WO2002014262A1 - Derives de l'acide 2,3-diphenylpropionique ou leurs sels, medicaments ou inhibiteurs d'adhesion cellulaire en contenant, et leur utilisation - Google Patents

Derives de l'acide 2,3-diphenylpropionique ou leurs sels, medicaments ou inhibiteurs d'adhesion cellulaire en contenant, et leur utilisation Download PDF

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atom
salt
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Yoichiro Hoshina
Satoru Ikegami
Atsushi Matsuo
Tatsuhiro Harada
Akihiko Okuyama
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Kaken Pharmaceutical Co.,Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a novel 2,3-diphenylpropionic acid derivative or a salt thereof, and a medicament and a cell adhesion inhibitor containing them as an active ingredient.
  • the adhesion phenomenon is indispensable for complex life phenomena caused by cell-cell interactions such as cell activation, migration, proliferation, and differentiation.
  • cell-to-cell or cell-extracellular matrix interactions involve cell adhesion molecules classified as integrins, immunoglobulins, selectins, cadherins, and the like.
  • Integrins have a single heterodimer structure and consist of 16 types of heavy chains and 8 types of / chains.
  • integrin VLA-4 (hi 4-1), is expressed on lymphocytes, eosinophils, basophils and monocytes, and VCAM-1 and fibronectin are ligands.
  • VLA-4 plays an important role in cell-cell and cell-extracellular matrix interactions via VCAM-1 and fipronectin.
  • Integrin LPAM-1 ( ⁇ 4 / 37) is expressed on lymphocytes, eosinophils, basophils, and monocytes, and VCAM-1, fibronectin and MadCAM-1 are ligands.
  • VCAM-1, fibronectin and MadCAM-1 are ligands.
  • Inflammatory cells such as T lymphocytes, B lymphocytes, monocytes and eosinophils express VLA-4 and LPAM-1 and infiltrate these cells into inflammatory foci VLA-4 and LPAM-1 are strongly involved.
  • Adhesion molecules also play an important role in cell activation through cell-cell interaction, and the VLA-4 / VCAM-1 mechanism activates eosinophils to cause degranulation. It has been shown that signals mediated by VLA-4 are also involved in antigen-specific activation of lymphocyte proliferation.
  • VLA-4 and LPAM-1 in inflammation and the like, attempts have been made to inhibit the binding between these molecules by using monoclonal antibodies.
  • anti-H4 monoclonal antibodies inhibit adhesion of VLA-4 expressing Ramos cells to human umbilical vein vascular endothelial cells (HUVEC) and VCAM-1 transgenic COS cells.
  • the antibody has shown efficacy in both treatment and prevention.
  • a rat adjuvant arthritis model Barbadi 11 o ⁇ tal., Arthr heuma., 1993, 36, 95
  • contact hypersensitivity model a contact hypersensitivity model
  • a delayed hypersensitivity model Fergus on and Ku
  • VLA-4 cell adhesion by VLA-4 plays a role in rheumatoid arthritis, nephritis, diabetes, systemic lupus erythematosus, late evening allergy, multiple sclerosis, arteriosclerosis, organ transplantation and various malignancies. It was shown to fulfill.
  • VLA-4 (hi 4-1) and / or LPAM-1 (47) integrins by a suitable antagonist is effective for the treatment of the above diseases, including inflammatory diseases.
  • Low molecular weight compounds have already been presented as VL A-4 and / or LP AM-1 antagonists. They are described in Patent Publications WO 96/22966, WO 98/5 3817, WO 01/14328, WO 99/06431, WO 99/06432, WO 99/06436, WO 99/10312, WO 99/48879, W 000 / 18759, WO 00/20396, WO 99/36393, WO 99/52898, WOO 0/67746.
  • the present invention has been made in view of the treatment and prevention of such a disease mediated by VLA-4 and LPAM-1 or LPAM-1, and has excellent oral absorbability and kinetics in vivo.
  • Another object of the present invention is to provide a novel 2,3-diphenylpropionic acid derivative or a salt thereof, which is a compound exhibiting LPAM-1 gonist action.
  • Another object of the present invention is to provide VLA-4 and Z or LPAM-1 antagonists useful for the treatment and prevention of diseases mediated by VLA-4 and Z or LPAM-1, and a medicament. Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted intensive studies to solve these problems, and as a result, have found that a 2,3-diphenylpropionic acid derivative has an excellent inhibitory action on human 4 integrin, thereby completing the present invention. Reached.
  • A, B and C each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a hydroxyl group, a carboxyl group, an alkyl group having 1 to 15 carbon atoms, an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, and heteroaryl.
  • At least one selected member may be contained as a ring-constituting atom; May contain double bonds , May be substituted. ). Further, when two of A, B and C are bonded to adjacent carbon atoms, they can form a benzene ring or a methylenedioxy group.
  • X and X ′ each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a hydroxyl group, a carboxyl group, an alkyl group having 1 to 15 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 15 carbon atoms, and 2 to carbon atoms.
  • At least one of X and X is represented by any of the following general formulas (2) to (5): 2,3-diphenylpropionic acid A derivative or a salt thereof is provided. -General formula (2)
  • R 7 represents a hydrogen atom or an alkyl group having a carbon number of 1 ⁇ 1 5
  • R 1 4 represents one of the groups of the following formulas (6) and (7).
  • R 8 and R 9 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a hydroxyl group, a carboxyl group, an alkyl group having 1 to 15 carbon atoms, or an aryl group having 6 to 10 carbon atoms.
  • At least one of A, B, and C is one. — NR 1 S 0 2 R 2 or — Wherein at least one of X and X 'represents a group other than a hydrogen atom; 2,3-diphenylpropionic acid derivative or a salt thereof;
  • A, B and C in the above general formula (1) At least one of which represents an alkyl group having 1 to 15 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 15 carbon atoms, an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, a heteroaryl group, or an alkoxycarbonyl group having 2 to 16 carbon atoms, A 2,3-diphenylpropionic acid derivative or a salt thereof, wherein at least one of X and X ′ represents other than a hydrogen atom; and in the general formula (1), among A, B and C At least one of which represents a halogen atom, a cyano group or an alkylthio group having
  • A represents one NRiCOR 2 substituted at the 3-position
  • X represents a group other than a hydrogen atom
  • X represents a hydrogen atom, and X represents a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a hydroxyl group, an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, a heteroaryl group, or a carbon atom having 1 to 15 carbon atoms.
  • a drug containing the above 2,3-diphenylpropionic acid derivative or a salt thereof as an active ingredient; the above 2,3-diphenylpropionic acid derivative or a salt thereof as an active ingredient A therapeutic or prophylactic agent for an inflammatory disease in which the cell adhesion process involved is involved in the disease state; the above 2,3-diphenylpropionic acid derivative or a salt thereof as an active ingredient 4
  • the cell adhesion process caused by integrins is involved in the disease state A therapeutic or prophylactic agent for a inflammatory disease that develops; a cell adhesion inhibitor containing the 2,3-diphenylpropionic acid derivative or a salt thereof as an active ingredient; a 2,3-diphenylpropionic acid derivative or a salt thereof 4 Integrin inhibitor contained as an active ingredient; 2,3-diphenylpropionic acid derivative or salt thereof as an active ingredient VL containing A- 4 and / or LP AM- 1-en evening
  • the range of the number of carbon atoms indicates the range of the number of carbon atoms when each group is unsubstituted, and does not include the number of carbon atoms of the substituent portion (for example, when the substituent is substituted with an aryl group).
  • alkyl groups arylalkyl groups
  • only the number of carbon atoms in the alkyl portion constituting the arylalkyl group is shown, and the number of carbon atoms in the aryl portion is not included.
  • A, B and C each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a hydroxyl group, a carboxyl group, an alkyl group having 1 to 15 carbon atoms, 10 aryl groups, heteroaryl groups, alkoxy groups having 1 to 15 carbon atoms, aryloxy groups having 6 to 10 carbon atoms, heteroaryloxy groups, alkoxycarbonyl groups having 2 to 16 carbon atoms, 7 carbon atoms ⁇ 11 aryloxycarbonyl group, heteroaryloxycarbonyl group, alkanol group having 2 to 16 carbon atoms, aroyl group having 7 to 11 carbon atoms, heteroaryl group, alkenyl carboxy group having 2 to 16 carbon atoms Nyloxy group, aryl carbonyloxy group having 7 to 11 carbon atoms, heteroarylcarbonyloxy group, alkylthio group having 1 to 15 carbon atoms, arylthio group,
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • the alkyl group having 1 to 15 carbon atoms includes both an unsubstituted alkyl group and an alkyl group having a substituent, and the alkyl chain may be linear or branched. Or a cycloalkyl group having at least one cyclic structure.
  • alkyl group includes an unsubstituted alkyl group having 1 to 15 carbon atoms. Specific examples thereof include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, linear or branched alkyl groups such as tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, tert-amyl, 3-methylbutyl, neopentyl, n-hexyl, and n-decyl; included.
  • the alkyl group includes a cycloalkyl group having 3 to 15 carbon atoms, and specific examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cycloheptyl group. .
  • the substituent includes a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a hydroxyl group, a carboxyl group, an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, a heteroaryl group, one OR, —SR , —SOR, —SO 2 R, and —NRR 5 (in the present specification, unless otherwise specified, the substituent of the alkyl group portion of a substituent containing an alkyl group (eg, an alkoxy group or an alkylthio group)) Similar substituents are mentioned).
  • R and R ′ each independently represent a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms, an aryl group having 6 to 10 carbon atoms or Represents a teloaryl group.
  • the alkyl group is a halogenated alkyl group substituted with a halogen atom
  • examples of the halogenated alkyl group include those having 1 to 15 carbon atoms, and specific examples thereof include a trichloromethyl group, a trifluoromethyl group, Includes 1-chloroethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group and the like.
  • the alkyl group is an alkyl group substituted with an aryl group
  • the aryl group include an unsubstituted or 1-3-substituted monocyclic or disubstituted aryl group having 6 to 10 carbon atoms, and specific examples thereof include a benzyl group, a 2-phenyl group, Examples include a monophenyl group, a 1-phenylpropyl group, a 1-naphthylmethyl group, and a 2-naphthylmethyl group.
  • the aryl moiety of the arylalkyl group may be further substituted.
  • substituents examples include an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 7 carbon atoms, a halogen atom, a nitro group, Examples thereof include a cyano group, a hydroxyl group, a carboxyl group, an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, and an aryloxy group having 6 to 10 carbon atoms.
  • alkyl group is a heteroarylalkyl group substituted with a heteroaryl group
  • specific examples thereof include a 2-pyridylmethyl group, a 3-furylmethyl group, a 2- (2-phenyl) ethyl group, and the like. Is included.
  • alkyl group is an alkoxyalkyl group substituted with an alkoxy group
  • examples of the alkoxy group include an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms.
  • Specific examples thereof include a methoxymethyl group, an ethoxymethyl group, and an iso group. Includes propoxymethyl group, 2-methoxyl group, 1-methoxyisopropyl group and the like.
  • the alkyl group having a substituent includes one (CH 2 ) n -NR ⁇ -(CH 2 ) n —OR, one (CH 2 ) n -SR ⁇ — (CH 2 ) n —SOR and — ( CH 2 ) n — includes an alkyl group represented by S 0 2 R.
  • n represents an integer of 1 to 3
  • R and R ' have the same meanings as described above, and the same applies to specific examples.
  • the aryl group having 6 to 10 carbon atoms includes both an unsubstituted aryl group and an aryl group having a substituent (in the present specification, the term "aryl group" in this specification unless otherwise specified means Use).
  • the aryl group includes an unsubstituted aryl group having 6 to 10 carbon atoms, and specific examples thereof include a phenyl group, an 11-naphthyl group, and a 2-naphthyl group.
  • aryl group has a substituent
  • substituents include an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a hydroxyl group, a carboxyl group, and a charcoal group.
  • R and R have the same meaning as described above, and the same applies to specific examples.
  • aryl group having a substituent examples include a 0-tolyl group, a 2,6-dimethoxyphenyl group, a 3-cyclophenyl group, a 2-cyanophenyl group, a biphenyl group and the like.
  • the heteroaryl group refers to a group consisting of an aromatic hetero ring containing at least one heteroatom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and the heteroaryl group includes The term includes both an unsubstituted heteroaryl group and a substituted heteroaryl group (in the present specification, the term "heteroaryl group" is used in this meaning unless otherwise specified).
  • the substituent includes a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a hydroxyl group, a carboxyl group, the above-mentioned alkyl group, the above-mentioned aryl group, —0R, -NRR 5 , SR, mono-SOR and —SO 2 R (in the present specification, a heteroaryl group moiety of a substituent containing a heteroaryl group (eg, a heteroaryloxy group, a heteroarylthio group))
  • R and R ' have the same meaning as described above, and the same applies to specific examples.
  • heteroaryl group examples include a furyl group, a chenyl group, an imidazolyl group, a thiazolyl group, an oxazolyl group, an isoxazolyl group, a pyridyl group, a pyrazyl group, an indolyl group, a tetrazolyl group, and a quinolyl group.
  • the alkoxy group of 1 to 15 includes both an unsubstituted alkoxy group and an alkoxy group having a substituent, and the alkyl group constituting the alkoxy group has the same meaning as the above-described alkyl group.
  • alkoxy group is used in this sense unless otherwise specified), and the same applies to the substituents of the alkyl group and specific examples thereof.
  • the alkoxy group has 1 to 1 carbon atoms. Examples include 15 unsubstituted alkoxy groups, specific examples of which include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isoptoxy, tert-butoxy, sec-butoxy And linear or branched ones such as n-pentyloxy group, tert-amyloxy group, neopentyloxy group, and n-hexyloxy group.
  • alkoxy group is an alkoxyalkoxy group substituted with an alkoxy group
  • specific examples thereof include a methoxymethoxy group and a methoxyethoxymethoxy group.
  • the alkoxy group is an arylalkoxy group substituted with an aryl group
  • examples of the aryl group as the substituent include those having 6 to 10 carbon atoms. Specific examples include a benzyloxy group, a 1-naphthylmethoxy group, a 2-naphthylmethoxy group, a 1-phenylethoxy group, a 4-methoxypentyloxy group, a 2-phenylethoxy group, and a 3-phenylpropoxy group. Etc. are included.
  • alkoxy group is a heteroalkoxy group substituted with a heteroaryl group
  • specific examples thereof include a 2-pyridylmethoxy group, a (3,5-dichloropyridyl-4-yl) methoxy group, — (Indole-1-yl) Contains ethoxy groups.
  • the aryloxy group having 6 to 10 carbon atoms includes both an unsubstituted aryloxy group and an aryloxy group having a substituent, and the aryl group constituting the aryloxy group is as described above. It has the same meaning as the aryl group (the term "aryloxy group" in this specification is used in this meaning unless otherwise specified), and the same applies to the substituent of the aryl group and specific examples thereof.
  • the aryloxy group includes an unsubstituted aryloxy group having 6 to 10 carbon atoms, and specific examples thereof include a phenoxy group and a naphthoxy group. Specific examples of the aryloxy group having a substituent include a 2-chlorophenoxy group and the like.
  • the heteroaryloxy group includes both an unsubstituted heteroaryloxy group and a heteroaryloxy group having a substituent, and includes a heteroaryloxy group that constitutes a heteroaryloxy group.
  • a heteroaryloxy group is synonymous with the aforementioned heteroaryl group Yes (in the present specification, the term "heteroaryloxy group” is used in this meaning unless otherwise specified), and the same applies to the substituent of the heteroaryl group portion and specific examples thereof.
  • Specific examples of the heteroaryloxy group include a 4-pyridyloxy group, a 2-pyrimidyloxy group, and the like.
  • the alkoxycarbonyl group having 2 to 16 carbon atoms includes both an unsubstituted alkoxycarbonyl group and an alkoxycarbonyl group having a substituent, and the alkyl group constituting the alkoxycarbonyl group includes Has the same meaning as the above-mentioned alkyl group (in the present specification, the term "alkoxycarbonyl group” is used unless otherwise specified), and the same applies to the substituents of the alkyl group and specific examples thereof. It is.
  • alkoxycarbonyl group examples include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, an n-propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, an n-butoxycarbonyl group, a sec-butoxycarbonyl group, and a tert-butoxycarbonyl group. included.
  • the aryloxycarbonyl group of 1 to 11 includes both an unsubstituted aryloxycarbonyl group and an aryloxycarbonyl group having a substituent, and constitutes an aryloxycarbonyl group.
  • the aryl group used is the same as the aryl group described above (in the present specification, the term "aryloxycarbonyl group" is used in this meaning unless otherwise specified). The same applies to the substituents and specific examples thereof.
  • Specific examples of the aryloxycarbonyl group include a phenoxycarbonyl group and a naphthoxycarbonyl group.
  • the heteroarylcarbonyl group includes both an unsubstituted heteroarylcarbonyl group and a substituted heteroaryloxycarbonyl group, and forms a heteroaryloxycarbonyl group.
  • a heteroaryl group having the same meaning as the above-mentioned heteroaryl group in the present specification, the term "heteroaryloxycarbonyl group” is used in this meaning unless otherwise specified), The same applies to the substituents and specific examples thereof.
  • Specific examples of the aforementioned heteroaryloxycarbonyl group include 4-pyridyloxycarbonyl And the like.
  • the alkanoyl group having 2 to 16 carbon atoms includes both an unsubstituted alkanoyl group and an alkanoyl group having a substituent, and for the alkyl group constituting the alkanoyl group, It has the same meaning as the group (in the present specification, the term "alkanoyl group” is used unless otherwise specified), and the same applies to the substituents of the alkyl group and specific examples thereof.
  • Specific examples of the alkanol group include an acetyl group, a propionyl group, an n-butyl group, an isobutyl group and the like.
  • the arylo groups 1 to 11 include an unsubstituted arylo group and an arylo group having a substituent, and the aryl group constituting the arylo group has the same meaning as the aryl group described above.
  • the term “aroyl group” is used in this sense unless otherwise specified), and the same applies to the substituent of the aryl group and specific examples thereof.
  • Specific examples of the aroyl group include a 3-chloro benzoyl group.
  • the heteroaroyl group includes an unsubstituted heteroaroyl group and a heteroaroyl group having a substituent.
  • the heteroaryl group constituting the heteroaroyl group has the same meaning as the above-described heteroaryl group.
  • the term "heteroaryl group” is used in this sense unless otherwise specified), and the same applies to the substituents of the heteroaryl group portion and specific examples thereof.
  • Specific examples of the heteroalloy group include a 2-thiophenecarbonyl group and the like.
  • the alkyl carbonyl group having 2 to 16 carbon atoms includes both an unsubstituted alkyl carbonyl group and an alkyl carbonyl group having a substituent, and constitutes an alkyl carbonyl group.
  • the alkyl group has the same meaning as the above-mentioned alkyl group (in the present specification, the term “alkylcarboxy group” is used in this sense unless otherwise specified). The same applies to the example.
  • Specific examples of the alkyl carboxy group include an acetoxy group and the like.
  • the arylcarbonyloxy group having 7 to 11 carbon atoms includes both an unsubstituted arylcarbonyloxy group and an arylcarbonyloxy group having a substituent, and constitutes an arylcarboxy group.
  • the aryl group has the same meaning as the aforementioned aryl group (in the present specification, the term "arylcarbonyl group” is used in this meaning unless otherwise specified), and substitution of the aryl group portion The same applies to groups and specific examples thereof.
  • Specific examples of the arylcarbonyl group include a benzoyloxy group.
  • the heteroarylcarboxy group includes both an unsubstituted heteroarylcarboxy group and a heteroarylcarboxy group having a substituent, and constitutes a heteroarylcarboxy group.
  • the term “heteroaryl group” has the same meaning as the above-mentioned heteroaryl group (in the present specification, the term “heteroarylcarbonylyloxy group” is used in this sense unless otherwise specified). The same applies to the substituents of the group and specific examples thereof.
  • Specific examples of the heteroaryl carboxy group include a 3-pyridine carboxy group.
  • the alkylthio group having 1 to 15 carbon atoms includes both an unsubstituted alkylthio group and an alkylthio group having a substituent, and the alkyl group constituting the alkylthio group is the same as the above-described alkyl group. It has the same meaning (in the present specification, the term "alkylthio group” is used in this sense unless otherwise specified), and the same applies to the substituent of the alkyl group and specific examples thereof.
  • alkylthio group examples include linear or branched alkylthio groups such as a methylthio group, an ethylthio group, an n-propylthio group, an isopropylthio group, an n-butylthio group, a sec-butylthio group, and a tert-butylthio group. Groups are included.
  • the arylthio group having 6 to 10 carbon atoms includes both an unsubstituted arylthio group and an arylthio group having a substituent, and the aryl constituting the arylthio group.
  • the group has the same meaning as the aforementioned aryl group (in the present specification, the term "aryl-thio group" is used in this sense unless otherwise specified), The same applies to the substituents of the aryl group and specific examples thereof.
  • Specific examples of the arylthio group include a phenylthio group and a tolylthio group.
  • the heteroarylthio group includes both an unsubstituted heteroarylthio group and a heteroarylthio group having a substituent.
  • the heteroaryl group constituting the heteroarylthio group the heteroarylthio group described above is used. It has the same meaning as the group (in the present specification, the term "heteroarylthio group" is used in this sense unless otherwise specified), and the same applies to the substituent of the heteroaryl group portion and specific examples thereof.
  • Specific examples of the heteroarylthio group include a pyridylthio group, an imidazolidylthio group, a chelylthio group, and the like.
  • the alkylsulfonyl group having 1 to 15 carbon atoms includes both an unsubstituted alkylsulfonyl group and an alkylsulfonyl group having a substituent, and for the alkyl group constituting the alkylsulfonyl group, Has the same meaning as the aforementioned alkyl group
  • alkylsulfonyl group is used in this sense unless otherwise specified.
  • Specific examples of the alkylsulfonyl group include a methanesulfonyl group, an ethanesulfonyl group, an n-propylsulfonyl group, an isopropylsulfonyl group, an n-butylsulfonyl group, a sec-butylsulfonyl group and a tert-butylsulfonyl group. Includes branched alkylsulfonyl groups.
  • the arylsulfonyl group having 6 to 10 carbon atoms includes both an unsubstituted arylsulfonyl group and an arylsulfonyl group having a substituent.
  • the constituent aryl groups are synonymous with the aforementioned aryl groups.
  • arylsulfonyl group is used in this sense unless otherwise specified.
  • Specific examples of the arylsulfonyl group include a benzenesulfonyl group, a fluorobenzenesulfonyl group, and a tosyl group.
  • the heteroarylsulfonyl group includes both an unsubstituted heteroarylsulfonyl group and a substituted heteroarylsulfonyl group,
  • the heteroaryl group constituting the monosulfonyl group is synonymous with the above heteroaryl group.
  • heteroarylsulfonyl group is used unless otherwise specified. The same applies to the substituents in the heteroaryl group and specific examples thereof.
  • Specific examples of the heteroarylsulfonyl group include a 2-pyridylsulfonyl group, a 2-phenylsulfonyl group, and the like.
  • the alkylsulfinyl group having 1 to 15 carbon atoms includes both an unsubstituted alkylsulfinyl group and an alkylsulfinyl group having a substituent, and the alkyl group constituting the alkylsulfinyl group includes Has the same meaning as the above-mentioned alkyl group (in the present specification, the term "alkylsulfinyl group” is used unless otherwise specified), and the same applies to the substituents of the alkyl group and specific examples thereof. It is.
  • alkylsulfinyl group examples include a methanesulfinyl group, an esulfinyl group, an n-propylsulfinyl group, an isopropylsulfinyl group, an n-butylsulfenyl group, a sec-butylsulfenyl group, and a tert-butylsulfinyl group. And other straight-chain or branched alkylsulfinyl groups.
  • the arylsulfinyl group having 6 to 10 carbon atoms includes both an unsubstituted arylsulfinyl group and an arylsulfinyl group having a substituent, and constitutes an arylsulfinyl group.
  • the aryl group used is the same as the above-mentioned aryl group (in this specification, the term "arylsulfinyl group” is used in this meaning unless otherwise specified). The same applies to the substituents in the mono group and specific examples thereof.
  • Specific examples of the arylsulfinyl group include a benzenesulfinyl group.
  • the heteroarylsulfinyl group includes both an unsubstituted heteroarylsulfinyl group and a heteroarylsulfinyl group having a substituent, and a heteroaryl group constituting a heteroarylsulfinyl group.
  • a heteroaryl group constituting a heteroarylsulfinyl group.
  • aryl group is used in this sense unless otherwise specified), and the same applies to the substituents of the heteroaryl group and specific examples thereof.
  • Specific examples of the heteroarylsulfinyl group include a 2-pyridylsulfinyl group, a 2-phenylsulfinyl group and the like.
  • R 2 and R 3 which it independently represent a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 15 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 15 carbon atoms, of 6-10 carbon atoms ⁇ Li - group, 1 carbon atoms Represents an alkoxy group having up to 15 carbon atoms, an aryloxy group having 6 to 10 carbon atoms, a heteroaryloxy group or a heteroaryl group.
  • the alkenyl group having 2 to 15 carbon atoms includes both an unsubstituted alkenyl group and an alkenyl group having a substituent, and the alkenyl chain may be linear or branched.
  • the cycloalkenyl group having the above cyclic structure may be used (in the present specification, the term “alkenyl group” is used in this sense unless otherwise specified).
  • the substituent includes a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a hydroxyl group, a carboxyl group, an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, a heteroaryl group, one OR, one SR, - S OR - S0 2 R and one NRR, and the like.
  • R and R are as defined above.
  • Specific examples of the alkenyl group include a vinyl group, a 1-propenyl group, a 2-propyl group, a 2-methyl-1-propenyl group, a 1,2-dimethylpropenyl group, and the like. .
  • the alkenyl group is an arylalkenyl group substituted with an aryl group
  • the aryl group constituting the arylalkenyl group is the same as the aryl group described above. It has the same meaning, and the same applies to the substituents in the aryl group and specific examples thereof. Specific examples include a 2-phenylvinyl group.
  • the alkenyl group is a heteroarylalkenyl group substituted with a heteroaryl group
  • the heteroaryl group constituting the heteroarylalkenyl group has the same meaning as the above-mentioned heteroaryl group. The same applies to the substituents of the heteroaryl group and specific examples thereof.
  • RR 2 and R 3 each represent an alkyl group having 1 to 15 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 15 carbon atoms, an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, and an aryl group having 6 to 10 carbon atoms.
  • the definition of the methoxy group, the heteroaryloxy group and the heteroaryl group is as defined above, and the same applies to specific examples.
  • R 1 and R 2 , and R 2 and R 3 can also form a ring by bonding to each other, and ⁇ further represents at least one selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom as a ring-constituting atom. It may contain a double bond in the ring, or may be substituted.
  • the ring formed include lactam, pyrrolidine, bipyridine, morpholine, and hydantoin.
  • a benzene ring or a methylenedioxy group can be formed.
  • X and X ′ each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a hydroxyl group, a carboxyl group, an alkyl group having 1 to 15 carbon atoms, and an alkyl group having 2 to 15 carbon atoms.
  • X and X 5 each independently represent a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an aryl group, a heteroaryl group, an alkoxy group, an aryloxy group, a heteroaryloxy group, an alkanoyl group, an aryloyl group, a heteroaroyl group, or an alkyl group.
  • the carbonyloxy group, arylcarbonyloxy group, heteroarylcarbonyloxy group, alkylthio group, arylthio group, and heteroarylthio group are as defined above, and the same applies to specific examples.
  • alkynyl group having 2 to 15 carbon atoms each independently represented by X and X ′ includes both an unsubstituted alkynyl group and an alkynyl group having a substituent, and the alkynyl chain is linear. Or “branched” (in this specification, the term “alkynyl group” is used in this sense unless otherwise specified).
  • alkynyl group has a substituent
  • substituents include a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a hydroxyl group, a carboxyl group, an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, a heteroaryl group, -OR, —SR , - S oR, - S_ ⁇ 2 R and single NRR ', and the like.
  • R and R ' are as defined above.
  • Specific examples of the alkynyl group include a hexynyl group, a phenylethynyl group, and a pyridylethynyl group.
  • the alkynyl group is an arylalkynyl group substituted with an aryl group
  • the aryl group constituting the arylalkyl group is synonymous with the aryl group described above.
  • Specific examples include a 2-phenylethynyl group.
  • the alkynyl group is a heteroarylalkynyl group substituted with a heteroaryl group
  • the heteroaryl group constituting the heteroarylalkynyl group has the same meaning as the above-mentioned heteroaryl group.
  • —NR 4 R 5 , one NR 4 COR 5 ⁇ —NR 4 S ⁇ 2 R 5 , —NR 4 CONR 5 R 6 , one OCONR 4 R 5 and — CONR 4 R 5 , R 4 , R 5 and R 6 are each independently a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 15 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 15 carbon atoms, an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 15 carbon atoms, and a carbon number. Represents a 6-10 aryloxy group, a heteroaryloxy group or a heteroaryl group.
  • R 4 and R 5 , and R 5 and R 6 can be combined with each other to form a ring, and the ring further comprises a small atom selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom. At least one kind may be contained as a ring-constituting atom, may contain a double bond in the ring, or may be substituted.
  • alkyl group, alkenyl group, aryl group, alkoxy group, aryloxy group, heteroaryloxy group, and heteroaryl group each independently represented by RR 5 and R 6 are as defined above.
  • specific examples of the ring formed by bonding R 4 and R 5 and R 5 and R 6 are formed by bonding R 1 and R 2 and R 2 and R 3 respectively. This is the same as the specific example. The same applies to the substituent when it is substituted.
  • the compound represented by the general formula (1) includes a compound in which at least one of X and X, is a group represented by any of the following general formulas (2) to (5).
  • General formula (2) is a compound in which at least one of X and X, is a group represented by any of the following general formulas (2) to (5).
  • R 7 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 15 carbon atoms
  • R 14 represents any one of the following general formulas (6) and (7).
  • General formula (6) General formula (7),
  • R 8 and R 9 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a hydroxyl group, a carboxyl group, an alkyl group having 1 to 15 carbon atoms, ⁇ 10 aryl groups, alkoxy groups having 1 ⁇ 15 carbon atoms, aryloxy groups having 6 ⁇ 10 carbon atoms, heteroaryloxy groups, alkoxycarbonyl groups having 2 ⁇ 16 carbon atoms, 2 ⁇ 16 carbon atoms
  • the He t a nitrogen atom represent a heterocyclic oxygen atom and a sulfur atom to an aromatic that includes at least one heteroatom selected,:
  • R 13 is a hydrogen atom or 1 to 15 carbon atoms Represents an alkyl group.
  • R 7 , RR g and R 13 are as defined above, and the same applies to specific examples.
  • R 8 and R 9 each represent a halogen atom, an aryl group, an alkoxy group, an aryloxy group, a heteroaryloxy group, an alkoxycarbonyl group, an alkanoyl group, an arylo group, a heteroaryl group, an alkylcarboxy group, an arylcarbonyl group.
  • the group is as defined above, and the same applies to specific examples.
  • R 1 1 and R 12 which it independently Hydrogen atom, alkyl group having 1 to 15 carbon atoms, alkenyl group having 2 to 15 carbon atoms, alkoxy group having 1 to 15 carbon atoms, aryl group having 6 to 10 carbon atoms, 6 to 10 carbon atoms Represents an aryloxy group, a heteroaryloxy group or a heteroaryl group.
  • R 1 Q and II 11 , and R 11 and R 12 can also be combined to form a ring, and the ring further forms at least one selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom. It may be contained as a ring-constituting atom, may contain a double bond in the ring, or may be substituted.
  • the alkyl, alkenyl, aryl, alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy and heteroaryl groups represented by R 1 Q , R 11 and R 12 each independently represent the same as defined above. The same applies to specific examples.
  • ring R 1 ( ⁇ and R 11 and R 11 and R 12 is formed which it binds to the 1 ⁇ and 11 2 Oyobi 11 2 and 11 3 which it binds to The same applies to the specific examples of the ring formed, and the same applies to the substituent when it is substituted.
  • the aromatic hetero ring represented by Het is an aromatic hetero ring containing at least one hetero atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • the aromatic hetero ring includes both an unsubstituted aromatic hetero ring and an aromatic hetero ring having a substituent, and also has a structure in which two or more rings are condensed.
  • aromatic heterozygous is used in this sense unless otherwise specified.
  • Specific examples include furan, thiophene, pyrroyl, oxazole, thiazole, i.midazol, triazole, tetrazol, pyridine, bilimidine, indole, benzofuran, thianaphthene, pudding, etc. It is.
  • At least one of A, B and C is one of - NRiCOR 2 ⁇ represents an NR 1 S 0 2 R 2 or a NR 1 C ON R 2 R 3 , 2 at least one of X and X 'representing the non-hydrogen atoms, 3-diphenyl-propionic acid derivative or
  • At least one of A, B, and C is an alkyl group having 1 to 15 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 15 carbon atoms, an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, a heteroaryl group, or 2 to 16 carbon atoms;
  • A represents an NI ⁇ C OR 2 substituted at the 3-position
  • X represents a non-hydrogen atoms
  • 2 X is representing a hydrogen atom
  • a represents an NI ⁇ COR 2 substituted at the 3-position
  • B is 4-position or 5-position substituted alkyl group or a carbon number 1 to the number of carbon atoms from 1 to 15
  • X represents a hydrogen atom
  • X represents a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a hydroxyl group, an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, a heteroaryl group, an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms
  • Group, _NR 4 : R 5 , -NR 4 COR 5 ⁇ represents one NR 4 S0 2 R 5 , one NR 4 C ⁇ NR 5 R 6 ⁇ one 0 C 0 NR
  • any of its racemic form, diastereoisomer and individual optically active form are included in the present invention.
  • the ( ⁇ ) -form, the ( ⁇ ) -form and a mixture thereof are all included in the present invention.
  • the compounds of the present invention represented by the above general formula (1) also include pharmacologically acceptable salts. included.
  • the salt is not particularly limited as long as it is pharmacologically acceptable. Examples thereof include salts with inorganic bases, salts with organic bases, salts with organic acids, salts with inorganic acids, and amino acids. And salt.
  • Examples of the salt with an inorganic base include an alkali metal salt such as a sodium salt, a potassium salt, and a calcium salt, and an ammonium salt.
  • Examples of the salt with an organic base include a triethylamine salt, a pyridine salt, an ethanolamine salt, a cyclohexylamine salt, a dicyclohexylamine salt, and the like.
  • salts with organic acids include formate, acetate, tartrate, maleate, succinate, methanesulfonate and the like.
  • salts with inorganic acids include hydrochlorides, hydrobromides, nitrates and the like.
  • salt with an amino acid include glycine salt, alanine salt, arginine salt, glutamate, and aspartate.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (1) can be produced by the following production methods A to L.
  • A, B, C, X and X ′ are as defined in the general formula (1).
  • R 15 represents an alkyl group or an aryl group having 1 to 10 carbon atoms, and H a 1 represents a halogen atom.
  • the ester derivative represented by the general formula 3 is subjected to a hydrolysis reaction under alkaline conditions using an aqueous solution of lithium hydroxide, sodium hydroxide, or aqueous hydroxide to form the general formula 4.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it is an organic solvent miscible with water, but is preferably methanol, ethanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxybenzene, or the like.
  • the reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually performed at 0 to 100 ° C, and the reaction time is preferably 30 minutes to 6 hours.
  • R 15 is an aryl group, it can be deprotected by a palladium catalyst.
  • R 15 When R 15 is a tert-butyl group, it can be deprotected by the action of a strong acid such as hydrochloric acid or trifluoroacetic acid. When 15 is a benzyl group, it can be reductively deprotected using a palladium catalyst.
  • A, B, C, X, R 4 , R 5 , R 15 and Hal are as defined above.
  • Y 1 represents a single bond, one CO—, one S ⁇ 2 —, or one CONH—.
  • a compound in which X in the general formula 3 is a nitro group (a compound represented by the general formula 31) is obtained, and the compound is converted to a catalyst such as palladium carbon or platinum oxide.
  • Reduction by catalytic hydrogenation produces a compound represented by the general formula 3-2 in which the nitro group is reduced to an amino group.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not significantly inhibit the reaction, but methanol, ethanol, ethyl acetate, tetrahydrofuran, dimethylformamide, or a mixed solvent thereof can be used.
  • the hydrogen pressure is not particularly limited, but is usually 1 to 5 kg / cm 2 . It can also be reduced by metal reagents such as stannous chloride and zinc.
  • the compound represented by the general formula 3-3 can be produced by monoalkylating the amino group in the general formula 3-2.
  • a tertiary amine can be produced by reacting with methallyl bromide in dimethylformamide in the presence of a base such as sodium hydride.
  • the corresponding amide or sulfone amide can be produced by reacting with dichloromethane in the presence of a base such as pyridine.
  • a base such as pyridine.
  • the corresponding urea can be produced by reacting in a solvent that does not significantly inhibit the reaction, for example, ethyl acetate.
  • the compound represented by the general formula 411 can be produced by, for example, a hydrolysis reaction of the ester derivative represented by the general formula 3-4 under the conditions described in the step 2 of the production method A.
  • the compound of the general formula 1-2 can be produced.
  • the 3-aminophenylacetic acid ester derivative represented by the general formula 1-2 is heated and dehydrated in the presence of, for example, benzaldehyde, whereby the amino group is represented by the general formula 1-3 wherein the amino group is protected by benzylidene.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not significantly inhibit the reaction, but benzene, toluene, and benzene are preferred.
  • the enolate anion is reacted with a base such as lithium diisopropylamide in a suitable neutral solvent (for example, tetrahydrofuran) at a low temperature on a 3-benzylideneaminophenyl acetate derivative of the general formula 1-3.
  • a suitable neutral solvent for example, tetrahydrofuran
  • the compound represented by the general formula 3-5 can be produced by reacting with benzyl halide represented by the general formula 2-1.
  • the benzylidene protecting group for protecting the amino group in the compound represented by the general formula 3-5 is eliminated by adding hydrochloric acid under acidic conditions, for example, in a solvent such as tetrahydrofuran, and the compound is represented by the general formula 3-6 Can be produced.
  • the compound represented by General Formula 3-7 can be produced by subjecting the amino group of the compound represented by General Formula 3-6 to a monoalkylation reaction described in Step 2 of Production Method B. This step can be omitted when R 1 is hydrogen.
  • Step 6 By reacting an alkyl halide, an acid chloride, a sulfonyl chloride or an isocyanic acid with the secondary amine of the compound represented by the general formula 3-7 by the method described in Step 3 of Production Method B, It can lead to ⁇ -grade amines, amides, sulphone amides or ureas of formulas 3-8, respectively.
  • This step is the same as the method shown in Steps 1 to 4 of Production Method B.
  • the compound represented by the general formula (1) can be produced according to the following production method D.
  • the amino group of the compound represented by Formula 3-6 is protected with a protecting group Pro (for example, tert-butoxycarbonyl group) using a method known in the art.
  • a protecting group Pro for example, tert-butoxycarbonyl group
  • the compound represented by the general formula 3-12 is produced by reacting the compound represented by the general formula 3-6 with di-tert-butyl dicarbonate in an appropriate neutral solvent (for example, chloroform). can do.
  • This step is the same as the method shown in Steps 1 to 3 of Production Method B.
  • the protecting group Pro for example, tert-butoxycarbonyl group
  • the compound represented by 16 is produced. (Steps 6-7)
  • This step is the same as the method shown in Steps 5 and 6 of Production Method C.
  • This step is the same as the method shown in Step 10 of Production Method C.
  • the compound in which X is an aryl group or a heteroaryl group can be produced by the following production method E.
  • H 16 represents a hydrogen atom or an alkyl group
  • Ar represents an aryl group or a heteroaryl group
  • L represents a leaving group (for example, a bromine atom or an iodine atom).
  • the compound represented by Formula 3-20 can be produced.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not significantly inhibit the reaction, but benzene, toluene, tetrahydrofuran, 1,2-dimethyloxetane, dimethylformamide, water, or a mixed solvent thereof can be used. it can.
  • a compound represented by the general formula 4-4 is produced by subjecting the ester derivative represented by the general formula 3-20 to a hydrolysis reaction under alkali conditions described in the step 2 of the production method A. Can be.
  • a catalyst such as copper (I) iodide and tetrakistriphenylphosphine palladium.
  • the compound represented by the general formula 3-21 can be produced.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not significantly inhibit the reaction, and benzene, toluene, dimethylformamide, or a mixed solvent thereof can be used.
  • a compound in which B is an alkoxy group can be produced by the following production method G.
  • C, R 15 and Ha 1 are as defined above, and R 17 represents an alkyl group having 1 to 15 carbon atoms.
  • the compound represented by the general formula 114 can be produced by reacting the compound represented by the general formula 114 with an alkyl halide in the presence of a base such as carbon dioxide.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not significantly inhibit the reaction, and acetone, dimethylformamide, dimethylsulfoxide or a mixed solvent thereof can be used.
  • the compound represented by the general formula 116 By adding nitric acid dropwise to the compound represented by the general formula 115 in the presence of a catalytic amount of concentrated sulfuric acid, the compound represented by the general formula 116 can be produced.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not significantly inhibit the reaction, and acetic acid, acetic anhydride, water, or a mixed solvent thereof can be used.
  • the compound represented by the general formula 16 in Production Method G, wherein R 17 is a primary alkyl group can be produced by the following Production Method H.
  • Production Method H In the formula, C ;, R 15 , Ha 1 and R 17 are as defined above.
  • the compound represented by General Formula 116 can be produced by alkylating the phenolic hydroxyl group of the compound represented by General Formula 116 by the method described in Step 1 of Production Method G .
  • B is an alkyl group substituted at the 4-position of a benzene ring in the compound represented by the general formula 11-1 of Production Method C, it can be produced by the following Production Method I.
  • the compound represented by the general formula 18 can be produced by reacting the compound represented by the general formula 1-7 with trifluoromethanesulfonic anhydride in the presence of a base such as pyridine.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not significantly inhibit the reaction, and dichloromethane, 1,2-dichlorobenzene or a mixed solvent thereof can be used.
  • the compound represented by the general formula 1-9 can be produced by reacting the compound represented by the general formula 1-8 with an alkyl zinc compound in the presence of a palladium catalyst.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not significantly inhibit the reaction.
  • the compound represented by the general formula 4-2 in the production method C, wherein Y 1 and Y 2 are carbonyl groups and R 4 is a hydrogen atom, can be obtained by solid-phase synthesis according to the following production method J Can also be manufactured.
  • B, C ;, X ⁇ RR 2 and R 5 are as defined previously described, Fm oc represents a 9-O-les methoxy carbonylation Le group, Res represents the solid phase resin, a wavy line Represents a linker.
  • linker One type of linker is Wang type, Trityl type, etc.
  • 4- (oxymethyl) benzamide ester type, etc. which cleave the compound from the solid phase mainly with an acid such as trifluoroacetic acid are used.
  • the carboxylic acid synthesized by the above-mentioned production method C or D is chemically bonded to the solid phase under the respective reaction conditions according to the type of the linker and the type of the carrier resin, whereby the compound represented by the general formula 5-1 is obtained. Is converted to
  • the compound represented by the general formula 5-2 can be produced by reacting the compound represented by the general formula 5-1 with a base such as piperidine.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not significantly inhibit the reaction, and dimethylformamide and the like can be used.
  • the compound represented by the formula 5-2 can be produced by monoalkylating the amino group in the formula 5-2.
  • the compound of the general formula 5-2 can be produced by using a reducing agent such as sodium cyanotrihydroborate or sodium triacetoxyborohydride in the presence of an acid catalyst such as acetic acid and an aldehyde.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not significantly inhibit the reaction, and methanol, dimethylformamide, a mixed solvent thereof or the like can be used.
  • the compound represented by the general formula 5-4 can be obtained by reacting the compound represented by the general formula 5-3 with an acid chloride in the presence of a base such as N-ethyldiisopropylamine.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not significantly inhibit the reaction, and dichloromethane, dimethylformamide, pyridine, tetrahydrofuran, ethyl acetate or a mixed solvent thereof can be used. (Process 4)
  • the nitro group of the compound represented by the general formula 5-4 can be reduced to an amino group by using stannous chloride to obtain the compound represented by the general formula 5-5 Can be.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not significantly inhibit the reaction, and dichloromethane, dimethylformamide, ethanol, a mixed solvent thereof or the like can be used.
  • the amino group of the compound represented by the general formula 5-5 is converted to the amide represented by the general formula 5-5 by reacting the amino group of the compound represented by the general formula 5-5 with an acid chloride according to the method described in Step 3 of Production Method J. I can guide you.
  • the compound represented by the general formula 4-6 can be cleaved by reacting the compound represented by the general formula 5-6 with an acid such as trifluoroacetic acid.
  • the concentration of acid used depends on the linker.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not significantly inhibit the reaction, but dichloromethane is preferable.
  • the compound represented by NR 1 C 0 R 2 in which A is substituted at the 3-position of the benzene ring in the compound represented by the general formula 414 of Production method E can be obtained by the following Production method K. It can also be produced by solid phase synthesis. '
  • B, C, X ,, L , Ar, RR 2, R 16, Re s and the wavy line are as defined above.
  • the kind of the linker those which cleave a compound from a solid phase mainly by an acid such as trifluoroacetic acid, such as Wang type, trityl type and 4- (oxymethyl) benzamide ester type, are used.
  • the carboxylic acid synthesized by the above-mentioned production method A is chemically bonded to the solid phase under the respective reaction conditions according to the types of the linker and the carrier resin to form the compound represented by the general formula 5-7. Is converted.
  • This step is the same as the method shown in Steps 2 and 3 of Production Method J.
  • the compound represented by the general formula 5- 10 By reacting the compound represented by the general formula 5- 10 with arylboronic acid or heteroarylboronic acid in the presence of a catalyst such as sodium carbonate and tetrakistriphenylphosphine palladium, the compound represented by the general formula 5-11 Compounds can be produced.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not significantly inhibit the reaction, and benzene, toluene, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxetane, dimethylformamide, water, or a mixed solvent thereof can be used.
  • the compound represented by the general formula 4-11 can be isolated from the compound represented by the general formula 5-11 by the method described in Step 6 of Production Method J.
  • the optical isomer can be obtained as a stereochemically pure isomer by selecting an appropriate starting compound, by performing asymmetric synthesis, or by resolving a racemic compound.
  • Examples of a method for resolving a racemic compound include optical resolution using a salt with a chiral base, and resolution using a chiral column.
  • various resolution methods are applied depending on the nature of the product. .
  • the compound represented by the above general formula 319 is obtained as a racemic compound, it can be resolved using a chiral column, leading to a sterically pure final product.
  • Production method L a method for synthesizing a compound that is optically active at the asymmetric carbon at the 2-position is shown in Production method L. [Production method L]
  • R 1 9 represents an alkyl group of 0 1 1 carbon atoms.
  • the acid chloride represented by the general formula 1-11 By reacting oxalyl chloride or thionyl chloride on the carboxylic acid represented by the general formula 1-11, the acid chloride represented by the general formula 1-11 can be obtained.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not significantly inhibit the reaction, and dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform, dimethylformamide, or a mixed solvent thereof can be used.
  • a general asymmetric synthesis device used for an asymmetric alkylation reaction for example, an optically active oxazolidinone derivative represented by the general formula 6, a base such as butyllithium is added to the corresponding anion to form a corresponding anion.
  • a base such as butyllithium
  • the acid chloride represented by the formula By adding to the acid chloride represented by the formula, the compound represented by the general formula 1-12 can be obtained.
  • the reaction is
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not significantly inhibit, but tetrahydrofuran, ether, a mixed solvent thereof or the like can be used.
  • the compound represented by the general formula 3-22 can be produced by subjecting the compound represented by the general formula 1-12 to the alkylation reaction described in the step 1 of the production method A.
  • the compound represented by the general formula 4-8 can be obtained by allowing a mixed solution of aqueous hydrogen peroxide and an aqueous solution of lithium hydroxide to act on the compound represented by the general formula 3-22.
  • the compound of the present invention produced by the above-mentioned production method is isolated and purified as a free compound, a salt thereof, various solvates thereof (for example, hydrate, ethanol solvate, etc.), or a polymorphic substance. You.
  • a salt a pharmacologically acceptable salt can be produced by a conventional salt-forming reaction. Isolation and purification are performed by applying chemical operations such as extraction fractionation, crystallization, and various types of fractional chromatography.
  • the 2,3-diphenylpropionic acid derivative of the present invention exhibits a cell adhesion inhibitory action, specifically, an inhibitory action on ⁇ 4 integrin.
  • it exhibits excellent VLA-4 and / or LPAM-1 gonist action, and is associated with diseases caused by leukocyte adhesion and infiltration, or VLA-4 and Z or LPAM-1 dependent adhesion processes.
  • diseases include autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, multiple sclerosis, and Siegren's syndrome, and associated organ inflammation, asthma, atopic dermatitis, nasal congestion, rhinitis, etc.
  • Inflammatory bowel disease including allergic disease, Crohn's disease, nephritis, hepatitis, inflammatory disease of central nervous system, cardiovascular disease, arteriosclerosis, diabetes, various malignancies, prevention of damage to transplanted organs And inhibition of tumor growth or metastasis.
  • the compounds of the present invention are administered systemically or locally by oral, intravenous injection, subcutaneous injection, rectal administration, etc., with oral administration being preferred.
  • Dosage form It can be conveniently selected according to the route of administration, for example, tablets, troches, sublingual tablets, dragees, capsules, pills, powders, granules, solutions, emulsions, syrups, inhalants, eye drops, drops
  • Examples include nasal preparations, injections, and suppositories.
  • these preparations can be produced by mixing excipients, preservatives, wetting agents, emulsifiers, stabilizers, solubilizing agents and the like.
  • the dose of the compound of the present invention may be appropriately determined depending on conditions such as the administration subject, administration route, and symptoms.For example, when orally administered to an adult patient, the compound of the present invention as an active ingredient is usually administered in a single dose.
  • the dose may be in the range of about 0.1 to 100 mg / kg, preferably 1 to 3 OmgZkg, and is preferably administered 1 to 3 times daily.
  • the 1 H-NMR spectrum measured in the following examples was measured using a JNM-EX270 type spectrum meter (270 MHz, manufactured by JEOL Ltd.) using tetramethylsilane (TMS) as an internal standard. Values are given in ppm.
  • JMS-HX-11OA type was used for low-resolution mass spectrum (FA BMS) measurement.
  • FA BMS low-resolution mass spectrum
  • ES IMS low resolution mass spectrum
  • LCQ-DECA type manufactured by Thermo Quese was used.
  • Me represents a methyl group
  • Et represents an ethyl group
  • Fmoc represents a 9-fluorenylmethoxycarbonyl group
  • Res represents a solid-phase carrier resin.
  • 3-Nitrophenylacetic acid (9.78 g, 54 mmol) was dissolved in ethanol (110 mL), concentrated sulfuric acid (ImL) was added, and the mixture was heated under reflux for 3 hours. The solvent was removed in vacuo and dissolved in ethyl acetate (300 mL). After washing with water and a saturated sodium bicarbonate solution, the extract was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 3-nitrophenylacetic acid ethyl ester (11 g, yield 97%) as a syrup.
  • Triethylamine (1.5 mL, 10.5 mmol) was added, and 2,6-dichlorobenzoyl chloride (1.08 mL, 7.5 mmol) was added at 0 ° C., followed by stirring for 15 hours.
  • the mixture was treated with 1 mo 1 / L hydrochloric acid (15 mL).
  • Diisopropylamine (3 mL, 22 lmmo 1) was added to tetrahydrofuran (200 mL), and 1.6 mo 1 / L of n-butyllithium hexane solution (128 mL, 205 mmo 1) was added dropwise at _78.0. .
  • a solution of 3,5-dichloropyridine (25.1 g, 170 mmol) in tetrahydrofuran (20 OmL) was added dropwise while keeping the temperature at 78 ° C, and the mixture was further stirred for 1 hour. Dry ice was added, the temperature was gradually raised to room temperature, and the mixture was stirred for 15 hours.
  • 4-Isopropoxyphenylacetic acid ethyl ester (9.21 g, 41.5 mmol) was dissolved in acetic acid (20 OmL) and a catalytic amount of concentrated sulfuric acid (0.5 mL) was added. While heating the solution to 60 ° C., 60% by mass nitric acid (4.72 mL, 62 mmo 1) was added dropwise, followed by stirring for 2 hours. The reaction solution was poured into 50 OmL of ice water and extracted with ethyl acetate.
  • Example 92 was obtained in the same manner as in Steps 1 to 10 of Production Method C of Example 38.
  • the compounds of Examples 93 to 96 were prepared in the same manner as in Example 92. 6L
  • Example 97 Isoptylamino] —4-ethylphenyl ⁇ —3- (4-nitrophenyl) propionic acid ethyl ester (1.44 g, 98% yield)
  • the process of Production Method C in Example 38 is described below.
  • the compound of Example 97 was obtained in the same manner as in Example 97.
  • the compounds of Examples 98 to 100 were produced in the same manner as Example 97.
  • the 2-diazo-1- (3-nitro-5-trifluoromethylphenyl) -2-trimethylsilanylnone obtained above was dissolved in ethanol (10 OmL) and benzoic acid was dissolved. A solution of silver (687 mg, 3 mmol) in triethylamine (5 mL) was added, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 1 hour. The solvent was distilled off under reduced pressure, and saturated sodium hydrogen carbonate was added. Extract with ethyl acetate, dry over anhydrous sodium sulfate, evaporate the solvent under reduced pressure, and silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate (vol.
  • product ratio 8: 1 to 4: 1
  • 3-trifluoromethyl-5-nitrophenylacetic acid ethyl ester 1.26 g, 46% yield.
  • the compound of Example 101 was obtained in the same manner as in Example 97.
  • the compounds of Examples 102 to L04 were produced in the same manner as in Example 101.
  • Example 111 was obtained in the same manner as in Step 10 of Production Method C of Example 38.
  • the compounds of Examples 112 to 117 were prepared in the same manner as in Example 111.
  • the physical properties are shown in Tables 14 and 15 below.
  • Example 118 was obtained in the same manner as in Step 10 of Production Method C of Example 38.
  • Table 15 shows the physical property values.
  • Example 119 was obtained in the same manner as in Step 10 of Production Method C of Example 38.
  • the compound of Example 120 was prepared in the same manner as in Example 119.
  • the physical properties are shown in Table 16 below
  • Example 138 The compound of Example 138 was obtained in the same manner as in Example 119.
  • the physical properties are shown below.
  • Example 139 The compound of Example 139 was obtained in the same manner as in Example 38.
  • the physical properties are shown below.
  • the reaction solution was discarded, washed with dimethylformamide (15 OmL x 2) and dichloromethane (15 OmL x 2), and the carrier resin was dried. Dissolve in a mixed solution (15 OmL) of acetic anhydride, diisopropylethylamine and dimethylformamide (1: 5: 50 (volume ratio)), add the carrier resin obtained above, and allow to stand at room temperature for 90 minutes did.
  • the reaction solution was discarded, washed with dimethylformamide (15 OmL X2) and dichloromethane (15 OmL X2), and the carrier resin was dried to obtain a compound represented by the following formula (8).
  • the load was 7 / mo 1 / piece.
  • Res is as defined above.
  • Pivaloyl chloride (0.92 mL, 7.5 mmol 1) was dissolved in a mixed solvent of dimethylformamide (2.3 mL) and dichloromethane (9.2 mL), and ethyl diisopropylamine (2.6 mL, 15 mmol 1) was added. . Further, the carrier resin (16 pieces) obtained above was added, and the mixture was left standing at room temperature for 17 hours. The reaction solution was discarded and washed with dimethylformamide (2 OmL ⁇ 3). Dichloromethane (20m LX3), and the carrier resin was dried.
  • Tetrakistriphenylphosphine palladium (416 mg, 0.36 mmol) and phenylboric acid (122 mg, 1.0 mmol) were dissolved in degassed dimethylformamide (8.0 mL), and 0.5 mol was prepared using degassed water. / L aqueous sodium carbonate (2 mL, 1. Ommo 1) was added. The carrier resin (12 pieces) obtained above was further added, and the mixture was allowed to stand at 80 ° C for 17 hours in an argon atmosphere. The reaction solution was discarded and washed with dimethylformamide (15 mL x 3).
  • the carrier resin was washed three times with a solution of getyl dithiol sodium rubamate (300 mg) and ethyl diisopropylamine (0.3 mL) dissolved in dimethylformamide (6 OmL). After washing with dimethylformamide (15 mL x 3), the resin was washed with dichloromethane (15 mL x 3) and the carrier resin was dried.
  • the carrier resin (1) obtained above was added to a mixed solution of trifluoroacetic acid (0.16 mL) and dichloromethane (0.64 mL), and allowed to stand for 1 hour. The carrier resin is removed and the solution is distilled off under reduced pressure to give 3-biphenyl 4-yl-2-1 ⁇ 3-[(2,2-dimethylpropionyl) isobutylamino] —4-methoxyphenyl. ⁇ Propionic acid (1.7 mg, 50% yield) was obtained. The ESIMS measurements are shown in Table 20 below.
  • Example 142 to 332 were prepared in the same manner as in Example 141.
  • the ES IMS measurements are shown in Table 20 below.
  • the exemplified compounds of Examples 323 to 404 can be produced by the same method.
  • 2- (3-Amino-4-methoxyphenyl) -1- (4-ditrophenyl) propionic acid (6.20 g, 19.6 mmol 1) was prepared by mixing acetone (5 OmL) with water (5 OmL). The mixture was dissolved in a mixed solvent, and an acetone solution (5 OmL) of 9-fluorenylmethyl chloroformate (5.08 g, 19.6 mmol) was dropped at 0 ° C over 30 minutes. The temperature was raised to room temperature, and the mixture was further stirred for 3 hours. Dichloromethane (20 OmL) and water (30 OmL) were added. The aqueous layer was separated and extracted three times with dichloromethane (150 mL).
  • the compound (96) represented by the above formula (9) was added to a mixed solution of piperidine (20 mL) and dimethylformamide (80 mL), and the mixture was allowed to stand for 40 minutes. The reaction solution was discarded and washed with dimethylformamide (100 mL ⁇ 3). After washing with dichloromethane (10 OmL ⁇ 3), the carrier tree was dried.
  • the carrier resin (1) obtained above was added to trifluoroacetic acid (0.8 mL) and allowed to stand for 1 hour. The carrier resin was removed, and the solution was distilled off under reduced pressure to obtain 2- ⁇ 3-[(2,2-dimethylpropionyl) isobutylamino] —4-methoxyphenyl ⁇ —3 -— [4 -— (3-— Methylbut-12-enolamino) phenyl] propionic acid (6 mg, 70% yield) was obtained.
  • the E SIMS measurements are shown in Table 21 below.
  • Butyllithium (18 OmL, 28.2 mmo 1) was slowly added, and the mixture was stirred for 2 hours.
  • a tetrahydrofuran (3 OmL) solution of the previously synthesized acid chloride was slowly added dropwise to the reaction solution, and the mixture was stirred for 1 hour.
  • VLA-4 / VCAM-1 adhesion inhibition test The inhibitory activity of the compound of the present invention on adhesion between Chinese Hams evening ovary cells (CHO cells) transfected with human VCAM-1 gene and human promyelocytic cell line HL-60 cells expressing VLA-4 is shown below. Was evaluated using the method described above. Add 7 x 10 3 CHO cells expressing VCAM-1 to a 96-well culture plate per well, and add Ham's F-containing 10 volume% fetal calf serum (FCS) until confluent. The cells were cultured in 12 media for 3 days.
  • FCS fetal calf serum
  • HL-60 cells were resuspended in a Hanks solution containing 0.4% by mass of serum albumin (BSA), and 5 ⁇ M of 2, 7, 7 — bis (car boxye thyl) 1 5 (6) — Labeling was performed by adding carrb oxyf luo resc 6 inpentaacet oxy metny 1 ester (BC E CF-AM).
  • BC E CF-AM carrb oxyf luo resc 6 inpentaacet oxy metny 1 ester
  • FCS in free RPMI 1 640 medium 4x 10 6 cells / mL: the B CE CF lapel the HL- 6 0 cell suspension 180 JUL, a solution of each test substance of various concentrations 20 L Dzu' added For 15 minutes at 37 ° C.
  • the pre-treated the HL- 60 cells, VCAM- 1 expression CHO cells and 2 1 0 5 layer per well in 96-well plates were cultured and allowed to adhere for 5 minutes at 37 ° C. Thereafter, the plate was filled with 0.4% by mass of BSA Hanks solution, covered with a plate sealer, the plate was inverted, and the plate was further cultured for 45 minutes. After washing, the cells were disrupted by adding PBS containing 1% by volume NP-40, and the fluorescence intensity of the obtained supernatant was measured with a cy to Fluor 2300 fluorescence measurement system (manufactured by Millipore).
  • the fluorescence intensity of 1 volume% NP- 40 containing PBS, further Sutanda - as de, comprising a fluorescent label the HL- 60 suspension with 2 X 10 5, 10 5, 2 x 1 0 4 5 10 4 pieces ZmL was added to PBS containing 1% by volume NP-40 as described above to disrupt cells, and the fluorescence intensity of the resulting supernatant was measured.
  • Cell adhesion inhibition rate (%) 100X [1-1 (Number of adherent cells in the test substance added group) The number of adherent cells in the trol group)] The 50% inhibitory concentration of each test substance calculated in this test is shown in Table 22 below.
  • Example 38, 39, 106, 108, 499 and 500 test substances were tested for LP PAM-1 / VCAM-1 adhesion inhibition test.
  • VLA-4 and / or LPAM-1 which is effective for treatment and prevention of diseases mediated by VLA-4 and / or LPAM-1 and is excellent in oral absorption and in vivo kinetics.
  • the present invention can provide a novel 2,3-diphenylpropionic acid derivative or a salt thereof that exhibits an angonist action.
  • VLA-4 and / or LPAM such as a disease caused by leukocyte adhesion and infiltration or a disease in which VLA-4 and / or LPAM-1-dependent adhesion process plays a role.
  • VLA-4 and / or LPAM-1 antagonists and medicaments useful as medicaments for the treatment or prevention of diseases mediated by 1 can be provided.

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Description

明 細
2 , 3—ジフエニルプロビオン酸誘導体またはその塩、 それを用いた医薬および 細胞接着阻害剤ならびにその使用方法 技術分野
本発明は、 新規な 2 , 3—ジフヱニルプロピオン酸誘導体またはその塩、 なら びにそれらを有効成分として含有する医薬および細胞接着阻害剤に関する。 背景技術
接着現象は、 細胞の活性化、 移動、 増殖、 分化などの細胞間相互作用によって もたらされる複雑な生命現象に不可欠である。 そして、 このような細胞一細胞ま たは細胞—細胞外マトリックスの相互作用には、 インテグリン、 免疫グロブリン 、 セレクチン、 カドヘリンなどに分類される細胞接着分子が関与している。 イン テグリンはひ ^一へテロダイマ一構造を有し、 1 6種のひ鎖および 8種の/?鎖か らなる。 その一つであるインテグリン VLA— 4 (ひ 4 ? 1 ) は、 リンパ球、 好 酸球、 好塩基球、 単球に発現し、 VCAM— 1とフイブロネクチンがリガンドで ある。 すなわち、 VLA— 4は VCAM— 1およびフィプロネクチンを介した細 胞ー細胞相互作用および細胞一細胞外マトリックス相互作用において重要な役割 を果たしている。 また、 インテグリン LPAM— l (α4/37) は、 リンパ球、 好酸球、 好塩基球、 単球に発現し、 VCAM— 1、 フイブロネクチンと MadC AM— 1がリガンドである。 ところで、 白血球が炎症組織で機能するためには、 血液中を循環している白血球が血管内皮細胞をくぐり抜けて炎症部位へと浸潤し なければならない。 VL A— 4および LP AM— 1と V CAM— 1あるいは Ma d CAM- 1との結合は、 白血球と血管内皮との強い接着をもたらす最も重要な 機構の一つである。 Tリンパ球、 Bリンパ球、 単球および好酸球などの炎症性細 胞は VLA— 4および LP AM— 1を発現し、 これらの細胞の炎症病巣への浸潤 に VLA—4および LPAM— 1は強く関与している。 そして、 接着分子は、 細 胞間相互作用を介する細胞の活性化にも重要な役割を果たし、 V L A— 4 /V C AM— 1機構が好酸球を活性化させ脱顆粒を引き起こすこと、 また、 VLA— 4 を介するシグナルが、 リンパ球の抗原特異的な増殖活性化にも関与することが明 らかにされている。
炎症などにおける VLA— 4および LP AM— 1の役割を解明するために、 モ ノクロ一ナル抗体によるこれら分子間の結合の阻害が試みられてきた。 例えば、 抗ひ 4モノクローナル抗体は、 ヒト臍帯静脈血管内皮細胞 （HUVE C) および VCAM- 1遺伝子導入 COS細胞への V L A— 4発現性 Ramo s細胞の接着 を阻害する。 そして、 いくつかの動物モデルで、 抗体により治療または予防両方 で効果が示された。 例えば、 ラヅトアジュバント関節炎モデル （B a r b a d i 11 o Θ t a l.， A r t h r heuma., 1 9 93, 36， 95)、 接触性過敏症、 遅延型過敏症モデル （F e r gu s on and Ku p p e r , J. I mmun o l ., 1 9 93 , 1 50 , 1 1 72 ; Chi sho lm e t a l.， Eur. J . Immuno l., 1 9 93, 23, 682) で有意な効果が示された。 また、 実験的自己免疫脳眷 髄炎 （Ye dno ck， Na t ur e, 1 992, 356, 63)、 喘 息モテル ^Abr aham e t a 1. , J. C l in. I nve s t . , 1993， 93， 776)、 炎症性腸疾患 （I BD) モデル （P o d o 1 s k y Θ t a 1. , J. C l i n. I nv e s t ., 1 9 9 3 , 92, 372) でも抗体の作用が評価された。 さらに、 VLA— 4による細胞 接着が、 リウマチ性関節炎、 腎炎、 糖尿病、 全身性エリテマトーデス、 遅発性夕 イブのアレルギー、 多発性硬化症、 動脈硬化、 臓器移植および種々の悪性腫瘍に おいて役割を果たすことが示された。
したがって、 適当なアン夕ゴニストによる VL A— 4 (ひ 4 ? 1) および/ま たは LPAM— 1 ( 4 7) インテグリンの遮断は、 炎症疾患をはじめとする 上記の種々疾患の治療に関して有効である。 VL A— 4および/または LP AM— 1アン夕ゴニストとして既に低分子化合 物が提示されている。 それらは、 特許公報 WO 96/22966、 WO 98/5 3817、 WO 01/14328、 WO 99/06431、 WO 99/0643 2、 WO 99/06436, WO 99/10312、 WO 99/48879、 W 000/18759、 WO 00/20396、 WO 99/36393、 WO 99 /52898、 WOO 0/67746に記載されている。 これらに記載されてい る化合物は、 いずれもゥレア構造またはフエ二ルァラニン構造を有するものであ り、 本発明のジフエニルプロピオン酸構造を有するものではなく、 また、 いずれ の化合物も、 経口投与におけるバイオアベイラビリティ一の欠如、 生体内での容 易な分解性などの問題点が残されている。 それ故に、 治療および予防の使用に好 ましいプロファイルを有する VLA— 4および/または LP AM— 1のアン夕ゴ ニスト作用を示す化合物が必要となる。
本発明は、 このような VLA— 4およびノまたは LPAM— 1を介する疾患の 治療および予防に鑑みなされたものであって、 経口吸収性および生体内での動態 に優れた VL A— 4およびノまたは LP AM— 1アン夕ゴニスト作用を示す化合 物である新規な 2 , 3—ジフエ二ルプロピオン酸誘導体またはその塩を提供する ことを課題とする。 また本発明は、 VLA— 4および Zまたは LPAM— 1を介 する疾患の治療および予防に有用な VLA— 4および Zまたは LP AM— 1アン 夕ゴニスト、 ならびに医薬を提供することを課題とする。 発明の開示
本発明者らはこれらの課題を解決するため鋭意研究を行った結果、 2， 3—ジ フェニルプロピオン酸誘導体が優れたひ 4インテグリンに対する阻害作用を有す ることを見出し、 本発明を完成するに至った。
即ち、 前記課題を解決する手段として、 下記一般式 （1) で表される 2， 3— ジフエニルプロピオン酸誘導体またはその塩が提供される。 一般式 （ 1 )
Figure imgf000006_0001
式中、 A、 Bおよび Cはそれそれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基 、 シァノ基、 水酸基、 カルボキシル基、 炭素数 1〜15のアルキル基、 炭素数 6 〜10のァリール基、 ヘテロァリ一ル基、 炭素数 1〜15のアルコキシ基、 炭素 数 6〜 10のァリールォキシ基、 ヘテロァリールォキシ基、 炭素数 2〜16のァ ルコキシカルボニル基、 炭素数 7 11のァリールォキシカルボニル基、 ヘテロ ァリールォキシカルボニル基、 炭素数 2〜 16のアルカノィル基、 炭素数 7〜1 1のァロイル基、 ヘテロァロイル基、 炭素数 2〜16のアルキルカルボ二ロキシ 基、 炭素数 7〜11のァリールカルボ二ロキシ基、 ヘテロァリールカルボニロキ シ基、 炭素数 1〜15のアルキルチオ基、 炭素数 6〜 10のァリ一ルチオ基、 へ テロアリールチオ基、 炭素数 1〜15のアルキルスルホニル基、 炭素数 6〜 10. のァリールスルホニル基、 ヘテロァリールスルホニル基、 炭素数 1〜15のアル キルスルフィエル基、 炭素数 6〜10のァリ一ルスルフィニル基、 ヘテロァリ一 ルスルフィニル基、 一 NRiR2 -NR^OR2, -NR1 S 02R\ — NR1 CONR2R3または— CONRiR2 (式中、 R R 2および R 3はそれぞれ独 立して水素原子、 炭素数 1〜15のアルキル基、 炭素数 2〜15のアルケニル基 、 炭素数 1〜15のアルコキシ基、 炭素数 6〜10のァリール基、 炭素数 6〜1 0のァリ一ルォキシ基、 ヘテロァリ一ルォキシ基またはへテロアリ一ル基を表す 。 また、 R1と R2、 R2と R3はそれそれ結合することにより環を形成すること もでき、 環はさらに酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも 1種を環構成原子として含んでいてもよく、 環内に二重結合を含んでいてもよく 、 置換されていてもよい。） を表す。 また、 A、 Bおよび Cのうち 2つが隣接す る炭素原子に結合しているときはベンゼン環またはメチレンジォキシ基を形成す ることもできる。 Xおよび X' はそれそれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 二 トロ基、 シァノ基、 水酸基、 カルボキシル基、 炭素数 1〜15のアルキル基、 炭 素数 2〜 15のアルケニル基、 炭素数 2〜 15のアルキニル基、 炭素数 6〜 10 のァリ一ル基、 ヘテロァリール基、 炭素数 1〜15のアルコキシ基、 炭素数 6〜 10のァリールォキシ基、 ヘテロァリ一ルォキシ基、 炭素数 2〜16のアルカノ ィル基、 炭素数 7〜11のァロイル基、 ヘテロァロイル基、 炭素数 2〜16のァ ルキルカルボ二ロキシ基、 炭素数 7〜11のァリールカルボ二ロキシ基、 ヘテロ ァリールカルボ二ロキシ基、 炭素数 1〜15のアルキルチオ基、 炭素数 6〜10 のァリ一ルチオ基、 ヘテロァリ一ルチオ基、 一 NR4R5、 -N 4CO ― NR4S02R5, 一 NR4CONR5R6、 一 0 C 0 NR 4 R 5または一 C 0 NR 4 R5 (式中、 R4、 H5および R6はそれそれ独立して水素原子、 炭素数 1〜15 のアルキル基、 炭素数 2〜 15のアルケニル基、 炭素数 6〜 10のァリ一ル基、 炭素数 1〜15のアルコキシ基、 炭素数 6〜 10のァリールォキシ基、 ヘテロァ リールォキシ基またはへテロアリール基を表す。 また、 R4と R5、 1 5と1 6は それそれ結合することにより環を形成することもでき、 環はさらに酸素原子、 窒 素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも 1種を環構成原子として含んでい てもよく、 環内に二重結合を含んでいてもよく、 置換されていてもよい。） を表 す。
本発明の態様として、 前記一般式 （1) 中、 Xおよび X， の少なくとも一方が 、 下記一般式 （2) 〜 （5) のいずれかで表される 2, 3—ジフエニルプロピオ ン酸誘導体またはその塩が提供される。 -般式 （ 2 )
Figure imgf000008_0001
一般式 （ 3 )
14
CH2-R 一般式 （ 4 )
— CH=CH— R14 一般式 （5
-C≡C-R14 式中、 R 7は水素原子または炭素数 1〜1 5のアルキル基を表し、 R 1 4は下記 一般式 （6 ) および （7 ) のいずれかの基を表す。
一般式 （ 6 ) 一般式 （ 7 )
Figure imgf000008_0002
式中、 R 8および R 9はそれそれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基 、 シァノ基、 水酸基、 カルボキシル基、 炭素数 1〜1 5のアルキル基、 炭素数 6 〜1 0のァリール基、 炭素数 1〜1 5のアルコキシ基、 炭素数 6〜1 0のァリー ルォキシ基、 ヘテロァリ一ルォキシ基、 炭素数 2〜 1 6のアルコキシカルボニル 基、 炭素数 2〜1 6のアルカノィル基、 炭素数 7〜1 1のァロイル基、 ヘテロァ ロイル基、 炭素数 2〜1 6のアルキルカルボ二ロキシ基、 炭素数 7〜1 1のァリ 一ルカルボ二ロキシ基、 ヘテロァリールカルボ二ロキシ基、 炭素数 1〜1 5のァ ルキルチオ基、 炭素数 6〜 10のァリ一ルチオ基、 ヘテロァリ一ルチオ基、 炭素 数 1〜 15のアルキルスルホニル基、 炭素数 6〜 10のァリ一ルスルホニル基、 ヘテロァリールスルホニル基、 炭素数 1〜15のアルキルスルフィニル基、 炭素 数 6〜 10のァリ一ルスルフィニル基、 ヘテロァリ一ルスルフィニル基、 一 NR R11ヽ 一 NR^COR11ヽ -NR^SO^11^ -NR 10 C ONR 1 JR 12 または— CONR R11 (式中、 R1Q、 R11および R12はそれそれ独立して水 素原子、 炭素数 1〜15のアルキル基、 炭素数 2〜15のアルケニル基、 炭素数 1〜 15のアルコキシ基、 炭素数 6〜 10のァリール基、 炭素数 6〜 10のァリ —ルォキシ基、 ヘテロァリールォキシ基またはへテロアリール基を表す。 また、 R1Qと I 11、 R11と R 12はそれそれ結合することにより環を形成することもで き、 環はさらに酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも 1種 を環構成原子として含んでいてもよく、 環内に二重結合を含んでいてもよく、 置 換されていてもよい。） を表す。 He tは窒素原子、 酸素原子および硫黄原子か ら選択される少なくとも 1種のへテロ原子を含む芳香族へテロ環を表し、 R13 は水素原子または炭素数 1〜 15のアルキル基を表す。
また、 本発明の好ましい態様として、 前記一般式 （1) 中、 A、 Bおよび Cの うち少なくとも 1つは一
Figure imgf000009_0001
— NR 1 S 02 R 2または —
Figure imgf000009_0002
を表し、 Xおよび X' のうち少なくとも 1つは水素原子以 外を表すことを特徴とする 2, 3—ジフエニルプロピオン酸誘導体またはその塩 ；前記一般式 （ 1) 中、 A、 Bおよび Cのうち少なくとも 1つは炭素数 1〜15 のアルキル基、 炭素数 1〜 15のアルコキシ基、 炭素数 6〜 10のァリール基、 ヘテロァリール基または炭素数 2〜 16のアルコキシカルボ二ル基を表し、 Xお よび X' のうち少なくとも 1つは水素原子以外を表すことを特徴とする 2 , 3— ジフエニルプロピオン酸誘導体またはその塩；および前記一般式 （1) 中、 A、 Bおよび Cのうち少なくとも 1つはハロゲン原子、 シァノ基または炭素数 1〜1 5のアルキルチオ基を表し、 Xおよび X， のうち少なくとも 1つは水素原子以外 を表すことを特徴とする 2, 3—ジフエ二ルプロピオン酸誘導体またはその塩； が提供される。
本発明のより好ましい態様として、 前記一般式 （1) 中、 Aは 3位に置換した 一 NRiCOR2を表し、 Xは水素原子以外を表し、 X， は水素原子を表すこと を特徴とする 2 , 3—ジフエニルプロピオン酸誘導体またはその塩；およびさら に好ましい態様として、 Aは 3位に置換した一 NR COR2を表し、 Bは 4位 もしくは 5位に置換した炭素数 1〜 15のアルキル基または炭素数 1〜 15のァ ルコキシ基を表し、 X， は水素原子を表し、 Xはハロゲン原子、 ニトロ基、 シァ ノ基、 水酸基、 炭素数 6〜 10のァリール基、 ヘテロァリール基、 炭素数 1〜 1 5のアルコキシ基、 一 NR4R5、 — NR4COR5ヽ — NR4S02R5、 — NR4 CONR5R6、 一 OCONR4R5または一 C0NR4:R5を表すことを特徴とす る 2， 3—ジフエニルプロピオン酸誘導体またはその塩；が提供される。
また、 前記課題を解決するための手段として、 上記 2, 3—ジフヱニルプロピ ォン酸誘導体またはその塩を有効成分として含有する医薬；上記 2 , 3—ジフエ ニルプロピオン酸誘導体またはその塩を有効成分として含有する細胞接着過程が 病態に関与する炎症性疾患の治療薬または予防薬；上記 2 , 3—ジフエニルプロ ピオン酸誘導体またはその塩を有効成分として含有する 4インテグリンに起因 する細胞接着過程が病態に関与する炎症性疾患の治療薬または予防薬；上記 2 , 3—ジフエ二ルプロピオン酸誘導体またはその塩を有効成分として含有する細胞 接着阻害剤；上記 2 , 3—ジフエニルプロピオン酸誘導体またはその塩を有効成 分として含有するひ 4インテグリン阻害剤；上記 2， 3—ジフエニルプロピオン 酸誘導体またはその塩を有効成分として含有する VL A— 4および/または LP AM— 1アン夕ゴニスト ；が提供される。
また、 前記課題を解決するための手段として、 上記 2, 3—ジフエ二ルプロピ オン酸誘導体またはその塩の医薬としての使用方法；および上記 2， 3—ジフエ ニルプロピオン酸誘導体またはその塩の 4インテグリン阻害剤としての使用方 法；が提供される。 発明を実施するため.の形態
本明細書において、 炭素数の範囲については、 各基が無置換である場合の炭素 数の範囲を示すものとし、 置換基部分の炭素数は含まないものとする （例えば、 ァリール基で置換されたアルキル基 （ァリールアルキル基） については、 ァリー ルアルキル基を構成しているアルキル部分の炭素数のみの範囲を示し、 ァリール 部分の炭素数は含まないものとする）。
下記一般式 （ 1 ) で表される 2， 3—ジフヱニルプロピオン酸誘導体について 説明する。
Figure imgf000011_0001
前記一般式 （ 1 ) において、 A、 Bおよび Cはそれぞれ独立して水素原子、 ハ ロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 水酸基、 カルボキシル基、 炭素数 1〜 1 5の アルキル基、 炭素数 6〜1 0のァリール基、 ヘテロァリール基、 炭素数 1〜1 5 のアルコキシ基、 炭素数 6〜 1 0のァリールォキシ基、 ヘテロァリールォキシ基 、 炭素数 2〜1 6のアルコキシカルボニル基、 炭素数 7〜1 1のァリールォキシ カルボニル基、 ヘテロァリールォキシカルボニル基、 炭素数 2〜1 6のアルカノ ィル基、 炭素数 7〜1 1のァロイル基、 ヘテロァロイル基、 炭素数 2〜1 6のァ ルキルカルボ二ロキシ基、 炭素数 7〜1 1のァリールカルボ二ロキシ基、 ヘテロ ァリールカルボ二ロキシ基、 炭素数 1〜1 5のアルキルチオ基、 炭素数 6〜1 0 のァリ一ルチオ基、 ヘテロァリ一ルチオ基、 炭素数 1〜1 5のアルキルスルホ二 ル基、 炭素数 6〜 1 0のァリールスルホニル基、 ヘテロァリ一ルスルホニル基、 炭素数 1〜1 5のアルキルスルフィニル基、 炭素数 6〜1 0のァリールスルフィ ニル基、 ヘテロァリールスルフィニル基、 —
Figure imgf000011_0002
- N
Figure imgf000012_0001
を表す。
前記ハロゲン原子の具体例としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子または ヨウ素原子が挙げられる。
前記炭素数 1〜1 5のアルキル基には、 無置換のアルキル基および置換基を有 するアルキル基の双方が含まれ、 また、 アルキル鎖は直鎖状であっても分岐状で あってもよく、 また 1以上の環状構造を有するシクロアルキル基であってもよい
(本明細書において 「アルキル基」 という場合は、 特に断らない限りこの意味で 用いる）。 前記アルキル基には、 炭素数 1〜1 5の無置換のアルキル基が含まれ 、 その具体例としては、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基 、 n—プチル基、 イソプチル基、 t e r t—プチル基、 s e c—プチル基、 n— ペンチル基、 t e r t—ァミル基、 3—メチルプチル基、 ネオペンチル基、 n— へキシル基、 n—デシル基等の直鎖または分枝状のアルキル基が含まれる。 前記 アルキル基には、 炭素数 3〜1 5のシクロアルキル基が含まれ、 その具体例には 、 シクロプロピル基、 シクロプチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基等が含まれる。 .
前記アルキル基が置換基を有する場合、 該置換基としては、 ハロゲン原子、 二 トロ基、 シァノ基、 水酸基、 カルボキシル基、 炭素数 6〜 1 0のァリール基、 へ テロアリール基、 一 O R、 — S R、 — S O R、 一 S 0 2 Rおよび— N R R 5 等が 挙げられる （本明細書においてアルキル基を含む置換基 （例えばアルコキシ基、 アルキルチオ基） のアルキル基部分の置換基についても、 特に断らない限り同様 の置換基が挙げられる）。 ここで、 Rおよび R ' はそれそれ独立して水素原子、 炭素数 1〜 1 0のアルキル基、 炭素数 2〜 1 0のアルケニル基、 炭素数 6〜 1 0 のァリ一ル基またはへテロアリ一ル基を表す。 前記アルキル基がハロゲン原子で 置換されたハロゲン化アルキル基である場合、 ハロゲン化アルキル基としては炭 素数 1〜1 5のものが挙げられ、 その具体例には、 トリクロロメチル基、 トリフ ルォロメチル基、 1—クロ口ェチル基、 2， 2 , 2—トリフルォロェチル基等が 含まれる。 前記アルキル基がァリール基で置換されたアルキル基である場合、 前 記ァリール基としては炭素数 6〜 10の無置換または 1〜 3置換された単環また は 2璟性のァリール基が挙げられ、 その具体例には、 ベンジル基、 2—フエネチ ル基、 1一フエネチル基、 1—フエニルプロピル基、 1—ナフチルメチル基、 2 一ナフチルメチル基等が含まれる。 前記ァリ一ルアルキル基のァリール部分がさ らに置換されていてもよく、 該置換基としては、 炭素数 1〜6のアルキル基、 炭 素数 1〜7のアルコキシ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 水酸基、 カル ボキシル基、 炭素数 6〜 10のァリール基、 炭素数 6〜10のァリールォキシ基 等が挙げられる。
前記アルキル基がへテロアリ一ル基で置換されたへテロアリ一ルアルキル基で ある場合、 その具体例には、 2—ピリジルメチル基、 3—フリルメチル基、 2— (2—チェニル） ェチル基等が含まれる。 前記アルキル基がアルコキシ基で置換 されたアルコキシアルキル基である場合、 アルコキシ基としては、 炭素数 1〜1 0のアルコキシ基が挙げられ、 その具体例には、 メトキシメチル基、 エトキシメ チル基、 イソプロポキシメチル基、 2—メ トキシェチル基、 1ーメトキシイソプ 口ピル基等が含まれる。
また、 前記置換基を有するアルキル基には、 一 （CH2) n-NR \ - (C H2) n— OR、 一 (CH2) n - SRヽ ― （CH2) n— SORおよび— （CH2 ) n— S 02Rで表されるアルキル基が含まれる。 nは 1〜3のいずれかの整数 を表し、 Rおよび R' については、 前述と同義であり、 その具体例についても同 様である。
前記炭素数 6〜 10のァリール基には、 無置換のァリール基および置換基を有 するァリール基の双方が含まれる （本明細書において 「ァリール基」 という場合 は、 特に断らない限りこの意味で用いる）。 前記ァリ一ル基としては炭素数 6〜 10の無置換のァリール基が含まれ、 その具体例には、 フエニル基、 1一ナフチ ル基、 2—ナフチル基等が含まれる。
前記ァリール基が置換基を有する場合、 該置換基としては、 炭素数 1〜 10の アルキル基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 水酸基、 カルボキシル基、 炭 素数 6〜 1 0のァリール基、 ヘテロァリール基、 一 O R、 - N R R ' s — S R、 — S O Rおよび一 S O 2 R等が挙げられる （本明細書においてァリ一ル基を含む 置換基 （例えばァリールォキシ基、 ァリールチオ基） のァリール基部分の置換基 についても、 特に断らない限り同様の置換基が挙げられる）。 Rおよび R， につ いては、 前述と同義であり、 その具体例についても同様である。 置換基を有する ァリール基としては、 0 —トリル基、 2 , 6—ジメトキシフエ二ル基、 3—クロ 口フエニル基、 2—シァノフエニル基、 ビフエ二ル基等が挙げられる。
前記へテロアリール基とは、 窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる 少なくとも 1種のへテロ原子を 1以上含む芳香族へテロ環からなる基をいい、 前 記へテロアリ一ル基には、 無置換のへテロアリ一ル基および置換基を有するへテ ロアリール基の双方が含まれる （本明細書において 「ヘテロァリ一ル基」 という 場合は、 特に断らない限りこの意味で用いる）。 前記へデロアリール基が置換基 を有する場合、 該置換基としては、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 水酸基 、 カルボキシル基、 前述のアルキル基、 前述のァリール基、 — 0 R、 - N R R 5 、 一 S R、 一 S O Rおよび— S 02 R等が挙げられる （本明細書においてへテロ ァリ一ル基を含む置換基 （例えばへテロアリールォキシ基、 ヘテロァリールチオ 基） のへテロァリール基部分の置換基についても、 特に断らない限り同様の置換 基が挙げられる）。 Rおよび R ' については、 前述と同義であり、 その具体例に ついても同様である。 前記へテロアリール基の具体例には、 フリル基、 チェニル 基、 イミダゾリル基、 チアゾリル基、 ォキサゾリル基、 ィソキサゾリル基、 ピリ ジル基、 ピラジル基、 インドリル基、 テトラゾリル基、 キノリル基等が含まれる 前記炭素数 1〜1 5のアルコキシ基には、 無置換のアルコキシ基および置換基 を有するアルコキシ基の双方が含まれ、 アルコキシ基を構成しているアルキル基 については、 前述のアルキル基と同義であり （本明細書において 「アルコキシ基 」 という場合は、 特に断らない限りこの意味で用いる）、 アルキル基部分の置換 基およびその具体例についても同様である。 前記アルコキシ基には、 炭素数 1〜 1 5の無置換のアルコキシ基が含まれ、 その具体例には、 メトキシ基、 エトキシ 基、 n—プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 n—ブトキシ基、 イソプトキシ基、 t e r t—プトキシ基、 s e c—ブトキシ基、 n—ペンチルォキシ基、 t e r t ーァミルォキシ基、 ネオペンチルォキシ基、 n—へキシルォキシ基等の直鎖また は分枝状のものが含まれる。
前記アルコキシ基が、 アルコキシ基で置換されたアルコキシアルコキシ基であ る場合、 その具体例には、 メトキシメトキシ基、 メトキシェトキシメトキシ基等 が含まれる。 前記アルコキシ基が、 ァリ一ル基で置換されたァリールアルコキシ 基である場合、 置換基である前記ァリール基としては炭素数 6〜1 0のものが挙 げられ、 前記ァリールアルコキシ基の具体例には、 ベンジルォキシ基、 1 一ナフ チルメトキシ基、 2 —ナフチルメトキシ基、 1—フエニルエトキシ基、 4—メト キシペンジルォキシ基、 2—フエニルエトキシ基、 3—フエニルプロポキシ基等 が含まれる。 前記アルコキシ基が、 ヘテロァリール基で置換されたへテロァリ一 ルアルコキシ基である場合、 その具体例には、 2 _ピリジルメ トキシ基、 （3 , 5—ジクロ口ピリドー 4一ィル） メトキシ基、 2 — （インドール— 1—ィル） ェ トキシ基等が含まれる。
前記炭素数 6〜 1 0のァリールォキシ基には、 無置換のァリ一ルォキシ基およ び置換基を有するァリールォキシ基の双方が含まれ、 ァリールォキシ基を構成し ているァリール基については、 前述のァリール基と同義であり （本明細書におい て 「ァリールォキシ基」 という場合は、 特に断らない限りこの意味で用いる）、 ァリール基部分の置換基およびその具体例についても同様である。 前記ァリール ォキシ基には、 炭素数 6〜1 0の無置換のァリールォキシ基が含まれ、 その具体 例には、 フエノキシ基、 ナフトキシ基が含まれる。 置換基を有する前記ァリール ォキシ基の具体例には、 2—クロロフエノキシ基等が含まれる。
前記へテロアリ一ルォキシ基には、 無置換のへテロアリ一ルォキシ基および置 換基を有するヘテロァリールォキシ基の双方が含まれ、 ヘテロァリールォキシ基 を構成しているへテロァリール基については、 前述のへテロアリ一ル基と同義で あり （本明細書において 「ヘテロァリールォキシ基」 という場合は、 特に断らな い限りこの意味で用いる）、 ヘテロァリ一ル基部分の置換基およびその具体例に ついても同様である。 前記へテロアリールォキシ基の具体例には、 4—ピリジロ キシ基、 2 _ピリミジロキシ基等が含まれる。
前記炭素数 2〜 1 6のアルコキシカルボニル基には、 無置換のアルコキシカル ボニル基および置換基を有するアルコキシ力ルボニル基の双方が含まれ、 アルコ キシカルボ二ル基を構成しているアルキル基については、 前述のアルキル基と同 義であり （本明細書において 「アルコキシカルボニル基」 という場合は、 特に断 らない限りこの意味で用いる）、 アルキル基部分の置換基およびその具体例につ いても同様である。前記アルコキシカルボニル基の具体例には、 メトキシカルボ ニル基、 エトキシカルボニル基、 n—プロポキシカルボニル基、 イソプロポキシ カルボニル基、 n—プトキシカルボニル基、 s e c—ブトキシカルボニル基、 t e r t一ブトキシカルボニル基等が含まれる。
前記炭素数？〜 1 1のァリールォキシカルボニル基には、 無置換のァリ一ルォ キシカルポニル基および置換基を有するァリールォキシカルボニル基の双方が含 まれ、 ァリールォキシカルボ二ル基を構成しているァリール基については、 前述 のァリ一ル基と同義であり （本明細書において 「ァリールォキシカルボニル基」 という場合は、 特に断らない限りこの意味で用いる）、 ァリール基部分の置換基 およびその具体例についても同様である。 前記ァリールォキシカルボニル基の具 体例には、 フエノキシカルボニル基、 ナフトキシカルボニル基等が含まれる。 前記へテロァリ一ルォキシカルボニル基には、 無置換のへテロァリ一ルォキシ カルボニル基および置換基を有するヘテロァリールォキシカルボニル基の双方が 含まれ、 ヘテロァリールォキシカルボ二ル基を構成しているへテロアリール基に ついては、 前述のへテロアリール基と同義であり （本明細書において 「ヘテロァ リールォキシカルボニル基」 という場合は、 特に断らない限りこの意味で用いる )、 ヘテロァリ一ル基部分の置換基およびその具体例についても同様である。 前 記へテロァリールォキシカルボニル基の具体例には、 4—ピリジロキシカルボ二 ル基等が含まれる。
前記炭素数 2〜1 6のアルカノィル基には、 無置換のアルカノィル基および置 換基を有するアルカノィル基の双方が含まれ、 アル力ノィル基を構成しているァ ルキル基については、 前述のアルキル基と同義であり （本明細書において 「アル カノィル基」 という場合は、 特に断らない限りこの意味で用いる）、 アルキル基 部分の置換基およびその具体例についても同様である。 前記アルカノィル基の具 体例には、 ァセチル基、 プロピオニル基、 n—プ夕ノィル基、 イソブ夕ノィル基 等が含まれる。
前記炭素数？〜 1 1のァロイル基には、 無置換のァロイル基および置換基を有 するァロイル基が含まれ、 ァロイル基を構成しているァリール基については、 前 述のァリ一ル基と同義であり （本明細書において 「ァロイル基」 という場合は、 特に断らない限りこの意味で用いる）、 ァリール基部分の置換基およびその具体 例についても同様である。 前記ァロイル基の具体例には、 3—クロ口ベンゾィル 基等が含まれる。
前記へテロアロイル基には、 無置換のへテロアロイル基および置換基を有する ヘテロァロイル基が含まれ、 ヘテロァロイル基を構成しているへテロアリール基 については、 前述のへテロアリール基と同義であり （本明細書において 「ヘテロ ァロイル基」 という場合は、 特に断らない限りこの意味で用いる）、 ヘテロァリ —ル基部分の置換基およびその具体例についても同様である。 前記へテロアロイ ル基の具体例には、 2ーチォフェンカルボニル基等が含まれる。
前記炭素数 2 ~ 1 6のアルキルカルボ二ロキシ基には、 無置換のアルキルカル ボニロキシ基および置換基を有するアルキル力ルボニ口キシ基の双方が含まれ、 アルキルカルボ二口キシ基を構成しているアルキル基については、 前述のアルキ ル基と同義であり （本明細書において 「アルキルカルボ二ロキシ基」 という場合 は、 特に断らない限りこの意味で用いる）、 アルキル基部分の置換基およびその 具体例についても同様である。 前記アルキルカルボ二ロキシ基の具体例には、 ァ セトキシ基等が含まれる。 前記炭素数 7〜1 1のァリールカルボ二ロキシ基には、 無置換のァリ一ルカル ボニロキシ基および置換基を有するァリールカルボ二ロキシ基の双方が含まれ、 ァリールカルボ二口キシ基を構成しているァリ一ル基について、 前述のァリール 基と同義であり （本明細書において 「ァリールカルボ二ロキシ基」 という場合は 、 特に断らない限りこの意味で用いるものとする）、 ァリ一ル基部分の置換基お よびその具体例についても同様である。 前記ァリ一ルカルボニロキシ基の具体例 には、 ベンゾィルォキシ基等が含まれる。
前記へテロアリ一ルカルボ二ロキシ基には、 無置換のへテロアリールカルボ二 口キシ基および置換基を有するヘテロァリ一ルカルボ二ロキシ基の双方が含まれ 、 ヘテロァリールカルボ二口キシ基を構成しているへテロァリ一ル基について、 前述のへテロアリール基と同義であり （本明細書において 「ヘテロァリ一ルカル ボニロキシ基」 という場合は、 特に断らない限りこの意味で用いるものとする） 、 ヘテロァリ一ル基部分の置換基およびその具体例についても同様である。 前記 ヘテロァリ一ルカルボ二ロキシ基の具体例には、 3—ピリジンカルボ二口キシ基 等が含まれる。
前記炭素数 1〜1 5のアルキルチオ基には、 無置換のアルキルチオ基および置 換基を有するアルキルチオ基の双方が含まれ、 アルキルチオ基を構成しているァ ルキル基については、 前述のアルキル基と同義であり （本明細書において 「アル キルチオ基」 という場合は、 特に断らない限りこの意味で用いるものとする）、 アルキル基部分の置換基およびその具体例についても同様である。 前記アルキル チォ基の具体例には、 メチルチオ基、 ェチルチオ基、 n—プロピルチオ基、 イソ プロピルチオ基、 n—ブチルチオ基、 s e c—プチルチオ基、 t e r t —ブチル チォ基等の直鎖または分枝状のアルキルチォ基が含まれる。
前記炭素数 6〜1 0のァリ一ルチオ基には、 無置換のァリ一ルチオ基および置 換基を有するァリールチオ基の双方が含まれ、 ァリ一ルチオ基を構成しているァ リール基については、 前述のァリール基と同義であり （本明細書において 「ァリ —ルチオ基」 という場合は、 特に断らない限りこの意味で用いるものとする）、 ァリ一ル基部分の置換基およびその具体例についても同様である。 前記ァリール チォ基の具体例には、 フエ二ルチオ基、 トリルチオ基等が含まれる。
前記へテロアリ一ルチオ基には、 無置換のへテロアリ一ルチオ基および置換基 を有するヘテロァリ一ルチオ基の双方が含まれ、 ヘテロァリ一ルチオ基を構成し ているヘテロァリール基については、 前述のへテロアリール基と同義であり （本 明細書において 「ヘテロァリ一ルチオ基」 という場合は、 特に断らない限りこの 意味で用いる）、 ヘテロァリ一ル基部分の置換基およびその具体例についても同 様である。 前記へテロアリ一ルチオ基の具体例には、 ピリジルチオ基、 ィミダゾ リジルチオ基、 チェ二ルチオ基等が含まれる。
前記炭素数 1〜 1 5のアルキルスルホニル基には、 無置換のアルキルスルホ二 ル基および置換基を有するアルキルスルホニル基の双方が含まれ、 アルキルスル ホニル基を構成しているアルキル基については、 前述のアルキル基と同義であり
(本明細書において 「アルキルスルホニル基」 という場合は、 特に断らない限り この意味で用いるものとする）、 アルキル基部分の置換基およびその具体例につ いても同様である。 前記アルキルスルホニル基の具体例には、 メタンスルホニル 基、 エタンスルホニル基、 n—プロピルスルホニル基、 イソプロピルスルホニル 基、 n—プチルスルホニル基、 s e c一プチルスルホニル基、 t e r t—プチル スルホニル基等の直鎖または分枝状のアルキルスルホニル基が含まれる。
前記炭素数 6〜1 0のァリ一ルスルホニル基には、 無置換のァリ一ルスルホニ ル基および置換基を有するァリ "ルスルホニル基の双方が含まれ、 ァリ一ルスル ホニル基を構成しているァリール基については、 前述のァリール基と同義であり
(本明細書において 「ァリ一ルスルホニル基」 という場合は、 特に断らない限り この意味で用いるものとする）、 ァリ一ル基部分の置換基およびその具体例につ いても同様である。 前記ァリ一ルスルホニル基の具体例には、 ベンゼンスルホ二 ル基、 フルォロベンゼンスルホニル基、 トシル基等が含まれる。
前記へテロアリ一ルスルホニル基には、 無置換のへテロアリ一ルスルホニル基 および置換基を有するヘテロァリ一ルスルホニル基の双方が含まれ、 ヘテロァリ 一ルスルホニル基を構成しているへテロアリ一ル基については、 前述のへテ口ァ リール基と同義であり （本明細書において 「ヘテロァリ一ルスルホニル基」 とい う場合は、 特に断らない限りこの意味で用いるものとする）、 ヘテロァリール基 部分の置換基およびその具体例についても同様である。 前記へテロアリ一ルスル ホニル基の具体例には、 2—ピリジルスルホニル基、 2—チェニルスルホニル基 等が含まれる。
前記炭素数 1〜1 5のアルキルスルフィニル基には、 無置換のアルキルスルフ ィ二ル¾および置換基を有するアルキルスルフィニル基の双方が含まれ、 アルキ ルスルフィ二ル基を構成しているアルキル基については、 前述のアルキル基と同 義であり （本明細書において 「アルキルスルフィニル基」 という場合は、 特に断 らない限りこの意味で用いる）、 アルキル基部分の置換基およびその具体例につ いても同様である。 前記アルキルスルフィニル基の具体例には、 メタンスルフィ ニル基、 ェ夕ンスルフィニル基、 n—プロピルスルフィニル基、 イソプロピルス ルフィニル基、 n—プチルスルフィエル基、 s e c—プチルスルフィエル基、 t e r t—プチルスルフィニル基等の直鎖または分枝状のアルキルスルフィニル基 が含まれる。
前記炭素数 6〜1 0のァリールスルフィニル基には、 無置換のァリ一ルスルフ ィニル基および置換基を有するァリ一ルスルフィニル基の双方が含まれ、 ァリ一 ルスルフィ二ル基を構成しているァリール基については、 前述のァリ一ル基と同 義であり （本明細書において 「ァリ一ルスルフィニル基」 という場合は、 特に断 らない限りこの意味で用いる）、 ァリ一ル基部分の置換基およびその具体例につ いても同様である。 前記ァリールスルフィニル基の具体例には、 ベンゼンスルフ ィニル基等が含まれる。
前記へテロアリ一ルスルフィニル基には、 無置換のへテロアリ一ルスルフィニ ル基および置換基を有するヘテロァリ一ルスルフィニル基の双方が含まれ、 へデ ロアリールスルフィ二ル基を構成しているヘテロァリール基については、 前述の ヘテロァリール基と同義であり （本明細書において 「ヘテロァリ一ルスルフィ二 ル基」 という場合は、 特に断らない限りこの意味で用いる）、 ヘテロァリール基 部分の置換基およびその具体例についても同様である。 前記へテロアリ一ルスル フィニル基の具体例には、 2 _ピリジルスルフィニル基、 2—チェニルスルフィ ニル基等が含まれる。
-NR1R\ -NR^OR2, -NR1 S02R\ —NR 1 C◦ NR 2 R 3およ び一 CONE^R2中、 ！^1、 R2および R3はそれそれ独立して水素原子、 炭素数 1〜 15のアルキル基、 炭素数 2〜 15のアルケニル基、 炭素数 6〜 10のァリ —ル基、 炭素数 1〜15のアルコキシ基、 炭素数 6〜10のァリールォキシ基、 ヘテロァリ一ルォキシ基またはへテロアリ一ル基を表す。
前記炭素数 2〜15のアルケニル基には、 無置換のアルケニル基および置換基 を有するアルケニル基の双方が含まれ、 アルケニル鎖は直鎖状であっても分岐状 であってもよく、 また 1以上の環状構造を有するシクロアルケニル基であっても よい （本明細書において 「アルケニル基」 という場合は、 特に断らない限りこの 意味で用いる）。 前記アルケニル基が置換基を有する場合、 該置換基としては、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 水酸基、 カルボキシル基、 炭素数 6〜10 のァリール基、 ヘテロァリ一ル基、 一 OR、 一 SR、 - S OR — S02Rおよ び一 NRR， 等が挙げられる。 ここで、 Rおよび R， は前述の定義の通りである 。 前記アルケニル基の具体例には、 ビニル基、 1一プロぺニル基、 2—プロぺニ ル基、 2—メチルー 1—プロぺニル基、 1, 2—ジメチルプロぺニル基等が含ま れる。 また、 前記アルケニル基がァリール基で置換されたァリ一ルァルケニル基 である場合、 前記ァリ一ルァルケ二ル基を構成しているァリ一ル基については、 前述のァリ一ル基と同義であり、 ァリール基部分の置換基およびその具体例につ いても同様である。 その具体例には 2—フエ二ルビニル基が含まれる。 前記アル ケニル基がへテロアリ一ル基で置換されたへテロアリールアルケニル基である場 合、 前記へテロァリ一ルァルケ二ル基を構成しているへテロアリール基について は、 前述のへテロアリール基と同義であり、 ヘテロァリール基部分の置換基およ びその具体例についても同様である。 なお、 R R2および R3がそれそれ表す炭素数 1〜15のアルキル基、 炭素 数 1〜 15のアルコキシ基、 炭素数 6〜 10のァリ一ル基、 炭素数 6〜 10のァ リ一ルォキシ基、 ヘテロァリ一ルォキシ基およびへテロアリ一ル基については、 前述の定義の通りであり、 具体例についても同様である。
また、 R1と R2、 R2と R3はそれそれ結合することにより環を形成すること もでき、 璟はさらに酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも 1種を環構成原子として含んでいてもよく、 環内に二重結合を含んでいてもよく 、 置換されていてもよい。 形成される環としては、 ラクタム、 ピロリジン、 ビぺ リジン、 モルホリン、 ヒダントイン等が挙げられる。 また、 形成される環が置換 されている場合の置換基としては、 前述の A、 Bおよび Cがそれそれ表す基が挙 げられる。
また、 A、 Bおよび Cのうち 2つが隣接する炭素原子に結合しているときはべ ンゼン環またはメチレンジォキシ基を形成することもできる。
前記一般式 （1) 中、 Xおよび X' はそれぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原 子、 ニトロ基、 シァノ基、 水酸基、 カルボキシル基、 炭素数 1〜 15のアルキル 基、 炭素数 2〜15のアルケニル基、 炭素数 2〜15のアルキニル基、 炭素数 6 〜10のァリール基、 ヘテロァリール基、 炭素数 1〜15のアルコキシ基、 炭素 数 6〜 10のァリールォキシ基、 ヘテロァリールォキシ基、 炭素数 2〜 16のァ ルカノィル基、 炭素数 7〜 11のァロイル基、 ヘテロァロイル基、 炭素数 2〜1 6のアルキルカルボ二ロキシ基、 炭素数 7〜11のァリールカルボ二ロキシ基、 ヘテロァリ一ルカルボ二ロキシ基、 炭素数 1〜 15のアルキルチオ基、 炭素数 6 〜10のァリ一ルチオ基、 ヘテロァリ一ルチオ基、 — NR4R5、 -NR4COR 5、 一 NR4S02R5、 -N CONR5R\ — 0 C 0 NR 4 R 5または一 C 0 NR4R5を表す。
Xおよび X5 がそれそれ独立して表すハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル 基、 ァリール基、 ヘテロァリ一ル基、 アルコキシ基、 ァリールォキシ基、 ヘテロ ァリールォキシ基、 アルカノィル基、 ァロイル基、 ヘテロァロイル基、 アルキル カルボ二ロキシ基、 ァリールカルボ二ロキシ基、 ヘテロァリールカルボ二ロキシ 基、 アルキルチオ基、 ァリールチオ基、 ヘテロァリ一ルチオ基については、 前述 した定義の通りであり、 その具体例についても同様である。
Xおよび X' がそれそれ独立して表す炭素数 2〜15のアルキニル基には、 無 置換のアルキニル基および置換基を有するアルキニル基の双方が含まれ、 アルキ 二ル鎖は直鎖状であっても分岐状であってもよい （本明細書において 「アルキニ ル基」 という場合は、 特に断らない限りこの意味で用いる）。 前記アルキニル基 が置換基を有する場合、 該置換基としては、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基 、 水酸基、 カルボキシル基、 炭素数 6〜 10のァリ一ル基、 ヘテロァリール基、 -OR, — SR、 - S OR, — S〇2Rおよび一 NRR' 等が挙げられる。 ここ で、 Rおよび R' は前述の定義の通りである。 前記アルキニル基の具体例には、 へキシニル基、 フヱニルェチニル基、 ピリジルェチニル基が含まれる。 また、 前 記アルキニル基がァリ一ル基で置換されたァリ一ルアルキニル基である場合、 前 記ァリールアルキニル基を構成しているァリール基については、 前述のァリール 基と同義であり、 ァリール基部分の置換基およびその具体例についても同様であ る。 その具体例には 2—フエニルェチニル基が含まれる。 前記アルキニル基がへ テロァリール基で置換されたへテロアリ一ルアルキニル基である場合、 前記へテ 口ァリールアルキニル基を構成しているへテロァリ一ル基については、 前述のへ テロアリール基と同義であり、 ヘテロァリール基部分の置換基およびその具体例 についても同様である。
前記— NR4R5、 一 NR4COR5ヽ —NR4S〇2R5、 -NR4CONR5R6 、 一 OCONR4R5および— CONR4R5において、 R4、 R5および R6はそ れそれ独立して水素原子、 炭素数 1〜15のアルキル基、 炭素数 2〜15のアル ケニル基、 炭素数 6〜10のァリール基、 炭素数 1〜15のアルコキシ基、 炭素 数 6〜10のァリールォキシ基、 ヘテロァリ一ルォキシ基またはへテロアリール 基を表す。 また、 R4と R5、 R 5と R 6はそれそれ結合することにより環を形成 することもでき、 環はさらに酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から選ばれる少 なくとも 1種を環構成原子として含んでいてもよく、 環内に二重結合を含んでい てもよく、 置換されていてもよい。
R R5および R6がそれぞれ独立して表すアルキル基、 アルケニル基、 ァリ —ル基、 アルコキシ基、 ァリールォキシ基、 ヘテロァリールォキシ基およびへテ ロアリール基については、 前述の定義の通りであり、 具体例についても同様であ る。 また、 R4と R5および R5と R6がそれそれ結合して形成される環の具体例 については、 R1と R2および R2と R3がそれそれ結合して形成される璟の具体 例と同様である。 置換されている場合の置換基についても同様である。
前記一般式 （1) で表される化合物には、 Xおよび X， の少なくともいずれか 一方が、 下記一般式 （2) 〜 （5) のいずれかで表される基である化合物が含ま れる。 一般式 （ 2 ) .
Figure imgf000024_0001
一般式 （ 3 )
— OCH2 - R14 一般式 （ 4 )
— CH=CH— R1 一般式 （ 5 )
— C≡C-R1 式中、 R7は水素原子または炭素数 1〜 1 5のアルキル基を表し、 R14は下記 一般式 （6) および （7) のいずれかの基を表す。 一般式 （ 6 ) 一般式 （ 7 ) 、
Figure imgf000025_0001
一般式 （6) および （7) において、 R8および R9はそれぞれ独立して水素 原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 水酸基、 カルボキシル基、 炭素数 1 〜 15のアルキル基、 炭素数 6〜 10のァリール基、 炭素数 1〜 15のアルコキ シ基、 炭素数 6〜 10のァリ一ルォキシ基、 ヘテロァリールォキシ基、 炭素数 2 〜 16のアルコキシカルボニル基、 炭素数 2 ~16のアルカノィル基、 炭素数 7 〜1 1のァロイル基、 ヘテロァロイル基、 炭素数 2〜16のアルキルカルボ二口 キシ基、 炭素数 7〜1 1のァリールカルボ二ロキシ基、 ヘテロァリールカルボ二 ロキシ基、 炭素数 1〜15のアルキルチオ基、 炭素数 6〜10のァリールチオ基 、 ヘテロァリ一ルチオ基、 炭素数 1〜 15のアルキルスルホニル基、 炭素数 6〜 10のァリ一ルスルホニル基、 ヘテロァリ一ルスルホニル基、 炭素数 1〜 15の アルキルスルフィエル基、 炭素数 6〜 10のァリ一ルスルフィニル基、 ヘテロァ リールスルフィニル基、 一 NR10:^11 -NR^COR11, -NR10S 02R n、 一 NR CONRHR12または一CONI^OR1 1を表す。 また、 式中、 He tは窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選択される少なくとも 1種のへ テロ原子を含む芳香族へテロ環を表し、 ： R 13は水素原子または炭素数 1〜15 のアルキル基を表す。
R7、 R Rgおよび R13がそれそれ表すアルキル基については、 前述の定義 の通りであり、 具体例についても同様である。 R8および R9がそれそれ表すハ ロゲン原子、 ァリール基、 アルコキシ基、 ァリールォキシ基、 ヘテロァリ一ルォ キシ基、 アルコキシカルボニル基、 アルカノィル基、 ァロイル基、 ヘテロァロイ ル基、 アルキルカルボ二ロキシ基、 ァリールカルボ二ロキシ基、 ヘテロァリール カルボ二ロキシ基、 アルキルチオ基、 ァリ一ルチオ基、 ヘテロァリ一ルチオ基、 アルキルスルホニル基、 ァリ一ルスルホニル基、 ヘテロァリ一ルスルホニル基、 アルキルスルフィニル基、 ァリールスルフィニル基、 ヘテロァリ一ルスルフィ二 ル基については、 前述の定義の通りであり、 その具体例についても同様である。
-NR^R11, -NR^COR11, -NR10S OaR11, -NR10CONR nR12および— CONR R1 1において、 R1 C)、 R 1 1および R12はそれそれ 独立して水素原子、 炭素数 1〜 1 5のアルキル基、 炭素数 2〜 1 5のアルケニル 基、 炭素数 1〜1 5のアルコキシ基、 炭素数 6〜1 0のァリール基、 炭素数 6〜 1 0のァリールォキシ基、 ヘテロァリ一ルォキシ基またはへテロアリール基を表 す。 また、 R1 Qと II11、 R11と R12はそれそれ結合することにより環を形成す ることもでき、 環はさらに酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から選ばれる少な くとも 1種を環構成原子として含んでいてもよく、 環内に二重結合を含んでいて もよく、 置換されていてもよい。 ： R1 Q、 R1 1および R12がそれそれ独立して表 すアルキル基、 アルケニル基、 ァリール基、 アルコキシ基、 ァリールォキシ基、 ヘテロァリ一ルォキシ基およびへテロアリ一ル基については、 前述の定義の通り であり、 具体例についても同様である.。 また、 R1 (}と R11および R11と R12が それそれ結合して形成される環の具体例については、 1^と112ぉょび112と113 がそれそれ結合して形成される環の具体例と同様である。 置換されている場合の 置換基についても同様である。
前記 He tで表される芳香族へテロ環は、 窒素原子、 酸素原子および硫黄原子 から選択される少なくとも 1種のへテロ原子を含む芳香族へテロ環である。 ここ で、 前記芳香族へテロ環には、 無置換の芳香族へテロ環および置換基を有する芳 香族へテ口環の双方が含まれ、 さらに 2以上の環が縮合した構造のものも含まれ る （本明細書において 「芳香族へテロ璟」 という場合は、 特に断らない限りこの 意味で用いるものとする）。 その具体例には、 フラン、 チォフェン、 ピロ一ル、 ォキサゾール、 チアゾール、 ィ.ミダゾ一ル、 トリァゾール、 テトラゾ一ル、 ピリ ジン、 ビリミジン、 インドール、 ベンゾフラン、 チアナフテン、 プリン等が含ま れる。
前記一般式 （1) で表される化合物の中でも、 A、 Bおよび Cのうち少なくと も 1つは一
Figure imgf000027_0001
— NRiCOR2ヽ 一 NR 1 S 02R2または一 NR 1 C ON R2R3を表し、 Xおよび X' のうち少なくとも 1つは水素原子以外を表す 2， 3—ジフエニルプロピオン酸誘導体またはその塩； A、 Bおよび Cのうち少なく とも 1つは炭素数 1〜15のアルキル基、 炭素数 1〜15のアルコキシ基、 炭素 数 6〜10のァリール基、 ヘテロァリール基または炭素数 2〜 16のアルコキシ カルボ二ル基を表し、 Xおよび X5 のうち少なくとも 1つは水素原子以外を表す 2, 3—ジフエニルプロピオン酸誘導体またはその塩；および A、 Bおよび Cの うち少なくとも 1つはハロゲン原子、 シァノ基または炭素数 1〜15のアルキル チォ基を表し、 Xおよび X， のうち少なくとも 1つは水素原子以外を表す 2， 3 —ジフエニルプロピオン酸誘導体またはその塩；が好ましい。
前記一般式 （1) で表される化合物の中でも、 Aが 3位に置換した一 NI^C OR2を表し、 Xは水素原子以外を表し、 X， は水素原子を表す 2, 3—ジフエ ニルプロピオン酸誘導体またはその塩がより好ましく、 Aが 3位に置換した一 N I^COR2を表し、 Bは 4位もしくは 5位に置換した炭素数 1〜 15のアルキ ル基または炭素数 1〜15のアルコキシ基を表し、 X， は水素原子を表し、 Xは ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 水酸基、 炭素数 6〜 10のァリール基、 へ テロアリール基、 炭素数 1〜； L 5のアルコキシ基、 _NR4:R5、 -NR4COR 5ヽ 一 NR4S02R5、 一 NR4C〇NR5R6ヽ 一 0 C 0 NR 4 R 5または一 C 0 NR4R5を表す 2 , 3—ジフヱニルプロピオン酸誘導体またはその塩が最も好 ましい。
前記一般式 （1) で表される本発明の化合物において、 不斉炭素が存在する場 合には、 そのラセミ体、 ジァステレオ異性体および個々の光学活性体のいずれも 本発明に包含されるものであり、 また幾何異性体が存在する場合には （Ε)体、 (Ζ)体およびその混合物のいずれも本発明に包含されるものである。
前記一般式 （1)で表される本発明の化合物には、 薬理学的に許容される塩も 含まれる。 該塩としては、 薬理学的に許容され得るものであれば特に制限されず 、 例えば、 無機塩基との塩、 有機塩基との塩、 有機酸との塩、 無機酸との塩およ ぴアミノ酸との塩などがあげられる。 無機塩基との塩の例としては、 ナトリウム 塩、 カリウム塩、 カルシウム塩などのアルカリ金属塩およびアンモニゥム塩など があげられる。 有機塩基との塩の例としては、 トリェチルァミン塩、 ピリジン塩 、 エタノールアミン塩、 シクロへキシルァミン塩、 ジシクロへキシルァミン塩な どがあげられる。 有機酸との塩の例としては、 ギ酸塩、 酢酸塩、 酒石酸塩、 マレ イン酸塩、 コハク酸塩、 メタンスルホン酸塩などがあげられる。 無機酸との塩の 例としては、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硝酸塩などがあげられる。 また、 アミノ酸 との塩の例としては、 グリシン塩、 ァラニン塩、 アルギニン塩、 グルタミン酸塩 、 ァスパラギン酸塩などがあげられる。
前記一般式 （ 1 ) で表される本発明の化合物は、 以下の製造法 A〜Lにより製 造することができる。
[製造法 A]
Figure imgf000028_0001
4 式中、 A、 B、 C、 Xおよび X ' については、 前記一般式 （ 1 ) 中で定義した通 りである。 また、 R 1 5は炭素数 1〜1 0のアルキル基またはァリル基を表し、 H a 1はハロゲン原子を表す。
(工程 1 )
一般式 1で表されるフエニル酢酸誘導体に、 適当な中性溶媒 （例えばテトラヒ ドロフラン） 中で、 低温下、 リチウムジイソプロピルアミ ドなどの塩基を作用さ せエノラートァニオンを発生させた後、 一般式 2で表されるペンジルハライ ドを 作用させて、 対応する一般式 3の化合物を製造することができる。 (工程 2)
一般式 3で表されるエステル誘導体を、 水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リゥムなどのアル力リ水溶液を用いて、 アル力リ条件下で加水分解反応 を行うことにより、 一般式 4で表される化合物を製造することができる。 反応溶 媒としては、 水と混和しうる有機溶媒であれば特に限定されないが、 メタノール 、 エタノール、 テトラヒドロフラン、 1, 4—ジォキサン、 1, 2—ジメ トキシ ェ夕ンなどが好ましい。 反応温度は特に限定されず、 通常、 0〜100°Cで行わ れ、 反応時間は 30分〜 6時間が好ましい。 R15がァリル基の場合はパラジゥ ム触媒によって脱保護することができ、 R15が t e r t—プチル基の場合は塩 酸またはトリフルォロ酢酸等の強酸を作用させることによって脱保護することが でき、 R 15がべンジル基の場合はパラジウム触媒を用いて還元的に脱保護する ことができる。
前記一般式 （1)で表される化合物において、 Xがー NR4R5、 -NR4CO R5ヽ — NR4S02R5または— NR4CONR5R6 (但し R6は水素原子） であ る化合物は以下の製造法 Bによつて合成することができる。
[製造法 B]
Figure imgf000030_0001
3-4 4-1
式中、 A、 B、 C、 X，、 R4、 R5、 R15および Halは、 前述の定義の通り である。 Y1は単結合、 一CO—、 一 S〇2—または一 CONH—を表す。
(工程 1)
製造法 Aの工程 1により、 一般式 3中の Xがニトロ基である化合物 （一般式 3 一 1で表される化合物) を得、 該化合物をパラジウム炭素や酸化白金などの触媒. 存在下において接触的水素添加で還元することにより、 ニト口基がアミノ基に還 元された一般式 3— 2で表される化合物を製造する。 反応溶媒としては反応を著 しく阻害しない溶媒であれば特に限定されないが、 メタノール、 エタノール、 酢 酸ェチル、 テトラヒドロフラン、 ジメチルホルムアミ ドまたはそれらの混合溶媒 などを用いることができる。 水素圧は特に限定されないが、 通常 l~5kg/c m2で行われる。 また、 塩化第一スズ、 亜鉛などの金属試薬によっても還元する ことができる。
(工程 2)
—般式 3— 2中のァミノ基をモノアルキル化して、 一般式 3— 3で表ざれる化 合物を製造することができる。 例えば、 一般式 3— 2の化合物をメタノール中で 、 アルデヒドまたはケトンとの共存下、 シァノ トリヒドロホウ酸ナトリウムまた はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリゥムなどの還元剤を用いることにより行う ことができる。 なお、 本工程は R4が水素の場合には省略することができる。
(工程 3)
一般式 3— 2中の一級アミンまたは一般式 3— 3の二級ァミンに、 式 R 5 Y 1 — Ha 1で表されるハロゲン化アルキル、 酸クロリド、 スルホニルクロリ ド、 式 R5N = C = 0で表されるイソシアン酸を作用させることにより、 一般式 3— 4 で表される化合物を得る。 ハロゲン化アルキルとの反応では、 例えば、 ジメチル ホルムアミ ド中水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、 臭化メタリルと反応させ ることにより、 三級アミンを製造することができる。 酸クロリ ドまたはスルホ二 ルクロリ ドとの反応では、 ジクロロメタン中ピリジンなどの塩基の存在下反応さ せることにより、 それそれ対応するアミ ド、 スルホンアミ ドを製造することがで きる。 イソシアン酸との反応では、 著しく反応を阻害しない溶媒、 例えば酢酸ェ チル中で反応させることにより、 対応するゥレアを製造することができる。
(工程 4)
一般式 3— 4で表されるエステル誘導体を、 例えば、 製造法 Aの工程 2に記載 した条件下での加水分解反応により、 一般式 4一 1で表される化合物を製造する ことができる。
前記一般式 （1) において、 Aがベンゼン環の 3位に置換した一 N ^R2 -NR1 COR2, —NI^SOsR2および一 NI^CQNI^R3 (但し、 R3は 水素原子） のいずれかであり、 且つ Xが— NR4R5、 一 NR4COR5、 -NR4 S02R5および一 NR4CONR5R6 (但し、 R6は水素原子） のいずれかであ る化合物は、 下記の製造法 Cにより製造することができる。 [製造法 C]
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000032_0002
3-5 3-6
工程 5
Figure imgf000032_0003
3-7 3-8
工程 7
Figure imgf000032_0004
3-9 3-10
Figure imgf000032_0005
3-11 4-2 式中、 B、 C、 X，、 R R2、 R4、 R5、 R15、 Ha lおよび Y1は前述の 定義の通りである。 P hはフエ二ル基を表し、 Y 2は単結合、 一 C O—、 - S O 2—または一 C O N H—を表す。
(工程 1 )
一般式 1― 1で表される 3—ニトロフヱニル酢酸のエステル誘導体に、 製造法 Bの工程 1に記載した還元反応を行うことにより一般式 1一 2の化合物を製造す ることができる。
(工程 2 )
一般式 1一 2で表される 3—アミノフヱニル酢酸のエステル誘導体に、 例えば 、 ベンズアルデヒドの共存下、 加熱および脱水することにより、 アミノ基をベン ジリデンで保護された一般式 1― 3で表される化合物を製造することができる。 反応溶媒としては反応を著しく阻害しない溶媒であれば特に限定されないが、 ベ ンゼン、 トルエン、.クロ口ベンゼンなどが好ましい。
(工程 3 )
一般式 1一 3の 3 —べンジリデンアミノフヱニル酢酸エステル誘導体に、 適当 な中性溶媒 （例えばテトラヒドロフラン） 中で、 低温下、 リチウムジイソプロピ ルアミ ドなどの塩基を作用させ、 エノラートァニオンを発生させた後、 一般式 2 — 1で表されるベンジルハライ ドを作用させることで一般式 3— 5で表される化 合物を製造することができる。
(工程 4 )
一般式 3— 5で表される化合物においてアミノ基を保護するべンジリデン保護 基を酸性条件下、 例えばテトラヒドロフランなどの溶媒中、 塩酸を加えることに より脱離させ、 一般式 3— 6で表される化合物を製造することができる。
(工程 5 )
一般式 3— 6で表される化合物のァミノ基に製造法 Bの工程 2に記載したモノ アルキル化反応を行うことにより、 一般式 3— 7で表される化合物を製造するこ とができる。 なお、 本工程は R 1が水素の場合には省略することができる。
(工程 6 ) 一般式 3— 7で表される化合物の二級ァミンに、 製造法 Bの工程 3に記載した 方法で、 ハロゲン化アルキル、 酸クロリ ド、 スルホニルクロリ ドまたはイソシァ ン酸を作用させることにより、 一般式 3— 8で表される Ξ級ァミン、 アミ ド、 ス ルホンアミ ドまたはゥレアへとそれぞれ導くことができる。
(工程 7 - 1 0 )
本工程は、 製造法 Bの工程 1〜 4において示した方法と同様である。
一方、 製造法 Cの一般式 3— 6の段階で、 アミノ基を t e r t—ブトキシカル ボニル基等の保護基で保護しておき、 先にニトロ基を変換することも可能であり 、 その場合、 前記一般式 （ 1 ) で表される化合物は、 下記の製造法 Dに従って製 造することができる。
[製法 D]
Figure imgf000035_0001
3-13 3-14
Figure imgf000035_0002
3-15 3-16
Figure imgf000035_0003
4-3 式中、 B、 C、 X，、 R1ヽ R2、 R4、 R5、 R15、 Hal、 Y1および Y2は 、 前述の定義の通りである。 Proは保護基を表す。
(工程 1)
一般式 3— 6で表される化合物のアミノ基を、 この分野で公知の方法を利用し て、 保護基 Pro (例えば、 t er t—ブトキシカルボニル基） で保護する。 例 えば、 一般式 3— 6の化合物を適当な中性溶媒 （例えばクロ口ホルム） 中で、 二 炭酸ジー t e r t一プチル等を反応させることにより、 一般式 3— 12で表され る化合物を製造することができる。
(工程 2〜4)
本工程は、 製造法 Bの工程 1〜 3において示した方法と同様である。
(工程 5)
一般式 3—15で表される化合物の保護基 Pro (例えば、 t ert—ブトキ シカルボニル基） を、 酸性条件下、 例えば塩酸—酢酸ェチル溶液を反応させるこ とにより除去して、 一般式 3— 16で表される化合物を製造することができる。 (工程 6〜 7 )
本工程は、 製造法 Cの工程 5〜 6において示した方法と同様である。
(工程 8)
本工程は、 製造法 Cの工程 10において示した方法と同様である。
前記一般式 （1) 中、 Xがァリール基またはへテロァリ一ル基である化合物は 、 以下の製造法 Eにより製造することができる。
[製造法 E]
Figure imgf000036_0001
3-19 3-20 4-4 式中、 A、 B、 C、 X5 および R15は、 前述の定義の通りである。 H16は水 素原子またはアルキル基を表し、 A rはァリール基またはへテロァリ一ル基を表 し、 Lは脱離基 （例えば、 臭素原子またはヨウ素原子） を表す。
(工程 1 )
—般式 3—1 9で表される化合物に、 炭酸カリウムおよびテトラキストリフエ ニルホスフィンパラジウムなどの触媒存在下、 ァリ一ルボロン酸またはへテロア リ一ルポ口ン酸と反応させることにより、 一般式 3— 2 0で表される化合物を製 造することができる。 反応溶媒としては反応を著しく阻害しない溶媒であれば特 に限定されないが、 ベンゼン、 トルエン、 テトラヒドロフラン、 1 , 2—ジメ ト キシェタン、 ジメチルホルムアミ ド、 水またはそれらの混合溶媒などを用いるこ とができる。
(工程 2 ) '
一般式 3— 2 0で表されるエステル誘導体を、 製造法 Aの工程 2に記載したァ ルカリ条件下での加水分解反応を行うことにより一般式 4— 4で表される化合物 を製造することができる。
[製造法 F ]
Figure imgf000037_0001
3-19 3-21 4-5 式中、 A、 B、 C、 X，、 L、 R 1 4および R 1 5は、 前述の定義の通りである。 (工程 1 )
一般式 3— 1 9で表される化合物に、 トリェチルァミンなどの塩基、 ヨウ化銅 ( I ) およびテトラキストリフエニルホスフィンパラジウムなどの触媒存在下、 —般式 5で表される化合物と反応させることにより、 一般式 3— 2 1で表される 化合物を製造することができる。 反応溶媒としては反応を著しく阻害しない溶媒 であれば特に限定されないが、 ベンゼン、 トルエン、 ジメチルホルムアミ ドまた はそれらの混合溶媒などを用いることができる。 (工程 2 )
一般式 3— 2 1で表されるエステル誘導体を、 製造法 Aの工程 2に記載した条 件下での加水分解反応を行うことにより一般式 4一 5で表される化合物を製造す ることができる。
製造法 Cの一般式 1一 1で表される化合物で: Bがアルコキシ基である化合物は 、 以下の製造法 Gにより製造することができる。
[製造法 G]
Figure imgf000038_0001
1-4 1-5 1-6
式中、 C、 R 1 5および H a 1は前述した定義の通りであり、 R 1 7は炭素数 1 〜1 5のアルキル基を表す。
(工程 1 )
一般式 1一 4で表される化合物に炭酸力リゥムなどの塩基存在下、 ハロゲン化 アルキルを反応させることにより一般式 1一 5で表される化合物を製造すること ができる。 反応溶媒としては反応を著しく阻害しない溶媒であれば特に限定され ないが、 アセトン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシドまたはそれら の混合溶媒などを用いることができる。
(工程 2 )
一般式 1一 5で表される化合物に触媒量の濃硫酸存在下、 硝酸を滴下すること により一般式 1一 6で表される化合物を製造することができる。 反応溶媒として は反応を著しく阻害しない溶媒であれば特に限定されないが、 酢酸、 無水酢酸、 水またはそれらの混合溶媒などを用いることができる。
特に、 製造法 Gの一般式 1一 6で表される化合物において、 R 1 7が 1級アル キル基である化合物は、 下記の製造法 Hにより製造することができる。 [製造法 H]
Figure imgf000039_0001
式中、 C；、 R15、 Ha 1および R17は前述の定義の通りである。
(工程 1)
一般式 1一 Ίで表される化合物のフヱノール性水酸基を、 製造法 Gの工程 1に 記載した方法でアルキル化することにより、 一般式 1一 6で表される化合物を製 造することができる。
製造法 Cの一般式 1一 1で表される化合物で Bがベンゼン環の 4位に置換した アルキル基である場合は、 下記の製造法 Iにより製造することができる。
[製造法 I]
Figure imgf000039_0002
式中、 C、 ： 15および Ha 1は前述の定義の通りであり、 R18がアルキル基 を表し、 Tfはトリフルォロメ夕ンスルホニル基を表す。
(工程 1)
一般式 1― 7で表される化合物にピリジンなどの塩基の存在下、 トリフルォロ メ夕ンスルホン酸無水物と反応させることにより一般式 1一 8で表される化合物 を製造することができる。 反応溶媒としては、 反応を著しく阻害しない溶媒であ れば特に限定されないが、 ジクロロメタン、 1, 2—ジクロ口ェ夕ンまたはそれ らの混合溶媒などを用いることができる。
(工程 2)
一般式 1—8で表される化合物にパラジウム触媒存在下、 アルキル亜鉛化合物 を反応させることにより一般式 1— 9で表される化合物を製造することができる 。 反応溶媒としては、 反応を著しく阻害しない溶媒であれば特に限定されないが
、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 トルエン、 1, 2—ジメトキシェ夕 ンまたはそれらの混合溶媒中で行われる （参考文献： J. Or . Chem ·, Vol 42, No. 10， 1977.)。
製造法 Cの一般式 4— 2で表される化合物で、 Y1および Y 2がカルボニル基 であり、 且つ R4が水素原子である化合物は、 以下の製造法 Jに従うことにより 固相合成によっても製造することができる。
[製造法 J]
Figure imgf000041_0001
トリフルォ口酢酸
工程 6
Figure imgf000041_0002
4-6
式中、 B、 C；、 X\ R R2および R5は前述した定義の通りであり、 Fm ocは 9—フルォレニルメトキシカルボ二ル基を表し、 Resは固相樹脂を表し 、 波線はリンカ一を表す。 リンカ一の種類としては、 Wang型、 トリチル型お よび 4— (ォキシメチル） ベンズアミ ドエステル型等、 主にトリフルォロ酢酸等 の酸によって化合物の固相からの切り出しを行うものが用いられる。 前述の製造 法 Cまたは Dにより合成されたカルボン酸は、 リンカ一及び担体樹脂の種類に応 じた各々の反応条件により固相に化学結合することにより、 一般式 5— 1で表さ れる化合物へと変換される。
(工程 1 )
一般式 5 - 1で表される化合物にピぺリジン等の塩基を反応させることにより 、 一般式 5— 2で表される化合物を製造することができる。 反応溶媒としては、 反応を著しく阻害しない溶媒であれば特に限定されないが、 ジメチルホルムアミ ドなどを用いることができる。
(工程 2 )
一般式 5— 2中のアミノ基をモノアルキル化して、 一般式 5— 3で表される化 合物を製造することができる。 例えば、 一般式 5— 2の化合物を、 酢酸等の酸触 媒およびアルデヒドの共存下、 シァノトリヒドロホウ酸ナトリウムまたはトリア セトキシ水素化ホウ素ナトリゥムなどの還元剤を用いることにより行うことがで きる。 反応溶媒としては、 反応を著しく阻害しない溶媒であれば特に限定されな いが、 メタノール、 ジメチルホルムアミ ドまたはそれらの混合溶媒などを用いる ことができる。
(工程 3 )
一般式 5— 3で表される化合物に N—ェチルジイソプロピルアミン等の塩基の 存在下、 酸クロリ ドを作用させることにより、 一般式 5— 4で表される化合物を 得ることができる。 反応溶媒としては、 反応を著しく阻害しない溶媒であれば特 に限定されないが、 ジクロロメ夕ン、 ジメチルホルムアミ ド、 ピリジン、 テトラ ヒドロフラン、 酢酸ェチルまたはそれらの混合溶媒などを用いることができる。 (工程 4 ) ·
一般式 5— 4で表される化合物のニトロ基を、 塩化第一スズを用いることによ りァミノ基へと還元することができ、 一般式 5— 5で表される化合物を得ること ができる。 反応溶媒としては、 反応を著しく阻害しない溶媒であれば特に限定さ れないが、 ジクロロメタン、 ジメチルホルムアミ ド、 エタノールまたはそれらの 混合溶媒などを用いることができる。
(工程 5 )
一般式 5— 5で表される化合物のァミノ基を、 製造法 Jの工程 3に記載した方 法で、 酸クロリ ドを作用させることにより、 一般式 5— 5で表されるアミ ドへと 導くことができる。
(工程 6 )
—般式 5— 6で表される化合物に、 トリフルォロ酢酸等の酸を作用させること により、 一般式 4— 6で表される化合物を切り出すことができる。 用いる酸の濃 度はリンカ一に依存する。 反応溶媒としては、 反応を著しく阻害しない溶媒であ れば特に限定されないが、 ジクロロメタンが好ましい。
製造法 Eの一般式 4一 4で表される化合物で、 Aがべンゼン環の 3位に置換し た一 N R 1 C 0 R 2で表される化合物は、 以下の製造法 Kに従うことにより固相 合成によっても製造することができる。 '
[製造法 K]
Res
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000044_0002
式中、 B、 C、 X，、 L、 Ar、 R R2、 R16、 Re sおよび波線は前述し た定義の通りである。 リンカ一の種類としては、 Wang型、 トリチル型および 4— (ォキシメチル） ベンズアミドエステル型等、 主にトリフルォロ酢酸等の酸 によつて化合物を固相からの切り出しを行うものが用いられる。 前述の製造法 A により合成されたカルボン酸は、 リンカ一及び担体樹脂の種類に応じた各々の反 応条件により固相に化学結合することにより、 一般式 5— 7で表される化合物へ と変換される。
(工程 1) 一般式 5— 7で表される化合物の二ト口基を、 製造法 Jの工程 4に記載した方 法で、 アミノ基へと還元することができ、 一般式 5— 8で表される化合物を得る ことができる。
(工程 2〜3 )
本工程は、 製造法 Jの工程 2〜 3において示した方法と同様である。
(工程 4 )
一般式 5— 1 0で表される化合物に、 炭酸ナトリウムおよびテトラキストリフ ェニルホスフィンパラジウムなどの触媒存在下、 ァリールボロン酸またはへテロ ァリールボロン酸と反応させることにより、 一般式 5— 1 1で表される化合物を 製造することができる。 反応溶媒としては反応を著しく阻害しない溶媒であれば 特に限定されないが、 ベンゼン、 トルエン、 テトラヒドロフラン、 1 , 2—ジメ トキシェタン、 ジメチルホルムアミ ド、 水またはそれらの混合溶媒などをもちい ることができる。
(工程 5 )
一般式 5— 1 1で表される化合物は、 製造法 Jの工程 6に記載した方法で、 一 般式 4 _ 7で表される化合物を切り出すことができる。
光学異性体は適当な原料化合物を選択することにより、 または不斉合成を行う ことにより、 またはラセミ化合物の分割により立体化学的に純粋な異性体として 得ることができる。 ラセミ化合物の分割法としては、 キラル塩基との塩による光 学分割、 またはキラルカラムによる分割等が挙げられ、 最終生成物または中間体 を得る際にその性質に応じて種々の分割法が適用される。 例えば、 上記一般式 3 一 9で表される化合物がラセミ化合物として得られた場合は、 キラルカラムを用 いて分割することができ、 立体ィ匕学的に純粋な最終生成物へと導くことができる 以下に一般式 （1 ) で表される化合物のうち、 2位の不斉炭素において光学活 性である化合物の合成法を製造法 Lに示す。 [製造法 L ]
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000046_0002
3-22 4-8 式中、 A、 B、 C、 X、 X，、 H a 1は前述の定義の通りであり、 R 1 9は炭素 数 1〜 1 0のアルキル基を表す。
(工程 1 )
一般式 1— 1 0で表されるカルボン酸に、 ォキサリルクロリ ドまたは塩化チォ ニルを作用させることにより、 一般式 1— 1 1で表される酸クロリ ドを得ること ができる。 反応溶媒としては反応を著しく阻害しない溶媒であれば特に限定され ないが、 ジクロロメタン、 1 ， 2—ジクロロェタン、 クロ口ホルム、 ジメチルホ ルムアミ ドまたはそれらの混合溶媒などを用いることができる。
(工程 2 )
不斉アルキル化反応に用いられる一般的な不斉合成素子、 例えば一般式 6に表 される光学活性なォキサゾリジノン誘導体に、 ブチルリチウム等の塩基を加え対 応するァニオンとし、 一般式 1一 1 1で表される酸クロリ ドに加えることにより 一般式 1—1 2で表される化合物を得ることができる。 反応溶媒としては反応を 著しく阻害しない溶媒であれば特に限定されないが、 テトラヒドロフラン、 エー テルまたはそれらの混合溶媒などを用いることができる。
(工程 3 )
一般式 1— 1 2で表される化合物に、 製造法 Aの工程 1に記載したアルキル化 反応を行うことにより一般式 3— 2 2の化合物を製造することができる。
(工程 4 )
一般式 3— 2 2で表される化合物に、 過酸化水素水と水酸化リチウム水溶液の 混合溶液を作用させることにより一般式 4— 8で表される化合物を得ることがで ぎる。
前述の製法により製造される本発明の化合物は、 遊離化合物、 その塩、 その各 種溶媒和物 （例えば、 水和物、 エタノール和物等)、 または結晶多形の物質とし て単離精製される。 本発明の化合物が塩である場合、 薬理学的に許容される塩は 、 常法の造塩反応により製造することができる。 単離精製は抽出分別、 結晶化、 各種分画クロマトグラフィ一などの化学操作を適用して行われる。
本発明の 2， 3—ジフヱニルプロピオン酸誘導体は、 細胞接着阻害作用、 具体 的には α 4インテグリンに対する阻害作用を示す。 特に、 優れた V L A— 4およ び または L P AM— 1アン夕ゴニスト作用を示し、 白血球の接着および浸潤に より惹起される疾患、 または V L A— 4および Zまたは L P AM— 1依存性接着 過程がある役割を果たす疾患の治療または予防用医薬として有用である。 その様 な疾患としては、 リウマチ性関節炎、 全身性エリテマトーデス、 多発性硬化症、 シエーグレン症候群などの自己免疫疾患、 およびそれらに伴う各種臓器炎症、 喘 息、 アトピー性皮膚炎、 鼻閉、 鼻炎などのアレルギー性疾患、 クロ一ン病などを 含む炎症性腸疾患、 腎炎、 肝炎、 中枢神経系の炎症性疾患、 心臓血管性疾患、 動 脈硬化症、 糖尿病、 種々の悪性腫瘍、 移植臓器の損傷予防、 腫瘍増殖または転移 阻止などがあげられる。
本発明の化合物は、 全身的または局所的に、 経口、 静脈内注射、 皮下注射、 直 腸内投与などの方法で投与されるが、 中でも経口投与が望ましい。 また剤形は投 与経路に応じて便宜選択することができ、 例えば、 錠剤、 トローチ剤、 舌下錠、 糖衣錠、 カプセル剤、 丸剤、 散剤、 顆粒剤、 液剤、 乳剤、 シロップ剤、 吸入剤、 点眼剤、 点鼻剤、 注射剤、 座剤などがあげられる。 またこれらの製剤は、 賦形剤 、 防腐剤、 湿潤剤、 乳化剤、 安定化剤、 溶解補助剤などを配合し製造することが できる。
本発明の化合物の投与量は、 投与対象、 投与ルート、 症状などの条件によって 適宜決定すればよく、 例えば、 成人の患者に対して経口投与する場合、 有効成分 である本化合物を通常 1回量として、 約 0. 1〜100mg/kg、 好ましくは 1〜3 OmgZkgの範囲であればよく、 1日 1〜3回投与するのが好ましい。 実施例
以下、 本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、 本発明の範囲は下記 の実施例に限定されることはない。
なお、 以下の実施例において測定した1 H— NMRスペクトルは、 テトラメチ ルシラン （TMS) を内部標準とし、 JNM— EX270型スペクトルメ一夕一 (270MHz、 日本電子 （株） 製） で測定し、 5値は ppmで示した。 結合定 数 （J) は Hzで示し、 解裂様式は、 s = s inglet, d = d ou blet、 t = t r iplets q = quart et、 m = mill t iplet, br = b r o a dと略した。 低分解能質量スペクトル （ F A BMS)測定には日本電子 （株） 製 JMS—HX— 11 OA型を使用した。 低分 解能質量スぺクトル （E S IMS)測定には The r mo Quese製 LCQ — DE CA型を使用した。
また、 以下の一般式および表において、 Meはメチル基、 Etはェチル基、 F mo cは 9一フルォレニルメトキシカルボニル基、 Re sは固相担体樹脂を表す
〔例 1〕 3— [4— （2, 6—ジクロロべンゾィルァミノ） フヱニル] —2— {3— [(2， 2—ジメチルプロピオニル） イソプチルァミノ"！ フエ二ル} プロ ピオン酸の製造
Figure imgf000049_0001
3—二トロフエニル酢酸 （9. 78 g、 54mmo 1) をエタノール （110 mL) に溶解し、 濃硫酸 （ImL) を加え 3時間加熱還流した。 溶媒を真空で除 去し、 酢酸ェチル （300mL) に溶解した。 水と飽和炭酸水素ナトリウム溶液 で洗浄した後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥、 減圧下で溶媒を留去し、 3—ニトロ フエニル酢酸ェチルエステル （収量 11 g、 収率 97%) をシロップとして得た
3—二トロフエニル酢酸ェチルエステル （5. 0 g 24mmo l) と 10質 量％パラジウム炭素 （ 15 Omg) をメタノール （8 OmL) に溶解し、 水素雰 囲気下 （1 kg/ cm2) 14時間攪拌した。 セライ トでパラジウム炭素をろ過 した後、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ へキサン：酢酸ェチル （容積比） =7 ： 3) で精製することにより、 3—ァミノ フエニル酢酸ェチルエステル （収量 4. 0 g、 収率 100%) をシロップとして 得た。
無水メタノール （10 OmL) 中に、 3—ァミノフエニル酢酸ェチルエステル (1. 15g、 6. 4mmo l)ヽ イソプチルアルデヒド （0. 58mL、 6. 4mmo 1) を溶解した。 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （ 3. 39 g 、 16mmo 1) と酢酸 （一滴） を加え 14時間攪拌した。 減圧下で溶媒を留去 し、 水を加えた。 酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下で 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェ チル （容積比） =8 ： 1〜4 ： 1) で精製することにより、 3— （イソプチルァ ミノ） フヱニル酢酸ェチルエステル （収量 1. 32 g、 収率 87%) をシロップ として得た。
クロ口ホルム （25mL) 中に 3_ (イソプチルァミノ） フエニル酢酸ェチル エステル （ 1. 32 g、 5. 6mmo 1) を溶解し、 トリエチルァミン （ 1. 4 mL、 l Ommo l) を加えた。 0 °Cでピバロイルクロリ ド （1. 03mL、 8 . 4mmo 1) をカロえ、 室温で 3時間攪拌した。 1 mo 1/L塩酸 （ 20 mL) で処理した。 クロ口ホルムで抽出、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧下で溶媒を 留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （へキサン：酢酸ェチル （ 容積比） =4 ： 1) で精製することにより、 3— 1( 2 , 2—ジメチルプロピオ ニル） イソプチルァミノ] フエニル酢酸ェチルエステル （収量 1. 76 g、 収率 99%) を得た。
ジイソプロピルアミン （ 0. 65mL、 4. 6 mmo 1 ) をテトラヒドロフラ ン （20mL) に溶解し、 — 78°Cで 1. 5 mo 1/Lの n—ブチルリチウムへ キサン溶液 （2. 8mL、 4. 2 mmo 1) を滴下し、 30分間攪拌することに より、 リチウムジイソプロピルアミ ドを調製した。 3— [(2, 2—ジメチルプ 口ピオニル） イソプチルァミノ] フエニル酢酸ェチルエステルのテトラヒドロフ ラン溶液 （ 5 m L ) をリチウムジイソプロピルアミ ドの溶液に一 78 °Cに保った まま滴下した。 — 78°Cで 1時間攪拌した後、 4—ニトロべンジルプロミ ド （9 72mg、 4. 5mmo 1) のテトラヒドロフラン溶液 （ 1 OmL) を滴下した 。 室温に昇温して、 さらに 1時間攪拌した。 飽和塩化アンモニア水溶液で処理し 、 酢酸ェチルで抽出した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル （容積比） = 4 ： 1) で精製することにより、 3— (4—二トロフエニル） —2— {3— [ (2， 2—ジメチルプロピオニル） イソブチルァミノ] フエ二ル} プロピオン酸 ェチルエステル （収量 1. 57 g、 収率 99%) を得た。
3 - (4一二トロフエニル） 一 2— {3— [(2, 2—ジメチルプロピオニル ) イソプチルァミノ] フエ二ル} プロピオン酸ェチルエステル （1. 55 g、 3 . 4mmo 1) と 10質量％パラジウム炭素 （ 10 Omg) とをメタノール （2 OmL) に溶解し、 水素雰囲気下 ( 1 kg/cm2) で 14時間攪拌した。 セラ イ トでパラジウム炭素をろ過した後、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣をクロ口ホル ム （3 OmL) で溶解した。 トリェチルァミン （ 1. 5mL、 10. 5mmo 1 ) を加え、 0°Cにて 2， 6—ジクロロペンゾイルクロリ ド （ 1. 08mL、 7. 5mmo l) を加え、 1 5時間攪拌した。 1 mo 1/Lの塩酸 （ 15 mL) で処 理した。 クロ口ホルムで抽出、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧下で溶媒を留去 し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル （容積 比〉 =2 ： 1) で精製することにより、 3— [4- (2 , 6—ジクロロペンゾィ ルァミノ） フヱニル] 一 2— {3— ( 2 , 2—ジメチルプロピオニル） イソブ チルァミノ] フエ二ル} プロピオン酸ェチルエステル （収量 1. 7 g、 収率 83 %) を固体として得た。
3— [4 - (2, 6—ジクロロべンゾィルァミノ） フヱニル] —2- {3— [ (2, 2—ジメチルプロピオニル） イソプチルァミノ] フエ二ル} プロピオン酸 ェチルエステル （ 1. 7 g、 2. 8mmo 1) をメ夕ノ一ル （ 1 5mL) とテト ラヒドロフラン （15mL) の混合溶媒に溶解し、 2mo l/Lの水酸化ナトリ ゥム水溶液 （ 1 5mL、 3 Ommo 1) を加えた。 減圧下で溶媒を留去し、 残渣 に水を加え溶解し、 ジェチルェ一テルで洗浄した。 分離した水層に lmo 1ZL の塩酸を pHが 4以下になるまで加えた。 酢酸ェチルで抽出、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥、 減圧下で溶媒を留去することにより、 3— [4- (2， 6—ジクロ口 ベンゾィルァミノ） フエニル] 一 2— {3— [(2, 2—ジメチルプロピオニル ) イソプチルァミノ] フエ二ル} プロピオン酸 （収量 1. 6 g、 収率 99%) を 淡黄色の固体として得た。
物性値を以下の表 1に示す。
〔例 2〕 3- [4- (2, 6—ジクロロべンゾィルァミノ） フヱニル] —2— {3— [(2—ェチルプチリル） イソプチルァミノ] フエ二ル} プロピオン酸の
Figure imgf000052_0001
クロ口ホルム （80mL) 中に 2— (3—ァミノフエニル） 一3— （4—ニト 口フエニル） プロビオン酸ェチルエステル （6. 79， 21. 6mmo l) を 溶解し、 二炭酸ジー t e r t—ブチル （7. 2 g、 33mmo 1) と 4—ジメチ ルァミノピリジン （10mg) を加え 60°Cで 8時間攪拌した。 0. 5mo l/ Lの塩酸 (8 OmL)で処理した。 クロ口ホルムで抽出、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ キサン：酢酸ェチル （容積比） =4 : 1) で精製することにより、 2— （3— t e r t—ブトキシカルボニルァミノフエニル） _3— （4—ニトロフエニル） プ ロピオン酸ェチルエステル （収量 6. 05 g、 収率 68%) を淡黄色のシロップ として得た。
2 - (3— t e r t—プトキシカルボニルァミノフエニル） 一3— (4—ニト 口フエニル） プロビオン酸ェチルエステル （5. 05 g、 12. 2mmo 1) と 10質量％パラジウム炭素 （ 15 Omg) をメタノール （6 OmL) に溶解し、 水素雰囲気下 (3kg/cm2) で 3時間攪袢した。 セライ トでパラジウム炭素 をろ過した後、 減圧濃縮、 減圧下で溶媒を留去し、 クロ口ホルム （6 OmL) と トリエチルァミン (4. 2mL、 3 Ommo 1) を加えた。 2 , 6—ジクロロべ ンゾイルクロリ ド （2. 87mL、 2 Ommo 1) を加え、 2時間攪拌した。 0 . 5mol/L塩酸 （5 OmL) で処理した。 クロ口ホルムで抽出、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一 （へキサン ：酢酸ェチル （容積比） =2： 1〜3： 2) で精製することに より、 微量の溶媒を含む 2— (3— t ert—ブトキシカルボニルァミノフエ二 ル） ー3— [4- (2, 6—ジクロ口べンゾィルァミノ） フヱニル] プロピオン 酸ェチルエステル （収量 7. 02 g、 収率 103%) を白色の固体として得た。
2— （3_t e r t—ブトキシカルボニルァミノフエニル） 一3— [4 - (2 ， 6—ジクロロべンゾィルァミノ） フエニル] プロピオン酸ェチルエステル （1 . 50 g、 27mmo 1) を酢酸ェチル （ 14mL) に溶解した。 4mo 1/L の塩化水素酢酸ェチル溶液 （14mL) を加え、 室温で 4時間攪拌した。 減圧下 で溶媒を留去し、 残渣に pHが 7以上になるまで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 を加え、 酢酸ェチルで抽出、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧下で溶媒を留去す ることにより、 2— (3—ァミノフエニル） 一3— [4— (2, 6—ジクロ口べ ンゾィルァミノ） フエニル] プロピオン酸ェチルエステル （収量 1. 23 g、 収 率 100%) を白色の固体として得た。
無水メ夕ノ一ル （20mL) 中に 2— (3—アミノフヱニル） 一3— [4- ( 2, 6—ジクロ口べンゾィルァミノ） フエニル] プロピオン酸ェチルエステル （ 1. 64 g、 3. 6mmo l)、 イソプチルアルデヒド （0. 363mL、 4. Ommo l) を溶解した。 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （2. 29 g 、 10. 8mmo 1) と酢酸 （一滴） を加え 14時間攪拌した。 減圧下で溶媒を 留去し、 水を加えた。 酢酸ェチルで抽出、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧下で 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェ チル （容積比） =3 ： 1) で精製することにより、 3— [4— (2， 6—ジクロ 口べンゾィルァミノ） フエニル] —2— [( 3—イソプチルァミノ） フヱニル] プロピオン酸ェチルエステル （収量 697mg、 収率 38%) を白色の固体とし て得た。
クロ口ホルム （2mL) 中に、 3— [4— (2, 6—ジクロロベンゾィルアミ ノ） フエニル] _2— [(3—イソプチルァミノ） フエニル] プロピオン酸ェチ ルエステル （5 1mg、 0. lmmo l) を溶解し、 トリェチルァミン （0. 0 42mL、 0. 3mmo 1) を加えた。 0°Cで 2—ェチルプチリルクロリ ド （0 . 028mL、 0. 2mmo 1) を加え、 室温で 2時間攪袢した。 lmo l/L の塩酸 （20mL) で処理した。 クロ口ホルムで抽出、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー （へキサ ン：酢酸ェチル （容積比） = 3 : 2) で精製することにより、 微量の溶媒を含む 3— [4一 （2, 6—ジクロ口べンゾィルァミノ） フエニル] —2— {3 - [( 2—ェチルプチリル） イソプチルァミノ] フエ二ル} プロピオン酸ェチルエステ ル （収量 64mg、 収率 105%) を白色の結晶として得た。
3— [4- (2， 6—ジクロロべンゾ、ィルァミノ） フヱニル] —2— {3- [ (2—ェチルプチリル） イソプチルァミノ] フエ二ル} プロピオン酸ェチルエス テル （64mg、 0. 1 mmo 1) をメ夕ノ一ル （2mL) とテトラヒドロフラ ン （2mL)の混合溶媒に溶解し、 2 mo 1/Lの水酸化ナトリウム水溶液 （2 mL、 4 mmo 1) を加えた。 減圧下で溶媒を留去し、 残渣に水を加え溶解し、 ジェチルエーテルで洗浄した。 分離した水層に 1 mo 1/1^の塩酸を 11が4以 下になるまで加えた。 酢酸ェチルで抽出、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧下で 溶媒を留去することにより、 3— [4- (2, 6—ジクロロべンゾィルァミノ） フエニル] —2— {3— [(2—ェチルプチリル） イソブチルァミノ] フヱニル } プロピオン酸 （収量 47mg、 収率 77%) を白色の固体として得た。
例 2と同様にして、 以下の表 1および表 2に示す例 3~29の化合物を製造し た。 物性値を以下の表 1および 2に示す。
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/ Hs O：AV
•rtu
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Figure imgf000057_0001
a、
Figure imgf000058_0001
m
Hci- 主
d
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表 2
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000060_0003
〔例 38〕 3— [4— (2, 6—ジクロロべンゾィルァミノ） フエニル] —2 一 {3— [(2, 2—ジメチルプロピオニル） イソプチルァミノ] —4—メ トキ シフエ二ル} プロピオン酸の製造
Figure imgf000060_0002
4—ヒドロキシー 3—ニトロフエニル酢酸ェチルエステル （28. 2 g、 12 5mmo 1) をアセトン （70 OmL) に溶解し、 炭酸カリゥ厶 （ 86. 53 g 、 626mmo 1)の存在下、 ヨウ化メチル （23. 39mL、 376 mmo 1 ) を加え 3時間加熱還流した。 固形物をろ過した後、 減圧下で溶媒を留去し、 残 渣を酢酸ェチルで溶解した。 食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル （容積比） =3 ： 1) で精製することにより、 4—メ トキシ— 3_ ニトロフエニル酢酸ェチルエステル （収量 29. 60 g、 収率 99%) を得た。
4—メトキシ— 3—二トロフエニル酢酸ェチルエステル （8. 40 g、 35m mo 1) と 10質量％パラジウム炭素 （80 Omg) とをメタノール （130m L) に溶解し、 水素雰囲気下 （3 kg/cm2) 5時間攪拌した。 セライ トでパ ラジウム炭素をろ過した後、 減圧濃縮、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル （容積比） =2 ： 1) で精 製することにより、 3—ァミノ一 4ーメトキシフエ二ル酢酸ェチルエステル （収 量 6. 12g、 収率 83%) を黄色シロップとして得た。
3—ァミノ— 4—メ トキシフエ二ル酢酸ェチルエステル （ 6. 06 g、 29m mo 1) をトルエン （20 OmL) に溶解し、 ペンズアルデヒド （2. 9 mL 、 29 mmo 1) を加え 130°Cで 14時間加熱還流した。 室温に戻した後、 減 圧下で溶媒を留去した。 テトラヒドロフラン （200 mL) に溶解し、 一 78°C に保ったまま 2mo 1/Lのリチウムジイソプロピルアミ ド （ヘプタン、 テトラ ヒドロフラン、 ェチルベンゼン溶液、 15. 9mL、 32mmo l) を滴下した 。 _20°Cに昇温し、 10分間攪拌した後、 再び一 78°Cに保ちながら、 4—二 トロべンジルプロミド （ 6. 88 ：、 32 mmo 1) のテトラヒドロフラン溶液 (8 OmL) を滴下した。 室温に昇温し、 2— [3— （ベンジリデンァミノ） ― 4—メトキシフエニル] 一 3— (4—ニトロフエニル） プロピオン酸ェチルエス テルが反応溶液中で生成した。 lmo 1/Lの塩酸 （15 OmL) で処理し、 分 離した水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を p Hが 7以上になるまで加え、 酢 酸ェチルで抽出する一連の操作を 3回繰り返した。 酢酸ェチル層を無水硫酸ナト リウムで乾燥し、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一 （へキサン：酢酸ェチル （容積比） = 2 : 1) で精製することにより、 2 一 （ 3—アミノー 4—メトキシフエニル） 一3— （4—ニトロフエニル） プロピ オン酸ェチルエステル （収量 5. 63 g、 収率 56%) を橙色のシロップとして 得た。
腿 (CDC13)S値: 1.14(3H, t， J = 7.1 Hz), 3.07(1H， dd, J = 7.1, 13.7 Hz), 3.42(1H, dd, J = 8.4, 13.7 Hz), 3.68(1H, t5 J = 7.8 Hz), 3.72- 3.93(2H, in), 3.83(3H, s), 3.96-4.17(2H, m), 6.58(1H, dd, J = 2.0, 8.3 Hz), 6.64-6.72(2H3 m), 7.27(2H, d, J = 8.6 Hz), 8.09(2H， d, J = 8.6 Hz). FABMS: 345 (M+H)+.
無水メタノ一ル （l O OmL) 中に 2— (3—アミノー 4—メ トキシフエニル ) -3- (4—ニトロフエニル） プロピオン酸ェチルエステル （.3. 57 g、 1 0. 4mmo l)、 イソプチルアルデヒド （ 1. 41mL、 15. 5mmo 1) を溶解した。 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （ 6. 59 g、 3 lmmo 1) と酢酸 （一滴） を加え 14時間攪拌した。 減圧下で溶媒を留去し、 水を加え た。 酢酸ェチルで抽出、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧下で溶媒を留去し、 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル （容積比） = 6 ： 1〜3 ： 1) で精製することにより、 2— [(3—イソプチルァミノ） 一 4 —メ トキシフエ二ル] —3— (4—二トロフエニル） プロピオン酸ェチルエステ ル （収量 3. 17 s 収率 76%) を橙色のシロップとして得た。
-腿 (CDC13)5値: 0.97(3H， d, J = 1.6 Hz), 0.99(3H, d, J = 1.6 Hz), 1.15(3H5 t， J = 7.1 Hz), 1.86(1H, m), 2.91(2H, d, J = 6.9 Hz), 3.10(1H, dd, J = 7.1, 13.7 Hz), 3.45(1H, dd, J = 8.4, 13.7 Hz), 3.71(1H, t， J = 7.6 Hz), 3.82(3H, s), 3.95-4.18(2H, m), 4.29(1H, br s), 6.43-6.53(2H5 m), 6.65(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.28(2H, d, J = 8.6 Hz), 8.09(2H, d, J = 8.6 Hz). FABMS: 401 (M+H)+.
クロ口ホルム （5mL) 中に 2— [(3—イソプチルァミノ） 一4—メ トキシ フエニル] ー3— （4—ニトロフエニル） プロピオン酸ェチルエステル （328 mg 0. 82mmo 1) を溶解し、 トリェチルァミン （0. 418mL、 3m mo 1) を加えた。 0°Cでピバロイルクロリ ド （0. 246mL、 2mmo 1) を加え、 室温で 1時間攪袢した。 lmo l/Lの塩酸 （20mL) で処理した。 クロ口ホルムで抽出、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル （容積比） =3 ： 1) で精製することにより、 微量の溶媒を含む 2— {3- [(2, 2—ジメチ ルプロピオニル） イソプチルァミノ] —4ーメトキシフエ二ル}一 3— (4—二 トロフヱニル） プロピオン酸ェチルエステル （収量 399mg、 収率 101%) を淡黄色の結晶として得た。
¾ - NMR(CDC13)(5値： 0.7 1.06(15H, m), 1·15(3Η， t, J = 7.1 Hz), 1.45- 1.80(1H, m), 2.50-2.75(lH, m), 3.05-3.22(lH3 m)， 3.73-3.88(lH, m), 3.80(3H, s), 3.94-4.17(3H, m), 6.84(1H， d， J = 8.6 Hz)37.08(lH, br s), 7.16-7.34(3H, m), 8.09(ZH, d， J = 8.6 Hz).
FABMS: 485 (M+H)+.
2— {3 - [(2, 2—ジメチルプロピオニル） イソプチルァミノ] —4—メ トキシフエ二ル}一 3— (4—ニトロフエニル） プロピオン酸ェチルエステル （ 4. 86 g、 1 Ommo 1) と 10質量％パラジウム炭素 （45 Omg) をメタ ノール （25mL) と酢酸ェチル （25mL) の混合溶媒に溶解し、 水素雰囲気 下 （3kg/cm2) で 3時間攪拌した。 セライ トでパラジウム炭素をろ過した 後、 減圧濃縮、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一 （へキサン：酢酸ェチル （容積比） =2 ： 1)で精製することにより、 3— (4—ァミノフェニル) - 2 - {3— [(2， 2—ジメチルプロピオニル) イソ プチルァミノ] 一 4ーメ トキシフエ二ル} プロピオン酸ェチルエステル （収量 4 . 35 g、 収率 95%) をシロップとして得た。 クロ口ホルム （40mL) 中に、 3— （4—アミノフヱニル） 一2— {3— [ (2, 2—ジメチルプロピオニル） イソプチルァミノ] 一 4ーメトキシフエ二ル } プロピオン酸ェチルエステル （3. 26 g、 7. 18mmo l) を溶解し、 ピ リジン （0. 81mL、 l Ommo l) を加えた。 2, 6—ジクロロペンゾィル クロリ ド （1. 33mL、 9. 3mmo l) を加え、 2時間攪袢した。 lmol /Lの塩酸 （15mL) で処理した。 クロ口ホルムで抽出、 無水硫酸ナトリウム で乾燥、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ クロ口ホルム ：酢酸ェチル （容積比） =10 ： 1) で精製した。 さらに、 クロ口 ホルム （5 OmL) と酢酸ェチル （5 OmL) の混合溶媒に溶解し、 へキサンを 加え、 結晶化させ、 ろ過した。 真空で乾燥し、 3— [4— (2， 6—ジクロ口べ ンゾィルァミノ） フヱニル] —2— {3— [(2, 2—ジメチルプロピオニル） イソプチルァミノ] 一 4—メトキシフエ二ル} プロピオン酸ェチルエステル （収 量 3. 2 g、 収率 71%) を白色の固体として得た。
3— [4 - (2， 6—ジクロロペンゾィルァミノ） フヱニル] —2— {3— [ (2， 2—ジメチルプロピオニル） イソプチルァミノ] —4—メトキシフエ二ル } プロピオン酸ェチルエステル （415 mg、 0. 66mmo 1) をメタノール (6mL) とテトラヒドロフラン （6mL) の混合溶媒に溶解し、 2mo lZL の水酸化ナトリウム水溶液 （6mL、 12mmo 1) を加えた。 減圧下で溶媒を 留去し、 残渣に水を加え溶解し、 ジェチルエーテルで洗浄した。 分離した水層に lmo 1/Lの塩酸を pHが 4以下になるまで加えた。 酢酸ェチルで抽出、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧下で溶媒を留去することにより、 3— [4- (2, 6—ジクロ口べンゾィルァミノ） フエニル] 一 2— {3— [(2, 2—ジメチル プロピオニル） イソプチルァミノ] 一 4ーメ トキシフエ二ル} プロピオン酸 （収 量 360mg、 収率 91%) を淡黄色の固体として得た。
物性値を以下の表 3に示す。
〔例 39〕 3— [4一 （3, 5—ジクロロピリジン一 4—カルボニルァミノ） フ ェニル] —2— {3— [(2， 2—ジメチルプロピオニル） イソプチルァミノ Ί 4—メトキシフエ二ル} プロピオン酸の製造
Figure imgf000065_0001
テトラヒドロフラン （200 mL) 中にジイソプロピルアミン （3 lmL、 2 2 lmmo 1) を加え、 _78。0で1. 6 mo 1/Lの n—プチルリチウムへキ サン溶液 （128mL、 205mmo 1) を滴下した。 15分間攪拌し、 一 78 °Cに保ったまま、 3, 5—ジクロロピリジン （25. 1 g、 170mmo l)の テトラヒドロフラン溶液 （20 OmL) を滴下し、 さらに 1時間攪拌した。 ドラ ィアイスを加え、 徐々に室温に昇温し、 15時間攪拌した。 τΚ (1L) で処理し 、 lmo 1/Lの水酸化ナトリゥム水溶液 ( 10 OmL) を加え、 エーテルで洗 浄した。 水層を 6 mo 1ZLの塩酸で酸性とし、 生じた沈殿をろ過した。 さらに 、 ろ液を酢酸ェチルで抽出、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧下で溶媒を留去し 、 残渣とろ過した沈殿を合わせエタノールで再結晶することにより 3, 5—ジク ロロピリジン一 4一力ルボン酸 （収量 23 g、 収率 70%) を黄色結晶として得 ο
1， 2—ジクロロェ夕ン （3 OmL) 中で、 3, 5—ジクロ口ピリジン一 4— カルボン酸 （384mg、 2mmo 1) のスラリーにし、 塩化チォニル （ 0. 4 4mL、 5mmo 1) を加え、 さらにジメチルホルムアミ ド （0. 3mL) を加 えて、 1時間加熱還流した。 減圧下で溶媒を留去し、 3, 5—ジクロロピリジン —4一カルボニルクロリ ドを粗生成物として得た。 1, 2—ジクロロェ夕ン （3 OmL) 中に、 例 38で得られた 3— (4—ァミノフエ二ル） 一2— {3— [( 2, 2—ジメチルプロピオニル） イソプチルァミノ] 一 4—メトキシフエ二ル} プロピオン酸ェチルエステル （2. 04 ：、 4. 5mmo 1) を溶解し、 ピリジ ン （0. 57mL、 7mmo 1) を加えた。 上記で得た 3, 5—ジクロ口ピリジ ンー 4一カルボニルクロリ ドの 1， 2—ジクロロェ夕ン溶液 （ 1 OmL) を加え 、 1時間攪袢した。 水 （15mL) で処理した。 クロ口ホルムで抽出、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一 （へキサン：酢酸ェチル （容積比） =3： 2) で精製することにより、 3— [4 - (3， 5—ジクロロピリジン一 4—カルボニルァミノ） フエニル] ― 2— {3— [(2, 2—ジメチルプロピオニル） イソプチルァミノ] 一 4—メ ト キシフエ二ル} プロピオン酸ェチルエステル （収量 2. 77 収率 98%) を 得た。
3— [4— (3， 5—ジクロ口ピリジン一 4一カルボニルァミノ） フエニル] —2— {3— [(2, 2—ジメチルプロピオニル） イソプチルァミノ] 一 4—メ トキシフエ二ル} プロピオン酸ェチルエステル （40 Omg、 0. 64mmo 1 ) をメタノール （5mL) とテトラヒドロフラン （5mL) の混合溶媒に溶解し 、 2mo 1/L水酸化ナトリウム水溶液 （5mL、 10 mm o 1 ) を加えた。 減 圧下で溶媒を留去し、 残渣に水を加え溶解し、 ジェチルェ一テルで洗浄した。 分 離した水層に 1 m 01 / Lの塩酸を p Hが 5〜 7になるまで加えた。 酢酸ェチル で抽出、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧下で溶媒を留去することにより、 3— [4 - (3, 5—ジクロ口ピリジン _4一カルボニルァミノ） フエニル] ー2— {3— [(2 , 2—ジメチルプロピオニル） イソプチルァミノ] 一 4—メ トキシ フエ二ル} プロピオン酸 （収量 353mg、 収率 92%) を白色の固体として得 た。
物性値を以下の表 3に示す。
例 38、 39と同様にして例 30〜37、 40〜91の化合物を製造した。 物 '性値を以下の表 3〜 8に示す。
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0001
5
9 / ONoAV :
Figure imgf000072_0001
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»離S5 寸/1:£寸麵 O：AV
Figure imgf000074_0001
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9ョ /s :
Figure imgf000079_0001
〔例 92〕 3— [4- (2, 6—ジクロロべンゾィルァミノ） フヱニル] 一 2— {3— [(2, 2—ジメチルプロピオニル） イソプチルァミノ] —4—イソプロ ポキシフエ二ル} プロピオン酸の製造
Figure imgf000080_0001
4ーヒドロキシフエニル酢酸ェチルエステル （ 11. 65 g、 64. 7mmo 1) をァセトン （40 OmL) に溶解し、 炭酸カリウム （30 g、 217mmo 1) とヨウ化ィソプロピル （ 14mL、 14 Ommo 1) を加え、 室温で 72時 間攪拌した。 固形物をろ過した後、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル （容積比） =4 ： 1) で精製す ることにより、 4—イソプロポキシフエニル酢酸ェチルエステル （収量 9. 21 g、 収率 64%) を淡黄色のシロップとして得た。
4—イソプロポキシフエニル酢酸ェチルエステル （ 9. 21 g、 41. 5mm o 1) を酢酸 （20 OmL) に溶解し、 触媒量の濃硫酸 （0. 5mL) を加えた 。 溶液を 60°Cに加熱しながら 60質量％硝酸 （4. 72mL、 62mmo 1) を滴下し、 続いて 2時間攪拌した。 反応溶液を 50 OmLの氷水に注ぎ酢酸ェチ ルで抽出した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィ一 （へキサン：酢酸ェチル （容積比） =5 ： 1〜 3 ： 1) で精製することにより、 4—イソプロポキシ一3—二トロフエニル酢酸 ェチルエステル （収量 3. 8 l g、 収率 34%) を得た。
以下、 例 38の製造法 Cの工程 1〜10と同様にして例 92の化合物を得た。 例 92と同様にして例 93〜96の化合物を製造した。 6L
Figure imgf000081_0002
Figure imgf000081_0001
6肇
l7C690/l0df/X3d Ζ9ΐ ιια OAV 〔例 9 7〕 3— [4— ( 2 , 6—ジクロ口べンゾィルァミノ） フヱニル] 一 2— {3— [(2, 2—ジメチルプロピオニル） イソプチルァミノ] 一 4ーェチルフ ェニル } プロピオン酸の製造
Figure imgf000082_0001
4—ヒドロキシ— 3—ニトロフエニル酢酸ェチルエステル （5. 1 7 gs 2 3 mmo 1) を 1， 2—ジクロ口ェ夕ン （l O OmL) に溶解し、 ピリジン （3.
24mL、 4 Ommo 1) の存在下 0 °Cでトリフルォロメ夕ンスルホン酸無水物 (5. 05mL、 30mmo l) を滴下し、 室温に戻した後、 20分間攪拌した o lmo lZLの塩酸 （50mL) で処理した。 クロ口ホルムで抽出、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （へキサン：酢酸ェチル （容積比） =3 ： 1) で精製することにより、 3—二トロー 4一トリフルォロメ夕ンスルホニロキシフエニル酢酸ェチルエステ ル （収量 7. 9 g、 収率 9 6 %) をシロップとして得た。
テトラヒドロフラン （ 18mL) 中に lmo 1/Lの塩化亜鉛 （ェ一テル溶液 、 2 7 mLs 2 7 mmo 1 ) を加え、 さらに 0 °Cで 3 m o 1ZLの臭化工チルマ グネシゥム （エーテル溶液、 9mL、 27mmo 1) を加え、 室温で 1時間攪拌 し、 亜鉛試薬を調製した。 ジクロロビス （トリフエニルホスフィン） パラジウム
(II) (35 l m 0. 5mmo 1) をテトラヒドロフラン （ 15mL) に溶 解し、 0°Cで lmo 1/Lの水素化ジイソプチルアルミニウム （トルエン溶液、 lmL、 lmmo l) を加え、 室温で 30分攪拌した。 再び 0°Cに冷却し、 3— ニトロ一 4一トリフルォロメタンスルホ二ロキシフエニル酢酸ェチルエステル （
3. 21 g、 9 mmo 1) のテトラヒドロフラン溶液 （27mL) を加え、 さら に予め調製した亜鉛試薬を加えた。 室温で 1時間攪拌した後、 lmol/L塩酸 (8 OmL) で処理した。 酢酸ェチルで抽出、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下で溶媒を留去し、 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル （容積比） =10 ： 1〜 6 : 1) で精製することにより、 4—ェチル—3—ニトロフエニル酢酸ェチルェ ステル （収量 88 Omg、 収率 41 %) を得た。
4—ェチル— 3—ニトロフエニル酢酸ェチルエステル （ 1. 01 g、 4. 26 mmo 1) と、 10質量％パラジウム炭素 （l O Omg) とをメタノール （30 mL) に溶解し、 水素雰囲気下 (3kgf /cm2) で 4時間攪拌した。 セライ トでパラジウム炭素をろ過した後、 真空で溶媒を除去し、 残渣をシリカゲルクロ マトグラフィ一 （へキサン ：酢酸ェチル （容積比） =3 ： ：！〜 1 ： 1) で精製す ることにより、 微量の溶媒を含む 3—ァミノ— 4—ェチルフェニル酢酸ェチルェ ステル （収量 95 Omg、 収率 108%) を得た。
無水メタノール （25mL) 中に、 3—ァミノ一 4—ェチルフエニル酢酸ェチ ルエステル （ 939 mg、 4. 5 mmo 1) とイソブチルアルデヒド （0. 59 mL、 6. 5mmo 1) を溶解した。 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （ 2. 86 g、 13. 5 mmo 1) と酢酸 （3滴） とを加え、 室温で 14時間攪拌 した。 減圧下で溶媒を留去し、 水を加えた。 酢酸ェチルで抽出、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へ キサン：酢酸ェチル （容積比） =10 : 1) で精製することにより、 4—ェチル — 3—イソプチルァミノフエニル酢酸ェチルエステル （収量 942mg、 収率 7 9%) を得た。
4—ェチルー 3—ィソブチルアミノフエニル酢酸ェチルエステル （ 93 Omg 、 3. 5mmo 1) をクロ口ホルム （2 OmL) に溶解し、 0°Cでピバロイルク ロリ ド （1. 3mL, 11 mmo 1) を加えた。 さらにトリェチルァミン （2. OmL、 14mmo l) を加え、 室温で 4時間攪拌した。 lmo l/L塩酸で処 理した。 クロ口ホルムで抽出し、 食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。 真空で溶媒を除去し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン i酢 酸ェチル （容積比） =6 ： 1〜4 ： 1) で精製することにより、 {3— [(2， 2 ージメチルプロピオニル） イソプチルァミノ] 一 4一ェチルフエ二ル} 酢酸ェチ ルエステル （1. 06 、 収率86%) を得た。
{3— [(2, 2—ジメチルプロピオニル） イソプチルァミノ] 一 4—ェチル フエ二ル} 酢酸ェチルエステル （ 1. 05 g、 3. Ommo 1) をテトラヒドロ フラン （ 1 5mL) に溶解し、 — Ί 8°Cで 2mo 1/"Lのリチウムジイソプロピ ルアミ ド （ヘプタン、 テトラヒドロフラン、 ェチルベンゼン溶液、 1. 75mL 、 3. 5mmo 1) を滴下した。 1時間攪拌した後、 4—ニトロペンジルプロミ ド （864mg、 4. Ommo l) のテトラヒドロフラン溶液 （ 1 OmL) を滴 下した。 室温に昇温して、 さらに 1時間攪拌した。 飽和塩化アンモニゥム水溶液 で処理した。 酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 真空で溶 媒を蒸発し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル （容 積比） =4 ： 1) で精製することにより、 2— {3— [(2 , 2—ジメチルプロ ピオニル） イソプチルァミノ] —4—ェチルフエ二ル} — 3— (4—ニトロフエ ニル） プロピオン酸ェチルエステル （収量 1. 44 g、 収率 98%) を得た。 以下、 例 38の製造法 Cの工程？〜 10と同様にして、 例 97の化合物を得た 。 例 97と同様にして例 98〜100の化合物を製造した。
物性値を以下の表 10に示す。
Figure imgf000085_0001
〔例 101〕 3— [4— (2， 6—ジクロ口ペンゾィルァミノ） フエニル] —2 一 {3- [(2, 2—ジメチルプロピオニル） イソプチルァミノ] —5— (トリ フルォロメチル） フエ二ル} プロピオン酸の製造
Figure imgf000086_0001
クロ口ホルム （50mL) 中に 3—トリフルォロメチル— 5—ニトロ安息香酸 (2. 35 g、 1 Ommo 1) を溶解し、 塩化ォキサリル （2. 2mL、 25m mo 1) と触媒量のジメチルホルムアミ ドを加え、 1. 5時間攪拌した。 減圧下 で溶媒を留去し、 対応する酸クロリ ドを粗生成物として得た。 得られた酸クロリ ドをァセトニトリル （5 OmL) に溶解し、 0°Cに保ちながら 2mo l/mLの トリメチルシリルジァゾメタン （へキサン溶液、 6. 3mL、 12. 6mmo 1 ) とトリエチルァミン （1. 7mL、 12mmo 1) を加え、 1時間攪拌した。 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で処理した。 酢酸ェチルで抽出、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥、 減圧下で溶媒を留去することにより、 2—ジァゾ一1一 （3—二ト ロー 5—トリフルォロメチルフエニル) — 2—トリメチルシラニルエタノンを祖 生成物として得た。
上記で得られた 2—ジァゾ— 1— (3—二トロー 5—トリフルォロメチルフエ ニル） ー2—トリメチルシラニルェ夕ノンをェ夕ノ一ル （10 OmL) に溶解し 、 安息香酸銀 （687mg、 3mmo l) のトリエチルァミン （5mL) 溶液を 加え、 90°Cで 1時間攪拌した。 減圧下で溶媒を留去し、 飽和炭酸水素ナトリウ ムを加えた。 酢酸ェチルで抽出、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧下で溶媒を留 去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル （容 積比） =8 ： 1〜4： 1) で精製することにより、 3—トリフルォロメチル— 5 —ニトロフヱニル酢酸ェチルエステル （収量 1. 26 g、 収率 46%) を得た。 以下、 例 97と同様にして、 例 101の化合物を得た。 例 101と同様にして 、 例 102〜： L 04の化合物を製造した。
物性値を以下の表 11に示す。
oヽ
Figure imgf000088_0001
〔例 105〕 3— (4—ブロモフエニル） 一 2— {3— [(2, 2ージメチルプ 口ピオニル） イソプチルァミノ] —4—メトキシフエ二ル} プロピオン酸の製造
Figure imgf000089_0001
テトラヒドロフラン （10mL) 中にジイソプロピルアミン （0. 20mL、 1. 43mmo 1) を溶解し、 _78°0で1. 6 mo 1/Lの n—プチルリチウ ムへキサン溶液 （0. 825mL、 1. 32 mm o 1 ) を滴下した。 15分間攪 拌した後、 3— [(2 , 2—ジメチルプロピオニル） イソプチルァミノ] 一 4— メ トキシフエ二ル酢酸ェチルエステル （384mg、 1. lmmo l) のテトラ ヒドロフラン溶液 （5mL) を一 78°Cに保ったまま滴下した。 1時間攪袢し、 4—プロモベンジルプロミ ド （357mg、 1. 43 mm o 1 ) のテトラヒドロ フラン溶液 （5mL) を— 78°Cに保ったまま滴下した。 攪拌しながら 1時間か けて室温に昇温し、 飽和塩化アンモニゥム水溶液で処理した。 酢酸ェチルで抽出 、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル （容積比） =4 : 1) で精製するこ とにより、 3— (4—プロモフエ二ル） 一2— {3 - [(2， 2—ジメチルプロ ピオニル） イソプチルァミノ] —4ーメトキシフエ二ル} プロピオン酸ェチルェ ステル （収量 570mg、 収率 100%) を無色のシロップとして得た。
3— (4—プロモフエニル） 一2— {3— [(2, 2—ジメチルプロピオニル ) イソプチルァミノ] —4ーメ トキシフエ二ル} プロピオン酸ェチルエステル （ 104mg、 0. 2mmo 1) をメ夕ノ一ル （3mL) とテトラヒドロフラン （ 3mL) の混合溶媒に溶解し、 2mo 1/L水酸化ナトリウム水溶液 （3mL、 6mmo 1) を加えた。 減圧下で溶媒を留去し、 残渣に水を加え溶解し、 ジェチ ルェ一テルで洗浄した。 分離した水層に 1 mo 1/Lの塩酸を pHが 4以下にな るまで加えた。 酢酸ェチルで抽出、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧下で溶媒を 留去することにより、 3— (4—プロモフエニル） 一 2— {3— [(2, 2—ジ メチルプロピオニル） イソプチルァミノ] —4ーメ トキシフエ二ル} プロピオン 酸 （収量 89mg、 収率 90%) を白色の固体として得た。
物性値を以下の表 12に示す。
〔例 106〕 3 - (2，， 65 ージメ トキシビフエ二ルー 4—ィル） 一 2— {3 - [(23 2—ジメチルプロピオニル） イソプチルァミノ] —4—メ トキシフエ 二ル} プロピオン酸の製造
Figure imgf000090_0001
例 105の製造法 Aの工程 1で得られた 3— （4一プロモフエニル） 一 2— { 3— [(2， 2—ジメチルプロピオニル） イソプチルァミノ] —4ーメトキシフ ェニル } プロビオン酸ェチルエステル （ 207mg、 0. 4mmo l)、 2 , 6 —ジメ トキシフエ二ルホウ酸 （ 218mg、 1. 2mmo 1)、 テトラキストリ フエニルホスフィンパラジウム （312mg、 0. 27mmo l)、 炭酸力リウ ム （332mg、 2. 4mmd 1) を 1， 2—ジメトキシェタン （10mL) と 水 （0. lmL) の混合溶媒に溶解し、 アルゴンガス雰囲気下 90。Cで 14時間 攪拌した。 飽和塩化ナトリウム水溶液で処理した。 酢酸ェチルで抽出、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一 （トルエン：酢酸ェチル （容積比） = 7 : 1) で精製することにより、 3- (2，， 6 ' —ジメ トキシビフエ二ルー 4—ィル） 一 2— {3— [(2， 2— ジメチルプロピオニル） イソプチルァミノ] 一 4ーメ トキシフエ二ル} プロピオ ン酸ェチルエステル （収量 11 Omg、 収率 48%) を得た。
3- (2，， 6， 一ジメ トキシビフエニル一 4—ィル） 一 2— {3- [(2, 2 —ジメチルプロピオニル） イソプチルァミノ] — ·4ーメ トキシフエ二ル} プロピ オン酸ェチルエステル （ 110mg、 0. 19mmo 1) をメタノール （2mL ) とテトラヒドロフラン （2mL) の混合溶媒に溶解し、 2mol/L水酸化ナ トリウム水溶液 （2mL、 4mmo 1) を加えた。 減圧下で溶媒を留去し、 残渣 に水を加え溶解し、 ジェチルェ一テルで洗浄した。 分離した水層に lmo 1/L の塩酸を pHが 4以下になるまで加えた。 酢酸ェチルで抽出、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥、 減圧下で溶媒を留去することにより、 3— (2'3 6 ' ージメ トキシ ビフエニル— 4一ィル） 一2— {3— [(2, 2—ジメチルプロピオニル） イソ プチルァミノ] 一 4—メトキシフエ二ル} プロビオン酸 （収量 95mg、 収率 9 1%) を白色の固体として得た。
物性値を以下の表 12に示す。
〔例 107〕 3— [4 - (2, 6—ジクロロフヱ二ルェチニル） フヱニル] —2 - {3- [(2, 2—ジメチルプロピオニル） イソプチルァミノ] _ 4ーメ トキ シフヱニル } プロピオン酸の製造
Figure imgf000091_0001
3— （4—ョ一ドフエニル） 一2— {3— [(2, 2—ジメチルプロピオニル ) イソブチルァミノ] 一 4—メ トキシフエ二ル} プロピオン酸ェチルエステル （ 0. 15 g、 0. 27 mm o l) をトリエチルァミン （2mL) に溶解し、 1， 3—ジクロ口一 2—ェチニルベンゼン （ 0. 15 g、 0. 53 mmo 1)、 ヨウ ィ匕銅 （I) (5mg、 0. 026mm o 1)、 テトラキストリフエニルホスフィン パラジウム （15mg、 0. 013mmo l) を加え、 室温で 15時間攪拌した 。 クェン酸溶液で処理した。 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 無水 硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧下で溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一 （へキサン：酢酸ェチル （容積比） = 3 : 1) で精製することに より、 3— [4- (2, 6—ジクロロフヱ二ルェチニル） フエニル] 一 2— {3 一 [(2, 2—ジメチルプロピオニル） イソプチルァミノ] 一 4—メ トキシフエ 二ル} プロピオン酸ェチルエステル （収量 0. 11 g、 収率 68%) を得た。 以下、 例 38の製造法 Cの工程 10と同様にして例 107の化合物を得た。 物 性値を以下の表 12に示す。 表 12
Figure imgf000092_0001
Figure imgf000092_0002
例 106と同様にして例 108〜110の化合物を製造した。 物性値を以下の 表 13に示す。 X
3 3 3 ^ 3 s -1 旦 1 μ 3, X
3 ai i- ェ
>
ω
ェ ∞ ()((,,71-3Ηョ7.17H2 .2733 Η 。.426.- -， •a r ){(,72Ηョ .72H6.69.089 -- () (),，,H-1.S2 m.33 7.914ョ3H - 5
()(()，Λ,， Λ3 Hz 1. H.106Η J3; 1691Hョ .-„
(6))((， HNMDSdョ.RM0 ,530612H 043HS--,一 χ
()(, (,.7Η5612 Η. FM4.401 br sABS: 598f - .- ()((,,，. ί2334Η737.4.23.2393Ηョ7326Η.6,9,-- ())()，，，,,.4 Hz 1382Ηョ0 ίΗョ.83.52.30-- 、
(6)()(,， HMNRMSOd δ4.612Hョ4D: 0.508 P93T--- (), 142.01 H b「sABMS - ((),，,393Η m2.2 e 1H Γ
(),，212.81 Hョ -3733.-- )()〈，，,.4ョ 252 HN 12Hg.0H.3- - έ)(，, ο 23 P96H3 〔例 111〕 2, 2—ジメチルチアゾリジン一 3—力ルボン酸 4— (2—カルボ キシー 2— {3— [(2, 2—ジメチルプロピオニル） イソプチルァミノ] 一 4 ーメ トキシフエ二ル} ェチル） フエニルエステルの製造
Figure imgf000094_0001
テトラヒドロフラン （2 OmL) 中にジイソプロピルアミン （0. 35mL、 2. 5mmo l) を溶解し、 — 78°Cで 1. 6 mo 1/Lの n—ブチルリチウム へキサン溶液 （1. 5mL、 2. 4mmo 1) を滴下した。 30分間攪拌した後 、 3— [(2， 2—ジメチルプロピオニル） イソプチルァミノ] 一 4ーメ トキシ フエニル酢酸ェチルエステル （0. 72 g、 2. 1 mm o l) のテトラヒドロフ ラン溶液 （1 OmL) を一 78°Cに保ったまま滴下した。 30分間攪拌し、 4一 ベンジルォキシベンジルプロミ ド （ 0. 69 g、 2. 5mmo l) のテトラヒド 口フラン溶液 （1 OmL) を一 78°Cに保ったまま滴下した。 攪拌しながら 1時 間かけて室温に昇温し、 飽和墀化アンモニゥム水溶液で処理した。 酢酸ェチルで 抽出、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル （容積比） =4： 1) で精製 することにより、 3— (4—べンジルォキシフエニル） 一2— {3 - [(2, 2 —ジメチルプロピオニル） イソプチルァミノ] —4ーメトキシフエ二ル} プロピ オン酸ェチルエステル （収量 0. 79g、 収率 70%) を得た。
3— （4一ペンジルォキシフエニル） 一 2— {3— [(2, 2—ジメチルプロ ピオニル） イソブチルァミノ] —4—メ トキシフエ二ル} プロピオン酸ェチルェ ステル （0. 79 g、 1. mmo 1) と 10質量％パラジウム炭素 （0. 79 g) をエタノール （2 OmL) に溶解し、 水素雰囲気下 （3 kg/cm2) 2時 間攪拌した。 セライ 卜でパラジウム炭素をろ過した後、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル （容積比）
= 2 : 1)で精製することにより、 3— (4—ヒドロキシフエニル） 一 2— {3 — [(2, 2—ジメチルプロピオニル） イソプチルァミノ] 一 4—メ トキシフエ 二ル} プロピオン酸ェチルエステル （収量 0. 63 g、 収率 95%) を得た。 ジクロロメ夕ン （5mL) 中に炭酸ビス （トリクロロメチル） （33mg、 0 . 1 lmmo 1) を溶解し、 3— (4—ヒドロキシフエニル） 一2— {3— [( 2, 2—ジメチルプロピオニル） イソプチルァミノ] —4—メ トキシフエ二ル} プロピオン酸ェチルエステル （0. 15 g、 0. 34mmo 1) と N—ェチルジ イソプロピルアミン （0. 06mL、 0. 34mmo 1) のジクロロメタン溶液 を加え 15分間攪拌した。 さらに 2, 2—ジメチルチアゾリジン （42mg、 0 . 14mmo 1) と N—ェチルジイソプロピルアミン （0. 06mL、 0. 34 mmo 1)のジクロロメタン溶液を加え、 1時間攪拌した。 水で処理し、 減圧下 溶媒を留去した。 酢酸ェチルを加え、 硫酸水素カリウム水溶液、 炭酸水素ナトリ ゥム水溶液および食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下で 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェ チル （容積比） =5 ： 1〜4： 1) で精製することにより、 2， 2—ジメチルチ ァゾリジン— 3—カルボン酸 4— (2 - {3— [(2， 2—ジメチルプロピオ二 ル） イソプチルァミノ] —4ーメトキシフエ二ル}一 2—エトキシカルボニルェ チル） フエニルエステル （収量 0. 12g、 収率 6.1%) を得た。
以下、 例 38の製造法 Cの工程 10と同様にして例 111の化合物を得た。 例 111と同様にして例 112〜117の化合物を製造した。 物性値を以下の表 1 4、 15に示す。
〔例 118〕 3— {4— [(2, 2—ジメチルチアゾリジン一 3—カルボニル） ァミノ] フヱ二ル} —2— {3— [(2—ェチルプチリル） イソプチルァミノ] —4一プロポキシフエ二ル} プロピ
オン酸の製造
Figure imgf000096_0001
ジクロロメタン （4mL) 中に炭酸ビス （トリクロロメチル） （58mg、 0 . 2mmo 1) を溶解し、 3— （4ーァミノフエニル） 一2— {3— [(2—ェ チルプチリル） イソブチルァミノ] —4—プロポキシフエ二ル} プロピオン酸ェ チルエステル （295mg、 0. 59mmo 1) と N—ェチルジイソプロピルァ ミン （0. 13mL、 0. 77mmo 1) のジクロロメタン （2mL) 溶液を加 え 10分間攪拌した。 さらに 2, 2—ジメチルチアゾリジン （0. lmL、 0. 87mmo 1) と N—ェチルジイソプロピルアミン （0. 13mL、 0. 77m mo 1) のジクロロメタン （2mL) 溶液を加え、 5時間攪拌した。 減圧下溶媒 を留去した。 酢酸ェチルを加え、 炭酸水素ナトリウム水溶液、 クェン酸水溶液お よび食塩水で洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル （容積比） =2 ： 1) で精製することにより、 3— {4- [(2， 2—ジメチルチアゾリジ ンー 3—力ルポニル） ァミノ] フヱニル} - 2 - {3— [(2—ェチルプチリル ) イソプチルァミノ] 一 4一プロポキシフエ二ル} プロピオン酸ェチルエステル (収量 285mg、 収率 75%) を得た。
以下、 例 38の製造法 Cの工程 10と同様にして例 1 18の化合物を得た。 物 性値を以下の表 15に示す。
Figure imgf000097_0001
，，,2Hョ mョ ;
，ョ 1HiCDC66ョp? ■- ョ ,251 Hョ ， HNM δ1ョ 1. HbR:r!-
^14 表 15
Figure imgf000098_0001
Figure imgf000098_0003
〔例 119〕 3— [4— (2, 6—ジクロ フエニル] —2— {3— [(2—ェチルプチリル） イソプチルァミノ] 一 4一プロポキシフエニル } プロピオン酸の製造
Figure imgf000098_0002
アセトン （5mL) 中に 3— (4—ヒドロキシフヱニル） 一2— {3— [(2 —ェチルブチリル） イソプチルァミノ] —4—プロポキシフエ二ル} プロピオン 酸ェチルエステル （216mg 0. 43mmo l) を溶解し、 2 6—ジクロ 口ペンジルプロミ ド （312mg 1. 3mmo 1) と炭酸カリウム （30 Om g 2. 2mmo 1) を加え、 2時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去した。 酢 酸ェチルを加え、 水で洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下で溶媒を 留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル （ 容積比） =2 ： 1)で精製することにより、 3— [4- (2, 6—ジクロ口ペン ジルォキシ） フエニル] —2— {3— [(2—ェチルプチリル） イソブチルアミ ノ] —4—プロポキシフエ二ル} プロピオン酸ェチルエステル （収量 285 mg 、 収率 99%) を得た
以下、 例 38の製造法 Cの工程 10と同様にして例 119の化合物を得た。 例 119と同様にして例 120の化合物を製造した。 物性値を以下の表 16に示す
Figure imgf000100_0001
ド ι
Figure imgf000101_0001
ω 83 [例 1 2 5〜1 3 7 ]
例 1、 2と同様にして例 i 2 5〜： L 3 7の化合物を得た。物性値を以下の表 1 8 、 1 9に示す。
表 1 8
Figure imgf000102_0001
例 A B N R, MS
H-NMR(CDCI3) δ: 2.98(1 H, dd, J = 5.0, 13.9 Hz),
3.43(1 H, dd, J = 10.4, 13.7 Hz), 3.82(1 H, dd, J = 5.0,
125 一 H 一 H 10.2 Hz), 7.11-7.42(1 OH, m), 7.57(2H, d, J = 8.3 Hz),
8.03(1 H, s). FABMS: 416 (M+H)+.
Me、 FABMS: 507 (M+H)+.
126 ― H
Me
1H-N R(CDCI3) δ: 3.04(1 H, dd, J = 5.1， 13.7 Hz),
3.42(1 H， dd, J = 10.4, 13.7 Hz), 3.68(6H, s), 3.84( H, 27 ― H dd, J = 5.1， 10.1 Hz), 6.63 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.14-7.41 (10H, m), 7.53(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.91 (1 H, br
OMe
s). FABMS: 550 (M+H)+.
1H-NMR(CDCI3) δ: 1.38(6H, s), 2.98(1 H, dd, J = 5.3，
O Me 13.5 Hz), 3.34-3.47(3H, m), 3.83(1 H, dd, J = 5.3， 9.9
128 一 H
Ηζ), 7.07-7.32(9Η, m), 7.57(2H, d, J = 8.3 Hz),
8.06(1 H, s). FABMS: 511 (M+H)+.
1 H-N R(CDCI3) δ: 1.30(9H, s), 2.96(1 H, dd, J = 4.3,
L. Me 13.5 Hz), 3.43(1 H, dd, J = 10.9, 13.5 Hz), 3.80(1 H, dd,
129 ― H
ノ Me J = 4.5, 10.7 Hz), 7.13-7.38(9H, m), 7.58(2H, d, J =
8.3 Hz), 8.07(1 H, br s). FABMS: 470 ( +H)+.
Figure imgf000103_0001
姗離^.
Figure imgf000104_0002
Figure imgf000104_0001
6L拏 90/I0df/X3d Z9ひ OAV 〔例 138〕
例 119と同様にして例 138の化合物を得た。 物性値を以下に示す。
例 138
1H-NMR(D SO-d6) 6: 0.56-0.86(12H, m), 0.94(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.06-1.71 (8H, m), 2.71-2.96(2H, m), 3.07-3.18(1 H, m), 3.69-3.92(4H, m), 6.52-6.59(2H, m), 6.84-7.04(4H, m), 7.19-7.25(1H, m), 9.13(1 H, br s), 12.33(1H, br s).
Figure imgf000105_0001
〔例 139〕
3 - {4— [(2， 6—ジクロ口べンゾィル） メチルァミノ] フエ二ル} —2 ― {3— [(2, 2—ジメチルプロピオニル） イソプチルァミノ] —4—メ トキ シフヱ二ル} プロピオン酸の製造
Figure imgf000105_0002
3— [4- (2, 6—ジクロ口べンゾィルァミノ） フヱニル] —2— {3— [ (2， 2—ジメチルプロピオニル） イソプチルァミノ] —4ーメトキシフエ二ル } プロピオン酸ェチルエステル （25 lmg、 0. mmo 1) をジメチルホル ムアミ ド （3mL) に溶解し、 水素化ナトリウム （油性、 60%、 24mg、 0 . 6mmo l) を加え、 15分間攪拌した。 ヨウ化メチル （ 75〃 L、 1. 2 m mo 1) を加え、 室温で 17時間攪拌した。 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え 、 酢酸ェチルで抽出した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル （容積比） =3 ： 2) で精製することにより、 3— {4- [(2, 6—ジクロロベンゾィル ) メチルァミノ] フヱニル} - 2 - {3— [(2， 2—ジメチルプロピオニル） イソブチルァミノ] 一 4ーメ トキシフエ二ル} プロピオン酸ェチルエステル （収 量 234mg、 収率 91%) を白色固体として得た。
以下、 例 38と同様にして例 139の化合物を得た。 物性値を以下に示す。
1H-N R(CDCI3) δ: 0.72-1.03(15Η, m)， 1.70(1H， m)，
2.67(1 H, m)， 2.90(1 H, dd, J = 7.9， 13.5 Hz),
3.19-3.33(1 H, m), 3.45 (3H, s)， 3.69(1 H, t， J = 7.8 Hz),
3.79(3H， s)， 3.99(1 H, m)， 6.78(1 H， d， J = 8.6 Hz),
6.82-7.41 (9H, m). FABMS: 613 (M+H)+.
〔例 140〕
3— {4— [(3, 5—ジクロロピリジン一 4一カルボニルァミノ） フエニル ] -2- [3— (3, 3—ジェチルー 1—イソプチルゥレイ ド） —4—エトキシ フヱニル] プロピオン酸の製造
Figure imgf000106_0001
2 - [(3—イソプチルァミノ） 一4—エトキシフエニル] —3— (4—ニト 口フエニル） プロピオン酸ェチルエステル （303mg、 0. 73mmo 1) を クロ口ホルム （ 1 OmL) に溶解し、 トリェチルァミン （0. 68mL、 4. 8 mmo 1) を加えた。 0°Cでジェチルカルバモイルクロリ ド (0. 56mL、 4 . 4mmo 1) のクロ口ホルム （10mL) 溶液を加え、 室温で 1時間攪拌した 。 さらに 70°Cで 19時間攪拌し、 減圧下で溶媒を留去した。 水で処理し、 酢酸 ェチルで抽出した。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水とで洗浄し、 硫 酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下で溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一 （へキサン：酢酸ェチル （容積比） = 3 : 2) で精製すること により、 2— [3— (3, 3—ジェチル一： L—イソブチルウレイ ド） 一 4—エト キシフエニル] 一 3— （4一二トロフエニル） プロピオン酸ェチルエステル （収 量 104mg、 収率 28%) を得た。 以下、 例 39と同様にして例 140の化合物を得た。 物性値を以下に示す c
1H-N R(DMSO-d6) δ: 0·64(6Η, t, J = 6.9 Hz), 0.82(3H, d,
J = 6.9 Hz), 0.83(3H, d, J = 6.6 Hz), 1.28(3H, t, J = 6.9
Hz), 1.68-1.78(1 H, m), 2.84-2.96(5H, m), 3.08(2H, d, J =
6.9 Hz), 3.19(1H, dd, J = 7.6, 13.9 Hz), 3.78(1 H, t, J = 7.8
Hz), 4.01 (2H, q, J = 6.9 Hz), 6.91 (1H, d, J = 2.0 Hz),
6.98(1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.11 (1H， d, J = 2.0 Hz), 7.15(2H,
d, J = 8,3 Hz), 7.48(2H， d, J = 8.3 Hz), 8.79(2H, s),
10.82(1 H, s), 12.27(1H, brs). FABMS: 629 (M+H)+. 以下に固相合成を用いた例を示す。
〔例 141〕 3—ビフエニル— 4ーィルー 2— {3— [(2 , 2ージメチルプロ ピオニル） イソブチルァミノ] —4—メトキシフエ二ル} プロピオン酸の製造
Figure imgf000107_0001
4— (ヒドロキシメチル） フエノキシ酢酸 （ 10. 0 g、 54. 9mmo 1) と臭ィ匕ァリル （23. 8mL、 274mmo 1) をジメチルホルムアミド （25 OmL) に溶解し、 炭酸セシウム （17. 9g、 54. 9mmol) を加え、 室 温で 2. 5時間攪拌した。 固形物をろ過し、 減圧下で溶媒を留去後、 残渣を酢酸 ェチル （25 OmL)で溶解した。 溶液を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウム で乾燥した。 減圧下で溶媒を留去した後、 水：ァセトニトリル （容積比） - 1 ： 1の混合液で溶解し、 凍結乾燥することにより、 4一 （ヒドロキシメチル） フエ ノキシ酢酸ァリルエステル （収量 10. 9 g、 収率 89%) を白色粉末として得 た。
3— （4一プロモフエ二ル） —2— (4—メトキシー 3—二トロフエニル） プ ロピオン酸 （5. 00 g、 13. 2mmo 1) と 4— (ヒドロキシメチル） フエ ノキシ酢酸ァリルエステル （3. 04 g、 13. 7mmo 1) と 4ージメチルァ ミノピリジン （◦. 268 g、 2. 19mmo 1) をジクロロメタン （6 OmL ) に溶解し、 0°Cに保ちながら 1ーェチルー 3— (3， —ジメチルァミノプロビ ル） カルポジイミ ド塩酸塩 （2. 85 g、 13. 8mmo 1) を 5分間かけて加 えた。 0°Cで 4時間攪拌し、 室温でさらに 20時間攪拌した。 減圧下で溶媒を留 去した後、 10質量％クェン酸水溶液 （ 10 OmL) と飽和食塩水 （10 OmL ) との混合液を加え、 酢酸ェチル （18 OmL) で抽出した。 10質量％クェン 酸水溶液 （ 10 OmL) と飽和食塩水 （ 10 OmL) との混合液で再度洗浄し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （10 OmL) と飽和食塩水 （1 OOmL) との 混合液で 2回洗浄し、 最後に飽和食塩水で 2回洗浄した。 硫酸ナトリウムで乾燥 し、 減圧下で溶媒を留去することにより、 4— [3- (4一ブロモフエニル） 一
2 - (4ーメ トキシ一 3—ニトロフエニル） プロピオ二口キシメチル] フエノキ シ酢酸ァリルエステル （収量 7. 57 g、 収率 98%) を得た。
4一 [3— (4—プロモフエニル） 一 2— （4ーメ トキシー 3—二トロフエ二 ル） プロピオ二口キシメチル] フエノキシ酢酸ァリルエステル （7. 57 g、 1 3. Ommo 1) をジクロロメタン （5 OmL) に溶解し、 0°Cでテトラキスト リフエニルホスフィンパラジウム （1. 49 g、 1. 29mmo l)ヽ トリェチ ルシラン （3. 3 lmL、 20. 7mmo 1) および酢酸 （2. 3mL、 40. lmmo 1) を順に加え、 遮光下、 窒素雰囲気中で 22時間攪拌した。 減圧下で 溶媒を留去した後、 酢酸ェチルで溶解し、 セライ トでろ過した。 得られた酢酸ェ チル溶液を飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下で溶媒 を留去し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （ジクロロメタン：メタノール ：酢酸 （容積比） =98. 5 : 1. 2 ： 0. 3) で精製することにより、 4— [
3— （4一プロモフエ二ル） 一 2— （4ーメ トキシ一 3—二トロフエニル） プロ ピオ二口キシメチル] フエノキシ酢酸 （収量 6. ◦ lg、 収率 85%) を得た。 ァ'ミノメチル化された担体樹脂のトリフルォロ酢酸塩 （Mimo t op e s社 製 Aminomethylat ed po lystyrene— graf t e d D— Ser ies SynPhase™ Lant erns、 35 zm o 1 /個、 280個） をトリエチルァミン、 ジメチルホルムアミ ドおよびジクロロメ 夕ン （5 ： 19 ： 76 (容積比）） の混合液に加え、 室温で 15分間静置した。 反応溶液を廃棄し、 ジメチルホルムアミ ド （200mLx3) で洗浄した。 ジク ロロメタン （200mLx3)で洗浄し、 担体樹脂を乾燥させた。
4- [3- (4—ブロモフエニル） ー2— （4ーメ トキシ一 3—ニトロフエ二 ル） プロピオ二口キシメチル] フエノキシ酢酸 （6. 01 g、 11. Ommol ) および 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル （2. 03 s 13. 2mmo 1) をジメチルホルムアミ ド （22mL) とジクロロメタン （88mL)の混合溶媒 に溶解し、 ジイソプロピルカルポジイミ ド （1. 81mL、 11. 6mmo 1) を加えた。 5分後、 前記で得られたアミノメチル化された担体樹脂 (280個） を加え、 25°Cで 24時間穏やかに攪拌した。 反応溶液を廃棄し、 ジメチルホル ムアミ ド （ 15 OmLx 2) およびジクロロメタン （ 15 OmLx 2) で洗浄し 、 担体樹脂を乾燥させた。 無水酢酸、 ジイソプロピルェチルァミンおよびジメチ ルホルムアミ ド （1 ： 5 ： 50 (容積比）） の混合溶液 （15 OmL) に溶解し 、 前記で得られた担体樹脂を加え、 室温で 90分間静置した。 反応溶液を廃棄し 、 ジメチルホルムアミ ド ( 15 OmL X 2 ) およびジクロロメタン ( 15 OmL X2) で洗浄し、 担体樹脂を乾燥させ、 下記式 （8) で表される化合物を得た。 ロード量 7 /mo 1/個であった。 式中 Re sについては、 前述の定義の通りで ある。
(8) Res
Figure imgf000110_0001
塩化第一スズニ水和物 （45. 1 g、 20 Ommo 1) をジメチルホルムアミ ド （50mL) とジクロロメタン （50 mL) の混合溶媒に溶解し、 前記式 （8 ) で表される化合物担体樹脂 (96個） を加え室温で 4時間静置した。 反応溶液 を廃棄し、 ジメチルホルムアミ ド （ 10 OmLx 2) で洗浄した。 水 （2 OmL ) とテトラヒドロフラン （8 OmL) の混合溶媒を加え、 60°Cで 30分間放置 し、 溶媒を廃棄する操作を 2回繰り返した。 ジクロロメタン （100mLx2) で洗浄し、 担体樹脂を乾燥させた。
シァノ トリヒドロホウ酸ナトリウム （ 1. 07 g、 25mmo 1) を酢酸 （0 . 5mL) とジメチルホルムアミ ド （5 OmL) の混合溶媒に溶解し、 イソプチ ルアルデヒド （4. 54mL、 5 Ommo 1) を加えた。 さらに上記で得られた 担体樹旨 （48個） を加え室温で 17時間静置した。 反応溶液を廃棄し、 ジメチ ルホルムアミ ド （5 OmLx 1) で洗浄した。 酢酸 （2. 5mL) とジメチルホ ルムアミ ド （47. 5mL) の混合溶媒で 1回洗浄し、 ェチルジイソプロピルァ ミン （2. 5mL) とジメチルホルムアミ ド （47. 5mL) との混合溶媒で 1 回洗浄した。 ジメチルホルムアミ ド （5 OmLx 1) で洗浄し、 ジクロロメタン ( 50 mL X 3 ) で洗浄し、 担体樹脂を乾燥させた。
ピバロイルクロリ ド （0. 92mL、 7. 5mmo 1) をジメチルホルムアミ ド （2. 3mL) とジクロロメタン （9. 2mL) の混合溶媒に溶解し、 ェチル ジイソプロピルアミン （2. 6mL、 15mmo 1) を加えた。 さらに上記で得 られた担体樹脂 （16個） を加え、 室温で 17時間静置した。 反応溶液を廃棄し 、 ジメチルホルムアミ ド （2 OmLx 3) で洗浄した。 ジクロロメタン （20m LX3)で洗浄し、 担体樹脂を乾燥させた。
テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム （416mg、 0. 36mmo 1) とフエニルホウ酸 （ 122mg、 1. Ommol) を脱気したジメチルホル ムアミ ド （8. OmL) に溶解し、 脱気した水で調製した 0. 5mo l/Lの炭 酸ナトリウム水溶液 （2 mL、 1. Ommo 1) を加えた。 さらに上記で得られ た担体樹脂 (12個） を加え、 アルゴン雰囲気下 80 °Cで 17時間静置した。 反 応溶液を廃棄し、 ジメチルホルムアミ ド （15mLx3) で洗浄した。 ジェチル ジチォ力ルバミン酸ナトリウム （300mg) とェチルジイソプロピルアミン （ 0. 3mL) をジメチルホルムアミ ド （6 OmL) に溶解した溶液で担体樹脂を 3回洗浄した。 ジメチルホルムアミ ド （15mLx3) で洗浄した後、 ジクロロ メタン （15mLx3) で洗浄し、 担体樹脂を乾燥させた。
トリフルォロ酢酸 （0. 16mL) とジクロロメタン （0. 64mL) の混合 溶液中に上記で得られた担体樹脂 （1個） を加え、 1時間静置した。 担体樹脂を 取り除き、 溶液を減圧下で留去することにより、 3—ビフヱ二ルー 4一ィル— 2 一 {3— [(2， 2—ジメチルプロピオニル） イソプチルァミノ] —4—メ トキ シフヱ二ル} プロピオン酸 （収量 1. 7mg、 収率 50%) を得た。 ESIMS 測定値を以下の表 20に示す。
例 141と同様にして例 142〜332の化合物を製造した。 E S IMS測定 値を以下の表 20に示す。 例 323〜404の例示化合物も同様の方法により製 造することができる。
表 20
Figure imgf000112_0001
表 20の続き
Figure imgf000113_0001
表 20の続き
Figure imgf000114_0001
表 20の続き
MS
(M+H)+
486
542
516
500
536
554
553
622
Figure imgf000115_0001
表 20の続き
Figure imgf000116_0001
表 20の続き
Figure imgf000117_0001
表 20の続 ΐ
Figure imgf000118_0001
表 20の続き
Figure imgf000119_0001
表 20の続き
Figure imgf000120_0001
表 20の続き
Figure imgf000121_0001
表 20の続き
Figure imgf000122_0001
Figure imgf000123_0001
t
ω
t ro h
Figure imgf000123_0002
X
n
f r ro h 士 M
o
Figure imgf000124_0001
表 20の続き
Figure imgf000125_0001
表 20の続き
Figure imgf000126_0001
表 20の続ぎ
Figure imgf000127_0001
表 20の続き
Figure imgf000128_0001
Figure imgf000128_0002
LZl
Figure imgf000129_0002
Figure imgf000129_0001
^^0)OS拏
Ζ9ΐ ιια OAV 〔例 405〕 2— {3— [(2, 2—ジメチルプロピオニル） イソプチルァミノ ] —4—メ トキシフエ二ル} —3— [4- (3—メチルブト一 2—エノィルアミ ノ） フエニル] プロビオン酸の製造
Figure imgf000130_0001
2 - (3—ァミノ一 4—メトキシフエニル） 一3— (4—二トロフエニル） プ ロピオン酸 （6. 20 g、 19. 6mmo 1) をァセトン （5 OmL) と水 （5 OmL) との混合溶媒に溶解し、 0°Cでクロロギ酸 9—フルォレニルメチル （5 . 08g、 19. 6mmo 1) のアセトン溶液 （ 5 OmL) を 30分間かけて滴 下した。 室温に昇温し、 さらに 3時間攪拌した。 ジクロロメタン （20 OmL) と水 （30 OmL) とを加えた。 水層を分離し、 ジクロロメタン （150mL) で 3回抽出した。 はじめの有機層と合わせ、 飽和食塩水 （15 OmL) で 2回洗 浄した。 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下で溶媒を留去することにより、 N—フ ルォロニルメ トキシカルボ二ルー 2— ( 3—ァミノ— 4—メトキシフエニル） ― 3— （4—ニトロフエニル） プロピオン酸 （収量 10. 3 g、 収率 97%) を得 た。
例 141と同様にして、 下記式 （9) で表される化合物を得た。 ロード量 16 . 8 zmo 1/個であった。 式中: Re sについては前述の定義の通りである。 (9)
Res
Figure imgf000131_0001
ピぺリジン （20mL) とジメチルホルムアミ ド （80mL) との混合溶液に 前記式 （9)で表される化合物 (96個） を加え、 40分間静置した。 反応溶液 を廃棄し、 ジメチルホルムアミ ド （100mLx3) で洗浄した。 ジクロロメ夕 ン （10 OmLx 3)で洗浄し、 担体樹]!旨を乾燥させた。
シァノ トリヒドロホウ酸ナトリウム （ 1. 07 g、 25mmo 1) を酢酸 （0 . 5mL) とジメチルホルムアミ ド （50mL.) との混合溶媒に溶解し、 イソブ チルアルデヒド （4. 54mL、 5 Ommo 1) を加えた。 さらに上記で得られ た担体樹脂 （48個） を加え室温で 17時間静置した。 反応溶液を廃棄し、 ジメ チルホルムアミ ド （5 OmLx 1) で洗浄した。 酢酸 （2. 5mL) とジメチル ホルムアミ ド （47. 5mL) との混合溶媒で 1回洗浄し、 ェチルジイソプロピ ルァミン （2. 5 mL) とジメチルホルムアミ ド （47. 5mL) との混合溶媒 1回洗浄した。 ジメチルホルムアミ ド （5 OmLx 1) で洗浄し、 ジクロロメ タン （5 OmLx 3)で洗浄し、 担体樹脂を乾燥させた。
ピバロイルクロリ ド （1. 2mL、 1 Ommo 1) をジメチルホルムアミ ド （ 3. 2mL) とジクロロメタン （12. 8mL) との混合溶媒に溶解し、 ェチル ジイソプロピルアミン （3. 5mL、 2 Ommo 1) を加えた。 さらに上記で得 られた担体樹脂 （24個） を加え室温で 17時間静置した。 反応溶液を廃棄し、 ジメチルホルムアミ ド （2 OmL X 3) で洗浄した。 メタノール （2 OmL) を 加え 60°Cで 30分間静置し、 溶媒を廃棄する操作を 3回繰り返した。 ジクロロ メタン （20mLx3) で洗浄し、 担体樹脂を乾燥させた。
塩化第一スズニ水和物 （45. 1 g、 20 Ommo 1) をジメチルホルムアミ ド （50mL) とジクロロメタン （50mL) との混合溶媒に溶解し、 担体樹脂 (96個） を加え室温で 4時間静置した。 反応溶液を廃棄し、 ジメチルホルムァ ミ ド （ 10 OmLx 2) で洗浄した。 水 （2 OmL) とテトラヒドロフラン （8 OmL) との混合溶媒を加え、 60°Cで 30分間放置し、 溶媒を廃棄する操作を 2回繰り返した。 ジクロロメタン （10 OmLx 2) で洗浄し、 担体樹脂を乾燥 させた。
3—メチルプト一 2—エノイルクロリ ド （0. 45mL、 4mmol) をジメ チルホルムアミ ド （1. 3mL) とジクロロメタン （5. 2mL) との混合溶媒 に溶解し、 ェチルジイソプロピルアミン （1. 4mL、 8mmo 1) を加えた。 さらに上記で得られた担体樹脂 （8個） を加え室温で 17時間静置した。 反応溶 液を廃棄し、 ジメチルホルムアミ ド （10mLx3) で洗浄した。 ジクロロメ夕 ン （100mLx3) で洗浄し、 担体樹脂を乾燥させた。
トリフルォロ酢酸 （0. 8mL) に上記で得られた担体樹脂 （1個） を加え、 1時間静置した。 担体樹脂を取り除き、 溶液を減圧下で留去することにより、 2 一 {3- [(2, 2—ジメチルプロピオニル） イソプチルァミノ] —4—メ トキ シフエ二ル} —3— [4— (3—メチルブト一 2—エノィルァミノ） フヱニル] プロピオン酸 （収量 6mg、 収率 70%) を得た。 E S IMS測定値を以下の表 21に示す。
例 405と同様にして例 406〜498の化合物を製造した。 E S IMS測定 値を以下の表 21に示す。 5
Figure imgf000133_0002
Figure imgf000133_0001
Figure imgf000133_0003
表 21の続
Figure imgf000134_0001
Figure imgf000134_0002
表 2 "Iの線き
Figure imgf000135_0002
Figure imgf000135_0001
表 21の続き
Figure imgf000136_0001
表 21の続き
Figure imgf000137_0001
Figure imgf000138_0001
2Ό1 <
Figure imgf000139_0001
OH z拏
l7C690/l0df/X3d ひ OAV 表 21の続き
Figure imgf000140_0001
〔例 499〕 3— [4— (2， 6—ジクロ口べンゾィルァミノ） フヱニル]— 2 ( S) — {3— [ (2 , 2—ジメチルプロピオニル） イソプチルァミノ]一 4ーメト キシフエ二ル} プロピオン酸の製造
Figure imgf000141_0001
4—メ トキシー 3—ニトロフエニル酢酸ェチルエステル （24. 6 g, 100 mmo 1) のテトラヒドロフラン （ 120mL) とメタノール （ 12 OmL) の 混合溶液に、 2 mo 1/Lの水酸化ナトリウム水溶液 （6 OmL) を加え、 2時 間攪拌した。 反応後、 溶媒を減圧濃縮した。 次に得られた残渣をェ一テル （30 OmL) で洗浄し、 水層を lmo 1/Lの塩酸水溶液 （ 10 OmL) にて酸性と し、 酢酸ェチル （300mLx 2) で抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した 。 乾燥後ろ過し、 ろ液を減圧濃縮し、 4ーメトキシ— 3—ニトロフヱニル酢酸 （ 収量 20. 6 g、 収率 95%) を得た。
4—メトキシー 3—二トロフエニル酢酸 （5. 0 g, 23. 7mmo l) の 1 ， 2—ジクロロェ夕ン （ 1 0 OmL) 溶液に、 室温にて塩化ォキサリル （4. 4 mL, 47. 4mmo 1) および N, N—ジメチルホルムアミ ド （ ImL) を加 え、 2時間攪拌した。 反応後、 溶媒を減圧濃縮し、 酸クロリ ド （5. 2 g) を得 た。 次に、 （S) —4—ベンジル一 2—ォキサゾリジノン （5. 0 g, 2 9 mm o 1) のテトラヒドロフラン （50 mL) 溶液に、 一 78°Cにて 1. 6mo 1/ Lの n—ブチルリチウム （ 18. OmL, 28. 2mmo 1) をゆっくり加え、 2時間攪拌した。 次にこの反応溶液に先に合成した酸クロリ ドのテトラヒドロフ ラン （3 OmL) 溶液をゆつく り滴下し、 1時間攪拌した。 反応後、 飽和塩化ァ ンモニゥム水溶液 （ 10 OmL) を加え、 酢酸ェチル （20 OmL) で抽出し、 有機層を飽和食塩水 （ 10 OmL) にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。 乾燥後ろ過し、 ろ液を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一 （n—へキサン：酢酸ェチル （容積比） =3 ： 2) で精製し、 4 (S) —ベ ンジル一 3— [2—（4—メ トキシー 3—ニトロフェニル）ァセチル]ォキサゾリジ ン— 2—オン （収量 6. 7 g、 収率 77%) を得た。
4 (S) 一ペンジルー 3— [2— (4—メ トキシ一 3—ニトロフエニル）ァセチル] ォキサゾリジン一 2—オン （6. 7 g、 18mmo 1) の酢酸ェチル （ 6 OmL ) —メタノール （6 OmL) 混液に、 10質量％パラジウム炭素 （0. 67 g) およびイソプチルアルデヒド （2. lmLs 23. 5mmo 1) を加え、 水素雰 囲気下 （4kgZcm2) にて 12時間攪拌した。 反応後、 不溶物をセライ トろ 過し、 ろ液を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へ キサン：酢酸ェチル （容積比） =4 ： 1) で精製し、 4 (S) —ベンジルー 3— [2 - (3—イソプチルァミノ一 4—メトキシフエニル） ァセチル]ォキサゾリジ ン—2—オン （収量 7. l g、 収率 99%) を得た。
4 (S) —ペンジル一3— [2— (3—イソブチルアミノー 4—メトキシフエ ニル） ァセチル]ォキサゾリジン— 2—オン （7. 1 g, 1 8mmo l) の 1 ,
2—ジクロロェ夕ン ( 12 OmL) 溶液に、 0 °Cにてトリメチルァセチルク口リ ド （3. 3mL、 27mmo 1) およびトリェチルァミン （2. OmL, 36m mo 1) を加え、 室温にて 3時間攪拌した。 反応後、 溶媒を減圧濃縮し残渣に酢 酸ェチル （20 OmL) を加え、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （ 10 OmL) 、 1 N—塩酸水溶液 （ 10 OmL) および飽和食塩水 ( 10 OmL) にて洗浄し 、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥後ろ過し、 ろ液を減圧濃縮し、 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン ：酢酸ェチル （容積比） =
3 ： 1) で精製し、 N— { 5— [2— （4 (S) 一べンジルー 2—ォキソォキサゾ リジン一 3—ィル) 一 2—ォキソェチル ]— 2—メトキシフエ二ル}— N—イソプ チルー 2, 2—ジメチルプロピオン酸アミ ド （収量 8. l g、 収率 94%) を得 た。 N-{5-[2- (4 (S) —ベンジルー 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル ) — 2—ォキソェチル ]ー 2—メ トキシフエ二ル}— N—イソプチル— 2 , 2—ジ メチルプロピオン酸アミ ド （7. 9g、 16. 5 mm o l) のテトラヒドロフラ ン （8 OmL) 溶液に、 —78°Cにて lmo 1/Lのリチウムビス （トリメチル シリル） アミ ドのテトラヒドロフラン溶液 （ 18mL、 18mmo 1) をゆつく り滴下し、 2時間攪拌した。 次に同温度にて 4—ニトロべンジルブロミ ド （4. 6 N 22mmo 1) のテトラヒドロフラン （20 mL)溶液を加え、 ゆっくり 0°Cまで昇温した。 反応後、 飽和塩化アンモニア水溶液 （1 OOmL) を加え、 酢酸ェチル （20 OmL)で抽出し、 有機層を飽和食塩水 （1◦ OmL)で洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥後、 ろ過し、 ろ液を減圧濃縮し、 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル （容積比 ) =2 : 1) で精製し、 N—{5— [2— (4 (S) —ベンジル— 2—ォキソォキ サゾリジン一 3—ィル） — 1 (S) —(4—ニトロベンジル）一2—ォキソェチル ]ー2—メトキシフエ二ル}— N—イソブチル一 2， 2—ジメチルプロピオン酸ァ ミド （収量 6. 9 g、 収率 68 %) を得た。
-NMIKCDCUS値: 0.85(6H5 d, J = 6.6 Hz), 0.97-1.02(9H， m), 1.71(1H, m), 2.7K1H, dd, J : 9.6, 13.5 Hz), 3.17(2H5 dd， J : 3.3, 13.5 Hz), 3.53(1H, dd, J= 7.6， 13.5 Hz), 3.79(3H, s), 3.99-4.09(3H, m)， 4.56(1H， br s), 5.33(1H3 br s), 6.83(1H， d, J = 8.3 Hz) 7.06-7.37(9H5 m), 8.11(2H, d, J= 8.5 Hz).
FABMS: 616 (M+H)+.
N-{ 5 -[2 - (4 (S) 一ベンジル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル ) - 1 (S) —(4一二トロベンジル）一2—ォキソェチル ]—2—メ トキシフエ 二ル}— N—イソプチルー 2， 2—ジメチルプロピオン酸アミ ド （6. 9 g、 1 lmmo 1) のメタノール溶液 （ 12 OmL) に、 10質量％パラジウム-炭素 (0. 69 g) を加え、 水素雰囲気下 （1kg/ cm2) にて 6時間攪拌した。 反応後、 不溶物をセライ トろ過し、 ろ液を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （n—へキサン ：酢酸ェチル （容積比） =2 ： 1) で精製し 、 N— {5— [ 1 (S) - (4—ァミノペンジル） 一2— （4 (S) —ベンジル —2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 一 2—ォキソェチル] —2—メ トキシ フエ二ル} —N—イソプチルー 2, 2—ジメチルプロピオン酸アミ ド （収量 5. 4 g、 収率 83%) を得た。
N- {5 - [ 1 (S) 一 （4—ァミノペンジル） 一2— (4 (S) 一べンジル —2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 一 2—才キソェチル] —2—メトキシ フエニル)■ —N—イソプチルー 2， 2—ジメチルプロピオン酸アミ ド （5. 4 g 、 9. 3mmo l) の 1, 2—ジクロロェ夕ン溶液 （ 100 m 1 ) に、 0°Cにて 2 , 6—ジクロロべンゾイルクロリ ド （2. 7mL、 1 9mmo l) およびトリ ェチルァミン （3. 9mL、 28mmo 1) を加え、 室温にて 12時間攪拌した 。 反応後、 クロ口ホルム （ l O OmL) を加え、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
( 1 0 OmL)、 1 N—塩酸水溶液 （ 1 0 OmL) および飽和食塩水 ( 100m L) にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥後ろ過し、 ろ液を減圧 濃縮し、 N— [4- (3— (4 (S) 一ベンジル— 2—ォキソォキサゾリジン— 3—ィル） — 2 (S) - {3 -[ (2 , 2—ジメチルプロピオニル） イソプチル ァミノ]— 4ーメ トキシフエ二ル} — 3—ォキソプロピル） フエニル] — 2, 6 —ジクロ口べンズアミド （収量 6. 4 g、 収率 9 1%) を得た。
テトラヒドロフラン （60 mL) と蒸留水 （2 OmL) の混合溶液に、 0°Cに て 2 mo 1/Lの水酸化リチウム水溶液（4. 5mL、 8. 8mmo l)および 3 0質量％過酸化水素水 （3. 9mL、 35. 2mmo 1) を加え、 さらに N— [ 4 - (3— (4 (S) —ベンジル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 一2
(S) ― {3 -[ ( 2 , 2—ジメチルプロピオニル) イソプチルァミノ]— 4—メ トキシフエ二ル} 一 3—ォキソプロピル） フエニル] —2, 6—ジクロ口べンズ アミ ド （3. 3 g 4. 4mmo l) のテトラヒドロフラン （30mL) 溶液を 加え、 30分間攪拌した。 反応後、 飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液（42 mL) および 10質量％クェン酸水溶液 （33mL) を加え、 30分間攪拌し、 酢酸ェ チル （100mLx 2) で抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥後、 ろ過し、 ろ液を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n— へキサン：酢酸ェチル （容積比） = 2 : 1) で精製し、 3— [4— （2 , 6—ジ クロ口べンゾィルァミノ） フヱニル]一 2 (S) 一 {3— [ (2, 2—ジメチルプ 口ピオニル） イソプチルァミノ]— 4ーメ トキシフエ二ル} プロピオン酸 （収量 1. 3 g、 収率 50%) を得た。
iH-NM!UDMSO- d6)(5値： 0.74-0.89(15H, m), 1.60(1H， br s), 2.40-2.66(lH, m), 2.97(1H， m), 3.29(1H5 m), 3.77(3H, s), 3.80-3.91(2H, m), 7.03(2H, d， J = 8.6 Hz), 7.09-7.21(2H, m)， 7.32(1H, m)， 7.48-7.57(5H, m), 10.60(1H, s)， 12.42(1H, s).
FABMS: 599 (M+H)+.
[ひ] D = +98.8
〔例 500〕 3— [4— (2, 6—ジクロロべンゾィルァミノ） フエ二ル]— 2 (R) - {3 -[ (2， 2—ジメチルプロピオニル） イソプチルァミノ]— 4—メ トキシフエ二ル} プロピオン酸の製造
(S) —4—ベンジル一 2—ォキサゾリジノンの替わりに （R) —4—ベンジ ル一 2—ォキサゾリジノンを用いることにより、 例 499と同様にして 3— [4 一 （2, 6—ジクロロべンゾィルァミノ） フヱニル]— 2 (R) - {3 -[ (2, 2—ジメチルプロピオニル） イソプチルァミノ ]_ 4—メトキシフエ二ル} プロ ピ才ン酸を合成した。
- NMR(DMS0-d6)d値： 0.74-0.89(15H, m), 1.58(1H, m), 2.40-2.62(1Η, m), 2.95(1H, m), 3.24(1H, dd, J = 6.6, 14.2 Hz), 3.77(3H5 s)， 3.84-3.90 (2H, m), 7.03(2H5 d, J = 6.6 Hz), 7.09-7.12(2H， m), 7.33(1H5 m), 7.45- 7.60(5H, m), 10.61(1H, s)， 12.42(1H, s).
FABMS: 599 (M+H)+.
[ひ] D = -80.6
[VLA-4/VCAM- 1接着阻害試験] ヒト VCAM— 1遺伝子をトランスフエクトしたチャイニーズハムス夕一卵巣 細胞 （CHO細胞） と、 VLA— 4を発現するヒト前骨髄球様細胞株 HL— 60 細胞間の接着に対する本発明化合物の阻害活性を下記の方法を用いて評価した。 上記の V CAM— 1発現 CHO細胞を 96穴培養プレートに 1穴あたり 7 x 1 03個添加し、 コンフレントな状態になるまで 10容積％ゥシ胎児血清 （F CS ) 含 Ham' s F— 12培地で 3日間培養した。 HL— 60細胞を 0. 4質量 %ゥシ血清アルブミン （B SA) 含ハンクス液に再浮遊し、 5〃Mの 2，， 7， — b i s (c ar boxye t hyl) 一 5 (6) — c arb oxyf luo r e s c 6 i n p e n t a a c e t oxy m e t n y 1 e s t e r (BC E CF-AM) を添加してラベルした。 FCS不含 RPMI 1 640培地で 4x 106個/ mLに再浮遊した: B CE CFラペル HL— 6 0細胞懸濁液 180 juL に、 種々の濃度の各試験物質の溶液を 20 Lづっ添加して 37°Cで 1 5分間前 処置した。
その後、 前処置した HL— 60細胞を、 VCAM— 1発現 CHO細胞を培養し た 96穴プレートに 1穴あたり 2 1 05個重層して、 37 °Cで 5分間接着させ た。 その後プレートを 0. 4質量％B S Aハンクス液で満たし、 プレートシ一ラ —でカバーしてプレートを逆さにして、 更に 45分間培養した。 洗浄後、 1容積 %NP— 40含 PBSを添加して細胞を破壊し、 得られた上清の蛍光強度を cy t o F luo r 2300蛍光測定システム （ミリポア製） で測定した。
またプランクとして、 1容積％NP— 40含 PBSの蛍光強度、 更にスタンダ —ドとして、 蛍光標識 HL— 60浮遊液を 2 X 105, 105, 2 x 1 04 5 10 4個 ZmLとなるように 1容積％NP— 40含 PB Sに添加、 細胞破壊を行い、 得られた上清の蛍光強度を測定した。
各試験物質について上述の測定を行い、 スタンダードの測定から作成される検 量線により、 コントロールおよび試験物 H添加による VCAM— 1発現 CHO細 胞に接着した細胞数を測定し、 次式により細胞接着抑制率 （％) を算出した。
細胞接着抑制率 （％) =100X [ 1一 （試験物質添加群の接着細胞数 トロール群の接着細胞数)] 本試験により算出された各試験物質の 5 0 %阻害濃度を下記の表 2 2に示す c 表 22
例 50%阻害濃度（nM)
1 85
2 48
3 3300
4 940
5 54
6 1000
7 930
8 650
Θ 7100
10 100
1 1 620
12 140
13 5300
14 1700
15 1100
16 680
17 7000
18 1700
19 1700
20 580
27 6000
28 7500
29 11000
30 73
32 14
2の続き 1
ΟΟ o.O l Π ο
οο L n 4
4U U.O
41 I./
I^UU
48 o e n
00
tr;
00
0/
GO U.25
59 1.2 ou U.l 1
00
11
00
66 22
67 44
68 5.5
73 65
74 11
75 0.12
76 0.65
77 0.1
2の続き 例 5 ϋ % I a告,展度 Π M J
/o U. 1
on y.y ob
1.7
88 18
1 1
9U 0.8
91 1 1
21 8.4
93 1.1
94 9.8
95 0,62
97 4.9
98 0.1
99 48
00 4.9
I U I
02 0.4
03 16
06 4100 17 3300 20 160
24 29
26 5700 30 17000
例 38、 39、 106、 108、 499および 500の各試験物質について L PAM-1/VCAM-1接着阻害試験を行つたところ、 阻害作用が確認された
産業上の利用可能性
本発明によれば、 VLA— 4および/または LPAM— 1を介する疾患の治療 および予防に有効で、 経口吸収性および生体内での動態に優れた V L A— 4およ び/または LP AM— 1アン夕ゴニスト作用を示す新規な 2, 3—ジフエエルプ ロピオン酸誘導体またはその塩を提供することができる。 また、 本発明によれば 、 白血球の接着および浸潤により惹起される疾患または V L A— 4および/また は L P A M— 1依存性接着過程がある役割を果たす疾患などの V L A— 4および /または LP AM— 1を介する疾患の治療または予防用医薬として有用な、 VL A— 4および/または LP AM— 1アン夕ゴニストおよび医薬を提供することが できる。

Claims

請求 の 範 囲
1. 下記一般式 （1) で表される 2, 3—ジフエニルプロピオン酸誘導 体またはその塩。
一般式 （ 1 )
Figure imgf000151_0001
(式中、 A、 Bおよび Cはそれそれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基 、 シァノ基、 水酸基、 カルボキシル基、 炭素数 1〜15のアルキル基、 炭素数 6 〜 10のァリール基、 ヘテロァリール基、 炭素数 1〜15のアルコキシ基、 炭素 数 6〜10のァリ一ルォキシ基、 ヘテロァリールォキシ基、 炭素数 2〜 16のァ ルコキシカルボニル基、 炭素数 7〜11のァリールォキシカルボニル基、 ヘテロ ァリールォキシカルボニル基、 炭素数 2〜 16のアルカノィル基、 炭素数 7〜1 1のァロイル基、 ヘテロァロイル基、 炭素数 2〜 16のアルキルカルボ二ロキシ 基、 炭素数？〜 11のァリ一ルカルボ二ロキシ基、 ヘテロァリールカルボニロキ シ基、 炭素数 1〜15のアルキルチオ基、 炭素数 6〜10のァリールチオ基、 へ テロァリ一ルチオ基、 炭素数 1〜15のアルキルスルホニル基、 炭素数 6〜10 のァリールスルホニル基、 ヘテロァリ一ルスルホニル基、 炭素数 1〜15のアル キルスルフィニル基、 炭素数 6〜 10のァリールスルフィニル基、 ヘテロァリー ルスルフィニル基、 —NI^R2 -NR^OR2, -NR1S02R\ -NR1 CONR2R3または一 CONI^R2 (式中、 I 1、 R 2および R 3はそれそれ独 立して水素原子、 炭素数 1〜15のアルキル基、 炭素数 2〜15のアルケニル基 、 炭素数 1〜15のアルコキシ基、 炭素数 6〜10のァリール基、 炭素数 6〜1 0のァリ一ルォキシ基、 ヘテロァリールォキシ基またはへテロアリ一ル基を表す 。 また、 R1と R2、 R2と R3はそれそれ結合することにより璟を形成すること もでき、 環はさらに酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも 1種を環構成原子として含んでいてもよく、 環内に二重結合を含んでいてもよく 、 置換されていてもよい。） を表す。 また、 A、 Bおよび Cのうち 2つが隣接す る炭素原子に結合しているときはベンゼン環またはメチレンジォキシ基を形成す ることもできる。 Xおよび X' はそれそれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 二 トロ基、 シァノ基、 水酸基、 カルボキシル基、 炭素数 1〜15のアルキル基、 炭 素数 2〜 15のアルケニル基、 炭素数 2〜 15のアルキニル基、 炭素数 6〜 10 のァリール基、 ヘテロァリール基、 炭素数 1〜15のアルコキシ基、 炭素数 6〜 10のァリールォキシ基、 ヘテロァリールォキシ基、 炭素数 2〜16のアルカノ ィル基、 炭素数？〜 11のァロイル基、 ヘテロァロイル基、 炭素数 2〜16のァ ルキルカルボ二ロキシ基、 炭素数 7〜11のァリールカルボ二ロキシ基、 ヘテロ ァリ一ルカルボ二ロキシ基、 炭素数 1〜15のアルキルチオ基、 炭素数 6〜10 のァリ一ルチオ基、 ヘテロァリールチオ基、 — NR4R5、 一 NR4COR5、 一 NR4S〇2R5、 -NR4CONR5R6s — 0 C 0 N R 4 R 5または一 C 0 NR4 R5 (式中、 R4、 R5および R6はそれそれ独立して水素原子、 炭素数 1〜15 のアルキル基、 炭素数 2〜 15のアルケニル基、 炭素数 6〜 10のァリ一ル基、 炭素数 1〜 15のアルコキシ基、 炭素数 6〜 10のァリールォキシ基、 ヘテロァ リールォキシ基またはへテロアリール基を表す。 また、 R4と R5、 R5と R6は それそれ結合することにより環を形成することもでき、 環はさらに酸素原子、 窒 素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも 1種を環構成原子として含んでい てもよく、 環内に二重結合を含んでいてもよく、 置換されていてもよい。） を表 す。）
2. 前記一般式 （1) 中、 Xおよび X， の少なくとも一方が、 下記一般 式 （2) 〜 （5) のいずれかで表されることを特徴とする請求の範囲第 1項に記 載の 2, 3—ジフエ二ルプロピオン酸誘導体またはその塩。 -般式 （ 2 )
Figure imgf000153_0001
-般式 （ 3 )
14
— OCH2—R 一般式 （ 4 )
— CH=CH-R14
-般式 （ 5 )
—— C≡C一 R14
(式中、 H 7は水素原子または炭素数 1〜1 5のアルキル基を表し、 R 1 4は下記 一般式 （6 ) および （7 ) のいずれかの基を表す。）
一般式 （ 6 ) 一般式 （ 7 )
Figure imgf000153_0002
(式中、 R 8および R 9はそれそれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基 、 シァノ基、 水酸基、 カルボキシル基、 炭素数 1〜1 5のアルキル基、 炭素数 6 〜1 0のァリール基、 炭素数 1〜1 5のアルコキシ基、 炭素数 6〜1 0のァリ一 ルォキシ基、 ヘテロァリールォキシ基、 炭素数 2〜 1 6のアルコキシカルボニル 基、 炭素数 2〜1 6のアルカノィル基、 炭素数？〜 1 1のァロイル基、 ヘテロァ ロイル基、 炭素数 2〜1 6のアルキルカルボ二ロキシ基、 炭素数？〜 1 1のァリ ールカルボ二ロキシ基、 ヘテロァリールカルボ二ロキシ基、 炭素数 1〜1 5のァ ルキルチオ基、 炭素数 6〜 1 0のァリ一ルチオ基、 ヘテロァリ一ルチオ基、 炭素 数 1〜 15のアルキルスルホニル基、 炭素数 6〜 10のァリ一ルスルホニル基、 ヘテロァリールスルホニル基、 炭素数 1〜 1 5のアルキルスルフィニル基、 炭素 数 6〜 10のァリ一ルスルフィニル基、 ヘテロァリ一ルスルフィニル基、 一 NR R11 -NR^COR11, -NR10 S O^11^ - NR 10 C 0 NR 11 R 12 または一 CONR R11 (式中、 R1 Q、 R11および R12はそれぞれ独立して水 素原子、 炭素数 1〜15のアルキル基、 炭素数 2〜1 5のアルケニル基、 炭素数 1〜1 5のアルコキシ基、 炭素数 6〜10のァリール基、 炭素数 6〜10のァリ —ルォキシ基、 ヘテロァリールォキシ基またはへテロアリール基を表す。 また、 ： 1Dと Ru、 R11と R 12はそれそれ結合することにより璟を形成することもで き、 環はさらに酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも 1種 を環構成原子として含んでいてもよく、 環内に二重結合を含んでいてもよく、 置 換されていてもよい。） を表す。 He tは窒素原子、 酸素原子および硫黄原子か ら選択される少なくとも 1種のへテロ原子を含む芳香族へテロ環を表し、 R13 は水素原子または炭素数 1〜 15のアルキル基を表す。）
3. 前記一般式 （1) 中、 A、 Bおよび Cのうち少なくとも 1つは— N R R -NRxCOR\ — NR^SC^R2または一 NRiCONRSR3を表し 、 Xおよび X， のうち少なくとも 1つは水素原子以外を表すことを特徴とする請 求の範囲第 1項または第 2項に記載の 2 , 3ージフエニルプロピオン酸誘導体ま たはその塩。
4. 前記一般式 （1) 中、 A、 Bおよび Cのうち少なくとも 1つは炭素 数 1〜1 5のアルキル基、 炭素数 1〜1 5のアルコキシ基、 炭素数 6〜10のァ リール基、 ヘテロァリール基または炭素数 2〜 1 6のアルコキシカルボ二ル基を 表し、 Xおよび X' のうち少なくとも 1つは水素原子以外を表すことを特徴とす る請求の範囲第 1項または第 2項に記載の 2， 3—ジフエニルプロピオン酸誘導 体またはその塩。
5. 前記一般式 （1) 中、 A、 Bおよび Cのうち少なくとも 1つはハロ ゲン原子、 シァノ基または炭素数 1〜1 5のアルキルチオ基を表し、 Xおよび X ' のうち少なくとも 1つは水素原子以外を表すことを特徴とする請求の範囲第 1 項または第 2項に記載の 2， 3—ジフヱニルプロピオン酸誘導体またはその塩。
6. 前記一般式 （1) 中、 Aは 3位に置換した一 NRiCOR2を表し 、 Xは水素原子以外を表し、 X' は水素原子を表すことを特徴とする請求の範囲 第 1項または第 2項に記載の 2 , 3—ジフヱニルプロピオン酸誘導体またはその
7. 前記一般式 （1) 中、 Aは 3位に置換した一 NRiCOR2を表し 、 Bは 4位もしくは 5位に置換した炭素数 1〜 15のアルキル基または炭素数 1 〜 15のアルコキシ基を表し、 X' は水素原子を表し、 Xはハロゲン原子、 ニト 口基、 シァノ基、 水酸基、 炭素数 6〜10のァリール基、 ヘテロァリール基、 炭 素数 1〜15のアルコキシ基、 — NR4R5、 — NR4COR5、 -NR4S02R 5ヽ 一 NR4CONR5R6、 _0 CONR4R5または一 CONR4R5を表すこと を特徴とする請求の範囲第 1項に記載の 2, 3—ジフエニルプロピオン酸誘導体 またはその塩。
8. 請求の範囲第 1〜第 7項のいずれかに記載の 2 , 3—ジフヱニルプ ロピオン酸誘導体またはその塩を有効成分として含有する医薬。
9. 請求の範囲第 1〜第 7項のいずれかに記載の 2， 3—ジフヱニルプ 口ピオン酸誘導体またはその塩を有効成分として含有する細胞接着過程が病態に 関与する炎症性疾患の治療薬または予防薬。
10. 請求の範囲第 1〜第 7項のいずれかに記載の 2, 3—ジフエニル プロピオン酸誘導体またはその塩を有効成分として含有する α 4インテグリンに 起因する細胞接着過程が病態に関与する炎症性疾患の治療薬または予防薬。
11. 請求の範囲第 1〜第 7項のいずれかに記載の 2， 3—ジフエニル プロピオン酸誘導体またはその塩を有効成分として含有する細胞接着阻害剤。
12. 請求の範囲第 1項〜第 7項のいずれかに記載の 2, 3—ジフヱ二 ルプロピオン酸誘導体またはその塩を有効成分として含有する 4インテグリン 阻害剤。
13. 請求の範囲第 1項〜第 7項のいずれかに記載の 2， 3—ジフエ二 ルプロピオン酸誘導体またはその塩を有効成分として含有する VL A— 4および /または： LP AM— 1アン夕ゴニスト。
14. 請求の範囲第 1項〜第 7項のいずれかに記載の 2, 3—ジフエ二 ルプロピオン酸誘導体またはその塩の医薬としての使用方法。
15. 請求の範囲第 1項〜第 7項のいずれかに記載の 2, 3—ジフエ二 ルプロピオン酸誘導体またはその塩の 4インテグリン阻害剤としての使用方法
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