WO2002026709A1 - Procede servant a preparer un cristal multiforme d'hydrochlorure de donepezil - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to Donepezil hydrochloride (chemical name: 1), which is disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. H10-535776 (WO-A 97-46527) and has excellent action as a medicine.
- Donedizil hydrochloride has an acetylcholinesterase 'inhibitory effect, and is used for various senile dementias, especially Alzheimer's senile dementia, stroke (cerebral hemorrhage, cerebral infarction), cerebral arteriosclerosis, and cerebrovascular disorders associated with head injury.
- senile dementias especially Alzheimer's senile dementia, stroke (cerebral hemorrhage, cerebral infarction), cerebral arteriosclerosis, and cerebrovascular disorders associated with head injury.
- Drug is acetylcholinesterase 'inhibitory effect, and is used for various senile dementias, especially Alzheimer's senile dementia, stroke (cerebral hemorrhage,
- the drug is often taken over a long period of time as an oral solid preparation such as tablets, capsules and granules, a transdermal absorption preparation such as an ointment, a tape and a suppository, and an injection.
- an oral solid preparation such as tablets, capsules and granules
- a transdermal absorption preparation such as an ointment, a tape and a suppository
- an injection an injection.
- Storage stability in hospitals, homes, and the like is extremely important.
- polymorphic crystals having excellent drug substance properties including stability.
- Japanese Patent Application Laid-Open No. H10-5335776 five types of polymorphic crystals ((I), (II), (III),. (IV) and 0) having excellent stability and their physical properties are described. It has been disclosed.
- polymorph (III) has, compared to other crystal forms, 1) low water content and no hygroscopicity up to 96.6% relative humidity (25 ° C, 2 weeks); 2) It has been shown to have excellent properties such as no increase in the amount of HPLC impurities when stored at 80 ° C for 2 weeks.
- polymorph of donezil hydrochloride As a method for producing the crystal (III), a method in which the hydrochlorination and crystallization are carried out simultaneously or successively using donezil (1) to 9) below), amorphous or various polymorphs of donezil hydrochloride Methods for crystallization of polymorph (III) using crystals (10) to 18))) are disclosed.
- the polymorphic crystals (1), (11), (IV), (V) or the amorphous form of donezil hydrochloride are converted by stirring in a solvent of methanol, ethanol, ethyl acetate or acetone.
- the method of 1) to 9), in which the hydrochlorination and the crystallization of polymorph (III) are carried out simultaneously or successively in a solvent using donezil are as follows: 1) acetone, 2) Ethyl acetate, 3) One solvent selected from getyl ether, isopropyl ether or n-hexane, 4) Acetone, 5) t-Butyl methyl ether, 6) Acetonitrile, Acetone, Aqueous acetone, Tetrahydrofur It uses lanthanum or ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, 7) ethyl acetate and t-butyl methyl ether, 8) dimethyl sulfoxide, t-butyl methyl ether
- polymorphic crystal (III) As a method for producing polymorphic crystal (III), a simple method for producing polymorphic crystal (III) which is excellent in safety to the environment and the human body of the worker, is environmentally friendly and can be produced at low cost, and has an excellent purification effect. , Is very much anticipated.
- the present invention relates to a method for dissolving donezil (chemical name: tribenzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanone) -2-yl] methylpiperidine) in ethanol, adding hydrochloric acid or chloride.
- Donebezil hydrochloride chemical name: tribenzil-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanone)
- Forma 1 characterized by adding hydrogen and stirring the mixture.
- Methodhylbiperidine monohydrochloride The synthesis flow according to the present invention is shown in (Equation 2).
- the ethanol used for dissolving donezil may be either pure ethanol or denatured ethanol.
- Japanese Patent Application Laid-Open No. H10-5353756 discloses that there are polymorphs (1), (II), (III), (IV) and (V) of donezil hydrochloride. It also clearly shows that each has its own powder X-ray diffraction pattern, infrared absorption spectrum and melting point, and that its physical properties are also greatly different. In particular, it has been shown that polymorph (III) has outstanding properties such as low hygroscopicity and excellent thermal stability compared to other crystal forms.
- the polymorph crystal (III) of donezil hydrochloride has a peak at the following diffraction angle represented by 2 e in the powder X-ray diffraction pattern
- polymorphic crystal (III) of donezil hydrochloride which is a polymorphic crystal having an absorption at 1751.4, 1773.7, 1793.5, 1845.8, 2345.3, 2461.6, 2924.2, 3447.9 cm ".
- the melting point of polymorph (III) is 229-231 ° C.
- the present invention provides a method for producing a polymorphic crystal of Donezil hydrochloride polymorph (III), comprising dissolving Donedil in ethanol, adding hydrochloric acid or hydrogen chloride, stirring, filtering and drying. Is the law.
- the amount of ethanol used as a crystallization solvent is not particularly limited. However, it is preferably from 3 to 20 parts by weight, more preferably from 3 to 15 parts by weight, and even more preferably from 3 to 10 parts by weight, based on 1 part by weight of donezil.
- the internal temperature (crystallization temperature) of the solvent during stirring after dissolving donezil in ethanol and adding hydrochloric acid or hydrogen chloride is not particularly limited, but is usually 10 to 40 ° C, and is preferably 15-5. C, more preferably 20 to 30 ° C. It is desirable to stir while maintaining the internal temperature. This makes it possible to produce the polymorphic crystal (III) of donezil hydrochloride with a small amount of residual solvent (ethanol), a small particle diameter and a 90% volume cumulative diameter of the particle size distribution, and a good yield.
- the particle size distribution of the crystalline polymorph ( ⁇ ) of donezil hydrochloride produced in the present invention is affected by not only the crystallization temperature but also the stirring speed and the stirring time. Changes with time.
- the crystallization step aggregated crystals exhibiting a bimodal particle size distribution are deposited first, and when the stirring is continued, the aggregates are broken down to a small size and a single peak particle size distribution is obtained. . Therefore, it is desirable to accelerate the disintegration of aggregates by increasing the stirring speed and / or installing a baffle (baffle) in the reaction vessel and stirring.
- the stirring speed varies depending on the size of the reaction vessel (apparatus), but usually a linear speed of 10 to 100 m / min is desirable.
- the mixture is stirred while maintaining the internal temperature at 10 to 40 ° C, and after 1 hour from the start of crystal precipitation, the internal temperature is cooled to 0 ° C or higher and lower than 10 ° C. You can. By this cooling operation, it is possible to obtain polymorphic crystals ( ⁇ ⁇ ) with a higher yield.
- donezil is dissolved in ethanol and hydrochloric acid or After adding hydrogen chloride, a polymorphic crystal (in) of donezil hydrochloride may be added as a seed crystal, followed by stirring.
- the amount of polymorphic crystal (III) of donezil hydrochloride to be added as seed crystals is
- the amount is usually from 0.01 to 10% by weight, preferably from 0.01 to 5% by weight, particularly preferably from 0.1 to 1% by weight, based on 1 part by weight of donezil. You.
- the amount of residual solvent in the polymorph crystal (III) obtained by the method for producing the polymorph crystal (III) of donezil hydrochloride according to the present invention and the amount of waste solvent generated in the production process are almost unsafe. It is just good ethanol, and the amount is very small. Therefore, it is a manufacturing method that is excellent in the safety of patients and workers taking it and the safety of working environment. It also has the effect of improving quality from the viewpoint of residual solvents.
- the production method according to the present invention has an effect of purifying donezil, and can produce polymorphic crystals (III) of donezil hydrochloride with high purity.
- a polymorphic crystal of donezil hydrochloride (II) can be produced by the following method.
- Donezil (50 g) was dissolved in ethanol (315 g) with stirring while heating, and at an internal temperature of 30 ° C., concentrated hydrochloric acid (15.lg) was added. Thereafter, the mixture was cooled to maintain the internal temperature at about 15 ° C, and stirring was continued. Crystals began to precipitate about 30 minutes after the addition of concentrated hydrochloric acid. Start of precipitation After stirring at an internal temperature of 15 ° C for 18 hours, the mixture was cooled to an internal temperature of 9 ° C, and after about 4 hours of cooling, the crystals were collected by filtration and dried, and the polymorphic crystals of donezil hydrochloride (III) 52. 32 g obtained
- Donezil 50 g was dissolved in 240 g of ethanol with stirring while heating, and 15.1 g of concentrated hydrochloric acid was added at an internal temperature of 30 ° C. Thereafter, the mixture was cooled and maintained at an internal temperature of about 25, and stirring was continued. Crystals began to precipitate about 1 hour after the addition of concentrated hydrochloric acid. After the start of the precipitation, the mixture was stirred at an internal temperature of 25 ° C for 17 hours, cooled to an internal temperature of 9, and after about 3 hours of cooling, the crystals were collected by filtration and dried to obtain a polymorphic crystal of donezil hydrochloride ( ⁇ ) 52.25 g obtained
- Donezil 50 g was dissolved in 320 g of ethanol with stirring while heating, and 15.1 g of concentrated hydrochloric acid was added at an internal temperature of 3 Ot. After the addition of concentrated hydrochloric acid, 10 Omg of seed crystals was added, the mixture was cooled and maintained at an internal temperature of about 20, and stirring was continued. Immediately after the seed crystal addition, crystals began to precipitate. After the start of precipitation, the mixture was stirred at an internal temperature of 20 for 18 hours, cooled to an internal temperature of 9 ° C, and after about 3 hours of cooling, the crystals were collected by filtration and dried to obtain a polymorphic crystal of donezil hydrochloride (III) 52.90 g were obtained (yield: 96.5%).
- Donezil 50 g was stirred and dissolved in 280 g of ethanol while heating, and at an internal temperature of 28, 15.1 g of concentrated hydrochloric acid was added. Thereafter, the mixture was cooled to maintain the internal temperature at about 25 ° C, and stirring was continued. Crystals began to precipitate about 40 minutes after the addition of concentrated hydrochloric acid. After the start of the precipitation, the mixture was stirred at an internal temperature of 25 ° C for 18 hours, cooled to an internal temperature of 9, and after about 4 hours of cooling, the crystals were collected by filtration and dried to form a polymorphic crystal of donezil hydrochloride ( III) 52.81 g obtained
- Donezil 50 g was dissolved in 320 g of ethanol with stirring while heating, and 15.1 g of concentrated hydrochloric acid was added at an internal temperature of 30 ° C. Thereafter, the mixture was cooled to maintain the internal temperature at about 25 ° C, and stirring was continued. Crystals began to precipitate about 30 minutes after the addition of concentrated hydrochloric acid. After the start of precipitation, the mixture was stirred at an internal temperature of 25 ° C for 18 hours, then cooled to an internal temperature of 9 ° C, and after cooling for about 48 hours, the crystals were collected by filtration and dried to obtain a polymorph of Donezil hydrochloride (III ) 52.47 g was obtained (yield: 95.7%).
- Donezil 50 g was stirred and dissolved in ethanol (320 g) under heating, and at an internal temperature of 30, concentrated hydrochloric acid (15.1 g) was added. Thereafter, the mixture was cooled to maintain the internal temperature at about 25 ° C, and stirring was continued. Crystals began to precipitate about 1 hour after the addition of concentrated hydrochloric acid. After the precipitation was started, the mixture was stirred at an internal temperature of 25 for 22 hours, and the crystals were collected by filtration and dried to obtain 51.28 g of polymorph (III) of donevezil hydrochloride (yield: 93.6%).
- Donezil 50 g was dissolved in 320 g of ethanol with stirring while heating, and 15.1 g of concentrated hydrochloric acid was added at an internal temperature of 30 ° C. Thereafter, the mixture was cooled to maintain the internal temperature at about 25 ° C, and stirring was continued. Crystals began to precipitate about 30 minutes after the addition of concentrated hydrochloric acid. After the start of precipitation, the mixture was stirred at an internal temperature of 25 for 18 hours, then cooled to an internal temperature of 9 ° C, and about 4 hours after cooling The crystals were collected by filtration and dried to obtain 52.5 g of polymorphic crystal (III) of donezil hydrochloride
- Donezil (50 g) was stirred and dissolved in ethanol (320 g) while heating, and at an internal temperature of 32 ° C., concentrated hydrochloric acid (15.1 g) was added. Thereafter, the mixture was cooled to maintain the internal temperature at about 30 ° C, and stirring was continued. Crystals began to precipitate about 30 minutes after the addition of concentrated hydrochloric acid. After the start of precipitation, internal temperature 3 (17 hours stirring at TC, then cooled to internal temperature 9 ° C, filtered about 5 hours after cooling, dried and dried, polymorph of donezil hydrochloride ( ⁇ ) 52. 74 g obtained
- Donezil (50 g) was dissolved in ethanol (320 g) with stirring while heating, and at an internal temperature of 35, concentrated hydrochloric acid (15.1 g) was added. The internal temperature was maintained at about 35 ° C, and stirring was continued. Crystals began to precipitate about 1 hour and 30 minutes after the addition of concentrated hydrochloric acid. After the start of precipitation, the mixture was stirred at an internal temperature of 35 for 19 hours, cooled to an internal temperature of 9, and after about 4 hours of cooling, the crystals were collected by filtration and dried to form a polymorphic crystal of donezil hydrochloride il) 52.37 g was obtained (yield: 95.6%).
- the present invention relates to a simpler method for producing polymorph crystals (III), which can produce polymorph crystals (III) of donezil hydrochloride directly from donezil. Excellent safety for human body, environmentally friendly, low cost and excellent refining effect It is possible to produce polymorphic crystal (III) of donedizyl hydrochloride.
- Example 9 With respect to the donevezil hydrochloride ⁇ ) polymorphic crystal ( ⁇ ) obtained in Example 9, the type and amount of the residual solvent were evaluated by gas chromatography. In addition, the amount of waste solvent generated in the step of Example 9 for producing a polymorphic crystal of donedisyl hydrochloride (II) from donedezil was measured. As a control experiment, according to the method described in JP-A-10-53576 (Example 97), a polymorphic crystal of donezil hydrochloride ( ⁇ ⁇ ) was prepared by the following method (Control Example 1). Was manufactured and the same experimental evaluation was performed.
- the residual solvent in the polymorphic crystal (III) of donezil hydrochloride obtained in Example 9 was only ethanol, which had almost no safety problem, and the amount thereof was 200 ppm (0. (0 2%).
- the residual solvent in the polymorphic crystal (III) of donezil hydrochloride obtained in Comparative Example 1 was ethanol 200 ppm (0.02%) and isopropyl ether 100 ppm (0.02%). 0 1%).
- Isopropyl ether is a solvent for which no sufficient toxicity has been found in the ICH guidelines presented in the 1990s at the International Conference on Harmonization of Pharmaceutical Regulations (ICH) in Japan, the United States and Europe. It is not preferable to be administered as a residual solvent together with the drug into the patient's body.
- the amount of waste solvent generated in the “step of producing polymorphic crystal (III) of donezil hydrochloride from donezil” in Example 9 was 400 ml of ethanol, whereas In the control experiment (Control Example 1), the content was as high as 125 m] (ethanol 50 Om1 and isopropyl ether 75 Om1). Isopropyl ether is very volatile and is not preferred for the working environment including the health care of workers during manufacturing, and there is concern about safety such as explosiveness.
- the method disclosed in JP-A-10-535776 other than Comparative Example 1 discloses that “hydrochlorination and crystallization of polymorphic crystal (II) are simultaneously or successively performed using donezil.
- the method for producing the polymorphic crystal of donedisyl hydrochloride (II) according to the present invention comprises the steps of: removing residual solvent in polymorphic crystal (III) obtained by the production method;
- the amount of the solvent is only a very small amount of ethanol, which improves the safety of patients and workers taking the medicine and the safety of the working environment as compared with the conventional method, and has the effect of improving quality (reducing residual solvent). It is clear.
- the impurity content was reduced to 0.07%.
- the impurity content was 0.25%.
- the content of donezil hydrochloride also corresponded to the content of impurities, with differences of 99.86% and 99.66%, respectively.
- the internal temperature (crystallization temperature) of the solvent at the time of stirring after the addition of concentrated hydrochloric acid in the production method according to the present invention By changing the internal temperature (crystallization temperature) of the solvent at the time of stirring after the addition of concentrated hydrochloric acid in the production method according to the present invention, the residual solvent (ethanol) of the polymorphic crystal (III) of donezil hydrochloride was changed. ) The effect of volume, particle size distribution on 90% volume cumulative diameter and yield was evaluated. That is, a polymorphic crystal (III) of donezil hydrochloride was produced by the following production method.
- the residual solvent (ethanol) amount and the 90% volume cumulative diameter of the particle size distribution were evaluated using a gas chromatography device and a laser diffraction single particle size distribution measurement device, respectively.
- the internal temperature (crystallization temperature) of the solvent during stirring after the addition of concentrated hydrochloric acid is 15 ° (within the range of ⁇ 35 ° C, the residual solvent amount is small (500 ppm or less), and the particle size distribution is 90%. %
- the cumulative volume diameter was less than 30 and showed good physical properties.However, as the internal temperature (crystallization temperature) of the solvent increased, the amount of residual solvent (ethanol) decreased, and the 90% volume cumulative diameter of the particle size distribution also decreased. Increased.
- the size distribution of crystals is an important factor in determining the dissolution rate of the drug substance and the rate of in vivo absorption of the drug substance. Generally, the smaller the particle size, the better the dissolution rate and the rate of in vivo absorption of the drug substance . From the balance between the residual solvent (ethanol) amount and the particle size distribution, the internal temperature (crystallization temperature) of the solvent during stirring is preferably 20 ° (: to 30 ° C).
- the internal temperature (crystallization temperature) of the solvent during stirring is preferably 15 ° (: to 35 ° C, more preferably).
- the temperature between 20 ° C and 3 ° C it is possible to obtain a low-dose polymorph of Donezil hydrochloride (III) with a small amount of residual solvent (ethanol), a small particle size distribution and a small 90% volume cumulative diameter, and a good yield. Obviously, it has a manufacturing effect.
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Description
明細書 塩酸ドネぺジルの多形結晶の製造法 技術分野
本発明は、 特開平 1 0— 5 3 5 7 6号公報（WO- A 97-46527) に開示された、 医薬として優れた作用を有する塩酸ドネぺジル（Donepez i l Hydrochloride, 化学名； 1-ベンジル- 4- [ (5, 6 -ジメトキシ- 1-インダノン） -2-ィル]メチルピぺ リジン · 1塩酸塩）の安定性に優れた多形結晶（I II)の工業的製造法に関する。 従来の技術
塩酸ドネぺジルは、 アセチルコリンエステラーゼ'阻害作用を有し、 各種老 人性痴呆症、 特にアルツハイマー型老年痴呆、 脳卒中 （脳出血、 脳梗塞） 、 脳動脈硬化症、 頭部外傷などに伴う脳血管障害、 脳炎後遺症、 脳性麻痺など に伴う注意力低下、 言語障害、 意欲低下、 注意欠陥/多動障害、 情緒障害、 記銘障害、 幻覚 ·妄想状態、 行動異常などの治療、 予防、 改善などに有用な薬 剤である。
該薬剤は、 錠剤、 カプセル剤及び顆粒剤等の内服固形剤、 軟膏剤、 テープ 剤及び坐剤等の経皮吸収製剤、 注射剤として長期間に渡って服用されること が多く、流通過程、病院及び家庭等における保存安定性が極めて重要となる。 特に、 原薬を粉体状態で種々添加剤と混合して調製する内服固形剤において は、 安定性を始めとする原薬物性に優れた多形結晶の選択が重要である。 特開平 1 0— 5 3 5 7 6号公報では、 安定性に優れた 5種類の多形結晶 ( (I) 、 (II) 、 (III) 、. （IV) 及び 0 ) とそれらの物性が開示されて いる。 特に、 多形結晶 （III) は、 他の結晶形と比較して、 1 ) 水分含量が低 く且つ相対湿度 9 6 . 6 % ( 2 5 °C、 2週間） まで吸湿性がないこと、 2 ) 8 0 °C · 2週間保存において H P L C不純物量の増加が認められないこと等の 優れた性質を有していることが示されている。 また、 塩酸ドネぺジルの多形
結晶（III)の製造法として、ドネぺジルを用いて塩酸塩化と結晶化を同時又は 引き続いて行なう方法（下記 1 )〜9 ) )、塩酸ドネぺジルの非晶質又は種々 多形結晶を用いて多形結晶（III)の結晶化を行なう方法（下記 1 0 )〜 1 8 ) ) が開示されている。
ドネぺジルを用いて塩酸塩化と多形結晶（ΠΙ)の結晶化を同時又は引き続 いて行なう製造法 （特開平 1 0— 5 3 5 7 6号公報）
1 ) ドネぺジルをアセトンに溶解し、 塩酸または塩化水素を加える。
2 ) ドネぺジルを酢酸ェチルに溶解し、 塩酸または塩化水素を加える。
3 ) ドネぺジルをエタノールに溶解し、 塩酸または塩化水素を加え、 次いで ジェチルェ一テル、 イソプロピルエーテルまたは n-へキサンから選ばれた溶 媒 1種を加える。
4 ) ドネぺジルをメタノールに溶解し、 塩酸または塩化水素を加え、 次いで アセトンを加える。
5 ) ドネぺジルをエタノールに溶解し、塩酸または塩化水素を加え、次いで t -プチルメチルエーテルを加える。
6 ) ドネぺジルをァセトニトリル、 アセトン、 含水アセトン、 テトラヒドロ フランまたは Ν, Ν-ジメチルホルムアミドに溶解し、 塩酸または塩化水素を加 える。
7 ) ドネぺジルを酢酸ェチルに溶解し、塩酸または塩化水素を加え、次いで t -ブチルメチルェ一テルを加える。
8 ) ドネぺジルをジメチルスルホキシドに溶解し、 塩酸または塩化水素を加 え、 次いで t-ブチルメチルエーテル加える。
9 ) ドネぺジルをトルエンに溶解し、 塩酸または塩化水素を加える。
塩酸ドネぺジルの非晶質又は種々多形結晶を用いて多形結晶（I I I)の結晶 化を行なう製造法 （特開平 1 0— 5 3 5 7 6号公報）
1 0 ) 塩酸ドネぺジルをエタノールに溶解し、 ジェチルエーテルを加える。
1 1 ) 塩酸ドネぺジルを塩化メチレンに溶解し、 n-へキサンを加える。
1 2 ) 塩酸ドネぺジルの多形結晶（I)または（II)を加熱する。
13) 塩酸ドネぺジルをメタノールから、 10°C以上で再結晶する。
14) 塩酸ドネぺジルをメタノールに溶解し、 t-ブチルメチルエーテルまた はァセトニトリルを加える。
15) 塩酸ドネぺジルをエタノールに溶解し、 t-ブチルメチルエーテルまた はァセトニトリルを加え、 10°C以上で攪拌する。
16) 塩酸ドネぺジルを Ν,Ν-ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキ シドに溶解し、 次いで t-ブチルメチルエーテルを加える。
17) 塩酸ドネぺジルをイソプロピルアルコールから再結晶する。
18) 塩酸ドネぺジルの多形結晶（1)、 （11)、 （IV)、 （V)または非晶質をメタノ —ル、 エタノール、 酢酸ェチルまたはアセトンの溶媒中で攪拌し変換する。 しかしながら、ドネぺジルを用いて溶媒中で塩酸塩化と多形結晶（III)の結 晶化を同時又は引き続いて行なう 1) 〜9) の方法は、 溶媒として、 1) ァ セトン、 2) 酢酸ェチル、 3) ジェチルエーテル、 イソプロピルエーテルま たは n-へキサンから選ばれた溶媒 1種、 4) アセトン、 5) t-ブチルメチル ェ一テル、 6) ァセトニトリル、 アセトン、 含水アセトン、 テトラヒドロフ ランまたは Ν,Ν-ジメチルホルムアミド、 7) 酢酸ェチル及び t-ブチルメチル エーテル、 8) ジメチルスルホキシド、 t-ブチルメチルエーテル、 9) トル ェンを用いており、 有機溶媒の高揮発性に基づく引火性や、 環境及び作業者 の健康に対する安全性、 及び製造された塩酸ドネぺジル結晶中の残留溶媒等 の問題がある。
また、 塩酸ドネぺジルの非晶質又は種々多形結晶を用いて多形結晶（III) の結晶化を行なう 10) 〜18) の方法 （ 12) の方法を除く） も、 溶媒と して、 10) ジェチルエーテル、 11)塩化メチレン及び n-へキサン、 13) メタノール、 14) メタノール及び t-ブチルメチルエーテルまたはァセトニ トリル、 15) t-ブチルメチルエーテルまたはァセトニトリル、 16) N, N - ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド及び t-ブチルメチルエー テル、 17) イソプロピルアルコール、 18) メタノール、 酢酸ェチルまた はアセトン等を用いている為、 同様の問題が存在する。
尚、 1 2 ) の 「塩酸ドネぺジルの多形結晶（I)または（I I)を加熱する」 とい う製造法は、 加熱工程中に分解が促進され化学的安定性の確保が難しいこと から、 工業的製造方法としては問題点が多い。
また、 1 8 ) では、 塩酸ドネぺジルの多形結晶（1)、 （11)、 （IV) 、 （V)または非 晶質を安全性の高い溶媒であるエタンール中で攪拌する方法も示されている が、ドネぺジルから直接に塩酸ドネぺジルの多形結晶（Π Ι)を調製する簡便な 方法は未だ開発されていない。
多形結晶 （III) の製造法として、 環境及び作業者の人体に対する安全性に 優れ、 環境にやさしく且つ低コストで製造でき、 精製効果に優れた簡便な多 形結晶 （III) の製造法が、 非常に待ち望まれている。
特に、 それらの条件を満足する多形結晶 （III) の製造法であり、 且つ、 よ り簡便な製造工程である 「ドネぺジルから直接に塩酸ドネぺジルの多形結晶
(III)を製造できる多形結晶 （III) の製造法」 が求められている。 発明の開示
以上のような状況を鑑み、 本発明者らは鋭意検討した結果、 以下に示す構 成により所期の目的を達成できることを見出し、 本発明を完成した。
本発明は、 ドネぺジル（化学名： 卜ベンジル- 4- [ (5, 6-ジメトキシ- 1-ィン ダノン） -2-ィル]メチルピぺリジン）をェタノールに溶解し、塩酸又は塩化水 素を加えて攪拌することを特徴とする下記構造式 （式 1 ) で示される塩酸ド ネベジル（化学名； 卜べンジル- 4- [ (5, 6 -ジメトキシ -1 -ィンダノン） -2 -ィル] メチルビペリジン · 1塩酸塩） の多形結晶（I II)の製造法である。本発明に係 る合成フローを （式 2 ) に示した。 尚、 ドネぺジルを溶解する為に用いるェ 夕ノールは、 純エタノール又は変性エタノールのいずれでも良い。
(式 1 )
(式 2 )
ドネぺジル
EtOH/c-HCl
· HCI 塩酸ドネぺジル
即ち、塩酸ドネぺジルの多形結晶（III)は、その粉末 X線回折パターンにおい て、 2 eで表される下記回折角度にピークを有し、
表 3
回折角度 （20 ° ) 強度 （1/1。）
6.56 30
9. 94 8
13.00 17
15.00 47
15.26 14
15.74 6
16.48 35
17.42 4
18. 10 21
18.50 56
19.50 17
20.10 32
20.94 21
21.66 100
22.32 25
22.92 17
23.92 19
24.68 17
26.00 44
27.20 23
28.02 29
28.22 40
28.60 13 臭化力リゥム中の赤外吸収スぺクトルにおいて、
波数 559、 641、 648、 702, 749、 765, 786、 807、 851、 872, 927、 949、 966、 975, 982、 100 7、 1034、 1071、 1080、 1111、 1119、 1131、 1177、 1190、 1205, 1217、 1230、 1250、 1265、 1 292, 1313, 1367, 1389, 1420, 1438, 1453, 1461, 1470, 1500, 1589, 1605, 1697, 2407, 2419、 2461, 26242641, 2651、 2667、 2837、 2848、 2873、 2924, 2954, 2961、 2993、 300 7、 3377、 3433cm"1
に吸収を有する結晶、
又は、 粉末 X線回折パターンにおいて、 20で表される下記回折角度にピー クを有し、 .
表 4
回折角度 （20 °) 強度 （I/Io)
6.48 21
9.84 7
12.96 19
14.94 45
15.20 13
16.44 31
18.04 20
18.46 55
19.44 17
20.02 30
20,86 20
21.02 13
21.58 100
22.22 23
22.90 15
23.92 13
24.64 15
25.92 40
26.18 17
27.14 21
28.14 37
28.56 11
29.94 12 臭化カリウム中の赤外吸収スぺクトルにおいて、
波数 558.3, 641.1, 702.4, 748.5, 765.0, 786.1, 807.3, 850.8, 872.0, 9 26.8, 974.9, 1034.1, 1071.5, 1111.6, 1190.1, 1216.6, 1265.4, 1291.9,
1312.9, 1364.4, 1420.2, 1438.1, 1458.8, 1499.1, 1522.2, 1542.6, 156 0.1， 1570.2, 1589.1, 1638.8, 1647.8, 1654.3, 1697.3, 1718.1, 1734.5,
1751.4, 1773.7, 1793.5, 1845.8, 2345.3, 2461.6, 2924.2, 3447.9 cm" に吸収を有する多形結晶である請求項 1又は 2記載の塩酸ドネぺジルの多形 結晶（III)の製造法である。 尚、 多形結晶（III)の融点は、 229〜231°C
(分解） である。
さらに、 本発明は、 ドネぺジルをエタノールに溶解し、 塩酸又は塩化水素 を加えて攪拌後に、 瀘取、 乾燥することを特徴とする塩酸ドネぺジルの多形 結晶（III)の製造法である。
本発明において、 結晶化溶媒として使用するエタノールの量は、 特に限定
されないが、好ましくはドネぺジル 1重量部に対して 3〜 2 0重量部であり、 さらに好ましくは 3〜1 5重量部であり、 より好ましくは 3〜1 0重量部で ある。
ドネぺジルをエタノールに溶解し塩酸または塩化水素を加えた後の攪拌時 の溶媒の内温 （結晶化温度） は、 特に限定されないが、 通常 1 0〜4 0 °Cで あり、好ましくは 1 5〜3 5。Cであり、より好ましくは 2 0〜3 0 °Cである。 その内温を維持して攪拌することが望ましい。 これにより、 残留溶媒 （エタ ノール） 量が少なく、 粒径及び粒度分布の 9 0 %体積累積径も小さく、 且つ 良好な収率の塩酸ドネぺジルの多形結晶（III)を製造できる。
尚、本発明において製造される塩酸ドネぺジルの結晶多形（ΙΠ)の粒度分布 は、 結晶化温度の他に、 撹拌速度や撹拌時間によっても影響を受け、 粒度分 布は結晶化中に経時的に変化する。 即ち、 結晶化工程において、 最初に 2峰 性の粒度分布を示す凝集した結晶が析出し、 撹拌を継続するとその凝集物が 小さく崩れ、 小さな粒径の単一ピークの粒度分布を示すようになる。 したが つて、 撹拌速度を速くし、 及び/又は、 反応容器中に邪魔板 （バッフル） を設 置して攪拌させることにより、 凝集物の崩壊を促進させることが望ましい。 また、 攪拌速度は、 反応容器 （装置） の大きさにより異なるが、 通常、 1 0〜1 0 0 0 m/分の線速度が望ましい。
ドネぺジルをエタノールに溶解し、 塩酸又は塩化水素を加えて攪拌を行な うことにより、 すぐに塩酸ドネぺジルの多形結晶の析出が始まる。 高収率で 塩酸ドネぺジルの多形結晶 （ΙΪ Ι) を得る為には、 結晶析出開始後に十分な時 間の攪拌放置が必要であり、 少なくとも、 結晶析出開始後 1時間は攪拌を維 持することが望ましい。
また、 塩酸又は塩化水素を加えた後に、 内温 1 0〜4 0 °Cに維持して攪拌 し、 結晶析出開始 1時間経過以後に、 内温 0 °C以上 1 0 °C未満に冷却しても 良い。 この冷却操作により、 より高い収率で多形結晶 （Ι Π) を得ることが可 能となる。
さらに、 本発明においては、 ドネぺジルをエタノールに溶解し塩酸または
塩化水素を加えた後に、塩酸ドネぺジルの多形結晶（in)を種結晶として添加 し、 攪拌を行なっても良い。 種結晶として添加する塩酸ドネぺジルの多形結 晶（III)の量は、 ·
ドネぺジル 1重量部に対して、通常 0 . 0 1〜 1 0重量％であり、好ましくは 0 . 0 1〜5重量％でぁり、 特に好ましくは 0 . 1〜1重量％でぁる。
本発明に係る塩酸ドネぺジルの多形結晶（I I I)の製造法により得られた多 形結晶（I II) 中の残留溶媒及びその製造工程で発生した廃棄溶媒量は、 安全 性にほとんど問題のないエタノールだけであり、 しかも、 その量は極めて少 量である。 したがって、 服用する患者及び作業者の安全性、 作業環境の安全 性に優れた製造法である。 また、 残留溶媒の観点から、 品質の向上効果も有 している。
さらに、 本発明に係る製造法は、 ドネぺジルの精製効果を有しており、 純 度の高い塩酸ドネぺジルの多形結晶（III)を製造することができる。
本発明においては、例えば、次の方法により、塩酸ドネぺジルの多形結晶（I II)を製造することができる。
ドネぺジル 1 k gをエタノール 6 . 4 k gに加温下で撹拌溶解し、濃塩酸 3 0 2 gを加えた後、 内温約 1 0 ~ 4 0 °Cに維持し、 攪拌を継続する。 結晶析 出開始後、 内温約 1 0〜4 0 °Cで 1 8時間攪拌した後、 内温 9でに冷却し、 冷却約 5時間後に結晶の濾取 '乾燥を行ない、 塩酸ドネぺジルの多形結晶（II I)を製造することができる。 実施例
以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、 本発明がこれら に限定されるわけではない。
実施例 1
ドネぺジル 5 0 gをエタノール 3 1 5 gに加温下で撹拌溶解し、 内温 3 0 °Cで濃塩酸 1 5 . l gを加えた。 その後、 冷却して内温約 1 5 °Cに維持し、 攪拌を続けた。 濃塩酸を投入後、 約 3 0分で結晶が析出し始めた。 析出開始
後、 内温 15°Cで 18時間攪拌した後、 内温 9°Cに冷却し、 冷却約 4時間後 に結晶を濾取 '乾燥して、塩酸ドネぺジルの多形結晶（III) 52. 32 gを得た
(収率： 95. 5%) 。
実施例 2
ドネぺジル 50 gをエタノール 240 gに加温下で撹拌溶解し、 内温 3 0°Cで濃塩酸 1 5. 1 gを加えた。その後、 冷却して内温約 25でに維持し、 攪拌を続けた。 濃塩酸を投入後、 約 1時間で結晶が析出し始めた。 析出開始 後、 内温 25°Cで 17時間攪拌した後、 内温 9でに冷却し、 冷却約 3時間後 に結晶を濾取 '乾燥して、塩酸ドネぺジルの多形結晶（ΙΠ) 52. 25 gを得た
(収率： 95. 3%) 。
実施例 3
ドネぺジル 50 gをエタノール 320 gに加温下で撹拌溶解し、 内温 3 Otで濃塩酸 1 5. 1 gを加えた。 濃塩酸を投入後、 タネ結晶 10 Omgを 添加し、 冷却して内温約 20でに維持し、 攪拌を続けた。 タネ結晶添加後、 すぐに結晶が析出し始めた。析出開始後、 内温 20でで 18時間攪拌した後、 内温 9°Cに冷却し、冷却約 3時間後に結晶を濾取 '乾燥して、塩酸ドネぺジル の多形結晶（III) 52. 90 gを得た （収率： 96. 5%) 。
実施例 4
ドネぺジル 50 gをエタノール 280 gに加温下で撹拌溶解し、 内温 2 8 で濃塩酸 1 5. 1 gを加えた。 その後、 冷却して内温約 25°Cに維持し、 攪拌を続けた。 濃塩酸を投入後、 約 40分で結晶が析出し始めた。 析出開始 後、 内温 25 °Cで 1 8時間攪拌した後、 内温 9でに冷却し、 冷却約 4時間後 に結晶を濾取 '乾燥して、塩酸ドネぺジルの多形結晶（III) 52. 81 gを得た
(収率： 96.4%) 。
実施例 5
ドネぺジル 30 gをエタノール 360 gに加温下で撹拌溶解し、 内温 3 0°Cで濃塩酸 9 gを加えた。 その後、 冷却して内温約 25°Cに維持し、 攪拌 を続けた。 濃塩酸を投入後、 約 2時間で結晶が析出し始めた。 析出開始後、
内温 25°Cで 17時間攪拌した後、 内温 9°Cに冷却し、 冷却約 4時間後に結 晶を濾取'乾燥して、塩酸ドネぺジルの多形結晶（ΙΠ) 30.85 gを得た（収 率： 93.8%) 。
実施例 6
ドネぺジル 50 gをエタノール 320 gに加温下で撹拌溶解し、 内温 3 0°Cで濃塩酸 15. 1 gを加えた。その後、 冷却して内温約 25°Cに維持し、 攪拌を続けた。 濃塩酸を投入後、 約 30分で結晶が析出し始めた。 析出開始 後、 内温 25°Cで 18時間攪拌した後、 内温 9°Cに冷却し、 冷却約 48時間 後に結晶を濾取 '乾燥して、塩酸ドネぺジルの多形結晶（III) 52.47 gを得 た （収率： 95.7%) 。
実施例 7
ドネぺジル 50 gをエタノール 320 gに加温下で撹拌溶解し、 内温 3 0でで濃塩酸 15. 1 gを加えた。その後、 冷却して内温約 25°Cに維持し、 攪拌を続けた。 濃塩酸を投入後、 約 1時間で結晶が析出し始めた。 析出開始 後、 内温 25でで 22時間攪拌した後、結晶を濾取 '乾燥して、塩酸ドネベジ ルの多形結晶（III) 51.28 gを得た （収率： 93.6%) 。
実施例 8
ドネぺジル 50 gをエタノール 320 g (400ml) に加温下で撹拌溶解 し、 内温 3 で濃塩酸 15. 1 gを加えた。その後、冷却して内温約 20°C に維持し、 攪拌を続けた。濃塩酸を投入後、 約 30分で結晶が析出し始めた。 析出開始後、 内温 20°Cで 18時間攪拌した後、 内温 9°Cに冷却し、 冷却約 5時間 30分後に結晶を濾取 '乾燥して、 塩酸ドネべジルの多形結晶（III) 5 2.3 gを得た （収率： 95.4%) 。
実施例 9
ドネぺジル 50 gをエタノール 320 gに加温下で撹拌溶解し、 内温 3 0°Cで濃塩酸 15. 1 gを加えた。その後、 冷却して内温約 25°Cに維持し、 攪拌を続けた。 濃塩酸を投入後、 約 30分で結晶が析出し始めた。 析出開始 後、 内温 25でで 18時間攪拌した後、 内温 9°Cに冷却し、 冷却約 4時間後
に結晶を濾取 '乾燥して、 塩酸ドネぺジルの多形結晶（III) 5 2. 5 gを得た
(収率： 9 5. 8%) 。
実施例 1 0
ドネぺジル 50 gをエタノール 320 gに加温下で撹拌溶解し、 内温 3 2°Cで濃塩酸 1 5. 1 gを加えた。その後、 冷却して内温約 3 0°Cに維持し、 攪拌を続けた。 濃塩酸を投入後、 約 30分で結晶が析出し始めた。 析出開始 後、 内温 3 (TCで 1 7時間攪拌した後、 内温 9°Cに冷却し、 冷却約 5時間後 に結晶を濾取.乾燥して、塩酸ドネぺジルの多形結晶（ΙΠ) 52. 74 gを得た
(収率： 96. 2%) 。
実施例 1 1
ドネぺジル 50 gをエタノール 32 0 gに加温下で撹拌溶解し、 内温 3 5でで濃塩酸 1 5. 1 gを加えた。 内温は、 約 3 5°Cに維持し、 攪拌を続け た。 濃塩酸を投入後、 約 1時間 3 0分で結晶が析出し始めた。 析出開始後、 内温 3 5でで 1 9時間攪拌した後、 内温 9 に冷却し、 冷却約 4時間後に結 晶を濾取'乾燥して、塩酸ドネぺジルの多形結晶 il) 52. 3 7 gを得た（収 率： 95. 6%) 。
実施例 1 2
200 Lグラスライニング製の反応缶（3枚後退翼、 邪魔板付） を用いて、 ドネぺジル 1 2. 9 k gを変性エタノール 1 03 Lに撹拌 （線速度 144 m/分） 下、 加温溶解し、 内温が 30°Cになったところで、 濃塩酸 3. 9 1 k gを加える。 濃塩酸を投入後、 タネ結晶 2 5 gを加え、 その後、 内温を約 2 5 °Cにコントロールする。析出開始 1 6時間後に内温を 9°Cに冷却し、冷 却約 4時間後に結晶を濾取 ·乾燥して、塩酸ドネぺジルの多形結晶（III) 1 3. 1 9 k gを得た （収率： 9 3 %) 。 本発明は、ドネぺジルから直接に塩酸ドネぺジルの多形結晶（III)を製造で きる、 より簡便な多形結晶 （III) の製造法であり、 特に、 環境及び作業者の 人体に対する安全性に優れ、 環境にやさしく且つ低コストで精製効果に優れ
た塩酸ドネぺジルの多形結晶（III)の製造が可能である。
その効果例を以下に示す。
(1) 本発明に係る製造法の安全性及び品質の向上効果
実施例 9で得られた塩酸ドネべジル^)多形結晶（ΠΙ)について、 ガスクロマ トグラフィ一により、 残留溶媒の種類と量について評価した。 また、 実施例 9 の Γドネぺジルから塩酸ドネぺジルの多形結晶（ΠΙ)を製造する工程」で発生 した廃棄溶媒量の計量を行なった。 尚、 対照実験として、 特開平 1 0— 53 576号公報 （実施例 97) 記載の方法に準じて、 以下の示した方法 （対照 例 1)により塩酸ドネぺジルの多形結晶（ΙΠ)を製造し、 同様の実験評価を行 なった。
結果を表 5に示した。
対照例 1
ドネぺジル 50 gにエタノール 500m lを加え、 40°Cで加温溶解し、 室温まで冷却後に内温 20でで濃塩酸 1 5. 05 gを加えた。 9分間攪拌した 後に、 内温 20 でイソプロピルエーテル 750m lを加え、 室温にて 12 0分間攪拌を続けた後に、析出した結晶を濾取 ·乾燥して塩酸ドネぺジルの多 形結晶（III)を得た。
表 5
また、 実施例 9の 「ドネぺジルから塩酸ドネぺジルの多形結晶（II I)を製造 する工程」 で発生した廃棄溶媒量は、 エタノール 4 0 0 m 1であったのに対 し、 対照実験 （対照例 1 ) では、 1 2 5 0 m】 （エタノール 5 0 O m 1とィ ソプロピルエーテル 7 5 O m 1 ) と多かった。 イソプロピルエーテルは、 揮 発性が非常に高く、 製造中の作業者の健康管理を含む作業環境には好ましく なく、 爆発性等の安全性も懸念される。 また、 対照例 1以外の特開平 1 0— 5 3 5 7 6号公報に開示された 「ドネぺジルを用いて塩酸塩化と多形結晶（I II)の結晶化を同時又は引き続いて行なう製造法」 においても、使用したァセ トン、 酢酸ェチル、 ジェチルェ一テル、 n-へキサン、 t-ブチルメチルエーテ ル、 ァセトニトリル、 テトラヒドロフラン、 Ν, Ν-ジメチルホルムアミド、 ジ メチルスルホキシド、 トルエンなどが、 イソプロピルエーテルと同様に、 大 量の廃棄溶媒が発生する。
本発明に係る塩酸ドネぺジルの多形結晶（I II)の製造法は、その製造法によ り得られた多形結晶（III) 中の残留溶媒及びその製造工程で発生した廃棄溶
媒量は極少量のエタノールだけになり、 従来法と比較して服用する患者及び 作業者の安全性、 作業環境の安全性が向上すると共に、 品質の向上効果 （残 留溶媒の低減） を有することは明らかである。
(2) 本発明に係る製造法の精製効果
実施例 8のドネぺジル 50 gの代りに、 1/10の量のドネぺジル 5 gに下 記の（式 3)で示した 1一べンジルー 4一 [ (5、 6—ジメトキシー 1—イン ダノン） —2一^ Γリデニル] メチルピペリジンを 0. 3% (0. 01 5 g) 添 加して使用し、ェ夕ノール及び濃塩酸も実施例 8で使用した量の 1 / 10の量 を用い、 その他の条件は実施例 8と同様の方法で製造した塩酸ドネぺジルの 多形結晶（III)について、高速液体クロマトグラフィ一により塩酸ドネぺジル 含量と不純物含量の評価を行なった。 尚、 1一ベンジル— 4— [ (5、 6— ジメトキシー 1—インダノン） 一 2—イリデニル] メチルピペリジンは、 ド ネベジル合成の際に一般に生成する不純物である。
また、 対照実験として、 （1) の項で示した対照例 1のドネぺジル 50 g の代りに、 1/10の量のドネぺジル 5 gに（式 3)で示した不純物を 0. 3% (0. 01 5 g)添加して使用し、エタノール及び濃塩酸も対照例 1で使用し た量の 1/10の量を用い、その他の条件は対照例 1と同様の方法により塩酸 ドネぺジルの多形結晶（III)を製造し、 同様の評価を行なった。両実施例にお いては、 その含量 （純度） 力 9. 55 %であるドネぺジル （各 5 g) を使用 した。
結果を表 6に示した。
(式 3)
表 6
本発明に係る塩酸ドネぺジルの多形結晶（III)の製造法によれば、従来法と 比較して塩酸ドネぺジルの多形結晶（III)の純度が高く、ドネぺジルの精製効 果を有することは明らかである。
(3) 本発明に係る製造法の結晶化温度の効果
本発明に係る製造法の濃塩酸を添加した後の攪拌時の溶媒の内温 （結晶化 温度） を変化させて、 塩酸ドネぺジルの多形結晶（III) の残留溶媒 （ェタノ ール） 量、 粒度分布の 90%体積累積径及び収率に及ぼす効果を評価した。 即ち、 以下の製造法により、 塩酸ドネぺジルの多形結晶（III) を製造した。
「ドネぺジル 50 gをエタノール 320 g (400ml) に加温下で撹拌 溶解し、 内温 30°Cで濃塩酸 15. 1 gを加えた。 その後、 冷却して内温を 15で、 20° (：、 25 、 30°C又は 35°Cに維持して攪拌を継続し、 結晶 析出開始後も各々の内温を維持して 18時間攪拌した後、 内温 9°Cに冷却し た後に、 結晶を濾取し、 22時間の減圧乾燥を実施して、 塩酸ドネぺジルの 多形結晶（ΠΙ) を得る。 」
尚、 残留溶媒 （エタノール） 量、 粒度分布の 90%体積累積径は、 各々、 ガスクロマトグラフィー装置、 レーザ一回折粒度分布測定装置を用いて評価 した。
結果を表 7に示し 。
表 7
結晶の粒度分布は、 原薬の溶解速度や内服時の生体内吸収速度を決定する 一つの重要なファクターであり、 一般に粒度が小さいほど、 原薬の溶解速度 及び生体内吸収速度は良好になる。 残留溶媒 （エタノール） 量及び粒度分布 のバランスから、攪拌時の溶媒の内温（結晶化温度） は、特に 20° (：〜 30°C が望ましい。 .
本発明に係る塩酸ドネぺジルの多形結晶（III)の製造法によれば、攪拌時の 溶媒の内温 （結晶化温度） は、 好ましくは 15° (：〜 35°C、 より好ましくは 20°C~3 に維持することにより、 残留溶媒（エタノール）量が少なく、 粒度分布の 90%体積累積径も小さく、 且つ収率の良好な塩酸ドネぺジル多 形結晶（III)を製造できる効果を有することは明らかである。
1フ
Claims
請求の範囲
1. ドネぺジル（化学名： 卜ベンジル- 4- [(5, 6-ジメトキシ- 1-インダノ ン）- 2-ィル]メチルビペリジン）をエタノールに溶解し、塩酸又は塩化水素を 加えて攪拌することを特徴とする下記構造式 （式 1) で示される塩酸ドネべ ジル （化学名； 1-ベンジル- 4- [(5， 6-ジメトキシ- 1-インダノン）- 2-ィル]メ チルピペリジン · 1塩酸塩） の多形結晶（ΠΙ)の製造法
(式 1)
2. ドネぺジルをエタノールに溶解し、 塩酸又は塩化水素を加えて攪拌 後に、濾取、乾燥することを特徴とする塩酸ドネぺジルの多形結晶（ΠΙ)の製 造法。
3. 塩酸ドネぺジルの多形結晶（III)が、粉末 X線回折パターンにおいて、 20で表される下記回折角度にピークを有し、
回折角度 （20 °) 強度 （1/1。）
6.56 30
9.94 8
13.00 17
15.00 47
15.26 14
.15.74 6
16.48 35
17.42 4
18.10 21
18.50 56
19.50 17
20.10 32
20.94 21
21.66 100
22.32 25
22.92 17
23.92 19
24.68 17
26.00 44
27.20 23
28.02 29
28.22 40·
28.60 13 臭化カリウム中の赤外吸収スぺクトルにおいて、
波数 559、 641、 648, 702, 749, 765、 786, 807、 851、 872、 927、 949、 966、 975, 982、 100 7、 1034、 1071, 1080, 1111、 1119, 1131, 1177, 1190、 1205、 1217, 1230、 1250, 1265、 1 292、 1313、 1367, 1389、 1420、 1438、 1453、 1461、 1470、 1500, 1589、 1605、 1697、 2407、 2419、 2461, 2624、 2641、 2651、 2667、 2837, 2848、 2873, 2924、 2954.2961, 2993、 300 7、 3377、 3433cm—1に吸収を有する多形結晶、
又は、 粉末 X線回折パターンにおいて、 20で表される下記回折角度にピー クを有し、
表 2 回折角度 （20 ') 強度 （1/1。）
6.48 21
9.84 7
12.96 19
.14.94 45
15.20 13
16.44 31
18.04 20
18.46 55
19-44 17
20.02 30
20.86 20
21.02 13
21.58 100
22.22 23
22.90 15
23.92 13
24.64 15
25.92 40
26.18 17
27.14 21
28.14 37
28.56 11
29.94 12 臭化力リゥム中の赤外吸収スぺクトルにおいて、
波数 558.3， 641.1, 702.4, 748.5, 765.0, 786.1, 807.3, 850.8, 872.0, 9 26.8, 974.9, 1034.1, 1071.5, 1111.6, 1190.1, 1216.6, 1265.4,· 1291.9,
1312.9, 1364.4, 1420.2, 1438.1, 1458.8, 1499.1, 1522.2, 1542.6, 156 0.1, 1570.2, 1589.1, 1638.8, 1647.8, 1654.3, 1697.3, 1718.1, 1734.5,
1751.4, 1773.7, 1793.5, 1845.8, 2345.3, 2461.6, 2924.2, 3447.9 cm"' に吸収を有する多形結晶である請求項 1又は 2記載の塩酸ドネぺジルの多形 結晶（ΠΙ)の製造法
4. エタノールの量が、 ドネぺジル 1重量部に対して、 3〜20重量部 であることを特徴とする請求項 1又は 2記載の塩酸ドネぺジルの多形結晶（I II)の製造法。
5. 塩酸または塩化水素を加えた後に、 内温 10〜40°Cに維持して攪 拌することを特徴とする請求項 1又は 2記載の塩酸ドネぺジルの多形結晶（I II)の製造法。
6. 塩酸または塩化水素を加えた後に、 内温 10〜40°Cに維持して攪 拌し、 結晶析出開始 1時間経過以後に、 内温 0°C以上 10°C未満に冷却する ことを特徴とする請求項 5記載の塩酸ドネぺジルの多形結晶（III)の製造法。
7. 塩酸または塩化水素を加えた後に、 ドネぺジル重量に対して 0.01 〜 10重量％の塩酸ドネぺジルの多形結晶（III)の種結晶を添加することを 特徴とする請求項 1又は 2記載の塩酸ドネぺジルの多形結晶（III)の製造法。
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