WO2002043761A1 - Agents anti-obesite et aliments dietetiques - Google Patents

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WO2002043761A1
WO2002043761A1 PCT/JP2001/008847 JP0108847W WO0243761A1 WO 2002043761 A1 WO2002043761 A1 WO 2002043761A1 JP 0108847 W JP0108847 W JP 0108847W WO 0243761 A1 WO0243761 A1 WO 0243761A1
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WO
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inhibiting
exchange resin
function
substance
absorption
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PCT/JP2001/008847
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Kazuo Suzuki
Shigekazu Nakajima
Shinji Yano
Original Assignee
Mitsubishi Pharma Corporation
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    • A61K31/787—Polymers containing nitrogen containing heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents

Definitions

  • the present invention provides a substance that has a function of adsorbing bile acids in the gastrointestinal tract, inhibiting the intestinal circulation, or inhibiting the production of exogenous lipids as an active ingredient.
  • An anti-obesity agent and a healthy food characterized by lowering body weight and / or visceral fat mass without accompanying. Background technique
  • Hyperlipidosis and diabetes are the greatest risk factors for atherosclerosis, and it is said that treatment of obesity improves them. Fertility treatment is usually based on diet, but there is a need for a drug or a healthy diet that reduces body weight and visceral fat without decreasing the amount of food intake. .
  • cholestimide it has been known that choleric acid, oleic acid, monooleic glycerol, and phospholipid (lecithin + Bile acid / lipid complex micelles consisting of lysolecithin) and cholesterol, but only cholate Nevertheless, it has been reported that it shows high adsorptivity to all constituent lipids (Pharmacology and Therapy, 24 (Supp 1.4): 601, 1991) ).
  • cholestimid (2-methylethyl) which is known as a cholesterol-lowering agent
  • Midazol Epichlorohydro Bile acid adsorption in the gastrointestinal tract as represented by pharmacologically acceptable anion-exchange resins, including but not limited to intestinal circulation.
  • the present inventors have found that a substance having an inhibitory effect on body weight can reduce body weight and / or visceral fat without reducing the amount of food intake, leading to completion of the present invention.
  • the gist of the invention is that a substance having a function of adsorbing bile acids in the gastrointestinal tract, an effect of inhibiting intestinal circulation, or suppressing the production of exogenous lipids is used as an active ingredient. It is a preferred embodiment of the present invention to reduce body weight and / or visceral fat without lowering the amount of food intake, which is contained in an anti-obesity agent.
  • the second aspect of the present invention is that a substance that has a function of adsorbing bile acids in the digestive tract, a function of inhibiting vascular circulation, or a function of inhibiting absorption of exogenous lipids is used as an active ingredient.
  • Pharmaceutical compositions for the prevention and / or cure of obesity are mentioned, which are associated with a reduction in body weight and / or visceral fat mass, accompanied by a reduction in food intake.
  • a pharmaceutical composition for preventing and / or treating obesity is mentioned as a preferred embodiment.
  • the third aspect of the present invention is that a healthy food containing a substance that inhibits the absorption of bile acids in the digestive tract, the inhibitory effect on the vascular circulation, or the inhibitory effect on the absorption of exogenous lipids. It is mentioned that it is preferable to reduce body weight and / or visceral fat without decreasing food intake.
  • the gist of the present invention is to use a substance having an action of adsorbing bile acids in the gastrointestinal tract, an action of inhibiting vascular circulation, or an action of inhibiting absorption of exogenous lipids.
  • the amount of food that can be eaten For example, there are methods for reducing the amount of high-fat fat.
  • Preferred embodiments of the present invention include a substance having a function of adsorbing bile acids in the gastrointestinal tract, a function of inhibiting the intestinal circulation, or a function of inhibiting the absorption of exogenous lipids.
  • a pharmacologically acceptable anion-exchange resin is cholestimide, cholesteride Be selected from the group consisting of lancin resin, cholesterol, colesevelam hydrochloride and sevelamellican hydrochloride; and a pharmaceutically acceptable yin ion paternity
  • Anion exchange resins formed by the polymerization reaction of epichrom D hydrin derivatives with amides are cited as fats, and are more preferred.
  • the pharmaceutically acceptable anion exchange resin is colestimid. Brief description of the lower it is Ru drawings
  • FIG. 1 is a graph showing the effect on body weight by the administration of cholestimide used in the examples.
  • FIG. 2 is a graph showing the effect on the visceral fat weight due to the administration of cholesteride used in the examples. Best form to carry out the invention
  • a substance having an action of adsorbing bile acid in the digestive tract, an action of inhibiting the intestinal circulation, or an action of inhibiting the absorption of exogenous lipids is used.
  • the substance is not particularly limited as long as it has a function. Preferably, as shown in the examples below, it has the effect of lowering body weight and / or visceral fat mass without lowering the amount of meals. . Examples of these include pharmaceutically acceptable yin ion exchange. Exchange resins are listed.
  • a pharmaceutically acceptable anion-exchange resin is cholestimide (2—methylilemidazole chlorochlorohydrin copolymer). It is listed as the most preferred.
  • Cholestimide has a complex structure irregularly disturbed and complex, and is represented by the basic structure of the following formula (I), and the structure is partially represented by the following structure.
  • a polymerization reaction of an amide represented by the formula (II) and represented by an epichlorohydrin derivative and an imidazole derivative, ie, disclosed in It can be obtained according to the production method described in Japanese Patent Publication No.
  • cholesteryl resin examples include the above-mentioned cholesteryl resin, cholesterol ((chloromethyl) acrylate) N-(2-aminoethyl) to which silane is added-1 'N [1 [(2-aminoethyl) amino] ethyl] 1, 21-ethanediamine polymer), and these are commercially available from Sigma Corporation.
  • the cholesterylamine resin is a strongly basic dye containing a styrene-divinylbenzene copolymer which has been added with a quaternary ammonium group. It is an ion exchange resin, and its basic structure is represented by the following formula (III).
  • colesevelam hydrochloride is represented by the following formula (IV), and is described in US Pat. No. 5,607,669 or a method analogous thereto. It can be manufactured by
  • the above-mentioned compound which is an active ingredient may be used by itself, but the above-mentioned active ingredient can be used by using a general-purpose pharmaceutical additive. It is preferable to manufacture and use a pharmaceutical composition and a health food containing the same.
  • Such pharmaceutical compositions and health foods include tablets, capsules, granules, pills, lozenges, liquid preparations, and the like. These are administered orally. When provided as a health food, it can be made into a form such as confectionery.
  • Oral pharmaceutical compositions and health foods can be produced in large quantities using conventional compounding methods such as mixing, filling or tableting, or by using repeated compounding operations.
  • the active ingredient may be distributed in a pharmaceutical composition or health food using the above filler.
  • tablets or capsules used for oral administration The preparations are preferably presented as unit dosages, and include binders, fillers, diluents, tablets, lubricants, disintegrants, colorants, flavors and the like. It may contain commonly used pharmaceutical carriers such as humectants and wetting agents. Tablets are well known in the industry and can be used, for example, as a coating tablet using a coating agent.
  • Preferred fillers include cellulose, mannitol, lactose, etc., which are disintegrants. , Polyvinylpyrrolidone, sodium starch, starch derivative such as glycolate, etc., and sodium lauryl sulfate as a lubricant Um, etc. can be used as an additive for pharmaceuticals.
  • Pharmaceutical compositions and health foods in liquid form for oral use include, for example, aqueous or oily suspensions, solutions, emeraldion, and syrups. Dry or dry medicine that can be re-dissolved in water or a suitable medium before use, or a pharmaceutical composition such as an excipient or a healthy food, or before use. It is provided as a composition or health food.
  • Such liquids may contain the usual additives, for example, sorbitol monosole, syrup, methylcellulose, gelatin, hydroxiechi.
  • Precipitating agents such as rucellulose, carboxymethyl recellulose, aluminum stearate gel or hydrogenated edible fat Emulsifiers such as lecithin, sorbitan monooleate and arabia gum; armor oil; rectified coconut oil; Oily esters such as lysine ester; non-producible (such as edible oil) such as propylene glycol and ethyl alcohol Aqueous medium; p-hydroxybenzoic acid methyl ester, ethyl ester or propyl ester, Or preservatives such as sorbic acid and, if necessary, usual flavoring or coloring agents can be combined.
  • preservatives such as sorbic acid and, if necessary, usual flavoring or coloring agents can be combined.
  • oral pharmaceutical compositions and health foods for example, tablets, capsules, fine granules, etc., usually
  • Cholestimide is marketed by Mitsubishi Electric Pharma Co., Ltd. under the trade name Colebin. You can use it as it is.
  • the dose of the antiobesity agent of the present invention depends on the patient's age, health condition, weight, severity of the disease, type and frequency of concurrent treatment / treatment, and the nature of the desired effect. It may be determined as appropriate. In general, the daily dose for an adult should be from 1 to 60 g as the active ingredient, and several doses should be administered once a day. . In addition, when provided as a health food, the formulation may be appropriately determined based on the above dosage.
  • One group continued to be in a satiety state (saturated group). Also, The three groups were fed once a day at the same level (4.2 g / animal) of 70% of the average daily intake in the fed state.
  • the medicines were given water (control group) and cholestimide 62. Smg Z kg or 125 mg Z kg once a day before meals in 3 groups fed the same amount. Oral gavage was administered daily, and no treatment was given to the satiety group.
  • Cholestimide was used by suspending an appropriate amount of nose and muscle per weight in 10 mL of water.
  • the satiety group, the control group, the colestimide 62.5 mg / kg administration group, and the 125 mg / k administration group Under tel anesthesia, portal venous blood, abdominal major venous blood, and liver and abdominal fat (visceral fat) were collected. The fat in the internal organs was sampled and its wet weight was measured.
  • serum lipids include TC (total cholesterol), TG (triglyceride), and PL. (Phospholipids) and FF-II (fat free fatty acids) were measured by conventional methods.
  • the weight of the fed group increased gradually, albeit slightly.
  • the weight of the control group gradually decreased, and on the 24th day, the average weight decreased by 15.0 g.
  • the body weight was also reduced in a dose-related manner (19.2 g in the 62.5 mg / kg group and 1-22 g in the 125 mg / kg group). 8 g) and control throughout the study period Body weight was always lower than in the group. In both groups, the weight was significantly lower than that of the control group.
  • the control group showed a decrease of 54.5% (2.91 g) compared to the visceral fat weight (6.39 g) of the satiety group. .
  • a dose-dependent decrease was observed in the cholestimide group, 62.9 mg / kg group, 29-9%, and in the 125 mg Z kg group, 46.0%. I was taken.
  • the decrease in body weight and visceral fat weight observed in the group receiving cholestimide was not due to a decrease in food intake2, but to bile acids in the gastrointestinal tract. It can be determined to be due to adsorption (inhibition of intestinal circulation) or suppression of exogenous lipid absorption.

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Description

明
抗肥満剤及び健康食 品 技術分野
本発 明 は、 消化管 に お け る 胆汁酸 の 吸着作用 、 腸管循 環 の 阻害作用 ま た は外 因性脂質 の 吸収抑 制作用 を 有す る 物質 を 有効成分 と し 、 接食量 の 低下 を 伴わ ず に 、 体重及 び / ま た は内臓脂肪量 を 低下 さ せ る こ と を 特徴 と す る 、 抗肥満剤及び健康食 品 に 存す る 。 背景技
高脂皿症、 糖尿病 は 、 動脈硬化 の最大 の危 険 因 子 と さ れ、 肥満 の 治療 はそ れ ら を 改善す る と 言わ れて い る 。 肥 満治療 は通常食事療法 を 基本 と す る が、 接食量 の 低下 を 伴わ ず し て体重、 内 臓脂肪量 を 低下 さ せ る 薬 剤 ま た は健 康食 ロロが望 ま れて い た 。
3 レ ス チ ミ ド （商 ロロ 名 ： コ レノ イ ン ゥ エ ル フ ァ 一 マ株式会社 ) に 代表 さ れ る よ う な 、 コ レ ス テ ロ ール低 下剤 と し て知 ら れ る 陰ィ ォ ン交換樹脂 は、 腸管 に お い て 胆汁酸 を 吸着 し 糞 中 に 排泄 さ せ、 腸管か ら の 胆汁酸再吸 収 を 阻害す る こ と が知 ら れて い る 。 そ の た め 肝臓内 で は コ レ ス テ Π —ルか ら 胆汁酸へ の変換 （ コ レ ス テ ロ 一 レ の 異化） が促進 し 、 原料 で あ る コ レ ス テ ロ ール供給 の た め に 血 中 L D L コ レ ス ァ ロ —ル を 肝臓へ取 り 込 む こ と に よ り ヒ 卜 お よ び種 々 の 動物で血 中 の コ レ ス テ ロ — ル値 を 低 下 さ せ る 。 特 に コ レ ス チ ミ ド に 関 し て は、 こ れ ま で コ ー ル酸、 ォ レイ ン酸、 モ ノ ォ レイ ル グ リ セ ロ ー ル、 リ ン脂 質 （ レ シ チ ン + リ ゾ レ シチ ン ） 及び コ レ ス テ ロ ー ル か ら な る 、 胆汁酸 • 脂質複合 ミ セ レ に お い て 、 コ ール酸 の み な ら ず、 全て の構成脂質 に対 し 高 い 吸着性 を 示す こ と が 報告 さ れて い る (薬理 と 治療 、 2 4 ( S u p p 1 . 4 ) ： 6 0 1 、 1 9 9 6 年）。
上 記 コ レ バ ィ ン に 関 し て は 、 「更年期 力ゝ ら の 輝 き 一 若 さ の 秘 訣 ： ホル モ ン療法 の すす め 」 （ 2 0 0 0 年 1 0 月 2 0 曰 、 株式会社前 田 出 版発行） の 1 5 0 〜 1 5 3 頁及 び 1 8 6 頁〜 1 8 9 頁 に か け て 、 ダイ エ ッ ト に 利用 で き る こ と が記載 さ れて い る 。 す な わ ち 、 食事療法 を 進 め る に あ た つ て、 間食 を し て し ま っ た り 、 食事 の 量が減 ら.せ な い こ と，に よ り 、 ダイ エ ッ ト が成功 し な い 人.が い る が、 こ の と さ に 、 □ レバイ ン を 利 用 す る と 体重 を 減少 で き る こ と が記載 さ れて レ る 。 し か し 、 こ こ で記載 さ れて い る の は、 コ レバィ ン を 食事前 に 服用 す る と 、 胃 の 中 で コ レ バィ ン が膨張 し 、それ に よ り 胃 の 中 の 満腹感 を 持続 さ せ、 そ の 結果、 食事 の量 を 減少 さ せ る こ と に よ り 、 ダイ エ ツ ト を 行 う と い う 方法で あ る 。 つ ま り 、 コ レノ イ ン に よ る 満腹感 を 利用 し て食事 の 量 を 減少 さ せ、 そ の 結果体重 を 減少 さ せ る こ と が記載 さ れて い る だ けで あ り 、 本発 明 で 目 的 と す る よ う な、 食事 の 量 を 減少 さ せ る こ と な く 、 体 重及び た は 内臓脂肪量 を 減少 さ せ る こ と に 関 し て は 発 明 者 ら が知 る 限 り で は こ れ ま で一切報告 さ れて い な い 従 つ て 、 本発 明 の 目 的 は、 接食量 の低下 を 伴わず に 、 体重及 び / ま た は 内臓脂肪量 を 低下 さ せ る た め の新規 な 方法 を 提供す る こ と で あ る 。 発 明 の 開 示
本発 明 者 ら は、 上記 し た課題 を 達成すべ く 鋭意研究 し た結果、 コ レ ス テ ロ ー ル低下剤 と し て知 ら れて い る コ レ ス チ ミ ド （ 2 — メ チルイ ミ ダ ゾール 一 ェ ピ ク ロ ロ ヒ ド リ ン共重合体 を は じ め と す る 薬 学 的 に 許容 し 得 る 陰ィ ォ ン交換樹脂 代表 さ れ る よ う な 、 消化管 に お け る 胆汁酸 の 吸着作用 腸管循環 の 阻害作用 ま た は外 因性脂質 の 吸 成本す管下第腸有療ずま特組第腸有を伴ると
収抑制作用 有す る 物質が、 接食量 の 低下 を 伴わ ず に 、 体重及び / た は 内臓脂肪量 を 低下 さ せ る こ と を 見 出 し 本発 明 を 完 す る に 至 つ た 。
すな わ ち 発 明 の 要 旨 は、 消化管 に お け る 胆汁酸 の 吸 着作用 、 腸 循環 の 阻害作用 ま た は外 因性脂質 の 吸収抑 制作用 を 有 る 物質 を 有効成分 と す る 抗肥満剤 に存 し 、 接食量 の 低 を 伴わ ず に 、 体重及びノ ま た は 内臓脂肪量 を 低下 さ せ こ と を 好 し い 態様 と す る 。
本発 明 の 二 の 要 旨 と し て 、 消化 管 に お け る 胆汁酸 の 吸着作用 、 管循環 の 阻害作用 ま た は外 因性脂質 の 吸収 抑制作用 を す る 物質 を 有効 成分 と す る 肥満 の予 防及び / ま た は治 の た め の 医薬組成物が挙 げ ら れ、 接食量 の 低下 を 伴 わ に 、 体重及び / ま た は 内臓脂肪量 を 低下 さ せ る こ と を 徴 と す る 、 肥満の 予 防及 び / ま た は治療 の た め の 医薬 成物が好 ま し い 態様 と し て挙 げ ら れ る 。
本発 明 の 三 の要 旨 と し て、 消化管 に お け る 胆汁酸 の 吸着作用 、 管循環 の 阻害作用 ま た は外 因性脂質 の 吸収 抑制作用 を す る 物質 を含む 健康食 品が挙 げ ら れ、 接食 量 の低下 を わ ず に 、 体重及び た は 内 臓脂肪量 を 低 下 さ せ る が好 ま し い態様 と し て挙 げ ら れ る 。
ま た 、 本 明 の 要 旨 と し て 、 消化管 に お け る 胆汁酸 の 吸着作用 、 管循環 の 阻害作用 ま た は外 因性脂質 の 吸収 抑制作用 を 有す る 物質 を用 い て 食量 の 低下 を 伴わ ず に 、 体重 を 減少 さ せ る 方法、 及 び、 消化管 に お け る 胆汁 酸 の 吸着作用 、 腸管循環の 阻害作用 ま た，は外 因性脂質 の 吸収抑制作用 を 有す る 物質 を 用 い て 、 接食量 の 低下 を 伴 わ ずに 、 内 i« H 肪量 を 低下 さ せ る 方法が挙 げ ら れ る 。 なお 、 本発 明 の好 ま し い 態様 と し て は、 消化管 に お け る 胆汁酸 の 吸着作用 、 腸管循環 の 阻害作用 ま た は外 因性 脂質 の 吸収抑 制作用 を 有す る 物質が、 薬 学 的 に 許容 し 得 る 陰ィ ォ ン交換樹脂 で あ る こ と ； 薬 学 的 に 許容 し 得 る 陰 イ オ ン父換樹脂 が、 コ レ ス チ ミ ド 、 コ レ ス チ ラ S ン レ ジ ン 、 コ レ ス チポ一ル、 塩酸 コ レセ べ ラ ム 及び塩酸セ ベ ラ メ リレカゝ ら 選ばれ る こ と ； 並び に 薬学的 に 許容 し 得 る 陰 イ オ ン父換 脂 が、 ェ ピ ク ロ D ヒ ド リ ン 誘導体 と ァ ミ ン 類 の重合反応 に て合 成 さ れ る 陰ィ ォ ン交換樹脂 で め と が挙 げ ら れ、 さ ら に 好 ま し い 態様 と し て は 薬学的 に 許容 し得 る 陰ィ ォ ン 交換樹脂が、 コ レ ス チ ミ ド で あ る こ と が挙 げ ら れ る 図面の簡単な 説 明
第 1 図 は、 実施例 で用 い た コ レス チ ミ ド 投与 に よ る 体 重 に対す る 影響 を 示す 図 で あ る 。
第 2 図 は、 実施例 で用 い た コ レ ス チ .ミ ド 投与 に よ る 内 臓脂肪重量 に対す る 影響 を 示す 図 で あ る 。 発 明 を 実施す る た め の 最 良 の形態
以下、 本発 明 を更 に 詳細 に 説 明す る 。
本発 明 に お い て は、消化管 に お け る 胆汁酸 の 吸着作用 、 腸管循環 の 阻害作用 ま た は外 因性脂質 の 吸収抑制作用 を 有す る 物質 を 使用 し 、 こ の よ う な作用 を 有す る 物質で あ れ ば特 に 限定 は さ れ な い 。 好 ま し く は、 以下 の 実施例 に 示す よ う に 、 食事量 の 低下 を伴わず し て 、 体重及び / ま た は内臓脂肪量 を低下 さ せ る 作用 を 有す る も の で あ る 。 こ れ ら の 一例 と し て は、 薬学的 に 許容 し 得 る 陰イ オ ン交 換樹脂が挙 げ ら れる 。 薬学 的 に 許容 し 得 る 陰イ オ ン交換 樹脂 の 一例 と し て は、 コ レ ス チ ミ ド （ 2 — メ チリレイ ミ ダ ゾー ル ー ェ ピ ク ロ ロ ヒ ド リ ン共重合体） が最 も 好 ま し い も の と し て挙 げ ら れ る 。 コ レ ス チ ミ ド は、 不規則 に 入 り 乱れ た 複雑な立体構造 を 有す る が、 下記式 （ I ) の基本 構造で示 さ れ、 ま た 、 そ の 構造 は部分 的 に は下記 式 （ I I ) で示 さ れ、 ェ ピ ク ロ ロ ヒ ド リ ン誘導体 と イ ミ ダ ゾー ル誘導体 に 代表 さ れ る ァ ミ ン類 の 重合反応、 す な わ ち 、 特開 昭 6 0 - 2 0 9 5 2 3 号公報 に 記載の製造方法 に 準 じ て 得 ら れ る 。
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0002
そ の他 の好 ま し い 陰イ オ ン交換樹脂 と し て は、 前述 の コ レ ス チ ラ ミ ン レ ジ ン ゃ コ レ ス チ ポ ー ル ( ( ク ロ ロ メ チ ル） ォ キ シ ラ ン を 付加 し た N - ( 2 — ア ミ ノ エ チル） 一 N ' 一 [ 2 一 [ ( 2 — ア ミ ノ ー ェ チル） ァ ミ ノ ]ェチル ] 一 1 ， 2 一 エ タ ン ジ ァ ミ ン重合体） 等 が挙 げ ら れ、 こ れ ら は シ グマ 社力、 ら 市販 さ れて い る 。 な お 、 コ レ ス チ ラ ミ ン レ ジ ン は 4 級 ア ン モ ニ ゥ ム 基 を 付カ卩 し た ス チ レ ン 一 ジ ピ 二 ル ベ ンゼ ン 共重合体 を含む強塩基性陰ィ オ ン交換樹脂 で 、 そ の 基本構造 は下記式 （ I I I ) で表 さ れ る 。
Figure imgf000007_0001
人
ま た 、 塩酸 コ レセ ベ ラ ム の基本構造 は下記式 （ I V ) で 表 さ れ、 米国特許公報第 5 6 0 7 6 6 9 号公報 に記載 の 方法、 ま た はそ れ に準ず る 方法 に よ り 製造す る こ と が で さ る 。
Figure imgf000007_0002
塩酸セ ベ ラ メ ル の 基本構造 は下記式 （ V ) で表 さ れ、 米 国特許第 5 4 9 6 5 4 5 号公報 に 記載 の方法、 ま た はそ れ に 準ず る 方法 に よ り 製造す る こ と がで き る 。 JrHCl
Figure imgf000008_0001
なお 、 そ の 他 、 特表平 9 — 5 0 4 7 8 2 号、 9 一 5 0 0 3 6 8 号、 1 0 - 5 0 1 2 6 4 号 、 1 0 — 5 0 1 8 4 2 号、 1 1 - 5 0 7 0 9 3 号、 1 1 一 5 1 2 0 7 4 号及 び 5 — 5 1 2 3 3 2 号、 並びに 、 特 開 平 8 — 2 0 8 7 5 0 号、 9 - 2 0 2 7 3 2 号、 1 0 — 1 1 4 6 6 1 号及 び 1 1 - 2 2 8 4 4 9 号各号公報等 に 記載 の 陰イ オ ン交換 樹脂 も 、 本発 明 の 要 旨 を 超え な い 限 り 、 本発 明 に お い て 使用 す る こ と が可能 で あ る 。
本発 明 の 抗肥満剤及 び健康食 品 と し て は、 有効成分 で あ る 上記化合物そ れ 自 体 を用 い て も よ い が、 汎用 の 製剤 用 添加物 を 用 い て 上記有効成分 を含 む 医薬組成物及び健 康食品 を 製造 し て用 レ る こ と が好 ま し い 。
こ の よ う な 医薬組成物及び健康食 品 と し て は、 錠剤 、 カ プセ ル剤、 細 粒剤、 丸剤、 ト ロ ー チ剤、 液剤等 を挙 げ る こ と がで き 、 こ れ ら は経 口 的 に投与 さ れ る 。 なお 、 健 康食品 と し て 供 さ れ る 場合 に は 、 菓子類な ど の 形態 に す る こ と も 可能 で あ る 。
経 口 用 の 医薬組成物及び健康食 品 は、 混合、 充填 ま た は打錠等 の従来汎用 の方法 に よ り 製造す る こ と がで き る ま た反復配合操作 を 用 い て、 多量の 充填剤 を使用 し た 医 薬組成物 ま た は健康食品 中 に 有効成分 を 分布 さ せて も よ い 。 例 え ば、 経 口 投与 に 用 い ら れ る 錠剤 ま た はカ プセ ル 剤 は単位 投与物 と し て 提 供 さ れ る こ と が 好 ま し く 、 結 合 剤、 充填剤、 希釈剤 、 打錠剤、 滑沢剤 、 崩 壌剤、 着色剤、 香 味剤 お よ び湿 潤 剤 等 の 通 常使用 さ れ る 製剤 用 担体 を 含 有 し て い て も よ い 。 錠剤 は 、 当 業 界 に お い て 周 知 の 方 法 Jこ 従 っ て 、' 例 え ば コ ー テ ィ ン グ剤 を 用 い て コ ー テ ィ ン グ 錠 と し て も よ レ 。
好 ま し い 充 填剤 と し て は 、 セ ル ロ ー ス 、 マ ン ニ ト ー ル 、 ラ ク ト ー ス 等 を 挙 げ る こ と が で き 、崩 壊剤 で あ る で ん 粉 、 ポ リ ビ ニ ル ピ ロ リ ド ン 、 ナ ト リ ウ ム で ん 粉 グ リ コ ラ ー ト 等 の で ん 粉誘 導体等 や 、 滑沢剤 で あ る ラ ウ リ ル 硫酸 ナ 卜 リ ウ ム 等 を 製剤 用 添加 物 と し て 用 い る こ と が で き る 。 経 口 用 の 液剤 形 態 の 医 薬 組 成物 及 び健 康食 品 は 、 例 え ば、 水性 ま た は 油 性 懸 濁 液 、 溶液 、 ェ マ ル ジ ヨ ン 、 シ ロ ッ プ 剤 も し く は エ リ キ シ ル剤等 の 医 薬 組 成 物 ま た は 健康食 品 あ る い は使用 前 に 水 ま た は適 当 な 媒体 に よ り 再 溶解 さ れ 得 る 乾 燥 医 薬 組成物 ま た は健康食 品 と し て 提 供 さ れ る 。
こ の よ う な 液剤 に は 、 通常 の 添加 剤 、 例 え ば ソ ル ビ ト 一ゾレ、 シ ロ ッ プ、 メ チ ルセ ル ロ ー ス 、 ゼ ラ チ ン 、 ヒ ド ロ キ シ ェ チ ルセ ル ロ ー ス 、 カ ル ボ キ シ メ チ リレ セ ル ロ ー ス 、 ス テ ア リ ン 酸 ア ル ミ ニ ウ ム ゲル ま た は 水 素 化食 用 脂 肪 の よ う な 沈殿 防止剤 ； レ シ チ ン 、 ソ ル ビ タ ン モ ノ ォ レ エ 一 ト 、 ア ラ ビ ア ゴ ム の よ う な 乳 化 剤 ； ア ー モ ン ド 油 、 精 留 コ コ ナ ッ ツ 油 、 グ リ セ リ ン エ ス テ ル 等 の 油 状 エ ス テル ； プ ロ ピ レ ン グ リ コ ー ル 、 エ チ ル ア ル コ ー ル の よ う な （ 食 用 油 も 包含 し 得 る ） 非 水性 媒体 ； p — ヒ ド ロ キ シ安 息 香 酸 の メ チ ル エ ス テ ル 、 ェ チル エ ス テ ル若 し く は プ ロ ピ ル エ ス テ ル 、 ま た は ソ ル ビ ン 酸 の よ う な 保存剤 、 お よ び必 要 に 応 じ て 通 常 の 香 味剤 ま た は着 色 剤 な ど を 配 合す る こ と がで き る 。 上記経 口 用 の 医薬 組成物及び健康食 品 、 例 え ば錠剤、 カ プセ ル剤、 細 粒剤等 の 場合 は、 通常 5 〜 9 5 % 重量、 好 ま し く は 2 5 〜 9 0 % 重量の 有効 成分 を含有す る 。
な お 、 コ レ ス チ ミ ド は三菱 ゥ エ ル フ ァ ー マ (株） よ り 商 品 名 コ レバイ ン と し て市販 さ れて お り 、 本発 明 に お い て は コ レノ ィ ン を そ の ま ま 使用 し て も 良 い 。
本発 明 の抗肥満剤 の 投与量 は 、 患者 の 年齢 , 健康状態、 体重、 疾患 の重篤度、 同 時 に行 う 治療 · 処置 の 種類ゃ頻 度、 所望 の効果 の 性質等 に よ り 適宜決定す れ ばよ い 。 一 般 的 に は、 成人 1 日 あ た り の投与量 を 、 有効成分量 と し て l 〜 6 0 g と し て 、 1 日 あ た り 1 回 な レ し は数 回投与 すれ ばよ い 。 ま た 、 健康食 品 と し て 供 さ れ る 場合 に は、 上記 の 投与量 を 元 に 配合 を 適宜決定すれ ば よ い 実施例
以下 に 実施例 を挙 げて本発 明 を 具体 的 に 説 明す る が、 本発 明 は こ れ に 限定 さ れ る も の で は な い 。 な お 、 以下で 使用 し た コ レ ス チ ミ ド は、 特 開 昭 6 0 - 2 0 9 5 2 3 号 公報 に記載 の 製造方法 に 準 じ て 製造 し た も の を 使用 し た 実施例 1
(実験方法）
ゴールデ ン シ リ ア ンノ、 ム ス タ ー (雄性 、 ク リ ー ン 、 8 週齢 、 日 本 医科動物資材研究所） を 個別 飼 育 と し 、 2 % コ レ ス テ ロ ール を含 む エサ ( M F ： オ リ エ ン タ ル酵母 + 2 % コ レ ス テ ロ ール） を 与 え飽食状態で の 摂餌量 を測定 し 、 1 週 間後、 体重が均一 に な る よ う に 4 群 （ n = 8 / 1 群） に 分 けた 。
1 群 は飽食 状 態 の ま ま 継続 し た （ 飽食群 ）。 ま た 、 同 量給餌 の 3 群 に は飽食 状態 に お け る 1 日 平均摂取量 の 7 0 % の量 に統一 （ 4 . 2 g / 匹） し て 1 日 1 回給餌 し た 。
薬 剤 は 、 同 量給餌 の 3 群 に 水 （対 照 群 ）、 コ レ ス チ ミ ド の 6 2 . S m g Z k g ま た は 1 2 5 m g Z k g を 1 日 1 回食前 に 2 4 日 間 強 制経 口 投与 し 、 飽食群 に は未投与 と し た
コ レ ス チ ミ ド は、 ノ、 ム ス タ ー の体重 あ た り の 用 量 を 1 0 m L の 水 に 用 時懸濁 し て用 い た。
(測定項 目 ）
上記 の よ う に し て 2 4 日 間投与後 、 飽食群 、 対照群、 コ レ ス チ ミ ド 6 2 . 5 m g / k g 投与群及 び 1 2 5 m g / k 投与群 に つ い て エー テル麻酔下 門脈血、 腹部大静 脈血 、 更 に肝臓お よ び腹腔 内 の 脂肪 ( 内 臓脂肪） を採取 し た 。 ま た 内臓 に あ る 脂肪 を 採取 し そ の 湿重量 を測定 し た 。 な お 、 門脈血お よ び大静脈血 に お い て は、 血清脂質 と し て 、 T C (総 コ レ ス テ ロ ー ル邐 ί )、 T G ( ト リ ダ リ セ リ ド )、 P L ( リ ン 脂質 ） 及 び F F Α ( 遊 離脂 肪酸） を そ れぞれ常法 に よ り 測定 し た 。
(結果）
同量給餌の 3 群 は い ずれ も 飽食時 の 7 0 %量 の餌 を 毎 日 食べ き る こ と を確認 し た 。 ま たハ ム ス タ ー に 認め ら れ る エサ の 蓄え も 認め ら れな か っ た。
( 1 ) 体重 の 変化
第 1 図 に示す よ う に 、 飽食群 の体重 は、 わずか で は あ る が徐々 に増加 し た。 一方、 対 照群 の体重 は徐 々 に減少 し 2 4 日 目 に は平均 1 5 . 0 g 減少 し た 。 ま た 、 コ レス チ ミ ド 投与群 で も 用 量相 関 的 に 体重減少 （ 6 2 . 5 m g / k g 投与群 で - 1 9 . 2 g 、 1 2 5 m g / k g 投与群 で 一 2 2 . 8 g ) が認 め ら れ、 全試験期 間 を 通 じ て対照 群 よ り 常 に体重が低値 を 示 し た 。 両薬剤群 と も に 7 曰 目 よ り 対照群 に 比 し 有意 は体重減少 と な っ た 。
( 2 ) 内臓脂 肪
第 2 図 に示す よ う に 、 飽食群 の 内臓脂肪重量 （ 6 . 3 9 g ) に 比 し 、 対照群 は 5 4 . 5 % の 減 少 （ 2 . 9 1 g ) が認 め ら れた 。 コ レ ス チ ミ ド 投与群 で は 6 2 . 5 m g / k g 投与群で 2 9 - 9 % , 1 2 5 m g Z k g 投与群で 4 6 . 0 % と 用 量依存 的 な 減少が認 め ら れた 。
( 3 ) 血清脂質
大静脈 よ り 得た 全 身血 中 の T C , T G 及び F F A は コ レ ス チ ミ ド 投与 に よ り 有意で はな い が低下 し た 。 P L は 高 用 量の 1 2 5 m g / k g 群で対照群 に 比 し 有意な低下 と な っ た 。 一方、 飽食群 で は P L を 除 き 対照群 よ り 全て 有意 に 高値 を 示 し た 。 以下 に 血清脂質へ の影 響 を 示す。 表 血清脂質への影饗（静脈血:)
群 TC, mg dし T6, (ng/dL mg/dL FFA, yS eq. 飽食舞 . 377.3i 18,4 156.5±18.4 293.9± 8.5 1524.2± 55.9 対照群 1A1.2± 8.8^ 53.8± 5.0** 274, 7土 5.0 1370.3± 88.9
62. Smg kg 233.3± 13.8 51.9+ 4.8 250.4± K0.2 1278.4± 81.3 投与 · . · . 125mg kg 221.7士 9.3 43.9± 4,4 240.0± 5.1**' 1310.3± 98.3 一投与酵 · ean ± SE - p < 0.01 vs,飽食群 ** ': p < 0.W vs.対照群 （ダネヅト多重検定〉 上記 の 結果 よ り 、 コ レ ス チ ミ ド は食餌療法 と の併用 下 で コ レ ス テ ロ ール低下 の みな ら ず体重及び内 臓脂肪量 を 減少 さ せ る と い う 抗肥満作用 を 示す こ と が確認 さ れた 。 上 記 の 実 験 で は 飽 食 時 で の 摂 餌 ί 1 を 測 定 後 、 そ の 7 0 % の 重量 （ 4 . ' 2 g / 匹） を 1 日 1 回与 え た 。 い ずれ の ノ、 ム ス ダー も 翌 日 ま で に はエサ を 完全 に 食べ き り 、 残 す こ と は無か っ た た め 、 コ レ ス チ ミ ド 投与 に よ る エサ摂 取量 の 違 い は排除す る こ と がで き る
従 っ て 、 コ レ ス チ ミ ド 投与群 に認 め ら れた体重及び内 臓脂肪重量の減少 は、摂食量の 低下 二 よ る も の で はな く 、 消化管 に お け る 胆汁酸 の 吸着 （腸管循環 の 阻害） あ る い は外 因性脂質 の 吸収抑制 に よ る も の と 判 断で き る 。
こ れ ら の 結果 よ り 、 コ レ ス チ ミ ド を投与す る と 、 接食 量 の 低下 を 伴わず に 、 体重及 び / ま た は 内臓脂 肪量 を 減 少 さ せ る こ と が可能で あ る こ と がわ か る 。 産業上 の 利用 可能性
本発 明 に よ る と 、 接食量 の 低下 を 伴わ ず に 、 体重及 び Ζ ま た は 内臓脂肪量 を 低下 さ せ る こ と が可能 な 、 新規 な 抗肥満剤及び健康食 品 が提供可能で あ る 。 な お 、 本 出願 は、 日 本特許 出願 特願 2 0 0 0 — 3 6 1 8 3 5 号及び特願 2 0 0 1 — 3 7 9 3 8 号 を 優先権主 張 し て 出願 さ れた も の で あ る 。

Claims

請求 の 範 囲
1 . 消化管 に お け る 胆汁酸 の 吸着作用 、 腸管循環 の 阻害 作用 ま た は外.因性脂質 の 吸収抑制作用 を 有す る 物 質 を 有 効成分 と す る 抗肥満剤
2 . 接食量 の 低下 を 伴 わず に 、 体重及び / ま た は 内臓脂 肪量 を 低下 さ せ る こ と を 特徴 と す る 、 請求項 1 記載 の 抗 肥満剤。
3 . 消 化管 に お け る 胆汁酸 の 吸着作用 、 腸管循環 の 阻害 作用 ま た は外 因性脂質 の 吸収抑制作用 を 有す る 物 質が、 薬学 的 に 許容 し 得 る 陰イ オ ン交換樹脂で あ る 請求項 1 ま た は 2 に 記載 の抗肥満剤。
4 . 薬 学 的 に 許容 し 得 る 陰イ オ ン交換樹脂が、 コ レ ス チ ミ ド 、 コ レ ス チ ラ ミ ン レ ジ ン 、 コ レ ス チポ ー ル 、 塩酸 コ レセ ベ ラ ム 及び塩酸セ ベ ラ メ ルか ら 選 ばれ る 請求項 3 記 載 の 抗肥満剤。
5 . 薬 学的 に 許容 し 得 る 陰イ オ ン交換樹脂が、 ェ ピ ク ロ Π ヒ ド リ ン誘導体 と ァ ミ ン 類 の 重合反応 に て 合成 さ れ る 陰ィ オ ン交換樹脂で あ る 請求項 3 記載 の 抗肥満剤 。
6 . 薬 学 的 に 許容 し 得 る 陰イ オ ン交換樹脂が、 コ レ ス チ ミ ド で あ る こ と を 特徴 と す る 請求項 3 か ら 5 の い ずれか 載 の 抗肥満剤。
7 . 消化管 に お け る 胆汁酸 の 吸着作用 、 腸管循環 の 阻害 作用 ま た は外 因性脂質 の 吸収抑制作用 を 有す る 物 質 を 有 効成分 と す る 肥満 の予 防及 び / ま た は内臓脂肪量 を 低下 さ せ る た め の 医薬 組成物 。
8 · 接食量 の低下 を 伴わず に 、 体重及び / ま た は 内臓脂 肪量 を 低下 さ せ る 請求項 7 記載 の肥満 の 予 防及 び Z ま た は治療 の た め の 医薬組成物 。
9 . 消化管 に お け る 胆汁酸 の 吸着作用 、 腸管循環 の 阻害 作用 ま た は外 因性脂質 の 吸収抑 制作用 を 有す る 物質 が、 薬学 的 に 許容 し 得 る 陰 ィ ォ ン交換樹脂 で あ る 請求項 7 ま だ は 8 記載 の 医薬組成物 。
1 0 . 薬 学的 に 許容 し 得 る 陰イ オ ン交換樹脂が、 コ レ ス チ ミ ド 、 コ レ ス チ ラ ミ ン レ ジ ン 、 コ レ ス チポール、 塩酸 とし
コ レ セ ベ ラ ム 及び塩酸セ得ァ べ ラ メ ルか ら 選 ばれ る 請求項 9 記載 の 医薬組成物。 る三
1 1 . 薬 学的 に 許容 し 得 る 陰イ オ ン交換樹脂が、 ェ ピ ク ロ ロ ヒ ド リ ン誘導体 と ア ミ ン類 の 重合反応 に て合成 さ れ る 陰ィ ォ ン交換樹脂で あ る 請求項 9 記載 の 医薬組成物 。
1 2 . 薬 学 的 に 許容 し 得 る 陰イ オ ン交換樹脂が、 コ レ ス チ ミ ド で あ 請求項 9 か ら 1 1 の い ずれカゝ に 記載 の 医薬 組成物 。
1 3 . 消化管 に お け る 胆汁酸 の 吸着作用 、 腸管循環 の 阻 害作用 ま た は外 因性脂質 の 吸収抑制作用 を 有す る 物質 を 含む 健康食品
1 4 . 接 の低下 を 伴わ ず に 、 体重及び Z ま た は 内臓 脂肪量 を 低下 さ せ る 請求項 1 3 記載 の 健康食 品 。
1 5 . 消化管 に お け る 胆汁酸 の 吸着作用 、 腸管循環 の 阻 害作用 ま た は外 因性脂 質 の 吸収抑制作用 を 有す る 物質 が 薬学 的 に 許容 し 得 る 陰ィ ォ ン交換樹脂で あ る 請求項 1 3 ま た は 1 4 記載 の 健康食 品
1 6 . 薬 学 的 に許容 し 得 る 陰イ オ ン交換樹脂が、 コ レ ス チ ミ ド 、 コ レ ス チ ラ ミ ン レ ジ ン 、 コ レ ス チ ポ ー ル 、 塩酸 コ レ セ ベ ラ ム 及び塩酸セ べ ラ メ ルか ら 選 ばれ る 請求項 1 5 記載 の 健康食品 。
1 7 . 薬 学的 に 許容 陰イ オ ン 交換樹脂が、 ェ ピ ク ロ ロ ヒ ド U ン誘導体 ン類 の 重合反応 に て合成 さ れ る 陰ィ オ ン交換樹脂で あ る 請求項 1 5 記載 の 健康食 品 。
1 8 . 薬 学 的 に 許容 し 得 る 陰 イ オ ン交換樹脂が、 コ レ ス チ ミ ド で あ る 請求項 1 5 カゝ ら 1 7 の い ずれか に 記載 の 健 康食 品
1 9 . 消化管 に お け る 胆汁酸 の 吸着作用 、 腸管循環 の 阻 害作用 ま た は外 因性脂質 の 吸収抑制作用 を 有す る 物質 を 用 い て 、 接食量の低下 を 伴わ ず に 、 体重 を 減 少 さ せ る 方 法。
2 0 . 消化管 に お け る 胆汁酸 の 吸着作用 、 腸管循環 の 阻 害作用 ま た は外 因性脂質 の 吸収抑制作用 を 有す る 物質 を 用 い て 、 接食量の低下 を 伴わ ず に 、 内臓脂肪量 を 低下 さ せ る 方 法 。
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