WO2002068399A1 - Derives d'arylcarbamates, preparation et utilisations - Google Patents

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Sophie Curtet
James Sicsic
Frank Lezoualc'h
Rodolphe Fischmeister
Michel Langlois
Magali Maillet
Michèle Launay
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Cerep
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Definitions

  • the present invention relates to new compounds, their preparation and their uses, in particular therapeutic. It relates more particularly to compounds derived from arylcarbamates, to their preparation and to their uses, in particular in the field of human or animal health.
  • the compounds according to the invention are preferably ligands of the 5-HT4 serotoninergic receptors, and are therefore usable in the therapeutic or prophylactic treatment of any disorder involving a 5-HT4 receptor.
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions comprising such compounds, their preparation and their uses, as well as methods of treatment using said compounds.
  • the present invention relates to arylcarbamate derivatives of general formula (I) and their pharmacologically acceptable salts. They are preferably compounds capable of interfering with processes dependent on serotonin, even more preferably ligands of 5-HT4 receptors, in particular of human serotype.
  • the invention thus provides methods of treatment or prophylaxis of any disorder involving a 5-HT4 receptor.
  • the compounds and compositions according to the invention can prove to be useful for the prophylactic or therapeutic treatment of various pathologies such as:
  • GFD gastroesophageal reflux disease
  • irritable bowel syndrome various gastrointestinal disorders such as gastroesophageal reflux disease (GERD), irritable bowel syndrome, functional dyspepsia, gastroparesis, disorders related to gastrointestinal motility, nausea and constipation
  • disorders of the central nervous system such as anxiety, pain, schizophrenia, depression, memory impairment and dementia heart conditions such as atrial fibrillation, arrhythmia and tachycardia genitourinary conditions such as urinary retention, incontinence.
  • a first subject of the invention resides in compounds of general formula (I):
  • - Ri represents a lower alkyl or lower arylalkyl group
  • R 2 represents the hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 3 represents an aryl group or a heterocycle, chosen from phenyl, naphthyl, thienyl, furyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pirazinyl, this group being optionally substituted by one or more groups chosen from halogeno, alkoxy, cyano, hydroxy, nitro , alkyl, haloalkyl, alkylthio, -NHR 8 , -NHCOR 8 , -
  • Y represents a bond or an alkylene chain, linear or branched, of 2 to 5 carbon atoms
  • - J represents a group CR or the nitrogen atom
  • - G represents a group CR 5 or the nitrogen atom
  • R 4 , R 5 , R 6 and R taken individually represent the hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, an alkoxy group, alkylthio, alkylsulfonyl, alkylsulfoxide, trifluoromethyl, nitro, cyano, carboxy, carboxyalkyl, alkylamino or dialkylamino, - R 8 and R represent the hydrogen atom, an aryl group or a lower alkyl group, or, when G or J are not the nitrogen atom, the groups ORi and R 7 and / or the groups Ré and R 7 and / or the groups R ⁇ s and R 5 and / or the groups R 5 and j can form, taken together with the aromatic nucleus to which they are attached, a saturated or unsaturated cycle, n is 1 or 2,
  • - Y represents a 1- (rnethoxymethyl) ethyl or 2-hydroxypropyl radical
  • R represents a phenyl or 2-methoxyphenyl group
  • Ri represents a lower alkyl group
  • R 2 , R 4 and R 6 represent a hydrogen atom
  • G and J represent a CH group and n is equal to 1
  • lower alkyl more particularly designates a linear or branched hydrocarbon radical having from 1 to 6 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, neopentyl, n- hexyl.
  • C ⁇ -C 4 groups are preferred.
  • Methyl and ethyl groups are particularly preferred.
  • aryl groups are mono-, bi- or tri-cyclic aromatic hydrocarbon systems having from 6 to 18 carbon atoms. Mention may in particular be made of the phenyl or naphthyl radical.
  • alkylene groups within the meaning of the invention are divalent groups corresponding to the alkyl groups as defined above by removal of a hydrogen atom.
  • alkoxy groups correspond to the alkyl groups defined above linked to the nucleus via an —O— (ether) bond.
  • alkylthio groups correspond to the alkyl groups defined above linked to the nucleus via a -S- (thioether) bond.
  • halogen is meant a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.
  • haloalkyl is meant an alkyl radical as defined above in leuqel one or more hydrogen atoms have been replaced by one or more halogen atom. Mention may in particular be made of the trifluoromethyl radical.
  • heteroatom is meant an atom chosen from O, N and S.
  • Arylalkyl groups are groups comprising an aryl residue as defined above linked to the nucleus by means of an alkylene chain.
  • the groups ORi and R 7 and / or the groups R 6 and R 7 and / or the groups R ⁇ and R 5 and / or the groups R 5 and R 4 form together with the aromatic nucleus to which they are attached, a saturated cycle or not, it is preferably a ring comprising from 3 to 8 atoms, aromatic or not, optionally comprising one or more heteroatoms, preferably 0 to 3.
  • Preferred examples of such rings are in particular benzonirane, dihydrobenzofuran, benzodioxane, benzopyrane, dihydrobenzopyrane, benzodioxole.
  • these different groups may or may not carry one or more substituents, chosen for example from halogen, nitro, cyano, trifluoromethyl, carboxy, (C ⁇ -C 6 ) -alkoxycarbonyl, mono- or di- ( C ⁇ -C 6 ) -alkylaminocarbonyl, aminocarbonyl, mono- or di- (C 6 -C ⁇ 2 ) -aryl- or hetero- (C 2 -C 12 ) -arylaminocarbonyl, mono- or di- (C 6 -C 12 ) -aryl- or hetero- (C 2 -C 12 ) -aryl- (C 1 -C 6 ) -alkylaminocarbonyl, hydroxy, alkoxy, (C 1 -C 6 ) -alkyl, amino optionally substituted by one or more groups chosen from (C ⁇ -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyle, (
  • the compounds of the present invention exhibit excellent selectivity for the 5-HT 4 receptor with respect to the other 5-HT receptor subtypes and in particular with respect to the 5-HT3 receptor.
  • the compound 2- [4- (4-pyridinyl) piperazino] ethyl- N- (2-methoxyphenyl) carbamate (63) has a Ki of 5 nM on the 5-HT 4 receptor and no activity until the concentration of 1 ⁇ M on the 5-HT ⁇ A , 5-HT IB , 5- HT 2A , 5-HT 2C , 5-HT 3 , 5-HT 5A , 5-HT 6 and 5-HT 7 receptors.
  • the compounds of the present invention do not have any side effects, such as serious cardiovascular complications, unlike other known ligands 5-HT4 or 5-HT3, such as Cisapride.
  • Preferred compounds within the meaning of the invention are compounds of formula (I) above in which:
  • - RI represents a methyl or ethyl group, and / or
  • R3 represents an aryl or heterocycle group with 6 atoms, optionally substituted, preferably containing one or two nitrogen atoms, or an optionally substituted phenyl group, and / or
  • - Y is an alkylene chain of 2 or 3 carbon atoms, preferably linear, and / or
  • R 2 is a hydrogen atom, and / or
  • - R is a hydrogen atom, and / or - R is a hydrogen atom, and / or
  • - G is a CH group, and / or
  • - J is a CH group.
  • a preferred sub-family within the meaning of the invention is represented by the compounds of formula (I) in which RI represents a methyl or ethyl group. As illustrated in the examples, such derivatives within the meaning of the invention have advantageous properties as ligands for 5-HT4 receptors.
  • a particularly preferred family is that in which RI represents a methyl or ethyl group.
  • R3 represents a heterocycle with 6 atoms, optionally substituted, containing one or two nitrogen atoms or an optionally substituted phenyl group.
  • the subject of the invention is the compounds of formula (I) in which RI represents a methyl or ethyl group and R3 represents an optionally substituted phenyl group.
  • the invention relates to the compounds of formula (I) in which RI represents a methyl or ethyl group and R3 a heterocycle with 6 atoms, optionally substituted, containing one or two nitrogen atoms.
  • a particular family according to the invention is represented by the compounds of general formula (I) as defined above, and the sub-families indicated above, in which R 2 is a hydrogen atom, and / or R is a hydrogen atom, and / or R 6 is a hydrogen atom, even more preferably in which at least two of the groups R 2 , R 4 and R e are a hydrogen atom, even more preferably in which the three groups R 2 , R and R e each represent a hydrogen atom.
  • Another particular family according to the invention is represented by the compounds of general formula (I) as defined above, and the sub-families indicated above, in which G is the group CH and / or J is the group CH, more preferably in which G and J each represent the group CH.
  • Another particular family according to the invention is represented by the compounds of general formula (I) as defined above, and the sub-families indicated above, in which n equals 1.
  • Another particular family according to the invention is represented by the compounds of general formula (I) as defined above, and the sub-families indicated above, in which Y is an alkylene chain of 2 or 3 carbon atoms , preferably unbranched.
  • the compounds of the invention may be in the form of salts, in particular basic or acid addition salts, preferably compatible with pharmaceutical use.
  • the compounds of formula (I) can be prepared according to techniques known to those skilled in the art.
  • the present invention describes in this regard various synthetic routes, which are illustrated in FIGS. 1-5 and in the examples, and can be implemented by a person skilled in the art, as indicated in the examples.
  • the starting compounds can be obtained commercially or synthesized according to usual methods. It is understood that the present application is not limited to a particular synthetic route, and extends to other methods allowing the production of the indicated compounds.
  • the compounds of formula (I) can be synthesized either in the liquid phase according to diagrams 1 -4 ( Figures 1 -4), or in parallel synthesis on solid support according to diagram 5 ( Figure 5).
  • the invention resides in a process for the preparation of a compound as defined above, characterized in that a product of formula (II) is reacted with a product of formula (III):
  • a carbonyl donor reagent preferably the (Boc) 2 O / system DMAP
  • the product obtained is recovered.
  • the reaction is advantageously carried out in a solvent, for example neutral, typically an aprotic solvent (see FIG. 1).
  • Another particular object of the invention resides in a process for the preparation of a compound as defined above, characterized in that a product of formula (II) is reacted with a product of formula (III) in which groups RI, R2, R3, R4, R6, Y, J, G and n have the same meaning as above, in a CXCl 2 / pyridine system, and the product obtained is recovered.
  • the reaction is advantageously carried out in a solvent, for example neutral, typically an aprotic solvent (see FIG. 2).
  • Another particular object of the invention resides in a process for the preparation of a compound as defined above, characterized in that a product of formula (II) is reacted with a product of formula (XVI) and a product of formula (XVII), in which the groups RI, R2, R3, R4, R6, Y, J, G and n have the same meaning as above, and the product obtained is recovered.
  • the reaction is advantageously carried out in the presence of Et 2 O (see FIG. 3).
  • Another particular object of the invention resides in a process for the preparation of a compound as defined above, characterized in that a product of formula is reacted
  • the invention relates to a process for the preparation of a compound as defined above, characterized in that a product of formula (XIV) is reacted with a product of formula (XII):
  • spacer group K corresponds to the formula (XV) below:
  • the process advantageously comprises the preparation of the compound of formula (XIV) (or of formula (XI)) according to the reaction scheme presented in FIG. 5.
  • Another subject of the present invention relates to any pharmaceutical composition comprising a compound as defined above. It is advantageously a pharmaceutical composition for the treatment or prophylaxis of diseases in which a 5-HT4 receptor is involved, for example the 5-HT4e receptor.
  • the pharmaceutical compositions according to the invention can be used in particular for the treatment or prophylaxis of gastrointestinal disorders, central nervous system disorders, heart conditions or genitourinary conditions.
  • the invention also relates to the use of a compound as defined above for the preparation of a pharmaceutical composition intended for the implementation of a method of treatment or prophylaxis of the human or animal body.
  • the invention also relates to a method of treating a pathology in which a 5-HT4 receptor is involved, comprising the administration to a subject, in particular a human, of an effective dose of a compound or of a pharmaceutical composition such as defined above.
  • compositions according to the invention advantageously comprise one or more excipients or vehicles, acceptable from the pharmaceutical point of view. Mention may be made, for example, of saline, physiological, isotonic, buffered solutions, etc., compatible with pharmaceutical use and known to those skilled in the art.
  • the compositions may contain one or more agents or vehicles chosen from dispersants, solubilizers, stabilizers, preservatives, etc. Agents or vehicles which can be used in formulations (liquids and / or injectables and / or solids) are in particular methylcellulose, hydroxymethylcellulose, carboxymethylcellulose, polysorbate 80, mannitol, gelatin, lactose, vegetable oils, acacia, etc.
  • compositions can be formulated in the form of an injectable suspension, gels, oils, tablets, suppositories, powders, capsules, capsules, etc., optionally by means of dosage forms or devices ensuring sustained and / or delayed release.
  • an agent such as cellulose, carbonates or starches is advantageously used.
  • the compounds or compositions according to the invention can be administered in different ways and in different forms.
  • they can be injected systemically or orally, preferably systemically, such as for example intravenously, intramuscularly, subcutaneously, trans-dermal, intra-arterial, etc.
  • the compounds are generally packaged in the form of liquid suspensions, which can be injected using syringes or infusions, for example. It is understood that the flow rate and / or the dose injected can be adapted by a person skilled in the art depending on the patient, pathology, method of administration, etc.
  • the compounds are administered in doses which can vary between 0.1 ⁇ g and 100 mg / kg of body weight, more generally from 0.01 to 10 mg / kg, typically between 0.1 and 10 mg / kg.
  • doses which can vary between 0.1 ⁇ g and 100 mg / kg of body weight, more generally from 0.01 to 10 mg / kg, typically between 0.1 and 10 mg / kg.
  • repeated injections can be given, if necessary.
  • the compositions according to the invention can also comprise other agents or active principles.
  • FIG. 1 Synthesis diagram 1 of compounds according to the invention. Y, G, J and the groups Rl-
  • R9 have the same definitions as before.
  • R9 have the same definitions as before.
  • R9 have the same definitions as before.
  • the compounds of the invention were obtained using conventional organic synthesis and parallel synthesis methods.
  • NMR spectra ! H and 13 C were recorded on an AC-200-Briicker spectrometer. The chemical shifts are given in ppm with tetramethylsilane taken as internal reference.
  • the symbols, m, s, si, d, t, q, quint., Dd, td, etc mean respectively multiplet, singlet, broad singlet, doublet, triplet, quadruplet, quintuplet, doubled doubled, doubled triplet.
  • the infrared spectra were recorded on a Perkin Elmer 841 device (KBr pellets) or on a Brucker vector 22 device with Fourier transform. The melting points were measured on a Kofler bench.
  • HPLC spectra were carried out on a Shimadzu SCL10A device and an Uptisphere UP50DB-5m Cl 8 column (4.6 x50 mm) with a flow rate of 4 ml / min and at the wavelength of 220 nm.
  • the products used for the preparation of the compounds of formula (I) are commercial and have been used without preliminary purification.
  • the experimental protocols below are in no way limiting and are given by way of illustration. Unless otherwise stated, the percentages given are expressed by weight.
  • Example 6 tert-butyl N- ⁇ 4- [allyl (dimethyl) silyl] -2-ethoxyphenyl ⁇ carbamate 7
  • Cut-off Cut-off is carried out in 2 ml of TF A / reactor at room temperature for 2 hours. It is filtered, the resins are rinsed with 2x 2 ml of CH 2 C1 2 , the filtrates are concentrated under vacuum.
  • the 48 mixtures are individually taken up in 8 ml of a CH 2 Cl 2 / HO 1: 1 mixture in Whatman 12 ml cartridges fitted with a PTFE filter.
  • the pH of the aqueous phase is then adjusted to basic pH by the addition of an aqueous solution saturated with Na 2 CO 3 .
  • the aqueous phase is then extracted with CH 2 C1 2 (1x 4ml then 1x 2ml).
  • the cation exchange resin used is a BCX resin packaged by Bodhan (Mettler-Toledo) in the form of SPE cartridges of 1 g.
  • the resin is firstly washed with 2x 3 ml of MeOH (packaging).
  • the column is then washed with 2x 3 ml of MeOH (washing).
  • the piperazine derivative is finally released by elution with 3 ml of a 2 M NH OH / MeOH solution (elution).
  • the latter filtrate is concentrated under vacuum.
  • the cleavage is carried out in 2 ml of TFA / reactor at room temperature for 2 hours. Filter, rinse the resins with 2x 2ml of CH 2 C1 2 , concentrate the filtrates. Each filtrate is then taken up in 1 ml of MeOH, the pH is adjusted to 9 with a 1 M aqueous solution of NaOH. The mixtures are then purified on cation exchange resin according to the protocol described above. The 44 filtrates recovered in previously tared tubes are concentrated under vacuum (Génévac) and analyzed by HPLC / MS before being weighed.
  • Example 16 Biological results: The compounds of the invention were evaluated by measuring their affinity constant Ki carried out by displacement of a [ 3 H] radio-ligand -GR113808 on rat glial cells stably expressing the human isoform h5 -HT 4th
  • the confluent glial cells are washed twice with PBS and centrifuged for 5 min at 300 g. The pellet is used immediately and the cells are suspended in 10 volumes of HEPES (50 mM, pH 7.4, 4 ° C) then homogenized with a teflon and centrifuged 20min at 40000g. The pellet is suspended again in 15 volumes of HEPES.
  • HEPES 50 mM, pH 7.4, 4 ° C
  • the displacement experiments are carried out in 500 ⁇ l of buffer (HEPES 50 mM) containing 20 ⁇ l of radio-ligand [ 3 H] -GR113808 at a concentration of 0.2 nM por the isoform h5-HT e or at a concentration equal to half the Kd radio-ligand for the other isoforms expressed in COS cells, 20 ⁇ l of competitive ligand at 7 variable concentrations and 50 ⁇ l of membrane preparation (100-200 ⁇ g of proteins determined by assay according to the Bradford method).
  • the binding is carried out at 25 ° C. for 30 min and the reaction is stopped by rapid vacuum filtration (Brandel Harvester) on Whatman GF / B filters preincubated in a 0.1% PEI solution in order to reduce the non-specific binding.
  • the radioactivity bound to the membranes is retained by the filter which is cut up and then washed with a cold buffer (50mM Tris-HCl, pH 7.4) and incubated overnight in 4 ml of scintillation liquid.
  • the radioactivity is measured using a liquid scintillation counter (Beckmman LS 6500C).
  • the binding data are obtained by computer-assisted linear regression (Graph Prism Program, Graph Pad Software. Inc; San Diego, CA) The results in the following table are given by way of example:
  • 3-piperazinobenzonitrile 5 In 3 ml of DMSO are dissolved 6.7 g (77.66 mmol, 5.5 eq) of piperazine. 1.5 ml (14.12 mmol) of 3-fluorobenzonitrile are then added. The mixture is heated at 100 ° C for 60h. After cooling to room temperature, the reaction medium is poured into 126 ml of water. The precipitate formed is filtered and the filtrate is extracted with Et 2 O. After drying (MgSO 4 ) and concentration under vacuum, the crude product is purified by chromatography on 0 column (eluent CH 2 Cl 2 / MeOH 9: 1) to give 1, 39 g of the expected compound in the form of a pale yellow oil (yield 52%).

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Abstract

La présente invention concerne de nouveaux composés, leur préparation et leurs utilisations, notamment thérapeutiques. Elle concerne plus particulièrement des composés dérivés d'arylcarbamates, leur préparation et leurs utilisations, notamment dans le domaine de la santé humaine ou animale. Les composés selon l'invention sont préférentiellement des ligands des récepteurs sérotoninergiques 5-HT4, et sont donc utilisables dans le traitement thérapeutique ou prophylactique de tout désordre impliquant un récepteur 5-HT4. La présente invention concerne également des compositions pharmaceutiques comprenant de tels composés, leur préparation et leurs utilisations, ainsi que des méthodes de traitement utilisant lesdits composés.

Description

DERIVES D'ARYLCARBAMATES, PREPARATION ET UTILISATIONS
La présente invention concerne de nouveaux composés, leur préparation et leurs utilisations, notamment thérapeutiques. Elle concerne plus particulièrement des composés dérivés d'arylcarbamates, leur préparation et leurs utilisations, notamment dans le domaine de la santé humaine ou animale. Les composés selon l'invention sont préférentiellement des ligands des récepteurs sérotoninergiques 5-HT4, et sont donc utilisables dans le traitement thérapeutique ou prophylactique de tout désordre impliquant un récepteur 5- HT4. La présente invention concerne également des compositions pharmaceutiques comprenant de tels composés, leur préparation et leurs utilisations, ainsi que des méthodes de traitement utilisant lesdits composés.
Un grand nombre de processus dépendant de la sérotonine ont été identifiés à ce jour, et de nombreuses molécules agissant au niveau des récepteurs de la sérotonine sont utilisées en thérapeutique humaine. Plus d'une douzaine de récepteurs de la sérotonine ont été identifiés et l'un des plus récents est le récepteur 5-HT4 ( J.Bockaert et al., Trends Pharmacol. Sci ., 13, 141, 1992). La présente invention se rapporte à des dérivés d'arylcarbamates de formule générale (I) et leurs sels pharmacologiquement acceptables. Il s'agit préférentiellement de composés capables d'interférer avec les processus dépendant de la sérotonine, encore plus préférentiellement de ligands des récepteurs 5-HT4, notamment de sérotype humain. L'invention fournit ainsi des méthodes de traitement ou de prophylaxie de tout désordre impliquant un récepteur 5-HT4. Les composés et compositions selon l'invention peuvent s'avérer utiles pour le traitement prophylactique ou thérapeutique de diverses pathologies telles que :
- divers troubles gastro-intestinaux tels que le reflux gastro-oesophagien pathologique (GERD), le syndrome du côlon irritable, la dyspepsie fonctionnelle, la gastroparésie, les désordres liés à la motilité gastrointestinale, la nausée et la constipation
- des troubles du système nerveux central tels que l'anxiété, la douleur, la schizophrénie, la dépression, les troubles de la mémoire et la démence des affections cardiaques telles que la fibrillation auriculaire, l'arythmie et la tachycardie des affections génito-urinaires tels que la rétention urinaire , l'incontinence.
Un premier objet de l'invention réside dans des composés de formule générale (I) :
Figure imgf000004_0001
Formule (I)
dans laquelle : - Ri représente un groupement alkyle inférieur ou arylalkyle inférieur,
- R2 représente l'atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur,
- R3 représente un groupement aryle ou un hétérocycle, choisi parmi phényl, naphtyl, thiényl, furyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pirazinyl, ce groupement étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi halogèno, alkoxy, cyano, hydroxy, nitro, alkyl, halogénoalkyl, alkylthio, -NHR8, -NHCOR8, -
NHSO2R8, -NHCONR8R9
- Y représente une liaison ou une chaîne alkylène, linéaire ou ramifiée, de 2 à 5 atomes de carbone,
- J représente un groupement C-R ou l'atome d'azote, - G représente un groupement C-R5 ou l'atome d'azote,
- R4, R5, Rô et R pris individuellement représentent l'atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyle, alkylsulfoxide, trifluorométhyle, nitro, cyano, carboxy, carboxyalkyle, alkylamino ou dialkylamino, - R8 et R représentent l'atome d'hydrogène, un groupement aryle ou un groupement alkyle inférieur, ou, lorsque G ou J ne sont pas l'atome d'azote, les groupements ORi et R7 et/ou les groupements Ré et R7 et/ou les groupements R<s et R5 et/ou les groupements R5 et j peuvent former, pris ensemble avec le noyau aromatique auquel ils sont attachés, un cycle saturé ou non, n est 1 ou 2,
lesdits groupes alkyle, alkylène, aryle, arylalkyle, hétérocycle et carboxyalkyle, ainsi que le cycle, pouvant être substitués ou non,
à l'exclusion des composés de formule (I) dans laquelle :
- Y représente un radical l-(rnéthoxyméthyl)éthyl ou 2-hydroxypropyl, R représente un groupe phényl ou 2-methoxyphényl, lorsque Ri représente un groupement alkyle inférieur, R2, R4 et R6 représentent un atome d'hydrogène, G et J représentent un groupement CH et n est égal à 1,
ainsi que leurs sels.
Selon la présente invention, le terme "alkyle inférieur" désigne plus particulièrement un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, néopentyle, n- hexyle. Les groupes en Cι-C4 sont préférés. Les groupes méthyle et éthyle sont particulièrement préférés.
Les groupes « aryle » sont des systèmes hydrocarbonés aromatiques mono-, bi- ou tri- cycliques ayant de 6 à 18 atomes de carbone. On peut notamment citer le radical phényl ou naphtyl.
Les groupes "alkylène" au sens de l'invention sont des groupes divalents correspondant aux groupes alkyle tels que définis ci-dessus par enlèvement d'un atome d'hydrogène.
Les groupes « alkoxy » correspondent aux groupes alkyle définis ci-dessus reliés au noyau par l'intermédiaire d'une liaison -O- (éther).
Les groupes « alkylthio » correspondent aux groupes alkyle définis ci-dessus reliés au noyau par l'intermédiaire d'une liaison -S- (thioéther).
Par « halogène », on entend un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode. Par « halogénoalkyle », on entend un radical alkyle tel que défini ci-dessus dans leuqel un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été remplacés par un ou plusieurs atome d'halogène. On peut notamment citer le radical trifluorométhyle.
Par « hétéroatome », on entend un atome choisi parmi O, N et S.
Les groupes arylalkyle sont des groupes comprenant un reste aryle tel que défini ci-dessus lié au noyau au moyen d'une chaîne alkylène.
Lorsque les groupements ORi et R7 et/ou les groupements R6 et R7 et/ou les groupements Rβ et R5 et/ou les groupements R5 et R4 forment ensemble avec le noyau aromatique auquel ils sont attachés, un cycle saturé ou non, il s'agit de préférence d'un cycle comprenant de 3 à 8 atomes, aromatique ou non, comprenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, de préférence 0 à 3. Des exemples préférés de tels cycles sont notamment le benzonirane, dihydrobenzofurane, benzodioxane, benzopyrane, dihydrobenzopyrane, benzodioxole.
Par ailleurs, comme indiqué ci-avant, ces différents groupes peuvent porter ou non un ou plusieurs substituants, choisis par exemple parmi halogène, nitro, cyano, trifluorométhyle, carboxy, (Cι-C6)-alkoxycarbonyle, mono- ou di-(Cι-C6)-alkylaminocarbonyle, aminocarbonyle, mono- ou di-(C6-Cι2)-aryl- ou hétéro-(C2-C12)-arylaminocarbonyle, mono- ou di-(C6-C12)-aryl- ou hétéro-(C2-C12)-aryl-(C1-C6)-alkylaminocarbonyle, hydroxy, alkoxy, (C1-C6)-alkyle, amino éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi (Cι-C6)-alkyle, (C3-C8)-cycloalkyle, (C2-Cι2)-aryle, hétéro-(C2-Cι2)-aryle, (C6-C12)-aryl-(Cι-C6)-alkyle, hétéro-(C2-Cι2)-aryl-(C1-C6)-alkyle, (Cι-C7)-alcanoyle, cyclo-(C3-C8)-alcanoyle, (C6-Cι2)-aroyle, ou (C6-Cι2)-aryl-(Cι-C7)-alcanoyle.
Les composés de la présente invention présentent une excellente sélectivité pour le récepteur 5-HT4 par rapport aux autres sous types de récepteurs 5-HT et en particulier par rapport au récepteur 5-HT3. Par exemple, le composé 2-[4-(4-pyridinyl)pipérazino]éthyl- N-(2-méthoxyphényl) carbamate (63) présente un Ki de 5 nM sur le récepteur 5-HT4 et aucune activité jusqu'à la concentration de 1 μM sur les récepteurs 5-HTιA, 5-HTI B, 5- HT2A, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT5A ,5-HT6 et 5-HT7. En outre, de manière avantageuse, les composés de la présente invention ne présentent pas d'effets secondaires, comme des complications graves cardiovasculaires, contrairement à d'autres ligands connus 5-HT4 ou 5-HT3, comme le Cisapride.
Des composés préférés au sens de l'invention sont des composés de formule (I) ci-dessus dans laquelle :
- RI représente un groupement méthyle ou éthyle, et/ou
- R3 représente un groupe aryle ou hétérocycle à 6 atomes, éventuellement substitué, contenant de préférence un ou deux atomes d'azote, ou un groupement phényle éventuellement substitué, et/ou
- n = 1 et/ou
- Y est une chaîne alkylène de 2 ou 3 atomes de carbone, de préférence linéaire, et/ou
- R2 est un atome d'hydrogène, et/ou
- R est un atome d'hydrogène, et/ou - R est un atome d'hydrogène, et/ou
- G est un groupe CH, et/ou
- J est un groupe CH.
Une sous famille préférée au sens de l'invention est représentée par les composés de formule (I) dans laquelle RI représente un groupement méthyle ou éthyle. Comme illustré dans les exemples, de tels dérivés au sens de l'invention présentent des propriétés avantageuses comme ligands des récepteurs 5-HT4.
Une famille particulièrement préférée est celle dans laquelle RI représente un groupement méthyle ou éthyle.
Une autre catégorie particulière de composés selon l'invention est représentée par les composés de formule générale I dans laquelle R3 représente un hétérocycle à 6 atomes, éventuellement substitué, contenant un ou deux atomes d'azote ou un groupement phényle éventuellement substitué.
Selon une variante particulièrement préférée, l'invention a pour objet les composés de formule (I) dans laquelle RI représente un groupement méthyle ou éthyle et R3 représente un groupement phényle éventuellement substitué. Selon une autre variante particulièrement préférée, l'invention a pour objet les composés de formule (I) dans laquelle RI représente un groupement méthyle ou éthyle et R3 un hétérocycle à 6 atomes, éventuellement substitué, contenant un ou deux atomes d'azote.
Une famille particulière selon l'invention est représentée par les composés de formule générale (I) tels que définis ci-avant, et les sous-familles indiquées ci-avant, dans lesquels R2 est un atome d'hydrogène, et/ou R est un atome d'hydrogène, et/ou R6 est un atome d'hydrogène, encore plus préférentiellement dans lesquels deux au moins des groupes R2 , R4 et Ré sont un atome d'hydrogène, encore plus préférentiellement dans lesquels les trois groupes R2 , R et Ré représentent chacun un atome d'hydrogène.
Une autre famille particulière selon l'invention est représentée par les composés de formule générale (I) tels que définis ci-avant, et les sous-familles indiquées ci-avant, dans lesquels G est le groupe CH et/ou J est le groupe CH, plus préférentiellement dans lesquels G et J représentent chacun le groupe CH.
Une autre famille particulière selon l'invention est représentée par les composés de formule générale (I) tels que définis ci-avant, et les sous-familles indiquées ci-avant, dans lesquels n égal 1.
Une autre famille particulière selon l'invention est représentée par les composés de formule générale (I) tels que définis ci-avant, et les sous-familles indiquées ci-avant, dans lesquels Y est une chaîne alkylène de 2 ou 3 atomes de carbone, de préférence non ramifiée.
Comme indiqué, les composés de l'invention peuvent être sous forme de sels, notamment de sels d'addition basiques ou acides, préférentiellement compatibles avec un usage pharmaceutique.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer, à titre non limitatif, les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléique, citrique, ascorbique, méthane ou éthanesulfonique, camphorique, etc. Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine et la tert-butylamine.
Des exemples spécifiques de composés préférés au sens de l'invention sont notamment les composés :
2-[4-(3-méthoxyphényl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate J_5 2-[4-(3-méthylphényl)pipérazino]éthyl -(2-éthoxyphényl)carbamate 21 2-[4-(2-pyridinyl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 24 2-[4-(3-pyridazinyl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 25 3-[4-(4-fluorophényl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 3_8 3-[4-(2-pyridinyl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 40 3-[4-(4-pyridinyl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 41 3-[4-(3-pyridazinyl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 42 3-[4-(4-pyrimidinyl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 43 3-[4-(2-pyrimidinyl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 44 3-[4-(6-méthyl-3-pyridazinyl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 48 2-(4-phénylpipérazino)éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 49 2-[4-(3-méthoxyphényl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 51 2-[4-(2-pyridinyl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 62 2-[4-(3-pyridazinyl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 64 2-[4-(2-pyrimidinyl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 65 3-[4-(4-pyridinyl)pipérazino]propyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 83
tels que décrits dans les exemples, ainsi que leurs sels, notamment les composés 15, 24, 25, 38, 40, 41, 49.
Les composés de formule (I) peuvent être préparés selon les techniques connues de l'homme du métier. La présente invention décrit à cet égard différentes voies de synthèse, qui sont illustrées sur les figures 1-5 et dans les exemples, et peuvent être mises en oeuvre par l'homme du métier, comme indiqué dans les exemples. Les composés de départ peuvent être obtenus dans le commerce ou synthétisés selon des procédés habituels. Il est entendu que la présente demande n'est pas limitée à une voie de synthèse particulière, et s'étend à d'autres procédés permettant la production des composés indiqués. A titre d'exemple, les composés de formule (I) peuvent être synthétisés soit en phase liquide selon les schémas 1 -4 (Figures 1 -4), soit en synthèse parallèle sur support solide selon le schéma 5 (Figure 5).
Selon un objet particulier, l'invention réside dans un procédé de préparation d'un composé tel que défini ci-avant, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (II) avec un produit de formule (III) :
Figure imgf000010_0001
dans lesquelles les groupes RI, R2, R3, R4, R6, Y, J, G et n ont la même signification que ci-avant, en présence d'un réactif donneur de carbonyle, de préférence le système (Boc)2O/DMAP, et on récupère le produit obtenu. La réaction est avantageusement réalisée dans un solvant, par exemple neutre, typiquement un solvant aprotique (Voir figure 1).
Un autre objet particulier de l'invention réside dans un procédé de préparation d'un composé tel que défini ci-avant, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (II) avec un produit de formule (III) dans lesquelles les groupes RI, R2, R3, R4, R6, Y, J, G et n ont la même signification que ci-avant, dans un système CXCl2/pyridine, et on récupère le produit obtenu. La réaction est avantageusement réalisée dans un solvant, par exemple neutre, typiquement un solvant aprotique (Voir figure 2).
Un autre objet particulier de l'invention réside dans un procédé de préparation d'un composé tel que défini ci-avant, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (II) avec un produit de formule (XVI) et un produit de formule (XVII), dans lesquelles les groupes RI, R2, R3, R4, R6, Y, J, G et n ont la même signification que ci-avant, et on récupère le produit obtenu. La réaction est avantageusement réalisée en présence de Et2O (Voir figure 3).
Un autre objet particulier de l'invention réside dans un procédé de préparation d'un composé tel que défini ci-avant, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule
(II) avec un produit de formule (XVIII) dans lesquelles les groupes RI, R2, R3, R4, R6, Y, J, G et n ont la même signification que ci-avant, et on récupère le produit obtenu. La réaction est avantageusement réalisée dans un solvant, par exemple CH3CN ou dioxane (Voir figure 4).
Selon une autre variante, l'invention concerne un procédé de préparation d'un composé tel que défini ci-avant, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (XIV) avec un produit de formule (XII) :
Figure imgf000011_0001
dans lesquelles les groupes RI, R2, R3, R4, Y, J, G et n ont la même signification que donnée ci-avant et K est un groupe espaceur, en présence de DIEA, et en ce que l'on libère le produit obtenu par clivage chimique.
De manière plus spécifique, le groupe espaceur K répond à la formule (XV) ci-dessous :
Figure imgf000011_0002
le produit ayant alors la structure du composé de formule (XI).
Par ailleurs, le procédé comprend avantageusement la préparation du composé de formule (XIV) (ou de formule (XI)) selon le schéma réactionnel présenté sur la figure 5.
Un autre objet de la présente invention concerne toute composition pharmaceutique comprenant un composé tel que défini ci-avant. Il s'agit avantageusement d'une composition pharmaceutique pour le traitement ou la prophylaxie des maladies dans lesquelles un récepteur 5-HT4 est impliqué, par exemple le récepteur 5-HT4e. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont utilisables notamment pour le traitement ou la prophylaxie de troubles gastro-intestinaux, de troubles du système nerveux central, d'affections cardiaques ou d'affections génito-urinaires.
L'invention concerne également l'utilisation d'un composé tel que défini ci-avant pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à la mise en œuvre d'une méthode de traitement ou de prophylaxie du corps humain ou animal.
L'invention concerne également une méthode de traitement d'une pathologie dans laquelle un récepteur 5-HT4 est impliqué, comprenant l'administration à un sujet, notamment humain, d'une dose efficace d'un composé ou d'une composition pharmaceutique tels que définis ci-avant.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention comprennent avantageusement un ou plusieurs excipients ou véhicules, acceptables sur le plan pharmaceutique. On peut citer par exemple des solutions salines, physiologiques, isotoniques, tamponnées, etc., compatibles avec un usage pharmaceutique et connues de l'homme du métier. Les compositions peuvent contenir un ou plusieurs agents ou véhicules choisis parmi les dispersants, solubilisants, stabilisants, conservateurs, etc. Des agents ou véhicules utilisables dans des formulations (liquides et/ou injectables et/ou solides) sont notamment la méthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, le polysorbate 80, le mannitol, la gélatine, le lactose, des huiles végétales, l'acacia, etc. Les compositions peuvent être formulées sous forme de suspension injectable, de gels, huiles, comprimés, suppositoires, poudres, gélules, capsules, etc., éventuellement au moyen de formes galéniques ou de dispositifs assurant une libération prolongée et/ou retardée. Pour ce type de formulation, on utilise avantageusement un agent tel que la cellulose, des carbonates ou des amidons.
Les composés ou compositions selon l'invention peuvent être administrés de différentes manières et sous différentes formes. Ainsi, ils peuvent être injectés par voie systémique ou orale, de préférence systémique, comme par exemple par voie intraveineuse, intra- musculaire, sous-cutanée, trans-dermique, intra-artérielle, etc. Pour les injections, les composés sont généralement conditionnés sous forme de suspensions liquides, qui peuvent être injectées au moyen de seringues ou de perfusions, par exemple. Il est entendu que le débit et/ou la dose injectée peuvent être adaptés par l'homme du métier en fonction du patient, de la pathologie, du mode d'administration, etc. Typiquement, les composés sont administrés à des doses pouvant varier entre 0.1 μg et 100 mg/kg de poids corporel, plus généralement de 0,01 à 10 mg/kg, typiquement entre 0,1 et 10 mg/kg. En outre, des injections répétées peuvent être réalisées, le cas échéant. D'autre part, les compositions selon l'invention peuvent comprendre, en outre, d'autres agents ou principes actifs.
D'autres aspects et avantages de la présente invention apparaîtront à la lecture des exemples qui suivent, qui doivent être considérés comme illustratifs et non limitatifs.
Légende des Figures
Figure 1 : Schéma de Synthèse 1 de composés selon l'invention. Y, G, J et les groupes Rl-
R9 ont les mêmes définitions que précédemment.
Figure 2 : Schéma de Synthèse 2 de composés selon l'invention. Y, G, J et les groupes Rl- R9 ont les mêmes définitions que précédemment.
Figure 3 : Schéma de Synthèse 3 de composés selon l'invention. Y, G, J et les groupes Rl-
R9 ont les mêmes définitions que précédemment.
Figure 4 : Schéma de Synthèse 4 de composés selon l'invention. Y, G, J et les groupes Rl-
R9 ont les mêmes définitions que précédemment. Figure 5 : Schéma de Synthèse 5 de composés selon l'invention. Y, G, J et les groupes Rl-
R9 ont les mêmes définitions que précédemment.
Matériel et méthodes :
Les composés de l'invention ont été obtenus en utilisant des méthodes de synthèse organique et de synthèse parallèle classiques.
Les spectres RMN !H et 13C ont été enregistrés sur un spectromètre AC-200-Briicker. Les déplacements chimiques sont donnés en ppm avec le tetraméthylsilane pris comme référence interne. Les symboles, m, s, si, d, t, q, quint., dd, td, etc signifient respectivement multiplet, singulet, singulet large, doublet, triplet, quadruplet, quintuplet, doublé dédoublé, triplet dédoublé. Les spectres infrarouge ont été enregistrés sur un appareil Perkin Elmer 841 (pastilles de KBr) ou sur un appareil Brucker vector 22 à transformée de Fourier. Les points de fusion ont été mesurés sur un banc Kofler. Les spectres de HPLC ont été réalisés sur un appareil Shimadzu SCL10A et une colonne Uptisphère UP50DB-5m Cl 8 (4.6 x50 mm) avec un débit de 4 ml/mn et à la longueur d'onde de 220 nm.
Les analyses de HPLC/MS ont été réalisées sur un spectromètre Plateform LC Micromass (colonne TSK gel super ODS 4.6 mm ID x 5 cm, débit 2J5 ml/min, gradient : 100% de A à 100% de B en 3 min , plateau de 100% de B 1 min, solvant A = eau/0.05% acide trifluoroacétique et solvant B= acétonitrile / eau / acide trifluoroacétique 80/20/0.05). Sauf mention contraire les produits utilisés pour la préparation des composés de formule (I) sont commerciaux et onT été utilisés sans purification préliminaire. Les protocoles expérimentaux ci dessous sont nullement limitatifs et sont donnés à titre d'illustration. Sauf mention contraire, les pourcentages donnés sont exprimés en poids.
Exemple 1 : 4-bromo-2-méthoxyaniline 2
On dilue à température ambiante 3,4 ml (30 mmol, 1,25 éq) de 2-méthoxyaniline dans 10 ml d'acide acétique. On ajoute alors goutte à goutte sur environ IhOO 1,2 ml (24 mmol, 0,8 éq) de brome dissous dans 10 ml d'acide acétique. On peut observer la formation d'un précipité violet. Dès que l'addition du brome est terminée on filtre le bromhydrate sur Bϋchner, rince avec de l'acide acétique. Le solide est alors repris dans un mélange H2O/CH2Cl2. On additionne un léger excès de KOH en pastilles, extrait la phase aqueuse par du CH2C12 et sèche enfin la phase organique sur MgSO4. Après concentration sous pression réduite on obtient une huile brune que l'on purifie par chromatographie sur colonne (éluant CH2C12). Le produit attendu (3,46 g) est une huile incolore (rdt 57%).
Figure imgf000014_0001
RMN 1H (CDC13) δ (ppm) : 6,89 (dd, J0 = 8,7 Hz, jm = 2,03 Hz, 1H, CH(5)); 6,87 (si, 1H, CH(3)); 6,57 (dd, J0 = 8,7 Hz, jp = 1,96 Hz, 1H, CH(6)); 3,83 (s, 3H, OCH3); 3,76 (si, 2H, NH2).
RMN 13C (CDC13) δ (ppm) : 147,9 (C2); 135,6 (C,); 123,7 (C5); 115,8 (C6); 113,7 (C3); 109,4 (C4); 55,7 (OÇH3).
Analyse élémentaire :
Figure imgf000014_0002
Exemple 2 : tert-but l N-(4-bromo-2-méthoxyphényl)carbamate 4
Dans un monocol de 250 ml placé sous atmosphère inerte on dissout 6,4 g (31,7 mmol) de 4-bromo-2-méthoxyaniline 2 et 7,6 g (34,9 mmol, 1,1 éq) de (Boc)2O dans 80 ml de THF anhydre. On chauffe alors au reflux du THF durant 15h00. Le milieu est ensuite refroidi, le solvant évaporé. Le résidu est repris par du CH2C12, lavé par une solution aqueuse saturée en NaHCO3 (3x). La phase organique est séchée sur MgSO4. L'huile brune obtenue après concentration sous vide est purifiée par chromatographie sur colonne (éluant éther de pétrole/AcOEt 9:1). On obtient 9,6 g de 4 sous forme d'une huile incolore (rdt 100%).
Figure imgf000015_0001
RMN 1H (CDC13) δ (ppm) : 7,95 (d, J ≈ 8,6 Hz, IH, CH(6)); 7,07 - 6,94 (m, 3H, NH, CH(3), CH(5)); 3,84 (s, 3H, OCH3); 1,52 (s, 9H, CH3).
RMN 13C (CDC13) δ (ppm) : 152,5 (CO2); 148,1 (C2); 127,4 (Ci); 123,8 (C5); 119,1 (C6); 114,3 (C4); 113,4 (C3); 80,5 (Ç(CH3)3); 55,9 (OÇH3); 28,3 (3C, ÇH3).
Exemple 3 : tert-butyl N-{4-[allyl(diméthyl)silyl]-2-méthoxyphényl}carbamate 6
A 2,4 g (20,6 mmol, 1,2 éq) d'hydrure de potassium 35% mis en suspension dans 70 ml de THF anhydre sous atmosphère d'argon sont ajoutés, à température ambiante et goutte à goutte, 5,2 g (17,2 mmol) de tert-butyl N-(4-bromo-2-méthoxyphényl)carbamate 4 dilués dans 60 ml de THF anhydre. On laisse agiter 10 mn avant de refroidir ce mélange à -78°C. Une fois la température atteinte on additionne par l'intermédiaire d'une canule 23,5 ml (35,3 mmol, 2,05 éq) de tert-butyllithium 1,5 M dans l'hexane dilués dans 50 ml de THF anhydre et préalablement refroidis à -78°C. On laisse la réaction évoluer pendant 20 mn à - 78°C avant d'additionner 6,2 ml (41,3 mmol, 2,4 éq) d'allyl(chloro)diméthylsilane en une fois. On laisse alors la température évoluer jusqu'à -10°C puis hydrolyse le milieu avec un peu d'eau. On ajoute ensuite 90 ml d'AcOEt puis lave la phase organique avec H2O (3x 90 ml), une solution 1M de NaHSO4 (2x 90 ml), puis une solution aqueuse saturée en NaCl (lx 90 ml), et enfin sèche sur MgSO . Après concentration sous vide on obtient une huile orangée qui est purifiée par chromatographie sur colonne (éluant éther de pétrole/ AcOEt 9:1) pour conduire à 4,28 g d'une huile incolore (rdt 77%).
Figure imgf000016_0001
RMN 1H (CDC13) δ (ppm) : 8,05 (d, J = 8 Hz, IH, CH(6)); 7,12 (si, IH, NH); 7,08 (dd, J = 8 Hz, J = 1,2 Hz, IH, CH(5)); 6,94 (d, J = 1,2 Hz, IH, CH(3)); 5,78 (ddt, J = 16,9 Hz, J = 10,1 Hz, J= 8,1 Hz, IH, CH(2.)); 4,86 (m, 2H, CH2(n); 3,88 (s, 3H, OCH3); 1,74 (dt, J = 8,1 Hz, J = 1,2 Hz, 2H, CH2Si); 1,52 (s, 9H, CH3); 0,26 (s, 6H, (CH3)2Si). RMN 13C (CDC13) δ (ppm) : 152,6 (CO2); 146,9 (C2); 134,7 (C2-); 131,7 (C4); 128,9 (d); 126,7 (C5); 117,4 (C6); 114,3 (C3); 113,2 (Ci-); 80,3 (Ç(CH3)3); 55,5 (OÇ_H3); 28,8 (3C, ÇH3); 23,8 (Cy); -3,4 (2C, ÇH3Si).
Exemple 4 : 4-bromo-2-éthoxyaniline 3
On ajoute goutte à goutte, sur environ IhOO, 3 ml (58,4 mmol) de brome dissous dans 20 ml d'acide acétique à 7,8 ml (60 mmol, 1,03 éq) de 2-éthoxyaniline diluée dans 20 ml d'acide acétique. Une fois l'addition du brome terminée, on filtre le précipité formé sur Buchner et le rince avec un peu d'acide acétique. Le bromhydrate est repris dans H2O, on ajoute 5 g (90 mmol, 1 ,5 éq) de KOH en pastilles et extrait avec du CH2C1 . On sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore le solvant. Le résidu est alors purifié par chromatographie sur colonne (éluant CH2Cl2/pentane 9:1) pour donner 7,52 g du produit attendu sous forme d'une huile brune (rdt 58%).
Figure imgf000016_0002
RMN 1H (CDC13) δ (ppm) : 6,89 (dd, J0 = 8,6 Hz, Jm = 2 Hz, IH, CH(5)); 6,87 (si, IH, CH(3)); 6,57 (dd, J0 = 8,6 Hz, Jp = 2 Hz, IH, CH(6)); 4,02 (q, J = 7 Hz, 2H, CH2O); 3,56 (si, 2H, NH2); 1,43 (t, J = 7 Hz, 3H, CH3).
Exemple 5 : tert-butyl N-(4-bromo-2-éthoxyphényl)carbamate 5 La réaction entre 7,2 g (33,3 mmol) de 4-bromo-2-éthoxyaniline 3 et 8 g (36,6 mmol, 1 éq) de (Boc)2O dans 90 ml de THF anhydre dans les conditions décrites pour la synthèse de 4 conduit, après purification par chromatographie sur colonne (éluant éther de pétrole/ AcOEt 9:1), à 10,5 g du produit attendu sous forme de cristaux blancs après cristallisation de l'huile jaune-pâle obtenue dans du pentane (rdt 100%).
Figure imgf000017_0001
RMN 1H (CDC13) δ (ppm) : 7,96 (d, J = 8,6 Hz, IH, CH(6)); 7,03 (dd, J = 8,6 Hz, J = 2 Hz,
IH, CH(5)); 6,98 (si, IH, NH); 6,92 (d, J = 2 Hz, IH, CH(3)); 4,06 (q, J = 7 Hz, 2H, CH2O);
1,52 (s, 9H, CH3); 1,45 (t, J = 7 Hz, CH3).
RMN 13C (CDCI3) δ (ppm) : 152,5 (CO2); 147,4 (C2); 127,4 (d); 123,7 (C5); 119,1 (C6);
114,4 (C4); 113,3 (C3); 80,6 (Ç_(CH3)3); 64,5 (ÇH2O); 28,3 (3C, ÇH3); 14,7 (ÇH3).
Exemple 6 : tert-butyl N-{4-[allyl(diméthyl)silyl]-2-éthoxyphényl}carbamate 7 La réaction entre 5,3 g (16,8 mmol) de tert-butyl N-(4-bromo-2-éthoxyphényl)carbamate 5, 2,4 g (20,16 mmol, 1,2 éq) d'hydrure de potassium 35%, 20,2 ml (34,4 mmol, 2,05 éq) de tert-butyllithium 1,5 M dans l'hexane et 6 ml (40,3 mmol, 2,4 éq) d'allyl(chloro)diméthylsilane selon le mode opératoire décrit pour le composé 6 conduit, après 2 purifications successives par chromatographie sur colonne (éluant éther de pétrole/AcOEt 9: 1), à 3,3 g d'une huile incolore (rdt 58%).
Figure imgf000017_0002
RMN 1H (CDCI3) δ (ppm) : 8,02 (d, J = 8 Hz, IH, CH(6)); 7,10 (si, IH, NH); 7,06 (d, J = 8 Hz, IH, CH(5)); 6,93 (s, IH, CH(3)); 5,78 (ddt, J = 16,6 Hz, J = 10,2 Hz, J= 8,1 Hz, IH, CH(2.)); 4,89 - 4,83 (m, 2H, CH2(r)); 4,12 (q, J = 7 Hz, 3H, CH2O); 1,74 (d, J = 8,1 Hz, 2H, CH2(3.)); 1,54 (s, 9H, CH3); 1,46 (t, J = 7 Hz, 3H, CH3); 0,25 (s, 6H, (CH3)2Si). RMN ,3C (CDCI3) δ (ppm) : 152,6 (CO2); 146,2 (C2); 134,8 (C2>); 131,5 (C4); 129 (Ci); 127 (C5); 118 (C6); 115,5 (C3); 113 (Cr); 80 (Ç(CH3)3); 65 (ÇH2O); 28,5 (3C, ÇH3); 24 (C3.); 15 (ÇH3); -3,4 (2C, ÇH3Si).
Exemple 7 : tert-butyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate greffé sur support solide 8
Dans un tricol de 500 ml placé sous atmosphère d'argon on dissout 6 g (18,7 mmol, 1,7 éq) de tert-butyl N-{4-[allyl(diméthyl)silyl]-2-méthoxyphényl}carbamate 6 dans 84 ml de THF anhydre. On additionne alors 33,6 ml (16,8 mmol, 1,5 éq) d'une solution 0,5 M de 9- BBN dans du THF anhydre. On laisse la réaction évoluer à température ambiante et sous argon pendant 5h00. On ajoute ensuite 0,4 g (0,33 mmol, 3% éq) de Pd(PPh3)4, 9 ml (1,7 éq) d'une solution aqueuse 2 M de Na CO3, et 2,8 g (11 mmol) de résine bromopolystyrène (substituée ~ 4mmol/g). Le ballon est enveloppé dans une feuille d'aluminium et chauffé au reflux du THF. Au bout de 40h00, on rajoute 0,4 g (0,33 mmol, 3% éq) de catalyseur Pd(PPh3)4 et on laisse encore réagir au reflux du THF pendant 24h00. Le mélange est alors refroidi à température ambiante, puis on laisse décanter avant de filtrer la résine sur Bϋchner. Celle-ci est lavée successivement avec du THF (4x30 ml), une solution de sel de sodium de l'acide diéthyldithiocarbamique dilué à 1% dans du DMF (4x30 ml), un mélange THF/H2O 1 :1 (4x30 ml), puis H2O (2x30 ml), MeOH (2x30 ml), DMF (2x30 ml), MeOH (2x30 ml), 3x[3x30 ml CH2C12, 3x30ml MeOH] et enfin séchée sous vide (dessicateur). On obtient 5,2 g d'une poudre orange-clair (rdt 70%). IR (KBr, cm-1) : 1730 (CO)
Analyse élémentaire : Cale. Exp.
% N 2,8 1,95
Exemple 8 : tert-butyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate greffé sur support solide 9
Dans un tricol de 500 ml placé sous atmosphère d'argon on mélange 8 g (23,8 mmol, 1,7 éq) de tert-butyl N-{4-[allyl(diméthyl)silyl]-2-éthoxyphényl}carbamate 7 à 100 ml de THF anhydre. On additionne alors 42,8 ml (21,4 mmol, 1,5 éq) d'une solution 0,5 M de 9-BBN dans du THF anhydre. On laisse la réaction évoluer à température ambiante et sous argon pendant 4h00. On ajoute ensuite 0,5 g (0,42 mmol, 3% éq) de Pd(PPh3)4, 12 ml (1,7 éq) d'une solution aqueuse 2 M de Na2CO3, et 3,5 g (14 mmol) de résine bromopolystyrène (substituée ~ 4mmol/g). Le ballon est enveloppé dans une feuille d'aluminium et chauffé au reflux du THF. Au bout de 40h00, on rajoute 0,5 g (0,42 mmol, 3% éq) de catalyseur Pd(PPh3)4 et on laisse encore réagir au reflux du THF pendant 24h00. Le mélange est alors refroidi à température ambiante, on laisse le mélange décanter avant de filtrer la résine sur Bϋchner. Celle-ci est lavée successivement avec du THF (4x40 ml), une solution de sel de sodium de l'acide diéthyldithiocarbamique dilué à 1% dans du DMF (4x40 ml), un mélange THF/H2O 1 :1 (4x40 ml), puis H2O (2x40 ml), MeOH (2x40 ml), DMF (2x40 ml), MeOH (2x40 ml), 3x[3x40 ml CH2C12, 3x40ml MeOH] et enfin séchée sous vide
(dessicateur). On obtient 5,86 g d'une poudre orange-pâle (rdt 80%).
IR fcm"1) : 1729 (CO)
Analyse élémentaire : I Cale. Exp. % N 1 2,76 2,23
Exemple 9 : 2-méthoxyaniline greffée sur support solide 10
On fait réagir 1 g (2 mmol) de tert-butyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate (~2 mmol/g) greffé sur support solide 8 avec 1,2 g (8 mmol, 4 éq) de B-chlorocatécholborane en solution 0,2 M dans du CH2C12 anhydre. On laisse agiter à température ambiante et sous argon pendant 10 mn. On additionne alors 16 ml d'eau et laisse agiter encore 20 mn. La résine est ensuite filtrée sur fritte, et rincée successivement avec une solution de NaOH 10% (60 ml), H2O, DMF, MeOH, CH2C12, MeOH. Après séchage de la résine (dessicateur) on obtient 0,8 g d'une poudre brune (rdt 98%). IR (KBr, cm"1) : disparition de la bande CO à 1730 cm"1
Analyse élémentaire Cale. Exp.
% N 2,24 2,21
Exemple 10 : 2-éthoxy aniline greffée sur support solide ( 11)
La réaction entre 1,2 g (1,4 mmol) de tert-butyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate (~1,2 mmol/g) greffé sur support solide 9_et 0,87 g (5,66 mmol, 4 éq) de B-chlorocatécholborane en solution dans 0,2 M dans du CH2C12 anhydre selon le mode opératoire décrit précédemment conduit, après filtration et lavage à 1 g d'une poudre brune (rdt 95%). IR (cm'1) : disparition de la bande CO à 1729 cm"1
Analyse élémentaire Cale. Exp.
% N 1,88 1,78
Exemple 11 : Coupure du tert-butyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate greffé sur support solide ( 8)
On fait réagir 0,35 g de tert-butyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate (théoriquement ~2mmol/g) condensé sur support solide 8 avec 0,5 ml (7 mmol, 10 éq) d'une solution 20% de TFA/CH2C12 à température ambiante pendant IhOO. La résine est alors filtrée sur fritte et rincée avec du CH2C12 et du MeOH. Le filtrat est ensuite concentré sous vide, repris dans du CH2C12, lavé avec une solution aqueuse saturée en NaHCO3. Après séchage sur MgSO4 et évaporation du solvant on obtient 31,1 mg de 2-méthoxyaniline caractérisée par RMN Η et comparée au produit commercial (rdt 36%). Un contrôle IR de la résine a montré que la coupure n'était pas totale (présence d'une bande carbonyle à 1729 cm"1). La résine a alors été remise en réaction avec 10 équivalents d'une solution 20% de TFA/CH2C12 pendant 15h00 à température ambiante. Après un traitement identique, on a obtenu 13,8 mg de 2-méthoxyaniline pure (rdt global 52%).
Exemple 12 : 2-bromoéthyle N-(2-méthoxyphényl)carbamate (12)
Dans un bicol de 50 ml placé sous atmosphère d'argon on solubilise 1, 5 g (7 mmol, 1,4 éq) de (Boc)2O dans 5 ml de CH2C12 anhydre. On ajoute alors 61 mg (0,5 mol, 10% éq) de DMAP dissous dans 5 ml de CH2C12 anhydre puis 0,56 ml (5 mmol) de 2-méthoxyaniline goutte à goutte. On laisse agiter 20 mn à température ambiante avant d'additionner 0,5 ml (7 mmol, 1,4 éq) de 2-bromoéthanol dilué dans 5 ml de CH2C12 anhydre. On laisse évoluer 30 mn à température ambiante puis environ 20h00 au reflux du dichlorométhane. Le milieu est ensuite refroidi puis concentré sous vide. Le solide rose-foncé obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant CH2C12) pour donner 1,33 g d'une huile incolore (rdt 95%).
Figure imgf000020_0001
RMN *H (CDC13) δ (ppm) : 8,05 (d, J = 7,6 Hz, IH, CH(6)); 7,32 (si, IH, NH); 7,02 - 6,84
(m, 3H, CH{3), CH(4), CH(5)); 4,47 (t, J = 6 Hz, 2H, CH2O); 3,86 (s, 3H, OCH3); 3,57 (t, J =
6 Hz, 2H, CH2Br).
RMN ,3C (CDCI3) δ (ppm) : 152,6 (CO); 147,6 (C2); 127,2 (d); 123 (C4); 121 (C6); 118,2
(C5); 110 (C3); 64,4 (ÇH2O); 55,6 (OÇ_H3); 29,1 (ÇH2Br). CPG (tR, mn, 70°C, 20°C/mn) : 6,92.
Analyse élémentaire Cale. Exp.
% C 43,82 43,71 % H 4,41 4,52
% N 5,11 5,02
2-bromoéthyle N-(2-méthoxyphényl)carbamate ( 12 )
La réaction entre 0,15 g (~0,17 mmol) de résine 2-méthoxyaniline 10 (~1,11 mmol/g), 0,25 g (1,2 mmol, 7 éq) de (Boc)2O, 0,1 g (0,9 mmol, 5 éq) de DMAP, et 85 μl (1,2 mmol, 7 éq) de 2-bromoéthanol dans 6 à 8 ml de CH2C12 à température ambiante pendant 16h00 selon le mode opératoire décrit à l'exemple 12, conduit, après filtration et lavage de la résine, à une poudre orangée. Le clivage de la résine s'effectue dans 2 ml de TFA pendant 2h00 à température ambiante. Après filtration et lavage de la résine avec du CH2C12 et du MeOH, le filtrat est concentré sous vide. On obtient 27,3 mg d'une huile brune (rdt brut 66%). La composition du mélange brut est analysée par CPG. On obtient, entre autres, les différents produits suivants : 2-méthoxyphénylaniline (15%), isocyanate intermédiaire (7%), 2- chloroéthyle N-(2-méthoxyphényl)carbamate (5,2%) et 2-bromoéthyle N-(2- méthoxyphényl)carbamate 12 (59,4%).
CPG/MS (tR, mn, 90°C, 30 s, 10°C/mn, 220 °C ; IE 70 eV) : 5,62 (2-méthoxyaniline, M = 123), 6,07 (isocyanate, M = 149), 14,00 (2-chloroéthyle N-(2-méthoxyphényl)carbamate, M = 229) et 15,24 (12).
Exemple 13: Préparation d'une librairie de carbamates de formule (I) dans laquelle RÏ = OEt , Y= (CH2)m, m=2 ou 3, G=J=CH, n=l
Une masse moyenne de 90 mg de résine 2-éthoxyaniline 11 (-1,8 mmol/g) est pesée dans 48 réacteurs en polypropylène qui sont placés sur le bloc de réaction fixé sur un agitateur orbitalaire Innova 2100 commercialisé chez Fisher.
Première étape : formation des carbamates greffés sur résine On distribue dans chacun des réacteurs 4 ml d'une solution préparée à partir de 14,85 g (0,28 mol/1, 7 éq) de (Boc)2O et 5,94 g (0,20 mol/1, 5 éq) de DMAP dissous dans 240 ml de CH2C12. Le bloc réactionnel est alors agité pendant 30 mn. On rajoute enfin dans les 24 premiers réacteurs (matrice 1 à 24) 2 ml d'une solution de 3,32 ml (0,56 mol/1, 7 éq) de 2- bromoéthanol dilués dans 70 ml de CH2C12, et dans les 24 derniers (matrice 25 à 48) 2 ml d'une solution de3,55 ml (0,56 mmol/l, 7 éq) de 3-bromopropanol dilués dans 70 ml de CH2C12. Le bloc réactionnel est alors remis sous agitation pendant 16h00 à température ambiante. On filtre les résines puis les rince trois fois de suite avec une succession de trois solvants : DMF, MeOH, CH C12 (4 ml/réacteur à chaque fois). On laisse la résine sécher à l'air libre.
Deuxième étape : réaction de N-alkylation
On distribue dans chacun des réacteurs 1,5 ml d'une solution de pipérazine correspondante (1,6 mmol, 10 éq) préparée préalablement par dissolution de la quantité à peser dans 3,3 ml de CH2C12. Un léger excès de chaque solution est préparé. La liste des pipérazines utilisées ainsi que la quantité mise en réaction est donnée dans le tableau suivant
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
ajoute ensuite 125 μl (4,5 éq) de DIEA dans chaque réacteur et laisse agiter pendant h00 à température ambiante. On filtre alors les résines puis les rince trois fois de suite avec une succession de trois solvants : DMF, MeOH, CH2C12 (4 ml/réacteur à chaque fois). On laisse la résine sécher à l'air libre.
Coupure La coupure s'effectue dans 2 ml de TF A/réacteur à température ambiante pendant 2h00. On filtre, rince les résines avec 2x 2ml de CH2C12, concentre les filtrats sous vide.
Extraction en milieu basique
Les 48 mélanges sont individuellement repris dans 8 ml d'un mélange CH2Cl2/H O 1:1 dans des cartouches Whatman de 12 ml munies d'un filtre en PTFE. La phase organique est filtrée (= phase organique A), la phase aqueuse est lavée avec 4 ml de CH2C12. On ajuste alors le pH de la phase aqueuse à pH basique par addition d'une solution aqueuse saturée en Na2CO3. La phase aqueuse est ensuite extraite avec du CH2C12 (lx 4ml puis lx 2ml). Les 48 filtrats (= 48 phases organiques B) sont concentrés sous vide.
Purification sur résine échangeuse de cations
La résine échangeuse de cations utilisée est une résine BCX conditionnée par Bodhan (Mettler-Toledo) sous forme de cartouches SPE de lg. La résine est tout d'abord lavée avec 2x 3 ml de MeOH (conditionnement). Le mélange brut, dissous dans 1 ml de MeOH et ajusté à pH = 9 avec une solution aqueuse 1 M de NaOH, est ensuite déposé sur la petite colonne de résine (chargement). La colonne est alors lavée avec 2x 3 ml de MeOH (lavage). Le dérivé pipérazinique est enfin décroché par élution avec 3 ml d'une solution NH OH/MeOH 2 M (élution). Ce dernier filtrat est concentré sous vide.
Les composés de formule (I) obtenus sont décrits et caractérisés de la manière suivante :
2-[4-(2-méthoxyphényl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 14
Figure imgf000024_0001
Quantité : 2,2 mg (rdt 3%) HPLC : t = 2,45 mn MS : 400,68 (MH+) pureté HPLC : 85% 2-[4-(3-méthoxyphényl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 15
Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/éther de pétrole 8:2 puis AcOEt/éther de pétrole/NH4OH 8:2:0,2) conduit au composé attendu.
Figure imgf000025_0001
Quantité : 6,8 mg (rdt 10%) HPLC : t = 2,64 mn MS : 400,51 (MH+) pureté HPLC : 94%
2-[4-(4-méthoxyphényl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényi)carbamate 16
Figure imgf000025_0002
Quantité : 3,4 mg (rdt 5%) HPLC : t = 2,39 mn MS : 400,68 (MH+) pureté HPLC : 86%
2-[4-(2-chlorophényl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 17
Figure imgf000025_0003
Quantité : 1,7 mg (rdt 2%) HPLC : t = 2,64 mn MS : 404,63 (MH+) pureté HPLC : 77%
2-[4-(3-chlorophényI)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate l8 Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/éther de pétrole 8:2 puis AcOEt/éther de pétrole/NH4OH 8:2:0,2) conduit au composé attendu.
Figure imgf000026_0001
Quantité : 8,5 mg (rdt 13%) HPLC : t = 2,85 mn MS : 404,46 (MH+) pureté HPLC : 96%
2-[4-(4-chlorophényl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 19
Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/éther de pétrole 8:2 puis AcOEt/éther de pétrole/NH OH 8:2:0,2) conduit finalement au composé attendu.
Figure imgf000026_0002
Quantité : 7,3 mg (rdt 11%) HPLC : t = 2,85 mn MS : 404,47 (MH+) pureté HPLC : 85%
2-[4-(2-méthylphényl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 20
Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/éther de pétrole 8:2 puis AcOEt/éther de pétrole/NH4OH 8:2:0,2) conduit finalement au composé attendu.
Figure imgf000026_0003
Quantité : 7,1 mg (rdt 11%) HPLC : t = 2,83 mn MS : 384,51 (MH+) pureté HPLC : 74% 2-[4-(3-méthylphényl)pipérazino] éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 21
Figure imgf000027_0001
Quantité : 3,8 mg (rdt 6%) HPLC : t = 2,73 mn MS : 384,59 (MH+) pureté HPLC : 93%
2-[4-(4-méthylphényl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 22
Figure imgf000027_0002
Quantité : 3,2 mg (rdt 5%) HPLC : t = 2,76 mn MS : 384,60 (MH+) pureté HPLC : 56%
2-[4-(2-fluorophényl)pipérazino] éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 23 Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/éther de pétrole 8:2 puis AcOEt/éther de pétrole/NH4OH 8:2:0,2) conduit finalement au composé attendu.
Figure imgf000027_0003
Quantité : 10,2 mg (rdt 16%) HPLC : t = 2,63 mn MS : 388,49 (MH+) pureté HPLC : 93% 2-[4-(2-pyridinyl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 24
Figure imgf000028_0001
Quantité : 7,6 mg (rdt 12%) HPLC : t = 1,81 mn MS : 371,56 (MH+) pureté HPLC : 55%
2-[4-(3-pyridazinyl)pipérazino] éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 25
Figure imgf000028_0002
Quantité : 4,3 mg (rdt 7%) HPLC : t = 1,83 mn MS : 372,55 (MH+) pureté HPLC : 27%
2-[4-(2-pyrimidinyl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 26
Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/éther de pétrole 8:2 puis AcOEt éther de pétrole/NH OH 8:2:0,2) conduit au composé attendu.
Figure imgf000028_0003
Quantité : 10,1 mg (rdt 16%) HPLC : t = 2,26 mn MS : 372,49 (MH+) pureté HPLC : 94%
2-[4-(6-chloro-3-pyridazinyl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 27 Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/éther de pétrole 8:2 puis AcOEt/éther de pétrole/NH4OH 8:2:0,2) conduit au composé attendu.
Figure imgf000029_0001
Quantité : 6,8 mg (rdt 10%) HPLC : t = 2,27 mn MS : 406,47 (MH+) pureté HPLC : 89%
2-[4-(6-méthyl-3-pyridazinyl)pipérazino] éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 28
Figure imgf000029_0002
Quantité : 7 mg (rdt 11 %) HPLC : t = 2,13 mn MS : 386,58 (MH+) pureté HPLC : 61%
3-[4-(2-méthoxyphényl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 29
Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/éther de pétiole 8:2 puis AcOEt/éther de pétrole/NH4OH 8:2:0,2) conduit au composé attendu.
Figure imgf000029_0003
Quantité : 14,7 mg (rdt 22%) HPLC : t = 2,57 mn MS : 414,55 (MH+) pureté HPLC : 100% 3-[4-(3-méthoxyphényl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 30
Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/éther de pétrole 8:2 puis AcOEt/éther de pétrole/NH4OH 8:2:0,2) conduit au composé attendu.
Figure imgf000030_0001
Quantité : 11 ,5 mg (rdt 17%) HPLC : t = 2,62 mn MS : 414,55 (MH+) pureté HPLC : 98%
3-[4-(2-chlorophényl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 31
Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/éther de pétrole 8:2 puis AcOEt/éther de pétrole/NH4OH 8:2:0,2) conduit au composé attendu.
Figure imgf000030_0002
Quantité : 14,1 mg (rdt 20%) HPLC : t = 2,79 mn MS : 418,50 (MH+) pureté HPLC : 94%
3-[4-(3-chlorophényl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 32
Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/éther de pétrole 8:2 puis AcOEt/éther de pétrole/NH OH 8:2:0,2) conduit au composé attendu.
Figure imgf000031_0001
Quantité : 13,3 mg (rdt 19%) HPLC : t = 2,83 mn MS : 418,51 (MH+) pureté HPLC : 100%
3-[4-(4-chlorophényl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 33
Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/éther de pétrole 8:2 puis AcOEt/éther de pétrole/NH OH 8:2:0,2) conduit au composé attendu.
Figure imgf000031_0002
Quantité : 10 mg (rdt 14%) HPLC : t = 2,87 mn MS : 418,50 (MH+) pureté HPLC : 94%
3-[4-(2-méthylphényI)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 34 Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/éther de pétrole 8:2 puis AcOEt éther de pétrole/NH4OH 8:2:0,2) conduit au composé attendu.
Figure imgf000031_0003
Quantité : 7,2 mg (rdt 11%) HPLC : t = 2,87 mn MS : 398,55 (MH+) pureté HPLC : 100%
3-[4-(3-méthylphényl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 35
Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/éther de pétrole 8:2 puis AcOEt éther de pétrole/NH OH 8:2:0,2) conduit au composé attendu.
Figure imgf000032_0001
Quantité : 10,7 mg (rdt 16%) HPLC : t = 2,80 mn MS : 398,55 (MH+) pureté HPLC : 95%
3-[4-(4-méthylphényl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 36
Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/éther de pétrole 8:2 puis AcOEt/éther de pétrole/NH4OH 8:2:0,2) conduit au composé attendu.
Figure imgf000032_0002
Quantité : 8,7 mg (rdt 13%) HPLC : t = 2,77 mn MS : 398,56 (MH+) pureté HPLC : 90%
3-[4-(2-fluorophényl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 37
Figure imgf000032_0003
Quantité : 1 mg (rdt l%) HPLC : t = 2Jl mn MS : 402,57 (MH+) pureté HPLC : 44%
3-[4-(4-fluorophényl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 38
Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/éther de pétrole 8:2 puis AcOEt/éther de pétrole/NH4OH 8:2:0,2) conduit au composé attendu.
Figure imgf000033_0001
Quantité : 11,9 mg (rdt 18%) HPLC : t = 2,66 mn MS : 402,53 (MH+) pureté HPLC : 82%
3- {4- [3-(trifluorométhyl)phényl] piperazino} propy 1 N-(2-éthoxyphényl)carbamate 39
Figure imgf000033_0002
Quantité : 50,5 mg (rdt 69%) HPLC : t = 2,87 mn MS : 452,52 (MH+) pureté HPLC : 85%
3-[4-(2-pyridinyl)pipérazino]propyI N-(2-éthoxyphényl)carbamate 40
Figure imgf000033_0003
Quantité : 6 mg (rdt 9%) HPLC :t= 1,98 mn MS : 385,56 (MH+) pureté HPLC: 100%
3-[4-(4-pyridinyl)pipérazino] propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 41
Figure imgf000034_0001
Quantité : 8,7 mg (rdt 14%) HPLC :t= 1,90 mn MS : 385,56 (MH+) pureté HPLC: 100%
3-[4-(3-pyridazinyl)pipérazino]propylN-(2-éthoxyphényl)carbamate42
Figure imgf000034_0002
Quantité : 6,1 mg (rdt 9%) HPLC:t=l,94mn MS : 386,56 (MH+) pureté HPLC : 96%
3- [4-(4-py rimidinyl)pipér azino] propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 43
Figure imgf000034_0003
Quantité : 8,5 mg (rdt 13%) HPLC:t=l,86mn MS : 386,55 (MH+) pureté HPLC : 100%
3-[4-(2-pyrimidinyl)pipérazmo]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 44 Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/éther de pétrole 8:2 puis AcOEt/éther de pétrole/NH OH 8:2:0,2) conduit au composé attendu.
Figure imgf000035_0001
Quantité : 16,9 mg (rdt 27%) HPLC : t = 2,27 mn MS : 386,52 (MH+) pureté HPLC : 97%
3-[4-(2-pyrazinyl)pipérazino] propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 45
Figure imgf000035_0002
Quantité : 2,3 mg (rdt 3%) HPLC : t = 2,19 mn MS : 386,55 (MH+) pureté HPLC : 79%
3-[4-(6-chloro-3-pyridazinyl)pipérazino] propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 46
Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/éther de pétrole 8:2 puis AcOEt/éther de pétrole/NH OH 8:2:0,2) conduit au composé attendu.
Figure imgf000035_0003
Quantité : 10,7 mg (rdt 15%) HPLC : t = 2,32 mn MS : 420,50 (MH+) pureté HPLC : 100%
3-[4-(2,5-diméthylphényl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 47
Une purification sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/éther de pétrole 8:2 puis AcOEt/éther de pétrole/NH4OH 8:2:0,2) conduit au composé attendu.
Figure imgf000036_0001
Quantité : 7,5 mg (rdt 11%) HPLC : t = 3,02 mn MS : 412,58 (MH+) pureté HPLC : 85%
3-[4-(6-méthyl-3-pyridazinyl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 48
Figure imgf000036_0002
Quantité : 7,7 mg (rdt 11 %) HPLC : t = 1,88 mn MS : 400,58 (MH+) pureté HPLC : 100%
Exemple 14 : Préparation d'une librairie de carbamates de formule (I) dans laquelle Ri = OMe , Y= (CH2)m, m=2 ou 3, G=J=CH, n=l Une masse moyenne de 90 mg de résine 2-méthoxyaniline 10 (-1,3 mmol/g) est pesée dans 44 réacteurs en polypropylène qui sont placés sur le bloc de réaction fixé sur l'agitateur orbitalaire.
Première étape : formation des carbamates
On distribue dans chacun des réacteurs 4 ml d'une solution préparée à partir de 9,82 g (0,20 mol/1, 7 éq) de (Boc)2O et 3,93 g (0,14 mol/1, 5 éq) de DMAP dissous dans 220 ml de CH2C12. Le bloc réactionnel est alors agité pendant 30 mn. On rajoute enfin dans les 22 premiers réacteurs 2 ml d'une solution de 4,8 ml (82 mmol/l, 14 éq) de 2-bromoéthanol dilués dans 70 ml de CH2C12, et dans les 22 derniers 2 ml d'une solution de 5,2 ml (82 mmol/l, 14 éq) de 3-bromopropanol dilués dans 70 ml de CH2C12. Le bloc réactionnel est alors remis à agiter pendant 28h00 à température ambiante. L'agitation est ensuite stoppée. On filtre les résines puis les rince trois fois de suite avec une succession de trois solvants : DMF, MeOH, CH2C12 (4 ml/réacteur à chaque fois). On laisse la résine sécher à l'air libre.
Deuxième étape : réaction de N-alkylation
On distribue dans chacun des réacteurs 1,2 ml d'une solution de pipérazine coπespondante (1,2 mmol, 10 éq) préparée préalablement. La liste et la quantité mise en réaction pour les pipérazines utilisée est donnée dans le tableau suivant :
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000039_0002
On ajoute ensuite 75 μl (3,5 éq) de DIEA dans chaque puits et laisse agiter pendant 40h00 à température ambiante. On filtre alors les résines puis les rince trois fois de suite avec une succession de trois solvants : DMF, MeOH, CH2C12 (4 ml/réacteur à chaque fois). On laisse la résine sécher à l'air libre.
Coupure
La coupure s'effectue dans 2 ml de TFA / réacteur à température ambiante pendant 2h00. On filtre, rince les résines avec 2x 2ml de CH2C12, concentre les filtrats. Chaque filtrat est alors repris dans 1 ml de MeOH, le pH est ajusté à 9 avec une solution aqueuse 1 M de NaOH. Les mélanges sont alors purifiés sur résine échangeuse de cations selon le protocole décrit précédemment. Les 44 filtrats récupérés dans des tubes préalablement tarés sont concentrés sous vide (Génévac) et analysés en HPLC/MS avant d'être pesés.
2-(4-phénylpipérazino)éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 49
Figure imgf000039_0001
Quantité : 4,4 mg (rdt 10%) HPLC : t = 2,41 mn MS : 356,46 (MH+) pureté HPLC : 85% 2-[4-(2-méthoxyphényl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 50
Figure imgf000040_0001
Quantité : 3,5 mg (rdt 7%) HPLC : t = 2,44 mn MS : 386,49 (MH+) pureté HPLC : 99%
2-[4-(3-méthoxyphényl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 51
Figure imgf000040_0002
Quantité : 2,8 mg (rdt 6%) HPLC : t = 2,46 mn MS : 386,49 (MH+) pureté HPLC : 92%
2-[4-(4-méthoxyphényl)pipérazino] éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 52
Figure imgf000040_0003
Quantité : 7,9 mg (rdt 17%) HPLC : t = 2,39 mn MS : 386,49 (MH+) pureté HPLC : 88%
2-[4-(2-chlorophényl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 53
Figure imgf000041_0001
Quantité : 5,6 mg (rdt 12%) HPLC : t = 2,62 mn MS : 390,44 (MH+) pureté HPLC : 97%
2-[4-(3-chlorophényl)pipérazino] éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 54
Figure imgf000041_0002
Quantité : 3,1 mg (rdt 6%) HPLC : t = 2,70 mn MS : 390,44 (MH+) pureté HPLC : 91%
2-[4-(4-chlorophényl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 55
Figure imgf000041_0003
Quantité : 6,4 mg (rdt 14%) HPLC : t = 2,69 mn MS : 390,44 (MH+) pureté HPLC : 78%
2-[4-(2-méthylphényl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 56
Figure imgf000042_0001
Quantité : 8,4 mg (rdt 19%) HPLC : t = 2,61 mn MS : 370,49 (MH+) pureté HPLC : 84%
2-[4-(3-méthylphényl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 57
Figure imgf000042_0002
Quantité : 4,1 mg (rdt 9%) HPLC : t = 2,59 mn MS : 370,50 (MH+) pureté HPLC : 93%
2-[4-(4-méthylphényl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 58
Figure imgf000042_0003
Quantité : 4,8 mg (rdt 11%) HPLC : t = 2,61 mn MS : 370,50 (MH+) pureté HPLC : 88%
2-[4-(2-fluorophényl)pipérazino] éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 59
Figure imgf000043_0001
Quantité : 4,8 mg (rdt 11%) HPLC : t = 2,50 mn MS : 374,48 (MH+) pureté HPLC : 96%
2-[4-(4-fluorophényl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 60
Figure imgf000043_0002
Quantité : 1,6 mg (rdt 3%) HPLC : t = 2,52 mn MS : 374,48 (MH+) pureté HPLC : 79%
2-{4-[3-(trifluorométhyl)phényl]pipérazino}éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 61
Figure imgf000043_0003
Quantité : 4,2 mg (rdt 8%) HPLC : t = 2,83 mn MS : 424,50 (MH+) pureté HPLC : 91%
2-[4-(2-pyridinyl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 62
Figure imgf000044_0001
Quantité : 5,3 mg (rdt 12%) HPLC : t = 2,03 mn MS : 357,48 (MH+) pureté HPLC : 80%
2-[4-(4-pyridinyl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 63
Figure imgf000044_0002
Quantité : 1,8 mg (rdt 4%) HPLC : t = 2,08 mn MS : 357,48 (MH+) pureté HPLC : 83%
2-[4-(3-pyridazinyl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 64
Figure imgf000044_0003
Quantité : 2,9 mg (rdt 7%) HPLC : t = l,97 mn MS : 358,48 (MH+) pureté HPLC : 87%
2-[4-(2-pyrimidinyl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 65
Figure imgf000045_0001
Quantité : 4,3 mg (rdt 10%) HPLC : t = 2,09 mn MS : 358,48 (MH+) pureté HPLC : 99%
2-[4-(2-pyrazinyl)pipérazino]éthylN-(2-méthoxyphényl)carbamate66
Figure imgf000045_0002
Quantité : 4,5 mg (rdt 10%) HPLC:t=l,99mn MS : 358,48 (MH+) pureté HPLC : 97%
2-{4-[3-(6-chloro)pyridazinyl]pipérazino}éthylN-(2-méthoxyphényl)carbamate6_7
Figure imgf000045_0003
Quantité : 5,1 mg (rdt 11%) HPLC:t = 2,llmn MS : 392,46 (MH+) pureté HPLC : 80%
2-[4-(2,5-diméthylphényl)pipérazino] éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 68
Figure imgf000046_0001
Quantité : 4,8 mg (rdt 10%) HPLC : t = 2,8 mn MS : 384,54 (MH+) pureté HPLC : 93%
3-(4-phénylpipérazino)propyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 69
Figure imgf000046_0002
Quantité : 14,1 mg (rdt 32%) HPLC : t = 2,39 mn MS : 370,52 (MH+) pureté HPLC : 98%
3-[4-(2-méthoxyphényl)pipérazino] propyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 70
Figure imgf000046_0003
Quantité : 15,3 mg (rdt 32%) HPLC : t = 2,42 mn MS : 370,52 (MH+) pureté HPLC : 98%
3-[4-(3-méthoxyphényl)pipérazino]propyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 71
Figure imgf000047_0001
Quantité : 8,9mg (rdt 19%) HPLC : t = 2,48 mn MS : 370,52 (MH+) pureté HPLC : 89%
3-[4-(4-méthoxyphényl)pipérazino]propyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 72
Figure imgf000047_0002
Quantité : 15,2 mg (rdt 32%) HPLC : t = 2,31 mn MS : 370,52 (MH+) pureté HPLC : 98%
3-[4-(2-chlorophényl)pipérazino]propyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 73
Figure imgf000047_0003
Quantité : 14,5 mg (rdt 30%) HPLC : t = 2,59 mn MS : 404,51 (MH+) pureté HPLC : 98%
3-[4-(3-chlorophényl)pipérazino]propyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 74
Figure imgf000048_0001
Quantité : 13,1 mg (rdt 27%) HPLC : t = 2,63 mn MS : 404,50 (MH+) pureté HPLC : 97%
3-[4-(4-chlorophényl)pipérazino]propyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 75
Figure imgf000048_0002
Quantité : 10 mg (rdt 21%) HPLC : t = 2,61 mn MS : 404,50 (MH+) pureté HPLC : 96%
3-[4-(2-méthylphényl)pipérazino]propyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 76
Figure imgf000048_0003
Quantité : 8,8 mg (rdt 19%) HPLC : t = 2,70 mn MS : 384,55 (MH+) pureté HPLC : 79%
3-[4-(3-méthylphényl)pipérazino]propyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 77
Figure imgf000049_0001
Quantité : 9,9 mg (rdt 22%) HPLC : t = 2,59 mn MS : 384,55 (MH+) pureté HPLC : 97%
3-[4-(4-méthylphényl)pipérazino]propyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 78
Figure imgf000049_0002
Quantité : 13,8 mg (rdt 30%) HPLC : t = 2,58 mn MS : 384,55 (MH+) pureté HPLC : 91%
3-[4-(2-fluorophényl)pipérazino]propyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 79
Figure imgf000049_0003
Quantité : 6,3 mg (rdt 14%) HPLC : t = 2,55 mn MS : 388,52 (MH+) pureté HPLC : 70%
3-[4-(4-fluorophényl)pipérazino] propyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 80
Figure imgf000050_0001
Quantité : 10,1 mg (rdt 22%) HPLC : t =2,50 mn MS : 388,53 (MH+) pureté HPLC : 92%
3-{4-[3-(trifluorométhyl)phényl]pipérazino}propylN-(2-méthoxyphényl)carbamate 81
Figure imgf000050_0002
Quantité : 10,9 mg (rdt 21%) HPLC : t = 2,84 mn MS : 438,55 (MH+) pureté HPLC : 90%
3-[4-(2-pyridinyl)pipérazino]propyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 82
Figure imgf000050_0003
Quantité : 9,5 mg (rdt 22%) HPLC : t = 2,03 mn MS : 371,53 (MH+) pureté HPLC : 89%
3-[4-(4-pyridinyl)pipérazino]propyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 83
Figure imgf000051_0001
Quantité : 4,4 mg (rdt 10%) HPLC:t = 2,llmn MS: 371,52 (MH+) pureté HPLC : 76%
3- [2-(4-benzylpipérazino)] propyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 84
Figure imgf000051_0002
Quantité : 7,3 mg (rdt 16%) HPLC:t = 2,61mn MS : 384,55 (MH+) pureté HPLC: 100%
3-[4-(3-pyridazinyl)pipérazino]propylN-(2-méthoxyphényl)carbamate85
Figure imgf000051_0003
Quantité : 4,3 mg (rdt 9%) HPLC : t = 2,07 mn MS : 372,51 (MH+) pureté HPLC : 88%
3-[4-(2-pyrimidinyl)pipérazino]propylN-(2-méthoxyphényl)carbamate86
Figure imgf000052_0001
Quantité : 3,9 mg (rdt 9%) HPLC : t = 2,13 mn MS : 372,52 (MH+) pureté HPLC : 93%
3-[4-(2-pyrazinyl)pipérazino] propyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 87
Figure imgf000052_0002
Quantité : 4,7 mg (rdt 10%) HPLC : t = 2,05 mn MS : 372,52 (MH+) pureté HPLC : 96%
3- [4-(6-chloro-3-pyridazinyl)pipér azino] propyl N-(2-méthoxyphény l)carba mate 88
Figure imgf000052_0003
Quantité : 8,7 mg (rdt 18%) HPLC : t = 2,15 mn MS : 406,50 (MH+) pureté HPLC : 95%
3- [4-(2,5-diméthylphényl)pipérazino] propyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 89
Figure imgf000053_0001
Quantité : 6 mg (rdt 13%) HPLC : t = 2,85 mn MS : 398,58 (MH+) pureté HPLC : 92%
Exemple 15 : 2-(4-phénylpipérazino)éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 90
Selon le mode opératoire décrit à l' exemple 16, la réaction entre 0,8 g (2,8 mmol) de 2- bromoéthyle N-(2-éthoxyphényl)carbamate, 1 ml (5,6 mmol, 2 éq) de DIEA et 0,5 ml (3,1 mmol, 1,1 éq) de 1-phénylpipérazine dans 7 ml d'acétonitrile anhydre conduit, après traitement, à une huile jaune que l'on purifie par chromatographie sur colonne (éluant
AcOEt/éther de pétrole 8:2) pour donner 0,47 g d'une huile incolore qui est conservée sous sa forme chlorhydrate. On obtient 485 mg d'une poudre blanche (rdt 39%).
Figure imgf000053_0002
RMN 1H base (CDC13) δ (ppm) : 8,10 (dd, J0 = 6 Hz, Jm = 3 Hz, IH, CH(6)); 7,34 - 7,22
(m, 3H, CH(3), CH(4), CH(5)); 7,01 - 6,82 (m, 6H, NH, ArH); 4,35 (t, J = 6 Hz, 2H, CH2O); 4,07 (q, J = 7 Hz, 2H, OCH2); 3,25 - 3,20 (m, 4H, CH2(3-), CH2(5>)); 2,78 - 2,67 (m, 6H,
CH2N, CH2(2.), CH2(6.)); 1,43 (t, J = 7 Hz, 2H, CH3). Analyse élémentaire : Calc.(0,3H2 Exp.
% C 56,25 56,28 % H 6,66 6,66
% N 9,37 9,14
Exemple 16 : Résultats biologiques : Les composés de l'invention ont été évalués par la mesure de leur constante d'affinité Ki réalisées par déplacement d'un radio-ligand [3H] -GR113808 sur des cellules gliales de rat exprimant de manière stable, l'isoforme humaine h5-HT4e
Les cellules gliales à confluence sont lavées 2 fois au PBS et centrifugées 5 min à 300g. Le culot est utilisé immédiatement et les cellules sont suspendues dans 10 volumes d'HEPES (50 mM, pH 7.4, 4°C) puis homogénéisées avec un téflon et centrifugées 20min à 40000g. Le culot est suspendu à nouveau dans 15 volumes d'HEPES. Les expériences de déplacement sont effectuées dans 500μl de tampon (HEPES 50mM) contenant 20μl de radio-ligand [3H] -GR113808 à une concentration de 0.2 nM por l'isoforme h5-HT e ou à une concentration égale à la moitié du Kd du radio-ligand pour les autres isoformes exprimées dans les cellules COS, 20μl de ligand compétiteur à 7 concentrations variables et 50μl de préparation membranaires (100-200μg de protéines déterminé par dosage selon la méthode de Bradford). La liaison est effectuée à 25°C pendant 30 min et la réaction est arrêtée par filtration rapide sous vide (Brandel Harvester) sur filtres Whatman GF/B préincubés dans une solution de PEI 0.1 % afin de réduire la liaison non spécifique.
La radioactivité liée aux membranes est retenue par le filtre qui est découpé puis lavé avec un tampon froid (50mM Tris-HCl, pH 7.4) et incubé une nuit dans 4 ml de liquide à scintillation .La radioactivité est mesurée à l'aide d'un compteur à scintillation liquide ( Beckmman LS 6500C). Les données de liaison sont obtenues par régression linéaire assistée par ordinateur (Graph Prism Program, Graph Pad Software. Inc ; San Diego, CA) Les résultats du tableau suivant sont donnés à titre d'exemple :
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000055_0001
Exemple 17 : Préparation d'une bibliothèque de molécules dérivées de la 2- éthoxyaniline
A 300 μl d'une solution 0,2 M de 2-bromoéthyle N-(2-éthoxyphényl)carbamate (0,06 mmol, 2 éq) dissous dans la DMF on ajoute 5 μl de TEA (0,033 mmol, 1,1 éq) puis 500 μl de pipérazine (0,03 mmol, 1 éq) en solution dans la DMF. Après 18h à température ambiante et évaporation des solvants, les mélanges son repris dans 1 ml de CH2C12 et traités par de la résine isocyanate (Argonaut, 1,51 mmol/g, 0,09 mmol, 3 éq) durant 18h. Les mélanges sont alors purifiés sur résine échangeuse de cations selon le protocole décrit précédemment. Les composés désirés sont finalement obtenus après élimination des solvants.
Les composés des exemples 91 à 118 ont été obtenus selon le mode opératoire ci dessus : Dans ce tableau, « Qté » signifie quantité et « tps rét. » signifie temps de rétention.
n" Structure PM Qté Pureté tps rét. m Ion (mg) % (min)
,
91 Ό Ό 415,56 90 1,87 416,18 M+l
,
92 Ό 384,48 1,9 95 1,4 385,09 M+l
93 ό Ό 395,46 2,1 69 1,67 396,1 M+l
,
94 Ôr -0 445,56 1,3 73 2,05 446,25 M+l
Figure imgf000056_0001
95 532,43 1,9 92 1,83 532,17 M+l
Figure imgf000056_0002
Figure imgf000057_0001
n" Structure PM Qté Pureté tps rét. m Ion (mg) (min)
101 552,57 2,6 87 1,99 553,1 M+l
Figure imgf000058_0001
102 rVr O Ό 425,49 1,1 100 1,52 426,1 M+l
k,
103 y-O 394,47 2,1 93 1,76 395,1 M+l
104 438,45 2,9 83 1,87 439,2 M+l
Figure imgf000058_0002
Figure imgf000058_0003
Figure imgf000059_0001
10
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0001
Carbamates dérivés de la 2-éthoxyaniline
3-pipérazinobenzonitrile 5 Dans 3 ml de DMSO sont dissous 6,7 g (77,66 mmol, 5,5 éq) de pipérazine. On ajoute alors 1,5 ml (14,12 mmol) de 3-fluorobenzonitrile. Le mélange est chauffé à 100°C pendant 60h. Après refroidissement à température ambiante, on verse le milieu réactionnel sur 126 ml d'eau. Le précipité formé est filtré et le filtrat est extrait par Et2O. Après séchage (MgSO4) et concentration sous vide le brut est purifié par chromatographie sur 0 colonne (éluant CH2Cl2/MeOH 9:1) pour donner 1,39 g du composé attendu sous forme d'une huile jaune-pâle (rdt 52%).
Figure imgf000062_0001
RMN 1H base (CDC13) δ (ppm) : 7,38 - 7,28 (m, IH, ArH); 7,17 - 7,04 (m, 3H, ArH); 3,24 - 3,12 (m, 4H, CH2(3), CH2(5)); 3,09 - 2,97 (m, 4H, CH2(2), CH2(6)).
2-[4-(3-benzonitrile)pipérazino] éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 119
La réaction entre 2,37 g (8,25 mmol) de 2-bromoéthyle N-(2-éthoxyphényl)carbamate, 1,4 ml (8,25 mmol, 1 éq) de DIEA et 1,4 g (7,42 mmol, 0,9 éq) de l-(3- benzonitrile)phénylpipérazine et quelques cristaux de Kl dans 15 ml de DMF conduit, après traitement (lavage du milieu repris dans AcOEt par une solution saturée en NaCl), à une huile que l'on purifie par chromatographie sur colonne (éluant AcOEt/éther de pétrole 8:2) pour donner un mélange purifié à nouveau par chromatographie sur colonne (éluant CH2C12 puis CH2Cl2/MeOH 9:1). Le produit est une huile incolore qui est conservée sous sa forme chlorhydrate. On obtient 320 mg d'une poudre blanche (rdt 10%).
Figure imgf000062_0002
RMN 1H base (CDC13) δ (ppm) : 8,10 (dd, J0 = 6 Hz, Jm = 3 Hz, IH, CH(6)); 7,41 - 7,22; 7,18 - 6J6 (m, 8H, NH, ArH); 4,36 (t, J = 6 Hz, 2H, OCH2); 4,10 (q, J = 7 Hz, 2H, OCH2); 3,33 - 3,19 (m, 4H, CH2(3-), CH2(5>)); 2J8 (t, J = 6 Hz, 2H, CH2N); 2,77 - 2,64 (m, 4H, CH2( ), CH2(6.)); 1,45 (t, J = 7 Hz, 2H, CH3).
RMN 13C (CD3OD) δ (ppm) : 154,6 (CO2); 151,4 (Ci»); 150,9 (C2); 131,5 (C5»); 128,2 (d); 125,4 (Gr); 125,3 (1C, C2- (V); 125,1 (1C, C2~ Ce»); 122,1 (C4); 121,6 (C6); 120,3 (C5); 119,9 (CN); 114,2 (C3-); 112,8 (C3); 65,4 (ÇH2O); 59,6 (ÇH2O); 57,0 (ÇH2N); 53,2 (2C, Cτ, Ce-); 46,8 (2C, Cy, Cy); 15,1 (ÇH3).
Analyse élémentaire : Calc.(lH2O) Exp.
% C 58,85 58,79 % H 6,51 6,53
% N 12,47 12,12
1 -(3-nitrophényl)pipérazine
Dans 50 ml de DMSO sont dissous 28,4 g (0,33 mol, 5,5 éq) de pipérazine. On ajoute alors 6,4 ml (60 mmol) de 2-fluoronitrobenzène. Le mélange est chauffé à 100°C pendant 60h. Après refroidissement, on verse le milieu réactionnel sur 530 ml d'eau. Le précipité formé est filtré et le filtrat est extrait par Et2O. Après séchage (MgSO4) et concentration sous vide le brut est purifié par chromatographie sur colonne (éluant CH2Cl2/MeOH 9:1) pour donner 8,04 g du composé attendu sous forme d'une huile orange qui cristallise à température ambiante (rdt 65%).
Figure imgf000063_0001
5"
RMN 1H (CDC13) δ (ppm) : 7,70 (t, Jm = 2 Hz, IH, CH(2»)); 7,64 (ddd, J0 = 8 Hz, Jm = 2
Hz, Jm = 0,6 Hz, IH, CH(4<)); 7,36 (t, J0 = 8 Hz, IH, CH(5.)), 7,17 (ddd, J0 = 8 Hz, Jm = 2 Hz, Jm = 0,6 Hz, IH, CH(6.)); 3,30 - 3,18 (m, 4H, CH2(3), CH2(5)); 3,09 - 2,97 (m, 4H, CH2(2), CH2(6)).
2-[4-(3-nitrophényl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 120
La réaction entre 0,47 g (1,62 mmol) de 2-bromoéthyle N-(2-éthoxyphényl)carbamate 28, 282 μl (1,62 mmol, 1 éq) de DIEA et 0,42 g (1,46 mmol, 0,9 éq) de l-(3- nitio)phénylpipérazine et quelques cristaux de Kl dans 5 ml de DMF conduit, après traitement, à une huile que l'on purifie par chromatographie sur colonne (éluant AcOEt/éther de pétrole 8:2) pour donner un mélange purifié à nouveau par chromatographie sur colonne (éluant CH2C12 puis CH2Cl2/MeOH 9:1). Le produit est une huile orange qui est conservée sous sa forme chlorhydrate. On obtient 384 mg d'un solide orangé (rdt 58%).
Figure imgf000063_0002
RMN 1H base (CDC13) δ (ppm) : 8,10 (dd, J0 = 6 Hz, Jm = 3 Hz, IH, CH(6)); 7,70 (t, Jm = 2 Hz, IH, CH(2")); 7,64 (ddd, J0 = 8,2 Hz, Jm = 2 Hz, Jm = 0,8 Hz, IH, CH(4»}); 7,36 (t, J0 = 8,2 Hz, IH, CH(5»)), 7.30 (si, IH, NH); 7,17 (ddd, J0 = 8,2 Hz, Jm = 2 Hz, Jm = 0,8 Hz, IH, CH(6»)); 7,03 - 6,80 (m, 3H, CH(3), CH(4), CH(5)); 4,35 (t, J = 6 Hz, 2H, OCH2); 4,09 (q, J = 7 Hz, 2H, OCH2); 3,56 - 3,26 (m, 4H, CH2(3-), CH2(5<)); 2,77 (t, J = 6 Hz, 2H, CH2N); 2,75 - 2,64 (m, 4H, CH2(r), CH2(6.)); 1,45 (t, J = 7 Hz, 2H, CH3).
RMN l3C base (CDC13) δ (ppm) : 153,2 (CO2); 151,7 (Cr); 149,2 (C3»); 146,8 (C2); 129,5 (C5»); 127,5 (C,); 122,7 (2C, C4, G,-); 120,9 (C6); 118,2 (C5); 113,5 (C6-); 110,8 (C3); 109,5 (C ); 64,0 (Ç_H2O); 61,9 (ÇH2O); 56,9 (ÇH2N); 52,9 (2C, Cr, C6>); 48,2 (2C, Cy, Cy); 14,8 (ÇH3).
Analyse élémentaire : Calc.(3/4H2 Exp.
% C 54,30 54,31
% H 6,18 6,30 % N 12,06 11,81
2- [4-(3-aminophényl)pipérazino] éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 121
On dissout dans 40 ml de méthanol 1,08 g (2,60 mmol) de dérivé nitro. On ajoute alors une pointe de spatule de Nickel de Raney, place sous atmosphère d'hydrogène et laisse agiter à température ambiante. On suit l'évolution de la réaction par CCM (éluant AcOEt/éther de pétrole 8:2). Au bout de 30 mn on observe une décoloration du milieu réactionnel. Le mélange est alors filtré sur célite et le filtrat concentré sous pression réduite. Le brut est repris dans de l'éther, extrait avec une solution aqueuse d'HCl IM. La phase aqueuse extraite est ensuite ajustée à pH basique par ajout de K2CO3 puis extraite par AcOEt. Après séchage (Na2SO4) et évaporation de la phase organique on obtient 0,8 g d'un solide jaune pur (rdt 80%).
Figure imgf000064_0001
RMN 1H (CDC13) δ (ppm) : 8,09 (dd, J0 = 6 Hz, Jm = 3 Hz, IH, CH(6)); 7,31 (si, IH, NH); 7,10 - 6,79 (m, 4H, CH(3), CH(4), CH(5), ArH); 6,39 - 6,17 (m, 3H, ArH); 4,35 (t, J - 6 Hz, 2H, OCH2); 4,09 (q, J = 7 Hz, 2H, OCH2); 3,59 (si, 2H, NH2); 3,25 - 3,14 (m, 4H, CH2(3 CH2(5-)); 2,76 (t, J = 6 Hz, 2H, CH2N); 2,70 - 2,60 (m, 4H, CH2(2.), CH2(6.)); 1,45 (t, J = 7 Hz, 2H, CH3).
RMN 13C (CDCI3) δ (ppm) : 153,4 (CO2); 152,5 (Ci»); 147,3 (C3-); 146,9 (C2); 129,9 (C5-); 127,7 (C,); 122,7 (C4); 120,9 (C6); 118,3 (C5); 110,9 (C3); 107,0 (C4-); 106,9 (C6»); 102,9 (C ); 64,0 (ÇH2O); 62,0 (ÇH2O); 57,0 (Ç_H2N); 53,4 (2C, Cτ, C6>); 48,8 (2C, C3-, C5 ; 14,8 (ÇH3).
Analyse élémentaire : Calc.(l/4H2 Exp.
% C 64,84 64,93 % H 7,38 7,37 % N 14,40 14.23
2-{4-[3-(acétylamino)phényl]pipérazino}éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 122
A un mélange de 77 mg (0,2 mmol) de dérivé 2-[4-(3-aminophényl)pipérazino]éthyl N-(2- éthoxyphényl)carbamate et 44,6 μl (0,32 mmol, 1,6 éq) de TEA dans 5 ml de THF on ajoute 71 μl (0,3 mmol, 1,5 éq) de chlorure d'acétyle. On laisse agiter à température ambiante pendant une vingtaine d'heures. On ajoute alors H2O et extrait la phase aqueuse par CH2C12. Après séchage (Na2SO4) et concentration sous vide on obtient un solide blanc qui est purifié par chromatographie sur colonne (éluant CH2Cl2//PrOH 9:1) pour donner 36 mg du produit attendu sous forme d'un huile brune (rdt 43%).
Figure imgf000065_0001
RMN !H (CDC13) δ (ppm) : 8,08 (dd, J0 = 6 Hz, Jm = 3 Hz, IH, CH(6)); 7,41 (si, IH, NH);
7,31 (si, IH, NH); 7,16 (t, J = 8,2 Hz, IH, ArH); 7,04 - 6,79 (m, 5H, ArH); 6,72 - 6,59 (m,
IH, ArH); 4,34 (t, J = 6 Hz, 2H, OCH2); 4,08 (q, J = 7 Hz, 2H, OCH2); 3,30 - 3,10 (m, 4H,
CH2(3.), CH2(5')); 2,75 (t, J = 6 Hz, 2H, CH2N); 2,70 - 2,59 (m, 4H, CH2(r), CH2(6.)); 2,13 (s, 3H, CH3); 1 ,45 (t, J = 7 Hz, 2H, CH3).
RMN 13C (CDC13) δ (ppm) : 162,8 (CO); 153,3 (CO2); 151,8 (Ci»); 146,9 (C2); 138,8
(C3»); 129,3 (C5»); 127,5 (C,); 122,7 (C4); 120,8 (C6); 118,2 (C5); 111,7 (2C, G,., C6»);
110,8 (C3); 107,5 (C2»); 64,0 (ÇH2O); 61,9 (CH2O); 56,9 (ÇH2N); 53,2 (2C, C2-, C6'); 48,6
(2C, C3-, C5 ; 24,5 (ÇH3); 14,8 (ÇH3). HPLC : t = 1,51 mn
MS : 427,55 (MH+)
Pureté HPLC : 100%
2-{4-[3-(méthylsulfonylamino)phényl]pipérazino}éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 123
A un mélange de 77 mg (0,2 mmol) de dérivé 2-[4-(3-aminophényl)pipérazino]éthyl N-(2- éthoxyphényl)carbamate et 56 μl (0,4 mmol, 2 éq) de TEA dans 5 ml de THF on ajoute 31 μl (0,4 mmol, 2 éq) de chlorure de mésyle. On laisse agiter à température ambiante pendant une vingtaine d'heures. On concentre alors sous pression réduite, ajoute H2O et extrait la phase aqueuse par CH2C12. Après séchage (Na2SO4) et concentration de la phase organique on obtient une huile brune que l'on purifie par chromatographie sur colonne (éluant AcOEt/ éther de pétiole 8:2) pour donner 61 mg du produit attendu sous forme d'un huile brune (rdt 66%).
Figure imgf000066_0001
RMN 1H (CDC13) δ (ppm) : 8,08 (dd, J0 = 6 Hz, Jm = 3 Hz, IH, CH(6)); 7,31 (si, IH, NH); 7,20 (t, J = 8,2 Hz, IH, ArH); 7,06 - 6,58 (m, 6H, ArH); 6,50 (si, IH, NH); 4,35 (t, J = 6 Hz, 2H, OCH2); 4,09 (q, J = 7 Hz, 2H, OCH2); 3,34 - 3,17 (m, 4H, CH2(y), CH2(5>)); 2,99 (s, 3H, CH3); 2,78 (t, 2H CH2N); 2,70 - 2,60 (m, 4H, CH2(2'), CH2(6')); 1,45 (t, J = 7 Hz, 2H, CH3).
RMN 13C (CDC13) δ (ppm) : 156,8 (CO2); 152,3 (Ci»); 146,9 (C2); 137,8 (C3»); 130,1 (C5»); 127,6 (C,); 122,7 (C4); 120,9 (C6); 118,3 (C5); 112,8 (1C, C4- - C6»); 111,3 (1C, C4- - C6»); 110,9 (C3); 107,8 (C2»); 64,1 (ÇH2O); 62,0 (ÇH2O); 57,0 (ÇH2N); 53,2 (2C, Cr, C6.); 48,5 (2C, Cy, Cy); 39,1 (ÇH3); 14,7 (ÇH3). HPLC : t = 1,55 mn MS : 463,49 (MH+) Pureté HPLC : 93%
2-[4-(3-{[(éthylamino)carbonyl]amino}phényl)pipérazino]éthyl N-(2- éthoxyphényl)carbamate 124
On dilue dans 5 ml de CH2C12 120 μl (1,5 mmol, 3 éq) d'éthylisocyanate. On ajoute alors 192 mg de 2-[4-(3-aminophényl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate dissous dans 5 ml de CH2C12 et on laisse évoluer à reflux 18h00 puis à température ambiante environ 60h. Le milieu réactionnel est alors concentré sous pression réduite, repris dans 4 ml de CH2C12 et mis en réaction avec de la résine méthylisocyanate (0,5 mmol, léq) pendant 24h à TA. Après filtration de la résine, le filtrat est évaporé pour donner une huile jaune qui cristallise à température ambiante. On obtient 149 mg du composé attendu pur (rdt 65%).
Figure imgf000066_0002
RMN Η (CDCI3) δ (ppm) : 8,07 (dd, J0 = 6 Hz, Jm = 3 Hz, IH, CH(6)); 7,48 (si, IH, NH);
7,36 (si, IH, NH); 7,30 - 6,42 (m, 7H, ArH); 5,60 (t, J = 5,3 Hz, IH, NH); 4,33 (t, J = 6 Hz, 2H, OCH2); 4,08 (q, J = 7 Hz, 2H, OCH2); 3,33 - 3,06 (m, 6H, CH2(y), CH2(5-), CH2); 2,75 (t, 2H, J = 6Hz CH2N); 2,70 - 2,54 (m, 4H, CH2(2<), CH2(6')); 1,44 (t, J = 7 Hz, 2H, CH3); 1,09 (t, J = 7,2 Hz, 2H, CH3).
RMN 13C (CDC13) δ (ppm) : 156,6 (CO); 153,3 (CO2); 151,6 (G»); 147,0 (C2); 140,3 (C3»); 129,3 (C5»); 127,4 (C,); 122,9 (C4); 120,8 (C6); 118,3 (C5); 110,9 (2C, C4-, C6»); 110,0 (C3); 107,2 (C2»); 64,0 (ÇH2O); 61,7 (Ç_H2O); 56,8 (ÇH2N); 53,1 (2C, Cτ, C6-); 48,4 (2C, Cy, Cy); 34,7 (ÇH2); 15,3 (ÇH3); 14,7 (ÇH3).

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé de formule générale (I) :
Figure imgf000068_0001
Formule (I)
dans laquelle :
Ri représente un groupement alkyle inférieur ou arylalkyle inférieur, - R2 représente l'atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, - R3 représente un groupement aryle ou un hétérocycle, choisi parmi phényl, naphtyl, thiényl, furyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pirazinyl, ce groupement étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi halogèno, alkoxy, cyano, hydroxy, nitro, alkyl, halogénoalkyl, alkylthio, -NHR8, -NHCOR8, -
NHSO2R8, -NHCONR8R9 - Y représente une liaison ou une chaîne alkylène, linéaire ou ramifiée, de 2 à 5 atomes de carbone,
J représente un groupement C-R ou l'atome d'azote,
G représente un groupement C-R5 ou l'atome d'azote,
R4, R5, Rό et R7 pris individuellement représentent l'atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyle, alkylsulfoxide, trifluorométhyle, nitro, cyano, carboxy, carboxyalkyle, alkylamino ou dialkylamino,
R8 et R9 représentent l'atome d'hydrogène, un groupement aryle ou un groupement alkyle inférieur, - ou, lorsque G ou J ne sont pas l'atome d'azote, les groupements ORi et R7 et/ou les groupements R et R7 et/ou les groupements R6 et R5 et/ou les groupements R5 et
R4 peuvent former, pris ensemble avec le noyau aromatique auquel ils sont attachés, un cycle saturé ou non, n est 1 ou 2, lesdits groupes alkyle, alkylène, aryle, arylalkyle, hétérocycle et carboxyalkyle, ainsi que le cycle, pouvant être substitués ou non,
à l'exclusion des composés de formule (I) dans laquelle :
- Y représente un radical 1 -(méthoxyméthyl)éthyl ou 2-hydroxypropyl, R3 représente un groupe phényl ou 2-methoxyphényl, lorsque Ri représente un groupement alkyle inférieur, R2, t et R6 représentent un atome d'hydrogène, G et J représentent un groupement CH et n est égal à 1 ,
ainsi que ses sels.
2. Composé de formule générale (I) selon la revendication 1, dans laquelle RI représente un groupement méthyle ou éthyle.
3. Composé de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 et 2, dans laquelle R3 représente un hétérocycle à 6 atomes, choisi parmi pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pirazinyl, ce groupement étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi halogèno, alkoxy, cyano, hydroxy, nitro, alkyl, halogénoalkyl, alkylthio, - NHR8, -NHCOR8, -NHSO2R8, -NHCONR8R9.
4. Composé de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 2, dans laquelle R3 représente un groupement phényle éventuellement substitué.
5. Composé de formule générale (I) selon la revendication 1, dans laquelle RI représente un groupement méthyle ou éthyle et R3 représente un groupement phényle éventuellement substitué.
6. Composé choisi parmi :
2-[4-(3-méthoxyphényl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 2-[4-(3-méthylphényl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 2-[4-(2-pyridinyl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 2-[4-(3-pyridazinyl)pipérazino]éthyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 3-[4-(4-fluorophényl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 3-[4-(2-pyridinyl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 3-[4-(4-pyridinyl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 3-[4-(3-pyridazinyl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 3-[4-(4-pyrimidinyl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 3-[4-(2-pyrimidinyl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate
3-[4-(6-méthyl-3-pyridazinyl)pipérazino]propyl N-(2-éthoxyphényl)carbamate 2-(4-phénylpipérazino)éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 2-[4-(3-méthoxyphényl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 2-[4-(2-pyridinyl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 2-[4-(3-pyridazinyl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 2-[4-(2-pyrimidinyl)pipérazino]éthyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate 3-[4-(4-pyridinyl)pipérazino]propyl N-(2-méthoxyphényl)carbamate ainsi que leurs sels.
7. Composition pharmaceutique comprenant un composé selon l'une des revendications 1 à 6.
8. Composition pharmaceutique selon la revendication 7, pour le traitement ou la prophylaxie des maladies dans lesquelles le récepteur 5-HT4 est impliqué.
9. Composition pharmaceutique selon la revendication 7, pour le traitement ou la prophylaxie de troubles gastro-intestinaux, de troubles du système nerveux central, d'affections cardiaques ou d'affections génito-urinaires.
10. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 6 pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à la mise en œuvre d'une méthode de traitement ou de prophylaxie du corps humain ou animal.
11. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 6 pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement thérapeutique ou préventif de tioubles gastro-intestinaux, de troubles du système nerveux central, d'affections cardiaques ou d'affections génito-urinaires.
12. Procédé de préparation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (II) avec un produit de formule (III) :
Figure imgf000071_0001
dans lesquelles les groupes RI, R2, R3, R4, R6, Y, J, G et n ont la même signification que dans la revendication 1, en présence d'un réactif donneur de carbonyle, de préférence le système (Boc)2O/DMAP, et on récupère le produit obtenu.
13. Procédé de préparation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (XIV) avec un produit de formule (XII) :
Figure imgf000071_0002
dans lesquelles les groupes RI, R2, R3, R4, Y, E, J, G et n ont la même signification que dans la revendication 1 et K est un groupe espaceur, en présence de DIEA, et en ce que l 'on libère le produit obtenu par clivage chimique.
14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que le groupe espaceur K répond à la formule (XV) ci-dessous :
Figure imgf000071_0003
15. Procédé selon la revendication 13 ou 14, caractérisé en ce qu'il comprend la préparation du composé de formule (XIV) selon le schéma réactionnel présenté sur la figure 5.
16. Procédé de préparation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (II) avec un produit de formule (III) dans lesquelles les groupes RI, R2, R3, R4, R6, Y, J, G et n ont la même signification que dans la revendication 1 , dans un système CXCl2/pyridine, et on récupère le produit obtenu.
17. Procédé de préparation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (II) avec un produit de formule (XVI) et un produit de formule (XVII), dans lesquelles les groupes RI, R2, R3, R4, R6, Y, J, G et n ont la même signification que dans la revendication 1 , et on récupère le produit obtenu.
18. Procédé de préparation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (II) avec un produit de formule (XVIII) dans lesquelles les groupes RI, R2, R3, R4, R6, Y, J, G et n ont la même signification que dans la revendication 1, et on récupère le produit obtenu.
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