WO2002094222A2 - Verfahren zur herstellung von nanodispersionen - Google Patents

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WO2002094222A2
WO2002094222A2 PCT/EP2002/005048 EP0205048W WO02094222A2 WO 2002094222 A2 WO2002094222 A2 WO 2002094222A2 EP 0205048 W EP0205048 W EP 0205048W WO 02094222 A2 WO02094222 A2 WO 02094222A2
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Bernd Kühn
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    • B01J2219/00781—Aspects relating to microreactors
    • B01J2219/00889—Mixing

Definitions

  • the invention relates to the production of nanodispersions, in particular for the application of pharmaceutical substances in humans and animals, and to a method for in-situ
  • the invention relates in particular to a process for the preparation of phospholipid adducts which can be used as pharmaceutical formulations.
  • inventive use of the method described is not limited to the production of pharmaceutical end products, but is preferably used for this.
  • nanodispersion means a disperse system with a disperse phase which can be liquid, liquid-crystalline, gaseous, vesicular, micelle-like and which can be of organic or inorganic origin in a dispersant which is composed of one or more components can, described.
  • Degree of dispersity determined by measuring the dispersion by means of dynamic light scattering (photon correlation spectroscopy).
  • the disperse phase is understood as being built up from solid, spherical particles, so that the degree of dispersity can be specified as the average hydrodynamic diameter of these virtual particles.
  • the characteristic of the nanodispersion according to the invention is that the degree of dispersity is in the range of 1-5000 nm, the size distribution being such that the amount of the disperse phase, which is greater than 1000 nm, is small compared to the total amount. If the disperse phase consists of a solid, a special nanodispersion is a nanosuspension in which the dynamic light scattering measures solid particles.
  • In-situ formulation means that the final formulation of the drug takes place immediately before application.
  • turbulent mixing should be understood to mean that at least two partial flows move in such a way that their flow lines follow chaotic paths, so that it can be assumed that the phases that are formed by the partial flows are statistically uniform in the available ones Distribute space.
  • the term is used separately from the fluid mechanical definition of turbulence.
  • a medicinal substance is to be understood to mean a substance which leads to a medicament in accordance with the German Medicinal Products Act ⁇ 2 Paragraph 1 and Paragraph 2 when used accordingly, or which is defined as a substance in the sense of the German Medicinal Products Act ⁇ 2.
  • Parenteral administration is to be understood in particular as an intravenous, intraarterial, intramuscular, subcutaneous, intraperitoneal, intrathecal or intracardiac injection or infusion.
  • Formulation finding in parenteral applications is particularly difficult since the choice of auxiliary substances and methods is very limited.
  • the number and size of particulate components in a medium for parenteral use are regulated by the pharmacopoeia.
  • write the US pharmacopoeia states that large-volume infusion solutions should not contain more than 25 particles larger than 10 ⁇ m per mL.
  • the orientation is based on the size of the erythrocytes, which can pass through all capillaries of the body with a diameter of approx. 5-7 ⁇ m. If individual components are larger, there is a risk that they will be held in the capillaries of the body, block them and thus lead to damage to the body.
  • the patient's blood is often enriched with oxygen externally through oxygenators as part of the extracorporeal circulation.
  • a small size of the gas bubbles is decisive for the rapid physical absorption of the gas in the blood.
  • the gases used behave like very hydrophobic substances; they do not dissolve in the blood and can also form larger bubbles.
  • G. G. Liversidge et al. in US Pat. No. 5,145,684 use wet grinding to comminute the active ingredient to the required particle size ⁇ 5 ⁇ m.
  • surface-active substances such as polyvinylpyrrolidone or poloxamer are added to the grinding medium.
  • Lucks et al. generate active substance-containing solid lipid nanospheres (SLN) according to EP 0 605 497 by melting one or more lipids, incorporating the active substance, then mixing with water and comminuting with the aid of high shear forces (Ultra-Turrax and high-pressure homogenizer). Stabilizers can be added to stabilize the formulation thus obtained.
  • SSN solid lipid nanospheres
  • Gassmann et al. extend this method in WO 92/18105 by first dissolving a water-insoluble active ingredient with the addition of a charged phospholipid in an organic solvent and then with an aqueous solution which may contain further stabilizers, mix. The polarity of the solvent mixture is changed so that the solubility of the active ingredient is exceeded and it fails. The charged phospholipid covers and stabilizes the surface of the particles that form.
  • the authors describe various mixing methods for mixing, including a continuous one
  • MLV multilamellar phospholipid vesicles
  • SUN small unilamellar vesicle
  • Hüglin et al. in EP 0 956 851 disclose the possibility of forming lipid-containing dispersions with vesicles in the sub-micron range even without further energy input. They use special formulations that are characterized by the addition of a co-emulsifier (eg Tween ® or Pluronic ® ). Yiv et al use a concentrate in WO 97/30695 to produce a microemulsion in which they dissolve an active ingredient in a mixture of a phospholipid with propylene glycol or polyethylene glycol. You rely on the use of a surfactant with an HLB value of> 12. This concentrate is then mixed with water shortly before use.
  • a co-emulsifier eg Tween ® or Pluronic ®
  • Phospholipid in ethanol and glycerin If this formulation is applied to the mucosa, the liquid present there spontaneously forms liposomes or similar structures that contain the active substance in a molecularly disperse manner. He describes a fungicidal dosage form as an example. In EP 0 759 736 he describes a similar formulation for the production of bath oils.
  • WO 99/44642 Leigh extends the pre-liposomal concept to non-topical dosage forms. It dissolves phospholipids in a water-miscible solvent and gives an active ingredient. If this premix is now hydrated, phospholipid aggregates are formed which are also said to contain bi-layer structures. In order for such structures to occur spontaneously without further energy input, very special mono- and diacylated phospholipids must be used, which are produced by enzymatic cleavage. The formulations are preferably used orally. The phospholipid aggregates form on contact with the gastric fluid. They contain the active ingredient in a molecular dispersion.
  • the form of administration can be parenteral, oral or topical.
  • the solution to the problem according to the invention consists in a process for the production of nanodispersions, in which at least two metered partial streams are brought together so that they are subject to mixing due to turbulence, the partial streams having a flow rate in the range from 0.1 to 500 ml / h and the mixed flow has a total flow rate in the range from 1 ml h to 500 ml / h, preferably in the range from 10 to 200 ml / h, and with turbulent mixing a disperse phase with a degree of dispersity in the range from 0.1 to 5000 nm, preferably in the range from 10 to 1000 nm, particularly preferably in
  • Range of 10 to 200 nm is generated.
  • a turbulent mixing of the two or more partial streams is achieved with suitable geometric relationships of the mixing device and parameters of the partial streams in that the partial streams flow through a nozzle into an outlet channel, the nozzle having a smaller diameter than the outlet channel.
  • a key figure K can be calculated according to Eq. Mean where r ⁇ i ana the radius of the outlet channel, p is the density of the mixture, v is the total flow rate, ⁇ the viscosity of the mixture ro üse the radius of the nozzle and ⁇ the circular constant. All values in the corresponding SI units must be used for the calculation.
  • the critical value is in the range from 250 to 450. In addition to the above-mentioned parameters, it depends to a lesser extent on the exact nozzle geometry, the surface quality of the walls, the temperature and the interfacial tension between the partial flows used.
  • a sharp jet (jet stream) is formed that goes through the center of the outlet channel and then widens to the entire channel width.
  • liquid molecules from the immediate vicinity adhere to its surface and are carried away.
  • An area with a relative deficiency is created directly behind the nozzle around the jet, which compensates for itself from the environment, so that a zone of negative pressure is formed, which in turn can compensate for itself by leaving the jet and the material at some distance from the nozzle Filled vacuum area.
  • the distance from the nozzle reduces the speed of the material that leaves the jet, so that the force of the suction is greater than the kinetic energy of the particles.
  • a vortex forms, which is arranged concentrically around the nozzle and surrounds the jet stream like a ruff. In it, liquid from more distant areas is returned to the nozzle.
  • the speed of rotation of the vortex depends on the speed of the jet stream.
  • the turbulent state is just behind the nozzle. From the point where the jet stream hits the channel wall, the current flows again in a laminar manner.
  • the turbulent vortex zone ensures intensive mixing of the partial flows.
  • the zone must not expand too far, since otherwise the material exchange within the vortex does not take place sufficiently quickly, so that the vortex reduces the degree of dispersity.
  • Turbulent mixing is achieved at an overall flow rate that is above a critical overall flow rate at which turbulence sets in. This critical total flow rate depends on the ratio of the diameter of the nozzle to the outlet channel, and the geometry of the nozzle and the outlet channel and the material properties of viscosity and density of the partial flows or the mixed flow.
  • the outlet channel preferably has a diameter between 0.2 and 2 mm and the nozzle has a diameter in the range from 10 to 500 ⁇ m.
  • the outlet channel is preferably at least 10 times longer than its diameter.
  • the mixed stream preferably has a viscosity in the range from 0.7 mPas to 150 mPas and the density is between 700 kg / m to 1500 kg / m.
  • the parameters total flow rate, diameter of the nozzle and the outlet channel, viscosity and density are in such a relationship that according to Eq. 1 results in a key figure K that is at least 250.
  • the degree of dispersity of the disperse phase depends on the total flow rate set. With a low total flow rate, a low degree of dispersity is initially obtained. When the total flow rate is increased, the mixture becomes more homogeneous, the degree of dispersity increases until it reaches a maximum value which cannot be increased significantly by further increasing the total flow rate.
  • the turbulent mixing of the partial streams is therefore an essential prerequisite for the production of nanodispersions with a high degree of dispersity. It was also found that the storage stability of a nanodispersion with a correspondingly high degree of dispersibility is increased compared to a dispersion with a lower degree of dispersity.
  • several mixers can also be connected in parallel. Furthermore, several mixers can also be connected in series to produce premixes of different components.
  • At least two substreams are mixed using the preceding mixing process in such a way that a nanodispersion is produced.
  • nanodispersions consist of a dispersing agent and a disperse phase with a very high degree of dispersity.
  • the disperse phase can be a solid, a liquid, a liquid-crystalline phase, a gas or a mixture thereof.
  • the reasons for the formation of the disperse phase are precipitation because the saturation solubility of the solution is exceeded, neutralization reaction, interaction between differently charged molecules, association of molecules, recomplexing or chemical reaction. Which of the causes applies depends on the choice of substances or substance mixtures in the partial flows.
  • the dispersing agent can be water or distilled water or an aqueous medium or an aqueous medium with additions of electrolytes, mono- or disaccharides, alcohols, polyols or mixtures thereof.
  • the dispersant can contain one or more viscosity-increasing substances.
  • the dispersant can contain stabilizers and / or surface-active substances.
  • the dispersant is preferably water for injection purposes without the addition of stabilizers or surface-active substances, to which auxiliaries for adjusting isotonicity and euhydria can be added.
  • 5% glucose is added to the water for isotonization.
  • the dispersant contains additives which form micelles under the conditions of use. After mixing, the disperse phase is present within these micelles. Additives that meet these conditions are, for example, substances from the poloxamer series. Poloxamer 408 is particularly preferred.
  • the disperse phase only forms when the partial streams are mixed, directly before application. At least one of the partial streams therefore contains the later disperse phase or parts of the later disperse phase in dissolved form
  • the partial stream in its entirety represents the later disperse phase, for example in the direct dispersion of gases.
  • the disperse phase is generated by a partial stream, which is called concentrate below.
  • the concentrate consists of an aqueous or water-miscible organic solvent, which is preferably approved for parenteral use.
  • Particularly preferred solvents are water, polyethylene glycol 400, propylene glycol, ethanol, tetraglycol and glycofurol.
  • auxiliaries can be added to the concentrate, the type and amount of which are known to the person skilled in the art and for example, but not exclusively, for pH adjustment, preservation, complex formation, viscosity increase or decrease or to achieve chemical stability.
  • the concentrate can be sparingly soluble or practically insoluble in water in a substance for pharmaceutical purposes e.g. sufficient one or more drugs are added. These substances can be dissolved in the concentrate.
  • the concentration of the active ingredients can be between 0 and 50 percent by mass, preferably between 0.1 and 10%. In a very particularly preferred application form, the concentration is between 1% and 3%.
  • the active ingredient is preferably a drug from the group of cardiovascular drugs, oncologics, virustatics, analgesics, chemotherapeutics, hepatitis, antibiotics or immunomodulators.
  • the active ingredient can also be a gas, for example NO for vasodilation, O 2 for oxygenation or air as an X-ray contrast medium.
  • the anhydrous embodiment of the concentrate can lead to improved chemical stability compared to an aqueous solution or suspension for some added drugs.
  • the concentrate contains water.
  • the process according to the invention is particularly suitable for the production of phospholipid adducts as a disperse phase, which can be used as pharmaceutical formulations. It has been found that when phospholipids (first partial stream) dissolved in water-miscible organic media are mixed with water (second partial stream), without further additives, phospholipid adducts are formed by the process according to the invention, which have a degree of dispersity in the nanometer range and as pharmaceutical formulations can be used.
  • the concentrate therefore contains a phospholipid or a mixture of several phospholipids dissolved in a water-miscible organic solvent. This can consist of an anhydrous mixture of 10 to 50, preferably 25 to 35 parts by weight of ethanol with 50 to 90, preferably 65 to 75 parts by weight of polyethylene glycol 400 (PEG 400).
  • the concentrate preferably contains a phospholipid, a hydrogenated or partially hydrogenated phospholipid, a lysophospholipid, a ceramide or mixtures of these compounds.
  • Phospholipids with the trivial names lecithin or kephalin are particularly preferred; purified lecithins from are particularly preferred
  • the mass fraction of the phospholipid in the concentrate can be between 0.01% and 40%, preferably between 5% and 20%. In a particularly preferred embodiment, it is 9 to 11%.
  • the already known mixer according to FIG. 3 from patent WO 99/32175 is used for mixing the partial streams, which is manufactured in such a way that the nozzles have a cross section of approximately 100 ⁇ m.
  • the concentrate and the diluting solution via a respective syringe pump (eg Perfusor Compact ® of the company. B. Braun, Melsungen) supplied to the mixer.
  • a respective syringe pump eg Perfusor Compact ® of the company. B. Braun, Melsungen
  • the flow rate of the partial flows is selected so that the speed of the dispersion medium 8 to
  • a mixture which contains phospholipid adducts with who are associated with an active ingredient in such a way that there is no precipitation of the active ingredient which would take place without the addition of the phospholipid.
  • the phospholipid adducts produced according to the invention have a degree of dispersity between 10 and 1000 nm.
  • the amount of adducts which are greater than 2000 nm is very small compared to the total amount.
  • the degree of dispersity is between 10 and 500 nm.
  • one of the partial streams can be a gas that can be dispersed as fine bubbles in the diluent by the mixing process and is stabilized by the latter against coalescence.
  • the gas is only generated by a chemical reaction in which reactants are involved, which are dissolved in different partial streams.
  • one stream may contain NaHCO 3 , while the other contains an acid.
  • the mixture produces carbon dioxide as a gas, which is present in a very high degree of dispersity.
  • the nanodispersion is produced, for example, by a neutralization reaction, in that a medicinal substance is dissolved in an aqueous solvent at an unphysiological pH and mixed in the mixer with a neutralizing diluent. At the resulting pH value, the substance is sparingly soluble and is particulate in the dispersant as a disperse phase.
  • the mixing ratio of the concentrate and the dilution solution can be fixed or temporarily variable. According to the invention, it is designed such that the volume fraction of the concentrate in the total mixture is between 0 and 90% before increases between 1 and 50%. In the particularly preferred embodiment, a fixed mixing ratio of 1 part concentrate in 10 parts mixture is used.
  • Another object of the invention is a method for the in-situ formulation of a drug dispersion, the drug dispersion being produced at the same rate at which the application takes place and thus the entire amount produced can be applied immediately (in-line application).
  • the drug dispersion is produced by a method in which at least two metered partial streams are brought together in such a way that they are subject to mixing due to turbulence, at least one partial stream being one
  • the drug dispersion is preferably administered parenterally.
  • This process which includes the parenteral in-line application of the drug dispersion, can be carried out without risk to the patient, since due to the turbulent mixing, the disperse phase produced has a degree of dispersity below the critical size of particles for parenteral administration and, at the same time, the total flow rate in one area of up to 500 ml / h.
  • the main application of the process for the production of nanodispersions is the in-situ formulation of drug dispersions for parenteral administration in humans and animals.
  • Other possible applications are oral, ophthalmic, otological, topical, nasal, vaginal, urethral and rectal application in humans and animals.
  • the pharmaceutical formulations can of course also be produced by the process according to the invention in such a way that the dispersion produced is not applied immediately. In this case it is possible to add additives to the dispersion for stabilization.
  • the mixture is preferably administered parenterally, particularly preferably intravenously.
  • the mixture can also be applied orally, ophthalmically, topically, nasally, vaginally, urethrally and rectally. It may be necessary to add other auxiliaries which are not yet listed and which are known to the person skilled in the art in terms of type and quantity.
  • the mixture can be applied directly or with a time delay, with direct application being preferred.
  • nanodispersions produced by the process according to the invention have a degree of dispersity in the nanometer range and are therefore also available for parenteral use. Any active ingredient that is present can be present in a molecularly dispersed solution in the disperse phase
  • An advantage of the formulations produced according to the invention is that they only contain components which are particularly safe for parenteral use.
  • the formulation is characterized by a very high tolerance. It thus stands out from other formulations known in the literature which contain auxiliaries with limited compatibility, such as, for example, some ionic or nonionic emulsifiers. If the process according to the invention is used to formulate in situ, the addition of stabilizers can be dispensed with.
  • the embodiment of the method for producing nanodispersions allows the use of commercially available phospholipids, poloxamers or other surfactants.
  • Fig. 1 Preferred embodiment of a mixer
  • Fig.l shows a preferred embodiment of a static mixer for performing the method according to the invention.
  • the mixer is known from WO 99/32175, Fig. 3.
  • the mixer 3 comprises a housing with a first channel 13a and a second channel 13b, a nozzle area 9, 10, 11 and an outlet channel 12.
  • the first channel 13a and the second channel 13b serve as supply lines for the
  • Sub-streams la and Ib the organic, water-miscible concentrate containing the phospholipid is brought into the mixer as a partial stream Ib via the feed channel 13b.
  • the dispersion medium reaches the mixer as a partial flow Ia via the channel 13a and is accelerated by the narrowing of the channel 9 into the nozzle 11.
  • the concentrate is added. Behind the
  • Nozzle 11 is intimately mixed in the region 10 by intensive longitudinal mixing of the two streams la and lb, which then leave the mixer as a mixed stream 5 through the downstream outlet channel 12.
  • the outlet channel 12 is arranged in the extension of the first feed channel 13a and at an angle of 90 ° to the second feed channel 13b.
  • Fig. 2 shows a graphical representation of the degree of dispersity depending on the
  • the degree of dispersity can therefore be determined by turbidity measurements.
  • the turbidity measurement is next to the
  • Measurement on the photon correlation spectroscope is another method for the degree of dispersity. If the turbidity is recorded as a reciprocal transmission value in a spectrophotometer, the degree of dispersity correlates directly with the transmission.
  • Concentrate uses the placebo concentrate described in Example 1. Water was used as the dispersion medium. The degree of dispersity was determined by measuring the directly correlating transmission value on a UV-VIS photometer (Lambda 2, Perkin Elmer) at 620 nm. In a preliminary test it was confirmed that the mixture has no appreciable absorption at 620 nm.
  • the concentrate and the dispersion medium were drawn up into a 50 ml Perfusor ® syringe and placed into a Perfusor ® -Compact syringe pump.
  • the syringes were with a mixer according to FIG. 1 with nozzle cross sections of
  • the degree of dispersion depends on the flow rate. At low flow rates, the degree of dispersion is low and then increases with increasing flow rate. From a kink point, which is around 80 ml / h, the degree of dispersion does not change much even with a further increase in the flow rate. At this flow rate, the beginning of the turbulent flow in the mixer could be observed with microscopic examinations.
  • Example 1 Active ingredient-free concentrate
  • Ethanol and PEG 400 are mixed. Epikuron 170 is added and dissolved with stirring. The solution is sterile filtered through a nylon filter. The solution is clear, particle-free and yellow in color.
  • Ethanol and PEG 400 are mixed. Nimodipine and Epikuron 170 are added and dissolved with stirring. The solution is sterile filtered through a nylon filter. The solution is clear, particle-free and dark yellow in color.
  • Example 3 Ibuprofen Concentrate 1% Ibuprofen 100 mg
  • Example 4 Clotrimazole concentrate 0.5%
  • Example 5 Paclitaxel concentrate 1%
  • Example 6 Concentrate 1% of a taxoid active ingredient Taxoid active ingredient 100 mg
  • Ethanol and PEG 400 are mixed.
  • the taxoid active ingredient, Epikuron 170 and the sorbic acid are added and dissolved with stirring.
  • the solution is sterile filtered through a nylon filter.
  • the solution is clear, particle-free and yellow in color.
  • the taxoid active ingredient used is known from the literature as 5 ⁇ , 20-epoxy-l, 2 ⁇ , 4, 7ß, 10ß, 13 ⁇ , 14ß-heptahydroxytax-l l-en-9-one l, 14-carbonate-4,10-diacetate-2 -ben- zoate, 13 - [(2R, 3S) -3- (N-tert-butoxycarbonyl) amino-2-hydroxy-5-methylhexanoate] from US Pat. 5,705,508 (listed there under the name SB-T-101131).
  • Dilution solution the glucose is dissolved in the water. Both solutions are drawn onto a 50 ml Perfusor ® syringe and placed in a Perfusor ® -Compact syringe pump.
  • the syringes are connected with a mixer according to FIG. 1 with a nozzle cross-section of 100 ⁇ m via hoses and the inlets of the mixer are provided with check valves.
  • the concentrate is then pumped into the mixer at a flow rate of 10 ml / h and the dilution at 90 ml / h.
  • the mixture is collected.
  • the mixture is measured by means of photon correlation spectroscopy (Brookhaven BI 90) at 25 ° C and 90 ° measuring angle.
  • the average hydrodynamic diameter is 106 nm with a polydispersity index of 0.26.
  • the mixture is measured by means of photon correlation spectroscopy (Brookhaven BI 90) at 25 ° C and 90 ° measuring angle.
  • the average hydrodynamic diameter is 119 nm with a polydispersity index of 0.24.
  • the mixture is measured by means of photon correlation spectroscopy (Brookhaven BI 90) at 25 ° C and 90 ° measuring angle.
  • the average hydrodynamic diameter is 95 nm with a polydispersity index of 0.24.
  • Example 12 Preparation of a formulation of a taxoid active ingredient
  • the mixture is measured by means of photon correlation spectroscopy (Brookhaven BI 90) at 25 ° C and 90 ° measuring angle.
  • the average hydrodynamic diameter is 156 nm with a polydispersity index of 0.26.
  • the taxoid active ingredient used is known from the literature as 5 ⁇ , 20-epoxy-l, 2 ⁇ , 4, 7ß, 10ß, 13 ⁇ , 14ß-heptahydroxytax-l l-en-9-one l, 14-carbonate-4,10-diacetate-2 -ben- zoate, 13 - [(2R, 3S) -3- (N-tert-butoxycarbonyl) amino-2-hydroxy-5-methylhexanoate] from US Pat. 5,705,508 (listed there under the name SB-T-101131).
  • Poloxamer 408 lg NaCl 0.9% ad 100 ml The two concentrates and the dispersion medium were prepared by dissolving the solids in the solvents by stirring. The solutions were filtered through a 0.22 ⁇ m filter before use.
  • the degree of dispersity was determined by measuring the particle size on the photon correlation spectroscope.
  • a degree of dispersity of 20-25 nm was found for the two mixtures of concentrates with the dispersion medium. This degree of dispersity could only be achieved if the poloxamer was added to the dispersion medium.
  • the active ingredient present is derived from the
  • Poloxamer is encapsulated in a micelle-like manner and is thus prevented from precipitation.

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Abstract

Verfahren zur Herstellung von Nanodispersionen, bei dem mindestens zwei dosierte Teilströme so zusammen gebracht werden, dass sie einer durch Turbulenz bedingten Durchmischung unterliegen. Die Teilströme haben dabei eine Flussrate im Bereich von 0.1 bis 500 ml/h und der Mischstrom eine Gesamtflussrate im Bereich von 1 ml/h bis 500 ml/h. Bei der turbulenten Durchmischung entsteht eine disperse Phase in einem Dispersionsmittel mit einem Dispersitätsgrad von 0,1 bis 5000 nm. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur in-situ-Formulierung einer Arzneistoffdispersion, wobei die Arzneistoffdispersion in-line appliziert wird.

Description

Verfahren zur Herstellung von Nanodispersionen
Die Erfindung betrifft die Herstellung von Nanodispersionen insbesondere für die Applikation von Arzneistoffen bei Mensch und Tier und ein Verfahren zur in-situ
Formulierung einer Arzneistoffdispersion. Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Phospholipid-Addukten, die als phamiazeutische Formulierungen eingesetzt werden können.
Die erfindungsgemäße Anwendung des beschriebenen Verfahrens beschränkt sich nicht auf die Herstellung von pharmazeutischen Endprodukten, wird aber bevorzugt hierfür verwendet.
Mit dem Begriff „Nanodispersion" wird im Sinne dieser Erfindung ein disperses System mit einer dispersen Phase, die flüssig, flüssigkristallin, gasförmig, vesikulär, mizellenartig und die organischen oder anorganischen Ursprungs sein kann, in einem Dispersionsmittel, welches aus einer oder mehreren Komponenten zusammengesetzt sein kann, beschrieben.
Zur Charakterisierung der Nanodispersionen wird im Rahmen dieser Erfindung der
Dispersitätsgrad bestimmt, indem die Dispersion mittels dynamischer Lichtstreuung (Photonenkorrelationsspektroskopie) vermessen wird. Dabei wird die disperse Phase als aus festen, kugeligen Partikeln aufgebaut aufgefasst, so dass der Dispersitätsgrad als mittlerer, hydrodynamischer Durchmesser dieser virtuellen Partikel angegeben werden kann.
Das Charakteristikum der erfindungsgemäßen Nanodispersion ist, dass der Dispersitätsgrad im Bereich von 1 - 5 000 nm liegt, wobei die Größenverteilung so beschaffen ist, dass die Menge der dispersen Phase, die größer als 1 000 nm ist, gering im Vergleich zur Gesamtmenge ist. Besteht die disperse Phase aus einem Feststoff, so liegt als besondere Nanodispersion eine Nanosuspension vor, in der die dynamische Lichtstreuung feste Partikel misst.
„in-situ Formulierung" bedeutet, dass die endgültige Formulierung des Arzneistoffs unmittelbar vor der Applikation stattfindet.
Unter turbulenter Durchmischung soll im Folgenden verstanden werden, dass mindestens zwei Teilströme sich so bewegen, dass ihre Strömungslinien chaotischen Bahnen folgen, so dass davon ausgegangen werden kann, dass die Phasen, die von den Teilströmen gebildet werden, sich statistisch gleichmäßig in dem zur Verfügung stehenden Raum verteilen. Der Begriff wird losgelöst von der strömungsmechanischen Definition der Turbulenz verwendet.
Unter einem Arznei stoff soll im folgenden ein Stoff verstanden werden, der zu einem Arzneimittel gemäß dem deutschen Arzneimittelgesetz § 2 Abs.l und Abs. 2 bei entsprechendem Gebrauch führt, beziehungsweise, der als Stoff im Sinne des deutschen Arzneimittelgesetz § 2 definiert ist.
Wird im folgenden von einem Stoff gesprochen, so sind chemische Substanzen ge- meint, bevorzugt, jedoch nicht einschränkend, Arzneistoffe.
Unter einer parenteralen Applikation soll im Besonderen eine intravenöse, intraarterielle, intramuskuläre, subkutane, intraperitoneale, intrathekale oder intrakardiale Injektion oder Infusion verstanden werden.
Für die Wirkung eines Arzneistoffes im Körper des Patienten ist in den allermeisten Fällen eine molekulare Lösung des Arzneistoffes Bedingung. Eine Vielzahl von modernen Arzneistoffen sind allerdings sehr schlecht in für den menschlichen Körper verträglichen Medien löslich. Die pharmazeutische Technologie steht daher vor der Herausforderung für diese ständig wachsende Gruppe der schwerlöslichen Arznei- stoffe, Formulierungslösungen zu finden. Schwerlöslich bedeutet, dass mindestens 100 Teile Wasser zur Lösung von 1 Teil des Stoffes erforderlich sind
Die Formulierungsfindung bei parenteralen Applikationen ist besonders schwierig, da hierbei die Wahl der Hilfsstoffe und Methoden sehr stark eingeschränkt ist. Hinzu kommt, dass Anzahl und Größe von partikulären Bestandteilen in einem Medium zur parenteralen Anwendung von den Arzneibüchern reglementiert ist. So schreibt z.B. die US-amerikanische Pharmakopöe vor, dass in großvolumigen Infusionslösungen nicht mehr als 25 Partikel größer als 10 μm pro mL enthalten sein dürfen. Dabei orientiert man sich an der Größe der Erythrocyten, die mit einem Durchmesser von ca. 5-7 μm gerade sämtliche Kapillaren des Körpers passieren können. Sind einzelne Bestandteile größer, so besteht die Gefahr, dass sie in den Kapillaren des Körpers festgehalten werden, diese blockieren und damit zu Schädigungen des Körpers führen.
Obwohl diese Vorschriften dazu gedacht sind, die Kontamination von echten Lösungen mit Xenopartikeln zu reglementieren, sind sie auch für Nanodispersionen bindend.
Bei schweren Operationen wird oftmals das Blut des Patienten im Rahmen der extrakorporalen Zirkulation extern durch Oxygenatoren mit Sauerstoff angereichert. Hierbei ist eine geringe Größe der Gasblasen maßgeblich für die raschen physikalische Aufnahme des Gases in das Blut.
Die eingesetzten Gase verhalten sich dabei wie sehr hydrophobe Stoffe; sie lösen sich nicht im Blut und können sich darüber hinaus zu größeren Blasen vereinigen.
In manchen Fällen ist es therapeutisch gewünscht, Gasblasen direkt in den Blutstrom zu bringen, zum Beispiel zu Röntgenkontrastzwecken. Hier kann es durch die Bildung von großen Gasblasen zu einer Embolie, dem Verschluss eines Gefäßes kommen. Ein Ausweg besteht darin, die schwerlöslichen Arzneistoffe, bzw. Gase zwar in ungelöster Form, dafür aber in einer so feinen Dispersion zu applizieren, dass sie ohne Probleme sämtliche Blutkapillaren passieren kann. Es gibt zahlreiche Vor- schlage für Herstellungsverfahren für solche Formulierungen.
Wichtige Voraussetzung für eine erfolgreiche Formulierung solcher Dispersionen ist eine Stabilisierung der unlöslichen Bestandteile in einer kapillargängigen Größe. Diese Stabilisierung muss über die gesamte Lagerzeit des Arzneimittels wirksam bleiben.
G.G. Liversidge et al. verwenden in US 5,145,684 eine Nassmahlung, um den Wirkstoff auf die erforderliche Partikelgröße <5μm zu zerkleinern. Um Agglomerationen und Partikelwachstum zu verhindern, werden dem Mahlmedium oberflächenaktive Substanzen wie Polyvinylpyrrolidon oder Poloxamer zugesetzt.
Lucks et al. erzeugen gemäß EP 0 605 497 wirkstoffhaltige feste Lipidnanosphären (SLN), indem sie ein oder mehrere Lipide aufschmelzen, den Wirkstoff einarbeiten, dann mit Wasser mischen und mit Hilfe hoher Scherkräfte (Ultra-Turrax und Hoch- druckhomogenisator) zerkleinern. Zur Stabilisierung der so erhaltenen Formulierung können Stabilisatoren zugesetzt werden.
List et al. zeigen in DE 3742473 ein Verfahren auf, bei dem Cyclosporin in einem organischen Lösungsmittel gelöst wird und dann in eine wässrige Lösung eines Stabilisators eingebracht wird. Der Stabilisator, vorzugsweise Gelatine oder Ethyl- cellulose, hat dabei die Aufgabe durch Belegung der Oberfläche der sich bildenden Partikel den durch die Lösung erzeugten extremen Zerteilungsgrad zu stabilisieren.
Gassmann et al. weiten in WO 92/18105 dieses Verfahren aus, indem sie einen in Wasser unlöslichen Wirkstoff zunächst unter Zusatz eines geladenen Phospholipids in einem organischen Lösungsmittel lösen und dann mit einer wässrigen Lösung, die weitere Stabilisatoren enthalten kann, vermischen. Dabei wird die Polarität des Lösungsmittelgemisches so geändert, dass die Löslichkeit des Wirkstoffes überschritten wird und dieser ausfällt. Das geladene Phospholipid belegt die Oberfläche der sich bildenden Partikel und stabilisiert diese. Zur Vermischung beschreiben die Autoren verschiedene Mischverfahren, unter anderem auch ein kontinuierliches
Mischen mit einem statischen Mischer.
Allgemein ist die Bildung von sehr kleinen Vesikeln, deren Oberfläche lamellar von Phospholipiden gebildet wird, bekannt. Ein bevorzugtes Verfahren zu deren Her- Stellung ist in US 5,648,090 von Rahman et al. dargestellt: Der Wirkstoff wird zusammen mit dem Phospholipid und eventuell weiteren Hilfsstoffen in einem organischen Medium gelöst, welches dann mittels eines Rotationsverdampfers wieder entfernt wird. Zu dem sich gebildeten dünnen Film wird Wasser gegeben, das weitere Hilfsstoffe, wie Stabilisatoren oder isotonisierende Zusätze, enthalten kann.
Es bildet sich eine wässrige Dispersion aus multilamellaren Phospholipidvesikeln (MLV). Diese wird dann durch die Verwendung von Ultraschall in eine Dispersion aus kleinen unilamellaren Vesikel (SUN) umgewandelt. Solche Nesikel werden auch Liposomen genannt.
Literaturbekannt ist auch die Zerkleinerung der MLV zu SUN durch Hochdruck- homogenisation.
Frederiksen et al. legen in EP 0 616 801 ein Verfahren offen, mit dem sie Liposomen unter Verwendung von überkritischen Gasen herstellen.
Hüglin et al. offenbaren in EP 0 956 851 die Möglichkeit der Bildung von lipid- haltigen Dispersionen mit Vesikeln im sub-mikron-Bereich auch ohne weiteren Energieeintrag. Sie verwenden dazu besondere Formulierungen, die sich durch den Zusatz eines Koemulgators (z.B. Tween® oder Pluronic®) auszeichnen. Yiv et al verwenden in WO 97/30695 zur Herstellung einer Mikroemulsion ein Konzentrat in dem sie einen Wirkstoff in einer Mischung eines Phospholipids mit Propylenglykol oder Polyethylenglykol lösen. Sie sind dabei auf die Verwendung eines Tensids mit einem HLB-Wert von >12 angewiesen. Dieses Konzentrat wird dann kurz vor der Anwendung mit Wasser gemischt.
Durch diese Art der Herstellung kann das Problem der langfristigen Lagerung und damit die Stabilisierung der anwendungsfertigen Dispersion umgangen werden. Da jedoch die anwendungsfertige Lösung nur eine kurze Zeit applizierbar bleibt, ist ein Unterbrechen der Anwendung oder eine sehr langsame Gabe nur bedingt möglich.
Restbestände der oftmals aufgrund des Wirkstoffes sehr teueren Formulierungen müssen vernichtet werden.
Eine in-situ Formulierung, also eine Formulierung, die sich erst bei der Applikation bildet, beschreibt Leigh in WO 99/ 29301. Er löst einen Wirkstoff mit einem
Phospholipid in Ethanol und Glycerin. Bringt man diese Formulierung auf die Mukosa, so bilden sich durch die dort vorhandene Flüssigkeit spontan Liposomen oder ähnliche Strukturen, die den Wirkstoff molekulardispers enthalten. Er beschreibt als Beispiele eine fungizide Arzneiform. In EP 0 759 736 beschreibt er eine ähnliche Formulierung zur Herstellung von Badeölen.
In WO 99/44642 weitet Leigh das prä-liposomale Konzept auch auf nicht topische Arzneiformen aus. Er löst Phospholipide in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel und gibt hierzu Wirkstoff. Wird nun diese Vormischung hydratisiert, so bilden sich Phospholipid-Aggregate, die auch Bi-Layer-Strukturen enthalten sollen. Damit es spontan ohne weiteren Energieeintrag zu solchen Strukturen kommt, müssen sehr spezielle mono- und diacylierte Phospholipide verwendet werden, die durch enzy- matische Spaltung hergestellt werden. Vorzugsweise werden die Formulierungen oral eingesetzt. Dabei bilden sich die Phospholipid-Aggregate bei Kontakt mit der Magenflüssigkeit. Sie enthalten den Wirkstoff molekulardispers.
Den vorangegangenen Konzepten gemein ist, dass sie zur Stabilisierung der partikulären Applikationsdispersionen zusätzliche Substanzen benötigten, welche zu unerwünschten Reaktionen im und am Patienten führen können, durch die die Patienten zusätzlich zum Wirkstoff noch belastet werden. Die vorgestellten in-situ Formulierungen besitzen keine Möglichkeit den Dispersitätsgrad der hergestellten Disper- sionen zu kontrollieren und eventuell zu beeinflussen. Sie eignen sich daher nur bedingt für eine parenterale Anwendung.
Aufgabe der Erfindung ist es daher, ein Verfahren zur Herstellung von gut verträglichen Nanodispersionen zu finden, das für die in-situ Formulierung von schwer- löslichen Arzneimitteln mit unmittelbar folgender Applikation geeignet ist. Die
Applikationsform kann dabei parenteral, oral oder topisch sein.
Die Lösung der erfindungsgemäßen Aufgabe besteht in einem Verfahren zur Herstellung von Nanodispersionen, bei dem mindestens zwei dosierte Teilströme so zu- sammen gebracht werden, dass sie einer durch Turbulenz bedingten Durchmischung unterliegen, wobei die Teilströme eine Flussrate im Bereich von 0,1 bis 500 ml/h haben und der Mischstrom eine Gesamtflussrate im Bereich von 1 ml h bis 500 ml/h, vorzugsweise im Bereich von 10 bis 200 ml/h aufweist und bei der turbulenten Durchmischung eine disperse Phase mit einem Dispersitätsgrad im Bereich von 0,1 bis 5000 nm, vorzugsweise im Bereich von 10 bis 1000 nm, besonders bevorzugt im
Bereich von 10 bis 200 nm erzeugt wird.
Eine turbulente Durchmischung der zwei oder mehr Teilströme wird bei geeigneten geometrischen Verhältnissen der Mischeinrichtung und Parametern der Teilströme dadurch erreicht, dass die Teilströme durch eine Düse in einen Auslaufkanal strömen, wobei die Düse einen geringeren Durchmesser hat als der Auslaufkanal. Durch Zusammenführung der beiden Teilströme entsteht der Mischstrom. Die Summe der Flussraten der Teilströme ergibt die Gesamtflussrate.
Um abzuschätzen, wie die geometrischen Verhältnisse und die Parameter der Teil- ströme zu wählen sind, damit es zu einer turbulenten Durchmischung der Teilströme kommt, kann folgendes Verfahren verwendet werden:
κ = rKanar p - v GU
Nach Gl.1 kann eine Kennzahl K berechnet werden. Dabei bedeuten r^anai den Radius des Auslaufkanals, p die Dichte der Mischung, v die Gesamtflussrate, η die Viskosität der Mischung, roüse den Radius der Düse und π die Kreiszahl. Zur Berechnung sind alle Werte in den entsprechenden SI-Einheiten zu verwenden.
Überschreitet diese Kennzahl einen kritischen Wert, so liegt eine turbulente Durchmischung vor. Der kritische Wert liegt im Bereich von 250 bis 450. Er ist neben den oben genannten Parametern in untergeordneter Weise von der exakten Düsengeometrie, der Oberflächenbeschaffenheit der Wände, der Temperatur und der Grenzflächenspannung zwischen den verwendeten Teilströmen abhängig.
Verwendet man bei gegebenen geometrischen Verhältnissen eine Gesamtflussrate, die zu einer Kennzahl K führt, die unterhalb des kritischen Bereiches liegt, so kommt es zu einer laminaren Strömung durch den Mischer. Die Teilströme treten nebeneinander in die Düse ein. Dort werden sie beschleunigt und treten mit einer ent- sprechenden Geschwindigkeit in den Auslaufkanal ein. Hier sinkt der Druck schlagartig durch die Erweiterung des Kanaldurchmessers. Die Geschwindigkeit der Teilströme ist noch so gering, dass es ihnen möglich ist, dem Druckgefälle folgend, die ursprüngliche Richtung zu verlassen und sich im gesamten Auslaufkanal auszubreiten. Die laminare Strömung bleibt erhalten, es kommt zu keiner Mischung. Bei einer höheren Gesamtflussrate ist die Energie der Teilströme beim Austritt aus der Düse in den Auslaufkanal so hoch, dass sie ihre Bewegungsrichtung nicht mehr an den vergrößerten Platz anpassen können. Es bildet sich ein scharfer Strahl (Jetstream) aus, der mittig durch den Auslaufkanal geht und dann auf die gesamte Kanalbreite aufweitet. Bevor der Strahl die Kanalwandung erreicht, haften Flüssigkeitsmoleküle aus der unmittelbaren Umgebung an seiner Oberfläche und werden mitgerissen. Es entsteht direkt hinter der Düse um den Strahl ein Bereich mit einem relativen Mangel, der sich aus der Umgebung ausgleicht, so dass eine Zone des Unterdrucks gebildet wird, welche sich wiederum ausgleichen kann, indem in einigem Abstand zur Düse Material den Strahl verlässt und den Unterdruckbereich auffüllt. Das Material, dass den Strahl verlässt, ist durch den Abstand von der Düse in seiner Geschwindigkeit soweit reduziert, dass die Kraft des Soges größer ist als die Bewegungsenergie der Teilchen. Es bildet sich also ein Wirbel aus, der konzentrisch um die Düse angeordnet ist und den Jetstream wie eine Halskrause umgibt. In ihm wird Flüssigkeit aus entfernteren Bereichen wieder an die Düse zurückgeführt. Die
Umdrehungsgeschwindigkeit des Wirbels ist abhängig von der Geschwindigkeit des Jetstreams. Der turbulente Zustand herrscht kurz hinter der Düse. Ab dem Punkt, wo der Jetstream auf die Kanalwandung trifft, fließt der Strom wieder laminar.
Die turbulente Wirbelzone sorgt für eine intensive Durchmischung der Teilströme.
Allerdings darf sich die Zone nicht zu weit ausdehnen, da sonst der Materialaustausch innerhalb des Wirbel nicht ausreichend schnell erfolgt, so dass der Wirbel den Dispersitätsgrad vermindert.
Durch die Ausbildung der turbulenten Wirbelzone wird eine optimale Mischung der beiden Teilströme erreicht. Eine weitere Steigerung der Flussraten erhöht zwar den Durchsatz, verbessert aber das Mischergebnis nicht. Eine turbulente Durchmischung wird bei einer Gesamtflussrate erreicht, die oberhalb einer kritischen Gesamtflussrate liegt, bei der die Turbulenz einsetzt. Diese kritische Gesamtflussrate hängt vom Verhältnis der Durchmesser von Düse und Auslaufkanal, der Geometrie der Düse und des Auslaufkanals und von den Stoffeigenschaften Viskosität und Dichte der Teilströme bzw. des Mischstroms ab.
Vorzugsweise weist der Auslaufkanal einen Durchmesser zwischen 0,2 und 2 mm auf und die Düse einen Durchmesser im Bereich von 10 bis 500 μm. Die Länge des
Auslaufkanals ist vorzugsweise mindestens 10 mal länger als sein Durchmesser. Der
Mischstrom hat vorzugsweise eine Viskosität im Bereich 0,7 mPas bis 150 mPas und die Dichte liegt zwischen 700 kg/m bis 1500 kg/m . Die Parameter Gesamtflussrate, Durchmesser der Düse und des Auslaufkanals, Viskosität und Dichte stehen dabei in einem solchen Verhältnis, dass sich gemäß Gl. 1 eine Kennzahl K ergibt, die mindestens bei 250 liegt.
Es wurde gefunden, dass bei gleichen Mischungsverhältnissen und gegebenen geometrischen Verhältnissen der Dispersitätsgrad der dispersen Phase von der einge- stellten Gesamtflussrate abhängt. Bei geringer Gesamtflussrate erhält man zunächst einen geringen Dispersitätsgrad. Bei Steigerung der Gesamtflussrate wird die Mischung homogener, der Dispersitätsgrad nimmt zu, bis er einen Maximalwert erreicht, der auch durch weitere Steigerung der Gesamtflussrate nicht signifikant gesteigert werden kann.
Es wurde außerdem festgestellt, dass sich der Bereich der Gesamtflussrate, der zu einem hohen Dispersitätsgrad führt, sich mit demjenigen Bereich der Gesamtflussrate deckt, bei dem sich die turbulente Durchmischung hinter der Düse ausbildet.
Die turbulente Durchmischung der Teilströme ist daher eine wesentliche Voraussetzung für die Herstellung von Nanodispersionen mit einem hohen Dispersitätsgrad. Es wurde darüber hinaus festgestellt, dass die Lagerstabilität einer Nanodispersion mit entsprechendem hohen Dispersitätsgrad gegenüber einer Dispersion mit einem geringerem Dispersitätsgrad erhöht ist. Zur Erhöhung des Gesamtdurchsatzes können auch mehrere Mischer parallel geschaltet werden. Weiterhin können zur Herstellung von Vormischungen verschiedener Komponenten auch mehrere Mischer hintereinander geschaltet werden.
Zur Erzeugung der Formulierung werden mindestens zwei Teilströme mit dem voranstehenden Mischverfahren so vermischt, dass eine Nanodispersion erzeugt wird.
Diese Nanodispersionen bestehen aus einem Dispersionsmittel und einer dispersen Phase, mit einem sehr hohen Dispersitätsgrad.
Die disperse Phase kann ein Feststoff, eine Flüssigkeit, eine flüssigkristalline Phase ein Gas oder ein Gemisch hiervon sein.
Gründe für die Entstehung der dispersen Phase sind Ausfällung wegen Überschreiten der Sättigungslöslichkeit der Lösung, Neutralisationsreaktion, Wechselwirkung zwischen verschieden geladenen Molekülen, Assoziation von Molekülen, Umkom- plexierungen oder chemische Reaktion. Welche der Ursachen zutrifft hängt von der Wahl der Stoffe oder Stoffgemische in den Teilströmen ab.
Das Dispersionsmittel kann Wasser oder destilliertes Wasser oder ein wässriges Medium oder ein wässriges Medium mit Zusätzen von Elektrolyten, Mono- oder Disacchariden, Alkoholen, Polyolen oder deren Mischungen sein.
Das Dispersionsmittel kann einen oder mehrere viskositätserhöhende Stoffe enthalten.
Das Dispersionsmittel kann Stabilisatoren und/oder oberflächenaktive Substanzen enthalten. Vorzugsweise ist das Dispersionsmittel Wasser für Injektionszwecke ohne Zusatz von Stabilisatoren oder oberflächenaktiven Substanzen, dem allerdings Hilfsstoffe zur Einstellung von Isotonie und Euhydrie zugesetzt werden können. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform werden dem Wasser zur Isotonisierung 5 % Glucose zugesetzt.
In einer anderen bevorzugten Anwendungsform enthält das Dispersionsmittel Zusätze, die unter Anwendungsbedingungen Mizellen bilden. Nach der Mischung liegt die disperse Phase innerhalb dieser Mizellen vor. Zusätze, die diese Bedingungen erfüllen sind zum Beispiel Substanzen aus der Poloxamer-Reihe. Besonders bevorzugt ist hierbei Poloxamer 408.
Aufgrund der in-situ Herstellung bildet sich die disperse Phase erst bei der Mischung der Teilströme, direkt vor der Applikation. Mindestens einer der Teilströme enthält daher die spätere disperse Phase oder Teile der späteren dispersen Phase in gelöster
Form. Es ist auch möglich, dass der Teilstrom in seiner Gesamtheit die spätere disperse Phase darstellt, zum Beispiel bei der direkten Dispergierung von Gasen.
In einer besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform wird die disperse Phase von einem Teilstrom erzeugt, der im folgendem Konzentrat genannt wird.
Das Konzentrat besteht aus einem wässrigen oder wassermischbaren organischen Lösungsmittel, welches vorzugsweise für die parenterale Anwendung zugelassen ist.
Besonders bevorzugte Lösungsmittel sind Wasser, Polyethylenglykol 400, Propylenglykol, Ethanol, Tetraglykol und Glykofurol.
Erfindungsgemäß können dem Konzentrat weitere Hilfsstoffe zugesetzt werden, die dem Fachmann in Art und Menge bekannt sind und zum Beispiel, aber nicht ausschließlich, zur pH- Wert Einstellung, Konservierung, Komplexbildung, Viskositäts- erhöhung oder -emiedrigung oder zur Erlangung von chemischer Stabilität benötigt werden.
Dem Konzentrat können in Wasser schwerlösliche oder praktisch unlösliche Sub- stanzen in einem für pharmazeutische Zwecke z.B. eine oder mehrere Arzneistoffe in ausreichendem Maße zugegeben werden. Diese Substanzen können in dem Konzentrat gelöst werden.
Die Konzentration der Wirkstoffe kann zwischen 0 und 50 Massenprozent liegen, bevorzugt zwischen 0.1 und 10 %. In einer ganz besonders bevorzugten Anwendungsform liegt die Konzentration zwischen 1 % und 3 %. Der Wirkstoff ist bevorzugt ein Arzneistoff aus der Gruppe der Herz-Kreislauf-Medikamente, Onkologika, Virustatika, Analgetika, Chemotherapeutika, Hepatitika, Antibiotika oder Immunmodulatoren. Es kann sich bei dem Wirkstoff auch um ein Gas handeln, z.B. um NO zu Vasodilatation, um O2 zur Oxygenierung oder um Luft als Röntgenkontrastmittel.
Die wasserfreie Ausführungsform des Konzentrates kann bei einigen zugesetzten Arzneistoffen zu einer verbesserten chemischen Stabilität verglichen mit einer wässrigen Lösung oder Suspension führen.
Es ist aber ebenfalls möglich, dass das Konzentrat Wasser enthält.
Besonders geeignet ist das erfindungsgemäße Verfahren für die Herstellung von Phospholipid-Addukten als disperse Phase, die als pharmazeutische Formulierungen eingesetzt werden können. Es wurde gefunden, dass sich bei der Mischung von in wassermischbaren organischen Medien gelösten Phospholipiden (erster Teilstrom) mit Wasser (zweiter Teilstrom) ohne weitere Zusätze nach dem erfindungsgemäßen Verfahren Phospholipid-Addukte bilden, die einen Dispersitätsgrad im Nanometer- bereich besitzen und als pharmazeutische Formulierungen eingesetzt werden können. In einer bevorzugten Ausführungsform enthält das Konzentrat daher ein Phospholipid oder eine Mischung mehrerer Phospholipide gelöst in einem wassermischbaren organischen Lösungsmittel. Dieses kann aus einer wasserfreien Mischung von 10 bis 50, bevorzugt 25 bis 35 Massenteilen Ethanol mit 50 bis 90, bevorzugt 65 - 75 Massenteilen Polyethylenglykol 400 (PEG 400) bestehen.
Vorzugsweise enthält das Konzentrat ein Phospholipid, ein hydriertes oder teilhydriertes Phospholipid, ein Lysophospholipid, ein Ceramid oder Mischungen aus diesen Verbindungen. Besonders bevorzugt sind Phospholipide mit den Trivialnamen Lecithin oder Kephalin, ganz besonders bevorzugt sind aufgereinigte Lecithine aus
Sojabohnen der Qualitäten Epikuron 170, Epikuron 175, Lipoid S100 oder S75 und aufgereinigte Lecithine aus Eigelb der Qualitäten Lipoid E80, El 00 und EPC. Der Massenanteil des Phospholipids im Konzentrat kann zwischen 0.01 % und 40 %, bevorzugt zwischen 5 % und 20 % liegen. In einer besonders bevorzugten Aus- führungsform liegt er bei 9 bis 11 %.
In der besonders bevorzugten Ausführungsform wird für die Mischung der Teilströme der an sich schon bekannte Mischer gemäß Fig. 3 aus Patent WO 99/32175 verwendet, welcher so gefertigt ist, dass die Düsen einen Querschnitt von ca. 100 μm besitzen.
In der besonders bevorzugten Anwendungsform werden das Konzentrat und die Verdünnungslösung über je eine Spritzenpumpe (z.B. Perfusor® Compact der Fa. B. Braun, Melsungen) dem Mischer zugeführt. Dabei wird die Flussgeschwindigkeit der Teilströme so gewählt, dass die Geschwindigkeit des Dispersionsmediums 8 bis
11 mal, vorzugsweise 9 mal, höher liegt als die des Konzentrates und sich eine Gesamtflussgeschwindigkeit zwischen 80 und 110 ml/h ergibt.
Werden die beiden Teilströme gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren zusammen- gebracht, so wird eine Mischung erzeugt, die Phospholipid- Addukte enthält, mit denen ein Wirkstoff so assoziiert ist, dass eine Präzipitation des Wirkstoffes ausbleibt, die ohne den Zusatz des Phospholipids erfolgen würde.
Die erfindungsgemäß hergestellten Phospholipid-Addukte besitzen einen Dispersi- tätsgrad zwischen 10 und 1000 nm. Die Menge der Addukte, die größer als 2000 nm sind, ist dabei sehr gering im Vergleich zur Gesamtmenge. In der bevorzugten Ausführungsform liegt der Dispersitätsgrad zwischen 10 und 500 nm.
Eine andere bevorzugte Anwendungsform stellt eine Nanodispersion dar, bei der die disperse Phase aus einem Gas gebildet wird. Hier kann einer der Teilströme ein Gas sein, das durch den Mischvorgang als feinste Bläschen in das Verdünnungsmittel dispergiert werden kann und von diesem gegen Koaleszenz stabilisiert wird.
In einer anderen erfindungsgemäßen Ausführungsform wird das Gas erst durch eine chemische Reaktion erzeugt, an der Reaktionspartner beteiligt sind, die in verschiedenen Teilströmen gelöst sind.
So kann ein Strom zum Beispiel NaHCO3 enthalten, wogegen der andere eine Säure enthält. Bei der Mischung entsteht Kohlendioxid als Gas, welches in einem sehr hohen Dispersitätsgrad vorliegt.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird die Nanodispersion zum Beispiel durch eine Neutralisationsreaktion erzeugt, indem ein Arzneistoff in einem wässrigen Lösungsmittel bei einem unphysiologischen pH- Wert gelöst und in dem Mischer mit einem neutralisierenden Verdünnungsmittel vermischt wird. Bei dem sich ergebenden pH- Wert ist der Stoff schwer löslich und fällt in dem Dispersionsmittel als disperse Phase partikulär aus.
Das Mischungsverhältnis des Konzentrates und der Verdünnungslösung kann fixiert oder temporär variabel sein. Erfindungsgemäß ist es so gestaltet, dass der Volumenanteil des Konzentrates an der Gesamtmischung zwischen 0 und 90 % liegt, bevor- zugt zwischen 1 und 50 %. In der besonders bevorzugten Ausführungsform wird ein fixes Mischungsverhältnis von 1 Teil Konzentrat in 10 Teilen Mischung verwendet.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur in-situ-Formulierung einer Arzneistoffdispersionen, wobei die Arzneistoffdispersion mit derselben Rate erzeugt wird, mit der die Applikation stattfindet und somit die gesamte erzeugte Menge sofort appliziert werden kann (in-line Applikation). Die Erzeugung der Arzneistoffdispersion geschieht dabei durch ein Verfahren, bei dem mindestens zwei dosierte Teilströme so zusammen gebracht werden, dass sie einer durch Turbulenz bedingten Durchmischung unterliegen, wobei mindestens ein Teilstrom einen
Arzneistoff enthält und wobei die Teilströme eine Flussrate im Bereich von 0,1 bis 500 ml/h haben und der Mischstrom eine Gesamtflussrate im Bereich von 1 ml/h bis 500 ml/h, vorzugsweise im Bereich von 10 bis 200 ml/h aufweist und bei der turbulenten Durchmischung eine disperse Phase mit einem Dispersitätsgrad im Bereich von 0,1 bis 5000 nm, vorzugsweise im Bereich von 10 bis 1000 nm, besonders bevorzugt im Bereich von 10 bis 200 nm erzeugt wird.
Vorzugsweise wird die Arzneistoffdispersion parenteral appliziert. Dieses Verfahren enthaltend die parenterale in-line Applikation der Arzneistoffdispersion kann ohne Gefahr für den Patienten durchgeführt werden, da auf Grund der turbulenten Durchmischung die erzeugte disperse Phase einen Dispersitätsgrad unterhalb der kritischen Größe von Partikeln für die parenterale Applikation besitzt und gleichzeitig die Gesamtflussrate in einem Bereich von bis zu 500 ml/h liegt.
Die Hauptanwendung des Verfahrens zur Herstellung von Nanodispersionen ist die in-situ Formulierung von Arzneistoffdispersionen für die parenterale Applikation bei Mensch und Tier. Weitere mögliche Anwendungen sind die orale, ophtalmologische, otologisch, topische, nasale, vaginale, urethrale und rektale Applikation bei Mensch und Tier. Die Herstellung der Arzneistoff-Formulierungen mit dem erfindungs- gemäßen Verfahren kann natürlich auch so erfolgen, dass die hergestellte Dispersion nicht unmittelbar appliziert wird. In diesem Fall ist es möglich der Dispersion zur Stabilisierung eventuell noch Hilfsmittel zuzugeben.
Vorzugsweise wird die Mischung parenteral, besonders bevorzugt intravenös, appliziert. Die Applikation der Mischung kann aber auch oral, ophtal, topisch, nasal, vaginal, urethral und rektal erfolgen. Dabei kann der Zusatz von weiteren noch nicht aufgeführten Hilfsstoffen notwendig sein, die dem Fachmann in Art und Menge bekannt sind. In der erfindungsgemäßen Ausführung kann die Mischung direkt oder mit zeitlicher Verzögerung appliziert werden, wobei die direkte Applikation bevorzugt ist.
In einer weiteren Anwendungsform ist es möglich, der Verdünnungslösung einen oder mehrere Wirkstoffe zuzusetzen.
Die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten Nanodispersionen besitzen einen Dispersitätsgrad im Nanometerbereich und stehen daher auch einer parenteralen Anwendung zur Verfügung. Ein eventuell vorhandener Wirkstoff kann in der dispersen Phase molekulardispers gelöst vorliegen
Vorteilhaft an den erfindungsgemäß hergestellten Formulierungen ist, dass sie lediglich Komponenten enthalten, die insbesondere für eine parenterale Anwendung unbedenklich sind. Die Formulierung zeichnet sich durch eine sehr hohe Verträglichkeit aus. Sie hebt sich damit von anderen in der Literatur bekannten Formulierungen ab, die Hilfsstoffe mit nur eingeschränkter Verträglichkeit, wie zum Beispiel einige ionische oder nicht-ionische Emulgatoren, enthalten. Wird nach dem erfindungsgemäßen Verfahren in-situ formuliert, so kann auf den Zusatz von Stabilisatoren verzichtet werden.
Die Ausführungsform des Verfahrens zu Herstellung von Nanodispersionen erlaubt die Verwendung von handelsüblich allgemein verfügbaren Phospholipiden, Poloxa- meren oder anderen Tensiden. Figuren und Beispiele
Fig. 1 Bevorzugte Ausfuhrungsform eines Mischers
Fig. 2 Darstellung des Dispersitätsgrads in Abhängigkeit zur Gesamtflussrate
Fig.l zeigt eine bevorzugte Ausführungsform eines statischen Mischers zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens. Der Mischer ist aus WO 99/32175, Fig. 3 bekannt. Der Mischer 3 umfasst ein Gehäuse mit einem ersten Kanal 13a und einem zweite Kanal 13b, einem Düsenbereich 9, 10, 11 und einem Auslaufkanal 12. Der erste Kanal 13a und der zweite Kanal 13b dienen als Zuleitungen für die
Teilströme la und Ib. In der bevorzugten Anwendungsform wird das organische, mit Wasser mischbare, das Phospholipid enthaltene Konzentrat als Teilstrom lb über den Zulaufkanal 13b in den Mischer gebracht. Das Dispersionsmedium gelangt als Teilstrom la über den Kanal 13a in den Mischer und wird durch die Verengung des Kanals 9 in die Düse 11 beschleunigt. Hier wird das Konzentrat zudosiert. Hinter der
Düse 11 kommt es im Bereich 10 durch eine intensive Längsvermischung zur innigen Durchmischung der beiden Ströme la und lb, welche dann als Mischstrom 5 den Mischer durch den nachfolgenden Auslaufkanal 12 verlassen. Der Auslaufkanal 12 ist in der Verlängerung des ersten Zuleitungskanals 13a und in einem Winkel von 90° zum zweiten Zuleitungskanal 13b angeordnet.
Bestimmung des Dispersitätsgrads in Abhängigkeit von der Flussgeschwindigkeit
Fig. 2 zeigt eine grafische Darstellung des Dispersitätsgrads in Abhängigkeit von der
Gesamtflussrate.
Nach den Gleichungen von Mie ist bekannt, dass die Intensität des Streulichtes mit der Abnahme des Dispersitätsgrades zunimmt. Deshalb lässt sich der Dispersitäts- grad durch Trübungsmessungen bestimmen. Die Trübungsmessung stellt neben der
Messung am Photonenkorrelationsspektroskop eine weitere Methode zur Be- stimmung des Dispersitätsgrades dar. Wird die Trübung als reziproker Transmissionswert in einem Spektralphotometer erfasst, so korreliert der Dispersitätsgrad direkt mit der Transmission.
Zur Bestimmung des Dispersitätsgrades in Abhängigkeit zur Flussrate wurde als
Konzentrat das in Beispiel 1 beschriebene Placebo-Konzentrat verwendet. Als Dispersionsmedium wurde Wasser benutzt. Die Bestimmung des Dispersitätsgrades erfolgte, indem der damit direkt korrelierende Transmissionswert an einem UV-VIS- Photometer (Lambda 2, Perkin Eimer) bei 620 nm gemessen wurde. In einem Vor- versuch wurde bestätigt, dass die Mischung bei 620 nm keine nennenswerte Absorption besitzt.
Das Konzentrat und das Dispersionsmedium wurden in je eine 50ml Perfusor®- Spritze aufgezogen und in je eine Perfusor®-Compact Spritzenpumpe eingelegt. Die Spritzen wurden mit einem Mischer gemäß Fig. 1 mit Düsenquerschnitten von
100 μm über Schläuche verbunden und die Einlasse des Mischers mit Rückschlagventilen versehen.
Bei einem festen Mischungsverhältnis von 1 Teil Konzentrat plus 9 Teile Disper- sionsmedium wurde die Flussgeschwindigkeit von 50 ml/h (5 ml/h Konzentrat,
45 ml/h Dispersionsmedium) auf 110 ml/h (11 ml/h Konzentrat, 99 ml/h Dispersionsmedium) gesteigert. Dabei nahm die Trübung der Mischung stetig ab und somit der Transmissionswert und der Dispersitätsgrad zu.
In Fig. 2 ist zu erkennen, dass der Dispersionsgrad von der Flussrate abhängt. Bei geringen Flussraten ist der Dispersionsgrad niedrig und erhöht sich dann mit steigender Flussrate. Ab einem Knickpunkt, der bei etwa 80 ml/h liegt, verändert sich der Dispersionsgrad auch bei weiterer Erhöhung der Flussrate nicht mehr stark. Bei dieser Flussgeschwindigkeit konnte mit mikroskopischen Untersuchungen der Beginn der turbulenten Strömung im Mischer beobachtet werden. Beispiel 1: Wirkstofffreies Konzentrat
Epikuron 170 1000 mg
Ethanol 2700 mg PEG 400 6300 mg
Herstellung: Ethanol und PEG 400 werden vermischt. Epikuron 170 wird hinzugegeben und unter Rühren gelöst. Die Lösung wird über einen Nylon-Filter steril filtriert. Die Lösung ist klar, partikelfrei und von gelber Farbe.
Beispiele 2: Nimodipin-Konzentrat 1% Nimodipin 100 mg
Epikuron 170 1000 mg
Ethanol 2700 mg PEG 400 6200 mg
Herstellung: Ethanol und PEG 400 werden vermischt. Nimodipin und Epikuron 170 werden hinzugegeben und unter Rühren gelöst. Die Lösung wird über einen Nylon- Filter steril filtriert. Die Lösung ist klar, partikelfrei und von dunkelgelber Farbe.
Beispiel 3: Ibuprofen-Konzen rat 1% Ibuprofen 100 mg
Epikuron 170 1000 mg
Ethanol 2700 mg PEG 400 6200 mg
Herstellung: analog Beispiel 2. Die Lösung ist klar, partikelfrei und von gelber Farbe. Beispiel 4: Clotrimazol-Konzentrat 0.5%
Clotrimazol 50 mg
Epikuron 170 1000 mg
Ethanol 2700 mg PEG 400 6250 mg
Herstellung: analog Beispiel 2. Die Lösung ist klar, partikelfrei und von gelber Farbe.
Beispiel 5: Paclitaxel-Konzentrat 1%
Paclitaxel 100 mg
Epikuron 170 1000 mg
Ethanol 2700 mg
PEG 400 6200 mg
Herstellung: analog Beispiel 2. Die Lösung ist klar, partikelfrei und von gelber Farbe.
Beispiel 6: Konzentrat 1% eines taxoiden Wirkstoffes Taxoider Wirkstoff 100 mg
Epikuron 170 1000 mg
Acid. Sorbic. 50 mg
Ethanol 2700 mg
PEG 400 6200 mg
Herstellung: Ethanol und PEG 400 werden vermischt. Der taxoide Wirkstoff, Epikuron 170 und die Sorbinsäure werden hinzugegeben und unter Rühren gelöst. Die Lösung wird über einen Nylon-Filter steril filtriert. Die Lösung ist klar, partikelfrei und von gelber Farbe. Der verwendete taxoide Wirkstoff ist literaturbekannt als 5ß, 20-epoxy-l, 2α, 4, 7ß, lOß, 13α, 14ß-heptahydroxytax-l l-en-9-on l,14-carbonate-4,10-diacetate-2-ben- zoate,13-[(2R,3S)-3-(N-tert-butoxycarbonyl)-amino-2-hydroxy-5-methylhexanoate] aus US Pat. No. 5,705,508 (dort unter dem Namen SB-T-101131 geführt).
Beispiele zur Herstellung von Formulierungen mit dem Mischer:
Beispiel 7: Herstellung einer wirkstofffreien Formulierung
Epikuron 170 1% Ethanol 2.7%
PEG 400 6.3%
Glucose 5%
Wasser z. Injektion ad 100%
Herstellung: Zunächst wird das Konzentrat gemäß Beispiel 1 hergestellt. Für die
Verdünnungslösung wird die Glucose im Wasser gelöst. Beide Lösungen werden auf je eine 50 ml Perfusor®-Spritze aufgezogen und in je eine Perfusor®-Compact Spritzenpumpe eingelegt. Die Spritzen werden mit einem Mischer gemäß Fig. 1 mit einem Düsenquerschnitt von 100 μm über Schläuche verbunden und die Einlasse des Mischers mit Rückschlagventilen versehen.
Dann wird das Konzentrat mit einer Flussrate von 10 ml/h und die Verdünnung mit 90 ml/h in den Mischer gepumpt.
Mit einem Radius von 500 μm für den Auslaufkanal, einer Viskosität von 1.7 mPas und einer Dichte von 1.01 g/ml ergibt sich ein Wert K gemäß Gl. 1 von 1036. Der Mischer arbeitet im turbulenten Bereich.
Nach einer Anlaufzeit von ca. 3 Minuten, wird die Mischung aufgefangen. Die Mischung wird mittels Photonenkorrelationsspektroskopie (Brookhaven BI 90) bei 25°C und 90° Messwinkel vermessen. Es ergibt sich ein mittlerer hydrodynamischer Durchmesser von 106 nm bei einem Polydispersitätsindex von 0.26.
Beispiel 8: Herstellung einer Nimodipin-Formulierung
Nimodipin 0.1%
Epikuron 170 1%
Ethanol 2.7%
PEG 400 6.2%
Glucose 5%
Wasser z. Injektion ad 100%
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 7.
Die Mischung wird mittels Photonenkorrelationsspektroskopie (Brookhaven BI 90) bei 25°C und 90° Messwinkel vermessen. Es ergibt sich ein mittlerer hydrodynamischer Durchmesser von 119 nm bei einem Polydispersitätsindex von 0.24.
Beispiel 9: Herstellung einer Ibuprofen-Formulierung
Ibuprofen 0.1%
Epikuron 170 1%
Ethanol 2.7%
PEG 400 6.2%
Glucose 5% Wasser z. Injektion ad 100%
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 7.
Die Mischung wird mittels Photonenkorrelationsspektroskopie (Brookhaven BI 90) bei 25 °C und 90° Messwinkel vermessen. Es ergibt sich ein mittlerer hydrodynamischer Durchmesser von 103 nm bei einem Polydispersitätsindex von 0.24. Beispiel 10: Herstellung einer Clotrimazol-Formulierung
Clotrimazol 0.05%
Epikuron 170 1%
Ethanol 2.7%
PEG 400 6.25%
Glucose 5%
Wasser z. Injektion ad 100%
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 7.
Die Mischung wird mittels Photonenkorrelationsspektroskopie (Brookhaven BI 90) bei 25 °C und 90° Messwinkel vermessen. Es ergibt sich ein mittlerer hydrodynamischer Durchmesser von 95 nm bei einem Polydispersitätsindex von 0.24.
Beispiel 11: Herstellung einer Paclitaxel-Formulierung
Paclitaxel 0.1%
Epikuron 170 1%
Ethanol 2.7%
PEG 400 6.2%
Glucose 5%
Wasser z. Injektion ad 100%
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 7.
Die Mischung wird mittels Photonenkorrelationsspektroskopie (Brookhaven BI 90) bei 25 °C und 90° Messwinkel vermessen. Es ergibt sich ein mittlerer hydrodynamischer Durchmesser von 114 nm bei einem Polydispersitätsindex von 0.24. Beispiel 12: Herstellung einer Formulierung eines taxoiden Wirkstoffes
Taxoider Wirkstoff 0.1%
Epikuron 170 1%
Acid. Sorbic. 0.05% Ethanol 2.7%
PEG 400 6.2%
Glucose 5%
Wasser z. Injektion ad 100%
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 7.
Die Mischung wird mittels Photonenkorrelationsspektroskopie (Brookhaven BI 90) bei 25°C und 90° Messwinkel vermessen. Es ergibt sich ein mittlerer hydrodynamischer Durchmesser von 156 nm bei einem Polydispersitätsindex von 0.26.
Der verwendete taxoide Wirkstoff ist literaturbekannt als 5ß, 20-epoxy-l, 2α, 4, 7ß, lOß, 13α, 14ß-heptahydroxytax-l l-en-9-on l,14-carbonate-4,10-diacetate-2-ben- zoate,13-[(2R,3S)-3-(N-tert-butoxycarbonyl)-amino-2-hydroxy-5-methylhexanoate] aus US Pat. No. 5,705,508 (dort unter dem Namen SB-T-101131 geführt).
Beispiel 13: Herstellung von durch Poloxamer stabilisierten Formulierungen
Konzentrat 1: Konzentrat 2:
Clotrimazol 100 mg Ibuprofen 100mg
PEG 400 ad 10 g PEG 400 ad 10g
Dispersionsmittel:
Poloxamer 408 lg NaCl 0.9% ad 100 ml Die Herstellung der beiden Konzentrate und des Dispersionsmediums erfolgte durch Lösen der Feststoffe in den Lösungsmitteln durch Rühren. Vor der Verwendung wurden die Lösungen durch ein 0.22 μm Filter filtriert.
Die Herstellung der Mischungen erfolgte analog zu Beispiel 7, wobei jeweils ein
Mischungsverhältnis zwischen Konzentrat und Dispersionsmedium von 1+9 gewählt wurde. Die Gesamtflussrate betrug 100 ml/h.
Die Bestimmung des Dispersitätsgrades erfolgte durch Messung der Partikelgröße am Photonenkorrelationsspektroskop.
Es ergab sich ein Dispersitätsgrad von 20-25 nm für die beiden Mischungen von Konzentraten mit dem Dispersionsmedium. Dieser Dispersitätsgrad konnte nur erreicht werden, wenn dem Dispersionsmedium das Poloxamer zugesetzt wurde.
In einer weiteren Untersuchung wurde das Dispersionsmedium alleine untersucht. Auch hier zeigte sich eine Partikelgröße von 20-25 nm, was auf die Bildung von Poloxamer- Aggregaten zurückgeführt werden kann.
Dies bedeutet, dass in dem vorliegenden System der vorhandene Wirkstoff von dem
Poloxamer mizellartig eingekapselt und somit an einer Präzipitation gehindert wird.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Nanodispersionen, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens zwei dosierte Teilströme so zusammen gebracht werden, dass sie einer durch Turbulenz bedingten Durchmischung unterliegen, wobei die Teilströme eine Flussrate im Bereich von 0,1 bis 500 ml/h haben und der Mischstrom eine Gesamtflussrate im Bereich von 1 ml/h bis 500 ml/h, vorzugsweise im Bereich von 10 bis 200 ml/h aufweist und bei der turbulenten Durchmischung eine disperse Phase mit einem Dispersitätsgrad im Bereich von 0,1 bis 5000 nm, vorzugsweise im Bereich von 10 bis 1000 nm, besonders bevorzugt im Bereich von 10 bis 200 nm erzeugt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die turbulente Durchmischung dadurch erzeugt wird, dass die Teilströme durch eine Düse in einen Auslaufkanal strömen, wobei die Düse einen geringeren Durchmesser hat als der Auslaufkanal.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die geometrischen Verhältnisse der Düse so gewählt werden, dass sich nach der
Formel K = Kmal , wobei r Kanal den Radius des Auslaufkanals, p die
Dichte der Mischung, v die Gesamtflussrate, η die Viskosität der Mischung, fDüse den Radius der Düse und π die Kreiszahl bezeichnet, eine Kennzahl K von mindestens 250 ergibt.
4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Auslaufkanal einen Durchmesser zwischen 0,2 und 2 mm aufweist und die Düse einen Durchmesser im Bereich von 10 bis 500 μm aufweist.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Länge des Auslaufkanals mindestens 10 mal größer ist als der Durchmesser des Auslaufkanals.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die turbulente Durchmischung durch einen Mischer erzeugt wird, der einen ersten Zuleitungskanal (13a) und einen zweiten Zuleitungskanal (13b) umfasst, die in eine Düse (11) münden, die ihrerseits mit einem nachfolgenden Auslaufkanal (12) in Verbindung steht, wobei der Auslaufkanal (12) in der Verlängerung des ersten Zuleitungskanals (13a) und in einem Winkel im
Bereich zwischen 60° und 90°, bevorzugt 90° zum zweiten Zuleitungskanal (13b) angeordnet ist.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass mehrere Mischer parallel oder hintereinander geschaltet werden.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Mischstrom eine Viskosität im Bereich von 0,7 bis 150 mPas aufweist.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass der Mischstrom eine Dichte im Bereich von 700 kg/m bis 1500 kg/m aufweist.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass ein erster Teilstrom einen Stoff oder ein Stoffgemisch enthält, der in einem
Dispersionsmittel schwerlöslich ist und ein zweiter Teilstrom das Dispersionsmittel oder Teile davon enthält und dass sich bei der turbulenten Durchmischung der Teilströme die disperse Phase in einem kontinuierlichen Dispersionsmittel bildet.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die disperse Phase in ihrer Gesamtheit oder Teile davon einen therapeutisch wirksamen Stoff, einen Arzneistoff oder ein anderes wirksames Agens darstellt.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass der Stoff in Wasser schwer löslich ist, so dass mindestens 100 Teile Wasser zur Lösung von 1 Teil des Stoffes erforderlich sind.
13. Verfahren nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass der Stoff ein Arzneistoff aus der Gruppe der Herz-Kreislauf-Medikamente, Onkolo- gika, Virustatika, Chemotherapeutika, Hepatitika, Analgetika, Antibiotika oder Immunmodulatoren ist.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Bildung der dispersen Phase entweder durch eine Ausfällung wegen Sättigung der Lösung, durch eine Neutralisationsreaktion, durch eine Wechselwirkung zwischen verschieden geladenen Molekülen, durch Assoziation von Molekülen, durch Umkomplexierungen oder durch eine chemischen Reaktion erfolgt.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass die disperse Phase ein Feststoff oder ein Gemisch verschiedener Feststoffe ist.
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass die disperse Phase eine Flüssigkeit oder ein Gemisch verschiedener Flüssigkeiten oder eine flüssig-kristalline Phase ist.
17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass die disperse Phase hauptsächlich durch Phospholipid-Addukte aus einem ersten Teilstrom gebildet wird.
18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass das Phospholipid ein Phospholipid, ein hydriertes oder teilhydriertes Phospholipid, ein Lyso- phospholipid oder ein Ceramid, bevorzugt eines der Phospholipide mit den Trivialnamen Lecithin oder Kephalin, ganz besonders bevorzugt ein aufgereinigtes Lecithin aus Sojabohnen der Qualitäten Epikuron 170, Epikuron 175, Lipoid S100 oder S75 oder ein aufgereinigtes Lecithin aus Eigelb der Qualitäten Lipoid E80, El 00 und EPC oder Mischungen aus diesen Verbindungen ist und der Massenanteil des Phospholipids in dem ersten Teilstrom zwischen 0.01 % und 40 %, bevorzugt zwischen 5 % und
20 %, besonders bevorzugt zwischen 9 und 11 % liegt.
19. Verfahren nach einem der Ansprüche 17 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass ein erster Teilstrom eine Lösung eines Phospholipid oder die Mischung von Phospholipiden in einem organischen wassermischbaren, bevorzugt wasserfreien Lösungsmittel .
20. Verfahren nach Anspmch 19, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel 10 bis 50, bevorzugt 25 bis 35 Massenteilen Ethanol und mit 50 bis 90, bevorzugt 65 bis 75 Massenteile Polyethylenglykol 400 (PEG 400) enthält.
21. Verfahren nach Anspmch 19 oder 20, dadurch gekennzeichnet, dass dem Lösungsmittel weitere Substanzen zur Steigerung der Haltbarkeit, der chemischen und physikalischen Stabilität, zur Regulierung des pH- Wertes oder der Viskosität zugesetzt werden.
22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass die disperse Phase oder Teile der dispersen Phase ein Gas oder ein Gemisch von Gasen ist.
23. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass das Dispersionsmittel Wasser oder destilliertes Wasser oder ein wässriges Medium oder ein wässriges Medium mit Zusätzen von Elektrolyten, Mono- oder Disacchariden, Alkoholen, Polyolen oder deren Mischungen ist.
24. Verfahren nach Anspmch 23, dadurch gekennzeichnet, dass das Dispersionsmittel einen oder mehrere viskositätserhöhende Stoffe enthält.
25. Verfahren nach einem der Ansprüche 23 oder 24, dadurch gekennzeichnet, dass das Dispersionsmittel Stabilisatoren und/oder oberflächenaktive Substanzen enthält.
26. Verfahren nach einem der Ansprüche 23 bis 25, dadurch gekennzeichnet, dass das Dispersionsmittel Block-Co-Polymere aus der Gruppe der Poloxamere enthält.
27. Verfahren nach einem der Ansprüche 23 bis 26, dadurch gekennzeichnet, dass dem Dispersionsmittel Substanzen zum Zweck der Einstellung der Isotonie, Euhydrie, zur Erhöhung der physikalischen und/oder chemischen Stabilität und Haltbarkeit und zur Verhinderung mikrobiologischen Verderbs zugesetzt werden.
28. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 27, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens einer der Teilströme ein organisches Lösungsmittel, bevorzugt Polyethylenglykol, Propylenglykol, Ethanol, Glykofürol, Glycerol oder andere zur Anwendung an Mensch oder Tier geeignete organische Lösungsmittel oder Mischungen hiervon enthält.
29. Verfahren zur in-situ-Formulierung einer Arzneistoffdispersion nach einem der Ansprüche 1 bis 28, wobei pro Zeiteinheit hergestellte Menge an Arzneistoffdispersion der zu applizierenden Menge entspricht.
30. Verfahren zur in-situ-Formuliemng einer Arzneistoffdispersion nach Anspmch 29, dadurch gekennzeichnet, dass die Arzneistoffdispersion parenteral an Mensch oder Tier appliziert wird.
31. Verfahren zur in-situ-Formuliemng einer Arzneistoffdispersion nach Anspmch 29 oder 30, dadurch gekennzeichnet, dass die Arzneistoffdispersion oral, ophtahnologisch, otologisch, topisch, nasal, vaginal, urethral oder rektal an Mensch oder Tier appliziert wird.
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102006050748A1 (de) * 2006-10-27 2008-04-30 Evonik Degussa Gmbh Nanoskalige Partikel enthaltende Lackbindemittel mit verbesserter Kratzfestigkeit und Flexibilität, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende hochtransparente Lacke
EP1933837A2 (de) * 2005-10-14 2008-06-25 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmazeutische flüssigkeitszusammensetzungen aus nimodipin
EP2231144A2 (de) * 2007-12-24 2010-09-29 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Nanodispersion
EP4059491A1 (de) * 2021-03-17 2022-09-21 Evonik Operations GmbH Vorrichtung und verfahren zur herstellung von nanocarriern und/oder nanoformulierungen

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004534811A (ja) * 2001-06-22 2004-11-18 ファイザー・プロダクツ・インク ポリマーと薬剤の集合体を含む医薬組成物
DE102006011881A1 (de) * 2006-03-09 2007-09-13 Vortex-Nanofluid Gmbh Langzeitstabile Dispersion und Verfahren zur Herstellung der Dispersion
DE102006037318A1 (de) * 2006-08-08 2008-02-14 Celanese Emulsions Gmbh Verfahren zur Applikation eines Dispersionsklebstoffes mittels Düsenauftrag und Verwendung von Dispersionsklebstoffen
US8703204B2 (en) 2007-05-03 2014-04-22 Bend Research, Inc. Nanoparticles comprising a cholesteryl ester transfer protein inhibitor and anon-ionizable polymer
WO2008135828A2 (en) 2007-05-03 2008-11-13 Pfizer Products Inc. Nanoparticles comprising a drug, ethylcellulose, and a bile salt
WO2008149230A2 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Pfizer Products Inc. Nanoparticles comprising drug, a non-ionizable cellulosic polymer and tocopheryl polyethylene glycol succinate
WO2008149192A2 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Pfizer Products Inc. Nanoparticles comprising a non-ionizable cellulosic polymer and an amphiphilic non-ionizable block copolymer
EP2240162A4 (de) 2007-12-06 2013-10-09 Bend Res Inc Nanoteilchen mit einem nicht-ionisierbaren polymer und einem amin-funktionalisierten methacrylat-copolymer
WO2009073215A1 (en) 2007-12-06 2009-06-11 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions comprising nanoparticles and a resuspending material
JP6444062B2 (ja) * 2013-06-17 2018-12-26 花王株式会社 分散液の製造方法
US10092553B2 (en) * 2016-04-13 2018-10-09 Nortic Holdings Inc. Stable nimodipine parenteral formulation
US10092557B2 (en) * 2016-04-13 2018-10-09 Nortic Holdings Inc. Stable nimodipine parenteral formulation
WO2019006134A1 (en) * 2017-06-30 2019-01-03 Nortic Holdings Inc. STABLE PARENTERAL FORMULATION OF NIMODIPINE
WO2019165066A2 (en) * 2018-02-22 2019-08-29 Nortic Holdings Inc. Stable nimodipine parenteral formulation
DE102019120020A1 (de) * 2019-07-24 2021-01-28 Analytik Jena Ag Herstellung von Nanopartikeln
EP4008322A1 (de) * 2020-05-25 2022-06-08 Leon-Nanodrugs GmbH Lecithin-partikel im nanometer bereich als wirkstoffträger zur parenteralen verabreichung

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4533254A (en) * 1981-04-17 1985-08-06 Biotechnology Development Corporation Apparatus for forming emulsions
DE19757224A1 (de) * 1997-12-22 1999-07-01 Bayer Ag Verfahren und Vorrichtung zur in-situ-Formulierung einer Arzneistofflösung zur parenteralen Applikation
WO2001014036A1 (en) * 1999-08-19 2001-03-01 Aventis Pharma Limited Process for producing fine medicinal substances
WO2001062374A2 (de) * 2000-02-21 2001-08-30 Bayer Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von nanosuspensionen

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4533254A (en) * 1981-04-17 1985-08-06 Biotechnology Development Corporation Apparatus for forming emulsions
DE19757224A1 (de) * 1997-12-22 1999-07-01 Bayer Ag Verfahren und Vorrichtung zur in-situ-Formulierung einer Arzneistofflösung zur parenteralen Applikation
WO2001014036A1 (en) * 1999-08-19 2001-03-01 Aventis Pharma Limited Process for producing fine medicinal substances
WO2001062374A2 (de) * 2000-02-21 2001-08-30 Bayer Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von nanosuspensionen

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1933837A2 (de) * 2005-10-14 2008-06-25 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmazeutische flüssigkeitszusammensetzungen aus nimodipin
EP1933837A4 (de) * 2005-10-14 2009-07-15 Transform Pharmaceuticals Inc Pharmazeutische flüssigkeitszusammensetzungen aus nimodipin
DE102006050748A1 (de) * 2006-10-27 2008-04-30 Evonik Degussa Gmbh Nanoskalige Partikel enthaltende Lackbindemittel mit verbesserter Kratzfestigkeit und Flexibilität, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende hochtransparente Lacke
EP2231144A2 (de) * 2007-12-24 2010-09-29 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Nanodispersion
EP2231144A4 (de) * 2007-12-24 2011-01-12 Sun Pharma Advanced Res Co Ltd Nanodispersion
EP4059491A1 (de) * 2021-03-17 2022-09-21 Evonik Operations GmbH Vorrichtung und verfahren zur herstellung von nanocarriern und/oder nanoformulierungen
WO2022194615A1 (en) * 2021-03-17 2022-09-22 Evonik Operations Gmbh Apparatus and process for producing nanocarriers and/or nanoformulations
US11969507B2 (en) 2021-03-17 2024-04-30 Evonik Operations Gmbh Apparatus and process for producing nanocarriers and/or nanoformulations

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