WO2002094377A2 - Physiologisch verträgliche kalium- und magnesiumsalze enthaltendes pharmazeutisches präparat und verwendung davon zur therapie von qt-zeitverlängerungen - Google Patents

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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics

Definitions

  • the invention relates to a pharmaceutical preparation for the prophylaxis and / or therapy of QT prolongations and the use thereof.
  • EKG electrocardiogram
  • the characteristic curves of the ECG correspond to voltage levels and depths, which are denoted by letters.
  • the absolute levels of these tensions, their time intervals to each other as well as their slope and duration allow statements about health or pathological changes in the heart.
  • An EKG essentially consists of P, Q, R, S and T waves or waves.
  • the PQ time, the ST segment and the QT time exist between the individual spikes or waves.
  • the QT time is the period from the beginning of the arousal to the end of the regression of the ventricle. It corresponds to the electrical chamber systole.
  • QT time extension or increased QT dispersion is an independent predictor of cardiac prognosis Mortality in patients with cardiomyopathy (Galinier, M. Et al .: Eur Heart J 19 (1998) 1054-1062); after an acute heart attack with signs of heart failure (Spargias, KS et al .: Eur Heart J 20 (1999) 1158-1165), and generally for people over 55 years (De Bruyne, MC et al .: Eur Heart J 20 (1999) 278-284).
  • angiotensin II receptor antagonists are used for the treatment of QT prolongations, as is known from WO 99/43210.
  • Antiarrhythmic drugs are used to treat pathological changes in the electrophysiological properties of the heart muscle cells. A number of these drugs in turn prolong the QT interval, and this effect is pronounced with class I and III antiarrhythmics.
  • the latter drugs, class III antiarrhythmic drugs work by influencing the potassium ion channels by reducing the repolarizing potassium outward current (selective repolarization extension) and increasing the duration of the action potential and the QT interval.
  • Atrial fibrillation or to maintain a sinus rhythm in patients with recurrent atrial fibrillation. These patients are at low risk for potentially life-threatening arrhythmias, at least without simultaneous antiarrhythmic therapy.
  • TdP torsades de pointes
  • EKG is caused by an extension of the action potential of the ventricular myocytes, which in turn is characterized by the reduction of the outward current and / or an increase in the inward current during phases 2 and 3 of the action potential.
  • TdP Early post-depolarization and TdP are usually developed using drugs that block the so-called I Kr ion channel, which is encoded by the HERG and MiRPl genes.
  • the overall frequency of TdP is likely to be low and not all drugs that block I Kr have the same proarrhythmic potential. So the incidence of TdP under a cisapride Therapy estimated at 1 in 120,000 (Haverkamp, W. Et al.: Eur Heart J 21 (2000) 1216-1231), while that for sotalol is significantly higher (see above).
  • Hydrogen aspartates and aspartates are preferably used as salts.
  • Preferred salts are also chlorides, phosphates, adipates and sulfates, any physiologically acceptable anion being used according to the invention can, since the administration of the cations, K + and Mg 2+ , is the decisive feature for the prophylaxis or therapy of the QT prolongation.
  • the potassium hydrogen aspartate and the magnesium hydrogen aspartate are preferably used in the form of hydrates or are provided in the pharmaceutical preparation. If necessary, other salts can also be used in the form of hydrates.
  • K + to Mg 2+ in a molar ratio of 1: 1 to 8: 1 has proven to be particularly advantageous.
  • the potassium and magnesium salts in particular potassium hydrogen aspartate and magnesium hydrogen aspartate, can be used orally as a tablet, effervescent tablet or as an infusion or injection solution.
  • the amount of K + and Mg + per dosage unit should be between 1 and 20 mmol.
  • the amount of K + and Mg 2+ per dosage unit injection solution is in each case between 0.5 to 20 mmol advantageous.
  • an amount of K + and Mg 2+ per 1000 ml of infusion solution is preferably between 1 and 100 mmol.
  • Figure 1 Box plots for the QTc duration (in ms) before treatment (day -1) and after treatment (day 5) for the placebo and potassium / magnesium group 60% of the patients in the placebo group showed one QTc duration increased to more than 435 ms, which was only the case in 30% of the patients treated with potassium / magnesium (significant). On the other hand, the QTc duration remained unchanged or even shortened in 60% of the patients in the potassium / magnesium group compared to only 30% in the placebo group (significant).

Abstract

Zur Prophylaxe und/oder Therapie von QT-Zeitverlängerungen wird ein physiologisch verträgliche Kalium- und Magnesiumsalze enthaltendes pharmazeutisches Präparat vorgeschlagen.

Description

Beschreibung
Physiologisch verträgliche Kalium- und Magnesiumsalze enthaltendes pharmazeutisches Präparat sowie dessen Verwendung zur Prophylaxe und/oder Therapie von QT-Zeitverlängerungen
Die Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Präparat zur Prophylaxe und/oder Therapie von QT-Zeitverlängerungen sowie dessen Verwendung.
Die elektrischen Vorgänge bei der Reizausbreitung im Her- zen lassen sich auf der Hautoberfläche mittels eines E- lektrokardiogramms (EKG) wiedergeben. Die charakteristischen Kurven des EKGs entsprechen Spannungshöhen und - tiefen, die mit Buchstaben bezeichnet werden. Die absoluten Höhen dieser Spannungen, ihre zeitlichen Abstände zu- einander sowie deren Steigung und Dauer lassen Aussagen über Gesundheit bzw. krankhafte Veränderungen des Herzens zu. Im wesentlichen besteht ein EKG aus P-, Q- , R-, S- und T-Zacken oder -Wellen. Zwischen den einzelnen Zacken bzw. Wellen existieren die PQ-Zeit, die ST-Strecke und die QT-Zeit. Bei der QT-Zeit handelt es sich um den Zeitraum vom Anfang der Erregungsausbreitung bis zum Ende der Erregungsrückbildung der Herzkammer. Sie entspricht somit der elektrischen Kammersystole.
Im Verlauf und auch schon im Vorfeld einer Reihe kardio- logischer und nicht-kardiologischer Erkrankungen stellen eine Verlängerung des QT-Intervalls und auch eine erhöhte QT-Dispersion Risikofaktoren dar.
So ist eine QT-Zeitverlängerung bzw. eine erhöhte QT- Dispersion ein unabhängiger Prognosemarker der kardialen Mortalität bei Patienten mit Kardiomyopathie (Galinier,M. et al.: Eur Heart J 19 (1998) 1054-1062); nach einem akuten Herzinfarkt mit Zeichen der Herzinsuffizienz (Spargi- as,K.S. et al.: Eur Heart J 20 (1999) 1158-1165), sowie generell für Menschen über 55 Jahre (De Bruyne,M.C. et al.: Eur Heart J 20 (1999) 278-284). Um dieser Gefährdung zu begegnen, werden zur Behandlung von QT- Zeitverlängerungen, wie aus der WO 99/43210 bekannt, beispielsweise Angiotensin II-Rezeptor-Antagonisten verwen- det.
Zur Behandlung von pathologischen Veränderungen der e- lektrophysiologischen Eigenschaften der Herzmuskelzellen werden Antiarrhythmika verwendet, die je nach Wirkung in mehrere Klassen eingeteilt sind. Eine Reihe dieser Arzneimittel verlängert wiederum das QT-Intervall, wobei dieser Effekt bei den Klasse I- und III-Antiarrhythmika ausgeprägt ist. Die letztgenannten Arzneimittel, Antiarrhythmika der Klasse III, üben ihre Wirkung über die Beeinflussung der Kaliumionenkanäle aus, indem sie den repolarisierenden Kaliumauswärtsstrom reduzieren (selektive Repolarisationsverlängerung) und die Dauer des Aktionspotentials und das QT-Intervall verlängern.
Viele dieser Arzneimittel wurden für die Therapie des
Vorhofflimmerns bzw. zur Aufrechterhaltung eines Sinusrhythmus bei Patienten mit wiederholt auftretendem Vorhofflimmern entwickelt. Diese Patienten haben ein geringes Risiko für potentiell lebensbedrohliche Arrhythmien, zumindest ohne gleichzeitige antiarrhythmische Therapie.
Antiarrhythmika der Klasse III, welche die kardiale Repo- larisation verlängern, weisen ein gewisses Gefährdungspotential auf, da sie potentiell bedrohliche Arrhythmien, die als Torsade de Pointes (TdP) bezeichnet werden, auslösen können. Die Inzidenz von TdP bei Patienten, die mit Quinidin behandelt werden, liegt im Bereich zwischen 2,0% und 8,8% (Haverkamp,W. et al . : Eur Heart J 21 (2000) 1216-1231). Für D,L-Sotalol wird die Inzidenz zwischen 1,8% und 4,8% angegeben, ähnlich wie für die neueren Klasse- III- Antiarrhythmika Dofetilid und Ibutilid (Haverkamp,W. et al.: Eur Heart J 21 (2000) 1216-1231).
Jedoch nicht nur Antiarrhythmika, sondern auch eine Reihe von nicht-antiarrhythmischen Arzneimitteln können eine QT-Zeitverlängerung hervorrufen. Die Anzahl von Arzneimitteln, die eine Verlängerung des QT-Intervalls mit oder ohne TdP auslösen können, nimmt zu. Zu mehr als 50 Arz- neimitteln aus verschiedenen therapeutischen Klassen liegen entsprechende Berichte vor. Eine Reihe von Arzneimitteln wurden bereits vom Markt genommen oder mit Kontraindikationen/Warnhinweisen belegt.
Die Verlängerung des QT-Intervalls im Elektrokardiogramm
(EKG) wird durch eine Verlängerung des Aktionspotentials der ventrikulären Myozyten hervorgerufen, welches wiederum durch die Reduktion des Auswärtsstroms und/oder einer Verstärkung des Einwärtsstroms während der Phasen 2 und 3 des Aktionspotentials gekennzeichnet ist.
Die Entwicklung früher Nachdepolarisationen und TdP erfolgt gewöhnlich durch Arzneimittel, die den sogenannten IKr-Ionenkanal, der durch die Gene HERG und MiRPl kodiert wird, blockieren. Die Häufigkeit, mit der bestimmte Arzneimittel während ihres unkontrollierten Gebrauchs QT- Intervallverlängerungen und/oder TdP auslösen, bleibt weitgehend unbekannt. Die Gesamthäufigkeit von TdP ist wahrscheinlich gering und nicht alle Arzneimittel, die IKr blockieren, haben dasselbe proarrhythmische Potential. So wird die Inzidenz von TdP unter einer Cisaprid- Therapie auf 1 zu 120.000 geschätzt (Haverkamp,W. et al . : Eur Heart J 21 (2000) 1216-1231), während die für Sotalol bedeutend höher ist (siehe oben) . Dies spiegelt wahrscheinlich die Tatsache wieder, das Cisaprid viel häufi- ger Patienten verordnet wurde, die eine normale Herzfunk- tion aufwiesen, während Sotalol auf den Gebrauch bei Arrhythmien beschränkt ist. Bei Patienten mit einem kongenitalen langen QT-Syndrom wurden Mutationen im HERG-Gen an vielen Stellen gefunden, ohne daß bisher eine Korrela- tion zwischen Phänotyp und dem Ausmaß der IKr-Dysfunktion hergestellt werden konnte (Roden, D.M. et al . : J Cardio- vasc Electrophysiol 10 (1999), 1664-1683). Die genauen Gründe für die verschiedenen Effekte von IKr-Blockern sind unbekannt; jedoch modulieren eine Anzahl verschiede- ner Faktoren die Wirkungen dieser Arzneimittel. Dazu gehören Elektrolytstörungen, Bradykardie, Hypertrophie des Herzens und Herzinsuffizienz, das Geschlecht des Patienten, metabolische Faktoren der Verstoffwechselung von Arzneimitteln, sympathische Aktivität und Kalziumströme sowie genetische Faktoren (Haverkamp, W. et al . : Eur Heart J 21 (2000) 1216-1231) .
Es ist Aufgabe der Erfindung, ein pharmazeutisches Präparat zur Verfügung zu stellen, das zur Prophylaxe und The- rapie von QT-Zeitverlängerungen, insbesondere von arzneimittelinduzierten QT-Zeitverlängerungen verwendbar ist.
Diese Aufgabe wird durch die kombinierte Verwendung von Kalium- und Magnesiumsalzen, die über physiologisch ver- trägliche Anionen verfügen, zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparates gelöst.
Vorzugsweise werden als Salze Hydrogenaspartate und Aspartate verwendet. Bevorzugte Salze sind auch Chloride, Phosphate, Adipate und Sulfate, wobei erfindungsgemäß jedes physiologisch verträgliche Anion verwendet werden kann, da die Gabe der Kationen, K+ und Mg2+, das entscheidende Merkmal zur Prophylaxe oder Therapie der QT- Zeitverlängerung ist.
Das Kaliumhydrogenaspartat und das Magnesiumhydroge- naspartat werden vorzugsweise in Form von Hydraten verwendet bzw. im pharmazeutischen Präparat vorgesehen. Gegebenenfalls können auch bei Verwendung anderer Salze diese in Form von Hydraten eingesetzt werden.
Im Rahmen der Erfindung sind auch Mischungen unterschiedlicher Salze verwendbar.
Als besonders vorteilhaft hat sich die Verwendung von K+ zu Mg2+ im Mol-Verhältnis von 1:1 bis 8:1 erwiesen.
Die Verwendung von den Kalium- und Magnesiumsalzen, insbesondere von Kaliumhydrogenaspartat und Magnesiumhydro- genaspartat, kann oral als Tablette, Brausetablette oder als Infusions- bzw. In ektionslösung erfolgen. Dabei sollte bei der oralen Anwendung die Menge von K+ und Mg+ pro Dosiereinheit jeweils zwischen 1 bis 20 mmol liegen. Bei der Anwendung in Form einer Injektionslösung ist die Menge von K+ und Mg2+ pro Dosiereinheit Injektionslösung jeweils zwischen 0,5 bis 20 mmol vorteilhaft. Bei der
Verwendung in Form einer Infusionslösung wird eine Menge von K+ und Mg2+ pro 1000ml Infusionslösung jeweils zwischen 1 bis 100 mmol bevorzugt.
Es wurde eine doppelblinde, randomisierte, placebo- kontrollierte Studie zur Wirksamkeit von Kaliumhydrogenaspartat und Magnesiumhydrogenaspartat bei Patienten, die wegen chronischen Vorhofflimmerns mit Sotalol behandelt wurden, von dem bekannt ist, daß es QT-Zeitver- längerungen verursacht, durchgeführt. Im Rahmen dieser Studie wurden 66 Patienten (Durchschnittsalter 65,4 Jahre; 69,7% männlich) mit persistie- rendem Vorhofflimmern unter einer individuellen Dosierung von Sotalol elektrisch kardiovertiert sowie entweder mit 12 mmol Magnesium-/24 mmol Kalium-DL-hydrogenaspartat pro Tag oder Placebo über 5 Tage behandelt.
Patienten mit manifester Hypokaliämie (<3,8 mmol/1) oder einem QTc Intervall > 430 ms waren ausgeschlossen. Die QTc wurde vor dem Beginn der Sotaloltherapie am Tag 3 und am Tag 5 gemessen. Außerdem wurde am Tag 5 ein 24- Stunden-Holter-EKG aufgezeichnet, um die dynamischen QT- Variationen und ventrikulären Proarrhythmien zu erkennen. Die Serumelektrolyte und Sotalolspiegel wurden vor der Therapie sowie an Tag 3 und 5 bestimmt.
Es wurden folgende Ergebnisse erhalten:
Alle Ausgangsvariablen waren in beiden Gruppen vor dem Beginn der Sotalol-Therapie ähnlich verteilt. Alle Patienten konvertierten zum Sinusrhythmus, jedoch kam es bei 12 zu einem Wiederauftreten des Vorhofflimmerns vor Tag 5. Der Mediän der QTc-Dauer betrug in der Placebo-Gruppe vor Therapiebeginn 414 ms und erhöhte sich auf 440 ms an Tag 5. Der Mediän der QTc-Dauer betrug in der Kalium/Magnesium-Gruppe vor Therapiebeginn 420 ms und erhöhte sich leicht auf 425 ms an Tag 5 (Abbildung 1) .
2x2 Placobo Brauso-Tablβtβπ 2x2 K Mg-Aspartat Brausβ-Tablβttβπ S20 520 SOO 500 480 480 460 460 440 440 420 420 400 400 380 300 360 360
»40 340
Tag -1 Tag B Tag -1 Tag 5
Abbildung 1 : Box Plots für die QTc-Dauer (in ms) vor der Behandlung (Tag -1) und nach der Behandlung (Tag 5) für die Placebo- und Kalium/Magnesium-Gruppe 60% der Patienten der Placebo-Gruppe zeigten einen Anstieg der QTc- Dauer auf mehr als 435 ms, welches nur in 30% der mit Kalium/Magnesium behandelten Patienten der Fall war (signifikant) . Andererseits blieb die QTc-Dauer unverändert o- der verkürzte sich sogar bei 60% der Patienten in der Kalium/Magnesium-Gruppe verglichen mit nur 30% in der Placebo-Gruppe (signifikant) .
Es konnte damit gezeigt werden, daß der Einsatz einer kombinierten Gabe von Kaliumhydrogenaspartat und Magnesi- umhydrogenaspartat zur Prophylaxe und Therapie arzneimit- tel-induzierter QT-Zeitverlängerungen zu einem unerwartet positiven Effekt bei den Patienten führte. Dieser positive Effekt ist nicht jedoch nicht nur auf die arzneimittelinduzierten QT-Zeitverlängerungen beschränkt, sondern ist auch bei sonstigen QT-Zeitverlängerungen zu beobach- te .
Zur erfindungsgemäßen Verwendung zur Prophylaxe und Therapie von insbesondere arzneimittelinduzierten QT- Zeitverlängerungen können beispielsweise folgende Ausfüh- rungsformen des erfindungsgemäßen pharmazeutisches Präparates eingesetzt werden:
Beispiel 1
Kalium-Magnesium-Brausetablette mit 6 mmol Kalium und 3 mmol Magnesium
Figure imgf000009_0001
Beispiel 2
Kalium-Magnesium-Brausetablette mit 5 mmol Kalium und 5 mmol Magnesium
Figure imgf000010_0001

Claims

Patentansprüche
1. Pharmazeutisches Präparat zur Prophylaxe und/oder Therapie von arzneimittelinduzierten und anderen QT- Zeitverlängerungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an physiologisch verträglichen Kalium- und Magnesium-Salzen.
2. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Mol-Verhältnis von K+ zu Mg2+ im Bereich von 1:1 bis 8:1 liegt.
3. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Salze Aspartate, Hydrogenaspartate, Phosphate, Chloride, Adipate, Sulfate, ggfs. auch in Form von Hydraten, sowie Mischungen daraus sind.
4. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das pharmazeutische Präparat zur oralen Verabreichung eine Menge von K+ und Mg2+ pro Dosiereinheit des pharmazeuti- sehen Präparats aufweist, die jeweils zwischen 1 bis 20 mmol liegt.
5. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das pharmazeuti- sehe Präparat in Form einer Injektionslösung eine
Menge von K+ und Mg2+ pro Dosiereinheit Injektionslösung aufweist, die jeweils zwischen 0,5 bis 20 mmol liegt.
6. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das pharmazeuti- sehe Präparat in Form einer Infusionslösung eine Menge von K+ und Mg2+ pro 1000 ml Infusionslösung aufweist, die jeweils zwischen 1 bis 100 mmol liegt,
Verwendung des pharmazeutischen Präparates nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Prophylaxe und Therapie von arznei ittel-induzierten und anderen QT- Zeitverlängerungen.
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