DE19949209A1 - 5-substituted indolinones, their preparation and their use as pharmaceuticals - Google Patents
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Abstract
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue in 5-Stellung substi
tuierte Indolinone der allgemeinen Formel
The present invention relates to new substituted in the 5-substituted indolinones of the general formula
deren Isomere, deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen.their isomers, their salts, especially their physiological compatible salts, which have valuable properties.
Die obigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom oder einen Prodrugrest darstellt, weisen wert volle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine inhibierende Wirkung auf verschiedene Kinasen, vor allem auf Komplexe von CDK's (CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK6, CDK7, CDK8 und CDK9) mit ihren spezifischen Cyclinen (A, B1, B2, C, D1, D2, D3, E, F, G1, G2, H, I und K) und auf virales Cyclin (siehe L. Mengtao in J. Virology 71 (3), 1984-1991 (1997)) sowie auf die Proliferation von Zellen, insbesondere von Tumorzellen.The above compounds of the general formula I, in which R 1 represents a hydrogen atom or a prodrug, have valuable pharmacological properties, in particular an inhibiting effect on various kinases, especially on complexes of CDKs (CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK6 , CDK7, CDK8 and CDK9) with their specific cyclins (A, B1, B2, C, D1, D2, D3, E, F, G1, G2, H, I and K) and viral cyclin (see L. Mengtao in J. Virology 71 (3), 1984-1991 (1997)) as well as the proliferation of cells, in particular of tumor cells.
Die übrigen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in der R1 kein Wasserstoffatom und keinen Prodrugrest darstellt, stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der vor stehend erwähnten Verbindungen dar. The remaining compounds of the above general formula I, in which R 1 is not a hydrogen atom and no Prodrugrest represent valuable intermediates for the preparation of the above-mentioned compounds.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit die obigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei die Verbindungen, in denen R1 ein Wasserstoffatom oder einen Prodrugrest dar stellt, wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthaltenden Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Her stellung.The present invention thus relates to the above compounds of general formula I, wherein the compounds in which R 1 represents a hydrogen atom or a Prodrugrest, have valuable pharmacological properties, the pharmacologically active compounds containing medicaments, their use and methods for their Her position.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten:
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
R1 ein Wasserstoffatom oder einen Prodrugrest wie eine C1-4-Alk
oxycarbonyl- oder C2-4-Alkanoylgruppe,
R2 eine Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Aryloxy-, Phenyl-C1-3-alkoxy-,
Cyano-, (HO)2PO-, (HO) (C1-4-Alkoxy) PO-, (HO) (Aryloxy) PO-,
(HO) (Benzyloxy) PO-, (C1-4-Alkoxy)2PO-, (Aryloxy)2PO-, (Ben
zyloxy)PO-, (C1-3-Alkylendioxy) PO-, H(C1-4-Alkoxy) PO-, H(Aryl
oxy)PO-, H(Benzyloxy)PO-, Mercapto-, C1-3-Alkylmercapto-,
Arylmercapto-, Phenyl-C1-3-alkylmercapto-, C1-3-Alkylsulfinyl-,
Arylsulfinyl-, Phenyl-C1-3-alkylsulfinyl-, C1-3-Alkylsulfonyl-,
Arylsulfonyl-, Phenyl-C1-3-alkylsulfonyl-, Sulfo-, C1-3-Alk
oxysulfonyl-, Aryloxysulfonyl-, Phenyl-C1-3-alkoxysulfonyl-,
Aminosulfonyl-, C1-4-Alkylaminosulfonyl-, Arylaminosulfonyl-,
Phenyl-C1-3-alkylaminosulfonyl-, Di-(C1-4-alkyl)-aminosulfonyl-,
Di-(aryl)-aminosulfonyl-, Di-(phenyl-C1-3-alkyl)-aminosulfonyl-,
N-(C1-3-Alkyl)-arylaminosulfonyl-, N-(C1-3-Alkyl)-phe
nyl-C1-3-alkylaminosulfonyl- oder eine 4- bis 7-gliedrige Cyc
loalkyleniminosulfonylgruppe,
R3 ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Tri
fluormethyl- oder Heteroarylgruppe,
eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, eine durch ein Fluor-,
Chlor-, Brom- oder lodatom, durch eine Trifluormethyl-, C1-3-
Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe mono- oder disubstituierte Phenyl-
oder Naphthylgruppe, wobei im Fall der Disubstitution die Sub
stituenten gleich oder verschieden sein können und wobei die
vorstehend genannten unsubstituierten, mono- und disubstitu
ierten Phenyl- und Naphthylgruppen zusätzlich
durch eine Hydroxy-, Hydroxy-C1-3-alkyl- oder C1-3-Alkoxy-
C1-3-alkylgruppe,
durch eine Cyano-, Cyano-C1-3-alkyl-, Cyano-C2-3-alkenyl-,
Cyano-C2-3-alkinyl-, Carboxy-, Carboxy-C1-3-alkyl-, Carboxy-
C2-3-alkenyl-, Carboxy-C2-3-alkinyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl-,
C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C2-3-al
kenyl- oder C1-3-Alkoxycarbonyl-C2-3-alkinylgruppe,
durch eine C1-3-Alkylcarbonyl-, C1-3-Alkylcarbonyl-C1-3-al
kyl-, C1-3-Alkylcarbonyl-C2-3-alkenyl- oder C1-3-Alkylcar
bonylC2-3-alkinylgruppe,
durch eine Aminocarbonyl-, Aminocarbonyl-C1-3-alkyl-, Amino
carbonyl-C2-3-alkenyl-, Aminocarbonyl-C2-3-alkinyl-, C1-3-Al
kylaminocarbonyl-, C1-3-Alkylaminocarbonyl-C1-3-alkyl-,
C1-3-Alkylaminocarbonyl-C2-3-alkenyl-, C1-3-Alkylaminocar
bonyl-C2-3-alkinyl-, Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl-,
Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl-C1-3-alkyl-, Di-(C1-3-alkyl)-
aminocarbonyl-C2-3-alkenyl- oder Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbo
nyl-C2-3-alkinylgruppe,
durch eine Nitro-, Nitro-C1-3-alkyl-, Nitro-C2-3-alkenyl-
oder Nitro-C2-3-alkinylgruppe,
durch eine Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-alkyl)-amino-,
Amino-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkyl amino-C1-3-alkyl- oder Di-(C1-3-al
kyl)-amino-C1-3-alkylgruppe,
durch eine C1-3-Alkylcarbonylamino-, C1-3-Alkylcarbonylamino-
C1-3-alkyl-, N-(C1-3-Alkyl)-C1-3-alkylcarbonylamino- oder
N-(C1-3-Alkyl)-C1-3-alkylcarbonylamino-C1-3-alkylgruppe,
durch eine C1-3-Alkylsulfonylamino-, C1-3-Alkylsulfonylamino-
C1-3-alkyl-, N-(C1-3-Alkyl)-C1-3-alkylsulfonylamino- oder
N-(C1-3-Alkyl)-C1-3-alkylsulfonylamino-C1-3-alkylgruppe,
durch eine C1-3-Alkylaminosulfonyl-, C1-3-Alkylaminosulfonyl-
C1-3-alkyl-, N-(C1-3-Alkyl)-C1-3-alkylaminosulfonyl- oder
N-(C1-3-Alkyl)-C1-3-alkylaminosulfonyl-C1-3-alkylgruppe,
durch eine Cycloalkylenimino-, Cycloalkyleniminocarbonyl-,
Cycloalkyleniminosulfonyl-, Cycloalkylenimino-C1-3-alkyl-,
Cycloalkyleniminocarbonyl-C1-3-alkyl- oder Cycloalkylen
iminosulfonyl-C1-3-alkylgruppe mit jeweils 4 bis 7 Ring
gliedern, wobei jeweils die Methylengruppe in Position 4 in
einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-,
Sulfonyl-, -NH- oder -N(C1-3-Alkyl)-Gruppe ersetzt sein
kann,
oder durch eine Heteroaryl- oder Heteroaryl-C1-3-alkylgruppe
substituiert sein können,
R4 eine Phenylgruppe,
eine durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine
Cyano-, Nitro-, C1-3-Alkyl- oder Trifluormethylgruppe, durch
eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte
C1-3-Alkoxygruppe, durch eine Amino-C2-3-alkoxy-, C1-3-Alkyl
amino-C2-3-alkoxy-, Di-(C1-3-alkyl)-amino-C2-3-alkoxy- oder
Benzylamino-C2-3-alkoxygruppe, durch eine Cycloalkylenimi
no-C2-3-alkoxygruppe mit 4 bis 7 Ringgliedern, durch eine
C1-3-Alkylmercapto-, Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Tetrazolyl-
oder Heteroarylgruppe substituierte Phenylgruppe,
eine durch eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in
der
eine mit der Iminogruppe verknüpfte Methylengruppe durch
eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann oder
der Cycloalkylenteil mit einem Phenylring kondensiert sein
kann oder
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine C1-3-Al
kylgruppe ersetzt sein können oder/und
jeweils die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder
7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Carboxy-,
C1-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylaminocar
bonyl-, Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Phenyl-C1-3-alkyl
amino- oder N-(C1-3-Alkyl)-phenyl-C1-3-alkylaminogruppe sub
stituiert oder
durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfin
yl-, Sulfonyl-, -NH-, -N(C1-3-Alkyl)-, -N(Phenyl)-,
-N(C1-3-Alkyl-carbonyl)- oder -N(Benzoyl)-Gruppe ersetzt
sein kann,
substituierte Phenylgruppe,
eine C1-4-Alkylphenylgruppe, die im Alkylteil
durch eine Amino-, C1-4-Alkylamino-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-
oder C3-7-Cycloalkylaminogruppe,
durch eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in
der
eine mit der Iminogruppe verknüpfte Methylengruppe durch
eine Carbonyl-oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann oder
der Cycloalkylenteil mit einer Phenylgruppe oder mit
einer gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor-, Brom-
oder Jodatom, durch eine Nitro-, C1-3-Alkyl-, C1-3-Alkoxy-
oder Aminogruppe substituierten Oxazolo-, Imidazolo-,
Thiazolo-, Pyridino-, Pyrazino- oder Pyrimidinogruppe
kondensiert sein kann oder
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine
C1-3-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe ersetzt
sein können oder/und
jeweils die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder
7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Hy
droxy-, Carboxy-, C1-4-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-,
C1-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl-,
Phenyl-C1-3-alkylamino- oder N-(C1-3-Alkyl)-phenyl-C1-3-al
kylaminogruppe substituiert oder
durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine
Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH-, -N(C1-3-Alkyl)-, -N(Phenyl)-,
-N(C1-3-Alkyl-carbonyl)- oder -N(Benzoyl)-Gruppe ersetzt
sein kann,
durch eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkenyleniminogruppe, in
der die Doppelbindung vom Stickstoffatom isoliert ist,
durch eine Phenylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-phenylamino-,
Phenyl-C1-3-alkyl amino-, N-(C1-3-Alkyl)-phen
yl-C1-3-alkyl amino- oder Di-(phenyl-C1-3-alkyl)-aminogruppe,
durch eine Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Tetrazolyl-, Carboxy-,
C1-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylamino
carbonyl-, Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl-,
C1-3-Alkylcarbonylamino- oder N-(C1-3-Al
kyl)-C1-3-alkylcarbonylaminogruppe oder durch eine 4- bis
7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppe substituiert
ist,
eine durch die Gruppe der Formel
In the above general formula I mean:
X is an oxygen or sulfur atom,
R 1 represents a hydrogen atom or a prodrug residue, such as a C 1-4 -alkoxycarbonyl or C 2-4 -alkanoyl group,
R 2 represents a hydroxy, C 1-3 -alkoxy, aryloxy, phenyl-C 1-3 -alkoxy, cyano, (HO) 2 PO-, (HO) (C 1-4 -alkoxy) PO- , (HO) (aryloxy) PO-, (HO) (benzyloxy) PO-, (C 1-4 -alkoxy) 2 PO-, (aryloxy) 2 PO-, (benzyloxy) PO-, (C 1-3 -Alkylenedioxy) PO-, H (C 1-4 -alkoxy) PO-, H (aryloxy) PO-, H (benzyloxy) PO-, mercapto, C 1-3 -alkylmercapto, arylmercapto, phenyl-C 1-3 alkylmercapto, C 1-3 alkylsulfinyl, arylsulfinyl, phenylC 1-3 -alkylsulfinyl, C 1-3 -alkylsulfonyl, arylsulfonyl, phenylC 1-3 -alkylsulfonyl, sulfo -, C 1-3 -alkoxysulfonyl, aryloxysulfonyl, phenyl-C 1-3 -alkoxysulfonyl, aminosulfonyl, C 1-4 -alkylaminosulfonyl, arylaminosulfonyl, phenyl-C 1-3 -alkylaminosulfonyl-, di- (C 1-4 -alkyl) -aminosulfonyl, di- (aryl) -aminosulfonyl, di (phenyl-C 1-3 -alkyl) -aminosulfonyl, N- (C 1-3 -alkyl) -arylaminosulfonyl- , N- (C 1-3 -alkyl) -phenyl-C 1-3 -alkylaminosulfonyl or a 4- to 7-membered cycloalkyleniminosulfonyl group,
R 3 is a hydrogen atom, a C 1-6 -alkyl, C 3-7 -cycloalkyl, tri-fluoromethyl or heteroaryl group,
a phenyl or naphthyl group, a phenyl or naphthyl group mono- or disubstituted by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, by a trifluoromethyl, C 1-3 alkyl or C 1-3 alkoxy group, wherein im In the case of disubstitution, the sub stituents may be the same or different and wherein the above-mentioned unsubstituted, mono- and disubstituted phenyl and naphthyl groups additionally
by a hydroxy, hydroxyC 1-3 -alkyl or C 1-3 -alkoxy-C 1-3 -alkyl group,
by a cyano, cyano-C 1-3 -alkyl, cyano-C 2-3 -alkenyl, cyano-C 2-3 -alkynyl, carboxy, carboxy-C 1-3 -alkyl, carboxy C 2-3 alkenyl, carboxy C 2-3 alkynyl, C 1-3 alkoxycarbonyl, C 1-3 alkoxycarbonyl C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxycarbonyl C 2 3- alkenyl or C 1-3 alkoxycarbonyl-C 2-3 alkynyl group,
by a C 1-3 -alkylcarbonyl, C 1-3 -alkylcarbonyl-C 1-3 -alkyl, C 1-3 -alkylcarbonyl-C 2-3 -alkenyl or C 1-3 -alkylcarbonylC 2- 3 -alkinyl group,
by an aminocarbonyl, aminocarbonyl-C 1-3 -alkyl, amino carbonyl-C 2-3 -alkenyl, aminocarbonyl-C 2-3 -alkynyl, C 1-3 -alkylaminocarbonyl-, C 1-3 - Alkylaminocarbonyl C 1-3 alkyl, C 1-3 alkylaminocarbonyl C 2-3 alkenyl, C 1-3 alkylaminocarbonyl-C 2-3 alkynyl, di (C 1-3 alkyl ) aminocarbonyl, di (C 1-3 alkyl) aminocarbonylC 1-3 alkyl, di (C 1-3 alkyl) aminocarbonyl C 2-3 alkenyl or di ( C 1-3 alkyl) -aminocarbonyl-C 2-3 alkynyl group,
by a nitro, nitro-C 1-3 -alkyl, nitro-C 2-3 -alkenyl or nitro-C 2-3 -alkynyl group,
by an amino, C 1-3 -alkylamino, di (C 1-3 -alkyl) -amino, amino-C 1-3 -alkyl, C 1-3 -alkyl amino-C 1-3 - alkyl or di (C 1-3 alkyl) amino C 1-3 alkyl group,
-alkyl by a C 1-3 alkylcarbonylamino, C 1-3 alkylcarbonylamino C 1-3, N- (C 1-3 alkyl) -C 1-3 alkylcarbonylamino or N- (C 1- 3- alkyl) C 1-3 -alkylcarbonylamino-C 1-3 -alkyl group,
-alkyl by a C 1-3 alkylsulfonylamino, C 1-3 alkylsulfonylamino C 1-3, N- (C 1-3 alkyl) -C 1-3 alkylsulphonylamino or N- (C 1- 3- alkyl) C 1-3 -alkylsulfonylamino-C 1-3 -alkyl group,
-alkyl by a C 1-3 alkylaminosulfonyl, C 1-3 alkylaminosulfonyl C 1-3, N- (C 1-3 alkyl) -C 1-3 alkylaminosulfonyl or N- (C 1- 3- alkyl) C 1-3 -alkylaminosulfonyl-C 1-3 -alkyl group,
by a cycloalkyleneimino, cycloalkyleneiminocarbonyl, cycloalkyleneiminosulfonyl, cycloalkyleneimino-C 1-3 -alkyl, cycloalkyleneiminocarbonyl-C 1-3 -alkyl or cycloalkylene-iminosulfonyl-C 1-3 -alkyl group each having 4 to 7 ring, each being the methylene group in position 4 in a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group may be replaced by an oxygen or sulfur atom, by a sulphinyl, sulphonyl, -NH or -N (C 1-3 -alkyl) group,
or may be substituted by a heteroaryl or heteroarylC 1-3 alkyl group,
R 4 is a phenyl group,
a substituted by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, by a cyano, nitro, C 1-3 alkyl or trifluoromethyl group, by an optionally substituted by 1 to 3 fluorine atoms C 1-3 alkoxy group, by a Amino C 2-3 alkoxy, C 1-3 alkylamino C 2-3 alkoxy, di (C 1-3 alkyl) amino C 2-3 alkoxy or benzylamino C 2-3 alkoxy group, by a cycloalkylenimi no-C 2-3 alkoxy group having 4 to 7 ring members, by a C 1-3 alkylmercapto, carboxy, C 1-3 alkoxycarbonyl, tetrazolyl or heteroaryl substituted phenyl group .
one through a 4- to 7-membered cycloalkyleneimino group in which
a methylene group linked to the imino group may be replaced by a carbonyl or sulfonyl group or
the cycloalkyl part may be condensed with a phenyl ring or
one or two hydrogen atoms may each be replaced by a C 1-3 -alkyl group and / or
in each case the methylene group in position 4 of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group by a carboxy, C 1-3 -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1-3 -alkylaminocarbonyl, di (C 1-3 -alkyl) - aminocarbonyl, phenyl-C 1-3 -alkylamino or N- (C 1-3 -alkyl) -phenyl-C 1-3 -alkylamino substituted or
by an oxygen or sulfur atom, by a sulfinyl, sulfonyl, -NH-, -N (C 1-3 -alkyl) -, -N (phenyl) -, -N (C 1-3 -alkyl-carbonyl ) or -N (benzoyl) group may be replaced,
substituted phenyl group,
a C 1-4 alkylphenyl group which is in the alkyl portion
by an amino, C 1-4 -alkylamino, di (C 1-4 -alkyl) -amino or C 3-7 -cycloalkylamino group,
by a 4- to 7-membered cycloalkyleneimino group, in
a methylene group linked to the imino group may be replaced by a carbonyl or sulfonyl group or
the cycloalkylene part having a phenyl group or an oxazolo, imidazolone optionally substituted by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, by a nitro, C 1-3 -alkyl, C 1-3 -alkoxy or amino group , Thiazolo, pyridino, pyrazino or pyrimidino group may be condensed or
one or two hydrogen atoms may each be replaced by a C 1-3 alkyl, C 5-7 cycloalkyl or phenyl group and / or
in each case the methylene group in position 4 of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group by a hydroxyl, carboxy, C 1-4 -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1-3 -alkylaminocarbonyl, di (C 1-3 ) alkyl) -aminocarbonyl, phenyl-C 1-3 -alkylamino or N- (C 1-3 -alkyl) -phenyl-C 1-3 -alkylamino substituted or
by an oxygen or sulfur atom, by a sulfinyl, sulfonyl, -NH-, -N (C 1-3 -alkyl) -, -N (phenyl) -, -N (C 1-3 -alkyl-carbonyl) - or -N (benzoyl) group may be replaced,
by a 5- to 7-membered cycloalkenyleneimino group in which the double bond is isolated from the nitrogen atom,
by a phenylamino, N- (C 1-3 alkyl) phenylamino, phenylC 1-3 alkylamino, N- (C 1-3 alkyl) phenylC 1-3 alkyl amino or di (phenylC 1-3 alkyl) amino group,
by a hydroxy, C 1-3 -alkoxy, tetrazolyl, carboxy, C 1-3 -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1-3 -alkylamino-carbonyl, di (C 1-3 -alkyl) - aminocarbonyl,
C 1-3 -alkylcarbonylamino or N- (C 1-3 -alkyl) C 1-3 -alkylcarbonylamino group or substituted by a 4- to 7-membered cycloalkyleniminocarbonyl group,
one by the group of the formula
N(Ra)-CO-(CH2)n-Rb (II),
N (R a ) -CO- (CH 2 ) n -R b (II),
substituierte Phenylgruppe, in der
Ra ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe,
n eine der Zahlen 0, 1, 2 oder 3 und
Rb eine Amino-, C1-4-Alkylamino-, Phenylamino-,
N-(C1-4-Alkyl)-phenylamino-, Benzylamino-, N-(C1-4-Al
kyl)-benzylamino- oder Di-(C1-4-alkyl)-aminogruppe, eine 4-
bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, wobei jeweils die
Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen
Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwe
felatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH-, -N(C1-3-Al
kyl)-, -N(Phenyl)-, -N(C1-3-Alkyl-carbonyl)- oder -N(Ben
zoyl)-Gruppe ersetzt sein kann, oder, sofern n eine der
Zahlen 1, 2 oder 3 darstellt, auch ein Wasserstoffatom be
deuten,
oder eine durch die Gruppe der Formel
substituted phenyl group in which
R a represents a hydrogen atom or a C 1-3 -alkyl group,
n one of the numbers 0, 1, 2 or 3 and
R b is an amino, C 1-4 alkylamino, phenylamino, N- (C 1-4 alkyl) phenylamino, benzylamino, N- (C 1-4 alkyl) benzylamino or di - (C 1-4 alkyl) -amino group, a 4- to 7-membered cycloalkyleneimino group, wherein in each case the methylene group in position 4 of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group by an oxygen or sulfur atom, by a sulfinyl, sulfonyl -, -NH-, -N (C 1-3 -alkyl) -, -N (phenyl) -, -N (C 1-3 -alkyl-carbonyl) - or -N (benzoyl) - be replaced group can, or, if n represents one of the numbers 1, 2 or 3, also be a hydrogen atom be,
or one through the group of the formula
-N(Rc)-(CH2)m-(CO)o-Rd (III),
-N (R c ) - (CH 2 ) m- (CO) o -R d (III),
substituierte Phenylgruppe, in der
Rc ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkylgruppe, eine C1-3-Al
kylcarbonyl-, Arylcarbonyl-, Phenyl-C1-3-alkylcarbonyl-,
C1-3-Alkylsulfonyl-, Arylsulfonyl- oder Phenyl-C1-3-al
kylsulfonylgruppe,
m eine der Zahlen 1, 2, 3 oder 4,
o eine der Zahlen 0 oder 1 und
Rd eine Amino-, C1-4-Alkylamino-, Phenylamino-, N-(C1-4-Al
kyl)-phenylamino-, Benzylamino-, N-(C14-Alkyl)-benzylamino-
oder Di-(C1-4-alkyl)-aminogruppe, eine 4- bis 7-gliedrige
Cycloalkyleniminogruppe, wobei der Cycloalkylenteil mit
einem Phenylring kondensiert sein kann oder jeweils die
Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen
Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder
Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH-,
-N(C1-3-Alkyl)-, -N(Phenyl)-, -N(C1-3-Alkyl-carbonyl)- oder
-N(Benzoyl)-Gruppe ersetzt sein kann, eine C1-3-Alkoxy
gruppe oder eine in 1-Position gegebenenfalls durch eine
C1-3-Alkylgruppe substituierte Di-(C1-4-alkyl)-amino-C1-3-
alkylaminogruppe bedeuten,
wobei alle in den unter R4 genannten Resten enthaltenen
einfach gebundenen oder ankondensierten Phenylgruppen
durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, durch C1-5-Al
kyl-, Trifluormethyl-, C1-3-Alkoxy-, Carboxy-, C1-3-Alk
oxycarbonyl-, Aminosulfonyl-, Nitro- oder Cyanogruppen
mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Sub
stituenten gleich oder verschieden sein können, oder
zwei benachbarte Wasserstoffatome der Phenylgruppen
durch eine Methylendioxygruppe ersetzt sein können,
und
R5 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe,
wobei zusätzlich eine vorhandene Carboxy-, Amino- oder Imino
gruppe durch einen in-vivo abspaltbaren Rest substituiert sein
und somit in Form eines Prodrugrestes vorliegen kann,
und unter einem von einer Imino- oder Aminogruppe in-vivo
abspaltbaren Rest beispielsweise eine Hydroxygruppe, eine
Acylgruppe wie die Benzoyl- oder Pyridinoylgruppe oder eine
C1-16-Alkanoylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Bu
tanoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe, eine Allyloxycarbo
nylgruppe, eine C1-16-Alkoxycarbonylgruppe wie die Methoxy
carbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycar
bonyl-, Butoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Pentoxycarbo
nyl-, Hexyloxycarbonyl-, Octyloxycarbonyl-, Nonyloxycarbonyl-,
Decyloxycarbonyl-, Undecyloxycarbonyl-, Dodecyloxycarbonyl-
oder Hexadecyloxycarbonylgruppe, eine Phenyl-C1-6-alkoxycarbo
nylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl-, Phenylethoxycarbonyl-
oder Phenylpropoxycarbonylgruppe, eine C1-3-Alkylsulfonyl-
C2-4-alkoxycarbonyl-, C1-3-Alkoxy-C2-4-alkoxy-C2-4-alkoxycarbonyl-
oder ReCO-O-(RfCRg)-O-CO-Gruppe, in der
Re eine C1-8-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-
C1-3-alkylgruppe,
Rf ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl-
oder Phenylgruppe und
Rg ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl- oder
ReCO-O-(RfCRg)-O-Gruppe, in der Re bis Rg wie vorstehend
erwähnt definiert sind, darstellen,
wobei zusätzlich für eine Aminogruppe die Phthalimidogruppe in
Betracht kommt, zu verstehen ist, wobei die vorstehend erwähn
ten Esterreste ebenfalls als in-vivo in eine Carboxygruppe
überführbare Gruppe verwendet werden können,
desweiteren sind unter dem Ausdruck eine Arylgruppe eine gege
benenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine
Trifluormethyl-, C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe mono- oder
disubstituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe und
unter dem Ausdruck eine Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls
durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte monocyclische 5- oder
6-gliedrige Heteroarylgruppe, wobei die 6-gliedrige Hetero
arylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-glie
drige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Al
kylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder
Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgrup
pe substituierte Iminogruppe und ein Sauerstoff- oder Schwe
felatom oder ein oder zwei Stickstoffatome enthält, und außer
dem an die vorstehend erwähnten monocyclischen heterocyc
lischen Gruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein
Phenylring ankondensiert sein kann, zu verstehen.substituted phenyl group in which
R c is a hydrogen atom, a C 1-3 alkyl group, a C 1-3 -alkylcarbonyl, arylcarbonyl, phenylC 1-3 -alkylcarbonyl, C 1-3 -alkylsulfonyl, arylsulfonyl or phenyl-C 1-3 -alkylsulfonyl group,
m is one of the numbers 1, 2, 3 or 4,
o one of the numbers 0 or 1 and
R d is an amino, C 1-4 alkylamino, phenylamino, N- (C 1-4 alkyl) phenylamino, benzylamino, N- (C 14 alkyl) benzylamino or di ( C 1-4 -alkyl) -amino group, a 4- to 7-membered cycloalkyleneimino group, wherein the cycloalkylene part may be condensed with a phenyl ring or in each case the methylene group in position 4 of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group by an oxygen or sulfur atom, by a sulfinyl, sulfonyl, -NH-, -N (C 1-3 -alkyl) -, -N (phenyl) -, -N (C 1-3 -alkyl-carbonyl) - or -N (benzoyl) Group can be substituted, a C 1-3 alkoxy group or a 1-position optionally substituted by a C 1-3 alkyl group di (C 1-4 alkyl) amino C 1-3 alkylamino group .
all monofunctional or fused phenyl groups contained in the radicals mentioned under R 4 being substituted by fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms, by C 1-5 -alkyl, trifluoromethyl, C 1-3 -alkoxy, carboxy , C 1-3 alkoxycarbonyl, aminosulfonyl, nitro or cyano groups may be mono- or disubstituted, wherein the sub stituents may be the same or different, or two adjacent hydrogen atoms of the phenyl groups may be replaced by a methylenedioxy group, and
R 5 is a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group,
wherein in addition an existing carboxy, amino or imino group may be substituted by a residue cleavable in vivo and thus may be in the form of a prodrug residue,
and under a residue cleavable in vivo from an imino or amino group, for example, a hydroxy group, an acyl group such as the benzoyl or pyridinoyl group, or a C 1-16 alkanoyl group such as formyl, acetyl, propionyl, Bu tanoyl-, pentanoyl - or Hexanoylgruppe, a Allyloxycarbo nylgruppe, a C 1-16 alkoxycarbonyl such as methoxy carbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, Isopropoxycar bonyl, butoxycarbonyl, tert.butoxycarbonyl, Pentoxycarbo nyl-, hexyloxycarbonyl, octyloxycarbonyl, Nonyloxycarbonyl -, Decyloxycarbonyl, Undecyloxycarbonyl, Dodecyloxycarbonyl- or Hexadecyloxycarbonylgruppe, a phenyl-C 1-6 alkoxycarbonyl group such as the Benzyloxycarbonyl-, Phenylethoxycarbonyl- or Phenylpropoxycarbonylgruppe, a C 1-3 alkylsulfonyl- C 2-4 -alkoxycarbonyl-, C 1-3 alkoxy-C 2-4 alkoxy-C 2-4 alkoxycarbonyl or R e CO-O- (R f CR g ) -O-CO- group in which
R e is a C 1-8 -alkyl, C 5-7 -cycloalkyl, phenyl or phenyl-C 1-3 -alkyl group,
R f is a hydrogen atom, a C 1-3 alkyl, C 5-7 cycloalkyl or phenyl group and
R g represents a hydrogen atom, a C 1-3 alkyl or R e CO-O- (R f CRg) -O- group, in which R e to R g are defined as mentioned above,
wherein, in addition, an amino group is the phthalimido group, it being understood that the above-mentioned ester groups may also be used as a group convertible in-vivo to a carboxy group,
Furthermore, the term an aryl group is a where appropriate by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a trifluoromethyl, C 1-3 alkyl or C 1-3 alkoxy mono- or disubstituted phenyl or naphthyl group and
the term heteroaryl group denotes a monocyclic 5- or 6-membered heteroaryl group optionally substituted by a C 1-3 -alkyl group, the 6-membered heteroaryl group having one, two or three nitrogen atoms and the 5-membered heteroaryl group optionally having a C 1-3 alkyl group-substituted imino group, an oxygen or sulfur atom or an optionally substituted by a C 1-3 Alkylgrup pe imino group and an oxygen or sulfur atom or one or two nitrogen atoms, and in addition to the above-mentioned monocyclic Heterocyclic groups on two adjacent carbon atoms, a phenyl ring may be fused to understand.
Desweiteren schließen die bei der Definition der vorstehend erwähnten gesättigten Alkyl- und Alkoxyteile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, auch deren verzweigte Isomere wie beispielsweise die Isopropyl-, tert.Butyl-, Isobutylgruppe etc. ein, sofern nichts anderes erwähnt wurde.Furthermore, those in the definition of the above include mentioned saturated alkyl and alkoxy moieties exceeding 2 Contain carbon atoms, including their branched isomers such as for example, the isopropyl, tert-butyl, isobutyl group etc., unless otherwise stated.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind
diejenigen, in denen
X ein Sauerstoffatom,
R1 ein Wasserstoffatom, eine C1-4-Alkoxycarbonyl- oder
C2-4-Alkanoylgruppe,
R2 eine C1-3-Alkoxy-, C1-3-Alkylmercapto-, C1-3-Alkylsulfinyl-,
C1-3-Alkylsulfonyl-, Cyano-, (C1-4-Alkoxy)2PO-, (C1-3-Alkylen
dioxy)PO-, Aminosulfonyl-, C1-4-Alkylaminosulfonyl-, Di- C1-4-al
kyl)-aminosulfonyl-, Phenylaminosulfonyl- oder N-(C1-3-Alkyl)-
phenylaminosulfonylgruppe,
R3 eine Phenyl- oder Naphthylgruppe,
eine durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, durch eine
C1-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Nitro-,
Cyano-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-alkyl)-amino-,
C1-3-Alkylcarbonylamino-, N-(C1-3-Alkyl) -C1-3-alkylcarbonylamino-,
C1-3-Alkylcarbonyl-, Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Amino
carbonyl-, C1-3-Alkylaminocarbonyl- oder Di-(C1-3-alkyl)-ami
nocarbonylgruppe substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe,
R4 eine Phenylgruppe,
eine durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine
Cyano-, Nitro-, C1-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, C1-3-Alkoxy-,
Di-(C1-3-alkyl)-amino-C1-3-alkoxy-, C1-3-Alkylmercapto-, Carboxy-,
C1-3-Alkoxycarbonyl-, Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Oxazolyl-,
Thiazolyl-, Imidazolyl-, Pyridinyl- oder Pyrimidinylgruppe
substituierte Phenylgruppe,
eine durch eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in
der
eine mit der Iminogruppe verknüpfte Methylengruppe durch
eine Carbonyl-oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann oder
der Cycloalkylenteil mit einem Phenylring kondensiert sein
kann oder
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine C1-3 -Al
kylgruppe ersetzt sein können oder/und
jeweils die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder
7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Carboxy-,
C1-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylaminocar
bonyl- oder Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituiert
oder
durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sul
finyl-, Sulfonyl-, -NH- oder -N(C1-3-Alkyl)-Gruppe ersetzt
sein kann,
substituierte Phenylgruppe,
eine C1-4-n-Alkylphenylgruppe, die im Alkylteil terminal
durch eine Amino-, C1-4-Alkylamino-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-
oder C5-6-Cycloalkylaminogruppe,
durch eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in
der
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine
C1-3-Alkylgruppe ersetzt sein können oder
die Methylengruppe in Position 4 einer Piperidinogruppe
durch eine Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocar
bonyl-, C1-3-Alkylaminocarbonyl- oder Di-(C1-3-al
kyl)-aminocarbonylgruppe substituiert oder
durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine
Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH- oder -N(C1-3-Alkyl)-Gruppe
ersetzt sein kann,
durch eine 3-Pyrrolin-1-yl- oder 3,4-Dehydropiperidino
gruppe, durch eine Phenylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-phe
nylamino-, Phenyl-C1-3-alkyl amino-, N- (C1-3-Alkyl)-
phenyl-C1-3-alkylamino- oder Di-(phenyl-C1-3-alkyl)-
aminogruppe,
durch eine Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylaminocarbonyl-,
Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, C1-3-Alkylcarbonylamino- oder
N-(C1-3-Alkyl)-C1-3-alkylcarbonylaminogruppe substituiert
ist,
eine durch die Gruppe der Formel
Preferred compounds of the above general formula I are those in which
X is an oxygen atom,
R 1 represents a hydrogen atom, a C 1-4 -alkoxycarbonyl or C 2-4 -alkanoyl group,
R 2 is a C 1-3 -alkoxy, C 1-3 -alkylmercapto, C 1-3 -alkylsulfinyl, C 1-3 -alkylsulfonyl, cyano, (C 1-4 -alkoxy) 2 PO-, (C 1-3 -alkylene dioxy) PO, aminosulfonyl, C 1-4 -alkylaminosulfonyl, di-C 1-4 -alkyl) -aminosulfonyl, phenylaminosulfonyl or N- (C 1-3 -alkyl) - phenylaminosulfonyl group,
R 3 is a phenyl or naphthyl group,
one represented by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, by a C 1-3 alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, C 1-3 alkoxy, nitro, cyano, amino, C 1- 3- alkylamino, di (C 1-3 alkyl) amino, C 1-3 alkylcarbonylamino, N- (C 1-3 alkyl) C 1-3 alkylcarbonylamino, C 1-3 Alkylcarbonyl, carboxy, C 1-3 alkoxycarbonyl, amino carbonyl, C 1-3 alkylaminocarbonyl or di (C 1-3 alkyl) -aminocarbonyl-substituted phenyl or naphthyl group,
R 4 is a phenyl group,
one represented by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, by a cyano, nitro, C 1-3 alkyl, trifluoromethyl, C 1-3 alkoxy, di (C 1-3 alkyl ) -amino-C 1-3 -alkoxy, C 1-3 -alkylmercapto, carboxy, C 1-3 -alkoxycarbonyl, pyrrolyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl or pyrimidinyl substituted phenyl group,
one through a 5- to 7-membered cycloalkyleneimino group in which
a methylene group linked to the imino group may be replaced by a carbonyl or sulfonyl group or
the cycloalkyl part may be condensed with a phenyl ring or
one or two hydrogen atoms may each be replaced by a C 1-3 -alkyl group and / or
in each case the methylene group in position 4 of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group by a carboxy, C 1-3 -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1-3 -alkylaminocarbonyl or di- (C 1-3 -alkyl) - aminocarbonyl group substituted or
may be replaced by an oxygen or sulfur atom, by a sul fiyl, sulfonyl, -NH or -N (C 1-3 -alkyl) group,
substituted phenyl group,
a C 1-4 -n-alkylphenyl group which is terminal in the alkyl part by an amino, C 1-4 -alkylamino, di (C 1-4 -alkyl) -amino or C 5-6 -cycloalkylamino group,
by a 5- to 7-membered cycloalkyleneimino group, in
one or two hydrogen atoms may each be replaced by a C 1-3 alkyl group or
the methylene group in position 4 of a piperidino group is substituted by a carboxy, C 1-3 alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1-3 -alkylaminocarbonyl or di (C 1-3 -alkyl) aminocarbonyl group or
may be replaced by an oxygen or sulfur atom, by a sulfinyl, sulfonyl, -NH or -N (C 1-3 alkyl) group,
by a 3-pyrrolin-1-yl or 3,4-Dehydropiperidino group, by a phenylamino, N- (C 1-3 alkyl) phenyl nylamino, phenyl C 1-3 alkyl amino, N (C 1-3 -alkyl) -phenyl-C 1-3 -alkylamino or di- (phenyl-C 1-3 -alkyl) -amino group,
by an aminocarbonyl, C 1-3 alkylaminocarbonyl, di (C 1-3 alkyl) aminocarbonyl, C 1-3 alkylcarbonylamino or N- (C 1-3 alkyl) C 1-3 substituted alkylcarbonylamino group,
one by the group of the formula
-N(Ra)-CO-(CH2)n-Rb (II),
-N (R a ) -CO- (CH 2 ) n -R b (II),
substituierte Phenylgruppe, in der
Ra ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe,
n eine der Zahlen 0, 1 oder 2 und
Rb eine Amino-, C1-4-Alkylamino-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-,
Phenylamino- oder Benzylaminogruppe oder eine 5- bis
6-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, wobei die Methylen
gruppe in Position 4 der Piperidinogruppe durch ein Sauer
stoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-,
-NH- oder -N(C1-3-Alkyl)-Gruppe ersetzt sein kann, oder,
sofern n die Zahl 1 oder 2 darstellt, auch ein
Wasserstoffatom bedeuten,
oder eine durch die Gruppe der Formel
substituted phenyl group in which
R a represents a hydrogen atom or a C 1-3 -alkyl group,
n one of the numbers 0, 1 or 2 and
R b is an amino, C 1-4 alkylamino, di (C 1-4 alkyl) amino, phenylamino or benzylamino group or a 5- to 6-membered cycloalkyleneimino group, wherein the methylene group in position 4 of the Piperidino group may be replaced by a Sauer or sulfur atom, by a sulfinyl, sulfonyl, -NH or -N (C 1-3 alkyl) group, or, if n represents the number 1 or 2, also a Mean hydrogen atom,
or one through the group of the formula
-N(Rc) - (CH2)m - (CO)o-Rd (III),
-N (R c ) - (CH 2 ) m - (CO) o -R d (III),
substituierte Phenylgruppe, in der
Rc ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl-, C1-3-Alkylcarbonyl-
oder C1-3-Alkylsulfonylgruppe,
m eine der Zahlen 1, 2 oder 3,
o eine der Zahlen 0 oder 1 bedeuten und
Rd eine Amino-, C1-4-Alkylamino-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-,
Phenylamino- oder Benzylaminogruppe oder eine 5- bis
6-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, wobei die Methylen
gruppe in Position 4 der Piperidinogruppe durch ein Sauer
stoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-,
-NH- oder -N(C1-3-Alkyl)-Gruppe ersetzt sein kann, eine in
1-Position gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe
substituierte Di-(C1-3-alkyl)-amino-C1-3-alkylaminogruppe
oder, sofern n die Zahl 1 oder 2 darstellt, auch ein
Wasserstoffatom bedeuten,
wobei alle in den unter R4 genannten Resten enthaltenen
einfach gebundenen oder ankondensierten Phenylgruppen
durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch C1-3-Alkyl-,
Trifluormethyl-, C1-3-Alkoxy-, Carboxy-, C1-3-Alkoxy
carbonyl-, Aminosulfonyl-, Nitro- oder Cyanogruppen
mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Sub
stituenten gleich oder verschieden sein können, oder
zwei benachbarte Wasserstoffatome der Phenylgruppen
durch eine Methylendioxygruppe ersetzt sein können, und
R5 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellen,
deren Isomere und deren Salze.substituted phenyl group in which
R c represents a hydrogen atom, a C 1-3 -alkyl, C 1-3 -alkylcarbonyl or C 1-3 -alkylsulfonyl group,
m is one of the numbers 1, 2 or 3,
o one of the numbers is 0 or 1 and
R d is an amino, C 1-4 alkylamino, di (C 1-4 alkyl) amino, phenylamino or benzylamino group or a 5- to 6-membered cycloalkyleneimino group, wherein the methylene group in position 4 of the Piperidino group may be replaced by an oxygen or sulfur atom, by a sulfinyl, sulfonyl, -NH or -N (C 1-3 alkyl) group, a in 1-position optionally by a C 1-3 Alkyl group substituted di (C 1-3 alkyl) amino C 1-3 alkylamino group or, if n represents the number 1 or 2, also a hydrogen atom,
where all monofunctional or fused phenyl groups contained in the radicals mentioned under R 4 are replaced by fluorine, chlorine or bromine atoms, by C 1-3 -alkyl, trifluoromethyl, C 1-3 -alkoxy, carboxy, C 1 3- alkoxy carbonyl, aminosulfonyl, nitro or cyano groups may be mono- or disubstituted, wherein the sub-substituents may be the same or different, or two adjacent hydrogen atoms of the phenyl groups may be replaced by a methylenedioxy group, and
R 5 represents a hydrogen atom or a methyl group, their isomers and their salts.
Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen
Formel I sind diejenigen, in denen
X ein Sauerstoffatom,
R1 ein Wasserstoffatom, eine C1-4-Alkoxycarbonyl- oder C2-4-Al
kanoylgruppe,
R2 eine C1-3-Alkoxy-, C1-3-Alkylmercapto-, C1-3-Alkylsulfinyl-,
C1-3-Alkylsulfonyl-, Cyano-, (C1-4-Alkoxy)2PO-, Aminosulfonyl-,
C1-4-Alkylaminosulfonyl-, Di-(C1-4-alkyl)-aminosulfonyl-,
Phenylaminosulfonyl- oder N-(C1-3-Alkyl)-phenylaminosulfonyl
gruppe,
R3 eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, insbesondere jedoch die
Pheny
R4 eine Phenylgruppe,
eine durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine
Cyano-, Nitro-, C1-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, C1-3-Alkoxy-,
Di-(C1-3-alkyl)-amino-C1-3-alkoxy-, C1-3-Alkylmercapto-, Carboxy-,
C1-3-Alkoxycarbonyl-, Pyridinyl- oder Imidazolylgruppe substitu
ierte Phenylgruppe,
eine durch eine Pyrrolidino-, Piperidino-, 2,6-Dimethyl-pipe
ridino-, 3,5-Dimethyl-piperidino- oder Azepinogruppe substitu
ierte Phenylgruppe, wobei
die Methylengruppe in Position 4 der Piperidinogruppe durch
eine Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-,
C1-3-Alkylaminocarbonyl- oder Di-(C1-3-alkyl)-amino
carbonylgruppe substituiert oder
durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sul
finyl-, Sulfonyl-, -NH- oder -N(C1-3-Alkyl)-Gruppe ersetzt
sein kann,
eine C1-3-n-Alkylphenylgruppe, die im Alkylteil terminal
durch eine Amino-, C1-4-Alkylamino-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-,
Cyclopentylamino- oder Cyclohexylaminogruppe,
durch eine Pyrrolidino-, Piperidino-, 2,6-Dimethyl-piperi
dino-, 3,5-Dimethyl-piperidino- oder Cyclohexyleniminogrup
pe, wobei
die Methylengruppe in Position 4 der Piperidinogruppe
durch eine Carboxy-, C1-3 -Alkoxycarbonyl-, Amino
carbonyl-, C1-3-Alkylaminocarbonyl- oder Di-(C1-3-al
kyl)-aminocarbonylgruppe substituiert oder
durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine
Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH- oder -N(C1-3-Alkyl)-Gruppe
ersetzt sein kann,
durch eine 3-Pyrrolin-1-yl- oder 3,4-Dehydropiperidinogrup
pe, durch eine Phenylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-phenylamino-,
Phenyl-C1-3-alkylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-phenyl-C1-3-al
kylamino- oder Di-(phenyl-C1-3-alkyl)-aminogruppe,
durch eine Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylaminocarbonyl-,
Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, C1-3-Alkylcarbonylamino- oder
N-(C1-3-Alkyl)-C1-3-Alkylcarbonylaminogruppe substituiert
ist,
eine durch die Gruppe der Formel
Particularly preferred compounds of the above general formula I are those in which
X is an oxygen atom,
R 1 is a hydrogen atom, a C 1-4 alkoxycarbonyl or C 2-4 alkanoyl group,
R 2 is a C 1-3 -alkoxy, C 1-3 -alkylmercapto, C 1-3 -alkylsulfinyl, C 1-3 -alkylsulfonyl, cyano, (C 1-4 -alkoxy) 2 PO-, Aminosulfonyl, C 1-4 -alkylaminosulfonyl, di (C 1-4 -alkyl) -aminosulfonyl, phenylaminosulfonyl or N- (C 1-3 -alkyl) -phenylaminosulfonyl group,
R 3 is a phenyl or naphthyl group, but especially the pheny
R 4 is a phenyl group,
one represented by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, by a cyano, nitro, C 1-3 alkyl, trifluoromethyl, C 1-3 alkoxy, di (C 1-3 alkyl ) -amino-C 1-3 -alkoxy, C 1-3 -alkylmercapto, carboxy, C 1-3 -alkoxycarbonyl, pyridinyl or imidazolyl-substituted phenyl group,
a phenyl group substituted by a pyrrolidino, piperidino, 2,6-dimethyl-piperino, 3,5-dimethyl-piperidino or azepino group, wherein
the methylene group in position 4 of the piperidino group is substituted by a carboxy, C 1-3 alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1-3 -alkylaminocarbonyl or di- (C 1-3 -alkyl) -amino carbonyl group or
may be replaced by an oxygen or sulfur atom, by a sul fiyl, sulfonyl, -NH or -N (C 1-3 -alkyl) group,
a C 1-3 -n-alkylphenyl group, which in the alkyl moiety terminal
by an amino, C 1-4 -alkylamino, di (C 1-4 -alkyl) -amino, cyclopentylamino or cyclohexylamino group,
by a pyrrolidino, piperidino, 2,6-dimethyl-piperi-dino-, 3,5-dimethyl-piperidino- or Cyclohexyleniminogrup pe, wherein
the methylene group in position 4 of the piperidino group is substituted by a carboxy, C 1-3 alkoxycarbonyl, amino carbonyl, C 1-3 -alkylaminocarbonyl or di- (C 1-3 -alkyl) aminocarbonyl group or
may be replaced by an oxygen or sulfur atom, by a sulfinyl, sulfonyl, -NH or -N (C 1-3 alkyl) group,
by a 3-pyrrolin-1-yl or 3,4-dehydropiperidino group, by a phenylamino, N- (C 1-3 -alkyl) -phenylamino, phenyl-C 1-3 -alkylamino, N- ( C 1-3 alkyl) -phenyl-C 1-3 -alkylamino or di- (phenyl-C 1-3 -alkyl) -amino group,
by an aminocarbonyl, C 1-3 alkylaminocarbonyl, di (C 1-3 alkyl) aminocarbonyl, C 1-3 alkylcarbonylamino or N- (C 1-3 alkyl) C 1-3 Alkylcarbonylamino group is substituted,
one by the group of the formula
-N(Ra)-CO-(CH2)n-Rb (II),
-N (R a ) -CO- (CH 2 ) n -R b (II),
substituierte Phenylgruppe, in der
Ra eine C1-3-Alkylgruppe,
n eine der Zahlen 0, 1 oder 2 und
Rb eine Amino-, C1-3-Alkyl amino-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-,
Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe, wobei die Methylengrup
pe in Position 4 der Piperidinogruppe durch ein Sauerstoff-
oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH-
oder -N(C1-3-Alkyl)-Gruppe ersetzt sein kann, bedeuten,
oder eine durch die Gruppe der Formel
substituted phenyl group in which
R a is a C 1-3 alkyl group,
n one of the numbers 0, 1 or 2 and
R b is an amino, C 1-3 alkylamino, di (C 1-4 alkyl) amino, pyrrolidino or piperidino group, the methylene group being in position 4 of the piperidino group by an oxygen or sulfur atom, may be replaced by a sulfinyl, sulfonyl, -NH or -N (C 1-3 alkyl) group,
or one through the group of the formula
-N(Rc)-(CH2)m-(CO)o-Rd (III),
-N (R c ) - (CH 2 ) m - (CO) o -R d (III),
substituierte Phenylgruppe, in der
Rc eine C1-3-Alkylcarbonyl- oder C1-3-Alkylsulfonylgruppe,
m eine der Zahlen 1, 2 oder 3,
o eine der Zahlen 0 oder 1 bedeuten und
Rd eine Amino-, C1-3-Alkyl amino-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-,
Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe, wobei die Methylengrup
pe in Position 4 der Piperidinogruppe durch ein Sauerstoff-
oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH-
oder -N(C1-3-Alkyl)-Gruppe ersetzt sein kann, oder eine in
1-Position gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe
substituierte Di-(C1-3-alkyl)-amino-C1-3-alkylaminogruppe
darstellt,
wobei alle in den unter R4 genannten Resten enthaltenen
einfach gebundenen oder ankondensierten Phenylgruppen
durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-,
Trifluormethyl-, Methoxy-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-,
Ethoxycarbonyl-, Aminosulfonyl-, Nitro- oder Cyanogrup
pen substituiert sein können, oder zwei benachbarte Was
serstoffatome der Phenylgruppen durch eine Methylendi
oxygruppe ersetzt sein können, und
R5 ein Wasserstoffatom darstellen,
deren Isomere und deren Salze.substituted phenyl group in which
R c is a C 1-3 -alkylcarbonyl or C 1-3 -alkylsulfonyl group,
m is one of the numbers 1, 2 or 3,
o one of the numbers is 0 or 1 and
R d is an amino, C 1-3 -alkylamino, di (C 1-4 -alkyl) -amino, pyrrolidino or piperidino group, the methylene group being in position 4 of the piperidino group by an oxygen or sulfur atom, by a sulphinyl, sulphonyl, -NH- or -N (C 1-3 alkyl) group can be replaced, or an optionally substituted in 1-position by a C 1-3 alkyl group di- (C 1- 3- alkyl) -amino-C 1-3 -alkylamino group,
wherein all in the radicals mentioned under R 4 contained mono- or fused phenyl groups by fluorine, chlorine or bromine atoms, by methyl, trifluoromethyl, methoxy, carboxy, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, aminosulfonyl, nitro or Cyanogrup may be substituted by a Methylendi oxygruppe, or two adjacent What hydrogen atoms of the phenyl groups may be replaced by a Methylendi oxygruppe, and
R 5 represents a hydrogen atom,
their isomers and their salts.
Als besonders bevorzugte Verbindungen seien beispielsweise
folgende erwähnt:
As particularly preferred compounds, the following may be mentioned, for example:
- a) 3-Z-[1-(4-(Piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-phenyl-methy len]-5-methylsulfinyl-2-indolinon,a) 3-Z- [1- (4- (piperidin-1-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl-methyl len] -5-methylsulfinyl-2-indolinone,
- b) 3-Z-[1-(4-(Piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-phenyl-methy len]-5-methylsulfonyl-2-indolinon,b) 3-Z- [1- (4- (piperidin-1-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl-methyl len] -5-methylsulfonyl-2-indolinone,
- c) 3-Z-[1-(4-(Piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-phenyl-methy len]-5-(N-methyl-N-phenyl-aminosulfonyl)-2-indolinon,c) 3-Z- [1- (4- (piperidin-1-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl-methyl len] -5- (N-methyl-N-phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinone,
- d) 3-Z-[1-(4-(Piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-phenyl-methy len]-5-(N-butyl-N-methyl-aminosulfonyl)-2-indolinon,d) 3-Z- [1- (4- (piperidin-1-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl-methyl len] -5- (N-butyl-N-methyl-aminosulfonyl) -2-indolinone,
- e) 3-Z-[1-(4-(Piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-phenyl-methy len]-5-(phenylaminosulfonyl)-2-indolinon, e) 3-Z- [1- (4- (piperidin-1-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl-methyl len] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone,
- f) 3-Z-[1-(4-(Piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-phenyl-methy len]-5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon,f) 3-Z- [1- (4- (piperidin-1-ylmethyl) -anilino) -1-phenyl-methyl len] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone,
- g) 3-Z-[1-(4-((N-Benzyl-N-methyl-amino)-methyl)-anilino) - 1-phenyl-methylen]-5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon,g) 3-Z- [1- (4 - ((N-benzyl-N-methyl-amino) -methyl) -anilino) - 1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone,
- h) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-ami no)-anilino)-1-phenyl-methylen]-5-diethoxyphosphoryl-2-indoli non,h) 3-Z- [1- (4- (N- (2-dimethylamino-ethyl) -N-methylsulfonyl-ami amino) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indoli non,
- i) 3-Z-[1-(4-(N-(Dimethylaminocarbonyl-methyl)-N-methylsul fonyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-5-diethoxyphosphoryl- 2-indolinon undi) 3-Z- [1- (4- (N- (dimethylaminocarbonyl-methyl) -N-methylsul fonyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl- 2-indolinone and
- j) 3-Z-[1-(4-(N-Dimethylaminomethylcarbonyl-N-methyl-amino)- anilino)-1-phenyl-methylen]-5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon,j) 3-Z- [1- (4- (N-methyl-N-Dimethylaminomethylcarbonyl-amino) - anilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone,
sowie deren Isomere und deren Salze.and their isomers and their salts.
Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen beispiels
weise nach folgenden im Prinzip literaturbekannten Verfahren:
According to the invention, the novel compounds are obtained, for example, by the following processes known from the literature in principle:
-
a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
X, R2 und R3 wie eingangs erwähnt definiert sind und R6 ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für das Stick stoffatom der Lactamgruppe, wobei R6 auch eine gegebenenenfalls über einen Spacer gebildete Bindung an eine Festphase darstel len kann, und
Z1 ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Aryloxygruppe, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, eine Methoxy-, Ethoxy- oder Benzyloxygruppe, bedeuten,
mit einem Amin der allgemeinen Formel
in der
R4 und R5 wie eingangs erwähnt definiert sind,
und erforderlichenfalls anschließende Abspaltung einer verwen deten Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe oder von einer Festphase.a) reaction of a compound of the general formula
in the
X, R 2 and R 3 are defined as mentioned above and R 6 is a hydrogen atom or a protective group for the nitrogen atom of the lactam group, wherein R 6 can also represent a given case of a spacer bond formed on a solid phase represent len, and
Z 1 is a halogen atom, a hydroxy, alkoxy or aryloxy group, e.g. A chlorine or bromine atom, a methoxy, ethoxy or benzyloxy group,
with an amine of the general formula
in the
R 4 and R 5 are defined as mentioned above,
and, if necessary, subsequent cleavage of a protective group used for the nitrogen atom of the lactam group or of a solid phase.
Als Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe kommt beispielsweise eine Acetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.- Butyloxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe und als Festphase ein Harz wie ein 4-(2',4'-Dimethoxyphenylamino methyl)-phenoxyharz, wobei die Bindung zweckmäßigerweise über die Aminogruppe erfolgt, oder ein p-Benzyloxybenzylalkohol harz, wobei die Bindung zweckmäßigerweise über ein Zwischen glied wie ein 2,5-Dimethoxy-4-hydroxy-benzylderivat erfolgt, in Betracht.As a protective group for the nitrogen atom of the lactam group comes for example, an acetyl, benzoyl, ethoxycarbonyl, tert. Butyloxycarbonyl or benzyloxycarbonyl group and as a solid phase, a resin such as a 4- (2 ', 4'-dimethoxyphenylamino methyl) phenoxy resin, wherein the bond is conveniently over the amino group takes place, or a p-benzyloxybenzyl alcohol resin, wherein the bond expediently via an intermediate such as a 2,5-dimethoxy-4-hydroxybenzyl derivative, into consideration.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Toluol, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dirrfethylsulfoxid, Methylenchlorid oder deren Gemischen gege benenfalls in Gegenwart einer inerten Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin oder Natriumhydrogencarbonat bei Tem peraturen zwischen 20 und 175°C durchgeführt, wobei eine ver wendete Schutzgruppe infolge Umamidierung gleichzeitig abge spalten werden kann.The reaction is conveniently carried out in a solvent such as dimethylformamide, toluene, acetonitrile, tetrahydrofuran, Dirrfethylsulfoxid, methylene chloride or mixtures thereof gege if appropriate in the presence of an inert base such as triethylamine, N-ethyl-diisopropylamine or sodium bicarbonate at Tem temperatures between 20 and 175 ° C carried out, with a ver simultaneously deprotected due to transamidation can be split.
Bedeutet Z1 in einer Verbindung der allgemeinen Formel II ein Halogenatom, dann wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer inerten Base bei Temperaturen zwischen 20 und 120°C, durchgeführt.If Z 1 in a compound of general formula II denotes a halogen atom, the reaction is preferably carried out in the presence of an inert base at temperatures between 20 and 120 ° C.
Bedeutet Z1 in einer Verbindung der allgemeinen Formel II eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Aryloxygruppe, dann wird die Umsetzung vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 200°C, durchge führt.If Z 1 in a compound of general formula II is a hydroxy, alkoxy or aryloxy group, then the reaction is preferably carried out at temperatures between 20 and 200 ° C, Runaway.
Die gegebenenfalls erforderliche anschließende Abspaltung
einer verwendeten Schutzgruppe wird zweckmäßigerweise entweder
hydrolytisch in einem wäßrigen oder alkoholischen Lösungsmit
tel, z. B. in Methanol/Wasser, Ethanol/Wasser, Isopropanol/Was
ser, Tetrahydrofuran/Wasser, Dioxan/Wasser, Dimethylformamid/-
Wasser, Methanol oder Ethanol in Gegenwart einer Alkalibase
wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei
Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperatu
ren zwischen 10 und 50°C,
oder vorteilhafterweise durch Umamidierung mit einer organi
schen Base wie Ammoniak, Butylamin, Dimethylamin oder Piperi
din in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Dimethyl
formamid und deren Gemischen oder in einem Überschuß des ein
gesetzten Amins bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vor
zugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C, durchgeführt.The optionally required subsequent removal of a protective group used is advantageously either hydrolytically in an aqueous or alcoholic Lösungsmit tel, z. Example in methanol / water, ethanol / water, isopropanol / What water, tetrahydrofuran / water, dioxane / water, dimethylformamide / - water, methanol or ethanol in the presence of an alkali metal base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide at temperatures between 0 and 100 ° C. , preferably at temperatures between 10 and 50 ° C,
or advantageously by transamidation with an organic base such as ammonia, butylamine, dimethylamine or piperidine in a solvent such as methanol, ethanol, dimethylformamide and mixtures thereof or in an excess of a substituted amine at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably before at temperatures between 10 and 50 ° C, carried out.
Die Abspaltung von einer verwendeten Festphase erfolgt vor zugsweise mittels Trifluoressigsäure und Wasser bei Tempera turen zwischen 0 und 35°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur.The cleavage of a used solid phase takes place before preferably by means of trifluoroacetic acid and water at tempera temperatures between 0 and 35 ° C, preferably at room temperature.
-
a) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I,
in der R2 eine der eingangs erwähnten substituierten Sulfinyl-
oder Sulfonylgruppen darstellt:
Oxidation einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R1 und R3 bis R5 wie eingangs erwähnt definiert sind und R2' eine der für R2 eingangs erwähnten substituierten Mercapto- oder Sulfinylgruppen darstellt.a) For the preparation of a compound of general formula I in which R 2 represents one of the abovementioned substituted sulfinyl or sulfonyl groups:
Oxidation of a compound of the general formula
in the
R 1 and R 3 to R 5 are defined as mentioned above and R 2 'represents one of the above-mentioned for R 2 substituted mercapto or sulfinyl groups.
Die Oxidation wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, z. B. in Wasser, Wasser/Pyridin, Aceton, Methylenchlorid, Essigsäure, Essigsäure/Acetanhydrid, ver dünnter Schwefelsäure oder Trifluoressigsäure, je nach dem verwendeten Oxidationsmittel zweckmäßigerweise bei Tempera turen zwischen -80 und 100°C durchgeführt.The oxidation is preferably carried out in a solvent or Solvent mixture, eg. In water, water / pyridine, acetone, Methylene chloride, acetic acid, acetic acid / acetic anhydride, ver dilute sulfuric acid or trifluoroacetic acid, depending on the used oxidizing agent expediently at tempera Tures between -80 and 100 ° C performed.
Zur Herstellung einer entsprechenden Sulfinylverbindung der allgemeinen Formel I wird die Oxidation zweckmäßigerweise mit einem Äquivalent des verwendeten Oxidationsmittels durchge führt, z. B. mit Wasserstoffperoxid in Eisessig, Trifluoressig säure oder Ameisensäure bei 0 bis 20°C oder in Aceton bei 0 bis 60°C, mit einer Persäure wie Perameisensäure in Eisessig oder Trifluoressigsäure bei 0 bis 50°C oder mit m-Chlorperben zoesäure in Methylenchlorid, Chloroform oder Dioxan bei -20 bis 80°C, mit Natriummetaperjodat in wäßrigem Methanol oder Ethanol bei -15 bis 25°C, mit Brom in Eisessig oder wäßriger Essigsäure gegebenenfalls in Gegenwart einer schwachen Base wie Natriumacetat, mit N-Bromsuccinimid in Ethanol, mit tert.- Butylhypochlorit in Methanol bei -80 bis -30°C, mit Jodbenzo dichlorid in wäßrigem Pyridin bei 0 bis 50°C, mit Salpeter säure in Eisessig bei 0 bis 20°C, mit Chromsäure in Eisessig oder in Aceton bei 0 bis 20°C und mit Sulfurylchlorid in Me thylenchlorid bei -70°C, der hierbei erhaltene Thioether- Chlor-Komplex wird zweckmäßigerweise mit wäßrigem Ethanol hydrolysiert.For the preparation of a corresponding sulfinyl compound of general formula I, the oxidation is expediently with one equivalent of the oxidizing agent used leads, z. With hydrogen peroxide in glacial acetic acid, trifluoroacetic acid acid or formic acid at 0 to 20 ° C or in acetone at 0 up to 60 ° C, with a peracid such as performic acid in glacial acetic acid or trifluoroacetic acid at 0 to 50 ° C or with m-chloroperbenzene zoesäure in methylene chloride, chloroform or dioxane at -20 to 80 ° C, with sodium metaperiodate in aqueous methanol or Ethanol at -15 to 25 ° C, with bromine in glacial acetic or aqueous Acetic acid optionally in the presence of a weak base such as sodium acetate, with N-bromosuccinimide in ethanol, with tert. Butyl hypochlorite in methanol at -80 to -30 ° C, with iodobenzo dichloride in aqueous pyridine at 0 to 50 ° C, with nitric acid Acid in glacial acetic acid at 0 to 20 ° C, with chromic acid in glacial acetic acid or in acetone at 0 to 20 ° C and with sulfuryl chloride in Me methylene chloride at -70 ° C., the thioether Chlorine complex is conveniently treated with aqueous ethanol hydrolyzed.
Zur Herstellung einer Sulfonylverbindung der allgemeinen For mel I wird die Oxidation ausgehend von einer entsprechenden Sulfinylverbindung zweckmäßigerweise mit einem oder mehr Äqui valenten des verwendeten Oxidationsmittels oder ausgehend von einer entsprechenden Mercaptoverbindung zweckmäßigerweise mit zwei oder mehr Äquivalenten des verwendeten Oxidationsmittels durchgeführt, z. B. mit Wasserstoffperoxid in Eisessig/Acetan hydrid, Trifluoressigsäure oder in Ameisensäure bei 20 bis 100°C oder in Aceton bei 0 bis 60°C, mit einer Persäure wie Perameisensäure oder m-Chlorperbenzoesäure in Eisessig, Tri fluoressigsäure, Methylenchlorid oder Chloroform bei Tempe raturen zwischen 0 und 60°C, mit Salpetersäure in Eisessig bei 0 bis 20°C, mit Chromsäure, Natriumperjodat oder Kaliumperman ganat in Essigsäure, Wasser/Schwefelsäure oder in Aceton bei 0 bis 20°C.For the preparation of a sulfonyl compound of the general For mel I is the oxidation starting from a corresponding Sulfinyl compound expediently with one or more equi valent of the oxidizing agent used or starting from a corresponding mercapto compound expediently with two or more equivalents of the oxidizing agent used carried out, for. B. with hydrogen peroxide in glacial acetic acid / acetane hydride, trifluoroacetic acid or in formic acid at 20 to 100 ° C or in acetone at 0 to 60 ° C, with a peracid such Performic acid or m-chloroperbenzoic acid in glacial acetic acid, tri fluoroacetic acid, methylene chloride or chloroform at Tempe between 0 and 60 ° C, with nitric acid in glacial acetic acid at 0 to 20 ° C, with chromic acid, sodium periodate or potassium permeant ganate in acetic acid, water / sulfuric acid or in acetone at 0 up to 20 ° C.
Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen
Formel I, die eine Alkoxycarbonylgruppe enthält, so kann diese
mittels Hydrolyse in eine entsprechende Carboxyverbindung
überführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino- oder
Alkylaminogruppe enthält, so kann diese mittels Alkylierung
oder reduktiver Alkylierung in eine entsprechende Alkylamino-,
Dialkylamino- oder Pyrrolidinoverbindung übergeführt werden,
oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino- oder
Alkylaminogruppe enthält, so kann diese mittels Acylierung in
eine entsprechende Acylverbindung überführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxy
gruppe enthält, so kann diese mittels Veresterung oder Ami
dierung in eine entsprechende Ester- oder Aminocarbonylver
bindung überführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Nitrogruppe
enthält, so kann diese mittels Reduktion in eine entsprechende
Aminoverbindung überführt werden.If, according to the invention, a compound of the general formula I which contains an alkoxycarbonyl group is obtained, this can be converted into a corresponding carboxy compound by hydrolysis, or
a compound of general formula I which contains an amino or alkylamino group, this can be converted by means of alkylation or reductive alkylation into a corresponding alkylamino, dialkylamino or Pyrrolidinoverbindung, or
a compound of general formula I which contains an amino or alkylamino group, it may be converted by acylation into a corresponding acyl compound, or
a compound of the general formula I which contains a carboxy group, this can be transferred by esterification or Ami cation into a corresponding ester or Aminocarbonylver bond, or
a compound of the general formula I which contains a nitro group, this can be converted by reduction into a corresponding amino compound.
Die anschließende Hydrolyse erfolgt vorzugsweise in einem wäß rigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Methanol/Wasser, Etha nol/Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressig säure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kalium hydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C.The subsequent hydrolysis is preferably carried out in an aqueous trigen solvent, z. In water, methanol / water, etha nol / water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or Dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of a Alkaline base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 50 ° C.
Die anschließende reduktive Alkylierung wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Methanol/Wasser, Methanol/Wasser/Ammoniak, Ethanol, Ether, Tetrahydrofuran, Di oxan oder Dimethylformamid gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure in Gegenwart von katalytisch angeregtem Wasserstoff, z. B. von Wasserstoff in Gegenwart von Raney- Nickel, Platin oder Palladium/Kohle, oder in Gegenwart eines Metallhydrids wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Natrium cyanoborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 80°C, durchgeführt.The subsequent reductive alkylation is preferably in a suitable solvent such as methanol, methanol / water, Methanol / water / ammonia, ethanol, ether, tetrahydrofuran, di oxan or dimethylformamide, if appropriate with the addition of a Acid such as hydrochloric acid in the presence of catalytically excited Hydrogen, e.g. Hydrogen in the presence of Raney Nickel, platinum or palladium / carbon, or in the presence of a Metal hydrides such as sodium borohydride, lithium borohydride, sodium cyanoborohydride or lithium aluminum hydride at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 20 and 80 ° C, performed.
Die anschließende Acylierung wird vorzugsweise in einem Lö sungsmittel wie Methylenchlorid, Diethylether, Tetrahydrofu ran, Toluol, Dioxan; Acetonitril, Dimethylsulfoxid oder Dime thylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base, vorzugsweise bei Tem peraturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des verwen deten Lösungsmittel, durchgeführt. Hierbei wird die Acylierung mit einer entsprechenden Säure vorzugsweise in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlor ameisensäureisobutylester, Orthokohlensäuretetraethylester, Orthoessigsäuretrimethylester, 2,2-Dimethoxypropan, Tetra methoxysilan, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphor trichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Di cyclohexylcarbodiimid/1-Hydroxy-benztriazol, 2-(1H-Benzo triazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetra fluorborat/1-Hydroxy-benztriazol, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylamino-pyridin, N-Methyl-morpholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Tempera turen zwischen 0 und 100°C, und die Acylierung mit einer ent sprechenden reaktionsfähigen Verbindung wie deren Anhydrid, Ester, Imidazolide oder Halogenide gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Triethylamin, N-Ethyl-di isopropylamin, N-Methyl-morpholin oder Pyridin bei Tempera turen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, durchgeführt.The subsequent acylation is preferably carried out in a Lö such as methylene chloride, diethyl ether, tetrahydrofu ran, toluene, dioxane; Acetonitrile, dimethyl sulfoxide or dime thylformamid optionally in the presence of an inorganic or a tertiary organic base, preferably at Tem temperatures between 20 ° C and the boiling point of the verwen The solvent was carried out. This is the acylation with an appropriate acid, preferably in the presence of a dehydrating agent, for. In the presence of chlorine isobutyl isobutyl ester, tetraethyl orthocarbonate, Orthoacetic acid trimethyl ester, 2,2-dimethoxypropane, tetra methoxysilane, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide / N-hydroxysuccinimide, N, N'-di cyclohexylcarbodiimide / 1-hydroxy-benzotriazole, 2- (1H-benzo triazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate, 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium fluoroborate / 1-hydroxybenzotriazole, N, N'-carbonyldiimidazole or Triphenylphosphine / carbon tetrachloride, and optionally with the addition of a base such as pyridine, 4-dimethylamino-pyridine, N-methyl-morpholine or triethylamine expediently at Temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at tempera between 0 and 100 ° C, and the acylation with a ent speaking reactive compound such as its anhydride, Esters, imidazolides or halides, optionally in the presence a tertiary organic base such as triethylamine, N-ethyl-di isopropylamine, N-methyl-morpholine or pyridine at tempera temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 50 and 100 ° C, carried out.
Die anschließende Veresterung oder Amidierung wird zweckmäßi gerweise durch Umsetzung eines reaktionsfähigen entsprechenden Carbonsäurederivates mit einem entsprechenden Alkohol oder Amin wie vorstehend beschrieben durchgeführt.The subsequent esterification or amidation is zweckmäßi by reacting a reactive corresponding Carboxylic acid derivatives with an appropriate alcohol or Amine carried out as described above.
Die anschließende Reduktion einer Nitrogruppe erfolgt vorzugs weise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle oder Raney-Nickel in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethyl ester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure oder Eisessig bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. The subsequent reduction of a nitro group is preferred wise hydrogenolytic, z. B. with hydrogen in the presence a catalyst such as palladium / carbon or Raney nickel in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate ester, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid or Glacial acetic acid at temperatures between 0 and 50 ° C, preferably but at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenen falls vorhandene reaktive Gruppen wie Carboxy-, Aminosulfon yl-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Um setzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.In the reactions described above can be given if existing reactive groups such as carboxy, aminosulfone yl, amino, alkylamino or imino groups during the Um be protected by conventional protecting groups, which be split off again after the conversion.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Carboxylgruppe
die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl-
oder Tetrahydropyranylgruppe und
als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe
die Acetyl-, Trifluoracetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-,
tert.Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxy
benzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe
zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.For example, as a protective group for a carboxyl group, the trimethylsilyl, methyl, ethyl, tert-butyl, benzyl or tetrahydropyranyl group and
as a protective group for an amino, alkylamino or imino group, the acetyl, trifluoroacetyl, benzoyl, ethoxycarbonyl, tert.-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxy benzyl or 2,4-dimethoxybenzyl group and for the amino group additionally the Phthalyl group into consideration.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäß rigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Te trahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natri umhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C.The optional subsequent cleavage of a used Protective residue is, for example, hydrolytically in an aqueous trigen solvent, z. In water, isopropanol / water, Te trahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of a Acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali metal base such as lithium hydroxide, sodium umhydroxid or potassium hydroxide at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 50 ° C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Pal ladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Es sigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure oder Eisessig bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasser stoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. The cleavage of a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxy However, carbonyl radical is hydrogenolytically, for example, z. B. with hydrogen in the presence of a catalyst such as Pal ladium / coal in a solvent such as methanol, ethanol, Es ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid optionally with the addition of an acid such as Hydrochloric acid or glacial acetic acid at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at room temperature, and with a water fabric pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
Die Abspaltung einer Methoxybenzylgruppe kann auch in Gegen wart eines Oxidationsmittels wie Cer(IV)ammoniumnitrat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Ace tonitril/Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugs weise jedoch bei Raumtemperatur, erfolgen.The cleavage of a methoxybenzyl group can also in counter an oxidizing agent such as cerium (IV) ammonium nitrate in a solvent such as methylene chloride, acetonitrile or Ace tonitrile / water at temperatures between 0 and 50 ° C, preferably However, at room temperature, done.
Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.However, the cleavage of a 2,4-dimethoxybenzyl radical takes place preferably in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonyl restes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Essigester oder Ether.The cleavage of a tert-butyl or tert-butyloxycarbonyl The rest is preferably carried out by treatment with an acid as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid optionally under Use of a solvent such as methylene chloride, dioxane, Ethyl acetate or ether.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methyl amin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.The cleavage of a phthalyl radical is preferably carried out in Presence of hydrazine or a primary amine such as methyl amine, ethylamine or n-butylamine in a solvent such as Methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane Temperatures between 20 and 50 ° C.
Ferner können erhaltene chirale Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufge trennt werden.Furthermore, obtained chiral compounds of the general Formula I in their enantiomers and / or diastereomers be separated.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allge meinen Formel I mit mindestes 2 asymmetrischen Kohlenstoffato men auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/- oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, an schließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt wer den können. Thus, for example, the compounds obtained the general formula I, which occur in racemates, according to known methods (see Allinger N.L. and Eliel E.L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in their optical antipodes and compounds of the general my formula I with at least 2 asymmetric carbonato due to their physicochemical differences known methods, for. B. by chromatography and / - or fractionated crystallization, into their diastereomers which, if they occur in racemic form, on closing as mentioned above in the enantiomers separated who you can.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulen trennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, ins besondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen Gemisches diaste reomerer Salze oder Derivate, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, op tisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Wein säure, Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, N-Acetylglu taminsäure, Asparaginsäure, N-Acetyl-asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+)- oder (-)-Menthyloxycarbonylrest in Betracht.The enantiomer separation is preferably carried out by columns separation on chiral phases or by recrystallization an optically active solvent or by reacting with one, with the racemic compound salts or derivatives like z. As esters or amides-forming optically active substance, ins particular acids and their activated derivatives or alcohols, and separating the mixture thus obtained diaste reomeric salts or derivatives, e.g. B. due to different Solubilities, wherein from the pure diastereomeric salts or Derivatives the free antipodes by action appropriate Funds can be released. Particularly common, op table active acids are z. B. the D and L forms of wine acid, dibenzoyltartaric acid, di-o-tolyltartaric acid, malic acid, Mandelic acid, camphorsulfonic acid, glutamic acid, N-acetylglu tartaric acid, aspartic acid, N-acetyl-aspartic acid or China acid. For example, as an optically active alcohol (+) - or (-) - menthol and as an optically active acyl radical in Amides, for example, the (+) - or (-) - Menthyloxycarbonylrest into consideration.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwe felsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milch säure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure oder Methansul fonsäure in Betracht.Furthermore, the compounds of the formula I can be obtained in their salts, in particular for pharmaceutical use in their physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids are transferred. When acids come for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sw hydrochloric acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, milk acid, citric acid, tartaric acid, maleic acid or methanesul fonsäure in consideration.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünsch tenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder or ganischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwen dung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Ka liumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.In addition, the new compounds thus obtained can be Formula I, if they contain a carboxy group, desired then in their salts with inorganic or or ganic bases, in particular for pharmaceutical applications into their physiologically acceptable salts. The bases used here are, for example, sodium hydroxide, Ka liumhydroxid, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and Triethanolamine into consideration.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen der allge meinen Formeln IV bis VI sind teilweise literaturbekannt oder man erhält diese nach literaturbekannten Verfahren oder können nach den vorstehend und in den Beispielen beschriebenen Ver fahren erhalten werden. Beispielsweise werden die Verbindungen der allgemeinen Formel VI in der deutschen Patentanmeldung 198 24 922.5 beschrieben.The compounds used as starting materials of the general my formulas IV to VI are partly known from the literature or This is obtained by literature methods or can according to the above and in the examples Ver drive to be obtained. For example, the connections become the general formula VI in the German patent application 198 24 922.5.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstofatom oder einen Prodrugrest darstellt, wertvolle pharmakologische Eigen schaften auf, insbesondere inhibierende Wirkungen auf ver schiedene Kinasen und Cyclin/CDK-Komplexe, auf die Prolife ration kultivierter humaner Tumor-Zellen sowie nach oraler Gabe auf das Wachstum von Tumoren in Nacktmäusen, die mit humanen Tumorzellen infiziert worden waren.As already mentioned, the novel compounds of the general formula I, in which R 1 represents a hydrogen atom or a prodrug, have valuable pharmacological properties, in particular inhibiting effects on various kinases and cyclin / CDK complexes, on the proliferation cultured human tumor cells and after oral administration to the growth of tumors in nude mice infected with human tumor cells.
Beispielsweise wurden die in Tabelle 1 aufgeführten Verbin dungen auf ihre biologischen Eigenschaften wie folgt geprüft:For example, the compounds listed in Table 1 were tested for their biological properties as follows:
High FiveTM Insekten-Zellen (BTI-TN-5B1-4), die mit einem hohen Titer an rekombinantem Baculovirus infiziert waren, wur den für die Produktion von aktiven humanen Cyclin/CDK Holoen zymen benutzt. Durch die Verwendung eines Baculovirus-Vektors, der zwei Promoter enthielt (polyhedrin enhancer promoter, P10- enhancer promoter), wurden GST-tagged Cycline (z. B. Cyclin D1 oder Cyclin D3) mit der entsprechenden His6-tagged CDK-Unter einheit (z. B. für CDK4 oder CDK6) in derselben Zelle expri miert. Das aktive Holoenzym wurde durch Affinitäts-Chromato graphie an Glutathion-Sepharose isoliert. Rekombinantes GST- tagged pRB (aa 379-928) wurde in E. coli produziert und durch Affinitäts-Chromatographie an Glutathion-Sepharose gereinigt.High Five ™ insect cells (BTI-TN-5B1-4) infected with a high titer of recombinant baculovirus were used for the production of active human cyclin / CDK holozymes. By using a baculovirus vector containing two promoters (polyhedrin enhancer promoter, P10 enhancer promoter), GST-tagged cyclins (eg, cyclin D1 or cyclin D3) with the corresponding His 6 -tagged CDK subunit were used (eg for CDK4 or CDK6) in the same cell. The active holoenzyme was isolated by affinity chromatography on glutathione-Sepharose. Recombinant GST-tagged pRB (aa 379-928) was produced in E. coli and purified by affinity chromatography on glutathione-Sepharose.
Die Substrate, die für die Kinase-Assays verwendet wurden, hingen von den spezifischen Kinasen ab. Histone H1 (Sigma) wurde verwendet als Substrat für Cyclin E/CDK2, Cyclin A/CDK2, Cyclin B/CDK1 und für v-Cyclin/CDK6. GST-tagged pRB (aa 379-928) wurde verwendet als Substrat für Cyclin D1/CDK4, Cyclin D3/CDK4, Cyclin D1/CDK6 und für Cyclin D3/CDK6.The substrates used for the kinase assays Depended on the specific kinases. Histone H1 (Sigma) was used as substrate for cyclin E / CDK2, cyclin A / CDK2, Cyclin B / CDK1 and for v-cyclin / CDK6. GST-tagged pRB (aa 379-928) was used as a substrate for cyclin D1 / CDK4, cyclin D3 / CDK4, cyclin D1 / CDK6 and cyclin D3 / CDK6.
Lysate der mit rekombinanten Baculovirus-infizierten Insekten- Zellen oder auch rekombinante Kinasen (erhalten aus den Lysa ten durch Reinigung) wurden zusammen mit radioaktiv markiertem ATP in Gegenwart eines geeigneten Substrates mit verschiedenen Konzentrationen des Inhibitors in einer 1%igen DMSO-Lösung (Dimethylsulfoxid) 45 Minuten lang bei 30°C inkubiert. Die Substrat Proteine mit assoziierter Radioaktivität wurden mit 5%iger TCA (Trichloressigsäure) in hydrophoben PVDF multi-well Mikrotiter Platten (Millipore) oder mit 0.5%iger Phosphorsäu re-Lösung auf Whatman P81 Filtern ausgefällt. Nach Zugabe von Scintillations-Flüssigkeit wurde die Radioaktivität in einem Wallace 1450 Microbeta Flüssig-Scintillations-Zähler gemessen. Pro Konzentration der Substanz wurden Doppel-Messungen durchgeführt; IC50-Werte für die Enzym-Inhibition wurden be rechnet.Lysates of the recombinant baculovirus-infected insect cells or recombinant kinases (obtained from the lysates by purification) were incubated with radiolabelled ATP in the presence of a suitable substrate with various concentrations of the inhibitor in a 1% DMSO solution (dimethylsulfoxide). Incubated for 45 minutes at 30 ° C. The substrate proteins with associated radioactivity were precipitated with 5% TCA (trichloroacetic acid) in hydrophobic PVDF multi-well microtiter plates (Millipore) or with 0.5% phosphoric acid solution on Whatman P81 filters. After adding scintillation fluid, radioactivity was measured in a Wallace 1450 Microbeta liquid scintillation counter. Double measurements were carried out per concentration of the substance; IC 50 values for enzyme inhibition were calculated.
Zellen der Leiomyosarcoma Tumorzell-Linie SK-UT-1B (erhalten von der American Type Culture Collection (ATCC)) wurden in Minimum Essential Medium mit nicht-essentiellen Aminosäuren (Gibco), ergänzt mit Natrium-Pyruvat (1 mMol), Glutamin (2 mMol) und 10% fötalem Rinderserum (Gibco) kultiviert und in der 10 g-Wachstumsphase geerntet. Anschließend wurden die SK- UT-1B-Zellen in Cytostar® multi-well Platten (Amersham) mit einer Dichte von 4000 cells per well eingebracht und über Nacht in einem Inkubator inkubiert. Verschiedene Konzentra tionen der Verbindungen (gelöst in DMSO; Endkonzentration: < 1%) wurden zu den Zellen zugegeben. Nach 48 Stunden Inku bation wurde 14C-Thymidin (Amersham) zu jedem well zugesetzt, und es wurde weitere 24 Stunden inkubiert. Die Menge an 14C-Thymidin, die in Gegenwart des Inhibitors in die Tumorzel len eingebaut wurde und die die Zahl der Zellen in der 5-Phase repräsentiert, wurde in einem Wallace 1450 Microbeta Flüssig Scintillations Zähler gemessen. IC50-Werte für die Inhibierung der Proliferation ( = Inhibierung von eingebautem 14C-Thymidin) wurden - unter Korrektur für die Hintergrundstrahlung - berechnet. Alle Messungen wurden zweifach ausgeführt. Cells of the Leiomyosarcoma tumor cell line SK-UT-1B (obtained from the American Type Culture Collection (ATCC)) were transfected into Minimum Essential Medium with nonessential amino acids (Gibco) supplemented with sodium pyruvate (1 mmol), glutamine (2 mmol) and 10% fetal bovine serum (Gibco) and harvested in the 10 g growth phase. Subsequently, the SK-UT-1B cells were introduced into Cytostar® multi-well plates (Amersham) with a density of 4000 cells per well and incubated overnight in an incubator. Various concentrations of the compounds (dissolved in DMSO, final concentration: <1%) were added to the cells. After 48 hours of incubation, 14 C -thymidine (Amersham) was added to each well and incubated for a further 24 hours. The amount of 14 C -thymidine incorporated into the tumor cells in the presence of the inhibitor and representing the number of cells in the 5-phase was measured in a Wallace 1450 Microbeta liquid scintillation counter. IC 50 values for the inhibition of proliferation (= inhibition of incorporated 14 C -thymidine) were calculated, with correction for the background radiation. All measurements were done in duplicate.
Die nachfolgende Tabelle 1 enthält die gefundenen Ergebnisse
des in vitro-Tests 2:
Table 1 below contains the results of in vitro test 2 found:
Auf Grund ihrer biologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, deren Isomere und deren physiologisch verträgliche Salze zur Behandlung von Er krankungen, die durch exzessive oder anomale Zellproliferation charakterisiert sind.Due to their biological properties are the new compounds of general formula I, their isomers and their physiologically acceptable salts for the treatment of Er Illnesses caused by excessive or abnormal cell proliferation are characterized.
Zu solchen Erkrankungen gehören (ohne Anspruch auf Vollstän digkeit): Virale Infektionen (z. B. HIV und Kaposi Sarkoma); Entzündung und Autoimmun-Erkrankungen (z. B. Colitis, Arthri tis, Alzheimer Erkrankung, Glomerulonephritis und Wund-Hei lung); bakterielle, fungale und/oder parasitäre Infektionen; Leukämien, Lymphoma und solide Tumore; Haut-Erkrankungen (z. B. Psoriasis); Knochen-Erkrankungen; kardiovaskuläre Erkrankungen (z. B. Restenose und Hypertrophie). Ferner sind sie nützlich als Schutz von proliferierenden Zellen (z. B. Haar-, Intes tinal-, Blut- und Progenitor-Zellen) gegen DNA-Schädigung durch Strahlung, UV-Behandlung und/oder zytostatischer Be handlung. Such diseases include (without claim to completeness viral infections (eg HIV and Kaposi sarcoma); Inflammation and autoimmune diseases (eg, colitis, arthri tis, Alzheimer's disease, glomerulonephritis and wound-hei lung); bacterial, fungal and / or parasitic infections; Leukemia, lymphoma and solid tumors; Skin disorders (eg Psoriasis); Bone diseases; cardiovascular diseases (eg restenosis and hypertrophy). Furthermore, they are useful as protection of proliferating cells (eg hair, intes tinal, blood and progenitor cells) against DNA damage by radiation, UV treatment and / or cytostatic Be plot.
Die neuen Verbindungen können zur Kurz- oder Langzeitbehand lung der vorstehend erwähnten Krankheiten auch gegebenenfalls in Kombination mit anderen "State-of-art" Verbindungen wie an deren Cytostatika verwendet werden.The new compounds can be used for short or long-term treatment treatment of the abovementioned diseases in combination with other state-of-art connections such as whose cytostatics are used.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 0.1 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 0.3 bis 10 mg/kg, und bei oraler Gabe 0.1 bis 100 mg/kg, vorzugsweise 0.3 bis 30 mg/kg, jeweils 1 bis 4 × täglich. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdün nungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrro lidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Was ser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Pro pylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Ge mischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Zäpfchen oder als Lö sungen für Injektionen oder Infusionen einarbeiten. The necessary to achieve a corresponding effect Dosage is expediently when administered intravenously 0.1 to 30 mg / kg, preferably 0.3 to 10 mg / kg, and in the case of oral Administration 0.1 to 100 mg / kg, preferably 0.3 to 30 mg / kg, respectively 1 to 4 times a day. For this purpose, the invention can be prepared compounds of formula I, optionally in Combination with other active substances, together with one or more inert customary carriers and / or diluents resources, eg B. with corn starch, lactose, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinyl pyrrole lidone, citric acid, tartaric acid, water, water / ethanol, what water / sorbitol, water / polyethylene glycol, Pro ethylene glycol, cetylstearyl alcohol, carboxymethylcellulose or fatty substances such as hard fat or its suitable Ge in common galenical preparations such as tablets, Dragees, capsules, powders, suspensions, suppositories or as Lö training for injections or infusions.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher er läutern:The following examples are intended to illustrate the invention in more detail purify:
Verwendete Abkürzungen:
TBTU = O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-bis(tetramethylen)-
uroniumhexafluorophosphat
HOBt = 1-Hydroxy-1H-benzotriazolUsed abbreviations:
TBTU = O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-bis (tetramethylene) uronium hexafluorophosphate
HOBt = 1-hydroxy-1H-benzotriazole
6.4 g Kalium-tert.butanolat werden in 120 ml Dimethylformamid
vorgelegt und bei 5°C ein Gemisch aus 4.1 g 4-Methylmercapto
nitrobenzol und 3.8 g 2-Chloro-essigsäuretert.butylester in
20 ml Dimethylformamid schnell zugetropft. Die entstandene Lö
sung wird 8 Minuten nachgerührt und dann auf ein Gemisch aus
1.6 l eisgekühltem Wasser und 100 ml konzentrierter Salzsäure
gegossen. Die Lösung wird fünfmal mit je 150 ml Methylenchlo
rid extrahiert, die vereinigten organischen Phasen zweimal mit
je 200 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und
eingedampft. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule mit
Methylenchlorid/Cyclohexan (7 : 3) als Laufmittel aufgereinigt.
Ausbeute: 2.7 g (39% der Theorie),
Rf-Wert: 0.45 (Silicagel, Methylenchlorid/Cyclohexan = 7 : 3)
C13H17NO4S
Massenspektrum: m/z = 283 [M+]6.4 g of potassium tert.butanolate are introduced into 120 ml of dimethylformamide and at 5 ° C, a mixture of 4.1 g of 4-methylmercapto nitrobenzene and 3.8 g of 2-chloro-acetic acid tert.butylester in 20 ml of dimethylformamide is added dropwise quickly. The resulting solu tion is stirred for 8 minutes and then poured onto a mixture of 1.6 l of ice-cold water and 100 ml of concentrated hydrochloric acid. The solution is extracted five times with 150 ml of methylene chloride, the combined organic phases washed twice with 200 ml of water, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is purified on a silica gel column with methylene chloride / cyclohexane (7: 3) as eluent.
Yield: 2.7 g (39% of theory),
R f value: 0.45 (silica gel, methylene chloride / cyclohexane = 7: 3)
C 13 H 17 NO 4 S
Mass spectrum: m / z = 283 [M + ]
2.7 g (5-Methylmercapto-2-nitro-phenyl)-essigsäure
tert.butylester werden in 10.4 ml Eisessig und 3.7 ml
konzentrierter Salzsäure gelöst und 3.7 g Zinn-II-chlorid
dihydrat zugesetzt. Das Gemisch wird über 5 Stunden bei 110°C
gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel abgezogen,
der Rückstand mit 100 ml Eiswasser versetzt und mit
Natriumhydroxid-Lösung basisch gestellt. Die wäßrige Phase
wird mit Methylenchlorid extrahiert und die organische Phase
über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abziehen des
Lösungsmittels wird aus Petrolether umkristallisiert.
Ausbeute: 2.3 g (61% der Theorie),
Rf-Wert: 0.12 (Silicagel, Methylenchlorid)
C9H9NOS
Schmelzpunkt: 112-114°C2.7 g (5-methylmercapto-2-nitro-phenyl) -acetic acid tert.butylester are dissolved in 10.4 ml of glacial acetic acid and 3.7 ml of concentrated hydrochloric acid and 3.7 g of stannous chloride dihydrate added. The mixture is stirred for 5 hours at 110.degree. After cooling, the solvent is removed, the residue is mixed with 100 ml of ice-water and made basic with sodium hydroxide solution. The aqueous phase is extracted with methylene chloride and the organic phase dried over sodium sulfate. After removal of the solvent is recrystallized from petroleum ether.
Yield: 2.3 g (61% of theory),
R f value: 0.12 (silica gel, methylene chloride)
C 9 H 9 NOS
Melting point: 112-114 ° C
3.0 g 5-Bromo-2-indolinon (hergestellt nach J. Med. Chem. 41,
2588 (1998)), 3.6 ml Diethylphosphit und 3.9 ml Triethylamin
werden in 20 ml absolutem Toluol gelöst. Dann werden 0.8 g Te
trakistriphenylphosphinpalladium(0) zugesetzt und 30 Stunden
bei 90°C gerührt. Nach 20 Stunden werden dabei weitere 10 ml
absolutes Toluol, 3.0 ml Diethylphosphit, 3.0 ml Triethylamin
und 0.7 g Tetrakistriphenylphosphinpalladium(0) zugesetzt.
Nach Ende der Reaktionszeit wird der Ansatz über Kieselgur
filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird über
eine Kieselgel-Säule mit Essigester, dann mit Essigester/Etha
nol (10 : 1) aufgereinigt. Das Produkt wird aus Ether umkristal
lisiert und im Vakuum bei 100°C getrocknet.
Ausbeute: 2.3 g (61% der Theorie),
Rf-Wert: 0.4 (Silicagel, Essigester/Ethanol = 10 : 1)
C12H16NO4P
ESI-Massenspektrum: m/z = 268 [M - H-]3.0 g of 5-bromo-2-indolinone (prepared according to J. Med. Chem. 41, 2588 (1998)), 3.6 ml of diethyl phosphite and 3.9 ml of triethylamine are dissolved in 20 ml of absolute toluene. Then, 0.8 g of tetrakistriphenylphosphine palladium (0) are added and the mixture is stirred at 90 ° C. for 30 hours. After 20 hours, another 10 ml of absolute toluene, 3.0 ml of diethyl phosphite, 3.0 ml of triethylamine and 0.7 g Tetrakistriphenylphosphinpalladium (0) are added. After the end of the reaction time, the mixture is filtered through kieselguhr and the filtrate is evaporated. The residue is purified over a silica gel column with ethyl acetate, then with ethyl acetate / ethanol (10: 1). The product is recrystallized from ether and dried in vacuo at 100 ° C.
Yield: 2.3 g (61% of theory),
R f value: 0.4 (silica gel, ethyl acetate / ethanol = 10: 1)
C 12 H 16 NO 4 P
ESI mass spectrum: m / z = 268 [M-H - ]
Zu 25.0 ml Chlorsulfonsäure werden bei -10°C bis 0°C in klei
nen Portionen 10.0 g 2-Indolinon zugegeben. Das Gemisch wird
über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, auf 600 ml Eiswasser
gegossen (heftige Reaktion) und 1 Stunde nachgerührt. Der ent
standene weiße Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gut
nachgewaschen und 3 Stunden bei 70°C getrocknet.
Ausbeute: 14.3 g (82% der Theorie),
Rf-Wert: 0.48 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
C8H6ClNO3S
ESI-Massenspektrum: m/z = 230/232 [M - H-]10.0 g of 2-indolinone are added to 25.0 ml of chlorosulfonic acid at -10 ° C. to 0 ° C. in small portions. The mixture is stirred overnight at room temperature, poured into 600 ml of ice-water (vigorous reaction) and stirred for 1 hour. The ent standing white precipitate is filtered off with suction, washed well with water and dried at 70 ° C for 3 hours.
Yield: 14.3 g (82% of theory),
R f value: 0.48 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
C 8 H 6 ClNO 3 S
ESI mass spectrum: m / z = 230/232 [M - H - ]
2.0 g 5-Chlorosulfonyl-2-indolinon werden in 40 ml Methylen
chlorid suspendiert, mit 10 ml wäßrigem Ammoniak versetzt und
bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Der entstandene Nieder
schlag wird abfiltriert und mit Ether gewaschen.
Ausbeute: 1.0 g (55% der Theorie),
Rf-Wert: 0.14 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
C8H8N2O3S
ESI-Massenspektrum: m/z = 211 [M - H-]2.0 g of 5-chlorosulfonyl-2-indolinone are suspended in 40 ml of methylene chloride, treated with 10 ml of aqueous ammonia and stirred at room temperature for 3 hours. The resulting precipitate is filtered off and washed with ether.
Yield: 1.0 g (55% of theory),
R f value: 0.14 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
C 8 H 8 N 2 O 3 S
ESI mass spectrum: m / z = 211 [M-H - ]
Analog Beispiel E werden folgende Verbindungen hergestellt:The following compounds are prepared analogously to Example E:
Hergestellt aus 5-Chlorosulfonyl-2-indolinon und AnilinMade from 5-chlorosulfonyl-2-indolinone and aniline
Hergestellt aus 5-Chlorosulfonyl-2-indolinon und N-Methyl anilinMade from 5-chlorosulfonyl-2-indolinone and N-methyl aniline
Hergestellt aus 5-Chlorosulfonyl-2-indolinon und N-Methyl butylamin Made from 5-chlorosulfonyl-2-indolinone and N-methyl butylamine
0.7 g 5-Methylmercapto-2-indolinon werden in 10.4 ml Eisessig
und 3.7 ml konzentrierter Salzsäure gelöst. Zu dieser Lösung
werden 5.0 ml Acetanhydrid gegeben und über 5 Stunden bei
110°C gerührt. Das Lösungsmittel wird abgezogen, der Rückstand
mit 100 ml Eiswasser versetzt und mit Natriumhydroxid-Lösung
alkalisch gestellt. Die wäßrige Phase wird mit Methylenchlorid
extrahiert und die organische Phase über Natriumsulfat ge
trocknet. Nach Abziehen des Lösungsmittels wird aus Petrol
ether umkristallisiert.
Ausbeute: 0.6 g (69% der Theorie),
Rf-Wert: 0.12 (Silicagel, Methylenchlorid)
C11H11NO2S
Schmelzpunkt: 112-114°C0.7 g of 5-methylmercapto-2-indolinone are dissolved in 10.4 ml of glacial acetic acid and 3.7 ml of concentrated hydrochloric acid. 5.0 ml of acetic anhydride are added to this solution and the mixture is stirred at 110 ° C. for 5 hours. The solvent is removed, the residue is mixed with 100 ml of ice-water and made alkaline with sodium hydroxide solution. The aqueous phase is extracted with methylene chloride and the organic phase dried over sodium sulfate ge. After removal of the solvent is recrystallized from petroleum ether.
Yield: 0.6 g (69% of theory),
R f value: 0.12 (silica gel, methylene chloride)
C 11 H 11 NO 2 S
Melting point: 112-114 ° C
0.6 g 1-Acetyl-5-methylmercapto-2-indolinon und 3.0 ml Ortho
benzoesäuretriethylester werden in 10 ml Acetanhydrid bei
100°C über 2 Stunden gerührt. Nach dieser Zeit werden weitere
10 ml Acetanhydrid und 3 ml Orthoester zugesetzt und 4 Stunden
unter Rühren erhitzt. Das Lösungsmittel wird abgezogen und der
Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Cyclo
hexan (8 : 2) aufgereinigt.
Ausbeute: 0.8 g (78% der Theorie),
Rf-Wert: 0.33 (Silicagel, Methylenchlorid/Cyclohexan = 8 : 2)
C20H19NO3S
Massenspektrum: m/z = 353 [M+]
0.6 g of 1-acetyl-5-methylmercapto-2-indolinone and 3.0 ml of triethyl ortho benzoate are stirred in 10 ml of acetic anhydride at 100 ° C for 2 hours. After this time, another 10 ml of acetic anhydride and 3 ml of orthoester are added and heated for 4 hours with stirring. The solvent is stripped off and the residue is purified over a silica gel column with methylene chloride / cyclohexane (8: 2).
Yield: 0.8 g (78% of theory),
R f value: 0.33 (silica gel, methylene chloride / cyclohexane = 8: 2)
C 20 H 19 NO 3 S
Mass spectrum: m / z = 353 [M + ]
1.1 g 5-Methoxy-2-indolinon (hergestellt nach Quallich, G. J.;
Morrissey, P. M.; Synthesis 1993, 51), 4.6 ml Orthobenzoe
säuretriethylester und 11 ml Acetanhydrid werden 20 Stunden
bei 100°C gerührt. Das Lösungsmittel wird abgezogen und der
Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Petrolether/Methylen
chlorid/Essigester (5 : 4 : 1) getrennt.
Ausbeute: 0.7 g (29% der Theorie),
Rf-Wert: 0.6 (Silicagel, Petrolether/Methylenchlorid/Essigester
= 5 : 4 : 1)
C2OH19NO4
Massenspektrum: m/z = 337 [M+]1.1 g of 5-methoxy-2-indolinone (manufactured by Quallich, GJ; Morrissey, PM; Synthesis 1993, 51), 4.6 ml of triethyl orthobenzoate and 11 ml of acetic anhydride are stirred at 100 ° C. for 20 hours. The solvent is stripped off and the residue is separated on a silica gel column with petroleum ether / methylene chloride / ethyl acetate (5: 4: 1).
Yield: 0.7 g (29% of theory),
R f value: 0.6 (silica gel, petroleum ether / methylene chloride / ethyl acetate = 5: 4: 1)
C 2 O H 19 NO 4
Mass spectrum: m / z = 337 [M + ]
Analog Beispiel H werden folgende Verbindungen hergestellt:The following compounds are prepared analogously to Example H:
Hergestellt aus 5-Diethoxyphosphoryl-2-indolinon, Orthobenzoe säuretriethylester und Acetanhydrid.Made from 5-Diethoxyphosphoryl-2-indolinone, Orthobenzo acid triethyl ester and acetic anhydride.
Hergestellt aus 5-Cyano-2-indolinon (nach Tetrahedron Lett. 28., 4027 (1987), Orthobenzoesäuretriethylester und Acetan hydrid.Made of 5-cyano-2-indolinone (according to Tetrahedron Lett. 28, 4027 (1987), triethyl orthobenzoate and acetane hydride.
Hergestellt aus 5-Aminosulfonyl-2-indolinon, Orthobenzoesäure triethylester und Acetanhydrid.Made from 5-aminosulfonyl-2-indolinone, orthobenzoic acid triethyl ester and acetic anhydride.
Hergestellt aus 5-Phenylaminosulfonyl-2-indolinon, Orthoben zoesäuretriethylester und Acetanhydrid. Made from 5-phenylaminosulfonyl-2-indolinone, Orthoben triethyl zetoate and acetic anhydride.
Hergestellt aus 5-(N-Methyl-N-phenyl-aminosulfonyl)-2- indolinon, Orthobenzoesäuretriethylester und Acetanhydrid.Prepared from 5- (N-methyl-N-phenyl-aminosulfonyl) -2- indolinone, triethyl orthobenzoate and acetic anhydride.
Hergestellt aus 5-(N-Butyl-N-methyl-aminosulfonyl)-2- indolinon, Orthobenzoesäuretriethylester und Acetanhydrid.Prepared from 5- (N-butyl-N-methyl-aminosulfonyl) -2- indolinone, triethyl orthobenzoate and acetic anhydride.
38.9 g N-Methylsulfonyl-4-nitroanilin werden in 2.0 l Aceton
gelöst, 51.9 g 1-Chlor-2-dimethylamino-ethan, 77.4 g Kalium
carbonat und 5.0 g Natriumiodid zugesetzt und das Gemisch ins
gesamt 4 Tage bei 50°C gerührt, wobei nach 12 Stunden weitere
25.9 g 1-Chlor-2-dimethylamino-ethan, 49.8 g Kaliumcarbonat
und 5.0 g Natriumiodid in 500 ml Aceton und nach 36 Stunden
weitere 26.0 g 1-Chlor-2-dimethylamino-ethan, 50.0 g Kalium
carbonat und 5.0 g Natriumiodid in 100 ml Aceton zugesetzt
werden. Nach dieser Zeit wird der Ansatz filtriert und das
Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird mit Ether verrührt,
abgesaugt und bei 40°C getrocknet.
Ausbeute: 25.3 g (49% der Theorie),
Rf-Wert: 0.5 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak
9 : 1 : 0.1)
C11H17N3O4S
ESI-Massenspektrum: m/z = 288 [M+H+]38.9 g of N-methylsulfonyl-4-nitroaniline are dissolved in 2.0 l of acetone, 51.9 g of 1-chloro-2-dimethylamino-ethane, 77.4 g of potassium carbonate and 5.0 g of sodium iodide are added and the mixture is stirred at 50 ° C. for a total of 4 days, wherein after 12 hours another 25.9 g of 1-chloro-2-dimethylamino-ethane, 49.8 g of potassium carbonate and 5.0 g of sodium iodide in 500 ml of acetone and after 36 hours another 26.0 g of 1-chloro-2-dimethylamino-ethane, 50.0 g of potassium carbonate and 5.0 g of sodium iodide in 100 ml of acetone are added. After this time, the batch is filtered and the filtrate is concentrated. The residue is stirred with ether, filtered off with suction and dried at 40.degree.
Yield: 25.3 g (49% of theory),
R f value: 0.5 (silica gel, methylene chloride / methanol / ammonia 9: 1: 0.1)
C 11 H 17 N 3 O 4 S
ESI mass spectrum: m / z = 288 [M + H + ]
Analog Beispiel I wird folgende Verbindung hergestellt:
Analogously to Example I, the following compound is prepared:
- 1. N-Carboxymethyl-N-methylsulfonyl-4-nitroanilin1. N-carboxymethyl-N-methylsulfonyl-4-nitroaniline
7.0 g N-Carboxymethyl-N-methylsulfonyl-4-nitroanilin, 2.5 g
Dimethylaminhydrochlorid, 8.1 g TBTU und 3.9 g HOBT werden in
125 ml Dimethylformamid gelöst und bei 0°C 17.6 ml N-Ethyl
diisopropylamin zugegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt, mit 1 l Wasser verdünnt und der
ausgefallene Niederschlag abgesaugt. Nach Waschen mit Wasser,
Ethanol und Ether wird der Rückstand bei 70°C im Vakuum ge
trocknet.
Ausbeute: 5.3 g (69% der Theorie),
Rf-Wert: 0.40 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
C11H15N3O5S
ESI-Massenspektrum: m/z = 300 [M - H-]7.0 g of N-carboxymethyl-N-methylsulfonyl-4-nitroaniline, 2.5 g of dimethylamine hydrochloride, 8.1 g of TBTU and 3.9 g of HOBT are dissolved in 125 ml of dimethylformamide and added at 0 ° C 17.6 ml of N-ethyl diisopropylamine. The mixture is stirred for 4 hours at room temperature, diluted with 1 l of water and the precipitate was filtered off with suction. After washing with water, ethanol and ether, the residue is dried at 70 ° C. in vacuo.
Yield: 5.3 g (69% of theory),
R f value: 0.40 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
C 11 H 15 N 3 O 5 S
ESI mass spectrum: m / z = 300 [M-H - ]
1.8 g Dimethylaminhydrochlorid und 5.5 g Kaliumcarbonat werden
in 80 ml Aceton vorgelegt und 4.2 g N-(2-Bromomethylcarbonyl)-
N-methyl-4-nitroanilin (hergestellt nach Chem. Ber. 119 2430
(1986)) in drei Portionen bei Raumtemperatur zugegeben. Das
Gemisch wird für 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach
dieser Zeit wird das Gemisch filtriert und das Filtrat ein
geengt. Der Rückstand wird in Essigester gelöst, zweimal mit
Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und schließ
lich einrotiert.
Ausbeute: 2.8 g (79% der Theorie),
Rf-Wert: 0.5 (Silicagel, Essigester/Methanol = 7 : 3)
Schmelzpunkt: 121-122°C1.8 g of dimethylamine hydrochloride and 5.5 g of potassium carbonate are initially charged in 80 ml of acetone and 4.2 g of N- (2-bromomethylcarbonyl) -N-methyl-4-nitroaniline (prepared according to Chem. Ber. 119 2430 (1986)) are added in three portions at room temperature , The mixture is stirred for 12 hours at room temperature. After this time, the mixture is filtered and the filtrate is concentrated. The residue is dissolved in ethyl acetate, washed twice with water, dried over sodium sulfate and finally evaporated.
Yield: 2.8 g (79% of theory),
R f value: 0.5 (silica gel, ethyl acetate / methanol = 7: 3)
Melting point: 121-122 ° C
40.0 g 4-Nitrobenzylbromid werden in 500 ml Methylenchlorid
gelöst, 51.5 ml Triethylamin zugegeben und 18.3 ml Piperidin
vorsichtig zugetropft. Nach Ende der exothermen Reaktion wird
für weitere 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abküh
len wird mit Wasser gewaschen und die organische Phase über
Natriumsulfat getrocknet. Schließlich wird die organische Pha
se eingeengt.
Ausbeute: 36.3 g (89% der Theorie),
Rf-Wert: 0.6 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
C12H16N2O2
Massenspektrum: m/z = 221 [M+]40.0 g of 4-nitrobenzyl bromide are dissolved in 500 ml of methylene chloride, 51.5 ml of triethylamine was added and 18.3 ml of piperidine was carefully added dropwise. After the end of the exothermic reaction is heated for a further 30 minutes under reflux. After cooling, the mixture is washed with water and the organic phase is dried over sodium sulfate. Finally, the organic phase is concentrated.
Yield: 36.3 g (89% of theory),
R f value: 0.6 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
C 12 H 16 N 2 O 2
Mass spectrum: m / z = 221 [M + ]
Analog Beispiel L werden folgende Verbindungen hergestellt:
The following compounds are prepared analogously to Example L:
- 1. 4-[(N-Benzyl-N-methyl-amino)-methyl]-nitrobenzol1. 4 - [(N-benzyl-N-methyl-amino) -methyl] -nitrobenzene
- 2. 3-(Dimethylaminomethyl)-nitrobenzol2. 3- (dimethylaminomethyl) nitrobenzene
- 3. 4-(Dimethylaminomethyl)-nitrobenzol3. 4- (dimethylaminomethyl) nitrobenzene
- 4. 4-(2-Dimethylamino-ethyl)-nitrobenzol4. 4- (2-dimethylamino-ethyl) -nitrobenzene
37.0 g 4-(Piperidin-1-yl-methyl)-nitrobenzol werden in 300 ml
Methanol gelöst, 8.0 g Raney-Nickel zugegeben und für 1 Stunde
25 Minuten mit 3 bar Wasserstoff bei Raumtemperatur hydriert.
Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft.
Ausbeute: 24.0 g (75% der Theorie),
Rf-Wert: 0.4 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
C12H18N2
ESI-Massenspektrum: m/z = 191 [M+H+]37.0 g of 4- (piperidin-1-yl-methyl) -nitrobenzene are dissolved in 300 ml of methanol, 8.0 g Raney nickel added and hydrogenated for 1 hour 25 minutes with 3 bar of hydrogen at room temperature. The catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated.
Yield: 24.0 g (75% of theory),
R f value: 0.4 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
C 12 H 18 N 2
ESI mass spectrum: m / z = 191 [M + H + ]
Analog Beispiel M werden folgende Verbindungen hergestellt:
The following compounds are prepared analogously to Example M:
- 1. 4-[(N-Benzyl-N-methyl-amino)-methyl]-anilin 1. 4 - [(N-benzyl-N-methyl-amino) -methyl] -aniline
- 2. N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-p-phenylen diamin2. N- (2-dimethylamino-ethyl) -N-methylsulphonyl-p-phenylene diamine
- 3. 3-(Dimethylaminomethyl)-anilin3. 3- (dimethylaminomethyl) -aniline
- 4. 4-(Dimethylaminomethyl)-anilin4. 4- (dimethylaminomethyl) aniline
- 5. N-(Dimethylaminomethylcarbonyl)-N-methyl-p-phenylendiamin5. N- (Dimethylaminomethylcarbonyl) -N-methyl-p-phenylenediamine
- 6. N-(Dimethylcarbamoylmethyl)-N-methylsulfonyl-p-phenylen diamin6. N- (dimethylcarbamoylmethyl) -N-methylsulphonyl-p-phenylene diamine
- 7. 4-(2-Dimethylamino-ethyl)-anilin7. 4- (2-dimethylamino-ethyl) -aniline
780 mg 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phenyl-methylen)-5-(N-acetyl-
aminosulfonyl)-2-indolinon werden in 6.0 ml Dimethylformamid
gelöst und 300 mg 4-(Dimethylaminomethyl)-anilin zugegeben.
Das Gemisch wird 4 Stunden bei 110°C gerührt. Nach dem Ab
kühlen wird das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand in
20 ml Methanol und 20 ml Dichlormethan gelöst. Zu diesem Ge
misch werden 5.0 ml konzentrierter Ammoniak gegeben und 1
Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abziehen des Lösungs
mittels wird der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Methy
lenchlorid/Methanol (4 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 150 mg (18% der Theorie),
Rf-Wert: 0.29 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
C26H26N4O4S
Massenspektrum: m/z = 490 [M+]780 mg of 1-acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenyl-methylene) -5- (N-acetyl-aminosulfonyl) -2-indolinone are dissolved in 6.0 ml of dimethylformamide and 300 mg of 4- (dimethylaminomethyl) -aniline are added , The mixture is stirred at 110 ° C for 4 hours. After cooling from the solvent is removed and the residue dissolved in 20 ml of methanol and 20 ml of dichloromethane. 5.0 ml of concentrated ammonia are added to this mixture and stirred for 1 hour at room temperature. After removal of the solvent by means of the residue on a silica gel column with methylene chloride / methanol (4: 1) is purified.
Yield: 150 mg (18% of theory),
R f value: 0.29 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
C 26 H 26 N 4 O 4 S
Mass spectrum: m / z = 490 [M + ]
0.3 g 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phenyl-methylen)-5-methylmercap
to-2-indolinon und 0.3 g 4-(Piperidin-1-yl-methyl)-anilin
werden in 3.0 ml Dimethylformamid gelöst und 2 Stunden bei
110°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird 1.0 ml Piperidin zuge
geben und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser
versetzt und der ausgefallene Niederschlag abgesaugt. Der
Niederschlag wird mit Wasser, Isopropanol und Ether gewaschen
und im Vakuum bei 100°C getrocknet.
Ausbeute: 200 mg (44% der Theorie),
Rf-Wert: 0.5 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol = 5 : 1)
C28H29N3O2
Massenspektrum: m/z = 439 [M+]0.3 g of 1-acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenyl-methylene) -5-methylmercapo-2-indolinone and 0.3 g of 4- (piperidin-1-ylmethyl) -aniline are dissolved in 3.0 ml of dimethylformamide and stirred at 110 ° C for 2 hours. After cooling, 1.0 ml of piperidine give and stirred for 3 hours at room temperature, mixed with water and the precipitate was filtered off with suction. The precipitate is washed with water, isopropanol and ether and dried in vacuo at 100 ° C.
Yield: 200 mg (44% of theory),
R f value: 0.5 (silica gel, methylene chloride / methanol = 5: 1)
C 28 H 29 N 3 O 2
Mass spectrum: m / z = 439 [M + ]
Analo 40311 00070 552 001000280000000200012000285914020000040 0002019949209 00004 40192g Beispiel 1 werden folgende Verbindungen hergestellt:Analo 40311 00070 552 001000280000000200012000285914020000040 0002019949209 00004 40192g Example 1 The following compounds are prepared:
Hergestellt aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phenyl-methylen)-5-
methoxy-2-indolinon und p-Anisidin
Rf-Wert: 0.2 (Silicagel, Toluol/Essigester = 5 : 1)
C23H20N2O3
Massenspektrum: m/z = 372 [M+]Prepared from 1-acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenyl-methylene) -5-methoxy-2-indolinone and p-anisidine
R f value: 0.2 (silica gel, toluene / ethyl acetate = 5: 1)
C 23 H 20 N 2 O 3
Mass spectrum: m / z = 372 [M + ]
Hergestellt aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phenyl-methylen)-5-me
thylmercapto-2-indolinon und 4-(Piperidin-1-yl-methyl)-anilin
Rf-Wert: 0.27 (Silicagel, Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1)
C28H29N3OS
ESI-Massenspektrum: m/z = 456 [M+H+]
Prepared from 1-acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenyl-methylene) -5-methylmercapto-2-indolinone and 4- (piperidin-1-ylmethyl) -aniline
R f value: 0.27 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 9: 1)
C 28 H 29 N 3 OS
ESI mass spectrum: m / z = 456 [M + H + ]
Hergestellt aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phenyl-methylen)-5-
diethoxyphosphoryl-2-indolinon und 4-(Piperidin-1-yl-methyl)-
anilin
Rf-Wert: 0.7 (Aluminiumoxid, Essigester/Ethanol = 10 : 1)
C31H36N3O4P
Massenspektrum: m/z = 545 [M+]Prepared from 1-acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenyl-methylene) -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone and 4- (piperidin-1-yl-methyl) -aniline
R f value: 0.7 (alumina, ethyl acetate / ethanol = 10: 1)
C 31 H 36 N 3 O 4 P
Mass spectrum: m / z = 545 [M + ]
Hergestellt aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phenyl-methylen)-5-
diethoxyphosphoryl-2-indolinon und 4-[(N-Benzyl-N-methyl
amino)-methyl-anilin
Rf-Wert: 0.5 (Silicagel, Methylenchlorid/Ethanol = 10 : 1)
C34H36N3O4P
Massenspektrum: m/z = 581 [M+]Prepared from 1-acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenyl-methylene) -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone and 4 - [(N-benzyl-N-methylamino) -methyl-aniline
R f value: 0.5 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 10: 1)
C 34 H 36 N 3 O 4 P
Mass spectrum: m / z = 581 [M + ]
Hergestellt aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phenyl-methylen)-5-
diethoxyphosphoryl-2-indolinon und 3-(Dimethylaminomethyl)-
anilin
Rf-Wert: 0.6 (Silicagel, Methylenchlorid/Ethanol/Ammoniak =
5 : 1 : 0.01)
C28H32N3O4P
Massenspektrum: m/z = 505 [M+]Prepared from 1-acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenyl-methylene) -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone and 3- (dimethylaminomethyl) -aniline
R f value: 0.6 (silica gel, methylene chloride / ethanol / ammonia = 5: 1: 0.01)
C 28 H 32 N 3 O 4 P
Mass spectrum: m / z = 505 [M + ]
Hergestellt aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phenyl-methylen)-5-
diethoxyphosphoryl-2-indolinon und 4-Chloranilin
Rf-Wert: 0.6 (Silicagel, Methylenchlorid/Ethanol = 10 : 1)
C25H24ClN2O4P
ESI-Massenspektrum: m/z = 505/507 [M+Na+]
Prepared from 1-acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenyl-methylene) -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone and 4-chloroaniline
R f value: 0.6 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 10: 1)
C 25 H 24 ClN 2 O 4 P
ESI mass spectrum: m / z = 505/507 [M + Na + ]
Hergestellt aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phenyl-methylen)-5-
diethoxyphosphoryl-2-indolinon und N-(2-Dimethylamino-ethyl)-
N-methylsulfonyl-p-phenylendiamin
Rf-Wert: 0.4 (Silicagel, Methylenchlorid/Ethanol = 5 : 1)
C30H37N4O6PS
Massenspektrum: m/z = 612 [M+]Prepared from 1-acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenyl-methylene) -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone and N- (2-dimethylamino-ethyl) -N-methylsulfonyl-p-phenylenediamine
R f value: 0.4 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 5: 1)
C 30 H 37 N 4 O 6 HP
Mass spectrum: m / z = 612 [M + ]
Hergestellt aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phenyl-methylen)-5-
diethoxyphosphoryl-2-indolinon und N-(Dimethylcarbamoyl
methyl)-N-methylsulfonyl-p-phenylendiamin
Rf-Wert: 0.6 (Silicagel, Essigester/Ethanol = 5 : 1)
C30H35N4O7PS
Massenspektrum: m/z = 626 [M+]Prepared from 1-acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenylmethylene) -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone and N- (dimethylcarbamoylmethyl) -N-methylsulfonyl-p-phenylenediamine
R f value: 0.6 (silica gel, ethyl acetate / ethanol = 5: 1)
C 30 H 35 N 4 O 7 HP
Mass spectrum: m / z = 626 [M + ]
Hergestellt aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phenyl-methylen)-5-
diethoxyphosphoryl-2-indolinon und N-(Dimethylaminomethylcar
bonyl)-N-methyl-p-phenylendiamin
Rf-Wert: 0.6 (Aluminiumoxid, Methylenchlorid/Ethanol = 10 : 1)
C30H35N4O5P
Massenspektrum: m/z = 562 [M+]Prepared from 1-acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenylmethylene) -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone and N- (dimethylaminomethylcarbonyl) -N-methyl-p-phenylenediamine
R f value: 0.6 (alumina, methylene chloride / ethanol = 10: 1)
C 30 H 35 N 4 O 5 P
Mass spectrum: m / z = 562 [M + ]
Hergestellt aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phenyl-methylen)-5-cy
ano-2-indolinon und 4-(Piperidin-1-yl-methyl)-anilin
Rf-Wert: 0.3 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol 9 : 1)
C28H26N4O
Massenspektrum: m/z = 434 [M+]
Prepared from 1-acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenyl-methylene) -5-cyano-2-indolinone and 4- (piperidin-1-ylmethyl) -aniline
R f value: 0.3 (silica gel, methylene chloride / methanol 9: 1)
C 28 H 26 N 4 O
Mass spectrum: m / z = 434 [M + ]
Hergestellt aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phenyl-methylen)-5-phe
nylaminosulfonyl-2-indolinon und 4-(Piperidin-1-yl-methyl)-
anilin
Rf-Wert: 0.17 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
C33H32N4O3S
ESI-Massenspektrum: m/z = 563 [M - H-]Prepared from 1-acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenyl-methylene) -5-phenylaminosulfonyl-2-indolinone and 4- (piperidin-1-yl-methyl) -aniline
R f value: 0.17 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
C 33 H 32 N 4 O 3 S
ESI mass spectrum: m / z = 563 [M - H - ]
Hergestellt aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phenyl-methylen)-
5-(N-methyl-N-phenyl-aminosulfonyl)-2-indolinon und
4-(Piperidin-1-yl-methyl)-anilin
Rf-Wert: 0.22 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
C34H34N4O3S
ESI-Massenspektrum: m/z = 577 [M - H-]Prepared from 1-acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenyl-methylene) -5- (N-methyl-N-phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinone and 4- (piperidin-1-yl-methyl) - aniline
R f value: 0.22 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
C 34 H 34 N 4 O 3 S
ESI mass spectrum: m / z = 577 [M-H - ]
Hergestellt aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phenyl-methylen)-
5-(N-butyl-N-methyl-aminosulfonyl)-2-indolinon und 4-(Pi
peridin-1-yl-methyl)-anilin
Rf-Wert: 0.19 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
C32H38N4O3S
ESI-Massenspektrum: m/z = 557 [M - H-]Prepared from 1-acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenyl-methylene) -5- (N-butyl-N-methyl-aminosulfonyl) -2-indolinone and 4- (pi-peridin-1-yl-methyl) -aniline
R f value: 0.19 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
C 32 H 38 N 4 O 3 S
ESI mass spectrum: m / z = 557 [M - H -]
Hergestellt aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phenyl-methylen)-5-phe
nylaminosulfonyl-2-indolinon und 4-(2-Dimethylainino-ethyl)-
anilin
Rf-Wert: 0.17 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
C31H30N4O3S
ESI-Massenspektrum: m/z = 537 [M - H-]
Prepared from 1-acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenyl-methylene) -5-phenylaminosulfonyl-2-indolinone and 4- (2-dimethyl-amino-ethyl) -aniline
R f value: 0.17 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
C 31 H 30 N 4 O 3 S
ESI mass spectrum: m / z = 537 [M - H - ]
Hergestellt aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phenyl-methylen)-5-phe
nylaminosulfonyl-2-indolinon und 4-(Dimethylamino-methyl)-
anilin
Rf-Wert: 0.18 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
C30H28N4O3S
ESI-Massenspektrum: m/z = 523 [M - H-]Prepared from 1-acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenyl-methylene) -5-phenylaminosulfonyl-2-indolinone and 4- (dimethylamino-methyl) -aniline
R f value: 0.18 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
C 30 H 28 N 4 O 3 S
ESI mass spectrum: m / z = 523 [M - H - ]
Hergestellt aus 1-Acetyl-3-(1-ethoxy-1-phenyl-methylen)-5-phe
nylaminosulfonyl-2-indolinon und 4-Aminomethyl-piperidin
Rf-Wert: 0.20 (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
C27H28N4O3S
ESI-Massenspektrum: m/z = 487 [M - H-]Prepared from 1-acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenyl-methylene) -5-phenylaminosulfonyl-2-indolinone and 4-aminomethyl-piperidine
R f value: 0.20 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)
C 27 H 28 N 4 O 3 S
ESI mass spectrum: m / z = 487 [M - H - ]
100 mg 3-Z-[1-(4-(Dimethylaminomethyl)-anilino)-1-phenyl-me
thylen]-5-(N-acetyl-aminosulfonyl)-2-indolinon werden in 10 ml
Ethanol gelöst und 5.0 ml 1 N Salzsäure zugesetzt. Das Gemisch
wird zwei Wochen bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit
werden 5.0 ml 1 N Natronlauge zugegeben und die Lösung einge
engt. Der Rückstand wird in wenig Methylenchlorid und Methanol
aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wird eingeengt und über
eine Kieselgelsäule mit Essigester/Cyclohexan/Methanol (2 : 2 : 6)
gereinigt.
Ausbeute: 39 mg (33% der Theorie),
Rf-Wert: 0.19 (Silicagel, Essigester/Cyclohexan/Methanol =
2 : 2 : 6)
C24H24N4O3S
Massenspektrum: m/z = 448 [M+]
100 mg of 3-Z- [1- (4- (dimethylaminomethyl) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5- (N-acetyl-aminosulfonyl) -2-indolinone are dissolved in 10 ml of ethanol and 5.0 ml of 1 N hydrochloric acid added. The mixture is stirred for two weeks at room temperature. After this time, 5.0 ml of 1 N sodium hydroxide solution are added and the solution is concentrated. The residue is taken up in a little methylene chloride and methanol and filtered. The filtrate is concentrated and purified on a silica gel column with ethyl acetate / cyclohexane / methanol (2: 2: 6).
Yield: 39 mg (33% of theory),
R f value: 0.19 (silica gel, ethyl acetate / cyclohexane / methanol = 2: 2: 6)
C 24 H 24 N 4 O 3 S
Mass spectrum: m / z = 448 [M + ]
200 mg 3-Z-[1-(4-(Piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-phenyl-me
thylen]-5-methylmercapto-2-indolinon werden in 2.0 ml Eisessig
gelöst und 330 mg Wasserstoffperoxid (35%ig) in 20 ml Eisessig
zugegeben. Das Gemisch wird 5 Stunden bei Raumtemperatur ge
rührt. Nach dieser Zeit wird das Lösungsmittel abgezogen, mit
verdünnter Ammoniak-Lösung neutralisiert und über Natriumsul
fat getrocknet. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule
mit Methylenchlorid/Ethanol (9 : 1) aufgereinigt.
Ausbeute: 0.2 g (87% der Theorie),
Rf-Wert: 0.25 (Silicagel, Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1)
C28H29N3O2S
ESI-Massenspektrum: m/z = 472 [M+H+]200 mg of 3-Z- [1- (4- (piperidin-1-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5-methylmercapto-2-indolinone are dissolved in 2.0 ml of glacial acetic acid and 330 mg of hydrogen peroxide (35%) in 20 ml of glacial acetic acid. The mixture is stirred at room temperature for 5 hours. After this time, the solvent is removed, neutralized with dilute ammonia solution and dried over Natriumsul fat. The residue is purified over a silica gel column with methylene chloride / ethanol (9: 1).
Yield: 0.2 g (87% of theory),
R f value: 0.25 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 9: 1)
C 28 H 29 N 3 O 2 S
ESI mass spectrum: m / z = 472 [M + H + ]
Analog Beispiel 3 wird folgende Verbindung hergestellt:The following compound is prepared analogously to Example 3:
Hergestellt aus 3-Z-[1-(4-(Piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-
1-phenyl-methylen]-5-methylsulfinyl-2-indolinon und
Wasserstoffperoxid (35%ig)
Rf-Wert: 0.19 (Silicagel, Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1)
C28H29N3O3S
Massenspektrum: m/z = 487 [M+]Prepared from 3-Z- [1- (4- (piperidin-1-ylmethyl) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5-methylsulfinyl-2-indolinone and hydrogen peroxide (35%)
R f value: 0.19 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 9: 1)
C 28 H 29 N 3 O 3 S
Mass spectrum: m / z = 487 [M + ]
Analog den vorstehenden Beispielen können folgende Verbin
dungen hergestellt werden:
(1) 3-Z-(1-Anilino-1-phenyl-methylen)-5-diethoxyphosphoryl-
2-indolinon
(2) 3-Z-[1-(4-Nitro-anilino)-1-phenyl-methylen]-5-
diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(3) 3-Z-[1-(4-Ethoxycarbonyl-anilino)-1-phenyl-methylen]-5-
diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(4) 3-Z-[1-(4-Carboxy-anilino)-1-phenyl-methylen]-5-
diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(5) 3-Z-[1-(4-Fluor-anilino)-1-phenyl-methylen]-5-
diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(6) 3-Z-[1-(4-Brom-anilino)-1-phenyl-methylen]-5-
diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(7) 3-Z-[1-(4-Iod-anilino)-1-phenyl-methylen]-5-
diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(8) 3-Z-[1-(4-Cyano-anilino)-1-phenyl-methylen]-5-
diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(9) 3-Z-[1-(4-Methoxy-anilino)-1-phenyl-methylen]-5-
diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(10) 3-Z-[1-(4-Ethoxy-anilino)-1-phenyl-methylen]-5-
diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(11) 3-Z-[1-(4-Trifluormethyl-anilino)-1-phenyl-methylen]-
5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(12) 3-Z-[1-(4-Methyl-anilino)-1-phenyl-methylen]-5-
diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(13) 3-Z-[1-(4-Methylmercapto-anilino)-1-phenyl-methylen]-
5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(14) 3-Z-[1-(4-Aminomethyl-anilino)-1-phenyl-methylen]-5-
diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(15) 3-Z-[1-(4-Methylaminomethyl-anilino)-1-phenyl-methylen]-
5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(16) 3-Z-[1-(4-Isopropylaminomethyl-anilino)-1-phenyl-methy
len]-5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(17) 3-Z-[1-(4-Phenylaminomethyl-anilino)-1-phenyl-methylen]-
5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(18) 3-Z-[1-(4-Ethylaminomethyl-anilino)-1-phenyl-methylen]-
5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(19) 3-Z-[1-(4-Propylaminomethyl-anilino)-1-phenyl-methylen]-
5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(20) 3-Z-[1-(4-Butylaminomethyl-anilino)-1-phenyl-methylen]-
5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(21) 3-Z-[1-(4-Isobutylaminomethyl-anilino)-1-phenyl-methy
len]-5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(22) 3-Z-[1-(4-Cyclohexylaminomethyl-anilino)-1-phenyl-methy
len]-5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(23) 3-Z-[1-(4-Benzylaminomethyl-anilino)-1-phenyl-methylen]-
5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(24) 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-phenyl-methy
len]-5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(25) 3-Z-[1-(4-((N-Ethyl-N-methyl-amino)-methyl)-anilino)-
1-phenyl-methylen]-5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(26) 3-Z-[1-(4-Diethylaminomethyl-anilino)-1-phenyl-methylen]-
5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(27) 3-Z-[1-(4-((N-Methyl-N-propyl-amino)-methyl)-anilino)-
1-phenyl-methylen]-5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(28) 3-Z-[1- (4- ((N-Isopropyl-N-methyl-amino)-methyl)-anilino)-
1-phenyl-methylen]-5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(29) 3-Z-[1-(4-((N-Ethyl-N-propyl-amino)-methyl)-anilino)-
1-phenyl-methylen]-5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(30) 3-Z-[1-(4-((N-Ethyl-N-isopropyl-amino)-methyl)-anilino)-
1-phenyl-methylen]-5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(31) 3-Z-[1-(4-Dipropylaminomethyl-anilino)-1-phenyl-methy
len]-5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(32) 3-Z-[1-(4-Diisopropylaminomethyl)-anilino)-1-phenyl-me
thylen]-5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(33) 3-Z-[1-(4-((N-Benzyl-N-ethyl-amino)-methyl)-anilino)-
1-phenyl-methylen]-5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(34) 3-Z-[1-(4-Dibenzylaminomethyl-anilino)-1-phenyl-methy
len]-5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(35) 3-Z-[1-(4-(Pyrrolidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-phenyl-me
thylen]-5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(36) 3-Z-[1-(4-(3,6-Dihydro-2H-pyridin-1-yl-methyl)-anilino)-
1-phenyl-methylen]-5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(37) 3-Z-[1-(4-(2,6-Dimethyl-piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-
1-phenyl-methylen]-5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(38) 3-Z-[1-(4-(3,5-Dimethyl-piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-
1-phenyl-methylen]-5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(39) 3-Z-[1-(4-(Azepan-1-yl-methyl)-anilino)-1-phenyl-methy
len]-5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(40) 3-Z-[1-(4-(Piperazin-1-yl-methyl)-anilino)-1-phenyl-me
thylen]-5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(41) 3-Z-[1-(4-(Morpholin-4-yl-methyl)-anilino)-1-phenyl-me
thylen]-5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(42) 3-Z-[1-(4-(Thiomorpholin-4-yl-methyl)-anilino)-1-phenyl-
methylen]-5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(43) 3-Z-[1-(4-(1-Oxo-thiomorpholin-4-yl-methyl)-anilino)-
1-phenyl-methylen]-5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(44) 3-Z-[1-(4-(Acetylaminomethyl)-anilino)-1-phenyl-methy
len]-5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(45) 3-Z- [1-(4-(2-Aminoethyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-
5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(46) 3-Z-[1-(4-(2-Methylamino-ethyl)-anilino)-1-phenyl-methy
len]-5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(47) 3-Z-[1-(4-(2-Ethylamino-ethyl)-anilino)-1-phenyl-methy
len]-5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(48) 3-Z-[1-(4-(2-Dimethylamino-ethyl)-anilino)-1-phenyl-me
thylen]-5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(49) 3-Z-[1-(4-(2-Diethylamino-ethyl)-anilino)-1-phenyl-methy
len]-5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(50) 3-Z-[1-(4-(2-Piperidin-1-yl-ethyl)-anilino)-1-phenyl-me
thylen]-5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(51) 3-Z-[1-(4-(2-(4-Ethoxycarbonyl-piperidin-1-yl)-ethyl)-
anilino)-1-phenyl-methylen]-5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(52) 3-Z-[1-(4-(2-(4-Carboxy-piperidin-1-yl)-ethyl)-anilino)-
1-phenyl-methylen]-5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(53) 3-Z-[1-(4-(2-(4-Dimethylcarbamoyl-piperidin-1-yl)-ethyl)-
anilino)-1-phenyl-methylen]-5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(54) 3-Z-[1-(4-(2-Acetylamino-ethyl)-anilino)-1-phenyl-methy
len]-5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(55) 3-Z-[1-(4-(3-Aminopropyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-
5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(56) 3-Z-[1-(4-(3-Dimethylamino-propyl)-anilino)-1-phenyl-me
thylen]-5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(57) 3-Z-[1-(4-(N-Aminomethylcarbonyl-N-methyl-amino)-ani
lino)-1-phenyl-methylen]-5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(58) 3-Z-[1-(4-(N-Methylaminomethylcarbonyl-N-methyl-amino)-
anilino)-1-phenyl-methylen]-5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(59) 3-Z-[1-(4-(N-Ethylaminomethylcarbonyl-N-methyl-amino)-
anilino)-1-phenyl-methylen]-5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(60) 3-Z-[1-(4-(N-Diethylaminomethylcarbonyl-N-methyl-amino)-
anilino)-1-phenyl-methylen]-5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(61) 3-Z-[1-(4-(N-(Piperidin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-
amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-5-diethoxyphosphoryl-2-
indolinon
(62) 3-Z-[1-(4-(N-(Morpholin-4-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-
amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-5-diethoxyphosphoryl-2-
indolinon
(63) 3-Z-[1-(4-(N-(Piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-
amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-5-diethoxyphosphoryl-2-
indolinon
(64) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Amino-ethylcarbonyl)-N-methyl-amino)-ani
lino)-1-phenyl-methylen]-5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(65) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Methylamino-ethylcarbonyl)-N-methyl-ami
no)-anilino)-1-phenyl-methylen]-5-diethoxyphosphoryl-2-indoli
non
(66) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Diethylamino-ethylcarbonyl)-N-methyl-ami
no)-anilino)-1-phenyl-methylen]-5-diethoxyphosphoryl-2-indoli
non
(67) 3-Z-[1-(4-(N-Acetyl-N-(2-aminoethyl)-amino)-anilino)-
1-phenyl-methylen]-5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(68) 3-Z-[1-(4-(N-Acetyl-N-(2-methylamino-ethyl)-amino)-ani
lino)-1-phenyl-methylen]-5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(69) 3-Z-[1-(4-(N-Acetyl-N-(2-dimethylaminoethyl)-amino)-ani
lino)-1-phenyl-methylen]-5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(70) 3-Z-[1-(4-(N-Acetyl-N-(3-amino-propyl)-amino)-anilino)-
1-phenyl-methylen]-5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(71) 3-Z-[1-(4-(N-Acetyl-N-(3-dimethylamino-propyl)-amino)-
anilino)-1-phenyl-methylen]-5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(72) 3-Z-[1-(4-(N-Acetyl-N-(3-methylamino-propyl)-amino)-ani
lino)-1-phenyl-methylen]-5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(73) 3-Z-[1-(4-(N-Acetyl-N-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-amino)-
anilino)-1-phenyl-methylen]-5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(74) 3-Z-[1-(4-(N-Acetyl-N-carbamoylmethyl-amino)-anilino)-
1-phenyl-methylen]-5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(75) 3-Z-[1-(4-(N-Acetyl-N-dimethylcarbamoylmethyl-amino)-ani
lino)-1-phenyl-methylen]-5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(76) 3-Z-[1-(4-(N-Acetyl-N-(piperidin-1-yl-carbonylmethyl)-
amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-5-diethoxyphosphoryl-2-
indolinon
(77) 3-Z-[1-(4-(N-Methyl-N-carbamoyl-amino)-anilino)-1-phenyl
methylen]-5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(78) 3-Z-[1-(4-(N-Methyl-N-methylcarbamoyl-amino)-anilino)-
1-phenyl-methylen]-5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(79) 3-Z-[1-(4-(N-Methyl-N-dimethylcarbamoyl-amino)-anilino)-
1-phenyl-methylen]-5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(80) 3-Z-[1-(4-(N-Methyl-N-(piperidin-1-yl-carbonyl)-amino)-
anilino)-1-phenyl-methylen]-5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(81) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Aminoethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-ani
lino)-1-phenyl-methylen]-5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(82) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Methylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-ami
no)-anilino)-1-phenyl-methylen]-5-diethoxyphosphoryl-2-indoli
non
(83) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Ethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-ami
no)-anilino)-1-phenyl-methylen]-5-diethoxyphosphoryl-2-indoli
non
(84) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Diethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-ami
no)-anilino)-1-phenyl-methylen]-5-diethoxyphosphoryl-2-indoli
non
(85) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethyl)-N-methylsulfonyl-
amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-5-diethoxyphosphoryl-2-
indolinon
(86) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Piperidin-1-yl-ethyl)-N-methylsulfonyl-
amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-5-diethoxyphosphoryl-2-
indolinon
(87) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Piperazin-1-yl-ethyl)-N-methylsulfonyl-
amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-5-diethoxyphosphoryl-2-
indolinon
(88) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Morpholin-4-yl-ethyl)-N-methylsulfonyl-
amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-5-diethoxyphosphoryl-2-in
dolinon
(89) 3-Z-[1-(4-(N-Carbamoylmethyl-N-methylsulfonyl-amino)-ani
lino)-1-phenyl-methylen]-5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(90) 3-Z-[1-(4-(N-Methylcarbamoylmethyl-N-methylsulfonyl-ami
no)-anilino)-1-phenyl-methylen]-5-diethoxyphosphoryl-2-indo
linon
(91) 3-Z-[1-(4-(N-Ethylcarbamoylmethyl-N-methylsulfonyl-ami
no)-anilino)-1-phenyl-methylen]-5-diethoxyphosphoryl-2-indoli
non
(92) 3-Z-[1-(4-(N-((2-Dimethylamino-ethyl)-carbamoylmethyl)-
N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-5-
diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(93) 3-Z-[1-(4-(N-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-carb
amoylmethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methy
len]-5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(94) 3-Z-[1-(4-(N-Diethylcarbamoylmethyl-N-methylsulfonyl-ami
no)-anilino)-1-phenyl-methylen]-5-diethoxyphosphoryl-2-indo
linon
(95) 3-Z-[1-(4-(N-(Pyrrolidin-1-yl-carbonylmethyl)-N-methyl
sulfonyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-5-
diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(96) 3-Z-[1-(4-(N-(Piperidin-1-yl-carbonylmethyl)-N-methylsul
fonyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-5-diethoxyphosphoryl-
2-indolinon
(97) 3-Z-[1-(4-(N-(Piperazin-1-yl-carbonylmethyl)-N-methylsul
fonyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-5-diethoxyphosphoryl-
2-indolinon
(98) 3-Z-[1-(4-(N-(Morpholin-4-yl-carbonylmethyl)-N-methylsul
fonyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-5-diethoxyphosphoryl-
2-indolinon
(99) 3-Z-[1-(4-(2-Dimethylamino-ethoxy)-anilino)-1-phenyl-me
thylen]-5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(100) 3-Z-[1-(4-(3-Dimethylamino-propoxy)-anilino)-1-phenyl
methylen]-5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(101) 3-Z-[1-(4-Carbamoylmethyl-anilino)-1-phenyl-methylen]-
5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(102) 3-Z-[1-(4-(2-Carbamoyl-ethyl)-anilino)-1-phenyl-methy
len]-5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(103) 3-Z-[1-(4-(1H-Imidazol-4-yl)-anilino)-1-phenyl-methy
len]-5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(104) 3-Z-[1-(4-(Pyridin-2-yl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-
5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(105) 3-Z-[1-(4-(Pyridin-3-yl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-
5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(106) 3-Z-[1-(4-(Pyridin-4-yl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-
5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(107) 3-Z-(1-Anilino-1-phenyl-methylen)-5-(phenyl-aminosulfo
nyl)-2-indolinon
(108) 3-Z-[1-(4-Nitro-anilino)-1-phenyl-methylen]-5-(phenyl-
aminosulfonyl)-2-indolinon
(109) 3-Z-[1-(4-Ethoxycarbonyl-anilino)-1-phenyl-methylen]-
5-(phenyl-aminosulfonyl)-2-indolinon
(110) 3-Z-[1-(4-Carboxy-anilino)-1-phenyl-methylen]-5-(phenyl-
aminosulfonyl)-2-indolinon
(111) 3-Z-[1-(4-Fluor-anilino)-1-phenyl-methylen]-5-(phenyl-
aminosulfonyl)-2-indolinon
(112) 3-Z-[1-(4-Chlor-anilino)-1-phenyl-methylen]-5-(phenyl-
aminosulfonyl)-2-indolinon
(113) 3-Z-[1-(4-Brom-anilino)-1-phenyl-methylen]-5-(phenyl-
aminosulfonyl)-2-indolinon
(114) 3-Z-[1-(4-Iod-anilino)-1-phenyl-methylen]-5-(phenyl-ami
nosulfonyl)-2-indolinon
(115) 3-Z-[1-(4-Cyano-anilino)-1-phenyl-methylen]-5-(phenyl-
aminosulfonyl)-2-indolinon
(116) 3-Z-[1-(4-Methoxy-anilino)-1-phenyl-methylen]-5-(phenyl-
aminosulfonyl)-2-indolinon
(117) 3-Z-[1-(4-Ethoxy-anilino)-1-phenyl-methylen]-5-(phenyl-
aminosulfonyl)-2-indolinon.
(118) 3-Z-[1-(4-Trifluormethyl-anilino)-1-phenyl-methylen]-
5-(phenyl-aminosulfonyl)-2-indolinon
(119) 3-Z-[1-(4-Methyl-anilino)-1-phenyl-methylen]-5-(phenyl-
aminosulfonyl)-2-indolinon
(120) 3-Z-[1-(4-Methylmercapto-anilino)-1-phenyl-methylen]-
5-(phenyl-aminosulfonyl)-2-indolinon
(121) 3-Z-[1- (4-Aminomethyl-anilino)-1-phenyl-methylen]-
5-(phenyl-aminosulfonyl)-2-indolinon
(122) 3-Z-[1-(4-Methylaminomethyl)-anilino)-1-phenyl-methy
len]-5-(phenyl-aminosulfonyl)-2-indolinon
(123) 3-Z-[1-(4-Isopropylaminomethyl-anilino)-1-phenyl-methy
len]-5-(phenyl-aminosulfonyl)-2-indolinon
(124) 3-Z-[1-(4-Phenylaminomethyl-anilino)-1-phenyl-methylen]-
5-(phenyl-aminosulfonyl)-2-indolinon
(125) 3-Z-[1-(4-Ethylaminomethyl-anilino)-1-phenyl-methylen]-
5-(phenyl-aminosulfonyl)-2-indolinon
(126) 3-Z-[1-(4-Propylaminomethyl-anilino)-1-phenyl-methylen]-
5-(phenyl-aminosulfonyl)-2-indolinon
(127) 3-Z-[1-(4-Butylaminomethyl-anilino)-1-phenyl-methylen]-
5-(phenyl-aminosulfonyl)-2-indolinon
(128) 3-Z-[1-(4-Isobutylaminomethyl-anilino)-1-phenyl-methy
len]-5-(phenyl-aminosulfonyl)-2-indolinon
(129) 3-Z-[1-(4-Cyclohexylaminomethyl-anilino)-1-phenyl-methy
len]-5-(phenyl-aminosulfonyl)-2-indolinon
(130) 3-Z-[1-(4-Benzylaminomethyl-anilino)-1-phenyl-methylen]-
5-(phenyl-aminosulfonyl)-2-indolinon
(132) 3-Z-[1-(3-Dimethylaminomethyl-anilino)-1-phenyl-methy
len]-5-(phenyl-aminosulfonyl)-2-indolinon
(133) 3-Z-[1-(4-((N-Ethyl-N-methyl-amino)-methyl)-anilino)-
1-phenyl-methylen]-5-(phenyl-aminosulfonyl)-2-indolinon
(134) 3-Z-[1-(4-Diethylaminomethyl-anilino)-1-phenyl-methy
len]-5-(phenyl-aminosulfonyl)-2-indolinon
(135) 3-Z-[1-(4-((N-Methyl-N-propyl-amino)-methyl)-anilino)-
1-phenyl-methylen]-5-(phenyl-aminosulfonyl)-2-indolinon
(136) 3-Z-[1-(4-((N-Isopropyl-N-methyl-amino)-methyl)-anili
no)-1-phenyl-methylen]-5-(phenyl-aminosulfonyl)-2-indolinon
(137) 3-Z-[1-(4-((N-Ethyl-N-propyl-amino)-methyl)-anilino)-
1-phenyl-methylen]-5-(phenyl-aminosulfonyl)-2-indolinon
(138) 3-Z-[1-(4-((N-Ethyl-N-isopropyl-amino)-methyl)-anilino)-
1-phenyl-methylen]-5-(phenyl-aminosulfonyl)-2-indolinon
(139) 3-Z-[1-(4-Dipropylaminomethyl-anilino)-1-phenyl-methy
len]-5-(phenyl-aminosulfonyl)-2-indolinon
(140) 3-Z-[1-(4-Diisopropylaminomethyl-anilino)-1-phenyl-me
thylen]-5-(phenyl-aminosulfonyl)-2-indolinon
(141) 3-Z-[1-(4-((N-Benzyl-N-methyl-amino)-methyl)-anilino)-
1-phenyl-methylen]-5-(phenyl-aminosulfonyl)-2-indolinon
(142) 3-Z-[1-(4-((N-Benzyl-N-ethyl-amino)-methyl)-anilino)-
1-phenyl-methylen]-5-(phenyl-aminosulfonyl)-2-indolinon
(143) 3-Z-[1-(4-Dibenzylaminomethyl-anilino)-1-phenyl-methy
len]-5-(phenyl-aminosulfonyl)-2-indolinon
(144) 3-Z-[1-(4-(Pyrrolidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-phenyl
methylen]-5-(phenyl-aminosulfonyl)-2-indolinon
(145) 3-Z-[1-(4-(3,6-Dihydro-2H-pyridin-1-yl-methyl)-anilino)-
1-phenyl-methylen]-5-(phenyl-aminosulfonyl)-2-indolinon
(146) 3-Z-[1-(4-(2,6-Dimethyl-piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-
1-phenyl-methylen]-5-(phenyl-aminosulfonyl)-2-indolinon
(147) 3-Z-[1-(4-(3,5-Dimethyl-piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-
1-phenyl-methylen]-5-(phenyl-aminosulfonyl)-2-indolinon
(148) 3-Z-[1-(4-(Azepan-1-yl-methyl)-anilino)-1-phenyl-methy
len]-5-(phenyl-aminosulfonyl)-2-indolinon
(149) 3-Z-[1-(4-(Piperazin-1-yl-methyl)-anilino)-1-phenyl-me
thylen]-5-(phenyl-aminosulfonyl)-2-indolinon
(150) 3-Z-[1-(4-(Morpholin-4-yl-methyl)-anilino)-1-phenyl-me
thylen]-5-(phenyl-aminosulfonyl)-2-indolinon
(151) 3-Z-[1-(4-(Thiomorpholin-4-yl-methyl)-anilino)-1-phenyl-
methylen]-5-(phenyl-aminosulfonyl)-2-indolinon
(152) 3-Z-[1-(4-(1-Oxo-thiomorpholin-4-yl-methyl)-anilino)-
1-phenyl-methylen]-5-(phenyl-aminosulfonyl)-2-indolinon
(153) 3-Z-[1-(4-Acetylaminomethyl-anilino)-1-phenyl-methylen]-
5-(phenyl-aminosulfonyl)-2-indolinon
(154) 3-Z-[1-(4-(2-Amino-ethyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-
5-(phenyl-aminosulfonyl)-2-indolinon
(155) 3-Z-[1-(4-(2-Methylamino-ethyl)-anilino)-1-phenyl-methy
len]-5-(phenyl-aminosulfonyl)-2-indolinon
(156) 3-Z-[1-(4-(2-Ethylamino-ethyl)-anilino)-1-phenyl-methy
len]-5-(phenyl-aminosulfonyl)-2-indolinon
(157) 3-Z-[1-(4-(2-Diethylamino-ethyl)-anilino)-1-phenyl-me
thylen]-5-(phenyl-aminosulfonyl)-2-indolinon
(158) 3-Z-[1-(4-(2-Piperidin-1-yl-ethyl)-anilino)-1-phenyl
methylen]-5-(phenyl-aminosulfonyl)-2-indolinon
(159) 3-Z-[1-(4-(2-(4-Ethoxycarbonyl-piperidin-1-yl)-ethyl)-
anilino)-1-phenyl-methylen]-5-(phenyl-aminosulfonyl)-2-indoli
non
(160) 3-Z-[1-(4-(2-(4-Carboxy-piperidin-1-yl)-ethyl)-anilino)-
1-phenyl-methylen]-5-(phenyl-aminosulfonyl)-2-indolinon
(161) 3-Z-[1-(4-(2-(4-Dimethylcarbamoyl-piperidin-1-yl)-
ethyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-5-(phenyl-aminosulfonyl)-
2-indolinon
(162) 3-Z-[1-(4-(2-Acetylamino-ethyl)-anilino)-1-phenyl-me
thylden]-5-(phenyl-aminosulfonyl)-2-indolinon
(163) 3-Z-[1-(4-(3-Aminopropyl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-
5-(phenyl-aminosulfonyl)-2-indolinon
(164) 3-Z-[1-(4-(3-Dimethylamino-propyl)-anilino)-1-phenyl-me
thylen]-5-(phenyl-aminosulfonyl)-2-indolinon
(165) 3-Z-[1-(4-(N-Aminomethylcarbonyl-N-methyl-amino)-anili
no)-1-phenyl-methylen]-5-(phenyl-aminosulfonyl)-2-indolinon
(166) 3-Z-[1-(4-(N-Methylaminomethylcarbonyl-N-methyl-amino)-
anilino)-1-phenyl-methylen]-5-(phenyl-aminosulfonyl)-2-indoli
non
(167) 3-Z-[1-(4-(N-Dimethylaminomethylcarbonyl-N-methyl-ami
no)-anilino)-1-phenyl-methylen]-5-(phenyl-aminosulfonyl)-2-in
dolinon
(168) 3-Z-[1-(4-(N-Ethylaminomethylcarbonyl-N-methyl-amino)-
anilino)-1-phenyl-methylen]-5-(phenyl-aminosulfonyl)-2-indoli
non
(169) 3-Z-[1-(4-(N-Diethylaminomethylcrbonyl-N-methyl-amino)-
anilino)-1-phenyl-methylen]-5-(phenyl-aminosulfonyl)-2-indoli
non
(170) 3-Z-[1-(4-(N-(Piperidin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-
amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-5-(phenyl-aminosulfonyl)-
2-indolinon
(171) 3-Z-[1-(4-(N-(Morpholin-4-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-
amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-5-(phenyl-aminosulfonyl)-
2-indolinon
(172) 3-Z-[1-(4-(N-(Piperazin-1-yl-methylcarbonyl)-N-methyl-
amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-5-(phenyl-aminosulfonyl)-
2-indolinon
(173) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Amino-ethylcarbenyl)-N-methyl-amino)-
anilino)-1-phenyl-methylen]-5-(phenyl-aminosulfonyl)-2-indo
linon
(174) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Methylamino-ethylcarbonyl)-N-methyl-ami
no)-anilino)-1-phenyl-methylen]-5-(phenyl-aminosulfonyl)-2-in
dolinon
(175) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Diethylamino-ethylcarbonyl)-N-methyl-
amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-5-(phenyl-aminosulfonyl)-
2-indolinon
(176) 3-Z-[1-(4-(N-Acetyl-N-(2-aminoethyl)-amino)-anilino)-
1-phenyl-methylen]-5-(phenyl-aminosulfonyl)-2-indolinon
(177) 3-Z-[1-(4-(N-Acetyl-N-(2-methylamino-ethyl)-amino)-ani
lino)-1-phenyl-methylen]-5-(phenyl-aminosulfonyl)-2-indolinon
(178) 3-Z-[1-(4-(N-Acetyl-N-(2-dimethylaminoethyl)-amino)-ani
lino)-1-phenyl-methylen]-5-(phenyl-aminosulfonyl)-2-indolinon
(179) 3-Z-[1-(4-(N-Acetyl-N-(3-amino-propyl)-amino)-anilino)-
1-phenyl-methylen]-5-(phenyl-aminosulfonyl)-2-indolinon
(180) 3-Z-[1-(4-(N-Acetyl-N-(3-dimethylamino-propyl)-amino)-
anilino)-1-phenyl-methylen]-5-(phenyl-aminosulfonyl)-2-indoli
non
(181) 3-Z-(1-(4-(N-Acetyl-N-(3-methylamino-propyl)-amino)-ani
lino)-1-phenyl-methylen)-5-(phenyl-aminosulfonyl)-2-indolinon
(182) 3-Z-[1-(4-(N-Acetyl-N-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-amino)-
anilino)-1-phenyl-methylen]-5-(phenyl-aminosulfonyl)-2-indoli
non
(183) 3-Z-[1-(4-(N-Acetyl-N-(carbamoylmethyl)-amino)-anilino)-
1-phenyl-methylen]-5-(phenyl-aminosulfonyl)-2-indolinon
(184) 3-Z-[1-(4-(N-Acetyl-N-dimethylcarbamoylmethyl-amino)-
anilino)-1-phenyl-methylen]-5-(phenyl-aminosulfonyl)-2-indoli
non
(185) 3-Z-[1-(4-(N-Ethylcarbonyl-N-dimethylcarbamoylmethyl-
amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-5-(phenyl-aminosulfonyl)-
2-indolinon
(186) 3-Z-[1-(4-(N-Acetyl-N-(piperidin-1-yl-carbonylmethyl)-
amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-5-(phenyl-aminosulfonyl)-
2-indolinon
(187) 3-Z-[1-(4-(N-Methyl-N-carbamoyl-amino)-anilino)-1-phe
nyl-methylen]-5-(phenyl-aminosulfonyl)-2-indolinon
(188) 3-Z-[1-(4-(N-Methyl-N-methylcarbamoyl-amino)-anilino)-
1-phenyl-methylen]-5-(phenyl-aminosulfonyl)-2-indolinon
(189) 3-Z-[1-(4-(N-Methyl-N-dimethylcarbamoyl-amino)-anilino)-
1-phenyl-methylen]-5-(phenyl-aminosulfonyl)-2-indolinon
(190) 3-Z-[1-(4-(N-Methyl-N-(piperidin-1-yl-carbonyl)-amino)-
anilino)-1-phenyl-methylen]-5-(phenyl-aminosulfonyl)-2-indoli
non
(191) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Aminoethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-ani
lino)-1-phenyl-methylen]-5-(phenyl-aminosulfonyl)-2-indolinon
(192) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Methylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-ami
no)-anilino)-1-phenyl-methylen]-5-(phenyl-aminosulfonyl)-2-in
dolinon
(193) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Ethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-ami
no)-anilino)-1-phenyl-methylen]-5-(phenyl-aminosulfonyl)-2-in
dolinon
(194) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-
amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-5-(phenyl-aminosulfonyl)-
2-indolinon
(195) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Diethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl-
amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-5-(phenyl-aminosulfonyl)-
2-indolinon
(196) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethyl)-N-methylsulfonyl-
amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-5-(phenyl-aminosulfonyl)-
2-indolinon
(197) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Piperidin-1-yl-ethyl)-N-methylsulfonyl-
amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-5-(phenyl-aminosulfonyl)-
2-indolinon
(198) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Piperazin-1-yl-ethyl)-N-methylsulfonyl-
amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-5-(phenyl-aminosulfonyl)-
2-indolinon
(199) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Morpholin-4-yl-ethyl)-N-methylsulfonyl-
amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-5-(phenyl-aminosulfonyl)-
2-indolinon
(200) 3-Z-[1-(4-(N-Carbamoylmethyl-N-methylsulfonyl-amino)-
anilino)-1-phenyl-methylen]-5-(phenyl-aminosulfonyl)-2-indoli
non
(201) 3-Z-[1-(4-(N-Methylcarbamoylmethyl-N-methylsulfonyl-ami
no)-anilino)-1-phenyl-methylen]-5-(phenyl-aminosulfonyl)-2-in
dolinon
(202) 3-Z-[1-(4-(N-Ethylcarbamoylmethyl-N-methylsulfonyl-ami
no)-anilino)-1-phenyl-methylen]-5-(phenyl-aminosulfonyl)-2-in
dolinon
(203) 3-Z-(1-(4-(N-((2--Dimethylamino-ethyl)-carbamoylmethyl)-
N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-5-(phenyl-
aminosulfonyl)-2-indolinon
(204) 3-Z-[1-(4-(N-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl)-carb
amoylmethyl)-N-methylsulfonyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methy
len]-5-(phenyl-aminosulfonyl)-2-indolinon
(205) 3-Z-[1-(4-(N-Dimethylcarbamoylmethyl-N-methylsulfonyl-
amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-5-(phenyl-aminosulfonyl)-
2-indolinon
(206) 3-Z-[1-(4-(N-Diethylcarbamoylmethyl-N-methylsulfonyl-
amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-5-(phenyl-aminosulfonyl)-
2-indolinon
(207) 3-Z-[1-(4-(N-(Pyrrolidin-1-yl-carbonylmethyl)-N-methyl
sulfonyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-5-(phenyl-amino
sulfonyl)-2-indolinon
(208) 3-Z-[1-(4-(N-(Piperidin-1-yl-carbonylmethyl)-N-methyl
sulfonyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-5-(phenyl-amino
sulfonyl)-2-indolinon
(209) 3-Z-[1-(4-(N-(Piperazin-1-yl-carbonylmethyl)-N-methyl
sulfonyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-5-(phenyl-amino
sulfonyl)-2-indolinon
(210) 3-Z-[1-(4-(N-(Morpholin-4-yl-carbonylmethyl)-N-methyl
sulfonyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-5-(phenyl-amino
sulfonyl)-2-indolinon
(211) 3-Z-[1-(4-(2-Dimethylamino-ethoxy)-anilino)-1-phenyl-
methylen]-5-(phenyl-aminosulfonyl)-2-indolinon
(212) 3-Z-[1-(4-(3-Dimethylamino-propoxy)-anilino)-1-phenyl-
methylen]-5-(phenyl-aminosulfonyl)-2-indolinon
(213) 3-Z-[1-(4-Carbamoylmethyl-anilino)-1-phenyl-methylen]-
5-(phenyl-aminosulfonyl)-2-indolinon
(214) 3-Z-[1-(4-(2-Carbamoyl-ethyl)-anilino)-1-phenyl-methy
len]-5-(phenyl-aminosulfonyl)-2-indolinon
(215) 3-Z-[1-(4-(1H-Imidazol-4-yl)-anilino)-1-phenyl-methy
len]-5-(phenyl-aminosulfonyl)-2-indolinon
(216) 3-Z-[1-(4-(Pyridin-2-yl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-
5-(phenyl-aminosulfonyl)-2-indolinon
(217) 3-Z- [1-(4-(Pyridin-3-yl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-
5-(phenyl-aminosulfonyl)-2-indolinon
(218) 3-Z-[1-(4-(Pyridin-4-yl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-
5-(phenyl-aminosulfonyl)-2-indolinon
(219) 3-Z-[1-(4-(Tetrazol-5-yl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-
5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(220) 3-Z-[1-(4-(Tetrazol-5-yl-methyl)-anilino)-1-phenyl-me
thylen]-5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(221) 3-Z-[1-(4-(2-(Tetrazol-5-yl)-ethyl)-anilino)-1-phenyl-
methylen]-5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(222) 3-Z-[1-(4-(3-(Tetrazol-5-yl)-propyl)-anilino)-1-phenyl-
methylen]-5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon
(223) 3-Z-[1-(4-(Tetrazol-5-yl)-anilino)-1-phenyl-methylen]-
5-(phenyl-aminosulfonyl)-2-indolinon
(224) 3-Z-[1-(4-(Tetrazol-5-yl-methyl)-anilino)-1-phenyl-me
thylen]-5-(phenyl-aminosulfonyl)-2-indolinon
(225) 3-Z-[1-(4-(2-(Tetrazol-5-yl)-ethyl)-anilino)-1-phenyl-
methylen]-5-(phenyl-aminosulfonyl)-2-indolinon
(226) 3-Z-[1-(4-(3-(Tetrazol-5-yl)-propyl)-anilino)-1-phenyl-
methylen]-5-(phenyl-aminosulfonyl)-2-indolinon
The following compounds can be prepared analogously to the above examples:
(1) 3-Z- (1-anilino-1-phenylmethylene) -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(2) 3-Z- [1- (4-nitroanilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(3) 3-Z- [1- (4-ethoxycarbonyl-anilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(4) 3-Z- [1- (4-carboxyanilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(5) 3-Z- [1- (4-fluoroanilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(6) 3-Z- [1- (4-Bromo-anilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(7) 3-Z- [1- (4-iodoanilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(8) 3-Z- [1- (4-Cyanoanilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(9) 3-Z- [1- (4-methoxy-anilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(10) 3-Z- [1- (4-ethoxy-anilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(11) 3-Z- [1- (4-trifluoromethylanilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(12) 3-Z- [1- (4-Methyl-anilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(13) 3-Z- [1- (4-Methylmercapto-anilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(14) 3-Z- [1- (4-Aminomethyl-anilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(15) 3-Z- [1- (4-Methylaminomethyl-anilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(16) 3-Z- [1- (4-isopropylaminomethylanilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(17) 3-Z- [1- (4-phenylaminomethyl-anilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(18) 3-Z- [1- (4-ethylaminomethyl-anilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(19) 3-Z- [1- (4-Propylaminomethyl-anilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(20) 3-Z- [1- (4-butylaminomethylanilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(21) 3-Z- [1- (4-isobutylaminomethylanilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(22) 3-Z- [1- (4-Cyclohexylaminomethylanilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(23) 3-Z- [1- (4-Benzylaminomethyl-anilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(24) 3-Z- [1- (4-Dimethylaminomethylanilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(25) 3-Z- [1- (4 - ((N-ethyl-N-methyl-amino) -methyl) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(26) 3-Z- [1- (4-diethylaminomethyl-anilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(27) 3-Z- [1- (4 - ((N-methyl-N-propyl-amino) -methyl) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(28) 3-Z- [1- (4- ((N-isopropyl-N-methyl-amino) -methyl) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(29) 3-Z- [1- (4 - ((N-ethyl-N-propyl-amino) -methyl) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(30) 3-Z- [1- (4 - ((N-ethyl-N-isopropyl-amino) -methyl) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(31) 3-Z- [1- (4-dipropylaminomethylanilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(32) 3-Z- [1- (4-Diisopropylaminomethyl) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(33) 3-Z- [1- (4 - ((N-Benzyl-N-ethyl-amino) -methyl) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(34) 3-Z- [1- (4-Dibenzylaminomethylanilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(35) 3-Z- [1- (4- (Pyrrolidin-1-ylmethyl) -anilino) -1-phenyl-methyl] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(36) 3-Z- [1- (4- (3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(37) 3-Z- [1- (4- (2,6-dimethyl-piperidin-1-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(38) 3-Z- [1- (4- (3,5-Dimethyl-piperidin-1-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(39) 3-Z- [1- (4- (Azepan-1-ylmethyl) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(40) 3-Z- [1- (4- (piperazin-1-ylmethyl) -anilino) -1-phenyl-methyl] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(41) 3-Z- [1- (4- (morpholin-4-ylmethyl) -anilino) -1-phenyl-methyl] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(42) 3-Z- [1- (4- (thiomorpholin-4-ylmethyl) -anilino) -1-phenylmethyl] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(43) 3-Z- [1- (4- (1-oxo-thiomorpholin-4-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(44) 3-Z- [1- (4- (acetylaminomethyl) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(45) 3-Z- [1- (4- (2-aminoethyl) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(46) 3-Z- [1- (4- (2-Methylamino-ethyl) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(47) 3-Z- [1- (4- (2-ethylamino-ethyl) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(48) 3-Z- [1- (4- (2-Dimethylamino-ethyl) -anilino) -1-phenyl-methyl] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(49) 3-Z- [1- (4- (2-diethylamino-ethyl) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(50) 3-Z- [1- (4- (2-piperidin-1-yl-ethyl) -anilino) -1-phenyl-methyl] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(51) 3-Z- [1- (4- (2- (4-Ethoxycarbonyl-piperidin-1-yl) -ethyl) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(52) 3-Z- [1- (4- (2- (4-carboxypiperidin-1-yl) -ethyl) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(53) 3-Z- [1- (4- (2- (4-Dimethylcarbamoyl-piperidin-1-yl) -ethyl) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(54) 3-Z- [1- (4- (2-Acetylamino-ethyl) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(55) 3-Z- [1- (4- (3-aminopropyl) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(56) 3-Z- [1- (4- (3-Dimethylamino-propyl) -anilino) -1-phenyl-methyl] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(57) 3-Z- [1- (4- (N-Aminomethylcarbonyl-N-methyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(58) 3-Z- [1- (4- (N-Methylaminomethylcarbonyl-N-methyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(59) 3-Z- [1- (4- (N-ethylaminomethylcarbonyl-N-methyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(60) 3-Z- [1- (4- (N-diethylaminomethylcarbonyl-N-methyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(61) 3-Z- [1- (4- (N- (piperidin-1-ylmethylcarbonyl) -N-methylamino) -anilino) -1-phenylmethyl] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(62) 3-Z- [1- (4- (N- (morpholin-4-ylmethylcarbonyl) -N-methylamino) -anilino) -1-phenylmethyl] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(63) 3-Z- [1- (4- (N- (piperazin-1-ylmethylcarbonyl) -N-methylamino) -anilino) -1-phenylmethyl] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(64) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Amino-ethylcarbonyl) -N-methylamino) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(65) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Methylamino-ethylcarbonyl) -N-methyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolone non
(66) 3-Z- [1- (4- (N- (2-diethylamino-ethylcarbonyl) -N-methyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxy-phosphoryl-2-indolone non
(67) 3-Z- [1- (4- (N-Acetyl-N- (2-aminoethyl) -amino) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(68) 3-Z- [1- (4- (N-Acetyl-N- (2-methylamino-ethyl) -amino) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(69) 3-Z- [1- (4- (N-Acetyl-N- (2-dimethylaminoethyl) -amino) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(70) 3-Z- [1- (4- (N-acetyl-N- (3-amino-propyl) -amino) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(71) 3-Z- [1- (4- (N-Acetyl-N- (3-dimethylamino-propyl) -amino) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(72) 3-Z- [1- (4- (N-Acetyl-N- (3-methylamino-propyl) -amino) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(73) 3-Z- [1- (4- (N-Acetyl-N- (2-piperidin-1-yl-ethyl) -amino) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2 -indolinon
(74) 3-Z- [1- (4- (N-acetyl-N-carbamoylmethyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(75) 3-Z- [1- (4- (N-acetyl-N-dimethylcarbamoylmethyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(76) 3-Z- [1- (4- (N-Acetyl-N- (piperidin-1-yl-carbonylmethyl) -amino) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(77) 3-Z- [1- (4- (N-Methyl-N-carbamoyl-amino) -anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(78) 3-Z- [1- (4- (N-methyl-N-methylcarbamoyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(79) 3-Z- [1- (4- (N-Methyl-N-dimethylcarbamoyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(80) 3-Z- [1- (4- (N-Methyl-N- (piperidin-1-yl-carbonyl) -amino) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(81) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Aminoethyl) -N-methylsulfonyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(82) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Methylamino-ethyl) -N-methylsulfonyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxy-phosphoryl-2-indolone non
(83) 3-Z- [1- (4- (N- (2-ethylamino-ethyl) -N-methylsulfonyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolone non
(84) 3-Z- [1- (4- (N- (2-diethylamino-ethyl) -N-methylsulfonyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolone non
(85) 3-Z- [1- (4- (N- (2-pyrrolidin-1-yl-ethyl) -N-methylsulfonyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2 - indolinone
(86) 3-Z- [1- (4- (N- (2-piperidin-1-yl-ethyl) -N-methylsulfonyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2 - indolinone
(87) 3-Z- [1- (4- (N- (2-piperazin-1-yl-ethyl) -N-methylsulfonyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2 - indolinone
(88) 3-Z- [1- (4- (N- (2-morpholin-4-yl-ethyl) -N-methylsulfonyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2 in dolinone
(89) 3-Z- [1- (4- (N-Carbamoylmethyl-N-methylsulfonyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(90) 3-Z- [1- (4- (N-methylcarbamoylmethyl-N-methylsulfonylamino) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indo-linone
(91) 3-Z- [1- (4- (N-ethylcarbamoylmethyl-N-methylsulfonylamino) -anilino) -1-phenylmethyl] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolone non
(92) 3-Z- [1- (4- (N - ((2-Dimethylamino-ethyl) -carbamoylmethyl) -N-methylsulfonyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2 -indolinon
(93) 3-Z- [1- (4- (N - (N - (2-Dimethylamino-ethyl) -N-methyl-carbamoyl-methyl) -N-methylsulfonyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methyl len] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(94) 3-Z- [1- (4- (N-Diethylcarbamoylmethyl-N-methylsulfonylamino) -anilino) -1-phenylmethyl] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(95) 3-Z- [1- (4- (N- (pyrrolidin-1-yl-carbonylmethyl) -N-methyl-sulfonyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-one indolinone
(96) 3-Z- [1- (4- (N- (piperidin-1-yl-carbonylmethyl) -N-methylsulfonyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2 indolinone
(97) 3-Z- [1- (4- (N- (piperazin-1-yl-carbonylmethyl) -N-methylsulphonyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2 indolinone
(98) 3-Z- [1- (4- (N- (morpholin-4-yl-carbonylmethyl) -N-methylsulphonyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2 indolinone
(99) 3-Z- [1- (4- (2-Dimethylamino-ethoxy) -anilino) -1-phenyl-methyl] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(100) 3-Z- [1- (4- (3-Dimethylamino-propoxy) -anilino) -1-phenylmethylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(101) 3-Z- [1- (4-Carbamoylmethyl-anilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(102) 3-Z- [1- (4- (2-carbamoyl-ethyl) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(103) 3-Z- [1- (4- (1H-Imidazol-4-yl) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(104) 3-Z- [1- (4- (pyridin-2-yl) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(105) 3-Z- [1- (4- (pyridin-3-yl) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(106) 3-Z- [1- (4- (pyridin-4-yl) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(107) 3-Z- (1-anilino-1-phenylmethylene) -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(108) 3-Z- [1- (4-nitroanilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(109) 3-Z- [1- (4-ethoxycarbonyl-anilino) -1-phenyl-methylene] -5-phenyl-aminosulfonyl-2-indolinone
(110) 3-Z- [1- (4-carboxyanilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(111) 3-Z- [1- (4-fluoroanilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(112) 3-Z- [1- (4-chloroanilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(113) 3-Z- [1- (4-Bromo-anilino) -1-phenyl-methylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(114) 3-Z- [1- (4-iodoanilino) -1-phenyl-methylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(115) 3-Z- [1- (4-Cyanoanilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(116) 3-Z- [1- (4-methoxy-anilino) -1-phenyl-methylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(117) 3-Z- [1- (4-Ethoxy-anilino) -1-phenyl-methylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone.
(118) 3-Z- [1- (4-trifluoromethyl-anilino) -1-phenyl-methylene] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinone
(119) 3-Z- [1- (4-Methyl-anilino) -1-phenyl-methylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(120) 3-Z- [1- (4-Methylmercapto-anilino) -1-phenyl-methylene] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinone
(121) 3-Z- [1- (4-Aminomethyl-anilino) -1-phenyl-methylene] -5-phenyl-aminosulfonyl-2-indolinone
(122) 3-Z- [1- (4-Methylaminomethyl) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(123) 3-Z- [1- (4-isopropylaminomethylanilino) -1-phenyl-methylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(124) 3-Z- [1- (4-phenylaminomethyl-anilino) -1-phenyl-methylene] -5-phenyl-aminosulfonyl-2-indolinone
(125) 3-Z- [1- (4-ethylaminomethyl-anilino) -1-phenyl-methylene] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinone
(126) 3-Z- [1- (4-Propylaminomethyl-anilino) -1-phenyl-methylene] -5-phenyl-aminosulfonyl-2-indolinone
(127) 3-Z- [1- (4-butylaminomethyl-anilino) -1-phenyl-methylene] -5-phenyl-aminosulfonyl-2-indolinone
(128) 3-Z- [1- (4-isobutylaminomethyl-anilino) -1-phenyl-methylene] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinone
(129) 3-Z- [1- (4-Cyclohexylaminomethylanilino) -1-phenyl-methylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(130) 3-Z- [1- (4-Benzylaminomethyl-anilino) -1-phenyl-methylene] -5-phenyl-aminosulfonyl-2-indolinone
(132) 3-Z- [1- (3-Dimethylaminomethyl-anilino) -1-phenyl-methylene] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinone
(133) 3-Z- [1- (4 - ((N-ethyl-N-methyl-amino) -methyl) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinone
(134) 3-Z- [1- (4-diethylaminomethyl-anilino) -1-phenyl-methylene] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinone
(135) 3-Z- [1- (4 - ((N-Methyl-N-propyl-amino) -methyl) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinone
(136) 3-Z- [1- (4 - ((N-isopropyl-N-methyl-amino) -methyl) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2- indolinone
(137) 3-Z- [1- (4 - ((N-ethyl-N-propyl-amino) -methyl) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinone
(138) 3-Z- [1- (4 - ((N-ethyl-N-isopropyl-amino) -methyl) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinone
(139) 3-Z- [1- (4-dipropylaminomethyl-anilino) -1-phenyl-methylene] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinone
(140) 3-Z- [1- (4-Diisopropylaminomethyl-anilino) -1-phenyl-methylene] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinone
(141) 3-Z- [1- (4 - ((N-Benzyl-N-methyl-amino) -methyl) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinone
(142) 3-Z- [1- (4 - ((N-Benzyl-N-ethyl-amino) -methyl) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinone
(143) 3-Z- [1- (4-Dibenzylaminomethyl-anilino) -1-phenyl-methylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(144) 3-Z- [1- (4- (Pyrrolidin-1-ylmethyl) -anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(145) 3-Z- [1- (4- (3,6-Dihydro-2H-pyridin-1-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2 -indolinon
(146) 3-Z- [1- (4- (2,6-Dimethyl-piperidin-1-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinone
(147) 3-Z- [1- (4- (3,5-Dimethyl-piperidin-1-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinone
(148) 3-Z- [1- (4- (Azepan-1-ylmethyl) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(149) 3-Z- [1- (4- (piperazin-1-ylmethyl) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(150) 3-Z- [1- (4- (morpholin-4-ylmethyl) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(151) 3-Z- [1- (4- (Thiomorpholin-4-ylmethyl) -anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(152) 3-Z- [1- (4- (1-Oxothiomorpholin-4-ylmethyl) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinone
(153) 3-Z- [1- (4-Acetylaminomethyl-anilino) -1-phenyl-methylene] -5-phenyl-aminosulfonyl-2-indolinone
(154) 3-Z- [1- (4- (2-Amino-ethyl) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5-phenyl-aminosulfonyl-2-indolinone
(155) 3-Z- [1- (4- (2-Methylamino-ethyl) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinone
(156) 3-Z- [1- (4- (2-ethylamino-ethyl) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(157) 3-Z- [1- (4- (2-diethylamino-ethyl) -anilino) -1-phenyl-methyl] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinone
(158) 3-Z- [1- (4- (2-piperidin-1-yl-ethyl) -anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(159) 3-Z- [1- (4- (2- (4-Ethoxycarbonyl-piperidin-1-yl) -ethyl) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2 -indoli non
(160) 3-Z- [1- (4- (2- (4-carboxypiperidin-1-yl) -ethyl) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2 -indolinon
(161) 3-Z- [1- (4- (2- (4-Dimethylcarbamoyl-piperidin-1-yl) -ethyl) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2 -indolinon
(162) 3-Z- [1- (4- (2-Acetylamino-ethyl) -anilino) -1-phenyl-methyl] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinone
(163) 3-Z- [1- (4- (3-Aminopropyl) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinone
(164) 3-Z- [1- (4- (3-Dimethylamino-propyl) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinone
(165) 3-Z- [1- (4- (N-Aminomethylcarbonyl-N-methyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinone
(166) 3-Z- [1- (4- (N-Methylaminomethylcarbonyl-N-methyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolenone
(167) 3-Z- [1- (4- (N-Dimethylaminomethylcarbonyl-N-methylamino) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-dinolinone
(168) 3-Z- [1- (4- (N-ethylaminomethylcarbonyl-N-methyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolenone
(169) 3-Z- [1- (4- (N-diethylaminomethylcronyl-N-methyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolenone
(170) 3-Z- [1- (4- (N- (piperidin-1-ylmethylcarbonyl) -N-methylamino) -anilino) -1-phenylmethyl] -5- (phenylaminosulfonyl) - 2-indolinone
(171) 3-Z- [1- (4- (N- (morpholin-4-ylmethylcarbonyl) -N-methylamino) -anilino) -1-phenylmethyl] -5- (phenylaminosulfonyl) - 2-indolinone
(172) 3-Z- [1- (4- (N- (piperazin-1-ylmethylcarbonyl) -N-methylamino) -anilino) -1-phenylmethyl] -5- (phenylaminosulfonyl) - 2-indolinone
(173) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Amino-ethyl-carbenyl) -N-methyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2 -indo linon
(174) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Methylamino-ethylcarbonyl) -N-methyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5- (phenyl-aminosulfonyl) - 2-in dolinone
(175) 3-Z- [1- (4- (N- (2-diethylamino-ethylcarbonyl) -N-methyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2 -indolinon
(176) 3-Z- [1- (4- (N-Acetyl-N- (2-aminoethyl) -amino) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinone
(177) 3-Z- [1- (4- (N-acetyl-N- (2-methylamino-ethyl) -amino) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5- (phenyl-aminosulfonyl) - 2-indolinone
(178) 3-Z- [1- (4- (N -acetyl-N- (2-dimethylaminoethyl) -amino) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2- indolinone
(179) 3-Z- [1- (4- (N-Acetyl-N- (3-amino-propyl) -amino) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2 -indolinon
(180) 3-Z- [1- (4- (N-Acetyl-N- (3-dimethylamino-propyl) -amino) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2 -indoli non
(181) 3-Z- (1- (4- (N-acetyl-N- (3-methylamino-propyl) -amino) -anilino) -1-phenyl-methylene) -5- (phenyl-aminosulfonyl) - 2-indolinone
(182) 3-Z- [1- (4- (N-acetyl-N- (2-piperidin-1-yl-ethyl) -amino) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5- (phenyl-) aminosulfonyl) -2-indolone non
(183) 3-Z- [1- (4- (N-Acetyl-N- (carbamoylmethyl) -amino) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinone
(184) 3-Z- [1- (4- (N-acetyl-N-dimethylcarbamoylmethyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolenone
(185) 3-Z- [1- (4- (N-Ethylcarbonyl-N-dimethylcarbamoylmethyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinone
(186) 3-Z- [1- (4- (N-Acetyl-N- (piperidin-1-yl-carbonylmethyl) -amino) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5- (phenyl-aminosulfonyl) - 2-indolinone
(187) 3-Z- [1- (4- (N-Methyl-N-carbamoyl-amino) -anilino) -1-phenylmethylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(188) 3-Z- [1- (4- (N-Methyl-N-methylcarbamoyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinone
(189) 3-Z- [1- (4- (N-methyl-N-dimethylcarbamoyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinone
(190) 3-Z- [1- (4- (N-Methyl-N- (piperidin-1-yl-carbonyl) -amino) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indoli non
(191) 3-Z- [1- (4- (N- (2-aminoethyl) -N-methylsulfonyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2- indolinone
(192) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Methylamino-ethyl) -N-methylsulfonyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5- (phenyl-aminosulfonyl) - 2-in dolinone
(193) 3-Z- [1- (4- (N- (2-ethylamino-ethyl) -N-methylsulfonyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5- (phenyl-aminosulfonyl) - 2-in dolinone
(194) 3-Z- [1- (4- (N- (2-Dimethylamino-ethyl) -N-methylsulfonyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2 -indolinon
(195) 3-Z- [1- (4- (N- (2-diethylamino-ethyl) -N-methylsulfonyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2 -indolinon
(196) 3-Z- [1- (4- (N- (2-pyrrolidin-1-yl-ethyl) -N-methylsulfonyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5- (phenyl-) aminosulfonyl) - 2-indolinone
(197) 3-Z- [1- (4- (N- (2-piperidin-1-yl-ethyl) -N-methylsulfonyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5- (phenyl- aminosulfonyl) - 2-indolinone
(198) 3-Z- [1- (4- (N- (2-piperazin-1-yl-ethyl) -N-methylsulfonyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5- (phenyl- aminosulfonyl) - 2-indolinone
(199) 3-Z- [1- (4- (N- (2-morpholin-4-yl-ethyl) -N-methylsulfonyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5- (phenyl- aminosulfonyl) - 2-indolinone
(200) 3-Z- [1- (4- (N-Carbamoylmethyl-N-methylsulfonyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolenone
(201) 3-Z- [1- (4- (N-Methylcarbamoylmethyl-N-methylsulfonylamino) -anilino) -1-phenylmethyl] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-dinolinone
(202) 3-Z- [1- (4- (N -ethylcarbamoylmethyl-N-methylsulfonylamino) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-dinolinone
(203) 3-Z- (1- (4- (N - ((2-Dimethylamino-ethyl) -carbamoylmethyl) -N-methylsulfonyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5- (phenyl - aminosulfonyl) -2-indolinone
(204) 3-Z- [1- (4- (N- (N- (2-dimethylamino-ethyl) -N-methyl) carbamoylmethyl) -N-methylsulfonyl-amino) -anilino) -1-phenyl- methylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(205) 3-Z- [1- (4- (N-Dimethylcarbamoylmethyl-N-methylsulfonylamino) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(206) 3-Z- [1- (4- (N-Diethylcarbamoylmethyl-N-methylsulfonylamino) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(207) 3-Z- [1- (4- (N- (Pyrrolidin-1-yl-carbonylmethyl) -N-methyl-sulfonyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5- (phenyl-amino sulfonyl) -2-indolinone
(208) 3-Z- [1- (4- (N - (piperidin-1-yl-carbonylmethyl) -N-methyl-sulfonyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5- (phenyl-amino sulfonyl) -2-indolinone
(209) 3-Z- [1- (4- (N- (piperazin-1-yl-carbonylmethyl) -N-methyl-sulfonyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5- (phenyl-amino sulfonyl) -2-indolinone
(210) 3-Z- [1- (4- (N- (morpholin-4-yl-carbonylmethyl) -N-methyl-sulfonyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5- (phenyl-amino sulfonyl) -2-indolinone
(211) 3-Z- [1- (4- (2-Dimethylamino-ethoxy) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinone
(212) 3-Z- [1- (4- (3-Dimethylamino-propoxy) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinone
(213) 3-Z- [1- (4-carbamoylmethyl-anilino) -1-phenyl-methylene] -5-phenyl-aminosulfonyl-2-indolinone
(214) 3-Z- [1- (4- (2-Carbamoyl-ethyl) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinone
(215) 3-Z- [1- (4- (1H -imidazol-4-yl) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone
(216) 3-Z- [1- (4- (pyridin-2-yl) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinone
(217) 3-Z- [1- (4- (pyridin-3-yl) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5-phenyl-aminosulfonyl-2-indolinone
(218) 3-Z- [1- (4- (pyridin-4-yl) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5-phenyl-aminosulfonyl-2-indolinone
(219) 3-Z- [1- (4- (tetrazol-5-yl) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(220) 3-Z- [1- (4- (tetrazol-5-ylmethyl) -anilino) -1-phenyl-methyl] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(221) 3-Z- [1- (4- (2- (Tetrazol-5-yl) -ethyl) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(222) 3-Z- [1- (4- (3- (Tetrazol-5-yl) -propyl) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone
(223) 3-Z- [1- (4- (Tetrazol-5-yl) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5-phenyl-aminosulfonyl-2-indolinone
(224) 3-Z- [1- (4- (Tetrazol-5-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl-methyl] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinone
(225) 3-Z- [1- (4- (2- (Tetrazol-5-yl) -ethyl) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinone
(226) 3-Z- [1- (4- (3- (Tetrazol-5-yl) -propyl) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5- (phenyl-aminosulfonyl) -2-indolinone
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.Active substance and mannitol are dissolved in water. After bottling is freeze-dried. The resolution for ready to use Solution is with water for injections.
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet.Active substance and mannitol are dissolved in water. After bottling is freeze-dried.
Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke. The solution to the ready-to-use solution is water for injections.
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung
von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge
mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan
mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Durchmesser der Tabletten: 9 mm.(1), (2) and (3) are mixed and granulated with an aqueous solution of (4). The dried granules are mixed (5). From this mixture tablets are pressed, biplan with double-sided facet and one-sided part score.
Diameter of the tablets: 9 mm.
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung
von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge
mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan
mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Durchmesser der Tabletten: 12 mm.(1), (2) and (3) are mixed and granulated with an aqueous solution of (4). The dried granules are mixed (5). From this mixture tablets are pressed, biplan with double-sided facet and one-sided part score.
Diameter of the tablets: 12 mm.
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.(1) is triturated with (3). This trituration becomes the mix from (2) and (4) with intensive mixing.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.This powder mixture is placed on a capsule filling machine in Hard gelatine capsules size 3 bottled.
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.(1) is triturated with (3). This trituration becomes the mix from (2) and (4) with intensive mixing.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.This powder mixture is placed on a capsule filling machine in Hard gelatine capsules size 0 filled.
Das Polyethylenglykol wird zusammen mit Polyethylensorbitanmo nostearat geschmolzen. Bei 40°C wird die gemahlene Wirksub stanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen aus gegossen.The polyethylene glycol is used together with Polyethylensorbitanmo nostearate melted. At 40 ° C, the ground effect is sub punch homogeneously dispersed in the melt. It is at 38 ° C cooled and in weakly pre-cooled suppository forms cast.
Claims (9)
in der
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
R1 ein Wasserstoffatom oder einen Prodrugrest,
R2 eine Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Aryloxy-, Phenyl-C1-3-alkoxy-, Cyano-, (HO)2PO-, (HO) (C1-4-Alkoxy) PO-, (HO) (Aryloxy) PO-, (HO) (Benzyloxy) PO-, (C1-4-Alkoxy)2PO-, (Aryloxy)2PO-, (Benzyl oxy)2PO-, (C1-3-Alkylendioxy) PO-, H (C1-4-Alkoxy) PO-, H(Aryl oxy)PO-, H(Benzyloxy)PO-, Mercapto-, C1-3-Alkylmercapto-, Arylmercapto-, Phenyl-C1-3-alkylmercapto-, C1-3-Alkylsulfinyl-, Arylsulfinyl-, Phenyl-C1-3-alkylsulfinyl-, C1-3-Alkylsulfonyl-, Arylsulfonyl-, Phenyl-C1-3-alkylsulfonyl-, Sulfo-, C1-3-Alkoxy sulfonyl-, Aryloxysulfonyl-, Phenyl-C1-3-alkoxysulfonyl-, Ami nosulfonyl-, C1-4-Alkylaminosulfonyl-, Arylaminosulfonyl-, Phe nyl-C1-3-alkylaminosulfonyl-, Di-(C1-4-alkyl) -aminosulfonyl-, Di- (aryl)-aminosulfonyl-, Di-(Phenyl-C1-3-alkyl)-aminosulfonyl- N-(C1-3-Alkyl)-arylaminosulfonyl-, N-(C1-3-Alkyl)-phenyl-C1-3-al kylaminosulfonyl- oder eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylen iminosulfonylgruppe,
R3 ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Tri fluormethyl- oder Heteroarylgruppe,
eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, eine durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, durch eine Trifluormethyl-, C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe mono- oder disubstituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei im Fall der Disubstitution die Substituenten gleich oder verschieden sein können und wobei die vorstehend genannten unsubstituierten, mono- und disubstituierten Phenyl- und Naphthylgruppen zusätzlich
durch eine Hydroxy-, Hydroxy-C1-3-alkyl- oder C1-3-Alkoxy- C1-3-alkylgruppe,
durch eine Cyano-, Cyano-C1-3-alkyl-, Cyano-C2-3-alkenyl-, Cyano-C2-3-alkinyl-, Carboxy-, Carboxy-C1-3-alkyl-, Carboxy- C2-3-alkenyl-, Carboxy-C2-3-alkinyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C2-3-al kenyl- oder C1-3-Alkoxycarbonyl-C2-3-alkinylgruppe,
durch eine C1-3-Alkylcarbonyl-, C1-3-Alkylcarbonyl-C1-3-al kyl-, C1-3-Alkylcarbonyl-C2-3-alkenyl- oder C1-3-Alkylcar bonyl-C2-3-alkinylgruppe,
durch eine Aminocarbonyl-, Aminocarbonyl-C1-3-alkyl-, Amino carbonyl-C2-3-alkenyl-, Aminocarbonyl-C2-3-alkinyl-, C1-3-Al kylaminocarbonyl-, C1-3-Alkylaminocarbonyl-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkylaminocarbonyl-C2-3-alkenyl-, C1-3-Alkylaminocar bonyl-C2-3-alkinyl-, Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl-C1-3-alkyl-, Di-(C13-alkyl)- aminocarbonyl-C2-3-alkenyl- oder Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbo nyl-C2-3-alkinylgruppe,
durch eine Nitro-, Nitro-C1-3-alkyl- , Nitro-C2-3-alkenyl- oder Nitro-C2-3-alkinylgruppe,
durch eine Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-alkyl)-amino-, Amino-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkyl amino-C1-3-alkyl- oder Di-(C1-3-al kyl)-amino-C13-alkylgruppe,
durch eine C1-3-Alkylcarbonylamino-, C1-3-Alkylcarbonylamino- C1-3-alkyl-, N-(C1-3-Alkyl)-C1-3-alkylcarbonylamino- oder N-(C1-3-Alkyl)-C1-3-alkylcarbonylamino-C1-3-alkylgruppe,
durch eine C1-3-Alkylsulfonylamino-, C1-3-Alkylsulfonylamino- C1-3-alkyl-, N-(C1-3-Alkyl)-C1-3-alkylsulfonylamino- oder N-(C1-3-Alkyl)-C1-3-alkylsulfonylamino-C1-3-alkylgruppe,
durch eine C1-3-Alkylaminosulfonyl-, C1-3-Alkylaminosulfonyl- C1-3-alkyl-, N-(C1-3-Alkyl)-C1-3-alkylaininosulfonyl- oder N-(C1-3-Alkyl)-C1-3-alkylaminosulfonyl-C1-3-alkylgruppe,
durch eine Cycloalkylenimino-, Cycloalkyleniminocarbonyl-, Cycloalkyleniminosulfonyl-, Cycloalkylenimino-C1-3-alkyl-, Cycloalkyleniminocarbonyl-C1-3-alkyl- oder Cycloalkylen iminosulfonyl-C1-3-alkylgruppe mit jeweils 4 bis 7 Ring gliedern, wobei jeweils die Methylengruppe in Position 4 in einer 6- oder 7-gliedrigen Cyeloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH- oder -N(C1-3-Alkyl)-Gruppe ersetzt sein kann,
oder durch eine Heteroaryl- oder Heteroaryl-C1-3-alkylgruppe substituiert sein können,
R4 eine Phenylgruppe,
eine durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine Cyano-, Nitro-, C1-3-Alkyl- oder Trifluormethylgruppe, durch eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte C1-3-Alkoxygruppe, durch eine Amino-C2-3-alkoxy-, C1-3-Al kylamino-C2-3-alkoxy-, Di-(C1-3-alkyl)-amino-C2-3-alkoxy- oder Benzylamino-C2-3-alkoxygruppe, durch eine Cycloalkylenimi no-C2-3-alkoxygruppe mit 4 bis 7 Ringgliedern, durch eine C1-3-Alkylmercapto-, Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Tetrazolyl- oder Heteroarylgruppe substituierte Phenylgruppe,
eine durch eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der
eine mit der Iminogruppe verknüpfte Methylengruppe durch eine Carbonyl-oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann oder
der Cycloalkylenteil mit einem Phenylring kondensiert sein kann oder
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine C1-3-Al kylgruppe ersetzt sein können oder/und
jeweils die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylaminocar bonyl-, Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Phenyl-C1-3-alkyl amino- oder N-(C1-3-Alkyl)-phenyl-C1-3-alkylaminogruppe sub stituiert oder
durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sul finyl-, Sulfonyl-, -NH-, -N(C1-3-Alkyl)-, -N(Phenyl)-, -N(C1-3-Alkyl-carbonyl)- oder -N(Benzoyl)-Gruppe ersetzt sein kann,
substituierte Phenylgruppe,
eine C1-4-Alkylphenylgruppe, die im Alkylteil
durch eine Amino-, C1-4-Alkylamino-, Di-(C1-4-alkyl)-amino- oder C3-7-Cycloalkylaminogruppe,
durch eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der
eine mit der Iminogruppe verknüpfte Methylengruppe durch eine Carbonyl-oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann oder
der Cycloalkylenteil mit einer Phenylgruppe oder mit einer gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine Nitro-, C1-3-Alkyl-, C1-3-Alkoxy- oder Aminogruppe substituierten Oxazolo-, Imidazolo-, Thiazolo-, Pyridino-, Pyrazino- oder Pyrimidinogruppe kondensiert sein kann oder
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine C1-3-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe ersetzt sein können oder/und
jeweils die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Hy droxy-, Carboxy-, C1-4-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Phenyl-C1-3-alkylamino- oder N-(C1-3-Alkyl)-phenyl-C1-3-al kylaminogruppe substituiert oder
durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sul finyl-, Sulfonyl-, -NH-, -N(C1-3-Alkyl)-, -N(Phenyl)-, -N(C1-3-Alkyl-carbonyl)- oder -N(Benzoyl)-Gruppe ersetzt sein kann,
durch eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkenyleniminogruppe, in der die Doppelbindung vom Stickstoffatom isoliert ist, durch eine Phenylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-phenylamino-, Phenyl-C1-3-alkylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-phenyl-C1-3-al kylamino- oder Di-(phenyl-C1-3-alkyl)-aminogruppe,
durch eine Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Tetrazolyl-, Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylamino carbonyl-, Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, C1-3-Alkylcarbonylamino- oder N-(C1-3-Al kyl)-C1-3-lkylcarbonylaminogruppe oder durch eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppe substituiert ist,
eine durch die Gruppe der Formel
-N(Ra)-CO-(CH2)n-Rb (II),
substituierte Phenylgruppe, in der
Ra ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe,
n eine der Zahlen 0, 1, 2 oder 3 und
Rb eine Amino-, C1-4-Alkylamino-, Phenylamino-, N-C1-4-Alkyl)-phenylamino-, Benzylamino-, N-(C1-4-Al kyl)-benzylamino- oder Di-(C1-4-alkyl)-aminogruppe, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, wobei jeweils die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwe felatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH-, -N(C1-3-Al kyl)-, -N(Phenyl)-, -N(C1-3-Alkyl-carbonyl)- oder -N(Ben zoyl)-Gruppe ersetzt sein kann, oder, sofern n eine der Zahlen 1, 2 oder 3 darstellt, auch ein Wasserstoffatom be deuten,
oder eine durch die Gruppe der Formel
-N(Rc)-(CH2)m-(CO)o-Rd (III),
substituierte Phenylgruppe, in der Rc ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkylgruppe, eine C1-3-Al kylcarbonyl-, Arylcarbonyl-, Phenyl-C1-3-alkylcarbonyl-, C1-3-Alkylsulfonyl-, Arylsulfonyl- oder Phenyl-C1-3-al kylsulfonylgruppe,
m eine der Zahlen 1, 2, 3 oder 4,
o eine der Zahlen 0 oder 1 und
Rd eine Amino-, C1-4-Alkylamino-, Phenylamino-, N-(C1-4-Al kyl)-phenylamino-, Benzylamino-, N-(C1-4-Alkyl)-benzylamino- oder Di-(C1-4-alkyl)-aminogruppe, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, wobei der Cycloalkylenteil mit einem Phenylring kondensiert sein kann oder jeweils die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH-, -N(C1-3-Alkyl)-, -N(Phenyl)-, -N(C1-3-Alkyl-carbonyl)- oder -N(Benzoyl)-Gruppe ersetzt sein kann, eine C1-3-Alkoxy gruppe oder eine in 1-Position gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Di-(C1-4-alkyl)-amino-C1-3- alkylaminogruppe bedeuten,
wobei alle in den unter R4 genannten Resten enthaltenen einfach gebundenen oder ankondensierten Phenylgruppen durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, durch C1-5-Al kyl-, Trifluormethyl-, C1-3-Alkoxy-, Carboxy-, C1-3-Alk oxycarbonyl-, Aminosulfonyl-, Nitro- oder Cyanogruppen mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substi tuenten gleich oder verschieden sein können, oder zwei benachbarte Wasserstoffatome der Phenylgruppen durch eine Methylendioxygruppe ersetzt sein können,
und
R5 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe,
wobei zusätzlich eine vorhandene Carboxy-, Amino- oder Imino gruppe durch einen in-vivo abspaltbaren Rest substituiert sein kann, bedeuten,
deren Isomere und deren Salze. 1. In 5-position substituted indolinones of the general formula
in the
X is an oxygen or sulfur atom,
R 1 is a hydrogen atom or a prodrug residue,
R 2 represents a hydroxy, C 1-3 -alkoxy, aryloxy, phenyl-C 1-3 -alkoxy, cyano, (HO) 2 PO-, (HO) (C 1-4 -alkoxy) PO- , (HO) (aryloxy) PO-, (HO) (benzyloxy) PO-, (C 1-4 -alkoxy) 2 PO-, (aryloxy) 2 PO-, (benzyloxy) 2 PO-, (C 1- 3- alkylenedioxy) PO-, H (C 1-4 -alkoxy) PO-, H (aryloxy) PO-, H (benzyloxy) PO-, mercapto, C 1-3 -alkylmercapto, arylmercapto, phenyl- C 1-3 alkylmercapto, C 1-3 alkylsulfinyl, arylsulfinyl, phenylC 1-3 alkylsulfinyl, C 1-3 alkylsulfonyl, arylsulfonyl, phenylC 1-3 alkylsulfonyl, Sulfo, C 1-3 -alkoxy-sulfonyl, aryloxysulfonyl, phenyl-C 1-3 -alkoxysulfonyl, amino-nosulfonyl, C 1-4 -alkylaminosulfonyl, arylaminosulfonyl, phenyl-C 1-3 -alkylaminosulfonyl- , Di (C 1-4 alkyl) -aminosulfonyl, di- (aryl) -aminosulfonyl, di (phenyl-C 1-3 -alkyl) -aminosulfonyl-N- (C 1-3 -alkyl) - arylaminosulfonyl, N- (C 1-3 -alkyl) -phenyl-C 1-3 -alkenylaminosulfonyl or a 4- to 7-membered cycloalkylene-iminosulfonyl group,
R 3 is a hydrogen atom, a C 1-6 -alkyl, C 3-7 -cycloalkyl, tri-fluoromethyl or heteroaryl group,
a phenyl or naphthyl group, a mono- or disubstituted by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, by a trifluoromethyl, C 1-3 alkyl or C 1-3 alkoxy phenyl or naphthyl group, wherein im In the case of disubstitution, the substituents may be the same or different and wherein the above-mentioned unsubstituted, mono- and disubstituted phenyl and naphthyl groups additionally
by a hydroxy, hydroxyC 1-3 -alkyl or C 1-3 -alkoxy-C 1-3 -alkyl group,
by a cyano, cyano-C 1-3 -alkyl, cyano-C 2-3 -alkenyl, cyano-C 2-3 -alkynyl, carboxy, carboxy-C 1-3 -alkyl, carboxy C 2-3 alkenyl, carboxy C 2-3 alkynyl, C 1-3 alkoxycarbonyl, C 1-3 alkoxycarbonyl C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxycarbonyl C 2 3- alkenyl or C 1-3 alkoxycarbonyl-C 2-3 alkynyl group,
by a C 1-3 alkylcarbonyl, C 1-3 alkylcarbonyl-C 1-3 -al alkyl-, C 1-3 alkylcarbonyl-C 2-3 -alkenyl or C 1- 3-Alkylcar carbonyl-C 2-3 alkynyl group,
3-2- alkenyl- by aminocarbonyl, aminocarbonyl-C 1-3 alkyl, amino, carbonyl-C, aminocarbonyl-C 2-3 alkynyl, C 1-3 -alkyl kylaminocarbonyl-, C 1-3 - Alkylaminocarbonyl C 1-3 alkyl, C 1-3 alkylaminocarbonyl C 2-3 alkenyl, C 1-3 alkylaminocarbonyl-C 2-3 alkynyl, di (C 1-3 alkyl ) -aminocarbonyl, di (C 1-3 alkyl) aminocarbonylC 1-3 alkyl, di (C 13 alkyl) aminocarbonyl C 2-3 alkenyl or di (C 1 3- alkyl) -aminocarbonyl-C 2-3 alkynyl group,
by a nitro, nitro-C 1-3 -alkyl, nitro-C 2-3 -alkenyl or nitro-C 2-3 -alkynyl group,
by an amino, C 1-3 -alkylamino, di (C 1-3 -alkyl) -amino, amino-C 1-3 -alkyl, C 1-3 -alkyl amino-C 1-3 - alkyl or di (C 1-3 alkyl) amino C 13 alkyl group,
-alkyl by a C 1-3 alkylcarbonylamino, C 1-3 alkylcarbonylamino C 1-3, N- (C 1-3 alkyl) -C 1-3 alkylcarbonylamino or N- (C 1- 3- alkyl) C 1-3 -alkylcarbonylamino-C 1-3 -alkyl group,
-alkyl by a C 1-3 alkylsulfonylamino, C 1-3 alkylsulfonylamino C 1-3, N- (C 1-3 alkyl) -C 1-3 alkylsulphonylamino or N- (C 1- 3- alkyl) C 1-3 -alkylsulfonylamino-C 1-3 -alkyl group,
-alkyl by a C 1-3 alkylaminosulfonyl, C 1-3 alkylaminosulfonyl C 1-3, N- (C 1-3 alkyl) -C 1-3 -alkylaininosulfonyl- or N- (C 1- 3- alkyl) C 1-3 -alkylaminosulfonyl-C 1-3 -alkyl group,
by a cycloalkyleneimino, cycloalkyleneiminocarbonyl, cycloalkyleneiminosulfonyl, cycloalkyleneimino-C 1-3 -alkyl, cycloalkyleneiminocarbonyl-C 1-3 -alkyl or cycloalkylene-iminosulfonyl-C 1-3 -alkyl group each having 4 to 7 ring, each being the methylene group in position 4 in a 6- or 7-membered cyanoalkyleneimino group may be replaced by an oxygen or sulfur atom, by a sulphinyl, sulphonyl, -NH or -N (C 1-3 -alkyl) group,
or may be substituted by a heteroaryl or heteroarylC 1-3 alkyl group,
R 4 is a phenyl group,
a substituted by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, by a cyano, nitro, C 1-3 alkyl or trifluoromethyl group, by an optionally substituted by 1 to 3 fluorine atoms C 1-3 alkoxy group, by a Amino-C 2-3 -alkoxy, C 1-3 -alkylamino-C 2-3 -alkoxy, di (C 1-3 -alkyl) -amino-C 2-3 -alkoxy- or benzylamino-C 2-3 alkoxy group, by a cycloalkylenimi no-C 2-3 alkoxy group having 4 to 7 ring members, by a C 1-3 alkylmercapto, carboxy, C 1-3 alkoxycarbonyl, tetrazolyl or heteroaryl substituted phenyl group .
one through a 4- to 7-membered cycloalkyleneimino group in which
a methylene group linked to the imino group may be replaced by a carbonyl or sulfonyl group or
the cycloalkyl part may be condensed with a phenyl ring or
one or two hydrogen atoms may each be replaced by a C 1-3 -alkyl group and / or
in each case the methylene group in position 4 of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group by a carboxy, C 1-3 -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1-3 -alkylaminocarbonyl, di (C 1-3 -alkyl) - aminocarbonyl, phenyl-C 1-3 -alkylamino or N- (C 1-3 -alkyl) -phenyl-C 1-3 -alkylamino substituted or
by an oxygen or sulfur atom, by a sul fiyl-, sulfonyl-, -NH-, -N (C 1-3 -alkyl) -, -N (phenyl) -, -N (C 1-3 -alkyl-carbonyl ) or -N (benzoyl) group may be replaced,
substituted phenyl group,
a C 1-4 alkylphenyl group which is in the alkyl portion
by an amino, C 1-4 -alkylamino, di (C 1-4 -alkyl) -amino or C 3-7 -cycloalkylamino group,
by a 4- to 7-membered cycloalkyleneimino group, in
a methylene group linked to the imino group may be replaced by a carbonyl or sulfonyl group or
the cycloalkylene part having a phenyl group or an oxazolo, imidazolone optionally substituted by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, by a nitro, C 1-3 -alkyl, C 1-3 -alkoxy or amino group , Thiazolo, pyridino, pyrazino or pyrimidino group may be condensed or
one or two hydrogen atoms may each be replaced by a C 1-3 alkyl, C 5-7 cycloalkyl or phenyl group and / or
in each case the methylene group in position 4 of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group by a hydroxyl, carboxy, C 1-4 -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1-3 -alkylaminocarbonyl, di (C 1-3 ) alkyl) -aminocarbonyl, phenyl-C 1-3 -alkylamino or N- (C 1-3 -alkyl) -phenyl-C 1-3 -alkylamino substituted or
by an oxygen or sulfur atom, by a sul fiyl-, sulfonyl-, -NH-, -N (C 1-3 -alkyl) -, -N (phenyl) -, -N (C 1-3 -alkyl-carbonyl ) or -N (benzoyl) group may be replaced,
by a 5- to 7-membered cycloalkenyleneimino group, in which the double bond is isolated from the nitrogen atom, by a phenylamino, N- (C 1-3 -alkyl) -phenylamino, phenyl-C 1-3 -alkylamino, N- (C 1-3 -alkyl) -phenyl-C 1-3 -alkylamino or di- (phenyl-C 1-3 -alkyl) -amino group,
by a hydroxy, C 1-3 -alkoxy, tetrazolyl, carboxy, C 1-3 -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1-3 -alkylamino-carbonyl, di (C 1-3 -alkyl) - aminocarbonyl, C 1-3 -alkylcarbonylamino or N- (C 1-3 -alkyl) C 1-3 -alkylcarbonylamino group or substituted by a 4- to 7-membered cycloalkyleniminocarbonyl group,
one by the group of the formula
-N (R a ) -CO- (CH 2 ) n -R b (II),
substituted phenyl group in which
R a represents a hydrogen atom or a C 1-3 -alkyl group,
n one of the numbers 0, 1, 2 or 3 and
R b is an amino, C 1-4 alkylamino, phenylamino, NC 1-4 alkyl) -phenylamino-, benzylamino, N- (C 1-4 -alkyl) -benzylamino- or di- (C 1-4 -alkyl) -amino group, a 4- to 7-membered cycloalkyleneimino group, wherein in each case the methylene group in position 4 of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group is substituted by an oxygen or sulfur atom, by a sulfinyl, sulfonyl, NH, -N (C 1-3 -alkyl) -, -N (phenyl) -, -N (C 1-3 -alkyl-carbonyl) - or -N (benzoyl) - group may be replaced, or if n represents one of the numbers 1, 2 or 3, it may also be a hydrogen atom,
or one through the group of the formula
-N (R c ) - (CH 2 ) m - (CO) o -R d (III),
substituted phenyl group in which R c is a hydrogen atom, a C 1-3 alkyl group, a C 1-3 alkylcarbonyl, arylcarbonyl, phenylC 1-3 alkylcarbonyl, C 1-3 alkylsulfonyl, arylsulfonyl or phenyl-C 1-3 -alkenylsulfonyl group,
m is one of the numbers 1, 2, 3 or 4,
o one of the numbers 0 or 1 and
R d is an amino, C 1-4 alkylamino, phenylamino, N- (C 1-4 alkyl) phenylamino, benzylamino, N- (C 1-4 alkyl) benzylamino or di - (C 1-4 alkyl) -amino group, a 4- to 7-membered cycloalkyleneimino group, wherein the cycloalkylene part may be condensed with a phenyl ring or in each case the methylene group in position 4 of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group by an oxygen or Sulfur atom, by a sulfinyl, sulfonyl, -NH-, -N (C 1-3 -alkyl) -, -N (phenyl) -, -N (C 1-3 -alkyl-carbonyl) - or -N ( Benzoyl) group may be replaced, a C 1-3 alkoxy group or a in position 1 optionally substituted by a C 1-3 alkyl group di- (C 1-4 alkyl) amino C 1-3 alkylamino group,
all monofunctional or fused phenyl groups contained in the radicals mentioned under R 4 being substituted by fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms, by C 1-5 -alkyl, trifluoromethyl, C 1-3 -alkoxy, carboxy , C 1-3 -alkoxycarbonyl, aminosulfonyl, nitro or cyano groups may be mono- or disubstituted, wherein the substituents may be identical or different, or two adjacent hydrogen atoms of the phenyl groups may be replaced by a methylenedioxy group,
and
R 5 is a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group,
In addition, an existing carboxy, amino or imino group may be substituted by a residue cleavable in vivo, mean
their isomers and their salts.
X ein Sauerstoffatom,
R1 ein Wasserstoffatom, eine C1-4-Alkoxycarbonyl- oder C2-4-Alka noylgruppe,
R2 eine C1-3-Alkoxy-, C1-3-Alkylmercapto-, C1-3-Alkylsulfinyl-, C1-3-Alkylsulfonyl-, Cyano-, (C1-4-Alkoxy)2PO-, (C1-3-Alkylendi oxy)PO-, Aminosulfonyl-, C1-4-Alkylaminosulfonyl-, Di-(C1-4-al kyl)-aminosulfonyl-, Phenylaminosulfonyl- oder N-(C1-3-Alkyl)- phenylaminosulfonylgruppe,
R3 eine Phenyl- oder Naphthylgruppe,
eine durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, durch eine C1-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Nitro-, Cyano-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-alkyl)-amino-, C1-3-Alkylcarbonylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-C1-3-alkylcarbonylamino-, C1-3-Alkylcarbonyl-, Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocar bonyl-, C1-3-Alkylaminocarbonyl- oder Di-(C1-3-alkyl)-aminocar bonylgruppe substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe,
R4 eine Phenylgruppe,
eine durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine Cyano-, Nitro-, C1-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, C1-3-Alkoxy-, Di-(C1-3-alkyl)-amino-C1-3-alkoxy-, C1-3-Alkylmercapto-, Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Imidazolyl-, Pyridinyl- oder Pyrimidinylgruppe substituierte Phenylgruppe,
eine durch eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der
eine mit der Iminogruppe verknüpfte Methylengruppe durch eine Carbonyl-oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann oder
der Cycloalkylenteil mit einem Phenylring kondensiert sein kann oder
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine C1-3-Al kylgruppe ersetzt sein können oder/und
jeweils die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylaminocar bonyl- oder Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituiert oder
durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sul finyl-, Sulfonyl-, -NH- oder -N(C1-3-Alkyl)-Gruppe ersetzt sein kann,
substituierte Phenylgruppe,
eine C1-4-n-Alkylphenylgruppe, die im Alkylteil terminal durch eine Amino-, C1-4-Alkylamino-, Di-(C1-4-alkyl)-amino- oder C5-6-Cycloalkylaminogruppe,
durch eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine C1-3-Alkylgruppe ersetzt sein können oder
die Methylengruppe in Position 4 einer Piperidinogruppe durch eine Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocar bonyl-, C1-3-Alkylaminocarbonyl- oder Di-(C1-3-al kyl)-aminocarbonylgruppe substituiert oder
durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH- oder -N(C1-3-Alkyl)-Gruppe ersetzt sein kann,
durch eine 3-Pyrrolin-1-yl- oder 3,4-Dehydropiperidinogrup pe, durch eine Phenylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-phenylamino-, Phenyl-C1-3-alkylamino-, N-(C2-3-Alkyl)-phenyl-C1-3-al kylamino- oder Di-(phenyl-C1-3-alkyl)-aminogruppe,
durch eine Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, C1-3-Alkylcarbonylamino- oder N-(C1-3-Alkyl)-C1-3-alkylcarbonylaminogruppe substituiert ist,
eine durch die Gruppe der Formel
-N(Ra)-CO-(CH2)n-Rb (II),
substituierte Phenylgruppe, in der
Ra ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe,
n eine der Zahlen 0, 1 oder 2 und
Rb eine Amino-, C1-4-Alkylamino-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-, Phenylamino- oder Benzylaminogruppe oder eine 5- bis 6-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, wobei die Methylen gruppe in Position 4 der Piperidinogruppe durch ein Sauer stoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH- oder -N(C1-3-Alkyl)-Gruppe ersetzt sein kann, oder, sofern n die Zahl 1 oder 2 darstellt, auch ein Wasserstoffatom bedeuten,
oder eine durch die Gruppe der Formel
-N(Rc)-(CH2)m -(CO)o-Rd (III),
substituierte Phenylgruppe, in der
Rc ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl-, C1-3-Alkylcarbonyl- oder C1-3-Alkylsulfonylgruppe,
m eine der Zahlen 1, 2 oder 3,
o eine der Zahlen 0 oder 1 bedeuten und
Rd eine Amino-, C1-4-Alkylamino-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-, Phenylamino- oder Benzylaminogruppe oder eine 5- bis 6-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, wobei die Methylen gruppe in Position 4 der Piperidinogruppe durch ein Sauer stoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH- oder -N(C1-3-Alkyl)-Gruppe ersetzt sein kann, eine in 1-Position gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Di-(C1-3-alkyl)-amino-C1-3-alkylaminogruppe oder, sofern n die Zahl 1 oder 2 darstellt, auch ein Wasserstoffatom bedeuten,
wobei alle in den unter R4 genannten Resten enthaltenen einfach gebundenen oder ankondensierten Phenylgruppen durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch C1-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, C1-3-Alkoxy-, Carboxy-, C1-3-Alkoxy carbonyl-, Aminosulfonyl-, Nitro- oder Cyanogruppen mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Sub stituenten gleich oder verschieden sein können, oder zwei benachbarte Wasserstoffatome der Phenylgruppen durch eine Methylendioxygruppe ersetzt sein können, und
R5 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten,
deren Isomere und deren Salze.2. indolinones of the general formula I according to claim 1, in which
X is an oxygen atom,
R 1 represents a hydrogen atom, a C 1-4 -alkoxycarbonyl or C 2-4 -alkanoyl group,
R 2 is a C 1-3 -alkoxy, C 1-3 -alkylmercapto, C 1-3 -alkylsulfinyl, C 1-3 -alkylsulfonyl, cyano, (C 1-4 -alkoxy) 2 PO-, (C 1-3 -alkylenedioxy) PO, aminosulphonyl, C 1-4 -alkylaminosulphonyl, di- (C 1-4 -alkyl) -aminosulphonyl, phenylaminosulphonyl or N- (C 1-3 -alkyl ) - phenylaminosulfonyl group,
R 3 is a phenyl or naphthyl group,
one represented by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, by a C 1-3 alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, C 1-3 alkoxy, nitro, cyano, amino, C 1- 3- alkylamino, di (C 1-3 alkyl) amino, C 1-3 alkylcarbonylamino, N- (C 1-3 alkyl) C 1-3 alkylcarbonylamino, C 1-3 Alkylcarbonyl, carboxy, C 1-3 alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1-3 alkylaminocarbonyl or di (C 1-3 alkyl) aminocarbonyl substituted phenyl or naphthyl group,
R 4 is a phenyl group,
one represented by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, by a cyano, nitro, C 1-3 alkyl, trifluoromethyl, C 1-3 alkoxy, di (C 1-3 alkyl ) -amino-C 1-3 -alkoxy, C 1-3 -alkylmercapto, carboxy, C 1-3 -alkoxycarbonyl, pyrrolyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridinyl or pyrimidinyl substituted phenyl group,
one through a 5- to 7-membered cycloalkyleneimino group in which
a methylene group linked to the imino group may be replaced by a carbonyl or sulfonyl group or
the cycloalkyl part may be condensed with a phenyl ring or
one or two hydrogen atoms may each be replaced by a C 1-3 -alkyl group and / or
in each case the methylene group in position 4 of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group by a carboxy, C 1-3 -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1-3 -alkylaminocarbonyl or di- (C 1-3 -alkyl) - aminocarbonyl group substituted or
may be replaced by an oxygen or sulfur atom, by a sul fiyl, sulfonyl, -NH or -N (C 1-3 -alkyl) group,
substituted phenyl group,
a C 1-4 -n-alkylphenyl group which is terminal in the alkyl part by an amino, C 1-4 -alkylamino, di (C 1-4 -alkyl) -amino or C 5-6 -cycloalkylamino group,
by a 5- to 7-membered cycloalkyleneimino group, in
one or two hydrogen atoms may each be replaced by a C 1-3 alkyl group or
the methylene group in position 4 of a piperidino group is substituted by a carboxy, C 1-3 alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1-3 -alkylaminocarbonyl or di (C 1-3 -alkyl) aminocarbonyl group or
may be replaced by an oxygen or sulfur atom, by a sulfinyl, sulfonyl, -NH or -N (C 1-3 alkyl) group,
by a 3-pyrrolin-1-yl or 3,4-dehydropiperidino group, by a phenylamino, N- (C 1-3 -alkyl) -phenylamino, phenyl-C 1-3 -alkylamino, N- ( C 2-3 alkyl) -phenyl-C 1-3 -alkylamino or di- (phenyl-C 1-3 -alkyl) -amino group,
by an aminocarbonyl, C 1-3 alkylaminocarbonyl, di (C 1-3 alkyl) aminocarbonyl, C 1-3 alkylcarbonylamino or N- (C 1-3 alkyl) C 1-3 substituted alkylcarbonylamino group,
one by the group of the formula
-N (R a ) -CO- (CH 2 ) n -R b (II),
substituted phenyl group in which
R a represents a hydrogen atom or a C 1-3 -alkyl group,
n one of the numbers 0, 1 or 2 and
R b is an amino, C 1-4 alkylamino, di (C 1-4 alkyl) amino, phenylamino or benzylamino group or a 5- to 6-membered cycloalkyleneimino group, wherein the methylene group in position 4 of the Piperidino group may be replaced by a Sauer or sulfur atom, by a sulfinyl, sulfonyl, -NH or -N (C 1-3 alkyl) group, or, if n represents the number 1 or 2, also a Mean hydrogen atom,
or one through the group of the formula
-N (R c ) - (CH 2 ) m - (CO) o -R d (III),
substituted phenyl group in which
R c represents a hydrogen atom, a C 1-3 -alkyl, C 1-3 -alkylcarbonyl or C 1-3 -alkylsulfonyl group,
m is one of the numbers 1, 2 or 3,
o one of the numbers is 0 or 1 and
R d is an amino, C 1-4 alkylamino, di (C 1-4 alkyl) amino, phenylamino or benzylamino group or a 5- to 6-membered cycloalkyleneimino group, wherein the methylene group in position 4 of the Piperidino group may be replaced by an oxygen or sulfur atom, by a sulfinyl, sulfonyl, -NH or -N (C 1-3 alkyl) group, a in 1-position optionally by a C 1-3 Alkyl group substituted di (C 1-3 alkyl) amino C 1-3 alkylamino group or, if n represents the number 1 or 2, also a hydrogen atom,
where all monofunctional or fused phenyl groups contained in the radicals mentioned under R 4 are replaced by fluorine, chlorine or bromine atoms, by C 1-3 -alkyl, trifluoromethyl, C 1-3 -alkoxy, carboxy, C 1 3- alkoxy carbonyl, aminosulfonyl, nitro or cyano groups may be mono- or disubstituted, wherein the sub-substituents may be the same or different, or two adjacent hydrogen atoms of the phenyl groups may be replaced by a methylenedioxy group, and
R 5 represents a hydrogen atom or a methyl group,
their isomers and their salts.
X ein Sauerstoffatom,
R1 ein Wasserstoffatom, eine C1-4-Alkoxycarbonyl- oder C2-4-Al kanoylgruppe,
R2 eine C1-3-Alkoxy-, C1-3-Alkylmercapto-, C1-3-Alkylsulfinyl-, C1-3-Alkylsulfonyl-, Cyano-, (C1-4-Alkoxy)2PO-, Aminosulfonyl-, C1-4-Alkylaminosulfonyl-, Di-(C1-4-alkyl)-aminosulfonyl-, Phe nylaminosulfonyl- oder N-(C1-3-Alkyl)-phenylaminosulfonylgruppe,
R3 eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, insbesondere jedoch die Phenylgruppe,
R4 eine Phenylgruppe,
eine durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine Cyano-, Nitro-, C1-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, C1-3-Alkoxy-, Di-(C1-3-alkyl)-amino-C1-3-alkoxy-, C1-3-Alkylmercapto-, Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Pyridinyl- oder Imidazolylgruppe substi tuierte Phenylgruppe,
eine durch eine Pyrrolidino-, Piperidino-, 2,6-Dime thyl-piperidino-, 3, 5-Dimethyl-piperidino- oder Azepinogruppe substituierte Phenylgruppe, wobei
die Methylengruppe in Position 4 der Piperidinogruppe durch eine Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylaminocarbonyl- oder Di-(C1-3-alkyl)-aminocar bonylgruppe substituiert oder
durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sul finyl-, Sulfonyl-, -NH- oder -N(C1-3-Alkyl)-Gruppe ersetzt sein kann,
eine C1-3-n-Alkylphenylgruppe, die im Alkylteil terminal durch eine Amino-, C1-4-Alkylamino-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-, Cyclopentylamino- oder Cyclohexylaminogruppe,
durch eine Pyrrolidino-, Piperidino-, 2,6-Dimethyl-piperi dino-, 3,5-Dimethyl-piperidino- oder Cyclohexylenimino gruppe, wobei
die Methylengruppe in Position 4 der Piperidinogruppe durch eine Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Amino carbonyl-, C1-3-Alkylaminocarbonyl- oder Di-(C1-3-al kyl)-aminocarbonylgruppe substituiert oder
durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH- oder -N(C1-3-Alkyl)-Gruppe ersetzt sein kann,
durch eine 3-Pyrrolin-1-yl- oder 3,4-Dehydropiperidino gruppe, durch eine Phenylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-phenylami no-, Phenyl-C1-3-alkylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-phenyl-C1-3-al kylamino- oder Di-(phenyl-C1-3-alkyl)-aminogruppe,
durch eine Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, C1-3-Alkylcarbonylamino- oder N-(C1-3-Alkyl)-C1-3-alkylcarbonylaminogruppe substituiert ist,
eine durch die Gruppe der Formel
-N(Ra)-CO-(CH2)n-Rb (II),
substituierte Phenylgruppe, in der
Ra eine C1-3-Alkylgruppe,
n eine der Zahlen 0, 1 oder 2 und
Rb eine Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-, Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe, wobei die Methylengrup pe in Position 4 der Piperidinogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH- oder -N(C1-3-Alkyl)-Gruppe ersetzt sein kann, bedeuten,
oder eine durch die Gruppe der Formel
-N(Rc)-(CH2)m-(CO)o-Rd (III),
substituierte Phenylgruppe, in der
Rc eine C1-3-Alkylcarbonyl- oder C2-3-Alkylsulfonylgruppe,
m eine der Zahlen 1, 2 oder 3,
o eine der Zahlen 0 oder 1 bedeuten und
Rd eine Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-, Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe, wobei die Methylengrup pe in Position 4 der Piperidinogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, -NH- oder -N(C1-3-Alkyl)-Gruppe ersetzt sein kann, oder eine in 1-Position gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte D1- (C13-alkyl) -amino-C1-3-alkylaminogruppe darstellt,
wobei alle in den unter R4 genannten Resten enthaltenen einfach gebundenen oder ankondensierten Phenylgruppen durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Trifluormethyl-, Methoxy-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Aminosulfonyl-, Nitro- oder Cyanogrup pen substituiert sein können, oder zwei benachbarte Wasserstoffatome der Phenylgruppen durch eine Methy lendioxygruppe ersetzt sein können, und
R5 ein Wasserstoffatom bedeuten,
deren Isomere und deren Salze.3. Indolinones of the general formula I according to claim 1, in which
X is an oxygen atom,
R 1 is a hydrogen atom, a C 1-4 alkoxycarbonyl or C 2-4 alkanoyl group,
R 2 is a C 1-3 -alkoxy, C 1-3 -alkylmercapto, C 1-3 -alkylsulfinyl, C 1-3 -alkylsulfonyl, cyano, (C 1-4 -alkoxy) 2 PO-, Aminosulfonyl, C 1-4 -alkylaminosulfonyl, di (C 1-4 -alkyl) -aminosulfonyl, phenylaminosulfonyl or N- (C 1-3 -alkyl) -phenylaminosulfonyl group,
R 3 is a phenyl or naphthyl group, but especially the phenyl group,
R 4 is a phenyl group,
one represented by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, by a cyano, nitro, C 1-3 alkyl, trifluoromethyl, C 1-3 alkoxy, di (C 1-3 alkyl ) -amino-C 1-3 -alkoxy, C 1-3 -alkylmercapto, carboxy, C 1-3 -alkoxycarbonyl, pyridinyl or imidazolyl group substituted phenyl group,
a substituted by a pyrrolidino, piperidino, 2,6-dimethyl-piperidino-, 3, 5-dimethyl-piperidino- or azepino-substituted phenyl group, wherein
the methylene group in position 4 of the piperidino group is substituted by a carboxy, C 1-3 alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1-3 -alkylaminocarbonyl or di- (C 1-3 -alkyl) -aminocarbonyl group or
may be replaced by an oxygen or sulfur atom, by a sul fiyl, sulfonyl, -NH or -N (C 1-3 -alkyl) group,
a C 1-3 -n-alkylphenyl group which in the alkyl part terminal is represented by an amino, C 1-4 -alkylamino, di (C 1-4 -alkyl) -amino, cyclopentylamino or cyclohexylamino group,
by a pyrrolidino, piperidino, 2,6-dimethyl-piperi-dino, 3,5-dimethyl-piperidino or cyclohexyleneimino group, wherein
the methylene group in position 4 of the piperidino group is substituted by a carboxy, C 1-3 alkoxycarbonyl, amino carbonyl, C 1-3 -alkylaminocarbonyl or di- (C 1-3 -alkyl) aminocarbonyl group or
may be replaced by an oxygen or sulfur atom, by a sulfinyl, sulfonyl, -NH or -N (C 1-3 alkyl) group,
by a 3-pyrrolin-1-yl or 3,4-dehydropiperidino group, by a phenylamino, N- (C 1-3 -alkyl) -phenylamino, phenyl-C 1-3 -alkylamino, N- (C 1-3 -alkyl) -phenyl-C 1-3 -alkylamino or di (phenyl-C 1-3 -alkyl) -amino group,
by an aminocarbonyl, C 1-3 alkylaminocarbonyl, di (C 1-3 alkyl) aminocarbonyl, C 1-3 alkylcarbonylamino or N- (C 1-3 alkyl) C 1-3 substituted alkylcarbonylamino group,
one by the group of the formula
-N (R a ) -CO- (CH 2 ) n -R b (II),
substituted phenyl group in which
R a is a C 1-3 alkyl group,
n one of the numbers 0, 1 or 2 and
R b is an amino, C 1-3 -alkylamino, di- (C 1-4 -alkyl) -amino, pyrrolidino or piperidino group, wherein the methylene group in position 4 of the piperidino group is replaced by an oxygen or sulfur atom, by a sulfinyl, sulfonyl, -NH or -N (C 1-3 -alkyl) group may be replaced,
or one through the group of the formula
-N (R c ) - (CH 2 ) m - (CO) o -R d (III),
substituted phenyl group in which
R c is a C 1-3 -alkylcarbonyl or C 2-3 -alkylsulfonyl group,
m is one of the numbers 1, 2 or 3,
o one of the numbers is 0 or 1 and
R d is an amino, C 1-3 alkylamino, di (C 1-4 alkyl) amino, pyrrolidino or piperidino group, wherein the methylene group in position 4 of the piperidino group is replaced by an oxygen or sulfur atom, by a sulfinyl, sulfonyl, -NH or -N (C 1-3 alkyl) group may be replaced, or a in position 1 optionally substituted by a C 1-3 alkyl group substituted D1- (C 13 alkyl ) -amino-C 1-3 -alkylamino group,
wherein all in the radicals mentioned under R 4 contained mono- or fused phenyl groups by fluorine, chlorine or bromine atoms, by methyl, trifluoromethyl, methoxy, carboxy, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, aminosulfonyl, nitro or Cyanogrup or two adjacent hydrogen atoms of the phenyl groups may be replaced by a methy lendioxygruppe, and
R 5 is a hydrogen atom,
their isomers and their salts.
- a) 3-Z-[1-(4-(Piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-phenyl-methy len]-5-methylsulfinyl-2-indolinon,
- b) 3-Z-[1-(4-(Piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-phenyl-methy len]-5-methylsulfonyl-2-indolinon,
- c) 3-Z-[1-(4-(Piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-phenyl-methy len]-5-(N-methyl-N-phenyl-aminosulfonyl)-2-indolinon,
- d) 3-Z-[1-(4-(Piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-phenyl-methy len]-5-(N-butyl-N-methyl-aminosulfonyl)-2-indolinon,
- e) 3-Z-[1-(4-(Piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-phenyl-methy len]-5-(phenylaminosulfonyl)-2-indolinon,
- f) 3-Z-f1-(4-(Piperidin-1-yl-methyl)-anilino)-1-phenyl-methy len]-5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon,
- g) 3-Z-[1-(4-((N-Benzyl-N-methyl-amino)-methyl)-anilino)- 1-phenyl-methylen]-5-diethoxyphosphoryl-2-indolinon,
- h) 3-Z-[1-(4-(N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methylsulfonyl- amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-5-diethoxyphosphoryl-2-in dolinon,
- i) 3-Z-[1-(4-(N-(Dimethylaminocarbonyl-methyl)-N-methylsul fonyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen)-5-diethoxyphosphoryl- 2-indolinon und
- j) 3-Z-[1-(4-(N-Dimethylaminomethylcarbonyl-N-methyl-amino)- anilino)-1-phenyl-methylen]-5-diethoxyphosphoryl-2-indalinon, deren Isomere und deren Salze.
- a) 3-Z- [1- (4- (piperidin-1-ylmethyl) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5-methylsulfinyl-2-indolinone,
- b) 3-Z- [1- (4- (piperidin-1-ylmethyl) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5-methylsulfonyl-2-indolinone,
- c) 3-Z- [1- (4- (piperidin-1-ylmethyl) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5- (N-methyl-N-phenylaminosulfonyl) -2-indolinone .
- d) 3-Z- [1- (4- (piperidin-1-ylmethyl) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5- (N-butyl-N-methyl-aminosulfonyl) -2-indolinone .
- e) 3-Z- [1- (4- (piperidin-1-ylmethyl) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5- (phenylaminosulfonyl) -2-indolinone,
- f) 3-Z-f1- (4- (piperidin-1-ylmethyl) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone,
- g) 3-Z- [1- (4 - ((N-benzyl-N-methyl-amino) -methyl) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone,
- h) 3-Z- [1- (4- (N- (2-dimethylamino-ethyl) -N-methylsulfonyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-yne-dolinone,
- i) 3-Z- [1- (4- (N- (dimethylaminocarbonylmethyl) -N-methylsulphonylamino) -anilino) -1-phenylmethylene) -5-diethoxyphosphoryl-2-indolinone and
- j) 3-Z- [1- (4- (N-dimethylaminomethylcarbonyl-N-methyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylene] -5-diethoxyphosphoryl-2-indalinone, their isomers and their salts.
a. eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
X, R2 und R3 wie in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnt definiert sind und
R6 ein Wasserstoffatom, eine Schutzgruppe für das Stickstoff atom der Lactamgruppe oder eine Bindung an eine Festphase dar stellen kann, und
Z1 ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Aryloxygruppe bedeuten,
mit einem Amin der allgemeinen Formel
in der
R4 und R5 wie wie in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnt definiert sind, umgesetzt und erforderlichenfalls anschließend eine verwendete Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactam gruppe oder eine so erhaltene Verbindung von einer Festphase abgespalten wird oder
b. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 eine der eingangs erwähnten substituierten Sulfinyl- oder Sulfonylgruppen darstellt,
eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R1 und R3 bis R5 wie in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnt definiert sind und
R2' eine der für R2 in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnten substi tuierten Mercapto- oder Sulfinylgruppen darstellt, oxidiert wird und
gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Alkoxycarbonylgruppe enthält, mittels Hydrolyse in eine entsprechende Carboxyverbindung überführt wird oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino- oder Alkylaminogruppe enthält, mittels Alkylierung oder reduktiver Alkylierung in eine entsprechende Alkylamino-, Dialkylamino- oder Pyrrolidinoverbindung übergeführt wird oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino- oder Alkylaminogruppe enthält, mittels Acylierung in eine entsprechende Acylverbindung überführt wird oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxygruppe enthält, mittels Veresterung oder Ami dierung in eine entsprechende Ester- oder Aminocarbonyl verbindung übergeführt wird oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Nitrogruppe enthält, mittels Reduktion in eine entsprechende Aminoverbin dung überführt wird oder
erforderlichenfalls ein während den Umsetzungen zum Schutze von reaktiven Gruppen verwendeter Schutzrest abgespalten wird oder
gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, übergeführt wird.9. A process for the preparation of the compounds according to the entitlements to 1 to 5, characterized in that
a. a compound of the general formula
in the
X, R 2 and R 3 are defined as mentioned in claims 1 to 4 and
R 6 can represent a hydrogen atom, a protective group for the nitrogen atom of the lactam group or a bond to a solid phase, and
Z 1 represents a halogen atom, a hydroxy, alkoxy or aryloxy group,
with an amine of the general formula
in the
R 4 and R 5 are defined as defined in claims 1 to 4, and if necessary, then a protective group used for the nitrogen atom of Lactam group or a compound thus obtained is cleaved from a solid phase, or
b. for preparing a compound of the general formula I in which R 2 represents one of the abovementioned substituted sulfinyl or sulfonyl groups,
a compound of the general formula
in the
R 1 and R 3 to R 5 are defined as mentioned in claims 1 to 4 and
R 2 'is one of the substituted mercapto or sulfinyl groups mentioned for R 2 in claims 1 to 4, is oxidized, and
then, if desired, subsequently converting a compound of the general formula I which contains an alkoxycarbonyl group into a corresponding carboxy compound by hydrolysis or
a compound of the general formula I thus obtained, which contains an amino or alkylamino group, is converted by means of alkylation or reductive alkylation into a corresponding alkylamino, dialkylamino or pyrrolidino compound or
a compound of the general formula I thus obtained, which contains an amino or alkylamino group, is converted by means of acylation into a corresponding acyl compound, or
a compound of the general formula I thus obtained, which contains a carboxy group, is converted by means of esterification or amination into a corresponding ester or aminocarbonyl compound or
a compound of the general formula I containing a nitro group is converted by reduction into a corresponding amino compound or
if necessary, a protective moiety used during the reactions to protect reactive groups is split off, or
if desired, then a compound of general formula I thus obtained is separated into its stereoisomers or
a compound of the general formula I thus obtained is converted into its salts, in particular for the pharmaceutical application into its physiologically tolerated salts with an inorganic or organic acid or base.
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