WO2002050068A1 - Diphenylazetidinonderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung - Google Patents

Diphenylazetidinonderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung Download PDF

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phenyl
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butyl
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Heiner Glombik
Werner Kramer
Stefanie Flohr
Wendelin Frick
Hubert Heuer
Gerhard Jaehne
Andreas Lindenschmidt
Hans-Ludwig Schaefer
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Aventis Pharma Deutschland Gmbh
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    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the invention relates to substituted diphenylazetidinones, their physiologically tolerable salts and physiologically functional derivatives.
  • Diphenylazetidinones (such as ezetimibe) and their use for the treatment of hyperlipidemia as well as arteriosclerosis and hypercholesterolemia have already been described [cf. Drugs of the Future 2000, 25 (7): 679-685].
  • the object of the invention was to provide further compounds which have a therapeutically utilizable hypolipidemic effect.
  • the task was to find new compounds which are very poorly absorbable compared to the compounds described in the prior art.
  • Very low resorbability means an intestinal absorption of less than 10%, preferably less than or equal to 5%.
  • the new compounds are said to have lower absorption than ezetimibe.
  • the invention therefore relates to compounds of the formula
  • NH 2 , NH-d-Cej-alkyl, N ((C 1 -C 6 ) alkyl) 2 , NH (C 1 -C 7 ) acyl, phenyl, O- (CH 2 ) n -phenyl, where n 0 - 6, where the phenyl ring can be substituted one to three times with F, Cl, Br, I, OH, CF 3 , NO 2 , CN, OCF 3) O- (C 1 -C 6 ) - Alkyl, (CC 6 ) alkyl, NH 2 , NH (C 1 -C 6 ) alkyl, N ((C 1 -C 6 ) alkyl) 2 , SO 2 -CH 3 , COOH, COO- (CrC 6 ) Alkyl, CONH 2 ;
  • R7 is methyl, ethyl, propyl, butyl
  • R9 is methyl, ethyl, propyl, butyl
  • R10 is methyl, ethyl, propyl, butyl
  • the linkage of one of the radicals R1 to R6 with the L radical is preferably carried out in the meta position of the ring C of the L group.
  • Suitable pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds according to the invention are salts of inorganic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic, phosphoric, metaphosphoric, nitric, sulfonic and sulfuric acid, and organic acids, such as e.g.
  • the chloride salt is used in a particularly preferred manner for medical purposes.
  • Suitable pharmaceutically acceptable basic salts are ammonium salts, alkali metal salts (such as sodium and potassium salts) and alkaline earth metal salts (such as magnesium and calcium salts).
  • Salts with a non-pharmaceutically acceptable anion also belong within the scope of the invention as useful intermediates for the production or
  • physiologically functional derivative denotes any physiologically compatible derivative of a compound according to the invention, for example an ester which, when administered to a mammal, such as for example humans, is capable (directly or indirectly) of such a compound or an active one metabolite to form from this.
  • prodrugs of the compounds according to the invention are prodrugs of the compounds according to the invention. Such prodrugs can be metabolized in vivo to a compound according to the invention. These prodrugs may or may not be effective themselves.
  • the compounds of the invention may also exist in various polymorphic forms, e.g. as amorphous and crystalline polymorphic forms. All polymorphic forms of the compounds according to the invention belong to the scope of the invention and are a further aspect of the invention.
  • the compounds of the formula I and their pharmaceutically acceptable salts and physiologically functional derivatives represent ideal medicaments for the treatment of lipid metabolism disorders, in particular hyperlipidemia.
  • the compounds of the formula I are also suitable for influencing the serum cholesterol level and for the prevention and treatment of arteriosclerotic symptoms.
  • the compound (s) of the formula (I) can also be administered in combination with other active compounds.
  • the amount of a compound of formula (I) required to achieve the desired biological effect depends on a number of factors, for example the specific compound chosen, the intended use, the mode of administration and the clinical condition of the patient , In general, the daily dose is in the range of 0.1 mg to 100 mg (typically 0.1 mg and 50 mg) per day per kilogram of body weight, e.g. 0.1-10 mg / kg / day. Tablets or capsules can contain, for example, from 0.01 to 100 mg, typically from 0.02 to 50 mg.
  • the aforementioned weight data relate to the weight of the diphenylazetidinone ion derived from the salt.
  • the compounds of the formula (I) themselves can be used as the compound, but they are preferably in the form of a pharmaceutical composition with a compatible carrier.
  • the carrier must of course be compatible, in the sense that it is compatible with the other components of the composition and is not harmful to the health of the patient.
  • the carrier can be a solid or a liquid or both and is preferably formulated with the compound as a single dose, for example as a tablet, which can contain from 0.05% to 95% by weight of the active ingredient.
  • Further pharmaceutically active substances can also be present, including further compounds of the formula (I).
  • the pharmaceutical compositions according to the invention can be prepared by one of the known pharmaceutical methods, which consist essentially in the fact that the constituents are mixed with pharmacologically acceptable carriers and / or auxiliaries.
  • compositions according to the invention are those which are suitable for oral and peroral (eg sublingual) administration, although the most suitable mode of administration in each individual case depends on the type and severity of the condition to be treated and on the type of the compound of formula (I) used in each case , Coated formulations and coated slow-release formulations also fall within the scope of the invention.
  • Formulations which are resistant to acid and gastric juice are preferred.
  • Suitable enteric coatings include cellulose acetate phthalate, polyvinyl acetate phthalate, hydroxypropylmethyl cellulose phthalate and anionic polymers of methacrylic acid and methyl methacrylate.
  • Suitable pharmaceutical compounds for oral administration can be present in separate units, such as capsules, wafer capsules, Lozenges or tablets, each containing a certain amount of the compound of formula (I); as powder or granules; as a solution or suspension in an aqueous or non-aqueous liquid; or as an oil-in-water or water-in-oil emulsion.
  • these compositions can be prepared by any suitable pharmaceutical method which comprises a step in which the active ingredient and the carrier (which may consist of one or more additional ingredients) are brought into contact.
  • the compositions are prepared by uniformly and homogeneously mixing the active ingredient with a liquid and / or finely divided solid carrier, after which the product is shaped if necessary.
  • a tablet can be made by compressing or molding a powder or granules of the compound, optionally with one or more additional ingredients.
  • Compressed tablets can be prepared by tabletting the compound in free flowing form, such as a powder or granules, optionally mixed with a binder, lubricant, inert diluent and / or a (several) surface active / dispersing agent in a suitable machine.
  • Molded tablets can be made by molding the powdered compound moistened with an inert liquid diluent in a suitable machine.
  • compositions suitable for oral (sublingual) administration include lozenges containing a compound of formula (I) with a flavoring agent, usually sucrose and acacia or tragacanth, and lozenges containing the compound in an inert base such as gelatin and include glycerin or sucrose and gum arabic.
  • active ingredients for the combination preparations are also suitable as active ingredients for the combination preparations: all antidiabetic agents mentioned in the 2001 Red List, Chapter 12. They can be combined with the compounds of the formula I according to the invention in particular to improve the synergistic effect.
  • the active ingredient combination can be administered either by separate administration of the active ingredients to the Patients or in the form of combination preparations, in which several active ingredients are present in a pharmaceutical preparation.
  • Antidiabetics include insulin and insulin derivatives, such as Lantus ® or HMR 1964, GLP-1 derivatives such as those containing 5 A / S have been disclosed in WO 98/08871 of Novo Nordisk, and orally effective hypoglycemic active ingredients.
  • the orally active hypoglycemic active ingredients preferably include sulphonyl ureas, biguadins, meglitinides, oxadiazolidinediones, thiazolidinediones, glucosidase inhibitors, glucagon antagonists, GLP-1 agonists, potassium channel openers, e.g. those described in WO 97/26265 and WO 99/03861 of
  • the compounds of the formula I are administered in combination with an HMGCoA reductase inhibitor, such as simvastatin, fluvastatin,> 0 pravastatin, lovastatin, atorvastatin, cerivastatin, rosuvastatin.
  • an HMGCoA reductase inhibitor such as simvastatin, fluvastatin,> 0 pravastatin, lovastatin, atorvastatin, cerivastatin, rosuvastatin.
  • the compounds of the formula I are used in combination with a cholesterol absorption inhibitor, e.g. Ezetimibe, Tiqueside, Pamaqueside, administered. ! 5
  • a cholesterol absorption inhibitor e.g. Ezetimibe, Tiqueside, Pamaqueside, administered. ! 5
  • the compounds of the formula I are used in combination with a PPAR gamma agonist, e.g. Rosiglitazone, Pioglitazone, JTT-501, Gl 262570.
  • a PPAR gamma agonist e.g. Rosiglitazone, Pioglitazone, JTT-501, Gl 262570.
  • the compounds of the formula I in Combination with PPAR alpha agonist such as GW 9578, GW 7647, administered.
  • the compounds of the formula I are used in combination with a mixed PPAR alpha / gamma agonist, e.g. GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847.
  • a mixed PPAR alpha / gamma agonist e.g. GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847.
  • the compounds of the formula I in combination with a fibrate such as e.g. Fenofibrate, Clofibrate, Bezafibrate, administered.
  • the compounds of the formula I in combination with an MTP inhibitor such as e.g. Bay 13-9952, BMS-201038, R-103757.
  • the compounds of the formula I in combination with bile acid absorption inhibitor such as e.g. HMR 1453.
  • the compounds of the formula I in combination with a CETP inhibitor such as e.g. Bay 194789.
  • the compounds of the formula I are used in combination with a polymeric bile acid adsorber, such as e.g. Cholestyramine, colesolvam.
  • a polymeric bile acid adsorber such as e.g. Cholestyramine, colesolvam.
  • the compounds of the formula I are used in combination with an LDL receptor inducer, e.g. HMR1171, HMR1586.
  • the compounds of the formula I are administered in combination with an ACAT inhibitor, such as, for example, avasimibe. In one embodiment of the invention, the compounds of the formula I are administered in combination with an antioxidant, such as, for example, OPC-14117.
  • the compounds of the formula I are used in combination with a lipoprotein lipase inhibitor, e.g. NO-1886.
  • the compounds of the formula I are used in combination with an ATP citrate lyase inhibitor, e.g. SB-204990.
  • the compounds of the formula I are used in combination with a squalene synthetase inhibitor, e.g. BMS-188494.
  • a squalene synthetase inhibitor e.g. BMS-188494.
  • the compounds of the formula I are antagonized in combination with a lipoprotein (a), e.g. CI-1027 or nicotinic acid.
  • a lipoprotein e.g. CI-1027 or nicotinic acid.
  • the compounds of the formula I in combination with a lipase inhibitor, such as e.g. Orlistat administered.
  • a lipase inhibitor such as e.g. Orlistat administered.
  • the compounds of the formula I are administered in combination with insulin.
  • the compounds of the formula I are used in combination with a sulphonyl urea, e.g. Tolbutamide, glibenclamide, glipizide or gliclazide administered.
  • a sulphonyl urea e.g. Tolbutamide, glibenclamide, glipizide or gliclazide administered.
  • the compounds of formula I in combination with a biguanide e.g. Metformin.
  • the compounds of the formula I are administered in combination with a meglitinide, such as, for example, repaglinides.
  • a meglitinide such as, for example, repaglinides.
  • the compounds of the formula I are used in combination with a thiazolidinedione, such as, for example, troglitazone, ciglitazone, pioglitazone, rosiglitazone or those described in WO 97/41097 by Dr. Reddy's Research Foundation disclosed compounds, in particular 5 - [[4 - [(3,4-dihydro-3-methyl-4-oxo-2-quinazolinylmethoxyjphenyl] methyl] -2,4-thiazolidinedione.
  • the compounds of formula I in combination with a ⁇ -glucosidase inhibitor, such as e.g. Miglitol or Acarbose.
  • a ⁇ -glucosidase inhibitor such as e.g. Miglitol or Acarbose.
  • the compounds of the formula I are administered in combination with an active ingredient which acts on the ATP-dependent potassium channel of the beta cells, e.g. Tolbutamide, glibenclamide, glipizide, gliazide or repaglinide.
  • an active ingredient which acts on the ATP-dependent potassium channel of the beta cells, e.g. Tolbutamide, glibenclamide, glipizide, gliazide or repaglinide.
  • the compounds of formula I are used in combination with more than one of the aforementioned compounds, e.g. in combination with a sulfonylurea and metformin, a sulfonylurea and acarbose, repaglinide and metformin, insulin and a sulfonylurea, insulin and metformin, insulin and troglitazone, insulin and lovastatin, etc.
  • the compounds of the formula I are used in combination with CART agonists, NPY agonists, MC4 agonists, orexin agonists, H3 agonists, TNF agonists, CRF agonists, CRF BP antagonists, urocortin agonists, ?
  • MSH Melthelial growth hormone
  • CCK Certhelial growth factor
  • serotonin reuptake inhibitors mixed serotonin and noradrenergic compounds
  • 5HT agonists bombesin agonists, galanin antagonists, growth hormone, growth hormone releasing compounds, TRH agonists, decoupling protein 2 or 3 modulators, leptin agonists, DA agonists (bromocriptine, doprexin), lipase / amylase inhibitors, PPAR modulators, RXR modulators or TR-ß agonists administered.
  • the further active ingredient is leptin. In one embodiment, the further active ingredient is dexamphetamine or amphetamine.
  • the further active ingredient is fenfluramine or dexfenfiuramine.
  • the further active ingredient is sibutramine.
  • the further active ingredient is orlistat.
  • the further active ingredient is mazindol or phentermine.
  • the compounds of formula I in combination with bulking agents preferably insoluble bulking agents, for example, Caromax ® administered as is.
  • the combination with Caromax ® can be carried out in one preparation or by separate administration of compounds of the formula I and Caromax ® .
  • Caromax ® can also be administered in the form of food, such as in baked goods or granola bars.
  • the combination of compounds of formula I with Caromax ® is characterized not only by an improvement in activity, in particular in the lowering of LDL cholesterol, compared to the individual active substances, but also by their improved tolerance.
  • the invention furthermore relates to both stereoisomer mixtures of the formula I and the pure stereoisomers of the formula I, and diastereomer mixtures of the formula I and the pure diastereomers.
  • the mixtures are separated by chromatographic means. Racemic and enantiomerically pure compounds of the formula having the following structure are preferred:
  • the invention further relates to a process for the preparation of the compounds of the general formula I, characterized in that the compounds of the formula I are obtained in such a way that the procedure is analogous to the following reaction scheme.
  • the link to the L group is via ring A or ring C.
  • reaction solution is concentrated, taken up in 2N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate.
  • reaction mixture is stirred at -30 to -40 ° C for 2 h. Then the solution is allowed to warm to room temperature, the reaction solution is washed successively with 200 ml of 2N sulfuric acid, 300 ml of 20% sodium bisulfite solution and sat. Saline. The organic phase is dried over magnesium sulfate, concentrated in vacuo and the residue is purified over silica gel with 3/1 n-heptane / ethyl acetate.
  • Example 3 is made like that of Example 2, with the
  • the animals are labeled with 3 H-TCA (Taurocholic acid) sc 24 hours before oral administration of the test meal ( 14 C-cholesterol in Intralipid® 20, Pharmacia-Upjohn) (eg 1 ⁇ Ci / mouse to 5 ⁇ Ci / rat)
  • 3 H-TCA Taurocholic acid
  • sc 24 hours before oral administration of the test meal
  • 14 C-cholesterol in Intralipid® 20, Pharmacia-Upjohn eg 1 ⁇ Ci / mouse to 5 ⁇ Ci / rat
  • Test substances are prepared separately in 0.5% methyl cellulose (Sigma) / 5% Solutol (BASF, Ludwigshafen) or a suitable vehicle.
  • the application volume of the test substance is 0.5 ml / mouse.
  • the test substance is taken immediately before the test meal (intralipid with 14 C-cholesterol label)
  • the faeces are collected over 24 hours: the faecal elimination of 14 C-cholesterol and
  • TCA taurocholic acid
  • the livers are removed, homogenized and aliquots burned in the oximate (Model 307, Packard) to determine the absorbed / absorbed amount of 14 C-cholesterol. Evaluation:
  • the amount of 14 C-cholesterol in the liver is based on the dose applied.
  • the ED50 values are interpolated from a dose-response curve aallss ddiieejjeenniiggee DDoossiiss ,, tthhee tthhee AAuuffnnaahhmmee vvoon 14 C-cholesterol in the liver is halved

Abstract

Neue Diphenylazetidinone, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung, die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I), worin R1, R2, R3, R4, R5, und R6 die angegebenen Bedeutungen haben, sowie deren physiologisch verträgliche salze. Die Verbindungen eignen sich z.B. als Hypolipidämika.

Description

Beschreibung
Diphenylazetidinonderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
Die Erfindung betrifft substituierte Diphenylazetidinone, deren physiologisch verträgliche Salze sowie physiologisch funktionelle Derivate.
Es sind bereits Diphenylazetidinone (wie z.B. Ezetimibe) sowie deren Verwendung zur Behandlung von Hyperlipidämie sowie Arteriosklerose und Hypercholesterinämie beschrieben worden [vgl. Drugs of the Future 2000, 25(7):679-685].
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, weitere Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die eine therapeutisch verwertbare hypolipidämische Wirkung entfalten. Insbesonders bestand die Aufgabe darin, neue Verbindungen zu finden, die gegenüber den im Stand der Technik beschriebenen Verbindungen sehr gering resorbierbar sind. Unter sehr gering resorbierbar wird eine intestinale Resorption kleiner 10%, bevorzugt kleiner oder gleich 5% verstanden.
Die neuen Verbindungen sollen insbesonders eine geringere Resorption als Ezetimibe auf weisen.
Bei geringerer Resorption zeigen pharmazeutische Wirkstoffe in der Regel deutlich weniger Nebenwirkungen.
Die Erfindung betrifft daher Verbindungen der Formel
Figure imgf000003_0001
worin bedeuten
R1 , R2, R3, R4, R5, R6 unabhängig voneinander (C0-C30)-Alkylen-L, wobei ein oder mehrere C-Atome des Alkylenrests durch -O-, -(C=O)-, CH=CH, -C≡C-, -N((C C6)Alkyl)- oder -NH- ersetzt sein können;
H, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOH, COO(C C6)Alkyl, CONH2, CONH(C C6)Alkyl, CON[(C C6)Alkyl]2, (d-Ce^Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-AIkinyl, O-(CrC6)-Alkyl, wobei in den Alkylresten ein, mehrere, oder alle Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können; SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-Alkyl, SO2N[(C C6)-Alkyl]2 , S-(C C6)-Alkyl, S-(CH2)n-Phenyl, SO-(C C6)-Alkyl, SO-(CH2)n-Phenyl, SO2-(C C6)- Alkyl, SO2-(CH2)n-Phenyl, wobei n = 0 - 6 sein kann und der Phenylrest bis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3) 0-(C C_)-A\kγ\, (CrC6)-Alkyl, NH2 substituiert sein kann;
NH2, NH- d-Cej-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2, NH(C1-C7)-Acyl, Phenyl, O- (CH2)n-Phenyl, wobei n = 0 - 6 sein kann, wobei der Phenylring ein bis 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3) O-(C1-C6)-Alkyl, (C C6)-Alkyl, NH2, NH(C1-C6)-Alkyl, N((C1-C6)-AlkyI)2, SO2-CH3, COOH, COO-(CrC6)-Alkyl, CONH2;
Figure imgf000004_0001
R7 Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl;
R8 H, OH, NH2) NH-(C1-C6)-Alkyl;
R9 Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl;
R10 Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl;
0 wobei immer mindestens einer der Reste R1 bis R6 die Bedeutung
(C0-C30)-Alkylen-L, wobei ein oder mehrere C-Atome des Alkylenrests durch -O-, -
(C=O)-, -CH=CH-, -C≡C-, -N((C C6)-Alkyl)- oder -NH- ersetzt sein können, besitzen muß, sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin mindestens einer der Reste R1 bis R6 die Bedeutung (C0-C3o)-Alkylen-L, wobei ein oder mehrere C-Atome des Alkylenrests durch -O-, -(C=O)- oder -NH- ersetzt sein können, besitzt.
!0
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin einer der Reste R1 oder R3 die Bedeutung (C0-C30)-Alkylen-L hat, wobei ein oder mehrere C-Atome des Alkylenrests durch -O-, -(C=O)- oder -NH- ersetzt sein können. Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin einer der Reste R1 oder R3 die Bedeutung -(CH2)o-ι-NH-(C=O) o-ι-(C3-C25)-Alkylen-(C=O)o-rNH-L hat, wobei ein oder mehrere C-Atome des Alkylenrests durch O-Atome ersetzt sein können.
Die Verknüpfung eines der Reste R1 bis R6 mit dem L-Rest erfolgt bevorzugt in Meta-Stellung des Rings C der L-Gruppe.
Pharmazeutisch verträgliche Salze sind aufgrund ihrer höheren Wasserlöslichkeit gegenüber den Ausgangs- bzw. Basisverbindungen besonders geeignet für medizinische Anwendungen. Diese Salze müssen ein pharmazeutisch verträgliches Anion oder Kation aufweisen. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Salze anorganischer Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Metaphosphor- , Salpeter-, Sulfon- und Schwefelsäure sowie organischer Säuren, wie z.B. Essigsäure, Benzolsulfon-, Benzoe-, Zitronen-, Ethansulfon-, Fumar-, Glucon-, Glykol-, Isothion-, Milch-, Lactobion-, Malein-, Apfel-, Methansulfon-, Bernstein-, p- Toluolsulfon-, Wein- und Trifluoressigsäure. Für medizinische Zwecke wird in besonders bevorzugter Weise das Chloridsalz verwendet. Geeignete pharmazeutisch verträgliche basische Salze sind Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze (wie Natrium- und Kaliumsalze) und Erdalkalisalze (wie Magnesium- und Calciumsalze).
Salze mit einem nicht pharmazeutisch verträglichen Anion gehören ebenfalls in den Rahmen der Erfindung als nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung oder
Reinigung pharmazeutisch verträglicher Salze und/oder für die Verwendung in nichttherapeutischen, zum Beispiel in-vitro-Anwendungen.
Der hier verwendete Begriff "physiologisch funktionelles Derivat" bezeichnet jedes physiologisch verträgliche Derivat einer erfindungsgemäßen Verbindung, z.B. ein Ester, das bei Verabreichung an einen Säuger, wie z.B. den Menschen, in der Lage ist, (direkt oder indirekt) eine solche Verbindung oder einen aktiven Metaboliten hiervon zu bilden.
Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung sind Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Solche Prodrugs können in vivo zu einer erfindungsgemäßen Verbindung metabolisiert werden. Diese Prodrugs können selbst wirksam sein oder nicht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in verschiedenen polymorphen Formen vorliegen, z.B. als amorphe und kristalline polymorphe Formen. Alle polymorphen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen gehören in den Rahmen der Erfindung und sind ein weiterer Aspekt der Erfindung.
Nachfolgend beziehen sich alle Verweise auf "Verbindung(en) gemäß Formel (I)" auf Verbindung(en) der Formel (I) wie vorstehend beschrieben, sowie ihre Salze, Solvate und physiologisch funktioneilen Derivate wie hierin beschrieben.
Die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und physiologisch funktionelle Derivate stellen ideale Arzneimittel zur Behandlung von Lipidstoffwechselstörungen, insbesondere von Hyperlipidämie dar. Die Verbindungen der Formel I eignen sich ebenfalls zur Beeinflussung des Serumcholesterinspiegels sowie zur Prävention und Behandlung arteriosklerotischer Erscheinungen.
Die Verbindung(en) der Formel (I) können auch in Kombination mit weiteren Wirkstoffen verabreicht werden.
Die Menge einer Verbindung gemäß Formel (I), die erforderlich ist, um den gewünschten biologischen Effekt zu erreichen, ist abhängig von einer Reihe von Faktoren, z.B. der gewählten spezifischen Verbindung, der beabsichtigten Verwendung, der Art der Verabreichung und dem klinischen Zustand des Patienten. Im allgemeinen liegt die Tagesdosis im Bereich von 0,1 mg bis 100 mg (typischerweisp von 0,1 mg und 50 mg) pro Tag pro Kilogramm Körpergewicht, z.B. 0,1-10 mg/kg/Tag. Tabletten oder Kapseln, können beispielsweise von 0,01 bis 100 mg, typischerweise von 0,02 bis 50 mg enthalten. Im Falle pharmazeutisch verträglicher Salze beziehen sich die vorgenannten Gewichtsangaben auf das Gewicht des vom Salz abgeleiteten Diphenylazetidinon-Ions. Zur Prophylaxe oder Therapie der oben genannten Zustände können die Verbindungen gemäß Formel (I) selbst als Verbindung verwendet werden, vorzugsweise liegen sie jedoch mit einem verträglichen Träger in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung vor. Der Träger muß natürlich verträglich sein, in dem Sinne, daß er mit den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung kompatibel ist und nicht gesundheitsschädlich für den Patienten ist. Der Träger kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit oder beides sein und wird vorzugsweise mit der Verbindung als Einzeldosis formuliert, beispielsweise als Tablette, die von 0,05% bis 95 Gew.-% des Wirkstoffs enthalten kann. Weitere pharmazeutisch aktive Substanzen können ebenfalls vorhanden sein, einschließlich weiterer Verbindungen gemäß Formel (I). Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach einer der bekannten pharmazeutischen Methoden hergestellt werden, die im wesentlichen darin bestehen, daß die Bestandteile mit pharmakologisch verträglichen Träger- und/oder Hilfsstoffen gemischt werden.
Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen sind solche, die für orale und perorale (z.B. sublinguale) Verabreichung geeignet sind, wenngleich die geeignetste Verabreichungsweise in jedem Einzelfall von der Art und Schwere des zu behandelnden Zustandes und von der Art der jeweils verwendeten Verbindung gemäß Formel (I) abhängig ist. Auch dragierte Formulierungen und dragierte Retardformulierungen gehören in den Rahmen der Erfindung. Bevorzugt sind säure- und magensaftresistente Formulierungen. Geeignete magensaftresistente Beschichtungen umfassen Celluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und anionische Polymere von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester.
Geeignete pharmazeutische Verbindungen für die orale Verabreichung können in separaten Einheiten vorliegen, wie zum Beispiel Kapseln, Oblatenkapseln, Lutschtabletten oder Tabletten, die jeweils eine bestimmte Menge der Verbindung gemäß Formel (I) enthalten; als Pulver oder Granulate; als Lösung oder Suspension in einer wäßrigen oder nicht-wäßrigen Flüssigkeit; oder als eine Öl-in-Wasser- oder Wasser-in Öl-Emulsion. Diese Zusammensetzungen können, wie bereits erwähnt, nach jeder geeigneten pharmazeutischen Methode zubereitet werden, die einen Schritt umfaßt, bei dem der Wirkstoff und der Träger (der aus einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen bestehen kann) in Kontakt gebracht werden. Im allgemeinen werden die Zusammensetzungen durch gleichmäßiges und homogenes Vermischen des Wirkstoffs mit einem flüssigen und/oder feinverteilten festen Träger hergestellt, wonach das Produkt, falls erforderlich, geformt wird. So kann beispielsweise eine Tablette hergestellt werden, indem ein Pulver oder Granulat der Verbindung verpreßt oder geformt wird, gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen. Gepreßte Tabletten können durch Tablettieren der Verbindung in frei fließender Form, wie beispielsweise einem Pulver oder Granulat, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inertem Verdünner und/oder einem (mehreren) oberflächenaktiven/dispergierenden Mittel in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen der pulverförmigen, mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel befeuchteten Verbindung in einer geeigneten Maschine hergestellt werden.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für eine perorale (sublinguale) Verabreichung geeignet sind, umfassen Lutschtabletten, die eine Verbindung gemäß Formel (I) mit einem Geschmacksstoff enthalten, üblicherweise Saccharose und Gummi arabicum oder Tragant, und Pastillen, die die Verbindung in einer inerten Basis wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum umfassen.
Als weitere Wirkstoffe für die Kombinationspräparate sind geeignet: Alle Antidiabetika, die in der Roten Liste 2001 , Kapitel 12 genannt sind. Sie können mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I insbesonders zur synergistischen Wirkungsverbesserung kombiniert werden. Die Verabreichung der Wirkstoffkombination kann entweder durch getrennte Gabe der Wirkstoffe an den Patienten oder in Form von Kombinationspräparaten, worin mehrere Wirkstoffe in einer pharmazeutischen Zubereitung vorliegen, erfolgen.
Antidiabetika umfassen Insulin und Insulinderivate, wie z.B. Lantus® oder HMR 1964, GLP-1 -Derivate wie z.B. diejenigen die in WO 98/08871 von Novo Nordisk 5 A/S offenbart wurden, sowie oral wirksame hypoglykämische Wirkstoffe.
Die oral wirksamen hypoglykämischen Wirkstoffe umfassen vorzugsweise Sulphonylfhamstoffe, Biguadine, Meglitinide, Oxadiazolidindione, Thiazolidindione, Glukosidase-Inhibitoren, Glukagon-Antagonisten, GLP-1 -Agonisten, Kaliumkanalöffner, wie z.B. diejenigen, die in WO 97/26265 und WO 99/03861 von
10 Novo Nordisk A/S offenbart wurden, Insulin-Sensitizer, Inhibitoren von
Leberenzymen, die an der Stimulation der Glukoneogenese und/oder Glykogenolyse beteiligt sind, Modulatoren der Glukoseaufnahme, den Fettstoffwechsel verändernde Verbindungen wie antihyperlididämische Wirkstoffe und antilipidämische Wirkstoffe, Verbindungen, die die Nahrungsmitteleinnahme verringern, PPAR- und PXR-
5 Agonisten und Wirkstoffe, die auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirken.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem HMGCoA-Reduktase Inhibitor wie Simvastatin, Fluvastatin, >0 Pravastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Cerivastatin, Rosuvastatin verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Cholesterinresorptionsinhibitor, wie z.B. Ezetimibe, Tiqueside, Pamaqueside, verabreicht. !5
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem PPAR gamma Agonist, wie z.B. Rosiglitazone, Pioglitazone, JTT-501 , Gl 262570, verabreicht.
SO Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit PPAR alpha Agonist, wie z.B. GW 9578, GW 7647, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem gemischten PPAR alpha/gamma Agonisten, wie z.B. GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Fibrat, wie z.B. Fenofibrate, Clofibrate, Bezafibrate, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie z.B. Bay 13-9952, BMS-201038, R- 103757, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Gallensäureresorptionsinhibitor , wie z.B. HMR 1453, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie z.B. Bay 194789, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie z.B. Cholestyramine, Colesolvam, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem LDL-Rezeptorinducer, wie z.B. HMR1171 , HMR1586, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie z.B. Avasimibe, verabreicht. Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Antioxidans, wie z.B. OPC-14117, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipoprotein-Lipase Inhibitor, wie z.B. NO-1886, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem ATP-Citrat-Lyase Inhibitor, wie z.B. SB-204990, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Squalene synthetase inhibitor, wie z.B. BMS-188494, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipoprotein(a) antagonist, wie z.B. CI-1027 oder Nicotinsäure, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipase Inhibitor, wie z.B. Orlistat, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Insulin verabreicht.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Sulphonylhamstoff, wie z.B. Tolbutamide, Glibenclamide, Glipizide oder Gliclazide, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Biguanid, wie z.B. Metformin, verabreicht.
Bei wieder einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Meglitinid, wie z.B. Repaglinide, verabreicht. Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Thiazolidindion, wie z.B. Troglitazone, Ciglitazone, Pioglitazone, Rosiglitazone oder den in WO 97/41097 von Dr. Reddy's Research Foundation offenbarten Verbindungen, insbesondere 5-[[4-[(3,4-Dihydro-3-methyl-4-oxo-2- chinazolinylmethoxyjphenyl]methyl]-2,4-thiazolidindion, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem σ-Glukosidase-lnhibitor, wie z.B. Miglitol oder Acarbose, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Wirkstoff verabreicht, der auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirkt, wie z.B. Tolbutamide, Glibenclamide, Glipizide, Gliazide oder Repaglinide.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit mehr als einer der vorstehend genannten Verbindungen, z.B. in Kombination mit einem Sulphonylhamstoff und Metformin, einem Sulphonylhamstoff und Acarbose, Repaglinide und Metformin, Insulin und einem Sulphonylhamstoff, Insulin und Metformin, Insulin und Troglitazone, Insulin und Lovastatin, etc. verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit CART-Agonisten, NPY-Agonisten, MC4-Agonisten, Orexin- Agonisten, H3-Agonisten, TNF-Agonisten, CRF-Agonisten, CRF BP-Antagonisten, Urocortin-Agonisten, ?3-Agonisten, MSH (Melanocyte-stimulierendes Hormon)- Agonisten, CCK-Agonisten, Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren, gemischte Serotonin- und noradrenerge Verbindungen, 5HT-Agonisten, Bombesin-Agonisten, Galanin-Antagonisten, Wachstumshormon, Wachstumshormon freisetzende Verbindungen, TRH-Agonisten, entkoppelnde Protein 2- oder 3-Modulatoren, Leptinagonisten, DA-Agonisten (Bromocriptin, Doprexin), Lipase/Amylase- Inhibitoren, PPAR-Modulatoren, RXR-Modulatoren oder TR-ß-Agonisten verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung ist der weitere Wirkstoff Leptin. Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Dexamphetamine oder Amphetamin.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Fenfluramine oder Dexfenfiuramin.
Bei noch einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Sibutramine.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Orlistat.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Mazindol oder Phentermine.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Ballaststoffen, vorzugsweise unlöslichen Ballaststoffen, wie z.B. Caromax® verabreicht. Die Kombination mit Caromax® kann in einer Zubereitung erfolgen, oder durch getrennte Gabe von Verbindungen der Formel I und Caromax®. Caromax® kann dabei auch in Form von Lebensmitteln, wie z.B. in Backwaren oder Müsliriegeln, verabreicht werden. Die Kombination von Verbindungen der Formel I mit Caromax® zeichnet sich neben einer Wirkverbesserung, insbesonders in der LDL-Cholesterinsenkung, gegenüber den Einzelwirkstoffen, auch durch Ihre verbesserte Verträglichkeit aus.
Es versteht sich, dass jede geeignete Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer oder mehreren der vorstehend genannten Verbindungen und wahlweise einer oder mehreren weiteren pharmakologisch wirksamen Substanzen als unter den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallend angesehen wird.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin sowohl Stereoisomerengemische der Formel I, als auch die reinen Stereoisomere der Formel I, sowie Diastereomerengemische der Formel I als auch die reinen Diastereomere. Die Trennung der Gemische erfolgt auf chromatographischem Weg. Bevorzugt sind racemische als auch enantiomerenreine Verbindungen der Formel mit folgender Struktur:
Figure imgf000014_0001
Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin die L Reste folgende Bedeutung haben:
Figure imgf000014_0002
L Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel l, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen der Formel I so gewinnt, daß analog dem folgenden Reaktionsschema vorgegangen wird.
Figure imgf000015_0001
R4" bedeutet (Co-Cso)-Alkyien, wobei ein oder mehrere C-Atome des Alkylenrests, durch -O-, -(C=O)-, -CH=CH-, -C≡C-, -N((C -C6)-Alkyl)- oder -NH- ersetzt sein können.
Alternativ erfolgt die Verknüpfung zur L-Gruppe über Ring A oder Ring C.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung, ohne dieselbe auf in den Beispielen beschriebene Produkte und Ausführungsformen einzuschränken.
Beispiel I
Figure imgf000016_0001
5-{4-[3-(3-Hydroxy-3-phenyl-propyl)-2-(4-methoxy-phenyl)-4-oxo-azetidin-1-yl]- benzylamino}-pentansäure-[3-(3-butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-1 ,1-dioxo- 2,3,4,5-tetrahydro-1 H-benzo[b]thiepin-5-yl)-phenyl]-amid (1)
100 mg 5-Brom-pentansäure- [3-(3-butyI-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-1 ,1- dioxo-2,3,4,5- tetrahydro-1 H-benzo[b]thiepin-5-yl)-phenyI]-amid und 70 mg 1-(4- Aminomethyl-phenyl)-3-(3-hydroxy-3-phenyl-propyl)-4-(4-methoxy-phenyl)-azetidin- 2- on werden in 5 ml Dimethylformamid gelöst und ca. 2 bis 3 Std. unter Rühren auf 80° C erwärmt. Nach beendeter Reaktion (Kontrolle durch Dünnschichtchromatogramm oder HPLC-MS) wird das Lösemittel im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Chromatographie gereinigt. Man erhält so das Produkt 1 mit dem Molekulargewicht 929.24 (C55H68N4O7S); MS (FAB): 929 (M+H+). Beispiel II
Figure imgf000017_0001
Hexandisäure [3-(3-butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-1 ,1-dioxo-2,3,4,5- tetrahydro-1 H-benzo[b]thiepin-5-yl)-phenyl]-amid 4-[1 -(4-fluor-phenyl)-3-(3- hydroxy- 3-phenyl-propyl)-4-oxo-azetidin-2-yl]-benzylamid (8)
a) 1-(2-Oxo-4-phenyl-oxazolidin-3-yl)-5-phenyl-pentan-1 ,5-dion (2) 10 g Benzoylbuttersäure und 12.5 ml Triethylamin werden in 55 ml Dichlormethan gelöst. Nach 5 min bei Raumtemp. gibt man 6.2 ml Pivaloylchlorid innerhalb von 30 min dazu und rührt 2 Std. Dann werden 5.9 g 4-Phenyl-oxazolidin-2-on in 6 ml Dimethylformamid und 0.9 g 4-(Dimethylamino)-pyridin zugesetzt. Man erwärmt ca. 7 Std. zum Rückfluss (DC-Kontrolle). Nach beendeter Reaktion wird auf 15 ml 2N Schwefelsäure gegeben, kurz nachgerührt und dann werden die Phasen getrennt. Die org. Phase wird mit 5proz. Hydrogencarbonatlösung gewaschen, nach dem Trocknen, Einengen und Umkristallisieren aus Ethylacetat/n-Heptan erhält man das Produkt mit dem Molekulargewicht 337.4 (C20H19NO4); MS (DC1+): 338 (M+H+). Durch Verwendung von optisch aktivem / enantiomer angereichertem 4-Phenyl- oxazolidin-2-on erhält man auf gleichem Weg optisch aktives / enantiomer angereichertes 2.
b) 3-(5-Hydroxy-5-phenyl-pentanoyl)-4-phenyl-oxazolidin-2-on (3)
Zu einer Lösung von 1.5 ml Bordimethylsulfidkomplex in 25 ml Dichlormethan gibt man unter Argon bei einer Temperatur zwischen 0° und -5°C 5g 1-(2-Oxo-4-phenyl- oxazolidin-3-yl)-5-phenyl-pentan-1 ,5-dion in 20 ml Dichlormethan langsam über ca. 3 Std. Man rührt 2 std. bei gleicher Temperatur nach und kontrolliert durch Dünnschichtchromatographie. Nach beendeter Umsetzung gibt man unter 0°C 2 ml Methanol und 1.5 ml 35proz. Wasserstoffperoxid lösung sowie 1.1 ml 3N
Schwefelsäure dazu und rührt 15 min bei Raumtemp. nach. Nach Phasentrennung wird die organische nacheinander gewaschen mit: 2N Schwefelsäure, 5 %proz. Natriumbisulfitlösung, 10proz. Kochsalzlösung und dann getrocknet und eingeengt. Nach Chromatographie (SiO2, Ethylacetat/ n-Heptan = 1 :1 erhält man das Produkt mit dem Molekulargewicht 339.4 (C20H21NO4); MS (DCI+): 322 (M+H+-H2O); (ESI+): 403 (M+Na++CH3CN), 362 (M+Na+). Durch Zusatz von optisch aktivem 1-Methyl-3,3- diphenyl-tetrahydro-pyrrolo[1 ,2-cj[1 ,3,2]oxazaborol (S oder R, 0.75 ml ) zur Reaktionsmischung bei 0° bis -5°C vor der Zugabe von 1 -(2-Oxo-4-phenyl- oxazolidin-3-yl)-5-phenyl-pentan-1 ,5-dion erhält man auf gleichem Weg 3 in diastereomer angereicherter Form.
c) 4-[1-(4-Fluor-phenylamino)-2-(2-oxo-4-phenyl-oxazolidin-3-carbonyl)-5-phenyl-5- trimethylsilanyloxy-pentylj-benzonitril (4)
3.3 g 3-(5-Hydroxy-5-phenyl-pentanoyl)-4-phenyl-oxazolidin-2-on und 3.93 g 4-[(4- FIuor-phenylimino)-methyl]-benzonitril werden in 55 ml Dichlormethan gelöst auf - 10°C gekühlt und langsam mit 8.5 ml Diisopropylethylamin versetzt. Innerhalb 30 min gibt man dann 5.3 ml Chlor-trimethyl-silan so dazu, dass die Temperatur unter - 5°C bleibt. Nach einer Std. kühlt man auf -30°C und setzt 1.1 ml Titantetrachlorid unter -25°C zu und rührt dann über Nacht bei dieser Temperatur. Nach beendeter Umsetzung gibt man tropfenweise 4 ml Eisessig bei -25°C zu, rührt 15 min nach, gibt bei 0°C auf 50 ml 7proz. Weinsäure und rührt 1 Std. nach, gibt dann 25 ml 20 proz. Natriumbisulfitlösung dazu und rührt weitere 45 min nach. Nach Phasentrennung wird die organische Phase mit ca. 40 ml Wasser gewaschen, getrocknet und auf ca. 15 ml eingeengt. Dann setzt man 2.7 ml
Bistrimethylsilylacetamid zu und erwärmt 30 min zum Rückfluss. Nach Abkühlung auf Raumtemp. wird eingeengt und nach Kristallisation des Rückstands aus Ethylacetat/n-Heptan erhält man das Produkt mit dem Molekulargewicht 635.8 (C37H38FN3O4Si); MS (ESI+): 636 (M+H+).
d) 4-[1-(4-Fluor-phenyl)-3-(3-hydroxy-3-phenyl-propyl)-4-oxo-azetidin-2-ylj- benzonitril (5)
2.7 g 4-[1 -(4-Fluor-phenylamino)-2-(2-oxo-4-phenyl-oxazolidin-3-carbonyl)-5-phenyl- 5- trimethylsilanyloxy-pentylj-benzonitril werden in 30 ml tert-Butyl-methyl-ether mit 1.6 ml Bistrimethylsilylacetamid und 0.2 g Tetrabutylammoniumfluorid-Trihydrat 3 Std zum Rückfluss erwärmt. Nach Stehen über Nacht gibt man 0.2 ml Eisessig dazu, rührt 15 min und engt weitgehend ein. Dazu gibt man 15 ml einer Mischung aus lsopropanol/2N Schwefelsäure= 10:1 und rührt 1 Std. bei Raumtemp. Danach behandelt man mit etwas festem Natriumhydrogencarbonat, engt erneut weitgehend ein, nimmt den Rückstand in Ethylacetat auf und wäscht mit Wasser. Der Rückstand der getrockneten organischen Phase wird durch Säulenfiltration gereinigt (SiO2, Ethylacetat/n-Heptan = 1 :1). Man erhält das Produkt mit dem Molekulargewicht 400.5 (C25H21FN2O2); MS (DC1+): 401 (M+H+), 383 (M+H+-H2O).
e) 4-(4-Aminomethyl-phenyl)-1-(4-fluor-phenyl)-3-(3-hydroxy-3-phenyl-propyl)- azetidin-2-on (6)
930 mg 4-[1 -(4-Fluor-phenyl)-3-(3-hydroxy-3-phenyl-propyI)-4-oxo-azetidin-2-yl]- benzonitril werden in 100 ml Ethanol gelöst mit 4 ml konz. Ammoniak versetzt und über Raney-Ni 20 Std. bei Raumtemp. und 20 bar Wasserstoff hydriert. Man saugt vom Katalysator ab, engt i.Vak. ein und erhält nach Chromatographie (SiO2, Dichlormethan/Methanol = 10:1 ) das Produkt mit dem Molekulargewicht 404.5 (C25H25FN2O2); MS (DCI+): 405 (M+H+), 387 (M+H+-H2O).
f) 5-[3-(3-Butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-1 ,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H- benzo[bjthiepin-5-yl)-phenylcarbamoylj-pentansäure (7)
2g 5-(3-Aminorphenyl)-3-butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-1 ,1 -dioxo-2,3,4,5-tetrahydro- 1 H-benzo[b]thiepin-4-ol , 3.4 g Hexandisäure, 1.04 g Dicyclohexyl-carbodiimid und 640 mg Benzotriazol-1-ol werden in 80 ml Tetrahydrofuran über Nacht bei Raumtemp. gerührt. Man engt ein, nimmt den Rückstand mit Ethylacetat auf, filtriert vom überschüssigen Harnstoff ab und wäscht mit Wasser. Der Rückstand der getrockneten organischen Phase wird durch Säulenfiltration gereinigt (SiO2,
Dichlormethan/Methanol = 20:1 ). Man erhält das Produkt mit dem Molekulargewicht 558.7 (C30H42N2O6S); MS (ESI+): 559 (M+H+).
g) Hexandisäure [3-(3-butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-1 ,1-dioxo-2,3,4,5- tetrahydro-1 H-benzo[b]thiepin-5-yl)-phenyl]-amid 4-[1 -(4~fluor-phenyl)-3-(3- hydroxy-3-phenyl-propyl)-4-oxo-azetidin-2-yl]-benzylamid (8)
83 mg 4-(4-Aminomethyl-phenyl)-1 -(4~fluor-phenyl)-3-(3-hydroxy-3-phenyl-propyl)- azetidin-2-on, 115 mg 5-[3-(3-Butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-1 ,1-dioxo- 2,3,4,5-tetrahydro-1 H- benzo[b]thiepin-5-yl)-phenylcarbamoylj-pentansäure, 45 mg Dicyclohexyl-carbodiimid und 35 mg Benzotriazol-1-ol werden in 5 ml Tetrahydrofuran über Nacht bei Raumtemp. gerührt. Man engt i.Vak. ein und erhält nach Chromatographie (SiO2, Dichlormethan/Methanol = 20:1) das Produkt mit dem Schmelzpunkt 150°C und dem Molekulargewicht 945.2 (C55H65FN4O7S); MS (ESI+): 945 (M+H+).
Beispiel III
Figure imgf000021_0001
Hexandisäure [3-(3-butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-1 ,1-dioxo-2,3,4,5- tetrahydro-1 H-benzo[b]thiepin-5-yI)-phenyl]-amid 4-{1-(4-fluor-phenyl)-3-[3- (4-fluor- phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}-benzyiamid (12)
a) 4-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(4-fIuor-phenylamino)-2-(2-oxo-4-phenyl-oxazolidin-3- carbonyl)- 5-trimethylsilanyloxy-pentyl]-benzonitril (9)
Herstellung analog zu Beispiel II unter Verwendung von 3-[5-(4-FIuor-phenyl)-5- hydroxy-pentanoyl]-4-phenyl-oxazolidin-2-on Produkt mit dem Molekulargewicht 653.8 (C37H37F2N3O4Si); MS (ESI+): 654 (M+H+).
b) 4-{1-(4-Fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propylj-4-oxo-azetidin-2-yl}- benzonitril (10)
Herstellung analog Beispiel II, unter Verwendung von 4-[5-(4-Fluor-phenyl)-1-(4- fluor-phenylamino)-2-(2-oxo-4-phenyl-oxazoIidin-3-carbonyI)- 5-trimethylsilanyloxy- pentylj-benzonitril ;Produkt mit dem Molekulargewicht 418.5 (C25H2oF2N2O2); MS (ESI+): 419 (M+H+). c) 4-(4-Aminomethyl-phenyl)-1-(4-fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy- propyl]- azetidin-2-on (H)
Herstellung analog Beispiel II; unter Verwendung von 4-{1-(4-Fluor-phenyl)-3-[3-(4- fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}- benzonitril ; Produkt mit dem Molekulargewicht 422.5 (C25H24F2N2O2); MS (ESI+): 423 (M+H+).
d) Hexandisäure [3-(3-butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-1 ,1-dioxo-2,3,4,5- tetrahydro-1 H-benzo[b]thiepin-5-yl)-phenyl]-amid 4-{1 -(4-fluor-phenyl)-3-[3- (4-fluor- phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}-benzylamid (12)
Herstellung analog Beispiel II; Produkt mit dem Molekulargewicht 963.2 (C55H64F2N4O7S); MS (ESI+): 963 (M+H+).
Beispiel V
Figure imgf000022_0001
Hexandisäure [3-(3-butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-1 ,1-dioxo-2,3,4,5- tetrahydro-1 H-benzo[b]thiepin-5-yl)-phenyl]-amid 4-[3-(3-hydroxy-3-phenyl- propyl)- 2-(4-methoxy-phenyl)-4-oxo-azetidin-1 -yl]-benzylamid (15)
Herstellung analog Beispiel III, ausgehend von 1-(4~Aminomethyl-phenyl)-3-(3- hydroxy-3-phenyl-propyl)-4-(4-methoxy-phenyl)-azetidin-2- on; Produkt mit dem Molekulargewicht 957.2 (C56H68N4O8S); MS (ESI+): 957 (M+H+).
Beispiel VI
Figure imgf000023_0001
[2-(2-{[3-(3-Butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-1 ,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro- 1 H- benzo[b]thiepin-5-yl)-phenylcarbamoylj-methoxy}-ethoxy)-ethoxy]-[N-{4-[1 -(4- fluor-phenyl)-3-(3-hydroxy-3-phenyl-propyl)-4-oxo-azetidin-2-yl]-benzyl}]-acetamid (16)
Herstellung analog Beispiel II, ausgehend von 83 mg 4-(4-Aminomethyl-phenyl)-1- (4-fluor-phenyl)-3-(3-hydroxy-3-phenyl-propyl)-azetidin-2- on und 130 mg [2-(2-{[3-
(3-Butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-1 ,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H- benzo[b]thiepin-5-yI)-phenylcarbamoyl]-methoxy}-ethoxy)-ethoxy]-essigsäure;
Chromatographie: SiO2, Dichlormethan/Methanol = 20:1 ;
Produkt mit dem Schmelzpunkt 120°C und dem Molekulargewicht 1021.3 (C57H67FN4O10S); MS (ESI+): 1021 (M+H+).
Beispiel VII
Figure imgf000023_0002
(3-Butyl-3-ethyl 5-[3-(2-{2-[(4-{1-(4-fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy- propyl]-4-oxo- azetidin-2-yl}-benzylcarbamoyl)-methoxy]-ethoxy}-acetylamino)- phenyl]-4-hydroxy-1 ,1-dioxo- 2,3,4,5-tetrahydro-1 H-benzo[b]thiepin-7-yl)-dimethyl- ammonium; trifluor-acetat (18)
a) (2-{[3-(3-Butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-1 ,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro- 1 H-benzo[b]thiepin-5-yl)-phenylcarbamoyl]-methoxy}-ethoxy)-essigsäure (17)
Zu einer Lösung von 965 mg 10 g Dioxaoctandisäure, 188 mg Hydroxybenzotriazol und 287 mg Dicyclohexylcarbodiimid in 10 ml Tetrahydrofuran (THF) werden über 2 h 500 mg 5-(3-Amino-phenyl)-3-butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-1 ,1-dioxo-2, 3,4,5- tetrahydro-1 H- 1-benzo[b]thiepin-4-ol in 8 ml THF zugetropft. Es wird bei Raumtemperatur über 12 h gerührt. Die Reaktionslösung wird eingeengt, mit 2 N Salzsäure aufgenommen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und über HPLC (Merk-Hibar- Lichrospher 100-RP-18, Wasser (0.1 % Trifluoressigsäure)/Acetonitril (0.1 % Trifluoressigsäure) = 80/20 -> 10/90) gereinigt. Man erhält 17.
Figure imgf000024_0001
(590.74) MS (ESI) 592 (M + H)
Figure imgf000024_0002
b) (3-Butyl-3-ethyl-5-[3-(2-{2-[(4-{1-(4-fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy- propyl]-4-oxo- azetidin-2-yl}-benzylcarbamoyl)-methoxy]-ethoxy}-acetylamino)- phenyl]-4-hydroxy-1 ,1-dioxo- 2,3,4,5-tetrahydro-1 H-benzo[b]thiepin-7-yl)-dimethyl- ammonium; trifluor-acetat (18) Eine Lösung aus 100 mg 4-(4-Aminomethyl-phenyl)-1-(4-fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluoro- phenyl)-3-hydroxy-propyl]- azetidin-2-on, 209 mg (2-{[3-(3-Butyl-7-dimethylamino-3- ethyl-4-hydroxy-1 ,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-benzo[b]thiepin-5-yl)- phenylcarbamoyl]-methoxy}-ethoxy)-essigsäure , 93 μl Diisopropylcarbodiimid, 65 mg Hydroxybenzotriazol in 2 ml Methylenchlorid wird 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wird Wasser zugegeben und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und über HPLC (Knauer Eurospher-100-10-C18, Wasser (0.1 % Trifluoressigsäure)/Acetonitril (0.1% Trifluoressigsäure) = 80/20 -> 10/90) getrennt. Man erhält 18.
C57H63F5N4O11S1 (1109.23) MS (ESI) 977 (M + H - H2O)
Analog zu Beispiel VII werden folgende Beispiele (VIII-XXIV) hergestellt:
Beispiel VIII
Figure imgf000025_0001
(3-Butyl-3-ethyl 5-[3-(2-{2-[(3-{1-(4-fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy- propyi]-4-oxo- azetidin-2-yl}-benzylcarbamoyl)-methoxy]-ethoxy}-acetylamino)- phenyl]- 4-hydroxy-1 ,1 -dioxo- 2,3,4, 5-tetrahydro-1 H-benzo[b]thiepin-7-yl)-dimethyl- ammonium; trifluor-acetat (19)
Figure imgf000025_0002
(1109.23) MS (ESI) 977 (M + H - H2O) Beispiel IX
Figure imgf000026_0001
3-Butyl-3-ethyl-5-{3-[2-(2-{2-[(4-{1-(4-fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy- propyl]-4-oxo-azetidin-2- yl}-benzylcarbamoyl)-methoxy]-ethoxy}-ethoxy)- acetyiamino]-phenyl}-4-hydroxy-1 ,1 -dioxo- 2,3,4, 5-tetrahydro-1 H-benzo[bjthiepin-7- yl)-dimethyl-ammonium; trifluor-acetat (21)
Figure imgf000026_0002
a) [2-(2-{[3-(3-Butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-1 ,1 -dioxo-2,3,4,5-tetrahydro- 1 H-benzo[b]thiepin-5-yl)-phenylcarbamoyl]-methoxy}-ethoxy)-ethoxy]-essigsäure (20)
C32H46N2O3S1 (634.3) MS (ESI) 635 (M + H) b) (3-Butyl-3-ethyl-5-{3-[2-(2-{2-[(4-{1-(4-fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-
Figure imgf000027_0001
hydroxy-propyl]-4-oxo-azetidin-2- yl}-benzylcarbamoyl)-methoxy]-ethoxy}-ethoxy)- acetylamino]-phenyl}-4-hydroxy-1 ,1 -dioxo- 2,3,4, 5-tetrahydro-1 H-benzo[b]thiepin-7- yl)-dimethyl-ammonium; trifluor-acetat (21 )
C59H69F5N4O12Sι (1153,28) MS (ESI) 1039 (M + H)
Beispiel X
Figure imgf000027_0002
(3-Butyl-3-ethyl-5-{3-[2-(2-{2-[(3-{1 -(4-fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy- propyl]-4-oxo-azetidin-2- yl}-benzyIcarbamoyI)-methoxy]-ethoxy}-ethoxy)- acetylamino]-phenyl}-4-hydroxy-1 ,1 -dioxo- 2,3,4,5-tetrahydro-1 H-benzo[b]thiepin-7- yl)-dimethyl-ammonium; trifluor-acetat (22) CssHegFsN- zS! (1153.28) MS (ESI) 1040 (M + H)
Beispiel XI
Figure imgf000028_0001
(3-Butyl-3-ethyl-5-{3-[11 -(4-{1 -(4-fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy- propyl]-4- oxo-azetidin-2-yl}-benzylcarbamoyl)-undecanoylamino]-phenyl}-4-hydroxy- 1 ,1-dioxo-2,3,4,5- tetrahydro-1 H-benzo[b]thiepin-7-yl)-dimethyl-ammonium; trifluor- acetat (24)
Figure imgf000028_0002
a) 11-[3-(3-Butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-1 ,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H- benzo[b]thiepin-5-yl)-phenylcarbamoyl]-undecansäure (23)
C^Hs-tNzOeSi (642.91 ) MS (ESI) 643 (M + H)
Figure imgf000029_0001
b) (3-Butyl-3-ethyl-5-{3-[11-(4-{1-(4-fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy- propyl]-4- oxo-azetidin-2-yl}-benzylcarbamoyl)-undecanoylaminoj-phenyl}-4-hydroxy- 1 ,1-dioxo-2,3,4,5- tetrahydro-1 H-benzo[b]thiepin-7-yl)-dimethyl-ammonium; trifluor- acetat (24)
C63H77F5N4O9S! (1161 ,39) MS (ESI) 1047 (M + H)
Beispiel XII
Figure imgf000029_0002
(3-Butyl-3-ethyl-5-{3-[11 -(3-{1 -(4-fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy- propyl]-4- oxo-azetidin-2-yl}-benzylcarbamoyl)-undecanoylamino]-phenyl}-4-hydroxy- 1 ,1-dioxo-2,3,4,5- tetrahydro-1 H-benzo[b]thiepin-7-yl)-dimethyl-ammonium; trifluor- acetat (25)
Figure imgf000030_0001
(1161.39) MS (ESI) 1047 (M + H)
Beispiel XXI
Figure imgf000030_0002
(3-Butyl-3-ethyl-5-{3-[2-(2-{2-[(4-[3-(3-hydroxy-3-phenyl-propyl)-2-(4-methoxy- phenyl)-4-oxo-azetidin-1-yl]- benzylcarbamoyl)-methoxy]-ethoxy}-ethoxy)- acety!amino]-phenyl}-4-hydroxy-1 ,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-benzo[b]thiepin- 7- yl)-dimethyl-ammonium; trifluor-acetat (38)
C6oH73F3N4O13Sι (1147.33) MS (ESI) 1033 (M + H)
Beispiel XXII
{3-Butyl-3-ethyl-5-[3-(3-{2-[2-(2-{2-[2-(3-{1-(4-fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3- hydroxy-propyl]-4- oxo-azetidin-2-yl}-benzylcarbamoyl)-ethoxy]-ethoxy}- ethoxy)- ethoxy]-ethoxy}-propionylamino)-phenyl]-4-hydroxy-1 ,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro- 1 H- f benzo[b]thiepih-7-yl}-dimethyl-ammonium; trifluor-acetat (42)
Figure imgf000031_0001
a) 3-[2-(2-{2-[2-(2-tert-Butoxycarbonyl-ethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethoxy)-ethoxyj- propionsäure-tert-butyl ester (39)
Zu einer Lösung von 91 g Tetraethylenglycol in 250 ml Tetrahydrofuran werden 0.4 g Natrium gegeben und bei Raumtemperatur gerührt. Wenn sich das Natrium aufgelöst hat wird 145 ml tert.-Butylacrylat zugegeben. Man rührt 12 h. Die Reaktionslösung wird mit Ammoniumchlorid neutralisiert, eingeengt , in wässriger Natriumchloridlösung aufgenommen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird eingeengt. Der Rückstand ist 39.
C22H42O9 (450.57) MS (ESI) 339 (M + 3*H - 2* tert-Bu)
b) 3-[2-(2-{2-[2-(2-Carboxy-ethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethoxy)-ethoxy]-propionsäure (4Q)
Eine Lösung von 3-[2-(2-{2-[2-(2-tert-Butoxycarbonyl-ethoxy)-ethoxy]-ethoxy}- ethoxy)-ethoxy]-propionsäure-tert-butyl ester 24 in 50 ml Methylenchlorid mit 50 ml Trifluoressigsäure wird 2 h gerührt und eingeengt. Der Rückstand wird in 1 N- Salzsäure aufgenommen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird eingeengt und enthält 40.
C1 H26O9 (338.36) MS (ESI) 339 (M + H)
Figure imgf000032_0001
c) 3-(2-{2-[2-(2-{2-[3-(3-Butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-1 ,1-dioxo-2,3,4,5- tetrahydro-1H-benzo[b]thiepin-5-yl)-phenylcarbamoyl]-ethoxy}-ethoxy)-ethoxy]- ethoxy}-ethoxy)-propionsäure (41)
Synthese erfolgt analog zu 17.
CsgHeoNzOnSi (750.97) MS (ESI) 751 (M + H)
Figure imgf000032_0002
d) {3-Butyl-3-ethyl-5-[3-(3-{2-[2-(2-{2-[2-(3-{1 -(4-fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3- hydroxy-propyl]-4- oxo-azetidin-2-yl}-benzylcarbamoyl)-ethoxy]-ethoxy}- ethoxy)- ethoxy]-ethoxy}-propionylamino)-phenyl]-4-hydroxy-1 ,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro- 1 H- benzo[b]thiepin-7-yl}-dimethyl-ammonium; trifluor-acetat (42)
C65H81 F5N4O14Sι (1269.44) MS (ESI) 1155 (M + H) Beispiel XXIII
Figure imgf000033_0001
[3-Butyl-3-ethyl-5-(3-{3-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-{3-[1-(4-fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3- hydroxy-propyl]-4-oxo-azetidin-2- yl]-benzylcarbamoyl}-ethoxy]-ethoxy}- ethoxy)- ethoxy]-ethoxy}-ethoxy)-ethoxy]-propionylamino}-phenyl)-4-hydroxy-1 ,1 -dioxo- 2,3,4,5- tetrahydro-1 H-benzo[bjthiepin-7-yl]-dimethyl-ammonium; trifluoracetat (46)
a) 3-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-tert-Butoxycarbonyl-ethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethoxy)-ethoxyj- ethoxy}-ethoxy)-propionsäure- tert-butyl ester (43)
Figure imgf000033_0002
Synthese erfolgt analog zu 39.
C26H5oOn (538.68) MS (ESI) 427 (M + 3*H - 2* tert-Bu)
b) 3-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-Carboxy-ethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethoxy)-ethoxy]-ethoxy}- ethoxy)- propionsäure (44)
Synthese erfolgt analog zu 40. C18H34O11 (426.47) MS (ESI) 427 (M + H)
Figure imgf000034_0001
c) 3-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[3-(3-Butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-1 ,1 -dioxo- 2,3,4,5- tetrahydro-1 H-benzo[b]thiepin-5-yl)-phenylcarbamoyI]-ethoxy}-ethoxy)- ethoxy]- ethoxy}-ethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-propionsäure (45)
Synthese erfolgt analog zu 17.
C^HeeNsOsS! (839.09) MS (ESI) 840 (M + H)
Figure imgf000034_0002
d) [3Butyl-3-ethyl-5-(3-{3-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-{3-[1-(4-fluoro-phenyl)-3-[3-(4-fluoro- phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4-oxo-azetidin-2- yl]-benzylcarbamoyl}-ethoxy]-ethoxy}- ethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethoxy)-ethoxy]-propionylamino}-phenyl)-4-hydroxy-1 , 1 - dioxo- 2,3,4,5-tetrahydro-1 H-benzo[b]thiepin-7-yl]-dimethyl-ammonium; trifluor- acetat (46)
C69H89F5N4O16Sι (1357.55) MS (ESI) 1243 (M + H) Beispiel XXIV
Figure imgf000035_0001
[3-Butyl-3-ethyl -5-(3-{3-[2-(2-{2-[2-({2-{2-[2-(4-{1-(4-Fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor- phenyl)~3-hydroxy-propyl]-4- oxo-azetidin-2-yl}-benzylcarbamoyl} -ethoxy)-ethoxy]- ethoxy}-ethoxy)-ethoxy]- propionylamino}-phenyl)-4-hydroxy-1 ,1 -dioxo-2,3,4,5- tetrahydro-1 H-benzo[b]thiepin-7-yl]-dimethyl-ammonium; trifluor-acetat (47)
Figure imgf000035_0002
(1269.44) MS (ESI) 1243 (M + H)
Beispiel XXV
Figure imgf000035_0003
(3-Butyl-3-ethyl-5-{3-[8-(4-{1-(4-fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propylj- 4-oxo-azetidin-2-yl}-benzylamino)-octanoylamino]-phenyl}-4-hydroxy-1 ,1-dioxo- 2,3,4,5- tetrahydro-1 H-benzo[b]thiepin-7-yl)-dimethyl-ammonium; trifluor-acetat (50) a) 7-[3-(3-Butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-1 ,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H- benzo[b]thiepih-5-yl)-phenylcarbamoyl]-heptansäure (48) Synthese erfolgt analog 17.
Figure imgf000036_0001
(600.82) MS (ESI) 601 (M + H)
Figure imgf000036_0002
b) Octandisäure- [3-(3-butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-1 ,1 -dioxo-2,3,4,5- tetrahydro-1 H-benzo[b]thiepin-5-yi)-phenyl]-amid methoxy-methyl- amid (49)
Zu einer Lösung von 550 mg 7-[3-(3-Butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-1 ,1- dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzo[b]thiepin-5-yl)-phenyIcarbamoyl]-heptansäure, 311 μl Diisopropylcarbodiimid, 272 mg Hydroxybenzotriazol in 10 ml Methylenchlorid werden bei Raumtemperatur eine Lösung aus 223 mg O,N-Dimethyl-hydroxylamin hydrochlorid und 391 μl Diisopropylethylamin in 5 ml Acetonitril gegebenen und 12 h gerührt. Die Reaktionslösung wird eingeengt und über HPLC (Merck-Hibar- Lichrospher 100-RP-18, Wasser (0.1 % Trifluoressigsäure)/Acetonitril (0.1 % Trifluoressigsäure) = 80/20 -> 10/90) gereinigt.
CggHss sOeS! (643.89) MS (ESI) 644 (M + H)
Figure imgf000037_0001
c) (3-ButyI-3-ethyl-5-{3-[8-(4-{1-(4-fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy- propylj- 4-oxo-azetidin-2-yI}-benzylamino)-octanoylamino]-phenyl}-4-hydroxy-1 ,1 - dioxo-2,3,4,5- tetrahydro-1 H-benzo[b]thiepin-7-yl)-dimethyl-ammonium; trifluoro- acetat (50)
Zu einer Lösung aus 160 mg Octandisäure-[3-(3-butyl-7-dimethyIamino-3-ethyl-4- hydroxy-1 ,1 -dioxo -2,3,4,5- tetrahydro-1H-benzo[bjthiepin-5-yl)-phenyl]-amid methoxy-methyl-amid 34 in 1 ml Tetrahydrofuran werden bei -78°C mit 0.22 ml einer 1 M Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Hexan versetzt, und 30 min gerührt. Die Reaktionslösung wird mit Wasser versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Es wird eingeengt und in 3 ml einer Mischung aus Tetrahydrofuran und Methanol (1/1 , 1 % Essigsäure) aufgenommen. Dazu gibt man 131 mg 4-(3-Aminomethyl-phenyl)-1- (4-fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]- azetidin-2-on und 58 mg Natriumcyanoborhydrid. Nach 12 h wird die Reaktion mit Wasser versetzt, mit Methylenchlorid extrahiert und die organische Phase eingeengt. Der Rückstand wird über HPLC (Knauer Eurospher-100-10-C18, Wasser (0.1 % Trifluoressig- säure)/Acetonitril (0.1 % Trifluoressigsäure) = 80/20 -> 10/90) gereinigt.
C58H72F2N4O6S1 (991.30) MS (ESI) 991 (M + H) Beispiel XXVI
Figure imgf000038_0001
{3-Butyl-3-ethyl-5-[3-(2-{2-[2-(3-{1-(4-fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy- propylj-4-oxo- azetidin-2-yl}-benzylamino)-ethoxy]-ethoxy}-acetylamino)-phenyl]-4- hydroxy-1 , 1 -dioxo- 2,3,4,5-tetrahydro-1 H-benzo[b]thiepin-7-yl}-dimethyl-ammonium; trifluor- acetat (52)
a) 2-(2-{[3-(3-Butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-1 ,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro- 1 H-benzo[b]thiepin-5-yl)-phenylcarbamoyl]-methoxy}-ethoxy)-N-methoxy-N-methyl- acetamid (51)
Synthese analog zu 49 ausgehend von 17.
C32H47N3O8Sι (633.81) MS (ESI) 634 (M + H)
Figure imgf000038_0002
b) {3-Butyl-3-ethyl-5-[3-(2-{2-[2-(3-{1-(4-fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy- propyl]-4-oxo- azetidin-2-yl}-benzylamino)-ethoxyj-ethoxy}-acetylamino)-phenyl]-4- hydroxy-1 ,1-dioxo- 2,3,4,5-tetrahydro-1 H-benzo[b]thiepin-7-yl}-dimethyl-ammonium; trifluor- acetat (52)
Synthese analog 50.
C57H67F5N4O1oS1 (1095.25) MS (ESI) 982 (M + H)
Beispiel XXVII
Figure imgf000039_0001
{3-Butyl-3-ethyl-5-[3-(2-{2-[2-(4-{1-(4-fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyI)-3-hydroxy- propyl]-4-oxo- azetidin-2-yl}-benzylamino)-ethoxy]-ethoxy}-acetylamino)-phenyl]-4- hydroxy-1 ,1 -dioxo- 2,3,4,5-tetrahydro-1 H-benzo[bjthiepin-7-yl}-dimethyl-ammonium; trifluor- acetat (53)
Synthese analog 50.
C57H67F5N4O1oS1 (1095.25) MS (ESI) 982 (M + H) Beispiel XXVIII
Figure imgf000040_0001
{3-Butyl-3-ethyl-5-[3-(2-{2-[(4-{1-(4-fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy- propyl]-4-oxo- azetidin-2-yl}~benzylcarbamoyl)-methoxy]-ethoxy}-ethyIamino)- phenyl]-4-hydroxy-1 ,1 -dioxo- 2,3,4, 5-tetrahydro-1 H-benzo[b]thiepin-7-yl}-dimethyl- ammonium; trifluor- acetat (58)
a) {2-[(Methoxy-methyl-carbamoyl)-methoxy]-ethoxy}-essigsäure (54)
Zu einer Lösung von 10 g Dioxaoctandisäure, 13 ml Diisopropylcarbodiimid, 11.4 g Hydroxybenzotriazol in 70 ml Methylenchlorid wird eine Lösung aus 5.5 g O,N- Dimethyl-hydroxylamine hydrochlorid und 9.6 ml Diisopropylethylamin in 50 ml Acetonitril und 40 ml DMF gegebenen und 12 h gerührt. Die Reaktionslösung wird eingeengt, und über eine Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/Heptan/Methanol/Essigsäure = 8/10/1/1 -> 0/0/10/1 ) gereinigt.
C8H19N1O4 (221.21 ) MS (ESI) 222 (M + H)
b) {2-[(Methoxy-methyl-carbamoyl)-methoxy]-ethoxy}-essigsäure tert-butyl ester (55)
Zu einer Lösung von 2 g {2-[(Methoxy-methyl-carbamoyl)-methoxy]-ethoxy}- essigsäure 39 in 20 ml Methylenchlorid wird 1.3 ml Thionylchlorid gegeben und 1 h bei 60°C gerührt. Nach Zugabe von 1.3 ml tert.-Butanol wird weitere 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Man versetzt mit Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, engt ein und erhält 55. C1 H23Nι06 (277.32) MS (ESI) 222 (M + 2*H - tert.-butyl)
Figure imgf000041_0001
c) (2-{2-[3-(3-Butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-1 ,1 -dioxo-2,3,4,5-tetrahydro- 1 H-benzo[b]thiepin-5-yl)-phenylamino]-ethoxy}-ethoxy)-essigsäure tert-butyl ester (56)
Synthese analog 50 ausgehend von 55 und 5-(3-Amino-phenyl)-3-butyI-7- dimethylamino-3-ethyl-1 ,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-benzo[b]thiepin-4-ol.
C34H52N2O7Sι (632.87) MS (ESI) 577 (M +2*H - tert.-Bu)
Figure imgf000041_0002
d) (3-Butyl-5-{3-[2-(2-carboxymethoxy-ethoxy)-ethylaminoj-phenyl}-3-ethyl-4- hydroxy-1 ,1- dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-benzo[b]thiepin-7-yl)-dimethyl-ammonium; trifluor- acetat (57)
Eine Lösung von 90 mg (2-{2-[3-(3-Butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-1 ,1- dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-benzo[b]thiepin-5-yl)-phenylamino]-ethoxy}-ethoxy)- essigsäure -tert-butyl ester in 1 ml Methylenchlorid mit 1 ml Trifluoressigsäure wird 2 h gerührt und eingeengt. Das Produkt wird über HPLC (Knauer Eurospher-100-10- C18, Wasser (0.1 % Trifluoressigsäure )/Acetonitril (0.1 % Trifluoressigsäure) = 80/20 -> 10/90) gereinigt.
C30H44N2O7S1 (576.76) MS (ESI) 577 (M + H)
Figure imgf000042_0001
e) {3-Butyl-3-ethyl-5-[3-(2-{2-[(4-{1-(4-fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy- propylj-4-oxo- azetidin-2-yl}-benzylcarbamoyl)-methoxy]-ethoxy}-ethylamino)- phenyl]-4-hydroxy-1 ,1 -dioxo- 2,3,4,5-tetrahydro-1 H-benzo[b]thiepin-7-yl}-dimethyl- ammonium; trifluor- acetat (58)
Zu einer Lösung von 40 mg (2-{2-[3-(3-Butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-1 ,1- dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-benzo[b]thiepin-5-yl)-phenylamino]-ethoxy}-ethoxy)- essigsäure-Verbindung mit Trifluoressigsäure, 37 μl Diisopropylcarbodiimid, 26 mg Hydroxybenzotriazol, 40 μl Triethylamin in 2 ml Dimethylformamid wird 55 mg 4-(4- Aminomethyl-phenyl)-1-(4-fluoro-phenyl)-3-[3-(4-fluoro-phenyl)-3-hydroxy-propyl]- azetidin-2-one und 12 h gerührt. Die Reaktionslöung wird eingeengt und über HPLC (Merck-Hibar-Lichrospher 100-RP-18, Wasser (0.1 % Trifluoressigsäure)/Acetonitril (0.1 % Trifluoressigsäure) = 80/20 -> 10/90) getrennt.
C57H67F5N4O1oS1 (1095.22) MS (ESI) 981 (M + H) Beispiel XXIX
Figure imgf000043_0001
{3-Butyl-3-ethyl-5-[3-(2-{2-[(3-{1-(4-Fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy- propyl]-4-oxo- azetidin-2-yl}-benzylcarbamoyl)-methoxy]-ethoxy}-ethylamino)- phenyl]-4-hydroxy-1 ,1-dioxo- 2,3,4,5-tetrahydro-1 H-benzo[b]thiepin-7-yl}-dimethyl- ammonium; trifluor- acetat (59)
Synthese analog 58.
C5 H67F5N4O1oS1 (1095.22) MS (ESI) 981 (M + H)
Beispiel XXX
Figure imgf000043_0002
2-(2-{[3-(3-Butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-1 ,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H- benzo[b]thiepin-5-yl)-phenylcarbamoyl]-methoxy}-ethoxy)-N-{4-[3-[3-(4-fluor-phenyl)- 3-hydroxy-propyl]-2-(4-methoxy-phenyl)-4-oxo-azetidin-1-yl]-benzyl}-acetamid (65)
a) 3-[5-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-5-(4-fluor-phenyl)-pentanoyl]-4-phenyl- oxazoiidin-2-on
27 g 3-[5-(4-Fluor-phenyl)-5-hydroxy-pentanoyl]-4-phenyl-oxazolidin-2-on werden mit 13,6 g Tert.-Butyl-Dimethylsilylchlorid und 10,2 g Imidazol in 36 ml Dimethylformamid gelöst und 90 min. bei 60°C gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Gemisch in Essigsäureethylester gelöst und zweimal mit Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhält 3-[5-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-5-(4-fluor- phenyl)-pentanoyl]-4-phenyl- oxazolidin-2-on mit dem Molekulargewicht 471 ,65 (C26H34FNO4Si); MS (ESI): 340.28 (MH+-HOSi(CH3)2C(CH3)3)
b) 4-[5-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-5-(4-fluor-phenyl)-1-(4-methoxy-phenyl)-2-(2- oxo- 4-phenyl-oxazolidin-3-carbonyl)-pentylamino]-benzonitril (61)
16,2 g 3-[5-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-5-(4-fluor-phenyl)-pentanoyl]-4-phenyl- oxazolidin-2-on werden in 350 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird mit 19,8 ml Hünig Base und mit 10,14 g 4-[(4-Methoxy-phenylimino)-methyl]-benzonitril versetzt und auf -10°C gekühlt. Zur gekühlten Lösung fügt man 8,52 ml Trimethylsilyltriflat hinzu und rührt 30 min. bei -10°C. Die Lösung wird nun auf -30°C abgekühlt, und es werden 44 ml Titantetrachloridlösung zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 2 h bei -30 bis-40°C gerührt. Danach lässt man die Lösung sich auf Raumtemperatur erwärmen, wäscht die Reaktionslösung nacheinander mit 200 ml 2N Schwefelsäure, 300 ml 20%iger Natriumhydrogensulfitlösung und ges. Kochsalzlösung. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird über Kieselgel mit n-Heptan/Essigsäureethylester 3/1 gereinigt. Man erhält 4-[5-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-5-(4-fluor-phenyI)-1-(4-methoxy- phenyl)-2-(2-oxo- 4-phenyl-oxazolidin-3-carbonyl)-pentylamino]-benzonitriI mit dem Molekulargewicht 707,93 (C41H46FN3O5Si); MS (ESI): 590.51 (MH+- C7H5N2). c) 4-[3-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-3-(4-fluor-phenyl)-propyl]-2-(4-methoxy- phenyl)-4-oxo-azetidin-1 -yl]-benzonitril (62)
13,2 g 4-[5-(tert-Butyl-dimethyl-siIanyloxy)-5-(4-fluor-phenyl)-1 -(4-methoxy-phenyl)-2- (2-oxo- 4-phenyl-oxazolidin-3-carbonyl)-pentylamino]-benzonitril werden in 380 ml Methyl-tert.-Butylether gelöst, mit 18,6 ml N,O-Bis(trimethylsilyl)-acetamid und 1 ,86 ml einer 1 M Lösung von Tetrabutyiammoniumfluorid in Tetrahydrofuran versetzt und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion fügt man 10 ml Essigsäure zu, engt die Reaktionsmischung im Vakuum ein und reinigt den
Rückstand über Kieselgel mit Toluol/Essigsäureethylester 50/1. Man erhält 4-[3-[3- (tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-3-(4-fluor-phenyl)-propyl]-2-(4-methoxy- phenyl)-4- oxo-azetidin-1-yl]-benzonitril mit dem Molekulargewicht 544,75 (C32H37FN2O3Si); MS (ESI): 545.56 (M+H+).
d) 4-[3-[3-(4-Fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-2-(4-methoxy-phenyl)-4-oxo-azetidin-1- yl]- benzonitril (63)
3.5 g 4-[3-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-3-(4-fluor-phenyI)-propyl]-2-(4-methoxy- phenyl)-4-oxo-azetidin-1-yl]-benzonitriI werden in 65 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 0,74 ml Essigsäure und 8,03 ml einer 1 M Lösung von Tetrabutyiammoniumfluorid in Tetrahydrofuran versetzt und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden 4,82 ml der Tetrabutylammoniumfluorid-Lösung nachgegeben und weitere 3 h bei Rückflusstemperatur gerührt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wird chromatographisch über Kieselgel mit n-
Heptan/Essigsäureethylester 2/1 gereinigt. Man erhält 4-[3-[3-(4-Fluor-phenyl)-3- hydroxy-propyl]-2-(4-methoxy-phenyl)-4-oxo-azetidin-1-yl]- benzonitril mit dem Molekulargewicht 430,48 (C26H23FN2O3); MS (ESI): 431.24 (M+H+).
e) 1 -(4-Aminomethyl-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4-(4-methoxy- phenyl)- azetidin-2-on (64) 1 ,22 g 4-[3-[3-(4-Fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-2-(4-methoxy-phenyl)-4-oxo- azetidin-1-yl]- benzonitril werden in 90 ml Ethanol gelöst, mit 10 ml konz. Ammoniaklösung und einem Überschuß Raney-Nickel versetzt und 8 h bei 60°C und einem Druck von 10 bar Wasserstoff gerührt. Die Reaktionsmischung kühlt über Nacht auf Raumtemperatur ab; anderntags wird vom Katalysator abgetrennt, das Filtrat im Vakuum eingeengt und der Rückstand chromatographisch über Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Lösung 10/1/0.1 gereinigt. Man erhält 1-(4- Aminomethyl-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4-(4-methoxy-phenyl)- azetidin-2-on mit dem Molekulargewicht 434,51 (C26H27FN2O3); MS (ESI): 418.2 (MH+- NH3).
f) 2-(2-{[3-(3-Butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-1 ,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro- 1 H- benzo[b]thiepin-5-yl)-phenylcarbamoyl]-methoxy}-ethoxy)-N-{4-[3-[3-(4-fluor- phenyl)- 3-hydroxy-propyl]-2-(4-methoxy-phenyl)-4-oxo-azetidin-1-yl]-benzyl}- acetamid (65)
140 mg (2-{[3-(3-Butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-1 ,1-dioxo-2,3,4,5- tetrahydro-1 H-benzo[b]thiepin-5-yl)-phenylcarbamoyl]-methoxy}-ethoxy)-essigsäure (17) und 100 mg 1-(4-Aminomethyl-phenyl)-3-[3-(4-fIuor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4- (4-methoxy-phenyl)- azetidin-2-on werden bei Raumtemperatur in 5 ml
Dimethylformamid gelöst, mit 35 mg 1-Hydroxy-benzotriazol und 45 mg 1 -Ethyl-3-(3- dimethylaminopropyl)carbodiimid Hydrochlorid versetzt und 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Dichlormethan versetzt, zweimal mit Wasser und einmal mit ges. Kochsalzlösung ausgeschüttelt; der organische Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird chromatographisch (RP18; Dichlormethan/Methanol 96/4 nach Dichlormethan/Methanol 92/8 innerhalb 25 min.) gereinigt. Man erhält das Produkt mit dem Schmelzpunkt 116-125°C. Molekulargewicht 1007,24 (C56H67FN4O10S); MS (ESI): 1008.53 (M+H+). Beispiel XXXI
Figure imgf000047_0001
N-[3-(3-Butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-1 ,1 -dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H- benzo[b]thiepin-5- yl)-phenyl]-2-{2-[2-({4-[3-[3-(4-fluoro-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-2- (4-methoxy-phenyl)-4- oxo-azetidin-1-yl]-benzylcarbamoyI}-methoxy)-ethoxy]- ethoxyj-acetamid (66)
Die Verbindung des Beispiels 3 wird wie die des Beispiels 2 hergestellt, mit dem
Unterschied, dass statt (17) [2-(2-{[3-(3-Butyl-7-dimethylamino-3-ethyl-4-hydroxy-
1 ,1-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-benzo[b]thiepin-5-yl)-phenylcarbamoyl]-methoxy}- ethoxy)-ethoxy]-essigsäure (20) eingesetzt wurde.
Molekulargewicht 1051 ,29 (C58H71FN4OnS); MS (ESI): 1052.51 (M+H+).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I wurden mit der nachfolgend beschriebenen Methode auf ihre Wirkung geprüft:
Beeinflussung der Cholesterolabsorption + 3H- Taurocholsäureausscheidung anhand der fäkalen Ausscheidung an der Maus, Ratte oder Hamster
NMRI- Mäuse, Wistar-Ratten, oder Golden Syrian Hamster (in Gruppen von n=4-6) werden unter Standarddiät (Altromin, Lage (Lippe)) in Stoffwechselkäfigen gehalten. Am Nachmittag vor Gabe der radioaktiven Tracer (14C-Cholesterol) werden die Tiere nüchtern gesetzt und auf Gitterroste adaptiert.
Zusätzlich werden die Tiere werden 24 Stunden vor der peroralen Applikation der Testmahlzeit (14C-Cholesterol in Intralipid® 20, Pharmacia-Upjohn) mit 3H-TCA (Taurocholic acid) s.c. gelabelt (z.b. 1 μCi/Maus bis 5 μCi/Ratte)
Cholesterolabsorptionstest: 0,25 ml/Maus Intralipid® 20 (Pharmacia- Upjohn) ( (SSppiikkuunngg mmiitt 00,,2255 μμCCii 1144CC--(Cholesterol in 0,1 mg Cholesterol) werden peroral mit der Schlundsonde verabreicht.
Testsubstanzen werden getrennt in 0,5 % Methylcellulose (Sigma)/5% Solutol (BASF, Ludwigshafen) oder geeignetem Vehikel angesetzt. Das Applikationsvolumen der Testsubstanz beträgt 0,5 ml /Maus. Die Testsubstanz wird unmittelbar vor der Testmahlzeit (Intralipid mit 14C-Cholesterol-label)
(Cholesterolabsorptionstest) appliziert.
Der Kot wird über 24 h gesammelt: die fäkale Elimination von 14C-Cholesterol und
3H Taurocholsäure (TCA) nach 24 Std. wird bestimmt.
Die Lebern werden entnommen, homogenisiert und Aliquots im Oximaten (Model 307, Packard) verbrannt zur Bestimmung der aufgenommenn/resorbierten Menge an 14C- Cholesterol. Auswertung:
Kotproben:
Gesamtgewicht bestimmen, mit Wasser auf definiertes Volumen auffüllen, dann homogenisieren, Aliquot eintrockenen und im Oximat (Model 307, Packard zur Verbrennung von radioaktiv gelabelten Proben) verbrennen: Die Menge von radioaktiv 3H- H2O und 14C- CO2 wird hochgerechnet auf die ausgeschiedene Menge an 3H-Taurochoisäure bzw. 14C-Cholesterol (Dual-Isotopen-Technik ). Die ED20o- Werte werden als Dosis aus einer Dosiswirkungskurve interpoliert als diejenige Dosen, die die Auscheidung an TCA bzw. Cholesterol verdoppeln, bezogen auf eine zeitgleich behandelte Kontrollgruppe.
Leberproben:
D Diiee aauuffggeennoormr mene Menge von 14C-Cholesterols in die Leber wird bezogen auf die applizierte Dosis. Die ED50 Werte werden interpoliert aus einer Dosiswirkungskurve aallss ddiieejjeenniiggee DDoossiiss,, ddiiee ddiiee AAuuffnnaahhmmee vvoon 14C- Cholesterol in die Leber halbiert
(50%), bezogen auf eine Kontrollgruppe
Die folgenden ED5o -Werte belegen die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I
Beispiel Nr. EDgn (Leber) Img/Mausl
II 0.01
III 0.03 VIII 0.003 XXV 0.01
XXXI 0.1
Aus der Tabelle ist abzulesen, daß die Verbindungen der Formel I eine sehr gute Cholesterin senkende Wirkung besitzen. Resorbierbarkeit:
Die Resorbierbarkeit der Verbindungen der Formel I wurde Caco-Zellmodell geprüft (A.R. Hilgers et al., Caco-2 cell monolayers as a model for drug transport across the intestinal mucosa, Pharm. Res. 1990 , 7, 902).
Aus den Meßdaten ist abzulesen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I gegenüber den im Stand der Technik beschriebenen Verbindungen (Referenzstruktur) eine deutlich geringere Resorption aufweisen:
Referenzstruktur Beispiel XII
Apparenter Partitionskoeffizient Papp [cm/s] 4.88 x 10 ■06 3.67 x 10 -09
(entsprechend Lit. Hilgers)
Abgeschätzte Human-Resorption 100% < 1 %
Figure imgf000050_0001
Referenzstruktur: Ezetimibe

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel I,
Figure imgf000051_0001
worin bedeuten
R1 , R2, R3, R4, R5, R6 unabhängig voneinander (C0-C3o)-Alkylen-L, wobei ein oder mehrere C-Atome des Alkylenrests durch -O-, -(C=O)-, -CH=CH-, -C≡C-, -N((C C6)-Alkyl)- oder -NH- ersetzt sein können;
H, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOH, COO(C C6)Alkyl, CONH2, CONH(C1-C6)Alkyl, CON[(CrC6)Alkyl]2, (C C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, O-(C C6)-Alkyl, wobei in den Alkylresten ein, mehrere, oder alle Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können; SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-Alkyl, SO2N[(C C6)-Alkyl]2 , S-(CrC6)-A!kyl, S-(CH2)n-Phenyl, SO-(C C6)-Alkyl, SO-(CH2)n-Phenyl, SO2-(C C6)- Alkyl, SO2-(CH2)n-Phenyl, wobei n = 0 - 6 sein kann und der Phenylrest bis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2) CN, OCF3, O-(C C6)-Alkyl, (CrC6)-Alkyl, NH2 substituiert sein kann;
NH2, NH-(C C6)-Alkyl, N((C C6)-Alkyl)2, NH(C1-C7)-AcyI, Phenyl, O- (CH2)n-Phenyl, wobei n = 0 - 6 sein kann, wobei der Phenylring ein bis 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, I, OH, CF3) NO2, CN, OCF3, O-(C C6)-Alkyl, (C C6)-Alkyl, NH2, NH(C1-C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO-(CrC6)-Alkyl, CONH2;
L
Figure imgf000052_0001
R7 Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl;
R8 H, OH, NH2, NH-(C C6)-Alkyl;
R9 Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl;
R10 Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl;
wobei immer mindestens einer der Reste R1 bis R6 die Bedeutung (C0-C3o)-Alkylen-L, wobei ein oder mehrere C-Atome des Alkylenrests durch -O-, -(C=O)-, -CH=CH-, -C≡C-, -N((C1-C6)-Alkyl)- oder -NH- ersetzt sein können, besitzen muß, sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze.
2. Verbindungen der Formel I, gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß darin bedeuten
R1 , R2, R3, R4, R5, R6 unabhängig voneinander (C0-C3o)-Alkylen-L, wobei ein oder mehrere C-Atome des Alkylenrests durch -O-, -(C=O)- oder -NH- ersetzt sein können;
H, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOH, COO^-CeJAlkyl, CONH2, CONH(C C6)Alkyl, CON[(C-,-C6)Alkyl]2, (C C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, O-(Cι-C6)-Alkyl, wobei in den Alkylresten ein, mehrere, oder alle Wasserstoff (e) durch Fluor ersetzt sein können;
SO2-NH2, SO2NH(C C6)-Alkyl, SO2N[(Cι-C6)-Alkyl]2 , S-(C C6)-Alkyl, S-(CH2)n-Phenyl, SO-(CrC6)-Alkyl, SO-(CH2)n-Phenyl, SO2-(C C6)- Alkyl, SO2-(CH2)n-Phenyl, wobei n = 0 - 6 sein kann und der Phenylrest bis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3) O-(Cι-C6)-Alkyl, (Cι-C6)-Alkyl, NH2 substituiert sein kann;
NH2, NH-^rCeJ-Alkyl, N((C C6)-Alkyl)2, NH(CrC7)-Acyl, Phenyl, O- (CH2)n-Phenyl, wobei n = 0 - 6 sein kann, wobei der Phenylring ein bis 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3) O-(C C6)-Alkyl, (CrC6)-Alkyl, NH2, NH(C1-C6)-Alkyl, N((C C6)-Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, CONH2;
L
Figure imgf000053_0001
R7 Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl;
R8 H, OH, NH2, NH-(C,-C6)-Alkyl;
R9 Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl;
R10 Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl;
wobei immer mindestens einer der Reste R1 bis R6 die Bedeutung (C0-C3o)-Alkylen-L, wobei ein oder mehrere C-Atome des Alkylenrests durch -O-, -(C=O)- oder -NH- ersetzt sein können, besitzt,
sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze.
3. Verbindungen der Formel I, gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß darin bedeuten
R1 , R2, R3, R4, R5, R6 unabhängig voneinander (C0-C30)-Alkylen-L, wobei ein oder mehrere C-Atome des Alkylenrests durch -O-, -(C=O)- oder -NH- ersetzt sein können;
H, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOH, COO(d-C6)Alkyl, CONH2, CONH(CrC6)Alkyl, CON[(Cι-C6)AlkyI]2, (C C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, O-(CrC6)-Alkyl, wobei in den Alkylresten ein, mehrere, oder alle Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können;
SO2-NH2, SO2NH(C C6)-Alkyl, SO2N[(CrC6)-AlkyI]2 , S-(CrC6)-Alkyl, S-(CH2)n-Phenyl, SO-(C C6)-Alkyl, SO-(CH2)n-Phenyl, SO2-(C C6)- Alkyl, SO2-(CH2)n-Phenyl, wobei n = 0 - 6 sein kann und der Phenylrest bis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O^CrC^-Alkyl, (Cι-C6)-Aikyl, NH2 substituiert sein kann;
NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2, NH(C1-C7)-Acyl, Phenyl, O- (CH2)n-Phenyl, wobei n = 0 - 6 sein kann, wobei der Phenylring ein bis 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C C6)-Alkyl, (C C6)-Alkyl, NH2, NH(C1-C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO-fCrCe^Alkyl, CONH2;
L
Figure imgf000055_0001
R7 Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl;
R8 H, OH, NH2, NH-(C C6)-Alkyl;
R9 Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl;
R10 Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl;
wobei einer der Reste R1 oder R3 die Bedeutung (C0-C3o)-Alkylen-L, wobei ein oder mehrere C-Atome des Alkylenrests durch -O-, -(C=O)- oder -NH- ersetzt sein können, besitzt,
sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze.
4. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß darin bedeuten
R1 , R2, R3, R4, R5, R6 unabhängig voneinander
-(CH2)o-rNH-(C=O)o-ι-(C3-C25)-Alkylen-(C=O)o-ι-NH-L .wobei ein oder mehrere C-Atome des Alkylenrests durch O-Atome ersetzt sein können;
H, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOH, COO(C1-C6)Alkyl, CONH2, CONH(C C6)Alkyl, CON[(CrC6)Alkyl]2, (C C6)-Alkyl, (C2-C6)-AIkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, O-(CrC6)-Alkyl, wobei in den Alkylresten ein, mehrere, oder alle Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können; SO2-NH2) SO2NH(C1-C6)-Alkyl, SO2N[(C1-C6)-Alkyl]2 , S-(C C6)-Alkyl, S-(CH2)n-Phenyl,
Figure imgf000056_0001
SO-(CH2)n-Phenyl, SO2-(C C6)- Alkyl, SO2-(CH )n-Phenyl, wobei n = 0 - 6 sein kann und der Phenylrest bis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C-ι-C6)-Alkyl, (CrC6)-Alkyl, NH2 substituiert sein kann;
NH2, NH-(C C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2, NH(C1-C7)-Acyl, Phenyl, O- (CH2)n-Phenyl, wobei n = 0 - 6 sein kann, wobei der Phenylring ein bis 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C C6)-Alkyl, (Cι-C6)-Alkyl, NH2, NH(C1-C6)-Alkyl, N((C C6)-Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C C6)-AIkyl, CONH2;
L
Figure imgf000056_0002
R7 Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl;
R8 H, OH, NH2, NH-(CrC6)-Alkyl;
R9 Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl;
R10 Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl;
worin einer der Reste R1 oder R3 die Bedeutung -(CH2)0-ι-NH-(C=O)o-ι-(C3-C25)- Alkylen-(C=O)0-ι-NH-L .wobei ein oder mehrere C-Atome des Alkylenrests durch O- Atome ersetzt sein können, besitzt, sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze.
5. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4.
6. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 und mindestens einen weiteren Wirkstoff.
7. Arzneimittel, gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es als weiteren Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen, die den Lipidstoffwechsel normalisieren, enthält.
8. Arzneimittel, gemäß Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß es als weiteren Wirkstoff eine oder mehrere
Antidiabetika, hypoglykämischen Wirkstoffe, HMGCoA-Reduktase Inhibitoren, Cholesterinresorptionsinhibitoren, PPAR gamma Agonisten, PPAR alpha Agonisten, PPAR alpha/gamma Agonisten, Fibrate, MTP-Inhibitoren, Gallensäureresorptionsinhibitoren, CETP-Inhibitoren, polymere
Gallensäureadsorber, LDL-Rezeptorinducer, ACAT-Inhibitoren, Antioxidantien, Lipoprotein-Lipase Inhibitoren, ATP-Citrat-Lyase Inhibitoren, Squalen synthetase inhibitoren, Lipoprotein(a) antagonisten, Lipase Inhibitoren, Insuline, Sulphonylhamstoffe, Biguanide, Meglitinide, Thiazolidindione, σ-Glukosidase- Inhibitoren, auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirkende Wirkstoffe, CART-Agonisten, NPY-Agonisten, MC4-Agonisten, Orexin-Agonisten, H3-Agonisten, TNF-Agonisten, CRF-Agonisten, CRF BP-Antagonisten, Urocortin- Agonisten, ?3-Agonisten, MSH (Melanocyte-stimulierendes Hormon)-Agonisten, CCK-Agonisten, Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren, gemischte Serotonin- und noradrenerge Verbindungen, 5HT-Agonisten, Bombesin-Agonisten, Galanin- Antagonisten, Wachstumshormone, Wachstumshormon freisetzende Verbindungen, TRH-Agonisten, entkoppelnde Protein 2- oder 3-Modulatoren, Leptinagonisten, DA- Agonisten (Bromocriptine, Doprexin), Lipase/Amylase-Inhibitoren, PPAR- Modulatoren, RXR-Modulatoren oder TR-/?-Agonisten oder Amphetamine enthält.
9. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 zur Anwendung als Medikament zur Behandlung von Lipidstoffwechselstörungen.
10. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger vermischt wird und diese Mischung in eine für die Verabreichung geeignete Form gebracht wird.
11. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Hyperlipidämie.
12. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikaments zur Senkung des Serumcholesterinspiegels.
13. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung arteriosklerotischer Erscheinungen.
4. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche bis 4 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Insulin Resistenz.
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