WO2002057216A1 - Composes de terphenyle supportant des groupes amino substitues - Google Patents

Composes de terphenyle supportant des groupes amino substitues Download PDF

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Tatsuo Tsuri
Shozo Takechi
Isao Horibe
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Shionogi & Co., Ltd.
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    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Definitions

  • the present invention relates to a novel aminoterphenyl compound, an inhibitor of IgE antibody production, an inhibitor of Th2 differentiation, an antiallergic agent and / or an immunosuppressant containing the same.
  • immunosuppressants such as azathioprine, corticoid, cyclosporin A, and evening chlorimus have been developed and commercialized, and are used for the prevention and treatment of rejection to organ or tissue transplantation and graft-versus-host reaction caused by bone marrow transplantation .
  • immunosuppressants such as azathioprine, corticoid, cyclosporin A, and evening chlorimus have been developed and commercialized, and are used for the prevention and treatment of rejection to organ or tissue transplantation and graft-versus-host reaction caused by bone marrow transplantation .
  • they are not always satisfactory in terms of effects and side effects.
  • allergic diseases such as atopic dermatitis, allergic rhinitis, bronchial asthma and allergic conjunctivitis have been increasing worldwide in recent years and have become a major problem.
  • Conventional antiallergic agents are inhibitors of the release of chemical mediators from mast cells, inhibitors of the released chemical mediators or inhibitors of allergic inflammatory reactions, all of which are symptomatic treatments. And is not a cure for a fundamental allergic disease.
  • An object of the present invention is to provide a novel aminoterphenyl compound, an IgE antibody production inhibitor, a Th2 differentiation inhibitor, an antiallergic agent and / or an immunosuppressant containing the same.
  • the present invention is a.
  • R la , R lb , R 1, and R 1d are each independently hydrogen; hydroxy, lower alkylthio, lower alkoxy, cycloalkyl, lower alkoxycarbonyl, an optionally substituted heterocycle ( The substituent may be substituted with one or more groups selected from lower alkyl), optionally substituted aryl (substituted as lower alkoxycarbonyl and / or hydroxyl), carboxy and amino. Lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, acyl optionally substituted with halogen, lower alkylsulfonyl optionally substituted with halogen, or cycloalkyl;
  • R 4 and R 1 a'll also form a Aruke two alkylene or substituted carbon atoms that may 2 or 3 alkylene carbon atoms which may be have 2 or 3 substitutions turned Ichi ⁇
  • R 1 3 and R 1. May be taken together to form an optionally substituted alkenylene having 2 or 3 carbon atoms or an alkylene having 2 or 3 carbon atoms which may be substituted,
  • R 8 and R 9 may together form an optionally substituted C 2 or C 3 alkylenediamino or an optionally substituted C 2 or C 3 alkylenediamino,
  • R 10 and R 11 may be taken together to form an optionally substituted C 2 or C 3 alkylene diamine or an optionally substituted C 2 or C 3 alkylene diamine May be formed,
  • R 4, R 5, R 6 , R 7, R 8, R 9, R 10, R 1 1 R 12, R i 3, R " and R 1 5 are each independently hydrogen, halogen, human Dorokishi, substituted Lower alkyl which may have a group, lower alkoxy which may have a substituent, lower alkenyl which may have a substituent, lower alkenyloxy which may have a substituent, Cycloalkyloxy optionally having substituents, acyl optionally having substituents, acyloxy optionally having substituents, carboxy, lower alkoxy optionally having substituents Carbonyl, lower alkenyloxycarbonyl which may have a substituent, lower alkylthio which may have a substituent, lower alkenylthio which may have a substituent, Amino, which may have substituents Rubamoyl, optionally substituted sulfamoyl, guanidino, nitro, cyano, optionally substituted lower alkylsulfonyl, optionally
  • R 1 a is lower alkylsulfonyl
  • R 1 is lower alkylsulfonyl or
  • R lb and R ld are independently hydrogen, lower alkyl or acyl
  • R 2a and R 2b are each independently hydrogen or lower alkyl
  • R 3a and R 3d are each independently hydrogen, lower alkyl or lower alkenyl.
  • R 3 b, R 3 e, R 3. And R 3 f are each independently hydrogen or lower alkyl, R 3 a may form a alkylene which may have a substituent becomes R 2 a or R 3 b and Ichi ⁇ ,
  • R 3 d may be taken together with R 2 b or R 3 e to form an alkylene which may have a substituent (however, N 4 , N 4 "-diisopropyl-2 ', 3 ', 5', 6'-te Toramechiru - [1, 1 ';4', 1 "] - terphenyl-4,4" - Jiamin, N 4, N 4 "- Jiisopuropiru - 2 ', 6 dimethyl butoxy -3 ', 5'-dimethyl - [1,1'; 4 ', 1 "] - terphenyl-4,4" - Jiamin, N 4, N 4 "- Jiisopuropiru • 2'main butoxy-3', 5 ', 6'-Doo Rimechiru - [1,1'; 4 ', 1 "] - Terufueniru 4,4' - diamine, N 4, N 4" - Jiisopuropiru - 2 ', 5'
  • R 8, R 9 among the R 1 0 and R 1 1, at least 1 Tsugahi Dorokishi, lower alkyl which may have a substituent, a lower alkoxy which may have a substituent, Lower alkenyl which may have a substituent, lower alkenyloxy which may have a substituent, cycloalkyloxy which may have a substituent, acyl which may have a substituent, Optionally substituted alkoxy, carboxy, optionally substituted lower alkoxycarbonyl, optionally substituted lower alkenyloxycarbonyl, optionally substituted Good lower alkylthio, lower alkenylthio optionally having substituent (s), amino which may have substituent (s), rubamoyl optionally having substituent (s), optionally having substituent (s) Sulph Amoyl, guanidino, nitro, cyano, optionally substituted lower alkylsulfonyl, optionally substituted lower alkylsulfonyloxy
  • alkyl der of R 3 a and R 3 d are each independently the number of hydrogen or carbon 1-3 Ru, [2 ;!
  • R 3 a is connexion such together with R 2 a or R 3 b
  • / or R 3 d is connexion such together with R 2 b or R 3 e, forming the respective unsubstituted alkylene
  • Ru alkyl der of R 3 b and R 3 e are each independently hydrogen or 1 to 3 carbon atoms, [2] A compound according to any one of to [8], a pro Doradzugu or a pharmaceutically Acceptable salts or solvates thereof,
  • R 3c and R 3f are each independently hydrogen or alkyl having 1 to 3 carbons.
  • R lb and R ld are both hydrogen
  • R 3 f are each independently hydrogen or alkyl having 1 to 3 carbon atoms
  • R 3 a may form a R 2 a or R 3 b and together such connection, and / or R 3 a is together such connexion each unsubstituted and R 2 b or R 3 e alkylene, [2 ]
  • R 1 b and R 1 d are both hydrogen
  • R 3f is independently hydrogen or methyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • R 1 2 and R 1 3 are both hydrogen, independently R 14 and R 1 5 are each a hydrogen, halogen, lower alkyl or lower alkoxy, [1] to [1-7] A compound according to any of the above, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof;
  • R 1 a and R 1. are each independently an alkyl having 1 to 3 carbon atoms which may be substituted with a cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms, and R lb , R ld , R 4 to R 7 and R 12 to R 15 are hydrogen. And the formula:
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of [1] to [19], a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, [21] An IgE production inhibitor comprising the compound according to any one of [1] to [19], a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • an immunosuppressant comprising the compound according to any one of [1] to [19], a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • the present invention is directed to a method for suppressing IgE production, a method for suppressing Th2 differentiation, a method for suppressing an immune response, or a method for treating an allergic disease, which comprises administering compound (I). Or provide preventive measures.
  • the use of compound (I) for the manufacture of a medicament for suppressing IgE production, suppressing Th2 differentiation, suppressing an immune response or treating and preventing or treating an allergic disease. provide.
  • [25] A method for suppressing the production of IgE by administering the compound according to any one of [1] to [19], a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. .
  • a method for treating an allergic disease which comprises administering the compound according to any one of [1] to [19], a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, and / or Or preventive measures.
  • [28] A method for suppressing an immune reaction by administering the compound according to any one of [1] to [19], a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Particularly, fluorine and chlorine are preferred.
  • “Lower alkyl” includes straight-chain or branched alkyl having 1 to 10 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert- Butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, isohexyl, n-heptyl, isoheptyl, n-octyl, isooctyl, n-nonyl and n-decyl.
  • “Lower alkyl” in R 1 b and R 1 d is the number of carbon atoms from 2 to 6, preferably 2 to 3 carbon atoms. Otherwise “lower alkyl” is C1-6, preferably C1-3, most preferably methyl.
  • Examples of the substituent of the “lower alkyl optionally having substituent (s)” include halogen; hydroxy; lower alkoxy optionally substituted by lower alkoxy; acyl; azasiloxy; carboxy; lower alkoxycarbonyl; mercapto; Lower alkylthio; substituted by hydroxy, lower alkyl or optionally substituted acyl; substituted by hydroxy, lower alkoxy, carboxy lower alkoxy, aryl lower alkoxy or heterocycle Imino which may be substituted; hydrazono optionally substituted with lower alkyl or lower alkoxycarbonyl; lower radical which may be substituted with lower alkyl or amino; thiocarbamoyl which may be substituted with lower alkyl.
  • Lower alkyl Is selected from cycloalkyl optionally substituted with lower alkoxy; cycloalkenyl optionally substituted with lower alkyl; cyano; hydroxy, lower alkyl, carboxyl, lower alkoxycarbonyl and lower alkoxy
  • a phenyl optionally substituted with one or more groups; a heterocycle optionally substituted with a lower alkyl and optionally condensed with a benzene ring; May be substituted.
  • it is unsubstituted lower alkyl.
  • the lower alkyl moiety of “lower alkoxy” is the same as the above “lower alkyl”.
  • Substituents of "lower alkoxy optionally having substituent (s)" may be substituted with halogen; hydroxy; lower alkoxy optionally substituted with acyloxy; acryl; hydroxy or carboxy.
  • it is unsubstituted lower alkoxy.
  • “Lower alkenyl” refers to a linear or branched C2-C10, preferably C2-C8, more preferably C3-C6 carbon atom having one or more double bonds at any position. Alkenyl. Specifically, vinyl, propenyl (2-propenyl, etc.), isopropenyl, butenyl, isobutenyl, prenyl, butenyl, pentenyl, isopentenyl, pendenyl genenyl, hexenyl, isohexenyl, Xaxenyl, heptenyl, octenyl, nonenyl, decenyl and the like.
  • the substituent of the “lower alkenyl optionally having a substituent” is the same as the substituent of the “lower alkoxy optionally having a substituent” described above. Unsubstituted lower alkenyl is preferred.
  • “Lower alkynyl” includes straight-chain or branched alkynyl having 2 to 10 carbon atoms, preferably 2 to 8 carbon atoms, and more preferably 3 to 6 carbon atoms, and specifically includes ethynyl. , Propynyl (such as 2-propynyl), butynyl (such as 2-butynyl), pentynyl, hexynyl, heptynyl, octynyl, noninyl, and decynyl. These have one or more triple bonds at arbitrary positions, and may further have a double bond.
  • lower alkynyl part of “lower alkynyloxy” and “lower alkynylthio” is the same as the above “lower alkynyl”.
  • Acil is a straight or branched chain aliphatic acyl having 1 to 10 carbon atoms, preferably 1 to 6 carbon atoms, more preferably 1 to 4 carbon atoms, and 4 to 9 carbon atoms, preferably carbon atom. It includes the cycloaliphatic acyls and aroyls of numbers 4-7.
  • substituent of "optionally substituted acyl” is the same as the above-mentioned “optionally substituted lower alkoxy” substituent, and further, aryloyl has lower alkyl as a substituent. You may. Preferably it is an unsubstituted acyl.
  • acyloxy the “acyloxy lower alkoxy”, the “hydroxy-substituted acyloxy”, and the “carboxy-substituted acyloxy” have the same acyl moiety as the above-mentioned “acyl”, and the “optionally substituted acyloxy” The substituent is also the same as the above-mentioned “optionally substituted acyl”.
  • Cycloalkyl is a carbon ring having 3 to 6 carbon atoms, and includes, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like.
  • cycloalkyl part of “cycloalkyloxy” and “cycloalkyl lower alkyl” is the same as the above “cycloalkyl”.
  • Substituents of "cycloalkyloxy optionally having substituent (s)" are substituted with lower alkyl, halogen, hydroxy, carboxy, lower alkoxycarbonyl, lower alkoxy, lower alkylenedioxy, lower alkoxy. And an amino, aryl or heterocyclic ring, and one or more arbitrary positions may be substituted.
  • Cycloalkenyl includes those having one or more double bonds at any position in the above cycloalkyl ring, and specifically includes cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, and cyclohexyl. Xenyl and cyclohexagenyl and the like.
  • lower alkyl which may have a substituent As the substituent of "amino which may have a substituent (s)", lower alkyl which may have a substituent [where the substituent means lower alkoxy, cycloalkyl, or a substituent Amino (substituent is acyl which may be substituted with acryloxy lower alkoxy), aryl which may have a substituent (substituent is lower alkyl, lower alkoxy, carboxy, lower alkoxycarbonyl) or A lower alkenyl; a lower alkynyl; an acyl; a cycloalkyl; a lower alkyl, a carboxy, an acyl or a lower alkoxyl propyl, optionally substituted by a lower alkyl; a sulfamoyl optionally substituted by a lower alkyl; A lower alkoxycarbonyl optionally having a group [wherein the substituent means a halogen, a Ruok
  • the “optionally substituted rubamoyl” includes lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl and the like optionally substituted rubamoyl and the like.
  • “Sulfamoyl optionally having a substituent” includes sulfamoyl and the like which may be substituted with lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl and the like.
  • Aryl means phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl and Indenyl and the like are included, and phenyl is particularly preferred.
  • aryl portion of "arylsulfonyl”, “arylsulfonyloxy” and “aryl lower alkoxy” is the same as the above “aryl”, and particularly preferred is phenyl.
  • arylsulfonyl optionally having substituent (s) and “arylsulfonyloxy optionally having substituent (s)” include halogen; hydroxy; nitrogen or carboxy.
  • a lower alkyl which may be substituted with a halogen, aryl, a heterocyclic ring or a lower alkoxy; a lower alkenyl; a lower alkynyl; a cycloalkyl; a lower alkenyloxy; a lower alkynyloxy Lower alkylcarbonyl; lower alkoxycarbonyl; lower alkenyloxycarbonyl; lower alkylthio; lower alkynylthio; lower alkyl, lower alkyl, lower alkyl, lower alkenyl, and cycloalkyl.
  • Halogen Optionally substituted amino, optionally substituted with lower alkoxycarbonyl or lower alkylsulfonyl; guanidino; nitro; lower alkylsulfonyl; dihydric xyboryl; optionally substituted with halogen Lower alkylsulfonyloxy; arylsulfonyl; arylsulfonyloxy; aryl, or heterocycle, and the like.
  • One or more arbitrary positions may be substituted with these substituents.
  • halogen hydroxy; lower alkyl which may be substituted by halogen; lower alkyl which may be substituted by aryl or lower alkoxy; lower alkenyloxy; lower acylthio; lower alkylthio; lower alkyl, lower alkenyl; Amino optionally substituted with halogen or amino substituted with lower alkylsulfonyl; nitro; lower alkylsulfonyl; lower alkylsulfonyloxy optionally substituted with halogen; or arylsulfonyl It is a proxy.
  • Heterocycle means a heteroatom arbitrarily selected from 0, S and N in the ring. It includes a 5- or 6-membered hetero ring having 1 or more, specifically, a pyrroyl ring, an imidazole ring, a pyrazoyl ring, a pyridine ring (such as 4-pyridyl), a pyridazine ring, Limidine, pyrazine, triazole, triazine, isoxazolyl, oxazolyl, oxaziazole, isothiazolyl, thiazole, thiadiazole, furan (2-furyl and 3-furyl) Aromatic heterocycles such as frills and thiophene rings (such as 3-phenyl), tetrahydropyran rings, dihydropyridin rings (such as 1,2-dihydroxypyridyl), and dihydropyridazine rings (such as 2,3-dihydro) Mouth pyri
  • heterocyclic moiety of “heterodicarbonyloxy” and “heterocyclic lower alkyl” is the same as the above “heterocyclic”.
  • R 3 a is R 2 a or R 3 b and together such connection form an optionally alkylene emissions have a substituent" and to a carbon atom R 3 a and R 2 a is attached respectively and Ichi ⁇ to a connexion or R 3 a and R 3 b are each bonded to a together with the carbon atom connexion, its good cyclopropane optionally having respectively substituent, cyclobutane, cyclopenta down , Cyclohexane, cycloheptane and the like.
  • substituent include halogen, hydroxy, lower alkyl, lower alkoxy and acyl.
  • R is halogen, hydroxy, lower alkyl, lower alkoxy, carboxyl or lower alkoxycarbonyl, p and n are each independently an integer of 0-2, q and m are each independently 0- Is an integer of 3)
  • R 4 and R 1 a is formed a carbon atoms which may be have two or three ⁇ alkylene substituted together", ": R 1 3 and:. 1 be connexion substitutions together "Forming alkylene having 2 or 3 carbon atoms"
  • R is alkylenedioxy (preferably, methylenedioxy, ethylenedioxy), oxo, halogen, hydroxy, lower alkyl, lower alkoxy, halogenoxy or lower alkoxycarbonyl, and p and n are each independently And q and m are each independently an integer of 0 to 3).
  • R 8 and R 9 together form a a connexion carbon atoms which may be substituted are 2 or 3 Al en Range amino or carbon atoms which may be substituted are 2 or 3 Arukirenjia amino
  • R 1 0 and R 11 together form an optionally substituted alkenylenediamino having 2 or 3 carbon atoms or an alkylenediamino having 2 or 3 carbon atoms which may be substituted ''
  • R is oxo, lower alkyl, halogen, hydroxy, lower alkoxy, carboxy or lower alkoxycarbonyl, p and n are each independently an integer of 0-2, and q and m are each independently 0. It is an integer of up to 3. R may be substituted on a nitrogen atom.
  • the term “compound (I)” also includes pharmaceutically acceptable salts of each compound which can be produced.
  • “Pharmaceutically acceptable salts” include, for example, salts of mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrofluoric acid, hydrobromic acid, formic acid, acetic acid, tartaric acid, lactic acid, citrate, Salts of organic acids such as fumaric acid, maleic acid, and succinic acid; salts of organic bases such as ammonium, trimethylammonium, and triethylammonium; salts of alkali metals such as sodium and potassium; Salts of alkaline earth metals such as calcium and magnesium may be mentioned.
  • the compounds of the present invention include solvates (preferably hydrates) thereof.
  • the solvate includes a solvate with an organic solvent and / or water. When forming a hydrate, it may be coordinated with any number of water molecules.
  • the present invention includes all stereoisomers (for example, atrob isomers) of compound (I).
  • Compound (I) can be produced by a method similar to that of WO98 / 04508, W099 / 38828. Hereinafter, a method for producing the compound (I) will be described.
  • the compound (I) is a compound represented by the formula (IIa) (hereinafter, referred to as compound (IIa)) and a bicyclic compound represented by the formula (IIa) (hereinafter, compound (Ilia)) ) Or reacting a compound represented by the formula (IIb) (hereinafter referred to as compound (lib)) with a bicyclic compound represented by the formula (IIIb) (hereinafter referred to as compound (IIIb)) Can be produced.
  • one of L and Z is dihydroxyboryl, di-lower alkylboryl or di-lower alkoxyboryl, and the other is halogen or 1 0 S 0 2 (C q F 2 q + 1 ) (q is 0 to 4) Integer), and other symbols are as defined above.
  • base such as K 3 PO 4, NaHC0 3, NaOE t, N a 2 C 0 3, K 2 C0 3, ⁇ a (OH) 2, C s 2 C0 3, C s F, Na_ ⁇ _H or under
  • One of the substituents L and Z in the compound to be reacted with each other is a Suzuki reaction (Chemical Communication 1997, 866, Journal of the Society of Synthetic Organic Chemistry, 1993, Vol. 51, vol. No. 11, pages 91 to 100), any boryl group can be used, and dihydroxyboryl is preferable.
  • the other may be any applicable leaving group Suzuki reaction, for example, halogen or a OS 0 2 (C q F 2 q + 1) (where q is an integer of 0 to 4), etc. Can be used.
  • halogen, trifluoromethanesulfonyloxy (hereinafter referred to as 0 T; f) and the like are preferable, and bromine, iodine or OTf is most preferable.
  • R la , R lb , R lc , R ld and R 4 to R 15 of the compounds (IIa :), (Ilia), (lib) and (Illb) are groups that do not adversely affect the Suzuki reaction, such as halo gen and single OS 0 2 (C q F 2 q + 1) ( where q is an integer of 0 to 4) may be any as Re groups der other than.
  • the above-mentioned Suzuki reaction is most efficient, convenient and preferable, but instead of the boryl group in the above-mentioned scheme, silicon, zinc,
  • the reaction can also be performed using tin or the like.
  • Preferred examples of the palladium catalyst (i - P r 3 P) 2 P d C l 2, [(dcpe) P d C l 2] (dcpe l, 2- bi scan (Kishiruhosufuino dicyclohexyl) Etan), ( 7? 3 — C 3 H 5 P d C l) 2 etc.
  • one of L and Z is one S nR, 3 is (wherein R, each different or unprotected lower alkyl), the other is halogen, Asechiruokishi or a 0 S 0 2 (C q F 2 q + J ) (where even q is 0-4 integer), commonly used is a palladium catalyst (preferably P d (PP h 3) title compound is obtained using 4 etc.) (a nge w. C he Ent. Ed. Engl., 25 (1966) 508-524).
  • One of L and Z is one Zn (Hal) (where Ha1 is halogen), and the target compound can be synthesized by reacting a compound in which the other is halogen (Acc. Chem. Res. 1982,15,340-348.
  • any of these reactions may be carried out in an appropriate solvent (for example, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, etc.) at room temperature to under heating for several tens minutes to several tens hours.
  • an appropriate solvent for example, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, etc.
  • known compounds may be used, and the following formula (Va) synthesized by a known method or the following method (Hereinafter referred to as compound (Va)) or a compound derived from a compound represented by the following formula (Vb) (hereinafter referred to as compound (Vb)).
  • D specifically has no adverse effect on the Suzuki reaction with L and Z, and further has a group that can be easily derived into L. preferable. For example, hydroxy, hydrogen, formyl or nitrite.
  • L or Z as described above, the reaction can be carried out using silicon, zinc, tin or the like instead of the boryl group.
  • D is converted to a substituent L applicable to the Suzuki reaction.
  • a base eg, sodium hydride, pyridine, triethylamine or potassium carbonate, etc.
  • a suitable solvent eg, dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, benzene or toluene, etc.
  • a trifluorene sulfonylating agent for example, trifluorene anhydride sulfonate, trifluor D-mesulfonyl chloride or N-phenyltrifluorene sulfonyl imide, etc.
  • a halogenating agent for example, chlorine, bromine, or the like
  • an appropriate solvent for example, acetic acid, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, N, N-dimethylformamide, or water
  • R 1 a ⁇ R 1 d is a halogen which may be substituted ⁇ alkylsulfonyl group or Ashiru group respectively, and Terufuwe sulfonyl compound having an amino group
  • a substituent of interest e.g., methanesulfonic anhydride, trifluoroacetic anhydride, etc.
  • a suitable solvent e.g., dichloromethane, tetrahydrofuran, etc.
  • a base such as pyridine, triethylamine, dimethylaminopyridine, or the like is present.
  • the reaction may be performed below.
  • R 1 a to R 1 or is lower alkyl which may be substituted d, lower an alkenyl, if it is lower alkynyl or cycloalkyl, Terufueniru compounds that having a amino group and an object of the substituents
  • a halogen compound, a sulfonate compound or an alcohol compound for example, lower alkyl halide, lower alkyl sulfonate, lower alkyl alcohol, etc.
  • the reaction may be carried out in the presence of an alkali metal, an alkali metal carbonate, an organic base, etc. under ice cooling to heating.
  • a terphenyl compound having an amino group and an aldehyde compound or ketone compound having a desired substituent are mixed with an appropriate solvent under ice-cooling to heating. (Schiff base) in the presence of an acid catalyst (acetic acid, pyridinum paratoluenesulfonate, etc.) to generate a Schiff base.
  • an acid catalyst acetic acid, pyridinum paratoluenesulfonate, etc.
  • the target compound can be obtained by reacting with a reducing agent (sodium borohydride, sodium triacetate borohydride, etc.). These reactions can also be performed in one pot.
  • a compound having a substituent that hinders the above reaction may be protected with a suitable protecting group in advance, and then removed at a suitable stage by a usual method.
  • a suitable protecting group for example, when hydroxy hinders the reaction, it may be protected with methoxymethyl, methanesulfonyl, benzyl, trifluoromethanesulfonyl, t-butyldimethylsilyl or the like, and then eliminated at an appropriate stage.
  • methanesulfonyl chloride is reacted in a solvent such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, etc. in the presence of a base such as triethylamine or pyridine under ice-cooling to room temperature for several hours. It should be done.
  • a base such as triethylamine or pyridine
  • 1 to 4 N sodium hydroxide, potassium hydroxide, and the like in a solvent such as dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxetane.
  • An aqueous solution, sodium methoxide or ethyl magnesium bromide may be added, and the reaction may be carried out at room temperature to under heating for several tens minutes to several hours.
  • methoxymethyl When methoxymethyl is used as a hydroxy-protecting group, it is protected by reacting with chloromethyl methyl ether in a solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, or dimethoxane in the presence of sodium hydride, diisopropylethylamine, etc.
  • a solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, or dimethoxane
  • the obtained hydroxy can be obtained.
  • methanol or tetrahi The usual deprotection reaction may be performed using hydrochloric acid, sulfuric acid or the like in a solvent such as drofuran or acetic acid.
  • t-butyldimethylsilyl When t-butyldimethylsilyl is used as a protecting group, imidazole, triethylamine, 2,6-lutidine and the like are used in a solvent such as N, N-dimethylformamide, acetonitril, tetrahydrofuran, and dichloromethane.
  • the reaction may be carried out in the presence of t-butyl dimethylsilyl chloride, t-butyldimethylsilyl triflate or the like.
  • the protective group can be eliminated by reacting with tetrabutylammonium fluoride or the like in a solvent such as tetrahydrofuran.
  • prodrugs are a group of compounds that can be easily converted in vivo into the active compound of the present invention, and the prodrugs can be formed by any method commonly used. .
  • a method for selecting and producing a suitable prodrug derivative is described in, for example, Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985.
  • a group generally used for prodrug formation may be introduced into carboxy, hydroxy or amino bound to any position of the compound of the present invention.
  • R a and R b are each independently hydrogen or lower alkyl; Is H,-0 Hs — C ONHR d , one OCO NHR d ,-(NHC 0 CR e R f ) u NH CO CH 3 , one (NH C 0 CR e R f ) u NHC 0 C 2 H or one CS NH 1 (0 CH a CH a) t OH, 1 O CH 3 , 1 (0 CH 2 CH 2) t O CH 3 , 1 CO CH 3 , — COC 2 H 5 , — OCO CH 3 ,-0 C 0 C 2 H 5, one NH_ ⁇ H, one NHCONH physician - NHCSNH physician - NHS 0 2 CH 3, - N (S 02 CH a) 2, one S 0 2 NH 2, - S OM
  • any of the example compounds of the present invention Prodrug compounds can be obtained by ⁇ -octagonal alkoxycarbonylation of the amino present at this position and then reacting with an appropriate carboxylic acid under appropriate conditions.
  • Such a method of synthesizing an acyloxyalkyl caprate can be carried out according to a known method described in WO96 / 18605 and the like.
  • the compound of the present invention having an amino acid and a monohaloalkyl chloroformate are mixed in an inert solvent (eg, dimethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, ethyl acetate or toluene).
  • an inert solvent eg, dimethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, ethyl acetate or toluene.
  • the reaction is carried out at 0 ° C. to room temperature in the presence of a base (pyridine, triethylamine, dimethyl morpholine, etc.) to obtain a haloalkoxycarbamate compound.
  • the obtained compound is dissolved in a solvent (N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, sulfolane, etc.) in a salt of a substituted carboxylic acid compound (for example, alkali metal salt, Prodrug compounds can be obtained by reacting with alkaline earth metal salts, silver salts, mercury salts, etc.) at room temperature to under heating for several hours to several days. If there is a substituent that hinders the pro-dragging, protect the group with an appropriate protecting group in advance and remove it by an ordinary method at an appropriate stage. Good.
  • the compound of the present invention has an inhibitory action on Th2 differentiation in addition to an inhibitory action on IgE production.
  • Th 2 differentiation inhibitory action means an action of suppressing the differentiation of Th 0 cells into Th 2 cells.
  • the compound of the present invention can be a pharmaceutical composition for treating and / or preventing a disease induced by Th2 cells or a cytokine produced from Th2 cells.
  • the Th2 differentiation inhibitor of the present invention reduces the amount of Th2 cell-derived cytokine by reducing the number of Th2 cells, and exhibits an inhibitory effect on B cell activation and antibody production. In addition, it has the following features.
  • the agent is expected to have a therapeutic effect higher than that of a drug showing only IgE producing activity.
  • the compound of the present invention is considered to be useful for the prevention or treatment of the following diseases, for example.
  • transplant immunity acute or chronic GVHD
  • autoimmune disease particularly non-organ-specific autoimmune disease
  • mixed connective tissue disease MCTD
  • Death Heavy Myasthenia gravis
  • systemic progressive scleroderma rheumatoid arthritis
  • interstitial cystitis Hashimoto's disease
  • Basedow's disease autoimmune hemolytic anemia, idiopathic thrombocytopenia purpura, Goodpathia Syndrome, atrophic gastritis, pernicious anemia, Addison's disease, pemphigus, pemphigoid, lens uveitis, sympathetic ophthalmitis, primary biliary cirrhosis, active chronic hepatitis, Sjogren's syndrome, polymyositis, skin Myositis, polyarteritis nodosa, rheumatic fever, glomerulone
  • Non-specific organs especially chronic GVHD, ulcerative colitis, systemic erythematosus, myasthenia gravis, systemic progressive scleroderma, rheumatoid arthritis, glomerulonephritis, interstitial cystitis, etc. Is considered to be effective against experimental autoimmune diseases.
  • immunosuppressive drugs can be used as therapeutics for chronic renal failure induced by non-immunological mechanisms (Kidney International vol. 54 (1998), pp. 147-64). 1510-1519, Kidney International vol. 55 (199 9), pp. 945-955), and the compound of the present invention can also be a therapeutic drug for non-immune chronic renal failure. Since the compound of the present invention has features such as low toxicity and high bioavailability, it can be an excellent pharmaceutical composition. Many of the compounds of the present invention are also negative in a chromosomal aberration test, have a small effect on other enzymes and the like, and can be excellent pharmaceutical compositions.
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is administered as an IgE antibody production inhibitor, a Th2 differentiation inhibitor, an antiallergic agent and / or an immunosuppressant, it can be administered either orally or parenterally.
  • Oral administration may be carried out in a usual dosage form such as tablets, granules, powders, capsules, pills, solutions, syrups, buccals or sublinguals according to a conventional method.
  • Parenteral administration includes, for example, intramuscular administration, intravenous administration Injectable preparations such as suppositories, transdermal absorbents, inhalants and the like can be suitably administered in any of the commonly used forms. In particular, oral administration is preferred.
  • An effective amount of the compound of the present invention is mixed with various pharmaceutical additives such as excipients, binders, wetting agents, disintegrants, lubricants, and diluents, which are suitable for the dosage form, as necessary, to obtain a pharmaceutical preparation. can do.
  • the preparation may be prepared by sterilizing with an appropriate carrier.
  • lactose sucrose, glucose, starch, calcium carbonate or crystalline cellulose, etc.
  • a binder methylcellulose, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, gelatin or polyvinylpyrrolidone, etc.
  • the disintegrant include carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, starch, sodium alginate, powdered agar or sodium lauryl sulfate
  • examples of the lubricant include talc, magnesium stearate, and macrogol.
  • cocoa butter, macrogol, methyl cellulose or the like can be used as a suppository base.
  • solubilizers when preparing a liquid formulation or an emulsion or suspension injection, commonly used solubilizers, suspending agents, emulsifiers, stabilizers, preservatives, isotonic agents, etc. are appropriately added.
  • a flavoring agent In the case of oral administration, a flavoring agent, a fragrance and the like may be added.
  • the dose of the compound of the present invention as an IgE antibody production inhibitor, a Th2 differentiation inhibitor, an antiallergic agent and / or an immunosuppressant depends on the patient's age, body weight, type and degree of disease, and administration route. Although it is desirable to set the dose in consideration of such factors, for oral administration to adults, it is usually 0.05 to 100 mg g / kg / day, preferably 0.1 to 10 mg / kg / day. Within range. In the case of parenteral administration, although it varies greatly depending on the administration route, it is usually 0.005 to 10 mgZkg / day, preferably 0.01 to Lmg / kg / day. This may be administered once to several times a day.
  • Example 1 Example 1
  • cPr is cyclopropyl
  • cPent is cyclopentyl
  • cHex is cyclohexyl
  • cHep is cycloheptyl
  • OoSII-OTI d [: 60S 0 ⁇ -9 ⁇ : 80S

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Description

明細書 置換ァミノ基を有するテルフヱニル化合物 技術分野
本発明は新規ァミノテルフエニル化合物、 それを含有する I g E抗体産生抑制 剤、 T h 2分化抑制剤、 抗アレルギー剤および/または免疫抑制剤に関する。 背景技術
近年数多く行なわれるようになった組織、 臓器等の移植手術の大きな問題点は、 術後の移植部分を排斥しょうとする拒絶反応である。 それを回避することが移植 手術を成功させる上で非常に重要となっている。
ァザチォプリン、 コルチコイ ド、 シクロスポリン Aや夕クロリムス等種々の免 疫抑制剤が開発 ·実用化され、 臓器または組織移植に対する拒絶反応、 骨髄移植 によって起こる移植片対宿主反応の予防および治療に用いられている。 しかし、 これらは効果や副作用の点で必ずしも満足できるものではない。
一方、 アトピー性皮膚炎、 アレルギー性鼻炎、 気管支喘息、 アレルギー性結膜 炎等のアレルギー性疾患も近年世界的に増加の傾向にあり、 大きな問題となって いる。 従来の抗アレルギー剤は、 肥満細胞からの化学伝達物質の遊離抑制剤、 遊 離した化学伝達物質の受容体阻害剤またはアレルギー性炎症反応の抑制剤等であ るが、 これらはいずれも対症療法であり、 根本的なアレルギー性疾患の治療薬と なっていない。
本願化合物と類似骨格を有し、 免疫抑制作用または抗アレルギー作用を有する 化合物が W O 9 8 / 0 4 5 0 8および W O 9 9 / 3 8 8 2 9等に記載されている が、 より有効性が高く、 安全な医薬の開発が求められていた。 発明の開示 本発明の目的は新規ァミノテルフヱニル化合物、 それを含有する I g E抗体産 生抑制剤、 T h 2分化抑制剤、 抗アレルギー剤および/または免疫抑制剤を提供 することにある。
本発明は、
[ 1 ] 式 （ I ) ：
Figure imgf000004_0001
(式中、 R l a、 R l b、 R 1。および R 1 dは各々独立して水素 ； ヒドロキシ、 低級 アルキルチオ、 低級アルコキシ、 シク口アルキル、 低級アルコキシカルボニル、 置換されていてもよいへテロ環 （置換基としては、 低級アルキル) 、 置換されて いてもよいァリール （置換基としては、 低級アルコキシカルボニル及び/又は力 ルポキシ） 、 カルボキシ及びァミノから選択される 1以上の基で置換されていて もよい低級アルキル ；低級アルケニル；低級アルキニル ； ハロゲンで置換されて いてもよいァシル ； ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルスルホニル； またはシクロアルキルであり、
R 4および R 1 aは一緖になって置換されていてもよい炭素数 2または 3のァルケ 二レン又は置換されていてもよい炭素数 2または 3のアルキレンを形成してもよ <ヽ
R 1 3および R 1。は一緒になつて置換されていてもよい炭素数 2または 3のアル ケニレン又は置換されていてもよい炭素数 2または 3のアルキレンを形成しても よく、
R 8及び R 9は一緒になつて置換されていてもよい炭素数 2または 3のァルケ二 レンジアミノ又は置換されていてもよい炭素数 2または 3のアルキレンジァミノ を形成してもよく、
R 1 0及び R 1 1は一緒になつて置換されていてもよい炭素数 2または 3のァルケ 二レンジァミノ又は置換されていてもよい炭素数 2または 3のアルキレンジアミ ノを形成してもよく、
R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 R1 1 R 12、 R i 3、 R"および R 1 5は各々独立して水素、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 置換基を有していてもよい低級ァ ルキル、 置換基を有していてもよい低級アルコキシ、 置換基を有していてもよい 低級アルケニル、 置換基を有していてもよい低級アルケニルォキシ、 置換基を有 していてもよいシクロアルキルォキシ、 置換基を有していてもよいァシル、 置換 基を有していてもよいァシルォキシ、 カルボキシ、 置換基を有していてもよい低 級アルコキシカルボニル、 置換基を有していてもよい低級アルケニルォキシカル ボニル、 置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、 置換基を有していてもよ い低級アルケニルチオ、 置換基を有していてもよいァミノ、 置換基を有していて もよい力ルバモイル、 置換基を有していてもよいスルファモイル、 グァニジノ、 ニトロ、 シァノ、 置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、 置換基を 有していてもよい低級アルキルスルホニルォキシ、 置換基を有していてもよいァ リ一ルスルホニル、 置換基を有していてもよい低級アルキルスルフィニルまたは 置換基を有していてもよいァリ一ルスルホニルォキシである）
で示される化合物、 そのプロ ドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそ れらの溶媒和物 （以下、 化合物 （ I ) とする） 、
[ 2 ] R 1 aが低級アルキルスルホニルまたは
Figure imgf000005_0001
であり、 R 1。が低級アルキルスルホニルまたは
Figure imgf000005_0002
であり、 R l bおよび R l dが独立して水素、 低級アルキルまたはァシルであり、
R 2 a、 R 2 bが各々独立して水素または低級アルキルであり、
R 3 aおよび R 3 dが各々独立して水素、 低級アルキルまたは低級アルケニルであ
¾、
R 3 b、 R 3 e、 R 3。および R 3 f が各々独立して水素または低級アルキルであり、 R 3 aが R 2 aまたは R 3 bと一緖になって置換基を有していてもよいアルキレンを 形成してもよく、
R 3 dが R 2 bまたは R 3 eと一緒になつて置換基を有していてもよいアルキレンを 形成しても よい （ただ し、 N4，N4"-ジイ ソプロ ピル- 2',3',5'，6'-テ トラメチル - [1, 1';4', 1"]-テルフェニル -4,4"-ジァミン、 N4,N4"-ジィソプロピル- 2',6 ジメ トキシ -3',5'-ジメチル-[1，1';4'，1"]-テルフェニル -4，4"-ジァミン、 N4，N4"-ジィソプロピル • 2'-メ トキシ -3'，5'，6'-ト リメチル -[1，1';4'，1"]-テルフエニル -4,4"-ジアミン、 N4,N4"- ジィソプロピル- 2',5'-ジメチル-[1，1';4'，1"]-テルフェニル -4，4"-ジアミン、 N4，N4"- ジィソプロピル- 2 ヒ ドロキシ -3',5'，6'-ト リメチル -[1, 1';4', 1"〗-テルフヱニル -4，4"- ジアミ ンおよび N4,N4"-ジィソプロピル- 2'，3',5'-ト リメチル -[1, 1';4'，1"]-テルフェ ニル -4，4"-ジァミンは除く） 、 [ 1 ] 記載の化合物、 そのプロ ドラッグもしくはそ の製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
[ 3 ] R 8、 R 9、 R 1 0および R 1 1のうち、 少なく とも 1つがヒ ドロキシ、 置換 基を有していてもよい低級アルキル、 置換基を有していてもよい低級アルコキシ、 置換基を有していてもよい低級アルケニル、 置換基を有していてもよい低級アル ケニルォキシ、 置換基を有していてもよいシクロアルキルォキシ、 置換基を有し ていてもよいァシル、 置換基を有していてもよいァシルォキシ、 カルボキシ、 置 換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、 置換基を有していてもよい 低級アルケニルォキシカルボニル、 置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、 置換基を有していてもよい低級アルケニルチオ、 置換基を有していてもよいアミ ノ、 置換基を有していてもよい力ルバモイル、 置換基を有していてもよいスルフ ァモイル、 グァニジノ、 ニトロ、 シァノ、 置換基を有していてもよい低級アルキ ルスルホニル、 置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルォキシ、 置換 基を有していてもよいァリ一ルスルホニル、 置換基を有していてもよい低級アル キルスルフィニルまたは置換基を有していてもよいァリ一ルスルホニルォキシで ある、 [ 1 ] または [2] 記載の化合物、 そのプロ ドラッグもしくはその製薬上 許容される塩またはそれらの溶媒和物、
[ 4 ] ： 1 bおよび: 1 dの少なく とも一方が水素である、 [ 1 ] 〜 [ 3 ] のいずれ かに記載の化合物、 そのプロ ドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそ れらの溶媒和物、
[ 5 ] R l bおよび R l dが共に水素である、 [ 1 ] 〜 [ 3 ] のいずれかに記載の化 合物、 そのプロ ドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和 物、
[ 6 ] R 2 aおよび R 2 bが各々独立して水素または炭素数 1 ~ 3のアルキルであ る、 [2] 〜 [5] のいずれかに記載の化合物、 そのプロ ドラッグもしくはその 製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
[ 7 ] R 3 aおよび R 3 dが各々独立して水素または炭素数 1 ~ 3のアルキルであ る、 [2；！ 〜 [6] のいずれかに記載の化合物、 そのプロ ドラヅグもしくはその 製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
[8] R3 aが R2 aまたは R3 bと一緒になつて、 かつ/または R3 dが R2 bまたは R3 eと一緒になつて、 それぞれ非置換のアルキレンを形成する、 [2] 〜 [6] のいずれかに記載の化合物、 そのプロ ドラヅグもしくはその製薬上許容される塩 またはそれらの溶媒和物、
[ 9 ] R 3 bおよび R 3 eが各々独立して水素または炭素数 1〜3のアルキルであ る、 [ 2 ] ~ [ 8 ] のいずれかに記載の化合物、 そのプロ ドラヅグもしくはその 製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
[ 1 0 ] R 3 cおよび R 3 fが各々独立して水素または炭素数 1 ~ 3のアルキルであ る、 [ 2：! 〜 [ 9 ] のいずれかに記載の化合物、 そのプロ ドラッグもしくはその 製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、 .
[ 1 1 ] R l bおよび R l dが共に水素であり、
R2 a、 R2 b、 R3 a、 R3 d、 R3 b、 R3 e、 R 3。および R 3 f が各々独立して水素 または共に炭素数 1 ~ 3のアルキルであり、
R 3 aが R 2 aまたは R 3 bと一緒になつて、 かつ/または R 3 aが R 2 bまたは R 3 e と一緒になつてそれぞれ非置換のアルキレンを形成してもよい、 [2] ~ [3] のいずれかに記載の化合物、 そのプロ ドラッグもしくはその製薬上許容される塩 またはそれらの溶媒和物、
[ 1 2 ] R 1 bおよび R 1 dが共に水素であり、
R2 a、 R2 b、 R3 a、 R3 d、 R3 b、 R3 e、 R 3。および R 3 f が各々独立して水素 またはメチルである、 [ 2 ] ~ [ 3 ] のいずれかに記載の化合物、 そのプ Dドラ ッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
[ 1 3 R 1 aおよび R 1。が共にィソプロピルであり、 R 1 bおよび R 1 aが共に水 素である、 [ 1 ] 〜 [ 3 ] のいずれかに記載の化合物、 そのプロ ドラッグもしく はその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
[ 1 ] R 4および R 5が各々独立して水素、 ハロゲン、 低級アルキルまたは低級 アルコキシであり、 R 6および R 7が共に水素である、 [ 1 ] 〜 [ 12] のいずれ かに記載の化合物、 そのプロ ドラヅグもしくはその製薬上許容される塩またはそ れらの溶媒和物、
[ 1 5 ] 式 ：
Figure imgf000008_0001
が
Figure imgf000009_0001
である、 [ 1 ] および [3：] 〜 [ 1 4] のいずれかに記載の化合物、 そのプロ ド ラヅグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
[ 1 6 ] 式 ：
Figure imgf000009_0002
が
Figure imgf000009_0003
である [ 1] または [3] 〜 [ 1 4] のいずれかに記載の化合物、 そのプロ ドラ ッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
[ 1 7 ] 式 ：
Figure imgf000010_0001
が
Figure imgf000010_0002
である [ 1 ] または [ 3] 〜 [ 1 4] のいずれかに記載の化合物、 そのプロ ドラ ッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
[ 1 8] R 1 2および R 1 3が共に水素であり、 R 14および R 1 5が各々独立して水 素、 ハロゲン、 低級アルキルまたは低級アルコキシである、 [ 1] 〜 [ 1 7] の いずれかに記載の化合物、 そのプロ ドラッグもしくはその製薬上許容される塩ま たはそれらの溶媒和物、
[ 1 9 ] R 1 a及び R 1。が各々独立して炭素数 3〜 6のシクロアルキルで置換され ていてもよい炭素数 1 ~ 3のアルキルであり、 R l b、 R l d、 R4〜R7及び R 12 ~R 1 5が水素であり、 式 ：
Figure imgf000010_0003
が
Figure imgf000010_0004
である [ 1 ] 記載の化合物、' そのプロ ドラッグもしくはその製薬上許容される塩 またはそれらの溶媒和物、
[ 2 0] [ 1 ] 〜 [ 1 9] のいずれかに記載の化合物、 そのプロ ドラッグもしく はその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物、 [2 1 ] [ 1 ] 〜 [ 1 9 ] のいずれかに記載の化合物、 そのプロ ドラッグもしく はその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する I g E産生抑制 剤、
[2 2] [ 1：] 〜 [ 1 9] のいずれかに記載の化合物、 そのプロ ドラッグもしく はその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する T h 2分化抑制 剤、
[2 3] [ 1：！ 〜. [ 1 9 ] のいずれかに記載の化合物、 そのプロ ドラッグもしく はその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する抗アレルギー剤、
[24] [ 1 ] - [ 1 9] のいずれかに記載の化合物、 そのプロ ドラッグもしく はその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する免疫抑制剤、 を提供するものである。 別の態様として、 本願は化合物 （ I ) の投与することを特徴とする、 I gE産 生の抑制方法、 T h 2分化の抑制方法、 免疫反応の抑制方法またはアレルギー性 疾患の治療方法および/または予防方法を提供する。 さらに別の態様として、 I gE産生の抑制、 T h 2分化の抑制、 免疫反応の抑制またはアレルギー性疾患の 治療および Zまたは予防のための医薬を製造するための、 化合物 （ I ) の使用を 提供する。
例えば、 以下の発明も本発明に包含される。
[2 5] [ 1 ] - [ 1 9] のいずれかに記載の化合物、 そのプロ ドラッグもしく はその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与する I gEの産生の抑 制方法。
[2 6] [ 1 ] 〜 [ 1 9] のいずれかに記載の化合物、 そのプロ ドラッグもしく はその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与する T 2の分化の抑 制方法。
[2 7] [ 1 ] - [ 1 9 ] のいずれかに記載の化合物、 そのプロ ドラッグもしく はその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与するアレルギー性疾患 の治療方法および/または予防方法。
[2 8] [ 1 ] 〜 [ 1 9] のいずれかに記載の化合物、 そのプロ ドラッグもしく はその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与する免疫反応の抑制方 法。
[ 2 9 ] I g E産生抑制剤を製造するための [ 1 ] ~ [ 1 9] のいずれかに記載 の化合物、 そのプロ ドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶 媒和物の使用。
[3 0] T h 2分化抑制剤を製造するための [ 1 ] 〜 [ 1 9] のいずれかに記載 の化合物、 そのプロ ドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶 媒和物の使用。
[3 1] 抗アレルギー剤を製造するための [ 1 ] 〜 [ 1 9 ] のいずれかに記載の 化合物、 そのプロ ドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒 和物の使用。
[3 2] 免疫抑制剤を製造するための [ 1 ] ~ [ 1 9] のいずれかに記載の化合 物、 そのプロ ドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物 の使用。
本明細書中において、 「ハロゲン」 とは、 フッ素、 塩素、 臭素およびヨウ素を 包含する。 特にフッ素および塩素が好ましい。
「低級アルキル」 とは、 炭素数 1 ~ 1 0の直鎖または分枝状のアルキルを包含 し、 例えばメチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n一プチル、 イソブ チル、 s e c -ブチル、 t e r t -ブチル、 n—ペンチル、 ィソペンチル、 ネオ ペンチル、 へキシル、 イソへキシル、 n—へプチル、 イソへプチル、 n—ォクチ ル、 イソォクチル、 n—ノニルおよび n—デシル等が挙げられる。 R 1 bおよび R 1 dにおける 「低級アルキル」 は、 炭素数 2〜 6、 好ましくは炭素 数 2 ~ 3である。 それ以外における 「低級アルキル」 は、 炭素数 1〜 6、 好まし くは炭素数 1〜 3、 最も好ましくはメチルである。
「置換基を有していてもよい低級アルキル」 の置換基としては、 ハロゲン ； ヒ ドロキシ ；低級アルコキシで置換されていてもよい低級アルコキシ ； ァシル ； ァ シルォキシ ； カルボキシ ；低級ァルコキシカルボ二ル ； メルカプト ；低級アルキ ルチオ ； ヒ ドロキシ、 低級アルキルも しくは置換基を有していてもよいァシルで 置換されていてもよいァミノ ； ヒドロキシ、 低級アルコキシ、 カルボキシ低級ァ ルコキシ、 ァリール低級アルコキシまたはへテロ環で置換されていてもよいィ ミ ノ ； 力ルバモイルもしくは低級アルコキシカルボニルで置換されていてもよいヒ ドラゾノ ；低級アルキルもしくはァミノで置換されていてもよい力ルバモイル ； 低級アルキルで置換されていてもよいチォカルバモイル ；低級アルキルまたは低 級アルコキシで置換されていてもよいシク口アルキル ； 低級アルキルで置換され ていてもよいシクロアルケニル ； シァノ ； ヒ ドロキシ、 低級アルキル、 カルボキ シ、 低級アルコキシカルボニルおよび低級アル'コキシから選択される 1以上の基 で置換されていてもよいフヱニル；低級アルキルで置換されていてもよく、 ベン ゼン環と縮合していてもよいへテロ環等が挙げられ、 任意の位置が 1以上のこれ らの置換基で置換されていてもよい。 好ましくは非置換の低級アルキルである。 「低級アルコキシ」 の低級アルキル部分は上記 「低級アルキル」 と同様である。
「置換基を有していてもよい低級アルコキシ」 の置換基としてはハロゲン ； ヒ ド 口キシ ； ァシルォキシで置換されていてもよい低級アルコキシ ； ァシル ； ヒ ドロ キシまたはカルボキシで置換されていてもよいァシルォキシ ； カルボキシ ；低級 アルコキシカルボニル；低級アルキルチオ；低級アルキルで置換されていてもよ ぃァミノ ；低級アルキルもしくは低級アルコキシで置換されていてもよいフエ二 ル ； ヘテロ環； ヘテロ環カルボニルォキシ等が挙げられる。 好ましくは非置換の 低級アルコキシである。 「低級アルコキシカルボニル」 、 「低級アルキルスルホニル」 、 「低級アルキ ルスルホニルォキシ」 、 「低級アルキルスルフィニル」 、 「低級アルキルチオ」 、 「カルボキシ低級アルコキシ」 、 「ァリール低級アルコキシ」 、 「ァシルォキシ 低級アルコキシ」 、 「シクロアルキル低級アルキル」 、 「ヘテロ環低級アルキル」 および 「低級アルキレンジォキシ」 の低級アルキル部分は上記 「低級アルキル」 と同様である。 「置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボ二ル」 、 「置 換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル」 、 「置換基を有していてもよ い低級アルキルスルホニルォキシ」 、 「置換基を有していてもよい低級アルキル スルフィニル」 および 「置換基を有していてもよい低級アルキルチオ」 の置換基 は上記 「置換基を有していてもよい低級アルコキシ」 の置換基と同様である。
「低級アルケニル」 とは、 任意の位置に 1以上の二重結合を有する炭素数 2〜 1 0、 好ましくは炭素数 2 ~ 8、 さらに好ましくは炭素数 3〜 6の直鎖または分 枝状のアルケニルを包含する。 具体的にはビニル、 プロぺニル （ 2—プロぺニル 等） 、 イソプロぺニル、 ブテニル、 イソブテニル、 プレニル、 ブ夕ジェニル、 ぺ ンテニル、 イソペンテニル、 ペン夕ジェニル、 へキセニル、 イソへキセニル、 へ キサジェニル、 ヘプテニル、 ォクテニル、 ノネニルおよびデセニル等を包含する。 「置換基を有していてもよい低級アルケニル」 の置換基は上記 「置換基を有して いてもよい低級アルコキシ」 の置換基と同様である。 非置換低級アルケニルが好 ましい。
「低級アルケニルォキシ」 、 「低級アルケニルチオ」 および 「低級アルケニル ォキシカルボニル」 の低級アルケニル部分は上記 「低級アルケニル」 と同様であ る。 「置換基を有していてもよい低級アルケニルォキシ J 、 「置換基を有してい てもよい低級アルケニルォキシカルボニル J および 「置換基を有していてもよい 低級アルケニルチオ」 の置換基は上記 「置換基を有していてもよい低級アルコキ シ」 の置換基と同様である。 「低級アルキニル」 とは、 炭素数 2 ~ 1 0、 好ましくは炭素数 2〜 8、 さらに 好ましくは炭素数 3〜 6の直鎖状または分枝状のアルキニルを包含し、 具体的に は、 ェチニル、 プロピニル （ 2—プロピニル等） 、 プチニル （ 2—プチ二ル等） 、 ペンチニル、 へキシニル、 へプチニル、 ォクチニル、 ノニニルおよびデシニル等 が挙げられる。 これらは任意の位置に 1以上の三重結合を有しており、 さらに二 重結合を有していてもよい。
「低級アルキニルォキシ」 、 「低級アルキニルチオ」 の低級アルキニル部分も 上記 「低級アルキニル」 と同様である。
「ァシル」 とは炭素数 1〜 1 0、 好ましくは炭素数 1〜 6、 さらに好ましくは 炭素数 1 ~ 4の直鎖または分枝の鎖状脂肪族ァシル、 炭素数 4 ~ 9、 好ましくは 炭素数 4〜 7の環状脂肪族ァシルおよびァロイルを包含する。 具体的には、 ホル ミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ブチリル、 イソブチリル、 バレリル、 ビバロイ ル、 へキサノィル、 ァクリロイル、 プロピオロイル、 メ夕クリロイル、 クロ トノ ィル、 シクロプロピルカルボニル、 シクロへキシルカルボニル、 シクロォクチル カルボニルおよびベンゾィル等を包含し、 好ましくはァセチルである。
「置換基を有していてもよいァシル」 の置換基は上記 「置換基を有していても よい低級アルコキシ」 の置換基と同様であり、 さらにァロイルは低級アルキルを 置換基として有していてもよい。 好ましくは非置換のァシルである。
「ァシルォキシ」 、 「ァシルォキシ低級アルコキシ」 、 「ヒ ドロキシ置換ァシ ルォキシ」 、 「カルボキシ置換ァシルォキシ」 のァシル部分は上記 「ァシル」 と 同様であり、 「置換基を有していてもよいァシルォキシ」 の置換基も上記 「置換 基を有していてもよいァシル」 と同様である。
「シクロアルキル」 とは炭素数 3 ~ 6の炭素環であり、 例えばシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル等を包含する。
「シクロアルキルォキシ」 、 「シクロアルキル低級アルキル」 のシクロアルキ ル部分は上記 「シクロアルキル」 と同様である。 「置換基を有していてもよいシクロアルキルォキシ」 の置換基としては低級ァ ルキル、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボニル、 低級 アルコキシ、 低級アルキレンジォキシ、 低級アルコキシで置換されていてもよい ィ ミノ、 ァリールまたはへテロ環等が挙げられ、 1以上の任意の位置が置換され ていてもよい。
「シクロアルケニル」 とは、 上記シクロアルキルの環中の任意の位置に 1以上 の二重結合を有しているものを包含し、 具体的にはシクロプロぺニル、 シクロブ テニル、 シクロペンテニル、 シクロへキセニルおよびシクロへキサジェニル等が 挙げられる。
「置換基を有していてもよいァミノ」 の置換基としては、 置換基を有していて もよい低級アルキル [ここで置換基とは低級アルコキシ、 シク口アルキル、 置換 基を有していてもよいアミノ （置換基とはァシルォキシ低級アルコキシで置換さ れていてもよいァシル） 、 置換基を有していてもよいァリール （置換基とは低級 アルキル、 低級アルコキシ、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボニル） またはへ テロ環] ；低級アルケニル；低級アルキニル ； ァシル ； シクロアルキル ； 低級ァ ルキル、 カルボキシ、 ァシルまたは低級アルコキシ力ルポニルで置換されていて もよぃァリール ；低級アルキルで置換されていてもよいスルファモイル ； 置換基 を有していてもよい低級アルコキシカルボニル [ここで置換基とはハロゲン、 ァ シルォキシ、 ヒ ドロキシ置換ァシルォキシ、 カルボキシ置換ァシルォキシまたは ヘテロ環カルボニルォキシ等] ；低級アルキルスルホニル等が挙げられる。 好ま しくは低級アルキル、 ァシルまたは低級アルキルスルホニルである。
「置換基を有していてもよい力ルバモイル」 とは、 低級アルキル、 低級アルケ ニル、 低級アルキニル等で置換されていてもよい力ルバモイル等を包含する。
「置換基を有していてもよいスルファモイル」 とは、 低級アルキル、 低級アル ケニル、 低級アルキニル等で置換されていてもよいスルファモイル等を包含する。
「ァリール」 とは、 フエニル、 ナフチル、 アン トリル、 フエナントリルおよび インデニル等を包含し、 特にフエニルが好ましい。
「ァリ一ルスルホニル」 、 「ァリ一ルスルホニルォキシ」 、 「ァリール低級ァ ルコキシ」 のァリール部分は上記 「ァリール」 と同様であり、 特にフエ二ルが好 ましい。
「置換基を有していてもよいァリ一ルスルホニル」 、 「置換基を有していても よいァリ一ルスルホニルォキシ」 の置換基としては、 ハロゲン ； ヒ ドロキシ ； ノヽ ロゲンもしくはカルボキシで置換されていてもよい低級アルキル ； ハロゲン、 ァ リール、 ヘテロ環もしくは低級アルコキシで置換されていてもよい低級アルコキ シ；低級アルケニル；低級アルキニル；シク口アルキル；低級アルケニルォキシ ； 低級アルキニルォキシ ； シク口アルキルォキシ ； ァシル； ァシルォキシ ； カルボ キシ ；低級アルコキシカルボニル ； 低級アルケニルォキシカルボニル ； 低級ァル キルチオ；低級アルキニルチオ ；低級アルキル、 シク口アルキル低級アルキル、 ヘテロ環低級アルキル、 低級アルケニル、 シクロアルキル、 ハロゲンで置換され. ていてもよいァシル、 低級アルコキシカルボニルもしくは低級アルキルスルホ二 ルで置換されていてもよいアミノ ； グァニジノ ； ニトロ ；低級アルキルスルホ二 ル ； ジヒ ド口キシボリル； ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルスルホ ニルォキシ ； ァリールスルホニル ； ァリールスルホニルォキシ ； ァリール ； また はへテロ環等が挙げられ、 1以上の任意の位置がこれらの置換基で置換されてい てもよい。 好ましくはハロゲン ； ヒ ドロキシ ； ハロゲンで置換されていてもよい 低級アルキル ； ァリールもしくは低級アルコキシで置換されていてもよい低級ァ ルコキシ ；低級アルケニルォキシ ； ァシルォキシ ；低級アルキルチオ ； 低級アル キル、 低級アルケニル、 ハロゲンで置換されていてもよいァシルもしくは低級ァ ルキルスルホニルで置換されていてもよいアミノ ； ニトロ ；低級アルキルスルホ ニル ； ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルスルホニルォキシ ； または ァリ一ルスルホニルォキシである。
「ヘテロ環」 とは、 0、 Sおよび Nから任意に選択されるへテロ原子を環内に 1以上有する 5員または 6員のへテロ環を包含し、 具体的にはピロ一ル環、 イ ミ ダゾ一ル環、 ピラゾ一ル環、 ピリジン環 （ 4 一ピリジル等） 、 ピリダジン環、 ピ リミジン環、 ピラジン環、 ト リァゾ一ル環、 ト リアジン環、 イソキサゾ一ル環、 ォキサゾ一ル環、 ォキサジァゾール環、 イソチアゾ一ル環、 チアゾール環、 チア ジァゾール環、 フラン環 （ 2—フリルおよび 3—フリル等） およびチォフェン環 ( 3 一チェニル等） 等の芳香族へテロ璟、 テ トラヒ ドロピラン環、 ジヒ ドロピリ ジン環 （ 1 , 2—ジヒ ドロピリジル等） 、 ジヒ ドロピリダジン環 （ 2 , 3—ジヒ ド口ピリダジニル等） 、 ジヒドロビラジン環 （ 1 , 2—ジヒドロビラジニル等） 、 ジォキサン環、 ォキサチオラン環、 チアン環、 ピロリジン環、 ピロリン環、 イ ミ ダゾリジン環、 イ ミダゾリン環、 ピラゾリジン環、 ピラゾリン環、 ピぺリジン環、 ピぺラジン環およびモルホリン環等の脂環式へテロ環等が挙げられる。
「ヘテロ璟カルボニルォキシ」 、 「ヘテロ環低級アルキル」 のへテロ環部分は 上記 「ヘテロ環」 と同様である。 「 R 3 aは R 2 aまたは R 3 bと一緒になつて置換基を有していてもよいアルキレ ンを形成」 するとは、 R 3 aと R 2 aが、 それぞれ結合している炭素原子と一緖にな つて、 または R 3 aと R 3 bが、 それぞれ結合している炭素原子と一緒になつて、 そ れぞれ置換基を有していてもよいシクロプロパン、 シクロブタン、 シクロペンタ ン、 シクロへキサン、 シクロヘプタン等を形成する場合を包含する。 置換基とし ては、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 低級アルキル、 低級アルコキシまたはァシル等が 挙げられる。
「R 3 dが R 2 bまたは R 3 eと一緒に置換基を有していてもよいアルキレンを形 成」 する場合も同様である。
「 R 4および R 1 aは一緒になつて置換されていてもよい炭素数 2または 3のァ ルケ二レンを形成」 する、 「R 1 3および R 1。は一緒になつて置換されていてもよ い炭素数 2または 3のァルケ二レンを形成」 するとは、 それそれ
Figure imgf000019_0001
(式中、 Rはハロゲン、 ヒ ドロキシ、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 カルボキ シまたは低級アルコキシカルボニルであり、 pおよび nは各々独立して 0 ~ 2の 整数、 qおよび mは各々独立して 0〜 3の整数である）
を形成することを意味する。
「R 4および R 1 aは一緒になって置換されていてもよい炭素数 2または 3のァ ルキレンを形成」 する、 「： R 1 3および： 1。は一緒になつて置換されていてもよい 炭素数 2または 3のアルキレンを形成」 とは、
Figure imgf000019_0002
(式中、 Rはアルキレンジォキシ (好ましくは、 メチレンジォキシ、 エチレンジ 才キシ） 、 ォキソ、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 力 ルポキシまたは低級アルコキシカルボニルであり、 pおよび nは各々独立して 0 ~ 2の整数、 qおよび mは各々独立して 0〜 3の整数である）.
を形成することを意味する。 ' 「R 8及び R 9は一緒になつて置換されていてもよい炭素数 2または 3のアル ケニレンジアミノ又は置換されていてもよい炭素数 2または 3のアルキレンジァ ミノを形成する」 、 「R 1 0及び R 1 1は一緒になつて置換されていてもよい炭素数 2または 3のァルケ二レンジァミノ又は置換されていてもよい炭素数 2または 3 のアルキレンジァミノを形成する」 とは、 それぞれ
Figure imgf000020_0001
(式中、 Rはォキソ、 低級アルキル、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 低級アルコキシ、 カルボキシまたは低級アルコキシカルボニルであり、 pおよび nは各々独立して 0 〜 2の整数、 qおよび mは各々独立して 0 ~ 3の整数である。 なお、 Rは窒素 原子上に置換していてもよい。 ）
を形成することを意味する。 本明細書中において 「化合物 （ I ) 」 という場合には、 生成可能な、 各々の化 合物の製薬上許容される塩も包含する。 「製薬上許容される塩」 としては、 例え ば塩酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸、 フッ化水素酸、 臭化水素酸等の鉱酸の塩 ,· ギ酸、 酢酸、 酒石酸、 乳酸、 クェン酸、 フマール酸、 マレイン酸、 コハク酸等の有機酸 の塩； アンモニゥム、 ト リメチルアンモニゥム、 ト リェチルアンモニゥム等の有 機塩基の塩； ナ ト リウム、 カリウム等のアルカリ金属の塩またはカルシウム、 マ グネシゥム等のアル力リ土類金属の塩等を挙げることができる。
本発明化合物はその溶媒和物 （好ましくは水和物） を包含する。 溶媒和物と しては有機溶媒および/または水との溶媒和物が挙げられる。水和物を形成す るときは、 任意の数の水分子と配位していてもよい。 本発明は、 化合物 （ I ) の全ての立体異性体 （例えばア トロブ異性体等） を 包含する。 発明を実施するための最良の形態
化合物 （ I ) は、 WO 9 8/04 5 0 8、 W09 9/3 8 8 2 9等と同様の方 法で製造することができる。 以下に化合物 （ I ) の製造方法を説明する。
化合物 （ I ) の製造方法
化合物 （ I ) は、 式 （ I I a) で示される化合物 （以下、 化合物 （ I I a) と する） と式 （ェ I I a) で示される二環式化合物 （以下、 化合物 （I l i a) と する） 、 または式 （ I I b) で示される化合物 （以下、 化合物 （l i b) とする） と式 （ I I I b) で示される二環式化合物 （以下、 化合物 （ I I I b) とする） を反応させることにより製造し得る。
Figure imgf000021_0001
(式中、 Lおよび Zは一方がジヒ ドロキシボリル、 ジ低級アルキルボリルまたは ジ低級アルコキシボリルであり、 他方はハロゲンまたは一 0 S 02 (CqF 2 q + 1) (qは 0〜4の整数） であり、 その他の記号は上記と同義である）
化合物 （ I I a) および化合物 （ I l i a) または化合物 （ I I b) および化 合物 ( I I I b ) を適当な溶媒 （例えばベンゼン、 トルエン、 N, N—ジメチル ホルムアミ ド、 ジメ トキシェタン、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ェタノ一 ルまたはメタノール等) と氷との混合系または無水系でパラジウム触媒 （例えば P d (P P h3) 4、 P d C 12 (P P h3) 2、 P d C 12 (OA c) 2または P d C 12 (CH3 CN) 2等、 好ましくは P d (P P h3) 4) の存在下、 塩基性条件 (塩基としては例えば K 3 PO 4、 NaHC03、 NaOE t、 N a2 C 03、 K 2 C03、 Β a (OH) 2、 C s 2 C03、 C s F、 Na〇Hまたは Ag2 C 03等） で室温〜加熱下、 数十分〜数十時間反応させて化合物 （ I ) を得る。 互いに反応させる化合物における置換基 Lおよび Zの一方は、 鈴木反応 （Ch em i c a l C ommun i c a t i o n 1 9 7 9 , 8 6 6、 有機合成化学 協会誌、 1 9 9 3年、 第 5 1卷、 第 1 1号、 第 9 1頁〜第 1 00頁） に適用可能 なボリル基であればいずれでもよく、 好ましくはジヒ ドロキシボリルである。 ま た、 他方は鈴木反応に適用可能な脱離基であればいずれでもよく、 例えばハロゲ ンまたは一 O S 02 (CqF 2 q+ 1) (ここで qは 0 ~ 4の整数） 等を用いること ができる。 特にハロゲンまたはトリフルォロメタンスルホニルォキシ (以下 0 T ； f とする） 等が好ましく、 最も好ましくは臭素、 ヨウ素または OT f である。 化合物 （ I I a：) 、 ( I l i a) , ( l i b) および （ I l l b) の Rl a、 R l b、 R l c、 R l d、 R4~R 1 5は、 鈴木反応に悪影響を与えない基、 例えばハロ ゲンおよび一O S 02 (CqF 2 q+ 1) (ここで qは 0〜4の整数） 以外の基であ ればいずれでもよい。
R4〜R 1 5のいずれかの置換基がハロゲンであっても、 置換基 Lの置換基 Zと の反応性がそれらよりも高ければ本反応は支障なく進めることが可能である。 また、 R4〜R 1 5がヒドロキシであっても上記反応は可能であるが、 その場合 には好ましくは通常用いられるヒ ドロキシ保護基 （例えばメ トキシメチル、 ベン ジル、 t一プチルジメチルシリル、 メタンスルホニルまたは p— トルエンスルホ ニル等） で保護した後、 上記反応に付し、 その後で通常の脱保護反応を行う。 化合物 （ I ) を合成する方法としては上述の鈴木反応を利用するのが最も効率 がよく簡便で好ましいが、 上記スキーム中のボリル基の代わりにケィ素、 亜鉛、 スズ等を用いて反応させることも可能である。
例えば、 Lおよび Zの一方が一 S i R ( 3— Γ ) (H a 1 ) Γ (ここで Rは各々異 なっていてもよい低級アルキル、 H a lはハロゲン、 rは 1 ~ 3の整数である） であり、 他方がハロゲンまたは一 O S 02 ( C q F 2 q + 1 ) (ここで qは 0〜4の 整数） である場合、 一般に用いられるパラジウム触媒を用いてカヅプリ ング反応 を行う （ S y n l e t t , ( 1 9 9 1 ) 8 4 5 - 8 5 3 , J . O r g . C h e m . ， 1 9 9 6， 6 1 , 7 2 3 2— 7 2 3 3 ) 。 好ましいパラジウム触媒の例としては ( i - P r 3 P ) 2 P d C l 2、 [ (d c p e ) P d C l 2] ( d c p e = l , 2—ビ ス （ジシクロへキシルホスフイノ） ェタン） 、 （7? 3— C 3 H 5 P d C l ) 2等が挙 げられる。
また、 Lおよび Zの一方が一 S nR， 3 (ここで R， は各々異なっていてもよい 低級アルキル） であり、 他方がハロゲン、 ァセチルォキシまたは一 0 S 02 ( C q F 2 q + J ) (ここで qは 0〜 4の整数） であっても、 一般に用いられるパラジウム 触媒 （好ましくは P d (P P h 3) 4等） を用いて目的化合物が得られる （A n g e w. C h e m. I n t . E d . E n g l .， 2 5 ( 1 9 8 6 ) 5 0 8— 5 2 4 ) 。
Lおよび Zの一方が一 Z n (H a l ) (ここで H a 1はハロゲン） であり、 他 方がハロゲンである化合物を反応させても目的化合物が合成できる （A c c . C h e m. R e s . 1 9 8 2 , 1 5， 3 4 0— 3 4 8 ) 。 パラジウム触媒は一般に 用いられるものであれば何でも用いることができるが、 好ましい例としては P d (P P h 3) 4、 P d C 1 a ( d p p f ) ( d p p f = 1 , 1， 一ビス （ジフヱ二 ルホスフイ ノ） フヱロセン） 、 P d C l 2 (P P h 3) 2、 P d C 12 ( P ( o - T o 1 y 1 ) 3) 2、 P d (0 A c ) 2等が挙げられる。
これらの反応はいずれも適当な溶媒中 （例えば N， N—ジメチルホルムアミ ド、 テトラヒドロフラン等） 、 室温〜加熱下、 数十分〜数十時間反応させればよい。 上記反応式中の化合物 （ I l i a) および （ェ I I b ) は公知の化合物を用い てもよく、 公知の方法または以下のような方法により合成される下記式 （V a ) で示される化合物 （以下、 化合物 （Va) とする） または下記式 （Vb) で示さ れる化合物 （以下、 化合物 （Vb) とする） から誘導されるものを用いてもよい。
Figure imgf000024_0001
Ila IV
Vb
(式中、 Dは Lおよび Zの鈴木反応に悪影響を与えない基であり、 さらに式 （ I Va) または式 （ I Vb) で示される化合物が左右対称化合物である場合には L と同一の基であってもよい。 その他の記号は前記と同義である）
まず、 前記の工程と同様にして化合物 （ l i b) および化合物 （ I Va) また は化合物 （ I l a) および化合物 （ I Vb) を反応させ、 化合物 （Va) または
(Vb) を得る。 化合物 （ I Va) または （ I Vb) が左右対称化合物でない場 合、 Dは、 具体的には Lおよび Zとの鈴木反応に悪影響を与えず、 さらに Lに簡 便に誘導が可能な基が好ましい。 例えばヒ ドロキシ、 水素、 ホルミルまたはニト 口等である。 Lまたは Zにおいては、 上述の通りボリル基の代わりにケィ素、 亜 鉛またはスズ等を用いて反応させることも可能である。 次に、 Dを鈴木反応に適用可能な置換基 Lに変換する。
例えば、 Dがヒ ドロキシである場合は、 適当な溶媒 （例えばジクロロメタン、 クロ口ホルム、 テ トラヒ ドロフラン、 ベンゼンまたはトルエン等） 中、 塩基 （例 えば水素化ナトリウム、 ピリジン、 トリェチルァミンまたは炭酸カリウム等） の 存在下、 ト リフルォロメ夕ンスルホニル化剤 （例えば無水ト リフルォロメ夕ンス ルホン酸、 ト リフルォ Dメ夕ンスルホニルクロリ ドまたは N—フエニルト リフル ォロメ夕ンスルホンイ ミ ド等） と一 2 0 °C〜加熱下で数分〜数十時間反応させて Lが O Tf である目的化合物が得られる。 また、 Dが水素である場合は、 適当な溶媒 （例えば酢酸、 ジクロロメタン、 ク ロロホルム、 四塩化炭素、 N, N—ジメチルホルムアミ ドまたは水等） 中、 ハロ ゲン化剤 （例えば塩素、 臭素、 ヨウ素または N—ブロモこはく酸イ ミ ド等） と一 2 0 °C~加熱下で数分〜数十時間反応させて Lがハロゲンである目的化合物が得 られる。
Dがホルミルである場合には、 これを常法によりバイヤービリガ一 （B a e y e r -V i l l i g e r) 酸化してホルミルォキシとし、 さらに加水分解してヒ ドロキシとする。 以下、 上述と同様の方法により Lが 0 T f である化合物を得る ことができる。
Dがニトロである場合には、 これを還元してァミノとし、 サンドマイヤー （S andme y e r) 反応により Lがハロゲンである化合物を得ればよい。 上記のように、あらかじめ目的とする置換基 R 1 a~R 1 d等が導入された化合物 ( I I a) , ( l i b) , (I l i a) , ( I I I b ) を用いて本発明化合物 （ I ) を得てもよいが、 先にテルフヱニル骨格を構築した後、 目的とする置換基 R l a〜 R 1 dを導入してもよい。
例えば、 R 1 a〜R 1 dのいずれかがそれぞれハロゲンで置換されていてもよいァ ルキルスルホニル基またはァシル基である場合には、 アミノ基を有するテルフヱ ニル化合物と、 目的とする置換基に対応する化合物 （例えば無水メタンスルホン 酸、 無水トリフルォロ酢酸等） を、 適当な溶媒 (ジクロ口メタン、 テトラヒ ドロ フラン等） 中、 氷冷下〜加熱下、 ピリジン、 ト リェチルァミン、 ジメチルァミノ ピリジン等の塩基存在下で反応させればよい。
また、 R 1 a〜R 1 dのいずれかが置換されていてもよい低級アルキル、 低級アル ケニル、 低級アルキニルまたはシクロアルキルである場合には、 アミノ基を有す るテルフエニル化合物と目的の置換基を有するハロゲン化合物、 スルホネート化 合物またはァルコール化合物 (例えば低級アルキルハラィ ド、 低級アルキルスル ホネート、 低級アルキルアルコール等） を塩基 （水素化アルカリ金属、 炭酸水素 アルカリ金属、 炭酸アルカリ金属、 有機塩基等） の存在下、 氷冷下〜加熱下で反 応させればよい。
また、 アミノ基を有するテルフエニル化合物と、 目的とする置換基を有するァ ルデヒ ド化合物またはケトン化合物 （低級アルキルアルデヒ ド、 低級アルカノン、 シクロアルカノン等） を、 氷冷下〜加熱下、 適当な溶媒 （ジクロロメタンゃテ ト ラヒ ドロフラン等） 中、 酸触媒 （酢酸、 ピリジニゥムパラ トルエンスルホナ一ト 等） の存在下、 シッフ塩基を生成させる。 単離した後、 還元剤 （水素化ホウ素ナ ト リウム、 ト リァセ トキシ水素化ホウ素ナト リウム等） を用いて反応させれば目 的化合物が得られる。 これらの反応はワンポッ トで行うことも可能である。 上記反応を実施する際に支障となる置換基を有する化合物については、 その基 をあらかじめ適当な保護基で保護しておき、 適当な段階で通常の方法により脱離 させればよい。 例えばヒ ドロキシが反応の支障となる場合には、 メ トキシメチル、 メタンスルホニル、 ベンジル、 ト リフルォロメタンスルホニルまたは t -ブチル ジメチルシリル等で保護しておき、 適当な段階で脱離させればよい。
例えばメタンスルホ二ルでヒ ドロキシを保護する場合、 ジクロロメタン、 クロ 口ホルム、 四塩化炭素等の溶媒中、 ト リェチルァミン、 ピリジン等の塩基存在下 でメタンスルホニルクロリ ドを氷冷下〜室温で数時間反応させればよい。 脱保護 反応に付す場合にはジメチルスルホキシド、 N , N—ジメチルホルムアミ ド、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン等の溶媒中、 1 ~ 4 Nの水酸 化ナト リウム、 水酸化カリウム、 それらの水溶液、 ナト リウムメ トキシドまたは ェチルマグネシウムブロミ ド等を加え、 室温〜加熱下で数十分〜数時間反応させ ればよい。
メ トキシメチルをヒ ドロキシの保護基とする場合には、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェ夕ン等の溶媒中で水素化ナト リウム、 ジイソプロピル ェチルァミン等の存在下でクロロメチル メチル エーテルと反応させれば保護さ れたヒ ドロキシを得ることができる。 脱保護する場合にはメタノール、 テトラヒ ドロフラン、 酢酸等の溶媒中で塩酸、 硫酸等を用いて通常の脱保護反応を行えば よい。
t—プチルジメチルシリルを保護基とする場合には、 N， N—ジメチルホルム アミ ド、 ァセ トニト リル、 テトラヒ ドロフラン、 ジクロロメタン等の溶媒中、 ィ ミダゾール、 ト リェチルアミン、 2 , 6—ルチジン等の存在下で塩化 t一ブチル ジメチルシリル、 t—プチルジメチルシリルト リフレート等と反応させればよい。 脱保護反応はテトラヒ ドロフラン等の溶媒中でフヅ化テトラプチルアンモニゥム 等と反応させれば保護基の脱離が可能である。 得られた本発明化合物をさらにプロ ドラッグ化することも可能である。 「プロ ドラッグ」 とは、 生体内において、 活性を有する本発明化合物へと容易に変換さ れ得る化合物群であり、 プロ ドラッグ化は、 通常用いられる方法であればいずれ の方法でも行うことができる。 適当なプロ ドラッグ誘導体を選択する方法およ び製造する方法は、 例えば D e s i gn o f P r o d r u g s , E l s e v i e r , Am s t e r d am 1 9 8 5に記載されてレ、る。 これに従って、 本発明化合物のいずれかの位置に結合しているカルボキシ、ヒ ドロキシまたは ァミノ等に、 一般的にプロ ドラッグ化に用いられる基を導入すればよい。 例えば、 いずれかの環の置換基としてヒ ドロキシがある場合、 — C 0 CH 2 C H a C 00 Hs 一 C O CH二 CH C 00H、 — C O CH2 S 03H、 - P O 3 H2、 一 C O C H 2NM e 2、 - C 0 - P y (P yはピリジルを示す） 等を導入 することができる。
また、 いずれかの環の置換基としてァミノがある場合には、 例えば一 C 00 C RaRb O C O C H 2 R c [Raおよび Rbは各々独立して水素または低級ァ ルキルであり、 R cは H、 - 0 Hs — C ONHRd、 一 O C O NHRd、 - ( N H C 0 C R e R f ) uNH C O CH3、 一 (NH C 0 C R eR f ) u N H C 0 C 2 Hい 一 C S NHい 一 ( 0 C H a C H a ) t OH、 一 O CH3、 一 ( 0 C H 2 C H 2 ) t O CH3、 一 C O CH3、 — C O C2H5、 — O C O CH3、 - 0 C 0 C 2 H 5、 一 N H〇 H、 一 N H C O N Hい — N H C S N Hい - N H S 02 C H 3、 — N ( S 02 C H a ) 2、 一 S 02 N H 2、 — S OM e、 — S 02 C H 3、 一 0 C H 2 C 0 N H 2 N - 0 C H 2 C 0 N ( C H 3) 2、 一 S 02 N ( C H 3 ) 2、 一 P O ( 0 C H 3 ) 2、 一 NH C S NH C 2 H 5 E t、 - C H = N NH C O N H い - C H = NNH C S NH — C H二 NNH S 02 C H 3、 ト リァゾリルお よびテ トラゾリル等であり、 R d、 R eおよび Rf は水素または低級アルキルで あ り、 tは 1 または 2であり、 uは 0〜 2の整数である] 、 一 C O O C H (M e ) O C O CM e 3、 一 C O O C H 2 O C〇 ( C H 2 ) 1 4M e、 - C O O C H 20 C 0 - P y r , — C H 2 N H C O— C 6 H 4— o— O C H 2 O A c等 （ここ で P y rはピリジル、 A cはァセチル） を導入すればよい。
本発明化合物のいずれかの位置に存在するァミ ノ に上述の置換ァシルォキ シカルボニル （一 C O O C R aR b O C O C H 2 I c) を導入してプロ ドラ ッグ 化する場合、例えば本発明化合物のいずれかの位置に存在するァミノ を α—八 口アルコキシカルボニル化し、次いで適当なカルボン酸を適当な条件下で反応 させることによってプロ ドラッグ化合物が得られる。 このようなァシルォキシアルキル力ルバメー トの合成法は W0 9 6 / 1 8 6 0 5等に記載の公知の方法に従って行うことができる。
具体的には、まずアミ ノを有する本発明化合物とクロロぎ酸 ひ一ハロアル キル エステルを不活性溶媒 （ジェチルエーテル、 テ トラヒ ドロフラン、 1， 4—ジォキサン、 酢酸ェチルまたは トルエン等） 中で、 塩基 （ピリジン、 ト リ ェチルアミ ンまたは Ν—メチルモルホリ ン等） 存在下に 0 °C〜室温で反応さ せ、 ハロアルコキシカルバメ一ト化合物を得る。 次いで、 得られた化合物を溶 媒 （N , N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセ トアミ ド、 ジメチ ルスルホキシ ド、 スルホラン等） 中で、 置換カルボン酸化合物の塩 （例えばァ ルカリ金属塩、 アルカリ土類金属塩、 銀塩、 水銀塩等） と室温〜加熱下で数時 間〜数日間反応させることによってプロ ドラ ッグ化合物が得られる。 プロ ドラ ッグ化を実施する際に支障となる置換基がある場合には、その基を あらかじめ適当な保護基で保護しておき、適当な段階で通常の方法によ り脱離 させればよい。 本発明化合物は I g E産生抑制作用の他、 T h 2分化抑制作用を有する。
「T h 2分化抑制作用」 とは、 T h 0細胞から T h 2細胞への分化を抑制す る作用を意味する。本発明化合物は T h 2細胞または T h 2細胞から産生され るサイ トカイ ンによ り誘発される疾患の治療および/または予防効果のため の医薬組成物となり得る。
本発明の T h 2分化抑制剤は T h 2細胞を減少させることにより、 T h 2細 胞由来のサイ トカイ ン量を減少させ、 B細胞の活性化抑制および抗体産生抑制 作用を示すが、 それに加えて以下のような特徴を有する。
休止期の B細胞の活性化には、 T h 2細胞と B細胞の接触および T h 2由来 サイ トカイ ンの刺激が必要と考えられており、 本発明の T h 2分化抑制剤は、 T h 2細胞自身による B細胞の活性化をも抑制することが可能である。 従つ て、 従来の抗アレルギ一剤と比較して、 よ り効果的にアレルギー疾患や自己免 疫疾患を治療 · 予防することができる。
また、喘息、気道炎症等、ある種のアレルギー性疾患は T h 2細胞から産生 · 放出されるサイ ト力インによ り引き起こされ得ることが知られており、本発明 の T h 2分化抑制剤は I g E産生活性のみを示す医薬以上の治療効果が期待 される。 本発明化合物は、 例えば以下のような疾患の予防または治療に有用であると考 えられる。
臓器または組織移植に対する拒絶反応、移植免疫（急性または慢性 G V H D )、 自己免疫疾患 （特に臓器非特異的自己免疫疾患） 、 混合型結合組織病 （M C T D ) 、 虚血再灌流における傷害、 潰瘍性大腸炎、 全身性エリ トマト一デス、 重 症筋無力症、 全身性進行性強皮症、 慢性関節リ ゥマチ、 間質性膀胱炎、 橋本病、 バセ ドウ病、 自己免疫性溶血性貧血、 特発性血小板減少症紫斑病、 グッ ドパス チヤ一症候群、 萎縮性胃炎、 悪性貧血、 アジソン病、 天疱瘡、 類天疱瘡、 水晶 体ぶどう膜炎、 交感性眼炎、 原発性胆汁性肝硬変、 活動性慢性肝炎、 シユーグ レン症候群、 多発性筋炎、 皮膚筋炎、 結節性多発性動脈炎、 リ ウマチ熱、 糸球 体腎炎 （ループス腎炎、 I g A腎症、 膜性腎症等） 、 アレルギー性脳炎、 ァ ト ピ一性アレルギー疾患 （例えば気管支喘息、 アレルギー性鼻炎、 アレルギー性 皮膚炎、 アレルギー性結膜炎、 花粉症、 尊麻疹、 食物アレルギー等） 、 乾癬、 オーメ ン症候群、 春季カタルおよび高好酸球症候群等） 。
特に慢性 G V H Dや潰瘍性大腸炎、全身性ェリ トマ ト一デス、重症筋無力症、 全身性進行性強皮症、 慢性関節リ ウマチ、 糸球体腎炎、 間質性膀胱炎等の臓器 非特異的自己免疫疾患に対して有効であると考えられる。
さらに、 免疫抑制剤が、 非免疫学的機序が引き金となって誘発された慢性腎 不全の治療薬として用いることができると考えられており （Kidney Internat ional vol.54 (1998), pp . 1510- 1519、 Kidney International vol.55 ( 199 9)， pp . 945-955 ) 、 本発明化合物も非免疫型慢性腎不全治療薬となり得る。 本発明化合物は低毒性で、 かつバイオアべィラビリティ一が高い等の特長を有 するため、 優れた医薬組成物となり得る。 また、 .本発明化合物の多くは、 染色体 異常試験においても陰性であり、 他の酵素等に対する作用も小さく、 優れた医薬 組成物となり得る。 本発明化合物を I g E抗体産生抑制剤、 T h 2分化抑制剤、 抗アレルギー剤お よび/または免疫抑制剤として投与する場合、 経口的、 非経口的のいずれの方法 でも投与することができる。 経口投与は常法に従って錠剤、 顆粒剤、 散剤、 カブ セル剤、 丸剤、 液剤、 シロップ剤、 バッカル剤または舌下剤等の通常用いられる 剤型に調製して投与すればよい。 非経口投与は、 例えば筋肉内投与、 静脈内投与 等の注射剤、 坐剤、 経皮吸収剤、 吸入剤等、 通常用いられるいずれの剤型でも好 適に投与することができる。 特に経口投与が好ましい。
本発明化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、 結合剤、 湿潤剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 希釈剤等の各種医薬用添加剤とを必要に応じて混合し医薬製剤とするこ とができる。 注射剤の場合には適当な担体と共に滅菌処理を行なって製剤とすれ ばよい。
具体的には、 賦形剤としては乳糖、 白糖、 ブドウ糖、 デンプン、 炭酸カルシゥ ムもしくは結晶セルロース等、 結合剤としてはメチルセルロース、 カルボキシメ チルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ゼラチンもしくはポリ ビニル ピロリ ドン等、 崩壊剤としてはカルボキシメチルセルロース、 カルボキシメチル セルロースナト リウム、 デンプン、 アルギン酸ナト リウム、 カンテン末もしくは ラウリル硫酸ナトリウム等、 滑沢剤としてはタルク、 ステアリン酸マグネシウム もしくはマクロゴール等が挙げられる。 坐剤の基剤としてはカカオ脂、 マクロゴ —ルもしくはメチルセルロース等を用いることができる。 また、 液剤もしくは乳 濁性、 懸濁性の注射剤として調製する場合には通常使用されている溶解補助剤、 懸濁化剤、 乳化剤、 安定化剤、 保存剤、 等張剤等を適宜添加しても良く、 経口投 与の場合には嬌味剤、 芳香剤等を加えても良い。
本発明化合物の I g E抗体産生抑制剤、 T h 2分化抑制剤、 抗アレルギー剤お よび/または免疫抑制剤としての投与量は、 患者の年齢、 体重、 疾病の種類や程 度、 投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、 成人に経口投与する 場合、 通常 0. 0 5 ~ 1 00 m gZk g/日であり、 好ましくは 0. l〜 1 0m g/k g/日の範囲内である。 非経口投与の場合には投与経路により大きく異な るが、 通常 0. 00 5~ 1 0mgZk g/日であり、 好ましくは 0. 0 1〜； L m g/k g/日の範囲内である。 これを 1日 1回〜数回に分けて投与すれば良い。 実施例
以下に実施例を示し、 本発明をさらに詳しく説明するが、 これらは本発明を限 定するものではない 実施例 1 化合物 2 3 6の合成
Figure imgf000032_0001
化合物 a 3 3 2 mg ( 1. 0 mm o 1 ) を窒素気流下、 1 4mlの THFに 溶解し、 シクロペン夕ノン 0. 88 ml ( 1 0. Ommo l) 、 酢酸 0. 2 3 m 1 (4. Ommo l ) を加え、 室温で 40分間攪拌した. 反応液に トリァセ トキ シ水素化ホウ素ナト リウ.ム 2. 2 3 g ( 1 0. Ommo l) を加え、 室温で 5時 間攪拌した。 反応混合物を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 3. 5 % 炭酸水素ナト リ ウム液で中和後、 飽和食塩氷で洗浄、 乾燥、 濃縮した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル 1 ： 4) で精製し、 さらにジクロロメ夕ン一へキサンから結晶化することにより化合物 23 6 ( 0. 2 7 6 g ；収率 5 9 %) を得た。 実施例 2 化合物 4 2 0および化合物 3 6 7の合成
Figure imgf000032_0002
(第 1工程） 化合物 cの合成
化合物 b 2. 7 0 g ( 8. 5 1 mm o 1 ) を窒素気流下、 5 0mlの THF に溶解し、 ピリジン 4. 1 3ml ( 5 1. 1 mm o 1 ) を加えた後、 氷冷下、 無 水ト リフルォロ酢酸 3 . 6 1 m l ( 2 5 . 5 mm o 1 ) を滴下して 3時間攪拌し た。 反応混合物を 0. 2 m o 1Z1塩酸水 （ 1 2 0 m l ) にあけ、 酢酸ェチルで 抽出した。 抽出液を水、 3 . 5 %炭酸水素ナト リウム液、 飽和食塩水で洗浄した。 抽出液に活性炭を加え、 攪拌した後、 混合物をセライ トろ過した。 さらにァセ ト ン一イソプロピルエーテルから結晶化することにより化合物 c ( 3 . 0 5 g ; 収 率 7 1 %) を得た。 '
(第 2工程） 化合物 4 2 0の合成
化合物 c 2. 0 0 g ( 3 . 9 3 mm o 1 ) を窒素気流下 4 0 m 1の T H Fと 2 0 m 1の D MFに溶解し、 炭酸力リウム 2 . 2 2 g ( 1 5 . 7 mm o 1 ) を加 えた後、 室温でヨウ化メチル 1 . 9 8 m l ( 3 1 . 4 mm o 1 ) を滴下し、 5 5 °C で 8 0分攪拌した。 反応混合物を冷却後、 5 %クェン酸水溶液 （ 1 4 0 m 1 ) に あけて中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水、 3 . 5 %炭酸水素ナト リウ ム液、 飽和食塩水で洗浄後、 乾燥した。 抽出液に活性炭を加え、 攪拌した後、 混 合物をセライ トろ過した。 さらにアセ トン一イソプロピルェ一テルから結晶化す ることにより化合物 4 2 0 ( 1 . 7 1 g ；収率 8 1 %) を得た。
(第 3工程） 化合物 3 6 7の合成
化合物 3 6 7 1 . 5 4 g ( 2. 8 6 mm o 1 ) を窒素気流下、 3 0 m 1の T H Fと 3 0 m 1のメタノールに溶解し、 3 m o 1 / 1水酸化カリウム溶液 1 9 m 1 ( 5 7. 2 mm o l ) を加えた後、 5 5 °Cで 8 0分攪抻した。 反応混合物を冷 却後、 5 %クェン酸水溶液 （ 1 2 0 m 1 ) にあけて中和し、 酢酸ェチルで抽出し た。 抽出液を水、 3 . 5 %炭酸水素ナト リゥム液、 飽和食塩水で洗浄後、 乾燥、 濃縮した。 残渣を T H F—ァセ トン一イソプロピルェ一テルから結晶化し、 さら にィソプロピルェ一テルで洗浄し、 化合物 3 6 7 ( 9 2 4 mg ；収率 9 4 %) を 得た。 同様にして、 その他の化合物 （ I ) を合成した。 構造式および物理恒数を以下 に示す。
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000036_0001
CO
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000038_0001
¾4
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*6
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〇
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8
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41
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Ϊ 7
Figure imgf000052_0001
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t
Figure imgf000054_0001
0 ただし、 *1は 2塩酸塩であることを意味し、 *2は が
Figure imgf000055_0001
であることを意味する。
cPrはシクロプロピル、 cPentはシクロペンチル、 cHexはシクロへキシル、 cHepはシクロ ヘプチルを示す。
表 2
Figure imgf000056_0001
表 2 2
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表 2 3
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表 2 4
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表 2 5
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表 2 6
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表 2 7
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表' 2 8
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表 2 9
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表 3 0
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表 3
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表 3 2
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表 3 3
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表 3 4
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表 3 5
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表 3 6
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表 3 7
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表 3 8
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表 3 9
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表 4 0
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表 4 1
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表 4 2
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表 4 3
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表 4 4
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表 4 5
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表 4 6
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表 4 7
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表 4 8
Figure imgf000083_0001
1： ¾ NMR (CDC13) 5 1.19-1.24 (m， 12H)， 1.98 (s, 3H), 1.99 (s， 3H)， 2.04 (s, 3H), 3.36-3.45 (m， 8H), 4.97 (s, 1H)， 6.73-6.81 (m， 4H)， 7.01 (d， J= 8.7Hz, 2H), 7.15 (d, J= 8.7Hz, 2H) 2： Ή NMR (CDCl3)d l.22 (t, J=7.2Hz, 12H), 2.01 (s, 12H)， 3.40 (q, J=6.9Hz, 8H), 6.75 (d， J=9.0Hz， 4H), 7.01 (d, J= 8.7Hz, 4H)
3： Ή NMR (CDC13) 5 1.19-1.24 (m， 12H), 2.01 (s, 6H)， 2.09 (s， 3H), 3.33 (s, 3H), 3.36-3.43 (m, 8H), 6.73-6.76 (m, 4H), 7.00 (d, J= 8.7Hz, 2H), 7.16 (d， J= 9.0Hz, 2H)
4： Ή NMR (CDC13) 5 1.30 (t, J=7.2Hz, 6H)， 1.98 (s, 12H), 3.22 (q, J=7.2Hz, 4H), 3.62 (brs, 2H), 6.69 (d, J=8.4Hz, 4H)， 6.98 (d, J= 8.4Hz, 4H)
5:Ή NMR (CDC13)(5 1.30 (t， J=7.2Hz, 6H), 1.99 (s, 6H), 2.06 (s， 3H), 3.22 (q， J=6.9Hz， 4H)， 3.32 (s， 3H), 3.61(brs, 2H), 6.69 (d, J=8.4Hz, 4H)， 6.98 (d, J= 8.7Hz' 2H), 7.13 (d, J=8.7Hz, 2H)
6： mp 158-161°C; Ή NMR (CDC13) d 1.30 (t, J=7.2Hz, 6H)， 2.10 (s， 3H), 3.21 (m, 4H), 3.43 (s， 3H), 3,57 (s， 3H), 6.65 (d, J=8.7Hz, 2H), 6.68 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.99 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.46 (d, J=8.7Hz, 2H)， 7.63 (s, IH)； IR (KBr) 3361， 1716, 1614, 1525, 1471, 1323, 1211, 1184， 1111, 1001， 827 cm"1
7： mp 165-167°C; Ή NME (CDCl3)d 1.29 (t, J=7.2Hz, 6H), 2.09 (s， 3H), 3.20 (q, J=7.2Hz, 4H), 3.46 (s， 3H)， 3,57 (s, 3H), 6.37-6.46 (m， 2H), 6.65 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.00 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.22 (dd, J=8.4, 8.4Hz, IH), 7.61 (s, IH)
8： mp 161-162°C; ¾ NMR (CDCl3) 5 l.24 (d, J= 6.3Hz, 6H), 1.30 (t, J=7.2Hz, 3H), 2.10 (s, 3H), 3.22 (q, J=6.9Hz, 2H)， 3.43 (s， 3H), 3,56 (s， 3H), 3.67 (m, IH), 6.62 (d, J=8.7Hz, 2H),
6.67 (d, J=8.7Hz, 2H), 6.97 (d, J=8.4Hz, 2H)， 7.46 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.62 (s, IH)
9： Ή NMR (CDC13)(50.99 (t， J=7.2Hz, 6H), 1.69 (m， 4H), 1.94 (s， 12H)， 3.79 (t, J=7.5Hz, 4H), 7.22-7.31 (m， 8H)
10： Ή NMR (CDClg) δ 1.02 (t, J =7.2Hz, 3H), 1.26 (d, J =6.3Hz, 6H)， 1.68 (sextet, J=7.2Hz, 2H), 3.15 (t, J=7.2Hz, 2H)， 3.69 (septet, J=6.3Hz, 1H)， 3.87 (brs, 2H), 6.67 (d, J=8.4Hz,
4H), 6.69 (d, J=9.0Hz, 2H), 7.30-7.36 (m, 4H) 11： mp 135-137°C; Ή NMR (CDCl3) 5 l.03 (t， J=7.2Hz, 3H)， 1.24 (d, J=6.0Hz, 6H), 1.62- 1.74 (m, 2H)， 2.26 (s, 3H), 3.13 (t, J=7.2Hz, 2H), 3.66 (m, 1H)， 3.66 (s, 3H), 6.62 (d， J=8.7Hz, 2H), 6.66 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.14 (d, J=8.7Hz, 2H)， 7.21 (d, J=8.1Hz, IH), 7.23 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.28 (d, J=8.1Hz, IH)； IR (KBr) 3415, 1722, 1610， 1523, 1469, 1439, 1319, 1304, 1248, 1182, 1149, 1072, 814 cm'1
12 :mp 170-171°C; Ή NMR (CDCl3) d 1.02 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.24 (d, J=6.3Hz, 6H), 1.68 (m, 2H), 3.13 (t， J=6.9Hz, 2H), 3.66 (m， IH), 3.67 (s， 3H), 3.85 (s， 3H), 6.64 (d, J=8.7Hz, 4H)， 6.86 (s， IH), 7.18 (d， J=8.7Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.7Hz, 2H)， 7.81 (s, IH)
13： Ή NMR (CDCl3) d l.04 (t, J=7.5Hz, 6H), 1.70 (m, 4H), 1.99 (s, 12H), 3.14 (t, J=6.9Hz, 4H), 3.73 (brs, 2H)， 6.69 (d, J=8.4Hz, 4H)， 6.98 (d, J= 8·4Ηζ' 4H)
14: Ή NMR (CDC13) δ 1.04 (t, J=7.5Hz, 6H), 1.69 (m, 4H)， 1.99 (s, 6H), 2.06 (s， 3H)， 3.14 (t, J=7.2Hz, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.73 (brs, 2H)， 6.68 (m, 4H), 6.97 (d, J= 8.4Hz, 2H), 7.13 (d， J=
15: Ή NMR (CDC13) δ 1.04 (t， J=7.2Hz, 6H), 1.70 (m， 4H)， 1.95 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 3.12-3.17 (m, 4H), 3.80 (brs, 2H), 4.90 (s, 1H)， 6.68-6.75 (m, 4H), 6.98 (d, J= 8.7Hz, 2H), 7.12 (d, J= 8.1Hz, 2H)
16： mp 141-143°C; Ή NMR (GDC13) (5 1.03 (t, J=7.5Hz, 6H)， 1.68 (m, 4H), 2.10 (s, 3H), 3.14 (m, 4H), 3.43 (s, 3H)， 3.57 (s, 3H)， 6.65 (d, J=8.7Hz, 2H), 6.68 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.99 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.46 (d, J=8.7Hz, 2H)， 7.63 (s, IH) IR (KBr) 3406, 3379, 1703, 1612, 1527, 1468, 1327, 1254, 1217, 1184, 1107, 829 cm"1
17： mp 127-129°C; Ή NMR (CDCl3) d 1.02 (t, J=7.5Hz, 6H)， 1.67 (m, 4H)， 3.13 (m， 4H)， 3.70 (s， 3H)， 6.65 (d, J=8.7Hz, 2H), 6.68 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.18 (d， J=8.7Hz, 2H), 7.38 (d， J=8.7Hz; 2H), 7.48 (d, J=8.7Hz, 2H)， 7.65 (dd, J=8.1, 2.1Hz, IH), 7.90 (d, J=2.1Hz， IH)； IR (KBr) 3417, 3388, 1701, 1610, 1531, 1487, 1475, 1433, 1313, 1263, 1234, 1184, 1142, 820 cm"1
18： mp 109-lirC; Ή NMR (CDC13) (5 1.02 (t, J=7.5Hz, 6H), 1.68 (m, 4H), 3.12 (m, 4H)， 3.70 (s.3H), 6.38 (dd, J=13.5, 2.4Hz, IH), 6.45 (dd, J=8.7， 2.4Hz, IH), 6.66 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.28 (dd, J=8.7, 8.7Hz, 1H)， 7.39 (d, J=8.1Hz, 2H)， 7.63 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.86 (s, IH)； IR (KBr) 3427, 3390， 1701, 1626， 1612， 1531, 1489, 1475, 1433， 1315， 1180, 823, 808 cm'1
19： mp 96-98V; Ή NMR (CDCl3) d" 1.02 (t， J=7.2Hz, 6H), 1.03 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.68 (m, 4H)， 2.34 (s, 3H)， 3.12 (m， 4H), 3.67 (s， 3H), 6.64 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.66 (d， J=8.4Hz, 2H), 7.17 (d, J=8.4Hz, 2H)， 7.18 (d， J=8.4Hz, 2H)， 7.23 (s， IH), 7.64 (s， IH)
20 : mp 107-109°C; Ή NMR (CDC13) (5 1.02 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.03 (t， J=7.2Hz, 3H), 1.68 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 3.11 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 6.31-6.46 (m, 4H), 7.06 (dd, J=8.4, 8.4Hz, IH),
7.12 (dd, J=8.4, 8.4Hz, IH), 7.21 (s, IH), 7.77 (s, IH)
21： mp 109-110°C; Ή NMR (CDC13) 5 1.03 (t， J=7.2Hz, 6H), 1.68 (m, 4H), 2.20 (s, 3H),
3.13 (m， 4H), 3.59 (s, 3H)， 6.64 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.68 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.00 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.54 (s， 1H)， 7.75 (s， IH)
22： mp 98-100°C; Ή NMR (CDC13) δ 1.01 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.02 (t， J=7.2Hz, 3H), 1.67 (m, 4H)， 3.10 (m, 4H), 3.67 (s， 3H)， 3.80 (s， 3H)， 6.33-6.47 (m, 4H), 7.00 (dd, J=8.4, 8.4Hz， IH), 7.25 (s， IH), 7.30 (dd, J=8.4, 8.4Hz, 1H)， 7.58 (s, IH)
23： Ή NMR (CDClg) δ 1.02 (t, J =7.2Hz, 6H), 1.68 (sextet, J=7.2Hz, 4H)， 3.14 (t, J=7.2Hz, 4H), 3.93 (brs, 2H)， 6.69 (d, J=8.9Hz, 4H), 7.34 (d, J=8.9Hz, 4H)
24： mp 138-140°C; Ή NMR (CDCl3) d l.03 (t, J=7.5Hz, 6H), 1.68 (m, 4H)， 2.09 (s, 3H), 3.12 (m， 4H), 3.46 (s， 3H), 3.57 (s, 3H), 6.36-6.46 (m， 2H), 6.65 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.99 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.21 (dd, J=8.4, 8.4Hz, 1H)， 7.61 (s， IH)
25： Ή NMR (CDClg) δ 1.01 (t, J =7.2Hz, 3H)， 1.03 (t, J =7.2Hz, 3H)， 1.65 (sextet, J=7.2Hz, 2H), 1.70 (sextet, J=7.2Hz, 2H), 3.12 (t， J=7.2Hz; 2H)， 3.15 (t, J=7.2Hz, 2H), 3.48 (s， 3H)， 3.73 (s， 3H), 5.88 (brs, 1H)， 6.46 (s, IH), 6.68 (d, J=8.7Hz, 4H)， 7.28 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.7Hz, 2H)
26 : mp 155-156°C; ¾ NMR (CDC13) (J 1.03 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.25 (d, J=6.0Hz, 6H), 1.68 (m, 2H), 2.11 (s， 3H), 3.14 (t, J=6.9Hz, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.67 (m, IH), 6.63 (d, '(IK 'ΖΗ 8=f 'Ρ) 199 '(Ηε 's) Τ8Έ '(HI ） Q9"8 '(H8 's) 09Έ '(BK 'ZHS' =f ΨΤ2 '(HZ <ra) 89Ί '(H9 'Ρ) SS'T '(HS.'zHS =f 20Ί (εΐθαθ) H顧 Ητ ·0ο8ΐΙ-ΤΙΙ dni:ss
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(Η9 'TO)9r I6'9 '(RZ '^gf 9"98'9 '(HT 'sjq S'S '(HI 60· 9 -L6'S '(HT 'ro)0 S ε·ε '(HS '^RfL=C '^Zl'S '(HS 's)9Z'Z '(HS '^ΪΖ'Ζ '(H 'TO)9 " C-SS't '(HS 'ΖΗ3Ή ' ·Τ '(HS ' 9'L=£ ¾ム6'09 (εΐθαθ) HHN-Hi ： LZ
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6SZ00/Z0df/X3d 9TZ.S0/Z0 OAV 6.68 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.12 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.19 (d, J=1.5Hz, 1H)， 7.46 (d, J=1.5Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.7Hz, 2H)
34 : mp 159-160°C; Ή NMR (CDC13) (5 1.04 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.24 (d, J=6.3Hz, 6H), 1.69 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 2.01 (s, 3H)， 2.06 (s, 3H), 3.13 (t, J=7.2Hz, 2H)， 3.49 (s, 3H), 3.66 (m, 1H)， 3.81 (s, 3H), 6.60 (d, J=8.7Hz, 2H)， 6.68 (d， J=8.7Hz, 2H)， 6.94 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.03 (d, J=8.7Hz, 2H)
35： mp 123-125°C; Ή NMR (CDCl3) d l.01 (t， J=7.2Hz, 3H)， 1.25 (d, J=6.3Hz, 6H)， 1.58- 1.74 (m, 2H), 3.10 (t, J=7.2Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.67 (m, IH), 3.84 (s, 3H)， 6.33-6.46 (m, 2H), 6.63 (d， J=8.7Hz, 2H), 6.87 (s, IH), 7.15 (m, 1H)， 7.18 (d, J=8.7Hz, 2H) 7.76 (s, IH) ； IR (KBr) 3379, 1699, 1628, 1604, 1529, 1493, 1323， 1259, 1242, 1219, 1182, 1122， 1032, 825 cm 1
36： Ή NMR (CDCl3) d 1.02 (t, J =7.2Hz, 3H)， 1.03 (t， J =7.2Hz， 3H), 1.67 (sextet, J=7.2Hz, 2H), 1.68 (sextet, J=7.2Hz, 2H), 3.13 (t， J=7.2Hz, 2H), 3.14 (t， J=7.2Hz, 2H), 3.62 (s， 3H), 3.63 (s， 3H)， 3.72 (s, 3H), 3.93 (brs, 2H), 6.65-6.70 (m, 5H), 7.21-7.27 (m, 2H), 7.43 (d, J=8.7Hz, 2H)
37： Ή NMR (DMSO-d6) 5 0.96 (t, J =7.2Hz, 6H)， 1.63 (sextet, J=7.2Hz, 4H), 3.11 (t，
J=7.2Hz, 4H)， 6.94-7.08 (m， 4H), 7.40 (d, J=8.4Hz, 4H)
38： Ή NMR (CDC13) 5 1.27 (d， J=6.3Hz, 6H), 1.29 (d, J=6.3Hz, 6H), 1.99 (s, 6H), 2.01 (s, 6H), 3.67 (septet, J=6.3Hz, IH), 3.68 (septet, J=6.3Hz, IH), 6.58-6.62 (m, 1H)， 6.64-6.71 (m, 4H)， 6.98 (d, J=8.7Hz, 2H)
39 : mp 131- 132°C; Ή NMR (CDClg) d l.25 (d, J=6.3Hz, 6H), 1.26 (d, J=6.3Hz, 6H), 2.27 (s, 3H)， 3.63 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 6.30-6.43 (m， 4H), 7.05 (dd, J=8.7, 8.7Hz' 1H)， 7.12 (dd, J=8.7, 8.7Hz), 7.22(s, 1H)， 7.77 (s, IH)； IR (KBr) 3374, 1724, 1707， 1628, 1529, 1495, 1252, 1227, 1178, 1126, 1092, 818 cm-1
40： mp 137-138.5°C; Ή NMR (CDC13) (5 1.24 (d, J=6.3Hz, 12H), 2.20 (s， 3H), 3.58 (s, 3H), 3.67 (m, 2H), 6.62 (d， J=8.7Hz, 2H), 6.66 (d, J=8.7Hz, 2H), 6.99 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.53 (d, J=1.8Hz, IH), 7.74 (d, J=1.8Hz, IH)； IR (KBr) 3386, 1728, 1610, 's) 9LS BZ 'sjq) 99'2 '(RZ ム 9'S-8S'S '(HST S'9=f 'Ρ) Ί P lOdD) H雇 Hi： 6 . (HT
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(H ） 86-9-S6 9 '(Hf ） '(RZ 0 S-S9'S '(HS 's-iq) ZV£ '(H8 's) 0'Z '(H6 's) '(H^T <zHS"9=f 'Ρ) 9Z I 9 (εΐθαθ) 匪 Ητ： IS S
(H 'zHT'8=f 'Ρ) 9VL '(RZ 's) IVL '(Ht <zHT'8=f 'Ρ) 9,9 '(RZ 'zH8'9=f l^≠9s) '(B.Z 's) Z9'£ '(H9 's) Z'Z '(mi 'zH8"9=f 'Ρ) SS'T p (¾aO) ¾雇 Ητ : OS
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I.TOO egg A0I ' 8II ' SST 'τ^εΐ '69 ΐ 'LZ l 'Zl9l 'SZ9l '91LI '9888 (Ja¾) HI : (HI 'ζΗΐ'8=Γ 'Ρ) 6Z'L '(HT ' VS=P 'P) \ZL '(HS ' '8=f 'Ρ) fVL '(HT 8
8=f 'PP) 0'L '(RZ '8=f 'Ρ) S9'9 '(RZ '∞) 8S'9_TS'9 '(HS '¾) 99'2 '(B.Z '^) 89Έ '(HSs) '(H9 'zHS'9=f 'P) Z I '(H9 'zHS'9=f 'Ρ) ^ΊΡ(¾αθ) ¾WN Ητ ·'Ο。0Π-80ΐ d : 6S
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i-rao 828 'L901 'ZLOl 'SLll
6SZ00/Z0df/X3d 91 0 ΟΛ\ J=8.7, 8.7Hz, 1H)， 6.96 (d， J=8.4Hz, IH), 7.35 (d, J=8.4Hz, IH)； IR (KBr) 3384, 1732, 1631， 1525, 1466, 1296， 1259, 1221, 1180, 1099, 822 cm—1
65： Ή NMR (COCl3) 6 1.26 (d, J=6.3Hz, 12H), 2.01 (s, 12H), 3.60 (brs, 2H), 3.60-3.68 (m, 2H), 6.36-6.44 (m, 4H), 6.86-6.94 (m, 2H)
66： Ή NMR (CDC13) 5 1.25 (d, J=6.3Hz, 12H)， 1.872-1.911 (m, 18H), 3.38 (brs, 2H), 3.63-3.72 (m, 2H), 6.48-6.54 (m， 4H), 6.80-6.89 (m, 2H)
67： mp 85-87 °C; ¾ NMR (CDC13) 5 1.25 (d, J=6.3Hz, 6H)， 1.26 (d， J=6.3Hz, 6H), 2.06 (s, 6H)， 2.20 (s, 3H), 3.59-3.71 (m, 2H), 6.36-6.43 (m, 2H), 6.63 (d, J=8.1Hz, 2H), 6.88-6.93 (m, IH), 7.01 (s, IH), 7.17 (d, J=8.4Hz, 2H)； IR (KBr): 3409, 2965, 2921, 2869， 1625, 1612, 1521, 1467, 1321, 1176, 1099, 823, 809 cm 1
68： mp 178-180。C; Ή NMR (CDC13) (5 1.23 (d, J=5.7Hz, 6H), 1.24 (d, J=6.0Hz, 6H)， 1.92 (s, 3H), 2.02 (s, 3H)， 2.26 (s, 3H), 3.64-3.70 (m， 2H), 6.59-6.64 (m, 2H), 6.69- 6.75 (m, 2H)， 7.01 -7.15 (m, 5H); IE (KBr): 3378, 2964, 1683， 1612, 1517, 1286, 1265, 1176， 829 cm 1
69： mp 150- 152 °C ; Ή NMR (COC\3) 6 1.23 (d， J=6.0Hz, 6H)， 1.25 (d, J=6.0Hz, 6H), 2.12 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.54 (brs, 2H), 3.63-3.69 (m, 2H), 6.58-6.64 (m， 4H), 7.04 (d， J=8.7Hz, 2H), 7.12-7.15 (m, 3H) ； IR (KBr) : 3338, 2964, 2923, 2869, 1712, 1612, 1523, 1461, 1321, 1295, 1284, 1247, 1238, 1207, 1182, 1085, 825 cm"1
70 :mp 176-179°C; ¾ NMR (CDC13) ^ 1.24 (d, J=6.3Hz, 6H), 1.26 (d, J= 6.3Hz， 6H), 2.06 (s， 6H), 3.34 (s， 3H)， 3.51 (s， 3H),3.67 (m， 2H), 6.60 (d， J=8.7Hz, 2H), 6.66 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.04 (d， J=8.7Hz, 2H)， 7.08 (d, J=8.7Hz, 2H),； IR (KBr) 3394, 1716, 1612, 1523, 1323, 1225, 1184, 1117， 1001， 820 cm"1 71 :mp 196-198。C; ¾ NMR (CDC13) δ 1.24 (d, J=6.3Hz, 6H), 1.26 (d, J= 6.3Hz, 6H), 2.05 (s， 3H), 2.07 (s, 3H), 3.34 (s， 3H), 3.53 (s, 3H),3.65 (m， 2H)， 6.31-6.38 (m, 2H), 6.66 (d, J=8.7Hz, 2H)， 6.93 (dd, J=8.7, 8.7Hz, IH), 7.08 (d, J=8.7Hz, 2H)； IR (KBr) 3402, 1716, T6
'(RZ ） 89Έ '(HS 's) SYZ '(B.ZI
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ρ(¾αθ) ¾ΗΝ Ητ -'0。 0 dm：
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85： mp 132-134° ' Ή NMR (CDC13) δ 1,25 (d, J=6.3Hz, 6H)， 1.26 (d, J=6.3Hz, 6H)， 2.10 (s, 3H)， 3.44 (s, 3H)， 3.63 (s， 3H), 3.66 (m， 2H)， 6.33-6.40 (m, 2H), 6.66 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.86 (dd, J=8.4, 8.4Hz, 1H)， 7.45 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.75 (s, IH)； IR (KBr) 3388, 3357, 1712, 1630, 1608, 1523， 1329， 1242, 1215, 1186， 1171, 1097, 1014, 837, 823 cm—1
86： mp 128-130°C; Ή NMR (CDC13) δ 1.24 (d， J=6.3Hz, 6H), 1.25 (d, J=6.3Hz, 6H)， 2.10 (s， 3H), 3.47 (s, 3H)， 3.56 (s, 3H), 3.67 (m， 2H), 6.35-6.43 (m, 2H), 6.62 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.98 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.21 (dd, J=8.4, 8.4Hz, IH), 7.60 (s, IH)； IE (KBr) 3398， 3359, 1712, 1626, 1610, 1523, 1327, 1265, 1215, 1182, 1088, 1001, 831 cm"1
87： mp 211-213°C; Ή NMR (CDCl3) d 1.24 (d, J=6.3Hz, 6H), 1.26 (d, J=6.3Hz, 6H), 2.01 (s, 3H), 2.04 (s， 3H)， 2.05 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.55-3.65 (m, 2H), 6.30-6.45 (m, 4H), 6.82-7.00 (m， 2H) ； IR (KBr) 3398, 1734, 1630, 1522, 1329, 1215, 1180, 1099， 825 cm"1
88： mp 136-138°C; Ή NMR (CDC13) 6 1.25 (d, J=6.3Hz, 6H), 1.26 (d, J=6.3Hz, 6H)， 2.10 (s, 3H), 2.20 (s, 3H)， 3.61 (s， 3H), 3.50-3.75 (m, 2H), 6.31-6.45 (m, 4H), 6.86 (m, 1H)， 7.05 (m,
IH), 7.62 (s, IH)； IR (KBr) 3384, 1724, 1630, 1525, 1331, 1246, 1232, 1182, 1142， 1099, 822 cm.1
89： mp 170-172°C; Ή NMR (CDC13) δ 1.23 (d, J=6.3Hz, 6H)， 1.25 (d, J=6.3Hz, 6H), 3.43 (s， 3H), 3.64 (s， 3H)， 3.74 (s， 3H), 3.50-3.80 (m， 2H), 6.58 (d， J=8.7Hz, 2H)， 6.65 (d, J=8.7Hz, 2H), 6.93 (s， IH), 7.18 (d, J=8.7Hz, 2H)， 7.48 (d, J=8.7Hz, 2H)； IR (KBr) 3406, 3383, 1722, 1612, 1527, 1340, 1321， 1288, 1248, 1234, 1207, 1186, 1086, 1065, 827 cm"1
90： mp 108-109°C; Ή NMR (CDCl3) 5 l.24 (d, J=6.3Hz, 12H), 3.65 (m, 2H), 3.69 (s， 3H), 6.36 (dd, J=13.5, 2.4Hz, IH), 6.42 (dd, J=8.4, 2.4Hz, IH), 6.63 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.18 (d, J=8.4Hz, 2H)， 7.27 (dd, J=8.4, 8.4Hz, IH), 7.39 (d, J=8.1Hz, IH), 7.63 (d, J=8.1Hz, 1H)， 7.86 (brs, IH)； IR (KBr) 3404, 1703, 1626, 1610， 1529, 1483， 1327, 1230, 1184, 825 cm"1 91： Ή NMR (CDC13) ά 1.24 (d, J=6.3Hz, 6H)， 1.26 (d, J=6.3Hz, 6H), 2.13 (s， 3H), 2.18 (s, 3H), 3.64 (septet, J=6.3Hz, IH), 3.68 (septet, J=6.3Hz, IH), 6.59 (d, J=8.7Hz, 2H), 6.64 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.02 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.13 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.23 (s， IH)
92： mp 123-125°C; Ή NMR (CDC13) δ 1.24 (d, J=6.3Hz, 6H)， 1.25 (d, J=6.3Hz, 6H), 2.20 (s, 3H), 3.64 (m, 2H), 3.66 (s， 3H), 6.35 (dd, J=12.3, 2.4Hz, 1H)， 6.40 (dd, J=8.4, 2.4Hz, IH),
6.62 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.00 (dd, J=8.4, 8.4Hz, IH), 7.20-7.28 (m, 4H)； IR (KBr) 3379, 1730, 1626, 1610， 1525, 1468, 1261, 1244， 1192, 1120, 1065， 825 cm"1
93： Ή NMR (CDClg) δ 1.24 (d, J=6.3Hz, 6H)， 1.25 (d, J=6.3Hz, 6H), 3.70 (septet, J=6.3Hz, 2H), 3.7 (brs, 4H), 6.64 (d, J=8.7Hz, 2H), 6.66 (d， J=8.7Hz, 2H), 6.92 (d, J=1.7Hz, 1H)， 6.98 (dd, J=7.8, 1.7Hz, 1H)， 7.14 (d, J=7.8Hz, IH), 7.30 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.43 (d, J=8.7Hz, 2H)
94： mp 136-138°C; Ή NMR (CDC13)(5 1.24 (d, J=6.3Hz, 6H), 1.25 (d, J=6.3Hz, 6H), 3.65 (m, 2H)， 3.66 (s, 3H), 3.84 (s， 3H), 6.34 (dd, J=12.6, 2.4Hz, IH), 6.40 (dd, J=8.4, 2.4Hz， 1H)，
6.63 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.87 (s, 1H)， 7.15 (dd, J=8.4， 8.4Hz， 1H)， 7.18 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.76 (s， IH)； IR (KBr) 3406, 1707, 1626， 1608， 1529, 1496, 1323, 1219, 1184, 1109， 1038, 835 cm"1
95： Ή NMR (CDC13) d 1.25-1.28 (m, 12H), 1.97-2.01 (m， 9H)， 3.68 (brs, 2H), 3.60-3.68 (m, 2H), 4.75 (s, IH), 6.36-6.49 (m， 4H), 6.86-7.08 (m, 2H)
96： mp 101-103 °C; Ή NMR (CDC13)(5 1.26 (d, J=6.0Hz, 12H)， 2.03 (s, 6H), 2.13 (s, 3H), 3.56 (brs, 2H), 3.59-3.72 (m, 2H), 6.34-6.43 (m， 2H)， 6.65 (d, J=8.1Hz, 2H), 6.94-6.97 (m，
3H)， 7.04-7.09 (m, IH)； IR (KBr): 3409, 2964, 1627, 1612, 1523， 1481, 1467, 1321, 1238， 1180， 1099， 823 cm"1
97： mp 137-138°C; Ή NMR (CDC13) δ 1.09 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.24 (d, J=6.3Hz, 6H), 1.25 (d, J=6.3Hz, 6H), 3.68 (m, 2H), 4.15 (q, J=7.2Hz, 2H)， 6.62 (d, J=8.4Hz, 2H)， 6.67 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.17 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.38 (d, J=7.8Hz, IH), 7.48 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.63 (dd, J=7.8, 1.8Hz, IH), 7.89 (d, J=1.8Hz, IH)； IR (KBr) 3384， 3357, 1711, 1610， 1529, 1483, 1309, 1234, 1184, 820 cm"1 98： ¾ NMR (CDC13) (? 0.98 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.25-1.27 (m, 12H), 1.98 (s， 6H)， 2.07 (s, 3H)， 3.43 (brs, 2H), 3.46 (q， J=6.9Hz, 2H), 3.64-3.73 (m, 2H), 6.66 (d， J= 8.7Hz, 4H), 6.95 (d, J=8.7Hz, 2H)， 7.12 (d, J=8.4Hz, 2H)
99 : ¾ NMR (CDC13) (5 1.23 (s， 3H)， 1.24 (s, 3H)， 1.25 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.21 (s， 3H)， 3.53 (s, 3H), 3.61-3.71 (m， 2H)， 6.60 (d, J=8.4, 2H), 6.64 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.04 (d， J=8.4, 2H), 7.13 (s， IH), 7.16 (s, IH)
100： mp 112-114°C; Ή NMR (CDCl3) d l.25 (d, J=6.3Hz, 12H), 2.19 (s， 3H), 3.65 (s， 3H), 3.66 (m, 2H)， 6.33-6.40 (m, 2H), 6.67 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.87 (dd, J=8.4, 8.4Hz， 1H)， 7.48 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.57 (brs, IH), 7.87 (brs, IH)； IR (KBr) 3396， 1728, 1630, 1608, 1527, 1469, 1325, 1188， 1144, 822 cm"1
101： mp 105-107°C; Ή NMR (CDC13) (5 1.23 (d, J=6.3Hz, 6H), 1.25 (d, J=6.3Hz, 6H), 3.65 (m, 2H), 3.67 (s， 3H), 3.82 (s， 3H), 6.31-6.39 (m, 2H), 6.67 (d, J=8.7Hz, 2H), 6.99 (dd, J=8.4, 8.4Hz， 1H)， 7.23 (d, J=1.8Hz, IH), 7.48 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.62 (d, J= 1.8Hz， IH)； IR (KBr) 3381, 3350, 1722, 1691, 1630, 1601, 1529, 1458, 1335, 1227, 1188, 1063, 825 cm"1
102： mp 165-167°C Ή NMR (CDCl3) d l.25 (d， J=6.3Hz, 12H), 3.66 (m, 2H), 6.33-6.42 (m, 2H), 6.65 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.10 (dd, J=8.4, 8.4Hz, IH), 7.31 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.40 (s, IH), 7.43 (s， IH) IR (KBr) 3410, 3384, 1626, 1608, 1527, 1466, 1323, 1188, 1126， 1092， 1024, 827 cm"1
103： mp 174-176°C; Ή NME (CDC13) δ 1.24 (d, J=6.3Hz, 6H), 1.25 (d, J=6.3Hz, 6H), 2.10 (s, 3H), 3.58-3.74 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.73 (s, 3H)， 6.62 (d, J=8.4Hz, 2H)， 6.65 (d, J=8.4Hz; 2H), 6.77 (s， IH), 7.01 (d, J=8.4Hz, 2H) 7.25 (d, J=8.4Hz, 2H) IR (KBr) 3400, 1709, 1614, 1587, 1527, 1462, 1325, 1246， 1213, 1182， 1072, 823 cm"1
104： mp 126-127°C; ¾ NMR (CDC13) 50.98 (t, J=6.9Hz, 3H)， 1.24 (d, J=6.3Hz, 6H), 1.25 (d， J= 6.3Hz, 6H), 2.11 (s, 3H)， 3.43 (s， 3H), 3.68 (m， 2H)， 4.00 (q, J=6.9Hz, 2H), 6.61 (d, J=8.7Hz, 2H)， 6.65 (d, J=8.7Hz, 2H), 6.98 (d, 8.7Hz, 2H)， 7.45 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.60 (s, IH) 105： Ή NMR (DMSO-d6) (5 1.26 (d, J=6.6Hz, 12H)， 3.71 (septet, J=6.6Hz, 2H), 7.20-7.40 (m, 4H), 7.50-7.63 (m, 4H)
106： ¾ NMR (CDC13) 30.90 (d, J=6.3Hz, 6H), 1.24-1.27 (m, 12H), 1.97 (s， 3H), 1.98 (s, 3H), 2.08 (s， 3H), 3.46 (brs, 2H), 3.63-3.73 (m, 3H)， 6.66 (d, J= 8.1Hz, 4H), 6.95 (d， J=8.4Hz, 2H), 7.12 (d, J=8.1Hz, 2H)
107： mp 110-112 °C; Ή NMR (CDC13) (5 1.25 (d, J=6.3Hz, 6H)， 1.26 (d， J=6.0Hz, 6H), 2.08 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 3.62 (brs, 2H)， 3.63-3.72 (m， 2H), 6.62-6.68 (m， 4H)， 7.01 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.05 (s, IH), 7.14 (d, J=8.7Hz, 2H)； IR (KBr): 3403, 2964, 2919, 1610, 1521， 1463, 1382, 1317, 1294, 1247, 1182, 987, 821, 806 cm-1
108： Ή NMR (CDC13) (5 1.24 (d, J=6.3Hz, 6H), 1.25 (d, J=6.3Hz, 6H), 3.66 (septet,
J=6.3Hz, 1H)， 3.69 (septet, J=6.3Hz, IH), 6.61 (d， J=8.7Hz, 2H)， 6.67 (d， J=8.7Hz, 2H), 7.16 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.27 (d, J=8.1Hz, IH), 7.46 (d, J=8.7Hz, 2H)， 7.70 (dd, J=8.1, 2.1Hz, IH), 7.88 (d, J=2.1Hz, IH)
109： ¾ NMR (CDCl3) d l.24 (d, J=6.3Hz, 6H), 1.26 (d， J=6.3Hz, 6H), 2.37 (s， 3H)， 3.66 (septet, J=6.3Hz, IH), 3.68 (septet, J=6.3Hz, IH), 6.61 (d, J=8.7Hz, 2H)， 6.65 (s, IH), 7.15
(d, J=8.7Hz, 2H), 7.16 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.18 (d， J=8.7Hz, 2H)， 7.26 (s， 1H)， 7.66 (s, IH)
110： Ή NMR (CDCl3) d 1.25 (d, J=6.3Hz, 12H), 2.37 (s, 3H), 3.6 (brs, 4H), 3.67 (septet, J=6.3Hz, IH), 3.67 (septet, J=6.3Hz, IH), 6.62 (d, J=8.7Hz, 2H), 6.66 (d, J=8.7Hz, 2H), 6.67 (s, IH), 7.00 (s, IH), 7.18 (d, J=8.7Hz, 2H)， 7.31 (d, J=8.7Hz, 2H)
112： Ή NMR (COCl3) 6 1.16 (d, J=6.6Hz, 6H)， 1.27 (d, J=6.3Hz, 6H), 2.91 (s, 3H), 3.69 (septet, J=6.3Hz, IH), 4.94 (septet, J=6.6Hz， 1H)， 6.69 (d, J=8.6Hz; 2H), 6.75 (s, IH), 7.14 (d， J=8.6Hz, 2H), 7.29 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.35 (d, J=7.8Hz, IH), 7.44 (dd, J=7.8, 1.5Hz' IH), 7.67 (d, J=8.3Hz， 2H), 7.91 (d, J=1.5Hz, IH)
113： ¾ NMR (CDC13) δ 1.15 (d, J=6.9Hz, 6H)， 1.27 (d, J=6.3Hz, 6H), 2.09 (s, 3H), 3.70 (septet, J=6.3Hz, IH), 4.93 (septet, J=6.9Hz, IH), 6.71 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.19-7.41 (m， 7H), 7.69 (d, J=8.7Hz, 2H), 8.62 (s， IH) L6
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130 : mp 199-201°C; ¾ NMR (CDCl3) d 1.25 (d, J=6.3Hz, 12H), 2.07 (s, 3H), 3.45 (s， 3H)， 3.68 (m, 2H), 6.65 (d, J=8.4Hz, 4H)， 7.01 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.45 (d， J=8.4Hz, 2H), 7.84 (s, IH)； IR (KBr) 3350, 2968, 1703, 1614, 1523, 1375, 1319, 1211, 1182， 1107, 1004, 823, 812 cm"1
131： Ή NMR (CDC13) (5 1.24 (d, J=6.3Hz, 6H), 1.26 (d, J=6.3Hz, 6H)， 3.48 (s, 3H)， 3.66 (septet, J=6.3Hz, IH), 3.70 (septet, J=6.3Hz, IH), 3.73 (s, 3H), 5.88 (s， IH), 6.46 (s, IH), 6.67 (d, J=8.7Hz, 4H), 7.29 (d， J=8.7Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.7Hz, 2H)
132： mp 161-163°C; ¾ NMR (CDC13) d 0.76 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.24 (d, J=6.3Hz, 6H), 1.25 (d, J= 6.3Hz, 6H), 1.38 (m, 2H)， 2.11 (s， 3H), 3.43 (s, 3H), 3.68 (m, 2H), 3.91 (t, J=6.6Hz, 2H), 6.61 (d, J=8.7Hz, 2H), 6.65 (d, J=8.7Hz, 2H), 6.98 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.45 (d, J=8.7Hz, 2H)， 7.61 (s， IH)
133： mp 167-169°C; Ή NMR (CDC13) δ 1.24 (d, J=6.3Hz, 6H), 1.25 (d， J=6.3Hz, 6H)，
3.55-3.75 (m, 2H), 3.79 (s, 3H)， 6.31-6.42 (m, 2H), 6.65 (d, J=8.7Hz, 2H), 6.90 (s, 1H)， 7.14 (m, IH), 7.32 (brs, 1H)， 7.34 (d, J=8.7Hz, 2H)； IR (KBr) 3408, 3365, 1626, 1608， 1527, 1487, 1464, 1377, 1321, 1232, 1221, 1184, 1122, 1036, 1024, 825 cm"1
134： mp 164-166°C; Ή NMR (CDCl3) i 1.24 (d, J=6.3Hz, 6H), 1.25 (d， J=6.3Hz, 6H)， 3.56-3.74 (m, 2H), 3.78 (s, 3H)， 6.33-6.44 (m， 2H), 6.62 (d, J=8.7Hz, 2H), 6.87 (s， IH), 7.14 (m， IH), 7.37 (s, 1H)， 7.38 (d， J=8.7Hz, 2H)； IR (KBr) 3381, 1628, 1610, 1529, 1483, 1375, 1329, 1211， 1184, 1038, 1022, 825 cm 1
135 ^H-NMR (CDCla+CDgOD) ^ 1.27(d, J=6.3Hz, 12H), 1.28(s， 3H), 2.28(s, 3H), 3.65(m, IH), 6.45-6.56(m, 2H), 6.68-6.86(m, 3H), 7.01-7.15(m, 3)
136： Ή NMR (CDC13) δ 1.24 (d, J=6.3Hz, 6H), 1.25 (d, J=6.3Hz, 6H)， 3.62 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.67 (septet, J=6.3Hz, 1H)， 3.69 (septet, J=6.3Hz, 1H)， 3.72 (s， 3H), 6.64 (d, J=8.7Hz; 2H), 6.65 (d, J=8.7Hz, 2H), 6.67 (s, 1H)， 7.23 (d, J=8.7Hz, 2H)， 7.43 (d， J=8.7Hz, 2H) 137： ¾ NMR (CDClg) ^ 1.25 (s, 6H), 1.27 (s, 6H)， 3.70 (s， 6H), 3.66-3.78 (m, 2H), 7.20 (d, J=8.4, 4H), 7.37 (d， J=8.4, 4H), 7.72 (s, 2H)
138： mp 111-113 °C; Ή NMR (5 1.236 and 1.242 (each d， J=6.4Hz, 3H), 3.60-3.70 (m， 2H), 3.75 (s, 3H), 6.61 and 6.65 (each d, J=8.5Hz, 2H), 7.18 and 7.23 (each d， J=8.5Hz, 2H), 7.40 (dd, J=1.5, 8.5Hz' 1H), 7.45 (dd, J=8.1, 8.1Hz, 1H).
139： mp 157-159°C; Ή NMR (CDC13) (5 1.24 (d, J=6.3Hz, 6H), 1.25 (d, J=6.3Hz, 6H), 2.11 (s， 3H), 3.53-3.75 (m, 2H), 3.61 (s, 3H)， 3.75 (s, 3H)， 6.32-6.43 (m, 2H), 6.63 (d, J=8.7Hz, 2H), 6.77 (s， 1H)， 6.93 (m， 1H) 7.25 (d, J=8.7Hz, 2H)； IR (KBr) 3400, 1709, 1630, 1614, 1587, 1527, 1462, 1331， 1250, 1213， 1182, 1066, 825 cm—1
140： mp 120-122。C; Ή NMR 5 1.23 (d, J=6.1Hz, 3H)， 1.24 (d, J=6.4Hz, 3H)， 3.60-3.70 (m, 2H), 3.65 (s， 3H)， 6.62 (d， J=8.2Hz, 2H), 6.65 (d, J=8.3Hz， 2H), 7.14 (dd, J=l.l, 8.5Hz, 2H), 7.40 (dd, J=1.9, 11.2Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.8Hz, 2H)， 7.71 (dd, J=0.5, 1.9Hz, 1H).
141： Ή NMR (CDClg) (J 1.25-1.28 (m， 12H), 1.98 (s, 3H), 1.99 (s， 3H), 2.01 (s， 3H), 3.62 (brs, 2H), 3.59-3.73 (m， 2H)， 4.90 (s， 1H)， 6.36-6.45 (m, 2H), 6.70-6.73 (m, 2H), 6.88-6.93 (m, 1H), 7.08-7.14 (m， 2H)
142： mp 160-164 °C; Ή NMR ^ 1.235 (d， J=6.0Hz, 3H), 1.244 (d, J=6.3Hz, 3H), 3.6-3.7 (m, 2H)， 3.70 (s， 3H)， 6.61 (d， J=9.1Hz, 2H), 6.64 (d, J=9.0Hz, 2H), 7.20 (dd, J=1.6, 8.8Hz, 2H), 7.22 (dd, J=6.4, 10.5Hz, 1H), 7.40 (dd, J=l,8, 8.7Hz, 1H).
143： Ή NMR (CDC13) ό" 1.26-1.30 (m， 12H), 1.95 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 2.01 (s， 3H)， 3.70 (brs, 2H), 3.65-3.73 (m， 2H), 4.91 (s， 1H), 6.71-6.83 (m, 5H)， 7.11 (d， J=8.4Hz, 2H)
144： Ή NMR (CDCl3) d 1.25-1.31 (m, 12H), 1.95 (s， 3H), 1.96 (s, 3H), 2.01 (s， 3H)， 3.64- 3.72 (m, 2H), 3.83 (brs, 2H), 4.84 (s， 1H), 6.67 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.78-6.84 (m, 1H), 6.93- 6.97 (m, 4H)
145： Ή NMR (CDC13) (5 1.25-1.31 (m， 12H), 1.97 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 3.60- 3.72 (m, 2H), 3.83 (brs, 2H), 4.83 (s, 1H), 6.35-6.44 (m， 2H), 6.78-6.98 (m, 4H)
146 ： IR (Nujol); 3153, 3047, 2056, 1612, 1596, 1587, 1575, 1519, 1413， 1394, 1375, 1207, TOI
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6SZ00/Z0df/X3d 9TZ.S0/Z0 OAV 155： Ή NMR (CDClg) (5 1.01 (d, J=6.9Hz, 6H)， 1.261 (d， J=6.3Hz, 6H), 1.93 (nona, J=6.6Hz, 1H)， 2.99 (d, J=6.9Hz, 2H), 3.69 (sept, J=6.3Hz, IH), 3,90 (brs, 2H)， 6.67 (d, J=8.7Hz, 2H)， 6.68 (d, J=8.7Hz, 2H)， 7.33 (d, J=8.7Hz; 4H)
156)： Colorless foam; Ή NMR (CDC13)(5 1.01 (d, J=6.3Hz, 6H), 1.02 (d, J=6.3Hz, 6H), 1.93 (m, 2H), 2.33 (s， 3H), 2.99 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 6.67-6.76 (m, 4H), 7.16-7.21 (m, 5H), 7.64 (s， IH) .
157： mp 175-177°C; Ή NMR (CDC13) (5 1.01 (d, J=6.6Hz, 6H), 1.02 (d, J=6.6Hz, 6H)， 1.83-2.00 (m, 2H), 1.98 (s， 3H), 2.01 (s， 3H), 2.05 (s， 3H), 2.96 (d, J=6.6Hz, 2H), 2.98 (d， J= 6.6Hz, 2H)， 3.50 (s， 3H)， 6.61 (d, J=8.4Hz, 2H)， 6.67 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.93 (d, J =8·4Ηζ， 2H)， 7.04 (d, J=8.4Hz, 2H)； IR(KBr) 3386, 1712, 1614, 1523, 1321, 1302, 1250, 1219, 1182, 822 cm'1
158： Ή NMR (CDC13) 5 1.36 (s, 12H), 1.98 (s, 12H)， 3.17 (s, 4H), 6.77 (d, J=8.6Hz, 4H), 6.99 (d, J=8.6Hz, 4H)
159： mp 149-151°C; ¾ NMR (CDCl3)d0.99 (d, J=6.6Hz, 6H), 1.00 (d， J=6.6Hz, 6H), 1.94 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.50 (s， 3H), 3.69 (m, 4H), 7.25 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.27 (d,
J=8.7Hz, 2H)， 7.32 (d, J =8.7Hz, 2H), 7.69 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.81 (s, IH)
160： Ή NMR (CDC13)(5 1.31 (s, 12H), 1.99 (s， 12H), 3.14 (s, 4H), 3.26(s, 6H), 4.1(brs, 2H), 6.71 (d, J=8.4Hz, 4H)， 6.99 (d, J=8.4Hz, 4H) 161： Ή NMR (CDC13) δ 1.01 (d, J=6.6Hz, 12H), 1.93 (nona, J=6.6Hz, 2H), 2.99 (d, J=6.6Hz, 4H), 3.99 (brs, 2H), 6.69 (d, J=8.4Hz, 4H), 7.34 (d, J=8.4Hz, 4H)
162： Ή NMR (CDCl3)d 0.99 (d, J=6.9Hz, 6H), 1.01 (d, J=6.9Hz, 6H), 1.92 (nona, J=6.9Hz, 1H)， 1.99 (nona, J=6.9Hz, IH), 2.97 (d, J=6.9Hz, 2H), 2.99 (d, J=6.9Hz, 2H)， 3.48 (s, 3H)， 3.73 (s, 3H), 5.87 (s; IH), 6.45 (s, 1H)， 6.68 (d, J=8.7Hz, 4H), 7.28 (d， J=8.7Hz, 2H), 7.48 (d， J=8.7Hz, 2H)
163： mp 152-153°C; Ή NME (CDC13) 51.02 (d, J=6.6Hz, 6H), 1.25 (d， J=6.3Hz, 6H)， 1.93 (m, 1H)， 2.01 (s, 3H), 2.99 (d, J=6.9Hz, 2H), 3.43 (s, 3H)， 3.56 (s， 3H), 3.67 (m, IH), 6.63 (d, εοχ
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(HT
6SZ00/Z0df/X3d 9TZ.S0/Z0 OAV 3004, 2827, 1627, 1610, 1529, 1494, 1467, 1315, 1249， 1213, 1168, 1118,1031, 825 cm"1
198 :mp 177-179 °C; Ή NMR (CDC13) 50.25-0.30 (m， 4H)， 0.55-0.62 (m, 4H), 1.09-1.15 (m, 2H), 2.05 (s， 6H), 2.12 (s, 3H)， 2.99 (d, J=6.9Hz, 4H)， 4.00 (brs, 2H), 6.35-6.48 (m, 4H), 6.89-6.95 (m, 1H)， 6.98 (s, IH), 6.98-7.10 (m, IH)； IR (KBr): 3411, 3075, 3002, 1627, 1521, 1471, 1415, 1322, 1234, 1166, 1097, 825， 809 cm"1
199： mp 166-168°C; Ή NMR (CDC13) 50.22-0.32 (m， 4H), 0.54-0.64 (m, 4H), 1.03-1.21 (m, 2H), 2.12 (brs, 3H), 2.93-3.02 (m, 4H), 3.65 (s, 3H), 6.31-6.48 (m, 4H)， 6.98-7.13 (m, 2H), 7.18-7.29 (m, 2H)； IR (KBr) 3386, 3003, 1720, 1630' 1527, 1469, 1257, 1236, 1174, 1126, 827 cm"1
200： mp 152-154°C; Ή NMR (CDC13) 50.22-0.32 (m， 4H), 0.54-0.64 (m, 4H), 1.03-1.21 (m， 2H), 2.72 (s, 3H), 2.93-3.05 (m， 4H), 3.65 (s， 3H), 6.32-6.42 (m, 2H)， 6.67 (d, J=8.4Hz, 2H); 7.05-7.31 (m, 5H) IR (KBr) 3384, 2999, 1718, 1631， 1614, 1527, 1468, 1321, 1252, 1182, 1132, 1074, 823, 800 cm"1 201 :mp 157-159 °C; Ή NMR (CDC13) (50.24-0.30 (m, 4H), 0.54-0.62 (m， 4H), 1.09-1.16 (m， 2H)， 2.05 (s， 6H), 2.20 (s， 3H), 2.98-3.02 (m， 4H), 3.91 (brs, 2H), 6.38-6.48 (m， 2H), 6.67 (d, J=8.7Hz, 2H), 6.89-6.95 (m, 1H)， 7.01 (s, 1H)， 7.18 (d, J=8.1Hz, IH)； IR (KBr): 3417, 3000, 2919, 2867, 1627, 1612, 1521, 1469, 1317， 1253, 1234, 1168, 1134, 1118， 1099， 821 cm 1 202( : mp 149-151°C; Ή NMR (CDC13) (50.20-0.31 (m, 4H), 0.53-0.64 (m， 4H), 1.03-1.20 (m， 2H), 2.94-3.04 (m, 4H), 3.67 (s， 3H), 3.79 (s， 3H), 6.31-6.50 (m， 4H)， 7.00 (t, J=8.7Hz, IH), 7.25 (m， 1H)， 7.30 (t, J=8.7Hz, 1H)， 7.58 (m， IH) IR (KBr) 3425, 3390, 3001, 1726, 1630, 1529, 1460, 1335, 1323, 1250， 1223, 1174, 1132， 1053, 829 cm"1
203： mp 163- 166°C; Ή NMR (CDCl3) d 0.27 (m， 4H)， 0.58 (m, 4H), 1.14 (m, 2H)， 2.28 (s， 3H), 3.01 (d, J=7.2Hz, 4H), 6.68 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.69 (d, J=8.7Hz, 2H), 6.17 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.20 (s, 1H)， 7.31 (s, IH), 7.33 (d, J=8.7Hz, 2H)； IR (KBr) 3404, 1610, 1527, 1469, 1315, 1259， 1238， 1182， 823 cm-1
204： mp 131- 133°C; Ή NMR (CDC13) δ 0.22-0.30 (m, 4H), 0.52-0.62 (m, 4H), 1.05-1.21 (m， 2H), 2.97-3.04 (m, 4H), 3.79 (s， 3H), 6.67 (d， J=8.7Hz, 2H), 6.69 (d， J=8.7Hz, 2H), 6.89 (s, 1H)， 7.35 (d, J=8.7Hz, 2H)， 7.36 (s, IH), 7.39 (d， J=8.7Hz, 2H)； IR (KBr) 3410, 2999, 2835, 1610, 1529, 1485, 1464, 1319, 1242, 1213, 1180， 1036， 1020, 822 cm"1
205： Ή NMR (CDC13) (50.22-0.30 (m， 4H), 0.54-0.62 (m, 4H), 1.05-1.18 (m, 2H)， 2.99 (d， J=6.9Hz, 2H), 3.02 (d, J=7.8Hz, 2H)， 4.11 (brs, 2H), 6.64 (d, J=8.7Hz, 2H), 6.69 (d,
J=8.7Hz, 2H), 7.17 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.1Hz, 1H)， 7.47 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.70 (dd, J=8.1, 1.8Hz, IH), 7.89 (d， J=1.8Hz, IH)
206： mp 148-149°C; Ή NMR (CDCl3) d 0.28 (m, 4H), 0.59 (m， 4H)， 1.13 (m, 2H), 2.19 (s， 3H), 3.00 (m, 4H), 6.37 (dd, J=12.3, 2.1Hz, IH), 7.45 (dd, J=8.4， 2.1Hz, 1H)， 6.70 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.03 (dd, J= 8.4, 8.4Hz, IH), 7.21 (s， IH), 7.28 (s, 1H)， 7.34 (d， J=8.4Hz, 2H)； IR (KBr) 3404, 1626, 1610, 1525, 1469, 1317, 1176, 1122， 823, 802 cm—1
207： Ή NMR (CDC13) (50.24-0.30 (m， 4H)， 0.53-0.61 (m， 4H)， 1.06-1.19 (m, 2H), 3.01 (d, J=6.9Hz, 4H)， 3.84 (brs, 4H), 6.67 (d, J=8.9Hz, 2H), 6.69 (d, J=8.9Hz, 2H), 6.93 (d, J=1.7Hz, IH), 6.99 (dd, J=7.7, 1.7Hz, IH), 7.14 (d, J=7.7Hz, 1H)， 7.31 (d, J=8.9Hz, 2H), 7.44 (d, J=8.9Hz, 2H)
208： mp 146-148°C; Ή NMR (CDC13)(50.26 (m, 4H), 0.57 (m， 4H), 1.12 (m, 2H), 3.00 (m, 4H), 3.78 (s, 3H)， 6.37 (dd, J=13.5, 2.4Hz, IH), 6.43 (dd, J=8.4, 2.4Hz, IH), 6.68 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.89 (s, IH), 7.15 (dd, J= 8.4, 8.4Hz, 1H)， 7.31 (s, 1H)， 7.35 (d, J=8.4Hz, 2H)
209 :mp 183-185 °C; ¾ NMR (CDC13)0" 0.23-0.30 (m， 4H), 0.54-0.63 (m， 4H), 1.10-1.18 (m， 2H), 2.03 (s, 6H), 2.12 (s， 3H), 2.99 (d, J=7.2Hz, 2H), 3.01 (d, J=7.2Hz, 2H), 3.91 (brs, 2H),
6.36-6.47 (in, 2H), 6.69 (d， J=8.4Hz, 2H)， 6.97-6.99 (m, 3H), 7.05-7.11 (m， IH)； IR (KBr): 3419, 3002, 2919, 2867, 1630, 1612, 1521, 1469, 1315, 1251, 1238, 1176, 1101, 821 cm"1 210:mp 174-176 °C; Ή NMR (CDCl3)d 0.23-0.29 (m， 4H)， 0.54-0.64 (m， 4H), 1.09-1.17 (m, 2H), 2.07 (s, 3H)， 2.24 (s, 3H), 2.99 (d, J=6.9Hz, 2H), 3.01 (d, J=7.2Hz, 2H), 3.97 (brs, 2H), 6.35-6.47 (m, 2H), 6.69 (d， J=8.4Hz, 2H)， 7.02-7.07 (m, 4H)； IR (KBr): 3421, 3077, 3002, 1627, 1612, 1523， 1469, 1317, 1253, 1234, 1207, 1114, 808 cm"1 211： Ή NMR (CDClg) 50.28-0.31 (m， 4H), 0.57-0.62 (m, 4H)， 1.16-1.23 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.98 (s， 3H), 2.03 (s， 3H)， 3.03 (d, J=6.6Hz; 2H)， 3.04 (d, J=6.9Hz, 2H)， 3.84 (d, J=1.8Hz， 3H), 3.85 (d, J=2.1Hz, 3H), 4.41 (brs, 2H), 5.00 (s, IH), 6.60-6.71 (m， 5H), 6.80- 6.84 (m, IH)
212： Ή NMR (CDClg) δ 0.28-0.31 (m， 4H), 0.57-0.62 (m, 4H), 1.16-1.22 (m， 2H)， 2.00 (s， 3H), 2.01 (s, 3H), 2.07 (s， 3H)， 3.03 (d, J=6.9Hz, 4H)， 3.35 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.41 (brs, 2H)， 6.58-6.59 (m, 1H)， 6.64-6.67 (m, 3H), 6.76-6.82 (m, 2H)
213： mp 171-174°C; Ή NMR (CDC13) (50.26 (m, 2H), 0.58 (m, 2H), 1.13 (m， 1H)， 1.24 (d, J=6.3Hz, 6H), 3.00 (d, J=6.9Hz, 2H)， 3.67 (m, 1H)， 3.67 (s, 3H)， 3.85 (s, 3H), 6.63 (d, J=8.7Hz, 2H)， 6.65 (d, J=8.7Hz, 2H), 6.85 (s, IH), 7.19 (d， J=8.7Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.81 (s, IH)
214： Ή NMR (CDCl3) d 0.27-0.30 (m, 4H), 0.56-0.62 (m, 4H), 1.10-1.20 (m, 2H)， 1.97 (s， 3H)， 1.98 (s， 3H), 2.00 (s， 3H), 2.98-3.04 (m, 4H), 4.15 (brs, 2H), 4.87 (s， IH), 6.38-6.49 (m， 2H), 6.74-6.77 (m, 2H), 6.89-6.95 (m, IH), 7.10-7.15 (m, 2H)
215： mp 206-209°C; Ή NMR (CDC13) δ 0.23-0.32 (m， 4H), 0.53-0.63 (m, 4H), 1.05-1.20 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.95-3.06 (m, 4H), 3.50 (s, 3H), 6.62 (d, J=8.7Hz, 2H), 6.69 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.94 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.05 (d, J=8.4Hz, 2H)； IR (KBr) 3419， 3377, 1724, 1614, 1525， 1321, 1300, 1248, 1213, 1182, 1126, 820 cm 1
217： mp 151-152°C; Ή NMR (CDC13) d 0.27 (m, 4H), 0.58 (m, 4H)， 1.13 (m， 2H)， 3.01 (d, J=6.9Hz, 4H)， 6.73 (d, J=9.0Hz, 4H), 7.32 (d, J=9.0Hz, 4H), 7.41 (s, 2H)； IR (KBr) 3404，
1608, 1527, 1317, 1257, 1234, 1180, 1095, 1032, 822 cm"1
218： mp 173-175°C; Ή NMR (CDC13) (50.22-0.31 (m, 4H), 0.54-0.64 (m, 4H), 1.04-1.20 (m, 2H)， 2.93-3.03 (m, 4H), 3.77 (s， 3H), 6.33-6.50 (m， 4H), 6.88 (s， IH), 7.11-7.20 (m, 2H), 7.33 (brs, IH)； IR (KBr) 3410, 3005， 2843, 1628, 1531, 1489, 1375, 1323, 1219, 1173, 1124, 1022, 825， 810 cm"1
219： ¾ NMR (CDC13) δ 0.24-0.31 (m， 2H), 0.55-0.62 (m， 2H), 1.08-1.18 (m, 1H)， 1.26 (d, J=6.3Hz, 6H), 3.02 (d, J=6.9Hz, 2H)， 3.69 (sept, J=6.3Hz, IH), 3.94 (brs, 2H)， 6.64-6.72 (m, 4H), 7.31-7.38 (m， 4H)
220： Ή NMR (CDC13) 5 0.24-0.30 (m, 4H)， 0.54-0.61 (m， 4H), 1.05- 1.20 (m, 2H), 3.01 (d, J=6.9Hz, 4H), 4.1 (brs, 2H)， 6.69 (d， J=8.6Hz, 4H), 7.15 (t, J=9.3Hz, 2H), 7.42 (d， J=8.6Hz, 4H)
221： Ή NMR (CDC13) (J 0.24-0.30 (m, 4H), 0.55-0.62 (m, 4H), 1.05- 1.20 (m, 2H), 3.02 (d, J=6.9Hz, 4H), 4.09 (brs, 2H)， 6.70 (d， J=8.4Hz, 4H), 7.34 (d, J=8.4Hz, 4H)
222： ¾ NMR (CDCl3) d 0.21-0.31 (m, 4H), 0.52-0.62 (m, 4H), 1.06- 1.20 (m, 2H), 3.00 (d, J=7.2Hz, 2H)， 3.02 (d, J=6.9Hz, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.73 (s， 3H), 3.97 (brs, 2H), 5.87 (s， 1H)， 6.45 (s, IH), 6.69 (d, J=8.7Hz, 2H)， 6.70 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.29 (d， J=8.7Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.7Hz, 2H)
223： Ή NMR (CDC13) 50.22-0.31 (m, 4H), 0.52-0.62 (m， 4H), 1.07- 1.21 (m， 2H), 3.00 (d, J=7.2Hz, 2H), 3.02 (d, J=6.9Hz， 2H), 3.61 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.72 (s， 3H), 3.9 (brs, 2H), 6.66 (s, IH), 6.68 (d， J=8.7Hz， 2H)， 6.69 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.24 (d， J=8.7Hz, 2H), 7.44 (d， J=8.7Hz, 2H)
224： mp 164-165°C; Ή NMR (CDC13) 5 0.27 (m, 2H), 0.58 (m, 2H), 1.13 (m, 1H)， 1.25 (d， J=6.3Hz, 6H), 2.10 (s, 3H)， 3.01 (d, J=6.9Hz, 2H), 3.43 (s, 3H); 3.56 (s, 3H)， 3.67 (m, 1H)， 6.63 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.68 (d, J=8.4Hz， 2H), 6.97 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.46 (d, J=8.4Hz, 2H)， 7.62 (s, IH)
225： mp 158-161°C; Ή NMR (CDC13) 50.27 (m, 2H), 0.57 (m, 2H), 1.13 (m; IH), 1.25 (d, J=6.3Hz, 6H)， 2.09 (s， 3H)， 3.00 (d， J=6.9Hz, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.69 (m, IH), 6.65 (d, J=8.4Hz, 4H), 6.98 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.45 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.63 (s， IH)
226： mp 181-183°C; Ή NMR (CDCl3) d 0.22-0.30 (m, 4H)， 0.53-0.62 (m, 4H), 1.05- 1.19 (m, 2H), 2.09 (s， 3H)， 3.00 (d; J=6.9Hz, 4H), 3.62 (s， 3H), 3.72 (s， 3H), 6.65 (d， J=8.7Hz, 2H), 6.68 (d, J=8.7Hz, 2H)， 6.76 (s, 1H)， 7.02 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.26 (d， J=8.7Hz, 2H) ； IR (KBr) 3384， 1701, 1614, 1587, 1527, 1464, 1323, 1248, 1215, 1182, 1072, 825 cm-1
227： mp 159-162°C; Ή ΝΜΕ (CDC13) 5 0.23-0.31 (m, 4H), 0.54-0.63 (m, 4H), 1.06-1.19 (m， z
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'Ρ) LS'Z '(HS 's) U Z '(RZ
6Si00/i0df/X3d 9UZ.S0/Z0 OAV 235： ¾ NMR (CDCl3) d 1.50-1.76 (m, 12H), 2.00-2.04 (m, 4H)， 3.75-3.81 (m, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.90 (brs, 2H), 6.36-6.45 (m, 4H), 6.89 (s， 2H), 7.16-7.22 (m， 2H)
236： Ή NMR (CDCl3) d 1.48-1.79 (m, 12H), 1.99 (s， 6H), 2.03-2.10 (m, 4H), 2.06 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.78 (brs, 2H), 3.82-3.86 (m， 2H), 6.67 (d, J=8.4Hz, 4H), 6.96 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.11 (d, J=8.7Hz, 2H)
237： Ή NMR (CDCl3) d 1.51-1.80 (m， 12H), 1.96 (s, 3H)， 1.97 (s， 3H), 2.01 (s, 3H), 2.03- 2.10 (m， 4H), 3.79 (brs, 2H), 3,80-3.88 (m， 2H), 4.90 (s， 1H)' 6.67 (d, J=8.7Hz, 2H), 6.72 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.96 (d, J=8.7Hz, 2H)， 7.11 (d, J=8.4Hz, 2H)
238： mp 213-215°C; Ή NMR (CDCl3)d 1.40-1.83 (m, 12H), 1.95-2.12 (m, 4H), 1,98 (s,3H), 2.01 (s， 3H), 2.05 (s， 3H), 3.49 (s， 3H), 3.75-3.88 (m, 2H), 6.61 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.66 (d,
J=8.4Hz, 2H), 6.92 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.03 (d, J=8.4Hz, 2H)； IR (KBr) 3402, 1718， 1612, 1522, 1311， 1300, 1217, 1182, 1124, 818cm"1
240： mp 139-140°C; Ή NMR (CDC13) (5 1.45-1.76 (m, 12H)， 2.05 (m， 4H)， 3.70 (s, 3H), 3.83 (m， 2H), 6.63 (d， J=8.4Hz, 2H), 6.68 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.17 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.38 (d, J=8.1Hz, IH), 7.47 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.64 (dd, J=8.1, 2.1Hz, IH), 7.89 (d, J=2.1Hz, IH)； IR (KBr) 3396, 1720, 1705, 1608, 1529, 1483, 1435, 1313, 1238, 1184, 820 cm—1
241： mp 153-155°C; Ή NMR (CDC13) (5 1.46-1.80 (m, 12H), 2.05 (m, 4H), 2.34 (s， 3H), 3.67 (s, 3H)， 3.83 (m, 2H), 6.63 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.66 (d， J=8.4Hz, 2H), 7.14 (d， J=8.4Hz, 4H)， 7.23 s, 1H)， 7.64 (s， IH)； IR (KBr) 3398, 1693, 1610, 1527, 1487， 1308, 1281' 1232， 1182, 1103， 820 cm"1
242： mp 188-190°C; Ή NMR (CDC13) 5 1.42-1.83 (m， 12H), 1.97-2.13 (m, 4H), 2.27 (s,3H), 3.67 (s， 3H)， 3.76-3.88 (m, 2H), 6.62 (d， J=8.4Hz, 2H), 6.65 (d， J=8.4Hz, 2H), 7.13 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.1Hz, 1H)， 7.23 (d, J=8.4Hz, 2H) 7.28 (d， J=8.1Hz， IH)； IR ' (KBr) 3413, 1720, 1610, 1523, 1471, 1439, 1306, 1244,1 182, 1072, 814 cm"1
243： mp 169-172°C; Ή NMR (CDC13) (5 1.43-1.82 (m， 12H), 1.97-2.12 (m, 4H)， 3.67 (s,3H), 3.85 (s, 3H), 3.76-3.90 (m, 2H), 6.63 (d, J=9.0Hz, 2H)， 6.65 (d, J=9.0Hz, 2H), 6.86 (s,lH), 7.18 (d, J=9.0Hz, 2H)， 7.44 (d， J=9.0Hz， 2H), 7.81 (s， IH)； IR (KBr) 3384, 1682, 1610, 1527, 1493， 1441, 1317, 1257, 1215, 1186， 829 cm"1
244： mp 156- 158°C; Ή NMR (CDCl3) d 1.43-1.82 (m， 12H), 1.97-2.11 (m, 4H), 3.71 (s,3H), 3.84 (s, 3H)， 3.73-3.85 (m， 2H), 6.30-6.46 (m， 4H)， 6.84 (s, IH), 7.06-7.20 (m， 2H),7.88 (s, lH)； IR(KBr) 3413, 3381, 1705, 1628, 1535, 1500, 1338, 1319， 1248, 1209, 1176, 1122， 833 cm'1
245 : Ή NMR (CDC13) 5 1.51-1.79 (m, 12H), 1.98 (s, 12H), 2.01-2.09 (m, 4H), 3.68 (brs, 2H), 3.80-3.88 (m, 2H), 6.67 (d, J=8.4Hz, 4H), 6.97 (d， J=8.4Hz, 4H)
246： mp 161- 162°C; Ή NMR (CDC13) (5 1.46- 1.80 (m, 12H)， 2.05 (m， 4H)， 2.10 (s, 3H)， 3.44 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.83 (m, 2H), 6.64 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.67 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.98 (d,
J=8.4Hz, 2H), 7.45 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.62 (s， IH)； IR (KBr) 3386, 1703, 1612, 1523, 1331， 1240， 1215, 1186, 1107, 1003， 833 cm'1
247： mp 148-150°C; Ή NMR (CDC13) 5 1.43- 1.83 (m, 12H)， 1.97-2.13 (m, 4H), 2.20 (s, 3H)， 3.59 (s， 3H), 3.76-3.90 (m, 2H), 6.63 (d, J=8.7Hz, 2H), 6.67 (d， J=8.7Hz, 2H), 6.85 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.46 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.53 (d, J=1.8Hz, IH), 7.74 (d, J=1.8Hz, IH) IR
(KBr) 3398, 1714, 1610, 1525, 1468, 1441, 1329, 1315, 1294, 1265, 1227, 1188, 1149, 823 cm"1
248： mp 157- 159°C; Ή NMR (CDC13) 5 1.43- 1.83 (m, 12H), 1.97-2.13 (m， 4H)， 3.60 (s， 3H), 3.81 (s, 3H), 3.75-3.90 (m, 2H)， 6.62 (d， J=8.4Hz, 2H)， 6.67 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.12 (d, J=8.4Hz, 2H)， 7.19 (d, J=1.8Hz, IH), 7.46 (d, J=1.8Hz, IH), 7.47 (d, J=8.4Hz, 2H)； IR (KBr) 3400, 1716, 1610， 1527, 1471, 1442, 1336, 1269, 1225, 1186, 1061, 823 cm-1
250 : mp 123- 125 °C; Ή NMR (CDC13) (5 1.47-1.74 (m， 12H), 2.01-2.09 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.79 (brs, 2H), 3.71-3.85 (m， 2H)， 6.34-6.43 (m, 2H), 6.66 (d, J=8.7Hz, 2H), 6.84 (s, IH), 7.12-7.22 (m， 4H)； IR (KBr): 3405, 2952, 2863， 1627, 1608， 1527, 1492, 1388, 1313, 1282, 1247, 1213, 1184, 1164, 1120, 827 cm"1
251 : mp 138- 140 °C; Ή NMR (CDCl3) d 1.50-1.78 (m, 12H), 2.01-2.08 (m, 4H), 2.05 (s, 6H), 2.12 (s， 3H)， 3.79 (brs, 2H), 3.75-3.83 (m, 2H)， 6.34-6.45 (m， 4H), 6.87-6.93 (m, IH), 6.98 (s, 1H)， 7.03-7.09 (m， IH)； IR (KBr): 3436, 2954, 2865, 1627, 1571, 1523, 1481, 1469, 1415, 1338, 1240, 1164, 1139' 1097, 829, 817 cm"1
252： ¾ NMR (CDCl3) d 1.51-1.79 (m, 12H), 1.97 (s, 3H), 1.99 (s， 3H), 2.01 (s， 3H), 2.03- 2.10 (m， 4H)， 3.76-3.83 (m， 2H), 3.92 (brs, 2H)， 4.75 (s, 1H)， 6.38-6.50 (m, 4H), 6.86-7.08
(m, 2H)
253 : mp 122- 124 。C; Ή NMR (CDC13) 5 1.51-1.76 (m, 12H), 2.01-2.09 (m, 4H), 2.06 (s, 6H)， 2.21 (s， 3H), 3.78 (brs, 2H)， 3.75-3.87 (m, 2H)， 6.37-6.45 (m， 2H), 6.65 (d， J=8.4Hz, 2H), 6.87-6.93 (m， IH), 7.01 (s， 1H)， 7.17 (d, J=8. lHz, IH)； IR (KBr): 3411, 2952, 2865, 1627, 1612, 1519, 1471， 1313， 11874, 1166, 1101, 825 cm"1
254： mp 153- 155°C; Ή NMR (CDCl3) d 1.42- 1.82 (m， 12H), 1.96-2.13 (m, 4H), 3.66 (s， 3H)， 3.80 (s, 3H), 3.70-3.85 (m， 2H)， 6.32-6.47 (m, 4H)， 6.99 (m, IH), 7.23-7.33 (m, 2H), 7.58 (brs, IH)； IE (KBr) 3396， 1724, 1628, 1529, 1336, 1225, 1055, 827, cm"1
255： mp 168-170°C; Ή NMR (CDC13) 5 1.42-1.83 (m, 12H), 1.97-2.13 (m, 4H), 2.12 (brs, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.70-3.85 (m, 2H), 6.31-6.46 (m， 4H), 6.97-7.12 (m， 2H)， 7.18-7.30 (m,
2H)； IR (KBr) 3415, 3375， 1722, 1628, 1527, 1477, 1336, 1257, 1188, 1120, 1065, 841, 822 cm"1
256 : m 147-149 °C; Ή NME (CDC13) (5 1.50-1.76 (m, 12H), 2.01-2.11 (m, 4H), 2.03 (s, 6H)，
2.13 (s， 3H), 3.75 (brs, 2H)， 3.75-3.87 (m, 2H), 6.34-6.44 (m， 2H), 6.67 (d, J=8.7Hz, 2H), 6.95-6.98 (m, 3H), 7.04-7.09 (m, IH)； IR (KBr): 3407, 2952， 2865, 1627, 1610， 1519， 1471，
1311, 1182, 1101, 823 cm"1
257： ¾ NMR (CDClg) 5 1.55-1.79 (m， 12H), 2.01 (s, 12H), 2.05-2.11 (m, 4H), 3.79-3.82 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.81 (s， 3H), 4.20 (brs, 2H)， 6.59 (s, 2H), 6.66-6.69 (m, 4H)
258 : mp 180- 182 °C; Ή NMR (CDCl3) d 1.50-1.81 (m， 12H), 2.03-2.08 (m, 4H)， 2.08 (s， 3H), 2.26 (s, 3H), 3.78 (brs, 2H)， 3.77-3.85 (m, 2H)， 6.34-6.44 (m, 2H), 6.67 (d, J=8.7Hz, 2H),
7.00-7.05 (m, 4H)； IR (KBr): 3411, 2954, 2863, 1627, 1610， 1521, 1465, 1311, 1249, 1184, 1114, 1066, 825, 808 cm"1 Ι
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269： mp 189-192°C; ¾ NMR (CDC13) (5 1.23-1.83 (m, 12H), 1.97-2.14 (m, 4H)， 2.10 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.73 (s, 3H)， 3.75-3.87 (m， 2H), 6.64 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.66 (d, J=8.4Hz, 2H)， 6.77 (s, 1H)， 7.01 (d, J=8.4Hz, 2H)， 7.25 (d， J=8.4Hz, 2H)； IR (KBr) 3388, 1724, 1614, 1587， 1527, 1471, 1333, 1313, 1284, 1248, 1213, 1184, 1070, 825 cm"1
270： mp 206-208。C; Ή NMR (CDC13) (5 1.42-1.82 (m， 12H), 1.96-2.15 (m， 4H)， 2.11 (s, 3H)， 3.62 (s， 3H), 3.75 (s， 3H), 3.72-3.88 (m, 2H), 6.34-6.45 (m, 2H), 6.64 (d, J=8.7Hz, 2H), 6.77 (s, IH), 6.93 (m， 1H)， 7.24 (d, J=8.7Hz, 2H)； IR (KBr) 3381, 1716, 1630, 1612, 1587, 1527, 1471, 1442, 1333, 1252, 1215, 1190， 1082, 1068, 825 cm"1
271： mp 175-176°C; ¾ NMR (CDC13)^ 1.24 (d, J=6.3Hz, 6H), 1.48-1.78 (m, 6H), 1.98 (s， 3H), 2.01 (s, 3H)， 2.06 (s， 3H), 2.06 (m, 2H), 3.49 (s， 3H), 3.66 (m， IH), 3.83 (m， 1H)， 6.60 (d， J=8.7Hz, 2H)， 6.67 (d, J=8.7Hz, 2H), 6.92 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.04 (d, J=8.7Hz, 2H)
272： mp 141-143°C; Ή NMR (CDC13)(J 1.25 (d, J=6.3Hz, 6H)， 1.42-1.82 (m, 6H)， 1.97-2.12 (m, 2H)， 2.34 (s, 3H)， 3.67 (s， 3H), 3.68 (m， 1H)， 3.82 (m, IH), 6.63 (d， J=8.4Hz, 2H)， 6.64 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.17 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.17 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.24 (s, 1H)， 7.64 (s, IH) ; IR (KBr) 3377, 3352, 1722, 1610, 1527, 1489, 1323, 1305, 1238, 1184, 1101, 822 cm"1
273： mp 212-214°C; Ή NMR (CDC13) 5 1.26 (d, J=6.3Hz, 6H), 1.45-1.75 (m, 6H)， 1.98 (s, 3H), 2.01 (s， 3H), 2.06 (s, 3H), 2.06 (m, 2H), 3.49 (s， 3H)， 3.67 (m， IH), 3.81 (m, 1H)， 6.61 (d, J=8.7Hz, 2H), 6.66 (d, J=8.7Hz， 2H)， 6.93 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.03 (d， J=8.7Hz, 2H)
274： mp 155-157°C; Ή NMR (CDC13) (5 1.24 (d, J=6.3Hz, 6H)， 1.42-1.83 (m， 6H)， 1.98-2.12 (m, 2H), 2.34 (s， 3H), 3.67 (m, 1H)， 3.67 (s， 3H), 3.83 (m, 1H)， 6.61 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.65 (d, J=8.4Hz, 2H)， 7.17 (d, J=8.4Hz, 4H)， 7.23 (s, IH), 7.64 (s, IH)； IR (KBr) 3392, 1703, 1610， 1527, 1493, 1323, 1298, 1234, 1184, 1101, 829 cm"1
275： mp 135-137°C; Ή NMR (CDC13) (51.24 (d, J=6.3Hz; 6H), 1.40-1.83 (m, 6H), 1.96-2.12 (m， 2H), 2.27 (s， 3H), 3.66 (m, IH), 3.66 (s, 3H), 3.82 (m, IH), 6.61 (d, J=S.7Hz, 2H)， 6.65 (d， J=8.7Hz, 2H)， 7.13 (d, J=8.7Hz, 2H)， 7.21 (d, J=8.lHz, IH), 7.23 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.28 (d, J=8.lHz, IH) ; IR (KBr) 3413， 1728， 1610, 1523, 1469, 1306， 1238, 1186, 1147, 1068, 818 cm"1
276： mp 129-130°C; Ή NMR (CDCl3) d 1.24 (d, J=6.3Hz, 6H), 1.47-1.78 (m, 6H), 2.06 (m, 2H), ,3 65 (m, 1H)， 3.70 (s, 3H), 3.84 (m, IH), 6.63 (d, J=8.7Hz, 2H)， 6.68 (d, J=8.7Hz, 2H)， 7.17 (d， J=8.7Hz， 2H), 7.38 (d， J=8.4Hz, IH), 7.47 (d, J=8.7Hz, 2H)， 7.64 (dd; J=8.4, 1.8Hz' IH), 7.89 (d, J=1.8Hz, IH)
277： mp 128-129°C; ¾ NMR (CDCl3) d l.23 (d， J=6.3Hz) 6H), 1.46-1.78 (m, 6H), 2.05 (m, 2H), 3.60 (s, 3H)， 3.65 (m, IH), 3.81 (s， 3H), 3.84 (m, IH), 6.61 (d, J=8.7Hz, 2H), 6.67 (d, J=8.7Hz, 2H)， 7.12 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.19 (d, J=1.5Hz, IH), 7.46 (d， J=1.5Hz, IH), 7.47 (d, J=8.7Hz, 2H)
278： mp 117-119°C; Ή NMR (CDCl3) 5 l.25 (d, J=6.0Hz, 6H), 1.40-1.82 (m， 6H)， 1.96-2.12 (m， 2H), 3.66 (s, 3H), 3.67 (m, IH), 3.78 (m, IH), 3.84 (s, 3H), 6.33-6.44 (m, 2H), 6.62 (d， J=8.7Hz, 2H)， 6.87 (s, IH), 7.15 (m, 1H)， 7.18 (d, J=8.7Hz, 2H)， 7.76 (s， IH) IR (KBr) 3373, 1685, 1630， 1608, 1531， 1493, 1442, 1322, 1265， 1242, 1217, 1182, 1111， 1028, 829 cm'1
279： Ή NMR (CDC13) (5" 1.46-1.89 (m, 12H), 1.98-2.10 (m， 4H), 3.62 (s， 3H)， 3.63 (s， 3H), 3.72 (s, 3H), 3.80-3.88 (m, 2H)， 6.65 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.67 (s, 1H)， 6.67 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.23 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.43 (d, J=8.7Hz, 2H)
280：元素分析； Anal Calcd For
Figure imgf000120_0001
· 2.0 HCl - 0.2 ¾0: C, 70.88%, H, 8.00%, N, 5.01%, CI, 12.68%; Found; C, 70.97%, H， 8.02%, N, 5.28%, CI, 12.38%
282： mp 126-127°C; Ή NMR (CDC13) (5 1.24 (d, J=6.0Hz, 6H), 1.73 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 3.67 (m, 1H)， 3.67 (s, 3H), 3.73 (d, J=6.6Hz, 2H), 3.85 (s， 3H)， 5.36 (m, IH), 6.64 (d， J=8.7Hz, 2H), 6.65 (d, J=8.7Hz, 2H), 6.86 (s, IH), 7.19 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.82 (s, IH)
283： mp 158-159。C; Ή NMR (CDCl3) d l.25 (d, J=6.0Hz, 6H), 1.74 (s, 3H), 1.77 (s， 3H)， 2.10 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.56 (s， 3H), 3.67 (m, IH), 3.74 (d, J=6.9Hz, 2H), 5.37 (m, 1H)， 6.63 (d, J=8.7Hz, 2H), 6.68 (d, J=8.7Hz, 2H), 6.98 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.46 (d, J=8.7Hz, 2H)， 7.62 (s， IH)
284： mp 140-142°C; Ή NMR (CDC13) d 1.26 (d， J=6.0Hz, 6H), 1.73 (s, 3H), 1.77 (s, 3H)， 3.10 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.58 (s， 3H), 3.68 (m, IH), 3.72 (d, J=7.5Hz, 2H), 5.37 (m, 1H)， 6.66 (d, J=8.7Hz; 4H), 6.99 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.45 (d, J=8.7Hz, 2H)， 7.64 (s, IH)
285： mp 152- 153 °C; Ή MR 0" 1.25 (d, J=6.3Hz, 3H), 2.21 and 2.29 (each s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.60-3.70 (m, IH), 6.30-6.40 (m， 2H), 6.80 (d, J=8.7Hz; 2H), 7.00-7.30 (m， 5H).
286： mp 125- 126°C; Ή NMR (CDCl3) 5 l.25 (d, J=6.3Hz, 6H)， 1.73 (s, 3H), 1.76 (s, 3H)， 3.67 (m， IH), 3.67 (s, 3H), 3.73 (d, J=6.9Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 5.36 (m, IH), 6.63 (d, J=8.7Hz, 2H), 6.67 (d, J=8.7Hz, 2H), 6.87 (s， IH), 7.18 (d, J=8.7Hz, 2H)， 7.41 (d， J=8.7Hz, 2H)， 7.81 (s, IH)
287： mp 133-135°C; Ή NME (CDCl3) 5 l.24 (d, J=6.3Hz, 6H), 1.73 (s， 3H), 1.77 (s， 3H)， 2.27 (s, 3H), 3.66 (m， IH), 3.67 (s, 3H), 3.73 (d, J=6.6Hz, 2H), 5.37 (m， IH), 6.62 (d，
J=8.7Hz, 2H), 6.67 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.14 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.1Hz, IH), 7.23 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.28 (d, J=8.1Hz, IH)； IE (KBr) 3392, 3357, 1714, 1614, 1527, 1469， 1325, 1308, 1257, 1240, 1184, 1146, 1088, 1070, 820 cm"1
288： mp 140-141°C; Ή NMR (CDC13) 5 1.24 (d, J=6.3Hz, 6H), 1.74 (s, 3H), 1.78 (s， 3H)， 1.98 (s, 3H)， 2.01 (s, 3H), 2.06 (s, 3H)， 3.49 (s, 3H), 3.66 (m, IH), 3.74 (d， J=6.9Hz, 2H)， 5.38 (m, 1H)， 6.61 (d, J=8.7Hz, 2H), 6.69 (d， J=8.7Hz, 2H)， 6.94 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.04 (d, J=8.7Hz, 2H)
289： mp 119- 121°C; Ή NMR (CDC13) d 1.25 (d, J=6.6Hz， 6H)， 1.73 (s, 3H), 1.76 (s， 3H), 2.35 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.68 (m， IH), 3.73 (d， J=6.6Hz, 2H), 5.36 (m, IH), 6.65 (d，
J=8.4Hz, 4H), 7.18 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.18 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.24 (s, 1H)， 7.65 (sd, IH)； IR (KBr) 3383, 1707, 1610, 1527, 1489, 1435, 1321, 1308, 1232, 1184， 1103, 827 cm"1
290： mp 145-147°C; Ή NMR (CDC13) 3 1.26 (d, J=6.0Hz, 6H), 1.74 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 2.01 (s， 3H), 2.05 (s, 3H), 3.50 (s， 3H)， 3.67 (m, 1H)， 3.72 (d， J=6.6Hz; 2H), 5.37 (m, IH), 6.63 (d, J=8.7Hz, 2H), 6.66 (d, J=8.7Hz, 2H)， 6.93 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.05 (d, '60ΐΐ 'fZU Ό8ΤΤ 'LlZl 'Ψ ΖΙ '29ZI 'LIST '96W 'SI9I '8S9I '0891 'S69I (·¾Ε)
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'(HS 's) LLl '(HS 's) l '(H9 'zHS'9=f 'Ρ) ^Ί (εΐθαθ) ΉΜΚ Hi ·'0。 Οΐ.εθΐ dra ： ψ6Ζ 91
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(HT 's) ZZ'L '(RZ ' fS=£ 'Ρ) ZVL '(RZ 'W8=f 'Ρ) 10·ム ΉΖ '¾! , 8=f 'Ρ) 9·9 '(RZ ' V8=£ 'Ρ) 699 '(RZ 'sjq) 99Έ '(HS 9S,S-IS'S '(HS 's) SVZ '(HS 's) VZ m
l'Z- Z '(Rf ） 58Ί-εΛΊ '(RZ 8ΔΊ-Τ9Ί '(HOT '^) 6f Ί"80Ί Ρ(εΐθαθ) HMNHi^OS
6SZ00/Z0df/X3d 9TZ.S0/Z0 OAV 317： Ή ΝΜΙ (CDC13) 32.25 (t， J=2.4Hz, IH), 2.26 (s， 3H), 2.27 (t, J=2.4Hz, IH), 3.78 (s, 3H), 3.98 (d， J=2.4Hz, 2H)， 4.00 (d， J=2.4Hz, 2H), 6.78 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.78 (d, J=8.4Hz, 2H)， 6.83 (s, 1H)， 7.18 (s， 1H)， 7.26 (d， J=8.4Hz, 2H), 7.46 (d, J=8.4Hz, 2H)
318： Ή NMR (CDC13) (5 2.19 (s, 6H), 2.27-2.28 (m, 2H), 3.95 (brs, 2H), 3.97 (d, J=2.4Hz, 4H), 6.46-6.55 (m, 4H), 7.09-7.15 (m, 4H)
319 : Ή NMR (CDClg) δ 2.17 (d, J=0.6Hz, 3H), 2.26 (t, J=2.6Hz, IH), 2.28 (t, J=2.6Hz, 1H)， 3.77 (s, 3H), 3.96 (d， J=2.6Hz, 2H)， 3.98 (d, J=2.6Hz， 2H), 6.45-6.56 (m, 4H), 6.81 (s, 1H)， 7.11-7.24 (m, 3H)
320： Ή NMR (CDClg) 5 1.14 (t, J=7.5Hz, 6H), 1.98 (s， 12H)， 2.18-2.26 (m, 4H)， 3.85 (brs, 2H), 3.95 (brs, 4H)， 6.74 (d, J=8.7Hz, 4H), 7.01 (d, J=8.7Hz, 4H)
321 : mp 170-172°C; Ή NMR (CDC13) (5 1.83 (t, J=2.4Hz， 3H), 1.84 (t， J=2.4Hz, 3H)， 1.97 (s， 3H), 2.00 (s， 3H), 2.05 (s， 3H)， 3.48 (s, 3H), 3.85-3.95 (m, 4H), 6.68 (d， J=8.7Hz, 2H), 6.74 (d, J=8.7Hz, 2H), 6.97 (d, J=8.7Hz, 2H)， 7.08 (d, J=8.7Hz, 2H)； IR (KBr) 3410, 3377, 1726, 1612， 1523， 1317, 1298， 1246, 1215, 820 cm 1
322 : mp 143-145°C; Ή NMR (CDCl3) d 1.83 (t, J=2.4Hz, 3H), 1.84 (t, J=2.4Hz, 3H), 2.10 (s， 3H), 2.25 (s， 3H), 3.54 (s, 3H), 3.85-3.95 (m, 4H), 6.70 (d, J=8.7Hz, 2H)， 6.73 (d， J=8.7Hz, 2H), 7.02 (d, J=8.7Hz, 2H)， 7.18 (d， J=8.7Hz, 2H), 7.53 (s, IH)； IR (KBr) 3377, 1718, 1612' 1523， 1319, 1240， 1196， 1184, 1134, 825 cm"1
323： Ή NMR (CDC13) δ 1.85 (t, J=2.4Hz, 6H), 1.98 (s， 12H)， 3.90 (brs, 2H)， 3.93 (dd, J=4.7Hz, 2.3Hz， 4H)， 6.74 (d, J=8.7Hz, 4H), 7.01 (d, J=8.4Hz, 4H)
324： Colorless foam; Ή NMR (CDC13) 5 1.83 (t, J=2.1Hz, 3H), 1.85 (t, J=2.1Hz, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.04 (s， 3H), 2.05 (s, 3H), 3.50 (s， 3H), 3.83-3.95 (m， 4H), 6.39-6.55 (m, 4H), 6.86- 7.05 (m， 2H) ； IR (KBr) 3400, 1720, 1630, 1523, 1321, 1244, 1217, 1176, 1103, 829 cm"1 325： Colorless foam; Ή NMR (CDC13) δ 1.84 (t, J=2.1Hz, 6H), 2.10 (s, 3H), 2.20 (s， 3H), 3.61 (s， 3H)， 3.86-3.93 (m, 4H), 6.42-6.54 (m， 4H), 6.90 (m, IH), 7.10 (m， 1H)， 7.64 (s, IH)； IR (KBr) 3396， 1718, 1630, 1523, 1321, 1238， 1176， 1146, 1101， 827 cm—1 326 :mp 148-149°C; ¾ NMR (CDCl3) 5 l.82 (t, J=2.1Hz, 3H), 1.83 (t, J=2.1Hz, 3H), 3.69 (s, 3H)， 3.92 (m， 4H), 6.67 (d, J=8.7Hz, 2H), 6.75 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.1Hz, IH), 7.51 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.66 (dd, J=8.1， 2.1Hz,lH), 7.92 (d, J=2.1Hz, IH)
327 :mp 121-123°C; Ή NMR (CDC13) δ 1.83 (t, J=2.1Hz, 3H), 1.84 (t, J=2.lHz, 3H), 2.34 (s， 3H), 3.92 (m， 4H), 6.70 (d, J=8.7Hz, 2H), 6.73 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.20 (d, J=8.7Hz, 2H)， 7.21 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.24 (s, IH), 7.66 (s， IH)
328： Ή NMR (CDC13) 5 1.84 (t, J=2.4Hz, 6H)， 2.06 (s, 6H), 3.32 (s, 6H), 3.93 (q, J=2.4Hz, 4H), 6.76 (d, J=8.6Hz, 4H)， 7.16 (d, J=8.6Hz, 4H)
329： Ή NMR (CDC13) δ 1.84 (t, J=2.4Hz, 3H)， 1.84 (t， J=2.4Hz, 3H), 2.13 (s， 3H), 2.18 (s, 3H), 3.89 (q, J=2.4Hz, 2H)， 3.93 (q, J=2.4Hz, 2H)， 6.68 (d, J=8.6Hz, 2H), 6.73 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.07 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.17 (d, J=8.6Hz, 2H)， 7.23 (s， IH)
330 :mp 131-133°C; Ή NMR (CDCl3) d l.82 (t， J=2.4Hz, 3H)， 1.83 (t, J=2.4Hz, 3H), 2.19 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.86-3.97 (m, 4H)， 6.70 (d, J=8.7Hz, 2H), 6.75 (d, J=8.7Hz, 2H)， 7.03 (d， J=8.7Hz, 2H)， 7.50 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.55 (d, J=1.8Hz, IH), 7.77 (d, J=1.8Hz, IH)； IR
(KBr) 3390, 1714, 1608, 1525, 1469, 1435, 1317, 1298' 1267, 1250, 1227, 1186, 1147, 822 cm"1
331： mp 133-135°C; Ή NMR (CDC13) 5 1.82 (t, J=2.4Hz, 6H), 3.59 (s, 3H), 3.81 (s， 3H), 3.84-3.97 (m， 4H), 6.69 (d, J=8.7Hz, 2H)， 6.75 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.15 (d, J=8.7Hz; 2H),
7.21 (d, J=1.8Hz, IH), 7.49 (d, J=1.8Hz, 1H)， 7.51 (d, J=8.7Hz, 2H)； IR (KBr) 3390, 1707, 1612, 1527, 1471, 1452， 1439, 1340, 1321， 1273, 1259, 1248, 1227, 1186, 1063, 822 cm"1 332： Ή ΝΜΕ (CDC13) ^ 1.83-1.85 (m, 6H), 1.98 (s, 6H), 2.06 (s, 3H), 3.31 (s， 3H), 3.92-3.94 (m, 4H), 3.94 (brs, 2H)， 6.74 (d, J=8.4Hz, 4H), 7.00 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.16 (d, J=8.7Hz, 2H) 333： Ή NMR (CDC13) δ 1.14 (t, J=7.5Hz, 3H)， 1.14 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.98 (s， 6H), 2.06 (s, 3H), 2.17-2.26 (m， 4H), 3.31 (s, 3H), 3.88 (brs, 2H), 3.94-3.95 (m, 4H), 6.74 (d, J=8.4Hz, 4H)， 7.00 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.16 (d, J=8.4Hz, 2H) 334： mp 136-137°C; Ή NMR (CDCl3) 5 l.84 (t， J=2.4Hz, 6H)， 2.10 (s, 3H), 3.43 (s， 3H)， 3.56 (s, 3H), 3.92 (m, 4H)， 6.71 (d, J=8.7Hz, 2H)， 6.74 (d, J=8.7Hz, 2H), 7. 02 (d, J=8.7Hz, 2H)， 7.49 (d， J=8.7Hz, 2H), 7.65 (s, IH)
335： mp 157-160°C; Ή NMR (CDC13) 5 1.79-1.86 (m 6H)， 2.27 (s, 3H), 3.66 (s, 3H)， 3.86- 3.96 (m, 4H), 6.69 (d， J=8.4Hz, 2H), 6.72 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.17 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.22 (d,
J=8.1Hz, 1H)， 7.27 (d, J=8.4Hz, 2H)， 7.29 (d, J=8.1Hz, IH)； IR (KBr) 3402， 1726, 1610, 1525, 1475, 1315, 1296, 1246, 1066， 818 cm 1
336： mp 136-139°C; Ή NMR (CDC13) 5 1.79-1.86 (m 6H)， 3.66 (s， 3H), 3.85 (s, 3H)， 3.87- 3.95 (m， 4H), 6.71 (d, J=8.7Hz, 2H), 6.72 (d， J=8.7Hz, 2H), 6.87 (s， IH), 7.22 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.44 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.83 (s, IH)； IR (KBr) 3400， 1697, 1612, 1529， 1493, 1323， 1304, 1252, 1232， 1188， 1045， 829 cm"1
337： mp 190-192°C; Ή NMR (CDCl3)5 l.83 (t, J=2.4Hz, 6H), 3.70 (s， 3H)， 3.85 (s， 3H), 3.87-3.92 (m, 4H), 6.38-6.56 (m, 4H), 6.85 (s， 1H)， 7.12-7.24 (m, 2H), 7.90 (s， IH)； IR (KBr) 3365, 1707, 1630, 1552, 1531, 1498, 1427, 1319, 1246, 1209, 1176, 1119, 1097, 822 cm'1
338： Ή NMR (CDC13) (5 1.84 (t， J=2.4Hz, 3H), 1.84 (t, J=2.4Hz, 3H), 2.02 (s， 3H), 2.10 (s, 3H), 3.71 (brs, 4H), 3.92 (q, J=2.4Hz, 2H), 3.93 (q, J=2.4Hz, 2H), 6.65 (s,lH)， 6.72 (d, J=8.6Hz， 2H)， 6.78 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.13 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.6Hz, 2H) 341： mp 137-138°C; Ή NMR (CDC13) δ 1.83 (t, J=2.1Hz, 6H); 3.69 (s， 3H), 3.92 (m, 4H)， 6.69-6.78 (m， 2H)， 6.72 (d, J=8.7Hz, 2H); 7.22 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.38 (dd, J=8.4, 8.4Hz, 1H)， 7.41 (d, J=8.lHz, IH), 7.66 (dm, J=8.1Hz, 1H)， 7.90 (brs, IH)
342： Ή NMR (CDC13) 51.81-1.84 (m, 6H), 3.88-3.96 (m,4H), 4.04 (brs, 2H), 6.71 (d, J=8.7Hz, 2H), 6.76 (d， J=8.7Hz, 2H)， 7.20 (d, J=8.7Hz, 2H)， 7.44 (d， J=8.1Hz, IH), 7.50 (d， J=8.7Hz, 2H), 7.72 (dd, J=8.1， 2.0Hz, IH), 7.92 (d, J=2.0Hz, IH)
343： Ή NMR (CDC13) (5 1.83 (t, J=2.3Hz, 3H), 1.84 (t, J=2.4Hz, 3H), 2.37 (s, 3H)， 3.91 (q, J=2.3Hz, 2H), 3.93 (q, J=2.3Hz, 2H)， 3.99 (brs, 2H), 6.70 (d, J=8.6Hz, 2H)， 6.74 (d,
Figure imgf000128_0001
H) X J 0S9.
¾3 Hf) EKf ζ卜S 9Γ卜=H .
讓(Isf n 1H)， 6.75 (d， J=8.4Hz, 2H)， 6.81 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.01 (d， J=8.4Hz, 2H), 7.16 (d, J=8.7Hz, 2H)
354 :mp 167-169°C; ¾ NMR (CDC13)5 1.82 (t, J=2.4Hz, 3H)， 1.83 (t, J=2.4Hz, 3H), 3.80 (s， 3H), 3.91 (q, J=2.4Hz, 2H), 3.93 (q, J=2.4Hz, 2H), 6.72 (d, J=8.7Hz, 2H), 6.75 (d, J=8.7Hz, 2H), 6.90 (s, IH), 7.37 (s, IH), 7.38 (d， J=8.7Hz, 2H)， 7.43 (d, J=8.7Hz, 2H)； IR (KBr) 3402, 1612, 1529, 1483, 1454, 1377, 1319, 1221, 1185, 1036， 825 cm 1
355： mp 198-200°C; Ή NMR (CDC13) S 1.83 (t, J=2.4Hz, 6H), 3.92 (q, J=2.4Hz, 4H), 6.73 (d, J=8.7Hz, 4H), 7.35 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.42 (s, 2H)
356 :mp 163-166°C; Ή NMR (CDC13) 5 1.83 (t, J=2.4Hz, 3H)， 1.84 (t, J=2.4Hz, 3H), 3.78 (s， 3H)， 3.89 (q, J=2.4Hz, 2H), 3.91 (q, J=2.4Hz, 2H), 6.41-6.55 (m， 4H), 6.89 (s， 1H)， 7.15-
7.24 (m， 2H), 7.34 (s, IH)； IR (KBr) 3413, 3373, 1630, 1531, 1489, 1377, 1327, 1217, 1174, 1117， 1030, 822 cm-1
357 : Ή NMR (CDC13)5 1.82 (t, J=2.1Hz, 6H)， 3.92 (q， J=2.1Hz; 4H), 6.74 (d， J=8.7Hz, 4H), 7.17 (t， J=9.2Hz, 2H), 7.45 (d, J=8.7Hz; 4H)
358： mp 159-160°C; Ή NMR (CDC13) 5 1.84 (t， J=2.4Hz, 6H), 2.20 (s， 3H), 3.91 (m， 4H)， 6.45 (dd, J=12.0， 2.0Hz, 1H)， 6.50 (dd, J=8.4, 2.4Hz， IH), 6.74 (d, J=8.7Hz, 2H)， 7.07 (dd, J=8.4, 8.4Hz, IH), 7.22 (s， IH), 7.30 (s， IH), 7.36 (d， J=8.7Hz, 2H)
359： mp 142-144°C; Ή NMR (CDC13) 5 1.82 (s， 6H), 3.79 (s， 3H)， 3.90 (m, 4H), 6.42-6.50 (m, 2H), 6.73 (d， J=8.7Hz, 2H), 6.90 (s, IH), 7.18 (dd, J=8.4, 8.4Hz, 1H)， 7.33 (s, IH), 7.37 (d, J=8.7Hz, 2H)
360： Ή NMR (CDCl3)d0.96 (t， J=7.2Hz, 3H), 1.13 (t， J=7.5Hz, 3H)， 1.14 (t, J=7.8Hz, 3H), 1.98 (s, 6H), 2.06 (s， 3H), 2.17-2.26 (m, 4H), 3.45 (q, J=6.9Hz, 2H)， 3.90 (brs, 2H), 3.95 (brs, 4H), 6.75 (d, J=7.5Hz, 4H), 7.00 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.17 (d, J=8.4Hz, 2H) 361： mp 184-185°C; Ή NMR (CDC13) δ 1.83 (t, J=2.1Hz, 6H), 2.28 (s， 3H), 3.92 (m, 4H), 6.73 (d, J=8.7Hz, 4H), 7.20 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.21 (s, IH), 7.32 (s, IH), 7.36 (d, J=8.7Hz, 2H) 362： Ή NMR (CDCl3)d l.l4 (t, J=7.5Hz, 6H), 2.06 (s, 6H), 2.17-2.26 (m, 4H), 3.32 (s, 6H)， 3.93 (brs, 2H), 3.95 (dd, J=2.1Hz, 4H), 6.76 (d, J=8.4Hz, 4H), 7.16 (d, J=8.7Hz, 4H)
363： Ή NMR (CDC13)51.85 (brs, 6H), 1.94 (s, 3H), 1.95 (s, 3H)， 2.01 (s， 3H), 3.93-3.99 (m, 4H), 3.95 (brs, IH), 4.26 (brs, 1H)， 4.80 (s， 1H)， 6.74 (d, J=7.8Hz, 2H)， 6.89-7.01 (m, 5H) 364： Ή NMR (CDC13) δ 3.00 (s， 6H), 3.56 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.95-4.05 (m, 3H)， 6.46-6.54 (m, 4H), 6.80 (d, J=8.7Hz, 2H), 6.88 (s， IH), 6.95 (s, IH), 7.26 (t, J=8.lHz, IH), 7.49 (d, J=8.4Hz, 2H)
365: Ή NMR (CDCl3) d 1.141 (t， J=7.5Hz, 3H), 1.143 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.94 (s, 3H)， 1.95 (s， 3H), 2.01 (s， 3H), 2.17-2.26 (m, 4H), 3.93 (brs, IH), 3.95 (dd, J=2.1Hz, 2H), 4.00 (brs, 2H)， 4.26 (brs, IH), 4.80 (s, IH), 6.75 (d, J=8.4Hz, 2H)， 6.89-7.01 (m， 5H)
366： Ή NMR (CDC13) 5 1.84-1.86 (m, 6H)， 1.94 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 2.00 (s， 3H)， 3.93-3.98 (m, 4H)， 3.95 (brs, 1H)， 4.13 (brs, 1H)， 4.88 (s, IH), 6.79-6.85 (m, 5H), 7.15 (d, J=8.7Hz, 2H)
367： Ή NMR (CDC13) 5 1.99 (s， 12H), 2.90 (s, 6H), 3.85 (brs, 2H), 6.70 (d, J=8.7Hz, 4H)， 7.00 (d, J= 8.4Hz， 4H)
368： mp 173-175°C; Ή NMR (CDCl3)d2.10 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 3.44 (s， 3H)， 3.58 (s， 3H), 6.66 (d, J=8.7Hz, 2H), 6.69 (d， J=8.7Hz, 2H)， 7.01 (d， J=8.7Hz, 2H)， 7.48 (d, J=8.7Hz, 2H)， 7.64 (s， IH)
369： mp 161-163°C; Ή NMR (CDC13) 52.10 (s, 3H), 2.88 (s, 6H)， 3.47 (s, 3H)， 3.58 (s， 3H)， 6.38-6.47 (m， 2H), 6.66 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.01 (d， J=8.7Hz, 2H)， 7.24 (dd, J=8.4, 8.4Hz,
IH), 7.62 (s, IH)
370： Ή NMR (DMSO-d6) 52.93 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 3.72 (s， 3H), 6.76-7.43 (m, 9H), 9.80 (br s, IH). 371： Ή NMR (CDC13) δ 2.10 (s， 3H), 2.30 (s， 3H), 3.00 (s, 6H), 3.11 (s， 3H), 6.80 (d, J=8.7Hz, 2H), 6.99 (s, IH), 7.14 (s, IH), 7.14-7.19 (m, IH), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.36 (d, J二 2.1Hz, 2H) 372： Ή NMR (CDC13) 5 1.45 (s， 3H)， 1.47 (s， 3H), 1.58 (s, 3H)， 2.10 (s, 3H)， 2.29 (s， 3H), 3.00 (s， 6H), 3.35-3.45 (m, 2H), 6.62 (s， IH), 6.79 (d, J=8.7Hz, 2H), 6.99 (s, IH), 7.14-7.35 (m, 5H)
373： Ή NMR (CDC13) 5 1.44 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 3.00 (s， 6H), 3.30-3.40 (m， IH), 6.44 (brs, 1H)， 6.79 (d， J=8.7Hz, 2H), 7.08 (s, 1H)， 7.12-
7.27 (m， 5H)， 7.66 (t, J=8.1Hz, IH)
374： Ή NMR (CDC13) (5 2.19 (s， 3H), 2.31 (s, 3H)， 3.00 (s， 6H)， 3.12 (s， 3H), 6.61 (brs, 1H)， 6.79 (d, J=8.7Hz, 2H)， 7.00-7.31 (m, 7H)
375： Ή NMR (CDC13) (J 1.44 (t， J=7.5Hz, 3H), 1.58 (s, 3H), 2.10 (s, 3H)， 2.29 (s, 3H)， 3.00 (s, 6H), 3.19-3.26 (m, 2H)， 6.65 (s, 3H)， 6.80 (d, J=8.7Hz, 2H), 6.99 (s， IH), 7.14-7.35 (m,
5H)
376： Ή NMR (DMSO-d6) d 2.04 (s, 3H)， 2.23 (s, 3H), 2.94 (s, 6H), 6.78 (d, J=8.7Hz, 2H), 6.96 (s, IH), 7.08 (s， 1H)， 7.14-7.34 (m， 5H)， 9.80 (brs, IH)
377： Ή NMR (CDC13) 5 2.21 (s, 3H)， 2.30 (s, 3H), 3.00 (s, 6H), 4.01 (t, J=6.3, 2H), 6.04 (t, J=6.3, IH), 6.47-6.53 (m， IH), 6.80 (d， J=7.8， 2H)， 6.89-6.95 (m, 1H)， 7.08 (s， IH), 7.15 (s,
1H)， 7.27 (d, J=7.8, 2H)
378： Ή NMR (CDC13) 5 1.75 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)， 2.30 (s， 3H)， 3.00 (s， 6H), 3.75-3.79 (m, 2H), 5.35-5.40 (m, IH), 6.49-6.55 (m, IH), 6.80 (d, J=7.8, 2H)， 6.86-6.92 (m, IH), 7.09 (s, IH), 7.15 (s, 1H)， 7.27 (d, J=7.8, 2H)
379： Ή NMR (CDC13) δ" 3.00 (s, 6H)， 3.78 (s, 3H)， 3.79 (s, 3H), 6.79-6.85 (m， 2H), 6.91 (s， IH), 6.94 (s, IH), 7.17-7.32 (m, 2H), 7.49 (d, J=8.4Hz, 2H)
380： Ή NMR (DMSO-d6) d 2.23 (s, 3H), 2.24 (s， 3H), 2.93 (s, 6H), 3.69 (s， 3H), 6.79 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.09-7.43 (m, 7H), 10.24 (brs, 1H)， 11.54 (brs, IH). 381： Ή NMR (DMSO-d6) d 2.93 (s, 6H), 3.75 (s, 3H), 3.77 (s， 3H), 6.78 (d, J=9.0Hz, 2H), 6.98 (s, 1H)， 7.00 (s, IH), 7.11 (brs, 2H), 7.34-7.45 (m， 4H), 7.50 (t, J=8.4Hz, IH), 9.20 (brs, IH) ο
'(HS 's) 6 S '(HS 'ra) Z- -fV '(H9 's) 00Έ '(HS 'ZHS ' =f S Ί P ( QdO) HHN ft : Z62 -L-6VL '(HZ ' ·8=Γ 'Ρ) SZ'L '(EK 8=f 'Ρ) 8ΓΔ '(H9 's) '(HS 's) fZ'£ '(H 'Z'L=£ '¾) OS'S '(HS 's) S6 T '(HS 's) 68 T '(HS 's) 88Ί '(H9 'Z'L=£ (9P-OSHO) ΪΙ画 Ητ： T68
(HS 'ra) Z^L-WL '(H9 <m) VLSL-9 '(B.Z ) S6'S- 8Έ '(HS 's) 08Έ '(HS 's) L '(H9 's) 00Έ 9 (εΐθαθ)濯 N Ητ： 068
(HS 'zH0'6=f 'Ρ) 0 'L '(HT 'ΖΗ5-Λ=Γ ¾ OVL '(HS 0Γ -ム 6·9 '(HS 0Z LQ'9 '(RZ
Figure imgf000132_0001
IZ'£-9V£ '(H9 's) 00Έ '(HS ） 06Ί-08Ί '(Η2 '^) SS' .O T '(HS 'zHS"L=f i) 56Ό (εΐθαθ) H匪 Ητ： 688
(HT 'SJq) 61 6 '(HI <zH^"8=f SS'A '(Hf <m) Z'L- VL '(HI <s) OVL '(HT 's) 60· '(HS
Figure imgf000132_0002
'Ρ) 6 9 '(Η9 's) Ψ6 Ζ '(Η9 's) (9p-OSMCD丽 N Ητ： 888
(HS "8=f 'Ρ) L L '(Ηΐ <s) fVL '(HT 's) 80·ム '(HT '∞) 86'9^8'9 '(HS ST '8=f 'Ρ) 06·9 '(Ηΐ <ra) 6V9-2 9 '(Ηΐ <m) 8S'S卞 S'S '(HI 's-iq) 96"8 '(Ή.Ζ '∞) 08Έ.0ム ·ε'(Η9
's) 00Έ '(HS £s) 6Ζ'Ζ '(HS 's) \ΖΖ '(HI 's) 08Ί '(Η8 's) 8 Ί (εΐθαθ)丽 Ν Ητ： L92
(Ή.Ζ '^) IVL-9Z-L '(Η9 '∞) 9 _S8'9 '(ΗΤ '8=Γ 'Ρ) ·9'(ΗΤ 'Ζ'9=£ 'Ρ) 0·9 '(HS ¾'9=f 'Ρ) ΖΟ'Ψ '(Η9 's) LOS '(HS 's) LZ'Z '(HS 's) OZ'Z '(HS '») IVZ 9 (slDO.O) UMK Hi： 98S
(RZ '8·8=Γ 'P) 8Z'L '(HI <s) fVL '(HI 's) GO'L '(HT 'S"8=f 'P) WL '(B.Z £8'8=f OT 'P) 6 9 '(HI ¾'8=f £P) LV9 '(HI 6 'S' S'S '(RZ 's^q) LL'2 '(HT 's-tq) '(H9 's) 00Έ '(HS 's) GZ'Z '(HS 's) OZ'Z '(HS 's) OVZ '(HS 's) 6ΔΊ '(HS 's) 2ΔΊ (εΐθαθ)丽 N H:： S8S
(HT <zHT'8=f 'ϊ) 09'L '(HS '^) 2^· 60· '(RZ 'zHf'8=f 'Ρ) 6 9 '(HI 'SJC099 9 '(HS 's) 60Έ '(H9 's) 00Έ '(HS 's) 1 'Z '(HS 's) LZZ '(HS '») 95Ί Ρ(εΐθαθ) Ή匪 Ητ : S£
(ΉΖ 'zH8-9=f 'Ρ) 9ΖΊ '(Ή.Ψ '^) εΓΛ.66'9 '(HS 9 <ra) 28·9·0 9 '(HI 'sjq) 96'S '(Η9 's) 66 2 '(HS ' OS'S '(HS 's) 6S-S p (εΐθαθ) HM Hr： 28
(ΉΖ ' 8=C 'Ρ) Z '(HI 's) fVL '(HT 's) LO'L '(HI <ra) 96 -06 9 '(HS 'L'S=C 'Ρ) 08"9 '(Ηΐ 8^-9"2f 9'(HT '0·9=Ρ 'Ρ) W9 '(HT 'sjq) Z'f ΉΖ '0·9= ム 6Έ'(Η9 £s) 00Έ '(HS 's) 6Z'Z '(HS 's) Ι^^ (εΐθαθ) Ϊ [麵 Hr： ZSS
6SZ00/Z0df/X3d 9TZ .S0/Z0 OAV χε
'(HS 's) GI Z '(Ηε 's) ZVZ '(HS 90-S '(HS '^) 86Ί '(Η8 's) ^Ί (ε13αθ) π麵 Ητ： fOf
(Η 0LL'- VL '(Rfl 60, ·96·9 '(HI '™) 02·9.3Γ9 '(HS <zH9'9=f 'Ρ) Wf
'(Η9 's) 6ΐ ε '(Ηε 's) ζ '(Ηε 's)
Figure imgf000133_0001
'(Ηε 's) 90's '(HS £S) WZ 9 (ειοαο)丽 N HT： εο es
(Ηΐ ) 8 '(HI <s) Z£S
Figure imgf000133_0002
'Ρ) 0 '(HI ) 9YL '(HI 's) 86·9 '(HS 'ΖΗ8· =f 'Ρ) 08·9 '(Η9 's) ΤΟΈ '(HS 's) OS'S '(HS 's) 60^ (εΐθαθ) ΪΙ顧 H:： ZOf
(ΉΖ
Figure imgf000133_0003
'Ρ) 2Z'L '(HI 's) ZVL '(HT 'S) fG'9 '(HS 'Ρ) 08-9 '(H9 's) ΪΟΈ '(HS £s) 6Z Z '(HS 's) Z'Z '(HS 's) 60'Z '(HS 's) ΤΟ^ρ(εΐθαθ) HHN ¾： TOf Z
(HS 'TO) 0T-8-W8 'dif 'm)
SZ'LSO-L '(HS '∞) S8-9-6A'9 '(H9 's) ΤΟΈ '(HS 's) 12'Z '(HS 's) 6VZ g (εΐθαθ)丽 N Ητ： 00
(HS 'zHS"A=f 'Ρ) SZ'L '(HI 's) ZVL '(HS ' Z'L=e 'Ρ) 869 '(HS ) Τ8'9-^·9 '(ΉΖ 'sjq) OZ'f '(H9 's) 00Έ '(HS ' GZ'Z '(HS 's) Orsp(¾)C )) ΪΙΗΝΗτ： 668 ST
(HS QZ-L- Z'L '(HT 's) fVL '(HI <s) WL '(HS <ra) 98·9'ん 9 '(HI '∞) 9 '(HZ 's-iq) '(Η9 's) 00-8 '(HS 's) 6Z'Z '(HS <s) OZ'Z 9 (εΐθαθ) ΉΜΚ ft： 868
(H8 ） 6VL-IVL '(HS '^) 8S'9.0 ·9 c(HZl 'S) 00Έ '(H9 's) Τ2^ (εΐθαθ) ΗΗΝΗτ : L6
(Ή.Ψ <zHL"8=f
'Ρ) 90· '(H <zHA'8=f 'Ρ) ΐ8·9 '(ΗδΙ <s) ΟΟΈ '(HSI 's) 66Ί (ε1θαθ)丽 Ν Hi： 968 ΟΤ
(HI 'sjq) 0V2 '(HI ' i'S=£ ' ) 8Γ8 '(Η9 '^) SS' - 0·ム '(HS 'Ρ) 8 ·9 '(IK 's) OS'9 '(Η9 's) Ψ6 Ζ '(Η9 's) 8S'S (9P SMd) ΪΙΗΝ HT : S68
(HT 'zHT'8=f
'ΐ) εε·8 '(HI £sjq) OVL '(HS ） '(HS '^) VL-2YL '(HT 's) 60·ム '(HS 8=f
'Ρ) 08·9 '(Η9 's) 00Έ '(HS '») IS'Z '(HS 's) LZZ '(HS 's) Z 9 ( (Ί0) ¾HN Ητ： 'Ψ6£ 9 (HT
Figure imgf000133_0004
'Ρ) 08·9 '(HI Ψ '9 '(HS 's) Ι8Έ '(HS 's) 6 S '(HS 's) 80Έ '(H9 's) Ο0·ερ( αθ) ΪΙ顧 ft ·' 868
(HT ' VS=e 89'Λ '(Hf
'ra) Z9-L- £L '(HI 's) 86·9 '(HI 's) 06·9 '(ΉΖ '，·6= 'Ρ) 08·9 '(ΗΧ TS'9 '(HS 's) Τ8Έ
6SZ00/Z0df/X3d 9TZ.S0/Z0 OAV ん 0·9 '(Ή.Ζ 'ΖΗ0·9=Ρ 'Ρ) TO '(Η9 ΤΟΈ '(Η9 's) 6Ζ'Ζ '(HS 's) ΤΤ^ (εΐθαθ) ΗΜΝΗι： ε
(HS 'ZH 8=C 'Ρ) '(Η l£'L-2Z-L '(HT 's) 6·9 '(HI <s) ΐ6·9 '(Ηΐ 8 '(HZ '^) SS'S '(Η6 86Έ.9 S 9Z
'( ） '(m <s) Lfi '(m ·ん =f ¾ st'T (¾ao) zif
' vs=£ £p) 02'L ZVL ·ム ΖΗ8· =p 'ρ) ZO'L '(ΉΖ ' vs=p
'Ρ) 08'9 '(HI ' 8· =P 'Ρ) 6S9 '(HI 'ΖΗ6·9=Ρ 4) Of 9 '(HS <zH6'9=f 'P) 9f£ '(ΉΖ 's-iq) 8S-8
'(H9 's) OO'S '(H9 's) 6Z'Z '(HS 's) IVZ '(HS 's) 6 Ί '(HS 's) 5ΔΊρ(εΐθαθ) HHN Hi： Uf
OZ
(Ή.Ζ 'zHi 8=f 'P) eZ'L '(Ηΐ
<S) ZVL '(HI 's) 00·ム '(HT
Figure imgf000134_0001
'Ρ) S9"9 '(HS 'sjq) ZL'2 '(Η9 's) 00Έ '(HS 's) l£'Z '(HS 's) GZ Z '(HS 's) 0T'S (¾aO) ?1匪 Hi： 01
"(HI 'SJ(0 S9TT '(Hi 'TO) 09· -ΪΓム '(HS 'zHf8=f 'Ρ) 6 9 '(HS 's) 0 £ '(HS 's) S'S '(H9 's) f6 Z '(H9 '«) Z'Z S> (9P SHa) 匪 Hx： 60f SI
(HT <zHI'8=f 'ϊ) Z 'L '(E.9 '∞) le'L-OVL X <zH^'8=f 'Ρ) 6 9 's) fV£ '(H9 's) f6'Z '(HS 's) 9Z'Z '(HS 's) ^S'S (9P SHa)丽 N Hi： 80，
9Z'L '(HI ZZL '(HT 's) 60"A '(Ηΐ
Figure imgf000134_0002
T0-9 '(HI 's) ZV '(HS
LZ'f '(H9 's) Ϊ0·ε '(HS 's) OS'S '(HS Z'Z '(HS 's) 81 'Z 9 (εΐθαθ) ΉΜΚ ¾ ·· LOf 01
(Ή.Ζ
<zH8"8=f 'P) 6Z'L '(HT 's) SVL '(HT 'zH 8=f 'P) 90·ム '(HT 's) 00· '(HZ 'zH8"8=f 'P) 08"9 '(Ηΐ 'ZH '8=f 'P) S9-9 '(HI 'zH0'S=f 'ΐ) 8S'S '(HT 'zH0'S=f 'ί) Off '(HS <zH0'S=f ' G
'(H9 's) 00Έ '(HS 's) 6Z'Z '(HS 's) IVZ '(HS '«) Q l '(HS £s) 3ΔΊ (8ΐθαθ) ΈΜΚ Hi： 90，
(HS <zHf8=f 'Ρ) 6Z'L '(HI 's) VL '(HI <ΖΗ^"8=Γ 'Ρ) 60· '(HT 's) 9 69 '(HS <zH^'8=f 'Ρ) 08·9 '(HI 'ΖΗ^'8=Γ 'Ρ) 09·9 '(HT 'zH8"9=f 60'9 '(HT ^^"89
'ΆΖ 'zHS'9=f 'ΐ) »· ' (H9 's) 00Έ '(HS 's) 6Z'Z '(HS 's) TT'S (810aO) π雇 Ητ： 0
(Ή.Ζ 'ra) O -L-LZ'L '(IK <ra) QVLOVL '(IK ZO'L - 69 '(HZ 8·9-6ム ·9 '(HT 'm) W -IY9 '(HS ム ·ε'09Έ '(Η9 's) ΤΟΈ '(HS 's) 0£'Z
6SZ00/Z0df/X3d 9TZ.S0/Z0 OAV (t， J=6.0Hz, 1H 6.56 (d, J=8.1Hz, IH), 6.70-6.91 (m, 2H), 7.01 (s, 1H 7.04 (d, J=8. lHz, IH), 7.12 (s， 1H 7.30 (d， J=8.7Hz, 2H)
414 Ή NMR (CDC13) 5 1.50 (s， 3H), 1.68 (s， 3H), 2.18 (s, 3H 2.21 (s， 3H),2.32 (s， 3H), 3.01 (s, 6H), 4.16-4.30 (m, 1H 4.42-4.49 (m， IH), 5.20-5.32 (m, IH), 6.81 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.96-7.14 (m, 3H), 7.18 (s, IH), 7.27 (d, J=8.4Hz, 2H)
415 Ή NMR (CDC13) (5 1.70 (s， 3H 1.76 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.30 (s， 3H),2.85 (s， 3H 3.00 (s, 6H 3.79 (d, J=6.6Hz, 2H), 5.31 (t, J=6.6Hz, IH), 6.65-6.71 (m， 1H 6.80 (d, J=8.4Hz, 2H 6.87-6.93 (m, IH), 7.09 (s, IH), 7.15 (s， IH), 7.27 (d, J=8.4Hz, 2H)
416 Ή NMR (CDC13) (5 1.76 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 2.17 (s， 3H), 2.30 (s, 3H), 2.99 (s, 6H), 3.75 (s, 3H), 3.80 (s, 3H 3.74-3.90 (m, 2H), 4.21 (brs, IH), 5.41 (t, J=6.0Hz， IH), 6.33 (s，
1H 6.64 (s, IH), 6.80 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.11 (d, J=6.3Hz, 2H), 7.29 (d, J=8.7Hz, 2H)
417 Ή NMR (CDC13) (5 2.14 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 3.24 (s， 6H), 3.76 (s， 3H), 3.87 (s, 3H), 3.65-4.00 (m, 2H), 6.04-6.97 (m， IH), 6.68 (s， IH), 6.90 (s， IH), 7.03-7.26 (m, 2H), 7.49- 7.53 (m, 2H), 7.80-7.83 (m, 2H)
418 Ή NMR (DMSO-d6) 5 1.88 (s, 12H)' 2.99 (s， 6H), 3.31 (s, 6H), 7.18 (d, J=8.4Hz, 4H 7.50 (d, J=8.4Hz, 4H)
419 Ή NMR (DMSO-d6) ^ l-23 (d, J=7.2Hz, 6H), 1.88 (s, 12H), 3.20 (q, J=7.2Hz, 4H), 3.34 (s， 6H 7.17 (d, J=8.4Hz, 4H), 7.51 (d， J=8.4Hz, 4H)
420 Ή NMR (DMSO-d6) ^ l-88 (s, 3.38 (s, 6H), 7.26 (d, J=8.4Hz, 4H), 7.53 (d, J=8.1Hz, 4H)
421 Ή NME (DMSO-d6) ^ l-85 (s, 6H), 1.90 (s, 12H), 3.23 (s, 6H 7.21 (d, J=7.2Hz, 4H 7.42 (d, J=7.5Hz, 4H)
422 Ή NMR (DMSO-d6) 5 l.26 (s, 6H), 1.28 (s, 6H 1.88 (s, 12H), 3.37 (s, 6H), 3.46-3.55 (m, 2H), 7.16 (d, J=8.4Hz, 4H), 7.53 (d, J=8.4Hz, 4H)
423 Ή NMR (DMSO-d6) d l.25 (s， 6H), 1.27 (s, 6H), 1.94 (s, 6H 3.25 (s, 6H), 3.37(s; 6H), 3.46-3.55 (m' 2H), 7.32 (d, J=8.4Hz, 4H 7.53 (d, J=8.4Hz, 4H) 424： Ή NMR (DMSO-d6) 5 l.95 (s， 6H), 2.99 (s， 6H), 3.26 (s， 6H)， 3.31(s, 6H)， 7.34 (d, J=8.4Hz, 4H), 7.50 (d, J=8.4Hz, 4H)
425： Ή NMR (DMSO-d6) δ 1.22 (t， J=7.5Hz, 6H), 1.95 (s, 6H), 3.20 (q, J=7.5Hz, 4H), 3.26 (s， 6H), 3.32(s, 6H)， 7.32 (d, J=8.4Hz, 4H), 7.51 (d， J=8.4Hz, 4H)
426： Ή NMR (DMSO-d6) δ 1.88 (s， 3H), 1.89 (s， 3H), 1.95 (s， 3H), 2.99 (s, 6H)， 3.25 (s， 3H), 3.31 (s, 6H), 7.21 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.48-7.53 (m， 4H)
427： Ή NMR (CDC13) 5 1.98 (s， 12H), 3.81-3.86 (m, 4H), 3.90 (brs, 2H), 5.17-5.24 (m, 2H), 5.30-5.39 (m， 2H)， 5.96-6.10 (m, 2H)， 6.71 (d, J=8.7Hz, 4H), 6.99 (d, J=8.7Hz, 4H)
428： Ή NMR (CDC13) (5 1.99 (s， 6H), 2.00 (s， 6H), 3.82-3.87 (m， 4H), 3.82 (s, 3H)， 4.24 (brs, 2H), 5.17-5.20 (m, IH), 5.20-5.24 (m, IH), 5.30-5.33 (m， IH), 5.35-5.39 (m, IH), 5.96-6.12
(m， 2H)， 6.61 (d, J=1.2Hz, IH), 6.64-6.69 (m, 2H), 6.72 (d, J=8.6Hz, 2H)， 6.99 (d, J=8.6Hz, 2H)
429： Ή NMR (CDC13) 5 2.26 (s, 3H)， 3.78 (s， 3H), 3.79-3.85 (m, 4H), 4.0 (brs, 2H), 5.15- 5.23 (m， 2H)， 5.27-5.32 (m, 1H)， 5.33-5.38 (m, IH), 5.92-6.07 (m， 2H), 6.69 (d, 8.7Hz, 2H)， 6.70 (d, J=8.7Hz, 2H)， 6.83 (s, 1H)， 7.17 (s， IH), 7.22 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.7Hz, 2H)
430： Ή NMR (CDC13) 52.19 (s， 6H), 3.79-3.82 (m, 4H), 4.12 (brs, 2H), 5.19-5.36 (m, 4H), 5.91-6.04 (m， 2H)， 6.38-6.49 (m, 4H), 7.05-7.10 (m, 4H) 431 : Ή NMR (DMSO-d6) δ 0.98 (t, J=7.2Hz; 6H)， 1.90 (s, 12H), 2.20 (q, J=7.0Hz, 4H), 3.58 (s, 6H), 7.27 (d, J=7.8Hz, 4H), 7.55 (d, J=8.1Hz, 4H)
432 : Ή NMR (DMSO-d6) (? 1.04 (d， J=6.6Hz, 12H), 1.90 (s, 12H), 2.40-2.54 (m, 2H), 3.58 (s, 6H), 7.29 (d, J=7.5Hz, 4H), 7.59 (d, J=7.8Hz, 4H)
433： Ή NMR (DMSO-d6) ^ 1.88 (s， 12H), 2.99 (s, 6H), 3.31 (s, 6H), 7.18 (d, J=8.4Hz, 4H), 7.50 (d, J=8.4Hz, 4H)
435： Ή NMR (DMSO-d6) <5 1.38 (t, J=7.2Hz, 6H)， 1.97 (s， 6H), 3.26 (s, 6H), 3.33 (s, 6H), 3.78 (q, J=7.2Hz, 4H), 7.44 (d, J=8.1Hz, 4H), 7.52 (d, J=8.1Hz, 4H) 436： Ή ΝΜΕ (DMSO-d6) 5 l.42 (s， 6Η)， 1.44 (s， 6Η), 1.89 (s, 12H), 1.98 (s， 6H), 4.18- 4.25(m, 2H), 7.28 (d, J=7.2Hz, 4H), 7.51 (d, J=7.2Hz, 4H)
437： Ή NMR (DMSO-d6) δ 1.89 (s， 3H)， 1.91 (s， 3H)， 1.98 (s， 9H)， 3.24 (s, 3H), 3.58 (s， 6H), 7.30 (d, J=8.lHz, 2H)， 7.41 (d, J=8.1Hz, 2H) 7.54-7.58 (m, 4H)
438： Ή NMR (DMSO-d6) (5 1.38 (t, J=7.5Hz, 6H)， 1.89 (s, 3H), 1.91 (s， 3H)， 1.98 (s, 9H)， 3.24 (s, 3H), 3.78 (q, J=7.5Hz, 4H), 7.31 (d, J=8.1Hz, 2H)， 7.41 (d, J=7.2Hz, 2H) 7.50-7.55 (m， 4H)
439： Ή NMR (DMSO-d6) δ 2.05 (s， 3H), 2.07 (s, 3H)， 2.22 (s， 3H), 3.10 (s, 3H), 7.01 (s, IH), 7.12 (s， 1H)， 7.22-7.37 (m, 5H), 7.65 (d, J=9.0Hz, 2H)
440： Ή NMR (DMSO-d6) δ 1.29 (t， J=8.4Hz, 3H), 2.23 (s, 6H), 3.10-3.18 (m, 2H), 5.13 (brs, 2H), 6.63 (d， J=7.8Hz, 2H), 7.02-7.31 (m, 6H), 7.44 (t， J=8.4Hz, 1H)， 9.66 (brs, IH).
441： Ή NMR (CDC13) (5 1.44 (t， J=7.2Hz, 3H), 1.74 (s, 3H)， 1.77 (s， 3H), 2.26 (s， 3H), 2.30 (s, 3H), 3.15-3.23 (m， 2H), 3.74 (d, J=6.6Hz, 2H), 5.37 (m, 9H), 6.50 (brs, IH), 6.70 (d， J=6.6Hz, 2H), 7.08 (s， 1H)， 7.13-7.21 (m， 5H), 7.63 (t， J=8.1Hz, IH)
442： Ή NMR (DMSO-d6) ^ l-29 (t, J=7.2Hz, 3H), 2.07 (s， 3H), 2.22 (s, 3H)， 2.24 (s， 3H), 3.11-3.18 (m, 2H), 7.12 (d， J=6.0Hz, 2H), 7.11-7.33 (m， 4H), 7.46 (t, J=8.1Hz, 1H)， 7.65 (d， J=8.4Hz, 2H), 9.68 (s, 1H)， 10.00 (s, IH).
443： Ή NMR (CDC13) 5 1.43 (t, J=7.8Hz; 3H)， 1.74 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)， 2.31 (s， 3H)， 3.16-3.23 (m, 2H), 3.76 (d, J=6.3Hz, 2H)， 3.86 (s, 3H), 4.19 (brs, IH), 5.41 (m， IH),
6.57 (s, IH), 6.66 (d, J=8,lHz， IH), 6.79 (s， IH), 6.88 (dd, J=1.8, 8.4Hz' IH), 7.10 (s, IH), 7.17 (s， IH), 7.25-7.37 (m， 4H)
445： Ή NMR (DMSO-d6) d l.87 (s， 12H), 3.04 (s, 6H)， 7.09 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.29 (d， J=8.4Hz, 4H)， 9.79 (s， 2H)
446： Ή NMR (DMSO-d6) δ 1.88 (s, 6H), 1.89 (s， 6H), 3.00 (s， 3H)， 3.05 (s, 3H)， 3.81 (s， 3H), 6.69 (dd, J=7.8, 1.5Hz, IH), 6.83 (d, J=1.5Hz, 1H)， 7.04-7.14 (m,2H), 7.30 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.33 (d, J=7.8Hz, 1H)， 8.94 (s, IH), 9.82 (s， IH) 447： Ή NMR (DMSO-d6) 5 l.90 (s, 12H), 3.69 (s, 6H)， 6.96 (ddd, J=8.1, 3.6, 1.8Hz， 2H), 7.10 (ddd, J=10.8, 6.0, 1.8Hz, 2H)， 7.48 (t, J=8.1Hz, 2H), 9.68 (s, 2H)
448： ¾ NMR (DMSO-d6) (52.21 (s， 3H), 3.03 (s， 3H), 3.05 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 6.89 (s, IH), 7.19 (s, 1H)， 7.25 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.29 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.83 (d, J=8.4Hz, 2H), 9.78 (s, 1H)， 9.84 (s， IH)
449： ¾ NMR (DMSO-d6) d l.86 (s, 12H), 2.08-2.20 (m, 4H)， 3.25-3.33 (m， 4H), 3.75 (t, J=6.2Hz, 4H), 7.09 (d, J=8.0Hz, 4H), 7.30 (d, J=8.4Hz, 4H), 9.99 (s， 2H)
452： Ή NMR (DMSO) 5 1.28 (s， 6H), 1.30 (s, 6H), 2.18 (s, 3H)， 3.27-3.50 (m， 2H)， 3.73 (s, 3H)， 6.88 (s, 1H)， 7.06-7.10 (m， 2H)， 7.30-7.39 (m， 5H), 7.55-7.65 (m, IH), 9.87 (s， IH),
10.07 (s， IH)
453： Ή NMR (CDC13) (5 1.40 (s, 3H)， 1.42 (s, 6H)， 1.44 (s, 3H), 2.01 (s, 6H), 2.16 (s， 3H), 3.23-3.44 (m, 2H), 6.98 (s, IH), 7.02-7.22 (m, 3H), 7.25 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.4Hz, 2H), 9.17 (s， IH), 9.58 (s, IH)
454： Ή NMR (DMSO-d6) δ 1.28 (s, 6H), 1.30 (s， 6H), 1.93 (s, 6H), 2.01 (s, 3H), 3.20-3.44 (m, 2H), 6.94 (s, IH), 7.04-7.17 (m, 3H), 7.24-7.38 (m, 3H), 7.50-7.60 (m, IH), 9.84 (s， 1H)， 10.11 (s， IH)
455： Ή NMR (DMSO-d6) d 1.29 (d, J=6.8Hz, 12H), 3.35 (sept, J=6.8Hz, 2H)， 7.40 (d， J=8.7Hz, 4H), 7.53 (d, J=8.7Hz, 4H)， 10.12 (s， 2H)
456： Ή NMR (DMSO-d6) δ 1.63 (d， J=6.6Hz, 12H), 3.30 (sept, J=6.6Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.7Hz, 4H), 7.50 (t, J=9.2Hz, 2H), 7.59 (d, J=8.7Hz, 4H), 10.00 (s, 2H)
457： Ή NMR (CDC13) (5 1.74 (s, 3H), 1.77 (s， 3H), 2.10 (s， 3H), 2.29 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.74 (d, J=6.9Hz, 2H)， 5.37 (m, IH), 6.72 (d， J=8.7Hz, 2H)， 6.99 (s， 3H), 7.13-7.36 (m, 6H)
458： ¾ NMR (CDCl3) d l.41 (t, J=8.4Hz, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 3.06-3.13 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.76-4.00 (m, 9H), 5.34 (m, 2H), 6.75 (t, J=8.7Hz, IH), 6.93 (s， IH), 6.95 (s，
IH), 7.24-7.32 (m， 2H), 7.23-7.28 (m, 3H), 7.43 (d， J=8.7Hz; 2H), 7.60 (d， J=8.4Hz, 2H) 460： Ή NMR (DMSO-d6) 5 l.38 (d, J二 7·5Ηζ, 6H), 1.90 (s， 12H), 2.09 (s, 6H), 3.78 (q, J=7.5Hz, 4H), 7.28 (d, J=8.4Hz, 4H)， 7.52 (d, J=8.4Hz, 4H)
461： Ή NMR (DMSO-d6)5 l.41 (s， 6H), 1.44 (s, 6H), 1.96 (s， 6H)， 3.25 (s, 6H), 3.33 (s， 6H)， 4.18-4.24 (m， 2H)， 7.44 (d, J=8.1Hz, 4H)， 7.50 (d， J=8.1Hz, 4H)
462： Ή NMR (DMSO-d6) δ 1.42 (s, 6H), 1.44 (s， 6H), 1.88 (s, 3H), 1.91 (s, 3H)， 1.97 (s， 9H), 3.23 (s, 3H), 4.15-4.25 (m， 2H), 7.31 (d, J=8.7Hz, 2H)， 7.41 (d, J=7.2Hz, 2H) 7.48-7.53 (m, 4H)
463： Ή NMR (DMSO-d6) 5 l.28 (s， 6H), 1.30 (s, 6H), 1.96 (s, 6H), 2.03 (s， 3H)， 3.27-3.45 (m, IH), 3.44-3.77 (brs, IH), 6.98 (s, IH), 7.06-7.22 (m, 3H), 7.52-7.65 (m， 3H), 10.12 (s, 2H)
464： Ή NMR (DMSO-d6) δ 1.28 (s, 3H), 1.30 (s， 3H)， 1.42 (s, 3H), 1.44 (s， 3H), 1.94 (s， 6H), 3.25 (s, 6H)， 3.51 (s， 3H)， 3.93-4.10 (m， 2H), 7.24 (d， J=8.4Hz, 2H), 7.31 (d， J=8.14Hz, 2H)7.42 (d, J=8.7Hz, 3H)， 7.55 (d， J=8.7Hz, 3H), 9.87 (s， IH)
465： Ή NMR (CDC13) 5 1.45 (t， J=7.5Hz, 6H), 1.49 (s, 6H), 1.68 (s， 6H), 1.93 (s， 12H), 3.13 (q, J=7.5Hz, 4H), 4.33 (d, J=7.2Hz, 4H), 5.26-5.32 (m, 2H)， 7.18 (d, J=8.4Hz, 4H), 7.40 (d,
J=8.4Hz; 4H)
466： Ή NMR (DMSO-d6)(5 l.28 (t, J=7.5Hz, 6H)， 1.46 (s, 6H), 1.60 (s, 6H), 1.94 (s, 6H), 3.15-3.28 (m, 4H), 3.23 (s， 6H), 4.30 (d, J=7.2Hz, 4H) 5.10-5.29 (m, 2H)， 7.30 (d, J=8.lHz, 4H), 7.43 (d, J=8.1Hz, 4H)
467： Ή NMR (DMSO-d6) δ 1.29 (t， J=7.5Hz, 6H), 1.46 (s, 6H), 1.60 (s， 6H), 1.86 (s， 3H), 1.88 (s, 3H)， 1.94 (s， 3H)， 3.21 (s, 3H), 3.21 (q， J=7.5Hz, 4H), 4.30 (D, J=7.5Hz, 4H), 5.14- 5.18 (m， 2H)， 7.17 (d, J=8.lHz, 2H)， 7.27 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.lHz, 2H), 7.44 (d, J=8.4Hz, 2H)
468： ¾ NMR (DMSO-d6) (5 l.31 (s， 6H)， 1.33 (s, 6H), 1.42 (s, 6H), 1.60 (s， 6H), 1.86 (s,12H),4.26-4.33 (m, 4H)， 5.14-5.26 (m, 2H), 7.14 (d, J=8.4Hz, 4H), 7.45 (d， J=8.4Hz, 4H)
469： ¾ NMR (DMSO-d6)5 l.89 (s, 12H), 3.58 (s， 12H)， 7.27 (d, J=8.6Hz, 4H), 7.60 (d, J=8.6Hz, 4H) 470： Ή NMR (DMSO-d6) δ 2.25 (s, 3H), 3.57 (s, 6H)， 3.58 (s， 6H), 3.82 (s， 3H), 7.00 (s, 1H)， 7.32 (s, 1H)， 7.53-7.66 (m, 8H)
471： Ή NMR (DMSO-d6) δ 2.12 (s， 3H)， 3.60 (s, 6H), 3.61 (s, 6H)， 3.78 (s， 3H), 7.03 (s, 1H)， 7.28 (s, IH), 7.44-7.72 (m, 6H)
472： Ή NMR (DMSO-d6) (52.21 (s， 6H), 3.58 (s, 12H)， 7.17 (s, 2H), 7.46 (d, J=8.3Hz, 4H)， 7.60 (d, J=8.3Hz, 4H)
473： ¾ NMR (DMSO-d6) (5 3.60 (s, 12H), 3.77 (s, 6H), 7.10 (s, 2H), 7.47-7.51 (m, 2H), 7.57-7.64 (m, 4H)
474： Ή NMR (DMSO-d6) δ 2.16 (s, 6H), 3.61 (s， 12H), 7.25 (s， 2H), 7.52 (brs, 4H), 7.68 (d, J=10.5Hz, 2H)
475： Ή NMR (DMSO-d6) 52.00 (s, 6H)， 2.11 (s, 6H), 3.57 (s, 12H), 7.07 (s, 2H), 7.25 (d, J=8.1Hz, 2H)， 7.40 (d, J=8.1Hz, 2H)， 7.49 (s, 2H)
476： Ή NMR (DMSO-d6) 52.36 (s, 3H), 3.57 (s, 6H)， 3.58 (s, 6H), 7.38 (d, J=8.1Hz, 1H)， 7.58 (d, J=8.7Hz, 2H)， 7.58-7.72 (m, 6H), 7.83 (d, J=S.4Hz, 2H),
477： Ή NMR (DMSO-d6) ( 2.03 (s， 3H), 2.27 (s, 3H), 3.58 (s, 12H)， 7.25 (s， 1H)， 7.36 (d, J=8.1Hz, 2H)， 7.51 (d， J=8.lHz, 2H), 7.6 (d, J=8.1Hz, 4H)
478： Ή NMR (DMSO-d6) δ 3.57 (s， 6H), 3.62 (s, 6H), 3.64 (s， 6H), 3.78 (s, 3H), 6.93 (s, IH), 7.27-7.30 (m, 1H)， 7.40-7.44 (m， IH), 7.54-7.57 (m, IH), 7.65-7.79 (m, 3H)
479： Ή NMR (DMSO-d6) δ 2.05 (s, 3H), 2.28 (s， 3H)， 3.58 (s, 12H)， 7.19-7.22 (m, 1H)， 7.30 (s， IH), 7.34-7.44 (m, 2H), 7.52-7.56 (m, IH), 7.75-7.81 (m, 2H)
481： Ή NMR (DMSO-d6) ^ 3.54 (s， 3H), 3.57 (s, 6H), 3.59 (s， 12H)， 3.78 (s, 3H), 7.14 (s, 1H)， 7.48-7.94 (m, 8H)
482： Ή NMR (DMSO-d6) δ 3.03 (s, 3H), 3.05 (s， 3H), 3.67 (s, 12H), 7.19-7.31 (m, 4H), 7.46-7.65 (m, 4H)
483： ¾ NME (DMSO-d6) δ 3.35 (s， 6H), 3.57 (s， 6H), 3.59 (s， 6H), 3.15 (s, 3H), 7.02 (s, IH), 7.31-7.34 (m， IH), 7.47-7.51 (m, IH), 7.58-7.62 (m， 1H)， 7.66-7.96 (m, 3H)
484： Ή NMR (DMSO-d6) <^ 3.08 (s, 6H), 3.36 (s， 6H), 3.71 (s, 6H), 6.55 (s, IH), 7.13-7.23 (m， 3H)， 7.34-7.56 (m, 4H)
485： ¾ MR (DMSO-d6) 5 3.57 (s, 9H), 3.58 (s, 6H)， 3.60 (s, 6H), 6.87 (s, IH), 7.23-7.32 (m, 1H)， 7.42-7.46 (m, 2H) ,7.53-7.63 (m, 2H), 7.67-7.72 (m, 2H)
486： ¾ NMR (DMSO-d6) δ 3.34 (s, 3H), 3.41 (s， 3H), 3.57 (s, 6H)， 3.58 (s, 6H), 3.82(s, 3H), 7.25 (s， IH), 7.35 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.56 (d， J=8.4Hz, 2H) 7.52 (d, J=8.4Hz, 2H) 7.90 (d, J=8.4Hz, 2H)
487： Ή NMR (DMSO-d6) 5 2.11 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 3.58 (s, 12H), 7.41 (d, J=12.6Hz, 2H)， 7.50-7.75 (m， 6H)
488： Ή NMR (CDCl3)cn.54 (s， 6H)， 1.69 (s， 6H), 1.93 (s, 12H), 3.00 (s， 6H), 4.32 (d, J=7.5Hz, 4H), 5.30 (t, J=7.5Hz, 4H), 7.19 (d, J=8.4Hz, 4H),7.40 (d, J=8.4Hz, 4H)
489： ¾ NMR (DMSO-d6) (5 1.39 (d, J=7.2Hz, 6H)， 1.88 (s， 12H), 3.56 (s, 6H), 3.73 (q, J=7.2Hz, 4H), 7.27 (d， J=8.4Hz, 4H), 7.58 (d, J=8.4Hz, 4H)
490： Ή NMR (DMSO-d6) δ 1.39 (t， J=7.2Hz, 6H)， 1.96 (s， 6H)， 3.25 (s， 6H), 3.55 (s, 6H), 3.73 (q, J=7.2Hz, 4H), 7.43 (d， J=8.4Hz, 4H), 7.58 (d, J=8.4Hz, 4H)
491： Ή NMR (DMSO- ) 5 1.42 (s, 6H)， 1.45 (s, 6H), 1.96 (s， 6H), 3.26 (s, 6H), 3.51 (s, 6H), 3.94-4.06 (m, 2H)， 7.43 (d, J=8.lHz, 4H)， 7.56 (d, J=8.1Hz, 4H)
492： Ή NMR (DMSO-d6) δ 1.43 (s, 6H)， 1.45 (s, 6H), 1.88 (s, 3H)， 1.89 (s， 3H), 1.96 (s， 3H),
3.24 (s， 3H), 3.51 (s, 6H), 3.94-4.07 (m, 2H), 7.30 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.4Hz, 2H) 7.54-7.63 (m, 4H)
493： Ή NMR (DMSO-d6) (5 l.43 (s, 6H)， 1.45 (s, 6H), 1.87 (s, 12H)， 3.52 (s, 6H), 3.97-4.04 (m, 2H), 7.27 (d, J=8.1Hz, 2H)， 7.56 (d, J=8.1Hz, 2H)
494： Ή NMR (DMSO-d6) (5 1.39 (t, J=7.5Hz, 6H), 1.88 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.95 (s， 3H)，
3.25 (s， 3H)， 3.56 (s, 6H), 3.73 (q， J=7.5Hz, 4H), 7.30 (d， J=8.4Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.4Hz, 2H) 7.55-7.60 (m, 4H) Ofl
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= f ' ) 86 9 (SIOOO) HHN HI -ΌοΛΟΧ-SOT ： Lf9 SI uidd (HI
'ΖΗ8·ム = f 'Ρ) LZ'L '(Ή.Ζ 'zH 8 = f 'Ρ) SS' (HI 'ΖΗ8·ム = f 'Ρ) IZ'L '(HS 'zHi 8 = f 'P) fVL '(H 'zHZ 8 = f 'Ρ) 99·9 '(HS ^HA'S = f 'Ρ) Ι9·9 '(HT '∞) 99·ε '(HS <s) 99Έ '(HS ^Ή,Ζ'ί = f 'Ρ) 00·ε '(Η8 's) 9Z'Z '(Η9 ' '9 = f 'Ρ) fZ'l '(Ηΐ 8T T OT '(HS S9O-9S-0 '(HS T8"0-8S'09 (εΐθαθ) ΪΙΜΝ HI ·0ο6δΤ"Ζ,5Χ ： 9 9 radd(HT 's) Z L '(HS 'ΖΗΓ8 = f 'P) 9V L '(HS ' Z'L = f 'P) f2'L '(Ή.Ζ '^Ή.Ζ' L = f 'P) ZZ'L '(RZ 'ZH Γ8 = f 'P) lO'L '(HI <s) fL'9 '(HS 9·ε '(HS 's) 0V2 '(HS 's) LO'Z '(HS 's) 9Z'l '(HS 's) fZ'l '(H6 's) 0ΖΊ 9 (εΐθαθ) HMN HX ： f9
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'(Η9 'ZHS'9 = f 'Ρ) 9ΖΊ '(HS ^R 'L = Γ ' ) 960 9 (9P-OSHa) ΗΜΝ HT ： ft9
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= f 'ρ) 9Z'i '(Ηε ' z'L = r 'ΐ) εβΌ g (ειοαο) HHN HT :O08ST-T2T ： see oz
： radd (Ηΐ 'ΖΗΓ8 = Γ 'Ρ) SZ'L '(RZ ' 8 = f 'Ρ) L '(Ηΐ 'ΖΗΓ8 = f 'Ρ) IZ'L '(HS 'zHi 8 = f 'Ρ) £VL '(RZ ^BL'S = f 'P) 89-9 '(HS 2 8 = f 'P) S9'9
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ST
uidd (HI
'ΖΗΓ8 = f 'P) SZ'L '(HS <ZHL'8 = f 'P) fZ'L '(HI 'ΖΗΤ'8 = Γ 'Ρ) 0Ζ·ム '(RZ 'ΖΗΔ"8 = f 'Ρ) SX'i '(HS 'ΖΗΔ·8 = Γ 'Ρ) S9'9 '(HZ 'ZHL S = f 'P) S9'9 '(Ηΐ L9'S '(HS 's) Δ9Έ '(HS 'ΖΗ6·9 = f 'Ρ) 66'S '(HS '») LZ'Z '(H9 'ZHS'9 = f 'Ρ) ΖΊ '(HI '∞) ZVl '(RZ 89"0-SS"0 '(RZ '^) OS'O'SS'O 9 ( 10O.D) HHN HT -Oo SI-Sei dH ： £99 01 mdd (HI 'zH8' = f 'Ρ) SZ'L '(HS = f 'P) Z' L '(HT 'ΖΗ8·ム = f 'Ρ) OZ'L
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∞dd(HI 'ΖΗΤ·8 = f 'Ρ) SZ'L '(Ή.Ζ 'ZH 8 = f 'Ρ) fZ'L '(HI S 'ΖΗΓ8 = f 'Ρ) TZ'L '(ΈίΖ 'ΖΗ ·8 = f 'Ρ) £VL '(Ht '^ fS = f 'P) S9'9 '(HI <m) '
'(HS 'ZH9'9 = f 'Ρ) Z '(HS ' L9' '(HI ίχα) ん 9'S '(HS ' LZ'Z '(HS ' L l
'(HS 's) S I '(H9 £ZHS 9 = f 'Ρ) 9ΖΊ p (εΐθαθ) ¾HN HT :0c88T-98I ： T9S
radd(HS 'zHf8 = f 'P) Ol'L '(HZ 'zHf'8 = f 'P)
6SZ00/i0dT/X3d 9TZ.S0/10 OAV 557： IH NMR (CDC13) δ 0.24-0.31 (m， 4H), 0.55-0.62 (m,4H), 1.07-1.22 (m， 2H),1.96 (d, J = 2.7Hz, 3H), 1.98 (s, 3H); 2.09 (s， 3H)， 3.01 (d, J=7.2Hz, 4H), 3.90 (b, 2H), 6.69 (dd, J = 1·5，8.4Ηζ， 4H), 6.95 (d, J = 8.4Hz, 2H)， 7.11 (d, J = 8.4Hz, 2H)ppm
558 IH NMR (CDC13) ό" 1.95 (d, J = 2.7Hz, 3H)， 1.98 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 4.09 (bs, 2H), 4.37 (s, 4H), 6.29 (m, 2H)， 6.35 (m， 2H), 6.76 (m， 4H)， 6.97 (m, 2H)， 7.13 (m, 2H), 7.40 (m, 2H) ppm
559： iH-NMR (CDC13) 6 1.141 (t， J=7.5Hz, 3H), 1.143 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.95 (s， 3H), 2.01 (s, 3H), 2.18-2.26 (m， 4H), 3.95 (t， J=2.1Hz, 2H), 3.96 (bs, IH), 4.00 (bs, 2H), 4.25 (bs, 1H)， 4.80 (s, IH), 6.75 (d， J=8.4Hz, 2H), 6.89- 7.01 (m, 5H), ppm
560： Ή-NMR (CDC13) δ 1.84-1.86 (m, 6H), 1.94 (s， 3H), 1.95 (s, 3H), 2.00 (s， 3H), 3.93-3.98 (m, 4H), 3.95 (bs, 1H)， 4.13 (bs, IH), 4.88 (s, IH), 6.79-6.85 (m， 5H)， 7.15 (d, J=8.7Hz, 2H), ppm
561： IH NMR (CDC ) 1,74 (s，6H)， 1.78(s,6H) ,1.96 (d, J = 2.4Hz, 3H), 1.99 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 3.74 (d, J=6.0Hz, 4H), 3.70 (b, 2H), 5.34-5.43 (m,2H), 6.69 (d, J = 8.4Hz, 4H)， 6.96 (d， J = 8.4Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.4Hz, 2H)ppm
562： IH NMR (CDC13) 1.96 (d， J = 2.7Hz, 3H), 1.98 (s, 3H), 2.09 (s, 3H)， 4.08(b,2H), 4.38(s, 4H), 6.73 (d, J = 8.4Hz, 4H), 6.96 (d, J = 8.4Hz, 2H)， 7.11 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.26-7.45 (m, 10H)ppm
563： IH NMR (CDC13) 1.84 (s,3H)， 1.85 (s,3H)，1.96 (d, J = 2.4Hz, 3H), 1.98 (s, 3H), 2.09 (s, 3H)， 3.93 (s, 4H), 3.93 (b， 2H), 6.74 (dd, J = 2.1,8.4Hz, 4H), 6.98 (d, J = 8.4Hz， 2H)， 7.14 (d, J = 8.4Hz, 2H)ppm
564： IH NMR (CDC13) 1,00-1.64 (m,6H), 1.65-1.74(m,4H) ,1.96 (d, J = 2.7Hz， 3H)， 1.98 (s， 3H), 2.09 (s， 3H), 3.14 (dd, J=7.2,7.2Hz, 4H), 4.00 (b, 2H)， 6.70 (d,
J = 8.4Hz, 4H), 6.95 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.11 (d， J = 8.4Hz' 2H)ppm
565： IH NMR (CDC13) 1.28 (d, J=2.4Hz,6H), 1.30(d, J=2.4Hz,6H) ,1.96 (d, J =
Figure imgf000150_0001
e
Ο„0ΐΙ-80Τ dH： 86S OoSfT-T T ： Ζ6 9Ζ 0。 - ¾ [： I6S radd (HS 'zHf 8 = f . 'Ρ) IVL RZ 'ZH ·8 = f 'Ρ) 00·ム '( '8 = f 'Ρ) ZL'9 '(Ηΐ 'sj ) 0Γ9 '(Ηΐ
6S S '(HS 'ΖΗ6·9 = f 'Ρ) fQ '(HS 's) S'S '(HS ' '(HS <s) LZ'2 '(HS <s) 90'Z
'(HS 's) fo-z '( 's) 8 ΐ '(Ηε 's) fL'i g (ετοαο) HHN HI - LOZ- 0Z ： 06s oz radd(HS 's) sん ·6 '(H <ΖΗΤΆ = f 'Ρ) S6'9 '( 'ΖΗ YL = f 'Ρ) T9'9 '(H <m) f
'(RZ '∞) L9' '(H9 's) WZ '(H9 (s) 6ΓΙ '(H9 's) LVl 9 (9P.OS a) HHN HT :68S
%S9"8 'd '%8A-TT '10 '% f 'N '%6δ'9 'H '% 9·89 ipunojf ·' O/oSe-g O/oS6-IT 'ΐ0 'o/ogS-e 'N O/o8f 9 Ή '% 9·89
Ό
Figure imgf000151_0001
-ρο ο - uv： A8S ST
0„S9T-e'^9T d ： 989
0„L9T-99T d ： S8S
Οοΐετ-οετ ： ss
0„6ST-8SI ： 88S
Figure imgf000151_0002
d ： S89 'θΤ 0o69I-99T dW： I8S 0o69I-A9I d]A[： 08S
： 2L9
0.9Ll-fLl dM： LL 9 O=0 T-9eT dW： 9L
DoGLSL dM： 9L xndd(HS 'TO) 6·9-06·9 '(H <ra) 629-1ム '9
'{HZ 'q) Τ0· '(H 'zH6'9=f 'P) TO'S '(HS 's) 60'Z '(H8 's) 861 '(HS S
6SZ00/Z0df/X3d 9TZ.S0/Z0 OAV 05ΐ
'^) £S-l- fl '( 'ZHS"L = f ZO'l 9 (SlOdO) H N HI 0。191-6 <¾[ : 0T9 radd (HS 'zH 8 = f 'Ρ) 9Z'L '(RZ 8 = f 'Ρ) SO'ム '(HI 's) 9 9 '(Ή.Ζ 8 = f 'Ρ) 69·9 '(Ή.Ζ 'zH 8 = f 'Ρ) f 9·9 '(Ηΐ <ra) 88'S '(Ή.Ζ '^) SA'S-99'8 '(HS '») L' Z '(HS 's) Z9' '(HZ 'ZHS ' = f ' ZV£ '(HS 's) QVZ '(HS 's) LL'l '(HS 's) ZL'l '(HS '∞) f^-T-09'Τ '(H8 ' Z'L = f Ζ0Ί 9 (STOaO) UHN HX i0o9ST"f ST - 609
TOdd (HS 'ZH ·8 = f
'Ρ) Z'L '(RZ 'ZH 8 = f 'Ρ) ZO'L '(HI 's) 9i 9 '(Ή.Ζ 8 = f 'Ρ) 69·9 '(HS 'ΖΗΖ 8
= f 'Ρ) 9'9 '(HS 's) ZfS '(HS 's) Z9'2 '(HS '^ΈίΖ'ί = f 'ΐ) ZV ΉΖ 'ΖΗ6·9 = OS f 'ρ) οο·ε '(Ηε 's) 6o's '( 'な1) in '(HI 'm) evi '(HS 'ZHS 'ム = r ' ） zo~i
'(Ή.Ζ 'TO) S9'0-SS'0 '(HS '∞) Z-Q-ZZ'Q 9 (εΐθαθ) ΉΜΚ HI ·0ο09Τ-85Τ ： 809 radd (HS 'ΖΗΛ·8 = f 'Ρ) 9 '(RZ 'zH 8 = f 'P) SO'L '(Ηΐ 's) 9 9 '(HS '^HL'S = f 'P)ム 9·9 '(HS 'ΖΗΔ'8 = f 'Ρ) S99 '(HS 's) '(HS 's) S9"8 '(HS '^ΐΙΖ' L = f 'ί) Zl'£ '(HS 'ΖΗ9·9 = f 'P) L6 Z '(HS 's) OVZ '(HI <ra) Ζ6Ί '(H.Z '∞) Si T-09'Ι '(HS 'ZRZ'L ST = f ' ZO'l '(H9 'ZH9.9 - f 'P) TO'T 9 (SlOdO) WK HI
Figure imgf000152_0001
： L09
0o88T-A8T dH： 909
0„86-I6 ： S09 0„6ST-82T dW：，09 0ΐ 0o9TT-SXT d ： 609 0oS8T-t8T ： Z 9 OoSZ-T-Sil ： Ϊ09 0„6ST"8SX ¾ [： 009 0„6ST-5'8ST ： 66S 9 0„^9T-S'S9I d ： 86S OoS-IOI-OOT ： L69
Figure imgf000152_0002
： 96S
6≤Z00/Z0df/13d 91Z/.S0/1 O X9T
"0oiST-9ST d ： 9ΐ9
0/0SS'Sr 'IO '%0S-S 'Ν '%69·ム 'H '%6A'Q9 Ό： puno^； c%QS'Zl 'ΐθ '%0Ζ'9 'Ν '%0 'Η '%ί6- 9 '0 : 03YfO - 10H S6T · SOSN98H8SO · οΐ¾ο iBuyiexg Ζ
uidd (HS 'ΖΗ ·8
= f 'Ρ) 9Z'L '(RZ 'ΖΗ ·8 = f 'Ρ) WL '(HI 's) 9 9 '(HS 'ΖΗ ·8 = C 'Ρ) Δ9·9 '(ΗΖ 'zHf8 = f 'Ρ) S9"9 '(HS 's) Zf£ '(HS 's) S9"8 '(HS 'ΖΗ6·9 = f 'P) GG Z '(RZ 'zH6'9 = f 'P) L6'Z '(H8 <s) OVZ '(HT <ra) Z6 1 '(HT ΖΓΐ'(Η9 'ZH9'9 = f 'P) TO'T '(HZ 89 -8S'0 '(HZ '∞) T8'0-8S P (SIOOD) HMN HI
Figure imgf000153_0001
： fl9 OZ tndd (Ηδ 'ZHん ·8 = f
'Ρ) 9Z'L '(ϊίΖ 'ZHZ 8 = f 'P) ZO'L '(HT 's) 9ム ·9 '(RZ 'ΖΗ 8 = f 'Ρ) 89·9 '(RZ 'zHi 8 = f 'Ρ) S9 9 '(Η8 's) ZL'£ '(HS 's) Z9' '(RZ '^RZ'L = f ' Zl'2 '(HS <ZH6'9 = f 'P) 66 Z '( <s) OVZ '(RZ 92/1-09·!： '(Ηΐ <ra) ST'T '(HS '^W L = f ' SO'I ST '(HS <ra) S9'0-8S '(HZ 18'0"8^"0 (81000) HHN HT :0o6ST-ASI ： εΤ9
radd (HS 'zHi'8
= f 'P) SZ'L '(HZ <zHA-8 = f 'Ρ) SO' '(HI 's) 9ム ·9 '(HZ = f 'Ρ) 69 9 '(HS
'zHZ 8 = f 'Ρ) 89'9 '( 's) Zf£ '(HS 's) 89"8 '(HZ 'ΖΗ6·9 = f ' ) OO'S '(RZ <ZH6'9 = f 'P) 96 S '(HS 's) 60 '(HI T6 T '(HI £VT'(H9 ^Η9 9 = f 'P) TO"T OX '(HS '∞) S9'0-SS'0 '(RZ '∞) (STOaO) HHN HT ·ΌοΑΛΓ-3ΛΤ dW： Z19 radd (HS 'ZHL'8 = f 'Ρ) Ζ' L '(RZ 'zHi 8 = f 'P) ZO'L '(HT <s) 9 ·9 '(HS 8 = f 'Ρ) 89'9 '(B.Z 'ZHL'8 = f 'P) 89"9 '(HS 's) Z '(H8 's) 89-8 '(B.Z '^ Z'L = f ' ZV '(ΈίΖ 6·9 = f 'P) LG'Z '(HS 's) OT '(HI S6 T '(HS 9^^-19 1 '(HS 'zHS'A = f 'ί) SO-! '(H9 'ZH6-9 = f £P) TO'T 9 (STOaO) ¾HN HI -OoSST-SSI ： χχ9 g nidd (HS 'ZHム ·8 = f 'Ρ) Ζ' L '(ΐΙΖ 'ΖΗΔ·8 = f 'Ρ) TO'L '(Ηΐ <s) 9厶' 9 '(Ηδ 'zHi 8 = f 'Ρ)ム 9·9 'ΖΗΙ'8 = Γ 'Ρ) 9·9 '(HI <ra) I8"8 '(HS <s) SL'S '(HS 's) 29'8 '(HS 'zm'L = Γ V ZY '(HS 's) QYZ '(RZ ) Γ2·ム 6'ΐ '(Η8
6SZ00/Z0df/X3d 9TZ.S0/Z0 OAV Z
'(RZ ） S9-0-8SO '(HT IS'0—9S'09 (81000) HMN HT -£0o80S-T0S ： T89
radd (HS 'ZH 8 = f 'Ρ) IVL '(RZ 'ΖΗΓ8 = f 'Ρ) 869 '(B.Z '^H ·8 = f 'Ρ) ZL'9 '(HI 68-S '(HS 'ΖΗ6·9 Z = f 'P) L' '(HS 's) 88"8 '(HS 's) L ' '(HS 's) Z '£ '(HS <s) 0X-8 '(HS 's)
'(HS 's) fO'Z '(HS 's) S ΐ '(HS 's) ffl g (STOaO)謂 N HT -DoL l-99l ： 089
radd (HI 's) SL'L ΈίΖ 'ΖΗΤ·8 = f 'P) 80· '(RZ 'ZH Γ8 = f 'Ρ) 86'9 '(Hf 'ZH X"8 = Γ V S9'9 '(HZ '∞) 6S'S '(HS 's) fTS '(HS 's) 6T S '(HS 's) 90 '(H9 's) 6T T '(H9 's) 8ΤΊ P (9P"OSHa) H顧 HI： 6S9 0Z
Figure imgf000154_0001
= f 'Ρ) Z6'9 '( <ZH 8 = f 'Ρ) T9'9 '(HS OS'S '(RZ '∞) 99 '(H9 's) 99'S '(H9 's) fZ'Z '(H9 's) Z6 l '(H9 '¾) 91 1 '(H9 '») ΓΙ 9 (9P"OSHa) SHN HT -SZ9
radd '(nz 'zHf'8=f 'Ρ) 2Γ L '(HS 9
'(HI <s) 88· '(RZ 'sq) 0S' '(H^ <ra) 0A'8"S9"8 '(HS <s) ff£ '(HS 's) VQ '(H ST
'∞) of ε-5ε·ε '(Ηε ' oo'z c(m <s) se x '(HS 'S) 6·τ g (ειοαο) a應 ： LZ9
radd (Hf ^m'L = f 'Ρ) 8·9 '(Η 'ΖΗ VL = f 'Ρ) Z2'2 '(HS LfS '(Hf 'sjq) ZV2 '(H9 ' 9L'l '(H9 's) LVl '(H9 ' ST'T 9 (9P-OSMd)謂 N HT ： 9S9
radd (HT 's) Ζ9ΊΙ '(HT ' LL'L '{RZ '^Η VL = Γ 'Ρ) 0ΓΔ '(HS 'zm'L = f 'P) 90· '( 'ZH VL = f 'Ρ) 69·9 '(HS 'ΖΗ Z' L = f 'Ρ) ΐ9·9 '(HS "∞) 8S'S OX '(HS 's) IZ'Z '(HS ' LVZ '(H9 's) 6Γΐ '(H9 ' LVl ρ (9P.OSMa) H麗 HH9
DoSfl-Lfl dH： Z9
Oo89T-L9T ： Z2 ο„Δετ-9ετ dn： τζ9 e
Ο066Ι-86Ϊ dM ： 0Z9 D LLl-9Ll dH： 619
Figure imgf000154_0002
άη： 8Τ9
0o8LT-9AI d ： L19
6SZ00/Z0df/X3d 9TZ.S0/Z0 OAV
Figure imgf000155_0001
'(HI 's) 08· '(Ηΐ '8 = f 'Ρ) Ι9'ί '(Ή.Ζ 8 = f 'Ρ) 2£'L '(HS '^) ^'L -LZ-L '(RZ 'ZH 8 = f 'P) S 9 ((HI'ra) 9·9-ΐ9·9 '(HI 0 'S-PSS'S '(HT ¾) 9Z Vf '(RZ 'ZH6-9 = f 'Ρ) 9L' '(H8 's) LL'l '(H8 's) fl 9 (SIDOO) HHN HI： 889
Figure imgf000155_0002
<s) 08·ム '(HT 'zHi 8 = f 'P) 19'L '(E.Z 'zH9"8 = f 'Ρ) L ' L '(HS <τα) SSH' '(RZ 'ΖΗ9·8 = f £P) If 9 '(}il'm)ム 9·9-ΐ9·9 '(Ηΐ 'SJ(090· '(HZ <zH6'9=f 'Ρ) 80'S '(HT
<ra) es-i-80'T 'im 'ra) 9'o-ss'o '(m '^) ss'o o 9 (ειοαο) HMN HI ： L29 Z radd (HT 'sjq) 8 8 '(HI 's) 08'Z, '(HT '^Hf8 = f 'P) TS'A '(HS 'ΖΗ0·6 = f 'P) LS'L '(HS 'TO) SS'AWん '(RZ 0·6 = f 'Ρ) 89'9 '(HT'ra) 99'9'S9'9 '(HT <sjq) fL'E '(HI 'ΖΗ9·9 = f ' s) o ε '(Η9 'ζΗ9'9 = Γ 'Ρ) 92·ΐ Ρ (δΐθαθ) Ή應 ΗΧ ： 989
'ΖΗ 8 'ΐ'^Γ 'ΡΡ) ·Δ '(HS 'zH 8=P 'Ρ) IVL '(HT SO' ん 6'9 '(Η 'ΖΗΔ·8 SI 'ΓΖ=£ 'ΡΡ) 89·9 '(ΐίΖ ' ) S6'S '(H 'ZH9'9=f 'Ρ) OO'S '(HS 'ZHS'S = f 'P) ST'S '(HS'ra) ST T-IT"T '(H 'TO) Τ9 -69 '(Hf<m) 6 O—tS'O (SIOOO) SHN HI ： S89
uidd(HS 'ΖΗ8· =f 'Ρ) OfL '(HS <ΖΗ8'Δ=Γ 'Ρ) OVL '(HI '∞) SO'ム- 6·9 '(Η^'ΖΗ8·^Γ 'Ρ) 999 £(Hf<ra) 06'S_0 S '(HS 'ζΗ0·ε = f 'Ρ) 9T '(Rf '∞) '(HSI'∞) S8'T-T^"T (SIOOO) HMN HT： S9 OT
'Ρ) 0 ' '(RZ 'ΖΗ8· =f 'Ρ) ΟΤ'Δ '(Ηΐ '™) εθ·ム-ム 6·9 '(Η 'ΖΗ8·ム =Γ 'Ρ) S99 '(H 'ra)
AA'S-OS-S £(Ηε
Figure imgf000155_0003
(ειοαο) HHN ΗΤ ： εε9 radd (HS = Γ 'P) 60·ム '(Ή.Ζ 'ζΗΤ-8 = f 'Ρ) 86'9 '( Z 'zHf'8 = f 'Ρ) 89·9
'(HI if£ ( 's) 8ε-ε '(Ηε ' 6ε·ε '(HS ' 9ε·ε '(HS 's) τε-ε '(Ηε 's) ΘΟ e
'(HS 's) fO'Z '(H9 'ZHS'9 = f 'Ρ) 9Z'l 9 (SIOOO) HHN HT ·'〇。0 S.6SS ： Z£9
uidd (HS = f 'Ρ) ΐΐ·ム £(H2
<ZHT'8 = Γ 'Ρ) 86·9 '(RZ 'ΖΗΓ8 = Γ 'Ρ) 86·9 '(HS 's) 88'8 '(HS ' L '2 '(Η8 's) TS'S '(HS 's) 60-8 '(HS 'ΖΗ6·9 = f 'P) S0'2 '(HS 's) 90'Z '(HS 's) fO'Z '(Ηΐ TS'T
6SZ00/Z0df/X3d 9TZ.S0/Z0 OAV Ψ9Ϊ
radd(H '， ·8=Ρ 'Ρ) OVL '(Η 'W8=f 'Ρ) 9·9 '(RZ 'q) 08'S '(HS'ra)ム 8'ε·6 S '(Η9 ) ΤΤ^-ΟΧ-S '(H 'TO)ム o'S'OO'S '(Ή.ΖΙ'^) 8^·χ-6^'Τ (εΐθαθ) HHN ΗΤ ： 8 9
TOdd(H 'zHf'8=f 'Ρ) ΟΓ '(Η 'zHf 8=f 'Ρ) 99'9 '(H 'ra) Z QL2-f9- '(H9
Figure imgf000156_0001
'Ρ) ΖΊ (SIOOO) HMN HT ： Lf9
uidd (H2
'ZH 8 = f 'Ρ) 6VL '(HT 's) VL '(HT 's) 80·ム '(HS ' Γ8 = f 'P) OO'L '(HS 'ZH ·8
= f 'ρ) s ·9 '( 'zH s = r 'Ϊ) 99·ε '(Ηε ' zv '(Ηε ' gg-g '(m ss's- ε'ε '(Ηε 's) 8ο·ε '(Ηε 's) 6Ζ'ζ '(Ηε 's) 2Ζ'ζ g (ετοαο) ¾ΗΝ HI -OOTST-OSX ： 9 9 οζ
radd (Η 'ZH 8 = Γ 'Ρ) 82/9
'(Hf = Γ Ή 999 '(H <s) Ζ' ΉΖ\ 's) 88'Τ 9 (9P-OSHa) HHN HT - Ψ9 urdd (HS 'zH 8 = Γ 'P) 9V L '(HI 's) fVL '(HI <s) LO'L '(ϊΙΖ 'ΖΗ ' 8 = f 'Ρ) 00'L
'(Ή.Ζ 'zHf 8 = ） S9"9 '(HI 89'ε '(HS 's) S8"8 '(HS 's) 80'S '(HS 'S) 6Z Z 91 '(H8 's) 2Z'Z '(H9 'zHf S = f 'Ρ) LZ'l 9 (SlOdO) ΪΙΗΝ HT -OoS9T-TST ： 8 9
uidd (HS 'zHA'8 = f 'Ρ)
GVL '(HI 's) fVL '(HI ' 80'ム '(HS ' 8 = f 'Ρ) 00'L '(HS ^HfS = f 'Ρ) I 9 '(HT 8 S '(HS 'ΖΗ9·9 = f 'Ρ) ff '(HS 's) SS'S '(HS 's) 60'S '(HS 's) O^Z
'(HS 's) SZ'Z '(HS 's) LL-\ '(HS 's) 2L'l ρ (SlOdO) HKN HI -O„6ST-8SX <^Μ ： ΖΨ9 0T radd(HS 'ΖΗΛ'8 'fZ=e 'ΡΡ) IV L '(HS 8=f 'Ρ) OVL '(Ηΐ SO' - 6'9 '(H 'ZH 8 'VZ= 'VV) L9'9 '(HS 'q) S8'S '(Η^<ΖΗ9'9=Γ £p) '(HS 'zHS'S
= f 'Ρ) 9ΓΖ '(HS'ra) 00-S-98'T '(H9 ' ZO'l '(H9 ' 00·ΐ (8ΐθαθ) HHN HT ： ΪΨ9
Figure imgf000156_0002
'(HI 'm) εθϋ·9 '(H ' zHi 8 'VZ= 'ΡΡ) 89·9 '(ΐίΖ '^) 'S'TS'S '(Η 'ΖΗ9·9=Ρ 9 'Ρ) Ψί'ξ '(HS 'ζΗΟ'ε = f 'Ρ) 9VZ '(Η9 's) LUX '(Η9 ' fl (SIOCTO) ¾ΜΝ HI :0 9
radd(H ) 9fLS£-L '(HS 'zHL"8=f 'P) ZVL '(HT <ra) SO' 6'9 '(Η 'ΖΗム ·8 'T'S=f 'ΡΡ) 9L'9 '(RZ '∞) 9ε·9' 9 '(HS '∞) 6δ·9·^·9 '(Η <s) L -f '(HS 'q) 6Vf '(HS 'ZHS'S = f ' ) l'Z (εΐθαθ) HHN HT ： 689
6SZ00/i0df/I3d 91Z.S0/10 OAV S
Q-Z '(Η9 'ΖΗ 9'9 = f 'Ρ) 9ΖΊ '(Η9 <ZH 8"9 = f 'Ρ) fZ'l 9 (SIOCIO) 雇 HI : 6S9
nidd £(H9 'm) s^L- Z'L '(HS <zHL-8=f 'Ρ) Sん ·9 '(HS 'm) 9'8S'9 '(RZ <s ) irt '(RZ 'zH9"9=f 'P) Z0' '(RZ 'zH6-9=f 'Ρ) 86'δ '(RZ 9Z
9ΤΊ-80Ί '(Rf <ra) 09'0-SS'O '(H <ra) 6S'0-^S 9 (εΐθαθ) Η Ν—Ητ : 8S9
radd '(Η9 '^) 'ム ·εδ·ム '(RZ ^RVS=£ 'Ρ) 89·9 '(HS '^) ff9-f£-9 '(HS
'sq) ε9·ε '(HS '∞) ws-6s's '(mi 'zH8-9=f £p) ΨΖΊ P (ειοαο) a画- ： i99
radd
'(H 's) L 'L '(H 'W8=f ' ) fL '(H <zH^'8=f 'Ρ) Z 9 '(HS 'sq) Ql' '(H OZ
IZHss-e=f 'Ϊ) 9·ε '(Η9 £s) τ^·ε '(m '^mz ^ ε'ε g (ετοαο)謂 Ν·Ητ :9S9
radd '(Η 's) 8S'A '(H ^RfS=£ 'Ρ) 0 'L '(Rf '，'8=f 'Ρ) S 9 '(HS
'sq) S6'S '(Bf
Figure imgf000157_0001
' ZS'l 9 (εΐθαθ) HHN-Ht :SS9
radd '(Hf
's) L 'L '(Ti <zHf 8=f 'Ρ) 2fL '(Rf ^HT'8=f 'Ρ) 0 9 '(HZ'm) S'S S'S '(RZ 'sq) 91 Si S '(H '，'9=f 'Ρ) '(H9 ' 9 ΐ '(Η9 ' S " t 9 (εΐθαθ) Ή Ν'Ητ： S9
uidd(jj
Figure imgf000157_0002
'Ρ) '(Η9 'm) OrS-60'S '(Ή.Ζ 'm) 00-S-i8"T '(HST <zH9"9=f 'Ρ) Ζ0Ί (STOaO)謂 NHI ： 869
radd(H
'ΖΗ '8=f 'Ρ) ZVL '(Rf <zHf 8=f 'Ρ) 0 9 '(Ή.Ζ '^) 0 'S-SS'S '(Η 'zH6'9=f Οΐ 'Ρ) fL'£ '(Η9 '∞) '(Η9 ' LL'l '(Η9 's) fL'l (δΐθαθ) ¾HN Ηΐ ： Z99
radd '(H 's) L9'L '(H 'zHf 8=f 'Ρ) VL 'i izHA'8=f 'P) 0 9 '(HS ^q) A6'8 '(Rf '^m L=£ 'V) W2 '(HS
<ra) ΓΤ-60Ί '(H ) es'o-ee-o '(m ） SS-O-SSO 9 (ειοαο) HHN-Ht : is9
xudd '(H 'S) 9 L '(H
Figure imgf000157_0003
'Ρ)ム 9·9 '(RZ 9
<ra) ε ε-ε9·ε '( 'sq) 09·ε '(mi 'ζΗε·9=ρ 'ρ) 9ΖΊ g (ειοαο) ΪΙΜΝ-ΗΙ ： os9
radd(H 'zH '8=f 'Ρ) IV L
'(H 'zHf'8=f 'Ρ) 69·9 '(RZ 'q) S6 S '(Rf <zH69=f 'P) '(H9 0VZ~G0'Z
'(RZ ) 9Τ·χ-6ο·τ '(H X9O-ee-o '(H os'owo (ειοαο) ΪΙΗΝ HI ： 6 9
6SZ00/Z0df/X3d 9TZ.S0/Z0 OAV nidd (HS 'ZHS'I ' ·8 = f 'ΡΡ) fL '(HI 'ZH ·8 = f 'Ρ) 9Z'L '(HS = f 'P) STL '(HT 'ΖΗΛ ΤΤ = f 'Ρ) 669 '(RZ 'W8 = £ 'P) IL'9
'(HS 'ZH
Figure imgf000158_0001
'Ρ) fi'S '(Η8 ' 6Z'Z Z
'( 's) LL'I '( 's) Lじ i >s) ei'i c( <s) ei'i (ετοαο)謂 N HI ： 999
-0Γム '(H 'Ρ) 9 9 '(Ηΐ 9S'9f 9 '(Ηΐ <ra) 6S'9-8S'9 '(ΐίΖ ' LE'f
'(HI ζζ ε-ε9·ε '(Η9 '¾) SO '(Η9
Figure imgf000158_0002
'Ρ) οε·ΐ (ετοαο)謂 Ν ΗΤ ： S99
∞dd(H 'ΖΗ8· =f 'Ρ)0Γム '(Η ΟΖ '∞) 69·9· 9·9 '(HI <ra) 0Ζ ε-ε9·ε '(ΗδίζΗ9'9=Γ 'Ρ) '(Η9 ' 0VZ '(Ηΐ
OO'S-Wl '(Η9
Figure imgf000158_0003
'Ρ) ΤΟΊ (δΐθαθ)謂 Ν ΗΤ ： f99
radd(Hf '∞) '(Η
'ra) TA"9-f9-9 '(HT 0f -TZ'9 '(HS'ZH6'9=P 'Ρ) 8Λ'8 '(HI <ra) S SWS '(H9 's) 0ΓΖ '(HG 's) LL'l '(HS 's) fL'l '(Η9
Figure imgf000158_0004
'Ρ) 9Z'l (δΐθαθ)謂 N HT ： 899 ST
'Ρ) 02/9 '(HT '∞) Zf£-f9'
Figure imgf000158_0005
'Ρ) 9Z I '(HT 'ra) 9T-T-TT-I '(RZ '^) T9"0-LS '(RZ OS'O'SS'O (δΐθαθ) HHN HT ： Z99
Figure imgf000158_0006
'(HT 's) £L'L '(HT 'ΖΗ9·8 = f 'Ρ) 9 ' L '(Ηΐ LfL-ffL '(Ή.Ζ 'ΖΗ8·ム = f 'Ρ) IfL OT '(HT <ZH9'8 = f 'Ρ) Z'L '(HZ '« S0' S6'9 '(HI 9S'9"SS'9 '(HI 'm) L8'S-9S'S '(HS 'ΖΗ6·9 = f 'Ρ) 9 S '(HS '¾) Sfl '(HS ' 89·ΐ 9 (9P'OS (I) ΗΗΝ HT ： X99
uidd (HS 'ZH8'T 'ム ·8 = f 'ΡΡ) £fL '(HI 'ζΗΐ"8 = f 'Ρ) 9Z'L '(ΈΙΖ 'zHi 8 = f 'Ρ) 8VL '(HI 'ZH π = f 'Ρ) 869 '(HZ 'ZHL'8 = f 'P) TA'9 '(HZ ' 8= Γ 'Ρ) 69·9 '(HS 'sjq) £-f ;(Hf 'zH69=f 'Ρ) W£ '(HS ' 6Z'Z '(HS 9 <ra) OS'X-90-Ι '(H £ra) 89'0-fS'O '(Rf <ra) OS'O-SS'O 9 (εΐθαθ) Ή.ΜΚ Ηΐ ： 099
mdd (HS 'ζΗ ΐ 'ム ·8 = f 'ΡΡ) ZVL '(HT 'ZH ·8 = f 'Ρ) 9Z'L '(HS 8 = f 'Ρ) LVL '(HT = f 'Ρ) 669 '(HS = f 'Ρ) 99'9 !(RZ 'ZH 8= f 'Ρ) 9·9 '(HS <ttr) SZ S- 09Έ '(HS <s)
6SZ00/Z0df/X3d 9TZ.S0/Z0 OAV L l
<ra) 89'ム-82' '(HT '， エ 二 f 'Ρ) 9Τ"Δ '(Hf <ra) 8 ε.Οΐ'ε '(HS <s) 9Ζ'Ζ '∞) 8Ι-Τ-80 '(Η '∞) 29-0-LfO '(Η '^) LfO^Z'O ρ (9P-OSMCI) ΪΙΗΝ ΗΤ ： 9L9
radd(in 's) OfLc(m 'zH ·8=Γ'Ρ) ZVL '(Η 'ΖΗ f 8=f 'Ρ) 9 9 Ζ '(HT ) 9£'9- £-9 '(HT '^) '(Hf 's) L^f '(H9 's) 60 (SIOCIO) HHN HT
6899-0 ： L9 mdd '(H '∞) 9S' 9 '（HS 'ΖΗΓ8=Ρ 'Ρ) ZL'9
'(HS 'Ρ) ΟΖ 9 '(HT 'sq) 9I'S '(RZ 'sq) SO' '(Η 'ΖΗ6·9=Ρ 'Ρ) I0-S C(HZ
'∞) Λχ-τ-60'τ '(m 'TO) 09'0-ee-o '(H^ ss'o- S'O P (ετοαο) N-HI ： ム 9 oz
'τπ) -L-QZ-L '(HS <zHT"8=f 'Ρ) 69'9 '(HS <zHT"8=f 'Ρ) 999 '(HI <s ) LV9 '{RZ
'sq) 69 ε '(HS '^) εζ ε 9'ε '(mi 'ζΗεΉ 'ρ) Z'i 9 (εΐοαο) a顧- Hi ： εム 9
mdd (HS ' i'l '9·8 = f 'PP) ZVL '(HI <ZHT'8 = f 'Ρ) Z'L '(RZ <ZH9'8 = f 'Ρ) Sl'L '(HI 'ZHA'TI = f 'Ρ) 669 '(RZ 'zH9'8 = f 'Ρ) 699 '(RZ 'ZH 9·8= ST f 'Ρ) L9'9 '(RZ 'sjq) 0 '(Hf 'ZHS 'ム = f ' '(HS 's) GZ'Z '(H <ra) 9 l S9'I
'(HS
Figure imgf000159_0001
r '） ζο~τ ρ (ειοαο) HMN HT ： ZL9
radd (HS 'ZHS'I '9·8 = f 'PP) fL '(HT <ZHT'8 = f 'P) Z'L '(RZ <ZH9'8 = f 'P) LVL '(HT 'zH0'SI = Γ 'Ρ) 86'9 '(HS 'ZH9"8 = f 'Ρ) 699 '(RZ 'ZH 9'8= f 'P)ム 9·9 '(Ή.Ζ 'sjq) Vf '(Ht 'zH9"9=f 'Ρ) 86 '（HS ' 6Z'Z '(RZ 'ΖΗ9'9 = Γ '画 01 6·Ι '(Η9 'ΖΗ9·9 = f 'Ρ) ΖΟΊ '(Η9 'ζΗ9'9 = f 'Ρ) WI 9 (εΐθαθ) ΗΗΝ ΗΤ ： IL9 radd (Η^ 'TO) εο"Δ"26·9 '(Η 08'9-69'9 '(HZ '^) Ι8·ε '(Ή,Ζ 'zH8"9=f 'ΐ) 0^8
'(Ή.Ζ 'zH8'9=f ' 88-S '(HS 's) 9ΓΖ '(HSX 's) 86·ΐ (SlOdO) HHN"HT ： 0L9 uidd (H 'τα) so' ム 6'9 '(H SZ 9'69'9 '(HS ' ） ZVf '(H <zH8-9=f 'ϊ) 0V£
'(H 'zHS-9=f 'ϊ) 9'Z '(H9 's) 9ΓΖ '(RZl 's) 86-T 9 (εΐθαθ) ¾[MN"HT ： 699 S xndddj 'ra) 9-L-Z9'L '(H '∞) ε·ム _ΐε·ム
'(Ή.ΖΙ 's) 99- '(HS 's) £0'Z '(HS 's) 86 T '(HS 's) 88Ί (OS d) ΪΙΗΝ HT ： 899
Figure imgf000159_0002
'Ρ) 9'L '(H 'zHT'8=f 'P) 0 'L '( i 's) 8S"S '(H9 's) 90'Z (OS CT) HHN HT：ム 99
6SZ00/Z0df/X3d 9TZ.S0/Z0 ΟΛ\ 8
<ra) s 9-s9'9 'im 's) ff !( <sj ) rf '(m <S) '(HI
Figure imgf000160_0001
= r 'Ϊ s) §9-8
'(Η9 cs) 86'T '(H9 's) A6'T '(H9 'ZHS'9 = f 'Ρ) LZ'l 9 (εΐθθθ) ¾HN HI ： S89
nidd (HI 'sj ) '(HS '^) Ι0·8_ム 6 Z
Ί '(Ηΐ 'ΖΗΓ8 = f 'Ρ) LVL '(ΗΤ 'ZHS'I 'Γ8 = f 'ΡΡ) OV L '(HS f0-L -86·9 '(HS 8 9-0 9 '(HS 's) 06·ε '(HI 'ζΗε·9 = f ' s) '(Η9 's) ZO'Z '(H9 's) 96 T '(H9 = f 'Ρ) 6ΖΊ 9 (εΐθαθ) HHN HT ： 89
'(Rf ^mS=£ 'P) ZL'9 '(KZ 'sq) 6Z f '(HS 's) S9'S '(H 6'9=0 'Ρ) ZO'S '(RZ . OS
<RA) OS'T-60"T '( 09'o-es'o '(H 6S-O-SSO (ειοαο) HHN-HI : s89
radd '(H ^L-Q L '(H 'ΖΗ =Ρ 'Ρ) 699 '(ϊίΖ 'sq) 8·ε
'(RZ ' s ε- 9·ε 'Οκε 's) ε9'ε '(mi 'ΖΗΟ·9=Ρ 'Ρ) 9ζ~τ 9 (ετοαο) Η顧- IU89
tadd
'(H^ <ra) L2-L-Z -L '(H 'ΖΗ ·8=Ρ 'Ρ) 6 9 '(RZ 's) LV9 '(RZ 'zH6'0=f 'Ρ) 91
'( 'sq) os' 'to 's) ie-f '(HS ' ε9·ε '(Η9 ' ez-zg (ειοαο) HHN-HI ： ΐ89
uidd '(nf 'τ )
98'A-I8"L '(Η <ΖΗ^'8=Γ 'Ρ) f9 '(HS ム S'S— S'S '( 'sq) 80·， '(Rf 'ZHS'9=P 'P) 9L'£ '(HS 's) 9·ε '(Η9 's) L l '(Η9 ' EL'l 9 (εΐθαθ) 謂 Ν.Ηι ： 089
mdd '(HS '∞) ffL-ZfL '(HS OT '∞) 669-S69 '(HS 'zH06'9=f 'Ρ) ΤΛ'9 '(HT 'sq) 00· '(ΗΤ '^) 9·ε '(HS 's) ZSS '(Η9 's) 661 '(Η9 's) S6-I '(Η9 'zH8"9=f 'Ρ) 8 ·ΐ ρ (εΐθαθ) ΗΗΝ"Ητ : 6L9
radd '(Η
Figure imgf000160_0002
'Ρ) ll'L '(Ht 'zH9'9=f 'Ρ) 699 '(HT <S(\) 06-8 '(HS <ra) S S_S9'S '(HS 's) IS'S '(HS
<s) ΙΓΖ '(HS
Figure imgf000160_0003
'Ρ) 9ΖΊ 9 (εΐθαθ) ΗΗΝ-Ητ : 8ム 9 S radd '(HS <ra) TZ-LSVL '(HS '^) 66·9· 9 '(HI 'zH '8=f 'Ρ) 88"9 '(HS 'sq) 92/9 '(B.Z 09-f-L 'f '(Ή.Ζ '^) οεΉ '(Ή.Ζ '^) εム 'SWS '(HS 's)
61 8 '(Η9 's) 86 Τ '(Η9 's) 61 '(Η9 'Ρ) 62 9 (εΐΟ(ΙΟ) HHN"HT : LL9
uidd (H6
6SZ00/Z0df/X3d 9TZ.S0/Z0 OAV 6ST
= f 'Ρ) ε8-Λ '(ΗΤ 'ΖΗΖ,'Δ = f 'Ρ) 99·ム '(HI 'ZB.L'L = f ' SfL '(H 88'9-5Δ'9
'(Η 69·9·09·9 '(HS 'sュ q) 8"9 '(B.Z <s) 9S' '(HI 'ZHS'9 = f ' s) ^g-g
'(H9 's) Δ8-Τ '(H9 [s) 98-T '(H9 = f 'Ρ) LYl 9 (9P"0SHa) HHN HT ： S69 Z vadd
(HT 's) IT'8 '(HI ίζΗ8"Δ = f 'P) 86·ム '(HI 'ΖΗ8·ム = f 'Ρ) 9'L '(HT ^Ji^L = f 4) VL '(H S0'Z S6'9 '(H <ra) S 9·99·9 '(HS 's) fff '(HS 's) S6'S '(HI 'ZHS'9 = f ' s) 89·ε '( 's) 86 ΐ '(Η9 9 = Γ 'Ρ) LZ'l 9 (8ΐθαθ)謂 Ν Ηΐ ： Ϊ69
Figure imgf000161_0001
radd (HS £zHf"8 = f 'Ρ) OZ'L '(ΐίΖ = f 'Ρ) βθ'ί '(HS '^BfS = f 'Ρ) 89·9
'(ΉΖ 'zHf'8 = f 'Ρ) 9·9 '(B.Z '^) SS S '(Η '∞) ZL'2 '(HS 's) L9'2 '(HS ^RfZ
= f 'P) VZ £(H9 's) LL'l '(H9 's) SL'T 9 (STOaO)謂 N HI
Figure imgf000161_0002
： 069
radd (HS 'zHf 8 = Γ 'Ρ) 6Γム 'ίΐίΖ ' '8 = f 'Ρ) 80·ム '(HS ·8 = Γ 'Ρ) f9'9 '(HZ 'zHf8 = Γ 'Ρ) ΐ9·9 '(HS 's) 99S '( Ζ '^) 99·ε '(HS <s) ΓΖ '(Η9 'ZHS'9 91 = f 'Ρ) ΖΊ '(Η9 'ζΗε·9 = f 'Ρ) ΨΖ'Ι 9 (STOaO) SWN HT -DoZLl-OLl ： 689
TO(W (HS 'ra) 2· ΐ-8·π '(HI <RA) 90·8· 0·8 '(HI
'∞) SL'L-L9'L '(HT ^ΗΟ'δ = f 'Ρ) f9'L '(HT <ZHA-T '0·8 = f 'ΡΡ) 369 '(HS '^ΗΔ'δ = f ' ) SS'9 '(HS 'ZH 8 = f 'P) f9'9 '(HI V '(HS 's) 06'S '(HI 'ra) 9'S-OS'S
'(H9 's) Z6 1 '(H9 's) S8'T '(H9 'ZHS'9 = f 'Ρ) 8ΓΪ 9 (9P"OSMa) Ή.ΜΚ HT ： 889 0T radd (HT '，·"[ = Γ 'Ρ) fS'i '(HI 'zHT'8
TZ = f 'PP) 9Z'L '(RZ £ΖΗΔ"8 = f 'Ρ) ΟΓί '(Ηΐ 'ΖΗ ·8 = 'Ρ) f9 '(HS ' fS = f 'Ρ) 99"9 '(HT ' 8·ε '(HS '») S8'S '(HS 's) SS'£ '(HS 's) SS'S '(HS 's) LO'Z
'( 's) 90'Z '(H9 'ZHS'9 = f 'Ρ) 9ΖΊ 9 (εΐθαθ) ¾HN HI ： 89
nidd (HS £zHf 8 = f 'P) ZVS '(BZ 'zHf 8 = f 'Ρ) '(HS 'ZH^'8 S
= f (P) 669 '(HS 'ZH 8 = f 'P) 86'9 '(H <m) 8'9-ム 9'9 '(HZ ' 9P'f '(HT 'ZHS'9 = f dss) 89'8 '(mi 's) 86·ΐ '(Η9 ' S'9 = f 'P) LZ'l 9 (SlOdO) ΪΠΑΕΝ Ηΐ ： 989
radd (HS 'ZH8'8 = f 'Ρ) 0·8
'(Ή.Ζ ε·8 = Γ 'Ρ) 09'L '(HS S = 'Ρ) 86'9 '(m 'z '8 = Γ 'Ρ) 169 '(HP
6SZ00/Z0dT/lDd 91 0 OAV 09
radd '(H ) 9£-L-6Z'L '(H 6 9-0 9 '(HS 'sq) fVf '(Rf 'ra) 99'S'S9'S '(HS <s) S9'S '(HS 's)
Figure imgf000162_0001
9 (εΐΟΟ ) π雇- HT ： TO Z
'(H <ra) 6ε·ム
-εε-i '(Η 8 9 ·9 '(Hz 'sq) LV m '^mz-z 'zHS9^=f £pp) ε6·ε '(HS 'zH9'o=f 'p) 9·ε '(Η9 ^mvz 'ZHS ε=ρ 'ΡΡ) ε8Ί 9 (ειοαο) ¾[ΗΝ-ΗΧ ： 00ム radd '(jj 'πι) S-L-6Z'L '(Rf 'W8=f 'Ρ) 89·9 '(HS 'sq) 6 S '(HS ) 88'S_08'S '(HS 's) S9'S '(Rf 60-2-00-S '(HST 08-T-8fI g (εΐθαθ) a N.Ht ： 669 OS radd '(Hf f 'L-GZ-L '(m 'zH69=f 'P) 699 '(RZ 's ) A6'S '(HS
Figure imgf000162_0002
ム 8'I '(H9
Figure imgf000162_0003
'Ρ) 800'T 9 (εΐθαθ) ΗΗΝ-ΗΧ ： 869
LVL-lfL '(Η9 's) Ζ ' '(Η9 's) 0VZ '(Η9 's) 90 (81000) HHN HI ： ム 69 ST
<ZH^"8 = f 'P) WL '(RZ ' VS = f 'Ρ) L69 '(HS 'ZH ·8 = f 'Ρ) 89·9 '(Ή.Ζ '^Η ·8 = f 'Ρ) 9·9 '(RZ 's-iq) l£'f '(HS 's) '(HS 's) '(HT <ZH8'9 = Γ ' s) 89"8 '(H9 's) 66 T '(H9 's) L^l '(Η9 = f 'Ρ) 9Z'l 9 (εΐθαθ) HHN HT ： 969
TOdd (HS 'ZH ·8 = f 'Ρ) ZO'L '(HS 'ZH ·8 = f 0T 'Ρ) 86·9 '(HS '，'8 = f 'Ρ) 9 ·9 '(RZ 'zHf'8 = Γ 'Ρ) ZL'9 '(RZ 's) SO't '(HT ' 9
= f ' s) 698 '(面 's) 96-T '(H9 'ζΗε·9 = Γ 'Ρ) 8S'I g (STOaO) HHN HI ： S69
radd (Ηδ 'πι) Q' L'Zf L '(HS '∞)
ZfL-0 'L '(HS '∞) Wム -00' '(Ή.Ψ 'TO) 90·ε-86·ζ '(HS 'S) 9Z'Z '(ΚΖ '^) S0'S"88"X '(H9 'ZHS'9 = f 'Ρ) 66 '(Η9 'ZHS'9 = f 'Ρ) 86·0 9 (εΐθαθ) HHN HT ： f 69 9
radd (HS 'ZHT'8 = f 'P) 8S 'ム '(RL ） fL-0Z'L '(HI 'WIT = f 'Ρ) Γί '(ΉΖ '■∞) 88"S-08'S '(Rf 06"8-I8"8 '(HS
's) 9Z'Z '(H9 's) L-1 '(HS 's) S9'T '(HS 's) 09·Τ 9 (9P"OSHa) HHN HT ： 869
mdd (HT £siq) S'Zl '(HT '¾) I0"8 '(HT 'ZH
6SZ00/Z0df/X3d 9TZ.S0/Z0 OAV 試験例 1 抗卵白アルブミン （OVA) に対する I g E抗体産生抑制効果
1 ) 動物
日本エスエルシー （静岡） より購入した B ALB/cマウス （雌、 8~ 1 0週 令） および W i s t a r系ラ ヅ ト （雌、 8〜 1 0週令） を使用した。
2) 免疫方法
BALB/cマウスに卵白アルブミン （OVA) 2〃gと水酸化アルミニウム ゲル （ 2mg) を生理食塩水に懸濁させた溶液 0. 2 m 1を腹腔内に注射して免 疫した。 その 1 0日後心臓より採血し、 血清を分離し、 I gE抗体価を測定する まで一 40 °Cで保存した。
3) 化合物
本発明化合物は N， N—ジメチルァセ トアミ ドに溶解または懸濁したのち、 ミ グリオール 8 1 2中性油で 2 0倍希釈した溶液をマウス一匹当たり 0. 1 m 1経 口投与した （用量 40 mg/k g) 。 投与は免疫した日から採血の前日まで連続 1 0日間行った。
4) 抗 OVA I g E抗体価 （P C A力価） の測定
得られたマウス血清を生理食塩水にて 2倍希釈系列を作成し、 これをあらかじ め毛刈り した W i s t a r系ラッ トの背部皮内に 5 0 1ずつ注射した。 24時 間後に 0 V A 1 m gとエバンスブル一色素 5 m gを含む生理食塩氷溶液 0. 5 m 1を静脈内に注射して受動皮膚アナフィラキシー反応 （P CA) を惹起した。 そ の 3 0分後に、 色素斑が直径 5 mm以上の P C A反応陽性を示す血清の最大希釈 倍率を判定し、 その希釈倍率の L o g2を P C A力価とした。例えばある血清が 2 7倍希釈まで P C A反応陽性となればそのマウスの抗 OVA I gE抗体価は 7 とした。 結果を表 49に示す。 Z91
Figure imgf000164_0002
Figure imgf000164_0001
Figure imgf000164_0003
Figure imgf000164_0004
Figure imgf000164_0005
6 辇 SZ00/Z0df/X3d 9TZ.S0/Z0 OAV 上記結果より、 本発明化合物は I g E抗体産生抑制効果を有することが判る。 試験例 2 T 0細胞から T h 2細胞への分化誘導抑制作用
1. 動物
T h Oから T h 2への分化を誘導する実験では、日本エスエルシーから購入 した B AL B/ c C r S 1 cまたは日本チヤ一ルス リバ一から購入した B A L B/c AnN C r j雌性 9— 1 1週齢マウスを使用した。
また、 ΐ ΐι θから T h lへの分化を誘導する実験では、 日本チヤ一ルスリバ 一から購入した C 5 7 B L/6 N C r j雌性 8週齢マウスを使用した。
2. 免疫方法および本発明化合物の投与
T h Oから T h 2への分化を誘導する実験では、 D NP— A s (ジニ トロフ ェニル基を結合させた A s c a r i sタンパク [ブ夕回虫抽出夕ンパク] ) を 抗原として使用し、 その 1 0〃 gと A l um (水酸化アルミニゥムアジュバン ト） 2 5 0〃 gを含む生理食塩液 5 0〃 1をマウスの左右の後足足躕に注射す ることによ り免疫した。 また陰性対照群として、 生理食塩水 5 0 1を同様に 注射した。 処置後 6日目に左右 2個の膝窩リンパ節を摘出し、 H ank s' b a l a n c e d s a l t s o l u t i o n (HB S S) 中で金属メッシュ （ 2 00 me s h) を通し細胞浮遊液を調製した。 生理食塩水を処置した群につい ては、細胞数が少ないため 2匹分をプールして実験に用いた。本発明化合物は 0. 5 %メチルセルロース （MC) に懸濁し、 マウス 2 0 gあた り 0. 1 m lの投 与容量で、 免疫日よ り 5日目まで連日経口投与した。 免疫群の V e h i c 1 e コン トロール群および陰性対照群には 0. 5 %MC同容量を投与した。
一方、 T h 0から T h 1への分化を誘導する実験では、 結核死菌 （My c o b a c t e r i um t ub e r c u l o s i s H 3 7 RA, D I F CO社製） を生理食塩水に懸濁し、 1 2 5〃 g/ 5 0〃 1を上述した方法と同様に免疫して 実験を行った。 生理食塩水を処置した群については、 4匹分をプールして実験に 用いた。 3. F A C S法による細胞内サイ ト力イ ン検出
マウス膝窩リ ンパ節細胞を、 R P M I 1 6 4 0培地（ 1 0 %ゥシ胎仔血清一 F B Sおよび 5 0〃M 2—メルカプトエタノールを含む） に 1— 2 x 1 06 c e l l s/m l ( 1— 2 m l )で懸濁し、 終濃度 5 0 n g/m l P M A ( P h o r b o l 1 2 -My r i s t a t e 1 3— A c e t a t e )およぴ 2 5 0 n g/m 1 A 2 3 1 8 7 ( C a i o n o p h o r e ) を加え、 3 7 °C、 5 % C 02イ ンキュベータ一内で培養した。 4時間培養後、 B r e f e l d i n Aを終濃度 1 0 /m 1 となるように添加し、 さ らに 2時間培養した。 細胞を回収し、 染色用バヅファー （ 1 %F B S、 0. 1 %アジ化ナ ト リ ウムを 含む P B S ) にて 2回洗浄し、 5 g/m l F c B l o c k (ラ ッ ト抗マ ウス C D 1 6 ZC D 3 2精製モノ ク口一ナル抗体、 P h a r m i n g e n社 製） を含む染色用バッファ一 1 0 0 1に懸濁し、 氷上で 5分間イ ンキュベー シヨンすることによ り抗体の非特異的吸着を阻害した後、 C y— C h r o me 標識ラッ ト抗マウス C D 4モノク口一ナル抗体 （P h a rm i n g e n社製） を染色用バッファーで 2 0 0倍希釈したものを等量添加し、 3 0分間氷上にて イ ンキュベーショ ンした。 染色用バッファーで 3回洗浄後、 細胞を P B Sに懸 濁し、 等量の固定液 （ 4 %パラホルムアルデヒ ド） を加え、 4 °Cで 1晚イ ンキ ュべ一シヨンし固定した。 固定した細胞は、 染色用バッ ファーで 2回洗浄後、 細胞膜透過用バッファー （ 1 % F B S、 0. 5 %サポニン、 0. 1 %アジ化ナ ト リ ウムを含む P B S ) に懸濁し、 氷上にて 1 0分間イ ンキュベーションし、 各々の細胞を 2等分して回収した。それぞれを 5〃 g/m 1 F c B l o c kを含む細胞膜透過用バッファ一 1 0 0 1に懸濁し、氷上で 5分間ィ ンキュ ベーシヨンすることによ り細胞内への抗体の非特異的吸着を阻害し、一方には F I T C標識ラッ ト抗マウス I F Nァモノクローナル抗体（ P h a r m i n g e n社製） と P E標識ラッ ト抗マウス I L一 4モノク口一ナル抗体（ P h a r m i n g e n社製）をいずれも細胞膜透過用バッファーで 5 0倍希釈したもの ' を 1 0 0 / 1添加し、 氷上にて 3 0分間イ ンキュベーションした。 また一方に は、 抗体の非特異的吸着を示すコン トロールとして、 同濃度のコン ト ロール抗 体である F I T C標識ラ ヅ ト I g G 1 A:精製抗体 （ P h a r m i n g e n社 製） と P E標識ラッ ト I g G 1 精製抗体 （ P h a r m i n g e n社製） を 1 0 0 M l添加し同様に染色した。細胞膜透過用バッファーで 3回洗浄後、 染色 用バヅファ一で 2回洗浄し、 細胞を 5 0 0 〃 1の染色用バヅファ一に懸濁し、 ナイ ロンメ ヅシュを通して F A C S解析用チューブに移した。
F A C S c a n (日本べク ト ンディ ヅキンソン社製） にて、 C D 4陽性 T細 胞中の I F N y陽性細胞 （ T h 1 ) 、 I L - 4陽性細胞 （ T h 2 ) の百分率を 求め、 コン ト ロール抗体で染色された非特異的陽性細胞率を差し引いた数値 を％ T h lおよび％ T h 2 とし、 さらに T h 2の分化実験については、 T h 2 /T h 1細胞比を求め、 これらの数値を指標に T h 0から T h 1 または T h 2 への分化に与える本発明化合物の影響を検討した。有意差の判定には D u n n e t tの多重比較検定および S t u d e n tの t検定を用いた。結果を表 5 0 に示す。 表 5 0
B A L B/ cマウスに D N P— A s を免疫し、 6 日後の膝窩リ ンパ節におけ る％ T h l、 ％ T h 2および T h 2 /T li lの変化に及ぼす化合物の影響
Figure imgf000167_0001
%Thlおよび％Th2は Negative control抗体による陽性率を差し引いた数値で 表示 (n=4)
* p < 0.05, ** pく 0.01 vs対照群 （Dunnett's test), # p < 0.05， ##pく O.Ol vs 対照群 （Student's t-test)

Claims

表 5 0に示すように、 D N P— A sで免疫した B AL B/cマウスの膝窩リ ンパ節中の C D 陽性 T細胞は、 生理食塩水のみを注射した非免疫群に比 ベ、 ％T h 2および T h 2/T h l比が上昇し、 T h 2優位な分化が誘導され ることが確認できた。 これに対して本発明化合物 8 1は 3 O mg/k gで、 免 疫日から連続 6 日間経口投与すると、％T h 2および T h 2/T h 1比の上昇 を有意に抑制し、 T h 2優位なバランスを改善することが明らかとなった。 したがって、本発明化合物は T h Oから T h 2への分化を抑制する作用をも つことが明らかである。 製剤例 1 錠剤 本発明化合物 1 1 5 m g 1 5 m g 乳糖 1 5 m g 結晶性セルロース 1 9 m g ポリビニルアルコール 3 m g 蒸留水 30ml ステアリン酸カルシウム 3 m g ステアリ ン酸カルシウム以外の成分を均一に混合し、 破碎造粒して乾燥し、 適 当な大きさの顆粒剤とした。 次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形し て錠剤とした。 産業上の利用可能性 以上の試験例から明らかなように、 本発明化合物は強い I gE抗体産生抑制作 用および T h 2分化抑制作用を示し、 免疫抑制剤および/または抗アレルギー剤 として有用である。 請求の範囲
1. 式 （I )
Figure imgf000169_0001
(式中、 R l a、 R l b、 R 1。および R l dは各々独立して水素； ヒドロキシ、 低級 アルキルチオ、 低級アルコキシ、 シク口アルキル、 低級アルコキシ力ルポニル、 置換されていてもよいへテロ環 （置換基としては、 低級アルキル) 、 置換されて いてもよいァリール （置換基としては、 低級アルコキシカルボニル及び/又は力 ルポキシ） 、 カルボキシ及びァミノから選択される 1以上の基で置換されていて もよい低級アルキル ； 低級アルケニル ；低級アルキニル； ハロゲンで置換されて いてもよいァシル ； ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルスルホニル； またはシクロアルキルであり、
R 4および R 1 aは一緒になつて置換されていてもよい炭素数 2または 3のァルケ 二レン又は置換されていてもよい炭素数 2または 3のアルキレンを形成してもよ <ヽ
： 1 3および R 1。は一緒になつて置換されていてもよい炭素数 2または 3のアル ケニレン又は置換されていてもよい炭素数 2または 3のアルキレンを形成しても よく、
R 8及び R 9は一緒になつて置換されていてもよい炭素数 2または 3のァルケ二 レンジアミノ又は置換されていてもよい炭素数 2または 3のアルキレンジァミノ を形成してもよく、
R 1 0及び R 1 1は一緒になつて置換されていてもよい炭素数 2または 3のァルケ 二レンジアミノ又は置換されていてもよい炭素数 2または 3のアルキレンジアミ ノを形成してもよく、
H4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 1 °s R 1 \ R 12、 R 13、 R14および R 1 5は各々独立して水素、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 置換基を有していてもよい低級ァ ルキル、 置換基を有していてもよい低級アルコキシ、 置換基を有していてもよい 低級アルケニル、 置換基を有していてもよい低級アルケニルォキシ、 置換基を有 していてもよいシクロアルキルォキシ、 置換基を有していてもよいァシル、 置換 基を有していてもよいァシルォキシ、 カルボキシ、 置換基を有していてもよい低 級アルコキシカルボニル、 置換基を有していてもよい低級アルケニルォキシカル ボニル、 置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、 置換基を有していてもよ い低級アルケニルチオ、 置換基を有していてもよいァミノ、 置換基を有していて もよい力ルバモイル、 置換基を有していてもよいスルファモイル、 グァニジノ、 ニトロ、 シァノ、 置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、 置換基を 有していてもよい低級アルキルスルホニルォキシ、 置換基を有していてもよいァ リ一ルスルホニル、 置換基を有していてもよい低級アルキルスルフィニルまたは 置換基を有していてもよいァリ一ルスルホニルォキシである）
で示される化合物、 そのプロ ドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそ れらの溶媒和物。
2 . R 1 aが低級アルキルスルホニルまたは
Figure imgf000170_0001
であり、 R 1。が低級アルキルスルホニルまたは
Figure imgf000170_0002
であり、
R 1 bおよび R 1 dが独立して水素、 低級アルキルまたはァシルであり、
R 2 a、 R 2 bが各々独立して水素または低級アルキルであり、
R 3 aおよび R 3 dが各々独立して水素、 低級アルキルまたは低級アルケニルであ り、
R3 b、 R3 e、 R3。および R3 f が各々独立して水素または低級アルキルであり、
R 3 aが R 2 aまたは R 3 bと一緒になつて置換基を有していてもよいアルキレンを 形成してもよく、
R3 dが R2 bまたは R3 eと一緒になつて置換基を有していてもよいアルキレンを 形成しても よい （ただ し、 1^4， 4"-ジィ ソプロ ピル-2'，3'，5',6'-テ トラメチル- [1,1';4',1"]-テルフェニル -4,4"-ジァミン、 N4,N4"-ジィソプロピル- 2'，6'-ジメ トキシ -3'，5'-ジメチル -[1，1';4',1"；1-テルフエニル -4,4' ジアミン、 Ν4，Ν4"-ジィソプロピル -2'-メ トキシ -3',5',6 ト リメチル -[1,1';4'，1"]-テルフェニル -4，4' ジアミン、 Ν4,Ν4"- ジィソプロピル- 2',5 ジメチル -[1，1';4',1"]-テルフェニル -4，4"-ジァミン、 Ν4,Ν4"- ジィソプロピル- 2'-ヒ ドロキシ -3',5'，6'-ト リメチル -[1，1';4',1"]-テルフエニル -4，4"- ジアミンおよび Ν4,Ν4"-ジィソプロピル- 2',3',5'-ト リメチル -[1,1';4'，1"]-テルフェ ニル -4,4"-ジァミンは除く） 、 請求の範囲第 1項記載の化合物、 そのプロ ドラッグ もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
3. R8、 R9、 R 10および R 1 1のうち、 少なく とも 1つがヒ ドロキシ、 置換基 を有していてもよい低級アルキル、 置換基を有していてもよい低級アルコキシ、 置換基を有していてもよい低級アルケニル、 置換基を有していてもよい低級アル ケニルォキシ、 置換基を有していてもよいシクロアルキルォキシ、 置換基を有し ていてもよいァシル、 置換基を有していてもよいァシルォキシ、 カルボキシ、 置 換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、 置換基を有していてもよい 低級アルケニルォキシカルボニル、 置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、 置換基を有していてもよい低級アルケニルチオ、 置換基を有していてもよいアミ ノ、 置換基を有していてもよい力ルバモイル、 置換基を有していてもよいスルフ ァモイル、 グァニジノ、 ニトロ、 シァノ、 置換基を有していてもよい低級アルキ ルスルホニル、 置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルォキシ、 置換 基を有していてもよいァリ一ルスルホニル、 置換基を有していてもよい低級アル キルスルフィニルまたは置換基を有していてもよいァリ一ルスルホニルォキシで ある、 請求の範囲第 1項または第 2項記載の化合物、 そのプロ ドラッグも しくは その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
4. R 1 bおよび R 1 dの少なく とも一方が水素である、 請求の範囲第 1項〜第 3項 のいずれかに記載の化合物、 そのプロ ドラッグもしくはその製薬上許容される塩 またはそれらの溶媒和物。
5. R l bおよび R l dが共に水素である、 請求の範囲第 1項〜第 3項のいずれかに 記載の化合物、 そのプロ ドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれら の溶媒和物。
6. R 2 aおよび R 2 bが各々独立して水素または炭素数 1 ~ 3のアルキルである、 請求の範囲第 2項〜第 5項のいずれかに記載の化合物、 そのプロ ドラヅグもしく はその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
7. R 3 aおよび R 3 dが各々独立して水素または炭素数 1〜 3のアルキルである、 請求の範囲第 2項〜第 6項のいずれかに記載の化合物、 そのプロ ドラッグもしく はその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
8. R 3 aが R 2 aまたは R 3 bと一緒になつて、 かつ/または R3 dが R 2 bまたは R 3 eと一緒になつて、 それぞれ非置換のアルキレンを形成する、 請求の範囲第 2項 〜第 6項のいずれかに記載の化合物、 そのプロ ドラッグもしくはその製薬上許容 される塩またはそれらの溶媒和物。
9. R3 bおよび R3 eが各々独立して水素または炭素数 1 ~3のアルキルである、 請求の範囲第 2項〜第 8項のいずれかに記載の化合物、 そのプロ ドラヅグもしく はその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
1 0. R 3。および R 3 fが各々独立して水素または炭素数 1〜 3のアルキルであ る、 請求の範囲第 2項〜第 9項のいずれかに記載の化合物、 そのプロ ドラッグも しくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
1 1. R 1 bおよび R 1 dが共に水素であり、
R2 a、 R 2 \ R3 a、 R3 d、 R3 b、 R3 e、 R 3。および R 3 fが各々独立して水素 または共に炭素数 1〜 3のアルキルであり、 R 3 aが R 2 aまたは R 3 bと一緒になって、 かつ/または R 3 aが R 2 bまたは R 3 e と一緒になつてそれそれ非置換のアルキレンを形成してもよい、 請求の範囲第 2 項または第 3項記載の化合物、 そのプロ ドラッグもしくはその製薬上許容される 塩またはそれらの溶媒和物。
1 2. R l bおよび R l dが共に水素であり、
R2 a、 R2 b、 R3 a、 R3 d、 R3 b、 R 3 e s ： R 3。および R 3 f が各々独立して水素 またはメチルである、 請求の範囲第 2項または第 3項記載の化合物、 そのプロ ド ラヅグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
1 3. R 1 aおよび R 1。が共にイソプロビルであり、 R 1 bおよび R 1 dが共に水素 である、 請求の範囲第 1項〜第 3項のいずれかに記載の化合物、 そのプロ ドラッ グもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
14. R 4および R 5が各々独立して水素、 ハロゲン、 低級アルキルまたは低級ァ ルコキシであり、 R 6および R 7が共に水素である、 請求の範囲第 1項〜第 1 2項 のいずれかに記載の化合物、 そのプロ ドラッグもしくはその製薬上許容される塩 またはそれらの溶媒和物。
1 5. 式 ：
Figure imgf000173_0001
が
Figure imgf000174_0001
または
Figure imgf000174_0002
である、 請求の範囲第 1項または第 3項〜第 1 4項のいずれかに記載の化合物、 そのプロ ドラヅグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
1 6 . 式 ：
Figure imgf000174_0003
が
Figure imgf000174_0004
である請求の範囲第 1項または第 3項〜第 1 4項のいずれかに記載の化合物、 そ のプロ ドラッグも しくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
1 7 . 式 ：
Figure imgf000175_0001
が
Figure imgf000175_0002
である請求の範囲第 1項または第 3項〜第 1 4項のいずれかに記載の化合物、 そ のプロ ドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
1 8. R 1 2および R 1 3が共に水素であり、 R 1 4および R 1 5が各々独立して水素、 ハロゲン、 低級アルキルまたは低級アルコキシである、 請求の範囲第 1項〜第 1 7項のいずれかに記載の化合物、 そのプロ ドラッグもしくはその製薬上許容され る塩またはそれらの溶媒和物。
1 9. R 1 a及び R 1。が各々独立して炭素数 3 ~ 6のシクロアルキルで置換されて いてもよい炭素数 1〜 3のアルキルであり、 R l b、 Rl d、 R4~R7及び R12〜 R 1 5が水素であり、 式 ：
Figure imgf000175_0003
が
Figure imgf000175_0004
である請求の範囲第 1項記載の化合物、 そのプロ ドラッグもしくはその製薬上許 容される塩またはそれらの溶媒和物。
2 0 . 請求の範囲第 1項〜第 1 9項のいずれかに記載の化合物、 そのプロ ドラッ グもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成 物。
2 1 . 請求の範囲第 1項〜第 1 9項のいずれかに記載の化合物、 そのプロ ドラッ グもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する I g E産 生抑制剤。
2 2 . 請求の範囲第 1項〜第 1 9項のいずれかに記載の化合物、 そのプロ ドラッ グも しくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する T h 2分 化抑制剤。
2 3 . 請求の範囲第 1項〜第 1 9項のいずれかに記載の化合物、 そのプロ ドラッ グもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する抗アレル ギ一剤。
2 4 . 請求の範囲第 1項〜第 1 9項のいずれかに記載の化合物、 そのプロ ドラッ グもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する免疫抑制 剤。
2 5 . 請求の範囲第 1項〜第 1 9項のいずれかに記載の化合物、 そのプロ ドラッ グもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与する I g Eの 産生の抑制方法。
2 6 . 請求の範囲第 1項〜第 1 9項のいずれかに記載の化合物、 そのプロ ドラッ グも しくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与する T h 2の 分化の抑制方法。
2 7 . 請求の範囲第 1項〜第 1 9項のいずれかに記載の化合物、 そのプロ ドラッ グも しくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与するアレルギ —性疾患の治療方法および/または予防方法。
2 8 . 請求の範囲第 1項〜第 1 9項のいずれかに記載の化合物、 そのプロ ドラッ グもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与する免疫反応 の抑制方法。
2 9 . 1 g E産生抑制剤を製造するための請求の範囲第 1項〜第 1 9項のいずれ かに記載の化合物、 そのプロ ドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそ れらの溶媒和物の使用。
3 0 . T h 2分化抑制剤を製造するための請求の範囲第 1項〜第 1 9項のいずれ かに記載の化合物、 そのプロ ドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそ れらの溶媒和物の使用。
3 1 . 抗アレルギー剤を製造するための請求の範囲第 1項〜第 1 9項のいずれか に記載の化合物、 そのプロ ドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれ らの溶媒和物の使用。
3 2 . 免疫抑制剤を製造するための請求の範囲第 1項〜第 1 9項のいずれかに記 載の化合物、 そのプロ ドラッグもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの 溶媒和物の使用。
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