WO2002016336A1 - Nouvelles substances ft-0554a et leur procede de preparation - Google Patents

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Satashi Omura
Kazuro Shiomi
Tohru Nagamitsu
Toshiaki Sunazuka
Yuzuru Iwai
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The Kitasato Institute
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • Parasitic diseases have been reduced due to improvements in the living environment and advances in anthelmintic drugs, but in recent years imported parasitic diseases, zoonotic parasitic diseases, opportunistic parasitic diseases, and parasitic products derived from fresh foods Insect worms and the like have become noticeable and have become a major problem again. Parasitic diseases also bring a great economic burden to livestock and agriculture. Among helminth infections among parasites, many compounds are currently being used, such as ivenucutin, mebendazole, and braziquantel. Problems to be solved by the invention
  • NADH-fumarate reductase in the electron transport system, which is one of the promising targets of antihelminthic agents, and studied the inhibitor of NADH-fumarate reductase on microorganisms.
  • the search in the culture was continued.
  • Aspergillus A spergi 11 us
  • the compound FT-0554 produced by Aspergi 1.1 usniger has NADH-fumarate reductase inhibitory activity, and has already filed an international application (International Publication No. W099 / 24439).
  • the present invention relates to a NADH-fumarate reductase inhibitor comprising a substance FT-0 554 A as an active ingredient. Further, the present invention relates to an antihelminthic agent containing FT-0 554 A substance as an active ingredient.
  • Proton nuclear magnetic resonance spectrum The chemical shift (p pm) of the formula [I] of the FT-0 554 A substance in heavy acetone is as follows. Where s is a singlet, d is a doublet, t is a triplet, q is a quadruple, m is a multiplet, br is a wide line, H is the number of protons, and J is a spin coupling constant (Hz). Is shown.
  • FT-0554 A substance has the following formula [I]
  • Aspergillus niger FT-0554 (FERM BP-644 3), a microorganism capable of producing FT-0554 substance belonging to the filamentous fungus disclosed in detail in International Publication No. WO 99/24439 After culturing, the FT-0554 substance is accumulated in the culture, and the FT-0554 substance represented by the following formula [ ⁇ ] is collected from the culture.
  • the FT-0554A substance of the present invention can be produced by treating the thus obtained FT-0554 substance under Alkali conditions.
  • FT-0554 substance is dissolved in an organic solvent, for example, alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as dimethyl ether, dimethyl sulfoxide, and a common organic solvent such as chloroform.
  • organic solvent for example, alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as dimethyl ether, dimethyl sulfoxide, and a common organic solvent such as chloroform.
  • basic compounds such as sodium carbonate, hydrogen carbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium methoxide, sodium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, and ammonia. A substance is produced.
  • Purification from the reaction product can be carried out by the methods commonly used for the purification of fat-soluble organic compounds, for example, extraction with water-immiscible organic solvents such as black form and ethyl acetate, various types of chromatography, for example, adsorption chromatography, Gel filtration chromatography, scraping from thin-layer chromatography, centrifugal countercurrent distribution chromatography, high-performance liquid chromatography, and precipitation from poorly soluble solvents can be performed by selecting, combining, or repeating as appropriate.
  • Pure FT- 0 5 5 4 A substance can be obtained.
  • -The NADH-fumarate reductase inhibitory activity of the FT-0 554 A substance of the present invention obtained as described above is as follows. .
  • the present invention can provide a novel FT-0554 A substance and a method for producing an FT-0554A substance from an FT-0554 substance.
  • the proposed FT-0 554 A substance is expected to be a useful and satisfactory drug against parasitic infections.

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Description

明 細 書 新規 F T— 0 5 5 4 A物質及びその製造法 発明の属する技術分野
本発明は、 寄生虫.とくに蠕虫の感染症に有効な新規 F T— 0 5 5 4 A物質及 びその製造法に関する。 従来の技術
寄生虫症は、 ^生環境の改善、 駆虫薬の進歩などにより減少してきたが、 近 年になって輸入寄生虫症、 人獣共通寄生虫症、 日和見寄生虫症、 生鮮食品に由来 する寄生虫症などが目立つようになり、.改めて大きな問題となっている。 また牧 畜ゃ農業においても、 寄生虫症は多大な経済的負担をもたらしている。 寄生虫の 中で蠕虫の感染症については、 現在、 たとえばィベルヌクチン、 メベンダゾ一ル 、 ブラジカンテルなど多くの化合物が使用されている。 発明が解決しょうとする課題
しかし、 現在、 使用されているこれらのィベルメクチン、 メベンダプール、 ブラジカンテルなどの抗蠕虫剤がその有効性、 毒性などの面ですベて満足できる とはいい難く、 加えて従来の抗蠕虫剤に対しては耐性を獲得した蠕虫も増加して いることから、 新しい薬剤が強く求められている。 課題を解決するための手段
そこで本発明者らは、 抗蠕虫剤の有望な標的の一つである電子伝達系の中の N A D H—フマル酸レダクタ一ゼに注目し、 該 N A D H—フマル酸レダク夕一ゼ の阻害物質について微生物培養物中からの探索を続けた。 その結果、 ァスペルギ ルス （A s p e r g i 1 1 u s ) 属に属する一菌株である、 ァスペルギルス 二 ガ一 （A s p e r g i 1. 1 u s n i g e r ) の生産する化合物 FT— 0554 物質が、 NADH—フマル酸レダクターゼ阻害活性を有することを見出し、 既に 国際出願を行った （国際公開番号、 W09 9 / 24439 ) 。
前記のァスペルギルス ニガ一 （As p e r g i l l u s n i ge r) 自 体は、 例えば、 Bo r i s S ch i l l i ng e t a 1. , "Am i n e ox i d a s e s f r om As p e r g i l l u s n i g e r : i d e n-t i f i c a t i on o f a nove l f l av i n— d ep en d e n t e nzyme" , B i o ch im i c a e t B i ophys i c a Ac t a Vo l . 1 243 ( 1 995 ) P. 529— 537、 および Yo s h i h a r u I n o u e. e t a 1. , "Me t ab o l i sm o f 2 -oxo a l d e hyd e i n mo l d. Pu r i f i c a t i on an d c ha r a c t e r i z a t i on o f two me t hy l g l yo x a 1 r e du c t a s e s f r om As p e r g i l l u s n i g e r" ， Eu r. J. B i o c h em Vo l. 1 71 ( 1 98 8 ) P. 21 3- 2 1 8等の文献により既に報告されている。 ■
本発明者らはさらに研究を続けた結果、 FT— 0554物質から導かれる新 規化合物の FT— 0 554 A物質にも同等の NADH—フマル酸レダクタ一ゼ阻 害活 1生を有することを見出し、 この知見に基づいて本発明を完成するに至った。
すなわち、 本発明は、
下記式 [ I ]
Figure imgf000004_0001
もしくはその互変異性体である式 [I]
Figure imgf000005_0001
で表される化合物である FT— 0 5 5 4 A物質に関する。
さらに本発明は、 下記の物理化学的性質を有する FT— 0 5 54 A物質に関 する。
( 1 ) 性状 ：白色粉末または飴状、
(2) 分子量： 3 8 3. 22 0 1 (M + Na、 高分解能高速原子衝撃質量分析 による） 、
(3) 分子式： C22H3204 、
( 4 ) 融点 ： 1 0 1〜 1 0 3で、
(5) 比旋光度： [α] 。 26 = + 4. 6° (c= l、 クロ口ホルム） 、
( 6) 赤外部吸収極大 （KB r錠） ：第 1図に示す通りであって、 3 3 75、 2 9 6 0、 2 9 2 6、 1 75 5、 1 7 3 8、 1 6 6 0、 1 4 5 6、 1 2 6 1、 1 0 74、 1 0 24、 8 0 ひ cm一1に極大吸収を有する、
(7) 溶剤に対する溶解性： クロ口ホルム、 酢酸ェチルに可溶、 水、 n—へキ サンに難溶、
. ( 8) 呈色反応： リンモリブデン酸試薬に陽性。
さらに本発明は、 下記式 [ ]
Figure imgf000005_0002
で表される FT— 0 5 5 4物質をアル力リ処理することによる、 下記式 [ I ]
Figure imgf000006_0001
もしくはその互変異性体である式 [I]'
Figure imgf000006_0002
で表される化合物である FT— 0 5 54 A物質の製造法に関する。
さらに本発明は、 FT— 0 5 5 4 A物質を有効成分とする NADH -フマル 酸レダクターゼ阻害剤に関する。 さらに本発明は FT— 0 5 5 4 A物質を有効成 分とする抗蠕虫剤に関する。
本発明による FT— 0 5 5 4 A物質の物理化学的性質の詳細は以下の通りで ある。
( 1 ) 性状 ：白色粉末または飴状、
(2) 分子量： 3 8 3. 220 1 (M + Na、 高分解能高速原子衝撃質量分析 による） 、
(3) 分子式：. C22H3204、
( 4 ) 融点 ： 1 0 1〜 1 0 3で、
(5) 比旋光度： B 28 =十 4 6° (c = 1、 クロ口ホルム） 、
( 6) 赤外部吸収極大 （KB r錠） 第 1図に示すとおりであって、 3 3 7 5
2.9 6 0、 2 92 6、 1 75 5、 1 7 3 8、 1 6 60、 1 4 5 6、 1 2 6 1、 1 0 7 4、 1 0 2 4、 8 0 0 cm— 1に極大吸収を有する、
(7) プロトン核磁気共鳴スぺクトル：重ァセトン中における FT— 0 5 5 4 A物質の式 [ I] の化学シフト （p pm) は以下のとおりである。 なお、 sは一 重線、 dは二重線、 tは三重線、 qは四重線、 mは多重線、 b rは幅広線、 Hは プロ トンの数、 Jはスピン結合定数 （Hz) を示す。
Figure imgf000007_0001
6. 1 7 s ( 1 H, H - 3) 、 6. 2 5 d d ( 1 H, J = 1 0. 5, 1 5. 1， H- 7) 、 6. 1 8 d d ( 1 H, J= 1 0. 7， 1 5. 1 , H- 1 4) 、 6. 0 2 d d ( 1 H, J = 1 0 5, 1 5. 4, H— 8.) 、 5. 7 4 d ( 1 H, J= 1 0. 7, H— 1 3) 、 5； 6 1 d d ( 1 H, J = 7. 2, 1 5. 4， H— 9) 、 5. 5 8 d d ( 1 H, J = 7. 2, 1 5. 1 , H— 6) 、 5. 3 9 d d ( 1 H, J= 8. 0， 1 5. 1， H— 1 5) 、 4. 3 2 b r . d ( l H, J = 4. 0， 5 -OH) . 4. 0 8m ( 1 H， H - 5) 、 2. 4 0m ( 1 H, H - 1 0)、 2. 0 5m ( 1 H, Ha— 1 1 ) 、 2. 0 1 m ( 1 H, H - 1 6) 、 1. 9 3m ( 1 H、 Hb - 1 1) 、 1. 6 7 s (3 H, 1 2— CH3 ) 、 1. 3 2 s ( 3 H, 4 一 CH3 ) 、 1. 2 5m ( 2H, H2 — 1 7) 、 0. 9 3 d ( 3 H, J= 6. 6 , 1 6— CH3 ) 、 0. 9 1 d (3 H, J= 6. 9， 1 0— CH3 ) 、 0. 8 0 t ( 3 H, J= 7. 4, H3 - 1 8)
( 8) プロトン核磁気共鳴スぺク トル：重アセトン中における FT— 0 5 5 4 A物質の式 [I] の化学シフト （p pm) は以下のとおりである。 なお、 sは一 重線、 dは二重線、 tは三重線、 qは四重線、 mは多重線、 b rは幅広線、 Hは プロ トンの数、 Jはスピン結合定数 （Hz) を示す。
Figure imgf000008_0001
6. 34 dd (lH, J= 1 0. 5， 1 5. 1， H— 7) 、 6. 1 8 d d ( 1 H , J= 1 0. 7, 1 5. 1, H— 1 4) 、 6. 05 d d ( 1 H, J= 1 0. 5, 1 5. 4, H - 8) 、 5. 74 d ( 1 H, J= 1 0. 7, H - 1 3) 、 5. 67 d d ( lH， J= 7. 2, 1.5. 4， H— 9) 、 5. 61 d d ( 1 H, J=7. 2， 1 5. 1， H- 6.) 、 5. 39 d d ( 1 H, J= 8. 0, 1 5. 1 , H- 1 5) 、 5. 1 1 b r . d ( 1 H, J= 3. 6， 5 -OH) , 4. 22m ( 1 H, H— 5) 、 2. 88 d (1 H， J= 1 8. 7, Ha - 3) 、 2. 55 d ( 1 H, J= 1 8. 7， Hb - 3) 、 2. 4 0m ( 1 H, H. - 1 0) 、 2. 0 5m (1 H ， Ha - 1 1) 、 2. 0 lm (1H, H— 1 6) 、 1. 9 3m ( 1 H, Hb- 1 1) 、 1. 6 7 s (3H， 1 2 - CH3 ) 、 1. 48 s ( 3 H, 4— CH3 ) 、 1. 25 m (2H, H2 - 1 7)、 0. 9 3 d ( 3 H, J= 6. 6, 1.6 - C H 3 )、 0. 9 1 d ( 3 H, J = 6. 9， 1 0— C H 3 )、 0. 80 t ( 3 H.， J = 7. 4, H3 - 1 8)
(9) 13C核磁気共鳴スぺク トル：重アセトン中における. FT— 0 554 A物 質の式 [I] の化学シフ ト （ppm) は以下のとおりである。 なお、 sは一重線 、 dは二重線、 tは三重線、 qは四重線を示す。
Figure imgf000008_0002
1 6 9. O s (C - 1 ) 、 1 4 1. 4 d (C - 9.)、 1 3 8. 8 d ( C - 1 5 ) 、 1 34. 74 s (C - 1 2) 、 1 3 3. 8 d (C— 7) 、 1 3 0. 0 d (C- 6) 、 1 2 8. 6 d (C - 8) 、 1 2 7. 7 d (C— 1 3) 、 1 25. 9 d (C 一 1 4) 、 1 2 1. 5 d (C— 3) 、 8 6. 2 s (C— 4) 、 7 6. 6 d (C - 5) 、 4 8. I t (C - 1 1 ) 、 3 9. 3 d (C - 1 6) 、 3 5. 6 d (C - 1 0) 、 3 0. 4 t (C一 1 7) 、 2 1. 3 q (4— CH3 ) 、 2 0. 5 q ( 1 6 — CH3 ) 、 2 0. l q ( 1 0—CH3 ) 、 1 6. 5 q ( 1 2 - CH3 ) 、 1 2 . ひ g (C— 1 8) 、 C 2は同定できなかった
( 1 0) 13 C核磁気.共鳴ズぺクトル：重ァセトン中における FT— 0 5 5 4 A 物質の式 [I] の化学シフト （p pm) は以下のとおりである。 なお、 sは一重 線、 dは二重線、 1;は三重線、 qは四重線を示す。
Figure imgf000009_0001
1 9 3. 7 s (C— 2) 、 1 6 1. 5 s (C - 1) 、 1 4 2. 4 d (C— 9) 、 1 3 8. 9 d (C— 1 5) 、 1 3 5. 0 d (C— 7) 、 1 34. 6 6 s (C— 1
2) 、 1 2 8. 7 d ('C— 6) 、 1 2 8. 3 d (C— 8) 、 1 27. 6 d (C- 1 3) 、 1 2 5. 9 d (C - 1 4) 、 8 4. 9 s (C— 4) 、 77. 0 d (C - 5) 、 4 8. 2 t (C - 1 1 ) 、 4 0. 6 d (C- 3) 、 3 9. 3 d (C- 1 6 ) 、 3 5. 5 d (C— 1 0) 、 3 0. 4 t (C- 1 7) 、 2 3. 3 q (4 ~CH
3 ) 、 2 0. 5 q ( 1 6 - CH3 ) 、 2 0. 0 q ( 1 0 -CH3 ) 1 6. 5 q ( 1 2 -CH3 ) 1 2. 0 q (C- 1 8)
( 1 1 ) 溶剤に対する溶解性： クロ口ホルム、 酢酸ェチルに可溶、 水、 n—へ キサンに難溶。
( 1 2) 呈色反応： リンモリブデン酸試薬に陽性。 以上のように、 FT— 0554 A物質の各種物理化学的性質やスぺクトルデ 夕を検討した結果、 FT— 0 554 A物質は下記式 [I]
Figure imgf000010_0001
もしくはその互変異性体である式 [I]
Figure imgf000010_0002
で表される化合物であることが決定された。
以上のとおり、 FT— 0554 A物質の各種物理化学的性状、 スペクトル データについて詳述したが、 このような性質に一致する化合物はこれまで報告 されておらず、 FT— 0554 A物質は新規物質であると決定した。
次に、 FT— 0554物質から本発明による FT— 0554 A物質を製造 する製造法について具体的に説明する。
国際公開番号 WO 9 9 / 24439に詳細に開示した糸状菌に属する F T - 05 54物質を生産する能力を有する微生物、 ァスペルギルス 二ガー （A s p e r g i l l u s n i g e r) FT- 0554 (FERM BP— 644 3) を培地で培養し、 培養物中に FT— 0554物質を蓄積せしめ、 該培養物か ら下記式 [ΠΤ] で示される FT— 0554物質を採取する。
Figure imgf000011_0001
このようにして得られた FT— 0 5 5 4物質をアル力リ条件下で処理するこ とにより本発明による FT— 0 55 4 A物質を製造することができる。
即ち、 FT— 0 5 5 4物質を有機溶媒、 例えばメタノール、 エタノール等の アルコール類、 ジェチルエーテル等のエーテル類、 ジメチルスルホキシド、 クロ 口ホルム等の一般的な有機溶媒に溶解し、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸 水素力リ.ゥム、 炭酸水素ナトリゥム、 ナトリウムメ トキシド、 水素化ナトリウム 、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 アンモニア等の塩基性化合物を加えるこ とにより、. FT- 0 5 5 4 A物質が生成する。
反応物からの精製は、 通常の脂溶性有機化合物の精製に用いられる方法、 例 えばクロ口ホルム、 酢酸ェチル等の水不混和性の有機溶媒による抽出、 各種クロ マトグラフィ一、 例えば吸着クロマトグラフィー、 ゲルろ過クロマトグラフィー 、 薄層クロマトグラフィーよりのかき取り、 遠心向流分配クロマトグラフィー、 高速液体クロマトグラフィー、 また難溶性溶媒からの析出等を適宜選択、 組合せ あるいは繰り返すことによって行うことができ、 その結果、 純粋な FT— 0 5 5 4 A物質を得ることができる。 - 以上のようにして得られた本発明の FT— 0 5 5 4 A物質の NADH—フマ ル酸レダクタ一ゼ阻害活性は次のとおりである。.
豚回虫筋肉を 1 2 0 mMリン酸ナトリゥム溶液 （pH 7. 0) 中でホモジ ナイズ後、 3 0 0 0 xg、 1 0分間遠心して上清を集めた。 それをざらに 1 0 0 0 0 xg、 2 0分間遠心して沈殿を集めた。 その沈殿を 1 2 OmMリン酸ナ トリウム溶液 （PH7. 0) に懸濁することにより、 ミ トコンドリア画分と.し た。 9 6穴マイク nプレートに 1 0 1の 50%ジメチルスルホキシド溶液試 料を添加後、 0. 35mMのNADH、 7. 2 mMのフマル酸ニナトリウム、 1 8mg/m 1の牛血清アルブミンを含んだ 1 2 OmIVPJン酸ナトリゥ厶溶液 ( H 7. 0) を加えて、 マイクロプレートリーダー ELX8 08 (B i o— Te c k I n d u s t r i e s社製） にて 37°C、 5分間プレインキュベ一 シヨンを行った。 そこに豚回虫ミ トコンドリア画分を 1 0 1 (蛋白量 0. 3 mg) 添加して、 37°C、 1 0分間インキュベーションを行い、 340nmの NADHの吸収を—1 5秒ごとに測定した。 、 上記 340 nmの吸光度の減少の傾きを NADH—フマル酸レダクターゼ - 酵素活性として定量した結果、 FT— 0554 A物質は 0. の濃度で N
ADH—フマル酸レダクターゼ活性を 50%阻害した。 したがって、 FT- 0 554 A物質は蠕虫感染症の治療用あるいは予防用組成物として使用し得るこ とが期待される。 . . 図面の簡単な説明 '
第 1図は本発明による FT— 0554 A物質の赤外部吸収スぺクトル （K B r錠） である。 発明の実施の態様
次に実施例を挙げて、 本発明を説明するが、 本発明は実施例のみに限定され るものではない。
実施例.—
FT— 0554物質 1 0. Omgを 280 1のメタノールに溶解し、 2. Omgの炭酸カルシウムを加えて攪拌した。 室温で 30分放置した後、 酢酸ェチ ルで希釈し、 さちに飽和食塩水を加え、 抽出操作を行った。 有機層を分離後、 芒 硝で乾燥し、 これを減圧濃縮することで、 白色粉末の FT— 0 554 A物質を 9 . 3mg得た。 発明.の効果
以上説明したように、 本発明により新規な FT— 0 5 5 4 A物質ならびに FT- 0 5 5 4物質から FT— 05 5 4 A物質の製造法を提供することができ 、 そ-して得られた FT— 0 5 5 4 A物質は、 寄生虫の感染症に対して満足し得 る有用な薬剤として期待される。

Claims

請 求 の 範 囲 もしくはその互変異性体である式 [I] で表される化合物であることを特徴とする FT— 0554 A物質。 2. 下記の物理化学的性質を有する F T— 05 54 A物質。
(1) 性状 ： 白色粉末または飴状、 ·
(2) 分子量： 383. 220 1 (M + Na、 高分解能高速原子衝撃質量分析 による） 、 .
(3) 分子式 ·· C22H.,?204 、
( 4 ) 融点 ： 1 0 1〜 1 03 °C、
(5) 比旋光度： [ ] D 26 = + 4. 6° (c = l、 クロ口ホルム） 、
(6) 赤外部吸収極大 （KB r錠） ：第 1図に示す通りであって、 3375、 2960、 292 6、 1 755、 1 738、 1 6 60、 1 456、 1 26 1、 1 0 74、. 1 0 24、 8 0 0 c m 1に極大吸収を有する、
(7) 溶剤に対する溶解性： クロ口ホルム、 酢酸ェチルに可溶、 水、 n—へキ サンに難溶、
( 8 ) 呈色反応： リンモリブデン酸試薬に陽性。
Figure imgf000015_0001
で表される FT— 0 5 5 4物質を了ルカリ処理することによる、 下記式 [ I ]
Figure imgf000015_0002
もしくはその互変異性体である式 [丑]
Figure imgf000015_0003
で表される化合物である FT— 0 5 5 4 A物質の製造法 c
4. FT— 0 5 5 4 A物質を有効成分とする NADH—フマル酸レダクタ -ゼ阻害剤。
5. F-T- 0 5 5 4 A物質を有効成分とする抗蠕虫剤。
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