WO2002076483A2 - Bakteriophagen-präparation - Google Patents

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WO2002076483A2
WO2002076483A2 PCT/EP2002/003464 EP0203464W WO02076483A2 WO 2002076483 A2 WO2002076483 A2 WO 2002076483A2 EP 0203464 W EP0203464 W EP 0203464W WO 02076483 A2 WO02076483 A2 WO 02076483A2
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bacterial
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Nodar A. Danelia
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Danelia Nodar A
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    • A61P31/04—Antibacterial agents
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators

Definitions

  • the present invention relates to a composition comprising bacteriophages and endotoxins and a medicament which contains such a composition and the use of this medicament for combating bacterial diseases and / or inflammation.
  • the composition according to the invention can also be used as a cleaning agent and / or disinfectant.
  • antibiotics for example carbohydrate antibiotics, macrocyclic lactones, cienones, amino acid antibiotics, peptide antibiotics, N-containing heterocyclic antibiotics, O-containing heterocyclic antibiotics, alicyclic antibiotics and aromatic antibiotics.
  • Multi-resistant bacteria in hospitals represent a particularly big problem, with the occurrence of resistant or multi-resistant bacteria being observed particularly often here, and infections with such bacteria, if they cannot be treated immediately, further weaken the patient.
  • DE 1 98 28 596 A1 describes a medicament for the treatment of bacterial diseases which contains polyvalent bacteriophages as an active ingredient.
  • Polyvalent bacteriophages are able to lyse different strains of bacteria, regardless of whether these bacteria are resistant to antibiotics or multi-resistant. In this way, an effective control of resistant bacterial strains is possible.
  • WO 98/51 31 8 describes pharmaceutical compositions which comprise a self-replicating agent against a heterologous pathogenic organism, for example bacteriophages which are specifically directed against a certain heterologous pathogenic organism.
  • EP 0 41 4 304 describes aqueous antibacterial compositions for controlling unwanted bacteria which contain a nonionic surface-active agent, a neutral salt and bacteriophages.
  • An object of the invention was to provide new compositions which, in particular, have an improved action in the treatment of pathogenic organisms.
  • Bacteriophages are viruses which infect bacteria and in particular viruses which specifically infect bacteria, ie do not infect the host, for example a mammal and in particular a human being. Infection of bacteria or other pathogenic microorganisms by virulent phages leads to the lytic cycle and thus ultimately to the lysis and destruction of the bacteria.
  • the lytic cycle begins with the adsorption of the phage to the bacterial cell.
  • the phage or its nucleic acids penetrate the host bacterium and cause its synthetic machinery to synthesize phage-specific proteins and nucleic acids.
  • Phage-specific proteins are, for example, early proteins, such as regulator proteins and catalytic proteins, and late proteins, such as capsid proteins and lysozyme. After the assembly of new phages (virions) from proteins and nucleic acids, the bacterial cell wall is dissolved with the help of the lysozyme (lysis) and the new phages are released. In addition to the lytic cycle, phage infection via the lysogenic pathway is also possible.
  • Endotoxins are bacterial toxins which, in contrast to exotoxins, are not excreted by living bacteria, but are only released by autolysis. Examples of endotoxins are the heat-stable lipopolysaccharide (LPS) fraction of the cell membrane anchored in the outer membrane of gram-negative bacteria.
  • LPS heat-stable lipopolysaccharide
  • Lipopolysaccharides consist of lipid A, the core polysaccharide, and an O-specific chain, lipid A being responsible for the toxic effects of lipopolysaccharides.
  • Endotoxins can be found in all Enterobacteriaceae, e.g. Salmonella (typhoid), Shigella (Ruhr) and many other gram-negative germs.
  • protein toxins of Gram-negative bacteria located in the cytoplasm are also referred to as endotoxins, such as, for example, toxins from Vibrio cholerae (cholera toxin), the bacteriocins (eg Colicine) or the gamma-endotoxins formed by Bacillus thuringiensis, which are polypeptide crystals.
  • interleukin-1 and kachectin tumor necrosis factor
  • endotoxins have so far been undesirable in pharmaceutical compositions, such as for controlling bacteria. Since it was assumed that endotoxins are rather harmful and at least unimportant for the success of a cure, only endotoxin-free preparations have so far been considered for use.
  • the composition according to the invention preferably has at least 10 5 , in particular at least 10 6 , more preferably at least 10 7 and preferably up to 10 10 , more preferably up to 10 9 and most preferably up to 10 8 bacteriophages per ml total volume of the composition. It is also possible to provide concentrate compositions which have a higher proportion of bacteriophages, for example up to 10 20 bacteriophages per ml total volume. Furthermore, it can be advantageous for some applications to use compositions which have a lower bacteriophage content, for example at least 10, at least 100 or at least 1,000 bacteriophages per ml of total volume.
  • compositions according to the invention furthermore preferably contain at least 0.05 ng, in particular at least 5 ng and more preferably at least 10 ng endotoxin per ml total volume of the composition.
  • the endotoxin content can be of any size, but is preferably up to 100,000 ng, more preferably up to 10,000 ng and most preferably up to 1000 ng per ml total volume of the composition.
  • the endotoxin content can be detected in a sample, for example, using the Limulus amoebocyte lysate test.
  • composition according to the invention can contain specific monovalent phages which are able to infect and lyse only a specific type of bacteria.
  • the composition according to the invention is preferably active against several bacteria at the same time, for example by containing several different monovalent bacteriophages and / or containing one or more polyvalent bacteriophages. Polyvalent bacteriophages are able to infect and lyse different types of bacteria.
  • Bacteriophages are preferred which can infect or lyse one or more of the following types of bacteria: Enterobacteriaceae, e.g. the representatives Proteus, in particular P. vulgaris, Salmonealla, Yersinia, in particular Y. pestis, Enterocolitica (Enterocolitiden), Vibrio, Enterobacter, Escherichia, in particular E.coli, Micorococcaceae, Staphylococci, in particular S. aureus, S. epidermidis and others.
  • Enterobacteriaceae e.g. the representatives Proteus, in particular P. vulgaris, Salmonealla, Yersinia, in particular Y. pestis, Enterocolitica (Enterocolitiden), Vibrio, Enterobacter, Escherichia, in particular E.coli, Micorococcaceae, Staphylococci, in particular S. aureus, S. epidermidis and others.
  • phages which can be used according to the invention are lysteriaphages, in particular Listeriaphagen A51 1, B054, Klebsiellaphagen, in particular Klebsiellaphagen K1 1, Klebsieila pneumonia bacteriophages, staphylococcus phages, in particular staphylococcus phages from group II, yeast LA virus, ScVL1, KVLa virus, ScVL1 Killer virus, Chlamydiaphagen such as Chp 1 (Storey et al., Gen. Virol. 70 (1,989), 1321-1327), Bacillus phages such as phi 20 (Inal et al., Curr. Microbiol.
  • phages are used which are able to infect and possibly lyse one of the following hosts: Listeriae, Klebsiellae, streptococci, staphylococci, pneumococci, Moraxellae, Legionellae, Vibrio, Edwardsiellae, Yersiniae, Escherichiae, Haemophilus influenza, Proteus , Salmonaellae, Chlamydiae, Aeromonas salmonicida, Renibacterium salmoninarum, Candida albicans, Leishmania, Anthrax, Trichomonas vaginalis, Giardia lamblia, Cryptosporidium parvum, Plasmodium falciparum, Entamoeba histolytica, Trypocystos carambiosiiensei, Trenseocanis cariniii.
  • Examples of special bacteria from these classes are Listeriae monocytogenesor, Klebsielle (K.) ozaenae, K. rhinoscleromatis scleromatis, K. pneumoniae, Staphylococcus aureus, Yersinia ruckeri, Renibacterium salmoninaram, Vibrio anguillarum, Vibrio chonicida, Vibrio chonicae, Vibrio , Vibrio viscosus, Edwardsieila ictalari but also mushrooms, such as Candida, for example Yeast Candida albicans, Candida guillermondii, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida pseudotropicalis, Candida pulcerrima, Candida stellatoidea, Candida tropicalis, Syringospora albicans, dermatophyte fungi, Trichophyton rubrum, T.
  • Listeriae monocytogenesor Klebsielle (K.) ozaenae, K
  • schoenleini T. mentagureumytes . verrucosum, T.interdigitalis, Empidermophtyton floccosum, Microsporum audouini, M. canis, M. gypseum, Mycophyta, Mycota, Eumycetes, Mycetes, Archi-, Phyco-, Asco- and Basidiomycetes, Adelomycetes, Deuteromycetes, saprophothores, saprophytophoree Emmonsia species or protozoa, such as Leishmania, and also chlamydia, such as Chlamydia pneumoniae, Chlamydia trachomatis and Chlamydia psittaci, Moraxella catarrhalis and Salmonella enteritides.
  • chlamydia such as Chlamydia pneumoniae, Chlamydia trachomatis and Chlamydia psittaci,
  • composition according to the invention can contain bacteriophages of the virulent type and / or the lysogenic type.
  • a composition is particularly preferred which contains bacteriophages, for example as a mixture or as multivalent bacteriophages, which are capable of infecting and lysing at least staphylococcus, streptococcus, E. coli, Pseudomonas and Proteus.
  • Bacteriophages which are active against Klebsiella, Enterococcus and / or Acinetobacter bacteria are also preferred.
  • compositions which is also referred to as IntestiPhag, includes salmonelosephages, staphylococcus phages,
  • Coli-Proteus comprises a mixture of
  • E.coliphagen and Proteusphagen are e.g. used for entercolitis or colpitis.
  • Further preferred compositions in human medicine include phages against streptococci, staphylococci, Escherichia coli,
  • Staphylococci Streptococci, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa and Proteus or against Staphylococci and Escherichia coli or against
  • Proteus and Escherichia coli or against Pseudomonas au are particularly suitable for use in human medicine.
  • intestiphag for use in veterinary medicine, intestiphag,
  • wild-type bacteriophages are preferably used according to the invention.
  • bacteriophages and in particular the composition according to the invention are also effective against fungi and in particular against fungal attack if the phages are selected appropriately.
  • the composition according to the invention can contain other ingredients, in particular a carrier or solvent, such as water or a salt solution, in particular a physiological saline solution.
  • a carrier or solvent such as water or a salt solution, in particular a physiological saline solution.
  • further active ingredients to the composition in order to achieve a further improvement in effectiveness for certain applications or formulation auxiliaries to achieve a consistency and / or quality suitable for a proposed application.
  • the composition according to the invention is particularly suitable as a medicament.
  • the invention therefore furthermore comprises a medicament which comprises a composition according to the invention containing bacteriophages and endotoxin.
  • the medicament is particularly intended for the treatment of vertebrates such as birds, fish and mammals, preferably for the treatment of humans. It can therefore be used both in human medicine and in veterinary medicine.
  • the medicament according to the invention or the pharmaceutical composition according to the invention a positive effect on the overall healing process of many bacterial or inflammatory diseases can be achieved, even if bacteria or other pathogenic microorganisms are involved which are compared to conventional ones Antibiotics have developed resistance or multi-resistance.
  • the medicament according to the invention can be successfully used for the treatment of fungal attack and / or fungal diseases.
  • the medicament according to the invention can be used both as an outpatient and as an inpatient in hospitals, it being particularly advantageous in the latter case in particular because of the multi-resistant bacteria in hospitals.
  • the drug is suitable for use in intensive care and transplantation medicine as well as for symptomatic treatments.
  • bacteriophages in particular of the virulent type, use the infected bacterial cell to produce a large number of other effective bacteriophages, the bacteria can be effectively combated by further penetration of the released bacteriophages into other bacterial cells and lysis thereof, thereby enhancing the desired bacterial control is achieved in the presence of bacteria to be controlled.
  • the medicament according to the invention is suitable both for treatment and for the prophylaxis of bacterial diseases or inflammation or fungal diseases, in particular on account of the very low associated side effects. Due to the mechanism of action, which involves a multiplication of the active bacteriophages only when an infection of the host with a corresponding bacterium or fungus occurs, it is possible to administer prophylactically small amounts of bacteriophages and endotoxins which do not damage the host organism, but which do occur when bacteria or fungi to be combated can be multiplied in a short time. In acute infections, the administration of high doses of bacteriophages is possible because these selectively lyse the pathogenic microorganism without harming the host organism, for example a mammal.
  • the medicament according to the invention can be formulated for various applications, for example for topical, intravenous, intestinal, oral, rectal, intramuscular, subcutaneous or intraperitoneal use.
  • the medicament according to the invention is preferably formulated for external use, for example as a rinse, irrigation, bandage or tamponing, or for topical use, for example for use under the skin, for use in an inner cavity or for intramuscular use.
  • Both applications against fungal and / or infectious diseases are external applications, for example as an ointment, gel or solution, and oral applications, for example incorporated into a toothpaste or as a solution for gargling.
  • drugs for topical use preferably contain at least 10 ng endotoxin
  • drugs intended for intravenous administration preferably contain 0.05 ng to 0.1 ng endotoxin.
  • the type of formulation can also be adapted to the intended type of application.
  • the medicament according to the invention can be formulated, for example, as a solution, as a spray, as a rinsing liquid, as an injection, as a dragee, capsule, etc., depending on the carrier substances, both solid, liquid and gel-like formulations are possible.
  • the treatment of a patient with the medicament according to the invention is generally carried out over a period of about 3 to 7 days, with a noticeable effect being recognizable after 24 hours in most cases.
  • the dose depends on the type of disease and application, but usually comprises one or more, for example up to three times, administration of the drug per day.
  • topical Applications can be applied, for example, to compresses impregnated with the medicament according to the invention. In the case of large wounds, continuous dropwise application can also be advantageous.
  • the medicament according to the invention optionally contains pharmaceutically suitable auxiliaries and / or carriers. It preferably contains water, a saline solution, in particular a saline solution or a soda solution.
  • a physiological saline solution for example a phosphate-buffered physiological saline solution with a pH of 7 to 7.8, preferably of 7.3 to 7.5, is particularly preferably used as the carrier.
  • the medicament according to the invention preferably has a local antibacterial effect and can be used for wound cleaning of pus.
  • the medicament according to the invention can contain further active substances, each of which can be adapted to the disease to be treated and the form of use.
  • the medicament according to the invention can additionally have conventional antibiotics, immunrepressants or / and cytostatics.
  • the medicament according to the invention is particularly suitable for the treatment and / or prophylaxis of bacterial and / or inflammatory diseases, such as erysipelas, nasal-upper lip furuncles, otitis externa, perichondritis of the auricles, otitis media, mastoiditis, septal abscess, sinusitis acuta purulenta, nosocomial sinusitis, orbital Complications of sinusitis, rhinogenic brain abscess, floor of the mouth, tonsilitis, peritonsillar abscess, endocarditis prophylaxis in ENT surgery, pharyngitis, epiglotis, rhynopharyngitis, laryngitis, tracheitis, bacterial ENT infections, anthrax, diabetic foot ulcers, epidermophytiasis Decubitus, burns, chronic wounds, osteomyelitis, skin diseases, chronic dermatitis, especially of the hands and feet
  • the phages diffusing into the blood and urine and excreted in the urine, so that urological and nephrological diseases can be successfully treated.
  • infectious diseases preference is given to external applications, for example in the form of an ointment, a gel or a solution, or oral applications, for example in the form of a toothpaste or for gargling.
  • the medicament according to the invention is particularly preferably used for the treatment of diabetic ulcers, in particular diabetic foot.
  • solutions for example as a spray or in the form of soaked compresses, are preferably applied to the infected areas.
  • An amount of about 20 to 40 ml of composition containing at least 10 5 bacteriophages per ml and at least 5 ng endotoxin is usually sufficient for this type of application.
  • Pneumonia caused by pneumococci, meningitis and intestinal diseases are also preferred.
  • Sepsis can also be successfully treated by intravenous administration of the medicament according to the invention.
  • Fungal diseases that can be controlled include e.g. chronic dermatitis, especially on the hands and feet, epidermophytia, such as microsporum, trichophyton or epidermophyton, tinea capitis, T. corporis, T. pedis, T. unguium (onychomycosis), candidiasis, tinea versicolor, mycoses (e.g.
  • histoplasmosis coccidioidomycosis
  • Tinea cruris candidiasis, endo- or systemic mycoses, mycosis, endogenous mycosis, exogenous mycosis, blasto-, coccidioido-, chromomycosis, histoplasmosis, nocardiosis, sporotrichosis, dermatomycosis, pneumo-, entermycoses, chromo-, madura-, keloid- blasto- , Phyco-, blasto-, coccidioidomycosis, South American blastomycosis, pheomycotic cyst, rhinosporidiosis, sporotrichosis, adiaspiromycosis, cladosporiosis, histoplasmosis.
  • Medicament can be started and completed with antibiotics, treatment with antibiotics can be started and, if antibiotic resistance is formed or is established, can be completed with the medicament according to the invention or the treatment can be carried out simultaneously with the medicament and antibiotics according to the invention; no known side effects; Harmlessness to the host; - there is no age limit.
  • the medicament according to the invention can be used with great success for treatment, prophylaxis and / or sanitation.
  • the medicament according to the invention provides successful protection against infection by bacteriophages, a reduced risk of postoperative wound infections, an avoidance of infection-related longer periods of stay, low costs in short-term use, no side effects and no elicitation of allergy with a broad coverage of pathogens, for example coverage of the commonly occurring basic strains.
  • the composition according to the invention can also be used in other areas in which combating bacteria or pathogenic microorganisms is desired.
  • the invention therefore also includes the use of the composition according to the invention as a cleaning or / and disinfectant. It has been found that a composition which contains bacteriophages and endotoxins can also be used for disinfecting rooms, surfaces and / or devices, in particular for disinfecting in hospitals and / or pharmaceutical practices. When used as a cleaning agent and / or disinfectant, the advantage of bacteriophages over conventional antibiotics, namely the possibility of combating antibiotic-resistant microorganisms, has a particularly good effect.
  • the composition preferably contains only water, a sodium chloride or sodium carbonate solution, in particular a physiological sodium chloride solution.
  • compositions according to the invention can be obtained by combining a bacteriophage preparation which is obtained in a conventional manner as described in the prior art (e.g. in DE 1 98 28 569 A1) and a composition containing endotoxin.
  • a composition which already contains bacteriophages and endotoxins is preferably formed immediately during production.
  • bacterial strains which are also to be combated later, are infected with the corresponding phages and kept under conditions in which a complete lysis of the bacterial strains is achieved.
  • filtration of Phagolysate is carried out under conditions in which the bacteriophages and endotoxins remain in the recovered fraction, while undesirable components and bacteria residues are separated.
  • Such separation can be done, for example, by filtration with a filter with a pore diameter of at least 0.3 ⁇ m, more preferably at least 0.4 ⁇ m and up to 3 ⁇ m, more preferably up to 2 ⁇ m and particularly preferably up to 1.5 ⁇ m, for example with a 0.45 ⁇ m or a 1.2 ⁇ m pore filter through which the desired components can penetrate bacteriophages and endotoxins.
  • a combination preparation produced in this way can be used directly without further purification or isolation of the bacteriophages.
  • Phage breeds and bacterial strains were used as raw materials for the preparation.
  • the bacterial strains or phages are checked morphologically, serologically and biochemically once a quarter.
  • Bacterial strains or phages that do not match morphologically, serologically or biochemically are discarded.
  • the bacterial strains or phages are stored in a dry environment or on appropriate liquid or solid nutrient media.
  • the phages can be separated (extracted) from the environment (waste water, water reservoir) and from inflammable exudate, pus or faeces.
  • the phagoras must contain virulent phages that can completely lyse the corresponding bacterial strains.
  • Mother phages are obtained in a nutrient medium as in Example 1 and the corresponding bacterial strains are mixed together, the aim being a complete lysis of the bacterial strains. Complete lysis is determined experimentally. The incubation of the culture is e.g. at 37 ° C for 1 6 to 1 8 hours, during which time total lysis is achieved. Only bacterial strains without phages serve as controls. The cultures without complete lysis are discarded. The desired constituents, in particular phages and endotoxins, are then removed by removing unwanted constituents of the phagolysates, e.g. obtained by filtration through a filter with a pore diameter of 0.45 ⁇ m. The preparation can be filled and used directly without further cleaning steps, the preparation preferably being filled into ampoules. If desired, the manufactured preparations can be checked.
  • Each batch of preparations is checked and quantified and certified for physical properties, sterility, toxicity, biological activity, in particular bacteriophage and endotoxin content as well as exotoxin content.
  • the preparation prepared according to Example 2 is used locally in the form of the application and as a rinse.
  • the rinsing is carried out several times a day, advantageously after thorough cleaning of the wound area with 3 to 5% sodium hydrogen carbonate.
  • the application of the mucous membrane is advantageously carried out using the liquid preparation prepared according to Example 2 and 0.5% novocaine solution (for example 1 ml 0.5% novocaine + 3 ml preparation according to the invention).
  • the application is carried out every day until the pathological focus is liquidated, the duration of each treatment being 5 to 10 minutes.
  • the wound treated with 3 to 5% sodium hydrogen carbonate is watered with 3 to 5 ml of the preparation prepared according to Example 2, depending on the extent of the damaged tissue, and a drainage with tampons is left in the wound, which are soaked with the combination preparation according to the invention , Watering the wound and inserting the tampons into the wound is repeated for 3 to 6 days.
  • the preparation prepared according to Example 2 can be used successfully in the form of a spray. Irrigation of a pus wound with a spray has the advantage over tampons that no additional dressing is required and that parts of the wound that cannot be reached with a tampon are also treated with the spray.
  • the preparation prepared according to Example 2 can be punctured into the inner cavity of the pus after the pus has been aspirated be filled in.
  • the quantity of preparation introduced is advantageously somewhat less than the quantity of pus sucked out.
  • inhalation with the preparation prepared according to Example 2 is successfully used, atomization being carried out using a conventional inhaler.
  • the preparation is placed in an inhalation glass and the electric heater is heated to a temperature of 36 to 38 ° C.
  • the duration of the inhalation is usually 5 to 10 minutes, 5 ml of the preparation according to the invention being used.
  • a course of treatment typically involves 10 inhalations, with about 3 inhalations per day.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zusammensetzung, umfassend Bakteriophagen und Endotoxine sowie ein Arzneimittel, welches eine solche Zusammensetzung enthält und die Verwendung dieses Arzneimittels zur Bekämpfung von bakteriellen Erkrankungen, Pilzbefall oder/und Entzündungen. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann weiterhin auch als Reinigungs- oder/und Desinfektionsmittel eingesetzt werden.

Description

Bakteriophagen-Präparation
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zusammensetzung, umfassend Bakteriophagen und Endotoxine sowie ein Arzneimittel, welches eine solche Zusammensetzung enthält und die Verwendung dieses Arzneimittels zur Bekämpfung von bakteriellen Erkrankungen oder/und Entzündungen. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann weiterhin auch als Reinigungs- oder/und Desinfektionsmittel eingesetzt werden.
In den letzten Jahren wird das Auftreten von Resistenzen zunehmend bei vielen pathogenen Mikroorganismen, wie beispielsweise Bakterien beobachtet. Bakterien, wie beispielsweise Staphylokokken, Streptokokken, Pneumokokken u.dgl. bilden zunehmend Resistenzen gegenüber herkömmlichen Antibiotika aus. Problematisch dabei ist insbesondere, dass die Bakterien oftmals nicht nur eine Resistenz gegen ein bestimmtes Antibiotikum ausbilden, sondern g egenüber einer Vielzahl verschiedenartigster Antibiotika beständig werden. Diese Multiresistenz führt dazu, dass Infektionen durch multiresistente pathogene Mikroorganismen mit vielen bekannten Antibiotika nicht mehr behandelt werden können bis hin zu einer Untherapierbarkeit mit Antibiotika. Dies hat zur Folge, dass Infektionen, die vor dem Auftreten einer Resistenz oder Multiresistenz von Bakterien mit herkömmlichen Antibiotika bekämpft werden konnten, nunmehr nicht mehr mit Antibiotika therapiert werden können und im schlimmsten Fall zum Tod des Patienten führen. Beispielsweise zeigte sich, dass auch bei Einsatz von Antibiotika in der Chemotherapie zunehmend die bei einer Chemotherapie auftretenden bakteriellen Entzündungen aufgrund von Multiresistenzen der Bakterien schwer oder gar nicht zu bekämpfen sind. Eine Multiresistenz von Bakterien wurde bereits gegenüber vielen bekannten Antibiotikaklassen beobachtet, beispielsweise bei Kohlehydrat- Antibiotika, makrocyclischen Lactonen, Cienonen, Aminosäuren- Antibiotika, Peptid-Antibiotika, N-haltigen heterocyclischen Antibiotika, O- haltigen heterocyclischen Antibiotika, alicyclischen Antibiotika und aromatischen Antibiotika.
Um auch resistente bzw. multiresistente Bakterien bekämpfen zu können, werden immer neue Antibiotikaklassen entwickelt. Die Entwicklung von neuen Antibiotika ist jedoch arbeits- und zeitaufwendig und es ist zu befürchten, dass pathogene Mikroorganismen über kurz oder lang auch gegenüber neu aufgefundenen Antibiotika eine Resistenz oder Multiresistenz entwickeln werden.
Ein besonders großes Problem stellen multiresistente Bakterien in Krankenhäusern dar, wobei hier das Auftreten von resistenten oder multiresistenten Bakterien besonders oft beobachtet wird, und Infektionen mit solchen Bakterien, sofern sie nicht sofort therapiert werden können, zu einer weiteren Schwächung der Patienten führen.
DE 1 98 28 596 A1 beschreibt ein Arzneimittel zur Behandlung von bakteriellen Erkrankungen, welches polyvalente Bakteriophagen als Wirkstoff enthält. Polyvalente Bakteriophagen sind in der Lage, verschiedene Bakterienstämme zu lysieren, unabhängig davon, ob diese Bakterien gegen Antibiotika resistent oder multiresistent sind. Auf diese Weise ist eine wirksame Bekämpfung auch resistenter Bakterienstämme möglich.
WO 98/51 31 8 beschreibt pharmazeutische Zusammensetzungen, die ein self-replizierendes Mittel gegen einen heterologen pathogenen Organismus umfassen, beispielsweise Bakteriophagen, die spezifisch gegen einen bestimmten heterologen pathogenen Organismus gerichtet sind. EP 0 41 4 304 beschreibt wässrige antibakterielle Zusammensetzungen zur Bekämpfung von unerwünschten Bakterien, welche ein nicht ionisches oberflächenaktives Mittel, ein neutrales Salz und Bakteriophagen enthalten.
Eine Aufgabe der Erfindung war es, neue Zusammensetzungen bereitzustellen, die insbesondere eine verbesserte Wirkung bei der Behandlung von pathogenen Organismen aufweisen.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch eine Zusammensetzung umfassend
(a) Bakteriophagen und
(b) Endotoxin.
Bakteriophagen, oft auch Phagen genannt, sind Viren, welche Bakterien befallen und insbesondere Viren, welche Bakterien spezifisch befallen, d.h. den Wirt, beispielsweise ein Säugetier und insbesondere einen Menschen, nicht befallen. Eine Infektion von Bakterien oder anderen pathogenen Mikroorganismen durch virulente Phagen führt zum lytischen Zyklus und damit letztendlich zur Lyse und Zerstörung der Bakterien. Der lytische Zyklus beginnt mit der Adsorption des Phagen an die Bakterienzelle. Der Phage oder seine Nukleinsäuren dringen in das Wirtsbakterium ein und veranlassen dessen synthetische Maschinerie phagenspezifische Proteine und Nukleinsäuren zu synthetisieren. Phagenspezifische Proteine sind beispielsweise frühe Proteine, wie Regulatorproteine und katalytische Proteine sowie späte Proteine, wie etwa Capsidproteine und Lysozym. Nach dem Zusammenbau neuer Phagen (Virionen) aus Proteinen und Nukleinsäuren wird mit Hilfe des Lysozyms die Bakterienzellwand aufgelöst (Lyse) und die neuen Phagen werden freigesetzt. Neben dem lytischen Zyklus ist auch eine Infektion von Bakterien durch Phagen über den lysogenen Weg möglich. Endotoxine sind Bakterientoxine, die im Gegensatz zu den Exotoxinen nicht von lebenden Bakterien ausgeschieden werden, sondern erst durch Autolyse freigesetzt werden. Beispiele für Endotoxine sind die in der äußeren Membran von gramnegativen Bakterien verankerte hitzestabile Lipopolysaccharid (LPS)-Fraktion der Zellmembran. Lipopolysaccharide bestehen aus dem Lipid A, dem Kernpolysaccharid, sowie einer O- spezifischen Kette, wobei für die toxische Wirkung von Lipopolysacchariden das Lipid A verantwortlich gemacht sind. Endotoxine sind bei allen Enterobacteriaceae, z.B. Salmonella (Typhus), Shigella (Ruhr) und vielen anderen gramnegativen Keimen zu finden. Im weiteren Sinne werden im Cytoplasma lokalisierte Proteintoxine gramnegativer Bakterien ebenfalls als Endotoxine bezeichnet, so z.B. Toxine von Vibrio cholerae (Choleratoxin) , die Bakteriocine (z.B. Colicine) oder die von Bacillus thuringiensis gebildeten Gamma-Endotoxine, das sind Polypeptid-Kristalle.
Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, dass durch die kombinierte Verabreichung von Bakteriophagen und Endotoxinen eine zusammenwirkende und gegebenenfalls sogar synergistische Wirkung, insbesondere bei der Wundheilung erzielt wird. Dies wird darauf zurückgeführt, dass viele entzündliche Erkrankungen, wie beispielsweise der diabetische Fuß, auf drei Vorgängen basieren, nämlich einer Veränderung der Gefäße, einer Veränderung von Nervenleitungen sowie einer Infektion. Durch die Gabe von Bakteriophagen kann die Infektion bekämpft werden, wodurch der Gesamtheilungsprozess in Gang gesetzt wird. Es wurde nun festgestellt, dass die zusätzliche Gegenwart von Endotoxinen eine positive Wirkung auf den Gesamtheilungsprozess ausübt. Diese positive Wirkung beruht möglicherweise auf den immunstimulatorischen Eigenschaften von Endotoxinen. Endotoxine stimulieren Mediatoren, insbesondere Cytokine, des Immunsystems. Eine Folge davon ist die Produktion von lnterleukin-1 und Kachektin (Tumor- Nekrose-Faktor). Bisher wurde jedoch davon ausgegangen, dass die immunstimulierende Wirkung von Endotoxinen für den Organismus eines Patienten nachteilige Folgen, wie etwa eine Temperaturerhöhung (Fieber) und zahlreiche weitere pathophysiologische Wirkungen hervorruft, wobei es bei Freisetzung hoher Endotoxindosen sogar zu einem irreversiblen Endotoxinschock kommen kann. Aus diesem Grund waren Endotoxine bisher in pharmazeutischen Zusammensetzungen, wie etwa zur Bekämpfung von Bakterien unerwünscht. Da davon ausgegangen wurde, dass Endotoxine für einen Heilungserfolg eher schädlich und zumindest unwichtig sind, wurden bisher zur Anwendung nur Endotoxin-freie Präparate in Betracht gezogen.
Im Gegensatz dazu wurde nun überraschenderweise festgestellt, dass Endotoxine in Kombination mit Bakteriophagen eine positive Wirkung auf den Heilungserfolg haben.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung weist bevorzugt mindestens 105, insbesondere mindestens 106, mehr bevorzugt mindestens 107 und bevorzugt bis zu 1010, mehr bevorzugt bis zu 1 09 und am meisten bevorzugt bis zu 1 08 Bakteriophagen pro ml Gesamtvolumen der Z u s a m m e n s e t z u n g a u f . E s i s t a b e r a u c h m ö g l i c h , Konzentratzusammensetzungen bereitzustellen, welche einen höheren Anteil an Bakteriophagen, beispielsweise bis zu 1020 Bakteriophagen pro ml Gesamtvolumen aufweisen. Weiterhin kann es für einige Anwendungen vorteilhaft sein, Zusammensetzungen einzusetzen, die einen geringeren Gehalt an Bakteriophagen, beispielsweise mindestens 10, mindestens 100 oder mindestens 1 000 Bakteriophagen pro ml Gesamtvolumen aufweisen.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten weiterhin bevorzugt mindestens 0,05 ng, insbesondere mindestens 5 ng und mehr bevorzugt mindestens 1 0 ng Endotoxin pro ml Gesamtvolumen der Zusammensetzung . Der Endotoxingehalt kann beliebig groß sein, beträgt aber bevorzugt bis zu 1 00.000 ng, mehr bevorzugt bis zu 1 0.000 ng und am meisten bevorzugt bis zu 1000 ng pro ml Gesamtvolumen der Zusammensetzung. Der Endotoxingehalt kann beispielsweise mittels des Limulus-Amoebocyt-Lysat-Testes in einer Probe nachgewiesen werden.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann spezifische, monovalente Phagen enthalten, die in der Lage sind, nur einen spezifischen Bakteriumtyp zu infizieren und zu lysieren. Bevorzugt ist die erfindungsgemäße Zusammensetzung aber gleichzeitig gegen mehrere Bakterien wirksam, beispielsweise durch einen Gehalt an mehreren verschiedenen monovalenten Bakteriophagen oder/und einen Gehalt an einem oder mehreren polyvalenten Bakteriophagen. Polyvalente Bakteriophagen sind in der Lage, verschiedene Bakterientypen zu infizieren und zu lysieren.
Bevorzugt werden Bakteriophagen eingesetzt, die einen oder mehrere der folgenden Bakterientypen infizieren bzw. lysieren können: Enterobacteriaceae, z.B. die Vertreter Proteus, insbesondere P. vulgaris, Salmonealla, Yersinia, insbesondere Y. pestis, Enterocolitica (Enterokolitiden), Vibrio, Enterobacter, Escherichia, insbesondere E.coli, Micorococcaceae, Staphylokokken, insbesondere S. aureus, S. epidermidis und andere.
Weitere Beispiele für erfindungsgemäß einsetzbare Phagen sind Lysteriaphagen, insbesondere Listeriaphagen A51 1 , B054, Klebsiellaphagen, insbesondere Klebsiellaphagen K1 1 , Klebsieila pneumonia-Bakteriophagen, Staphylokokkusphagen, insbesondere Staphylokokkusphagen der Gruppe II, Hefe L-A-Virus, ScVL1 , ScVLa, K1 - Killervirus, K2-Killervirus, Chlamydiaphagen, wie etwa Chp 1 (Storey et al., Gen. Virol. 70 (1 989), 1321 -1327), Bazillusphagen, wie etwa phi 20 (Inal et al., Curr. Microbiol. 32 (1 996) 1 71 -1 75), CP54 (Mol. Mikrobiol., Virosol. 1 37 (1 989) 14-1 9) und Tg13ant (Mol. Gen. Mikrobiol. 55 (1 991 ), 28-31 ), Salmonellaphagen, insbesondere des Typs 4 und Typs 8 (Zentralbl. Bakteriol. 285 (1 997), 379-388) und die Phagen 1 3a, 14b, 23, 8 und 2 (Singer et al., Avian, Dis. 36 ( 1 992) 324-333) sowie Vibriocholeraphagen, insbesondere der Vibriocholeraphage 01 39.
Insbesondere werden Phagen eingesetzt, die in der Lage sind, einen der folgenden Wirte zu infizieren und gegebenenfalls zu lysieren: Listeriae, Klebsiellae, Streptokokken, Staphylokokken, Pneumokokken, Moraxellae, Legionellae, Vibrio, Edwardsiellae, Yersiniae, Escherichiae, Haemophilus influenza, Proteus, Heliobacter, Salmonaellae, Chlamydiae, Aeromonas salmonicida, Renibacterium salmoninarum, Candida albicans, Leishmania, Anthrax, Trichomonas vaginalis, Giardia lamblia, Cryptosporidium parvum, Plasmodium falciparum, Entamoeba histolytica, Pneumocystis carinii, Tryanosama rhodesiense/gambiense, Trypanosoma cruzi und andere. Beispiele von speziellen Bakterien aus diesen Klassen, die bevorzugt infiziert werden, sind Listeriae monocytogenesor, Klebsielle (K.) ozaenae, K. rhinoscleromatis scleromatis, K. pneumoniae, Staphylococcus aureus, Yersinia ruckeri, Renibacterium salmoninaram, Vibrio anguillarum, Vibrio cholerae, Vibrio salmonicida, Vibrio viscosus, Edwardsieila ictalari aber auch Pilze, wie etwa Candida, z.B. Hefe-Candida-albicans, Candida guillermondii, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida pseudotropicalis, Candida pulcerrima, Candida stellatoidea, Candida tropicalis, Syringospora albicans, Dermathophyten-Pilze, Trichophyton rubrum, T. schoenleini, T. mentagrophytes, T. sulfureum, T. verrucosum, T.interdigitalis, Empidermophtyton floccosum, Microsporum audouini, M. canis, M. gypseum, Mycophyta, Mycota, Eumycetes, Mycetes, Archi-, Phyco-, Asco- und Basidiomycetes, Adelomyzeten, Deuteromycetes, saprophytäre Pilze, Phialophora gougerotii, Emmonsia-Arten oder Protozoen, wie etwa Leishmania, sowie auch Chlamydien, wie etwa Chlamydia pneumoniae, Chlamydia trachomatis und Chlamydia psittaci, Moraxella catarrhalis und Salmonella enteritides.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann Bakteriophagen des virulenten Typs oder/und des lysogenen Typs enthalten. Besonders bevorzugt ist eine Zusammensetzung, welche Bakteriophagen, beispielsweise als Gemisch oder als multivalente Bakteriophagen enthält, die in der Lage sind, wenigstens Staphylokokkus, Streptokokkus, E.coli, Pseudomonas und Proteus zu infizieren und zu lysieren.
Weiterhin bevorzugt werden Bakteriophagen eingesetzt, welche gegen Klebsiella, Enterococcus oder/und Acinetobacter Bakterien wirksam sind.
Eine weitere bevorzugte Zusammensetzung, welche auch als IntestiPhag bezeichnet wird, umfasst Salmonelosephagen, Staphylokokkusphagen,
Streptokokkusphagen sowie Proteusphagen. Eine weitere, Coli-Proteus genannte bevorzugte Zusammensetzung umfasst eine Mischung aus
E.coliphagen und Proteusphagen und wird z.B. bei Enterkolitis oder Kolpitis eingesetzt. Weitere bevorzugte Zusammensetzungen in der Humanmedizin umfassen Phagen gegen Streptococcen, Staphylococcen, Escherichia coli,
Pseudomonas aeruginosa, Proteus, Acinetobacter und Klebsiela oder gegen
Staphylococcen, Streptococcen, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa und Proteus oder gegen Staphylococcen und Escherichia coli oder gegen
Proteus und Escherichia coli oder gegen Pseudomonas au. Die obigen Mischungen sind insbesondere zur Anwendung in der Humanmedizin geeignet. Zur Anwendung in der Veterinärmedizin sind Intestiphag,
Yersiniaphag und Salmonellephag bevorzugt.
Während es möglich ist, gentechnisch modifizierte Bakteriophagen einzusetzen, wird erfindungsgemäß bevorzugt Bakteriophagen-Wildtyp eingesetzt.
Da der Bekämpfungsmechanismus von pathogenen Organismen von Bakteriophagen sich grundsätzlich von dem von Antibiotika unterscheidet, erfolgt die Infektion und Lyse unabhängig davon, ob die Vertreter eines Bakterienstamms eine Resistenz oder Multiresistenzen gegen Antibiotika ausgebildet haben. Weiterhin wurde festgestellt, dass Bakteriophagen und insbesondere die erfindungsgemäße Zusammensetzung bei geeigneter Wahl der Phagen auch gegen Pilze und insbesondere gegen Pilzbefall wirksam ist.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann neben den genannten Inhaltsstoffen Bakteriophagen und Endotroxin weitere Inhaltsstoffe enthalten, insbesondere ein Träger- oder Lösungsmittel, wie etwa Wasser oder eine Salzlösung, insbesondere eine physiologische Kochsalzlösung. Daneben ist es auch möglich, der Zusammensetzung weitere Wirkstoffe hinzuzufügen, um eine für bestimmte Anwendungen weiter verbesserte Wirksamkeit zu erzielen oder Formulierungshilfsstoffe, um eine für eine vorgesehene Anwendung geeignete Konsistenz oder/und Beschaffenheit zu erzielen.
Da Bakteriophagen eine Spezifität für heterologe, insbesondere pathogene Mikroorganismen aufweisen, während sie den Wirt solcher Mikroorganismen, z.B. einen Menschen, nicht infizieren, ist die erfindungsgemäße Zusammensetzung insbesondere auch als Arzneimittel geeignet. Die Erfindung umfasst deshalb weiterhin ein Arzneimittel, welches eine erfindungsgemäße Zusammensetzung enthaltend Bakteriophagen und Endotoxin umfasst.
Das Arzneimittel ist insbesondere zur Behandlung von Wirbeltieren, wie etwa Vögeln, Fischen und Säugetieren, bevorzugt für die Behandlung von Menschen vorgesehen. Es kann somit sowohl in der Humanmedizin als auch in der Veterinärmedizin eingesetzt werden.
Mit dem erfindungsgemäßen Arzneimittel bzw. der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung kann eine positive Wirkung auf den Gesamtheilungsprozess von vielen bakteriellen oder entzündlichen Erkrankungen erreicht werden, selbst wenn Bakterien oder andere pathogene Mikroorganismen beteiligt sind, die gegenüber herkömmlichen Antibiotika eine Resistenz oder Multiresistenz ausgebildet haben. Darüber hinaus kann das erfindungsgemäße Arzneimittel erfolgreich zur Behandlung von Pilzbefall oder/und Pilzerkrankungen eingesetzt werden.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann sowohl ambulant als auch stationär in Krankenhäusern eingesetzt werden, wobei es gerade bei letzterer Anwendung aufgrund der in Krankenhäusern befindlichen multiresistenten Bakterien besonders vorteilhaft ist. Das Arzneimittel eignet sich sowohl zum Einsatz in der Intensiv- und Transplantationsmedizin als auch bei symptomatischen Behandlungen.
Da bei Bakteriophagen, insbesondere vom virulenten Typ, die infizierte Bakterienzelle dazu genutzt wird, eine Vielzahl weiterer wirksamer Bakteriophagen zu erzeugen, kann eine wirksame Bekämpfung der Bakterien durch weiteres Eindringen der freigesetzten Bakteriophagen in andere Bakterienzellen und Lyse derselben erfolgen, wodurch eine Verstärkung der gewünschten Bakterienbekämpfung gerade in Anwesenheit von zu bekämpfenden Bakterien erreicht wird.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel eignet sich sowohl für eine Behandlung als auch für eine Prophylaxe von bakteriellen Erkrankungen oder Entzündungen oder Pilzerkrankungen, insbesondere aufgrund der sehr geringen damit verbundenen Nebenwirkungen. Aufgrund des Wirkmechanismuses, der eine Vervielfältigung der aktiven Bakteriophagen erst bei Auftreten einer Infektion des Wirtes mit einem entsprechenden Bakterium oder Pilz beinhaltet, ist es möglich, prophylaktisch geringe Mengen an Bakteriophagen und Endotoxinen zu verabreichen, die den Wirtsorganismus nicht schädigen, die aber bei Auftreten von zu bekämpfenden Bakterien oder Pilzen in kurzer Zeit vervielfacht werden. Bei akuten Infektionen ist die Verabreichung hoher Dosen an Bakteriophagen möglich, da diese den pathogenen Mikroorganismus selektiv lysieren, ohne den Wirtsorganismus, z.B. einen Säuger, zu schädigen. Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann für verschiedene Anwendungen formuliert werden, beispielsweise zur topischen, intravenösen, intestinalen, oralen, rektalen, intramuskulären, subkutanen oder intraperitonalen Anwendung. Bevorzugt wird das erfindungsgemäße Arzneimittel zur äußerlichen Anwendung, beispielsweise als Spülung, Bewässerung, Verband oder Tamponierung formuliert oder zur örtlichen Anwendung, beispielsweise zur Anwendung unter der Haut, für eine Innenhöhlenanwendung oder eine intramuskuläre Anwendung.
Beide Anwendungen gegen Pilz- oder/und Infekterkrankungen sind äußere Anwendungen, beispielsweise als Salbe, Gel oder Lösung sowie orale Anwendungen, beispielsweise in eine Zahnpasta inkorporiert oder als Lösung zum Gurgeln bevorzugt.
Die jeweilige Konzentration an Bakteriophagen und Endotoxin kann an die beabsichtige Anwendung angepasst werden. So enthalten beispielsweise Arzneimittel zur topischen Anwendung bevorzugt mindestens 1 0 ng Endotoxin, während zur intravenösen Verabreichung vorgesehene Arzneimittel bevorzugt 0,05 ng bis 0, 1 ng Endotoxin enthalten.
Die Art der Formulierung kann ebenfalls an die beabsichtige Applikationsart angepasst werden. Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann beispielsweise als Lösung, als Spray, als Spülflüssigkeit, als Injektion, als Dragee, Kapsel etc. formuliert werden, wobei in Abhängigkeit der Trägerstoffe sowohl feste, flüssige als auch gelartige Formulierungen möglich sind.
Die Behandlung eines Patienten mit dem erfindungsgemäßen Arzneimittel erfolgt im Allgemeinen über einen Zeitraum von ca. 3 bis 7 Tagen, wobei bereits nach 24 Stunden in den meisten Fällen ein merklicher Effekt zu erkennen ist. Die Dosis richtet sich nach der Art der Erkrankung und Anwendung, umfasst aber üblicherweise eine ein- bis mehrmalige, z.B. bis dreimalige Verabreichung der Arzneimittels pro Tag . Für topische Anwendungen können beispielsweise mit dem erfindungsgemäßen Arzneimittel getränkte Kompressen aufgebracht werden. Bei großen Wunden kann auch eine kontinuierliche tropfenweise Aufbringung vorteilhaft sein.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel enthält gegebenenfalls pharmazeutisch geeignete Hilfs- oder/und Trägerstoffe. Bevorzugt enthält sie Wasser, eine Salzlösung, insbesondere eine Kochsalzlösung oder eine Sodalösung. Besonders bevorzugt wird als Träger eine physiologische Kochsalzlösung, beispielsweise eine Phosphat-gepufferte physiologische Kochsalzlösung mit einem pH von 7 bis 7,8, vorzugsweise von 7,3 bis 7,5 verwendet.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel weist bevorzugt eine örtliche antibakterielle Wirkung auf und kann zur Wundreinigung von Eiter eingesetzt werden.
Neben den genannten Wirkstoffen Bakteriophagen und Endotoxin kann das erfindungsgemäße Arzneimittel weitere Wirkstoffe enthalten, die jeweils an die zu behandelnde Erkrankung und Anwendungsform angepasst sein können. Beispielsweise kann das erfindungsgemäße Arzneimittel zusätzlich herkömmliche Antibiotika, Immunrepressiva oder/und Cytostatika aufweisen.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel ist insbesondere zur Behandlung oder/und Prophylaxe von bakteriellen oder/und entzündlichen Erkrankungen geeignet, wie etwa Erysipel, Nasen-Oberlippenfurunkel, Otitis externa, Perichondritis der Ohrmuscheln, Otitis media, Mastoiditis, Septumabszess, Sinusitis acuta purulenta, Nosokomiale sinusitis, orbitale Komplikationen einer Sinusitis, rhinogenem Hirnabszess, Mundbodenphlegome, Tonsilitis, Peritonsillarabszess, Endokarditis-Prophylaxe bei HNO-Operationen, Pharyngitis, Epiglotis, Rhynopharyngitis, Laryngitis, Tracheitis, bakterielle HNO-Infektionen, Milzbrand, Epidermophytien, diabetischem Fuß, Decubitus, Verbrennungen, chronischen Wunden, Osteomyelitis, Hauterkrankungen, chronische Dermatitis, insbesondere der Hände und Füße, Kontaktdermatitis, Hausfrauen-Ekzem, Pompholyx, Psoriasis, Pusterleruptionen, Hautabszess, Furunkel, Karbunkel, Sykosis, sonstiger Dermatitis, Intestinalerkrankungen, bakteriellen Harnwegsinfektionen, a kuter und chronischer Cystitis, Prostatitis, bakteriellen Urogenitaltraktinfektionen, vaginalen Infektionen, bakteriellen Infektionen, p o sttra u m a ti s c h e r O ste iti s , c h ro n is c h e r O steo mye l iti s , Inf ektspeudarthrosen, Knochendefekten mit Fistelung, Kniegelenksempyem oder/und TEP-Lockerung bei Infekt.
Von besonderer Bedeutung ist die Behandlung oder/und Prophylaxe von Lungenentzündungen, Tuberkulose, Malaria, Leishmaniose und Gonorrhöe, da von diesen Erkrankungen weltweit zahlreiche Menschen betroffen sind.
Zur Anwendung in der Urologie erfolgt bevorzugt eine Einnahme per os, wobei die Phagen in Blut und Urin diffundieren und mit dem Urin ausgeschieden werden, sodass urologische und nephrologische Erkrankungen erfolgreich behandelt werden können. Bei Infekterkrankungen erfolgen bevorzugt äußere Anwendungen, beispielsweise in Form einer Salbe, eines Gels oder einer Lösung oder orale Anwendungen, beispielsweise in Form einer Zahnpasta oder zum Gurgeln.
Besonders bevorzugt wird das erfindungsgemäße Arzneimittel zur Behandlung von diabetischen UIcerationen, insbesondere diabetischem Fuß eingesetzt. Zur Behandlung des diabetischen Fußes werden bevorzugt Lösungen, beispielsweise als Spray oder in Form von getränkten Kompressen auf die infizierten Bereiche aufgebracht. Üblicherweise ist eine Menge von etwa 20 bis 40 ml Zusammensetzung mit einem Gehalt von mindestens 105 Bakteriophagen pro ml und mindestens 5 ng Endotoxin bei dieser Anwendungsart ausreichend. Weiterhin werden bevorzugt Lungenentzündungen, verursacht durch Pneumokokken, Meningitis und intestinale Erkrankungen bekämpft.
Durch intravenöse Verabreichung des erfindungsgemäßen Arzneimittels kann auch eine Sepsis erfolgreich behandelt werden.
Durch Pilzbefall hervorgerufene Erkrankungen, die bekämpft werden können, umfassen z.B. chronische Dermatitis, insbesondere an Händen und Füßen, Epidermophytien, wie etwa Microsporum, Trichophyton oder Epidermophyton, Tinea capitis, T. corporis, T. pedis, T. unguium (Onychomykose), Candidosis, Tinea versicolor, Mykosen (z.B. Histoplasmose, Kokzidioidomykose), Tinea cruris, Candidiasis, Endo- bzw. Systemmykosen, Mykose, endogene Mykose, exogene Mykose, Blasto-, Kokzidioido-, Chromomykose, Histoplasmose, Nokardiose, Sporotrichose, Dermatomykose, Pneumo-, Entermykosen, Chromo-, Madura-, Keloid- Blasto-, Phyko-, Blasto-, Kokzidioidomykose, südamerikansiche Blastomykose, phäomykotische Zyste, Rhinosporidiose, Sporotrichose, Adiaspiromykose, Cladosporiosis, Histoplasmose.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel zeichnet sich insbesondere durch folgende vorteilhafte Eigenschaften aus:
größere Ansiedlungen von Mikroorgansimen können lysiert werden;
Reproduktion bei entsprechender Mikroflora; - spezifische lytische Aktivität; auch Antibiotika-resistente Stämme können lysiert werden; es besteht die Möglichkeit zur Erweiterung des lytischen Spektrums
(z.B. im Zusammenhang mit phagoresistenten Stämmen) mittels
Selektion; - relativ niedrige Häufigkeit der Entwicklung phargoresistenter
Mikroorganismen; Möglichkeit der Anwendung mehrerer Phagen und auch der kombinierten Anwendung zusammen mit anderen medikamentösen
Präparaten;
Möglichkeit einer Anwendungskombination mit Antibiotika, wobei die Behandlung beispielsweise mit dem erfindungsgemäßen
Arzneimittel begonnen werden kann und mit Antibiotika abgeschlossen wird, die Behandlung mit Antiobiotika angefangen werden kann und im Falle der Bildung oder Feststellung antibiotischer Resistenz mit dem erfindungsgemäßen Arzneimittel abgeschlossen wird oder die Behandlung gleichzeitig mit dem erfindungsgemäßen Arzneimittel und Antibiotika durchgeführt werden kann; keine bekannten Nebenwirkungen; Unschädlichkeit für den Wirt; - es gibt keine Altersbegrenzung.
Aufgrund der genannten Vorteile kann das erfindungsgemäße Arzneimittel mit großem Erfolg für die Behandlung, Prophylaxe oder/und Sanation eingesetzt werden.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel liefert einen erfolgreichen Infektionsschutz durch Bakteriophagen, ein reduziertes Risiko postoperativer Wundinfektionen, eine Vermeidung infektionsbedingter längerer Liegedauer, günstige Kosten in der Kurzzeitanwendung, keine Nebenwirkungen und keine Hervorrufung von Allergie bei gleichzeitig breiter Erregerabdeckung, beispielsweise Abdeckung der üblicherweise vorkommenden Grundstämme.
Neben der Verwendung als Arzneimittel kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung auch in anderen Bereichen verwendet werden, in denen eine Bekämpfung von Bakterien oder pathogenen Mikroorganismen erwünscht ist. Die Erfindung umfasst deshalb auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung als Reinigungs- oder/und Desinfektionsmittel. Es wurde festgestellt, dass eine Zusammensetzung, welche Bakteriophagen und Endotoxine enthält, auch zur Desinfektion von Räumen, Oberflächen und/oder Geräten, insbesondere zur Desinfektion in- Krankenhäusern oder/und Arzneimittelpraxen eingesetzt werden kann. Bei der Verwendung als Reinigungs- oder/und Desinfektionsmittel wirkt sich der Vorteil der Bakteriophagen gegenüber herkömmlichen Antibiotika, nämlich die Möglichkeit einer Bekämpfung auch Antibiotika-resistenter Mikroorganismen, besonders gut aus. Insbesondere Krankhauserreger sind oftmals mit herkömmlichen Desinfektionsmitteln oder Antibiotika nicht mehr bekämpfbar, können aber mit den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen abgetötet werden. Bei der Verwendung als Reinigungs- oder/und Desinfektionsmittel enthält die Zusammensetzung neben den Bakteriophagen und Endotoxinen bevorzugt lediglich Wasser, eine Kochsalz- oder eine Sodalösung, insbesondere eine physiologische Kochsalzlösung.
Die erfind ungsgemäßen Zusammensetzungen können durch Zusammengeben einer Bakteriophagen-Präparation, die auf übliche Weise, wie im Stand der Technik beschrieben ist (z.B. in DE 1 98 28 569 A1 ) und einer Endotoxin enthaltenden Zusammensetzung erhalten werden.
Bevorzugt wird jedoch bei der Herstellung unmittelbar eine Zusammensetzung gebildet, welche bereits Bakteriophagen und Endotoxine enthält. Hierzu werden Bakterienstämme, die auch später bekämpft werden sollen, mit den entsprechenden Phagen infiziert und unter Bedingungen gehalten, bei denen eine vollständige Lyse der Bakterienstämme erzielt wird.' Anschließend wird eine Filtration der Phagolysate unter Bedingungen durchgeführt, bei denen die Bakteriophagen und Endotoxine in der gewonnenen Fraktion verbleiben, während unerwünschte Bestandteile und Bakterienreste abgetrennt werden. Eine solche Abrennung kann beispielsweise durch Filtration mit einem Filter mit einem Porendurchmesser von mindestens 0,3 μm, mehr bevorzugt mindestens 0,4 μm und bis zu 3 μm, mehr bevorzugt bis zu 2 μm und besonders bevorzugt bis zu 1 ,5 μm erzielt wurden, beispielsweise mit einem 0,45 μm oder einem 1 ,2 μm Porenfilter, durch den die gewünschten Bestandteile Bakteriophagen und Endotoxine durchdringen können. Ein auf diese Weise hergestelltes Kombinationspräparat kann ohne weitere Aufreinigung oder Isolierung der Bakteriophagen unmittelbar verwendet werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert.
Beispiele
Beispiel 1 Vorbereitung zur Herstellung
Als Rohstoffe für das Präparat wurden Phagenrassen und Bakterienstämme eingesetzt.
Zunächst werden Bakterienstämme aus Patienten isoliert, die die entsprechende ethnologische Krankheit aufweisen. Dann erfolgt ein
Aussuchen oder Screening von Bakterienstämmen oder Phagen für die Herstellung der Präparate.
Die Bakterienstämme oder Phagen werden einmal pro Quartal morphologisch, serologisch und biochemisch geprüft.
Bakterienstämme oder Phagen, die morphologisch, serologisch oder biochemisch nicht übereinstimmen, werden verworfen . Die Bakterienstämme oder Phagen werden in trockenem Milieu oder auf entsprechenden Flüssig- oder Festnährboden aufbewahrt. Die Phagen können aus der Umwelt (Abwässer, Wasserreservoir) sowie aus entzündlichem Exsudat, Eiter oder Kot ausgesondert (gewonnen) werden. Die Phagorassen müssen virulente Phagen enthalten, die vollständig die entsprechenden Bakterienstämme lysieren können. Isolierte Phagen werden auf die Empfindlichkeit zu Mikrobenkeimen getestet. Im Fall schwacher Empfindlichkeit können Phagen mittels Phagenpassage (Adaptation) in Gegenwart von Bakterienstämmen angereichert werden. Nach hinreichender Aktivität werden Mutterphagen (Ausgangsphagen) in Gefäße steril überführt und bei + 2 bis 10°C aufbewahrt.
Beispiel 2 Herstellung eines Kombinationspräparates enthaltend
Bakteriophagen und Endotoxine
In einen Nährboden werden Mutterphagen wie in Beispiel 1 erhalten und entsprechende Bakterienstämme zusammen vermischt, wobei eine volle Lysis der Bakterienstämme angestrebt wird. Die vollständige Lyse wird experimentell festgestellt. Die Inkubation der Kultur wird z.B. bei 37 °C 1 6 bis 1 8 Stunden lang durchgeführt, wobei während dieser Zeit eine totale Lysis erzielt wird. Zur Kontrolle dienen nur Bakterienstämme ohne Phagen. Die Kulturen ohne vollständige Lysis werden verworfen. Anschließend werden die gewünschten Bestandteile, insbesondere Phagen und Endotoxine durch Abtrennung unerwünschter Bestandteile der Phagolysate z.B. durch Filtration durch einen Filter mit einem Porendurchmesser von 0,45 μm gewonnen. Das Präparat kann ohne weitere Reinigungsschritte direkt abgefüllt und verwendet werden, wobei das Präparat bevorzugt in Ampullen abgefüllt wird. Falls gewünscht, kann noch eine Kontrolle der hergestellten Präparate erfolgen.
Jede Präparatcharge wird auf physische Eigenschaften, Sterilität, Toxizität, biologische Aktivität, insbesondere Bakteriophagen- und Endotoxingehalt sowie Exotoxingehalt geprüft und quantifiziert und zertifiziert.
Beispiel 3
Ausführungsbeispiele Beispiel 3.1
Applikation und Spülung Bei einer Verletzung der Mundhöhlenschleimhaut, der Zunge oder/und der Lippen wird das gemäß Beispiel 2 hergestellte Präparat örtlich in Form der Applikation und als Spülung angewendet. Die Spülung wird mehrmals am Tag, vorteilhafterweise nach vorheriger gründlicher Reinigung des Wundbereiches mit 3 bis 5 % Natriumhydrogencarbonat durchgeführt. Die Applikation der Schleimhaut wird vorteilhafterweise unter Verwendung des flüssigen gemäß Beispiel 2 hergestellten Präparats und 0,5 % Novocain- Lösung durchgeführt (z.B. 1 ml 0,5 % Novocain + 3 ml erfindungsgemäßes Präparat) . Die Applikation wird jeden Tag bis zur Liquidation des pathologischen Herdes vorgenommen, wobei die Dauer der einzelnen Behandlungen jeweils 5 bis 10 Minuten beträgt.
3.2 Benetzung/Bewässerung einer Eiterwunde
Nach einem chirurgischen Eingriff wird die mit 3 bis 5 % Natriumhydrogencarbonat behandelte Wunde mit 3 bis 5 ml des gemäß Beispiel 2 hergestellten Präparates je nach Umfang des geschädigten Gewebes bewässert und in der Wunde wird eine Drainage mit Tampons belassen, welche mit dem erfindungsgemäßen Kombinationspräparat getränkt sind. Eine Bewässerung der Wunde und Einführung der Tampons in die Wunde wird für 3 bis 6 Tage wiederholt.
Für eine Bewässerung einer Eiterwunde kann das gemäß Beispiel 2 hergestellte Präparat erfolgreich in Form eines Sprays angewendet werden. Die Bewässerung einer Eiterwunde mit einem Spray bietet im Vergleich zu Tampons den Vorteil, dass kein zusätzlicher Verband benötigt wird und dass mit Hilfe des Sprays auch Teile der Wunde behandelt werden, die mit einem Tampon nicht erreicht werden können.
3.3 Innenhöhlenanwendung
Bei Abszessen kann das gemäß Beispiel 2 hergestellte Präparat in die Innenhöhle des Eiterherds nach Absaugen des Eiters mittels Punktion eingefüllt werden. Günstigerweise ist die eingeführte Menge an Präparat etwas geringer als die Menge an abgesaugtem Eiter.
3.4 Anwendung in Form von Inhalation Bei schwerem Verlauf von Entzündungs- und Eiterprozessen in der Nasen- Rachenhöhle sind Komplikationen, wie etwa Pneumonie oder Lungendestruktion nicht selten. In einem solchen Fall wird eine Inhalation mit dem gemäß Beispiel 2 hergestellten Präparat erfolgreich eingesetzt, wobei das Zerstäuben mit Hilfe eines herkömmlichen Inhalators erfolgt. Das Präparat wird dazu in ein Inhalationsglas gegeben und der Elektroaufwärmer bis zu einer Temperatur von 36 bis 38 °C erwärmt. Die Dauer der Inhalation beträgt üblicherweise 5 bis 1 0 Minuten, wobei 5 ml des erfindungsgemäßen Präparats eingesetzt werden . Ein Behandlungszyklus umfasst üblicherweise 10 Inhalationen, wobei etwa 3 Inhalationen pro Tag durchgeführt werden.

Claims

Ansprüche
1. Zusammensetzung, umfassend (a) Bakteriophagen und
(b) Endotoxin.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, d a d u rc h g e ke n n ze i c h n et , dass sie mindestens 105, insbesondere mindestens 106
Bakteriophagen pro ml Gesamtvolumen der Zusammensetzung enthält.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, d a d u rc h g e ke n n zei c h n et , dass sie mindestens 0,05 ng, insbesondere mindestens 10 ng Endotoxin pro ml Gesamtvolumen der Zusammensetzung enthält.
4. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, d a d u rc h g e ke n n ze i c h n et, dass sie Wildtyp-Bakteriophagen enthält.
5. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, d a d u rc h g e ke n n ze i c h n et, dass sie Bakteriophagen des monovalenten Typs, Bakteriophagen des polyvalenten Typs oder/und Gemische von Bakteriophagen des polyvalenten oder/und des monovalenten Typs enthält.
6. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, d a d u rc h g e ken n ze ic h n et, dass sie als Trägermittel Wasser oder/und eine Salzlösung, insbesondere eine Kochsalzlösung enthält.
7. Arzneimittel, enthaltend eine Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutisch geeigneten Hilfs- oder/und Trägerstoffen.
8. Arzneimittel nach Anspruch 7 zur topischen, intravenösen, oralen, rektalen, intramuskulären, subkutanen, intraperetonalen oder intestinalen Verabreichung.
9. Arzneimittel nach Anspruch 7 oder 8, d a d u rc h g e ke n n ze i c h n et , dass es als Trägerstoff eine physiologische Kochsalzlösung enthält.
10. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung oder/und Prophylaxe von bakteriellen Erkrankungen, Pilzbefall oder/und
Entzündungen.
11. Verwendung nach Anspruch 10 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung oder/und Prophylaxe von Lungenentzündung, Tuberkulose, Malaria, Leishmaniose, Gonorrhoe, Erysipel, Nasen-
Oberlippenfurunkel, Otitis externa, Perichondritis der Ohrmuscheln, Otitis media, Mastoiditis, Septumabszess, Sinusitis acuta purulenta, Nosokomiale sinusitis, orbitale Komplikationen einer Sinusitis, rhinogenem Hirnabszess, Mundbodenphlegome, Tonsilitis, Peritonsillarabszess, Endokarditis-Prophylaxe bei HNO-Operationen,
Pharyngitis, Epiglotis, Rhynopharyngitis, Laryngitis, Tracheitis, bakterielle HNO-Infektionen, Milzbrand, Epidermophytien, diabetischem Fuß, Decubitus, Verbrennungen, chronischen Wunden, Osteomyelitis, Hauterkrankungen, chronische Dermatitis, Hautabszess, Furunkel, Karbunkel, Sykosis, sonstiger Dermatitis,
Intestinalerkrankungen, bakteriellen Harn wegsinfektionen, akuter und chronischer Cystitis, Prostatitis, bakteriellen Urogenitaltraktinfektionen, vaginalen Infektionen, bakteriellen Infektionen, posttraumatischer Osteitis, chronischer Osteomyelitis, I nfektspeudarthrosen , Knochendefekten mit Fistelung , Kniegelenksempyem oder/und TEP-Lockerung bei Infekt.
1 2. Verwendung nach Anspruch 1 1 bei diabetischem Fuß.
1 3. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 als Reinigungs- oder/und Desinfektionsmittel.
14. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 als diagnostisches Mittel.
1 5. Verwendung nach Anspruch 14 zur Diagnose von bakteriellen Erkrankungen, Pilzbefall oder/und Entzündungen.
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