EP1341760A1 - Sulfonylamino substituted 3-(aminomethylide)-2-indolinones as cell proliferation inhibitors - Google Patents

Sulfonylamino substituted 3-(aminomethylide)-2-indolinones as cell proliferation inhibitors

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Publication number
EP1341760A1
EP1341760A1 EP01992699A EP01992699A EP1341760A1 EP 1341760 A1 EP1341760 A1 EP 1341760A1 EP 01992699 A EP01992699 A EP 01992699A EP 01992699 A EP01992699 A EP 01992699A EP 1341760 A1 EP1341760 A1 EP 1341760A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
group
alkyl
amino
phenyl
substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP01992699A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Rainer Walter
Armin Heckel
Gerald Jürgen Roth
Jörg Kley
Gisela Schnapp
Martin Lenter
Jacobus Constantinus Antonius Van Meel
Walter Spevak
Ulrike Weyer-Czernilofsky
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Publication of EP1341760A1 publication Critical patent/EP1341760A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
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    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
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    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to new substituted indolinones of the general formula
  • Ri represents a hydrogen atom or a prodrug residue
  • Ri represents a hydrogen atom or a prodrug residue
  • Ri represents a hydrogen atom or a prodrug residue
  • Serine / threonine kinases (such as cyclin-dependent kinases), and the other compounds of general formula I above, in which Rt-is not a hydrogen atom or a prodrug residue, are valuable intermediates for the preparation of the aforementioned compounds.
  • the present invention thus relates to the above compounds of the general formula I, wherein
  • X represents an oxygen or sulfur atom
  • R t represents a hydrogen atom, a C 1-4 alkoxycarbonyl or C 2 - alkanoyl group
  • 6 -alkenyl group in which the phenyl moiety can in each case be substituted by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, by a C 3 alkyl or C 3 alkoxy group, represents a phenyl group which by fluorine , chlorine, bromine or iodine atoms, by C 1 - 3 - alkyl or - mono- 3 alkoxy groups or may be disubstituted, wherein the substituents may be the same or different, stands for a by a trifluoromethyl, carboxy, C ⁇ alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, cyano, aminomethyl, nitro or amino group is substituted phenyl group, is a C - 6 alkyl, C 3 - cycloalkyl, trimethylphenyl or naphthyl group, one optionally by one C ⁇ - 3 alkyl group substituted 5-membered heteroaromatic group is in the heteroaromatic part of an
  • R 3 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 6 -alkyl group, one optionally by a fluorine, chlorine or Bromine atom, through a C 1 - 3 - alkyl, hydroxy, C 3 alkoxy, C 3 alkyl sulfonyl, C 3 alkyl sulfmyl, C 1 . 3 - alkylsulfonyl, phenylsulfonyl, phenylsulfonyl, phenylsulfonyl, phenylsulfonyl, phenylsulfonyl, phenylsulfonyl, phenylsulfonyl, phenylsulfonyl, phenylsulfonyl, phenylsulfonyl, phenylsulfonyl, phenylsulfonyl, phenylsulfonyl, phenyls
  • ⁇ represents a phenyl or naphthyl group which is optionally substituted by R and which may additionally be substituted by a chlorine or bromine atom or a nitro group
  • ⁇ represents a 5-membered heteroaromatic group which has an imino group, an oxygen or sulfur atom or an imino group , contains an oxygen or sulfur atom and one or two nitrogen atoms, or for a 6-membered heteroaromatic group containing one, two or three nitrogen atoms, the above-mentioned 5- and 6-membered heteroaromatic groups additionally by a chlorine or bromine atom or may be substituted by a methyl group or where a phenyl ring may be fused to the above
  • -3 -alkyl) -amino or a 4 to 7-membered cycloalkyleneimino group stands for a C 2 - alkylamino group which is terminal in the 2-, 3- or 4-position by an amino, -r-alkylamino, di- (C ⁇ - 3 -alkyl) -amino-, benzylamino-, N- (C ⁇ - 3 - alkyl) benzylamino, C 2 - 5 alkanoylamino or N - (C 1, 3 alkyl) -C.
  • 7 - Cycloalkylenimino group is substituted, represents a C ⁇ - 3 alkyl group, which by an amino, C1.5 alkylamino, C 5 . 7 - Cycloalkylamino- or phenyl-C ⁇ - 3 alkylamino group can be substituted, each additionally on the amine nitrogen atom by a Cs-rCycloalkyl- or 0 2 -Al ⁇ enyl, or C ⁇ alkyl group may be substituted, the above-mentioned C 1 - 4 - alkyl substituent in each case additionally by a j
  • Cyano carboxy, C 3 alkoxycarbonyl, C 2 to 4 alkanoyl, pyridyl, imidazolyl,
  • Benzo [1,3] dioxole or phenyl group the phenyl group being represented by fluorine, chlorine or bromine atoms, by methyl, methoxy, trifluoromethyl, cyano or
  • Nitro groups can be mono-, di- or tri-substituted and the substituents can be the same or different, or in the 2-, 3- or 4-position by one
  • Hydroxy group can be substituted, stands for a -r alkyl group which is replaced by a hydroxy, carboxy, morpholino, thiom ⁇ rpholino, 1-oxo-thiomorpholino, 1,1-dioxo-thiomorpholino, piperazino, N- (C ⁇ - 3- alkyl) -piperazino or N-benzyl-piperazino group, by a 5- to 7-membered cycloalkenylemmino group or by a 4- to 7-membered group
  • Cycloalkylenimino group is substituted, where the 5- to 7-membered cycloalkyleneimino groups mentioned above may be substituted by one or two C 1-4 alkyl groups, which in turn may be terminally substituted by a hydroxy, amino or C 2 - alkanoylamino group, or by a C.
  • 5 - cycloalkyl or phenyl group and can be substituted by a hydroxy group and in the cycloalkyleneimino groups mentioned above a methylene group adjacent to the nitrogen atom can be replaced by a carbonyl group, represents a - -alkyl group which is substituted by a 5- to 7-membered cycloalkyleneimino group, where the above-mentioned 5- to 7-membered cycloalkyleneimino groups via 2 adjacent carbon atoms, optionally by fluorine, chlorine or bromine atoms, by methyl or methoxy groups mono- or disubstituted phenyl group, where the substituents can be the same or different, or an oxazolo, imidazolo, optionally substituted by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, by a methyl, methoxy or amino group.
  • Thiazolo, pyridino, pyrazino or pyrimidino group is fused on, wherein the abovementioned monosubstituted phenyl groups may additionally be substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a methyl, methoxy or nitro group, or for a hnidazoly] or 1H -C ⁇ - 3 -Alkylimidazolylgru ⁇ pe stands.
  • the present invention also includes the tautomeric compounds of the formula
  • the invention furthermore relates to those compounds of the formula I in which R 1 is a prodrug residue which can be removed.
  • the invention further relates to medicaments containing the pharmacologically active compounds, their use and processes for their preparation.
  • Preferred compounds of the formula I are those in which the sulfonylamino radical of the formula R 2 -SO 2 NR 0 - is linked to the 5-position of the indolinone group.
  • Preferred compounds of the formula I are those in which R stands for a C ⁇ - 3 alkyl group, which is replaced by a hydroxy, carboxy, morpholino, thiomorpholino, 1-oxothiomorpholino, 1,1-dioxothiomorpholino, piperazino, N- (Cj- 3 -Alkyl) -piperazino or N-benzyl-piperazino group, by a 5- to 7-membered cycloalkenyleneimino group or by a 4- to 7-membered cycloalkyleneimino group, the above-mentioned 5- to 7- membered cycloalkyleneimino groups being substituted by one or two C ⁇ -3-alkyl groups may be substituted, which in turn may be substituted by an amino or C 2 - - alkanoylamino group, or by a C 5 .
  • Cycloalkyl or phenyl group and can be substituted by a hydroxy group and in the above-mentioned cycloalkyleneimino groups a methylene group adjacent to the nitrogen atom can be replaced by a carbonyl group,
  • R 3 for an optionally by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 3 alkyl, hydroxy, C].
  • R 2 represents an optionally t by one or more halogen atoms or a phenyl group substituted C ⁇ alkyl group, a C. 3 5 - Cycloalkyl group or a C 2 - - alkenyl group, optionally substituted by a phenyl group, in which the phenyl part can be substituted by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, by a C 3 alkyl or C 3 alkoxy group can.
  • carboxy, amino or imino groups present in a compound of the above general formula I can be substituted by residues which can be split off in vivo.
  • residues which can be split off in vivo such as an acyl group such as the benzoyl, Pyridinoyl, pentanoyl or hexanoyl group, an allyloxycarbonyl group, a C 6 - alkoxycarbonyl group such as the tert.-butyloxycarbonyl, pentlyoxycarbonyl, hexyloxy cafbonyl, octyloxycarbonyl, nonyloxycarbonyl, decyloxycarbonyl, undecyloxycarbonylcarbonyl, dodecyloxycarbonyl, dodecyloxycarbonyl, dodecyloxycarbonyl, dodecylcarbonyl, dodecylcarbonyl, dodecylcarbonyl, dodecyloxy, Phenyl-C ⁇ - 6 - alkoxycarbonyl group such as the Benzy ⁇ oxycarbonyl-, Phenylethoxy
  • Rc is a C 8 alkyl, C 5 cycloalkyl, phenyl or phenyl C 3 alkyl group,
  • e is a hydrogen atom, an alky -3-C 5-7 cycloalkyl or phenyl group and
  • Rd is a hydrogen atom or a C ⁇ _ 3 alkyl group or an RfCO-O- (R g CR h ) -O radical, wherein Rf is a C ⁇ - 8 alkyl, C 5 - 7 cycloalkyl, phenyl or phenyl C ⁇ - 3 alkyl group,
  • R g is a hydrogen atom, a C 3 alkyl, C 5-7 -Cycloa-alkyl- or phenyl group and
  • R h represents a hydrogen atom or a C 3 alkyl group
  • ester residues can also be used as a group which can be converted into a carboxy group in vivo.
  • X stands for an oxygen atom
  • R ! represents a hydrogen atom
  • R 2 represents a Cj- 3 alkyl group which is optionally substituted by one or more fluorine atoms or a phenyl group or a C 2 which is optionally substituted by a phenyl group.
  • 4 - alkenyl group represents a phenyl group which is formed by fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms, by Cj-
  • 3 -Alkyl- or C 1 - 3 -alkoxy groups can be mono- or disubstituted
  • Substituents can be the same or different, for a substituted by a trifluoromethyl, carboxy, C ⁇ - 3 alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, cyano, aminomethyl, nitro or amino group,
  • Phenyl group stands for a C. 6 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, trimethylphenyl or naphthyl group, or represents an optionally substituted by C ⁇ _ 3 alkyl group pyridinyl, quinolyl, isoquinolyl, oxazolyl, isoxazolyl, imidazolyl or l (C 3 alkyl) - imidazolyl group, R 3 represents a hydrogen atom or a C 1 alkyl group, or one optionally by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, by a C 3 -
  • Alkyl, C ⁇ - 3 alkoxy, nitro or amino group substituted phenyl group, R- 4 represents an optionally substituted by R phenyl group, which may additionally be substituted by a chlorine or nitro group, R 5 and R ⁇ each for Are hydrogen, and R 7 is a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, for a methoxy, nitro, cyano, carboxy, C 3 alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C 3 alkylaminocarbonyl , Di-fCi-s-alky ⁇ -aminocarbonyl-, phenyl-C ⁇ - 3 - alkylaminocarbonyl-, N ⁇ phenyl- -sa-lky -Ci-s-alkylammocarbonyl- or 5- to 7-membered cycloalkyleneimnocarbonyl group stands for a Cj - 3 -Alkyl distr, which is represented by a carboxy
  • R 7 stands for a d-3-alkyl group which is represented by a carboxy-, d- 3 -alkoxycarbonyl-,
  • Cycoalkylenimmocarbonyl-, amino-, - 3 -alkylamino-, DHd- alkyiyamino-, phenyl-d- 3 -alkylamino-, N- (phenyl-C ⁇ - 3 -alkyl) -C ⁇ - 3 -alkylamino- or 5- to 7- membered cycoalkyleneimino group is substituted, the above-mentioned 5- to 7-membered cycoalkyleneimino group being substituted by one or two d.
  • 3 - Alkyl groups can be substituted, which in turn can be substituted by an amino or C - 4 alkanoylamino group, and at the same time in the 5- to 7-membered cycoalkyleneimino parts mentioned above Methylene group in the 2-position can be replaced by a carbonyl group or in the above-mentioned 6- and 7-membered cycoalkyleneimino parts a methylene group in the 4-position by an oxygen atom, by an imino, N- (d- 3 -alkyl) -imino- , N- (phenyl-d-ralkyrHmino- or N- (d- 5 -alkoxycarbonyl) -iminogrup ⁇ e can be replaced.
  • Particularly preferred compounds of the general formula I are those in which X is an oxygen atom, Ri is a hydrogen atom,
  • R 2 is an optionally substituted by a phenyl group, d- 3- alkyl group, a C 1 - 3 -perfluoroalkyl group or a phenyl vinyl group, a phenyl group by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, by a Ci- 3 alkyl - C 1 -C 3 alkoxy, nitro, amino, cyano or aminomethyl group can be substituted, a C 4 . 6 -alkyl, C 3 - -cycloalkyl, trimethylphenyl or naphthyl group, a pyridinyl, quinolyl or optionally substituted by a C 3 -alkyl group,
  • R 3 one optionally by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, by a d- 3 - alkyl, C 3 alkoxy, nitro or amino group substituted phenyl group
  • R 4 is a phenyl group which may be substituted by R 7 and additionally by a chlorine atom or a nitro group, where R 7 is a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a methoxy, nitro, cyano, carboxy, methoxycarbonyl, aminocarbonyl, methylaminocarbonyl, dimethylaminocarbonyl, benzylaminocarbonyl, N-benzylmethylaminocarbonyl, pyrrolidinocarbonyl or piperidinocarbonyl group, a
  • Dimethylaminocarbonyl, 2-dimethylaminoethylaminocarbonyl or N-methyl- (2-dimethylaminoethyl) -aminocarbonyl group or the ethyl part also from position 2 through an amino, methylamino, dimethylamino, benzylalkylamino, N-benzylmethyl ino-, C 2 - 3 -alkanoylamino, N-methyl-C 2 - 3 -alkanoylamino, tert-butyloxycarbonylamino or N-methyl-tert.b ⁇ tyloxycarbonylamino group can be substituted, an imidazolyl or 1-methylimidazolyl group, R 5 and Rö each represent a hydrogen atom,
  • the new compounds are obtained, for example, by the following processes which are known in principle from the literature:
  • R 8 has one of the meanings given for Rj or a protective group for the nitrogen atom of the lactam group, where R 8 can also represent a bond to a solid phase which may be formed via a spacer, and a halogen atom, a hydroxyl, alkoxy or aralkoxy group, for example a chlorine - or
  • R- 4 and R 5 are defined as mentioned at the beginning, and if necessary subsequent splitting off of a protective group used for the
  • a protective group for the nitrogen atom of the lactam group is, for example, an acetyl, benzoyl, ethoxycarbonyl, tert-butyloxycarbonyl or benzyloxycarbonyl group and a solid phase is a resin such as a 4- (2 ', 4'-dimethoxyphenylaminomethyl) phenoxy resin, the bond expediently takes place via the amino group, or a p-benzyloxybenzyl alcohol resin, the binding advantageously taking place via an intermediate member such as a 2,5-dimethoxy-4-hydroxy-benzyl derivative.
  • the reaction is advantageously carried out in a solvent such as dimethylformamide, toluene, acetonitrile, tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide, dichloromethane or mixtures thereof, optionally in the presence of an inert base such as triethylamine, N-ethyldiisopropylamine or sodium hydrogen carbonate at temperatures between 20 and 175 ° C, one used protective staircase can be split off simultaneously due to Umamid ist
  • Z ⁇ in a compound of the general formula II denotes a halogen atom
  • the reaction is preferably carried out in the presence of an inert base at temperatures between 20 and 120 ° C:
  • Z in a compound of the general formula II is a hydroxy, alkoxy or
  • Aralkoxy group then the reaction is preferably carried out at temperatures between 20 and 200 ° C.
  • the subsequent splitting off of a protective group that may be required is advantageously carried out either hydrolytically in an aqueous or alcoholic solvent, e.g. in methanol / water, ethanol / water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water, dioxane / water, dimethylformamide / water, methanol or ethanol in the presence of an alkali base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 50 ° C, or advantageously by Umamidierung with an organic base such as ammonia, methylamine, butylamine, dimethylamine or piperidine in a solvent such as methanol, ethanol, dimethylformamide and mixtures thereof or in an excess of the used
  • an alkali base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 50 ° C, or
  • a solid phase used is preferably cleaved off using trifluoroacetic acid and water at temperatures between 0 and 35 ° C., preferably at
  • the reaction is preferably carried out in a solvent such as dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, acetonitrile, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide, optionally with a reactive derivative of a compound of general formula V such as its halide in the presence of an inorganic or a tertiary organic base, preferably at temperatures between 0 ° C and the boiling point of the solvent used, preferably at temperatures between 50 and 100 ° C.
  • a solvent such as dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, acetonitrile, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide
  • a reactive derivative of a compound of general formula V such as its halide in the presence of an inorganic or a tertiary organic base, preferably at temperatures between 0 ° C and the boiling point of the solvent
  • the reaction is preferably carried out in the presence of a dehydrating agent, for example in the presence of isobutyl chloroformate, tetraethyl orthocarbonate, trimethyl orthoacetate, 2,2-dimethoxypropane, tetramethoxysilane, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, phosphorus trichloride, nodobluidodicyclo, nododioxodi, nododioxydi, phosphodentoxydi, dodecarboxydodi, dodecarboxydi, dodecarboxydi, dodecarboxyl N'-dicyclohexylcarbodiimide / N-hydroxysuccinimide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide / l-hydroxy-benzotriazole, 2- (1H-benzotriazole-1 -yl) -l, 1, 3,3-te
  • the subsequent hydrolysis is preferably carried out in an aqueous solvent, for example in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 50 ° C.
  • an aqueous solvent for example in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 50 ° C.
  • the subsequent reductive alkylation is preferably carried out in a suitable solvent such as methanol, methanol / water, methanol / water / ammonia, ethanol, ether, tetrahydrofuran, dioxane or dimethylformamide, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid in the presence of catalytically excited hydrogen, for example hydrogen Presence of Raney nickel, platinum or palladium / carbon, or in the presence of a metal hydride such as sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, lithium borohydride or lithium aluminum hydride at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 20 and 80 ° C.
  • a suitable solvent such as methanol, methanol / water, methanol / water / ammonia, ethanol, ether, tetrahydrofuran, dioxane or dimethylformamide
  • an acid such as hydrochloric acid
  • an acid such as hydrochloric acid
  • the subsequent acylation is preferably carried out in a solvent such as methylene chloride, diethyl ether, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, acetonitrile, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide, optionally in the presence of an inorganic or a tertiary organic base, preferably at temperatures between 20 ° C. and the boiling point of the solvent used ,
  • the acylation with an appropriate acid is preferably carried out in the presence of a dehydrating agent, e.g. in the presence of isobutyl chloroformate,
  • acylation with a corresponding reactive compound such as its anhydride, ester, imidazolide or halide, optionally in the presence of a tertiary organic base such as triethylamine, N-ethyl-di Isopropylamine or N-methyl-morpholine at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 50 and 100 ° C.
  • a tertiary organic base such as triethylamine, N-ethyl-di Isopropylamine or N-methyl-morpholine
  • the subsequent esterification or amidation is advantageously carried out by reacting a reactive corresponding carboxylic acid derivative with a corresponding alcohol or amine as described above.
  • the subsequent reduction of a nitro group is preferably carried out hydrogenolytically, e.g. with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon or Raney nickel in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid or glacial acetic acid at temperatures between 0 and 50 ° C., preferably however at room temperature and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • a catalyst such as palladium / carbon or Raney nickel
  • a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid
  • an acid such as hydrochloric acid or glacial acetic acid at temperatures between 0 and 50 ° C., preferably however at room temperature and at a hydrogen pressure of
  • the subsequent reduction of a cyano group is preferably carried out hydrogenolytically, e.g. with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon or Raney nickel in a solvent such as methanolic ammonia, ethanolic ammonia, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone, dicloromethane or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid or glacial acetic acid at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar
  • any reactive groups present such as carboxy, amino, alkylamino or imino groups, can be protected during the reaction by customary protective groups, which are split off again after the reaction.
  • a protective radical for an amino, alkylamino or imino group the acetyl, trifluoroacetyl, benzoyl, ethoxycarbonyl, tert.butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl group and for the amino group in addition the
  • the subsequent subsequent elimination of a protective radical used is carried out, for example, hydrolytically in an aqueous solvent, for example in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as 5 lithium hydroxide, Sodium hydroxide or potassium hydroxide at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 50 ° C.
  • a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl radical is cleaved off, for example, by hydrogenolysis, e.g. with hydrogen in the presence of a catalyst such as 10 palladium / carbon in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate,
  • Dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid or glacial acetic acid at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • an acid such as hydrochloric acid or glacial acetic acid at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • a methoxybenzyl group can also be split off in the presence of an oxidizing agent such as cerium (IV) ammonium nitrate in a solvent such as methylene chloride, acetonitrile or acetonitrile / water at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at room temperature.
  • an oxidizing agent such as cerium (IV) ammonium nitrate in a solvent such as methylene chloride, acetonitrile or acetonitrile / water at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at room temperature.
  • a 2,4-dimethoxybenzyl radical is preferably cleaved in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
  • a tert-butyl or tert-butyloxycarbonyl radical is preferably cleaved off by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid, if appropriate with
  • a solvent such as methylene chloride, dioxane, ethyl acetate or ether.
  • a phthalyl radical is preferably cleaved in the presence of hydrazine or a primary amine such as methylamine, ethylamine or n-butylamine in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane at temperatures between
  • chiral compounds of the general formula I obtained can be separated into their enantiomers and / or diastereomers.
  • the compounds of general formula I obtained which occur in racemates can be converted into their optical antipodes and by known methods (see Allinger NL and Eliel EL in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)
  • the separation of enantiomers is preferably carried out by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reaction with a salt or derivative such as e.g. Optically active substance forming esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or alcohols, and separating the mixture of diastereomeric salts or derivatives obtained in this way, e.g. due to different solubilities, it being possible for the free antipodes to be released from the pure diastereomeric salts or derivatives by the action of suitable agents.
  • a salt or derivative such as e.g. Optically active substance forming esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or alcohols
  • Suitable optically active alcohols are, for example, (+) - or (-) - menthol, and optically active acyl radicals in amides are, for example, the (+) - or (-) - menthyloxycarbonyl radicals.
  • the compounds of the formula I obtained can be converted into their salts, in particular for pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids.
  • acids for this are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, fumaric acid,
  • Succinic acid lactic acid, citric acid, tartaric acid, maleic acid or methanesulfonic acid.
  • the new compounds of formula I thus obtained contain a carboxy group, they can, if desired, subsequently be converted into their salts with inorganic or organic bases, in particular for their pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts.
  • Suitable bases are, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine.
  • the new compounds of the general formula I in which Ri represents a hydrogen atom or a prodrug residue have valuable pharmacological properties, in particular an inhibitory effect on the proliferation of cultured human cells, in particular tumor cells, but also on the proliferation of other cells , in particular endothelial cells, e.g. in angiogenesis.
  • the new compounds of general formula I, their isomers and their physiologically tolerable salts are suitable for the treatment of diseases which are characterized by excessive or abnormal cell proliferation.
  • Such diseases include (without claim to completeness): viral infections (e.g. HIV and Kaposi sarcoma); Inflammation and autoimmune diseases (e.g. colitis, arthritis, Alzheimer's disease, glomerulonephritis and wound healing); bacterial, fungal and / or parasitic infections; Leukemia, lymphoma and solid tumors; Skin disorders (e.g. psoriasis); Bone diseases; cardiovascular diseases (e.g. restenosis and hypertrophy).
  • viral infections e.g. HIV and Kaposi sarcoma
  • Inflammation and autoimmune diseases e.g. colitis, arthritis, Alzheimer's disease, glomerulonephritis and wound healing
  • bacterial, fungal and / or parasitic infections e.g. colitis, arthritis, Alzheimer's disease, glomerulonephritis and wound healing
  • Leukemia e.g. psoriasis
  • Bone diseases e.g. restenosis and hypertrophy
  • the new compounds can also be used in combination with other “state-of-the-art” compounds such as other cytostatics for the short-term or long-term treatment of the abovementioned diseases.
  • the dosage required to achieve a corresponding effect is expediently 0.1 to 30 mg / kg, preferably 0.3 to 10 mg / kg for intravenous administration, and 0.1 to 100 mg / kg, preferably 0.3 to for oral administration 30 mg / kg, 1 to 4 times a day.
  • the compounds of the formula I prepared according to the invention optionally in combination with other active substances, together with one or more inert customary carriers and / or diluents, for example with corn starch, lactose, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, Tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerin, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, cetylstearyl alcohol, carboxymethyl cellulose or fatty substances such as hard fat or their suitable mixtures, in usual Work in galenical preparations such as tablets, coated tablets, capsules, powders, suspensions, suppositories or as solutions for injections or infusions.
  • inert customary carriers and / or diluents for example with corn starch, lactose, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric
  • the residue is acidified with 1N hydrochloric acid and washed with ethyl acetate.
  • the aqueous phase is then made basic again with sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate.
  • the organic phase is dried and evaporated.
  • Nitrobenzyl chloride 23.8 ml (171 mmol) of triethylamine in 100 ml of dichloromethane is stirred at 70 ° C. for 12 hours. After dilution with water, the organic phase is separated off, dried and evaporated.
  • a mixture of methyl 5- (4-nitrobenzylamino) pentanoate and 4- (2-oxopiperidinomethyl) nitrobenzene is obtained, which is dissolved in 100 methanol and mixed with 50 ml of 1N sodium hydroxide solution. The mixture is stirred for one hour at room temperature, 50 ml of 1N hydrochloric acid are added and the reaction solution is concentrated to 100 ml. The aqueous phase thus obtained is extracted with dichloromethane. The combined organic phases are dried over sodium sulfate and evaporated to dryness.
  • the precipitate is filtered off, washed with water and dried.
  • Example 1 Analogously to Example 1, the compounds of the formula IA of Examples 2 to 97 listed in Table I are prepared using the intermediates prepared in Examples I to XIII. Table I
  • reaction solution is poured onto water and the precipitate which has separated out is filtered off with suction.
  • Example 98 the compounds of the formula IB of Examples 99 to 151 listed in Table II are prepared using the intermediates prepared in Examples I to XIII. Hydrochloride or Dihydrochlori.de are obtained according to the following general procedure: The starting compound is dissolved in dichloromethane and mixed with ether / HCl. The precipitate is filtered off and dried. Table II
  • the precipitate is filtered off, washed with water, a little isopropanol and ether, then dried in vacuo.
  • composition Active ingredient 75.0 mg
  • Active ingredient and mannitol are dissolved in water. After filling, freeze-drying. The ready-to-use solution is dissolved with water for initiation purposes.
  • the ready-to-use solution is dissolved with water for injections.
  • (1), (2) and (3) are mixed and granulated with an aqueous solution of (4).
  • (5) is added to the dried granulate. Tablets are pressed from this mixture, biplan with a facet on both sides and a partial notch on one side.
  • Preparation (1), (2) and (3) are mixed and granulated with an aqueous solution of (4). (5) is added to the dried granulate. Tablets are pressed from this mixture, biplan with a facet on both sides and a partial notch on one side. Tablet diameter: 12 mm.
  • (1) is triturated with (3). This friction is added to the mixture of (2) and (4) with intensive mixing.
  • This powder mixture is filled into a size 3 hard gelatin capsule on a capsule machine.
  • (1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of (2) and (4) with intensive mixing. This powder mixture is filled in a size 0 hard gelatin capsule on a capsule filling machine.
  • 1 suppository contains:
  • Polyethylene glycol (M.G. 1500) 600.0 mg
  • the polyethylene glycol is melted together with polyethylene sorbitan monostearate.
  • the milled active substance is homogeneously dispersed in the melt at 40 ° C. It is cooled to 38 ° C and poured into weakly pre-cooled suppository molds.

Abstract

The invention relates to substituted indoinones of general formula (I), isomers, salts, particularly the physiologically acceptable salts thereof, wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6 and X have the meaning as cited in claim 1, in addition to a method for the production and use thereof. The novel compositions are valuable cell proliferation inhibitors, particularly in tumorous cells, and protein kinase inhibitors.

Description

SULFONYLAMINO SUBSTITUIERTE 3- (AMINOMETHYLIDEN) -2-INDOLINONE ALS INHIBITOREN DER ZELLPROLIFERATIONSulfonylamino SUBSTITUTED 3- (aminomethylidene) -2-indolinones as an inhibitor of cell proliferation E N
Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte Indolinone der allgemeinen FormelThe present invention relates to new substituted indolinones of the general formula
Ri deren Isomere, deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen.Ri their isomers, their salts, especially their physiologically acceptable salts, which have valuable properties.
Die obigen Nerbindungen der allgemeinen Formel I, in der Ri ein Wasserstoffatom oder einen Prodrugrest darstellt, weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine inhibierende Wirkung auf die Proliferation kultivierter humaner Tumorzellen, aber auch auf die Proliferation anderer Zellen, insbesondere die von Endothelzellen , z.B. bei der Angiogenese, auf verschiedene Kinasen, vor allem auf Rezeptor-Tyrosinkinasen (wie z.B. NEGFR2, EGFR, IGF1R, ) nicht Rezeptor-Tyrosinkinasen (wie z.B. c-src), undThe above compounds of general formula I, in which Ri represents a hydrogen atom or a prodrug residue, have valuable pharmacological properties, in particular an inhibitory effect on the proliferation of cultured human tumor cells, but also on the proliferation of other cells, in particular those of endothelial cells, e.g. in angiogenesis, on various kinases, especially on receptor tyrosine kinases (such as NEGFR2, EGFR, IGF1R,) not receptor tyrosine kinases (such as c-src), and
Serin/Threonin-Kinasen (wie z.B. Cyclin-abhängige Kinasen), und die übrigen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in der Rt-kein Wasserstoffatom und keinen Prodrugrest darstellt, stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der vorstehend erwähnten Nerbindungen dar.Serine / threonine kinases (such as cyclin-dependent kinases), and the other compounds of general formula I above, in which Rt-is not a hydrogen atom or a prodrug residue, are valuable intermediates for the preparation of the aforementioned compounds.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit die obigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobeiThe present invention thus relates to the above compounds of the general formula I, wherein
X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht, Rt für ein Wasserstoffatom, eine C^-Alkoxycarbonyl- oder C2- -Alkanoylgruppe steht, R2 für eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder eine Phenylgruppe substituierte Cι-6-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte C2.6-Alkenylgruppe, in denen der Phenylteil jeweils durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, durch eine Cι-3-Alkyl- oder Cι-3-Alkoxygruppen substituiert sein kann, steht, für eine Phenylgruppe, die durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatome, durch C1-3- Alkyl- oder -3-Alkoxygruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, steht, für eine durch eine Trifluormethyl-, Carboxy-, C^-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl- , Cyano-, Aminomethyl-, Nitro- oder Aminogruppe substituierte Phenylgruppe steht, für eine C -6-Alkyl-, C3- -Cycloalkyl-, Trimethylphenyl- oder Naphthylgruppe steht, für eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte 5-gliedrige heteroaromatische Gruppe steht, die im heteroaromatischen Teil eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine gegebenenfalls durch eine -3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine C].3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome, oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält und an die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, oder für eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-A-kylgruρpe substituierte 6-gliedrige heteroaromatische Gruppe, die im heteroaromatischen Teil ein oder zwei Heteroatome enthält und an die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, steht, R3 für ein Wasserstoffatom oder eine Ci-ö-Alkylgruppe, für eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-3- Alkyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy-, Cj-3-Alkylsulfenyl-, Cι-3-Alkylsulfmyl-, C1.3- Alkylsulfonyl-, Phenylsulfenyl-, Phenylsulfϊnyl-, Phenylsulfonyl-, Nitro-, Amino-, .X represents an oxygen or sulfur atom, R t represents a hydrogen atom, a C 1-4 alkoxycarbonyl or C 2 - alkanoyl group, R 2 for a C 6 alkyl group optionally substituted by one or more halogen atoms or a phenyl group or a C 2 optionally substituted by a phenyl group. 6 -alkenyl group, in which the phenyl moiety can in each case be substituted by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, by a C 3 alkyl or C 3 alkoxy group, represents a phenyl group which by fluorine , chlorine, bromine or iodine atoms, by C 1 - 3 - alkyl or - mono- 3 alkoxy groups or may be disubstituted, wherein the substituents may be the same or different, stands for a by a trifluoromethyl, carboxy, C ^ alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, cyano, aminomethyl, nitro or amino group is substituted phenyl group, is a C - 6 alkyl, C 3 - cycloalkyl, trimethylphenyl or naphthyl group, one optionally by one Cι- 3 alkyl group substituted 5-membered heteroaromatic group is in the heteroaromatic part of an imino group optionally substituted by a d- 3 alkyl group, an oxygen or sulfur atom, an imino group optionally substituted by a - 3- alkyl group and an acid toff, sulfur or nitrogen atom, one optionally by a C]. 3- alkyl group substituted imino group and two nitrogen atoms, or one oxygen or sulfur atom and two nitrogen atoms and to which a phenyl ring can be fused to two adjacent carbon atoms, or for a 6-membered heteroaromatic group optionally substituted by a C 3 -C alkyl group Group which contains one or two heteroatoms in the heteroaromatic part and to which a phenyl ring can be fused via two adjacent carbon atoms, R 3 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 6 -alkyl group, one optionally by a fluorine, chlorine or Bromine atom, through a C 1 - 3 - alkyl, hydroxy, C 3 alkoxy, C 3 alkyl sulfonyl, C 3 alkyl sulfmyl, C 1 . 3 - alkylsulfonyl, phenylsulfonyl, phenylsulfonyl, phenylsulfonyl, nitro, amino,.
3-Alkylamino-, Di-(C1-3-Alkyl)-amino-, C2-5-Alkanoylamino- oder N-(C1-3- Alkylamino)-C2-5-alkanoylaminogrupρe substituierte Phenylgruppe steht, ~ für eine gegebenenfalls durch R substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, die zusätzlich durch ein Chlor- oder Bromatom oder eine Nitrogruppe substituiert sein kann, steht, für eine 5-gliedrige heteroaromatische Gruppe steht, die eine Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und ein oder zwei Stickstoffatome enthält, oder für eine 6-gliedrige heteroaromatische Gruppe, die ein, zwei oder drei Stickstoffatome enthält, wobei die vorstehend erwähnten 5- und 6-gliedrigen heteroaromatischen Gruppen zusätzlich durch ein Chlor- oder Bromatom oder durch eine Methylgruppe substituiert sein können oder wobei an die vorstehend erwähnten 5- und 6-gliedrigen heteroaromatischen Gruppen über 2 benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann , oder R5 und RÖ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoffatome oder Cι-3-Alkylgruppen stehen, und R7 für ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine Cyanogruppe steht, für eine Methoxygruppe oder eine C -3-Alkoxygruppe steht, die in 2- oder 3-Stellung durch eine Amino-, -s-Alkylamino-, Di-(C1_3-Alkyϊ)-ammo- oder 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann, wobei jeweils zusätzlich ein Alkylteil in den vorstehend erwähnten Alkylamino- und Dialkylaminogruppen durch eine Phenylgruppe substituiert sein kann, für eine Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, C^-Alkylamino-, Di-(Cι-3-Alkyl)-amino-, 3 alkylamino, di (C 1 - 3 alkyl) amino, C 2 - 5 alkanoylamino or N- (C 1 - 3 - alkylamino) -C 2 - 5 -alkanoylaminogrupρe substituted phenyl group, ~ represents a phenyl or naphthyl group which is optionally substituted by R and which may additionally be substituted by a chlorine or bromine atom or a nitro group, represents a 5-membered heteroaromatic group which has an imino group, an oxygen or sulfur atom or an imino group , contains an oxygen or sulfur atom and one or two nitrogen atoms, or for a 6-membered heteroaromatic group containing one, two or three nitrogen atoms, the above-mentioned 5- and 6-membered heteroaromatic groups additionally by a chlorine or bromine atom or may be substituted by a methyl group or where a phenyl ring may be fused to the above-mentioned 5- and 6-membered heteroaromatic groups via 2 adjacent carbon atoms, or R 5 and R Ö each independently represent hydrogen atoms or C 3 alkyl groups, and R 7 represents a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom or a e cyano group represents a methoxy group or a C - 3 alkoxy group which is in the 2- or 3-position by an amino, -s-alkylamino, di- (C 1 _ 3 -alkyl) -ammo- or 5 - Can be substituted to 7-membered cycloalkyleneimino group, where in each case an alkyl part in the above-mentioned alkylamino and dialkylamino groups can also be substituted by a phenyl group, for a trifluoromethyl, nitro, amino, C 1-4 alkylamino, di ( Cι- 3 alkyl) amino,
C2-5-Alkanoylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-C2-5-alkanoylamino-, Ci-s-Alkylsulfonylamino-, N-(Cι.3-A--k-yl)-Cι.5-a-U-^lsulfonylamino-, Phenylsulfonylamino-, N-C - Alkyl)- phenylsulfonylamino-, Aminosulfonyl-, -3-Alkylaminosulfonyl- oderDi-(Cι-3- Alkyl)-aminosulfonylgruppe steht, wobei jeweils zusätzlich ein Alkylteil in den vorstehend erwähnten Alkylamino- und Dialkylaminogruppen durch eine Carboxy-,C 2 - 5 alkanoylamino, N - (C 1 - 3 alkyl) -C 2 -5-alkanoylamino, Ci-s-alkylsulfonylamino-, N- (Cι. 3 -A - k-yl) -Cι .5-aU- ^ lsulfonylamino-, phenylsulfonylamino-, NC - alkyl) - phenylsulfonylamino-, aminosulfonyl-, -3-alkylaminosulfonyl or di (Cι- 3 - alkyl) -aminosulfonyl group, each with an additional alkyl part in the above Alkylamino and dialkylamino groups by a carboxy,
Cμ3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, -3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)- aminocarbonyl-, 2-Dimethylaminoethylaminocarbonyl- oder N-Methyl-(2- dimethylaminoethyl)-aminocarbonylgruppe substituiert sein kann und jeweils zusätzlich der Alkylteil der vorstehend erwähnten Alkanoylamino- oder Alkysulfonylaminogruppen durch eine Phenyl, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(C!-3- alkyl)-amino- oder eine 4 bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann, für eine C2- -Alkylaminogruppe steht, die endständig in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eine Amino-, -rAlkylamino-, Di-(Cι-3-Alkyl)-amino-, Benzylamino-, N-(Cι-3- Alkyl)-benzylamino-, C2-5-Alkanoylamino- oder N-(C1.3-Alkyl)-C .5- alkanoylaminogruppe substituiert ist und in der zusätzlich das Aminwasserstoffatom durch eine C2-5-Alkanoyl-, Benzoyl-, Cι-5-Alkylsulfonyl- oder Phenylsulfonylgruppe ersetzt sein kann, wobei die zuletzt erwähnten C2-5-Alkanoyl- oder Cι-5- Alkylsulfonylgruppen im Alkylteil durch eine Phenylgruppe substituiert sein können, für eine Carbonylgruppe steht, welche durch eine Hydroxy-, Cj-3-Alkoxy-, Amino-, C]-3-Alkylamino-, oder C .7- Cycloalkyleniminogruppe substituiert ist, für eine Cι-3-Alkylgruppe steht, die durch eine Amino-, C1.5- Alkylamino-, C5.7- Cycloalkylamino- oder Phenyl-Cι-3-alkylaminogruppe substituiert sein kann, die jeweils zusätzlich am Aminstickstoffatom durch eine Cs-rCycloalkyl- oder 02^-Al enyl- oder C^-Alkylgruppe substituiert sein können, wobei der vorstehend erwähnte C 1 -4- Alkylsubstituent j eweils zusätzlich durch eineCμ 3 -alkoxycarbonyl-, aminocarbonyl-, - 3 -alkylaminocarbonyl-, di- (Cι- 3 -alkyl) - aminocarbonyl-, 2-dimethylaminoethylaminocarbonyl or N-methyl- (2-dimethylaminoethyl) aminocarbonyl group and can be substituted in each case and in addition the alkyl part of the abovementioned alkanoylamino or alkysulfonylamino groups can be substituted by a phenyl, amino, C 3 -3 -alkylamino, di- (C ! -3 -alkyl) -amino or a 4 to 7-membered cycloalkyleneimino group, stands for a C 2 - alkylamino group which is terminal in the 2-, 3- or 4-position by an amino, -r-alkylamino, di- (Cι- 3 -alkyl) -amino-, benzylamino-, N- (Cι - 3 - alkyl) benzylamino, C 2 - 5 alkanoylamino or N - (C 1, 3 alkyl) -C. 5 - alkanoylamino group and in which the hydrogen amine atom can additionally be replaced by a C 2 - 5 alkanoyl, benzoyl, Cι- 5 alkylsulfonyl or phenylsulfonyl group, the last-mentioned C 2 - 5 alkanoyl or Cι- 5 - alkylsulfonyl groups in the alkyl part can be substituted by a phenyl group, represents a carbonyl group which is substituted by a hydroxy, Cj-3-alkoxy, amino, C] - 3 -alkylamino, or C. 7 - Cycloalkylenimino group is substituted, represents a Cι- 3 alkyl group, which by an amino, C1.5 alkylamino, C 5 . 7 - Cycloalkylamino- or phenyl-Cι- 3 alkylamino group can be substituted, each additionally on the amine nitrogen atom by a Cs-rCycloalkyl- or 0 2 -Al ^ enyl, or C ^ alkyl group may be substituted, the above-mentioned C 1 - 4 - alkyl substituent in each case additionally by a j
Cyano-, Carboxy-, Cι-3-Alkoxycarbonyl-, C2-4-Alkanoyl-, Pyridyl-, Imidazolyl-,Cyano, carboxy, C 3 alkoxycarbonyl, C 2 to 4 alkanoyl, pyridyl, imidazolyl,
Benzo[l,3]dioxol- oder Phenylgruppe, wobei die Phenylgruppe durch Fluor-, v Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, Cyano- oderBenzo [1,3] dioxole or phenyl group, the phenyl group being represented by fluorine, chlorine or bromine atoms, by methyl, methoxy, trifluoromethyl, cyano or
Nitrogruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein kann und die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eineNitro groups can be mono-, di- or tri-substituted and the substituents can be the same or different, or in the 2-, 3- or 4-position by one
Hydroxygruppe substituiert sein kann, für eine -rAlkylgruppe steht, die durch eine Hydroxy-, Carboxy-, Morpholino-, Thiomσrpholino-, 1-Oxo-thiomorpholino-, 1,1-Dioxo-thiomorpholino-, Piperazino-, N-(Cι-3-Alkyl)-piperazino- oder N-Benzyl-piperazinogruppe, durch eine 5- bis 7- gliedrige Cycloalkenylemminogruppe oder durch eine 4- bis 7-gliedrigeHydroxy group can be substituted, stands for a -r alkyl group which is replaced by a hydroxy, carboxy, morpholino, thiomσrpholino, 1-oxo-thiomorpholino, 1,1-dioxo-thiomorpholino, piperazino, N- (Cι- 3- alkyl) -piperazino or N-benzyl-piperazino group, by a 5- to 7-membered cycloalkenylemmino group or by a 4- to 7-membered group
Cycloalkyleniminogruppe substituiert ist, wobei die vorstehend erwähnten 5- bis 7- gliedrigen Cycloalkyleniminogruppen durch eine oder zwei C^-Alkylgruppen substituiert sein können, die wiederum endständig durch eine Hydroxy, Amino- oder C2- -Alkanoylaminogrupρe substituiert sein können, oder durch eine C5- -Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und durch eine Hydroxygruppe substituiert sein können und in den vorstehend erwähnten Cycloalkyleniminogruppen eine zu dem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, für eine - -Alkylgruppe steht, die durch eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert ist, wobei an die vorstehend erwähnten 5- bis 7- gliedrigen Cycloalkyleniminogruppen über 2 benachbarte Kohlenstoffatome eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Meth- oxygruppen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- Brom- oder Jodatom, durch eine Methyl-, Methoxy- oder Aminogruppe subsituierte Oxazolo-, Imidazolo-, Thiazolo-, Pyridino-, Pyrazino- oder Pyrimidinogruppe ankondensiert ist, wobei die vorstehend erwähnten monosubstituierten Phenylgruppen zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy- oder Nitrogruppe substituiert sein können, oder für eine hnidazoly] oder lH-Cι-3-Alkylimidazolylgruρpe steht.Cycloalkylenimino group is substituted, where the 5- to 7-membered cycloalkyleneimino groups mentioned above may be substituted by one or two C 1-4 alkyl groups, which in turn may be terminally substituted by a hydroxy, amino or C 2 - alkanoylamino group, or by a C. 5 - cycloalkyl or phenyl group and can be substituted by a hydroxy group and in the cycloalkyleneimino groups mentioned above a methylene group adjacent to the nitrogen atom can be replaced by a carbonyl group, represents a - -alkyl group which is substituted by a 5- to 7-membered cycloalkyleneimino group, where the above-mentioned 5- to 7-membered cycloalkyleneimino groups via 2 adjacent carbon atoms, optionally by fluorine, chlorine or bromine atoms, by methyl or methoxy groups mono- or disubstituted phenyl group, where the substituents can be the same or different, or an oxazolo, imidazolo, optionally substituted by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, by a methyl, methoxy or amino group. Thiazolo, pyridino, pyrazino or pyrimidino group is fused on, wherein the abovementioned monosubstituted phenyl groups may additionally be substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a methyl, methoxy or nitro group, or for a hnidazoly] or 1H -Cι- 3 -Alkylimidazolylgruρpe stands.
Falls Ri ein Wasserstoffatom bedeutet, umfasst die vorliegende Erfindung auch die Tautomeren Nerbindungen der FormelIf Ri represents a hydrogen atom, the present invention also includes the tautomeric compounds of the formula
Weiterhin Gegenstand der Erfindung sind solche Nerbindungen der Formel I, worin R1 einen abspaltbaren Prodrugrest darstellt.The invention furthermore relates to those compounds of the formula I in which R 1 is a prodrug residue which can be removed.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind die pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.The invention further relates to medicaments containing the pharmacologically active compounds, their use and processes for their preparation.
Bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel I, worin der Sulfonylaminorest der Formel R2-SO2N.R0- mit der 5-Position der Indolinongruppe verknüpft ist.Preferred compounds of the formula I are those in which the sulfonylamino radical of the formula R 2 -SO 2 NR 0 - is linked to the 5-position of the indolinone group.
Bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel I, worin R für eine Cι-3-Alkylgruppe steht, die durch eine Hydroxy-, Carboxy-, Morpholino-, Thiomorpholino-, 1-Oxo-thiomorpholino-, 1,1-Dioxo-thiomorpholino-, Piperazino-, N-(Cj-3-Alkyl)-piperazino- oder N-Benzyl-piperazinogruppe, durch eine 5- bis 7- gliedrige Cycloalkenyleniminogruppe oder durch eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert ist, wobei die vorstehend erwähnten 5- bis 7- gliedrigen Cycloalkyleniminogruppen durch eine oder zwei Cι-3-Alkylgruppen substituiert sein können, die wiederum endständig durch eine Amino- oder C2- - Alkanoylaminogruppe substituiert sein können, oder durch eine C5. -Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und durch eine Hydroxygruppe substituiert sein können und in den vorstehend erwähnten Cycloalkyleniminogruppen eine zu dem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,Preferred compounds of the formula I are those in which R stands for a Cι- 3 alkyl group, which is replaced by a hydroxy, carboxy, morpholino, thiomorpholino, 1-oxothiomorpholino, 1,1-dioxothiomorpholino, piperazino, N- (Cj- 3 -Alkyl) -piperazino or N-benzyl-piperazino group, by a 5- to 7-membered cycloalkenyleneimino group or by a 4- to 7-membered cycloalkyleneimino group, the above-mentioned 5- to 7- membered cycloalkyleneimino groups being substituted by one or two Cι-3-alkyl groups may be substituted, which in turn may be substituted by an amino or C 2 - - alkanoylamino group, or by a C 5 . Cycloalkyl or phenyl group and can be substituted by a hydroxy group and in the above-mentioned cycloalkyleneimino groups a methylene group adjacent to the nitrogen atom can be replaced by a carbonyl group,
Weiterhin bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel 1, worinPreference is furthermore given to those compounds of the formula I in which
R3 für eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-3-Alkyl-, Hydroxy-, C].3-Alkoxy-, -3-Alkylsulfenyl-, C^-Alkylsulfinyl-, -3-Alkylsulfonyl-,R 3 for an optionally by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 3 alkyl, hydroxy, C]. 3 alkoxy, - 3 -Alkylsulfenyl-, C ^ alkylsulphinyl, alkylsulphonyl -3,
Phenylsulfenyl-, Phenylsulfinyl-, Phenylsulfonyl-, Nitro-, Amino-, C 1-3 -Alkylamino-, Di-(Cι- 3-Alkyl)-amino-, C2-5-Alkanoylamino- oder N-(C1-3-AlkyIamino)-C2-5-alkanoylaminogruppe substituierte Phenylgruppe, insbesondere für eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, durch eine -3-Alkyl-, Cι.3-Alkoxy-, Nitro- oder Aminogruppe substituierte Phenylgruppe steht.Phenylsulfenyl-, phenylsulfinyl, phenylsulfonyl, nitro, amino, C 1 - 3 alkylamino, di- (Cι- 3 alkyl) amino, C 2 - 5 alkanoylamino or N- (C 1 - 3-AlkyIamino) -C 2 -5-alkanoylamino group substituted phenyl group, in particular for an optionally by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, by a - 3 -alkyl, -Cι. 3 -alkoxy, nitro or amino group substituted phenyl group.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht R2 für eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder eine Phenylgruppe substituierte Ct^-Alkylgruppe, eine C3.5- Cycloalkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte C2- - Alkenylgruppe, in denen der Phenylteil jeweils durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, durch eine Cι-3-Alkyl- oder Cι-3-Alkoxygruppe substituiert sein kann.In a further preferred embodiment R 2 represents an optionally t by one or more halogen atoms or a phenyl group substituted C ^ alkyl group, a C. 3 5 - Cycloalkyl group or a C 2 - - alkenyl group, optionally substituted by a phenyl group, in which the phenyl part can be substituted by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, by a C 3 alkyl or C 3 alkoxy group can.
Desweiteren können die in einer Verbindung der obigen allgemeinen Formel I vorhandenen Carboxy-, Amino- oder Iminogruppen durch in-vivo abspaltbare Reste substituiert sein.Furthermore, the carboxy, amino or imino groups present in a compound of the above general formula I can be substituted by residues which can be split off in vivo.
Hierbei kommen zusätzlich zu den bereits vorstehend erwähnten Alkoxycarbonyl- und Alkanoylgruppen in-vivo abspaltbare Reste wie eine Acylgruppe wie die Benzoyl-, Pyridinoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe, eine Allyloxycarbonylgruppe, eine C 6- Alkoxycarbonylgruppe wie die tert.-Butyloxycarbonyl-, Pentlyoxycarbonyl-, Hexyloxy- cafbonyl-, Octyloxycarbonyl-, Nonyloxycarbonyl-, Decyloxycarbonyl-, Undecyloxycarbonyl- , Dodecyloxycarbonyl- oder Hexadecyloxycarbonylgruppe, eine Phenyl-Cι-6- alkoxycarbonylgruppe wie die Benzyϊoxycarbonyl-, Phenylethoxycarbonyl- oder Phe- nylpropoxycarbonylgruppe, eine Cι-3-Alkylsulfonyl-C2-4-alkoxycarbonyl-, C1- -Alkoxy-C2.4- alkoxy-C2-4-alkoxycarbonyl- oder RcCO-O-(R CRe)-O-CO-Gruρpe, in derIn addition to the alkoxycarbonyl and alkanoyl groups already mentioned above, there are residues which can be split off in vivo, such as an acyl group such as the benzoyl, Pyridinoyl, pentanoyl or hexanoyl group, an allyloxycarbonyl group, a C 6 - alkoxycarbonyl group such as the tert.-butyloxycarbonyl, pentlyoxycarbonyl, hexyloxy cafbonyl, octyloxycarbonyl, nonyloxycarbonyl, decyloxycarbonyl, undecyloxycarbonylcarbonyl, dodecyloxycarbonyl, dodecyloxycarbonyl, dodecyloxycarbonyl, dodecylcarbonyl, dodecyloxy, Phenyl-Cι- 6 - alkoxycarbonyl group such as the Benzyϊoxycarbonyl-, Phenylethoxycarbonyl- or Phenylpropoxycarbonylgruppe, a Cι- 3 -Alkylsulfonyl-C2- 4 -alkoxycarbonyl-, C 1 - -alkoxy-C 2 . 4 - alkoxy-C 2 - 4 -alkoxycarbonyl- or R c CO-O- (R CR e ) -O-CO-Gruρpe, in which
Rc eine Cι-8-Alkyl-, C5- -Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe,Rc is a C 8 alkyl, C 5 cycloalkyl, phenyl or phenyl C 3 alkyl group,
e ein Wasserstoffatom, eine -3-Alky C5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und e is a hydrogen atom, an alky -3-C 5-7 cycloalkyl or phenyl group and
Rd ein Wasserstoffatom oder eine Cι_3-Alkylgruppe oder einen RfCO-O-(RgCRh)-O-Rest, worin Rf eine Cι-8-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe,Rd is a hydrogen atom or a Cι_ 3 alkyl group or an RfCO-O- (R g CR h ) -O radical, wherein Rf is a Cι- 8 alkyl, C 5 - 7 cycloalkyl, phenyl or phenyl Cι - 3 alkyl group,
Rg ein Wasserstoffatom, eine d-3-Alkyl-, C5-7-Cycloa-kyl- oder Phenylgruppe undR g is a hydrogen atom, a C 3 alkyl, C 5-7 -Cycloa-alkyl- or phenyl group and
Rh ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe darstellen,R h represents a hydrogen atom or a C 3 alkyl group,
zu verstehen, wobei die vorstehend erwähnten Esterreste ebenfalls als in-vivo in eine Carboxygruppe überfuhrbare Gruppe verwendet werden können.to understand, wherein the aforementioned ester residues can also be used as a group which can be converted into a carboxy group in vivo.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denenPreferred compounds of the above general formula I are those in which
X für ein Sauerstoffatom steht, R! für ein Wasserstoffatom steht,X stands for an oxygen atom, R ! represents a hydrogen atom,
R2 für eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluoratome oder eine Phenylgruppe substituierte Cj-3-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte C2.4- Alkenylgruppe steht, für eine Phenylgruppe steht, die durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatome, durch Cj-R 2 represents a Cj- 3 alkyl group which is optionally substituted by one or more fluorine atoms or a phenyl group or a C 2 which is optionally substituted by a phenyl group. 4 - alkenyl group, represents a phenyl group which is formed by fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms, by Cj-
3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die 3 -Alkyl- or C 1 - 3 -alkoxy groups can be mono- or disubstituted, the
Substituenten gleich oder verschieden sein können, für eine durch eine Trifluormethyl-, Carboxy-, Cι-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cyano-, Aminomethyl-, Nitro- oder Aminogruppe substituierte,Substituents can be the same or different, for a substituted by a trifluoromethyl, carboxy, Cι- 3 alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, cyano, aminomethyl, nitro or amino group,
Phenylgruppe steht, für eine C .6-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Trimethylphenyl- oder Naphthylgruppe steht, oder für eine gegebenenfalls durch eine Cι_3-Alkylgruppe substituierte Pyridinyl-, Chinolyl- , Isochinolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Imidazolyl- oder l-(Cι-3-Alkyl)- imidazolylgruppe steht, R3 für ein Wasserstoffatom oder eine Cι- -Alkylgruppe steht, oder für eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, durch eine Cι-3-Phenyl group stands for a C. 6 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, trimethylphenyl or naphthyl group, or represents an optionally substituted by Cι_ 3 alkyl group pyridinyl, quinolyl, isoquinolyl, oxazolyl, isoxazolyl, imidazolyl or l (C 3 alkyl) - imidazolyl group, R 3 represents a hydrogen atom or a C 1 alkyl group, or one optionally by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, by a C 3 -
Alkyl-, Cι-3-Alkoxy-, Nitro- oder Aminogruppe substituierte Phenylgruppe steht, R-4 für eine gegebenenfalls durch R substituierte Phenylgruppe steht, die zusätzlich durch eine Chlor- oder Nitrogruppe substituiert sein kann, R5 und RÖ jeweils für ein Wasserstoffatom stehen, und R7 für ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom steht, für eine Methoxy-, Nitro-, Cyano-, Carboxy-, Cι-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-fCi-s-Alky^-aminocarbonyl-, Phenyl-Cι-3- alkylaminocarbonyl-, N^Phenyl- -s-a-lky -Ci-s-alkylammocarbonyl- oder 5- bis 7- gliedrige Cycloalkylenimnocarbonylgruppe steht, für eine Cj-3-Alkylgruppe steht, die durch eine Carboxy-, C]-3-Alkoxycarbonyl-,Alkyl, Cι- 3 alkoxy, nitro or amino group substituted phenyl group, R- 4 represents an optionally substituted by R phenyl group, which may additionally be substituted by a chlorine or nitro group, R 5 and R Ö each for Are hydrogen, and R 7 is a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, for a methoxy, nitro, cyano, carboxy, C 3 alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C 3 alkylaminocarbonyl , Di-fCi-s-alky ^ -aminocarbonyl-, phenyl-Cι- 3 - alkylaminocarbonyl-, N ^ phenyl- -sa-lky -Ci-s-alkylammocarbonyl- or 5- to 7-membered cycloalkyleneimnocarbonyl group stands for a Cj - 3 -Alkylgruppe, which is represented by a carboxy-, C] - 3 -alkoxycarbonyl-,
Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C1-3-Alkyl)-aminocarbonyl-, Phenyl- d-3-alkylaminocarbonyl-, N^Phenyl-Cj-s-alkyty-Ci-s-alkylaminocarbonyl-, 5- bis 7- gliedrige Cycoalkyleniminocarbonyl-, Amino-, -3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-Alkyl)- amino-, Phenyl- -3-alkylamino-, N-(Phenyl-Cι-3-alkyl)-Cι-3-alkylamino- oder 5- bis 7-gliedrige Cycoalkyleniminogruppe substituiert ist, wobei die vorstehend erwähnten 5- bis 7-gliedrige Cycoalkyleniminogruppe durch eine oder zwei d-3-Alkylgruppen substituiert sein können, die wiederum endständig durch eine Hydroxy, Amino- oder C2-4-Alkanoylaminogruppe substituiert sein können, und gleichzeitig in den vorstehend erwähnten 5- bis 7- gliedrigen Cycoalkyleniminoteilen eine Methylengruppe in 2-Stellung durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann oder in den vorstehend erwähnten 6- und 7- gliedrigen Cycoalkylenimnoteilen eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom, durch eine Imino-, N-(Cι-3-Alkyl)-imino-, N-(Phenyl-Cι-3-alkyl)- imino- oder N-(d-5-Alkoxycarbonyl)-iminogrupρe ersetzt sein kann, für eine Amino-, d-3- Alkylamino-, Phenyl-d-3-alkylamino-, Cι-5-AlkanoyIamino-, Phenyl-Cι- -alkanoylamino-, d-5-Alkoxycarbonylamino-, Phenyl-d-3- alkoxycarbonylamino-, d-5-Alkylsulfonylamino-, Phenyl-d-3-alkylsulfonylamino- oder Phenylsulfonylaminogruppe steht, in denen das Wasserstoffatom der Aminogruppe durch eine Cι-3-Alkylgrupρe ersetzt sein kann, wobei der Cι-3- Alkylteil durch eine Carboxy-, d-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C[- - Alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-3-Alkyl)-aminocarbonyl-, Phenyl-Cι-3- alkylaminocarbonyl-, ^(Phenyl-Ci-s-alky^-Cua-alkylaminocarbonyl-, 2- Dimethylaminoethylaminocarbonyl-, N-Methyl-(2-dimethylaminoethyl)- aminocarbonyl- oder C -6-Cycoalkylenimnocarbonylgruppe oder ab Position 2 auch durch Amino-, C1-3- Alkylamino-, Di-(Ci-3-Alkyl)-arnino-, Phenyl-d-3-alkylamino-, N-(Phenyl-d-3-alkyl)-Cι-3-alkylamino~, C -5-Alkanoylamino-, N-(d-3-Alkyl)-C2-5- alkanoylamino-, Cι-5-Alkoxycarbonylamino- oder N-(C]-5-Alkoxycarbonyl)-d-3- alkylaminogruppe substituiert sein kann, für eine Imidazlyl- oder l-d-3-Alkylimidazolylgruppe steht.Aminocarbonyl-, Cι- 3 -alkylaminocarbonyl-, di- (C 1 -3-alkyl) -aminocarbonyl-, phenyl-d- 3 -alkylaminocarbonyl-, N ^ phenyl-Cj-s-alkyty-Ci-s-alkylaminocarbonyl-, 5- to 7-membered cycoalkyleneiminocarbonyl-, amino-, - 3- alkylamino-, di- (Cι- 3 -alkyl) - amino-, phenyl- - 3 -alkylamino-, N- (phenyl-Cι- 3 -alkyl) -Cι-3-alkylamino- or 5- to 7-membered cycoalkyleneimino group is substituted, it being possible for the aforementioned 5- to 7-membered cycoalkyleneimino group to be substituted by one or two d- 3 -alkyl groups, which in turn are terminated by a hydroxy, amino - or C2 4 alkanoylamino group can be substituted, while in the abovementioned 5- to 7- membered cycoalkyleneimino parts a methylene group in the 2-position can be replaced by a carbonyl group or in the above-mentioned 6- and 7- membered cycoalkyleneimino parts a methylene group in the 4-position can be replaced by an oxygen atom, by an imino, N- (Cι- 3 alkyl) -imino-, N- (phenyl-Cι- 3 -alkyl) - imino- or N- (d- 5 -alkoxycarbonyl) -iminogrupρe can be replaced for an amino-, d- 3 - alkylamino-, phenyl-d- 3 -alkylamino-, Cι- 5 -alkanoylamino-, phenyl-Cι-alkanoylamino-, d- 5 -alkoxycarbonylamino-, phenyl-d-3-alkoxycarbonylamino-, d-5-alkylsulfonylamino-, phenyl-d-3-alkylsulfonylamino - or phenylsulfonylamino group, in which the hydrogen atom of the amino group can be replaced by a Cι- 3 alkyl group, the Cι- 3 - alkyl part by a carboxy, d- 3 -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C [- - alkylaminocarbonyl- , Di- (Cι- 3 alkyl) aminocarbonyl, phenyl-Cι- 3 - alkylaminocarbonyl-, ^ (phenyl-Ci-s-alky ^ -Cua alkylaminocarbonyl-, 2-dimeth ylaminoethylaminocarbonyl-, N-methyl- (2-dimethylaminoethyl) - aminocarbonyl or C - 6 -cycoalkyleneimnocarbonyl group or from position 2 also by amino-, C1- 3 - alkylamino-, di- (Ci- 3- alkyl) -arnino-, Phenyl-d- 3 -alkylamino-, N- (phenyl-d- 3 -alkyl) -Cι-3-alkylamino ~, C -5-alkanoylamino-, N- (d-3-alkyl) -C 2 - 5 - alkanoylamino, Cι- 5 alkoxycarbonylamino or N- (C] -5-alkoxycarbonyl) -d- 3 - alkylamino group can be substituted, represents an imidazlyl or ld- 3 -alkylimidazolyl group.
Dabei sind solche Verbindungen der Formel I besonders bevorzugt, worinCompounds of the formula I are particularly preferred in which
R7 für eine d-3-Alkylgrupρe steht, die durch eine Carboxy-, d-3-Alkoxycarbonyl-,R 7 stands for a d-3-alkyl group which is represented by a carboxy-, d- 3 -alkoxycarbonyl-,
Aminocarbonyl-, Ci -3- Alkylaminocarbonyl-, Di-(d-3-Alkyl)---minocarbonyl-, Phenyl-d-3- alkylaminocarbonyl-, N- Phenyl-d-s-alkyO-d-s-alkylaminocarbonyl-, 5- bis 7-gliedrigeAminocarbonyl-, Ci - 3 - alkylaminocarbonyl-, di- (d-3-alkyl) --- minocarbonyl-, phenyl-d- 3 -alkylaminocarbonyl-, N-phenyl-ds-alkyO-ds-alkylaminocarbonyl-, 5- bis 7-membered
Cycoalkylenimmocarbonyl-, Amino-, -3- Alkylamino-, DHd- Alkyiyamino-, Phenyl-d-3- alkylamino-, N-(Phenyl-Cι-3-alkyl)-Cι-3-alkylamino- oder 5- bis 7-gliedrige Cycoalkyleniminogruppe substituiert ist, wobei die vorstehend erwähnten 5- bis 7-gliedrige Cycoalkyleniminogruppe durch eine oder zwei d.3- Alkylgruppen substituiert sein können, die wiederum endständig durch eine Amino- oder C -4-Alkanoylaminogruρpe substituiert sein können, und gleichzeitig in den vorstehend erwähnten 5- bis 7-gliedrigen Cycoalkyleniminoteilen eine Methylengruppe in 2-Stellung durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann oder in den vorstehend erwähnten 6- und 7-gliedrigen Cycoalkylenimnoteilen eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom, durch eine Imino-, N-(d-3-Alkyl)-imino-, N- (Phenyl-d-ralkyrHmino- oder N-(d-5-Alkoxycarbonyl)-iminogrupρe ersetzt sein kann.Cycoalkylenimmocarbonyl-, amino-, - 3 -alkylamino-, DHd- alkyiyamino-, phenyl-d- 3 -alkylamino-, N- (phenyl-Cι- 3 -alkyl) -Cι- 3 -alkylamino- or 5- to 7- membered cycoalkyleneimino group is substituted, the above-mentioned 5- to 7-membered cycoalkyleneimino group being substituted by one or two d. 3 - Alkyl groups can be substituted, which in turn can be substituted by an amino or C - 4 alkanoylamino group, and at the same time in the 5- to 7-membered cycoalkyleneimino parts mentioned above Methylene group in the 2-position can be replaced by a carbonyl group or in the above-mentioned 6- and 7-membered cycoalkyleneimino parts a methylene group in the 4-position by an oxygen atom, by an imino, N- (d- 3 -alkyl) -imino- , N- (phenyl-d-ralkyrHmino- or N- (d- 5 -alkoxycarbonyl) -iminogrupρe can be replaced.
Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen X ein Sauerstoffatom, Ri ein Wasserstoffatom,Particularly preferred compounds of the general formula I are those in which X is an oxygen atom, Ri is a hydrogen atom,
R2 eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte d-3-Alkylgruppe, eine C1-3- Perfluoralkylgruppe oder eine Phenyl vinylgruppe, eine Phenylgruppe, die durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatome, durch eine Ci- 3-Alkyl-, Cι-3-Alkoxy-, Nitro-, Amino-, Cyano- oder Aminomethylgruppe substituiert sein kann, eine C4.6-Alkyl-, C3- -Cycloalkyl-, Trimethylphenyl- oder Naphthylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Pyridinyl-, Chinolyl-,R 2 is an optionally substituted by a phenyl group, d- 3- alkyl group, a C 1 - 3 -perfluoroalkyl group or a phenyl vinyl group, a phenyl group by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, by a Ci- 3 alkyl - C 1 -C 3 alkoxy, nitro, amino, cyano or aminomethyl group can be substituted, a C 4 . 6 -alkyl, C 3 - -cycloalkyl, trimethylphenyl or naphthyl group, a pyridinyl, quinolyl or optionally substituted by a C 3 -alkyl group,
Isochinolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, hnidazolyl- oder l-(Cι-3-Alkyl)- imidazolylgrappe, R3 eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, durch eine d-3- Alkyl-, Cι-3-Alkoxy-, Nitro- oder Aminogruppe substituierte Phenylgruppe, R4 eine Phenylgruppe, die durch R7 und zusätzlich durch ein Chloratom oder eine Nitrogruppe substituiert sein kann, wobei R7 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Methoxy-, Nitro-, Cyano-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl-, Benzylaminocarbonyl-, N-Benzyl- methylaminocarbonyl-, Pyrrolidinocarbonyl- oder Piperidinocarbonylgruppe, eine Methyl- oder Ethylgruppe, die durch eine Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl-, Benzylaminocarbonyl-, N-Benzyl-methylaminocarbonyl-, Pyrrolidinocarbonyl-, Piperidinocarbonyl-, Amino-, d -4- Alkylamino-, Di-d-4-alkylamino-, Benzylamino-, N-Benzyl-Cι-4-alkylamino-, C2-4-Alkanoylamino-, N-C]-4-alkyl-C2^-alkanoylamino-, tert.Butyloxycarbonylamino-, N-Methyl-tert.butyloxycarbonylamino-, Pyrrolidino-, Pyrrolidinomethyl, Hydroxypyrrolidinomethyl, Hydroxymethylpyrrolidinomethyl, Piperidino-, 4-(3-Aminopropyl)-piρeridino-, 4-(3-Acetylaminopropyl)-piperidino-, Dimethylpiperidino-, 2-Oxo-piperidino-, Piperazino-, 4-Methyl-piperazino-, 4-Benzyl- piperazino-, 4-tert.Butoxycarbonyl-piperazino- oder Morpholinogruppe substituiert sein kann, oder eine Amino-, Methylamino-, Ethylamino-, Cj-3-Alkanoylamino-, Phenylacetylamino-, tert.Butoxycarbonylamino-, Piperidinomethylcarbonylamino-, d-4- Alkylsulfonylamino-, Phenyl-methylsulfonylamino- oder Phenylsulfonylaminogruppe, in denen das Wasserstoffatom der Aminogruppe durch eine Methyl-,Ethyl- oder Propylgruppe ersetzt sein kann, wobei der Methyl- oder Ethylteil jeweils durch eine Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-,Isoquinolyl, oxazolyl, isoxazolyl, hnidazolyl or l- (Cι- 3 alkyl) - imidazolylgrappe, R 3 one optionally by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, by a d- 3 - alkyl, C 3 alkoxy, nitro or amino group substituted phenyl group, R 4 is a phenyl group which may be substituted by R 7 and additionally by a chlorine atom or a nitro group, where R 7 is a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a methoxy, nitro, cyano, carboxy, methoxycarbonyl, aminocarbonyl, methylaminocarbonyl, dimethylaminocarbonyl, benzylaminocarbonyl, N-benzylmethylaminocarbonyl, pyrrolidinocarbonyl or piperidinocarbonyl group, a methyl or ethyl group through a carboxy -, methoxycarbonyl, aminocarbonyl, methylaminocarbonyl, dimethylaminocarbonyl, benzylaminocarbonyl, N-benzyl-methylaminocarbonyl, pyrrolidinocarbonyl, piperidinocarbonyl, amino, d - 4 - alkylamino, di-d- 4 -alkylamino, benzylamino -, N-Benzyl-Cι- 4 alkylamino, C 2 - 4 alkanoylami no-, NC ] - 4- alkyl-C 2 ^ -alkanoylamino-, tert-butyloxycarbonylamino-, N-methyl-tert.butyloxycarbonylamino-, pyrrolidino-, pyrrolidinomethyl, hydroxypyrrolidinomethyl, hydroxymethylpyrrolidinomethyl, Piperidino-, 4- (3-aminopropyl) -piperidino-, 4- (3-acetylaminopropyl) -piperidino-, dimethylpiperidino-, 2-oxo-piperidino-, piperazino-, 4-methyl-piperazino-, 4-benzyl-piperazino -, 4-tert-butoxycarbonyl-piperazino or morpholino group, or an amino, methylamino, ethylamino, Cj- 3- alkanoylamino, phenylacetylamino, tert.butoxycarbonylamino, piperidinomethylcarbonylamino, d- 4 - alkylsulfonylam -, Phenyl-methylsulfonylamino- or phenylsulfonylamino group, in which the hydrogen atom of the amino group can be replaced by a methyl, ethyl or propyl group, the methyl or ethyl part in each case by a carboxy, methoxycarbonyl, aminocarbonyl, methylaminocarbonyl,
Dimethylaminocarbonyl-, 2-Dimethylaminoethylaminocarbonyl- oder N-Methyl-(2- dimethylaminoethyl)-aminocarbonylgruppe oder der Ethylteil auch ab Position 2 durch eine Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Benzylalkylamino-, N-Benzyl- methyla ino-, C2-3-Alkanoylamino-, N-Methyl-C2-3-alkanoylamino-, tert.Butyloxycarbonylamino- oder N-Methyl-tert.bαtyloxycarbonylaminogruppe substituiert sein kann, eine Imidazolyl- oder 1-Methylimidazolylgruppe, R5 und Rö jeweils ein Wasserstoffatom,Dimethylaminocarbonyl, 2-dimethylaminoethylaminocarbonyl or N-methyl- (2-dimethylaminoethyl) -aminocarbonyl group or the ethyl part also from position 2 through an amino, methylamino, dimethylamino, benzylalkylamino, N-benzylmethyl ino-, C 2 - 3 -alkanoylamino, N-methyl-C 2 - 3 -alkanoylamino, tert-butyloxycarbonylamino or N-methyl-tert.bαtyloxycarbonylamino group can be substituted, an imidazolyl or 1-methylimidazolyl group, R 5 and Rö each represent a hydrogen atom,
bedeuten; sowie deren Isomere und deren Salze.mean; as well as their isomers and their salts.
Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel I, worin R4 eine in 3- oder 4- Stellung, insbesondere in 4-Stellung durch R7 substituierte Phenylgruppe bedeutet.Compounds of the formula I in which R 4 is a phenyl group substituted in the 3- or 4-position, in particular in the 4-position by R 7 , are particularly preferred.
Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen beispielsweise nach folgenden im Prinzip literaturbekannten Verfahren:According to the invention, the new compounds are obtained, for example, by the following processes which are known in principle from the literature:
a. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel a. Implementation of a compound of the general formula
R- in derR- in the
X, R2, R3 und Re wie eingangs erwähnt definiert sind undX, R 2 , R 3 and Re are defined as mentioned at the beginning and
R8 eine der für Rj angegebenen Bedeutungen oder eine Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe, wobei R8 auch eine gegebenenenfalls über einen Spacer gebildete Bindung an eine Festphase darstellen kann, und ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Aralkoxygruppe, z.B. ein Chlor- oderR 8 has one of the meanings given for Rj or a protective group for the nitrogen atom of the lactam group, where R 8 can also represent a bond to a solid phase which may be formed via a spacer, and a halogen atom, a hydroxyl, alkoxy or aralkoxy group, for example a chlorine - or
Bromatom, eine Methoxy-, Ethoxy- oder Benzyloxygruppe, bedeuten,Bromine, a methoxy, ethoxy or benzyloxy group,
mit einem Amin der allgemeinen Formelwith an amine of the general formula
RR
H - N (m),H - N (m),
R„ in demR "in that
R-4 und R5 wie eingangs erwähnt definiert sind, und erforderlichenfalls anschließende Abspaltung einer verwendeten Schutzgruppe für dasR- 4 and R 5 are defined as mentioned at the beginning, and if necessary subsequent splitting off of a protective group used for the
Stickstoffatom der Lactamgruppe oder von einer Festphase.Nitrogen atom of the lactam group or from a solid phase.
Als Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe kommt beispielsweise eine Acetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butyloxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe und als Festphase ein Harz wie ein 4-(2',4'-Dimethoxyphenylaminomethyl)-phenoxyharz, wobei die Bindung zweckmäßigerweise über die Aminogruppe erfolgt, oder ein p- Benzyloxybenzylalkoholharz, wobei die Bindung zweckmäßigerweise über ein Zwischenglied wie ein 2,5-Dimethoxy-4-hydroxy-benzylderivat erfolgt, in Betracht. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Toluol, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Dichlormethan oder deren Gemischen gegebenenfalls in Gegenwart einer inerten Base wie Triethylamin, N-Ethyl- diisopropylamin oder Natriumhydrogencarbonat bei Temperaturen zwischen 20 und 175°C durchgeführt, wobei eine verwendete Schutzgrappe infolge Umamidierung gleichzeitig abgespalten werden kann.A protective group for the nitrogen atom of the lactam group is, for example, an acetyl, benzoyl, ethoxycarbonyl, tert-butyloxycarbonyl or benzyloxycarbonyl group and a solid phase is a resin such as a 4- (2 ', 4'-dimethoxyphenylaminomethyl) phenoxy resin, the bond expediently takes place via the amino group, or a p-benzyloxybenzyl alcohol resin, the binding advantageously taking place via an intermediate member such as a 2,5-dimethoxy-4-hydroxy-benzyl derivative. The reaction is advantageously carried out in a solvent such as dimethylformamide, toluene, acetonitrile, tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide, dichloromethane or mixtures thereof, optionally in the presence of an inert base such as triethylamine, N-ethyldiisopropylamine or sodium hydrogen carbonate at temperatures between 20 and 175 ° C, one used protective staircase can be split off simultaneously due to Umamidierung
Bedeutet Z\ in einer Verbindung der allgemeinen Formel II ein Halogenatom, dann wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer inerten Base bei Temperaturen zwischen 20 und 120°C, durchgeführt:If Z \ in a compound of the general formula II denotes a halogen atom, the reaction is preferably carried out in the presence of an inert base at temperatures between 20 and 120 ° C:
Bedeutet Z in einer Verbindung der allgemeinen Formel II eine Hydroxy-, Alkoxy- oderZ in a compound of the general formula II is a hydroxy, alkoxy or
Aralkoxygruppe, dann wird die Umsetzung vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 200°C, durchgeführt.Aralkoxy group, then the reaction is preferably carried out at temperatures between 20 and 200 ° C.
Die gegebenenfalls erforderliche anschließende Abspaltung einer verwendeten Schutzgruppe wird zweckmäßigerweise entweder hydrolytisch in einem wäßrigen oder alkoholischen Lösungsmittel, z.B. in Methanol/Wasser, Ethanol/Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser, Dioxan/Wasser, Dimethylformamid/Wasser, Methanol oder Ethanol in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C, oder vorteilhafterweise durch Umamidierung mit einer organischen Base wie Ammoniak, Methylamin, Butylamin, Dimethylamin oder Piperidin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Dimethylformamid und deren Gemischen oder in einem Überschuß des eingesetztenThe subsequent splitting off of a protective group that may be required is advantageously carried out either hydrolytically in an aqueous or alcoholic solvent, e.g. in methanol / water, ethanol / water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water, dioxane / water, dimethylformamide / water, methanol or ethanol in the presence of an alkali base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 50 ° C, or advantageously by Umamidierung with an organic base such as ammonia, methylamine, butylamine, dimethylamine or piperidine in a solvent such as methanol, ethanol, dimethylformamide and mixtures thereof or in an excess of the used
Amins bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C, durchgeführt.Amines at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 50 ° C.
Die Abspaltung von einer verwendeten Festphase erfolgt vorzugsweise mittels Trifluoressigsäure und Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 35°C, vorzugsweise beiA solid phase used is preferably cleaved off using trifluoroacetic acid and water at temperatures between 0 and 35 ° C., preferably at
Raumtemperatur. b. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen FormelRoom temperature. b. Implementation of a compound of the general formula
in der in the
Ri und R3 bis R$ wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelRi and R3 to R $ are defined as mentioned above, with a compound of the general formula
R2 - SO2 - OH (V), in der R2 wie eingangs erwähnt definiert ist, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten.R 2 - SO 2 - OH (V), in which R2 is defined as mentioned at the beginning, or with their reactive derivatives.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan, Diethylether, Tetrahydrofuran, Toluol, Dioxan, Acetonitril, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Verbindung der allgemeinen Formel V wie dessen Halogenid in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittel, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, durchgeführt.The reaction is preferably carried out in a solvent such as dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, acetonitrile, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide, optionally with a reactive derivative of a compound of general formula V such as its halide in the presence of an inorganic or a tertiary organic base, preferably at temperatures between 0 ° C and the boiling point of the solvent used, preferably at temperatures between 50 and 100 ° C.
Mit einer entsprechenden Sulfonsäure wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Orthokohlensäuretetraethylester, Orthoessigsäuretrimethylester, 2,2-Dimethoxypropan, Tetramethoxysilan, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phospho entoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N- Hydroxysuccinimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/l-Hydroxy-benztriazol, 2-(lH- Benzotriazol- 1 -yl)-l , 1 ,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat, 2-(lH-Benzotriazol-l -yl)- 1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat/l-Hydroxy-benztriazol, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methyl-moφholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.With a corresponding sulfonic acid, the reaction is preferably carried out in the presence of a dehydrating agent, for example in the presence of isobutyl chloroformate, tetraethyl orthocarbonate, trimethyl orthoacetate, 2,2-dimethoxypropane, tetramethoxysilane, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, phosphorus trichloride, nodobluidodicyclo, nododioxodi, nododioxydi, phosphodentoxydi, dodecarboxydodi, dodecarboxydi, dodecarboxyl N'-dicyclohexylcarbodiimide / N-hydroxysuccinimide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide / l-hydroxy-benzotriazole, 2- (1H-benzotriazole-1 -yl) -l, 1, 3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate, 2- (1H -Benzotriazol-l -yl) - 1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate / l-hydroxy-benzotriazole, N, N'-carbonyldiimidazole or triphenylphosphine / carbon tetrachloride, and optionally with the addition of a base such as pyridine, 4-dimethylaminopyridine, N-methyl-moφholin or triethylamine are advantageously carried out at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 0 and 100 ° C.
Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eineAccording to the invention, a compound of general formula I is obtained which is a
Alkoxycarbonylgruppe enthält, so kann diese mittels Hydrolyse in eine entsprechende Carboxyverbindung übergeführt werden, oderContains alkoxycarbonyl group, this can be converted into a corresponding carboxy compound by hydrolysis, or
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino- oder Alkylaminogruppe enthält, so kann diese mittels reduktiver Alkylierung in eine entsprechende Alkylamino- oder Dialkyl- aminoverbindung übergeführt werden, odera compound of the general formula I which contains an amino or alkylamino group, this can be converted into a corresponding alkylamino or dialkylamino compound by means of reductive alkylation, or
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino- oder Alkylaminogruppe enthält, so kann diese mittels Acylierung in eine entsprechende Acylverbindung übergeführt werden, odera compound of the general formula I which contains an amino or alkylamino group, this can be converted into a corresponding acyl compound by means of acylation, or
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxygruppe enthält, so kann diese mittels Veresterung oder Amidierung in eine entsprechende Ester- oder Aminocarbonylver- bindung übergeführt werden, odera compound of the general formula I which contains a carboxy group, this can be converted into a corresponding ester or aminocarbonyl compound by means of esterification or amidation, or
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Nitrogruppe enthält, so kann diese mittels Reduktion in eine entsprechende Aminoverbindung übergeführt werden, odera compound of the general formula I which contains a nitro group, this can be converted into a corresponding amino compound by reduction, or
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Cyanogruppe enthält, so kann diese mittels Reduktion in eine entsprechende Aminomethylverbindung übergeführt werden.a compound of general formula I which contains a cyano group, this can be converted into a corresponding aminomethyl compound by reduction.
Die anschließende Hydrolyse erfolgt vorzugsweise in einem wäßrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C. Die anschließende reduktive Alkylierung wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Methanol/Wasser, Methanol/Wasser/ Ammoniak, Ethanol, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylformamid gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure in Gegenwart von katalytisch angeregtem Wasserstoff, z.B. von Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel, Platin oder Palladium/Kohle, oder in Gegenwart eines Metallhydrids wie Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Lithiumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 80°C, durchgeführt.The subsequent hydrolysis is preferably carried out in an aqueous solvent, for example in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 50 ° C. The subsequent reductive alkylation is preferably carried out in a suitable solvent such as methanol, methanol / water, methanol / water / ammonia, ethanol, ether, tetrahydrofuran, dioxane or dimethylformamide, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid in the presence of catalytically excited hydrogen, for example hydrogen Presence of Raney nickel, platinum or palladium / carbon, or in the presence of a metal hydride such as sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, lithium borohydride or lithium aluminum hydride at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 20 and 80 ° C.
Die anschließende Acylierung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Diethylether, Tetrahydrofuran, Toluol, Dioxan, Acetonitril, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittel, durchgeführt. Hierbei wird die Acylierung mit einer entsprechenden Säure vorzugsweise in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester,The subsequent acylation is preferably carried out in a solvent such as methylene chloride, diethyl ether, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, acetonitrile, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide, optionally in the presence of an inorganic or a tertiary organic base, preferably at temperatures between 20 ° C. and the boiling point of the solvent used , Here, the acylation with an appropriate acid is preferably carried out in the presence of a dehydrating agent, e.g. in the presence of isobutyl chloroformate,
Orthokohlensäuretetraethylester, Orthoessigsäuretrimethylester, 2,2-Dimethoxypropan, Tetra- methoxysilan, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'- Dicyclohexylcarbodiimid 1-Hydroxy-benztriazol, 2-(lH-Benzotriazol-l-yl)-l, 1,3,3- tetramethyluronium-tetrafluorborat, 2-(lH-Benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetramethyluronium- tetrafluorborat/1-Hydroxy-benztriazol, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylamino-pyridin, N-Methyl-n-iorpholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, und die Acylierung mit einer entsprechenden reaktionsfähigen Verbindung wie deren Anhydrid, Ester, Imidazolide oder Halogenide gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, durchgeführt. Die anschließende Veresterung oder Amidierung wird zweckmäßigerweise durch Umsetzung eines reaktionsfähigen entsprechenden Carbonsäurederivates mit einem entsprechenden Alkohol oder Amin wie vorstehend beschrieben durchgeführt.Orthocarbonic acid tetraethyl ester, orthoacetic acid trimethyl ester, 2,2-dimethoxypropane, tetramethoxysilane, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimidino-nidylcarbodiimide, benzotriazole, 2- (lH-benzotriazol-l-yl) -l, 1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate, 2- (lH-benzotriazol-l-yl) -l, l, 3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate / 1-Hydroxy-benzotriazole, N, N'-carbonyldiimidazole or triphenylphosphine / carbon tetrachloride, and optionally with the addition of a base such as pyridine, 4-dimethylamino-pyridine, N-methyl-n-iorpholine or triethylamine, advantageously at temperatures between 0 and 150 ° C. , preferably at temperatures between 0 and 100 ° C, and the acylation with a corresponding reactive compound such as its anhydride, ester, imidazolide or halide, optionally in the presence of a tertiary organic base such as triethylamine, N-ethyl-di Isopropylamine or N-methyl-morpholine at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 50 and 100 ° C. The subsequent esterification or amidation is advantageously carried out by reacting a reactive corresponding carboxylic acid derivative with a corresponding alcohol or amine as described above.
Die anschließende Reduktion einer Nitrogruppe erfolgt vorzugsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle oder Raney-Nickel in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/ Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure oder Eisessig bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.The subsequent reduction of a nitro group is preferably carried out hydrogenolytically, e.g. with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon or Raney nickel in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid or glacial acetic acid at temperatures between 0 and 50 ° C., preferably however at room temperature and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
Die anschließende Reduktion einer Cyanogruppe erfolgt vorzugsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle oder Raney-Nickel in einem Lösungsmittel wie methanolischem Ammoniak, ethanolischem Ammoniak, Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/ Aceton, Diclüormethan oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure oder Eisessig bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 barThe subsequent reduction of a cyano group is preferably carried out hydrogenolytically, e.g. with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon or Raney nickel in a solvent such as methanolic ammonia, ethanolic ammonia, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone, dicloromethane or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid or glacial acetic acid at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Carboxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.In the reactions described above, any reactive groups present, such as carboxy, amino, alkylamino or imino groups, can be protected during the reaction by customary protective groups, which are split off again after the reaction.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-,For example, the trimethylsilyl, methyl,
Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe undEthyl, tert-butyl, benzyl or tetrahydropyranyl group and
als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Acetyl-, Trifluoracetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxy- benzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich dieas a protective radical for an amino, alkylamino or imino group, the acetyl, trifluoroacetyl, benzoyl, ethoxycarbonyl, tert.butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl group and for the amino group in addition the
Phthalylgruppe in Betracht. Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäßrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie 5 Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C.Phthalyl group into consideration. The subsequent subsequent elimination of a protective radical used is carried out, for example, hydrolytically in an aqueous solvent, for example in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as 5 lithium hydroxide, Sodium hydroxide or potassium hydroxide at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 50 ° C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie 10 Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester,However, a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl radical is cleaved off, for example, by hydrogenolysis, e.g. with hydrogen in the presence of a catalyst such as 10 palladium / carbon in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate,
Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure oder Eisessig bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.Dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid or glacial acetic acid at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
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Die Abspaltung einer Methoxybenzylgruppe kann auch in Gegenwart eines Oxidationsmittels wie Cer(IV)ammoniumnitrat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Acetonitril/Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, erfolgen. ß OA methoxybenzyl group can also be split off in the presence of an oxidizing agent such as cerium (IV) ammonium nitrate in a solvent such as methylene chloride, acetonitrile or acetonitrile / water at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at room temperature. ß O
Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.However, a 2,4-dimethoxybenzyl radical is preferably cleaved in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch 5 Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure gegebenenfalls unterA tert-butyl or tert-butyloxycarbonyl radical is preferably cleaved off by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid, if appropriate with
Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Essigester oder Ether.Use of a solvent such as methylene chloride, dioxane, ethyl acetate or ether.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel 0 wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischenA phthalyl radical is preferably cleaved in the presence of hydrazine or a primary amine such as methylamine, ethylamine or n-butylamine in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane at temperatures between
20 und 50°C. Ferner können erhaltene chirale Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden.20 and 50 ° C. Furthermore, chiral compounds of the general formula I obtained can be separated into their enantiomers and / or diastereomers.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestes 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.For example, the compounds of general formula I obtained which occur in racemates can be converted into their optical antipodes and by known methods (see Allinger NL and Eliel EL in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) Compounds of the general formula I with at least 2 asymmetric carbon atoms on the basis of their physico-chemical differences according to methods known per se, for example by chromatography and / or fractional crystallization, into their diastereomers which, if they occur in racemic form, can then be separated into the enantiomers as mentioned above.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen Gemisches diastereomerer Salze oder Derivate, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, N-Acetylglutaminsäure, Asparaginsäure, N-Acetyl-asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+)- oder (-)-Menthyloxycarbonylrest in Betracht.The separation of enantiomers is preferably carried out by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reaction with a salt or derivative such as e.g. Optically active substance forming esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or alcohols, and separating the mixture of diastereomeric salts or derivatives obtained in this way, e.g. due to different solubilities, it being possible for the free antipodes to be released from the pure diastereomeric salts or derivatives by the action of suitable agents. Particularly common, optically active acids are e.g. the D and L forms of tartaric acid, dibenzoyl tartaric acid, di-o-tolyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid, glutamic acid, N-acetylglutamic acid, aspartic acid, N-acetyl-aspartic acid or quinic acid. Suitable optically active alcohols are, for example, (+) - or (-) - menthol, and optically active acyl radicals in amides are, for example, the (+) - or (-) - menthyloxycarbonyl radicals.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Fumarsäure,Furthermore, the compounds of the formula I obtained can be converted into their salts, in particular for pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids. Examples of acids for this are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, fumaric acid,
Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure oder Methansulfonsäure in Betracht. Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.Succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid, maleic acid or methanesulfonic acid. In addition, if the new compounds of formula I thus obtained contain a carboxy group, they can, if desired, subsequently be converted into their salts with inorganic or organic bases, in particular for their pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts. Suitable bases here are, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis V sind teilweise literaturbekannt oder man erhält diese nach literaturbekannten Verfahren oder werden in den Beispielen beschrieben. Beispielsweise werden die Verbindungen der allgemeinen Formel IV in der deutschen Patentanmeldung 198 24 922.5 vom 4. Juni 1998 beschrieben.Some of the compounds of the general formulas II to V used as starting products are known from the literature or can be obtained by processes known from the literature or are described in the examples. For example, the compounds of general formula IV are described in German patent application 198 24 922.5 dated June 4, 1998.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Ri ein Wasserstoffatom oder einen Prodrugrest darstellt, wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine inhibierende Wirkung auf die Proliferation kultivierter humaner Zellen, insbesondere Tumorzellen, aber auch auf die Proliferation anderer Zellen, inbesondere Endothelzellen, z.B. bei der Angiogenese.As already mentioned at the beginning, the new compounds of the general formula I in which Ri represents a hydrogen atom or a prodrug residue have valuable pharmacological properties, in particular an inhibitory effect on the proliferation of cultured human cells, in particular tumor cells, but also on the proliferation of other cells , in particular endothelial cells, e.g. in angiogenesis.
Beispielsweise wurden die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen auf ihre biologischen Eigenschaften wie folgt geprüft:For example, the compounds listed in Table 1 were tested for their biological properties as follows:
Test lTest l
Inhibierung der Proliferation von kultivierten humanen Tumorzellen Zellen der Leiomyosarcoma Tumorzell-Linie SK-UT-1B bzw. der nicht-kl einzelligen Lungen Tumorzell-Linie NCI-H460 (erhalten von American Type Culture Collection (ATCC)) wurden in Minimum Essential Medium mit nicht-essentiellen Aminosäuren (Gibco), ergänzt mit Natrium-Pyruvat (1 mMol), Glutamin (2 mMol) und 10% fötalem Rinderserum (Gibco) bzw. RPMI1640 Medium (Gibco) und 10% fötalem Rinderserum (Gibco) kultiviert und in der log-Wachstumsphase geerntet. Anschließend wurden die SK-UT-IB-Zellen in Cytostar® multi-well Platten (Amersham) mit einer Dichte von 4000 cells per well eingebracht bzw. 3000 cells per well für NCI-H460-Zellen und über Nacht in einem Inkubator inkubiert. Verschiedene Konzentrationen der Verbindungen (gelöst in DMSO; Endkonzentration: 0.1%) wurden zu den Zellen zugegeben. Nach 48 Stunden Inkubation wurde ^C-Thymidin (Amersham) zu jedem well zugesetzt, und es wurde weitere 24 Stunden inkubiert. Die Menge an l^C-Thymidin, die in Gegenwart des Inhibitors in die Tumorzellen eingebaut wurde und die, die Zahl der Zellen in der S-Phase repräsentiert, wurde in einem Wallac 1450 Microbeta Flüssig Scintillations Zähler gemessen. IC50- Werte für die Inhibie- rung der Proliferation (= Inhibierung von eingebautem l^C-Thymidin) wurden - unter Korrektur für die Hintergrundstrahlung - berechnet. Alle Messungen wurden zweifach ausgeführt.Inhibition of the proliferation of cultured human tumor cells from the Leiomyosarcoma tumor cell line SK-UT-1B or the non-kl unicellular lung tumor cell line NCI-H460 (obtained from American Type Culture Collection (ATCC)) were not with Minimum Essential Medium -Essential amino acids (Gibco), supplemented with sodium pyruvate (1 mmol), glutamine (2 mmol) and 10% fetal bovine serum (Gibco) or RPMI1640 medium (Gibco) and 10% fetal bovine serum (Gibco) and cultured in the log - Harvested growth phase. The SK-UT-IB cells were then in Cytostar® multi-well plates (Amersham) with a density of 4000 cells per well or 3000 cells per well for NCI-H460 cells and incubated overnight in an incubator. Different concentrations of the compounds (dissolved in DMSO; final concentration: 0.1%) were added to the cells. After 48 hours of incubation, ^ C-thymidine (Amersham) was added to each well and incubation was continued for 24 hours. The amount of I ^ C-thymidine which was incorporated into the tumor cells in the presence of the inhibitor and which represents the number of cells in the S phase was measured in a Wallac 1450 Microbeta liquid scintillation counter. IC50 values for the inhibition of proliferation (= inhibition of incorporated I ^ C-thymidine) were calculated - with correction for the background radiation. All measurements were carried out twice.
Test 2Test 2
In vivo Effekte an Tumor-tragenden NacktmäusenIn vivo effects on tumor-bearing nude mice
106 Zellen [SK-UT-1B, oder non-small cell Lungen-Tumor NCI-H460 (erhalten von ATCQj in einem Volumen von 0.1 ml wurden in männliche und/oder weibliche Nacktmäuse (NMR1 nu/nu; 25-35 g; N = 10-20) subkutan injiziert; alternativ wurden kleine Stückchen von SK- UT-1B- oder NCI-H460-Zellklumpen subkutan implantiert. Eine bis drei Wochen nach Injektion bzw. Implantation wurde ein Inhibitor täglich für die Dauer von 2 bis 4 Wochen oral (per Schlundsonde) appliziert. Die Tumor-Größe wurde dreimal pro Woche mit einer digitalen Schieblehre gemessen. Der Effekt einer Verbindung auf das Tumor- Wachstum wurde als Prozentinhibierung im Vergleich zu einer mit Placebo behandelten Kontroll-Gruppe bestimmt.10 6 cells [SK-UT-1B, or non-small cell lung tumor NCI-H460 (obtained from ATCQj in a volume of 0.1 ml were found in male and / or female nude mice (NMR1 nu / nu; 25-35 g; N = 10-20) injected subcutaneously, or small pieces of SK-UT-1B or NCI-H460 clumps were subcutaneously implanted, and one to three weeks after injection or implantation, an inhibitor was administered daily for 2 to 4 weeks The size of the tumor was measured three times a week with a digital caliper and the effect of a compound on tumor growth was determined as percentage inhibition compared to a control group treated with placebo.
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Ergebnisse des in vz'tro-Tests 1 (es bedeuten ++: <0.01 μM, +: 0.01-1.0 μM):The following table contains the results of the in vz ' tro test 1 (it means ++: <0.01 μM, +: 0.01-1.0 μM):
Auf Grund ihrer biologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, deren Isomere und deren physiologisch verträgliche Salze zur Behandlung von Erkrankungen, die durch exzessive oder anomale Zellproliferation charakterisiert sind.Because of their biological properties, the new compounds of general formula I, their isomers and their physiologically tolerable salts are suitable for the treatment of diseases which are characterized by excessive or abnormal cell proliferation.
Zu solchen Erkrankungen gehören (ohne Anspruch auf Vollständigkeit): Virale Infektionen (z.B. HIV und Kaposi Sarkoma); Entzündung und Autoimmun-Erkrankungen (z.B. Colitis, Arthritis, Alzheimer Erkrankung, Glomerulonephritis und Wund-Heilung); bakterielle, fungale und/oder parasitäre Infektionen; Leukämien, Lymphoma und solide Tumore; Haut- Erkrankungen (z.B. Psoriasis); Knochen-Erkrankungen; kardiovaskuläre Erkrankungen (z.B. Restenose und Hypertrophie).Such diseases include (without claim to completeness): viral infections (e.g. HIV and Kaposi sarcoma); Inflammation and autoimmune diseases (e.g. colitis, arthritis, Alzheimer's disease, glomerulonephritis and wound healing); bacterial, fungal and / or parasitic infections; Leukemia, lymphoma and solid tumors; Skin disorders (e.g. psoriasis); Bone diseases; cardiovascular diseases (e.g. restenosis and hypertrophy).
Die neuen Verbindungen können zur Kurz- oder Langzeitbehandlung der vorstehend erwähnten Krankheiten auch gegebenenfalls in Kombination mit anderen "State-of-the-art" Verbindungen wie anderen Cytostatika verwendet werden.The new compounds can also be used in combination with other “state-of-the-art” compounds such as other cytostatics for the short-term or long-term treatment of the abovementioned diseases.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 0,1 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 0,3 bis 10 mg/kg, und bei oraler Gabe 0,1 bis 100 mg/kg, vorzugsweise 0,3 bis 30 mg/kg, jeweils 1 bis 4 x täglich. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrro- lidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Zäpfchen oder als Lösungen für Injektionen oder Infusionen einarbeiten.The dosage required to achieve a corresponding effect is expediently 0.1 to 30 mg / kg, preferably 0.3 to 10 mg / kg for intravenous administration, and 0.1 to 100 mg / kg, preferably 0.3 to for oral administration 30 mg / kg, 1 to 4 times a day. For this purpose, the compounds of the formula I prepared according to the invention, optionally in combination with other active substances, together with one or more inert customary carriers and / or diluents, for example with corn starch, lactose, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, Tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerin, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, cetylstearyl alcohol, carboxymethyl cellulose or fatty substances such as hard fat or their suitable mixtures, in usual Work in galenical preparations such as tablets, coated tablets, capsules, powders, suspensions, suppositories or as solutions for injections or infusions.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern ohne sie zu begrenzen: The following examples are intended to explain the invention in more detail without limiting it:
Verwendete Abkürzungen:Used abbreviations:
CDI N,N'-CarbonyldiimidazolCDI N, N'-carbonyldiimidazole
DMF DimethylformamidDMF dimethylformamide
DMSO DimethylsulfoxidDMSO dimethyl sulfoxide
TBTU O-(Benzo triazol- 1 -yl)-N,N,N'-N'-bis(tetramethylen} uroniumhexafluorophosphatTBTU O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N'-N'-bis (tetramethylene} uronium hexafluorophosphate
THF TetrahydrofuranTHF tetrahydrofuran
Herstellung der Ausgangs Verbindungen:Preparation of the starting compounds:
Beispiel IExample I
4-}"N-Acetyl-N-(2-trifluoracetylaminoethylVamino]-anilin4-} " N-Acetyl-N- (2-trifluoroacetylaminoethylVamino] aniline
a. 4-(2-tert.Butoxycarbonylamino-ethylamino)-nitrobenzola. 4- (2-t-butoxycarbonylamino-ethylamino) -nitrobenzene
4.2 g (29.7 mMol) N-tert.Butoxycarbonyl-ethylendiamin, 5.0 g (31.2 mMol) 4-Fluor- nitrobenzol und 7.0 g (50.6 mMol) Kaliumcarbonat werden in 25 ml DMSO 9 Stunden bei 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser verdünnt und mit Essigester extrahiert.4.2 g (29.7 mmol) of N-tert-butoxycarbonyl-ethylenediamine, 5.0 g (31.2 mmol) of 4-fluoronitrobenzene and 7.0 g (50.6 mmol) of potassium carbonate are stirred in 25 ml of DMSO at 60 ° C. for 9 hours. After cooling, it is diluted with water and extracted with ethyl acetate.
Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Petrolether verrührt, abdekantiert und nochmals eingedampft. Das Produkt wird mitThe combined organic extracts are dried and evaporated. The residue is stirred with petroleum ether, decanted off and evaporated again. The product comes with
Ether verrührt und abgesaugt.Ether stirred and suction filtered.
Ausbeute: 3.2 g (38 % der Theorie), Schmelzpunkt: 119°CYield: 3.2 g (38% of theory), melting point: 119 ° C
Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel; Toluol Essigester = 7:3)R f value: 0.5 (silica gel; toluene ethyl acetate = 7: 3)
C13Hι9N3O4 (281.31)C 13 Hi 9 N 3 O 4 (281.31)
Massenspektrum: (M-HT = 280Mass spectrum: (M-HT = 280
b. 4-(2-Trifluoracetylamino-ethylamino -nitrobenzolb. 4- (2-trifluoroacetylamino-ethylamino-nitrobenzene
1.5 g (5.3 mMol) 4-(2-tert.Butoxycarbonylamino-ethylamino)-nitrobenzol werden in 15 ml Trifluoressigsäure 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden unter Eiskühlung 0.8 ml (5.7 mMol) Trifluoessigsäureanhydrid zugegeben. Man läßt die Reaktion über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen. Danach wird eingedampft, mit Wasser verdünnt und mit Natriumhydrogencarbonat alkalisch gestellt. Das Rohprodukt wird abgesaugt und chromatographisch (-Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 98:2) gereinigt. Ausbeute: 1.2 g (81 % der Theorie),1.5 g (5.3 mmol) of 4- (2-tert-butoxycarbonylamino-ethylamino) -nitrobenzene are stirred in 15 ml of trifluoroacetic acid for 3 hours at room temperature. Then be under Ice cooling 0.8 ml (5.7 mmol) of trifluoroacetic anhydride added. The reaction is allowed to warm to room temperature overnight. It is then evaporated, diluted with water and made alkaline with sodium bicarbonate. The crude product is filtered off and purified by chromatography (silica gel; dichloromethane / methanol = 98: 2). Yield: 1.2 g (81% of theory),
RfNVert: 0.5 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 19:1) C10H10F3N3O3 (277.21) Massenspektrum: (M-H)" = 276R f NVert: 0.5 (silica gel; dichloromethane / methanol = 19: 1) C 10 H 10 F 3 N 3 O 3 (277.21) Mass spectrum: (MH) " = 276
c. 4-rN-Acetyl-N-(2-trifluoracetylamino-ethyl -amino1-nitrobenzolc. 4-RN-acetyl-N- (2-trifluoroacetylamino-ethyl-amino1-nitrobenzene
0.6 g (2.1 mMol) 4-(2-Trifluoracetylamino-ethylamino)-nitrobenzol werden in 10 ml Eisessig gelöst und nach Zugabe von 2 ml (21.2 mMol) Essigsäureanhydrid 5 Stunden bei 80°C und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand mit Natriumhydrogencarbonat alkalisch gestellt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft.0.6 g (2.1 mmol) of 4- (2-trifluoroacetylamino-ethylamino) nitrobenzene are dissolved in 10 ml of glacial acetic acid and, after addition of 2 ml (21.2 mmol) of acetic anhydride, stirred for 5 hours at 80 ° C. and overnight at room temperature. The solvent is distilled off, the residue is made alkaline with sodium hydrogen carbonate and extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts are dried and evaporated.
Ausbeute: 0.7 g (97 % der Theorie),Yield: 0.7 g (97% of theory),
RrWert: 0.4 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 19:1)RrValue: 0.4 (silica gel; dichloromethane / methanol = 19: 1)
C!2H12F3N3O4 (319.24)C ! 2 H 12 F 3 N 3 O 4 (319.24)
Massenspektrum: (M-H)" = 318Mass spectrum: (MH) " = 318
d. 4-fN-Acetyl-N-(2-trifluoracetylamino-ethyl)-amino]-anilind. 4-fN-acetyl-N- (2-trifluoroacetylamino-ethyl) -amino] aniline
0.7 g (2.1 mMol) 4-[N-Acetyl-N-(2-trifluoracetylamino-ethyl)-amino]-nitrobenzol werden in0.7 g (2.1 mmol) of 4- [N-acetyl-N- (2-trifluoroacetylaminoethyl) amino] nitrobenzene are dissolved in
20 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 100 mg 10%igem Palladium auf Aktivkohle20 ml of methanol dissolved and after adding 100 mg of 10% palladium on activated carbon
3 Stunden mit Wasserstoff hydriert. Anschließend wird vom Katalysator ab filtriert und eingedampft.Hydrogenated for 3 hours. The catalyst is then filtered off and evaporated.
Ausbeute: 0.6 g (91 % der Theorie),Yield: 0.6 g (91% of theory),
Rf-Wert: 0.7 (Kieselgel; Dichlo-tτnethan/Methanol/Ammoniak = 9:1:0.1) R f value: 0.7 (silica gel; dichlorotinane / methanol / ammonia = 9: 1: 0.1)
Massenspektrum: (M-H)" = 288, (M+Na)+ = 312Mass spectrum: (MH) " = 288, (M + Na) + = 312
Analog Beispiel I wurden folgende Verbindungen hergestellt: (l) 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-acetyl-amino]-anilinThe following compounds were prepared analogously to Example I: (l) 4- [N- (2-Dimethylaminoethyl) -N-acetylamino] aniline
Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Dichloi-methan Methanol/Ammoniak = 9:1:0.1) R f value: 0.3 (silica gel; dichlo-methane methanol / ammonia = 9: 1: 0.1)
Massenspektrum: (M+H)+ = 222Mass spectrum: (M + H) + = 222
(2) 4-[N-(2-AcetyIamino-ethyl)-N-acetyl-amino]-anüm Rf Wert: 0.4 (Kieselgel; Essigester Methanol = 8:2) C12H17N3O2 (235.28) Massenspektrum: (M+Na)+ = 258, (M-H)" = 234(2) 4- [N- (2-AcetyIamino-ethyl) -N-acetylamino] -anüm R f value: 0.4 (silica gel; ethyl acetate methanol = 8: 2) C 12 H 17 N 3 O 2 (235.28) Mass spectrum: (M + Na) + = 258, (MH) " = 234
(3) 4-[N-(2-Acetylamino-ethyl)-N-propionyl-amino]-anilin Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel; Essigester Methanol = 9:1)(3) 4- [N- (2-acetylaminoethyl) -N-propionylamino] aniline R f value: 0.4 (silica gel; ethyl acetate methanol = 9: 1)
(4) [N-(2-Propionylamino-ethyl)-N-propionyl-amino]-anilin Rr Wert: 0.5 (Kieselgel; Essigester/Methanol = 9:1)(4) [N- (2-propionylaminoethyl) -N-propionylamino] aniline R r value: 0.5 (silica gel; ethyl acetate / methanol = 9: 1)
(5) 4-{N-[2-(N-Acetyl-N-methyl-amino)-ethyl]-N-propionyl-amino}-anilin RrWert: 0.5 (Kieselgel; Dichloπ-nethan/Methanol/Ammoniak = 19:1:0.1) C14H21N3θ2 (263.34) Massenspektrum: (M+Na)+ = 286(5) 4- {N- [2- (N-acetyl-N-methylamino) ethyl] -N-propionylamino} aniline Rr value: 0.5 (silica gel; dichloromethane / methanol / ammonia = 19: 1: 0.1) C 14 H 21 N 3 θ 2 (263.34) mass spectrum: (M + Na) + = 286
(6) 4- {N-[2-(N-Acetyl-N-methyl-amino)-ethyl]-N-acetyl-amino} -anilin RrWert: 0.3 (Kieselgel; Essigester/Methanol = 9:1) d3H19N3O2 (24931) - Massenspektrum: (M-H)" = 248, (M+Na)+ = 272(6) 4- {N- [2- (N-acetyl-N-methylamino) ethyl] -N-acetylamino} aniline R r value: 0.3 (silica gel; ethyl acetate / methanol = 9: 1) d 3 H 19 N 3 O 2 (24931) - mass spectrum: (MH) " = 248, (M + Na) + = 272
(7) 4-(Dimethylaminocarbonylmethylamino)-anilin(7) 4- (Dimethylaminocarbonylmethylamino) aniline
RrWert: 0.6 (Kieselgel; Dichlormethan Methanol/Ammo-niak = 9:1:0.1)R r value: 0.6 (silica gel; dichloromethane methanol / ammonia = 9: 1: 0.1)
C10H15N3O (193.25) Massenspektrum: (M+H)+ = 194, (M+Na)+ = 216C 10 H 15 N 3 O (193.25) mass spectrum: (M + H) + = 194, (M + Na) + = 216
(8) 4-(N-Ethoxycarbonylmethyl-N-acetyl-amino)-anilin Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 9:1:0.1)(8) 4- (N-ethoxycarbonylmethyl-N-acetylamino) aniline Rf value: 0.5 (silica gel; dichloromethane / methanol / ammonia = 9: 1: 0.1)
C12H16N2O3 (236.27)C 12 H 16 N 2 O 3 (236.27)
Massenspektrum: (M-H)" = 235, (M+Na)+ = 259Mass spectrum: (MH) " = 235, (M + Na) + = 259
(9) 4-[N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-propionyl-amino]-anilin(9) 4- [N- (3-Dimethylamino-propyl) -N-propionylamino] aniline
RrWert: 0.2 (Kieselgel; Dichloπnethan/Methanol/Ammoniak = 8.5:1.5:0.15)RrValue: 0.2 (silica gel; dichloromethane / methanol / ammonia = 8.5: 1.5: 0.15)
C14H23N3O (249.36)C 14 H 23 N 3 O (249.36)
Massenspektrum: (M-H)" = 248, (M+H)+ = 250Mass spectrum: (MH) " = 248, (M + H) + = 250
Beispiel IIExample II
4-rN-f2-Benzyloxycarbonylamino-ethyl)-N-acetyl-amino)-anilin4- r N-f2-benzyloxycarbonylamino-ethyl) -N-acetylamino) aniline
450 mg (1.26 mMol) 4-[N-(2-Benzyloxycarbonylamino-ethyl)-N-acetyl-amino)-nitrobenzol (hergestellt analog Beispiel I) werden in 20 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 100 mg Lindlar-Katalysator 2 Stunden mit Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, die Lösung eingedampft. Ausbeute: 410 mg (99 % der Theorie), Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel; Essigester/Dichlormethan = 7:3) C18H21N3O3 (327.38) Massenspektrum: (M+Na)+ = 350, (M-H)" = 326450 mg (1.26 mmol) of 4- [N- (2-benzyloxycarbonylamino-ethyl) -N-acetylamino) nitrobenzene (prepared analogously to Example I) are dissolved in 20 ml of methanol and after addition of 100 mg of Lindlar catalyst for 2 hours hydrogenated with hydrogen. The catalyst is filtered off and the solution is evaporated. Yield: 410 mg (99% of theory), Rf value: 0.4 (silica gel; ethyl acetate / dichloromethane = 7: 3) C 18 H 21 N 3 O 3 (327.38) mass spectrum: (M + Na) + = 350, ( MH) " = 326
Analog Beispiel II wurden folgende Verbindungen hergestellt:The following compounds were prepared analogously to Example II:
(l) 4-{N-[2-(N-Benzyl-N-methyl-amino)-ethyl]-N-acetyl-amino}-anilin RrWert: 0.7 (Kieselgel; Essigester/Methanol/Ammoniak = 9:1:0.1) CιsH23N3O (297.40) Massenspektrum: (M+H)+ = 298, (M-H)" = 296(l) 4- {N- [2- (N-benzyl-N-methylamino) ethyl] -N-acetylamino} aniline Rr value: 0.7 (silica gel; ethyl acetate / methanol / ammonia = 9: 1: 0.1) CιsH 23 N 3 O (297.40) mass spectrum: (M + H) + = 298, (MH) " = 296
(2) 4- {N-[2-(N-Benzyl-N-methyl-amino)-ethyl]-N-propionyl-amino} -anilin RrWert: 0.5 (Kieselgel; Dichlom etha-r-yMethanol/A-mmoniak = 9:1:0.1)(2) 4- {N- [2- (N-benzyl-N-methylamino) ethyl] -N-propionylamino} aniline Rr value: 0.5 (silica gel; dichlorometha-r-y-methanol / A-mmoniak = 9: 1: 0.1)
C19H25N3O (311.43) Massenspektrum: (M+H)+ = 312 Beispiel IIIC 19 H 25 N 3 O (311.43) mass spectrum: (M + H) + = 312 Example III
4-rN-("2-Trifluoracetylamino-ethylVN-methylsulfonyl-aminol-anilin4-rN- ( " 2-Trifluoroacetylamino-ethylVN-methylsulfonyl-aminol-aniline
a. 4-(N-Ethoxycarbonylmethyl-N-methylsulfonyl-amino)-nitrobenzola. 4- (N-ethoxycarbonylmethyl-N-methylsulphonyl-amino) -nitrobenzene
20 g (92.5 mMol) 4-(Methylsulfonylamino)-nitroanilin werden in 155 ml DMSO gelöst und unter Eiskühlung mit 11.7 (104 mMol) Kalium-tert.butylat versetzt. Nach 1 Stunde werden 13.5 ml (121 mMol) Bromessigsäureethylester zugegeben. Man rührt 18 Stunden bei Raumtemperatur und gießt die Reaktionslösung anschließend auf Eiswasser. Es wird mit20 g (92.5 mmol) of 4- (methylsulfonylamino) nitroaniline are dissolved in 155 ml of DMSO and 11.7 (104 mmol) of potassium tert-butoxide are added while cooling with ice. After 1 hour, 13.5 ml (121 mmol) of ethyl bromoacetate are added. The mixture is stirred at room temperature for 18 hours and then poured into ice water. It will be with
Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel im Vakuum befreit. Der Rückstand wird mit Petrolether verrieben. Ausbeute: 27.1 g (97 % der Theorie), Schmelzpunkt: 73-.75°C RrWert: 0.8 (Kieselgel; Dichlormethan/Essigester = 9:1) CnH14N2O6S (302.31) Massenspektrum: (M+Na)+ = 325, (M-H)" = 301Extracted ethyl acetate. The organic phase is washed with water, dried and freed from the solvent in vacuo. The residue is triturated with petroleum ether. Yield: 27.1 g (97% of theory), melting point: 73-.75 ° C Rr value: 0.8 (silica gel; dichloromethane / ethyl acetate = 9: 1) CnH 14 N 2 O 6 S (302.31) mass spectrum: (M + Na) + = 325, (MH) " = 301
b . 4-(N-Carboxymethyl-N-methylsulfonyl-amino -nitrobenzol 26.8 g (88.6 mMol) 4-(N-Ethoxycarbonyhnethyl-N-methylsulfonyl-amino)-nitrobenzol werden in 320 ml Ethanol suspendiert und mit 268 ml 1 N Natronlauge versetzt. Man rührt eine Stunde bei Raumtemperatur und gibt anschließend 268 ml 1 N Salzsäure zu. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit wenig Ethanol und Ether gewaschen, und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 21.9 g (90% der Theorie), Schmelzpunkt: 215-218°Cb. 4- (N-Carboxymethyl-N-methylsulfonyl-amino-nitrobenzene) 26.8 g (88.6 mmol) of 4- (N-ethoxycarbonyl-N-methylsulfonyl-amino) -nitrobenzene are suspended in 320 ml of ethanol and mixed with 268 ml of 1 N sodium hydroxide solution. The mixture is stirred for one hour at room temperature and then 268 ml of 1N hydrochloric acid are added The precipitate which has separated out is filtered off with suction, washed with a little ethanol and ether and dried in vacuo. Yield: 21.9 g (90% of theory), melting point: 215-218 ° C
RrWert: 0.6 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/Eisessig = 9:1:0.1) C9H10N2O6S (274.25) Massenspektrum: (M-H)" = 273RrValue: 0.6 (silica gel; dichloromethane / methanol / glacial acetic acid = 9: 1: 0.1) C 9 H 10 N 2 O 6 S (274.25) Mass spectrum: (MH) " = 273
c^-fN-Aminocarbonylrnethyl-N-methylsulfonyl-aminol-nitrobenzol Zu einer Lösung von 3 g (10.9 mMol) 4-(N-Carboxymethyl-N-methylsulfonyl-amino)- nitrobenzol in 30 ml DMF werden 2.5 g (15.4 mMol) CDI gegeben. Es wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird bei 0°C über einen Zeitraum von 10 minNH3 eingeleitet. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur werden 100 ml Wasser zugegeben. Man extrahiert mit Essigester, wäscht die organische Phase mit Wasser, tocknet überc ^ fn-Aminocarbonylrnethyl-N-methylsulfonyl-amino-nitrobenzene 2.5 g (15.4 mmol) of CDI are added to a solution of 3 g (10.9 mmol) of 4- (N-carboxymethyl-N-methylsulfonylamino) nitrobenzene in 30 ml of DMF. It is stirred for one hour at room temperature. The mixture is then introduced at 0 ° C. over a period of 10 min NH 3 . After 2 hours of stirring at room temperature, 100 ml of water are added. It is extracted with ethyl acetate, the organic phase is washed with water and dried
Magnesiumsulfat und engt bis zur Trockene ein. Der Rückstand wird mit Wasser verrührt, abgesaugt und mit Ether gewaschen. Ausbeute: 2.3 g (78% der Theorie), Schmelzpunkt: 160°C RrWert: 0.5 (Kieselgel; Essigester/Dichlormethan = 3:2)Magnesium sulfate and evaporates to dryness. The residue is stirred with water, suction filtered and washed with ether. Yield: 2.3 g (78% of theory), melting point: 160 ° C Rr value: 0.5 (silica gel; ethyl acetate / dichloromethane = 3: 2)
d. 4-[N-(2-Aminoethyl)-N-methylsulfonyl-amino1-nitrobenzold. 4- [N- (2-aminoethyl) -N-methylsulphonyl-AMINO1-nitrobenzene
2.3 g (8.4 mMol) 4-(N-Aminocarbonylmethyl-N-methylsulfonyl-amino)-nitrobenzol werden in 35 ml (35 mMol) Boran-THF (1 M Lösung in THF) 7 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Anschließend werden 30 ml 6 N Salzsäure zugesetzt, und es wird weitere 8 Stunden zum2.3 g (8.4 mmol) of 4- (N-aminocarbonylmethyl-N-methylsulfonylamino) nitrobenzene are refluxed in 35 ml (35 mmol) of borane-THF (1 M solution in THF) for 7 hours. Then 30 ml of 6N hydrochloric acid are added and it is a further 8 hours
Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird abdestiliiert, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Essigester extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Kaliumcarbonat alkalisch gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 1.7 g (77 % der Theorie),Reflux heated. The solvent is distilled off, the residue is mixed with water and extracted with ethyl acetate. The aqueous phase is made alkaline with potassium carbonate and extracted with dichloromethane. The organic phase is separated off, dried and evaporated. Yield: 1.7 g (77% of theory),
RrWert: 0.5 (Kieselgel; Dichlormem--n ethano Ammoniak = 9:1 :0.1)RrValue: 0.5 (silica gel; dichloromem - n ethano ammonia = 9: 1: 0.1)
C9Hι3N3O4S (259.29)C 9 Hι 3 N 3 O 4 S (259.29)
Massenspektrum: (M+H)+ = 260, (M-H)" = 258Mass spectrum: (M + H) + = 260, (MH) " = 258
e. 4-[N-(2-Trifluoracetylamino-ethylVN-methylsulfonyl-amino1-aniline. 4- [N- (2-trifluoroacetylamino-ethylVN-methylsulfonyl-AMINO1-aniline
Hergestellt analog Beispiel Ib durch Umsetzung von 4-[N-(2-Aminoethyl)-N-methylsulfonyl- amino]-nitrobenzol mit Trifluoressigsäureanhydrid in Trifluoressigsäure und anschließender katalytischer Reduktion analog Beispiel Id mit 10%igem Palladium/Kohle in Methanol. Ausbeute: 76 % der Theorie, RrWert: 0.6 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 9: 1 :0.1)Prepared analogously to Example Ib by reacting 4- [N- (2-aminoethyl) -N-methylsulfonylamino] nitrobenzene with trifluoroacetic anhydride in trifluoroacetic acid and subsequent catalytic reduction analogously to Example Id with 10% palladium / carbon in methanol. Yield: 76% of theory, Rr value: 0.6 (silica gel; dichloromethane / methanol / ammonia = 9: 1: 0.1)
Analog Beispiel III wurden folgende Verbindungen hergestellt: (l) 4-(N-Ethoxycarbonylmethyl-N-ethylsulfonyl-amino)-anilin RrWert: 0.5 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 4:6) Schmelzpunkt: 78°C Cι2H18N2O4S (286.35)The following compounds were prepared analogously to Example III: (l) 4- (N-ethoxycarbonylmethyl-N-ethylsulfonylamino) aniline Rr value: 0.5 (silica gel; petroleum ether / ethyl acetate = 4: 6) melting point: 78 ° C. -C 2 H 18 N 2 O 4 S (286.35)
Massenspektrum: (M+Na)+ = 309, (2M+Na)+ = 593Mass spectrum: (M + Na) + = 309, (2M + Na) + = 593
(2) 4-{N-[2-(N-Acetyl-N-methyl-amino)-ethyl]-N-methylsulfonyl-amino)-anilin RrWert: 0.5 (Kieselgel; Dichlo-r ethari/Methanol/Ammoniak = 19:1:0.1)(2) 4- {N- [2- (N-acetyl-N-methylamino) ethyl] -N-methylsulfonylamino) aniline Rr value: 0.5 (silica gel; dichloro ethari / methanol / ammonia = 19 : 1: 0.1)
(3) 4-[N-(2-Acetylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino]-anilin RrWert: 0.5 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 19:1:0.1) Massenspektrum: (M+H)+ = 272, (M+Na)+ = 294(3) 4- [N- (2-acetylaminoethyl) -N-methylsulfonylamino] aniline Rr value: 0.5 (silica gel; dichloromethane / methanol / ammonia = 19: 1: 0.1) Mass spectrum: (M + H) + = 272, (M + Na) + = 294
(4) 4- {N-[2-(N-AcetyI-N-methyl-amino)-ethyl]-N-ethylsulfonyl-amino} -anilin RrWert: 0.5 (Kieselgel; Dichloπnethan MethanoI/Ammoniak = 19:1:0.1) Schmelzpunkt: 140°C Massenspektrum: M+ = 299(4) 4- {N- [2- (N-AcetyI-N-methylamino) ethyl] -N-ethylsulfonylamino} aniline Rr value: 0.5 (silica gel; dichloromethane, methanol / ammonia = 19: 1: 0.1 ) Melting point: 140 ° C Mass spectrum: M + = 299
(5) 4-[N-(2-Acetylamino-ethyl)-N-ethylsulfonyl-amino)-anilin RrWert: 0.4 (Kieselgel; Dichloπnethan/Methanol/Ammoniak ^ 19:1:0.1) Massenspektrum: (M-H)" = 284, (M+Na)+ = 308(5) 4- [N- (2-acetylaminoethyl) -N-ethylsulfonylamino) aniline Rr value: 0.4 (silica gel; dichloromethane / methanol / ammonia ^ 19: 1: 0.1) Mass spectrum: (MH) " = 284, (M + Na) + = 308
(6) 4- {N-[2-(N-Methyl-N-trifluoracetyl-amino)-ethyl]-N-methylsulfonyl-amino} -anilin RrWert: 0.5 (Kieselgel; Dichlormethan/Essigester = 9:1)(6) 4- {N- [2- (N-methyl-N-trifluoroacetylamino) ethyl] -N-methylsulfonylamino} aniline Rr value: 0.5 (silica gel; dichloromethane / ethyl acetate = 9: 1)
Beispiel IVExample IV
4-[N-(2-Dimethylamino-ethvD-N-phenylsulfonyl-aminol-anilin a. N-(2-Dimethylamino-ethyl)-phenylsulfonamid4- [N- (2-dimethylamino-ethvD-N-phenylsulfonyl-amino-aniline a. N- (2-dimethylamino-ethyl) -phenylsulfonamide
2.8 g (30 mMol) N,N-Dimethylethylendiamin werden in 100 ml Dichlormethan und 8.3 ml (60 mMol) Triethylamin vorgelegt. Unter Eiskühlung tropft man eine Lösung von 3.9 ml (30 mMol) Benzolsulfonsäurechlorid in 100 ml Dichlormethan zu und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man gibt Wasser zu und extrahiert mit Dichlormethan. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 6.8 g (99 % der Theorie),2.8 g (30 mmol) of N, N-dimethylethylenediamine are placed in 100 ml of dichloromethane and 8.3 ml (60 mmol) of triethylamine. A solution of 3.9 ml (30 mmol) of benzenesulfonic acid chloride in 100 ml of dichloromethane is added dropwise with ice cooling and the mixture is stirred at room temperature overnight. Water is added and the mixture is extracted with dichloromethane. The organic phase is dried and evaporated. Yield: 6.8 g (99% of theory),
RrWert: 0.4 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 9:1:0.1) doH16N2O2S (228.23)RrValue: 0.4 (silica gel; dichloromethane / methanol / ammonia = 9: 1: 0.1) doH 16 N 2 O 2 S (228.23)
Massenspektrum: (M-H)" = 227, (M+H)+ = 229Mass spectrum: (MH) " = 227, (M + H) + = 229
b. 4-rN-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-phenylsulfonyl-amino1-nitrobenzolb. 4-RN- (2-dimethylamino-ethyl) -N-phenylsulfonyl-AMINO1-nitrobenzene
6.8 g (29.8 mMol) N-(2-Dimethylamino-ethyl)-phenylsulfonamid werden in 100 ml DMF gelöst und mit 1.3 g (30 mMol) Natriumhydrid (55% in Öl) versetzt. Man rührt eine Stunde bei Raumtemperatur. Danach werden 4.2 g (29.8 mMol) 4-Fluor-nitrobenzol zügegeben, und man rührt weitere 16 Stunden. Nach Zugabe von 300 ml Wasser wird mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.6.8 g (29.8 mmol) of N- (2-dimethylamino-ethyl) -phenylsulfonamide are dissolved in 100 ml of DMF and 1.3 g (30 mmol) of sodium hydride (55% in oil) are added. The mixture is stirred for one hour at room temperature. Then 4.2 g (29.8 mmol) of 4-fluoro-nitrobenzene are added, and the mixture is stirred for a further 16 hours. After adding 300 ml of water, the mixture is extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with water, dried and evaporated.
Der Rückstand wird mit 1 N Salzsäure sauer gestellt und mit Essigester gewaschen. Die wässrige Phase wird anschließend mit Natronlauge wieder basisch gestellt und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft.The residue is acidified with 1N hydrochloric acid and washed with ethyl acetate. The aqueous phase is then made basic again with sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried and evaporated.
Ausbeute: 6.0 g (58 % der Theorie),Yield: 6.0 g (58% of theory),
RrWert: 0.4 (Kieselgel; Dichlo-π-neman Methanol/Ammoniak = 9:1:0.1)RrValue: 0.4 (silica gel; dichlo-π-neman methanol / ammonia = 9: 1: 0.1)
Cι6H19N3O4S (349.41) Massenspektrum: (M-H)" = 348, (M+H)+ = 350Cι 6 H 19 N 3 O 4 S (349.41) mass spectrum: (MH) " = 348, (M + H) + = 350
c. 4-rN-(2-Dimethylaminoethyl)-N-phenylsulfonyl-aminol-anilinc. 4-RN- (2-dimethylaminoethyl) -N-phenylsulfonyl-amino-aniline
Hergestellt analog Beispiel Id durch katalytische Hydrierung von 6 g (17.2 mMol) 4-[N-(2- Dimethylamino-ethyl)-N-phenylsulfonyl-amino]-nitrobenzol. Ausbeute: 5.5 g (99 % der Theorie),Prepared analogously to Example Id by catalytic hydrogenation of 6 g (17.2 mmol) of 4- [N- (2-dimethylamino-ethyl) -N-phenylsulfonylamino] nitrobenzene. Yield: 5.5 g (99% of theory),
RrWert: 0.5 (Kieselgel; Dichloimethan/Methanol/Ammoniak = 9:1:0.1) C16H21N3O2S (319.43) Massenspektrum: (M+H)+ = 320RrValue: 0.5 (silica gel; dichloimethane / methanol / ammonia = 9: 1: 0.1) C 16 H 21 N 3 O 2 S (319.43) Mass spectrum: (M + H) + = 320
Analog Beispiel IV wurden folgende Nerbindungen hergestellt:The following compounds were prepared analogously to Example IV:
(l) 4-[Ν-(2-Dimethylamino-ethyl)-Ν-propylsulfonyl-amino]-anilin(l) 4- [Ν- (2-Dimethylamino-ethyl) -Ν-propylsulfonylamino] aniline
RrWert: 0.4 (Kieselgel; Dichloimethan/Methanol/Ammoniak = 9:1:0.1)RrValue: 0.4 (silica gel; dichloimethane / methanol / ammonia = 9: 1: 0.1)
Cι3H23N3O2S (285.41)Cι 3 H 23 N 3 O 2 S (285.41)
Massenspektrum: (M+H)+ = 286, (M-H)" = 284Mass spectrum: (M + H) + = 286, (MH) " = 284
(2) 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-butylsulfonyl-amino]-anilin(2) 4- [N- (2-Dimethylaminoethyl) -N-butylsulfonylamino] aniline
RrWert: 0.4 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 9:1:0.1) C14H25N3O2S (299.43) Massenspektrum: (M+H)+ = 300RrValue: 0.4 (silica gel; dichloromethane / methanol / ammonia = 9: 1: 0.1) C 14 H 25 N 3 O 2 S (299.43) Mass spectrum: (M + H) + = 300
(3) 4-[N-(3-Dimethylamino-propyl)-N-methylsulfonyl-amino]-anilin Schmelzpunkt: 112-113°C(3) 4- [N- (3-Dimethylamino-propyl) -N-methylsulfonylamino] aniline Melting point: 112-113 ° C
RrWert: 0.4 (Kieselgel; Dichlo-π-nethan/Methanol/Ammoniak = 9:1:0.1) Massenspektrum: (M+H)+ = 272, (M+Na)+ = 294RrValue: 0.4 (silica gel; dichlo-π-nethane / methanol / ammonia = 9: 1: 0.1) Mass spectrum: (M + H) + = 272, (M + Na) + = 294
(4) 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-benzylsulfonyl-amino]-anilin RrWert: 0.3 (Kieselgel; Dichlormetha-n/Methanol/Ammoniak = 9:1:0.1) Cι7H23N3O2S (333.46) Massenspektrum: (M+H)+ = 334, (M+Na)+ = 356(4) 4- [N- (2-Dimethylamino-ethyl) -N-benzylsulfonylamino] aniline Rr value: 0.3 (silica gel; dichloromethane / methanol / ammonia = 9: 1: 0.1) -C 7 H 23 N 3 O 2 S (333.46) mass spectrum: (M + H) + = 334, (M + Na) + = 356
(5) 3-Chlor-4-[N-(2-dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino]-anilin Schmelzpunkt: 145-148°C(5) 3-Chloro-4- [N- (2-dimethylamino-ethyl) -N-methylsulfonylamino] aniline Melting point: 145-148 ° C
RrWert: 0.5 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak = 5:1:0.01) CnH18ClN3O2S (291.80) Massenspektrum: (M+H)+ = 294, 292, (M-H)" = 292, 290RrValue: 0.5 (silica gel; dichloromethane / ethanol / ammonia = 5: 1: 0.01) C n H 18 ClN 3 O 2 S (291.80) mass spectrum: (M + H) + = 294, 292, (MH) " = 292, 290
(6) 3-Amino-4-[N-(2-dimethyla-mino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino]-anilin RrWert: 0.3 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 9:1:0.1) CπHzoN^S (272.37) Massenspektrum: (M+H)+ = 273(6) 3-Amino-4- [N- (2-dimethylamino-ethyl) -N-methylsulfonylamino] aniline RrValue: 0.3 (silica gel; dichloromethane / methanol / ammonia = 9: 1: 0.1) CπHzoN ^ S (272.37) mass spectrum: (M + H) + = 273
(7) 4-[N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino] -anilin(7) 4- [N- (2-Dimethylaminoethyl) -N-methylsulfonylamino] aniline
RrWert: 0.3 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/Ammomak = 9:1:0.1)RrValue: 0.3 (silica gel; dichloromethane / methanol / Ammomak = 9: 1: 0.1)
Schmelzpunkt: 147-148°CMelting point: 147-148 ° C
CπH19N3θ2S (257.36)CπH 19 N 3 θ 2 S (257.36)
Massenspektrum: (M+H)+ = 258, (M+Na)+ = 280Mass spectrum: (M + H) + = 258, (M + Na) + = 280
Beispiel NExample N
3-rΝ-(2-Dimethylamino-ethyl)-Ν-methylsulfonyl-aminol-anilin3-rΝ- (2-dimethylamino-ethyl) -Ν-methylsulfonyl-amino-aniline
a. 3- N-(2-Dimethylamino-ethylVN-methylsulfonyl-aminol-nitrobenzola. 3- N- (2-Dimethylamino-ethylVN-methylsulfonyl-aminol-nitrobenzene
5 g (23.1 mMol) 3-Methylsulfonylamino-nitrobenzol werden in 50 ml DMSO gelöst und mit 6.5 g (58 mMol) Kalium-tert.butylat unter Eiskühlung versetzt. Die so erhaltene Lösung wird zu einer Lösung von 5 g (34.7 mMol) 2-Chlor-N,N-dimethyl-ethylamin in 30 ml DMSO zugetropft. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur und erhitzt anschließend 6 Stunden auf 100 °C. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur werden 400 ml Wasser zugegeben. Man extrahiert mit Essigester. Zu den vereinigten organischen Phasen gibt man Wasser und 1 N Salzsäure bis zur sauren Reaktion. Die wässrige Phase wird mit Essigester gewaschen. Dann wird die wässrige Phase mit Natriumcarbonat alkalisch gestellt und das Produkt mit Essigester extrahiert. Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum liefern das Prokukt als rotes Öl. Ausbeute: 2.07 g (31 % der Theorie), RrWert: 0.3 (Kieselgel; Essigester/Methanol = 4:1) C„H17N3O4S (287.34) Massenspektrum: (M-H)" = 286, (M+H)+ = 2885 g (23.1 mmol) of 3-methylsulfonylamino-nitrobenzene are dissolved in 50 ml of DMSO, and 6.5 g (58 mmol) of potassium tert-butoxide are added with ice-cooling. The solution thus obtained is added dropwise to a solution of 5 g (34.7 mmol) of 2-chloro-N, N-dimethyl-ethylamine in 30 ml of DMSO. The mixture is stirred at room temperature for 2 hours and then heated to 100 ° C. for 6 hours. After cooling to room temperature, 400 ml of water are added. It is extracted with ethyl acetate. Water and 1 N hydrochloric acid are added to the combined organic phases until an acid reaction. The aqueous phase is washed with ethyl acetate. Then the aqueous phase is made alkaline with sodium carbonate and the product extracted with ethyl acetate. Drying the combined organic phases over magnesium sulfate and removing the solvent in vacuo provide the product as a red oil. Yield: 2.07 g (31% of theory), Rr value: 0.3 (silica gel; ethyl acetate / methanol = 4: 1) C "H 17 N 3 O 4 S (287.34) mass spectrum: (MH) " = 286, (M + H ) + = 288
b. 3-rN-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino1-änilin Hergestellt analog Beispiel ld durch katalytische Hydrierung von 1.9 g (6.8 mMol) 3-[N-(2- Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino]-nitrobenzol über Palladium/Kohle. Ausbeute: 1.8 g (99% der Theorie),b. 3-RN- (2-dimethylamino-ethyl) -N-methylsulfonyl-AMINO1-änilin Prepared analogously to Example 1d by catalytic hydrogenation of 1.9 g (6.8 mmol) of 3- [N- (2-dimethylaminoethyl) -N-methylsulfonylamino] nitrobenzene over palladium / carbon. Yield: 1.8 g (99% of theory),
RrWert: 0.3 (Kieselgel; Essigester Methanol/NH4OH = 8:2:0.1) RrValue: 0.3 (silica gel; ethyl acetate methanol / NH 4 OH = 8: 2: 0.1)
Massenspektrum: (M-H)" = 256, (M+H)+ = 258Mass spectrum: (MH) " = 256, (M + H) + = 258
Beispiel VIExample VI
4-,4-Benzyl-piρerazinomethylVanilin4, 4-benzyl-piρerazinomethylVanilin
a. 4-(4-tert.Butoxycarbonyl-piperazinomethyl)-nitrobenzola. 4- (4-tert-butoxycarbonyl-piperazinomethyl) nitrobenzene
Ein Gemisch aus 10.6 g (57 mMol) N-tert.Butoxycarbonyl-piperazin, 10.8 g (62.7 mMol) 4-A mixture of 10.6 g (57 mmol) of N-tert-butoxycarbonyl-piperazine, 10.8 g (62.7 mmol) of 4-
Nitrobenzylchlorid, 23.8 ml (171 mMol) Triethylamin in 100 ml Dichlormethan wird 12 Stunden bei 70°C gerührt. Nach dem Verdünnen mit Wasser wird die organische Phase abgetrennt, getrocknet und eingedampft.Nitrobenzyl chloride, 23.8 ml (171 mmol) of triethylamine in 100 ml of dichloromethane is stirred at 70 ° C. for 12 hours. After dilution with water, the organic phase is separated off, dried and evaporated.
Ausbeute: 19 g (99 % der Theorie),Yield: 19 g (99% of theory),
Schmelzpunkt: 83-84°CMelting point: 83-84 ° C
RrWert: 0.7 (-Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 9:1:0.1) RrValue: 0.7 (silica gel; dichloromethane / methanol / ammonia = 9: 1: 0.1)
Massenspektrum: (M+H)+ = 322, (M-H)" = 320Mass spectrum: (M + H) + = 322, (MH) " = 320
b. 4-Piperazinomethyl-nitrobenzol-dihvdrochloridb. 4-piperazinomethyl-nitrobenzene-dihvdrochlorid
6.4 g (20 mMol) 4-(4-tert.Butoxycarbonyl-piperazinomethyl)-nitrobenzol werden in 20 ml Dichlormethan gelöst und mit 40 ml Essigester/HCl versetzt. Die Reaktionslösung wird mit6.4 g (20 mmol) of 4- (4-tert-butoxycarbonyl-piperazinomethyl) nitrobenzene are dissolved in 20 ml of dichloromethane and mixed with 40 ml of ethyl acetate / HCl. The reaction solution is with
Ether verdünnt, der ausgefallene Niederschlag als Rohprodukt abgesaugt und anschließend weiter umgesetzt.Diluted ether, the precipitate is suctioned off as a crude product and then reacted further.
Ausbeute: 5.4 g (92 % der Theorie),Yield: 5.4 g (92% of theory),
Schmelzpunkt: 257-258°C RrWert: 0.3 (Kieselgel; Dichlo-rmethan/Methanol/Ammoniak = 9: 1 :0.1)Melting point: 257-258 ° C Rr value: 0.3 (silica gel; dichloromethane / methanol / ammonia = 9: 1: 0.1)
c. 4-(4-BenzylpiperazinomethylVnitrobenzol Aus 1.5 g (5 mMol) 4-Piperazinomethyl-nitrobenzol-dihydrochlorid wird durch Lösen in 25 ml 1 N Natronlauge, Extraktion mit Essigester und anschließendes Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum die freie Base erzeugt. Der so erhaltene Feststoff wird mit 2.5 ml 2 N Essigsäure, 0.5 ml (5.5 mMol) Benzaldehyd und 50 ml Methanol versetzt und nach Zugabe von 0.7 g (5 mMol) Natriumcyanoborhydrid 2 Stunden gerührt. Anschließend wird mit 1 N Salzsäure ein saurer pH- Wert eingestellt und die Reaktionslösung mit Ether gewaschen. Die wässrige Phase wird danach mit Natronlauge basisch gestellt. Man extrahiert das Prokukt mit Ether, trocknet die vereinigten Etherextrakte und entfernt das Lösungmittel im Vakuum. Ausbeute: 1.3 g (84 % der Theorie),c. 4- (4-BenzylpiperazinomethylVnitrobenzol The free base is produced from 1.5 g (5 mmol) of 4-piperazinomethyl-nitrobenzene dihydrochloride by dissolving in 25 ml of 1N sodium hydroxide solution, extracting with ethyl acetate and then removing the solvent in vacuo. The solid thus obtained is mixed with 2.5 ml of 2N acetic acid, 0.5 ml (5.5 mmol) of benzaldehyde and 50 ml of methanol and, after addition of 0.7 g (5 mmol) of sodium cyanoborohydride, stirred for 2 hours. Then an acidic pH is adjusted with 1 N hydrochloric acid and the reaction solution is washed with ether. The aqueous phase is then made basic with sodium hydroxide solution. The product is extracted with ether, the combined ether extracts are dried and the solvent is removed in vacuo. Yield: 1.3 g (84% of theory),
RrWert: 0.6 (.Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/ Ammoniak = 9:1 :0.1) RrValue: 0.6 (. Silica gel; dichloromethane / methanol / ammonia = 9: 1: 0.1)
Massenspektrum: (M+H)+ = 312Mass spectrum: (M + H) + = 312
d. 4-(4-Benzylpiperazinomethyl)-anilind. 4- (4-Benzylpiperazinomethyl) aniline
Hergestellt analog Beispiel Id durch katalytische Hydrierung von 1.3 g (4.2 mMol) 4-(4-Prepared analogously to Example Id by catalytic hydrogenation of 1.3 g (4.2 mmol) of 4- (4-
Benzylpiperazinomethyl)-nitrobenzol über Palladium/Kohle.Benzylpiperazinomethyl) nitrobenzene over palladium / carbon.
Ausbeute: 1.2 g (87 % der Theorie),Yield: 1.2 g (87% of theory),
Schmelzpunkt: 88-89°C C18H23N3 (281.4)Melting point: 88-89 ° CC 18 H 23 N 3 (281.4)
Massenspektrum: (M+H)+ = 282Mass spectrum: (M + H) + = 282
Beispiel VIIExample VII
4-(4-tert.Butoxycarbonyl-piperazinomethvD-anilin4- (4-tert-butoxycarbonyl-piperazinomethvD-aniline
a. 4-(4-tert.Butoxycarbonyl-piperazinomethylVnitrobenzola. 4- (4-tert-butoxycarbonyl-piperazinomethylVnitrobenzol
10.6 g (57 mMol) N-tert.Butoxycarbonyl-piperazin werden in 100 ml Dichlormethan gelöst und mit 10.7 g (63 mMol) 4-Nitrobenzylchlorid sowie 24 ml (171 mMol) Triethylamin versetzt. Man erhitzt 12 Stunden zum Rückfluss. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionslösung mehrmals mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend bis zur Trockene eingeengt. Ausbeute: 17 g (99%) der Theorie Schmelzpunkt: 83-84°C10.6 g (57 mmol) of N-tert-butoxycarbonyl-piperazine are dissolved in 100 ml of dichloromethane, and 10.7 g (63 mmol) of 4-nitrobenzyl chloride and 24 ml (171 mmol) of triethylamine are added. The mixture is heated to reflux for 12 hours. After cooling to room temperature, the reaction solution is washed several times with water. The organic phase is dried over magnesium sulfate and then evaporated to dryness. Yield: 17 g (99%) of theory melting point: 83-84 ° C.
RrWert: 0.7 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 9:1:0.1) Massenspektrum: (M+H)+ = 322, (M-H)" = 320RrValue: 0.7 (silica gel; dichloromethane / methanol / ammonia = 9: 1: 0.1) Mass spectrum: (M + H) + = 322, (MH) " = 320
b. 4-(4-tert.Butoxycarbonyl-piperazinomethyl)-anilinb. 4- (4-tert-butoxycarbonyl-piperazinomethyl) aniline
Hergestellt analog Beispiel Id durch katalytische Hydrierung von 4-(4-tert.Butoxycarbonyl- piperazinomethyl)-nitrobenzol mit Raney-Nickel in Essigester/Methanol (1:1). Schmelzpunkt: 106-107°CPrepared analogously to Example Id by catalytic hydrogenation of 4- (4-tert-butoxycarbonylpiperazinomethyl) nitrobenzene with Raney nickel in ethyl acetate / methanol (1: 1). Melting point: 106-107 ° C
RrWert: 0.6 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/Ammomak = 9:1 :0.1) RrValue: 0.6 (silica gel; dichloromethane / methanol / Ammomak = 9: 1: 0.1)
Massenspektrum: (M+H)+ = 292, (M+Na)+ = 314Mass spectrum: (M + H) + = 292, (M + Na) + = 314
Analog Beispiel VII wurden die folgenden Nerbindungen hergestellt:The following compounds were prepared analogously to Example VII:
(1 ) 4-(Pyrro lidin- 1 -yl-methyl)-anilin(1) 4- (pyrrolidin-1-yl-methyl) aniline
RrWert: 0.2 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/ΝH4OH = 5:1:0.01)RrValue: 0.2 (silica gel; dichloromethane / methanol / ΝH 4 OH = 5: 1: 0.01)
Schmelzpunkt: 48-50°CMelting point: 48-50 ° C
(2) 4-(4-Methylpiperazinomethyl)-anilin(2) 4- (4-methylpiperazinomethyl) aniline
Schmelzpunkt: 94-95°CMelting point: 94-95 ° C
RrWert: 0.2 (Kieselgel; Dichlormetha-i-i ethanoL'Ammoniak = 9:1:0.1)RrValue: 0.2 (silica gel; dichlorometha-i-i ethanoL'Ammoniak = 9: 1: 0.1)
C]2HI9N3 (205.31) Massenspektrum: (M+H)+ = 206C ] 2 H I9 N 3 (205.31) mass spectrum: (M + H) + = 206
(3) 3-(Dimethylaminomethyl)-anilin RrWert: 0.7 (Kieselgel; Essigester) Schmelzpunkt: 43-46°C(3) 3- (Dimethylaminomethyl) aniline Rr value: 0.7 (silica gel; ethyl acetate) melting point: 43-46 ° C
(4) 4-(Dimethylaminomethyl)-anilin(4) 4- (dimethylaminomethyl) aniline
RrWert: 0.13 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 8:2) (5) 4-(2-Dimethylamino-ethyl)-anilinRrValue: 0.13 (silica gel; ethyl acetate / ethanol = 8: 2) (5) 4- (2-Dimethylaminoethyl) aniline
RrWert: 0.3 (Kieselgel; Dichloι-τneth-m/Methanol/Ammoniak = 19:1:0.1) Schmelzpunkt: 40°C CιoH16N2 (164.25)RrValue: 0.3 (silica gel; Dichloι-τneth-m / methanol / ammonia = 19: 1: 0.1) Melting point: 40 ° C CιoH 16 N 2 (164.25)
Massenspektrum: (M+H)+ = 165Mass spectrum: (M + H) + = 165
(6) 4-(N-Benzyl-N-methyl-aminomethyl)-anilin(6) 4- (N-Benzyl-N-methylaminomethyl) aniline
RrWert: 0.5 (Kieselgel; Dichlo-rmethan/Methanol/Ammoniak = 10:1 :0.01) Schmelzpunkt: 48-50°C C15H18N2 (226.32) Massenspektrum: (M+H)+ = 227RrValue: 0.5 (silica gel; dichloromethane / methanol / ammonia = 10: 1: 0.01) Melting point: 48-50 ° CC 15 H 18 N 2 (226.32) Mass spectrum: (M + H) + = 227
(7) 4-Piperidinomethyl-anilin RrWert: 0.2 (Eäeselgel; Dichloπriethan/Methanol/Ammoniak = 9:1:0.1) Schmelzpunkt: 88-89°C(7) 4-Piperidinomethyl-aniline Rr value: 0.2 (Eelselgel; Dichloπriethan / methanol / ammonia = 9: 1: 0.1) melting point: 88-89 ° C.
(8) 4-(2,6-Dimethylpiperidino-methyl)-anilin(8) 4- (2,6-Dimethylpiperidino-methyl) aniline
RrWert: 0.3 (Kieselgel; Dichlormethan ethanol/Ammoniak = 5:1:0.01) Schmelzpunkt: 112-115°CRr value: 0.3 (silica gel; dichloromethane ethanol / ammonia = 5: 1: 0.01) melting point: 112-115 ° C
(9) 4-(N-Ethyl-N-methyl-aminomethyl)-anilin(9) 4- (N-Ethyl-N-methylaminomethyl) aniline
RrWert: 0.4 (Kieselgel; Dichlormethan Methanol/Ammoniak = 10:1:0.1)RrValue: 0.4 (silica gel; dichloromethane methanol / ammonia = 10: 1: 0.1)
Cι0H16N2 (164.25) Massenspektrum: (M+H)+ = 165Cι 0 H 16 N 2 (164.25) mass spectrum: (M + H) + = 165
(10) 4-[4-(3-Trifluormethylcarbonylamino-propyl)-piperidinomethyl]-anilin RrWert: 0.4 (Kieselgel; Dichlo-rmethan/Methanol/Ammoniak = 10:1:0.1) C17H24F3N3O (343.40) Massenspektrum: (M+H)+ = 344(10) 4- [4- (3-Trifluoromethylcarbonylamino-propyl) -piperidinomethyl] -aniline Rr value: 0.4 (silica gel; dichloromethane / methanol / ammonia = 10: 1: 0.1) C 17 H 24 F 3 N 3 O ( 343.40) Mass spectrum: (M + H) + = 344
(11) 4-(N-tert.Butoxycarbonyl-N-propyl-aminomethyl)-anilin C15H24N2O2 (264.37) Massenspektrum: (M+Na)+ = 287(11) 4- (N-tert.butoxycarbonyl-N-propylaminomethyl) aniline C 15 H 24 N 2 O 2 (264.37) mass spectrum: (M + Na) + = 287
(12) 4-(N-tert.Butoxycarbonyl-N-butyl-aminomethyl)-anilin RrWert: 0.19 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 50:1)(12) 4- (N-tert-butoxycarbonyl-N-butyl-aminomethyl) aniline Rr value: 0.19 (silica gel; dichloromethane / methanol = 50: 1)
C16H26N2O2 (278.40) Massenspektrum: (M+Na)+ = 301C 16 H 26 N 2 O 2 (278.40) mass spectrum: (M + Na) + = 301
(13) 4-(N-tert.Butoxycarbonyl-N-ethyl-aminomethyl)-anilin Schmelzpunkt: 85°C(13) 4- (N-tert-Butoxycarbonyl-N-ethyl-aminomethyl) aniline Melting point: 85 ° C
RrWert: 0.3 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/ = 50:1) C14H22N2O2 (250.34) Massenspektrum: (M+Na)+ = 273RrValue: 0.3 (silica gel; dichloromethane / methanol / = 50: 1) C 14 H 22 N 2 O 2 (250.34) mass spectrum: (M + Na) + = 273
Beispiel VIIIExample VIII
4-f2-Oxopiperidinomethyl')-amlin4-f2-oxopiperidinomethyl ' ) amlin
6.4 g (42 mMol) 4-Nitrobenzaldehyd werden in 150 ml Methanol gelöst und mit 4.9 g (42 mMol) 5-Aminovaleriansäure und 1.8 g (29 mMol) Natriumcyanoborhydrid versetzt. Man rührt 18 Stunden bei Raumtemperatur und versetzt anschließend vorsichtig mit 20 ml konz. Salzsäure. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, nimmt den Rückstand in Wasser auf und extrahiert mit Dichlormethan. Der nach Eindampfen erhaltene Rückstand wird an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol, 4:1) chromatographiert. Man erhält ein Gemisch aus 5- (4-Nitrobenzylamino)-pentansäure-methylester und 4-(2-Oxopiperidinomethyl)-nitrobenzol, das in 100 Methanol gelöst und mit 50 ml 1 N Natronlauge versetzt wird. Man rührt eine Stunde bei Raumtemperatur, gibt 50 ml 1 N Salzsäure zu und engt die Reaktionslösung auf 100 ml ein. Die so erhaltene wässrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingeengt.6.4 g (42 mmol) of 4-nitrobenzaldehyde are dissolved in 150 ml of methanol, and 4.9 g (42 mmol) of 5-aminovaleric acid and 1.8 g (29 mmol) of sodium cyanoborohydride are added. The mixture is stirred at room temperature for 18 hours and then 20 ml of conc. Hydrochloric acid. The solvent is removed in vacuo, the residue is taken up in water and extracted with dichloromethane. The residue obtained after evaporation is chromatographed on silica gel (dichloromethane / methanol, 4: 1). A mixture of methyl 5- (4-nitrobenzylamino) pentanoate and 4- (2-oxopiperidinomethyl) nitrobenzene is obtained, which is dissolved in 100 methanol and mixed with 50 ml of 1N sodium hydroxide solution. The mixture is stirred for one hour at room temperature, 50 ml of 1N hydrochloric acid are added and the reaction solution is concentrated to 100 ml. The aqueous phase thus obtained is extracted with dichloromethane. The combined organic phases are dried over sodium sulfate and evaporated to dryness.
Der Rückstand wird analog Beispiel Id über Raney-Nickel in Methanol unter einer Wasserstoffatmosphäre von 3 bar 11 Stunden hydriert. Gesamtausbeute: 2.2 g (26 % der Theorie),The residue is hydrogenated analogously to Example Id over Raney nickel in methanol under a hydrogen atmosphere of 3 bar for 11 hours. Overall yield: 2.2 g (26% of theory),
RrWert: 0.63 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9:1)RrValue: 0.63 (silica gel; dichloromethane / methanol = 9: 1)
Beispiel IXExample IX
4-(N-Piperidinomethylcarbonyl-N-methyl-amino)-anilin4- (N-Piperidinomethylcarbonyl-N-methyl-amino) -aniline
a. 4-(N-Brommethylcarbonyl-N-methyl-aminoVnitrobenzola. 4- (N-Brommethylcarbonyl-N-methyl-aminoVnitrobenzol
23.5 g (0.15 Mol) N-Methyl-4-nitroanilin werden in 400 ml Dioxan gelöst und mit 22.2 g (0.3 Mol) Lithiumcarbonat versetzt. Danach werden 32.2 g (0.18 Mol) Bromacetylbromid so zugetropft, dass die Irmentemperatur 33°C nicht überschreitet. Nach 18 Stunden Rühren wird die Reaktionslösung auf 100 ml eingeengt, mit 500 ml Wasser versetzt und 1 Stunde gerührt.23.5 g (0.15 mol) of N-methyl-4-nitroaniline are dissolved in 400 ml of dioxane, and 22.2 g (0.3 mol) of lithium carbonate are added. Then 32.2 g (0.18 mol) of bromoacetyl bromide are added dropwise so that the irene temperature does not exceed 33 ° C. After stirring for 18 hours, the reaction solution is concentrated to 100 ml, mixed with 500 ml of water and stirred for 1 hour.
Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. DasThe precipitate is filtered off, washed with water and dried. The
Rohprodukt wird in 400 ml Essigester bei 40°C verrührt. Anschließend wird von Ungelöstem abfiltriert, die Lösung eingedampft und der feste Rückstand mit Ether verrieben.Crude product is stirred in 400 ml of ethyl acetate at 40 ° C. The undissolved material is then filtered off, the solution is evaporated and the solid residue is triturated with ether.
Ausbeute: 35 g (83 % der Theorie),Yield: 35 g (83% of theory),
Schmelzpunkt: 85-87°CMelting point: 85-87 ° C
b. 4-(N-Piperidinomethylcarbonyl-N-methyl-amino')-nitrobenzol 5.4 g ( 20 mMol) 4-(N-Brommethylcarbonyl-N-methyl-amino)-nitrobenzol werden in 100 ml Aceton gelöst und mit 5.5 g (40 mMol) Kaliumcarbonat versetzt. Man tropft langsam 3 ml (30 mMol) Piperidin zu und rührt 18 Stunden bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wird filtriert, und das Filtrat bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Essigester gelöst, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingedampft.b. 4- (N-piperidinomethylcarbonyl-N-methylamino ' ) nitrobenzene 5.4 g (20 mmol) 4- (N-bromomethylcarbonyl-N-methylamino) nitrobenzene are dissolved in 100 ml acetone and mixed with 5.5 g (40 mmol ) Potassium carbonate added. 3 ml (30 mmol) of piperidine are slowly added dropwise and the mixture is stirred at room temperature for 18 hours. The reaction solution is filtered and the filtrate is evaporated to dryness. The residue is dissolved in ethyl acetate, washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness.
Ausbeute: 5.6 g (99 % der Theorie).Yield: 5.6 g (99% of theory).
c. 4-(N-Piperidinomethylcarbonyl-N-methyl-amino)-anilin Hergestellt analog Beispiel Id durch katalytische Hydrierung von 4-(N- Piperidinomethylcarbonyl-N-methyl-amino)-nitrobenzol in Methanol über Palladium/Kohle.c. 4- (N-piperidinomethylcarbonyl-N-methylamino) aniline Prepared analogously to Example Id by catalytic hydrogenation of 4- (N-piperidinomethylcarbonyl-N-methylamino) nitrobenzene in methanol over palladium / carbon.
Ausbeute 4.95 g (99% der Theorie) Beispiel XYield 4.95 g (99% of theory) Example X
4-(tert.Butoxycarbonylaminomethyl -anilin4- (tert-butoxycarbonylaminomethyl aniline
20 g (164 mMol) 4-Aminobenzylamin und 20.2 g (210 mMol) Triethylamin werden in 100 ml Dioxan und 50 ml Wasser gelöst. Zu dieser Lösung gibt man unter Eiskühlung 35.8 g (165 mMol) Di-tert.butyl-dicarbonat gelöst in 60 ml Dioxan und rührt 18 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Essigester/Wasser verteilt. Die vereinigten organischen Extrakte werden im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhitzt das Rohprodukt in 200 ml Petrolether, kühlt unter kräftigem Rühren langsam ab und saugt das kristalline Produkt ab. Ausbeute: 34.8 g (96 % der Theorie), Schmelzpunkt: 77-78°C20 g (164 mmol) of 4-aminobenzylamine and 20.2 g (210 mmol) of triethylamine are dissolved in 100 ml of dioxane and 50 ml of water. 35.8 g (165 mmol) of di-tert-butyl dicarbonate dissolved in 60 ml of dioxane are added to this solution with ice cooling and the mixture is stirred at room temperature for 18 hours. The solvent is then distilled off in vacuo and the residue is distributed in ethyl acetate / water. The combined organic extracts are freed from the solvent in vacuo. The crude product is heated in 200 ml of petroleum ether, slowly cooled with vigorous stirring and the crystalline product is filtered off with suction. Yield: 34.8 g (96% of theory), melting point: 77-78 ° C
Beispiel XIExample XI
4-(lH-Imidazol-2-ylVanilin4- (lH-imidazol-2-ylVanilin
7.2 g (50 mMol) 2-Phenylimidazol werden in 100 ml konz. Schwefelsäure gelöst. Unter Eiskühlung gibt man 5.0 g (62 mMol) Ammoniumnitrat portionsweise zu und rührt 2.5 Stunden. Die Reaktionslösung wird anschließend auf Eis gegossen, mit konz. Ammoniak basisch gestellt und das kristalline Produkt abgesaugt. Die so erhaltene Nitroverbindung wird analog Beispiel Id in DMF über Palladium/Kohle katalytisch hydriert.7.2 g (50 mmol) of 2-phenylimidazole are concentrated in 100 ml. Dissolved sulfuric acid. While cooling with ice, 5.0 g (62 mmol) of ammonium nitrate are added in portions and the mixture is stirred for 2.5 hours. The reaction solution is then poured onto ice, with conc. Ammonia is made basic and the crystalline product is suctioned off. The nitro compound obtained in this way is catalytically hydrogenated in pallet / carbon analogously to Example Id in DMF.
Ausbeute: 24 % der Theorie,Yield: 24% of theory,
RrWert: 0.4 (Kieselgel; Dichloi-methan Methanol/Ammoniak = 9:1:0.1)RrValue: 0.4 (silica gel; dichlo-methane methanol / ammonia = 9: 1: 0.1)
Beispiel XIIExample XII
Pyridin-2-sulfonsäurechloridPyridine-2-sulfonic acid chloride
5.0 g (45 mMol) Pyridin-2-thiol werden in 40 ml konz. Salzsäure gelöst. Unter Eiskühlung wird über einen Zeitraum von 2.5 Stunden Chlorgas eingeleitet. Zur Vernichtung überschüssigen Gases wird eine Waschflasche mit 1 N Natriumthiosulfatlösung nachgeschaltet. Anschließend wird die Reaktionslösung auf Eiswasser gegossen und mit Ether und Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Das Rohprodukt wird sofort weiter umgesetzt. Ausbeute: 8 g (100 % der Theorie).5.0 g (45 mmol) of pyridine-2-thiol are concentrated in 40 ml. Hydrochloric acid dissolved. Chlorine gas is introduced over a period of 2.5 hours with ice cooling. To destroy excess gas, a wash bottle with 1 N sodium thiosulfate solution is added. Then the reaction solution is poured onto ice water and with Extracted ether and dichloromethane. The organic phases are combined, dried and freed from the solvent in vacuo. The raw product is immediately implemented further. Yield: 8 g (100% of theory).
Beispiel XIIIExample XIII
Pyridin-3-sulfonsäurechlorid-hvdrochloridPyridine-3-sulfonic acid-hvdrochlorid
1 g (6.3 mMol) Pyridin-3-sulfonsäure und 1.4 g (6.7 mMol) Phosphorpentachlorid werden 2 Stunden bei 150°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird überschüssiges Phosphorpentachlorid im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wird sofort weiter umgesetzt. Ausbeute: 1.2 g (91 % der Theorie).1 g (6.3 mmol) of pyridine-3-sulfonic acid and 1.4 g (6.7 mmol) of phosphorus pentachloride are stirred at 150 ° C for 2 hours. After cooling, excess phosphorus pentachloride is removed in vacuo. The raw product is immediately implemented further. Yield: 1.2 g (91% of theory).
Herstellung der Endprodukte:Production of the end products:
Beispiel 1example 1
(Z)-3-{l-[4-(N-Acetyl-N-(2-aminoethyI)-amino)-phenylammo]-l-phenyl-methyliden}-5- phenylsul-fonylamino-2-indolinon(Z) -3- {l- [4- (N-Acetyl-N- (2-aminoethyl) amino) phenylammo] -l-phenyl-methylidene} -5-phenylsul-fonylamino-2-indolinone
a. l-Acetyl-2-indolinona. l-acetyl-2-indolinone
13.3 g (0.1 Mol) 2-Indolinon und 30 ml Acetanhydrid werden 3 Stunden bei 170°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit 150 ml Eiswasser versetzt, das kristalline Produkt abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 16.6 g (95 % der Theorie), Schmelzpunkt: 129-130°C.13.3 g (0.1 mol) of 2-indolinone and 30 ml of acetic anhydride are stirred at 170 ° C for 3 hours. After cooling, 150 ml of ice water are added, the crystalline product is filtered off with suction, washed with water and dried. Yield: 16.6 g (95% of theory), melting point: 129-130 ° C.
b. l-Acetyl-5-nitro-2-indolinonb. l-acetyl-5-nitro-2-indolinone
0.5 g (2.8 mMol) l-Acetyl-2-indolinon werden in 4 ml konz. Schwefelsäure vorgelegt. Bei einer Temperatur von -10 bis -5°C werden 0.3 g (3.4 mMol) Ammoniumnitrat portionsweise zugegeben. Nach 45 Minuten wird auf Ammoniak/Eiswasser gegossen, der kristalline0.5 g (2.8 mmol) l-acetyl-2-indolinone are concentrated in 4 ml. Submitted sulfuric acid. At a temperature of -10 to -5 ° C, 0.3 g (3.4 mmol) of ammonium nitrate are added in portions. After 45 minutes, pour on ammonia / ice water, the crystalline
Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wird aus 70 ml Cyclohexan umkristallisiert. Ausbeute: 0.2 g (32 % der Theorie),Aspirated precipitate, washed with water and dried. The crude product is recrystallized from 70 ml of cyclohexane. Yield: 0.2 g (32% of theory),
Schmelzpunkt: 150-157°CMelting point: 150-157 ° C
RrWert: 0.7 (Kieselgel; Cyclohexan Essigester = 4:6)RrValue: 0.7 (silica gel; cyclohexane ethyl acetate = 4: 6)
c. l-Acetyl-5-amino-2-indolinonc. l-Acetyl-5-amino-2-indolinone
30.0 g (136 mMol) l-Acetyl-5-nitro-2-indolinon werden in einem Gemisch aus 650 ml30.0 g (136 mmol) of l-acetyl-5-nitro-2-indolinone are mixed in a mixture of 650 ml
Dichlormethan und 650 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 5 g 10%igem Palladium auf Aktivkohle 45 Minuten mit Wasserstoff hydriert. Anschließend wird vom Katalysator abfiltriert und eingedampft. Ausbeute: 22.4 g (87 % der Theorie),Dissolved dichloromethane and 650 ml of methanol and, after adding 5 g of 10% palladium on activated carbon, hydrogenated with hydrogen for 45 minutes. The catalyst is then filtered off and evaporated. Yield: 22.4 g (87% of theory),
Schmelzpunkt: 177°CMelting point: 177 ° C
RrWert: 0.7 (Kieselgel; Essigester)RrValue: 0.7 (silica gel; ethyl acetate)
C10H10N2O2 (190.20)C 10 H 10 N 2 O 2 (190.20)
Massenspektrum: (M-H)" = 189, (M+Na)+ = 213Mass spectrum: (MH) " = 189, (M + Na) + = 213
d. 1 -Acetyl-5-phenylsulfonylamino-2-indolinond. 1-acetyl-5-phenylsulfonylamino-2-indolinone
20.0 g (105 mMol) l-Acetyl-5-amino-2-indolinon werden in 200 ml Pyridin vorgelegt, unter Eiskühlung mit 15.3 ml (120 mMol) Benzolsulfonsäurechlorid versetzt und 2 Stunden gerührt. Anschließend wird auf 1.8 1 Wasser gegossen und abgesaugt. Das Rohprodukt wird in Aceton verrührt, abgesaugt und getrocknet.20.0 g (105 mmol) of l-acetyl-5-amino-2-indolinone are placed in 200 ml of pyridine, 15.3 ml (120 mmol) of benzenesulfonic acid chloride are added while cooling with ice and the mixture is stirred for 2 hours. It is then poured onto 1.8 l of water and suctioned off. The crude product is stirred in acetone, suction filtered and dried.
Ausbeute: 30.5 g (88 % der Theorie), Schmelzpunkt: 245°CYield: 30.5 g (88% of theory), melting point: 245 ° C
RrWert: 0.5 (Kieselgel; Dichlormethan/Essigester = 9:1) d6H14N2θ4S (330.37) Massenspektrum: (M-H)" = 329, (M+Na)+ = 353RrValue: 0.5 (silica gel; dichloromethane / ethyl acetate = 9: 1) d 6 H 14 N 2 θ 4 S (330.37) mass spectrum: (MH) " = 329, (M + Na) + = 353
e. 1 -Acetyl-3-f 1 -ethoxy- 1 -phenyl-methylidenV 5 -(N-acetyl-N-phenylsulfonyl-aminoV 2- indolinone. 1-acetyl-3-f 1 -ethoxy-1-phenyl-methylidene V 5 - (N-acetyl-N-phenylsulfonylaminoV 2-indolinone
8.0 g (24.2 mMol) l-Acetyl-5-phenylsulfonylamino-2-indolinon werden in 150 ml Acetanhydrid gelöst und nach Zugabe von 20 ml (88.1 mMol) Orthobenzoesäuretriethylester8.0 g (24.2 mmol) of l-acetyl-5-phenylsulfonylamino-2-indolinone are dissolved in 150 ml of acetic anhydride and after the addition of 20 ml (88.1 mmol) of triethyl orthobenzoate
6 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand mit Ether verrieben, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 7.8 g (64 % der Theorie), Schmelzpunkt: 237°CHeated to reflux for 6 hours. The solvent is distilled off, the residue is triturated with ether, suction filtered and dried. Yield: 7.8 g (64% of theory), melting point: 237 ° C
RrWert: 0.7 (Kieselgel; Dichlormethan/Essigester = 19:1) C27H24N2O6S (504.57) Massenspektrum: M+ = 504RrValue: 0.7 (silica gel; dichloromethane / ethyl acetate = 19: 1) C 27 H 24 N 2 O 6 S (504.57) Mass spectrum: M + = 504
f. f Z)-3 -II -[4-fN-Acetyl-N-(2-aminoethyl)-amino -phenylamino1- 1 -phenyl-methyliden) -5- phenylsulfonylamino-2-indolinonf. f Z) -3 -II - [4-fN-acetyl-N- (2-aminoethyl) amino-phenylamino1-1-phenyl-methylidene) -5-phenylsulfonylamino-2-indolinone
Ein Gemisch aus 0.5 g (1 mMol) l-Acetyl-3-(l-ethoxy-l-phenyl-methyliden)-5-(N-acetyl-N- phenylsulfonyl-amino)-2-indolinon und 0.3 g (1.2 mMol) 4-[N-Acetyl-N-(2- trifluoracetylamino-ethyl)-amino]-anilin werden in 5 ml DMF 6 Stunden bei 120°C gerührt.A mixture of 0.5 g (1 mmol) l-acetyl-3- (l-ethoxy-l-phenyl-methylidene) -5- (N-acetyl-N-phenylsulfonylamino) -2-indolinone and 0.3 g (1.2 mmol ) 4- [N-Acetyl-N- (2-trifluoroacetylamino-ethyl) -amino] -aniline are stirred in 5 ml of DMF at 120 ° C. for 6 hours.
Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur werden 5 ml Methanol und 3 ml (6 mMol) 2 NAfter cooling to room temperature, 5 ml of methanol and 3 ml (6 mmol) of 2 N
Natronlauge zugesetzt, und es wird 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 50 ml Wasser verdünnt und der kristalline Niederschlag abgesaugt und getrocknet. Der Rückstand wird an Kieselgel (Pichlorπiethan/Methanol/Ammomak = 9:1:0.1)Sodium hydroxide solution added and the mixture is stirred for 30 minutes. The reaction mixture is diluted with 50 ml of water and the crystalline precipitate is filtered off with suction and dried. The residue is on silica gel (Pichlorπiethan / methanol / Ammomak = 9: 1: 0.1)
•chromato graphiert. • chromatographed.
Ausbeute: 0.3 g (49 % der Theorie),Yield: 0.3 g (49% of theory),
Schmelzpunkt: 216°CMelting point: 216 ° C
RrWert: 0.3 (Kieselgel; Dichloι-methan/Methanol/Ammoniak = 9:1:0.1) RrValue: 0.3 (silica gel; dichloromethane / methanol / ammonia = 9: 1: 0.1)
Massenspektrum: (M-H)" = 566, (M+H)+ = 568Mass spectrum: (MH) " = 566, (M + H) + = 568
Beispiele 2 bis 97Examples 2 to 97
Analog Beispiel 1 werden mit Hilfe der in den Beispielen I bis XIII hergestellten Zwischenprodukte die in Tabelle I aufgeführten Verbindungen der Formel IA der Beipiele 2 bis 97 hergestellt. Tabelle IAnalogously to Example 1, the compounds of the formula IA of Examples 2 to 97 listed in Table I are prepared using the intermediates prepared in Examples I to XIII. Table I
KJΛKJΛ
4>4>
4 cn4 cn
OO
\\
U1 hU1 h
v-nv-n
coco
Beispiel 98Example 98
(Z)-3-[l-(4-Piperidinomethyl-phe-nyla-mino)-l-phenyl-met-hyliden]-5- methylsulfonylamino-2-indolinon(Z) -3- [1- (4-Piperidinomethyl-phe-nyla-mino) -l-phenyl-meth-ylidene] -5-methylsulfonylamino-2-indolinone
a. l-Acetyl-3-(l-ethoxy-l-phenyl-methyliden -5-nitro-2 -indolinona. l-acetyl-3- (l-ethoxy-l-phenyl-methylidene -5-nitro-2-indolinone
0.2 g (0.9 mMol) l-Acetyl-5-nitro-2-indolinon und 0.6 g (2.7 mMol) Orthobenzoesäuretriethylester werden in 2 ml Essigsäureanhydrid 1.5 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Ether versetzt und der ausgefallene Niederschlag abgesaugt. Ausbeute: 0.2 g (66 % der Theorie), Schmelzpunkt: 244-250°C RrWert: 0.7 (-Kieselgel; Essigester/Cyclohexan = 3:2)0.2 g (0.9 mmol) of l-acetyl-5-nitro-2-indolinone and 0.6 g (2.7 mmol) of orthobenzoic acid triethyl ester are heated in 2 ml of acetic anhydride at 100 ° C. for 1.5 hours. After cooling, ether is added and the precipitate which has separated out is filtered off with suction. Yield: 0.2 g (66% of theory), melting point: 244-250 ° C Rr value: 0.7 (silica gel; ethyl acetate / cyclohexane = 3: 2)
b. fZ)-l-Acetyl-3-["l-(4-piperidinomethyl-phenylamino)-l-phenyl-methyliden1-5-nitro-2- indolinonb. fZ) -l-acetyl-3- [ " l- (4-piperidinomethylphenylamino) -l-phenylmethylidene 1-5-nitro-2-indolinone
3 g (8.5 mMol) l-Acetyl-3-(l-ethoxy-l-phenyl-methyliden)-5-nitro-2-indolinon und 1.9 g (10 mMol) 4-Piperidinomethyl-anilin werden in 30 ml DMF 3.5 Stunden auf 90°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionslösung auf Eiswasser gegossen und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Ether verrieben und abgesaugt.3 g (8.5 mmol) of l-acetyl-3- (l-ethoxy-l-phenyl-methylidene) -5-nitro-2-indolinone and 1.9 g (10 mmol) of 4-piperidinomethyl-aniline are mixed in 30 ml of DMF for 3.5 hours heated to 90 ° C. After cooling to room temperature, the reaction solution is poured onto ice water and extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts are dried and evaporated. The residue is triturated with ether and suction filtered.
Ausbeute: 3.5 g (82 % der Theorie),Yield: 3.5 g (82% of theory),
RrWert: 0.6 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 9:1:0.1)RrValue: 0.6 (silica gel; dichloromethane / methanol / ammonia = 9: 1: 0.1)
Schmelzpunkt: 165°CMelting point: 165 ° C
c. (Z)- 1 -Acetyl-3-[ 1 -(4-piperidinomethyl-phenylaminoV 1 -phenyl-methylidenl-5-amino-2- indolinonc. (Z) - 1-Acetyl-3- [1 - (4-piperidinomethyl-phenylaminoV 1 -phenyl-methylidenl-5-amino-2-indolinone
Hergestellt analog Beispiel Vllb aus (Z)-l-Acetyl-3-[l-(4-piperidinomethyl-phenylamino)-l- phenyl-methyliden]-5-nitro-2-indolinon durch katalytische Reduktion über Raney-Nickel in Dichlormethan/Methanol (1:1). Ausbeute: 99 % der Theorie,Prepared analogously to Example VIIIb from (Z) -1-acetyl-3- [1- (4-piperidinomethylphenylamino) -1-phenylmethylidene] -5-nitro-2-indolinone by catalytic reduction over Raney nickel in dichloromethane / Methanol (1: 1). Yield: 99% of theory,
RrWert: 0.5 (Kieselgel; Dichlo-miethan/ ethanol/Arnmoniak = 9:1:0.1) Schmelzpunkt: 278-281°C C29H3oN4O2 (466.59) Massenspektrum: (M+H)+ = 467 d. (Z)-3- l-(4-Piperidinomethyl-phenylamino -l-phenyl-methyliden]-5-methylsulfonylamino-RrValue: 0.5 (silica gel; dichlo-miethan / ethanol / Arnmoniak = 9: 1: 0.1) Melting point: 278-281 ° CC 29 H 3 oN 4 O 2 (466.59) Mass spectrum: (M + H) + = 467 d. (Z) -3- l- (4-piperidinomethyl-phenylamino -l-phenyl-methylidene] -5-methylsulfonylamino-
2-indolinon2-indolinone
466 mg (1 mMol) (Z)-l-Acetyl-3-[l-(4-piρeridinomethyl-phenylamino)-l-phenyl- methyliden]-5-amino-2-indolinon werden in 15 ml Pyridin suspendiert, mit 0.2 ml (2.3 mMol)466 mg (1 mmol) (Z) -l-acetyl-3- [l- (4-piρeridinomethyl-phenylamino) -l-phenylmethylidene] -5-amino-2-indolinone are suspended in 15 ml of pyridine, with 0.2 ml (2.3 mmol)
Methansulfonsäurechlorid versetzt und 1.5 Stunden gerührt. Danach werden 6 ml 1 NAdded methanesulfonic acid chloride and stirred for 1.5 hours. Then 6 ml of 1 N
Natronlauge zugesetzt. Nach 1 Stunde wird 1 ml Piperidin zugesetzt und über Nacht gerührt.Sodium hydroxide solution added. After 1 hour, 1 ml of piperidine is added and the mixture is stirred overnight.
Die Reaktionslösung wird auf Wasser gegossen und der ausgefallene Niederschlag abgesaugt.The reaction solution is poured onto water and the precipitate which has separated out is filtered off with suction.
Der Rückstand wird mit Ether verrührt, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 290 mg (58 % der Theorie),The residue is stirred with ether, suction filtered and dried. Yield: 290 mg (58% of theory),
RrWert: 0.4 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/ Ammoniak = 9:1:0.1)RrValue: 0.4 (silica gel; dichloromethane / methanol / ammonia = 9: 1: 0.1)
Schmelzpunkt: 266°CMelting point: 266 ° C
C28H30N4O3S (502.64)C 28 H 30 N 4 O 3 S (502.64)
Massenspektrum: (M+H)+ = 503 Ber.: C 66.91 H 6.02 N 11.15Mass spectrum: (M + H) + = 503 calc .: C 66.91 H 6.02 N 11.15
Gef: C 66.49 H 6.06 N 11.01Found: C 66.49 H 6.06 N 11.01
Beispiele 99 bis 151Examples 99 to 151
Analog Beispiel 98 werden mit Hilfe der in den Beispielen I bis XIII hergestellten Zwischenprodukte die in Tabelle II aufgeführten Verbindungen der Formel IB der Beipiele 99 bis 151 hergestellt. Hydrochloride oder Dihydrochlori.de werden nach folgender allgemeiner Arbeitsvorschrift erhalten: Die Ausgangsverbindung wird in Dichlormethan gelöst und mit Ether/HCl versetzt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet. Tabelle IIAnalogously to Example 98, the compounds of the formula IB of Examples 99 to 151 listed in Table II are prepared using the intermediates prepared in Examples I to XIII. Hydrochloride or Dihydrochlori.de are obtained according to the following general procedure: The starting compound is dissolved in dichloromethane and mixed with ether / HCl. The precipitate is filtered off and dried. Table II
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coco
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Beispiel 152Example 152
(Z)-3-[l-(4-Ethoxycarbonylmethyl-phenylamino)-l-phenyl-methyliden]-5- phenylsulfonylamino-2-mdolmon(Z) -3- [1- (4-Ethoxycarbonylmethyl-phenylamino) -l-phenyl-methylidene] -5-phenylsulfonylamino-2-mdolmon
a. 3-(l -Ethoxy- 1 -phenyl-methylidenV5-phenylsulfonylamino-2-indolinona. 3- (1-Ethoxy-1-phenyl-methylidene V5-phenylsulfonylamino-2-indolinone
Zu einer Lösung von 4.0 g (8 mMol) l-Acetyl-3-(l-ethoxy-l-phenyl-methyliden)-5-(N- acetyl-N-phenylsulfonyl-amino)-2-indolinon (Beispiel le) in einem Gemisch aus 20 ml Dichlormethan und 20 ml Ethanol gibt man 8 ml 4 N Natronlauge und rührt 20 Minuten bei Raumtemperatur. Danach engt man auf ca. 10 ml ein und setzt 150 ml Wasser zu. Man stellt mit 1 N Salzsäure einen pH-Wert von 8-9 ein. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser, Isopropanol und Ether gewaschen, anschließend im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 6.6 g (82% der Theorie), Schmelzpunkt: 292-294 °CTo a solution of 4.0 g (8 mmol) of l-acetyl-3- (l-ethoxy-l-phenyl-methylidene) -5- (N-acetyl-N-phenylsulfonylamino) -2-indolinone (example le) in 8 ml of 4N sodium hydroxide solution are added to a mixture of 20 ml of dichloromethane and 20 ml of ethanol and the mixture is stirred at room temperature for 20 minutes. The mixture is then concentrated to about 10 ml and 150 ml of water are added. The pH is adjusted to 8-9 using 1 N hydrochloric acid. The precipitate is filtered off, washed with water, isopropanol and ether, then dried in vacuo. Yield: 6.6 g (82% of theory), melting point: 292-294 ° C
RrWert: 0.4 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/NK4OH = 9: 1 :0.1) RrValue: 0.4 (silica gel; dichloromethane / methanol / NK 4 OH = 9: 1: 0.1)
Massenspektrum: (M+H)+ = 421, (M-H)" = 419Mass spectrum: (M + H) + = 421, (MH) " = 419
b. (Z)-3-r 1 -f 4-Ethoxycarbonylmethyl-phenyl-imino)- 1 -phenyl-methyliden]-5- phenylsulfonylamino-2-indolinonb. (Z) -3-r 1 -f 4-ethoxycarbonylmethyl-phenyl-imino) -1-phenyl-methylidene] -5-phenylsulfonylamino-2-indolinone
0.84 g (2 mMol) 3-(l-Ethoxy-l-phenyl-methyliden)-5-phenylsulfQnylamino-2-indolinon und 0.39 g (2.2 mMol) 4-Ethoxycarbonylmethyl-anilin werden in 10 ml DMF gelöst. Man erhitzt 5 Stunden auf 140°C. Danach gibt man unter Eiskühlung Wasser zu und rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser, wenig0.84 g (2 mmol) of 3- (l-ethoxy-l-phenyl-methylidene) -5-phenylsulfonylamino-2-indolinone and 0.39 g (2.2 mmol) of 4-ethoxycarbonylmethyl-aniline are dissolved in 10 ml of DMF. The mixture is heated at 140 ° C. for 5 hours. Then water is added while cooling with ice and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour. The precipitate is filtered off, with water, little
Isopropanol und Ether gewaschen, anschließend im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 0.95 g (86 % der Theorie), Schmelzpunkt: 248-249°C ■ C31H27N3O5S (553.64) Massenspektrum: M+ = 553, (M-H)" = 552 Beispiel 153Washed isopropanol and ether, then dried in vacuo. Yield: 0.95 g (86% of theory), melting point: 248-249 ° C ■ C 31 H2 7 N 3 O 5 S (553.64) mass spectrum: M + = 553, (MH) " = 552 Example 153
(Z)-3-[l-(4-Carboxymethyl-phenylamino)-l-phenyl-methyliden]-5-phenyIsulfonylamino- 2-indolinon(Z) -3- [1- (4-carboxymethyl-phenylamino) -l-phenyl-methylidene] -5-phenyisulfonylamino-2-indolinone
720 mg (1.3 mMol) (Z)-3-[l-(4-Ethoxycarbonylmethyl-phenylamino)-l-phenyl-methyliden]- 5-phenylsulfonylamino-2 -indolinon werden in einem Gemisch aus 20 ml Methanol und 20 ml Dichlormethan gelöst. Man gibt 4 ml 1 N Natronlauge zu und rührt 18 Stunden bei Raumtemperatur und noch 1 Stunde bei 40°C. Man engt die Reaktionslösung auf das halbe Volumen ein und stellt mit 1 N Salzsäure einen pH-Wert von 4-5 ein. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser, wenig Isopropanol und Ether gewaschen. Ausbeute: 620 mg (91% der Theorie), Schmelzpunkt: 305-306°C Massenspektrum: (M-H)" = 524720 mg (1.3 mmol) (Z) -3- [1- (4-ethoxycarbonylmethyl-phenylamino) -l-phenyl-methylidene] - 5-phenylsulfonylamino-2-indolinone are dissolved in a mixture of 20 ml of methanol and 20 ml of dichloromethane , 4 ml of 1 N sodium hydroxide solution are added and the mixture is stirred at room temperature for 18 hours and at 40 ° C. for a further hour. The reaction solution is concentrated to half the volume and the pH is adjusted to 4-5 with 1N hydrochloric acid. The precipitate is filtered off, washed with water, a little isopropanol and ether. Yield: 620 mg (91% of theory), melting point: 305-306 ° C Mass spectrum: (MH) " = 524
Beispiel 154Example 154
(Z)-3-{l-[4-(Benzylaminocarbonylmethyl)-phenylamino]-l-phenyl-methyliden}-5- phenylsulfonylamino-2-indolinon(Z) -3- {l- [4- (Benzylaminocarbonylmethyl) phenylamino] -l-phenylmethylidene} -5-phenylsulfonylamino-2-indolinone
Eine Lösung von 315 mg (0.6 mMol) (Z)-3-[l-(4-Carboxymethyl-phenylamino)-l-phenyl- methyliden]-5-phenylsulfonylamino-2-indolinon, 85 mg (0.8 mMol) Benzylamin, 212 mgA solution of 315 mg (0.6 mmol) of (Z) -3- [1- (4-carboxymethylphenylamino) -l-phenylmethylidene] -5-phenylsulfonylamino-2-indolinone, 85 mg (0.8 mmol) of benzylamine, 212 mg
(0.66 mMol) TBTU und 1 ml N-Ethyl-N,N-diisoρropyl-amin in 5 ml DMF wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach gibt man 50 ml Wasser zu. Der ausgefallene gelbe(0.66 mmol) TBTU and 1 ml N-ethyl-N, N-diisoρropyl-amine in 5 ml DMF is stirred for 3 hours at room temperature. Then add 50 ml of water. The fancy yellow
Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser, wenig Isopropanol und Ether gewaschen, anschließend im Vakuum getrocknet.The precipitate is filtered off, washed with water, a little isopropanol and ether, then dried in vacuo.
Ausbeute: 0.3 mg (81 % der Theorie),Yield: 0.3 mg (81% of theory),
Schmelzpunkt: 219-220°C C36H30N4O4S (614.73)Melting point: 219-220 ° CC 36 H 30 N 4 O 4 S (614.73)
Massenspektrum: (M+Na)+ = 637, (M-H)" = 613 Beispiel 155Mass spectrum: (M + Na) + = 637, (MH) " = 613 Example 155
(Z)-3-{l-[4-(N-(Aminocarbonylmethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-phenylamino]-l- phenyl-methyliden}-5-phenyIsulfonyla-rnmo-2-indolinon(Z) -3- {l- [4- (N- (Aminocarbonylmethyl) -N-methylsulfonylamino) phenylamino] -l-phenylmethylidene} -5-phenyIsulfonyla-rnmo-2-indolinone
Eine Lösung von 250 mg (0.4 mMol) (Z)-3-[l~(4-(N-Carboxymethyl-N-methylsulfonyl- amino)-phenylamino)-l-phenyl-methyliden]-5-phenylsulfonylanιino-2-indolinon und 82 mg (0.4 mMol) CDI in 5 ml DMF wird 1 Stunde bei 50°C gerührt. Man gibt 1 ml kondensiertes Ammoniak zu und rührt 5 Stunden bei Raumtemperatur. Danach gibt man Wasser zu. Der gelbe Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser, wenig Isopropanol und Ether gewaschen, anschließend im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 190 mg (76 % der Theorie) Sclimelzpunkt: 216-217°C C3oH27N5O6S2 (617.71) Massenspektrum: (M+Na)+ = 640, (M-H)" = 616A solution of 250 mg (0.4 mmol) (Z) -3- [1- (4- (N-carboxymethyl-N-methylsulfonylamino) -phenylamino) -l-phenyl-methylidene] -5-phenylsulfonylanino-2-indolinone and 82 mg (0.4 mmol) CDI in 5 ml DMF is stirred at 50 ° C for 1 hour. 1 ml of condensed ammonia is added and the mixture is stirred at room temperature for 5 hours. Then add water. The yellow precipitate is filtered off, washed with water, a little isopropanol and ether, then dried in vacuo. Yield: 190 mg (76% of theory) Climelzpunkt: 216-217 ° CC 3 oH 27 N 5 O 6 S 2 (617.71) mass spectrum: (M + Na) + = 640, (MH) " = 616
Beispiele 156 bis 170Examples 156 to 170
Analog der Beispiele 152 bis 155 werden mit Hilfe der in den Beispielen I bis XIII hergestellten Zwischenprodukte die in Tabelle III aufgeführten Verbindungen der Formel IB der Beipiele 156 bis 170 hergestellt. Analogously to Examples 152 to 155, the compounds of the formula IB of Examples 156 to 170 listed in Table III are prepared with the aid of the intermediates prepared in Examples I to XIII.
Tabelle IIITable III
Beispiele 171 bis 206Examples 171 through 206
Die in der folgenden Tabelle IV aufgeführten Verbindungen der Formel IB der Beispiele 171 5 bis 206 werden aus Verbindungen der oben aufgeführten Beispiele 1 bis 170 durch folgende allgemeine Arbeitsvorschriften A bis E bzw. in Analogie zu Beispiel 1 oder 210 erhalten:The compounds of the formula IB of Examples 171 5 to 206 listed in Table IV below are obtained from compounds of Examples 1 to 170 listed above by the following general working instructions A to E or in analogy to Example 1 or 210:
A: Abspaltung von tert.Butoxycarbonyl:A: Elimination of tert-butoxycarbonyl:
0.6 mMol der Ausgangsverbindung werden in 5 mJ Dichlormethan gelöst. Man gibt 10 ml0.6 mmol of the starting compound are dissolved in 5 mJ dichloromethane. One gives 10 ml
10 Essigester/HCl zu und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird durch Zugabe von Natronlauge ein basischer pH- Wert eingestellt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Zur Herstellung von Hydrochloriden wird auf die Zugabe von Natronlauge verzichtet. Zur Herstellung von Hydrotrifluoracetate wird zur Lösung der Ausgangsverbindung10 ethyl acetate / HCl and stirred for 2 hours at room temperature. A basic pH is then set by adding sodium hydroxide solution. The organic phase is washed with water, dried over sodium sulfate and the solvent removed in vacuo. For the production of hydrochlorides, no sodium hydroxide solution is added. To produce hydrotrifluoroacetate, the starting compound is dissolved
15 Trifluoressigsäure zugegeben.15 trifluoroacetic acid added.
B: Abspaltung von Benzyl:B: Elimination of benzyl:
1.5 mMol der Ausgangsverbindung werden in 20 ml Dichlormethan/Methanol (1:1) gelöst.1.5 mmol of the starting compound are dissolved in 20 ml dichloromethane / methanol (1: 1).
Man gibt 100 mg Palladium/Kohle (10%) und 1.5 ml 1 N Salzsäure zu und hydriert100 mg of palladium / carbon (10%) and 1.5 ml of 1N hydrochloric acid are added and the mixture is hydrogenated
20. anschließend in einer Wasserstoffatmosphäre bei 50 psi. Der Katalysator wird abgesaugt und das Filtrat bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol/NH OH, 9:1 :0.1) chromatographiert.20. then in a hydrogen atmosphere at 50 psi. The catalyst is suctioned off and the filtrate is evaporated to dryness. The residue is chromatographed on silica gel (dichloromethane / methanol / NH OH, 9: 1: 0.1).
C: Hydrierung von Cyano zu CH?NH?: 25 0.5 mMol der Ausgangsverbindung werden in 20 ml methanolischer Ammoniaklösung gelöst und mit Raney-Nickel versetzt. Man hydriert in einer Wasserstoffatmoshäre von 50 psi, saugt anschließend den Katalysator ab und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird an Kieselgel (Dichloπnethan/Methanol/NΗ OH, 9:1 :0.1) chromatographiert.C: Hydrogenation of cyano to CH? NH ?: 25 0.5 mmol of the starting compound are dissolved in 20 ml of methanolic ammonia solution and Raney nickel is added. It is hydrogenated in a hydrogen atmosphere of 50 psi, then the catalyst is suctioned off and the solvent is removed in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel (dichloromethane / methanol / NΗOH, 9: 1: 0.1).
30 D: Hydrierung von Nitro zu Amino:.30 D: Hydrogenation of nitro to amino :.
0.2 mMol der Ausgangsverbindung werden in 20 ml Essigester/Methanol (1:1) gelöst. Anschließend wird analog Arbeitsvorschrift C über Raney-Nickel hydriert. Der Rückstand wird gegebenenfalls an Kieselgel (Dichlormetha-n/Methanol/NH OH, 9:1:0.1) chromatographiert. Tabelle TV0.2 mmol of the starting compound are dissolved in 20 ml of ethyl acetate / methanol (1: 1). Then hydrogenation is carried out over Raney nickel analogous to working instruction C. The residue is optionally chromatographed on silica gel (dichloromethane / methanol / NH OH, 9: 1: 0.1). Table TV
DD
MDMD
oO
CDCD
HH
CDCD
Beispiel 207Example 207
(Z)-3-{l-[4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N--methylsulfonyl-amino)-phenylamino)-l- phenyl-methyliden}-5-(N-met-hyl-N-phenylsulfonyl-amino)-2-indolinon(Z) -3- {l- [4- (N- (2-Dimethylamino-ethyl) -N-methylsulfonylamino) -phenylamino) -l-phenyl-methylidene} -5- (N-met-hyl- N-phenylsulphonyl-amino) -2-indolinone
a. (Z)- 1 -Acetyl-3 -( 1 -ethoxy- 1 -phenyl-methyliden)-5-(N-methyl-N-phenylsulfonyl-amino)-2- indolinona. (Z) - 1-acetyl-3 - (1-ethoxy-1-phenyl-methylidene) -5- (N-methyl-N-phenylsulfonyl-amino) -2-indolinone
10 g (20 mMol) l-Acetyl-3-(l-ethoxy-l-phenyl-methyliden)-5-(N-acetyl-N-phenylsulfonyl- amino)-2 -indolinon (Beispiel le) werden in 150 ml DMSO gelöst und unter Rühren mit 2.2 g (20 mMol) Kalium-tert.butylat versetzt. Nach 15 Minuten Rühren werden 1.9 ml (31 mMol) lodmethan zugegeben. Man rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur. Danach werden erneut 2.2 g (20 mMol) Kalium-tert.butylat und 1 ml (16 mMol) lodmethan zugegeben. Man rührt 18 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird Wasser zugegeben. Man extrahiert die Reaktionsmischung mit Essigester. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Petrolether/Dichlormethan, 7:3) chromatographiert. Ausbeute: 2.7 g (28% der Theorie)10 g (20 mmol) l-acetyl-3- (l-ethoxy-l-phenyl-methylidene) -5- (N-acetyl-N-phenylsulfonylamino) -2-indolinone (example le) are in 150 ml DMSO dissolved and mixed with 2.2 g (20 mmol) of potassium tert-butoxide with stirring. After stirring for 15 minutes, 1.9 ml (31 mmol) of iodomethane are added. The mixture is stirred for 3 hours at room temperature. Then 2.2 g (20 mmol) of potassium tert-butoxide and 1 ml (16 mmol) of iodomethane are added again. The mixture is stirred at room temperature for 18 hours. Then water is added. The reaction mixture is extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. The residue is chromatographed on silica gel (petroleum ether / dichloromethane, 7: 3). Yield: 2.7 g (28% of theory)
RrWert: 0.65 (Kieselgel; Dichlormethan/Petrolether = 8:2) Massenspektrum: (M+Na)+ = 499RrValue: 0.65 (silica gel; dichloromethane / petroleum ether = 8: 2) Mass spectrum: (M + Na) + = 499
b. (Z)-3-{l-r4-flSf-(2-Dimethylamino-ethyl")-N-methylsulfonyl-amino -phenylamino)-l- phenyl-methyliden}-5-(N-methyl-N-phenylsulfonyl-amino)-2-indolinonb. (Z) -3- {l-r4-flSf- (2-dimethylamino-ethyl " ) -N-methylsulfonyl-amino-phenylamino) -l-phenyl-methylidene} -5- (N-methyl-N-phenylsulfonyl-amino ) -2-indolinone
Hergestellt analog Beispiel lf aus 350 mg (0.73 mMol) (Z)-l-Acetyl-3-(l-ethoxy-l-phenyl- methyliden)-5-(N-methyl-N-phenylsulfonyl-amino)-2-indolinon und 257 mg (1 mMol) 4-[N-Prepared analogously to Example lf from 350 mg (0.73 mmol) of (Z) -l-acetyl-3- (l-ethoxy-l-phenylmethylidene) -5- (N-methyl-N-phenylsulfonylamino) -2-indolinone and 257 mg (1 mmol) 4- [N-
(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino]-anilin in DMF und anschließende(2-Dimethylamino-ethyl) -N-methylsulfonylamino] aniline in DMF and subsequent
Behandlung mit Natronlauge.Treatment with caustic soda.
Ausbeute: 380 mg (80% der Theorie)Yield: 380 mg (80% of theory)
RrWert: 0.5 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/NH4OH = 9:1:0.1) RrValue: 0.5 (silica gel; dichloromethane / methanol / NH 4 OH = 9: 1: 0.1)
Massenspektrum: M+ = 645Mass spectrum: M + = 645
Ber.: C 61.38 H 5.46 N 10.84Calc .: C 61.38 H 5.46 N 10.84
Gef: C 61.09 H 5.45 N 10.82 Analog Beispiel 207 werden mit Hilfe der in den Beispielen I bis XIII hergestellten Zwischenprodukte die folgenden Verbindungen der Beispiele 208 bis 210 hergestellt:Found: C 61.09 H 5.45 N 10.82 The following compounds of Examples 208 to 210 are prepared analogously to Example 207 with the aid of the intermediates prepared in Examples I to XIII:
Beispiel 208Example 208
55
(Z)-3-{l-[4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-acetyI-ammo)-phenylamino)-l-phenyI- methyliden}-5-(N-methyl-N-phenylsulfonyl-amin o)-2-in dolin on(Z) -3- {l- [4- (N- (2-Dimethylamino-ethyl) -N-acetyI-ammo) -phenylamino) -l-phenyl-methylidene} -5- (N-methyl-N-phenylsulfonyl -amin o) -2-in dolin on
Schmelzpunkt: 217°C 10 RrWert: 0.5 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/NEUOH = 9:1 :0.1) C34H35N5O4S (609.75) Massenspektrum: (M+H)+ = 610 Ber.: C 66.97 H 5.79 N 11.49Melting point: 217 ° C 10 Rr value: 0.5 (silica gel; dichloromethane / methanol / NEUOH = 9: 1: 0.1) C 34 H 35 N 5 O 4 S (609.75) mass spectrum: (M + H) + = 610 calc .: C 66.97 H 5.79 N 11.49
Gef: C 66.92 H 5.78 N 11.39Found: C 66.92 H 5.78 N 11.39
1515
Beispiel 209Example 209
(Z)-3-{l-[4-(N-Methyl-N-piperidinonιethylcarbonyl-amino)-phenylaιnmo)-l-p-henyl- methyliden}-5-(N-methyl-N-phenylsulfonyl-amino)-2-indolinon ß O(Z) -3- {l- [4- (N-Methyl-N-piperidinonιethylcarbonyl-amino) -phenylaιnmo) -lp-henyl-methylidene} -5- (N-methyl-N-phenylsulfonylamino) -2- indolinone ß O
Schmelzpunkt: 160°CMelting point: 160 ° C
RrWert: 0.65 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/NH4OH = 9:1:0.1)RrValue: 0.65 (silica gel; dichloromethane / methanol / NH 4 OH = 9: 1: 0.1)
C36H37N5O4S (635.79)C 36 H 37 N 5 O 4 S (635.79)
Massenspektrum: (M+H)+ = 636Mass spectrum: (M + H) + = 636
2525
Beispiel 210Example 210
(Z)-3-[l-(3-Dimethylaminomethyl-phenylamino)-l-phenyI-methyIiden]-5-(N-methyl-N- p-henylsulfonyl-amino)-2-indolmon(Z) -3- [l- (3-Dimethylaminomethylphenylamino) -l-phenyl-methylene] -5- (N-methyl-N-p-henylsulfonylamino) -2-indolmon
3030
Schmelzpunkt: 226°CMelting point: 226 ° C
RrWert: 0.75 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol/-NH4OH = 9:1:0.1) C3ιH3oN4O3S (538.67) Massenspektrum: (M+H)+ = 539RrValue: 0.75 (silica gel; dichloromethane / methanol / -NH 4 OH = 9: 1: 0.1) C 3 ιH 3 oN 4 O 3 S (538.67) mass spectrum: (M + H) + = 539
Analog den vorstehenden Beispielen können die folgenden Verbindungen erhalten werden:The following compounds can be obtained analogously to the examples above:
(l) (Z)-3-[l-(3-Dimethylaminomethyl-phenylamino)-l-phenyl-methyliden]-5- ethylsulfonylamino-2-indolinon, Schmelzpunkt 222-224 °C (2) (Z)-3-{l-[4-(2-Dimethylaminoethyl)-phenylamino]-l-phenyl-methyliden}-5- methylsulfonylamino-2-indolinon (3) (Z)-3-[l-(4-Diethylaminomethyl-phenylamino)-l-phenyl-methyliden]-5- methylsulfonylamino-2-indolinon(l) (Z) -3- [l- (3-Dimethylaminomethyl-phenylamino) -l-phenyl-methylidene] -5- ethylsulfonylamino-2-indolinone, melting point 222-224 ° C (2) (Z) -3- {l- [4- (2-Dimethylaminoethyl) phenylamino] -l-phenyl-methylidene} -5-methylsulfonylamino-2-indolinone (3) (Z) -3- [l- (4-diethylaminomethylphenylamino) -l -phenyl-methylidene] -5-methylsulfonylamino-2-indolinone
(4) (Z)-3-[ 1 -(4-Dipropylaminomethyl-phenylamino)- 1 -phenyI-methyliden]-5- methylsulfonylamino-2-indolinon(4) (Z) -3- [1 - (4-Dipropylaminomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylidene] -5-methylsulfonylamino-2-indolinone
(5) (Z)-3-[l-(4-Hexamethyleniminomethyl-phenylamino)-l-phenyl-methyliden]-5- methylsulfonylamino-2-indolinon(5) (Z) -3- [1- (4-Hexamethyleneiminomethylphenylamino) -1-phenylmethylidene] -5-methylsulfonylamino-2-indolinone
(6) (Z)-3-{l-[4-(4-Methylpiperidinomethyl)-phenylaminoj-l-phenyl-methyliden}-5- methylsulfonylamino-2-indolinon(6) (Z) -3- {l- [4- (4-Methylpiperidinomethyl) phenylaminoj-1-phenylmethylidene} -5-methylsulfonylamino-2-indolinone
(7) (Z)-3-[l-(4-Morpholinomethyl-phenylamino)-l-phenyl-methyliden]-5- methylsulfonylamino-2-indolinon (8) (Z)-3-{l-[4-(4-Methylpiperazinomethyl)-phenylamino]-l-phenyl-methyliden}-5- methylsulfonylamino-2-indolinon(7) (Z) -3- [l- (4-morpholinomethyl-phenylamino) -l-phenyl-methylidene] -5-methylsulfonylamino-2-indolinone (8) (Z) -3- {l- [4- ( 4-methylpiperazinomethyl) phenylamino] -l-phenyl-methylidene} -5-methylsulfonylamino-2-indolinone
(9) (Z)-3-[l-(4-Piperazinomethyl-phenylamino)-l-phenyl-methyliden]-5- methylsulfonylamino-2-indolinon(9) (Z) -3- [1- (4-Piperazinomethylphenylamino) -1-phenylmethylidene] -5-methylsulfonylamino-2-indolinone
(10) (Z)-3-{l-[4-(2,6-Dimethylpiperidinomethyl)-phenylamino]-l-phenyl-methyliden}-5- methylsulfonylamino-2 -indolinon(10) (Z) -3- {l- [4- (2,6-Dimethylpiperidinomethyl) phenylamino] -l-phenylmethylidene} -5-methylsulfonylamino-2-indolinone
(11) (Z)-3 -[ 1 -(4-Dipropylaminomethyl-phenylamino)- 1 -phenyl-methyliden] -5- ethylsulfonylamino-2-indolinon(11) (Z) -3 - [1 - (4-Dipropylaminomethylphenylamino) -1-phenylmethylidene] -5-ethylsulfonylamino-2-indolinone
( 12) (Z)-3 - [ 1 -(4-Hexamethyleniminomethyl-phenylamino)- 1 -phenyl-methyliden] -5 - ethylsulfonylamino-2 -indolinon (13) (Z)-3-{l-[4-(4-Methylρiperidinomethyl)-phenylamino]-l-phenyl-methyliden}-5- ethylsulfonylamino-2-indolinon (14) (Z)-3-[l-(4-Morpholinomethyl-phenylamino)-l-ρhenyl-methyliden]-5- ethylsulfonylamino-2-indolinon(12) (Z) -3 - [1 - (4-Hexamethyleniminomethylphenylamino) - 1-phenyl-methylidene] -5 - ethylsulfonylamino-2-indolinone (13) (Z) -3- {l- [4- ( 4-methylpiperidinomethyl) phenylamino] -l-phenyl-methylidene} -5-ethylsulfonylamino-2-indolinone (14) (Z) -3- [1- (4-Morpholinomethylphenylamino) -1-ρhenylmethylidene] -5-ethylsulfonylamino-2-indolinone
(15) (Z)-3-{l-[4-(4-Methylpiperazinomethyl)-phenylamino]-l-ρhenyl-methyliden}-5- ethylsulfonylamino-2-indolinon (16) (Z)-3-[l-(4-Piperazinomethyl-phenylamino)-l-phenyl-methyliden]-5- ethylsulfonylamino-2 -indolinon(15) (Z) -3- {l- [4- (4-Methylpiperazinomethyl) phenylamino] -l-ρhenyl-methylidene} -5- ethylsulfonylamino-2-indolinone (16) (Z) -3- [l- (4-piperazinomethyl-phenylamino) -l-phenyl-methylidene] -5-ethylsulfonylamino-2-indolinone
(17) (Z)-3- { l-[4-(2,6-Dimethylpiperidinomethyl)-phenylamino]-l -phenyl-methyliden} -5- ethylsulfonylamino-2 -indolinon(17) (Z) -3- {l- [4- (2,6-Dimethylpiperidinomethyl) phenylamino] -l-phenyl-methylidene} -5-ethylsulfonylamino-2-indolinone
(18) (Z)-3-[l-(4-Piperazinomethyl-phenylamino)-l-phenyl-methyliden]-5- propylsulfonylamino-2-indolinon(18) (Z) -3- [1- (4-piperazinomethylphenylamino) -1-phenylmethylidene] -5-propylsulfonylamino-2-indolinone
(19) (Z)-3-{ 1 -[4-(2,6-DimethyIpiperidinomethyl)-phenylamino]- 1 -phenyl-methyliden} -5- propylsulfonylamino-2-indolinon(19) (Z) -3- {1 - [4- (2,6-DimethyIpiperidinomethyl) phenylamino] -1-phenylmethylidene} -5-propylsulfonylamino-2-indolinone
(20) (Z)-3-[ 1 -(4-Diethylaminomethyl-phenylamino)- 1 -phenyl-methyliden]-5- propylsulfonylamino-2-indolinon (21 ) (Z)-3-[ 1 -(4-Dipropylaminomethyl-phenylamino)- 1 -phenyl-methyliden] -5- propylsulfonylamino-2 -indolinon(20) (Z) -3- [1 - (4-diethylaminomethylphenylamino) -1-phenylmethylidene] -5-propylsulfonylamino-2-indolinone (21) (Z) -3- [1 - (4-dipropylaminomethyl -phenylamino) - 1 -phenyl-methylidene] -5-propylsulfonylamino-2-indolinone
(22) (Z)-3-[ 1 -(4-Hexamethyleniminomethyl-phenylamino)- 1 -phenyl-methy liden]-5- propylsulfonylamino-2 -indolinon(22) (Z) -3- [1 - (4-Hexamethyleneiminomethylphenylamino) -1-phenylmethylidene] -5-propylsulfonylamino-2-indolinone
(23) (Z)-3- { 1 -[4-(4-Methylpiperidinomethyl)-phenylamino]-l -phenyl-methyliden} -5- propylsulfonylamino-2-indolinon(23) (Z) -3- {1 - [4- (4-Methylpiperidinomethyl) phenylamino] -l-phenyl-methylidene} -5-propylsulfonylamino-2-indolinone
(24) (Z)-3-[l-(4-Morpholinomethyl-phenylamino)-l-phenyl-methyliden]-5- propyIsulfonylamino-2-indolinon(24) (Z) -3- [1- (4-Morpholinomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylidene] -5-propylisulfonylamino-2-indolinone
(25) (Z)-3- { 1 -[4-(4-Methylpiperazinomethyl)-phenylamino]- 1 -phenyl-methyliden} -5- propylsulfonylamino-2-indolinon (26) (Z)-3-[l-(4-Piperazinomethyl-phenylamino)-l-phenyl-methyliden]-5- cyclopropylsulfonylamino-2 -indolinon(25) (Z) -3- {1 - [4- (4-methylpiperazinomethyl) phenylamino] -1-phenylmethylidene} -5-propylsulfonylamino-2-indolinone (26) (Z) -3- [l- (4-piperazinomethyl-phenylamino) -l-phenyl-methylidene] -5-cyclopropylsulfonylamino-2-indolinone
(27) (Z)-3- { 1 -[4-(2,6-Dimethylρiperidinomethyl)-phenylamino]- 1 -phenyl-methyliden} -5- cyclopropylsulfonylamino-2 -indolinon(27) (Z) -3- {1 - [4- (2,6-Dimethylpiperidinomethyl) phenylamino] -1-phenylmethylidene} -5-cyclopropylsulfonylamino-2-indolinone
(28) (Z)-3-[ 1 -(4-Dimethylaminomethyl-phenylamino)- 1 -phenyl-methyliden]-5- cyclopropylsulfonylamino-2 -indolinon(28) (Z) -3- [1 - (4-Dimethylaminomethylphenylamino) -1-phenylmethylidene] -5-cyclopropylsulfonylamino-2-indolinone
(29) (Z)-3- { l-[4-(2-Dimethylaminoethyl)-phenylamino]-l-ρhenyl-methyliden} -5- cyclopropylsulfonylamino-2-indolinon (30) (Z)-3-[l-(4-Diethylaminomethyl-phenylamino)-l-phenyl-methyliden]-5- cyclopropylsulfonylamino-2-indolinon(29) (Z) -3- {l- [4- (2-Dimethylaminoethyl) phenylamino] -l-ρhenyl-methylidene} -5-cyclopropylsulfonylamino-2-indolinone (30) (Z) -3- [1- (4-Diethylaminomethyl-phenylamino) -l-phenyl-methylidene] -5-cyclopropylsulfonylamino-2-indolinone
(31) (Z)-3-[l-(4-Dipropylaminomethyl-phenylamino)-l-phenyl-methyliden]-5- cyclopropylsulfonylamino-2-indolinon (32) (Z)-3-[l-(4-Hexamethyleniminomethyl-phenylamino)-l-phenyl-methyliden]-5- cyclopropylsulfonylamino-2-indolinon(31) (Z) -3- [1- (4-Dipropylaminomethyl-phenylamino) -l-phenyl-methylidene] -5-cyclopropylsulfonylamino-2-indolinone (32) (Z) -3- [1-- (4-hexamethyleneiminomethyl -phenylamino) -l-phenyl-methylidene] -5-cyclopropylsulfonylamino-2-indolinone
(33) (Z)-3-{l-[4-(4-Methylpiperidinomethyl)-phenylamino]-l-phenyl-methyliden}-5- cyclopropylsulfonylamino-2-indolinon(33) (Z) -3- {l- [4- (4-Methylpiperidinomethyl) phenylamino] -l-phenylmethylidene} -5-cyclopropylsulfonylamino-2-indolinone
(34) (Z)-3-[l-(4-Morpholinomethyl-phenylamino)-l-phenyl-methyliden]-5- cyclopropylsulfonylamino-2 -indolinon(34) (Z) -3- [1- (4-Morpholinomethylphenylamino) -1-phenylmethylidene] -5-cyclopropylsulfonylamino-2-indolinone
(35) (Z)-3- { 1 -[4-(4-Methylpiperazinomethyl)-phenylamino]- 1 -phenyl-methyliden} -5- cyclopropylsulfonylamino-2 -indolinon(35) (Z) -3- {1 - [4- (4-Methylpiperazinomethyl) phenylamino] -1-phenylmethylidene} -5-cyclopropylsulfonylamino-2-indolinone
(36) (Z)-3-[l-(4-Piperazinomethyl-phenylamino)-l-phenyl-methyliden]-5- trifluormethylsulfonylamino-2-indoHnon (37) (Z)-3- { 1 -[4-(2,6-Dimethylpiperidinomethyl)-phenylamino]-l -phenyl-methyliden} -5 - trifluormethylsulfonylamino-2-indolinon(36) (Z) -3- [l- (4-piperazinomethylphenylamino) -l-phenylmethylidene] -5- trifluoromethylsulfonylamino-2-indoHnone (37) (Z) -3- {1 - [4- ( 2,6-dimethylpiperidinomethyl) phenylamino] -l-phenyl-methylidene} -5-trifluoromethylsulfonylamino-2-indolinone
(38) (Z)-3- [ 1 -(4-Dimethylaminomethyl-phenylamino)- 1 -phenyl-methyliden]-5- xrifluormethylsulfonylamino-2 -indolinon (39) (Z)-3-{l-[4-(2-Dimethylaminoethyl)-phenylamino]-l-phenyl-methyliden}-5- trifluormethylsulfonylamino-2-indolinon(38) (Z) -3- [1 - (4-Dimethylaminomethyl-phenylamino) - 1 -phenyl-methylidene] -5- xrifluoromethylsulfonylamino-2-indolinone (39) (Z) -3- {l- [4- ( 2-dimethylaminoethyl) phenylamino] -l-phenyl-methylidene} -5-trifluoromethylsulfonylamino-2-indolinone
(40) (Z)-3-[l-(4-Diethylaminomethyl-phenylamino)-l-phenyl-methyliden]-5- trifluormethylsulfonylamino-2-indolinon(40) (Z) -3- [1- (4-Diethylaminomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylidene] -5-trifluoromethylsulfonylamino-2-indolinone
(41) (Z)-3-[l-(4-Dipropylaminomethyl-phenylamino)-l-phenyl-methyliden]-5- trifluormethylsulfonylamino-2 -indolinon (42) (Z)-3-{l-[4-(Pyrrolidin-l-yl)-methyl-ρhenylamino]-l-phenyl-methyliden}-5- trifluo--methylsulfonylamino-2-indolinon(41) (Z) -3- [l- (4-Dipropylaminomethyl-phenylamino) -l-phenyl-methylidene] -5- trifluoromethylsulfonylamino-2-indolinone (42) (Z) -3- {l- [4- ( Pyrrolidin-l-yl) -methyl-ρhenylamino] -l-phenyl-methylidene} -5-trifluo-methylsulfonylamino-2-indolinone
(43) (Z)-3-[l-(4-Piperidinomethyl-phenylamino)-l-phenyl-methyliden]-5- trifIuormethyisuIfonylamino-2-indolinon(43) (Z) -3- [1- (4-Piperidinomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylidene] -5-trifluoromethyisulfonylamino-2-indolinone
(44) (Z)-3-[ 1 -(4-Hexamethyleniminomethyl-phenylamino)- 1 -phenyl-methyliden]-5- trifluormethylsulfonylamino-2-indolinon(44) (Z) -3- [1 - (4-Hexamethyleneiminomethylphenylamino) -1-phenylmethylidene] -5-trifluoromethylsulfonylamino-2-indolinone
(45) (Z)-3-{l-[4-(4-Methylpiperidinomethyl)-phenylamino]-l-phenyl-methyliden}-5- trifluormethylsulfonylamino-2 -indolinon (46) (Z)-3 - [ 1 -(4-Morpholinomethyl-ρhenylamino)- 1 -phenyl-methyliden] -5 - trifluormethylsulfonylamino-2-indolinon(45) (Z) -3- {l- [4- (4-Methylpiperidinomethyl) phenylamino] -l-phenylmethylidene} -5-trifluoromethylsulfonylamino-2-indolinone (46) (Z) -3 - [1 - (4-morpholinomethyl-ρhenylamino) - 1-phenyl-methylidene] -5 - trifluoromethylsulfonylamino-2-indolinone
(47) (Z)-3-{l-[4-(4-Methylpiperazinomethyl)-phenylamino]-l-phenyl-methyliden}-5- trifluormethylsulfonylamino-2-indolinon (48) (Z)-3-[ 1 -(4-Piperazinomethyl-phenylamino)- 1 -phenyl-methyliden]-5- isopropylsulfonylamino-2-indolinon(47) (Z) -3- {l- [4- (4-Methylpiperazinomethyl) phenylamino] -l-phenylmethylidene} -5- trifluoromethylsulfonylamino-2-indolinone (48) (Z) -3- [1 - (4-piperazinomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylidene] -5-isopropylsulfonylamino-2-indolinone
(49) (Z)-3-{l-[4-(2,6-Dimethylpiperidinomethyl)-phenylamino]-l-phenyl-methyliden}-5- isopropylsulfonylamino-2-indolinon(49) (Z) -3- {l- [4- (2,6-Dimethylpiperidinomethyl) phenylamino] -l-phenylmethylidene} -5-isopropylsulfonylamino-2-indolinone
(50) (Z)-3 - [ 1 -(4-Dimethylaminomethyl-phenylamino)- 1 -phenyl-methyliden] -5 - isopropylsulfonylamino-2 -indolinon(50) (Z) -3 - [1 - (4-Dimethylaminomethylphenylamino) - 1-phenylmethylidene] -5 - isopropylsulfonylamino-2-indolinone
(51) (Z)-3-[ 1 -(4-Diethylaminomethyl-phenylamino)- 1 -phenyl-methyliden]-5- isopropylsulfonylamino-2-indolinon(51) (Z) -3- [1 - (4-Diethylaminomethyl-phenylamino) -1-phenyl-methylidene] -5-isopropylsulfonylamino-2-indolinone
(52) (Z)-3-[l-(4-Dipropylaminomethyl-ρhenylamino)-l-phenyl-methyliden]-5- isopropylsulfonylamino-2-indolinon (53) (Z)-3-{l-[4-(Pyrrolidin-l-yl)-methyl-pbenylamino]-l-phenyl-methyliden}-5- isopropylsulfonylamino-2 -indolinon(52) (Z) -3- [l- (4-Dipropylaminomethyl-ρhenylamino) -l-phenyl-methylidene] -5- isopropylsulfonylamino-2-indolinone (53) (Z) -3- {l- [4- ( Pyrrolidin-l-yl) -methyl-pbenylamino] -l-phenyl-methylidene} -5-isopropylsulfonylamino-2-indolinone
(54) (Z)-3-[l-(4-Hexamethyleniminomethyl-pheny]amino)-l-phenyl-methy3iden]-5- isopropylsulfonylamino-2-indolinon(54) (Z) -3- [1- (4-Hexamethyleneiminomethyl-pheny] amino) -l-phenyl-methyidene] -5-isopropylsulfonylamino-2-indolinone
(55) (Z)-3- { 1 -[4-(4-Methylpiperidinomethyl)-phenylamino]-l -phenyl-methyliden} -5- isopropylsulfonylamino-2-indolinon(55) (Z) -3- {1 - [4- (4-Methylpiperidinomethyl) phenylamino] -l-phenyl-methylidene} -5-isopropylsulfonylamino-2-indolinone
(56) (Z)-3-[l-(4-Mo holinomethyl-phenylamino)-l-phenyl-methyliden]-5- isopropylsulfonylamino-2 -indolinon(56) (Z) -3- [1- (4-Mo holinomethylphenylamino) -1-phenylmethylidene] -5-isopropylsulfonylamino-2-indolinone
(57) (Z)-3-{l-[4-(4-Methylpiperazinomethyl)-phenylamino]-l-phenyl-methyliden}-5- isopropylsulfonylamino-2-indolinon(57) (Z) -3- {l- [4- (4-Methylpiperazinomethyl) phenylamino] -l-phenylmethylidene} -5-isopropylsulfonylamino-2-indolinone
Beispiel 211Example 211
Trockenampulle mit 75 mg Wirkstoff pro 10 mlDry ampoule with 75 mg of active ingredient per 10 ml
Zusammensetzung: Wirkstoff 75,0 mgComposition: Active ingredient 75.0 mg
Mannitol 50,0 mgMannitol 50.0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 10,0 mlWater for injections ad 10.0 ml
Herstellung:production:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Iniektionszwecke.Active ingredient and mannitol are dissolved in water. After filling, freeze-drying. The ready-to-use solution is dissolved with water for initiation purposes.
Beispiel 212Example 212
Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 mlDry ampoule with 35 mg of active ingredient per 2 ml
Zusammensetzung:Composition:
Wirkstoff 35,0 mgActive ingredient 35.0 mg
Mannitol 100,0 mgMannitol 100.0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 2,0 mlWater for injections ad 2.0 ml
Herstellung: Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet.Production: Active ingredient and mannitol are dissolved in water. After filling, freeze-drying.
Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.The ready-to-use solution is dissolved with water for injections.
Beispiel 213Example 213
Tablette mit 50 mg WirkstoffTablet with 50 mg of active ingredient
Zusammensetzung:Composition:
(1) Wirkstoff 50,0 mg(1) Active ingredient 50.0 mg
(2) Milchzucker 98,0 mg(2) milk sugar 98.0 mg
(3) Maisstärke 50,0 mg (4) Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg(3) corn starch 50.0 mg (4) Polyvinylpyrrolidone 15.0 mg
(5) Magnesiumstearat 2,0 mg(5) Magnesium stearate 2.0 mg
215,0 mg215.0 mg
Herstellung:production:
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.(1), (2) and (3) are mixed and granulated with an aqueous solution of (4). (5) is added to the dried granulate. Tablets are pressed from this mixture, biplan with a facet on both sides and a partial notch on one side.
Durchmesser der Tabletten: 9 mm.Tablet diameter: 9 mm.
Beispiel 214Example 214
Tablette mit 350 mg WirkstoffTablet with 350 mg of active ingredient
Zusammensetzung:Composition:
(1) Wirkstoff 350,0 mg(1) Active ingredient 350.0 mg
(2) Milchzucker 136,0 mg(2) milk sugar 136.0 mg
(3) Maisstärke 80,0 mg(3) corn starch 80.0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 30,0 mg(4) polyvinyl pyrrolidone 30.0 mg
(5) Magnesiumstearat 4,0 mg(5) Magnesium stearate 4.0 mg
600,0 mg600.0 mg
Herstellung: (1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 12 mm.Preparation: (1), (2) and (3) are mixed and granulated with an aqueous solution of (4). (5) is added to the dried granulate. Tablets are pressed from this mixture, biplan with a facet on both sides and a partial notch on one side. Tablet diameter: 12 mm.
Beispiel 215 Kapseln mit 50 me WirkstoffExample 215 Capsules with 50 me active ingredient
Zusammensetzung:Composition:
(1) Wirkstoff 50,0 mg(1) Active ingredient 50.0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 58,0 mg(2) Corn starch dried 58.0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 50,0 mg(3) Milk sugar powdered 50.0 mg
(4) Magnesiumstearat 2,0 mg(4) Magnesium stearate 2.0 mg
160,0 mg160.0 mg
Herstellung:production:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Nerreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.(1) is triturated with (3). This friction is added to the mixture of (2) and (4) with intensive mixing.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabflil naschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.This powder mixture is filled into a size 3 hard gelatin capsule on a capsule machine.
Beispiel 216Example 216
Kapseln mit 350 mε WirkstoffCapsules with 350 ms active ingredient
Zusammensetzung:Composition:
(1) Wirkstoff 350,0 mg (2) Maisstärke getrocknet 46,0 mg(1) Active ingredient 350.0 mg (2) Dried corn starch 46.0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 30,0 mg(3) Milk sugar powdered 30.0 mg
(4) Magnesiumstearat 4,0 mg(4) Magnesium stearate 4.0 mg
430,0 mg430.0 mg
Herstellung:production:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben. Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.(1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of (2) and (4) with intensive mixing. This powder mixture is filled in a size 0 hard gelatin capsule on a capsule filling machine.
5 Beispiel 2175 Example 217
Suppositorien mit 100 mg WirkstoffSuppositories with 100 mg of active ingredient
1 Zäpfchen enthält:1 suppository contains:
10 Wirkstoff 100,0 mg10 active ingredient 100.0 mg
Polyethylenglykol (M.G. 1500) 600,0 mgPolyethylene glycol (M.G. 1500) 600.0 mg
Polyethylenglykol (M.G. 6000) 460,0 mgPolyethylene glycol (M.G. 6000) 460.0 mg
Polyethylensorbitanmonostearat 840,0 mgPolyethylene sorbitan monostearate 840.0 mg
2 000,0 mg2,000.0 mg
1515
Herstellung:production:
Das Polyethylenglykol wird zusammen mit Polyethylensorbitanmonostearat geschmolzen. Bei 40°C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.The polyethylene glycol is melted together with polyethylene sorbitan monostearate. The milled active substance is homogeneously dispersed in the melt at 40 ° C. It is cooled to 38 ° C and poured into weakly pre-cooled suppository molds.
J20 J20

Claims

Patentansprücheclaims
1. Substituierte -bidolinone der allgemeinen Formel I1. Substituted -bidolinones of the general formula I
5 deren Isomere, deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze, worin5 whose isomers, their salts, in particular their physiologically tolerable salts, in which
X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht,X represents an oxygen or sulfur atom,
0 Rj für ein Wasserstoffatom, eine Cι-4-Alkoxycarbonyl- oder C2-4-Alkanoylgruppe steht,0 Rj represents a hydrogen atom, a Cι- 4 alkoxycarbonyl or C 2 - 4 alkanoyl group,
R2 für eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder eine Phenylgruppe substituierte Cι-6-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte C2-6- Alkenylgruppe, in denen der Phenylteil jeweils durch ein Fluor-,R 2 is a C 6 alkyl group optionally substituted by one or more halogen atoms or a phenyl group or a C 2 - 6 alkenyl group optionally substituted by a phenyl group, in which the phenyl part in each case is substituted by a fluorine,
L5 Chlor-, Brom- oder lodatom, durch eine Cι-3-Alkyl- oder Cι-3-Alkoxygruppen substituiert sein kann, steht, für eine Phenylgruppe, die durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatome, durch Cι.3- Alkyl- oder Cι-3-Alkoxygruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, steht, 0 für eine durch eine Trifluormethyl-, Carboxy-, Cι-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-L5 chlorine, bromine or iodine atom, can be substituted by a C 3 alkyl or C 3 alkoxy groups, stands for a phenyl group by fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms by C 1. 3 - alkyl or Cι- 3 alkoxy groups can be mono- or disubstituted, where the substituents can be the same or different, 0 represents one by a trifluoromethyl, carboxy, Cι- 3 alkoxycarbonyl, aminocarbonyl
, Cyano-, Aminomethyl-, Nitro- oder Aminogruppe substituierte Phenylgruppe steht, für eine C -6-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Trimethylphenyl- oder Naphthylgruppe steht, für eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte 5-gliedrige heteroaromatische Gruppe steht, die im heteroaromatischen Teil 5 eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruρpe substituierte Iminogruppe, ein, Cyano, aminomethyl, nitro or amino group substituted phenyl group stands for a C - 6 alkyl, C 3 - 7 cycloalkyl, trimethylphenyl or naphthyl group, for a 5 optionally substituted by a C 3 - 3 alkyl group -linked heteroaromatic group, which in heteroaromatic part 5 is an imino group optionally substituted by a C 3 -C 3 -alkyl group
Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine C^-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome, oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält und an die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, oder für eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte 6-gliedrige heteroaromatische Gruppe, die im heteroaromatischen Teil ein oder zwei Heteroatome enthält und an die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, steht,Oxygen or sulfur atom, an imino group optionally substituted by a C 3 alkyl group and an oxygen, sulfur or nitrogen atom, an imino group optionally substituted by a C 1-4 alkyl group and two nitrogen atoms, or one oxygen or sulfur atom and two nitrogen atoms and to which more than two neighboring carbon atoms can be fused to a phenyl ring, or stands for a 6-membered heteroaromatic group which is optionally substituted by a C 3 -C 3 -alkyl group and which contains one or two heteroatoms in the heteroaromatic part and to which a phenyl ring can be fused on via two adjacent carbon atoms,
für ein Wasserstoffatom oder eine Cι-6-Alkylgruppe,for a hydrogen atom or a C 6 alkyl group,
für eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι_3-for an optionally by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a Cι_ 3 -
Alkyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy-, -3-Alkylsulfenyl-, -3-Alkylsuifmyl-, Cι-3- Alkylsulfonyl-, Phenylsulfenyl-, Phenylsulfinyl-, Phenylsulfonyl-, Nitro-, Amino-, Ci- 3- Alkylamino-, Di-(Cι-3-Alkyl)-arnino-, C2-5-Alkanoylamino- oderN-(C1.3- Alkylamino)-C2-5-alkanoylaminogruppe substituierte Phenylgruppe steht,Alkyl, hydroxy, Cι- 3 alkoxy, -3-alkylsulfenyl, - 3 -Alkylsuifmyl-, Cι- 3 - alkylsulfonyl, Phenylsulfenyl-, phenylsulfinyl, phenylsulfonyl, nitro, amino, Ci- 3 - alkylamino, di- (3 Cι- alkyl) -arnino-, C2 5 alkanoylamino or N- (C 1 3 -. -alkylamino) -C 2 - 5 alkanoylamino group substituted phenyl group,
für eine gegebenenfalls durch R7 substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, die zusätzlich durch ein Chlor- oder Bromatom oder eine Nitrogruppe substituiert sein kann, steht,für eine 5-gliedrige heteroaromatische Gruppe steht, die eine Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und ein oder zwei Stickstoffatome enthält, oderrepresents a phenyl or naphthyl group optionally substituted by R 7 , which may additionally be substituted by a chlorine or bromine atom or a nitro group, represents a 5-membered heteroaromatic group which has an imino group, an oxygen or sulfur atom or an imino group , contains an oxygen or sulfur atom and one or two nitrogen atoms, or
für eine 6-gliedrige heteroaromatische Gruppe, die ein, zwei oder drei Stickstoffatome enthält, wobei die vorstehend erwähnten 5- und 6-gliedrigen heteroaromatischen Gruppen zusätzlich durch ein Chlor- oder Bromatom oder durch eine Methylgruppe substituiert sein können oder wobei an die vorstehend erwähnten 5- und 6-gliedrigen heteroaromatischen Gruppen über 2 benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, oder R5 und Rg jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoffatome oder Cι-3-Alkylgruppen stehen, undfor a 6-membered heteroaromatic group which contains one, two or three nitrogen atoms, it being possible for the abovementioned 5- and 6-membered heteroaromatic groups to be additionally substituted by a chlorine or bromine atom or by a methyl group, or in which the abovementioned 5 - and 6-membered heteroaromatic groups can be fused to a phenyl ring via 2 adjacent carbon atoms, or R 5 and Rg each independently represent hydrogen atoms or Cι- 3 alkyl groups, and
R für ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine Cyanogruppe steht, für eine Methoxygruppe oder eine C2-3-Alkoxygrappe steht, die in 2- oder 3-Stellung durch eine Amino-, Cϊ-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-Alkyl)-amino- oder 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann, wobei jeweils zusätzlich ein Alkylteil in den vorstehend erwähnten Alkylamino- und Dialkylaminogruppen durch eine Phe- nylgruppe substituiert sein kann,R represents a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom or a cyano group, represents a methoxy group or a C 2 - 3 alkoxy group, which is in the 2- or 3-position by an amino, C ϊ - 3 alkylamino -, Di- (C 1 - 3 -alkyl) -amino- or 5- to 7-membered cycloalkyleneimino group may be substituted, where in each case an alkyl part in the above-mentioned alkylamino and dialkylamino groups may additionally be substituted by a phenyl group,
für eine Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, Ci -3- Alkylamino-, Di-(Cι-3-Alkyl)-amino-, C2-5- Alkanoylamino-, N-(Cι-3-Alkyl)-C2-5-alkanoyiamino-, C \ -5- Alkylsulfonyla ino-, N-(Cι-3-AlkyI)-Cι-5-alkylsulfonylamino-, Phenylsulfonylamino-, N-(Cι-3-Alkyl)- phenylsulfonylamino-, A inosulfonyl-, Ct-3-Aϊkyiammosulfonyl- oder Di-(Cι-3-for a trifluoromethyl, nitro, amino, Ci - 3 - alkylamino, di- (Cι- 3 alkyl) amino, C 2 - 5 - alkanoylamino, N- (Cι- 3 alkyl) -C 2 - 5 -alkanoyiamino-, C \ -5- alkylsulfonyla ino-, N- (Cι- 3 -AlkyI) -Cι- 5 -alkylsulfonylamino-, phenylsulfonylamino-, N- (Cι- 3 -alkyl) - phenylsulfonylamino-, A inosulfonyl-, Ct-3-Aϊkyiammosulfonyl- or Di- (Cι- 3 -
Alkyl)-aminosulfonylgruppe steht, wobei jeweils zusätzlich ein Alkylteil in den vorstehend erwähnten Alkylamino- und Dialkylaminogruppen durch eine Carboxy-, Cι-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)- aminocarbonyl-, 2-Dimethylaminoethylaminocarbonyl- oder N-Methyl-(2- dimethylaminoethyl)-aminocarbonylgruppe substituiert sein kann und jeweils zusätzlich der Alkylteil der vorstehend erwähnten Alkanoylamino- oder Alkysulfonylaminogruppen durch eine Phenyl, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3- alkyl)-amino- oder eine 4 bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann,Alkyl) -aminosulfonylgruppe, wherein each additionally an alkyl part in the above-mentioned alkylamino and dialkylamino groups by a carboxy, Cι- 3 alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, Cι- 3 alkylaminocarbonyl, di (Cι- 3 alkyl) - Aminocarbonyl, 2-dimethylaminoethylaminocarbonyl or N-methyl- (2-dimethylaminoethyl) aminocarbonyl group may be substituted and in each case the alkyl part of the abovementioned alkanoylamino or alkysulfonylamino groups may be substituted by a phenyl, amino, Ci- 3- alkylamino, di - (Cι- 3 - alkyl) amino or a 4 to 7-membered cycloalkyleneimino group can be substituted,
für eine C2- -Alkylaminogruppe steht, die endständig in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eine Amino-, d -3 -Alkylamino-, Di-(Cj.3-Alkyl)-amino, Benzyla ino, N-(Cι-3-Alkyl)- benzylamino-, C2-5-Alkanoylamino- oder N-(C -3-Alkyl)-C2-5-alkanoylaminogruppe substituiert ist und in der zusätzlich das Aminwasserstoffatom durch eine C2-5- Alkanoyl-, Benzoyl-, Ci -5-Alkylsulfonyl- oder Phenylsulfonylgruppe ersetzt sein kann, wobei die zuletzt erwähnten C2.5- Alkanoyl- oder Q-5-Alkylsulfonylgruppen im Alkylteil durch eine Phenvlgrunne substituiert sein können für eine Carbonylgruppe steht, welche durch eine Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy-, Amino-, d-3-Alkylamino-, N- -s-Alky - -s-alkylamino- oder C5.7- Cycloalkyleniminogruppe substituiert ist,stands for a C 2 - -alkylamino group which is terminated in the 2-, 3- or 4-position by an amino, d - 3 -alkylamino-, di- (Cj. 3 -alkyl) -amino, benzyla ino, N- (Cι- 3 -Alkyl) - benzylamino-, C 2 - 5 -alkanoylamino or N- (C -3-alkyl) -C 2 -5-alkanoylamino group is substituted and in which the hydrogen amine atom is additionally substituted by a C 2 - 5 - Alkanoyl, benzoyl, Ci - 5 alkylsulfonyl or phenylsulfonyl group can be replaced, the latter being C 2 . 5 - Alkanoyl or Q-5-alkylsulfonyl groups in the alkyl part can be substituted by a phenyl group represents a carbonyl group which is substituted by a hydroxy, C 3 alkoxy, amino, d 3 alkylamino, N -s-alky -s-alkylamino or C 5 . 7 - cycloalkyleneimino group is substituted,
für eine Cι-3-Alkylgruppe steht, die durch eine Amino-, C 1-5- Alkylamino-, C5- - Cycloalkylamino- oderPhenyl-d-3-alkylaminogruppe substituiert sein kann, die jeweils zusätzlich am Aminstickstoffatom durch eine ^-Alkyl-, Cs-7-Cycloalkyl- oder C2,4-Alkenyl- oder Cι- -Alkylgrappe substituiert sein können, wobei der vorstehend erwähnte Cι-4-Alkylsubstituent jeweils zusätzlich durch einestands for a Cι- 3 alkyl group, which can be substituted by an amino, C 1 -5- alkylamino, C 5 - - cycloalkylamino or phenyl-d- 3 -alkylamino group, each additionally on the amine nitrogen atom by a ^ alkyl -, Cs- 7 -cycloalkyl- or C 2 , 4 -alkenyl or Cι- alkyl group can be substituted, the above-mentioned Cι- 4 alkyl substituent in each case additionally by a
Cyano-, Carboxy-, -s-Alkoxycarbonyl-, C2-4-Alkanoyl-, Pyridyl-, hnidazolyl-, Benzo[l,3]dioxol- oder Phenylgruppe, wobei die Phenylgruppe durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, Cyano- oder Nitrogruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein kann und die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eineCyano, carboxy, -s alkoxycarbonyl, C2- 4 alkanoyl, pyridyl, hnidazolyl-, benzo [l, 3] dioxole or phenyl group, wherein the phenyl group by fluorine, chlorine or bromine atoms, by methyl -, Methoxy, trifluoromethyl, cyano or nitro groups can be mono-, di- or tri-substituted and the substituents can be the same or different, or in the 2-, 3- or 4-position by one
Hydroxygruppe substituiert sein kann,Hydroxy group can be substituted
für eine Cι-3-Alkylgruppe steht, die durch eine Hydroxy-, Carboxy-, Morpholino-, Thiomorpholino-, 1-Oxo-thiomorpholino-, 1,1-Dioxo-thiomorpholino-, Piperazino-, oder N-Benzyl-piperazinogruppe, durch eine 5- bis 7- gliedrige Cycloalkenyleniminogruppe oder durch eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituiert ist, wobei die vorstehend erwähnten 5- bis 7- gliedrigen Cycloalkyleniminogruppen durch eine oder zwei Cι-3-Alkylgruppen, die endständig durch eine Hydroxy, Amino- oder C2-4-Alkanoylaminogruppe substituiert sein können, durch eine C5. -Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und durch einerepresents a Cι- 3 alkyl group, which is replaced by a hydroxy, carboxy, morpholino, thiomorpholino, 1-oxothiomorpholino, 1,1-dioxothiomorpholino, piperazino, or N-benzyl-piperazino group, is substituted by a 5- to 7-membered cycloalkenyleneimino group or by a 4- to 7-membered cycloalkyleneimino group, the above-mentioned 5- to 7- membered cycloalkyleneimino groups being substituted by one or two C 3 alkyl groups, which can, by a C 5 be terminally substituted by a hydroxy, amino or C 2 4 alkanoylamino. -Cycloalkyl- or phenyl group and by a
Hydroxygruppe substituiert sein können und in den vorstehend erwähnten Cycloalkyleniminogruppen eine zu dem Stickstoffatom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,Hydroxy group can be substituted and in the above-mentioned cycloalkyleneimino groups a methylene group adjacent to the nitrogen atom can be replaced by a carbonyl group,
für eine Cι-3-Alkylgruρpe steht, die durch eine 5- bis 7-gliedrigestands for a Cι- 3 -Alkylgruρpe by a 5- to 7-membered
Cycloalkyleniminogruppe substituiert ist, wobei an die vorstehend erwähnten 5- bis 7- gliedrigen Cycloalkyleniminogruppen über 2 benachbarte Kohlenstoffatome eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Meth- oxygruppen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- Brom- oder Jodatom, durch eine Methyl-, Methoxy- oder Aminogruppe subsituierte Oxazolo-, Imidazolo-, Thiazolo-, Pyridino-, Pyrazino- oder Pyrimidinogruppe ankondensiert ist, wobei die vorstehend erwähnten monosubstituierten Phenylgruppen zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy- oder Nitrogruppe substituiert sein können, oderCycloalkylenimino group is substituted, wherein at the above-mentioned 5- to 7-membered cycloalkyleneimino groups via 2 adjacent carbon atoms optionally by fluorine, chlorine or bromine atoms, by methyl or methoxy groups mono- or disubstituted phenyl group, where the substituents can be the same or different, or optionally by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, by a methyl -, Methoxy or amino group substituted oxazolo, imidazolo, thiazolo, pyridino, pyrazino or pyrimidino group is fused, the above-mentioned monosubstituted phenyl groups additionally by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a methyl, methoxy or nitro group may be substituted, or
für eine Imidazolyl oder lH-Cι-3-Alkylimidazolylgruppe steht.stands for an imidazolyl or lH-Cι- 3 alkylimidazolyl group.
2. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin der Sulfonylaminorest der Formel R2-SO NR6- mit der 5-Positιon der Indolinongruppe verknüpft ist.2. Compound of formula I according to claim 1, wherein the sulfonylamino radical of the formula R 2 -SO NR 6 - is linked to the 5-position of the indolinone group.
3. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 oder 2, worin3. A compound of formula I according to claim 1 or 2, wherein
R3 für eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-3-Alkyl-, Hydroxy-, d-3-Alkoxy-, Cι-3-Alkylsulfenyl-, Cι_3-Alkylsulfϊnyl-, Cι-3-Alkylsulfonyl-, Phenylsulfenyl-, Phenylsulfinyl-, Phenylsulfonyl-, Nitro-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(C]-3-Alkyl)-amino-, C2-5-Alkanoylamino- oder N-(C1-3-Alkylamino)-C2-5-alkanoylaminogruppe substituierte Phenylgruppe steht.R 3 for an optionally by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 3 alkyl, hydroxy, d 3 alkoxy, C 3 alkylsulfenyl, C 3 alkyl sulfonyl, C 3 -Alkylsulfonyl-, Phenylsulfenyl-, Phenylsulfinyl-, Phenylsulfonyl-, Nitro-, Amino-, Cι- 3 -Alkylamino-, Di- (C] - 3 -Alkyl) -amino-, C 2 - 5 -Alkanoylamino- or N- (C 1-3 -alkylamino) -C 2 - 5 alkanoylamino group substituted phenyl group.
Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worinA compound of formula I according to any one of claims 1 to 3, wherein
R2 für eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder eine Phenylgruppe substituierte d-3-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte C2-4- Alkenylgruppe, in denen der Phenylteil jeweils durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, durch eine d-3-Alkyl- oder d-3-Alkoxygruppen substituiert sein kann, steht. R 2 is an optionally by one or more halogen atoms or d- a phenyl substituted-3 alkyl group or a phenyl group optionally substituted by a C 2 - 4 - alkenyl group, where the phenyl in each case by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom , can be substituted by a d- 3 alkyl or d- 3 alkoxy groups.
5. Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin5. A compound of formula I according to any one of claims 1 to 4, wherein
X für ein Sauerstoffatom steht,X represents an oxygen atom,
Ri für ein Wasserstoffatom steht,Ri represents a hydrogen atom,
R2 für eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluoratome oder eine Phenylgruppe substituierte d-3-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte C2-4-Alkenylgruppe steht,R 2 is an optionally by one or more fluorine atoms or a phenyl group substituted d- 3 alkyl group or a phenyl group optionally substituted by a C 2-4 alkenyl group,
für eine Phenylgruppe steht, die durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatome, durch C1-3- Alkyl- oder Cι-3-Alkoxygruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,represents a phenyl group substituted by fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms, by C 1 - 3 alkoxy mono- alkyl or Cι- or may be disubstituted, the substituents can be identical or different, - 3
für eine durch eine Trifluormethyl-, Carboxy-, d-3-Alkoxycarbonyl-, Cyano-,for one by a trifluoromethyl, carboxy, d-3-alkoxycarbonyl, cyano,
Aminocarbonyl-, Aminomethyl-, Nitro- oder Aminogruppe substituierte Phenylgruppe steht,Aminocarbonyl, aminomethyl, nitro or amino group substituted phenyl group,
für eine G-w- Alkyl-, C3. -Cycloalkyl-, Trimethylphenyl- oder Naphthylgrappe steht, oderfor a Gw alkyl, C 3 . -Cycloalkyl-, Trimethylphenyl- or naphthylgrappe stands, or
für eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkylgruppe substituierte Pyridinyl-, Chinolyl-,for a pyridinyl, quinolyl, optionally substituted by a d-3-alkyl group,
Isochinolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Imidazolyl- oder l-(Cι-3-Alkyl)-imidazolylgruppe steht,Isoquinolyl, oxazolyl, isoxazolyl, imidazolyl or 1- (C 3 alkyl) imidazolyl group,
R3 für ein Wasserstoffatom oder eine d- -Alkylgruppe steht, oderR 3 represents a hydrogen atom or a - alkyl group, or
für eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, durch eine C 1-3- Alkyl-, Cι-3-Alkoxy-, Nitro- oder Aminogruppe substituierte Phenylgruppe steht,represents a phenyl group which is optionally substituted by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, by a C 1 - 3 - alkyl, C 3 - 3 alkoxy, nitro or amino group,
R4 für eine gegebenenfalls durch R substituierte Phenylgruppe steht,R 4 represents a phenyl group which is optionally substituted by R,
R5 und s jeweils für ein Wasserstoffatome stehen, undR 5 and s each represent a hydrogen atom, and
R7 für ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom steht, für eine Methoxy-, Nitro-, Cyano-, Carboxy-, Cι-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3- Alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-3-Alkyl)-aminocarbonyl-, Phenyl-d-3- alkylaminocarbonyl-, N-(Rhenyl-Cι-3-a-Utyl)-d-3-alkylaminocarbonyl~ oder 5- bis 7- gliedrige Cycloalkylenimnocarbonylgruppe steht,R 7 represents a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, for a methoxy, nitro, cyano, carboxy, Cι- 3 alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C1- 3 - alkylaminocarbonyl, di (Cι- 3 alkyl) aminocarbonyl, phenyl-d- 3 - alkylaminocarbonyl, N- (rhenyl-Cι- 3 -a-utyl) -d-3-alkylaminocarbonyl ~ or 5- to 7-membered cycloalkyleneimnocarbonyl group,
für eine Cι-3-Alkylgruppe steht, die durch eine Carboxy-, C]-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C 1-3- Alkylaminocarbonyl-, Di-(C1-3-Alkyl)-aminocarbonyl-, Phenyl-d-3- alkylaminocarbonyl-, N-(Phenyl-Cι-3-alkyl)-C5-3-alkylaminocarbonyl-, 5- bis 7-gliedrige Cycoalkylenimmocarbonyl-, Amino-, C1-3- Alkylamino-, Di-(Cι-3-Alkyl)-amino-, Phenyl- d-3-alkylamino-, N-(Phenyl-Cι-3-alkyl)-Cι-3-alkylamino- oder 5- bis 7-gliedrige Cycoalkyleniminogruppe substituiert sein kann, 3 is a Cι- alkyl group by a carboxy, C] - 3 alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1 - 3 - alkylaminocarbonyl, di (C 1 - 3 alkyl) aminocarbonyl, phenyl d- 3 - alkylaminocarbonyl-, N- (phenyl-Cι- 3 -alkyl) -C 5 - 3 -alkylaminocarbonyl-, 5- to 7-membered cycoalkyleneimmocarbonyl-, amino-, C 1 -3- alkylamino-, di- ( C 3 alkyl), phenyl d 3 alkylamino, N (phenyl C 3 alkyl) C 3 alkylamino or 5- to 7-membered cycoalkyleneimino group may be substituted,
wobei die vorstehend erwähnten 5 - bis 7-gliedrige Cycoalkyleniminogruppe durch eine oder zwei Cι-3-Alkylgruppe, die endständig durch eine Hydroxy, Amino- oder C2-4-wherein the aforementioned 5 - to 7-membered Cycoalkyleniminogruppe by one or two Cι- 3 alkyl group terminally substituted by a hydroxy, amino or C 2 - 4 -
Alkanoylaminogruppe substituiert sein können, substituiert sein können und gleichzeitig in den vorstehend erwähnten 5- bis 7-gliedrigen Cycoalkyleniminoteilen eine Methylengruppe in 2-Stellung durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann oder in den vorstehend erwähnten 6- und 7-gliedrigen Cycoalkylenimnoteilen eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom, durch eine Imino-, N-(d-3-Alkanoylamino group may be substituted, may be substituted and at the same time a methylene group in the 2-position may be replaced by a carbonyl group in the above-mentioned 5- to 7-membered cycoalkyleneimino parts or a methylene group in 4- in the above-mentioned 6- and 7-membered cycoalkyleneimino parts Position by an oxygen atom, by an imino, N- (d- 3 -
Alkyl)-imino-, N-(Phenyl-Cι-3-alkyl)-imino- oder N-(Cι-5-Alkoxycarbonyl)- iminogruppe ersetzt sein kann,Alkyl) -imino-, N- (phenyl-Cι- 3 -alkyl) -imino- or N- (Cι- 5 -alkoxycarbonyl) - imino group can be replaced,
für eine Amino-, -3 -Alkylamino-, Phenyl-Cι-3-alkylamino-, Cι-5-Alkanoylamino-, Phenyl-Cι-4-alkanoylamino-, Cι-5-Alkoxycarbonylamino-, Phenyl-Cι-3- alkoxycarbonylamino-, d-5-Alkylsulfonylamino-, Phenyl-Cι-3-alkylsulfonylamino- oder Phenylsulfonylaminogruppe steht, in denen das Wasserstoffatom der Aminogruppe durch eine d-3-Alkylgrappe ersetzt sein kann, wobei der d-3-Alkylteil durch eine Carboxy-, d- 3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, d-3-Alkyl--minoearbonyl-, Di-(d-3-Alkyl)- aminocarbonyl-, Phenyl-Cι-3-alkylaminocarbonyl-, N-(Phenyl-Cι.3-alkyl)-Cι-3- alkylaminocarbonyl- oder C .6-Cycoalkylenimnocarbonylgruppe oder ab Position 2 auch durch Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι.3-Alkyl)-amino-, Phenyl-d-3-alkylamino-, N- (Phenyl-Cι-3-alkyl)-C1-3-alkylamino-, C2-5-Alkanoylamino-, N-(Cι-3-Alkyl)-C2-5- alkanoylamino-, d-5-Alkoxycarbonylamino- oder N-(Cι-5-Alkoxycarbonyl)-Cι-3- alkylaminogruppe substituiert sein kann.for an amino, - 3- alkylamino, phenyl-Cι- 3 -alkylamino-, Cι- 5 -alkanoylamino-, phenyl-Cι- 4 -alkanoylamino-, Cι- 5 -alkoxycarbonylamino-, phenyl-Cι-3-alkoxycarbonylamino -, d- 5 -Alkylsulfonylamino-, phenyl-Cι- 3 -alkylsulfonylamino- or phenylsulfonylamino group, in which the hydrogen atom of the amino group can be replaced by a d- 3 -alkyl group, the d-3-alkyl part being substituted by a carboxy, d- 3 -alkoxycarbonyl-, aminocarbonyl-, d- 3 -alkyl- minoearbonyl-, di- (d- 3 -alkyl) - aminocarbonyl-, phenyl-Cι- 3 -alkylaminocarbonyl-, N- (phenyl-Cι. 3 -alkyl) -Cι- 3 - alkylaminocarbonyl or C. 6 -Cycoalkylenimnocarbonylgruppe or from position 2 also by amino-, -C-3-alkylamino-, di- (-Cι. 3 -alkyl) -amino-, phenyl-d-3-alkylamino-, N- (Phenyl-3-alkyl) -C 1 - 3 -alkylamino-, C 2 - 5 -alkanoylamino-, N- (-C-3-alkyl) -C 2 - 5 - alkanoylamino-, d- 5 -alkoxycarbonylamino- or N- (-C 5 alkoxycarbonyl) -C 3 - alkylamino group can be substituted.
6. Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin6. A compound of formula I according to any one of claims 1 to 5, wherein
R2 für eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Cι-3-Alkylgruppe, eine d-3- Perfluoralkylgruppe oder eine Phenylvinylgruppesteht,R2 represents a C 3 alkyl group optionally substituted by a phenyl group, a d 3 perfluoroalkyl group or a phenyl vinyl group,
für eine Phenylgruppe steht, die durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatome, durch eine Cι-3-Alkyl-, Cι-3-Alkoxy-, Nitro-, Amino-, Cyano-, Caynomethyl- oder Aminomethylgruppe substituiert sein kann,represents a phenyl group which can be substituted by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, by a C 3 -C 3 -alkyl, C 3 -C 3 -alkoxy, nitro, amino, cyano, caynomethyl or aminomethyl group can
für eine C .6-Alkyl-, C3- -Cycloalkyl-, Trimethylphenyl- oder Naphthylgruppe steht, oderfor a C. 6 alkyl, C 3 - cycloalkyl, trimethylphenyl or naphthyl group, or
für eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Pyridinyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Imidazolyl- oder l-(Cι-3-Alkyl)-imidazolylgruppe steht,stands for a pyridinyl, quinolyl, isoquinolyl, oxazolyl, isoxazolyl, imidazolyl or l- (C 3 alkyl) imidazolyl group which is optionally substituted by a C 3 alkyl group,
R3 für eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, durch eine C1-3- Alkyl-, Cι-3-Alkoxy-, Nitro- oder Aminogruppe substituierte Phenylgruppe steht,R 3 represents a phenyl group which is optionally substituted by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, by a C 1 - 3 alkyl, C 3 -3 alkoxy, nitro or amino group,
R4 für eine durch R7 substituierte Phenylgruppe, welche zusätzlich durch eine Chloratom oder eine Nitrogruppe substituiert sein kann, steht,R4 represents a phenyl group substituted by R 7 , which may additionally be substituted by a chlorine atom or a nitro group,
R7 für ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom steht,R 7 represents a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom,
für eine Methoxy-, Nitro-, Cyano-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl-, Benzylaminocarbonyl-, N-Benzyl- methylaminocarbonyl-, Pyrrolidinocarbonyl- oder Piperidinocarbonylgruppe steht, für eine Methyl- oder Ethylgruppe steht, die durch eine Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl-, Benzylaminocarbonyl- , N-Benzyl-methylaminocarbonyl-, Pyrrolidinocarbonyl-, Piperidinocarbonyl-, Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Benzylamino-, N-Benzyl-methylamino-, C2.4- Alkanoylamino-, N-Methyl-C2. -alkanoylamino-, tert.Butyloxycarbonylamino-, N-Methyl- tert.butyloxycarbonylamino-, Pyrrolidino-, Pyrrolidinomethyl, Hydroxypyrrolidinomethyl, Hydroxymethylpyrrolidinomethyl, Piperidino-, Dimethylpiperidino-, 2-Oxo-piperidino-, Piperazino-, 4-Methyl-piperazino-, 4-Benzyl-piperazino-, 4-tert.Butoxycarbonyl- piperazino- oder Morpholinogruppe substituiert sein kann, oderrepresents a methoxy, nitro, cyano, carboxy, methoxycarbonyl, aminocarbonyl, methylaminocarbonyl, dimethylaminocarbonyl, benzylaminocarbonyl, N-benzylmethylaminocarbonyl, pyrrolidinocarbonyl or piperidinocarbonyl group, represents a methyl or ethyl group which is substituted by a carboxy, methoxycarbonyl, aminocarbonyl, methylaminocarbonyl, dimethylaminocarbonyl, benzylaminocarbonyl, N-benzylmethylaminocarbonyl, pyrrolidinocarbonyl, piperidinocarbonyl, amino, methylamino, dimethylamino , Benzylamino, N-benzylmethylamino, C 2 . 4 - alkanoylamino, N-methyl-C 2 . -alkanoylamino-, tert-butyloxycarbonylamino-, N-methyl- tert.butyloxycarbonylamino-, pyrrolidino-, pyrrolidinomethyl, hydroxypyrrolidinomethyl, hydroxymethylpyrrolidinomethyl, piperidino-, dimethylpiperidino-, 2-oxo-piperidino-, piperazino 4-benzyl-piperazino, 4-tert-butoxycarbonyl-piperazino or morpholino group may be substituted, or
für eine Amino-, Methylamino-, Ethylamino-, Cj-3 -Alkanoylamino-, Phenylacetylamino-, tert.Butoxycarbonylamino-, Cι- -Alkylsulfonylamino-, Phenyl-methylsulfonylamino- oder Phenylsulfonylaminogruppe steht, in denen das Wasserstoffatom der Aminogruppe durch eine Methyl- oder Ethylgruppe ersetzt sein kann, wobei der Methyl- oder Ethylteil jeweils durch eine Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl- oder Bimethylaminocarbonylgruppe oder der Ethylteil auch ab Position 2 durch eine Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Benzyl alkylamino-, N-Benzyl-methylamino-, C2-3- Alkanoylamino-, N-Methyl-C2-3-alkanoylamino-, tert.Butyloxycarbonylamino- oder N- Methyl-tert.butyloxycarbonylaminogruppe substituiert sein kann.represents an amino, methylamino, ethylamino, Cj- 3 -alkanoylamino, phenylacetylamino, tert-butoxycarbonylamino, Cι- alkylsulfonylamino, phenylmethylsulfonylamino or phenylsulfonylamino group, in which the hydrogen atom of the amino group represents a hydrogen atom of the amino group or ethyl group can be replaced, the methyl or ethyl part in each case by a carboxy, methoxycarbonyl, aminocarbonyl, methylaminocarbonyl or bimethylaminocarbonyl group or the ethyl part also from position 2 by an amino, methylamino, dimethylamino, benzyl alkylamino, N-benzyl-methylamino, C 2 - 3 - alkanoylamino, N-methyl-C 2 - 3 -alkanoylamino, tert-butyloxycarbonylamino or N-methyl-tert.butyloxycarbonylamino group can be substituted.
7. Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin * eine in in 4-Stellung durch R7 substituierte Phenylgruppe bedeutet.7. A compound of formula I according to any one of claims 1 to 6, wherein * denotes a phenyl group substituted in the 4-position by R 7 .
8. Verbindung der Formel IA8. Compound of formula IA
worin R die in den Ansprüchen 1 bis 7 angegebene Bedeutung aufweist. wherein R has the meaning given in claims 1 to 7.
9. Verbindung der Formel IA nach Anspruch 8, worin R7 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:9. A compound of formula IA according to claim 8, wherein R 7 is selected from the group consisting of:
Wasserstoff, (2,6-Dimethylpiperidino)-methyl, (N-Ethylsulfonyl)-N-(2-dimethylaminoethyl)- aminocarbonylmethyl)-amino, N-Ethylsulfonyl-N-(N-(2-dimethylaminoethyl)-N-methyl- amino-carbonylmethyl)-amino, 2-Oxopiperidinomethyl, 4-Benzyl-piperazino-methyl, 4- Methylpiperazino-methyl, 4-tert.Butoxycarbonyl-piperazinomethyl, Acetylamino, Acetylaminomethyl, Amino, Aminomethyl, Benzylaminocarbonyl, Benzylaminocarbonyl- methyl, Carboxy, Carboxymethyl, Chlor, Cyano, Dimethylaminocarbonyl-methylamino, Dimethylaminoethyl, Dimethylaminomethyl, Ethoxycarbonylmethyl, Ethylsulfonylamino, Formylamino, Methoxycarbonyl, Methylsulfonylamino, Morpholinomethyl, N-(2-(N-Acetyl- N-methyl-amino)-ethyl)-ethylsulfonylaminoJ_N-(2-(N-Acetyl-N-methyl-amino)-ethyl)- methylsulfonylaminoi.N-(2-(N-Acetyl-N-methyl-amino)-ethyl)-propionylaminoi_N-(2-(N- Acetyi-N-methyl--ιmino)-ethylaιnino^N-(2-(N-Benzyl-N-methyl-ammo)-ethyl)-propionyl- amino-_N-(2-Acetylamino~ethyl)-N-acetyl-amino. N-(2-Acetylamino-ethyl)-N-ethylsulfonyl- amino, N-(2-Acetylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino, N-(2-Acetylamino-ethyl)-N- propionyl-amino, N-(2-Aminoethyl)-N-methylsulfonyl-amino, N-(2-Dimethylamino-ethyl)- N-acetyl-amino, N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-butylsulfonyl-amino, N-(2-Dimethylamino- ethyl)-N-methylsulfonyl-amino, N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-phenylsulfonyl-amino, N-(2- Dimethylaminoethyl)-N-propylsulfonyl-amino, N-(2-Methylamino-ethyl)- acetylamino, N-(2- Methylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino, N-(2-Methyl--minorethyl)-propionylamino, N- (2-Proρionylamino-ethyl)-N-ρropionyl-amino, N-(Aminocarbonyl-methyl)-N-methylsulfonyl- amino, N-(Dimethylamino-carbonylmethyl)-N-(methylsulfonyl-amino, N-Hydrogen, (2,6-dimethylpiperidino) methyl, (N-ethylsulfonyl) -N- (2-dimethylaminoethyl) aminocarbonylmethyl) amino, N-ethylsulfonyl-N- (N- (2-dimethylaminoethyl) -N-methyl- amino-carbonylmethyl) amino, 2-oxopiperidinomethyl, 4-benzyl-piperazino-methyl, 4-methylpiperazino-methyl, 4-tert-butoxycarbonyl-piperazinomethyl, acetylamino, acetylaminomethyl, amino, aminomethyl, benzylaminocarbonyl, benzylaminocarbonyl-methyl, carboxy, carbox , chloro, cyano, dimethylaminocarbonyl-methylamino, dimethylaminoethyl, dimethylaminomethyl, ethoxycarbonylmethyl, ethylsulfonylamino, formylamino, methoxycarbonyl, methylsulfonylamino, morpholinomethyl, N- (2- (N-acetyl-N-methylamino) ethyl) -ethylsulfonylamino J _N- ( 2- (N-acetyl-N-methylamino) ethyl) methylsulfonylamino i. N- (2- (N-acetyl-N-methyl-amino) -ethyl) -propionylamino i _N- (2- (N-acetyi-N-methyl-ιmino) -ethylaιnino ^ N- (2- (N- Benzyl-N-methyl-ammo) -ethyl) -propionyl-amino-_N- (2-acetylamino ~ ethyl) -N-acetyl-amino. N- (2-acetylamino-ethyl) -N-ethylsulfonyl-amino, N- (2-acetylamino-ethyl) -N-methylsulfonyl-amino, N- (2-acetylamino-ethyl) -N-propionyl-amino, N- (2-aminoethyl) -N-methylsulfonyl-amino, N- (2-dimethylamino -ethyl) - N-acetyl-amino, N- (2-dimethylamino-ethyl) -N-butylsulfonyl-amino, N- (2-dimethylamino-ethyl) -N-methylsulfonyl-amino, N- (2-dimethylamino-ethyl ) -N-phenylsulfonyl-amino, N- (2-dimethylaminoethyl) -N-propylsulfonyl-amino, N- (2-methylamino-ethyl) -acetylamino, N- (2-methylamino-ethyl) -N-methylsulfonyl-amino, N- (2-methyl-mino r ethyl) -propionylamino, N- (2-propionylamino-ethyl) -N-ρropionyl-amino, N- (aminocarbonyl-methyl) -N-methylsulfonyl-amino, N- (dimethylamino- carbonylmethyl) -N- (methylsulfonyl-amino, N-
(Dimethylaminoethyl)-N-methylsulfonyl-amino, N-(Methylaminocarbonyl-methyl)-N- methylsulfonyl-amino, N-(Piperidinomethyl-carbonyl)-N-methyl-amino, N-Acetyl-N-(2-(N- benzyl-N-methyl---mino)-ethylamino, N-Acetyl-N-(2-benzyl-oxycarbonylamino-ethyl)- amino, N-Carboxylmethyl-N-methylsulfonyl-amino, N-Ethylsulfonyl-N- hydroxycarbonylmethyl-amino, N-Methyl-N-acetyl-amino, N-Methyl-N-ethylsulfonyl-amino,(Dimethylaminoethyl) -N-methylsulfonyl-amino, N- (methylaminocarbonyl-methyl) -N-methylsulfonyl-amino, N- (piperidinomethyl-carbonyl) -N-methyl-amino, N-acetyl-N- (2- (N- benzyl-N-methyl --- mino) -ethylamino, N-acetyl-N- (2-benzyl-oxycarbonylamino-ethyl) - amino, N-carboxylmethyl-N-methylsulfonyl-amino, N-ethylsulfonyl-N-hydroxycarbonylmethyl-amino , N-methyl-N-acetyl-amino, N-methyl-N-ethylsulfonyl-amino,
N-Memyl-N-formyl-amino, N-Methyl-N-methylsulfonyl-amino, N-Methyl-N-propionyl- a ino, Piperazinomethyl, Propionylamino, Pyrrolidin-1-yl-methyl, 2- Hydroxymethylpyrro lidin- 1 -yl-methyl, 3 -Hydroxypyrrolidin- 1 -yl-methyl und tert.Butoxycarbonylamino .N-memyl-N-formyl-amino, N-methyl-N-methylsulfonyl-amino, N-methyl-N-propionyl-a ino, piperazinomethyl, propionylamino, pyrrolidin-1-yl-methyl, 2- Hydroxymethylpyrrolidin-1-methyl, 3-hydroxypyrrolidin-1-methyl and tert-butoxycarbonylamino.
10. Verbindung der Formel IB10. Compound of formula IB
worin R? und R7 die in den Ansprüchen 1 bis 7 angegebenen Bedeutungen aufweisen. where R? and R 7 have the meanings given in Claims 1 to 7.
11. Verbindung der Formel EB nach Anspruch 10, worin R7 eine der in Anspruch 7 angegebenen Bedeutungen aufweist und R2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: 1 -Methyl- lH-imidazol-4-yl, 2-Aminophenyl, 2-Chlorphenyl, 2-Cyanophenyl, 2-Nitrophenyl, 2-Phenylethen, 3-Aminomethylphenyl, 3-Aminophenyl, 3-Chlorphenyl, 3-Cyanophenyl, 3- Methoxyphenyl, 3-Methylphenyl, 3-Nitrophenyl, 4-Aminophenyl, 4-Chlθ henyl, 4- Methoxyphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Nitrophenyl, Benzyl, Chinolin-8-yl, Cyclopropyl, Ethyl, Isopropyl, Methyl, Naphthalin- 1-yl, Naphthalin-2-yl, Propyl, Pyrid-2-yl, Pyrid-3-yl, 3,5- Dimethyl-isoxazol-4-yl und 2,4,6-Trimethylphenyl11. A compound of formula EB according to claim 10, wherein R 7 has one of the meanings given in claim 7 and R 2 is selected from the group consisting of: 1-methyl-1H-imidazol-4-yl, 2-aminophenyl, 2- Chlorophenyl, 2-cyanophenyl, 2-nitrophenyl, 2-phenylethene, 3-aminomethylphenyl, 3-aminophenyl, 3-chlorophenyl, 3-cyanophenyl, 3-methoxyphenyl, 3-methylphenyl, 3-nitrophenyl, 4-aminophenyl, 4-chlθhenyl , 4-methoxyphenyl, 4-methylphenyl, 4-nitrophenyl, benzyl, quinolin-8-yl, cyclopropyl, ethyl, isopropyl, methyl, naphthalen-1-yl, naphthalene-2-yl, propyl, pyrid-2-yl, pyride -3-yl, 3,5-dimethyl-isoxazol-4-yl and 2,4,6-trimethylphenyl
12. Eine Verbindung der Formel I ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: (Z)-3- { 1 -[4-(N-(2-Aminoethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-phenylamino] - 1 -phenyl- methyliden} -5 -phenylsulfonylamino-2 -indolinon12. A compound of formula I selected from the group consisting of: (Z) -3- {1 - [4- (N- (2-Aminoethyl) -N-methylsulfonylamino) phenylamino] -1-phenylmethylidene} -5 -phenylsulfonylamino-2-indolinone
(Z)-3 - { 1 -[4-(N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-phenylsulfonyl-amino)-phenylamino)- 1 -phenyl- methyliden}-5-phenylsulfonylamino-2-indolinon (Z)-3- { 1 -[4-(4-Methylpiρerazinomethyl)-phenylamino]- 1 -phenyl-methyliden} -5- phenylsulfonylamino-2 -indolinon(Z) -3 - {1 - [4- (N- (2-Dimethylaminoethyl) -N-phenylsulfonylamino) phenylamino) - 1-phenylmethylidene} -5-phenylsulfonylamino-2-indolinone (Z) -3 - {1 - [4- (4-Methylpiρerazinomethyl) -phenylamino] - 1 -phenyl-methylidene} -5-phenylsulfonylamino-2-indolinone
(Z)-3- {1 -[4-(Pyrrolidin-l-ylmethyl)-ρhenylamino]-l -phenyl-methyliden} -5- ρhenylsulfonylamino-2 -indolinon(Z) -3- {1 - [4- (pyrrolidin-l-ylmethyl) -ρhenylamino] -l -phenyl-methylidene} -5- ρhenylsulfonylamino-2-indolinone
(Z)-3-{l-[4-(N-Methyl-N-acetyl-amino)-phenylamino]-l-ρhenyl-methyliden}-5- phenylsulfonylamino-2 -indolinon(Z) -3- {l- [4- (N-Methyl-N-acetylamino) phenylamino] -l-ρhenylmethylidene} -5-phenylsulfonylamino-2-indolinone
(Z)-3-(l-Phenylamino-l-phenyl-methyliden)-5-phenylsulfonylamino-2 -indolinon(Z) -3- (l-phenylamino-l-phenylmethylidene) -5-phenylsulfonylamino-2-indolinone
(Z)-3-[l-(4-Chlorphenylamino)-l-phenyl-methyliden]-5-phenylsulfonylamino-2-indolinon(Z) -3- [l- (4-chloro-phenylamino) -l-phenyl-methylidene] -5-phenylsulfonylamino-2-indolinone
(Z)-3-{l-[4-(N-(2-Propionylamino-ethyl)-N-propionyl-amino)-phenylamino]-l-phenyl- methyliden}-5-phenylsulfonylamino-2 -indolinon (Z)-3-[l-(4-Dimethylaminomethyl-phenylamino)-l-phenyl-methyliden]-5- phenylsulfonylamino-2-indol(Z) -3- {l- [4- (N- (2-Propionylamino-ethyl) -N-propionylamino) phenylamino] -l-phenylmethylidene} -5-phenylsulfonylamino-2-indolinone (Z) -3- [l- (4-Dimethylaminomethyl-phenylamino) -l-phenyl-methylidene] -5- phenylsulfonylamino-2-indole
(Z)-3-[l-(4-(N-Methyl-N-methylsulfonyl-amino)-phenylamino)-l-phenyl-methyliden]-5- phenylsulfonylamino-2 -indolinon(Z) -3- [1- (4- (N-Methyl-N-methylsulfonylamino) phenylamino) -1-phenylmethylidene] -5- phenylsulfonylamino-2-indolinone
(Z)-3-[l-(4-(N-Methyl-N-piperidinomethylcarbonyl-amino)-phenylamino)-l-phenyl- methyliden]-5-phenylsulfonylamino-2-indolinon(Z) -3- [1- (4- (N-methyl-N-piperidinomethylcarbonylamino) phenylamino) -l-phenylmethylidene] -5-phenylsulfonylamino-2-indolinone
(Z)-3-{l-[4-(Pyrrolidin-l-ylmethyl)-phenylamino]-l~phenyl-methyliden}-5- benzylsulfonylämino-2-indolinon(Z) -3- {l- [4- (Pyrrolidin-l-ylmethyl) phenylamino] -l ~ phenylmethylidene} -5-benzylsulfonylämino-2-indolinone
(Z)-3- { 1 -[4-((2,6-Dimethylpiperidino)-methyl)-phenylamino]-l -phenyl-methyliden} -5-(3- nitrophenylsulfonylamino)-2-indolinon (Z)-3-{l-[4-Dimethylaminomethyl-ρhenylamino]-l-ρhenyl-methyliden}-5- ethylsulfonylamino-2-indolinon (Z)-3-{l-[4-(N-Benzyl-N-methyl-aminomethyl)-phenylamino]-l-phenyl-methyliden}-5- ethylsulfonylamino-2-indolinon(Z) -3- {1 - [4 - ((2,6-Dimethylpiperidino) methyl) phenylamino] -l-phenyl-methylidene} -5- (3-nitrophenylsulfonylamino) -2-indolinone (Z) -3 - {l- [4-Dimethylaminomethyl-ρhenylamino] -l-ρhenyl-methylidene} -5-ethylsulfonylamino-2-indolinone (Z) -3- {l- [4- (N-Benzyl-N-methylaminomethyl) phenylamino] -l-phenylmethylidene} -5-ethylsulfonylamino-2-indolinone
(Z)-3-{l-[4-(2-Dimethylamino-ethyl)-phenylamino]-l-phenyl-methyliden}-5- ethylsulfonylamino-2 -indolinon (Z)-3-{l-[4-(Pyrrolidin-l-ylmethyl)-phenylamino]-l-phenyl-methyliden}-5-(pyridin-3- ylsulfonylamino)-2-indolinon(Z) -3- {l- [4- (2-Dimethylamino-ethyl) -phenylamino] -l-phenyl-methylidene} -5-ethylsulfonylamino-2-indolinone (Z) -3- {l- [4- ( Pyrrolidin-l-ylmethyl) phenylamino] -l-phenylmethylidene} -5- (pyridin-3-ylsulfonylamino) -2-indolinone
(Z)-3- {1 -[4-(Pyrrolidin-l -ylcarbonyl)-phenylamino]-l -phenyl-methyliden} -5-(pyridin-3- ylsulfonyIamino)-2 -indolinon(Z) -3- {1 - [4- (Pyrrolidin-l -ylcarbonyl) -phenylamino] -l -phenyl-methylidene} -5- (pyridin-3-ylsulfonyIamino) -2 -indolinone
(Z)-3-[l-(4-Piperidinomethyl-phenylammo)-l-phenyl-methyliden]-5-methylsulfonylamino-2- indolinon (Z)-3- { 1 -[4-(Piperidinomethyl)-phenylamino]- 1 -phenyl-methyliden} -5- ethylsul fonylamino-2-indolinon(Z) -3- [l- (4-piperidinomethylphenylammo) -l-phenylmethylidene] -5-methylsulfonylamino-2-indolinone (Z) -3- {1 - [4- (piperidinomethyl) phenylamino] - 1-phenyl-methylidene} -5-ethylsul fonylamino-2-indolinone
(Z)-3-{l-[4-(Piperidinomethyl)-phenylamino]-l-ρhenyl-methyliden}-5- isopropylsulfonylamino-2-indolinon(Z) -3- {l- [4- (piperidinomethyl) phenylamino] -l-ρhenyl-methylidene} -5-isopropylsulfonylamino-2-indolinone
(Z)-3-{l-[4-(Piperidinomethyl)-phenylamino]-l-phenyl-methyliden} -5-(naphthaIin-l- ylsuifonylamino)-2-indolinon(Z) -3- {l- [4- (Piperidinomethyl) phenylamino] -l-phenyl-methylidene} -5- (naphthalen-l-ylsuifonylamino) -2-indolinone
(Z)-3-{l-[4-(Piperidinomethyl)-phenylamino]-l-phenyl-methyliden}-5-(3- nitrophenylsulfonylamino)-2 -indolinon(Z) -3- {l- [4- (piperidinomethyl) phenylamino] -l-phenylmethylidene} -5- (3-nitrophenylsulfonylamino) -2 -indolinone
(Z)-3-{l-[4-(Piperidinomethyl)-phenylamino]-l-phenyl-methyliden}-5-(3,5- dimethylisoxazol-4-ylsulfonylamino)-2-indolinon (Z)-3-{l-[4-(Piperidinomethyl)-phenylamino]-l-phenyl-methyliden}-5- cyclopropylsulfonylamino-2 -indolinon(Z) -3- {l- [4- (piperidinomethyl) phenylamino] -l-phenylmethylidene} -5- (3,5-dimethylisoxazol-4-ylsulfonylamino) -2-indolinone (Z) -3- { 1- [4- (Piperidinomethyl) phenylamino] -1-phenylmethylidene} -5-cyclopropylsulfonylamino-2-indolinone
(Z)-3- { 1 -[4-(Piperidinomethyl)-phenylamino]- 1 -phenyl-methyliden} -5-(ρyridin-3- ylphenylsulfonylamino)-2 -indolinon(Z) -3- {1 - [4- (piperidinomethyl) phenylamino] -1-phenylmethylidene} -5- (ρyridin-3-ylphenylsulfonylamino) -2 -indolinone
(Z)-3- { 1 -[4-(Pyrrolidin- 1 -ylmethyD-phenylamino]- 1 -phenyl-methyliden} -5- cyclopropylsulfonylamino-2-indolinon(Z) -3- {1 - [4- (Pyrrolidin-1-methyl-D-phenylamino] -1-phenyl-methylidene} -5-cyclopropylsulfonylamino-2-indolinone
(Z)-3-{l-[4-(Pyrrolidin-l-ylmethyl)-phenylamino]-l-phenyl-methyliden}-5- propylsulfonylamino-2-indolinon(Z) -3- {l- [4- (Pyrrolidin-l-ylmethyl) phenylamino] -l-phenylmethylidene} -5-propylsulfonylamino-2-indolinone
(Z)-3 - { 1 -[4-(Pyrrolidin- 1 -ylmethyl)-phenylamino] - 1 -phenyl-methyliden} -5 - ethylsulfonylamino-2-indolinon (Z)-3-{l-[4-(Pyrrolidin-l-ylmethyl)-phenylamino]-l-phenyl-methyliden}-5- methylsulfonylamino-2-indolinon (Z)-3 - { 1 - [4-(B e-nzylaminocarbonyl)-phenylamino] - 1 -phenyl-methyliden} -5 - phenylsulfonylamino-2-indolinon(Z) -3 - {1 - [4- (pyrrolidin-1-methyl) phenylamino] - 1-phenylmethylidene} -5 - ethylsulfonylamino-2-indolinone (Z) -3- {l- [4- ( Pyrrolidin-l-ylmethyl) phenylamino] -l-phenylmethylidene} -5-methylsulfonylamino-2-indolinone (Z) -3 - {1 - [4- (B e-nzylaminocarbonyl) phenylamino] - 1 -phenyl-methylidene} -5 - phenylsulfonylamino-2-indolinone
(Z)-3- { 1 -[4-(N-Dimethylaminocarbonylmethyl-N-acetyl-amino)-phenylamino]- 1 -phenyl- methyliden}-5-ρhenylsulfonylamino-2 -indolinon(Z) -3- {1 - [4- (N-Dimethylaminocarbonylmethyl-N-acetylamino) phenylamino] -1-phenylmethylidene} -5-ρhenylsulfonylamino-2-indolinone
(Z)-3-[l-(4-Piperidinomethyl-phenylamino)-l--phenyl-methyliden]-5-(4- aminophenylsulfonylamino)-2 -indolinon(Z) -3- [1- (4-piperidinomethylphenylamino) -1-phenylmethylidene] -5- (4-aminophenylsulfonylamino) -2-indolinone
(Z)-3- { 1 -[4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-phenylamino)- 1 -phenyl- methyliden}-5-(N-methyl-N-phenylsulfonyl-amino)-2-indolinon(Z) -3- {1 - [4- (N- (2-Dimethylamino-ethyl) -N-methylsulfonylamino) phenylamino) - 1-phenylmethylidene} -5- (N-methyl-N-phenylsulfonyl amino) -2-indolinone
13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formeln I, IA oder IB nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass man (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel13. A process for the preparation of a compound of the formulas I, IA or IB according to one of claims 1 to 11, characterized in that (a) a compound of the general formula
Rs in derR s in the
X, R2, R3 und RÖ wie eingangs erwähnt definiert sind undX, R 2 , R 3 and R Ö are defined as mentioned at the beginning and
R8 eine der für R\ angegebenen Bedeutungen oder eine Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe, wobei Rg auch eine gegebenenenfalls über einen Spacer gebildete Bindung an eine Festphase darstellen kann, undR 8 has one of the meanings given for R \ or a protective group for the nitrogen atom of the lactam group, where Rg can also represent a bond to a solid phase which may be formed via a spacer, and
Zi ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Aralkoxygruppe, z.B. ein Chloroder Bromatom, eine Methoxy-, Ethoxy- oder Benzyloxygruppe, bedeuten,Zi is a halogen atom, a hydroxy, alkoxy or aralkoxy group, e.g. is a chlorine or bromine atom, a methoxy, ethoxy or benzyloxy group,
mit einem Amin der allgemeinen Formel III umsetztreacted with an amine of the general formula III
• R, • R,
H - N (ni), in der 4 und R5 wie eingangs erwähnt definiert sind, und erforderlichenfalls anschließende Abspaltung einer verwendeten Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe oder von einer Festphase; oderH - N (ni), in which 4 and R 5 are defined as mentioned at the beginning, and if necessary subsequent cleavage of a protective group used for the nitrogen atom of the lactam group or from a solid phase; or
(b) eine Verbindung der allgemeinen Formel(b) a compound of the general formula
in derin the
R] und R3 bis R5 wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der 0 allgemeinen FormelR] and R 3 to R 5 are defined as mentioned at the outset, with a compound of the general formula 0
R2 - SO2 - OH (V), in derR 2 - SO 2 - OH (V), in which
R2 wie eingangs erwähnt definiert ist, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten umsetzt.R 2 is defined as mentioned at the outset, or is reacted with its reactive derivatives.
L5L5
14. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 und pharmazeutisch annehmbare Träger und/oder Excipienten-14. Pharmaceutical preparation containing a compound according to one of claims 1 to 11 and pharmaceutically acceptable carriers and / or excipients.
00
15. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 für die Herstellung eines Medikamentes zur Therapie und zur Vorbeugung von Krankheiten, die durch excessive oder anomale Zellproliferation charakterisiert sind. 15. Use of a compound according to any one of claims 1 to 11 for the manufacture of a medicament for the treatment and prevention of diseases which are characterized by excessive or abnormal cell proliferation.
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