WO2002012211A1 - Inverse thiazolylamid-derivate - Google Patents

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WO2002012211A1
WO2002012211A1 PCT/EP2001/008475 EP0108475W WO0212211A1 WO 2002012211 A1 WO2002012211 A1 WO 2002012211A1 EP 0108475 W EP0108475 W EP 0108475W WO 0212211 A1 WO0212211 A1 WO 0212211A1
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WO
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alkyl
general formula
compounds
halogen
hydrogen
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Ceased
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PCT/EP2001/008475
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English (en)
French (fr)
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Martin Hendrix
Gerald Kleymann
Ulrich Betz
Judith Baumeister
Wolfgang Bender
Peter Eckenberg
Rüdiger Fischer
Gabriele Handke
Kerstin Henninger
Axel Jensen
Jörg Keldenich
Udo Schneider
Olaf Weber
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Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals

Definitions

  • the present invention relates to new compounds, namely inverse thiazolylamide derivatives, processes for their preparation and their use as medicaments, in particular as antiviral medicines.
  • WO 97/24343 and WO 99/42455 relate to phenylthiazole derivatives with anti-herpes virus properties.
  • WO 99/47507 relates to 1,3,4-thiadiazole derivatives with anti-herpes virus properties.
  • the present invention relates to new compounds which are thiazolylamide derivatives of the general formula (I):
  • R 1 represents hydrogen, halogen, (-C ⁇ alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, A inoCd-C ⁇ alkyl or halogenCQ-C ⁇ alkyl,
  • R 2 and R 3 are the same or different and stand for hydrogen or for (-C ⁇ alkyl, which is optionally substituted by 1 to 3 substituents from selected from the group consisting of (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, (-C ⁇ alkoxy, halogen, hydroxy, amino, (C 6 -C 1 o) aryl, which in turn is represented by hydroxy or (CrC 6 ) -Alkoxy may be substituted, exists, or
  • Form heterocycle which may optionally have an oxygen atom
  • R 4 represents hydrogen, (dC 6 ) acyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl, or
  • R 4 is (C ⁇ C ⁇ alkyl, which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxy, (C 1 -C 6 ) acyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, - (OCH 2 CH 2 ) n OCH 2 CH 3 , where n is 0 or 1, phenoxy, (C 6 -C 10 ) aryl and -NR 13 R 14 ,
  • R 13 and R 14 are the same or different and are hydrogen, (QC ⁇ -acyl, (C - C 6 ) alkyl, carbamoyl, mono- or di (CC 6 ) -alkyl-aminoCC C ⁇ alkyl, mono- or di ⁇ rC ⁇ alkylaminocarbonyl, (C 6 -C 1 o) aryl or (QC ⁇ alkoxycarbonyl mean, or
  • R 13 and R 14 together with the nitrogen atom form a 5- to 6-membered saturated heterocycle, which may be another
  • R 15 denotes hydrogen or (-G -alkyl, R 5 for no substituent, hydrogen, stands,
  • R 6 represents phenyl which may optionally be substituted with one to three substituents selected from the group consisting of
  • (C 6 -C 10 ) aryl optionally with 1 to 3 substituents selected from (C 1 -C 6 ) alkanoyl, (CrC 6 ) alkoxy, (dC ⁇ alkyl, halogen, (-C -C 6 ) Alkoxycarbonyl, nitro, halogen (CrC 6 ) alkyl,
  • A_koxycarbonylamino, a 3- to 8-membered saturated or unsaturated, non-aromatic, mono- or bicyclic heterocycle optionally bonded via a nitrogen atom can be substituted with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, and / or cyano,
  • Series S, N and / or O which are optionally selected from 1 to 3 substituents from oxo, halogen, hydroxy, (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl, (Cj-C 6 ) alkoxycarbonylamino, (C 1 -C 6 ) Alkyl, halogen (dC 6 ) alkyl and hydroxy (dC 6 ) alkyl may be substituted,
  • R 19 denotes phenyl, which in turn is optionally substituted by a group of the formula -NR 24 R 25 ,
  • R 24 and R 25 are identical or different and are hydrogen, (dC 6 ) -alkyl or (CC 6 ) -acyl,
  • R 19 denotes (-CC 6 ) -alkyl, which is optionally substituted one to three times by hydroxy and / or halogen,
  • R 20 and R 21 are the same or different and are hydrogen, carbamoyl, mono- or di (dC 6 ) alkylaminocarbonyl, phenyl, (dC 6 ) acyl or (d -C 6 ) alkyl, the aforementioned (dC 6 ) -Alkyl optionally substituted by (dC 6 ) -alkoxy, (dC 6 ) -acyl, by phenyl or by a 5- to 6-membered aromatic heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, where the aforementioned phenyl and the aforementioned aromatic heterocycle optionally substituted one to three times by the same or different means by halogen and / or hydroxy, and
  • R 22 and R 23 are the same or different and are hydrogen or
  • R 7 represents hydrogen, (CC 6 ) alkyl or (dC 6 ) alkanoyl
  • R 8 represents no substituent, hydrogen or (dC 6 ) alkyl
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention can be, for example, salts of the substances according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or sulfonic acids.
  • Salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid,
  • Salts which may furthermore be mentioned are salts with customary bases, such as, for example, alkali metal salts (for example sodium or potassium salts), alkaline earth metal salts (for example calcium or magnesium salts) or ammonium salts derived from ammonia or organic amines such as, for example, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, procaine , Dibenzylamine, N-methylmorpholine, dihydroabietylamine, 1-ephenamine or methylpiperidine.
  • alkali metal salts for example sodium or potassium salts
  • alkaline earth metal salts for example calcium or magnesium salts
  • ammonium salts derived from ammonia or organic amines such as, for example, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, procaine , Dibenzylamine, N-methylmorpholine, dihydroabietylamine, 1-ephenamine
  • the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms which either behave like image and mirror image (enantiomers) or do not behave like image and mirror image (diastereomers).
  • the invention relates both to the enantiomers or diastereomers or to their respective mixtures. Like the diastereomers, the racemic forms can be separated into the stereoisomerically uniform constituents in a known manner.
  • the scope of the invention also includes those compounds which are only converted into the actual active substances of the formula (I) in the body (so-called prodrugs).
  • Double bond are present. Some of these compounds have a bond-isomeric relationship to one another and can convert into one another. Here, the normal valences on the atoms involved are not exceeded, ie the ring nitrogen marked in bold does not carry a substituent R 8 , for example, if the double bond is endocyclic and the single bond is exocyclic. Conversely, the carbon atom marked in bold has no substituent R 5 if the double bond is exocyclic and the single bond is endocyclic.
  • the shapes can be illustrated as follows:
  • (d-dVAlkyl expediently represents a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms (dC 4 ) is preferred. Examples include: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n -Butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl and n- Hexyl.
  • a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 3 carbon atoms ((C 1 -C 3 ) alkyl) is particularly preferred.
  • Halogen (dC 6 ) alkyl suitably represents a (dC 6 ) alkyl group which can be defined as above and which has 1 to 3 halogen atoms, namely F, Cl, Br and / or I, preferably chlorine or fluorine, as substituents , for example trifluoromethyl, fluoromethyl etc.
  • Hydroxy (C ⁇ -C 6 ) alkyl is expediently a (dC 6 ) alkyl group which can be defined as above and which has 1 to 3 hydroxyl groups as substituents, for example hydroxymethyl etc.
  • (C 2 -C ( j ) -A_kenyl in the context of the invention expediently represents a straight-chain or branched alkenyl radical having 2 to 6 carbon atoms. Examples include: ethenyl, n-prop-2-en-1-yl and n-but- 2-en-1-yl. A straight-chain or branched alkenyl radical having 2 to 4 carbon atoms is preferred.
  • (dC 6 ) -alkoxy expediently represents a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms (dC 4 ) is preferred. Examples include:
  • a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 3 carbon atoms (dC 3 ) is particularly preferred.
  • Halogen (dC 6 ) alkoxy suitably stands for single or multiple halogen-substituted (dC 6 ) alkoxy.
  • (C 1 -C 6 ) alkoxy content and the definition of halogen reference is made to the above definition.
  • halogen (dC 6 ) alkoxy includes one or more partially chlorinated and / or fluorinated or perfluorinated (dC 6 ) alkoxy such as trifluoromethoxy, fluoromethoxy, chloromethoxy, pentafluoroethoxy, trifluoromethyl methoxy etc.
  • Partially fluorinated (-CC 6 ) alkoxy with up to 6 fluorine atoms expediently represents a straight-chain or branched alkoxy radical with 1 to 6 carbon atoms, which can be substituted with 1 to 6, preferably 1 to 4, more preferably 1 to 3, fluorine atoms.
  • a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms and 1 to 4 fluorine atoms is preferred. Examples include:
  • (1,3-Difluoroprop-2-yl) oxy and 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy are particularly preferred.
  • (C 1 -C 6 ) -Alkylthio suitably represents a straight-chain or branched
  • Alkythio residue with 1 to 6 carbon atoms A straight-chain or branched alkylthio radical having 1 to 4 carbon atoms (Cj-C) is preferred. Examples include: methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, tert-butylthio, n-pentylthio and n-hexylthio.
  • a straight-chain or branched alkylthio radical having 1 to 3 carbon atoms (dC 3 ) alkylthio is particularly preferred.
  • (d-CeValkoxycarbonyl is expediently a straight-chain or branched alkoxycarbonyl radical having 1 to 6 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkoxycarbonyl radical having 1 to 4 carbon atoms (dC 4 ) is preferred. Examples include: methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl,
  • Isopropoxycarbonyl and tert-butoxycarbonyl are particularly preferred.
  • a straight-chain or branched alkoxycarbonyl radical having 1 to 4 carbon atoms (dC 4 ) is particularly preferred.
  • mono- or di (C 1 -C 6 ) alkylaminocarbonyl expediently represents a carbamoyl group (H 2 N-CO-) in which one or both hydrogen atoms are replaced by a (dC 6 ) alkyl group.
  • (dC 6 ) alkyl group reference is made to the above explanation of (dC 6 ) alkyl. Examples include methylaminocarbonyl, dimethylaminocarbonyl, etc.
  • Mono- or di- (dC 6 ) acylamino in the context of the invention expediently represents an amino group (H N-) in which one or both hydrogen atoms are replaced by one (dC 6 ) acyl group are replaced.
  • (dC 6 ) acyl group reference is made to the above explanation of (dC 6 ) acyl. Examples include (dC 6 ) alkanoyl, as mentioned in the definition of (dC 6 ) acyl.
  • (d-CgjAlkylsulfonyl expediently represents a (C 1 -C 6 ) alkyl-SO 2 group, with respect to the (dC 6 ) alkyl group being able to be referred to the relevant definition above.
  • (C 6 -C 1 o) aryl generally represents an aromatic radical having 6 to 10 carbon atoms.
  • Preferred aryl radicals are phenyl and naphthyl.
  • C j -C j Q-acyl is expediently a straight-chain or branched acyl radical having 1 to 6 carbon atoms.
  • examples include: foimyl, acetyl, ethanoyl, propanoyl, isopropanoyl, butanoyl, isobutanoyl and pentanoyl.
  • A is preferred straight-chain or branched acyl radical having 1 to 4 carbon atoms, acetyl and ethanoyl being particularly preferred.
  • (C -C 8 ) -cycloalkyl stands for cyclopropyl, cyclopentyl, cyclobutyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl. The following may preferably be mentioned: cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
  • the meaning of (C 3 -C 6 ) cycloalkyl is appropriately for cyclopropyl, cyclopentyl, cyclobutyl, cyclohexyl.
  • Halogen in the context of the invention generally represents fluorine, chlorine, bromine and iodine. Fluorine, chlorine and bromine are preferred. Fluorine and chlorine are particularly preferred.
  • (CrC ⁇ -alkanoyl in the context of the invention represents formyl and (dC 5 ) -alkyl carbonyl groups, (C 1 -C 5 ) -alkyl can be a straight-chain or branched-chain alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, for example acetyl, propionyl, butyryl , Pentanoyl.
  • a 5- to 6-membered aromatic heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, O and / or N is, for example, pyridyl, pyrimidyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, N-triazolyl, oxazolyl or imidazolyl. Pyridyl, furyl, thiazolyl and N-triazolyl are preferred.
  • a 5- to 6-membered aromatic benzocondensed heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, O and / or N is, for example, benzimidazolyl.
  • NR 15 in which R 15 is as defined above, can generally be morpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, methylpiperazmyl, thiomorpholinyl or
  • Pyrrolidinyl Morpholinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl and thiomorpholinyl are particularly preferred.
  • a 3- to 8-membered saturated or unsaturated, non-aromatic heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, optionally bonded via a nitrogen atom includes, for example, the above-mentioned 5- to 6-membered groups via a nitrogen atom bound saturated heterocycles and 3-, 7- and 8-membered heterocycles, such as, for example, aziridines (for example 1-azacyclopropan-l-yl), azetidines (for example 1-azacyclobutan-l-yl) and azepines (for example 1-azepan-l -yl) a.
  • the unsaturated representatives can contain 1 to 2 double bonds in the ring.
  • the invention relates to compounds of the general formula (I) in which R 1 is hydrogen or (-C 6 ) -alkyl. Methyl is particularly preferred.
  • the invention relates to compounds ddeerr aallllggeemmeeiinneenn FFoorrmmeell ((I), wherein R 2 and R 3 each independently represent hydrogen or (dC 6 ) alkyl.
  • the invention relates to compounds of the general formula (I) in which R 4 represents hydrogen or (dC 6 ) -alkyl. Hydrogen and methyl are particularly preferred.
  • the invention relates to compounds of the general formula (I) according to claim, in which R 5 is hydrogen.
  • the invention relates to compounds of the general formula (I) according to spoke in which R 8 is hydrogen or no substituent, in particular no substituent.
  • the invention relates to compounds of the general formula (I), in which
  • R 6 is phenyl, which may optionally be substituted with one to three substituents selected from the group consisting of - (C 6 -C 10 ) aryl, optionally with 1 to 3 substituents selected from halogen, and a 6-membered aromatic heterocycle with up to 1 heteroatoms from the series S, N and / or O, which can optionally be substituted by 1 to 2 halogen atoms, - (dC 6 ) -alkoxy.
  • the invention relates to compounds of the general formula (I), in which the compounds have the following formula:
  • the invention further relates to processes for the preparation of the compounds of general formula (I), characterized in that
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 6 , R 7 and R 8 have the meaning given above, and R 26 is the same
  • Y represents a leaving group, such as triflate or halogen, preferably chlorine, and R 4 has the meaning given above,
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 6 , R 7 and R 26 have the meaning given above,
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 6 and R 7 have the meaning given above,
  • Suitable solvents for processes [A], [B] and [C] are conventional organic solvents which do not change under the reaction conditions. These preferably include ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran (THF), glycol dimethyl ether, or hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, dichlorethylene, tricholethylene or tricholethylene or ethyl acetate, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide (DMF) or acetonitrile. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned. THF is preferred.
  • the processes according to the invention are generally carried out in a temperature range from -50 ° C. to + 100 ° C., preferably from -30 ° C. to + 60 ° C.
  • the processes according to the invention are generally carried out at normal pressure. However, it is also possible to carry out the process under overpressure or under underpressure (e.g. in a range from 0.5 to 5 bar).
  • the compounds of the general formula (II) can be prepared, for example, by compounds of the general formula (V)
  • R 1 has the meaning given above
  • R 1 has the meaning given above
  • R 1 , R 2 and R 3 have the meaning given above,
  • R 26 is (dC 6 ) alkyl
  • R and R have the meaning given, to compounds of the general formula (F) in inert solvents.
  • the reaction is generally carried out at normal pressure. However, it is also possible to carry out the process under overpressure or under underpressure (for example in a range from 0.5 to 5 bar).
  • Suitable solvents for the reaction with the amines of the general formula (VII) are alcohols, for example methanol, ethanol, propanol and isopropanol. Methanol is preferred.
  • the reaction is generally carried out at normal pressure. However, it is also possible to carry out the process under overpressure or under underpressure (e.g. in a range from 0.5 to 5 bar).
  • Suitable solvents for the reaction with the compounds of the general formula (IX) are conventional organic solvents which do not change under the reaction conditions. These preferably include hydrocarbons such as
  • Benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned. Toluene is preferred.
  • the reaction is generally carried out at normal pressure. However, it is also possible to carry out the process under overpressure or under underpressure (e.g. in a range from 0.5 to 5 bar).
  • reaction with the compounds of the general formula (IX) takes place first at room temperature and then at the reflux temperature of the particular solvent.
  • XI are customary organic solvents which can be found under the reaction do not change conditions. These preferably include hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned. Xylene is preferred.
  • reaction with the compounds of the general formula (XI) takes place first at room temperature and then at the reflux temperature of the particular solvent.
  • reaction with the compounds of the general formula (II, i.e. so-called alkylating agents, acylating agents, etc.) is expediently carried out in dimethylformamide (DMF) or another polar, inert solvent with the addition of a suitable base, e.g. Sodium hydride, alkali metal alkoxides or lithium diethylamide.
  • DMF dimethylformamide
  • a suitable base e.g. Sodium hydride, alkali metal alkoxides or lithium diethylamide.
  • the reaction is generally carried out at normal pressure. However, it is also possible to carry out the process under overpressure or under underpressure (e.g. in a range from 0.5 to 5 bar).
  • the invention further relates to the compounds of formula (X).
  • the invention further relates to the compounds of formula (I) for use as medicaments.
  • the invention further relates to a pharmaceutical composition which comprises a compound of the general formula (I) in admixture with at least one pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
  • the invention further relates to the use of a compound of the general
  • Formula (I) for the manufacture of a medicament in particular a medicament for the treatment and / or prevention of viral infections, such as herpes viruses, in particular herpes simplex viruses.
  • the invention further relates to the use of [5- (aminosulfonyl) -1, 3-thiazol-2-yljpropanamide and acetamide derivatives for the production of medicaments, in particular the use of the derivatives mentioned for the preparation of agents for the treatment and / or prevention of viral infections in humans or animals, such as by herpes viruses, in particular by herpes simplex viruses.
  • 2-yl] acetamide derivatives here means those compounds which are derived from the substitution of one or more hydrogen atoms from [5- (aminosulfonyl) -l, 3-thiazol-2-yl] propanamide or acetamide.
  • the compounds of general formulas (I) according to the invention show an unpredictable surprising spectrum of action. They show an antiviral effect against representatives of the group Herpes viridae, especially against the Herpes Simplex Virus (HSV). They are thus for the treatment and prophylaxis of diseases caused by herpes viruses, in particular diseases caused by herpes simplex viruses.
  • HSV Herpes Simplex Virus
  • HSV HSV-1 Walki, HSV-1F or HSV-2G
  • Vero cells ATCC CCL-
  • the cells were in M199 medium (5% fetal calf serum, 2mM glutamine, 100 IU / ml penicillin, 100 ⁇ g / ml streptomycin) grown in cell culture bottles at 37 ° C and 5% CO 2 .
  • the cells were split 1: 4 twice a week.
  • the medium was removed for the infection, the cells were washed with “Hank's solution”, detached with 0.05% trypsin, 0.02% EDTA (Seromed L2143) and with a density of 4 ⁇ 10 5 cells per ml under the above-mentioned conditions for The medium was then removed and the virus solution with a moi of ⁇ 0.05 in a volume of 2 ml per 175 cm surface was added, and after incubation for one hour under the conditions mentioned, the medium was reduced to a volume of 50 ml per 175 cm 2 flask filled. 3 days post infection, the cultures showed clear signs of a cytopathic effect.
  • the virus was released by double freezing (-80 ° C) and thawing (37 ° C).
  • the cell debris was removed by centrifugal fugation (300 g , 10 min, 4 ° C) and the supernatant frozen in aliquots at -80 ° C.
  • the virus titer was determined using a plaque assay. For this Vero cells were seeded in a density of 4x10 5 cells per well in 24 well plates and after 24 hours incubation (37 ° C, 5% CO 2 ) infected with dilutions of the virus stock from 10 "2 to 10 " 12 (100 ul inoculum) , The medium was removed 1 hour after infection and the cells were coated with 1 ml of overlay medium (0.5% methyl cellulose, 0.225
  • the anti-HSV effect was determined in a screening test system in 96-well microtiter plates with the aid of various cell lines of neuronal, lymphoid and epithelial origin such as, for example, Vero (kidney cell line of the green sea cat), MEF (murine embryonic fibroblasts), HELF (human embryonic fibroblasts), NT2 (human neuronal cell line) or Jurkat (human lymphoid T cell line).
  • Vero kidney cell line of the green sea cat
  • MEF murine embryonic fibroblasts
  • HELF human embryonic fibroblasts
  • NT2 human neuronal cell line
  • Jurkat human lymphoid T cell line
  • the substances (50 mM) dissolved in DMSO (dimethyl sulfoxide) are examined on microtiter plates (eg 96-well MTP) in final concentrations of 250-0.5 ⁇ M (micro-molar) in duplicate determinations (4 substances / plate). In the case of potent substances, the dilutions are continued over several plates up to 0.5 pM (picomolar). Toxic and cytostatic effects are also included. After the corresponding substance dilutions (1: 2) on the microtiter plate in medium, a suspension of cells (1 ⁇ 10 4 cells per well) such as, for example, Vero cells in MI 99 (medium 199) with 5% fetal calf serum,
  • the PBS is aspirated again and all wells are filled with 200 ⁇ l fluorescent dye solution (fluorescein diacetate, 10 ⁇ g / ml in PBS). After an incubation period of 30-90 min, the test plates are measured in a fluorescence measuring device at an excitation wavelength of 485 nm and an emission wavelength of 538 nm.
  • fluorescent dye solution fluorescein diacetate, 10 ⁇ g / ml in PBS.
  • IC 50 here means the half-maximum fluorescence intensity in relation to the non-infected cell control (100% value).
  • the Ido value can also be related to a suitable active ingredient control (see assay description: infected cells in the presence of a substance with a suitable anti-herpes effect, eg Zovirax 20 ⁇ M). This active substance control achieves approximately fluorescence intensities of 85% to 95% in relation to cell control.
  • the compounds according to the invention are therefore valuable active substances for the treatment and prophylaxis of diseases which are triggered by He ⁇ es viruses, in particular herpes simplex viruses.
  • He ⁇ es viruses in particular herpes simplex viruses.
  • the following can be mentioned as indication areas:
  • the animals were anesthetized in a tight glass jar with diethyl ether (Merck). 50 ⁇ l of a dilution of the virus stock (infection dose 5 ⁇ 10 4 pu) was introduced into the nose of the anesthetized animals using an Eppendorf pipette. This infection dose leads to death in 90-100% of the animals due to a generalized infection with prominent respiratory and central nervous symptoms on average between 5 and 8 days.
  • Treatment and evaluation 6 hours after infection, the animals were treated with doses of 0.1-100 mg / kg body mass 3 times a day at 7 am, 2 pm and 7 pm over a period of 5 days.
  • the substances were pre-dissolved in DMSO and resuspended in Tylose / PBS (Hoechst) (final concentration 1.5% DMSO, 0.5% Tylose in PBS).
  • the new active compounds can be converted in a known manner into the customary formulations, such as tablets, dragées, pills, granules, aerosols, syrups, emulsions, suspensions and solutions, using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients and solvents.
  • the therapeutically active compound should be present in a concentration of about 0.5 to 90% by weight of the total mixture, i.e. in amounts sufficient to achieve the dosage range indicated.
  • the formulations are prepared, for example, by stretching the active ingredients with solvents and / or carriers, optionally using Emulsifiers and / or dispersants, for example if organic solvents are used as diluents, organic solvents can optionally be used as auxiliary solvents.
  • the application is carried out in the usual way, preferably orally, parenterally or topically, in particular perlingually or intravenously.
  • solutions of the active ingredients can be used using suitable liquid carrier materials.
  • Lithium aluminum hydride entered. The solution is allowed to warm to room temperature and stirred at 40 ° C. for 4 h. The mixture is quenched with water and extracted with dichloromethane. The crude product is purified on a silica gel column (chloroform: methanol 2-20%).
  • Lithium alumim ' umhydrid registered. The solution is allowed to warm to room temperature and stirred for 2 hours at room temperature. The mixture is quenched with water and extracted with dichloromethane. The crude product is purified on a silica gel column (chloroform: methanol 2-20%).

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, nämlich inverse Thiazolylamid-Derivate der Formel (I), Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als antivirale Arzneimittel.

Description

Inverse Thiazolylamid-Derivate
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, nämlich inverse Thiazolylamid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arznei- mittel, insbesondere als antivirale Arzneimittel.
Aus den Publikationen R. J. Cremlyn et al., J.Heterocycl.Chem.; EN; 18; 1981; 997-1006 sowie R. Bellemin et al., J.Heterocycl.Chem.; EN; 21; 1984; 1017-1021 und R. E. Olson et al.; JMCMAR; J.Med.Chem.; EN; 42; 7; 1999; 1178 - 1192 sind 2-Methyl-thiazol-5-sulfonamide bekannt.
Die WO 97/24343 und WO 99/42455 betreffen Phenylthiazolderivate mit Anti- Herpes Virus-Eigenschaften.
Die WO 99/47507 betrifft 1,3,4-Thiadiazolderivate mit Anti-Herpes Virus-Eigenschaften.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, bei denen es sich um Thiazolylamid-Derivate der allgemeinen Formel (I) handelt:
Figure imgf000002_0001
in welcher
R1 für Wasserstoff, Halogen, ( -C^-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, A inoCd-C^alkyl oder HalogenCQ-C^alkyl steht,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für ( -C^-Alkyl stehen, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C3-C6)-Cycloalkyl, ( -C^-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Amino, (C6-C1o)-Aryl, das seinerseits durch Hydroxy oder (CrC6)-Alkoxy substituiert sein kann, besteht, oder
R2 und R3 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten
Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls noch ein Sauerstoffatom aufweisen kann,
R4 für Wasserstoff, (d-C6)-Acyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl oder (C1-C6)-Alkoxycarbonyl steht, oder
R4 für (C^C^-Alkyl steht, das gegebenfalls substituiert sein kann durch 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Halogen, Hydroxy, (C1-C6)Acyl, (C1-C6)Alkoxy, -(OCH2CH2)nOCH2CH3, worin n gleich 0 oder 1 ist, Phenoxy, (C6-C10)-Aryl und -NR13R14 besteht,
worin
R13 und R14 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (Q-C^-Acyl, (C - C6)-Alkyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(C C6)-alkyl- aminoCC C^alkyl, Mono- oder Di^rC^-alkylaminocarbonyl, (C6-C1o)-Aryl oder (Q-C^-Alkoxycarbonyl bedeuten, oder
R13 und R14 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres
Heteroatom aus der Reihe S oder O oder einen Rest der Formel -NR15 enthalten kann, und durch Oxo substituiert sein kann,
woπn
R15 Wasserstoff oder ( -G -Alkyl bedeutet, R5 für keinen Substituenten, Wasserstoff,
Figure imgf000004_0001
steht,
R6 für Phenyl steht, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus
Halogen,
- (C6-C10)-Aryl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkanoyl, (CrC6)-Alkόxy, (d-C^-Alkyl, Halogen, (Cι-C6)Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen(CrC6)alkyl,
Halogen(Cj-C6)alkoxy, Amino, (Cι-C6)Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C6)alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di(Cj-C6)a_kanoylamino, (C1-C6)A_koxycarbonylamino,
Figure imgf000004_0002
einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, und/oder Cyano substituiert sein kann,
(C ! -C6)- Alkoxycarbonyl,
(Q-C^-Alkylthio,
Hydroxy,
Carboxyl,
- partiell fluoriertem (d-C^-Alkoxy mit bis zu 6 Fluoratomen, (d-C6)-Alkyl, das gegebenenfalls durch einen Rest der Formel
Figure imgf000005_0001
substituiert ist,
einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5- bis 6- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkanoyl, (Cι-C6)-Alkoxy, (d-C6)- Alkyl, Halogen, (d-C6)Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen(C1-C6)alkyl, Halogen(d-C6)alkoxy, Amino, (d-C6)Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(Cι-C6)alkylaminocarbonyl, Mono- oder
Di(d-C6)alkanoylamino, (C1-C6)Alkoxycarbonylamino,
(d-C6)Alkylsulfoxy, (Cj-C6)Alkylsulfonyl, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder
O, und/oder Cyano substituiert sein kann,
einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der
Reihe S, N und/oder O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus Oxo, Halogen, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (Cj-C6)-Alkoxycarbonylamino, (C1-C6)-Alkyl, Halogen(d-C6)alkyl und Hydroxy(d-C6)-alkyl substituiert sein kann,
und Gruppen der Formeln
-OR19,
-NR20R21 oder -CO-NR22R23
besteht, worin
R , 19 Phenyl bedeutet, das seinerseits gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR24R25 substituiert ist,
woπn
R24 und R25 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (d-C6)-Alkyl oder (C C6)-Acyl bedeuten,
oder
R19 (Cι-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Hydroxy und/oder Halogen substituiert ist,
R20 und R21 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Carbamoyl, Mono- oder Di(d-C6)alkylaminocarbonyl, Phenyl, (d-C6)- Acyl oder (d -C6)-Alkyl bedeuten, wobei zuvor genanntes (d-C6)-Alkyl gegebenenfalls durch (d-C6)-Alkoxy, (d-C6)-Acyl, durch Phenyl oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist, wobei zuvor genanntes Phenyl und zuvor genannter aromatischer Heterocyclus gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Halogen und/oder Hydroxy substituiert sind, und
R22 und R23 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder
(d-C6)-Alkyl bedeuten, R7 für Wasserstoff, (C C6)-Alkyl oder (d-C6)Alkanoyl steht,
R8 für keinen Substituenten, Wasserstoff oder (d-C6)-Alkyl steht, und
für eine Einfach- oder Doppelbindung steht,
und deren Salze.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können beispielsweise Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Salze mit Chlorwasser- stoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfon- säure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfon- säure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure,
Maleinsäure oder Benzoesäure.
Als Salze können weiterhin Salze mit üblichen Basen genannt werden, wie beispielsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- oder Magnesiumsalze) oder Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen wie beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiiso- propylamin, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabietylamin, 1- Ephenamin oder Methylpiperidin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von dem Substitutionsmuster in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereo- meren oder deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen. Die Erfindung schließt in ihrem Umfang auch solche Verbindungen ein, die erst im Körper zu den eigentlichen Wirkstoffen der Formel (I) umgewandelt werden (sogenannte Prodrugs).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bedeutet im gekennzeichneten Molekülteil,
Figure imgf000008_0001
dass entlang der endo- und der exocyclischen Bindung eine Einfach- und eine
Doppelbindung vorliegen. Diese Verbindungen stehen teilweise in einem bindungsisomeren Verhältnis zueinander und können sich ineinander umwandeln. Hierbei werden die normalen Valenzen an den beteiligten Atomen nicht überschritten, d.h. der fett gekennzeichnete Ringstickstoff trägt z.B. keinen Substituenten R8, wenn die Doppelbindung endocycHsch und die Einfachbindung exocyclisch liegt. Umgekehrt trägt das fett gekennzeichnete Kohlenstoffatom keinen Substituenten R5, wenn die Doppelbindung exocyclisch und die Einfachbindung endocycHsch liegt. Die Formen lassen sich folgendermaßen veranschaulichen:
Figure imgf000008_0002
(d-dVAlkyl steht zweckmäßig für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (d-C4). Beispielsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl und n- Hexyl. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ((C1-C3)Alkyl).
Halogen(d-C6)-alkyl steht zweckmäßig für eine (d-C6)Alkylgruppe, die wie oben definiert sein kann, und die 1 bis 3 Halogenatome, nämlich F, Cl, Br und/oder I, bevorzugt Chlor oder Fluor, als Substituenten aufweist, beispielsweise seien erwähnt Trifluormethyl, Fluormethyl etc.
Hydroxy(C \ -C6)-alkyl steht zweckmäßig für eine (d-C6)Alkylgruppe, die wie oben definiert sein kann, und die 1 bis 3 Hydroxygruppen als Substituenten aufweist, beispielsweise seien erwähnt Hydroxymethyl etc.
(C2-C(j)-A_kenyl steht im Rahmen der Erfindung zweckmäßig für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Ethenyl, n-Prop-2-en-l-yl und n-But-2-en-l-yl. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen.
(d-C6)-Alkoxy steht zweckmäßig für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxy- rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (d-C4). Beispielsweise seien genannt:
Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (d-C3).
Halogen(d-C6)alkoxy steht zweckmäßig für einfach oder mehrfach halogensubstituiertes (d-C6)Alkoxy. Bezüglich des (C1-C6)Alkoxy-Anteils sowie der Definition von Halogen sei auf die obige Definition verwiesen. Beispielsweise schließt Halogen(d-C6)alkoxy ein oder mehrfach partiell chloriertes und/oder fluoriertes oder perfluoriertes (d-C6)Alkoxy ein wie Trifluormethoxy, Fluor- methoxy, Chlormethoxy, Pentafluorethoxy, Trifluormethylmethoxy etc. ein. Partiell fluoriertes (Cι-C6)-Alkoxy mit bis zu 6 Fluoratomen steht zweckmäßig für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4, noch bevorzugter 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein kann. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Fluoratomen. Beispielsweise seien genannt:
Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy, die jeweils ein bis 4 Fluoratome aufweisen. Besonders bevorzugt sind (1,3-Difluor- prop-2-yl)oxy und 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy.
(C1-C6)-Alkylthio steht zweckmäßig für einen geradkettigen oder verzweigten
Alkythiorest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (Cj-C ). Beispielsweise seien genannt: Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, tert.-Butylthio, n-Pentyl- thio und n-Hexylthio. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylthiorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (d-C3)Alkylthio.
(d-CeVAlkoxycarbonyl steht zweckmäßig für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (d-C4). Bei- spielsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl,
Isopropoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (d-C4).
Mono- oder Di(C1-C6)alkylaminocarbonyl steht im Rahmen der Erfindung zweck- mäßig für eine Carbamoylgruppe (H2N-CO-), in der ein oder beide Wasserstoffatome durch eine (d-C6)Alkylgruppe ersetzt sind. Bezüglich der Definition der (C1-C6)Alkylgruppe sei auf die obigen Erläuterung von (d-C6)Alkyl verwiesen. Beispielsweise seien erwähnt Methylaminocarbonyl, Dimethylaminocarbonyl etc.
Mono- oder Di- (d-C6)acylamino steht im Rahmen der Erfindung zweckmäßig für eine Aminogruppe (H N-), in der ein oder beide Wasserstoffatome durch eine (d-C6)Acylgruppe ersetzt sind. Bezüglich der Definition der (d-C6)Acylgruppe sei auf die obigen Erläuterung von (d-C6)Acyl verwiesen. Beispielsweise seien erwähnt (d-C6)Alkanoyl, wie in der Definition von (d-C6)Acyl erwähnt.
(d-C^Alkylsulfoxy stellt zweckmäßig eine (C1-C6)A_kyl-S(=O)-Gruppe dar, wobei bezüglich der (C1-C6)Alkylgruppe auf die diesbezügliche obige Definition verwiesen werden kann.
(d-CgjAlkylsulfonyl stellt zweckmäßig eine (C1-C6)Alkyl-SO2-Gruppe dar, wobei bezüglich der (d-C6)Alkylgruppe auf die diesbezügliche obige Definition verwiesen werden kann.
(C6-C1o)-Aryl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
(Cj-CjQ-Acyl steht im Rahmen der Erfindung zweckmäßig für einen geradkettigen oder verzweigten Acylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Foimyl, Acetyl, Ethanoyl, Propanoyl, Isopropanoyl, Butanoyl, Isobutanoyl und Pentanoyl. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt sind Acetyl und Ethanoyl.
(C -C8)-Cycloalkyl steht im Rahmen der Erfindung für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl. Bevorzugt seien genannt: Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Die Bedeutung von (C3-C6)Cycloalkyl steht entsprechend zweckmäßig für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl.
Halogen steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für Fluor, Chlor, Brom und Jod. Bevorzugt sind Fluor, Chlor und Brom. Besonders bevorzugt sind Fluor und Chlor. (CrC^-Alkanoyl steht im Rahmen der Erfindung für Formyl sowie (d-C5)-Alkyl- carbonylgruppen, (C1-C5)-Alkyl eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen sein kann, beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl, Pentanoyl.
Ein 5- bis 6-gliedriger aromatischer Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht beispielsweise für Pyridyl, Pyrimidyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, N-Triazolyl, Oxazolyl oder Imidazolyl. Bevorzugt sind Pyridyl, Furyl, Thiazolyl und N-Triazolyl.
Ein 5- bis 6-gliedriger aromatischer benzokondensierter Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht beispielsweise für Benzimidazolyl.
Ein 5- bis 6-gliedriger über ein Stickstoffatom gebundener gesättigter Heterocyclus, der aus zwei Substituentengrappen zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, gebildet werden kann, und der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Reihe S oder O oder einem Rest der Formel -NR15, worin R15 wie oben definiert ist, enthalten kann, steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für Morpholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Methylpiperazmyl, Thiomorpholinyl oder
Pyrrolidinyl Besonders bevorzugt sind Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl und Thiomorpholinyl.
Ein gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundener 3- bis 8- gliedriger ge- sättigter oder ungesättigter, nicht aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O schließt z.B. die oben genannten 5- bis 6- gliedrigen über ein Stickstoffatom gebundenen gesättigten Heterocyclen ein sowie 3-, 7- und 8-gliedrige Heterocyclen, wie z.B. Aziridine (z.B. 1-Azacyclopropan-l-yl), Azetidine (z.B. 1-Azacyclobutan-l-yl) und Azepine (z.B. 1-Azepan-l-yl) ein. Die ungesättigten Vertreter können 1 bis 2 Doppelbindungen im Ring enthalten. In einer bevorzugten Ausfühnmgsform betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R1 für Wasserstoff oder (Cι-C6)-Alkyl steht. Besonders bevorzugt ist Methyl.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen ddeerr aallllggeemmeeiinneenn FFoorrmmeell ( (I), worin R2 und R3 jeweils unabhängig für Wasserstoff oder (d-C6)-Alkyl stehen.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R4 für Wasserstoff oder (d-C6)-Alkyl steht. Besonders bevorzugt sind Wasserstoff und Methyl.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch, worin R5 für Wasserstoff steht.
In einer weiteren bevorzugten Ausfühnmgsform betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Ansprach, worin R8 für Wasserstoff oder keinen Substituenten, insbesondere für keinen Substituenten steht.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin
R6 für Phenyl steht, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus - (C6-C10)-Aryl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus Halogen, und einem 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 1 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, der gegebenenfalls durch 1 bis 2 Halogenatome substituiert sein kann, - (d-C6)-Alkoxy, besteht. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin die Verbindungen die folgende Formel aufweisen:
Figure imgf000014_0001
Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Herstellungsbeispiele 1-3, 5 und 6 und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß man
Verbindungen der allgemeinen Formel (F)
Figure imgf000014_0002
in welcher
R1, R2, R3, R6, R7 und R8 die oben angegebene Bedeutung haben, und R26 gleich
(d-C6)-Alkyl bedeutet,
[A] für den Fall dass R4 gleich Methyl sein soll, mit Lithiimialiimimumhydrid in inerten Lösungsmitteln zu Verbindungen der allgemeinen Formel (F)
Figure imgf000015_0001
in welcher
R
Figure imgf000015_0002
die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt, oder
[B] für den Fall dass R4 gleich Wasserstoff sein soll, mit Lithiumhydroxid in inerten Lösungsmitteln zu Verbindungen der allgemeinen Formel (F")
Figure imgf000015_0003
in welcher
1 ^ ( 7
R , R , R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben umsetzt,
oder
[C] für den Fall, dass R4 ungleich Wasserstoff oder Methyl sein soll, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
Y-R 4 (II)
in welcher Y für eine Abgangsgruppe, wie z.B. Triflat oder Halogen, vorzugsweise Chlor steht, und R4 die oben angegebene Bedeutung hat,
in inerten Lösungsmitteln zu Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
Figure imgf000016_0001
in welcher
R1, R2, R3, R4, R6, R7 und R26 die oben angegebene Bedeutung haben umsetzt,
und diese dann zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I"")
Figure imgf000016_0002
in welcher
R1, R2, R3, R4, R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben,
decarboxyliert,
und für den Fall daß R5 ein Substituent anders als Wasserstoff ist,
Verbindungen der allgemeinen Formel (I") oder (I"")
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (TV)
X-R5 (IV)
in welcher X für eine Abgangsgruppe, wie z.B. Triflat oder Halogen, vorzugsweise Chlor steht, und R5 die oben angegebene Bedeutung hat, in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und/oder eines Hilfsmittels zu Verbindungen der Formel (I) umsetzt.
Die erfindungsgemäßen Verfahren [A], [B] und [C] können durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:
Figure imgf000017_0001
Decar- boxylierung
Figure imgf000017_0002
Figure imgf000017_0003
Alkylierung
Figure imgf000017_0004
Als Lösemittel für die Verfahren [A], [B] und [C] eignen sich übliche organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran (THF), Glykoldi- methylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclo- hexan oder Erdölfraktionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Essigester, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid (DMF) oder Aceto- nitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt ist THF.
Die erfindungsgemäßen Verfahren werden im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -50°C bis +100°C, bevorzugt von -30°C bis +60°C, durchgeführt.
Die erfindungsgemäßen Verfahren werden im allgemeinen bei Normaldruck durch- geführt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Überdruck oder bei Unterdruck durchzuführen (z.B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können beispielsweise hergestellt werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
Figure imgf000018_0001
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
durch Umsetzung mit dem System Chlorsulfonsäure/SOCl2 in die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
Figure imgf000019_0001
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
überführt, anschließend mit Aminen der allgemeinen Formel (VII)
HNR2R3 (VII)
in welcher
R und R die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
Figure imgf000019_0002
in welcher
R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
herstellt, anschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IX)
[R26OC(O) ]2CH2 (IX)
in welcher R26 gleich (d-C6)-Alkyl bedeutet,
Verbindungen der allgemeinen Formel (X)
Figure imgf000020_0001
wonn
R ,ι , R , R und R ,26 die angegebene Bedeutung haben,
herstellt und in einem weiteren Schritt eine Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (XI)
R6R7NH (XI)
worin
R und R die angegebene Bedeutung haben, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (F) in inerten Lösemitteln durchführt.
Die Reaktion mit Chlorsulfonsäure/SO2Cl erfolgt zunächst bei Raumtemperatur und anschließend unter der Rückflußtemperatur des jeweiligen Lösungsmittels.
Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Überdruck oder bei Unterdruck durchzuführen (z.B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar). Als Lösemittel für die Umsetzung mit den Aminen der allgemeinen Formel (VII) eignen sich Alkohole wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol und Isopropa- nol. Bevorzugt ist Methanol.
Die Umsetzung mit den Aminen der allgemeinen Formel (VII) erfolgt zunächst bei
Raumtemperatur und anschließend unter der Rückflußtemperatur des jeweiligen Alkohols.
Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Überdruck oder bei Unterdruck durchzuführen (z.B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Als Lösemittel für die Umsetzung mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) eignen sich übliche organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbe- dingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Kohlenwasserstoffe wie
Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt ist Toluol.
Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) sind bekannt oder können nach her- kömmlichen Methoden hergestellt werden.
Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Überdruck oder bei Unterdruck durchzuführen (z.B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Die Umsetzung mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) erfolgt zunächst bei Raumtemperatur und anschließend unter der Rückflußtemperatur des jeweiligen Lösungsmittels.
Als Lösemittel für die Umsetzung mit den Verbindungen der allgemeinen Formel
(XI) eignen sich übliche organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbe- dingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt ist Xylol.
Die Umsetzung mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) erfolgt zunächst bei Raumtemperatur und anschließend unter der Rückflußtemperatur des jeweiligen Lösungsmittels.
Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) sind bekannt oder können nach her- kömmlichen Methoden hergestellt werden.
Die Umsetzung mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (II, d.h. sogenannte Alkylierungsmittel, Acylierungsmittel etc.) erfolgt zweckmäßig in Dimethyl- formamid (DMF) oder einem anderen polaren, inerten Lösemittel unter Zusatz einer geeigneten Base wie z.B. Natriumhydrid, Alkalimetallalkoxide oder Lithiumdi- ethylamid.
Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Überdruck oder bei Unterdruck durchzuführen (z.B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind bekannt oder können nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden.
Die Erfindung betrifft ferner die Verbindungen der Formel (X).
Die Erfindung betrifft ferner die Verbindungen der Formel (I) zur Verwendung als Arzneimittel. Die Erfindung betrifft femer eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) in Mischung mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten umfaßt.
Die Erfindung betrifft femer die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen
Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels, insbesondere eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention viraler Infektionen, wie Herpes Viren, insbesondere Herpes Simplex- Viren.
Die Erfindung betrifft femer die Verwendung von [5-(Aminosulfonyl)-l,3-thiazol-2- yljpropanamid- und acetamid-Derivaten zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere die Verwendung der genannten Derivate zur Herstellung von Mitteln zur Behandlung und/oder Prävention von viralen Infektionen bei Menschen oder Tieren, wie durch Herpes-Viren, insbesondere durch Herpes Simplex- Viren. [5-(Amino- sulfonyl)-l,3-thiazol-2-yl]propanamid-Derivate bzw [5-(Aminosulfonyl)-l,3-thiazol-
2-yl]acetamid-Derivate meint hier solche Verbindungen, die sich aus der Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome aus [5-(Aminosulfonyl)-l,3-thiazol-2-yl]pro- panamid- bzw. acetamid ableiten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) zeigen ein nicht vorhersehbares überraschendes Wirkspektrum. Sie zeigen eine antivirale Wirkung gegenüber Vertretern der Gruppe Herpes viridae, besonders gegenüber den Herpes Simplex Viren (HSV). Sie sind somit zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen, die durch Herpes-Viren, insbesondere Erkrankungen, die durch Herpes Simplex Viren hervorgerufen werden.
In vitro- Aktivität
Viren und Zellen: HSV (HSV-1 Walki, HSV-1F oder HSV-2G) wurde auf Vero-Zellen (ATCC CCL-
81) unter folgenden Bedingungen vermehrt: Die Zellen wurden in M199 Medium (5 % fötales Kälberserum, 2mM Glutamin, 100 IU/ml Penicillin, 100 μg/ml strepto- mycin) in Zellkulturflaschen bei 37°C und 5 % CO2 gezüchtet. Die Zellen wurden zweimal pro Woche jeweils 1:4 gesplittet. Für die Infektion wurde das Medium abgenommen, die Zellen mit „Hank's solution" gewaschen, mit 0,05 % Trypsin, 0,02 % EDTA (Seromed L2143) abgelöst und mit einer Dichte von 4xl05 Zellen pro ml unter den oben genannten Bedingungen für 24 Stunden inkubiert. Dann wurde das Medium abgenommen und die Viruslösung mit einer m.o.i von <0,05 in einem Volumen von 2 ml pro 175 cm Oberfläche dazugegeben. Nach einstündiger Inkubation unter den genannten Bedingungen wurde das Medium auf ein Volumen von 50 ml pro 175 cm2 -Flasche aufgefüllt. 3 Tage nach Infektion zeigten die Kulturen deutliche Zeichen eines zytopathischen Effektes. Das Virus wurde durch zweimaliges Frieren (-80°C) und Tauen (37°C) freigesetzt. Der Zelldebris wurde durch Zentri- fugation (300 g, 10 min, 4°C) abgetrennt und der Überstand in Aliquots bei -80°C weggefroren.
Der Virustiter wurde über einen Plaque-Assay bestimmt. Dafür wurden Verozellen in einer Dichte von 4xl05 Zellen pro Vertiefung in 24 well Platten ausgesät und nach 24 Stunden Inkubation (37°C, 5 % CO2) mit Verdünnungen des Virusstocks von 10"2 bis 10"12 (100 μl Inokulum) infiziert. 1 Stunde nach Infektion wurde das Medium abge- nommen und die Zellen mit 1 ml Overlay-Medium (0,5 % Methylcellulose, 0,225
Natriumbikarbonat, 2 mM Glutamin, 100 IU/ml Penicillin, 100 μg/ml Streptomycin, 5 % fötales Kälberserum in MEM-Eagle Medium mit EarFs Salz) überschichtet und für 3 Tage inkubiert. Im Anschluß wurden die Zellen mit 4 % Formalin für 1 Stunde fixiert, mit Wasser gewaschen, mit Giemsa (Merck) für 30 min gefärbt und im An- Schluß gewaschen und getrocknet. Mit einem Plaque-viewer wurde der Virustiter bestimmt. Die für die Experimente verwendeten Virusstocks hatten einen Titer von lxl06/ml - lxl08/ml.
Die Anti-HSV- Wirkung wurde in einem Screening-Testsystem in 96-Well-Mikro- titerplatten unter Zuhilfenahme von diversen Zellinien neuronalen, lymphoiden und epithelialen Ursprungs wie zum Beispiel Vero (Nierenzellinie der grünen Meer- katze), MEF (murine embryonale Fibroblasten), HELF (humane embryonale Fibroblasten), NT2 (humane neuronale Zellinie) oder Jurkat (humane lymphoide T- Zellinie) bestimmt. Der Einfluß der Substanzen auf die Ausbreitung des cyto- pathogenen Effektes wurde im Vergleich zu der Referenzsubstanz Acyclovir- Natrium (ZoviraxR), einem klinisch zugelassenen anti-Herpes-Chemotherapeutikum, bestimmt.
Die in DMSO (Dimethylsulfoxid) gelösten Substanzen (50 mM) werden auf Mikro- titerplatten (z.B. 96- Well MTP) in Endkonzentrationen von 250 - 0,5 μM (mikro- molar) in Doppelbestimmungen (4 Substanzen/Platte) untersucht. Bei potenten Substanzen werden die Verdünnungen über mehrere Platten bis 0,5 pM (picomolar) weitergeführt. Toxische und cytostatische Substanzwirkungen werden dabei miterfaßt. Nach den entsprechenden Substanzverdünnungen (1:2) auf der Mikrotiterplatte in Medium wird eine Suspension von Zellen (lxlO4 Zellen pro Vertiefung) wie zum Beispiel von Vero-Zellen in Ml 99 (Medium 199) mit 5 % fötalem Kälberserum,
2 mM Glutamin und optional 100 IU/ml Penicillin und 100 μg/ml Streptomycin oder MEF-Zellen in EMEM (Eagle's Minimum Essential Medium) mit 10 % fötalem Kälberseram, 2 mM Glutamin und optional 100 IU/ml Penicillin und 100 μg/ml Streptomycin, oder HELF-Zellen in EMEM mit 10 % fötalem Kälberserum, 2 mM Glutamin und optional 100 IU/ml Penicillin und 100 μg/ml Streptomycin, oder NT2- und Jurkat-Zellen in DMEM (4,5 mg/1 Glukose plus Pyridoxin) mit 10 % fötalem Kälberserum 2 mM Glutamin, 1 mM Natrium Pyravat, nicht essentiellen Aminosäuren und optional 100 IU/ml Penicillin und 100 μg/ml Streptomycin in jedes Näpfchen gegeben und die Zellen in den relevanten Vertiefungen mit einer ent- sprechenden Virasmenge infiziert (HSV-1 F oder HSV-2 G mit einer m.o.i
(multiplicity of infection) von 0,0025 für HELF, Vero und MEF Zellen sowie einer m.o.i von 0,1 für NT2- und Jurkat-Zellen). Die Platten werden anschließend bei 37°C in einem CO2-Bratschrank (5 % CO ) über mehrere Tage inkubiert. Nach dieser Zeit ist der Zellrasen von z.B. Vero-Zellen in den substanzfreien Viraskontrollen, aus- gehend von 25 infektiösen Zentren, durch den cytophatogenen Effekt der HSV- Viren völlig lysiert bzw. zerstört (100 % CPE). Die Platten werden zunächst optisch mit Hilfe eines Mikroskopes ausgewertet und dann mit einem Fluoreszenzfarbstoff analysiert. Hierzu wird der Zellkulturüberstand aller Näpfchen der MTP abgesaugt und mit 200 μl PBS-Waschlösung befüllt. Das PBS wird abermals abgesaugt und alle Wells mit 200 μl Fluoreszenzfarbstofflösung (Fluorescein-diacetate, 10 μg/ml in PBS) befüllt. Nach einer Inkubationszeit von 30-90 min werden die Testplatten in einem Fluoreszenzmessgerät bei einer Anregungs Wellenlänge von 485 nm und einer Emissionswellenlänge von 538 nm vermessen.
Die Ergebnisse sind für einige Verbindungen (Herstellungsbeispiele) in der folgenden Tabelle 1 zusammengefaßt:
Tabelle 1
Figure imgf000026_0001
IC50 bedeutet hier die halbmaximale Fluoreszenzintensität mit Bezug zur nicht infizierten Zellkontrolle (100 % Wert). Man kann den Ido-Wert auch auf eine geeignete Wirkstoffkontrolle (siehe Assaybeschreibung: infizierte Zellen in Gegenwart einer Substanz mit Anti-Herpeswirkung geeigneter Konzentration, z.B. Zovirax 20 μM) beziehen. Diese Wirkstoffkontrolle erreicht etwa Fluoreszenzintensitäten von 85 % bis 95 % in Bezug zur Zellkontrolle.
Bevorzugt sind erfindungsgemäße [5-(Aminosulfonyl)-l,3-thiazol-2-yl]propanamid- und acetamid-Derivate, deren ICso (HSV-1 F/Vero) im oben beschriebenen in-vitro Screening-Testsystem bevorzugt weniger als 50 μM, bevorzugter weniger als 25 μM und ganz besonders bevorzugt weniger als 10 μM beträgt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen somit wertvolle Wirkstoffe zur Be- handlung und Prophylaxe von Erkrankungen dar, die durch Heφes- Viren, insbesondere Herpes Simplex- Viren ausgelöst werden. Als Indikationsgebiete können beispielsweise genannt werden:
1) Behandlung und Prophylaxe von Heφes-Infektionen, insbesondere Heφes Simplex-Infektionen bei Patienten mit Krankheitsbildem wie Heφes labialis,
Heφes genitalis, und HSV bedingter Keratitis, Enzephalitis, Pneumonie, Hepatitis etc.
2) Behandlung und Prophylaxe von Heφes-Infektionen, insbesondere Heφes Simplex-Infektionen bei immunsupprimierten Patienten (z.B. AIDS-
Patienten, Krebspatienten, Patienten mit genetisch bedingter Immundefiziens, Transplantationspatienten)
3) Behandlung und Prophylaxe von Heφes-Infektionen, insbesondere Heφes Simplex-Infektionen bei Neugeborenen und Kleinkindern
4) Behandlung und Prophylaxe von Heφes-Infektionen, insbesondere Heφes Simplex-Infektionen und Heφes-, insbesondere Heφes Simplex-positiven Patienten zur Unterdrückimg der Rekurrenz (Suppressionstherapie)
In vivo- Wirkung
Tiere:
6 Wochen alte weibliche Mäuse, Stamm BALB/cABom, wurden von einem kommerziellen Züchter (Bomholtgard Breeding and Research Centre Ltd.) bezogen. Infektion:
Die Tiere wurden in einem dichten Glasgefäß mit Diethylether (Merck) anästhesiert. 50 μl einer Verdünnung des Virusstocks (Infektionsdosis 5xl04 Pfü) wurden mit einer Eppendorfpipette in die Nase der anästhesierten Tiere eingebracht. Diese Infektionsdosis führt bei 90-100 % der Tiere durch eine generalisierte Infektion mit prominenten respiratorischen und zentralnervösen Symptomen im Mittel zwischen 5 und 8 Tagen zum Tode.
Behandlung und Auswertung: 6 Stunden nach Infektion wurden die Tiere mit Dosen von 0,1-100 mg/kg Köφer- masse 3 mal täglich 7.00 Uhr, 14.00 Uhr und 19 Uhr über einen Zeitraum von 5 Tagen behandelt. Die Substanzen wurden in DMSO vorgelöst und in Tylose/PBS (Hoechst) resuspendiert (Endkonzentration 1,5 % DMSO, 0,5 % Tylose in PBS).
Nach der letzten Applikation wurden die Tiere weiter beobachtet und die Todeszeitpunkte festgestellt.
Ein Vergleich der Überlebenskurven erbrachte für die Verbindung des Beispiels 3 eine ED90 von etwa 3 mg/kg fürHSV-1, wobei ED90 bedeutet, dass bei dieser Dosis 90 % der Tiere überleben.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht-toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe und Lösemittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew. % der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend, sind um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösemitteln und/oder Trägerstoffe, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Hilfslösemittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, parenteral oder topisch, insbesondere perlingual oder intravenös.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 20 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 10 mg/kg Köφer- gewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 20 mg/kg Köφergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Köφergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu ver- teilen.
Gegebenenfalls kann es sinnvoll sein, die erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen Wirkstoffen insbesondere antiviralen Wirkstoffen zu kombinieren. Ausgangsverbindungen
Beispiel I
2-ChIor-4-methyl-l,3-thiazol-5-sulfonyIchIorid
Figure imgf000030_0001
150 g (1,12 mol) 2-Chlor-4-methyl-l,3-thiazol werden bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 331 g (2,81 mmol) Thionylchlorid in 653 g (5,61 mmol) Chlorsulfon- säure zugetropft. Die Lösung wird 48 h zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird die Mischung auf 3 1 Eiswasser gegeben und mit 4x400 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 2,5 1 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Destillation des Rohproduktes werden 233,7 g Produkt in Form eines Öls erhalten. (Sdp 87-96°C, 0,7 mbar, GC 98,1 %,
Ausbeute 89,6 %).
Beispiel II
2-Chlor-4-methyI-l,3-thiazoI-5-sulfonamid
Figure imgf000030_0002
Zu einer Lösung aus 208 g (95 %ig, 0,9 mol) 2-Chlor-4-methyl-l,3-thiazol-5- sulfonylchlorid in 1000 ml Tetrahydrofuran werden 117,7 g (1,8 mol) einer 26 %igen wässrigen Ammoniaklösung bei -10C° zugetropft. Man läßt 2h ohne weitere Kühlung nachrühren und engt anschließend den Reaktionsansatz am Rotationverdampfer ein. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
Beispiel III
2-[5-(Aminosulfonyl)-4-methyl-l,3-thiazol-2(3H)-ylidene]-diethylmalonat
Figure imgf000031_0001
Zu einer Suspension von 9,74 g (244 mmol) Natriumhydrid (60 %ig in Mineralöl) in 450 mL Toluol werden 42,2 g (263 mmol) Diethyhnalonat zugetropft und auf 95°C erwärmt. Nach 5 min wird 14 g (66 mmol) 2-Chlor-4-methyl-l,3-thiazol-5-sulfon- amid als gesättigte Lösung in Toluol zugetropft und 96 h bei 95 °C nachgerührt. An- schließend wurde auf Wasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird mit Heptan ausgerührt und der erhaltene Feststoff durch Filtration isoliert.
Ausbeute: 14,5 g Feststoff (65 %).
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO, δ /ppm): 1.25 (m, 6H), 2.5 (s, 3H), 4.15 (m, 4H), 7.85 (s, 2H) 12.6 (s, 1H). Beispiel IV
2-[5-(Aminosulfonyl)-4-methyl-l,3-thiazol-2(3H)-ylidene]-3-(l,l'-biplιenyl-4- ylamino)-3-oxopropansäureethylester
Figure imgf000032_0001
Eine Lösung von 5,7 g (16,9 mmol) 2-[5-(Aminosulfonyl)-4-methyl-l,3-thiazol- 2(3H)-ylidene]-diethylmalonat und 3,4 g (20,3 mmol) 4-Aminobiphenyl in 60 mL Xylol wird 16 h bei Rückfluß gerührt. Das Lösemittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Dichlormethan verrührt, wobei ein Feststoff zurückbleibt. Die
Dichlormethanphase wird mit IN HCl-Lösung gewaschen und eingeengt. Die beiden so gewonnen Feststoffe werden zusammen mit Petrolether verrührt und der Feststoff abgesaugt.
Ausbeute: 5,7 g (73 %)
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO, δ /ppm): 1.4 (t, J= 7 Hz, 3H), 2.5 (s, 3H), 4.4 (m, 2H), 7.3-7.9 (m, 11 H), 10.3-14.3 (m, 2H).Laut NMR liegt eine Mischung der möglichen E/Z Isomere vor. Beispiel V
2-[5-(Aminosulfonyl)-4-methyl-l,3-thiazol-2(3H)-ylidene]-3-oxo-3-{[4-(2- pyridinyl)phenyl]anιmo}-propansäureetlιylester
Figure imgf000033_0001
Eine Lösung von 2 g (5,95 mmol) 2-[5-(Aminosulfonyl)-4-methyl-l,3-thiazol-2(3H)- ylidenej-diethylmalonat und 1,2 g (7,13 mmol) 4-(2-Pyridinyl)-anilin in 20 mL Xylol wird 16 h bei Rückfluß gerührt. Das Lösemittel wird im Vakuum entfernt und der
Rückstand mit Dichlormethan verrührt, wobei ein Feststoff zurückbleibt. Die Dichlormethanphase wird mit IN HCl-Lösung gewaschen und eingeengt. Die beiden so gewonnen Feststoffe werden zusammen mit Petrolether verrührt und der Feststoff abgesaugt.
Ausbeute: 2,2 g (80 %)
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO, δ/ppm): 1.4 (t, J= 7 Hz, 3H), 2.5 (s, 3H), 4.4 (m, 2H), 7.7-8.8 (m, 10 H), 10.6-14.2 (m, 2H).Laut NMR liegt eine Mischung der möglichen E/Z Isomere vor. Beispiel VI
2-[5-(Aminosulfonyl)-4-methyl-l,3-thiazol-2(3H)-ylidene]-3-[(2,,5'-difluoro-l,l'- biphenyl-4-yl)amino]-3-oxopropansäureethylester
Figure imgf000034_0001
Eine Lösung von 1,23 g (3,66 mmol) 2-[5-(Aminosulfonyl)-4-methyl-l,3-thiazol- 2(3H)-ylidene]-diethylmalonat und 0,9 g (4,39 mmol) 2',5'-Difluoro-l,l'-biρhenyl-4- amin in 12 mL Xylol wird 16 h bei Rückfluß gerührt. Das Lösemittel wird im
Vakuum entfernt und der Rückstand mit Dichlormethan verrührt, wobei ein Feststoff zurückbleibt. Die Dichlormethanphase wird mit IN HCl-Lösung gewaschen und eingeengt. Die beiden so gewonnenen Feststoffe werden zusammen mit Petrolether verrührt und der Feststoff abgesaugt.
Ausbeute: 1,2 g (66 %)
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO, δ /ppm): 1.4 (t, J= 7 Hz, 3H), 2.5 (s, 3H), 4.4 (m, 2H), 7.2-7.9 (m, 9 H), 10.5-14.2 (m, 2H). Laut NMR liegt eine Mischung der möglichen E/Z Isomere vor. MS (ESI+): 496 (M+H), 991 (2M+H) Beispiel VII
2-[5-(Aminosulfonyl)-4-methyl-l,3-thiazol-2(3ir)-ylidene]-3-[(4-etlιoxy- phenyl)amino]-3-oxopropansäureethylester
Figure imgf000035_0001
Eine Lösung von 5,0 g (14,9 mmol) 2-[5-(Aminosulfonyl)-4-methyl-l,3-thiazol- 2(3H)-ylidene]-diethylmalonat und 2,45 g (17,8 mmol) 4-Ethoxyanilin in 50 mL Xylol wird 16 h bei Rückfluß gerührt. Das Lösemittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Dichlormethan verrührt, wobei ein Feststoff zurückbleibt. Die Dichlormethanphase wird mit IN HCl-Lösung gewaschen und eingeengt. Die beiden so gewonnenen Feststoffe werden zusammen mit Petrolether verrührt und der Feststoff abgesaugt.
Ausbeute: 1,2 g (66 %)
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO, δ/ppm): 1.3 (t, J= 7 Hz, 3H), 1.4 (t, J= 7 Hz, 3H), 2.5 (s, 3H), 4.0 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.4 (m, 2H), 6.9 (d, J= 9 Hz, 2H), 7.5 (d, J= 9 Hz, 2H), 7.8 (broad s, 2H) 10.1-14.4 (m, 2H). Laut NMR liegt eine Mischung der möglichen E/Z Isomere vor. MS (ESI+): 428 (M+H). Beispiel VIII
3-(l,l'-Biphenyl-4-ylamino)-2-[4-methyl-5-[(methylammo)sulfonyl]-l,3-thiazol- 2(3H)-ylidene]-3-oxopropansäureethylester
Eine Lösung von 3,0 g (8,56 mmol) 2-[4-Methyl-5-[(methylamino)sulfonyl]-l,3- thiazol-2(3H)-ylidene]-diethylmalonat vmd 1,45 g (8,56 mmol) 4-Aminobiphenyl in 30 mL Xylol wird 16 h bei Rückfluß gerührt. Das Lösemittel wird im Vakuum ent- femt und der Rückstand mit Dichlormethan verrührt, wobei ein Feststoff zurückbleibt. Die Dichlormethanphase wird mit IN HCl-Lösung gewaschen und eingeengt. Die beiden so gewonnenen Feststoffe werden zusammen mit Petrolether verrührt und der Feststoff abgesaugt.
Ausbeute: 3,2 g (79 %)
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO, δ/ppm): 1.4 (t, J= 7 Hz, 3H), 2.5 (s, 3H), 2.55 (d, J = 5 Hz. 3H), 4.4 (m, 2H), 7.3-8.0 (m, 10 H), 10.4-14.2 (m, 2H). Laut NMR liegt eine Mischung der möglichen E/Z Isomere vor. Herstellungsbeispiele
Beispiel 1
2-[5-(Aminosulfonyl)-4-methyl-l,3-thiazol-2-yl]-N-(l,l'-biphenyl-4-yl)propan- amid
Figure imgf000037_0001
In eine Lösung von 800 mg (1,74 mmol) 2-[5-(Aminosulfonyl)-4-methyl-l,3-thiazol-
2(3H)-ylidene]-3-(l,r-biphenyl-4-ylamino)-3-oxopropansäureethylester in 30 mL Tetrahydrofuran wird bei 0°C portionsweise 209 mg (5,22 mmol) Lithiumaluminiumhydrid eingetragen. Man läßt die Lösung auf Raumtemperatur erwärmen und rührt 2 h nach. Der Ansatz wird mit Wasser gequenched und mit Dichlormethan extrahiert. Das Rohprodukt wird auf einer Kieselgelsäule (Chloroform : Methanol 2-
20 %) gereinigt.
Ausbeute: 120 mg (17 %)
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO, δ/ppm): 1.55 (d, J = 7 Hz, 3H), 2.5 (s, 3H), 4.3 (q, J = 7 Hz, 1H), 7.3-7.8 (m, 11H), 10.5 (s, 1H). Beispiel 2
2-[5-(Aminosulfonyl)-4-methyl-l,3-thiazol-2-yl]-N-[4-(2-pyridinyl)phenyl]- propanamid
Figure imgf000038_0001
In eine Lösung von 1000 mg (2,17 mmol) 2-[5-(Aminosulfonyl)-4-methyl-l,3- thiazol-2(3H)-ylidene] -3-oxo-3 - { [4-(2-pyridinyl)phenyl] amino } -propansäureethyl- ester in 40 mL Tetrahydrofuran wird bei 0°C portionsweise 288 mg (7,6 mmol)
Lithiumaluminiumhydrid eingetragen. Man läßt die Lösung auf Raumtemperatur erwärmen und rührt 4h bei 40°C nach. Der Ansatz wird mit Wasser gequenched und mit Dichlormethan extrahiert. Das Rohprodukt wird auf einer Kieselgelsäule (Chloroform: Methanol 2-20 %) gereinigt.
Ausbeute: 510 mg (58 %)
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO, δ /ppm): 1.55 (d, J = 7 Hz, 3H), 2.5 (s, 3H), 4.3 (q, J = 7 Hz, 1H), 7.3-8.7 (m, 10H), 10.6 (s, 1H). Beispiel 3
2-[5-(Ammosulfonyl)-4-methyl-l,3-thiazol-2-yl]-N-(2',5'-difluoro-l,l,-biphenyl- 4-yl)propanamid
Figure imgf000039_0001
In eine Lösung von 500 mg (1,01 mmol) 2-[5-(Aminosulfonyl)-4-methyl-l,3-thiazol- 2(3H)-ylidene]-3-[(2',5'-difluoro-l,r-biphenyl-4-yl)amino]-3-oxopropansäureethyl- ester in 20 mL Tetrahydrofuran wird bei 0°C portionsweise 115 mg (3,03 mmol)
Lithiumalumim'umhydrid eingetragen. Man läßt die Lösung auf Raumtemperatur erwärmen und rührt 2h bei Raumtemperatur nach. Der Ansatz wird mit Wasser gequenched und mit Dichlormethan extrahiert. Das Rohprodukt wird auf einer Kieselgelsäule (Chloroform : Methanol 2-20%) gereinigt.
Ausbeute: 50 mg (11 %)
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO, δ /ppm): 1.55 (d, J = 7 Hz, 3H), 2.5 (s, 3H), 4.3 (q, J = 7 Hz, 1H), 7.2-7.9 (m, 9H), 10.0 (s, 1H). MS(ESI+): 438 (M+H). Beispiel 4
2-[5-(AminosulfonyI)-4-methyI-l,3-thiazol-2-yI]-N-(4-ethoxyphenyI)propanamid
Figure imgf000040_0001
In eine Lösung von 1000 mg (2,34 mmol) 2-[5-(Aminosulfonyl)-4-methyl-l,3- thiazol-2(3H)-ylidene]-3~[(4-ethoxyphenyl)amino]-3-oxopropansäureethylester in 40 mL Tetrahydrofuran wird bei 0°C portionsweise 266 mg (7,02 mmol) Lithium- aluminiumhydrid eingetragen. Man läßt die Lösung auf Raumtemperatur erwärmen und rührt 2 h bei Raumtemperatur nach. Der Ansatz wird mit Wasser gequenched und mit Dichlormethan extrahiert. Das Rohprodukt wird auf einer Kieselgelsäule (Chloroform: Methanol 2-20 %) gereinigt.
Ausbeute: 56 mg (6 %)
1H-NMR (300 MHz, CDC13, CD3OD, /ppm): 1.4 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.65 (d, J = 7 Hz, 3H), 2.6 (s, 3H), 4.05 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.1 (q, J = 7 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 9 Hz, 2H).
Beispiel 5
N-(l,l'-biphenyl-4-yl)-2-{4-methyl-5-[(methylammo)sulfonyl]-l,3-thiazol-2- yl}propanamid
Figure imgf000041_0001
In eine Lösung von 1000 mg (2,11 mmol) 3-(l,r-biphenyl-4-ylamino)-2-[4-methyl- 5-[(methylamino)sulfonyl]-l,3-thiazol-2(3H)-ylidene]-3-oxopropansäureethylester in 40 mL Tetrahydrofuran wird bei 0°C portionsweise 240 mg (6,33 mmol) Lithium- alumim'umhydrid eingetragen. Man läßt die Lösung auf Raumtemperatur erwärmen und rührt 6 h bei Raumtemperatur nach. Der Ansatz wird mit Wasser gequenched und mit Dichlormethan extrahiert. Das Rohprodukt wird auf einer Kieselgelsäule (Chloroform : Methanol 2-20 %) gereinigt.
Ausbeute: 580 mg (66 %)
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO, δ /ppm): 1.6 (d, J = 7 Hz, 3H), 2.5 (m, 6H), 4.3 (q, J
= 7 Hz, 1H), 7.3-7.9 (m, 10H), 10.55 (s, 1H). MS(ESI+): 416 (M+H).
Beispiel 6
N-(l,lτ-biphenyl-4-yl)-2-{4-methyl-5-[(methylamino)sulfonyl]-l,3-thiazol-2- yljacetamid
Figure imgf000042_0001
Zu einer Lösung von 100 mg (0,19 mmol) 3-(l,l'-Biphenyl-4-ylamino)-2-[4-methyl- 5-[(methylamino)sulfonyl]-l,3-thiazol-2(3H)-ylidene]-3-oxopropansäureethylester in 2 mL Dimethoxyethan wird 1 mL IM Lithiumhydroxidlösung gegeben. Man rührt
6 h bei Rückfluß und engt den Ansatz ein. Das Rohprodukt wird in Dichlormethan aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eimotiert. Das Rohprodukt wird auf einer Kieselgelsäule (Chloroform : Methanol 2-20 %) gereinigt.
Ausbeute: 56 mg (73 %)
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO, δ /ppm): 2.5 (m, 6H), 4.25 (s, 2H), 7.3-7.9 (m, 10H), 10.5 (s, 1H). MS(ESI+): 402 (M+H).

Claims

Patentansprfiche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
Figure imgf000043_0001
in welcher
R1 für Wasserstoff, Halogen, (d-C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkoxy, Amino(Cι-C6)alkyl oder Halogen(d-C6)alkyl steht,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für (d-C6)- Alkyl stehen, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Grappe ausgewählt werden, die aus (C3-C6)- Cycloalkyl, (d-C6)-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Amino, (C6-C10)- Aryl, das seinerseits durch Hydroxy oder (C1-C6)-Alkoxy substituiert sein kann, besteht, oder
R2 und R3 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls noch ein Sauerstoff- atom aufweisen kann,
R4 für Wasserstoff, (d-C6)-Acyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl oder (d-Ce^Alkoxycarbonyl steht, oder
R4 für (d-C6)-Alkyl steht, das gegebenfalls substituiert sein kann durch 1 bis 3 Substituenten, die aus der Grappe ausgewählt werden, die aus Halogen, Hydroxy, (d-C6)Acyl, (d-C6)Alkoxy, -(OCH2CH2)nOCH2CH3, worin n gleich 0 oder 1 ist, Phenoxy, (C6-Cιo)-Aryl und -NR13R14 besteht,
wonn
R13 und R14 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (d-C6)-
Acyl, (Cι-C6)-Alkyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C6)-alkyl- amino(d-C6)alkyl, Mono- oder Di(C1-C6)-alkylamino- carbonyl, (C6-C10)-Aryl oder (d-C6)-Alkoxycarbonyl be- deuten, oder
R13 und R14 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 6- gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Reihe S oder O oder einen Rest der Formel -NR15 enthalten kann, und durch Oxo substituiert sein kann,
wonn
R15 Wasserstoff oder (d-C4)-Alkyl bedeutet,
R5 für keinen Substituenten, Wasserstoff, (d-C6)-Alkyl oder (d-C6)Alkanoyl, steht,
R6 für Phenyl steht, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Grappe ausgewählt werden, die aus
Halogen,
- (C6-do)-Aryl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (d-C6)Alkanoyl, (d-C6)-Alkoxy,' (C1-C6)-Alkyl, Halogen, (d-C6)Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen(Cι-C6)alkyl, Halogen(d-C6)alkoxy, Amino, (d-C6)Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(d-C6)alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di(C1-C6)alkanoylamino, (d-C6)Alkoxycarbonylamino, (d-C6)Alkylsulfoxy, (d-C6)Alkylsulfonyl, Tri(d-C6)alkylsilyloxy, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, und/oder Cyano substituiert sein kann,
(d -C6)-Alkoxycarbonyl,
(d-C6)-Alkylthio,
Hydroxy,
Carboxyl,
partiell fluoriertem (Cj-C6)-Alkoxy mit bis zu 6 Fluoratomen,
(Cι-C6)-Alkyl, das gegebenenfalls durch einen Rest der Formel
Figure imgf000045_0001
substituiert ist,
einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5- bis 6- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (d-C6)Alkanoyl, (d-C6)-Alkoxy, (d-C6)- Alkyl, Halogen, (d-C6)Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen(C1-C6)alkyl, Halogen(d-C6)alkoxy, Amino, (CrC^Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C6)alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di(C1-C6)alkanoylamino, (C1-C6)Alkoxycarbonylamino,
(d-C6)Alkylsulfoxy, (d-C6)Alkylsulfonyl, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder
O, und/oder Cyano substituiert sein kann,
einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der
Reihe S, N und/oder O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus Oxo, Halogen, Hydroxy, (d-C6)-Alkoxycarbonyl,
Figure imgf000046_0001
Halogen(d-C6)alkyl und Hydroxy(d-C6)-alkyl substituiert sein kann,
und Gruppen der Formeln -OR19, -NR20R21 oder -CO-NR22R23
besteht,
worin
R19 Phenyl bedeutet, das seinerseits gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR24R25 substituiert ist,
worin
R24 und R25 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (d-C6)-Alkyl oder (d-C6)-Acyl bedeuten, oder
R19 (Cι-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Hydroxy und/oder Halogen substituiert ist,
R20 und R21 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C6)alkylaminocarbonyl, Phenyl, (d-C6)- Acyl oder (d-C6)-Alkyl bedeuten, wobei zuvor genanntes (d-C6)-Alkyl gegebenenfalls durch (d-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Acyl, durch Phenyl oder durch einen
5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist, wobei zuvor genanntes Phenyl und zuvor genannter aromatischer Heterocyclus gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Halogen und/oder Hydroxy substituiert sind, und
R22 und R23 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (d-C6)-Alkyl bedeuten,
R7 für Wasserstoff, (d-C6)-Alkyl oder (C1-C6)Alkanoyl steht,
R8 für keinen Substituenten, Wasserstoff oder (d-C6)-Alkyl steht, und
„„ für eine Einfach- oder Doppelbindung steht,
und deren Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Ansprach 1, worin R1 für Wasserstoff oder (d-C6)-Alkyl steht.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, worin R und R3 jeweils unabhängig für Wasserstoff oder (d-C6)-Alkyl stehen.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Ansprach 1, 2 oder 3 worin R4 für Wasserstoff oder Methyl steht.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4 worin R5 für Wasserstoff steht.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Ansprach 1, 2, 3, 4 oder 5, worin R6 für Phenyl steht, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus
(C6-C10)-Aryl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus Halogen, und - einem 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 1 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, der gegebenenfalls durch 1 bis 2 Halogenatome substituiert sein kann, (d-C6)-Alkoxy, besteht.
7. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, 2, 3, 4, 5 oder 6, worin R8 für Wasserstoff oder keinen Substituenten steht.
8. Verbindungen nach Ansprach 1 , die die folgende Formel aufweisen:
Figure imgf000048_0001
wonn
R2, R4 und R6 wie im Ansprach 1 definiert sind, und deren Salze. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel:
Figure imgf000049_0001
sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
10. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel:
Figure imgf000049_0002
sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
11. Verbindung nach Ansprach 1 der Formel:
Figure imgf000049_0003
sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
12. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel:
Figure imgf000050_0001
sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
13. Verbindung nach Ansprach 1 der Formel :
Figure imgf000050_0002
sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
14. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
Verbindungen der allgemeinen Formel (F)
Figure imgf000051_0001
in welcher
R , R , R , R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben, und R gleich (d-C6)-Alkyl bedeutet,
[A] für den Fall dass R4 gleich Methyl sein soll, mit Lithiumaluminium- hydrid in inerten Lösungsmitteln zu Verbindungen der allgemeinen Formel (F)
Figure imgf000051_0002
in welcher
R1, R2, R3, R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt, oder
[B] für den Fall dass R4 gleich Wasserstoff sein soll, mit Lithiumhydroxid in inerten Lösungsmitteln zu Verbindungen der allgemeinen Formel (F")
Figure imgf000051_0003
in welcher
R ,ι , R , R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben umsetzt,
oder
[C] für den Fall, dass R4 ungleich Wasserstoff oder Methyl sein soll, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
Y-R4 (II)
in welcher
Y für eine Abgangsgrappe, wie z.B. Triflat oder Halogen vvoorrzzuuggsswweeiisse Chlor steht, und R4 die oben angegebene Bedeutung hat.
in inerten Lösungsmitteln zu Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
Figure imgf000052_0001
in welcher
R1, R2, R3, R4, R6, R7 und R26 die oben angegebene Bedeutung haben umsetzt,
und diese dann zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I" ")
Figure imgf000053_0001
in welcher
R , R , R , R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben, decarboxyliert,
und für den Fall daß R5 ein Substituent anders als Wasserstoff ist,
Verbindungen der allgemeinen Formel (F ') oder (I" ")
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
X-R5 (IV)
in welcher
X für eine Abgangsgrappe, wie z.B. Triflat oder Halogen, vorzugsweise Chlor steht, und R5 die oben angegebene Bedeutung hat, in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und/oder eines Hilfsmittels zu Verbindungen der Formel (I) umsetzt.
15. Verbindungen nach Ansprach 1 zur Verwendung als Arzneimittel.
16. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 in Mischung mit einem phaimazeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten umfaßt.
17. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels.
18. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Ansprach 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung viraler Infektionen.
19. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung viraler Infektionen durch Heφes- Viren.
20. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Ansprach 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung viraler Infektionen durch Heφes Simplex- Viren.
21. Verwendung von [5-(Aminosulfonyl)-l,3-thiazol-2-yl]propanamid-Derivaten zur Herstellung von Arzneimitteln.
22. Verwendung von [5-(Aminosulfonyl)-l,3-thiazol-2-yl]acetamid-Derivaten zur Herstellung von Arzneimitteln.
23. Verbindungen der allgemeinen Formel (X)
Figure imgf000054_0001
R , R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben.
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