WO2002004403A1 - Biphenylcarboxylic acid amides, production thereof and use thereof as medicaments - Google Patents

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Henning Priepke
Norbert Hauel
Leo Thomas
Michael Mark
Georg Dahmann
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Boehringer Ingelheim Pharma Kg
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Definitions

  • the present invention relates to biphenylcarboxamides of the general formula
  • the compounds of the general formula I above are valuable inhibitors of the microsomal triglyceride transfer protein (MTP) and are therefore suitable for lowering the plasma levels of the atherogenic lipoproteins.
  • MTP microsomal triglyceride transfer protein
  • R 1 , R 2 and R 3 which may be the same or different, are each a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a straight-chain or branched C 1 . 3 -alkyl group in which the hydrogen atoms can be replaced in whole or in part by fluorine atoms, a hydroxy, C 1 . 3- alkoxy, amino, C 1 _ 3 -alkylamino or di- (C 1 _ 3 -alkyl) -amino group, where R 1 and R 2 in the ortho, ortho 'position of the biphenyl radical of the formula I together can also represent a carbonyl group,
  • R 4 represents a hydrogen atom or a C 1 _ 3 alkyl group
  • R 5 represents a hydrogen atom or a straight-chain or branched one
  • 3- alkyl-carbonyl-, benzoyl-, phenyl- (C ⁇ -alkyl) -carbonyl-, C 1 _ 3 -alkyl-aminocarbonyl-, di- (C 1. 3 -alkyl) -aminocarbonyl-, phenylaminocarbonyl- or N - (C 1-4 alkyl) phenylaminocarbonyl substituted imino group can be replaced,
  • the two hydrogen atoms of the methylene group in the 3-position of a cyclopentyl group or in the 3- or -position of a cyclohexyl or cycloheptyl group by an n-butylene, n-pentylene, n-hexylene, 1,2-ethylenedioxy or 1,3 -Propylenedioxy distr can be replaced or
  • one or two single bonds separated from one another by at least one bond and from position 1 can each be condensed with a phenyl radical
  • heteroaryl radical which is condensed via two adjacent carbon atoms or, in the case of a 5-membered heteroaryl radical, also via an imino nitrogen atom and an adjacent carbon atom with an aryl or heteroaryl radical,
  • methylene group in the 4-position of a 6- or 7-membered ring by an oxygen or sulfur atom or by an optionally by a oxy-carbonyl-, benzoyl-, phenyl- (Cj__ 3- alkyl-carbonyl) -, C ⁇ -alkyl-aminocarbonyl-, di- (C 1-3 -alkyl) -aminocarbonyl-, phenylaminocarbonyl- or N- (C 1 _ 3- alkyl) -phenylaminocarbonyl-substituted imino group can be replaced, or by a phenylaminosulfonyl or phenylsulfonylamino group
  • a phenylcarbonylamino-aryl phenylaminocarbonyl-aryl, N- (C 1, 3- alkyl) -phenylcarbonylamino-aryl or N- (C ⁇ -alkyl) -phenylaminocarbonyl-aryl group,
  • heteroarylcarbonylamino-aryl by a heteroarylcarbonylamino-aryl, heteroarylaminocarbonyl-aryl, heteroarylcarbonyl-N- (C x _ 3 -alkyl) -amino-aryl or heteroaryl-N- (C _ 2 -alkyl) -aminocarbonyl-aryl group,
  • aryl-aminocarbonylamino-aryl group in which one or both amino hydrogen atoms can each be replaced by a C 1 _ 3 -alkyl group
  • R 5 and R 6 together with the enclosed nitrogen atom are a 4- to 7-membered cycloalkyleneimino group in which the cycloalkylene part can be fused with a phenyl ring, R 7 is a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a Cj__ 3 alkyl, C 1 . 3 -alkoxy, nitro or amino group,
  • aryl radical mentioned above means a phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl radical
  • a 1, 4-butadienylene group can be added to the 5-membered heteroaromatic rings mentioned above via two adjacent carbon atoms or via an imino nitrogen atom and an adjacent carbon atom and also to the 6-membered heteroaromatic rings via two adjacent carbon atoms, and that bicyclic heteroaromatic rings formed in this way can also be bonded via a carbon atom of the 1,4-butadienylene group,
  • a hydrogen atom bonded to a nitrogen atom of the abovementioned 5-membered monocyclic or condensed heteroaryl radicals by a C x _ 3 alkyl, phenyl or phenyl C 1 . 3 -alkyl, C 1 _ 3 -alkylcarbonyl, phenylcarbonyl or phenyl-C ⁇ -alkylcarbonyl group can be replaced,
  • the methylene group in position 4 of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group through an oxygen or sulfur atom, through a sulfinyl or sulfonyl group or through an optionally by a G ⁇ alkyl, phenyl, G ⁇ alkyl carbonyl, G ⁇ alkoxycarbonyl, C x _ 3 alkyl aminocarbonyl or di (G ⁇ alkyl) aminocarbonyl group substituted imino group can be replaced,
  • 3- alkyl, trifluoromethyl, G ⁇ - j -alkoxy, hydroxy and amino also disubsti- can be tuiert, where two adjacent hydrogen atoms in a phenyl group or a phenyl part contained in the groups defined above can also be replaced by a methylenedioxy or 1,2-ethylenedioxy group, or by three substituents selected from fluorine, chlorine and bromine atoms and C _ 3 -alkyl groups can also be trisubstituted, where the substituents can be the same or different and the above-mentioned phenyl groups or phenyl parts in turn can each be substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a methyl, trifluoromethyl or methoxy group,
  • the cycloalkylene part can be condensed with a phenyl ring or
  • one or two hydrogen atoms can each be replaced by a C x _ 3 alkyl group or / and
  • the hydrogen atoms in the G 1-4 alkyl and alkoxy groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals can be partially or completely replaced by fluorine atoms, additionally a carboxy, amino or imino group present in the abovementioned radicals can be substituted by a radical which can be split off in vivo and can thus be present in the form of a prodrug radical,
  • a imino or amino group in vivo "releasable group such as a hydroxy group, an acyl group, such as the benzoyl or pyridinoyl group or a C 1 _ 16 alkanoyl group such as formyl, acetyl, propionyl, butyl tanoyl -, pentanoyl or hexanoyl group, an allyloxycarbonyl group, a ⁇ such as methoxy carbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, bonyl- Isopropoxycar-, butoxycarbonyl, tert .Butoxycarbonyl-, nyl- Pentoxycarbo-, hexyloxycarbonyl, octyloxycarbonyl, nonyloxycarbonyl, decyloxycarbonyl, Undecyloxycarbonyl-, dodecyloxycarbonyl or Hexadec
  • R e a C 5 _ 7 cycloalkyl, phenyl or phenyl G ⁇ alkyl group
  • R f is a hydrogen atom, a G ⁇ alkyl, C 5 . 7- cycloalkyl or phenyl group and
  • R g is a hydrogen atom, a C 1 . 3 alkyl or
  • R e represents C0-0- (R f CR g ) -O group in which R e to R g are defined as mentioned above,
  • ester residues can also be used as a group which can be converted into a carboxy group in vivo.
  • definition of the above and below-mentioned saturated alkyl and alkoxy parts which contain more than 2 carbon atoms also include their branched isomers, such as the isopropyl, tert-butyl, isobutyl group etc., unless stated otherwise ,
  • R 1 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom or a C ⁇ _ 3 alkyl group in which the hydrogen atoms can be replaced in whole or in part by fluorine atoms,
  • R 2 is a hydrogen atom or a G ⁇ alkyl group or
  • R 3 , R 4 and R s which may be the same or different, each represent a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group
  • R 6 is a straight-chain or branched C 1 . 4 -alkyl group
  • each the methylene group in the 4-position of the cyclohexyl radical through an oxygen or sulfur atom or through one optionally through a C 1 . 3 alkyl, phenyl, C 1 . 3 alkyl carbonyl, , Benzoyl, C x .
  • 3- alkyl-aminocarbonyl, di- (G ⁇ -alkyl) aminocarbonyl, phenylaminocarbonyl or N- (G ⁇ -alkyl) -phenylaminocarbonyl group substituted imino group can be replaced, a phenylamino, 1-naphthylamino or 2-naphthylamino group optionally substituted on the nitrogen atom by a C 1 _ 3 -alkyl group,
  • the two hydrogen atoms of the methylene group in the 3-position of a cyclopentyl group or in the 4-position of a cyclohexyl group can be replaced by an n-butylene, n-pentylene, 1, 2-ethylenedioxy or 1, 3-propylenedioxy group or
  • a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom by an optionally by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a straight-chain or branched C 1-4 alkyl group, a trifluoromethyl, hydroxy, C 1 . 3 -alkoxy-, difluoromethoxy-, benzyloxy-, amiomethyl-, amino-,, ⁇ - alkylamino-, di- ( ⁇ -alkyl) -amino-, phenylamino-, N- (C ⁇ -alkyl) -phenylamino-, Acetylamino, acetyl, propionyl, benzoyl, hydroxycarbonyl, C ⁇ alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, G ⁇ alkylamino carbonyl, di (G ⁇ alkyl) amino carbonyl, 2nd , 2, 2-trifluoroethylaminocarbonyl,
  • a phenyl-C ⁇ C or phenyl-CH CH radical, each in the phenyl part by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, by a straight-chain or branched C - ⁇ - alkyl or C 1 _ 3 Alkoxy group, can be substituted by a trifluoromethyl, dimethylamino, phenyl or cyano group, by an indolyl, benzimidazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinoxalinyl or quinazolinyl group bonded via a carbon atom or, in the case of the first two groups, also via a nitrogen atom,
  • a phenyl group by a carbon atom, optionally by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, by a straight-chain or branched C 1-4 alkyl group, by a C 3 . 7- cycloalkyl, trifluoromethyl, phenyl or cyano group substituted heteroaryl group is substituted,
  • C 3 _ 7 cycloalkyl radical where each the methylene group in the 4-position of the cyclohexyl radical through an oxygen or sulfur atom or through one optionally through a C 1 .
  • aminocarbonyl by an aminocarbonyl, C ⁇ _ 3 alkyl aminocarbonyl, benzyl aminocarbonyl, di (C ⁇ alkyl) aminocarbonyl, aminocarbonyl G L. 3 -alkyl aminocarbonyl or C x . 3 alkoxy carbonyl C. ⁇ 3 alkyl aminocarbonyl group
  • R s and R 6 together with the enclosed nitrogen atom represent a pyrrolidino or piperidino group
  • R 7 represents a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a G ⁇ alkyl group, a nitro or amino group,
  • one of the abovementioned heteroaryl groups is optionally in the carbon skeleton by up to three C 1 .
  • 3- alkyl groups substituted 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, pyrazinyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl , 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4- Imidazolyl, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl, [1, 2, 3] thiadia zol-4-yl, benzimidazol-2-yl, benzimidazol-5-yl, or imidazo [1, 2-a]
  • phenyl groups, heteroaryl groups, aromatic or heteroaromatic molecular parts in the carbon skeleton can optionally be additionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a cyano group or by a straight-chain or branched G ⁇ alkyl or trifluoromethyl group,
  • R 1 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a G ⁇ alkyl or trifluoromethyl group,
  • R 2 is a hydrogen atom or a G ⁇ alkyl group or
  • R 3 and R 4 each represent a hydrogen atom
  • R 5 is a hydrogen atom or a C 1 . 3 -alkyl group
  • R ⁇ is a straight-chain or branched C - ⁇ - alkyl group
  • a phenyl, biphenyl or phenyl-C 1 _ 3 -alkylphenyl group a in the 1-position, optionally substituted by a cyclopropyl group or a C 1 _ 3 -alkyl group, a straight-chain C 1 -C 4 -alkyl group, the terminal
  • a phenyl or biphenyl group each by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a straight-chain or branched C 1 . 4 -alkyl group, can be substituted by a trifluoromethyl, hydroxy, phenylamino or N- (G ⁇ -alkyl) phenylamino group,
  • a phenyl group which is replaced by a 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, pyrazinyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 3-pyridazinyl, 4 -Pyridazinyl, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl , 2-thiazolyl-, 4-thiazolyl-, 5-thiazolyl-, [1, 2, 3] -thiadiazol-4-yl-, benzimidazol-2-yl- or imidazo- [1, 2-a] pyridin-2 -yl group is substituted, wherein the heteroaromatic groups mentioned in the carbon skeleton by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a phenyl, C - ⁇
  • a phenyl group which is substituted by a pyrrolidino or piperidino group which may be condensed with a phenyl group
  • a phenyl-C ⁇ C radical in the phenyl part by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a straight-chain or branched C 1 . 4 alkyl or C 1 . 3 -alkoxy group, can be substituted by a trifluoromethyl or phenyl group, by a on the nitrogen atom, optionally by a C _ 3 alkyl, C x _ 3 alkyl carbonyl, benzoyl.
  • G alkyl aminocarbonyl, di (C 1 _ 3 alkyl) aminocarbonyl, Phenylaminocarbonyl or N- (C 1-4 alkyl) phenylaminocarbonyl group substituted 4-piperidinyl group,
  • heteroaryl-carbonylamino-phenyl or N- (C x _ 3 -alkyl) heteroaryl-carbonylamino-phenyl group the heteroaryl part being selected from the group consisting of 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, pyrazinyl, 2- Pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl and [1, 2, 3] thiadiazol-4-yl, a hydrogen atom bonded to a nitrogen atom of a heteroaromatic radical and / or a hydrogen atom bonded to a carbon atom
  • R 7 represents a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a G ⁇ alkyl group or an amino group
  • phenyl groups, heteroaryl groups, aromatic or heteroaromatic molecular parts in the carbon skeleton if appropriate additionally by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a straight-chain or branched C 1 . 3 alkyl group, can be substituted by a cyano or a trifluoromethyl group, their tautomers, their diastereomers, their enantiomers, their mixtures and their salts.
  • the new compounds are obtained by processes known from the literature, for example by the following processes:
  • R 1 to R 4 and R 7 are defined as mentioned at the outset, and Z is one
  • R 5 and R 6 are defined as mentioned at the beginning.
  • reaction is advantageously carried out with a corresponding halide or anhydride of the general formula III in a solvent such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, acetonitrile or sulfolane, optionally in the presence of an inorganic or organic base at temperatures between -20 and 200 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 160 ° C, carried out.
  • a solvent such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, acetonitrile or sulfolane
  • an inorganic or organic base at temperatures between -20 and 200 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 160 ° C, carried out.
  • this can also be carried out with the free acid, if appropriate in
  • R 1 to R 3 are defined as mentioned at the outset, and Z is one
  • R 4 and R 7 are defined as mentioned at the beginning.
  • reaction can be carried out in accordance with the conditions mentioned above in process (a).
  • a compound of the general formula I which contains an amino, alkylamino or imino group, this can be converted into a corresponding acyl or sulfonyl compound of the general formula I by means of acylation or sulfonylation or
  • the subsequent acylation or sulfonylation is optionally carried out in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene zol, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane with a corresponding acyl or sulfonyl derivative, optionally in the presence of a tertiary organic base or in the presence of an inorganic base or in the presence of a dehydrating agent, for example in the presence of isobutyl chloroformate, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, sulfuric acid, Methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, M, N '-dicyclohexylcarbodiimide, N, N * -dicyclohexylcarbodiimi
  • the subsequent alkylation is optionally carried out in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane with an alkylating agent such as a corresponding halide or sulfonic acid ester, e.g. with methyl iodide, ethyl bromide, dimethyl sulfate or benzyl chloride, optionally in the presence of a tertiary organic base or in the presence of an inorganic base, conveniently at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 0 and 100 ° C.
  • a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or di
  • the subsequent reductive alkylation is advantageously carried out with a corresponding carbonyl compound such as formaldehyde, acetaldehyde, propionaldehyde, acetone or butyraldehyde in the presence of a complex metal hydride such as sodium borohydride, lithium borohydride or sodium cyanoborohydride at a pH of 6-7 and at room temperature or in the presence of a hydrogenation catalyst, for example with hydrogen in the presence of palladium / carbon, at a hydrogen pressure of 1 to 5 bar.
  • a complex metal hydride such as sodium borohydride, lithium borohydride or sodium cyanoborohydride
  • a hydrogenation catalyst for example with hydrogen in the presence of palladium / carbon, at a hydrogen pressure of 1 to 5 bar.
  • the methylation is preferably increased in the presence of formic acid as a reducing agent Temperatures, for example at temperatures between 60 and 120 ° C, carried out.
  • the subsequent esterification is optionally carried out in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane or particularly advantageously in a corresponding alcohol, optionally in the presence of an acid such as hydrochloric acid or in the presence of a dehydrating agent .Means, e.g.
  • the subsequent amidation is carried out by reacting an appropriate reactive carboxylic acid derivative with an appropriate amine, if appropriate in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane, and the amine used can simultaneously serve as a solvent , optionally in the presence of a tertiary organic base or in the presence of an inorganic base or with a corresponding carboxylic acid in the presence of a dehydrating agent, for example: in the presence of isobutyl chloroformate, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N '
  • any reactive groups present such as hydroxyl, carboxy, amino, alkylamino or imino groups, can be protected during the reaction by customary protective groups which are split off again after the reaction.
  • the trimethylsilyl, tert.butyldimethylsilyl, acetyl, benzoyl, methyl, ethyl, tert.butyl, trityl, benzyl or tetrahydropyryl group comes as a protective radical for a hydroxyl group
  • an amino, alkylamino or imino group the formyl, acetyl, trifluoroacetyl, ethoxycarbonyl, tert.butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl group and for the amino group in addition consider the phthalyl group.
  • the subsequent subsequent splitting off of a protective radical used is carried out, for example, hydrolytically in an aqueous solvent, for example in water, isopropanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide or aprotic, for example in the presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 120 ° C, preferably at temperatures between 10 and 100 ° C.
  • an aqueous solvent for example in water, isopropanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as
  • a silyl group can also be split off using tetrabutylammonium fluoride as described above.
  • a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl radical is split off, for example by hydrogenolysis, for example using hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 100 ° C, but preferably at temperatures between 20 and 60 ° C, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • a 2,4-dimethoxybenzyl radical is preferably cleaved in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
  • cleavage of a tert-butyl or tert. -Butyloxycarbonyl- rest is preferably carried out by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid or by treatment with iodotrimethylsilane, optionally using a solvent such as methylene chloride, dioxane, methanol or diethyl ether.
  • an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid
  • iodotrimethylsilane optionally using a solvent such as methylene chloride, dioxane, methanol or diethyl ether.
  • a trifluoroacetyl radical is preferably split off by treatment with an acid such as hydrochloric acid, if appropriate in the presence of a solvent such as acetic acid at temperatures between 50 and 120 ° C. or by treatment with sodium hydroxide solution optionally in the presence of a solvent such as tetrahydrofuran at temperatures between 0 and 50 ° C.
  • a phthalyl radical is preferably cleaved in the presence of hydrazine or a primary amine such as methylamine, ethylamine or n-butylamine in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane at temperatures between 20 and 50 ° C.
  • the compounds of general formula I obtained can be separated into their enantiomers and / or diastereomers.
  • cis / trans mixtures can be converted into their ice and trans iso- mers, and compounds with at least one optically active carbon atom are separated into their enantiomers.
  • the cis / trans mixtures obtained can be chromatographed into their eis and trans isomers, the compounds of general formula I obtained which occur in racemates, according to methods known per se (see Allinger .NL and Eliel EL in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in their optical antipodes and compounds of the general formula I with at least 2 asymmetric carbon atoms on the basis of their physicochemical differences according to methods known per se, for example by chromatography and / or fractional crystallization, into their diastereomers, which, if they occur in racemic form, can subsequently be separated into the -enantiomers as mentioned above.
  • the separation of enantiomers is preferably carried out by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reaction with an optically active substance which forms salts or derivatives such as esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or alcohols, with the racemic compound. and separating the diastereomeric salt mixture or derivative obtained in this way, for example on the basis of different solubilities, it being possible for the free antipodes to be released from the pure diastereomeric salts or derivatives by the action of suitable agents.
  • optically active acids are, for example, the D and L forms of tartaric acid or dibenzoyl acid, di-o-tolyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid, glutamic acid, aspartic acid or quinic acid.
  • suitable optically active alcohols are (+) or (-) menthol and optically active acyl radicals in amides are, for example, (+) or (-) menthyloxycarbonyl.
  • the compounds of the formula I obtained can be converted into their salts, in particular for pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids.
  • suitable acids for this purpose are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
  • the new compounds of formula I obtained in this way if they contain an acidic group such as a carboxy group, can, if desired, subsequently be converted into their salts with inorganic or organic bases, in particular for their pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts.
  • bases which can be used here are sodium hydroxide, potassium hydroxide, arginine, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine.
  • a compound of the general formula II is obtained, for example, by reacting a compound of the general formula
  • R 1 to R 3 are defined as mentioned at the outset and Z 1 represents a carboxy group or a reactive derivative of a carboxy group, with an amine of the general formula
  • R 4 to R 7 are defined as mentioned at the outset and Z 2 represents a protective group for a carboxy group, and subsequent cleavage of the protective group.
  • the amines of the general formula III in which R s represents a heteroaryl-aryl radical or a heteroaryl-aryl-C 1-6 alkyl group can, for example, by building up the heteroaromatic ring from suitably substituted aryl- or aryl-C 1-6 -alkyl- Educts, for example by condensation reactions with suitable dicarbonyl compounds.
  • biphenyl-2-carboxylic acids according to general formula IV are known from the literature or can be prepared from corresponding biphenyl starting materials by processes known from the literature.
  • 3-amino-benzoic acid amides according to the general formula VI are also known from the literature or can be prepared in a simple manner from optionally substituted 3-aminobenzoic acids by reaction with the corresponding amines.
  • the compounds of the general formula I and their physiologically tolerable salts have valuable pharmacological properties. These are particularly valuable inhibitors of the microsomal triglyceride transfer protein (MTP) and are therefore suitable for lowering the plasma levels of the atherogenic lipoproteins.
  • MTP microsomal triglyceride transfer protein
  • MTP inhibitors were identified by a cell-free MTP activity test. Solubilized liver microsomes from different species (eg rat, pig) can be used as an MTP source.
  • MTP source e.g rat, pig
  • To produce donor and acceptor vesicles lipids dissolved in organic solvents were mixed in a suitable ratio and applied to a glass vessel wall as a thin layer by blowing the solvent in a stream of nitrogen.
  • the solution used to prepare donor vesicles contained 400 ⁇ M phosphatidylcholine, 75 ⁇ M cardiolipin and 10 ⁇ M [ 14 C] -triolein (68.8 ⁇ Ci / mg).
  • a solution of 1.2 mM phosphatidylcholine, 5 ⁇ M triolein and 15 ⁇ M [ 3 H] -dipalmitoylphosphatidylcholine (108 mCi / mg) was used to produce acceptor vesicles. Vesicles are formed by wetting the dried lipids with test buffer and subsequent sonication. Vesicle populations of uniform size were obtained by gel filtration of the ultrasound-exposed lipids.
  • the MTP activity test contains donor vesicles, acceptor vesicles and the MTP source in test buffer. Substances were added from concentrated DMSO-containing stock solutions, the final concentration of DMSO in the test was 0.1%. The reaction was started by adding MTP.
  • the transfer process was stopped by adding 500 ⁇ l of a SOURCE 30Q anion exchange suspension (Pharmacia Biotech). The mixture was shaken for 5 minutes and the donor vesicles bound to the anion exchange material were separated by centrifugation. The radioactivity of [3H] and [14C] in the supernatant was determined by liquid scintillation measurement and from this the recovery of the acceptor vesicles and the triglyceride transfer rate were calculated. In the test described, the compounds of the general formula I show IC 5Q values ⁇ 100 ⁇ m.
  • the compounds of the general formula I and their physiologically tolerable salts are particularly suitable for lowering the plasma concentration of atherogenic apolipoprotein B.
  • apoB atherogenic apolipoprotein B.
  • VLDL very low density lipoproteins
  • LDL low density lipoproteins
  • Lp (a) lipoprotein
  • the daily dose required to achieve a corresponding effect in adults is between 0.5 and 500 mg, advantageously between 1 and 350 mg, but preferably between 5 and 200 mg.
  • the compounds of the formula I prepared according to the invention optionally in combination with other active substances such as other lipid-lowering agents, for example with HMG-CoA reductase inhibitors, cholesterol biosynthesis inhibitors such as squalene synthase inhibitors and squalene cyclase inhibitors, bile acid-binding resins, fibrates, Cholesterol absorption inhibitors, niacin, probucol, CETP inhibitors and ACAT inhibitors together with one or more inert customary carriers and / or diluents, for example with corn starch, milk sugar, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerin, water / - sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, cetylstearyl alcohol, carboxymethyl cellulose or fat-containing substances such as hard fat incorporate their suitable
  • N- (4-Benzoylamino-phenylmethyl) -3- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide Prepared analogously to Example 7 from 3- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid and 4-benzoylamino-phenylmethylamine in dichloromethane with the addition of propanephosphonic acid cycloanhydride and N-methylmorpholine. Yield: 30% of theory
  • N-phenyl-3- (biphenyl - -carbonylamino) -benzoic acid amide Prepared analogously to Example 34 from 3- (biphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid, aniline, TBTU and N-ethyldiisopropylamine in dirnethylformamide.
  • Example 36 N-tert. Butyl-3- (b-henyl-2-carbonylamino) -benzoic acid amide Prepared analogously to Example 34 from 3- (biphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid, tert-butylamine, TBTU and N-ethyldiisopropylamine in dimethylformamide.
  • N-Hydroxyethyl-3- (biphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid ami Prepared analogously to Example 34 from 3- (biphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid, 2-aminoethanol, TBTU and N-ethyl-diisopropylamine in dimethylformamide.
  • N- (4-isopropylphenylmethyl) -3- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide Prepared analogously to Example 7 from 3- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid and 4-isopropylbenzylamine in dichloromethane with the addition of propanephosphonic acid cycloanhydride and N-methylmorpholine. Yield: 58% of theory
  • Example 74 N- [4- (Pyridin-3 -yl-carbonylamino) -phenylmethyl] -3- (4'-trifluoromethyl.biphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid amide Prepared analogously to Example lf from N- (4-aminophenylmethyl) -3 - (4'-Trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid amide and nicotinic acid chloride in tetrahydrofuran with the addition of triethylamine.
  • N- [4- (pyridin-4-yl-carbonylamino) phenylmethyl] -3- (4 '- trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid ami Prepared analogously to Example lf from N- (4-aminophenylmethyl) -3- ( 4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide and isonicotinoyl chloride in tetrahydrofuran with the addition of triethylami.
  • N- [4- (2-methylphenylcarbonylamino) phenylmethyl] -3- (4 '- trifluoromethyl biphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide Prepared analogously to Example lf from N- (4-aminophenylmethyl) -3- (4' - trifluoromethylbiphenyl -2-carbonylamino) benzoic acid amide and 2-tolyl chloride in tetrahydrofuran with the addition of triethylamine.
  • N- [4- (4-Methylphenylcarbonylamino) phenylmethyl] -3- (4 '- trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide Prepared analogously to Example lf from N- (4-aminophenylmethyl) -3- (4' -trifluoromethylbiphenyl -2-carbonylamino) -benzoic acid amide and 4-tolyl acid chloride in tetrahydrofuran with the addition of triethylamine.
  • N- [4- (5-Methylpyrazin-2-yl-carbonylamino] phenylmethyl-3- (4 '- trifluoromethylbiphenyl- carbonylamino) benzoic acid ami Prepared analogously to Example 7 from N- (4-aminophenylmethyl) -3- ( 4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide and 5-methylpyrazine-2-carboxylic acid in dichloromethane with the addition of propanephosphonic acid cycloanhydride and N-methylmorpholine.
  • N- (9-fluorenyl) -3- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide Prepared analogously to Example 34 from 3- (4 '-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid, 9-aminofluorene hydrochloride, TBTU and N-ethyldiisopropylamine in dimethylformamide.
  • the active ingredient is mixed for 15 minutes together with lactose monohydrate, microcrystalline cellulose and carboxymethyl cellulose sodium in a suitable diffusion mixer. Magnesium stearate is added and mixed with the other substances for a further 3 minutes.
  • the finished mixture is compressed on a tablet press into round, flat tablets with a facet. Tablet diameter: 7 mm. Weight of one tablet: 120 mg
  • composition Active ingredient 50.0 mg
  • a starch paste is made by swelling part of the corn starch with an appropriate amount of hot water. The paste is then allowed to cool to room temperature.
  • the active ingredient is premixed in a suitable mixer with lactose monohydrate and corn starch for 15 minutes.
  • the starch paste is added and sufficient water is added to the mixture to obtain a homogeneous moist mass.
  • the moist mass is passed through a sieve with a mesh size of 1.6 mm.
  • the sieved granules are dried on trays at about 55 ° C for 12 hours.
  • the dried granulate is then passed through sieves with mesh sizes of 1.2 and 0.8 mm. Highly disperse silicon is mixed with the granules in a suitable mixer in 3 minutes. Then magnesium stearate is added and mixed for a further 3 minutes.
  • the finished mixture is filled into empty capsule shells made of size 1 hard gelatin using a capsule filling machine.
  • HPMC HPMC is dispersed in hot water. After cooling, the mixture gives a clear solution.
  • the active ingredient is premixed in a suitable mixer for 5 minutes with lactose monohydrate and microcrystalline cellulose.
  • the HPMC solution is added and mixing continued until a homogeneous moist mass is obtained.
  • the moist mass is passed through a sieve with a mesh size of 1.6 mm.
  • the sieved granules are dried on trays at about 55 ° C for 12 hours.
  • the dried granules are then passed through sieves with a mesh size of 1.2 and 0.8 mm.
  • Poly-l-vinyl-2-pyrrolidone is mixed with the granules in a suitable mixer for 3 minutes.
  • magnesium stearate is added and mixed for a further 3 minutes.
  • the finished mixture is compressed on a tablet press to oblong tablets (16.2 x 7.9 mm). Weight of one tablet: 480 mg

Abstract

The invention relates to substituted piperazine derivatives of general formula (I), wherein R1 to R7 have the meanings given in claim no. 1, isomers thereof and salts thereof, especially physiologically compatible salts thereof, which represent valuable inhibitors of the microsomal triglyceride transfer protein (MTP). The invention also relates to medicaments containing these compounds and to the use and production of the same.

Description

Biphenylcarbonsaureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel Biphenylcarboxamides, their preparation and their use as medicines
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Biphenylcarbonsaureamide der allgemeinen FormelThe present invention relates to biphenylcarboxamides of the general formula
Figure imgf000002_0001
Figure imgf000002_0001
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche ,Salze, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.their tautomers, their diastereomers, their enantiomers, their mixtures and their salts, in particular their physiologically tolerable salts, which have valuable pharmacological properties, medicaments containing these compounds, their use and process for their preparation.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I stellen wertvolle Inhibitoren des mikrosomalen Triglyzerid-Transferproteins (MTP) dar und eignen sich daher zur Senkung der Plasmaspiegel der atherogenen Lipoproteine .The compounds of the general formula I above are valuable inhibitors of the microsomal triglyceride transfer protein (MTP) and are therefore suitable for lowering the plasma levels of the atherogenic lipoproteins.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeutetIn the above general formula I means
R1, R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine gerad- kettige oder verzweigte C1.3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Hydroxy- , C1.3-Alkoxy-, Amino-, C1_3-Alkylamino- oder Di- (C1_3-Alkyl) -aminogruppe, wobei R1 und R2 in ortho, ortho ' -Position des Biphenylrestes der Formel I zusammen auch eine Carbonylgruppe darstellen können,R 1 , R 2 and R 3 , which may be the same or different, are each a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a straight-chain or branched C 1 . 3 -alkyl group in which the hydrogen atoms can be replaced in whole or in part by fluorine atoms, a hydroxy, C 1 . 3- alkoxy, amino, C 1 _ 3 -alkylamino or di- (C 1 _ 3 -alkyl) -amino group, where R 1 and R 2 in the ortho, ortho 'position of the biphenyl radical of the formula I together can also represent a carbonyl group,
R4 ein Wasserstoffatom oder eine C1_3-Alkylgruppe,R 4 represents a hydrogen atom or a C 1 _ 3 alkyl group,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte
Figure imgf000003_0001
R 5 represents a hydrogen atom or a straight-chain or branched one
Figure imgf000003_0001
Rs eine geradkettige oder verzweigte
Figure imgf000003_0002
R s straight or branched
Figure imgf000003_0002
eine Amino-, C1_3-Alkylamino- oder Di- (C1-3-Alkyl) -aminogruppe,an amino, C 1 _ 3 alkylamino or di (C 1-3 alkyl) amino group,
eine C3_7-Cycloalkylamino- oder N- (C-^-Alkyl) -C3_7-cycloalkyl- aminogruppe, wobeia C 3 _ 7 -cycloalkylamino or N- (C - ^ - alkyl) -C 3 _ 7 -cycloalkyl- amino group, wherein
jeweils die Methylengruppe in 4-Stellung eines 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkylrests durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine C^-Alkyl-, Phenyl-, C1.3-Alkyl-carbonyl- , Benzoyl-, Phenyl- (C^-alkyl) -carbonyl-, C1_3-Alkyl-aminocarbonyl- , Di- (C1.3-Alkyl) -aminocarbonyl- , Phenylaminocarbonyl- oder N- (C^-Alkyl) -phenylaminocarbonylgruppe substituierte Imino- gruppe ersetzt sein kann,in each case the methylene group in the 4-position of a 6- or 7-membered cycloalkyl radical through an oxygen or sulfur atom or through one optionally through a C 1-4 alkyl, phenyl or C 1 . 3- alkyl-carbonyl-, benzoyl-, phenyl- (C ^ -alkyl) -carbonyl-, C 1 _ 3 -alkyl-aminocarbonyl-, di- (C 1. 3 -alkyl) -aminocarbonyl-, phenylaminocarbonyl- or N - (C 1-4 alkyl) phenylaminocarbonyl substituted imino group can be replaced,
eine Arylamino-, N- (C-^-Alkyl) -arylamino- , Heteroarylamino- , N- (C^-Alkyl) -heteroarylamino-, C-^-Alkyl-carbonylamino- , N- (C^-Alkyl) -C-^-alkyl-carbonylamino- , Arylcarbonylamino- , Heteroarylcarbonylamino-, N- (C-^-Alkyl) -arylcarbonylamino- , N- (C1.3-Alkyl) -heteroarylcarbonylamino-,
Figure imgf000003_0003
amino- oder N-
Figure imgf000003_0004
-carbonylaminogruppe,an arylamino, N- (C - ^ - alkyl) -arylamino-, heteroarylamino-, N- (C ^ -alkyl) -heteroarylamino-, C - ^ - alkyl-carbonylamino-, N- (C ^ -alkyl) - C - ^ - alkyl-carbonylamino-, arylcarbonylamino-, heteroarylcarbonylamino-, N- (C - ^ - alkyl) -arylcarbonylamino-, N- (C 1, 3 -alkyl) -heteroarylcarbonylamino-,
Figure imgf000003_0003
amino or N
Figure imgf000003_0004
-carbonylaminogruppe,
einen Aryl-, Aryl-carbonyl-aryl- , Aryl-C1_3-alkoxy-aryl- oder Aryl-C1.3-alkyl-arylrest,an aryl, aryl-carbonyl-aryl, aryl-C 1 _ 3 -alkoxy-aryl or aryl-C 1 . 3- alkyl-aryl radical,
einen Heteroarylrest, einen durch einen Heteroarylrest substituierten Arylrest,a heteroaryl residue, an aryl radical substituted by a heteroaryl radical,
einen C3_7-Cycloalkyl- oder C3.7-Cycloalkyl-arylrest, wobeia C 3 _ 7 cycloalkyl or C 3 . 7- Cycloalkyl-aryl radical, where
jeweils die Methylengruppe in 4-Stellung eines 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkylrests durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine C1_3-Alkyl-, Phenyl-, C^-Alkyl-carbonyl- , Benzoyl-, Phenyl- (C^-alkyl) -carbonyl-, Cx_3-Alkyl-aminocarbonyl- , Di- (Cj^-Alkyl) -aminocarbonyl- , Phenylaminocarbonyl- oder N- (C-^-Alkyl) -phenylaminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann odereach the methylene group in the 4-position of a 6- or 7-membered cycloalkyl radical through an oxygen or sulfur atom or through one optionally by a C 1 _ 3 alkyl, phenyl, C ^ alkylcarbonyl, benzoyl, phenyl - (C ^ alkyl) carbonyl, C x _ 3 alkyl aminocarbonyl, di (C j ^ alkyl) aminocarbonyl, phenylaminocarbonyl or N- (C - ^ - alkyl) phenylaminocarbonyl group substituted imino group can be replaced or
die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in 3 -Stellung einer Cyclopentylgruppe oder in 3- oder -Stellung einer Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen-, n-Hexylen-, 1,2-Ethylendioxy- oder 1, 3-Propylendioxygruppe ersetzt sein können oderthe two hydrogen atoms of the methylene group in the 3-position of a cyclopentyl group or in the 3- or -position of a cyclohexyl or cycloheptyl group by an n-butylene, n-pentylene, n-hexylene, 1,2-ethylenedioxy or 1,3 -Propylenedioxygruppe can be replaced or
in einem 5- oder 6-gliedrigen Cycloalkylrest eine oder zwei durch mindestens eine Bindung voneinander und von der Position 1 getrennte Einfachbindungen jeweils mit einem Phenylrest kondensiert sein können,in a 5- or 6-membered cycloalkyl radical one or two single bonds separated from one another by at least one bond and from position 1 can each be condensed with a phenyl radical,
einen Phenylcarbonylamino-aryl- , Phenylaminocarbonyl-aryl- , N_ ( L-3-Alkyl) -phenylcarbonylamino-aryl- oder N- (C1.3-Alkyl) - phenylaminocarbonyl-arylrest ,a phenylcarbonylamino-aryl, phenylaminocarbonyl-aryl, N_ ( L - 3- alkyl) -phenylcarbonylamino-aryl or N- (C 1. 3 -alkyl) - phenylaminocarbonyl-aryl radical,
eine in 1-Stellung gegebenenfalls durch einen C3.5-Cycloalkylrest oder eine C-^-Alkylgruppe substituierte geradkettige C^-Alkylgruppe, die terminalone in the 1 position, if necessary by a C 3 . 5- Cycloalkylrest or a C - ^ - substituted straight-chain C ^ alkyl group, the terminal
durch einen Aryl- oder Heteroarylrest,by an aryl or heteroaryl radical,
durch einen Aryl-C≡C-, Heteroaryl-C≡C- , Aryl-CH=CH- oder Heteroaryl-CH=CH- Rest, durch einen Arylrest, der über zwei benachbarte Kohlenstoff- atome mit einem Heteroarylrest kondensiert ist,by an aryl-C≡C, heteroaryl-C≡C, aryl-CH = CH or heteroaryl-CH = CH radical, by an aryl residue which is condensed with a heteroaryl residue via two adjacent carbon atoms,
durch einen Heteroarylrest, der über zwei benachbarte Kohlenstoffatome oder, im Fall eines 5-gliedrigen Heteroaryl- restes, auch über ein Iminostickstoffatom und ein benachbar- tes Kohlenstoffatom mit einem Aryl- oder Heteroarylrest kondensiert ist,by a heteroaryl radical which is condensed via two adjacent carbon atoms or, in the case of a 5-membered heteroaryl radical, also via an imino nitrogen atom and an adjacent carbon atom with an aryl or heteroaryl radical,
durch einen Arylrest, derby an aryl residue that
durch einen Aryl- oder Heteroarylrest,by an aryl or heteroaryl radical,
durch einen C3.7-Cycloalkylrest oder eine 4- bis 7-glied- rige Cycloalkyleniminogruppe, dieby a C 3 . 7 -cycloalkyl radical or a 4- to 7-membered cycloalkyleneimino group, the
über zwei benachbarte Kohlenstoffatome jeweils mit einem Phenylring kondensiert sein können odercan be fused to a phenyl ring via two adjacent carbon atoms or
wobei jeweils die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in Position 3 eines 5-gliedrigen oder in Position 3 oder 4 eines 6- oder 7-gliedrigen Ringes durch eine n-Butylen-, n-Pentylen-, n-Hexylen-, 1, 2-Ethylendioxy- oder 1, 3-Propylendioxygruppe oder durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein können oderwhere in each case the two hydrogen atoms of the methylene group in position 3 of a 5-membered or in position 3 or 4 of a 6 or 7-membered ring by an n-butylene, n-pentylene, n-hexylene, 1, 2-ethylenedioxy - Or 1, 3-propylenedioxy group or can be replaced by an oxygen atom or
wobei jeweils die Methylengruppe in 4-Stellung eines 6- oder 7-gliedrigen Ringes durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine
Figure imgf000005_0001
oxy-carbonyl- , Benzoyl-, Phenyl- (Cj__3-alkyl-carbonyl) - , C^-Alkyl-aminocarbonyl- , Di- (C1-3-Alkyl) -aminocarbonyl-, Phenylaminocarbonyl- oder N- (C1_3-Alkyl) -phenylaminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann, oder durch eine Phenylaminosulfonyl- oder Phenylsulfo- nylaminogruppewhere in each case the methylene group in the 4-position of a 6- or 7-membered ring by an oxygen or sulfur atom or by an optionally by a
Figure imgf000005_0001
oxy-carbonyl-, benzoyl-, phenyl- (Cj__ 3- alkyl-carbonyl) -, C ^ -alkyl-aminocarbonyl-, di- (C 1-3 -alkyl) -aminocarbonyl-, phenylaminocarbonyl- or N- (C 1 _ 3- alkyl) -phenylaminocarbonyl-substituted imino group can be replaced, or by a phenylaminosulfonyl or phenylsulfonylamino group
substituiert ist,is substituted,
durch einen C3.7-Cycloalkylrest , wobeiby a C 3 . 7 -cycloalkyl radical, wherein
jeweils die Methylengruppe in 4-Stellung eines 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkylrests durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine C1.3-Alkyl-, Phenyl-, C .B-Alkyl-carbonyl- ,
Figure imgf000006_0001
oxy-carbonyl-, Benzoyl-, Phenyl- (C1_3-alkyl-carbonyl) -, C^-Alkyl-aminocarbonyl-, Di- (C1.3-Alkyl) -aminocarbonyl-, Phenylaminocarbonyl- oder N- {Cx_3-Alkyl) -phenylaminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann,in each case the methylene group in the 4 position of a 6- or 7-membered cycloalkyl group through an oxygen or sulfur atom or by an optionally by a C. 1 3 alkyl, phenyl, C. B -alkyl-carbonyl-,
Figure imgf000006_0001
oxy-carbonyl-, benzoyl-, phenyl- (C 1 _ 3 -alkyl-carbonyl) -, C ^ -alkyl-aminocarbonyl-, di- (C 1. 3 -alkyl) -aminocarbonyl-, phenylaminocarbonyl- or N- { C x _ 3 -alkyl) -phenylaminocarbonyl group substituted imino group can be replaced,
durch eine Phenylcarbonylamino-aryl-, Phenylaminocarbonyl- aryl-, N- (C1.3-Alkyl) -phenylcarbonylamino-aryl- oder N- (C^-Alkyl) -phenylaminocarbonyl-arylgruppe,by a phenylcarbonylamino-aryl, phenylaminocarbonyl-aryl, N- (C 1, 3- alkyl) -phenylcarbonylamino-aryl or N- (C ^ -alkyl) -phenylaminocarbonyl-aryl group,
durch eine Heteroarylcarbonylamino-aryl-, Heteroarylaminocarbonyl-aryl-, Heteroarylcarbonyl-N- (Cx_3-alkyl) -amino-aryl- oder Heteroaryl-N- (C _2-alkyl) -aminocarbonyl-arylgruppe,by a heteroarylcarbonylamino-aryl, heteroarylaminocarbonyl-aryl, heteroarylcarbonyl-N- (C x _ 3 -alkyl) -amino-aryl or heteroaryl-N- (C _ 2 -alkyl) -aminocarbonyl-aryl group,
durch eine geradkettige oder verzweigte C4_7-Alkyl-carbonyl- amino-aryl- oder N- (C1„3-Alkyl) -C4_7-alkyl-carbonylami- no-arylgruppe,by a linear or branched C 4 _ 7 alkyl-carbonyl-amino-aryl or N- (C 1 "3 alkyl) C 4 _ 7 alkyl-carbonylami- no-aryl group,
durch eine C3_7-Cycloalkyl-carbonylamino-aryl- oderby a C 3 _ 7 cycloalkyl-carbonylamino-aryl or
N- (C^-Alkyl) -C3_7-cycloalkyl-carbonylamino-arylgruppe,N- (C 1-4 alkyl) -C 3 _ 7 -cycloalkyl-carbonylamino-aryl group,
durch eine C3.7-Cycloalkyl-aminocarbonyl-aryl- oderby a C 3 . 7- Cycloalkyl-aminocarbonyl-aryl or
N- {C _3-Alkyl) -C3.7-cycloalkyl-aminocarbonyl-arylgruppe,N- {C _ 3 alkyl) -C 3 . 7 -cycloalkyl-aminocarbonyl-aryl group,
durch eine Cycloalkylenimino-carbonylamino-aryl- oder Cycloalkylenimino-carbonyl-N- (C1.3-alkyl) -amino-arylgruppe, in denen der Cycloalkyleniminoteil jeweils 4- bis 7-gliedrig ist,by a Cycloalkylenimino-carbonylamino-aryl or Cycloalkylenimino-carbonyl-N- (C 1, 3 -alkyl) -amino-aryl group, in where the cycloalkyleneimino part is in each case 4- to 7-membered,
durch eine Aryl-aminocarbonylamino-arylgruppe, in der ein oder beide Amino-Wasserstoffatome jeweils durch eine C1_3-Al- kylgruppe ersetzt sein können,by an aryl-aminocarbonylamino-aryl group in which one or both amino hydrogen atoms can each be replaced by a C 1 _ 3 -alkyl group,
durch eine Hydroxycarbonyl- , G,^-Alkoxy-carbonyl- , C3.7-Cycloalkyloxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- , Heteroar l- oxycarbonyl- , Aryl-C1.3-alkoxycarbonyl- oder Hetero- aryl-C^-alkoxycarbonyl-gruppe oderby a hydroxycarbonyl, G, ^ - alkoxy-carbonyl, C 3 . 7- cycloalkyloxycarbonyl-, aryloxycarbonyl-, heteroar l-oxycarbonyl-, aryl-C 1 . 3 -alkoxycarbonyl or hetero-aryl-C ^ -alkoxycarbonyl group or
durch eine Aminocarbonyl-, Cx_3-Alkyl-aminocarbonyl-, Aryl-Cx.3-alkyl-aminocarbonyl-, N- (C^-Alkyl) - aryl-G,^-alkyl-aminocarbonyl-, Di- (C _3-Alkyl) -aminocarbonyl-, Aminocarbonyl-C^-alkyl-aminocarbonyl- oder Cx_3-Alkoxy-carbonyl-C1_3-alkyl-aminocarbonylgruppeby an aminocarbonyl, C x _ 3 alkyl aminocarbonyl, aryl C x . 3- alkyl-aminocarbonyl-, N- (C ^ -alkyl) -aryl-G, ^ - alkyl-aminocarbonyl-, di- (C _ 3 -alkyl) -aminocarbonyl-, aminocarbonyl-C ^ -alkyl-aminocarbonyl- or C x _ 3 alkoxy-carbonyl-C 1 _ 3 alkyl aminocarbonyl group
substituiert ist,is substituted,
eine geradkettige oder verzweigte C2_6-Alkylgruppe, die terminala straight-chain or branched C 2 _ 6 alkyl group, the terminal
durch eine Hydroxy-, G^-Alkoxy- , Aryloxy- , Heteroaryloxy- Aryl-Ci.3-alkoxy- oder Heteroaryl-C1_3-alkoxygruppe,by a hydroxy, G ^ alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy aryl Ci. 3- alkoxy or heteroaryl-C 1 _ 3 -alkoxy group,
durch eine Amino-, C^-Alkylamino- , Di- (C _3-Alkyl) -amino- , C _3-Alkyl-carbonylamino- , N- (C-^-Alkyl) -C^-alkyl-carbo- nylamino-, Arylcarbonylamino- , Heteroarylcarbonylamino-, N- (C1.3-Alkyl) -arylcarbonylamino- oder N- (G^-Alkyl) -hetero- arylcarbonylaminogruppeby an amino, C ^ alkylamino, di (C _ 3 alkyl) amino, C _ 3 alkyl carbonylamino, N- (C - ^ - alkyl) -C ^ alkyl-carbo- nylamino, arylcarbonylamino, heteroarylcarbonylamino, N- (C 1.3 alkyl) arylcarbonylamino or N- (G ^ alkyl) heteroarylcarbonylamino group
substituiert ist,is substituted,
oder R5 und R6 zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der der Cycloalkylenteil mit einem Phenylring kondensiert sein kann, R7 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine Cj__3-Alkyl-, C1.3-Alkoxy-, Nitro- oder Aminogruppe,or R 5 and R 6 together with the enclosed nitrogen atom are a 4- to 7-membered cycloalkyleneimino group in which the cycloalkylene part can be fused with a phenyl ring, R 7 is a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a Cj__ 3 alkyl, C 1 . 3 -alkoxy, nitro or amino group,
wobei unter einem vorstehend genannten Arylrest ein Phenyl-, 1-Naphthyl- oder 2-Naphthylrest zu verstehen ist,where an aryl radical mentioned above means a phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl radical,
unter einem vorstehend genannten Heteroarylrest ein über ein Stickstoff- oder Kohlenstoffatom verknüpfter 5-gliedriger heteroaromatischer Ring, derunder a heteroaryl radical mentioned above, a 5-membered heteroaromatic ring linked via a nitrogen or carbon atom, the
eine Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,an imino group, an oxygen or sulfur atom,
eine Iminogruppe und ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom,an imino group and an oxygen, sulfur or nitrogen atom,
eine Iminogruppe und zwei Stickstoffatome enthält odercontains an imino group and two nitrogen atoms or
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,contains one oxygen or sulfur atom and two nitrogen atoms,
oder ein über ein Kohlenstoffatom verknüpfter 6-gliedriger heteroaromatischer Ring, der ein oder zwei Stickstoffatome enthält, zu verstehen ist,or a 6-membered heteroaromatic ring which is linked via a carbon atom and which contains one or two nitrogen atoms,
und wobei an die vorstehend erwähnten 5-gliedrigen heteroaromatischen Ringe über zwei benachbarte Kohlenstoffatome oder über ein Iminostickstoffatom und ein benachbartes Kohlenstoffatom als auch an die 6-gliedrigen heteroaromatischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1, 4-Butadienylen- gruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen hetero-aromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Butadienylengruppe gebunden sein können,and wherein a 1, 4-butadienylene group can be added to the 5-membered heteroaromatic rings mentioned above via two adjacent carbon atoms or via an imino nitrogen atom and an adjacent carbon atom and also to the 6-membered heteroaromatic rings via two adjacent carbon atoms, and that bicyclic heteroaromatic rings formed in this way can also be bonded via a carbon atom of the 1,4-butadienylene group,
ein an ein Stickstoffatom der vorstehend genannten 5-gliedrigen monocyclischen oder kondensierten Heteroarylreste gebundenes Wasserstoffatom durch eine Cx_3-Alkyl-, Phenyl-, Phenyl- C1.3-alkyl-, C1_3-Alkylcarbonyl- , Phenylcarbonyl- oder Phenyl-C^-alkylcarbonylgruppe ersetzt sein kann,a hydrogen atom bonded to a nitrogen atom of the abovementioned 5-membered monocyclic or condensed heteroaryl radicals by a C x _ 3 alkyl, phenyl or phenyl C 1 . 3 -alkyl, C 1 _ 3 -alkylcarbonyl, phenylcarbonyl or phenyl-C ^ -alkylcarbonyl group can be replaced,
alle vorstehend genannten Phenyl-, Aryl- und Heteroarylreste sowie aromatischen oder heteroaromatischen Molekülteile im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor- , Chlor- oder Bromatom, durch eine geradkettige oder verzweigte C1.4-Alkylgruppe, durch eine C3.7-Cycloalkylgruppe oder eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, wobeiall the phenyl, aryl and heteroaryl radicals mentioned above, as well as aromatic or heteroaromatic molecular parts in the carbon skeleton by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a straight-chain or branched C 1 . 4 alkyl group, by a C 3 . 7- cycloalkyl group or a 4- to 7-membered cycloalkyleneimino group, wherein
jeweils die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine G^-Alkyl-, Phenyl-, G^-Alkyl-carbonyl- , G^-Alkoxy-carbonyl- , Cx_3-Alkyl-aminocarbonyl- oder Di- (G^-Alkyl) -aminocarbonyl- gruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann,in each case the methylene group in position 4 of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group through an oxygen or sulfur atom, through a sulfinyl or sulfonyl group or through an optionally by a G ^ alkyl, phenyl, G ^ alkyl carbonyl, G ^ alkoxycarbonyl, C x _ 3 alkyl aminocarbonyl or di (G ^ alkyl) aminocarbonyl group substituted imino group can be replaced,
durch eine Trifluormethyl-, Phenyl-, Hydroxy- , C1_3-Alkoxy- , Phenyl-C1_3-alkoxy- , Difluormethoxy- , Trifluormethoxy- , Amino-, G^-Alkylamino- , Di- (Cl3-Alkyl) -amino- , Amino-C1_3-alkyl- , tert .Butoxycarbonylamino-C1_3-alkyl- , G^-Alkylamino-G^-alkyl- , Di- (C1.3-Alkyl) -amino-C1_3-alkyl- , Amino-C1_3-alkyl-carbonyl- amino-, C^-Alkylamino-G^-alkyl-carbonyl-amino- , Di- (C1_3-Al- kyl) -amino -Cx_3-alkyl-carbonyl-amino-, Phenylamino- , N- (Cx_3-Al- kyl) -phenylamino-, Acetylamino- , Propionylamino- , Benzoylami- no-, N- (C^j-Alkyl) -benzoylamino- , Acetyl-, Propionyl-, Benzoyl-, Hydroxycarbonyl- , C1.4-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, C1.3-Alkylamino-carbonyl- , 2, 2, 2-Trifluorethyl-ami- no-carbonyl- oder Di- {Cx,3-Alkyl) amino-carbonylgruppe, durch eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-carbonylgruppe oder eine Cyanogruppe monosubstituiert oder, mit Ausnahme von mehr als zwei Heteroatome enthaltenden 5-gliedrigen Heteroarylres- ten oder heteroaromatischen Molekülteilen, durch einen der vorstehend genannten Substituenten und einen Sustituenten ausgewählt aus der der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, C1.3-Alkyl, Trifluormethyl, G^-j-Alkoxy, Hydroxy und Amino auch disubsti- tuiert sein können, wobei zwei benachbarte Wasserstoffatome in einer Phenylgruppe oder einem in den vorstehend definierten Gruppen enthaltenen Phenylteil auch durch eine Methylendioxy- oder 1, 2-Ethylendioxygruppe ersetzt sein können, oder durch drei Substituenten ausgewählt aus Fluor-, Chlor- und Bromatomen und C _3-Alkylgruppen auch trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und vorstehend genannte Phenylgruppen oder Phenylteile ihrerseits jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Methoxygruppe substituiert sein können,by a trifluoromethyl, phenyl, hydroxy, C 1 _ 3 alkoxy, phenyl C 1 _ 3 alkoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, amino, G ^ alkylamino, di (C l3 - Alkyl) amino, amino-C 1 _ 3 -alkyl-, tert.butoxycarbonylamino-C 1 _ 3 -alkyl-, G ^ -alkylamino-G ^ -alkyl-, di- (C 1. 3 -alkyl) - amino-C 1 _ 3 -alkyl-, amino-C 1 _ 3 -alkyl-carbonyl-amino-, C ^ -alkylamino-G ^ -alkyl-carbonyl-amino-, di- (C 1 _ 3 -alkyl) ) -amino -C x _ 3 -alkyl-carbonyl-amino-, phenylamino-, N- (C x _ 3 -alkyl) -phenylamino-, acetylamino-, propionylamino-, benzoylamino-, N- (C ^ j -alkyl) -benzoylamino-, acetyl-, propionyl-, benzoyl-, hydroxycarbonyl-, C 1 . 4 -alkoxy-carbonyl-, aminocarbonyl-, C 1 . 3- alkylamino-carbonyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl-amino-carbonyl or di- {C x , 3- alkyl) amino-carbonyl group, through a 4- to 7-membered cycloalkyleneimino-carbonyl group or a cyano group monosubstituted or, with the exception of more than two heteroatoms containing 5-membered heteroaryl radicals or heteroaromatic molecular parts, by one of the above-mentioned substituents and a substituent selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine and C 1 . 3- alkyl, trifluoromethyl, G ^ - j -alkoxy, hydroxy and amino also disubsti- can be tuiert, where two adjacent hydrogen atoms in a phenyl group or a phenyl part contained in the groups defined above can also be replaced by a methylenedioxy or 1,2-ethylenedioxy group, or by three substituents selected from fluorine, chlorine and bromine atoms and C _ 3 -alkyl groups can also be trisubstituted, where the substituents can be the same or different and the above-mentioned phenyl groups or phenyl parts in turn can each be substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a methyl, trifluoromethyl or methoxy group,
in allen vorstehend genannten 4-bis 7-gliedrigen Cycloalkylen- iminogruppen der Cycloalkylenteil mit einem Phenylring kondensiert sein kann oderin all the 4 to 7-membered cycloalkyleneimino groups mentioned above, the cycloalkylene part can be condensed with a phenyl ring or
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine Cx_3-Alkyl- gruppe ersetzt sein können oder/undone or two hydrogen atoms can each be replaced by a C x _ 3 alkyl group or / and
jeweils die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Hydroxycar- bonyl-, C-L.g-Alkoxycarbonyl- , Aminocarbonyl-, C1_3-Alkylaminocarbonyl-, Di- (C1_3-alkyl) -aminocarbonyl- , Phenyl-Cx.3-alkyl- amino- oder N- (C^-Alkyl) -phenyl-C-^-alkylaminogruppe substituiert odereach the methylene group in position 4 of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group by a hydroxycarbonyl, C- L .g-alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1 _ 3 alkylaminocarbonyl, di (C 1 _ 3 alkyl) ) -aminocarbonyl-, phenyl-C x . 3 -alkyl- amino- or N- (C ^ alkyl) phenyl-C - ^ - alkylamino group substituted or
durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine C-^-Alkyl-, Phenyl-, G,^-Alkyl-carbonyl- , Benzoyl-, Phe- nyl-C1.3-alkyl-carbonyl-, C^-Alkyl-aminocarbonyl- , Di- (C1.3-Al- kyl) -aminocarbonyl- , Phenylaminocarbonyl- oder N- (C^-Alkyl) - phenylaminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann,by an oxygen or sulfur atom, by a sulfinyl or sulfonyl group or by an optionally by a C - ^ - alkyl, phenyl, G, ^ - alkyl-carbonyl, benzoyl, phenyl-C 1 . 3- alkyl-carbonyl-, C ^ -alkyl-aminocarbonyl-, di- (C 1. 3 -alkyl) -aminocarbonyl-, phenylaminocarbonyl- or N- (C ^ -alkyl) -phenylaminocarbonyl group substituted imino group can be replaced,
die Wasserstoffatome in den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten G^-Alkyl- und Alkoxygruppen, teilweise oder ganz durch Fluoratome ersetzt sein können, zusätzlich eine in den vorstehend genannten Resten vorhandene Carboxy-, Amino- oder Iminogruppe durch einen in-vivo abspaltbaren Rest substituiert sein und somit in Form eines Prodrug- restes vorliegen kann,the hydrogen atoms in the G 1-4 alkyl and alkoxy groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals can be partially or completely replaced by fluorine atoms, additionally a carboxy, amino or imino group present in the abovementioned radicals can be substituted by a radical which can be split off in vivo and can thus be present in the form of a prodrug radical,
und unter einem von einer Imino- oder Aminogruppe in-vivo ' abspaltbaren Rest beispielsweise eine Hydroxygruppe, eine Acylgruppe, wie die Benzoyl- oder Pyridinoylgruppe oder eine C1_16-Alkanoylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Bu- tanoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe, eine Allyloxycarbo- nylgruppe, eine
Figure imgf000011_0001
wie die Methoxy- ■ carbonyl-, Ethoxycarbonyl- , Propoxycarbonyl- , Isopropoxycar- bonyl- , Butoxycarbonyl- , tert .Butoxycarbonyl- , Pentoxycarbo- nyl- , Hexyloxycarbonyl- , Octyloxycarbonyl- , Nonyloxycarbonyl- , Decyloxycarbonyl-, Undecyloxycarbonyl- , Dodecyloxycarbonyl- oder Hexadecyloxycarbonylgruppe, eine
Figure imgf000011_0002
nylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl- , Phenylethoxycarbonyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe, eine C1.3-Alkylsulfonyl- C2.4-alkoxycarbonyl-, C1_3-Alkoxy-C2_4-alkoxy-C2_4-alkoxycarbonyl- oder ReCO-0- (RfCRg) -0-C0-Gruppe, in derand one of a imino or amino group in vivo "releasable group such as a hydroxy group, an acyl group, such as the benzoyl or pyridinoyl group or a C 1 _ 16 alkanoyl group such as formyl, acetyl, propionyl, butyl tanoyl -, pentanoyl or hexanoyl group, an allyloxycarbonyl group, a
Figure imgf000011_0001
■ such as methoxy carbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, bonyl- Isopropoxycar-, butoxycarbonyl, tert .Butoxycarbonyl-, nyl- Pentoxycarbo-, hexyloxycarbonyl, octyloxycarbonyl, nonyloxycarbonyl, decyloxycarbonyl, Undecyloxycarbonyl-, dodecyloxycarbonyl or Hexadecyloxycarbonyl group, a
Figure imgf000011_0002
nyl group such as the benzyloxycarbonyl, phenylethoxycarbonyl or phenylpropoxycarbonyl group, a C 1 . 3- alkylsulfonyl- C 2 . 4 -alkoxycarbonyl-, C 1 _ 3 -alkoxy-C 2 _ 4 -alkoxy-C 2 _ 4 -alkoxycarbonyl- or R e CO-0- (R f CR g ) -0-C0 group, in the
Re eine
Figure imgf000011_0003
C5_7-Cycloalkyl- , Phenyl- oder Phenyl- G^-alkylgruppe,R e a
Figure imgf000011_0003
C 5 _ 7 cycloalkyl, phenyl or phenyl G ^ alkyl group,
Rf ein Wasserstoffatom, eine G^-Alkyl-, C5.7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe undR f is a hydrogen atom, a G ^ alkyl, C 5 . 7- cycloalkyl or phenyl group and
Rg ein Wasserstoffatom, eine C1.3-Alkyl- oderR g is a hydrogen atom, a C 1 . 3 alkyl or
ReC0-0- (RfCRg) -O-Gruppe, in der Re bis Rg wie vorstehend erwähnt definiert sind, darstellen,R e represents C0-0- (R f CR g ) -O group in which R e to R g are defined as mentioned above,
zu verstehen ist, wobei die vorstehend erwähnten Esterreste ebenfalls als in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe verwendet werden können. Desweiteren schließen die bei der Definition der vor- und nachstehend erwähnten gesättigten Alkyl- und Alkoxyteile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, auch deren verzweigte Isomere wie beispielsweise die Isopropyl-, tert.Butyl-, Isobutylgruppe etc. ein, sofern nichts anderes erwähnt wurde.is to be understood, wherein the aforementioned ester residues can also be used as a group which can be converted into a carboxy group in vivo. Furthermore, the definition of the above and below-mentioned saturated alkyl and alkoxy parts which contain more than 2 carbon atoms also include their branched isomers, such as the isopropyl, tert-butyl, isobutyl group etc., unless stated otherwise ,
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denenPreferred compounds of the above general formula I are those in which
R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine C±_3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,R 1 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom or a C ± _ 3 alkyl group in which the hydrogen atoms can be replaced in whole or in part by fluorine atoms,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine G^-Alkylgruppe oderR 2 is a hydrogen atom or a G ^ alkyl group or
R1 und R2 in ortho, ortho ' -Position des Biphenylrestes der Formel I zusammen auch eine Carbonylgruppe,R 1 and R 2 in the ortho, ortho 'position of the biphenyl radical of the formula I together also form a carbonyl group,
R3, R4 und Rs die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C^-Alkylgruppe,R 3 , R 4 and R s, which may be the same or different, each represent a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group,
R6 eine geradkettige oder verzweigte C1.4-Alkylgruppe,R 6 is a straight-chain or branched C 1 . 4 -alkyl group,
eine Amino-, C1.3-Alkylamino- oder Di- (C^-Alkyl) -aminogruppe,an amino, C 1 . 3 -alkylamino or di- (C 1-4 alkyl) -amino group,
eine C3.7-Cycloalkylamino- oder N- (C1_3-Alkyl) -C3.7-cycloalkyl- aminogruppe, wobeia C 3 . 7- Cycloalkylamino- or N- (C 1 _ 3 alkyl) -C 3 . 7 -cycloalkyl- amino group, where
jeweils die Methylengruppe in 4-Stellung des Cyclohexylrests durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine C1.3-Alkyl-, Phenyl-, C1.3-Alkyl- carbonyl-,
Figure imgf000012_0001
, Benzoyl-, Cx.3-Alkyl- aminocarbonyl- , Di- (G^-Alkyl) -aminocarbonyl- , Phenylaminocarbonyl- oder N- (G^-Alkyl) -phenylaminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann, eine am Stickstoffatom gegebenenfalls durch eine C1_3-Alkylgrup- pe substituierte Phenylamino-, 1-Naphthylamino- oder 2-Naph- thylaminogruppe,each the methylene group in the 4-position of the cyclohexyl radical through an oxygen or sulfur atom or through one optionally through a C 1 . 3 alkyl, phenyl, C 1 . 3 alkyl carbonyl,
Figure imgf000012_0001
, Benzoyl, C x . 3- alkyl-aminocarbonyl, di- (G ^ -alkyl) aminocarbonyl, phenylaminocarbonyl or N- (G ^ -alkyl) -phenylaminocarbonyl group substituted imino group can be replaced, a phenylamino, 1-naphthylamino or 2-naphthylamino group optionally substituted on the nitrogen atom by a C 1 _ 3 -alkyl group,
eine C1.4-Alkyl-carbonylamino-, Phenylcarbonylamino- oder C-L.g-Alkoxy-carbonylaminogruppe,a C 1 . 4- alkyl-carbonylamino, phenylcarbonylamino or C- L .g-alkoxy-carbonylamino group,
eine Phenyl-, Biphenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, Phenylcar- bonyl-phenyl- , Phenyl-C1.3-alkoxy-phenyl- oder Phenyl-C1_3-alkyl- phenylgruppe, die in den aromatischen Teilen jeweils durch ein Fluor- , Chlor- , Brom- oder Iodatom, durch eine geradkettige oder verzweigte Cx_4-Alkylgruppe, durch eine Trifluormethyl-, Hydroxy-, G^-Alkoxy-, Amino-, Cx_3-AI-kylamino- , Di- (C^-Alkyl) -amino-, Acetylamino- , Benzoylamino- , Acetyl-, Benzoyl-, Ci.3-Alkylamino-carbonyl- oder Cyanogruppe substi-tuiert sein können,a phenyl, biphenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, phenylcarbonylphenyl, phenyl-C 1 . 3- alkoxy-phenyl or phenyl-C 1 _ 3 -alkyl-phenyl group, each in the aromatic parts by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, by a straight-chain or branched C x _ 4 alkyl group a trifluoromethyl, hydroxy, G ^ alkoxy, amino, C x _ 3 -Al-kylamino, di (C ^ alkyl) amino, acetylamino, benzoylamino, acetyl, benzoyl, Ci. 3 -alkylamino-carbonyl or cyano group can be substituted,
eine Heteroarylgruppe oder eine Heteroaryl-phenylgruppe,a heteroaryl group or a heteroarylphenyl group,
eine C3-7-Cycloalkyl- oder C3_7-Cycloalkyl-phenylgruppe, wobeia C 3-7 cycloalkyl or C cycloalkyl phenyl-3 _ 7, wherein
jeweils die Methylengruppe in 4-Stellung der Cyclohexyl- gruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine C-^-Alkyl- , Phenyl-, G,^-Alkyl-carbonyl-, Benzoyl-, C^-Alkyl-aminocarbonyl- , Di- ( C _3-Alkyl) -aminocarbonyl- , Phenylaminocarbonyl- oder N- (C1_3-Alkyl) -phenylaminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann odereach the methylene group in the 4-position of the cyclohexyl group through an oxygen or sulfur atom or through one optionally through a C - ^ - alkyl, phenyl, G, ^ - alkyl-carbonyl, benzoyl, C ^ alkyl- aminocarbonyl, di (C _ 3 alkyl) aminocarbonyl, phenylaminocarbonyl or N (C 1 _ 3 alkyl) phenylaminocarbonyl group substituted imino group may be replaced or
die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in 3-Stellung einer Cyclopentylgruppe oder in 4-Stellung einer Cyclohexyl- gruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen-, 1, 2-Ethylendioxy- oder 1, 3-Propylendioxygruppe ersetzt sein können oderthe two hydrogen atoms of the methylene group in the 3-position of a cyclopentyl group or in the 4-position of a cyclohexyl group can be replaced by an n-butylene, n-pentylene, 1, 2-ethylenedioxy or 1, 3-propylenedioxy group or
in einem Cyclopentylrest oder Cyclohexylrest eine oder zwei durch mindestens eine Bindung voneinander und von der Position 1 getrennte Einfachbindungen jeweils mit einem Phenylrest kondensiert sein können,in a cyclopentyl radical or cyclohexyl radical one or two by at least one bond from one another and from the Position 1 separate single bonds can each be fused with a phenyl radical,
eine Phenylcarbonylamino-phenyl- , Phenylaminocarbonyl-phenyl- , N- (C^-Alkyl) -phenylcarbonylamino-phenyl- oder N- (Cx_3-Alkyl) -phenylaminocarbonyl-phenylgruppe,a phenylcarbonylamino-phenyl, phenylaminocarbonyl-phenyl, N- (C 1-4 alkyl) -phenylcarbonylamino-phenyl or N- (C x _ 3- alkyl) -phenylaminocarbonyl-phenyl group,
eine in 1-Stellung gegebenenfalls durch eine Cyclopropylgruppe oder eine C1-3-Alkylgruppe substituierte geradkettige C1.4-Alkyl- gruppe, die terminala straight-chain C 1 which is optionally substituted by a cyclopropyl group or a C 1-3 alkyl group. 4 alkyl group, the terminal
durch eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor-, Bromoder Iodatom, eine geradkettige oder verzweigte C^-Alkyl- gruppe, eine Trifluormethyl-, Hydroxy-, C1.3-Alkoxy-, Difluormethoxy-, Benzyloxy- , Ami omethyl- , Amino-, ,^-Alkylamino- , Di- ( ^-Alkyl) -amino- , Phenylamino-, N- (C^-Alkyl) -phenylamino-, Acetylamino- , Acetyl-, Propio- nyl- , Benzoyl- , Hydroxycarbonyl- , C^-Alkoxycarbonyl- , Aminocarbonyl-, G^-Alkylamino-carbonyl-, Di- (G^-Alkyl) ami- no-carbonyl-, 2 , 2 , 2-Trifluorethylaminocarbonyl- , Pyrroli- dinocarbonyl-, Piperidinocarbonyl- oder Cyanogruppe substituierte Phenyl-, Biphenyl-, 1-Naphthyl- oder 2-Naphthyl- gruppe, in denen zwei benachbarte Wasserstoffatome auch durch eine Methylendioxy- oder 1, 2-Ethylendioxygruppe ersetzt sein können,by an optionally by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a straight-chain or branched C 1-4 alkyl group, a trifluoromethyl, hydroxy, C 1 . 3 -alkoxy-, difluoromethoxy-, benzyloxy-, amiomethyl-, amino-,, ^ - alkylamino-, di- (^ -alkyl) -amino-, phenylamino-, N- (C ^ -alkyl) -phenylamino-, Acetylamino, acetyl, propionyl, benzoyl, hydroxycarbonyl, C ^ alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, G ^ alkylamino carbonyl, di (G ^ alkyl) amino carbonyl, 2nd , 2, 2-trifluoroethylaminocarbonyl, pyrrolidinocarbonyl, piperidinocarbonyl or cyano group substituted phenyl, biphenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl group in which two adjacent hydrogen atoms are also replaced by a methylenedioxy or 1, 2- Ethylenedioxy group can be replaced
durch eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch ein Fluor- , Chlor- , Brom- oder Iodatom, durch eine geradkettige oder verzweigte C1.4-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe, durch eine Trifluormethyl-, Phenyl- oder Cyanogruppe substituierte Heteroarylgruppe,by one in the carbon skeleton, optionally by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, by a straight-chain or branched C 1 . 4 alkyl or C 1-3 alkoxy group, heteroaryl group substituted by a trifluoromethyl, phenyl or cyano group,
durch einen Phenyl-C≡C- oder Phenyl-CH=CH- Rest, die im Phenylteil jeweils durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, durch eine geradkettige oder verzweigte C-^-Alkyl- oder C1_3-Alkoxygruppe, durch eine Trifluormethyl-, Dimethyl- amino-, Phenyl- oder Cyanogruppe substituiert sein können, durch eine über ein Kohlenstoffatom oder im Fall der beiden erstgenannten Gruppen auch über ein Stickstoffatom gebundene Indolyl-, Benzimidazolyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinoxalinyl- oder Chinazolinylgruppe,by a phenyl-C≡C or phenyl-CH = CH radical, each in the phenyl part by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, by a straight-chain or branched C - ^ - alkyl or C 1 _ 3 Alkoxy group, can be substituted by a trifluoromethyl, dimethylamino, phenyl or cyano group, by an indolyl, benzimidazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinoxalinyl or quinazolinyl group bonded via a carbon atom or, in the case of the first two groups, also via a nitrogen atom,
durch eine Phenylgruppe, die durch eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, durch eine geradkettige oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe, durch eine C3.7-Cycloalkyl- , Trifluormethyl-, Phenyl- oder Cyanogruppe substituierte Heteroarylgruppe substituiert ist,by a phenyl group, by a carbon atom, optionally by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, by a straight-chain or branched C 1-4 alkyl group, by a C 3 . 7- cycloalkyl, trifluoromethyl, phenyl or cyano group substituted heteroaryl group is substituted,
durch einen C5_s-Cycloalkylrest oder eine 5- oder β-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, dieby a C 5 _ s cycloalkyl group or a 5- or β-membered cycloalkyleneimino group, the
über zwei benachbarte Kohlenstoffatome jeweils mit einem Phenylring kondensiert sein können odercan be fused to a phenyl ring via two adjacent carbon atoms or
wobei jeweils die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in Position 3 eines 5-gliedrigen oder in Position 4 eines 6-gliedrigen Ringes durch eine n-Butylen-, n-Penty- len-, n-Hexylen-, 1, 2-Ethylendioxy- oder 1, 3-Propylendi- oxygruppe oder durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein können oderwhere in each case the two hydrogen atoms of the methylene group in position 3 of a 5-membered ring or in position 4 of a 6-membered ring by an n-butylene, n-pentylene, n-hexylene, 1, 2-ethylenedioxy or 1 , 3-propylene dioxy group or can be replaced by an oxygen atom or
wobei die Methylengruppe in 4-Stellung eines β-gliedrigen Ringes durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine C1.3-Alkyl-, Phenyl-, ^-Alkyl-carbonyl- , C^-Alk-oxy-carbonyl- oder Benzoylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann,wherein the methylene group in the 4-position of a β-membered ring by an oxygen or sulfur atom or by an optionally by a C 1 . 3- alkyl, phenyl, ^ -alkyl-carbonyl, C ^ -alk-oxy-carbonyl or benzoyl group substituted imino group can be replaced,
durch eine Phenylaminosulfonylphenyl- oder Pheny1sulfonyl- aminophenylgruppe,by a phenylaminosulfonylphenyl or phenylsulfonylaminophenyl group,
durch einen C3_7-Cycloalkylrest , wobei jeweils die Methylengruppe in 4-Stellung des Cyclohexyl- rests durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine C1.3-Alkyl-, Phenyl-, C1_3-Alkyl-carbonyl- , Benzoyl- , C^-Alkyl-aminocarbonyl- , Di- (G^-Alkyl) -aminocarbonyl-, Phenylaminocarbonyl- oder N- (C-^-Alkyl) -phenylaminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann,by a C 3 _ 7 cycloalkyl radical, where each the methylene group in the 4-position of the cyclohexyl radical through an oxygen or sulfur atom or through one optionally through a C 1 . 3- alkyl-, phenyl-, C 1 _ 3 -alkyl-carbonyl-, benzoyl-, C ^ -alkyl-aminocarbonyl-, di- (G ^ -alkyl) -aminocarbonyl-, phenylaminocarbonyl- or N- (C- ^ -Alkyl) -phenylaminocarbonyl substituted imino group can be replaced,
durch eine Phenylcarbonylamino-phenyl-, Phenylaminocarbonyl- phenyl-, N- (G^-Alkyl) -phenylcarbonylamino-phenyl- oder N- (C1.3-Alkyl) -phenylaminocarbonyl-phenylgruppe, Phenyl-C1_3- alkyl-aminocarbonyl-phenyl-, N- (C1„3-Alkyl) -phenyl-C1_3-alkyl- , amino-carbonyl-phenyl- , C3_7-Cycloalkyl-carbonylamino-phe- nyl-, N- (Cx_3-Alkyl) -C3.7-Cycloalkyl-carbonylamino-phenyl- , C3.7-Cycloalkyl-aminocarbonyl-phenyl-, N- (G^-Alkyl) -C3_7- cycloalkyl-aminocarbonyl-phenyl- , C4.6-Alkyl-carbonylamino- phenyl- , N- (C-^-Alkyl) -C4.s-alkyl-carbonylamino-phenyl- , Heteroarylcarbonylamino-phenyl-, N- (C-^-Alkyl) -heteroaryl- carbonylamino-phenyl- , Pyrrolidinocarbonyl-amino-phenyl- , Piperidinocarbonyl-amino-phenyl-, N- (C-^-Alkyl) -pyrrolidinocarbonyl-amino-phenyl- , N- (C1.3-Alkyl) -piperidinocarbonyl- amino-phenyl-, Phenylaminocarbonylamino-phenyl- , N- (C1.3-Alkyl) -phenylaminocarbonylamino-phenyl- oder N,N-Di- (C-^-Al- kyl) -phenylaminocarbonylamino-phenylgruppe,by a phenylcarbonylamino-phenyl-, phenylaminocarbonyl-phenyl-, N- (G ^ -alkyl) -phenylcarbonylamino-phenyl- or N- (C 1, 3- alkyl) -phenylaminocarbonyl-phenyl group, phenyl-C 1 _ 3 -alkyl- aminocarbonyl-phenyl, N- (C 1 "3 alkyl) phenyl-C 1 _ 3 alkyl, aminocarbonyl-phenyl, C 3 _ 7 cycloalkyl-carbonylamino-phe nyl-, N- ( C x _ 3 alkyl) -C 3 . 7- cycloalkyl-carbonylamino-phenyl-, C 3 . 7- Cycloalkyl-aminocarbonyl-phenyl-, N- (G ^ -alkyl) -C 3 _ 7 -cycloalkyl-aminocarbonyl-phenyl-, C 4 . 6- alkyl-carbonylamino-phenyl-, N- (C - ^ - alkyl) -C 4 . s -alkyl-carbonylamino-phenyl-, heteroarylcarbonylamino-phenyl-, N- (C - ^ - alkyl) -heteroaryl-carbonylamino-phenyl-, pyrrolidinocarbonyl-amino-phenyl-, piperidinocarbonyl-amino-phenyl-, N- (C- ^ alkyl) -pyrrolidinocarbonyl-amino-phenyl, N- (C 1. 3, alkyl) amino-phenyl -piperidinocarbonyl-, phenylaminocarbonylamino-phenyl, N- (C 1. 3, alkyl) -phenylaminocarbonylamino-phenyl- or N, N-di- (C - ^ - alkyl) -phenylaminocarbonylamino-phenyl group,
durch eine Hydroxycarbonyl- , C-^-Alkoxycarbonyl-, Phenyloxy- carbonyl- oder Heteroaryl-oxycarbonylgruppe,by a hydroxycarbonyl, C - ^ - alkoxycarbonyl, phenyloxycarbonyl or heteroaryl oxycarbonyl group,
durch eine Aminocarbonyl-, Cα_3-Alkyl-aminocarbonyl- , Benzyl- aminocarbonyl- , Di- (C^-Alkyl) -aminocarbonyl- , Aminocarbonyl-GL.3-alkyl-aminocarbonyl- oder Cx.3-Alkoxy-carbonyl- C.^3-alkyl-aminocarbonylgruppeby an aminocarbonyl, C α _ 3 alkyl aminocarbonyl, benzyl aminocarbonyl, di (C ^ alkyl) aminocarbonyl, aminocarbonyl G L. 3 -alkyl aminocarbonyl or C x . 3 alkoxy carbonyl C. ^ 3 alkyl aminocarbonyl group
substituiert ist,is substituted,
eine geradkettige C2.3-Alkylgruppe, die terminal durch eine Hydroxy-, C1_3-Alkoxy- , Phenoxy- oder Phenyl- C^-alkoxygruppe odera straight chain C 2 . 3 alkyl group, the terminal by a hydroxy, C 1 _ 3 alkoxy, phenoxy or phenyl C ^ alkoxy group or
durch eine Amino-, C1.3-Alkylamino- , Di- (C^-Alkyl) -amino- , Cx_3-Alkyl-carbonylamino-, N- (G,^-Alkyl) -G^-alkyl-carbo- nylamino-, Phenylcarbonylamino- oder N- (Cx_3-Alkyl)phenylcar- bonylaminogruppeby an amino, C 1 . 3 -alkylamino-, di- (C ^ -alkyl) -amino-, C x _ 3 -alkyl-carbonylamino-, N- (G, ^ - alkyl) -G ^ -alkyl-carbonylamino-, phenylcarbonylamino- or N- (C x _ 3 alkyl) phenylcarbonylamino group
substituiert ist,is substituted,
oder Rs und R6 zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom eine Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe, dieor R s and R 6 together with the enclosed nitrogen atom represent a pyrrolidino or piperidino group which
über zwei benachbarte Kohlenstoffatome jeweils mit einem gegebenenfalls durch ein oder zwei C1_3-Alkoxygruppen, durch eine Amino-, G^-Alkylamino- , Acetylamino- , Aminomethyl- carbonylamino- oder Dimethylaminomethylcarbonylaminogruppe substituierten Phenylring kondensiert sein können,can be condensed via two adjacent carbon atoms each with a phenyl ring which is optionally substituted by one or two C 1 _ 3 alkoxy groups, by an amino, G ^ alkylamino, acetylamino, aminomethylcarbonylamino or dimethylaminomethylcarbonylamino group,
oder eine Piperazino-, Morpholino- oder Thiomorpholinogruppe, wobei das Stickstoffatom in 4-Stellung der Piperazinogruppe durch eine G^-Alkyl-, Phenyl-, G^-AI-kyl-carbonyl- , Benzoyl-, G^-Alkyl-aminocarbonyl- oder Phenylaminocarbonylgruppe substituiert sein kann, undor a piperazino, morpholino or thiomorpholino group, the nitrogen atom in the 4-position of the piperazino group being replaced by a G ^ -alkyl, phenyl, G ^ -AI-alkyl-carbonyl, benzoyl, G ^ -alkyl-aminocarbonyl- or phenylaminocarbonyl group, and
R7 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine G^-Alkylgruppe, eine Nitro-oder Aminogruppe bedeuten,R 7 represents a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a G ^ alkyl group, a nitro or amino group,
wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde, unter einer vorstehend genannten Heteroarylgruppe eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch bis zu drei C1.3-Alkylgruppen substituierte 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, Pyrazinyl-, 2-Pyrimidi- nyl-, 4-Pyrimidinyl- , 5-Pyrimidinyl- , 3-Pyridazinyl- , 4-Pyri- dazinyl-, 1-Pyrrolyl-, 2-Pyrrolyl-, 3-Pyrrolyl-, 2-Furyl-, 3-Furyl-, 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 1-Imidazolyl- , 2-Imidazo- lyl-, 4-Imidazolyl-, 1-Pyrazolyl- , 3-Pyrazolyl- , 4-Pyrazolyl- , 2-Thiazolyl-, 4-Thiazolyl- , 5-Thiazolyl- , [1, 2 , 3] -Thiadia- zol-4-yl-, Benzimidazol-2-yl-, Benzimidazol-5-yl- , oder Imidazo- [1, 2-a] pyridin-2-yl-gruppe zu verstehen ist undwhere, unless stated otherwise, one of the abovementioned heteroaryl groups is optionally in the carbon skeleton by up to three C 1 . 3- alkyl groups substituted 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, pyrazinyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl , 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4- Imidazolyl, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl, [1, 2, 3] thiadia zol-4-yl, benzimidazol-2-yl, benzimidazol-5-yl, or imidazo [1, 2-a] pyridin-2-yl group is to be understood and
alle vorstehend genannten Phenylgruppen, Heteroarylgruppen, aromatischen oder heteroaromatischen Molekülteile im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls zusätzlich durch ein Fluor-, Chloroder Bromatom, durch eine Cyanogruppe oder durch eine geradkettige oder verzweigte G^-Alkyl- oder Trifluormethylgruppe substituiert sein können,all of the above-mentioned phenyl groups, heteroaryl groups, aromatic or heteroaromatic molecular parts in the carbon skeleton can optionally be additionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a cyano group or by a straight-chain or branched G ^ alkyl or trifluoromethyl group,
oder/und ein an ein Stickstoffatom einer Heteroarylgruppe > oder heteroaromatischen Molekülteils gebundenes Wasserstoffatom durch eine
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ersetzt sein kann,or / and a hydrogen atom bound to a nitrogen atom of a heteroaryl group or heteroaromatic part of the molecule by a
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can be replaced
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.their tautomers, their diastereomers, their enantiomers, their mixtures and their salts.
Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denenParticularly preferred compounds of the general formula I above are those in which
R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine G^-Al- kyl- oder Trifluormethylgruppe,R 1 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a G ^ alkyl or trifluoromethyl group,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine G^-Alkylgruppe oderR 2 is a hydrogen atom or a G ^ alkyl group or
R1 und R2 in ortho, ortho ' -Position des Biphenylrestes der Formel I zusammen auch eine Carbonylgruppe,R 1 and R 2 in the ortho, ortho 'position of the biphenyl radical of the formula I together also form a carbonyl group,
R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom,R 3 and R 4 each represent a hydrogen atom,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine C1.3-Alkylgruppe,R 5 is a hydrogen atom or a C 1 . 3 -alkyl group,
Rδ eine geradkettige oder verzweigte C-^-Alkylgruppe,R δ is a straight-chain or branched C - ^ - alkyl group,
eine Phenyl-, Biphenyl- oder Phenyl-C1_3-alkylphenylgruppe, eine in 1-Stellung gegebenenfalls durch eine Cyclopropylgruppe oder eine C1_3-Alkylgruppe substituierte geradkettige C^-Alkyl- gruppe, die terminala phenyl, biphenyl or phenyl-C 1 _ 3 -alkylphenyl group, a in the 1-position, optionally substituted by a cyclopropyl group or a C 1 _ 3 -alkyl group, a straight-chain C 1 -C 4 -alkyl group, the terminal
durch eine Phenyl- oder Biphenylgruppe, die jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine geradkettige oder verzweigte C1.4-Alkylgruppe, durch eine Trifluormethyl-, Hydroxy-, Phenylamino- oder N- (G^-Alkyl) -phenylamino- gruppe substituiert sein kann,by a phenyl or biphenyl group, each by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a straight-chain or branched C 1 . 4 -alkyl group, can be substituted by a trifluoromethyl, hydroxy, phenylamino or N- (G ^ -alkyl) phenylamino group,
durch eine 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl- oder lH-Benzimidazol-2-ylgruppe,by a 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl or 1H-benzimidazol-2-yl group,
durch eine Phenylgruppe, die durch eine 2-Pyridyl-, 3-Pyri- dyl-, 4-Pyridyl-, Pyrazinyl-, 2-Pyrimidinyl- , 4-Pyrimi- dinyl-, 5-Pyrimidinyl- , 3-Pyridazinyl- , 4-Pyridazinyl- , 1-Pyrrolyl-, 2-Pyrrolyl-, 3-Pyrrolyl-, 1-Imidazolyl- , 2-Imidazolyl- , 4-Imidazolyl- , 1-Pyra-zolyl- , 3-Pyrazolyl- , 4-Pyrazolyl-, 2-Thiazolyl- , 4-Thiazolyl- , 5-Thiazolyl- , [1, 2, 3] -Thiadiazol-4-yl-, Benzimidazol-2-yl- oder Imidazo- [1, 2-a]pyridin-2-yl-gruppe substituiert ist, wobei die genannten heteroaromatischen Gruppen im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Phenyl-, C-^-Alkyl-, Trifluormethyl-, C-^-Alkoxy- , Dirnethylamino- oder C3.7-Cycloalkylgruppe substituiert sein können,by a phenyl group which is replaced by a 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, pyrazinyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 3-pyridazinyl, 4 -Pyridazinyl, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl , 2-thiazolyl-, 4-thiazolyl-, 5-thiazolyl-, [1, 2, 3] -thiadiazol-4-yl-, benzimidazol-2-yl- or imidazo- [1, 2-a] pyridin-2 -yl group is substituted, wherein the heteroaromatic groups mentioned in the carbon skeleton by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a phenyl, C - ^ - alkyl, trifluoromethyl, C - ^ - alkoxy, Dirnethylamino- or C 3rd 7 -cycloalkyl group can be substituted,
durch eine Phenylgruppe, die durch eine gegebenenfalls mit einer Phenylgruppe kondensierten Pyrrolidino- oder Piperi- dinogruppe substituiert ist,by a phenyl group which is substituted by a pyrrolidino or piperidino group which may be condensed with a phenyl group,
durch einen Phenyl-C≡C- Rest, der im Phenylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine geradkettige oder verzweigte C1.4-Alkyl- oder C1.3-Alkoxygruppe, durch eine Trifluormethyl- oder Phenylgruppe substituiert sein kann, durch eine am Stickstoffatom gegebenenfalls durch eine C _3-Alkyl-, Cx_3-Alkyl-carbonyl-, Benzoyl-., G^-Alkyl-aminocarbonyl-, Di- (C1_3-Alkyl) -aminocarbonyl-, Phenylaminocarbonyl- oder N- (C^-Alkyl) -phenylaminocarbonylgruppe substituierte 4-Piperidinylgruppe,by a phenyl-C≡C radical, in the phenyl part by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a straight-chain or branched C 1 . 4 alkyl or C 1 . 3 -alkoxy group, can be substituted by a trifluoromethyl or phenyl group, by a on the nitrogen atom, optionally by a C _ 3 alkyl, C x _ 3 alkyl carbonyl, benzoyl., G ^ alkyl aminocarbonyl, di (C 1 _ 3 alkyl) aminocarbonyl, Phenylaminocarbonyl or N- (C 1-4 alkyl) phenylaminocarbonyl group substituted 4-piperidinyl group,
durch eine in den terminalen Phenylteilen gegebenenfalls durch eine C-^-Alkylgruppe substituierte Phenylcarbonylamino-phenyl-, Phenylaminocarbonyl-phenyl- , N- (Ca.3-Alkyl) - phenylcarbonylamino-phenyl- oder N- (G^-Alkyl) -phenylaminocarbonyl-phenylgruppe oderby a phenylcarbonylamino-phenyl-, phenylaminocarbonyl-phenyl-, N- (C a . 3 -alkyl) -phenylcarbonylamino-phenyl- or N- (G ^ -alkyl) - optionally substituted by a C - ^ - alkyl group in the terminal phenyl parts - phenylaminocarbonyl-phenyl group or
durch eine Heteroaryl-carbonylamino-phenyl- oder N- (Cx_3-Alkyl) -heteroaryl-carbonylamino-phenylgruppe, wobei der Heteroarylteil ausgewählt ist aus der Gruppe 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, Pyrazinyl, 2-Pyrimidinyl, 4-Pyrimidi- nyl, 5-Pyrimidinyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 1-Pyrro- lyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 1-Imidazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 1-Pyrazolyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 2-Thia- zolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl und [1, 2 , 3] -Thiadiazol-4-yl, wobei ein an ein Stickstoffatom eines heteroaromatischen Restes gebundenes Wasserstoffatom oder/und ein an ein Kohlenstoffatom eines heteroaromatischen Restes gebundenes Wasserstoffatom jeweils durch eine C1-3-Alkylgruppe ersetzt sein kann,by a heteroaryl-carbonylamino-phenyl or N- (C x _ 3 -alkyl) heteroaryl-carbonylamino-phenyl group, the heteroaryl part being selected from the group consisting of 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, pyrazinyl, 2- Pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl and [1, 2, 3] thiadiazol-4-yl, a hydrogen atom bonded to a nitrogen atom of a heteroaromatic radical and / or a hydrogen atom bonded to a carbon atom of a heteroaromatic radical can in each case be replaced by a C 1-3 alkyl group,
substituiert ist, undis substituted, and
R7 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine G^-Alkylgruppe oder eine Aminogruppe bedeuten,R 7 represents a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a G ^ alkyl group or an amino group,
wobei alle vorstehend genannten Phenylgruppen, Heteroarylgrup- pen, aromatischen oder heteroaromatischen Molekülteile im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine geradkettige oder verzweigte C1.3-Alkyl-gruppe, durch eine Cyano- oder eine Trifluormethyl- gruppe substituiert sein können, deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.where all the above-mentioned phenyl groups, heteroaryl groups, aromatic or heteroaromatic molecular parts in the carbon skeleton, if appropriate additionally by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a straight-chain or branched C 1 . 3 alkyl group, can be substituted by a cyano or a trifluoromethyl group, their tautomers, their diastereomers, their enantiomers, their mixtures and their salts.
Als besonders bevorzugte Verbindungen seien beispielsweise folgende erwähnt :The following may be mentioned as particularly preferred compounds:
(a) N- [4- (3-Methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl) -phenylmethyl] -3- (4 ' - trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoesäureamid(a) N- [4- (3-Methyl-5-phenylpyrazol-1-yl) phenylmethyl] -3- (4 '- trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0001
(b) N- (4 ' -Methylbiphenyl-4-methyl) -3- (biphenyl-2- carbonylamino) -benzoesäureamid(b) N- (4'-Methylbiphenyl-4-methyl) -3- (biphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide
Figure imgf000021_0002
Figure imgf000021_0002
(c) N- [4- (Pyridin-2-yl-carbonylamino) -phenylmethyl] -3- (4 ' - trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoesäureamid,
Figure imgf000022_0001
(c) N- [4- (pyridin-2-yl-carbonylamino) phenylmethyl] -3- (4 '- trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide,
Figure imgf000022_0001
(d) N- [3- (4-Isopropylphenyl) -prop-2-in-yl] -3- (4 ' - trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoesäureamid und(d) N- [3- (4-isopropylphenyl) prop-2-yn] -3- (4 '- trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide and
Figure imgf000022_0002
Figure imgf000022_0002
(e) N- [4- (1,2, 3,4-Tetrahydrochinolin-l-yl) -phenylmethyl] -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoesäureamid(e) N- [4- (1,2, 3,4-Tetrahydroquinolin-l-yl) phenylmethyl] -3- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide
Figure imgf000022_0003
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sowie deren Salze. Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen nach literaturbekannten Verfahren, beispielsweise nach folgenden Verfahren:as well as their salts. According to the invention, the new compounds are obtained by processes known from the literature, for example by the following processes:
a. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formela. Implementation of a compound of the general formula
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0001
in derin the
R1 bis R4 und R7 wie eingangs erwähnt definiert sind, und Z eineR 1 to R 4 and R 7 are defined as mentioned at the outset, and Z is one
Carboxygruppe oder ein reaktives Derivat einer Carboxygruppe darstellt,Represents carboxy group or a reactive derivative of a carboxy group,
mit einem, Amin der allgemeinen Formelwith an amine of the general formula
Figure imgf000023_0002
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in derin the
R5 und R6 wie eingangs erwähnt definiert sind.R 5 and R 6 are defined as mentioned at the beginning.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise mit einem entsprechenden Halogenid oder Anhydrid der allgemeinen Formel III in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Acetonitril oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160°C, durchgeführt. Diese kann jedoch auch mit der freien Säure gegebenenfalls in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels, z. B. Propanphosphonsäurecycloanhydrid oder 2- (IH-Benzotriazol-l-yl) -1,1,3, 3-tetramethyluronium-tetra- fluoroborat (TBTU), oder eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlo- rid, Trimethylchlorsilan, Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid, N,N' -Dicyclo- hexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztri- azol, N,N' -Carbonyldiimidazol' oder N,N' -Thionyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160 °C, durchgeführt werden.The reaction is advantageously carried out with a corresponding halide or anhydride of the general formula III in a solvent such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, acetonitrile or sulfolane, optionally in the presence of an inorganic or organic base at temperatures between -20 and 200 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 160 ° C, carried out. However, this can also be carried out with the free acid, if appropriate in the presence of an acid-activating agent, for. B. propanephosphonic acid cycloanhydride or 2- (IH-benzotriazol-l-yl) -1,1,3, 3-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TBTU), or a dehydrating agent, for example in the presence of isobutyl chloroformate, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, Hydrogen chloride, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N, N '-dicyclohexylcarbodiimide, N, N' -dicyclohexylcarbodiimide / N-hydroxysuccinimide or 1-hydroxy-benzotriazole, N, N '-carbonyldiim or N, N '-thionyldiimidazole or triphenylphosphine / carbon tetrachloride, at temperatures between -20 and 200 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 160 ° C.
b. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formelb. Implementation of a compound of the general formula
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in derin the
R1 bis R3 wie eingangs erwähnt definiert sind, und Z eineR 1 to R 3 are defined as mentioned at the outset, and Z is one
Carboxygruppe oder ein reaktives Derivat einer Carboxygruppe darstellt,Represents carboxy group or a reactive derivative of a carboxy group,
mit einem Amin der allgemeinen Formel
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with an amine of the general formula
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in derin the
R4 und R7 wie eingangs erwähnt definiert sind.R 4 and R 7 are defined as mentioned at the beginning.
Die Umsetzung kann entsprechend den vorstehend bei Verfahren (a) genannten Bedingungen erfolgen.The reaction can be carried out in accordance with the conditions mentioned above in process (a).
Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe enthält, so kann diese mittels Acylierung oder Sulfonylierung in eine entsprechende Acyl- oder SulfonylVerbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden oderIf, according to the invention, a compound of the general formula I is obtained which contains an amino, alkylamino or imino group, this can be converted into a corresponding acyl or sulfonyl compound of the general formula I by means of acylation or sulfonylation or
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe enthält, so kann diese mittels Alkylierung oder reduktiver Alkylierung in eine entsprechende AlkylVerbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden odera compound of the general formula I which contains an amino, alkylamino or imino group, this can be converted into a corresponding alkyl compound of the general formula I by means of alkylation or reductive alkylation or
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxygruppe enthält, so kann diese mittels Veresterung in einen entsprechenden Ester der allgemeinen Formel I übergeführt werden odera compound of the general formula I which contains a carboxy group, this can be converted by esterification into a corresponding ester of the general formula I or
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxy- oder Estergruppe enthält, so kann diese mittels Amidierung in ein entsprechendes Amid der allgemeinen Formel I übergeführt werden.a compound of the general formula I which contains a carboxy or ester group, this can be converted into a corresponding amide of the general formula I by means of amidation.
Die nachträgliche Acylierung oder Sulfonylierung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorben- zol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan mit einem entsprechenden Acyl- oder Sulfonylderivat gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base oder in Gegenwart einer anorganischen Base oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäure- isobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortri- chlorid, Phosphorpentoxid, M,N' -Dicyclohexylcarbodiimid, N,N* -Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hy- droxy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dirnethylamino-pyridin, N,N' -Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.The subsequent acylation or sulfonylation is optionally carried out in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene zol, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane with a corresponding acyl or sulfonyl derivative, optionally in the presence of a tertiary organic base or in the presence of an inorganic base or in the presence of a dehydrating agent, for example in the presence of isobutyl chloroformate, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, sulfuric acid, Methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, M, N '-dicyclohexylcarbodiimide, N, N * -dicyclohexylcarbodiimide / N-hydroxysuccinimide or 1-hydroxy-benzotriazole and optionally additionally in the presence of 4-dirnethylamino-pyridine , N '-carbonyldiimidazole or triphenylphosphine / carbon tetrachloride, advantageously at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 0 and 80 ° C.
Die nachträgliche Alkylierung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Di- methylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan mit einem Alkylierungsmit- tel wie einem entsprechenden Halogenid oder Sulfonsäureester, z.B. mit Methyljodid, Ethylbromid, Dimethylsulfat oder Benzyl- chlorid, gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base oder in Gegenwart einer anorganischen Base zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.The subsequent alkylation is optionally carried out in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane with an alkylating agent such as a corresponding halide or sulfonic acid ester, e.g. with methyl iodide, ethyl bromide, dimethyl sulfate or benzyl chloride, optionally in the presence of a tertiary organic base or in the presence of an inorganic base, conveniently at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 0 and 100 ° C.
Die nachträgliche reduktive Alkylierung wird mit einer entsprechenden CarbonylVerbindung wie Formaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd, Aceton oder Butyraldehyd in Gegenwart eines komplexen Metallhydrids wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid zweckmäßigerweise bei einem pH-Wert von 6-7 und bei Raumtemperatur oder in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium/Kohle, bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar durchgeführt. Die Methylierung wird jedoch vorzugsweise in Gegenwart von Ameisensäure als Reduktionsmittel bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei Temperaturen zwischen 60 und 120°C, durchgeführt .The subsequent reductive alkylation is advantageously carried out with a corresponding carbonyl compound such as formaldehyde, acetaldehyde, propionaldehyde, acetone or butyraldehyde in the presence of a complex metal hydride such as sodium borohydride, lithium borohydride or sodium cyanoborohydride at a pH of 6-7 and at room temperature or in the presence of a hydrogenation catalyst, for example with hydrogen in the presence of palladium / carbon, at a hydrogen pressure of 1 to 5 bar. However, the methylation is preferably increased in the presence of formic acid as a reducing agent Temperatures, for example at temperatures between 60 and 120 ° C, carried out.
Die nachträgliche Veresterung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Di- methylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan oder besonders vorteilhaft in einem entsprechenden-Alkohol gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder in Gegenwart eines wasserentziehenden .Mittels, z.B. in Gegenwart von C lorameisensäure- isobutylester, ThionylChlorid, Trimethylchlorsilan, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortri- chlorid, Phosphorpentoxid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dimethylamino-pyridin, N,N' -Carbonyldiimidazol oder Triphenyl-phosphin/Tetrachlorkohlenstoff, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C,..durchgeführt .The subsequent esterification is optionally carried out in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane or particularly advantageously in a corresponding alcohol, optionally in the presence of an acid such as hydrochloric acid or in the presence of a dehydrating agent .Means, e.g. in the presence of isobutyl chloroformate, thionylchloride, trimethylchlorosilane, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-dicyclohexyl-hydroxyl-hydroxodysuccinyl or hydroxyl-hydroxodysimidium / hydroxodysimidium / hydroxodysimidium / carbodiimide / hydroxylsimidium / carbodiimide / optionally additionally in the presence of 4-dimethylamino-pyridine, N, N'-carbonyldiimidazole or triphenylphosphine / carbon tetrachloride, advantageously at temperatures between 0 and 150 ° C., preferably at temperatures between 0 and 80 ° C., ..
Die nachträgliche Amidierung wird durch Umsetzung eines entsprechenden reaktionsfähigen Carbonsäurederivates mit einem entsprechenden Amin gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetra- hydrofuran oder Dioxan, wobei das eingesetzte Amin gleichzeitig als Lösungsmittel dienen kann, gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base oder in Gegenwart einer anorganischen Base oder mit einer entsprechenden Carbonsäure in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z:B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlo- rid, Trimethylchlorsilan, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, O- (Benzotriazol-1-yl) -N,N,N' ,N' -tetramethyluronium-tetra- fluoroborat, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid, N,N' -Dicyclohexyl- carbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dimethylamino-py- ridin, N,N' -Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetra- chlorkohlenstoff, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt .The subsequent amidation is carried out by reacting an appropriate reactive carboxylic acid derivative with an appropriate amine, if appropriate in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane, and the amine used can simultaneously serve as a solvent , optionally in the presence of a tertiary organic base or in the presence of an inorganic base or with a corresponding carboxylic acid in the presence of a dehydrating agent, for example: in the presence of isobutyl chloroformate, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N' -tetramethyluronium, tetra-fluorobutane , N '-dicyclohexylcarbodiimide, N, N' -dicyclohexylcarbodiimide / N-hydroxysuccinimide or 1-hydroxy-benzotriazole and optionally additionally in the presence of 4-dimethylamino-py- ridine, N, N'-carbonyldiimidazole or triphenylphosphine / carbon tetrachloride, advantageously at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 0 and 80 ° C.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.In the reactions described above, any reactive groups present, such as hydroxyl, carboxy, amino, alkylamino or imino groups, can be protected during the reaction by customary protective groups which are split off again after the reaction.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, tert .Butyl-dimethylsilyl- , Acetyl-, Benzoyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahy- dropyranylgruppe,For example, the trimethylsilyl, tert.butyldimethylsilyl, acetyl, benzoyl, methyl, ethyl, tert.butyl, trityl, benzyl or tetrahydropyryl group comes as a protective radical for a hydroxyl group,
als Schutzreste für eine Carboxygruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranyl- gruppe undas protective residues for a carboxy group, the trimethylsilyl, methyl, ethyl, tert-butyl, benzyl or tetrahydropyranyl group and
als Schutzreste für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl- , Ethoxycarbonyl-, tert .Butoxycarbonyl- , Benzyloxycarbonyl- , Benzyl- , Methoxy- benzyl- oder 2 ,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe Betracht.as protective residues for an amino, alkylamino or imino group, the formyl, acetyl, trifluoroacetyl, ethoxycarbonyl, tert.butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl group and for the amino group in addition consider the phthalyl group.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C. - Die Abspaltung einer Silylgruppe kann jedoch auch mittels Te- trabutylammoniumfluorid wie vorstehend beschrieben erfolgen. Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy- carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Di- methoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluor- essigsäure in Gegenwart von Anisol.The subsequent subsequent splitting off of a protective radical used is carried out, for example, hydrolytically in an aqueous solvent, for example in water, isopropanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide or aprotic, for example in the presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 120 ° C, preferably at temperatures between 10 and 100 ° C. - However, a silyl group can also be split off using tetrabutylammonium fluoride as described above. However, a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl radical is split off, for example by hydrogenolysis, for example using hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 100 ° C, but preferably at temperatures between 20 and 60 ° C, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar. However, a 2,4-dimethoxybenzyl radical is preferably cleaved in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
Die Abspaltung eines tert.-Butyl- oder tert . -Butyloxycarbonyl- restes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Di- ethylether.The cleavage of a tert-butyl or tert. -Butyloxycarbonyl- rest is preferably carried out by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid or by treatment with iodotrimethylsilane, optionally using a solvent such as methylene chloride, dioxane, methanol or diethyl ether.
Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Temperaturen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natronlauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.A trifluoroacetyl radical is preferably split off by treatment with an acid such as hydrochloric acid, if appropriate in the presence of a solvent such as acetic acid at temperatures between 50 and 120 ° C. or by treatment with sodium hydroxide solution optionally in the presence of a solvent such as tetrahydrofuran at temperatures between 0 and 50 ° C.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.A phthalyl radical is preferably cleaved in the presence of hydrazine or a primary amine such as methylamine, ethylamine or n-butylamine in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane at temperatures between 20 and 50 ° C.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiome- ren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können beispielsweise cis-/trans-Gemische in ihre eis- und trans-Iso- mere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.Furthermore, the compounds of general formula I obtained, as already mentioned at the beginning, can be separated into their enantiomers and / or diastereomers. For example, cis / trans mixtures can be converted into their ice and trans iso- mers, and compounds with at least one optically active carbon atom are separated into their enantiomers.
So lassen- sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Gemi- sche durch Chromatographie in ihre eis- und trans-Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger .N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry" , Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalischchemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemi- scher Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die -Enantiomeren getrennt werden können.For example, the cis / trans mixtures obtained can be chromatographed into their eis and trans isomers, the compounds of general formula I obtained which occur in racemates, according to methods known per se (see Allinger .NL and Eliel EL in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in their optical antipodes and compounds of the general formula I with at least 2 asymmetric carbon atoms on the basis of their physicochemical differences according to methods known per se, for example by chromatography and / or fractional crystallization, into their diastereomers, which, if they occur in racemic form, can subsequently be separated into the -enantiomers as mentioned above.
Die: Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemisehen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoyl einsäure, Di-o-TolylWeinsäure, Äpfel- säure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Aspara- ginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+) - oder (-) -Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+) -oder (-) -Menthyloxycar- bonyl in Betracht . Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.The separation of enantiomers is preferably carried out by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reaction with an optically active substance which forms salts or derivatives such as esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or alcohols, with the racemic compound. and separating the diastereomeric salt mixture or derivative obtained in this way, for example on the basis of different solubilities, it being possible for the free antipodes to be released from the pure diastereomeric salts or derivatives by the action of suitable agents. Particularly common, optically active acids are, for example, the D and L forms of tartaric acid or dibenzoyl acid, di-o-tolyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid, glutamic acid, aspartic acid or quinic acid. Examples of suitable optically active alcohols are (+) or (-) menthol and optically active acyl radicals in amides are, for example, (+) or (-) menthyloxycarbonyl. Furthermore, the compounds of the formula I obtained can be converted into their salts, in particular for pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids. Examples of suitable acids for this purpose are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen ■ der Formel I, falls diese eine saure Gruppe wie eine Carboxygruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Arginin, Cyclohexylamin, Ethanol- amin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.In addition, the new compounds of formula I obtained in this way, if they contain an acidic group such as a carboxy group, can, if desired, subsequently be converted into their salts with inorganic or organic bases, in particular for their pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts. Examples of bases which can be used here are sodium hydroxide, potassium hydroxide, arginine, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis V sind entweder literaturbekannt oder man erhält diese nach literaturbekannten Verfahren bzw. werden in den Beispielen beschrieben.The compounds of general formulas II to V used as starting materials are either known from the literature or can be obtained by processes known from the literature or are described in the examples.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel II erhält man beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen FormelA compound of the general formula II is obtained, for example, by reacting a compound of the general formula
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in der R1 bis R3 wie eingangs erwähnt definiert sind und Z1 eine Carboxygruppe oder ein reaktives Derivat einer Carboxygruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel
Figure imgf000032_0001
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in which R 1 to R 3 are defined as mentioned at the outset and Z 1 represents a carboxy group or a reactive derivative of a carboxy group, with an amine of the general formula
Figure imgf000032_0001
in der R4 bis R7 wie eingangs erwähnt definiert sind und Z2 ein Schutzgruppe für eine Carboxygruppe darstellt, und anschließender Abspaltung der Schutzgruppe.in which R 4 to R 7 are defined as mentioned at the outset and Z 2 represents a protective group for a carboxy group, and subsequent cleavage of the protective group.
Die Amine der allgemeinen Formel III, in denen Rs einen Heteroaryl-arylrest oder eine Heteroaryl-aryl-C^g-alkylgruppe darstellt, können beispielsweise durch Aufbau des heteroaromatischen Ringes aus geeignet substituierten Aryl- oder Aryl-C1-6-alkyl-Edukten, etwa durch Kondensationsreaktionen mit geeigneten DicarbonylVerbindungen, hergestellt werden.The amines of the general formula III in which R s represents a heteroaryl-aryl radical or a heteroaryl-aryl-C 1-6 alkyl group can, for example, by building up the heteroaromatic ring from suitably substituted aryl- or aryl-C 1-6 -alkyl- Educts, for example by condensation reactions with suitable dicarbonyl compounds.
Die Biphenyl-2-carbonsäuren gemäß der allgemeinen Formel IV sind literaturbekannt oder lassen sich mittels literaturbekannter Verfahren aus entsprechenden Biphenyl-Edukten herstellen.The biphenyl-2-carboxylic acids according to general formula IV are known from the literature or can be prepared from corresponding biphenyl starting materials by processes known from the literature.
Die 3-Amino-benzoesäureamide gemäß der allgemeinen Formel VI sind ebenfalls literaturbekannt oder lassen sich in einfacher Weise aus gegebenenfalls substituierten 3-Aminobenzoesäuren durch Umsetzung mit den entsprechenden Aminen herstellen.The 3-amino-benzoic acid amides according to the general formula VI are also known from the literature or can be prepared in a simple manner from optionally substituted 3-aminobenzoic acids by reaction with the corresponding amines.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Diese stellen insbesondere wertvolle Inhibitoren des mikrosomalen Triglyzerid-Transferproteins (MTP) dar und eignen sich daher zur Senkung der Plasmaspiegel der atherogenen Lipoproteine .As already mentioned at the beginning, the compounds of the general formula I and their physiologically tolerable salts have valuable pharmacological properties. These are particularly valuable inhibitors of the microsomal triglyceride transfer protein (MTP) and are therefore suitable for lowering the plasma levels of the atherogenic lipoproteins.
Beispielsweise wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen auf ihre biologischen Wirkungen wie folgt untersucht : Inhibitoren von MTP wurden durch einen zellfreien MTP-Akti- vitätstest identifiziert. Solubilisierte Lebermikrosomen aus verschiedenen Spezies (z.B. Ratte, Schwein) können als MTP-Quelle benutzt werden. Zur Herstellung von Donor- und Akzeptorvesikeln wurden in organischen Lösungsmitteln gelöste Lipide in einem geeigneten Verhältnis gemischt und durch Verblasen des Lösungsmittels im Stickstoffström als dünne Schicht auf eine Glasgefäßwand aufgebracht . Die zur Herstellung von Donorvesikeln verwendete Lösung enthielt 400 μM Phosphatidyl- cholin, 75 μM Cardiolipin und 10 μM [14C] -Triolein (68,8 μCi/mg) . Zur Herstellung von Akzeptorvesikeln wurde eine Lösung aus 1,2 mM Phosphatidylcholin, 5 μM Triolein und 15 μM [3H] -Dipalmitoylphosphatidylcholin (108 mCi/mg) verwendet. Vesikel entstehen durch Benetzung der getrockneten Lipide mit Testpuffer und anschließende Ultrabeschallung. Vesikelpopula- tionen einheitlicher Größe wurden durch Gelfiltration der ultrabeschallten Lipide erhalten. Der MTP-Aktivitätstest enthält Donorvesikel, Akzeptorvesikel sowie die MTP-Quelle in Testpuffer. Substanzen wurden aus konzentrierten DMSO-haltigen Stammlösungen zugegeben, die Endkonzentration an DMSO im Test betrug 0,1%. Die Reaktion wurde durch Zugabe von MTP gestartet. Nach entsprechender Inkubationszeit wurde der Transferprozeß durch Zugabe von 500 μl einer SOURCE 30Q Anionenaustau- scher-Suspension (Pharmacia Biotech) gestoppt. Die Mischung wurde für 5 Minuten geschüttelt und die an das Anionenaus- tauschermaterial gebundenen Donorvesikel durch Zentrifugation abgetrennt. Die sich im Überstand befindende Radioaktivität von [3H] und [14C] wurde durch Flüssigkeits-Szintillations- Messung bestimmt und daraus die Wiederfindung der Akzeptorvesikel und die Triglyzerid-Transfer-Geschwindigkeit berechnet. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen in dem beschriebenen Test IC5Q- erte < lOOμM.For example, the compounds of the invention were examined for their biological effects as follows: MTP inhibitors were identified by a cell-free MTP activity test. Solubilized liver microsomes from different species (eg rat, pig) can be used as an MTP source. To produce donor and acceptor vesicles, lipids dissolved in organic solvents were mixed in a suitable ratio and applied to a glass vessel wall as a thin layer by blowing the solvent in a stream of nitrogen. The solution used to prepare donor vesicles contained 400 μM phosphatidylcholine, 75 μM cardiolipin and 10 μM [ 14 C] -triolein (68.8 μCi / mg). A solution of 1.2 mM phosphatidylcholine, 5 μM triolein and 15 μM [ 3 H] -dipalmitoylphosphatidylcholine (108 mCi / mg) was used to produce acceptor vesicles. Vesicles are formed by wetting the dried lipids with test buffer and subsequent sonication. Vesicle populations of uniform size were obtained by gel filtration of the ultrasound-exposed lipids. The MTP activity test contains donor vesicles, acceptor vesicles and the MTP source in test buffer. Substances were added from concentrated DMSO-containing stock solutions, the final concentration of DMSO in the test was 0.1%. The reaction was started by adding MTP. After an appropriate incubation period, the transfer process was stopped by adding 500 μl of a SOURCE 30Q anion exchange suspension (Pharmacia Biotech). The mixture was shaken for 5 minutes and the donor vesicles bound to the anion exchange material were separated by centrifugation. The radioactivity of [3H] and [14C] in the supernatant was determined by liquid scintillation measurement and from this the recovery of the acceptor vesicles and the triglyceride transfer rate were calculated. In the test described, the compounds of the general formula I show IC 5Q values <100 μm.
Auf Grund der vorstehend erwähnten biologischen Eigenscha ten eignen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Salze insbesondere zur Senkung der Plasmakonzentration von atherogenen Apolipoprotein B (apoB) -haltigen Lipoproteinen wie Chylomikronen und/oder Lipo- proteinen sehr niedriger Dichte (VLDL) sowie deren Überreste wie Lipoproteine niedriger Dichte (LDL) und/oder Lipoprote- in(a) (Lp(a)), zur Behandlung von Hyperlipidämien, zur Vorbeugung und Behandlung der Atherosklerose und ihrer klinischen Folgen, und zur Vorbeugung und Behandlung verwandter Erkrankungen wie Diabetes mellitus, Adipositas und Pankreatitis, wobei die orale Applikation bevorzugt ist.On the basis of the biological properties mentioned above, the compounds of the general formula I and their physiologically tolerable salts are particularly suitable for lowering the plasma concentration of atherogenic apolipoprotein B. (apoB) -containing lipoproteins such as chylomicrons and / or very low density lipoproteins (VLDL) and their residues such as low density lipoproteins (LDL) and / or lipoprotein (a) (Lp (a)), for the treatment of hyperlipidemia , for the prevention and treatment of atherosclerosis and its clinical consequences, and for the prevention and treatment of related diseases such as diabetes mellitus, obesity and pancreatitis, oral administration being preferred.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Tagesdosis liegt beim Erwachsenen zwischen 0,5 und 500 mg, zweckmäßigerweise zwischen 1 und 350 mg, vorzugsweise jedoch zwischen 5 und 200 mg.The daily dose required to achieve a corresponding effect in adults is between 0.5 and 500 mg, advantageously between 1 and 350 mg, but preferably between 5 and 200 mg.
Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen wie anderen Lipidsenker, beispielsweise mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, Cholesterolbiosynthese-Inhibitoren wie Squalensynthase-Inhibitoren und Squalenzyklase-Inhibitoren, Gallensäure-bindende Harze, Fibrate, Cholesterol-Resorptions-Inhibitoren, Niacin, Probucol, CETP Inhibitoren und ACAT Inhibitoren zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/- Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstea- rylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.For this purpose, the compounds of the formula I prepared according to the invention, optionally in combination with other active substances such as other lipid-lowering agents, for example with HMG-CoA reductase inhibitors, cholesterol biosynthesis inhibitors such as squalene synthase inhibitors and squalene cyclase inhibitors, bile acid-binding resins, fibrates, Cholesterol absorption inhibitors, niacin, probucol, CETP inhibitors and ACAT inhibitors together with one or more inert customary carriers and / or diluents, for example with corn starch, milk sugar, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerin, water / - sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, cetylstearyl alcohol, carboxymethyl cellulose or fat-containing substances such as hard fat incorporate their suitable mixtures into conventional pharmaceutical preparations such as tablets, dragees, capsules, powders, suspensions or suppositories.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung:The following examples serve to explain the invention in more detail:
Bei spiel 1 N- [4- (3 -Methyl -5-phenyl-pyrazol-1-yl) -phenylmethyl] - 3- (4 ' -methylbiphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesäureamidExample 1 N- [4- (3-Methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl) phenylmethyl] - 3- (4'-methylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide
a. 4- ( -Methyl - -phenyl-pyrazol-1-yl) -benzonitr.ila. 4- (-Methyl - -phenyl-pyrazol-1-yl) -benzonitr.il
Eine Lösung aus 20.0 g (0.118 mol) 4-Cyanophenylhydrazin undA solution of 20.0 g (0.118 mol) of 4-cyanophenylhydrazine and
19.1 g (0.118 mol) Benzoylaceton in 600 ml Methanol wird mit 16.7 ml Triethylamin versetzt und zwei Tage gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand in Dichlorme- than/Wasser verteilt und die vereinigten organischen Extrakte getrocknet. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert , wobei mit Dichlormethan eluiert wird.19.1 g (0.118 mol) of benzoylacetone in 600 ml of methanol are mixed with 16.7 ml of triethylamine and stirred for two days. The solvent is distilled off, the residue is distributed in dichloromethane / water and the combined organic extracts are dried. The residue is chromatographed on silica gel, eluting with dichloromethane.
Ausbeute: 22.2 g (73% der Theorie),Yield: 22.2 g (73% of theory),
Rf-Wert: 0.9 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol= 19:1)R f value: 0.9 (silica gel; dichloromethane / methanol = 19: 1)
C17H13N3 (259.31)C 17 H 13 N 3 (259.31)
Massenspektrum: (M+H) + = 260Mass spectrum: (M + H) + = 260
b. 4- ( -Methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl -phenylmethylaminb. 4- (-Methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl-phenylmethylamine
22.2 g (0.086 mol ) 4- (3-Methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl) -benzo- nitril werden in 660 ml methanolischem Ammoniak gelöst und nach Zugabe von Raney-Nickel bei Raumtemperatur mit Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und die Lösung eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan/Methanol = 4:1 eluiert wird. Ausbeute: 22 g (97 % der Theorie) ,22.2 g (0.086 mol) of 4- (3-methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl) -benzonitrile are dissolved in 660 ml of methanolic ammonia and, after addition of Raney nickel, hydrogenated at room temperature with hydrogen. The catalyst is filtered off and the solution is evaporated. The residue is chromatographed on silica gel, eluting with dichloromethane / methanol = 4: 1. Yield: 22 g (97% of theory),
Rf-Wert: 0.2 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol= 9:1) C17H17N3 (263.35)R f value: 0.2 (silica gel; dichloromethane / methanol = 9: 1) C 17 H 17 N 3 (263.35)
Massenspektrum: (M+H) + = 264Mass spectrum: (M + H) + = 264
M+ = 263M + = 263
c . 3- (4 < -Methyl biphenyl-2-carbonylamino) -benzoesäureethylester 1.6 g (9.9 mmol) 3-Aminobenzoesäureethylester werden in 80 ml Tetrahydrofuran und 2.8 mol (20 mmol) Triethylamin vorgelegt, eine Lösung aus 2.3 g (9.9 mmol) ' -Methylbiphenyl-2-carbon- säurechlorid wird zugetropft und 1 Stunde nachgerührt . Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand in Essigester/Wasser verteilt, die vereinigten organischen Extrakte getrocknet und eingedampft . Ausbeute: 3.5 g (98 % der Theorie),c. 3- (4 <-methylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid ethyl ester 1.6 g (9.9 mmol) ethyl 3-aminobenzoate are placed in 80 ml tetrahydrofuran and 2.8 mol (20 mmol) triethylamine, a solution of 2.3 g (9.9 mmol) '- Methylbiphenyl-2-carbonyl chloride is added dropwise and the mixture is stirred for 1 hour. The solvent is distilled off, the residue is distributed in ethyl acetate / water, the combined organic extracts are dried and evaporated. Yield: 3.5 g (98% of theory),
Rf-Wert : 0.7 (Kieselgel ; Dichlormethan/Methanol= 19:1)R f value: 0.7 (silica gel; dichloromethane / methanol = 19: 1)
d. 3- (4 ' -Methylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoesäured. 3- (4'-methylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid
3.5 g (9.7 mmol) 4 ' -Methylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoesäureethylester werden in 100 ml Methanol und 15 ml 2 molare Natronlauge 1 Stunde bei 50°C gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit 2 molarer Salzsäure angesäuert. Ausgefallenes Produkt wird abgesaugt .3.5 g (9.7 mmol) of ethyl 4'-methylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoate are stirred in 100 ml of methanol and 15 ml of 2 molar sodium hydroxide solution at 50 ° C. for 1 hour. The solvent is distilled off, the residue is mixed with water and acidified with 2 molar hydrochloric acid. Failed product is suctioned off.
Ausbeute: 3.2 g (99% der Theorie), Rf-Wert: 0.2 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol= 19:1)Yield: 3.2 g (99% of theory), R f value: 0.2 (silica gel; dichloromethane / methanol = 19: 1)
e . 3- (4 ' -Methylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoesäurechlorid 490 mg (1.5 mmol) 4 ' -Methylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoesäure werden in 5 ml Thionylchlorid unter Zusatz von 3 Tropfen Dirnethylformamid 1 Stunde gerührt. Anschließend wird eingedampft und der Rückstand direkt weiter umgesetzt. Ausbeute: 518 mg (100% der Theorie) .e. 3- (4 '-methylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid chloride 490 mg (1.5 mmol) 4'-methylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid are stirred in 5 ml of thionyl chloride with the addition of 3 drops of dirnethylformamide for 1 hour. The mixture is then evaporated and the residue is immediately reacted further. Yield: 518 mg (100% of theory).
f. N- [4- (3-Methyl-5-phenyl-pyrazol-l-yl) -phenylmethyl] -3- ( '- methylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoesäureamidf. N- [4- (3-Methyl-5-phenyl-pyrazol-l-yl) phenylmethyl] -3- ('- methylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide
Ein Gemisch aus 518 mg (1.5 mmol) 3- (4 ' -Methylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoesäurechlorid, 390 mg (1.5 mmol) 4- (3-Methyl- 5-phenyl-pyrazol-1-yl) -phenylmethylamin und 0.7 ml (5 mmol) Triethylamin werden in 20 ml Tetrahydrofuram 1 Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan/Ethanol 0-4 % eluiert wird.A mixture of 518 mg (1.5 mmol) of 3- (4 '-methylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid chloride, 390 mg (1.5 mmol) of 4- (3-methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl) phenylmethylamine and 0.7 ml (5 mmol) of triethylamine are stirred in 20 ml of tetrahydrofuram for 1 hour. The solvent is distilled off and the residue is chromatographed on silica gel, eluting with dichloromethane / ethanol 0-4%.
Ausbeute: 340 mg (40% der Theorie),Yield: 340 mg (40% of theory),
Rf-Wert: 0.7 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1)R f value: 0.7 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1)
C3aH32N402 (576 . 70)C 3a H 32 N 4 0 2 (576. 70)
Massenspektrum : (M+H) + = 577Mass spectrum: (M + H) + = 577
(M-HK = 575(M-HK = 575
(M+Na) + = 599 N- [4- (3 -Methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl) -phenylmethyl] -3- (4 ' - triflnormethylbiphenyl - -carbonylamino) -benzoesäuream d Hergestellt analog Beispiel lf aus 3- (4 ' -Trifluormethyl-biphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesäurechlorid und 4- (3-Methyl-5- phenyl-pyrazol-1-yl) -phenylmethylamin in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 47 % der Theorie,(M + Na) + = 599 N- [4- (3-Methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl) -phenylmethyl] -3- (4 '- triflnormethylbiphenyl - -carbonylamino) -benzoic acid produced in the same way as in Example 1f from 3- (4' -trifluoromethyl -biphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid chloride and 4- (3-methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl) -phenylmethylamine in tetrahydrofuran with the addition of triethylamine. Yield: 47% of theory,
Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 19:1) C38H23F3N402 (630.67) Massenspektrum: (M+H) + = 631R f value: 0.5 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) C 38 H 23 F 3 N 4 0 2 (630.67) mass spectrum: (M + H) + = 631
(M-H)" = 629(MH) " = 629
(M+Na)+ = 653(M + Na) + = 653
Beispiel 3Example 3
N- [4- (3 -Methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl) -phenylmethyl] -3- (bi- phenyl-2-carbonylamino) -benzoesäureamidN- [4- (3-Methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl) phenylmethyl] -3- (biphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide
Hergestellt analog Beispiel lf aus 3- (biphenyl-2-carbonylamino) -benzoesäurechlorid und 4- (3 -Methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl) - phenylmethylamin in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.Prepared analogously to Example lf from 3- (biphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid chloride and 4- (3-methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl) phenylmethylamine in tetrahydrofuran with the addition of triethylamine.
Ausbeute: 54 % der Theorie,Yield: 54% of theory,
Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 19:1) C37H30N4O2 (562.67) Massenspektrum: (M+H)+ = 563 i (M-H)" = 561R f value: 0.4 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) C 37 H 30 N 4 O 2 (562.67) mass spectrum: (M + H) + = 563 i (MH) " = 561
(M+Na)+ = 585(M + Na) + = 585
Beispiel 4.Example 4.
N- [4- (3-Methyl-5-phenyl-pyrazol-l-yl) -phenylmethyl] -3- (4 ' - fluorbiphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesäureamidN- [4- (3-Methyl-5-phenyl-pyrazol-l-yl) phenylmethyl] -3- (4 '- fluorobiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide
Hergestellt analog Beispiel lf aus 3- (4 ' -Fluorbiphenyl-2- ■ carbonylamino) -benzoesäurechlorid und 4- (3 -Methyl-5-phenyl- pyrazol-1-yl) -phenylmethylamin in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. ■> ■ Prepared analogously to Example lf from 3- (4 '-fluorobiphenyl-2- ■ carbonylamino) -benzoic acid chloride and 4- (3-methyl-5-phenyl- pyrazol-1-yl) -phenylmethylamine in tetrahydrofuran with the addition of triethylamine. ■ > ■
Ausbeute: 52 % der Theorie,Yield: 52% of theory,
Rf-Wert: 0.2 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 50:1) C37H29FN402 (580.66) Massenspektrum: (M-H)" = 579R f value: 0.2 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 50: 1) C 37 H 29 FN 4 0 2 (580.66) mass spectrum: (MH) " = 579
(M+Na)+ = 603.(M + Na) + = 603.
Beispiel 5Example 5
N- [4- (N-Methyl-N-phenylaminocarbonyl) -phenylmethyl] -3- (4 ' -. tri luormethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoesäureamidN- [4- (N-methyl-N-phenylaminocarbonyl) phenylmethyl] -3- (4 '-. Tri luormethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide
Hergestellt analog Beispiel lf aus 3- (4 ■ -Trifluormethyl-biphe- nyl-2-carbonylamino) -benzoesäurechlorid und 4-Amino-N-methyl-Prepared analogously to Example lf from 3- (4 ■ -trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid chloride and 4-amino-N-methyl-
N-phenyl-benzoesäureamid in Tetrahydrofuran unter Zusatz vonN-phenyl-benzoic acid amide in tetrahydrofuran with the addition of
Triethylami .Triethylami.
Ausbeute: 37 % der Theorie,Yield: 37% of theory,
Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 19:1)R f value: 0.5 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1)
C36H28F3N303 (607.64)C 36 H 28 F 3 N 3 0 3 (607.64)
Massenspektrum: (M+H) + = 608Mass spectrum: (M + H) + = 608
(M-H)" = 606(MH) " = 606
(M+Na)+ = 630(M + Na) + = 630
Beispie] 6.Example] 6.
N- [4- (N-Methyl-N-phenylaminocarbonyl) -phenylmethyl] -3-N- [4- (N-methyl-N-phenylaminocarbonyl) phenylmethyl] -3-
(biphenyl-2 -carbonyl mino) -benzoesäureamid(biphenyl-2-carbonyl mino) -benzoic acid amide
Hergestellt analog Beispiel lf aus 3- (Biphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesäurechlorid und 4-Amino-N-methyl-N-phenyl-benzoesäureamid in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin Ausbeute: 35 % der Theorie,Prepared analogously to Example lf from 3- (biphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid chloride and 4-amino-N-methyl-N-phenyl-benzoic acid amide in tetrahydrofuran with the addition of triethylamine. Yield: 35% of theory,
Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 19:1) 3SH29N303 (539.64) Massenspektrum: (M+H) + = 540R f value: 0.4 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) 3S H 29 N 3 0 3 (539.64) mass spectrum: (M + H) + = 540
(M-H)" = 538(MH) " = 538
(M+Na)+ = 562 Beispiel 7(M + Na) + = 562 Example 7
N- (Biphenyl-4-methyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2-car- bonylamino) -benzoesäureamidN- (Biphenyl-4-methyl) -3- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide
Eine Lösung aus 0.3 g (0.8 mmol) 3- (4 ' -Trifluormethylbiphenyl- 2-carbonylamino) -benzoesaure, 0.1 g (0.8 mmol) 4-Phenyl-ben- zylamin und 0.5 ml (4.6 mmol) N-Methylmorpholin in 25 ml Di- chlormethan wird bei -10°C mit 0.9 ml (1.6 mmol) Propanphos- phonsäurecycloanhydrid (50 Gewichts-% in Essigester) versetzt und 2 Stunden unter Kühlung gerührt. Der Ansatz wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit einem Gradienten von 100%-Dichlormethan bis Dichlor ethan/Methanol/Ammoniak = 20:77.5:2.5 eluiert wird. Ausbeute: 0.2 g (47 % der Theorie),A solution of 0.3 g (0.8 mmol) of 3- (4 '-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid, 0.1 g (0.8 mmol) of 4-phenyl-benzylamine and 0.5 ml (4.6 mmol) of N-methylmorpholine in 25 ml Dichloromethane is added at -10 ° C with 0.9 ml (1.6 mmol) of propanephosphonic acid cycloanhydride (50% by weight in ethyl acetate) and stirred for 2 hours with cooling. The mixture is chromatographed on silica gel, eluting with a gradient from 100% dichloromethane to dichloroethane / methanol / ammonia = 20: 77.5: 2.5. Yield: 0.2 g (47% of theory),
Rf-Wert: 0.75 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C34H25F3N202 (550.58) Massenspektrum: (M-H)" = 549R f value: 0.75 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 34 H 25 F 3 N 2 0 2 (550.58) mass spectrum: (MH) " = 549
Beispiel—äFor example-a
N- (Pyridin-3 -yl -methyl ) -3 - (4 ' -trif luormethylbiphenyl -2 -car- bonylamino) -benzoesäi/ireami dN- (pyridin-3 -yl-methyl) -3 - (4 '-trif luormethylbiphenyl -2-carbon-bonylamino) -benzoic acid / ireami d
Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4 ' -Trifluormethylbiphe- nyl-2-carbonylamino) -benzoesaure und 3-Picolylamin in Dichlor- methan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid undPrepared analogously to Example 7 from 3- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid and 3-picolylamine in dichloromethane with the addition of propanephosphonic acid cycloanhydride and
N-Methylmorpholin.N-methylmorpholine.
Ausbeute: 81 % der TheorieYield: 81% of theory
Rf-Wert: 0.75 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1)R f value: 0.75 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1)
C27H20F3N3O2 (475 . 47)C 27 H 20 F 3 N 3 O 2 (475. 47)
Massenspektrum: (M-H)" = 474Mass spectrum: (MH) " = 474
Beispie]—_Step Example] -_
N- (2-Phenylethyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl- amino) -benzoesäureamidN- (2-phenylethyl) -3- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4 ' -Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoesaure und 2-Phenylethylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecyclo- anhydrid und N-Methylmorpholin.Prepared analogously to Example 7 from 3- (4 '-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid and 2-phenylethylamine in Dichloromethane with the addition of propanephosphonic cycloanhydride and N-methylmorpholine.
Ausbeute: 60 % der TheorieYield: 60% of theory
Rf-Wert: 0.72 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1)R f value: 0.72 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1)
C29H23F3N2Cy (488.51)C 29 H 23 F 3 N 2 Cy (488.51)
Massenspektrum: (M-H)" = 487Mass spectrum: (MH) " = 487
Beispiel IQExample IQ
N-(4-Benzoylamino-phenylmethyl) -3- (biphenyl-2 -carbonylamino) - benzoesäureamidN- (4-Benzoylamino-phenylmethyl) -3- (biphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (Biphenyl-2-carbonylamino) -benzoesaure und 4-Benzoylamino-phenylmethylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 57 % der TheoriePrepared analogously to Example 7 from 3- (biphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid and 4-benzoylamino-phenylmethylamine in dichloromethane with the addition of propanephosphonic acid cycloanhydride and N-methylmorpholine. Yield: 57% of theory
Rf-Wert: 0.56 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C34H27N3θ3 (525.61) Massenspektrum: (M-H)" = 524R f value: 0.56 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 34 H 27 N 3 θ 3 (525.61) mass spectrum: (MH) " = 524
Bei spi l 11At game 11
N- (2-Acetylamino-ethyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2 -car- onyla ino) -benzoesäureamidN- (2-Acetylamino-ethyl) -3- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-caronyl ino) benzoic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4 ' -Trifluormethylbi- phenylen-2 -carbonylamino) -benzoesaure und N- (2-Amino-ethyl) - acetamid in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphon- säurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 41 % der TheoriePrepared analogously to Example 7 from 3- (4'-trifluoromethylbiphenylene-2-carbonylamino) benzoic acid and N- (2-amino-ethyl) acetamide in dichloromethane with the addition of propanephosphonic acid cycloanhydride and N-methylmorpholine. Yield: 41% of theory
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C25H22F3N303 (469.46) Massenspektrum: (M-H)" = 468R f value: 0.45 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 25 H 22 F 3 N 3 0 3 (469.46) mass spectrum: (MH) " = 468
Beispiel 12.Example 12.
N- (4-Benzoylamino-phenylmethyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl- 2 -carbonylamino) -benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4 ' -Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoesaure und 4-Benzoylamino-phe- nylmethylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphos- phonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 30 % der TheorieN- (4-Benzoylamino-phenylmethyl) -3- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide Prepared analogously to Example 7 from 3- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid and 4-benzoylamino-phenylmethylamine in dichloromethane with the addition of propanephosphonic acid cycloanhydride and N-methylmorpholine. Yield: 30% of theory
Rf-Wert: 0.72 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1)
Figure imgf000041_0001
Massenspektrum: (M-H)" = 592R f value: 0.72 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1)
Figure imgf000041_0001
Mass spectrum: (MH) " = 592
Beispiel 13Example 13
N-Phenyl-3- ( ' -trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoesäureamiN-phenyl-3- ('-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid ami
Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4 ' -Trifluormethylbi- phenyl-2-carbonylamino) -benzoesaure und Anilin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 59 % der TheoriePrepared analogously to Example 7 from 3- (4 '-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid and aniline in dichloromethane with the addition of propanephosphonic acid cycloanhydride and N-methylmorpholine. Yield: 59% of theory
Rf-Wert : 0.72 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C27H19F3N202 (460.46) Massenspektrum: (M-H)" = 459R f value: 0.72 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 27 H 19 F 3 N 2 0 2 (460.46) mass spectrum: (MH) " = 459
(M+Na)+ = 483(M + Na) + = 483
Beispiel 14Example 14
N-Methyl-N-propyl-3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl- amino) -benzoesäureamidN-methyl-N-propyl-3- (4 '-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4 ' -Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoesaure und N-Methyl-propylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhy- drid und N-Methylmorpholin. Ausbeute : 44 % der TheoriePrepared analogously to Example 7 from 3- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid and N-methyl-propylamine in dichloromethane with the addition of propanephosphonic acid cycloanhydride and N-methylmorpholine. Yield: 44% of theory
Rf-Wert: 0.73 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C25H23F3N202 (440.47) Massenspektrum: (M-H)" = 439 Beispiel 15R f value: 0.73 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 25 H 23 F 3 N 2 0 2 (440.47) mass spectrum: (MH) " = 439 Example 15
N- (2-Ethoxycarbonylethyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2- carbonyla ino) -benzoesäureamidN- (2-ethoxycarbonylethyl) -3- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonyla ino) benzoic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4 ' -Trifluormethylbiphe- nyl-2-carbonylamino) -benzoesaure und ß-Alanin-ethylester in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhy- drid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 11 % der TheoriePrepared analogously to Example 7 from 3- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid and ß-alanine ethyl ester in dichloromethane with the addition of propanephosphonic acid cycloanhydride and N-methylmorpholine. Yield: 11% of theory
Rf-Wert: 0.73 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C26H23F3N204 (484.48) Massenspektrum: (M-H)" = 483R f value: 0.73 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 26 H 23 F 3 N 2 0 4 (484.48) mass spectrum: (MH) " = 483
(M+Na)+ = 507(M + Na) + = 507
Beispiel 16Example 16
N-tert .Butoxycarbonylamino-3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2- carbonyl mino) -benzoesäureamidN-tert. Butoxycarbonylamino-3- (4 '-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylmino) -benzoic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4 ' -Trifluormethylbiphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesaure und Hydrazinoameisen- säure-tert .butylester in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 46 % der TheoriePrepared analogously to Example 7 from 3- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid and hydrazino formic acid tert-butyl ester in dichloromethane with the addition of propanephosphonic acid cycloanhydride and N-methylmorpholine. Yield: 46% of theory
Rf-Wert : 0 . 58 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9 : 1) C26H24F3N304 (499 .49) Massenspektrum: (M-H) " = 498R f value: 0. 58 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 26 H 24 F 3 N 3 0 4 (499 .49) mass spectrum: (MH) " = 498
Bei spi el 1 7With game 1 7
N-Phenylamino-3- (4 ■ -trifluormethylbiphenyl-2 -carbonylamino) - benzoesäureamidN-phenylamino-3- (4 ■ -trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4 ' -Trifluormethylbiphe- nyl-2-carbonylamino) -benzoesaure und Phenylhydrazin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute : 8 % der Theorie Rf-Wert : 0.72 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C27H20F3N3O2 (475 . 47 ) Massenspektrum : (M-H) " = 474Prepared analogously to Example 7 from 3- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid and phenylhydrazine in dichloromethane with the addition of propanephosphonic acid cycloanhydride and N-methylmorpholine. Yield: 8% of theory R f value: 0.72 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 27 H 20 F 3 N 3 O 2 (475.47) mass spectrum: (MH) " = 474
(M+Na) + = 498(M + Na) + = 498
Beispiel - 1Example 1
N-,(N-tert .Butoxycarbonyl-piperidin-4-yl-methyl) -3- (4 ' -tri- fluormethylbiphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesäureamidN -, (N-tert. Butoxycarbonyl-piperidin-4-yl-methyl) -3- (4 '-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4 ' -Trifluormethylbiphe- nyl-2-carbonylamino) -benzoesaure und N-tert .Butoxy-carbonyl- piperidin-4-yl-methylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 38 % der TheoriePrepared analogously to Example 7 from 3- (4 '-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid and N-tert. Butoxy-carbonyl-piperidin-4-yl-methylamine in dichloromethane with the addition of propanephosphonic acid cycloanhydride and N-methylmorpholine. Yield: 38% of theory
Rf-Wert: 0.68 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C32H34F3N304 (581.64) Massenspektrum: (M-H)" = 580R f value: 0.68 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 32 H 34 F 3 N 3 0 4 (581.64) mass spectrum: (MH) " = 580
(M+Na)+ = 604(M + Na) + = 604
Beispiel 19Example 19
N-Phenylmethyl-3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino) - benzoesäureamidN-phenylmethyl-3- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4 ' -Trifluormethylbiphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesaure und Benzylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 46 % der TheoriePrepared analogously to Example 7 from 3- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid and benzylamine in dichloromethane with the addition of propanephosphonic acid cycloanhydride and N-methylmorpholine. Yield: 46% of theory
Rf-Wert : 0.68 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C28H21F3N202 (474.49) Massenspektrum: (M-H)" = 473R f value: 0.68 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 28 H 21 F 3 N 2 0 2 (474.49) mass spectrum: (MH) " = 473
(M+Na)+ = 497(M + Na) + = 497
Beispiel 20Example 20
N- (Biphenyl-2 -methyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl- m no) -benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4 ' -Trifluormethylbiphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesaure und 2-Phenyl-benzylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloan- hydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 65 % der TheorieN- (Biphenyl-2-methyl) -3- (4 '-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonyl-m no) -benzoic acid amide Prepared analogously to Example 7 from 3- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid and 2-phenylbenzylamine in dichloromethane with the addition of propanephosphonic acid cycloanhydride and N-methylmorpholine. Yield: 65% of theory
Rf-Wert: 0.74 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C34H25F3N202 (550.59) Massenspektrum: (M-H)" = 549R f value: 0.74 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 34 H 25 F 3 N 2 0 2 (550.59) mass spectrum: (MH) " = 549
(M+Na)+ = 573(M + Na) + = 573
Beispiel 21Example 21
N-Propyl-3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2 -carbonylamino) -benzoe- säureamid : N-propyl-3- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid amide :
Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4 ' -Trifluormethylbi- phenyl-2 -carbonylamino) -benzoesaure und Propylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 33 % der TheoriePrepared analogously to Example 7 from 3- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid and propylamine in dichloromethane with the addition of propanephosphonic acid cycloanhydride and N-methylmorpholine. Yield: 33% of theory
Rf-Wert : 0.67 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C24H21F3N202 (426.44) Massenspektrum: (M-H)" = 425R f value: 0.67 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 24 H 21 F 3 N 2 0 2 (426.44) mass spectrum: (MH) " = 425
(M+Na)+ = 449(M + Na) + = 449
Beispiel 22Example 22
N-Ethoxycarbonylmethyl-3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2 -car- bonyla ino) -benzoesäureamidN-ethoxycarbonylmethyl-3- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylonyo) benzoic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4 ' -Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoesaure und Glycinethylester- hydrochlorid in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphos- phonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 79 % der TheoriePrepared analogously to Example 7 from 3- (4 '-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid and glycine ethyl ester hydrochloride in dichloromethane with the addition of propanephosphonic acid cycloanhydride and N-methylmorpholine. Yield: 79% of theory
Rf-Wert : 0.67 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C25H21F3N204 (470.45) Massenspektrum: (M-H)" = 469R f value: 0.67 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 25 H 21 F 3 N 2 0 4 (470.45) mass spectrum: (MH) " = 469
(M+Na)+ = 493 Beispiel 23(M + Na) + = 493 Example 23
N-Dimethylamino~3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2 -carbonylamino) benzoesäureamidN-Dimethylamino ~ 3- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4 ' -Trifluormethylbiphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesaure und N,N-Dimethylhydrazin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloan- hydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 57 % der TheoriePrepared analogously to Example 7 from 3- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid and N, N-dimethylhydrazine in dichloromethane with the addition of propanephosphonic acid cycloanhydride and N-methylmorpholine. Yield: 57% of theory
Rf-Wert: 0.85 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C23H20F3N3O2 (427.43) Massenspektrum: (M-H)" = 426R f value: 0.85 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 23 H 20 F 3 N 3 O 2 (427.43) mass spectrum: (MH) " = 426
(M+H)+ = 428(M + H) + = 428
(M+Na)+ = 450(M + Na) + = 450
Beispiel 24Example 24
N-Phenylmethyl-N-methyl-3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino) -benzoesäureamid : N-phenylmethyl-N-methyl-3- (4 '-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid amide :
Hergestellt analog Beispiel' 7 aus 3- (4 ' -Trifluormethylbiphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesaure und N-Methyl-benzylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloan- hydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 95 % der TheoriePrepared analogously to Example '7 from 3- (4' -trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid and N-methyl-benzylamine in dichloromethane with the addition of propanephosphonic acid cycloanhydride and N-methylmorpholine. Yield: 95% of theory
Rf-Wert: 0.72 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C29H23F3N202 (488.51) Massenspektrum: (M-H)" = 487R f value: 0.72 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 29 H 23 F 3 N 2 0 2 (488.51) mass spectrum: (MH) " = 487
(M+Na)+ = 511(M + Na) + = 511
Bei pi l. 25At pi l. 25
N- [4- (Phenylmethyl) -phenyl] -3- (4-methylbiphenyl-2-carbonyl- amino) -benzoesäureamidN- [4- (phenylmethyl) phenyl] -3- (4-methylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide
Hergestellt analog Beispiel lf aus 4 ' -Methylbiphenyl-2-car- bonsäurechlorid und 3-Amino-N- (4-benzyl-phenyl) -benzoesäureamid in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 83 % der Theorie,Prepared analogously to Example 1f from 4'-methylbiphenyl-2-carboxylic acid chloride and 3-amino-N- (4-benzyl-phenyl) -benzoic acid amide in tetrahydrofuran with the addition of triethylamine. Yield: 83% of theory,
Rf-Wert: 0.6 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1)R f value: 0.6 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1)
C34H2aN202 (496.61)C 34 H 2a N 2 0 2 (496.61)
Massenspektrum: (M-H)" = 495Mass spectrum: (MH) " = 495
Beispie '26Example '26
N- (Biphenyl-3-methyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoesäureamidN- (biphenyl-3-methyl) -3- (4 '-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4 ' -Trifluormethylbiphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesaure und 3-Phenylbenzylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecyclo- anhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 58 % der TheoriePrepared analogously to Example 7 from 3- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid and 3-phenylbenzylamine in dichloromethane with the addition of propanephosphonic acid cyclo-anhydride and N-methylmorpholine. Yield: 58% of theory
R£-Wert: 0.71 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C34H2SF3N202 (550.59) Massenspektrum: (M-H)" = 549R £ value: 0.71 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 34 H 2S F 3 N 2 0 2 (550.59) mass spectrum: (MH) " = 549
(M+Na)+ = 573(M + Na) + = 573
Beispiel 27Example 27
N- [4- (lH-Imidazol-2-yl) -phenylmethyl] -3- (biphenyl-2 -car- bonylamino) -bβnzoesäureamid-hydrochloriN- [4- (1H-Imidazol-2-yl) phenylmethyl] -3- (biphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid amide hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (Biphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesaure und 4- (lH-Imidazol-2-yl)benzylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecyclo- anhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 96 % der TheoriePrepared analogously to Example 7 from 3- (biphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid and 4- (1H-imidazol-2-yl) benzylamine in dichloromethane with the addition of propanephosphonic acid cyclo-anhydride and N-methylmorpholine. Yield: 96% of theory
Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 95:5) C30H24N4O2 x HC1 (472.54/509.01) Massenspektrum: (M+H)+ = 473R f value: 0.5 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 95: 5) C 30 H 24 N 4 O 2 x HC1 (472.54 / 509.01) mass spectrum: (M + H) + = 473
Beispiel 28Example 28
N- (Biphenyl-4-methyl) -3- (biphenyl-2-carbonylamino) -benzoe- säureamid Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (Biphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesaure und 4-Phenylbenzylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 88 % der TheorieN- (Biphenyl-4-methyl) -3- (biphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide Prepared analogously to Example 7 from 3- (biphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid and 4-phenylbenzylamine in dichloromethane with the addition of propanephosphonic acid cycloanhydride and N-methylmorpholine. Yield: 88% of theory
Rf-Wert: 0.76 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 95:5) C33H26N202 (482.59) Massenspektrum: (M-H)" = 481R f value: 0.76 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 95: 5) C 33 H 26 N 2 0 2 (482.59) mass spectrum: (MH) " = 481
(M+H)+ = 483(M + H) + = 483
(M+Na)+ = 505(M + Na) + = 505
Beispiel 29Example 29
N- (4 ' -Hydroxybiphenyl-4-methyl) -3- (biphenyl-2-carbonylamino) - benzoesäureamidN- (4'-Hydroxybiphenyl-4-methyl) -3- (biphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (Biphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesaure und 4- (4-Hydroxyphenyl) -benzylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 6 % der TheoriePrepared analogously to Example 7 from 3- (biphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid and 4- (4-hydroxyphenyl) benzylamine in dichloromethane with the addition of propanephosphonic acid cycloanhydride and N-methylmorpholine. Yield: 6% of theory
Rf-Wert: 0.88 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 95:5) C33H2SN203 (498.59) Massenspektrum: (M-H)" = 497R f value: 0.88 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 95: 5) C 33 H 2S N 2 0 3 (498.59) mass spectrum: (MH) " = 497
(M+Cl)" = 533/35 (Chlorisotope)(M + Cl) " = 533/35 (chlorine isotopes)
Beispiel 30Example 30
N- (Piperidin-4-yl-methyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino) -benzoesäureamid-trifluoracetatN- (Piperidin-4-yl-methyl) -3- (4 '-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide trifluoroacetate
0.2 g (0.27 mmol) N- (N-tert .Butoxycarbonyl-piperidin-4-yl- methyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino) - benzoesäureamid werden in 30 ml Dichlormethan und 3 ml Trifluoressigsäure 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird im Vakuum zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 0.2 g (98 % der Theorie),0.2 g (0.27 mmol) of N- (N-tert. Butoxycarbonyl-piperidin-4-yl-methyl) -3- (4 '-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) - benzoic acid amide in 30 ml of dichloromethane and 3 ml of trifluoroacetic acid for 17 hours Room temperature stirred. It is then evaporated to dryness in vacuo. Yield: 0.2 g (98% of theory),
Rf-Wert : 0 . 42 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9 : 1) C27H26F3N302 X CF3COOH (481 . 52/595 . 55) Massenspektrum: (M+H) + = 482R f value: 0. 42 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 27 H 26 F 3 N 3 0 2 X CF 3 COOH (481. 52/595. 55) Mass spectrum: (M + H) + = 482
Beispiel 31Example 31
N- [N- (N-Methyl-N-phenylaminocarbonyl) -piperidin-4-yl-methyl] - 3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel lf aus N- (Piperidin-4-yl-methyl) - 3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesäure- amid-trifluoracetat und N-Methyl-N-phenyl-carbamoylchlorid in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 99 % der Theorie,N- [N- (N-methyl-N-phenylaminocarbonyl) piperidin-4-ylmethyl] - 3- (4 '-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid amide prepared analogously to Example lf from N- (piperidin-4- yl-methyl) - 3- (4 '-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid amide trifluoroacetate and N-methyl-N-phenyl-carbamoyl chloride in tetrahydrofuran with the addition of triethylamine. Yield: 99% of theory,
Rf-Wert: 0.57 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C35H33F3N403 (614.67) Massenspektrum: (M-H)" = 613R f value: 0.57 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 35 H 33 F 3 N 4 0 3 (614.67) mass spectrum: (MH) " = 613
Beispiel 3_2Example 3_2
N- [4- (3-Methyl-5-tert .butyl-pyrazol-1-yl) -phenylmethyl] -3- (4 ' - trifluormethylbiphenyl- -carbonylamino) -benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4 ' -Trifluormethylbiphe- nyl-2 -carbonylamino) -benzoesaure und 4- (5-tert . -Butyl-3-me- thyl-pyrazol-1-yl) -benzylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute : 53 % der TheorieN- [4- (3-methyl-5-tert-butyl-pyrazol-1-yl) phenylmethyl] -3- (4 '- trifluoromethylbiphenyl- carbonylamino) benzoic acid amide Prepared analogously to Example 7 from 3- (4' - Trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid and 4- (5-tert-butyl-3-methyl-pyrazol-1-yl) benzylamine in dichloromethane with the addition of propanephosphonic acid cycloanhydride and N-methylmorpholine. Yield: 53% of theory
Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 19:1) C3SH33F3N402 (610.69) Massenspektrum: (M-H)" = 609R f value: 0.5 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) C 3S H 33 F 3 N 4 0 2 (610.69) mass spectrum: (MH) " = 609
(M+H)+ = 611(M + H) + = 611
(M+Na)+ = 633(M + Na) + = 633
Beispiel 3_3_Example 3_3_
N-Methyl-N- [4- (3-Methyl-5-phenyl-pyrazol-l-yl) -phenylmethyl] -N-methyl-N- [4- (3-methyl-5-phenylpyrazol-l-yl) phenylmethyl] -
3- (4 ' -methylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoesäureamid3- (4'-methylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide
Hergestellt analog Beispiel lc aus 4 ' -Methylbiphenyl-2-carbon- säurechlorid und N-Methyl-N- [4- (3 -Methyl-5-phenyl-pyrazol-1- yl) -phenylmethyl] -3 -amino-benzoesäureamid in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 22 % der TheoriePrepared analogously to Example 1c from 4'-methylbiphenyl-2-carboxylic acid chloride and N-methyl-N- [4- (3-methyl-5-phenyl-pyrazole-1- yl) -phenylmethyl] -3-amino-benzoic acid amide in tetrahydrofuran with the addition of triethylamine. Yield: 22% of theory
Rf-Wert: 0.6 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol= 9:1) C39H34N402 (590.73) Massenspektrum: (M-H)" = 589R f value: 0.6 (silica gel; dichloromethane / methanol = 9: 1) C 39 H 34 N 4 0 2 (590.73) mass spectrum: (MH) " = 589
(M+H)+ = 591(M + H) + = 591
Beispie] 3_iExample] 3_i
N- (Pyridin-3-yl-methyl) -3- (biphenyl-2-carbonylamino) -benzoe- säurea idN- (pyridin-3-yl-methyl) -3- (biphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid id
3.2 mg (10 μmol) 3- (Biphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesaure werden in 0.4 ml Dirnethylformamid vorgelegt und nach Zugabe von 1.6 mg (15 μmol) 3-Picolylamin, 3.9 mg (12 μmol) O- (Benzo- triazol-1-yl) -N,N,N' ,N' -tetramethyluroniumtetrafluorborat (TBTU) und 7 mg (50 μmol), N-Ethyl-diisopropylamin 12 Stunden gerührt . Die Lösung wird eingedampft .3.2 mg (10 μmol) 3- (biphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid are placed in 0.4 ml dirnethylformamide and after addition of 1.6 mg (15 μmol) 3-picolylamine, 3.9 mg (12 μmol) O- (benzotriazole- 1-yl) -N, N, N ', N' -tetramethyluronium tetrafluoroborate (TBTU) and 7 mg (50 μmol), N-ethyl-diisopropylamine stirred for 12 hours. The solution is evaporated.
Rf-Wert: 0.2 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 19:1) C26H21N302 (407.47) Massenspektrum: (M+H) + = 408R f value: 0.2 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) C 26 H 21 N 3 0 2 (407.47) mass spectrum: (M + H) + = 408
Beispiel. 35Example. 35
N-Phenyl-3- (biphenyl - -carbonylamino) -benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (Biphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesaure, Anilin, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dirnethylformamid .N-phenyl-3- (biphenyl - -carbonylamino) -benzoic acid amide Prepared analogously to Example 34 from 3- (biphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid, aniline, TBTU and N-ethyldiisopropylamine in dirnethylformamide.
Rf-Wert : 0.75 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 19:1) C26H20N2O2 (392.46) Massenspektrum: (M+Na)+ = 415R f value: 0.75 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) C 26 H 20 N 2 O 2 (392.46) mass spectrum: (M + Na) + = 415
Beispiel 36 N-ter .Butyl-3- (bi henyl-2-carbonylamino) -benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (Biphenyl-2-carbonylamino) -benzoesaure, tert .Butylamin, TBTU und N-Ethyldiisopro- pylamin in Dimethylformamid.Example 36 N-tert. Butyl-3- (b-henyl-2-carbonylamino) -benzoic acid amide Prepared analogously to Example 34 from 3- (biphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid, tert-butylamine, TBTU and N-ethyldiisopropylamine in dimethylformamide.
Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 19:1) C24H24N202 (372.47) Massenspektrum: (M+Na) + = 395R f value: 0.4 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) C 24 H 24 N 2 0 2 (372.47) mass spectrum: (M + Na) + = 395
Beispiel 37Example 37
N-Hydroxyethyl-3- (biphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesäureami Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (Biphenyl-2-carbonylamino) -benzoesaure, 2 -Aminoethanol , TBTU und N-Ethyl-diisopropyl- amin in Dimethylformamid.N-Hydroxyethyl-3- (biphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid ami Prepared analogously to Example 34 from 3- (biphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid, 2-aminoethanol, TBTU and N-ethyl-diisopropylamine in dimethylformamide.
Rf-Wert: 0.2 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 19:1) C22H20N2O3 (360.41) Massenspektrum: (M+Na) + = 383R f value: 0.2 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) C 22 H 20 N 2 O 3 (360.41) mass spectrum: (M + Na) + = 383
Beispiel 38Example 38
N- (2-Dimethylamino-ethyl) -3- (biphenyl-2-carbonylamino) -benzoe- äureamid :N- (2-Dimethylamino-ethyl) -3- (biphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid amide:
Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (Biphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesaure, N,N-Dimethylethylendiamin, TBTU und N- Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 4:1) C24H25N302 (387.48) Massenspektrum: (M+H) + = 388Prepared analogously to Example 34 from 3- (biphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid, N, N-dimethylethylenediamine, TBTU and N-ethyldiisopropylamine in dimethylformamide. R f value: 0.15 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 4: 1) C 24 H 25 N 3 0 2 (387.48) mass spectrum: (M + H) + = 388
M+ = 387M + = 387
Beispiel 39Example 39
N- (2 -Carboxy-ethyl) -3- (biphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesäure- amid-natriumsal v.N- (2-carboxy-ethyl) -3- (biphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid amide sodium sal v.
Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (Biphenyl-2-carbonylamino) -benzoesaure, ß-Alanin, TBTU, Natronlauge und N-Ethyldi- isopropylamin in Dimethylformamid. Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C23H19NaN204 (410.41), freie Säure C23H20N2O4 (388.42) Massenspektrum: (M-H)" = 387Prepared analogously to Example 34 from 3- (biphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid, ß-alanine, TBTU, sodium hydroxide solution and N-ethyldiisopropylamine in dimethylformamide. R f value: 0.15 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 23 H 19 NaN 2 0 4 (410.41), free acid C 23 H 20 N 2 O 4 (388.42) mass spectrum: (MH) " = 387
Beisp el 40Example 40
N- (4- [1,2,3] -Thiadiazol-4-yl-phenylmethyl) -3- (4 ' -trifluor- methylbiphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesäureamidN- (4- [1,2,3] -Thiadiazol-4-yl-phenylmethyl) -3- (4 '-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4 ' -Trifluormethylbiphenyl -2 -carbonylamino) -benzoesaure und 4- [1,2,3] -Thiadiazol -4- yl-benzylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphos- phonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin. . Ausbeute: 18 % der TheoriePrepared analogously to Example 7 from 3- (4'-trifluoromethylbiphenyl -2 -carbonylamino) benzoic acid and 4- [1,2,3] thiadiazole -4- yl-benzylamine in dichloromethane with the addition of propanephosphonic acid cycloanhydride and N-methylmorpholine. , Yield: 18% of theory
Rf-Wert: 0.75 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C30H21F3N402S (558.58) Massenspektrum: (M-H)" = 557R f value: 0.75 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 30 H 21 F 3 N 4 0 2 S (558.58) mass spectrum: (MH) " = 557
(M+H)+ = 559(M + H) + = 559
(M+Na)+ = 581(M + Na) + = 581
Beispiel 41Example 41
N- ( -Phenylaminosulfonyl-phenylmethyl) -3- ( ' -trifluormethylbi- henyl-2 -carbonylamino) -benzoesäureamidN- (-Phenylaminosulfonyl-phenylmethyl) -3- ('-trifluoromethyl-henyl-2-carbonylamino) -benzoic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4 ' -Trifluormethylbiphenyl -2 -carbonylamino) -benzoesaure und 4-Aminomethyl -N-phenyl - benzolsulfonamid in Dichlormethan unter Zusatz von Propan- phosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 73 % der TheoriePrepared analogously to Example 7 from 3- (4 '-trifluoromethylbiphenyl -2 -carbonylamino) -benzoic acid and 4-aminomethyl -N-phenyl-benzenesulfonamide in dichloromethane with the addition of propane-phosphonic acid cycloanhydride and N-methylmorpholine. Yield: 73% of theory
Rf-Wert: 0.68 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C34H2SF3N304S (629.66) Massenspektrum: (M-H)" = 628R f value: 0.68 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 34 H 2S F 3 N 3 0 4 S (629.66) mass spectrum: (MH) " = 628
(M+H)+ = 630(M + H) + = 630
(M+Na)+ = 652(M + Na) + = 652
Beispiel 42 N- (4-Piperidin-1-yl-phenylmethyl) -3- (4 ' -trifluormethylbi- phenyl-2 -carbonylamino) -benzoesäur ami dExample 42 N- (4-piperidin-1-yl-phenylmethyl) -3- (4 '-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid ami d
Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4 ' -Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoesaure und -Piperidin-1-yl-benzyl- amin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäure- cycloanhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 47 % der TheoriePrepared analogously to Example 7 from 3- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid and -piperidin-1-yl-benzylamine in dichloromethane with the addition of propanephosphonic acid cycloanhydride and N-methylmorpholine. Yield: 47% of theory
Rf-Wert: 0.69 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C33H30F3N3O2 (557.61) Massenspektrum: (M-H)" = 556R f value: 0.69 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 33 H 30 F 3 N 3 O 2 (557.61) mass spectrum: (MH) " = 556
(M+Na)+ = 580(M + Na) + = 580
Beispiel 43Example 43
N- (4-Phenylsulfonylamino-phenylmethyl) -3- (4 ' -trifluormethylbi- phenyl -2-carbonylamino) -benzoesäureamidN- (4-phenylsulfonylaminophenylmethyl) -3- (4 '-trifluoromethylbiphenyl -2-carbonylamino) benzoic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4 ' -Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoesaure und 4-Phenylsulfonylamino- benzylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphon- säurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 57 % der TheoriePrepared analogously to Example 7 from 3- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid and 4-phenylsulfonylamino-benzylamine in dichloromethane with the addition of propanephosphonic acid cycloanhydride and N-methylmorpholine. Yield: 57% of theory
Rf-Wert: 0.67 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C34H26F3N304S (629.66) Massenspektrum: (M-H)" = 628R f value: 0.67 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 34 H 26 F 3 N 3 0 4 S (629.66) mass spectrum: (MH) " = 628
(M+H)+ = 630(M + H) + = 630
(M+Na)+ = 652(M + Na) + = 652
Beispiel. 44Example. 44
N- [4- (2 -Methyl-pyrrol-1-yl) -phenylmethyl] -3- (41 -trifluorme- thylbiphenyl- -carbonylamino) -benzoesäureamidN- [4- (2-methyl-pyrrol-1-yl) phenylmethyl] -3- (4 1 -trifluoromethyl-biphenyl-carbonylamino) -benzoic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4 ' -Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoesaure und 4- (2-Methyl-pyrrol-1-yl) - benzylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphon- säurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 22 % der Theorie Rf-Wert: 0.73 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C33H26F3N302 (553.58)Prepared analogously to Example 7 from 3- (4 '-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid and 4- (2-methyl-pyrrol-1-yl) benzylamine in dichloromethane with the addition of propanephosphonic acid cycloanhydride and N-methylmorpholine. Yield: 22% of theory R f value: 0.73 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 33 H 26 F 3 N 3 0 2 (553.58)
Massenspektrum: (M-H)" = 552Mass spectrum: (MH) " = 552
(M+H)+ = 554(M + H) + = 554
(M+Na)+ = 576(M + Na) + = 576
Beispiel 45Example 45
N- (2 ' -Methylbiphenyl-4-methyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino) -benzoesäureami dN- (2 '-methylbiphenyl-4-methyl) -3- (4' -trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid amid
Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4 ' -Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoesaure und 4- (2-Methylphenyl) ben- zylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäu- recycloanhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 21 % der TheoriePrepared analogously to Example 7 from 3- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid and 4- (2-methylphenyl) benzylamine in dichloromethane with the addition of propanephosphonic acid recycled anhydride and N-methylmorpholine. Yield: 21% of theory
Rf-Wert: 0.72 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C35H27F3N202 (564.60) Massenspektrum: (M-H)" = 563R f value: 0.72 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 35 H 27 F 3 N 2 0 2 (564.60) mass spectrum: (MH) " = 563
(M+Na)+ = 587(M + Na) + = 587
Beispiel. 46Example. 46
N- (4-tert .Butyl-phenylmethyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino) -benzoesäureami dN- (4-tert. Butyl-phenylmethyl) -3- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid amid
Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4 ' -Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoesaure und 4-tert .Butyl-benzylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecyclo- anhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 53 % der TheoriePrepared analogously to Example 7 from 3- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid and 4-tert. Butyl-benzylamine in dichloromethane with the addition of propanephosphonic acid cyclo-anhydride and N-methylmorpholine. Yield: 53% of theory
Rf-Wert: 0.69 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C32H29F3N202 (530.59) Massenspektrum: (M-H)" = 529R f value: 0.69 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 32 H 29 F 3 N 2 0 2 (530.59) mass spectrum: (MH) " = 529
(M+Na)+ = 553(M + Na) + = 553
Beispiel 47Example 47
N- (4-Isopropyl-phenylmethyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino) -benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4 ' -Trifluormethylbiph - nyl-2-carbonylamino) -benzoesaure und 4-Isopropylbenzylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloan- hydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 58 % der TheorieN- (4-isopropylphenylmethyl) -3- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide Prepared analogously to Example 7 from 3- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid and 4-isopropylbenzylamine in dichloromethane with the addition of propanephosphonic acid cycloanhydride and N-methylmorpholine. Yield: 58% of theory
Rf-Wert: 0.67 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C31H27F3N202 (516.56) Massenspektrum: (M-H)" = 515R f value: 0.67 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 31 H 27 F 3 N 2 0 2 (516.56) mass spectrum: (MH) " = 515
(M+Na)+ = 539(M + Na) + = 539
Beispiel 48Example 48
N- (4-Brom-phenylmethyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2- carbon lamino) -benzoesäureamidN- (4-bromophenylmethyl) -3- (4 '-trifluoromethylbiphenyl-2-carbon lamino) benzoic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4 ' -Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoesaure und 4-Brombenzylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloan- hydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 51 % der TheoriePrepared analogously to Example 7 from 3- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid and 4-bromobenzylamine in dichloromethane with the addition of propanephosphonic acid cycloanhydride and N-methylmorpholine. Yield: 51% of theory
Rf-Wert: 0.64 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C28H20BrF3N2O2 (553.38)R f value: 0.64 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 28 H 20 BrF 3 N 2 O 2 (553.38)
Massenspektrum: (M-H)" = 551/53 (Bromisotope)Mass spectrum: (MH) " = 551/53 (bromine isotopes)
(M+Na)+ = 575/77 (Bromisotope)(M + Na) + = 575/77 (bromine isotopes)
Beispiel 49Example 49
N- (4-Trifluormethyl-phenylmethyl) -3- (4 ' -trifluormethylbi- henyl-2-carbonylamino) -benzoesäureamidN- (4-Trifluoromethyl-phenylmethyl) -3- (4'-trifluoromethyl-bhenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4 ' -Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoesaure und 4-Trifluormethyl-ben- zylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphon- säurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 48 % der TheoriePrepared analogously to Example 7 from 3- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid and 4-trifluoromethylbenzylamine in dichloromethane with the addition of propanephosphonic acid cycloanhydride and N-methylmorpholine. Yield: 48% of theory
Rf-Wert: 0.63 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C29H20F6N2O2 (542.48) Massenspektrum: (M-H)" = 541R f value: 0.63 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 29 H 20 F 6 N 2 O 2 (542.48) mass spectrum: (MH) " = 541
(M+Na)+ = 565 Beispiel 50(M + Na) + = 565 Example 50
N- (4-Acetylamino-phenylmethyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2- carbony mino) -benzoesäureami dN- (4-acetylaminophenylmethyl) -3- (4 '-trifluoromethylbiphenyl-2-carbony mino) -benzoic acid amid
Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4 ' -Trifluormethylbiphe- nyl-2-carbonylamino) -benzoesaure und 4-Acetylaminobenzylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecyclo- anhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 38 % der TheoriePrepared analogously to Example 7 from 3- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid and 4-acetylaminobenzylamine in dichloromethane with the addition of propanephosphonic acid cyclo-anhydride and N-methylmorpholine. Yield: 38% of theory
Rf-Wert : 0.60 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C30H24F3N303 (531.53) Massenspektrum: (M+Na)+ = 554R f value: 0.60 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 30 H 24 F 3 N 3 0 3 (531.53) mass spectrum: (M + Na) + = 554
Beispiel 5LExample 5L
N- (IH-Benzimidazol-2 -yl-methyl) -3- (4 ' -trifluormethylbi-phenyl-N- (IH-Benzimidazol-2 -yl-methyl) -3- (4 '-trifluoromethylbi-phenyl-
2 -carbonylamino) -benzoesäureamid2-carbonylamino) benzoic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4 ' -Trifluormethylbiphe- nyl-2-carbonylamino) -benzoesaure und 2- (Aminomethyl) -benzimi- dazol in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäure- cycloanhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 19 % der TheoriePrepared analogously to Example 7 from 3- (4 '-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid and 2- (aminomethyl) -benzimidazole in dichloromethane with the addition of propanephosphonic acid cycloanhydride and N-methylmorpholine. Yield: 19% of theory
Rf-Wert: 0.58 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C29H21F3N402 (514.51) Massenspektrum: (M-H)" = 513R f value: 0.58 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 29 H 21 F 3 N 4 0 2 (514.51) mass spectrum: (MH) " = 513
(M+H)+ = 515(M + H) + = 515
Beispiel 52Example 52
N- (4 ' -Methylbiphenyl-4-methyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino) -benzoesäureami dN- (4'-Methylbiphenyl-4-methyl) -3- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amid
Hergestellt .analog Beispiel 7 aus 3- (4 ' -Trifluormethylbiphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesaure und 4- (4 ' -Methylphenyl) - benzylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphon- säurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 21 % der Theorie R£-Wert: 0.73 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C35H27F3N202 (564.61) Massenspektrum: (M-H)" = 563Prepared .analog Example 7 from 3- (4 '-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid and 4- (4' -methylphenyl) - benzylamine in dichloromethane with the addition of propanephosphonic acid cycloanhydride and N-methylmorpholine. Yield: 21% of theory R £ value: 0.73 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 35 H 27 F 3 N 2 0 2 (564.61) mass spectrum: (MH) " = 563
(M+Na)+ = 587(M + Na) + = 587
Beispiel 53Example 53
N- (4-Methyl-phenylmethyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2-car~ bonylamino) -benzoesäureamidN- (4-methylphenylmethyl) -3- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-car ~ bonylamino) benzoic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4 ' -Trifluormethylbiphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesaure und 4-Methylbenzylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecyclo- anhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 82 % der TheoriePrepared analogously to Example 7 from 3- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid and 4-methylbenzylamine in dichloromethane with the addition of propanephosphonic acid cyclo-anhydride and N-methylmorpholine. Yield: 82% of theory
Rf-Wert: 0.75 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C29H23F3N202 (488.51) Massenspektrum: (M-H)" = 487R f value: 0.75 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 29 H 23 F 3 N 2 0 2 (488.51) mass spectrum: (MH) " = 487
(M+Na)+ = 511(M + Na) + = 511
Beispiel 54.Example 54.
N- (Biphenyl-4-methyl) -2-methyl-5- (biphenyl-2-carbonylamino) - benzoesäureamidN- (biphenyl-4-methyl) -2-methyl-5- (biphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide
Hergestellt analog Beispiel lc aus Biphenyl-2-carbonsäurechlo- rid und N- (Biphenyl-4-methyl) -2 -methyl-5-amino-benzoesäureamid in Tetrahydrofuran und Triethylamin. Ausbeute : 92 % der TheoriePrepared analogously to Example 1c from biphenyl-2-carboxylic acid chloride and N- (biphenyl-4-methyl) -2-methyl-5-amino-benzoic acid amide in tetrahydrofuran and triethylamine. Yield: 92% of theory
Rf-Wert: 0.74 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C34H28N202 (496.61) Massenspektrum: (M-H)" = 495R f value: 0.74 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 34 H 28 N 2 0 2 (496.61) mass spectrum: (MH) " = 495
(M+Na)+ = 519(M + Na) + = 519
Beispiel 55Example 55
N- (Biphenyl-4-methyl) -4-methyl-3- (biphenyl-2 -carbonylamino) - benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (Biphenyl-2-carbonylamino) -4-methyl-benzoesaure und Biphenyl-4-methylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 30 % der TheorieN- (Biphenyl-4-methyl) -4-methyl-3- (biphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide Prepared analogously to Example 7 from 3- (biphenyl-2-carbonylamino) -4-methyl-benzoic acid and biphenyl-4-methylamine in dichloromethane with the addition of propanephosphonic acid cycloanhydride and N-methylmorpholine. Yield: 30% of theory
Rf-Wert: 0.73 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C34H28N202 (496.61) Masse'nspektrum: (M-H)" = 495R f value: 0.73 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 34 H 28 N 2 0 2 (496.61) mass spectrum: (MH) " = 495
Beispiel 56Example 56
N- (Naphthalin-2 -yl-methyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2- oarbonyl mino) -benzoesäureamid .N- (naphthalene-2-yl-methyl) -3- (4 '-trifluoromethylbiphenyl-2-oarbonylmino) -benzoic acid amide.
Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4 ' -Trifluormethylbiphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesaure und Naphthalin-2 -yl-methylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäure- cycloanhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 50 % der Theorie Rf-Wert: 0.73 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1)Prepared analogously to Example 7 from 3- (4 '-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid and naphthalene-2 -yl-methylamine in dichloromethane with the addition of propanephosphonic acid cycloanhydride and N-methylmorpholine. Yield: 50% of theory R f value: 0.73 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1)
C32H23F3N202 ( 524 . , 54 )C 32 H 23 F 3 N 2 0 2 (524., 54)
Massenspektrum : (M-H) " = 523Mass spectrum: (MH) " = 523
(M+H) + = 525(M + H) + = 525
(M+Na) + = 547(M + Na) + = 547
Beispiel 57Example 57
N- [4- (N-Methyl-N-cyclohexyl-aminocarbonyl) -phenylmethyl] -3-N- [4- (N-methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl) phenylmethyl] -3-
(biphenyl -2 -carbonylamino) -benzoesäureamid(biphenyl -2-carbonylamino) benzoic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (Biphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesaure und 4- (N-Methyl-N-cyclohexyl-aminocarbonyl) ■ phenylmethylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propan- phosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 72 % der TheoriePrepared analogously to Example 7 from 3- (biphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid and 4- (N-methyl-N-cyclohexyl-aminocarbonyl) ■ phenylmethylamine in dichloromethane with the addition of propane-phosphonic acid cycloanhydride and N-methylmorpholine. Yield: 72% of theory
Rf-Wert: 0.61 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C35H35N303 (545.68) Massenspektrum: (M-H)" = 544R f value: 0.61 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 35 H 35 N 3 0 3 (545.68) mass spectrum: (MH) " = 544
(M+Na)+ = 568 Beispiel 5_a(M + Na) + = 568 Example 5_a
N- [4- (N-Methyl-N-phenylcarbonyl-amino) -phenylmethyl] -3-N- [4- (N-methyl-N-phenylcarbonylamino) phenylmethyl] -3-
(biphenyl -2 -carbonylamino) -benzoesäureamid(biphenyl -2-carbonylamino) benzoic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (Biphenyl-2-carbonylamino) -benzoesaure und 4- (N-Methyl-N-phenylcarbonyl-amino) -phenylmethylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphos- phonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 37 % der TheoriePrepared analogously to Example 7 from 3- (biphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid and 4- (N-methyl-N-phenylcarbonylamino) -phenylmethylamine in dichloromethane with the addition of propanephosphonic acid cycloanhydride and N-methylmorpholine. Yield: 37% of theory
Rf-Wert: 0.59 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C35H29N303 (539.64) Massenspektrum: (M-H)" = 538R f value: 0.59 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 35 H 29 N 3 0 3 (539.64) mass spectrum: (MH) " = 538
(M+H)+ = 540(M + H) + = 540
(M+Na)+ = 562(M + Na) + = 562
Beispiel 59Example 59
N- (4-Brom-phenylmethyl) -3- (biphenyl-2 -carbonylamino) - benzoesäureamidN- (4-Bromophenylmethyl) -3- (biphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (Biphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesaure, 4-Brom-benzylamin, TBTU und N-Ethyldiisopro- pylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: 100 % der TheoriePrepared analogously to Example 34 from 3- (biphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid, 4-bromo-benzylamine, TBTU and N-ethyldiisopropylamine in dimethylformamide. Yield: 100% of theory
Rf-Wert: 0.75 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C27H21BrN202 (485.38) Massenspektrum: (M+ Na) + = 507/509 (Bromisotope)R f value: 0.75 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 27 H 21 BrN 2 0 2 (485.38) mass spectrum: (M + Na) + = 507/509 (bromine isotopes)
Beispiel 6üExample 6ü
N- (IH-Benzimidazol-5-ylmethyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2- carbonylami o) -benzoesäureamidN- (IH-Benzimidazol-5-ylmethyl) -3- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4 ' -Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoesaure und (IH-Benzimidazol-5-yl) - methylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphon- säurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute : 93 % der Theorie Rf-Wert : 0 . 65 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9 : 1) C29H21F3N402 (514 . 51) Massenspektrum: (M-H) " = 513Prepared analogously to Example 7 from 3- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid and (IH-benzimidazol-5-yl) methylamine in dichloromethane with the addition of propanephosphonic acid cycloanhydride and N-methylmorpholine. Yield: 93% of theory R f value: 0. 65 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 29 H 21 F 3 N 4 0 2 (514. 51) mass spectrum: (MH) " = 513
(M+Na) + = 537(M + Na) + = 537
Beispiel 6LExample 6L
N- (4 ' -Methylbiphenyl-4-methyl) -3- (biphenyl-2-carbonylamino) - benzoesäureamid : N- (4'-methylbiphenyl-4-methyl) -3- (biphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide :
Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (Biphenyl-2-carbonylamino) -benzoesaure und 4- (4-Methylphenyl) -benzylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 47 % der TheoriePrepared analogously to Example 7 from 3- (biphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid and 4- (4-methylphenyl) benzylamine in dichloromethane with the addition of propanephosphonic acid cycloanhydride and N-methylmorpholine. Yield: 47% of theory
Rf-Wert: 0.7 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C34H28N202 (496.61) Massenspektrum: (M-H)" = 495R f value: 0.7 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 34 H 28 N 2 0 2 (496.61) mass spectrum: (MH) " = 495
(M+Na)+ = 519(M + Na) + = 519
Bei piel £2At £ 2 piel
N- (2.' -tert . Butoxycarbonylbiphenyl-4-methyl) -3- (4 ' - trifluormethylbiphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesäureami Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4 ' -Trifluormethylbiphe- nyl-2 -carbonylamino) -benzoesaure und 4- (2-tert .Butoxyphenyl) - benzylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphon- säurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 46 % der TheorieN- (2.'-tert. Butoxycarbonylbiphenyl-4-methyl) -3- (4 '- trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid ami Prepared analogously to Example 7 from 3- (4' -trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) - benzoic acid and 4- (2-tert. butoxyphenyl) benzylamine in dichloromethane with the addition of propanephosphonic acid cycloanhydride and N-methylmorpholine. Yield: 46% of theory
Rf-Wert: 0.81 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C39H33F3N204 (650.70) Massenspektrum: (M-H)" = 649R f value: 0.81 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 39 H 33 F 3 N 2 0 4 (650.70) mass spectrum: (MH) " = 649
(M+Na)+ = 673(M + Na) + = 673
Beispiel 63Example 63
N- (2 ' -Hydroxycarbonylbiphenyl -4-methyl) -3- (4 ' - trifluormethylbiphenyl-2 -carbonylami o) -benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 30 aus N- (2 ' -tert . Butoxycarbonyl- biphenyl-4-methyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesäureamid und Trifluoressigsäure in Dichlormethan .N- (2 '-Hydroxycarbonylbiphenyl -4-methyl) -3- (4' - trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylami o) -benzoic acid amide Prepared analogously to Example 30 from N- (2'-tert. Butoxycarbonyl-biphenyl-4-methyl) -3- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid amide and trifluoroacetic acid in dichloromethane.
Ausbeute: 95 % der TheorieYield: 95% of theory
Rf-Wert: 0.64 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C35H25F3N204 (594.59) Massenspektrum: (M-H)" = 593R f value: 0.64 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 35 H 25 F 3 N 2 0 4 (594.59) mass spectrum: (MH) " = 593
Beispie] £4.Ex.] £ 4.
N- (4-Aminophenyl)methyl-3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino) -benzoesäureamid-hydrochloridN- (4-aminophenyl) methyl-3- (4 '-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (4 ' -Trifluormethylbiphe- nyl-2 -carbonylamino) -benzoesaure, 4-Amino-benzylamin, TBTU und N-Ethyl-diisopropylamin in Dimethylformamid und anschließende Behandlung mit verdünnter HCl . Ausbeute: 24 % der TheoriePrepared analogously to Example 34 from 3- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid, 4-amino-benzylamine, TBTU and N-ethyl-diisopropylamine in dimethylformamide and subsequent treatment with dilute HCl. Yield: 24% of theory
Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9.5:0.5) C28H22F3N302 X HCl (489.50/525.96) Massenspektrum: (M-H)" = 488R f value: 0.28 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9.5: 0.5) C 28 H 22 F 3 N 3 0 2 X HCl (489.50 / 525.96) mass spectrum: (MH) " = 488
(M+Na)+ = 512(M + Na) + = 512
(M+Cl)" = 524/26 (Chlorisotope)(M + Cl) " = 524/26 (chlorine isotopes)
Beispiel 65Example 65
N- [4- (N-Methyl-N-cyclohexylcarbonyl-amino) -phenylmethyl] -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4 ' -Trifluormethylbiphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesaure und 4- (N-Methyl-N-cyclohexylcarbonyl-amino) -benzylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 49 % der TheorieN- [4- (N-Methyl-N-cyclohexylcarbonylamino) phenylmethyl] -3- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide Prepared analogously to Example 7 from 3- (4 '-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino ) -benzoic acid and 4- (N-methyl-N-cyclohexylcarbonyl-amino) -benzylamine in dichloromethane with the addition of propanephosphonic acid cycloanhydride and N-methylmorpholine. Yield: 49% of theory
Rf-Wert : 0 . 72 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9 : 1) C36H34F3N303 (613 . 68) Massenspektrum : (M-H) " = 612 Beispiel 66R f value: 0. 72 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 36 H 34 F 3 N 3 0 3 (613. 68) mass spectrum: (MH) " = 612 Example 66
N- (1-Phenyl-piperidin-4-yl-methyl) -3- ( ' -trifluormethyl- biphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesäureamidN- (1-phenyl-piperidin-4-yl-methyl) -3- ('-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4 ' -Trifluormethylbiphe- nyl-2 -carbonylamino) -benzoesaure und (1-Phenyl-piperidin-4- yl) -methylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphos- phonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 50 % der TheoriePrepared analogously to Example 7 from 3- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid and (1-phenyl-piperidin-4-yl) methylamine in dichloromethane with the addition of propanephosphonic acid cycloanhydride and N-methylmorpholine. Yield: 50% of theory
Rf-Wert: 0.68 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C33H30F3N3O2 (557.62) Massenspektrum: (M-H)" = 556R f value: 0.68 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 33 H 30 F 3 N 3 O 2 (557.62) mass spectrum: (MH) " = 556
(M+Na)+ = 580(M + Na) + = 580
Beispiel 6.2Example 6.2
N- [3-Methyl-4- (phenylcarbonylamino) -phenylmethyl] -3- (4 ' - rifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoesäureamidN- [3-Methyl-4- (phenylcarbonylamino) phenylmethyl] -3- (4 '- rifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4 ' -Trifluormethylbiphe- nyl-2 -carbonylamino) -benzoesaure und 3-Methyl-4- (phenylcarbo- nylamino) -benzylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propan- phosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 89 % der TheoriePrepared analogously to Example 7 from 3- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid and 3-methyl-4- (phenylcarbonylamino) benzylamine in dichloromethane with the addition of propane-phosphonic acid cycloanhydride and N-methylmorpholine. Yield: 89% of theory
Rf-Wert: 0.66 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C3SH28F3N303 (607.63) Massenspektrum: (M-H)" = 606R f value: 0.66 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 3S H 28 F 3 N 3 0 3 (607.63) mass spectrum: (MH) " = 606
Beispiel 6_8_Example 6_8_
N- (4-Cyclohexylcarbonylamino-phenylmethyl) -3- (4 ' -trifluor- methylbiphenyl -2 -carbonylamino) -benzoesäureamidN- (4-Cyclohexylcarbonylamino-phenylmethyl) -3- (4 '-trifluoromethylbiphenyl -2 -carbonylamino) -benzoic acid amide
Hergestellt analog Beispiel lf aus N- (4-Amino-phenylmethyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesäureamid und Cyclohexancarbonsäurechlorid in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute : 6 % der Theorie Rf-Wert : 0.87 (Kieselgel ; - Dichlormethan/Ethanol= 4:1) C35H32F3N303 ( 599 . 65 ) Massenspektrum : (M-H) " = 598Prepared analogously to Example lf from N- (4-aminophenylmethyl) -3- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide and cyclohexane carboxylic acid chloride in tetrahydrofuran with the addition of triethylamine. Yield: 6% of theory R f value: 0.87 (silica gel; - dichloromethane / ethanol = 4: 1) C 35 H 32 F 3 N 3 0 3 (599. 65) mass spectrum: (MH) " = 598
Beispiel 6_9_Example 6_9_
N- (4-tert .Butoxycarbonylamino-phenylmethyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesäureamidN- (4-tert.butoxycarbonylamino-phenylmethyl) -3- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide
Hergestellt analog Beispiel lf aus N- (4-Amino-phenylmethyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoesäureamid und Pivalinsäurechlorid in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin .Prepared analogously to Example 1f from N- (4-aminophenylmethyl) -3- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid amide and pivalic acid chloride in tetrahydrofuran with the addition of triethylamine.
Ausbeute: 46 % der TheorieYield: 46% of theory
Rf-Wert: 0.78 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 4:1) C33H30F3N3O3 (573.62) Massenspektrum: (M-H)" = 572R f value: 0.78 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 4: 1) C 33 H 30 F 3 N 3 O 3 (573.62) mass spectrum: (MH) " = 572
Beispiel 70Example 70
N- (Naphthalin-1-yl-methyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2 -car- onylamino) -benzoesäureamidN- (Naphthalin-1-yl-methyl) -3- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-caronylamino) benzoic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4 ■ -Trifluormethylbiphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesaure und 1-Aminomethyl-naphthalin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecyclo- anhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute : 53 % der TheoriePrepared analogously to Example 7 from 3- (4 ■ -Trifluormethylbiphenyl 2-carbonylamino) -benzoesaure and 1-aminomethyl-naphthalen in dichloromethane with the addition of anhydride Propanphosphonsäurecyclo- and N-methylmorpholine. Yield: 53% of theory
Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C32H23F3N202 (524.54) Massenspektrum: (M-H)" = 523R f value: 0.70 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 32 H 23 F 3 N 2 0 2 (524.54) mass spectrum: (MH) " = 523
(M+Na)+ = 547(M + Na) + = 547
Beispiel 71Example 71
N- (3-Phenyl-prop-2-in-ylamino) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino) -benzoesäureamidN- (3-phenyl-prop-2-ynylamino) -3- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4 ' -Trifluormethylbiphe- nyl-2-carbonylamino) -benzoesaure und 3-Phenyl-prop-2-in-ylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecyclo- anhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute : 54 % der TheoriePrepared analogously to Example 7 from 3- (4 '-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid and 3-phenyl-prop-2-ynamine in dichloromethane with the addition of propanephosphonic acid cyclo-anhydride and N-methylmorpholine. Yield: 54% of theory
Rf-Wert: 0.72 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C30H21F3N2O2 (498.51) Massenspektrum: (M-H)" = 497R f value: 0.72 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 30 H 21 F 3 N 2 O 2 (498.51) mass spectrum: (MH) " = 497
(M+Na)+ = 521(M + Na) + = 521
Beispiel 72Example 72
N- (Biphenyl-4-methyl) -N-methyl-3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2- carbony mino) -benzoesäureamidN- (Biphenyl-4-methyl) -N-methyl-3- (4 '-trifluoromethylbiphenyl-2-carbony mino) benzoic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4 ' -Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoesaure und N-Methyl-4-phenylbenzyl- amin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäure- cycloanhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute : 92 % der TheoriePrepared analogously to Example 7 from 3- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid and N-methyl-4-phenylbenzylamine in dichloromethane with the addition of propanephosphonic acid cycloanhydride and N-methylmorpholine. Yield: 92% of theory
Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C35H27F3N202 (564.61) Massenspektrum: (M-H)" = 563R f value: 0.70 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 35 H 27 F 3 N 2 0 2 (564.61) mass spectrum: (MH) " = 563
Beispiel 73Example 73
N- (Biphenyl-4 -methyl) -3- (6-methylbiphenyl-2-carbonylamino) - benzoesäureamidN- (biphenyl-4-methyl) -3- (6-methylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 7 aus 6-Methyl-biphenyl-2- carbonsäure und N- (Biphenyl-4-methyl) -3 -amino-benzoesäureamid in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecyclo- anhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 19 % der TheoriePrepared analogously to Example 7 from 6-methyl-biphenyl-2-carboxylic acid and N- (biphenyl-4-methyl) -3-amino-benzoic acid amide in dichloromethane with the addition of propanephosphonic acid cyclo-anhydride and N-methylmorpholine. Yield: 19% of theory
Rf-Wert: 0.75 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C34H28N202 (496.61) Massenspektrum: (M-H)" = 495R f value: 0.75 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 34 H 28 N 2 0 2 (496.61) mass spectrum: (MH) " = 495
(M+Na)+ = 519(M + Na) + = 519
Beispiel 74 N- [4- (Pyridin-3 -yl-carbonylamino) -phenylmethyl] -3- (4'- trifluormethyl.biphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel lf aus N- (4-Amino-phenylmethyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoesäureamid und Nicotinsäurechlorid in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.Example 74 N- [4- (Pyridin-3 -yl-carbonylamino) -phenylmethyl] -3- (4'-trifluoromethyl.biphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid amide Prepared analogously to Example lf from N- (4-aminophenylmethyl) -3 - (4'-Trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid amide and nicotinic acid chloride in tetrahydrofuran with the addition of triethylamine.
Ausbeute: 39 % der TheorieYield: 39% of theory
Rf-Wert: 0.72 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 4:1) C34H25F3N403 (594.59) Massenspektrum: (M-H)" = 593R f value: 0.72 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 4: 1) C 34 H 25 F 3 N 4 0 3 (594.59) mass spectrum: (MH) " = 593
Beispiel 75.Example 75.
N- (4-Butylcarbonylamino-phenylmethyl) -3- (4 ' -trifluormethylbi- henyl-2-carbonylamino) -benzoesäureamidN- (4-Butylcarbonylamino-phenylmethyl) -3- (4 '-trifluoromethylbhenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid amide
Hergestellt analog Beispiel lf aus N- (4-Amino-phenylmethyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesäureamid und Valeriansäurechlorid in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.Prepared analogously to Example 1f from N- (4-aminophenylmethyl) -3- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide and valeric acid chloride in tetrahydrofuran with the addition of triethylamine.
Ausbeute: 79 % der TheorieYield: 79% of theory
Rf-Wert: 0.77 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 4:1) C33H30F3N3O3 (573.62) Massenspektrum: (M-H)" = 572R f value: 0.77 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 4: 1) C 33 H 30 F 3 N 3 O 3 (573.62) mass spectrum: (MH) " = 572
(M+Na)+ = 596(M + Na) + = 596
Beispiel 7_£Example 7_ £
N- (4-Dimethylamino-phenylmethyl) -3- (biphenyl-2 -carbonylamino) - benzoesäureamidN- (4-Dimethylamino-phenylmethyl) -3- (biphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (Biphenyl-2-carbonylamino) -benzoesaure, 4-Dimethylamino-benzylamin, TBTU und N-Ethyl- diisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: 100 % der TheoriePrepared analogously to Example 34 from 3- (biphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid, 4-dimethylamino-benzylamine, TBTU and N-ethyl-diisopropylamine in dimethylformamide. Yield: 100% of theory
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 19:1) C29H27N302 (449.55) Massenspektrum: (M-H)" = 448R f value: 0.35 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) C 29 H 27 N 3 0 2 (449.55) mass spectrum: (MH) " = 448
(M+Na)* = 472 Beispiel 77(M + Na) * = 472 Example 77
N- [4- (Pyridin-4-yl-carbonylamino) -phenylmethyl] -3- (4 ' - trifluormethylbiphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesäureami Hergestellt analog Beispiel lf aus N- (4-Amino-phenylmethyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoesäureamid und Isonicotinsäurechlorid in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylami .N- [4- (pyridin-4-yl-carbonylamino) phenylmethyl] -3- (4 '- trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid ami Prepared analogously to Example lf from N- (4-aminophenylmethyl) -3- ( 4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide and isonicotinoyl chloride in tetrahydrofuran with the addition of triethylami.
Ausbeute: 40 % der Theorie,Yield: 40% of theory,
Rf-Wert: 0.78 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 4:1) C34H2SF3N403 (594.59) Massenspektrum: (M-H)" = 593R f value: 0.78 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 4: 1) C 34 H 2S F 3 N 4 0 3 (594.59) mass spectrum: (MH) " = 593
(M+H)+ = 595(M + H) + = 595
Beispiel 78Example 78
N- (2 ' -Methylaminocarbonylbiphenyl -4-methyl) -3- (4 ' -trifluor- methylbiphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesäureamidN- (2'-Methylaminocarbonylbiphenyl -4-methyl) -3- (4 '-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 7 aus N- (2 ' -Hydroxycarbonylbiphe- nyl-4-methyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2 -carbonylamino) - benzoesäureamid und Methylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute : 7 % der TheoriePrepared analogously to Example 7 from N- (2 '-hydroxycarbonylbiphenyl-4-methyl) -3- (4' -trifluoromethylbiphenyl-2 -carbonylamino) benzoic acid amide and methylamine in dichloromethane with the addition of propanephosphonic acid cycloanhydride and N-methylmorpholine. Yield: 7% of theory
Rf-Wert : 0 . 43 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 95 : 5 ) C36H28F3N303 (607 . 64 ) Massenspektrum: (M-H) " = 606R f value: 0. 43 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 95: 5) C 36 H 28 F 3 N 3 0 3 (607.64) mass spectrum: (MH) " = 606
(M+Na) + = 630(M + Na) + = 630
Bei spi el 79At game 79
N- [4- (Pyrrolidin-1-yl-carbonylamino) -phenylmethyl-3- (4 ' - trifluormethylbi phenyl-2 -carbonyl.amino) -benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel lf aus N- (4-Amino-phenylmethyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesäureamid und Pyrrolidin-1-carbonsäurechlorid in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 81 % der Theorie,N- [4- (Pyrrolidin-1-yl-carbonylamino) -phenylmethyl-3- (4 '- trifluoromethyl-phenyl-2-carbonyl.amino) -benzoic acid amide prepared analogously to Example 1f from N- (4-aminophenylmethyl) -3 - (4'-Trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide and pyrrolidine-1-carboxylic acid chloride in tetrahydrofuran with the addition of triethylamine. Yield: 81% of theory,
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1)R f value: 0.45 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1)
C33H29F3N403 (586.62)C 33 H 29 F 3 N 4 0 3 (586.62)
Massenspektrum: (M-H)" = 585Mass spectrum: (MH) " = 585
Beispiel 80Example 80
N- [4- (4-Methyl-piperazin-l-yl) -phenylmethyl] -3- (biphenyl-2- oarbonylami o) -benzoesäureamidN- [4- (4-Methylpiperazin-l-yl) phenylmethyl] -3- (biphenyl-2-oarbonylamino) benzoic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (Biphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesaure, 4- (4-Methyl-piperazin-1-yl) -benzylamin, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C32H32N402 (504.63) Massenspektrum: (M-H)" = 503Prepared analogously to Example 34 from 3- (biphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid, 4- (4-methyl-piperazin-1-yl) -benzylamine, TBTU and N-ethyldiisopropylamine in dimethylformamide. R f value: 0.20 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 32 H 32 N 4 0 2 (504.63) mass spectrum: (MH) " = 503
(M+H)+ = 505(M + H) + = 505
(M+Na)+ = 527(M + Na) + = 527
Beispiel 81Example 81
N- (4-Phenylcarbonylamino-phenylmethyl) -3- (6-methylbiphenyl-2- carbonylamino) -benzoesäureamid [N- (4-phenylcarbonylamino-phenylmethyl) -3- (6-methylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide [
Hergestellt analog Beispiel lf aus 6-Methyl-biphenyl-2 -carbon- säurechlorid und N- (4 -Phenylcarbonylamino-phenylmethyl) -3- amino-benzoesäureamid in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.Prepared analogously to Example 1f from 6-methyl-biphenyl-2-carbonyl chloride and N- (4-phenylcarbonylamino-phenylmethyl) -3-amino-benzoic acid amide in tetrahydrofuran with the addition of triethylamine.
Ausbeute: 85 % der TheorieYield: 85% of theory
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 19:1) C3sH29N303 (539.64) Massenspektrum: (M-H)" = 538R f value: 0.40 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) C 3s H 29 N 3 0 3 (539.64) mass spectrum: (MH) " = 538
(M+Na)+ = 562(M + Na) + = 562
Beispiel 82Example 82
N- [4- (Pyrrolidin-1-yl) -phenylmethyl] -3- (biphenyl-2- ca.rbonylami.no) -benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (Biphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesaure, 4- (Pyrrolidin-1-yl) -phenylmethylamin, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C31H29N302 (475.59) Massenspektrum: (M-H)" = 474N- [4- (Pyrrolidin-1-yl) phenylmethyl] -3- (biphenyl-2-ca.rbonylami.no) benzoic acid amide Prepared analogously to Example 34 from 3- (biphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid, 4- (pyrrolidin-1-yl) -phenylmethylamine, TBTU and N-ethyldiisopropylamine in dimethylformamide. R f value: 0.70 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 31 H 29 N 3 0 2 (475.59) mass spectrum: (MH) " = 474
(M+H)+ = 476(M + H) + = 476
(M+Na)+ = 498(M + Na) + = 498
Beispiel 83Example 83
N- [4- (2-Methyl-phenylcarbonylamino) -phenylmethyl] -3- (4 ' - trifluormethyl biphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel lf aus N- (4-Aminophenylmethyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl -2-carbonylamino) -benzoesäureamid und 2-Tolylsäurechlorid in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.N- [4- (2-methylphenylcarbonylamino) phenylmethyl] -3- (4 '- trifluoromethyl biphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide Prepared analogously to Example lf from N- (4-aminophenylmethyl) -3- (4' - trifluoromethylbiphenyl -2-carbonylamino) benzoic acid amide and 2-tolyl chloride in tetrahydrofuran with the addition of triethylamine.
Ausbeute: 71 % der TheorieYield: 71% of theory
Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C3SH28F3N303 (607.63) Massenspektrum: (M-H)" = 606R f value: 0.55 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 3S H 28 F 3 N 3 0 3 (607.63) mass spectrum: (MH) " = 606
(M+Na)+ = 630(M + Na) + = 630
Beispiel 84Example 84
N- [4- (4-Methyl-phenylcarbonylamino) -phenylmethyl] -3- (4 ' - trifluormethylbiphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel lf aus N- (4-Aminophenylmethyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesäureamid und 4-Tolylsäurechlorid in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.N- [4- (4-Methylphenylcarbonylamino) phenylmethyl] -3- (4 '- trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide Prepared analogously to Example lf from N- (4-aminophenylmethyl) -3- (4' -trifluoromethylbiphenyl -2-carbonylamino) -benzoic acid amide and 4-tolyl acid chloride in tetrahydrofuran with the addition of triethylamine.
Ausbeute : 95 % der TheorieYield: 95% of theory
Rf-Wert: 0.56 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C36H28F3N303 (607.63) Massenspektrum: (M-H)" = 606R f value: 0.56 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 36 H 28 F 3 N 3 0 3 (607.63) mass spectrum: (MH) " = 606
(M+Na)+ = 630 Beispiel 8_5_(M + Na) + = 630 Example 8_5_
N- (2 ' -Dimethylaminocarbonylbiphenyl-4-methyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoesäureamidN- (2 '-Dimethylaminocarbonylbiphenyl-4-methyl) -3- (4' -trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 7 aus N- (2 ' -Hydroxycarbonylbiphe- nyl-4-methyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino) - benzoesäureamid und Dimethylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 24 % der TheoriePrepared analogously to Example 7 from N- (2 '-hydroxycarbonylbiphenyl-4-methyl) -3- (4' -trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide and dimethylamine in dichloromethane with the addition of propanephosphonic acid cycloanhydride and N-methylmorpholine. Yield: 24% of theory
Rf-Wert: 0.41 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 95:5) C37H30F3N3O3 (621.66) Massenspektrum: (M-H)" = 620R f value: 0.41 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 95: 5) C 37 H 30 F 3 N 3 O 3 (621.66) mass spectrum: (MH) " = 620
(M+Na)+ = 644(M + Na) + = 644
Beispiel 86Example 86
N- (2 ' -Pyrrolidin-l-yl-carbonylbiphenyl-4-methyl) -3- (4' -tri- f uormethylbiphenyl - -carbonylamino) -benzoesäureamidN- (2 '-Pyrrolidin-l-yl-carbonylbiphenyl-4-methyl) -3- (4' -triforomethylbiphenyl - -carbonylamino) -benzoic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 7 aus N- (2 ' -Hydroxycarbonylbiphe- nyl-4-methyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2 -carbonylamino) - benzoesäureamid und Pyrrolidin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 92 % der TheoriePrepared analogously to Example 7 from N- (2 '-hydroxycarbonylbiphenyl-4-methyl) -3- (4' -trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide and pyrrolidine in dichloromethane with the addition of propanephosphonic acid cycloanhydride and N-methylmorpholine. Yield: 92% of theory
Rf-Wert: 0.44 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 95:5) C39H32F3N303 (647.70) Massenspektrum: (M-H)" = 646R f value: 0.44 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 95: 5) C 39 H 32 F 3 N 3 0 3 (647.70) mass spectrum: (MH) " = 646
(M+Na)+ = 670(M + Na) + = 670
Bei piel 87At piel 87
N- [2 ' (2,2, 2 -Trifluorethyl-aminocarbonyl) -biphenyl-4-methyl] -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl - -carbonylamino) -benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 7 aus N- (2 ' -Hydroxycarbonylbiphe- nyl-4-methyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2 -carbonylamino) - benzoesäureamid und 2, 2, 2 -Trifluorethylamin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 18 % der TheorieN- [2 '(2,2,2-trifluoroethylaminocarbonyl) biphenyl-4-methyl] -3- (4'-trifluoromethylbiphenyl -carbonylamino) -benzoic acid amide prepared analogously to Example 7 from N- (2'-hydroxycarbonylbiphe- nyl-4-methyl) -3- (4 '-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) - benzoic acid amide and 2, 2, 2-trifluoroethylamine in dichloromethane with the addition of propanephosphonic acid cycloanhydride and N-methylmorpholine. Yield: 18% of theory
Rf-Wert: 0.41 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 95:5) C37H27FsN303 (675.63) Massenspektrum: (M-H)" = 674R f value: 0.41 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 95: 5) C 37 H 27 F s N 3 0 3 (675.63) mass spectrum: (MH) " = 674
(M+Na)+ = 698(M + Na) + = 698
Beispiel 88Example 88
N- [4- (Pyridin-2 -yl-carbonylamino) -phenylmethyl] -3- (4 ' - trifluormethylbiphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel lf aus N- (4 -Aminophenylmethyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl -2 -carbonylamino) -benzoesäureamid und Pyridin-2-carbonsäurechlorid in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 74 % der TheorieN- [4- (Pyridin-2 -yl-carbonylamino) -phenylmethyl] -3- (4 '- trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid amide Prepared analogously to Example lf from N- (4-aminophenylmethyl) -3- (4' -trifluoromethylbiphenyl -2 -carbonylamino) -benzoic acid amide and pyridine-2-carboxylic acid chloride in tetrahydrofuran with the addition of triethylamine. Yield: 74% of theory
Rf-Wert : 0.64 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C34H25F3N403 (594.59) Massenspektrum: (M-H)" = 593R f value: 0.64 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 34 H 25 F 3 N 4 0 3 (594.59) mass spectrum: (MH) " = 593
(M+H)+ = 595(M + H) + = 595
(M+Na)+ = 617(M + Na) + = 617
Beispiel 8_9_Example 8_9_
N- (4 ' -Methylbiphenyl -4 -methyl) -2-methyl-3- (biphenyl-2- carbonyl mino) -benzoesäureamidN- (4'-Methylbiphenyl -4-methyl) -2-methyl-3- (biphenyl-2-carbonylmino) -benzoic acid amide
Hergestellt analog Beispiel lf aus N- (4 ' -Methylbiphenyl -4- methyl) -3-amino-2-methyl-benzoesäureamid und Biphenyl-2- carbonsäurechlorid in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.Prepared analogously to Example 1f from N- (4'-methylbiphenyl -4-methyl) -3-amino-2-methyl-benzoic acid amide and biphenyl-2-carboxylic acid chloride in tetrahydrofuran with the addition of triethylamine.
Ausbeute: 22 % der TheorieYield: 22% of theory
Rf-Wert: 0.79 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C35H30N2O2 (510.64) Massenspektrum: (M-H)" = 509R f value: 0.79 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 35 H 30 N 2 O 2 (510.64) mass spectrum: (MH) " = 509
(M+Na)+ = 533(M + Na) + = 533
Beispiel. 90 N- (Biphenyl-4-methyl) -3- (biphenyl-2 -carbonylamino) -5-nitro- benzoesäureamidExample. 90 N- (Biphenyl-4-methyl) -3- (biphenyl-2-carbonylamino) -5-nitro-benzoic acid amide
Hergestellt analog Beispiel lf aus N- (Biphenyl-4-methyl) -3- amino-5-nitro-benzoesäureamid und Biphenyl-2-carbonsäurechlo- rid in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 55 % der TheoriePrepared analogously to Example 1f from N- (biphenyl-4-methyl) -3-amino-5-nitro-benzoic acid amide and biphenyl-2-carboxylic acid chloride in tetrahydrofuran with the addition of triethylamine. Yield: 55% of theory
Rf-Wert: 0.88 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C33H25N304 (527.58)R f value: 0.88 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 33 H 25 N 3 0 4 (527.58)
Massenspektrum: (M-H)" = 526Mass spectrum: (MH) " = 526
(M+Na) + = 550(M + Na) + = 550
Beispiel 91Example 91
N- (Biphenyl-4-methyl) -3- (biphenyl-2 -carbonylamino) -5-methyl- benzoesäureamidN- (Biphenyl-4-methyl) -3- (biphenyl-2-carbonylamino) -5-methyl-benzoic acid amide
Hergestellt analog Beispiel lf aus N- (Biphenyl-4-methyl) -3 - amino-5-methyl-benzoesäureamid und Biphenyl-2-carbonsäurechlo- rid in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 5 % der TheoriePrepared analogously to Example 1f from N- (biphenyl-4-methyl) -3-amino-5-methyl-benzoic acid amide and biphenyl-2-carboxylic acid chloride in tetrahydrofuran with the addition of triethylamine. Yield: 5% of theory
Rf-Wert: 0.80 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) C34H28N202 (496.61) Massenspektrum: (M-H)" = 495R f value: 0.80 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 34 H 28 N 2 0 2 (496.61) mass spectrum: (MH) " = 495
(M+Na)+ = 519(M + Na) + = 519
Beispiel 22Example 22
N- (Biphenyl-4-methyl) -3- (biphenyl-2 -carbonylamino) -4-fluor- benzoesäureamidN- (Biphenyl-4-methyl) -3- (biphenyl-2-carbonylamino) -4-fluoro-benzoic acid amide
Hergestellt analog Beispiel lf aus N- (Biphenyl-4 -methyl) -3- amino-4-fluor-benzoesäureamid und Biphenyl-2-carbonsäurechlo- rid in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 100 % der Theorie Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Dichlormethan) C33H25FN202 (500.57) Massenspektrum: (M-H)" = 499Prepared analogously to Example 1f from N- (biphenyl-4-methyl) -3- amino-4-fluoro-benzoic acid amide and biphenyl-2-carboxylic acid chloride in tetrahydrofuran with the addition of triethylamine. Yield: 100% of theory R f value: 0.45 (silica gel; dichloromethane) C 33 H 25 FN 2 0 2 (500.57) mass spectrum: (MH) " = 499
(M+Na)+ = 523 Beispiel 93(M + Na) + = 523 Example 93
N- (Biphenyl-4-methyl) -5-amino-3- (biphenyl-2 -carbonylamino) - benzoesäureamidN- (Biphenyl-4-methyl) -5-amino-3- (biphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide
60 mg (0.11 mmol) N- (Biphenyl-4-methyl) -5-nitro-3- (biphenyl-2- carbonylamino) -benzoesäureamid werden in 20 ml Methanol und 10 ml Dichlormethan gelöst und nach Zugabe von 16 mg Palladium auf Aktivkohle (20 %ig) 3 Stunden bei Raumtemperatur mit60 mg (0.11 mmol) of N- (biphenyl-4-methyl) -5-nitro-3- (biphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid amide are dissolved in 20 ml of methanol and 10 ml of dichloromethane and after addition of 16 mg of palladium on activated carbon (20%) with 3 hours at room temperature
Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und dieHydrogen hydrogenates. The catalyst is filtered off and the
Lösung eingedampft .Evaporated solution.
Ausbeute: 56 mg (100 % der Theorie),Yield: 56 mg (100% of theory),
Rf-Wert: 0.56 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)R f value: 0.56 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1)
C33H27N302 (497.60)C 33 H 27 N 3 0 2 (497.60)
Massenspektrum: (M-H)" = 496Mass spectrum: (MH) " = 496
(M+H)+ = 498(M + H) + = 498
(M+Na)+ = 520(M + Na) + = 520
Beispiel 9.Example 9.
N- (Biphenyl-4-methyl) -5- (biphenyl-2-carbonylamino) -2-fluor- benzoesäureamidN- (biphenyl-4-methyl) -5- (biphenyl-2-carbonylamino) -2-fluoro-benzoic acid amide
Hergestellt analog Beispiel lf aus N- (Biphenyl-4-methyl) -5- amino-2-fluor-benzoesäureamid und Biphenyl-2 -carbonsäurechlo- rid in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 64 % der TheoriePrepared analogously to Example 1f from N- (biphenyl-4-methyl) -5-amino-2-fluoro-benzoic acid amide and biphenyl-2-carboxylic acid chloride in tetrahydrofuran with the addition of triethylamine. Yield: 64% of theory
Rf-Wert: 0.68 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) C33H25FN202 (500.57) Massenspektrum: (M-H)" = 499R f value: 0.68 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 33 H 25 FN 2 0 2 (500.57) mass spectrum: (MH) " = 499
(M+Na)+ = 523(M + Na) + = 523
Beispiel 95Example 95
N- [4- (Pyrazin-2-yl-carbonylamino) -phenylmethyl] -3- (4 ' - trif uormethylbiphenyl - -carbonylamino) -benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel lf aus N- (4-Amino-phenylmethyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoesäureamid und Pyrazin-2 -carbonsaurechlorid in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 22 % der TheorieN- [4- (pyrazin-2-yl-carbonylamino) -phenylmethyl] -3- (4 '- trif uormethylbiphenyl - -carbonylamino) -benzoic acid amide Prepared analogously to Example lf from N- (4-aminophenylmethyl) -3- ( 4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide and pyrazine-2-carboxylic acid chloride in tetrahydrofuran with the addition of triethylamine. Yield: 22% of theory
Rf-Wert: 0.95 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 8:2) C33H24F3N503 (595.58) Massenspektrum: (M-H)" = 594R f value: 0.95 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 8: 2) C 33 H 24 F 3 N 5 0 3 (595.58) mass spectrum: (MH) " = 594
(M+Na)+ = 618(M + Na) + = 618
Beispiel 96Example 96
N- [4- (Pyrimidin-4-yl-carbonylamino) -phenylmethyl] -3- (4 ' - trifluormethylbiphenyl- -carbonylamino) -benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 7 aus N- (4-Amino-phenylmethyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoesäureamid und Pyrimidin-4 -carbonsäure in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 29 % der TheorieN- [4- (Pyrimidin-4-yl-carbonylamino) phenylmethyl] -3- (4 '- trifluoromethylbiphenyl- carbonylamino) benzoic acid amide Prepared analogously to Example 7 from N- (4-aminophenylmethyl) -3- (4th '-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid amide and pyrimidine-4-carboxylic acid in dichloromethane with the addition of propanephosphonic acid cycloanhydride and N-methylmorpholine. Yield: 29% of theory
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 3:7) C33H24F3N503 (595.58) Massenspektrum: (M-H)" = 594R f value: 0.35 (silica gel; petroleum ether / ethyl acetate = 3: 7) C 33 H 24 F 3 N 5 0 3 (595.58) mass spectrum: (MH) " = 594
(M+Na)+ = 618(M + Na) + = 618
Beispiel 97Example 97
N- [4- (3-Methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl) -phenylmethyl] -N- [4- (3-methyl-5-phenylpyrazol-1-yl) phenylmethyl] -
3- (6-methylbiphenyl-2 -carbonyl mino) -benzoesäureamid3- (6-methylbiphenyl-2-carbonyl mino) benzoic acid amide
Hergestellt analog Beispiel lf aus N- [4- (3 -Methyl-5-phenyl- pyrazol-1-yl) -phenylmethyl] -3-amino-benzoesäureamid und 6- Methylbiphenyl-2 -carbonsaurechlorid in Dimethylformamid unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 24 % der TheoriePrepared analogously to Example lf from N- [4- (3-methyl-5-phenylpyrazol-1-yl) phenylmethyl] -3-amino-benzoic acid amide and 6-methylbiphenyl-2-carboxylic acid chloride in dimethylformamide with the addition of triethylamine. Yield: 24% of theory
Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1:1) C38H32N402 (576.70) Massenspektrum: (M-H)" = 575R f value: 0.20 (silica gel; petroleum ether / ethyl acetate = 1: 1) C 38 H 32 N 4 0 2 (576.70) mass spectrum: (MH) " = 575
(M+H)+ = 577(M + H) + = 577
(M+Na)+ = 599 Beispiel 9_S_(M + Na) + = 599 Example 9_S_
N- [3- (4-Methylphenyl) -prop-2-in-yl] -3- (4 ' -trifluormethylbiphe- nyl-2-carbonylamino) -benzoesäureamidN- [3- (4-Methylphenyl) prop-2-yn] -3- (4 '-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4 ' -Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoesaure und 3- (4-Methylphenyl) -prop- 2-in-yl-amin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphon- säurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 24 % der TheoriePrepared analogously to Example 7 from 3- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid and 3- (4-methylphenyl) prop-2-ynylamine in dichloromethane with the addition of propanephosphonic acid cycloanhydride and N-methylmorpholine. Yield: 24% of theory
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 95:5) C31H23F3N202 (512.53) Massenspektrum: (M-H)" = 511R f value: 0.45 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 95: 5) C 31 H 23 F 3 N 2 0 2 (512.53) mass spectrum: (MH) " = 511
(M+Na)+ = 535(M + Na) + = 535
Beispiel 99Example 99
N- [3- (4-Isopropylphenyl) -prop-2-in-yl] -3- (4 ' -trifluormethylbi- phenyl-2 -carbonylamino) -benzoesäureamidN- [3- (4-Isopropylphenyl) prop-2-yn] -3- (4'-trifluoromethyl-phenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (4 ' -Trifluormethylbiphe- nyl-2 -carbonylamino) -benzoesaure und 3- (4-Isopropylphenyl) - prop-2-in-yl-amin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 46 % der TheoriePrepared analogously to Example 7 from 3- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid and 3- (4-isopropylphenyl) prop-2-ynylamine in dichloromethane with the addition of propanephosphonic acid cycloanhydride and N-methylmorpholine. Yield: 46% of theory
Rf-Wert: 0.43 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 95:5) C33H27F3N202 (540.59) Massenspektrum: (M-H)" = 539R f value: 0.43 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 95: 5) C 33 H 27 F 3 N 2 0 2 (540.59) mass spectrum: (MH) " = 539
(M+Na)+ = 563(M + Na) + = 563
Beispiel 1QQExample 1QQ
N- (Biphenyl-4-methyl) -N-methyl-5- (biphenyl-2 -carbonylamino) -2- methyl- benzoesäureamidN- (Biphenyl-4-methyl) -N-methyl-5- (biphenyl-2-carbonylamino) -2-methyl-benzoic acid amide
Hergestellt analog Beispiel lf aus N- (Biphenyl-4-methyl) -N- methyl-5-amino-2-methyl-benzoesäureamid und Biphenyl-2 -carbonsaurechlorid in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 72 % der Theorie Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) C35H30N2O2 ( 510 . 64 ) Massenspektrum : (M-H) " = 509Prepared analogously to Example 1f from N- (biphenyl-4-methyl) -N-methyl-5-amino-2-methyl-benzoic acid amide and biphenyl-2-carboxylic acid chloride in tetrahydrofuran with the addition of triethylamine. Yield: 72% of theory R f value: 0.50 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) C 35 H 30 N 2 O 2 (510.64) mass spectrum: (MH) " = 509
(M+Na) + = 533(M + Na) + = 533
Beispiel 1HLExample 1HL
N- (4-Phenylamino-phenylmethyl) -3- (biphenyl-2-carbonylamino) - benzoesäureamidN- (4-phenylamino-phenylmethyl) -3- (biphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide
Hergestellt analog Beispiel lf aus 3- (Biphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesaure und 4-Phenylamino-benzylamin in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 57 % der TheoriePrepared analogously to Example 1f from 3- (biphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid and 4-phenylamino-benzylamine in tetrahydrofuran with the addition of triethylamine. Yield: 57% of theory
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) C33H27N302 (497.60) Massenspektrum: (M+Na) + = 520R f value: 0.50 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 33 H 27 N 3 0 2 (497.60) mass spectrum: (M + Na) + = 520
M+ = 497M + = 497
Bei spi el 1 2With game 1 2
N-'(4-Morpholin-4-yl-phenylmethyl) -3- (biphenyl-2-carbonylami- no) -benzoesäureamidN - '(4-Morpholin-4-yl-phenylmethyl) -3- (biphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide
Hergestellt analog Beispiel lf aus 3- (Biphenyl-2-carbonylamino) -benzoesaure und 4- (Morpholin-4-yl) -benzylamin in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 27 % der TheoriePrepared analogously to Example lf from 3- (biphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid and 4- (morpholin-4-yl) benzylamine in tetrahydrofuran with the addition of triethylamine. Yield: 27% of theory
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1} C31H29N303 (491.59) Massenspektrum: (M+Na)+ = 514R f value: 0.50 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1} C 31 H 29 N 3 0 3 (491.59) mass spectrum: (M + Na) + = 514
(M-H)" = 490 M+ = 491(MH) " = 490 M + = 491
Beispiel 103Example 103
N- [4- (5-Methylpyrazin-2-yl-carbonylamino] -phenylmethyl-3- (4 ' - trifluormethylbiphenyl- -carbonylamino) -benzoesäureami Hergestellt analog Beispiel 7 aus N- (4-Amino-phenylmethyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoesäureamid und 5-Methylpyrazin-2-carbonsäure in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin.N- [4- (5-Methylpyrazin-2-yl-carbonylamino] phenylmethyl-3- (4 '- trifluoromethylbiphenyl- carbonylamino) benzoic acid ami Prepared analogously to Example 7 from N- (4-aminophenylmethyl) -3- ( 4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide and 5-methylpyrazine-2-carboxylic acid in dichloromethane with the addition of propanephosphonic acid cycloanhydride and N-methylmorpholine.
Ausbeute: 32 % der TheorieYield: 32% of theory
Rf-Wert: 0.14 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 2:3) C34H26F3N503 (609.61) Massenspektrum: (M-H)" = 608R f value: 0.14 (silica gel; petroleum ether / ethyl acetate = 2: 3) C 34 H 26 F 3 N 5 0 3 (609.61) mass spectrum: (MH) " = 608
Beispiel 104Example 104
N- [4- (lH-Pyrrol-2-yl-carbonylamino] -phenylmethyl-3- (4 ' - trifluormethylbiphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 7 aus N- (4-Amino-phenylmethyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesäureamid und Pyrrol-2 -carbonsäure in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute : 14 % der TheorieN- [4- (1H-pyrrol-2-yl-carbonylamino] phenylmethyl-3- (4 '- trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide Prepared analogously to Example 7 from N- (4-aminophenylmethyl) -3- (4'-Trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid amide and pyrrole-2-carboxylic acid in dichloromethane with the addition of propanephosphonic acid cycloanhydride and N-methylmorpholine. Yield: 14% of theory
Rf-Wert: 0.32 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 2:3) C33H25F3N403 (582.58) Massenspektrum: (M-H)" = 581R f value: 0.32 (silica gel; petroleum ether / ethyl acetate = 2: 3) C 33 H 25 F 3 N 4 0 3 (582.58) mass spectrum: (MH) " = 581
Beispiel HL5.Example HL5.
N- [3- (4-Isopropylphenyl) -prop-2-in-yl] -3- (biphenyl-2-carbonyl- mino) -benzoesäureamidN- [3- (4-Isopropylphenyl) prop-2-yn] -3- (biphenyl-2-carbonylmino) benzoic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 7 aus 3- (Biphenyl-2-carbonylamino) -benzoesaure und 3- (4-Isopropylphenyl) -prop-2-in-yl-amin in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhy- drid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 41 % der TheoriePrepared analogously to Example 7 from 3- (biphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid and 3- (4-isopropylphenyl) prop-2-ynylamine in dichloromethane with the addition of propanephosphonic acid cycloanhydride and N-methylmorpholine. Yield: 41% of theory
Rf-Wert: 0.42 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 95:5) C32H28N202 (472.59) Massenspektrum: (M-H)" = 471R f value: 0.42 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 95: 5) C 32 H 28 N 2 0 2 (472.59) mass spectrum: (MH) " = 471
(M+Na)+ = 495(M + Na) + = 495
Bei spi el 1 6 N- [4- (N-Methylpyrrol-2-yl) -carbonylaminophenylmethyl] -3- (4 ' - trifluormethylbiphenyl- -carbonylamino) -benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel lf aus N- (4-Amino-phenylmethyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesäureamid und N-Methylpyrrol-2 -carbonsaurechlorid in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 58 % der TheorieWith game 1 6 N- [4- (N-methylpyrrol-2-yl) carbonylaminophenylmethyl] -3- (4 '- trifluoromethylbiphenyl- carbonylamino) benzoic acid amide Prepared analogously to Example 1f from N- (4-aminophenylmethyl) -3- (4th '-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide and N-methylpyrrole-2-carboxylic acid chloride in tetrahydrofuran with the addition of triethylamine. Yield: 58% of theory
Rf-Wert : 0 . 43 (Kieselgel ; Petrolether/Essigester = 2 : 3 ) C34H27F3N403 ( 596 . 61 )R f value: 0. 43 (silica gel; petroleum ether / ethyl acetate = 2: 3) C 34 H 27 F 3 N 4 0 3 (596. 61)
Massenspektrum : (M+Na) + = 619Mass spectrum: (M + Na) + = 619
M+ = 596M + = 596
Beispiel 107Example 107
N- (4 ' -Methylbiphenyl-4-methyl) -3- (4 ' -fluorbiphenyl-2- carbonylami.no) -benzoesäureamidN- (4'-Methylbiphenyl-4-methyl) -3- (4 '-fluorobiphenyl-2-carbonylami.no) benzoic acid amide
Hergestellt analog Beispiel lf aus N- (4 ' -Methylbiphenyl-4- methyl) -3 -amino-benzoesäureamid und 4 ' -Fluorbiphenyl-2- carbonsäurechlorid in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.Prepared analogously to Example 1f from N- (4'-methylbiphenyl-4-methyl) -3-amino-benzoic acid amide and 4 '-fluorobiphenyl-2-carboxylic acid chloride in tetrahydrofuran with the addition of triethylamine.
Ausbeute : 74 % der TheorieYield: 74% of theory
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) C34H27FN202 (514.60) Massenspektrum: (M-H)" = 513R f value: 0.50 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) C 34 H 27 FN 2 0 2 (514.60) mass spectrum: (MH) " = 513
(M+Na)+ = 537(M + Na) + = 537
Beispiel 1 8Example 1 8
N- (4 ' -Trifluormethylbiphenyl-4-methyl) -3- (biphenyl-2- carbonylami o) -benzoesäureamidN- (4'-Trifluoromethylbiphenyl-4-methyl) -3- (biphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide
Hergestellt analog Beispiel lf aus 3- (Biphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesäurechlorid und 4- (4-Trifluormethylphenyl) - benzylamin in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 46 % der TheoriePrepared analogously to Example lf from 3- (biphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid chloride and 4- (4-trifluoromethylphenyl) benzylamine in tetrahydrofuran with the addition of triethylamine. Yield: 46% of theory
Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C34H2SF3N202 (550.58) Massenspektrum: (M-H)" = 549 Beispiel 109R f value: 0.65 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 34 H 2S F 3 N 2 0 2 (550.58) mass spectrum: (MH) " = 549 Example 109
N- (4 ' -Fluorbiphenyl-4-methyl) -3- (biphenyl-2-carbonylamino) - benzoesäureamidN- (4'-Fluorobiphenyl-4-methyl) -3- (biphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (Biphenyl-2-carbonylami- no) -benzoesaure, 4- (4-Fluorphenyl) -benzylamin, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: 89 % der TheoriePrepared analogously to Example 34 from 3- (biphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid, 4- (4-fluorophenyl) -benzylamine, TBTU and N-ethyldiisopropylamine in dimethylformamide. Yield: 89% of theory
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 19:1) C33H25FN202 (500.57) Massenspektrum: (M-H)" = 499R f value: 0.40 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) C 33 H 25 FN 2 0 2 (500.57) mass spectrum: (MH) " = 499
(M+Na)+ = 523(M + Na) + = 523
Beispiel 11Example 11
N- [4- (Pyridin-4-yl) -phenylmethyl] -3- (4 ' -trifluormethylbiphe- nyl -2 -carbonylamino) -benzoesäureamidN- [4- (pyridin-4-yl) phenylmethyl] -3- (4 '-trifluoromethylbiphenyl -2-carbonylamino) benzoic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (4 ' -Trifluormethylbiphe- nyl-2-carbonylamino) -benzoesaure, 4- (Pyridin-4-yl) -benzylamin,Prepared analogously to Example 34 from 3- (4 '-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid, 4- (pyridin-4-yl) -benzylamine,
TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.TBTU and N-ethyldiisopropylamine in dimethylformamide.
Ausbeute: 79 % der TheorieYield: 79% of theory
Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1)R f value: 0.5 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1)
C33H24F3N302 (551.57)C 33 H 24 F 3 N 3 0 2 (551.57)
Massenspektrum: (M-H)" = 550Mass spectrum: (MH) " = 550
Beispiel 11,1Example 11.1
N- (4 ' -Chlorbiphenyl-4-methyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2- carbonyl a i no) -benzoesäureamidN- (4'-Chlorobiphenyl-4-methyl) -3- (4 '-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonyl a i no) -benzoic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (4 ' -Trifluormethylbiphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesaure, 4- (4-Chlorphenyl) -benzylamin, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: 75 % der TheoriePrepared analogously to Example 34 from 3- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid, 4- (4-chlorophenyl) -benzylamine, TBTU and N-ethyldiisopropylamine in dimethylformamide. Yield: 75% of theory
Rf-Wert: 0.0.6 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C34H24C1F3N202 (585.03) Massenspektrum: (M-H)" = 583/585 (Chlorisotope) Beispiel 112R f value: 0.0.6 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 34 H 24 C1F 3 N 2 0 2 (585.03) mass spectrum: (MH) " = 583/585 (chlorine isotopes) Example 112
N- [3- (4-Isopropylphenyl)propyl] -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-N- [3- (4-isopropylphenyl) propyl] -3- (4 '-trifluoromethylbiphenyl-
2 -carbonylamino) -benzoesäureamid2-carbonylamino) benzoic acid amide
Herstellung analog Beispiel 93 aus N- [3- (4-Isopropylphenyl) - prop-2-in-yl] -3- ( ' -trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino) - benzoesäureamid und Palladium auf Aktivkohle in Ethanol . Ausbeute: 99 % der TheoriePreparation analogous to Example 93 from N- [3- (4-isopropylphenyl) prop-2-yn] -3- ('-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide and palladium on activated carbon in ethanol. Yield: 99% of theory
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 3:2) C33H31F3N202 (544.62) Massenspektrum: (M-H)" =543R f value: 0.35 (silica gel; petroleum ether / ethyl acetate = 3: 2) C 33 H 31 F 3 N 2 0 2 (544.62) mass spectrum: (MH) " = 543
(M+Na)+ =567(M + Na) + = 567
Beispiel 1.13Example 1.13
N-{4- [N-Methyl-N- (3 -methylphenyl) amino] -phenylmethyl} -3- (4 ' - trifluormethylbiphenyl - -carbonylamino) -benzoesäureamidN- {4- [N-Methyl-N- (3-methylphenyl) amino] phenylmethyl} -3- (4 '- trifluoromethylbiphenyl - carbonylamino) benzoic acid amide
Hergestellt analog Beispiel lf aus N- {4- [N-Methyl-N- (3 ' - methylphenyl) amino] -phenylmethyl} -3 -amino-benzoesäureamid und 4 ' -Trifluormethylbiphenyl -2 -carbonsaurechlorid in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 32 % der TheoriePrepared analogously to Example lf from N- {4- [N-methyl-N- (3'-methylphenyl) amino] -phenylmethyl} -3-amino-benzoic acid amide and 4'-trifluoromethylbiphenyl -2-carboxylic acid chloride in tetrahydrofuran with the addition of triethylamine. Yield: 32% of theory
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9:1) C36H30F3N3O2 (593.65) Massenspektrum: (M-H)" = 592R f value: 0.60 (silica gel; dichloromethane / methanol = 9: 1) C 36 H 30 F 3 N 3 O 2 (593.65) mass spectrum: (MH) " = 592
(M+Na)+ = 616(M + Na) + = 616
Bei spi e 11 4At game 11 4
N- [4- (1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-l-yl) -phenylmethyl] -3- (4 ' - fluormethyl biphenyl-2 -ca bonylamino) -be oesäureamidN- [4- (1,2,3,4-Tetrahydroquinolin-l-yl) phenylmethyl] -3- (4 '- fluoromethyl biphenyl-2-ca bonylamino) -be oleic acid amide
Hergestellt analog Beispiel lf aus N- [4- (1, 2 , 3 , 4-Tetrahydro chinolin-1-yl) -phenylmethyl] -3 -amino-benzoesäureamid und 4' - Fluormethylbiphenyl-2 -carbonsaurechlorid in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 82 % der Theorie Rf -Wert : 0 . 80 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) C36H30FN3O2 ( 555 . 65 ) Massenspektrum : (M-H) " = 554Prepared analogously to Example lf from N- [4- (1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolin-1-yl) phenylmethyl] -3-amino-benzoic acid amide and 4 '- fluoromethylbiphenyl-2-carboxylic acid chloride in tetrahydrofuran with the addition of triethylamine , Yield: 82% of theory R f value: 0. 80 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 36 H 30 FN 3 O 2 (555. 65) mass spectrum: (MH) " = 554
(M+Na) + = 578(M + Na) + = 578
Beispiel 115Example 115
N- [4- (3, 5-Dimethyl-4-propyl-pyrazol-l-yl) -phenylmethyl] -3- (4 ' trifluormethylbiphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesäureamidN- [4- (3,5-Dimethyl-4-propyl-pyrazol-l-yl) phenylmethyl] -3- (4 'trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide
Hergestellt analog Beispiel lf aus N- [4- (3, 5-Dimethyl-4-pro- pyl-pyrazol-1-yl) -phenylmethyl] -3 -amino-benzoesäureamid und 4 ' -Trifluormethylbiphenyl-2 -carbonsaurechlorid in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 66 % der TheoriePrepared analogously to Example lf from N- [4- (3,5-dimethyl-4-propyl-pyrazol-1-yl) phenylmethyl] -3-amino-benzoic acid amide and 4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carboxylic acid chloride in tetrahydrofuran under Addition of triethylamine. Yield: 66% of theory
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) C36H33F3N402 (610.68) Massenspektrum: (M-H)" = 609R f value: 0.50 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 36 H 33 F 3 N 4 0 2 (610.68) mass spectrum: (MH) " = 609
(M+H)+ = 611(M + H) + = 611
(M+Na)+ = 633(M + Na) + = 633
Beispiel H6_Example H6_
N- [4- (Imidazo- [1, 2-a] pyridin-2-yl) phenylmethyl] -3- (4 ' -tri- fluormethylbiphenyl -2 -carbonylamino) -benzoesäureamidN- [4- (Imidazo- [1, 2-a] pyridin-2-yl) phenylmethyl] -3- (4'-trifluoromethylbiphenyl -2-carbonylamino) benzoic acid amide
Hergestellt analog Beispiel lf aus N- [4- (Imidazo- [1, 2-a] pyri- din-2-yl) phenylmethyl] -3 -amino-benzoesäureamid und 4'-Tri- fluormethylbiphenyl-2 -carbonsaurechlorid in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 35 % der TheoriePrepared analogously to Example lf from N- [4- (imidazo- [1, 2-a] pyridine-2-yl) phenylmethyl] -3-amino-benzoic acid amide and 4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carboxylic acid chloride in tetrahydrofuran under Addition of triethylamine. Yield: 35% of theory
Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9:1) C35H25F3N402 (590.60) Massenspektrum: (M-H)" = 589R f value: 0.65 (silica gel; dichloromethane / methanol = 9: 1) C 35 H 25 F 3 N 4 0 2 (590.60) mass spectrum: (MH) " = 589
(M+H)+ = 591(M + H) + = 591
(M+Na)+ = 613(M + Na) + = 613
Bei spi el 1 1 7 N- [4- (1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-l-yl) -phenylmethyl] -3- (4 ' - tri fluormethylbiphenyl- -carbonyl amino) -benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel lf aus N- [4- (1, 2, 3 , 4-Tetrahydro- chinolin-1-yl) -phenylmethyl] -3-amino-benzoesäureamid und 4 ' - Trifluormethylbiphenyl-2-carbonsaurechlorid in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 60 % der TheorieWith game 1 1 7 N- [4- (1,2,3,4-tetrahydroquinolin-l-yl) -phenylmethyl] -3- (4 '- tri fluoromethylbiphenyl- -carbonylamino) -benzoic acid amide prepared analogously to Example lf from N- [4- ( 1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolin-1-yl) -phenylmethyl] -3-amino-benzoic acid amide and 4 '- trifluoromethylbiphenyl-2-carboxylic acid chloride in tetrahydrofuran with the addition of triethylamine. Yield: 60% of theory
Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 50:1) C37H30F3N3O2 (605.66) Massenspektrum: (M-H)" = 604R f value: 0.30 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 50: 1) C 37 H 30 F 3 N 3 O 2 (605.66) mass spectrum: (MH) " = 604
(M+Na)+ = 628(M + Na) + = 628
Beispiel 118Example 118
N- [4- (l-Methylbenzimidazol-2-yl) -phenylmethyl] -3- (4 ' -trifluor- methylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoesäureamidN- [4- (l-Methylbenzimidazol-2-yl) phenylmethyl] -3- (4 '-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 7 aus 4- (l-Methylbenzimidazol-2- yl) -benzylamin und 3- (4 ' -Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoesaure in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphos- phonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 31 % der TheoriePrepared analogously to Example 7 from 4- (l-methylbenzimidazol-2-yl) benzylamine and 3- (4 '-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid in dichloromethane with the addition of propanephosphonic acid cycloanhydride and N-methylmorpholine. Yield: 31% of theory
Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) C36H27F3N402 (604.63) Massenspektrum: (M-H)" = 603R f value: 0.70 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) C 36 H 27 F 3 N 4 0 2 (604.63) mass spectrum: (MH) " = 603
(M+H)+ = 605(M + H) + = 605
(M+Na)+ = 627(M + Na) + = 627
Beispie] 112.Example] 112.
N- (4-Phenylcarbonylphenyl) -3- (4 ' -methylbiphenylcarbonylamino) - benzo.es.aurea.mi-dN- (4-phenylcarbonylphenyl) -3- (4'-methylbiphenylcarbonylamino) - benzo.es.aurea.mi-d
Hergestellt analog Beispiel lf aus N- (4-Phenylcarbonylphenyl) - 3-amino-benzoesäureamid und 4 ' -Methylbiphenyl-2-carbonsaurechlorid in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin. Ausbeute: 90 % der TheoriePrepared analogously to Example 1f from N- (4-phenylcarbonylphenyl) -3-amino-benzoic acid amide and 4'-methylbiphenyl-2-carboxylic acid chloride in tetrahydrofuran with the addition of triethylamine. Yield: 90% of theory
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) C34H26N203 (510.59) Massenspektrum: (M-H)" = 509R f value: 0.40 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) C 34 H 26 N 2 0 3 (510.59) Mass spectrum: (MH) " = 509
(M+H)+ = 511 (M+Na)+ = 533(M + H) + = 511 (M + Na) + = 533
Beispiel 120Example 120
N- (4-Phenylaminocarbonylamino-phenylmethyl) -3- (4 ' -trifluorme- thylbiphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesäureamidN- (4-phenylaminocarbonylamino-phenylmethyl) -3- (4 '-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid amide
500 mg (0.95 mMol) N- (4-Amino-phenylmethyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoesäureamid-hydrochlorid, 0.1 ml (1.05 mMol) Phenylisocyanat und 0.3 ml (2.3 mMol) Triethylamin werden in 20 ml Tetrahydrofuran 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand in Essigester gelöst und mit 2 molarer Salzsäure und 5 %iger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan/Ethanol (1-3 %) eluiert wird. Ausbeute: 97 mg (17 % der Theorie),500 mg (0.95 mmol) of N- (4-aminophenylmethyl) -3- (4 '-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid amide hydrochloride, 0.1 ml (1.05 mmol) of phenyl isocyanate and 0.3 ml (2.3 mmol) of triethylamine are added 20 ml of tetrahydrofuran heated to reflux for 3 hours. The solvent is distilled off, the residue is dissolved in ethyl acetate and washed with 2 molar hydrochloric acid and 5% sodium hydrogen carbonate solution. The combined organic extracts are dried and evaporated. The crude product is chromatographed on silica gel, eluting with dichloromethane / ethanol (1-3%). Yield: 97 mg (17% of theory),
Rf-Wert: 0.29 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 95:5) C35H27F3N403 (608.62) Massenspektrum: (M-H) " = 607R f value: 0.29 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 95: 5) C 35 H 27 F 3 N 4 0 3 (608.62) mass spectrum: (MH) " = 607
(M+Na)+ = 631(M + Na) + = 631
Beispiel, 121Example, 121
N- (Ethoxycarbonylmethyl-aminocarbonylmethyl) -3- (4 ' -trifluor- methylbiphenyl- -carbonylamino) -benzoesäureamidN- (Ethoxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl) -3- (4'-trifluoromethylbiphenyl- carbonylamino) benzoic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (4 ' -Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino) -benzoesaure, Glycylglycinethylester, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: 79 % der TheoriePrepared analogously to Example 34 from 3- (4 '-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid, glycylglycine ethyl ester, TBTU and N-ethyldiisopropylamine in dimethylformamide. Yield: 79% of theory
Rf-Wert: 0.49 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 3:2) C27H24F3N305 (527.50) Massenspektrum: (M-H)" = 526R f value: 0.49 (silica gel; petroleum ether / ethyl acetate = 3: 2) C 27 H 24 F 3 N 3 0 5 (527.50) mass spectrum: (MH) " = 526
(M+H)+ = 528(M + H) + = 528
(M+Na)+ = 550 Beispiel 1 2(M + Na) + = 550 Example 1 2
N- (Biphenyl-4-methyl) -3- (9-oxofluoren-4-carbonylamino) -benzoe- säureami dN- (Biphenyl-4-methyl) -3- (9-oxofluorene-4-carbonylamino) benzoic acid amid
Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3 -Amino-N- (biphenyl-4-methyl) -benzoesäureamid, 9-Oxofluoren-4-carbonsäure, TBTU und N- Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: 33 % der TheoriePrepared analogously to Example 34 from 3-amino-N- (biphenyl-4-methyl) -benzoic acid amide, 9-oxofluorene-4-carboxylic acid, TBTU and N-ethyldiisopropylamine in dimethylformamide. Yield: 33% of theory
Rf-Wert: 0.37 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 95:5) C34H24N203 (508.58) Massenspektrum: (M-H)" = 507R f value: 0.37 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 95: 5) C 34 H 24 N 2 0 3 (508.58) mass spectrum: (MH) " = 507
(M+Na)+ = 531(M + Na) + = 531
Bei spi el 1 23In game 1 23
N- (2 -Methyl-phenylmethyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino) -benzoesäureamidN- (2-Methylphenylmethyl) -3- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (4 ' -Trifluormethyl-biphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesaure, 2-Methylbenzylamin, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: 82 % der TheoriePrepared analogously to Example 34 from 3- (4 '-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid, 2-methylbenzylamine, TBTU and N-ethyldiisopropylamine in dimethylformamide. Yield: 82% of theory
Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C29H23F3N202 (488.51) Massenspektrum: (M-H)" = 487R f value: 0.54 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 29 H 23 F 3 N 2 0 2 (488.51) mass spectrum: (MH) " = 487
(M+H)+ = 489(M + H) + = 489
(M+Na)+ = 511(M + Na) + = 511
Bei spi el 1 4With game 1 4
N- [4- (6-Methylpyridazin-3-yl) -phenylmethyl] -3- (4 ' -trifluorme- thylbiphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesäureamidN- [4- (6-Methylpyridazin-3-yl) phenylmethyl] -3- (4 '-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (4 ' -Trifluormethyl-biphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesaure, 4- (6-Methylpyridazin-3-yl) - benzylamin, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: 36 % der Theorie Rf-Wert : 0 . 7 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) C33H25F3N402 ( 566 . 58 )Prepared analogously to Example 34 from 3- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid, 4- (6-methylpyridazin-3-yl) benzylamine, TBTU and N-ethyldiisopropylamine in dimethylformamide. Yield: 36% of theory R f value: 0. 7 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 33 H 25 F 3 N 4 0 2 (566. 58)
Massenspektrum : (M-H) " = 565Mass spectrum: (MH) " = 565
(M+H) + = 567(M + H) + = 567
Beispiel 125Example 125
N- (2-Difluormethoxy-phenylmethyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphe- nyl -2 -carbonylamino) -benzoesäureamidN- (2-difluoromethoxy-phenylmethyl) -3- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (4 ' -Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino) -benzoesaure, 2-Difluormethoxybenzylamin, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: 80 % der TheoriePrepared analogously to Example 34 from 3- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid, 2-difluoromethoxybenzylamine, TBTU and N-ethyldiisopropylamine in dimethylformamide. Yield: 80% of theory
Rf-Wert: 0.69 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 19:1) C29H21FsN203 (540.49) Massenspektrum: (M-H)" = 539R f value: 0.69 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) C 29 H 21 F s N 2 0 3 (540.49) mass spectrum: (MH) " = 539
(M+H)+ = 541(M + H) + = 541
(M+Na)+ = 563(M + Na) + = 563
Bei spi el 1 6With game 1 6
N-Cyclohexylmethyl-3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2 -carbonyl- amino) -benzoesäureamidN-cyclohexylmethyl-3- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (4 ' -Trifluormethyl-biphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesaure, Aminomethylcyclohexan, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: 87 % der TheoriePrepared analogously to Example 34 from 3- (4 '-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid, aminomethylcyclohexane, TBTU and N-ethyldiisopropylamine in dimethylformamide. Yield: 87% of theory
Rf-Wert: 0.72 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) C28H27F3N202 (480.53) Massenspektrum: (M-H)" = 479R f value: 0.72 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 28 H 27 F 3 N 2 0 2 (480.53) mass spectrum: (MH) " = 479
(M+H)+ = 481(M + H) + = 481
(M+Na)+ = 503(M + Na) + = 503
Beispiel 127Example 127
N- (9-Fluorenyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2 -carbonylamino) - benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (4 ' -Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoesaure, 9-Aminofluoren- hydrochlorid, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.N- (9-fluorenyl) -3- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide Prepared analogously to Example 34 from 3- (4 '-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid, 9-aminofluorene hydrochloride, TBTU and N-ethyldiisopropylamine in dimethylformamide.
Ausbeute: 96 % der TheorieYield: 96% of theory
Rf-Wert: 0.75 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) C34H23F3N202 (548.57) Massenspektrum: (M-H)" = 547R f value: 0.75 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) C 34 H 23 F 3 N 2 0 2 (548.57) mass spectrum: (MH) " = 547
(M+H)+ = 549(M + H) + = 549
(M+Na)+ = 571(M + Na) + = 571
Beispiel 128Example 128
N- (2 -Aminocarbonylethyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2- carbonyl-amino) -benzoesäureamidN- (2-aminocarbonylethyl) -3- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (4 ' -Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino) -benzoes ure, Beta-Alaninamid, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: 61 % der TheoriePrepared analogously to Example 34 from 3- (4 '-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid, beta-alanine amide, TBTU and N-ethyldiisopropylamine in dimethylformamide. Yield: 61% of theory
Rf-Wert: 0.53 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) C24H20F3N3O3 (455.44) Massenspektrum: (M-H)" = 454R f value: 0.53 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) C 24 H 20 F 3 N 3 O 3 (455.44) mass spectrum: (MH) " = 454
(M+H)+ = 456(M + H) + = 456
Beispiel 122.Example 122.
N- (1-Aminocarbonyl-2 -phenyl-ethyl) -3- (4 ' -trifluormethyl- biphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesäureamidN- (1-aminocarbonyl-2-phenyl-ethyl) -3- (4 '-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (4 ' -Trifluormethyl - biphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesaure, D,L-Phenylalaninamid, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: 73 % der TheoriePrepared analogously to Example 34 from 3- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid, D, L-phenylalaninamide, TBTU and N-ethyldiisopropylamine in dimethylformamide. Yield: 73% of theory
Rf-Wert: 0.75 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) C30H24F3N3O3 (531.53) Massenspektrum: (M-H)" = 530R f value: 0.75 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 30 H 24 F 3 N 3 O 3 (531.53) mass spectrum: (MH) " = 530
(M+H)+ = 532 Beispiel 130(M + H) + = 532 Example 130
N- [4- (l,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl) -phenyl] -3- (4 ' -trifluor- methylbiphenyl-2-carbonyl amino) -benzoesäureamid • N- [4- (1,4-dioxa-spiro [4.5] dec-8-yl) phenyl] -3- (4 '-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid amide •
Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (4 ' -Trifluormethyl-biphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesaure, 4- (1,4-Dioxa-spiro [4.5] dec- 8-yl) -phenylamin, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.Prepared analogously to Example 34 from 3- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid, 4- (1,4-dioxa-spiro [4.5] dec-8-yl) -phenylamine, TBTU and N-ethyldiisopropylamine in dimethylformamide.
Ausbeute: 90 % der TheorieYield: 90% of theory
Rf-Wert: 0.77 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) C35H31F3N204 (600.64) Massenspektrum: (M-H)" = 599R f value: 0.77 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 35 H 31 F 3 N 2 0 4 (600.64) mass spectrum: (MH) " = 599
(M+H)+ = 601(M + H) + = 601
(M+Na)+ = 623(M + Na) + = 623
Beispiel 131Example 131
N- (1-Phenylmethylaminocarbonyl-ethyl) -3- (4 ' -trifluormethyl- biphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesäureamidN- (1-phenylmethylaminocarbonyl-ethyl) -3- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (4 ' -Trifluormethyl-biphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesaure, 2-Amino-N-benzyl-propion- amid, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: 73 % der TheoriePrepared analogously to Example 34 from 3- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid, 2-amino-N-benzyl-propionamide, TBTU and N-ethyldiisopropylamine in dimethylformamide. Yield: 73% of theory
Rf-Wert: 0.74 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 3:2) C31H26F3N303 (545.56) Massenspektrum: (M-H)" = 544R f value: 0.74 (silica gel; petroleum ether / ethyl acetate = 3: 2) C 31 H 26 F 3 N 3 0 3 (545.56) mass spectrum: (MH) " = 544
Beispiel 132.Example 132.
N- (Aminocarbonylmethylaminocarbonylmethyl) -3- (4 ' -trifluor- methylbiphenyl-2 -carbonyl i no) -benzoesäureamidN- (Aminocarbonylmethylaminocarbonylmethyl) -3- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonyl i no) -benzoic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (4 ' -Trifluormethylbiphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesaure, H-Gly-Gly-NH2 (Glycylglycinamid) , TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: 71 % der Theorie Rf-Wert: 0.75 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 3:2) C2sH21F3N404 (498.46) Massenspektrum: (M-H)" = 497Prepared analogously to Example 34 from 3- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid, H-Gly-Gly-NH 2 (Glycylglycinamide), TBTU and N-ethyldiisopropylamine in dimethylformamide. Yield: 71% of theory R f value: 0.75 (silica gel; petroleum ether / ethyl acetate = 3: 2) C 2s H 21 F 3 N 4 0 4 (498.46) mass spectrum: (MH) " = 497
(M+H)+ = 499(M + H) + = 499
Beispie] 122.Example] 122.
N- (1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-l-yl) -3- (4 ' -trifluormethyl- biphenyl -2 -carbonylamino) -benzoesäuramidN- (1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-l-yl) -3- (4'-trifluoromethyl-biphenyl -2-carbonylamino) -benzoic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (4 ' -Trifluormethyl- biphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesaure, 1, 2, 3,4-Tetrahydro- naphthalin-l-ylamin, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid . Ausbeute: 72 % der TheoriePrepared analogously to Example 34 from 3- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid, 1, 2, 3,4-tetrahydronaphthalen-l-ylamine, TBTU and N-ethyldiisopropylamine in dimethylformamide. Yield: 72% of theory
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) C31H25F3N202 (514.55) Massenspektrum: (M-H)" = 513R f value: 0.60 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) C 31 H 25 F 3 N 2 0 2 (514.55) mass spectrum: (MH) " = 513
(M+H)+ = 515(M + H) + = 515
Beispiel 134Example 134
N- (4-tert . Butoxycarbonylaminomethyl-phenylmethyl) -3- (4 ' -tri- fluormethyl biphenyl -2-carbonylamino) -benzoesäureamidN- (4-tert. Butoxycarbonylaminomethyl-phenylmethyl) -3- (4'-trifluoromethyl biphenyl -2-carbonylamino) -benzoic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (4 ' -Trifluormethyl-biphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesaure, 4- (tert .Butoxycarbonyl-ami- nomethyl) -benzylamin, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.Prepared analogously to Example 34 from 3- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid, 4- (tert-butoxycarbonyl-aminomethyl) -benzylamine, TBTU and N-ethyldiisopropylamine in dimethylformamide.
Ausbeute: 89 % der TheorieYield: 89% of theory
Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) C34H32F3N304 (603.64) Massenspektrum: (M-H)" = 602R f value: 0.70 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 34 H 32 F 3 N 3 0 4 (603.64) mass spectrum: (MH) " = 602
(M+Na)+ = 626(M + Na) + = 626
Beispiel 123.Example 123.
N- (3-tert . -Butoxycarbonylamino-propyl) -3- (4 ' -trifluormethyl- biphenyl -2-carbonyl amino) -benzoesäureamid Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (4 ' -Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino) -benzoesaure, 3 -tert . -Butoxycarbonyl- amino-propylamin, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: 71 % der TheorieN- (3-tert -Butoxycarbonylamino-propyl) -3- (4'-trifluoromethyl-biphenyl -2-carbonylamino) -benzoic acid amide Prepared analogously to Example 34 from 3- (4 '-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid, 3-tert. -Butoxycarbonyl-amino-propylamine, TBTU and N-ethyldiisopropylamine in dimethylformamide. Yield: 71% of theory
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) C29H30F3N3O4 (541.57) Massenspektrum: (M-H)" = 540R f value: 0.50 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) C 29 H 30 F 3 N 3 O 4 (541.57) mass spectrum: (MH) " = 540
(M+H)+ = 542(M + H) + = 542
Beispiel 136Example 136
N- (3-Dimethylamino-propyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino) -benzoesäureamidN- (3-Dimethylamino-propyl) -3- (4 '-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (4 ' -Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino) -benzoesaure, N,N-Dimethyl-1, 3 -propan-dia- min, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: 26 % der TheoriePrepared analogously to Example 34 from 3- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid, N, N-dimethyl-1, 3-propane-diamine, TBTU and N-ethyldiisopropylamine in dimethylformamide. Yield: 26% of theory
Rf-Wert: 0.08 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) C26H26F3N302 (469.51) Massenspektrum: (M-H)" = 468R f value: 0.08 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 26 H 26 F 3 N 3 0 2 (469.51) mass spectrum: (MH) " = 468
(M+H)+ = 470(M + H) + = 470
Beispie 137Example 137
N- [4- (1,2, 3,4-Tetrahydroisochinolin-2-yl) -phenylmethyl] -3- (4 ' - trifluormethylbiphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesäureamidN- [4- (1,2, 3,4-Tetrahydroisoquinolin-2-yl) phenylmethyl] -3- (4 '- trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (4 ' -Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino) -benzoesaure, 4- (1, 2, 3 , 4-Tetrahydroisochi- nolin-2-yl) -benzylamin, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: 20 % der TheoriePrepared analogously to Example 34 from 3- (4 '-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid, 4- (1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) -benzylamine, TBTU and N-ethyldiisopropylamine in dimethylformamide. Yield: 20% of theory
Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 50:1) C37H30F3N3O2 (605.66) Massenspektrum: (M-H)" = 604R f value: 0.30 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 50: 1) C 37 H 30 F 3 N 3 O 2 (605.66) mass spectrum: (MH) " = 604
(M+HCOO)" = 650(M + HCOO) " = 650
(M+H)+ = 606 Beispiel 138(M + H) + = 606 Example 138
N- [3- (6, 7-Dimethoxy-l, 2, 3 , 4-tetrahydroisochinolin-2-yl-carbo- nyl) -phenyl 1 -4 ' -trifluormethylbiphenyl -2 -carbonsäureamidN- [3- (6, 7-Dimethoxy-l, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-2-yl-carbonyl) phenyl 1 -4 '-trifluoromethylbiphenyl -2-carboxamide
Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (4 ' -Trifluormethyl-biphe- nyl-2 -carbonylamino) -benzoesaure, 6, 7-Dimethoxy-l, 2 , 3 , 4-tetra- hydroisochinolin, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.Prepared analogously to Example 34 from 3- (4 '-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid, 6, 7-dimethoxy-1, 2, 3, 4-tetra-hydroisoquinoline, TBTU and N-ethyldiisopropylamine in dimethylformamide.
Ausbeute: 8 % der TheorieYield: 8% of theory
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) C32H27F3N204 (560.57) Massenspektrum: (M-H)" = 559R f value: 0.50 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) C 32 H 27 F 3 N 2 0 4 (560.57) mass spectrum: (MH) " = 559
(M+H)+ = 561(M + H) + = 561
(M+Na)+ = 583(M + Na) + = 583
Beispiel 1 9Example 1 9
N- {3- [5-Dimethylaminomethylcarbonylamino-l, 3-dihydro-isoindol- 2-carbonyl] -phenyl} -4 ' -trifluormethylbiphenyl -2 -carbonsäureamiN- {3- [5-Dimethylaminomethylcarbonylamino-1,3-dihydro-isoindole-2-carbonyl] phenyl} -4 '-trifluoromethylbiphenyl -2-carboxylic acid ami
Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (4 ' -Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino) -benzoesaure, N- (2 , 3-Dihydro-lH-isoindol- 5-yl) -2-dimethylamino-acetamid, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: 87 % der TheoriePrepared analogously to Example 34 from 3- (4 '-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid, N- (2, 3-dihydro-1H-isoindol-5-yl) -2-dimethylamino-acetamide, TBTU and N- Ethyldiisopropylamine in dimethylformamide. Yield: 87% of theory
Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) C33H29F3N403 (586.62) Massenspektrum: (M-H)" = 585R f value: 0.70 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 33 H 29 F 3 N 4 0 3 (586.62) mass spectrum: (MH) " = 585
(M+H)+ = 587(M + H) + = 587
Beispiel 140Example 140
N- [Cyclopropyl- (4-methoxy-phenyl) -methyl] -3- (4 ' -trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino) -benzoesäureamid und N- [1- (4- Methoxy-phenyl) -butyl] -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2 -carbo- nylami.no) -benzoesäureamid im Verhältnis 1:1 Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (4 ' -Trifluormethyl-biphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesaure, einem l:l-Gemisch aus 1- (4-Methoxy-phenyl) -n-butylamin und C-Cyclopropyl-C- (4-me- thoxy-phenyl) -methylamin im Verhältnis 1:1, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: 18 % der TheorieN- [Cyclopropyl- (4-methoxyphenyl) methyl] -3- (4 '-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide and N- [1- (4-methoxyphenyl) butyl] -3 - (4'-Trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylami.no) -benzoic acid amide in a ratio of 1: 1 Prepared analogously to Example 34 from 3- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid, a 1: 1 mixture of 1- (4-methoxy-phenyl) -n-butylamine and C-cyclopropyl-C- ( 4-methoxy-phenyl) methylamine in the ratio 1: 1, TBTU and N-ethyldiisopropylamine in dimethylformamide. Yield: 18% of theory
Rf-Wert: 0.80 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 3:2) N- [Cyclopropyl- (4-methoxy-phenyl) -methyl] -3- (4 ' -trifluorme- thyl-biphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesäureamid C32H27F3N203 (544.58) Massenspektrum: (M+H) + = 545R f value: 0.80 (silica gel; petroleum ether / ethyl acetate = 3: 2) N- [cyclopropyl- (4-methoxyphenyl) methyl] -3- (4 '-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonylamino) - benzoic acid amide C 32 H 27 F 3 N 2 0 3 (544.58) mass spectrum: (M + H) + = 545
N- [1- (4-Methoxy-phenyl) -butyl] -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino) -benzoesäureamid C32H29F3N203 (546.59) Massenspektrum: (M+H) + = 547N- [1- (4-methoxyphenyl) butyl] -3- (4 '-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide C 32 H 29 F 3 N 2 0 3 (546.59) mass spectrum: (M + H) + = 547
Beispi l 141.Example 141.
N- [1- (4-Brom-phenyl) ethyl] -3- (biphenyl-2-carbonylamino) - benzoesäureamidN- [1- (4-Bromophenyl) ethyl] -3- (biphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (Biphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesaure, 1- (4-Bromphenyl) ethylamin, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. C28H23BrN202 (499.41) Massenspektrum: (M-H)" = 497/499 (Bromisotope)Prepared analogously to Example 34 from 3- (biphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid, 1- (4-bromophenyl) ethylamine, TBTU and N-ethyldiisopropylamine in dimethylformamide. C 28 H 23 BrN 2 0 2 (499.41) mass spectrum: (MH) " = 497/499 (bromine isotopes)
Beispiel 142Example 142
N- [1- ( -Chlor-phenyl) ethyl] -3- (biphenyl-2 -carbonylamino) - benzoesäureamidN- [1- (Chlorophenyl) ethyl] -3- (biphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (Biphenyl -2 -carbonylamino) -benzoesaure, 1- (4-Chlorphenyl) ethylamin, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. C28H23C1N202 (454.96) Massenspektrum: (M-H)" = 453 Beispiel 143Prepared analogously to Example 34 from 3- (biphenyl -2-carbonylamino) -benzoic acid, 1- (4-chlorophenyl) ethylamine, TBTU and N-ethyldiisopropylamine in dimethylformamide. C 28 H 23 C1N 2 0 2 (454.96) mass spectrum: (MH) " = 453 Example 143
N- [1- (2-naphtyl) ethyl] -3- (biphenyl-2-carbonylamino) -benzoesäureamidN- [1- (2-Naphtyl) ethyl] -3- (biphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (Biphenyl-2-carbonylami- no) -benzoesaure, 1- (2 -Naphtyl) ethylamin, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. C32H26N202 (470.57) Massenspektrum: (M+ Na) + = 469Prepared analogously to Example 34 from 3- (biphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid, 1- (2-naphthyl) ethylamine, TBTU and N-ethyldiisopropylamine in dimethylformamide. C 32 H 26 N 2 0 2 (470.57) mass spectrum: (M + Na) + = 469
Beispiel 144Example 144
N- {2 - [ - (4-Hydroxyphenyl) phenyl] ethyl } -3 - (biphenyl-2-carbonyl ■ amino) -benzoesäureamidN- {2 - [- (4-Hydroxyphenyl) phenyl] ethyl} -3 - (biphenyl-2-carbonyl ■ amino) benzoic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (Biphenyl-2-carbonylamino) -benzoesaure, 2- (4*"-Hydroxybiphenyl-4-yl) ethylamin, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. C34H28N203 (512.61) Massenspektrum: (M-H)" = 511Prepared analogously to Example 34 from 3- (biphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid, 2- (4 * " -hydroxybiphenyl-4-yl) ethylamine, TBTU and N-ethyldiisopropylamine in dimethylformamide. C 34 H 28 N 2 0 3 (512.61 ) Mass spectrum: (MH) " = 511
Beispie] 1A3Example] 1A3
N- [2- (4-Benzyloxyphenyl) ethyl] -3- (biphenyl-2-carbonylamino) - benzoesäureamidN- [2- (4-Benzyloxyphenyl) ethyl] -3- (biphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (Biphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesaure, 2- (4-Benzyloxyphenyl) ethylamin, TBTU und N- Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. C35H30N2O3 (526.63) Massenspektrum: (M+ H) + = 527Prepared analogously to Example 34 from 3- (biphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid, 2- (4-benzyloxyphenyl) ethylamine, TBTU and N-ethyldiisopropylamine in dimethylformamide. C 35 H 30 N 2 O 3 (526.63) mass spectrum: (M + H) + = 527
Beispiel 146Example 146
N- (Benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -3- (biphenyl-2 -carbonylamino) - benzoesäureami dN- (Benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl) -3- (biphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amid
Hergestellt analog Beispiel 34 aus 3- (Biphenyl-2 -carbonylamino) -benzoes ure, 3,4- (Methylendioxy) -benzylamin, TBTU und N- Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. C28H22N204 (450.49)Prepared analogously to Example 34 from 3- (biphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid, 3,4- (methylenedioxy) benzylamine, TBTU and N-ethyldiisopropylamine in dimethylformamide. C 28 H 22 N 2 0 4 (450.49)
Massenspektrum: (M-H)" = 449Mass spectrum: (MH) " = 449
Auf analoge Weise und nach literaturbekannten Wegen können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:The following compounds can be prepared in an analogous manner and in ways known from the literature:
(1) N- (3,4-Dimethoxy-phenylmethyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl -2 -carbonylamino) -benzoesäureamid(1) N- (3,4-Dimethoxyphenylmethyl) -3- (4'-trifluoromethylbiphenyl -2 -carbonylamino) benzoic acid amide
(2) N- [3- (4-Biphenylyl) -prop-2-enyl] -3- (4 ' -trifluormethyl- biphenyl-2-carbonylamino) -benzoesäureamid(2) N- [3- (4-Biphenylyl) prop-2-enyl] -3- (4 '-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide
(3) N- (4 -Aminomethyl-phenylmethyl) -3- (4 ' -trifluormethyl- biphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesäureamid(3) N- (4-aminomethyl-phenylmethyl) -3- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonylamino) -benzoic acid amide
(4) N- [4- (1,4-Dioxa-spiro [4,5] dec-8-yl) -phenylmethyl] -3- (4 ' - trifluormethylbiphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesäureamid(4) N- [4- (1,4-Dioxa-spiro [4,5] dec-8-yl) phenylmethyl] -3- (4 '- trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide
(5) N- [4- (l,4-Dioxa-8-aza-spiro [4, 5] dec-8-yl) -phenylmethyl] -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl -2 -carbonylamino) -benzoesäureamid(5) N- [4- (1,4-Dioxa-8-aza-spiro [4,5] dec-8-yl) phenylmethyl] -3- (4'-trifluoromethylbiphenyl -2-carbonylamino) benzoic acid amide
(6) N- [4- (4-Oxocyclohexyl) -phenylmethyl] -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl -2 -carbonylamino) -benzoesäureamid(6) N- [4- (4-Oxocyclohexyl) phenylmethyl] -3- (4 '-trifluoromethylbiphenyl -2 -carbonylamino) benzoic acid amide
(7) N- [4- (5-Dimethylaminopyridin-2-yl) -phenylmethyl] -3- (4 ' - trifluormethylbiphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesäureamid(7) N- [4- (5-Dimethylaminopyridin-2-yl) phenylmethyl] -3- (4 '- trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide
(8) N- (2-Dimethylaminoethyl) -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino) -benzoesäureamid(8) N- (2-Dimethylaminoethyl) -3- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide
(9) N- [3- (4-Biphenylyl) -prop-2-inyl] -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesäureamid(9) N- [3- (4-Biphenylyl) prop-2-ynyl] -3- (4 '-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide
(10) N- [3- (4-tert. -Butylphenyl) -prop-2-inyl] -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl -2 -carbonylamino) -benzoesäureamid (11) N- [3- (4-tert. -Butylphenyl) -propyl] -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesäureamid(10) N- [3- (4-tert-Butylphenyl) prop-2-ynyl] -3- (4 '-trifluoromethylbiphenyl -2 -carbonylamino) -benzoic acid amide (11) N- [3- (4-tert -Butylphenyl) propyl] -3- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide
(12) N- [3- ( -Biphenylyl) -propyl] -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl- 2-carbonylamino) -benzoesäureamid(12) N- [3- (-Biphenylyl) propyl] -3- (4 '-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide
Beispiel 147Example 147
Tabletten mi 5 mg Wirkstoff pro TabletteTablets with 5 mg of active ingredient per tablet
Zusammensetzung :Composition:
Wirkstoff 5,0 mgActive ingredient 5.0 mg
Lactose-monohydrat 70,8 mgLactose monohydrate 70.8 mg
Mikrokristalline Cellulose 40,0 mgMicrocrystalline cellulose 40.0 mg
Carboxymethylcellulose-Natrium, unlöslich quervernetzt 3,0 mgCarboxymethyl cellulose sodium, insoluble cross-linked 3.0 mg
Magnesiumstearat 1,2 mgMagnesium stearate 1.2 mg
Herstellung:production:
Der Wirkstoff wird für 15 Minuten zusammen mit Lactose-monohydrat, mikrokristalliner Cellulose und Carboxymethylcellulose- Natrium in einem geeigneten Diffusionsmischer gemischt. Magnesiumstearat wird zugesetzt und für weitere 3 Minuten mit den übrigen Stoffen vermischt.The active ingredient is mixed for 15 minutes together with lactose monohydrate, microcrystalline cellulose and carboxymethyl cellulose sodium in a suitable diffusion mixer. Magnesium stearate is added and mixed with the other substances for a further 3 minutes.
Die fertige Mischung wird auf einer Tablettenpresse zu runden, flachen Tabletten mit Facette verpreßt . Durchmesser der Tablette : 7 mm Gewicht einer Tablette: 120 mgThe finished mixture is compressed on a tablet press into round, flat tablets with a facet. Tablet diameter: 7 mm. Weight of one tablet: 120 mg
Beispiel 148Example 148
Kapseln mit 50 mg Wirkstoff pro KapselCapsules with 50 mg of active ingredient per capsule
Zusammensetzung : Wirkstoff 50,0 mgComposition: Active ingredient 50.0 mg
Lactose-monohydrat 130,0 mgLactose monohydrate 130.0 mg
Maisstärke 65,0 mgCorn starch 65.0 mg
Siliciumdioxid hochdispers 2,5 mgSilicon dioxide 2.5 mg
Magnesiumstearat 2,5 mgMagnesium stearate 2.5 mg
Herstellung:production:
Eine Stärkepaste wird hergestellt, indem ein Teil der Maisstärke mit einer geeigneten Menge heißen Wassers angequollen wird. Die Paste läßt man danach auf Zimmertemperatur abkühlen.A starch paste is made by swelling part of the corn starch with an appropriate amount of hot water. The paste is then allowed to cool to room temperature.
Der Wirkstoff wird in einem geeigneten Mischer mit Lactose- monohydrat und Maisstärke für 15 Minuten vorgemischt. Die Stärkepaste wird zugefügt und die Mischung wird ausreichend mit Wasser versetzt, um eine homogene feuchte Masse zu erhalten. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,6 mm gegeben. Das gesiebte Granulat wird auf Horden bei etwa 55°C für 12 Stunden getrocknet.The active ingredient is premixed in a suitable mixer with lactose monohydrate and corn starch for 15 minutes. The starch paste is added and sufficient water is added to the mixture to obtain a homogeneous moist mass. The moist mass is passed through a sieve with a mesh size of 1.6 mm. The sieved granules are dried on trays at about 55 ° C for 12 hours.
Das getrocknete Granulat wird danach durch Siebe mit den Maschenweiten 1,2 und 0,8 mm gegeben. Hochdisperses Silicium wird in einem geeigneten Mischer in 3 Minuten mit dem Granulat vermischt . Danach wird Magnesiumstearat zugesetzt und für wie- tere 3 Minuten gemischt.The dried granulate is then passed through sieves with mesh sizes of 1.2 and 0.8 mm. Highly disperse silicon is mixed with the granules in a suitable mixer in 3 minutes. Then magnesium stearate is added and mixed for a further 3 minutes.
Die fertige Mischung wird mit Hilfe einer Kapselfüllmaschine in leere Kapselhüllen aus Hartgelatine der Größe 1 gefüllt.The finished mixture is filled into empty capsule shells made of size 1 hard gelatin using a capsule filling machine.
Beispiel 149Example 149
Tabletten mit 200 mg Wirkstoff pro TabletteTablets with 200 mg of active ingredient per tablet
Zusammensetzung :Composition:
Wirkstoff 200,0 mgActive ingredient 200.0 mg
Lactose-mMonohydrat 167,0 mg Microkristalline Cellulose 80,0 mgLactose monohydrate 167.0 mg Microcrystalline cellulose 80.0 mg
Hydroxypropyl-methylcellulose, Typ 2910 10,0 mgHydroxypropyl methyl cellulose, type 2910 10.0 mg
Poly-l-vinyl-2-pyrrolidon, unlöslich quervernetzt 20,0 mgPoly-1-vinyl-2-pyrrolidone, insoluble cross-linked 20.0 mg
Magnesiumstearat 3 , 0 mgMagnesium stearate 3.0 mg
Herstellung:production:
HPMC wird in heißem Wasser dispergiert. Die Mischung ergibt nach dem Abkühlen eine klare Lösung.HPMC is dispersed in hot water. After cooling, the mixture gives a clear solution.
Der Wirkstoff wird in einem geeigneten Mischer für 5 Minuten mit Lactose Monohydrat und mikrokristalliner Cellulose vorgemischt. Die HPMC- Lösung wird hinzugefügt und das Mischen fortgesetzt bis eine homogene feuchte Masse erhalten wird. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit der Maschenweite 1,6 mm gegeben. Das gesiebte Granulat wird auf Horden bei etwa 55°C für 12 Stunden getrocknet .The active ingredient is premixed in a suitable mixer for 5 minutes with lactose monohydrate and microcrystalline cellulose. The HPMC solution is added and mixing continued until a homogeneous moist mass is obtained. The moist mass is passed through a sieve with a mesh size of 1.6 mm. The sieved granules are dried on trays at about 55 ° C for 12 hours.
Das getrocknete Granulat wird danach durch Siebe der Maschenweite 1,2 und 0,8 mm gegeben. Poly-l-vinyl-2-pyrrolidon wird in einem geeigneten Mischer für 3 Minuten mit dem Granulat vermischt. Danach wird Magnesiumstearat zugesetzt und für weitere 3 Minuten gemischt.The dried granules are then passed through sieves with a mesh size of 1.2 and 0.8 mm. Poly-l-vinyl-2-pyrrolidone is mixed with the granules in a suitable mixer for 3 minutes. Then magnesium stearate is added and mixed for a further 3 minutes.
Die fertige Mischung wird auf einer Tablettenpresse zu oblong- förmigen Tabletten verpreßt (16,2 x 7,9 mm). Gewicht einer Tablette: 480 mg The finished mixture is compressed on a tablet press to oblong tablets (16.2 x 7.9 mm). Weight of one tablet: 480 mg

Claims

Paten ansprüche Godfather claims
1. Biphenylcarbonsaureamide der allgemeinen Formel1. Biphenylcarboxamides of the general formula
Figure imgf000095_0001
in der
Figure imgf000095_0001
in the
R1, R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine geradkettige oder verzweigte G,^-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Hydroxy-, C1_3-Alkoxy- , Amino-, Cx_3-Alkylamino- oder Di- (C1_3-Alkyl) -aminogruppe,R 1 , R 2 and R 3 , which may be the same or different, each represent a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a straight-chain or branched G, ^ - alkyl group in which the hydrogen atoms have been replaced in whole or in part by fluorine atoms can be a hydroxy, C 1 _ 3 alkoxy, amino, C x _ 3 alkylamino or di (C 1 _ 3 alkyl) amino group,
wobei R1 und R2 in ortho, ortho ' -Position des Biphenylrestes der Formel I zusammen auch eine Carbonylgruppe darstellen können,where R 1 and R 2 in the ortho, ortho 'position of the biphenyl radical of the formula I together can also represent a carbonyl group,
R4 ein Wasserstoffatom oder eine C1.3-Alkylgruppe,R 4 is a hydrogen atom or a C 1 . 3 -alkyl group,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C^-Alkylgruppe undR 5 is a hydrogen atom or a straight-chain or branched C ^ alkyl group and
Rs eine geradkettige oder verzweigte C^-Alkylgruppe,R s is a straight-chain or branched C ^ alkyl group,
eine Amino-, G^-Alkylamino- oder Di- (C^-Alkyl) -aminogruppe, eine C3.7-Cycloalkylamino- oder N- (C1.3-Alkyl) -C3_7-cycloalkyl- aminogruppe, wobeian amino, G ^ alkylamino or di (C ^ alkyl) amino group, a C 3 . 7- Cycloalkylamino- or N- (C 1, 3 -alkyl) -C 3 _ 7 -cycloalkyl- amino group, wherein
jeweils die Methylengruppe in 4-Stellung eines 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkylrests durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine C1.3-Alkyl-, Phenyl-, C^-Alkyl-carbonyl- , Benzoyl-, Phenyl- (C-^-alkyl) -carbonyl-, G^-Alkyl-aminocarbonyl- , Di- (C^-Alkyl) -aminocarbonyl- , Phenylaminocarbonyl- oder N- (C-^-Alkyl) -phenylaminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann,in each case the methylene group in the 4 position of a 6- or 7-membered cycloalkyl group through an oxygen or sulfur atom or by an optionally by a C. 1 3 alkyl, phenyl, C ^ alkyl carbonyl, benzoyl, phenyl (C - ^ alkyl) carbonyl, G ^ alkyl aminocarbonyl, di (C ^ alkyl) aminocarbonyl -, Phenylaminocarbonyl- or N- (C - ^ - alkyl) -phenylaminocarbonyl group substituted imino group can be replaced,
eine Arylamino-, N- (C1_3-Alkyl) -arylamino- , Heteroarylamino-, N- (C1.3-Alkyl) -heteroarylamino-, C1.7-Alkyl-carbonylamino- , N- (C-^-Alkyl) -C-^-alkyl-carbonylamino- , Arylcarbonylamino-, Heteroarylcarbonylamino-, N- (C-^-Alkyl) -arylcarbonylamino-, N- (C^-Alkyl) -heteroarylcarbonylamino-, C .B-Alkoxy-carbonylamino- oder N-
Figure imgf000096_0001
-carbonylaminogruppe,an arylamino, N- (C 1 _ 3 -alkyl) -arylamino-, heteroarylamino-, N- (C 1. 3 -alkyl) -heteroarylamino-, C 1 . 7- alkyl-carbonylamino-, N- (C - ^ - alkyl) -C - ^ - alkyl-carbonylamino-, arylcarbonylamino-, heteroarylcarbonylamino-, N- (C - ^ - alkyl) -arylcarbonylamino-, N- (C ^ Alkyl) heteroarylcarbonylamino, C. B -alkoxy-carbonylamino- or N-
Figure imgf000096_0001
-carbonylaminogruppe,
einen Aryl-, Aryl-carbonyl-aryl- , Aryl-G^-alkoxy-aryl- oder Aryl-C1_3-alkyl-arylrest,an aryl, aryl-carbonyl-aryl, aryl-G ^ -alkoxy-aryl or aryl-C 1 _ 3 -alkyl-aryl radical,
einen Heteroarylrest,a heteroaryl residue,
einen durch einen Heteroarylrest substituierten Arylrest,an aryl radical substituted by a heteroaryl radical,
einen C3.7-Cycloalkyl- oder C3.7-Cycloalkyl-arylrest, wobeia C 3 . 7- Cycloalkyl- or C 3 . 7- Cycloalkyl-aryl radical, where
jeweils die Methylengruppe in 4-Stellung eines 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkylrests durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine C^-Alkyl- , Phenyl- , Cj__3-Alkyl-carbonyl- , Benzoyl- , Phenyl- (Cx_3-alkyl) -carbonyl-, C^-Alkyl-aminocarbonyl- , Di- (Cx_3-Alkyl) -aminocarbonyl- , Phenylaminocarbonyl- oder N- (G^-Alkyl) -phenylaminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oder die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in 3-Stellung einer Cyclopentylgruppe oder in 3- oder 4-Stellung einer Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen-, n-Hexylen-, 1, 2-Ethylendioxy- oder 1,3-Pro- pylendioxygruppe ersetzt sein können odereach the methylene group in the 4-position of a 6- or 7-membered cycloalkyl radical through an oxygen or sulfur atom or through one optionally through a C 1-4 alkyl, phenyl, C 1 -C 3 alkylcarbonyl, benzoyl, phenyl ( C x _ 3 alkyl) carbonyl, C ^ alkyl aminocarbonyl, di (C x _ 3 alkyl) aminocarbonyl, phenylaminocarbonyl or N- (G ^ alkyl) phenylaminocarbonyl group substituted imino group can or the two hydrogen atoms of the methylene group in the 3-position of a cyclopentyl group or in the 3- or 4-position of a cyclohexyl or cycloheptyl group by an n-butylene, n-pentylene, n-hexylene, 1, 2-ethylenedioxy or 1, 3-propylenedioxy group can be replaced or
in einem 5- oder 6-gliedrigen Cycloalkylrest eine oder zwei durch mindestens eine Bindung voneinander und von der Position 1 getrennte Einfachbindungen jeweils mit einem Phenyl- rest kondensiert sein können,in a 5- or 6-membered cycloalkyl radical one or two single bonds separated from one another by at least one bond and from position 1 can each be condensed with a phenyl radical,
einen Phenylcarbonylamino-aryl-, Phenylaminocarbonyl-aryl- , N- (C1-3-Alkyl) -phenylcarbonylamino-aryl- oder N- (C^-Alkyl) - phenylaminocarbonyl-arylrest ,a phenylcarbonylamino-aryl, phenylaminocarbonyl-aryl, N- (C 1-3 -alkyl) -phenylcarbonylamino-aryl or N- (C ^ -alkyl) -phenylaminocarbonyl-aryl radical,
eine in 1-Stellung gegebenenfalls durch einen C3„s-Cycloalkyl- rest oder eine G^-Alkylgruppe substituierte geradkettige Cx_4-Alkylgruppe, die ter inala in the 1-position optionally substituted by a C 3 " s cycloalkyl radical or a G ^ alkyl group straight-chain C x _ 4 alkyl group, the ter inal
durch einen Aryl- oder Heteroarylrest,by an aryl or heteroaryl radical,
durch einen Aryl-C≡C-, Heteroaryl-C≡C- , Aryl-CH=CH- oder Heteroaryl-CH=CH- Rest,by an aryl-C≡C, heteroaryl-C≡C, aryl-CH = CH or heteroaryl-CH = CH radical,
durch einen Arylrest, der über zwei benachbarte Kohlenstoff- atome mit einem Heteroarylrest kondensiert ist,by an aryl residue which is condensed with a heteroaryl residue via two adjacent carbon atoms,
durch einen Heteroarylrest, der über zwei benachbarte Kohlenstoffatome oder, im Fall eines 5-gliedrigen Heteroaryl- restes, auch über ein Iminostickstoffatom und ein benachbartes Kohlenstoffatom mit einem Aryl- oder Heteroarylrest kondensiert ist,by a heteroaryl radical which is condensed via two adjacent carbon atoms or, in the case of a 5-membered heteroaryl radical, also via an imino nitrogen atom and an adjacent carbon atom with an aryl or heteroaryl radical,
durch einen Arylrest, derby an aryl residue that
durch einen Aryl- oder Heteroarylrest, durch einen C3_7-Cycloalkylrest oder eine 4- bis 7- gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, dieby an aryl or heteroaryl radical, by a C 3 _ 7 cycloalkyl radical or a 4- to 7-membered cycloalkyleneimino group which
über zwei benachbarte Kohlenstoffatome jeweils mit einem Phenylring kondensiert sein können odercan be fused to a phenyl ring via two adjacent carbon atoms or
wobei jeweils die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in Position 3 eines 5-gliedrigen oder in Position 3 oder 4 eines 6- oder 7-gliedrigen Ringes durch eine n-Butylen-, n-Pentylen-, n-Hexylen-, 1, 2-Ethylendioxy- oder 1, 3-Propylendioxygruppe oder durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein können oderwhere in each case the two hydrogen atoms of the methylene group in position 3 of a 5-membered or in position 3 or 4 of a 6 or 7-membered ring by an n-butylene, n-pentylene, n-hexylene, 1, 2-ethylenedioxy - Or 1, 3-propylenedioxy group or can be replaced by an oxygen atom or
wobei jeweils die Methylengruppe in 4-Stellung eines 6- oder 7-gliedrigen Ringes durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine
Figure imgf000098_0001
oxy-carbonyl- , Benzoyl-, Phenyl- (G^-alkyl-carbonyl) -, C1_3-Alkyl-aminocarbonyl-, Di- (C1_3-Alkyl) -aminocarbonyl-, Phenylaminocarbonyl- oder N- (G^-Alkyl) - phenylaminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann,where in each case the methylene group in the 4-position of a 6- or 7-membered ring by an oxygen or sulfur atom or by an optionally by a
Figure imgf000098_0001
oxycarbonyl, benzoyl, phenyl (G ^ alkylcarbonyl), C 1 _ 3 alkyl aminocarbonyl, di (C 1 _ 3 alkyl) aminocarbonyl, phenylaminocarbonyl or N- ( G ^ alkyl) - phenylaminocarbonyl substituted imino group can be replaced,
oder durch eine Phenylaminosulfonyl- oder Phenylsulfonyl- aminogruppeor by a phenylaminosulfonyl or phenylsulfonylamino group
substituiert ist,is substituted,
durch einen C3_7-Cycloalkylrest, wobeiby a C 3 _ 7 cycloalkyl radical, where
jeweils die Methylengruppe in 4-Stellung eines 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkylrests durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine
Figure imgf000098_0002
oxy-carbonyl-, Benzoyl-, Phenyl- (C^-alkyl-carbonyl) -, Cx_3-Alkyl-aminocarbonyl-, Di- (C1.3-Alkyl) -aminocarbonyl-, Phenylaminocarbonyl- oder N- (C^-Alkyl) -phenylaminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann,each the methylene group in the 4-position of a 6- or 7-membered cycloalkyl radical through an oxygen or sulfur atom or through one optionally through a
Figure imgf000098_0002
oxy-carbonyl-, benzoyl-, phenyl- (C ^ -alkyl-carbonyl) -, C x _ 3 -alkyl-aminocarbonyl-, di- (C 1. 3 -alkyl) -aminocarbonyl-, Phenylaminocarbonyl or N- (C 1-4 alkyl) phenylaminocarbonyl group substituted imino group can be replaced,
durch eine Phenylcarbonylamino-aryl-, Phenylaminocarbonyl- aryl-, N- (C1_3-Alkyl) -phenylcarbonylamino-aryl- oder N- (C _3-Alkyl) -phenylaminocarbonyl-arylgruppe,by a phenylcarbonylamino-aryl, phenylaminocarbonyl-aryl, N- (C 1 _ 3 -alkyl) -phenylcarbonylamino-aryl or N- (C _ 3 -alkyl) -phenylaminocarbonyl-aryl group,
durch eine Heteroarylcarbonylamino-aryl-, Heteroarylaminocarbonyl-aryl-, Heteroarylcarbonyl-N- (G^-alkyl) -amino-aryl- oder Heteroaryl-N- (C1-3-alkyl) -aminocarbonyl-arylgruppe,by a heteroarylcarbonylamino-aryl, heteroarylaminocarbonyl-aryl, heteroarylcarbonyl-N- (G ^ -alkyl) -amino-aryl or heteroaryl-N- (C 1-3 -alkyl) -aminocarbonyl-aryl group,
durch eine geradkettige oder verzweigte C4_7-Alkyl-carbonyl- amino-aryl- oder N- (C1_3-Alkyl) -C4_7-alkyl-carbonylamino-arylgruppe,by a straight-chain or branched C 4 _ 7 alkylcarbonylamino aryl or N- (C 1 _ 3 alkyl) -C 4 _ 7 alkyl carbonylamino aryl group,
durch eine C3.7-Cycloalkyl-carbonylamino-aryl- oder N- (C1.3-Alkyl) -C3.7-cycloalkyl-carbonylamino-arylgruppe,by a C 3 . 7- Cycloalkyl-carbonylamino-aryl- or N- (C 1. 3 -alkyl) -C 3 . 7 -cycloalkyl-carbonylamino-aryl group,
durch eine C3_7-Cycloalkyl-aminocarbonyl-aryl- oder N- (C-^-Alkyl) -C3.7-cycloalkyl-aminocarbonyl-arylgruppe,by a C 3 _ 7 -cycloalkyl-aminocarbonyl-aryl or N- (C - ^ - alkyl) -C 3 . 7 -cycloalkyl-aminocarbonyl-aryl group,
durch eine Cycloalkylenimino-carbonylamino-aryl- oder Cyclo- alkylenimino-carbonyl-N- (C^-alkyl) -amino-arylgruppe, in denen der Cycloalkyleniminoteil jeweils 4- bis 7-gliedrig ist,by a cycloalkyleneimino-carbonylamino-aryl or cycloalkyleneimino-carbonyl-N- (C 1-4 alkyl) -amino-aryl group, in which the cycloalkyleneimino part is in each case 4- to 7-membered,
durch eine Aryl-aminocarbonylamino-arylgruppe, in der ein oder beide Amino-Wasserstoffatome jeweils durch eine C1.3-Al- kylgruppe ersetzt sein können,by an aryl-aminocarbonylamino-aryl group, in which one or both amino hydrogen atoms each have a C 1 . 3 alkyl group can be replaced,
durch eine Hydroxycarbonyl- , C1→3-Alkoxy-carbonyl-, C3.7-Cy- cloalkyloxycarbonyl- , Aryloxycarbonyl- , Heteroaryloxycarbo- nyl-, Aryl-C1.3-alkoxycarbonyl- oder
Figure imgf000099_0001
carbonylgruppe oderby a hydroxycarbonyl, C 1 → 3 alkoxy carbonyl, C 3 . 7 -cycloalkyloxycarbonyl-, aryloxycarbonyl-, heteroaryloxycarbonyl-, aryl-C 1 . 3 -alkoxycarbonyl- or
Figure imgf000099_0001
carbonyl group or
durch eine Aminocarbonyl-, C^-Alkyl-aminocarbonyl-, Aryl- Cx_3-alkyl-aminocarbonyl-, N- (G^-Alkyl) -aryl-G^-alkyl- aminocarbonyl- , Di- (Cx_3-Alkyl) -aminocarbonyl- , Aminocarbonyl -Cx_3-alkyl-aminocarbonyl- oder C^-Alkoxy-carbonyl-Cx_3-alkyl-aminocarbonylgruppeby an aminocarbonyl, C ^ alkyl aminocarbonyl, aryl C x _ 3 alkyl aminocarbonyl, N- (G ^ alkyl) aryl G ^ alkyl aminocarbonyl, di (C x _ 3 alkyl) aminocarbonyl, aminocarbonyl -C x _ 3 alkyl aminocarbonyl or C ^ alkoxy carbonyl C x _ 3 alkyl aminocarbonyl group
substituiert ist,is substituted,
eine geradkettige oder verzweigte C2_6-Alkylgruppe, die terminala straight-chain or branched C 2 _ 6 alkyl group, the terminal
durch eine Hydroxy-, C^-Alkoxy- , Aryloxy- , Heteroaryloxy- Aryl-C^-j-alkoxy- oder Heteroaryl-C1.3-alkoxygruppe,by a hydroxy, C ^ alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy aryl C ^ - j alkoxy or heteroaryl C 1 . 3- alkoxy group,
durch eine Amino-, C^-Alkylamino-, Di- (G^-Alkyl) -amino- , C-^-Alkyl-carbonylamino-, N- (G^-Alkyl) -C1.3-alkyl-carbonylamino-, Arylcarbonylamino-, Heteroarylcarbonylamino-, N- (C1_3-Alkyl) -arylcarbonylamino- oder N- (G^-Alkyl) -heteroarylcarbonylaminogruppeby an amino, C ^ alkylamino, di (G ^ alkyl) amino, C - ^ alkyl carbonylamino, N- (G ^ alkyl) -C 1 . 3- alkyl-carbonylamino, arylcarbonylamino, heteroarylcarbonylamino, N- (C 1 _ 3 -alkyl) -arylcarbonylamino- or N- (G ^ -alkyl) -heteroarylcarbonylamino group
substituiert ist,is substituted,
oder R5 und R6 zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der der Cycloalkylenteil mit einem Phenylring kondensiert sein kann, undor R 5 and R 6 together with the enclosed nitrogen atom represent a 4- to 7-membered cycloalkyleneimino group in which the cycloalkylene part can be fused with a phenyl ring, and
R7 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine
Figure imgf000100_0001
Ct_3-Alkoxy-, Nitro- oder Aminogruppe bedeuten,R 7 is a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a
Figure imgf000100_0001
Are C t _ 3 alkoxy, nitro or amino group,
wobei unter einem vorstehend genannten Arylrest ein Phenyl-, 1-Naphthyl- oder 2-Naphthylrest zu verstehen ist,where an aryl radical mentioned above means a phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl radical,
unter einem vorstehend genannten Heteroarylrest ein über ein Stickstoff- oder Kohlenstoffatom verknüpfter 5-gliedriger heteroaromatischer Ring, derunder a heteroaryl radical mentioned above, a 5-membered heteroaromatic ring linked via a nitrogen or carbon atom, the
eine Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Iminogruppe und ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom,an imino group, an oxygen or sulfur atom, an imino group and an oxygen, sulfur or nitrogen atom,
eine Iminogruppe und zwei Stickstoffatome enthält odercontains an imino group and two nitrogen atoms or
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,contains one oxygen or sulfur atom and two nitrogen atoms,
oder ein über ein Kohlenstoffatom verknüpfter 6-gliedriger heteroaromatischer Ring, der ein oder zwei Stickstoffatome enthält, zu verstehen ist,or a 6-membered heteroaromatic ring which is linked via a carbon atom and which contains one or two nitrogen atoms,
und wobei an die vorstehend erwähnten 5-gliedrigen heteroaromatischen Ringe über zwei benachbarte Kohlenstoffatome oder über ein Iminostickstoffatom und ein benachbartes Kohlenstoffatom als auch an die 6-gliedrigen heteroaromatischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1, -Butadienylen- gruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen hetero-aromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1, 4-Butadienylengruppe gebunden sein können,and where a 1, -butadienylene group can be added to the 5-membered heteroaromatic rings mentioned above via two adjacent carbon atoms or via an imino nitrogen atom and an adjacent carbon atom and also to the 6-membered heteroaromatic rings via two adjacent carbon atoms, and so formed bicyclic heteroaromatic rings can also be bonded via a carbon atom of the 1,4-butadienylene group,
ein an ein Stickstoffatom der vorstehend genannten 5-gliedrigen monocyclischen oder kondensierten Heteroarylreste gebundenes Wasserstoffatom durch eine C^-Alkyl-, Phenyl-, Phenyl-C1_3-alkyl-, G^-Alkylcarbonyl-, Phenylcarbonyl- oder Phenyl-C^- lkylcarbonylgruppe ersetzt sein kann,A bonded to a nitrogen atom of the above 5-membered monocyclic or condensed heteroaryl hydrogen atom by a C ^ alkyl, phenyl, phenyl-C 1 _ 3 alkyl, G ^ alkylcarbonyl, phenylcarbonyl or phenyl-C ^ alkylcarbonyl group can be replaced,
alle vorstehend genannten Phenyl-, Aryl- und Heteroarylreste sowie aromatischen oder heteroaromatischen Molekülteile im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine geradkettige oder verzweigte C-^-Alkylgruppe, durch eine C3_7-Cycloalkylgruppe oder eine 4- bis 7-gliedrige Cyclo- alkyleniminogruppe, wobeiall the phenyl, aryl and heteroaryl radicals mentioned above, as well as aromatic or heteroaromatic molecular parts in the carbon skeleton by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a straight-chain or branched C - ^ - alkyl group, by a C 3 _ 7 -cycloalkyl group or a 4- to 7-membered cycloalkyleneimino group, wherein
jeweils die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoffoder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine C^-Alkyl-, Phenyl-, G,^-Alkyl-carbonyl-, C^-Alkoxy-carbonyl- , C1.3-Al- kyl-aminocarbonyl- oder Di- (Cx_3-Alkyl) -aminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann,each the methylene group in position 4 of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group through an oxygen or sulfur atom, through a sulfinyl or sulfonyl group or by an optionally by a C ^ alkyl, phenyl, G, ^ - alkyl carbonyl, C ^ alkoxy carbonyl, C 1 . 3 -alkyl-aminocarbonyl or di- (C x _ 3 -alkyl) -aminocarbonyl group substituted imino group can be replaced,
durch eine Trifluormethyl-, Phenyl-, Hydroxy-,
Figure imgf000102_0001
Phenyl-G,^-alkoxy-, Difluormethoxy- , Trifluormethoxy- , Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di- (C1-3-Alkyl) -amino- , Amino-C1.3-alkyl-, tert .Butoxycarbonylamino-C-L.3-alkyl- , C1_3-Alkylamino-C1_3-alkyl-, Di- (C-L.-J-Alkyl) -amino-C1_3-alkyl- , Amino-C^-alkyl-carbonylamino-, C1.3-Alkylamino-C1.3-alkyl-carbonyl-amino-, Di- (C1.3-Al- kyl) -amino-C1_3-alkyl-carbonyl-amino-, Phenylamino-, N- (G^-Al- kyl) -phenylamino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Benzoylamino-, N- (C-^-Alkyl) -benzoylamino-, Acetyl-, Propionyl-, Benzoyl-, Hydroxycarbonyl-, C^-Alkoxy-carbonyl- , Aminocarbonyl-, C1.3-Alkylamino-carbonyl- , 2,2, 2-Trifluorethyl-amino-carbonyl- oder Di- (Cj^.3-Alkyl) amino-carbonylgruppe, durch eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-carbonylgruppe oder eine Cyanogruppe monosubstituiert oder, mit Ausnahme von mehr als zwei Heteroatome enthaltenden 5-gliedrigen Heteroarylresten oder heteroaromatischen Molekülteilen, durch einen der vorstehend genannten Substituenten und einen Sustituenten ausgewählt aus der der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, C1.3-Alkyl, Trifluormethyl, G^-Alkoxy, Hydroxy und Amino auch disubstituiert sein können, wobei zwei benachbarte Wasserstoffatome in einer Phenylgruppe oder einem in den vorstehend definierten Gruppen enthaltenen Phenylteil auch durch eine Methylendioxy- oder 1, 2-Ethylendi- oxygruppe ersetzt sein können, oder durch drei Substituenten ausgewählt aus Fluor-, Chlor- und Bromatomen und G^-Alkylgrup- pen auch trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und vorstehend genannte Phenylgruppen oder Phenylteile ihrerseits jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Methoxygruppe substituiert sein können, in allen vorstehend genannten -bis 7-gliedrigen Cycloalkylen- iminogruppen der Cycloalkylenteil mit einem Phenylring kondensiert sein kann oderthrough a trifluoromethyl, phenyl, hydroxy,
Figure imgf000102_0001
Phenyl-G, ^ - alkoxy-, difluoromethoxy-, trifluoromethoxy-, amino-, C 1-3 -alkylamino-, di- (C 1-3 -alkyl) -amino-, amino-C 1 . 3- alkyl-, tert-butoxycarbonylamino-C- L. 3- alkyl-, C 1 _ 3 -alkylamino-C 1 _ 3 -alkyl-, di- (C- L .- J -alkyl) -amino-C 1 _ 3 -alkyl-, amino-C ^ -alkyl- carbonylamino, C 1 . 3 -alkylamino-C 1 . 3- alkyl-carbonyl-amino-, di- (C 1. 3 -alkyl) -amino-C 1 _ 3 -alkyl-carbonyl-amino-, phenylamino-, N- (G ^ -alkyl) - phenylamino-, acetylamino-, propionylamino-, benzoylamino-, N- (C - ^ - alkyl) -benzoylamino-, acetyl-, propionyl-, benzoyl-, hydroxycarbonyl-, C ^ -alkoxy-carbonyl-, aminocarbonyl-, C 1 , 3- Alkylamino-carbonyl, 2,2, 2-trifluoroethyl-amino-carbonyl or di- (C j ^ . 3- alkyl) amino-carbonyl group, monosubstituted by a 4- to 7-membered cycloalkyleneimino-carbonyl group or a cyano group or, with the exception of 5-membered heteroaryl radicals or heteroaromatic molecular parts containing more than two heteroatoms, by one of the abovementioned substituents and a substituent selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine and C 1 . 3- Alkyl, trifluoromethyl, G ^ -alkoxy, hydroxy and amino can also be disubstituted, two adjacent hydrogen atoms in a phenyl group or a phenyl part contained in the groups defined above also being replaced by a methylenedioxy or 1,2-ethylenedioxy group can, or can be trisubstituted by three substituents selected from fluorine, chlorine and bromine atoms and G ^ alkyl groups, where the substituents can be the same or different and the above-mentioned phenyl groups or phenyl parts in turn each have a fluorine, chlorine or or bromine atom, can be substituted by a methyl, trifluoromethyl or methoxy group, in all of the above-mentioned up to 7-membered cycloalkylene imino groups the cycloalkylene part can be condensed with a phenyl ring or
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine G^-Alkyl- gruppe ersetzt sein können oder/undone or two hydrogen atoms can each be replaced by a G ^ alkyl group or / and
jeweils die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Hydroxycar- bonyl-, G^g-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, G^-Alkylamino- carbonyl-, Di- (C^-alkyl) -aminocarbonyl-, Phenyl-C^-alkylami- no- oder N- (C1-3-Alkyl) -phenyl-C^-alkylaminogruppe substituiert odereach the methylene group in position 4 of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group by a hydroxycarbonyl, G ^ g alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, G ^ alkylaminocarbonyl, di (C ^ alkyl) aminocarbonyl , Phenyl-C ^ alkylamino or N- (C 1-3 alkyl) phenyl-C ^ alkylamino group substituted or
durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine C2_3-Alkyl-, Phenyl-, G^-Alkyl-carbonyl- , Benzoyl-, Phe- nyl-C^-alkyl-carbonyl-, C^-Alkyl-aminocarbonyl- , Di- (G^-Alkyl) -aminocarbonyl-, Phenylaminocarbonyl- oder N- (G^-Alkyl) - phenylaminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann,by an oxygen or sulfur atom, by a sulfinyl or sulfonyl group or by an optionally by a C 2 _ 3 alkyl, phenyl, G ^ alkylcarbonyl, benzoyl, phenyl-C ^ alkyl- carbonyl, C ^ alkylamino carbonyl, di (G ^ alkyl) aminocarbonyl, phenylaminocarbonyl or N- (G ^ alkyl) phenylaminocarbonyl group substituted imino group can be replaced,
die Wasserstoffatome in den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten C1.3-Alkyl- und Alkoxygruppen, teilweise oder ganz durch Fluoratome ersetzt sein können undthe hydrogen atoms in the C 1 mentioned in the definition of the abovementioned radicals. 3 -alkyl and alkoxy groups, can be partially or completely replaced by fluorine atoms and
zusätzlich eine in den vorstehend genannten Resten vorhandene Carboxy-, Amino- oder Iminogruppe durch einen in-vivo abspaltbaren Rest substituiert sein und somit in Form eines Prodrug- restes vorliegen kann,in addition, a carboxy, amino or imino group present in the abovementioned radicals can be substituted by a radical which can be split off in vivo and can thus be present in the form of a prodrug radical,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.their tautomers, their diastereomers, their enantiomers, their mixtures and their salts.
2. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine C1.3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,2. Compounds of formula I according to claim 1, in which R 1 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom or a C 1 . 3 -alkyl group in which the hydrogen atoms can be replaced in whole or in part by fluorine atoms,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine C^-Alkylgruppe oderR 2 is a hydrogen atom or a C ^ alkyl group or
R1 und R2 in ortho, ortho' -Position des Biphenylrestes der Formel I zusammen auch eine Carbonylgruppe,R 1 and R 2 in the ortho, ortho 'position of the biphenyl radical of the formula I together also form a carbonyl group,
R3, R4 und R5 die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C1_3-Alkylgruppe,R 3 , R 4 and R 5, which may be the same or different, each represent a hydrogen atom or a C 1 _ 3 alkyl group,
Rs eine geradkettige oder verzweigte G^-Alkylgruppe,R s is a straight-chain or branched G ^ alkyl group,
eine Amino-, C1.3-Alkylamino- oder Di- (G,^-Alkyl) -aminogruppe,an amino, C 1 . 3 -alkylamino or di- (G, ^ - alkyl) -amino group,
eine C3.7-Cycloalkylamino- oder N- (C-^-Alkyl) -C3.7-cycloalkyl- aminogruppe, wobeia C 3 . 7- Cycloalkylamino- or N- (C - ^ - alkyl) -C 3 . 7 -cycloalkyl- amino group, where
jeweils die Methylengruppe in 4-Stellung des Cyclohexylrests durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine Cx_3-Alkyl-, Phenyl-, G^3-Alkyl- carbonyl-,
Figure imgf000104_0001
aminocarbonyl-, Di- (C1_3-Alkyl) -aminocarbonyl-, Phenylaminocarbonyl- oder N- (Ci.3-Alkyl) -phenylaminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann,each the methylene group in the 4-position of the cyclohexyl radical through an oxygen or sulfur atom or through an optionally by a C x _ 3 alkyl, phenyl, G ^ 3 alkyl carbonyl,
Figure imgf000104_0001
aminocarbonyl, di (C 1 _ 3 alkyl) aminocarbonyl, phenylaminocarbonyl or N- (Ci. 3 alkyl) phenylaminocarbonyl group substituted imino group can be replaced,
eine am Stickstoffatom gegebenenfalls durch eine G,^-Alkylgruppe substituierte Phenylamino-, 1-Naphthylamino- oder 2-Naph- thylaminogruppe,a phenylamino, 1-naphthylamino or 2-naphthylamino group optionally substituted on the nitrogen atom by a G, - alkyl group,
eine C^-Alkyl-carbonylamino- , Phenylcarbonylamino- oder C-L.g-Alkoxy-carbonylaminogruppe,a C 1-4 alkylcarbonylamino, phenylcarbonylamino or C- L .g alkoxycarbonylamino group,
eine Phenyl-, Biphenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, Phenyl- carbonyl-phenyl- , Phenyl-G^-alkoxy-phenyl- oder Phenyl- C1.3-alkylphenylgruppe, die in den aromatischen Teilen jeweils durch ein Fluor- , Chlor- , Brom- oder Iodatom, durch eine geradkettige oder verzweigte G^-Alkylgruppe, durch eine Trifluormethyl-, Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Amino-, C1.3-Al-kylamino- , Di- (Cx_3-Alkyl) -amino- , Acetylamino- , Benzoylamino-, Acetyl-, Benzoyl-, C1.3-Alkylamino-carbonyl- oder Cyanogruppe substituiert sein können,a phenyl, biphenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, phenylcarbonylphenyl, phenylG ^ alkoxyphenyl or phenylC 1 . 3- alkylphenyl group, each in the aromatic parts by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, by a straight-chain or branched G ^ alkyl group, by a trifluoromethyl, hydroxy, C 1-3 alkoxy, amino, C 1 . 3 -Alkylamino-, di- (C x _ 3 -alkyl) -amino-, acetylamino-, benzoylamino-, acetyl-, benzoyl-, C 1 . 3 -alkylamino-carbonyl or cyano group may be substituted,
eine Heteroarylgruppe oder eine Heteroaryl-phenylgruppe,a heteroaryl group or a heteroarylphenyl group,
eine C3.7-Cycloalkyl- oder C3_7-Cycloalkyl-phenylgruppe, wobeia C 3 . 7- cycloalkyl or C 3 _ 7 -cycloalkyl-phenyl group, wherein
jeweils die Methylengruppe in 4-Stellung der Cyclohexyl- gruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine C-^-Alkyl-, Phenyl-, C1.3-Al- kyl-carbonyl- , Benzoyl-, C1.3-Alkyl-aminocarbonyl-, Di- (C1.3-Alkyl) -aminocarbonyl- , Phenylaminocarbonyl- oder N- (C1.3-Alkyl) -phenylaminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann odereach the methylene group in the 4-position of the cyclohexyl group through an oxygen or sulfur atom or through one optionally through a C - ^ - alkyl, phenyl, C 1 . 3 -alkyl-carbonyl-, benzoyl-, C 1 . 3- alkyl-aminocarbonyl, di- (C 1. 3 -alkyl) aminocarbonyl, phenylaminocarbonyl or N- (C 1. 3 -alkyl) -phenylaminocarbonyl group substituted imino group may be replaced or
die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in 3-Stellung einer Cyclopentylgruppe oder in 4-Stellung einer Cyclohexyl- gruppe durch eine n-Butylen- , n-Pentylen-, 1, 2-Ethylendioxy- oder 1, 3 -Propylendioxygruppe ersetzt sein können oderthe two hydrogen atoms of the methylene group in the 3-position of a cyclopentyl group or in the 4-position of a cyclohexyl group can be replaced by an n-butylene, n-pentylene, 1, 2-ethylenedioxy or 1, 3-propylenedioxy group or
in einem Cyclopentylrest oder Cyclohexylrest eine oder zwei durch mindestens eine Bindung voneinander und von der Position 1 getrennte Einfachbindungen jeweils mit einem Phenylrest kondensiert sein können,in a cyclopentyl radical or cyclohexyl radical one or two single bonds separated from one another by at least one bond and from position 1 can each be condensed with a phenyl radical,
eine Phenylcarbonylamino-phenyl-, Phenylaminocarbonyl-phenyl-, N- (C1_3-Alkyl) -phenylcarbonylamino-phenyl- oder N- (G^-Alkyl) -phenylaminocarbonyl-phenylgruppe,a phenylcarbonylamino-phenyl, phenylaminocarbonyl-phenyl, N- (C 1 _ 3 -alkyl) -phenylcarbonylamino-phenyl or N- (G ^ -alkyl) -phenylaminocarbonyl-phenyl group,
eine in 1-Stellung gegebenenfalls durch eine Cyclopropylgruppe oder eine ^-Alkylgruppe substituierte geradkettige G^-Alkylgruppe, die terminal durch eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor-, Bromoder Iodatom, eine geradkettige oder verzweigte C1.4-Alkyl- gruppe, eine Trifluormethyl-, Hydroxy-, C^-Alkoxy-, Difluormethoxy- , Benzyloxy-, Aminomethyl- , Amino-, ^-Alkylamino-, Di- (Cτ_3-Alkyl) -amino-, Phenylamino-, N- (C1_3-Al- kyl) -phenylamino-, Acetylamino- , Acetyl-, Propionyl-, Benzoyl-, Hydroxycarbonyl- , C^-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1_3-Alkylamino-carbonyl-, Di- (C1.3-Alkyl) aminocarbonyl-, 2, 2, 2-Trifluorethylaminocarbonyl- , Pyrrolidino- carbonyl-, Piperidinocarbonyl- oder Cyanogruppe substituierte Phenyl-, Biphenyl-, 1-Naphthyl- oder 2-Naphthylgruppe, in denen zwei benachbarte Wasserstoffatome auch durch eine Methylendioxy- oder 1, 2-Ethylendioxygruppe ersetzt sein können,a straight-chain G ^ alkyl group optionally substituted in the 1-position by a cyclopropyl group or a ^ alkyl group, the terminal by a possibly by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a straight-chain or branched C 1 . 4 -alkyl group, a trifluoromethyl, hydroxy, C ^ alkoxy, difluoromethoxy, benzyloxy, aminomethyl, amino, ^ alkylamino, di (C τ _ 3 alkyl) amino, Phenylamino-, N- (C 1 _ 3 -alkyl) -phenylamino-, acetylamino-, acetyl-, propionyl-, benzoyl-, hydroxycarbonyl-, C ^ -alkoxycarbonyl-, aminocarbonyl-, C 1 _ 3 -alkylamino- carbonyl, di (C 1, 3 alkyl) aminocarbonyl, 2, 2, 2-trifluoroethylaminocarbonyl, pyrrolidinocarbonyl, piperidinocarbonyl or cyano group substituted phenyl, biphenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl group, in which two adjacent hydrogen atoms can also be replaced by a methylenedioxy or 1,2-ethylenedioxy group,
durch eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, durch eine geradkettige oder verzweigte C1-4-Alkyl- oder C1_3-Alkoxygruppe, durch eine Trifluormethyl-, Phenyl- oder Cyanogruppe substituierte Heteroarylgruppe,by a heteroaryl group which is optionally substituted in the carbon skeleton by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, by a straight-chain or branched C 1-4 alkyl or C 1 _ 3 alkoxy group, by a trifluoromethyl, phenyl or cyano group,
durch einen Phenyl-C≡C- oder Phenyl-CH=CH- Rest, die im Phenylteil jeweils durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, durch eine geradkettige oder verzweigte Cx_4-Alkyl- oder G^-Alkoxygruppe, durch eine Trifluormethyl-, Dimethyl- amino-, Phenyl- oder Cyanogruppe substituiert sein können,by a phenyl-C≡C or phenyl-CH = CH radical, each in the phenyl part by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, by a straight-chain or branched C x _ 4 alkyl or G ^ - Alkoxy group, which may be substituted by a trifluoromethyl, dimethylamino, phenyl or cyano group,
durch eine über ein Kohlenstoffatom oder im Fall der beiden erstgenannten Gruppen auch über ein Stickstoffatom gebundene Indolyl-, Benzimidazolyl- , Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinoxalinyl- oder Chinazolinylgruppe,by an indolyl, benzimidazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinoxalinyl or quinazolinyl group bonded via a carbon atom or, in the case of the first two groups, also via a nitrogen atom,
durch eine Phenylgruppe, die durch eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, durch eine geradkettige oder verzweigte G^-Alkylgruppe, durch eine C3_7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl-, Phenyl- oder Cyanogruppe substituierte Heteroarylgruppe substituiert ist, durch einen C5.s-Cycloalkylrest oder eine 5- oder 6-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, dieby a phenyl group, by one in the carbon skeleton, optionally by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, by a straight-chain or branched G ^ alkyl group, by a C 3 _ 7 -cycloalkyl, trifluoromethyl, phenyl or cyano group substituted heteroaryl group is substituted, by a C 5 . s cycloalkyl radical or a 5- or 6-membered cycloalkyleneimino group, the
über zwei benachbarte Kohlenstoffatome jeweils mit einem Phenylring kondensiert sein können odercan be fused to a phenyl ring via two adjacent carbon atoms or
wobei jeweils die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in Position 3 eines 5-gliedrigen oder in Position 4 eines 6-gliedrigen Ringes durch eine n-Butylen-, n-Pen- tylen-, n-Hexylen-, 1, 2-Ethylendioxy- oder 1, 3-Propylen- dioxygruppe oder durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein können oderwhere in each case the two hydrogen atoms of the methylene group in position 3 of a 5-membered ring or in position 4 of a 6-membered ring by an n-butylene, n-pentylene, n-hexylene, 1, 2-ethylenedioxy or 1 , 3-propylene-dioxy group or can be replaced by an oxygen atom or
wobei die Methylengruppe in 4-Stellung eines 6-gliedrigen Ringes durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine G^-Alkyl-, Phenyl-, Cx_4-Alkyl-carbonyl-, G^-Alk-oxy-carbonyl- oder Benzoylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann,wherein the methylene group in the 4-position of a 6-membered ring by an oxygen or sulfur atom or by an optionally by a G ^ alkyl, phenyl, C x _ 4 alkyl carbonyl, G ^ alk alkoxy carbonyl or benzoyl group-substituted imino group can be replaced,
durch eine Phenylaminosulfonylphenyl- oder Phenylsulfonyl- aminophenylgruppe,by a phenylaminosulfonylphenyl or phenylsulfonylaminophenyl group,
durch einen C3_7-Cycloalkylrest , wobeiby a C 3 _ 7 cycloalkyl radical, where
jeweils die Methylengruppe in 4-Stellung des Cyclohexyl- rests durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine ^-Alkyl-, Phenyl-, C _3-Alkyl-carbonyl-, Benzoyl-, G^-Alkyl-aminocarbonyl-, Di- (C _3-Alkyl) -aminocarbonyl-, Phenylaminocarbonyl- oder N~ (c ι-3-Alkyl) -phenylaminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann,each the methylene group in the 4-position of the cyclohexyl radical through an oxygen or sulfur atom or through one optionally through a ^ -alkyl, phenyl, C _ 3 -alkyl-carbonyl, benzoyl, G ^ -alkyl-aminocarbonyl- , Di- (C _ 3 alkyl) aminocarbonyl, phenylaminocarbonyl or N ~ ( c ι - 3 alkyl) phenylaminocarbonyl group substituted imino group can be replaced,
durch eine Phenylcarbonylamino-phenyl-, Phenylaminocarbonyl- phenyl-, N- (C1-3-Alkyl) -phenylcarbonylamino-phenyl- oder N- (C1.3-Alkyl) -phenylaminocarbonyl-phenylgruppe, Phenyl-C^.,- alkyl-aminocarbonyl-phenyl- , N- (C1.3-Alkyl) -pb.enyl-C-L_3-alkyl-aminocarbonyl-ph.enyl-, C3.7-Cycloalkyl-carbonylamino-phenyl-, N- (C^-Alkyl) -C3_7- Cycloalkyl-carbonylamino-phenyl- , C3_7-Cycloalkyl-aminocarbonyl-phenyl- , N- (C1_3-Alkyl) -C3_7-cycloalkyl-aminocarbo- nyl-phenyl-, C4_s-Alkyl-carbonylamino-phenyl~, N- (G^-Alkyl) - C4.6-alkyl-carbonylamino-phenyl- , Heteroarylcarbonylamino- phenyl-, N- (C1.3-Alkyl) -heteroarylcarbonylamino-phenyl-, Pyrrolidinocarbonyl-amino-phenyl- , Piperidinocarbonyl-aminophenyl- , N- (C _3-Alkyl) -pyrrolidinocarbonyl-amino-phenyl- , N- (C1-3-Alkyl) -piperidinocarbonyl-amino-phenyl- , Phenylamino- carbonylamino-phenyl- , N- (C^-Alkyl) -phenylaminocarbonyl- amino-phenyl- oder N,N-Di- (C1.3-Alkyl) -phenylaminocarbonyl- amino-phenylgruppe,-phenylaminocarbonyl-phenyl group by a phenylcarbonylamino-phenyl-, phenyl-phenylaminocarbonyl, N- (C 1-3 alkyl) -phenylcarbonylamino-phenyl- or N, phenyl-C ^, (C1-C3 alkyl.). - alkyl aminocarbonyl phenyl, N- (C 1. 3, alkyl) -pb.enyl-C- L _ 3 alkyl-aminocarbonyl-ph.enyl-, C. 3 7- cycloalkyl-carbonylamino-phenyl-, N- (C ^ -alkyl) -C 3 _ 7 - cycloalkyl-carbonylamino-phenyl-, C 3 _ 7 -cycloalkyl-aminocarbonyl-phenyl-, N- (C 1 _ 3 - Alkyl) -C 3 _ 7 -cycloalkyl-aminocarbonyl-phenyl-, C 4 _ s -alkyl-carbonylamino-phenyl ~, N- (G ^ -alkyl) - C 4 . 6 alkyl-carbonylamino-phenyl, phenyl Heteroarylcarbonylamino-, N- (C 1. 3, alkyl) -heteroarylcarbonylamino-phenyl-, pyrrolidinocarbonyl-amino-phenyl, piperidinocarbonyl-aminophenyl, N- (C _ 3 alkyl ) -pyrrolidinocarbonyl-amino-phenyl-, N- (C 1-3 -alkyl) -piperidinocarbonyl-amino-phenyl-, phenylamino-carbonylamino-phenyl-, N- (C ^ -alkyl) -phenylaminocarbonyl-amino-phenyl- or N, N-di- (C1. 3, alkyl) -phenylaminocarbonyl- amino-phenyl group,
durch eine Hydroxycarbonyl- , C1.3-Alkoxycarbonyl-, Phenyloxy- carbonyl- oder Heteroaryl-oxycarbonylgruppe,by a hydroxycarbonyl, C 1 . 3 -alkoxycarbonyl, phenyloxycarbonyl or heteroaryloxycarbonyl group,
durch eine Aminocarbonyl-, C^-Alkyl-aminocarbonyl- , Benzyl- aminocarbonyl-, Di- (C^,,-Alkyl) -aminocarbonyl- , Aminocarbonyl-Gj^-alkyl-aminocarbonyl- oder C _3-Alkoxy-carbonyl-Cx_3-alkyl-aminocarbonylgruppeby an aminocarbonyl, C ^ alkyl aminocarbonyl, benzyl aminocarbonyl, di (C ^ ,, - alkyl) aminocarbonyl, aminocarbonyl-G j ^ alkyl aminocarbonyl or C _ 3 alkoxy carbonyl -C x _ 3 alkyl aminocarbonyl group
substituiert ist,is substituted,
eine geradkettige C2_3-Alkylgruppe, die terminala straight-chain C 2 _ 3 alkyl group, the terminal
durch eine Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Phenoxy- oder Phenyl- C1_3-alkoxygruppe oderby a hydroxy, C 1-3 alkoxy, phenoxy or phenyl C 1 _ 3 alkoxy group or
durch eine Amino-, GL_3-Alkylamino-, Di- (GL_3-Alkyl) -amino-, C1-3-Alkyl-carbonylamino-, N- (C^j-Alkyl) -G^-alkyl-carbonylamino-, Phenylcarbonylamino- oder N- (Cx_3-Alkyl)phenylcar- bonylaminogruppeby an amino, G L _ 3 alkylamino, di (G L _ 3 alkyl) amino, C 1-3 alkylcarbonylamino, N- (C ^ j alkyl) -G ^ - alkyl-carbonylamino, phenylcarbonylamino or N- (C x _ 3 alkyl) phenylcarbonylamino group
substituiert ist, oder R5 und Rs zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom eine Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe, dieis substituted, or R 5 and R s together with the enclosed nitrogen atom represent a pyrrolidino or piperidino group which
über zwei benachbarte Kohlenstoffatome jeweils mit einem gegebenenfalls durch ein oder zwei C1_3-Alkoxygruppen, durch eine Amino-, C1_3-Alkylamino-, Acetylamino- , Aminomethylcarbonylamino- oder Dimethylaminomethylcarbonylaminogruppe substituierten Phenylring kondensiert sein können,can be condensed via two adjacent carbon atoms in each case with a phenyl ring optionally substituted by one or two C 1 _ 3 alkoxy groups, by an amino, C 1 _ 3 alkylamino, acetylamino, aminomethylcarbonylamino or dimethylaminomethylcarbonylamino group,
oder eine Piperazino-, Morpholino- oder Thiomorpholinogruppe, wobei das Stickstoffatom in 4-Stellung der Piperazinogruppe durch eine C1_3-Alkyl-, Phenyl-, Cα_3-AI-kyl-carbonyl- , Benzoyl-, Cx_3-Alkyl-aminocarbonyl- oder Phenylaminocarbonylgruppe substituiert sein kann, undor a piperazino, morpholino or thiomorpholino group, where the nitrogen atom in the 4-position of the piperazino group is replaced by a C 1 _ 3 -alkyl, phenyl, C α _ 3 -AI-alkyl-carbonyl, benzoyl, C x _ 3 -Alkylaminocarbonyl or phenylaminocarbonyl group may be substituted, and
R7 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C1_3-Alkylgruppe, eine Nitro-oder Aminogruppe bedeuten,R 7 represents a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a C 1 _ 3 alkyl group, a nitro or amino group,
wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde, unter einer vorstehend genannten Heteroarylgruppe eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch bis zu drei C^-Alkylgruppen substituierte 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, Pyrazinyl-, 2-Pyrimidi- nyl-, 4-Pyrimidinyl-, 5-Pyrimidinyl- , 3-Pyridazinyl-, 4-Pyri- dazinyl-, 1-Pyrrolyl-, 2-Pyrrolyl-, 3-Pyrrolyl-, 2-Furyl-, 3-Furyl-, 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 1-Imidazolyl- , 2-Imidazol- yl-, 4-Imidazolyl- , 1-Pyrazolyl- , 3-Pyrazolyl- , 4-Pyrazolyl- , 2-Thiazolyl-, 4-Thiazolyl-, 5-Thiazolyl- , [1, 2, 3] -Thiadia- zol-4-yl-, Benzimidazol-2-yl-, Benzimidazol-5-yl- , oder Imidazo- [1, 2-a] yridin-2-yl-gruppe zu verstehen ist undwhere, unless stated otherwise, a 2-pyridyl-, 3-pyridyl-, 4-pyridyl-, pyrazinyl-, 2-pyrimidinyl-, optionally substituted in the carbon skeleton under a heteroaryl group mentioned above in the carbon skeleton , 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-furyl, 3-furyl, 2- Thienyl, 3-thienyl, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl-, [1, 2, 3] -thiadiazole-4-yl-, benzimidazol-2-yl-, benzimidazol-5-yl-, or imidazo- [1, 2-a] yridin-2- yl group is to be understood and
alle vorstehend genannten Phenylgruppen, Heteroarylgruppen, aromatischen oder heteroaromatischen Molekülteile im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls zusätzlich durch ein Fluor-, Chloroder Bromatom, durch eine Cyanogruppe oder durch eine geradkettige oder verzweigte C1_3-Alkyl- oder Trifluormethylgruppe substituiert sein können, oder/und ein an ein Stickstoffatom einer Heteroarylgruppe ' oder heteroaromatischen Molekülteils gebundenes Wasserstoffatom durch eine C1_3-Alkyl-, Phenyl- oder C1_3-Alkylcarbonylgruppe ersetzt sein kann,all the above-mentioned phenyl groups, heteroaryl groups, aromatic or heteroaromatic molecular parts in the carbon skeleton can optionally be additionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a cyano group or by a straight-chain or branched C 1 -3 alkyl or trifluoromethyl group, or / and a hydrogen atom bonded to a nitrogen atom of a heteroaryl group 'or heteroaromatic part of the molecule can be replaced by a C 1 _ 3 alkyl, phenyl or C 1 _ 3 alkyl carbonyl group,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.their tautomers, their diastereomers, their enantiomers, their mixtures and their salts.
3. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen3. Compounds of formula I according to claim 1, in which
R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine ^-Alkyl- oder. Trifluormethylgruppe,R 1 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a ^ alkyl or. trifluoromethyl,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine C1_3-Alkylgruppe oderR 2 is a hydrogen atom or a C 1 _ 3 alkyl group or
R1 und R2 in ortho, ortho ' -Position des Biphenylrestes der Formel I zusammen auch eine Carbonylgruppe,R 1 and R 2 in the ortho, ortho 'position of the biphenyl radical of the formula I together also form a carbonyl group,
R3 und. R4 jeweils ein Wasserstoffatom,R 3 and. R 4 each represents a hydrogen atom,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine C1_3-Alkylgruppe,R 5 represents a hydrogen atom or a C 1 _ 3 alkyl group,
R6 eine geradkettige oder verzweigte C1_4-Alkylgruppe,R 6 is a straight-chain or branched C 1 _ 4 alkyl group,
eine Phenyl-, Biphenyl- oder Phenyl-C1_3-alkylphenylgruppe,a phenyl, biphenyl or phenyl-C 1 _ 3 -alkylphenyl group,
eine in 1-Stellung gegebenenfalls durch eine Cyclopropylgruppe oder eine C1_3-Alkylgruppe substituierte geradkettige Cx_3-Alkylgruppe, die terminala in the 1-position, optionally substituted by a cyclopropyl group or a C 1 _ 3 -alkyl group, a straight-chain C x _ 3 -alkyl group, the terminal
durch eine Phenyl- oder Biphenylgruppe, die jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine geradkettige oder verzweigte C1_4-Alkylgruppe, durch eine Trifluormethyl-, Hydroxy-, Phenylamino- oder N- (GL_3-Alkyl) -phenylamino- gruppe substituiert sein kann, durch eine 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl- oder IH-Benzimidazol-2-ylgruppe,by a phenyl or biphenyl group, each by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a straight-chain or branched C 1 _ 4 -alkyl group, by a trifluoromethyl, hydroxyl, phenylamino or N- (G L _ 3 - Alkyl) phenylamino group can be substituted, by a 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl or IH-benzimidazol-2-yl group,
durch eine Phenylgruppe, die durch eine 2-Pyridyl-, 3-Pyri- dyl-, 4-Pyridyl-, Pyrazinyl-, 2-Pyrimidinyl- , 4-Pyrimi- dinyl-, 5-Pyrimidinyl- , 3-Pyridazinyl-, 4-Pyridazinyl-, 1-Pyrrolyl-, 2-Pyrrolyl-, 3-Pyrrolyl-, 1-Imidazolyl- , 2-Imidazolyl- , 4-Imidazolyl- , 1-Pyra-zolyl- , 3-Pyrazolyl- , 4-Pyrazolyl-, 2-Thiazolyl- , 4-Thiazolyl-, 5-Thiazolyl-, [1, 2, 3] -Thiadiazol-4-yl-, Benzimidazol-2-yl- oder Imidazo- [l,2-a]pyridin-2-yl-gruppe substituiert ist, wobei die genannten heteroaromatischen Gruppen im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Phenyl-, C1_4-Alkyl-, Trifluormethyl-, C1_3-Alkoxy- , Dimethylamino- oder C3_7-Cycloalkylgruppe substituiert sein können,by a phenyl group which is replaced by a 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, pyrazinyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 3-pyridazinyl, 4 -Pyridazinyl, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl , 2-thiazolyl-, 4-thiazolyl-, 5-thiazolyl-, [1, 2, 3] -thiadiazol-4-yl-, benzimidazol-2-yl- or imidazo- [l, 2-a] pyridin-2 -yl group is substituted, wherein the heteroaromatic groups mentioned in the carbon skeleton by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a phenyl, C 1 _ 4 alkyl, trifluoromethyl, C 1 _ 3 alkoxy, dimethylamino or C 3 _ 7 cycloalkyl group may be substituted,
durch eine Phenylgruppe, die durch eine gegebenenfalls mit einer Phenylgruppe kondensierten Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe substituiert ist,by a phenyl group which is substituted by a pyrrolidino or piperidino group which may be condensed with a phenyl group,
durch einen Phenyl-C≡C- Rest, der im Phenylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine geradkettige oder verzweigte C1_4-Alkyl- oder Cx_3-Alkoxygruppe, durch eine Trifluormethyl- oder Phenylgruppe substituiert sein kann,by a phenyl-C≡C radical which is substituted in the phenyl part by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a straight-chain or branched C 1 _ 4 -alkyl or C x _ 3 -alkoxy group, by a trifluoromethyl or phenyl group can be,
durch eine am Stickstoffatom gegebenenfalls durch eine C1_3-Alkyl- , Cx_3-Alkyl-carbonyl-, Benzoyl-, C^-Alkyl-aminocarbonyl-, Di- (GL_3-Alkyl) -aminocarbonyl-, Phenylaminocarbonyl- oder N- (C1-3-Alkyl) -phenylaminocarbonylgruppe substituierte 4-Piperidinylgruppe,by a on the nitrogen atom, optionally by a C 1 _ 3 alkyl, C x _ 3 alkyl carbonyl, benzoyl, C ^ alkyl aminocarbonyl, di (G L _ 3 alkyl) aminocarbonyl, Phenylaminocarbonyl or N- (C 1-3 alkyl) phenylaminocarbonyl group substituted 4-piperidinyl group,
durch eine in den terminalen Phenylteilen gegebenenfalls durch eine C1_3-Alkylgruppe substituierte Phenylcarbonylamino-phenyl-, Phenylaminocarbonyl-phenyl-, N- (C1_3-Alkyl) - phenylcarbonylamino-phenyl- oder N- (C1_3-Alkyl) -phenylaminocarbonyl-phenylgruppe oder durch eine Heteroaryl-carbonylamino-phenyl- oder N- (C1_3-Al- kyl) -heteroaryl-carbonylamino-phenylgruppe, wobei der Heteroarylteil ausgewählt ist aus der Gruppe 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, Pyrazinyl, 2-Pyrimidinyl, 4-Pyrimi- dinyl, 5-Pyrimidinyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 1-Pyr- rolyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 1-Imidazolyl , 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 1-Pyrazolyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 2-Thia- zolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl und [1, 2, 3] -Thiadiazol-4-yl, wobei ein an ein Stickstoffatom eines heteroaromatischen Restes gebundenes Wasserstoffatom oder/und ein an ein Kohlenstoffatom eines heteroaromatischen Restes gebundenes Wasserstoffatom jeweils durch eine Cα_3-Alkylgruppe ersetzt sein kann,by a phenylcarbonylamino-phenyl-, phenylaminocarbonyl-phenyl-, N- (C 1 _ 3 -alkyl) -phenylcarbonylamino-phenyl- or N- (C 1 _ 3 - in the terminal phenyl parts optionally substituted by a C 1 _ 3 alkyl group Alkyl) phenylaminocarbonyl phenyl group or by a heteroaryl-carbonylamino-phenyl or N- (C 1 _ 3 -alkyl) heteroaryl-carbonylamino-phenyl group, the heteroaryl part being selected from the group 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, pyrazinyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 1- Pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl and [1, 2, 3] thiadiazol-4-yl, a hydrogen atom bonded to a nitrogen atom of a heteroaromatic radical or / and a hydrogen atom bonded to a carbon atom of a heteroaromatic radical can in each case be replaced by a C α _ 3 alkyl group,
substituiert ist, undis substituted, and
R7 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C1_3-Alkylgruppe oder eine Aminogruppe bedeuten,R 7 represents a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a C 1 _ 3 alkyl group or an amino group,
wobei alle vorstehend genannten Phenylgruppen, Heteroarylgrup- pen, aromatischen oder heteroaromatischen Molekülteile im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine geradkettige oder verzweigte C1_3-Alkyl -gruppe, durch eine Cyano- oder eine Trifluor- methylgruppe substituiert sein können,where all the above-mentioned phenyl groups, heteroaryl groups, aromatic or heteroaromatic molecular parts in the carbon skeleton, if appropriate additionally by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a straight-chain or branched C 1 _ 3 alkyl group, by a cyano or a trifluoro methyl group can be substituted,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.their tautomers, their diastereomers, their enantiomers, their mixtures and their salts.
4. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 :4. The following compounds of general formula I according to claim 1:
(a) N- [4- (3 -Methyl-5-phenyl-pyrazol- 1-yl) -phenylmethyl] -3- (4 ' - trifluormethylbiphenyl-2 -carbonylamino) -benzoesäureamid,(a) N- [4- (3-methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl) phenylmethyl] -3- (4 '- trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide,
(b) N- (4 ' -Methylbiphenyl-4 -methyl) -3- (biphenyl-2- carbonylamino) -benzoesäureamid, (c) N- [4- (Pyridin-2-yl-carbonylamino) -phenylmethyl] -3- (4 ' - trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoesäureamid, .(b) N- (4'-methylbiphenyl-4-methyl) -3- (biphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide, (c) N- [4- (pyridin-2-yl-carbonylamino) phenylmethyl] -3- (4 '- trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide,.
(d) N- [3- (4-Isopropylphenyl) -prop-2-in-yl] -3- (4 ' - trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoesäureamid und(d) N- [3- (4-isopropylphenyl) prop-2-yn] -3- (4 '- trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide and
(e) N- [4- (1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-l-yl) -phenylmethyl] -3- (4 ' -trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino) -benzoesäureamid,(e) N- [4- (1,2,3,4-tetrahydroquinolin-l-yl) phenylmethyl] -3- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) benzoic acid amide,
sowie deren Salze.as well as their salts.
5. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 4.5. Physiologically acceptable salts of the compounds according to claims 1 to 4.
6. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein Salz gemäß Anspruch 5 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.6. Medicament containing a compound according to at least one of claims 1 to 4 or a salt according to claim 5 in addition to optionally one or more inert carriers and / or diluents.
7. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein Salz gemäß Anspruch 5 zur Herstellung eines Arzneimittels mit einer senkenden Wirkung auf die Plasmaspiegel der atherogenen Lipoproteine .7. Use of a compound according to at least one of claims 1 to 4 or a salt according to claim 5 for the manufacture of a medicament with a lowering effect on the plasma levels of the atherogenic lipoproteins.
8. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein Salz gemäß Anspruch 5 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.8. A method for producing a medicament according to claim 6, characterized in that a compound according to at least one of claims 1 to 4 or a salt according to claim 5 is incorporated in one or more inert carriers and / or diluents by a non-chemical route.
9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß9. A process for the preparation of the compounds according to claims 1 to 5, characterized in that
a. eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000114_0001
a. a compound of the general formula
Figure imgf000114_0001
in derin the
R1 bis R4 und R7 wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert sind, und Z eine Carboxygruppe oder ein reaktives Derivat einer Carboxygruppe darstellt,R 1 to R 4 and R 7 are as defined in claims 1 to 4, and Z represents a carboxy group or a reactive derivative of a carboxy group,
mit einem Amin der allgemeinen Formelwith an amine of the general formula
R5 R 5
(III)(III)
,N, N
H R6 HR 6
in derin the
R5 und Rs wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert sind, umgesetzt wird oderR 5 and R s are as defined in claims 1 to 4, is implemented or
b. eine Verbindung der allgemeinen Formelb. a compound of the general formula
Figure imgf000114_0002
Figure imgf000114_0002
in der R1 bis R3 wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert sind, und Z eine Carboxygruppe oder ein reaktives Derivat einer Carboxygruppe darstellt,in the R 1 to R 3 are as defined in claims 1 to 4, and Z represents a carboxy group or a reactive derivative of a carboxy group,
mit einem Amin der allgemeinen Formelwith an amine of the general formula
Figure imgf000115_0001
Figure imgf000115_0001
in derin the
R4 und R7 wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert sind, umgesetzt wird undR 4 and R 7 are as defined in claims 1 to 4, is implemented and
gewunschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe enthält, mittels Acylierung oder Sulfonylierung in eine entsprechende Acyl- oder SulfonylVerbindung übergeführt wird und/oderif desired, a compound of the general formula I thus obtained, which contains an amino, alkylamino or imino group, is subsequently converted into a corresponding acyl or sulfonyl compound by means of acylation or sulfonylation and / or
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe enthält, mittels Alkylierung oder reduktiver Alkylierung in eine entsprechende Alkylverbindung übergeführt wird und/odera compound of the general formula I thus obtained, which contains an amino, alkylamino or imino group, is converted into a corresponding alkyl compound by means of alkylation or reductive alkylation and / or
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxygruppe enthält, mittels Veresterung in einen entsprechenden Ester übergeführt wird und/odera compound of the general formula I thus obtained, which contains a carboxy group, is converted into an appropriate ester by esterification and / or
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxy- oder Estergruppe enthält, mittels Amidierung in ein entsprechendes Amid übergeführt wird und/odera compound of the general formula I thus obtained, which contains a carboxy or ester group, is converted into a corresponding amide by amidation and / or
erforderlichenfalls ein während den Umsetzungen zum Schütze von reaktiven Gruppen verwendeter Schutzrest abgespalten wird und/oderif necessary, during the shootings protective residue used by reactive groups is split off and / or
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/odera compound of the general formula I thus obtained is separated into its stereoisomers and / or
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, übergeführt wird. a compound of the general formula I thus obtained is converted into its salts, in particular for pharmaceutical use into its physiologically tolerable salts with an inorganic or organic acid or base.
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