JP2006516141A - 抗高脂血症剤および抗高血圧剤としてのリポキシゲナーゼ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、リポキシゲナーゼ(LO)阻害化合物を投与することにより、ヒトの高脂血、高血清トリグリセリド、および/または高血圧を低下させる薬学的方法を提供する。
NDGA(ノルジヒドログアイアレチン酸またはCAS#500−38−9)は、リポキシゲナーゼ阻害およびチロシンキナーゼ阻害など、複数の生物学的特性を示す化合物である。この化合物は、インビボ動物モデルにおいて、脂質低下特性および抗高血圧特性を実証している(マヤ(Maya)ら、Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.、279:p.E593−600(2000);スクリブナー(Scribner)ら、Metabolism、49:9、p.1106−1110(2000))。脂質低下特性および抗高血圧特性は、NDGAのリポキシゲナーゼ特性に帰せられるものではない。実際、この研究の著者らは、これらの生物学的効果の原因は、幾つかの他の生物学的特性にあり得ることを示唆している。
本発明は、5−リポキシゲナーゼ阻害剤を含む製薬組成物の有効量を、高血清トリグリセリドまたは高血圧を有するヒト被験者に投与することを含む、高血清トリグリセリドまたは高血圧を治療する方法であって、前記量が、前記高血清トリグリセリドを減少させる上で十分であり、前記5−リポキシゲナーゼ阻害剤が、NDGAまたはクルクミンではない方法を提供する。
本明細書に用いる用語「5−リポキシゲナーゼ阻害剤」とは、アラキドン酸の代謝経路を妨害する化合物をいう。リポキシゲナーゼは、アラキドン酸の酸素化を触媒する酵素のファミリーである。酵素、5−リポキシゲナーゼは、アラキドン酸を5−ヒドロキシペルオキシエイコサテトラエン酸(5−HPETE)に変換する。これは、5−ヒドロキシエイコサテトラエン酸(5−HETE)および重要な伝達物質のクラスであるロイコトリエン類(LT)を産生する代謝経路の第1段階である。このような化合物は、種々の機構によって、酵素活性を阻害し得る。たとえば、前記阻害剤は、酵素と膜との会合を遮断または反転できるか、または5−リポキシゲナーゼなどの特定の酵素の転位を、5−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質(FLAP)などの蛋白質を介して阻害できる。あるいは、本明細書に記載された方法において使用される阻害剤は、酵素の基質として働くことにより、または必要な補因子の酵素を奪うことによって、酵素活性を直接妨害できる。
を有する。
を有する。
を有する。
また、本発明は、5−リポキシゲナーゼ阻害剤および少なくとも第2の化合物の投与を含む、高脂血および高血圧を治療する方法を提供する。第2の化合物は、抗糖尿病薬、脂質低下薬または抗高血圧化合物である。抗糖尿病薬としては、メトホルミン、スルホニル尿素剤、PPARアゴニストなどが挙げられる。脂質低下化合物としては、HMG−CoA阻害剤およびベザフィブラート類が挙げられる。5−リポキシゲナーゼ阻害剤と第2の化合物とが同時用法で投与される前記併用療法を実施することが好ましい。
これらの製薬組成物は、投与方法、投与スケジュール、および実践者に公知の他の因子を考慮し、良好な薬物治療実践に合致した様式で製剤化され、投薬される。本発明の目的のための各有効剤の「製薬的有効量」は、このような考慮の観点から決定される。当業者は、特定の哺乳動物患者に関する各有効剤の適切な「有効量」を経験的に容易に決定できる。
高トリグリセリド血症および高血圧の動物モデルにおける5−LO阻害剤のインビボ
有効性
動物および処置
体重175〜200gのオスのSprague−Dawleyラットをこれらの試験に用いた。体重175〜200gのラットを用いた。ラットを先ず約1週間まで固形飼料食で維持してから、4群(各群に7〜8匹)に分けた。3群は、総カロリーの60%をフルクトースとして提供する高フルクトース食(ハーラン・テクラド(Harlan Teklad)、ウィスコンシン州マジソン(Madison,WI)所在)に切り換えた。4番目の群は、全体的対照群として供するために通常の固形飼料で維持した。高フルクトース食での14日後、総血漿TG濃度の測定によると、高トリグリセリド血症の程度が上昇した。処置0日目に血清TG、グルコース、インスリンおよびFFAのベースライン測定値のため、尾部静脈血を採取した。次に4群のラットを、媒体(0.5%カルボキシメチルセルロース)、250mg/k体重用量のNDGAまたは100mg/kg体重用量のBW 755cのいずれかで処置した。全ラットが、1日2回、5日間(1日目〜5日目)、経口胃管による送達で投与された。処置5日目(経口投与のおよそ3時間後)、血清TG、グルコース、インスリンおよびFFAを測定するため、静脈血を採取した。処置期間中、ラットをそれらの処方食にて維持した。体重を0日目と5日目に測定した。
予想どおり、高フルクトース食は、血清トリグリセリドの増加を誘導したが、これは、NDGA群(p=0.0004)およびBW 755c群(p=0.0002)において有意に減少した(図1)。処置の経過中、固形飼料群および媒体群は、血清遊離脂肪酸の有意な増加を示し(それぞれp=0.035、p=0.045)、その効果は、NDGA群とBW 755c群の双方において改善した。さらに、NDGA(p=0.003)は、インスリン感受性増大の徴候である血清グルコースを増加させることなく、血清インスリン濃度を有意に低下させた。BW 755cは、インスリンまたは血清グルコースに影響を及ぼすことなく、2つの化合物の相違を実証した。処置期間中、体重に有意な変化を示した群はなかったが、NDGA群のラットは、体重増加が少ない傾向があるか、または明らかに体重減少を示した。これらの群のデータは図2の散布グラフに示してある。
動物および処置
処置プロトコルは、図3に要約してある。オスラットを先ず、HFF群または固形飼料群(対照)群に分け、処方食で14日間維持した。15日目にHFF群を3つの群、媒体、NDGAおよびBW 755cに分けた(NDGAとBW 755cの化学構造を説明のため挿入してある)。15〜19日目に全群を薬物または媒体で1日2回、経口胃管により処置した。15日目と19日目に分析用に血清を採取した。20日目に前記群をさらに分けて、LPSまたは媒体(生理食塩水)のいずれかを与えた。LPS処置後、ラットを殺処理し、それらの肝臓を分析のために分離した。
脂質に対する酸化的損傷の目安として、膜脂質の過酸化を、記載されたとおり(アズハー(Azhar)ら、J.Clin.Invest.、96:p.1414−1424(1995))、肝臓のミクロソームフラクションについてチオバルビツール酸反応性物質(TBARS)の比色定量により評価した。TBARS形成は、基礎的条件(内因性)下、およびFee2+/ADP/NADPH(酵素的)および酸化促進剤としてFee2+/アスコルビン酸塩の存在下で決定した。結果は、形成されたTBARSのモル数(nmoles)(マロンジアルデヒド、MDA等量)/時間/mg蛋白質として表される。
本研究室で先に記載した操作(メディチェリア(Medicherla)ら、Mech.Aging Dev.、122:p.1169−1186(2001))に従って、肝臓の核抽出物を調製した。EMSAに関しては、[γ−32P]ATPおよびT4ポリヌクレオチドキナーゼを用いて、二本鎖オリゴヌクレオチドプローブを末端標識化し、各調製物に組み込まれていない放射能をセファデックスG−50スピンカラムクロマトグラフィにより取り出した。AP−1およびSP−1認識配列(太字で示された共通塩基配列)を含有する合成オリゴヌクレオチドの二本鎖配列は以下のとおりである。
溶解緩衝液[20mM HEPES、pH7.4、1%トリトンX−100(v/v)、150mM NaCl、1mM EDTA、1mM EGTA、20mM NaF、20mM β−グリセロホスフェート、10mMピロリン酸ナトリウム、1mMバナジン酸ナトリウム、10nMオカダ酸、1mMジチオトレイトール、10μg/mlアプロチニン、10μg/mlロイぺプチン、10μg/mlペプスタチンA、0.5mM 4−(2−アミノエチル)ベンジルスルホニルフルオリド(AEBSF、ロッシュ・モレキュラーバイオケミカルズ(Roche Molecular Biochemicals))、10μM E−64および50μMベスタチン]を含有する界面活性剤3容量中に、肝臓サンプル(約200mg)を、ポッターエルベージェムホモジナイザーを用いて均一化し、完全に溶解させるため、オービタルシェーカ上に、4℃で30分間温置した。15,000 x gで10分間の遠心分離により、前記溶解物を澄明にし、各々の溶解ライセートの蛋白質濃度を測定し、サンプルを分析するまで凍結保存した。
統計解析は、米国カリフォルニア州サンディエゴ(San Diego,CA)所在、ウィンドウズ、グラフパッドソフトウェア(Windows、GraphPad Software)に対するグラフパッド・プリズム(GraphPad Prism)バージョン3.00を用いて対応のあるt検定または対応のないt検定のいずれかにより実施した。Pが0.05未満の場合、群間の差異は有意であると考えられた。標準化ウェスタンブロットデータは、リン酸化蛋白質に関して測定された単位を総蛋白質に関して測定された単位で割った比として得られた。この標準化データについて、統計解析を行った。
リポキシゲナーゼ阻害剤は高トリグリセリド血症を減少させる
表1に示されるように、高フルクトース食は、劇的な高トリグリセリド血症および血清グルコースと総コレステロールの有意な増加を誘導した。この処置段階で、これらのラットは肥満ではなく、FFAの上昇も示さず、また彼らの血中グルコース濃度は、危険な高さではないことは重要である。処置4日後、双方のLO阻害剤が、血清TGを固形飼料食給餌対照の濃度へ減少させ、HFF食の効果を完全に反転させた(表2)。処置段階の間、固形飼料群は、血清TGの少ないが有意な減少と血清FFAの統計的に有意な増加を示した。対応する媒体HFF群もまた、FFAの少ないが有意な増加を示した。血清TGの低下とFFAの増加の効果は、1日2回の経口胃管処置の結果としての動物の全身的ストレスのためであったと思われ、食餌処置の特定の効果とは考えられなかった。LO阻害剤を受けている群はいずれも、血清FFAのこの増加を示さなかった。NDGAは、空腹時血糖を有意に変化させることなく、空腹時血清インスリンを有意に減少させ、また、血清総コレステロールを有意に減少させた。これらの効果のいずれもが、BW 755cでは認められず、それらがNDGA特異的であって、恐らくLO活性には関連していないことが示唆された。
処置プロトコル後、肝臓の脂質代謝に及ぼすLO阻害剤の効果を決定するために、生理食塩水処置ラットにおける肝臓の脂質組成物を調べた。図4A〜4Eは、これらの結果を示している。固形飼料食=白色バー;HFF食=点状バー;HFF食+NDGA処置=縞バー;HFF+BW 755c処置=ハッチバー。全てのデータは、平均±SEとして示されており、一群当たりn=4である。図4Aに見られるとおり、HFFラットの総コレステロール含量は、固形飼料対照に比して上昇した。固形飼料ラットおよびHFFラットの総肝臓コレステロールは、組織100ミリグラム当たりのコレステロールのマイクログラムとして表されている。LO阻害剤は、総コレステロールを減少させ、その効果は、正常な肝VLDL代謝の回復と一致する。血清脂質とは対照的に、肝TG含量および肝FFAは、HFFラットにおいて有意に上昇しなかった(図4B、C)。図4Bにおいて固形飼料ラットおよびHFFラットの肝遊離脂肪酸含量は、組織100ミリグラム当たりのナノ当量単位で表されている。図4Cは、組織100ミリグラム当たりのマイクログラムで表された固形飼料ラットおよびHFFラットの肝トリグリセリド含量を示している。このことから、これらのHFFラットは、処置期間中、肝臓のTG分泌またはFFA分泌に障害を示さなかったことが示唆される。最後に本発明者らは、酸化的ストレス条件下で増加し、その産物がJNKを、したがってAP−1を活性化することが知られている(ウチダ(Uchida)ら、J.Biol,Chem.、274:p.2234−2242(1999))膜脂質の過酸化の程度を測定した。HFFラットの肝ミクロソームフラクションは、酵素的酸化促進剤に応答して、脂質酸化に対する同様の感受性(susceptibility)および非酵素的酸化促進剤に対する感受性の低下を実証した(図4D、E)。図4Dは、非酵素的TBARSアッセイによる固形飼料およびHFFの肝ミクロソームの脂質過酸化を示している。図4Eは、酵素的TBARSアッセイによる固形飼料およびHFFの肝ミクロソームの脂質過酸化を示している。LPSで処置された全ての群のラットが、HFF食の非特異的抗酸化効果の無効化を含むミクロソームの脂質過酸化に対する同様の感受性(sensitivity)を示した。
高フルクトース食の代謝的効果と血清脂質に対する炎症性急性応答との間の類似性により、本発明者らは、インスリン抵抗性に関連してきたストレス経路のある一定要素に及ぼすHFF食の効果を調べた。図5に示されるように、HFFラットは、JNK p54およびp46、特にp46の総蛋白質における有意な減少を示した。図5A〜5Cは、キナーゼ活性のウェスタンブロット解析を示している。固形飼料食=白色バー;HFF食=点状バー。この棒グラフは、平均±SE、一群当たりn=4として表された個々のサンプルの総キナーゼ蛋白質に対するリン酸化キナーゼの比率を示している。図5Aは、固形飼料ラットおよびHFFラットに関する総ERKI、およびリン酸化ERKIならびにERKIのウェスタンブロットを示している。図5Bは、固形飼料ラットおよびHFFラットに関する総p38MAPキナーゼおよびリン酸化p38MAPキナーゼのウェスタンブロットを示している。図5Cは、固形飼料ラットおよびHFFラットに関する総JNK−46と総JNK−54ならびにリン酸化JNK−46とリン酸化JNK−54のウェスタンブロットを示している。総蛋白質の減少にもかかわらず、JNKの双方のイソ体が有意なリン酸化を示し、これらの経路が、長期的なフルクトース代謝で活性化されることを示している。HFFラットは、p38 MAPKに対しては、総蛋白質においても、リン酸化状態においても、有意な変化を示さなかった。ERKI/2総蛋白質濃度は、群間で同等であったが、これらのキナーゼのリン酸化は、HFFラットにおいて、およそ50%減少した。
ラットにおいて、フルクトース給餌は、肝臓のホスホヒドロラーゼ活性をある程度調節し、したがって肝臓のTG合成に影響を与えるグルココルチコイドの一種であるコルチコステロン(クノックス(Knox)ら、Biochem.J.、180:p.441−443(1979);マッキントッシュ(McIntosh)ら、Proc,Soc.Exp.Med.、221:p.198−206(1999);ブリンドレー(Brindley)ら、Biochem.J.、180:p.195−199(1979))の血清濃度を上昇させる。したがって、LO阻害剤の効果の1つとして、内因性コルチコステロン産生を抑制し、それにより、間接的に肝臓のリポゲネシスに影響を及ぼすという可能性が考えられる。この問題を扱うために、薬物処置後、群における血清コルチコステロンを測定した。図7A〜7Bは、血清コルチコステロン測定を示している。固形飼料食=白色バー;HFF食=点状バー;HFF食+NDGA処置=縞バー;HFF+BW 755c処置=ハッチバー。全てのデータは、平均±SEとして示されており、1群当たりn=4である。
Claims (17)
- 5−リポキシゲナーゼ阻害剤を含む製薬組成物の有効量を、高血清トリグリセリドまたは高血圧を有するヒト被験者に投与することを含む高血清トリグリセリドまたは高血圧を治療する方法であって、前記有効量は、前記高血清トリグリセリドまたは高血圧を減少させるのに十分であり、前記5−リポキシゲナーゼ阻害剤が、NDGAまたはクルクミンではない方法。
- 高血清トリグリセリドを治療する、請求項1に記載の方法。
- 高血圧を治療する、請求項1に記載の方法。
- 前記製薬組成物は、経口投与形態である、請求項1に記載の方法。
- 前記5−リポキシゲナーゼ阻害剤が、アセトヒドロキサム酸誘導体、フェニルピラゾリン誘導体、2−(12−ヒドロキシドデカ−5,10−ジイニル)−3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン誘導体および3−[1−(4−クロロベンジル)−3−t−ブチル−チオ−5−イソプロピルインドール−2−イル]−2,2−ジメチルプロパン酸誘導体からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記5−リポキシゲナーゼ阻害剤は、アセトヒドロキサム酸誘導体である、請求項5に記載の方法。
- 前記アセトヒドロキサム酸誘導体は、N−(3−フェノキシシンナミル)アセトヒドロキサム酸(BW 4AC)である、請求項6に記載の方法。
- 前記5−リポキシゲナーゼ阻害剤は、フェニルピラゾリン誘導体である、請求項5に記載の方法。
- 前記フェニルピラゾリン誘導体は、4,5−ジヒドロ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ピラゾール−3−アミン(BW 755c)である、請求項8に記載の方法。
- 前記5−リポキシゲナーゼ阻害剤は、2−(12−ヒドロキシドデカ−5,10−ジイニル)−3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン誘導体である、請求項5に記載の方法。
- 前記誘導体は、2−(12−ヒドロキシドデカ−5,10−ジイニル)−3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン(AA861)である、請求項10に記載の方法。
- 前記5−リポキシゲナーゼ阻害剤は、3−[1−(4−クロロベンジル)−3−t−ブチル−チオ−5−イソプロピルインドール−2−イル]−2,2−ジメチルプロパン酸誘導体である、請求項5に記載の方法。
- 前記誘導体は、3−[1−(4−クロロベンジル)−3−t−ブチル−チオ−5−イソプロピルインドール−2−イル]−2,2−ジメチルプロパン酸(MK886)である、請求項12に記載の方法。
- 前記5−リポキシゲナーゼ阻害剤の前記有効量は、体重1キログラム当たり0.1μg〜500mgの間である、請求項1に記載の方法。
- 前記5−リポキシゲナーゼ阻害剤の前記有効量は、体重1キログラム当たり0.5mg〜500mgの間である、請求項14に記載の方法。
- 抗糖尿病化合物、脂質低下薬物および抗高血圧性化合物からなる群から選択される第2の化合物を投与することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記5−リポキシゲナーゼ阻害剤および前記第2の化合物は、同時に投与される、請求項14に記載の方法。
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