WO2002017958A1 - Mittel zur beeinflussung der angiogenese - Google Patents

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Joao Bosco Pesquero
Paolo Madeddu
Costanca Emamueli
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Definitions

  • the invention relates to an agent for influencing angiogenesis, that is, the formation of new blood vessels. Areas of application for this product are medicine and the pharmaceutical industry.
  • Angiogenesis is a normality that is induced in tissues with insufficient oxygen supply (ischemia). In ischemic diseases such as a heart attack, angiogenesis is essential for a cure. Angiogenesis is also crucial for the growth of tumors, as they cannot grow without an adequate blood supply. In addition, excessive vascularization also plays a crucial role in the pathogenesis of eye diseases such as macular degeneration and diabetic retinopathy.
  • Kinins are created by the enzymatic action of kallikreins on their substrates, the kininogens, agonists such as bradykinin, kallidin and T-kinins initially being formed only for one of the two kinin receptors, the B2 receptor. After a further enzymatic breakdown of the C-terminal amino acid by kininase I (carboxypeptidase), agonists for the second receptor, B1, such as des-Arg ⁇ -Bradykinin and des-Arg 10-kallidin arise.
  • kininase I carboxypeptidase
  • kininases such as the angiotensin conversion enzyme and the neutral endopeptidase
  • the half-life of bradykinin in the plasma is less than 30 seconds, so that it can be assumed that kinins generated in the plasma are not of great physiological importance, so that peptides locally produced in the tissue are the decisive mediators instead.
  • Bradykinin too is rapidly converted to des-Arg ⁇ -Bradykinin, both kinin receptors can be involved in its physiological effects.
  • the aim of the invention is to find new means of influencing angiogenesis. It is based on the task of providing corresponding medicinally usable substances for the production of these agents.
  • Crucial to the invention is the surprising discovery that the Kinin B1 receptor affects angiogenesis.
  • This discovery leads to the possibility of providing substances that either have an antagonistic, ie inhibitory, or agonistic effect on angiogenesis.
  • the promotion of angiogenesis is achieved according to the invention by increasing the synthesis (transcription enhancement, for example by cytokines) or the activity of the B1 receptor (agonistic substances). With this, ischemic diseases on the extremities and heart attacks can be treated more successfully. Inhibition of angiogenesis is important in tumor therapy and in certain eye diseases.
  • a kinin B 1 receptor such as des-Arg ⁇ -Leu ⁇ -Bradykinin (DALBK) or non-peptide substances
  • DALBK des-Arg ⁇ -Leu ⁇ -Bradykinin
  • non-peptide substances such as des-Arg ⁇ -Leu ⁇ -Bradykinin (DALBK) or non-peptide substances
  • the bradykinin Bl receptor (Bl) is induced in the ischemic adductor muscle 1, 2 and 3 days (d) after the induction of ischemia.
  • the level of mRNA expression in the normal-blooded contralateral muscle (C) is shown as a reference.
  • Bl knockout mice Bl knockout mice
  • the restoration of blood flow is shown as the difference in flow between the ischemic legs and the contralateral legs.
  • the blood flow was measured by Doppier flow measurement (Lisca Color Doppier).
  • the trials were stopped 14 days after the induction of ischemia for ethical reasons. In fact, 14 of the 15 Bl KO mice had spontaneous amputation of their ischemic legs at this point.
  • the capillary density is either the number of capillaries per mm 2 adductor muscle
  • DALBK BL receptor antagonism

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Mittel zur Beeinflussung der Angiogenese, also der Neubildung von Blutgefäßen. Anwendungsgebiete dieses Mittels sind die Medizin und die pharmazeutische Industrie. Die Erfindung hat das Ziel, neue Mittel zur Beeinflussung der Angiogenese aufzufinden. Ihr liegt die Aufgabe zugrunde, entsprechende medizinisch einsetzbare Substanzen zur Herstellung dieser Mittel bereitzustellen. Das erfinderische Mittel ist dadurch gekennzeichnet, daß es die Angiogenese beeinflußt, das heißt diese fördert oder hemmt. Die Förderung der Angiogenese wird beispielsweise durch Erhögung der Synthese des B1-Rezeptors (Transkriptionsverstärkung, z.B., durch Cytokine) oder durch Verstärkung seiner Aktivität (Agonistische Substanzen) erreicht. Hemmung der Angiogenese wird beispielsweise durch Antagonisten des Kinin B1 Rezeptors, wie des-Arg9-Leu8-Bradykinin (DALBK) oder nicht-peptidische Substanzen, sowie durch Hemmung der Synthese des Proteins, z.B. mit Glukukortikoiden, erreicht.

Description

Mittel zur Beeinflussung der Angiogenese
Die Erfindung betrifft ein Mittel zur Beeinflussung der Angiogenese, also der Neubildung von Blutgefäßen. Anwendungsgebiete dieses Mittels sind die Medizin und die pharmazeutische Industrie.
Angiogenese ist ein Norgang, der in Geweben mit ungenügender Sauerstoffversorgung (Ischämie) induziert wird. Bei ischämischen Erkrankungen, wie dem Herzinfarkt, ist Angiogenese für eine Heilung unabdingbar. Angiogenese ist aber auch entscheidend für das Wachstum von Tumoren, da diese ohne ausreichende Blutversorgung nicht wachsen können. Darüber hinaus spielt eine zu starke Gefäßneubildung auch eine entscheidende Rolle in der Pathogenese von Augenerkrankungen, wie der Makuladegeneration und der diabetischen Retinopathie.
Kinine entstehen durch die enzymatische Wirkung von Kallikreinen auf deren Substrate die Kininogene, wobei zunächst Agonisten, wie Bradykinin, Kallidin und T-Kinine, nur für den einen der beiden Kininrezeptoren, den B2-Rezeptor, gebildet werden. Nach einem weiteren enzymatischen Abbau der C-terminalen Aminosäure durch Kininase I (Carboxypeptidase) entstehen Agonisten für den zweiten Rezeptor, Bl, wie des-Arg^-Bradykinin und des- Arg 10- Kallidin.
Da die Synthese des Bl Rezeptors nur in entzündetem oder ischämischem Gewebe durch Cytokine induziert wird (Abb. 1), werden die Hauptwirkungen der Kinine in Normalgewebe über den B2-Rezeptor und in Entzündungsregionen über den Bl -Rezeptor vermittelt und betreffen, neben der Blutdruckregulation, die Steuerung lokaler Entzündungsprozesse (Übersicht in Regoli & Barabέ, Pharmacol Rev. 1980;32:1-46; Marceau et al, Pharmacol Rev. 1998;50:357-386).
Aufgrund der hohen Konzentration und der ubiquitären Verteilung von Kininasen, wie dem Angiotensin-Konversionsenzym und der Neutralen Endopeptidase, ist die Wirkung von gebildeten Kininen im Organismus nur von kurzer Dauer. Die Halbwertszeit von Bradykinin im Plasma liegt unter 30 sek, so daß man davon ausgehen kann, daß im Plasma generierte Kinine nicht von großer physiologischer Bedeutung sind, daß also stattdessen lokal im Gewebe produzierte Peptide die entscheidenden Mediatoren darstellen. Da Bradykinin auch sehr schnell in des-Arg^-Bradykinin umgebaut wird, können beide Kinin-Rezeptoren in dessen physiologische Wirkungen involviert sein. Erst seit wenigen Jahren ist es durch die Entwicklung spezifischer Antagonisten und die selektive Ausschaltung der beiden Rezeptoren in Mäusen durch Knockout-Technologie (Borkowski et al, J Biol Chem. 1995 ;270:13706- 137710; Pesquero et al. Proc Natl Acad Sei USA 2000;97:8140-8145) möglich geworden, den für eine bestimmte Kininwirkung verantwortlichen Rezeptorsubtyp und damit auch den jeweiligen Agonisten zu ermitteln.
Die Erfindung hat das Ziel, neue Mittel zur Beeinflussung der Angiogenese aufzufinden. Ihr liegt die Aufgabe zugrunde, entsprechende medizinisch einsetzbare Substanzen zur Herstellung dieser Mittel bereitzustellen.
Diese Aufgabe wird mit den in den Ansprüchen dargestellten Maßnahmen gelöst.
Ausschlaggebend für die Erfindung ist die überraschende Entdeckung, daß der Kinin Bl Rezeptor die Angiogenese beeinflußt. Aus dieser Entdeckung leitet sich die Möglichkeit ab, Substanzen bereitzustellen, die auf die Angiogenese entweder antagonistisch, also hemmend, oder agonistisch -fördernd - wirken. Die Förderung der Angiogenese wird erfindungsgemäß durch Erhöhung der Synthese (Transkriptions Verstärkung, z.B. durch Cytokine) oder der Aktivität des Bl -Rezeptors (Agonistische Substanzen) erreicht. Damit können ischämische Erkrankungen an den Extremitäten sowie Herzinfarkte erfolgreicher behandelt werden. Die Hemmung der Angiogenese ist von Bedeutung bei der Tumortherapie und bei bestimmten Augenerkrankungen. Sie wird erfmdungsgemäß durch Antagonisten des Kinin B 1 Rezeptors, wie des-Arg^-Leu^-Bradykinin (DALBK) oder nicht-peptidische Substanzen, sowie durch Hemmung der Synthese des Proteins, z.B. mit Glukukortikoiden, erreicht.
Die Erfindung soll nachfolgend durch Ausführungsbeispiele näher erläutert werden:
1. Expression des Kinin Bl Rezeptors in ischämischem Gewebe (Abb. 1)
2. Knockout-Mäuse (BIKO), denen der Kinin Bl -Rezeptor fehlt, zeigen im Gegensatz zu Kontrollmäusen (J129) praktisch keine Reperfusion (Abb. 2) und keine Kapillarneubildung (Abb. 3) in operativ ischämisch gemachten Hinterbeinmuskeln.
3. Auslösung des unter 2) beschriebenen Effektes durch die chronische Behandlung von Mäusen mit Bl -Antagonisten (Abb. 4 und 5).
Legenden:
Abb. l
Der Bradykinin Bl Rezeptor (Bl) ist im ischämischen Adduktormuskel 1,2 und 3 Tage (d) nach Induktion der Ischämie induziert. Die Höhe der mRNA-Expression im normaldurchbluteten kontralateralen Muskel (C) ist als Referenz dargestellt.
(Die unilaterale Ischämie des Hinterbeins wurde durch Entfernen der linken Femuralarterie induziert.)
Abb. 2
Die Wiederherstellung der post-ischämischen Perfusion ist in Bl Knockout-Mäusen (Bl KO) im Vergleich zu ihren Wildtypkontrollen -J129 Mäusen- stark beeinträchtigt. Die Wiederherstellung des Blutflusses ist als Unterschied im Fluß zwischen den ischämischen Beinen und den kontralateralen Beinen dargestellt. Der Blutfluß wurde über Doppier- Flußmessung (Lisca Color Doppier) gemessen. Die Versuche wurden 14 Tage nach der Induktion der Ischämie aus ethischen Gründen beendet. Tatsächlich hatten zu diesem Zeitpunkt 14 der 15 Bl KO-Mäuse eine spontane Amputation ihrer ischämischen Beine.
Abb. 3
Bl KO Mäuse zeigen keine spontane angiogenetische Reaktion auf die Induktion der
Ischämie des Hinterbeins. Diese natürliche Reaktion ist bei den J129 Wildtypkontrollen vorhanden.
Die Kapillarendichte wird entweder als Anzahl der Kapillaren pro mm2 Adduktormuskel
(Abb. 3A) oder als Anzahl der Kapillaren pro Myofibrille im Adduktor angegeben (Abb. 3B).
Abb. 4
Die Wiederherstellung der post-ischämischen Perfusion ist in Swiss-Mäusen, die chronisch mit einem Bl Antagonisten (DALBK, n=5 Mäuse) behandelt wurden, im Vergleich zu Mäusen, denen ein Placebo verabreicht wurde (n=6), beeinträchtigt.
Abb. 5
Die spontane angiogenetische Reaktion auf Ischämie des Hinterbeins wird durch Bl Rezeptor Antagonismus (DALBK) in Swiss-Mäusen vermindert.

Claims

Patentansprüche:
1. Mittel zur Beeinflussung der Angiogenese, dadurch gekennzeichnet, daß es den Kinin Bl Rezeptor beeinflußt.
2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es die Synthese des Kinin Bl Rezeptors und damit die Angiogenese hemmt.
3. Mittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es Glukokortikoide enthält.
4. Mittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es lokal appliziert wird.
5. Mittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es bei der Behandlung solider Tumore eingesetzt wird.
6. Mittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es bei der Behandlung von Erkrankungen mit pathologisch verstärkter Gefäßneubildung eingesetzt wird.
7. Mittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es bei der Behandlung von Augenerkrankungen mit verstärkter Gefäßneubildung, wie Makuladegeneration und Diabetischer Retinopathie eingesetzt wird.
8. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es die Aktivität des Kinin Bl Rezeptors und damit die Angiogenese hemmt.
9. Mittel nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß es Antagonisten, wie Des-Arg9- Leu8-Bradykinin (DALBK), enthält.
10. Mittel nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß es lokal appliziert wird.
11. Mittel nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß es bei der Behandlung solider Tumore eingesetzt wird.
12. Mittel nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß es bei der Behandlung von Erkrankungen mit pathologisch verstärkter Gefäßneubildung eingesetzt wird.
13. Mittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß es bei der Behandlung von Augenerkrankungen mit verstärkter Gefäßneubildung, wie Makuladegeneration und Diabetischer Retinopathie eingesetzt wird.
14. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es die Bildung der natürlichen
Agonisten des Kinin Bl Rezeptors, wie des- Arg9 -Bradykinin, und des-Arg^-Kallidin und dadurch die Angiogenese hemmt.
15. Mittel nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß es einen Hemmstoff für Kallikreine (Aprotinin) oder Carboxypeptidasen (MERGETPA) enthält.
16. Mittel nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß es lokal appliziert wird.
17. Mittel nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß es bei der Behandlung solider Tumore eingesetzt wird.
18. Mittel nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß es bei der Behandlung von Erkrankungen mit pathologisch verstärkter Gefäßneubildung eingesetzt wird.
19. Mittel nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß es bei der Behandlung von Augenerkrankungen mit verstärkter Gefäßneubildung, wie Makuladegeneration und Diabetischer Retinopathie eingesetzt wird.
20. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es die Synthese des Kinin Bl Rezeptors und damit die Angiogenese stimuliert.
21. Mittel nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß es Cytokine, wie Interleukinlß, enthält.
22. Mittel nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß es lokal appliziert wird.
23. Mittel nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß es bei ischämischen Erkrankungen eingesetzt wird.
24. Mittel nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß es bei ischämischen Erkrankungen des Herzen, wie Herzinfarkt, eingesetzt wird.
25. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es die Aktivität des Kinin Bl Rezeptors und damit die Angiogenese stimuliert.
26. Mittel nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß es Agonisten für den Kinin Bl Rezeptor, wie des-Arg^-Bradykinin, und des-Arg^-Kallidin, enthält.
27. Mittel nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß es die natürlichen Agonisten des Kinin B 1 Rezeptors, wie des- Arg9 -Bradykinin, und des- Arg9 -Kallidin stabilisiert.
28. Mittel nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß es einen Kininaseinhibitor, wie einen Angiotensin-Konversionsenzymhemmer (wie Captopril), einen Hemmstoff für die Neutrale Endopeptidase (wie Thiorphan) oder ein Präparat mit Kombinationswirkung (wie Omapatrilat), enthält.
29. Mittel nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß es lokal appliziert wird.
30. Mittel nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß es bei ischämischen Erkrankungen eingesetzt wird.
31. Mittel nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß es bei ischämischen Erkrankungen des Herzen, wie Herzinfarkt, eingesetzt wird.
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