KR20020012293A - 치료제 - Google Patents

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KR20020012293A
KR20020012293A KR1020017016577A KR20017016577A KR20020012293A KR 20020012293 A KR20020012293 A KR 20020012293A KR 1020017016577 A KR1020017016577 A KR 1020017016577A KR 20017016577 A KR20017016577 A KR 20017016577A KR 20020012293 A KR20020012293 A KR 20020012293A
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앨런 마틴 버치
데이비드 존 힐
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독터. 호르스트 하스칼, 잉에 린스
크놀 게엠베하
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Abstract

본 발명은 비만 및 관련 동반질환 병적상태의 치료를 필요로 하는 사람에게 에난티오머 및 제약상 허용되는 염을 포함하는 하기 화학식 I의 화합물 치료 유효량, 및 올리스타트를 제외한 리파제 억제제 치료 유효량을 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하는, 사람의 비만 및 관련 동반질환 병적상태의 치료 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식에서, R1및 R2는 독립적으로 수소 또는 메틸이다.

Description

치료제 {Therapeutic Agents}
본 발명은 비만 및 관련 동반질환 병적상태의 치료 방법, 이러한 방법에 사용하기에 적합한 제품 및 제약 조성물에 관한 것이다. 더욱 특별하게는, 본 발명은 시부트라민(sibutramine) 또는 그의 염 또는 대사물질 및 리파제(lipase) 억제제를 투여하여 비만 및 관련 동반질환 병적상태를 치료하는 방법, 이러한 화합물들을 포함하는 제품 및 조성물에 관한 것이다.
시부트라민은 생체내 5-히드록시트립타민 및 노르아드레날린 재흡수 억제제이다 [Buckett, W.R., Thomas, P.C. & Luscombe, G.P. (1988). Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiat.12, 575-584 and Luscombe, G.P., Hopcroft, R.H., Thomas, P.C. & Buckett, W.R. (1989). Neuropharmacology,28, 129-134]. 연구들에 의하면 시부트라민은 이중 작용 (포만감을 증가시켜 음식 섭취를 감소시키고 [Fantino, M. & Souquet, A.-M. (1995). Int. J. Obesity,19, 145; Halford, J.C.G., Heal, D.J. & Blundell, J.E. (1995). Brit. J. Pharmacol.114, 387P; and Stricker-Krongrad, A., Souquet, A.-M. & Burlet, C. (1995). Int. J. Obesity,19, 145], 열발생을 자극하여 에너지 소비를 증가시킴 [Connoley, I.P., Heal, D.J. & Stock, M J. (1995). Brit. J. Pharmacol.114, 388P; and Connoley, I P., Frost, I., Heal, D.J. & Stock, M.J. (1996). Brit. J. Pharmacol.117,170P])에 의해 체중을 경감시키는 것으로 나타났다. 시부트라민은 미국 및 다른 20개국 이상의 나라에서 비만 치료에 대하여 사용 승인을 받았다.
리파제 효소는 섭취된 지방을 분해하는 역할을 한다 [Borgstrom, B. (1988). Biochem. Biophys. Acta.962(3), 308-316]. 이로 인하여, 흡수되지 못한 지방은 변으로 배출된다. 이러한 리파제 억제10제의 하나인 올리스타트(orlistat)는 미국 및 유럽에서 비만 치료에 대하여 사용 승인을 받았으며, 화학명은 (2S,3S,5S)-5-[(S)-2-포름아미도-4-메틸발레릴옥시]-2-헥실-3-히드록시헥사데칸산 락톤이다. 이는 또한 "N-포르밀-L-류신과 (3S,4S)-3-헥실-4-[(2S)-2-히드록시-트리데실]-2-옥세타논과의 에스테르", (-)-테트라히드로립스타틴, 테트라히드로리피스타틴 및 올리스타트로 공지되어 있다. 비만 및 과지질혈증의 조절 또는 예방에서의 올리스타트의 추출 및 용도는 미국 특허 제4598089호 (호프만-라 로체 인크(Hoffmann-La Roche Inc.))에 기재되어 있다. 올리스타트의 제조 방법은 미국 특허 제4983746호 (호프만-라 로체 인크)에 기재되어 있다. 올리스타트 및 아카보스(acarbose)를 포함하는 조성물은 유럽 특허 제638317호 (호프만-라 로체 AGF)에 기재되어 있다.
올리스타트는 식욕억제제와 조합되서는 안된다고 보고되었다 (뉴욕 타임즈 1997. 5. 15). 공동 계류 출원 PCT/EP98/08249호에는 비만 치료에서의 하기 화학식 I의 화합물 및 올리스타트의 조합물의 용도가 개시되어 있다. 놀랍게도, 본 발명자들은 시부트라민 히드로클로라이드 모노히드레이트와 리파제 억제제를 함께 투여하는 것이 체중 감량 측면에서 유리한 효과를 가져온다는 것을 밝혀내었다.
따라서, 본 발명은 비만 및 관련 동반질환 병적상태의 치료를 필요로 하는포유동물, 특히 사람에게 에난티오머 및 제약상 허용되는 염을 포함하는 하기 화학식 I의 화합물 치료 유효량, 및 올리스타트를 제외한 리파제 억제제 치료 유효량을 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하는, 포유동물, 특히 사람의 비만 및 관련 동반질환 병적상태의 치료 방법을 제공한다.
상기 식에서, R1및 R2는 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
본 발명은 하기 잇점을 제공할 수 있다. 첫번째로, 얻어지는 최대 체중 감량은 화학식 I의 화합물 또는 리파제 억제제 중 하나를 단독으로 투여하여 얻어지는 체중 감량보다 크다. 두번째로, 제1 시험군에 화학식 I의 화합물 및 리파제 억제제를 투여하여 얻은 체중 감량이 제2 시험군에 화학식 I의 화합물을 투여하여 얻은 체중 감량과 제3 시험군에 리파제 억제제를 투여하여 얻은 체중 감량의 합계보다 더 큰, 상승적 효과가 얻어진다. 세번째로, 화학식 I의 화합물 또는 리파제 억제제 중 하나를 투여한 후 얻어지는 체중 감량이 정체되었을 때, 다른 화합물을 투여하여 추가의 체중 감량이 얻어진다. 네번째로, 본 발명에서는 화학식 I의 화합물 및 리파제 억제제가 저용량으로 투여되어 각 화합물의 고용량 투여와 관련된 부작용을 감소시킬 수 있다. 다섯번째로, 본 발명에서는 상기 각 화합물을 단독으로 투여한 경우와 비교하여 비만과 관련된 동반질환 병적상태의 치료에서 상승적 개선효과를 얻을 수 있다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 N-{1-[1-(4-클로로페닐)시클로부틸]-3-메틸부틸}-N,N-디메틸아민 또는 그의 염, 예를 들어 시부트라민 히드로클로라이드로 공지된 히드로클로라이드 염이다. 이러한 히드로클로라이드의 바람직한 형태는 시부트라민 히드로클로라이드 모노히드레이트로 공지된 그의 모노히드레이트이다.
우울증의 치료에서의 N-{1-[1-(4-클로로페닐)시클로부틸]-3-메틸부틸}-N,N-디메틸아민과 같은 화학식 I의 화합물 및 그의 염의 제조 및 용도는 영국 특허 제2098602호의 명세서에 기재되어 있다. 파킨슨병의 치료에서의 N-{1-[1-(4-클로로페닐)시클로부틸]-3-메틸부틸}-N,N-디메틸아민과 같은 화학식 I의 화합물 및 그의 염의 용도는 PCT 출원 공개 공보 WO 88/06444호에 기재되어 있다. 뇌 기능 질환의 치료에서의 N-{1-[1-(4-클로로페닐)시클로부틸]-3-메틸부틸}-N,N-디메틸아민 및 그의 염의 용도는 미국 특허 제4939175호에 기재되어 있다. 비만의 치료에서의 N-{1-[1-(4-클로로페닐)시클로부틸]-3-메틸부틸}-N,N-디메틸아민 히드로클로라이드의 용도는 유럽 특허 제397831호에 기재되어 있다. 이러한 화합물의 특히 바람직한 형태는 유럽 특허 제230742호에 기재되어 있는 N-{1-[1-(4-클로로페닐)시클로부틸]-3-메틸부틸}-N,N-디메틸아민 히드로클로라이드 모노히드레이트 (시부트라민 히드로클로라이드 모노히드레이트)이다. 손상된 내당력 또는 인슐린 비의존성 당뇨병을 앓고 있는 사람의 내당력을 개선시키기 위한 N-{1-[1-(4-클로로페닐)시클로부틸]-3-메틸부틸}-N,N-디메틸아민 및 그의 염의 용도는 PCT 출원 공개 공보 WO 95/20949호에 기재되어 있다.
화학식 I의 화합물이 키랄 중심을 포함한다는 것을 당업자들은 이해할 것이다. 화학식 I의 화합물은 단일 키랄 중심을 가지는 경우, 두 개의 에난티오머 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 각각의 에난티오머 및 에난티오머들의 혼합물의 용도를 포함한다. 이 에난티오머들을 당업자들에게 공지된 방법, 예를 들어 결정화법으로 분리할 수 있는 부분입체이성질체 염 또는 착물의 제조; 예를 들어 결정화법, 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피로 분리할 수 있는 부분입체이성질체 유도체의 제조; 예를 들어 효소 산화 또는 환원 반응과 같은 에난티오머-특이성 시약과 하나의 에난티오머의 선택적 반응 후 변형된 에난티오머와 변형되지 않은 에난티오머의 분리; 또는 예를 들어 결합된 키랄 리간드를 포함하는 실리카와 같은 키랄 지지체 상의 키랄 환경에서 또는 키랄 용매의 존재하에서 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 분해할 수 있다. 상기 기재된 분리 방법 중의 하나에 의해 원하는 에난티오머를 다른 화학 독립체로 전환시키는 경우, 원하는 에난티오머 형태를 얻기 위하여 추가의 단계가 필요하다는 것이 이해될 것이다. 이외에, 광학 활성 시약, 기질, 촉매 또는 용매를 사용하는 비대칭 합성에 의해, 또는 비대칭 변환에 의한 하나의 에난티오머의 다른 에난티오머로의 전환에 의해 특정 에난티오머를 합성할 수 있다. 또한, 1차 아민 라세미체를 제조하고, 이들의 혼합물을 각각의 에난티오머로 분해하고, 이후 적절한 광학적으로 순수한 1차 아민 에난티오머를 원하는 2차 또는 3차 아민 생성물로 전환시켜서 화학식 I의 2차 및 3차 아민의 에난티오머를 제조할 수 있다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 라세미체, 각각의 에난티오머 및 그의 혼합물을 포함하여 N-{1-[1-(4-클로로페닐)시클로부틸]-3-메틸부틸}-N,N-디메틸아민, N-{1-[1-(4-클로로페닐)시클로부틸]-3-메틸부틸}-N-메틸아민 및 N-{1-[1-(4-클로로페닐)시클로부틸]-3-메틸부틸아민 및 그의 제약상 허용되는 염이다. 화학식 I의 특정 에난티오머는 (+)-N-{1-[1-(4-클로로페닐)시클로부틸]-3-메틸부틸}-N,N-디메틸아민, (-)-N-{1-[1-(4-클로로페닐)시클로부틸]-3-메틸부틸}-N,N-디메틸아민, (R)-(+)-N-{1-[1-(4-클로로페닐)시클로부틸]-3-메틸부틸}-N-메틸아민, (S)-(-)-N-{1-[1-(4-클로로페닐)시클로부틸]-3-메틸부틸}-N-메틸아민, (R)-(+)-1-[1-(4-클로로페닐)시클로부틸]-3-메틸부틸아민 및 (S)-(-)-1-[1-(4-클로로페닐)시클로부틸]-3-메틸부틸아민이다.
적합한 리파제 억제제로는 췌장 리파제 억제제, 위장 리파제 억제제 및 카르복실에스테르 리파제 억제제를 들 수 있으며, 또한
일본 특허 제10203974A2호, 일본 특허 출원 제97-0014334호에 기재된 카울레르페닌(caulerpenin);
문헌 [J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1998), (8), 1373-1382]에 기재된 판클리신(panclicin) A-E;
문헌 [Tetrahedron (1997), 53(48), 16471-16488]에 기재된 (-)-판클리신 D;
국제 특허 출원 WO 97/23210호에 기재된 프로시아니딘(procyanidin) 및 유사체;
일본 특허 제04321700A2호, 일본 특허 출원 제91-0110814호에 기재된씨리얼 또는 두과식물로부터 단리된 리파제 억제제;
유럽 특허 제444482호에 기재된 하기 화학식의 4-(아실옥시에틸)옥세탄-2-온
[상기 식에서,
Q는 Q1: (R3,R4)NCO(X)n-CO-, Q2: (R3,R4)NCO-X1또는 Q3:기 (여기서, R3및 R4는 수소 또는 C1-4-알킬이거나, 또는 이들에 결합된 N 원자와 함께 임의로 N 원자에 대한 α 위치 이외의 위치에서 O 또는 S 원자를 포함하는 3 내지 6원 포화 고리를 형성하고; n은 1 또는 0이고; X는 탄소원자수 6 이하의 알킬렌기이고, 이는 임의로 O 또는 S 원자에 의해 또는 술피닐 또는 술포닐기에 의해 입체장애받고, 임의로 히드록시, 메르캅토, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴-C1-4-알킬, 아릴-C1-4-알콕시, 아릴-C1-4-알킬티오, 아릴-C1-4-알킬리덴, C3-7-시클로알킬리덴 또는 C1-6-알킬리덴기에 의해, 또는 1개 또는 2개의 C1-6-알킬, C1-6-알콕시 또는 C1-6-알킬티오기에 의해 치환되어, 이로 인해 동일한 C 원자상의 또는 2개의 인접한 C 원자상의 2개의 C1-6-알킬, C1-6-알콕시 또는 C1-6-알킬티오기는 임의로 일불포화 3 내지 7원 고리를 형성할 수 있으며, 임의로 존재하는 히드록시 또는 메르캅토기, 또는 임의로 존재하는 불포화 C 원자는 임의로 존재하는 O 또는 S 원자에 또는 임의로 존재하는 술피닐 또는 술포닐기에 대한 α위치 이외의 위치에 존재해야 하거나, 또는 X는 화학식 =CHN(R,R0) 또는 -CHN(R,R0)CH2- (여기서, R 및 R0는 수소, C1-4-알킬, C1-4-알킬(CO 또는 OCO)-, 아릴, 아릴(CO 또는 OCO)-, 아릴-C1-4-알킬 또는 아릴-C1-4-알킬(CO 또는 OCO)-임)이고; X1은 C1-4-알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴-C1-4-알킬, 아릴-C1-4-알콕시 또는 아릴-C1-4-알킬티오기에 의해, 또는 1개 또는 2개의 C1-6-알킬기에 의해 치환되어, 이로 인해 인접한 C 원자에 결합된 2개의 C1-6-알킬기가 3 내지 7원 고리를 형성할 수 있는, 탄소원자수 6 이하의 알킬렌기임)이고,
R1및 R2는 할로겐 원자 1 내지 3개로 치환된 탄소원자수 18 이하의 알킬, 또는 탄소원자수 20 이하의 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알카디에닐기이고, 이는 임의로 1,4-아릴렌기에 의해 입체장애받고, 임의로 오메가 위치에서 아릴기에 의해 치환되고, 임의로 아릴-C1-4-알킬기에 의해 치환되어, 이로 인해 R1은 불포화 C 원자에 대한 α위치 이외의 위치에서 O 또는 S 원자에 의해, 또는 술피닐 또는 술포닐기에 의해 입체장애받을 수 있거나, 또는 R1은 아릴-NH- 또는 아릴-C1-4-알킬-OCONH-기임], 특히
(S)-1-[[(2S,3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실 (S)-2-이소프로필말로나메이트,
(S)-1-[[(2S,3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실 (S 또는 R)-2-카르바모일발레레이트,
(모두 Z,S)-1-[[(2S,3S)-3-에틸-4-옥소-2-옥시타닐]메틸]-9,12-옥타데카디에닐 (S)-2-이소프로필말로나메이트,
(S)-1-[[(2S,3S 또는 2R,3R)-4-옥소-3-펜틸티오-2-옥세타닐]메틸]도데실 (S)-2-이소프로필말로나메이트,
(S)-1-[[(2S,3S 또는 2R,3R)-4-옥소-3-펜틸티오-2-옥세타닐]메틸]도데실 [S:R(2:1)-2-이소프로필말로나메이트,
(S)-1-[[(2S,3S)-3-에틸-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]옥타데실 (S 또는 R)-2-t-부틸말로나메이트,
(S)-1-[[(2S,3S)-3-에틸-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]옥타데실 1-카르바모일시클로펜탄카르복실레이트,
(S)-1-[[(2S,3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실 (RS)-2-벤질말로나메이트,
(S)-1-[[(2S,3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실 3-[(2-카르바모일에틸)티오]프로피오네이트,
5-옥소-D-프롤린 (S)-1-[[(2S,3S)-3-에틸-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]옥타데실 에스테르,
5-옥소-L-프롤린 (S)-1-[[(2S,3S)-3-에틸-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]옥타데실 에스테르,
(S)-1-[[(2S,3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실 (S 또는 R)-2-이소프로필말로나메이트,
(S)-1-[[(2S,3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실 (RS)-2-카르바모일발레레이트 (에피머 1:1),
(모두 Z,S)-1-[[(2S,3S)-3-에틸-4-옥소-2-옥시타닐]메틸]-9,12-옥타데카디에닐 (S 또는 R)-2-이소프로필말로나메이트,
(S)-1-[[(2S,3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실 (RS)-2-카르바모일-4-메틸발레레이트 (에피머 1:1),
(S)-1-[[(2S,3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실 1-카르바모일시클로헥산카르복실레이트,
(S)-1-[[(2S,3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실 (RS)-2-메틸말로나메이트 (에피머 1:1),
(S)-1-[[(2S,3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실 (RS)-2-에틸말로나메이트 (에피머 1:1),
(S)-1-[[(2S,3S)-3-헥실-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실 (RS)-2-부틸말로나메이트 (에피머 1:1),
(S)-1-[[(2S,3S)-3-에틸-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]옥타데실 1-카르바모일시클로헥산카르복실레이트,
(S)-1-[[(2S,3S 또는 2R,3R)-4-옥소-3-펜일티오-2-옥세타닐]메틸]도데실 [S:R 또는 R:S (2:1)]-2-이소프로필말로나메이트,
(S)-1-[[(2R,3R)-3-벤질-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]도데실 (S 또는 R)-2-이소프로필말로나메이트로부터 선택된 화합물;
미국 특허 제4931463호, 미국 특허 제5175186호 및 미국 특허 제5246960호에 기재된 하기 화학식의 N-포르밀류신 1-(옥세타노닐메틸)알킬 에스테르 및 유사체, 그의 에난티오머 또는 부분입체이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 산부가 염
[상기 식에서,
R1및 R2는 독립적으로, 임의로 8개 이하의 이중 결합 또는 삼중 결합에 의해 입체장애받고(거나) 임의로 불포화 C 원자에 대한 α위치 이외의 위치에 존재하는 O 또는 S 원자에 의해 입체장애받거나 또는 포화된 C1-17알킬; 또는 3개 이하의 C1-6-알킬-(O 또는 S)1 또는 0기에 의해 치환된 페닐, 벤질 또는 -C6H4-X-C6H5고리 (여기서, X는 산소, 황 또는 (CH2)0-3임)이고,
R3은 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알카노일이고,
R4는 수소 또는 C1-3알킬이고,
R5는 임의로 Y에 의해 입체장애받고 임의로 Z에 의해 치환되는 Ar 또는 Ar-C1-3알킬 또는 C1-7알킬, 또는 수소이거나 (여기서, Y는 산소, 황 또는 N(R6), C(O)N(R6) 또는 N(R6)C(O)기이고, Z는 -(O 또는 S)-R7, N(R7,R8), -C(O)N(R7,R8) 또는 -N(R7)C(O)R8이고, Ar은 3개 이하의 R9또는 OR9기에 의해 비치환 또는 치한된 페닐(여기서, R6, R7, R8및 R9가 각각 수소 또는 C1-3알킬임)임), 또는 R4는 R5와 함께 4 내지 6원 포화 고리를 형성하고,
n은 1 또는 0이되, 단, n이 1이면 R5는 수소이고,
R3이 포르밀이고 R5가 이소부틸이거나, 또는 R3이 아세틸이고 R5가 카르바모일메틸이고, 동시에 R2가 운데실 또는 2,5-운데카디에닐이고, R1이 n-헥실이면 R4는 수소가 아님], 특히
N-포르밀-(S)-류신 (S)-1-[[(2S,3S)-3-에틸-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]옥타데실 에스테르 또는 그의 제약상 허용되는 산부가 염, 특히
N-포르밀-L-류신 1-[(트랜스-3-에틸-4-옥소-2-옥세타닐)메틸]도데실 에스테르,
N-포르밀-L-류신 1-[(트랜스-3-알릴-4-옥소-2-옥세타닐)메틸]도데실 에스테르,
N-포르밀-S-류신 (S,9Z,12Z)-1-[[(2S,3S)-3-에틸-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]-9,12-옥타데카디에닐 에스테르,
N-포르밀-S-류신 (S,Z)-1-[[(2S,3S)-3-에틸-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]-9-옥타데세닐 에스테르,
N-포르밀-S-류신 (R)-α-[[(2S,3S)-3-에틸-4-옥소-2-옥세타닐]메틸]-p-페녹시벤질 에스테르,
또는 그의 제약상 허용되는 산부가 염으로부터 선택된 화합물;
하기 화학식의 테트라히드로립스타틴 유사체 [Helv. Chim. Acta (1987), 70(5), 1412-18]
(상기 식에서, R은 에틸임);
유럽 특허 제189577호에 기재된 하기 화학식의 옥세타논
(상기 식에서, X1은 운데실 또는 2Z,5Z-운데카디엔실이고, C6은 n-헥실이고, Y는 이소부틸이고 Z는 포르밀이거나, 또는 Y는 카르바모일메틸이고 Z는 아세틸임);
문헌 [Chem. Pharm. Bull. (1986), 34(3), 1118-27]에 기재된 1-치환된 2-알카논 유사체;
문헌 [J. Lipid Res. (1984), 25(11), 1214-21]에 기재된 콩단백질;
미국 특허 제4104285호에 기재된 하기 화학식의 타우린 및 글리신 유도체
(여기서, R은 H, 알카노일옥시 또는 BzO이고, R1은 CO2H, 알콕시카르보닐 또는 CH2SO3H이고, m 및 n은 각각 0 또는 1임);
문헌 [J. Pharm. Sci. (1976), 65(8), 1243-5]에 기재된 1,2-디올레오일-3-(알파-1-아다만토일)-sn-글리세롤 및 1-아다만탄카르복실산;
일본 특허 제07330794A호에 기재된, 밀에서 유래된 펩티드;
국제 특허 출원 WO 98/30588호에 기재된 코-리파제의 인식 부위를 포함하는 췌장 리파제의 C 말단 단편을 도입한 펩티드;
일본 특허 제09143070A호에 기재된 플라바노이드(들) 및 그의 글리코시드(들);
일본 특허 제09040689A호에 기재된 트리-테르펜;
일본 특허 제08268882A호에 기재된 히노키티올;
일본 특허 제07061927A호에 기재된 플라보노이드 화합물;
일본 특허 제05252898A호에 기재된 (금속 치환된) 클로로필린(들);
유럽 특허 제443449A호에 기재된 하기 화학식 I의 2-옥세타논 유사체, 및 약산과 X가 수소가 아닌 하기 화학식 I의 옥세타논의 염
[상기 식에서,
R1및 R2는 임의로 α 또는 β위치 이외의 위치에서 O 원자에 의해 입체장애받는 탄소원자수 17 이하의 알킬, 또는 임의로 1 내지 3개의 C1-6알킬 또는 C1-6알콕시기에 의해 고리 치환된 벤질이고,
X는 수소 또는 화학식 (R3,R4)NCH(R5)(CH2)n-CO-기 (여기서, R3은 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알카노일이고, R4는 수소 또는 C1-3알킬이고, R5는 임의로 Y에 의해 입체장애받고 임의로 Z에 의해 치환된 Ar 또는 Ar-C1-3알킬 또는 C1-7알킬기, 또는 수소이거나 (여기서, Ar은 1 내지 3개의 R9또는 OR9에 의해 치환된 페닐이고, Y는 산소, 황 또는 N(R6), C(O)N(R6) 또는 N(R6)C(O)기이고, Z는 -(O 또는 S)-R7, N(R7,R8) 또는 -N(R7)C(O)R8(여기서, R6내지 R9는 수소 또는 C1-3알킬임)임), 또는 R4와 R5는 여기에 결합된 N 원자와 함께 4 내지 6원 고리를 형성하고, n은 1 또는 0이되, n이 1이면 R5는 수소임];
올리스타트를 제외한, 유럽 특허 제129748A호에 기재된 립스타틴 및 테트라히드로립스타틴 유도체;
미국 특허 제4211765A호에 기재된 올레핀-말레산 공중합체의 비흡수성 양이온 유도체;
영국 특허 제1286949호에 기재된 담즙 및 트리글리세라이드 흡수 수지; 및
이 화합물을 포함하는 특허 출원들에 기재된 ATL-962와 같은 화합물 및 그의 유사체를 포함하는 특허 출원들에 기재된 그의 유사체가 포함되지만 이들에 제한되지 않는다.
본 발명의 방법에서, 화학식 I의 화합물 및 리파제 억제제는, 예를 들어 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용되는 분리된 투여 단위 형태로 공동으로 또는병행하여 투여될 수 있다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 비만 및 관련 동반질환 병적상태의 치료를 위하여 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위한, 에난티오머 및 제약상 허용되는 염을 포함하는 R1및 R2가 독립적으로 수소 또는 메틸인 화학식 I의 화합물, 및 올리스타트를 제외한 리파제 억제제를 제공한다.
또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 비만 및 관련 동반질환 병적상태의 치료를 위하여 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위한 조합 제제로서의, 에난티오머 및 제약상 허용되는 염을 포함하는 R1및 R2가 독립적으로 수소 또는 메틸인 화학식 I의 화합물, 및 올리스타트를 제외한 리파제 억제제를 제공한다.
또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 비만 및 관련 동반질환 병적상태의 치료를 위하여 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위한 조합 제제로서의, 에난티오머 및 제약상 허용되는 염을 포함하는 R1및 R2가 독립적으로 수소 또는 메틸인 화학식 I의 화합물, 및 올리스타트를 제외한 리파제 억제제를 포함하는 제품을 제공한다.
또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 올리스타트를 제외한 리파제 억제제로 치료받는 환자의 비만 및 관련 동반질환 병적상태의 치료용 의약의 제조에서의, 에난티오머 및 제약상 허용되는 염을 포함하는 R1및 R2가 독립적으로 수소 또는 메틸인 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 비만 및 관련 동반질환 병적상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물 치료 유효량 및 올리스타트를 제외한 리파제 억제제를 포함하는 보조 약물을 투여하는 것을 포함하는, 비만 및 관련 동반질환 병적상태의 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 비만 및 관련 동반질환 병적상태의 치료용 의약의 제조에서의 상기 조합된 약물의 용도를 제공한다. 더욱이, 비만의 치료에 사용하기 위한 조합물을 제공한다.
본 명세서에서 사용되는 "관련 동반질환 병적상태"란 용어는 비만과 관련된 분야의 숙련가들에게 공지된 의학적 상태를 의미한다. 이 용어는 포유동물, 특히 사람의 인슐린 비의존성 당뇨병을 포함하는 당뇨병, 손상된 내당력, 우울증, 불안증, 정신병 (예를 들어, 정신분열증), 지연성 운동장애, 약물 중독, 약물 남용, 인지 장애, 알쯔하이머병, 뇌허혈, 강박성 행동, 공황발작, 사회공포증, 대식증, 식욕부진, 스낵킹(snacking) 및 밤참증후군과 같은 섭식 질환, 과혈당증, 과지질혈증 및 스트레스를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명은 예를 들어, 비운동성 열발생 및 증가된 대사률로부터 발생하는 대사성 질병 및 상태, 성기능부전증, 수면 무호흡증, 월경전 증후군, 스트레스성 뇨실금을 포함하는 뇨실금, 과행동장애, 열공탈장 및 역류성 식도염, 통증, 특히 신경병증성 통증, 약물 치료, 만성 피로 증후군, 골관절염 및 통풍과 관련된 체중 증가, 체중 증가와 관련된 암, 월경 장애, 담석, 기립성 저혈압 및 폐고혈압의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.
본 발명은 심혈관계 질병의 예방, 혈소판 응집의 감소, 임신후의 체중 감소,담배에 대한 갈망의 감소, 금연후 체중 감소에 유용할 수 있다. 본 발명은 또한 포유동물, 특히 사람의 뇨산 수준 및 지질 수준 감소에 유용할 수 있다.
각 화합물의 투여량은 환자의 연령, 질환의 심각도 및 환자의 과거 병력을 포함하여 여러 가지 요인에 따라 달라질 것이며, 항상 처방하는 의사의 합리적인 판단에 속하는 것이지만, 일반적으로 화학식 I의 화합물의 투여량은 1 회 이상의 투여로 1일 0.1 내지 50 mg, 바람직하게는 1 내지 30 mg의 범위, 보다 바람직하게는 1일 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg 또는 30 mg, 가장 바람직하게는 20 mg일 것으로 생각된다. 리파제 억제제의 투여량은 1 회 이상의 투여로 바람직하게는 1일 3 회로 5 내지 2000 mg의 범위, 보다 바람직하게는 50 내지 1500 mg의 범위, 가장 바람직하게는 100 내지 1000 mg의 범위일 것이다. 화학식 I의 화합물, 바람직하게는 시부트라민 히드로클로라이드 모노히드레이트는 임의의 공지된 제약 투여 형태로 투여될 수 있다. 리파제 억제제는 바람직하게 경구로 투여된다.
본 발명의 바람직한 측면에 있어서, 시부트라민 히드로클로라이드 모노히드레이트는 1일 1회, 바람직하게는 아침에 1회 투여되고, 리파제 억제제는 식사 중 또는 식전에 1일 3회 투여된다. 바람직하게는, 시부트라민 히드로클로라이드 모노히드레이트의 투여량은 1일 1회 20 mg 또는 30 mg이고, 리파제 억제제의 투여량은 식사중 또는 식전에 1일 3회 50 ㎎, 100 ㎎, 120 ㎎ 또는 150 ㎎이다. 가장 바람직하게는, 리파제 억제제를 최초로 투여하기 전, 바람직하게는 30 분 내지 3 시간, 예를 들어 30분, 1 시간, 1.5 시간, 2 시간, 2.5 시간 또는 3 시간 전에 시부트라민 히드로클로라이드 모노히드레이트를 투여한다.
본 발명의 다른 측면에 있어서, 에난티오머 및 제약상 허용되는 염을 포함하는 하기 화학식 I의 화합물, 및 올리스타트를 제외한 리파제 억제제를 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
<화학식 I>
상기 식에서, R1및 R2는 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
본 발명에서 사용하기에 바람직한 조성물은 경구 투여 형태이며, 이러한 투여용으로 공지된 제약 형태로는 예를 들어, 정제, 캡슐제, 과립제, 시럽제 및 수성 또는 유성 현탁액제가 있다. 이러한 조성물의 제조에 사용되는 부형제는 제약 업계에 공지된 부형제이다. 정제는 충전제, 예를 들어 인산칼슘; 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분; 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘; 결합제, 예를 들어 미세결정질 셀룰로오스 또는 폴리비닐피롤리돈 및 당업계에 공지된 다른 추가 성분과 활성 화합물의 혼합물을 공지된 방법으로 타정하여 제조될 수 있다. 원한다면, 정제는 공지된 방법 및 부형제를 사용하여 코팅될 수 있으며, 예를 들어 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트를 사용하는 장용코팅법에 의해 코팅될 수 있다. 정제는 본 발명의 화합물이 지속적으로 방출되도록 하기 위하여 당업자들에게 공지된 방법으로 제제화될 수 있다. 원한다면, 이러한 정제는 공지된 방법, 예를 들어 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트를 사용하여 장용코팅하여 제조될 수 있다. 유사하게,캡슐제, 예를 들어 부가적인 부형제와 함께 또는 없이 활성 화합물을 포함하는 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐은 공지된 방법으로 제조될 수 있으며, 원한다면 공지된 방법에 의해 장용코팅으로 제조될 수 있다. 캡슐의 내용물은 활성 화합물이 지속적으로 방출되도록 공지된 방법을 이용하여 제제화될 수 있다. 정제 및 캡슐제는 각각 화학식 I의 화합물 1 내지 50 mg 및 리파제 억제제 1 내지 1000 mg을 용이하게 포함할 수 있다.
다른 경구 투여용 형태로는, 예를 들어 나트륨 카르복시-메틸셀룰로오스와 같은 무독성 현탁화제의 존재하에 수성 매질 중에 활성 화합물을 포함하는 수성 현탁액제, 및 적합한 식물성유, 예를 들어 땅콩유 중에 활성 화합물을 포함하는 유성 현탁액제를 들 수 있다. 활성 화합물은 부가적인 부형제와 함께 또는 없이 과립제로 제제화될 수 있다. 과립제는 환자가 직접 섭취하거나, 섭취 전 적합한 액상 담체 (예를 들어, 물)에 가해질 수 있다. 과립제는 붕해제, 예를 들어 액상 매질 중에 분산을 용이하게 하는 산 및 탄산염 또는 중탄산염으로부터 형성되는 기포 발생제를 포함할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 입의 점막을 통하여 활성 화합물이 투여되도록 환자가 입안에 보유하는 조성물로 제제화될 수 있다.
직장 투여에 적합한 화학식 I의 화합물의 투여 형태는 이러한 투여용으로 공지된 제약 형태, 예를 들어 코코아 버터 또는 폴리에틸렌 글리콜 기제를 포함하는 좌약이다.
비경구 투여에 적합한 화학식 I의 화합물의 투여 형태는 이러한 투여용으로공지된 제약 형태, 예를 들어 적합한 용매 중의 멸균 현탁액 또는 멸균 용액이다.
국소 투여용 화학식 I의 화합물의 투여 형태는 화합물을 경피로 투여하기 위하여 피부에 접촉하도록 하는 본 발명의 제약상 활성 화합물이 분산된 매트릭스를 포함할 수 있다. 적합한 경피 조성물은 디메틸술폭시드 또는 프로필렌 글리콜과 같은 강력한 경피 촉진제와 함께 광유, 바세린 및(또는) 왁스, 예를 들어 파라핀 왁스 또는 밀랍과 같은 국소 비히클과 제약상 활성 화합물을 혼합하여 제조될 수 있다. 이와는 달리, 활성 화합물은 제약상 허용되는 크림, 겔 또는 연고 기제에 분산될 수 있다. 국소 제형에 포함된 각 활성 화합물의 양은 국소 제형이 피부 상에 머무는 시간 동안 각 화합물의 치료 유효량이 전달되는 만큼이어야 한다.
화학식 I의 화합물은 환자의 구강 또는 비강에 에어로졸로 분산되는 조성물로 제제화될 수 있다. 이러한 에어로졸은 펌프팩 또는 휘발성 분사제를 포함하는 가압팩으로부터 투여될 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은, 예를 들어 정맥내 주입에 의해 외부 공급원으로부터, 또는 신체 내에 위치한 화합물의 공급원으로부터 연속 주입에 의해 투여될 수 있다. 내부 공급원으로는, 예를 들어 삼투압에 의해 연속적으로 방출되어 주입되는 화합물을 포함하는 삽입 저장기, 및 (a) 예를 들어 도데칸산 염 또는 친유성 에스테르와 같은 매우 약한 수가용성 유도체의 형태로 주입되는 화합물의 유성 현탁액과 같은 액체 또는 (b) 주입되는 화합물을 위한, 예를 들어 합성 수지 또는 왁스 물질의 삽입된 지지체의 형태인 고체일 수 있는 이식물(implant)이다. 지지체는 모든 화합물을 포함하는 단일체 또는 전달되는 화합물의 일부를 각각 포함하는다중체일 수 있다. 내부 공급원에 존재하는 활성 화합물의 양은 장기간에 걸쳐 각 화합물의 치료 유효량이 전달되도록 하는 양이어야 한다.
몇몇 제제에서, 본 발명의 화합물을, 예를 들어 유체 에너지 밀링(fluid energy milling)에 의해 수득되는 극소형의 입자 형태로 사용하는 것이 유리할 수 있다.
본 발명의 조성물에서, 원한다면 활성 화합물은 다른 상용성있는 약리학적 활성 성분과 혼합될 수 있다. 임의로, 비타민 보충제는 본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 리파제 억제제 모두를 포함한 제약 조성물은 본 발명의 주요 실시양태이다. 이러한 제약 조성물은 각 화합물의 치료 유효량을 포함한다. 각각의 투여 단위는 두 화합물의 1일 투여량을 포함하거나, 예를 들어 1일 투여량의 1/3의 양을 포함하는 식으로 1일 투여량을 나눠서 포함할 수 있다. 이와는 달리, 각각의 투여 단위는 화합물 하나의 전체 투여량 및 다른 화합물의 투여량의 일부를 포함할 수 있다. 이러한 경우, 환자는 1일 조합 투여 단위 1개와 오직 다른 화합물만을 포함하는 단위 1개 이상을 섭취한다.
제약 조성물의 제조에서 본 발명의 화합물의 용도는 하기 설명으로 예시하였다. 하기 설명에서 "활성 화합물"이란 용어는 다른 지시가 없는 한 본 발명의 화합물 중 하나 또는 모두를 가리킨다.
a) 캡슐제
캡슐제의 제조에서, 활성 화합물 10 중량부 및 락토오스 240 중량부를 분쇄하고 블렌딩하였다. 각 캡슐이 활성 화합물을 단위 투여량으로 또는 단위 투여량의 분할량으로 포함하도록 혼합물을 경질 젤라틴 캡슐에 충전하였다.
b) 정제
하기 성분으로 정제를 제조하였다.
중량부
활성 화합물 10
락토오스 190
옥수수 전분 22
폴리비닐피롤리돈 10
스테아르산마그네슘 3
활성 성분, 락토오스 및 전분 일부를 분쇄하고, 블렌딩하여 생성된 혼합물을 에탄올 중의 폴리비닐피롤리돈의 용액으로 과립화하였다. 건조 과립을 스테아르산마그네슘 및 여분의 전분과 블렌딩하였다. 이후 혼합물을 타정기에서 압착하여 활성 화합물을 단위 투여량 또는 단위 투여량의 분할량으로 포함하는 정제를 얻었다.
c) 장용정
상기 (b)에 기재된 방법으로 정제를 제조하였다. 에탄올:디클로로메탄 (1:1) 중의 20% 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 및 3% 디에틸 프탈레이트의 용액을 사용하여 종래의 방법으로 정제를 장용코팅하였다.
d) 좌약 (화학식 I의 화합물 단독)
좌약의 제조에서, 활성 성분 100 중량부를 트리글리세라이드 좌약 기제 1300 중량부와 혼합하고, 이 혼합물을 활성 성분 치료 유효량을 포함하는 좌약으로 제제화하였다.
제형 1
하기 성분을 사용하여 경질 젤라틴 캡슐을 제조하였다.
양 (mg/캡슐)
시부트라민 히드로클로라이드 모노히드레이트 20
리파제 억제제 50, 100, 120 또는 150
전분 200
스테아르산마그네슘 10
합계 350
제형 2
하기 성분을 사용하여 정제를 제조하였다.
양 (mg/정제)
시부트라민 히드로클로라이드 모노히드레이트 10
리파제 억제제 50, 100, 120 또는 150
미세결정질 셀룰로오스 400
실리카 10
스테아르산 5
합계 545
상기 성분들을 블렌딩하고, 정제로 압착하였다.
본 발명의 잇점은 1개 이상의 하기 연구에 의해 입증될 수 있다.
연구 1
정상 수컷 성체 스프라그-다우리(Sprague-Dawley) CD 래트 (n=8 내지 12)의 군을 하기와 같이 처리하였다.
a) 1 군: 시부트라민 히드로클로라이드 모노히드레이트 (1, 3 또는 10 mg/kg 경구 투여) 및 리파제 억제제 비히클을 경구로 매일 투여함.
b) 2 군: 리파제 억제제 (예를 들어, 10, 20, 30, 40, 50, 100 또는 150 mg/kg, 바람직하게는 10 또는 20 mg/kg 경구 투여) 및 시부트라민 비히클을 경구로이틀에 한 번 투여함.
c) 3 군: 시부트라민 히드로클로라이드 모노히드레이트 및 리파제 억제제를 조합하여 경구 투여 처리함.
d) 군 4: 시부트라민 및 리파제 억제제 비히클을 경구로 투여한 대조군.
래트가 고지방식에 자유롭게 접근하도록 하였다. 사료 섭취량, 수분 섭취량 및 체중을 매일 측정하였으며, 처리 기간은 15, 21 또는 28일이었다.
연구 2
고지방식으로 키운 비만인 암컷 쥬커(Zucker) 래트 (n=8 내지 12)의 군을 하기와 같이 처리하였다.
a) 1 군: 비히클 처리한 대조군 (1, 3 또는 10 mg/kg 경구 투여)과 비교하여 상당히 체중을 감소시키는 투여량으로 14 일 동안 시부트라민 히드로클로라이드 모노히드레이트를 경구 투여로 매일 투여함. 동일 투여량의 시부트라민 히드로클로라이드 모노히드레이트 및 리파제 억제제 (예를 들어, 10, 20, 30, 40, 50, 100 또는 150 mg/kg, 바람직하게는 10 또는 20 mg/kg 경구 투여)를 경구로 다음 14 일 동안 매일 투여함.
b) 2 군: 14 일 동안 시부트라민 히드로클로라이드 모노히드레이트를 경구로 매일 투여함. 시부트라민 및 리파제 억제제 비히클을 경구로 다음 14 일 동안 매일 투여함.
c) 3 군: 14 일 동안 시부트라민 히드로클로라이드 모노히드레이트 비히클을 경구로 매일 투여한 후, 시부트라민 히드로클로라이드 모노히드레이트 비히클 및리파제 억제제 비히클을 조합하여 경구로 다음 14 일 동안 투여함.
연구 3
정상 성체 수컷 스프라그-다우리 CD 래트 (n=8 내지 12)의 군을 하기와 같이 처리하였다.
a) 1 군: 시부트라민 히드로클로라이드 모노히드레이트 (1, 3 또는 10 mg/kg 경구 투여) 및 리파제 억제제 비히클을 경구로 투여함.
b) 2 군: 리파제 억제제 및 시부트라민 비히클을 경구로 투여함.
c) 3 군: 리파제 억제제 및 시부트라민 비히클을 경구로 투여함.
d) 군 4: 리파제 억제제 비히클 및 시부트라민 비히클을 경구로 투여함.
시부트라민을 1일 1회 투여하고, 리파제 억제제를 적합한 용량으로 1일 3회 이하로 투여하였다. 1 군, 3 군 및 4 군은 항상 고지방식에 자유롭게 접근하도록 하였다. 2 군은 시부트라민-처리군 (1 군)과 한쌍을 이루도록 먹였다. 즉, 24시간 이전에 시부트라민으로 처리한 군에게 먹인 사료 (고지방식)의 양을 동물들에게 먹였다. 사료 섭취량 및 체중은 매일 측정하였으며, 처리 기간은 4-5일이었다.
상기 하나 이상의 연구에서 각 군의 동물들의 체중의 통계적 비교 결과는 본 발명의 잇점을 보여준다.

Claims (8)

  1. 비만 및 관련 동반질환 병적상태의 치료를 필요로 하는 사람에게 에난티오머 및 제약상 허용되는 염을 포함하는 하기 화학식 I의 화합물 치료 유효량, 및 올리스타트를 제외한 리파제(lipase) 억제제 치료 유효량을 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하는, 사람의 비만 및 관련 동반질환 병적상태의 치료 방법.
    <화학식 I>
    상기 식에서, R1및 R2는 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 N-{1-[1-(4-클로로페닐)시클로부틸]-3-메틸부틸}-N,N-디메틸아민 또는 그의 염인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 리파제 억제제의 투여 30 분 내지 3 시간 전에 화학식 I의 화합물이 투여되는 방법.
  4. 비만 및 관련 동반질환 병적상태의 치료를 위하여 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위한, 에난티오머 및 제약상 허용되는 염을 포함하는 하기 화학식 I의 화합물, 및 올리스타트를 제외한 리파제 억제제.
    <화학식 I>
    상기 식에서, R1및 R2는 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
  5. 비만 및 관련 동반질환 병적상태의 치료를 위하여 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위한 조합 제제로서의, 에난티오머 및 제약상 허용되는 염을 포함하는 하기 화학식 I의 화합물, 및 올리스타트를 제외한 리파제 억제제.
    <화학식 I>
    상기 식에서, R1및 R2는 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
  6. 비만 및 관련 동반질환 병적상태의 치료를 위하여 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위한 조합 제제로서의, 에난티오머 및 제약상 허용되는 염을 포함하는 하기 화학식 I의 화합물, 및 올리스타트를 제외한 리파제 억제제를 포함하는제품.
    <화학식 I>
    상기 식에서, R1및 R2는 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
  7. 올리스타트를 제외한 리파제 억제제로 치료 받는 환자의 비만 및 관련 동반질환 병적상태의 치료용 의약의 제조에서의, 에난티오머 및 제약상 허용되는 염을 포함하는 하기 화학식 I의 화합물의 용도.
    <화학식 I>
    상기 식에서, R1및 R2는 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
  8. 에난티오머 및 제약상 허용되는 염을 포함하는 하기 화학식 I의 화합물, 및 올리스타트를 제외한 리파제 억제제를 포함하는 제약 조성물.
    <화학식 I>
    상기 식에서, R1및 R2는 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
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