明細書
5員複素環アルカン酸誘導体 技術分野
本発明は、 優れた血糖低下作用および血中脂質低下作用を有し、 糖尿病、 高 脂血症、 耐糖能不全などの予防 ·治療剤として有用な新規 5員複素環アルカン 酸誘導体に関する。
背景技術
アル力ン酸誘導体としては、 下記文献に記載の化合物が知られている。
( 1) WO 00/64876には、 P P ARリガンド受容体結合剤として、 式
[式中、
独立して、 ァリールなどを; Aは—0—などを; Bは— 0_などを; Dは一 0 —などを; Eは結合手またはエチレン基を; a, b, cおよび eは 0— 4を; dは 0— 5を; fは 0— 6を; R13 R3, R5, R7, !^ぉょび!^ ま独立し て水素などを; R2, R4, R6S R8, R10および R12は独立して— (CH) q —Xを; qは 0— 3を; Xは水素などを; Zは R2102C—などを; R21は水素 などを示す] で表される化合物が記載されている。
(2) WO 92/20350には、 生理活性天然ポリマーの作用を模倣できる物質と して、 式: M i-(Mn)n-Mt [式中、 nは 2ないし約 50の数を; Mi, M nおよび Mtはそれそれ
を;
は、
独立して、 芳香族炭素環または芳香族複素環を; A i, Bi, An, Bn, A t, B t , T iおよび T tは独立して水素または置換基を; X iおよび Xnは、 独立して結合などを示す] で表される化合物が記載されている。
(3)特開平 4— 217668には、農園芸用殺菌剤およびその中間体として、 それそれ、 式
[式中、 および R2はそれそれ独立して水素原子または C1〜C5のアルキル 基を表し、 Aは
(Xは、
のアルコキシ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基および トリフルォロメチル基から選ばれる 1以上の置換基を有していてもよい(^〜 C
10のアルキル基などを、 Bはメトキシカルボニル基またはシァノ基を表す。 ] で表される化合物が記載されている。
ペルォキシソ一ム増殖剤応答性受容体ガンマ (PPARァ) は、 ステロイ ド ホルモン受容体や甲状腺ホルモン受容体に代表される核内ホルモン受容体スー パーファミリーの一員で、 脂肪細胞分化のごく初期にその発現が誘導され、 マ ス夕一レギユレ一夕一として脂肪細胞の分化に重要な役割を果たしている。 P PARァは、 リガンドと結合することによりレチノイ ド X受容体 (RXR) と 二量体を形成し、 核内で標的遺伝子の応答性部位と結合して転写効率を直接制 御 (活性化) している。 近年、 プロスタグランジン D 2の代謝物である 1 5— デォキシ一 Δ
1 '
1 4プロスタグランジン J 2が PPARァの内因性リガン ドである可能性が示唆され、 さらに、 チアゾリジンジオン誘導体に代表される 一種のインスリン感受性増強薬が PPARァのリガンド活性を有し、 その強さ と血糖低下作用あるいは脂肪細胞分化促進作用が平行することが判明した [セ ル (Cell) 、 83卷、 803頁 ( 1 9 9 5年) ;ザ 'ジャーナル 'ォブ 'バイ ォロジカル 'ケミストリ一 (The Journal of Biological Chemistry) 、 2 70 卷、 1 2 9 5 3頁 ( 1 9 9 5年) :ジャーナル ·ォブ.メデイシナル ·ケミス トリ一(Journal of Medicinal Chemistry)、 39卷、 6 5 5頁( 1 99 6年) ]。 さらに、 最近、 1 ) ヒト脂肪肉腫由来の培養細胞に PPARァが発現し、 PP ARrリガンドの添加によってその増殖が停止すること [プロシ一ディング ス 'ォブ ·ザ ·ナショナル ·アカデミー ·ォブ ·サイェンシズ 'ォブ ·ザ ·ュ ナイテッド -スティッ ·ォブ ·ァメ U力 (Proceedings of The National Academy of Sciences of The United States of America) 、 94卷、 2 37頁、 ( 1 9 9 7年) ] 、 2) インドメタシン、 フエノプロフェンに代表されるノンステロ ィ ド抗炎症薬が PPARァリガンド活性を持つこと [ザ ·ジャーナル ·ォブ · バイオロジカル 'ケミストリー (The Journal of Biological Chemistry) 、 2
7 2卷、 340 6頁 ( 1 9 9 7年) ] 、 3 ) 活性化されたマクロファージで P PARァが高発現し、 そのリガンド添加によって炎症に関与する遺伝子の転写 が阻害されること [ネィチヤ一(Nature)、 3 9 1卷、 79頁( 1 99 8年) ]、 4) PPARァリガンドが、 単球による炎症性サイ ト力イン (TNFひ、 I L - 1 / , I L一 6) の産生を抑制すること [ネイチヤー(Nature)、 3 9 1卷、
82頁 ( 1 9 98年) ] などが判明している。
発明の開示
糖尿病、 高脂血症、 耐糖能不全などの予防 ·治療剤として有用であり、 かつ 副作用が少ない等、 医薬として優れた性質を有する新規ィ匕合物の開発が望まれ ている。
すなわち、 本発明は、
( 1 ) 一般式
[式中、 R
1は置換されていてもよい 5員複素環基を;
Xは結合手、 酸素原子、 硫黄原子、 —CO—、 —CS—、 -CR3 (OR4) ― または— NR5— (R 3は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、 R 4は水素原子または水酸基の保護基を、 R5は水素原子、 置換されていてもよ い炭化水素基またはァミノ基の保護基を示す) を;
Qは炭素数 1ないし 20の 2価の炭化水素基を;
Yは結合手、 酸素原子、 硫黄原子、 —SO—、 — S02—、 一 NR6—、 -CO NR6—または— NR6CO— (R 6は水素原子または置換されていてもよい炭 化水素基を示す) を;
環 Aは 1ないし 3個の置換基をさらに有していてもよい芳香環を;
Zは一 (CH2) n— Z1—または一 Z1— (CH2) n— (nは 0ないし 8の整 数を、 Z1は結合手、 酸素原子、 硫黄原子、 —SO—、 — S02—、 一 NR7—、 ーCONR7_または— NR7CO— (R7は水素原子または置換されていても よい炭化水素基を示す) を示す) を;
環 Bは 1ないし 3個の置換基をさらに有していてもよい 5員複素環を; Wは炭素数 1ないし 20の 2価の飽和炭化水素基を;
R2は—OR8 (R8は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示 す) または— NRgR1Q (R9および R1Qは同一または異なって水素原子、 置 換されていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよい複素環基、 またはァシ ル基を示すか、 あるいは R9および R1() は結合して隣接する窒素原子と共に、
置換されていてもよい環を形成していてもよい) を示す。
ただし、 環 Bが含窒素 5員複素環であるとき、 該含窒素 5員複素環は、 環構成 N原子上に式: n
a-
(式中、 R1 aは置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい 複素環基を;
Xaは結合手、 酸素原子、 硫黄原子、 _CO—、 一 CS―、 -CR2a (OR3a) —または— NR4a— (R2aおよび R4aは水素原子または置換されていてもよ い炭化水素基を、 R3aは水素原子または水酸基の保護基を示す) を; maは 0ないし 3の整数を;
Yaは酸素原子、 硫黄原子、 —SO—、 — S02—、 — NR5a―、 — CONR5 a—または— NR5aCO— (R 5 aは水素原子または置換されていてもよい炭化 水素基を示す) を;
環 A aは 1ないし 3個の置換基をさらに有していてもよい芳香環を; n aは 1ないし 8の整数を示す) で表される置換基を有しない。 ] で表される 化合物またはその塩;
(2) R2が—OR8 (R8は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基 を示す) または— NR9R1Q (R9および R1Qは同一または異なって水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよい複素環基、 またはァ シル基を示すか、 あるいは R 9および R1Qは結合して隣接する窒素原子と共に、 環を形成していてもよい) である上記 ( 1) 記載の化合物;
(3) R1で示される 5員複素環基が 5員芳香族複素環基である上記 (1)記 載の化合物;
(4) 5員芳香族複素環基がォキサゾリル、 チアゾリルまたはトリァゾリル である上記 (3) 記載の化合物;
(5) Xが結合手または一 NR5— (R5は水素原子、 置換されていてもよ い炭化水素基またはァミノ基の保護基を示す)である上記( 1 )記載の化合物;
(6) Qが ( ぃ 6アルキレンまたは C2_6アルケニレンである上記 (1) 記載 の化合物;
(7) Yが酸素原子または— N R 6— ( R 6は水素原子または置換されて tヽ てもよい炭化水素基を示す) である上記 (1) 記載の化合物;
(8) 環 Aで示される芳香環がベンゼン環またはピリジン環である上記 ( 1) 記載の化合物;
(9) nが 0ないし 3の整数、 Z1が結合手、 酸素原子、 硫黄原子、 —NR7 ―、— CONR7—または— NR7CO— (R7は水素原子または置換されてい てもよい炭化水素基を示す) である上記 ( 1) 記載の化合物;
( 10) 環 Bが 1ないし 3個の置換基をさらに有していてもよいピラゾ一ル 環、 ォキサゾ一ル環またはチアゾ一ル環である上記 ( 1) 記載の化合物;
(1 1) Wが炭素数 1ないし 6の 2価の飽和炭化水素基である上記 ( 1) 記 載の化合物;
(12) R2が— OR8 (R8は水素原子または置換されていてもよい炭化水 素基を示す) である上記 ( 1 ) 記載の化合物;
( 13) 環 Bがさらに有していてもよい置換基が炭化水素基である上記 ( 1) 記載の化合物;
(14) [1—メチル一3— [4— (5—メチル一2—フエニル一 4—ォキ サゾリルメ トキシ) ベンジルォキシ] — 1 H—ピラゾール— 4—ィル] 酢酸、 [1—メチルー 3— [6 - (5—メチル一 2 _フエニル一4—ォキサゾリルメ トキシ) 一3—ピリジルメ トキシ] — 1 H—ビラゾ一ル一 4—ィル] 酢酸、 [1—メチル一3— [6— (2—フエニル一 4—チアゾリルメ トキシ) 一3— ピリジルメ トキシ] 一 1 H—ビラゾ一ル一4—ィル] 酢酸、
[1—ペンジル一 3— [6 - (5—メチルー 2—フエニル— 4—ォキサゾリル メ トキシ) 一3—ピリジルメ トキシ] — 1 H—ピラゾール一 4—ィル] 酢酸、 [3— [4— (5—メチルー 2—フエ二ルー 4_ォキサゾリルメ トキシ) ベン ジルォキシ] 一 1—フエニル— 1 H—ピラゾール一4—ィル] 酢酸、
[3— [6 - (5—メチル一2—フエ二ルー 4一ォキサゾリルメトキシ) 一 3 —ピリジルメトキシ] ― 1一フエニル— 1 H—ピラゾール一 4一ィル] 酢酸、 3 - [3— [3—メ トキシー 4一 (5—メチル一2—フエ二ルー 4一才キサゾ
リルメ トキシ) ペンジルォキシ] ― 1—フエニル一 1 H—ピラゾール一 5—ィ ル] プロピオン酸、
3— [3— [4- (5—メチル—2—フエニル一 4—ォキサゾリルメトキシ) ベンジルォキシ] — 1—フエニル一 1 H—ビラゾール一 5 Tル] プロビオン 酸、 または
3 - [3— [3— (5—メチルー 2—フエニル一 4—才キサゾリルメトキシ) ベンジルォキシ] — 1—フエニル一 1 H—ピラゾール一 5—ィル] プロピオン 酸である上記 ( 1 ) 記載の化合物;
(15) 上記 ( 1)記載の化合物またはその塩のプロドラッグ;
(16) 上記 (1)記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを 含有してなる医薬組成物;
(17) 糖尿病の予防 ·治療剤である上記 (16)記載の医薬組成物;
(18) 高脂血症の予防 ·治療剤である上記 (16)記載の医薬組成物;
(19) 耐糖能不全の予防 ·治療剤である上記 (16)記載の医薬組成物; (20) 上記 (1)記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを 含有してなるレチノィ ド関連受容体機能調節剤;
(21) ベルォキシソ一ム増殖剤応答性受容体リガンドである上記 (20) 記載の剤;
(22) レチノィ ド X受容体リガンドである上記 (20)記載の剤; ( 23) 上記 ( 1)記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを 含有してなるインスリン抵抗性改善剤;
(24) 上記 (1)記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを 哺乳動物に投与することを特徴とする、 該哺乳動物における糖尿病の予防また は治療方法;
( 25 ) 糖尿病の予防 ·治療剤を製造するための、 上記 ( 1 ) 記載の化合物 もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用;
(26) 一般式
R1— X— Q— Y— {-A- l—C B- -W-(C=0)— OR 8' (1-3)
[式中、
R 1は置換されていてもよい 5員複素環基を、
Xは結合手、 酸素原子、 硫黄原子、 _CO_、 -CS-s -CR3 (OR4) - または— N R 5— ( R 3は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、 R4は水素原子または水酸基の保護基を、 R5は水素原子、 置換されていてもよ い炭化水素基またはァミノ基の保護基を示す) を;
Qは炭素数 1ないし 20の 2価の炭化水素基を;
Yは結合手、 酸素原子、 硫黄原子、 — SO_、 _S02_、 — NR6—、 —CO NR 6—または— NR6 CO—(R 6は水素原子または置換されていてもよい炭化 水素基を示す) を;
環 Aは 1ないし 3個の置換基をさらに有していてもよい芳香環を;
Zは一 (CH2) n— Z1—または— Z1— (CH2) n— (nは 0ないし 8の整数 を、 Z1は結合手、 酸素原子、 硫黄原子、 —SO—、 — S02—、 一 NR7—、 - CONR7—または— NR7C0— (R 7は水素原子または置換されていてもよ い炭化水素基 示す) を示す) を;
環 Bは 1ないし 3個の置換基をさらに有していてもよい 5員複素環を; Wは炭素数 1ないし 20の 2価の飽和炭化水素基を ;
R8'は置換されていてもよい炭化水素基を示す。 ] で表される化合物またはそ の塩を加水分解反応に付すことを特徴とする、 一般式
[式中の記号は前記と同意義を示す。 ]
で表される化合物またはその塩の製造方法
などに関する。
一般式 (I ) 中、 R 1で示される 「5員複素環基」 としては、 例えば環構成原 子として炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子および窒素原子から選ばれるへテ 口原子を 1ないし 4個含有する 5員複素環基が挙げられる。
「5員複素環基」 の好適な例としては、 ピロリジニル (2—ピロリジニル、 3—ピロリジニル) 、 ィミダゾリジニル ( 2—イミダゾリジニル、 4—イミダ ゾリジニル) 、 ピラゾリジニル ( 2—ビラゾリジニル、 3—ビラゾリジニル、 4—ビラゾリジニル) などの 5員非芳香族複素環基; フリル ( 2—フリル、 3 一フリル) 、 チェニル (2—チェニル、 3—チェニル) 、 ピロリル ( 1—ピロ リル、 2 _ピロリル、 3—ピロリル) 、 イミダゾリル ( 1—イミダゾリル、 2 —イミダゾリル、 4—イミダゾリル、 5—イミダゾリル) 、 ビラゾリル ( 1一 ビラゾリル、 3 -ビラゾリル、 4—ビラゾリル) 、 イソォキサゾリル (3—ィ ソォキサゾリル、 4 _イソォキサゾリル、 5—イソォキサゾリル) 、 イソチア ゾリル(3—イソチアゾリル、 4—イソチアゾリル、 5 _イソチアゾリル、 )、 チアゾリル (2—チアゾリル、 4—チアゾリル、 5 _チアゾリル) 、 ォキサゾ リル (2—才キサゾリル、 4—ォキサゾリル、 5—ォキサゾリル) 、 ォキサジ ァゾリル ( 1, 2, 4—ォキサジァゾール— 5—ィル、 1, 3 , 4—ォキサジ ァゾール— 2—ィル) 、 チアジアゾリル ( 1 , 3 , 4—チアジアゾ一ル—2— ィル) 、 トリァゾリル ( 1 , 2 , 4—トリァゾ一ル一 1一ィル、 1, 2, 4— トリァゾール— 3—ィル、 1, 2 , 3—トリァゾ一ル— 1—ィル、 1 , 2, 3 —トリァゾ一ルー 2—ィル、 1, 2 , 3—トリアゾール—4—ィル) 、 テトラ ゾリル (テトラゾール— 1—ィル、 テトラゾ一ル—5—ィル) などの 5員芳香 族複素環基が挙げられる。
R 1で示される 「5員複素環基」 は、 好ましくは 5員芳香族複素環基であり、 さらに好ましくはォキサゾリル、 チアゾリル、 ビラゾリルまたはトリァゾリル である。なかでも、ォキサゾリル、 チアゾリルおよびトリアゾリルが好ましい。
R 1で示される 「5員複素環基」 は、 置換可能な位置に 1ないし 4個、 好まし くは 1ないし 3個の置換基を有していてもよい。 このような置換基としては、 例えば 「ハロゲン原子」 、 「ニトロ基」 、 「置換されていてもよい脂肪族炭化 水素基」 、 「置換されていてもよい脂環式炭化水素基」 、 「置換されていても よい芳香族炭化水素基」 、 「置換されていてもよい芳香族複素環基」 、
されていてもよい非芳香族複素環基」 、 「ァシル基」 、 「置換されていてもよ ぃァミノ基」 、 「置換されていてもよいヒドロキシ基」 、 「置換されていても よいチオール基」、 「エステル化もしくはアミ ド化されていてもよいカルボキ シル基」 などが挙げられる。
「ハロゲン原子」 としては、 フッ素、 塩素、 臭素およびヨウ素が挙げられ、 なかでもフッ素および塩素が好ましい。
「置換されていてもょ 、脂肪族炭化水素基」 における脂肪族炭化水素基とし ては、 炭素数 1ないし 1 5の直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基、 例えば アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基等が挙げられる。
アルキル基の好適な例としては、 炭素数 1ないし 1 0のアルキル基、 例えば メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 se -プチル、 t. -ブチル、 ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 1—ェチルプロピル、 へ キシル、 イソへキシル、 1 , 1ージメチルプチル、 2, 2—ジメチルブチル、 3 , 3—ジメチルブチル、 2—ェチルプチル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノニル、 デシルなどが挙げられる。
アルケニル基の好適な例としては、 炭素数 2ないし 1 0のアルケニル基、 例 えばェテニル、 1一プロぺニル、 2—プロぺニル、 2—メチル— 1一プロぺニ ル、 1ーブテニル、 2—ブテニル、 3—ブテニル、 3—メチル一2—ブテニル、 1—ペンテニル、 2—ペンテニル、 3—ペンテニル、 4—ペンテニル、 4—メ チル— 3—ペンテニル、 1—へキセニル、 3—へキセニル、 5—へキセニル、 1—ヘプテニル、 1—ォクテニルなどが挙げられる。
アルキニル基の好適な例としては、 炭素数 2ないし 1 0のアルキニル基、 例 えばェチニル、 1—プロビニル、 2—プロピニル、 1—ブチニル、 2—プチ二 ル、 3—ブチニル、 1—ペンチニル、 2 _ペンチニル、 3—ペンチニル、 4— ペンチニル、 1一へキシニル、 2 _へキシニル、 3 _へキシニル、 4—へキシ ニル、 5—へキシニル、 1—へプチニル、 1—ォクチ二ルなどが挙げられる。
「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」 における置換基としては、 例え ば炭素数 3ないし 1 0のシクロアルキル基、 炭素数 6ないし 1 4のァリール基 (例、 フエニル、 ナフチルなど) 、 芳香族複素環基 (例、 チェニル、 フリル、 ピリジル、 ォキサゾリル、 チアゾリルなど)、 非芳香族複素環基 (例、 テトラ
ヒドロフリル、 モルホリノ、 チオモルホリノ、 ピペリジノ、 ピロリジニル、 ビ ペラジニルなど) 、 アミノ基、 炭素数 1ないし 4のアルキル基あるいは炭素数 2ないし 8のァシル基 (例、 アルカノィル基など) でモノあるいはジ置換され たァミノ基、 アミジノ基、 炭素数 2ないし 8のァシル基 (例、 アルカノィル基 など) 、 力ルバモイル基、 炭素数 1ないし 4のアルキル基でモノあるいはジ置 換された力ルバモイル基、 スルファモイル基、 炭素数 1ないし 4のアルキル基 でモノあるいはジ置換されたスルファモイル基、 カルボキシル基、 炭素数 2な いし 8のアルコキシカルボニル基、 ヒドロキシ基、 1ないし 3個のハロゲン原 子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など) で置換されていてもよい炭素数 1 ないし 6のアルコキシ基、 1ないし 3個のハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など) で置換されていてもよい炭素数 2ないし 5のァルケニルォ キシ基、 炭素数 3ないし 7のシクロアルキルォキシ基、 炭素数 7ないし 9のァ ラルキルォキシ基、 炭素数 6ないし 14のァリールォキシ基 (例、 フエニルォ キシ、 ナフチルォキシなど)、 チオール基、 1ないし 3個のハロゲン原子(例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など) で置換されていてもよい炭素数 1ないし 6 のアルキルチオ基、 炭素数 7ないし 9のァラルキルチオ基、 炭素数 6ないし 1 4のァリールチオ基 (例、 フエ二ルチオ、 ナフチルチオなど) 、 スルホ基、 シ ァノ基、 アジド基、 ニトロ基、 ニトロソ基、 ハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素)などが挙げられる。置換基の数は、 例えば 1ないし 3個である。
「置換されていてもよい脂環式炭化水素基」 における脂環式炭化水素基とし ては、 炭素数 3ないし 12の飽和または不飽和の脂環式炭化水素基、 例えばシ クロアルキル基、 シクロアルケニル基、 シクロアルカジエニル基等が挙げられ る
シクロアルキル基の好適な例としては、 炭素数 3ないし 10のシクロアルキ ル基、 例えばシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシ ル、 シクロへプチル、 シクロォクチル、 ビシクロ [2. 2. 1]ヘプチル、 ビ シクロ [2. 2. 2]ォクチル、 ビシクロ [3. 2. 1]ォクチル、 ビシクロ [3. 2. 2] ノニル、 ビシクロ [3. 3. 1] ノニル、 ビシクロ [4. 2. 1] ノニル、 ビシクロ [4. 3. 1]デシルなどが挙げられる。
シクロアルケニル基の好適な例としては、 炭素数 3ないし 10のシクロアル
ケニル基、 例えば 2—シクロペンテン一 1—ィル、 3—シクロペンテン一 1— ィル、 2—シクロへキセン一 1—ィル、 3—シクロへキセン一 1ーィルなどが 挙げられる。
シクロアルカジエニル基の好適な例としては、 炭素数 4ないし 1 0のシクロ アルカジエニル基、 例えば 2 , 4—シクロペン夕ジェン _ 1一ィル、 2, 4一 シクロへキサジェン一 1—ィル、 2 , 5—シクロへキサジェン一 1—ィルなど が挙げられる。
「置換されていてもよい芳香族炭化水素基」 における芳香族炭化水素基の好 適な例としては、 炭素数 6ないし 1 4の芳香族炭化水素基 (例、 ァリール基な ど) 、 例えばフエニル、 ナフチル、 アントリル、 フエナントリル、 ァセナフチ レニル、 ビフエ二リルなどが挙げられる。 なかでもフエニル、 1一ナフチル、 2 _ナフチルなどが好ましい。 該芳香族炭化水素基は、 部分的に水素化されて いてもよく、 部分的に水素化された芳香族炭化水素基としては、 例えばテトラ ヒドロナフタレエルなどが挙げられる。
「置換されていてもよい芳香族複素環基」における芳香族複素環基としては、 例えば環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子および窒素原子か ら選ばれるヘテロ原子を 1ないし 5個含有する、 単環式、 2環式または 3環式 の芳香族複素環基などが挙げられる。
単環式芳香族複素環基の好適な例としては、 フリル、 チェニル、 ピロリル、 ォキサゾリル、 ィソォキサゾリル、 チアゾリル、 ィソチアゾリル、 ィミダゾリ ル、 ピラゾリル、 ォキサジァゾリル ( 1 , 2 , 3—ォキサジァゾリル、 1, 2, 4—ォキサジァゾリル、 1 , 3 , 4—ォキサジァゾリル) 、 フラザニル、 チア ジァゾリル ( 1 , 2, 3—チアジアゾリル、 1 , 2 , 4—チアジアゾリル、 1 , 3, 4ーチアジアゾリル) 、 トリァゾリル ( 1 , 2, 3—トリァゾリル、 1 , 2, 4一トリァゾリル) 、 テトラゾリル、 ビリジル、 ピリミジニル、 ピリダジ ニル、 ピラジニル、 トリアジニルなどが挙げられる。
2環式または 3環式の芳香族複素環基の好適な例としては、 ベンゾフラニル、 イソペンゾフラニル、 ベンゾ [ b ] チェニル、 インドリル、 イソインドリル、 1 H—インダゾリル、 ベンズイミダゾリル、 ベンゾォキサゾリル、 ベンゾチア ゾリル、 1 H—ベンゾトリアゾリル、 キノリル、 イソキノリル、 シンノリル、
キナゾリル、 キノキサリニル、 フタラジニル、 ナフチリジニル、 プリニル、 プ テリジニル、 カルバゾリル、 ひ—カルボ二リル、 一カルボ二リル、 ァ—カル ボニリル、 ァクリジニル、 フエノキサジニル、 フエノチアジニル、 フエナジ二 ル、 フエノキサチイニル、 チアントレニル、 インドリジニル、 ピロ口 [ 1, 2 — b ] ピリダジニル、 ピラゾ口 [ 1 , 5— a ] ピリジル、 イミダゾ [ 1 , 2— a ] ピリジル、 イミダゾ [ 1, 5— a ] ピリジル、 イミダゾ [ 1 , 2— b ] ピ リダジニル、 イミダゾ [ 1 , 2— a ] ピリミジニル、 1, 2, 4—トリァゾロ [ 4, 3 - a ] ピリジル、 1, 2, 4一トリァゾロ [ 4 , 3 - b ] ピリダジニ ルなどが挙げられる。
「置換されていてもよい非芳香族複素環基」 における非芳香族複素環基とし ては、 例えば環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子および窒素 原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個含有する炭素数 2ないし 1 0の非 芳香族複素環基などが挙げられる。 非芳香族複素環基の好適な例としては、 ォ キシラニル、 ァゼチジニル、 ォキセ夕ニル、 チェ夕ニル、 ピロリジニル、 テト ラヒドロフリル、 テトラヒドロビラニル、 モルホリニル、 チオモルホリニル、 ピペラジニル、 ピロリジニル、 ピペリジノ、 モルホリノ、 チオモルホリノなど が挙げられる。
前記「置換されていてもよい脂環式炭化水素基」 、 「置換されていてもよい 芳香族炭化水素基」 、 「置換されていてもよい芳香族複素環基」 および 「置換 されていてもよい非芳香族複素環基」 における置換基としては、 例えば 1ない し 3個のハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など) で置換されて いてもよい炭素数 1ないし 6のアルキル基、 1ないし 3個のハロゲン原子(例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など) で置換されていてもよい炭素数 2ないし 6 のアルケニル基、 炭素数 3ないし 1 0のシクロアルキル基、 炭素数 6ないし 1 4のァリール基 (例、 フエニル、 ナフチルなど) 、 芳香族複素環基 (例、 チェ ニル、 フリル、 ピリジル、 ォキサゾリル、 チアゾリルなど) 、 非芳香族複素環 基 (例、 テトラヒドロフリル、 モルホリノ、 チオモルホリノ、 ピペリジノ、 ピ ロリジニル、 ピペラジニルなど) 、 炭素数 7ないし 9のァラルキル基、 ァミノ 基、炭素数 1ないし 4のアルキル基あるいは炭素数 2ないし 8のァシル基(例、 アルカノィル基など) でモノあるいはジ置換されたァミノ基、 アミジノ基、 炭
素数 2ないし 8のァシル基 (例、 アルカノィル基など) 、 力ルバモイル基、 炭 素数 1ないし 4のアルキル基でモノあるいはジ置換された力ルバモイル基、 ス ルファモイル基、 炭素数 1ないし 4のアルキル基でモノあるいはジ置換された スルファモイル基、 カルボキシル基、 炭素数 2ないし 8のアルコキシカルボ二 ル基、 ヒドロキシ基、 1ないし 3個のハロゲン原子(例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など) で置換されていてもよい炭素数 1ないし 6のアルコキシ基、 1な いし 3個のハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など) で置換され ていてもよい炭素数 2ないし 5のアルケニルォキシ基、 炭素数 3ないし 7のシ クロアルキルォキシ基、 炭素数 7ないし 9のァラルキルォキシ基、 炭素数 6な いし 14のァリールォキシ基 (例、 フエニルォキシ、 ナフチルォキシなど) 、 チオール基、 1ないし 3個のハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素 など) で置換されていてもよい炭素数 1ないし 6のアルキルチオ基、 炭素数 7 ないし 9のァラルキルチオ基、 炭素数 6ないし 14のァリ一ルチオ基 (例、 フ ェニルチオ、 ナフチルチオなど)、 スルホ基、 シァノ基、 アジド基、 ニトロ基、 ニトロソ基、 ハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素) などが挙げら れる。 置換基の数は、 例えば 1ないし 3個である。
「ァシル基」 としては、 炭素数 1ないし 13のァシル基、 具体的にはホルミ ルの他、 式: — COR11, — SOzR11, — SOR11または一 POijR R1 2 [式中、 R11および R12は、 同一または異なって、 置換されていてもよい炭 化水素基または置換されていてもよい芳香族複素環基を示す]で表される基な どが挙げられる。
R11または R12で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 における炭 化水素基としては、 例えば脂肪族炭化水素基、 脂璟式炭化水素基、 脂環式一脂 肪族炭化水素基、 芳香脂肪族炭化水素基、 芳香族炭化水素基が挙げられる。 こ れらの炭化水素基の炭素数は、 好ましくは 1ないし 15である。
ここで、 脂肪族炭化水素基、 脂環式炭化水素基および芳香族炭化水素基とし ては、 前記 R1における置換基としてそれそれ例示したものが挙げられる。 脂環式一脂肪族炭化水素基としては、 例えば前記脂環式炭化水素基と脂肪族 炭化水素基とが結合したもの (例、 シクロアルキル—アルキル基、 シクロアル ケニル—アルキル基等) が挙げられ、 なかでも炭素数 4ないし 9の脂環式—脂
肪族炭化水素基が好ましい。 脂環式—脂肪族炭化水素基の好適な例としては、 シクロプロビルメチル、 シクロプロビルェチル、 シクロブチルメチル、 シクロ ペンチルメチル、 2—シクロペンテニルメチル、 3—シクロペンテニルメチル、 シクロへキシルメチル、 2—シクロへキセニルメチル、 3—シクロへキセニル メチル、 シクロへキシルェチル、 シクロへキシルプロピル、 シクロへプチルメ チル、 シクロへプチルェチルなどが挙げられる。
芳香脂肪族炭化水素基としては、 例えば炭素数 7ないし 1 3の芳香脂肪族炭 化水素基 (例、 炭素数 7ないし 1 3のァラルキル基、 炭素数 8ないし 1 3のァ リールアルケニル基等) などが挙げられる。 芳香脂肪族炭化水素基の好適な例 としては、 ベンジル、 フエネチル、 1 _フエニルェチル、 1一フエニルプロピ ル、 2 _フエニルプロピル、 3—フエニルプロピルなどの炭素数 7ないし 9の フエニルアルキル; ひ一ナフチルメチル、 ひ一ナフチルェチル、 ナフチル メチル、 一ナフチルェチルなどの炭素数 1 1ないし 1 3のナフチルアルキ ル;スチリルなどの炭素数 8ないし 1 0のフエニルアルケニル; 2— ( 2—ナ フチルビニル) などの炭素数 1 2ないし 1 3のナフチルアルケニルなどが挙げ つれる
炭化水素基は、 好ましくは炭素数 1ないし 1 0のアルキル基、 炭素数 2ない し 1 0のアルケニル基、 炭素数 3ないし 1 0のシクロアルキル基、 炭素数 3な いし 1 0のシクロアルケニル基、 炭素数 6ないし 1 4のァリール基などである。
R 1 1または R 1 2で示される 「置換されていてもよい芳香族複素環基」 におけ る芳香族複素環基としては、 例えば環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 5な いし 7員の単環式芳香族複素環基またはその縮合環基が挙げられる。 該縮合環 基としては、 例えばこれら 5ないし 7員の単環式芳香族複素環基と、 1ないし 2個の窒素原子を含む 6員環 (例、 ピリジン)、 ベンゼン環または 1個の硫黄 原子を含む 5員環とが縮合した基等が挙げられる。
芳香族複素環基の好適な例としては、 ビリジル ( 2—ピリジル、 3—ピリジ ル、 4—ピリジル) 、 ピリミジニル ( 2—ピリミジニル、 4—ピリミジニル、 5—ピリミジニル、 6—ピリミジニル) 、 ピリダジニル ( 3—ピリダジニル、 4一ピリダジニル) 、 ビラジニル (2—ビラジニル) 、 ピロリル ( 1一ピロリ
ル、 2—ピロリル、 3—ピロリル)、チェニル( 2—チェニル、 3—チェ二ル)、 フリル ( 2—フリル、 3—フリル) 、 イミダゾリル ( 1—イミダゾリル、 2— イミダゾリル、 4—イミダゾリル、 5—イミダゾリル) 、 ピラゾリル ( 1—ピ ラゾリル、 3—ピラゾリル、 4—ピラゾリル) 、 イソォキサゾリル (3—イソ ォキサゾリル、 4—イソォキサゾリル、 5—イソォキサゾリル) 、 イソチアゾ リル (3—イソチアゾリル、 4一イソチアゾリル、 5—イソチアゾリル) 、 チ ァゾリル (2—チアゾリル、 4—チアゾリル、 5—チアゾリル) 、 ォキサゾリ ル (2—才キサゾリル、 4—ォキサゾリル、 5—ォキサゾリル) 、 ォキサジァ ゾリル ( 1, 2, 4—ォキサジァゾール— 5—ィル、 1, 3, 4—ォキサジァ ゾ一ルー 2—ィル) 、 チアジアゾリル ( 1, 3, 4—チアジアゾ一ル— 2—ィ ル) 、 トリァゾリル ( 1, 2, 4—トリァゾール一 1一ィル、 1, 2, 4—ト リアゾールー 3—ィル、 1, 2, 3—トリァゾール— 1—ィル、 1, 2, 3— トリァゾールー 2—ィル、 1, 2, 3—トリァゾール— 4—ィル) 、 テトラゾ リル (テトラゾール一 1—ィル、 テトラゾール— 5—ィル) 、 キノリル ( 2 - キノリル、 3—キノリル、 4—キノリル) 、 キナゾリル (2—キナゾリル、 4 —キナゾリル)、 キノキサリル (2—キノキサリル)、 ベンゾォキサゾリル (2 —ペンゾォキサゾリル) 、 ペンゾチアゾリル (2—ベンゾチアゾリル) 、 ベン ズィミダゾリル (ペンズィミダゾ一ルー 1—ィル、 ベンズィミダゾ一ルー 2― ィル) 、 インドリル (ィンドール— 1—ィル、 ィンドール一 3—ィル) 、 ィン ダゾリル ( 1 H—インダゾ一ル一3—ィル) 、 ピロロビラジニル ( 1 H—ピロ 口 [2, 3— b]ビラジン一 2—ィル)、 ピロ口ピリジニル( 1 H—ピロ口 [2, 3 -b] ピリジン一6—ィル) 、 ィミダゾピリジニル (ィミダゾ [1 , 2— a] ピリジン一 2—ィル、 1 H—イミダゾ [4, 5— b] ピリジン一 2—ィル、 1 H—イミダゾ [ 4, 5 - c] ピリジン一 2—ィル) 、 イミダゾビラジニル ( 1 H—イミダゾ [4, 5 -b] ピラジン一 2—ィル) 、 ォキソフ夕ラジニル ( 1 一ォキソ—2 ( 1 H) 一フタラジニル)等が挙げられる。 なかでも、 チェニル、 フリル、 ピリジルなどが好ましい。
R 11または R 12で示される炭化水素基または芳香族複素環基は、 置換可能な 位置に 1ないし 3個の置換基を有していてもよい。 このような置換基としては、 例えば 1ないし 3個のハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 ヨウ素など) で置換
されていてもよい Cい 6アルキル基、 1ないし 3個のハロゲン原子(例、フヅ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など) で置換されていてもよい アルコキシ基、 ハロゲ ン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など) 、 ニトロ、 ヒドロキシ、 アミ ノ等が挙げられる。
ァシル基の好適な例としては、 例えばァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 イソブチリル、 パレリル、 イソバレリル、 ビバロイル、 へキサノィル、 ヘプ夕 ノィル、ォクタノィル、 シクロブタンカルボニル、 シクロペンタンカルボニル、 シクロへキサンカルボニル、 シクロヘプタンカルボニル、 クロトニル、 2—シ クロへキセンカルボニル、 ベンゾィル、 ニコチノィル、 イソニコチノィルなど が挙げられる。
「置換されていてもよいアミノ基」 としては、 例えば炭素数 1ないし 1 0の アルキル基、 炭素数 2ないし 1 0のアルケニル基、 炭素数 3ないし 1 0のシク 口アルキル基、 炭素数 3ないし 1 0のシクロアルケニル基、 炭素数 6ないし 1 4のァリール基または炭素数 1ないし 1 3のァシル基等でモノまたはジ置換さ れていてもよいアミノ基が挙げられる。 これらの基としては、 前記 R 1における 置換基としてそれそれ例示したものが挙げられる。 また、 炭素数 1ないし 1 3 のァシル基は、 好ましくは炭素数 2ないし 1 0のアルカノィル基、 炭素数 7な いし 1 3のァリールカルボニル基等である。
置換されたァミノ基の好適な例としては、 メチルァミノ、 ジメチルァミノ、 ェチルァミノ、 ジェチルァミノ、 プロピルァミノ、 ジブチルァミノ、 ジァリル ァミノ、 シクロへキシルァミノ、 ァセチルァミノ、 プロピオニルァミノ、 ベン ゾィルァミノ、 フエニルァミノ、 N—メチル一N—フエニルァミノ等が挙げら れる。
「置換されていてもよいヒドロキシ基」 としては、 例えばそれそれ置換され ていてもよい炭素数 1ないし 1 0のアルキル基、 炭素数 2ないし 1 0のァルケ ニル基、 炭素数 7ないし 1 3のァラルキル基、 炭素数 1ないし 1 3のァシル基 または炭素数 6ないし 1 4のァリール基で置換されていてもよいヒドロキシ基 が挙げられる。 これらアルキル基、 アルケニル基、 ァシル基およびァリール基 としては、 前記 R 1における置換基としてそれそれ例示したものが挙げられる。 「炭素数 7ないし 1 3のァラルキル基」 としては、 前記 R 1 1および R 1 2で示さ
れる炭化水素基として例示したものが挙げられる。
前記したアルキル基、 アルケニル基、 ァラルキル基、 ァシル基およびァリー ル基が有していてもよい置換基としては、 例えばハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など)、 炭素数 1ないし 3のアルコキシ基等が挙げられる。 置換基の数は、 例えば 1ないし 2個である。
置換されたヒドロキシ基としては、 例えばそれそれ置換されていてもよいァ ルコキシ基、 アルケニルォキシ基、 ァラルキルォキシ基、 ァシルォキシ基、 ァ リ一ルォキシ基等が挙げられる。
アルコキシ基の好適な例としては、 炭素数 1ないし 1 0のアルコキシ基、 例 えばメ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブト キシ、 sec.—ブトキシ、 t.—ブトキシ、 ペンチルォキシ、 イソペンチルォキシ、 ネオペンチルォキシ、 へキシルォキシ、 ヘプチルォキシ、 ノニルォキシ、 シク ロブトキシ、シクロペンチルォキシ、シクロへキシルォキシなどが挙げられる。 アルケニルォキシ基の好適な例としては、 炭素数 2ないし 1 0のアルケニル ォキシ基、 例えばァリル (allyl) ォキシ、 クロチルォキシ、 2—ペンテニルォ キシ、 3—へキセニルォキシ、 2 —シクロペンテニルメ トキシ、 2—シクロへ キセニルメトキシなどが挙げられる。
ァラルキルォキシ基の好適な例としては、 炭素数 7ないし 1 0のァラルキル ォキシ基、 例えばフエ二ルー C ^4アルキルォキシ (例、 ベンジルォキシ、 フエ ネチルォキシなど) 等が挙げられる。
ァシルォキシ基の好適な例としては、 炭素数 2ないし 1 3のァシルォキシ基、 さらに好ましくは炭素数 2ないし 4のアルカノィルォキシ基 (例、 ァセチルォ キシ、 プロピオニルォキシ、 プチリルォキシ、 イソプチリルォキシなど) 等が 挙げられる。
ァリールォキシ基の好適な例としては、 炭素数 6ないし 1 4のァリ一ルォキ シ基、 例えばフエノキシ、 ナフチルォキシ等が挙げられる。
上記したアルコキシ基、 アルケニルォキシ基、 ァラルキルォキシ基、 ァシル ォキシ基およびァリールォキシ基は、 置換可能な位置に 1ないし 2個の置換基 を有していてもよい。 このような置換基としては、 例えばハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など) 、 1ないし 3個のハロゲン原子 (例、 フッ
素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など) で置換されていてもよい アルコキシ基、 ヒ ドロキシ、 ニトロ、 ァミノ等が挙げられる。 例えば置換されたァリールォキシ 基としては、 例えば 4 _クロロフエノキシ、 2—メ トキシフエノキシ等が挙げ られる c
置換されていてもよいチオール基としては、 例えば炭素数 1ないし 1 0のァ ルキル基、 炭素数 3ないし 1 0のシクロアルキル基、 炭素数 7ないし 1 3のァ ラルキル基、 炭素数 2ないし 1 3のァシル基、 炭素数 6ないし 1 4のァリール 基、 ヘテロァリール基などで置換されていてもよぃチオール基が挙げられる。 これらアルキル基、 シクロアルキル基、 ァシル基、 ァリール基としては、 前記 R 1における置換基としてそれそれ例示したものが挙げられる。 ァラルキル基と しては、 前記 R 1 1および R 1 2で示される炭化水素基として例示したものが挙げ られる。ヘテロァリ一ル基の好適な例としては、 ビリジル(例、 2—ピリジル、 3—ピリジル)、 ィミダゾリル (例、 2—イミダゾリル) 、 トリァゾリル (例、 1 , 2, 4—トリァゾ一ル一 5 _ィル) などが挙げられる。
置換されたチオール基としては、例えばアルキルチオ、シクロアルキルチオ、 ァラルキルチオ、 ァシルチオ、 ァリ一ルチオ、 ヘテロァリールチオなどが挙げ つれる o
アルキルチオ基の好適な例としては、 炭素数 1ないし 1 0のアルキルチオ基、 例えばメチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 プチルチ ォ、 イソブチルチオ、 se ーブチルチオ、 t.—ブチルチオ、 ペンチルチオ、 ィ ソペンチルチオ、 ネオペンチルチオ、 へキシルチオ、 へプチルチオ、 ノニルチ ォ等が挙げられる。
シクロアルキルチオ基の好適な例としては、 炭素数 3ないし 1 0のシクロア ルキルチオ基、 例えばシクロプチルチオ、 シクロペンチルチオ、 シクロへキシ ルチオ等が挙げられる。
ァラルキルチオ基の好適な例としては、 炭素数 7ないし 1 0のァラルキルチ ォ基、 例えばフヱニル— アルキルチオ (例、 ベンジルチオ、 フエネチルチ ォなど) 等が挙げられる。
ァシルチオ基の好適な例としては、 炭素数 2ないし 1 3のァシルチオ基、 さ らに好ましくは炭素数 2ないし 4のアルカノィルチオ基 (例、 ァセチルチオ、
プロピオ二ルチオ、 ブチリルチオ、 イソブチリルチオなど) 等が挙げられる。 ァリールチオ基の好適な例としては、 炭素数 6ないし 1 4のァリ一ルチオ基、 例えばフエ二ルチオ、 ナフチルチオ等が挙げられる。
, ヘテロァリールチオ基の好適な例としては、 ピリジルチオ (例、 2—ピリジ ルチオ、 3 _ピリジルチオ)、ィミダゾリルチオ(例、 2—イミダゾリルチオ)、 トリァゾリルチオ (例、 1, 2 , 4—トリァゾ一ルー 5—ィルチオ) 等が挙げ られる。
エステル化されていてもよいカルボキシル基において、 エステル化された力 ルポキシル基としては、例えば炭素数 2ないし 5のアルコキシカルボニル基(例、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 プロポキシカルボニル、 ブトキシ カルボニルなど)、炭素数 8ないし 1 0のァラルキルォキシカルボニル基(例、 ペンジルォキシカルボニルなど) 、 1ないし 2個の炭素数 1ないし 3のアルキ ル基で置換されていてもよい炭素数 7ないし 1 5のァリールォキシカルボニル 基 (例、 フエノキシカルボニル、 p—トリルォキシカルボニルなど) 等が挙げら れる。
アミ ド化されていてもよいカルボキシル基において、 アミド化されたカルボ キシル基としては、 式:一 C O N ( R 1 3 ) ( R 1 4 )
(式中、 R 1 3および R 1 4は同一または異なって、 水素原子、 置換されていても よい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。 ) で表される基 が挙げられる。
ここで、 R 1 3および R 1 4で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 と しては、 前記 R 1 1および R 1 2として例示したものが挙げられる。
また、 R 1 3および R 1 4で示される 「置換されていてもよい複素環基」 におけ る複素環基としては、 R 1における置換基として例示した芳香族複素環基および 非芳香族複素環基が挙げられる。 該複素璟基は、 置換可能な位置に 1ないし 3 個の置換基を有していてもよい。 このような置換基としては、 例えばハロゲン 原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など) 、 1ないし 3個のハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など) で置換されていてもよい — 6アルキ ル基、 1ないし 3個のハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など) で置換されていてもよい (^ - 6アルコキシ基、 ニトロ、 ヒドロキシ、 ァミノなど
が挙げられる。
R 1における置換基は、 好ましくは
1 ) 1ないし 3個のハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など) で 置換されていてもよい炭素数 1ないし 6のアルコキシ基、 ハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など) 、 ニトロ、 ヒドロキシおよびァミノから選 ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよい炭素数 1ないし 1 0 (好まし くは 1ないし 4 ) のアルキル基;
2 ) 1ないし 3個のハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など) で 置換されていてもよい炭素数 1ないし 6のアルキル基、 1ないし 3個のハロゲ ン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など) で置換されていてもよい炭素 数 1ないし 6のアルコキシ基、 ハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ 素など) 、 ニトロ、 ヒドロキシおよびァミノから選ばれる 1ないし 3個の置換 基を有していてもよい炭素数 3ないし 1 0 (好ましくは 3ないし 7 ) のシクロ アルキル基;
3 ) 1ないし 3個のハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など) で 置換されていてもよい炭素数 1ないし 6のアルキル基、 1ないし 3個のハロゲ ン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など) で置換されていてもよい炭素 数 1ないし 6のアルコキシ基、 ハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ 素など) 、 ニトロ、 ヒドロキシおよびァミノから選ばれる 1ないし 3個の置換 基を有していてもよい炭素数 6ないし 1 4のァリール基 (好ましくは、 フエ二 ル、 ナフチルなど) ;
4 ) 1ないし 3個のハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など) で 置換されていてもよい炭素数 1ないし 6のアルキル基、 1ないし 3個のハロゲ ン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など) で置換されていてもよい炭素 数 1ないし 6のアルコキシ基、 ハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ 素など) 、 ニトロ、 ヒドロキシおよびァミノから選ばれる 1ないし 3個の置換 基を有していてもよい芳香族複素環基 (好ましくはフリル、 チェニル、 ピリジ ル、 ビラジニルなど) ;などである。 R 1における置換基の数は、 好ましくは 1 ないし 3個、 さらに好ましくは 1または 2個である。
R 1における置換基は、 さらに好ましくは炭素数 1ないし 4のアルキル基、 フ
リル、 チェニル、 フエニル、 ナフチルなどである。
R 1は、 好ましくは、
1 ) 1ないし 3個のハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など) で 置換されていてもよい炭素数 1ないし 6のアルコキシ基、 ハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など) 、 ニトロ、 ヒドロキシおよびァミノから選 ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよい炭素数 1ないし 1 0 (好まし くは 1ないし 4 ) のアルキル基;
2 ) 1ないし 3個のハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など) で 置換されていてもよい炭素数 1ないし 6のアルキル基、 1ないし 3個のハロゲ ン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など) で置換されていてもよい炭素 数 1ないし 6のアルコキシ基、 ハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ 素など) 、 ニトロ、 ヒドロキシおよびァミノから選ばれる 1ないし 3個の置換 基を有していてもよい炭素数 3ないし 1 0 (好ましくは 3ないし 7 ) のシクロ アルキル基;
3 ) 1ないし 3個のハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など) で 置換されていてもよい炭素数 1ないし 6のアルキル基、 1ないし 3個のハロゲ ン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など) で置換されていてもよい炭素 数 1ないし 6のアルコキシ基、 ハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ 素など) 、 ニトロ、 ヒドロキシおよびァミノから選ばれる 1ないし 3個の置換 基を有していてもよい炭素数 6ないし 1 4のァリール基 (好ましくは、 フエ二 ル、 ナフチルなど) ;および
4 ) 1ないし 3個のハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など) で 置換されていてもよい炭素数 1ないし 6のアルキル基、 1ないし 3個のハロゲ ン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など) で置換されていてもよい炭素 数 1ないし 6のアルコキシ基、 ハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ 素など) 、 ニトロ、 ヒドロキシおよびァミノから選ばれる 1ないし 3個の置換 基を有していてもよい芳香族複素環基 (好ましくはフリル、 チェニル、 ピリジ ル、 ビラジニルなど) から選ばれる 1ないし 3個の置換基をそれそれ有してい てもよぃォキサゾリル、 チアゾリル、 ビラゾリルまたはトリァゾリルである。
R 1は、 さらに好ましくは、 炭素数 1ないし 3のアルキル基、 炭素数 3ないし
7のシクロアルキル基、 フリル、 チェニル、 フエニルおよびナフチルから選ば れる 1ないし 2個の置換基をそれそれ有していてもよいォキサゾリル、 チア、 J リルまたはトリアゾリルである。
一般式 (I) 中、 Xは結合手、 酸素原子、 硫黄原子、 一 CO—、 — CS―、 -CR3 (OR4) 一または— NR5— (R3は水素原子または置換されていて もよい炭化水素基を、 R4は水素原子または水酸基の保護基を、 R5は水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基またはァミノ基の保護基を示す) を示す。 X は、 好ましくは結合手または— NR5_ (R5は前記と同意義を示す) 、 さら に好ましくは結合手である。
R3および R5で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 としては、 前 記 R11および R12として例示したものが挙げられる。 該 「置換されていてもよ い炭化水素基」 は、 好ましくは、 置換されていてもよい炭素数 1ないし 4のァ ルキル基、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソ プチル、 se -プチル、 t.-ブチルなどである。 該アルキル基は、 置換可能な位 置に 1ないし 3個の置換基を有していてもよく、 このような置換基としては、 例えばハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素) 、 炭素数 1ないし 4 のアルコキシ基 (例、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブ トキシ、 イソブトキシ、 sec.—ブトキシ、 t.—ブトキシなど) 、 ヒドロキシ、 ニトロ、 ァミノ、 炭素数 1ないし 4のァシル基 (例、 ホルミル、 ァセチル、 プ 口ピオニルなどの炭素数 1ないし 4のアルカノィル基) などが挙げられる。
R 3および R 5は、 好ましくは水素原子または炭素数 1ないし 4のアルキル基 である。
R4で示される水酸基の保護基としては、 例えば、 (^_6アルキル (例、 メチ ル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 t._ブチルなど)、 フエニル、 トリチル、 C7 10ァラルキル (例、 ベンジルなど) 、 ホルミル、 い 6アルキ ル—カルボニル (例、 ァセチル、 プロピオニルなど) 、 ベンゾィル、 C7_107 ラルキル—カルボニル (例、 ベンジルカルボニルなど) 、 2—テトラヒドロピ ラニル、 2—テトラヒドロフラニル、 シリル (例、 トリメチルシリル、 トリェ チルシリル、 ジメチルフエニルシリル、 t.—ブチルジメチルシリル、 t.ーブチ ルジェチルシリルなど) 、 C2 6アルケニル (例、 1—ァリルなど) などが挙げ
られる。 これらの基は、 1ないし 3個のハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭 素、 ヨウ素など) 、 d— 6アルキル (例、 メチル、 ェチル、 プロピルなど) 、 C ぃ6アルコキシ (例、 メ トキシ、 エトキシ、 プロポキシなど) またはニトロなど で置換されていてもよい。
R 5で示されるァミノ基の保護基としては、 例えばホルミル、 6アルキル —カルボニル (例、 ァセチル、 プロピオニルなど) 、 — 6アルコキシ—カルボ ニル (例、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 t.—ブトキシカルボ二 ルなど) 、 ベンゾィル、 C 7— 1 0ァラルキル—カルボニル (例、 ペンジルカルボ ニルなど) 、 4ァラルキルォキシ一カルボニル (例、 ベンジルォキシカル ボニル、 9 一フルォレニルメ トキシカルボニルなど)、 トリチル、 フタロイル、 N , N—ジメチルアミノメチレン、 シリリレ (例、 トリメチルシリル、 トリェチ ルシリル、 ジメチルフエニルシリル、 t. _プチルジメチルシリル、 t. _プチル ジェチルシリルなど) 、 C 2— 6アルケニル (例、 1—ァリルなど) などが挙げら れる。 これらの基は、 1ないし 3個のハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など) 、 C^— 6アルコキシ (例、 メトキシ、 エトキシ、 プロポキシなど) またはニトロなどで置換されていてもよい。
一般式 (I ) 中、 Qで示される 「炭素数 1ないし 2 0の 2価の炭化水素基」 としては、 例えば 「2価の非環式炭化水素基」 、 「2価の環式炭化水素基」 、 または 1種以上の 「2価の非環式炭化水素基」 と 1種以上の 「2価の環式炭化 水素基」 とを組み合わせることによって得られる 2価基が挙げられる。
ここで、 「2価の非環式炭化水素基」 としては、 例えば炭素数 1ないし 2 0 のアルキレン、 炭素数 2ないし 2 0のァルケ二レン、 炭素数 2ないし 2 0のァ ルキニレンなどが挙げられる。
「2価の環式炭化水素基」としては、炭素数 5ないし 2 0のシクロアルカン、 炭素数 5ないし 2 0のシクロアルケンまたは炭素数 6ないし 1 8の芳香族炭化 水素 (例、 ベンゼン、 ナフ夕レン、 インデン、 アントラセンなど) から任意の 2個の水素原子を除いて得られる 2価基などが挙げられる。 具体例としては、 1, 2—シクロペンチレン、 1 , 3—シクロペンチレン、 1, 2—シクロへキ シレン、 1, 3—シクロへキシレン、 1 , 4—シクロへキシレン、 1 , 2—シ クロへプチレン、 1 , 3—シクロへプチレン、 1 , 4—シクロへプチレン、 3
—シクロへキセン一 1 , 4—ィレン、 3—シクロへキセン一 1, 2—ィレン、 2 , 5—シクロへキサジェン一 1 , 4一^ Γレン、 1, 2—フエ二レン、 1 , 3 —フエ二レン、 1, 4一フエ二レン、 1 , 4—ナフチレン、 1, 6—ナフチレ ン、 2, 6—ナフチレン、 2, 7—ナフチレン、 1, 5—インデニレン、 2, 5—ィンデニレンなどが挙げられる。
Qは、 好ましくは炭素数 1ないし 6の 2価の炭化水素基であり、 なかでも (1) (^_6アルキレン (例えば、 — CH2—、 —(C¾)2—、 —(CH2)3—、 —(CH2)4_、 — (CH2)5—、―(CH2)6—、― CH(CH3)—、-C(CH3)2—、―(CH(CH3))2—、一 (CH2)2C(CH3)2 一、 一 (CH2)3C(CH3)2—など);
(2) C 2— 6アルケニレン(例えば、 ― CH=CH—、 -CH2— CH=CH -、 -C(CH3)2— CH =CH―、 ― CH2 - CH=CH— CH2—、 ― CH2 - CH2— CH=CH -、 — CH=CH— CH=CH―、 — CH=CH— CH2— CH2— CH2—など);
(3) C 2— 6アルキニレン(例えば、 一 C三 C一、 一 CH2— C≡C―、 一 C¾— C≡C— CH2
― CH2—など) などが好ましい。
Qは、 さらに好ましくは C ^ 6アルキレンまたは C 2— 6アルケニレンであり、 なかでも、 ― CH2—、 ―(CH2)2—、 ―(CH2)3—、 -(CH2)4_、 -CH=CH—などが好 ましい。 Qは、 特に好ましくは一 CH2—、 一(CH2)2—などである。
一般式 (I ) 中、 Yは結合手、 酸素原子、 硫黄原子、 一 S O—、 ― S 02—、 一 NR6—、 —C0NR6—または— NR6C0— (R 6は水素原子または置換 されていてもよい炭化水素基を示す) を示す。 Yは、 好ましくは酸素原子また は— NR6— (R6は前記と同意義を示す) であり、 さらに好ましくは酸素原 子である。
R6で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 としては、 前記 R 11およ び R12として例示したものが挙げられる。 なかでも、 炭素数 1ないし 4のアル キル基が好ましい。
一般式 (I ) 中、 環 Aで示される 「1ないし 3個の置換基をさらに有してい てもよい芳香環」 における 「芳香環」 としては、 例えば、 ベンゼン環、 縮合芳 香族炭化水素環、 5または 6員芳香族複素環、 縮合芳香族複素環などが挙げら れ 。
ここで、 「縮合芳香族炭化水素環」 としては、 例えば炭素数 9ないし 1 4の
縮合芳香族炭化水素などが挙げられる。 具体的には、 ナフ夕レン、 ィ
フルオレン、 アントラセンなどが挙げられる。
「5または 6員芳香族複素環」 としては、例えば、 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個含む 5または 6員芳香族複素環などが挙げられる。 具体的には、 チオフヱン、 フラン、 ピロ —ル、 イミダゾール、 ピラゾール、 チアゾ一ル、 イソチアゾ一ル、 ォキサゾー ソレ、 イソォキサゾ一ル、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 1,2,4 —ォキサジァゾ一ル、 1,3,4—ォキサジァゾール、 1,2,4—チアジアゾール、 1, 3,4 ーチアジアゾール、 フラザンなどが挙げられる。
「縮合芳香族複素環」 としては、 例えば、 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原 子および酸素原子から選ばれるへテ口原子を 1ないし 4個含む 9ないし 1 4員 (好ましくは 9または 1 0員) の縮合芳香族複素環などが挙げられる。 具体的 には、 ベンゾフラン、 ベンゾチォフェン、 ベンズイミダゾール、 ベンズォキサ ゾ一ル、 ベンゾチアゾール、 ペンズイソチアゾ一ル、 ナフト [2,3— b]チォフエ ン、 イソキノリン、 キノリン、 インドール、 キノキサリン、 フエナントリジン、 フエノチアジン、 フエノキサジン、 フタラジン、 ナフチリジン、 キナゾリン、. シンノリン、 カルバゾール、 ?—カルボリン、 ァクリジン、 フエナジン、 フタ ルイミ ドなどが挙げられる。
「芳香環」 は、 好ましくはベンゼン環、 炭素数 9ないし 1 4の縮合芳香族炭 化水素環 (好ましくはナフタレンなど) 、 5または 6員芳香族複素環 (好まし くはピリジン、 ォキサゾール、 イソォキサゾール、 チアゾール、 ォキサジァゾ —ルなど) などである。 「芳香環」 は、 さらに好ましくはベンゼン環、 ピリジ ン環またはィソォキサゾ一ル環であり、 特に好ましくはベンゼン環またはピリ ジン環である。
一般式 (I ) 中、 環 Aで示される芳香環がベンゼン環またはピリジン環であ る場合、 環 A上の置換基である Yおよび Zの関係は、 パラ配置であることが好 ましい。
すなわち、 一般式(I ) 中、 環 Aで示される芳香環がベンゼン環である場合、
である。 また、 環 Aで示される芳香環がピリジン環である場合、
環 Aで示される 「 1ないし 3個の置換基をさらに有していてもよい芳香環」 における 「置換基」 としては、 置換されていてもよい脂肪族炭化水素基 (好ま しくはアルキル基) 、 置換されていてもよいヒドロキシ基、 ハロゲン原子、 ァ シル基、 ニトロ基、 および置換されていてもよいアミノ基などが挙げられる。 これら置換基は、 いずれも R1における置換基として例示したものが用いられる。 環 Aにおける置換基は、 好ましくは炭素数 1ないし 4のアルキル基、 ヒドロキ シ基、 炭素数 1ないし 4のアルコキシ基 (好ましくはメトキシ) 、 炭素数 7な いし 10のァラルキルォキシ基、 ハロゲン原子である。
一般式(I)中、 Zは、 _ (CH2) n— Z1—または— Z1— (CH2) n— (n は 0ないし 8の整数を、 Z1は結合手、 酸素原子、 硫黄原子、 一 SO—、 -SO 2—、 —NR7—、 一 CONR7—または— NR7CO— (R7は水素原子または 置換されていてもよい炭化水素基を示す) を示す。
ここで、 R7で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 としては、 前記 R 11および R 12として例示したものが挙げられ、 好ましくは炭素数 1ないし 4 のアルキル (例、 メチル、 ェチル、 プロピルなど) である。
R 7は、好ましくは水素原子または炭素数 1ないし 4のアルキル(例、メチル、 ェチル、 プロピルなど) である。
nは、 好ましくは 0ないし 3の整数、 さらに好ましくは 1ないし 3の整数で ある。
Z1は、 好ましくは結合手、 酸素原子、 硫黄原子、 一 NR7—、 -CONR7
—または— NR7CO— (R7は前記と同意義) である。 ここで、 R7は好ま しくは水素原子または炭素数 1ないし 4のアルキルである。
一般式( I )中、 nが 1ないし 8の整数であるとき、 Z 1は好ましくは結合手、 酸素原子、 硫黄原子、 一 NR7—、 —CONR7—または— NR7CO_ (R7 は前記と同意義) であり、 nが 0であるとき、 Z1は好ましくは酸素原子、 硫黄 原子、 — SO—、 — S02—または— NR7— (R7は前記と同意義) である。
Zは好ましくは一 (CH2) n— Z1—である。 ここで、 nは好ましくは 0ない し 2の整数 (好ましくは 1 )、 Z 1は好ましくは結合手、 酸素原子または硫黄原 子 (好ましくは酸素原子) である。
一般式 (I) 中、 環 Bで示される 「5員複素環」 としては、 例えば環構成原 子として炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子および窒素原子から選ばれるへテ 口原子を 1ないし 4個含有する 5員複素環が挙げられる。
「5員複素環」 の好適な例としては、 ピロリジン、 イミダゾリジン、 ビラゾ リジンなどの 5員非芳香族複素環;フラン、 チォフェン、 ピロ一ル、 イミダゾ ール、 ピラゾール、 イソォキサゾール、 イソチアゾ一ル、 チアゾ一ル、 ォキサ ゾール、 ォキサジァゾール、 チアジアゾール、 トリァゾ一ル、 テトラゾールな どの 5員芳香族複素環が挙げられる。
環 Bで示される 「5員複素環」 は、 好ましくは 5員芳香族複素環であり、 さ らに好ましくはイミダゾ一ル環、 ピラゾール環、 ォキサゾ一ル環、 チアゾ一ル 環、 トリァゾ一ル環などの含窒素 5員複素環である。なかでも、 ピラゾール環、 ォキサゾ一ル環、 チアゾール環等が好ましく、 とりわけビラゾール環が好まし い。
環 Bは、 置換可能な位置に 1ないし 3個、 好ましくは 1ないし 2個の置換基 を有していてもよい。 このような置換基としては、 例えば 「ハロゲン原子」 、 「ニトロ基」 、 「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」 、 「置換されてい てもよい脂環式炭化水素基」 、 「置換されていてもよい芳香族炭化水素基」 、 「置換されていてもよい芳香族複素環基」 、 「置換されていてもよい非芳香族 複素環基」 、 「ァシル基」 、 「置換されていてもよいアミノ基」 、 「置換され ていてもよいヒドロキシ基」 、 「置換されていてもよいチオール基」 、 「エス テル化もしくはアミ ド化されていてもよいカルボキシル基」などが挙げられる。
これら置換基は、 いずれも R1における置換基として例示したものが用いられる。 一般式 (I) 中、 環 Bが含窒素 5員複素環であるとき、 該含窒素 5員複素環 は、 環構成 N原子上に式:
(式中、 R1 &は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい 複素環基を;
Xaは結合手、 酸素原子、 硫黄原子、 —CO—、 — CS―、 -CR2a (OR3a) —または— NR4a— (R 2 aおよび R 4 aは水素原子または置換されていてもよ い炭化水素基を、 R3aは水素原子または水酸基の保護基を示す) を;
maは 0ないし 3の整数を;
Yaは酸素原子、 硫黄原子、 — SO—、 — S02—、 — NR5a―、 -CONR5 a—または一 NR5aC0— (R 5 aは水素原子または置換されていてもよい炭化 水素基を示す) を;
環 Aaは 1ないし 3個の置換基をさらに有していてもよい芳香環を;
n aは 1ないし 8の整数を示す) で表される置換基を有しない。
環 Bにおける 「置換基」 は、 好ましくは炭化水素基であり、 さらに好ましく は炭素数 1ないし 10のアルキル基 (好ましくは、 メチルなど) 、 炭素数 6な いし 14のァリール基—炭素数 1ないし 10のアルキル基(例、ベンジルなど)、 部分的に水素化されていてもよい炭素数 6ないし 14のァリール基 (好ましく はフエニル、 ナフチル、 テトラヒドロナフ夕レニルなど) などである。
一般式 (I) 中、 Wで示される 「炭素数 1ないし 20の 2価の飽和炭化水素 基」 としては、 前記 Qとして例示したもののうち、 飽和のものが挙げられる。
Wは、好ましくは炭素数 1ないし 6の 2価の飽和炭化水素基であり、 さらに好 ましくは C i— 6アルキレンであり、 特に好ましくは、 一 CH2—、 一(CH2) 2—など である。
一般式 (I)中、 R2は— OR8 (R8は水素原子または置換されていてもよい 炭化水素基を示す) または— NR9R1Q (R9および R1Qは同一または異なって
水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、 またはァシル基を示すか、あるいは および R1Qは結合して隣接する窒素原子 と共に環を形成していてもよい) である。
R8で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 としては、 前記 R11およ び R 12として例示したものが挙げられる。
該 「置換されていてもよい炭化水素基」 は、 好ましくは 「炭素数 1ないし 4 のアルキル基」 などである。 ここで、 「炭素数 1ないし 4のアルキル基」 とし ては、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec.—ブチル、 t.—ブチルなどが挙げられ、 なかでもメチル、 ェチルが好ましい。
R9および R1Qで示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 としては、 R 11および R 12として例示したものが挙げられる。 R9および R1Gで示される「置 換されていてもよい複素環基」 としては、 R13および R14として例示したもの が挙げられる。
1^9ぉょび 1()で示される 「ァシル基」 としては、 R1における置換基として 例示した 「ァシル基」 が挙げられる。
R9と R1Qとが結合して隣接する窒素原子と共に形成する環としては、例えば 5ないし 7員の含窒素複素環が挙げられる。 該 5ないし 7員の含窒素複素環の 好適な例としては、 ピロリジン、 ピぺリジン、 へキサメチレンィミン、 モルホ リン、 チオモルホリン、 ピぺラジンなどが挙げられる。
該「R9と R1Gとが結合して隣接する窒素原子とともに形成する環」は、 置換 可能な位置に 1ないし 3の置換基を有していてもよい環 (置換されていてもよ い環)であってもよい。 このような置換基としては、例えばハロゲン原子(例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など) 、 1ないし 3個のハロゲン原子 (例、 フッ 素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など) で置換されていてもよい アルキル基、 1な いし 3個のハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など) で置換され ていてもよい(^ -6アルコキシ基、 ニトロ、 ヒドロキシ、 ァミノなどが挙げられ る ο
R2は、 好ましくは— OR8 (記号は前記と同意義を示す) であり、 R8は、 好 ましくは水素原子または炭素数 1ないし 4のアルキル基 (例、 メチル、 ェチル) である。 R2は、 特に好ましくは一 OHである。
一般式 (I ) で表される化合物の好適な例としては、 以下の化合物が挙げら れる。
[化合物 A]
が、
1 ) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数 1ないし 6の アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ニトロ、 ヒドロキシおよびァミノから選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよい炭素数 1ないし 1 0のアルキル基;
2 ) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数 1ないし 6の アルキル基、 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数 1な いし 6のアルコキシ基、 ハロゲン原子、 ニトロ、 ヒドロキシおよびァミノから 選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよい炭素数 3ないし 1 0のシク 口アルキル基;
3 ) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数 1ないし 6の アルキル基、 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数 1な いし 6のアルコキシ基、 ハロゲン原子、 ニトロ、 ヒドロキシおよびァミノから 選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよい炭素数 6ないし 1 4のァリ —ル基 (好ましくは、 フエニル、 ナフチルなど) ;および
4 ) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数 1ないし 6の アルキル基、 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数 1な いし 6のアルコキシ基、 ハロゲン原子、 ニトロ、 ヒドロキシおよびァミノから 選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよい芳香族複素環基 (好ましく はフリル、 チェニル、 ピリジル、 ビラジニルなど) から選ばれる 1ないし 3個 の置換基をそれそれ有していてもよいォキサゾリル、 チアゾリル、 ビラゾリル またはトリァゾリゾレ;
Xが結合手または— N R 5—、 かつ、 R 5が水素原子または炭素数 1ないし 4 のアルキル基;
Qが アルキレンまたは C 2— 6アルケニレン;
Yが酸素原子または— N R 6—、 かつ、 R 6が水素原子または炭素数 1ないし 4のアルキル基;
環 Aが、 炭素数 1ないし 4のアルキル基、 ヒドロキシ基、 炭素数 1ないし 4
のアルコキシ基、 炭素数 7ないし 10のァラルキルォキシ基およびハロゲン原 子から選ばれる 1ないし 3個の置換基をそれそれさらに有していてもよい、 ベ ンゼン環、 炭素数 9ないし 14の縮合芳香族炭化水素環 (好ましくはナフタレ ンなど) 、 または 5または 6員芳香族複素璟 (好ましくはピリジン、 ォキサゾ ール、 イソォキサゾール、 チアゾール、 ォキサジァゾ一ルなど) ;
Zが一 (CH2) n— Z1—または一 Z1— (CH2) n—であり、 かつ、 nが 0 ないし 3の整数、 Z1が結合手、 酸素原子、 硫黄原子、 — NR7—、 -CONR7 —または一 NR7CO—、 R 7が水素原子または炭素数 1ないし 4のアルキル; 環 Bが炭素数 1ないし 10のアルキル基 (好ましくは、 メチルなど) 、 炭素 数 6ないし 14のァリール基—炭素数 1ないし 10のアルキル基 (例、 ベンジ ルなど) および部分的に水素化されていてもよい炭素数 6ないし 14のァリ一 ル基 (好ましくはフエニル、 ナフチル、 テトラヒドロナフ夕レニルなど) から 選ばれる 1ないし 3個の置換基をそれそれさらに有していてもよいィミダゾ一 ル環、 ピラゾール環、 ォキサゾール環、 チアゾ一ル環またはトリァゾ一ル環; Wが(^ アルキレン;
R 2が— OR 8であり、かつ R 8が水素原子または炭素数 1ないし 4のアルキル 基である化合物。
[化合物 B]
R1が、 炭素数 1ないし 3のアルキル基 (好ましくはメチル) 、 炭素数 6ない し 14のァリール基 (好ましくは、 フヱニル) および芳香族複素環基 (好まし くはフリル、 チェニル) から選ばれる 1ないし 2個の置換基をそれそれ有して いてもよいォキサゾリルまたはチアゾリル;
Xが結合手;
Qが ( ぃ 6アルキレン (好ましくは一 CH2— ) ;
Yが酸素原子;
環 Aが炭素数 1ないし 4のアルコキシ基 (好ましくはメ トキシ) でそれそれ 置換されていてもよい、 ベンゼン環または 5または 6員芳香族複素環 (好まし くはピリジン、 イソォキサゾ一ル) ;
Zがー (CH2) n— Z1—であり、 かつ、 nが 0ないし 2の整数(好ましくは 1)、 Z1が結合手、 酸素原子または硫黄原子 (好ましくは酸素原子) ;
環 Bが炭素数 1ないし 10のアルキル基 (好ましくはメチル) 、 炭素数 6な いし 14のァリール基—炭素数 1ないし 10のアルキル基 (好ましくはペンジ ル) または炭素数 6ないし 14のァリール基 (好ましくはフエニル) で置換さ れていてもよいピラゾール環;
Wが Ci— 6アルキレン (好ましくは _CH2—、 一(CH2)2— ) ;
R 2が— 0 R 8であり、かつ R 8が水素原子または炭素数 1ないし 4のアルキル 基 (好ましくはメチル、 ェチル) である化合物。
[化合物 C]
[1—メチル一 3— [4- (5—メチル一2—フエニル一 4—ォキサゾリルメ トキシ) ベンジルォキシ] — 1 H—ピラゾール一 4一ィル] 酢酸、
[1—メチル一3— [6— (5—メチルー 2—フエニル一 4—ォキサゾリルメ トキシ) 一 3—ピリジルメ トキシ] 一 1 H—ピラゾール— 4—ィル] 酢酸、
[1—メチル一 3— [6— (2—フエニル一 4—チアゾリルメ トキシ) _3_ ピリジルメトキシ] — 1 H—ピラゾールー 4_ィル] 酢酸、
[1—ペンジル— 3— [6— (5—メチルー 2—フエニル一 4—ォキサゾリル メ トキシ) 一3—ピリジルメ トキシ] — 1 H—ピラゾール一 4一ィル] 酢酸、
[3 - [4— (5—メチル一2—フエニル一 4—ォキサゾリルメトキシ) ペン ジルォキシ] — 1一フエニル _ 1 H—ピラゾールー 4—ィル] 酢酸、
[3— [6— (5—メチル一2—フエニル一 4—ォキサゾリルメトキシ) 一3 —ピリジルメトキシ] — 1—フエニル— 1 H—ピラゾール一 4—ィル] 酢酸、 3- [3- [3—メトキシ _4_ (5—メチル一2—フエニル一 4—ォキサゾ リルメ トキシ) ベンジルォキシ] — 1 _フエニル一 1 H—ピラゾ一ル一 5—ィ ル] プロピオン酸、
3- [3- [4一 (5—メチルー 2—フエニル一 4—ォキサゾリルメ トキシ) ベンジルォキシ] — 1—フエ二ルー 1 H—ピラゾ一ル一 5 _ィル] プロピオン 酸、 または
3— [3— [3- (5—メチル一2—フエニル一 4一ォキサゾリルメ トキシ) ベンジルォキシ] _ 1一フエニル一 1 H—ピラゾール一 5—ィル] プロピオン 酸。
一般式 (I) で表される化合物 (以下、 化合物 (I) と略記することがある)
の塩としては、 薬理学的に許容される塩が好ましく、 例えば無機塩基との塩、 有機塩基との塩、 無機酸との塩、 有機酸との塩、 塩基性または酸性アミノ酸と の塩などが挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、 例えばナトリウム塩、 カリウム塩など のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩; アルミニウム塩、 アンモニゥム塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、 例えばトリメチルァミン、 トリェチル ァミン、 ピリジン、 ピコリン、 エタノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリ エタノールァミン、 ジシクロへキシルァミン、 N, N—ジベンジルエチレンジ ァミンなどとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リン酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、 例えばギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 フマル酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コハク酸、 リンゴ酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸などとの塩 が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、 例えばアルギニン、 リジン、 ォ ルニチンなどとの塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、 例えばァスパラギン酸、 グルタミ ン酸などとの塩が挙げられる。
上記した塩の中でもナトリウム塩、 カリウム塩、 塩酸塩などが好ましい。 化合物 (I ) のプロドラッグは、 生体内における生理条件下で酵素や胃酸等 による反応により化合物 ( I ) に変換する化合物、 すなわち酵素的に酸化、 還 元、 加水分解等を起こして化合物 (I ) に変化する化合物、 胃酸等により加水 分解などを起こして化合物 (I ) に変化する化合物をいう。 化合物 (I ) のプ ロドラッグとしては、 化合物 (I ) のァミノ基がァシル化、 アルキル化、 りん 酸化された化合物 (例、 化合物 (I ) のァミノ基がエイコサノィル化、 ァラニ ルイ匕、 ペンチルァミノカルボニル化、 ( 5—メチル一 2—ォキソ一 1, 3—ジ ォキソレン一 4一ィル) メトキシカルボニル化、 テトラヒドロフラニル化、 テ トラヒドロビラニル化、 ピロリジルメチル化、 ビバロイルォキシメチル化、 t.
—プチル化された化合物など) ;化合物 ( I ) の水酸基がァシル化、 アルキル ィ匕、 りん酸化、 ほう酸化された化合物 (例、 化合物 (I ) の水酸基がァセチル ィ匕、 パルミ トイル化、 プロパノィル化、 ビバロイル化、 サクシ二ル化、 フマリ ル化、 ァラニル化、 ジメチルァミノメチルカルボニル化、 テトラヒドロビラ二 ル化された化合物など) ;化合物 (I ) のカルボキシル基がエステル化、 アミ ド化された化合物 (例、 化合物 (I ) のカルボキシル基がェチルエステル化、 フエニルエステル化、 カルボキシメチルエステル化、 ジメチルアミノメチルェ ステル化、 ビバロイルォキシメチルエステル化、 エトキシカルボニルォキシェ チルエステル化、 フタリジルエステル化、 ( 5—メチルー 2—ォキソ _ 1, 3 一ジォキソレン— 4—ィル) メチルエステル化、 シクロへキシルォキシカルボ ニルェチルエステル化、 メチルアミ ド化された化合物など) ;等が挙げられる。 これらの化合物は自体公知の方法によって化合物 (I ) から製造することがで ぎる。
また、 化合物 ( I ) のプロドラッグは、 広川書店 1 9 9 0年刊 「医薬品の開 発」 第 7卷分子設計 1 6 3頁から 1 9 8頁に記載されているような、 生理的条 件で化合物 (II) に変化するものであってもよい。
また、 化合物 (I ) は、 同位元素 (例、 % 14C, 35S,125Iなど) などで標識さ れていてもよい。
さらに、 化合物 (I ) は、 無水物であっても、 水和物であってもよい。
化合物 ( I ) またはその塩 (以下、 単に本発明化合物と略記することがある) は、 毒性が低く、 そのまま、 または薬理学的に許容し得る担体などと混合して 医薬組成物とすることにより、 哺乳動物(例、 ヒト、 マウス、 ラット、 ゥサギ、 ィヌ、 ネコ、 ゥシ、 ゥマ、 ブ夕、 サル等) に対して、 後述する各種疾患の予防 · 治療剤として用いることができる。
ここにおいて、 薬理学的に許容し得る担体としては、 製剤素材として慣用の 各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、 結合剤、 崩壊剤;液状製剤における溶剤、 溶解補助剤、 懸濁化剤、 等張化剤、 緩衝剤、 無痛化剤などとして配合される。 また必要に応じて、 防腐剤、 抗酸化 剤、 着色剤、 甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。
賦形剤の好適な例としては、 例えば乳糖、 白糖、 D—マンニトール、 D—ソ
ルビトール、 デンプン、 ひ化デンプン、 デキストリン、 結晶セルロース、 低置 換度ヒドロキシプロピルセルロース、 カルボキシメチルセルロースナトリウム、 アラビアゴム、 デキストリン、 プルラン、 軽質無水ケィ酸、 合成ケィ酸アルミ 二ゥム、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。
滑沢剤の好適な例としては、 例えばステアリン酸マグネシゥム、 ステアリン 酸カルシウム、 タルク、 コロイ ドシリカなどが挙げられる。
結合剤の好適な例としては、 例えばひ化デンプン、 ショ糖、 ゼラチン、 ァラ ビアゴム、 メチルセルロース、 カルボキシメチルセルロース、 カルボキシメチ ルセルロースナトリウム、 結晶セルロース、 白糖、 D—マンニトール、 トレハ ロース、 デキストリン、 プルラン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキ シプロピルメチルセルロース、 ポリビニルピロリ ドンなどが挙げられる。
崩壊剤の好適な例としては、 例えば乳糖、 白糖、 デンプン、 カルボキシメチ ルセルロース、 カルボキシメチルセルロースカルシウム、 クロスカルメロ一ス ナトリウム、 カルボキシメチルス夕一チナトリウム、 軽質無水ケィ酸、 低置換 度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
溶剤の好適な例としては、 例えば注射用水、 生理的食塩水、 リンゲル液、 ァ ルコール、 プロピレングリコール、 ポリエチレングリコール、 ゴマ油、 トウモ ロコシ油、 オリ一ブ油、 綿実油などが挙げられる。
溶解補助剤の好適な例としては、 例えばポリエチレングリコール、 プロピレ ングリコール、 D—マンニトール、 トレハロース、 安息香酸ベンジル、 ェ夕ノ ール、 トリスァミノメタン、 コレステロール、 トリエタノールァミン、 炭酸ナ トリウム、 クェン酸ナトリウム、 サリチル酸ナトリウム、 酢酸ナトリウムなど が挙げられる。
懸濁化剤の好適な例としては、 例えばステアリルトリエタノールァミン、 ラ ゥリル硫酸ナトリウム、 ラウリルアミノプロピオン酸、 レシチン、 塩化ベンザ ルコニゥム、 塩化べンゼトニゥム、 モノステアリン酸グリセリンなどの界面活 性剤;例えばポリビニルアルコール、 ポリビニルピロリ ドン、 カルボキシメチ ルセルロースナトリウム、 メチルセルロース、 ヒドロキシメチルセルロース、 ヒドロキシェチルセルロース、 ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高 分子;ポリソルペート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。
等張化剤の好適な例としては、 例えば塩化ナトリウム、 グリセリン、 D—マ ンニトール、 D—ソルビトール、 ブドウ糖などが挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、 例えばリン酸塩、 酢酸塩、 炭酸塩、 クェン酸塩 などの緩衝液などが挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、 例えばべンジルアルコールなどが挙げられる。 防腐剤の好適な例としては、 例えばパラォキシ安息香酸エステル類、 クロ口 ブ夕ノール、 ベンジルアルコール、 フ ネチルアルコール、 デヒドロ酢酸、 ソ ルビン酸などが挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、 例えば亜硫酸塩、 ァスコルビン酸塩などが挙 げられる。
着色剤の好適な例としては、 例えば水溶性食用タール色素 (例、 食用赤色 2 号および 3号、 食用黄色 4号および 5号、 食用青色 1号および 2号などの食用 色素、 水不溶性レーキ色素 (例、 前記水溶性食用夕一ル色素のアルミニウム塩 など) 、 天然色素 (例、 一力ロチン、 クロロフィル、 ベンガラなど) などが 挙げられる。
甘味剤の好適な例としては、 例えばサッカリンナトリウム、 グリチルリチン 酸二カリウム、 アスパルテーム、 ステビアなどが挙げられる。
前記医薬組成物の剤形としては、例えば錠剤、 カプセル剤(ソフトカプセル、 マイクロカプセルを含む) 、 顆粒剤、 散剤、 シロップ剤、 乳剤、 懸濁剤などの 経口剤;および注射剤 (例、 皮下注射剤、 静脈内注射剤、 筋肉内注射剤、 腹腔 内注射剤など) 、 外用剤 (例、 経鼻投与製剤、 経皮製剤、 軟膏剤など) 、 坐剤 (例、 直腸坐剤、 膣坐剤など) 、 ペレツト、 点滴剤、 徐放性製剤 (例、 徐放性 マイクロカプセルなど) 、 点眼剤等の非経口剤が挙げられ、 これらはそれそれ 経口的あるいは非経口的に安全に投与できる。
医薬組成物は、 製剤技術分野において慣用の方法、 例えば日本薬局方に記載 の方法等により製造することができる。 以下に、 製剤の具体的な製造法につい て詳述する。
例えば、 経口剤は、 有効成分に、 例えば賦形剤 (例、 乳糖、 白糖、 デンプン、 D—マンニトールなど) 、 崩壊剤 (例、 カルボキシメチルセルロースカルシゥ ムなど) 、 結合剤 (例、 ひ化デンプン、 アラビアゴム、 カルボキシメチルセル
ロース、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ポリビニルピロリ ドンなど) または 滑沢剤 (例、 タルク、 ステアリン酸マグネシウム、 ポリエチレングリコール 6 0 0 0など)などを添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、 腸溶性あるいは持続性を目的として、 コーティング基剤を用いて自体公知の方 法でコーティングすることにより製造される。
該コ一ティング基剤としては、 例えば糖衣基剤、 水溶性フィルムコーティン グ基剤、 腸溶性フィルムコーティング基剤、 徐放性フィルムコーティング基剤 などが挙げられる。
糖衣基剤としては、 白糖が用いられ、 さらに、 タルク、 沈降炭酸カルシウム、 ゼラチン、 アラビアゴム、 プルラン、 カルナバロウなどから選ばれる 1種また は 2種以上を併用してもよい。
水溶性フィルムコ一ティング基剤としては、 例えばヒドロキシプロピルセル ロース、 ヒドロキシプロビルメチルセルロース、 ヒドロキシェチルセルロース、 メチルヒドロキシェチルセルロースなどのセルロース系高分子;ポリビニルァ セ夕ールジェチルァミノアセテート、 アミノアルキルメタァクリレートコポリ マ一 E 〔オイ ドラギット E (商品名) 、 ロームフアルマ社〕 、 ポリビニルピロ リ ドンなどの合成高分子;プルランなどの多糖類などが挙げられる。
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、 例えばヒドロキシプロピルメチ ルセルロース フタレート、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース ァセテ一 トサクシネート、 カルボキシメチルェチルセルロース、 酢酸フ夕ル酸セルロー スなどのセルロース系高分子;メタァクリル酸コポリマー L 〔オイ ドラギヅト L (商品名) 、 ロームフアルマ社〕 、 メタアクリル酸コポリマー L D 〔オイ ド ラギット L— 3 0 D 5 5 (商品名) 、 ロームフアルマ社〕 、 メタアクリル酸コ ポリマー S 〔オイ ドラギヅ ト S (商品名) 、 ロームフアルマ社〕 などのァクリ ル酸系高分子;セラックなどの天然物などが挙げられる。
徐放性フィルムコ一ティング基剤としては、 例えばェチルセルロースなどの セルロース系高分子;アミノアルキルメタァクリレ一トコポリマ一 R S 〔オイ ドラギヅ ト R S (商品名) 、 口一ムフアルマ社〕 、 アクリル酸ェチル 'メタァ クリル酸メチル共重合体懸濁液 〔オイ ドラギット N E (商品名) 、 口一ムファ ルマ社〕 などのアクリル酸系高分子などが挙げられる。
上記したコ一ティング基剤は、 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよ い。 また、 コ一ティングの際に、 例えば酸化チタン、 三二酸化鉄等のような遮 光剤を用いてもよい。
注射剤は、 有効成分を分散剤 (例、 ポリソルベート 8 0、 ポリオキシェチレ ン硬化ヒマシ油 6 0など) , ポリエチレングリコール、 カルボキシメチルセル ロース、 アルギン酸ナトリウムなど) 、 保存剤 (例、 メチルパラベン、 プロピ ルパラベン、 ベンジルアルコール、 クロロブ夕ノール、 フエノールなど)、 等 張ィ匕剤 (例、 塩化ナトリウム、 グリセリン、 D—マンニトール、 D—ソルビト ール、 ブドウ糖など) などと共に水性溶剤 (例、 蒸留水, 生理的食塩水, リン ゲル液等) あるいは油性溶剤 (例、 ォリーブ油、 ゴマ油、 綿実油、 トウモロコ シ油などの植物油、 プロピレングリコール等) などに溶解、 懸濁あるいは乳化 することにより製造される。 この際、 所望により溶解補助剤 (例、 サリチル酸 ナトリゥム, 酢酸ナトリゥム等) 、 安定剤 (例、 ヒト血清アルブミン等) 、 無 痛化剤 (例、 ベンジルアルコール等) 等の添加物を用いてもよい。
本発明化合物は、 インスリン抵抗性改善剤、 インスリン感受性増強剤、 レチ ノィ ド関連受容体機能調節剤、 ペルォキシソ一ム増殖剤応答性受容体リガンド、 レチノィ ド X受容体リガンドなどとして使用できる。 ここでいう機能調節剤と は、 ァゴニストおよびアン夕ゴニストの両方を意味する。
本発明化合物は、 血糖低下作用、 血中脂質低下作用、 血中インスリン低下作 用、 ィンスリン抵抗性改善作用、 ィンスリン感受性増強作用およびレチノィ ド 関連受容体機能調節活性を有する。 該機能調節剤は、 部分ァゴニスト (パーシ ャルァゴニスト) または部分アン夕ゴニスト (パーシャルアン夕ゴニスト) で あってもよい。
ここで、 レチノィ ド関連受容体とは、 核内レセプ夕一に含まれ、 脂溶性ビ夕 ミンなどのシグナル分子をリガンドとする D N A結合性の転写因子であり、 こ れらは単量体型受容体、 ホモ二量体型受容体およびへテロ二量体型受容体のい ずれであってもよい。
ここで、 単量体型受容体としては、 例えばレチノィ ド 0受容体 (以下、 R O Rと略記することがある)ひ (GenBank Accession No. L14611)、 R 0 R (GenBank Accession No. L14160)、 R O Rァ (GenBank Accession No. U16997) ; R e
v- e r b (GenBank Accession No. M24898)、Rev-e rb β (GenBank Accession No. L31785) ; ERRひ (GenBank Accession No. X51416)、 ER R/3 (GenBank Access ion No. X51417) ; F t z - F I a (GenBank Accession No. S65876)、 F t z— F I β (GenBank Accession No. M81385) ; T I x (GenBank Accession No. S77482) ; GCNF (GenBank Accession No. U14666) などが挙げられる。
ホモ二量体型受容体としては、 例えばレチノィ ド X受容体 (以下、 RXRと 略記することがある) ひ (GenBank Accession No. X52773)、 RXR ? (GenBank Accession No. M84820)、 RXRァ (GenBank Accession No. U38480) ; CO UPひ (GenBank Accession No. X12795)、 COUP/? (GenBank Accession No. M64497)、 COUPァ (GenBank Accession No. X12794) ; TR2ひ (GenBank Accession No. M29960)、 TR 2 ? (GenBank Accession No. L27586) ;また は HNF 4ひ (GenBank Accession No. X76930)、 HNF 4 r (GenBank Accession No. Z49826) などが形成するホモ二量体が挙げられる。
ヘテロ二量体型受容体としては、 例えば上記したレチノィ ド X受容体 (RX Rひ、 RXR 3または RXRァ) と、 レチノィ ド A受容体 (以下、 RARと略 記することがある) ひ (GenBank Accession No. X06614)、 RAR ? (GenBank Accession No. Y00291)、 RARァ (GenBank Accession No. M24857) ;甲状 腺ホルモン受容体 (以下、 TRと略記することがある) ひ (GenBank Accession No. M24748)、 TR ? (GenBank Accession No. M26747) ; ビタミン D受容体 (VDR) (GenBank Accession No. J03258) ;ペルォキシゾーム増殖剤応答 性受容体 (以下、 PPARと略記することがある) ひ (GenBank Accession No. L02932)、 PPAR ? (PPARd) (GenBank Accession No. U10375)、 P P AR r (GenBank Access ion No. L40904) ; LXR (GenBank Accession No. U22662) LXR/3 (GenBank Accession No. U14534); FXR (GenBank Accession No. U18374) ; MB 67 (GenBank Accession No. L29263) ; ONR (GenBank Accession No. X75163) ;および NURひ (GenBank Accession No. LI 3740)、 NUR ? (GenBank Accession No. X75918)、 NURァ (GenBank Accession No. U12767) から選ばれる 1種の受容体とが形成するへテロ二量体が挙げられる。 本発明化合物は、 上記したレチノイ ド関連受容体の中でも、 とりわけレチノ
ィ ド X受容体 (RXRひ、 RXR ?、 RXRァ) およびペルォキシソーム増殖 剤応答性受容体 (PPARひ、 PPAR5 (PPAR5)、 PPARァ) に対 して優れたリガンド活性を有し、 これら受容体に対するァゴニスト、 部分ァゴ 二スト (パーシャルァゴニスト) 、 アン夕ゴニストまたは部分アン夕ゴニスト (パーシャルアン夕ゴニスト) として有用である。
さらに、 本発明化合物は、 レチノイ ド X受容体とペルォキシソ一ム増殖剤応 答性受容体とが形成するへテロ二量体型受容体 (例、 RXRひと PPAR(5と が形成するへテロ二量体型受容体、 RXRひと PPARァとが形成するへテロ 二量体型受容体など) におけるペルォキシソーム増殖剤応答性受容体に対して 優れたリガンド活性を有する。
よって、 本発明のレチノイ ド関連受容体リガンドは、 ペルォキシソーム増殖 剤応答性受容体リガンドまたはレチノィ ド X受容体リガンドとして好適に用い られる。
本発明化合物は、 例えば糖尿病 (例、 1型糖尿病、 2型糖尿病、 妊娠糖尿病 等) の予防 ·治療剤;高脂血症 (例、 高トリグリセリド血症、 高コレステロ一 ル血症、 低 HD L血症、 食後高脂血症等) の予防 ·治療剤;インスリン抵抗性 改善剤;インスリン感受性増強剤;耐糖能不全 [ I G T (Impaired Glucose Tolerance) ] の予防 ·治療剤;および耐糖能不全から糖尿病への移行抑制剤と して用いることができる。
糖尿病の判定基準については、 1999年に日本糖尿病学会から新たな判定 基準が報告されている。
この報告によれば、 糖尿病とは、 空腹時血糖値 (静脈血漿におけるダルコ一 ス濃度) が 126mg/d 1以上、 75 g経ロブドウ糖負荷試験 (75 gOG TT) 2時間値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が 20 Omg/d 1以上、 随時血糖値 (静脈血漿におけるグルコース濃度) が 20 Omg/d 1以上のい ずれかを示す状態である。 また、 上記糖尿病に該当せず、 かつ、 「空腹時血糖 値 (静脈血漿におけるグルコース濃度) が 11 Omg/d 1未満または 75 経ロブドウ糖負荷試験 (75gOGTT) 2時間値 (静脈血漿におけるダルコ —ス濃度)が 14 Omg/d 1未満を示す状態」 (正常型)でない状態を、 「境 界型」 と呼ぶ。
また、 糖尿病の判定基準については、 1997年に ADA (米国糖尿病学会) から、 1998年に WHOから、 新たな判定基準が報告されている。
これらの報告によれば、 糖尿病とは、 空腹時血糖値 (静脈血漿におけるグル コース濃度) が 126mg/d 1以上であり、 かつ、 75 g経ロブドウ糖負荷 試験 2時間値 (静脈血漿におけるグルコース濃度) が 20 Omg/d 1以上を 示す状態である。
また、 上記報告によれば、 耐糖能不全とは、 空腹時血糖値 (静脈血漿におけ るグルコース濃度) が 126mg/d 1未満であり、 かつ、 75 g経ロブドウ 糖負荷試験 2時間値 (静脈血漿におけるグルコース濃度) が 140mg/d l 以上 20 Omg/d 1未満を示す状態である。さらに、 ADAの報告によれば、 空腹時血糖値 (静脈血漿におけるグルコース濃度) が 11 Omg/d 1以上 1 26mg/d 1未満の状態を I FG (Impaired Fasting Glucose) と呼ぶ。 一方、 WHOの報告によれば、 該 I FG (Impaired Fasting Glucose) のう ち、 75 g経ロブドウ糖負荷試験 2時間値 (静脈血漿におけるグルコース濃度) が 14 Omg/d 1未満である状態を I FG (Impaired Fasting Glycemia) と呼ぶ。
本発明化合物は、上記した新たな判定基準により決定される糖尿病、境界型、 耐糖能異常、 I FG (Impaired Fasting Glucose) および I FG (Impaired Fasting Glycemia) の予防 ·治療剤としても用いられる。 さらに、 本発明化合 物は、 境界型、 耐糖能異常、 I FG (Impaired Fasting Glucose) または I FG (Impaired Fasting Glycemia) から糖尿病への進展を防止することもで さる o
本発明化合物は、 例えば糖尿病性合併症 [例、 神経障害、 腎症、 網膜症、 白 内障、 大血管障害、 骨減少症、 糖尿病性高浸透圧昏睡、 感染症 (例、 呼吸器感 染症、 尿路感染症、 消化器感染症、 皮膚軟部組織感染症、 下肢感染症等) 、 糖 尿病性壊疽、 口腔乾燥症、 聴覚の低下、 脳血管障害、 末梢血行障害等]、 肥満、 骨粗鬆症、 悪液質 (例、 癌性悪液質、 結核性悪液質、 糖尿病性悪液質、 血液疾 患性悪液質、 内分泌疾患性悪液質、 感染症性悪液質または後天性免疫不全症候 群による悪液質) 、 脂肪肝、 高血圧、 多嚢胞性卵巣症候群、 腎臓疾患 (例、 糖 尿病性ネフ口パシー、 糸球体腎炎、 糸球体硬化症、 ネフローゼ症候群、 高血圧
性腎硬化症、 末期腎臓疾患等) 、 筋ジストロフィー、 心筋梗塞、 狭心症、 脳血 管障害 (例、 脳梗塞、 脳卒中)、 インスリン抵抗性症候群、 シンドローム X、 高インスリン血症、 高インスリン血症における知覚障害、 腫瘍 (例、 白血病、 乳癌、 前立腺癌、 皮膚癌等) 、 過敏性腸症候群、 急性または慢性下痢、 炎症性 疾患 (例、 慢性関節リウマチ、 変形性脊椎炎、 変形性関節炎、 腰痛、 痛風、 手 術外傷後の炎症、 腫脹の緩解、 神経痛、 咽喉頭炎、 膀胱炎、 肝炎 (非アルコー ル性脂肪性肝炎を含む) 、 肺炎、 脬炎、 炎症性大腸疾患、 潰瘍性大腸炎等) 、 内臓肥満症候群などの予防 ·治療剤としても用いることができる。
本発明化合物は、総コレステロ一ル低下作用を有し、血漿抗動脈硬化指数 [ ( H D Lコレステロール/総コレステロール) X 100] を上昇させるため、 動脈硬化 症 (例、 ァテローム性動脈硬化症等) などの予防 '治療剤としても用いること ができる。
また、 本発明化合物は、 消化性潰瘍、 急性または慢性胃炎、 胆道ジスキネジ ァー、 胆のう炎等に伴う腹痛、 悪心、 嘔吐、 上腹部不快感などの症状の改善な どにも用いることができる。
さらに、 本発明化合物は、 食欲を調整 (亢進または抑制) するため、 例えば 痩身、 虚食症の治療剤 (痩身または虚食症の投与対象における体重増加) また は肥満の治療剤として用いることもできる。
本発明化合物は、 T N F—ひが関与する炎症性疾患の予防 ·治療薬としても 用いられる。 ここで、 T N F—ひが関与する炎症性疾患とは、 T N F—ひの存 在により発症し、 T N F—ひ抑制効果を介して治療され得る炎症性疾患である。 このような炎症性疾患としては、 例えば糖尿病性合併症 (例、 網膜症、 腎症、 神経障害、 大血管障害など) 、 慢性関節リウマチ、 変形性眷椎症、 変形性関節 炎、 腰痛、 痛風、 手術 ·外傷後の炎症、 腫脹の緩解、 神経痛、 咽喉頭炎、 膀胱 炎、 肝炎、 肺炎、 胃粘膜損傷 (アスピリンにより引き起こされた胃粘膜損傷を 含む) などが挙げられる。
本発明化合物は、 アポトーシス抑制作用を有し、 アポト一シスの促進が関わ る疾患の予防 ·治療薬としても用いられる。 ここで、 アポトーシスの促進が関 わる疾患疾患としては、 例えばウィルス疾患 (例、 エイズ、 劇症肝炎など) 、 神経変性疾患(例、 アルツハイマー病、 パーキンソン病、 筋萎縮性側索硬化症、
色素性網膜炎、 小脳変性など)、 脊髄異形成疾患(例、 再生不良性貧血など)、 虚血性疾患 (例、 心筋梗塞、 脳卒中など) 、 肝疾患 (例、 アルコール性肝炎、
B型肝炎、 C型肝炎など) 、 関節疾患 (例、 変形性関節症など) 、 ァテローム 性動脈硬化症などが挙げられる。
本発明化合物は、 内臓脂肪の減少、 内臓脂肪蓄積の抑制、 糖代謝改善、 脂質 代謝改善、 インスリン抵抗性改善、 酸化 L D L産生抑制、 リポタンパク代謝改 善、 冠動脈代謝改善、 心血管合併症の予防 ·治療、 心不全合併症の予防 ·治療、 血中レムナント低下、 無排卵症の予防,治療、 多毛症の予防 '治療、 高アンド ロゲン血症の予防 ·治療などにも用いられる。
本発明化合物は、 上記した各種疾患 (例、 心筋梗塞などの心血管イベント) の 2次予防および進展抑制にも用いられる。
本発明化合物は、 ミダゾラム、 ケトコナゾ一ルなどと組み合わせて用いるこ ともできる。
本発明化合物の投与量は、 投与対象、 投与ルート、 対象疾患、 症状などによ つても異なるが、 例えば成人の糖尿病患者に経口投与する場合、 通常 1回量と して約 0 . 0 0 5ないし 5 O m g/k g体重、 好ましくは 0 . 0 1ないし 2 m g/k g体重であり、 さらに好ましくは 0 . 0 2 5ないし 0 . 5 m g/k g体 重であり、 この量を 1日 1回ないし 3回投与するのが望ましい。
本発明化合物は、 糖尿病治療剤、 糖尿病性合併症治療剤、 抗高脂血症剤、 降 圧剤、 抗肥満剤、 利尿剤、 化学療法剤、 免疫療法剤などの薬剤 (以下、 併用薬 剤と略記する) と組み合わせて用いることができる。 これらの併用薬剤は、 低 分子化合物であってもよく、 また高分子の蛋白、 ポリペプチド、抗体であるか、 あるいはワクチン等であってもよい。 この際、 本発明化合物および併用薬剤の 投与時期は限定されず、 これらを投与対象に対し、 同時に投与してもよいし、 時間差をおいて投与してもよい。 併用薬剤の投与量は、 臨床上用いられている 用量を基準として適宜選択することができる。 また、 本発明化合物と併用薬剤 の配合比は、 投与対象、 投与ルート、 対象疾患、 症状、 組み合わせなどにより 適宜選択することができる。 例えば投与対象がヒトである場合、 本発明化合物
1重量部に対し、 併用薬剤を 0 . 0 1ないし 1 0 0重量部用いればよい。 なお、 糖尿病治療剤としては、 インスリン製剤 (例、 ゥシ、 ブ夕の脬臓から
抽出された動物ィンスリン製剤;大腸菌、 イーストを用い遺伝子工学的に合成 したヒトインスリン製剤;インスリン亜鉛;プロ夕ミンインスリン亜鉛;ィン スリンのフラグメントまたは誘導体 (例、 INS— 1等) など) 、 インスリン 抵抗性改善剤 (例、 塩酸ピオグリ夕ゾン、 トログリ夕ゾン、 ロシグリタゾンま たはそのマレイン酸塩、 GI— 262570、 JTT— 501、 MCC- 55
5、 YM— 440、 KRP— 297、 CS— 011、 FK— 614等) 、 ひ一 ダルコシダ一ゼ阻害剤 (例、 ボグリボース、 ァカルボ一ス、 ミグリ トール、 ェ ミグリテート等) 、 ビグアナィ ド剤 (例、 フェンホルミン、 メ トホルミン、 ブ ホルミン等) 、 インスリン分泌促進剤 [スルホニルゥレア剤 (例、 トルブ夕ミ ド、 グリペンクラミ ド、 グリクラジド、 クロルプロパミ ド、 トラザミ ド、 ァセ 卜へキサミ ド、 グリクロビラミ ド、 グリメピリ ド、 グリピザイ ド、 グリブゾー ル等) 、 レパグリニド、 ナテグリニド、 ミチグリニドまたはそのカルシウム塩 水和物、 GLP— 1等] 、 ジぺプチジルぺプチダーゼ IV阻害剤 (例、 NVP 一 DP P— 278、 PT— 100等) 、 ? 3ァゴニスト (例、 CL— 3162 43、 SR— 58611 - A、 UL— TG— 307、 SB - 226552, A J— 9677、 BMS— 196085、 AZ— 40140等) 、 ァミリンァゴ 二スト (例、 プラムリンチド等)、 ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤(例、 バナジン酸等) 、 糖新生阻害剤 (例、 グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、 グ ルコース一 6—ホスファタ一ゼ阻害剤、 グルカゴン拮抗剤等) 、 SGLUT (sodium-glucose cotransporter)阻害剤 (例、 T_ 1095等) 等が挙げら れる。
糖尿病性合併症治療剤としては、 アルドース還元酵素阻害剤 (例、 トルレス 夕ット、 ェパルレス夕ット、 ゼナレスタツト、 ゾポルレス夕ット、 ミナルレス タヅト、 フィダレスタツト (SNK— 860) 、 CT— 112等) 、 神経栄養 因子 (例、 NGF、 NT_3、 BDNF等)、 神経栄養因子産生 '分泌促進剤、 PKC阻害剤 (例、 LY— 333531等) 、 AGE阻害剤 (例、 ALT94
6、 ピマゲジン、 ビラトキサチン、 N—フエナシルチアゾリゥム ブロマイ ド (ALT 766)、 EXO- 226等)、.活性酸素消去薬(例、チォクト酸等)、 脳血管拡張剤 (例、 チアプリ ド、 メキシレチン等) が挙げられる。
抗高脂血剤としては、コレステロール合成阻害剤であるス夕チン系化合物(例、
セリバス夕チン、 プラバス夕チン、 シンバス夕チン、 口バス夕チン、 アトルバ ス夕チン、 フルバス夕チン、 イタバス夕チンまたはそれらの塩 (例、 ナトリウ ム塩等) 等) 、 スクアレン合成酵素阻害剤あるいはトリグリセり ド低下作用を 有するフイブラート系化合物 (例、 ベザフイブラート、 クロフイブラート、 シ ムフイブラート、 クリノフイブラート等) 等が挙げられる。
降圧剤としては、 アンジォテンシン変換酵素阻害剤 (例、 カプトプリル、 ェ ナラプリル、 デラプリル等) 、 アンジォテンシン II拮抗剤 (例、 カンデサル夕 ン シレキセチル、 口サルタン、 ェプロサルタン、 バルサンタン、 テルミサル タン、 ィルベサルタン、 夕ソサルタン等) 、 カルシウム拮抗剤 (例、 マニジピ ン、 二フエジビン、 二カルジビン、 アムロジピン、 エホニジピン等) 、 クロ二 ジン等が挙げられる。
抗肥満剤としては、 例えば中枢性抗肥満薬 (例、 デキスフェンフルラミン、 フェンフルラミン、 フェンテルミン、 シブトラミン、 アンフエプラモン、 デキ サンフエ夕ミン、 マジンドール、 フエニルプロパノールァミン、 クロべンゾレ ックス等)、脬リパーゼ阻害薬(例、オルリス夕ット等)、 ? 3ァゴニスト (例、 CL- 316243, SR— 5861 1 - A、 UL— TG - 307、 SB - 2 26552, AJ— 9677、 BMS— 196085、 AZ— 40140等)、 ペプチド性食欲抑制薬(例、 レブチン、 CNTF (毛様体神経栄養因子)等)、 コレシストキニンァゴニスト (例、 リンチトリブト、 ?? 一 15849等) 等が挙げられる。
利尿剤としては、 例えばキサンチン誘導体 (例、 サリチル酸ナトリウムテオ プロミン、 サリチル酸カルシウムテオプロミン等) 、 チアジド系製剤 (例、 ェ チアジド、 シクロペンチアジド、 トリクロルメチアジド、 ヒドロクロロチアジ ド、 ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、 ポリチアジド、 メチクロチアジド等) 、 抗アルドステロン製剤 (例、 スピロノ ラクトン、 トリアムテレン等)、炭酸脱水酵素阻害剤(例、ァセ夕ゾラミ ド等)、 クロルベンゼンスルホンアミ ド系製剤 (例、 クロルタリ ドン、 メフルシド、 ィ ンダパミ ド等) 、 ァゾセミ ド、 イソソルビド、 エタクリン酸、 ピレ夕ニド、 ブ メタニド、 フロセミ ド等が挙げられる。
化学療法剤としては、 例えばアルキル化剤 (例、 サイクロフォスフアミ ド、
ィフォスフアミ ド等) 、 代謝拮抗剤 (例、 メソトレキセ一ト、 5—フルォロウ ラシルおよびその誘導体等) 、 抗癌性抗生物質 (例、 マイ トマイシン、 ァドリ アマイシン等) 、 植物由来抗癌剤 (例、 ビンクリスチン、 ビンデシン、 夕キソ —ル等) 、 シスブラチン、 カルボブラチン、 エトポキシドなどが挙げられる。 なかでも 5—フルォロウラシル誘導体であるフルヅロンあるいはネオフルッロ ンなどが好ましい。
免疫療法剤としては、 例えば微生物または細菌成分 (例、 ムラミルジぺプチ ド誘導体、 ピシバニール等) 、 免疫増強活性のある多糖類 (例、 レンチナン、 シゾフィラン、クレスチン等)、遺伝子工学的手法で得られるサイ トカイン(例、 インターフェロン、 インタ一ロイキン (I L) 等) 、 コロニー刺激因子 (例、 顆粒球コロニー刺激因子、 エリスロポエチン等) などが挙げられ、 なかでも I L— 1、 I L—2、 I L— 12などのイン夕一ロイキンが好ましい。
また、 併用薬剤としては、 動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められて いる薬剤、 すなわち、 シクロォキシゲナ一ゼ阻害剤 (例、 インドメ夕シン等) 〔キャンサー · リサーチ (Cancer Research) 、 第 49卷、 5935〜 5939 頁、 1989年〕 、 プロゲステロン誘導体 (例、 メゲステロールアセテート) 〔ジャーナル ·ォブ 'クリ二カル'オンコロジ一(Journal of Clinical Oncology)ヽ 第 12卷、 213〜 225頁、 1994年〕 、 糖質ステロイ ド (例、 デキサメ サゾン等)、 メ トク口プラミ ド系薬剤、 テトラヒドロカンナビノール系薬剤(文 献はいずれも上記と同様) 、 脂肪代謝改善剤 (例、 エイコサペン夕ェン酸等) 〔プリティシュ 'ジャーナル 'ォブ 'キヤンサ一(British Journal of Cancer)、 第 68卷、 314〜 318頁、 1993年〕 、 成長ホルモン、 I GF— 1、 あ るいは悪液質を誘導する因子である TNF—ひ、 L I F、 I L— 6、 オンコス 夕チン Mに対する抗体なども挙げられる。
さらに、 併用薬剤としては、 神経再生促進薬 (例、 Y— 128、 VX-85 3、 prosaptide等) 、 抗うつ薬 (例、 デシブラミン、 アミ トリプチリン、 イミ ブラミン等) 、 抗てんかん薬 (例、 ラモトリジン等) 、 抗不整脈薬 (例、 メキ シレチン等)、 アセチルコリン受容体リガンド (例、 ABT-594等)、 エンドセリ ン受容体拮抗薬 (例、 ABT-627等) 、 モノアミン取り込み阻害薬 (例、 トラマド ル等) 、 麻薬性鎮痛薬 (例、 モルヒネ等) 、 GABA受容体作動薬 (例、 ギヤバぺ
ンチン等)、 ひ 2受容体作動薬 (例、 クロ二ジン等) 、 局所鎮痛薬 (例、 カブ サイシン等)、プロティンキナーゼ C阻害薬(例、 LY-333531等)、抗不安薬(例、 ベンゾジァゼピン等)、 ホスホジエステラーゼ阻害薬 (例、 (クェン酸) シル デナフィル等) 、 ドーパミン作動薬 (例、 アポモルフイン等) 、 骨粗鬆症治療 剤 (例、 アルファカルシドール、 カルシトリオール、 エルカトニン、 サケカル シトニン、 エストリオール、 イブリフラボン、 ノ ミ ドロン酸ニナトリウム、 ァ レンドロン酸ナトリウム水和物、 インカドロン酸ニナトリウム等) 、 抗痴呆剤 (例、 夕クリン、 ドネべジル、 リバスチグミン、 ガラン夕ミン等) 、 尿失禁' 頻尿治療剤 (例、 塩酸フラボキサ一ト、 塩酸ォキシプチニン、 塩酸プロピペリ ン) 等) 等も挙げられる。
併用薬剤は、 好ましくはインスリン製剤、 インスリン抵抗性改善剤、 ひ—グ ルコシダーゼ阻害剤、 ビグアナィ ド剤、 インスリン分泌促進剤 (好ましくはス ルホニルゥレア剤) などである。
上記併用薬剤は、 2種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。 2種以 上の併用薬剤を用いる場合の好ましい組み合わせとしては、 例えば以下のもの が挙げられる。
1 ) インスリン抵抗性改善剤およびィンスリン製剤;
2 ) インスリン抵抗性改善剤およびィンスリン分泌促進剤;
3 ) インスリン抵抗性改善剤およびひ—グルコシダーゼ阻害剤;
4 ) インスリン抵抗性改善剤およびビグアナィ ド剤;
5 ) インスリン抵抗性改善剤、 ィンスリン製剤およびビグアナィ ド剤;
6 ) インスリン抵抗性改善剤、 ィンスリン製剤およびィンスリン分泌促進剤;
7 ) インスリン抵抗性改善剤、 インスリン製剤およびひーグルコシダーゼ阻害 剤;
8 ) インスリン抵抗性改善剤、 ィンスリン分泌促進剤およびビグアナィ ド剤;
9 ) インスリン抵抗性改善剤、 インスリン分泌促進剤およびひ—グルコシダ一 ゼ阻害剤;および
1 0 ) インスリン抵抗性改善剤、 ビグアナイ ド剤およびひ—グルコシダーゼ阻 本発明化合物が併用薬剤と組み合せて使用される場合には、 お互いの剤の j
は、 それらの剤の反対効果を考えて安全な範囲内で低減できる。 特に、 インス リン抵抗性改善剤、 ィンスリン分泌促進剤およびビグアナィ ド剤は通常の投与 量よりも低減できる。 したがって、 これらの剤により引き起こされるであろう 反対効果は安全に防止できる。 それに加えて、 糖尿病合併症剤、 抗高脂血剤、 降圧剤の投与量は低減でき、 その結果これらの剤により引き起こされるであろ う反対効果は効果的に防止できる。
以下、 本発明化合物の製造法について説明する。
化合物 (I) は、 自体公知の方法、 例えば以下に示す A法〜 I法あるいはこ れらに準ずる方法により製造することができる。 なお、 以下の各製造法におい て、 原料化合物は塩として用いてもよく、 このような塩としては、 前記化合物 (I)の塩として例示したものが用いられる。
一般式 (I) 中、 Zが— (CH2) n-Zla- (Zlaは酸素原子、 硫黄原子 または— NR7— (R7は前記と同意義を示す) を、 nは前記と同意義を示す) である化合物 (1— 1) は、 例えば以下の A法によって製造される。
(II) (III)
(1-1 )
[式中、 Eは脱離基を、 その他の記号は前記と同意義を示す。 ]
ここで、 Eで示される脱離基としては、 例えばヒドロキシ基、 ハロゲン原子 または— OS02R15 (R 15は炭素数 1〜4のアルキル基、炭素数 1〜4のァ ルキル基で置換されていてもよい炭素数 6〜10のァリール基を示す) などが 挙げられる。
R 1 5で示される 「炭素数 1〜4のアルキル基」 および 「炭素数 1〜4のアル キル基で置換されていてもよい炭素数 6 ~ 1 0のァリール基」 における炭素数 1〜 4のアルキル基としては、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピ ル、 プチル、 イソプチル、 sec.-プチル、 t. -ブチルが挙げられ、 なかでもメチ ルが好ましい。
また、 R 1 5で示される 「炭素数 1〜4のアルキル基で置換されていてもよい 炭素数 6〜1 0のァリ一ル基」 における炭素数 6〜1 0のァリール基としては、 例えばフエニル、 ナフチルが挙げられ、 なかでもフエニルが好ましい。
R 1 5は、 特に好ましくはメチル、 トリルなどである。
本法では、 化合物 (II) と化合物 (III) との反応により化合物 (1— 1 ) を 製造する。
Eがヒドロキシ基である場合、 本反応は、 自体公知の方法、 例えば、 シンセ シス(Synthesis) 1頁 ( 1 9 8 1年) に記載の方法、 あるいはそれに準じた方 法により行われる。 すなわち、 本反応は、 通常、 有機リン化合物および親電子 剤の存在下、 反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
有機リン化合物としては、 例えばトリフェニルホスフィン、 トリプチルホス フィンなどが挙げられる。
親電子剤としては、 例えばァゾジカルボン酸ジェチル、 ァゾジカルボン酸ジ イソプロピル、 ァゾジカルボ二ルジピペラジンなどが挙げられる。
有機リン化合物および親電子剤の使用量は、 化合物 (I II) に対し、 好ましく は約 1〜約 5モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、 例えばジェチルェ一テル、 テトラ ヒドロフラン、 ジォキサンなどのェ一テル類;クロ口ホルム、 ジクロロメタン などのハロゲン化炭化水素類;ベンゼン、 トルエン、 キシレンなどの芳香族炭 化水素類; N , N—ジメチルホルムアミ ドなどのアミ ド類;ジメチルスルホキ シドなどのスルホキシド類などが挙げられる。 これらの溶媒は、 適宜の割合で 混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約— 5 0〜約 1 5 0 °C、好ましくは約— 1 0〜約 1 0 0 °C である。
反応時間は、 通常、 約 0 . 5〜約 2 0時間である。
Eがハロゲン原子または— OS 02R15である場合、 本反応は、 常法に従い、 塩基の存在下、 反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
塩基としては、 例えば水酸化カリウム、 水酸化ナトリウム、 炭酸水素ナトリ ゥム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩;ピリジン、 トリェチルァミン、 N, N—ジメチルァニリン、 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデ力一 7 ーェンなどのアミン類;水素化力リゥム、 水素化ナトリゥムなどの金属水素化 物;ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシド、 カリウム t.-ブトキシド などのアルカリ金属アルコキシドが挙げられる。
これら塩基の使用量は、 化合物 (III) に対し、 好ましくは約 1〜約 5モル当 量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、 例えばベンゼン、 トルエン、 キシ レンなどの芳香族炭化水素類;テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルェ —テルなどのエーテル類;アセトン、 2—ブ夕ノンなどのケトン類;クロロホ ルム、 ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類; N, N—ジメチルホルム アミ ドなどのアミ ド類;ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙 げられる。 これらの溶媒は、 適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約— 50〜約 150° 好ましくは約一 10〜約 100°C である。
反応時間は、 通常、 約 0. 5〜約 20時間である。
このようにして得られる化合物 (1— 1) は、 公知の分離精製手段、 例えば 濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィーなどに より単離精製することができる。
なお、上記 A法で原料化合物として用いられる化合物(II)およびィ匕合物(III) は、 公知化合物であり、 例えば Eがヒドロキシ基である化合物 (II) は、 EP — A 710659に記載されている。 また、 化合物 (II) は、 EP— A 6 29624 (特開平 7 _ 53555)、 WO 98/03505等にも記載さ れている。 さらに、 化合物 (II) は、 これらの公報に記載された方法に準ずる 方法によって製造することもできる。
一方、 化合物 (III) は、 例えばテトラへドロン (Tetrahedron)、 43卷、 607頁 ( 1987年) ;ケミカル アンド ファーマス一ティカル ブレタン
(Chemical & Pharmaceutical Bulletin)、 12卷、 176頁 (1964年) 等に記載されている。 また、 化合物 (III)は、 これらの文献に記載された方法 に準ずる方法によって製造することもできる。
一般式 (I)中、 Zが— Zla— (CH2) n— (記号は前記と同意義を示す) である化合物 (1— 2) は、 例えば以下の B法によって製造される。
[B法]
(1-2)
[式中の記号は前記と同意義を示す。 ]
本法では、 化合物 (IV— 1) と化合物 (V) との反応により化合物 (1— 2) を製造する。 本反応は、 前記 A法における化合物 (II) と化合物 (III) との反 応と同様にして行われる。
なお、 Eがヒドロキシである場合に用いられる有機リン化合物および親電子 剤の使用量は、 化合物 (IV— 1) に対し、 好ましくは約 1〜約 5モル当量であ る。
また、 Eがハロゲン原子または一 OS 02R 15である場合に用いられる塩基の 使用量は、 化合物 (IV— 1) に対し、 好ましくは約 1〜約 5モル当量である。 このようにして得られる化合物 (1— 2) は、 公知の分離精製手段、 例えば 濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィーなどに より単離精製することができる。
なお、 上記 B法で原料化合物として用いられる化合物 (V) は、 公知化合物 であり、 例えば化合物 (V) は、 W0 01/14372等に記載されている。 さらに、 化合物 (V) は、 これらの公報に記載された方法に準ずる方法によつ て製造することもできる。
一般式 (I) 中、 R2が— OHである化合物 (1-4) は、 例えば以下の C法 によっても製造される。
[C法]
[式中、 R8'は置換されていてもよい炭化水素基であり、 その他の記号は前記と 同意義を示す。 ]
本法では、 化合物 (1— 3) を加水分解反応に付すことにより、 化合物 (I -4) を製造する。
ここで、上記 R8'で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、 R8において 「置換されていてもよい炭化水素基」 として例示したものが挙げら れ、 好ましくは 「炭素数 1ないし 4のアルキル基」 などである。
上記 R8'で示される 「炭素数 1ないし 4のアルキル基」 としては、 例えばメ チル、 ェチル、 プロピル、 プチル、 イソブチル、 sec.—ブチル、 t.一ブチルなど が挙げられ、 なかでもメチル、 ェチルが好ましい。
本反応は、 常法に従い、 酸または塩基の存在下、 含水溶媒中で行われる。 酸としては、 例えば塩酸、 硫酸、 臭化水素酸などの無機酸;酢酸などの有機 酸などが挙げられる。
塩基としては、 例えば炭酸カリウム、 炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭 酸塩;ナトリゥムメトキシドなどのアル力リ金属アルコキシド ;水酸化力リゥ ム、 水酸化ナトリウム、 水酸化リチウムなどの水酸化アルカリ金属などが挙げ られる。
酸または塩基の使用量は、 通常、 化合物 (1— 3) に対して過剰量である。 好ましくは、 酸の使用量は、 化合物 (1— 3) に対し、 約 2〜約 50当量、 塩 基の使用量は、 化合物 (1-3) に対し、 約 1. 2〜約 5当量である。
含水溶媒としては、 例えばメタノール、 エタノールなどのアルコール類;テ
トラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルエーテルなどのエーテル類;ジメチ ルスルホキシドおよびァセトンなどから選ばれる 1種以上の溶媒と水との混合 溶媒などが挙げられる。
反応温度は、通常、約— 20〜約 150°C、好ましくは約— 10〜約 100°C である。
反応時間は、 通常、 約 0. 1〜約 20時間である。
このようにして得られる化合物 (1— 4) は, 公知の分離精製手段、 例えば 濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィーなどに より単離精製することができる。
上記 C法で原料化合物として用いられる化合物 (1— 3) は、 例えば上記 A 法または B法により製造される。
一般式 (I) 中、 R2が _NR9R1Q (R9および R1Qは前記と同意義を示 す) である化合物 (1—5) は、 例えば以下の D法によっても製造される。
[D法]
Q in
(1-4) + 隱 R (VIII)
[式中の記号は前記と同意義を示す。 ]
本法では、 化合物 (I一 4) をアミ ド化反応に付すことにより、 化合物 (I -5) を製造する。 本反応は、 自体公知の方法、 例えば、 化合物 (1—4) と 化合物 (VIII) とを縮合剤 (例、 ジシクロへキシルカルポジイミ ドなど) を用 いて直接縮合させる方法、 あるいは、 化合物 (1—4) の反応性誘導体と、 化 合物 (VIII) とを適宜反応させる方法等を用いて行われる。 化合物 (1— 4) の反応性誘導体としては、 例えば、 酸無水物、 酸ハライ ド (例、 酸クロリ ド、 酸ブロミ ド) 、 イミダゾリ ド、 あるいは混合酸無水物 (例えばメチル炭酸、 ェ チル炭酸、 イソブチル炭酸との無水物など) などが挙げられる。
例えば酸ハライ ドを用いる場合、 反応は、 塩基の存在下、 反応に悪影響を及 ぼさない溶媒中で行われる。
塩基としては、 例えばトリェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 N , N— ジメチルァニリンなどのアミン類;炭酸水素ナトリウム、 炭酸ナトリウム、 炭 酸力リゥムなどのアル力リ金属塩等が挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、 例えば、 クロ口ホルム、 ジクロロ メタンなどのハロゲン化炭化水素類;ベンゼン、 トルエンなどの芳香族炭化水 素類;テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルエーテルなどのエーテル類、 酢酸ェチル、 水などが挙げられる。 これらの溶媒は、 適宜の割合で混合して用 いてもよい。
化合物(VIII) の使用量は、 化合物(I— 4 ) に対し 0 . 1〜1 0モル当量、 好ましくは 0 . 3〜3モル当量である。
反応温度は、 通常、 — 3 0 °C;〜 1 0 0 °Cである。
反応時間は、 通常、 0 . 5〜2 0時間である。
また、 混合酸無水物を用いる場合、 化合物 (1— 4 ) とクロ口炭酸エステル (例、 クロ口炭酸メチル、 クロ口炭酸ェチル、 クロ口炭酸イソブチルなど) を 塩基 (例、 トリェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 N, N—ジメチルァニ リンなどのアミン類;炭酸水素ナトリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムな どのアルカリ金属塩等) の存在下に反応させ、 さらに化合物 (VIII) と反応さ せる。
化合物 (VIII) の使用量は、 化合物 (1—4 ) に対して、 通常 0 . 1〜1 0 モル当量、 好ましくは 0 . 3〜3モル当量である。
反応温度は、 通常、 — 3 0 °C〜 1 0 0 °Cである。
反応時間は、 通常、 0 . 5〜2 0時間である。
このようにして得られる化合物 (1— 5 ) は, 公知の分離精製手段、 例えば 濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィーなどに より単離精製することができる。
なお、 上記 D法で原料化合物として用いられる化合物 (1— 4 ) は、 例えば 上記 A法〜 C法により製造される。 また、 化合物 (VIII) としては、 公知のも のが用いられる。
B法で原料化合物として用いられる化合物 (IV— 1 ) は、 例えば下記 E法に より製造することができる。
[E法]
[式中の記号は前記と同意義を示す。 ]
本法は、 前記 A法における化合物 (Π) と化合物 (III) との反応と同様にし て行われる。 本反応において、 化合物 (X)の— Zla_Hの部分を、 適当な保 護基を用いて保護した後に縮合反応を行い、 反応後、 脱保護してもよい。 この ような保護基としては、 例えばべンジル基、 メトキシメチル基あるいはシリル 基 (例、 トリメチルシリル基、 t. -ブチルジメチルシリル基など) などが挙げ られる。
このようにして得られる化合物 (IV— 1) は、 公知の分離精製手段、 例えば 濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィーなどに より単離精製することができる。
なお、 上記 E法で原料化合物として用いられる化合物(IX)および化合物(X) としては、 それそれ公知のものが用いられる。
一般式 (I) 中、 Zが— (CH2) nl-S(0)m- (CH2) n2- (mは 1 または 2を、 n 1および n 2は同一または異なって 0ないし 8の整数を示し、 n 1または n 2の少なくとも一方は 0である) である化合物 (1— 7) は、 例 えば以下の F法によって製造される。
( 1-6)
( 1-7) [式中の記号は前記と同意義を示す。 ]
本法では、 化合物 (1—6 ) を酸化反応に付すことにより化合物 (1— 7 ) を 製造する。 本反応は、 通常、 酸化剤を用いて、 反応に悪影響を及ぼさない溶媒 中で行われる。
酸化剤としては、 例えば、 3—クロロフヱニル過安息香酸、 過ヨウ素酸ナト リウム、 過酸化水素、 過酢酸などが挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、 例えばジェチルエーテル、 テトラ ヒドロフラン、 ジォキサンなどのエーテル類;クロ口ホルム、 ジクロロメタン などのハロゲン化炭化水素類;ベンゼン、 トルエン、 キシレンなどの芳香族炭 化水素類; N , N—ジメチルホルムアミ ドなどのアミ ド類;エタノール、 メタ ノールなどのアルコール類などが挙げられる。 これらの溶媒は、 適宜の割合で 混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約一 5 0〜約 1 5 0 °C、好ましくは約— 1 0〜約 1 0 0 C である。
反応時間は、 通常、 約 0 . 5〜約 2 0時間である。
このようにして得られる化合物 (1— 7 ) は、 公知の分離精製手段、 例えば 濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィーなどに より単離精製することができる。
なお、 上記 F法で原料化合物として用いられる化合物 (1— 6)は、 例えば 上記 A法または B法により製造される。
一般式 (I) 中、 Zが— (CH2) n— (nは前記と同意義を示す) である 化合物 (1— 8) は、 例えば以下の G法によって製造される。
[G法]
(XI-1) (XII) 工程 1
[式中、 Tは酸素原子、 硫黄原子または— NR7— (R7は前記と同意義を示 す) を、 Vは水素原子または置換基を、 その他の記号は前記と同意義を示す。 ] Vで示される置換基としては、 前記環 Βにおける置換基として例示したもの が挙げられる。
[工程 1]
本法は、 前記 D法における化合物 (1— 4) と化合物 (VIII) との反応と同 様にして行われる。
このようにして得られる化合物 (XIII) は, 公知の分離精製手段、 例えば濃 縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、 転溶、 クロマトグラフィーなどにより
単離精製することができる。
なお、 上記 G法の工程 1で原料化合物として用いられる化合物 (XI— 1)お よび化合物(XII)は、 公知化合物であり、 例えば化合物 (XI— 1)は、 WO 9 9/585190等に記載されている。 さらに、 化合物 (XI— 1)は、 これら の公報に記載された方法に準ずる方法によって製造することもできる。
[工程 2]
本法では、 化合物 (XIII) を閉環反応に付すことにより、 化合物 (1-8) を 製造する。
本反応は、 常法に従い、 アンモニゥム塩の存在下、 反応に悪影響を及ぼさな い溶媒中で行われる。
アンモニゥム塩としては、 例えば酢酸アンモニゥムなどが挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、 例えばジェチルエーテル、 テトラ ヒドロフラン、 ジォキサンなどのエーテル類;クロ口ホルム、 ジクロロメタン などのハロゲン化炭化水素類;ベンゼン、 トルエン、 キシレンなどの芳香族炭 化水素類; N, N—ジメチルホルムアミ ドなどのアミ ド類;エタノール、 メタ ノールなどのアルコール類;酢酸などの有機酸などが挙げられる。 これらの溶 媒は、 適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約— 50〜約 200°C;、好ましくは約— 10〜約 150°C である。
反応時間は、 通常、 約 0. 5〜約 20時間である。
このようにして得られる化合物 (1— 8) は、 公知の分離精製手段、 例えば 濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィーなどに より単離精製することができる。
一般式 (I) 中、 Zが— (CH
2)
nl— CONR
7— (CH
2)
n2— (記号 は前記と同意義を示す) である化合物 (1— 9) は、 例えば以下の H法によつ て製造される。
[H法]
(XI-2) (XIV)
(1-9) [式中の記号は前記と同意義を示す。 ]
本法は、 前記 D法における化合物 (1—4) と化合物 (VIII) との反応と同 様にして行われる。
このようにして得られる化合物 (1— 9) は, 公知の分離精製手段、 例えば 濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィーなどに より単離精製することができる。
なお、 上記 H法で原料化合物として用いられる化合物 (XI— 2) および化合 物 (XIV) は、 公知化合物であり、 例えば化合物 (XI— 2) は、 WO 99/5 85 190等に記載されている。 さらに、 化合物 (XI— 2) は、 これらの公報 に記載された方法に準ずる方法によって製造することもできる。 一方、 化合物 (XIV) は、 例えば、 WO 01/14372等に記載されている。 さらに、 ィ匕 合物 (XIV) は、 これらの公報に記載された方法に準ずる方法によって製造する こともできる。
一般式 (I) 中、 Zが— (CH
2)
nl-NR
7CO- (CH
2)
n2- (記号 は前記と同意義を示す) である化合物 (1— 10) は、 例えば以下の I法によ つて製造される。
[I法] -R
(IV - 2)
(1-10)
[式中の記号は前記と同意義を示す。 ]
本法は、 前記 D法における化合物 (1— 4) と化合物 (VIII) との反応と同 様にして行われる。
このようにして得られる化合物 (1— 10) は, 公知の分離精製手段、 例え ば濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィーなど により単離精製することができる。
上記 I法で原料ィ匕合物として用いられる化合物 (IV- 2) は、 例えば上記 E 法により製造される。
上記 I法で原料化合物として用いられる化合物 (XV) は、 例えば以下の J法 により製造される。
[J法]
(XI - 1)
(XII)
[式中の記号は前記と同意義を示す。 ]
[工程 1]
本法は、 前記 D法における化合物 (1—4) と化合物 (VIII) との反応と同 様にして行われる。
このようにして得られる化合物 (XVIII) は, 公知の分離精製手段、 例えば濃 縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィーなどによ り単離精製することができる。
なお、 上記 J法の工程 1で原料化合物として用いられる化合物 (XVI) および 化合物 (XVII) としては、 それそれ公知のものが用いられる。
[工程 2 ]
本法は、 前記 G法の工程 2と同様にして行われる。
このようにして得られる化合物 (XV)は,公知の分離精製手段、例えば濃縮、
減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィーなどにより単 離精製することができる。
前記の各反応において、 原料化合物が置換基としてアミノ基、 カルボキシル 基、 水酸基、 カルボ二ル基を有する場合、 これらの基にペプチド化学などで一 般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、 反応後に必要に応じ て保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
ァミノ基の保護基としては、 前記 R 5として例示したものが挙げられる。 カルボキシル基の保護基としては、 例えば、 アルキル (例、 メチル、 ェ チル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 t.一ブチルなど) 、 。 ァラルキ リレ (例、 ベンジルなど) 、 フエニル、 トリチル、 シリル (例、 トリメチルシリ ル、 トリェチルシリル、 ジメチルフエニルシリル、 t.—ブチルジメチルシリル、 t.—プチルジェチルシリルなど) 、 C 2— 6アルケニル (例、 1—ァリルなど) な どが挙げられる。 これらの基は、 1ないし 3個のハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など) 、 アルコキシ (例、 メトキシ、 エトキシ、 プロ ポキシなど) またはニトロなどで置換されていてもよい。
水酸基の保護基としては、 前記 R 4として例示したものが挙げられる。
カルボニル基の保護基としては、 例えば、 環状ァセ夕一ル (例、 1, 3—ジ ォキサンなど) 、 非環状ァセタール (例、 ジ— C i - eアルキルァセタールなど) などが挙げられる。
また、 これらの保護基の除去方法は、 自体公知の方法、 例えば、 プロテクテ イブ グループス イン オーガニック シンセシス (Protective Groups in Organic Synthesis) , John Wi ley and Sons 刊 ( 1 9 8 0 ) に記載の方法など に準じて行えばよい。 例えば、 酸、 塩基、 紫外光、 ヒドラジン、 フエ二ルヒド ラジン、 N—メチルジチォ力ルバミン酸ナトリウム、 テトラプチルアンモニゥ ムフルオリ ド、 酢酸パラジウム、 トリアルキルシリルハライ ド (例、 トリメチ ルシリルョ一ジド、 トリメチルシリルブロミ ドなど) などを使用する方法、 還 元法などが用いられる。
化合物 ( I ) が、 光学異性体、 立体異性体、 位置異性体、 回転異性体を含有 する場合には、 これらも化合物 (I ) として含有されるとともに、 自体公知の 合成手法、 分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。 例えば、
化合物 (I) に光学異性体が存在する場合には、 該化合物から分割された光学 異性体も化合物 (I) に包含される。
光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。 具体的には、 光 学活性な合成中間体を用いる、 または、 最終物のラセミ体を常法に従って光学 分割することにより光学異性体を得る。
光学分割法としては、 自体公知の方法、 例えば、 分別再結晶法、 キラルカラ ム法、 ジァステレオマ一法等が用いられる。
1 ) 分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物 (例えば、 (+) —マンデル酸、 (―) —マン デル酸、 (+ ) —酒石酸、 (一) —酒石酸、 (+ ) — 1—フエネチルァミン、 (-) —1ーフエネチルァミン、 シンコニン、 (一) 一シンコニジン、 ブルシ ンなど) と塩を形成させ、 これを分別再結晶法によって分離し、 所望により、 中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。
2) キラルカラム法
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム (キラルカラム) にかけて 分離する方法。 例えば液体クロマトグラフィーの場合、 ENANTIO— OV M (トーソ一社製) あるいは、 ダイセル社製 CHIRALシリーズなどのキ ラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、 水、 種々の緩衝液 (例、 リン酸緩 衝液) 、 有機溶媒 (例、 エタノール、 メタノール、 イソプロパノール、 ァセト 二トリル、 トリフルォロ酢酸、 ジェチルァミンなど) を単独あるいは混合した 溶液として展開させることにより、 光学異性体を分離する。 また、 例えばガス クロマトグラフィーの場合、 CP— Chiras i l— DeX CB (ジ一ェ ルサイエンス社製) などのキラルカラムを使用して分離する。
3) ジァステレオマ一法
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジァステレオマーの 混合物とし、 これを通常の分離手段 (例えば、 分別再結晶、 クロマトグラフィ 一法等) などを経て単一物質とした後、 加水分解反応などの化学的な処理によ り光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。 例えば、 化合物 (I) が分子内にヒドロキシまたは 1, 2級ァミノを有する場合、 該化 合物と光学活性な有機酸 (例えば、 MTPA 〔ひ—メ トキシーひ— ( ト リフル
ォロメチル) フヱニル酢酸〕 、 (一) 一メントキシ酢酸等) などとを縮合反応 に付すことにより、 それぞれエステル体またはアミ ド体のジァステレオマーが 得られる。 一方、 化合物 (I ) がカルボン酸基を有する場合、 該化合物と光学 活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、 それそれァ ミ ド体またはエステル体のジァステレオマーが得られる。 分離されたジァステ レオマーは、 酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、 元の 化合物の光学異性体に変換される。
発明を実施するための最良の形態
以下に、 試験例、 参考例、 実施例および製剤例を挙げて本発明をさらに詳細 に説明するが、 本発明はこれらにより限定されるものではない。
なお、 以下の参考例および実施例において、 %は特記しない限り重量パーセ ントを示す。 また、 室温とは、 1〜30°Cの温度を示す。
本明細書において、 塩基やアミノ酸などを略号で表示する場合、 IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclatureによる略号あるいは当該分野におけ る慣用略号に基づくものであり、 その例を下記する。 またアミノ酸に関し光学 異性体があり得る場合は、 特に明示しなければ L体を示すものとする。
本願明細書の配列表の配列番号は、 以下の配列を示す。
〔配列番号: 1〕
参考例 1 aで用いられるプライマー PAR D-Uの塩基配列を示す。
〔配列番号: 2〕
参考例 1 aで用いられるプライマー PARD-Lの塩基配列を示す。
〔配列番号: 3〕
参考例 2 aで用いられるプライマ一 XRA-Uの塩基配列を示す。
〔配列番号: 4〕
参考例 2 aで用いられるプライマ一 XRA-Lの塩基配列を示す。
〔配列番号: 5〕
参考例 4 aで用いられる P P R E- Uの塩基配列を示す。
〔配列番号: 6〕
参考例 4 aで用いられる PPRE-Lの塩基配列を示す。
〔配列番号: Ί〕
参考例 4 aで用いられるプライマ一 TK-Uの塩基配列を示す。
〔配列番号: 8〕
参考例 4aで用いられるプライマ一 TK-Lの塩基配列を示す。
〔配列番号: 9〕
参考例 6 aで用いられるプライマ一 P AG- Uの塩基配列を示す。
〔配列番号: 10〕
参考例 6 aで用いられるプライマー P A G-Lの塩基配列を示す。 試験例 1 (マウスにおける血糖および血中脂質 (トリグリセリ ド) 低下作用) 被検化合物を粉末飼料 (CE— 2、 日本クレア) に 0. 01%の割合で混合 し、 2型糖尿病モデルである KKA マウス ( 11〜12週齢、 1群 5匹) に自 由に 4日間与えた。この間、水は自由に与えた。血液を眼窩静脈叢から採取し、 血液から分離した血漿中のグルコースおよびトリグリセリ ドを、 それそれ L夕 イブヮコー Glu2 (和光純薬) および Lタイプヮコー TG · H (和光純薬) を用いて、 酵素法により定量した。 結果を [表 1] に示す。
表中、 「血糖低下作用 (%) 」 は、 被検化合物非投与群の血中グルコース値 を 100%とした場合の被検ィ匕合物投与群の血中グルコース値の低下率 (%) を表す。 また、 「血中脂質低下作用 (%) 」 は、 被検化合物非投与群の血中ト リグリセリ ド値を 100 %とした場合の被検ィ匕合物投与群の血中トリグリセリ ド値の低下率 (%) を表す。
[表 1] 被検化合物 血糖低下作用 血中脂質低下作用
(実施例番号) (%) (%)
2 45 52
6 46 62
8 43 56
12 52 56
24 50 22
26 56 53
38 47 36
40 52 76
44 53 68
46 54 56
50 46 8 1
52 50 82
4 B 2 89
このように、 本発明化合物は、 強力な血糖低下作用および血中脂質低下作用 を有することが分かった。 したがって、 本発明化合物は糖尿病、 高脂血症 (特 に、 高トリグリセリ ド血症) 、 耐糖能障害などの予防 ·治療剤として有用であ る。
試験例 2 (マウスにおける総コレステロール低下作用および血漿抗動脈硬化指 数上昇作用)
被検化合物を粉末飼料 (CE— 2、 日本クレア) に 0. 01%の割合で混合 し、 2型糖尿病モデルである KKAyマウス ( 1 1— 12週齢、 1群 5匹) に自 由に 4日間与えた。この間、水は自由に与えた。血液を眼底静脈叢から採取し、 血液から分離した血漿を用いて成分測定を行った。 総コレステロールは、 L夕 イブヮコ一コレステロール (和光純薬) で定量した。 また、 血漿の一部に、 H DLコレステロール沈殿試薬 (和光純薬) を加えて、 非 HDLリポ蛋白を沈殿 させ、 その上清のコレステロール (HDLコレステロール) を測定した。 これ
らのコレステロール値から血漿抗動脈硬化指数 [ (HDLコレステロール/総 コレステロール) X100] を算出した。 結果を [表 2] に示す。
表中、 「総コレステロール低下作用 (%) 」 は、 被検化合物非投与群の総コ レステロール値を 100%とした場合の被検ィ匕合物投与群の総コレステロール 値の低下率 (%) を表す。 また、 「血漿抗動脈硬化指数上昇作用 (%) 」 は、 被検化合物非投与群の血漿抗動脈硬化指数を 100 %とした場合の被検化合物 投与群の血漿抗動脈硬化指数の上昇率 (%) を表す。
[表 2] 被検化合物 総コレステロ一ル 血漿抗動脈硬化指数
(実施例番号) 低下作用 ί% 卜,昇作用 (%)
6 27 17
8 17 11
12 22 15
26 14 14
38 12 12
40 13 22
50 8 12
52 22 16
. ±Α.
このように、 本発明化合物は、 総コレステロール低下作用および血漿抗動脈 硬化指数上昇作用を有することが分かった。 したがって、 本発明化合物は高コ レステロ一ル血症あるいは低 H D Lコレステロ一ル血症のような血漿リポ蛋白 プロファイルを是正することによる、 動脈硬化症などの予防 ·治療剤として有 用であることが分かる。
試験例 3 (PPARd-RXRa ヘテロ二量体リガンド活性)
参考例 5 aで得られた P PAR 5: RXRひ: 4 E R P P/C H 0 _ K 1細 胞を 10%ゥシ胎児血清 [ライフテクノロジ一社 (Life Technologies, Inc.) 製、 米国] を含むハム F 12培地 (日水製薬製) で培養した後、 96ゥエルホ ワイ トプレート [コ一ニング コース夕一社 (Corning Coster Corporation)
製、 米国] へ 2 x 104 cells/well となるように播種し、 37 °Cの炭酸ガス ィンキュベ一夕一中でー晚培養した。
96ゥェルホワイ トプレートを PBS (Phosphate-buffered saline) で洗浄 後、 90//1 の 0.1%脂肪酸不含ゥシ血清アルブミン (BSA) を含むハム F 12培地と被検化合物 10 1 とを添加し、 37°Cの炭酸ガスインキュベータ —中で 48時間培養した。 培地を除去後、 ピツカジーン 7.5 (和光純薬製) を 40 1 添加し、 撹拌後、 ルミス夕一 (Lumistar) [ビー ·ェム 'ジ一'ラブ テクノロジ一ズ社 (BMG Labtechnologies G mb H)製、 ドイツ] を用いて、 ルシフヱラーゼ活性を測定した。
被検化合物非投与群のルシフェラーゼ活性を 1としたときの、 各被検化合物 のルシフエラ一ゼ活性から誘導倍率を算出した。 被検化合物濃度と誘導倍率の 値をプリズム(PR I SM) 2.01 [グラフパッド ソフトウエア社(GraphPad Software, Inc.) 製、 米国] を用いて解析することにより、 被検化合物の EC5 。値(誘導倍率の最大値の 50%を示す化合物濃度) を算出した。結果を [表 3] に示す。
[表 3] 被検化合物 ^ C 50
10 2. 1
1 0. 67
このように、 本発明化合物は、 優れた PPARcJ— RXRひ ヘテロ二量体 リガンド活性を有することが分かった。
試験例 4 (PPARr-RXRa ヘテロ二量体リガンド活性)
参考例 8 aで得られた P PARァ : RXRひ : 4 ERPP/CHO-K 1細 胞を 10%ゥシ胎児血清 [ライフテクノロジ一社 (Life Technologies, Inc.) 製、 米国] を含むハム F 12培地 (日水製薬製) で培養した後、 96ゥエルホ ワイ 卜プレ一卜 [コ一二ング コ一ス夕一社 (Corning Coster Corporation; 製、 米国] へ 2 x l 04 cells/well となるように播種し、 37 °Cの炭酸ガス 一夕—中で一晩培養した。
96ゥエルホワイ トプレートを PBS (Phosphate-buffered saline) で洗浄 後、 90〃1の 0.1%脂肪酸不含ゥシ血清アルブミン (BSA) を含むハム F 12培地と被検化合物 10〃1 とを添加し、 37°Cの炭酸ガスインキュベータ 一中で 48時間培養した。 培地を除去後、 ピツカジーン 7.5 (和光純薬製) を 40〃1添加し、 撹拌後、 ルミス夕一 (Lumistar) [ビー 'ェム 'ジ一'ラブ テクノロジ一ズ社 (BMG Labtechnologies G mb H)製、 ドイツ] を用いて、 ルシフヱラ一ゼ活性を測定した。
被検化合物非投与群のルシフェラ一ゼ活性を 1としたときの、 各被検化合物 のルシフェラーゼ活性から誘導倍率を算出した。 被検化合物罈度と誘導倍率の 値をプリズム(PR I SM) 2.01 [グラフパヅド ソフ トウエア社 (GraphPad Software, Inc.)製、 米国] を用いて解析することにより、 被検化合物の EC5 。値(誘導倍率の最大値の 50%を示す化合物濃度) を算出した。結果を [表 4] に示す。
[表 4] 被検化合物 L C 50
2 3. 7
4 16
6 3. 6
8 16
10 9. 9
26 37
50 3. 9
52 0. 38
54 0. 64
64
このように、 本発明化合物は、 優れた PPARァ— RXRひ ヘテロ二量体 リガンド活性を有することが分かった。
試験例 5 (PPAR5— RXRひ ヘテロ二量体リガンド活性)
参考例 9 aで得られた C0S-1細胞を回収し、 0.1%脂肪酸不含ゥシ血清アルブ ミン (BSA) (和光純薬製) を含む DMEM培地 (日研生物医学研究所) に懸濁
後、 96ゥエルホワイ トプレート (コ一ニング社製、 米国) の各ゥエルへ 2x 104cells/wellとなるように 80mlづっ播種した。 続いて、 被験化合物を 20ml 添加し、 37°C、 5% C02条件下 48時間培養した。 96ゥエルホワイトプレートよ り培地を除去後、 ピツカジーン LT7.5(和光純薬)を 40ml添加し、 撹拌後、 1420 ARV0マルチラベルカウン夕一 (Multi label Counter) (ヮラック (Wallac) 社) を用いて、 ルシフェラ一ゼ活性を測定した。
被検化合物非投与群のルシフェラーゼ活性を 1としたときの、 各被検化合物 のルシフェラーゼ活性から誘導倍率を算出した。 被検化合物濃度と誘導倍率の 値をプリズム(PR I SM) 2.01 [グラフパヅ ド ソフ トウエア社 (GraphPad Software, Inc.) 製、 米国] を用いて解析することにより、 被検化合物の EC5 。値(誘導倍率の最大値の 50%を示す化合物濃度) を算出した。結果を [表 5] に示す。
5] 被検化合物 Eし 5 0
(uM)
58 0. 68
fi π 0. 26
このように、 本発明化合物は、 優れた PPAR5— RXRひ ヘテロ二量体 リガンド活性を有することが分かった。
参考例 l a (ヒト PPAR (5遺伝子のクローニング)
ヒト PPAR5遺伝子のクローニングは、 臈臓 cDNA (東洋紡製, QUICK- Clone cDNA)を錡型とし、 Schmidt, A.らが報告 (Mol Endocrinol 1992;6:1634-1641) している PPAR5遺伝子の塩基配列を参考に作製したプライマ一セット
PARD-U; 5,- AAC GGT ACC TCA GCC ATG GAG CAG CCT CAG GAG G-3' (配列番号: 1 ) PARD-L; 5'-TAA GTC GAC CCG TTA GTA CAT GTC CTT GTA GAT C-3' (配列番号: 2 ) を用いた PCR法により行った。
PCR反応は AmpliWaxPCRGemlOO (宝酒造製) を用いたホット 'スタート (Hot Start) 法で行った。 下層混液として、 10 X LA PCR Buffer 2〃1、 2.5 mM dNTP 溶液 3 j L 12.5 〃M プライマ一溶液各 2.5 〃1、 滅菌蒸留水 10 1を混合
した。 上層混液としては、 鎵型としてヒト心臓 cDNA(l ng/ml)を l zl、 10 x LA PCR Buffer 3 〃1、 2.5 mM dNTP溶液 1 〃1、 TaKaRa LA Taq DNA polymerase (宝酒造製) 0.5 juU 滅菌蒸留水 24.5
を混合した。 調製した下層混液に AmpliWax PCR Gem 100 (宝酒造製) を 1個添加し、 70°C で 5分間、 氷中で 5 分間処理後、 上層混液を加え PCRの反応液を調製した。 反応液の入ったチュー ブをサ一マルサイクラ一 (パーキンエルマ一社、 米国) にセヅ卜した後、 95°C で 2分間処理した。 さらに、 95°Cで 15秒間、 68°Cで 2分間のサイクルを 45回 繰り返した後、 72°Cで 8分間処理した。得られた PCR産物をァガロースゲル( 1% ) 電気泳動し、 P P A R 5遺伝子を含む 1.4 kbの DNA断片をゲルから回収した後、 pT7Blue-Tvector (宝酒造製)に挿入することによりブラスミ ド p TBT— hPP ARdを作製した。
参考例 2 a (ヒト RXRひ遺伝子のクローニング)
ヒト RXRひ遺伝子のクロ一ニングは、 腎臓 cDNA (東洋紡製、 商品名: QUICK-Clone cDNA)を錄型とし、マンゲルスドルフ'ディー ·ジエイ (Mange lsdorf, D. J.) らが報告 [ネイチヤー (Nature)、 1990年、 345 (6272)卷、 224— 229頁] している RXRひ遺伝子の塩基配列を参考に作製したブラ ィマ一セット
XRA-U: 5' -TTA GAA TTC GAC ATG GAC ACC AAA CAT TTC CTG-3' (配列番号: 3 )
XRA-L: 5, -CCC CTC GAG CTA AGT CAT TTG GTG CGG CGC CTC-3' (配列番号: 4 ) を用いた P CR法により行った。
P CR反応は、 AmpliWax PCR Gem 100 (宝酒造製) を用いたホヅト 'ス夕
—ト (Hot Start) 法で行った。 まず、 10 XLA PCR Buffer 2 ju 2.
5 mM (11^丁?溶液3〃1、 12.5〃Mプライマー溶液各 2.5〃1、 滅菌蒸留 水 10〃1を混合して下層混液とした。 また、錶型としてヒト腎臓 c DNA ( 1 ng/ml) を 1〃1、 10 LA PCR Buffer 3 ju 2.5 mM dNTP溶液
1 /1、 TaKaRa LA Taq DNA polymerase (宝酒造製) 0.5 zl、 滅菌蒸留水 24.
5 zl を混合して上層混液とした。
上記した下層混液に AmpliWax PCR Gem 100 (宝酒造製) を 1個添加し、 7
0°Cで 5分間、 氷中で 5分間処理後、 上層混液を加え PCRの反応液を調製し た。 反応液の入ったチューブをサ一マルサイクラ一 (パーキンエルマ一社製、
米国) にセットした後、 95°Cで 2分間処理した。さらに、 95°Cで 15秒間、 68 °Cで 2分間のサイクルを 35回繰り返した後、 72 °Cで 8分間処理した。 得られた PCR産物をァガロースゲル ( 1%) 電気泳動し、 RXRひ遺伝子 を含む 1.4 kbの DN A断片をゲルから回収した後、 pT7 Blue— T vector (宝酒造製) に挿入し、 プラスミ ド p TBT— hRXRひを得た。
参考例 3 a (ヒト PPAR6、 RXRひ発現用プラスミ ドの作製)
ブラスミ ド pVgRXR [インビトロジェン ( Invitrogen) 社製、 米国] の 7.8Kb Fspl-Notl断片と参考例 2 a記載のプラスミ ド p T B T— h RXRひの RXRひ 遺伝子を含む 0.9kb Fspl- Notl断片を連結し、プラスミ ド pVgRXR2を作製した。 次に、 pVgRXR2を BstXIで切断した後、 T4 DNAポリメラ一ゼ (宝酒造製) 処理 により末端平滑化した。続いて Kpnlで切断することにより 6.5kbの DNA断片を 得た。その一方で、参考例 1 a記載のプラスミ ド 丁8丁_11??八1 (5を5&11 で切断した後、 T4 DNAポリメラ一ゼ (宝酒造製) 処理により末端平滑化した。 続いて Kpnlで切断することにより 1.4kbの P P AR 6遺伝子を含む DNA断片を 得た。両 DNA断片を連結することにより、 プラスミ ド p VgRXR2— hPPA R<5を構築した。
参考例 4 a (レポータープラスミ ドの作製)
ァシル CoAォキシダ一ゼの P PAR応答性エレメント (PPRE) を含む D NA断片は、 以下の 5'末端リン酸化合成 DNAを用いて作製した。
PPRE-U: 5' -pTCGACAGGGGACCAGGACAAAGGTCACGTTCGGGAG-3' (配列番号: 5 ) PPRE-L: 5, -pTCGACTCCCGAACGTGACCTTTGTCCTGGTCCCCTG-3' (配列番号: 6 ) まず、 PPRE— U、 PPRE— Lをアニーリングした後、 プラスミド pBlueScript SK+の Sail 部位に挿入した。 挿入断片の塩基配列を決定する ことにより、 PPREが 4個タンデムに連結したプラスミ ド pBSS— PPR E 4を選択した。
H S V チミジン 'キナーゼ · ミニマム ·プロモーター (Thymidine kinase minimum promoter) (TKプロモ一夕一) 領域のクロ一ニングは、 pRL— ΤΚ vector [プロメガ(Promega)社製、米国]を鎵型とし、ルツコゥ ·ビ一(Luckow, B) らが報告 [ヌクレイック ·ァシヅズ ' リサーチ (Nucleic Acids Res.) 1987 年、 15 (13) 巻、 5490頁] しているチミジン 'キナーゼ (Thymidine kinase)
遺伝子のプロモーター領域の塩基配列を参考に作製したプライマーセット
TK-U: 5, -CCCAGATCTCCCCAGCGTCTTGTCATTG-3' (配列番号: 7 )
TK-L: 5' -TCACCATGGTCAAGCTTTTAAGCGGGTC-3' (配列番号: 8 )
を用いた P CR法により行った。
P CR反応は、 AmpliWax PCR Gem 100 (宝酒造製) を用いたホヅト 'ス夕 ート (Hot Start) 法で行った。 まず、 10 XLA PCR Buffer 2 j U 2.
5 mM dNTP溶液 3 /1、 12.5 Mプライマー溶液各 2.5 1、 滅菌蒸留 水 10 1を混合して下層混液とした。 また、 銪型として pRL— TK vector
[プロメガ (Promega) 社製、 米国] を 1 1、 10 xLA PCR Buffer 3 j 1、 2.5 m M d N T P溶液 1〃1、 TaKaRa LA Taq DNA polymerase (宝酒造製)
0.5 1、 滅菌蒸留水 24.5 1 を混合して上層混液とした。
上記した下層混液に AmpliWax PCR Gem 100 (宝酒造製) を 1個添加し、 7
0°Cで 5分間、 氷中で 5分間処理後、 上層混液を加え PCRの反応液を調製し た。 反応液の入ったチューブをサ一マルサイクラ一(パーキンエルマ一社製、 米国)にセットした後、 95°Cで 2分間処理した。 さらに、 95°Cで 15秒間、
68 °Cで 2分間のサイクルを 35回繰り返した後、 Ί 2 °Cで 8分間処理した。 得られた PCR産物をァガロースゲル (1%) 電気泳動し、 TKプロモー夕
—を含む 140 bの DNA断片をゲルから回収した後、 p T 7 Blue— T vector (宝酒造製) に挿入した。 このプラスミ ドから制限酵素 Bglll と Ncol で切断 することにより得た TKプロモーターを含む断片をプラスミド p GL 3—
Basic vector [プロメガ (Promega) 社製、 米国] の Bglll— Ncol断片と連結し てプラスミ ド pGL3— TKを作製した。
得られたプラスミ ド p GL 3— TKの Nhel— Xhol 断片 4.9 kbとプラスミ ド pBSS— PPRE4の Nhel— Xhol 断片 200 b を連結することにより、 プラスミ ド PGL3— 4ERPP— TKを作製した。
このプラスミ ド pGL3— 4ERPP— TKを BamHI (宝酒造製) で切断し た後、 T4DNAポリメラ一ゼ (宝酒造製) 処理により末端平滑化して DN A 断片を得た。
一方、 pGFP— C 1 (東洋紡製) を Bsu 36 I (NEB) で切断した後、 T 4 DNAポリメラ一ゼ (宝酒造製) 処理により末端平滑化し、 1.6 kbの DN
A断片を得た。
両 DNA断片を連結することにより、 レポ一夕一プラスミ ド pGL3— 4E RPP-TK neo を構築した。
参考例 5 a (ヒト PPAR(5、 RXRひ発現用プラスミ ドおよびレポ一夕一プ ラスミ ドの CH0-K1細胞への導入と発現細胞の取得)
10% ゥシ胎児血清(ライフテックオリエンタル)を含むハム F12培地 (日水製 薬製) を用いてティッシュカルチャーフラスコ 750ml (コ一二ング社製、 米国) で生育させた CH0-K1細胞を 0.5g/Lトリブシン- 0.2g/L EDTA (ライフテックオリ ェンタル )処理によりで剥がした後、 細胞を PBS(ライフテックオリエンタル)で 洗浄して遠心分離(1000rpm,5分)し、 PBSで懸濁した。次に、ジーンパルサー [バ ィォラッド社 (Bio-Rad Laboratories) 製、 米国] を用いて、 下記の条件に従 つて、 DNAを細胞に導入した。即ち、 0.4cmギャップのキュべットに 8xl06細胞 と 10〃gの参考例 3 aで製造した発現用プラスミ ド pVgRXR2— hPPAR δと 10 gの参考例 4 aで製造したレポ一夕一プラスミ ド PGL3-4ERPP- TK neo を加え、電圧 0.25kV、キャパシタンス 960mF下でエレクトロポレーシヨンした。 その後、 細胞を 10%ゥシ胎児血清含有ハム F12培地に移し、 24時間培養し、 再 び細胞を剥がして遠心分離し、 次に、 ジエネティシン(ライフテックオリエン夕 ル)を 500 g/mlとゼォシン [インビトロジェン (Invitrogen)社製、 米国] を 250 zg/mlになるように加えた 10%ゥシ胎児血清を含むハム F12培地で懸濁し、 104細胞/ mlとなるように希釈して 96ゥエルプレート (ぺクトンディキンソン) に播種して、 37°Cの炭酸ガスィンキュベ一夕一中で培養することによりジエネ ティシン、 ゼォシン耐性形質転換株を得た。
次に、 得られた形質転換株を 24ゥエルプレート (コ一ニング社製、 米国)で 培養した後、 10mM Iloprost添加により、 ルシフヱラ一ゼが発現誘導される株、 PPAR(5:RXRひ : 4 ERPP/CHO-K 1を選択した。
参考例 6 a (ヒト PPARァ遺伝子のクロ一ニング)
ヒト PPARァ遺伝子のクローニングは、心臓 cDNA (東洋紡製、商品名: QUICK-Clone cDNA) を錶型とし、 グリーン (Greene) らが報告 [ジーン 'ェク スプレツシヨン (Gene Expr. ) , 1995年、 4 (4— 5) 卷、 281— 29 9頁] している PPARァ遺伝子の塩基配列を参考に作製したプライマ一セッ
卜
PAG- U: 5' -GTG GGT ACC GAA ATG ACC ATG GTT GAC ACA GAG- 3, (配列番号: 9 ) PAG- L: 5, -GGG GTC GAC CAG GAC TCT CTG CTA GTA C GTC-3, (配列番号: 1 0)
を用いた P CR法により行った。
PCR反応は、 AmpliWax PCR Gem 100 (宝酒造製) を用いたホヅト ·ス夕 —ト (Hot Start) 法で行った。 まず、 l O xLA PCR Buffer 2〃1、 2.
5 mM (1]^丁?溶液3〃1、 12.5〃Mプライマー溶液各 2.5 /1、 滅菌蒸留 τΚΙ 0〃1を混合して下層混液とした。また、錡型としてヒト心臓 c DNA ( 1 ng/ml) を 1 /1、 10 xLA PCR Buffer 3 j 2.5 mM dNTP溶液
1 j TaKaRa LA Taq DNA polymerase (宝酒造製) 0.5〃1、 滅菌蒸留水 24.
SJLLI を混合して上層混液とした。
上記した下層混液に AmpliWax PCR Gem 100 (宝酒造製) を 1個添加し、 Ί
0°Cで 5分間、 氷中で 5分間処理後、 上層混液を加え PC Rの反応液を調製し た。 反応液の入ったチューブをサーマルサイクラ一 (パーキンエルマ一社製、 米国) にセットした後、 95 °Cで 2分間処理した。 さらに、 95 で 15秒間、
68 °Cで 2分間のサイクルを 35回繰り返した後、 72 °Cで 8分間処理した。 得られた PCR産物をァガロースゲル (1%) 電気泳動し、 PPARァ遺伝 子を含む 1.4 kbの DN A断片をゲルから回収した後、 p T7 Blue- T vector (宝酒造製) に挿入し、 プラスミ ド pTBT— hPPARyを得た。
参考例 7 a (ヒト PPARァ、 RXRひ発現用プラスミ ドの作製)
プラスミ ド pVgRXR [インビトロジェン (Invitrogen) 社製、 米国] の
7.8 kbFspI-Notl断片と参考例 2 aで得られたプラスミ ド p TBT_hRX
Rひの RXRひ遺伝子を含む 0.9 k FspI-Notl断片を連結し、プラスミ ド p VgRXR2を作製した。 次に、 pVgRXR2を BstXI で切断した後、 T4
DNAポリメラ一ゼ (宝酒造製) 処理により末端平滑化した。 ついで、 Kpnl で 切断することにより、 6.5 kbの DNA断片を得た。
一方、 参考例 6 aで得られたプラスミ ド p TBT— h PPARァを Sal I で 切断した後、 T 4 D N Aポリメラ一ゼ(宝酒造製)処理により末端平滑化した。 ついで、 Kpnlで切断することにより、 1.4 kbのヒト PPARァ遺伝子を含む
DN A断片を得た。
両 DNA断片を連結することにより、 プラスミ ド pVgRXR2— hPPA Rァを構築した。
参考例 8 a (ヒト PPARァ、 RXRひ発現用プラスミ ドおよびレポ一夕一プ ラスミ ドの CHO— K 1細胞への導入と発現細胞の取得)
10%ゥシ胎児血清 [ライフテクノロジ一社(Life Technologies, In )製、 米国] を含むハム F 12培地 (日水製薬製) を用いてティッシュカルチャーフ ラスコ 750 ml [コ一二ング コース夕一社 (Corning Costar Corporation) 製、 米国] で生育させた CHO— K 1細胞を 0.5 g/L トリブシン一 0.2 g /L EDTA (エチレンジァミン四酢酸) [ライフテクノロジ一社 (Life Technologies, Inc.) 製、 米国] 処理により剥がした後、 細胞を PBS
(Phosphate-buffered saline) [ライフテクノロジ一社 (Life Technologies, Inc.)製、 米国] で洗浄して遠心分離 ( 1000 rpm, 5分) し、 PBSで懸濁 した。 次に、 ジーンパルサ一 [バイオラッド社 (Bio- Had Laboratories) 製、 米国] を用いて、 下記の条件に従って、 DNAを細胞に導入した。
すなわち、 0.4 cmギャップのキュベットに、 8 X 106細胞と参考例 7 aで 得られたプラスミド pVgRXR 2— hPP ARァ 10〃gと参考例 4 aで得 られたレポ一タープラスミ ド p GL 3— 4 ERPP— TK neo 10 g を加 え、 電圧 0.25 k V、 キャパシタンス 96 下でエレクトロポレーシヨン した。 その後、 細胞を 10%ゥシ胎児血清を含むハム F 12培地に移し、 24 時間培養し、 再び細胞を剥がして遠心分離し、 次に、 ジエネティシン [ライフ テクノロジ一社 (Life Technologies, Inc.) 製、 米国] を 500 /g/mlとゼ ォシン [インビトロジェン (Invitrogen) 社製、 米国] を 250〃g/mlにな るように加えた 10%ゥシ胎児血清を含むハム F 12培地で懸濁し、 104細胞 /mlとなるように希釈して 96ゥエルプレート [コ一ニング コース夕一社 (Corning Costar Corporation) 製、 米国] に播種して、 37 °Cの炭酸ガスィ ンキュベ一夕一中で培養することによりジエネティシン、 ゼォシン耐性形質転 換体を得た。
次に、 得られた形質転換株を 24ゥエルプレート [コ一ニング コース夕一 社 (Corning Costar Corporation) 製、 米国] で培養した後、 10 M 塩酸ビ
ォグリ夕ゾンの添加により、ルシフェラ一ゼが発現誘導される株、 PPARァ : RXRひ : 4ERPP/CHO—K 1細胞を選択した。
参考例 9 a (ヒト PPAR 5、 RXRひ発現用プラスミ ドおよびレポータープ ラスミ ドの COS- 1細胞への導入)
C0S-1細胞をティッシュカルチャーフラスコ 150cm2 (コ一二ング社製、米国) に 5xl06cells播種し、 37°C、 5% C02条件下 24時間培養した。 トランスフエク シヨンはリポフエクトァミン (ライフテックオリエンタル) を用いて行った。 トランスフエクシヨン混合液は、 125mlのリポフエクトァミン、 100mlの PLUS Reagent, 2.5mgの pMCMVneo-hPPARd、 2.5mgの pMCMVneo-hRXRa、 5m のレポ一 夕一プラスミ ド pGL3-PPREx4- tk- luc-neo、 5mgの pRL- CMV [プロメガ(Promega) 社製、 米国] を 5mlの opti-MEM (ライフテックオリエンタル) に混合して作製 した。 opti-MEMで洗浄した COS- 1細胞に上記トランスフヱクション混合液と 20mlの opti-MEMを添加し、 37°C、 5% C02条件下、 3時間培養した。 次いで、 0.1%脂肪酸不含ゥシ血清アルブミン(BSA) (和光純薬)を含む DMEM培地(日 研生物医学研究所) を 25ml添加し、 37°C、 5% C02条件下 24時間培養した。 参考例 1
5—ォキソ一 5—フエ二ルペンタン酸メチル (16. 1 g) のジェチルェ一 テル ( 100ml) 溶液に、 臭素 ( 4. 01ml) を室温で 30分かけて加え た後、 30分間かき混ぜた。反応混合物に亜硫酸ナトリゥム水溶液を加えた後、 ジェチルェ一テルで抽出した。 ジェチルエーテル層は、 飽和食塩水で洗浄、 乾 燥 (MgS04)後、 濃縮し、 4—ブロモ一 5—ォキソ— 5—フエ二ルペンタン 酸メチル (22. 1 g, 収率 100%) を淡黄色油状物として得た。
NMR(CDC13)δ : 2.30-2.67(4H, m), 3.70(3H, s), 5.38(1H, dd, J=5.6, 8.2 Hz), 7.44-7.54(2H, m), 7.56-7.66(lH, m), 8.00- 8.06(2H, m)。
参考例 2
4一ブロモ一 5—ォキソー 5—フエ二ルペンタン酸メチル ( 5. 00 g) 、 ギ酸ナトリウム (5. 96 g) およびメタノール ( 100ml) の混合物を 2 4時間還流した。 減圧下、 反応溶媒を除去した後、 残留物を酢酸ェチルに溶解 した。 得られた酢酸ェチル溶液を水、 続いて、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 (Mg S04) 後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
酢酸ェチルーへキサン ( 1 : 3, 容積比) 溶出部から 4—ヒドロキシー 5—ォ キソ— 5—フヱ二ルペンタン酸メチル (2. 97 g, 収率 76%) を無色油状 物として得た。
NMR(CDC13)δ : 1.56-1.75(1H, m), 2.22-2.55(2H, m), 2.63-2.81(lH3 m), 3.68-3.72(4H3 m), 5.11-5.2K1H, m), 7.48- 7.69(3H, m), 8.01- 8.08(2H, m)。 参考例 3
4—ブロモ一 5—ォキソー 5—フエ二ルペンタン酸メチル ( 1. 00 g) 、 ジホルミルイミ ドナトリゥム塩 (40 Omg) およびァセトニトリル (5ml) の混合物を 80°Cで 10時間かき混ぜた後、 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチ ルで抽出した。 酢酸ェチル層は、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 (MgS04) 後、 濃 縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルー へキサン (2 : 3, 容積比) 溶出部から 4—ジホルミルイミ ド一5—才キソ一
5—フエ二ルペンタン酸メチル (485mg, 収率 50%) を無色油状物とし て得た。
NMR(CDC13)δ : 2.10-2.40(1H, m), 2.44(2H, t, J=6.8Hz), 2.55-2.73(lH, m), 3.7K3H, s), 5.70- 5.85(1H, m), 7.39-7.49(2H, m), 7.51-7.62(1H, m), 7.75-7.82(2H, m), 8.86(2H, br s)。
参考例 4
4ージホルミルイミ ド一 5—ォキソ一 5—フエ二ルペンタン酸メチル (41 5 mg) および 10%塩酸のメタノール (5ml) 溶液の混合物を、 室温で 1 5時間かき混ぜた。 反応混合物を、 減圧下、 濃縮した後、 得られた無色結晶を ジェチルエーテル一メタノールから再結晶し、 4ーァミノ一 5—ォキソ一 5 - フエ二ルペンタン酸メチル塩酸塩 (323mg, 収率 84%) を得た。 融点 1
65〜: L 67。C。
参考例 5
[4一 (5—メチル一2—フエニル一 4一ォキサゾリルメトキシ) フエニル] 酢酸 (1. 00 g) 、 4ーヒドロキシ一 5—ォキソ一 5—フエ二ルペンタン酸 メチル (687mg) 、 1一ェチル—3— (ジメチルァミノプロピル) カルボ ジイミ ド塩酸塩(水溶性カルポジイミ ド;以下、 WSCという) (71 lmg)、 4— (N, N—ジメチルァミノ) ピリジン (75. 5mg) および N, N—ジ
メチルホルムアミ ド (10ml) の混合物を室温で 18時間かき混ぜた後、 反 応混合物を 1規定塩酸に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層は、 飽和 食塩水で洗浄、 乾燥 (MgS04)後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル—へキサン (1 : 2, 容積比) 溶出部か ら 4— [4 - (5—メチル一2—フエニル一 4—ォキサゾリルメ トキシ) フエ ニル]ァセトキシー 5—ォキソー 5—フエ二ルペンタン酸メチル( 1. 44 g, 収率 88%) を無色油状物として得た。
NMR(CDC13)δ : 1.85-2.15(1H, m), 2,20- 2·52(6Η, m), 3.68(5H, s like), 4.98(2H, s), 5.92-5.99(lH, m), 6.97(2H, d, J=8.8 Hz), 7.22(2H, d, J=8.8 Hz), 7.38-7.50(5H, m), 7.53-7.63(lH, m), 7.95-8.04(4H, m)。
参考例 6
4—ァミノ一 5—ォキソ一5—フエ二ルペンタン酸メチル塩酸塩 (1. 60 g)、 トリェチルァミン (0. 868ml)および N, N—ジメチルホルムァ ミ ド (15ml) の混合物を、 室温で 5分間かき混ぜた後、 反応混合物に [4 - (5—メチル一2—フエニル一 4一ォキサゾリルメ トキシ) フエニル] 酢酸 (2. 50g) 、 WSC (l. 42 g) および 1—ヒドロキシ一 1 H—ベンゾ トリァゾ一ル水和物 (以下、 HOB tという) (1. 14g) を加え、 そのま まの温度で、 18時間かき混ぜた。 反応混合物を希塩酸に注ぎ、 酢酸ェチルで 抽出した。酢酸ェチル層は、 飽和重曹水、 続いて、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 (M gS04)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル—へキサン (2 : 1, 容積比) 溶出部から 4— [4— (5—メチル 一 2—フエニル一 4—ォキサゾリルメ トキシ) フエニル] ァセトアミ ド _ 5 _ ォキソ一 5 _フエ二ルペンタン酸メチル (2. 67 g, 収率 82%) を淡黄色 油状物として得た。
NMR(CDC13)δ : 1.60- 1·80(1Η, m), 2.21-2.42(3H, m), 2.45(3H, s), 3.58(2H, s), 3.67(3H, s), 5.00(2H, s), 5.62-5.73(lH, m), 6.47(1H, br d, J= 7.8 Hz), 7.02(2H3 d, J=8,8 Hz), 7.22(2H, d, J=8.8 Hz), 7.39-7.66(6H, m),
7.99-8.07(4H, m)。
参考例 7
3 _エトキシー 5_ (5—メチル一2—フエ二ルー 4一ォキサゾリルメトキ
シ)安息香酸ェチル (5. 40g)のテトラヒドロフラン (80ml)溶液に、 水素化リチウムアルミニウム (540mg) を 0。Cで徐々に加え、 1時間かき 混ぜた。 反応混合物に硫酸ナトリウム 10水和物 (4. 60 g) を加え、 さらに 30分間かき混ぜた。 不溶物をろ去し、 ろ液を濃縮して得られた結晶を酢酸ェ チル一イソプロピルエーテルから再結晶して 3—エトキシー 5— (5—メチル — 2—フエニル一 4—ォキサゾリルメトキシ) ペンジルアルコール (4. 44 g, 92%) の無色針状晶を得た。 融点 103— 104°C。
参考例 8
3—エトキシ一 5— (5—メチル一2—フエ二ルー 4—ォキサゾリルメトキ シ) ベンジルアルコール (4. 38 g) のトルエン (80ml)溶液に、 塩化 チォニル (1. 69g) を室温で滴下した。 90分間かき混ぜた後、 反応混合 物に酢酸ェチル (100ml) を加え、 重曹水、 次いで水で洗浄した。 有機層 は、 乾燥 (MgS04)後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一に付し、 酢酸ェチル—へキサン (1 : 4, 容積比) 溶出部から得られた 結晶を酢酸ェチルーへキサンから再結晶して、 4— (3—クロロメチル— 5— エトキシフエノキシメチル) 一 5—メチル一 2 _フエ二ルォキサゾ一ル (4. 25 g, 92%) の無色プリズム晶を得た。 融点 86— 87°C。
参考例 9
4—クロロメチルー 2― ( 2—フリル)一 5—メチルォキサゾ一ル (10. 0 g)、 4ーヒドロキシフエニル酢酸メチル (8. 41 g)、 炭酸カリウム ( 1 4. Og)および N, N—ジメチルホルムアミ ド (50ml)の混合物を 70°C で 1時間かき混ぜた。 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェ チル層は、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 (MgS04)後、 濃縮した。 残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン (2 : 3, 容 積比) 溶出部から [4一 [2- (2—フリル) —5—メチル—4一ォキサゾリ ルメ トキシ] フヱニル] 酢酸メチル (9. 23 g, 収率 56%) を無色油状物 として得た。
NMR(CDC13)δ : 2.4Κ3Η, s), 3.57(2H, s), 3.69(3H, s), 4.97(2H, s),
6.50-6.54(lH, m), 6.93-6.99(3H, m), 7.20(2H3 d, J=8.8 Hz), 7.52-7.55(1H,
参考例 1 o '
[4— [2— (2—フリル) 一 5—メチル一4一ォキサゾリルメトキシ] フ ェニル] 酢酸メチル (9. 15 g)、 水酸化リチウム水和物 (3. 52g) 、 テトラヒドロフラン (60ml)、 水 (40ml) およびメタノール (20m 1 )の混合物を室温で 2時間かき混ぜた。 反応混合物に 1規定塩酸 (85ml) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層は、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥(M gS04)後、 濃縮し、 [4一 [2— (2—フリル) —5—メチルー 4—ォキサ ゾリルメ トキシ] フエニル] 酢酸 (7. 88 g, 収率 90%) を無色結晶とし て得た。 酢酸ェチル—へキサンから再結晶した。 融点139〜140 。
参考例 11
4—アミノー 5 _ォキソ一5—フエ二ルペンタン酸メチル塩酸塩 (822m g)、 トリェチルァミン (0. 447ml) および N, N—ジメチルホルムァ ミ ド (10ml) の混合物を室温で 5分間かき混ぜた後、 反応混合物に [4— [2 - (2—フリル) 一 5—メチル一4—ォキサゾリルメ トキシ] フエニル] 酢酸 (1. 00g) 、 WSC (734mg)および HOB t ( 586 mg) を 加え、 そのままの温度で、 18時間かき混ぜた。 反応混合物を希塩酸に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層は、 飽和重曹水、 続いて、 飽和食塩水で 洗浄、 乾燥 (MgS04)後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一に付し、 酢酸ェチル—へキサン (3: 2,容積比) 溶出部から 4— [4 一 [2— (2—フリル) — 5 _メチル—4—ォキサゾリルメトキシ] フエニル] ァセトアミ ドー 5—ォキソ一 5—フエ二ルペンタン酸メチル ( 1. 21 g, 収 率 73%) を無色結晶として得た。 酢酸ェチル—へキサンから再結晶した。 融 点 108〜110°C。
参考例 12
[4— [2— (2—フリル) 一5—メチル一4—ォキサゾリルメ トキシ] フ ェニル] 酢酸 (1. 00g) 、 4—ヒドロキシ— 5—ォキソ _ 5—フエニルぺ ン夕ン酸メチル (709mg) 、 WSC (734m g) 、 4— (N, N—ジメ チルァミノ) ピリジン (77. 9mg)および N, N—ジメチルホルムアミ ド (10ml)の混合物を室温で 6時間かき混ぜた後、 反応混合物を 1規定塩酸 に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層は、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥(M
gS04)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル—へキサン (2 : 3, 容積比) 溶出部から 4— [4- [2- (2- フリル) 一 5—メチル一4一ォキサゾリルメトキシ] フエニル] ァセトキシ一 5—ォキソー 5—フヱニルペンタン酸メチル ( 1. 56 g, 収率%) を淡黄色 油状物として得た。
NMR(CDC13)δ : 1.90-2.52(7H, m), 3.68(5H, s like), 4.97(2H, s),
5.92-5.99(lH, m), 6.50-6.54(lH, m), 6.92-6.99(3H, m), 7.21(2H, d, J=8.8 Hz), 7.40-7.62(4H, m), 7.95-8.00(2H, m)。
参考例 13
3—ヒドロキシ— 1ーメチル— 1 H—ピラゾール— 4—カルボン酸ェチル (25. 5 O g) 、 臭化べンジル (17. 8ml) 、 炭酸カリウム (31. 1 O g) および N, N—ジメチルホルムアミ ド (25 Oml) の混合物を 50°C で終夜かき混ぜた。 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチ ル層は、希塩酸、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgS04)後、濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン ( 1 : 1, 容積比) 溶出部から 3—ベンジルォキシ一 1—メチルー 1H—ビラ ゾ一ル—4—カルボン酸ェチル (31. 90 g, 収率 82%) を無色結晶とし て得た。 酢酸ェチルーへキサンから再結晶した。 融点 66〜67°C。
参考例 14
3一ベンジルォキシ一 1—メチル一 1 H—ビラゾ一ル一4—カルボン酸ェチ ル ( 18. 00 g) のテトラヒドロフラン (200ml) 溶液に、 0 °Cで水素 化リチウムアルミニウム (2. 62 g)を加えた後、 室温で 1時間かき混ぜた。 反応混合物に硫酸ナトリウム 10水和物 (22. 20 g) を加えた後、 室温で 1時間かき混ぜた。 沈殿物をろ過により除去した後、 ろ液を濃縮した。 残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル溶出部から (3— ベンジルォキシ一 1—メチルー 1 H—ピラゾール一 4一ィル) メ夕ノ一ル (2 3. 90 g, 収率 91%) を無色油状物として得た。
NMR(CDC13)δ : 1.74(1H, t, J=5.4Hz), 3.72(3H, s), 4.47(2H, d, J=5.4Hz), 5.24(2H, s), 7.17(1H, s), 7.28-7. 7(5H, m)。
参考例 15
(3—ベンジルォキシ一 1ーメチル一 1 H—ピラゾール一4—ィル) メ夕ノ ール ( 18. 40 g) 、 活性二酸化マンガン (40. 00 g) およびテトラヒ ドロフラン (200ml) の混合物を室温で 9時間かき混ぜた。 二酸化マンガ ンをろ過により除去した後、 ろ液を濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン (2 : 1, 容積比) 溶出部から 3—ペンジルォキシー 1ーメチル一 1 H—ピラゾール一 4—カルボアルデヒド ( 14. 80 g, 収率 8 1%) を無色油状物として得た。
NMR(CDC1 a)6 : 3.78(3H, s), 5.32(2H, s), 7.29-7.50(5H, m), 7.69(1H, s), 9.76(1H, s)。
参考例 16
t—ブトキシカリウム (2. 24 g) およびジメ トキシェタン ( 10ml) の混合物に、 p—トルエンスルホニルメチルイソシアニド (2. 05 g) のジ メトキシェタン ( 1 O ml) 溶液を— 78°Cで加え、 5分間かき混ぜた後、 3— ベンジルォキシ一 1—メチル— 1 H—ピラゾールー 4一カルボアルデヒド (2. 16 g) のジメ トキシェタン ( 10 ml) 溶液を加えた。 そのままの温度で 1時 間かき混ぜた後、室温まで昇温しながら 1時間かき混ぜた。得られる混合液に、 メタノール (380 ml) を加え、 1時間還流した。 冷却後、 反応液を飽和塩化 アンモニゥム水溶液に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層は、 飽和食 塩水で洗浄、 乾燥 (MgS04) 後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン ( 1 : 2, 容積比) 溶出部から 3—ベンジルォキシ一 1ーメチルー 1 H—ピラゾール一 4ーィルァセトニトリ ル ( 1. 86 g, 収率 82%) を無色油状物として得た。
NMR(CDC13)δ : 3.43(2H, s), 3.74(3H, s), 5.22(2H, s), 7.21(1H, s), 7.29-7.47(5H, m)。
参考例 17
3—ベンジルォキシ一 1ーメチル一 1 H—ピラゾ一ル一4—ィルァセトニト リル ( 12. 0 g) 、 4規定水酸化ナトリウム水溶液 ( 100ml) 、 テトラ ヒドロフラン ( 100ml) およびエタノール ( 100ml) の混合物を 2 1 時間還流した。 冷却後、 希塩酸により中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェ チル層は、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 (MgS04) 後、 濃縮した。 残留物、 ヨウ
化メチル (4. 95ml)、 炭酸カリウム (14. 7 g) および N, N—ジメ チルホルムアミド (100ml) の混合物を室温で終夜かき混ぜた。 反応液を 水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層は、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 (MgS04)後、 濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに 付し、 酢酸ェチルーへキサン (1 : 1, 容積比) 溶出部から 3—べンジルォキ シー 1—メチル— 1 H—ビラゾ一ル—4—ィル酢酸メチル (12. 2 g, 収率 88%) を黄色油状物として得た。
NMR(CDC13)(5:3.41(2H, s), 3.68(3H, s), 3.73(3H, s), 5.22(2H, s), 7.19(1H, s), 7.30-7.46(5H, m)。
参考例 18
3—ベンジルォキシー 1—メチルー 1 H—ビラゾ一ル一 4—ィル酢酸メチル (12. 2g)、 5%パラジウム一炭素 (25. 0g) 、 テトラヒドロフラン (100ml)およびエタノール (100ml) の混合物を水素雰囲気下、 5 時間かき混ぜた。ろ過により、パラジウム一炭素を除去した後、 ろ液を濃縮し、 3—ヒドロキシ— 1—メチル一 1 H—ビラゾ一ル— 4—ィル酢酸メチル (6. 33 g, 収率 79%) を無色結晶として得た。 テトラヒドロフラン一へキサン から再結晶した。 融点 118〜119°C。
参考例 19
2— (5—メチル一2—フエニル一4—ォキサゾリルメ トキシ) ピリジン一 5—カルボアルデヒド (13. 0 g) のテトラヒドロフラン (150ml) - メタノール ( 10ml)溶液に、 0°Cで水素化ホウ素ナトリウム (835mg) を徐々に加えた。 30分間かき混ぜた後、 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチル で抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、 2 - (5—メチルー 2—フエニル一 4—ォキサゾリルメトキシ) ピリジン _ 5 —メタノールの結晶を得た。 アセトン一イソプロピルエーテルから再結晶し、 無色プリズム晶 (12. 4g, 収率 95%) を得た。 融点 121〜122°C。 参考例 20
2 - (5—メチル一2—フエ二ルー 4一ォキサゾリルメ トキシ) ピリジン一 5—メタノール ( 12. 2 g) とトルエン (200ml) の混合物に、 塩化チ ォニル (5. 39 g) を力 Πえ、 室温で 1時間かき混ぜた。 反応混合物に氷水を
加え、 飽和重曹水で中和後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水で洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一に付し、 酢酸ェチル—へキサン (1 : 3, 容積比) 溶出部から、 5 一クロロメチル一 2— (5—メチルー 2—フエニル一 4—ォキサゾリルメトキ シ) ピリジン (11. 7g, 収率 90%) を無色結晶として得た。 酢酸ェチル —へキサンから再結晶し、 無色プリズム晶を得た。 融点 86〜87°C。
参考例 21
5 _メチル _ 2—フエニル _ 4一才キサゾリルメタノール (9. 46g) の N, N—ジメチルホルムアミ ド (50ml) 溶液に、 0°Cで水素化ナトリウム (60%, 油性, 2. 40 g) を加え 15分間かき混ぜた後、 2—クロロー 4 —ピリジンカルボン酸メチル (8. 58 g) のテトラヒドロフラン溶液 (50 ml) を加えた。 室温で 1時間かき混ぜた後、 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェ チルで抽出した。 酢酸ェチル層は、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 (MgS04)後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル —へキサン (1 : 3, 容積比) 溶出部から 2— (5—メチル—2—フエニル— 4一ォキサゾリルメトキシ)一4—ピリジンカルボン酸メチル(219 Omg, 収率 14%) を無色結晶として得た。 酢酸ェチル—へキサンから再結晶した。 融点 106〜: L 07 °C。
参考例 22
2 - ( 5—メチル—2—フエ二ルー 4—ォキサゾリルメ トキシ) 一 4—ピリ ジンカルボン酸メチル ( 1. 95 g)のテトラヒドロフラン (20ml)溶液 に、 0°Cで水素化リチウムアルミニウム (228mg) を加えた後、 室温で 3 0分間かき混ぜた。 反応混合物に硫酸ナトリウム ' 10水和物 ( 1. 93 g) を加え、 室温で 30分間かき混ぜた。 沈殿物をろ過により除去した後、 ろ液を 濃縮した。 得られた無色結晶をろ取し、 2— (5—メチル—2—フエニル一 4 —ォキサゾリルメトキシ)一 4—ピリジルメタノール( 1. 37 g,収率 77%) を得た。 酢酸ェチル—へキサンから再結晶した。 融点 100〜101°C。
参考例 23
2— (5—メチルー 2—フエニル一 4—ォキサゾリルメ トキシ) 一 4一ピリ ジルメタノール (1. 19g)および塩化チォニル (4ml) の混合物を室温
で 1時間かき混ぜた。 反応混合物を濃縮した後、 飽和重曹水を加え、 酢酸ェチ ルで抽出した。 酢酸ェチル層は、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 (MgS04)後、 濃 縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一 へキサン (1 : 3, 容積比) 溶出部から 4—クロロメチルー 2— (5—メチル _ 2—フエ二ルー 4—ォキサゾリルメトキシ) ピリジン (68 Omg, 収率 5 4%) を無色結晶として得た。 酢酸ェチル—へキサンから再結晶した。 融点 1 04〜: L 050C。
参考例 24
3—ヒドロキシイソォキサゾ一ル— 5—カルボン酸メチル (5. 01 g) の N, N—ジメチルホルムアミ ド (70ml) 溶液に、 0°Cで水素化ナトリウム (60%, 油性, 1. 40 g) を加え 15分間かき混ぜた後、 4_クロロメチ ル一5—メチルー 2—フエ二ルォキサゾ一ル (7. 26 g) をカロえた。 60°C で 2時間かき混ぜた後、 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸 ェチル層は、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 (MgS04)後、 濃縮した。 残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 テトラヒドロフラン一へキサン (1 : 1, 容積比) 溶出部から 3— (5—メチル一2—フエニル— 4—ォキサ ゾリルメトキシ) 一 5—イソォキサゾールカルボン酸メチル (7. 96 g, 収 率 72%) を無色結晶として得た。 テトラヒドロフラン一へキサンから再結晶 した。 融点 123〜124°C。
参考例 25
3 - (5—メチル一2—フエニル一 4—ォキサゾリルメトキシ) 一5—イソ ォキサゾ一ルカルボン酸メチル (7. 86 g) のテトラヒドロフラン (150 ml) 溶液に、 水素化ジイソブチルアルミニウム (1. 0Mテトラヒドロフラ ン溶液, 6 Oml)を 0°Cでゆつくりと加えた後、室温で 30分間かき混ぜた。 反応混合物を希塩酸に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層は、 飽和食 塩水で洗浄、 乾燥 (MgS04) 後、 濃縮し、 3— (5—メチル—2—フヱニル —4—ォキサゾリルメトキシ) 一 5—イソォキサゾリルメタノール ( 5. 93 g, 収率 86%) を無色結晶として得た。 酢酸ェチルーへキサンから再結晶し た。 融点 99-100°C。
参考例 26
3- (5—メチル一2—フエニル一 4—ォキサゾリルメトキシ) 一5—イソ ォキサゾリルメタノール (2. 86 g) のトルエン (50ml) 溶液に、 塩化 チォニル (0. 80ml) を室温でゆっくりと加えた後、 還流下、 30分間か き混ぜた。 冷却後、 反応混合物を飽和重曹水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層は、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 (MgS04)後、 濃縮し、 5—クロ ロメチルー 3— (5—メチル一2—フエニル一 4—ォキサゾリルメトキシ) ィ ソォキサゾ一ル (2. 70 gs 収率 89%) を無色結晶として得た。 酢酸ェチ ルーへキサンから再結晶した。 融点 105〜106°C。
参考例 27
3—ヒドロキシイソォキサゾ一ルー 5—カルボン酸メチル ( 5. 01g) 、 塩酸 2—クロロメチルキノリン (8. 99g)、 炭酸カリウム (14. 50 g) および N, N—ジメチルホルムアミ ド ( 10 Oml)の混合物を 60°Cで 2時 間かき混ぜた後、 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル 層は、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 (MgS04)後、 濃縮した。 残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーに付し、 テトラヒドロフラン溶出部から 3— (2 —キノリルメトキシ) 一 5—ィソォキサゾ一ルカルボン酸メチル(7. 78 g, 収率 78%) を無色結晶として得た。 テトラヒドロフラン—へキサンから再結 晶した。 融点 133〜134°C。
参考例 28
3—(2—キノリルメトキシ)— 5—イソォキサゾ一ルカルボン酸メチル(7. 39 g) のテトラヒドロフラン (150ml) 溶液に、 水素化ジィソブチルァ ルミニゥム (1. 0Mテトラヒドロフラン溶液, 6 Oml) を 0°Cでゆっくり と加えた後、 室温で 30分間かき混ぜた。 反応混合物を希塩酸に注ぎ、 酢酸ェ チルで抽出した。 酢酸ェチル層は、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 (MgS04)後、 濃縮し、 3— (2—キノリルメ トキシ)一 5—イソォキサゾリルメタノール(4. 95g, 収率 74%) を無色結晶として得た。 テトラヒドロフラン一へキサン から再結晶した。 融点 111〜112°C。
参考例 29
3— (2—キノリルメ トキシ) _ 5 _イソォキサゾリルメタノール (1. 5 4 g) および塩化チォニル (5ml) の混合物を室温で 1時間かき混ぜた。 反
応混合物を減圧下で濃縮し、 残留物に飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで抽出し た。 酢酸ェチル層は、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 (MgS04)後、 濃縮し、 2— (5—クロロメチル一 3—イソォキサゾリルォキシメチル) キノリン (1. 6 1 g, 収率 98%) を無色結晶として得た。 酢酸ェチルーへキサンから再結晶 した。 融点 126〜127°Co
参考例 30
2—フエニル一 4—チアゾリルメタノール (6. 69 g)および 6—クロ口 —3—ピリジンカルボン酸メチル (6. 01 ) の1^, N—ジメチルホルムァ ミ ド (100ml) 溶液に、 0°Cで水素化ナトリウム (60%, 油性, 1. 4 0 g) を加え 30分間かき混ぜた後、 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽 出した。酢酸ェチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgS04)後、濃縮した。 残留物のテトラヒドロフラン (150ml) 溶液に、 0°Cで水素化リチウムァ ルミニゥム (1. 33g) を加えた後、 室温で 10分間かき混ぜた。 反応混合 物に硫酸ナトリウム · 10水和物 (11. 3g) を加え、 室温で 30分間かき 混ぜた。 沈殿物をろ過により除去した後、 ろ液を濃縮した。 残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーに付し、 テトラヒドロフラン溶出部から 2— (2 —フエニル一 4—チアゾリルメ トキシ) 一 5—ピリジルメタノール (5. 81 g, 収率 56%) を無色結晶として得た。 テトラヒドロフラン一へキサンから 再結晶した。 融点 134〜: L 35°Co
参考例 31
2— (2—フエ二ルー 4_チアゾリルメ トキシ) 一5—ピリジルメタノール (2. 98 g)および塩化チォニル (15ml)の混合物を室温で 1時間かき 混ぜた。 反応混合物を減圧下、 濃縮し、 残留物に飽和重曹水を加え、 酢酸ェチ ルで抽出した。 酢酸ェチル層は、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 (MgS04)後、 濃 縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル溶 出部から 5—クロロメチル一 2— (2—フエニル一 4—チアゾリルメ トキシ) ピリジン (2. 40 g, 収率 76%) を無色結晶として得た。 テトラヒドロフ ラン—へキサンから再結晶した。 融点 117〜118°C。
参考例 32
6 - ( 5—メチルー 2—フエ二ルー 4一チアゾリルメ トキシ) ニコチンアル
デヒド (4. 20 g)、 テトラヒドロフラン (50ml)およびエタノール (5 Oml) の混合物に、 水素化ホウ素ナトリウム (0. 5 l g) を室温で加え、 室温で 30分間かき混ぜた。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮して、 6 - (5—メチルー 2—フエニル一 4—チアゾリルメ トキシ)一 3—ピリジルメ 夕ノールの無色結晶を得た (4. 10 , 収率97%) 。 酢酸ェチルーへキサ ンから再結晶した。 融点 70〜71°C。
参考例 33
6 - (5—メチル一2—フエニル一 4—チアゾリルメトキシ)一 3—ピリジ ルメタノール ( 1. 56 g) および塩化チォニル ( 1 Oml) の混合物を室温 で 1時間かき混ぜた。 減圧下で濃縮した後、 残留物に氷水を加え、 飽和重曹水 で中和後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル—へキサン ( 1 : 2, 容積比) 溶出部から、 5—クロロメチルー 2 - (5—メチル一2—フエ二ルー 4 _チアゾリルメ トキシ) ピリジン (1. 5 3 g, 収率 92%) を無色結晶として得た。 酢酸ェチルーへキサンから再結晶 した。 融点 78〜79° (。
参考例 34
6 _[2— (2—フリル)一 5—メチルー 4—ォキサゾリルメ トキシ]ニコチン アルデヒド (3. 10 g) 、 テトラヒドロフラン ( 5 Oml) およびエタノー ル (50ml) の混合物に、 水素化ホウ素ナトリウム (0. 41 g) を室温で 加え、 室温で 30分間かき混ぜた。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮し て 6— [2— (2—フリル)一 5—メチル一4—ォキサゾリルメ トキシ]— 3—ビ リジルメタノールの無色結晶を得た (2. 86 g, 収率 92%) 。 酢酸ェチル —へキサンから再結晶した。 融点 120〜121°C。
参考例 35
6— [2 _( 2—フリル)一 5—メチル一 4—ォキサゾリルメ トキシ]一 3—ビ リジルメタノール (1. 87 g) および塩化チォニル (15ml) の混合物を 室温で 1時間かき混ぜた。 減圧下で濃縮した後、 残留物に氷水を加え、 飽和重
曹水で中和後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに 付し、 酢酸ェチルーへキサン ( 1 : 3, 容積比) 溶出部から、 5—クロロメチ ルー 2—[2—( 2—フリル)一 5—メチルー 4—ォキサゾリルメ トキシ]ピリジ ン ( 1. 41 g, 収率 71%) を無色結晶として得た。 酢酸ェチル—へキサン から再結晶した。 融点 95〜96°C。
参考例 36
3—ヒドロキシ— 1 H—ビラゾ一ルー 4—カルボン酸ェチル( 1 1. 53 g)、 臭化べンジル ( 18ml) 、 炭酸カリゥム (2 1. 12 g) および N, N—ジ メチルホルムアミ ド (300ml) の混合物を 80°Cで 5時間かき混ぜた。 反 応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層は、 希塩酸、 続い て、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 (MgS04) 後、 濃縮した。 残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン ( 1 : 4, 容積比) 溶出部から 1—ベンジル一 3—ペンジルォキシ一 1 H—ビラゾール一 4—カル ボン酸ェチル ( 13. 52 g, 収率 95%) を無色結晶として得た。 酢酸ェチ ルーへキサンから再結晶した。 融点 7 1〜72°C。
参考例 37
1—ペンジル一 3—ベンジルォキシ一 1 H—ピラゾールー 4—カルボン酸ェ チル (58. 90 g) のテトラヒドロフラン (500ml) 溶液に、 0 °Cで水 素化リチウムアルミニウム (6. 64 g) を加えた後、 室温で 30分間かき混 ぜた。 反応混合物に水を加え、 沈殿物をろ過により除去した後、 ろ液を酢酸ェ チルで抽出した。 酢酸ェチル層は、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 (MgS04) 後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル 溶出部から ( 1—ペンジル一 3—ベンジルォキシー 1 H—ピラゾール一4—ィ ル) メタノール (45. 30 g, 収率 88%) を無色結晶として得た。 酢酸ェ チル—へキサンから再結晶した。 融点 79〜80°C。
参考例 38
( 1一ペンジル _ 3—ベンジルォキシ一 1 H—ピラゾール一 4—ィル) メタ ノール ( 14. 70 g) 、 活性二酸化マンガン (30. 00 g) およびテトラ ヒドロフラン (200ml) の混合物を室温で 2時間かき混ぜた。 二酸化マン
ガンをろ過により除去した後、 ろ液を濃縮した。 得られた結晶をろ取し、 1一 ペンジル一 3—ベンジルォキシー 1 H—ピラゾール一4—カルボアルデヒド (13. 10 g, 収率 90%) を得た。 テトラヒドロフラン一へキサンから再 結晶した。 融点 85〜86°C。
参考例 39
t—ブトキシカリウム (11. 2g)およびジメ トキシェタン (5 Oml) の混合物に、 p—トルエンスルホニルメチルイソシアニド (10. 3g)のジ メ トキシェタン (50 ml)溶液を— 78°Cで加え、 5分間かき混ぜた後、 1_ ベンジルー 3—ベンジルォキシ一 1 H—ビラゾールー 4—カルボアルデヒド (14, 6 g)のジメトキシェタン (50 ml)溶液を加えた。 そのままの温度 で 1時間かき混ぜた後、 室温まで昇温しながら 1時間かき混ぜた。 得られる混 合液に、 メタノール (15 Oml) を加え、 1時間還流した。 冷却後、 反応液を 飽和塩化アンモニゥム水溶液に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層は、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 (MgS04)後、 濃縮した。残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン (1 : 3, 容積比) 溶出 部から 1—ペンジル一 3—ベンジルォキシ一 1 H—ビラゾ一ル一4—ィルァセ トニトリル (13. 1 g, 収率 86%) を無色油状物として得た。
NMR(CDC13)δ: 3.42(2H, s), 5.11(2H, s), 5.24(2H, s), 7.18- 7.24(3H, m), 7.27-7.47(8H, m)0
参考例 40
1—ベンジルー 3—ベンジルォキシー 1 H—ピラゾール一 4 Tルァセトニ トリル (13. Og)、 4規定水酸化ナトリウム水溶液 (100ml)、 テト ラヒドロフラン (100ml)およびエタノール (100ml) の混合物を 3 日間還流した。 冷却後、 希塩酸により中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェ チル層は、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 (MgS04)後、 濃縮した。 残留物、 ヨウ 化工チル (5. 2ml)、 炭酸カリウム (11. 9 g)および N, N—ジメチ ルホルムアミ ド (100ml)の混合物を室温で 3時間かき混ぜた。 反応液を 水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層は、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 (MgS04)後、 濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに 付し、 酢酸ェチルーへキサン (1 : 2, 容積比) 溶出部から 1—ベンジル _3
—ベンジルォキシー 1 H—ピラゾール— 4—ィル酢酸ェチル (14. 9g, 収 率 99%) を無色油状物として得た。
N魔 (CDC13)6: 1.22(3H, t, J=7.2 Hz), 3.39(2H, s), 4.12(2H, q, J=7.2 Hz), 5.12(2H3 s), 5.24(2H, s), 7.17-7.26(3H, m), 7.28-7. 9(8H, m)。
参考例 41
1—ベンジル一 3—ベンジルォキシ一 1 H—ピラゾールー 4—ィル酢酸ェチ ル ( 14. 9 g)、 5%パラジウム一炭素 (15. 0g)、 テトラヒドロフラ ン (150ml)およびエタノール (150ml) の混合物を水素雰囲気下、 2時間かき混ぜた。 ろ過により、 パラジウム—炭素を除去した後、 ろ液を濃縮 し、 1—ベンジルー 3—ヒドロキシ— 1 H—ビラゾ一ル一4ーィル酢酸ェチル (9. 76 g, 収率 88%) を無色結晶として得た。 テトラヒドロフラン一へ キサンから再結晶した。 融点 156〜157°C。
参考例 42
3—ヒドロキシ一 1 _フエ二ルー 1 H—ピラゾールー 4—カルボン酸ェチル (7. 76 g) , 臭化べンジル (3. 97ml)、 炭酸カリウム (6. 91 g) および N, N—ジメチルホルムアミ ド (75ml) の混合物を 50°Cで終夜か き混ぜた。 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層は、 希塩酸、 続いて、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 (MgS04)後、 濃縮した。 残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン (1: 1, 容積比) 溶出部から 3—べンジルォキシ _ 1—フエニル一 1 H—ピラゾー ルー 4一力ルボン酸ェチル(8. 29 g,収率 77%)を無色結晶として得た。 酢酸ェチル—へキサンから再結晶した。 融点 113〜114°C。
参考例 43
3—ベンジルォキシ一 1—フエ二ルー 1 H—ビラゾールー 4—カルボン酸ェ チル (8. 06 g) のテトラヒドロフラン (100ml)溶液に、 0 °Cで水素 化リチウムアルミニウム (0. 95 g)を加えた後、 室温で 1時間かき混ぜた。 反応混合物に硫酸ナトリウム 10水和物 ( 8. 06 g) を加えた後、 室温で 1 時間かき混ぜた。 沈殿物をろ過により除去した後、 ろ液を濃縮した。 残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル溶出部から (3—べ ンジルォキシ一 1—フエ二ルー 1 H—ピラゾールー 4—ィル)メタノール(5.
91 , 収率 84%) を無色結晶として得た。 酢酸ェチル—へキサンから再結 晶した。 融点 93〜94°C。
参考例 44
1一ベンジル— 3—ベンジルォキシ— 1 H—ピラゾ一ル— 4—カルボアルデ ヒド (12. 90 g)、 ジェチルホスホノ酢酸ェチル ( 9. 60ml)および N, N—ジメチルホルムアミ ド (200ml) の混合物に、 0°Cで水素化ナト リウム (60%、 油性、 1. 94g) を加え、 室温で 2時間かき混ぜた。 反応 混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層は、 希塩酸、続いて、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 (MgS04)後、 濃縮した。 得られた結晶をろ取し、 (E) — 3— ( 1—ペンジル一 3—ベンジルォキシー 1 H—ビラゾ一ルー 4— ィル) プロペン酸ェチル (14. 50 g, 収率 91 %) を得た。 酢酸ェチル— へキサンから再結晶した。 融点 88〜89°C。
参考例 45
(E) - 3 - ( 1 _ペンジル一 3—ベンジルォキシ一 1 H—ピラゾ一ル一 4 —ィル) プロペン酸ェチル ( 14. 30g) 、 5%パラジウム—炭素 (28. 00 g)、 エタノール ( 150ml)およびテトラヒドロフラン (150ml) の混合物を、 水素雰囲気下、 室温で 3時間かき混ぜた。 パラジウム—炭素をろ 過により除去した後、 ろ液を濃縮した。 得られた結晶をろ取し、 3— (1—ベ ンジルー 3—ヒドロキシ一 1 H—ピラゾール一4—ィル) プロピオン酸ェチル (9. 01 , 収率 83%) を得た。 酢酸ェチルーへキサンから再結晶した。 融点 75〜76°Co
参考例 46
(3—ペンジルォキシ一 1—フエニル一 1 H—ピラゾール一 4一ィル) メタ ノール (5. 61 g)、 活性二酸化マンガン (15. 00g) およびテトラヒ ドロフラン (75ml) の混合物を室温で終夜かき混ぜた。 二酸化マンガンを ろ過により除去した後、 ろ液を濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン (2 : 1, 容積比) 溶出部から 3— ベンジルォキシ一 1一フエ二ルー 1 H—ピラゾールー 4—カルボアルデヒド (5. 03 g, 収率 90%) を無色結晶として得た。 テトラヒドロフラン一へ キサンから再結晶した。 融点 153〜154°C。
参考例 47
t一ブトキシカリウム (3. 82 g)およびジメトキシェタン (20ml) の混合物に、 P—トルエンスルホニルメチルイソシアニド (3. 51 g) のジ メトキシェタン (20 ml) 溶液を— 78 °Cで加え、 5分間かき混ぜた後、 3_ ペンジルォキシ一 1—フエ二ルー 1 H—ピラゾ一ルー 4—カルボアルデヒド (4. 73 g) のジメトキシェタン (80 ml)溶液を加えた。 そのままの温度 で 1時間かき混ぜた後、 室温まで昇温しながら 1時間かき混ぜた。 得られる混 合液に、 メタノール (100ml) を加え、 1時間還流した。 冷却後、 反応液を 飽和塩化アンモニゥム水溶液に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層は、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 (MgS04)後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル—へキサン (1 : 3, 容積比) 溶出 部から 3—ペンジルォキシー 1一フエニル一 1 H—ビラゾ一ル一4—ィルァセ トニトリル (3. 31 g, 収率 67%) を無色結晶として得た。 テトラヒドロ フラン一へキサンから再結晶した。 融点 102〜103°C。
参考例 48
3一ベンジルォキシ一 1—フエ二ルー 1 H—ビラゾ一ルー 4ーィルァセトニ トリル (3. 01g) 、 6規定水酸化ナトリウム水溶液 (25ml)、 テトラ ヒドロフラン (25ml)およびエタノール (25ml) の混合物を 3日間還 流した。 冷却後、 希塩酸により中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層 は、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 (MgS04)後、 濃縮し、 3—ベンジルォキシ— 1—フエニル— 1 H—ピラゾ一ル— 4—ィル酢酸 (2. 63 g, 収率 82%) を無色結晶として得た。 アセトン一へキサンから再結晶した。 融点 105〜1 06。C。
参考例 49
3—ベンジルォキシ一 1一フエニル— 1 H—ピラゾ一ルー 4—ィル酢酸 (2. 47g)、 ヨウ化メチル (0. 75ml)、 炭酸カリウム (2. 21 g) およ び N, N—ジメチルホルムアミ ド (25ml) の混合物を室温で 1時間かき混 せた。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層は、 飽和食塩 水で洗浄、 乾燥 (MgS04)後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一に付し、 酢酸ェチル—へキサン (1 : 3, 容積比) 溶出部から 3
—ペンジルォキシ一 1—フエ二ルー 1 H—ビラゾ一ルー 4—ィル酢酸メチル (2. 55 g, 収率 99%) を無色結晶として得た。 酢酸ェチルーへキサンか ら再結晶した。 融点 74〜75°Co
参考例 50
3—ペンジルォキシ— 1—フエニル— 1 H—ビラゾ一ル—4ーィル酢酸メチ ル (2. 35 g)、 5%パラジウム一炭素 (4. 00g)、 テトラヒドロフラ ン (25ml)およびメタノール (25ml)の混合物を水素雰囲気下、 1時 間かき混ぜた。 ろ過により、 パラジウム一炭素を除去した後、 ろ液を濃縮し、 3—ヒドロキシ一 1—フエ二ルー 1 H—ビラゾール一4—ィル酢酸メチル ( 1. 58 g, 収率 93%) を無色結晶として得た。 酢酸ェチル—へキサンから再結 曰
曰曰した。 融点 144〜145°Cc
参考例 51
(5—メチル一2—フエニル一 4—チアゾリル) メタノール(5. 00 g)、 6—クロ口一3—シァノビリジン (3. 38 g)および Ν,Ν-ジメチルホルム アミ ド (100ml) の混合物に水素化ナトリウム (60%、 油性、 1. 07 g) を氷冷下で加えた。 反応混合物を室温で 1時間かき混ぜた。 反応混合物に 水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し、 濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一に付し、 酢酸ェチル一へキサン (1 : 2, 容積比) 溶出部から、 6— (5—メチル一5—フエ二ルー 4一チアゾリルメトキシ) ニコチノニトリルの 無色結晶を得た (5. 55 g, 収率 74%) 。 酢酸ェチル—へキサンから再結 晶した。 融点 124〜: L 25°C。
参考例 52
6 - (5—メチルー 5—フエニル一 4—チアゾリルメトキシ) ニコチノニト リル (5. 45 g)および無水トルエン (150ml) の混合物に水素化ジィ ソブチルアルミニウムのへキサン溶液(0. 95M, 41. 0ml)を—78°C で滴下した。 反応混合物をかき混ぜながら 1. 5時間かけて室温とした。 混合 物に飽和塩化アンモニゥム水溶液 (100ml) を滴下し、 さらに室温で 30 分間かき混ぜた。 この混合物に酢酸ェチルを加え室温で 30分かき混ぜた後に、 不溶物をろ去した。 ろ液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、 濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル—へキサン (1 : 4, 容積比) 溶出部から、 6— (5—メチル—2 —フエニル— 4—チアゾリルメトキシ) ニコチンアルデヒドの無色結晶を得た (4. 3 Og, 収率 78%) 。 酢酸ェチル—へキサンから再結晶した。 融点 1 20〜: L 21。C。
参考例 53
[2 -( 2—フリル)一 5—メチル _ 4一才キサゾリル]メタノール (5. 18 g) 、 6—クロ口一 3—シァノビリジン (4. 00 g) と N, N-ジメチルホル ムアミ ド (100ml) の混合物に水素化ナトリウム (60%、 油性、 1. 2 7 g) を氷冷下で加えた。 反応混合物を室温で 1時間かき混ぜた。 反応混合物 に水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を、水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、 濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル—へキサン ( 1 : 2, 容積比) 溶出部 から、 6— [2— (2—フリル)一 5—メチル一4一ォキサゾリルメトキシ]ニコ チノ二トリルの無色結晶を得た (6. 97 g, 収率 86%) 。 酢酸ェチルーへ キサンから再結晶した。 融点 105〜106°C。
参考例 54
6— [2 _( 2—フリル)一 5—メチル一 4一ォキサゾリルメトキシ]ニコチノ 二トリル ( 6. 77 g) および無水トルエン ( 150ml) の混合物に水素化 ジイソブチルアルミニウムのへキサン溶液 (0. 95M, 55. 8ml) を— 78°Cで滴下した。 反応混合物をかき混ぜながら 1時間かけて室温とした。 混 合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液 (100ml) を滴下し、 さらに室温で 3 0分間かき混ぜた。 この混合物に酢酸ェチルを加え、 室温で 30分かき混ぜた 後に、 不溶物をろ去した。 ろ液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥し、 濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに 付し、 酢酸ェチルーへキサン (1 :2, 容積比) 溶出部から、 6— [2— (2—フ リル)一 5—メチルー 4一ォキサゾリルメ トキシ]ニコチンアルデヒドの無色結 晶を得た (3. 25 g, 収率 47%)。酢酸ェチル—へキサンから再結晶した。 融点 139〜 140°C。
参考例 55
4—ヒドロキシー 5—ォキソ一 5—フエ二ルペンタン酸メチル(4.50 g)、 ピリジン ( 1. 80ml)およびテトラヒドロフラン (30ml)の混合物に、 クロ口炭酸フエニル (2. 80ml) を 0°Cでゆつくりと加えた後、 室温で 2 時間かき混ぜた。 反応混合物に水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。 得 られた残留物を酢酸 (30ml) に溶解し、 酢酸アンモニゥム (7. 79 g) を加えた後、 3時間還流した。 反応混合物を濃縮した後、 得られた残留物を酢 酸ェチルに溶解し、 飽和重曹水、 続いて、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、 濃縮した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一に付し、 酢酸ェチル—へキサン (1:2,容積比) 溶出部から、 3— (2 —ォキソー 4—フエニルォキサゾリン— 5—ィル) プロピオン酸メチルの無色 結晶を得た (3. 57g, 収率 71%) 。 酢酸ェチルーへキサンから再結晶し た。 融点 104〜 105°C。
参考例 56
3— (2—ォキソ一4—フエニルォキサゾリン一 5—ィル) プロピオン酸メ チル (3. 00 g)、 ピリジン (0. 98ml) およびォキシ塩化リン (7. 62 g) の混合物を 105°Cで 2時間かき混ぜた。 反応混合物を氷水にゆつく りと注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を、 飽和重曹水、 飽和食塩水で順次 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。 得られた残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン (1 : 7, 容積 比) 溶出部から、 3— (2—クロロー 4一フエニル一 5—才キサゾリル) プロ ビオン酸メチル (2. 40 g, 収率 75%) を無色油状物として得た。
NMR(CDC13)δ : 2.74(2H, t, J=7.6 Hz), 3.23(2H, t, J=7.6 Hz), 3.69(3H, s),
7.30-7.65(5H, m)。
参考例 57
3— (2—クロロー 4—フエ二ルー 5—ォキサゾリル) プロピオン酸メチル (500mg) 、 4—ヒドロキシチオフエノ一ル (475mg)、 炭酸力リウ ム (52 Omg)および N, N—ジメチルホルムアミ ド ( 1 Oml) の混合物 を室温で 2時間かき混ぜた。 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を、希塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
濃縮し、 3— [2 - (4—ヒドロキシフエ二ルチオ) 一 4—フエニル一 5—ォ キサゾリル]プロピオン酸メチルの無色結晶を得た(637mg,収率 95%)。 トルエン—へキサンから再結晶した。 融点 157~158° (。
参考例 58
4—ブロモー 5—ォキソ一 5—フエ二ルペンタン酸メチル ( 15. 0 g) 、 チォ尿素 (3. 81 g) およびメタノール (200ml) の混合物を 2時間還 流した。 減圧下で反応溶媒を除去した後、 残留物を酢酸ェチルに溶解した。 得 られた溶液は、 飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥、 濃縮し、 3— (2—ァミノ— 4—フエ二ルー 5—チアゾリル) プロピオ ン酸メチル (1 1. 9 g, 収率 90%) の淡黄色結晶を得た。 酢酸ェチル—へ キサンから再結晶した。 融点 130〜131°C。
参考例 59
3— (2—ァミノ一4—フェニル一 5—チアゾリル)プロピオン酸メチル( 2. 00 g) 、 塩化銅 (Π) ( 1. 54 g) およびテトラヒドロフラン ( 10ml) の混合物に、 亜硝酸 t—ブチル (1. 5 lml) をゆっくりと加えた後、 室温 で 2時間かき混ぜた。 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 得られた 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン (1 : 9, 容積比) 溶出部から、 3— (2—クロ口 _4一フエニル一 5—チア ゾリル) プロビオン酸メチル (740mg, 収率 34%) を無色油状物として 得た。
NMR(CDC13)6: 2.65(2H, t, J=7.4Hz), 3.23(2H, t, J=7.4 Hz), 3.69(3H, s), 7.30-7.58(5H, m)。
参考例 60
3—(2—クロロー 4—フエニル _ 5—チアゾリル)プロピオン酸メチル(3 8 Omg)、 4—ヒドロキシチオフエノ一ル(34 lmg)、 炭酸力リウム (3 73mg) および N, N—ジメチルホルムアミ ド (7ml) の混合物を室温で 5時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を、 希塩酸、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮し、 3— [2— (4—ヒドロキシフエ二ルチオ) 一 4—フエニル一 5—チアゾリル]
プロピオン酸メチル (464mg, 収率 93%) を無色結晶として得た。 トル ェン一へキサンから再結晶した。 融点 153〜155°C。
参考例 61
4—ブロモ一 5—ォキソ一 5—フエ二ルペンタン酸メチル (5. 00 g)、 N—プロピルチオ尿素 (2. 01 g)およびメタノール (50ml) の混合物 を 2時間還流した。 減圧下、 反応溶媒を除去した後、 残留物を酢酸ェチルに溶 解した。 得られた溶液は、 飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥、 濃縮し、 3— [4—フエニル— 2— [N- (1一プロピル) ァミノ] 一 5—チアゾリル] プロピオン酸メチル (3. 64 g, 収率 70%) の無色結晶を得た。酢酸ェチル—へキサンから再結晶した。融点 67〜68°C。 参考例 62
(2—ァミノ— 4—チアゾリル) 酢酸ェチル (5. 00g)、 塩化銅 (Π) (5. 41 g)およびテトラヒドロフラン (80ml) の混合物に、 亜硝酸 t
—プチル (5. 32 ml) を 0°Cでゆっくりと加えた後、 そのままの温度で 3 時間かき混ぜた。 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 得られた残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチル一へキサン( 1 :
8, 容積比) 溶出部から、 (2—クロ口— 4—チアゾリル) 酢酸ェチル (88
Omg, 収率 16%) を無色油状物として得た。
NMR(CDC13)δ: 1.28(3H, t, J=7.1 Hz), 3.77(2H, s), 4.20(2H, q, J=7.1 Hz),
7.13(1H, s)。
参考例 63
3—ペンジルォキシー 1—フエニル— 1 H—ビラゾ一ル— 4—カルボアルデ ヒド (3. 00g) 、 ジェチルホスホノ酢酸ェチル (2. 67§)ぉょび , N—ジメチルホルムアミ ド (5 Oml) の混合物に、 0°Cで水素化ナトリウム (60%、 油性、 0. 52g) を加え、 室温で 15時間かき混ぜた。 反応混合 物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層は、 希塩酸、 続いて、 飽 和食塩水で洗浄、乾燥( M g S 04 )後、濃縮した。得られた結晶をろ取し、 ( E ) —3— (3—ベンジルォキシ一 1一フエニル一 1 H—ピラゾ一ルー 4_ィル) プロペン酸ェチル (3. 18 g, 収率 85%) を得た。 酢酸ェチルーへキサン
から再結晶した。 融点 105〜106°C。
参考例 64
(E) —3— (3—べンジルォキシ一 1 _フエ二ルー 1 H—ピラゾールー 4 —ィル) プロペン酸ェチル (2. 70g) 、 5%パラジウム一炭素 (3. 00 g)およびテトラヒドロフラン ( 100ml) の混合物を、 水素雰囲気下、 室 温で 3時間かき混ぜた。 パラジウム—炭素をろ過により除去した後、 ろ液を濃 縮した。 得られた結晶をろ取し、 3— (3—ペンジルォキシー 1—フエ二ルー 1 H—ピラゾール— 4—ィル) プロピオン酸ェチル ( 1. 78 g,収率 89%) を得た。 酢酸ェチルーへキサンから再結晶した。 融点123〜124 。
参考例 65
4—メ トキシメトキシメチルー 2—フエニルォキサゾール一 5—カルボアル デヒド (3. 00g) 、 塩化 4 _ベンジルォキシペンジルトリフエニルホスホ ニゥム (6. 58g)、 炭酸カリウム (1. 84g)および N, N—ジメチル ホルムアミ ド (50ml)の混合物を室温で 15時間かき混ぜた。 反応混合物 を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を、 希塩酸、 飽和食塩水で順次洗 浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 得られた残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン (1 : 4, 容積比) 溶出部から無色油状物を得た。得られた無色油状物、 5%パラジウム—炭素(5. 00 g)およびテトラヒドロフラン (200ml)の混合物を、 水素雰囲気下、 室温で 3時間かき混ぜた。 パラジウム—炭素をろ過により除去した後、 ろ液を 濃縮した。 得られた結晶をろ取し、 5— [2— (4—ヒドロキシフエニル) ェ チル] —4—メトキシメトキシメチル一 2—フエニルォキサゾール (3. 24 g, 収率 79%) を得た。 酢酸ェチル—へキサンから再結晶した。 融点 102 〜: L 03。C。
参考例 66
5— [2— (4—ヒドロキシフエニル) ェチル] —4—メ トキシメ トキシメ チルー 2 _フエ二ルォキサゾ一ル (3. 12 g) s 4—クロロメチル一 5—メ チル— 2—フエ二ルォキサゾ一ル (2. 28 g)、 炭酸力リウム ( 1. 27 g) および N, N—ジメチルホルムアミ ド (50ml) の混合物を 90°Cで 15時 間かき混ぜた。 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を、 希
塩酸、 飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 得 られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへ キサン ( 1 : 3, 容積比) 溶出部から、 5— [2- [4- (5—メチル—2— フエニル一 4—ォキサゾリル) メトキシフエ二ル] ェチル] —4ーメ トキシメ トキシメチル— 2—フエ二ルォキサゾ一ル (4. 70 g, 収率 85%) を無色 結晶として得た。酢酸ェチル—へキサンから再結晶した。融点 124~125°Cc 参考例 67
5 - [2— [4- (5—メチル— 2 _フエニル一 4一才キサゾリル) メ トキ シフエニル] ェチル] —4—メトキシメ トキシメチルー 2—フエニルォキサゾ —ル (3. 80 g) 、 10%硫酸 ( 10ml) およびテトラヒドロフラン ( 1 00ml) の混合物を 2時間還流した後、 濃縮した。 残留物に酢酸ェチルを注 ぎ、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 得られた 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル—へキサン (1 : 2, 容積比) 溶出部から、 [5— [2— [4- (5—メチルー 2—フエ ニル— 4—ォキサゾリル) メ トキシフエ二ル] ェチル] —2—フエニル—4— ォキサゾリル]メタノール(2. 03 g,収率 59%) を無色結晶として得た。 酢酸ェチル—へキサンから再結晶した。 融点 142〜143°C。
参考例 68
[5— [2 - [4— (5—メチル一 2—フエニル _ 4一才キサゾリル) メ ト キシフエニル]ェチル]—2—フエニル一 4—ォキサゾリル]メタノール( 1. 00 g)および塩化チォニル(2ml)の混合物を 0 °Cで 1時間かき混ぜた後、 濃縮した。 残留物に酢酸ェチルを注ぎ、 飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 得られた残留物、 シアン化ナトリ ゥム (21 Omg) およびジメチルスルホキシド (20ml) の混合物を室温 で 15時間かき混ぜた。 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を、 希塩酸、 飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮 した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェ チルーへキサン ( 1 : 2, 容積比) 溶出部から、 [5— [2— [4- (5—メ チルー 2—フエニル一 4一才キサゾリル) メトキシフエ二ル] ェチル] —2— フエニル— 4—ォキサゾリル] ァセトニトリル (560 g, 収率 56%) を無
色結晶として得た。酢酸ェチルーへキサンから再結晶した。融点 97〜 98 °C。 参考例 69
[5— [2 - [4一 (5—メチル—2—フエニル一 4—ォキサゾリル) メ ト キシフエニル]ェチル]—2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル]メタノール(0. 78 g) および塩化チォニル (2ml) の混合物を 0°Cで 30分間かき混ぜた 後、 濃縮した。 残留物に酢酸ェチルを注ぎ、 飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗 浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 得られた残留物のテトラヒド 口フラン ( 10ml) 溶液に、 マロン酸ジェチル ( 1. 36 g) 、 水素化ナト リウム (60%、 油性、 0. 33 g) およびテトラヒドロフラン (30ml) の混合物を 0°Cで加え、 室温で 15時間かき混ぜた後、 1時間還流した。 反応 混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を、 希塩酸、 飽和食塩水で 順次洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 得られた残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン (1 : 6, 容 積比) 溶出部から、 2—エトキシカルボニル—3— [5- [2- [4- (5— メチル _ 2—フエニル一 4—ォキサゾリル) メトキシフエ二ル] ェチル] 一 2 —フエニル— 4—ォキサゾリル] プロピオン酸ェチル (550 g, 収率 53%) を無色油状物として得た。
NMR(CDC13)δ: 1·23(6Η, t, J=7.0 Hz), 2.43(3H, s), 2.86-2.99(6H, m), 3.82(1H, t, J=7.6 Hz), 4.18(2H, q, J=7.0 Hz), 4.97(2H, s), 6.92-6.97(2H, m), 7.1卜 7.15(2H, m), 7.40-7.45(6H, m), 7.93-8.05(4H, m)。
参考例 Ί 0
4 _ブロモ一 5—ォキソ一 5—フエ二ルペンタン酸メチル (2. 00 g) 、 N—メチルチオ尿素 ( 64 Omg) 、 酢酸ナトリゥム( 64 Omg)およびエタ ノール( 15ml)の混合物を 30分間加熱還流した。反応混合物を水に注ぎ、 析出する 3— [2 - [N— ( 1—メチル) ァミノ] —4一フエニル一 5—チア ゾリル] プロピオン酸メチル (1. 50 g, 収率 77%) の無色結晶をろ取し た。 酢酸ェチル—イソプロピルエーテルから再結晶した。 融点 90〜91°C。 参考例 71
コハク酸モノェチルエステル (22. 0 g) とトリエチルァミン ( 16. 8 g) のテトラヒドロフラン ( 150ml) 溶液に、 クロ口ギ酸ェチル (18.
0 g) を— 20°Cで滴下した。 30分間かき混ぜた後、 粉砕したチォセミカル バジド ( 13. 7 g) を加え、 室温で 7時間かき混ぜた。 反応混合物に水を加 え、 2規定塩酸で酸性化し、 クロ口ホルムで抽出した。 水層を分離し、 塩化ナ トリゥムを加え、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層は、飽和食塩水で洗浄、 乾燥 (MgS04) 後、 濃縮した。残留した結晶をジクロロメタン—エタノール から再結晶して 4一 [2 - (ァミノカルボチオイル) ヒドラジノ] —4ーォキ ソブタン酸ェチルの無色プリズム晶 (8. 23 g, 25%) を得た。 融点 14 3 _ 1440C。
参考例 72
4- [2- (ァミノカルボチオイル) ヒドラジノ] —4—ォキソブタン酸ェ チルの無色プリズム晶 (8. 00 g) 、 28%ナトリウムメトキシド一メ夕ノ ール溶液 ( 1. 40 g) およびエタノール ( 30 m 1 ) の混合物を 8時間加熱 還流した。反応混合物を氷水に注ぎ、 2規定塩酸で酸性化して析出した 3— (5 —メルカプト一 1 H— 1, 2, 4一トリァゾ一ルー 3—ィル) プロピオン酸ェ チルの結晶 (4. 27 g, 58%) を得た。 エタノール—水から再結晶して無 色プリズム晶を得た。 融点 178— 179°C。
参考例 Ί 3
3, 5—ジヒドロキシ安息香酸ェチル ( 15. O g) の N, N—ジメチルホ ルムアミ ド ( 180ml) 溶液に、 水素化ナトリウム (油性, 60%, 3. 3 0 g) を 0°Cで徐々に加え、 30分間かき混ぜた。 ョ一ドエタン ( 12. 9 g) を加えた後、 さらに 2時間かき混ぜた。 反応混合物を水に注ぎ、 2規定塩酸で 酸性化後、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を、 水洗、 乾燥 (MgS04) 後、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル—へキサン ( 1 : 3, 容積比) 溶出部から、 3—エトキシ— 5—ヒ ドロキシ安息香酸ェチル (6. 75 g, 収率 39%) の結晶を得た。 ジェチル エーテル—へキサンから再結晶して無色針状晶を得た。 融点 62— 63°C。 参考例 74
3—エトキシ一 5—ヒドロキシ安息香酸ェチル (3. 00 g) 、 4—クロ口 メチル—5—メチル—2—フエ二ルォキサゾ一ル (3. 26 g) 、 炭酸力リウ ム (2. 17 g) および N, N—ジメチルホルムアミ ド (6 Oml) の混合物
を 80°Cで 2時間かき混ぜた。反応混合物を水に注き、 2規定塩酸で酸性化後、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を、 水洗、 乾燥 (MgS04)後、 濃縮し た。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチ ルーへキサン ( 1 : 4, 容積比) 溶出部から、 3—エトキシー 5— (5—メチ ルー 2—フエ二ルー 4—ォキサゾリルメトキシ)安息香酸ェチル(5. 40 g、 99%) を油状物として得た。
NMR(CDC13)δ : 1.38(3H, t, J=7 Hz), 1.41(3H, t, J=7 Hz), 2.46(3H, s), 4.05(2H, q, J=7Hz), 4.36(2H, q, J=7Hz), 5.01(2H, s), 6.77(1H, t, J=2Hz), 7.22(1H, dd, J:2, 1 Hz), 7.30(1H, dd, J=2, 1 Hz), 7.4-7.5(3H, m),
7.95-8.05(2H, m)0
参考例 75
3—ヒドロキシ一 1—フエニル一 1 H—ピラゾール一 5—力ルボン酸メチル (5. 60 g) 、 4- (4—クロロメチルー 2—メ トキシフエノキシメチル) -2- (2—フリル) —5—メチルォキサゾール (9. 45 g) 、 炭酸力リウ ム (3. 55 g) および N, N—ジメチルホルムアミ ド (200ml) の混合 物を 90°Cで 15時間かき混ぜた。 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出 した。 酢酸ェチル層は、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 (MgS04) 後、 濃縮した。 得られた無色結晶をろ取し、 3— [4— [2- (2—フリル) 一5—メチルー 4—ォキサゾリルメトキシ] — 3—メ トキシペンジルォキシ] — 1—フエニル — 1 H—ピラゾール— 5—カルボン酸メチル ( 12. 40 g, 収率 94%) を 得た。 酢酸ェチルーへキサンから再結晶した。 融点146〜147 。
参考例 76
3- [4- [2— (2—フリル) 一 5 _メチル一4—ォキサゾリルメ トキシ] — 3—メトキシベンジルォキシ] ― 1—フエニル一 1 H—ピラゾ一ル一 5—力 ルボン酸メチル(12. 10 g)のテトラヒドロフラン (300ml)溶液に、 0°Cで水素化リチウムアルミニウム (890mg) を加えた後、 室温で 1時間 かき混ぜた。 反応混合物に硫酸ナトリウム 10水和物 ( 7. 57 g) を加えた 後、 室温で 1時間かき混ぜた。 沈殿物をろ過により除去した後、 ろ液を濃縮し た。 得られた無色結晶をろ取し、 [3— [4— [2- (2-フリル) —5—メ チル一 4—ォキサゾリルメトキシ] 一 3—メトキシペンジルォキシ] — 1ーフ
ェニルー 1 H—ビラゾ一ル— 5—ィル]メタノール( 1 1. 19 g,収率 98%) を得た。 酢酸ェチル—へキサンから再結晶した。 融点106〜 107°〇。
参考例 77
[3- [4- [2— (2—フリル) 一5—メチル—4—ォキサゾリルメトキ シ] 一 3—メトキシベンジルォキシ] _ 1—フエニル一 1 H—ピラゾールー 5 —ィル] メタノール (9. 50 g) 、 活性二酸化マンガン (30. 00 g) お よびテトラヒドロフラン(300ml)の混合物を室温で 15時間かき混ぜた。 二酸化マンガンをろ過により除去した後、 ろ液を濃縮した。 残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン ( 1 : 1, 容積比) 溶出部から 3— [4— [2 - (2—フリル) —5—メチル—4—ォキサゾリル メ トキシ] 一 3—メトキシベンジルォキシ] — 1一フエ二ルー 1 H—ビラゾ一 ルー 5—カルボアルデヒド (7. 27 g,収率 77%) を無色結晶として得た。 酢酸ェチル—へキサンから再結晶した。 融点 103〜104°C。
参考例 78
t—ブトキシカリウム ( 1. 46 g) およびジメトキシェタン (50ml) の混合物に、 p—トルエンスルホニルメチルイソシアニド ( 1. 33 g) のジ メ トキシェタン (50 ml) 溶液を— 78°Cで加え、 5分間かき混ぜた後、 3— [4— [2— (2—フリル) _ 5—メチル一4—ォキサゾリルメトキシ] —3 —メ トキシベンジルォキシ] ― 1—フエニル一 1 H—ビラゾ一ルー 5—カルボ アルデヒド (3. 00 g) のジメトキシェタン (50 ml) 溶液を加えた。 得ら れる混合液をそのままの温度で 1時間かき混ぜた後、 室温まで昇温しながら 1 時間かき混ぜた。 得られる混合液に、 メタノール (50 ml) を加え、 2時間還 流した。 冷却後、 反応液を飽和塩化アンモニゥム水溶液に注ぎ、 酢酸ェチルで 抽出した。 酢酸ェチル層は、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 (MgS04) 後、 濃縮し た。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル—へキ サン ( 1 : 1 , 容積比) 溶出部から [3— [4- [2- (2—フリル) 一 5— メチル一4一ォキサゾリルメ トキシ] — 3—メトキシベンジルォキシ] 一 1一 フエニル— 1 H—ビラゾ一ル— 5—ィル] ァセトニトリル (45 Omg, 収率 15%) を無色結晶として得た。 酢酸ェチル—へキサンから再結晶した。 融点 141〜142°C。
参考例 Ί 9
3—ヒドロキシ一 1—フエニル一 1 Η—ピラゾール一 5—カルボン酸 (29. 55 g) 、 臭化べンジル (35ml) 、 炭酸力リウム (40. 99 g) および N, N—ジメチルホルムアミ ド (300ml) の混合物を 90 °Cで終夜かき混 せた。 反応混合物を希塩酸に注き、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層は、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 (MgS04) 後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル—へキサン ( 1 : 2, 容積比) 溶出 部から、 3—ペンジルォキシ一 1—フエニル一 1 H—ピラゾール一 5—カルボ ン酸ペンジル (5 1. 33 g, 収率 92%) を無色油状物として得た。
'H-NMR(CDC13)(5 : 5.20 (2H, s), 5.27 (2H, s), 6.49 (1H, s), 7.18-7.47 (15H, 参考例 80
3—ベンジルォキシ— 1一フエ二ルー 1 H—ピラゾール— 5—カルボン酸べ ンジル ( 50. 88 g) 、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 (200ml) 、 テ トラヒドロフラン (200ml) およびエタノール ( 200ml) の混合物を 室温で 5時間還流した後、 1規定塩酸 ( 200ml) を加え、 酢酸ェチルで抽 出した。酢酸ェチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgS04)後、濃縮した。 得られた無色結晶をろ取し、 3—ペンジルォキシ一 1—フエ二ルー 1 H—ビラ ゾ一ル— 5—力ルボン酸 (36. 9 1 g, 収率 95%) を得た。 ァセトン—ィ ソプロピルエーテルから再結晶した。 融点163〜 1 64°(。
参考例 8 1
3—ベンジルォキシ一 1一フエニル一 1 H—ピラゾール一 5—力ルボン酸 (33. 00 g) 、 ヨウ化メタン (8. 5ml) 、 炭酸カリウム ( 18. 88 g) および N, N—ジメチルホルムアミ ド (300ml) の混合物を室温で終 夜かき混ぜた。 反応混合物を希塩酸に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチ ル層は、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 (MgS04) 後、 濃縮した。 残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン ( 1 : 4, 容積 比) 溶出部から 3—ベンジルォキシ一 1—フエニル一 1 H—ピラゾールー 5 - カルボン酸メチル (33. 48 g, 収率 97%) を無色結晶として得た。 酢酸 ェチルーへキサンから再結晶した。 融点 53〜54°C。
参考例 82
3—ベンジルォキシ一 1一フエニル一 1 H—ピラゾール一 5—カルボン酸メ チル ( 14. 53 g) およびテトラヒドロフラン (300ml) の混合物に、 水素化アルミニウムリチウム ( 1. 79 g) を 0。Cでゆつく りと加えた後、 室 温で 1時間かき混ぜた。 反応混合物に硫酸ナトリウム · 10水和物 ( 1 5. 2 0 g) を 0°Cでゆっくりと加えた後、 室温で 30分間かき混ぜた。 不溶物をろ 過により除去した後、 ろ液を濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン ( 1 : 2, 容積比) 溶出部から、 (3 —ペンジルォキシ一 1—フエニル一 1 H—ピラゾールー 5—ィル) メタノール ( 1 1. 6 5 g, 収率 88%) を無色結晶として得た。 酢酸ェチル—へキサン から再結晶した。 融点 87〜88°C。
参考例 83
(3—ベンジルォキシ一 1—フエニル一 1 H—ピラゾール一 5—ィル) メタ ノール ( 1 1. 20 g) 、 活性二酸化マンガン (30. 00 g) およびテトラ ヒドロフラン (300ml) の混合物を、 室温で終夜かき混ぜた。 不溶物をろ 過により除去した後、 ろ液を濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン ( 1 : 2, 容積比) 溶出部から、 3— ベンジルォキシ一 1—フエ二ルー 1 H—ビラゾ一ル— 5—カルボアルデヒド ( 10. 10 g, 収率 9 1%) を淡黄色油状物として得た。
賺 (CDC13)(5 : 5.31 (2H, s), 6.51 (1H, s), 7.32-7.52 (10H, m), 9.78 (1H, s)0
参考例 84
3—ベンジルォキシ— 1一フエニル— 1 H—ピラゾールー 5—カルボアルデ ヒド (6. 24 g) 、 ジェチルホスホノ酢酸ェチル (5. 55 g) ぉょびN, N—ジメチルホルムアミ ド ( 50ml) の混合物に、 0°Cで水素化ナトリウム (60%、 油性、 96 Omg) を加え、 室温で終夜かき混ぜた。 反応混合物を 水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層は、 希塩酸、 続いて、 飽和食 塩水で洗浄、 乾燥 (MgS04)後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン ( 1 : 4,容積比)溶出部から、 (E) —3— (3—ベンジルォキシ一 1 _フエニル _ 1H—ピラゾール一5—ィ
ル)プロペン酸ェチル (7. 33 g, 収率 94%) を淡黄色油状物として得た。 参考例 85
(E) 一 3— ( 3—ベンジルォキシ一 1—フエニル一 1 H—ビラゾールー 5— ィル)プロペン酸ェチル (7. 33 g) 、 5%パラジウム—炭素 (7. 1 1 g) およびテトラヒドロフラン (50ml) の混合物を水素雰囲気下、 室温で、 終 夜かき混ぜた。 パラジウム一炭素をろ過により除去した後、 ろ液を濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン ( 1 : 2, 容積比) 溶出部から、 3— (3—ヒドロキシ— 1—フエニル— 1 H— ピラゾール— 5—ィル)プロピオン酸ェチル (4. 85 g, 収率 89%) を無色 結晶として得た。アセトン一へキサンから再結晶した。融点 150〜 15 1。C。 実施例 1
4一 [4— (5—メチル一2—フエ二ルー 4一ォキサゾリルメトキシ) フエ ニル]ァセトキシ一 5—ォキソ一 5—フエ二ルペンタン酸メチル( 1.34 g)、 酢酸アンモニゥム ( 685 mg) および酢酸 (5ml) の混合物を 3時間還流 した。冷却後、反応混合物に酢酸ェチルを加えた。得られた酢酸ェチル溶液は、 飽和重曹水、 続いて、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 (MgS04) 後、 濃縮した。 残 留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン (2 : 5, 容積比) 溶出部から 3— [2— [4— (5—メチル一2—フエニル —4—ォキサゾリルメトキシ) ベンジル] —4一フエニル一 5—ォキサゾリル] プロピオン酸メチル ( 1. 07 g, 収率 83%) を無色油状物として得た。 NMR(CDC13)5: 2.43(3H, s), 2.64-2.73 (2H, m), 3.14-3.22(2H, m), 3.64(3H, s), 4.06(2H, s), 4.98(2H, s), 6.98(2H, d, J=8.8 Hz), 7.22-7.47(8H, m), 7.59-7.66(2H, m), 7.98-8.04(2H, m)。
実施例 2
3 - [2- [4- (5—メチル一2—フエ二ルー 4—ォキサゾリルメトキシ) ベンジル] —4—フエ二ルー 5—ォキサゾリル] プロピオン酸メチル ( 1. 0 0 g)、水酸化リチウム水和物( 17 1mg)、テトラヒドロフラン(6ml)、 水(4ml)およびメタノール(4ml)の混合物を室温で 1時間かき混ぜた。 反応混合物に 1規定塩酸 (5. 8ml) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸 ェチル層は、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥(MgS04)後、 濃縮し、 3— [2— [4
一 (5—メチルー 2—フエ二ルー 4 _ォキサゾリルメ トキシ) ベンジル] 一 4 一フエ二ルー 5—ォキサゾリル] プロビオン酸 (918mg, 収率 94%) を 無色結晶として得た。 酢酸ェチル—へキサンから再結晶した。 融点 142〜1 43°C;。
実施例 3
4— [4— (5—メチル一2—フエニル一 4—ォキサゾリルメトキシ) フエ ニル] ァセトアミ ドー 5—ォキソ一 5—フエ二ルペンタン酸メチル ( 600m g) 、 酢酸アンモニゥム (307mg) および酢酸 (5ml) の混合物を 4時 間還流した。 冷却後、 反応混合物に酢酸ェチルを加えた。 得られた酢酸ェチル 溶液は、 飽和重曹水、 続いて、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 (MgS04) 後、 濃縮 した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへ キサン (3 : 1, 容積比) 溶出部から 3— [2— [4— (5—メチル一2—フ ェニルー 4—ォキサゾリルメトキシ) ベンジル] —4—フエ二ルー 1 H—ィミ ダゾール— 5—ィル] プロピオン酸メチル (358mg, 収率 62%) を無色 結晶として得た。アセトン一へキサンから再結晶した。融点 128〜129°C。 実施例 4
3 - [2 - [4— (5—メチル一2 _フエニル一 4—ォキサゾリルメ トキシ) ペンジル] _4_フエニル一 1 H—イミダゾール一 5—ィル] プロピオン酸メ チル (25 Omg) 、 水酸化リチウム水和物 (62. Omg) 、 テトラヒドロ フラン (6ml) 、 水 (4ml) およびメタノール (4ml) の混合物を室温 で 1時間かき混ぜた。 反応混合物に 1規定塩酸 ( 1. 5ml) を加え、 酢酸ェ チルで抽出した。 酢酸ェチル層は、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 (MgS04) 後、 濃縮し、 3— [2 - [4— (5—メチル—2—フエニル一 4—ォキサゾリルメ トキシ) ベンジル] —4—フエニル一 1 H—イミダゾールー 5—ィル] プロピ オン酸 ( 132mg, 収率 54%) を無色結晶として得た。 アセトンから再結 晶した。 融点 193〜196°C。
実施例 5
4一 [4- (5—メチルー 2—フエ二ルー 4—ォキサゾリルメトキシ) フエ ニル] ァセトアミ ドー 5—ォキソ一 5—フエ二ルペンタン酸メチル (750m g)、 ォキシ塩ィ匕リン (437mg)およびトルエン (7ml)の混合物を 1.
5時間還流した。 冷却後、 反応混合物に冷飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで抽 出した。酢酸ェチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgS04)後、濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン (2 : 3, 容積比) 溶出部から 3— [2- [4一 (5—メチルー 2—フヱニル 一 4—ォキサゾリルメトキシ) ベンジル] 一 5—フエ二ルー 4一才キサゾリル] プロピオン酸メチル ( 1 9 2mg, 収率 2 7%) を無色油状物として得た。 N魔 2.4K3H, s), 2.73-2.82 (2H, m), 3.02-3.11(2H, m), 3.65(3H, s), 4.06(2H3 s), 4.97(2H, s), 6.98(2H, d, J=8.4 Hz), 7.22-7.47(8H, m), 7.52-7.59(2H, m), 7.98-8.04(2H, m)。
実施例 6
3- [2- [4- (5—メチル _2_フエニル一 4—ォキサゾリルメ トキシ) ベンジル] 一 5—フエニル一 4—ォキサゾリル] プロピオン酸メチル ( 1 92 mg) 、 水酸化リチウム水和物 (47. 6mg) 、 テトラヒドロフラン (6m 1) 、 水 (4ml) およびメタノール (4ml) の混合物を室温で 1. 5時間 かき混ぜた。 反応混合物に 1規定塩酸 ( 1. 2ml) を加え、 酢酸ェチルで抽 出した。 酢酸ェチル層は、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 (MgS04) 後、 濃縮し、 3— [2 - [4- (5—メチル一2—フエニル一 4—ォキサゾリルメ トキシ) ベンジル] _ 5 _フエニル— 4—ォキサゾリル] プロピオン酸 ( 158mg, 収率 85%) を無色結晶として得た。 酢酸ェチル—へキサンから再結晶した。 融点 136〜 137 °C。 '
実施例 7
4- [4- (5—メチル一2—フエニル一 4—ォキサゾリルメトキシ) フエ ニル] ァセトアミ ド一 5—ォキソ一 5—フエ二ルペンタン酸メチル (600m g) 、 ローソン試薬 (53 Omg) およびトルエン (5ml) の混合物を 1時 間還流した。 冷却後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチ ル—へキサン ( 1 : 2, 容積比) 溶出部から 3— [2- [4— (5—メチルー 2—フエニル一 4一ォキサゾリルメ トキシ) ベンジル] —5—フエニル一4— チアゾリル] プロピオン酸メチル (562mg, 収率 94%) を淡茶色油状物 として得た。
NMR(CDC13)δ: 2.43(3H, s), 2.74-2.83 (2H, m), 3.04-3.12(2H, m), 3.64(3H, in
s), 4.23(2H, s), 4.99(2H, s), 7.00(2H, d, J=8.8 Hz), 7.25-7.47(10H, m), 7.98-8.04(2H, m)。
実施例 8
3- [2— [4一 (5_メチル—2_フエ二ルー 4—ォキサゾリルメ トキシ) ベンジル] — 5—フエ二ルー 4一チアゾリル] プロピオン酸メチル (487m g)、 水酸化リチウム水和物 (117mg)、 テトラヒドロフラン (6ml) 、 水 (4ml)およびメタノール (4ml) の混合物を室温で 1. 5時間かき混 せた。反応混合物に 1規定塩酸(2. 8ml)を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層は、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 (MgS04)後、 濃縮し、 3— [2 — [4— ( 5—メチル一 2—フエニル _4—ォキサゾリルメ トキシ) ベンジル] - 5—フエ二ルー 4一チアゾリル] プロビオン酸 (434mg, 収率 92 %) を無色結晶として得た。 酢酸ェチルーへキサンから再結晶した。 融点 119〜 120。C。
実施例 9
3— [2— (4—ヒドロキシフエ二ルチオ) 一4—フエ二ルー 5—ォキサゾ リル] プロピオン酸メチル (45 Omg)、 4一クロロメチルー 5—メチル一 2—フエ二ルォキサゾ一ル (263mg)、 炭酸カリウム (35 lmg)およ び N, N—ジメチルホルムアミ ド (5ml) の混合物を 50°Cで 3時間かき混 せた。 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層は、 飽和 食塩水で洗浄、 乾燥 (MgS04)後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル—へキサン (1 : 4, 容積比) 溶出部か ら 3— [2— [4— (5—メチル一2—フエ二ルー 4一ォキサゾリルメトキシ) フエ二ルチオ] —4—フエ二ルー 5—才キサゾリル] プロピオン酸メチル (6 09mg, 収率 91%) を無色油状物として得た。
醒 (CDC13)5: 2.44(3H, s), 2.65(2H, t, J=7.7 Hz), 3.17(2H, t, J=7.7 Hz), 3.64(3H, s), 5.0K2H, s), 7.05(2H, d, J=8.8 Hz), 7.28-7.48(6H, m), 7.53- 7.65(4H, m), 7.98-8.05(2H, m)。
実施例 1 0
3- [2— [4— (5—メチル一2—フエニル _ 4—ォキサゾリルメトキシ) フエ二ルチオ] —4—フエ二ルー 5—ォキサゾリル] プロピオン酸メチル (2
5 Omg)、 水酸化リチウム水和物 (61. 4mg)、 テトラヒドロフラン (6 ml)、 水 (4ml)およびメタノール (4ml) の混合物を室温で 2時間か き混ぜた。 反応混合物に 1規定塩酸 (1. 5ml) を加え、 酢酸ェチルで抽出 した。 酢酸ェチル層は、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 (MgS04)後、 濃縮し、 3 - [2- [4— (5—メチル一2—フエニル一 4一ォキサゾリルメトキシ) フ ェニルチオ]— 4—フエニル— 5—ォキサゾリル]プロビオン酸(20 Omg, 収率 82%) を無色結晶として得た。 酢酸ェチルーへキサンから再結晶した。 融点 136〜137° (。
実施例 11
3— [2 - (4ーヒドロキシフエ二ルチオ) 一4—フエ二ルー 5—チアゾリ ル] プロビオン酸メチル ( 35 Omg)、 4—クロロメチル一 5—メチル一 2 —フエニルォキサゾール ( 196mg)、 炭酸カリウム (26 Omg) および N, N—ジメチルホルムアミ ド (4ml) の混合物を 50°Cで 2時間かき混ぜ た。 反応混合物を水に注き、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層は、 飽和食 塩水で洗浄、 乾燥 (MgS04)後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル—へキサン (1 : 3, 容積比) 溶出部から 3- [2 - [4— (5—メチル一2—フエニル一 4—ォキサゾリルメトキシ) フエ二ルチオ] —4—フエニル— 5—チアゾリル] プロピオン酸メチル (40 Omg, 収率 78%) を無色油状物として得た。
NMR(CDC13)δ 2.47(3H, s), 2.56(2H3 t, J=7.8Hz), 3.15(2H, t, J=7.8Hz), 3.63(3H, s), 5.04(2H, s), 7.09(2H, d, J=8.8 Hz), 7.33-7.48(6H, m), 7.54-7.67(4H, m), 8.00-8.06(2H, m)。
実施例 12
3— [2 - [4一 (5—メチル一2—フエ二ルー 4—ォキサゾリルメ トキシ) フエ二ルチオ] —4一フエニル— 5—チアゾリル] プロピオン酸メチル (36 Omg)、 水酸化リチウム水和物 (83. 5mg)、 テトラヒドロフラン (6 ml)、 水 (4ml) およびメタノール (4ml) の混合物を室温で 2時間か き混ぜた。 反応混合物に 1規定塩酸 (2. lml) を加え、 酢酸ェチルで抽出 した。 酢酸ェチル層は、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 (MgS04)後、 濃縮し、 3 - [2— [4— (5—メチル一 2—フエ二ルー 4一ォキサゾリルメ トキシ) フ
ェニルチオ] ー4—フエニル— 5—チアゾリル] プロピオン酸 (338mg, 収率 96%) を無色結晶として得た。 酢酸ェチル—へキサンから再結晶した。 融点 121〜122 "Co
実施例 13
3- [2- (N—メチルァミノ) 一4—フエ二ルー 5—チアゾリル] プロピ オン酸メチル (40 Omg) の N, N—ジメチルホルムアミ ド ( 10ml)溶 液に、 0°Cで水素化ナトリウム (60%, 油性, 70mg) を加え、 そのまま の温度で 10分間かき混ぜた。 4一 (4—クロロメチルフエノキシメチル) 一 5—メチル— 2—フエ二ルォキサゾ一ル (500mg) を加えた後、 室温で 1 時間かき混ぜた。 反応混合物を氷水に注ぎ、 2規定塩酸で中和後、 酢酸ェチル で抽出した。 酢酸ェチル層は、 水洗、 乾燥 (MgS04)後、 濃縮した。 残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン (1: 9, 容積比) 溶出部から 3— [2- [N—メチル— N— [4- (5—メチル— 2—フエニル一4 _ォキサゾリルメトキシ) ベンジル] ァミノ] —4—フエ二 ル—5—チアゾリル] プロピオン酸メチル (580mg, 収率 72%) を無色 油状物として得た。
NMR(CDC13)δ 2.44(3H, s), 2.63(2H, t, J=7.5 Hz), 3.00(3H, s), 3.13(2H, t, J=7.5Hz), 3.67(3H, s), 4.62(2H, s), 4.99(2H, s), 6.99(2H, d, J=8.8Hz), 7.2-7.65(10H, m), 7.95-8.1(2H, m)。
実施例 14
3 - [2 - [N—メチル一 N— [4— (5—メチルー 2—フエニル一 4—ォ キサゾリルメトキシ) ベンジル] ァミノ] —4—フエニル一 5—チアゾリル] プロピオン酸メチル(570mg)、 1規定水酸化ナトリゥム水溶液(2m 1)、 テトラヒドロフラン (5ml) およびメ夕ノール (5ml)の混合物を室温で 1時間かき混ぜた。 反応混合物を水に注ぎ、 2規定塩酸で中和後、 酢酸ェチル で抽出した。 酢酸ェチル層は、 水洗、 乾燥 (MgS04)後、 濃縮した。 残留物 をジェチルエーテル (40ml) に溶解し、 10%塩酸一メタノール (0. 5 ml) を加え、 析出した固体をろ取した。 メタノール一ジェチルェ一テルから 再結晶して、 3— [2— [N—メチル一 N— [4- (5—メチル—2—フエ二 ル一4—ォキサゾリルメ トキシ) ベンジル] ァミノ] _ 4—フエ二ルー 5—チ
ァゾリル] プロピオン酸塩酸塩 (270mg, 収率 46%) を無色結晶として 得た。 融点 106〜108°C。
実施例 1 5
4 - (4—クロロメチルフエノキシメチル) 一 5—メチルー 2—フエニルォ キサゾ一ル (433mg) および 3— [4—フエ二ルー 2— [N— ( 1—プロ ピル) ァミノ] —5—チアゾリル] プロピオン酸メチル (400mg) の N, N—ジメチルホルムアミ ド(5ml)溶液に、 0°Cで水素化ナトリウム(60%, 油性, 55. 2mg) を加え、 そのままの温度で 1時間かき混ぜた後、 反応混 合物を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層は、飽和食塩水で洗浄、 乾燥 (MgS04) 後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一に付し、 酢酸ェチル—へキサン ( 1 : 4, 容積比) 溶出部から 3— [2- [N — [4— (5—メチル一2—フエニル一 4—ォキサゾリルメトキシ) ベンジル] -N- ( 1—プロピル) ァミノ] —4—フエニル一 5—チアゾリル] プロピオ ン酸メチル (595mg, 収率 78%) を無色油状物として得た。
NMR(CDC13)δ: 0.93(3H, t, J=7.3 Hz), 1.55- 1.75(2H, m), 2.43(3H, s), 2.62(2H, t, 3=7.7 Hz), 3.13(2H, t, J=7.7 Hz), 3.27-3.36 (2H, m), 3.66(3H, s), 4.64(2H, s), 4.98(2H, s), 6.98(2H, d, J=8.8 Hz), 7.22-7.48(8H, m), 7.56-7.62(2H, m), 7.99-8.04(2H, m)。
実施例 1 6
3 - [2— [N- [4- (5 _メチル一 2—フエニル一 4—ォキサゾリルメ トキシ) ベンジル] _N— ( 1—プロピル) ァミノ] —4—フエ二ルー 5—チ ァゾリル] プロピオン酸メチル ( 537mg) 、 水酸化リチウム水和物 ( 1 1 6mg)、 テトラヒドロフラン (6ml)、 7k (4ml) およびメタノール (4 ml) の混合物を室温で 2時間かき混ぜた。 反応混合物に 1規定塩酸 (2. 8 ml) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層は、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 (MgS04) 後、 濃縮した。 得られた無色油状物、 10%塩酸一メタノー ル (3ml) およびジェチルエーテル (30ml) の混合物を室温で 10分間 かき混ぜた後、 濃縮し、 3_ [2— [N- [4一 (5—メチル—2—フエニル —4一ォキサゾリルメ トキシ) ベンジル] — N— ( 1—プロピル) ァミノ] 一 4—フエニル— 5—チアゾリル]プロピオン酸塩酸塩(576 m g,収率 97%)
を無色アモルファスとして得た。
NMR(CDC13)δ : 1.01(3H3 t, J=7.3Hz), 1.65- 1·85(2Η, m), 2.55- 2.63(5H, m), 2.95(2H, t, J=7.2Hz), 3.60-3.80(2H, m), 5.10(2H, s), 5.40(2H, s), 7.09(2H, d, J=8.4 Hz), 7.26-7.32(2H, m), 7.42-7.73(8H, m), 8.38-8.45(2H, m)。 実施例 17
3 - (5—メルカプト一 1 H— 1 , 2, 4—トリァゾール— 3—ィル) プロ ピオン酸ェチル (45 Omg)、 4- (4—クロロメチルフエノキシメチル) 一 5—メチル—2—フエ二ルォキサゾ一ル (70 Omg) 、 炭酸カリウム (3 7 Omg) および N, N—ジメチルホルムアミ ド (20ml) の混合物を室温 で 2時間かき混ぜた。 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェ チル層は、 水洗、 乾燥 (MgS04) 後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル—へキサン (3 : 2, 容積比) 溶出部 から 3_ [5 - [4— (5—メチル一2—フエニル一4—ォキサゾリルメトキ シ) ペンジルチオ] — 1 H— 1, 2 , 4—トリァゾ一ル一 3—ィル] プロピオ ン酸ェチルの結晶 (60 Omg, 収率 56%) を得た。 酢酸ェチル—へキサン から再結晶した。 融点 1 14〜1 15° (。
実施例 18
3 - [5— [4- (5—メチル一2—フエ二ルー 4一ォキサゾリルメトキシ) ベンジルチオ] — 1 H— 1, 2, 4—トリァゾ一ル一 3—ィル] プロピオン酸 ェチル (55 Omg)、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 (3ml) 、 テトラヒ ドロフラン (5ml) およびエタノール (5ml) の混合物を室温で 3時間か き混ぜた。 反応混合物を水に注ぎ、 2規定塩酸で中和後、 酢酸ェチルで抽出し た。 酢酸ェチル層は、 水洗、 乾燥 (MgS04) 後、 濃縮して 3— [5- [4- (5—メチル一2—フエニル一 4—ォキサゾリルメ トキシ) ベンジルチオ] ― 1H— 1, 2, 4—トリァゾ一ル—3—ィル] プロピオン酸の結晶を得た。 メ 夕ノール—酢酸ェチルから再結晶して無色プリズム晶 (4 1 Omg, 収率 7 9%) を得た。 融点 170〜17 1°C。
実施例 19
[2 - [4— (5—メチルー 2—フエ二ルー 4一ォキサゾリルメトキシ) フ ェニルチオ] _4一チアゾリル] 酢酸ェチル (33 Omg) 、 水酸化リチウム
水和物 (89. Omg)、 テトラヒドロフラン (3ml)、 水 (2ml) およ びメタノール (2ml) の混合物を室温で 4時間かき混ぜた。 反応混合物に 1 規定塩酸 (2. 2ml) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層は、 飽 和食塩水で洗浄、 乾燥 (MgS04)後、 濃縮し、 [2— [4— (5—メチル— 2—フエニル一 4—ォキサゾリルメ トキシ) フエ二ルチオ] —4—チアゾリル] 酢酸 (215mg, 収率 69%) を無色結晶として得た。 酢酸ェチルーへキサ ンから再結晶した。 融点 180〜181°C。
実施例 20
3 - (1—ベンジル一 3—ヒドロキシ一1H—ビラゾ一ル一4一ィル) プロ ピオン酸ェチル ( 90 Omg)、 4— (4一クロロメチルフエノキシメチル) — 5—メチル— 2—フエ二ルォキサゾ一ル (1. 06 g)、 炭酸カリウム (6 9 Omg)および N, N—ジメチルホルムアミ ド (10ml)の混合物を 60°C で 5時間かき混ぜた。 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェ チル層は、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 (MgS04)後、 濃縮した。残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン (1 : 3, 容 積比) 溶出部から無色油状物を得た。 得られた無色油状物、 1規定水酸化ナト リゥム水溶液(5ml)、 テトラヒドロフラン (5ml)およびエタノール ( 5 ml) の混合物を室温で 2時間かき混ぜた後、 1規定塩酸 (5ml) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgS04) 後、 濃縮した。 得られた無色結晶をろ取し、 3— [1—ペンジルー 3— [4- (5—メチル一2—フエ二ルー 4—ォキサゾリルメ トキシ) ベンジルォキシ] 一 1 H—ピラゾ一ル一4—ィル] プロピオン酸 ( 1. 53 g, 収率 89%) を 得た。 アセトン一へキサンから再結晶した。 融点 125〜126°C。
実施例 21
(3—ヒドロキシー 1—メチルー 1 H—ピラゾールー 4—ィル) 酢酸メチル (255mg) 、 4- [2- ( 4—クロロメチルフエノキシ) ェチル] 一 5— メチル一2—フエニルォキサゾール (492mg)、 炭酸カリウム (415m g) および N, N—ジメチルホルムアミ ド (10ml) の混合物を 60°Cで 8 時間かき混ぜた。 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル 層は、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 (MgS04)後、 濃縮した。 残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン ( 1 : 1, 容積比) 溶出部から [1—メチル一3— [4- [2— (5—メチルー 2—フエ二ルー 4 —ォキサゾリル) エトキシ] ペンジルォキシ] — 1 H—ビラゾ一ル— 4—ィル] 酢酸メチル (397mg, 収率 57%) を無色油状物として得た。
NMR(CDC13)δ : 2.38(3H, s), 2.98(2H, t, J=6.8 Hz), 3.37(2H, s), 3.66(3H, s), 3.72(3H, s), 4.25(2H, t, J=6.8Hz), 5.12(2H, s), 6.89(2H, d, J=8.4Hz), 7.17(1H, s), 7.30-7.48(5H, m), 7.94- 8.01(2H, m)。
実施例 22
[1—メチル _3_ [4— [2— (5—メチル— 2—フエニル _4—ォキサ ゾリル) エトキシ] ベンジルォキシ] — 1 H—ピラゾールー 4—ィル] 酢酸メ チル (379mg) 、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 (2ml) 、 テトラヒド 口フラン (4ml) およびエタノール (4ml) の混合物を室温で 2時間かき 混ぜた後、 1規定塩酸 (2ml) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル 層は、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 (MgS04)後、 濃縮した。 得られた無色結晶 をろ取し、 [1—メチルー 3— [4一 [2— (5—メチル一2—フエニル一 4 —ォキサゾリル) エトキシ] ベンジルォキシ] — 1 H—ピラゾール— 4_ィル] 酢酸 (333mg, 収率 91%) を得た。 エタノール一へキサンから再結晶し た。 融点 148〜149°C。
実施例 23
(3—ヒドロキシ— 1ーメチル一 1 H—ピラゾール— 4一ィル) 酢酸メチル ( 245 mg) 、 4一 (4—クロロメチルフエノキシメチル) 一5—メチル一 2—フエ二ルォキサゾ一ル (452mg) 、 炭酸カリウム (398mg) およ び N, N-ジメチルホルムアミ ド ( 10ml) の混合物を 60°Cで 6時間かき 混ぜた。 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層は、 飽 和食塩水で洗浄、 乾燥 (MgS04)後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン (2 : 1, 容積比) 溶出部 から [1—メチル一3— [4- (5—メチル一 2—フエ二ルー 4一ォキサゾリ ルメトキシ)ベンジルォキシ] 一 1 H—ピラゾールー 4一ィル]酢酸メチル(3 82mg, 収率 59%) を無色油状物として得た。
NMR(CDC13)(5: 2.44(3H, s), 3.39(2H, s), 3.67(3H, s), 3.74(3H, s), 5.00(2H,
s), 5·15(2Η, s), 7.02(2H, d, J=8.8 Hz), 7.19(1H, s), 7.29-7.52(5H, m), 7.98- 8.08(2H, m)。
実施例 24
[1ーメチルー 3— [4— (5—メチル _ 2—フエ二ルー 4一才キサゾリル メトキシ) ベンジルォキシ] — 1 H—ビラゾール一4—ィル] 酢酸メチル (6
62mg)、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 (3ml)、 テトラヒドロフラン (6ml)およびエタノール(6ml)の混合物を室温で 2時間かき混ぜた後、
1規定塩酸 (3ml) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層は、 飽和 食塩水で洗浄、 乾燥 (MgS04)後、 濃縮した。 得られた無色結晶をろ取し、 [1—メチル一 3— [4 - (5—メチル—2—フエニル— 4—ォキサゾリル トキシ)ベンジルォキシ]― 1 H—ビラゾール一4—ィル]酢酸(60 lmg, 収率 94%) を得た。 エタノール—へキサンから再結晶した。 融点 133〜1
34。 (。
実施例 25
(3—ヒドロキシ一 1—メチル一 1 H—ピラゾール一4—ィル) 酢酸メチル (298mg)、 5—クロロメチル一 2— ( 5—メチル一 2 _フエニル一 4 _ ォキサゾリルメ トキシ) ピリジン (55 lmg)、 炭酸カリウム (484mg) および N, N—ジメチルホルムアミ ド (10ml)の混合物を 60°Cで 4時間 かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層は、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 (MgS04)後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン (2 : 1, 容積比) 溶出 部から [1—メチル一 3_ [6 - (5—メチル一2—フエニル一 4—ォキサゾ リルメトキシ) 一3—ピリジルメトキシ] — 1 H—ピラゾール一 4—ィル] 酢 酸メチル ( 670mg, 収率 85%) を無色油状物として得た。
NMR(CDC13)δ : 2.48(3H, s), 3.37(2H, s), 3.67(3H, s), 3.73(3H, s), 5.15(2H, s), 5.31(2H5 s), 6.82(1H, d, J=8.8 Hz), 7.18(1H, s), 7.39-7.49(3H, m), 7.67(1H, dd, J=2.6, 8.8 Hz), 7.98- 8.05(2H, m), 8.23(1H, d, J=2.6 Hz)。 実施例 2 6
[1—メチル一 3— [6— ( 5—メチル _ 2—フエニル— 4—ォキサゾリル メトキシ) 一 3—ピリジルメ トキシ] — 1 H—ビラゾ一ル一 4—ィル] 酢酸メ
チル ( 668mg)、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 (3ml)、 テトラヒド 口フラン (6ml)およびエタノール (6ml)の混合物を室温で 2時間かき 混ぜた後、 1規定塩酸 (3ml) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル 層は、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 (MgS04)後、 濃縮した。 得られた無色結晶 をろ取し、 [ 1—メチル _ 3— [6— ( 5—メチル一 2—フエニル一 4ーォキ サゾリルメトキシ) 一3—ピリジルメ トキシ] — 1 H—ピラゾール一 4一ィル] 酢酸 (585mg, 収率 90%) を得た。 エタノール—へキサンから再結晶し た。 融点 139〜140°C。
実施例 27
(3—ヒドロキシ一 1—メチル一 1 H—ビラゾ一ル— 4—ィル) 酢酸メチル ( 298mg)、 4—クロロメチル一 2— ( 5—メチル一 2—フエニル一 4 - ォキサゾリルメ トキシ) ピリジン (55 lmg)、 炭酸カリウム (484mg) および N, N—ジメチルホルムアミ ド (10ml) の混合物を 60°Cで 4時間 かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層は、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 (MgS04)後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル—へキサン (2 : 1, 容積比) 溶出 部から [1—メチル一 3— [2— (5—メチル一2—フエニル一 4一才キサゾ リルメ トキシ) 一 4 _ピリジルメ トキシ] — 1 H—ピラゾールー 4—ィル] 酢 酸メチル (689mg, 収率 88%) を無色油状物として得た。
NMR(CDC13)δ : 2 A8(m, s), 3.42(2H, s), 3.69(6H, s), 5.20(2H, s), 5.30(2H, s), 6.88(1H, s), 6.92(1H, d, J=5.2 Hz), 7.18(1H5 s), 7.39-7.49(3H, m), 7.98-8.05(2H, m), 8.14(1H, d, J=5.2 Hz)。
実施例 28
[1_メチル— 3— [2 - (5—メチル—2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル メトキシ) 一4—ピリジルメ トキシ] 一 1H—ビラゾール一 4—ィル] 酢酸メ チル ( 686mg)、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 (3ml)、 テトラヒド 口フラン (6ml)およびエタノール (6ml) の混合物を室温で 2時間かき 混ぜた後、 1規定塩酸 (3ml) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル 層は、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 (MgS04)後、 濃縮した。 得られた無色結晶 をろ取し、 [ 1一メチル _ 3— [2— ( 5—メチル一 2—フエニル一 4—ォキ
サゾリルメ トキシ) 一 4—ピリジルメトキシ] — 1 H-ビラゾール一 4—ィル] 酢酸(47 lmg,収率 71%)を得た。 アセトン—へキサンから再結晶した。 融点 126〜127°C。
実施例 29
(3—ヒドロキシ一 1—メチル— 1 H—ビラゾ一ルー 4—ィル) 酢酸メチル (298mg)、 5—クロロメチル一 3— ( 5—メチルー 2—フエ二ルー 4— ォキサゾリルメトキシ) イソォキサゾール (533mg)、 炭酸カリウム (4 84mg)および N, N—ジメチルホルムアミ ド (10ml)の混合物を 60°C で 4時間かき混ぜた。 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェ チル層は、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 (MgS04)後、 濃縮した。 残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル—へキサン (2 : 1, 容 積比) 溶出部から [1一メチル—3— [3- (5—メチル—2—フエニル— 4 一ォキサゾリルメトキシ) 一 5—イソォキサゾリルメトキシ] — 1H—ピラゾ ール _ 4一ィル] 酢酸メチル (70 lmg, 収率 91%) を無色油状物として 得た。
匿 (CDC13)(5: 2.48(3H, s), 3.37(2H, s), 3.69(3H, s), 3.70(3H, s), 5.19(2H, s), 5.20(2H, s), 6.0K1H, s), 7.17(1H, s), 7.42- 7.49(3H, m), 7.98-8.04(2H, 実施例 30
[1—メチルー 3— [3 - (5—メチル一2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル メトキシ) 一 5—イソォキサゾリルメトキシ] 一 1 H—ビラゾ一ル一4—ィル] 酢酸メチル (70 lmg)、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 (3ml)、 テト ラヒドロフラン (6ml)およびエタノール (6ml) の混合物を室温で 2時 間かき混ぜた後、 1規定塩酸 (3ml) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸 ェチル層は、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 (MgS04)後、 濃縮した。 得られた無 色結晶をろ取し、 [1—メチルー 3— [3— (5—メチル—2 _フエニル一 4 —ォキサゾリルメトキシ) 一5—イソォキサゾリルメトキシ] — 1H—ピラゾ —ルー 4—ィル] 酢酸 (547mg, 収率 81 %) を得た。 ァセトン—へキサ ンから再結晶した。 融点 149〜150°C。
実施例 31
(3—ヒドロキシ— 1—メチルー 1 H—ピラゾール— 4—ィル) 酢酸メチル (298mg)、 2— (5—クロロメチルー 3—イソォキサゾリルォキシメチ ル) キノリン (48 lmg)、 炭酸力リゥム (484mg)および N, N—ジ メチルホルムアミ ド (10ml)の混合物を 60°Cで 4時間かき混ぜた。 反応 混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層は、 飽和食塩水で洗 浄、 乾燥 (MgS04)後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一に付し、 酢酸ェチル—へキサン (2 : 1, 容積比) 溶出部から [1ーメ チル一 3— [3— (2—キノリルメ トキシ) 一5—イソォキサゾリルメトキシ] - 1 H—ビラゾ一ル—4一ィル] 酢酸メチル (676mg, 収率 95 %) を無 色油状物として得た。
腿 (CDC13)δ : 3.38(2H, s), 3.69(3H, s), 3.71(3H, s), 5.21(2H, s), 5.57(2H, s), 6.10(1H, s), 7.18(1H, s), 7.55(1H, ddd, J=1.0, 6.8, 8.2 Hz), 7.61(1H5 d, J=8.8 Hz), 7.74(1H, ddd, J=1.6, 6.8, 8.4 Hz), 7.84(1H, dd, J=1.6, 8.2 Hz), 8.08-8.14(1H, m), 8.21(1H, d, J=8.8 Hz)。
実施例 32
[1一メチル一3— [3- (2—キノリルメ トキシ) 一5—イソォキサゾリ ルメトキシ] ― 1 H—ピラゾール一 4 _ィル] 酢酸メチル (674mg)、 1 規定水酸化ナトリウム水溶液 (3ml)、 テトラヒドロフラン (6ml)およ びエタノール(6ml)の混合物を室温で 2時間かき混ぜた後、 1規定塩酸(3 ml) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層は、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 (MgS04)後、 濃縮した。 得られた無色結晶をろ取し、 [1—メチルー 3- [3- (2—キノリルメ トキシ) 一5—イソォキサゾリルメトキシ] ― 1 H—ピラゾール—4—ィル] 酢酸 (532 mg, 収率 82%) を得た。 テトラ ヒドロフラン一へキサンから再結晶した。 融点 124〜125。C。
実施例 33
(3—ヒドロキシ— 1—メチル一 1 H—ビラゾ一ル— 4—ィル) 酢酸メチル (255 mg)、 5—クロロメチルー 2— ( 2—フエニル一 4—チアゾリルメ トキシ) ピリジン (475mg)、 炭酸カリウム (415mg)および N, N —ジメチルホルムアミ ド (10ml)の混合物を 60°Cで 5時間かき混ぜた。 反応混合物を水に注き、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層は、 飽和食塩水
で洗浄、 乾燥 (MgS04)後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン (2 : 1, 容積比) 溶出部から [1 ーメチルー 3— [6— (2—フエニル一4—チアゾリルメ トキシ) —3—ピリ ジルメトキシ] ― 1 H—ピラゾールー 4一ィル] 酢酸メチル (58 lmg, 収 率 86%) を無色結晶として得た。 酢酸ェチル—へキサンから再結晶した。 融 点 85〜 86 °C。
実施例 34
[1—メチル一 3— [6— (2—フエニル一 4—チアゾリルメ トキシ) 一 3 —ピリジルメ トキシ] ― 1 H—ビラゾ一ル— 4 _ィル] 酢酸メチル (496m g)、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 (3ml) 、 テトラヒドロフラン (6m 1) およびエタノール (6ml) の混合物を室温で 3時間かき混ぜた後、 1規 定塩酸 (3ml) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層は、 飽和食塩 水で洗浄、 乾燥 (MgS04)後、 濃縮した。 得られた無色結晶をろ取し、 [1 一メチル一3— [6— (2—フエニル一4—チアゾリルメ トキシ) _3—ピリ ジルメトキシ]一 1 H—ピラゾール— 4—ィル]酢酸(432mg,収率 90%) を得た。 エタノール—へキサンから再結晶した。 融点 156〜157°C。
実施例 35
(3—ヒドロキシ— 1ーメチル— 1 H—ピラゾールー 4—ィル) 酢酸メチル (255mg)、 5—クロロメチル一2— ( 5—メチル一 2 _フエニル一 4一 チアゾリルメトキシ) ピリジン (496mg) 、 炭酸力リウム (415mg) および N, N—ジメチルホルムアミ ド ( 10ml) の混合物を 60°Cで 5時間 かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層は、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 (MgS04)後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル—へキサン (2 : 1, 容積比) 溶出 部から [1—メチル— 3— [6— (5—メチル—2—フエニル一 4—チアゾリ ルメ トキシ) 一 3—ピリジルメ トキシ] - 1 H—ピラゾール一4一ィル] 酢酸 メチル (50 lmg, 収率 72%) を無色油状物として得た。
NMR(CDC13)(5: 2·57(3Η, s), 3.37(2H, s), 3.68(3H, s), 3.73(3H, s), 5.16(2H, s), 5.45(2H, s), 6.83(1H, d, J=8.8 Hz), 7.19(1H3 s), 7.37-7.47(3H, m), 7.68(1H, dd, J=2.2, 8.8 Hz), 7.86-7.93(2H, m), 8.24(1H, d, J=2.2 Hz)。
実施例 36
[1—メチルー 3— [6- (5—メチル一2—フエ二ルー 4一チアゾリルメ トキシ) 一3—ピリジルメトキシ] — 1 H—ピラゾール一 4—ィル] 酢酸メチ ル (497mg)、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 (2ml)、 テトラヒドロ フラン (4ml)およびエタノール (4ml) の混合物を室温で 2時間かき混 ぜた後、 1規定塩酸 (2ml) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層 は、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 (MgS04)後、 濃縮した。 得られた無色結晶を ろ取し、 [1—メチルー 3— [6 - (5—メチルー 2—フエニル— 4—チアゾ リルメトキシ) —3—ピリジルメトキシ] — 1 H—ピラゾール一4一ィル] 酢 酸(41 lmg,収率 85%)を得た。エタノール—へキサンから再結晶した。 融点 140〜141°C。
実施例 37
(3—ヒドロキシ一 1—メチル一 1 H—ビラゾ一ル一 4—ィル) 酢酸メチル (298mg)、 5—クロロメチルー 2— [2— (2—フリル) 一5—メチル —4一ォキサゾリルメ トキシ] ピリジン ( 533mg) 、 炭酸カリウム (48 4mg)および N, N—ジメチルホルムアミ ド ( 1 Oml)の混合物を 60°C で 4時間かき混ぜた。 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェ チル層は、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 (MgS04)後、 濃縮した。 残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン (2 : 1, 容 積比) 溶出部から [3— [6 - [2- (2—フリル) 一 5—メチル—4—ォキ サゾリルメ トキシ] —3—ピリジルメトキシ] 一 1 _メチル一 1 H—ビラゾ一 ル—4—ィル] 酢酸メチル (623mg, 収率 81%) を無色油状物として得 た。
NMR(CDC13) 5: 2.46(3H, s), 3.37(2H, s), 3.67(3H, s), 3.73(3H, s), 5.14(2H, s), 5.28(2H, s), 6.5K1H, dd, J=1.6, 3.6Hz), 6.80(1H, d, J=8.6Hz), 6.98(1H, d, J=3.6 Hz), 7.18(1H, s), 7.52(1H, d, J=1.6 Hz), 7.67(1H3 dd, J=2.4, 8.6 Hz), 8.22(1H, d, J=2.4 Hz)。
実施例 3 8
[3— [6— [2 - (2—フリル) 一 5—メチル一4—ォキサゾリルメ トキ シ] —3—ピリジルメ トキシ] _ 1ーメチルー 1 H—ビラゾ一ルー 4—ィル]
酢酸メチル ( 623mg)、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 (3ml) 、 テト ラヒドロフラン (6ml) およびエタノール (6ml) の混合物を室温で 2時 間かき混ぜた後、 1規定塩酸 (3ml) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸 ェチル層は、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 (MgS04) 後、 濃縮した。 得られた無 色結晶をろ取し、 [3— [6— [2 - (2—フリル) -5—メチル—4—ォキ サゾリルメトキシ] —3—ピリジルメ トキシ] _ 1—メチル _ 1 H—ピラゾー ルー 4—ィル] 酢酸 (58 Omg, 収率 96%) を得た。 エタノール一へキサ ンから再結晶した。 融点 155〜156°C。
実施例 39
( 1—ペンジル一 3—ヒドロキシ— 1 H—ピラゾール一 4—ィル) 酢酸ェチ ル (390mg)、 5_クロロメチル一 2— ( 5—メチル一 2—フエニル一 4 —ォキサゾリルメトキシ) ピリジン (472mg) 、 炭酸カリウム (4 14m g) および N, N—ジメチルホルムアミ ド ( 10ml) の混合物を 60 °Cで 4 時間かき混ぜた。 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル 層は、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 (MgS04) 後、 濃縮した。 残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン ( 1 : 1, 容積比) 溶出部から [ 1—ベンジル一 3— [6— (5—メチル一2—フエニル一 4—ォ キサゾリルメ トキシ) 一3—ピリジルメ トキシ] — 1 H—ピラゾール一 4—ィ ル] 酢酸ェチル (649mg, 収率 80%) を無色油状物として得た。
NMR(CDC13)δ : 1.22(3H, t, J=7.2 Hz), 2.48(3H, s), 3.35(2H, s), 4.12(2H, q, J=7.Z Hz), 5.12(2H, s), 5.17(2H, s), 5.30(2H, s), 6.79(1H, d, J=8.4 Hz), 7.17- 7.47(9H, m), 7.66(1H, dd, J=2.6, 8.4 Hz), 7.98- 8.08(2H, m), 8.22(1H, d, J=2.6 Hz)。
実施例 40
[1—ベンジル一 3— [6— (5—メチル一2—フエニル一 4一ォキサゾリ ルメ トキシ) 一 3—ピリジルメトキシ] 一 1 H—ピラゾ一ル一 4—ィル] 酢酸 ェチル (648mg)、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 (3ml) 、 テトラヒ ドロフラン (6ml) およびエタノール (6ml) の混合物を室温で 2時間か き混ぜた後、 1規定塩酸 (3ml) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチ ル層は、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 (MgS04) 後、 濃縮した。 得られた無色結
晶をろ取し、 [1—ベンジル一 3— [6 - (5—メチル一2—フエニル一 4一 ォキサゾリルメ トキシ) 一3—ピリジルメ トキシ] 一 1H—ピラゾールー 4— ィル] 酢酸 (539mg, 収率 88%) を得た。 酢酸ェチル—へキサンから再 結晶した。 融点 87〜88°C。
実施例 41
(3—ヒドロキシ— 1—メチルー 1 H—ピラゾール— 4—ィル) 酢酸メチル (340mg) 、 4一 (4—クロロメチル一 2—メ トキシフエノキシメチル) —5—メチルー 2—フエニルォキサゾール (687mg)、 炭酸カリウム (5 53mg)および N, N—ジメチルホルムアミ ド ( 10ml)の混合物を 60°C で 5時間かき混ぜた。 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェ チル層は、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 (MgS04)後、 濃縮した。 残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル—へキサン (2 : 1, 容 積比) 溶出部から [3— [3—メトキシー 4一 (5—メチル一2—フエ二ルー 4一ォキサゾリルメトキシ) ベンジルォキシ] — 1—メチルー 1 H—ピラゾー ル—4一ィル] 酢酸メチル (546mg, 収率 57%) を無色油状物として得 た。
NMR(CDC13)δ : 2.42(3H, s), 3.40(2H, s), 3.67(3H, s), 3.74(3H, s), 3.89(3H, s), 5.06(2H, s), 5.15(2H, s), 6.95(1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.01(1H, d, J=2.0 Hz), 7.03(1H, d, J=8.6 Hz), 7.19(1H, s), 7.40-7.50(3H3 m), 7.97- 8.06(2H, m)。
実施例 42
[3- [3—メ トキシー 4— (5—メチル一2—フエニル一 4—ォキサゾリ ルメ トキシ) ペンジルォキシ] 一 1—メチル一 1 H—ビラゾ一ルー 4—ィル] 酢酸メチル (544mg)、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 (3ml)、 テト ラヒドロフラン (6ml)およびエタノール (6ml)の混合物を室温で 2時 間かき混ぜた後、 1規定塩酸 (3ml) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸 ェチル層は、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 (MgS04)後、 濃縮した。 得られた無 色結晶をろ取し、 [3— [3—メトキシ一 4— (5—メチル一2—フエ二ルー 4 _ォキサゾリルメトキシ) ペンジルォキシ] — 1—メチル一 1 H—ビラゾ一 ルー 4—ィル] 酢酸 (482mg, 収率 91 %) を得た。 ァセトン—へキサン
から再結晶した。 融点 153〜154°Co
実施例 43
(1—ベンジル一 3—ヒドロキシー 1 H—ピラゾールー 4一ィル) 酢酸ェチ ル (52 lmg)、 4— (4—クロロメチルフエノキシメチル) 一 5—メチル —2—フエ二ルォキサゾ一ル (628mg) 、 炭酸カリウム (553mg) お よび N, N—ジメチルホルムアミ ド (10ml) の混合物を 60°Cで 5時間か き混ぜた。 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層は、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 (MgS04)後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル—へキサン ( 1 : 3, 容積比) 溶出 部から [1—ベンジル一 3— [4— (5—メチル—2—フエニル— 4—ォキサ ゾリルメ トキシ) ベンジルォキシ] — 1 H—ピラゾ一ル一 4—ィル] 酢酸ェチ ル (73 lmg, 収率 68%) を無色油状物として得た。
NMR(CDC13)δ : 1.22(3H, t, J=7.0 Hz), 2.44(3H, s), 3.37(2H, s), 4.12(2H, q, J=7.0 Hz), 5.00(2H, s), 5.12(2H, s), 5.17(2H, s), 6.96-7.03(2H, m), 7.17-7.50(11H, m), 7.98-8.06(2H, m)。
実施例 44
[1—ベンジル一 3— [4- (5—メチル一2—フエ二ルー 4一ォキサゾリ ルメトキシ)ベンジルォキシ]― 1 H—ピラゾ一ル一 4一ィル]酢酸ェチル(7 3 lmg) 、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 (3ml) 、 テトラヒドロフラン (6ml)およびエタノール(6ml)の混合物を室温で 2時間かき混ぜた後、 1規定塩酸 (3ml) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層は、 飽和 食塩水で洗浄、 乾燥 (MgS04) 後、 濃縮した。 得られた無色結晶をろ取し、 [1—ペンジルー 3— [4— (5—メチル _ 2—フエニル— 4—ォキサゾリル メ トキシ) ベンジルォキシ] 一 1 H—ピラゾール一 4—ィル] 酢酸 ( 580m g, 収率 84%) を得た。 アセトン一へキサンから再結晶した。 融点 91〜9 2。C。
実施例 45
( 1一ベンジル一 3—ヒドロキシー 1 H—ピラゾール一 4—ィル) 酢酸ェチ ル (52 lmg)、 4 - (4—クロロメチル一 2—メトキシフエノキシメチル) 一 5—メチルー 2—フエニルォキサゾール ( 687mg) 、 炭酸力リウム (5
53mg)および N, N—ジメチルホルムアミ ド ( 10ml)の混合物を 60°C で 5時間かき混ぜた。 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェ チル層は、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 (MgS04)後、 濃縮した。 残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン (1 : 2, 容 積比) 溶出部から [1_ぺンジル_3_ [3—メトキシ一 4一 (5—メチル一 2—フエニル一 4—ォキサゾリルメ トキシ) ベンジルォキシ] 一 1H—ピラゾ —ルー 4—ィル] 酢酸ェチル (632mg, 収率 56%) を無色結晶として得 た。 酢酸ェチル—へキサンから再結晶した。 融点 86〜87°C。
実施例 46
[1一ベンジル一 3— [3—メトキシ一4— (5—メチル一 2—フエニル一 4—ォキサゾリルメトキシ) ベンジルォキシ] — 1 H—ビラゾ一ル— 4一ィル] 酢酸ェチル (539mg)、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 (2ml)、 テト ラヒドロフラン (4ml)およびエタノール (4ml)の混合物を室温で 2時 間かき混ぜた後、 1規定塩酸 (2ml) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸 ェチル層は、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 (MgS04)後、 濃縮した。 得られた無 色結晶をろ取し、 [1—ベンジル一 3— [3—メトキシ一 4— (5—メチル一 2—フエニル一 4—ォキサゾリルメ トキシ) ペンジルォキシ] 一 1H—ビラゾ 一ルー 4 _ィル] 酢酸 (423mg, 収率 83%) を得た。 エタノール—へキ サンから再結晶した。 融点 99〜100°C。
実施例 47
3 - ( 1—ベンジル一 3—ヒドロキシ _ 1 H—ピラゾールー 4一ィル) プロ ピオン酸ェチル (41 lmg)、 5—クロロメチル一 2— (5—メチル—2— フエニル一 4—ォキサゾリルメ トキシ) ピリジン (472mg)、 炭酸力リウ ム (414mg) および N, N—ジメチルホルムアミ ド (10ml) の混合物 を 60°Cで 4時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層は、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 (MgS04)後、 濃縮した。 残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン (1 : 2, 容積比) 溶出部から 3— [1—ベンジルー 3— [6— (5—メチルー 2— フエニル一 4一ォキサゾリルメ トキシ) 一3—ピリジルメ トキシ] 一 1H—ピ ラゾールー 4—ィル] プロピオン酸ェチル (748mg, 収率 91%) を無色
油状物として得た。
NMR(CDC13)δ 1.19(3H, t, J=7.2 Hz), 2.45-2.53(5H, m), 2.60-2.68(2H, m), 4.07(2H, q, J=7.2 Hz), 5.08(2H, s), 5.16(2H, s), 5.31(2H, s), 6.81(1H, d, J=8.4 Hz), 7.00(1H, s), 7.14- 7.22(2H, m), 7.28-7.46(6H3 m), 7.68(1H, dd, J=2.2, 8.4 Hz), 7.98-8.07(2H, m), 8.24(1H, d, J=2.2 Hz)。
実施例 48
3— [1—ベンジル— 3— [6— (5—メチル一2—フエ二ルー 4—ォキサ ゾリルメトキシ) 一3—ピリジルメトキシ] _ 1 H—ピラゾ一ル— 4—ィル] プロピオン酸ェチル( 746mg)、 1規定水酸化ナトリウム水溶液(3ml)、 テトラヒドロフラン (6ml)およびエタノール (6ml)の混合物を室温で 終夜かき混ぜた後、 1規定塩酸 (3ml) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢 酸ェチル層は、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 (MgS04)後、 濃縮した。 得られた 無色結晶をろ取し、 3— [1—ベンジル一 3— [6 - (5—メチルー 2—フエ ニル一 4—ォキサゾリルメトキシ) 一 3—ピリジルメ トキシ] — 1H—ピラゾ —ルー 4 _ィル] プロピオン酸 (639mg, 収率 90%) を得た。 アセトン —へキサンから再結晶した。 融点 130〜131°C。
実施例 49
(3—ヒドロキシ一 1—フエ二ルー 1 H—ピラゾールー 4—ィル) 酢酸メチ ル (464mg) 、 4— (4一クロロメチルフエノキシメチル) _ 5—メチル 一 2—フエ二ルォキサゾ一ル (628mg)、 炭酸カリウム (553mg)お よび N, N—ジメチルホルムアミ ド (10ml) の混合物を 60°Cで 4時間か き混ぜた。 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層は、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 (MgS04)後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル溶出部から [3— [4- (5—メチ ノレ一 2—フエニル一 4—ォキサゾリルメ トキシ) ベンジルォキシ] ー1一フエ 二ルー 1 H—ピラゾ一ルー 4_ィル] 酢酸メチル (767mg3 収率 75%) を無色結晶として得た。 酢酸ェチル—へキサンから再結晶した。 融点 113〜 114。C。
実施例 50
[3- [4- (5—メチルー 2—フエニル— 4一ォキサゾリルメトキシ) ベ
ンジルォキシ]― 1—フエニル一 1 H—ビラゾ一ル—4—ィル]酢酸メチル ( 6 62mg)、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 (3ml)、 テトラヒドロフラン
(6ml)およびエタノール(6ml)の混合物を室温で 1時間かき混ぜた後、 1規定塩酸 (3ml) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層は、 飽和 食塩水で洗浄、 乾燥 (MgS04)後、 濃縮した。 得られた無色結晶をろ取し、
[3- [4一 (5—メチル一2—フエニル一 4—ォキサゾリルメトキシ) ベン ジルォキシ] 一 1一フエ二ルー 1 H—ピラゾールー 4一ィル] 酢酸 (583m g, 収率 91%) を得た。 アセトン—へキサンから再結晶した。 融点 151〜 152°C。
実施例 51
(3—ヒドロキシ一 1—フエニル一 1 H—ピラゾール一4—ィル) 酢酸メチ ル (406mg) 、 4一 (4—クロロメチル一 2—メ トキシフエノキシメチル) — 5—メチル— 2—フエ二ルォキサゾ一ル (551 mg)、 炭酸カリウム (4 84mg)および N, N—ジメチルホルムアミド ( 1 Oml)の混合物を 60。C で 4時間かき混ぜた。 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェ チル層は、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 (MgS04)後、 濃縮した。 得られた無色 結晶をろ取し、 [3— [3—メトキシ一 4— (5—メチル一 2—フエニル一 4 一ォキサゾリルメ トキシ) ベンジルォキシ] — 1—フエニル一 1 H—ビラゾー ル—4—ィル] 酢酸メチル (595mg, 収率 55%) を得た。 酢酸ェチルー へキサンから再結晶した。 融点 107〜108°C;。
実施例 52
[3- [3—メトキシー 4一 (5—メチルー 2—フエニル一 4一ォキサゾリ ルメ トキシ) ベンジルォキシ] 一 1—フエ二ルー 1 H—ビラゾ一ル一 4—ィル] 酢酸メチル (496mg)、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 (2ml)、 テト ラヒドロフラン (4ml)およびエタノ一ル (4ml) の混合物を室温で 1時 間かき混ぜた後、 1規定塩酸 (2ml) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸 ェチル層は、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 (MgS04)後、 濃縮した。 得られた無 色結晶をろ取し、 [3— [3—メトキシ一4— ( 5—メチルー 2—フエニル一 4一ォキサゾリルメトキシ) ベンジルォキシ] — 1一フエ二ルー 1 H—ピラゾ 一ルー 4—ィル] 酢酸 (438mg, 収率 90%) を得た。 エタノール—水か
ら再結晶した。 融点 147〜148° (。
実施例 53
(3—ヒドロキシ一 1—フエ二ルー 1 H—ピラゾール一 4—ィル) 酢酸メチ ル (406mg)、 5—クロロメチルー 2— ( 5—メチル一 2—フエニル一 4 —ォキサゾリルメトキシ) ピリジン (55 lmg)、 炭酸カリウム (484m g)および N, N—ジメチルホルムアミ ド (10ml) の混合物を 60°Cで 4 時間かき混ぜた。 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル 層は、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 (MgS04)後、 濃縮した。 得られた無色結晶 をろ取し、 [3— [6— (5—メチルー 2—フエニル一 4—ォキサゾリルメ ト キシ) 一 3—ピリジルメトキシ] — 1 _フエニル一 1 H—ピラゾール一 4ーィ ル] 酢酸メチル (690mg, 収率 77%) を得た。 酢酸ェチル—へキサンか ら再結晶した。 融点 96〜97°C。
実施例 54
[3— [6 - (5—メチル一2—フエニル一 4—ォキサゾリルメトキシ) 一 3—ピリジルメトキシ] — 1一フエニル一 1 H—ピラゾール— 4一ィル] 酢酸 メチル ( 587mg)、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 (3ml)、 テトラヒ ドロフラン (6ml)およびエタノール (6ml) の混合物を室温で 1時間か き混ぜた後、 1規定塩酸 (3ml) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチ ル層は、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 (MgS04)後、 濃縮した。 得られた無色結 晶をろ取し、 [3— [6 - (5—メチル一2—フエ二ルー 4—ォキサゾリルメ トキシ) 一3—ピリジルメ トキシ] — 1一フエニル一 1 H—ピラゾール一 4— ィル] 酢酸 (502mg, 収率 88%) を得た。 エタノール一へキサンから再 結晶した。 融点 164〜 165°C。
実施例 55
3 - ( 3—ヒドロキシ一 1—フエ二ルー 1 H—ピラゾール一4—ィル) プロ ピオン酸ェチル (0. 40 g)、 4— (4—クロロメチル一 2—メトキシフエ ノキシメチル) _ 2— ( 2—フリル)一 5—メチルォキサゾール( 0. 57 g )、 炭酸力リウム (276mg)および N, N—ジメチルホルムアミ ド ( 10ml) の混合物を 60°Cで 4時間かき混ぜた。 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで 抽出した。 酢酸ェチル層は、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 (MgS04)後、 濃縮し
た。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル—へキ サン (1 : 2, 容積比) 溶出部から 3— [3- [4一 [2- (2—フリル) ― 5 _メチル一4—ォキサゾリルメ トキシ] — 3—メトキシペンジルォキシ] 一 1—フエニル一 1 H—ビラゾ一ル一4一ィル] プロピオン酸ェチル (420m g, 収率 44%) を無色結晶として得た。 酢酸ェチル—へキサンから再結晶し た。 融点 97〜98°C。
実施例 56
3- [3 - [4- [2- (2—フリル) 一 5 _メチル一4—ォキサゾリルメ トキシ] — 3—メトキシベンジルォキシ] _ 1—フエニル一 1 H—ビラゾ一ル — 4—ィル] プロピオン酸ェチル ( 340 m g )、 1規定水酸化ナトリゥム水 溶液 (3ml)、 テトラヒドロフラン (6ml)およびエタノ一ル (6ml) の混合物を室温で 2時間かき混ぜた後、 1規定塩酸 (3 ml) を加え、 酢酸ェ チルで抽出した。 酢酸ェチル層は、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 (MgS04)後、 濃縮した。 得られた無色結晶をろ取し、 3— [3— [4- [2— (2—フリル) —5—メチル一4一ォキサゾリルメ トキシ] 一 3—メ トキシベンジルォキシ] ― 1 _フエニル— 1 H—ピラゾール—4 _ィル] プロピオン酸 (30 Omg, 収率 94%) を得た。 酢酸ェチル—へキサンから再結晶した。 融点 161〜1 62 °C。
実施例 57
(2—メルカプト— 4—メチルチアゾ一ル—5—ィル) 酢酸メチル (385 mg)、 4 - (4—クロロメチルフエノキシメチル) 一5—メチル一2—フエ 二ルォキサゾ一ル (60 Omg)、 炭酸カリウム (40 Omg)および N, N —ジメチルホルムアミ ド (20ml)の混合物を室温で 2時間かき混ぜた。 反 応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層は、 水洗、 乾燥(M gS04)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル—へキサン (1 : 3, 容積比) 溶出部から [4—メチル—2— [4 一 (5—メチル一2—フエニル一 4—ォキサゾリルメ トキシ) ベンジルチオ] チアゾ一ル— 5—ィル] 酢酸メチル (75 Omg, 収率 82%) を油状物とし て得た。
NMR(CDC13)S: 2.33(3H, s), 2.43(3H, s), 3.69(2H, s), 3.73(3H, s), 4.33(2H,
s), 4.98(2H, s), 6.96(2H, d, J=8.7Hz)57.30(2H, d, J=8.7Hz), 7.4-7.5(3H, m), 7.95-8.05(2H, m)。
実施例 58
[4—メチル—2— [4— (5—メチルー 2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル メ トキシ)ベンジルチオ]チアゾ一ルー 5—ィル]酢酸メチル( 74 Omg)、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 (5ml) 、 テトラヒドロフラン (5ml) お よびメタノール (5ml) の混合物を室温で 2時間かき混ぜた。 反応混合物を 水に注ぎ、 2規定塩酸で中和して析出する [4—メチル一2— [4— (5—メ チル— 2—フエニル一 4一ォキサゾリルメトキシ) ベンジルチオ] チアゾ一ル — 5—ィル] 酢酸の結晶 (705mg, 98%) をろ取した。 テトラヒドロフ ラン一酢酸ェチルから再結晶して無色プリズム晶を得た。 融点 192— 19 3°C。
実施例 59
(2—メルカプト— 4ーメチルチアゾ一ル—5—ィル) 酢酸メチル (385 mg)、 4— (3—クロロメチルフエノキシメチル) 一 5—メチルー 2—フエ 二ルォキサゾ一ル (60 Omg) 、 炭酸カリウム (40 Omg) および N, N ージメチルホルムアミ ド (20ml) の混合物を室温で 2時間かき混ぜた。 反 応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層は、 水洗、 乾燥(M gS04)後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル—へキサン ( 1 : 3, 容積比) 溶出部から [4ーメチルー 2— [3 - (5—メチル一2—フエニル一 4—ォキサゾリルメトキシ) ベンジルチオ] チアゾ一ル— 5—ィル] 酢酸メチル (665mg, 収率 72%) を油状物とし て得た。
NMR(CDC13)(J: 2.33(3H, s), 2.44(3H, s), 3.68(2H, s), 3.72(3H, s), 4.35(2H, s), 4.97(2H, s), 6.9-7.K3H, m), 7.22(1H, d, J=8.1 Hz), 7.4- 7.5(3H, m), 8.0-8.05(2H, m)。
実施例 60
[4—メチル—2— [3— (5—メチル—2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル メ トキシ)ベンジルチオ]チアゾ一ル— 5—ィル]酢酸メチル( 66 Omg)、 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 (5ml) 、 テトラヒドロフラン (5ml) お
よびメタノール (5ml) の混合物を室温で 2時間かき混ぜた。 反応混合物を 水に注ぎ、 2規定塩酸で中和後、 5%メタノール—酢酸ェチルで抽出した。 有 機層は、水洗、乾燥(MgS04)後、 濃縮して析出する [4一メチル _2— [3 一 (5—メチル一2—フエニル一 4一ォキサゾリルメ トキシ) ベンジルチオ] チアゾ一ル—5—ィル] 酢酸の結晶 (62 Omg, 97%) を酢酸ェチルーィ ソプロピルエーテルを用いてろ取した。 メタノール一酢酸ェチルから再結晶し て無色プリズム晶を得た。 融点 154— 155°C。
実施例 61
4ー(5—メチル— 2—フエニル—4—ォキサゾリルメトキシ)安息香酸(2. 00 g) 、 N, N—ジメチルホルムアミ ド (0. 1ml) およびテトラヒドロ フラン (5ml) の混合物に、 塩化ォキサリル (0. 21ml) をゆつくりと 加えた後、 室温で 30分間かき混ぜた。 減圧下、 反応溶媒を除去した。 得られ た残留物を N, N—ジメチルァセトアミ ド (10ml) に溶解し、 3— (2- ァミノ一 4—フエ二ルー 5—チアゾリル) プロピオン酸メチル (425mg) を加えた後、 室温で 2時間かき混ぜた。 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃 縮した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸 ェチル—へキサン ( 1 : 1, 容積比) 溶出部から、 3— [2- [4- (5—メ チルー 2—フエニル一 4—ォキサゾリルメ トキシ) ベンズアミ ド] —4一フエ ニル— 5—チアゾリル] プロピオン酸メチル (609mg, 収率 68%) を無 色結晶として得た。 酢酸ェチルーへキサンから再結晶した。 融点 165~16 60C。
実施例 62
3— [2- [4— (5—メチル一2—フエニル— 4—ォキサゾリルメ トキシ) ペンズアミ ド] — 4—フエニル _ 5—チアゾリル] プロピオン酸メチル (44 Omg) 、 水酸化リチウム水和物 ( 10 Omg) 、 テトラヒドロフラン (6m 1) 、 水 (4ml) およびメタノール (4ml) の混合物を室温で 2時間かき 混ぜた。 反応混合物に 1規定塩酸 (2. 4ml) を加え、 酢酸ェチルで抽出し た。 酢酸ェチル層は、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 (MgS04) 後、 濃縮し、 3— [2- [4- (5—メチル—2—フエ二ルー 4—ォキサゾリルメトキシ) ベン
ズアミド] —4一フエ二ルー 5—チアゾリル] プロピオン酸 (37 Omg, 収 率 86%) を無色結晶として得た。 酢酸ェチルから再結晶した。 融点 244〜 245。C。
実施例 63
3 - [2—アミノー 4— (5, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 2—ナフチル) 一 5—チアゾリル] プロピオン酸ェチル (27 Omg) 、 [4- [2- (2- フリル) 一 5—メチル—4—ォキサゾリルメ トキシ] フエニル] 酢酸 (250 mg) 、 WSC ( 17 Omg) , HOB t ( 135mg) および N, N—ジメ チルホルムアミ ド ( 1 Oml) の混合物を 3日間かき混ぜた。 反応混合物を水 に注ぎ、 2規定塩酸で中和後、 酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層は、 水洗、 乾燥 (MgS04) 後、 濃縮した。 残留物をエタノール (9ml) —テトラヒド 口フラン (1ml) に溶解し、 1規定水酸化ナトリウム水溶液(2ml)を 0°C で加え、 室温で 2時間かき混ぜた。 反応混合物を水に注ぎ、 2規定塩酸で中和 後、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層は、 水洗、 乾燥 (MgS04)後、 濃 縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 アセトン一へ キサン (3 : 2, 容積比) 溶出部から 3— [2— [ [4- [2- (2—フリル) —5—メチル一4—ォキサゾリルメトキシ] フエニル] ァセチルァミノ] —4 - (5, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 2—ナフチル) 一5—チアゾリル] プロ ピオン酸 (270mg, 57%) をアモルファスオイルとして得た。
NMR(CDC13)δ 1.7-1.9(4H, m), 2.40(3H, s), 2.6-2.8(6H, m), 3.16(2H, t, J=7.5Hz), 3.66(2H, s), 4.96(2H, s), 6.51(1H, dd, J=3.5, 1.5Hz), 6.9- 7.2(6H, m), 7.21(2H, d, J=8.5 Hz), 7.5-7.55(lH, m)。
実施例 64
[5— [2— [4- (5—メチル—2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル) メト キシフエニル] ェチル] —2—フエニル— 4—ォキサゾリル] ァセトニトリル (45 Omg) 、 2規定水酸化ナトリウム水溶液 (5ml) 、 テトラヒドロフ ラン ( 1ml) およびエタノール (5 ml) の混合物を 5時間還流した後、 1 規定塩酸 (10ml) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層は、 飽和 食塩水で洗浄、 乾燥 (MgS04) 後、 濃縮した。 得られた無色結晶をろ取し、 [5- [2— [4— (5—メチル—2—フエニル一 4—ォキサゾリル) メ トキ
シフエ二ル]ェチル]― 2—フエニル— 4—ォキサゾリル]酢酸(44 Omg, 収率 94%) を得た。 酢酸ェチル—へキサンから再結晶した。 融点 180〜1 81。C。
実施例 65
2—エトキシカルボ二ルー 3— [5 - [2— [4— (5—メチル—2—フエ 二ルー 4—ォキサゾリル) メトキシフエニル] ェチル] —2—フエニル—4— ォキサゾリル] プロビオン酸ェチル (53 Omg) 、 4規定水酸ィ匕カリウム水 溶液 (3ml) およびエタノール (5ml) の混合物を 1時間還流した後、 1 規定塩酸 ( 15ml) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層は、 飽和 食塩水で洗浄、乾燥(MgS04)後、濃縮した。得られた残留物をピリジン(5 ml) に溶解し、 110°Cで 2時間かき混ぜた後、 濃縮した。 得られた残留物 を酢酸ェチルに溶解し、希塩酸、飽和食塩水で順次洗浄、乾燥(Mg S 04)後、 濃縮した。 得られた無色結晶をろ取し、 3— [5- [2- [4— (5—メチル 一 2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル) メ トキシフエ二ル] ェチル] _ 2—フエ ニル— 4一才キサゾリル] プロピオン酸 (40 Omg, 収率 9 1%) を得た。 酢酸ェチルーへキサンから再結晶した。 融点 1 10〜1 1 1°C。
実施例 66
4一 [4- [2 - (2—フリル) 一5—メチル _ 4一ォキサゾリルメ トキシ] フエニル] ァセトアミ ドー 5—ォキソ一 5—フエ二ルペンタン酸メチル ( 90 Omg) 、 ォキシ塩ィ匕リン ( 90 Omg) およびトルエン (7ml) の混合物 を 0. 5時間還流した。 冷却後、 反応混合物に冷飽和重曹水を加え、 酢酸ェチ ルで抽出した。 酢酸ェチル層は、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 (MgS04) 後、 濃 縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルー へキサン (1 : 1, 容積比) 溶出部から 3— [2— [4- [2— (2—フリル) — 5—メチル一4一ォキサゾリルメ トキシ] ベンジル] —5—フエ二ルー 4 _ ォキサゾリル] プロピオン酸メチル ( 557mg, 収率 64%) を淡黄色油状 物として得た。
NMR(CDC1 Ά)δ : 2.4Κ3Η, s), 2.73-2.82(2H, m), 3.02-3.11(2Η, m), 3.65(3Η, s), 4.06(2Η, s), 4.97(2Η, s), 6.50- 6.54(1Η, m), 6.93-7.00(3Η, m),
7.23-7.46(5Η, m), 7.52-7.60(3Η, m)0
実施例 67
3— [2— [4- [2— (2—フリル) — 5—メチルー 4—ォキサゾリルメ トキシ] ベンジル] 一 5—フエ二ルー 4一才キサゾリル] プロピオン酸メチル (489mg) 、 水酸化リチウム水和物 (127mg) 、 テトラヒドロフラン (6ml) 、 水 (4ml) およびメ夕ノール (4ml) の混合物を室温で 2時 間かき混ぜた。 反応混合物に 1規定塩酸 (3. lml) を加え、 酢酸ェチルで 抽出した。酢酸ェチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgS04)後、濃縮し、 3- [2 - [4— [2 - (2—フリル) 一 5—メチル一4一ォキサゾリルメト キシ] ペンジル] 一 5—フエニル _4—ォキサゾリル] プロピオン酸 (448 mg, 収率 94%) を無色結晶として得た。 酢酸ェチル—へキサンから再結晶 した。 融点 154〜155°C。
実施例 68
4- [4- [2 - (2—フリル) — 5—メチル—4—ォキサゾリルメ トキシ] フエニル] ァセトキシ一 5—ォキソ一 5—フエ二ルペンタン酸メチル ( 1. 4 9 g) 、 酢酸アンモニゥム (777mg) および酢酸 (5ml) の混合物を 3 時間還流した。 冷却後、 反応混合物に酢酸ェチルを加えた。 得られた酢酸ェチ ル溶液は、 飽和重曹水、 続いて、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 (MgS04)後、 濃 縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルー へキサン (2: 3, 容積比) 溶出部から 3— [2- [4- [2- (2—フリル) _ 5—メチル一4 _ォキサゾリルメトキシ] ベンジル] —4一フエ二ルー 5— ォキサゾリル] プロピオン酸メチル ( 1. 1 l g, 収率 77%) を無色油状物 として得た。
NMR(CDC13) : 2.4K3H, s), 2.64-2.73(2H, m), 3.14-3.23 (2H, m), 3.64(3H, s), 4.06(2H, s), 4.97(2H, s), 6.50- 6.54(1H, m), 6.93-6.99(3H, m), 7.17-7.46(5H, m), 7.52-7.55(lH, m), 7.60-7.66(2H, m)。
実施例 69
3— [2— [4- [2— (2—フリル) 一 5—メチル一4—ォキサゾリルメ トキシ] ベンジル] _4—フエニル一 5—ォキサゾリル] プロビオン酸メチル ( 1. 01 g) 、 水酸化リチウム水和物 (255mg) 、 テトラヒドロフラン ( 6 m 1 ) 、 水 ( 4 m 1 ) およびメ夕ノール (4ml) の混合物を室温で 1時
間かき混ぜた。 反応混合物に 1規定塩酸 (6. lml) を加え、 酢酸ェチルで 抽出した。酢酸ェチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgS04)後、濃縮し、 3— [2— [4— [2— (2—フリル) 一 5—メチル一4—ォキサゾリルメ ト キシ] ペンジル] —4—フエニル一 5—ォキサゾリル] プロピオン酸 (88 1 mg, 収率 92%) を無色結晶として得た。 酢酸ェチル—へキサンから再結晶 した。 融点 74〜76°C。
実施例 70
(2—クロ口— 4—チアゾリル) 酢酸ェチル (440mg) 、 4—ヒドロキ シチォフエノール (54 Omg) 、 炭酸カリウム (59 lmg) および N, N —ジメチルホルムアミ ド (4ml) の混合物を室温で 15時間かき混ぜた。 反 応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を、 希塩酸、 飽和食塩水 で順次洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 得られた残留物、 4 —クロロメチルー 5—メチル— 2—フエニルォキサゾール ( 1. 66 g) 、 炭 酸カリウム ( 1. 66 g) および N, N—ジメチルホルムアミ ド (5ml) の 混合物を 50°Cで 2時間かき混ぜた。 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽 出した。酢酸ェチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgS04)後、濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン ( 1 : 3, 容積比) 溶出部から [2— [4- (5—メチル—2—フエニル一 4 —ォキサゾリルメ トキシ) フエ二ルチオ] —4—チアゾリル] 酢酸ェチル (4 0 Omg, 収率 78%) を無色結晶として得た。 酢酸ェチル—へキサンから再 結晶した。 融点 95〜96°C。
実施例 7 1
(2—メルカプト— 4—メチルチアゾール— 5—ィル) 酢酸メチル (455 mg) 、 4— (3—クロロメチル一 5—エトキシフエノキシメチル) 一5—メ チルー 2—フエニルォキサゾール (80 Omg) 、 炭酸カリウム (465mg) および N, N—ジメチルホルムアミ ド (20ml) の混合物を室温で 2時間か き混ぜた。 反応混合物を水に注ぎ、 2規定塩酸で中和後、 酢酸ェチルで抽出し た。 酢酸ェチル層は、 水洗、 乾燥 (MgS04) 後、 濃縮した。 残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン (1 : 3, 容積 比) 溶出部から [2— [3—エトキシ— 5— (5—メチル一2—フエニル一 4
一ォキサゾリルメトキシ) ペンジルチオ] 一 4—メチルチアゾ一ルー 5—ィル] 酢酸メチル (1. 02g, 収率 87%) を油状物として得た。
NMR(CDC1 Ά)δ : 1.39(3H, t, J=7 Hz), 2.33(3H, s), 2.44(3H, s), 3.69(2H, s),
3.72(3H, s), 3.99(2H, q, J=7Hz), 4.30(2H, s), 4.94(2H, s), 6.45- 6.65(3H, m), 7.4-7.5(3H3 m), 7.95-8.05(2H, m)。
実施例 72
[2 - [3—エトキシ— 5— (5—メチル一2—フエニル _4一ォキサゾリ ルメトキシ) ベンジルチオ] —4—メチルチアゾ一ル— 5—ィル] 酢酸メチル ( 1. 01 g)、 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 (10ml)、 テトラヒドロ フラン (1 Oml)およびメタノール (1 Oml)の混合物を室温で 2時間か き混ぜた。 反応混合物を水に注ぎ、 2規定塩酸で中和後、 酢酸ェチルで抽出し た。酢酸ェチル層は、 水洗、 乾燥(MgS04)後、 濃縮して析出する [2— [3 —エトキシ一 5 _ (5—メチル一 2—フエニル一 4—ォキサゾリルメ トキシ) ベンジルチオ] —4—メチルチアゾ一ル一 5—ィル] 酢酸の結晶をろ取した。 酢酸ェチルーへキサンから再結晶して無色プリズム晶 (91 Omg, 93%) を得た。 融点 115— 116°C。
実施例 73
(3—ヒドロキシー 1—フエ二ルー 1 H—ピラゾール一 4一ィル) 酢酸メチ ル (406mg) 、 4_ (4—クロロメチル一2—メ トキシフエノキシメチル) —2— (2—フリル) — 5—メチルォキサゾール (5 5 lmg)、 炭酸力リウ ム (484mg)および N, N—ジメチルホルムアミ ド (10ml) の混合物 を 60°Cで 4時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層は、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 (MgS04)後、 濃縮した。 得られ た無色結晶、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 (2ml)、 テトラヒドロフラン (4ml)およびメタノール(4ml)の混合物を室温で 1時間かき混ぜた後、 1規定塩酸 (2ml) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層は、 飽和 食塩水で洗浄、 乾燥 (MgS04)後、 濃縮した。 得られた無色結晶をろ取し、 [3— [4- [2— (2—フリル) 一5—メチルー 4—ォキサゾリルメトキシ] —3—メ トキシベンジルォキシ] ― 1—フエニル一 1 H—ビラゾ一ル一4—ィ ル] 酢酸 (748mg, 収率 88%) を得た。 酢酸ェチル—へキサンから再結
晶した。 融点 179〜: L 80°C。
実施例 74
[3- [4- [2- (2—フリル) 一5—メチル一4一ォキサゾリルメトキ シ] 一 3—メトキシベンジルォキシ] — 1一フエニル一 1 H—ビラゾ一ル一 4 一ィル] 酢酸 (40 Omg) 、 1ーヒドロキシベンゾトリァゾ一ル水和物 ( 1 8 Omg) 、 WSC ( 23 Omg) 、 モルホリン ( 10 Omg) および N, N —ジメチルホルムアミ ド ( 1 Oml) の混合物を室温で 15時間かき混ぜた。 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層は、 飽和食塩水 で洗浄、乾燥(MgS04)後、 濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、 4— [3 _[4— [2—(2—フリル)一 5—メチル一4—ォキサゾリルメトキシ]一 3—メ トキシベンジルォキシ]— 1—フエニル一 1 H—ピラゾ一ルー 4一ィル] ァセチ ルモルホリン (44 Omg, 収率 96%) を得た。 酢酸ェチルーへキサンから 再結晶した。 融点 132〜: L 33°Co
実施例 75
[3— [4— [2— (2—フリル) 一 5 _メチル一4—ォキサゾリルメトキ シ] 一 3—メトキシペンジルォキシ] — 1—フエ二ルー 1 H—ピラゾ一ル _4 —ィル] 酢酸 (40 Omg) 、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ一ル水和物 ( 1 4 Omg) 、 WSC ( 18 Omg) 、 N—メチルビペラジン ( 10 Omg) お よび N, N—ジメチルホルムアミ ド (20ml) の混合物を室温で 15時間か き混ぜた。 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層は、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 (MgS04)後、 濃縮した。 得られた無色結晶をろ取 し、 1— [3— [4— [2—(2—フリル)一 5—メチル一4—ォキサゾリルメ ト キシ]—3—メ トキシベンジルォキシ]— 1一フエ二ルー 1 H—ビラゾ一ルー 4 —ィル] ァセチルー 4—メチルビペラジン (32 Omg,収率 68%)を得た。 酢酸ェチルーへキサンから再結晶した。 融点 1 16〜1 17°C。
実施例 76
[3- [4- [2 - (2—フリル) 一5—メチル一4—ォキサゾリルメ トキ シ] — 3—メ トキシベンジルォキシ] — 1一フエニル一 1 H—ビラゾ一ル一 4 —ィル] 酢酸 (40 Omg) 、 1ーヒドロキシペンゾトリアゾール水和物 ( 1 4 Omg) , WSC ( 18 Omg) , Ν—ェチルビペラジン ( 11 Omg) お
よび N, N—ジメチルホルムアミ ド (20ml) の混合物を室温で 15時間か き混ぜた。 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層は、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 (MgS04)後、 濃縮した。 得られた無色結晶をろ取 し、 4一ェチル一1— [3— [4— [2— (2—フリル)一 5—メチル一4—ォキサ ゾリルメトキシ]— 3—メ トキシベンジルォキシ]— 1—フエ二ルー 1 H—ビラ ゾ一ル— 4—ィル] ァセチルビペラジン (350mg, 収率 73%) を得た。 酢酸ェチル—へキサンから再結晶した。 融点 112〜113°C。
実施例 77
[3- [4— [2 - (2—フリル) 一 5—メチルー 4—ォキサゾリルメ トキ シ] — 3—メ トキシベンジルォキシ] — 1—フエ二ルー 1 H—ビラゾ一ル一 5 —ィル] ァセトニトリル (50 Omg)、 2規定水酸化ナトリゥム水溶液 ( 1 Oml)およびエタノール (10ml) の混合物を 4時間還流した後、 1規定 塩酸 (20ml) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層は、 飽和食塩 水で洗浄、 乾燥 (MgS04)後、 濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、 [3 — [4— [2— (2—フリル) 一 5—メチル一4—ォキサゾリルメトキシ] 一 3—メトキシベンジルォキシ] 一 1—フエニル一 1 H—ビラゾ一ル一 5—ィル] 酢酸 (20 Omg, 収率 38%) を得た。 酢酸ェチルーへキサンから再結晶し た。 融点 145〜146°C (分解) 。
実施例 78
3—( 3—ヒドロキシ一 1—フエニル一 1 H—ピラゾールー 5—ィル)プロピ オン酸ェチル (700mg) 、 4— (4—クロロメチル一 2—メトキシフエノ キシメチル) —5—メチル—2—フエニルォキサゾール (93 Omg)、 炭酸 カリウム (75 Omg) および N, N—ジメチルホルムアミ ド ( 1 Oml) の 混合物を 60°Cで 4時間かき混ぜた。 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽 出した。酢酸ェチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgS04)後、濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン (1 : 1, 容積比) 溶出部から、 3— [3- [3—メトキシ一 4— (5—メチ ル一2—フエ二ルー 4一ォキサゾリルメ トキシ) ペンジルォキシ] — 1一フエ ニル— 1 H—ピラゾール— 5—ィル] プロピオン酸ェチル ( 1. 35 g, 収率 88 %) を無色油状物として得た。
腿 (CDC13)(5 : 1.23 (3H, t, 3=1.2 Hz), 2.41 (3H, s), 2.53-2.63 (2H, m), 2.89-2.99 (2H, m), 3.88 (3H, s), 4.11 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.06 (2H, s), 5.17 (2H, s), 5.70 (1H, s), 6.90-7.08 (3H, m), 7.30-7.50 (8H, m), 7.96-8.05 (2H, 実施例 79
3 - [3— [3—メ トキシ一 4— (5—メチルー 2—フエ二ルー 4一ォキサ ゾリルメ トキシ) ペンジルォキシ] — 1一フエニル一 1 H—ピラゾール一 5— ィル] プロビオン酸ェチル ( 1. 33 g)、 1規定水酸化ナトリウム水溶液(5 ml) 、 テトラヒドロフラン (5ml) およびェ夕ノール (5ml) の混合物 を室温で 1時間かき混ぜた後、 1規定塩酸 (5ml) を加え、 酢酸ェチルで抽 出した。酢酸ェチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥(MgS04)後、濃縮した。 得られた無色結晶をろ取し、 3— [3— [3—メ トキシ一 4— (5—メチルー 2—フエニル一 4—ォキサゾリルメトキシ) ベンジルォキシ] 一 1一フエニル - 1 H—ピラゾール— 5—ィル] プロピオン酸 ( 1. 17 g, 収率 93%) を 得た。テトラヒドロフラン一へキサンから再結晶した。融点 157〜 1 58°C。 実施例 80
3 _( 3—ヒドロキシ一 1一フエ二ルー 1 H—ピラゾール一 5—ィル)プロピ オン酸ェチル (50 Omg)、 4 - (4—クロロメチルフエノキシメチル) ― 5—メチル一 2—フエ二ルォキサゾ一ル (60 Omg) 、 炭酸カリウム (53 Omg) および N, N—ジメチルホルムアミ ド ( 1 Oml) の混合物を 60°C で 4時間かき混ぜた。 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェ チル層は、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 (MgS04) 後、 濃縮した。 残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン ( 1 : 1 , 容 積比) 溶出部から、 3— [3- [4- (5—メチル— 2—フエニル一4—ォキ サゾリルメ トキシ) ベンジルォキシ] ― 1—フエニル一 1 H—ピラゾ一ル一 5 —ィル] プロピオン酸ェチル (98 Omg, 収率 95 %) を無色油状物として 得た。
NMR(CDC13)(5: 1.23 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.44 (3H, s), 2.52-2.64 (2H, m), 2.87-3.01 (2H, m), 4.12 (2H, q, J=7.0Hz), 5.01 (2H, s), 5.18 (2H, s), 5.69 (1H, s), 6.96-7.08 (2H, m), 7.30-7.52 (10H, m), 7.98-8.06 (2H, m)。
実施例 81
3— [3— [4— (5—メチル一 2 _フエニル一 4—ォキサゾリルメ トキシ) ベンジルォキシ] — 1—フエニル一 1 H—ピラゾール一 5—ィル] プロピオン 酸ェチル (95 Omg) 、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 (4ml) 、 テトラ ヒドロフラン ( 4 m 1 ) およびエタノール ( 4 m 1 ) の混合物を室温で 1時間 かき混ぜた後、 1規定塩酸 (4ml) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェ チル層は、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 (MgS04)後、 濃縮した。 得られた無色 結晶をろ取し、 3— [3- [4一 (5—メチル—2—フエニル一 4—ォキサゾ リルメトキシ) ベンジルォキシ] ― 1一フエニル一 1 H—ビラゾール一 5—ィ ル] プロビオン酸 (77 Omg, 収率 81 %) を得た。 ァセトン一へキサンか ら再結晶した。 融点 154〜155°C。
実施例 82
3— ( 3—ヒドロキシー 1—フエニル一 1 H—ピラゾ一ルー 5—ィル)プロピ オン酸ェチル (46 Omg) 、 4— (3—クロロメチルフエノキシメチル) 一 5—メチル—2—フエニルォキサゾール (55 Omg) 、 炭酸カリウム (35 Omg) および N, N—ジメチルホルムアミ ド ( 10ml) の混合物を 60°C で 4時間かき混ぜた。 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェ チル層は、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 (MgS04)後、 濃縮した。残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサン ( 1 : 1 , 容 積比) 溶出部から、 3— [3- [3- (5—メチル—2—フエニル一 4—ォキ サゾリルメ トキシ) ペンジルォキシ] — 1—フエ二ルー 1 H—ピラゾール一 5 —ィル] プロピオン酸ェチル (850mg, 収率 90%) を無色油状物として 得た。
^-NMRiCDC^)^ : 1.23 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.44 (3H, s), 2.54-2.62 (2H, m), 2.91-2.99 (2H, m), 4.12 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.01 (2H, s), 5.23 (2H, s), 5.70 (1H, s), 6.95-7.01 (1H, m), 7.04-7.09 (1H, m), 7.12-7.18 (1H, m), 7.24-7.49 (9H, m), 7.98-8.06 (2H, m)。
実施例 83
3— [3- [3- (5—メチルー 2—フエニル一 4—ォキサゾリルメトキシ) ベンジルォキシ] — 1—フエニル一 1 H—ビラゾール一 5—ィル] プロピオン
酸ェチル (830mg)、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 (3ml)、 テトラ ヒドロフラン (5ml)およびエタノール (5ml) の混合物を室温で 2時間 かき混ぜた後、 1規定塩酸 (3ml) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェ チル層は、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 (MgS04)後、 濃縮した。 得られた無色 結晶をろ取し、 3_ [3— [3- (5—メチル -2—フエニル一 4—ォキサゾ リルメトキシ) ベンジルォキシ] ― 1—フエニル一 1 H—ピラゾールー 5—ィ ル] プロピオン酸 (490mg, 収率 62%) を得た。 ァセトン—イソプロビ ルエーテルから再結晶した。 融点 137〜138°C。
製剤例 1 (カプセルの製造)
1 )実施例 1の化合物 30 mg
2)微粉末セルロース 10 mg
3 )乳糖 19 mg
4) ステアリン酸マグネシウム Ljng
計 60 mg 1)、 2)、 3) および 4) を混合して、 ゼラチンカプセルに充填する。 製剤例 2 (錠剤の製造)
1 )実施例 1の化合物 30 g
2 )乳糖 50 g
3) トウモロコシデンプン 15 g 4) カルボキシメチルセルロースカルシウム 44 g
5) ステアリン酸マグネシウム L_g
1000錠 計 140 g 1)、 2)、 3) の全量および 30 gの 4) を水で練合し、 真空乾燥後、 整 粒を行う。 この整粒末に 14 gの 4)および l gの 5) を混合し、 打錠機によ り打錠する。 このようにして、 1錠あたり実施例 1の化合物 30 mgを含有する 錠剤 1000錠を得る。
産業上の利用可能性
本発明化合物は、 低毒性であり、 例えば糖尿病 (例、 1型糖尿病、 2型糖尿 病、 妊娠糖尿病等) の予防 ·治療剤;高脂血症(例、 高トリグリセライ ド血症、 高コレステロール血症、 低 HD L血症、 食後高脂血症等) の予防 ·治療剤;ィ
ンスリン感受性増強剤;インスリン抵抗性改善剤;耐糖能不全 ( I G T ) の予 防 ·治療剤、 および耐糖能不全から糖尿病への移行抑制剤として用いることが できる。
また、 本発明化合物は、 例えば糖尿病性合併症 [例、 神経障害、 腎症、 網膜 症、 白内障、 大血管障害、 骨減少症、 糖尿病性高浸透圧昏睡、 感染症 (例、 呼 吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症等)、 糖尿病性壊疽、 口腔乾燥症、 聴覚の低下、 脳血管障害、 末梢血行障害等] 、 肥 満、 骨粗鬆症、 悪液質 (例、 癌性悪液質、 結核性悪液質、 糖尿病性悪液質、 血 液疾患性悪液質、 内分泌疾患性悪液質、 感染症性悪液質または後天性免疫不全 症候群による悪液質)、 脂肪肝、 高血圧、 多嚢胞性卵巣症候群、 腎臓疾患(例、 糖尿病性ネフ口パシー、 糸球体腎炎、 糸球体硬化症、 ネフローゼ症候群、 高血 圧性腎硬化症、 末期腎臓疾患等) 、 筋ジストロフィー、 心筋梗塞、 狭心症、 脳 血管障害(例、 脳梗塞、 脳卒中)、 インスリン抵抗性症候群、 シンドローム X、 高インスリン血症、 高インスリン血症における知覚障害、 腫瘍 (例、 白血病、 乳癌、 前立腺癌、 皮膚癌等) 、 過敏性腸症候群、 急性または慢性下痢、 炎症性 疾患 (例、 慢性関節リウマチ、 変形性脊椎炎、 変形性関節炎、 腰痛、 痛風、 手 術外傷後の炎症、 腫脹の緩解、 神経痛、 咽喉頭炎、 膀胱炎、 肝炎 (非アルコー ル性脂肪性肝炎を含む) 、 肺炎、 滕炎、 炎症性大腸疾患、 潰瘍性大腸炎等) 、 内臓肥満症候群、 動脈硬化症 (例、 ァテローム性動脈硬化症等) などの予防 - 治療剤としても用いることができる。
また、 本発明化合物は、 消化性潰瘍、 急性または慢性胃炎、 胆道ジスキネジ ァー、 胆のう炎等に伴う腹痛、 悪心、 嘔吐、 上腹部不快感などの症状の改善な どにも用いることができる。
さらに、 本発明化合物は、 食欲を調整 (亢進または抑制) するため、 例えば 痩身、 虚食症の治療剤 (痩身または虚食症の投与対象における体重増加) また は肥満の治療剤として用いることもできる。
本出願は日本で出願された特願 2 0 0 1 - 8 5 5 7 2を基礎としており、 そ の内容は本明細書にすべて包含されるものである。 また、 本明細書において引 用された特許および特許出願を含む文献は、 引用したことによってその内容の すべてが開示されたと同程度に本明細書中に組み込まれるものである。