WO2002049650A2 - Pharmazeutische formulierung enthaltend thienopyrimidine und antithrombotica, calcium-antagonisten, prostaglandine oder prostaglandinderivate - Google Patents

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pyrimidin
chloro
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Volker Eiermann
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Definitions

  • the invention relates to pharmaceutical formulations containing at least one phosphodiesterase V inhibitor and / or its physiologically acceptable salts and / or solvates and at least one antithrombotic agent.
  • the invention particularly relates to pharmaceutical formulations containing at least one compound of the formula I.
  • R ⁇ R 2 each independently of one another H, A or shark, wherein one of the radicals R 1 or R 2 is always ⁇ H,
  • R 1 and R 2 together also alkylene with 3-5 C atoms
  • R 3 , R 4 each independently of one another H, A, OH, OA or shark
  • R 3 and R 4 together also alkylene with 3-5 C atoms
  • X is monosubstituted by R 7 R 5 or R 6,
  • R £ linear or branched alkylene with 1 -10 C atoms, in which one or two CH 2 groups can be replaced by -CH CH groups, or R 6 cycloalkylalkylene with 6-12 C atoms,
  • R 7 COOH, COOA, CONH 2 , CONHA, CON (A) 2 or CN,
  • the invention further relates to the use of the formulation for the manufacture of a medicament for the treatment of angina, high blood pressure, pulmonary high pressure, congestive heart failure (CHF), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), cor pulmonale, right heart failure, atherosclerosis, conditions of reduced patency of the 0 cardiac vessels , peripheral vascular diseases, stroke, bronchitis, allergic asthma, chronic asthma, allergic rhinitis, glaucoma, irritable bowel syndrome, tumors, renal failure, cirrhosis of the liver and for the treatment of female sexual disorders.
  • CHF congestive heart failure
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • cor pulmonale right heart failure
  • atherosclerosis conditions of reduced patency of the 0 cardiac vessels
  • peripheral vascular diseases stroke, bronchitis, allergic asthma, chronic asthma, allergic rhinitis, glaucoma, irritable bowel syndrome, tumors, renal failure, cirrhosis of the liver and for the
  • PDE V phosphodiesterase V
  • PDE V inhibitors The use of other PDE V inhibitors is described e.g. in WO 94/28902.
  • PDE V phosphodiesterase V
  • Prostaglandin derivative are described in WO 00/15639 and WO 0015228.
  • Pneumology (54, Suppl. 1, S42, 2000) is described by R. Schermuly et al. the influence of PDE V inhibition on prostacyclin-induced vaso-relaxation in experimental pulmonary hypertension has been described.
  • the invention was based on the object of providing new medicaments in the form of pharmaceutical preparations which have better properties than known medicaments which can be used for the same purposes.
  • the compounds of formula I and their salts show very valuable pharmacological properties with good tolerability. In particular, they show a specific inhibition of cGMP phosphodiesterase (PDE V).
  • PDE V cGMP phosphodiesterase
  • the biological activity of the compounds of the formula I can be determined by methods as described, for example, in WO 93/06104.
  • the affinity of the compounds of the invention for cGMP and cAMP phosphodiesterase is determined (to achieve concentration of the inhibitor that is required strength to cause a 50% inhibition of enzyme activity) by measuring their IC 5 o values determined.
  • Enzymes isolated according to known methods can be used to carry out the determinations (for example WJ Thompson et al., Biochem. 1971, 10, 311).
  • a modified "batch" method by WJ Thompson and MM Appleman can be used to carry out the experiments.
  • the compounds are therefore suitable for the treatment of diseases of the cardiovascular system, in particular heart failure and for the treatment and / or therapy of erectile dysfunction.
  • substituted pyrazolopyrimidinones for the treatment of impotence is e.g. described in WO 94/28902.
  • the compounds are effective as inhibitors of phenylephrine-induced contractions in corpus cavernosum preparations from rabbits. This biological effect can e.g. can be detected by the method described by F. Holmquist et al. in J. Ural., 150, 1310-1315 (1993).
  • the inhibition of the contraction shows the effectiveness of the compounds according to the invention for the therapy and / or treatment of erectile dysfunction.
  • the effectiveness of the pharmaceutical formulations according to the invention especially for the treatment of pulmonary hypertension can be detected as described by E. Braunwald in Heart Disea- se 5th edition, WB Saunders Company, 1997, chapter 6: Cardiac catheteri- zation 177-200.
  • the compounds of formula I can be used as active pharmaceutical ingredients in human and veterinary medicine. Furthermore, they can be used as intermediates for the production of further active pharmaceutical ingredients.
  • R 1 , R 2 and X have the meanings given and L is CI, Br, OH, SCH 3 or a reactive esterified OH group,
  • R 3 , R 4 and n have the meanings given
  • Convert rest X by e.g. hydrolyzing an ester group to a COOH group or converting a COOH group into an amide or a cyanide group 5 and / or converting a compound of the formula I into one of its salts.
  • the invention also relates to the use of all optically active forms (stereoisomers), the enantiomers, the racemates, the diastereomers and the hydrates and solvates of the compounds.
  • Solvates of the compounds of the formula I are understood to mean additions of inert solvent molecules to the compounds of the formula I, which are formed on account of their mutual attraction. Solvates are e.g. Mono- or dihydrates or alcoholates.
  • radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , X, L and n have the meanings given in the formulas I, II and III, if not
  • A means alkyl with 1-6 C atoms.
  • alkyl is preferably unbranched and has 25 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms and is preferably methyl, ethyl or propyl, more preferably isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert.- Butyl, but also n-pentyl, neopentyl, isopentyl or hexyl.
  • X denotes an R 5 or R 6 radical which is simply substituted by R 7 .
  • R represents a linear or branched alkylene radical having 1-10, preferably 1-8, carbon atoms, the alkylene radical preferably being, for example, methylene, ethylene, propylene, isopropylene, butylene, isobutylene, sec-butylene, pentylene, 1-, 2- or 3-methylbutylene, 1, 1-, 1, 2- or 2,2-dimethyl- ",.
  • propylene 1-ethylpropylene, hexylene, 1-, 2-, 3- or 4-methylpentylene, 1, 1-, 1, 2-, 1, 3-, 2,2-, 2,3- or 3,3- Dimethylbutylene, 1- or 2-ethylbutylene, 1-ethyl-1-methylpropylene, 1-ethyl-2-methylpropylene, 1, 1, 2- or 1, 2,2-trimethylpropylene, linear or branched heptylene, octylene, nonylene or decylene.
  • R 5 also means, for example, but-2-en-ylene or hex-3-en-ylene.
  • R 6 denotes cycloalkylalkylene with 6-12 C atoms, preferably for example cycclopentylmethylene, cyclohexylmethylene, cyclohexylethylene, cyclohexylpropylene or cyclohexylbutylene.
  • R 1 and R 2 are preferably H, while the other is preferably propyl or butyl, but particularly preferably ethyl or methyl. Furthermore, R 1 and R 2 together preferably also mean propylene, butylene or pentylene.
  • Shark preferably means F, CI or Br, but also I.
  • radicals R 3 and R 4 can be the same or different and are preferably in the 3- or 4-position of the phenyl ring. They each mean, for example, independently of one another H, OH, alkyl, F, CI, Br or I or together alkylene, such as propylene, butylene or pentylene, furthermore
  • Ethyleneoxy methylenedioxy or ethylenedioxy. They preferably also each represent alkoxy, such as e.g. for methoxy, ethoxy or propoxy.
  • the radical R 7 is preferably, for example, COOH, COOCH 3 , COOC 2 H 5> CONH 2 , CON (CH 3 ) 2 , CONHCH 3 or CN.
  • antithrombotics also includes so-called anticoagulants and antiplatelet agents (platelet aggregation inhibitors).
  • the invention relates in particular to pharmaceutical formulations containing an antithrombotic, a calcium Antagonists or a prostaglandin or prostaglandin derivative and at least one compound of the formula I in which at least one of the radicals mentioned has one of the preferred meanings indicated above.
  • Some preferred groups of compounds can be expressed by the following sub-formulas la to le, which correspond to the formula I and in which the radicals not specified have the meaning given for the formula I, but in which
  • R 1 , R 2 each independently of one another are H, A or shark, where at least one of the radicals R 1 or R 2 is always ⁇ H, R 3 and R 4 together are alkylene with 3-5 C atoms, -0-CH 2 -CH 2 -,
  • X is R 5 or R 6 substituted by COOH or COOA;
  • R 1 , R 2 each independently of one another H, A or shark, where at least one of the radicals R 1 or R 2 is always ⁇ H, R 3 , R 4 each independently of one another H, A, OA or shark,
  • R 3 and R 4 together alkylene with 3-5 C atoms, -0-CH 2 -CH 2 -, -O-CH 2 -O- or -O-CH 2 -CH 2 -O,
  • X is R 5 or R 6 , n 1 or 2 substituted by COOH or COOA;
  • R 1 , R 2 each independently of one another H, A or shark, one of the radicals R 1 or R 2 always being ⁇ H,
  • R 1 and R 2 together also alkylene with 3-5 C atoms
  • R 3 ,, R 4 each independently of one another H, A, OA or
  • X is simply substituted by R 7, R 5 , R ü linear or branched alkylene with 1-10 C atoms, or
  • R 1 and R 2 together also alkylene with 3-5 C atoms
  • R 3 , R 4 each independently of one another H, A, OH, OA or
  • X is simply substituted by R 7, R 5 ,
  • R 5 linear or branched alkylene with 1-10 C atoms, or 0 -C 6 H 4 -CH 2 -,
  • the invention preferably relates to a formulation containing 5- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] - benzothieno [2,3-d] pyrimidine -2-yl] -valeric acid and its physiologically harmless salts and / or solvates and an antithrombotic.
  • the ethanolamine salt is preferred.
  • Preferred antithrombotics are vitamin K antagonists, Heparinverbin- applications, reindeer platelet aggregation inhibitors, enzymes, factor Xa Inhibito- 5, factor VIIa inhibitors and other antithrombotic agents.
  • Preferred vitamin K antagonists are selected from the group dicoumarol, phenindione, warfarin, phenprocoumon, acenocoumarol, ethyl biscoumacetate, clorindione, diphenadione, tioclomarol.
  • Preferred heparin compounds are selected from the group heparin, antithrombin III, dalteparin, enoxaparin, nadroparin, parnaparin, reviparin, danaparoid, tinzaparin, sulodexide.
  • Preferred platelet aggregation inhibitors are selected from the group ditazoles, cloricromes, picotamides, clopidogrel, ticlopidines,
  • Acetylsalicylic acid dipyridamole, calcium carbassalate, epoprostenol, indobufen, lloprost, abciximab, tirofiban, aloxiprin, intrifiban.
  • Preferred enzymes are selected from the group streptokinase, alteplase, anistreplase, urokinase, fibrinolysin, brinase, reteplase, saruplase.
  • Preferred antithrombotics are also the platelet glycoprotein receptor (IIb / IIla) antagonists which inhibit platelet aggregation.
  • IIb / IIla platelet glycoprotein receptor
  • Preferred compounds are e.g. described in EP 0 623 615 B1 on page 2 or in EP 0 741 133 A2 page 2, line 2 to page 4 line 56.
  • Preferred factor Xa and VIIa inhibitors are e.g. a) the compounds of the formula described in WO 9916751
  • X is missing, -CO-, -C (R 6 ) 2 -, -C (R 6 ) 2 -C (R 6 ) 2 -, -C (R 6 ) 2 -CO-,
  • Groups and / or 1-7 H atoms can be replaced by F, Ar unsubstituted or one, two or three times by A,
  • NHSO 2 A NHSO 2 Ar ⁇ COOR 6 , CON (R 6 ) 2 , CONHAr ', COR 6 , COAr', S (0) n A or S (O) n Ar substituted phenyl or naphthyl, Ar 'unsubstituted or single, double or triple through A,
  • Hai F, CI, Br or l, n mean 0, 1 or 2, and their salts,
  • R 4 A cycloalkyl, - [C (R 5 ) 2 ] m Ar, - [C (R 5 ) 2 ] m Het or
  • W is a bond, -SO 2 -, -CO-, -COO- or -CONR 5 -,
  • NHSO ⁇ A NHSO 2 Ar ⁇ COOR 5 , CON (R 5 ) 2) CONHAr ', COR 5 , COAr', S (0) n A or S (O) n Ar substituted phenyl or naphthyl, Ar 'unsubstituted or a -, double or triple through R 1 ,
  • R 2 , R 3 , R 5 each independently of one another H, A, OR 6 , N (R 6 ) 2 ,
  • R, R 1 are each independently H, A, - (CH 2 ) m -R, - (CH 2 ) m -OA or - (CH 2 ) m -Ar,
  • R 4 CN, COOH, COOA, CONH 2 , CONHA, CONA 2 or
  • R ö H, A or NH 2 Ar unsubstituted or one, two or three times by A, cycloalkyl having 3-6 C atoms, OH, OA, shark, CN, N0 2 , CF 3 , NH 2 , NHA, NA 2) pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, Benzyloxy, S0 2 NH 2 , S0 2 NHA, S0 2 NA 2 , - (CH 2 ) n -NH 2 , - (CH 2 ) n -NHA, - (CH 2 ) n -NA 2 , -0- (CH 2 ) n-NH 2 , -0- (CH 2 ) n -NHA, -0- (CH 2 ) ⁇ -NA 2 , -0- (CH 2 ) m -0- or R 5 substituted phenyl, naphthyl or biphenyl , A alkyl with 1-6 C atoms,
  • X is absent, alkylene with 1-4 C atoms or carbonyl
  • Y is missing, NH, 0 or S,
  • R H unbranched or branched alkyl with 1-6 C-
  • Ar, Ar ' are each independently of one another unsubstituted or mono-, di- or triple by R, OH, Hai, CN, NO2, CF 3 , NH 2 , NHR, NR 2 , pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, Benzyloxy, S0 2 NH 2 , S0 2 NHR, S0 2 NR 2 , -CONHR, -CONR 2 ,
  • R H or unbranched or branched alkyl with 1 -6 C-
  • Ar, Ar ' are each independently of one another unsubstituted or mono-, di- or triple by R, OH, Hai, CN, N0 2 , CF 3 , NH 2 , NHR, NR 2 , pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl , Benzyloxy, S0 2 NH 2 , S0 2 NHR, S0 2 NR 2 , -CONHR, -CONR 2 , - (CH 2 ) n -NH 2 , - (CH 2 ) n -NHR, - (CH 2 ) n -NR 2) -0- (CH 2 ) n -NH 2 , -0- (CH 2 ) n - NHR, -0- (CH 2 ) n-NR 2 , R 4 or together with -0- (CH 2 ) m -0- substituted phenyl, naphthyl or biphenyl, or with NH 2 substituted isoquinolin
  • R ⁇ R 2 each independently ⁇
  • Cycloalkyl- [C (R 7 R 7 )] n - or Ar- [C (R 7 R 7 ' )] n -, R 3 , R 4 each independently of one another are H, Ar, Het, R 5 , where at least one of the two radicals is R 5 ,
  • R 6 , R 6 each independently of one another H, A, CR 7 R 7 -Ar 'or
  • X, Y each independently of one another (CR 7 R 7 ) n ,
  • OR 7 , NR 7 R 7 ' , N0 2 , CN, Hai, NR 7 COA, NR 7 S0 2 A, COOR 7 , CO-NR 7 R 7' , COR 7 , S0 2 NR 7 R 7 ' or S ( 0) n A substituted phenyl or naphthyl,
  • Hai F, CI, Br or I, n mean 0, 1 or 2, and their pharmaceutically acceptable salts and solvates,
  • R 1 unbranched, branched or cyclic alkyl with 1-
  • R 2 simply by S (0) p A, S (0) p NHA, CF 3 , COOA,
  • R 1 unbranched, branched or cyclic alkyl having 1-20 C atoms, in which one or two CH 2 groups can be replaced by O or S atoms, Ar, Ar 'or X,
  • P is 0, 1 or 2, and their pharmaceutically acceptable salts and solvates,
  • R 2 , R 2 ' , R 2' each independently of one another H, A, CF 3 , CI, F, COA, COOH, COOA, CONH 2 , CONHA, CONA 2 , CH 2 NH 2 , CH 2 NHCOA, CH 2 NHCOOA , OH, OA, OCF 3 , N0 2 , S0 2 A, S0 2 NH 2 or S0 2 NHA,
  • R 3 , R 4 together (CH 2 ) P , CO (CH 2 ) p , COO (CH 2 ) n ,
  • R 5 , R 5 ' , R 5 " R 5 ' , R 5'” each independently of one another (CH 2 ) n -COOH, (CH 2 ) n-COO- (CH 2 ) n -Ar, Ar, Py or R 2 ,
  • Y is missing, CH 2 , CO or S0 2 , A unbranched, branched or cyclic alkyl with 1-
  • CF 3 shark, OH, OA, OCF 3 , S0 2 A, S0 2 NH 2 , S0 2 NHA, S0 2 NA 2 , NH 2 , NHA, NA 2 , NHCHO, NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHS0 2 A, NHS0 2 Ar, COOH, COOA,
  • COOA COO- (CH 2 ) m -Ar ', CONH 2 , CONHA, COA, COAr', CH 2 NH 2 , CH 2 NHA, CH 2 NHCHO, CH 2 NHCOA,
  • Hai F, CI, Br or I, n is 1 or 2
  • m is 0, 1 or 2
  • p is 2, 3 or 4, and their pharmaceutically acceptable salts and solvates,
  • R 2 , R 2 ' , R 2 each independently of one another H, A, CF 3 , CI, F, COA,
  • R 5 , R 5 each independently of one another (CH 2 ) n -COOH, (CH 2 ) n -COOA, (CH 2 ) n -COO- (CH 2 ) m -Ar, (CH 2 ) n -COO- (CH 2 ) m - Het, Ar, Py or R 2 ,
  • R a H, A or benzyl
  • Y is missing, CH 2 , CO or S0 2 ,
  • Atoms can be replaced by F, Ar unsubstituted or single, double or triple by A,
  • CF 3 shark, OH, OA, OCF 3 , S0 2 A, S0 2 NH 2 , S0 2 NHA, S0 2 NA 2 , NH 2 , NHA, NA 2) NHCHO, NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHS0 2 A, NHS0 2 Ar, COOH, COOA, COO- (CH 2 ) m -Ar ', COO- (CH 2 ) m -Het, CONH 2 , CONHA,
  • Hai F, CI, Br or I, n is 1 or 2
  • m is 0, 1 or 2
  • p is 2, 3, 4 or 5, and their pharmaceutically acceptable salts and solvates,
  • R 1 R 4 , Ar, Ar 'or X, R 2 simply by SA, SOA, S0 2 A, SONHA, S0 2 NHA,
  • -CH CH groups and / or also 1-7 H atoms can be replaced by F, A H or alkyl with 1-20 C atoms, A alkyl with 1-10 C atoms,
  • CONA ' 2 COA, SO 2 NH 2 , SA, SOA, S0 2 A' and / or
  • Carbonyl oxygen can be substituted, X (CH 2 ) n Y,
  • R 1 unbranched, branched or cyclic alkyl having 1-20 C atoms, in which one or two CH 2 groups can be replaced by O or S atoms, Ar, Ar 'or X,
  • a H unbranched, branched or cyclic alkyl with
  • P is 0, 1 or 2, and their pharmaceutically acceptable salts and solvates,
  • substituted phenyl or naphthyl which may be replaced by -A, -OR 5 , -N (R 5 ) 2 , -N0 2) -CN, -Hai, -NR 5 COA,
  • R 3 , R 4 independently of one another, -H, -A, -OR 5 , -N (R 5 ) 2 , -N0 2 , -CN, -Hai, -NR 5 COA, -NR 5 COAr ', -NR 5 S0 2 A, -NR 5 S0 2 Ar ⁇ -COOR 5 , -CON (R 5 ) 2 , -CONR 5 Ar ', -COR 6 , -COAr', -S (0) Ar ', S (0) n A;
  • R 5 -H, -A, -C (R 6 R 7 ) Ar 'or -C (R 6 R 7 ) Het;
  • R 6 , R 7 independently of one another -H, -A or - (CH2) ⁇ -Ar '; R 8 H or A
  • W - (CR 6 R 7 ) n -, -OCR 6 R 7 -, 1, 3-phenylene, 1, 3-phenylene-C (R 6 ) 2 -, 1, 4-phenylene, 1, 4-phenylene -C (R 6 ) 2 -;
  • V - (C (R 6 ) 2 ) m -;
  • A Alkyl having 1 to 20 carbon atoms, in which one or two
  • Ar unsubstituted or single, double or triple by -A, -Ar ', -Het, -OR 5 , -N (R 5 ) 2 , -N0 2 , -CN, -Hai, -NR 5 COA, - NR 5 COAr,
  • Ar ' unsubstituted or single, double or triple by -A, -OR 6 , -N (R 6 ) 2 , -N0 2 , -CN, -Hai, -NR 6 COA, -NR 6 S0 2 A, -COOR 6 ,
  • Het a mono-, dinuclear, saturated, unsaturated or aromatic heterocycle with 1 to 4 N, O and / or S atoms, bonded via N or C, which is unsubstituted or mono-, di- or triple by -A , -OR 6 , -N (R 6 ) 2 , -N0 2 , -CN, -Hai, -NR 6 COA, -NR 6 S0 2 A, -COOR 6 , -CON (R 6 ) 2 , -COR 6 , -S0 2 NR6, -S (0) n A and / or carbonyl oxygen may be substituted; Shark: -F, -CI, -Br or -I;
  • substituted phenyl or naphthyl optionally substituted by -A, -OR 5 , -N (R 5 ) 2 , -N0 2 , -CN, -Hai, -NR 5 COA, -NR 5 COAr ', -NR 5 S0 2 A , -NR 5 S0 2 Ar ', -COOR 5 , -CON (R 5 ) 2 , -COR 7 , -COAr' or S (0) n A may be substituted;
  • R 2 -S (0) nA, -CF 3 , -COOR 7 , -OA;
  • R 3 , R 4 independently of one another, -H, -A, -OR 5 , -N (R 5 ) 2 , -N0 2 , -CN, -Hai, -NR 5 COA, -NR 5 COAr ', -NR 5 S0 2 A, -NR 5 S0 2 Ar ',
  • R 5 , R 6 independently of one another -H, -A, - [C (R 7 R 8 )] n Ar 'or
  • R 7 , R 8 independently of one another -H or -A; WW :: - [C (R 5 R 6 )] m CONR 5 [C (R 5 R 6 )] ⁇ -, -OC (R 5 R 6 ) CONR 5 [C (R 5 R 6 )], -;
  • Ar unsubstituted or single, double or triple by -A, -Ar ',
  • Ar ' unsubstituted or single, double or triple by -A, -OR 7 , -N (R 7 ) 2 , -N0 2 , -CN, -Hai, -NR 7 COA, -NR 7 S0 2 A, -COOR 7 , -CON (R 7 ) 2 , -COR 7 , -S0 2 NR 7 or -S (0) n A substituted phenyl or naphthyl;
  • Het a mono- or dinuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle with 1 to 4 N, O and / or S atoms, bonded via N or C, which is unsubstituted or mono-, di- or triple by -A, - OR 7 , -N (R 7 ) 2 , -N0 2 , -CN, -Hai, -NR 7 COA, -NR 7 S0 2 A, -COOR 7 , -CON (R 7 ) 2 , -COR 7 , - S0 2 NR 7 , -S (0) n A and / or carbonyl oxygen can be substituted;
  • R 1 H CI, F, OH, OA, 0- (CH 2 ) n -Ar, NH 2 , NHCOA, NHCOOA,
  • R 4 H A, - (CH 2 ) n -Ar, - (CH 2 ) n -Het, - (CH 2 ) m -COOR 7 , - (CH 2 ) m -
  • R 3 unbranched, branched or cyclic alkyl having 1-20 C atoms, in which one or two CH 2 groups can be replaced by O or S atoms, Ar, Ar ', X or Hai,
  • R 4 monosubstituted with S (0) k A, S (0) k NHA, CF 3 , COOA, CH 2 NHA, CN or OA, phenyl,
  • R 5 -CHal 3 , -0 (C 0) A or .
  • OA NH 2 , NHA, NA 2 , N0 2 , CF 3 , CN, Shark, NHCOA, COOA, CONH 2 , CONHA, CONA 2 , S (0) n A, S (0) n NH 2 , S (0 ) n NHA,
  • R 6 H A, [C (R 7 ) 2 ] n Ar 'or [C (R 7 ) 2 ] n Het, R 7 H or A, W CONR 6 C (R 6 ) 2 CONR 6 [C (R 6 ) 2 ] ⁇ -, -NR 6 C (R 6 ) 2 CONR 6 [C (R 6 ) 2 ], -, - [C (R 6 ) 2 ] m CONR 6 [C (R 6 ) 2 ], - or -OC (R 6 ) 2 CONR 6 [C (R 6 ) 2 ] ⁇ -,
  • Alkyl with 1 - 20 C atoms, in which one or two CH 2 groups by O or S atoms or by -CH CH groups and also 1-7 H atoms can be replaced by F,
  • OR 7 N (R 7 ) 2 , N0 2 , CN, Hai, NR 7 COA, NR 7 S0 2 A, COOR 7 , CON (R 7 ) 2 , COR 7 , S0 2 NR 7 or S (0) n A substituted phenyl or naphthyl,
  • R 1 is H, Ar, Het, cycloalkyl or A, which is replaced by OR 2 , SR 2 , N (R 2 ) 2 , Ar,
  • Het, cycloalkyl, CN, COOR 2 or CON (R 2 ) 2 can be substituted,
  • N0 2 , CN, COOR 2 or CON (R 2 ) 2 may be substituted, or piperidine-1,4-diyl,
  • a unbranched or branched alkyl having 1-10 C atoms, wherein one or two CH 2 groups by O or S atoms and / or by -CH CH groups and / or 1-7 H atoms by F can be replaced
  • Het is a mono- or dinuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle with 1 to 4 N, O and / or S atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or triple by shark,
  • A OR 2 , N (R 2 ) 2, N0 2, CN, COOR 2, CON (R 2) 2, NR 2 COA, NR 2 S0 2 A, COR 2, S0 2 NR 2, S0 3 H, or S (0) m
  • Hal F, CI, Br or I, n O or l, m is 0, 1 or 2, 5 and their pharmaceutically acceptable salts and solvates.
  • Other preferred factor Xa inhibitors are, for example, the compounds described in the following documents: 10 a) in WO 97/30971, page 4, line 5 to page 13, line 19; b) in EP 0 921 116 A1, page 2, line 1 to line 51; c) in EP 0 540 051 B1, page 2, line 41 to page 3, line 14; d) in EP 0 798 295 A1, page 69, line 10 to page 71, page 53;
  • Bevorzugte 5 Preferred other compounds are selected from the group defibrotides, desirudin or lepirudin.
  • the invention preferably relates to a formulation comprising 5- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] - benzothieno- 20 [2,3-d] - pyrimidin-2-yl] -valeric acid and its physiologically acceptable salts and / or solvates and at least one calcium antagonist.
  • the ethanolamine salt is preferred.
  • Preferred calcium antagonists are selected from the group of selective and non-selective calcium antagonists.
  • Selective calcium antagonists are preferably selected from the group of dihydropyridine derivatives, phenylalkylamine derivatives, benzothiazepine derivatives and other selective calcium antagonists.
  • Dihydropyridine derivatives are preferably selected from the group amiodipine, felodipine, isradipine, nicardipine, nifedipine, nimodipine, ni- soldipine, nitrendipine, lacidipine, nilvadipine, manidipine, bamidipine, 3 c lercanidipine.
  • the phenylalkylamine derivatives are preferably selected from the group verapamil, gallopamil.
  • the benzothiazepine derivatives are preferably diltiazem.
  • the other selective calcium antagonists preferably mean mibefradil.
  • the non-selective calcium antagonists are preferably selected from the group fendiline, bepridil, lidoflazine, perhexiline.
  • the invention preferably relates to a formulation containing 5- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] -benzothieno [2,3-d] pyrimidine -2-yl] -valeric acid and its physiologically harmless salts and / or solvates and at least one prostaglandin or prostaglandin derivative.
  • the ethanolamine salt is preferred.
  • Prostaglandins or prostaglandin derivatives are preferably selected from the group PGE 0 , PGA 1f PGBL PGF ⁇ ⁇ , PGA 2 , PGB 2 , 19-hydroxy-PGA ⁇ , 19-hydroxy-PGB !
  • prostaglandins or prostaglandin derivatives selected from the group alprostadil (PGEi), dinoprost (PGF 2 ), dinoprostone (PGE 2 ), epoprostenol sodium (PGI 2 ; prostacyclin sodium), gemeprost, lloprost, latanoprost, misoprostol, sulprostone, carboprost ⁇ ⁇ Thromethamine, Dinoprost Thromethamine, Lipoprost, Metenoprost, Tiaprost.
  • PGEi or prostacyclin is particularly preferred, and prostacyclin is particularly preferred.
  • the compounds of the formula I and also the starting materials for their preparation are otherwise prepared by methods known per se, as described in the literature (for example in the standard works such as Houben-Weyl, methods of organic chemistry, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) , are described, namely under reaction conditions which are known and suitable for the reactions mentioned. Use can also be made of variants which are known per se and are not mentioned here in detail.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , X and n have the meanings indicated, in particular the preferred meanings indicated.
  • L is a reactive esterified OH group
  • this is preferably alkylsulfonyloxy with 1-6 C atoms (preferably methylsulfonyloxy) or arylsulfonyloxy with 6-10 C atoms (preferably phenyl- or p-tolylsulfonyloxy, furthermore also 2-NaphthaIinsulfonyloxy).
  • the compounds of the formula I can preferably be obtained by reacting compounds of the formula II with compounds of the formula III.
  • the starting materials can also be formed in situ, so that they are not isolated from the reaction mixture, but instead are immediately reacted further to give the compounds of the formula I.
  • the starting compounds of the formula II and III are generally known. If they are not known, they can be produced by methods known per se.
  • Compounds of the formula II can be obtained, for example, by reaction with POCI 3 from compounds which are built up from thiophene derivatives and CN-substituted alkylene carboxylic acid esters (Eur. J. Med. Chem. 23, 453 (1988).
  • the compounds of the formula II are reacted with the compounds of the formula III in the presence or absence of an inert solvent at temperatures between about -20 and about 150 °, preferably between 20 and 100 °.
  • an acid-binding agent for example an alkali or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate or another salt of a weak acid of the alkali or alkaline earth metals, preferably potassium, sodium or calcium, or the addition of an organic base such as triethylamine, Dimethylamine, pyridine or quinoline or an excess of the amine component may be beneficial.
  • an acid-binding agent for example an alkali or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate or another salt of a weak acid of the alkali or alkaline earth metals, preferably potassium, sodium or calcium
  • an organic base such as triethylamine, Dimethylamine, pyridine or quinoline or an excess of the amine component
  • Suitable inert solvents are e.g. Hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane; Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ketones such as acetone or butanone; Amides such as acetamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone
  • radical X into another radical X in a compound of formula I, e.g. by hydrolyzing an ester or a cyano group to a COOH group.
  • Ester groups can e.g. can be saponified with NaOH or KOH in water, water-THF or water-dioxane at temperatures between 0 and 100 °.
  • Carboxylic acids can be converted, for example with thionyl chloride, into the corresponding carboxylic acid chlorides and these into carboxylic acid amides. By splitting off water in a known manner, carbonitriles are obtained from these.
  • An acid of the formula I can be converted with a base into the associated acid addition salt, for example by reacting equivalent amounts of the acid and the base in an inert solvent such as ethanol and then evaporating. Bases that provide physiologically acceptable salts are particularly suitable for this implementation.
  • the acid of formula I can be converted with a base (e.g. sodium or potassium hydroxide or carbonate) into the corresponding metal, in particular alkali metal or alkaline earth metal, or into the corresponding ammonium salt.
  • a base e.g. sodium or potassium hydroxide or carbonate
  • the corresponding metal in particular alkali metal or alkaline earth metal, or into the corresponding ammonium salt.
  • Organic bases which provide physiologically acceptable salts, such as e.g. Ethanolamine.
  • An acid of the formula I can be converted with a base into the associated acid addition salt, for example by reacting equivalent amounts of the acid and the base in an inert solvent such as ethanol and then evaporating.
  • Bases that provide physiologically acceptable salts are particularly suitable for this implementation.
  • the acid of formula I can be converted with a base (e.g. sodium or potassium hydroxide or carbonate) into the corresponding metal, in particular alkali metal or alkaline earth metal, or into the corresponding ammonium salt.
  • a base e.g. sodium or potassium hydroxide or carbonate
  • Organic bases which provide physiologically acceptable salts, such as e.g. Ethanolamine.
  • a base of the formula I can be converted into the associated acid addition salt with an acid, for example by reacting equivalent amounts of the base and the acid in an inert solvent such as ethanol and subsequent evaporation.
  • acids that provide physiologically acceptable salts are suitable for this implementation.
  • inorganic acids can be used, for example sulfuric acid, nitric acid, hydrohalic acids such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, phosphoric acids such as Orthophosphoric acid, sulfamic acid, furthermore organic acids, in particular aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic mono- or polybasic carboxylic, sulfonic or sulfuric acids, for example formic acid, acetic acid, propionic acid, pivalic acid, diethyl acetic acid, malonic acid, succinic acid, pimic acid , Fumaric acid, maleic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, gluconic acid, ascorbic acid, nicotinic acid, isonicotinic acid, methane or ethanesulfonic acid, ethanedisulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-tol
  • the invention furthermore relates to pharmaceutical formulations comprising at least one compound of the formula I and / or one of its physiologically acceptable salts and at least one antithrombotic, a calcium antagonist or at least one prostaglandin or prostaglandin derivative and also comprising one or more carriers and / or auxiliaries.
  • the pharmaceutical preparations are produced in particular by a non-chemical route.
  • the active ingredients are brought into a suitable dosage form together with at least one solid, liquid and / or semi-liquid carrier or auxiliary.
  • Suitable carriers are organic or inorganic substances which are suitable for enteral (for example oral), parenteral or topical application and do not react with the new compounds, for example water, vegetable oils, benzyl alcohols, alkylene glycols, polyethylene glycols, glycerol triacetate, gelatin .
  • Carbohydrates such as lactose or starch, magnesium stearate, talc, petroleum jelly. Tablets, pills, dragees, capsules, powders, granules, syrups, juices or drops are used for oral use, suppositories for rectal use, solutions for parenteral use, preferably oily or aqueous solutions, furthermore suspensions, emulsions or implants for which topical application ointments, creams or Powder.
  • the new compounds can also be lyophilized and the lyophilizates obtained used, for example, for the production of injectables.
  • the specified preparations can be sterilized and / or auxiliaries such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure,
  • Contain buffer substances coloring, flavoring and / or several other active ingredients, e.g. one or more vitamins. They can also be administered as nasal sprays.
  • the substances are generally preferably administered in doses between about 1 and 500 mg, in particular between 5 and 100 mg, per dosage unit.
  • the daily dosage is preferably between about 0.02 and 10 mg / kg body weight.
  • the specific dose for each patient depends on a wide variety of factors, for example on the effectiveness of the particular compound used, on the age, body weight, general health, sex, on the diet, on the time and route of administration, on the rate of excretion and combination of drugs and severity of the respective disease to which the therapy applies. Oral application is preferred.
  • the invention therefore also relates to the use of the pharmaceutical preparations described for the manufacture of a medicament for the treatment of angina, high blood pressure, pulmonary high pressure, congestive heart failure (CHF), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), cor pulmonale, right heart failure, atherosclerosis, conditions decreased patency of the cardiovascular system, peripheral vascular diseases, stroke, bronchitis, allergic asthma, chronic asthma, allergic rhinitis, glaucoma, irritable bowel syndrome, tumors, renal insufficiency, cirrhosis of the liver and for the treatment of female sexual disorders.
  • CHF congestive heart failure
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • cor pulmonale right heart failure
  • atherosclerosis conditions decreased patency of the cardiovascular system
  • peripheral vascular diseases stroke, bronchitis, allergic asthma, chronic asthma, allergic rhinitis, glaucoma, irritable bowel syndrome, tumors, renal insufficiency, cirrhosis of
  • the invention relates in particular to the use of the formulations according to the invention for the production of a medicament for the treatment of pulmonary high pressure, congestive heart failure (CHF), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), cor pulmonary and / or right heart failure.
  • CHF congestive heart failure
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • cor pulmonary and / or right heart failure The components of the new pharmaceutical preparation are preferably administered in combination. However, they can also be administered individually at the same time or in succession.
  • the invention also relates to a set (kit) consisting of separate packs of
  • the set contains suitable containers such as boxes or boxes, individual bottles, bags or ampoules.
  • the set can e.g. contain separate ampoules, each containing an effective amount of 5- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] -benzothieno- [2,3-d ] - pyrimidin-2-yl] -valeric acid, ethanolamine salt and the antithrombotic, dissolved or in lyophilized form.
  • the invention also relates to a set (kit) consisting of separate packs of
  • the set contains suitable containers such as boxes or boxes, individual bottles, bags or ampoules.
  • the set can contain, for example, separate ampoules, each containing an effective amount of 5- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] -benzothieno- [2 , 3-d] - pyrimidin-2-yl] valeric acid, ethanolamine salt and the calcium antagonist dissolved or in lyophilized form.
  • the invention also relates to a set (kit) consisting of separate packs of
  • the set contains suitable containers, such as boxes or boxes, individual bottles, bags or ampoules.
  • the set can e.g. contain separate ampoules, each containing an effective amount of 5- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] -benzothieno- [2,3-d ] - pyrimidin-2-yl] -valeric acid, ethanolamine salt and the prostaglandin or prostaglandin derivative dissolved or in lyophilized form.
  • the invention further relates to the use of 5- [4- (3-chloro-4-methoxy-benzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro- [1] -benzothieno- [2,3-d] pyrimidine -2-yl] -valeric acid, ethanolamine salt for the manufacture of a medicament for the treatment of pulmonary high pressure, congestive heart failure (CHF), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), cor pulmonary and / or right heart failure.
  • CHF congestive heart failure
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • the invention further relates to the use of a pharmaceutical preparation comprising at least one phosphodiesterase V inhibitor and at least one prostaglandin or a prostaglandin derivative for the manufacture of a medicament for the oral treatment of pulmonary high pressure, congestive heart failure (CHF), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), Cor pulmonary and / or right heart failure.
  • a pharmaceutical preparation comprising at least one phosphodiesterase V inhibitor and at least one prostaglandin or a prostaglandin derivative for the manufacture of a medicament for the oral treatment of pulmonary high pressure, congestive heart failure (CHF), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), Cor pulmonary and / or right heart failure.
  • CHF congestive heart failure
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • customary work-up means: if necessary, water is added, if necessary, depending on the constitution of the end product, the pH is adjusted to between 2 and 10, extracted with ethyl acetate or dichloromethane, separated, dried organic phase over Sodium sulfate, evaporates and purifies by chromatography on silica gel and / or by crystallization.
  • Mass spectrometry (MS): El (electron impact ionization) M + FAB (Fast Atom Bombardment) (M + H) +
  • Example A Injection glasses
  • a solution of 100 g of an active ingredient of formula 1, 100 g of the antithrombotic and 5 g of disodium hydrogenphosphate is adjusted to pH 6.5 in 3 l of double-distilled water with 2N hydrochloric acid, sterile filtered, filled into injection glasses, lyophilized and sterile under sterile conditions locked. Each injection jar contains 5 mg of each active ingredient.
  • a mixture of 20 g of an active ingredient of the formula I, of 20 g of an antithrombotic with 100 g of soy lecithin and 1400 g of cocoa butter is melted, poured into molds and allowed to cool.
  • Each suppository contains 20 mg of each active ingredient.
  • a solution is prepared from 1 g of an active ingredient of the formula 1, 1 g of an antithrombotic, 9.38 g of NaH 2 P0 4 • 2 H 2 0, 28.48 g of Na 2 HP0 4 • 12 H 2 0 and 0.1 g Benzalkonium chloride in 940 ml of double distilled water. It is adjusted to pH 6.8, made up to 1 I and sterilized by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.
  • Example D ointment
  • 500 mg of an active ingredient of the formula I, 500 mg of an anthrombotic agent are mixed with 99.5 g of petroleum jelly under aseptic conditions.
  • a mixture of 1 kg of active ingredient of formula 1, 1 kg of an antithrombotic, 4 kg of lactose, 1, 2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium Sium stearate is compressed into tablets in the usual way, such that each tablet contains 10 mg of each active ingredient.
  • Example F coated tablets
  • Example E tablets are pressed, which are then coated in a conventional manner with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and colorant.
  • Example G capsules
  • a solution of 1 kg of active ingredient of the formula I and 1 kg of an antithrombotic in 60 l of double-distilled water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each ampoule contains 10 mg of each active ingredient.
  • I isotonic NaCI solution fills the solution into commercially available spray vessels with a pump mechanism.
  • the solution can be sprayed into the mouth or nose.
  • One spray (approximately 0.1 ml) corresponds to a dose of approximately 0.14 mg of each active ingredient.
  • Example A ' Injection glasses
  • a solution of 100 g of an active ingredient of formula 1, 100 g of the calcium antagonist and 5 g of disodium hydrogen phosphate is adjusted to pH 6.5 in 3 l of double-distilled water with 2 N hydrochloric acid, sterile filtered, filled into injection glasses, ly under sterile conditions - ophilized and sealed sterile. Each injection jar contains 5 mg of each active ingredient.
  • a mixture of 20 g of an active ingredient of the formula I, 20 g of a calcium antagonist with 100 g of soy lecithin and 1400 g of cocoa butter is melted, poured into molds and allowed to cool.
  • Each suppository contains 20 mg of each active ingredient.
  • a solution is prepared from 1 g of an active ingredient of the formula 1, 1 g of a calcium antagonist, 9.38 g of NaH 2 P0 4 • 2 H 2 0, 28.48 g of Na 2 HP0 4 • 12 H 2 0 and 0, 1 g benzalkonium chloride in 940 ml double distilled
  • 500 mg of an active ingredient of the formula I, 500 mg of a calcium antagonist are mixed with 99.5 g of petroleum jelly under aseptic conditions.
  • a mixture of 1 kg of active ingredient of formula I, 1 kg of a calcium antagonist, 4 kg of lactose, 1, 2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate is compressed into tablets in the usual way, such that each Tablet contains 10 mg of each active ingredient.
  • Example F ' coated tablets
  • Example E tablets are pressed, which are then coated in a conventional manner with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and colorant.
  • Example G ' capsules
  • each capsule contains 20 mg of each active ingredient.
  • Example H ' ampoules
  • a solution of 1 kg of active ingredient of the formula I and 1 kg of a calcium antagonist in 60 l of double-distilled water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each ampoule contains 10 mg of each active ingredient.
  • 14 g of active ingredient of the formula I and 14 g of a calcium antagonist are dissolved in 10 I of isotonic NaCI solution and the solution is filled into commercially available spray vessels with a pump mechanism.
  • the solution can be sprayed into the mouth or nose.
  • One spray (approximately 0.1 ml) corresponds to a dose of approximately 0.14 mg of each active ingredient.
  • Prostaglandins or prostaglandin derivatives and 5 g of disodium hydrogen phosphate are adjusted to pH 6.5 in 3 l of double-distilled water with 2N hydrochloric acid, sterile filtered, filled into injection glasses, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each injection jar contains 5 mg of each active ingredient.
  • a solution is prepared from 1 g of an active ingredient of the formula 1, 1 g of a prostaglandin or prostaglandin derivative, 9.38 g of NaH 2 P0 4 • 2 H 2 0, 28.48 g of Na 2 HP0 4 • 12 H 2 0 and 0, 1 g benzalkonium chloride in 940 ml double distilled water. It is adjusted to pH 6.8, made up to 1 I and sterilized by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.
  • Prostaglandins or prostaglandin derivatives with 99.5 g petroleum jelly under aseptic conditions Prostaglandins or prostaglandin derivatives with 99.5 g petroleum jelly under aseptic conditions.
  • a mixture of 1 kg of active ingredient of formula 1, 1 kg of a prostaglandin or prostaglandin derivative, 4 kg of lactose, 1, 2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate is compressed into tablets in a conventional manner, such that each tablet contains 10 mg of each active ingredient.
  • Example E tablets are pressed, which are then coated in a conventional manner with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and colorant.
  • a solution of 1 kg of active ingredient of the formula I and 1 kg of a prostaglandin or prostaglandin derivative in 60 l of double-distilled water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed under sterile conditions. Each ampoule contains 10 mg of each active ingredient.
  • 14 g of active ingredient of the formula I and 14 g of a prostaglandin or prostaglandin derivative are dissolved in 10 I of isotonic NaCI solution and the solution is filled into commercially available spray vessels with a pump mechanism.
  • the solution can be sprayed into the mouth or nose.
  • One spray (approximately 0.1 ml) corresponds to a dose of approximately 0.14 mg of each active ingredient.

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Abstract

Pharmazeutische Zubereitung enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel (I) worin R?1, R2, R3, R4¿, n und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und a) mindestens ein Antithromboticum oder b) mindestens einen Calcium-Antagonisten oder c) mindestens ein Prostaglandin oder Prostaglandinderivat zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angina, Bluthochdruck, pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), Cor pulmonale, Rechtsherzinsuffizienz, Atherosklerose, Bedingungen verminderter Durchgängigkeit der Herzgefäße, peripheren vaskulären Krankheiten, Schlaganfall, Bronchitis, allergischem Asthma, chronischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glaucom, Irritable Bowel Syndrome, Tumoren, Niereninsuffizienz, Leberzirrhose und zur Behandlung weiblicher Sexualstörungen.

Description

Pharmazeutische Formulierung enthaltend
Thienopyrimidine und Antithrombotica,
Calcium-Antagonisten, Prostaglandine oder Prostaglandinderivate
Die Erfindung betrifft pharmazeutische Formulierungen enthaltend mindestens einen Phosphodiesterase V-Hemmer und/oder dessen physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens ein Antithromboticum.
Die Erfindung betrifft insbesondere solche pharmazeutische Formulierungen enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I
Figure imgf000003_0001
worin R\ R2 jeweils unabhängig voneinander H, A oder Hai, wobei einer der Reste R1 oder R2 immer ≠ H ist,
R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hai, R3 und R4 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen,
-O-CH2-CH2-, -0-CHz-O- oder
-O-CH2-CH2-O-,
X einfach durch R7 substituiertes R5 oder R6,
R£ lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1 -10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch -CH=CH-Gruppen ersetzt sein können, oder
Figure imgf000003_0002
R6 Cycloalkylalkylen mit 6-12 C-Atomen,
R7 COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2 oder CN,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Hai F, CI, Br oder I, m 1 oder 2 und n 0, 1 , 2 oder 3 bedeuten, und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und 0 a) mindestens ein Antithromboticum oder b) mindestens einen Calcium-Antagonisten oder c) mindestens ein Prostaglandin oder Prostaglandinderivat.
5 Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung der Formulierung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angina, Bluthochdruck, pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), Cor pulmonale, Rechtsherzinsuffizienz, Atherosklerose, Bedingungen verminderter Durchgängigkeit der 0 Herzgefäße, peripheren vaskulären Krankheiten, Schlaganfall, Bronchitis, allergischem Asthma, chronischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glau- com, Irritable Bowel Syndrome, Tumoren, Niereninsuffizienz, Leberzirrhose und zur Behandlung weiblicher Sexualstörungen.
5 Pharmazeutische Formulierungen bestehend aus anderen Phosphodiesterase V (PDE V)-Hemmern zusammen mit einem zweiten Wirkstoff sind in der WO 00/15639 beschrieben.
Die Verbindungen der Formel I sind beschrieben in WO 99/28325. Q Pyrimidinderivate sind beispielsweise aus der EP 201 188 oder der WO 93/06104 bekannt.
Die Verwendung anderer PDE V-Hemmer ist beschrieben z.B. in der WO 94/28902.
c Pharmazeutische Formulierungen bestehend aus anderen Phosphodi- esterase V (PDE V)-Hemmern zusammen mit Calcium-Antagonisten (= Calciumkanalblocker) sind in der WO 00/15639 beschrieben.
Pharmazeutische Formulierungen bestehend aus anderen Phosphodi- esterase V (PDE V)-Hemmern zusammen mit einem Prostaglandin oder
Prostaglandinderivat sind in der WO 00/15639 und WO 0015228 beschrieben.
Die Verwendung von (anderen) Phosphodiesterase IV oder V Hemmern in Kombination mit einem Prostaglandin oder Prostaglandinderivat zur lokalen Behandlung von erektiler Dysfunktion ist in der WO 9921558 beschrieben.
R.T. Schermuly et al. beschreiben im American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 160, 1500-6 (1999), die therapeutische Möglichkeit Prostaglandin I2 (PGI2) in Aerosolform mit systemischen PDE Inhibitoren, vorzugsweise dual-selektiven PDE lll/IV Inhibitoren, in niedriger Dosierung bei akutem und chronischen pulmonalem Hochdruck zu verwenden.
In Pneumologie (54, Suppl. 1 , S42, 2000) wird von R. Schermuly et al. der Einfluß der PDE V-Inhibierung auf die durch Prostacyclin induzierte Vaso- relaxation bei experimenteller pulmonaler Hypertonie beschrieben.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Arzneimittel in Form von pharmazeutischen Zubereitungen zur Verfügung zu stellen, die bessere Eigenschaften besitzen als bekannte, für die gleichen Zwecke verwendbare Arzneimittel.
Diese Aufgabe wurde durch das Auffinden der neuen Zubereitung gelöst.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze zeigen bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Insbesondere zeigen sie eine spezifische Inhibierung der cGMP-Phospho- diesterase (PDE V). Chinazoline mit cGMP-Phosphodiesterase hemmender Aktivität sind z.B. in J. Med. Chem. 36, 3765 (1993) und ibid. 37, 2106 (1994) beschrieben.
Die biologische Aktivität der Verbindungen der Formel I kann nach Metho- den bestimmt werden, wie sie z.B in der WO 93/06104 beschrieben sind.
Die Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen für cGMP- und cAMP- Phosphodiesterase wird durch die Ermittlung ihrer IC5o-Werte (Konzentration des Inhibitors, die benötigt wird, um eine 50 %ige Inhibierung der Enzymaktivität zu erreichen) bestimmt. Zur Durchführung der Bestimmungen können nach bekannten Methoden isolierte Enzyme verwendet werden (z.B. W.J. Thompson et al., Biochem. 1971 , 10, 311 ). Zur Durchführung der Versuche kann eine modifizierte "batch"-Methode von W.J. Thompson und M.M. Appleman (Biochem. 1979, 18, 5228) angewendet werden.
Die Verbindungen eignen sich daher zur Behandlung von Erkrankungen des Herz-Kreislaufsystems, insbesondere der Herzinsuffizienz und zur Behandlung und/oder Therapie von Potenzstörungen (erektile Dysfunktion).
Die Verwendung von substituierten Pyrazolopyrimidinonen zur Behandlung von Impotenz ist z.B. in der WO 94/28902 beschrieben.
Die Verbindungen sind wirksam als Inhibitoren der Phenylephrin-induzier- ten Kontraktionen in Corpus cavernosum-Präparationen von Hasen. Diese biologische Wirkung kann z.B. nach der Methode nachgewiesen werden, die von F. Holmquist et al. in J. Ural., 150, 1310-1315 (1993) beschrieben wird.
Die Inhibierung der Kontraktion, zeigt die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Therapie und/oder Behandlung von Potenzstö- rungen.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierungen insbesondere zur Behandlung von pulmonalem Hochdruck kann nachgewiesen werden, wie von E. Braunwald beschrieben in Heart Disea- se 5th edition, WB Saunders Company, 1997, chapter 6: Cardiac catheteri- zation 177-200. Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden. Ferner können sie als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Arzneimittelwirkstoffe einge- setzt werden.
Die Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie deren Salze werden durch ein Verfahren hergestellt, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der Formel II
Figure imgf000007_0001
worin
R1, R2 und X die angegebenen Bedeutungen haben, und L CI, Br, OH, SCH3 oder eine reaktionsfähige veresterte OH- Gruppe bedeutet,
mit einer Verbindung der Formel III
Figure imgf000007_0002
worin
R3, R4 und n die angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt,
oder b) in einer Verbindung der Formel I einen Rest X in einen anderen
Rest X umwandelt, indem man z.B. eine Estergruppe zu einer COOH- Gruppe hydrolysiert oder eine COOH-Gruppe in ein Amid oder in eine Cy- angruppe umwandelt 5 und/oder daß man eine Verbindung der Formel I in eines ihrer Salze ü- berführt.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung aller optisch aktiven 10 Formen (Stereoisomeren), der Enantiomeren, der Racemate, der Diaste- reomeren sowie der Hydrate und Solvate der Verbindungen.
Unter Solvaten der Verbindungen der Formel I werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen der Formel I ver- 15 standen, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate.
Vor- und nachstehend haben die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X, L und n die bei den Formeln I, II und III angegebenen Bedeutungen, sofern nicht
20 ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
A bedeutet Alkyl mit 1-6 C-Atomen.
In den vorstehenden Formeln ist Alkyl vorzugsweise unverzweigt und hat 25 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atome und bedeutet vorzugsweise Methyl, Ethyl oder Propyl, weiterhin bevorzugt Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.- Butyl, aber auch n-Pentyl, Neopentyl, Isopentyl oder Hexyl.
X bedeutet einen einfach durch R7 substituierten R5 oder R6-Rest.
30
R bedeutet einen linearen oder verzweigten Alkylenrest mit 1-10, vorzugsweise 1-8 C-Atomen, wobei der Alkylenrest vorzugsweise z.B. Methylen, Ethylen, Propylen, Isopropylen, Butylen, Isobutylen, sek.-Butylen, Pentylen, 1-, 2- oder 3-Methylbutylen, 1 ,1- , 1 ,2- oder 2,2-Dimethyl- „,. propylen, 1-Ethylpropylen, Hexylen, 1- , 2- , 3- oder 4-Methylpentylen, 1 ,1- , 1 ,2- , 1 ,3- , 2,2- , 2,3- oder 3,3-Dimethylbutylen, 1- oder 2-Ethylbutylen, 1-Ethyl-1-methylpropylen, 1-Ethyl-2-methylpropylen, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2-Tri- methyl propylen, lineares oder verzweigtes Heptylen, Octylen, Nonylen o- der Decylen bedeutet.
R5 bedeutet ferner z.B. But-2-en-ylen oder Hex-3-en-ylen.
R6 bedeutet Cycloalkylalkylen mit 6-12 C-Atomen, vorzugsweise z.B. Cycclopentylmethylen, Cyclohexylmethylen, Cyclohexylethylen, Cyclohe- xylpropylen oder Cyclohexylbutylen.
Von den Resten R1 und R2 steht einer vorzugsweise für H, während der andere bevorzugt Propyl oder Butyl, besonders bevorzugt aber Ethyl oder Methyl bedeutet. Ferner bedeuten R1 und R2 auch zusammen bevorzugt Propylen, Butylen oder Pentylen.
Hai bedeutet vorzugsweise F, CI oder Br, aber auch I.
Die Reste R3 und R4 können gleich oder verschieden sein und stehen vorzugsweise in der 3- oder 4-Position des Phenylrings. Sie bedeuten beispielsweise jeweils unabhängig voneinander H, OH, Alkyl, F, CI, Br oder I oder zusammen Alkylen, wie z.B. Propylen, Butylen oder Pentylen, ferner
Ethylenoxy, Methylendioxy oder Ethylendioxy. Bevorzugt stehen sie auch jeweils für Alkoxy, wie z.B. für Methoxy, Ethoxy oder Propoxy.
Der Rest R7 bedeutet vorzugsweise z.B. COOH, COOCH3, COOC2H5> CONH2, CON(CH3)2, CONHCH3 oder CN.
Für die gesamte Erfindung gilt, daß sämtliche Reste, die mehrfach auftreten, gleich oder verschieden sein können, d.h. unabhängig voneinander sind.
Unter den Begriff Antithrombotica fallen auch sogenannte Antikoagulantien und Blutplättchenaggregationshemmer (Thrombozytenaggregationshem- mer).
Gegenstand der Erfindung sind insbesondere solche pharmazeutischen Formulierungen enthaltend ein Antithromboticum, einen Calcium- Antagonisten oder ein Prostaglandin oder Prostaglandinderivat und mindestens eine Verbindung der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln la bis le ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in la X durch COOH oder COOA substituiertes R5 oder R6 bedeuten;
in Ib R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A oder Hai, wobei mindestens einer der Reste R1 oder R2 immer ≠ H ist, R3 und R4 zusammen Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -0-CH2-CH2-,
-O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O, X durch COOH oder COOA, substituiertes R5 oder R6 bedeuten;
in Ic R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A oder Hai, wobei mindestens einer der Reste R1 oder R2 immer ≠ H ist, R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H, A, OA oder Hai,
R3 und R4 zusammen Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -0-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O,
X durch COOH oder COOA substituiertes R5 oder R6, n 1 oder 2 bedeuten;
in Id R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A oder Hai, wobei einer der Reste R1 oder R2 immer ≠ H ist,
R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen,
R3, , R4 jeweils unabhängig voneinander H, A, OA oder
Hai, R R°3 uunndd RR4 zusammen auch -O-CH2-0-,
X einfach durch R7 substituiertes R5, Rü lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1-10 C-Atomen, oder
-CeH -CH2-,
R7 COOH oder COOA,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Hai F, CI, Br oder I, m 1 und n 1 oder 2 bedeuten; 0 . in le R , R jeweils unabhängig voneinander H, A oder Hai, wobei einer der Reste R1 oder R2 immer ≠ H ist,
R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen,
R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder
Hai, 0 R3 und R4 zusammen auch -O-CH2-O-,
X einfach durch R7 substituiertes R5,
R5 lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1-10 C-Atomen, oder 0 -C6H4-CH2-,
R7 COOH oder COOA,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Hai F. CI, Br oder l, m 1 und 5 n 1 oder 2 bedeuten.
Gegenstand der Erfindung ist vorzugsweise eine Formulierung enthaltend 5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno- [2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-valeriansäure sowie dessen physiologisch unbe- ^ denklichen Salze und/oder Solvate und ein Antithromboticum. Bevorzugt ist neben der freien Säure das Ethanolaminsalz.
Bevorzugte Antithrombotica sind Vitamin K Antagonisten, Heparinverbin- dungen, Thrombozytenaggregationshemmer, Enzyme, Faktor Xa Inhibito- 5 ren, Faktor Vlla Inhibitoren und andere antithrombotische Agenzien. Bevorzugte Vitamin K Antagonisten sind ausgewählt aus der Gruppe Dicoumarol, Phenindione, Warfarin, Phenprocoumon, Acenocoumarol, E- thyl-biscoumacetat, Clorindione, Diphenadione, Tioclomarol.
Bevorzugte Heparinverbindungen sind ausgewählt aus der Gruppe Hepa- rin, Antithrombin III, Dalteparin, Enoxaparin, Nadroparin, Parnaparin, Revi- parin, Danaparoid, Tinzaparin, Sulodexide.
Bevorzugte Thrombozytenaggregationshemmer sind ausgewählt aus der Gruppe Ditazole, Cloricromen, Picotamide, Clopidogrel, Ticlopidine,
Acetylsalicylsäure, Dipyridamole, Calcium carbassalat, Epoprostenol, In- dobufen, lloprost, Abciximab, Tirofiban, Aloxiprin, Intrifiban.
Bevorzugte Enzyme sind ausgewählt aus der Gruppe Streptokinase, Al- teplase, Anistreplase, Urokinase, Fibrinolysin, Brinase, Reteplase, Sa- ruplase.
Bevorzugte Antithrombotica sind weiterhin die Blutplättchen-Glycoprotein- Rezeptor (llb/llla)-Antagonisten, die die Blutplättchenaggregation inhibieren.
Bevorzugte Verbindungen sind z.B. beschrieben in EP 0 623 615 B1 auf Seite 2 oder in der EP 0 741 133 A2 Seite 2, Zeile 2 bis Seite 4 Zeile 56.
Bevorzugte Faktor Xa- und Vlla-Inhibitoren sind z.B. a) die in WO 9916751 beschriebenen Verbindungen der Formel
Figure imgf000012_0001
worin
R1 -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch -COA, -CO-[C(R6)2]n-Ar, -COOA, -OH oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
Figure imgf000013_0001
R ,2 H, A, ORD, N(R°)2) NO2, CN, Hai, NHCOA, NHCOAr,
NHSO2A, NHSO2Ar, COOR6, CON(R6)2,
CONHAr, COR6, COAr, S(O)nA oder S(O)nAr, R3 A, Cycloalkyl, -[C(R6)2]nAr, -[C(R6)2]n-O-Ar, -[C(R6)2]nHet oder -C(R6)2=C(R6)2-Ar, R6 H, A oder Benzyl,
X fehlt, -CO-, -C(R6)2-, -C(R6)2-C(R6)2-, -C(R6)2-CO-,
-C(R6)2-C(R6)2-CO-, -C(R6)=C(R6)-CO-, NR6CO-,
-N{[C(R6)2]n-COOR6}-CO- oder -C(COOR6)R6-C(R6)2-CO-,
Y -C(R6)2-> -SO2-, -CO-, -COO- oder -CONR6-,
A Alkyl mit 1-20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-
Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR6=CR6-
Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A,
Ar', OR6, N(R6)2, NO2l CN, Hai, NHCOA, NHCOAr',
NHSO2A, NHSO2Ar\ COOR6, CON(R6)2, CONHAr', COR6, COAr', S(0)nA oder S(O)nAr substituiertes Phe- nyl oder Naphthyl, Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A,
OR6, N(R6)2, NO2, CN, Hai, NHCOA, COOR6, CON(R6)2, COR6, oder S(O)nA substituiertes Phenyl oder
Naphthyl, Het ein- oder zweikerniges unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch Hai, A, Ar', COOR6, CN, N(R6)2> NO2, Ar-CONH-CH2 und/oder Carbonylsauerstoff substituiertes gesättigtes oder ungesättigtes heterocyclisches Ringsystem, welches eines, zwei, drei oder vier gleiche oder verschiedene Heteroatome wie Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält,
Hai F, CI, Br oder l, n 0, 1 oder 2 bedeuten, sowie deren Salze,
die in WO 9931092 beschriebenen Verbindungen der Formel I
Figure imgf000014_0001
worin R1 -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch -COA, -CO-[C(R5)2]m-Ar, -COOA, -OH oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
Figure imgf000014_0002
R^ H, A, OR5, N(R5)2) NO2, CN, Hai, NR5COA, NHCOAr, NHSO2A, NHSO2Ar, COOR5, CON(R5)2, CONHAr, COR5, COAr, S(O)nA oder S(0)nAr,
Rύ R5 oder -[C(R5)2]m-COOR5, R3 und X zusammen auch -CO-N- unter Ausbildung eines 5-
Rings, wobei R3 -C=O und X N bedeutet, R4 A, Cycloalkyl, -[C(R5)2]mAr, -[C(R5)2]mHet oder
-CR5=CR5-Ar, R5 H, A oder Benzyl,
X O, NR5 oder CH2,
Y O, NR5, N[C(R5)2]m-Ar, N[C(R5)2]m-Het,
N[C(R5)2]m-COOR5, — N N— ,
Figure imgf000015_0001
N[C(R5)2]m-CON(R5)2, N[C(R5)2]m-CONR5Ar oder N[C(R5)2]m-CONAr2,
W eine Bindung, -SO2-, -CO-, -COO- oder -CONR5-,
A Alkyl mit 1-20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-
Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR5=CR5- Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R1, A, Ar', OR5, N(R5)2, NO2, CN, Hai, NHCOA, NHCOAr',
NHSO≥A, NHSO2Ar\ COOR5, CON(R5)2) CONHAr', COR5, COAr', S(0)nA oder S(O)nAr substituiertes Phenyl oder Naphthyl, Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R1,
A, OR5, N(R5)2, N02, CN, Hai, NHCOA, COOR5, CON(R5)2, COR5, oder S(O)nA substituiertes Phenyl o- der Naphthyl,
Het ein- oder zweikerniges unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch Hai, A, Ar', OR5, COOR5, CN, N(R5)2l N02, NHCOA, NHCOAr' und/oder Carbonylsauerstoff substituiertes gesättigtes oder ungesättigtes heterocyc- lisches Ringsystem, welches eines, zwei, drei oder vier gleiche oder verschiedene Heteroatome wie Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält,
Hai F, CI, Br oder l, m 0, 1, 2, 3 oder 4, n 0, 1 oder 2 bedeuten, sowie deren Salze,
die in WO 9957096 beschriebenen Verbindungen der Formel
Figure imgf000016_0001
worin
R1, R4 jeweils unabhängig voneinander -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch -COA, -CO-[C(R6)2]n-Ar, -COOA, -OH oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann, NH-C(=NH)-NH2, -CO-N=C(NH2)2,
Figure imgf000016_0002
R2, R3, R5 jeweils unabhängig voneinander H, A, OR6, N(R6)2,
N02, CN, Hai, NHCOA, NHCOAr, NHS02A, NHS02Ar, COOR6, C0N(R6)2, CONHAr, COR6, COAr, S(0)nA, S(0)nAr, -0-[C(R6)2]m-COOR6, -[C(R6)2]p-COOR6, 5 -0-[C(R6)2]m-CON(R6)2, -[C(R6)2]p-CON(R6)2,
-0-[C(R6)2]m-CONHAr oder -[C(R6)2]p-CONHAr, X -[C(R6)2]n-, -CR6=CR6-, -[C(R6)2jn-0-, -0-[C(R6)2]n-,
-COO-, -OOC-, -CONR6- oder -NR6CO-, 10 R6 H, A oder Benzyl,
A Alkyl mit 1-20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-
Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CR6=CR6- Gruppen und/oder 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein ^ c können,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A,
Ar', OR6, OAr', N(R6)2, N02, CN, Hai, NHCOA, NHCOAr', NHS02A, NHS02Ar', COOR6, CON(R6)2, CONHAr',
COR6, COAr', S(0)nA oder S(0)nAr' substituiertes Phe¬
20 nyl oder Naphthyl,
Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A,
OR6, N(R6)2, N02, CN, Hai, NHCOA, COOR6, CON(R6)2, COR6 oder S(0)nA substituiertes Phenyl oder Naphthyl, 25 Hai F, CI, Br oder I, n 0, 1 oder 2, m 1 oder 2, p 1 oder 2
30 bedeuten, sowie deren Salze,
d) die in WO 0012479 beschriebenen Verbindungen der Formel I
35
Figure imgf000018_0001
worin R, R1 jeweils unabhängig voneinander H, A, -(CH2)m-R , -(CH2)m-OA oder -(CH2)m-Ar,
Figure imgf000018_0002
RJ Ar,
R4 CN, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2 oder
C(=NH)-NH2,
Rü unsubstituiertes oder einfach durch -COA, -COOA, -OH oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiertes -C(=NH)-NH2, -NH-C(=NH)-NH2 oder
-C(=0)-N=C(NH2)2,
Figure imgf000018_0003
Rö H, A oder NH2, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, Cycloalkyl mit 3-6 C-Atomen, OH, OA, Hai, CN, N02, CF3, NH2, NHA, NA2) Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Benzyloxy, S02NH2, S02NHA, S02NA2, -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NHA, -(CH2)n-NA2, -0-(CH2)n-NH2, -0-(CH2)n-NHA, -0-(CH2)π-NA2, -0-(CH2)m-0- oder R5 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, A Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
X fehlt, Alkylen mit 1-4 C-Atomen oder Carbonyl,
Y fehlt, NH, 0 oder S,
Hai F, CI, Br oder I, m 0, 1 oder 2, n 0, 1 , 2 oder 3 bedeuten, sowie deren Salze,
die in WO 0020416 beschriebenen Verbindungen der Formel
R2
Figure imgf000019_0001
worin
R H, unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-
Atomen oder Cycloalkyl mit 3-6 C-Atomen,
R1 Ar, R2 Ar',
R3 H, R, R4, Hai, CN, COOH, COOA oder CONH2,
Ar, Ar' jeweils unabhängig voneinander unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R, OH, Hai, CN, NO2, CF3, NH2, NHR, NR2, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Ben- zyloxy, S02NH2, S02NHR, S02NR2, -CONHR, -CONR2,
-(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NHR, -(CH2)n-NR2, -0-(CH2)n-NH2,
-0-(CH2)n-NHR, -0-(CH2)n-NR2, R4 oder zusammen durch -0-(CH2)m-0- substituiertes Phenyl, Naphthyl oder
Biphenyl, R4 unsubstituiertes oder einfach durch -COR, -COOR, -OH oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiertes -C(=NH)-NH2 oder -NH-C(=NH)-NH2) - C(=0)-N=C(NH2)2,
Figure imgf000020_0001
A Alkyl mit 1-4 C-Atomen,
Hai F, CI, Br oder l, m 1 oder 2, n 0, 1 , 2 oder 3,
P 0 oder 1 bedeuten, sowie deren Salze,
die in WO 0040583 beschriebenen Verbindungen der Formel I
Figure imgf000020_0002
worin
R H oder unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 -6 C-
Atomen oder Cycloalkyl mit 3-6 C-Atomen, R1 Ar,
R2 Ar',
R3 H, R, R4, Hai, CN, COOH, COOA oder CONH2,
Ar, Ar' jeweils unabhängig voneinander unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R, OH, Hai, CN, N02, CF3, NH2, NHR, NR2, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Ben- zyloxy, S02NH2, S02NHR, S02NR2, -CONHR, -CONR2, -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NHR, -(CH2)n-NR2) -0-(CH2)n-NH2, -0-(CH2)n-NHR, -0-(CH2)n-NR2, R4 oder zusammen durch -0-(CH2)m-0- substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, oder durch NH2 substituiertes Isochinolinyl, R4 unsubstituiertes oder einfach durch -COR, -COOR, -OH oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiertes -C(=NH)-NH2 oder
-NH-C(=NH)-NH2, -C(=0)-N=C(NH2)2,
Figure imgf000021_0001
A Alkyl mit 1-4 C-Atomen,
Hai F, CI, Br oder l, m 1 oder 2, n 0 oder 1 bedeuten, sowie deren Salze und Solvate,
die in WO 0051989 beschriebenen Verbindungen der Formel I
Figure imgf000021_0002
worin
R\ R2 jeweils unabhängig \
Cycloalkyl-[C(R7R7 )]n- oder Ar-[C(R7R7')]n-, R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H, Ar, Het, R5, wobei mindestens einer der beiden Reste R5 bedeutet,
R5 durch -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch -COA,
Ar-[C(R7R7')]n-CO-, COOA, OH oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann, -NH-C(=NH)-NH2, -CO-N=C(NH2)2,
Figure imgf000022_0001
substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, die ge- 15 gebenenfalls zusätzlich ein- oder zweifach durch A, Ar',
Het, OR6, NR6R6', N02, CN, Hai, NR6COA, NR6COAr', NR6S02A, NR6S02Ar', COOR6, CO-NR6R6', COR7, COAr', S02NR6R6', S(0)nAr' oder S(0)nA substituiert sein 2Q können,
R6, R6 jeweils unabhängig voneinander H, A, CR7R7-Ar' oder
CR7R7'-Het, R7, R7 jeweils unabhängig voneinander H oder A,
X, Y jeweils unabhängig voneinander (CR7R7 )n,
25
A Alkyl mit 1-20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-
Gruppen durch O- oder S-Atome und/oder durch
-CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
30 Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A,
Ar', Het, OR6, NR6R6', N02, CN, Hai, NR6COA, NR6COAr', NR6S02A, NR6S02Ar\ COOR6, CO-NR6R6', CON6Ar', COR7, COAr', S02NR6R6', S(0)nAr' oder
„ S(0)nA substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A,
OR7, NR7R7', N02, CN, Hai, NR7COA, NR7S02A, COOR7, CO-NR7R7', COR7, S02NR7R7' oder S(0)nA substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OR7, NR7R7', N02, CN, Hai, NR7COA, NR7S02A, COOR7, CO-NR7R7', COR7,
S02NR7R7', S(0)nA und/oder Carbonylsauerstoff substituiert sein kann,
Hai F, CI, Br oder I, n 0, 1 oder 2 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate,
Verbindungen der Formel
Figure imgf000023_0001
worin
R -CO-N=C(NH2)2, -NH-C(=NH)-NH2 oder -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch OH, -OCOOA, -OCOO(CH2)nNAA', -COO(CH2)nNAA', -OCOO(CH2)m-Het, -COO(CH2)m-Het,
-CO-CAA'-R3, -COO-CAA'-R3, COOA, COSA, COOAr, COOAr' oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
Figure imgf000024_0001
R1 unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-
20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome ersetzt sein können, Ar, Ar' oder X,
R2 einfach durch S(0)pA, S(0)pNHA, CF3, COOA,
CH2NHA, CN oder OA substituiertes Phenyl,
R3 -C(Hal)3, -0(C=0)A oder
Figure imgf000024_0002
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A,
OA, NAA', N02, CF3, CN, Hai, NHCOA, COOA, CONAA', S(0)pA, S(0)pNAA" substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
Ar' -(CH2)n-Ar,
A, A' jeweils unabhängig voneinander H, unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-20 C-Atomen,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der un- substituiert oder durch A substituiert sein kann,
X -(CH2)n-Y,
Figure imgf000024_0003
Hai F, CI, Br oder I, m 0 oder 1 , n 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6, p 0, 1 oder 2 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate,
Verbindungen der Formel
Figure imgf000025_0001
worin R -CO-N=C(NH2)2, -NH-C(=NH)-NH2 oder -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch OH, -OCOOA, -OCOO(CH2)nNAA', -COO(CH2)nNAA', -OCOO(CH2)m-Het, -COO(CH2)m-Het, -CO-CAA'-R3, -COO-CAA'-R3, COOA, COSA, COOAr, COOAr' oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
Figure imgf000025_0002
R1 unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1- 20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome ersetzt sein können, Ar, Ar' oder X,
R^ einfach durch S(0)pA, S(0)pNHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN oder OA substituiertes Phenyl, R3 -C(Hal)3, -0(C=0)A oder
Figure imgf000026_0001
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A,
OA, NAA', N02, CF3, CN, Hai, NHCOA, COOA,
CONAA', S(0)pA, S(0)pNAA' substituiertes Phenyl oder
Naphthyl, Ar' -(CH2)n-Ar,
A, A' jeweils unabhängig voneinander H, unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-20 C-Atomen,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der un- substituiert oder durch A substituiert sein kann,
X -(CH2)n-Y,
Figure imgf000026_0002
Hai F, CI, Br oder I, m O oder 1 , n 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6,
P 0, 1 oder 2 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate,
Verbindungen der Formel
Figure imgf000027_0001
R2 worin R1 H, CI, F, OH, OA, 0-(CH2)n-Ar, NH2, NHCOA, NHCOOA, NH-(CH2)n-Ar, CN, CONH2, CSNH2, C(=NH)SA, C(=NH)NH2, C(=NH-OH)-NH2, C(=NH-0- COA)-NH2, C(=NH-0-COAr)-NH2, C(=NH-0-COHet)- NH2) C(=NH)-OA, C(=NH)NHNH2, C(=NH)NHNHA, C(=NH)NH-COOA, C(=NH)NH-COA, C(=NH)NH-COO-(CH2)m-Ar, C(=NH)NH-COO-(CH2)m-Het, NH-C(=NH)NH2, NH-C(=NH)NH-COOA, NHC(=NH)NH-COO-(CH2)m-Ar,
Figure imgf000027_0002
R2, R2', R2 ' jeweils unabhängig voneinander H, A, CF3, CI, F, COA, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, CH2NH2, CH2NHCOA, CH2NHCOOA, OH, OA, OCF3, N02, S02A, S02NH2 oder S02NHA,
R3, R4 zusammen (CH2)P, CO(CH2)p, COO(CH2)n,
COOCH(A)-, COOCH(Ar)-, CONH(CH2)n, CH2CH(OR7)-(CH2)n-, CH2-0-(CH2)n, CH2-S-(CH2)n, CA2-0-(CH2)n, CA2-S-(CH2)n, CHAr-S-(CH2)n, (CH2)2NHCH2 oder (CH2)2-N(R8)-CH2,
R5, R5', R5" R5 ', R5' " jeweils unabhängig voneinander (CH2)n-COOH, (CH2)n-COO-(CH2)n-Ar, Ar, Py oder R2,
R6 OH, A oder Ar,
R7 H, A, Ar oder Het, R8 H, (CH2)n-COOH, (CH2)m-COOA,
(CH2)m-COO-(CH2)n-Ar, (CH2)m-COO-(CH2)n-Het, (CH2)m-CONH2, (CH2)m-CONHA, (CH2)m-CONA2, A, COA, S02A oder S03H, R9 H. A oder Benzyl,
U CO oder CH2,
V NH oder CO, W fehlt oder CO, X CH oder N,
Y fehlt , CH2, CO oder S02, A unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-
20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome, -CH=CH- oder -C≡C- und/oder 1-7 H- Atome durch F ersetzt sein können, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A,
CF3, Hai, OH, OA, OCF3, S02A, S02NH2, S02NHA, S02NA2, NH2, NHA, NA2, NHCHO, NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHS02A, NHS02Ar, COOH, COOA,
COO-(CH2)m-Ar', COO-(CH2)m-Het, CONH2, CONHA, CONA2, CONHAr', CHO, COA, COAr', CH2Ar', (CH2)mNH2, (CH2)mNHA, (CH2)mNA2, (CH2)mNHCHO, (CH2)mNHCOA, (CH2)mNHCOOA,
(CH2)mNHCOO-(CH2)mAr', (CH2)mNHCOO-(CH2)mHet,
N02, CN, CSNH2, C(=NH)SA, C(=NH)OA, C(=NH)NH2,
C(=NH)NHOH, C(=NH)NHCOOA oder
C(=NH)NHCOOAr' substituiertes Phenyl oder Naphthyl, Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A,
OR9, N(R9)2, N02, CN, Hai, NHCOA, COOR9, CON(R9)2,
COR9, oder S(0)2A substituiertes Phenyl oder
Naphthyl,
Het ein- oder zweikerniger gesättigter, ungesättigter oder a- romatischer Heterocyclus mit 1-4 N-, O- und/oder S-
Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert o- der ein-, zwei-, drei- oder vierfach durch A, CF3, Hai, OH, OA, OCF3, S02A, S02-(CH2)m-Ar, S02NH2,
SO2NHA, S02NA2, NH2, NHA, NA2, NHCHO, NHCOA,
NHCOOA, NACOOA, NHS02A, NHS02Ar, COOH,
COOA, COO-(CH2)m-Ar', CONH2, CONHA, COA, COAr', CH2NH2, CH2NHA, CH2NHCHO, CH2NHCOA,
CH2NHCOOA, N02, CN, CSNH2,C(=NH)SA,
C(=NH)OA, C(=NH)NH2, C(=NH)NHOH,
C(=NH)NHCOOA, C(=NH)COOAr' und/oder Carbonyl- sauerstoff substituiert ist,
Py unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch A, Hai,
CN, CONH2, CONHA, COOH, COOA, CH2NH2, CH2NHA, CH2NHCHO, CH2NHCOA, CH2NHCOOA, CH2OH, CH2OA, CH2OAr, CH2OCOA, N02, NH2, NHA oder NA2 substituiertes 2-, 3- oder 4-Pyridyl,
Hai F, CI, Br oder I, n 1 oder 2, m 0, 1 oder 2, p 2, 3 oder 4 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate,
Verbindungen der Formel I
Figure imgf000030_0001
R2 worin R1 H, CI, F, OH, OA, 0-(CH2)n-Ar, NH2, NHCOA, NHCOOA, NH-(CH2)n-Ar, CN, CONH2, CSNH2l C(=NH)SA, C(=NH)NH2, C(=NH-OH)-NH2, C(=NH-0-COA)-NH2, C(=NH-0-COAr)-NH2, C(=NH-0-COHet)-NH2, C(=NH)-OA, C(=NH)NHNH2, C(=NH)NHNHA, C(=NH)NH-COOA, C(=NH)NH-COA, C(=NH)NH-COO-(CH2)m-Ar, C(=NH)NH-COO-(CH2)m-Het, NH-C(=NH)NH2, NH-C(=NH)NH-COOA, NHC(=NH)NH-COO-(CH2)m-Ar,
Figure imgf000030_0002
R2, R2', R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, CF3, CI, F, COA,
COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, CH2NH2,
CH2NHCOA, CH2NHCOOA, OH, OA, OCF3, N02,
S02A, S02NH2, SO2NHA oder S02NA2,
Rά A, (CH2)n-Ar oder (CH2)n-Het, R4 A, R3, R4 zusammen auch (CH2)P, (CH2)n-N(R8)-(CH2)2,
(CH2)2-CH(NH2)-(CH2)2-, (CH2)2-CH(NH-COOA)-(CH2)2-,
(CH2)2-CH(NH-CH2-COOA)-(CH2)2-, (CH2)2-CH[NH-CH(A)-COOA]-(CH2)2-, (CH2)2-0-(CH2)2) (CH2)2-S(0)m-(CH2)2 oder
Figure imgf000031_0001
R5, R5', R5", cm rrπii
R5 , R5 jeweils unabhängig voneinander (CH2)n-COOH, (CH2)n- COOA, (CH2)n-COO-(CH2)m-Ar, (CH2)n-COO-(CH2)m- Het, Ar, Py oder R2,
Rü OH, A oder Ar,
R7, R7', R7",
R' jeweils unabhängig voneinander H, Hai, OH, OA,
COOH, COOA, COO(CH2)mAr, CONH2, CONHA oder
CONA2,
Rϋ H, A, COA, COOA, (CH2)n-COOH, (CH2)m-COOA,
COO-(CH2)m-Ar, COO-(CH2)m-Het,
(CH2)n-COO-(CH2)m-Ar, (CH2)n-COO-(CH2)m-Het,
(CH2)m-CONH2, (CH2)m-CONHA, (CH2)m-CONA2, S02A oder S03H,
Ra H, A oder Benzyl,
U CO oder CH2,
V NH oder CO,
W fehlt oder CO,
X CH oder N,
Y fehlt , CH2, CO oder S02,
A unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-
20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch
O- oder S-Atome, -CH=CH- oder -C≡C- und/oder 1-7 H-
Atome durch F ersetzt sein können, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A,
CF3, Hai, OH, OA, OCF3, S02A, S02NH2, S02NHA, S02NA2, NH2, NHA, NA2) NHCHO, NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHS02A, NHS02Ar, COOH, COOA, COO-(CH2)m-Ar', COO-(CH2)m-Het, CONH2, CONHA,
CONA2, CONHAr', CHO, COA, COAr', CH2Ar', (CH2)mNH2, (CH2)mNHA, (CH2)mNA2, (CH2)mNHCHO, (CH2)mNHCOA, (CH2)mNHCOOA, (CH2)mNHCOO-(CH2)mAr', (CH2)mNHCOO-(CH2)mHet,
N02, CN, CSNH2, C(=NH)SA, C(=NH)OA, C(=NH)NH2, C(=NH)NHOH, C(=NH)NHCOOA oder C(=NH)NHCOOAr' substituiertes Phenyl oder Naphthyl, Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A,
OR9, N(R9)2, N02, CN, Hai, NHCOA, COOR9, CON(R9) , COR9, oder S(0)2A substituiertes Phenyl oder Naphthyl, Het ein- oder zweikerniger gesättigter, ungesättigter oder a- romatischer Heterocyclus mit 1-4 N-, O- und/oder S- Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert o- der ein-, zwei-, drei- oder vierfach durch A, CF3, Hai, OH, OA, OCF3, S02A, S02-(CH2)m-Ar, S02NH2, SO2NHA, S02NA2, NH2, NHA, NA2, NHCHO, NHCOA,
NHCOOA, NACOOA, NHS02A, NHS02Ar, COOH, COOA, COO-(CH2)m-Ar', CONH2, CONHA, COA, COAr', CH2NH2, CH2NHA, CH2NHCHO, CH2NHCOA, CH2NHCOOA, N02, CN, CSNH2,C(=NH)SA,
C(=NH)OA, C(=NH)NH2, C(=NH)NHOH, C(=NH)NHCOOA, C(=NH)COOAr' und/oder Carbonyl- sauerstoff substituiert ist, Py unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch A, Hai,
CN, CONH2, CONHA, COOH, COOA, CH2NH2, CH2NHA, CH2NHCHO, CH2NHCOA, CH2NHCOOA, CH2OH, CH2OA, CH2OAr, CH2OCOA, N02, NH2, NHA oder NA2 substituiertes 2-, 3- oder 4-Pyridyl,
Hai F, CI, Br oder I, n 1 oder 2, m 0, 1 oder 2, p 2, 3, 4 oder 5 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate,
Verbindungen der Formel I
Figure imgf000033_0001
worin R CN, CH2NH2, -NH-C(=NH)-NH2, -CO-N=C(NH2)2, -C(=NH)-NH2, das auch einfach mit Ar', OH, O-COA, O- COAr, OCOOA, OCOO(CH2)nN(A)2, -COO(CH2)nNA2, OCOO(CH2)mHet, COO-(CH2)m-Het, CO-C(A)2-R3, COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr', COA, COAr, COAr' oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
Figure imgf000033_0002
R1 R4, Ar, Ar' oder X, R2 einfach durch SA, SOA, S02A, SONHA, S02NHA,
CF3,COOA, CH2NHA, CN oder OA substituiertes Phenyl,
Figure imgf000034_0001
R4 Alkyl mit 1-20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2- Gruppen durch O- oder S-Atome und/oder durch
-CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, A H oder Alkyl mit 1-20 C-Atomen, A Alkyl mit 1-10 C-Atomen,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A,
OH, OA, NH2, NHA, NA'2, N02, CF3) CN, Hai, NHCOA,
COOA, CONH2, CONHA, CONA2, SA, SOA, S02A,
S02NH2, S02NHA' oder S02NA'2 substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
Ar' (CH2)n-Ar,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OA, NH2, NHA, NA'2, N02, CN,
Hai, NHCOA, NHS02A, COOA, CONH2, CONHA,
CONA'2) COA, SO2NH2, SA, SOA, S02A' und/oder
Carbonylsauerstoff substituiert sein kann, X (CH2)nY,
/ I I
Y COOA oder N - N
/
Hai F, CI, Br oder l, n 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6, m 0 oder 1 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate,
Verbindungen der Formel I
Figure imgf000035_0001
worin R CH2NH2, -CO-N=C(NH2) , -NH-C(=NH)-NH2 oder -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch OH, -OCOOA, -OCOO(CH2)nNAA\ -COO(CH2)nNAA', -OCOO(CH2)m- Het, -COO(CH2)m-Het, -CO-CAA'-R3, -COO-CAA'-R3, COOA, COSA, COOAr, COOAr' oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
Figure imgf000035_0002
R1 unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1- 20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome ersetzt sein können, Ar, Ar' oder X,
R^ einfach durch S(0)pA, S(0)pNHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN oder OA substituiertes Phenyl, R3 -C(Hal)3, -0(C=0)A oder
Figure imgf000036_0001
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A,
OA, NAA, N02, CF3, CN, Hai, NHCOA, COOA,
CONAA', S(0)pA, S(0)pNAA substituiertes Phenyl oder
Naphthyl, Ar' -(CH2)n-Ar,
A H, unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit
1-20 C-Atomen,
A unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1- 10 C-Atomen,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der un- substituiert oder durch A substituiert sein kann,
X -(CH2)n-Y,
/ I I
Y COOA oder N - N
A
Hai F, CI, Br oder l, m 0 oder 1 , n 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6,
P 0, 1 oder 2 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate,
Verbindungen der Formel
Figure imgf000037_0001
R3
Figure imgf000037_0002
worin bedeuten:
R : durch -C(=NH)NH2, das auch einfach durch -COA, -CO-
[C(R 16D)2-Ar', -COOA, -OH oder durch eine konventionelle A- minoschutzgruppe substituiert sein kann, -NHC(=NH)-NH2,
Figure imgf000037_0003
substituiertes Phenyl oder Naphthyl, das gegebenenfalls durch -A, -OR5, -N(R5)2, -N02) -CN, -Hai, -NR5COA,
-NR5COAr', -NR5S02A, -NR5S02Ar', -COOR5, -CON(R5)2,
-CONR5Ar', -COR6, -COAr' oder S(0)nA substituiert sein kann;
R^ -N(R5)2, -NR5COA, -NR5COAr, -NR5COOR5;
R3, R4: unabhängig voneinander, -H, -A, -OR5, -N(R5)2, -N02, -CN, -Hai, -NR5COA, -NR5COAr', -NR5S02A, -NR5S02Ar\ -COOR5, -CON(R5)2, -CONR5Ar', -COR6, -COAr', -S(0)Ar', S(0)nA;
R5: -H , -A, -C(R6R7)Ar' oder -C(R6R7)Het;
R6, R7: unabhängig voneinander -H, -A oder -(CH2)ι-Ar'; R8 H oder A
X: -O-, -NR5-, -CONR5-, -N(S02Ar)-, -N(S02Het)-;
W: -(CR6R7)n-, -OCR6R7-, 1 ,3-phenylen, 1 ,3-phenylen-C(R6)2-, 1 ,4-phenylen, 1 ,4-phenylen-C(R6)2-;
V: -(C(R6)2)m-; A: Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, worin eine oder zwei
CH2-Gruppen durch O-oder S-Atome oder durch -CH=CH-Gruppen und auch durch 1 bis 7 H-Atome durch F ersetzt sein können;
Ar: unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch -A, -Ar', -Het, -OR5, -N(R5)2, -N02, -CN, -Hai, -NR5COA, -NR5COAr,
-NR5S02A, -NR5S02Ar', -COOR5, -CON(R5)2, -CONR5Ar', -COR6, -COAr', oder -S(0)nA substituiertes Phenyl oder Naphthyl;
Ar': unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch -A, -OR6, -N(R6)2, -N02, -CN, -Hai, -NR6COA, -NR6S02A, -COOR6,
-CON(R6)2, -COR6, -S02NR6 oder -S(0)nA substituiertes Phenyl oder Naphthyl;
Het: einen ein-, zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder a- romatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch -A, -OR6, -N(R6)2, -N02, -CN, -Hai, -NR6COA, -NR6S02A, -COOR6, -CON(R6)2, -COR6, -S02NR6, -S(0)nA und/oder Carbonylsauerstoff substituiert sein kann; Hai: -F, -CI, -Br oder -I;
I: 0, 1 , 2, 3, 4 oder 5; m: O oder l ; n: 0, 1 oder 2; sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate,
Verbindungen der Formel I
Figure imgf000039_0001
worin bedeuten:
R1: durch -C(=NH)NH2, das auch einfach durch -COA, -CO- [C(R7)2]n-Ar', -COOA, -OH oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann, -NHC(=NH)-NH2, -CON=C(NH2)2,
Figure imgf000039_0002
substituiertes Phenyl oder Naphthyl, das gegebenenfalls durch -A, -OR5, -N(R5)2, -N02, -CN, -Hai, -NR5COA, -NR5COAr', -NR5S02A, -NR5S02Ar', -COOR5, -CON(R5)2, -COR7, -COAr' oder S(0)nA substituiert sein kann;
R2: -S(0)nA, -CF3, -COOR7, -OA;
R3, R4: unabhängig voneinander, -H, -A, -OR5, -N(R5)2, -N02, -CN, -Hai, -NR5COA, -NR5COAr', -NR5S02A, -NR5S02Ar',
-COOR5, -CON(R5)2, -CONR5Ar', -COR7, -COAr', -S(0)nA;
R5, R6: unabhängig voneinander -H, -A, -[C(R7R8)]nAr' oder
-[C(R7R8)]nHet;
R7, R8: unabhängig voneinander -H oder -A; W W:: -[C(R5R6)]mCONR5[C(R5R6)]ι-, -OC(R5R6)CONR5[C(R5R6)],-;
A: Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CH=CH-Gruppen und auch 1 bis 7 H-Atome durch -F ersetzt sein können; Ar: unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch -A, -Ar',
-Het, -OR5, -N(R5)2, -N02, -CN, -Hai, -NR5COA, -NR5COAr, -NR5S02A, -NR5S02Ar', -COOR5, -CON(R5)2, -CONR5Ar', -COR7, -COAr', -S02NR5, -S(0)nAr' oder -S(0)nA substituiertes Phenyl oder Naphthyl;
Ar': unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch -A, -OR7, -N(R7)2, -N02, -CN, -Hai, -NR7COA, -NR7S02A, -COOR7, -CON(R7)2, -COR7, -S02NR7 oder -S(0)nA substituiertes Phenyl oder Naphthyl;
Het: einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch -A, -OR7, -N(R7)2, -N02, -CN, -Hai, -NR7COA, -NR7S02A, -COOR7, -CON(R7)2, -COR7, -S02NR7, -S(0)nA und/oder Carbonylsauerstoff substituiert sein kann;
Hai: -F, -CI, -Br oder -I;
I: O odeM ; m: 1 oder 2; n: 0, 1 oder 2; sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate,
Verbindungen der Formel I
Figure imgf000040_0001
wobei bedeuten:
R1 H, CI, F, OH, OA, 0-(CH2)n-Ar, NH2, NHCOA, NHCOOA,
NH-(CH2)n-Ar, CN, CONH2, CSNH2, C[NH]SA, C[NH]NH2) C[NH]NHA, C[NH]NOH, C[NH]NOA, C[NH]NOCOA, C[NH]NOCOAr, C[NH]OA, C[NH]NHNH2, C[NH]NHNHA, C[NH]NHCOOA, C[NH]NHCOA C[NH]NHCOO-(CH2)m-Ar, C[NH]NHCOO-(CH2)m-Het, NHC[NH]NH2, NHC[NH]NHCOOA, NHC[NH]NHCOO-(CH2)m-Ar,Q1 , R2 H, ein- oder mehrfach A, CF3, Br, CI, F, COA, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, CH2NH2, CH2NHCOA, CH2NHCOOA, NHSO2A, OH, OA, OCF3, N02, S02A, S02NH2, S02NHA, R3 H, COH, COA, COCF3, COOA, S02A
R4 H, A, -(CH2)n-Ar, -(CH2)n-Het, -(CH2)m-COOR7,-(CH2)m-
CONHR7, -(CH2)n -S(0)mA, -(CH2)0-NH2, -(CH2)0-NHCOOA, -(CH2)0-NHCOA, -(CH2)0-NHAr, -(CH2)0-NHC[NH]NH2, -(CH2)0-(C[A]OH)-A, -(CH2)0-OH, -(CH2)0-OA, -(CH2)0-OAr, -(CH2)0-OHet, -(CH2)0-OCOOA, -(CH2)0-OCOA, -(CH2)0-
OCOAr, Ar, Het,
R5 -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-COOA, -(CH2)n-COO(CH2)nAr,
Ar, Py oder R2,
R6 OH, A, Ar, R7 H, A, Ar, Het,
U CO, CH2,
V NH, CO, O,
W Bindung, CO,
X CH, N, Y Bindung, CH2, CO, S02, n 1 ,2, m 0,1 ,2, o 1,2,3,4,5,
P 2,3,4, A Alkyl mit 1 - 20 C-Atomen (linear, verzweigt, cyclisch), worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S- Atome oder durch -CH=CH- oder -C≡C-Gruppen und auch 1 - 7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, CF3, Hai, OA, OCF3, S02A, S02NH2, S02NHA, S02NA2,
NH2, NHA, NA2, NHCHO, NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHS02A, NHS02Ar, COOH, COOA, COO- (CH2)m-Ar, COO-(CH2)m-Het CONH2, CONHA, CONA2, CONHAr, COA, COAr, CH2Ar, -(CH2)m-NH2, -(CH2)m- NHA, -(CH2)m-NA2, -(CH2)m-NHCHO, -(CH2)m-NHCOA,
-(CH2)m-NHCOOA -(CH2)m-NHCOO-(CH2)mAr, -(CH2)m-NHCOO-(CH2)m-Het, -(CH2)m-Hal, -(CH2)m-Het, N02, CN, CSNH2) C[NH]SA, C[NH]OA, C[NH]NH2, C[NH]NHOH, C[NH]NHCOOA, C[NH]NHCOOAr substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/ oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert oder ein-, zwei-, drei- oder vierfach durch A, CF3, Hai, OH, OA, S02A, Sθ2-(CH2)m-Ar, S02NH2> S02NHA, S02NA2, NH2, NHA, NA2, NHCHO, NHCOA, NHCOOA, NHS02A, NHS02Ar, COOH, COOA, COO-[CH2]m-Ar, CONH2, CONHA, COA, COAr, CH2NH2, CH2NHA, CH2NHCHO, CH2NHCOA, CH2NHCOOA, N02, CN, CSNH2, C[NH]SA, C[NH]OA, C[NH]NH2, C[NH]NHOH, C[NH]NHCOOA, C[NH]NHCOOAr, und/oder Carbonylsauerstoff substituiert sein kann,
Py 2-,3- und/oder 4-Pyridyl, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert durch A, Hai, CN, CONH2, CONHA, COOH, COOA, CH2NH2, CH2NHA, CH2NHCHO, CH2NHCOA, CH2NHCOOA, CH2OH, CH2OA, CH2OAr, CH2OCOA, N02, NH2, NHA, NA2,
Hai F, CI, Br, I, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate,
Verbindungen der Formel I
Figure imgf000042_0001
wobei bedeutet:
,1
R -(CH2)n-NH2, -CON=C(NH2)2, -NHC(=NH)-NH2 ode
-C(=NH)-NH2, das auch einfach mit -OH, -OCOOA, -OCOO(CH2)nN(A)2, -OCOO(CH2)m-Het, -CO-C(A)2-R5, -COOA, -COSA, -COOAr, -COOAr' oder
durch
Figure imgf000043_0001
N O substituiert sein kann,
R2 H, COOA,
R3 unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-20 C- Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S- Atome ersetzt sein können, Ar, Ar', X oder Hai,
R4 mit S(0)kA, S(0)kNHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN oder OA monosubstituiert.es Phenyl,
R5 -CHal3, -0(C=0)A oder
Figure imgf000043_0002
,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OH,
OA, NH2, NHA, NA2, N02, CF3, CN, Hai, NHCOA, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, S(0)nA, S(0)nNH2, S(0)nNHA,
S(0)nNA2 substituiertes Phenyl oder Naphthyl, Ar' -(CH2)n-Ar, Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S- Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert oder durch A substituiert sein kann, A H, unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-20
C-Atomen, X -(CH2)n-Y,
A
//
N-N
Y COOA, A
Hai F, CI, Br oder I, n 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6, m O oder l , k 0, 1 oder 2,
I 0, 1 , 2, 3 oder 4, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate,
Verbindungen der Formel I
Figure imgf000044_0001
worin bedeuten:
-D=E- -N=C(NH2)- oder -C(NH2)=N-, R1, R2 unabhängig voneinander H, A, OR6, N(R6)2, N02, CN, Hai, NR6COA, NR6COAr', NR6S02A, NR6S02Ar', COOR6, CON(R6)2, CONR6Ar', COR7, COAr', S(0)nA,
R3 S02(NR6)2, S(0)nA, CF3, COOR6, OA, CN, R4,R5 unabhängig voneinander H, A, OR6, N(R6)2, N02, CN, Hai, NR6COA, NR6COAr', NR6S02A, NR6S02Ar', COOR6, CON(R6)2, CONR6Ar', COR7, COAr', S(0)nA,
R6 H, A, [C(R7)2]nAr' oder [C(R7)2]nHet, R7 H oder A, W CONR6C(R6)2CONR6[C(R6)2]ι-, -NR6C(R6)2CONR6 [C(R6)2],-, -[C(R6)2]mCONR6[C(R6)2],- oder -OC(R6)2CONR6[C(R6)2]ι-,
Alkyl mit 1 - 20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2- Gruppen durch O- oder S-Atome oder durch -CH=CH-Gruppen und auch 1 - 7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
Ar unsubstituiertes oder ein, zwei oder dreifach durch A,
Ar', Het, OR6, N(R6)2, N02, CN, Hai, NR6COA, NR6COAr', NR6S02A, NR6S02Ar', COOR6, CON(R6)2, CONR6Ar', COR7, COAr', S02NR6 S(0)nAr' oder S(0)nA substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
Ar' unsubstituiertes oder ein, zwei oder dreifach durch A,
OR7, N(R7)2, N02, CN, Hai, NR7COA, NR7S02A, COOR7, CON(R7)2, COR7, S02NR7 oder S(0)nA substituiertes Phenyl oder Naphthyl,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/ oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert oder ein, zwei- oder dreifach durch A, OR7, N(R7)2, N02, CN, Hai, NR7COA, NR7S02A,
COOR7, CON(R7)2, COR7, S02NR7, S(0)nA und/oder Carbonylsauerstoff substituiert sein kann,
Hai F, CI, Br oder I, n 0, 1 oder 2, m 1 oder 2,
I O oder l , sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate,
Verbindungen der Formel I
Figure imgf000046_0001
worin
D unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch Hai, A,OR2,
N(R2)2, N02, CN, COOR2 oder CON(R2)2 substituiertes Phenyl oder Pyridyl,
R1 H, Ar, Het, Cycloalkyl oder A, das durch OR2, SR2, N(R2)2, Ar,
Het, Cycloalkyl, CN, COOR2 oder CON(R2)2 substituiert sein kann,
R2 H oder A,
E Phenylen, das ein- oder mehrfach durch Hai, A, OR2, N(R2)2,
N02, CN, COOR2 oder CON(R2)2 substituiert sein kann, oder Piperidin-1 ,4-diyl,
W Ar, Het oder N(R2)2 und falls E = PiperidJn-1 ,4-diyl, auch R2 oder Cycloalkyl, X NH oder O,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-7 H- Atome durch F ersetzt sein können,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A,
OR2, N(R2)2, N02, CN, COOR2, CON(R2)2, NR2COA, NR2S02A, COR2, S02NR2, S03H oder S(0)mA substituiertes Phenyl,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S- Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A, OR2, N(R2)2, N02, CN, COOR2, CON(R2)2, NR2COA, NR2S02A, COR2, S02NR2, S03H oder S(0)mA und/oder Carbonylsauerstoff substituiert sein kann, Hal F, CI, Br oder I, n O oder l , m 0, 1 oder 2 bedeuten, 5 sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate.
Andere bevorzugte Faktor Xa Inhibitoren sind z.B. die in den nachstehenden Dokumenten beschriebenen Verbindungen: 10 a) in WO 97/30971 , Seite 4, Zeile 5 bis Seite 13, Zeile 19; b) in EP 0 921 116 A1 , Seite 2, Zeile 1 bis Zeile 51 ; c) in EP 0 540 051 B1 , Seite 2, Zeile 41 bis Seite 3, Zeile 14; d) in EP 0 798 295 A1 , Seite 69, Zeile 10 bis Seite 71 , Seite 53;
Λ 5 Bevorzugte andere Verbindungen sind ausgewählt aus der Gruppe Defibrotide, Desirudin oder Lepirudin.
Gegenstand der Erfindung ist vorzugsweise eine Formulierung enthaltend 5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno- 20 [2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-valeriansäure sowie dessen physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens einen Calcium- Antagonisten. Bevorzugt ist neben der freien Säure das Ethanolaminsalz.
2 Bevorzugte sind Calcium-Antagonisten ausgewählt aus der Gruppe der selektiven und nicht-selektiven Calcium-Antagonisten.
Bevorzugt sind selektive Calcium-Antagonisten ausgewählt aus der Gruppe der Dihydropyridinderivate, Phenylalkylaminderivate, Benzothiazepinde- Q rivate und anderen selektiven Calcium-Antagonisten.
Dihydropyridinderivate sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe Amiodipine, Felodipine, Isradipine, Nicardipine, Nifedipine, Nimodipine, Ni- soldipine, Nitrendipine, Lacidipine, Nilvadipine, Manidipine, Bamidipine, 3c Lercanidipine. Die Phenylalkylaminderivate sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe Verapamil, Gallopamil.
Die Benzothiazepinderivate bedeuten vorzugsweise Diltiazem.
Die anderen selektiven Calcium-Antagonisten bedeuten vorzugsweise Mibefradil.
Die nicht-selektiven Calcium-Antagonisten sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe Fendiline, Bepridil, Lidoflazine, Perhexiline.
Gegenstand der Erfindung ist vorzugsweise eine Formulierung enthaltend 5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno- [2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-vaIeriansäure sowie dessen physiologisch unbe- denklichen Salze und/oder Solvate und mindestens ein Prostaglandin oder Prostaglandinderivat. Bevorzugt ist neben der freien Säure das Ethanolaminsalz.
Bevorzugt sind Prostaglandine oder Prostaglandinderivate ausgewählt aus der Gruppe PGE0, PGA1f PGBL PGFια, PGA2, PGB2, 19-Hydroxy-PGAι, 19-Hydroxy-PGB!, 19-Hydroxy-PGA2, 19-Hydroxy-PGB2, PGE3, PGF3α, Alprostadil (PGEi), Dinoprost (PGF2), Dinoprostone (PGE2), Epoprostenol Natrium (PGI2; Prostacyclin Natrium), Gemeprost, lloprost, Latanoprost, Misoprostol, Sulprostone, Carboprost Thromethamin, Dinoprost Thro- methamin, Lipoprost, Metenoprost, Tiaprost.
Bevorzugt sind besonders Prostaglandine oder Prostaglandinderivate ausgewählt aus der Gruppe Alprostadil (PGEi), Dinoprost (PGF2), Dinoprostone (PGE2), Epoprostenol Natrium (PGI2; Prostacyclin Natrium), Ge- meprost, lloprost, Latanoprost, Misoprostol, Sulprostone, Carboprost ~~ Thromethamin, Dinoprost Thromethamin, Lipoprost, Metenoprost, Tiaprost.
Besonders bevorzugt ist PGEi oder Prostacyclin, insbesondere bevorzugt ist Prostacyclin. Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), be- schrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
in den Verbindungen der Formeln II oder III haben R1, R2, R3, R4, X und n die angegebenen Bedeutungen, insbesondere die angegebenen bevorzugten Bedeutungen.
Falls L eine reaktionsfähige veresterte OH-Gruppe bedeutet, so ist diese vorzugsweise Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methyl- sulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl- o- der p-Tolylsulfonyloxy, ferner auch 2-NaphthaIinsulfonyloxy).
Die Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, in- dem man Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III umsetzt.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
Andererseits ist es möglich, die Reaktion stufenweise durchzuführen.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II und III sind in der Regel bekannt. Sind sie nicht bekannt, so können sie nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Verbindungen der Formel II können z.B. durch Umsetzung mit POCI3 aus Verbindungen erhalten werden, die aus Thiophenderivaten und CN- substituierten Alkylencarbonsäureestern aufgebaut werden (Eur. J. Med. Chem. 23, 453 (1988). lm einzelnen erfolgt die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit den Verbindungen der Formel III in Gegenwart oder Abwesenheit eines i- nerten Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen etwa -20 und etwa 150°, vorzugsweise zwischen 20 und 100°.
Der Zusatz eines säurebindenden Mittels, beispielsweise eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums oder Calciums, oder der Zusatz einer organischen Base wie Triethylamin, Dimethylamin, Pyridin oder Chinolin oder eines Überschusses der Aminkomponente kann günstig sein.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder XyloI; chlorierte Kohlenwassertoffe wie Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan,TetrachIorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmono- methyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylen- glykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon oder Dimethylform- amid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
Es ist ferner möglich, in einer Verbindung der Formel I einen Rest X in einen anderen Rest X umzuwandeln, z.B. indem man einen Ester oder eine Cyangruppe zu einer COOH-Gruppe hydrolysiert. Estergruppen können z.B. mit NaOH oder KOH in Wasser, Wasser-THF oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100° verseift werden.
Carbonsäuren können z.B. mit Thionylchlorid in die entsprechenden Carbonsäurechloride und diese in Carbonsäureamide umgewandelt werden. Durch Wasserabspaltung in bekannter Weise erhält man aus diesen Car- bonitrile. Eine Säure der Formel I kann mit einer Base in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Säure und der Base in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kom- men insbesondere Basen in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern.
So kann die Säure der Formel I mit einer Base (z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in das entsprechende Metall-, insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, oder in das entsprechende Ammonium- salz umgewandelt werden.
Für diese Umsetzung kommen insbesondere auch organische Basen in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern, wie z.B. Ethanol- amin.
Eine Säure der Formel I kann mit einer Base in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Säure und der Base in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Basen in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern.
So kann die Säure der Formel I mit einer Base (z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in das entsprechende Metall-, insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, oder in das entsprechende Ammoniumsalz umgewandelt werden. Für diese Umsetzung kommen insbesondere auch organische Basen in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern, wie z.B. Ethanol- amin.
Andererseits kann eine Base der Formel I mit einer Säure in das zugehö- rige Säureadditionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet wer- den, z.B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder hete- rocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessig- säure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfon- säure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfon- säure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren, Lauryl- schwefelsaure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z.B. Pikrate, können zur Isolierung und /oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Formulierungen enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und mindestens ein Antithromboticum, einen Calcium-Antagonisten oder mindestens ein Prostaglandin oder Prostaglandinderivat sowie enthaltend einen oder mehrere Trägerund/oder Hilfsstoffe. Die Herstellung der pharmazeutischer Zubereitungen geschieht insbesondere auf nicht-chemischem Wege. Hierbei werden die Wirkstoffe zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z.B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylal- kohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine,
Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vor- zugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z.B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmit- tel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes,
Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und /oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z.B. ein oder mehrere Vitamine. Sie könne ferner als Nasensprays verabreicht werden.
Dabei werden die Substanzen in der Regel vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, bei- spielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.
Gegenstand der Erfindung ist daher auch die Verwendung der beschriebenen pharmazeutischen Zubereitungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angina, Bluthochdruck, pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmo- naler Krankheit (COPD), Cor pulmonale, Rechtsherzinsuffizienz, Atherosklerose, Bedingungen verminderter Durchgängigkeit der Herzgefäße, peripheren vaskulären Krankheiten, Schlaganfall, Bronchitis, allergischem Asthma, chronischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glaucom, Irritable Bowel Syndrome, Tumoren, Niereninsuffizienz, Leberzirrhose und zur Be- handlung weiblicher Sexualstörungen.
Gegenstand der Erfindung ist insbesondere die Verwendung der erfindungsgemäßen Formulierungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), Cor pulmonale und/oder Rechtsherzinsuffizienz. Die Bestandteile der neuen pharmazeutischen Zubereitung werden vorzugsweise kombiniert verabreicht. Sie können aber auch einzeln gleichzeitig oder aufeinanderfolgend verabreicht werden.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an 5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)- 5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-ylj- valeriansäure, Ethanolaminsalz und
(b) einer wirksamen Menge eines Antithromboticums.
Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, indivi- duelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z.B. separate Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an 5-[4-(3-Chlor- 4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäure, Ethanolaminsalz und des Antithromboticums gelöst oder in lyophylisierter Form vorliegt.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an 5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzyIamino)- 5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yI]- valeriansäure, Ethanolaminsalz und
(b) einer wirksamen Menge eines Calcium-Antagonisten.
Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, indivi- duelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z.B. separate Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an 5-[4-(3-Chlor- 4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäure, Ethanolaminsalz und des Calcium- Antagonisten gelöst oder in lyophylisierter Form vorliegt. Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an 5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)- 5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]- valeriansäure, Ethanolaminsalz und
(b) einer wirksamen Menge eines Prostaglandins oder Prostaglandinde- rivates.
Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z.B. separate Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an 5-[4-(3-Chlor- 4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäure, Ethanolaminsalz und des Prostaglandins o- der Prostaglandinderivates gelöst oder in lyophylisierter Form vorliegt.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung von 5-[4-(3-Chlor-4- methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäure, Ethanolaminsalz zur Herstellung eines Arz- neimittels zur Behandlung von pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), Cor pulmonale und/oder Rechtsherzinsuffizienz.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung einer pharma- zeutischen Zubereitung enthaltend mindestens einen Phosphodiesterase V Hemmer und mindestens ein Prostaglandin oder ein Prostaglandinderivat zur Herstellung eines Arzneimittels zur oralen Behandlung von pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), Cor pulmonale und/oder Rechtsherzinsuffizienz.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und /oder durch Kristallisation.
Massenspektrometrie (MS): El (Elektronenstoß-Ionisation) M+ FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+
Beispiel 1
1 ,9 g 3-(4-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- propionsäuremethylester [erhältlich durch Cyclisierung von 2-Amino- 4,5,6,7-tetrahydrobenzothiophen-3-carbonsäuremethylester mit 3- Cyanpropionsäuremethylester und nachfolgender Chlorierung mit Phosphoroxichlorid/Dimethylamin] und 2,3 g 3-Chlor-4-methoxybenzylamin ("A") in 20 ml N-Methylpyrrolidon werden 5 Stunden bei 110° gerührt. Das Lösungsmittel wird entfernt und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 2,6 g 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno- [2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäuremethylester als farbloses Öl.
Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 3-(4-Chlor-5,6-cyclopenteno-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- propionsäuremethylester
3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-cyclopenteno-[1j- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäuremethylester;
mit 3-(4-Chlor-5,6-cyclohepteno-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- propionsäuremethylester
3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-cyclohepteno-[1j- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäuremethylester;
mit 3-(4-Chlor-6-methyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-propionsäure- methylester
3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-dj- pyrimidin-2-yl]-propionsäuremethylester; mit 3-(4-Chlor-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-propionsäure- methylester
3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-ylj-propionsäuremethylester;
mit 3-(4-Chlor-6-ethyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-propionsäure- methylester
3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-ethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yI]-propionsäuremethylester;
mit 3-(4,6-Dichlor-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-propionsäuremethylester 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-chlor-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäuremethylester;
mit 2-(4-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- essigsäuremethylester
2-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-essigsäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylamin
mit 3-(4-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- propionsäuremethylester
3-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1j- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäuremethylester;
mit 3-(4-Chlor-5,6-cyclopenteno-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- propionsäuremethylester
3-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-cyclopenteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yI]-propionsäuremethylester;
mit 3-(4-Chlor-5,6-cyclohepteno-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- propionsäuremethylester
3-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-cyclohepteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäuremethylester; mit 3-(4-Chlor-6-methyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-propionsäure- methylester
3-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäuremethylester;
mit 3-(4-Chlor-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-propionsäure- methylester
3-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäuremethylester;
mit 3-(4-Chlor-6-ethyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-propionsäure- methylester
3-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-ethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäuremethylester;
mit 3-(4,6-Dichlor-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-propionsäuremethylester 3-[4-(3,4-Methylehdioxy-benzylamino)-6-chlor-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 4-(4-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- buttersäuremethylester
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-buttersäuremethylester;
mit 4-(4-Chlor-5,6-cyclopenteno-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- buttersäuremethylester
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-cyclopenteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-buttersäuremethylester;
mit 4-(4-Chlor-5,6-cyclohepteno-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- buttersäuremethylester
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-cyclohepteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-buttersäuremethylester; mit 4-(4-Chlor-6-methyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-buttersäure- methylester
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersäuremethylester;
mit 4-(4-Chlor-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-buttersäure- methylester
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-dj- pyrimidin-2-yl]-buttersäuremethylester;
mit 4-(4-Chlor-6-ethyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-buttersäuremethyIester 4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-ethyl-thieno-[2,3-dj- pyrimidin-2-yl]-buttersäuremethylester;
mit 4-(4,6-Chlor-6-chIor-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-buttersäure- methylester
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzyIamino)-6-chlor-thieno-[2,3-dj- pyrimidin-2-yl]-buttersäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylamin
mit 4-(4-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- buttersäuremethylester
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1j- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-buttersäuremethylester;
mit 4-(4-Chlor-5,6-cyclopenteno-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- buttersäuremethylester
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-cyclopenteno-[1j- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-buttersäuremethylester;
mit 4-(4-Chlor-5,6-cyclohepteno-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- buttersäuremethylester
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-cyclohepteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-buttersäuremethylester; mit 4-(4-Chlor-6-methyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-buttersäure- methylester
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersäuremethylester;
mit 4-(4-Chlor-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-buttersäure- methylester
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-dj- pyrimidin-2-yl]-buttersäuremethylester;
mit 4-(4-Chlor-6-ethyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-buttersäuremethylester 4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-ethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-ylj-buttersäuremethylester;
mit 4-(4,6-Dichlor-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-buttersäuremethylester 4-[4-(3,4-MethyIendioxy-benzylamino)-6-chlor-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 5-(4-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- valeriansäuremethylester
5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-valeriansäuremethylester;
mit 5-(4-Chlor-5,6-cyclopenteno-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- valeriansäuremethylester
5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-cyclopenteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-valeriansäuremethylester;
mit 5-(4-Chlor-5,6-cyclohepteno-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- valeriansäuremethylester
5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-cyclohepteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-valeriansäuremethylester; mit 5-(4-Chlor-6-methyl-thieno-t2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-valeriansäure- methylester
5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäuremethylester;
mit 5-(4-Chlor-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-valeriansäure- methylester
5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäuremethylester;
mit 5-(4-Chlor-6-ethyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-valeriansäure- methylester
5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-ethyl-thieno-[2,3-dj- pyrimidin-2-ylj-valeriansäuremethylester;
mit 5-(4,6-Dichlor-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-valeriansäuremethylester 5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-chlor-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylamin
mit 5-(4-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- valeriansäuremethylester
5-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-valeriansäuremethylester;
mit 5-(4-Chlor-5,6-cyclopenteno-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- valeriansäuremethylester
5-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-cyclopenteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-valeriansäuremethylester;
mit 5-(4-Chlor-5,6-cyclohepteno-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- valeriansäuremethylester
5-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-cyclohepteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-valeriansäuremethylester; mit 5-(4-Chlor-6-methyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- valeriansäuremethylester
5-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäuremethyIester;
mit 5-(4-Chlor-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- valeriansäuremethylester
5-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäuremethylester;
mit 5-(4-Chlor-6-ethyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- valeriansäuremethylester
5-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-ethyl-thieno-[2,3-dj- pyrimidin-2-yl]-valeriansäuremethylester;
mit 5-(4,6-Dichlor-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-valeriansäuremethylester 5-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-chlor-thieno-[2,3-dj- pyrimidin-2-yl]-valeriansäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 7-(4-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- heptansäuremethylester
7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-heptansäuremethylester;
mit 7-(4-Chlor-5,6-cyclopenteno-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- heptansäuremethylester
7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-cyclopenteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-heptansäuremethylester;
mit 7-(4-Chlor-5,6-cyclohepteno-[1j-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- heptansäuremethylester
7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-cyclohepteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-heptansäuremethylester; mit 7-(4-Chlor-6-methyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-heptansäure- methylester
7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzyIamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-heptansäuremethylester;
mit 7-(4-Chlor-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-heptansäure- methylester
7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-heptansäuremethylester;
mit 7-(4-Chlor-6-ethyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-heptansäure- methylester
7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-ethyl-thieno-[2,3-dj- pyrimidin-2-yl]-heptansäuremethylester;
mit 7-(4-Chlor-6-chlor-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-heptansäure- methylester
7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-chlor-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-heptansäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylamin
mit 7-(4-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- heptansäuremethylester 7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-heptansäuremethylester;
mit 7-(4-Chlor-5,6-cyclopenteno-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- heptansäuremethylester 7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-cyclopenteno-[1 ]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-heptansäuremethylester;
mit 7-(4-Chlor-5,6-cyclohepteno-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- heptansäuremethylester 7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-cyclohepteno-[1 ]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-heptansäuremethylester; mit 7-(4-Chlor-6-methyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- heptansäuremethylester
7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-dj- pyrimidin-2-yl]-valeriansäuremethylester;
mit 7-(4-Chlor-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- heptansäuremethylester
7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-dj- pyrimidin-2-yl]-heptansäuremethylester;
mit 7-(4-Chlor-6-ethyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- heptansäuremethylester
7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-ethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-heptansäuremethylester;
mit 7-(4,6-Dichlor-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-heptansäuremethylester 7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-chlor-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-heptansäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 2-[4-(4-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- cycIohexyI-1-yl]-essigsäuremethylester 2-{4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-cyclohexyl-1-yl}- essigsäuremethylester;
mit 2-[4-(4-Chlor-6-ethyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-cyclohexyl-1-yl]-es- sigsäuremethylester
2-{4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-ethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäuremethylester;
Analog erhält man durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxybenzylamin mit 2-[4-(4-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- cyclohexyl-1-yl]-essigsäuremethylester
2-{4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzyIamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-cyclohexyl-1-yl}- essigsäuremethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung von Benzylamin
mit 3-(4-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- propionsäuremethylester
3-(4-Benzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl)-propionsäuremethylester;
mit 4-(4-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- buttersäuremethylester
4-(4-Benzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl)-buttersäuremethylester;
mit 5-(4-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)- valehansäuremethylester
5-(4-Benzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl)-valeriansäuremethylester;
mit 4-(4-Chlor-6-methyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-buttersäure- methylester
4-[4-Benzylamino-6-methyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]- buttersäuremethylester;
mit 5-(4-Chlor-6-ethyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-valeriansäure- methylester
5-[4-Benzylamino-6-ethyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]- valeriansäuremethylester. Beispiel 2
2,2 g 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäuremethylester wird in 20 ml
Ethylenglycolmonomethylether gelöst und nach Zugabe von 10 ml 32 %i- ger NaOH 5 Stunden bei 110° gerührt. Nach Zugabe von 20 %iger HCI wird mit Dichlormethan extrahiert. Durch Zugabe von Petrolether erhält man 2,0 g 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäure, F. 229°.
Die ausgefallenen Kristalle werden in 30 ml Isopropanol gelöst und mit 0,5 g Ethanolamin versetzt. Nach Kristallisation erhält man 1 ,35 g 3-[4-(3- ChIor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäure, Ethanolaminsalz, F. 135°.
Analog erhält man aus den unter Beispiel 1 aufgeführten Estern die nachstehenden Carbonsäuren:
3-[4-(3-ChIor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-cyclopenteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäure;
3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-cyclohepteno-[1j- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäure;
3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäure;
3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäure;
3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-ethyl-thieno-[2,3-dj- pyrimidin-2-yl]-propionsäure;
3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-chlor-thieno-[2,3-dj- pyrimidin-2-yl]-propionsäure; 2-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-essigsäure, Ethanolaminsalz, F. 126°;
3-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäure;
3-[4-(3,4-Methylendioxy-benzyIamino)-5,6-cyclopenteno-[1j- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäure;
3-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-cyclohepteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäure;
3-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yI]-propionsäure;
3-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäure;
3-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-ethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-propionsäure;
3-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-chlor-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yI]-propionsäure;
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-buttersäure;
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-cyclopenteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-buttersäure;
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-cyclohepteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-buttersäure;
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-ylj-buttersäure, Ethanolaminsalz, F. 142°; 4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersäure;
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-ethyI-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersäure, Ethanolaminsalz, F. 170°;
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-chlor-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersäure;
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-buttersäure, Ethanolaminsalz, F. 114°;
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-cyclopenteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yI]-buttersäure;
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-cyclohepteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-buttersäure;
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersäure, Ethanolaminsalz, F. 170°;
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]- pyhmidin-2-yl]-buttersäure;
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-ethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersäure;
4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-chlor-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersäure;
5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-valeriansäure, F. 165°; Ethanol aminsalz, F. 112°; 5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-cyclopenteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-valeriansäure;
5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzyIamino)-5,6-cyclohepteno-[1j- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-valeriansäure;
5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäure, Ethanolaminsalz, F. 156°;
5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäure;
5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzyIamino)-6-ethyI-thieno-[2,3-dj- pyrimidin-2-yl]-valeriansäure, Ethanolaminsalz, F. 156°;
5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-chlor-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäure;
5-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1j- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-valeriansäure;
5-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-cyclopenteno-[1j- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-valeriansäure;
5-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-cyclohepteno-[1j- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-valeriansäure;
5-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäure, Ethanolaminsalz, F. 167°;
5-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yrj-valeriansäure;
5-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-ethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-vaIeriansäure; 5-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-chlor-thieno-[2,3-dj- pyrimidin-2-yl]-valeriansäure;
7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzyIamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-heptansäure, Ethanolaminsalz, F. 130°;
7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-cyclopenteno-[1j- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-heptansäure;
7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-cyclohepteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-heptansäure;
7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-heptansäure;
7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-dj- pyrimidin-2-yl]-heptansäure;
7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-ethyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-heptansäure;
7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-chlor-thieno-[2,3-dj- pyrimidin-2-yl]-heptansäure;
7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-heptansäure, Ethanolaminsalz, F. 137°;
7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-cycIopenteno-[1j- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-heptansäure;
7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-cyclohepteno-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-heptansäure; 7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzyIamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäure;
7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6-dimethyl-thieno-[2,3-d]- pyhmidin-2-yl]-heptansäure;
7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-ethyl-thieno-[2,3-dj- pyrimidin-2-yrj-heptansäure;
7-[4-(3,4-MethyIendioxy-benzylamino)-6-chlor-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-heptansäure;
2-{4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-cyclohexyl}-essigsäure;
2-{4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-ethyl-thieno-[2,3-dj- pyrimidin-2-yI]-cyclohexyl}-essigsäure;
2-{4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1j- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-cyclohexyl}-essigsäure;
3-(4-Benzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl)-propionsäure, Ethanolaminsalz, F. 126°;
4-(4-Benzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl)-buttersäure, Ethanolaminsalz, F. 133°;
5-(4-Benzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl)-valeriansäure, Ethanolaminsalz, F. 135°;
4-[4-Benzylamino-6-methyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-buttersäure, Ethanolaminsalz, F. 165°;
5-[4-Benzylamino-6-ethyl-thieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-valeriansäure, Ethanolaminsalz, F. 162°. Beispiel 3
1 Äquivalent 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1 ]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäure und 1 ,2 Äquivalente Thi- onylchlorid werden 2 Stunden in Dichlormethan gerührt. Das Lösungsmittel wird entfernt und man erhält 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-
5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]- propionsäurechlorid.
Man überführt in wässriges Ammoniak, rührt eine Stunde und erhält nach üblicher Aufarbeitung 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8- tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyhmidin-2-yl]-propionsäureamid.
Beispiel 4
1 Äquivalent DMF und 1 Äquivalent Oxalylchlorid werden bei 0° in Acetonitril gelöst. Danach wird 1 Äquivalent 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy- benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]- propionsäureamid zugegeben. Es wird eine Stunde nachgerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)- 5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionitril.
Beispiel 5
Analog zu den Beispielen 1 und 2 werden die nachstehenden Verbindun- gen erhalten
6-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno- [2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-hexansäure, F. 165°;
2-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno- [2,3-d]-pyrimidin-2-yIj-propionsäure, Ethanolaminsalz, F. 150°;
4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno- [2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-2,2-dimethyl-buttersäure, Ethanolaminsalz, F. 130°; 4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno- [2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-2,2-dimethyl-buttersäure, Ethanolaminsalz, F. 126°;
5-[4-(3-Chlor-4-hydroxy-benzyIamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno- [2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-valeriansäure, F. 179°;
5-[4-(3,4-Dichlor-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-dj- pyrimidin-2-yl]-valeriansäure, Ethanolaminsalz F. 136°;
5-[4-(3-Chlor-4-isopropyloxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-valeriansäure, Ethanolaminsalz, F. 118°;
2-[4-(4-(3-ChIor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-phenyl]-essigsäure, Ethanolaminsalz,
F. 119°;
2-[4-(4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)-phenyI]-essigsäure, F. 214.
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Beispiel A: Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel 1, 100 g des Antithromboticums und 5 g Dinatriumhydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg jedes Wirkstoffs.
Beispiel B: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I, von 20g eines Antithromboticums mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg jedes Wirkstoffs.
Beispiel C: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel 1, 1 g eines Antithromboticums, 9,38 g NaH2P04 • 2 H20, 28,48 g Na2HP04 • 12 H20 und 0,1 g Benzalkoniumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D: Salbe
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I, 500m g eines An- tithromboticums mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel E: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel 1, 1 kg eines Antithromboti- cums, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magne- siumstearat wird in üblicher weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg jedes Wirkstoffs enthält.
Beispiel F: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G: Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel l und 2 kg eines Antithromboticums werden in üblicherweise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg jedes Wirkstoffs enthält.
Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I und 1 kg eines Antithromboticums in 60 l zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg jedes Wirkstoffs.
Beispiel I: Inhalations-Spray
Man löst 14 g Wirkstoff der Formel I und 14 g eines Antithromboticums in
10 I isotonischer NaCI-Lösung und füllt die Lösung in handelsübliche Sprühgefäße mit Pump-Mechanismus. Die Lösung kann in Mund oder Nase gesprüht werden. Ein Sprühstoß (etwa 0,1 ml) entspricht einer Dosis von etwa 0,14 mg jedes Wirkstoffs.
Beispiel A': Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel 1, 100 g des Calcium-Antagonisten und 5 g Dinatriumhydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen ly- ophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg jedes Wirkstoffs.
Beispiel B": Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I, von 20g eines Calcium-Antagonisten mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg jedes Wirkstoffs.
Beispiel C: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel 1, 1 g eines Calcium-Antagonisten, 9,38 g NaH2P04 • 2 H20, 28,48 g Na2HP04 • 12 H20 und 0,1 g Benzalkoniumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem
Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D': Salbe
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I, 500m g eines Calcium- Antagonisten mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel E': Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 1 kg eines Calcium- Antagonisten, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg jedes Wirkstoffs enthält.
Beispiel F': Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden. Beispiel G': Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I und 2 kg eines Calcium-Antagonisten werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg jedes Wirkstoffs enthält.
Beispiel H': Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I und 1 kg eines Calcium- Antagonisten in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg jedes Wirkstoffs.
Beispiel I": Inhalations-Spray
Man löst 14 g Wirkstoff der Formel I und 14 g eines Calcium-Antagonisten in 10 I isotonischer NaCI-Lösung und füllt die Lösung in handelsübliche Sprühgefäße mit Pump-Mechanismus. Die Lösung kann in Mund oder Na- se gesprüht werden. Ein Sprühstoß (etwa 0,1 ml) entspricht einer Dosis von etwa 0,14 mg jedes Wirkstoffs.
Beispiel A": Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I, 100 g des
Prostaglandins oder Prostaglandinderivates und 5 g Dinatriumhydrogen- phosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg jedes Wirkstoffs.
Beispiel B": Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I, von 20g eines Prostaglandins oder Prostaglandinderivates mit 100 g Sojaleci- thin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg jedes Wirkstoffs.
Beispiel C": Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel 1, 1 g eines Prostaglandins oder Prostaglandinderivates, 9,38 g NaH2P04 • 2 H20, 28,48 g Na2HP04 • 12 H20 und 0,1 g Benzalkoniumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D": Salbe
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I, 500m g eines
Prostaglandins oder Prostaglandinderivates mit 99,5 g Vaseline unter a- septischen Bedingungen.
Beispiel E": Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel 1, 1 kg eines Prostaglandins o- der Prostaglandinderivates, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg jedes Wirkstoffs enthält.
Beispiel F": Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G": Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I und 2 kg eines Prostaglandins oder Prostaglandinderivates werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg jedes Wirkstoffs enthält. Beispiel H": Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I und 1 kg eines Prostaglandins oder Prostaglandinderivates in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg jedes Wirkstoffs.
Beispiel I": Inhalations-Spray
Man löst 14 g Wirkstoff der Formel I und 14 g eines Prostaglandins oder Prostaglandinderivates in 10 I isotonischer NaCI-Lösung und füllt die Lösung in handelsübliche Sprühgefäße mit Pump-Mechanismus. Die Lösung kann in Mund oder Nase gesprüht werden. Ein Sprühstoß (etwa 0,1 ml) entspricht einer Dosis von etwa 0,14 mg jedes Wirkstoffs.

Claims

Patentansprüche
1. Pharmazeutische Formulierung enthaltend mindestens einen
Phosphodiesterase V-Hemmer und/oder dessen physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens ein Antithromboticum.
Pharmazeutische Formulierung enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I
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worin R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A oder Hai, wobei einer der Reste R1 oder R2 immer ≠ H ist,
R1 und R^ zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hai,
Rd und R4 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen,
-O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O-,
X einfach durch R7 substituiertes R5 oder R6,
Rü lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1-10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch -CH=CH-
Gruppen ersetzt sein können, oder
Figure imgf000080_0002
Rö Cycloalkylalkylen mit 6-12 C-Atomen, R7 COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2 oder CN, A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Hai F, CI, Br oder I, m 1 oder 2 und n 0, 1 ,
2 oder 3 bedeuten, und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder
Solvate und a) mindestens ein Antithromboticum oder b) mindestens einen Calcium-Antagonisten oder c) mindestens ein Prostaglandin oder Prostaglandinderivat. 0
3. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 2, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 2, worin X durch COOH oder COOA substituiertes R5 oder R6 bedeutet; und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Sol5 vate und mindestens ein Antithromboticum.
4. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 2, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 2, worin R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A oder Hai, wobei mindestens einer der Reste R1 oder R2 immer
≠ H ist,
R3 und R4 z zuussaammnmen Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -0-CH2-CH2-,
-0-CH2-0- oder -0-CH2-CH2-0,
X durch COOH oder COOA, substituiertes R5 oder R6 ^ bedeuten; und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens ein Antithromboticum.
5. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 2, enthaltend min- 0 destens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 2, worin
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A oder Hai, wobei mindestens einer der Reste R1 oder R2 immer ≠ H ist, R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H, A, OA oder Hai, 5 R3 und R4 zusammen Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -0-CH2-CH2-,
-0-CH2-0- oder -O-CH2-CH2-O, X durch COOH oder COOA substituiertes R5 oder R6, n 1 oder 2 bedeuten; und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens ein Antithromboticum.
6. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 2, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 2, worin R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A oder Hai, wobei einer der Reste R1 oder R2 immer ≠ H ist, R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H, A, OA oder Hai,
R3 und R4 zusammen auch -0-CH2-0-, X einfach durch R7 substituiertes R5,
R5 lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1 -10 C-Atomen, oder
-C6H -CH2-, R7 COOH oder COOA,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Hai F, CI, Br oder I, m 1 und n 1 oder 2 bedeuten; und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens ein Antithromboticum.
7. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 2, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 2, worin R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A oder Hai, wobei einer der Reste R1 oder R2 immer ≠ H ist, R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hai, R3 und R4 zusammen auch -0-CH2-0-,
X einfach durch R7 substituiertes R5,
R5 lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1-10 C-Atomen, oder
Figure imgf000083_0001
R7 COOH oder COOA,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Hai F, CI, Br oder l, m 1 und n 1 oder 2 bedeuten; und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens ein Antithromboticum.
8. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 2, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 2 ausgewählt aus der Gruppe (a) 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1j- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäure;
(b) 4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-buttersäure;
(c) 7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1j- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-heptansäure;
(d) 7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yI]-heptansäure;
(e) 5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-vaIeriansäure; (f) 5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-dj- pyrimidin-2-yl]-valeriansäure; (g) 4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersäure; (h) 4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-dj- pyrimidin-2-yl]-buttersäure; (i) 2-{4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1j- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäure;
(k) 5-[4-(3,4-Methylendioxy-benzyIamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäure.
9. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 8, enthaltend mindestens
5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-valeriansäure, Ethanolaminsalz und mindestens ein Antithromboticum.
10. Pharmazeutische Formulierung nach den Ansprüchen 1 bis 9, worin das Antithromboticum ausgewählt ist aus der Gruppe der
Vitamin K Antagonisten, Heparinverbindungen, Thrombozytenaggre- gationshemmer, Enzyme, Faktor Xa Inhibitoren, Faktor Vlla Inhibitoren, andere antithrombotische Agenzien.
11. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 10, wobei die Vitamin K Antagonisten ausgewählt sind aus der Gruppe Dicoumarol, Phenindione, Warfarin, Phenprocoumon, Acenocouma- rol, Ethyl-biscoumacetat, Clorindione, Diphenadione, Tioclomarol.
12. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 10, wobei die Heparinverbindungen ausgewählt sind aus der Gruppe Heparin, An- tithrombin III, Dalteparin, Enoxaparin, Nadroparin, Parnaparin, Revi- parin, Danaparoid, Tinzaparin, Sulodexide.
13. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 10, wobei die Thrombozytenaggregationshemmer ausgewählt sind aus der Gruppe Ditazole, Cloricromen, Picotamide, Clopidogrel, Ticlopidine, Acetyl- salicylsäure, Dipyridamole, Calcium carbassalat, Epoprostenol, Indo- bufen, lloprost, Abciximab, Tirofiban, Aloxiprin, Intrifiban.
14. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 10, wobei die Enzy- me ausgewählt sind aus der Gruppe Streptokinase, Alteplase, A- nistreplase, Urokinase, Fibrinolysin, Brinase, Reteplase, Saruplase.
15. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 10, wobei andere an- tithrombotische Agenzien ausgewählt sind aus der Gruppe Defibrotide, Desirudin, Lepirudin.
16. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1-9, wobei das Antithromboticum ausgewählt ist aus der Gruppe der Blutplättchen- Glycoprotein-Rezeptor (llb/llla)-Antagonisten.
17. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 2 enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I
Figure imgf000085_0001
worin
R1, , R2 jeweils unabhängig voneinander H, A oder Hai, wobei einer der Reste R1 oder R2 immer ≠ H ist,
R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen,
R3, , R4 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hai,
R3 und R4 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen,
-O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-O-,
X einfach durch R7 substituiertes R5 oder R6,
Rs lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1-10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch -CH=CH-
Gruppen ersetzt sein können, oder
-C-6H4-(CH2)m-,
Rb Cycloalkylalkylen mit 6-12 C-Atomen, R7 COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2 oder CN, A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Hai F, CI, Br oder I, m 1 oder 2 und n 0, 1 , 2 oder 3 bedeuten, und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens einen Calcium-Antagonisten.
18. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 17, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 17, worin X durch COOH oder COOA substituiertes R5 oder R6 bedeutet; und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens einen Calcium-Antagonisten.
19. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 17, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 17, worin R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A oder Hai, wobei mindestens einer der Reste R1 oder R2 immer ≠ H ist,
R3 und R4 zusammen Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -0-CH2-CH2-,
-0-CH2-0- oder -0-CH2-CH2-0, X durch COOH oder COOA, substituiertes R5 oder R6 bedeuten; und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens einen Calcium-Antagonisten.
20. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 17, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 17, worin R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A oder Hai, wobei mindestens einer der Reste R1 oder R2 immer ≠ H ist, R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H, A, OA oder Hai,
R3 und R4 zusammen Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -0-CH2-CH2-, -0-CH2-0- oder -0-CH2-CH2-0,
X durch COOH oder COOA substituiertes R5 oder R6, n 1 oder 2 bedeuten; und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens einen Calcium-Antagonisten.
21. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 17, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 17, worin R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A oder Hai, wobei einer der Reste R1 oder R2 immer ≠ H ist,
R1 undR2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen,
R3, ,R4 jeweils unabhängig voneinander H, A, OA oder Hai,
R3 und R4 zusammen auch -O-CH2-O-,
A einfach durch R7 substituiertes R5, R R55 lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1 -10 C-Atomen, oder
-CeH -CH2-, R7 COOH oder COOA, A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Hai F, CI, Br oder I, m 1 und n 1 oder 2 bedeuten; und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens einen Calcium-Antagonisten.
22. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 17, enthaltend min- destens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 17, worin
R\ ,R2 jeweils unabhängig voneinander H, A oder Hai, wobei einer der Reste R1 oder R2 immer ≠ H ist,
R1 undR2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, R R°3, , RR4 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hai,
R3 und R4 zusammen auch -O-CH2-O-, X einfach durch R7 substituiertes R5,
R5 lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1 -10 C-Atomen, oder
Figure imgf000088_0001
R7 COOH oder COOA,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Hai F, CI, Br oder I, m 1 und 0 n 1 oder 2 bedeuten; und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens einen Calcium-Antagonisten. 5
23. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 17, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 17 ausgewählt aus der Gruppe
(a) 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- 0 benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäure;
(b) 4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-buttersäure;
(c) 7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- 5 benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-heptansäure;
(d) 7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-heptansäure;
(e) 5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-valeriansäure; u
(f) 5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäure;
(g) 4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersäure; 5 (h) 4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersäure; (i) 2-{4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäure; (k) 5-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäure und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens einen Calcium-Antagonisten.
24. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 23, enthaltend min- destens
5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-valeriansäure, Ethanolaminsalz und mindestens einen Calcium-Antagonisten.
25. Pharmazeutische Formulierung nach den Ansprüchen 2, 17 bis 24, worin der Calcium-Antagonist ausgewählt ist aus der Gruppe der selektiven und nicht-selektiven Calcium-Antagonisten.
26. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 25, worin die selekti- ven Calcium-Antagonisten ausgewählt sind aus der Gruppe der Dihydropyridinderivate, Phenylalkylaminderivate, Benzothiazepinderi- vate und anderen selektiven Calcium-Antagonisten.
27. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 26, worin die Di- hydropyridinderivate ausgewählt sind aus der Gruppe Amiodipine,
Felodipine, Isradipine, Nicardipine, Nifedipine, Nimodipine, Nisoldipi- ne, Nitrendipine, Lacidipine, Nilvadipine, Manidipine, Barnidipine, Lercanidipine.
28. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 26, worin die
Phenylalkylaminderivate ausgewählt sind aus der Gruppe Verapamil, Gallopamil.
29. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 26, worin das Benzothiazepinderivat Diltiazem bedeutet.
30. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 26, worin der andere selektive Calcium-Antagonist Mibefradil bedeutet.
31. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 25, worin die nichtselektiven Calcium-Antagonisten ausgewählt sind aus der Gruppe Fendiline, Bepridil, Lidoflazine, Perhexiline.
32. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 2 enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I
Figure imgf000090_0001
worin R\ R2 jeweils unabhängig voneinander H, A oder Hai, wobei einer der Reste R1 oder R2 immer ≠ H ist,
R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hai, R3 und R4 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen,
-O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- oder -0-CH2-CH2-0-,
X einfach durch R7 substituiertes R5 oder R6,
R5 lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1-10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch -CH=CH-
Gruppen ersetzt sein können, oder
Figure imgf000090_0002
Rb Cycloalkylalkylen mit 6-12 C-Atomen, R7 COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2 oder CN, A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Hai F, CI, Br oder I, m 1 oder 2 und n 0, 1 , 2 oder 3 bedeuten, und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Sol- vate und mindestens ein Prostaglandin oder Prostaglandinderivat.
33. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 32, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 32, worin X durch COOH oder COOA substituiertes R5 oder R6 bedeutet; und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens ein Prostaglandin oder Prostaglandinderivat.
34. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 32, enthaltend min- destens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 32, worin
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A oder Hai, wobei mindestens einer der Reste R1 oder R2 immer ≠ H ist, R3 und R4 zusammen Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -0-CH2-CH2-, -0-CH2-0- oder -0-CH2-CH2-0,
X durch COOH oder COOA, substituiertes R5 oder R6 bedeuten; und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens ein Prostaglandin oder Prostaglandinderivat.
35. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 32, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 32, worin
R1, , R2 jeweils unabhängig voneinander H, A oder Hai, wobei mindestens einer der Reste R1 oder R2 immer ≠ ist>
R3, , R4 jeweils unabhängig voneinander H, A, OA oder Hai,
R3 und R4 zusammen Alkylen mit 3-5 C-Atomen, -0-CH -CH2-,
-0-CH2-0- oder -0-CH2-CH2-0,
X durch COOH oder COOA substituiertes R5 oder R6, n 1 oder 2 bedeuten; und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens ein Prostaglandin oder Prostaglandinderivat.
36. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 32, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 32, worin R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A oder Hai, wobei einer der Reste R1 oder R2 immer ≠ H ist, R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen, R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H, A, OA oder Hai,
R3 und R4 zusammen auch -0-CH2-0-,
X einfach durch R7 substituiertes R5,
R5 lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1 -10 C-Atomen, oder -CeH -CH2-,
R7 COOH oder COOA,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Hai F, CI, Br oder I, m 1 und n 1 oder 2 bedeuten; und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Sol- vate und mindestens ein Prostaglandin oder Prostaglandinderivat.
37. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 32, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 32, worin
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A oder Hai, 1 ? wobei einer der Reste R oder R immer ≠ H ist,
R1 und R2 zusammen auch Alkylen mit 3-5 C-Atomen,
R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H, A, OH, OA oder Hai,
R3 und R4 zusammen auch -0-CH2-0-, X einfach durch R7 substituiertes R5, R5 lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1-10 C-Atomen, oder
Figure imgf000093_0001
R7 COOH oder COOA,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Hai F, CI, Br oder I, m 1 und n 1 oder 2 bedeuten; und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens ein Prostaglandin oder Prostaglandinderivat.
38. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 32, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 32 ausgewählt aus der Gruppe
(a) 3-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-propionsäure; (b) 4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-buttersäure; (c) 7-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-heptansäure; (d) 7-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-heptansäure; - (e) 5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-valeriansäure;
(f) 5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäure;
(g) 4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersäure;
(h) 4-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-buttersäure; (i) 2-{4-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-cyclohexyl-1-yl}-essigsäure; (k) 5-[4-(3,4-Methylendioxy-benzylamino)-6-methyl-thieno-[2,3-d]- pyrimidin-2-yl]-valeriansäure und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate und mindestens ein Prostaglandin oder Prostaglandinderivat.
39. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 38, enthaltend min- destens 5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]- benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-valeriansäure, Ethanolaminsalz und mindestens ein Prostaglandin oder Prostaglandinderivat.
40. Pharmazeutische Formulierung nach den Ansprüchen 2, 32 bis 39, worin das Prostaglandin oder Prostaglandinderivat ausgewählt ist aus der Gruppe Alprostadil (PGEi), Dinoprost (PGF2), Dinoprostone (PGE2), Epoprostenol Natrium (PGI2; Prostacyclin Natrium), Ge- meprost, lloprost, Latanoprost, Misoprostol, Sulprostone, Carboprost Thromethamin, Dinoprost Thromethamin, Lipoprost, Metenoprost,
Tiaprost.
41. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 40, worin das Prostaglandin PGEi oder Prostacyclin bedeutet.
42. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 40, worin das Prostaglandin Prostacyclin bedeutet.
43. Pharmazeutische Formulierung nach einem der vorhergehenden An- sprüche enthaltend einen oder mehrere Träger- und/oder Hilfsstoffe.
44. Verwendung einer pharmazeutischen Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 43 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angina, Bluthochdruck, pulmonalem Hochdruck, congesti- vem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler
Krankheit (COPD), Cor pulmonale, Rechtsherzinsuffizienz, Athe- rosklerose, Bedingungen verminderter Durchgängigkeit der Herzgefäße, peripheren vaskulären Krankheiten, Schlaganfall, Bronchitis, allergischem Asthma, chronischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glaucom, Irritable Bowel Syndrome, Tumoren, Niereninsuffizienz, Leberzirrhose und zur Behandlung weiblicher Sexualstörungen.
45. Verwendung nach Anspruch 44 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), Cor pulmonale und/oder Rechtsherzinsuffizienz.
46. Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an 5-[4-(3-Chlor-4-methoxy- benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2- yl]-valeriansäure, Ethanolaminsalz und
(b) einer wirksamen Menge eines Antithromboticums.
47. Verwendung von 5-[4-(3-Chlor-4-methoxy-benzylamino)-5, 6,7,8- tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-valeriansäure,
Ethanolaminsalz zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmonaler Krankheit (COPD), Cor pulmonale und/oder Rechtsherzinsuffizienz.
48. Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an 5-[4-(3-Chlor-4-methoxy- benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2- yl]-valeriansäure, Ethanolaminsalz und
(b) einer wirksamen Menge eines Calcium-Antagonisten.
49. Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an 5-[4-(3-Chlor-4-methoxy- benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2- yl]-valeriansäure, Ethanolaminsalz und
(b) einer wirksamen Menge eines Prostaglandins oder
Prostaglandinderivates.
50. Verwendung einer pharmazeutischen Zubereitung enthaltend mindestens einen Phosphodiesterase V Hemmer und mindestens ein Prostaglandin oder ein Prostaglandinderivat zur Herstellung eines Arzneimittels zur oralen Behandlung von pulmonalem Hochdruck, congestivem Herzversagen (CHF), chronischer obstruktiver pulmo- naler Krankheit (COPD), Cor pulmonale und/oder Rechtsherzinsuffizienz.
PCT/EP2001/013915 2000-12-19 2001-11-28 Pharmazeutische formulierung enthaltend thienopyrimidine und antithrombotica, calcium-antagonisten, prostaglandine oder prostaglandinderivate WO2002049650A2 (de)

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HU0303289A HUP0303289A2 (hu) 2000-12-19 2001-11-28 Tienopirimidineket és trombózisellenes szereket, kalcium antagonistákat, prosztaglandinokat vagy prosztaglandinszármazékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények
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