WO2002053568A1 - Inhibiteurs de la biosynthese du cholesterol contenant comme principe actif des composes spiro tricycliques - Google Patents

Inhibiteurs de la biosynthese du cholesterol contenant comme principe actif des composes spiro tricycliques Download PDF

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WO2002053568A1
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bicyclo
piperidine
diaza
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Inventor
Hidemitsu Nishida
Takafumi Mukaihira
Original Assignee
Mochida Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/20—Spiro-condensed systems
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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/20—Spiro-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a medicament, a cholesterol biosynthesis inhibitor, in particular, 2,3-oxo
  • Sidose squalene cyclase (hereinafter simply referred to as “oxide squalene cyclase”
  • Oxidosqualene cyclase or "0SC” It relates to an orally administrable tricyclic compound having a spiro bond or a salt thereof, which has a potent serum cholesterol lowering effect.
  • arteriosclerosis has been a rapidly increasing circulatory system lesion, and is attracting attention as an underlying disease.
  • Atherosclerosis causes many ischemic diseases and bleeding.
  • ischemic heart diseases such as angina pectoris and myocardial infarction due to coronary atherosclerosis
  • cerebrovascular disorders such as cerebral infarction and cerebral hemorrhage due to sclerosis of cerebral blood vessels
  • optic nerve atrophy due to mechanical compression of hardened cerebral arteries
  • renal sclerosis due to renal arteriosclerosis, aneurysms and obstructive arteriosclerosis based on luminal stenosis of the aorta and peripheral arteries, which sometimes cause fatal symptoms.
  • cholestyramine Coldyramine
  • colestipol colestipol
  • drugs that capture bile acids and inhibit their absorption have been combined with the use of Acilcoenzyme A cholesterol asyltransferase (ACAT).
  • ACAT Acilcoenzyme A cholesterol asyltransferase
  • Drugs that inhibit the intestinal absorption of cholesterol by inhibiting them have been reported.
  • oral pastatin is a drug that lowers serum cholesterol levels by inhibiting 3-hydroxy-3-methyldaltalylchoenzyme A (HMG-CoA) reductase, which plays an important role in the cholesterol biosynthesis pathway.
  • HMG-CoA 3-hydroxy-3-methyldaltalylchoenzyme A reductase
  • the serum cholesterol lowering effect of these HMG-CoA reductase inhibitors is about 20 to 30%, and the mortality rate due to ischemic disease has not been significantly improved, which is not clinically satisfactory. .
  • these HMG-CoA reductase inhibitors inhibit the upstream of the cholesterol synthesis pathway, the biosynthesis of components necessary for living organisms is also inhibited, and there is a concern about side effects resulting therefrom. Therefore, yo It has been desired to develop a cholesterol biosynthesis inhibitor that is more powerful and has fewer side effects.
  • the cholesterol biosynthesis pathway can be roughly divided into three steps. The first step is the conversion of acetic acid to mevalonic acid, and HMG-CoA reductase inhibitors act at this step to lower serum cholesterol levels.
  • the second step is the conversion of mevalonic acid to squalene
  • the final third step is the conversion of squalene to cholesterol.
  • 0SC inhibitors can be more potent and have fewer side effects than HMG-CoA reductase inhibitors.
  • TWO 97/06802, WO 97/28128, WO 98/35 956, WO 98/35959, WO 99Z06395, and the like have been disclosed as compounds having 0SC inhibitory action. I have. However, to date, compounds having 0SC inhibitory activity have not been commercialized as pharmaceuticals. '
  • Compounds that inhibit cholesterol biosynthesis are effective in treating some syndromes, especially hypercholesterolemia and hyperlipidemia. These Is a risk factor for atherosclerotic diseases such as myocardial infarction, angina pectoris, cerebral infarction, cerebral hemorrhage, aortic aneurysm, peripheral arterial occlusion, renal sclerosis, optic atrophy, hydrocephalus, etc.
  • the therapeutic agent for lipemia is effective as a preventive and / or therapeutic agent for arteriosclerotic diseases.
  • 0SC inhibitors are also expected to have antifungal effects (JL Adams et al. Comprehensive Medicinal Chemistry, 1990, Vol. 2, pp. 333 to 364].
  • a serum cholesterol lowering agent that is highly safe, effective, and easy to use.
  • drugs that can be orally administered to mammals, including humans, that have solved at least one of these, for example, because they have no interaction with other drugs and are excellent in dose response,
  • clinically convenient serum cholesterol lowering agents are desired.
  • the present inventors have conducted intensive studies with the aim of providing a compound having an excellent cholesterol biosynthesis inhibitory action, particularly a compound having 0SC inhibitory action.
  • the present inventors have found that they have an extremely excellent cholesterol biosynthesis inhibitor or 0SC inhibitory activity and completed the present invention.
  • the present invention provides a cholesterol biosynthesis inhibitor comprising a compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • A is a hydrogen atom, or
  • X is a nitrogen atom or a methine group optionally substituted with an A′—B′— group ( ⁇ ′ represents a group selected from the definition of ⁇ , and B ′ represents a group selected from the definition of B);
  • Y is an oxygen atom, _S (O) y , or an optionally substituted imino group (-NH-),
  • Z is a methylene group, a carbonyl group, or a thiocarbonyl group
  • T is one S (O) z one, a carbonyl group, an optionally substituted C 1-2 alkylene group, or a single bond;
  • Q is a hydrocarbon group or a heterocyclic group, and these groups may have a substituent
  • 1, m, n, x, y, and z are each independently an integer selected from 0, 1, and 2, provided that 1, and m are not simultaneously 0 and r is an integer of 0 or 1,
  • Each of the three rings of the ring containing X, the ring containing Y, and the ring containing Z may be substituted,
  • the bond represented by the dotted line and the solid line represents a single bond or a double bond when r is 0.
  • the present invention is characterized in that the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is contained as an active ingredient.
  • the present invention relates to a tricyclic compound having a spout bond represented by the following formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, particularly a cholesterol biosynthesis inhibitor and a synthetic intermediate thereof. More specifically, a first aspect of the present invention relates to an 0SC inhibitor comprising a compound represented by the following formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient: is there. More specifically, it is a specific 0SC inhibitor and a specific 0SC inhibitor that can be administered orally.
  • a second aspect of the present invention is a cholesterol biosynthesis inhibitor (inhibitor), comprising a compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a third aspect of the present invention is a serum cholesterol-lowering agent comprising a compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a fourth aspect of the present invention is the use of a compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for producing a cholesterol biosynthesis inhibitor.
  • a fifth aspect of the present invention is the use of a compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for producing an 0SC inhibitor.
  • a sixth aspect of the present invention is a method for treating a disease involving oxidosqualene cyclase using a pharmaceutical composition containing a compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • diseases include: 1) hypercholesterolemia, hyperlipidemia, 2) arteriosclerotic disease, myocardial infarction, angina pectoris, cerebral infarction, cerebral hemorrhage, aortic aneurysm, peripheral arterial occlusion, renal sclerosis, and others. 3 optic atrophy, hydrocephalus and And mycosis.
  • a seventh aspect of the present invention is a compound of the formula (Im) described below in paragraph [1-13] or a pharmaceutically acceptable salt thereof. More preferred is a compound of the formula (Im) or a pharmaceutically acceptable salt thereof described below in paragraph [1-114].
  • An eighth aspect of the present invention is the following compound. These are preferred compounds of the formula (Im).
  • 1,4-Diaza-1 4- (5-chloro-3-methylbenzo [b] thiophen-1-2-ylsulfonyl) — 7-oxa-1 (4-pyridyl) spiro [bicyclo [4.3.0] nonane-1,4 -Piperidine] —2-on,
  • 1,4-diaza _4-1 (5-ethynylpentazo [b] furan-1-21 ⁇ f-sulfonyl) 1-7oxa-1 1'-1 (4-pyridyl) spiro [bicyclo [4.3.0] nonane-1 8, 4'-piperidine]
  • (+) or (I) optical isomers thereof, and pharmaceutically acceptable salts thereof eg, methanesulfonate (mono salt or disalt)
  • Particularly preferred examples of the compound represented by the formula (I) include the following.
  • (+) or (-) optical isomers thereof, and pharmaceutically acceptable salts thereof eg, methanesulfonate (mono salt or disalt)
  • C 16 means “straight or branched chain having 1 to 6 carbon atoms” unless otherwise specified. Further, a cyclic group means “the number of carbon members constituting the ring”.
  • the compound which can be used in the present invention is a compound of the following formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • D is a hydrogen atom, —C ⁇ —R 5 (R 5 is a hydrogen atom or a substituent), or an optionally substituted C 1-6 alkyl group,
  • X is a nitrogen atom or a methine group optionally substituted with an A'-B'- group ( ⁇ 'represents a group selected from the definition of ⁇ , B' represents a group selected from the definition of B), and Y Is an oxygen atom, one S (0) y — or an optionally substituted imino group (one NH ⁇ );
  • Z is a methylene group, a carbonyl group, or a thiocarbonyl group
  • T is one S (O) z- , a carbonyl group, an optionally substituted C1-2 alkylene group, or a single bond;
  • Q is a hydrocarbon group or a heterocyclic group, and these groups may have a substituent
  • n, x, y, and z are each independently an integer selected from 0, 1, and 2, provided that 1, 1 and m are not simultaneously 0, and r is an integer of 0 or 1,
  • Each of the three rings of the ring containing X, the ring containing Y, and the ring containing Z may be substituted,
  • the bond represented by the dotted line and the solid line is a single bond, and when r is 0, it is a double bond. Represents a bond.
  • Q is a hydrocarbon group or a heterocyclic group, and these groups may have a substituent.
  • the "hydrocarbon group” in the definition of Q includes an aliphatic hydrocarbon group, an alicyclic hydrocarbon group, an aryl group, and the like, and is preferably an aryl group.
  • aliphatic hydrocarbon group examples include a linear or branched hydrocarbon group, for example, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group and the like.
  • alkyl group for example, a C 11-10 (more preferably C 16) alkyl group, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, Pentyl, isopentyl, pentyl, tert-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1,2-dimethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 1, 1 -Dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,2 , 2-trimethylpropyl, 1-ethylbuty
  • alkenyl group examples include a C 2-6 alkenyl group such as vinyl, aryl, isoprobenyl, 2-methylaryl, butenyl, pentenyl, hexenyl and the like.
  • alkynyl group examples include a C 2-6 alkynyl group such as ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl and the like.
  • alicyclic hydrocarbon group examples include a saturated or unsaturated alicyclic hydrocarbon group, and include, for example, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, and a cycloalkenyl group.
  • cycloalkyl group examples include C 3-9 cycloalkyl groups such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, and cyclononyl.
  • cycloalkenyl group examples include 1-cyclopropene-11-yl, 1-cyclobutene-1-yl, 1-cyclopentene-11-yl, 2-cyclopentene-1-yl, and 3-cyclopentene-1-yl And C 3-6 cycloalkenyl groups such as 11-yl, 1-cyclohexene-11-yl and 1-cyclohexene-3-yl.
  • cycloalkanegenyl group examples include C 4-6 cycloalkenyl groups such as 2,4-cyclopentadiene-11-yl and 2,5-cyclohexaden-1-yl.
  • aryl group examples include phenyl, naphthyl, biphenyl, 2-anthryl, phenanthryl, acenaphthyl, 5,6,7,8-tetrahydronaphthalenyl and the like, or indanyl, tetrahydronaphthyl and the like.
  • heterocyclic group of the “optionally substituted heterocyclic group” for Q include an aromatic heterocyclic group and a saturated or unsaturated non-aromatic heterocyclic group. These rings include a 5- to 14-membered ring containing at least one hetero atom (preferably 1 to 4) selected from N, ⁇ , and S in addition to a carbon atom, preferably a 5- to 12-membered ring. Ring.
  • aromatic heterocyclic group there are monocyclic or condensed ones.
  • monocyclic aromatic heterocyclic group those having 5 to 6 ring members are preferable, for example, pyrrolyl, furyl, Chenyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, 1,2,3_triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,3 monooxaziazolyl, 1,2,4_oxaziazolyl, 1, 3,4-oxadiazolyl, flazanil, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4_thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, 1, 2,3-triazinyl, 1,2,4-triazinyl, 1,2,5-triazinyl,
  • the condensed aromatic heterocyclic group preferably has 8 to 12 ring members, and includes one or more (preferably 1 or 2) of the above 5- to 6-membered aromatic rings. It includes a monovalent group formed by removing an arbitrary hydrogen atom from a ring formed by condensing with an aromatic ring (such as a benzene ring).
  • non-aromatic heterocyclic group examples include a 3- to 8-membered saturated or unsaturated non-aromatic heterocyclic group, and include, for example, azetidinyl, oxilanyl, oxetanyl, cetanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, thiolanyl, Pyrazolinyl, villazolidinyl, piperidyl, tetrahydroviranyl, piperazinyl, oxazolidinyl, thiazolinyl, thiomorpholinyl, quinuclidinyl and the like.
  • the “substituent” of the “optionally substituted hydrocarbon group” or the “optionally substituted heterocyclic group” in Q includes (a) alkyl, alkenyl, alkynyl , Aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, (b) heterocyclic group, (c) amino, (d) imidoyl, amidino, hydroxy, thiol, oxo (e) fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc. , Cyano, nitro, (f) carboxyl, (g) carbamoyl, thiocarbamoyl, sulfonyl, sulfiel, sulfido, and acyl.
  • the groups other than (e) may further have a substituent.
  • alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, and cycloalkenyl groups are each exemplified by the “alkyl group”, “alkenyl group”, and “alkynyl group” exemplified as the “hydrocarbon group” in the aforementioned Q.
  • An "aryl group”, a “cycloalkyl group” or a “cycloalkenyl group” preferably a C1-6 alkyl group, a C2-6 alkenyl group, a C2-6 alkynyl group, a C6 14 aryl group, C 3-7 cycloalkyl group or C 3-6 cycloalkenyl group.
  • RI is a C1-6 alkoxy, C16 alkoxycarbonyl, carboxyl, C1_6 alkyl optionally substituted monobasic dirubamoyl, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, amino which may be mono- or di-substituted with C1-6 alkyl, C2-6 alkenoylamino, nitro, hydroxy, phenyl, phenoxy, benzyl, Oxo, cyano or amidino).
  • the heterocyclic group is an ⁇ aromatic heterocyclic group '' or ⁇ non-aromatic heterocyclic group '' exemplified as the ⁇ heterocyclic group '' of Q described above, more preferably a nitrogen atom other than a carbon atom, Containing 1-4 heteroatoms selected from oxygen or sulfur atoms,
  • RII represents a halogen atom such as fluorine, chlorine, bromine or iodine, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkanol group or a benzoyl group).
  • RIII is C 1-6 alkyl, C 16 alkanol, C 2-6 alkenoyl, benzoyl,
  • (d) As the substituent in the “optionally substituted imidoyl group, the same amidino group, the same hydroxy group or the same thiol group”, the substituent RIII of the above (c) (RIII is a C 1-6 alkyl, 1-6 alkanol, C2-6alkenoyl, benzoyl, and C1-6alkoxycarponyl which may be substituted with 1 to 5 halogen atoms). Therefore, (d) is, for example, a C 16 alkylimidoyl group, a formimidoyl group or an amidino group, a C 16 alkoxy group, a benzyloxy group, or a C 1-6 alkanoyloxy group. And an oxo group.
  • a halogen atom such as fluorine, chlorine, bromine or iodine, a cyano group or a nitro group
  • “optionally substituted alkoxyl group” means alkoxyl group, C 16 alkoxycarbonyl group, C 7-12 aryloxycarbonyl group or C 6-10 arylyl—C 11 4 alkoxycarbonyl groups and the like.
  • the aryl group in (f) may be further substituted with a substituent RIV.
  • R IV represents the substituent R II of the above (b) (RII represents a halogen atom such as fluorine, chlorine, bromine or iodine, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkanol group or a benzoyl group.
  • Rg represents a hydrogen atom or a substituent RV (RV represents C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 6-10 aryl, C 7-10 aralkyl or a heterocyclic group, and the heterocyclic group is a carbon atom; (I) a 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom in addition to the atoms, (ii) 8 to 12 Membered condensed aromatic heterocyclic group, (iii) 3 to 8 membered saturated Or an unsaturated non-aromatic heterocyclic group, and each of these alkyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl or heterocyclic groups is further substituted with the substituent RIV in the above (f). May be substituted),
  • Rg is a hydrogen atom or a group selected from a C 1-6 alkyl, a C 3-6 cycloalkyl group or a C 7-10 aralkyl group;
  • y 0, 1, or 2.
  • Q is preferably
  • each of these substituents further comprises a substituent RI (RI is C 1 —6 alkoxy, C 1-6 alkoxyl carbonyl, carboxyl, C 1-6 alkyl optionally mono- or di-substituted, rubamoyl, halogen, C1-6alkyl, halogenated C1-6alkyl, C 1-6 alkyl, which may be mono- or di-substituted, or C2-6 alkenoylamino, nitro, hydroxy, oxo, cyano or amidino).
  • RI is C 1 —6 alkoxy, C 1-6 alkoxyl carbonyl, carboxyl, C 1-6 alkyl optionally mono- or di-substituted, rubamoyl, halogen, C1-6alkyl, halogenated C1-6alkyl, C 1-6 alkyl, which may be mono- or di-substituted, or C2-6 alkenoylamino, nitro, hydroxy, ox
  • the heterocyclic group is further substituted with a substituent R II (RII represents a group selected from halogen atoms such as fluorine, chlorine, bromine and iodine, C 1-6 alkyl, C 16 alkanol and benzoyl). May be
  • RIII is C1-6 alkyl, C1-6 alkanol, C2-6 alkenoyl, benzoyl, C1 which may be substituted by 1 to 5 halogen atoms.
  • RIII represents a group selected from 6 alkoxycarbonyl), or an amino group which may be substituted, or a group selected from C 16 alkyl, C 7-10 aralkyl or C 6-10 aryl. May be a 3- to 8-membered simple cyclic amino group,
  • (d-1) an imidoyl group, an amidino group, a hydroxy group or a thiol group, and each of these substituents is further substituted with a group selected from the substituent RIII of the above (c_l).
  • (e-1) a halogen atom such as fluorine, chlorine, bromine or iodine, a cyano group or a nitro group,
  • the aryl group in the above may further have one to two substituents R IV ′ (RIV may be substituted with one to two substituents selected from the substituent RIII in the above (c-1), C 1-6 alkyl or C 16 alkoxy which may be substituted with a halogen atom, which represents a group selected from a halogen atom, hydroxy, nitro and cyano).
  • Rg represents a hydrogen atom or a substituent RV (RV represents a C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 6-10 aryl, C 7-10 aralkyl or heterocyclic group, and the heterocyclic group is a carbon atom (I) a 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group, which contains 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom, and (ii) an 8- to 12-membered (Iii) a heterocyclic group of any of a 3- to 8-membered saturated or unsaturated non-aromatic heterocyclic group, and each of these alkyl, cycloalkyl, An aryl, aralkyl or heterocyclic group further represents the above-mentioned (f-11), which may be substituted with the substituent RIV ′),
  • Rg ′ is a hydrogen atom or a group selected from a C 1-6 alkyl, a C 3-6 cycloalkyl group or a C 7-10 aralkyl group,
  • y is 0, 1 or 2.
  • "particularly preferred groups” include C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, and C2-6 alkynyl. , Halogen atom, halogenated C1-6 alkyl, cyano, amino, hydroxy, carbamoyl, C1_6 alkoxy, C2-6 alkenyloxy, C2-6 alkynyloxy, C1-6 alkylthio, C 1-6 alkylsulfinyl, C 1-6 alkylsulfonyl, mono-Z di C 1-6 alkylamino, C 1-6 alkoxycarbonyl, C 2-6 alkanoyl, C 2-6 alkanoylamino, hydroxy C 1 —6alkyl, C1-6alkoxy—C1_6alkyl, carboxy-C1-6alkyl, C1-6alkoxycarbonyl C1-16alkyl, carbamoyl-1C1-6alkyl, N— (
  • the aromatic ring in the substituent may further include a halogen atom, trifluoromethyl, cyano, hydroxy, amino, nitro, propyloxyl, sorbamoyl, C1.6alkyl, C1.6alkoxy, mono-ZdiC1.6alkylamino.
  • G C 1-6 alkyl rubamoyl, C 1-6 alkoxycarbonyl, N—C 1-6 alkyl rubamoyl, N, N—Di C 1-6 alkyl rubamoyl and C 2-6 alkenoylamino May be substituted with 1 to 3 groups selected from
  • Q is (1) a C16 alkyl group, (2) a C2-6 alkenyl group, (7) a C6-14-aryl group, (8) other than a carbon atom Contains 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur or nitrogen (I) a 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group, (ii) an 8- to 12-membered condensed aromatic heterocyclic group, (iii) a 3- to 8-membered saturated or unsaturated non-aromatic group A heterocyclic group of any one of the group heterocyclic groups, wherein each of the groups (1), (2), (7) and (8) is
  • Q is (1 ') or (2'), a substituent (a-1) as a C6-14 aryl group or a substituent (b-1) other than a carbon atom (I) a 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group, which contains 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom; One substituted with any substituent selected from any aromatic ring group selected from cyclic aromatic heterocyclic groups,
  • C 1-6 alkyl groups especially C 1-2 alkyl groups
  • C 2-6 alkenyl groups especially C 2 alkenyl groups
  • the aromatic ring in the substituent of (1 ′) or (2 ′) further includes a halogen atom, trifluoromethyl, cyano, hydroxy, amino, nitro, carboxyl, Lubamoyl, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, mono / di C1-6 alkylamino, diC1-6 alkyl power Lubamoyl, C1-6 alkoxycarbonyl, NC1-6 alkyl power Lubamoyl, N, It may be substituted with 1 to 3 groups selected from N-di116 alkyl rubamoyl and C2-6 alkenoylamino.
  • aromatic ring in the substituents of (7 ′) and (8 ′) further includes a substituent of a class selected from the above (a_l) to (g-1) (especially those listed as “particularly preferred groups”). Group) may optionally be substituted with 1 to 2 groups.
  • Q is phenyl, benzyl, phenyl, styryl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, indan-2-yl, cyclohexyl, Benzofuran-2-yl group, benzo [b] thiophene-2-yl group, indolyl-2-yl group, quinoline-3-yl group, 1H-benzimidazoyl-2-yl group, benzozo Xazol-2-yl group, benzothiazoyl-2-yl group, 2H-benzopyran-13-yl group, 4-vinylphenyl group, 4-benzenesulfonyl-thiophene-12-yl group, 5 — (2-pyridyl) thiophene-2-yl group, quinoline-6-yl group, (thiophene-2-yl) ethenyl group, and their aromatic rings are halogen atom
  • An optionally substituted saturated or unsaturated 5- to 6-membered cyclic hydrocarbon group, or an optionally substituted saturated or unsaturated 5- to 6-membered heterocyclic group (2) an amino group which may be substituted or
  • “Saturated or unsaturated 5- to 6-membered cyclic hydrocarbon group” means a cyclic hydrocarbon group having 5 to 6 carbon atoms among the alicyclic hydrocarbon groups and aryl groups in Q Is applicable. Specific examples include cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclopentenyl, cyclopentagenenyl, cyclohexenyl, phenyl and the like.
  • “Saturated or unsaturated 5- to 6-membered heterocyclic group” means 5 to 6 of the heterocyclic rings exemplified as the “aromatic heterocyclic group, saturated or unsaturated non-aromatic heterocyclic group” in Q. Membered monocyclic ones.
  • the ring contains at least one hetero atom (preferably 1 to 4) selected from N, 0, and S in addition to the carbon atom.
  • non-aromatic heterocyclic group examples include azetidinyl, oxilanil, oxetanyl, cesinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, thiolanil, pyrazolinyl, virazolidinyl, piperidyl, tetrahydroviranyl, and piradizinyl , Oxazolinyl, thiazolinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, quinuclidinyl,
  • aromatic heterocyclic group examples include pyrrolyl, furyl, phenyl, oxazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl.
  • RQ is any of the substituents (1) to (8) of Q, and these also include all that may be substituted with the substituents (a) to (g)). 1-3 may be substituted. Alternatively,
  • Rl represents group A (hydrogen atom, halogen atom, trifluoromethyl group, trifluoromethoxy group, lipoxyl group, phorbamoyl group, sulfamoyl group, amino group, cyano group, nitro group, lower alkanoyl group, lower alkoxy group Group, lower alkoxycarbonyl, lower alkylsulfonyl, lower alkylsulfinyl, mono- or di-substituted lower alkylamino, cyclic amino, lower alkanoylamino, phenyl, phenoxy, benzyloxy, A benzoyl group, a mercapto group, a lower alkylthio group, a lower alkylthiocarbonyl group, a hydroxy group, or a mono- or di-substituted lower alkylaminocarbonyl group.
  • the optionally substituted amino group in (2) includes a substituent RVII (RVII represents a CI-10 alkyl group, a formimide group, an acetimidoyl group, a C2-6 alkenyl group, a C3-6 cycloalkenyl group, a C3-9 cycloalkyl group, a C4-16 cycloalkanegenyl group, And an amino group which may be substituted by 1 to 2 groups.
  • RVII represents a CI-10 alkyl group, a formimide group, an acetimidoyl group, a C2-6 alkenyl group, a C3-6 cycloalkenyl group, a C3-9 cycloalkyl group, a C4-16 cycloalkanegenyl group, And an amino group which may be substituted by 1 to 2 groups.
  • RVII represents a CI-10 alkyl group, a formimide group, an acetimidoyl group,
  • G 2 , G : i and G 4 are independently CH or ⁇ , and any ring may be arbitrarily substituted by one or two of the above (a) to (g);
  • [1-2-b 1] C 1-10 alkyl group or C 6-14 aryl group, 1 Two optionally substituted amino groups, formimidoylamino groups, acetimidoylamino groups, or
  • Ra is a hydrogen atom or a C1.6 alkyl group
  • Ra ' is a hydrogen atom, a C1.6 alkyl group, a C1.6 alkanoyl group, a benzoyl group, a C1.6 alkyl group.
  • [1-3-c] is more preferably a single bond.
  • [1-4-a] is a hydrogen atom, a group —C ⁇ —R 5 (R 5 is a hydrogen atom or a substituent), or is substituted (preferably substituted by R> 5 described later) ) Is an optionally substituted C 1-6 alkyl group.
  • R 5 is preferably a hydrogen atom, hydroxy group, C 1-6 alkyl groups, C 1 one 6 alkoxy group, C 1 one 6 alkoxycarbonylalkyl group or,, C 1 - 6 alkyl, C 1-6 alkoxy, A phenoxy group which may be substituted with a halogen atom, a benzyloxy group, or an amino group which may be substituted, especially a group NR 6 R 7 (where R 6 and R 7 are the same or different and each represents hydrogen, atom, C 1 one 6 alkyl, C 4-7 cycloalkyl, C 2-6 alkenyl, or a heterocyclic ring R 6 and 5-7 membered together with the nitrogen atom to which they are attached and R 7 But the heterocyclic ring may further contain one or two heteroatoms selected from N, S, and 0), but these substituents R 5 further include hydroxy, amino, carboxyl, C 1-6 alkoxycarbonyl, o Oxo, C 1-6 alkyl,
  • D is a hydrogen atom
  • C-substituted alkoxyalkyl radicals which may be substituted with C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy radicals, substituted with C1-6 alkoxycarbonylalkylcarbamoyl groups, oxo, hydroxy, amino and carboxyl.
  • Cyclic aminocarbonyl groups which may be used (especially pyrrolidine-11-ylcarboxyl group, piperidine-11-ylcarbonyl, piperazine-11- ⁇ f-l-carbonyl, 4-morpholinocarbonyl, thiomorpholinocarbonyl, 1,1-doxoxo 4-thiomorpholinocarbonyl), or, N- Hue carbamoylmethyl group may properly formula one CONH (CH 2) p S ( 0) q R [. Or a group selected from the groups represented by C ⁇ NH (CH 2 ) t NRuR 12 (wherein R 1 () ,! ⁇ ! ⁇ ⁇ !
  • ⁇ Is independently a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, A phenyl group, a C 1-6 alkylphenyl group, p is an integer from 0 to 4, q is an integer from 0 to 2, and t is an integer from 1 to 4), or
  • R 15 is force Rupokishiru group, C 1 one 6 alkoxy Cal Poni group, hydrin proxy group, C 1-6 Alkoxy, C 1-6 alkanoyloxy, amino, mono- or di-substituted C 16 alkylamino, C 1-6 alkylamino, C 16 alkylsulfonylamino, oxo, 5- or 6-membered cyclic amino groups which may be substituted with hydroxy, amino and carboxyl (especially pyrrolidine-11-yl, piperidine-11-yl, piperazine-1-yl, 4—Morejo Lino, thiomorpholino, 1,1-dioxo-14-thiomorpholino) or N-hydroxyimino group (aldoxime group).
  • D is a hydrogen atom
  • a carbonyl group a C 1-2 alkyl carboxy group, a C 1-2 alkoxy carbonyl group, a group selected from a C 1-2 alkoxy carbonyl alkyl carbonyl group, or a C 1-2 alkyl, C 1-2 alkoxy, a group selected from the group consisting of a phenoxy group and a benzyloxycarbonyl group optionally substituted by a halogen atom
  • R, r, ' is a methyl group or an ethyl group which may be substituted with (R 15 ' is a carbonyl group, a C 1-2 alkoxycarbonyl group, a hydroxy group, a C 1-2 alkoxy group, C 1-3 alkanoyloxy, amino, mono or di-substituted C 1-2 alkylamino, C 1-2 alkanoylamino, substituted with oxo, hydroxy, amino, and propyloxyl Pyrrolidine-11-yl group, piperidine-11-yl group, piperazine-11-yl group, 4-morpholino group, thiomorpholino group, or 1,1-dioxo-4-thiomorpholino group Represents a group).
  • Methine group optionally substituted with A'-B'- ( ⁇ 'represents a group selected from the definition of ⁇ , B' represents a group selected from the definition of B), or a nitrogen atom
  • [l-5-b] preferably a methine group or a nitrogen atom
  • [1-1 5-c] is more preferably a nitrogen atom.
  • R 5 is a group selected from the definitions above
  • 2 may be substituted by C 1 — 6 alkyl groups (R 5 is a group selected from the above definition), 3) C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy or a phenyl group optionally substituted with a halogen atom, or 4) N-oxide group.
  • Y is an oxygen atom
  • [l-7-b] is preferably a carboxy group. [1-8] In the formula (I), T is
  • [l-8-b] Preferably, it is one S ⁇ 2 — or one CH 2 —.
  • [1—9-1a] is an integer independently selected from 0, 1, and 2, where 1 and m are not 0 at the same time,
  • r is 0 or 1.
  • the bond represented by the dotted line and the solid line represents a single bond when r is 1, and a single bond or a double bond when r is 0.
  • a group ( N to ⁇ R i: R i is a C 16 alkyl group optionally substituted with a substituent (preferably a group selected from halogen, hydroxy and carboxy));
  • Examples of the group represented by D include oxo groups, hydroxy groups, carbonyl groups, halogen atoms, C 16 alkyl groups, C 2-6 alkenyl groups, and C 2-6 alkynyl groups. Groups.
  • the C 2-6 alkenyl group and the C 2-6 alkynyl group are further substituted by RI (RI is C 16 alkoxy, C 16 alkoxy alkoxy) , Carboxyl, mono- or di-substituted monovalent or di-substituted C-alkyl, halogen, C-alkyl, halogenated C-alkyl, mono- or di-substituted with C-alkyl.
  • a C 2-6 alkenoylamino representing a group selected from the group consisting of nitro, hydroxy, oxo, cyano and amidino.
  • Particularly preferred are an oxo group, a C 16 alkoxy group, and a hepoxyl group.
  • the substituent of the ring containing X is preferably an oxo group, a hydroxy group, a lower alkyl group, or a lower alkoxyalkyl group,
  • preferred compounds can be set by any combination of the above [1-1] to [111]. Examples of compounds having specific combinations are shown in [1-12].
  • Q is (1) a C 1-10 alkyl group, (2) a C 2 -6 alkenyl group, (3) a C 2-6 alkynyl group, (4) a C 3-9 cycloalkyl group, (5) a C 3— 6, a cycloalkenyl group, (6) a C4-6 cycloalkadienyl group, (7) a C6-14 aryl group, (8) a heteroatom selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom other than a carbon atom atom:!
  • RI is a C 1-6 alkoxy group, halogen, C 1-6 alkyl group, amino group, hydroxy group , Represents a cyano group or an amidino group
  • RII represents a halogen atom such as fluorine, chlorine, bromine or iodine, a C1-6 alkyl group, a C16 alkanol group or a benzoyl group
  • RIII is a C1-6 alkyl group, a C1-6 alkanoyl group, a benzoyl group or an optionally halogenated C1-6 alkoxycarbonyl group, a C1-6 alkylimidoyl
  • an imidoyl group, an amidino group, a hydroxy group or a thiol group, each of which may be further substituted with a C 16 alkyl group, a C 1-6 alkanol group, a benzoyl group or halogenated C may be substituted with a group selected from C alkoxy alkoxyl groups,
  • a substituent R IV (RIV is hydroxy, an amino group, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, Represents a C 16 alkyl group optionally substituted with up to 5 halogen atoms, or an alkoxy group optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms.)
  • RV represents a C 16 alkyl group, a C 3-6 cycloalkyl group, a C 6-10 aryl group, a C 7-10 aralkyl group or a heterocyclic group
  • Groups can be oxygen, sulfur or nitrogen other than carbon
  • a 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 selected heteroatoms (ii) an 8- to 12-membered condensed aromatic heterocyclic group, ( iii) a heterocyclic group of any of 3 to 8 membered saturated or unsaturated non-aromatic heterocyclic groups,
  • T is —S ( ⁇ ) z — (z is an integer of 0 to 2, especially 2,), a carbonyl group, a substituted (particularly optionally halogenated C 16 alkyl group or An optionally halogenated C 1-6 alkoxy group) optionally substituted C 1 _ 2 alkylene group or a single bond, preferably 1 S ⁇ 2 — or 1 CH 2 — And
  • A is a hydrogen atom or
  • a 5- to 6-membered aromatic or non-aromatic heteromonocyclic group which may contain 1 to 4 nitrogen atoms or 1 to 3 oxygen atoms or sulfur atoms other than carbon atoms,
  • These rings may be further substituted by the following substituents (a) to (d): (a) halogen atom, (b) amino group, (c) halogen, amino, carboxyl or hydroxy.
  • a C 1-6 alkyl group which may be substituted with a substituent group consisting of: (d) a carbonyl group, a C 1-6 alkoxycarbonyl group, a C 7-12 aryloxycarbonyl group, and a C 1-6 aryl group C 1 -C 4 alkoxycarbonyl groups, these aryls are further substituted with RIV (RIV is hydroxy, substituent R II (fluorine, chlorine, bromine, iodine and other halogen atoms, C 16 alkyl, C C 1 optionally substituted with 1 to 2 amino groups, halogen atoms, nitro groups, cyano groups, and 1 to 5 halogens, which may be substituted with 1 to 2 alkanoyl or benzoyl) 1-6 alky
  • Ra is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group
  • Ra ' is an amino optionally substituted with 1 to 2 groups selected from a hydrogen atom, a C1.6 alkyl group, a C1.6 alkanoyl group, a benzoyl group, a C1-6 alkyl, and a C1-group. Or a C 1-6 alkoxy group,
  • Ra is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkanol group, or a benzoyl group;
  • B is a single bond, one S ⁇ 2 — or an optionally substituted C 1-2 alkylene,
  • D is a hydrogen atom, a group CO—R 5 (R 5 is a hydrogen atom or a substituent) or a C 16 alkyl which may be substituted (preferably substituted by R described below) Group.
  • R "> is preferably a hydrogen atom, hydroxy, C1-6 A C 1-6 alkoxy, a C 1-6 alkoxycarbonylalkyl, or an optionally substituted amino group, especially the group _ NR 6 R 7, wherein R 6 and R 7 are the same or different and are each a hydrogen atom, Together with C 1-6 alkyl, C 4-7 cycloalkyl, C 2-6 alkenyl or the nitrogen atom to which they are attached, they form a 5- to 7-membered heterocycle, but the heterocycle further comprises N, Which may contain 1 to 2 heteroatoms selected from S and 0), but these substituents R 5 further include hydroxy, amino, carboxyl, C 16 alkoxyl propyl, oxo, C 1-6 alkyl, hydroxy-
  • D is a hydrogen atom
  • C 16 alkyl radicals which may be substituted with C 16 alkoxy alkoxy radical carbamoyl, C 1-6 alkoxycarbonylalkylcarbamoyl, oxo, hydroxy, amino and carboxyl.
  • Cyclic aminocarbonyl groups especially pyrrolidine-1-ylcarbonyl group, piperidine-1-ylcarbonyl, piperazine-1-1-ylcarbonyl, 4-morpholinocarbonyl, thiomorpholino-carbonyl, 1,1-dioxo-4-thiomorpholinol
  • N-phenylcarbamoyl group Is properly formula one CONH (CH 2) S (O ) (,.
  • a CONH (CH 2) t NR group selected from the groups represented by R 12 (wherein R 1Q,! ⁇ ! Oyobi! ⁇ Independently hydrogen atom, C1-6 alkyl group, phenyl group, C1-6 alkylphenyl group, p is an integer of 0-4, q is an integer of 0-2, t is an integer of 1-4 ) Or
  • R, 5 with optionally substituted C 1 have _6 alkyl group (preferably methyl, E chill)
  • R, 5 represents a carboxyl group, C 1-6 alkoxy Cal Poni group, hydrin proxy group, C 1- 6 alkoxy group, C 1-6 alkanoyloxy group, amino group, mono- or di-substituted C 1-6 alkylamino group, C 16 alkanoylamino group, C 1-6 alkylsulfonylamino group, oxo, 5- to 6-membered cyclic amino groups which may be substituted by hydroxy, amino and propyloxyl (especially pyrrolidine-11-yl, piperidine-11-yl, piperazine-11-yl) , 41-morpholino, thiomorpholino, 1,1-dioxo-4-thiomorpholino) or N-hydroxyimino group (aldoxime group).
  • X is CH or N
  • Y is an oxygen atom, one S (0) y- (y is an integer of 0 to 2, especially 0) or an optionally substituted imino group (one NH—);
  • Z is a methylene group, a carbonyl group or a thiocarbonyl group (especially a carbonyl group);
  • 1, m, and n are each independently an integer selected from 0, 1, and 2, provided that 1, m is not simultaneously 0 but r is an integer of 0 or 1 and is represented by a dotted line and a solid line.
  • a bond is a single bond when r is 1, a single bond or a double bond when r is 0.
  • more preferable examples of the compound include a compound of the formula (Im).
  • G,, G 2 , G ; are each independently CH or N, and preferably at least one is N. More preferably is N and G 2 , G ; t , is CH; G 2 is N and Gi, G ; ,, is CH; G a is N and G ,, G 2 , , G 2 is N, and G : i , G ,, is CH; Gi, G :, is N and G 2 , G ,, is CH;, G 2 ,
  • G, i is N and is CH;
  • G ;,, G ,, is N and G 2 is CH
  • G is N and G 2 , G 3 , G, i are CH;
  • Gi, G 3 is N, and G 2 , G 4 are CH; ;! , G ,, are ⁇ , and G 2 is CH.
  • 4-pyridyl, 3-pyridyl, 2-pyridyl, 4-pyrimidinyl, 3-pyrimidinyl, 4-pyridazinyl are exemplified. Particularly preferred are 4-pyridyl and 4-pyrimidinyl.
  • any of the above G but that will also form the N- Okishido in N of ⁇ G 4, (preferably having especially least G, but N) G, of N- old Kishido preferred.
  • any ring may be optionally substituted with one or two substituents (a) to (d) of A described above.
  • A is preferably a 4-pyridyl group which is unsubstituted or substituted with one halogen atom, amino group, methyl group, ethyl group, hydroxy group or hydroxymethyl group.
  • examples of the more preferable formula (Im) include the following.
  • Q is (1) a C110 alkyl group, (2) a C3-9 cycloalkyl group, (3) a phenyl group, (4) an oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom other than a carbon atom
  • Preferred is a 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from:
  • Each of the groups (1) to (4) may be unsubstituted or optionally substituted with 1 to 5 substituents of a class selected from the following (a) to (g): ,
  • RI is a C 1-6 alkoxy group, halogen, C 1-6 alkyl group, amino group, hydroxy group Represents a group, a cyano group or an amidino group
  • RII represents a halogen atom such as fluorine, chlorine, bromine or iodine, a C1-6 alkyl group, a C1-6 alkanol group or a benzoyl group.
  • RIII is a C1-6 alkyl group, a C16 alkanol group, a benzoyl group or a C1_6 alkoxycarbonyl group which may be halogenated, a C16 alkylimidoyl An amino group which may be substituted with a group selected from the group consisting of a group, a formimidyl group and an amidino group;
  • RV represents a C 1-6 alkyl group, a C 3-6 cycloalkyl group, a C 6-10 aryl group, a C 7-10 aralkyl group or a heterocyclic group;
  • the group contains 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in addition to a carbon atom, (i) a 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group, (ii) An 8- to 12-membered condensed aromatic heterocyclic group; and (iii) a 3- to 8-membered saturated or unsaturated non-aromatic heterocyclic group.
  • Q methyl, cyclohexyl, phenyl, 4-fluorophenyl, 4-chlorophenyl, 4-bromophenyl, and pyridine-41-yl are preferable.
  • examples of the more preferable formula (Im) include the following.
  • the definitions of X, Y, Z, D and T are the same as the definitions of [1-12]
  • A is the same as the definition of [1-13]
  • Examples of more preferred formula (Im) include:
  • the compound of the present invention may have an asymmetric carbon
  • the compound of the present invention includes a mixture of various stereoisomers such as geometric isomers, tautomers, and optical isomers, and an isolated compound. It is.
  • stereoisomers can be isolated and purified by a person skilled in the art by ordinary techniques through optical resolution or asymmetric synthesis using preferential crystallization-column chromatography.
  • the compound (I) of the present invention may form an acid addition salt.
  • a salt with a base may be formed.
  • the salt is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt, and specific examples thereof include mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and the like.
  • Organic carboxylic acids such as acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, kono, citric acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, formic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, and mandelic acid, methanesulfonic acid, and sulfonic acid Acid addition salts with organic sulfonic acids such as acid, P-toluenesulfonic acid and 2-hydroxyethanesulfonic acid, and acidic amino acids such as aspartic acid and glutamic acid; alkalis such as sodium, potassium, magnesium, calcium and aluminum Metal or alkaline earth metal bases, methylamine, ethylamine, ethanolamine, pyridine, lysine, Ginin, and salts with organic bases ornithine, etc., are exemplified Anmoniumu salts.
  • the salt of the compound of the present invention includes a monosalt, a disalt or a trisalt.
  • the compound of the present invention may simultaneously form both an acid addition salt and a salt with a base depending on the substituent on the side chain.
  • the present invention includes hydrates of compound (I), various pharmaceutically acceptable solvates, and polymorphs of the crystal.
  • the present invention is, of course, not limited to the compounds described in Examples below, and may be a tricyclic compound having a spiro bond represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It is all inclusive.
  • W in the production method means a leaving group such as a halogen atom, a methanesulfonyloxy group, a p-toluenesulfonyloxy group, or an exchangeable substituent such as an alcohol or an alkoxy group.
  • the definition of J represents a thiol protecting group such as, for example, a p-methoxybenzyl group.
  • P 2 in the intermediate compound to which k is attached such as formulas (I k) to (Illk-19), each independently represents a hydrogen atom or an imino group (—NH—) protecting group.
  • Examples of the protecting group for the imino group (one NH—) include, for example, an aralkyl group such as a benzyl group, an acyl group such as an acetyl group, and a benzyloxy group. And an alkoxycarbonyl group such as a bonyl group and a t-butoxycarbonyl group.
  • P, and P 2 are protecting groups for imino group (one NH—)
  • deprotection can be performed independently or simultaneously by selecting the type of protecting group and conditions for deprotection.
  • the reaction conditions in the production method are as follows unless otherwise specified.
  • the reaction temperature ranges from 178 ° C to the temperature at which the solvent refluxes, and the reaction time is a time during which the reaction proceeds sufficiently.
  • Solvents that do not participate in the reaction include, for example, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and benzene, polar solvents such as water, methanol, DMF, and DMSO; basic solvents such as triethylamine and pyridine;
  • the solvent may be a halogen-based solvent typified by Shiridani methylene or 1,2-dichloroethane, an ether-based solvent such as getyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, or a mixed solvent thereof, which is appropriately selected depending on reaction conditions.
  • the base is an inorganic base such as potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, and sodium hydride, or an organic base such as triethylamine, pyridine, N, N-dialkylaniline, and lithium diisopropylamide.
  • Acids are mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, and organic acids such as methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid. However, it is not necessarily limited to those described above.
  • the compounds of the present invention represented by the formula (I) and salts thereof can be synthesized from the compounds known in the literature or easily prepared from commercially available compounds by the formulas (II), (Ilk) and (III) ), A compound represented by the formula (Illk), the formula (III-13), the formula (Illk-14), the formula (Illk-16), the formula (IV), the formula (V) or the formula (VI) or a salt thereof. From It can be produced by ⁇ Production method 1>, ⁇ Production method 2>, ⁇ Production method 3> or ⁇ Production method 4>.
  • Z is a compound represented by the formula: or a salt thereof, or a salt thereof, and a method known in the literature, for example, [Journal of Medicinal Chemistry] Vol. 19, p. 436 , 1 976 Year], [Journal of American Chemical Society, Vol. 107, p. 7776, 1985], or [Journal of Organic Chemical Society]
  • reaction is carried out at a temperature at which the solvent refluxes from 0 ° C., preferably at the reflux temperature, for a period in which the reaction sufficiently proceeds, preferably for 2 to 6 hours,
  • the compound represented by (Ia) or a salt thereof can be produced.
  • the substituent Z may be used, if necessary, in accordance with a known method, for example, a method described in, for example, Hokkaku Experimental Chemistry Lecture 14, Synthesis and Reaction of Organic Compounds [III], p. 1817, 1978, Maruzen]. Interconversion between a carbonyl group and a thiocarbonyl group or conversion to a methylene group is also possible.
  • the compound represented by (II-2) or a salt thereof can be produced.
  • a commercially available product or a compound of the formula (4-4) or a salt thereof (R is methyl, ethyl, propyl, t-butyl, etc., a C 16 alkyl group or an aralkyl such as a benzyl group, etc.)
  • R is methyl, ethyl, propyl, t-butyl, etc., a C 16 alkyl group or an aralkyl such as a benzyl group, etc.
  • R is the same as R in (II-14), and J represents a protecting group such as a p-methoxybenzyl group.
  • the compound of the formula (II-7) or its salt obtained in the step II 1-3-3> is subjected to the usual deprotection reaction of a thiol protecting group to obtain the compound of the formula (II 1) or a salt thereof can be produced.
  • Y is 0 (oxygen atom)
  • the following production method can be used.
  • the compound represented by the formula (II-19) or a salt thereof obtained in Step II-4-1> in a solvent not involved in the reaction in the presence of a base, ethyl cyanoacetate and nitroacetic acid
  • the compound represented by the formula (II-10) or a salt thereof can be produced by reacting with an active methylene compound such as ethyl, ethyl malonate or ethyl ethyl cyanopropionate.
  • E represents a nitro group, a cyano group, or an amide group.
  • R is the same as R in the formula (II-4).
  • Y is an imino group (_NH—), for example, the following production method can be used.
  • the azodiforce A compound represented by the formula (II-11) or a salt thereof can be produced by activating a hydroxy group using an azodicarboxylic acid ester represented by getyl ruponate (DEAD) and reacting it with phthalimide. it can.
  • a compound represented by the formula (11-11) or a salt thereof obtained in Step II-5-1> is subjected to a deprotection reaction to give a compound represented by the formula (II-d) Compound Or a salt thereof.
  • Y is an imino group (one NH—), for example, the following alternative method can be used.
  • the compound represented by the formula (II-11) or a salt thereof is prepared according to a method known in the literature, for example, a method described in [Scheme 1 (reaction i) of DE 4405 140].
  • the compound represented by 12) or a salt thereof can also be produced.
  • another method for producing the compound represented by the formula (II-e) or a salt thereof is shown.
  • the compound represented by the formula (II-114) or its salt obtained in ⁇ Step II-1-2> is subjected to a reduction reaction according to the step II-1-2a-2>.
  • a compound represented by the formula (II-e) or a salt thereof can be produced.
  • step II_8_1> a method known in the literature, for example, [Journal of American Chemical Society] Vol. 82, p. 6068, 1960] and the like, and the compound represented by the formula (II-116) or a salt thereof can be produced.
  • Process II II 8-3> a method known in the literature, for example, [Journal of American Chemical Society] Vol. 82, p. 6068, 1960] and the like, and the compound represented by the formula (II-116) or a salt thereof.
  • D as a preferred substituent can also be introduced according to the method for synthesizing D described below.
  • the compound represented by the formula (III-3) or a salt thereof can be produced by performing a condensation reaction using For example, when T is a sulfonyl group and W is a chlorine atom, the reaction is carried out in methylene chloride in the presence of triethylamine at 0 ° C to room temperature, preferably at room temperature, for 2 hours to 12 hours. Do.
  • the compound represented by the formula (III) or a salt thereof can be produced by reacting with an alkylating agent.
  • the compound represented by the formula ( ⁇ -5) or a salt thereof can be produced by carrying out a reaction according to the method of Step III_1 ⁇ 2>.
  • the compound represented by the formula (III) or a salt thereof can be produced by conducting a condensation reaction using the compound represented by the formula or a salt thereof.
  • the introduction of a substituent in the alkylene chain may be carried out, for example, by using a commercially available product having the corresponding substituent in the starting material (III-11) or (III-4). Or the substituent can be introduced into each starting material by a method known in the literature.
  • R is, for example, a hydrogen atom, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkyl group (particularly methyl group, ethyl group) which may be substituted by hydroxy or halogen atom, or two R bonded to C 1-6 alkyl, C 1 6
  • a compound represented by a C 2-4 alkylene group especially a 1,2-ethylene group or a 1,3-propylene group which may be substituted with an alkoxy, hydroxy or halogen atom.
  • the compound represented by the formula (V) or a salt thereof can be produced by carrying out a reaction using a salt thereof according to a method similar to Production Method 1>.
  • step 1> the compound represented by the formula (V) obtained in step 1> or a salt thereof is combined with the compound (II 1-3) prepared by the method described in the production method 1>
  • W is a hydroxy group
  • a phenol such as 2,4,5_trichlorophenol, pentachlorophenol, 2-nitrophenol or 4-nitrophenol, or N-hydroxysuccinimide
  • N-hydroxy compounds such as N-hydroxy-15-norpoleneene-endo-1,2,3-dicarboximide or N-hydroxypiberidine are present in the presence of a condensing reagent such as N, N-dicyclohexylcarposimide It is possible to react after converting to the active ester form.
  • the compound represented by the formula (III-13) or a salt thereof is a methylene group
  • the compound is subjected to a normal N-alkylation reaction in a solvent that does not participate in the reaction, thereby obtaining the compound represented by the formula (III-13).
  • the compound represented by the formula (VI) or a salt thereof can be produced.
  • the compound when W is a hydroxy group, the compound is represented by the formula (III-13) using a phosphorus compound such as triphenylphosphine or tributylphosphine and an azodicarboxylic acid ester represented by getyl azodicarboxylate. After activating the compound, the reaction can be performed in a solvent that does not participate in the reaction.
  • a phosphorus compound such as triphenylphosphine or tributylphosphine
  • an azodicarboxylic acid ester represented by getyl azodicarboxylate After activating the compound, the reaction can be performed in a solvent that does not participate in the reaction.
  • step 2> wherein A, B, Q, T, X, ⁇ , ⁇ , 1, m, ⁇ , and the definition of alkylene chain substitution are the same as described above
  • R is the same as defined for R in formula (IV)) or a salt thereof according to a method known in the literature, for example, according to the method described in [JP09316059].
  • the reaction is carried out in the presence of an acid catalyst, preferably in the presence of ⁇ -toluenesulfonic acid, using a solvent that does not participate in the reaction, preferably toluene, as a solvent to obtain a compound represented by the formula (I-b) or a salt thereof. Can be manufactured.
  • the reaction temperature is preferably from 70 ° C to 80 ° C, and the reaction time is preferably from 1 hour to 2 hours.
  • the substituent Z may be, if necessary, a carbonyl group according to a known method, for example, a method described in Experimental Chemistry Course 14 Synthesis and Reaction of Organic Compounds [III], p. 1817, 1978, Maruzen]. And thiocarbonyl groups, or methylene groups.
  • the following shows another method for producing the compound represented by the formula (I_a) or a salt thereof.
  • the compound represented by the formula (Ia) or a salt thereof can be produced.
  • the reduction reaction include a reduction reaction with a metal and a metal salt such as sodium, calcium or aluminum, a reduction reaction with a metal hydride such as diisopropylaluminum hydride, a reduction reaction with a metal hydride complex compound such as sodium borohydride, diborane Alternatively, an electrophilic reduction reaction with a substituted porane, a catalytic hydrogenation reaction using a metal catalyst, or the like can be given.
  • reaction solvent For example, using a solvent that does not participate in the reaction, such as tetrahydrofuran, toluene, methylene chloride, or methanol, or a mixed solvent thereof, the reaction is performed at ⁇ 78 ° C. to a reflux temperature for a time period in which the reaction sufficiently proceeds.
  • a solvent that does not participate in the reaction such as tetrahydrofuran, toluene, methylene chloride, or methanol, or a mixed solvent thereof
  • the reaction is performed according to ⁇ Step 1>.
  • methylene chloride, chloroform-form, 1,2-dichloro 'solvent, preferably chloroform-form is used as the solvent, and the reaction is carried out according to the formula (I k') (D , P, P 2 , W, Y, Z, 1, m, n, the definition of the substitution of the alkylene chain is the same as described above, and r is 1.).
  • the compound represented by the formula (I k ′) obtained in ⁇ Step 2> or a salt thereof is used.
  • the compound represented by the formula (Ik) or a salt thereof can be produced by performing a condensation reaction according to ⁇ Production Method 2> and Step 2>.
  • the compound represented by the formula (Ilk) or a salt thereof can be produced according to ⁇ Production Method 1> ⁇ Production Method of Formula (II)>.
  • a compound represented by the formula (IIIk-12) or a salt thereof can be produced by performing a nucleophilic addition reaction involving ring opening of an epoxide using the compound represented by the formula or a salt thereof.
  • the compound represented by the formula (Illk-1) is used in the order of step III k-1-2> step III k-1 11>. It is also possible to produce the compound represented by the formula (Ulk-3) or a salt thereof via the compound or a salt thereof.
  • W, Z, and n in the formula are the same as defined above, and W, is a group selected for the purpose of being selectively substituted only in this reaction from the group defined for W.) It is also possible to produce the compound represented by the formula (Illk) or a salt thereof by performing a condensation reaction using the compound represented by the formula or a salt thereof in accordance with the method of the step Illk 1-411> .
  • the compound represented by the formula (Illk-1 6) or a salt thereof is obtained in accordance with the steps Illk_111 and ⁇ Step Illk-112>. It is also possible to produce a compound represented by the formula (Illk-3) or a salt thereof via a compound or a salt thereof.
  • a compound having —T—Q instead of 1 P 2 for example, a compound of the formula (Illk—6) where P 2 is —T—Q, or a compound of the formula (Illk—4) where _P 2 is _T—Q
  • a compound represented by the formula (III) or a salt thereof for example, a compound represented by the formula:
  • Conversion of substituents D, A—B, and T_Q can be performed using ⁇ Production method 1>, ⁇ Production method 2>, ⁇ Production method It can be carried out in any of the reaction steps of 3>, particularly in the production method 4>, or in the step of each of the starting compounds, or in any of the reaction steps for producing these starting compounds.
  • a compound of the formula: wherein D ′ is —CH 2 OH or a salt thereof is prepared by using a solvent not participating in the reaction, preferably a mixed solvent of dimethylene and water, in the presence of a base, preferably using sodium hydroxide.
  • a phase transfer catalyst such as a quaternary ammonium salt / crown ether, preferably in the presence of benzyliletriethylammonium chloride, at a reflux temperature from 78 ° C, preferably at 0 ° C, the formula R
  • the compound is reacted with a compound represented by '-W for a time sufficient for the reaction to proceed sufficiently, preferably for 2 hours, and can be converted to a compound of which D is -CH 2 -OR' or a salt thereof.
  • a compound of the formula D ' is CH 2 OH or a salt thereof is mixed with a phosphorus compound such as triphenylphosphine or tributylphosphine and an azodicarboxylic acid ester represented by getyl azodicarboxylate (DEAD) in a solvent not involved in the reaction.
  • a phosphorus compound such as triphenylphosphine or tributylphosphine
  • an azodicarboxylic acid ester represented by getyl azodicarboxylate (DEAD) in a solvent not involved in the reaction.
  • DEAD getyl azodicarboxylate
  • D reacts with a compound of CH 2 OH or a salt thereof with R "-CO-W in a solvent that does not participate in the reaction, in the presence or absence of a base, or in the presence or absence of an acid.
  • D is —CH 2 —O—CO—R ′′ or a salt thereof.
  • D is - CH 2 -NR 'R "( - NR,, R” is R r indicated amino group (wherein the, for example, one NR S R 7) and R 7 are the same or different, hydrogen Atoms, C 1-6 alkyl, C 4-7 cycloalkyl, C 2-6 alkenyl, or R 6 and R 7 together with the nitrogen atom to which they are attached are a 5- to 7-membered compound May form an elementary ring, but the heterocyclic ring may further contain 1 to 2 heteroatoms selected from N, S, and O, and R 6 and R 7 may further have an appropriate substituent.
  • D ′ is —CH 2 OH compound or salt thereof in a solvent that does not participate in the reaction, in the presence or absence of a base, or in the presence or absence of an acid, in the presence or absence of a thionyl chloride, methanesulfonyl chloride or p- performed toluenesulfonyl chloride or the like and the reaction, D 'gar CH 2 - can be converted into W or a salt thereof.
  • D ′ is a compound of —CH 2 —W or a salt thereof in a solvent that does not participate in the reaction, in the presence or absence of copper powder, copper oxide or iron powder, in the presence or absence of a base, or presence or absence of an acid
  • HNR 'R "Amin e.g. definition of H NR 6 R 7, NR 6 R 7 is the same
  • D gar CH 2 -NR'R" of It can be converted to a compound or a salt thereof.
  • copper, palladium, a metal such as chromium or bismuth may form a complex with the compound represented by —CH 2 —W in the formula D ′ to enhance the activity and use the compound in the reaction.
  • a compound of which D ′ is —CH 2 ⁇ H or a salt thereof is mixed with a phosphorus compound such as triphenylphosphine or tributylphosphine and an azodicarboxylic acid typified by acetyldicarboxylate getyl (DEAD) in a solvent that does not participate in the reaction.
  • a phosphorus compound such as triphenylphosphine or tributylphosphine and an azodicarboxylic acid typified by acetyldicarboxylate getyl (DEAD)
  • DEAD acetyldicarboxylate getyl
  • activating the hydroxy group with esters it can be converted '' to react with the compound represented by Oko a les, D gar CH 2 -NR R 'R "formula NHR compound or to a salt thereof.
  • the D obtained here is the compound of -CH 2 -NR'R "or its salt, and R" is hydrogen
  • R "" -CO-W (W is the same definition as above, and R "" Reacts with an optionally substituted C 1 _6 alkyl group) to convert the compound of formula D to _CH 2 -NR '-CO-R "' or a salt thereof.
  • R"'—CO — When W is changed to R ”'-S (O) z -W (W, R”,, and z are the same definitions as above), and D is _CH 2 — NR' — S (O) 2 — R "'or a salt thereof.
  • D is —CH 2 —NR ′ R ′′ or a salt thereof, and R ′′ is hydrogen
  • the obtained D is a solvent that does not participate in the reaction, in the presence or absence of a base, or an acid.
  • R "'-W(R"' is alkylated with good C 1-6 alkyl group optionally substituted)
  • D is - compounds of CH 2 -NR 'R "' or It can be converted to its salt.
  • R dl -CO- d2 Rdi, R d2 are the same or different, a hydrogen atom, optionally substituted C 1 one 6 alkyl group, C 3- 6 cycloalkyl Group, a 5- to 6-membered cyclic heterocyclic group containing at least one heteroatom selected from N, ⁇ , S, or carbon atoms of R dl , R d2, and ketone, and N, ⁇ , S ketones represented by forming one or more include Idei which may be 5-6 membered cyclic group) a heteroatom selected from even properly performs reductive Amino reaction with aldehydes, D gar CH 2 - NR ′ can be converted to a compound of CHR d and R d2 or a
  • D ' is a compound of CH 2 OH or its salt in a solvent that does not participate in the reaction, oxidation of manganese dioxide, oxidation of chromic acid using chromium (VI) oxide or dichromate, oxidation of lead tetraacetate, oxidation of oxygen Activated DMSO oxidation, oxidation reaction with halogens using hypohalous acid or a salt thereof, etc., can be converted to a compound in which D is —CHO or a salt thereof.
  • D ′ is — CH 2 OH compound or its salt in a solvent that does not participate in the reaction, manganese dioxide oxidation, chromic acid oxidation using chromium (VI) oxide or dichromate, lead tetraacetate oxidation, oxygen oxidation Activated DMSO oxidation, acid reaction with halogens using hypoperoxygenic acid or a salt thereof, etc., can be converted to a compound in which D is —CO 2 H or a salt thereof.
  • the compound or salt of D is _C0 2 H can be obtained by oxidizing manganese dioxide or chromium (VI) oxide or dichromate with the compound of D It can also be produced by subjecting it to oxidation, lead tetraacetate oxidation, oxygen oxidation, activated DMSO oxidation, and oxidation reaction with halogens using hypohalous acid or a salt thereof.
  • step (1) The compound synthesized in step (1) is reacted with a nucleophilic reagent such as methyllithium or phenyllithium in a solvent that does not participate in the reaction. Can be converted to a compound of CH (OH) R d3 or a salt thereof.
  • a nucleophilic reagent such as methyllithium or phenyllithium in a solvent that does not participate in the reaction.
  • D-CH (OH) R d3 compound or salt thereof obtained herein is converted into a compound of _CH (OR ') Rcn or a salt thereof in the same manner as in 1-1.
  • mETHODS D is _CH (O-CO-R ' ) R d: compound of i or to a salt thereof, 1 one 3 the same like method
  • D is _CH (NR' R ") compound of R d 3 Or its salt (the definition of NR'R "is as defined above).
  • D gar CO- R d4 (R d , is selected appropriately from, for example, R, 5 Can be converted to
  • D Gar CH CR d 5 R d 6 obtained here, in a solvent do not want to participate in the reaction, by hydrogenation using a catalyst such as activated carbon one palladium, D is - CH 2 _ CHR d 5 It can be converted to a compound of R d 6 or a salt thereof.
  • the D-CHO compound or salt thereof synthesized in step 1-4 was prepared in a solvent that does not participate in the reaction in the presence of a reducing agent such as sodium borohydride, lithium aluminum hydride, or diisobutyl aluminum hydride. And a reductive amination reaction with an amine represented by the formula HNR'R "of formula (I), whereby D can be converted to a compound of -CH-NR'R" or a salt thereof.
  • a reducing agent such as sodium borohydride, lithium aluminum hydride, or diisobutyl aluminum hydride.
  • the compound of D is —CO 2 H or a salt thereof synthesized in step 1-5, R ′ — OH (R ′ is substituted in a solvent that does not participate in the reaction, in the presence or absence of a condensing agent such as carbodiimidazole. Reacts with a C 1-6 alkyl group which may be substituted) to convert the compound into a compound in which D is —C ⁇ 2 R ′ or a salt thereof. Further, after the compound of D is -C0 2 H or a salt thereof is converted into one COC 1 using thionyl chloride or the like, the compound reacts with R'-OH, and the compound of D is -C0 2 R 'or It can also be converted to its salt.
  • D is in - compound of C_ ⁇ 2 H or a salt thereof, in a solvent which does not participate in the reaction, presence or absence of a condensing agent such Cal positive imidazole, NHR 'R “(supra) With D, and can be converted to a compound or a salt thereof in which D is one CO—NR'R ".
  • the D obtained here is the compound of -CO-NR'R " Or a salt thereof is reacted with a reducing agent such as lithium aluminum hydride or diisobutylaluminum hydride to convert the compound into a compound of D-CHO or a salt thereof.
  • D gar CO- NR 'or a salt thereof of R " lithium aluminum hydride, performs reaction and a reducing agent such as diisobutylaluminum hydride
  • D is one CH 2 - NR' R Or a salt thereof.
  • step 1-5 where D is —C ⁇ 2 H or a salt thereof is reacted with a nucleophilic reagent such as methyllithium or phenyllithium in a solvent that does not participate in the reaction, and D is —CO— R can be converted to a compound or a salt thereof.
  • the reaction with a nucleophile is carried out using a compound in which D obtained in 3-1 is —C0 2 R ′ or a salt thereof, or a compound in which D obtained in 3-1 is D—CO—NR′R ”or a salt thereof. You can also do it.
  • the substituent B or T is a C1-2 alkylene group which may be substituted
  • the hydroxy moiety of the corresponding alcohol is converted to a leaving group according to the method described in the above 1-3.
  • the coupling reaction using the metal shown in the above item 13 is performed using A_W, or in a polar solvent such as DMF, 2-ethoxyethanol, ethanol, or water.
  • a polar solvent such as DMF, 2-ethoxyethanol, ethanol, or water.
  • An organic base such as triethylamine or diisopropylethylamine, or an inorganic base such as potassium carbonate or sodium hydroxide and a solvent at the reflux temperature or by heating in a sealed tube.
  • ⁇ Production method 2> As described above, in the synthetic compound of Production method 1>, ⁇ Production method 2>, ⁇ Production method 3> or ⁇ Production method 4>, a hydroxy group, an amino group, a sulfoxyl group, a thiol group, etc.
  • these groups When there is a reactive group, these groups can be appropriately protected in each reaction step, and the protective group can be removed at an appropriate stage.
  • the method of introducing and removing such protecting groups is appropriately determined depending on the group to be protected or the type of the protecting group. For example, [Protective Groups in Organic Synthesis] Second Edition, 1991, John P. Ily and Sons]. 0 4
  • stereoisomers such as geometric isomers, tautomers, and optical isomers may be present in the compound of the present invention. Both of these individual isomers and mixtures thereof are included in the scope of the present invention.
  • the isolation and purification of such stereoisomers can be carried out by ordinary separation and purification operations, for example, recrystallization or various chromatographic operations.
  • these isomers can be individually produced through asymmetric synthesis or the like.
  • the compound of the present invention has a strong cholesterol biosynthesis inhibitory action. That is, the composition of the present invention is a potent cholesterol biosynthesis inhibitor and a biosynthesis inhibitor that can be administered orally.
  • the compounds of the present invention have potent: inhibitory activity.
  • the composition of the present invention is a potent (') inhibitor, and more specifically, a highly specific inhibitor.
  • the compound of the present invention is an orally administrable lipase inhibitor.
  • the compound of the present invention has excellent absorbability from the gastrointestinal tract by oral administration, has no activity reduction accompanying absorption, and has good absorption, distribution, metabolism, excretion and the like. Therefore, its value as an oral agent is high.
  • the composition containing the compound of the present invention is a prophylactic and / or therapeutic agent for a disease in which an o: ase inhibitor is effective.
  • the composition containing the compound of the present invention is a cholesterol biosynthesis inhibitor, and is a preventive and / or therapeutic agent for diseases effective for the cholesterol biosynthesis inhibitor. That is, these agents are effective for the prevention and / or treatment of hypercholesterolemia and hyperlipidemia, It is effective in preventing and / or treating diseases caused by sterolemia and hyperlipidemia.
  • Specific disease names include myocardial infarction, angina, postoperative vascular prosthesis, thrombosis after artificial valve replacement, reocclusion and restenosis after coronary artery bypass surgery, reocclusion after PTCA or PTCA Disease in cerebrovascular disorders such as cerebral infarction and cerebral hemorrhage, diseases in luminal stenosis of aorta and peripheral arteries such as aortic aneurysm and peripheral arterial obstruction, and renal sclerosis Diseases due to renal arterial sclerosis, optic atrophy, hydrocephalus, and other diseases caused by mechanical compression of the hardened cerebral arteries.
  • hypercholesterolemia and hyperlipidemia are effective in preventing and / or treating hypercholesterolemia and hyperlipidemia, as well as angina caused by hypercholesterolemia and hyperlipidemia, myocardial infarction, and reocclusion after PTCA. It is used to prevent ischemic heart disease such as restenosis and cerebrovascular disorders such as cerebral infarction and cerebral hemorrhage.
  • the agent of the present invention can be administered orally, has no side effects, and can be used safely for a long period of time.
  • composition containing the compound of the present invention as an active ingredient is also effective as a veterinary drug and has high utility value.
  • the representative compound of the present invention has a strong inhibitory activity when its cholesterol biosynthesis inhibitory activity is measured by the above method. Shown in 1.
  • the crude enzyme preparation was prepared by homogenizing rat liver in a buffer and centrifuging the mixture according to the method described in Japanese Patent Application Laid-Open No. H11-213288. This was repeated to prepare a liver microsome, which was used as a crude enzyme preparation of oxidized sullencyclase.
  • Oxidose cyclene cyclase activity was determined using the test drug and radiolabeled crude enzyme preparation of oxoxide cyclene cyclase crude enzyme according to the method described in WO97 / 0682. Add oxoxide squalene, separate lanosterol produced after incubation, and calculate the radioactivity.
  • O carboxymethyl dos Kuwa Poem class - peptidase inhibitory activity is calculated as the concentration (I c 5.) You inhibit 50% of the production of lanosterol.
  • the inhibitory activity was determined by the method described in Japanese Patent Application Laid-Open No. Hei 9-118681, using a gas chromatography mass spectrometry method for lanosterol produced by using a non-radioactive label, 2,3-oxide squalene. Can also be calculated.
  • the compounds of the present invention when measured O dimethylsulfoxide squalene cyclase inhibitory activity by the method described above IC 5.
  • the value indicates an intensity of I mM or more.
  • a value of 0.1 nM to 10 // M indicates the inhibitory activity of oxoxide cyclene cyclase.
  • the test drug was orally administered. After administration of the test drug, the animals were fasted. Blood was collected from the orbital venous plexus 24 hours after administration of the Triton WR-1339 solution, and serum was collected. Total cholesterol in the collected serum was measured. The serum cholesterol lowering effect was calculated assuming that the serum cholesterol value of the test drug non-administration group was 100%. When the serum cholesterol lowering effect of the representative compound of the present invention was examined by the above method, it was found to have a strong lowering effect. Table 2 shows specific examples. 0 8
  • the test drug was orally administered to guinea pigs for 14 consecutive days. On day 14, blood was collected from the orbital venous plexus, and serum was collected. Total cholesterol in the collected serum was measured. The serum cholesterol lowering effect was calculated assuming that the serum cholesterol level of the test drug non-administration group was 100%. When the serum cholesterol lowering effect of the representative compound of the present invention was examined by the above method, it was found to have a strong lowering effect. Table 3 shows specific examples.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may contain at least one compound represented by the general formula (I) (the definition of the formula is the same as above) or a salt thereof as an active ingredient, and is pharmaceutically acceptable. Carrier. Preferred examples of the compound of the general formula (I) are the same as described above.
  • the compounds of the present invention exhibit excellent cholesterol biosynthesis inhibitory effects and serum cholesterol lowering effects.
  • the compounds of the present invention are excellent in oral absorption, have an appropriate duration of action, and have high safety.
  • the compound of the present invention can also be administered alone or in combination with other pharmacologically active ingredients against the aforementioned diseases to be prevented or treated.
  • a pharmacologically active component is, for example, a known cholesterol biosynthesis inhibitor or serum lipid lowering agent, for example, a known HMG-CoA reductase inhibitor (for example, simbasitin / pravathin), or an anion exchange resin preparation.
  • a known cholesterol biosynthesis inhibitor or serum lipid lowering agent for example, a known HMG-CoA reductase inhibitor (for example, simbasitin / pravathin), or an anion exchange resin preparation.
  • cholestyramine probucol
  • fibrate eg, clofibrate
  • the concomitant use refers to the administration of a mixture containing the compound of the present invention and the pharmacologically active ingredient, and the simultaneous administration of the compound of the present invention and the pharmacologically active ingredient as separate preparations, either separately or at a time interval.
  • the form of administration is not limited as long as it is present in the patient's blood at the same time.
  • the composition of the present invention includes those which can be extremely powerful FXa inhibitors.
  • the composition is a prophylactic and / or therapeutic agent for a disease for which an FXa inhibitor is effective.
  • the composition is an anticoagulant, and is a prophylactic and / or therapeutic agent for an effective disease of the anticoagulant.
  • the composition is effective in preventing and / or treating diseases caused by thrombus or embolism, and specific diseases include cerebral thrombosis, cerebral infarction, cerebral embolism, and transient ischemic attack (TIA).
  • Ischemic cerebrovascular disease such as cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage, Alzheimer's disease, cerebrovascular dementia, asymptomatic cerebrovascular disease, acute and chronic myocardial infarction, sequelae of myocardial infarction, unstable Angina pectoris, angina pectoris, coronary artery disease in ischemic heart disease such as thrombolysis, postoperative vascular prosthesis, thrombosis after prosthetic valve replacement, reocclusion and restenosis after coronary artery bypass surgery, PTCA or PTCA surgery And restenosis after or after stent placement, pulmonary infarction, pulmonary thrombosis / pulmonary embolism, diseases associated with pulmonary vascular disorders (eg, drug-induced pneumonia),
  • APC activated protein C
  • the above-mentioned composition is particularly important when used as a medicament, in which prophylactic administration is particularly recommended. It is not a direct thrombolytic or a direct platelet aggregation inhibitor. That is, prophylactic administration of thrombosis / embolism is preferred for patients with a thrombotic tendency or patients with a risk factor for thromboembolism (risk factor 1).
  • prophylactic administration of thrombosis / embolism is preferred for patients with a thrombotic tendency or patients with a risk factor for thromboembolism (risk factor 1).
  • patients with atrial fibrillation, prosthetic valve or valvular heart disease tend to form a thrombus at the lesion or transplant, which often triggers a cerebral infarction, often resulting in a fatal attack. It can be a very useful drug for preventing the onset of thrombosis' embolism, particularly preferably cerebral embolism, in such patients.
  • This drug can be administered orally, has few side effects such as bleeding seen with conventional oral blood coagulation inhibitors such as pafarin, does not require frequent monitoring, and can be used safely for a long period of time.
  • the composition is a prophylactic and / or therapeutic agent for emboli associated with atrial fibrillation / artificial valve or valvular heart disease.
  • Cerebral obstruction preferably associated with these diseases It is a preventive agent for thrombosis. It is an agent for preventing and / or treating transient ischemic attack. In particular, it is a recurrence preventive. It is a prophylactic and / or therapeutic agent for deep vein thrombosis or DIC.
  • some of the compounds of the present invention are easily metabolized through the process of absorption and secretion of a drug by the substituent of D. Some of these metabolites are included in the compound of the formula (I) of the present invention, and some of them have strong FXa inhibitory activity and give very interesting pharmacological / pharmacokinetic findings.
  • the above composition is also effective as a veterinary drug and has high utility value. Further, it can be used as a reagent in measurement of various functions of blood coagulation or in a laboratory.
  • composition can be used as a preventive / therapeutic agent for influenza virus infection and a periodontal disease based on the influenza virus growth inhibitory activity due to its strong FXa inhibitory activity.
  • the Fxa inhibitory activity of the compound of the present invention is confirmed by the following test.
  • the in vitro FXa inhibitory activity is measured according to the method of Kettner et al. (Journal of Biological Chemistry, 265, 18289-18297, 1990). That is, human FXa (manufactured by Enzyme Research Laboratories, Inc., 0.019 UZm 1) was diluted to various concentrations with dimethyl sulfoxide (DMSO) to obtain a sample and synthetic substrate S. — Mix with 2222 (Chromogenix AB, 0.4 mM) and Tris—with hydrochloric acid buffer (pH 7.5) Incubate at 37. The FXa inhibitory activity of a sample is calculated by continuously observing the absorbance at 405 nm and comparing the initial velocity with the initial velocity in the absence of the specimen.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • the FXa inhibitory activity of the sample is usually IC 5 . Expressed as a value. Examples of the present invention Specific examples of the potent FXa inhibitory activity of the compounds are shown in Table A1. Table A1
  • Activated partial thromboplastin time is measured in the presence of samples diluted to various concentrations. That is, a sample diluted to various concentrations with DMSO, human plasma and APTT reagent are mixed, incubated at 37 ° C for 2 minutes, and calcium chloride (25 mM) is added to measure the coagulation time. The sample The anticoagulant activity is described as the concentration required to double the clotting time in the absence of the sample. Table A2 shows specific examples of the effect of the compounds of the present invention to extend the APTT time.
  • the compounds of the present invention include those which show a prolonged action of coagulation time even when administered orally at 10 to 10 Omg / kg.
  • composition only needs to contain at least one compound having a strong FXa inhibitory activity among the compounds of the present invention or a salt thereof as an active ingredient, and must contain a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a pharmaceutically acceptable carrier can be.
  • the above-mentioned Examples of Preparation> are applied.
  • Such compounds having FXa inhibitory activity can also be administered alone or in combination with other pharmacologically active ingredients against the aforementioned diseases to be prevented or treated.
  • pharmacologically active ingredients include, for example, known blood lysing agents (for example, tissue plasminogen activator (tPA) and derivatives thereof (including modified or so-called second generation), perokinase, streptokinase ) Or known anticoagulants (eg, p-farin, heparin, thrompo) Modulin, etc.), a known platelet aggregation inhibitor (eg, aspirin, tropoxan antagonist, tropoxane synthesis inhibitor, GPIIb / IIIa inhibitor), a known hyperlipidemia therapeutic agent (eg, clofibrate drug, HMG-CoA inhibition) Agent, EPA-E) or known antihypertensive agents (for example, difendipine, diltiazem, etc.).
  • tPA tissue plasmin
  • the form of administration is not limited as long as they are simultaneously present in the patient's blood, including the case where they are administered as separate preparations at once or at staggered times. Absent.
  • those having a preferable FXa inhibitory action include:
  • 1,4,7-triather 4- [2- (5-chlorothiophene-2-yl) ethenesulfonyl] —6- (methoxymethyl) -1- 1 '— (4-pyridyl) spiro [bicyclo [4.3 . 0] nonane-1,4, -piperidine] —2-one,
  • (+) or (I) optical isomers thereof, and pharmaceutically acceptable salts thereof eg, methanesulfonate (mono salt or disalt)
  • compositions containing the compound of the present invention and one or more pharmaceutically acceptable salts thereof as an active ingredient may be used as carriers, excipients, and other additives commonly used for pharmaceuticals.
  • the clinical dose of the compound of the present invention to humans is appropriately determined in consideration of the symptoms, weight, age, sex, etc. of the patient to which the compound is applied, and is usually 0.1 mg to 1000 mg, preferably 1 mg to 1000 mg orally per adult per day. lO Omg, which should be administered once or in several divided doses. Since the dosage varies under various conditions, an amount smaller than the above dosage range may be sufficient.
  • the solid composition for oral administration according to the present invention capsules, pills, tablets, powders, granules and the like are used. In such a solid composition, one or more active substances is made up in combination with at least one inert carrier.
  • excipients eg, lactose, sucrose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, metasilicic acid
  • binders eg, crystalline cellulose, saccharides, dextrin, hydroxypropylcellulose, Droxypropyl methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, macrogol
  • lubricant for example, magnesium stearate, calcium stearate, coconut
  • disintegrant for example, corn starch, carboxymethylcellulose, calcium cellulose glycolate
  • stabilizer for example, sugar alcohols such as lactose, etc., solubilizing or solubilizing agents (eg, cholesterol, triethanolamine, glutamic acid, aspartic acid), coloring agents, flavoring agents, preservatives, isotonic agents , Dispersants, antioxidants (eg, ascorbic acid, butylhydroxyanisole), buffers, preservatives (eg, parabens, benzyl alcohol).
  • Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solubilizers, suspensions, and emulsions.
  • Carriers for aqueous solutions and suspensions include, for example, distilled water for injection and physiological saline.
  • Carriers of non-aqueous solutions and suspensions include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethyl alcohol, and polysorbate 80 (TM). is there.
  • This Such compositions may further comprise additives such as the aforementioned tonicity agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, solubilizers or solubilizers. These are sterilized by, for example, filtration through a membrane filter, blending of a bactericide, or ultraviolet irradiation.
  • a solubilization treatment may be performed.
  • a surfactant polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene sorbitan higher fatty acid ester, sucrose fatty acid ester, etc.
  • Drugs and solubilizers such as polymers (polyethylene glycol (PEG), hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), water-soluble polymers such as polybierpyrrolidone (PVP), hydroxypropylmethylcellulose phthalate (HPMCP), methyl acrylate Methacrylic acid copolymer (Eudragit L, S (TM)
  • a solid dispersion with an enteric polymer e.g., Rohm and Haas.
  • an enteric polymer e.g., Rohm and Haas
  • a method of forming an inclusion compound using ⁇ -, / 3-, arcyclodextrin, hydroxypropylcyclodextrin, or the like can also be mentioned.
  • “Pharmaceutical Monograph No. 1, Biochemical Utilization Ability” Tsuneji Nagai et al., Soft Science Inc., 78-82 (1988) or “Recent Pharmaceutical Technologies and Their Applications”, Isuzu Utsumi et al. 159 (1983) and the like it is also possible to appropriately change the solubilization method according to the target drug.
  • a method of forming a solid dispersion of the drug and the solubilizer to improve the solubility can be adopted (Japanese Patent Application Laid-Open No. 56-49314, FR246066). twenty four
  • Distilled water for injection (t) was added to make 100%.
  • the above components were mixed to form a solution, and sealed in ampules for injection in 1 ml portions to prepare an injection.
  • Example 1 To a solution of the compound (200 mg) obtained in ⁇ Step 7> in ethanol (4 ml) was added a 1N methanesulfonic acid-ethanol solution (0.38 ml), and the mixture was stirred for 30 minutes. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was crystallized by adding getyl ether, and collected by filtration to obtain the title compound (205 mg).
  • Example 1 A solution of the compound obtained in step 3> (6.64 g) in 1,2-dichloroethane (72 ml) was ice-cooled, and 1-chloroethyl ethyl chloroformate (3.03 ml) was added. The mixture was refluxed for 1 hour. After allowing the reaction mixture to cool, the residue obtained by concentration under reduced pressure was dissolved in methanol (72 ml) and heated under reflux for 30 minutes. After allowing the reaction mixture to cool, concentration was performed under reduced pressure, and the residue obtained was crystallized by addition of diethyl ether. The supernatant was removed by decantation, and the solvent was removed under reduced pressure. The obtained crystals (5.58 g) in water
  • Ethanol (0.93 ml) was added to a solution of the compound (1.00 g) obtained in Step 2 in pyridine (10 ml), and p-toluenesulfonyl chloride (1.57 g) was added with stirring under ice cooling. After slowly adding, the mixture was stirred at an external temperature of 60 ° C for 30 minutes. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with methylene chloride. The organic layer was washed with water, diluted hydrochloric acid, and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 3 The title compound (0.56 g) was obtained in the same manner as in Example 3 ⁇ Step 4>, using the compound (0.80 g) obtained in Example 3 ⁇ Step 1>.
  • step 6> the compound obtained in step 4 (5.50 g) was obtained. To give the title compound (2.45 g).
  • Example 5 A solution of the compound (300 mg) obtained in ⁇ Step 6> in methylene chloride (5 ml) and acetonitrile (16 ml) was ice-cooled, N-chlorosuccinimide (87 mg) was added, and the mixture was added at room temperature. Stirred for days. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with methylene chloride. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 7 Optical activity 1,4-diaza-1-4- (4-bromobenzenesulfonyl) -17-oxa-one- (4-pyridyl) spiro [bicyclo [4.3.0] nonane-1,8,4'-piperidine] — 2-one (retention time 15 minutes) and optically active 1,4-diaza-4- (4-bromobenzenesulfonyl) —7-oxa-1 ′-(4-pyridyl) spiro [bicyclo [4.3.0 ] Synthesis of nonane-1,8,4-piperidine] -2-one (retention time 17 minutes)
  • Example 5 (2S, 3S)-(+)-0,0'-dibenzoyltartaric acid monohydrate was added to a solution of the compound (1.00 g) obtained in step 6> in methanol (30 ml).
  • Example 1 To a suspension of the compound (353 mg) obtained in ⁇ Step 6> and 2,4-dichloropyrimidine (11 mg) in isoamyl alcohol (5 ml) was added sodium hydrogen carbonate (219 mg). For 2 hours. After cooling, water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with methylene chloride. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 5 To a solution of the compound (0.30 g) obtained in ⁇ Step 5> in ethanol (15 ml) was added 4-monopyrimidine synthesized by the method described in W098 / 21188. Hydrochloride (0.17 g) and sodium hydrogen carbonate (0.59 g) were added, and the mixture was heated under reflux for 4 hours. After cooling, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added to the obtained residue, extracted with methylene chloride, and the organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. Diethyl ether was added to the residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure, and the residue was crystallized, filtered and air-dried to obtain the title compound (0.25 g).
  • Example 5 To a solution of the compound (43 Omg) obtained in ⁇ Step 5> in N, N-dimethylformamide (4 ml) was added potassium carbonate (221 mg) and 4-fluorofluorobenzene (212 mg), and the mixture was stirred overnight. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with Shii-Dani Methylene. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was subjected to silica gel column chromatography.
  • Example 1 In the same manner as in ⁇ Step 3>, using the compound (7.41 g) obtained in Example 5 ⁇ Step 3>, substituting 4- (aminomethyl) -1-1-benzyl-4-hydroxypiperidine The title compound (7.36 g) was obtained using 4-amino-4- (aminomethyl) -111-benzylpiperidine (4.01 g).
  • the aqueous layer was adjusted to pH 10 with sodium carbonate, extracted with methylene chloride, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was dissolved in methylene chloride (850 ml), and triethylamine (117 ml) was added. Then, under ice-cooling, benzyl chloroformate (120 ml) was added. Dropped over minutes. After the reaction solution was stirred at room temperature overnight, it was ice-cooled, and 1N hydrochloric acid was added to carry out liquid separation.
  • Example 5 The title compound (90.30 g) was obtained in the same manner as in ⁇ Step 3>, using the compound (126 g) obtained in Step 1.
  • Example 15 In the same manner as in ⁇ Step 7>, using the compound (28 Omg) obtained in Example 15 ⁇ Step 6>, benzenesulfonyl chloride (171 mg) was used in place of 4-benzene benzenesulfonyl chloride. Was used to obtain the title compound (248 mg).
  • Example 15 In the same manner as in ⁇ Step 7>, using the compound (0.28 g) obtained in Example 15 ⁇ Step 6>, 2-naphthylene was used instead of benzenesulfonyl chloride The title compound (0.36 g) was obtained using sulfonyl chloride (0.22 g).
  • Example 15 Compound (28 Omg) obtained in ⁇ Step 6> was treated with methylene chloride (3. The solution was cooled with ice, triethylamine (0.16 ml) was added, then a solution of 4-bromobenzoyl chloride (255 mg) in methylene chloride (1.5 ml) was added dropwise, and the mixture was cooled under ice for 30 minutes at room temperature. Stir for 45 minutes. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with methylene chloride. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 15 In the same manner as in ⁇ Step 7>, using the compound (200 mg) obtained in Example 15 ⁇ Step 6>, 4-fluorobenzenesulfonyl chloride was used instead of benzenesulfonyl chloride. (140 mg) to give the title compound (19 Omg).
  • Example 15 In the same manner as in ⁇ Step 7>, using the compound (10 Omg) obtained in Example 15 ⁇ Step 6>, 6-port was substituted for benzenesulfonyl chloride. The title compound (135 mg) was obtained using benzo [b] thiophene-2-sulfonyl chloride (102 mg).
  • Example 15 In the same manner as in ⁇ Step 7>, using the compound obtained in Example 15 (Step 6) (90 mg), and replacing 2-benzene with benzenesulfonyl chloride, 2-
  • Example 15 In the same manner as in Step 7>, using the compound (13 Omg) obtained in Example 15 ⁇ Step 6>, instead of benzene sulfonyl chloride, [b] The title compound (185 mg) was obtained using furan-2-sulfonyl chloride (125 mg).
  • Example 15 In the same manner as in ⁇ Step 7>, using the compound (5 Omg) obtained in Example 15 ⁇ Step 6>, 6-chlorobenzobenzene was used in place of benzenesulfonyl chloride. [b] The title compound (76 mg) was obtained using furan-1-sulfonyl chloride (44 mg).
  • Example 15 In the same manner as in Step 7>, using the compound (20 mg) obtained in Example 15 ⁇ Step 6>, 4-chloro-5-fluorobenzo [b was used instead of benzenesulfonyl chloride. The title compound (23 mg) was obtained using thiophene-2-sulfonyl chloride (20 mg).
  • Example 15 In the same manner as in Step 7>, using the compound (5 Omg) obtained in Example 15 ⁇ Step 6>, instead of 4-chlorobenzenesulfonyl cuclide, 5-chloro-3 The title compound (83 mg) was obtained using methylbenzo [b] thiophene-2-sulfonyl chloride (49 mg).
  • Example 15 Using the compound (50 mg) obtained in Example 15 ⁇ Step 6> in the same manner as in Step 7>, use 4-fluorobenzo [b] thiophene-1 in place of 4-benzene benzenesulfonyl chloride. The title compound (89 mg) was obtained using 2-sulfonyl chloride (43 mg).
  • Example 15 In the same manner as in ⁇ Step 7>, using the compound (50 mg) obtained in Example 15 and Step 6>, 2-chloroquinoline-1-6- was used instead of benzenesulfonyl chloride 4-chloro. The title compound (9 Omg) was obtained using sulfonyl chloride (45 mg).
  • Example 15 Step 6> A solution of the obtained compound (42 Omg) in methylene chloride (5 ml) was ice-cooled, and N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide (0.39 ml) was added. After stirring for 5 minutes, a solution of cyclohexanesulfonyl chloride (292 mg) in methylene chloride (3 ml) was added dropwise. The reaction solution was stirred at 0 ° C for 3 days and at room temperature for 3 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with methylene chloride. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 34 the compound (122 mg) obtained in Example 15 ⁇ Step 6> was used, and 4-bromobenzenebenzenesulfinyl chloride (121 mg) was used in place of the hexansulfonyl chloride. This gave the title compound (39 mg).
  • Example 12 In the same manner as in Example 12, using the compound (30 mg) obtained in Example 15 ⁇ Step 6>, and using 4-monobromobenzaldehyde (2 lmg) instead of 4-formylpyridine, to obtain the title compound (34 mg) ).
  • Example 15 In the same manner as in ⁇ Step 7>, using the compound (98 mg) obtained in Example 15 ⁇ Step 4>, 4-bromobenzenesulfonyl chloride (8 Omg )) To give the title compound (142 mg).
  • Example 15 In the same manner as in Step 7>, using the compound (lOOmg) obtained in Example 15 ⁇ Step 6>, 1- (benzenesulfonyl chloride) was used instead of benzenesulfonyl chloride 4_ The title compound (96 mg) was obtained using indole 2-sulfonyl chloride (123 mg).
  • Example 16 The title compound (0.40 g) was obtained in the same manner as in Example 6, using the compound (0.50 g) obtained in Example 16.
  • Example 15 In the same manner as in Step 7>, using the compound (0.50 g) obtained in Step 1, instead of 4-benzene-4-sulfonyl chloride, 7-chloro-4-oxo-14H— The title compound (0.49 g) was obtained using benzopyran-1-sulfonyl chloride (0.46 g).
  • Example 1 Using the compound (27 Omg) obtained in Step 1> of Example 43 in the same manner as in Step 7> of Example 43, replacing 2-benzene sulphonyl chloride with 2-monoethyl ethanesulfonyl chloride The title compound (30 Omg) was obtained using chloride (175 mg).

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Description

スピロ結合を有する三環系化合物を有効成分とするコレステロール生合成阻害剤
技術分野 本発明は、 医薬であり、 コレステロール生合成阻害剤、 とりわけ 2 , 3—ォキ 明
シドスクヮレンシクラーゼ (以下、 単に 「ォキシドスクワレンシクラーゼ」 もし 田
くは 「oxi dosqual ene cyc l ase」 あるいは 「0SC」 と記す） 阻害剤として有用で あり、 強力な血清コレステロール低下作用を示す経口投与可能なスピロ結合を有 する三環系化合物またはその塩に関する。
背景技術 近年、 急増している循環器系の病変として動脈硬化があり、 基礎疾患としても 注目されている。 動脈硬化は多くの虚血性疾患や出血を引き起こす。 例えば、 冠 状動脈硬化に基づく狭心症や心筋梗塞などの虚血性心疾患、 脳血管の硬化に基づ く脳梗塞や脳出血などの脳血管障害、 硬化した脳動脈の機械的圧迫による視神経 萎縮や水頭症、 腎動脈硬化に基づく腎硬化症、 大動脈や末梢動脈の内腔狭窄に基 づく動脈瘤や閉塞性動脈硬化症などが挙げられ、 これらは時として致命的な症状 を引き起こす。 動脈硬化とりわけ粥状動脈硬化の発生には、 高血圧、 高脂血症、 喫煙、 肥満、 糖尿病等が関与しているといわれているが、 高脂血症特に高コレス テロール血症は心筋梗塞、 狭心症、 脳梗塞等の動脈硬化性疾患の重要な危険因子 であることが多くの疫学調査によって明らかにされている。 またリピッドリサーチクリニクスのレジンを用いた一次予防試験では、 血清コ レステロール値が 1 %低下すると虚血性心疾患の発生は 2 %低下することが示さ れている [ジェ一 ·ェ一 'ェム ·ェ一 GAMA) 、 1 9 8 4年、 第 2 5 1巻、 第 3. 5 1頁から第 3 7 4頁] 。 従って、 血清コレステロール値の適切なコントロール は心筋梗塞、 狭心症、 脳梗塞等の動脈硬ィヒ性疾患の予防または治療に極めて重要 である。
それゆえ、 血清コレステロール値を低下させる様々な薬剤が開発されている。 例えば、 胆汁酸を捕捉してその吸収を阻害する薬剤としてコレスチラミン （Cole s tyramine ) およびコレスチポール （Co l es t ipol) が、 ァシルコェンザィム Aコ レステロールァシル転移酵素 （ACAT) を阻害することによりコレステロールの腸 管吸収を抑制する薬剤等が報告されている。 また、 コレステロール生合成経路に おいて重要な役割を果たしている 3—ヒドロキシー 3—メチルダルタリルコェン ザィム A (HMG-CoA ) 還元酵素を阻害することにより血清コレステロール値を低 下させる薬剤として口パスタチン （Lovas t at in) (米国特許第 4 2 3 1 9 3 8号） 、 シンバス夕チン （S imvas tat in ) (米国特許第 4 4 4 4 7 8 4号） およ びプラバス夕チン （Pravas tat in ) (米国特許第 4 3 4 6 2 2 7号） 等はすでに 医薬に供されている。
しかしながら、 これら HMG- CoA還元酵素阻害剤の血清コレステロール低下作用 は 2 0〜 3 0 %程度であり、 かつ虚血性疾患による死亡率の大幅改善には至って おらず、 臨床的に満足できるものではない。 さらにこれら HMG- CoA還元酵素阻害 剤では、 コレステロール合成経路の上流を阻害するため、 生体に必用な成分の生 合成も阻害されてしまい、 これに起因する副作用が懸念されている。 従って、 よ り強力で、 副作用の少ないコレステロール生合成阻害剤の開発が望まれていた。 コレステロール生合成経路は大きく 3つのステップに分けることができる。 そ の第一段階は酢酸からメバロン酸への転換であり、 HMG- CoA還元酵素阻害剤はこ の段階に作用し血清コレステロール値を低下させる。 第二段階はメバロン酸から スクヮレンへの転換であり、 最後の第三段階はスクワレンからコレステロールへ の転換である。
この最終段階においてォキシドスクヮレンシクラーゼによる 2， 3—才キシド スクワレンからラノステロールへの変換は最も重要な反応であること、 2, 3—
'ーゼを阻害することにより蓄積する 2, 3—才キシド
'を経てォキシステロールに変換され、 このォ キシステロールは HMG- CoA還元酵素活性を抑制することが知られている 〔エフ - アール ·ティラー (F. R. Taylor) ら、 ジャーナル ·ォブ■バイオロジカル ·ケ ミストリー （L Biol. Chem. ) 、 1 986年、 第 261巻、 第 1 5039頁から 第 1 5044頁〕 。
従って、 0SC 阻害剤は HMG-CoA還元酵素阻害剤より強力で副作用の少ない薬剤 となりうると考えられる。 なお、 これまでに、 0SC 阻害作用を有する化合物とし TWO 97/06802号公報、 WO 97/28128号公報、 WO 98ノ 35 956号公報、 WO 98/35959号公報、 WO99Z06395号公報等が 開示されている。 しかしながら、 現在までに 0SC 阻害作用を有する化合物が、 医 薬品として製品化されるには至っていない。 '
コレステロール生合成を阻害する化合物は、 いくつかの症候群の治療に有効で あり、 とくに高コレステロール血症および高脂血症の治療に有効である。 これら は、 動脈硬化性疾患、 たとえば心筋梗塞、 狭心症、 脳梗塞、 脳出血、 大動脈瘤、 末梢動脈閉塞症、 腎硬化症、 視神経萎縮、 水頭症等のリスクファクターであり、 高コレステロール血症および高脂血症治療剤は動脈硬化性疾患の予防及び/また は治療剤として有効である。 また、 真菌類のラノステロールまでのコレステロ一 ル生合成経路は哺乳動物と同じであることから、 0SC 阻害剤には抗真菌作用も期 待される 〔ジェ一 ·エル ·アダムス (J. L. Adams ) ら、 コンプレヘンシブ■メ ディシナル 'ケミストリ一 （Co即 r ehens ive Med. Chem. ) 、 1 9 9 0年、 第 2巻、 第 3 3 3頁から第 3 6 4頁〕 。
医薬品開発においては、 目的とする薬理活性のみでなく、 長期にわたる安全性 が要求される。 さらに吸収、 分布、 代謝、 排泄等の各種の面で厳しいクライテリ ァを満たすことが要求される。 例えば、 薬物相互作用、 脱感受性ないし耐性、 経 口投与時の消化管吸収、 小腸内への移行速度、 吸収速度と初回通過効果、 臓器バ リア一、 蛋白結合、 薬物代謝酵素の誘導、 排泄経路や体内クリアランス、 適用方 法 （適用部位、 方法、 目的） 等において種々の検討課題が要求され、 これらを満 たすものはなかなか見出されない。
コレステロール生合成阻害剤についてもこれらの医薬品開発上の総合的課題は 常にある。 そして、 0SC 阻害剤については、 加えて、 先述した HMG- CoA還元酵素 阻害剤の有用性の問題点や、 副作用の回避が求められているのである。 発明の開示
かかる状況下において、 血清コレステロール低下剤として、 安全性が高く、 有 効性に優れかつ使いやすいコレステロール生合成阻害剤が求められている。 より 具体的には、 例えば他剤との相互作用がなく、 用量反応性にすぐれている等の点 において、 少なくともこれらの 1つ以上を解決したヒトを含む哺乳動物に対し経 口投与可能な薬剤、 とりわけ臨床上使い勝手のよい血清コレステロール低下剤が 望まれている。
本発明者らは、 上記の課題を解決すべく、 優れたコレステロール生合成阻害作 用とりわけ 0SC阻害作用を有する化合物の提供を目的として鋭意研究した結果、 スピロ骨格を有する式 （I ) の化合物が、 極めて優れたコレステロール生合成阻 害剤ないしは 0SC 阻害活性を有することを見出して本発明を完成した。
すなわち、 本発明は、 式 （I ) で示される化合物またはその製薬学的に許容さ れる塩を有効成分として含有することを特徴とするコレステロール生合成阻害剤 を提供するものである。
Figure imgf000007_0001
(式中、 -
Aは、 水素原子であるか、 または
( 1 ) 飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素基、 または飽和もしくは不 飽和の 5〜6員の複素環基、 （2 ) アミノ基、 （3 ) イミドイル基 （ここで ( 1 ) 〜 （3 ) の基は置換基を有していてもよい） から選ばれる基であり、 Bは、 単結合、 カルボニル基、 - S (O) x ―、 もしくは置換されていてもよ い C 1—2アルキレン基であり、 Dは、 水素原子、 一 C O— R 5 (R 5 は水素原子もしくは置換基） 、 もしくは 置換されていてもよい C 1—6アルキル基であり、
Xは、 窒素原子、 または A ' — B ' —基で置換されていてもよいメチン基 (Α ' は Αの定義から、 B ' は Bの定義から選択される基を表す） であり、
Yは、 酸素原子、 _ S (O) y 一、 または置換されていてもよいイミノ基 (- NH-) であり、
Zは、 メチレン基、 カルポニル基、 またはチォカルポニル基であり、
Tは、 一 S (O) z 一、 カルポニル基、 置換されていてもよい C 1 _ 2のアル キレン基、 または単結合であり、
Qは、 炭化水素基もしくは複素環基であり、 これらの基は置換基を有していて もよく、
1、 m、 n、 x、 y、 zは、 それぞれ独立に 0、 1、 2から選択される整数で あり、 但し 1、 mは同時に 0ではなく、 rは 0もしくは 1の整数であり、
Xを含む環、 Yを含む環、 Zを含む環の 3つの環はそれぞれ置換されていても 良く、
Zを含む環中、 点線と実線とで表される結合は、 単結合、 もしくは rが 0のと きは二重結合を表わす。 ）
また、 本発明は、 前記式 （I ) で示される化合物もしくはその製薬学的に許容 される塩を有効成分として含有することを特徴，
クラーゼ阻害剤を提供する。 発明を実施するための最良の形態 以下、 本発明を詳細に説明する。 本発明は、 後述する式 （I ) で示されるスピ 口結合を有する三環系化合物またはその製薬学的に許容される塩、 とりわけコレ ステロール生合成阻害剤およびそれらの合成中間体に関する。 より具体的には、 本発明の第 1の態様は、 後述する式 （I ) で示される化合物またはその製薬学的 に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする 0SC 阻害剤である。 より詳しくは、 特異的な 0SC阻害剤であり、 さらに経口投与可能な特異的な 0SC 阻害剤である。
本発明の第 2の態様は、 式 （I ) で示される化合物またはその製薬学的に許容 される塩を有効成分として含有することを特徴とするコレステロール生合成抑制 剤 （阻害剤） である。
本発明の第 3の態様は、 式 （I ) で示される化合物またはその製薬学的に許容 される塩を有効成分として含有することを特徴とする血清コレステロール低下剤 である。
本発明の第 4の態様は、 コレステロール生合成阻害剤の製造のための式 （I ) で示される化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用である。
本発明の第 5の態様は、 0SC阻害剤の製造のための式 （I ) で示される化合物 またはその製薬学的に許容される塩の使用である。
本発明の第 6の態様は、 式 （I ) で示される化合物またはその製薬学的に許容 される塩を有効成分として含有する医薬組成物を用いたォキシドスクワレンシク ラーゼが関与する疾患の治療方法である。 かかる疾患としては、 例えば、 ①高コ レステロール血症、 高脂血症、 ②動脈硬化性疾患、 心筋梗塞、 狭心症、 脳梗塞、 脳出血、 大動脈瘤、 末梢動脈閉塞症、 腎硬化症の他、 ③視神経萎縮、 水頭症およ び真菌症等が挙げられる。
本発明の第 7の態様は、 段落 [1— 13] において後述される式 （Im) の化 合物またはその製薬学的に許容される塩である。 より好ましくは段落 [1一 14] において後述される式 （Im) の化合物またはその製薬学的に許容される 塩である。
Figure imgf000010_0001
本発明の第 8の態様は、 以下の化合物である。 これらは式 （Im) の好ましい 化合物である。
1, 4—ジァザ一 4— (6—クロ口べンゾ [b] チォフェン一 2—ィルスルホ ニル） 一 7—ォキサ一 1， ― ( 4 _ピリジル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4 ' ーピペリジン] ― 2—オン、
1， 4ージァザ一 4— [ 2 - ( 5—クロロチォフェン一 2—ィル） ェテ ンスルホニル] 一 7—ォキサ一 1' 一 （4一ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4， ーピペリジン] —2—オン、
1， 4—ジァザ一 4— (5—クロ口べンゾ [b] フランー2—ィルスルホ ニル） 一 7—ォキサ一 1 ' 一 (4一ピリジル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' ーピペリジン] 一 2—オン、
1, 4ージァザ一 4一 （ベンゾ [b] チォフェン一 2—ィルスルホニル） 一 7 一ォキサ一 1 ' 一 (4一ピリジル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン —8, 4 ' ーピペリジン] ― 2—オン、
1, 4ージァザ— 4一 (6—クロ口べンゾ [b] フラン一 2—ィルスルホ ニル） ― 7—ォキサー 1 ' ― ( 4一ピリジル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4， ーピペリジン] — 2—オン、
1， 4一ジァザ一 4一 (5—クロ口べンゾ [b] チォフェン一 2—ィルスルホ ニル） 一 7—ォキサ一 1' 一 （4—ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4， ーピペリジン] 一 2—オン、
1, 4—ジァザ— 4一 (6 _クロロー 5—フルォロベンゾ [b] チォフェン一 2—ィルスルホニル） 一 7—ォキサ一1 ' 一 (4 _ピリジル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4， ーピペリジン] —2—オン、
1 , 4—ジァザ一 4一 (5—クロロー 3—メチルベンゾ [b] チォフェン一 2 ーィルスルホニル) — 7—ォキサ一 一 (4一ピリジル) スピロ [ビシクロ [ 4. 3. 0] ノナン一 8， 4 ' ーピペリジン] —2—オン、
1 , 4—ジァザ— 4一 ( 5—ブロモベンゾ [b] フランー 2—ィルスルホ ニル） 一 7—ォキサ一 1 ' 一 ( 4—ピリジル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' 一ピペリジン] 一 2—オン、
1 , 4—ジァザ一 4一 ( 5—フルォロベンゾ [b] チォフェン一 2—ィ ルスルホニル） — 7—ォキサ一 1， 一 (4一ピリジル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4 ' ーピペリジン] - 2—オン、
1， 4—ジァザ一 4一 (2—クロ口キノリン— 6—ィルスルホニル) 一 7—才 キサ _ 1 ' ― (4一ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4 ' ーピペリジン] 一 2—オン、 1， 4一ジァザ一 4一 (ィンドール— 2—ィルスルホニル) 一 7一ォキサ 一 一 （4一ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' 一 ピぺリジン] 一 2 -オン、
1， 4一ジァザ _ 4一 (5—ェチニルペンゾ [b] フラン一 2一^ fルスルホニ ル） 一 7一ォキサ一 1 ' 一 (4—ピリジル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノ ナン一 8, 4' ーピペリジン] 一 2一オン、
1, 4一ジァザ一 4一 (7—クロ口一 2H—べンゾピラン一 3—スルホニル) 一 7一ォキサ一 1 ' 一 （4一ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン 一 8， 4， ーピペリジン] 一 2一オン、
1, 4—ジァザ一 4一 (2 H—べンゾピラン一 3—スルホニル） 一 7一ォキサ —1 ' 一 （4一ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4， - ピぺリジン] —2—オン、
1, 4一ジァザ一 4一 (6—クロ口べンゾ [b] チォフェン一 2ーィルスルホ ニル) 一 6— (メトキシメチル) — 7—ォキサ一 1' 一 (4一ピリジル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4 ' ーピペリジン] 一 2一オン、
1 , 4一ジァザ一 4一 [2 - (5—クロロチォフェン一 2—ィル) ェテンスル ホニル] —6— (メトキシメチル) 一 7—才キサ— 1 ' 一 ( 4一ピリジル) スピ 口 [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' —ピペリジン] 一 2—オン、
1， 4ージァザ一 4一 (5—クロ口べンゾ [b] フラン一 2—ィルスルホ ニル) 一 6— (メトキシメチル) 一 7一ォキサ一 1 ' 一 （4—ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4， ーピペリジン] 一 2—オン、
1, 4—ジァザ一 4一 (2—クロ口キノリン一 6—ィルスルホニル) 一 6 —7—ォキサ一 Γ 一 （4一ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4 ' ーピペリジン] 一 2—オン、
1, 4ージァザ一 4— (7—クロ口一 2H—べンゾピラン一 3—スルホニル） 一 6— (メトキシメチル) 一 7—ォキサ一 1 ' 一 （4一ピリジル） スピロ [ビシ クロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' ーピペリジン] 一 2—オン、
1， 4， 7—トリァザー 4一 （6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィルスルホニル) 一 1， 一 （4—ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' — ピペリジン] 一 2—オン、
1， 4, 7—トリァザー 4一 （6—クロ口べンゾ [b] チォフェン一 2—ィル スルホニル) 一 一 (4—ピリジル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン 一 8, 4' ーピペリジン] 一 2—オン、
1, 4, 7—トリァザー 4一 [2 - (5—クロロチォフェン一 2—ィル） ェテ ンスルホニル] 一 一 （4一ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナ ン一 8, 4 ' ーピペリジン] 一 2—オン、
1, 4, 7 -トリァザー 4― (5—クロ口べンゾ [b] フラン一 2—ィルスル ホニル） 一 1 ' 一 ( 4一ピリジル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン 一 8, 4' ーピペリジン] 一 2—オン、
1, 4, 7—トリァザー 4一 （6—クロロナフタレン一 2—ィルスルホニル） 一 7—メチル— ― (4一ピリジル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン 一 8, 4' ーピペリジン] —2—オン、
1 , 4, 7—トリアザ一 4— (6—クロ口べンゾ [b] チォフェン一 2—
-ル） 一 7—メチルー 1 ' 一 （4—ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4 ' ーピペリジン] 一 2—オン、
1， 4, 7一トリァザー 4— [2 - (5—クロロチォフェン一 2 ル) ェテ ンスルホニル] 一 7—メチルー 1 ' 一 (4一ピリジル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' ーピペリジン] 一 2—オン、
1, 4， 7—トリァザー 4一 （5—クロ口べンゾ [b] フラン一 2—ィルスル ホニル） 一 7ーメチル一 1 ' 一 (4一ピリジル) スピロ [ピシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4， ーピペリジン] 一 2一オン、
1， 4， 7—トリァザー 4 - (6—クロ口べンゾ [b] チォフェン一 2—ィル スルホニル) 一 6— (メトキシメチル) 一 一 （4一ピリジル） スピロ [ビシ クロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4 ' ーピペリジン] 一 2—オン、
1, 4, 7—トリァザー 4一 [2— （5—クロロチォフェン一 2—ィル） ェテ ンスルホニル] 一 6— (メトキシメチル) 一 1， 一 (4一ピリジル) スピロ [ビ シクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4， ーピペリジン] ― 2一オン、
1, 4， 7一卜リアザ一 4一 (5—クロ口べンゾ [b] フラン一 2—ィルスル ホニル) -6- (メトキシメチル) - 1 ' 一 (4一ピリジル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' ーピペリジン] 一 2—オン、
1, 4, 7—トリァザー 4一 （6—クロ口べンゾ [b] チォフェン一 2—ィル スルホニル） 一 6— (メトキシメチル) 一 7—メチルー 1' 一 (4一ピリジル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' ーピペリジン] 一 2—オン、
1 , 4， 7—卜リアザ一 4一 [2 - (5—クロロチォフェン一 2—^ Γル） ェテ ンスルホニル] —6— (メトキシメチル） 一 7—メチルー 1 ' 一 ( 4一ピリ ジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4 ' ーピペリジン] —2— オン、
1, 4， 7—卜リァザー 4 - (5—クロ口べンゾ [b] フラン一 2 -- ホニル） -6- (メトキシメチル） 一 7—メチルー 1 ' ― (4—ピリジル） スピ 口 [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' ーピペリジン] —2 -オン、
1, 4—ジァザ一 7—ォキサ— ― ( 4一ピリジル) -4- (ピリジル— 3 一ィルメチル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0 ] ノナン一 8, 4 ' —ピペリ ジン] 一 2—オン、
1， 4—ジァザ一 7一才キサー 1 ' - (4一ピリジル） 一 4— (ピリジルー 4 一ィルメチル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4 ' ーピペリ ジン] —2—オン、
1, 4ージァザ一 7—ォキサ— Γ ― ( 4一ピリジル) -4- ( (E ) ースチ リル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4 ' ーピペリジン] -2- オン、
1, 4一ジァザ一 4一 (4—ヒドロキシベンジル) 一 7—ォキサー 1 ' 一 (4 一ピリジル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' ーピペリジン] 一 2—オン、
1， 4—ジァザ一 4一イソプロピル一 7—ォキサ一 1 ' 一 (4一ピリジル) ス ピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4， ーピペリジン] 一 2—オン、
1, 4—ジァザ一 4一 （2—シァノフエネチル） ― 7一ォキサ一 1 ' — (4一 ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' —ピペリジン] 一 2—才ン、
1, 4一ジァザ一 4一 (4—メトキシカルボ二ルペンジル) 一 7一ォキサ 一 一 (4一ピリジル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4， - ピぺリジン] 一 2—オン、
4— {[ 1, 4ージァザ— 7—ォキサ一 2—ォキソ _ 1 ' 一 ( 4一ピリジル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4， ーピペリジン] 一 4一ィル] メチル } 安息香酸ナトリウム、
1， 4—ジァザ一 4— (3, 4ージメトキシベンジル) 一 7—ォキサ一 1 ' - (4一ピリジル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4， ーピペリジ ン] _2_オン、
1, 4一ジァザ一 4ーシクロブチルー 7—ォキサ— 1 ' 一 ( 4—ピリジル) ス ピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4 ' —ピペリジン] 一 2—オン、
1， 4—ジァザ _ 4一 (4—メトキシメチルペンジル） —7—ォキサ一 1， 一 (4 _ピリジル) スピロ [ピシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4， —ピベリジ ン] — 2_オン、
1, 4—ジァザ一 7—ォキサ一 4一 (ォキサゾールー 2—ィルメチル) ― 1， - (4—ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' —ピペリ ジン] 一 2—オン、
1, 4—ジァザ— 7—ォキサ一 1 ' 一 （4—ピリジル） 一 4— (ピリミジン— 5—ィルメチル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' —ピベリジ ン] 一 2—オン、
4— (4ーァセチルベンジル） 一 1, 4—ジァザ一 7 _ォキサ一 1 ' 一 （4一 ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' ーピペリジン] - 2—オン、 1, 4ージァザ— 4一 (2—ニトロベンジル） 一 7—ォキサ— 1 ' 一 （4—ピ リジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' ーピペリジン] 一 2 一オン、
1, 4ージァザ一 4一 （4ーメチルスルホニルペンジル） 一 7—ォキサー 1 ' 一 （4—ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4， ーピペリ ジン] 一 2—オン、
1, 4一ジァザ一 4一 (ベンゾフラン一 2—ィルメチル) ― 7—ォキサー 1 ' 一 (4一ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン _ 8, 4' ーピペリ ジン] 一 2一オン、
1, 4—ジァザ一 (3—フルォロピリジン一4—ィル） 一 4一 (フラン一 3— ィルメチル) ― 1， 一 7—才キサスピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' ーピペリジン] ― 2—オン、
1， 4—ジァザ一 1 ' - (3—フルォロピリジン一 4—ィル) 一 7—ォキサー 4一フエネチルスピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4， 一ピペリ ジン] 一 2—オン、
1， 4—ジァザ一 4ーシクロへキシルメチル— 1 ' 一 （3—フルォロピリジン • 一 4—ィル） 一 7—ォキサスピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4 ' 一 ピペリジン] 一 2—オン、
1 , 4—ジァザ一 1 ' 一 (3—フルォロピリジン一 4一ィル) 一 4— (ナフタ レン一 2—ィルメチル) 一 7—才キサスピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4 ' ーピペリジン] 一 2—オン、
1 , 4ージァザ一 4一べンジルー 1 ' 一 （2—クロ口一ピリミジン一 4— ィル） 一 7—才キサスピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4 ' ーピペリ ジン] —2—オン、
1， 4一ジァザ一 4—ベンジルー 一 （4—ニトロベンゼン） 一 7—ォキサ スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4 ' ーピペリジン] —2—オン、
1, 4—ジァザ一 4一べンジルー ― (2—ニトロベンゼン） 一7—ォキサ スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4 ' ーピペリジン] —2—オン、
1 , 4—ジァザ— 4一べンジルー 6—メトキシメチルー Ί一ォキサ一 1 ' 一 （4—ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' —ピペリ ジン] 一 2—オン、
1, 4—ジァザ一 6—メトキシメチルー 7—ォキサ一 4—フエネチルー 一 (4—ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' —ピペリジ ン] 一 2—オン、
1, 4一ジァザ一 4—シクロへキシルメチルー 6—メトキシメチルー 7—ォキ サー 1 ' ― (4—ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' ーピペリジン] —2—オン、
或いはこれらの （+ ) もしくは （一） 光学異性体、 およびそれらの製薬学的に 許容される塩 （例えばメタンスルホン酸塩 （モノ塩もしくはジ塩） ) が挙げられ る。
式 （ I ) で示される化合物の特に好ましい例として、 以下のものが列挙さ れる。
1, 4ージァザ— 4一 (4一ブロモベンゼンスルホニル） - 6 - (メトキシメ チル） 一 7—ォキサ一 一 （4一ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン— 8, 4 ' ーピペリジン] —2—オン、
1， 4ージァザ一 4一 (4 _ブロモベンゼンスルホニル) - 6 - (エトキシカ ルポニル） 一7—ォキサ一 一 （4一ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' —ピペリジン] —2—オン、
1， 4—ジァザ— 4— (4一ブロモベンゼンスルホニル） — 6— （ヒド 口キシメチル） 一 7—ォキサー 1 ' 一 (4 _ピリジル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4， 一ピペリジン] —2—オン、
1， 4一ジァザ一 4一 （4—ブロモベンゼンスルホニル） _ 7—ォキサ一 ― (4—ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' —ピペリ ジン] —2—オン、
1, 4一ジァザ _ 4一 (4 _ブロモベンゼンスルホニル) 一 1， - (3—クロ 口ピリジン一 4—ィル） 一7—ォキサスピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4， ーピペリジン] _2—オン、
1, 4一ジァザ一 4一 （4一ブロモベンゼンスルホニル） 一 一 （2—クロ 口ピリミジン一 4—ィル） -6- (メトキシメチル） 一7—ォキサスピロ [ビシ クロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4， ーピペリジン] —2—オン、
1， 4—ジァザ— 4一 （4—ブロモベンゼンスルホニル） 一 ― (2—クロ 口ピリミジン一 4—ィル） ー7—才キサスピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン 一 8, 4 ' —ピペリジン] 一 2—オン、
1, 4—ジァザ— 4— (4一ブロモベンゼンスルホニル) 一 7—ォキサ— 1 ' 一 （4一ピリミジニル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン— 8, 4， ーピ ペリジン] 一 2—オン、 1， 4一ジァザ一 4一 (4—ブロモベンゼンスルホニル) — ― (4—ニト 口フエニル） 一 7—ォキサスピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4， - ピぺリジン] ― 2一オン、
1, 4一ジァザ一 4一 (4一ブロモベンゼンスルホニル) 一 7—ォキサ一 1 ' - (ピリジン一 4—ィルメチル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' —ピペリジン] _2_オン、
1， 4, 7—トリアザ— 4— ( 4一ブロモベンゼンスルホニル) 一 1 ' 一 (4 —ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4， 一ピペリジン] —2—オン、
1, 4, 7 -トリァザ— 4 - (4一ブロモベンゼンスルホニル) - 7—メチル — 1， 一 (4一ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 01 ノナン一 8， 4， ― ピぺリジン] 一 2—オン、
1， 4—ジァザ一 4— (4—クロ口ベンゼンスルホニル） 一 7—ォキサ— 1 ' 一 （4—ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4， ーピペリ ジン] —2—オン、
1, 4—ジァザ一 4一ベンゼンスルホニル一 7—ォキサ— 1 ' 一 (4一ピリジ ル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4 ' —ピペリジン] 一 2—才 ン、
1， 4—ジァザ— 4一 (ナフ夕レン一 2—ィルスルホニル) 一 7—ォキサ - Γ - (4—ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4 ' - ピペリジン] ― 2一オン、
1, 4ージァザ— 4一 (4一ブロモベンゾィル） 一 7一ォキサ一 1 ' 一 (4 - ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' —ピペリジン] 一 2—オン、
1, 4—ジァザ— 4一 （4—フルォロベンゼンスルホニル） 一 7—ォキサ - 1 ' - (4一ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' - ピぺリジン] —2—オン、
1， 4—ジァザ— 4—シクロへキサンスルホニル _ 7 _ォキサ一 1 ' 一 （4— ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' —ピペリジン] ― 2_オン、
1, 4一ジァザ _4一メタンスルホ二ルー 7—ォキサ一 1 ' 一 （4—ピリ ジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4， ーピペリジン] —2— オン、
1， 4—ジァザ— 4一 （4一ブロモベンゼンスルフィエル） ― 7—ォキサ - 1 ' - (4—ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' ― ピペリジン] —2—オン、
1, 4—ジァザ— 4— (4一ブロモベンジル） — 7—ォキサ— 1' 一 （4—ピ リジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン _ 8, 4， ーピペリジン] —2 一オン、
1, 4—ジァザ— 1 ' 一 (4一ブロモベンゼンスルホニル) 一 7—ォキサ一 4 一 （ピリジン一 4—ィルメチル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4 ' ーピペリジン] 一 2—オン、
1， 4一ジァザ一 4一 （4—ブロモベンゼンスルホニル） 一 7—才キサスピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' ーピペリジン] 、 1, 4—ジァザ _ 4一ベンジル— 7—ォキサ _ 1 ' ― (4一ピリジル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4 ' ーピペリジン] —2—オン、
1, 4—ジァザ一 4—ベンゼンスルホニル一 1 ' ― (3—クロ口ピリジン一 4 —ィル） _ 7—才キサスピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4， 一ピぺ リジン] ― 2一オン、
1, 4, 7—トリァザー 4—ベンゼンスルホニル— 7—メチル— 1 ' - (4— ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' —ピペリジン] 一 2—オン、
1， 4—ジァザ一 4一ベンゼンスルホニル一 6— (メトキシメチル) _ 7—ォ キサ一 1 ' - (4一ピリジル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン- - 8, 4 ' ーピペリジン] —2—オン、
1， 4， 7—トリァザー 4—ベンゼンスルホニル— 1 ' ― (4一ピリジル) ス ピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4 ' ーピペリジン] 一 2—オン、
1, 4—ジァザ一 7—ォキサ一 1， ― (4—ピリジル) —4— (ピリジルー 2 一ィルメチル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0 ] ノナン一 8, 4， —ピペリ ジン] 一 2一オン、
1， 4ージァザ一 7—ォキサ _ 4一 (2—フエノキシェチル) ― 1， 一 (4- ピリジル） スピロ [ピシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4， ーピペリジン] 一 2—オン、
1， 4—ジァザ— 4一 (インダン一 2—ィル) —7—ォキサ一 - (4ーピ リジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' —ピペリジン] 一 2 一オン、 1, 4一ジァザ _ 4ーシクロへキシル— 7—ォキサ— 1 ' 一 (4 _ピリジル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' ーピペリジン] —2—オン、
1 , 4ージァザ— 4 - (シクロへキセン— 3—ィルメチル) 一 7一ォキサ — — (4—ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' ― ピぺリジン] — 2—オン、
1, 4—ジァザ一 7 _ォキサ— 1 ' 一 (4 _ピリジル) —4— (チォフェン— 3—ィルメチル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' ーピベリジ ン] —2—オン、
1, 4一ジァザ一 7—ォキサ— 1， 一 (4 _ピリジル) 一 4— (チォフェン一 2 Γルメチル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' —ピベリジ ン] 一 2—オン、
1, 4一ジァザ一 7 _ォキサ—4— (3—フエニルプロピル) — Γ 一 （4一 ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4， ーピペリジン] ― 2—オン、
1, 4一ジァザ一 7一ォキサ—4—フエネチルー 1， ― (4—ピリジル） スピ 口 [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4 ' ーピペリジン] 一 2—オン、
1, 4ージァザ一 4ーシクロへキシルメチルー 7—ォキサ一 1， ― (4—ピリ ジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン _ 8， 4 ' ーピペリジン] - 2 - オン、
1, 4ージァザ _ 4一 （フラン一 3—ィルメチル） 一 7—ォキサ一 一 (4 —ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4， ーピペリジン] —2—オン、 1， 4—ジァザ— 4— (フラン一 2 Γルメチル） 一 7—ォキサ一 1 ' 一 (4 一ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4， 一ピペリジン] 一 2—オン、
1， 4ージァザ一 7—ォキサ一 4— (4一フエニルブチル） 一 一 （4ーピ リジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' ーピペリジン] 一 2 —オン、
1， 4—ジァザ— 7—ォキサ—4— ( (E ) 一 1 _フエニルプロペン一 3—ィ ル） 一 1 ' ― (4—ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' —ピペリジン] 一 2—オン、
1, 4 _ジァザ一 4一 （4—クロ口ベンジル） 一 7—ォキサ一 1' ― (4ーピ リジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' ーピペリジン] 一 2 —オン、
1， 4—ジァザ— 4一 （4ーメトキシベンジル） — 7—ォキサ一 1 ' 一 （4— ピリジル） スピロ [ピシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' —ピペリジン] ― 2—オン、
1， 4ージァザ— 4一 (4--メチルベンジル) 一 7一才キサ— 1 ' 一 （4ーピ リジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' ーピペリジン] 一 2 一オン、
1， 4一ジァザ一 4一 (4一フルォロベンジル） — 7—ォキサ一 1， 一 （4— ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' —ピペリジン] 一 2—才ン、
1， 4—ジァザ一 4一 （ナフタレン一 2—ィルメチル） 一 7—ォキサ一 一 (4一ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' —ピベリジ ン] ― 2一オン、
1, 4一ジァザ _ 4一 （4一シァノベンジル） 一7—ォキサ一 Γ ― (4—ピ リジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4， ーピペリジン] 一 2 一オン、
1, 4—ジァザ一 4— (2—ェチルブチル） 一 7—ォキサ一 ― (4一ピリ ジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4， ーピペリジン] 一 2— オン、
1， 4ージァザ— 4一 (4—シァノフエネチル) — 7—ォキサ一 1， ― (4— ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' —ピペリジン] 一 2一オン、
1, 4—ジァザ— 4一 (2—クロ口ベンジル） — 7—ォキサ— Γ 一 (4—ピ リジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4， —ピペリジン] - 2 —オン、
1， 4ージァザ一 4— (3—クロ口ベンジル） 一 7—ォキサ一 Γ 一 （4—ピ リジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' —ピペリジン] —2 一オン、
1, 4—ジァザ一 4— (3—シァノフエネチル） 一 7—ォキサ一 一 （4一 ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' —ピペリジン] ― 2—オン、
1 , 4ージァザ一 7 _ォキサ一 1， 一 （4一ピリジル） ー4一 ( 2 H- 3， 4, 5, 6—テトラヒドロピラン一 4一ィルメチル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' ーピペリジン] —2 -オン、
1, 4—ジァザ一 4一 (2—ヒドロキシー 2—フエニルェチル) 一 7—ォキサ — — (4一ピリジル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' - ピペリジン] 一 2—オン、
1， 4—ジァザ一 4一 (2—ヒドロキシー 1—フエニルェチル) ― 7一ォキサ — 1' _ (4—ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' ― ピぺリジン] ― 2一オン、
1, 4一ジァザ _ 7—ォキサ—4一フエナシル一 - (4一ピリジル) スピ 口 [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4， ーピペリジン] —2—オン、
1， 4—ジァザ— 4一 (4一二トロフエネチル) —7—ォキサ一 一 （4一 ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' ーピペリジン] - 2一オン、
1, 4—ジァザ— 4—シクロペンチル—7—ォキサ— 1， 一 (4_ピリジル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4 ' —ピペリジン] —2—オン、
1, 4 _ジァザ一 4ーシクロプロピルメチル一 7—ォキサ一 1 ' - (4一ピリ ジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' ーピペリジン] 一 2— オン、
1, 4一ジァザ一 7 _ォキサ _ 一 （4—ピリジル） -4- (チアゾールー 2—ィルメチル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' —ピペリジ ン] —2—オン、
1, 4—ジァザ _ 4一 (フラン一 3—ィルェチル) 一 7一ォキサ一 1 ' 一 (4 一ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4， ーピペリジン] 一 2—オン、
1， 4一ジァザ一 4一 （4—ニトロベンジル） 一 7—ォキサー 1 ' - (4ーピ リジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' —ピペリジン] 一 2 —オン、
1 , 4—ジァザ一 7 _ォキサ一 1 ' - (4一ピリジル) -4- (チォフェン一 3 _ィルェチル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' —ピベリジ ン] —2—オン、
1， 4 _ジァザ一 4一 (3—二トロベンジル) — 7—ォキサ一 1 ' ― (4—ピ リジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' —ピペリジン] —2 —オン、
1, 4一ジァザ—4—ベンジル— 1 ' - (3—フルォロピリジン一4—ィル） —7—ォキサスピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4， ーピペリジン] ― 2—オン、
1 , 4ージァザ— 4—ベンゼンスルホニル— 1 ' ― (3—フルォロピリジン— 4_ィル) —7—才キサスピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' —ピ ペリジン] ― 2一オン、
1 , 4—ジァザ— 4一べンゾィル— 1 ' 一 ( 3一フルォロピリジン一 4一 ィル） 一7—ォキサスピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' ーピペリ ジン] 一 2—オン、
1, 4—ジァザ— 4一べンジルー 1 ' 一 （3—クロ口ピリジン一 4—ィル） - 7—才キサスピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4 ' ーピペリジン] 一 2—オン、 1, 4一ジァザ一 4一ベンジル— 7 _ォキサ一 1， 一 ( 4一ピリミジニル) ス ピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' ーピペリジン] —2—オン、
1, 4ージァザ— 4—ベンジルー 7—ォキサ一 1 ' ― (ォキサゾリン— 2—ィ ル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4， ーピペリジン] 一 2—ォ ン、
1， 4一ジァザ _ 4一べンジル一7 _ォキサ一 1， (チアゾリンー 2 スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' —ピペリジン] 一 2 オン、
或いはこれらの （+ ) もしくは （―） 光学異性体、 およびそれらの製薬学的に 許容される塩 （例えばメタンスルホン酸塩 （モノ塩もしくはジ塩） ) が挙げられ る。
以下、 本発明の各態様について説明する。 なお、 本発明に係わる化合物の定義 において、 例えば 「C 1一 6」 とは、 特に断らない限り、 「構成炭素数 1ないし 6の直鎖または分枝鎖のもの」 を意味する。 また、 環状の基についてはその 「環 の構成炭素員数」 を意味する。
本発明に使用されうる化合物は、 下記式 （I) の化合物またはその製薬学的に 許容される塩である。
Figure imgf000028_0001
(式中、 Aは、 水素原子であるか、 または
(1) 飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素基、 または飽和もしくは不 飽和の 5〜6員の複素環基、 （2) アミノ基、 （3) イミドイル基 （ここで (1) 〜 （3) の基は置換基を有していてもよい） から選ばれる基であり、 Bは、 単結合、 カルポニル基、 一 S (O) 一、 もしくは置換されていてもよ い C 1一 2アルキレン基であり、
Dは、 水素原子、 — C〇— R5 (R5 は水素原子もしくは置換基） 、 もしくは 置換されていてもよい C 1—6アルキル基であり、
Xは、 窒素原子、 または A' — B' —基で置換されていてもよいメチン基 (Α' は Αの定義から、 B' は Bの定義から選択される基を表す） であり、 Yは、 酸素原子、 一 S (0) y ―、 または置換されていてもよいイミノ基 (一 NH -） であり、
Zは、 メチレン基、 カルポニル基、 またはチォカルポニル基であり、
Tは、 一 S (O) z ―、 カルポニル基、 置換されていてもよい C 1— 2のアル キレン基、 または単結合であり、
Qは、 炭化水素基もしくは複素環基であり、 これらの基は置換基を有していて もよく、
し m、 n、 x、 y、 zは、 それぞれ独立に 0、 1、 2から選択される整数で あり、 但し 1、 mは同時に 0ではなく、 rは 0もしくは 1の整数であり、
Xを含む環、 Yを含む環、 Zを含む環の 3つの環はそれぞれ置換されていても 良く、
Zを含む環中、 点線と実線とで表される結合は、 単結合、 rが 0のときは二重 結合を表す。 ）
以下に、 上記式 （I ) 中の各基について具体的に説明する。
[ 1— 1 ] 式 （I ) の化合物において、 Qは、 炭化水素基もしくは複素環基であ り、 これらの基は置換基を有していてもよい。 Qの定義における 「炭化水素基」 としては、 脂肪族炭化水素基、 脂環式炭化水素基そしてァリール基等が挙げられ 、 好ましくはァリール基である。
「脂肪族炭化水素基」 の例としては、 直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素基、 例え ば、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基等が挙げられる。
「アルキル基」 としては、 例えば、 C 1一 1 0 (より好ましくは C 1一 6 ) の アルキル基、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソ ブチル、 s e c—ブチル、 t e r t -ブチル、 ペンチル、 イソペンチル、 ネ才ぺ ンチル、 t e r t—ペンチル、 1ーメチルブチル、 2—メチルブチル、 1， 2— ジメチルプロピル、 へキシル、 イソへキシル、 1ーメチルペンチル、 2—メチル ペンチル、 3—メチルペンチル、 1 , 1ージメチルブチル、 1， 2—ジメチルブ チル、 2， 2ージメチルブチル、 1 , 3ージメチルブチル、 2 , 3—ジメ チルブチル、 3 , 3ージメチルブチル、 1ーェチルブチル、 2—ェチルプチル、 1， 1 , 2—トリメチルプロピル、 1 , 2 , 2—トリメチルプロピル、 1—ェチ ルー 1一メチルプロピル、 1ーェチルー 2 _メチルプロピル、 n—へキシル、 1 ―メチルーへプチル、 n—ノニル等が挙げられる。
「アルケニル基」 の例としては、 C 2— 6のアルケニル基、 例えばビニル、 ァ リル、 イソプロべニル、 2—メチルァリル、 ブテニル、 ペンテニル、 へキセニル 等が挙げられる。 ― 「アルキニル基」 の例としては、 C 2— 6のアルキニル基、 例えばェチニル、 1一プロピニル、 2—プロピニル、 プチニル、 ペンチニル、 へキシニル等が挙げ られる。
「脂環式炭化水素基」 の例としては、 飽和もしくは不飽和の脂環式炭化水素基 を含み、 例えば、 シクロアルキル基、 シクロアルケニル基、 あるいはシクロアル カンジェニル基が挙げられる。
「シクロアルキル基」 の例としては、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロ ペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル、 シクロォクチル、 シクロノニル等 の C 3— 9のシクロアルキル基が挙げられる。
「シクロアルケニル基」 の例としては、 1—シクロプロペン _ 1一ィル、 1— シクロブテン一 1 fル、 1—シクロペンテン一 1一ィル、 2—シクロペンテン — 1 _ィル、 3—シクロペンテン一 1一ィル、 1—シクロへキセン— 1一ィル、 1ーシクロへキセン一 3—ィル等の C 3 - 6のシクロアルケニル基が挙げら れる。
「シクロアルカンジェニル基」 の例としては、 2 , 4ーシクロペンタジェンー 1一ィル、 2 , 5—シクロへキサジェン一 1—ィル等の C 4— 6のシクロアル力 ンジェニル基が挙げられる。
「ァリ一ル基」 の例としては、 フエニル、 ナフチル、 ビフエ二リル、 2—アン スリル、 フエナンスリル、 ァセナフチル、 5， 6 , 7 , 8—テトラヒドロナフタ レニル等、 或いはインダニル、 テトラヒドロナフチル等の部分的に水素化された 縮合ァリール等の C 6— 1 4ァリ一ル基が挙げられるが、 フエニル、 2—ナフチ ル、 1 _ナフチルが好ましい。 Qにおける 「置換されていてもよい複素環基」 の複素環基の例としては、 芳香 族複素環基、 飽和もしくは不飽和の非芳香族複素環基が挙げられる。 これらの環 は、 炭素原子以外に N、 〇、 Sから選択される少なくとも 1つのへテロ原子 （好 ましくは 1〜4個） を含む 5〜14員環、 好ましくは 5〜12員環を有する環が 挙げられる。
「芳香族複素環基」 としては、 単環式もしくは縮環式のものがあるが、 単環式 芳香族複素環基としては、 環員数 5〜6のものが好ましく、 例えば、 ピロリル、 フリル、 チェニル、 イミダゾリル、 ォキサゾリル、 イソォキサゾリル、 チアゾリ ル、 イソチアゾリル、 ピラゾリル、 1, 2, 3 _トリァゾリル、 1, 2， 4ート リアゾリル、 1, 2, 3一ォキサジァゾリル、 1, 2, 4 _ォキサジァゾリル、 1 , 3， 4ーォキサジァゾリル、 フラザニル、 1， 2 , 3ーチアジアゾリ ル、 1, 2, 4 _チアジァゾリル、 1， 3, 4—チアジアゾリル、 テトラゾ リル、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピリミジニル、 ピラジニル、 1, 2, 3—トリ アジニル、 1, 2, 4一トリアジニル、 1, 2, 5—トリアジニル、 1， 3, 5 一トリアジニル、 チアジアジニル等が挙げられる。
また、 縮環式芳香族複素環基としては、 環員数 8〜12のものが好ましく、 こ れには上記の 5〜 6員の芳香環が 1ないし複数個 （好ましくは 1〜2個） の芳香 環 （例えばベンゼン環等） と縮合して形成された環から任意の水素原子を除いて できる 1価の基などが含まれる。
具体的には、 インドリル、 イソインドリル、 1H—インダゾリル、 ベンゾフラ ニル、 イソベンゾフラニル、 ベンゾチェ二ル、 イソべンゾチェニル、 ベンズイン ダゾリル、 ベンゾォキサゾリル、 1, 2—べンゾイソォキサゾリル、 ベンゾチア '、 1， 2一べンゾイソチアゾリル、 2 H—ベンゾピラニル、 (1H-) ベ ンズイミダゾリル、 1H_ベンゾトリアゾリル、 4H—1, 4—べンゾォキサジ ニル、 4H—1, 4—べンゾチアジニル、 キノリル、 イソキノリル、 シンノリ二 ル、 キナゾリニル、 キノキザリニル、 フタラジニル、 ナフチリジニル、 プリ ニル、 プテリジニル、 カルバゾリル、 カルボリニル、 ァクリジニル、 フエノキサ ジニル、 フエノチアジニル、 フエナジニル、 ファノキサチニル、 チアンスレ ニル、 フエナンスリジニル、 フエナンスロリニル、 インドリジニル、 （4， 5, 6, 7—） テトラヒドロチアゾロ [5, 4 - c ] ピリジル、 （4, 5, 6, 7一) テトラヒドロチェノ [3, 2 - c] ピリジル、 （1, 2, 3, 4一） テト ラヒドロイソキノリル （一6—ィル） 、 チアゾロ [5， 4— c] ピリジル、 ピロ 口 [ 1， 2— b ] ピリダジニル、 ピラゾ [ 1 , 5— a ] ピリジル、 ィミダゾ [1, 2 - a] ピリジル、 イミダゾ [1， 5 _a] ピリジル、 イミダゾ [ , 2 — b] ピリダジニル、 イミダゾ [1， 5 _a] ピリミジニル、 1, 2, 4—トリ ァゾロ [4, 3— a] ピリジル、 1, 2, 4_トリァゾロ [4， 3— b] ピリダ ジニル等が挙げられる。
「非芳香族複素環基」 の例としては、 3〜 8員の飽和もしくは不飽和非芳香族 複素環基が含まれ、 例えば、 ァゼチジニル、 ォキシラニル、 ォキセタニル、 チェ タニル、 ピロリジニル、 テトラヒドロフリル、 チオラニル、 ピラゾリニル、 ビラ ゾリジニル、 ピペリジル、 テトラヒドロビラニル、 ピペラジニル、 ォキサゾリ二 ル、 チアゾリニル、 チオモルホリニル、 キヌクリジニル等が挙げられる。
Qにおける 「置換されていてもよい炭化水素基」 もしくは 「置換されていても よい複素環基」 の 「置換基」 としては、 （a) アルキル、 アルケニル、 アルキニ ル、 ァリール、 シクロアルキル、 シクロアルケニル、 (b) 複素環基、 （c) ァ ミノ、 (d) イミドイル、 アミジノ、 ヒドロキシ、 チオール、 ォキソ (e) フッ 素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等のハロゲン原子、 シァノ、 ニトロ、 (f ) カルポキシ ル、 (g) 力ルバモイル、 チォカルバモイル、 スルホニル、 スルフィエル、 スル フイドおよびァシル等が挙げられる。 上記 （a) 〜 （g) のうち、 （e) を除く 基はさらに置換基を有していてもよい。
Qの 「置換されていてもよい炭化水素基」 および 「置換されていてもよい複素 環基」 は、 これらの置換基で 1から 5個任意に置換されうる。 かかる置換基とし ての （a) 〜 （g) を以下に具体的に説明する。
(a) アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 ァリール、 シクロアルキル、 シク ロアルケ二ルの各基は、 先述の Qの 「炭化水素基」 として例示された 「アルキル 基」 、 「アルケニル基」 、 「アルキニル基」 、 「ァリ一ル基」 、 「シクロアルキ ル基」 または 「シクロアルケニル基」 であるが、 好ましくは、 C 1—6アルキル 基、 C 2— 6アルケニル基、 C 2— 6アルキニル基、 C6— 14ァリール基、 C 3— 7シクロアルキル基または C 3-6シクロアルケニル基である。
これらが更に任意の置換基 R I (R Iは、 C 1—6のアルコキシ、 C 1一 6ァ ルコキシカルボニル、 カルポキシル、 C 1_ 6アルキルでモノもしくはジ置換さ れていてもよい力ルバモイル、 ハロゲン、 C 1一 6アルキル、 ハロゲン化 C 1一 6アルキル、 C 1一 6アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいァミノ、 C2— 6アルケノィルァミノ、 ニトロ、 ヒドロキシ、 フエニル、 フエノキシ、 ベ ンジル、 ォキソ、 シァノまたはアミジノから選ばれる基を表す） を含んでいても よい。 (b) 複素環基は、 先述の Qの 「複素環基」 として例示された 「芳香族複素環 基」 、 「非芳香族複素環基」 であり、 より好ましくは炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子もしくは硫黄原子から選択されるへテロ原子 1〜 4個を含むところの、
(i) 「5〜6員の単環式芳香族複素環基」 、 （ii) 「8〜12員の縮合式芳香 族複素環基」 、 （iii) 「3〜 8員の飽和もしくは不飽和非芳香族複素環基」 であ る。
これらが更に任意の置換基 RII (RIIは、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等のハ ロゲン原子、 C 1 - 6アルキル基、 C 1—6アルカノィル基もしくはベンゾィル 基を表す） を含んでいてもよい。
(c) 「置換されていてもよいアミノ基」 とは、 置換基 RIII (RIII は、 C 1― 6アルキル、 C 1一 6アルカノィル、 C 2— 6アルケノィル、 ベンゾィル、
1〜 5個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 1 - 6アルコキシカルポニル から選ばれる基を表す） で 1または 2個置換されていてもよいアミノ基や、 C 1 一 6アルキル、 C 7 - 10ァラルキルもしくは C6_ 10ァリールから選ばれる 基で置換されていてもよい 3〜 8員の単式環状アミノ基が挙げられる。
(d) 「置換されていてもよいイミドイル基、 同アミジノ基、 同ヒドロキシ基 もしくは同チォ一ル基」 における置換基としては、 上記 （c) の置換基 RIII ( RIII は、 C 1_6アルキル、 C 1 - 6アルカノィル、 C 2— 6アルケノィル、 ベンゾィル、 1〜 5個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 1—6アルコキ シカルポニルから選ばれる基を表す） が挙げられる。 従って （d) としては、 例 えば C 1一 6アルキルイミドイル基、 ホルムイミドイル基もしくはアミジノ基、 C 1一 6アルコキシ基、 ベンジルォキシ基、 C 1—6アルカノィルォキシ基なら びにォキソ基等が例示される。
(e) フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等のハロゲン原子、 シァノ基もしくはニト 口基であり、
(f ) 「置換されていてもよい力ルポキシル基」 とは、 力ルポキシル基、 C 1 一 6アルコキシカルポニル基、 C 7 - 12ァリ一ルォキシカルポ二ル基もしくは C 6 - 10ァリール— C 1一 4アルコキシカルボニル基等が挙げられる。 これら (f ) 中のァリール基は、 更に、 置換基 R IVで置換されていてもよい。 ここで R IVは、 上記 （b) の置換基 R II (RIIは、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等のハロ ゲン原子、 C 1 - 6アルキル基、 C 1 _ 6アルカノィル基もしくはベンゾィル基 を表す） で 1〜2個まで置換されていてもよいアミノ基、 ハロゲン原子、 ヒドロ キシ基、 ニトロ基、 シァノ基、 1〜 5個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 1一 6アルキル基、 もしくは 1〜5個のハロゲン原子で置換されていてもぃァ ルコキシ基を表す。
(g) 「置換されていてもよい力ルバモイル基、 同チォカルバモイル基、 同ス ルホニル、 同スルフィニル、 同スルフィ ドおよび同ァシル基」 とは、 例えば -CONRgRg' 、 -CSNRgRg' 、 — S〇y — Rg、 — CO— Rgで示 される基であり、 ここで、
Rgは、 水素原子もしくは置換基 RV (RVは、 C 1—6アルキル、 C 3— 6 シクロアルキル、 C 6— 10ァリール、 C 7— 10ァラルキルもしくは複素環基 を表し、 当該複素環基は炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子もしくは窒素原子か ら選択されるへテロ原子 1〜4個を含むところの （i) 5~6員の単環式芳香族 複素環基、 （ii) 8〜12員の縮環式芳香族複素環基、 （iii) 3〜8員の飽和も しくは不飽和非芳香族複素環基の何れかの複素環基であり、 これらの各々のアル キル、 シクロアルキル、 ァリール、 ァラルキルもしくは複素環基は、 更に上 述 （f) の置換基 RIVで置換されていてもよい） を表し、
Rg， は、 水素原子もしくは C 1 _ 6アルキル、 C 3— 6シクロアルキル基も しくは C7— 10ァラルキル基から選ばれる基であり、
yは 0、 1、 もしくは 2である。
上記式 （I) の化合物において、 Qは、 好ましくは、
[1— 1一 a] 「置換されていてもよい炭化水素基」 もしくは 「置換されていて もよい複素環基」 として、 例えば、
(1) C 1 - 10アルキル基、 (2) C 2- 6アルケニル基、 または （3) C 2-6アルキニル基、 (4) C 3— 9シクロアルキル基、 (5) C 3— 6のシク ロアルケニル基、 (6) C 4— 6シクロアルカンジェニル基、 (7) C 6- 14 ァリール基、 (8) 炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子もしくは窒素原子から選 択されるヘテロ原子 1〜 4個を含むところの （i) 5〜 6員の単環式芳香族複素 環基、 （ii) 8〜12員の縮環式芳香族複素環基、 （iii) 3〜8員の飽和もしく は不飽和非芳香族複素環基の何れかの複素環基であり、 上記 （1) 〜 （8) のそ れぞれの基は、 置換されていないかまたは以下に示される （a— 1) 〜 （g ― 1 ) から選択されるクラスの置換基で任意に 1〜 5個置換されていてもよい。 ここで各クラスは、
(a- 1) ： C 1一 6アルキル基、 C 2— 6アルケニル基、 C 2— 6アルキニ ル基、 C 6—14ァリール基、 C 3— 7シクロアルキル基または C 3— 6シクロ アルケニル基であり、 これらの各々の置換基は更に、 置換基 R I (R Iは、 C 1 —6のアルコキシ、 C 1一 6アルコキシ力ルポニル、 カルポキシル、 C 1— 6ァ ルキルでモノもしくはジ置換されていてもよい力ルバモイル、 ハロゲン、 C1一 6アルキル、 ハロゲン化 C 1—6アルキル、 C 1—6アルキルでモノもしくはジ 置換されていてもよいァミノ、 C2— 6アルケノィルァミノ、 ニトロ、 ヒドロキ シ、 ォキソ、 シァノまたはアミジノから選ばれる基を表す） で置換されていても よく、
( b— 1 ) ：炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子もしくは窒素原子から選択さ れるヘテロ原子 1〜4個を含むところの （ i ) 5〜6員の単環式芳香族複素 環基、 （ii) 8〜12員の縮環式芳香族複素環基、 （iii) 3〜8員の飽和もしく は不飽和非芳香族複素環基の何れかの複素環基であり、 これらの各々の複素環基 は更に、 置換基 R II (RIIは、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等のハロゲン原子、 C 1— 6アルキル、 C 1一 6アルカノィルもしくはベンゾィルから選ばれる基を 表す） で置換されていてもよく、
(c - 1) ：置換基 RIII (RIII は、 C 1— 6アルキル、 C1— 6アルカノ ィル、 C 2— 6アルケノィル、 ベンゾィル、 1〜 5個のハロゲン原子で置換され ていてもよい C 1— 6アルコキシカルポニルから選ばれる基を表す） で置換され ていてもよいアミノ基、 または、 C 1一 6アルキル、 C 7 - 10ァラルキルもし くは C 6— 10ァリールから選ばれる基で置換されていてもよい 3〜 8員の単式 環状アミノ基であり、
(d— 1) ：イミドイル基、 アミジノ基、 ヒドロキシ基もしくはチォ一ル基で あり、 これらの各々の置換基は更に、 上記 （c_ l) の置換基 RIII から選ばれ る基で置換されていてもよい、 (e— 1) ：フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等のハロゲン原子、 シァノ基もしく はニトロ基であり、
(f — 1) ：力ルポキシル基、 C 1-6アルコキシカルポニル基、 C 7 - 12 ァリールォキシカルボニル基もしくは C 6一 10ァリール一 C 1—4アルコキシ カルポニル基であり ； （f 一 1) 中のァリール基は、 更に置換基 R IV' (RIV は、 上記 （c— 1) の置換基 RIII から選ばれる基で 1〜2個まで置換されてい てもよぃァミノ、 1〜 5個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 1—6アル キルもしくは C 1一 6アルコキシ、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ、 ニトロ、 シァノ から選ばれる基を表す） で置換されていてもよい、 '
(g- 1) ：基一 CONRgRg' 、 -CSNRgRg' 、 一 CO— Rgもし くは一 SOy _Rgであり、
Rgは、 水素原子もしくは置換基 RV (RVは、 C 1 _ 6アルキル、 C3— 6 シクロアルキル、 C 6— 10ァリール、 C 7— 10ァラルキルもしくは複素環基 を表し、 当該複素環基は炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子もしくは窒素原子か ら選択されるへテロ原子 1〜 4個を含むところの （i) 5〜 6員の単環式芳香族 複素環基、 （ii) 8〜12員の縮環式芳香族複素環基、 （iii) 3〜8員の飽和も しくは不飽和非芳香族複素環基の何れかの複素環基であり、 これらの各々のアル キル、 シクロアルキル、 ァリール、 ァラルキルもしくは複素環基は、 更に上 述 （f 一 1) の置換基 RIV' で置換されていてもよい） を表し、
Rg' は、 水素原子もしくは C 1— 6アルキル、 C 3— 6シクロアルキル基も しくは C 7— 10ァラルキル基から選ばれる基であり、
yは 0、 1もしくは 2である。 ここで、 上記の （a— 1 ) 〜 （g— 1 ) で示される基において、 「特に好まし い基」 としては、 C 1 - 6アルキル、 C 2 - 6アルケニル、 C 2— 6アルキ ニル、 ハロゲン原子、 ハロゲン化 C 1一 6アルキル、 シァノ、 ァミノ、 ヒドロキ シ、 力ルバモイル、 C 1 _ 6アルコキシ、 C 2— 6アルケニルォキシ、 C 2 - 6 アルキニルォキシ、 C 1一 6アルキルチオ、 C 1 - 6アルキルスルフィニル、 C 1 - 6アルキルスルホニル、 モノ Zジ C 1—6アルキルァミノ、 C 1 - 6アルコ キシカルポニル、 C 2— 6アルカノィル、 C 2— 6アルカノィルァミノ、 ヒドロ キシー C 1—6アルキル、 C 1 - 6アルコキシ— C 1 _ 6アルキル、 カルポキシ - C 1— 6アルキル、 C 1 - 6アルコシキカルボ二ルー C 1一 6アルキル、 カル バモイル一 C 1一 6アルキル、 N— (C 1一 6 ) アルキル力ルバモイルー C 1一 6アルキル、 N, N—ジ C 1一 6アルキル力ルバモイルー C 1— 6アルキル、 フ ェニル、 フエノキシ、 フエ二ルチオ、 フエニルスルフィエル、 フエニルスルホニ ル、 ベンジル、 ベンゾィル等の置換基が挙げられるが、 置換基中の芳香環は更に ハロゲン原子、 トリフルォロメチル、 シァノ、 ヒドロキシ、 ァミノ、 ニトロ、 力 ルポキシル、 力ルバモイル、 C 1一 6アルキル、 C 1 _ 6アルコキシ、 モノ Zジ C 1一 6アルキルァミノ、 ジー C 1一 6アルキル力ルバモイル、 C 1 - 6アルコ キシカルボニル、 N— C 1—6アルキル力ルバモイル、 N, N—ジ C 1—6アル キル力ルバモイルおよび C 2— 6アルケノィルァミノから選ばれる基で 1〜 3個 置換されていてもよい。
[ 1一 l _ b ] 好ましくは、 Qは、 （1 ) C 1一 6アルキル基、 （2 ) C 2 - 6 アルケニル基、 （ 7 ) C 6— 1 4ァリール基、 （ 8 ) 炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子もしくは窒素原子から選択されるへテロ原子 1〜 4個を含むところ の （i) 5〜 6員の単環式芳香族複素環基、 （ii) 8〜12員の縮環式芳香族複 素環基、 （iii) 3〜8員の飽和もしくは不飽和非芳香族複素環基の何れかの複素 環基であり、 ここで （1) 、 （2) 、 (7) および （8) の各基は、 更に上述の
[1-1] (a— 1) 〜 （g— 1) から選択されるクラスの置換基 （とりわけそ こに 「特に好ましい基」 として列記された基） で任意に 1〜 2個置換されていて もよい。
[l-1-c] より好ましくは、 Qは、 （1' ) または （2' ) として、 置換基 (a- 1) として C6— 14ァリール基または置換基 （b— 1) として炭素原子 以外に酸素原子、 硫黄原子もしくは窒素原子から選択されるへテロ原子 1〜 4個 を含むところの （ i) 5 ~ 6員の単環式芳香族複素環基、 （ii) 8〜12員の縮 環式芳香族複素環基から選ばれる何れかの芳香環基から選ばれるいずれかの置換 基で 1つ置換された、
C 1— 6アルキル基 (とりわけ C 1一 2のアルキル基） もしくは C 2— 6アル ケニル基 (とりわけ C 2のアルケニル基) 、
或いは （7 ' ) ハロゲン原子で 1〜 2個置換されていてもよい C 6 _ 14 ァリール基、 または、 （8' ) ハロゲン原子で 1〜 2個置換されていてもよい炭 素原子以外に酸素原子、 硫黄原子もしくは窒素原子から選択されるへテロ原子 1 〜4個を含むところの （i) 5〜 6員の単環式芳香族複素環基、 （ii) 8〜12 員の縮環式芳香族複素環基、 （iii) 3〜 8員の飽和もしくは不飽和非芳香族複素 環基の何れかの複素環基である。
かかる （1' ) もしくは （2' ) の置換基中の芳香環は、 更にハロゲン原子、 トリフルォロメチル、 シァノ、 ヒドロキシ、 ァミノ、 ニトロ、 カルボキシル、 力 ルバモイル、 C 1一 6アルキル、 C 1一 6アルコキシ、 モノ/ジ C 1—6アルキ ルァミノ、 ジ C 1一 6アルキル力ルバモイル、 C 1— 6アルコキシカルボニル、 N-C 1一 6アルキル力ルバモイル、 N, N—ジ 1一 6アルキル力ルバモイルぉ よび C 2— 6アルケノィルァミノから選ばれる基で 1〜 3個置換されていてもよ い。
また （7' ) および （8' ) の置換基中の芳香環は、 更に上述の （a_l) 〜 (g— 1) から選択されるクラスの置換基 （とりわけ 「特に好ましい基」 として 列記された基） で任意に 1〜 2個置換されていてもよい。
[ 1 - 1 -d] 更に好ましくは、 Qは、 フエニル基、 ベンジル基、 フエネチ ル基、 スチリル基、 1一ナフチル基、 2—ナフチル基、 インダン— 2—ィル基、 シクロへキシル基、 ベンゾフラン一 2—ィル基、 ベンゾ [b] チォフェン一 2— ィル基、 インドリル— 2—ィル基、 キノリン一 3—ィル基、 1H—ベンズィミダ ゾ一ルー 2—ィル基、 ベンゾォキサゾールー 2—ィル基、 ベンゾチアゾ一ルー 2 —ィル基、 2 H—ベンゾピラン一 3—ィル基、 4一ビニルフエニル基、 4一ベン ゼンスルホニルーチォフェン一 2—ィル基、 5— ( 2—ピリジル) チォフェン一 2—ィル基、 キノリンー 6—ィル基、 (チォフェン一 2—ィル) ェテニル基であ り、 更にそれらの芳香環は、 ハロゲン原子 （とりわけ塩素原子、 フッ素原子およ び臭素原子) もしくは C 1— 6アルキル基 (とりわけメチル基) 、 C 2— 6アル キニル基 （とりわけェチニル基） で 1〜2個置換されていてもよい。
[1-2] 式 （I) の化合物において、 Aは、 水素原子のほか、
( 1 ) 置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素基、 または、 置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の複素環基であり ( 2 ) 置換されていてもよいアミノ基または
( 3 ) 置換されていてもよいイミドイル基である。
[ l - 2 - a ] ここで （1 ) 置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の 5〜6 員の環状炭化水素基、 または、 置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の複素環基において、
「飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素基」 とは Qにおける 「脂環式 炭化水素基」 および 「ァリール基」 に列挙される環状炭化水素基のうち炭素数 5 〜 6のものが該当する。 具体的には、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロ ヘプチル、 シクロペンテニル、 シクロペンタジェニル、 シクロへキサジェニルお よびフエニル等が例示される。
「飽和もしくは不飽和の 5〜6員の複素環基」 とは、 Qにおける 「芳香族複素 環基、 飽和もしくは不飽和の非芳香族複素環基」 に例示される複素環のうち 5〜 6員の単環式のものが挙げられる。 当該環は、 炭素原子以外に N、 0、 Sから選 択される少なくとも 1つのへテロ原子 （好ましくは 1〜4個） を含む。
具体的には、 「非芳香族複素環基」 の例としては、 ァゼチジニル、 ォキシラニ ル、 ォキセタニル、 チェ夕ニル、 ピロリジニル、 テトラヒドロフリル、 チオラニ ル、 ピラゾリニル、 ビラゾリジニル、 ピペリジル、 テトラヒドロビラニル、 ピぺ ラジニル、 ォキサゾリニル、 チアゾリニル、 モルホリニル、 チオモルホリニル、 キヌクリジニル、
「芳香族複素環基」 の例としては、 ピロリル、 フリル、 チェニル、 ォキサゾリ ル、 イミダゾリル、 ォキサゾリル、 イソォキサゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾ リル、 ピラゾリル、 1 , 2， 3 —トリァゾリル、 1， 2 , 4—トリアゾリ ル、 1, 2， 3—ォキサジァゾリル、 1， 2, 4一ォキサジァゾリル、 1, 3， 4一ォキサジァゾリル、 フラザニル、 1, 2, 3—チアジアゾリル、 1， 2， 4 ーチアジアゾリル、 1, 3, 4ーチアジアゾリル、 テトラゾリル、 ピリジル、 ピ リダジニル、 ピリミジニル、 ピラジニル、 1, 2, 3—トリアジニル、 1, 2, 4_トリアジニル、 1， 2, 5_トリアジニル、 1， 3, 5—トリアジニル、 チ ァジアジニル等が挙げられる。
Aにおける環は、 何れも更に、 RQ (RQは Qの置換基 （1) 〜 （8) これら はまた当該置換基 （a) 〜 （g) で置換されていてもよいもの全てを含む） で 1 〜 3個置換されていてもよい。 或いはまた、
Rl (R1は A群 （水素原子、 ハロゲン原子、 トリフルォロメチル基、 トリフ ルォロメトキシ基、 力ルポキシル基、 力ルバモイル基、 スルファモイル基、 アミ ノ基、 シァノ基、 ニトロ基、 低級アルカノィル基、 低級アルコキシ基、 低級アル コキシカルポニル基、 低級アルキルスルホニル基、 低級アルキルスルフィニ ル基、 モノ—もしくはジ一置換低級アルキルアミノ基、 環状アミノ基、 低級アル カノィルァミノ基、 フエニル基、 フエノキシ基、 ベンジルォキシ基、 ベンゾィル 基、 メルカプト基、 低級アルキルチオ基、 低級アルキルチオカルボニル基、 ヒド 口キシ基もしくはモノーもしくはジー置換低級アルキルアミノカルポニル基） か ら任意に選ばれる置換基である力 環状の窒素原子と Nォキシド基を形成する酸 素原子か、 または、 A群の置換基により任意数だけ置換されていてもよい、 低級 アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルケニル基、 フエニル基、 5〜 6員の複 素環基である。 ） から選ばれる基で 1〜 2個置換されていてもよい。
[l-2-b] (2) の置換されていてもよいアミノ基としては、 置換基 RVII (RVII は、 C I— 10アルキル基、 ホルムイミド基、 ァセトイミドイル基、 C 2 - 6アルケニル基、 C 3— 6シクロアルケニル基、 C 3— 9シクロアルキ ル基、 C 4一 6シクロアルカンジェニル基もしくは C 6- 14ァリール基で ある） で 1〜2個置換されていてもよいアミノ基が挙げられる。 なお、 環状アミ
Figure imgf000045_0001
ここで、 , G2 , G:i , G4 は独立に CHまたは Νであり、 いずれの環も 上述の （a) 〜 （g) により任意に 1〜2個置換されていてもよく、
[1 -2-b 1] C 1一 10アルキル基もしくは C 6— 14ァリール基で 1 2個置換されていてもよいアミノ基、 ホルムイミドイルーァミノ基、 ァセトイミ ドイルアミノ基、 または、
[1 -2-c 1] 基：— N (R a" ) — C (Ra' ) =N— Raまたは 基：一 C (Ra' ) =N— Raであり、
(各々の基において、 Ra" は水素原子もしく C 1一 6アルキル基であり ； Ra' は水素原子、 C 1一 6アルキル基、 C 1一 6アルカノィル基、 ベンゾィ ル基、 C 1一 6アルキル、 C 1—6アルカノィルもしくはベンゾィルから選ばれ る基で 1〜 2個置換されていてもよいアミノ基、 または C 1—6アルコキシ基で あり ；
R aは水素原子、 C 1一 6アルキル基、 C 1—6アルカノィル基、 またはベン ゾィル基であり） 、 または、 それぞれの基の一 C (Ra' ) =N— Raの部分に おいて、
Figure imgf000046_0001
を形成してもよい。
[1— 3] 式 （I) の化合物において、 Bは
[1一 3— a] 単結合、 カルボニル基、 一 S (〇） x 一 （とりわけ Xは 0〜2で あり、 好ましくは 2であり） 、 もしくは置換 （とりわけハロゲン化されていても よい C 1— 6アルキル基もしくはハロゲン化されていてもよい C 1一 6アルコキ シ某で置換） されていてもよい C 1一 2アルキレン基であり、 [1-3-b] 好ましくは、 単結合、 カルポニル基、 _S〇2 —であり、
[1— 3— c] より好ましくは単結合である。
[1—4] 式 （I) の化合物において、 Dが、
[1—4— a] 水素原子であるか、 基— C〇— R5 (R5 は水素原子もしくは置 換基である） であるか、 または、 置換 （好ましくは後述する R> 5により置換） さ れていてもよい C 1-6アルキル基である。
R5 は、 好ましくは、 水素原子、 ヒドロキシ基、 C 1—6アルキル基、 C 1一 6アルコキシ基、 C 1一 6アルコキシカルボニルアルキル基、 あるいは、 C 1 - 6アルキル、 C 1—6アルコキシ、 ハロゲン原子で置換されていてもよいフエノ キシ基、 同べンジルォキシ基、 または、 置換されていてもよいアミノ基とりわけ 基一 NR6 R7 (ここで R6 および R7 は同一もしくは異なって、 水素原子、 C 1一 6アルキル、 C 4- 7シクロアルキル、 C 2— 6アルケニル、 あるいは R6 と R7 とはそれらが結合している窒素原子といっしょになって 5〜 7員の複素環 を形成するが当該複素環は更に N, S， 0から選ばれるヘテロ原子を 1〜2個含 有していてもよい） であるが、 これらの置換基 R5 は更に、 ヒドロキシ、 ァミノ 、 カルポキシル、 C 1— 6アルコキシカルボニル、 ォキソ、 C 1—6アルキル、 ヒドロキシ— C 1— 6アルキル、 C 1 - 6アルコキシ一 C 1 _ 6アルキル、 カル ポキシ C 1— 6アルキル、 C 1 - 6アルキル一 C 1 - 6アルコキシカルボニル、 力ルバモイル C 1— 6アルコキシから選ばれる基で置換されていてもよい。
[l-4-b] より好ましくは、 Dは、 水素原子または、
1) カルボキシル基、 C 1一 6アルキルカルボニル基、 C 1一 6アルコキシ力 ルポニル基、 C 1 - 6アルコキシカルポニルアルキルカルボニル基あるい は、 C I— 6アルキル、 C I— 6アルコキシ、 ハロゲン原子で置換されていても よいフエノキシ力ルポニル基もしくは同ベンジルォキシカルポ二ル基から選ばれ る基であるか、
2) モノ—もしくはジ— C 1一 6アルキル置換されていてもよい力ルバモイル 基、 C 1— 6アルコキシ力ルバモイル基、 C 1 - 6アルコキシカルポニルアルキ ルカルバモイル基、 ォキソ、 ヒドロキシ、 ァミノおよびカルボキシルで置換され ていてもよい環状アミノカルポニル基 (とりわけピロリジン一 1ーィルカルポ二 ル基、 ピぺリジン一 1—ィルカルポニル、 ピぺラジン一 1— ^ fルカルポニル、 4 一モルホリノカルポニル、 チオモルホリノカルポニル、 1， 1ージォキソー 4ーチオモルホリノカルボニル) 、 或いは、 N—フエ二ルカルバモイル基も しくは式一 CONH (CH2 ) p S (0) q R【。または一 C〇NH (CH2 ) t NRuR12で示される基から選ばれる基 （式中 R1 ()、 ！^！ぉょび！^ ま独立に水 素原子、 C 1— 6アルキル基、 フエニル基、 C 1— 6アルキルフエニル基、 pは 0〜4の整数、 qは 0〜2の整数、 tは 1〜4の整数である） である力、 ま たは、
3) R15で置換されていてもよい C 1 _6アルキル基 （好ましくはメチル、 ェ チル） である （R15は力ルポキシル基、 C 1一 6アルコキシカルポニル基、 ヒド ロキシ基、 C 1— 6アルコキシ基、 C 1— 6アルカノィルォキシ基、 アミノ基、 モノ一もしくはジー置換 C 1一 6アルキルァミノ基、 C 1— 6アル力ノィルアミ ノ基、 C 1一 6アルキルスルホニルァミノ基、 ォキソ、 ヒドロキシ、 ァミノおよ びカルボキシルで置換されていてもよい 5〜 6員の環状アミノ基 （とりわけピロ リジン一 1一ィル、 ピぺリジン一 1一ィル、 ピぺラジン— 1—ィル、 4—モ レホ リノ、 チオモルホリノ、 1, 1—ジォキソ一4—チオモルホリノ） あるいは N— ヒドロキシィミノ基 （アルドキシム基） を表す） 。
[l-4-c] 更に好ましくは、 Dは水素原子、
1) 力ルポキシル基、 C 1-2アルキルカルボ二ル基、 C 1—2アルコキシ力 ルポニル基、 C 1一 2アルコキシカルポニルアルキルカルポニル基から選ばれる 基であるか、 あるいは、 C 1一 2アルキル、 C 1— 2アルコキシ、 ハロゲン原子 で置換されていてもよいフエノキシ力ルポニル基もしくは同べンジルォキシカル ポニル基から選ばれる基であるか
2) モノーもしくはジー C 1一 2アルキル置換されていてもよい力ルバモイル 基、 C 1 -2アルコキシ力ルバモイル基、 C 1 - 2アルコキシカルポニルアルキ ルカルバモイル基、 才キソ、 ヒドロキシ、 ァミノおよびカルボキシルで置換され ていてもよい環状アミノカルボニル基 (とりわけピロリジン一 1—ィルカルポ二 ル基、 ピぺリジン一 1一^ fルカルポニル、 ピぺラジン一 1ーィルカルボニル、 4 一モルホリノ力ルポエル基、 チオモルホリノカルポニル基、 1， 1ージォキソー 4ーチオモルホリノカルポニル基) または、
3) R,r,' で置換されていてもよいメチル基もしくはェチル基である （Rl 5' は、 力ルポキシル基、 C 1— 2アルコキシカルポニル基、 ヒドロキシ基、 C 1 - 2アルコキシ基、 C 1一 3アルカノィルォキシ基、 アミノ基、 モノーもしくはジ 一置換 C 1一 2アルキルアミノ基、 C 1一 2アルカノィルァミノ基、 才キソ、 ヒ ドロキシ、 ァミノおよび力ルポキシルで置換されていてもよいピロリジン一 1一 ィル基、 同ピペリジン一 1ーィル基、 同ピペラジン _ 1ーィル基、 同 4一モルホ リノ基、 同チオモルホリノ基もしくは同 1, 1ージォキソー 4ーチオモルホリノ 基を表す） が好ましい。
[1-5] 式 （I) において、 Xは、
[1 - 5-a] A' 一 B' —で置換されていてもよいメチン基 （Α' は Αの定義 から、 B' は Bの定義から選択される基を表す） 、 または窒素原子であり、 [l-5-b] 好ましくは、 メチン基もしくは窒素原子であり、
[1一 5— c] より好ましくは窒素原子である。
[1-6] 式 （I) において、 Yは、
[1— 6— a] 酸素原子、 — S (O) y 一 （yは 0〜2の整数であり） 、 置換さ れていてもよいイミノ基 （一 NH_) であり、 ィミノ基の置換基としては、 上述
[1-4] の Dとして説明された、 1) 一 C〇一 R5 (R5 は上述の定義から選 択される基である） 、 2) ； 15で置換されていてもよい C 1— 6アルキル基 （R 5は上述の定義から選択される基である） 、 3) C 1— 6のアルキル、 C 1— 6 アルコキシもしくはハロゲン原子で置換されていてもよいフエニル基、 あるいは 4) N—ォキシド基である。
[l-6-b] 好ましくは、 Yは酸素原子が好ましく、
[1 - 6-c] 次いで一 S (〇） y — （yは 0〜2の整数であり、 とりわけ 0で あり） が好ましく、 もしくは
Cl-6-d] 置換されてもよいイミノ基 （一 NH—） が好ましく、 好ましい置 換基としては、 メチル基が挙げられる。
[1-7] 式 （I) において、 Zは、
[1— 7 _a] メチレン基、 カルポニル基、 チォカルポニル基であり、
[l-7-b] 好ましくは、 カルボ二ル基である。 [1-8] 式 （I) において、 Tは、
[1一 8— a] — S (0) z ― (zは 0、 1、 2から選択される整数であり、 と りわけ 2であり） 、 カルポニル基、 置換 （とりわけハロゲン化されていてもよい C 1—6アルキル基もしくはハロゲン化されていてもよい C 1一 · 6アルコキシ基 で置換） されていてもよい C 1一 2のアルキレン基、 または単結合であり、
[l-8-b] 好ましくは、 一 S〇2 —もしくは一 CH2 —である。
[1-9] 式 （I) において、 1、 m、 n、 は、
[1— 9一 a] それぞれ独立に 0、 1、 2から選択される整数であり、 但し 1、 mは同時に 0ではなく、
[l-9-b] より好ましくは、 1力 1、 mが 0もしくは 1、 nは 1である。
[1— 10] 式 （I) において、 rは 0もしくは 1である。 また、 点線と実線と で表される結合は、 rが 1のときは単結合、 rが 0のときは単結合もしくは二重 結合を表わす。
[1— 11] Xを含む環、 Yを含む環、 Zを含む環のそれぞれの環における置換 基としては、 ォキソ基 （=0) 、 ヒドロキシィミノ基 （=N〜〇H) 、 アルコキ シィミノ基 （=N〜〇R i ： R iは置換基 （好ましくはハロゲン、 ヒドロキシ、 カルポキシから選ばれる基） で置換されていても良い C 1一 6アルキル基） であ る他、 [1—4] の Dで示される基が例示されるが、 好ましくはォキソ基、 ヒド ロキシ基、 力ルポキシル基、 ハロゲン原子、 C 1一 6のアルキル基、 C2— 6の アルケニル基、 C 2-6のアルキニル基が挙げられる。 C 1一 6のアルキル基、 C2— 6のアルケニル基、 C 2— 6のアルキニル基については、 これらが更に置 換基 R I (R Iは、 C1一 6のアルコキシ、 C 1一 6のアルコキシ力ルポニル、 カルポキシル、 C 1一 6アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよい力ルバ モイル、 ハロゲン、 C 1一 6アルキル、 ハロゲン化 C 1一 6アルキル、 C 1 - 6 アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいァミノ、 C 2— 6アルケノィル ァミノ、 ニトロ、 ヒドロキシ、 ォキソ、 シァノ、 アミジノから選ばれる基を 表す） で置換されていても良い。 とりわけ好ましくは、 ォキソ基、 C 1一 6のァ ルコキシ基、 もしくは力ルポキシル基が挙げられる。
好ましくは、
[1-11-a] Xを含む環の置換基としては、 ォキソ基、 ヒドロキシ基、 低級 アルキル基、 低級アルコキシアルキル基が好ましく、
[1 - 1 1 -b] Yを含む環の置換基としては、 ォキソ基、 ヒドロキシイミ ノ基、 置換アルコキシィミノ基 （=N〜OR. i ： R iは置換基 （好ましくはハロ ゲン、 ヒドロキシ、 カルポキシから選ばれる基） で置換されていても良い C 1— 6アルキル基） が好ましく、 [1一 11一 c] Zを含む環の置換基としては、 ォ キソ基、 ヒドロキシィミノ基、 置換アルコキシィミノ基 （=N〜OR i ： R iは 置換基 （好ましくはハロゲン、 ヒドロキシ、 カルポキシから選ばれる基） で置換 されていても良い C 1—6アルキル基） が好ましく、 置換の位置としては、 Zと して規定される力ルポ二ルをヒドロキシィミノ基、 置換アルコキシィミノ基に変 換したものも含まれる。
式 （ I ) の化合物において、 好ましい化合物は、 上記 [1— 1] 〜 [1一 11] の任意の組み合わせによって設定しうる。 具体的な組み合わせをもった化 合物の例としては、 [1— 12] に例示される。
[1 -12] 式 （I) において、
Figure imgf000053_0001
Qが、 (1) C 1 - 10アルキル基、 (2) C 2 _ 6アルケニル基、 (3) C 2-6アルキニル基、 (4) C 3— 9シクロアルキル基、 (5) C 3— 6のシク ロアルケニル基、 （6) C 4— 6シクロアルカジエニル基、 （7) C 6— 14ァ リール基、 （8) 炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子もしくは窒素原子から選択 されるヘテロ原子：！〜 4個を含むところの （i) 5〜 6員の単環式芳香族複素環 基、 （ii) 8〜12員の縮環式芳香族複素環基、 (iii) 3〜8員の飽和もしくは 不飽和非芳香族複素環基の何れかの複素環基であり、 上記 （1) 〜 （8) のそれ ぞれの基は、 置換されていないかまたは以下の （a) 〜 （g) から選択されるク ラスの置換基で任意 ( 5個置換されていてもよく、
(a) C 1 _ 6アルキル基もしくは C 6_ 14ァリール基でありこれらは更に 置換基 R I (R Iは、 C 1—6のアルコキシ基、 ハロゲン、 C 1— 6アルキ ル基、 アミノ基、 ヒドロキシ基、 シァノ基もしくはアミジノ基を表す） で置換さ れていてもよく、
(b) 炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子もしくは窒素原子から選択されるへ テロ原子 1〜4個を含むところの （ i ) 5〜 6員の単環式芳香族複素環基、
(ii) 8〜12員の縮環式芳香族複素環基、 （iii) 3 ~ 8員の飽和もしくは不飽 和非芳香族複素環基の何れかの複素環基であり、 これらの各々の複素環基は更に 、 置換基 RII (RIIは、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等のハロゲン原子、 C 1— 6アルキル基、 C 1一 6アルカノィル基もしくはベンゾィル基を表す） で置換さ れていてもよく、
(c) 置換基 RIII (RIII は、 C 1一 6アルキル基、 C 1一 6アルカノィル 基、 ベンゾィル基もしくはハロゲン化されていてもよい C 1 _ 6アルコキシカル ポニル基、 C 1—6アルキルイミドイル基、 ホルムイミドイル基もしくはアミジ ノ基を表す） から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
(d) イミドイル基、 アミジノ基、 ヒドロキシ基もしくはチオール基であり、 これらの各々の置換基は更に、 C 1一 6アルキル基、 C 1—6アルカノィル基、 ベンゾィル基もしくはハロゲン化されていてもよい C 1一 6アルコキシ力ルポ二 ル基から選ばれる基で置換されていてもよい、
(e) ハロゲン原子、 シァノ基もしくはニトロ基、
(f ) 力ルポキシル基、 C 1-6アルコキシカルボニル基、 C 7— 12ァリー ルォキシカルポニル基もしくは C 6— 10ァリ一ルー C 1—4アルコキシ力ルポ ニル基であり、 これらのァリール基は更に置換基 R IV (RIVは、 ヒドロキシ、 上 記 （c) の置換基 RIII から選ばれる基で 1〜 2個まで置換されていてもよいァ ミノ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 1〜 5個のハロゲン原子で置換さ れていてもよい C 1一 6アルキル基、 もしくは 1〜5個のハロゲン原子で置換さ れていてもよいアルコシキ基を表す） で置換されていてもよい、
(g) — C〇— RVであり、 RVは、 C1一 6アルキル基、 C3— 6シクロア ルキル基、 C 6— 10ァリール基、 C 7— 10ァラルキル基もしくは複素環基を 表し、 当該複素環基は炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子もしくは窒素原子から 選択されるへテロ原子 1〜4個を含むところの （i) 5〜6員の単環式芳香族複 素環基、 （ii) 8〜12員の縮環式芳香族複素環基、 （iii) 3〜8員の飽和もし くは不飽和非芳香族複素環基の何れかの複素環基であり、
Tが、 —S (〇） z — （zは 0〜2の整数であり、 とりわけ 2であり） 、 カル ポニル基、 置換 （とりわけハロゲン化されていてもよい C 1一 6アルキル基もし くはハロゲン化されていてもよい C 1一 6アルコキシ基で置換） されていてもよ い C 1 _ 2のアルキレン基、 または単結合であり、 好ましくは、 一 S〇2 —もし くは一 CH2 —であり、
Aが、 水素原子または、
( 1 ) 炭素原子以外に 1〜 4個の窒素原子か 1〜 3個の酸素原子もしくは硫黄原 子を含みうる 5〜 6員の芳香族もしくは非芳香族の複素単環基であり、
これらの環は、 更に以下の （a) 〜 （d) の置換基で置換されていてもよく、 (a) 八ロゲン原子、 (b) アミノ基、 (c) ハロゲン、 ァミノ、 カルボキシ ルもしくはヒドロキシからなる置換基で置換されていてもよい C 1— 6アルキル 基、 （d) 力ルポキシル基、 C 1— 6アルコキシカルボニル基、 C 7— 12 ァリールォキシカルポニル基、 C 1— 6ァリ一ル— C 1 - 4アルコキシカル ポニル基、 これらのァリールは更に置換基 RIV (RIVは、 ヒドロキシ、 置換基 R II (フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等のハロゲン原子、 C 1一 6アルキル、 C 1— 6アルカノィルもしくはベンゾィルから選ばれる基） で 1〜 2個まで置換されて いてもよいアミノ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 1〜 5個のハロゲン で置換されていてもよい C 1一 6アルキル基、 もしくは 1〜5個のハロゲン原子 で置換されていてもよいアルコキシ基を表す） で置換されていてもよく、 (2) C 1一 10アルキル基もしくは C 6— 14ァリール基で 1〜 2個置換され ていてもよいアミノ基、 もしくは、
(3) 基：— N (R a" ) -C (Ra' ) =N— Raまたは基：一C (Ra' ) =N— R aであり、
Ra" は水素原子もしくは C 1—6アルキル基であり、
Ra' は水素原子、 C 1一 6アルキル基、 C 1一 6アルカノィル基、 ベンゾィ ル基、 C 1 -6アルキル、 C 1 - ら選ばれ る基で 1〜 2個置換されていてもよいアミノ基、 または C 1 _ 6アルコキシ基で あり、
R aは水素原子、 C 1— 6アルキル基、 C 1_ 6アルカノィル基、 またはベン ゾィル基であり、
またはそれぞれの一 C (Ra' ) =N_Raの部分が、
Figure imgf000056_0001
を形成してもよく、
Bが、 単結合、 一 S〇2 —もしくは置換されていてもよい C 1—2アルキレン であり、
Dが、 水素原子、 基一 CO— R5 (R5 は水素原子もしくは置換基である） ま たは、 置換 （このましくは後述する R により置換） されていてもよい C 1一 6 アルキル基である。 R「> は、 好ましくは、 水素原子、 ヒドロキシ、 C 1—6アル キル、 C 1—6アルコキシ、 C 1— 6アルコキシカルポニルアルキル、 または置 換されていてもよいアミノ基とりわけ基 _ N R 6 R 7 (ここで R 6 および R 7 は 同一もしくは異なって、 水素原子、 C 1— 6アルキル、 C 4一 7シクロアル キル、 C 2— 6アルケニルあるいはそれらが結合している窒素原子といっしょに なって 5〜 7員の複素環を形成するが当該複素環は更に N, S , 0から選ばれる ヘテロ原子を 1〜2個含有していてもよい） であるがこれらの置換基 R 5 は 更に、 ヒドロキシ、 ァミノ、 カルポキシル、 C 1一 6アルコキシ力ルポニル、 ォ キソ、 C 1—6アルキル、 ヒドロキシ—C 1一 6アルキル、 C 1一 6アルコキシ 一 C 1—6アルキル、 カルボキシ一 C 1一 6アルキル、 C 1— 6アルキル _ C 1 一 6アルコキシ力ルポニル、 力ルバモイルー C 1 - 6アルコキシから選ばれる基 で置換されていてもよい。
より好ましくは Dは、 水素原子または、
1 ) 力ルポキシル基、 C 1一 6アルキルカルポニル基、 C 1一 6アルコキシ力 ルポニル基、 C 1一 6アルコキシカルボニルアルキルカルポニル基から選ばれる 基であるか、
2 ) モノーもしくはジー C 1一 6アルキル置換されていてもよい力ルバモイル 基、 C 1一 6アルコキシ力ルバモイル基、 C 1— 6アルコキシカルボニルアルキ ルカルバモイル基、 ォキソ、 ヒドロキシ、 ァミノおよびカルボキシルで置換され. ていてもよい環状アミノカルポニル基 （とりわけピロリジン一 1—ィルカルポ二 ル基、 ピペリジン— 1ーィルカルポニル、 ピペラジン一 1ーィルカルボニル、 4 一モルホリノカルボニル、 チオモルホリノ力ルポニル、 1 , 1ージォキソー 4—チオモルホリノ力ルポニル） 、 或いは、 N—フエ二ルカルバモイル基も しくは式一 CONH (CH2 ) S (O) (, 。または一 CONH (CH2 ) t NR,,R12で示される基から選ばれる基 （式中 R1Q、 ！^！ぉょび！^ ま独立に水 素原子、 C 1一 6アルキル基、 フエニル基、 C 1— 6アルキルフエニル基、 pは 0〜4の整数、 qは 0〜2の整数、 tは 1〜4の整数である） であるか、 ま たは、
3) R, 5で置換されていてもよい C 1 _6アルキル基 （好ましくはメチル、 ェ チル） である (R, 5はカルボキシル基、 C 1— 6アルコキシカルポニル基、 ヒド ロキシ基、 C 1—6アルコキシ基、 C 1—6アルカノィルォキシ基、 アミノ基、 モノ一もしくはジー置換 C 1一 6アルキルアミノ基、 C 1一 6アルカノィルアミ ノ基、 C 1 -6アルキルスルホニルァミノ基、 ォキソ、 ヒドロキシ、 ァミノおよ び力ルポキシルで置換されていてもよい 5〜 6員の環状アミノ基 （とりわけピロ リジン一 1—ィル、 ピぺリジン一 1一ィル、 ピぺラジン一 1一ィル、 4一モルホ リノ、 チオモルホリノ、 1， 1ージォキソー 4ーチオモルホリノ) あるいは N— ヒドロキシィミノ基 （アルドキシム基） を表す） 。
Xが CHもしくは Nであり、
Yが、 酸素原子、 一 S (0) y - (yは 0〜2の整数、 とりわけ 0である） も しくは置換されてもよいイミノ基 （一 NH— ) であり、
Zがメチレン基、 力ルポ二ル基もしくはチォカルボニル基 (とりわけカルボ二 ル基） であり、
1、 m、 nはそれぞれ独立に 0, 1, 2から選択される整数であり、 但し 1、 mは同時には 0ではなく、 rは 0もしくは 1の整数であり、 点線と実線で表され る結合は、 rが 1のときは単結合、 rが 0のときは単結合もしくは二重結合を表 す。
[1-13]
更に上記の範囲において、 より好ましい化合物例として式 （Im) の化合物が 挙げられる。
Figure imgf000059_0001
式 （Im) において、 X, Y, Z, D, Q, T, 1, m, n, rの定義は [1
- 12] の定義と同じであり、 Aが、 炭素原子以外に 4個の窒素原子か 1
3個の酸素原子もしくは硫黄原子を含みうる 6員の芳香族の複素単環基 （とりわ け
Figure imgf000059_0002
であり） ここで、 G, ， G2 , G;) , G,, は独立に CHまたは Nであり、 少なくとも 1 つが Nであるものが好ましい。 より好ましくは が Nで、 G2 , G;t , が CHであるもの； G2 が Nで， Gi , G;, , が CHであるもの； Ga が Nで、 G, , G2 , が CHであるもの； 、 G2 が Nで、 G:i , G,, が C Hであるもの； Gi ， G:, が Nで、 G2 , G,, が CHであるもの； , G2 ，
G,i が Nで、 が CHであるもの； , G;, , G,, が Nで、 G2 が CHのも のであり、 さらには、 G, が Nであり、 G2 , G3 , G,i が CHであるもの ； Gi , G3 が Nであり、 G2 , G4 が CHであるもの； , G;! , G,, が Ν で、 G2 が CHであるものがより好ましい。
より具体的には 4—ピリジル、 3—ピリジル、 2—ピリジル、 4一ピリミジニ ル、 3—ピリミジニル、 4一ピリダジニルが挙げられる。 とりわけ好ましくは、 4一ピリジル、 4一ピリミジニルである。
なお、 上記のいずれの G, 〜G4 の Nにおいても N—ォキシドを形成しう るが、 G, の N—才キシドが好ましい (とりわけ少なくとも G, が Nであるもの が好ましく） 。 また、 いずれの環も上述の Aの置換基 （a) 〜 （d) で任意に 1 〜 2個置換されていてもよい。
とりわけ Aとして、 無置換もしくは、 ハロゲン原子、 アミノ基、 メチル基、 ェ チル基、 ヒドロキシ基、 ヒドロキシメチル基で 1つ置換された 4一ピリジル基が 好ましい。
[1- 14]
更に上記の範囲において、 より好ましい式 （Im) の例として以下が挙げられ る。
式 （ Im) において、 X, Y, Z, D, T, 1 , m, n, rの定義は [1 - 12.] の定義と同じであり、 Aは [1一 13] の定義と同じであり、 とりわけ Aとして、 無置換もしくは、 ハロゲン原子で置換された 4一ピリジル基、 4ーピ リミジニル基が好ましく、
Qが、 （1) C 1一 10アルキル基、 （2) C 3— 9シクロアルキル基、 (3) フエニル基、 （4) 炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子もしくは窒素原子 から選択されるへテロ原子 1〜 4個を含むところの 5〜 6員の単環式芳香族複素 環基であるものが好ましい。
上記 （1) 〜 （4) のそれぞれの基は、 置換されていないかまたは以下の (a) 〜 （g) から選択されるクラスの置換基で任意に 1〜5個置換されていて もよく、
(a) C 1— 6アルキル基もしくは C 6— 14ァリール基でありこれらは更に 置換基 R I (R Iは、 C 1—6のアルコキシ基、 ハロゲン、 C 1— 6アルキ ル基、 アミノ基、 ヒドロキシ基、 シァノ基もしくはアミジノ基を表す） で置換さ れていてもよく、
(b) 炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子もしくは窒素原子から選択されるへ テロ原子 1〜4個を含むところの （ 5〜6員の単環式芳香族複素環基、
(ii) 8〜12員の縮環式芳香族複素環基、 （iii) 3〜8員の飽和もしくは不飽 和非芳香族複素環基の何れかの複素環基であり、 これらの各々の複素環基は 更に、 置換基 RII (RIIは、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等のハロゲン原子、 C 1—6アルキル基、 C 1—6アルカノィル基もしくはベンゾィル基を表す） で置 換されていてもよく、
(c) 置換基 RIII (RIII は、 C 1—6アルキル基、 C 1一 6アルカノィル 基、 ベンゾィル基もしくはハロゲン化されていてもよい C 1 _ 6アルコキシカル ポニル基、 C 1一 6アルキルイミドイル基、 ホルムイミドイル基もしくはアミジ ノ基を表す） から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
(d) イミドイル基、 アミジノ基、 ヒドロキシ基もしくはチオール基であり、 これらの各々の置換基は更に、 C1一 6アルキル基、 C 1一 6アルカノィル某、 ベンゾィル基もしくはハロゲン化されていてもよい C 1-6アルコキシ力ルポ二 ル基から選ばれる基で置換されていてもよい、
(e) ハロゲン原子、 シァノ基もしくはニトロ基、
(f ) 力ルポキシル基、 C 1-6アルコキシカルポニル基、 C 7 - 12ァリー ルォキシカルポニル基もしくは C 6— 10ァリール _C 1一 4アルコキシ力ルポ ニル基であり、 これらのァリール基は更に置換基 R IV (RIVは、 ヒドロキシ、 上 記 （c) の置換基 RIII から選ばれる基で 1〜2個まで置換されていてもよいァ ミノ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 1〜 5個のハロゲン原子で置換さ れていてもよい C 1一 6アルキル基、 もしくは 1〜 5個のハロゲン原子で置換さ れていてもよいアルコシキ基を表す） で置換されていてもよい、
(g) — CO— RVであり、 RVは、 C 1— 6アルキル基、 C3— 6シクロア ルキル基、 C 6— 10ァリール基、 C 7— 10ァラルキル基もしくは複素環基を 表し、 当該複素環基は炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子もしくは窒素原子から 選択されるへテロ原子 1〜 4個を含むところの （i) 5〜 6員の単環式芳香族複 素環基、 （ii) 8〜12員の縮環式芳香族複素環基、 (iii) 3〜8員の飽和もし くは不飽和非芳香族複素環基の何れかの複素環基である。
とりわけ Qとして、 メチル、 シクロへキシル、 フエニル、 4一フルオロフェニ ル、 4—クロ口フエニル、 4—ブロモフエニル、 ピリジン— 4一ィルが好ま しい。
[1-15]
更に上記の範囲において、 より好ましい式 （Im) の例として以下が挙げられ る。 式 （Im) において、 X, Y, Z, D, Tの定義は [1— 12] の定義と同じ であり、 Aは [1— 1 3] の定義と同じであり、
1力 であり、 mが 0であり、 nが 1であり、 rが 1であり、 Qの定義は [1 - 14] と同じである化合物が好ましい。
[1 -16]
更に上記の範囲において： より好ましい式 （Im) の例として以下が挙げられ る。
式 （Im) において、 Y, D, Tの定義は [1— 12] の定義と同じであり、 Aは [1— 1 3] の定義と同じであり、 Xが Nであり、 Zがカルポニル基で あり、 Qの定義は [1一 14] と同じである化合物が好ましい。
[ 1 - 14] から [ 1— 1 6] において、 とりわけ、 Dが水素原子、 丁が 一 S〇2 —もしくは一 CH2 —、 Yが酸素原子の化合物がより好ましい。
なお、 式 （I) の化合物のうち好ましい化合物は、 先に化合物名を列記した通 りである。
以上の全ての態様において、 「化合物」 の文言を用いるとき、 「その製薬学的 に許容される塩」 についても言及するものとする。
また、 本発明化合物は不斉炭素を有する場合があり、 本発明化合物には、 幾何 異性体、 互変異性体、 光学異性体などの各種の立体異性体の混合物や単離された ものが含まれる。 かかる立体異性体の単離、 精製は、 優先晶出ゃカラムクロマト グラフィ一を用いた光学分割あるいは不斉合成を通じて当業者が通常の技術によ り為し得ることができる。
本発明化合物 （I) は、 酸付加塩を形成する場合がある。 また、 置換基の種類 によっては塩基との塩を形成する場合もある。 かかる塩としては、 製薬学的に許 容しうる塩であれば特に限定されないが、 具体的には、 塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ 化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸等の鉱酸類、 酢酸、 プロピオン酸、 シユウ酸、 マ ロン酸、 コノ、ク酸、 フマール酸、 マレイン酸、 乳酸、 ギ酸、 リンゴ酸、 酒石酸、 クェン酸、 マンデル酸等の有機カルボン酸類、 メタンスルホン酸、 ェ夕ンスルホ ン酸、 P—トルエンスルホン酸、 2—ヒドロキシエタンスルホン酸等の有機スル ホン酸類、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸等の酸性アミノ酸類等との酸付加塩； ナトリウム、 カリウム、 マグネシウム、 カルシウム、 アルミニウム等のアルカリ 金属もしくはアルカリ土類金属の塩基、 メチルァミン、 ェチルァミン、 ェタノ一 ルァミン、 ピリジン、 リジン、 アルギニン、 オルニチン等の有機塩基との塩や、 アンモニゥム塩等が挙げられる。
また、 本発明化合物の塩には、 モノ塩、 ジ塩もしくはトリ塩が含まれる。 或い は本発明化合物は側鎖の置換基によっては、 酸付加塩と塩基との塩との両方を同 時に形成しうる。
更に本発明は、 化合物 （I ) の水和物、 製薬学的に許容可能な各種溶媒和物や 結晶多形のもの等も含まれる。 なお、 当然ながら本発明は、 後述実施例に記載さ れた化合物に限定されるものではなく、 式 （I ) で示されるスピロ結合を有する 三環系化合物または製薬学的に許容される塩の全てを包含するものである。
[製造法]
本発明の式 （I ) ならびに関連化合物は、 以下に示される製造法により得るこ とができる。
以下の <製造法 1 >、 <製造法 2 >、 く製造法 3〉あるいは <製造法 4 >、 お よび説明中の式 （I) 、 式 （I— a) 、 式 （I— a' ) 、 式 （I一 a— 1) 、 式
( I - a - 2) 、 式 （ I— b) 、 式 （ I k) 、 式 （ I k ' ) 、 式 （II) 、 式 （II— a) 、 式 （Π— b) 、 式 （II— c) 、 式 （II一 d) 、 式 （II一 e) 、 式
(Ilk) 、 式 （Π— 1) 、 式 （Π— 2) 、 式 （II一 3) 、 式 （II— 3 a) 、 式 （II— 4) 、 式 （II—5) 、 式 （II— 6) 、 式 （II一 7) 、 式 （II— 8) 、 式
(II- 9) 、 式 （11— 1 0) 、 式 （II一 1 1) 、 式 （11— 12) 、 式 （II— 13) 、 式 （11— 14) 、 式 （11—15) 、 式 （II一 16) 、 式（III) 、 式（III — a) 、 式（Illk) 、 式（III— 1) 、 式（III— 2) 、 式（III一 3) 、 式（III -4) 、 式（III— 5) 、 式（IIIk_l) 、 式（IIIk_2) 、 式（Illk一 3) 、 式 (IIIk-4) 、 式（Illk— 5) 、 式（Illk— 6) 、 式（Illk— 7) 、 式（Illk— 8) 、 式（Illk一 9) 、 式 （IV) 、 式 （V) あるいは式 （VI) で表される化合物 またはその塩、 さらに式中における A、 B、 D、 Q、 T、 X、 Y、 Z、 し m、 n、 rの定義は、 特に断らない限り、 式 （I) の各々に記載された先の定義と同 一である。 また上記の各化合物の側鎖もしくは環中のアルキレン基については式
(I) に関して定義される置換基を有していても良い。
また、 製造法中における Wの定義は、 ハロゲン原子、 メタンスルホニルォキシ 基、 p—トルエンスルホニルォキシ基等の脱離基、 あるいはアルコール、 アルコ キシ基等の交換可能な置換基を表す。 Jの定義は、 例えば p—メトキシベンジル 基などのチオール保護基を表す。 式 （I k) 〜式（Illk一 9) 等の kが付さ れた中間体化合物の および P2 は、 各々独立に水素原子あるいはィミノ 基 （—NH—） の保護基を表す。 イミノ基 （一 NH— ) の保護基としては、 例え ばべンジル基等のァラルキル基、 ァセチル基等のァシル基、 ベンジルォキシカル ボニル基、 t一ブトキシカルポニル基などのアルコキシカルポニル基などが挙げ られる。 また、 P, 、 P2 がィミノ基 （一 NH— ) の保護基である場合には、 保 護基の種類や脱保護の条件を選択する事により各々独立にあるいは同時に脱保護 することが可能であり、 また、 必要に応じて前述した保護基等の再導入も可能で ある。
製造法中の反応条件については、 特に断らない限り、 以下の如きとする。 反応 温度は、 一 78°Cから溶媒が還流する温度の範囲であり、 反応時間は、 反応が十 分進行する時間である。 また、 反応に関与しない溶媒とは、 例えばトルエン、 ベ ンゼンなどの芳香族炭化水素溶媒、 水、 メタノール、 DMF、 DM SOなどの極 性溶媒、 トリェチルァミン、 ピリジンなどの塩基性溶媒、 クロ口ホルム、 塩ィ匕メ チレン、 1, 2—ジクロロェタンに代表されるハロゲン系溶媒、 ジェチルエーテ ル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンなどのエーテル系溶媒、 もしくはこれらの 混合溶媒であるが、 反応条件により適宜選択される。 塩基とは、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水素化ナトリウム等の無機 塩基、 あるいはトリェチルァミン、 ピリジン、 N, N—ジアルキルァニリン、 リ チウムジイソプロピルアミド等の有機塩基であり、 酸とは、 塩酸、 硫酸等の 鉱酸、 メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等の有機酸である。 ただし、 上記に記載したものに必ずしも限定されるわけではなレ 。
本発明化合物である式 （I) で代表される化合物およびその塩の合成は、 文献 公知または市販の化合物から容易に製造することが可能である式 （II) 、 式 (Ilk) 、 式（III) 、 式（Illk) 、 式（III一 3) 、 式（Illk一 4) 、 式（Illk一 6) 、 式 （IV) 、 式 （V) あるいは式 （VI) で表される化合物またはその塩から <製造法 1 >、 く製造法 2>、 <製造法 3 >あるいはく製造法 4>により製造す ることができる。
以下に製造方法を説明するが、 本発明はこの方法に何ら限定されるものではな い。
<製造法 1〉
Figure imgf000067_0001
(I一 a)
(式中における A、 B、 D、 Q、 T、 X、 Y、 Z、 1、 m、 nの定義はおよび各 アルキレン鎖の置換については前記と同一であり、 rは 1である。 ） で表される 化合物またはその塩は、 以下の方法により製造される。
市販品あるいは市販品より容易に誘導可能な式 （II) および式（III)
Figure imgf000067_0002
(各式中における A、 B、 D、 Q、 T、 X、 Y、 1、 m、 η、 Wの定義および各 アルキレン鎖の置換については前記と同一であり、 rは 1である。 また、 Zは力 ルポニル基あるいはチォカルポ二ル基を表す） で表される化合物またはその塩を 用い、 文献公知の方法、 例えば [ジャーナル ォブ メデイシナル ケミス トリー （Journal of Medicinal Chemistry) 第 1 9巻、 436頁、 1 976 年] 、 [ジャーナル ォブ アメリカン ケミカル ソサエティ （Journal of American Chemical Society) 第 107巻、 7776頁、 1985年] 、 また は [ジャーナル ォブ オーガニック ケミストリ一 （Journal of Organic
Chemistry) 第 63巻、 1732頁、 1998年] などに記載された方法に準じ て、 好ましくはトルエンを溶媒として、 酸触媒存在下あるいは非存在下、 好まし くは非存在下に反応を行う。 0 °Cから溶媒が還流する温度で、 好ましくは還流温 度で、 反応が十分進行する時間、 好ましくは 2時間から 6時間で反応を行い、 式
(I— a) で表される化合物またはその塩を製造することができる。 また、 置換 基 Zは、 必要に応じて公知の方法、 例えば ほ斤実験化学講座 14 有機化合物 の合成と反応 [III ] 、 1817頁、 1978年、 丸善] などに記載された方法 に準じて、 カルポニル基とチォカルポニル基間の相互変換、 あるいはメチレン基 へも変換され得る。
次に、 原料化合物である式 （Π) および式（III) の代表的な製造法を以下に示 す。
< 1 >式 （II) の製造法
Figure imgf000068_0001
(式中における A、 B、 X、 Y、 1、 mの定義および各アルキレン鎖の置換につ いては前記と同一である）
1— 1) 1 = 1、 m= 0である場合 Yが〇 （酸素原子） の場合には、 例えば次に示す製造法が挙げられる < く工程 II— 1 - 1 >
Figure imgf000069_0001
市販品あるいは市販品より容易に誘導可能な式 （Π— 1) の化合物またはその 塩を用い、 文献公知の方法、 例えば ほ斤実験化学講座 14有機化合物の合成と反 応 [III] 、 1455頁、 1978年、 丸善] などに記載された方法に準じて、 式
(II— 2) で表される化合物またはその塩を製造することができる。
<工程 II一 1— 2>
次に、 <工程 II一 1一 1 >で得られた式 （II一 2) で表される化合物またはそ の塩を用い、 文献公知の方法、 例えば 実験化学講座 14有機化合物の合成と 反応 [III] 、 1332頁、 1978年、 丸善] などに記載された方法に準じて還 元反応を行うことにより、 式 （II一 a) で表される化合物またはその塩を製造す ることができる。
Figure imgf000069_0002
次に、 式 （II一 a) で表される化合物またはその塩を製造するための別法を示 す。 <工程 II一 2— 1 >
式 （II一 1) で表される化合物またはその塩を用い、 文献公知の方法、 例えば ほ亓実験化学講座 14有機化合物の合成と反応 [ I ] 、 594頁、 1977年、 丸善] などに記載された方法に準じて、 式 （II— 3) で表される化合物またはそ の塩を製造することができる。
Figure imgf000070_0001
<工程 Π— 2— 2 >
次に、 <工程 11_2— 1 >で得られた式 （II一 3) で表される化合物またはそ の塩を用い、 文献公知の方法、 例えば [シンセシス （Syn t he s i s) 、 6 29頁、 1984年] などに記載された方法に準じて、 式 （II— a) で表される 化合物またはその塩を製造することができる。
更に、 式 （II一 a) で表される化合物またはその塩を製造するための別法を示 す。
<工程 II— 2 a— 1 >
式 （II一 1) で表される化合物またはその塩を用い、 文献公知の方法、 例えば ほ万実験化学講座 14有機化合物の合成と反応 [III ] 、 1294頁、 1978 年、 丸善] などに記載された方法に準じて、 式 （II— 3 a) で表される化合物ま たはその塩を製造することができる
Figure imgf000071_0001
く工程 II一 2 a— 2〉
次に、 <工程 II— 2 a— 1〉で得られた式 （II一 3 a) で表される化合物また はその塩を用い、 文献公知の方法、 例えば ほ実験化学講座 14有機化合物の合 成と反応 [ΙΠ ] 、 1333頁、 1978年、 丸善] などに記載された方法に準 じて、 式 （II_ a) で表される化合物またはその塩を製造することができる。 また、 Yが S (ィォゥ原子） の場合には、 例えば次に示す製造法が挙げら れる。
く工程 II— 3_ 1 >
Figure imgf000071_0002
市販品あるいは市販品より容易に誘導可能な式 （Π— 4) の化合物またはその 塩 (Rはメチル、 ェチル、 プロピル、 t—プチル等の C 1一 6アルキル基あるい はベンジル基等のァラルキル基に代表される炭化水素基） を用い、 文献公知の方 法、 例えば [J P09510700] などに記載された方法に準じて、 式 （Π— 5) で表される化合物またはその塩を製造することができる。
Figure imgf000072_0001
(式中における Rは （II一 4) の Rと同一、 Jは、 例えば p—メトキシベンジル 基などの保護基を表す）
<工程 II一 3 - 2 >
次に、 <工程 II一 3 _1 >で得られた式 （II一 5) で表される化合物またはそ の塩と、 アンモニアあるいは保護されていてもよいアミンを用いて、 通常のアミ ド形成反応を行うことにより、 式 （II一 6) で表される化合物またはその塩を製 造することができる。
Figure imgf000072_0002
<工程 II一 3— 3 >
次に、 く工程 II一 3— 2 >で得られた式 （II一 6) で表される化合物またはそ の塩を用い、 文献公知の方法、 例えば ほ実験化学講座 14有機化合物の合成と 反応 [III] 、 1332頁、 1978年、 丸善] などに記載された方法に準じて還 元反応を行うことにより、 式 （II一 7) で表される化合物またはその塩を製造す ることができる。
Figure imgf000073_0001
く工程 II— 3— 4>
次に、 く工程 II一 3— 3 >で得られた式 （Π— 7) で表される化合物またはそ の塩を用い、 通常のチオール保護基の脱保護反応を行うことにより、 式 （II 一 ) で表される化合物またはその塩を製造することができる。
Figure imgf000073_0002
1— 2) 1 = 0、 1、 2、 m=l、 2である場合
Yが 0 (酸素原子） の場合には、 例えば次に示す製造法が挙げられる。
<工程 II一 4_ 1 >
市販品あるいは市販品より容易に誘導可能な式 （II一 8) の化合物またはその
Figure imgf000073_0003
を用い、 文献公知の方法、 例えば ほ実験化学講座 14有機化合物の合成と反応 [I] 、 331頁、 1977年、 丸善] などに記載された方法に準じて反応を行 うことにより、 式 （II一 9) で表される反応性誘導体またはその塩を製造するこ とができる。
Figure imgf000074_0001
く工程 II—4— 2 >
次に、 く工程 II— 4一 1 >で得られた式 （II一 9) で表される化合物またはそ の塩を用い、 反応に関与しない溶媒中、 塩基存在下、 シァノ酢酸ェチル、 ニトロ 酢酸ェチル、 マロン酸ェチルモノアミドあるいはシァノプロピオン酸ェチルなど の活性メチレン化合物と反応させることにより、 式 (II- 10) で表される化合 物またはその塩を製造することができる。 （式中 Eは、 ニトロ基、 シァノ基、 ァ ミド基を表す。 Rは式 （Π— 4) の Rと同一。 ）
Figure imgf000074_0002
<工程 II— 4一 3 >
次に、 <工程 II一 4一 2〉で得られた式 (II一 10) で表される化合物または その塩を用い、 文献公知の方法、 例えば ほ実験化学講座 14有機化合物の合成 と反応 [III] 、 1332頁、 1978年、 丸善] などに記載された方法に準じて 還元反応を行うことにより、 式 （II一 C) で表される化合物またはその塩を製造 することができる,
Figure imgf000075_0001
また、 Yがィミノ基 （_NH—） の場合には、 例えば次に示す製造法が挙げら れる。
<工程 Π— 5— 1 >
く工程 II一 4 _ 3〉で得られた式 （II— c) で表される化合物またはその塩を 用いて、 反応に関与しない溶媒中、 トリフエニルホスフィン、 トリプチルホ スフィン等のリン化合物とァゾジ力ルポン酸ジェチル (DEAD) に代表される ァゾジカルボン酸エステル類を用いてヒドロキシ基を活性化し、 フタルイミドと 反応させることにより、 式 （II一 11) で表される化合物またはその塩を製造す ることができる。
Figure imgf000075_0002
く工程 II一 5 - 2 >
次に、 く工程 II一 5— 1 >で得られた式 （11— 11) で表される化合物または その塩を用い、 脱保護反応を行うことにより、 式 （II一 d) で表される化合物ま たはその塩を製造することができる。
Figure imgf000076_0001
また、 Yがィミノ基 （一 NH—） の場合には、 例えば次に示す別法が挙げられ る。
く工程 II—6— 1 >
式 （Π_2) で表される化合物またはその塩を用い、 文献公知の方法、 例えば [シンセシス (Syn t h e s i s) 、 832頁、 スキーム 2、 1994年] な どに記載された方法に準じて、 式 （II一 12) で表される化合物またはその塩を 製造することができる。
Figure imgf000076_0002
<工程 Π—6— 2 >
<工程 II一 6— 1 >で得られた式 （II一 12) で表される化合物またはその塩 を用い、 く工程 II一 1一 2〉に準じて還元反応を行うことにより、 式 （II一 e) で表される化合物またはその塩を製造することができる。 A— B— X
次に、 式 （11— 12) で表される化合物またはその塩を製造するための別法を 示す。
く工程 II一 6 - 3 >
式 （II一 1) で表される化合物またはその塩を用い、 文献公知の方法、 例えば [DE 4405 140のスキーム 1 (反応 i ) ] などに記載された方法に準 じて、 式 （II一 12) で表される化合物またはその塩を製造することもできる。 また、 式 （II一 e) で表される化合物またはその塩を製造するための別法を示 す。
く工程 II一 7— 1 >
式 （II一 1) で表される化合物またはその塩を用い、 文献公知の方法、 例えば ほ実験化学講座 14有機化合物の合成と反応 [III ] 、 1399頁、 1 978 年、 丸善] などに記載された方法に準じて、 式 （11—13) で表される化合物ま たはその塩を製造することができる。
Figure imgf000077_0001
く工程 II一 7— 2〉 次に、 く工程 II_ 7一 1 >で得られた式 (II- 13) で表される化合物または その塩を用い、 文献公知の方法、 例えば [テトラへドロンレターズ （Tetrahedro n Letters ) 第 24巻、 4503頁、 1983年] などに記載された方法に準じ て、 式 （11—14) で表される化合物またはその塩を製造することができる。
Figure imgf000078_0001
く工程 Π— 7 - 3 >
次に、 <工程 II一 7— 2 >で得られた式 （II一 14) で表される化合物または その塩を用い、 く工程 II一 2 a- 2 >に準じて還元反応を行うことにより、 式 （II一 e) で表される化合物またはその塩を製造することができる。
更に、 式 （II— e) で表される化合物またはその塩を製造するための別法を示 す。
く工程 II— 8— 1 >
式 （II— 1) で表される化合物またはその塩を用い、 文献公知の方法、 例えば [オーガニックリアクションズ （Organic Reactions ) 、 第 14巻、 270頁、 1965年] などに記載された方法に準じて、 式 （II一 15) で表される化合物 またはその塩を製造することができる。
Figure imgf000079_0001
(I [一 15) く工程 II— 8 - 2>
次に、 く工程 II_8_ 1〉で得られた式 （11—15) で表される化合物または その塩を用い、 文献公知の方法、 例えば [ジャーナルォブアメリカンケミカルソ サエティ （Journal of American Chemical Society) 第 82巻、 6068頁、 1 960年] などに記載された方法に準じて、 式 （II一 16) で表される化合物ま たはその塩を製造することができる。
Figure imgf000079_0002
く工程 II一 8 - 3 >
次に、 く工程 Π— 8— 2 >で得られた式 （II一 16) で表される化合物または その塩を用い、 文献公知の方法、 例えば ほ実験化学講座 14有機化合物の合成 と反応 [ΠΙ ] 、 1362頁、 1978年、 丸善] などに記載された方法に準じ て、 式 （II— e) で表される化合物またはその塩を製造することができる。 以上の工程において、 アルキレン鎖における置換基の導入は、 例えば出発原料 (II一 1) あるいは （II一 8) において対応する置換基を有する市販品を用いる かもしくは一般的合成方法で各々の出発原料に当該置換基を導入するか、 く工程 II— 4一 1 >の活性メチレン化合物を適当な置換誘導体に変換して反応させ るか、 （II一 2) あるいは （II— 4) のシァノ基をアミド基に還元した後、 当該 カルボ二ル基を適宜変換/修飾することにより、 或いは、 必要に応じ式 （II) の 化合物に直接置換基を導入する事により為し得る。
好ましい置換基としての Dについてはまた、 後述される Dの合成方法に準じて 導入されうる。
<2 >式（III) の製造法
Figure imgf000080_0001
く工程 III 一 1一 1 >
市販品あるいは市販品より容易に誘導可能な式（III— 1) で表される化合物ま たはその塩、
Figure imgf000080_0002
(n= 1、 2)
および、 市販品あるいは市販品より容易に誘導可能な式（III— 2) で表される化 合物またはその塩 W— T— Q (ni_2)
(式中における W， Q， Tの定義は前記と同一である）
を用いて縮合反応を行う'ことにより、 式（III— 3) で表される化合物またはその 塩を製造することができる。 例えば、 Tがスルホニル基、 Wが塩素原子である場 合には、 トリェチルァミン存在下、 塩化メチレン中、 0°Cから室温にて、 好まし くは室温にて、 2時間から 12時間で反応を行う。
Figure imgf000081_0001
<工程 III - 1 -2 >
次に、 <工程 III 1 >で得られた式（III— 3) で表される化合物または その塩を用い、 反応に関与しない溶媒中、 塩基存在下、 式（ΙΠ— 4) で表される アルキル化剤と反応させることにより、 式（III) で表される化合物またはその塩 を製造することができる。
Figure imgf000081_0002
次に、 式（III) で表される化合物またはその塩を製造するための別法を示す。 く工程 III - 2 - 1 >
市販品として入手可能な式（ΙΠ— 1) で表される化合物またはその塩、
Figure imgf000082_0001
(m-i)
(n= 1、 2)
を用い、 く工程 III _ 1—2 >の方法に準じて反応を行うことにより、 式（ΙΠ— 5 ) で表される化合物またはその塩を製造することができる。
Figure imgf000082_0002
く工程 III - 2 -2 >
次に、 <工程 ΙΠ — 2 _1 >で得られた式（III一 5) で表される化合物または その塩を用い、 く工程 III 一 1一 1 >の方法に準じて、 式（III一 2) で表される 化合物またはその塩を用いて縮合反応を行うことにより、 式（III) で表される化 合物またはその塩を製造することができる。
W— T一 Q (ΙΠ-2)
Figure imgf000082_0003
0Π) なお、 式（III) 中の力ルポニル基は、 必要に応じて適宜保護されていても よく、 また、 適当な段階で当該保護基を除去することもできる。
また、 以上の式（III) の化合物の製造工程において、 アルキレン鎖における置 換基の導入は、 例えば出発原料（III一 1) あるいは（III— 4) において対応する 置換基を有する市販品を用いるかもしくは文献公知の方法で各々の出発原料に当 該置換基を導入することができる。
<製造法 2 >
Figure imgf000083_0001
(I一 b)
(式中における A、 B、 Q、 T、 X、 Υ、 Ζ、 1、 m、 ηの定義は前記と同一で ある） で表される化合物またはその塩は、 以下の方法により製造される。
<工程 1 >
<製造法 1〉で示した方法により用意される式 （II) 、 および市販品あるいは 市販品から容易に誘導可能な式 （IV)
Figure imgf000083_0002
(各式中における A、 B、 X、 Y、 し m、 アルキレン鎖の置換についての定義 は前記と同一である。 また、 Rは、 例えば、 水素原子、 C 1—6アルキル、 C 1— 6アルコキシ、 ヒドロキシもしくはハロゲン原子で置換されていても良い C 1—6アルキル基 （とりわけメチル基、 ェチル基） 、 または、 2つの Rが結合 して C 1—6アルキル、 C 1一 6アルコキシ、 ヒドロキシもしくはハロゲン原子 で置換されていても良い C 2— 4のアルキレン基 （とりわけ 1 , 2—ェチレ ン基、 1， 3—プロピレン基） を形成してもよい） で表される化合物またはその 塩を用い、 く製造法 1 >と同様の方法に従って反応を行い、 式 （V) で表される 化合物またはその塩を製造することができる。
Figure imgf000084_0001
(式中における A、 B、 X、 Y、 1、 m、 アルキレン鎖の置換についての定義は 前記と同一である。 また、 Rは、 式 （IV) における Rの定義と同一である。 ） <工程 2 >
次に、 く工程 1 >で得られた式 （V) で表される化合物またはその塩と、 く製 造法 1 >で示した方法により用意される式（I I 1—3 )
Figure imgf000084_0002
(式中における Q、 T、 W、 Z、 n、 アルキレン鎖の置換についての定義は前記 と同一である） で表される化合物またはその塩を用いて反応させることにより、 式 （VI) で表される化合物またはその塩を製造することができる。 式（I I I一 3 ) で表される化合物あるいはその塩が、 Zが力ルポニル基あるいは チォカルポニル基であり、 Wがハロゲン原子、 ヒドロキシ基あるいはアルコキシ ル基である場合には、 通常のペプチドにおけるアミド形成反応を行う。 例えば W がヒドロキシ基である場合には、 2 , 4 , 5 _トリクロ口フエノール、 ペンタク ロロフエノール、 2—二トロフエノールあるいは 4一二トロフエノール等のフエ ノール類、 または N—ヒドロキシスクシニイミド、 N—ヒドロキシ一 5—ノルポ ルネン一エンド一 2 , 3—ジカルポキシイミドあるいは N—ヒドロキシピベリジ ン等の N—ヒドロキシ化合物を N, N—ジシクロへキシルカルポジイミド等の縮 合試薬の存在下に縮合させ、 活性エステル体に変換した後に反応させることが可 能である。
また、 ィソブチルクロロホルメート等のハロゲン化ァシル化合物と反応させる ことによって混合酸無水物を得た後に反応させることも可能である。 また、 N, N—ジシクロへキシルカルポジィミド、 ジフエ二ルリン酸アジドあるいはシァノ リン酸ジェチル等のぺプチド縮合試薬を単独で用いて反応させることも可能であ る。
また、 式（I I I一 3 ) で表される化合物あるいはその塩が、 Zがメチレン基であ る場合には、 反応に関与しない溶媒中、 通常の N—アルキル化反応を行うことに より、 式 （VI) で表される化合物またはその塩を製造することができる。
さらに Wがヒドロキシ基である楊合には、 トリフエニルホスフィンあるいはト リブチルホスフィン等のリン化合物とァゾジカルボン酸ジェチルに代表されるァ ゾジカルボン酸エステル類を用いて、 式（I I I一 3 ) で表される化合物を活性化し た後、 反応に関与しない溶媒中で反応を行うことも可能である。
Figure imgf000086_0001
(式中における A、 B、 Q、 T、 X、 Y、 Z、 1、 m、 n、 アルキレン鎖の置換 についての定義は前記と同一である。 また、 Rは、 式 （IV) の Rの定義と同一で ある。 ）
<工程 3 > '
次に、 く工程 2 >で得られた式 （VI) (式中における A、 B、 Q、 T、 X、 Υ 、 Ζ、 1、 m、 η、 アルキレン鎖の置換についての定義は前記と同一である。 ま た、 Rは式 (IV) の Rの定義と同一である） で表される化合物またはその塩を用 レ 文献公知の方法、 例えば、 [JP09316059] に記載された方法に準 じて、 反応に関与しない溶媒、 好ましくはトルエンを溶媒として、 酸触媒存 在下、 好ましくは ρ—トルエンスルホン酸存在下に反応を行うことにより、 式 （I— b) で表される化合物またはその塩を製造することができる。 反応温度 は 70 °Cから 80 °Cであることが好ましく、 反応時間は 1時間から 2時間である ことが好ましい。 また、 置換基 Zは、 必要に応じて公知の方法、 例えば 実験 化学講座 14有機化合物の合成と反応 [III] 、 1817頁、 1978年、 丸善] などに記載された方法に準じて、 カルポニル基とチォカルボニル基間の相互 変換、 あるいはメチレン基へも変換され得る。 A— B一 X
( I— b )
(式中における A、 B、 Q、 T、 X、 Y、 Z 、 1、 m、 nの定義は前記と同一で ある）
<製造法 3 >
以下に、 式 （I _ a ) で表される化合物またはその塩を製造するための別法を 示す。
<製造法 2 >で得られた式 （I—b)
Figure imgf000087_0001
(式中における A、 B、 Q、 T、 X、 Υ、 Ζ、 1、 m、 ηの定義は前記と同一で ある） で表される化合物またはその塩を用い、 式中の二重結合に対する還元反応 を行うことにより、 式 （I一 a ) で表される化合物またはその塩を製造すること ができる。 還元反応として、 例えばナトリウム、 カルシウムあるいはアルミニゥ ム等の金属および金属塩による還元反応、 水素化ジイソプロピルアルミニウムな どの金属水素化物による還元反応、 水素化ホウ素ナトリゥムなどの金属水素化錯 化合物による還元反応、 ジボランまたは置換ポランによる求電子的還元反応、 あ るいは金属触媒を用いた接触水素添加反応等が挙げられる。 反応溶媒としては、 例えばテトラヒドロフラン、 トルエン、 塩化メチレン、 メタノール等反応に関与 しない溶媒、 もしくはこれらの混合溶媒を用いて、 — 78°Cから還流温度で、 反 応が十分進行する時間で反応を行う。
Figure imgf000088_0001
(式中における A、 B、 D、 Q、 T、 X、 Y、 Z、 1、 m、 n、 rの定義は前記 と同一である）
<製造法 4〉
Figure imgf000088_0002
(式中における D、 Ρ, 、 P2 、 Y、 Z、 1、 m、 n、 r、 アルキレン鎖の置換 についての定義は前記と同一である） で表される化合物あるいはその塩は、 以下 の方法により製造される。
< 1〉式 （I k) の製造法
<工程 1 >
市販品あるいは市販品より容易に誘導可能な式 （Ilk) および式（Illk)
Figure imgf000089_0001
(式中における D、 Pi 、 P2 、 W、 Y、 Z、 1、 m、 n、 アルキレン鎖の置換 についての定義は前記と同一であり、 rは 1である） で表される化合物またはそ の塩を用い、 く製造法 1 >に準じて、 式 （I k) で表される化合物またはその塩 を製造することができる。
また、 式 （ I k) で表される化合物またはその塩を製造するための別法を 示す。
<工程 2 >
<工程 1 >に準じて反応を行う。 反応溶媒としてはく製造法 1 >に準ずる他、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 1， 2—ジクロ '系溶 媒、 好ましくはクロ口ホルムを溶媒として反応を行い、 式 （ I k' ) (D、 P, 、 P2 、 W、 Y、 Z、 1、 m、 n、 アルキレン鎖の置換についての定義は前 記と同一であり、 rは 1である） を製造することができる。
Figure imgf000089_0002
(I k，） く工程 3 >
次に、 <工程 2〉で得られた式 （I k' ) で表される化合物またはその塩を用 い、 <製造法 2 >く工程 2 >に準じて縮合反応を行うことにより式 （I k) で表 される化合物またはその塩を製造することができる。
次に、 原料化合物である式 （Ilk) および式（III k) の代表的な製造法を以下
：示す。
< 2 >式 （Ilk) の製造法
Figure imgf000090_0001
(式中における 、 Υ、 1、 m、 アルキレン鎖の置換についての定義は前記と 同一である）
<製造法 1 ><式 （II) の製造法 >に準じて、 式 （Ilk) で表される化合物ま たはその塩を製造することができる。
< 3 >式（Illk) の製造法
Figure imgf000090_0002
(式中における D、 P2 、 W、 Z、 n、 アルキレン鎖の置換についての定義は前 記と同一であり、 rは 1である）
<製造法 1〉く式（III) の製造法〉に準じて、 式（Illk) で表される化合物ま たはその塩を製造することができる。 また、 式（Illk) を製造するための別法を示す。
く工程 Illk一 1― 1 >
市販品もしくは市販品から容易に誘導可能な式（III— 1) および式（Illk -1)
Figure imgf000091_0001
(n= l、 2)
で表される化合物またはその塩を用い、 エポキシドの開環を伴う求核付加反応を 行うことにより、 式（III k一 2) で表される化合物またはその塩を製造すること ができる。
Figure imgf000091_0002
<工程 Illk一 1一 2 >
次に、 <工程 III k - 1 - 1〉で得られた式 (III k一 2) で表される化合物 またはその塩を用い、 通常のイミノ基 （一 NH_) への保護基 P 2 の導入を行う ことにより、 式（Illk一 3) で表される化合物またはその塩を製造することがで きる。
Figure imgf000092_0001
<工程 IIIk_ 1一 3〉
次に、 く工程 111 k— 1一 2 >で得られた式（IIIk_ 3) で表される化合物ま たはその塩を用い、 反応に関与しない溶媒中、 二酸化マンガン酸化、 酸化クロム (VI) やニクロム酸塩等を用いるクロム酸酸化、 四酢酸鉛酸化、 酸素酸化、 活性 化 DM SO酸化、 デスマ一チン (Dess- Martin) 試薬等に代表される高原子価ヨウ 素酸化、 次亜 酸やその塩等を用いるハロゲン類での酸化反応をお ない、 式（Illk) で表される化合物またはその塩を製造することができる。
Figure imgf000092_0002
く工程 III k— 2— 1 >およびく工程 Illk一 2— 2 >
また、 式（III—1) で表される化合物またはその塩を用いて、 く工程 III k- 1— 2 >とく工程 III k一 1一 1〉の順で、 式（Illk一 4) で表される化合物ま たはその塩を経由して、 式（Ulk— 3) で表される化合物またはその塩を製造す ることも可能である。
Figure imgf000093_0001
<工程 III k一 3— 1 >およびく工程 I Ilk— 3— 2 >
また、 式（Illk一 2) で表される化合物またはその塩を用いて、 く工程 III k — 1— 3>と<工程 III k一 1一 2 >の順で、 式（Illk一 5) で表される化合物 またはその塩を経由して、 式（Illk) で表される化合物またはその塩を製造する ことも可能である。
Figure imgf000093_0002
<工程 Illk— 4 >
市販品もしくは市販品より容易に誘導可能な式（I 11 k _ 6 ) で表される化合物 またはその塩を用いて、 く製造法 1 ><工程 III 一 1一 2〉に準じて、 式（Illk 一 7 ) で表される化合物またはその塩を製造することができる。
H2N一 P2 (mk-5)
Figure imgf000093_0003
(nik-7) く工程 Illk— 4— 2 >
次に、 <工程 I Ilk一 4一 1 >で得られた式（III k_ 7) で表される化合物ま たはその塩と、 市販品もしくは市販品より容易に誘導可能な式（I 11 k一 8 )
Figure imgf000094_0001
(式中における W、 Z、 nの定義は前記と同一であり、 W, は Wに定義された基 から本反応において選択的に のみ置換されることを目的として選択される基 である） で表される化合物またはその塩を用い、 く工程 Illk一 4一 1 >の方法 に準じて縮合反応を行うことにより、 式（Illk) で表される化合物またはその塩 を製造することも可能である。
く工程 II Ik— 5 - 1 >およびく工程 Illk— 5— 2〉
また、 式（Illk一 6) で表される化合物またはその塩を用いて、 く工程 Illk _ 1一 1 >と<工程 Illk— 1一 2 >に準じて、 式（Illk一 9) で表される化合 物またはその塩を経由して、 式（Illk— 3) で表される化合物またはその塩を製 造することも可能である。
Figure imgf000094_0002
く工程 Illk一 5 - 3 >
また、 式（Illk一 9) で表される化合物またはその塩を用いて、 く工程 Illk — 1一 3 >に準じて、 酸化反応を行うことにより、 式（Illk一 7) で表される化 合物またはその塩を製造することも可能である。
また、 一 P2 の代わりに— T一 Qを有する化合物、 例えば式（Illk— 6) で— P2 がー T一 Qである化合物、 または式（Illk一 4) で _P2 が _T一 Qである 化合物を用い、 この別法に準じて式（III) で表される化合物またはその塩を製造 することも可能である。
<製造法 4 >において、 または Ρ2 をそれぞれ最もふさわしい段階で脱保 護し、 次いで Α—Βまたは T— Qに変換することも可能である。 A— Βおよび Τ _ Qへの変換については後述する。
さらにく製造法 4 >に準ずれば、 —が A— B―、 — P2 がー T— Qである 場合、 式 （I一 a) で表される化合物またはその塩は、 式 U _a' )
Figure imgf000095_0001
(各式中における A、 B、 D、 Q、 T、 X、 Y、 1、 m、 n、 l アルキレン鎖 の置換についての定義は前記と同一であり、 rは 1である。 また、 Zはカルボ二 ル基あるいはチォカルポ二ル基を表す） で表される化合物またはその塩を製 造し、 次いで縮合反応を行うことにより製造することも可能である。
以上、 本発明化合物の骨格に関する製造方法の詳細を説明した。
次に、 置換基 D、 A— B、 T— Qの変換について説明する。
置換基 D、 A— B、 T_Qの変換は、 <製造法 1〉、 く製造法 2>、 <製造法 3 >、 く製造法 4 >のいずれの反応段階においても、 もしくは各々の原料化合物 の段階、 あるいはこれらの原料化合物を製造するいずれの反応段階においても実 施可能である。
当業者は、 本発明化合物 （I) の合成にあたり、 最もふさわしい段階で置換基 変換を選択することができる。
参考の為、 以下に置換基 D、 A—B、 T— Qの変換例を示すが、 これらに限定 されるものではない。
例えば、 式 （I— a) で表される化合物またはその塩を用いた場合、 置換基 D の変換は以下の如く行われる。
<工程 D— 1 >
<製造法 1 >で示した方法により用意される式 （Π— a) および式（III— a) で表される化合物またはその塩
Figure imgf000096_0001
(各式中における A、 B、 Q、 T、 X、 n、 アルキレン鎖の置換についての定義 は前記と同一である。 Acはァセチル基を表す） を用い、 <製造法 1 >に準 じて、 式 （I _a_ l) で表される化合物またはその塩を得る。
Figure imgf000097_0001
(式中における A、 B、 Q、 T、 X、 n、 Ac、 アルキレン鎖の置換の定義は前 記と同一である）
<工程 D— 2>
次に、 <工程 D— 1 >で得られた式 （I _a—1) で表される化合物またはそ の塩を用い、 例えば、 メタノール中、 水酸化ナトリウム水溶液を用いて、 室温に て反応させることにより、 式 （I— a_2) で表される化合物またはその塩を得 る c
Figure imgf000097_0002
(式中における A、 B、 Q、 T、 X、 η、 アルキレン鎖の置換についての定義は 前記と同一である）
次に、 側鎖を適当な前駆体 D' から、 例えば D' が— CH2 OH (例えば式 ( I一 a— 2) の化合物） から、 置換基 Dへと変換する代表的な製造法を示す。
1) Dがー CH2 〇Hから変換可能な場合
1-1) Dが— CH2 -OR' (R' は置換されていても良い C 1一 6アルキル 基） の化合物またはその塩の製造 1- 1-1) R' —Wを用いる製造法
D' がー CH2 OHの化合物またはその塩を、 反応に関与しない溶媒、 好まし くは塩ィヒメチレンと水の混合溶媒を用いて、 塩基の存在下、 好ましくは水酸化ナ トリウムを用いて、 4級アンモニゥム塩ゃクラウンエーテルなどの相間移動触媒 存在下あるいは非存在下、 好ましくはベンジリレトリェチルアンモニゥムクロリド 存在下、 — 78°Cから還流温度で、 好ましくは 0°Cで、 式 R' —Wで表わされる 化合物と、 反応が十分進行する時間、 好ましくは 2時間反応をおこない、 Dがー CH2 -OR' の化合物またはその塩へ変換することができる。
1- 1-2) R' —OHを用いる製造法
D' が一 CH2 OHの化合物またはその塩を、 反応に関与しない溶媒中、 トリ フエニルホスフィン、 卜リブチルホスフィン等のリン化合物とァゾジカルボン酸 ジェチル (DEAD) に代表されるァゾジカルボン酸エステル類を用い活性化さ れた式 R' —OHで表される化合物と反応をおこない、 Dがー CH2 -OR' の 化合物またはその塩へ変換することができる。
1-2) Dがー CH2 -O-CO-R" (R" は置換されていても良い C 1— 6 アルキル基） の化合物またはその塩の製造
D' が— CH2 OHの化合物またはその塩を、 反応に関与しない溶媒中、 塩基 の存在下あるいは非存在下、 もしくは酸の存在下あるいは非存在下、 R" -CO 一 Wと反応をおこない、 Dが— CH2 -O-CO-R" の化合物またはその塩へ 変換することができる。
1-3) Dが— CH2 -NR' R" (— NR， 、 R" は、 例えば一 NRS R7 で 示されるアミノ基 （ここで Rr) および R7 は、 同一もしくは異なって、 水素 原子、 C 1— 6アルキル、 C 4一 7シクロアルキル、 C 2 - 6アルケニル、 ある いは R6 と R7 とはそれらが結合している窒素原子と一緒になつて 5〜7員の複 素環を形成するが当該複素環は更に N、 S、 Oから選ばれるヘテロ原子を 1〜2 個含有していてもよく、 R6 および R7 は更に適当な置換基を有していても よい） である） の化合物またはその塩の製造
D' がー CH2 OHの化合物またはその塩を、 反応に関与しない溶媒中、 塩基 の存在下あるいは非存在下、 もしくは酸の存在下あるいは非存在下、 塩化チォニ ル、 メタンスルホニルクロリドあるいは p—トルエンスルホニルクロリド等と反 応を行い、 D' がー CH2 — Wの化合物またはその塩へ変換することができる。 更に、 D' がー CH2 —Wの化合物またはその塩を、 反応に関与しない溶媒中、 銅粉、 酸化銅または鉄粉の存在下あるいは非存在下、 塩基の存在下あるいは非存 在下、 もしくは酸の存在下あるいは非存在下、 HNR' R" のァミン （例えば H NR6 R7 、 NR6 R7 の定義は前記と同一） と反応をおこない、 Dがー CH2 -NR' R" の化合物またはその塩へ変換することができる。 場合によっては、 銅、 パラジウム、 クロムやビスマス等の金属により、 式 D' がー CH2 — Wで表 わされる化合物との錯体を形成し、 活性を高め反応に用いてもよい。
また、 D' が— CH2 〇Hの化合物またはその塩を、 反応に関与しない 溶媒中、 卜リフエニルホスフィン、 トリブチルホスフィン等のリン化合物とァゾ ジカルポン酸ジェチル (DEAD) に代表されるァゾジカルボン酸エステル類を 用いヒドロキシ基を活性化し、 式 NHR' R" で表される化合物と反応をおこな レ、 Dがー CH2 -NR' R" の化合物またはその塩へ変換することができる。 ここで得た Dがー CH2 -NR' R" の化合物またはその塩を、 R" が水素の 場合、 反応に関与しない溶媒中、 塩基の存在下あるいは非存在下、 もしくは酸の 存在下あるいは非存在下、 R" ' -CO-W (Wは前述と同様の定義であ り、 R" ' は置換されていても良い C 1 _ 6アルキル基） と反応をおこない、 D が _CH2 -NR' -CO-R" ' の化合物またはその塩へ変換することができ る。 R" ' —CO— Wを R" ' -S (O) z -W (W、 R" ， 、 zは前述と同様 の定義） に変え反応をおこなうと、 Dが _CH2 — NR' — S (O) 2 — R" ' の化合物またはその塩へ変換することができる。
また、 ここで得た Dが— CH2 -NR' R" の化合物またはその塩を、 R" が 水素の場合、 反応に関与しない溶媒中、 塩基の存在下あるいは非存在下、 もしく は酸の存在下あるいは非存在下、 R" ' -W (R" ' は置換されていても 良い C 1— 6アルキル基) でアルキル化し、 Dが— CH2 -NR' R" ' の化合 物またはその塩へ変換することができる。
また、 ここで得た Dが _CH2 — NR' R" の化合物またはその塩を、 R" が 水素の場合、 反応に関与しない溶媒中、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素化リチウ ムアルミニウム、 水素化ジイソブチルアルミニウム等の還元剤の存在下、 式 Rdl -CO- d2 (Rdi, Rd2は、 同一または異なって、 水素原子、 置換されていて も良い C 1一 6アルキル基、 C 3— 6シクロアルキル基、 N、 〇、 Sから選ばれ るへテロ原子を 1つ以上含む 5〜6員の環状複素環基、 もしくは、 Rdl、 Rd2お よびケトンの炭素原子とで、 N、 〇、 Sから選ばれるヘテロ原子を 1つ以上含ん でいてもよい 5〜 6員の環状基を形成する） で表わされるケトン類もしく はアルデヒド類と還元的ァミノ化反応をおこない、 Dがー CH2 -NR' 一 C H R d , R d 2の化合物またはその塩へ変換することができる。 1-4) Dが— CH〇の化合物またはその塩の製造
D' がー CH2 OHの化合物またはその塩を、 反応に関与しない溶媒中、 二酸 化マンガン酸化、 酸化クロム （VI) やニクロム酸塩等を用いるクロム酸酸化、 四 酢酸鉛酸化、 酸素酸化、 活性化 DMSO酸化、 次亜ハロゲン酸やその塩等を用い るハロゲン類での酸化反応をおこない、 Dが— C H Oの化合物またはその塩へ変 換することができる。
1- 5) Dがー C02 Hの化合物またはその塩の製造
D' が— CH2 OHの化合物またはその塩を、 反応に関与しない溶媒中、 二酸 化マンガン酸化、 酸化クロム （VI) やニクロム酸塩等を用いるクロム酸酸化、 四 酢酸鉛酸化、 酸素酸化、 活性化 DMSO酸化、 次亜ノヽロゲン酸やその塩等を用い るハロゲン類での酸ィヒ反応をおこない、 Dがー C02 Hの化合物またはその塩へ 変換することができる。
また、 Dが _C02 Hの化合物またはその塩は、 .1一 4で合成した Dがー CH Oの化合物またはその塩を二酸化マンガン酸化、 酸化クロム （VI) やニクロム酸 塩等を用いるクロム酸酸化、 四酢酸鉛酸化、 酸素酸化、 活性化 DMSO酸化、 次 亜ハロゲン酸やその塩等を用いるハロゲン類での酸化反応に付す事によっても製 造することができる。
2) Dがー CHOから変換可能な場合
2- 1) Dがー CH (OH) 一 Rd:i (Rd3は前記 D中の R15から選ばれる適当な 基である） の化合物またはその塩の製造
1一 4で合成した Dが一 CHOの化合物またはその塩を、 反応に関与しない溶 媒中、 メチルリチウムやフエニルリチウムなどの求核試薬と反応をおこない、 D がー CH (OH) Rd3の化合物またはその塩へ変換することができる。
ここで得た Dがー CH (OH) Rd3の化合物またはその塩を、 1一 1と同様の 方法で、 Dが _CH (OR' ) Rcnの化合物またはその塩へ、 1—2と同様の方 法で、 Dが _CH (O-CO-R' ) Rd:iの化合物またはその塩へ、 1一 3と同 様の方法で、 Dが _CH (NR' R" ) Rd 3の化合物またはその塩へ変換する 事ができる （NR' R" の定義は前出と同義） 。
さらに、 Dがー CH (OH) Rd3の化合物またはその塩を、 1—4と同様の方 法で、 Dがー CO— Rd4 (Rd,,は例えば R, 5から適宜選ばれるアルキル基で ある） へ変換する事が出来る。 ここで得た Dがー CO— Rd4の化合物またはそ の塩を、 反応に関与しない溶媒中、 式 Ph3 P = CRd5Rd6で表わされるアルキ リデンホスホラン類と反応をおこない、 Dが一 C R d C R d 5 R d sの化合物また はその塩へ変換する事が出来る。 さらに Dが一 CR = CRd5Rd6の化合物また はその塩を、 活性炭一パラジウム等の触媒を用い水素添加する事で、 Dが _CH RcH— CHRcRdsの化合物またはその塩へ変換する事が出来る （Rd5 Rd6は 例えば C 1-6のアルキル基である） 。 .
2-2) Dが— CH=CRd5Rd6の化合物またはその塩の製造
1一 4で合成した Dが— CHOの化合物またはその塩を、 反応に関与しない溶 媒中、 式 Ph:, P = CRd5Rdeで表わされるアルキリデンホスホラン類と反応を おこない、 Dがー CH= C Rd5 Rd6の化合物またはその塩へ変換する事が 出来る。
ここで得た Dがー C H = C R d 5 R d 6の化合物またはその塩を、 反応に関与しな い溶媒中、 活性炭一パラジウム等の触媒を用い水素添加する事で、 Dが— CH2 _ C H R d 5 R d 6の化合物またはその塩へ変換する事が出来る。
2- 3) Dが _CH— NR， R" の化合物またはその塩の製造
1一 4で合成した Dが— CHOの化合物またはその塩を、 反応に関与しない溶 媒中、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素化リチウムアルミニウム、 水素化ジイソブ チルアルミニウム等の還元剤の存在下、 前出の式 HNR' R" で表わされる ァミン類と還元的ァミノ化反応をおこない、 Dがー CH— NR' R" の化合物ま たはその塩へ変換することができる。
3) Dがー C02 Hから変換可能な場合
3- 1) Dがー C〇2 R' の化合物またはその塩の製造
1一 5で合成した Dが—CO 2 Hの化合物またはその塩を、 反応に関与しない 溶媒中、 カルポジイミダゾールなどの縮合剤の存在下あるいは非存在下、 R' — OH (R' は置換されていても良い C 1一 6アルキル基） と反応をおこない、 D が— C〇2 R' の化合物またはその塩へ変換する事が出来る。 また、 Dがー C02 Hの化合物またはその塩を、 塩化チォニル等を用いて Dが一 COC 1へと 変換後、 R' — OHと反応をおこない、 Dがー C02 R' の化合物またはその塩 へ変換することもできる。
3-2) Dが一 CO— NR' R" (NR' R" の定義は前出と同義） の化合物ま たはその塩の製造 .
1— 5で合成した Dが— C〇2 Hの化合物またはその塩を、 反応に関与しない 溶媒中、 カルポジイミダゾールなどの縮合剤の存在下あるいは非存在下、 NHR' R" (前出） と反応をおこない、 Dが一 CO— NR' R" の化合物また はその塩へ変換する事が出来る。 ここで得た Dがー CO— NR' R" の化合物ま たはその塩を、 水素化リチウムアルミニウム、 水素化ジィソブチルアルミニウム 等の還元剤と反応をおこない、 Dが—CHOの化合物またはその塩へ変換する事 が出来る。 また、 ここで得た Dがー CO— NR' R" の化合物またはその塩を、 水素化リチウムアルミニウム、 水素化ジイソブチルアルミニウム等の還元剤と反 応をおこない、 Dが一 CH2 — NR' R" の化合物またはその塩へ変換する事が 出来る。
3-3) Dが— CO— Rの化合物またはその塩の製造
1一 5で合成した Dが— C〇2 Hの化合物またはその塩を、 反応に関与しない 溶媒中、 メチルリチウムやフエニルリチウムなどの求核試薬と、 反応をおこ ない、 Dが— CO— Rの化合物またはその塩へ変換することができる。 求核試薬 との反応は、 3— 1で得た Dが— C02 R' の化合物またはその塩、 もしくは 3 一 2で得た Dが— CO— NR' R" の化合物またはその塩を用いておこなうこと もできる。
次に、 置換基 A_B, T_Qの変換例を以下に示す。
なお、 製造方法のほとんどは、 先に記載した置換基 Dの変換における製造過程 に含まれるものである。
例えば、 置換基 Bもしくは Tが、 カルポニル基の場合は、 上記 1—2に記載の 方法に従い、 A— CO— Wあるいは Q— CO— Wと反応に関与しない溶媒中、 塩 基の存在下あるいは非存在下、 もしくは酸の存在下あるいは非存在下反応を行う 力、、 3— 2に記載された A— C〇2 H、 あるいは Q— C〇2 Hを用いた縮合反応 で導くことが可能である。
置換基 Bもしくは T力、 一 S (0) , 一の場合は、 上記 1—2に記載の方法に 従い、 A— S (O) z _Wあるいは Q— S (〇） z 一 Wと反応に関与しない溶媒 中、 塩基の存在下あるいは非存在下、 もしくは酸の存在下あるいは非存在下反応 を行うことにより導くことが可能である。
また、 置換基 Bもしくは Tが置換されていても良い C 1—2のアルキレン基の 場合には、 上記 1— 3に示した方法に従い、 対応するアルコール体のヒドロキシ 部分を脱離基に変換した後に求核置換反応を用いるか、 対応するアルデヒド体を 上記 2— 3に示した還元的ァミノ化反応を用いる力 あるいは先に示した力ルポ ニルを介した結合を還元することにより、 導くことが可能である。
さらに置換基 Bが単結合の場合は、 A _Wを用いて上記 1一 3に示した金属を 用いたカップリング反応を行うかあるいは、 D M F、 2—エトキシエタノール、 エタノール、 水等の極性溶媒中、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルアミ ン等の有機塩基あるいは、 炭酸カリウム、 水酸化ナトリウム等の無機塩基と溶媒 還流温度あるいは、 封管中加熱することにより導くことが可能である。
なお、 以上のく製造法 1 >、 <製造法 2 >、 <製造法 3 >あるいは <製 造法 4 >の合成化合物中に置換基としてヒドロキシ基、 アミノ基、 力ルポキシル 基、 チオール基等の反応性基がある場合には、 各反応工程においてこれらの基を 適宜保護し、 適当な段階で当該保護基を除去することもできる。 こうした保護基 の導入 ·除去の方法は、 保護される基あるいは保護基のタイプにより適宜行われ るが、 例えば [プロテクティブ グループス イン オーガニック シン セシス （Pro t ec t ive Groups in Organi c Syn thes i s) 第 2版、 1 9 9 1年、 ジョン ゥイリ一 アンド サンズ] の総説に記載の方法により行うことができ る。 0 4
また、 本発明化合物には、 Xがメチン炭素である場合あるいは置換基 Dが存在 する場合には、 幾何異性体、 互変異性体あるいは光学異性体等の各種の立体異性 体が存在しうる。 これらの個々の異性体およびこれらの混合物のいずれも本発明 の範囲に含まれる。 かかる立体異性体の単離、 精製は、 通常の分離精製操作、 例 えば再結晶あるいは各種クロマトグラフィー等の操作により為し得る。 また、 不 斉合成等を通じてこれらの異性体を個別に製造することもできる。
本発明の化合物は、 強力なコレステロール生合成阻害作用を有している。 すな わち本発明の組成物は、 強力なコレステロール生合成阻害剤であり、 経口投与可 能な生合成阻害剤である。
本発明の化合物は強力: 'ゼ阻害活性を有して いる。 すなわち、 本発明の組成物は強力) '—ゼ阻害剤 であり、 より詳しくは、 特異性の高いォ: 'ーゼ阻害剤であ る。
また、 本発明の化合物は、 経口投与可 ΐ '—ゼ阻害 剤である。 本発明の化合物は、 経口投与による消化管からの吸収性に優れ、 吸収 に伴う活性減弱がなく、 良好な吸収、 分布、 代謝、 排泄等の特性を有する。 した がって経口投与剤としての利用価値も高い。
本発明の化合物を含有する組成物は、 ォ: 'ーゼ阻害剤が 有効な疾患の予防及び/または治療剤である。 また、 本発明の化合物を含有する 組成物は、 コレステロール生合成阻害剤であり、 コレステロール生合成阻害剤の 有効な疾患の予防及び Ζまたは治療剤である。 即ち、 これらの剤は、 高コレステ ロール血症および高脂血症の予防及び Ζまたは治療に有効であり、 さらに高コレ ステロール血症および高脂血症によって引き起こされる疾病の予防及び /または 治療に有効である。 具体的な疾患名としては、 心筋梗塞、 狭心症、 人工血管の術 後、 人工弁置換後の血栓形成症、 冠動脈バイパス術後における再閉塞および再狭 窄、 P T C Aまたは P T C A術後における再閉塞および再狭窄等の虚血性心疾患 における疾病、 脳梗塞、 脳出血等の脳血管障害における疾病、 大動脈瘤、 末梢動 脈閉塞症等の大動脈や末梢動脈の内腔狭窄における疾病、 腎硬化症等の腎動脈硬 化における疾病、 視神経萎縮、 水頭症等の硬化した脳動脈の機械的圧迫による疾 病が挙げられる。 またとりわけ、 高コレステロール血症および高脂血症の予防及 び Zまたは治療に有効であり、 さらに高コレステロール血症および高脂血症 によって引き起こされる狭心症、 心筋梗塞、 P T C A術後における再閉塞および 再狭窄等の虚血性心疾患および脳梗塞、 脳出血等の脳血管障害における疾病の予 防に使用される。
これらの治療は長期に渡り行われる。 本発明の剤は、 経口投与が可能であり、 副作用が無く、 長期間安心して使えるものである。
本発明の化合物を有効成分として含有する組成物は、 動物用薬としても有効で あり、 利用価値が高い。
次に、 本発明をさらに詳細に説明するために実施例を挙げるが、 本発明はこれ らに限定されるものではない。
本発明化合物の優れたコレステロール生合成阻害作用および血清コレステ ロール低下作用は、 以下に示す試験により確認される。 '
1 ) コレステロール生合成阻害活性の測定 （in vi t ro)
マウス繊維芽細胞培養細胞株である L929細胞を一定期間培養した後、 培地を吸 引除去し、 被検薬物を含む培地を添加した。 更に [ 1—" C] 酢酸を添加し培養 した。 培養終了後、 培地を吸引除去しリン酸緩衝食塩水で洗浄後、 リン酸緩衝食 塩水/ Tryps in- EDTA溶液、 1 5 %水酸化カリウム/メタノール溶液を順に加え細 胞を溶解した。 細胞溶解液から得たステロール画分の放射能活性を指標としてコ レステロール生合成活性を測定した。 なお、 コレステロール生合成阻害活性は被 検薬物非存在下におけるコレステロール生合成活性を 1 0 0 %として算出した。 本発明の代表化合物は、 上記方法によりコレステロール生合成阻害活性を測定す ると、 強力な阻害活性を有するものである。 具体例を表 1に示した。
表 1
Figure imgf000108_0001
2 ) ォ: '—ゼ阻害作用の測定
ォ： 'ーゼ粗酵素標品は、 特開平 1一 2 1 3 2 8 8号公報 記載の方法に準じ、 ラット肝臓を緩衝液中にてホモゲナイズし、 さらに遠心を繰 り返すことにより肝ミクロソ一ムを調製し、 ォキシドスクヮレンシクラ一ゼ粗酵 素標品とした。 ォキシドスクヮレンシクラーゼ活性は、 W0 9 7 / 0 6 8 0 2記 載の方法に準じて、 ォキシドスクヮレンシクラ一ゼ粗酵素標品に被検薬物および 放射ラベルした 2， 3 _ォキシドスクワレンを添加し、 インキュベート後生成し たラノステロールを分離して、 放射活性の測定を実施することにより算出する。 ォキシドスクヮレンシクラ—ゼ阻害活性はラノステロールの生成を 5 0 %阻害す る濃度 （I c 5。） として算出する。
なお、 当該阻害活性は、 特開平 9一 1 1 8 6 8 1号公報記載の方法により、 非 放射ラベルの 2， 3—ォキシドスクワレンを用いて生成したラノステロ一ルをガ スクロマトグラフ 質量分析手法により算出することも出来る。
本発明の化合物は、 上記方法によりォキシドスクワレンシクラーゼ阻害活性を 測定すると I C 5。値で I mM以上の強度を示す。 そして、 本発明の代表化合 物は、 I〇5。値で0 . 1 n M〜l 0 // Mの強度のォキシドスクヮレンシクラーゼ 阻害活性を示す。
3 ) 血清コレステロール低下作用— 1
ラットに Tr i tonWR- 1339溶液を尾静脈より投与した後、 被検薬物を経口投与し た。 被検薬物投与後は絶食とした。 Tr i ton WR- 1339溶液投与から 2 4時間後に眼 窩静脈叢から採血を行い、 血清を採取した。 採取した血清中の総コレステロール を測定した。 なお、 血清コレステロール低下作用は被検薬物非投与群の血清コレ ステロール値を 1 0 0 %として算出した。 上記方法により本発明の代表化合物の 血清コレステロール低下作用を検討したところ、 強力な低下作用を有していた。 具体例を表 2に示した。 0 8
表 2
Figure imgf000110_0001
4 ) 血清コレステロール低下作用一 2
モルモットに被検薬物を 1 4日間連続経口投与した。 1 4日目に眼窩静脈叢か ら採血し、 血清を採取した。 採取した血清中の総コレステロールを測定した。 な お、 血清コレステロール低下作用は被検薬物非投与群の血清コレステロール値を 1 0 0 %として算出した。 上記方法により本発明の代表化合物の血清コレステロ —ル低下作用を検討したところ、 強力な低下作用を有していた。 具体例を表 3に 示した。
表 3 実施例化合物 投与量 阻害率 実施例 7 5 3 O m g/ k g 2 9 % なお、 以上の i n vivo の試験において、 安全性面での異常は観察されな かった。
本発明の医薬組成物は、 少なくとも 1つ以上の一般式 （ I ) (式の定義は前記 に同じ） で示される化合物またはその塩を有効成分として含有していればよく、 薬学的に許容される担体を含有していることができる。 一般式 （I ) の化合物の 好ましい例は、 前記と同じである。
以上のように本発明の化合物は優れたコレステロール生合成阻害作用および血 清コレステロール低下作用を示す。
さらに本発明の化合物は、 経口吸収性に優れ、 適当な作用持続性があり、 そし て安全性も高い。
本発明化合物は、 また、 先述の予防 ·治療対象の疾病に対して、 単独で投与さ れるかあるいは他の薬理活性成分と併用されることもできる。 かかる薬理活性成 分とは、 例えば公知のコレステロール生合成抑制剤あるいは血清脂質低下剤、 例 えば公知の HMG- CoA還元酵素阻害剤 （例えばシンバス夕チンゃプラバス夕 チン） 、 あるいは陰イオン交換樹脂製剤 （例えばコレスチラミン） 、 プロ ブコール、 フイブレート系薬剤 （例えばクロフイブレート） 、 ニコチン酸系薬剤
(例えばニコモールやニセリトール） 、 ィコサペント酸ェチルなどが挙げら れる。 ここで併用とは、 本発明化合物と当該薬理活性成分とをともに含む合剤を 投与する他、 本発明化合物と当該薬理活性成分とがそれぞれ別個の製剤として一 時期にもしくは時間をずらして投与される場合をも含み、 患者の血中において同 時に存在する限りにおいて投与の形態は問われない。
ここで、 本発明の実施例化合物の中には、 極めて強力な F X a阻害活性を持つ ものが存在する。 すなわち、 本発明の組成物においては、 極めて強力な F X a阻 害剤たりうるものが含まれる。 当該組成物は、 F X a阻害剤が有効な疾患の予防 及び/または治療剤である。 また、 当該組成物は、 抗凝固剤であり、 抗凝固剤の 有効な疾患の予防及び Zまたは治療剤である。
即ち、 当該組成物は、 血栓または塞栓によって引き起こされる疾病の予防 及び Zまたは治療に有効であり、 具体的な疾患名としては、 脳血栓、 脳梗塞、 脳 塞栓、 一過性脳虚血発作 （T I A) 、 くも膜下出血後の脳血管れん縮等の虚血性 脳血管障害における疾病、 アルツハイマー病、 脳血管性痴呆、 無症候性脳血管障 害、 急性及び慢性心筋梗塞、 心筋梗塞後後遺症、 不安定狭心症、 狭心症、 冠動脈 血栓溶解等の虚血性心疾患における疾病、 人工血管の術後 ·人工弁置換後の血栓 形成症、 冠動脈バイパス術後における再閉塞及び再狭窄、 P T C Aまたは P T C A術後或いはステント留置後における再閉塞及び再狭窄、 肺梗塞、 肺血栓 ·肺塞 栓、 肺血管障害を伴う疾病 （たとえば薬剤惹起性肺炎） 、 急性呼吸促迫症候群 （ A R D S ) 、 急性腎炎、 急性進行性腎炎、 慢性腎炎 （たとえば糖尿病性腎症、 慢匕匕 性糸球体腎炎、 I g A腎症） 、 さらに急性動脈閉塞症、 閉塞性血栓性血管炎、 （ バージャ一病） 、 閉塞性動脈硬化症、 末梢動脈閉塞症、 末梢静脈閉塞症、 深部静 脈血栓症、 血栓性静脈炎、 汎発性血管内凝固症候群 （D I C) 、 ショック又は D I Cの進行によって生じる各種臓器不全、 血栓性微小血管症 （TMA) 、 全身性 炎症反応症候群 （S I R S ) 、 血栓性血小板減少性紫斑病、 溶血性尿毒症候群 （ HU S ) 、 体外循環時の血栓形成症等の各種血管障害における疾病、 大手術時の 血小板減少、 動 i¾硬化、 癌転移、 移植時の拒絶反応、 移植時の臓器保護又は機肯 改善が挙げられる。 或いは、 糖尿病に伴う血管内皮細胞障害の予防、 移植もしく は活性化プロテイン C (A P C ) レジスタンスに伴う凝固亢進状態、 或いは また、 血管疾患、 術後外傷、 並びに肥満、 妊娠、 経口避妊薬の使用、 持続性運動 抑制、 へパリン起因性血小板減少症、 膠原病 （たとえば抗リン脂質抗体症候群、 多発動脈炎、 全身性エリテマ卜一デス） 、 ベーチェット病、 虚血再灌流障害、 も しくは癌等に付随した過剰な血液凝固、 また妊娠中毒症などが挙げられる。 またとりわけ、 心房細動 ·人工弁あるいは心臓弁膜症に伴う塞栓、 好ましくは 脳塞栓症発症の予防に、 一過性脳虚血発作とくに再発予防剤に、 深部静脈血栓症 にあるいは D I Cの予防 ·治療に使用されうる。
これらの疾患に対し、 先述した当該組成物は、 医薬として用いる場合、 特に予 防的投与が推奨され特に重要である。 本剤は直接の血栓溶解剤ではないし、 直接 の血小板凝集抑制剤でもない。 すなわち、 血栓傾向の患者あるいは、 血栓 '塞栓 症の危険因子 (リスクファクタ一) を有する患者に対して、 血栓 ·塞栓の予防的 投与が好ましい。 特に、 心房細動 ·人工弁あるいは心臓弁膜症の患者はその病変 部 ·移植部で血栓ができ易く、 それが引き金となり脳梗塞を屡々誘発し、 致死的 な発作となることも少なくない。 このような患者の誘発される血栓 '塞栓、 特に 好ましくは脳塞栓症発症の予防に極めて有用な薬剤となりうる。
これらの治療は長期に渡り行われる。 本剤は、 経口投与が可能であり、 ヮーファリン等の従来の経口血液凝固阻害薬に見られた出血等の副作用が 少なく、 頻繁なモニタリングの必要もなく、 長期間安心して使えるもので ある。
さらに換言すれば、 上記当該組成物は、 心房細動 ·人工弁あるいは心臓弁膜症 に伴う塞栓予防及び Zまたは治療剤である。 好ましくはこれらの疾患に伴う脳塞 栓症発症の予防剤でる。 一過性脳虚血発作予防及び/または治療剤である。 とく に再発予防剤である。 そして、 深部静脈血栓症或いは D I Cの予防及び Zまたは 治療剤である。
また、 本発明化合物の中には Dの置換基により薬物の吸収、 分泌の経過を通じ て容易に代謝を受けるものがある。 そしてこれらの代謝物のうち本発明の化合物 式 （I) に含まれるものも存在し、 強力な FXa阻害活性を有し薬理学的/薬物 動態学的にきわめて興味深い知見を与えるものもある。
上記当該組成物は、 動物用薬としても有効であり、 利用価値が高い。 また、 血 液凝固の各種機能測定における、 或いは実験室における試薬としても使用し 得る。
更に、 上記当該組成物は、 その強力な FX a阻害作用により、 インフルエンザ ウィルスの増殖阻害活性に基づくインフルエンザウイルスの感染予防 ·治療剤、 歯周病の予防 ·治療剤としても可能である。
本発明化合物の F X a阻害活性は、 以下に示す試験により確認される。
1) 酵素阻害作用の測定
a) ヒト FX a阻害作用の測定
in vitroにおける FX a阻害活性はケトナーら （ジャーナルォブバイオロジカ ルケミストリー、 265巻、 18289〜 18297頁、 1990年） の方法に 準じて測定される。 すなわち、 ヒト FX a (ェンザィムリサ一チ社 （Enzyme Res earch Laboratories, Inc.) 製、 0· 019 UZm 1 ) をジメチルスルホォキシ ド （DM SO) にて種々の濃度に希釈した検体および合成基質 S— 2222 (Ch romogenix AB、 0. 4mM) と混合し Tr i s—塩酸緩衝液 （pH7. 5) で 37 にてインキュべ一卜する。 検体の FX a阻害活性は 40 5 nmの吸光度を 連続的に観察し、 初速度を検体非存在下における初速度と比較することにより算 出される。
なお、 検体の FX a阻害活性は通常 I C5。値として表記される。 本発明実施例 化合物の強力な FX a阻害活性の具体例を表 A 1に示した。 表 A1
Figure imgf000115_0001
2) 抗凝固活性の測定 (in vitro)
内因系凝固時間の測定
活性化部分トロンポプラスチン時間 （APTT) を種々の濃度に希釈した検体 存在下において測定する。 すなわち、 DMSOにて種々の濃度に希釈した検体と ヒト血漿および APTT試薬を混合し、 37°Cにて 2分間インキュベートし た後、 塩化カルシウム （25mM) を添加し凝固時間を測定する。 なお、 検体の 抗凝固活性は検体非存在下における凝固時間を 2倍に延長するのに必要な濃度で 記載する。 本発明実施例化合物の良好な APTT時間の延長作用の具体例を 表 A 2に示す。
表 A2
Figure imgf000116_0001
3) 抗凝固活性の特性 （ex vivo )
a) ラットを用いた ex vivo での凝固時間測定試験 （静脈内投与）
12時間以上絶食した雄性ウィスターラット（200 g〜300 g、 SLC社） に対し、 生理食塩水 （または 10 % D M S〇溶液） にて溶解した薬剤 3〜 30 m g/k gを大腿静脈より単回投与し、 経時的に採血 （3. 8%クェン酸ナトリウ ム 1Z10容） し、 3000 r pml 0分の遠心分離により血漿を分離する。 こ の血漿を用いて以下の方法に従い外因系凝固時間 （PT) の測定を行う。 上記血漿 50 1を 37°Cにて 3分間インキュベートした後、 トロンポプラス チン溶液 100 1を添加することにより凝固反応を開始し、 凝固時間を測定す る。 本発明化合物には静脈内投与において酵素阻害に応じた極めて良好な P T時 間の延長作用を認めるものが含まれる。
b) ラットを用いた ex vivo での凝固時間測定法 （経口投与）
上記 a) の試験で大腿静脈の単回投与の代わりに経口ゾンデを用いて強制経口 投与し、 経時的に 3. 8%クェン酸ナトリウム 1Z10容にて一定容採血し、 上 記 a) の試験と同様に外因系凝固時間および内因系凝固時間を測定する。 本発明 化合物には 10〜10 Omg/kgで経口投与においても凝固時間の延長作用を 認めるものが含まれる。
なお、 以上のラットの ex vivo の試験において、 安全性面での異常は観察され ない。
上記の組成物は、 本発明化合物のうち少なくとも一つの強力な FX a阻害作用 を有する化合物又はその塩を有効成分として含有していればよく、 薬学的に許容 される担体を含有していることができる。 かかる組成物の製剤は、 先述のく製剤 の実施例〉が適用される。
これら FX a阻害活性を有する化合物は、 また、 先述の予防 ·治療対象の疾病 に対して、 単独で投与されるかあるいは他の薬理活性成分と併用されることもで きる。 かかる薬理活性成分とは、 例えば公知の血液溶解剤 （例えば、 組織プラス ミノーゲンァクチべ一夕一 （t PA) ならびにそれらの誘導体 （改変体あるいは いわゆる第二世代といわれるものも含む） 、 ゥロキナーゼ、 ストレブトキ ナーゼ） 、 あるいは公知の抗凝固剤 （例えばヮ一フアリン、 へパリン、 トロンポ モジュリン等） 、 公知の血小板凝集抑制剤 （例えばアスピリン、 トロンポキサン アンタゴニスト、 トロンポキサン合成阻害剤、 GPIIb/III a阻害剤） 、 公知 の高脂血症治療剤 （例えばクロフイブラート系薬物、 HMG— CoA阻害剤、 E PA-E) 或いは公知の抗高血圧剤 （例えば二フエジピンやジルチアゼム等） な どが挙げられる。 併用については、 先述同様、 合剤を投与する他、 それぞれ別個 の製剤として一時期にもしくは時間をずらして投与される場合をも含み、 患者の 血中において同時に存在する限りにおいて投与の形態は問われない。
以上の本発明化合物に関する F X a阻害作用についての説明は、 本発明の態様 [1-17] を形成する。
なお、 本発明の態様 [1— 18] として、 本発明化合物のうち、 好ましい FX a阻害作用を有するものとして、
1, 4 _ジァザ一 4一 (6—クロ口べンゾ [b] チォフェン一 2—ィルスルホ ニル） 一 7—ォキサ一 1 ' 一 （4—ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' ーピペリジン] - 2—オン、
1， 4 _ジァザ _ 4一 [2— (5—クロロチォフェン一 2一^ rル) ェテンスル ホニル] 一 7—ォキサ一 1 ' 一 (4 _ピリジル) スピロ [ピシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4， ーピペリジン] 一 2—オン、
1， 4一ジァザ一 4一 (5—クロ口べンゾ [b] フラン一 2—^ Tルスルホ ニル） 一 7—ォキサ一 1 ' 一 （4—ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン— 8, 4' ーピペリジン] 一 2—オン、
1, 4ージァザ— 4一 （ベンゾ [b] チォフェン一 2—ィルスルホニル) 一 7 一ォキサ一 1 ' ― ( 4一ピリジル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン —8， 4' —ピペリジン] —2—オン、
1， 4—ジァザ一 4— (6—クロ口べンゾ [b] フランー 2—ィルスルホ ニル） 一 7—ォキサ一 1' 一 （4一ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 03 ノナン一 ， 4' ーピペリジン] 一 2—オン、
1， 4ージァザ— 4一 (5—クロ口べンゾ [b] チォフェン一 2一^ Γルスルホ ニル） _ 7—ォキサ一 1' 一 （4一ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4， ーピペリジン] — 2 -オン、
1， 4—ジァザ一 4一 (6—クロロー 5—フルォロベンゾ [b] チォフェン一 2—ィルスルホニル） 一7—ォキサ一 1 ' 一 （4一ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' ーピペリジン] —2—オン、
1， 4一ジァザ一4— (5—クロ口一 3—メチルベンゾ [b] チォフェン一 2 一^ Γルスルホニル） 一 7一才キサ— 1， ― ( 4一ピリジル) スピロ [ビシクロ [ 4. 3. 0] ノナン一 8, 4' —ピペリジン] 一 2—オン、
1， 4—ジァザ一 4— (5—ブロモベンゾ [b] フラン一 2—ィルスルホ ニル） 一 7一ォキサ一 1 ' 一 (4—ピリジル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン _ 8, 4， ーピペリジン] 一 2—オン、
1, 4一ジァザ一4— (5—フルォロベンゾ [b] チォフェン— 2—ィルスル ホニル） 一 7—ォキサ一 1 ' 一 （4一ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' —ピペリジン] 一 2—オン、
1, 4一ジァザ一 4— (2—クロ口キノリン一 6—ィルスルホニル） —7—才 キサ一 1， ― ( 4—ピリジル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0 ] ノナン一 8， 4' ーピペリジン] 一 2—オン、 1, 4—ジァザ— 4 - (ィンドール一 2—ィルスルホニル) 一 7一ォキサ - 1 ' ― (4—ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' — ピぺリジン] - 2一オン、
1， 4—ジァザ _4一 （5—ェチニルペンゾ [b] フラン— 2—ィルスルホニ ル） 一 7—ォキサ一 ― (4一ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノ ナン一 8， 4' —ピペリジン] 一 2—オン、
1, 4—ジァザ一 4一 （7—クロ口— 2H—べンゾピラン一 3—スルホニル） - 7一ォキサ一 1 ' - ( 4—ピリジル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン -8, 4' ーピペリジン] —2—オン、
1， 4一ジァザ一 4— (2H—ベンゾピラン— 3—スルホニル） 一 7—ォキサ 一 1， 一 （4—ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4， 一 ピぺリジン] 一 2—オン、
1, 4一ジァザ一 4一 (6—クロ口べンゾ [b] チォフェン一 2—ィルスルホ ニル） 一6— （メトキシメチル） 一 7 _ォキサ一 1 ' - (4一ピリジル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4， 一ピペリジン] —2—オン、
1, 4 _ジァザ _ 4一 [2— （5—クロロチォフェン一 2—ィル） ェテンスル ホニル] -6- (メトキシメチル) 一 7—ォキサ一 1 ' - (4 _ピリジル) スピ 口 [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4， 一ピペリジン] —2—オン、
1, 4_ジァザ一4— (5—クロ口べンゾ [b] フラン一 2—ィルスルホ ニル） 一 6_ (メトキシメチル） 一 7—ォキサ— 1 ' 一 （4一ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン _ 8， 4' ーピペリジン] —2—オン、
1， 4—ジァザ一4— (2—クロ口キノリン _ 6—ィルスルホニル） 一 6— （ メトキシメチル) 一 7一ォキサ一 1 ' 一 (4—ピリジル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン _ 8， 4， ーピペリジン] —2—オン、
1， 4—ジァザ— 4一 (7—クロ口一 2H—べンゾピラン一 3—スルホニル) -6- (メトキシメチル） 一 7—ォキサ一 1' 一 （4一ピリジル） スピロ [ピシ クロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' ーピペリジン] 一 2—オン、
1, 4， 7—卜リァザ— 4― (6—クロロナフタレン一 2—ィルスルホニル） - 1 ' - (4一ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' - ピぺリジン] —2—オン、
1, 4, 7—トリアザ一4— (6—クロ口べンゾ [b] チォフェン一 2—ィル スルホニル） — 1， — (4一ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン —8, 4' —ピペリジン] 一 2—オン、
1 , 4, 7—トリァザー 4一 [2 - ( 5—クロロチォフェン一 2—ィル) ェテンスルホニル] —1' _ (4—ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン _8， 4' ーピペリジン] —2 -オン、
1, 4, 7—トリァザ一 4— (5—クロ口べンゾ [b] フラン一 2—ィルスル ホニル） _ 1， — (4—ピリジル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン -8, 4' ーピペリジン] 一 2—オン、
1, 4, 7—トリアザ _4一 （6—クロロナフタレン一 2—ィルスルホニル） 一 7—メチルー 1 ' 一 （4一ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン —8, 4 ' ーピペリジン] ― 2一オン、
1， 4， 7—トリァザー 4— (6—クロ口べンゾ [b] チォフェン一 2—ィル スルホニル） 一 7—メチル一 1 ' 一 （4一ピリジル） スピロ [ビシクロ [ 4. 3. 0] ノナン— 8, 4 ' —ピペリジン] 一 2—オン、
1， 4， 7—トリアザ _4一 [2 - (5—クロロチォフェン一 2—ィル） ェテンスルホニル] 一 7—メチルー 1 ' 一 (4 _ピリジル) スピロ [ビシクロ [ 4. 3. 0] ノナン一 8， 4' ーピペリジン] 一 2_オン、
1， 4, 7—トリアザ _4一 （5—クロ口べンゾ [b] フラン一 2—ィルスル ホニル） 一 7—メチル一 1 ' 一 (4—ピリジル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' ーピペリジン] 一 2—オン、
1， 4, 7—トリァザ一 4— (6—クロ口べンゾ [b] チォフェン一 2—ィル スルホニル） 一 6— (メトキシメチル) ― 1 ' 一 （4—ピリジル） スピロ [ビシ クロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' ーピペリジン] —2—オン、
1, 4， 7—トリァザー 4 - [2 - (5—クロロチォフェン一 2—ィル） ェテンスルホニル] —6— (メトキシメチル） 一 1' — (4一ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4， ーピペリジン] —2—オン、
1, 4, 7—卜リァザー 4― (5—クロ口べンゾ [b] フラン一 2—イリレスル ホニル） 一 6— （メトキシメチル） 一 1 ' — (4一ピリジル) スピロ [ピシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' ーピペリジン] 一 2—オン、
1， 4, 7—トリァザー4_ (6—クロ口べンゾ [b] チォフェン一 2—ィル スルホニル） 一 6— (メトキシメチル) 一 7—メチルー 1 ' ― (4一ピリジル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' ーピペリジン] 一 2—オン、
1， 4, 7—トリアザ— 4一 12 - (5—ク £3ロチォフェン一 2—ィル） ェテンスルホニル] —6— (メトキシメチル) 一 7—メチルー 1 ' 一 （4一ピリ ジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' ーピペリジン] 一 2— オン、
1, 4, 7—トリアザ一4— (5—クロ口べンゾ [b] フラン一 2 - ホニル） -6- (メトキシメチル) 一 7—メチルー 1， ― (4一ピリジル) スピ 口 [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' —ピペリジン] 一 2—オン、 およ び
1, 4, 7—トリァザ一 4一 （6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィルスルホニル) 一 6—メ トキシメチルー 1 ' 一 (4 _ピリジル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' —ピペリジン] _2_オン、
或いはこれらの （+ ) もしくは （一） 光学異性体、 およびそれらの製薬学的に 許容される塩 （例えばメタンスルホン酸塩 （モノ塩もしくはジ塩） ) が挙げられ る。
本発明化合物ならびにその製薬学的に許容される塩の一種または 2種以上を有 効成分として含有する医薬組成物は、 通常用いられる製剤用の担体ゃ賦形剤、 そ の他の添加剤を用いて、 カプセル剤、 丸剤、 錠剤、 顆粒剤、 細粒剤、 散剤の他、 懸濁剤、 乳剤、 リモナ一デ剤、 エリキシル剤、 シロップ剤等の内用液剤、 注 射剤、 経鼻吸収剤、 坐剤、 軟膏、 貼付剤等に調製され、 人間その他の動物に対し て経口的または非経口的に投与される。
本発明化合物のヒ卜に対する臨床投与量は適用される患者の症状、 体重、 年齢 や性別等を考慮して適宜決定されるが、 通常成人 1日当たり経口で 0. lmg〜 1000mg、 好ましくは lmg〜l 0 Omgであり、 これを 1回あるいは数回 に分けて投与する。 投与量は種々の条件で変動するので、 上記投与量範囲より少 ない量で十分な場合もある。 本発明による経口投与のための固体組成物としては、 カプセル剤、 丸剤、 錠剤、 散剤、 顆粒剤等が用いられる。 このような固体組成物においては、 一つま たはそれ以上の活性物質が、 少なくとも一つの不活性な担体と組み合わせてつく られる。 より詳細には、 陚形剤 （例えば乳糖、 白糖、 マンニ卜一ル、 ブドウ糖、 ヒドロキシプロピルセルロース、 微結晶セルロース、 メタケイ酸） 、 結合剤 （例 えば結晶セルロース、 糖類、 デキストリン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース、 ポリビニルピロリドン、 マクロゴール) 、 滑沢剤 （例えば、 ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシウム、 夕 ルク） 、 崩壊剤 （例えばトウモロコシデンプン、 カルボキシメチルセルロース、 繊維素グリコール酸カルシウム） 、 安定化剤 （例えばラクトース等の糖アルコ一 ルゃ糖） 、 可溶化ないしは溶解補助剤 （例えばコレステロール、 トリエタノール ァミン、 グルタミン酸、 ァスパラギン酸） 、 着色剤、 香味剤、 防腐剤、 等張 化剤、 分散剤、 酸化防止剤 （例えばァスコルビン酸、 プチルヒドロキシァニソー ル） 、 緩衝剤、 保存剤 （例えばパラベン、 ベンジルアルコール） を含みうる。 な お、 錠剤、 丸剤、 顆粒剤等は、 必要によりショ糖、 ゼラチン、 ヒドロキシプロピ ルメチルセル口一スフ夕レートなどの胃溶性あるいは腸溶性のフィルムコー ティングを施してもよい。
非経口投与のための注射剤としては、 無菌の水性または非水性の溶解剤、 懸濁 剤、 乳濁剤を包含する。 水性の溶液剤、 懸濁剤の担体としては、 例えば注射用蒸 留水、 生理食塩水が含まれる。 非水溶性の溶液剤、 懸濁剤の担体としては、 プロ ピレングリコール、 ポリエチレングリコール、 ォリーブ油のような植物油、 ェチ ルアルコールのようなアルコール類、 ポリソルべ一ト 8 0 (TM) 等がある。 こ うした組成物は、 更に上述の等張化剤、 防腐剤、 湿潤剤、 乳化剤、 分散剤、 安定 化剤、 可溶化剤もしくは溶解補助剤等の添加剤を含みうる。 これらは例えばメン ブランフィルタ一による濾過、 殺菌剤の配合または紫外線照射等によって無菌化 される。
これらはまた無菌の固体組成物を製造し、 用時溶解、 乳濁または懸濁して用い る注射剤とすることもできる。 本発明化合物の溶解性が低い場合には、 可溶化処 理を施してもよい。 当該処理としては、 医薬製剤に適用できる公知の方法、 例え ば界面活性剤 （ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類、 ポリオキシエチレンソルビ タン高級脂肪酸エステル類、 ショ糖脂肪酸エステル類等） を添加する方法、 薬物 と可溶化剤例えば高分子 （ポリエチレングリコール （PEG) 、 ヒドロキシプロ ピルメチルセルロース （HPMC) 、 ポリビエルピロリドン （PVP) 等の水溶 性高分子、 ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート (HPMCP) 、 メ 夕アクリル酸メチルーメタアクリル酸共重合体 （オイドラギット L， S (TM)
； ローム ·アンド ·ハース社製） 等の腸溶性高分子） との固体分散体を形成する 方法が挙げられる。 さらに必要により、 α—、 /3—或いはアーシクロデキス トリン、 ヒドロキシプロピルシクロデキストリン等を用いて包接化合物を形成さ せる方法も挙げられる。 また、 「薬学モノグラフ No. 1、 生物化学利用能」 永 井恒司等、 ソフトサイエンス社、 78— 82 ( 1988) 或いは 「最近の製剤技 術とその応用」 、 内海勇等、 医薬ジャーナル 157— 159 (1983) などを 参考に、 目的とする薬物に応じて、 可溶化の手法を適宜変更することも可能であ る。 これらのうち、 好ましくは薬物と可溶化剤との固体分散体を形成させ溶解性 を改善する方法が採用され得る （特開昭 56— 49314号、 FR246066 24
7号)
ぐ製剤の実施例 >
以下に、 本発明の医薬組成物の例を挙げる t .で、 化合物 Mとは、 式 （I) の本発明化合物およびその製薬学的に許容される塩であり、 詳細には、 実施例化 合物から選択されるいずれかの化合物である。
(a) カプセル剤 (5 Omg)
化合物 M 100
ラク卜一ス 398. 5 g
ステアリン酸マグネシウム 1. 5 g
上記成分をそれぞれ秤量した後、 均一に混合し、 混合粉体を局方 No のハードカプセルに 25 Omgずつ封入した c
(b) 錠剤 (lmg)
化合物 M O g
9.2. 2 g
カルポキシメチルセルロースナトリゥム 5. O g
コーンスターチ (5%WZVペースト) 0. 8 g
ステアリン酸マグネシウム 0 g
上記の成分を秤量し、 常法により打錠し、 10 Omgの錠剤とした
(c) 錠剤 (1 Omg.)
化合物 M 10 g
160 g
クロスカルメロースナトリゥム 4. 0 g 25
コーンスターチ 20. 7 g
ポリビニルピロリドン 2. 3 g
ステアリン酸マグネシウム 3
上記の成分を秤量し、 常法により打錠して 20 Omgの錠剤としたのち、 酢酸 フ夕ル酸セルロースで被覆し腸溶剤となした。
(d) 錠剤 (10 Omg)
化合物 M 100 g 乳糖 181. 5 g クロスカルメロースナトリゥム 12 g コーンスターチ (5 %、VZVペースト) 3. 5 g ステアリン酸マグネシウム 3 g 上記の成分を秤量し、 常法により 30 Omgの錠剤に打錠した。
(e) 注射剤 (0. 1 m g /m 1 )
化合物 M 0. 1 w v
りん酸ナトリウム緩衝液 2. 3 %W/V
クェン酸 0. 4%
マクロゴール 400 3. 5 %
注射用蒸留水 t加えて 100 %とする, 上記の成分を混合して溶液となし、 1 m 1ずつ注射用アンプルに封入して注射 剤を作成した。
(f)注射剤 ( 1. Omg/m 1 )
化合物 M 1. 0 %w/v りん酸ナトリウム緩衝液 3. 6 %W/V
1 M水酸化ナトリゥム水溶液 15 % W/V
注射用蒸留水 適量加えて 100 %とする。
上記の成分を混合して溶液となし、 lm 1ずつ注射用アンプルに封入して注射 剤を作成した。
ぐ合成実施例 >
次に、 本発明をさらに詳細に説明するために合成実施例を挙げるが、 本発明は これに限定されるものではない。
核磁気共鳴スペクトル （NMR) の測定には、 ジェオル JNM— EX270 ( J EOL J NM-EX270) FT— NMR (デ一夕に *を表示、 日本電子 （ 株） 製） またはジェオル J NM— LA300 (J EOL JNM-LA300) FT— NMR (日本電子 （株） 製） を、 赤外吸収スペクトル （I R) の測定には ホリバ FT— 720 (HOR I BA FT— 720) FT— I R ( (株） 堀場製 作所製） を、 高速液体クロマトグラフィー （HPLC) の測定には、 島津 LC一 1 OA ( (株） 島津製作所製）'を、 それぞれ用いた。
(実施例 1 )
1, 4一ジァザ一 4一 （4一ブロモベンゼンスルホニル） 一6— （メトキシメチ ル） 一 7—才キサ— 1 ' - (4 _ピリジル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノ ナン一 8， 4' ーピペリジン] —2—オンの合成
<工程 1 >
ェチル 2— [ (4—ブロモベンゼンスルホニル） ァミノ] アセテートの合成 塩酸グリシンェチルエステル （8. 60 g) を塩化メチレン （500m l) に 懸濁し、 氷冷下、 4一ブロモベンゼンスルホニルクロリ ド （15. 00 g) 次い で、 トリェチルァミン （17. 6ml) を加えた。 室温で 2時間撹拌した後、 1 規定塩酸を加え pH 2に調節し、 塩ィ匕メチレンにて抽出した。 塩化メチレン層を 飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 得ら れた結晶を n—へキサンで結晶化し、 ろ取して風乾し、 表題化合物 （18. 50 g) を得た。
ぐ工程 2 >
ェチル 2— [ (3—ァセトキシ一 2—ォキソプロパン— 1一ィル) (4一ブロモ ベンゼンスルホニル) ァミノ] アセテートの合成
工程 1で得られた化合物 (6. 3 9 g) の N， N—ジメチルホルムアミド (60ml) 溶液に、 炭酸カリウム （4. 11 g) とよう化ナトリウム （2. 9 7 g) を加え、 氷冷し、 1—ァセトキシー 3—クロ口アセトン （4. 48 g) の N, N—ジメチルホルムアミド （10ml) 溶液を滴下した。 反応液を室温にて 1. 5時間撹拌した後、 水を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩 水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒； n—へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1〜1 ： 1) にて精製し、 表題化合物 （7. 86 g) を得た。
<工程 3 >
6 - (ァセトキシメチル) — 1, 4—ジァザ一 1 ' 一ベンジル一 4一 (4一プロ モベンゼンスルホニル) 一 7—ォキサスピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' —ピペリジン] —2—オンの合成
工程 2で得られた化合物 （7. 86 g) および 4— (アミノメチル） 一 1 一ベンジル一 4—ヒドロキシピペリジン （3. 97 g) のトルエン （300ml) 溶液中に p—トルエンスルホン酸一水和物 （34mg) を加え、 ディ一ン - スターク装置を用いて 3時間加熱還流した。 反応液を放冷後、 減圧下溶媒を留去 し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒； n—へキ サン：酢酸ェチル =1 ： 1〜酢酸ェチル） にて精製し、 表題化合物 （5. 13g) を得た。
く工程 4 >
1， 4—ジァザ— 1 ' 一ベンジル— 4一 ( 4 -ブロモベンゼンスルホニル) ― 6 一 （ヒドロキシメチル） 一 7—才キサスピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一
8, 4 ' ーピペリジン] —2—オンの合成
工程 3で得られた化合物 （5. 00 g) のメタノール （50ml) 溶液に室温 にて、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （33. 8ml) を加えた。 反応液を室温 にて 30分間撹拌した後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣に水を加え、 塩化メ チレンにて抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去し、 表題化合物 （4. 77 g) を得た。
<工程 5 >
1, 4ージァザ— 1 ' 一ベンジル— 4 _ (4一ブロモベンゼンスルホニル) ― 6 一 （メトキシメチル） 一 7—ォキサスピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン -8, 4， 一ピペリジン] —2—オンの合成
工程 4で得られた化合物 （4. 77 g) 、 ベンジルトリェチルアンモニゥムク ロリ ド （0. 1 9 g) および硫酸ジメチル （1. 04m l ) の塩化メチレン (100ml) 溶液に、 氷冷下激しく撹拌しながら、 50%水酸化ナトリウム水 溶液 （30m l ) を 1 0分かけて滴下した。 反応液を室温にて 1時間撹拌し た後、 氷冷下にて水を加え、 塩化メチレンにて抽出した。 有機層を飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒；酢酸ェチル） にて精製し、 表 題化合物 （2. 33 g) を得た。
く工程 6 >
1, 4一ジァザ一 4一 (4一ブロモベンゼンスルホニル) - 6 - (メトキシ メチル) 一 7—才キサスピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' —ピぺ リジン] 一 2—オンの合成
工程 5で得られた化合物 (2. 28 g) の 1, 2—ジクロロェタン (25 ml) 溶液を氷冷し、 1， 8—ビス (N, N—ジメチルァミノ) ナフタレン (0. 17 g) およびクロ口ぎ酸 1一クロ口ェチル （1. 1ml) を加え、 30分間加熱還 流した。 反応液を放冷後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；酢 酸ェチル） にて精製することにより得られた分画をメタノール （25ml) に溶 解し、 15分間加熱還流した。 反応液を濃縮して得られた残渣を 1規定塩酸に溶 解し、 酢酸ェチルにて洗浄した。 水層に炭酸ナトリゥムを加え、 pH 10に調整 し、 塩化メチレンにて抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去し、 表題化合物 （1. 45 g) を得た。
<工程 7 >
1， 4一ジァザ一 4一 (4一ブロモベンゼンスルホニル) —6— （メトキシメチ ル） 一 7—ォキサ一 ― (4—ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノ ナン— 8， 4' —ピペリジン] —2—オンの合成 工程 6で得られた化合物 （ 1. 3 0 g ) および 4一クロ口ピリジン塩酸 塩 (0. 62 g) のエタノール (26ml) 溶液にジィソプロピルェチルァミン
(2. 39ml) を加え、 封管中 150〜160°Cにて 12時間撹拌した。 反応 液を放冷後、 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグ ラフィー [Ch r oma t o r e χΝΗτΜ (クロマトレックス NHTM) ] (溶出 溶媒；塩化メチレン〜塩化メチレン： メタノール =98 ： 2) にて精製し、 表題 化合物 （0. 76 g) を得た。
(実施例 2)
1， 4一ジァザ一 4一 （4一ブロモベンゼンスルホニル） 一6— (メトキシメチ ル） 一 7 _ォキサ一 1 ' - (4—ピリジル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノ ナン一 8， 4， ーピペリジン] 一 2—オン メタンスルホン酸塩の合成
実施例 1<工程 7 >で得られた化合物 （200mg) のエタノール （4ml) 溶液に 1 規定メタンスルホン酸—エタノール溶液 （0. 38ml) を加え、 30 分撹拌した。 反応液を減圧下濃縮後、 残渣にジェチルエーテルを加えて結晶化さ せ、 ろ取し、 表題化合物 （205mg) を得た。
(実施例 3)
1, 4一ジァザ一 4一 （4—ブロモベンゼンスルホニル） —6— (エトキシカル ポニル） 一 7—ォキサ一 1 ' 一 （4—ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' —ピペリジン] 一 2—オンの合成
<工程 1〉
1， 4ージァザ— 1 ' 一 （ベンジルォキシカルポニル） 一 4一 （4一ブロモベン ゼンスルホニル） 一6— （ヒドロキシメチル） 一7—才キサスピロ [ビシクロ [ 4. 3. 0] ノナン一 8， 4' ーピペリジン] —2—オンの合成
実施例 1く工程 3 >で得られた化合物 （6. 64 g) の 1， 2—ジクロロ ェタン （72ml) 溶液を氷冷し、 クロ口ぎ酸 1一クロ口ェチル （3. 03ml) を加え、 1 時間加熱還流した。 反応液を放冷後、 減圧下濃縮して得られた残渣を メタノール （72ml) に溶解し、 30分間加熱還流した。 反応液を放冷後、 減 圧下濃縮して得られた残渣にジェチルェ一テルを加えて結晶化した。 上清を傾瀉 により除去し、 減圧下溶媒を ¾去した。 得られた結晶 （5. 58 g) の水
(230ml) 懸濁液を氷冷し、 クロ口ぎ酸べンジル （1. 92ml) および炭 酸ナトリウム （4. 05 g) を加え、 室温にて、 30分間撹拌した。 反応液を酢 酸ェチルにて抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。 減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(溶出溶媒；塩化メチレン〜塩化メチレン ： メタノールお 98 : 2) にて 精製し、 表題化合物 （2. 7 Og) を得た。
く工程 2 >
1, 4一ジァザ一 ― (ベンジルォキシカルポニル） 一4一 （4一ブロモベン ゼンスルホニル） - 6—力ルポキシ一 7—才キサスピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4 ' ーピペリジン] —2—オンの合成
工程 1で得られた化合物 （1. 91 g) の塩化メチレン （19ml) 溶液に、 4ーヒドロキシ _ 2， 2, 6, 6—テトラメチルピペリジン 1一才キシルベンゾ エート， フリーラジカル （9mg) を加え、 氷冷下撹拌しながら 5%重曹水 （3 9ml) を滴下し、 さらし粉 （1. 53g) を加えた。 氷冷下 30分間激しく撹 拌後、 1規定塩酸を用い pHlに調節し、 塩化メチレンで抽出した。 有機層を水 および飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留 去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；塩化メチ レン ： メタノール- 90 : 1 0) にて精製し、 表題化合物 （1. 04 g) を 得た。
<工程 3〉
1， 4—ジァザ— 1 ' ― (ベンジルォキシカルポニル) -4- (4—ブロモベン ゼンスルホニル） 一 6— (エトキシカルボニル) 一 7ーォキサスピロ [ビシクロ
[4. 3. 0] ノナン— 8， 4' ーピペリジン] —2—オンの合成
工程 2で得られた化合物 （1. 00 g) のピリジン （10m l) 溶液に、 エタ ノール （0. 93ml) を加え、 氷冷下撹拌しながら p -トルエンスルホニルク ロリド （1. 57 g) をゆっくり加えた後、 外温 60°Cにて 30分間撹拌した。 反応液に水を加え、 塩化メチレンで抽出し、 有機層を水、 希塩酸、 飽和食塩水で 洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒； n—へキサン：酢酸ェチル = 3 ： ：!〜 1 ： 1) にて精製し、 表題化合物 （0. 62 g) を得た。
<工程 4 >
1, 4—ジァザ一 4 _ (4一ブロモベンゼンスルホニル） - 6 - (エトキシカル ポニル） 一 7—ォキサスピロ [ビシクロ [4. 3. 03 ノナン一 8， 4' ーピぺ リジン] 一 2—オンの合成
工程 3で得られた化合物 （0. 60 g) のァセトニトリル （8ml) 溶液に、 氷冷下よぅ化トリメチルシリル （ 0. 34ml) を加えた。 氷冷下 30分間撹拌 した後、 反応液に 1規定塩酸を加え、 n—へキサンで洗浄した。 水層に飽和重曹 水を加え pHl 0に調節し、 クロ口ホルムにて抽出し、 有機層を飽和食塩水にて 洗浄、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリ力 ゲルカラムクロマトグラフィー [Ch r oma t o r e xNH™ (クロマトレツ クス NHTM) ] (溶出溶媒；塩化メチレン： メタノール = 99 ： 1 ) にて 精製し、 表題化合物 （0. 37g) を得た。
<工程 5 >
1， 4一ジァザ一 4一 ( 4一ブロモベンゼンスルホニル) 一 6— （エトキシカル ポニル） 一 7—ォキサ—1 ' ― (4一ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' ーピペリジン] 一 2—オンの合成
実施例 1く工程 7 >と同様の方法で、 工程 4で得られた化合物 （50mg) を 用いて、 表題化合物 （26mg) を得た。
(実施例 4)
1， 4ージァザ— 4— (4一ブロモベンゼンスルホニル） 一6— (ヒドロキシメ チル） 一 7—ォキサ一 一 (4一ピリジル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4， 一ピペリジン] —2—オンの合成
<工程 1 >
1， 4一ジァザ一 4— (4一ブロモベンゼンスルホニル) - 6 - (ヒドロキシメ チル） 一 7—ォキサスピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4 ' —ピペリ ジン] 一 2 _オンの合成
実施例 3 <工程 4〉と同様の方法で、 実施例 3 <工程 1 >で得られた化合物 （ 0. 80 g) を用いて、 表題化合物 （0. 56g) を得た。
<工程 2 > 1, 4—ジァザ一4 _ (4一ブロモベンゼンスルホニル） —6— （ヒドロキシメ チル） 一7—ォキサ一1' 一 (4一ピリジル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4 ' —ピペリジン] 一 2—オンの合成
実施例 1<工程 7〉と同様の方法で、 工程 1で得られた化合物 （0. 54g) を用いて、 表題化合物 （0. 29g) を得た。
(実施例 5)
1， 4一ジァザ一 4一 （4—ブロモベンゼンスルホニル） 一 7—ォキサ— 1 ' 一 (4—ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4 ' ーピぺ リジン] _ 2—オンの合成
く工程 1〉
4一プロモー N— (2, 2ージエトキシェチル) ベンゼンスルホンアミドの合成 アミノアセトアルデヒドジェチルァセタール (9. 70ml) の塩化メチレン (70ml) 溶液に、 氷冷下トリエチルァミン （10. Oml) および 4ーブロ モベンゼンスルホニルクロリド （19. 00 g) を加え、 氷冷下にて 1時間撹拌 した。 反応液に水を加え、 塩ィ匕メチレンで抽出後、 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去することにより得られた残渣 に n—へキサン：ジェチルエーテル = 5 ： 1を加え結晶化し、 結晶をろ取、 風乾 し、 表題化合物 （21. 30 g) を得た。
<工程 2〉
ェチル 2— [ ( 4一ブロモベンゼンスルホニル) (2, 2—ジエトキシェチル) ァミノ] アセテートの合成
工程 1で得られた化合物 （24. 80 g) の N， N—ジメチルホルムアミド （ 250ml) 溶液を氷冷し、 炭酸カリウム （10. 60 g) およびブロモ酢酸ェ チル （8. 6ml) を加え、 室温にて、 終夜撹拌した。 反応液にブロモ酢酸ェチ ル （2. 35ml) を追加し、 室温にて、 終夜撹拌した。 反応液を氷冷し、 水を 加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 表題化合物 （29. 80 g) を得た。 く工程 3 >
ェチル 2— [ (4—ブロモベンゼンスルホニル) (ホルミルメチル) ァミノ] ァ セテートの合成
トリフルォロ酢酸 （132ml) 、 クロ口ホルム （20ml) 、 水 （65ml) の混合液に、 氷冷下、 工程 2で得られた化合物 （15. 00 g) のクロ口ホルム (45ml) 溶液を 15分かけて滴下した。 氷冷下にて 1時間、 室温にて 1時間 撹拌した後、 反応液に飽和重曹水を加え pH 8に調節し、 ジェチルェ一テルにて 抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下 溶媒を留去し、 表題化合物 （9. 54g) を得た。
く工程 4 >
1, 4ージァザ— 1 ' 一べンジルー 4一 (4 _ブロモベンゼンスルホニル) - 7 —ォキサスピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' —ピペリジン] 一 2 一オンの合成
実施例 1く工程 3〉と同様の方法で、 工程 3で得られた化合物 （ 9. 54 g) を用いて、 表題化合物 （5. 57 g) を得た。
く工程 5 >
1, 4一ジァザ一 4一 （4—ブロモベンゼンスルホニル） 一 7—ォキサスピロ [ ビシクロ [4. 3. 0] ノナン _ 8, 4' —ピペリジン] - 2一オンの合成 実施例 1く工程 6 >と同様の方法で、 工程 4で得られた化合物 （5. 50 g) を用いて、 表題化合物 （2. 45 g) を得た。
く工程 6 >
1， 4—ジァザ一 4一 (4—ブロモベンゼンスルホニル) 一 7—ォキサ一 1 ' ― (4—ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4 ' —ピぺ リジン] - 2—オンの合成
実施例 1<工程 7 >と同様の方法で、 工程 5で得られた化合物 （1. 95 g) を用いて、 表題化合物 （1. 12 g) を得た。
(実施例 6)
1, 4ージァザ— 4— (4一ブロモベンゼンスルホニル) — ― (3—クロ口 ピリジン一 4一ィル) — 7—才キサスピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン 一 8， 4' ーピペリジン] 一 2—オンの合成
実施例 5 <工程 6〉で得られた化合物 （300mg) の塩化メチレン （5ml) およびァセトニトリル (16ml) 溶液を氷冷し、 N—クロロスクシンィミド ( 87mg) を加え、 室温にて、 2日間撹挣した。 反応液に飽和重曹水を加え、 塩 化メチレンで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。 減圧下溶媒を留去することにより得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマト グラフィー [Ch 1- oma t 0 r e xNHTM (クロマトレックス NHTM) ] (溶 出溶媒； n—へキサン：酢酸ェチル =5 : 1-2 : 1) にて精製し、 表題化合物
(248mg) を得た。
(実施例 7) 光学活性 1， 4—ジァザ一 4— (4 _ブロモベンゼンスルホニル) 一 7一ォキサ — 一 （4—ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' — ピぺリジン] —2—オン （保持時間 15分） および光学活性 1， 4—ジァザ— 4 - (4一ブロモベンゼンスルホニル) — 7—ォキサ一 1 ' ― (4一ピリジル) ス ピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4， ーピペリジン] —2—オン （保 持時間 17分） の合成
実施例 5く工程 6〉で得られた化合物 （1. 00 g) のメタノール （30ml) 溶液に、 （2 S, 3 S) 一 （ + ) -0, 0' —ジベンゾィル酒石酸一水和物
(0. 74g) を加え 1時間放置した。 析出した不溶物をろ取しメタノールで洗 浄した。 不溶物にメタノールを加え 1時間加熱還流し、 放冷後、 析出した不溶物 をろ取しメタノールで洗浄した。 得られた不溶物を遊離塩基とし、 保持時間 15 分 [HPL C ： CH I RAL CEL™OD (ダイセル化学工業 （株） 製、 へキサン：エタノール = 1 ： 1) ] の表題化合物 （115mg) を得た。 なお、 この化合物の光学純度は、 98. 9 % e. e. であった。
また、 実施例 5く工程 6 >で得られた化合物 （1. 00 g) および （2R， 3 R) ― (一） 一 O, 0' —ジベンゾィル酒石酸一水和物 （0. 74g) を用いて 同様の操作をおこない、 保持時間 17分 [HPLC： CH I RALCEL™OD
(ダイセル化学工業 （株） 製、 へキサン：エタノール = 1 ： 1) ] の表題化合物
(132mg) を得た。 なお、 この化合物の光学純度は、 99. 8%e. e. で あった。
(実施例 8 )
1, 4—ジァザ—4一 ( 4一ブロモベンゼンスルホニル) —1， ― (2—クロ口 ピリミジン一 4—ィル） - 6 - (メトキシメチル） 一 7—ォキサスピロ [ビシク 口 [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' —ピペリジン] —2—オンの合成
実施例 1 <工程 6 >で得られた化合物 （353 mg) および 2， 4ージクロ口 ピリミジン （1 1 lmg) のイソアミルアルコール （5ml) 懸濁液に、 炭酸水 素ナトリウム （219mg) を加え、 70 で 2時間撹拌した。 放冷後反応液に 水を加え、 塩化メチレンにて抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ トリゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー [C h r oma t o r e NH™ (クロマトレックス NH™) ] (溶出溶媒； n—へキサン：酢酸ェチル =4 : 1-1 : 2) にて精製 し、 表題化合物 （33 lmg) を得た。
(実施例 9)
1, 4一ジァザ—4— (4一ブロモベンゼンスルホニル） _ 1， 一 （2—クロ口 ピリミジン一 4一ィル） 一7—ォキサスピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4 ' ーピペリジン] 一 2一オンの合成
実施例 8と同様の方法で実施例 5 <工程 5〉で得られた化合物 （ 348 m g ) を用いて、 表題化合物 （275mg) を得た。
(実施例 10)
1, 4一ジァザ一 4 _ ( 4一ブロモベンゼンスルホニル) 一 7一才キサ— 1 ' ― (4—ピリミジニル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4 ' —ピぺ リジン] 一 2 _オンの合成
実施例 5 <工程 5 >で得られた化合物 （0. 30 g) のエタノール （1 5ml) 溶液に、 W098/21 188記載の方法により合成した 4一クロ口ピリミジン 塩酸塩 (0. 17 g) および炭酸水素ナトリウム （0. 59 g) を加え、 4時間 加熱還流した。 放冷後、 反応液を減圧下濃縮して得られた残渣に水を加え、 塩化 メチレンにて抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣にジェチルエーテルを加え結晶化し、 ろ取、 風乾し、 表題化合物 （0. 25 g) を得た。
(実施例 11 )
1, 4一ジァザ—4 _ (4—ブロモベンゼンスルホニル) —1， 一 （4一二トロ フエニル） ー7—ォキサスピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4 ' ーピ ペリジン] 一 2—オンの合成
実施例 5 <工程 5 >で得られた化合物 (43 Omg) の N， N—ジメチルホル ムアミド （4ml) 溶液に、 炭酸カリウム （221mg) および 4一フルォロニ トロベンゼン （212mg) を加え、 終夜撹拌した。 反応液に水を加え、 塩ィ匕メ チレンにて抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(溶出溶媒；塩化メチレン〜塩化メチレン ： メタノール = 98 : 2) にて 精製し、 表題化合物 （423mg) を得た。
(実施例 12 )
1, 4一ジァザ一 4一 （4—ブロモベンゼンスルホニル） — 7—ォキサ一 1， ― (ピリジン一4_ィルメチル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' ーピペリジン] 一 2—オンの合成
実施例 5く工程 5〉で得られた化合物 （10 Omg) の塩化メチレン （1ml) 溶液に 3 Aモレキュラーシーブス （31mg) 、 酢酸 (40^ 1) および 4ーホ ルミルピリジン （27mg) を加え、 室温にて、 30分撹拌した。 反応液を氷 冷し、 卜リァセトキシ水素化ほう素ナトリゥム (122mg) を加え、 室温にて 3日間撹摔した。 反応液に飽和重曹水を加え pH 9に調節した。 不溶物を濾過に より除去して、 塩化メチレンで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水 硫酸ナトリゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （溶出溶媒；塩ィ匕メチレン〜塩化メチレン：メタノール = 97 : 3) にて精製し、 表題化合物 （105mg) を得た。
(実施例 13)
1, 4, 7—トリアザ— 4— (4 _ブロモベンゼンスルホニル) 一 1， — (4- ピリジル） スピロ [ピシクロ. [4. 3. 0] ノナン _8， 4， ーピペリジン] 一 2一オンの合成
<工程 1 >
1, 4, 7—トリァザ— 1 ' 一ベンジル— 4— (4一ブロモベンゼンスルホ ニル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4， ーピペリジン] 一 2— オンの合成
実施例 1 <工程 3 >と同様の方法で、 実施例 5 <工程 3 >で得られた化合物 （ 7. 41 g) を用い、 4— (アミノメチル) — 1一べンジルー 4ーヒドロキシピ ペリジンの代わりに 4一アミノー 4— (アミノメチル) 一 1一べンジルピぺ リジン （4. 01 g) を用いて表題化合物 （7. 36 g) を得た。
<工程 2 >
1, 4， 7—トリアザ一 4— (4一ブロモベンゼンスルホニル） スピロ [ビシク 口 [4. 3. 0] ノナン一 8, 4 ' ーピペリジン] —2—オンの合成 ( ： )
141
実施例 1<工程 6 >と同様の方法で、 工程 1で得られた化合物 （7. 00 g) を用いて、 表題化合物 （2. 77 g) を得た。
く工程 3 >
1, 4， 7—トリァザ— 4一 （4—ブロモベンゼンスルホニル） —1， 一 (4- ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン _ 8, 4， ーピペリジン] 一 2—オンの合成
実施例 1く工程 7 >と同様の方法で、 工程 2で得られた化合物 （0. 50 g) を用いて、 表題化合物 （0. 33 g) を得た。
(実施例 14)
1, 4， 7—トリアザ一 4一 ( 4一ブロモベンゼンスルホニル) _7—メチル— 1 ' 一 （4一ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4 ' —ピ ペリジン] _ 2—オンの合成
実施例 12と同様の方法で、 実施例 13<工程 3 >で得られた化合物 （170 mg) を用い、 4一ホルミルピリジンの代わりにパラホルムアルデヒド (22 m g) を用いて表題化合物 （141mg) を得た。
(実施例 15)
1， 4—ジァザ— 4一 ( 4 _クロ口ベンゼンスルホニル) — 7—ォキサ一 1， 一 (4一ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4 ' ーピぺ リジン] —2—オンの合成
<工程 1 >
ェチル 2— [ (ベンジルォキシカルポニル) (2, 2ージエトキシェチル) アミ ノ] アセテートの合成 アミノアセトアルデヒドジェチルァセタール (133 g) の N, N—ジメチル ホルムアミド （400ml) 溶液に、 炭酸セシウム （326 g) 、 ようィ匕ナトリ ゥム （15. 00 g) を加え、 氷冷し、 ブロモ酢酸ェチル （167 g) を内温 1 8°C以下で滴下し、 その後室温にて 4時間撹拌した。 反応液を氷水に注ぎ、 濃塩 酸で pHlとし、 酢酸ェチルで抽出した。 水層を炭酸ナトリウムで pH l 0 とし、 塩化メチレンで抽出後、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下 溶媒を留去することにより得られた残渣を塩化メチレン （ 850m l ) に溶 解し、 トリェチルァミン （117ml) を加えた後、 氷冷下、 クロ口ぎ酸べンジ ル （120ml) を 40分かけて滴下した。 反応液を室温にて終夜撹拌した後、 氷冷し、 1規定塩酸を加えて分液した。 水層を塩ィヒメチレンでさらに抽出し、 有 機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去す ることにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒； 酢酸ェチル： n—へキサン = 1 ： 5〜1 ： 3) にて精製し、 表題化合物 （254 g) を得た。
<工程 2> - ェチル 2 _ [ (ベンジルォキシカルポニル) (ホルミルメチル) ァミノ] アセテートの合成
実施例 5 <工程 3 >と同様の方法で、 工程 1で得られた化合物 （126 g) を 用いて、 表題化合物 （90. 30 g) を得た。
<工程 3 >
1, 4一ジァザ一 1 ' 一べンジル _ 4一 (ベンジルォキシカルボニル) — 7—才 キサスピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4 ' ーピペリジン] 一 2 一オンの合成
工程 2で得られた化合物 （90. 30 g) および 4— (アミノメチル） 一 1一 ベンジル _4ーヒドロキシピペリジン （71. 30 g) のトルエン (100 Om
1) 溶液を、 ディ一ン ·スターク装置を用いて、 1時間加熱還流した。 反応液を 減圧下濃縮して得られた残渣をメタノール （1000ml) に溶解し、 氷冷下、 水酸化リチウム （13. 60 g) の水 （10 Oml) 溶液を滴下した。 反応液を 室温にて 1時間撹拌した後、 減圧下濃縮した。 得られた残渣を塩化メチレン （1 000ml) に溶解し、 氷冷下、 1_ェチル一 3— (3 ' ジメチルァミノプロピ ル） カルポジイミド塩酸塩 （62. 20 g) を徐々に加えた。 反応液を室温にて 終夜撹拌した。 反応液に飽和重曹水を加え分液し、 水層を塩ィヒメチレンでさらに 抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下 溶媒を留去することにより得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー
(溶出溶媒；塩化メチレン： メタノール- 97 ： 3〜90 ： 10) にて精製 した。 目的物を含むフラクションを減圧下濃縮し、 n—へキサン：ジェチルェ一 テル = 1 ： 2で結晶化、 ろ取、 風乾し、 表題化合物 （86. 00 g) を得た。 く工程 4 >
1, 4—ジァザ—4— (ベンジルォキシカルボニル) 一 7ーォキサスピロ [ビシ クロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' ーピペリジン] 一 2一オンの合成
実施例 1く工程 6 >と同様の方法で、 工程 3で得られた化合物 （50. 0 Og) を用いて、 表題化合物 （26. 80 g) を得た。
<工程 5 >
1, 4—ジァザ一 4一 (ベンジルォキシカルボニル) 一 7一ォキサ一 1 ' 一 (4 —ピリジル） スピロ [ピシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4 ' ーピペリジン] —2—オンの合成
実施例 1く工程 7 >と同様の方法で、 工程 4で得られた化合物 （5. 00 g) を用いて、 表題化合物 （3. 33 g) を得た。
<工程 6 >
1, 4—ジァザ一 Ί一ォキサ一 1 ' 一 (4—ピリジル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4 ' —ピペリジン] 一 2 _オンの合成
工程 5で得られた化合物 （3. 2 0 g) のメタノール （ 5 0m l ) 溶液 に 10%パラジウム一活性炭素 （0. 64g) を加え、 水素雰囲気下、 室温にて 3時間撹拌した。 反応液をセライトろ過し、 減圧下溶媒を留去し、 表題化合物 （ 2. 20 g) を得た。
く工程 7 >
1， 4一ジァザ _ 4一 ( 4—クロロベンゼンスルホニル) 一 7一才キサー 1 ' ― (4一ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4 ' ーピぺ リジン] —2—オンの合成
工程 6で得られた化合物 （197mg) の塩化メチレン （3. 5ml) 溶液を 氷冷し、 トリェチルァミン (95 ^ 1) および 4一クロ口ベンゼンスルホニルク ロリド （143mg) を加えた後、 室温にて、 10分間撹拌した。 反応液に飽和 重曹水を加え、 塩化メチレンにて抽出、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー [Ch r oma t 0 r e xNHTM (クロマトレックス NH™) ] (溶出溶媒；塩ィ匕メチレン〜塩化メチレン： メタノール =99 ： 1) にて精製し、 表題化合物 （283mg) を得た。
(実施例 16)
1， 4—ジァザ— 4 _ベンゼンスルホ二ルー 7—ォキサー 1 ' 一 （4一ピリ ジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 03 ノナン一 8, 4' ーピペリジン] 一 2— オンの合成
実施例 15 <工程 7 >と同様の方法で、 実施例 15<工程 6 >で得られた化合 物 ( 28 Omg) を用い、 4—クロ口ベンゼンスルホニルクロリ ドの代わり にベンゼンスルホニルクロリド （171mg) を用いて、 表題化合物 （248m g) を得た。
(実施例 17)
1, 4—ジァザ— 4— (ナフタレン一 2ーィルスルホニル) 一 7—ォキサ一 - (4—ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' —ピペリ ジン] 一 2—オンの合成
実施例 15 <工程 7〉と同様の方法で、 実施例 15 <工程 6 >で得られた化合 物 （0. 28 g) を用い、 4_クロ口ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに 2 一ナフ夕レンスルホニルクロリド (0. 22 g) を用いて、 表題化合物 (0. 3 6 g) を得た。
(実施例 18)
1, 4一ジァザ一 4一 (4一ブロモベンゾィル) 一 7—才キサ— 1 ' 一 （4—ピ リジリレ） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4， ーピペリジン] 一 2 一オンの合成
実施例 15 <工程 6〉で得られた化合物 （28 Omg) の塩化メチレン （3. 5ml) 溶液を氷冷し、 トリェチルァミン （0. 16ml) を加え、 次いで 4一 プロモベンゾイルクロリド (255mg) の塩化メチレン （1. 5ml) 溶液を 滴下し、 氷冷下にて 30分間、 室温にて 45分間撹拌した。 反応液に飽和重曹水 を加え、 塩化メチレンにて抽出、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 [C h r oma t o r e xNH™ (クロマトレックス NHTM) ] ( 溶出溶媒；酢酸ェチル： n—へキサン = 1 ： 5〜酢酸ェチル） にて精製し、 表題 化合物 （259mg) を得た。
(実施例 19)
1， 4 _ジァザ _ 4一 (4一フルォロベンゼンスルホニル) 一 7—ォキサ— 1 ' - (4一ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' —ピペリ ジン] 一 2—オンの合成
実施例 15 <工程 7 >と同様の方法で、 実施例 15 <工程 6〉で得られた化合 物 （200mg) を用い、 4—クロ口ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに 4 一フルォロベンゼンスルホニルクロリド （140mg) を用いて、 表題化合物 （ 19 Omg) を得た。
(実施例 20 )
1, 4一ジァザ _ 4一 (6—クロ口べンゾ [b] チォフェン一 2—ィルスルホニ ル） 一 7—ォキサー 1 ' ― (4一ピリジル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノ ナン一8, 4' —ピペリジン] 一 2—オンの合成
実施例 15 <工程 7 >と同様の方法で、 実施例 15 <工程 6〉で得られた化合 物 （10 Omg) を用い、 4—クロ口ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに 6 一クロ口べンゾ [b] チォフェン一 2—スルホニルクロリド (102mg) を用 いて、 表題化合物 （135mg) を得た。
(実施例 21 )
1, 4一ジァザ一 4一 [2— (5—クロロチォフェン一 2—ィル) ェテンスルホ ニル] 一 7一ォキサ一 1 ' - (4—ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' ーピペリジン] —2—オンの合成
実施例 15 <工程 7 >と同様の方法で、 実施例 15く工程 6 >で得られた化合 物 ( 90 m g ) を用い、 4—クロ口ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに 2—
(5—クロロチォフェン一 2一^ rル) ェテンスルホニルクロリド (84mg) を 用いて、 表題化合物 （11 Omg) を得た。
(実施例 22)
1, 4一ジァザ _ 4一 (5—クロ口べンゾ [b] フラン一 2—ィルスルホニル） 一 7一ォキサ一 1 ' 一 (4—ピリジル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン —8， 4' —ピペリジン] 一 2 _オンの合成
実施例 15く工程 7 >と同様の方法で、 実施例 15<工程 6 >で得られた化合 物 （13 Omg) を用い、 4一クロ口ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに 5 一クロ口べンゾ [b] フラン一 2—スルホニルク口リ ド （ 1 2 5mg) を 用いて、 表題化合物 （185mg) を得た。
(実施例 23)
1， 4ージァザ一 4一 （ベンゾ [b] チォフェン一 2—ィルスルホニル) - 7 - ォキサ一1' 一 （4一ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' ーピペリジン] 一 2—オンの合成 実施例 15 <工程 7 >と同様の方法で、 実施例 15く工程 6〉で得られた化合 物 (5 Omg) を用い、 4—クロ口ベンゼンスルホニルク口リドの代わりにベン ゾ [b] チォフェン一 2—スルホニルクロリド （41mg) を用いて、 表題化合 物 （7 Omg) を得た。
(実施例 24)
1, 4ージァザ— 4一 （6—クロ口べンゾ [b] フラン一 2—ィルスルホニル） 一 7—ォキサ一 ― (4一ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン _8， 4' —ピペリジン] —2—オンの合成
実施例 15 <工程 7 >と同様の方法で、 実施例 15<工程 6 >で得られた化合 物 （5 Omg) を用い、 4 _クロ口ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに 6— クロ口べンゾ [b] フラン一 2—スルホニルクロリド （44mg) を用いて、 表 題化合物 （76mg) を得た。
(実施例 25)
1, 4—ジァザ一 4一 （5—クロ口べンゾ [b] チォフェン一 2—ィルスルホニ ル） 一 7—ォキサ一 1' 一 （4—ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノ ナン _8, 4' ーピペリジン] - 2一オンの合成
実施例 15く工程 7 >と同様の方法で、 実施例 15く工程 6〉で得られた化合 物 （5 Omg) を用い、 4一クロ口ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに 5— クロ口べンゾ [b] チォフェン一 2—スルホニルクロリ ド （46mg) を 用いて、 表題化合物 （85mg) を得た。
(実施例 26 )
1, 4一ジァザー4一 （6—クロ口— 5—フルォロベンゾ [b] チォフェン一 2 —ィルスルホニル） 一 7—ォキサ一 1， 一 ( 4一ピリジル) スピロ [ビシクロ [ 4. 3. 0] ノナン一 8， 4' —ピペリジン] 一 2—オンの合成
実施例 15く工程 7 >と同様の方法で、 実施例 15<工程 6 >で得られた化合 物 （20mg) を用い、 4一クロ口ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに 6— クロロー 5—フルォロベンゾ [b] チォフェン一 2—スルホニルクロリド (20 mg) を用いて、 表題化合物 （23mg) を得た。
(実施例 27)
1, 4一ジァザ一 4一 (5—クロロー 3—メチルベンゾ [b] チォフェン一 2一 ィルスルホニル) 一 7一ォキサ一 1 ' - (4—ピリジル） スピロ [ビシクロ
[4. 3. 0] ノナン一 8， 4， ーピペリジン] 一 2—オンの合成
実施例 15く工程 7 >と同様の方法で、 実施例 15 <工程 6 >で得られた化合 物 (5 Omg) を用い、 4ークロロベンゼンスルホニルク口リドの代わりに 5— クロ口— 3—メチルベンゾ [b] チォフェン一 2—スルホニルクロリド (49m g) を用いて、 表題化合物 （83mg) を得た。
(実施例 28)
1, 4—ジァザ— 4一 (5—ブロモベンゾ [b] フラン一 2—ィルスルホニル） 一 7—ォキサ一 1， 一 (4一ピリジル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン —8, 4 ' —ピペリジン] 一 2—オンの合成
実施例 15く工程 7 >と同様の方法で、 実施例 15く工程 6 >で得られた化合 物 （464mg) を用い、 4 _クロ口ベンゼンスルホニルク口リドの代わりに 5 一ブロモベンゾ [ b] フラン一 2—スルホニルクロリ ド (475 m g ) を 用いて、 表題化合物 （82 Omg) を得た。 (実施例 29)
1, 4一ジァザ一 4一 (5—フルォロベンゾ [b] チォフェンー2—ィルスルホ ニル） 一 7—ォキサ一 一 （4—ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4， ーピペリジン] 一 2—オンの合成
実施例 15く工程 7〉と同様の方法で、 実施例 15 <工程 6 >で得られた化合 物 （50mg) を用い、 4一クロ口ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに 5— フルォロベンゾ [b] チォフェン一 2—スルホニルクロリド （43mg) を用い て、 表題化合物 （89mg) を得た。
(実施例 30)
1, 4一ジァザ一 4— (2—クロ口キノリン一 6—ィルスルホニル） 一 7—ォキ サー 1' 一 （4一ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4 ' ーピペリジン] 一 2—オンの合成
実施例 15 <工程 7〉と同様の方法で、 実施例 15く工程 6〉で得られた化合 物 （50mg) を用い、 4—クロ口ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに 2— クロ口キノリン一 6—スルホニルクロリド （45mg) を用いて、 表題化合物 （ 9 Omg) を得た。
(実施例 31 )
1, 4ージァザ— 4ーシクロへキサンスルホ二ルー 7—ォキサ一 1， 一 （4—ピ リジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' ーピペリジン] 一 2 一オンの合成
実施例 15く工程 6 >得られた化合物 （42 Omg) の塩化メチレン （5ml) 溶液を氷冷し、 N, O—ビス （トリメチルシリル） ァセトアミド （0. 39ml) を加え 5分間撹拌した後、 シクロへキサンスルホニルクロリド （292mg) の 塩化メチレン （3ml) 溶液を滴下した。 反応液を 0°Cにて 3日間、 室温にて 3 時間撹拌した。 反応液に飽和重曹水を加え、 塩化メチレンにて抽出、 有機層を飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [ C h r o m a t 0 r e xNH ™ (クロマトレックス NHTM) ] (溶出溶媒；塩ィ匕メチレン〜塩ィ匕メチレン： メ 夕ノール =98 ： 2) にて精製し、 表題化合物 (27 Omg) を得た。
(実施例 32)
1， 4—ジァザ _ 4 _メタンスルホ二ルー 7—ォキサ一 1 ' - (4一ピリジル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' —ピペリジン] - 2—オンの 合成
実施例 31と同様の方法で、 実施例 15<工程 6 >で得られた化合物 （49m g) を用い、 シクロへキサンスルホニルクロリドの代わりにメタンスルホニルク ロリド （23mg) を用いて、 表題化合物 （16mg) を得た。
(実施例 33)
1， 4—ジァザ一 4一 (4—ブロモベンゼンスルフィニル) ― 7一ォキサ一 1 ' 一 （4一ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' —ピペリ ジン] 一 2—オンの合成
実施例 31と同様の方法で、 実施例 15<工程 6 >で得られた化合物 （122 mg) を用い、 シク口へキサンスルホニルク口リドの代わりに 4一ブロモベンゼ ンスルフィニルクロリド （121mg) を用いて、 表題化合物 （39mg) を得 た。 (実施例 34)
1, 4—ジァザ _ 4一 （4—ブロモベンジル） 一 7—ォキサ一 1' ― (4—ピリ ジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' ーピペリジン] 一 2— オンの合成
実施例 12と同様の方法で、 実施例 15<工程 6 >で得られた化合物 （30m g) を用い、 4—ホルミルピリジンの代わりに 4一ブロモベンズアルデヒド （2 lmg) を用いて表題化合物 （34mg) を得た。
(実施例 35)
1 , 4 _ジァザ一 1 ' 一 (4—ブロモベンゼンスルホニル) —7—ォキサ—4一 (ピリジン一 4一ィルメチル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン _ 8, 4' —ピペリジン] 一 2—オンの合成
<工程 1 >
1, 4—ジァザ—4— (ベンジルォキシカルポニル) - 1 ' - (4一ブロモベン ゼンスルホニル） 一 7—ォキサスピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン—
8, 4' ーピペリジン] 一 2—オンの合成
実施例 15 <工程 7 >と同様の方法で、 実施例 15 <工程 4〉で得られた化合 物 （98mg) を用い、 4一クロ口ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに 4_ ブロモベンゼンスルホニルクロリド （8 Omg) を用いて、 表題化合物 （142 mg) を得た。
く工程 2 >
1, 4ージァザ— 1 ' ― (4一ブロモベンゼンスルホニル) 一 7ーォキサスピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' ーピペリジン] —2—オンの合成 実施例 3 <工程 4〉と同様の方法で、 工程 1で得られた化合物 （137mg) を用いて、 表題化合物 （95mg〉 を得た。
く工程 3 >
1, 4ージァザ— 1 ' ― (4—ブロモベンゼンスルホニル） 一 7—ォキサ _ 4一 (ピリジン一 4 _ィルメチル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一
8, 4' —ピペリジン] 一 2—オンの合成
実施例 12と同様の方法で、 工程 2で得られた化合物 （25mg) を用いて、 表題化合物 （26mg) を得た。
(実施例 36)
1, 4 _ジァザ一 4一 (4—ブロモベンゼンスルホニル) 一 7一才キサスピロ [ ビシクロ [4. 3. 01 ノナン一 8, 4' —ピペリジン] の合成
1. 0Mポランーテトラヒドロフラン錯体 （テトラヒドロフラン溶液； 2ml) を氷冷し,. 実施例 5く工程 6〉で得られた化合物 （300 mg) のテトラヒドロ フラン （2ml) 溶液を 5分かけて滴下した。 反応液を室温にて 3時間、 加熱還 流下にて 25分間撹拌した。 放冷後、 反応液を氷冷し 10%塩ィ匕水素一メタノー ル溶液を加え、 室温にて 10分間撹拌した。 反応液に飽和重曹水を加え、 塩ィ匕メ チレンで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去することにより得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトダラ フィー [Ch r oma t o r e NH™ (クロマトレックス NHTM) ] (溶出溶 媒； n—へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1〜1 ： 1) にて精製し、 表題化合物 （3 2mg) を得た。
(実施例 37 ) 1， 4一ジァザ一 4一 (ィンドール— 2ーィルスルホニル) 一 7—ォキサ一 1， ― (4一ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' —ピペリ ジン] 一 2—オンの合成
く工程 1 >
1, 4ージァザ— 4一 [1一 (ベンゼンスルホニル) インドール— 2—ィルスル ホニル] 一 7一ォキサ一 1 ' 一 （4一ピリジル） スピロ [ビシクロ [4.
3. 0] ノナン一 8， 4， 一ピペリジン] 一 2—オンの合成
実施例 15く工程 7〉と同様の方法で、 実施例 1 5 <工程 6 >で得られた化合 物 （l O Omg) を用い、 4_クロ口ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに 1 一 (ベンゼンスルホニル) インド一ルー 2—スルホニルクロリド (1 23mg) を用いて、 表題化合物 （96mg) を得た。
<工程 2 >
1， 4ージァザ— 4一 (インド一ル—2—ィルスルホニル） 一 7—ォキサ一 1 ' - (4—ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' ーピペリ ジン] 一 2—オンの合成
工程 1で得られた化合物 （38mg) のテトラヒドロフラン （0. 35m l) 溶液を氷冷し、 水酸化カリウム （3. 54mg) のメタノール （0. 39ml) 溶液を加え、 室温にて 4時間撹拌した。 反応液を再度氷冷し、 飽和塩化アンモニ ゥム水、 次いで飽和重曹水を加えた。 塩化メチレンにて抽出し、 有機層を飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー [Ch r oma t o r e NH™ ( クロマトレックス NHTM) ] (溶出溶媒；塩化メチレン〜塩化メチレン： メタノ一ル =99 ： 1) にて精製し、 表題化合物 （7mg) を得た。
(実施例 38)
1, 4一ジァザ一 4一 ( 5—ェチ二ルペンゾ [b] フラン一 2—ィルスルホ ニル） 一 7—ォキサ一 1 ' 一 （4一ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン _8， 4' ーピペリジン] 一 2—オンの合成
く工程 1〉
1， 4—ジァザ— 7—ォキサ— 一 (4 _ピリジル) 一 4一 [5— [ (トリメ チルシリル) ェチニル] ベンゾ [b] フラン一 2—ィルスルホニル] スピロ [ビ シクロ [4. 3. 03 ノナン一 8, 4' ーピペリジン〕 一 2 _オンの合成
実施例 28で得られた化合物 (20 Omg) の N， N—ジメチルホルムアミド (2. 5ml ) 溶液に、 酢酸パラジウム （lmg) 、 トリフエニルホスフィン （ 2mg) 、 トリェチルァミン (0. 5ml) および (卜リメチルシリル) ァセチ レン （77 1) を加え、 120°Cにて 1時間撹拌した。 放冷後、 反応液に水を 加え、 塩ィ匕メチレンで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 減圧下溶媒を留去することにより得られた残渣をシリ力ゲル カラムクロマトグラフィー [Ch r oma t o r e xNH™ (クロマトレックス NH™) ] (溶出溶媒； n—へキサン：酢酸ェチル =3 : 1-1 : 9) にて精製 し、 表題化合物 （11 Omg) を得た。
く工程 2 > ,
1, 4—ジァザ— 4一 ( 5一ェチニルペンゾ [b] フラン一 2—ィルスルホ ニル） 一 7—ォキサ一 1 ' 一 （4—ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4， ーピペリジン] 一 2—オンの合成 工程 1で得られた化合物 （l O Omg) のメタノール （8ml) 溶液に、 炭酸 カリウム （122mg) を加え、 室温にて、 2時間撹拌した。 不溶物をろ去し、 塩化メチレンで洗浄した。 ろ液と洗液合し、 減圧下濃縮して得られた残渣に水を 加え、 塩ィ匕メチレンで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 減圧下溶媒を留去することにより得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー [Ch r oma t o r e xNH™ (クロマトレックス NH™) ] (溶出溶媒； n—へキサン：酢酸ェチル =1 ： 9) にて精製し、 表題 化合物 （48mg) を得た。
(実施例 39)
1， 4一ジァザ一 4一べンジルー 7—ォキサ一 1 ' 一 (4 _ピリジル) スピロ [ ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4， ーピペリジン] 一 2—オンの合成 実施例 12と同様の方法で、 実施例 1 5 <工程 6 >で得られた化合物 （260 mg) を用い、 4—ホルミルピリジンの代わりにベンズアルデヒド （0. 1ml) を用いて表題化合物 （200mg) を得た。
(実施例 40)
1, 4—ジァザ一 4一ベンゼンスルホ二ルー 1， 一 （3—クロ口ピリジン一 4一 ィル） 一7—ォキサスピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' —ピペリ ジン] 一 2—オンの合成
実施例 6と同様の方法で、 実施例 16で得られた化合物 （0. 50 g) を用い て、 表題化合物 （0. 40 g) を得た。
(実施例 41)
1, 4, 7—トリァザ一 4一ベンゼンスルホ二ルー 7—メチルー ― (4ーピ リジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' —ピペリジン] 一 2 一オンの合成
実施例 14で得られた化合物 （ 350 mg) のメタノール （7m l ) 懸濁 液に、 1規定塩酸 （3. 36ml) 、 次いで 10%パラジウム一活性炭素 （70 mg) を加え、 水素雰囲気下、 室温にて 3日間撹拌した。 反応液をセライトろ過 し、 減圧下溶媒を留去して得られた残渣に飽和重曹水を加え、 塩化メチレンにて 抽出、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶 媒を留去し、 得られた残渣に酢酸ェチルを加えて結晶化し、 ろ取、 風乾し、 表題 化合物 （152mg) を得た。
(実施例 42 )
1， 4一ジァザ一 4一ベンゼンスルホ二ルー 6— （メトキシメチル） —7—ォキ サー _ (4一ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4 ' ーピペリジン] 一 2 _オンの合成
実施例 41と同様の方法で、 実施例 1 <工程 7 >で得られた化合物 （240m g) を用いて、 表題化合物 （167mg) を得た。
(実施例 43)
1, 4 _ジァザ一 4一 (7—クロロー 2H—べンゾピラン一 3—スルホニル） 一 7—ォキサ一 1 ' 一 （4—ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' —ピペリジン] 一 2 _オンの合成
く工程 1〉
1， 4—ジァザ一 1 ' 一べンジルー 7—ォキサスピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4， 一ピペリジン] 一 2 _オンの合成 実施例 3く工程 4 >と同様の方法で、 実施例 15く工程 3 >で得られた化合物 (0. 93 g) を用いて、 表題化合物 （0. 65 g) を得た。
<工程 2 >
1 , 4一ジァザ一 1 ' 一ベンジル— 4一 (7—クロロー 4一ォキソ一4H—ベン ゾピラン一 3—スルホニル） 一 7—ォキサスピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' —ピペリジン] 一 2—オンの合成
実施例 15く工程 7 >と同様の方法で、 工程 1で得られた化合物 （ 0. 50 g) を用い、 4一クロ口ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに 7—クロロー 4ーォ キソ一 4 H—べンゾピラン一 3—スルホニルクロリド （0. 46 g) を用いて、 表題化合物 （0. 49 g) を得た。
く工程 3 >
1, 4—ジァザ一 1' 一べンジルー 4一 （7—クロロー.2H—べンゾピラン一 3 一スルホニル） 一7—ォキサスピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' ーピペリジン] 一 2—オンの合成
工程 2で得られた化合物 （420mg) のメタノール （10ml) 溶液を氷冷 し、 水素化ホウ素ナトリウム （44mg) を加え、 室温にて、 1時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣に飽和重曹水を加え、 塩化メチレンで抽出し、 有機 層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留 去し得られた残渣を塩化メチレン （10ml) に溶解し、 氷冷下、 トリェチルァ ミン （0. 65m l ) 次いでメタンスルホニルクロリ ド (0. 12m l ) を 加え、 室温にて、 1時間撹拌した。 反応液に飽和重曹水を加え 30分間撹拌した 後、 塩化メチレンで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルクロマト グラフィ一 （溶出溶媒；酢酸ェチル） にて精製し、 表題化合物 （334mg) を 得た。
<工程 4 >
1, 4—ジァザ— 4一 (7—クロ口一 2 H—ベンゾピラン一3—スルホニル） 一 7ーォキサスピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' ーピペリジン] ― 2—オンの合成
実施例 1<工程 6 >と同様の方法で、 工程 3で得られた化合物 （33 Omg) を用いて、 表題化合物 （217mg) を得た。
<工程 5 >
1, 4一ジァザ一 4一 (7—クロロー 2H—べンゾピラン一 3—スルホニル) ― 7一ォキサ一 1 ' - (4 _ピリジル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4， ーピペリジン] 一 2—オンの合成
実施例 1<工程 7 >と同様の方法で、 工程 4で得られた化合物 （5 Omg) を 用いて、 表題化合物 （35mg) を得た。
(実施例 44)
1， 4一ジァザ一 4一 ( 2 H—べンゾピラン一 3—スルホニル) 一 7—ォキサ一 1 ' 一 ( 4一ピリジル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4， ーピ ペリジン] 一 2一オンの合成
<工程 1 >
1, 4_ジァザー1 ' 一べンジルー 4 -ビニルスルホニルー 7—才キサスピロ [ ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4， 一ピペリジン] 一 2—オンの合成 実施例 1 5く工程 7 >と同様の方法で、 実施例 43く工程 1 >で得られた化合 物 (27 Omg) を用い、 4—クロ口ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに 2 一クロ口エタンスルホニルクロリ ド （ 1 7 5mg) を用いて、 表題化合物 (30 Omg) を得た。
く工程 2 >
1， 4一ジァザ一 4— (2 H—ベンゾピラン一 3—スルホニル） —1， 一ベンジ ル一 7—ォキサスピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4 ' ーピペリ ジン] 一 2—オンの合成
工程 1で得られた化合物 （30 Omg) およびサリチルアルデヒド （1 12m g) の tーブ夕ノール （25ml) 溶液に、 カリウム t一ブトキシド （25mg) を加え、 10時間加熱還流した。 放冷後、 反応液を減圧下濃縮し、 得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒；酢酸ェチル〜酢酸ェチル： メタノール =9 ： 1) にて精製し、 表題化合物 （1 3 Omg) を得た。
<工程 3 >
1, 4一ジァザ _ 4一 ( 2 H—べンゾピラン一 3—スルホニル) 一 7—ォキサス ピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' ーピペリジン] 一 2—オンの合 成
実施例 1<工程 6 >と同様の方法で、 工程 2で得られた化合物 （13 Omg) を用いて、 表題化合物 （7 Omg) を得た。
<工程 4 >
1, 4ージァザ一 4一 （2 H—べンゾピラン一 3—スルホニル） 一 7—ォキサ一 1 ' 一 （4一ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4， ーピ ペリジン] 一 2—オンの合成
実施例 1く工程 7 >と同様の方法で、 工程 3で得られた化合物 （l O Omg) を用いて、 表題化合物 （40mg) を得た。
(実施例 45)
1, 4—ジァザ一 4一 (6—クロ口べンゾ [b] チォフェン一 2—ィルスルホニ ル） 一6— (メトキシメチル） 一 7—ォキサ一1 ' ― (4—ピリジル） スピロ [ ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' —ピペリジン] 一 2—オンの合成 <工程 1 >
ェチル 2— [ (ベンジルォキシカルポニル） （2—ヒドロキシ一 3—メトキシプ 口パン—1—ィル） ァミノ] アセテートの合成
グリシンェチルエステル (19. 30 g) およびグリシジルメチルエーテル (
16. 50 g) のエタノール （60ml) 溶液を室温にて 6時間撹拌した。 反応 液を減圧下濃縮し得られた残渣を THF (100ml) に溶解し、 水 （100m
1) 次いで炭酸ナトリウム （16. 00 g) を加えた。 氷冷下、 反応液にクロ口 ぎ酸べンジル （21. 6ml) を滴下し、 室温にて終夜撹拌した。 反応液に水を 加え、 ジェチルエーテルにて抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ トリゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去することにより得られた残渣をシリ力ゲ ルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒； n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) にて精製し、 表題化合物 （13. 50 g) を得た。
<工程 2〉
ェチル 2— [ (ベンジルォキシカルポニル） （ 3—メトキシー 2 _ォキソ プロパン一 1一ィル） ァミノ] アセテートの合成 工程 1で得られた化合物 （ 20. 0 0 g) の塩化メチレン （8 0m l ) 溶液に、 臭化カリウム （0. 73 g) の水 （123ml) 溶液および 4—ヒドロ キシー 2, 2, 6, 6—テトラメチルピぺリジン 1—ォキシルベンゾェ一ト , フ リーラジカル （170mg) を加えた。 反応液を氷冷し、 5wt%次亜塩素酸ナ トリウム水溶液 （115ml) に水 （115ml) および炭酸水素ナトリウム （ 11. 50 g) を加えて調整した溶液を、 内温 5°Cで滴下した。 滴下終了後、 反 応液を塩化メチレンで抽出し、 有機層を 10%チォ硫酸ナトリウム水溶液および 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を 留去し、 表題化合物 （19. 60 g) を得た。
<工程 3 >
1, 4—ジァザ— 1， 一ベンジル一 4一 (ベンジルォキシカルポニル) - 6 - ( メ トキシメチル) 一 7—ォキサスピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' ーピペリジン] 一 2—オンの合成
工程 2で得られた化合物 (5. 1 0 g) および 4— (アミノメチル) - 1—ベンジル一 4ーヒドロキシピペリジン （ 4. 1 7 g) のトルエン溶液 (100ml) を、 封管中 160〜 170 °Cにて 6時間撹拌した。 反応液を放冷 後、 減圧下濃縮することにより得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （ 溶出溶媒；酢酸ェチル） にて精製し、 表題化合物 （6. 30 g) を得た。
<工程 4 >
1， 4一ジァザ一 4一 (ベンジルォキシカルポニル) 一 6— (メトキシメチル) 一 7—ォキサスピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4， ーピペリジン] 一 2—オンの合成 実施例 1<工程 6 >と同様の方法で、 工程 3で得られた化合物 （3. 50 g) を用いて、 表題化合物 （2. 23 g) を得た。
く工程 5 >
1, 4ージァザ— 4— (ベンジルォキシカルポニル） 一 6— （メトキシメチル） 一 7一ォキサ一 1 ' 一 (4一ピリジル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン 一 8， 4， ーピペリジン] 一 2 _オンの合成
実施例 1<工程 7 >と同様の方法で、 工程 4で得られた化合物 （2. 10 g) を用いて、 表題化合物 （1. 25 g) を得た。
<工程 6 >
1， 4—ジァザ一 6 - (メトキシメチル) 一 7一ォキサ一 1， 一 ( 4一ピリ ジル） スピロ [ピシクロ [4. 3. 0] ノナン _ 8， 4， 一ピペリジン] 一 2— オンの合成
実施例 15 <工程 6〉と同様の方法で、 工程 5で得られた化合物 （1. 24g) を用いて、 表題化合物 （0. 84g) を得た。
<工程 7 >
1, 4—ジァザ一 4一 (6—クロ口べンゾ [b] チォフェン一 2—ィルスルホニ ル） 一 6— （メトキシメチル） _ 7—ォキサ一 Γ 一 （4一ピリジル） スピロ [ ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4， ーピペリジン] —2—オンの合成 実施例 15 <工程 7 >と同様の方法で、 工程 6で得られた化合物 （9 Omg) を用い、 4一クロ口ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに 6—クロ口べンゾ [ b] チォフェン一 2—スルホニルクロリ ド （72mg) を用いて、 表題化合物 （ 1 15mg) を得た。 (実施例 46)
1, 4一ジァザ一 4一 [2 - (5—クロロチォフェン一 2—ィル) 工テンスルホ ニル] 一 6— (メトキシメチル) 一 7—ォキサ一 1 ' 一 （4一ピリジル） スピロ
[ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' —ピペリジン] 一 2—オンの合成 実施例 1 5く工程 7 >と同様の方法で、 実施例 45 <工程 6 >で得られた化合 物 （l O Omg) を用い、 4一クロ口ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに 2 一 (5—クロロチォフェン一 2一ィル) ェテンスルホニルクロリド (7 3mg) を用いて、 表題化合物 （1 3 7mg) を得た。
(実施例 47)
1， 4_ジァザ一 4一 （5—クロ口べンゾ [b] フラン一 2—ィルスルホニル） 一 6— (メトキシメチル) 一 7一ォキサ一 1 ' 一 (4一ピリジル) スピロ [ビシ クロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4， —ピペリジン] 一 2—オンの合成
実施例 1 5 <工程 7〉と同様の方法で、 実施例 45 <工程 6 >で得られた化合 物 （l O Omg) を用い、 4—クロ口ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに 5 一クロ口べンゾ [b] フラン一 2—スルホニルクロリド (7 6mg) を用いて、 表題化合物 （1 3 7mg) を得た。
(実施例 48)
1， 4ージァザ一 4— (2—クロ口キノリン一 6—ィルスルホニル) 一 6— (メ トキシメチル） 一 7—ォキサ一 1 ' 一 (4一ピリジル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' ーピペリジン] 一 2—オンの合成
実施例 1 5 <工程 7 >と同様の方法で、 実施例 45く工程 6 >で得られた化合 物 （5 0mg) を用い、 4一クロ口ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに 2— クロ口キノリン— 6—スルホニルクロリド （39mg) を用いて、 表題化合物 （ 68mg) を得た。
(実施例 49)
1, 4ージァザ一 4一 （7—クロロー-.2 H—べンゾピラン一 3 _スルホ二ル） 一 6一 (メトキシメチル） 一 7—ォキサ— 1 ' 一 （4一ピリジル） スピロ [ビシク 口 [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' —ピペリジン] 一 2—オンの合成
く工程 1 >
1， 4_ジァザ一 一ベンジル— 6— （メトキシメチル） —7—ォキサスピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' —ピペリジン] —2—オンの合成 実施例 3 <工程 4〉と同様の方法で、 実施例 45く工程 3 >で得られた化合物 (6. 30 g) を用いて、 表題化合物 （3. 01 g) を得た。
<工程 2 >
1, 4一ジァザ一 1' —ベンジルー 4一 （7—クロロー 4一ォキソ一4H—ベン ゾピラン一 3—スルホニル) - 6 - (メトキシメチル） 一 7—ォキサスピロ [ビ シクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4 ' ーピペリジン] —2—オンの合成
実施例 15ぐ工程 7〉と同様の方法で、 工程 1で得られた化合物 （2. 85g) を用い、 4一クロ口ベンゼンスルホエルクロリドの代わりに 7_クロロー 4ーォ キソ一 4H—ベンゾピラン一 3—スルホニルクロリド （2. 53 g) を用いて、 表題化合物 （0. 86g) を得た。
<工程 3 >
1, 4一ジァザ一 —ベンジルー 4— (7—クロ口一 2 H—べンゾピラン一 3 一スルホニル） 一6— （メトキシメチル） _ 7—才キサスピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' ーピペリジン] —2—オンの合成 実施例 43く工程 3〉と同様の方法で、 工程 2で得られた化合物 （700 mg) を用い、 表題化合物 （482mg) を得た。
<工程 4 >
1， 4一ジァザ一 4— (7—クロロー 2 H—ベンゾピラン— 3—スルホニル） 一 6- (メトキシメチル) 一 7—才キサスピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' ーピペリジン] ― 2一オンの合成
実施例 1 <工程 6〉と同様の方法で、 工程 3で得られた化合物 （ 480 m g ) を用いて、 表題化合物 （345mg) を得た。
<工程 5 >
1， 4一ジァザ一4— (7—クロ口一 2H—ベンゾピラン一 3_スルホニル） ― 6一 (メトキシメチル) 一 7—ォキサ一 1 ' 一 ( 4 _ピリジル) スピロ [ビシク 口 [4. 3. 0] ノナン一 8, 4， ーピペリジン] _2—オンの合成
実施例 1<工程 7〉と同様の方法で、 工程 4で得られた化合物 （330mg) を用いて、 表題化合物 （16 Omg) を得た。
(実施例 50)
1, 4, 7—トリアザ一 4一 （6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィルスルホニル） 一 1， 一 （4一ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4 ' ーピ ペリジン] 一 2—オンの合成
く工程 1 >
1， 4, 7—トリアザ— 一べンジルー 4一 (ベンジルォキシカルボニル) ス ピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4， ーピペリジン] 一 2—オンの合 成
実施例 1 <工程 3 >と同様の方法で、 実施例 15く工程 2 >で得られた化合物 (7. 43 g) を用い、 4— (アミノメチル） 一 1一べンジルー 4ーヒドロキシ ピぺリジンの代わりに 4一アミノー 4一 (アミノメチル) 一 1一ベンジルピペリ ジン （7. 00 g) を用いて表題ィ匕合物 （8. 99 g) を得た。
<工程 2 >
1， 4， 7—トリァザー 4一 (ベンジルォキシカルボニル) スピロ [ビシクロ [ 4. 3. 0] ノナン一 8, 4' —ピペリジン] —2—オンの合成
実施例 1く工程 6 >と同様の方法で、 工程 1で得られた化合物 （6. 00 g) を用いて、 表題化合物 （3. 66 g) を得た。
く工程 3 >
1， 4, 7一卜リアザ一 4一 (ベンジルォキシカルポニル) 一 1 ' 一 (4一ピリ ジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' ーピペリジン] —2— オンの合成
実施例 1<工程 7 >と同様の方法で、 工程 2で得られた化合物 （3. 66 g) を用いて、 表題化合物 （2. 85 g) を得た。
<工程 4 >
1 , 4， 7—トリァザー 1， - (4一ピリジル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4， ーピペリジン] 一 2—オンの合成
実施例 15 <工程 6 >と同様の方法で、 工程 3で得られた化合物 （1.20 g) を用いて、 表題化合物 （0. 77 g) を得た。
<工程 5 > 1， 4, 7—トリァザー 4一 (6—クロロナフタレン一 2—ィルスルホニル) ― 1 ' 一 (4一ピリジル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン— 8, 4 ' ーピ ペリジン] 一 2—オンの合成
実施例 15く工程 7 >と同様の方法で、 工程 4で得られた化合物 （20mg)を 用い、 4—クロ口ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに 6—クロ口ナフ夕レン —2—スルホニルクロリ ド （20mg) を用いて、 表題化合物 （28mg) を得 た。
(実施例 51 )
1, 4, 7—トリァザー 4一 （6—クロ口べンゾ [b] チォフェン一 2—ィルス ルホニル） - 1 ' - ( 4 _ピリジル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4， 一ピペリジン] 一 2一オンの合成
実施例 15 <工程 7 >と同様の方法で、 実施例 50く工程 4 >で得られた化合 物 （120mg) を用い、 4—クロ口ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに 6 一クロ口べンゾ [b] チォフェン一 2—ィルスルホニルクロリド (123mg) を用いて、 表題化合物 （143mg) を得た。
(実施例 52)
1， , 7—トリァザー 4一 [2- (5—クロロチォフェン一 2—ィル） ェテン スルホニル] 一 一 （4一ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン -8, 4 ' —ピペリジン] —2—オンの合成
実施例 15く工程 7 >と同様の方法で、 実施例 50<工程 4>で得られた化合 物 (12 Omg) を用い、 4—クロ口ベンゼンスルホニルク口リドの代わりに 2 一 （5—クロロチォフェン一 2—ィル） ェテンスルホニルクロリド （1 12mg) を用いて、 表題化合物 （123mg) を得た。
(実施例 53)
1， 4, 7—トリアザ一 4_ (5—クロ口べンゾ [b] フラン一 2一^ ルスルホ ニル） 一 — (4—ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4 ' ーピペリジン] - 2—オンの合成
実施例 15く工程 7 >と同様の方法で、 実施例 50<工程 4〉で得られた化合 物 （120mg) を用い、 4_クロ口ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに 5 一クロ口べンゾ [b] フラン一 2—ィルスルホニルクロリド ( 115 m g ) を用 いて、 表題化合物 （135mg) を得た。
(実施例 54)
1， 4， 7—トリァザー 4—ベンゼンスルホ二ルー 1， 一 (4 _ピリジル) スピ 口 [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4， ーピペリジン] —2—オンの合成 実施例 15 <工程 7 >と同様の方法で、 実施例 50 <工程 4 >で得られた化合 物 ( 2 1 Omg) を用い、 4—クロ口ベンゼンスルホニルクロリ ドの代わり にベンゼンスルホニルクロリド （102 1)を用いて、 表題化合物 （1 7 Omg) を得た。
(実施例 55 )
1， 4, 7—卜リァザー 4― (6—クロロナフタレン一 2—ィルスルホニル) 一 7—メチルー 1 ' 一 (4一ピリジル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4， —ピペリジン] 一 2一オンの合成
<工程 1 >
1, 4， 7—トリアザ— 4— (ベンジルォキシカルボニル) 一 7—メチルー 1 ' 一 (4一ピリジル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4， —ピペリ ジン] 一 2—オンの合成
実施例 12と同様の方法で、 実施例 50 <工程 3 >で得られた化合物 （1. 6
5 g) を用い、 4—ホルミルピリジンの代わりにパラホルムアルデヒド (0. 2
6 g) を用いて表題化合物 （1. 33 g) を得た。
<工程 2 >
1, 4, 7—トリァザー 7—メチル一 1 ' 一 （4一ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' ーピペリジン] 一 2 _オンの合成
実施例 15 <工程 6 >と同様の方法で、 工程 1で得られた化合物 （1. 20g) を用いて、 表題化合物 （0. 82 g) を得た。
<工程 3 >
1， 4, 7—トリァザー 4一 （6—クロロナフタレン一 2—ィルスルホニル） -
7—メチル一1 ' ― (4一ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' —ピペリジン] 一 2—オンの合成
実施例 15 <ェ程 7〉と同様の方法で、 工程 2で得られた化合物 （ 120 mg) を用い、 4一クロ口ベンゼンスルホニルクロリ ドの代わりに 6—クロ口ナフ 夕レン _ 2—スルホニルクロリド （114mg) を用いて、 表題化合物 （154 mg) を得た。
(実施例 56 )
1， 4, 7—卜リァザ— 4 - (6—クロ口べンゾ [b] チォフェン一 2 fルス ルホニル） 一 7—メチル一 1 ' ― (4—ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' —ピペリジン] 一 2—オンの合成 実施例 15 <工程 7 >と同様の方法で、 実施例 55く工程 2 >で得られた化合 物 （120mg) を用い、 4一クロ口ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに 6 一クロ口べンゾ [b] チォフェン一 2—ィルスルホニルクロリ ド （117mg) を用いて、 表題化合物 （12 lmg) を得た。
(実施例 57)
1, 4, 7—トリァザ一 4一 [2- (5 _クロロチォフェン一 2—ィル) ェテン スルホニル] —7—メチルー Γ一 （4一ピリジル） スピロ [ビシクロ [4.
3. 0] ノナン一 8， 4' —ピペリジン] —2—オンの合成
実施例 15 <工程 7 >と同様の方法で、 実施例 55 <工程 2 >で得られた化合 物 （120mg) を用い、 4一クロ口ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに 2 - (5—クロロチォフェン _ 2 _ィル） ェテンスルホニルクロリド （106mg) を用いて、 表題化合物 （146mg) を得た。
(実施例 58)
1, 4, 7—トリアザ一 4一 （5—クロ口べンゾ [b] フラン一2—ィルスルホ ニル） 一 7—メチルー 1' ― (4一ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' ーピペリジン] —2—オンの合成
実施例 15 <工程 7 >と同様の方法で、 実施例 55<工程 2〉で得られた化合 物 （120mg) を用い、 4一クロ口ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに 5 一クロ口べンゾ [b] フラン一 2—ィルスルホニルクロリド （l l Omg) を用 いて、 表題化合物 （140mg) を得た。
(実施例 59)
1, 4， 7—トリアザ一4— (6—クロ口べンゾ [b] チォフェン一 2—ィルス ルホニル） —6— (メトキシメチル) _ 1， — (4—ピリジル) スピロ [ビシク 口 [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' ーピペリジン] 一 2—オンの合成
<工程 1 >
1， 4, 7—卜リァザ— 1， 一べンジルー 4一 (ベンジルォキシカルボニル) 一 6- (メトキシメチル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' ーピ ペリジン] —2—オンの合成
実施例 1 <工程 3 >と同様の方法で、 実施例 45 <工程 2 >で得られた化合物 (19. 00 g) を用い、 4一 （アミノメチル） 一 1一べンジル _ 4ーヒドロキ シピペリジンの代わりに 4一アミノー 4— (アミノメチル) 一 1一べンジルピぺ リジン （15. 40 g) を用いて表題化合物 （23. 90 g) を得た。
く工程 2 >
1， 4, 7—トリァザー 4一 (ベンジルォキシカルポニル) 一 6— (メトキシメ チル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' ーピペリジン] 一 2— オンの合成
実施例 1<工程 6 >と同様の方法で、 工程 1で得られた化合物 （18. 90g) を用いて、 表題化合物 （13. 50 g) を得た。
<工程 3 >
1, 4， 7—トリァザ一 4— (ベンジルォキシカルポニル） 一 6— (メトキシメ チル） 一1 ' 一 （4一ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4， ーピペリジン] 一 2—オンの合成
実施例 1<工程 7〉と同様の方法で、 工程 2で得られた化合物 （12. 00g) を用いて、 表題化合物 （7. 27 g) を得た。 <工程 4 >
1, 4, 7—トリァザ一 6— （メトキシメチル） 一 一 （4—ピリジル） スピ 口 [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4 ' —ピペリジン] —2—オンの合成 実施例 15く工程 6 >と同様の方法で、 工程 3で得られた化合物 （1. 00g) を用いて、 表題化合物 （0. 70 g) を得た。
<工程 5 >
1， 4, 7—トリァザー 4一 (6—クロ口べンゾ [b] チォフェン一 2—ィ.ルス ルホニル） 一6— (メトキシメチル) - 1 ' - ( 4一ピリジル) スピロ [ビシク 口 [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' ーピペリジン] 一 2_オンの合成
実施例 15 <工程 7〉と同様の方法で、 工程 4で得られた化合物 （11 Omg) を用い、 4一クロ口べンゼンスルホニルク口リドの代わりに 6 _クロ口べンゾ [ b] チォフェン— 2—ィルスルホニルクロリド （98mg) を用いて、 表題化合 物 （128mg) を得た。
(実施例 60)
1, 4, 7—トリァザー4一 [2- (5—クロロチォフェン一 2—ィル） ェテン スルホニル] 一 6— （メトキシメチル） 一 1' 一 （4一ピリジル） スピロ [ビシ クロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' —ピペリジン] —2—オンの合成
実施例 15く工程 7〉と同様の方法で、 実施例 59<工程 4〉で得られた化合 物 （12 Omg) を用い、 4_クロ口ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに 2 一 （5—クロロチォフェン一 2—^ fル） ェテンスルホニルクロリド （97mg) を用いて、 表題化合物 （132mg) を得た。
(実施例 61) 1, 4, 7—トリアザ一 4— (5—クロ口べンゾ [b] フラン一 2—ィルスルホ ニル） 一6— (メトキシメチル） 一 一 （4一ピリジル） スピロ [ビシクロ [ 4. 3. 0] ノナン一 8， 4， ーピペリジン] —2—オンの合成
実施例 15く工程 7 >と同様の方法で、 実施例 59く工程 4 >で得られた化合 物 （1 60mg) を用い、 4_クロ口ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに 5 —クロ口べンゾ [b] フラン一 2—ィルスルホニルクロリド （133mg) を用 いて、 表題化合物 （193mg) を得た。
(実施例 62)
1， 4, 7—トリァザ— 4一 (6—クロ口べンゾ [b] チォフェン一 2—ィルス ルホニル） —6— (メトキシメチル） 一 7—メチル— ― (4一ピリジル） ス ピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' ーピペリジン] 一 2—オンの合 成
<工程 1 >
1, 4, 7—トリァザー 4一 （ベンジルォキシカルポニル） 一6— （メトキシメ チル） 一7—メチルー 一 (4一ピリジル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' —ピペリジン] —2—オンの合成
実施例 12と同様の方法で、 実施例 59く工程 3〉で得られた化合物 （3. 0 0 g) を用い、 4一ホルミルピリジンの代わりにパラホルムアルデヒド （0. 6 5 g) を用いて表題化合物 （2. 85 g) を得た。
<工程 2 >
1, 4, 7—トリァザー 6— (メトキシメチル） 一 7—メチル一 ― (4ーピ リジリレ） スピロ [ピシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' —ピペリジン] 一 2 一オンの合成
実施例 1 5く工程 6 >と同様の方法で、 工程 1で得られた化合物 （1. 00g) を用いて、 表題化合物 （0. 72 g) を得た。
<工程 3 >
1, 4, 7 _トリァザー 4一 （6—クロ口べンゾ [b] チォフェン一 2—ィルス ルホニル） 一6— （メトキシメチル） 一 7—メチル一 1 ' 一 （4一ピリジル） ス ピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' —ピペリジン] —2—オンの合 成
実施例 1 5 <工程 7 >と同様の方法で、 工程 2で得られた化合物 （ 120 mg) を用い、 4—クロ口ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに 6 _クロ口べンゾ [ b] チォフェン一 2—ィルスルホニルクロリド （l O lmg) を用いて、 表題化 合物 （1 1 3mg) を得た。
(実施例 63)
1， 4, 7—トリアザ一 4一 [2— (5—クロロチォフェン一 2—ィル） ェテン スルホニル] -6- (メトキシメチル) - 7—メチル一 1 ' 一 （4一ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' —ピペリジン] 一 2—オンの 合成
実施例 1 5 <工程 7 >と同様の方法で、 実施例 62<工程 2 >で得られた化合 物 （130mg) を用い、 4一クロ口ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに 2 ― (5—クロロチォフェン一 2—ィル） ェテンスルホニルクロリド （l O lmg) を用いて、 表題化合物 （144mg) を得た。
(実施例 64) 1， 4, 7—トリアザ一 4— (5—クロ口べンゾ [b] フラン一 2—ィルスルホ ニル） —6— (メトキシメチル） 一 7—メチルー 1 ' 一 （4一ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' —ピペリジン] 一 2—オンの合成 実施例 15く工程 7〉と同様の方法で、 実施例 62く工程 2 >で得られた化合 物 （170mg) を用い、 4一クロ口ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに 5 一クロ口べンゾ [b] フラン一 2—ィルスルホニルクロリド （136mg) を用 いて、 表題化合物 （205mg) を得た。
(実施例 65)
1， 4一ジァザ一 4— (4—ブロモベンゼンスルホニル） 一 7—ォキサ— 1' 一 (4一ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4 ' ーピぺ リジン] —2—オン メタンスルホン酸塩の合成
実施例 2と同様の方法で、 実施例 5<工程 6 >で得られた化合物 （10. 00 g) を用いて、 表題化合物 （11. 70 g) を得た。
(実施例 66)
光学活性 1, 4一ジァザ一 4一 （4—ブロモベンゼンスルホニル） —7—ォキサ 一 一 （4一ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4 ' 一 ピぺリジン] 一 2—オン メタンスルホン酸塩 （保持時間 15分） の合成 実施例 2と同様の方法で、 実施例 7で得られた保持時間が 15分の化合物 （1 15mg) を用いて、 表題化合物 （135mg) を得た。
(実施例 67)
光学活性 1， 4—ジァザ一 4 _ (4一ブロモベンゼンスルホニル） 一 7 _ォキサ — — (4—ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' - ピぺリジン] 一 2—オン メタンスルホン酸塩 （保持時間 17分） の合成 実施例 2と同様の方法で、 実施例 7で得られた保持時間が 17分の化合物 （1 32mg) を用いて、 表題化合物 （165mg) を得た。
(実施例 68)
1, 4一ジァザ _ 4一 （4一ブロモベンゼンスルホニル） —1 ' 一 （2—クロ口 ピリミジン—4—ィル) 一 6— (メトキシメチル） 一7—才キサスピロ [ビシク 口 [4. 3. 0] ノナン一 8, 4， ーピペリジン] —2—オン メタンスルホン 酸塩の合成
実施例 2と同様の方法で、 実施例 8で得られた化合物 （200mg) を用 いて、 表題化合物 （213mg) を得た。
(実施例 69)
1, 4—ジァザ— 4— (4—ブロモベンゼンスルホニル） ― 1 ' 一 （2—クロ口 ピリミジン一 4一ィル） 一7—ォキサスピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' ーピペリジン] 一 2—オン メタンスルホン酸塩の合成
実施例 2と同様の方法で、 実施例 9で得られた化合物 （1 60mg) を用 いて、 表題化合物 （183mg) を得た。
(実施例 70)
1, 4一ジァザ一 4— (4 ブロモベンゼンスルホニル） 一 7—ォキサ— 1 ' ― (4一ピリミジニル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' ーピぺ リジン] 一 2—オン メタンスルホン酸塩の合成
実施例 2と同様の方法で、 実施例 10で得られた化合物 （150mg) を用い て、 表題化合物 （166mg) を得た。 (実施例 71 )
1， 4一ジァザ—4 _ (4一ブロモベンゼンスルホニル) ― 7一才キサ— 1 ' ― (ピリジン一 4一ィルメチル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一
8， 4' ーピペリジン] —2—オン 二メタンスルホン酸塩の合成
実施例 2と同様の方法で、 実施例 12で得られた化合物 （150mg) を用い て、 表題化合物 （194mg) を得た。
(実施例 72)
1, 4, 7—トリァザ一 4一 (4 _ブロモベンゼンスルホニル) 一 1 ' 一 (4 - ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン— 8, 4' ーピペリジン] 一 2—オン 二メタンスルホン酸塩の合成
実施例 2と同様の方法で、 実施例 13く工程 3 >で得られた化合物 （150m g) を用いて、 表題化合物 （187mg) を得た。
(実施例 73)
1, 4, 7—トリァザ _ 4一 (4—ブロモベンゼンスルホニル) 一 7—メチルー 1 ' - (4—ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4 ' ーピ ペリジン] —2—オン 二メタンスルホン酸塩の合成
実施例 2と同様の方法で、 実施例 14で得られた化合物 （129mg) を用い て、 表題化合物 （165mg) を得た。
(実施例 74)
1， 4一ジァザ一 4一 ( 4一クロ口べンゼンスルホニル) - 7—ォキサー 1 ' - (4—ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4 ' —ピぺ リジン] 一 2—オン メタンスルホン酸塩の合成 実施例 2と同様の方法で、 実施例 15く工程 7 >で得られた化合物 (247m g) を用いて、 表題化合物 （279mg) を得た。
(実施例 75)
1， 4—ジァザ一 4一ベンゼンスルホ二ルー 7 _ォキサ _ 1 ' 一 ( 4一ピリ ジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' ーピペリジン] —2— オン メタンスルホン酸塩の合成
実施例 2と同様の方法で、 実施例 16で得られた化合物 （222mg) を用い て、 表題化合物 （249mg) を得た。
(実施例 76)
1， 4 _ジァザ一 4ーシクロへキサンスルホニル— 7—ォキサ一 1 ' 一 （4—ピ リジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' ーピペリジン] 一 2 —オン メタンスルホン酸塩の合成
実施例 2と同様の方法で、 実施例 31で得られた化合物 （260mg) を用い て、 表題化合物 （283mg) を得た。
(実施例 77)
1， 4—ジァザ一 4一 (ナフ夕レン一 2—ィルスルホニル) 一 7一ォキサ一 1 ' - (4—ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4 ' ーピペリ ジン] 一 2—オン メタンスルホン酸塩の合成
実施例 2と同様の方法で、 実施例 17で得られた化合物 （200mg) を用い て、 表題化合物 （230mg) を得た。
(実施例 78)
1, 4—ジァザ一 4— (4—ブロモベンゾィル） —7—ォキサ一 ― (4ーピ リジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' ーピペリジン] ― 2 一オン メタンスルホン酸塩の合成
実施例 2と同様の方法で、 実施例 18で得られた化合物 （240mg) を用い て、 表題化合物 （255mg) を得た。
(実施例 79)
1, 4一ジァザ一 4— (4—フルォロベンゼンスルホニル） 一 7—ォキサ一 一 （4一ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4 ' —ピペリ ジン] 一 2—オン メタンスルホン酸塩の合成
実施例 2と同様の方法で、 実施例 19で得られた化合物 （160mg) を用い て、 表題化合物 （190mg) を得た。
(実施例 80)
1， 4ージァザ— 4一 （4一ブロモベンジル） 一 7—ォキサ一 1' ― (4一ピリ ジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4， ーピペリジン] - 2 - オン 二メタンスルホン酸塩の合成
実施例 2と同様の方法で、 実施例 34で得られた化合物 （150mg) を用い て、 表題化合物 （178mg) を得た。
(実施例 81 )
1， 4ージァザ— - (4一ブロモベンゼンスルホニル） 一 7—ォキサ一 4一 (ピリジン一 4—ィルメチル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一
8, 4， 一ピペリジン] —2—オン 二メタンスルホン酸塩の合成
実施例 2と同様の方法で、 実施例 35<工程 3〉で得られた化合物 （140m g) を用いて、 表題化合物 （166mg) を得た。 (実施例 82 )
1， 4—ジァザ一 4—ベンジルー 7—ォキサ _ ― (4—ピリジル） スピロ [ ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' ーピペリジン] 一 2_オン 二メタン スルホン酸塩の合成
実施例 2と同様の方法で、 実施例 39で得られた化合物 （180mg) を用い て、 表題化合物 （240mg) を得た。
(実施例 83)
1， 4—ジァザ一 4一ベンゼンスルホニル _ 1 ' 一 （3—クロ口ピリジン一 4一 ィル） 一7—ォキサスピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' —ピペリ ジン] —2—オン メタンスルホン酸塩の合成
実施例 2と同様の方法で、 実施例 40で得られた化合物 （350mg) を用い て、 表題化合物 （420mg) を得た。
(実施例 84)
1， 4， 7—トリァザ一 4一ベンゼンスルホ二ルー 7—メチル— 一 （4ーピ リジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4 ' ーピペリジン] 一 2 —オン 二メタンスルホン酸塩の合成
実施例 2と同様の方法で、 実施例 41で得られた化合物 （135mg) を用い て、 表題化合物 （19 Omg) を得た。
(実施例 85 )
1, 4一ジァザ _ 4一ベンゼンスルホ二ルー 6— （メトキシメチル） 一 7—ォキ サー 一 （4一ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' ' ーピペリジン] 一 2_オン メタンスルホン酸塩の合成 実施例 2と同様の方法で、 実施例 42で得られた化合物 （1 50mg) を用い て、 表題化合物 （180mg) を得た。
(実施例 86)
1， 4 _ジァザ _ 4一 (6—クロ口べンゾ [b] チォフェン一 2—ィルスルホニ ル） -6- (メトキシメチル) 一 7一ォキサ一 1， ― (4—ピリジル) スピロ [ ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4 ' ーピペリジン] - 2一オン メタンス ルホン酸塩の合成
実施例 2と同様の方法で、 実施例 45 <工程 7 >で得られた化合物 （30mg) を用いて、 表題化合物 （34mg) を得た。
(実施例 87)
1, 4ージァザ— 4一 [2 - (5—クロロチォフェン一 2—ィル） ェテンスルホ ニル] -6- (メ卜キシメチル) 一 7—ォキサ一 1 ' - (4—ピリジル） スピロ
[ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4， ーピペリジン] 一 2—オン メタン スルホン酸塩の合成
実施例 2と同様の方法で、 実施例 46で得られた化合物 （30mg) を用 いて、 表題化合物 （34mg) を得た。
(実施例 88 )
1， 4—ジァザ一 4一 (5—クロ口べンゾ [b] フラン一 2—ィルスルホニル) 一 6— (メトキシメチル） 一 7—ォキサ一 1' 一 (4一ピリジル) スピロ [ビシ クロ [4. 3. 0] ノナン一 8 , 4 ' -ピペリジン] 一 2一オン メタンス ルホン酸塩の合成
実施例 2と同様の方法で、 実施例 47で得られた化合物 （30mg) を用 いて、 表題化合物 （35mg) を得た。
(実施例 89)
1, 4—ジァザ一 4_ (7 _クロロー 2H—べンゾピラン— 3—スルホニル） 一 6— (メトキシメチル) 一 7一才キサ— 1 ' ― ( 4一ピリジル) スピロ [ビシク 口 [4. 3. 0] ノナン一 8， 4， ーピペリジン] —2—オン メタンスルホン 酸塩の合成
実施例 2と同様の方法で、 実施例 49 <工程 5 >で得られた化合物 （35mg) を用いて、 表題化合物 （40mg) を得た。
(実施例 90)
1, 4， 7—トリアザ— 4—ベンゼンスルホニル _ 1 ' 一 （4—ピリジル） スピ 口 [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' —ピペリジン] 一 2_オン ニメ タンスルホン酸塩の合成
実施例 2と同様の方法で、 実施例 54で得られた化合物 （155mg) を用い て、 表題化合物 （220mg) を得た。
(実施例 91 )
1, 4 _ジァザ一 7—ォキサ一 - ( 4一ピリジル) -4- (ピリジリレー 2— ィルメチル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン— 8, 4' —ピペリジン] 一 2—オンの合成
実施例 12と同様の方法で、 実施例 15<工程 6 >で得られた化合物 （300 mg) を用い、 4一ホルミルピリジンの代わりに 2—ホルミルピリジン （0. 1 lml) を用いて表題化合物 （208mg) を得た。
(実施例 92) 1, 4一ジァザ一 7—ォキサ一 1， 一 （4—ピリジル） -4- (ピリジル一 3— ルメチル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4 ' ーピペリジン] 一 2—オンの合成
実施例 12と同様の方法で、 実施例 15く工程 6 >で得られた化合物 （300 mg) を用い、 4_ホルミルピリジンの代わりに 3—ホルミルピリジン （0. 1 lml) を用いて表題化合物 （233mg) を得た。
(実施例 93)
1， 4—ジァザ— 7—ォキサ一 1 ' 一 （4—ピリジル） —4— (ピリジルー 4一 ィルメチル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4 ' —ピペリジン] 一 2一オンの合成
実施例 12と同様の方法で、 実施例 15<工程 6 >で得られた化合物 (250 mg) および 4—ホルミルピリジン （0. 09m l ) を用いて表題化合物 （ 10 Omg) を得た。
(実施例 94)
1, 4一ジァザ一 7—ォキサ一 4— (2—フエノキシェチル) — ― (4ーピ リジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4， 一ピペリジン] 一 2 一オンの合成
実施例 12と同様の方法で、 実施例 15<工程 6 >で得られた化合物 （250 mg) を用い、 4一ホルミルピリジンの代わりにフエノキシァセトアルデヒド (16 Omg) を用いて表題化合物 （23 Omg) を得た。
(実施例 95)
1， 4一ジァザ一 4— (インダン一 2 _ィル） — 7—ォキサー 1， 一 （4一ピリ ジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4 ' ーピペリジン] 一 2— オンの合成
実施例 12と同様の方法で、 実施例 15 <工程 6〉で得られた化合物 （250 mg) を用い、 4_ホルミルピリジンの代わりに 2—インダノン （137mg) を用いて表題化合物 （18 Omg) を得た。
(実施例 96 )
1, 4 _ジァザ一 4—シクロへキシル— 7—ォキサ— 1 ' - ( 4 _ピリジル) ス ピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4， ーピペリジン] 一 2—オンの合 成
実施例 12と同様の方法で、 実施例 15く工程 6 >で得られた化合物 （250 mg) を用い、 4—ホルミルピリジンの代わりにシク口へキサノン (0. lml) を用いて表題化合物 （217mg) を得た。
(実施例 97 )
1， 4ージァザ— 4一 (シク口へキセン一 1—ィルメチル) — 7_ォキサ一 一 （4—ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' —ピペリ ジン] 一 2〜オンの合成
実施例 12と同様の方法で、 実施例 15 <工程 6〉で得られた化合物 （250 mg) を用い、 4一ホルミルピリジンの代わりにシクロへキセン一 1—カルボキ シアルデヒド （0. 11ml) を用いて表題化合物 （225mg) を得た。
(実施例 98 )
1， 4ージァザ一 7—ォキサ— Γ 一 (4一ピリジル) —4— ( (E ) ースチリ ル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4 ' —ピペリジン] 一 2 —オンの合成
実施例 15 <工程 6 >で得られた化合物 （500 mg)の塩ィヒメチレン （5ml) 溶液にフエニルァセトアルデヒド （1. 26 g) および 3Aモレキュラーシ一ブ ス （400mg) を加え室温にて、 終夜撹拌した。 不溶物を濾過により除去し、 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー [C h r oma t o r e xNH™ (クロマトレックス NHTM) ] (溶出溶媒； へキサン：塩化メチレン = 1 ： 1〜0 ： 1) にて精製し、 表題化合物 （275m g) を得た。
(実施例 99)
1， 4 _ジァザ一 7—ォキサ一 1 ' ― (4—ピリジル） 一4— (チォフェン一 3 一^ Γルメチル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4 ' ーピペリ ジン] 一 2—オンの合成
実施例 12と同様の方法で、 実施例 15 <工程 6 >で得られた化合物 （300 mg) を用い、 4一ホルミルピリジンの代わりに 3—チォフェンアルデヒド
(0. 1ml) を用いて表題化合物 （171mg) を得た。
(実施例 100)
1, 4—ジァザ一 7—ォキサ一 1 ' 一 （4一ピリジル） -4- (チォフェン一 2 一ィルメチル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4 ' ーピペリ ジン] 一 2 _オンの合成
実施例 12と同様の方法で、 実施例 15<工程 6 >で得られた化合物 （300 mg) を用い、 4一ホルミルピリジンの代わりに 2—チォフェンアルデヒド
(0. lml) を用いて表題化合物 （211mg) を得た。 (実施例 101)
1， 4一ジァザ一 7—ォキサ _ 4— (3—フエニルプロピル） — ― (4ーピ リジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4 ' ーピペリジン] —2 一オンの合成
実施例 12と同様の方法で、 実施例 15く工程 6 >で得られた化合物 (250 mg) を用い、 4一ホルミルピリジンの代わりに 3—フエニルプロピオンアルデ ヒド （0. 13ml) を用いて表題化合物 （177mg) を得た。
(実施例 102)
1, 4ージァザ— 7—ォキサ一4—フエネチル— 一 （4—ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4 ' —ピペリジン] 一 2—オンの合成 実施例 12と同様の方法で、 実施例 15 <工程 6 >で得られた化合物 （1. 6 g) を用い、 4—ホルミルピリジンの代わりにフエニルァセトアルデヒド （0.
78m l) を用いて表題化合物 （1. 80 g) を得た。
(実施例 103)
1 , 4ージァザ— 4ーシクロへキシルメチルー 7—ォキサ一 1 ' 一 （4一 ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4 ' —ピペリジン] ― 2—オンの合成
実施例 12と同様の方法で、 実施例 15 <工程 6 >で得られた化合物 （1. 5 g) を用い、 4一ホルミルピリジンの代わりにシクロへキサンカルボキシアルデ ヒド （0. 75ml) を用いて表題化合物 （1. 83 g) を得た。
(実施例 104)
1， 4—ジァザ一 4— (フラン— 3—ィルメチル） — 7—ォキサ— 一 （4一 ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' —ピペリジン] 一 2—オンの合成
実施例 12と同様の方法で、 実施例 15<工程 6 >で得られた化合物 （250 mg) を用い、 4一ホルミルピリジンの代わりに 3—フルアルデヒド （0. 09 ml) を用いて表題化合物 （213mg) を得た。
(実施例 105)
1， 4—ジァザ一 4— (フラン一 2—ィルメチル） 一 7—ォキサ一 1， 一 （4一 ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' —ピペリジン] 一 2 _オンの合成
実施例 12と同様の方法で、 実施例 15 <工程 6 >で得られた化合物 （250 mg) を用い、 4 _ホルミルピリジンの代わりにフルフラール （0. 09ml) を用いて表題化合物 （224mg) を得た。
(実施例 106)
1, 4一ジァザ一 7—ォキサ—4一 （4一フエニルブチル） 一1' _ (4一ピリ ジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' ーピペリジン] 一 2— オンの合成
実施例 12と同様の方法で、 実施例 15 <工程 6〉で得られた化合物 （250 mg) を用い、 4一ホルミルピリジンの代わりに 4一フエニルブチルアルデヒド (154mg) を用いて表題化合物 （243mg) を得た。
(実施例 107)
1， 4—ジァザ— 7—ォキサ— 4一 （ （E ) — 1—フエニルプロペン一 3— ィル） 一 — (4一ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' —ピペリジン] 一 2—オンの合成
実施例 12と同様の方法で、 実施例 15<工程 6 >で得られた化合物 （250 mg)を用い、 4—ホルミルピリジンの代わりに （E) —シンナムアルデヒド
(0. 15ml) を用いて表題化合物 （235mg) を得た。
(実施例 108)
1， 4—ジァザ一 4一 （4一クロ口ベンジル） _ 7—ォキサ一 1， 一 （4一ピリ ジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' ーピペリジン] 一 2— オンの合成
<工程 1 >
1一ベンジル一 4一 [ (N— t一ブトキシカルポニル） アミノメチル] 一 4ーヒ ドロキシピペリジンの合成
4一 （アミノメチル） 一 1—ベンジル一 4ーヒドロキシピペリジン （135 g) を 1, 4—ジォキサン （1. 21)ぉょび0. 5規定水酸化ナトリウム （1. 21) の混合液に溶解し、 これに二炭酸ジ— t—プチル （147 g) を加え 60°Cにて 1. 5時間撹拌した。 放冷後、 減圧下有機溶媒を留去して、 酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒 を留去して得られた残渣をジェチルエーテル： n—へキサン =2 ： 3で洗浄し、 表題化合物 （156. 6 g) を得た。
<工程 2〉
4— [ (N— t一ブトキシカルポニル) アミノメチル] 一 4ーヒドロキシピペリ ジンの合成
工程 1で得られた化合物 （130 g) のエタノール （2 1) 溶液に 10%パラ ジゥム一活性炭素 （13 g) 、 次いでヒドラジン一水和物 （29. 5ml) を加 え加熱還流下にて 1. 5時間撹拌した。 反応液をセライト濾過し、 減圧下溶媒を 留去し表題化合物 （92. 9 g) を得た。
く工程 3 >
4-[ (N— t—ブトキシカルポニル） アミノメチル] —4ーヒドロキシ一 1一 (4一ピリジル） ピぺリジンの合成
実施例 1<工程 7 >と同様の方法で、 工程 2で得られた化合物 （60 g) およ び 4一クロ口ピリジン塩酸塩 （78. 2 g) を用いて、 表題化合物 （36. lg) を得た。
く工程 4 >
4一アミノメチルー 4ーヒドロキシー 1一 （4一ピリジル） ピぺリジンの合成 工程 3で得られた化合物 （49 g) を塩化メチレン （130ml) およびメタ ノ一ル （360ml) 混液に溶解し、 AMBERLYSTTM15 【イオン交換樹 脂】 (162 g) を加え、 激しく振盪した。 反応液を濾過し、 濾別した樹脂をメ 夕ノールで洗浄した。 洗浄後の樹脂をメタノール （250ml) および 28%ァ ンモニァ水 （250ml) の混液に再度加え激しく振盪した。 反応液を濾過し、 減圧下溶媒を留去して、 得られた残渣をジェチルエーテルで洗浄し、 表題化合物
(28. 6 g) を得た。
く工程 5 >
1, 4一ジァザ一 4一 （ベンジルォキシカルポニル） 一 7—ォキサ— 1， 一 （4 —ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' —ピペリジン] —2—オンの合成 工程 4で得られた化合物 （28. 6 g) および実施例 15く工程 2 >で得られ た化合物 （53. 9 g) のトルエン （1. 14 1 ) 溶液を、 ディーン ·ス夕一ク 装置を用いて 30分間加熱還流した。 ディーン 'スターク装置をはずし、 反応液 に酢酸 （0. 79ml) を加え更に 3時間加熱還流した。 反応液に 1規定塩酸 ( 500ml) を加え分液し、 水層を酢酸ェチルで洗浄した。 水層を炭酸水素ナト リウムおよび 1規定水酸化ナトリウムで PHI 0に調整した後、 塩化メチレンで 抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下 溶媒を留去することにより得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；塩化メチレン： 2 N—アンモニア /メタノール溶液 = 1 ： 0〜 98 : 2) にて精製し、 表題化合物 （35. 3 g) を得た。
<工程 6 >
1, 4ージァザ一 7—ォキサ一 1 ' ― (4一ピリジル） スピロ [ビシクロ [4.
3. 0] ノナン一 8， 4' —ピペリジン] —2—オンの合成
実施例 15 <工程 6 >と同一の方法で、 工程 5で得られた化合物 （13 g) を 用いて、 表題化合物 （6. 5 g) を得た。
<工程 7 >
1， 4—ジァザ一 4一 （4—クロ口ベンジル） 一 7—ォキサ一 1 ' 一 （4一ピリ ジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4， 一ピペリジン] —2— オンの合成
実施例 12と同様の方法で、 工程 6で得られた化合物 （50mg) を用い、 4 一ホルミルピリジンの代わりに 4一クロ口べンズアルデヒド （27mg) を用い て表題化合物 （42mg) を得た。 (実施例 109)
1, 4ージァザ— 4一 (4ーメトキシベンジル) 一 7 _ォキサ一 一 （4ーピ リジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4， ーピペリジン] 一 2 一オンの合成
実施例 12と同様の方法で、 実施例 108 <工程 6 >で得られた化合物 （ 50 mg) を用い、 4一ホルミルピリジンの代わりに 4—メトキシベンズアルデヒド (28mg) を用いて表題化合物 （42mg) を得た。
(実施例 110)
1， 4—ジァザ一 4一 (4—メチルベンジル） 一 7—ォキサ—1 ' 一 (4一ピリ ジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4， ーピペリジン] - 2 - オンの合成
実施例 12と同様の方法で、 実施例 108 <工程 6 >で得られた化合物 （50 mg) を用い、 4—ホルミルピリジンの代わりに 4一トルアルデヒド (25 l) を用いて表題化合物 （51mg) を得た。
(実施例 111)
1, 4一ジァザ一 4一 (4 _フルォロベンジル) —7—ォキサ一 - (4ーピ リジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' ーピペリジン] 一 2 一オンの合成
実施例 12と同様の方法で、 実施例 108<工程 6〉で得られた化合物 （50 mg) を用い、 4一ホルミルピリジンの代わりに 4
(26mg) を用いて表題化合物 （50mg) を得た
(実施例 112) 1， 4—ジァザ— 4一 (ナフタレン一 2—ィルメチル) 一 7—才キサー 1 ' 一 ( 4一ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4 ' —ピペリ ジン] —2—オンの合成
実施例 12と同様の方法で、 実施例 108く工程 6 >で得られた化合物 （50 mg) を用い、 4一ホルミルピリジンの代わりに 2—ナフトアルデヒド （30m g) を用いて表題化合物 （44mg) を得た。
(実施例 113)
1, 4—ジァザー4一 （4ーヒドロキシベンジル） 一 7—ォキサ一 一 （4— ピリジル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' ーピペリジン] 一 2—オンの合成
実施例 12と同様の方法で、 実施例 108く工程 6 >で得られた化合物 （50 mg) を用い、 4一ホルミルピリジンの代わりに 4—ヒドロキシべンズアルデヒ ド （25mg) を用いて表題化合物 （29mg) を得た。
(実施例 114)
1, 4—ジァザ— 4一 (4—シァノベンジル) 一 7一ォキサ一 1 ' ― (4一ピリ ジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' —ピペリジン] 一 2— オンの合成
実施例 12と同様の方法で、 実施例 108く工程 6 >で得られた化合物 （ 50 mg) を用い、 4—ホルミルピリジンの代わりに 4一シァノベンズアルデヒド (27mg) を用いて表題化合物 （31mg) を得た。
(実施例 115)
1, 4ージァザ一 4一イソプロピル— 7—ォキサ一 1 ' 一 （4—ピリジル） スピ 口 [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' —ピペリジン] —2—オンの合成 実施例 12と同様の方法で、 実施例 108<工程 6〉で得られた化合物 （50 mg) を用い、 4一ホルミルピリジンの代わりにアセトン （15 1) を用いて 表題化合物 （2 lmg) を得た。
(実施例 116)
1， 4ージァザ— 4一 （2—ェチルブチル） 一 7一ォキサ一 1 ' 一 （4一ピリジ ル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4 ' —ピペリジン] ― 2一オンの合成
実施例 12と同様の方法で、 実施例 108 <工程 6 >で得られた化合物 （ 50 mg) を用い、 4一ホルミルピリジンの代わりに 2—ェチルブチルアルデヒド (26 1 ) を用いて表題化合物 （2 Omg) を得た。
(実施例 117)
1, 4—ジァザ一 4— (4—シァノフエネチル) —7—ォキサ一 一 （4—ピ リジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' ーピペリジン] ― 2 一オンの合成
実施例 12と同様の方法で、 実施例 108く工程 6〉で得られた化合物 （60 mg) を用い、 4一ホルミルピリジンの代わりに 4一シァノフエニルァセトアル デヒド （46mg) を用いて表題化合物 （6 Omg) を得た。
(実施例 118)
1, 4ージァザ一 4一 （2—クロ口ベンジル） 一7—ォキサ一 一 （4一ピリ ジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' ーピペリジン] 一 2— オンの合成 実施例 1 2と同様の方法で、 実施例 108く工程 6〉で得られた化合物 （50 mg) を用い、 4—ホルミルピリジンの代わりに 2—クロ口べンズアルデヒド (37mg) を用いて表題化合物 （35mg) を得た。
(実施例 1 19)
1， 4一ジァザ一 4一 （3—クロ口ベンジル） 一 7—ォキサ一 一 （4—ピリ ジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' —ピペリジン] 一 2— オンの合成
実施例 12と同様の方法で、 実施例 108<工程 6 >で得られた化合物 （50 mg) を用い、 4 _ホルミルピリジンの代わりに 3—クロ口べンズアルデヒド （ 37mg) を用いて表題化合物 （35mg) を得た。
(実施例 1 20)
1， 4一ジァザ一 4一 （2—シァノフエネチル） 一 7—ォキサ一 一 （4ーピ リジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4， ーピペリジン] 一 2 一オンの合成
実施例 1 2と同様の方法で、 実施例 108<工程 6 >で得られた化合物 （55 mg) を用い、 4—ホルミルピリジンの代わりに 2—シァノフエ二ルァセトアル デヒド （42mg) を用いて表題化合物 （35mg) を得た。
(実施例 12 1)
1, 4—ジァザ一 4一 （3—シァノフエネチル） 一7—ォキサ一 一 （4ーピ リジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' ーピペリジン] 一 2 一オンの合成
実施例 12と同様の方法で、 実施例 108く工程 6 >で得られた化合物 （50 mg) を用い、 4一ホルミルピリジンの代わりに 3—シァノフエニルァセトアル デヒド （38mg) を用いて表題化合物 （41mg) を得た。
(実施例 122)
1, 4—ジァザ _ 4一 （4—メトキシカルボ二ルペンジル） 一 7—ォキサ— 1 ' ― (4—ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4， ーピペリ ジン] 一 2一オンの合成
実施例 1 2と同様の方法で、 実施例 1 08ぐ工程 6 >で得られた化合物
(30 Omg) を用い、 4—ホルミルピリジンの代わりにメチル 4ーホルミ ルペンゾェート （21 Omg) を用いて表題化合物 （147mg) を得た。
(実施例 123)
4-{[1, 4一ジァザ一 7—ォキサ一2—ォキソ一 一 （4一ピリジル） スピ 口 [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4， ーピペリジン] —4一ィル] メチ ル] 安息香酸ナトリウムの合成
実施例 122で得られた化合物 （3 Omg) のメタノール （0. 5ml) 溶液 に 0. 5規定水酸化ナトリウム （ 0. 14ml) を加え 1時間加熱還流した。 反 応液を放冷後、 減圧下溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチルで洗浄し、 表題化合物 （ 3 Omg) を得た。
(実施例 124)
1， 4—ジァザ一 7—ォキサ一 1， 一 （4一ピリジル） -4- (2H- 3, 4, 5, 6—テトラヒドロピラン一 4一ィルメチル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' ーピペリジン] 一 2—オンの合成
実施例 12と同様の方法で、 実施例 108く工程 6 >で得られた化合物 （ 50 mg) を用い、 4—ホルミルピリジンの代わりに 4一ホルミルテ卜ラヒドロ ピラン （40mg) を用いて表題化合物 （40mg) を得た。
(実施例 125)
1, 4一ジァザ一 4— (2—ヒドロキシー 2—フエニルェチル） 一 7—ォキサ— 1' 一 （4—ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4 ' —ピ ペリジン] 一 2—オンおよび 1, 4ージァザ一 4一 （2—ヒドロキシー 1 _ フエニルェチル） 一 7 _ォキサ一 1 ' ― (4一ピリジル） スピロ [ビシクロ
[4. 3. 0] ノナン一 8, 4' —ピペリジン] 一 2—オンの合成
実施例 108く工程 6 >で得られた化合物 （200mg) 、 スチレンォキシド
(79 /2 1 ) およびマグネシウムトリフラー 1、 (0. 22 g) のァセトニトリル
(10ml) 懸濁液を 50°Cにて 3時間加熱撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [Ch r oma t o r e NH™
(クロマトレックス NHTM) 〕 （溶出溶媒；酢酸ェチル：メタノール = 99. 7 ： 0. 3〜9 ： 1) にて精製し、 1, 4一ジァザ _ 4一 （2—ヒドロキシー 2— フエニルェチル） 一 7一ォキサ一 1 ' 一 (4一ピリジル) スピロ [ビシクロ
[4. 3. 0] ノナン一 8, 4' —ピペリジン] —2—オン （22mg) および 1, 4一ジァザ一 4一 （2—ヒドロキシー 1—フエニルェチル） 一 7—ォキサ一 1 ' 一 （4一ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' —ピ ペリジン] —2—オン （21mg) を得た。
(実施例 126) 1， 4一ジァザ一 7—ォキサ一 4一フエナシル一 1 ' 一 （4一ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' ーピペリジン] 一 2—オンの合成 実施例 108く工程 6 >で得られた化合物 （200mg) の塩化メチレン （2 ml) 懸濁液に、 氷水冷下 1M—トリェチルポラン/テトラヒドロフラン溶液 （ 0. 83ml) を加え、 そのままの温度で 1時間撹拌した。 反応液を一 78°Cに 冷却し、 フエナシルプロミド （0. 15 g) の塩化メチレン （1ml) 溶液を加 え、 続いて卜リエチルァミン （0. 1 2m l ) を加えた。 これを室温まで昇 温し、 そのままの温度で終夜撹拌した。 反応液に水 （80ml) を加え、 塩化メ チレンで抽出し、 有機層を飽和食塩水にて洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後減 圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [ C h r oma t o r e xNH™ (クロマトレックス NHTM) ] (溶出溶媒；酢酸ェチ ル：メタノール = 1 ： 0〜99 ： 1) にて精製し、 表題化合物 （108mg) を 得た。
(実施例 127)
1, 4一ジァザ一 4一 （3， 4—ジメトキシベンジル〉 —7—ォキサ一 1，一 （4 一ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン— 8, 4' ーピペリジン] —2—オンの合成
実施例 12と同様の方法で、 実施例 108 <工程 6 >で得られた化合物 （50 mg) を用い、 4一ホルミルピリジンの代わりに 3, 4—ジメトキシベンズアル デヒド （29mg) を用いて表題化合物 （50mg) を得た。
(実施例 128)
1， 4—ジァザ一 4— (4一二トロフエネチル） 一 7〜ォキサ—Γ 一 （4—ピ リジル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' ーピペリジン] 一 2 一オンの合成
実施例 12と同様の方法で、 実施例 108 <工程 6 >で得られた化合物 （50 mg) を用い、 4—ホルミルピリジンの代わりに 4一二トロフエニルァセトアル デヒド （29mg) を用いて表題化合物 （60mg) を得た。
(実施例 129)
1, 4ージァザ一 4ーシクロペンチルー 7—ォキサ一 1 ' ― (4一ピリジル) ス ピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4 ' ーピペリジン] —2—オンの合 成
実施例 12と同様の方法で、 実施例 108く工程 6 >で得られた化合物 （ 50 mg) を用い、 4一ホルミルピリジンの代わりにシクロペン夕ノン （1 5 1 ) を用いて表題化合物 （42mg) を得た。
(実施例 130)
1, 4—ジァザ一 4—シクロプロピルメチルー 7—ォキサ一 1 ' 一 （4—ピリジ ル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4 ' 一ピペリジン] - 2 一オンの合成
実施例 12と同様の方法で、 実施例 108く工程 6 >で得られた化合物 （50 mg) を用い、 4一ホルミルピリジンの代わりにシクロプロピルカルポキシアル デヒド （13 1) を用いて表題化合物 （37mg) を得た。
(実施例 1 3 1)
1, 4—ジァザ一 4ーシクロブチルー 7—ォキサ一 1 ' 一 (4一ピリジル) スピ 口 [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' ーピペリジン] ー2—オンの合成 実施例 12と同様の方法で、 実施例 108く工程 6〉で得られた化合物 (l O Omg) を用い、 4一ホルミルピリジンの代わりにシクロブ夕ノン (26 H 1) を用いて表題化合物 （70mg) を得た。
(実施例 132)
1, 4一ジァザ一 7—ォキサ一 Γ 一 （4—ピリジル） 一 4一 (チアゾ一ルー 2 一ィルメチル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4， ーピペリ ジン] 一 2一オンの合成
実施例 12と同様の方法で、 実施例 108 <工程 6 >で得られた化合物 （ 50 mg) を用い、 4—ホルミルピリジンの代わりに 2—チアゾ一ルカルポキシアル デヒド （24mg) を用いて表題化合物 （17mg) を得た。
(実施例 133)
1, 4ージァザ一 4 _ (4ーメトキシメチルベンジル） 一 7—ォキサ— — (4 一ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4， ーピペリジン] 一 2—オンの合成
実施例 12と同様の方法で、 実施例 108<工程 6 >で得られた化合物 （50 mg) を用い、 4一ホルミルピリジンの代わりに 4ーメトキシメチルペンズアル デヒド （31mg) を用いて表題化合物 （53mg) を得た。
(実施例 134)
1, 4—ジァザ一 7—ォキサ一 4一 （ォキサゾ一ルー 2—ィルメチル） 一 1' 一 (4—ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4， ーピぺ リジン] 一 2—オンの合成
実施例 12と同様の方法で、 実施例 108 <工程 6 >で得られた化合物 (10 Omg) を用い、 —ホルミルピリジンの代わりに 2—ォキサゾールカル ポキシアルデヒド （4 Omg) を用いて表題化合物 （5mg) を得た。
(実施例 135)
1, 4一ジァザ一 Ί一才キサ— 1 ' 一 (4一ピリジル) -4- (ピリミジン一 5 一ィルメチル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4 ' ーピペリ ジン] 一 2—オンの合成
実施例 12と同様の方法で、 実施例 1 08<工程 6 >で得られた化合物 （54 mg) を用い、 4一ホルミルピリジンの代わりに 5—ピリミジンカルポキシアル デヒド （24mg) を用いて表題化合物 （0. 6mg) を得た。
(実施例 1 36)
1， 4一ジァザ一 4一 (フラン一 3—ィルェチル) —7—ォキサ一 - (4一 ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4， —ピペリジン] ― 2—オンの合成
実施例 12と同様の方法で、 実施例 108 <工程 6 >で得られた化合物 （50 mg) を用い、 4—ホルミルピリジンの代わりに 3—フリルァセトアルデヒド ( 28mg) を用いて表題化合物 （4m g) を得た。
(実施例 1 37)
1， 4一ジァザ一 4一 (4一二トロベンジル） 一 7—ォキサ一 Γ 一 （4一ピリ ジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4， ーピペリジン] 一 2— オンの合成
く工程 1 >
4—ヒドロキシー 4—ニトロメチルー 1一 （4一ピリジル） ピぺリジンの合成 1― (4一ピリジル） ピぺリジン一 4一オン (22. 3 g) のメタノール (4 5ml) 溶液に氷水冷下にてニトロメタン （10. 3ml) 、 次いでトリェチル ァミン （8. 85ml) を加え室温にて終夜撹拌した。 生じた結晶を濾取し、 メ 夕ノールおよびジェチルエーテルで洗浄して表題化合物 （19. 8 g) を得た。 <工程 2 >
4一アミノメチルー 4—ヒドロキシ— 1一 （4一ピリジル） ピぺリジン二酢酸塩 の合成
工程 1で得られた化合物 （19. 5 g) の酢酸 （200ml) 溶液に 10 %パ ラジウム一活性炭素 （1. 95g) を加え水素雰囲気下、 室温にて 4日間撹拌し た。 反応液をセライト濾過し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をトルエン にて共沸し、 表題化合物 （26. 9 g) を得た。
<工程 3 >
1， 4—ジァザ— 4 _ (ベンジルォキシカルポニル) 一 7—ォキサ一 1' 一 (4 —ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' ーピペリジン] —2—オンの合成
工程 2で得られた化合物 （44. 1 g) および実施例 15 <工程 2 >で得られ た化合物 （45. 7 g) のトルエン （11) 溶液を、 ディーン 'スタ一ク装置を 用いて 1. 5時間加熱還流した。 反応液に 1規定塩酸 (750ml) を加え分液 し、 有機層を除去した。 水層を炭酸水素ナトリウムおよび 1規定水酸化ナトリウ ムで pHl 0に調整した後、 塩化メチレンで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去することにより得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒；塩ィ匕メチレン： 2N— アンモニア/メタノール溶液 = 1 ： 0〜9 ： 1 ) にて精製し、 表題化合物
(26. 8 g) を得た。
く工程 4>
1， 4ージァザ— 7—ォキサ一 1 ' ― (4—ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4， ーピペリジン] 一 2一オンの合成
実施例 15 <工程 6 >と同一の方法で、 工程 3で得られた化合物 （30 g) を 用いて、 表題化合物 （20. 5 g) を得た。
<工程 5 >
1， 4—ジァザ一4— (4—ニトロベンジル） 一 7_ォキサ一 1， 一 （4—ピリ ジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' ーピペリジン] - 2 - オンの合成
実施例 12と同様の方法で、 工程 4で得られた化合物 （1. 7 g) を用い、 4 一ホルミルピリジンの代わりに 4一二トロべンズアルデヒド （1. 34g) を用 いて表題化合物 （1. 38 g) を得た。
(実施例 138)
4一 (4ーァセチルベンジル) 一 1, 4—ジァザ一 7—ォキサ _ 1 ' 一 （4ーピ リジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4， ーピペリジン] - 2 —オンの合成
実施例 12と同様の方法で、 実施例 137く工程 4 >で得られた化合物 （ 50 mg) を用い、 4一ホルミルピリジンの代わりに 4一：
(25mg) を用いて表題化合物 （12mg) を得た
(実施例 139) 1, 4一ジァザ一 7—ォキサ一 一 (4一ピリジル) -4- (チォフェン一 3 一ィルェチル) スピロ [ピシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4, ーピペリ ジン] ― 2一オンの合成
実施例 12と同様の方法で、 実施例 137く工程 4 >で得られた化合物 （50 mg) を用い、 4ーホルミルピリジンの代わりに 3—チェ二ルァセトアルデヒド
(26mg) を用いて表題化合物 （5mg) を得た。
(実施例 140)
1, 4一ジァザ一 4— (2—二トロベンジル） 一 7—ォキサ一 1' 一 （4一ピリ ジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4 ' ーピペリジン] - 2 - オンの合成
実施例 12と同様の方法で、 実施例 137く工程 4 >で得られた化合物 （75 mg) を用い、 4—ホルミルピリジンの代わりに 2—二トロべンズアルデヒド ( 59mg) を用いて表題化合物 （43mg) を得た。
(実施例 141)
1, 4—ジァザ— 4一 (3—ニトロベンジル） 一 7ーォキサ— 1 ' - (4一ピリ ジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4， ーピペリジン] 一 2— オンの合成
実施例 12と同様の方法で、 実施例 137 <工程 4 >で得られた化合物 （75 mg) を用い、 4—ホルミルピリジンの代わりに 3—ニトロべンズアルデヒド （ 59mg) を用いて表題化合物 （23mg) を得た。
(実施例 142)
1， 4一ジァザ—4一 (4—メチルスルホニルベンジル） 一 7—ォキサ— Γ 一 (4一ピリジル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4， ーピぺ リジン] 一 2—オンの合成
実施例 12と同様の方法で、 実施例 137く工程 4 >で得られた化合物 （75 mg) を用い、 4—ホルミルピリジンの代わりに 4—メチルスルホニルペンズァ ルデヒド （72mg) を用いて表題化合物 （17mg) を得た。
(実施例 143)
1, 4—ジァザ— 4一 (ベンゾフラン一 2—ィルメチル) ― 7—ォキサ— 1， - (4一ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4 ' —ピぺ リジン] _ 2—オンの合成
実施例 12と同様の方法で、 実施例 137 <工程 4 >で得られた化合物 （ 50 mg) を用い、 4—ホルミルピリジンの代わりに 2—べンゾフランカルポキシァ ルデヒド （30mg) を用いて表題化合物 （53mg) を得た。
(実施例 144)
光学活性 1, 4一ジァザ _ 4一べンジル一7—ォキサ一 一 （4—ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' —ピペリジン] 一 2—オン ( 保持時間 11分） の合成
実施例 108く工程 6 >で得られた化合物を HP LCにより光学分割し [ CH I RALPAK™AS (ダイセル化学工業 （株） 製、 へキサン：イソプロパノー ル：ジェチルアミン = 50 : 50 : 0. 1) ] 、 光学活性 1 , 4—ジァザ一 7 - ォキサ一 1 ' 一 （4一ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' —ピペリジン] —2—オン （保持時間 13分） を得た。 この化合物 （45m g) を用い、 実施例 12と同様の方法で、 4—ホルミルピリジンの代わりに ズアルデヒド （22mg) を用いて保持時間 11分 [HPLC： CH I RALP AK™AD (ダイセル化学工業 （株） 製、 メタノール） ] の表題化合物 （54m g) を得た。 なおこの化合物の光学純度は 100%e. e. であった。
(実施例 145)
光学活性 1， 4—ジァザ一 4一ベンジル— 7—ォキサ一 一 （4一ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4 ' ーピペリジン] 一 2_オン （ 保持時間 19分） の合成
実施例 108く工程 6 >で得られた化合物を HPLCにより光学分割し [ CH I RALPAK™AS (ダイセル化学工業 （株） 製、 へキサン：イソプロパノ一 ル： ジェチルァミン = 50 : 50 : 0. 1) ] 、 光学活性 1 , 4—ジァザ一 7一 ォキサ一 1' 一 （4一ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' —ピペリジン] 一 2—オン （保持時間 28分） を得た。 この化合物 （45m g) を用い、 実施例 12と同様の方法で、 4一ホルミルピリジンの代わりにベン ズアルデヒド （22mg) を用いて保持時間 19分 [HPLC： CH I RALP AK™AD (ダイセル化学工業 （株） 製、 メタノール） ] の表題化合物 （47m g) を得た。 なおこの化合物の光学純度は 98% e. e. であった。
(実施例 146)
光学活性 1 , 4—ジァザ一 4一 (フラン一 3—ィルメチル) — 7—ォキサ一 1， - (4—ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' —ピペリ ジン] 一 2—オン （保持時間 12分） の合成
実施例 144で得られた、 光学活性 1, 4 _ジァザ一 7—ォキサ一 1 ' 一 （4 —ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' —ピペリジン 1 一 2 _オン （保持時間 1 3分） （43mg) を用い、 実施例 1 2と同様の 方法で、 4一ホルミルピリジンの代わりに 3 _フルアルデヒド (2 Omg) を用 いて保持時間 1 2分 [HPLC ： CH I RALPAKTMAD (ダイセル化学 工業 （株） 製、 メタノール） ] の表題化合物 （48mg) を得た。 なおこの化合 物の光学純度は 100 % e . e. であった。
(実施例 147)
光学活性 1 , 4 _ジァザ一 4一 (フラン一 3—ィルメチル) 一 7—ォキサ一 1 ' 一 （4—ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' —ピペリ ジン] 一 2—オン （保持時間 34分） の合成
実施例 145で得られた、 光学活性 1， 4—ジァザ— 7一才キサ— 1 ' 一 （ 4 —ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4 ' ーピペリジン] 一 2—オン （保持時間 28分） （ 5 Omg) を用い、 実施例 1 2と同様の 方法で、 4一ホルミルピリジンの代わりに 3—フルアルデヒド (2 Omg) を用 いて保持時間 34分 [HPLC : CH I RAL P AK™AD (ダイセル化学 工業 （株） 製、 メタノール） ] の表題化合物 （55mg) を得た。 なおこの化合 物の光学純度は 100 % e . e. であった。
(実施例 148)
1, 4—ジァザ一 4—ベンジル— 1， ― (3—フルォロピリジン一 4一ィル） ― 7—ォキサスピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4， ーピペリジン] 一 2—オンの合成
<工程 1 >
1, 4—ジァザ一 4— (ベンジルォキシカルボニル) 一 1 ' 一 （3—フルォロピ リジン一 4—ィル） 一 7一才キサスピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' ーピペリジン] —2—オンの合成
実施例 15 <工程 4 >で得られた化合物 （3. 48 g) 、 3—フルオロー 4一 ョードピリジン （4. 5 g) 、 ジクロロビス (トリフエニルホスフィン) パラジ ゥム （II) (1. 42 g) 、 トリス （2—メチルフエニル） ホスフィン （2. 4 6 g) および炭酸カリウム （2. 8 g) のジメチルホルムアミド （70ml) 懸 濁液をアルゴン雰囲気下、 120°Cにて 3. 5時間過熱撹拌した。 放冷後、 反応 液を減圧下濃縮し、 得られた残渣を塩化メチレンに再溶解し、 有機層を水で数回 洗浄した後、 飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を 留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒；塩化メ チレン： 2規定アンモニア/メタノール = 1 ： 0〜98. 5 ： 1. 5) にて精製 し、 表題化合物 （1. 28 g) を得た。 '
<工程 2 >
1, 4ージァザ— 1， 一 (3—フルォロピリジン一 4一ィル) 一 7—ォキサスピ 口 [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' ーピペリジン] —2—オンの合成 実施例 15 <工程 6 >と同一の方法で、 工程 1で得られた化合物 （1. 4g) を用いて、 表題化合物 （0. 85 g) を得た。
<工程 3 >
1， 4ージァザ一 4—ベンジル一 1， 一 (3—フルォロピリジン一 4 _ィル) 一 7—才キサスピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' ーピペリジン] 一 2—オンの合成
実施例 12と同様の方法で、 工程 2で得られた化合物 （150mg) を用い、 4一ホルミルピリジンの代わりにベンズアルデヒド （75mg) を用いて表題化 合物 （124mg) を得た。
(実施例 149)
1, 4—ジァザ— 4 _ベンゼンスルホ二ルー 1 ' ― (3 _フルォロピリジン一 4 —ィル） 一 7—ォキサスピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4， ーピぺ リジン] 一 2—オンの合成
実施例 5<工程 1 >と同様の方法で、 実施例 148<工程 2 >で得られた化合 物 ( 1 20 m g ) を用い、 4一ブロモベンゼンスルホニルクロリ ドの代わり にベンゼンスルホニルクロリド （60/x 1) を用いて表題化合物 （13 lmg) を得た。
(実施例 150)
1， 4ージァザ— 4一べンゾィルー 1， 一 (3—フルォロピリジン—4—ィル) 一 7—ォキサスピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' —ピペリジン] 一 2—オンの合成
実施例 1 8と同様の方法で、 実施例 148く工程 2 >で得られた化合物 (12 Omg) を用い、 4一ブロモベンゾイルク口リ ドの代わりにペンゾイルク ロリド （55 1 ) を用いて表題化合物 （126mg) を得た。
(実施例 151)
1, 4ージァザ一 ( 3一フルォロピリジン一 4—ィル) —4一 (フラン一 3—ィ ルメチル） 一 1 ' 一 7一才キサスピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' —ピペリジン] —2—オンの合成
実施例 1 2と同様の方法で、 実施例 148 <工程 2 >で得られた化合物 (11 Omg) を用い、 4—ホルミルピリジンの代わりに 3—フルアルデヒド ( 47 ^ 1) を用いて表題化合物 （104mg) を得た。
(実施例 152)
1， 4一ジァザ一 1 ' 一 （3—フルォロピリジン一 4一ィル） 一 7一ォキサ一 4 —フエネチルスピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン— 8， 4， ーピペリジン] 一 2—オンの合成
実施例 12と同様の方法で、 実施例 148 <工程 2 >で得られた化合物 (12 Omg) を用い、 4 _ホルミルピリジンの代わりにフエ二ルァセトアルデ ヒド （92 1) を用いて表題化合物 （114mg) を得た。
(実施例 153)
1， 4 _ジァザ _ 4—シクロへキシルメチル一 1， 一 (3—フルォロピリジン— 4一ィル） 一7—才キサスピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' —ピ ペリジン] _ 2—オンの合成
実施例 12と同様の方法で、 実施例 148 <工程 2 >で得られた化合物
(12 Omg) を用い、 4—ホルミルピリジンの代わりにシクロへキサンカルボ キシアルデヒド （7 l l) を用いて表題化合物 （127mg) を得た。
(実施例 154)
1, 4一ジァザ一 1 ' ― (3—フルォロピリジン一 4—ィル) - 4 - (ナフ タレン一 2—ィルメチル) 一 7—才キサスピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン -8, 4' ーピペリジン] 一 2—オンの合成
実施例 12と同様の方法で、 実施例 148<工程 2 >で得られた化合物 （95 mg) を用い、 4一ホルミルピリジンの代わりに 2—ナフトアルデヒド （73m g) を用いて表題化合物 （11 Omg) を得た。
(実施例 155)
1, 4一ジァザ一 4一ベンジル— 1 ' - (3—クロ口ピリジン一 4—ィル） 一 7 —ォキサスピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' ーピペリジン] 一 2 —オンの合成 ·
実施例 6と同様の方法で、 実施例 39で得られた化合物 （20 Omg) および N—クロロスクシンイミド （78mg) を用いて、 表題化合物 （96mg) を得 た。
(実施例 156)
1, 4ージァザ— 4—ベンジルー 7—ォキサ一 1， 一 (4—ピリミジニル) スピ 口 [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' ーピペリジン] 一 2—オンの合成 <工程 1 >
1, 4 _ジァザ一 7—ォキサ一 Γ ― (4一ピリミジニル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン— 8, 4' —ピペリジン] 一 2—オンの合成
実施例 15く工程 4 >で得られた化合物 （50 Omg) および 4一クロ口ピリ ミジン塩酸塩 （265mg) のエタノール溶液 （30ml) に炭酸水素ナトリウ ム （1. 22 g) を加え 2時間加熱還流した。 放冷後、 反応液を減圧下濃縮し、 得られた残渣を塩化メチレンに再溶解し、 有機層を水および飽和食塩水で洗浄し 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をメタノ一 ル （10ml) に溶解し、 10%パラジウム一活性炭素 （7'0mg) を加え、 水 素雰囲気下、 室温にて終夜撹拌した。 反応液をセライト濾過し、 減圧下溶媒を留 去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒； へ キサン：塩化メチレン = 1 ： 4〜塩化メチレン： 2N—アンモニア/ メタノール = 98 : 2) にて精製し、 表題化合物 （31 Omg) を得た。
<工程 2 >
1, 4ージァザ一 4—ベンジルー 7—ォキサ一 1， 一 （4—ピリミジニル） スピ 口 [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' —ピペリジン] 一 2—オンの合成 実施例 12と同様の方法で、 工程 1で得られた化合物 （15 Omg) を用い、 4 一ホルミルピリジンの代わりにベンズアルデヒド （63 1) を用いて表題化合 物 （136mg) を得た。
(実施例 157)
1， 4一ジァザ _ 4一ベンジル— 1， - (2—クロ口一ピリミジン一 4一ィル) —7—ォキサスピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4， ーピペリジン] 一 2—オンの合成
<工程 1 >
1, 4—ジァザ一 1 ' 一 （ t—ブトキシカルポニル） 一7—才キサスピロ [ビシ クロ [4. 3. 0] ノナン _8， 4， ーピペリジン] —2—オンの合成
実施例 15く工程 4 >で得られた化合物 （9. 0 g) のジォキサン懸濁液 （2
50m l) に 0. 35規定水酸化ナトリウム （77ml) および二炭酸ジー t一 ブチル （5. 74 g) を加え 60°Cにて 1. 5時間撹拌した。 放冷後、 反応液を 減圧下濃縮して得られた残渣に水を加え、 塩化メチレンにて抽出し、 有機層を飽 和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して 得られた残渣をメタノール （200ml) に溶解し、 10%パラジウム一活性炭 素 （1. 51 g) を加え、 水素雰囲気下、 室温にて終夜撹拌した。 反応液をセラ イト濾過し、 減圧下溶媒を留去して表題化合物 （7. 41 g) を得た。
<工程 2 >
1, 4—ジァザ— 4一ベンジル— 1 ' 一 （t一ブトキシカルポニル） _7—ォキ サスピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン _ 8， 4' —ピペリジン] - 2一オン の合成
実施例 12と同様の方法で、 工程 1で得られた化合物 （7. 39g) を用い、 4一ホルミルピリジンの代わりにベンズアルデヒド （3. 02 g) を用いて表題 化合物 （8. 92 g) を得た。
<工程 3 >
1， 4 _ジァザ一 4—ベンジル一 7—ォキサスピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノ ナン一 8, 4， ーピペリジン] 一 2—オンの合成
工程 2で得られた化合物 （7. 4 g) のメタノール溶液 （50ml) に 10% 塩化水素 Zメタノール （150ml) を加え、 室温にて終夜撹拌した。 反応液を 減圧下濃縮した後、 残渣に 1規定塩酸を加え、 ジェチルエーテルにて洗浄した。 水層に 1規定水酸化ナトリウムを加え PH10に調整し、 塩化メチレンにて抽出 し、 有機層を飽和食塩水にて洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下溶媒を留 去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [Ch r oma t o r e xNH™ (クロマトレックス NHTM) ] (溶出溶媒；酢酸ェチル： メタノー ル = 10 ： 0〜9 ： 1) にて精製し、 表題化合物 （3. 97 g) を得た。
<工程 4 >
1, 4—ジァザ一 4一べンジルー 1 ' 一 (2—クロ口一ピリミジン一 4—ィル) 一 7—ォキサスピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4， ーピペリジン] _ 2—オンの合成
実施例 8と同様の方法で、 工程 3で得られた化合物 （300mg) および 2， 4—ジクロ口ピリミジン （148mg) を用いて、 表題化合物 （283mg) を 得た。
(実施例 158)
1 , 4—ジァザ— 4—ベンジル— 7 _ォキサ _ 1， 一 （ォキサゾリン一 2— ィル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' ーピペリジン] 一 2— オンの合成
実施例 1 5 7 <工程 3 >で得られた化合物 （0. 3 5 g) のテトラヒド 口フラン (24ml) に 2—クロロェチルイソシァネ一ト (0. 11ml) を加 え、 室温にて 1. 5時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮して、 得られた残渣に水 を加え、 1 規定水酸化ナトリウムで pHl 0に調節し、 塩化メチレンにて抽出し た。 有機層を飽和食塩水にて洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下溶媒を留 去して得られた残渣に水 （50ml) を加え 5時間加熱還流した。 反応液に 1 規 定水酸化ナトリウムを加え PH10に調節し、 塩化メチレンにて抽出した。 有機 層を飽和食塩水にて洗浄、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後減圧下溶媒を留去して得 られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー [Ch r oma t o r e xN H™ (クロマトレックス NHTM) ] (溶出溶媒；酢酸ェチル：メタノール = 100 ： 0〜99 ： 1) にて精製し、 表題化合物 （0. 16 g) を得た。
(実施例 159)
1, 4—ジァザ一 4 _ベンジル _ 7—才キサ— 1 ' 一 (チアゾリンー 2一^ rル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4 ' ーピペリジン] —2—オンの 合成
実施例 1 58と同様の方法で、 実施例 1 57く工程 3 >で得られた化合物 (0. 2 g) を用い、 2—クロロェチルイソシァネートの代わりに 2_クロロェ チルイソチオシァネート （69 1) を用いて表題化合物 （0. 1 8 g) を 得た。
(実施例 160)
1, 4一ジァザ一 4—ベンジルー 1 ' 一 （4—ニトロベンゼン） 一 7—ォキサス ピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4， ーピペリジン] —2—オンの合 成
<工程 1 >
1， 4—ジァザ一 4一 (ベンジルォキシカルポニル) — 1， 一 (4一二トロベン ゼン） 一7—ォキサスピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' ーピペリ ジン] _ 2 _オンの合成
実施例 1 1と同様の方法で、 実施例 15<工程 4 >で得られた化合物 （700 mg) および 4一フルォロニトロベンゼン （0. 32ml) を用いて表題化合物
(73 Omg) を得た。
<工程 2 >
1， 4ージァザ一 1 ' ― (4—ニトロベンゼン） 一7—ォキサスピロ [ビシクロ
[4. 3. 0] ノナン一 8, 4' —ピペリジン] —2—オンの合成
工程 1で得られた化合物 （70 Omg) のァセトニトリル （1 5m 1 ) 溶 液に、 氷水冷下トリメチルシリルョ一ジド （0. 53ml) 加えた。 反応液を室 温まで昇温して、 そのままの温度で 4時間撹拌した。 反応液に 1規定塩酸 （30 ml) を加え、 ジェチルエーテルにて洗浄した後、 水層に 1規定水酸化ナトリウ ムを加え pHl 0に調節した。 塩化メチレンにて抽出し、 有機層を飽和食塩水に て洗浄、 無水硫酸ナ卜リゥムで乾燥後減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマ卜グラフィー [Ch r oma t o r e x NH™ (クロマ トレックス NHTM) ] (溶出溶媒； n—へキサン：塩化メチレン = 1 ： 4〜塩ィ匕 メチレン：メタノール = 98 ： 2) にて精製し、 表題化合物 （177mg) を得 た。
く工程 3 >
1, 4—ジァザ— 4—ベンジルー 1， - (4一二トロベンゼン) —7—ォキサス ピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4 ' —ピペリジン] —2—オンの合 成
実施例 12と同様の方法で、 工程 2で得られた化合物 （150mg) を用い、 4—ホルミルピリジンの代わりにベンズアルデヒド (55 ^ 1) を用いて表題化 合物 （10 Omg) を得た。
(実施例 161)
1, 4一ジァザ一 4一ベンジル一 1 ' 一 (2—ニトロベンゼン) 一 7—ォキサス ピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4， ーピペリジン] ー2—オンの合 成
実施例 1 1と同様の方法で、 実施例 1 5 7 <工程 3 >で得られた化合物 (20 Omg) を用い、 4—フルォロニトロベンゼンの代わりに 2—フルォロニ トロベンゼン （14 Omg) を用いて表題化合物 （277mg) を得た。
(実施例 162) 1, 4—ジァザ— 4一ベンジル一 6—メトキシメチルー 7—ォキサー 1 ' 一 (4 —ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' —ピペリジン] —2—オンの合成
<工程 1 >
ェチル 2— [ (ベンジルォキシカルポニル） （2—ヒドロキシ— 3—メトキシプ 口ピル） ァミノ] アセテートの合成
N—ベンジルダリシンェチルエステル (30 g) およびダリシジルメチル 一 テル （18. lml) の混合液を 120°Cで 2時間過熱撹拌した。 反応後、 過剰 のグリシジルメチルェ一テルを減圧下留去して、 得られた残渣を 5 %塩酸— エタノール （400m l ) に溶解し、 これに 10 %パラジウム一活性炭素 （ 4. 2 g) を加え、 水素雰囲気下、 室温にて 5時間撹拌した。 反応液をセライト ろ過し、 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をテトラヒドロフラン （350ml) および水 （350ml) の混合液に溶解した。 これに氷水冷下、 炭酸水素ナトリ ゥム （31. 2 g) 、 次いでクロロギ酸べンジル （26. 6ml) を加え、 反応 液を室温に戻し 1時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食 塩水にて洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下溶媒を留去して、 表題化合物
(52. 8 g) を得た。
く工程 2 >
ェチル 2— [ (ベンジルォキシカルポニル) (3—メトキシ— 2—ォキソプロピ ル） ァミノ] アセテートの合成
工程 1で得られた化合物 （l g) の酢酸ェチル （6ml) 溶液に 0. 5規定臭 化カリウム水溶液 （1. 2ml) および 2, 2, 6， 6—テトラメチル _ 1ーピ ベリジニルォキシ, ラジカル (9. 6mg) を順次加え氷水冷した。 これに、 次 亜塩素酸ナトリウム水溶液 [5%次亜塩素酸ナトリウム （11. 5ml) に水 （ 11. 5ml) および炭酸水素ナトリウム （1. 15 g) を加え調整した] (2 3ml) を内温 5 °C以下に保ちつつ滴下し、 氷水冷下 1時間撹拌した。 反応液に 飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を 1 規定塩酸および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶 媒を留去して、 表題化合物 （0. 86 g) を得た。
<工程 3 >
1， 4 _ジァザ—4一 (ベンジルォキシカルポニル) - 6 - (メトキシメチル) - 7—ォキサ— 1 ' - ( 4一ピリジル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン 一 8, 4' —ピペリジン] —2—オンの合成
実施例 137 <工程 3 >と同様の方法で、 実施例 137 <工程 2 >の化合物 （ 0. 14g) および工程 2で得られた化合物 （0. 16 g) を用いて表題化合物
(0. 13 g) を得た。
<工程 4>
1, 4ージァザ— 6— (メトキシメチル) 一 7—ォキサ一 1 ' 一 （4一ピリ ジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' ーピペリジン] -2- オンの合成
実施例 15 <工程 6 >と同様の方法で、 工程 3で得られた化合物 （2. 6 g) を用いて表題化合物 （1. 87 g) を得た。
<工程 5 >
1, 4ージァザ一 4 _ベンジル一 6—メトキシメチルー 7—才キサ— 1 ' 一 (4 一ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4 ' ーピペリジン] 一 2一オンの合成
実施例 12と同様の方法で、 工程 4で得られた化合物 （50mg) を用い、 4 —ホルミルピリジンの代わりにベンズアルデヒド （18 1) を用いて表題化合 物 （32mg) を得た。
(実施例 163)
1, 4一ジァザ一 6—メトキシメチルー 7 _ォキサ一 4ーフエネチル一 1， 一 ( 4一ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4 ' ーピペリ ジン] 一 2—オンの合成
実施例 1 2と同様の方法で、 実施例 1 6 2 <工程 4 >で得られた化合物
(5 Omg) を用い、 4_ホルミルピリジンの代わりにフエニルァセトアルデヒ ド （23 1) を用いて表題化合物 （33mg) を得た。
(実施例 164)
1, 4 _ジァザ一 4—シクロへキシルメチル— 6—メトキシメチルー 7一ォキサ 一 1， 一 (4—ピリジル） スピロ [ピシクロ [4. 3. 0] ノナン— 8， 4， - ピぺリジン] 一 2 _オンの合成
実施例 12と同様の方法で、 実施例 162 <工程 4 >で得られた化合物 （50 mg) を用い、 4一ホルミルピリジンの代わりにシクロへキサンアルデヒド (2 2 1 ) を用いて表題化合物 （4 Omg) を得た。
(実施例 165)
1, 4一ジァザ一 4一 (6—クロロナフタレン一 2—ィルスルホニル） 一6—メ トキシメチル— 7—ォキサ一 1 ' 一 （4—ピリジル） スピロ [ビシクロ [ 4. 3. 0] ノナン一 8， 4 ' ーピペリジン] —2—オンの合成 く工程 1 >
(6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィルスルホニル) (2—ヒドロキシー 3—メトキ シプロピル） ァミンの合成
実施例 5 <工程 1〉と同様の方法で、 3—アミノー 1ーメトキシ— 2—プロパ ノール （0. 3 g) を用い、 4一ブロモベンゼンスルホニルクロリドの代わりに 6—クロロナフタレン一 2—スルホニルクロリド （0. 7 5 g) を用いて表題化 合物 （0. 57 g) を得た。
く工程 2 >
ェチル 2— [ (6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィルスルホニル） （2—ヒドロキシ 一 3—メトキシプロピル) ァミノ] アセテートの合成
実施例 5 <工程 2 >と同様の方法で、 工程 1で得られた化合物 （0. l g) お よびブロモ酢酸ェチル （40 l) を用いて表題化合物 （64mg) を得た。 <工程 3 >
ェチル 2— [ (6—クロロナフタレン一 2—ィルスルホニル) (3—メトキシー 2—ォキソプロピル) ァミノ] アセテートの合成
実施例 162<工程 2 >と同様の方法で、 工程 2で得られた化合物 （1. 0g) を用いて表題化合物 （0. 32 g) を得た。
く工程 4 >
1, 4—ジァザ— 4一 (6—クロロナフタレン一 2—ィルスルホニル） — 6—メ トキシメチルー 7—ォキサ _ 1 ' 一 （4一ピリジル） スピロ [ビシクロ [ 4. 3. 0] ノナン一 8， 4' —ピペリジン] 一 2—オンの合成 実施例 137く工程 3〉と同様の方法で、 実施例 137く工程 2〉の化合物 (95mg) および工程 3で得られた化合物 （0. 15 g) を用いて表題化合物 (6 Omg) を得た。
なお、 く工程 3 >の化合物、 ェチル 2— [ (6—クロロナフタレン一 2—ィル スルホニル） （3—メトキシー 2—ォキソプロピル） ァミノ] アセテートは、 以 下のく工程 A、 B>によっても合成された。
く工程 A>
ェチル 2— [ (6 _クロロナフタレン-- 2—ィルスルホニル) ァミノ] ァセテ一 トの合成
実施例 1く工程 1 >と同様の方法で、 グリシンェチルエステル塩酸塩 （0. 6 9 g) を用い、 4—ブロムベンゼンスルホニルク口リドの代わりに、 6—クロ口 ナフ夕レン一 2—スルホニルクロリド （1. O g) を用いて表題化合物 （1. 1 g) を得た。
く工程 B>
ェチル 2— [ (6—クロロナフタレン一 2—^ Γルスルホニル） （3—メトキシ一 2—ォキソプロピル) ァミノ] アセテートの合成
実施例 1 <工程 2 >と同様の方法で、 く工程 A >で得られた化合物 （0. lg) を用い、 1ーァセトキシー 3—クロ口アセトンの代わりに、 1一クロロー 3—メ トキシアセトン （75mg) を用いて表題化合物 （54mg) を得た。
(実施例 166)
(+ ) — 1, 4, 7—トリァザー 4一 （6—クロロナフタレン一 2—ィルスルホ ニル） _ 6—メトキシメチルー 1 ' ― (4一ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' ーピペリジン] 一 2—オン （保持時間 11分） の合成 く工程 1 _ 1〉
ェチル 2— [ (6—クロロナフタレン一 2—ィルスルホニル) ァミノ] ァセ テートの合成
実施例 1の工程 1と同様の方法で、 グリシンェチルエステル塩酸塩 （9. 88 g) を用い、 4一ブロムベンゼンスルホニルクロリドの代わりに、 6—クロロナ フタレン一 2—スルホニルクロリド （17. 6 g) を用いて標記化合物 （22. 4 g) を得た。
NMRスペクトル (ホ CDC " ) (5 pm:8.43-8.40 (lH,m) 、 7.95- 7· 87 (4H, m)、 7.57 (IH, dd, J=2, 9Hz)、 5.22-5.15 (IH, m)、 4.01 (2H, q, J=7Hz) , 3.82 (2H, d, J=6Hz)， 1.11 (3H, i, J=7Hz)
く工程 1— 2 >
ェチル 2— [ (3—ァセトキシ— 2—ォキソプロパン一 1一^ fル） （6—クロ口 ナフタレン一 2—ィルスルホニル) ァミノ] アセテートの合成
工程 1— 1で得られた化合物 （2. 50 g) の N， N—ジメチルホルムアミド (25ml) 溶液に、 炭酸カリウム （1. 58 g) とよう化ナトリウム （1. 1 4 g) を加え、 1ーァセトキシ一 3—クロ口アセトン (1. 72 g) の N， N— ジメチルホルムアミド （7ml) 溶液を室温で滴下した。 反応液を室温にて 1. 5時間撹拌した後、 水を加え、 ジェチルエーテルにて抽出した。 有機層を飽和食 塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残 渣をジェチルエーテル中で結晶化させ、 濾取、 風乾することにより標記化合物 （ 2. 72 g) を得た。 NMRスぺクトル (* CDC 1：,) δ p pm： 8.42-8.37 (1H, m) , 7.98-7.85 (3H, m) , 7.80(m，dd, J=2,9Hz)， 7.57 (1H, dd, J=2, 9Hz) , 4.84 (2H, s), 4.31 (2H, s), 4.1 5( 2H， s),4.06 (2H, q， J=7Hz) ,2.16 (3H, s), 1.17 (3H, t, J=7Hz)
<工程 2— 1 >
6— （ァセトキシメチル） — 1, 4, 7—トリァザ一 1 ' —ベンジルー 4一 (6 一クロロナフタレン一 2—ィルスルホニル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノ ナン一 8, 4， 一ピペリジン] _ 2—オンの合成
工程 1— 2で得られた化合物 （1 0. 3 g) および 4—アミノー 4一 （ァミノ メチル） 一 1—ベンジルピペリジン （5. 2 6 g) のトルエン溶液 （20 0ml) に p—トルエンスルホン酸一水和物 (44. 2mg) を加え、 ディーン ·スター クを用いて 2時間加熱還流した。 反応液を放冷後、 減圧下溶媒を留去し、 得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒；酢酸ェチル： メタノール = 1 ： 0〜9 8 ： 2) にて精製し、 標記化合物 （7. 7 6 g) を 得た。
NMRスペクトル (* CDC 1 3) (5 p pm： 8.37-8.32 (1H, m) , 7.97-7.89 (3H,m ) , 7.80-7.74 (1H, m),7.59 (1H， dd, J-2, 9Hz)， 7.35-7.17 (5H, m)， 4.36-4.12 (5H， m) , 3. 45 (2H， s)， 3.33 (1H, d， J=17Hz)， 2.88 (1H, d, J=12Hz)， 2.63-2.40 (2H, m),2.31 (1H, d, J =12Hz)， 2.37-1.93 (2H, m) , 2.11 (3H, s), 1.80-1.65 (2H, m), 1.40-1.25 (2H, m)
<工程 2— 2 >
1, 4， 7—トリアザ一 4— (6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィルスルホニル） 一 6— （ヒドロキシメチル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' 一 ピぺリジン] 一 2—オンの合成 工程 2— 1で得られた化合物 （5. 00 g) および 1, 8—ビス （N, N—ジ メチルァミノ） ナフタレン （2. 15 g) の 1, 2—ジクロロェタン （5 Oml) 溶液に、 氷冷下、 クロロギ酸 1—クロ口ェチル （2. 28m l) を加え、 室温に て 30分間撹拌し、 次いで 2時間加熱還流した。 反応液を放冷後、 減圧下溶媒を 留去し、 残渣にメタノール （50ml) を加え、 1時間加熱還流した。 反応液を 放冷後、 減圧下溶媒を留去して得られた残渣にジェチルエーテルを加えて結晶化 した。 上清を傾瀉により除去し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣を メタノール （50ml) に溶解し、 室温にて、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （ 33. 5ml) を加え、 室温にて、 1時間撹拌した。 析出した結晶をろ取し、 塩 化メチレンで洗浄することにより、 標記化合物 （3. 30 g) を得た。
NMRスぺクトル （*DMS〇一 d6 ) δ ppm： 8.60-8.55 (lH,m), 8.30 (IH, d， J=9Hz) , 8.27-8.24 (IH, m),8.17 (IH, d, J=9Hz) , 7.87 (IH, dd, J=2, 9Hz)， 7.73 (IH, dd , J= 2， 9Hz)， 5.26-5.18 (1H， m),4.01 (IH, d， J=l 7Hz) , 4.00-3.89 (2H, m) , 3.58-3.30 (3
H, m)， 2.78 (1H， d, J^llHz) , 2.85-2.25 (4H, m) , 2.36 (1H， d, J=12Hz) , 1.99 (IH, brs) , 1 .60-1.44 (2H, m), 1.20-1.04 (2H,m)
<工程 2— 3 >
I, 4, 7—トリァザ一 4一 （6—クロロナフタレン一 2—ィルスルホニル） - 6一 (ヒドロキシメチル) — 1， 一 (4一ピリジル) スピロ [ビシクロ [ 4. 3. 0] ノナン一 8, 4' ーピペリジン] 一 2—オンの合成
工程 2— 2で得られた化合物 （3. 30 g) および 4一クロ口ピリジン塩酸塩 (1. 6 g) のエタノール （66ml) 懸濁液に、 ジイソプロピルェチルァミン (6. 2 ml) を加え、 封管中 150 にて 6時間撹拌した。 放冷後、 反応液を 濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [Ch r oma t o r e xNH™ (クロマトレックス NHTM) ] (溶出溶媒；塩化メチレン： メタ ノール = 1 ： 0〜97 ： 3) にて精製し、 標記化合物 （2. 50 g) を得た。
I R (KB r ) cm -1 : 3336, 293 9， 1 657, 1601, 14 54， 1421， 1346, 1167
<工程 3 >
1， 4, 7—トリァザー 4― (6—クロ口ナフ夕レン一 2—ィルスルホニル） 一 6—メトキシメチルー 1 ' 一 (4—ピリジル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' —ピペリジン] 一 2—オンめ合成
工程 2— 3で得られた化合物 (1. 50 g) 、 ベンジルトリェチルアンモニゥ ムクロリド （63mg) および硫酸ジメチル （0. 29ml) の塩化メチレン （ 30ml) 溶液中、 氷冷下激しく撹拌しながら、 50%zK酸化ナトリウム水溶液 (30ml) をゆっくりと加えた。 反応液を室温にて 2時間撹拌した後、 氷冷下 にて水を加え、 塩化メチレンにて抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー [Ch r oma t o r e xNHTM (クロマトレックス N H™) ] (溶出溶媒；塩化メチレン：メタノール = 1 : 0〜99. 5 : 0. 5) にて 製し、 標記化合物 （0. 75 g) を得た。
I R (KB r ) c m~' ： 3435, 293 9, 1 662, 1 597， 14 54, 1421, 1350, 1167
N M Rデータは工程 4の光学活性体と完全に一致する。
<工程 4> 工程 3で得られた化合物 （30 mg) を HPLCにより光学分割し [ C H I R A LP AK™AS (ダイセル化学工業 (株) 製、 メタノール： ジェチルァミン = 100 : 0. 1) ] 、 本実施例表題化合物 （9. 9mg) を得た。 なお、 この 化合物の光学純度は >99%e. e. 、 比旋光度は [ ひ] 2 6D + 113 (c 0. 33、 メタノール） であった。
(実施例 167)
(一) — 1, 4, 7—トリァザー 4— (6—クロロナフタレン一 2—ィルスルホ ニル） 一 6—メトキシメチルー 一 (4一ピリジル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' —ピペリジン] 一 2—オン （保持時間 14分） の合成 実施例 166<工程 3 >で得られた化合物 （30mg) を HPLCにより光学 分割し [ CHI RALPAKTMAS (ダイセル化学工業 （株） 製、 メタノール： ジェチルァミン = 1 00 ： 0. 1) ] 、 表題化合物 （8. 7mg) を得た。 なお、 この化合物の光学純度は 98. 6 % e. e. 、 比旋光度は [ α] 2 -111 (c 0. 32、 メタノール） であった。
以下に、 実施例化合物 1〜 167の構造式、 合成ルートおよび物性データ （Ν MRスペクトルおよび I Rスペクトル） を示す。
Example 1 Example 2
Figure imgf000229_0001
Example 3 Exam le 4
Figure imgf000229_0002
Example 6
Figure imgf000229_0003
Figure imgf000229_0004
Example 8 Example 9
Figure imgf000229_0005
Example 10 R, T.： Retention Time
Figure imgf000229_0006
Example 11 Example 12
Figure imgf000230_0001
Example 15-26
Figure imgf000230_0002
Examp I e 27-34
Figure imgf000231_0001
Figure imgf000231_0005
Example 35 Example 36
Figure imgf000231_0002
Example 37 Example 38
Figure imgf000231_0003
Example 39 Example 40
Figure imgf000231_0004
Figure imgf000232_0001
Example 43 Example 44
Figure imgf000232_0002
Example 45-49
Figure imgf000232_0003
Exam le Examp I e Exam I e
R R
No. No. No. R o2
45 一 sィ χ 46 47
S^^CI — SW o2厂 0
48 49
Example 50-64
Figure imgf000233_0001
Figure imgf000234_0001
Figure imgf000234_0002
Example 69
Example 71
Example 77
Figure imgf000234_0003
R. T. ： Retention Time Example 80
Figure imgf000235_0001
Example 81 Example 82
Figure imgf000235_0002
Example 85 Example 86
Figure imgf000235_0003
Example 87 Example 88
Figure imgf000235_0004
Example 91-114
Figure imgf000236_0001
Example Example Example
No. R No. R No. R
91 92 93
\J
94 ノ 95 96
QQ
y / SO Is
100 101 102
ゝ』
103 104 105
106 107 108
109 110 111
112 113 114 Example 1 15-137
Figure imgf000237_0001
Figure imgf000237_0002
Example 138-143
Figure imgf000238_0001
Figure imgf000238_0004
Example 144 Example 1 5
Figure imgf000238_0002
Example 146 Example 1
Figure imgf000238_0003
R. T.： Retention Time
Example 148-154
Figure imgf000239_0001
Figure imgf000239_0003
Example 155-161
Figure imgf000239_0002
Example 162-165
Figure imgf000240_0001
Figure imgf000240_0003
Example 166 Example 167
Figure imgf000240_0002
R. T. ： Retention Time
<Production Method 1>
Figure imgf000241_0001
(Π) (I -a)
ぐ Production Method 1>
<Production Method of (H)
H
1-1)1=1, =0 A-B-X ^く。
Y=0 CN
Step (II -1 -1) Step (II
(11-2) 一 1一 2)
-B-\_ =c A-B-X -e ,
(II一 1) Step (II— 2— 1) (11一 3) Step (11-2-2) (II -a)
Step (
Figure imgf000242_0001
Step (II
A-e-x 一 2 a— 2)
(11-3 a)
J
A-B-X B- " C02R B-X、 ^ n ■S一
C02R CONHj
(„_4) Step ( II - 3 - 1 ) (ll— 5) Step (II - 3 - 2)
(II一 6)
Figure imgf000242_0002
Step < 11-3-3) Step ( II - 3 - 4 ) 1
(11-7) (ll-b)
<Production Method 1>
<Production Method of (Π)
1-2)1=0,1,2 m=1^
Figure imgf000243_0001
A-B-Xひ。 Step (II -7-1) Β-
Figure imgf000243_0002
(H -1) (II -13) (11-14) (ll-e)
Step (II -8-1) A-B-X Step ( II -8-3)
画 ，s、 Step (II一 8-2)
Figure imgf000243_0003
ΠΙ -15) (11-16)
<Production Method 1>
Production Method of (III)
Figure imgf000244_0001
(ffi— 5)
ぐ Produc
Figure imgf000245_0001
く Step 3>
く Production Method 3>
ヽ ~ / MfN M
Figure imgf000245_0002
( I -b) ( I -a)
ぐ Product ion Method 4>
Figure imgf000246_0001
く Step 1>
(Π k) (I k) く Step 3>
Figure imgf000246_0002
(I k' )
Figure imgf000247_0001
Figure imgf000248_0001
(I -a' ) く Converted Example of D(-CH20H)>
Figure imgf000248_0002
(Π-a) (I -a- (I一; -2)
Figure imgf000249_0001
Figure imgf000250_0001
Figure imgf000251_0001
Figure imgf000252_0001
Figure imgf000253_0001
/9Π : 9si O一AV:
Figure imgf000254_0001
Figure imgf000255_0001
Figure imgf000256_0001
Figure imgf000257_0001
Figure imgf000258_0001
Figure imgf000259_0001
Figure imgf000260_0001
Figure imgf000261_0001
Figure imgf000262_0001
Figure imgf000263_0001
Figure imgf000264_0001
;
Figure imgf000265_0001
Figure imgf000266_0001
Figure imgf000267_0001
Figure imgf000268_0001
Figure imgf000269_0001
Figure imgf000270_0001
Figure imgf000271_0001
Figure imgf000272_0001
CDCI -838-817 (2H ) 748— 706 (5H m) 675— 658 (2H, m), 5.15-5.05 (1H, m), 3.88 (1H, d， J=12Hz), 3.67- 3.18 (6H， m), 3.18-3.07 (1H， m), 2.82 (1H, d， J=17Hz),
106
2.69 - 2.58 (2H, m), 2.54-2.43 (2H， m), 2.22 - 2.08 (1H, m), 2.01-1.46 (8H, m)
CDOI-,-833-8クク C2H m) 743—799 f^H m) fi 73-fi 6? *寸 OOO C L
寸:O C5 CO (2H, m), 6.57 (1H, d, J=16Hz), 6.19 (1H, dt, J=7, 16Hz),
O C O OOSJ1i cOOs C C° ^
00 5.15-5.05 (1H， m), 3.89 (1H, d, J=12Hz), 3.66-3.19 (8H,
107
m), 3.14 (1H, d, J=12Hz), 2.95 (1H, d, J=17Hz), 2.20
CD CD O CO OO J O O CO■^ (1H, dd, J=8， 11 Hz), 2.00-189 (1H m), 1.87-1.60 (3H, m)
CDCI3:7.35-7.20 (5H, m), 4.95-4.85 (1H， m), 3.52 (2H, s) 314 (2H d J=6Hz) 267-253 (2H m) 244-222
108-1
(3H, m), 1.74-1.52 (4H, m), 1.44 (9H, s)
CDCI3:5.05-4.90 (1H, m), 3.15 (2H, d, J=6Hz), 3.00-
108-2 280 (4H m) 180-146 (4H m) 145 (9H s)
DMSO - d6:8.11 (2H, d, J=7Hz), 6.87 (2H, d, J=7Hz). 676— 668 (1 H m) 455 (1H brs) 378— 365 (2H m)
108-3
3.24 - 3.11 (2H, m), 2.92 (2H, d, J=6Hz), 1.58—1.30 (4H, m), 1.35 (9H, s)
DMSO-d6:8.14-8.06 (2H, m), 6.82-6.74 (2H, m), 3.68-
108-4 3.56 (2H, m), 3.28-3.10 (2H, m), 2.43 (2H, s), 1.52-1.38
(4H, m)
1660， 1649, ΠU ΙI ·.βO.O QHU— ft.Δ 9.1 I f^ク Π, r mnノ\， 7 /. Q7 / (、乙OV ΠA, Q， J I—— ft ΟWΠ-Ζy人^ 7.Δ OA tク Wn， 1597, 1460, d, J=8Hz), 6.72-6.63 (2H, m), 5.07 (1H， dd, J=4, 8Hz), 1169, 1103, 3.88 (1H, d, J=12Hz), 3.67 (1H, d, J=13Hz)， 3.67-3.21
108-5 1068, 989 (7H, m), 3.13 (1H, d, J=12Hz), 2.92 (1H, d, J=17Hz),
2.26-2.14 (1H, m), 2.00—1.68 (4H, m)
1001 , loUo, CDCI3*:8.30 - 8.22 (2H, m), 7.23 - 7.17 (2H, m), 6.91—6.84 1510, 1466, (2H， m), 6.69-0.63 ZH, m), 5.09-5.03 1H, m入 3.91- 1354, 1244, 3.83 (1H, m), 3.81 (3H, s), 3.64 (1H, d, J=13Hz), 3.60-
109 1074, 995 3.43 (4H, m), 3.43-3.23 (3H, m), 3.12 (1H, d, J=12Hz),
2.90 (1H, d, J=17Hz), 2.13 (1H, dd, J=8, 11 Hz), 1.95- 1.55 (4H, m)
1664, 1595， P.nr.L*-fl ?1 C9H ml 7ククー 711 (A- m) fi 7f)-fi fi3 1512, 1462, (2H, m), 5.07 (1H, dd, J=5, 8Hz), 3.87 (1H, d, J=12Hz), 1427, 1348, 3.67 (1H, d, J=13Hz), 3.62—3.24 (7H, m), 3.12 (1H, d,
110 1246, 1068, J=12Hz), 2.91 (1H, d, J=17Hz), 2.35 (3H, s), 2,20—2.10 989 (1H, m), 1.98-1.64 (4H, m)
1664, 1597, CDCI3:8.32-8.20 (2H， m), 7.36-7.22 (2H, m), 7.09-6.98 1510, 1462, (2H, m), 6.74-6.62 (2H, m), 5.12-5.05 (1H, m), 3.88 (1H,
111 1427, 1221, d, J=12Hz), 3.70-3.24 (8H, m), 3.13 (1H, d， J=12Hz), 1068, 989 2.91 (1H, d, J=17Hz), 2.17 (1H， dd, J=8, 11 Hz), 2.00- 1.62 (4H, m)
Figure imgf000274_0001
Figure imgf000275_0001
Figure imgf000276_0001
Figure imgf000277_0001
Figure imgf000278_0001
Figure imgf000279_0001
Figure imgf000280_0001
Figure imgf000281_0001
GDGI3:8.41 - 8,37 (1H, m), 7,95 - 7.82 (4H, m)， 7.56 (1H, dd, J=2, 9Hz), 4.19 (2H, s), 4.07 (2H， q, J=7Hz), 4.03-
1fi5—ク q OR flu m)ノ， q 4R-39Q Γ4Η， m"ノ)， 33fi Ci-， ΰ ς"ノ), T 21 flH d, J=4Hz), 1.17 (3H, t, J=7Hz)
CDCI3:8.39 (1H, d, J=1Hz), 7.94-7.85 (3H, m), 7.81 (1H, dd, J=2, 9Hz), 7.56 (1H, dd, J=2, 9Hz), 4.43 (2H, s),
165-3
4.19 (2H， s), 4.11 (2H, s), 4.04 (2H， q, J=7Hz), 3.41 (3H, s)， 1.15 (3H, t, J=7Hz)
CDCI3:8.38-8.32 (1H, m), 8.28—8.20 (2H, m), 8.00-7.90 (3H, m), 7.82-7.75 (1H,m), 7.61 (1H, dd, J=2, 9Hz), 6.63-6.56 (2H, m), 4.35 (1H, d, J=17Hz), 4.23-4.12 (2H, m), 3.73 (1H, d, J=10Hz), 3.48 (1H, d， J=10Hz), 3.53-
166
3.13 (5H, m), 3.44 (3H, s)， 2.97 (1H, d, J=12Hz), 2.52 - 2.44 (1H, brs), 2.24 (1H， d, J=12Hz), 1.91-1.69 (2H， m), 1.47-1.30 (2H, m)
CDCI3:8.38-8.32 (1H, m), 8.28-8.20 (2H, m), 8.00-7.90 (3H, m), 7.82-7.75 (1H,m), 7.61 (1H, dd, J=2, 9Hz), 6.63-6.56 (2H, m), 4.35 (1H, d, J=17Hz).4.23-4.12 (2H, m), 3.73 (1H, d, J=10Hz), 3.48 (1H, d, J=10Hz), 3.53 -
167
3.13 (5H, m), 3.44 (3H, s), 2.97 (1H, d, J=12Hz), 2.52 - 2.44 (1H, brs), 2.24 (1H, d, J=12Hz), 1.91-1.69 (2H, m), 1.47-1.30 (2H, m)
産業上の利用可能性
以上説明したように、 本発明の化合物は優れたコレステロール生合成阻害作用 もしくはォキシドスクヮレンシクラーゼ阻害作用を示す。 また、 本発明の化合物 は経口吸収性に優れ、 適当な作用持続性があり、 安全性も高い。 従って、 本発明 の化合物を含有する組成物は、 コレステロ一ル生合成阻害剤もしくはォキシドス クヮレンシクラーゼ阻害剤として非常に有用であり、 高コレステロール血症、 高 脂血症、 動脈硬化性疾患、 心筋梗塞、 真菌症等の治療剤として有用である。

Claims

282 請 求 の 範 囲
1. 式 （I) で示される化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分 として含有することを特徴とするコレステロール生合成阻害剤。
Figure imgf000284_0001
(式中、
Aは、 水素原子であるか、 または
(1) 飽和もしくは不飽和の 5〜6員の環状炭化水素基、 または飽和もしくは不 飽和の 5〜6員の複素環基、 （2) アミノ基、 （3) イミドイル基 （ここで (1) 〜 （3) の基は置換基を有していてもよい） から選ばれる基であり、 Bは、 単結合、 カルポニル基、 一 S (〇） x —、 もしくは置換されていてもよ い C 1— 2アルキレン基であり、
Dは、 水素原子、 一 CO— R5 (R5 は水素原子もしくは置換基） 、 もしくは 置換されていてもよい C 1一 6アルキル基であり、
Xは、 窒素原子、 または A' — B' —基で置換されていてもよいメチン基 (Α' は Αの定義から、 B' は Bの定義から選択される基を表す） であり、 Yは、 酸素原子、 — S (〇） y 一、 または置換されていてもよいイミノ基 (-NH-) であり、
Zは、 メチレン基、 カルポニル基、 またはチォカルポニル基であり、 Tは、 一 S (〇） 一、 カルポニル基、 置換されていてもよい C 1— 2のアル キレン基、 または単結合であり、
Qは、 炭化水素基もしくは複素環基であり、 これらの基は置換基を有していて もよく、
1、 m、 n、 x、 y、 zは、 それぞれ独立に 0、 1、 2から選択される整数で あり、 但し 1、 mは同時に 0ではなく、 rは 0もしくは 1の整数であり、
Xを含む環、 Yを含む環、 Zを含む環の 3つの環はそれぞれ置換されていても 良く、
Zを含む環中、 点線と実線とで表される結合は、 単結合、 もしくは rが 0のと きは二重結合を表わす。 ）
2 . 請求の範囲第 1項に記載の式 （I ) で示される化合物もしくはその製薬学 的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とするォキシドスク ヮレンシクラーゼ阻害剤。
3 . コレステロ一ル生合成阻害剤の製造のための請求の範囲第 1項に記載の式 ( I ) で示される化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。
4. .ォキシドスクワレンシクラーゼ阻害剤の製造のための請求の範囲第 1項に 記載の式 （I ) で示される化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。
5 . 請求の範囲第 1項に記載の式 （I ) で示される化合物またはその製薬学的 に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物を用いたォキシドスク ワレンシクラーゼが関与する疾患の予防および/または治療方法。
6 . 請求の範囲第 1項に記載の式 （I ) で示される化合物またはその製薬学的 に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物を用いた、 高コレステロ一 ル血症、 高脂血症、 動脈硬化性疾患、 心筋梗塞、 狭心症、 脳梗塞、 脳出血、 大動 脈瘤、 末梢動脈閉塞症、 腎硬化症、 視神経萎縮、 水頭症、 真菌症から選ばれる疾 患の予防および/または治療方法。
7. 下記のいずれかの化合物、 或いはこれらの （+ ) もしくは （一） 光学異性 体、 およびそれらの製薬学的に許容される塩：
1, 4—ジァザ— 4一 (6—クロ口べンゾ [b] チォフェン一 2—ィルスルホ ニル） 一 7—ォキサ一 1 ' 一 ( 4—ピリジル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' —ピペリジン] 一 2 -オン、
1， 4ージァザ— 4— [2- (5—クロロチォフェン一 2—^ fル) ェテンスル ホニル] - 7一ォキサ一 1 ' 一 （4一ピリジル） スピロ [ビシクロ [4 · 3. 0] ノナン一 8， 4， ーピペリジン] 一 2 -オン、
1, 4—ジァザ一 4— (5—クロ口べンゾ [b] フラン一 2—ィルスルホ ニル） 一 7一才キサ— 1 ' - (4一ピリジル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4 ' ーピペリジン] —2—オン、
1, 4 _ジァザ _ 4一 (ベンゾ [b] チォフェン一 2 fルスルホニル) 一 7 一ォキサ一 1 ' 一 （4—ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン -8, 4， ーピペリジン] 一 2—オン、
1 , 4ージァザ一 4— ( 6—クロ口べンゾ [b] フラン一 2—ィルスルホ ニル） 一 7—ォキサ一Γ 一 （4—ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4， ーピペリジン] 一 2—オン、
1, 4一ジァザ一 4一 (5—クロ口べンゾ [b] チォフェン一 2—ィルスルホ ニル） 一 7—ォキサ一 Γ 一 ( 4—ピリジル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4， ーピペリジン] —2—オン、
1, 4一ジァザ一 4一 (6—クロロー 5—フルォロベンゾ [b] チ才フェン一 2—ィルスルホニル) 一 7—ォキサ一 1 ' ― (4一ピリジル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4， ーピペリジン] —2—オン、
1, 4ージァザ— 4一 (5—クロ口一 3—メチルベンゾ [b] チォフェン一 2 ーィルスルホニル) — 7—ォキサ一 1' 一 （4—ピリジル） スピロ [ビシクロ [ 4. 3. 0] ノナン一 8, 4， ーピペリジン] - 2一オン、
1， 4一ジァザ一 4― (5—ブロモベンゾ [b] フラン一 2—ィルスルホ ニル） 一 7_ォキサ一 一 ( 4一ピリジル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' ーピペリジン] —2—オン、
1, 4—ジァザ一4— (5—フルォロベンゾ [b] チォフェン— 2—^ fルスル ホニル） 一 7一ォキサ一 1 ' ― (4—ピリジル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4， ーピペリジン] - 2一オン、
1, 4 _ジァザ一 4— ( 2—クロ口キノリン一 6—ィルスルホニル) 一 7—ォ キサー 1， - (4 _ピリジル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4 ' ーピペリジン] - 2一オン、
1, 4—ジァザ一 4— (ィンド一ルー 2—ィルスルホニル) - 7—ォキサ - 1 ' - (4一ピリジル） スピロ [ピシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' - ピぺリジン] 一 2_オン、
1, 4一ジァザ _ 4一 (5—ェチニルベンゾ [b] フラン一 2—ィルスルホニ ル） 一7—ォキサ一 1 ' 一 ( 4—ピリジル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノ ナン一 8， 4' —ピペリジン] —2—オン、 1, 4一ジァザ一 4— (7—クロ口 _ 2H—べンゾピラン一 3—スルホニル) 一 7 _ォキサ一 1 ' - (4—ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン —8， 4 ' ーピペリジン] —2—オン、
1， 4一ジァザ一4— ( 2 H—べンゾピラン一 3—スルホニル) - 7一ォキサ — 一 （4一ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4， 一 ピぺリジン] 一 2—オン、
1, 4ージァザ— 4一 (6 _クロ口べンゾ [b] チォフェン一 2—ィルスルホ ニル） - 6 - (メトキシメチル） 一 7一ォキサ一 1， ― (4—ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン _ 8， 4' ーピペリジン] —2—オン、
1， 4—ジァザ _ 4一 [2— （5—クロロチォフェン— 2—ィル） ェテンスル ホニル] -6- (メトキシメチル） 一 7—ォキサ一 1' 一 (4一ピリジル) スピ 口 [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' —ピペリジン] —2—オン、
1, 4—ジァザ— 4一 (5—クロ口べンゾ [b] フラン一 2—ィルスルホ ニル） 一 6— (メ卜キシメチル) — 7—ォキサ一 1 ' 一 ( 4一ピリジル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4， ーピペリジン] — 2 -オン、
1, 4—ジァザ— 4— (2—クロ口キノリン一 6—ィルスルホニル) —6— ( メトキシメチル) 一 7一ォキサ一 1 ' 一 ( 4 _ピリジル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' ーピペリジン] 一 2 -オン、
1， 4—ジァザ— 4— (7—クロ口 _ 2 H—ベンゾピラン一 3—スルホニル) -6- (メトキシメチル) 一 7—ォキサ一 1 ' ― (4—ピリジル) スピロ [ビシ クロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' —ピペリジン] 一 2一オン、
1, 4， 7 -トリァザー 4— (6—クロロナフタレン一 2—ィルスルホニル) — - (4—ピリジル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' 一 ピぺリジン] —2—オン、
1, 4, 7—卜リァザー 4一 (6—クロ口べンゾ [b] チォフェン一 2 fル スルホニル） 一 1， ― (4 _ピリジル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン 一 8, 4， ーピペリジン] —2—オン、
1 , 4， 7—トリァザ _4一 [2 - (5—クロロチォフェン— 2—ィル） ェテンスルホニル] — 1， 一 ( 4 _ピリジル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン _ 8， 4' ーピペリジン] 一 2—オン、
1， 4， 7—トリァザ一 4一 （5—クロ口べンゾ [b] フラン一 2—ィルスル ホニル） 一 1， — (4 _ピリジル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン —8, 4， —ピペリジン] —2—オン、
1, 4, 7—トリァザ一 4— (6—クロロナフタレン一 2—ィルスルホニル) — 7—メチル一 1' - (4—ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン -8, 4' ーピペリジン] —2—オン、
1， 4, 7—トリァザ _4一 （6—クロ口べンゾ [b] チォフェン一 2—ィル スルホニル） 一 7—メチルー 1 ' ― (4一ピリジル) スピロ [ビシクロ [ 4. 3. 0] ノナン一 8, 4 ' —ピペリジン] - 2一オン、
1, 4, 7—トリァザ— 4一 [2— (5—クロロチォフェン一 2—ィル) ェテンスルホニル] 一 7_メチル _ 1' 一 (4一ピリジル) スピロ [ビシクロ [ 4. 3. 0] ノナン一 8, 4' —ピペリジン] —2—オン、
1， 4, 7—トリアザ一 4一 （5—クロ口べンゾ [b] フラン一 2—ィルスル ホニル） 一 7ーメチルー 1 ' 一 (4一ピリジル) スピロ [ビシクロ [4.
3. 0] ノナン一 8, 4 ' ーピペリジン] 一 2—オン、
1， 4, 7-卜リアザ一 4一 (6—クロ口べンゾ [b] チォフェン一 2—ィル スルホニル) -6- (メトキシメチル) - 1 ' 一 （4一ピリジル） スピロ [ビシ クロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' ーピペリジン] 一 2—オン、
1, 4, 7—トリァザー4一 [2 - (5—クロロチォフェン一 2—ィル) ェテンスルホニル] 一 6— (メトキシメチル） 一 一 （4一ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4 ' —ピペリジン] 一 2—オン、
1, 4， 7—トリァザ一 4一 （5—クロ口べンゾ [b] フラン一 2 Γルスル ホニル） -6- (メトキシメチル) — 1 ' — (4 _ピリジル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' —ピペリジン] ー2—オン、
1， 4， 7—トリアザ一 4ー （6—クロ口べンゾ [b] チォフェン一 2—ィル スルホニル） 一 6— (メトキシメチル) 一 7—メチルー 1' 一 (4一ピリジル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' ーピペリジン] —2—オン、
1, 4， 7—トリァザー 4一 [2— ( 5—クロロチォフェン一 2—ィル) ェテンスルホニル] - 6 - (メトキシメチル) 一 7—メチル— 1 ' 一 （4—ピリ ジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4， ーピペリジン] —2— オン、
1, 4, 7—トリアザ一4— (5—クロ口べンゾ [b] フラン一 2—ィルスル ホニル） 一 6— (メトキシメチル) 一 7_メチル一 1' ― (4—ピリジル) スピ 口 [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4， 一ピペリジン] —2—オン、
1， 4ージァザ— 7—ォキサ一 一 （4—ピリジル） —4一 （ピリジルー 3 一ィルメチル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4 ' ーピペリ ジン] 一 2—オン、
1， 4—ジァザ— 7—ォキサ一1 ' 一 （4—ピリ、: 4- (ピリジルー 4 一ィルメチル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0 ] ノナン一 8， 4 ' ーピペリ ジン] 一 2_オン、
1 , 4ージァザ— 7—ォキサ- (4一ピリ、: 4一 （ （E ) —スチ リル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' ーピペリジン] —2— オン、
1， 4一ジァザ一 4一 （4—ヒドロキシベンジル） —7—ォキサ— 1 ' 一 （4 一ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' —ピペリジン] - 2—オン、
1， 4—ジァザ— 4—イソプロピル一 7—ォキサ一 1 ' - (4—ピリジル） ス ピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4， ーピペリジン] 一 2_オン、
, 4一ジァザ一 4— (2—シァノフエネチル） 一7—ォキサ一 1 ' (4 ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' —ピペリジン] ― 2—オン、
1 , 4—ジァザ一 4一 (4ーメトキシカルポ二ルペンジル） 一 7—ォキサ
- 1 ' - (4—ピ スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' ピぺリジン] —2—オン、
4- {[ 1, 4—ジァザ— 7—ォキサ—2—ォキソ— 1 ' ― (4一ピリジル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4 ' ーピペリジン] 一 4_ィル] メチル } 安息香酸ナトリウム、
1 , 4 _ジァザ一 4一 （3, 4—ジメ —7—ォキサ一 1， (4一ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4 ' —ピぺ リジン] 一 2一オン、
1， 4—ジァザ一 4—シクロブチル一 7—ォキサ— 1 ' 一 （4一ピリジル） ス ピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' ーピペリジン] 一 2—オン、
1， 4—ジァザ一 4一 (4—メトキシメチルペンジル) 一 7一ォキサ一 1 ' - (4一ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4 ' ーピぺ リジン] —2—オン、
1, 4ージァザ一 7—ォキサ一4一 (ォキサゾール— 2—^ Γルメチル) 一 1 ' 一 （4—ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' ーピペリ ジン] —2—オン、
1， 4—ジァザ一 7—ォキサ一 1 ' 一 （4—ピリジル） 一 4— (ピリミジン一 5—ィルメチル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4 ' —ピぺ リジン] 一 2—オン、
4一 （4—ァセチルペンジル） 一 1， 4—ジァザ一 7—ォキサ一 1 ' — (4一 ピリジル） スピロ [ピシクロ [4. 3. 0] ノナン _ 8, 4' ーピペリジン] - 2一オン、
1， 4 _ジァザ _ 4一 (2—二トロベンジル) —7—ォキサ一 - (4ーピ リジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' —ピペリジン] —2 一オン、
1, 4—ジァザ一 4一 (4ーメチルスルホニルベンジル） 一 7—ォキサ一Γ 一 （4一ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' —ピペリ ジン] 一 2—オン、 1, 4—ジァザ一 4一 (ベンゾフラン一 2—ィルメチル) — 7—ォキサ一 一 ( 4一ピリジル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4， ーピペリ ジン] ― 2—オン、
1, 4—ジァザ -- (3 _フルォロピリジン一 4一^ rル) —4一 (フラン一 3一 ィルメチル） 一 1 ' 一 7—ォキサスピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' ーピペリジン] 一 2—オン、
1 , 4—ジァザ一 1 ' 一 （3—フルォロピリジン一 4—ィル） 一 7一ォキサ一 4—フエネチルスピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8 , 4 ' ーピペリ ジン] 一 2一オン、
1, 4—ジァザ一 4—シクロへキシルメチルー 1 ' 一 (3—フルォロピリジン 一 4—ィル） 一 7一才キサスピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4 ' 一 ピペリジン] _ 2—オン、
1, 4一ジァザ一 1 ' 一 (3—フルォロピリジン一 4 _ィル) 一 4— (ナフ夕 レン一2—ィルメチル） 一 7—ォキサスピロ [ピシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4 ' ーピペリジン] —2—オン、
1 , 4ージァザ— 4 _ベンジルー 1， - (2—クロローピリミジン一 4一 ィル） 一 7—ォキサスピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' —ピペリ ジン] 一 2—オン、
1, 4一ジァザ一 4一べンジルー 1， 一 (4一二トロベンゼン) - 7一ォキサ スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一8, 4， 一ピペリジン] ー2—オン、
1, 4—ジァザ一 4一ベンジル— 1 ' 一 （2—ニトロベンゼン） 一 7一ォキサ スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4， ーピペリジン] 一 2—オン、 1, 4一ジァザ一 4一べンジルー 6—メトキシメチルー 7—ォキサ一 1 ' 一 ( 4一ピリジル） スピロ [ピシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' —ピペリ ジン] - 2一オン、
1， 4一ジァザ一 6—メトキシメチル一 7 _ォキサ一 4一フエネチルー 1 ' 一 (4—ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4， ーピぺ リジン] 一 2—オン、 または
1, 4一ジァザ一 4—シクロへキシルメチルー 6—メトキシメチルー 7—ォキ サー — ( 4一ピリジル) スピロ [ピシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' ーピペリジン] 一 2—オン。
8. 下記のいずれかの化合物、 或いはこれらの （+ ) もしくは （一） 光学異性 体、 およびそれらの製薬学的に許容される塩：
1， 4ージァザ— 4一 （4—プロモベンゼンスルホニル） 一 6— （メトキシメ チル） 一 7 _ォキサ一 一 (4一ピリジル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' ーピペリジン] 一 2—オン、
1, 4一ジァザ一 4— (4—ブロモベンゼンスルホニル） 一 6— （エトキシカ ルポニル） 一 7一才キサ— 1， 一 ( 4一ピリジル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' —ピペリジン] 一 2_オン、
1， 4一ジァザ一 4一 （4—ブロモベンゼンスルホニル） _6— （ヒドロキシ メチル) - 7—ォキサ一 1 ' ― (4一ピリジル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' —ピペリジン] —2—オン、
1， 4一ジァザ一 4一 （4一プロモベンゼンスルホニル） 一 7—ォキサ一 1' 一 （4—ピリジル） スピロ [ピシクロ 「4. 3. 0] ノナン一 8, 4' ーピペリ ジン] 一 2—オン、
1， 4一ジァザ一 4一 （4一ブロモベンゼンスルホニル） —Γ 一 （3—クロ 口ピリジン一 4一ィル） 一 7—才キサスピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4 ' ーピペリジン] —2—オン、
1， 4一ジァザ一 4一 （4一ブロモベンゼンスルホニル） — 1， 一 （2—クロ 口ピリミジン一 4一ィル） 一 6— （メトキシメチル） 一 7—ォキサスピロ [ビシ クロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' —ピペリジン] —2—オン、
1 , 4一ジァザ一 4一 (4—ブロモベンゼンスルホニル) — Γ 一 （2—クロ 口ピリミジン一 4 fル) 一 7ーォキサスピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン —8, 4 ' ーピペリジン] 一 2—オン、
1, 4一ジァザ一 4一 （4一プロモベンゼンスルホニル） 一 7—ォキサ—1 ' 一 （4—ピリミジニル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' ーピ ペリジン] 一 2—オン、
1， 4一ジァザ一 4一 （4一ブロモベンゼンスルホニル） 一 1' 一 （4—ニト 口フエニル） 一7—ォキサスピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4 ' - ピぺリジン] 一 2—オン、
1， 4一ジァザ一 4一 （4一ブロモベンゼンスルホニル） 一 7—ォキサ一 1 ' ― (ピリジン一 4一ィルメチル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン— 8, 4' ーピペリジン] 一 2—オン、
1， 4, 7—トリアザ— 4一 （4一ブロモベンゼンスルホニル） 一 1 ' ― (4 一ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' ーピペリジン] 一 2—オン、 1, 4, 7—トリアザ— 4一 （4一ブロ乇ベンゼンスルホニル） 一 7一メチル - 1 ' - (4一ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4 ' - ピぺリジン] 一 2—オン、
1， 4一ジァザ一 4一 ( 4一クロ口べンゼンスルホニル) 一 7—ォキサ一 1， 一 （4一ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4， 一ピペリ ジン] —2—オン、
1, 4一ジァザ一 4一ベンゼンスルホ二ルー 7—ォキサ _ 1， 一 （4一ピリジ ル） スピロ [ピシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4 ' ーピペリジン] 一 2 一オン、
1 , 4—ジァザ一 4一 （ナフタレン— 2—ィルスルホニル） 一 7—ォキサ 一 1， 一 (4一ピリジル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4， - ピペリジン] —2—オン、
1， 4ージァザ— 4一 (4一ブロモベンゾィル) 一 7—ォキサ一 1 ' 一 (4- ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4 ' ーピペリジン] 一 2—オン、
1 , 4ージァザ— 4一 （4一フルォロベンゼンスルホニル） 一 7—ォキサ — 1， 一 （4—ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' 一 ピぺリジン] 一 2—オン、
1, 4一ジァザ一 4—シクロへキサンスルホ二ルー 7—ォキサ _ 1， 一 （4一 ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4， ーピペリジン] 一 2—オン、
1, 4一ジァザ一 4—メタンスルホニル一 7—ォキサ一 1 ' 一 （4一ピリ ジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' ーピペリジン] —2— オン、
1, 4ージァザ— 4一 （4一ブロモベンゼンスルフィニル） 一 7—ォキサ — 1， 一 （4一ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4， 一 ピぺリジン] _2—オン、
1, 4一ジァザ一 4一 (4一ブロモベンジル) 一 7 _ォキサ一 Γ 一 （4ーピ リジノレ） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' ーピペリジン] 一 2 一オン、
1, 4ージァザ— 1， 一 （4一ブロモベンゼンスルホニル） 一 7—ォキサ一 4 一 (ピリジン一 4一ィルメチル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' —ピペリジン] 一 2—オン、
1， 4ージァザ— 4一 (4一ブロモベンゼンスルホニル) 一 7ーォキサスピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' ーピペリジン] 、
1, 4一ジァザ一 4—ベンジルー 7—ォキサ一 1 ' 一 （4一ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4 ' ーピペリジン] —2—オン、
1， 4一ジァザ _ 4一ベンゼンスルホ二ルー 1 ' ― (3—クロ口ピリジン一 4 —ィル） 一 7—才キサスピロ [ピシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' —ピぺ リジン] —2—オン、
1, 4, 7—トリァザー 4一ベンゼンスルホ二ルー 7—メチル—Γ 一 （4一 ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' ーピペリジン] 一 2一オン、
1, 4ージァザ一 4一ベンゼンスルホ二ルー 6— （メトキシメチル） 一 7—才 キサ一 1 ' 一 （4—ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4， ーピペリジン] 一 2—オン、
1， 4, 7—トリアザ一 4—ベンゼンスルホ二ルー 1 ' ― (4—ピリジル） ス ピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4 ' ーピペリジン] _2—オン、
1, 4ージァザ— 7—ォキサー 1 ' - (4—ピリジル) -4- (ピリジルー 2 一ィルメチル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4， ーピペリ ジン] _2—オン、
1, 4一ジァザ一 7 _ォキサ一 4一 （2—フエノキシェチル） — Γ 一 （4一 ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' —ピペリジン] 一 2一オン、
1, 4—ジァザ— 4— (インダン一 2—ィル） 一 7—ォキサ一 Γ 一 （4—ピ リジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' ーピペリジン] 一 2 一オン、
1, 4—ジァザ一 4ーシクロへキシル—7—ォキサ— 一 （4一ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' ーピペリジン] 一 2—オン、
1, 4 _ジァザ一 4— (シクロへキセン一 3—ィルメチル) 一 7一ォキサ 一 Γ — (4—ピリジル） スピロ [ピシクロ [4. 3. 0] ノナン _ 8, 4 ' 一 ピぺリジン] —2—オン、
1, 4ージァザ— 7—ォキサ一 ― (4一ピリジル） 一 4— (チォフェン一 3一ィルメチル) スピロ [ピシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4 ' ―ピぺ リジン] 一 2—オン、
1, 4一ジァザ一 7—ォキサ一 Γ 一 （4一ピリジル） 一 4一 （チォフェン一 スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4 ' ーピぺ リジン] 一 2—オン、
1, 4一ジァザ一 7—ォキサ一 4一 （3—フエニルプロピル） _1， ― (4一 ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' ーピペリジン] ― 2—オン、
1， 4一ジァザ一 7—ォキサ—4—フエネチルー 1 ' 一 (4—ピリジル） スピ 口 [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' ーピペリジン] —2—オン、
1, 4—ジァザ一 4—シクロへキシルメチルー 7—ォキサ一 1 ' 一 （4—ピリ ジル） スピロ [ピシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4 ' ーピペリジン] 一 2— オン、
1， 4—ジァザ— 4一 (フラン一 3—ィルメチル) 一 7一ォキサ一 1 ' - (4 —ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4 ' —ピペリジン] —2—オン、
1, 4一ジァザ一 4— (フラン一 2—ィルメチル) 一 7一ォキサ一 1 ' - (4 一ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4， ーピペリジン] 一 2—オン、
1， 4—ジァザ一 7—ォキサ一 4— (4一フエニルブチル） 一 Γ 一 （4ーピ リジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4， ーピペリジン] ― 2 一オン、
1, 4一ジァザ一 7—ォキサ一 4— ( (E ) 一 1—フエニルプロペン一 3—ィ ル） 一 1 ' 一 （4一ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4 ' —ピペリジン] 一 2—オン、 1, 4ージァザ一 4一 （4一クロ口ベンジル） 一 7—ォキサ一 一 （4ーピ リジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' ーピペリジン] 一 2 一オン、
1， 4—ジァザ一 4一 (4ーメトキシベンジル） 一 7一才キサー 1， 一 （4一 ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' —ピペリジン] 一 2—オン、
1, 4—ジァザ— 4— (4—メチルベンジル） 一 7—ォキサ一 一 （4ーピ リジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4 ' ーピペリジン] -2 —オン、
1, 4—ジァザ— 4一 (4一フルォロベンジル） 一 7ーォキサ— 1 ' 一 （4— ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' —ピペリジン] 一 2—オン、
1, 4一ジァザ一 4一 （ナフタレン一 2—ィルメチル） 一 7—ォキサ一 一 (4一ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4 ' ーピぺ リジン] 一 2—オン、
1, 4一ジァザ一 4一 (4一シァノベンジル) ー7—ォキサ一 一 （4ーピ リジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' ーピペリジン] 一 2 一オン、
1, 4—ジァザ一 4一 （2—ェチルプチル） 一 7—ォキサ一 1 ' ― (4—ピリ ジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4， ーピペリジン] -2- オン、
1， 4ージァザ一 4— (4ーシァノフエネチル) —7—ォキサ一 1 ' ― (4- ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン— 8， 4 ' ーピペリジン] 一 2_オン、
1, 4—ジァザ一 4一 （2—クロ口ベンジル） 一 7一ォキサ一 1 ' - (4ーピ リジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' ーピペリジン] 一 2 —オン、
1， 4—ジァザ— 4一 (3—クロ口ベンジル) 一 7—ォキサ一 一 (4—ピ リジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4 ' ーピペリジン] 一 2 一オン、
1， 4 _ジァザ一 4一 (3—シァノフエネチル) 一 7—ォキサー 1， 一 (4- ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン _ 8， 4， ーピペリジン] 一 2—オン、
1， 4—ジァザ一 7 _ォキサ一 1 ' - (4一ピリジル) 一 4一 ( 2 H- 3, 4, 5, 6—テトラヒドロピラン _ 4 _ィルメチル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' —ピペリジン] —2—オン、
1, 4一ジァザ一 4一 (2—ヒドロキシ— 2—フエニルェチル） - 7一ォキサ 一 1 ' 一 （4—ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4 ' - ピぺリジン] — 2—オン、
1, 4 _ジァザ一 4一 (2—ヒドロキシー 1 _フエニルェチル) 一 7一才キサ — 一 (4—ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4 ' - ピペリジン] 一 2—オン、
1， 4一ジァザ一 7—ォキサ _ 4一フエナシル一 1 ' ― (4一ピリジル） スピ 口 [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4， ーピペリジン] 一 2—オン、 1, 4一ジァザ一 4一 （4—ニトロフエネチル） 一 7—ォキサ— 一 （4一 ピリジル） スピロ [ピシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' ーピペリジン] 一 2—オン、
1, 4一ジァザ _ 4ーシクロペンチルー 7—ォキサ— 一 （4—ピリジル） スピロ [ピシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4， ーピペリジン] —2—オン、
1, 4一ジァザ一 4ーシクロプロピルメチルー 7—ォキサ一 一 （4一ピリ ジル） スピロ [ピシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4， ーピペリジン] 一 2— オン、
1, 4 _ジァザ一 7—ォキサ一 1 ' 一 （4一ピリジル） 一 4一 （チアゾールー
2—ィルメチル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4 ' ーピぺ リジン] 一 2—オン、
1， 4一ジァザ一 4一 （フラン— 3 Γルェチル） —7—ォキサ一 ― (4 一ピリジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' —ピペリジン] ― 2一オン、
1, 4ージァザ— 4一 (4—ニトロベンジル) 一 7—ォキサ一 - (4ーピ リジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' —ピペリジン] —2 一オン、
1, 4ージァザ一 7—ォキサ一 一 (4一ピリジル) 一 4— (チォフェン一
3—ィルェチル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4 ' —ピぺ リジン] 一 2—オン、
1， 4一ジァザ一 4一 （3—二トロベンジル） 一 7—ォキサ一 Γ 一 （4—ピ リジル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4' —ピペリジン] 一 2 一オン、
1， 4一ジァザ一 4一ベンジル— Γ 一 (3—フルォロピリジン一 4—ィル) 一 7—ォキサスピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4 ' ーピペリジン] ― 2一オン、
1， 4ージァザ一 4—ベンゼンスルホニル一 1 ' ― (3—フルォロピリジン一 4—ィル） 一7—ォキサスピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' ーピ ペリジン] 一 2—オン、
1, 4一ジァザ一 4一べンゾィル— 1 ' 一 ( 3―フルォロピリジン一 4 - ィル） 一7—才キサスピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4， 一ピペリ ジン] 一 2_オン、
1， 4一ジァザ一 4—ベンジルー 1 ' 一 (3—クロ口ピリジン一 4一ィル) ― 7—ォキサスピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8, 4 ' —ピペリジン] ― 2—オン、
1, 4一ジァザ一 4一べンジルー 7—ォキサ一 1 ' ― (4一ピリミジニル) ス ピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8， 4' —ピペリジン] 一 2—オン、
1， 4一ジァザ _ 4一べンジルー 7—ォキサ一 1， ― (ォキサゾリン一 2—ィ ル） スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン一 8 , 4 ' ーピペリジン] 一 2 一オン、 または
1, 4一ジァザ一 4一べンジルー 7—ォキサ一 1 ' 一 （チアゾリン— 2— ィル) スピロ [ビシクロ [4. 3. 0] ノナン _ 8, 4' ーピペリジン] —2— オン。
9. 請求の範囲第 7項もしくは第 8項に記載される化合物、 これらの （+ ) も しくは （一） 光学異性体、 或いはそれらの製薬学的に許容される塩から選ばれる 少なくとも 1つを有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物。
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