WO2002002530A1 - Antagoniste de gpr14 - Google Patents

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WO2002002530A1
WO2002002530A1 PCT/JP2001/005784 JP0105784W WO0202530A1 WO 2002002530 A1 WO2002002530 A1 WO 2002002530A1 JP 0105784 W JP0105784 W JP 0105784W WO 0202530 A1 WO0202530 A1 WO 0202530A1
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alkyl
substituted
atom
alkoxy
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PCT/JP2001/005784
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Inventor
Naoki Tarui
Takashi Santo
Hiroyuki Watanabe
Kazuyoshi Aso
Yuji Ishihara
Original Assignee
Takeda Chemical Industries, Ltd.
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention relates to a novel GPR14 antagonist and a novel benzoxazepine derivative having GPR14 antagonistic activity or a salt thereof.
  • Perotinsin II was discovered as one of the potent vasoconstrictor peptide hormones and has a vasoconstriction far superior to endothelin, the most potent vasoconstrictor currently known for mammalian arteries It is clear that It has also been clarified that the receptor for perotinsin II is the GPR14 protein, one of the orphan receptors. [Nature, 401, 282 (1999)].
  • benzozepine derivatives include, for example, E P—A—487071, E
  • P-A-560235 discloses a conjugate useful as an acetylcholinesterase inhibitor
  • W098 / 46590, WOO 0/23437 discloses compounds useful as an anti-obesity agent.
  • GPR14 antagonists which are receptors for perotinsin II, are expected to be developed as new vasoactive drugs (eg, therapeutic agents for ischemic myocardial infarction, congestive heart failure, etc.). No reports have been reported yet.
  • the present invention provides a vasoactive agent, particularly a vasoconstriction inhibitor, which is useful as a therapeutic agent for the prevention of hypertension, arteriosclerosis, cardiac hypertrophy, cardiac myocardial infarction, heart failure, etc., based on GPR14 antagonism;
  • the present invention provides a novel benzozepine derivative having the following or a salt thereof.
  • the present inventors have conducted intensive studies on compounds having GPR14 antagonistic activity, and as a result, have found that a compound represented by the following formula (I) or a salt thereof (hereinafter, referred to as compound (I) It has been found that the compound exhibits excellent GPR 14 antagonistic activity, and based on this, has completed the present invention. That is, the present invention
  • Ar represents an aryl group which may be substituted
  • X represents a spacer having 1 to 4 atoms constituting the straight-chain portion
  • n represents an integer of 1 to 10.
  • R is a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may be substituted, and may be the same or different in repeating n, and R is a ring bonded to Ar or a substituent of Ar.
  • Y represents an amino group which may be substituted or a nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted.
  • R 1 1 represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group
  • X a represents a spacer having 1 to 12 number of atoms constituting the straight chain moiety, R 1 1 and X a may combine to form a ring
  • a a represents an optionally substituted amino group or an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group
  • R 12 represents a substituted
  • R 13 represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted hydrocarbon group
  • R 13 represents an optionally substituted hydrocarbon group
  • the Ba ring and the Ca ring are each further substituted.
  • GPR14 antagonist comprising a compound represented by the formula or a salt thereof; (2) The agent according to the above (1), wherein Ar is an optionally substituted phenyl group;
  • R 1 is (1) a hydrogen atom
  • heterocyclic group nitrogen A monocyclic or 2- to 4-cyclic heterocyclic group containing 1 to 6 heteroatoms selected from atoms, oxygen atoms and sulfur atoms
  • the heterocyclic group is (i ') a halogen atom, (ii ') a nitro group, (iii') Shiano group, (iv) Okiso group, ([nu ') hydroxy group, (vi') - 6 ⁇ alkyl group, (vii,) C 1 _ 6 alkoxy group, (viii ') C 1 _ 6 alkylthio group, (ix) amino group, (X) mono- 6 alkylamino group, (xi,) g
  • guanidino group (this guanidino group may be mono- or di-substituted with a 6- alkyl group), (XXX) pyrrolidinocarbonyl, piperidinocarbonyl, (4-methylbiperidino) carbol, (4 -Fenrubiperidino) carbonyl,
  • Substituent 1 to 5 has optionally may linear even or branched to - 6 alkyl group, a linear or branched C 2 _ 6 alkenyl group, a linear or branched C 2 _ 6 ⁇ Rukiniru group, C 3 _ 6 cycloalkyl group, a crosslinked cyclic C 8 - x 4 saturated hydrocarbon groups, C 6 - E 4 Ariru group, C 7 _ 1 6 Ararukiru group, C 6 _! 4 reel one C 2 _!
  • Ring A further contains (i) an amino group, (ii) a mono-- 6 alkylamino group, (iii) a di-- 6 alkylamino group, and (iv) a nitrogen atom, an oxygen atom and an oxygen atom in addition to one nitrogen atom.
  • a 5- to 7-membered cyclic amino group which may have 1 to 3 heteroatoms selected from sulfur atoms, (V) di- 6- alkyl monopropanolamino group, (vi) aminocarboxy-oxy group, ( vii) mono- 6- alkylamino-carboxyloxy group, (viii) di- 6- alkylamino-carbonyloxy group, (ix) C 1 - 6 alkyl sulfo - Ruamino group, (X) phenylene Roux - 6 alkyl Ruamino, (xi) phenyl one C _ 6 alkyl one sulfo - Ruamino group, (xii) Hue - Le sulfonyl ⁇ amino group, have a 6 alkyl group, and (XV) halogenated substituent selected from optionally C 1 _ 6 alkoxy group optionally - (xiii) halogen atom, (xiv) an optionally halogenated
  • R 1 is (1) a hydrogen atom
  • XXIV a carboxyl- 6 alkyl group
  • XXV a monocyclic or 2-cyclic hetero atom containing 1 to 6 hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom And a tetracyclic heterocyclic group
  • the heterocyclic group includes (i,) a halogen atom, (ii,) a nitro group
  • guanidino group (this guanidino group may be mono- or di-substituted with 1 to 6 alkyl groups), (XXX) pyrrolidino-potassium, piperidino-potassium, (4-methylbiperidino) carbo- Le, (4-phenyl-biperidino) carbonyl,
  • ( ⁇ ′) a 5- to 7-membered cyclic amino group which may have 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur in addition to carbon and one nitrogen atom, (xiii ') C 1 _ 6 alkyl one carbonyl ⁇ amino group, (xiv') C _ 6 ⁇ Ruki Lou sulfonyl ⁇ amino group, (xv one C 1 one 6 alkoxy one carbonylation Honoré group,
  • the A ring further has (i) an amino group and (ii) a mono. - 6 alkylamino group, (iii) Di- 6 alkylamino group, (iv) one or three nitrogen atoms, optionally having one to three heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms, 5 to 7 members A cyclic amino group, (V) a C x _ 6 alkyl mono-propionylamino group, (vi) an aminocarponyloxy group, and (vii) a mono-. (Viii) alkylamino-carboxyloxy group; _ 6 alkylamino-carbonyloxy group,
  • the agent according to the above (1) which is a group represented by the formula:
  • R 3 a and R 3 b are each independently a hydrogen atom, Shiano group, hydroxy group, amino group, C 1 - shows a 6 alkoxy group - 6 alkyl group or a.
  • the agent according to the above (1) which is a group represented by the formula:
  • X is - CO-, One 0_, -S0 2 one, one SO 2 NR 3 a primary, -CR 3 a (R
  • R 3 a and R 3 b are each a hydrogen atom, Shiano group, hydroxy group, amino group, C, or _ 6 alkyl group - - 3 b) one or a CONR 3 a 6 alkoxy
  • the agent according to the above (5) which is a group represented by the formula:
  • X gar CONR 3 a - (wherein, R 3 a is a hydrogen atom, Shiano group, hydroxy sheet group, an amino group, C: _ 6 represents an alkyl group or a 6 alkoxy groups) are tables in The agent according to the above (5), which is a group;
  • R 2 is (1) a hydrogen atom
  • R 2 c and R 3 are the same or (I) hydrogen atom, (ii) ( ⁇ ') halogen atom, ( ⁇ ') nitro group, (iii ') cyano group, (iv') oxo group, ( ⁇ ') hydroxy group, ( ⁇ ') C 1 _ 6 alkyl group (this - 6 alkyl group may be substituted by phenyl),
  • ( ⁇ ′) a 5- to 7-membered cyclic amino group which may have 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom and one nitrogen atom, (xiii ′ ) C 1 _ 6 alkyl one carbonyl ⁇ amino group, ( ⁇ ') - 6 ⁇ alkyl one Suruhoniruamino group, ( ⁇ ') C 1 - 6 alkoxy one carbonyl group,
  • substituent C group and abbreviated force al chosen substituent 1 to 5 have they may be straight-chain or branched - 6 alkyl group, a linear or branched C 2 - 6 alkenyl group , linear or branched C 2 one 6 alkynyl group, C 3 one 6 cycloalkyl group, a crosslinked cyclic C 8 -, 4 saturated hydrocarbon groups, C 6 - i 4 Ari le group, C 7 - 6 Aralkyl group, C 6 — 4 aryl group C 2 — 12 alkenyl group,
  • the heterocyclic group is the same as the above-mentioned substituent group C R 2 c and R 30 may be bonded to each other and have a substituent together with an adjacent nitrogen atom.
  • a nitrogen-containing saturated heterocyclic group (the nitrogen-containing saturated heterocyclic group may have 1 to 5 substituents selected from the above-mentioned substituent group C).
  • xii a 5- to 7-membered cyclic amino group which may have 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom and one nitrogen atom, (xiii) C 1 _ 6 alkyl - carbonyl ⁇ amino group, (xiv) C, _ 6 alkynyl Lou sulfonyl ⁇ amino group, (xv) C 1 _ 6 alkoxy one carbonyl group, (xvi) a carboxyl group, (xvii) formyl, (xviii) C 1 _ 6 alkyl-carbonyl group, (xix) rubamoyl group, (XX) mono- 6- alkyl rubamoyl group,
  • a carboxyl- 6- alkyl group (XXV) a monocyclic or 2- or 4-cyclic heterocyclic group containing 1 to 6 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom (this heterocyclic group, the above substituted a substituent selected from the group R group may also be perforated)
  • a ureido group (this ureido groups, - 6 alkyl group, C 6 _ 1 4 Ariru group (this C 6 -, 4 Ariru group consisting of halogen, Ji - 6 Anore kill group, halo _ 6 alkyl group, C x it may also be substituted by _ 6 alkoxy group Rere) or C 7 _, substituted with 6 Ararukiru group
  • thioperido group (this thioperide group is — 6 alkyl group, C 6 _ i 4 aryl group (this C 6 —, 4
  • amino Chio carboxymethyl el groups - 6 may be an alkyl group optionally mono- or di-substituted
  • amino scan Honoré Honi Honoré (the amino scan Honoré Honi Honoré is E -.
  • substituent group D This phenoxy may be substituted with halogen (hereinafter, abbreviated as substituent group D).
  • the phenoxy may have 1 to 5 substituent (s), linear or branched.
  • R 'and R are each a hydrogen atom or a C - 6 alkyl group (this _ 6 ⁇ alkyl group, said substituents D good have 1 to 5 substituents selected from the group Les) a And R 'and R''' are bonded to each other and contain one heteroatom selected from nitrogen, oxygen and sulfur in addition to carbon and two nitrogen atoms. May form a 5- to 9-membered nitrogen-containing heterocyclic ring.
  • the agent according to the above (1) which is a group represented by the formula:
  • this nitrogen-containing saturated heterocyclic group includes (i) a halogen atom, (ii) a nitro group , (iii) Shiano group, (iv) Okiso group, (V) hydroxy group, (vi) C 1 _ 6 alkyl group (the C - may be substituted with alkyl groups, phenyl), (vii) C 1 -. 6 alkoxy group (this Interview
  • Hue - may be substituted with Le), (viii) - 6 ⁇ alkylthio group (this _ 6 alkylthio group, it may also be substituted by phenyl Rere), (ix) amino group , (X) Mono- 6 alkylamino group, (xi) Di-C!
  • a carboxyl-C i- 6 alkyl group (XXV) a monocyclic or 2- or 4-cyclic heterocyclic group containing 1 to 6 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom (This heterocyclic group may be replaced by a substituent selected from the above-mentioned substituent group S), (xxvi) a peridot group (the peridot group is — 6 alkyl group, C 6 — 14 Ariru group (this C 6 - 1 4 Arinore groups, halogen, C
  • _ 6 alkyl group, halo - may be substituted with 1 6 Ararukiru group), - 6 alkyl group, _ 6 alkoxy it may also be substituted with a group Re,) or C 7
  • guanidino group (this guanidino group may be mono- or di-substituted with a 6- alkyl group), (XXX) pyrrolidino carbonyl, piperidinocarbol, (4-methylpyridino) carbonyl, (4-phenylpyridino) force luponil, (4-benzylpiperidino) force luponyl, (4-benzopyridino) force luponil,
  • substituent group E A straight-chain or branched 16- alkyl group which may have 1 to 5 groups, a straight-chain or branched C 2 _ 6 alkenyl group, a straight-chain or branched C 2 - 6 alkynyl group, C 3 _ 6 cycloalkyl group, a crosslinked cyclic C 8 -, 4 saturated hydrocarbon groups, C 6 - 4 Ariru group, C 7 _ x 6 Araru kill group, C 6 _, 4 Ariru 1 C 2 ⁇ , 2 alkyl groups, C 6 _, 4 aryl
  • phenylthio (this thiol may be substituted with a halogen, which may be substituted with a substituent selected from 6 alkylsulfur groups (hereinafter abbreviated as substituent group T)).
  • substituent group T 6 alkylsulfur groups
  • phenoxy (this phenoxy may be substituted with a nitrogen atom), and may have 1 to 5 substituents.
  • (V) human Dorokishi group (vi) C, _ 6 alkyl group (Konoje - 6 alkyl groups, halogen or Hue - may be substituted with Le), (vii) C 1 _ 6 an alkoxy group (the - 6 alkoxy group, Moyo Rere be substituted by halogen or phenyl), (viii) C x _ 6 alkylthio group (this - 6 alkylthio group, a halogen or Hue - may be substituted by Le ), (Ix) amino group, (X) mono- 6 alkylamino group, (xi) di- 6- alkylamino group,
  • xii a 5- to 7-membered cyclic amino group which may have 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur in addition to carbon and one nitrogen atom, (xiii) C 1 _ 6 alkyl one carbonyl ⁇ amino group, (xiv) _ 6 alkyl Rusuruho - Ruamino group, (XV) - 6 alkoxy - carbonyl group, (xvi) a carboxyl group, (xvii) formyl, (xviii) C x _ 6 alkyl —Calponyl group, (xix) caproluvyl group, (XX) Mono C- 6 alkyl monocanolebamoyl group,
  • Nono Russia Ji ⁇ - may be substituted with 1 6 Ararukiru group), - 6 alkyl group, _ 6 alkoxy it may also be substituted with a group Re,) or c 7
  • (xxix) guaiacolsulfonate - Jinomoto (This Guanijino group, - 6 may be an alkyl group optionally mono- or di-substituted), (XXX) pyrrolidino force Ruponiru, Piperijinokarubo sulfonyl, (4-methylpiperazin piperidylpiperidine) carbo - le, (4-phenylpyridino) carbol, (4-benzylpyridino) potassium, (4-benzoylpyridino) carbonyl, [4- (4-fluorobenzyl) piperidino] piperidino, Selected from 4-methylbiperazino) carbonyl, (4-phenylbiperazino) carbonyl, [4- (4-nitrophenyl) piperazino] carbonyl, (4-benzylpiperazino) force rpoeel, morpholinocarbonyl, and thiomorpholinocarb
  • R ′ and R ′′ are each a hydrogen atom or.
  • E _ 6 alkyl group (the Ci - 6 ⁇ alkyl group is, 1 to substituents selected from the substituent group F 5 may have) shows a.
  • the agent according to the above (1) which is a group represented by:
  • Y is a piperidino group (this piperidino group is
  • the ring group includes (i ') a halogen atom, (ii') a nitro group,
  • Araruki may be substituted Le group), (xxviii) an amidino group (this amidino group, C one 6 alkyl group or a C 6 _ x 4 Ariru group (this C 6 - 1 4 Ariru group may be mono- or di-substituted with may also) be substituted by nitro group), (xxix) guaiacolsulfonate - Jinomoto (This Guanijino group, - 6 may be an alkyl group optionally mono- or di-substituted), (XXX) pyrrolidino force carbonyl, Pi piperidylpiperidine force Lupo sulfonyl, (4-methylpiperazin piperidylpiperidine) Carbonyl, (4-phenylpiperidino) carbonyl, (4-benzylpiperidino) forced ruponyl, (4-benzoylpiperidino) forced reporter, [4- (4-fluorobenzyl) piperidino]
  • substituent group G linear or branched which may have 1 to 5 substituent (s) selected from the group consisting of E - 6 alkyl group, a linear or branched C 2 - 6 alkenyl group, a linear or branched C 2 - 6 alkyl group, C 3 - 6 cycloalkyl group, a crosslinked cyclic C 8 _ x 4 saturated hydrocarbon groups, C 6 - i 4 Ariru group, C 7 _ x 6 Araru kill group, C 6 - Lumpur - C 2 - Luque - le group, C 6 _ i 4 one Roux C
  • this heterocyclic group is a substituent group G
  • the agent according to the above (1) which may have 1 to 5 substituents selected from, and may be substituted with
  • the agent according to (1) which is a preventive or therapeutic agent for hypertension, arteriosclerosis, cardiac hypertrophy, myocardial infarction or heart failure;
  • R 1 represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may be substituted or an acyl group which may be substituted;
  • ring A represents a benzene ring which may further have a substituent;
  • Y ′ may be substituted Represents an amino group which may be substituted.
  • X is S 0 2 NR 3 a —, -CONR 3 3 — or one CR 3 a (R 3 b ) one (where R 3 a and R 3 b are each independently a hydrogen atom, Shiano group, arsenate Dorokishi group, an amino group, C 1 - compound 6 alkyl or CI- 6 alkoxy group to indicate to) the is a group represented by (20), wherein;.
  • R 2 is (1) a hydrogen atom
  • R 2 c and R 3 c are each the same or different and each is an ⁇ hydrogen atom, ( ⁇ ) a linear or branched di-- 6 alkyl group, linear or branched c 2 _ 6 alkenyl group, a linear or branched c 2 - 6 Arukini le group, c 3 - 6 cycloalkyl group, a crosslinked cyclic c 8 -, 4 saturated hydrocarbon group , c 6 - 1 4 Ariru group, C 7 _ x 6 Ararukiru group, C 6 _!
  • phenoxy (this phenoxy may be substituted by halogen) and may have 1 to 5 substituents selected from the group consisting of: Selected from]
  • xii a 5- to 7-membered cyclic amino group which may have 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to the carbon atom and one nitrogen atom, Odii) C, _ 6 alkyl one carbonyl ⁇ amino group, (xiv) C 1 _ 6 alkynyl Lou sulfonyl ⁇ amino group, (XV) C x _ 6 alkoxy Ichiriki Lupo two Honoré group, (xvi) a carboxyl group, (xvii) formyl, ( xviii) C 1 _ 6 alkyl one carbonyl group, (xix) force Rubamoiru group, (XX) mono- C 1 - 6 alkyl one Kanorebamoiru group, (xxi) di - 6 alkyl Ichiriki Rubamoiru group, (xxii) C x _ 6 Arukirusu sulfo - le group, (xxii
  • Guanijino group (this Guanijino group, - 6 alkyl group may be mono- or di-substituted), (XXX) pyrrolidinocarbonyl, Piperijinokarubo sulfonyl, (4-Mechirubiperijino) carbo - le, (4-Hue Dirubiperidino) carbonyl,
  • substituent group H et chosen substituent 1 to 5 have also been or straight-chain or branched - 6 alkyl group, a linear or branched C 2 scratch.
  • Alkenyl Group straight or branched C 2 _ g alkynyl, Cg _ 6 cycloalkyl group, a crosslinked cyclic C 8 -, 4 saturated hydrocarbon group, c 6 - i 4 Ariru group, C 7 _, 6 Araru kill group, c 6 _ x 4 Ariru one c 2 one x 2 Aruke - le group, c 6 _ x 4 Ariru one
  • R 'and R are each a hydrogen atom or a Ci one alkyl group (this - 6 ⁇ alkyl group, the substituents H it may also have 1 to 5 substituents selected from the group Les) a And R 'and R "may be bonded to each other and contain, in addition to the carbon atom and the two nitrogen atoms, one heteroatom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom; It may form a nitrogen heterocycle.
  • a compound according to the above (16) which is a group represented by the formula:
  • R 2 is (1) a hydrogen atom
  • R 20 and R 3 c are the same or different and ) a hydrogen atom, (ii) a linear or branched - 6 alkyl group, a linear or branched C 2 - 6 Aruke - group, a linear or branched C 2 _ 6 Anoreki -C 3 — 6 cycloalkyl group, bridged cyclic C 8 ⁇ x 4 saturated hydrocarbon group, C 6 ⁇
  • a monocyclic or 2- to 4-cyclic heterocyclic group containing 1 to 6 hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, or R 2 c and R 3 c May be bonded to each other to form a 5- to 9-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group together with an adjacent nitrogen atom.
  • the nitrogen-containing saturated heterocyclic group includes (i) a halogen atom,
  • C, _ 6 alkyl group (the ⁇ E - 6 alkyl group may be substituted with Fueeru), (vii) C 1 _ 6 Anorekokishi group (this single 6 Anorekokishi group, Hue - Le may be substituted), (viii) C x _ 6 alkylthio group (the C 1 - 6 alkylthio group, it may also be substituted by phenyl les,), (ix) amino group, (X) mono- - 6 alkylamino groups, (xi) di-. D — 6 alkylamino group,
  • xii a 5- to 7-membered cyclic amino group which may have 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to the carbon atom and one nitrogen atom, (xiii) C x _ 6 alkyl one Karuboyuruamino group, (xiv) C 1 _ 6 alkynyl Lou sulfonyl ⁇ amino group, (XV) C, _ 6 alkoxy one carbonyl group, (xvi) a carboxyl group, (xvii) C x _ 6 alkyl Ichiriki Lupo two Norre group, (xviii) force Luba moil group, (xix) mono one - 6 alkyl one Kanorebamoiru group, (XX) di ten E one 6 alkyl - Karupamoiru group, (xxi) C 1 _ 6 alkylsulfonyl group,
  • alkyl-carbonyl group, (xviii ') is replaced by 6 substituents selected from alkyl sulfonyl group - force Rubamoiru group, (xix) mono- - 6 alkyl force Rubamoiru group, ( ⁇ ') Gee - 6 alkyl force Rubamoiru group and (xxi ') C, Selected from (XXV) phenylthio (this phenylthio may be substituted by halogen) or (xxvi) phenoxy (this phenoxy may be substituted by halogen) And may have 1 to 5 substituents).
  • R 2 is (1) a hydrogen atom
  • R 2 c and R 3 which are alkyl or (iii) a monocyclic or bi- to tetracyclic heterocyclic group containing 1 to 6 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or sulfur; c may combine with each other to form a 5- to 9-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group together with an adjacent nitrogen atom (this nitrogen-containing saturated heterocyclic group may be (i ') a halogen atom, (ii') - substituted alkyl group is a phenyl - Toromoto, (iii ') Shiano group, (iv) Okiso group, (v) hydroxy group, (vi') C 1 _ 6 alkyl group (the C 1 good), (vii ') C 1 _ 6 alkoxy group (the C _ 6 alkoxy group, Hue - may be substituted with Le), (viii') C x _ 6 alkylthio group (the C 1 _ 6 alkylthio group may be substituted
  • R 'and R are each hydrogen or C 1 - 6 an alkyl radical wherein a represented Ru group (1 6) The compound according;
  • ⁇ ′ is a piperidino group (this piperidino group is (i) C, 6- alkyl, C C- 6- anoleoxy, halogen atom, nitro, mono- or di-- 6- anolecil-canolebamoyloxy, hydroxy, Shiano, carboxyl, C 1 _ 6 alkoxy Cicarbonyl, carbamoyl, cyclic aminocarbonyl, amino, 6 -alkylcarbonylamino, phenyls / levonylamino, 6- alkylsulfonylamino, amidino, ureido or phenyl optionally substituted by heterocycle
  • C 1 _ 6 alkyl (ii) a halogen atom, arsenate Dorokishi, - 6 alkoxy, ⁇ amino, mono - or di. 6- alkylamino, carboxyl, cyano or
  • C x _ 6 may be substituted by alkoxy one carbonyl - 6 alkyl group or is (iii) mono- or di - - 6 ⁇ Honoré keno les amino or C 1 - 6 Anorekokishi - may be substituted with a carbonyl d _ 6 alkyl force Lupo - said also good Rere) optionally substituted with Le group (1 6) the compound according;
  • Ar represents an aryl group which may be substituted
  • X represents a spacer having 1 to 4 atoms constituting the straight-chain portion
  • n represents an integer of 1 to 10.
  • R is a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted hydrocarbon group, which may be the same or different in the repetition of n, and R is bonded to Ar or a substituent of Ar.
  • Y represents an amino group which may be substituted or a nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted.
  • R 1 1 represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group
  • X a is the number of atoms constituting the straight chain moiety represents 1 to 1 second spacer
  • R 1 1 And X a may combine to form a ring
  • a a represents an optionally substituted amino group or an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group
  • R 12 is a substituted Represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted amino group
  • R 13 represents an optionally substituted hydrocarbon group
  • the Ba ring and the Ca ring are each further substituted. Shows a good benzene ring.
  • Excluding a method for antagonizing GPR14, which comprises administering an effective amount of a compound represented by the formula or a salt thereof;
  • Ar represents an aryl group which may be substituted
  • X represents a spacer having 1 to 4 atoms constituting the straight-chain portion
  • n represents an integer of 1 to 10
  • R is a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted hydrocarbon group, which may be the same or different in repeating n
  • R is a bond to Ar or a substituent of Ar Y represents an optionally substituted amino group or an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group.
  • R 1 1 represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group
  • X a is the number of atoms constituting the straight chain moiety represents 1 to 1 second spacer
  • R 1 1 And X a may combine to form a ring
  • a a represents an optionally substituted amino group or an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group
  • R 12 is a substituted Represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted amino group
  • R 13 represents an optionally substituted hydrocarbon group
  • the Ba ring and the Ca ring are each further substituted. Shows a good benzene ring. ])
  • R 1 has the same meaning as in the above (1), W represents one SO 2 — or one CO—, and Z represents a leaving group. And a salt thereof, and a compound represented by the formula R 3a R
  • R 3 a is a hydrogen atom, Shiano group, hydroxy group, an amino group, a C 1 _ 6 Al Kill group or Ji E _ 6 alkoxy group
  • R may be a hydrogen atom or a substituent Y 'represents an amino group which may have a substituent
  • n' represents an integer of 1 to 10;
  • a salt thereof is reacted with a compound represented by the formula
  • GPR14 antagonism in the present invention refers to an action of competitively or non-competitively inhibiting the binding of a ligand (such as perotinsin II) to the GPR14 protein on the cell membrane.
  • a ligand such as perotinsin II
  • drugs that exert various vasoactive actions for example, enhancement or suppression of vasoconstriction
  • drugs that are induced by perotinsin II are provided.
  • a vasoconstriction inhibitor having an action of attenuating a strong vasoconstriction action is preferably used.
  • Such a vasoconstriction inhibitor can be applied as a prophylactic / therapeutic agent for various diseases, but among them, a prophylactic / therapeutic agent for hypertension, arteriosclerosis, cardiac hypertrophy, myocardial infarction, heart failure, etc. In particular, it is preferably used as a prophylactic / therapeutic agent for ischemic myocardial infarction, congestive heart failure and the like.
  • Ar represents “optionally substituted aryl group”.
  • Examples of the “substituent” of the “optionally substituted aryl group” include (i) a lower alkyl group which may be halogenated, (ii) a halogen atom (for example, fluoro, chloro, bromo, (Iii) a lower alkylenedioxy group (for example, a C 1-3 alkylenedioxy group such as methylenedioxy and ethylenedioxy), (iv) a nitro group, (V) a cyano group, (vi) a hydroxy group,
  • a 5- to 7-membered cyclic amino group which may have one to three heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to one nitrogen atom (for example, pyrrolidino, piperidino, piperazino, morpholino, etc. Chiomoruhori Bruno), (xiv) lower alkyl one carbonyl ⁇ amino group (e.g., Asechiruami Bruno, propionitrile - Ruamino, etc.
  • lower alkylsulfonyl group for example, methyl- 6 -alkylsulfonyl group such as methylsulfonyl, ethyls / lefonyl, propylsulfol, etc.
  • lower cycloalkylsulfonyl for example, cyclopentylsulfonyl, such as C 3 _ 6 Shikuroa alkylsulfonyl such as cyclohexyl sulfo El cyclohexane
  • Fueeru group for example, a naphthyl group,
  • XXX monophenyl lower alkyl group
  • xxxi diphenyl lower alkyl group
  • diphenyl -C 1- such as diphenylmethyl and diphenylethyl
  • Examples of the “optionally lower halogenated lower alkyl group” include, for example, a lower alkyl group optionally having 1 to 3 halogen atoms (for example, chloro, bromo, and odo) (for example, methyl , Ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc., alkyl groups, etc., and specific examples are methyl, chloromethyl, difluoro methyl thiol, trichloro Methinole, Trifnoreo mouth Methinole, Ethinole, 21-Promochinole, 2,2,2-Trifluoroethyl, propyl, 3,3,3-Trifluoropropyl, Isopropynole, Butyl, 4,4,4-Trifnoreo Mouth Puchinore, Isobutinore, sec-Puchinore,
  • Pentyl, hexyl, and 6,6,6_hexyl trifluoromethyl, etc. are available.
  • Examples of the “optionally lower halogenated lower alkoxy group” include, for example, a lower alkoxy group optionally having 1 to 3 halogen atoms (for example, chloro, bromo, and odo).
  • lower alkylthio group which may be halogenated include, for example, a lower alkylthio group which may have 1 to 3 halogen atoms (for example, chloro, bromo, and eodo) (for example, methylthio). , 6- alkylthio groups such as ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, tert-butylthio and the like.
  • methylthio difluoromethylthio, and trifluoromethyl.
  • Oromethylthio, .eti examples thereof include ruthio, n-propynolethio, isopropylthio, n-butylthio, 4,4,4-trifluorofluorothio, isobutynolethio, sec-butynolethio, tert-butynolethio, pentylthio, and hexylthio.
  • di-lower alkylamino group for example, di-Ci- 6- alkylamino group such as dimethylamino, getylamino, etc.
  • nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom other than one nitrogen atom A 5- to 7-membered cyclic amino group which may have 1 to 3 heteroatoms (for example, pyrrolidino, piberidino, piperazino, morpholino, thiomorpholino, etc.),
  • V) a lower alkyl monovalent ruponylamino group for example, acetylamino) , Propionylamino, butyrylamino, etc., Ci- 6 alkyl-carbonylamino group, etc.
  • aminocarbonyloxy group for example, methyl / reaminocano
  • xii phenylalanine sulfonyl ⁇ amino group
  • a halogen atom e.g., Furuo port, chloro, etc.
  • xiv lower optionally halogenated (e.g., E -. 6) alkyl group (e.g., methyl , Ethyl, isopropynole, tert-butyl, triflu Oromechinore etc.) and
  • XV may lower an optionally halogenated (e.g., E -.
  • Anorekokishi group e.g., methoxy, ethoxy, isopropoxy, tert - butoxy, triflumizole Ruo b methoxy, etc.
  • a 5- to 7-membered cyclic amino group which may have, in addition to one nitrogen atom, one to three heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom (for example, pyrrolidino, piperidino, piperazino, Morpholino, thiomorpholino, etc.).
  • the " ⁇ aryl group" of the "optionally substituted Ariru group” represented by A r for example, phenyl, C 6, such as naphthyl - 1 4 Ariru, preferably C 6 one x.
  • Aryl more preferably phenyl and the like.
  • the “aryl group which may be substituted” may be such that the substituents in the “aryl group” may be bonded to each other to form a condensed ring, and the aryl group as Ar (preferably a phenyl group) Examples of a group in which a condensed ring forms
  • aryl group in the “optionally substituted aryl group” is condensed with a monocyclic heterocyclic ring which may have a substituent include, for example,
  • ring B represents a heterocyclic ring which may have a substituent
  • ring A represents a benzene ring which may have a substituent
  • substituent on ring A examples include the same substituents as those described above for the “optionally substituted aryl group”.
  • substituent (s) represented by ring B
  • a 4- to 14-membered ring preferably a 5- to 9-membered ring and the like are used. It can be either non-aromatic.
  • hetero atom for example, 1 to 3 or 4 selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, a sulfur atom and the like are used.
  • 5- to 9-membered non-aromatic heterocycles containing one heteroatom or two identical or different heteroatoms are used.
  • 5- to 9-membered non-aromatic heterocycles containing one heteroatom or two identical or different heteroatoms eg, pyrrolidine, piperidine, hexamethyleneimine, heptaimine
  • Methyleneimine e.g, tetrahydrofuran, piperazine, homopidazine, tetrahydrooxazepine, morpholine, thiomorpholine and the like are preferred.
  • Non-aromatic heterocycles containing heteroatoms are frequently used.
  • the “substituent” of the “optionally substituted heterocycle” represented by ring B may be substituted on any carbon atom of ring B.
  • Examples of the substituent on any carbon atom of the ring B include (i) a halogen atom (eg, fluoro, chloro, bromo, and odo), (ii) a nitro group, (iii) a cyano group, and (iv) Oxo group, (v) hydroxy group, (vi) lower alkyl group (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, tert-butyl, sec-butyl, etc.)- 6 alkyl group, etc.
  • a halogen atom eg, fluoro, chloro, bromo, and odo
  • a halogen atom eg, fluoro, chloro, bromo, and odo
  • a nitro group e.g., a nitro group
  • iii) a cyano group e.g., a cyano group
  • lower alkoxy group e.g., main butoxy, ethoxy, n- Puropiruo alkoxy, i one Puropinoreokishi, etc.
  • Flip E _ 6 alkoxy group such as n- Buchiruokishi
  • a lower alkylthio group e.g., methylthio, Echiruchio, propylidene ( 6 ) alkylthio group such as luthio
  • (ix) amino group (X) mono-low Grade alkylamino group (e.g., Mechiruamino, Echiruamino, which mono- C for Puropiruamino - such as 6 Arukiruamino group), (xi) di-one lower Arukiruamino group (e.g., Jimechiruamino, di one such Jechiruamino - such as 6 ⁇ Kiruami cyano group.)
  • ⁇ - 6 alkyl-carbonylamino groups such as acetylamino, propionylamino, butyrylamino, etc.
  • lower alkylsulfonylamino groups for example, methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, etc.
  • mono-lower alkyl rubamoyl group for example, monocarbamoyl, ethylcarbamoyl, etc .; 6- alkyl rubamoyl group
  • an oxo group and a lower alkyl group are preferred, and oxo groups are generally used. Is done.
  • a methyl- 6- alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, isopropylinole, petitinole, isoptinole, tert-butynole, sec-butinole, etc.
  • ring B when ring B has a nitrogen atom in the ring, it may have a substituent on the nitrogen atom. That is, the ring B is
  • R 1 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted acyl group or an optionally substituted heterocyclic group.
  • the “hydrocarbon group” of the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 1 represents a group obtained by removing one hydrogen atom from a hydrocarbon compound, and examples thereof include an alkyl group, Examples thereof include a chain or cyclic hydrocarbon group such as an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, and an aralkyl group. Among them, a C i -x 6 hydrocarbon group composed of a chain, a ring, or a combination thereof is preferably used. As a chain or cyclic hydrocarbon group,
  • linear or branched lower alkyl group e.g., methyl, Echiru, pro Pinore, isopropylidene Honoré, Buchinore, Isobuchinore, tert - Puchinore, sec- Puchinore, pentyl to, such as cyclohexyl E -. 6 Alkyl group
  • linear or branched lower alkyl group e.g., methyl, Echiru, pro Pinore, isopropylidene Honoré, Buchinore, Isobuchinore, tert - Puchinore, sec- Puchinore, pentyl to, such as cyclohexyl E -. 6 Alkyl group
  • linear or branched lower alkynyl group e.g., propargyl, E Ji alkenyl, Buchuru, the 1-C 2, such hexynyl - such as 6 alkynyl group
  • a monocyclic lower cycloalkyl group e.g., cyclopropyl, Shikuropuchiru, cyclopentyl, monocyclic C 3 _ 6 cycloalkyl group such as cyclohexyl
  • Bridged cyclic lower saturated hydrocarbon groups for example, bicyclo [3.2.1] ototo-2-yl, bicyclo [3.3.1] non-1--2-yl, adamantane-1-yl, etc. crosslinked cyclic C 8 one 1 4 saturated hydrocarbon group), or
  • aryl groups for example, C 6 ⁇ 4 aryl groups such as fuel, 1-naphthyl, 2-naphthyl, biphenyl, 2-indenyl, 2-anthryl, etc., preferably ferul groups;
  • hydrocarbon group consisting of a combination of a chain and a ring,
  • Lower aralkyl groups for example, ferul- 1 .
  • Alkyl for example, Nginole, fuenoretchinore, feninolepropynole, feninolebutynole, feninolepentyl, feninolehexyl, etc.
  • naphthyl- 6- alkyl eg, ⁇ -naphthylmethyl, etc.
  • diphenyl-1--3-alkyl for example Jifue two Rumechi Le, C 7 such Jifueniruechiru etc.
  • Ararukiru group such as,
  • Ariruaruke - Le group e.g., styryl, cinnamyl, 4 one Hue - Le one 2-Buteninore, such as 4-Fueenore one 3- Buteninore phenylene Honoré _ C 2 _ 1 2 Anore Kenyir such C 6 - 4 Aryl C 2 _ 1 2 alkaryl group, etc.
  • Ariruaruke - Le group e.g., styryl, cinnamyl, 4 one Hue - Le one 2-Buteninore, such as 4-Fueenore one 3- Buteninore phenylene Honoré _ C 2 _ 1 2 Anore Kenyir such C 6 - 4 Aryl C 2 _ 1 2 alkaryl group, etc.
  • Ariru _ C 2 - 1 2 alkyl - Le group e.g., Fueniruechuru, 3 full Eninore one 2 one Puropininore, 3-phenylene Honoré one 1-phenylene, such as single Puropininore Honoré one C 2 _ 1 2 alkyl - C 6 ⁇ , 4 aryl-C 2 ⁇ x 2 alkynyl groups, etc.
  • Ariru _ C 2 - 1 2 alkyl - Le group e.g., Fueniruechuru, 3 full Eninore one 2 one Puropininore, 3-phenylene Honoré one 1-phenylene, such as single Puropininore Honoré one C 2 _ 1 2 alkyl - C 6 ⁇ , 4 aryl-C 2 ⁇ x 2 alkynyl groups, etc.
  • Lower cycloalkyl-lower alkyl group (for example, cyclopropylmethyl,, cyclobutynolemethinole, pentopen / remethyle, cyclohexizolemethinole, cycloheptylmethinole, cyclopropylethyl, cyclobutylethyl, cyclopentyl) Etinolle, cycinol hexinolechinole, sikh heptinolethyl, cyc propylpropinole, cyc butylinolepropyl, cyc pentylpropyl, cyc hexylpropyl, cyc heptinolpropyl, cyc propyl / levbutinole, Cyclopentyl butyl, cyclopentyl butyl, cyclohexyl butyl, cycloheptyl
  • Alkyl groups for example, biphenyl such as biphenylmethyl, biphenylethyl, etc. __________. 1. Alkyl are preferably used.
  • a linear, branched or cyclic alkyl group preferably a straight-chain or branched - 6 alkyl group (e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, Puchinore, Isopuchinore, tert- Puchinore, sec - C such as petit nore, pentinole, hexinole !
  • cyclic C 3 one 8 alkyl group e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexylene hexyl, etc.
  • a linear, branched Ah Rui consists of a combination of the annular c 4 - 1 2 alkyl groups (eg, cyclopropinolemethinole, cyclopentinolemethinole, cyclohexinolemethinole, cyclohexinoleethyl, (4-methylcyclohexyl) methyl, etc.) or
  • C 7 _, 6 aralkyl group eg, fenir ⁇ ⁇ -1 .
  • Alkyl eg, benzinole, feninoletinole, fenolepropinele, feninolebutinole, feninolepentyl, phenhexyl, etc.
  • Naphthyl- 6 alkyl eg, ⁇ -naphthylmethyl, etc.
  • diphenyl-3-alkyl eg, diphenylmethyl, diphenylethyl, etc.
  • phenolene such as benzinole, feninolechichinore, feninolepropinole
  • the “hydrocarbon group” represented by R 1 may have a substituent, and as such a substituent, those generally used as a substituent of a hydrocarbon group can be used as appropriate. Specifically, (i) a halogen atom (for example, fluoro, chloro, bromo, eodo, etc.), (ii) a nitro group, (iii) a cyano group, (iv) an oxo group,
  • di-one-lower alkylamino group e.g., Jimechiruamino, G. C, such Jechiruamino - such as 6 alkylamino amino group
  • a carbon atom and a nitrogen atom in addition to one nitrogen atom, oxygen original 5- to 7-membered cyclic amino group which may have 1 to 3 heteroatoms selected from sulfur atom and the like (eg, pyrrolidino, piperidino, piperazino, morpholino, thiomorpholino, etc.), dii) Alkyl-carboelamino group (for example, C- 6 alkyl-carbonylamino group such as acetylamino, propionylamino, butyrylamino, etc.), (xiv) lower alkylsulfonylamino group (for example, methylsulfonylamino, ethyl) Such as sulfonyla
  • Rubamoiru group (Cai Cai) di - lower alkyl - power Rubamoiru group (eg example, dimethylcarbamoyl, such as GETS Chi carbamoyl - such as 6 alkyl Lou force Rubamoiru group), God) lower alkylsulfonyl group (e.g., methylcarbamoyl Bruno Lesnole Honinore, Etilsulfo Le, C, such as pro Pinot less Honoré Honi Honoré, -. Etc.
  • dimethylcarbamoyl such as GETS Chi carbamoyl - such as 6 alkyl Lou force Rubamoiru group
  • God lower alkylsulfonyl group
  • methylcarbamoyl Bruno Lesnole Honinore, Etilsulfo Le, C, such as pro Pinot less Honoré Honi Honoré, -. Etc.
  • Anorekiru sulfonyl group (xx ii) lower alkoxy one carbo - Lou lower alkyl group (e.g., main Toki Shikano repo Nino les methylate Honoré, ethoxy Kano repo Nino les methyl, tert-butoxycarboelmethyl, methoxycarbonylethyl, methoxycarbonylmethyl, methoxycanoleponyl (dimethyl) methyl, ethoxycarbonyl (dimethyl) methyl, tert-butoxycarbol (dimethyl) methyl, etc.
  • main Toki Shikano repo Nino les methylate Honoré ethoxy Kano repo Nino les methyl
  • tert-butoxycarboelmethyl methoxycarbonylethyl
  • methoxycarbonylmethyl methoxycarbonylmethyl
  • methoxycanoleponyl (dimethyl) methyl, ethoxycarbonyl (dimethyl)
  • E _ 6 alkoxy one carbonylation Lou d - 6 such as an alkyl group
  • carboxy - lower alkyl group e.g., carboxyl methyl, carboxyl E chill force Rupokishiru (dimethyl chill) carboxyl over C one s alkyl such as methyl And
  • a group which may have a substituent e.g., Ring group, (XXV) alkyl group which may have a substituent,
  • the “substituent” of the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 1 preferably a halogen atom, an alkyl group optionally having a substituent, or a substituent also alkoxy group, a hydroxyl group, a nitro group, Shiano group, carboxyl group, C, - 6 alkoxycarbonyl - group, forces Rubamoiru group, amino Chio carbo - group, mono- lower alkyl Ichiriki Rubamoiru group, di-lower alkyl one Nitrogen, oxygen atom other than carbon atom and one nitrogen atom, and a carbamoyl group, an optionally substituted cyclic aminocarbonyl group, an amino group, a mono-lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group And a 5- to 7-membered cyclic amino group which may have 1 to 3 heteroatoms selected from a sulfur atom and the like, a C i _ 6 alkylamino group
  • the “heterocyclic group” of the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” includes a monocyclic bicyclic ring, a bicyclic heterocyclic ring, and a tricyclic or tetracyclic polycyclic ring. A group formed by removing one hydrogen atom from the formula heterocycle is used.
  • the heterocyclic ring may be either aromatic or non-aromatic. As the hetero atom, for example, 1 to 6 atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, a sulfur atom and the like are used.
  • the monocyclic heterocyclic group a group formed by removing one hydrogen atom from the “heterocycle” of the “heterocycle optionally having substituent (s)” represented by the ring B is used.
  • groups formed by removing one hydrogen atom from a monocyclic heterocycle such as triazole, thiadiazole, oxaziazole, oxthiadiazole, triazine, and tetrazole are also used.
  • bicyclic heterocyclic group examples include, for example, indole, dihydroindole, isoindole, dihydroisoindole, benzofuran, dihydrobenzofuran, benzimidazole Nore, Indazonole, Quinoline, Tetrahydroquinoline, Isoquinoline, Tetrahydroisoquinoline, Tetrahydr Mouth-1H-1_Benzazepine, Tetrahydro-1H-2-benzazepine, Tetrahydro-
  • polycyclic heterocyclic group such as tricyclic or tetracyclic
  • examples of the polycyclic heterocyclic group include those derived from polycyclic heterocyclic rings such as ataridine, tetrahydroacridine, pyroquinoline, pyroindoinole, cyclopentoindonole, and isoindrobenzazepine.
  • a group formed by removing one hydrogen atom is used.
  • heterocyclic group of the “heterocyclic group optionally having substituent (s)
  • substituent (s) particularly a group formed by removing one hydrogen atom from the above-mentioned monocyclic heterocyclic ring or bicyclic heterocyclic ring
  • Alkyl optionally having a substituent (preferably optionally having a substituent
  • C, _ 6 alkyl) "or” optionally substituted alkoxy (rather preferably may have a substituent - "substituent” of 6 Anorekokishi) ", for example, the R (I) to (xxiv) or (xxvii) to (xxxxii) as a "substituent” of the "optionally substituted hydrocarbon group” represented by 1 "Substituent” and the like are used.
  • Optionally substituted ureido group "optionally substituted thioureido group”, “optionally substituted amidino group”, “optionally substituted Guanidino group “,” cyclic aminocarbonyl group optionally having substituent (s) ",” aminothiocarbonyl group optionally having substituent (s) “” amino optionally having substituent (s) "
  • Examples of the “sulfonyl” or the “optionally substituted phenylsulfoninoleamino j ⁇ ⁇ substituent” include the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 1 above.
  • substituent group "(i) ⁇ (XX vi) Moshiku are shown in (xxxv) ⁇ (xxxxii)" substituent ", C 6 - i 4 Ariru group (the C 6 - 1 4 Ariru group, halogen, - 6 alkyl group, Nono b - 6 alkyl group, C, - 6 alkoxycarbonyl Sheet group and - like Toro etc. but it may also have a substituent group selected from the group) or C 7 _ 1 6 Ararukiru group is used.
  • Lou C t _ 6 alkyl group with substituents such as alkoxy may be mentioned More preferably, they are 1-4 alkyl (such as methyl) and trinoperogeno. ⁇ _, alkyl (such as methyl), halogen atom (Furuoro, black hole, etc.), nitro, Shiano, - 4 alkoxy (methoxy, etc.), Application Benefits Bruno, Rogeno one 4 alkoxy (such as main butoxy), hydroxy, force Rubamoi ⁇ ⁇ (4 - such as C 1 _ 4 alkyl (methyl) -1 - piperazinyl) carboxamide - le, Aminochiokaru port - le, Moruhorinokarubo - Le, carboxyl, C 1 _ 4 alkoxy (such as main butoxy)
  • R 1 is. 4- alkyl (such as methyl), trihalogeno (such as fluoro) — 4- alkyl (such as methyl), halogen atom (such as fluoro and chloro), nitro, cyano, rubamoyl, and 4- alkoxy (such as methoxy) . — 4 alkoxy (such as ethoxy) carbonyl 0 1 ⁇ 4 alkoxy
  • R SO.
  • R 2c and R 3c are They may combine to have a substituent together with an adjacent nitrogen atom, and may form a nitrogen-containing saturated heterocyclic group. ].
  • R 2c and R 3c represented by an “optionally substituted hydrocarbon group”
  • Hydrocarbon group refers to a group in which one hydrogen atom has been removed from a hydrocarbon compound, and examples thereof include an alkyl group, an alkenyl group, an alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group and an aralkyl group. And a chain or cyclic hydrocarbon group. Specific examples include the same groups as the “hydrocarbon group” of the “optionally substituted hydrocarbon group” for R 1 above, and among them, a chain or cyclic group.
  • X 6 hydrocarbon groups and the like are preferable, and particularly, lower (J— 6 ) alkyl groups and lower (C 2 — 6 ) Kenyir group, C 7 _ 1 6 Ararukiru group or C 6 - x 4 Ariru group. Kana even lower (C x _ 6) alkyl group, C 7 _, 6 Ararukiru group or c 6 one 1 4 Ariru group is generic.
  • R 2 c and R 3 represented by c 'Yo be substituted les, heterocyclic group "as the" double ring group ", a monocyclic heterocycle, bicyclic heterocycle and, A group obtained by removing one hydrogen atom from a polycyclic heterocyclic ring such as tricyclic or tetracyclic is used.
  • the heterocyclic ring may be either aromatic or non-aromatic.
  • the hetero atom for example, 1 to 6 atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, a sulfur atom and the like are used.
  • the monocyclic heterocyclic group can be formed by removing one hydrogen atom from the “heterocycle” of the “heterocycle optionally having a substituent” represented by ring B above. Groups are used. Further, in addition thereto, for example, a group formed by removing one hydrogen atom from a monocyclic heterocycle such as triazole, thiaziazole, oxaziazol / l, oxthiadiazol, triazine, and tetrazole is also used.
  • bicyclic heterocyclic group examples include, for example, indole, dihydroindole, isoindole, dihydroisoindole, benzofuran, dihydrobenzozofuran, benzimidazolone, benzisoxazole, benzisoisoxazonone, benzothiazole, indazole, quinoline, tetrahydro Quinoline, isoquinoline, tetrahydroisoquinoline, tetrahydro-1H-tobenzazepine, tetrahydro-1H-2-benzazepine, tetrahydro-1H-3-benzazepine, tetrahydrobenzoxazepine, quinazoline, tetrahydroquinazoline, quinoxinaline Removal of one hydrogen atom from bicyclic heterocycles such as oxonole, benzothiazine, imidazopyridine, etc.
  • polycyclic heterocyclic groups such as tricyclic or tetracyclic
  • polycyclic groups such as ataridine, tetrahydroacridine, quinoline having a lipo, indone ole having a lipo, cyclopentindole, and isoindrobenzazepine.
  • a group formed by removing one hydrogen atom from a heterocycle is used.
  • heterocyclic group of the “heterocyclic group optionally having substituent (s)"
  • R 2 e and R 3 c may be formed together with an adjacent nitrogen atom.
  • the “optionally substituted nitrogen-containing saturated heterocyclic group” includes, in addition to a carbon atom and one nitrogen atom, A 5- to 9-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group which may have 1 to 3 hetero atoms such as a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom is used.
  • nitrogen-containing saturated heterocyclic groups groups having a bond at the ring-constituting nitrogen atom are preferred. Examples of the group having a bond at the ring-forming nitrogen atom include, for example, a group represented by the formula
  • Preferred substituents that may be possessed by the ⁇ hydrocarbon group '' or ⁇ heterocyclic group '' represented by R 2 c and R 3 c , and the ⁇ nitrogen-containing saturated heterocyclic group '' represented by NR 3 c R 2c Is, for example, (i) a halogen atom (for example, fluoro, chloro, bromo, odo, etc.), (ii) nitro, (iii) cyano, (iv) oxo, (v) hydroxy, (vi) substitution A hydrocarbon group which may have a group, (vii) a lower alkoxy group which may be substituted by a phenyl group (for example, methoxy, ethoxy, n-propyloxy, i-propyloxy, n-butyloxy and the like) ⁇ 6 alkoxy groups ), (Viii) a lower alkylthio group optionally substituted with a phenyl group (for
  • (ix) amino group amino group, (X) mono one lower alkylamino group (e.g., Mechiruamino, Echiruamino, such as mono one C one 6 Arukiruamino group such Puropiruamino), (xi) di-lower alkylamino group (e.g., Jimechiruamino, Jechiruamino etc.
  • mono one lower alkylamino group e.g., Mechiruamino, Echiruamino, such as mono one C one 6 Arukiruamino group such Puropiruamino
  • di-lower alkylamino group e.g., Jimechiruamino, Jechiruamino etc.
  • di C - such as 6 Arukiruamino group
  • a 5- to 7-membered cyclic amino group eg, pyrrolidino, piperidino, piperazino, morpholino, thiomorpholino, etc.
  • C i- 6 alkyl-carbonylamino group
  • a lower alkyl monosulfo-amino group for example, a Ci- 6 alkyl-sulfonylamino group such as methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino and the like
  • XV a lower alkoxy-monocarbonyl group (for example, butoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl carbo - Le etc. - 6 etc. alkoxy one carbonyl group)
  • a carboxyl group for example, butoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl carbo - Le etc. - 6 etc. alkoxy one carbonyl group
  • a carboxyl group for example, butoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl carbo - Le etc. - 6 etc. alkoxy one carbonyl group
  • xvi a carboxyl group
  • xvii lower alkyl - group (e.
  • lower alkoxy group and “lower alkylthio group” may further have a phenyl group as a substituent.
  • substituted hydrocarbon group of the “optionally substituted hydrocarbon group” include the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 1 above.
  • the “heterocyclic group” of the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” represented by ring B above A group formed by removing one hydrogen atom is used.
  • R 2 c and R 3 c preferably, 4- phenyl (methyl, ethyl, etc.) or 4- alkoxy (methoxy, ethoxy, etc.) which may be substituted with pheninole, 4- aminolequinole (methinole, etinole, etc.), norogeno (fluoro, black, etc.) C alkyl (Methyl, ethyl, etc.), benzyl, naphthyl, pyridyl, chenyl, furyl or hydrogen atom.
  • acetyl group represented by R 1 , preferably, formyl, acetyl, torino, logeno (e.g., fluoro) acetyl, pyridylcarbonyl, chenylcarbonyl, furylcarbonyl, phenacyl, benzoyl, C x - 4 alkyl (such as methyl) Benzoiru, C - 4 alkoxy (methoxy, etc.) Benzoinore, benzene scan Honoré Honi Honoré, naphthoquinone Chino less Honoré Honi Honoré, etc.
  • logeno e.g., fluoro
  • acetyl pyridylcarbonyl
  • chenylcarbonyl chenylcarbonyl
  • furylcarbonyl chenylcarbonyl
  • phenacyl phenacyl
  • benzoyl C x - 4 alkyl (such as methyl) Benzoiru, C
  • a ( C 0) - [wherein, R 2 c is - 6 alkyl group, C x _ 6 alkoxy group optionally substituted phenyl group or an off E - Lou d - shows the 6 alkyl group] R 2 c, etc. Is raised.
  • Examples of the “heterocyclic group” of the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R 1 include a monocyclic heterocyclic ring, a bicyclic heterocyclic ring, and a tricyclic or tetracyclic polycyclic ring. A group formed by removing one hydrogen atom from the formula heterocycle is used.
  • the heterocycle may be aromatic or non-aromatic.
  • the hetero atom for example, 1 to 6 atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, a sulfur atom and the like are used.
  • the monocyclic heterocyclic group can be formed by removing one hydrogen atom from the ⁇ heterocyclic '' force of the ⁇ optionally substituted heterocyclic ring '' represented by ring B above. Groups are used.
  • a group formed by removing one hydrogen atom from a monocyclic heterocycle such as triazole, thiadiazole, oxazidazole, oxthiadiazole, triazine, and tetrazole is also used.
  • bicyclic heterocyclic group examples include indole, dihydroindole, isoindole, dihydroisoindoleno, benzofuran, dihydrobenzofuran, benzimidazonole, benzoxazonole, benzisoxazole, benzothiazonole, Indazonole, quinoline, tetrahydroquinoline, isoquinoline, tetrahydroisoquinoline, tetrahydro-1H-1-benzazepine, tetrahydro-1H-2-benzazepine, tetrahydro-1H-3-benzazepine, tetrahydrobenzoxazepine, quinazoline, tetrahydroquinoxaline, tetrahydroquinoxaline , Benzodioxane, benzodioxole, benzothiazine, imidazopyridine and other bicyclic heterocycles by
  • Such as a group are used.
  • the polycyclic heterocyclic group such as tricyclic or tetracyclic include a hydrogen atom from a polycyclic heterocyclic ring such as ataridine, tetrahydroacridine, pyroquinoline, pyroindone, cyclopentoindole, and isoindolobenzazepine.
  • a group formed by removing one is used.
  • heterocyclic group of the “heterocyclic group optionally having substituent (s)"
  • substituent (s) particularly a group formed by removing one hydrogen atom from the above-mentioned monocyclic heterocyclic ring or bicyclic heterocyclic ring And the like are frequently used, and among them, a pyridyl group is preferable.
  • aryl group of the “optionally substituted aryl group” is condensed with a monocyclic heterocyclic ring which may have a substituent include:
  • Benzothiazepines such as 1-benzothiazepine; 2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,2-benzodiazepine, 2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,3-benzodiazepine, 2,3 , 4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine, 2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepine, 2,3,4,5-tetrahydro-1H- 2, 3 _ benzodiazepine, 2, 3, 4,
  • Benzodiazepines such as 5-tetrahydro-1H-2,4-benzodiazepine; 4,5-dihydro-1,3-benzodioxepin; 4,5-dihydro-3H-1,2-benzodiazepine; 2,3 —Dihydro-5H—1,4_benzodioxepin, 3,4 dihydro-1H—1,5-benzodioxepin, 4,5-dihydro_1H—2,3-benzodioxepin, 1 Benzodioxepins such as, 5-dihydro-1,2,4-benzodioxepin; 4,5-dihydro-1H-2,3-benzozopine; 1,5-dihydro-1,2,4-benzodichepine; Benzodicepine, such as —dihydro-2H—1,5-benzodichepine, 2,3-dihydro-5H-1,4-benzodichepine; 3,4,5,6-t
  • aryl group of the “optionally substituted aryl group” is condensed with a monocyclic heterocyclic ring which may have a substituent include, for example,
  • ring B and ring 5 represent a 5- to 9-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may be substituted with an oxo group other than R 1 , and ring A and R 1 are as defined above. ] And the like.
  • a 5- to 9-membered nitrogen-containing heterocyclic group which may contain 1 to 3 hetero atoms such as a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and a 5 to 9-membered non-aromatic Nitrogen-containing heterocycles (eg, pyrrolidine, piperidine, hexamethyleneimi , Heptamethyleneimine, piperazine, homopirazine, tetrahydroxazepine, morpholine, thiomorpholine, etc.) are preferably used. More preferred examples of the case where the ⁇ aryl group '' of the ⁇ optionally substituted aryl group '' is condensed with a monocyclic heterocyclic ring which may have a substituent include
  • a ring and R 1 have the same meanings as above, and k and m each independently represent an integer of 0 to 5, and 1 is k + m + 5. ]
  • k and m each independently represent an integer of 0 to 5, and 1 is k + m + 5.
  • R 1 is as defined above.
  • Particular preferable examples are:
  • R 1 is as defined above.
  • ⁇ aryl group '' of the ⁇ aryl group optionally substituted '' represented by Ar is fused with a bicyclic heterocyclic ring which may have a substituent, or two identical or two Specific examples of the case of condensing with a different monocyclic ring (where at least one ring is a monocyclic heterocyclic ring) include, for example,
  • ring A has the same meaning as described above, and ring C and ring D are heterocyclic rings, one of which may have a substituent, and the other of which may have a substituent.
  • heterocycle of the “heterocycle optionally having substituent (s)" represented by ring C and ring D, for example, a 4- to 14-membered heterocycle, preferably a 5- to 9-membered heterocycle, etc.
  • the heteroatom is, for example, one to three selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. Further, it may be aromatic or non-aromatic.
  • pyridine, pyrazine, pyrimidine, imidazole, franc, thiophene, dihydropyridine, diazepine, oxazepine, pyrrolidine, piperidine, hexamethyleneimine, heptamethyleneimine, tetrahydrofuran, piperazine, homopyridine Perazine, tetrahydrooxazepine, monorephorin, thiomorpholine, etc. are used.
  • the ring include a 5- to 9-membered heterocyclic ring (for example, pyridine, pyrazine, pyrimidine, imidazo ⁇ ⁇ , furan, thiophene, dihydropyridine, diazepine, oxazepine, pyrrolidine, pyridine, hexamethyleneimine, heptamethyleneimine) ,
  • a saturated or unsaturated 5- to 9-membered heterocyclic ring such as tetrahydrofuran, piperazine, homopidazine, tetrahydrooxazepine, morpholine, thiomorpholine, etc.
  • a 5- to 9-membered carbocyclic ring is used.
  • the “5- to 9-membered carbocycle” may be a saturated or unsaturated ring, for example, benzene, cyclopentane, cyclopentene, cyclohexane, cyclohexene, cyclohexadiene, cycloheptane, cycloheptene, Cyclohebutadiene and the like are used. Above all, benzene, cyclized hexane and the like are preferable.
  • the ⁇ substituent '' of the ⁇ 5 to 9-membered ring which may have a substituent and which may contain a heteroatom atom '', the ⁇ optionally having a substituent It has the same meaning as ": a substituent on any carbon atom of ring B" in "good heterocycle".
  • aryl group of the “optionally substituted aryl group” represented by Ar condenses with the bicyclic heterocyclic ring which may have a substituent
  • a phenyl group fused to a bicyclic heterocyclic ring represented by, for example, 1H, 3H-naphtho [1,8-cd] [1,2] oxazine, naphtho [1,8-de] -1, 3-oxazine, naphtho [1,8-de] 1-1,2-oxazine, 1,2,2a, 3,4,5-hexahydrobenz [ cd ] indole, 2,3,3a , 4,5,6-Hexahydro-1H-benzo [de] quinoline, 4H-pyro mouth [3,2,1-ij] quinoline, 1,2,5,6-tetrahydro-4H-pyro mouth [3, 2, l-ij] quinoline, 5,6-dihydro-14H-pyrro [3,2,1-ij] quinoline, 1H, 5H-benzo [: Lj] quinolidine, azepino [3,2,1 — Hi] Indole
  • a phenyl group fused to two identical or different rings represented by the formula (where at least one ring is a monocyclic complex ring) for example, 1, 2, 3, 6, 7, 8- Removal of one hydrogen atom from a tricyclic fused benzene ring such as oxahydrocyclopent [e] indone, 2,3,4,7,8,9-hexahydro-1H-cyclopenta [f] quinoline And groups that can be used.
  • Preferred examples of the case where the ⁇ aryl group '' of the ⁇ optionally substituted aryl group '' represented by Ar is condensed with a bicyclic heterocyclic ring which may have a substituent include, for example, formula
  • a 5- to 9-membered nitrogen-containing heterocyclic group which may contain 1 to 3 hetero atoms such as a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and a 5 to 9-membered non-aromatic nitrogen-containing group;
  • Heterocycles eg, pyrrolidine, piperidine, hexamethyleneimine, heptamethyleneimine, piperazine, homopirazine, tetrahydroxazepine, morpholine, thiomorpholine, etc.
  • oxo group for example, other than a carbon atom and one nitrogen atom
  • Heterocycles eg, pyrrolidine, piperidine, hexamethyleneimine, heptamethyleneimine, piperazine, homopirazine, tetrahydroxazepine, morpholine, thiomorpholine, etc.
  • ring A has the same meaning as described above, and at least one of ring E, ring F and ring G is a heterocyclic ring which may have a substituent, and other rings are It represents a 5- to 9-membered ring which may have a substituent and may contain a hetero atom. ] And the like.
  • E-ring, F-ring and G-ring which may have a substituent and may contain a hetero atom, and may contain a hetero atom.
  • the ⁇ or 9-membered ring '' and the ⁇ substituent '' the ⁇ 5- to 9-membered ring which may have a substituent and may contain a hetero atom '' represented by the above-mentioned C ring and D ring
  • a "5- to 9-membered ring which may contain a hetero atom" and a "substituent" are used.
  • a good example is the expression (1) A phenyl group fused with a tricyclic heterocyclic ring represented by the formula [ For example, 2H-isoindolo [2,11 e] purine, 1H-pyrazo mouth [4,3,3: 3,4] pyrido [2,11a] isoindole, 1H-pyrido 2 ,, 3,: 4,5] imidazo [2,11a] isoindole, 2H, 6H-pyrido [1 ,,
  • indolo [1,2-b] isoquinoline, indolo [2,1-a] isoquinoline, indolo [1,2_a] quinoline, 2H, 6H 2 ', 1': 3, 4] [1, 4] diazepino [l, 2-a] indole, 1H-indolo [2, 1-c] [1, 4] benzodiazepine, 2H-indolo [1, 2 1 d] [1, 4] Benzodazepine, 2H-indolo [2, 1-a] [2, 3] Benzodazepine, 2H-indolo [2, l-b] [1, 3] Benzodazepine, 1H — Indolo [1 , 2-b] [2] benzazepine, 2H-indolo [1, 2-a]
  • 1,2-hij] quinoline 7, 1 1-methanoazosino [1,2-a] indole, 7,11-methanoazosino [2,1-a] isoindole, dibenz [cd, f] indone nore, dibenz [Cd, g] Indonele, dibenz [d, f] Indonele, 1H-dibenz [e, g] indole, 1H-dibenz [e, g] isoindole, naphtho [1,2,3_cd] indole, naphtho [L, 8-ef] Indole, naphtho [l, 8-fg] indole, naphtho [3, 2, 1-cd] indole, 1H-naphtho [l, 2-e] indole, 1H-naphtho [l , 2—f] Indole, 1H—naphtho [l, 2—g] indole,
  • a fuel group condensed with a tricyclic heterocycle includes the above-mentioned fuel group condensed with a tricyclic heterocycle containing an optionally hydrogenated indole ring or isoindole ring.
  • a phenyl group condensed with a tricyclic heterocycle exemplified below and a dihydro body, a tetrahydro body, a hexahydro body, an octahydro body, and a decahydro body are used.
  • fluoranthene acephenanthrylene, aceanthrylene, triphenylene, pyrene, chrysene, naphthacene, praiadene, benzo [a] anthracene, indeno [1,2-a] indene, cyclopentene [a] phenanthrene, pyrido [1,, 2,: 1, 2] imidazo [4, 5—b] quinoxaline, 1H-2-oxapyrene, spiro [piperidine-1-4.9'-xanthene].
  • ring E ', ring F' and ring G 'each represent a 5- to 9-membered heterocyclic heterocycle which may be substituted with an oxo group other than R 1 , and include ring A, ring F and ring G Oppo R 1 has the same meaning as above. ] And the like.
  • Aryl group which may be substituted represented by Ar (2) condensed with a bicyclic heterocyclic ring which may have a substituent, or two identical or different monocyclic rings (at least Preferred examples of the case where Ar is a group represented by the following formula: when one of the rings is a monocyclic heterocyclic ring, and when condensed with (3) a tricyclic heterocyclic ring which may have a substituent.
  • n represents an integer of 1 to 10.
  • Preferred n is an integer of 1 to 6, particularly preferably 1 to 5, more preferably 2 to 5, particularly preferably 3, 4 or 5.
  • R represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may be substituted, and may be different when n is repeated.
  • hydrocarbon group and “substituent” of the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R include the “hydrocarbon group” of the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 1 above. It has the same meaning as “group” and "substituent”.
  • R may be bonded to Ar or a substituent of Ar.
  • R is preferably a hydrogen atom.
  • Y represents an optionally substituted amino group or an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group (preferably a nitrogen-containing saturated heterocyclic group) (Y is preferably a substituted heterocyclic group) Which may be an amino group].
  • Y ′ represents an amino group which may be substituted.
  • Examples of the “optionally substituted amino group” represented by Y and Y include, for example,
  • R 4 and R 5 are the same or different and represent a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted acyl group, and R 4 and R 5 combine to form a ring You can do it. And the like are used.
  • Examples of the “substituent” and “hydrocarbon group” of the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R and R 5 include, for example, the “optionally substituted hydrocarbon group” described in R 1 above. "Substituent” and "hydrocarbon group” are used.
  • Preferred examples of the optionally substituted hydrocarbon group represented by R 4 and R 5 include, for example, 1 (i) a halogen atom (for example, fluoro, chloro, bromo, and odo), (ii) It has one to three substituents selected from lower alkoxy groups (for example, Ci- 6 alkoxy groups such as methoxy, ethoxy, n-propyloxy, i-propyloxy, n-butyloxy, etc.) and (iii) hydroxy groups.
  • a halogen atom for example, fluoro, chloro, bromo, and odo
  • It has one to three substituents selected from lower alkoxy groups (for example, Ci- 6 alkoxy groups such as methoxy, ethoxy, n-propyloxy, i-propyloxy, n-butyloxy, etc.) and (iii) hydroxy groups.
  • alkyl group e.g., methyl, Echiru, flop Ropinore, isopropylidene Honoré, Puchinore, Isopuchinore, tert - Buchinore, sec - Buchinore, pen chill, to such cyclohexyl - 6 alkyl Group
  • halogen atom e.g., methyl, Echiru, flop Ropinore, isopropylidene Honoré, Puchinore, Isopuchinore, tert - Buchinore, sec - Buchinore, pen chill, to such cyclohexyl - 6 alkyl Group
  • halogen atom e.g., methyl, Echiru, flop Ropinore, isopropylidene Honoré, Puchinore, Isopuchinore, tert - Buchinore, sec - Buchinore, pen chill, to such cyclohexyl - 6
  • lower alkoxy group e.g., main butoxy, ethoxy, n- Puropiruokishi, i one Puropiruokishi, n - such as C i _ 6 alkoxy group such Puchiruokishi
  • a lower aralkyl group which may have 1 to 3 substituents selected from a hydroxy group and the like (for example, phenolene- 1 .
  • alkynole for example, benzinole, feretinole, feninolepropyl, phenylbutyl
  • phenylene Rupenchiru the phenyl hexyl, etc.
  • naphthyl Chiru ⁇ - 6 alkyl e.g., alpha-naphthylmethyl, etc.
  • C 1 _ 3 alkyl eg, diphenylmethyl, diphenylethyl, etc.
  • C 7 _, 6 aralkyl group and the like are more preferable.
  • C) Unsubstituted linear or branched lower alkyl group eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl) butyl, pentyl, etc.
  • C i _ 6 alkyl groups such as cyclohexyl
  • 2 unsubstituted lower Ararukiru group e.g., Hue - Lou -.
  • alkyl e.g., base Njinore, Fueyunoreechiru, Hue - Norepuropinore, Fueninorebuchiru, Hue - Norepenchi Le, such as cyclohexyl phenyl
  • Nafuchiru - 6 alkyl e.g., alpha-like naphthoquinone Chirumechiru
  • Jifue two Lou C i _ 3 alkyl e.g., Jifue two Rumechi le, etc. Jifueniruechiru
  • C such as 7 - 1 6 Ararukiru And the like.
  • the “optionally substituted acyl group” represented by R 4 and R 5 for example, the “optionally substituted acyl group” described above for R 1 and the like can be used.
  • R 4 and R 5 are bonded to each other to form a ring in the ⁇ optionally substituted amino group '' represented by Y and Y ′, that is, the ⁇ optionally substituted amino group '' represented by Y and Y ′
  • a ⁇ good amino group '' represents a ⁇ cyclic amino group which may be substituted ''
  • R 2 represents a hydrogen atom, an optionally substituted acyl group, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group
  • p represents 1-3
  • R ′ and R ′′ each represent a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group, and R ′ and R ′′ may be bonded to form a ring.
  • R 2 represents a hydrogen atom, an optionally substituted acyl group, an optionally substituted V, a hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group
  • R 2 represents a hydrogen atom, an optionally substituted acyl group, an optionally substituted hydrocarbon group, or an optionally substituted heterocyclic group. A group represented by Which is preferably used.
  • R 2 optionally substituted Ashiru group
  • the "optionally substituted hydrocarbon group” and “optionally substituted heterocyclic group” is the above-mentioned R 1 Examples thereof include the same as the “optionally substituted acyl group”, “optionally substituted hydrocarbon group” and “optionally substituted heterocyclic group”.
  • a nitrogen atom other than a carbon atom and two nitrogen atoms a nitrogen atom other than a carbon atom and two nitrogen atoms
  • a preferred example is a 5- to 9-membered nitrogen-containing heterocyclic group (preferably nitrogen-containing saturated heterocyclic group) which may contain one heteroatom atom selected from an oxygen atom and a sulfur atom.
  • a 5- to 9-membered nitrogen-containing heterocycle preferably nitrogen-containing saturated heterocycle
  • nitrogen-containing heterocyclic group of the “optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group” represented by Y
  • nitrogen-containing heterocyclic group in addition to a carbon atom and one nitrogen atom, for example, nitrogen atom, oxygen atom and sulfur
  • a 5- or 9-membered nitrogen-containing heterocyclic group (preferably a nitrogen-containing saturated heterocyclic group) which may contain 1 to 3 heteroatoms such as atoms is used.
  • These nitrogen-containing heterocyclic groups may be groups having a bond at a ring-constituting nitrogen atom or groups having a bond at a ring-constituting carbon atom. Examples of a group having a bond at the ring-forming nitrogen atom include, for example,
  • Examples of the group having a bond at a ring-constituting carbon atom include, for example, a compound represented by the formula
  • the ring Q 2 may contain, in addition to the carbon atom and one nitrogen atom, one or two heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, a sulfur atom and the like, 5 to 9 members (Preferably a nitrogen-containing saturated heterocyclic group). And the like are used. More specifically, for example,
  • the “substituent” of the “optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group (preferably nitrogen-containing saturated heterocyclic group)” represented by Y for example, the above R 2c and R 3c are formed together with the nitrogen atom in contact. Which may have a substituent.
  • Substituent the represented by R 1 'which may be substituted hydrocarbon group, optionally substituted Ashiru group or an optionally substituted heterocyclic group "and the like are used.
  • the substituents may be bonded to each other to form a ring, and specific examples of such a ring include a benzene ring and a 5- to 8-membered (preferably 5 to 6) Membered) aromatic monocyclic heterocycles (eg, pyrrole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, virazole, 1,2,3_oxazidazole, 1,2,4-oxazidazole, 1,3,4
  • a "optionally substituted cyclic amino group" as the “optionally substituted amino group” represented by Y and Y '; and a “optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group” represented by Y Has two or more substituents on one carbon atom
  • the substituents may be bonded to each other to form a spiro ring.
  • Specific examples of the case where such a spiro ring is formed include, for example, spiro (1H-indene-1,4, -piridinyl) ) Ring and the like.
  • nitrogen-containing heterocyclic group of the "nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted" represented by Y, a 4-piperidinyl group, a 1-piperidinyl group or a 1-propylazyl group is exemplified. .
  • R 6 has the same meaning as R 1 ], and the like are preferable.
  • Y for example, the formula ——N NR 6 or 100′- R.
  • R 6 is (i) C x _ 6 alkyl, - 6 alkoxy, halogen atom, nitro, mono- or di d - 6 alkyl Ichiriki Rubamoiruokishi, hydroxy, Shiano, carboxyl, C 1 one 6 alkoxycarbonyl, force Rubamoiru, cyclic ⁇ amino carbonyl, amino, Ji ⁇ - 6 alkyl Kano repo alkylsulfonyl ⁇ amino, Fuenirusuruho - Ruamino, ⁇ E - 6 alkylsulfonyl ⁇ amino, amidino, optionally substituted ureido or heterocyclic phenyl - C i - 6 alkyl (the Interview one 6 Al kill you Yopi ⁇ E one 6 alkoxy, force Rubamoiru, cyclic Aminokarubo -.
  • Hue - shows 4 alkyl (such as methyl) Ureido, amidino, a dihydrothiazolyl or dihydroimidazolyl with optionally substituted downy Nji Le group - Le) sulfo Niruamino, Ureido, 3. ], And the like.
  • R 6 is _ 4 alkyl (such as methyl), trihalogeno (such as fluoro) _ 4 alkyl (such as methyl), halogen atom (such as fluoro or chloro), nitro, hydroxy, carbamoyl ⁇ ⁇ , amino, amidino
  • benzyl group which may be substituted with dihydroimidazolyl is preferable.
  • the X 1 and X 2 At least one preferably represents NH.
  • the divalent group represented by X may have a substituent at any position (preferably on a carbon atom).
  • a strong substituent include lower (C x _ 6 ) alkyl
  • cycloalkyl e.g., cyclopropyl, Shikuropuchi , Formyl, low-grade pentyl, cyclohexyl, cyclohexyl, etc.
  • (C 2 _ 7 ) alkanols eg, acetyl, propionyl, butyryl, etc.
  • lower — 6 ) lower alkoxy-monocarbonyl lower (C, — 6 ) lower alkoxy, hydroxyl, oxo and the like.
  • the compounds represented by the formula (I) or salts thereof the compounds represented by the formula (II)
  • R 1 represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may be substituted or an acyl group which may be substituted;
  • ring A represents a benzene ring which may further have a substituent;
  • Y is substituted Represents an optionally substituted amino group.
  • a salt thereof is preferably used.
  • the salt of the compound having GPR14 antagonistic activity (including the compound represented by the formula (I) and the compound represented by the formula (II)) used in the present invention is a pharmacologically acceptable salt.
  • Preferred salts include salts with inorganic bases, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with basic or acidic amino acids, and the like.
  • the salt with an inorganic base include: alkaline metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; -Pum salt and the like.
  • Preferred examples of the salt with an organic base include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N, -dibenzylethylenediamine. And salts with min.
  • Preferred examples of the salt with an inorganic acid include, for example, salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and the like.
  • salts with organic acids include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p -Salts with toluenesulfonic acid and the like.
  • Preferred examples of the salt with a basic amino acid include, for example, salts with arginine, lysine, ordinine, and the like.
  • Preferred examples of the salt with an acidic amino acid include, for example, salts with aspartic acid, glutamic acid, and the like. Is mentioned.
  • the compound having a GPR 14 antagonistic activity (including the compound represented by the formula (I) and the compound represented by the formula (II)) used in the present invention may be a hydrate, It may be a hydrate.
  • the compound having a GPR 14 antagonistic activity used in the present invention (including the compound represented by the formula (I) and the compound represented by the formula (II))
  • isomers configuration isomers
  • diastereomers diastereomers
  • conformers etc.
  • the compound having a GPR 14 antagonistic activity (including the compound represented by the formula (I) and the compound represented by the formula (II)) used in the present invention is in a racemic form
  • ordinary optical It can be separated into (S) -form and (R) -form by the dividing means, and each of the optically active form and the racemic form is included in the present invention.
  • a compound having a GPR14 antagonistic activity or a salt thereof used in the present invention [including a compound represented by the formula, (I) or a salt thereof and a compound represented by the formula (II) or a salt thereof] [hereinafter, GPR14 antagonistic Sometimes referred to as medicine. ] May be used as a prodrug.
  • prodrugs examples include compounds that convert to GPR14 antagonists by a reaction with an enzyme or gastric acid under physiological conditions in vivo, that is, enzymatically oxidize, reduce, or hydrolyze.
  • GPR14 antagonist prodrugs include compounds in which the amino group of the GPR14 antagonist is acylated, alkylated, and phosphorylated (e.g., the amino group of the GPR14 antagonist is eicosanoylated, alanylated, pentyl) Aminocarponylation, (5-methyl-2-oxo-1,1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, viva- mouthyloxymethylylani, tert- Compounds in which the hydroxyl group of a GPR14 antagonist has been acylated, alkylated, phosphorylated, or borated (eg, the hydroxyl group of a GPR14 antagonist has been acetylated, palmitoylated, propanoylated, or vivaloyl) Compound, succinyl-dani, fumarylated, alkarylated,
  • GPR14 antagonist prodrugs change to GPR14 antagonists under physiological conditions, as described in Hirokawa Shoten, 1990, ⁇ Development of Drugs, '' Volume 7, Molecular Design, pp. 163 to 198. It may be something.
  • GPR14 antagonists isotope eg, 3 H, 14 C, 35 S, 125 I etc. targets, etc. It may be known.
  • the GPR14 antagonist of the present invention can be used alone or in combination with a pharmaceutically acceptable carrier to produce a solid preparation such as tablets, capsenoles, granules and powders; or a liquid preparation such as syrups and injections. It can be administered orally or parenterally.
  • Parenteral administration forms include, for example, injections, infusions, suppositories and the like.
  • Pharmaceutically acceptable carriers include various organic or inorganic carrier materials commonly used as drug substances, such as excipients, lubricants, binders, and disintegrants in solid preparations; solvents and dissolution in liquid preparations. Formulated as auxiliaries, suspending agents, tonicity agents, buffers, soothing agents and the like. If necessary, additives for pharmaceutical preparations such as preservatives, antioxidants, coloring agents and sweeteners can also be used.
  • excipients include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, crystalline cellulose, light caffeic anhydride and the like.
  • Preferred examples of the lubricant include, for example, magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
  • Preferred examples of the binder include, for example, crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylsenorellose, polyvinylinopyrrolidone and the like.
  • Preferable examples of the disintegrant include starch, canoleboxyl methylcellulose, canoleboxy methinoresenolerose kanoresum, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium and the like.
  • the solvent include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil and the like.
  • Preferred examples of the dissolution aid include, for example, polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
  • the suspending agent include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium laurinole sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalcoium salt, benzethonium chloride, and glycerin monostearate; Polyvier alcohol, polyvinylpyrrolidone, carboxy methinoresenolerose sodium, methinoresenolerose, hydroxymethinoresenolerose, Examples include hydrophilic polymers such as hydroxyethyl cellulose and hydroxypropyl cellulose.
  • the tonicity agent include sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like.
  • Preferred examples of the buffer include buffers such as phosphate, acetate, carbonate, and citrate.
  • Preferable examples of the soothing agent include benzyl alcohol and the like.
  • Suitable examples of preservatives include, for example, paraoxybenzoic acid esters, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
  • Preferred examples of the antioxidant include, for example, sulfite, ascorbic acid and the like.
  • the compound represented by the formula (I) or a salt thereof can be produced by a method known per se. Further, the compound represented by the formula (I) or a salt thereof can be prepared, for example, by the following method, or the method described in EPA-4877071, EP-A-560235, WO 98/46590, WO 00/23437 or the like. It can be manufactured by a similar method.
  • the compound used in each of the following production methods may form a salt similar to compound (I) as long as the reaction is not hindered.
  • a protecting group generally used in peptide chemistry or the like is introduced into these groups.
  • the target compound can be obtained by removing the protecting group as necessary after the reaction.
  • Examples of the protecting group for the amino group include, but are not limited to, an optionally substituted _ 6 alkylcarbonyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), formyl, phenylcarbonyl, and di- 6 alkyloxycarbonyl (eg, , main butoxycarbonyl, E Toki deer Lupo sulfonyl, such as t- script alkoxycarbonyl), Hue - Ruokishikaruboni Le (e.g., benz O propoxycarbonyl - Le etc.), c 7 - i. Aralkyloxy ball (for example, benzyloxy carbonate etc.), trityl, phthaloyl etc. Is used.
  • an optionally substituted _ 6 alkylcarbonyl eg, acetyl, propionyl, etc.
  • formyl e.g, acetyl, propionyl, etc.
  • halogen atom for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • C- 6 alkylcarbon for example, acetyl, propionyl, butyryl, etc.
  • nitro group and the like are used. The number is about one to three.
  • the protecting group of carboxyl group include the substituents have _ 6 may alkyl having a (e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, butyl, tert- butyl, etc.), phenyl, trityl and silyl.
  • substituents include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), di- 6- alkylcarbon (eg, acetyl, propioel, butyryl, etc.), formyl, nitro group, etc.
  • the number of substituents is about 1 to 3.
  • Ji for example may have a substituent ⁇ - 6 ⁇ alkyl (e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, butyl, tert- Bed chill etc.), Fueeru, C 7 - E .
  • Aralkyl eg, benzyl, etc.
  • 6- alkylcarbonyl eg, acetyl, propiole, etc.
  • formyl phenoleoxycanoleponinole, C 7 —.
  • aranolecyloxycarbonyl eg, benzyloxycarbonyl
  • piral furanyl, silyl, etc.
  • substituents include halogen atom (e.g., fluorine, chlorine, bromine, etc. ® ⁇ iodine), - 6 alkyl, phenyl, C 7 _ i. Aralkyl and nitro groups are used, and the number of substituents is about 1 to 4.
  • halogen atom e.g., fluorine, chlorine, bromine, etc. ® ⁇ iodine
  • - 6 alkyl phenyl
  • Aralkyl and nitro groups are used, and the number of substituents is about 1 to 4.
  • the removal method includes, for example, treatment with an acid, a base, reduction, ultraviolet light, hydrazine, phenolehydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate, etc. Is used.
  • the compound (I) of the present invention and each of the starting compounds or synthetic intermediates may be an optical isomer, a stereoisomer, a positional isomer or a rotamer, or a mixture thereof. Included in compound (I) and starting compounds or intermediates for synthesis.
  • the compound (I) may be a racemate or an optical isomer separated from the racemate. These can be isolated and purified according to a separation method known per se.
  • the optical isomer can be produced according to a method known per se. Specifically, an optical isomer can be produced by using an optically active starting compound or a synthetic intermediate, or by optically resolving the racemate of the final compound according to a conventional method. .
  • a method known per se for example, a fractional recrystallization method, an optically active column method, a diastereomer method and the like can be applied.
  • Stereoisomers, positional isomers, and rotamers can also be produced by applying a method known per se. Each of the following reactions can be carried out without using a solvent or, if necessary, using an appropriate solvent.
  • any solvent that can be generally used for a chemical reaction can be used as long as it does not hinder the reaction.
  • examples thereof include hydrocarbon solvents (eg, hexane and toluene) and ether solvents.
  • Solvents eg, ethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane
  • amide solvents eg, formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, hexamethylphosphoric triamide
  • Urea solvents for example, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, etc.
  • sulfoxide solvents for example, dimethylsulfoxide, etc.
  • alcoholic solvents for example, methanol, ethanol, isopropanol, t- butanol, etc.
  • Nitrile solvents eg, acetonitril, Organic solvents such as lopionitrile
  • pyridine or water
  • the amount of the solvent to be used is generally about 0.5 ml to about 10 O ml, preferably about 3 ml to about 30 ml, per 1 mmol of compound.
  • the reaction temperature depends on the type of solvent used. Although different, it is usually about 130 ° C to about 180 ° C, preferably about 0 ° C to about 120 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature, but is usually about 0.5 hour to about 72 hours, preferably about 1 hour to about 24 hours.
  • the reaction is usually performed at normal pressure, but may be performed under pressurized conditions of about 1 atm to about 100 atm as needed.
  • the “condensation reaction” can be performed in the presence of a base, if necessary.
  • the base include inorganic salts such as sodium carbonate, sodium bicarbonate, carbonated lime, lithium carbonate, sodium hydroxide, hydroxylated lime, lithium hydride, sodium hydride, sodium methoxide, and potassium t-butoxide.
  • Groups and organic bases such as pyridine, lutidine, collidine, and triethylamine are used.
  • the amount of the base to be used is generally equimolar amounts to excess amounts, preferably about 1 to about 5 molar equivalents, relative to the conjugate.
  • this reaction may be promoted in the presence of a catalytic amount of an iodide compound, for example, sodium iodide, potassium iodide, or 4-dimethinoleaminopyridine, if necessary.
  • known compounds can be produced by the following synthesis methods. Further, it can be produced by the method described in JP-A-6-166676, JP-A-11-310532, EP-A-487071, EP-A-560235, WO 98/46590, WO 00/23437, or a method analogous thereto.
  • novel compound of the present invention for example, the compound represented by the formula (II) or a salt thereof can be produced by the following synthesis method.
  • step (aa) a compound represented by the formula (IIIa): wherein each symbol is as defined above.
  • compound (Ilia) and a compound represented by the formula (I Va): wherein Z 1 is a leaving group, and other symbols are as defined above.
  • compound (I Va) to produce compound (IIa).
  • Examples of the leaving group represented by Z 1 include, for example, a halogen atom (for example, chloro, bromo, 3-and the like), a C, _ 6 alkylsulfonyloxy group (for example, methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, Trifluoromethanesulfur-oxy, etc.),
  • arylsulfo-loxy group eg, benzenesulfo-loxy, p-toluenesulfonyloxy, etc.
  • a halogen atom for example, bromo, odo, etc.
  • the solvent for example, an alcohol solvent such as ethanol or a -tolyl solvent such as acetonitrile is preferably used.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the solvent used, but is preferably about 0 ° C to about 120 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature, but is preferably about 1 hour to about 24 hours.
  • the base for example, sodium carbonate, potassium carbonate, triethylamine and the like are preferably used.
  • the amount of the base to be used is preferably about 1 equivalent to about 3 equivalents relative to compound (I Va).
  • this reaction is promoted in the presence of a compound (I Va) in the presence of a catalytic amount of an iodide compound (eg, sodium iodide, potassium iodide, etc.) or 4-dimethylaminopyridine. Is also good.
  • the reaction can be carried out in a solvent such as N, N-dimethylformamide or the like in the presence of a base such as carbon dioxide lime or sodium hydride.
  • the amount of the base to be used is preferably about 1 equivalent to about 3 equivalents relative to compound (I Va).
  • Compound (IVa) can be produced by a method known per se or a method analogous thereto.
  • the starting compound (Ilia) or a salt thereof in the step (aa) can be produced, for example, according to the method described in WO 00/23437.
  • the compound (IIb) — or the salt thereof, in which one X — is _NR 3 a — can be produced by the following reaction formula 2-1.
  • step (ba) a compound represented by the formula (IIb): wherein each symbol is as defined above. (Hereinafter sometimes abbreviated as compound (IIb)) and compound (IVa) to produce compound (Ilb).
  • the condensation reaction between compound (IIb) and compound (IVa) can be carried out in a solvent such as N, N-dimethylformamide in the presence of a base such as potassium carbonate or sodium hydride.
  • the amount of the base to be used is preferably about 1 equivalent to about 3 equivalents relative to compound (IVa).
  • the starting compound (IIb) or a salt thereof in the step (ba) can be produced by the following reaction formula 2-2. That is,
  • compound (VI I lb) represented by the formula (IXb): wherein each symbol is as defined above.
  • compound (I Xb) to produce compound (II lb).
  • Compound (VIb) can be produced by nitrating compound (Vb) in step (bb).
  • This reaction is carried out using a suitable nitrating reagent (for example, nitric acid, nitric acid, sulfuric acid, and tronium trifluoroborate) in a known manner (for example, synthesis).
  • a suitable nitrating reagent for example, nitric acid, nitric acid, sulfuric acid, and tronium trifluoroborate
  • the compound (VIlb) can be produced by a reduction reaction of the compound (VIlb).
  • This reaction can be performed using an appropriate reduction reaction (for example, a catalytic reduction reaction using a transition metal catalyst, a reduction reaction using a metal such as tin in an acidic solvent, and the like).
  • an appropriate reduction reaction for example, a catalytic reduction reaction using a transition metal catalyst, a reduction reaction using a metal such as tin in an acidic solvent, and the like.
  • known methods for example, organic synthesis (Organic Synthesis), Coll. Vol. 5, 829-833 (1973), organic synthesis (Organic Synthesis)
  • the compound (IIb) can be produced by a condensation reaction of the compound (VIIb) with the compound (IXb).
  • the condensation reaction between the compound (VIlb) and the compound (IXb) can be carried out, for example, in the same manner as the condensation reaction between the compound (IIa) and the compound (IVa).
  • the compound (IIIb) can be obtained by using a compound (VIIb) as a starting material, for example, by a reductive alkylation method (eg, Journal of the American Society). Chemical Society (J. Am. Chem. Soc.), 87, 2767 (1965), Organic Synthesis, Coll. Vol. 4, 283-285 (1963), etc.) or Michael addition reaction (For example, Helv. Chem. Acta, 43, 1898 (1960), Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), 39, 2044 (1974), Synthesis (Synthesis)). ), 5, 375 (1981)) or a method analogous thereto.
  • a reductive alkylation method eg, Journal of the American Society. Chemical Society (J. Am. Chem. Soc.), 87, 2767 (1965), Organic Synthesis, Coll. Vol. 4, 283-285 (1963), etc.
  • Michael addition reaction for example, Helv. Chem. Acta, 43, 1898 (1960), Journal of Organic Chemistry (J. Or
  • the compound (lie) in which one X— is one NR 3 a CO— or a salt thereof can be produced by the following reaction formula 3.
  • the compound (II lb) and the compound of the formula (IVc) are represented by the formula: wherein Z 2 is a leaving group, and other symbols are as defined above. (Hereinafter, sometimes abbreviated as compound (IVc)) to produce compound (lie).
  • Examples of the leaving group represented by Z 2 a halogen atom (e.g. chlorine, bromine, Yodo) - 6 Arukiruokishi group (e.g., main butoxy, ethoxy, benzyl Okishi), C 6 - i.
  • An aryloxy group for example, phenoxy, P -nitrophenoxy
  • a halogen atom for example, chloro and the like
  • a hydroxyl group and the like are preferably used.
  • the amidation reaction between compound (IIIb) and compound (IVc) can also be performed using a suitable condensing agent or a base.
  • a suitable condensing agent for example, a condensing agent generally used in the field of peptidylamide, in particular, dicyclohexylcarposimide, 1-ethyl-3- (3-dimethyla) Minopropyl
  • This amidation reaction is carried out using carbodiimides and other carbodiimides, diphenylphosphoryl azides, phosphonic acids such as diethyl cyanophosphonate, and phosgene equivalents such as 1-1'-carbonylbis-1H- ⁇ f midazole. It can be performed.
  • the amount of the condensing agent to be used is generally about 1 equivalent to about 5 equivalents, preferably about 1 equivalent to about 1.5 equivalents, per 1 mmol of compound (IIIb).
  • Z 2 is a halogen atom
  • an appropriate base for example, sodium carbonate, potassium carbonate, triethylamine and the like.
  • the amount of the base to be used is generally about 1 equivalent-about 10 equivalents, preferably about 1 equivalent-about 2 equivalents, relative to compound (IIIb).
  • one X- is one S-, one SO- or a S0 2 one, compound (II d) or a salt thereof, be prepared by the reaction equation 4-1 below Can be.
  • the compound (IId) can be produced by performing a condensation reaction of the compound (IIId) and the compound (IVa) and, if necessary, subsequently performing an oxidation reaction.
  • X d represents one S-, one SO- or one so 2- , and the other symbols have the same meanings as described above.
  • the condensation reaction between compound (IIId) and compound (I Va) can be performed in a solvent such as N, N-dimethylformamide in the presence of a base such as sodium carbonate or sodium hydride. .
  • a base such as sodium carbonate or sodium hydride.
  • the amount of the base to be used is preferably about 1 equivalent to about 3 equivalents relative to compound (IVa).
  • the compound (II d) in which X d is _S— can be converted to a compound (II d) in which x d is —so— or 1 so 2 — by performing an oxidation reaction as necessary.
  • the oxidizing agent any one can be used as long as it is used as an oxidizing agent for a sulfide.
  • metabenzo-perbenzoic acid, peracetic acid, hydrogen peroxide, alkali metal periodate and the like are used.
  • perbenzoic acid and hydrogen peroxide are used.
  • the amount of the oxidizing agent is particularly preferably about 1 equivalent to about 1.1 equivalent based on compound (IId).
  • the starting compound (IIId) or a salt thereof in the step (da) can be produced by the following reaction formula 4-2. That is,
  • step (db) the compound (Vb) is subjected to chlorosulfonylide to produce a compound (Vld).
  • chlorosulfonic acid for example, chlorosulfonic acid, sulfinolechloride, sulfur dioxide monochloride and the like can be used. Particularly, chlorosulfonic acid and the like are preferable.
  • the amount of the chlorosulfoelating reagent used is about 1 equivalent or a large excess.
  • This reaction can be performed without a solvent or using a solvent.
  • a solvent used in the case of using a solvent for example, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, carbon disulfide and the like are preferable. Reactions without solvent are particularly preferred.
  • the reaction temperature is preferably from about 120 ° C to about 100 ° C.
  • chlorosulfonyl groups can be introduced at any of the reactable positions.
  • position 7 is mainly chlorosulfonylated.
  • compounds with a chlorosulfonylation at the 6-position can also be formed and separated.
  • the compound (IId) can be produced by reducing the compound (VId).
  • This reduction reaction can be carried out under appropriate reduction conditions, for example, a combination of a metal and an acid such as acetic acid and tin monohydrochloride, a catalytic reduction reaction using a transition metal catalyst, or a metal hydride such as a lithium hydride aluminum. It can. Particularly preferred is a reduction reaction using zinc monoacetic acid.
  • reaction formula 5 (lie) or a salt thereof can be produced by the following reaction formula 5.
  • the compound (VId) and a compound of the formula (IVe) are represented by the following formula: wherein each symbol is as defined above. (Hereinafter, sometimes abbreviated as “I-dye compound (IVe)”) to produce compound (l ie).
  • the condensation reaction between the compound (VId) and the compound (IVe) can be performed, for example, in the same manner as the amidation reaction between the compound (IIb) and the compound (IVc).
  • Compound (IVe) or a salt thereof can be produced by a method known per se or a method analogous thereto. For example, it can be produced by a method described in Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), 33, 1880 (1990) or a method analogous thereto.
  • an alkali metal isocyanate (MOCN; M represents an alkali metal) is allowed to act on the compound (VI d), and then the compound (IV e) is allowed to react.
  • Compound (II f) can be produced.
  • This reaction can be produced, for example, by the method described in European Patent (EP-759431), JP-A-7-118267, or the like or a method analogous thereto.
  • the reaction between the compound (V Id) and the alkali metal isocyanate is carried out in the presence of a base, if necessary.
  • a base pyridine, triethylamine and the like are particularly preferable.
  • the amount of the base to be used is preferably about 1 equivalent to about 5 equivalents relative to the compound (V Id).
  • a reaction solvent particularly, acetonitrile and the like are preferably used.
  • the alkali metal for example, potassium or the like is preferably used.
  • step (g a) the compound (VI d) and a compound of the formula (IVg) [wherein each symbol is as defined above. (Hereinafter sometimes abbreviated as compound (I Vg)) to produce a compound (I Ig).
  • the condensation reaction between the compound (Vld) and the compound (IVg) can be performed, for example, in the same manner as the amidation reaction between the compound (IIb) and the compound (IVc).
  • Compound (IVg) can be produced using compound (IVe) by a method known per se or a method analogous thereto.
  • a method of reacting compound (IVe) with S_methyl isothioprea for example, the method described in Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.) 13, 924 (1948), etc.
  • the method of action for example, Helvetica Himicaacta (Helv. Chem.
  • Examples of the reagent used for the carbonyl group conversion reaction include reducing agents such as sodium borohydride, lithium aluminum hydride, and triethylsilane; organometallic reagents such as alkyl lithium and alkyl magnesium halide; and others, such as hydrogen cyanide. Are used.
  • one CH (OH) one or one CH 2 carbonyl groups - Conversion to the sodium borohydride For example, lithium aluminum hydride, using a reducing agent such as Toryechirushiran, suitable reducing conditions (For example, a combination of triethylsilane-trifluoroacetic acid, lithium aluminum hydride monochloride aluminum, zinc monohydrochloride and the like).
  • a reducing agent such as Toryechirushiran
  • suitable reducing conditions for example, a combination of triethylsilane-trifluoroacetic acid, lithium aluminum hydride monochloride aluminum, zinc monohydrochloride and the like.
  • This reaction can be performed, for example, by using Reduction with Complex Metal Hydrides Interscience, New York (1956), Chemicanore Society Review (Chem. Soc. Rev.), 5, 23 (1976), and Synthesis ( Synthesis), 633 (1974), J. Org. Chem. Soc.) 91, 2967 (1969), J. Org. Chem., 29, 29. 121
  • Conversion of a carbinole group to one CR 3 c (OH) 1 can be carried out by using an organometallic reagent such as alkyl lithium or alkyl magnesium halide.
  • organometallic reagent such as alkyl lithium or alkyl magnesium halide.
  • the conversion of a carboxy group may be performed by a method described in Advanced Organic Chemistry, 5th ed. Wiley-interscience: New York, 1992, pp. 879-981, or a method analogous thereto. It can be carried out.
  • step (ia) compound (IIIh) is reacted with an appropriate reagent. By converting the carbonyl group, the compound (IIi) can be produced.
  • Examples of the conversion reaction of a carboninole group include a Wittig (Wiig) reaction, a Horner 1 ——Horner-Wadsworth-Emmons reaction, a Peterson-Olefinization reaction, and a Knebe reaction.
  • a Nagel (Knoevenagel) reaction and the like can be mentioned, and as a reagent, a common reagent used in those reactions is used.
  • the compound (IIh) can be reacted with an appropriate reagent to convert the carbonyl group to produce the compound (IIj).
  • Examples of the reagent used for the conversion reaction of a carboxy group include substituted or unsubstituted hydrazine and optionally substituted hydroxyylamine.
  • As the substituent Ji E one 6 alkyl group or the like is used.
  • step (ka) the compound ( IIIh) is reacted with an appropriate reagent to convert the carbonyl group into a thiocarbonyl group, whereby (Ilk) can be produced.
  • Examples of the reagent used for converting a carbonyl group to a thiocarbonyl group include general sulfurizing reagents such as Lawesson's reagent, diphosphorus pentasulfide, and hydrogen sulfide-hydrochloric acid.
  • one X- is one C_ ⁇ _NR 3 a - those compounds (I Im) or a salt thereof can be prepared by the reaction equation 12 1 follows.
  • step (ma) a compound represented by the formula (II Im): wherein each symbol is as defined above. (Hereinafter sometimes abbreviated as compound (II Im)) and compound (IVe) to produce compound (I Im).
  • reaction between the compound (I Im) and the compound (IVe) can be carried out, for example, in the same manner as the amidation reaction between the compound (IIb) and the compound (IVc).
  • the starting compound (II Im) in the step (ma) can be produced by the following reaction formula 12-2. That is, step (mb): acetylation reaction of compound (Vb), and step (mc): formula (Vim) wherein each symbol is as defined above.
  • the compound (IIIm) can be produced by sequentially performing an oxidation reaction of a compound represented by the formula (hereinafter sometimes abbreviated as compound (Vim)) and, if necessary, a functional group conversion. it can.
  • Reaction formula 12-2 Reaction formula 12-2
  • the compound (Vb) can be acetylated to produce the compound (Vim).
  • This reaction can be carried out under general Friedel-Crafts conditions.
  • acetylation reagent acetyl chloride-acetic anhydride or the like is used. Specifically, for example, the method is described in JP-A-5-140149, JP-A-6-206875, Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), 37, 2292 (1994), etc. can do.
  • the compound (II Im) By oxidizing the compound (Vim) in the step (mc), the compound (II Im), in particular, a compound in which Z 2 is a hydroxyl group can be produced.
  • the oxidizing agent used in this reaction includes, for example, hypochlorite, hypobromite, or a simple halogen (eg, bromine, Iodine, etc.).
  • hypochlorite e.g., hypobromite
  • a simple halogen e.g, bromine, Iodine, etc.
  • This reaction is specifically described in, for example, Org. Synthesis, Coll. Vol. 2, 428 (1943), Journal of the American Chemical Society (J. Am. Chem. Soc. ), 66, 894 (1944), etc., or a method equivalent thereto.
  • a functional group of the compound is a hydroxyl group (II Im)
  • Z 2 is a halogen atom (e.g. chlorine, bromine, Yodo)
  • 6 Arukiruokishi group For example, methoxy, ethoxy, Benjiruokishi etc.
  • C 6 - 1 It can be converted to a compound (II Im) which is an aryloxy group (for example, phenoxy, p-nitrophenoxy, etc.).
  • the method of functional group conversion is described in, for example, Advanced Organic Chemistry, 5th ea. Wiley-Interscience ⁇ 'New York, 1992, pp.393-396,437-438, Comprehensive Organic Transformation (Comprehensive Organic Transformations), VCH Publishers Inc. (1989), etc., or a method based thereon.
  • the compound (II) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
  • the compound having a GPR 14 antagonistic activity or a salt thereof (including the compound represented by the formula (I) or a salt thereof and the compound represented by the formula (II) or a salt thereof) according to the present invention has strong GPR 14 antagonistic activity. Therefore, it can be used as a drug that exhibits various vascular actions (for example, enhancement or suppression of vasoconstriction). Among them, a vasoconstriction inhibitor is preferably used.
  • the compound of the present invention having GPR14 antagonistic activity or a salt thereof [the compound represented by the formula (I) or a salt thereof and the compound represented by the formula (II) or a salt thereof]
  • a prophylactic / therapeutic agent for various diseases eg, cardiovascular diseases, etc.
  • septic shock, etc. and especially as a preventive / therapeutic agent for ischemic myocardial infarction and congestive heart failure.
  • the compound having a GPR 14 antagonistic activity or a salt thereof (including the compound represented by the formula (I) or a salt thereof and the compound represented by the formula (II) or a salt thereof) of the present invention has low toxicity. Can be used safely.
  • the daily dose of the compound of the present invention having GPR14 antagonism or its salt varies depending on the condition and weight of the patient and the method of administration. In the case of oral administration, the adult (body weight 50 kg )
  • the active ingredient per person [for example, the compound represented by the formula (II) or a salt thereof] is about 0.1 to 100 mg, preferably about 1 to 50 mg, and more preferably about 1 to 50 mg. 20 mg, given once or twice or three times a day.
  • the compound of the present invention having a GPR 14 antagonistic activity or a salt thereof may be used with other drugs (particularly, , Hypertensive prophylactic and therapeutic agents, etc.).
  • these drugs are formulated separately or simultaneously and mixed with a pharmacologically acceptable carrier, excipient, binder, diluent, etc., and administered orally or parenterally can do.
  • a pharmacologically acceptable carrier excipient, binder, diluent, etc.
  • parenterally can do.
  • formulating drugs separately they can be administered separately by mixing them with a diluent or the like at the time of use.However, individual formulations prepared separately can be used simultaneously or with a time lag.
  • kits for mixing and dispensing separately formulated products using a diluent at the time of use for example, mixing an ampoule containing individual powdered drugs with two or more drugs at the time of use
  • Kit for injection which contains a diluent for dissolving the drug in the same subject
  • kits for administering the individual preparations prepared separately and separately to the same subject simultaneously or separately with a time lag for example, put tablets containing individual drugs in the same or separate bags, and, if necessary,
  • the pharmaceutical composition of the present invention also includes provided tablets kits for separately administering two or more tablets simultaneously or with a time lag, etc.).
  • Antihypertensive drugs diuretics (eg, furosemide (Lasix), bumestat (Lunetron), azosemide (Diart), etc.), antihypertensive drugs (eg, ACE inhibitors, (enalapril maleate (Lenibase), delapril hydrochloride, etc.) and ⁇ Ca antagonists (manidipine, amlodipine, etc.), sperm or receptor blockers, etc .;
  • Drugs for chronic heart failure cardiotonic drugs [eg, cardiac glycosides (digoxin, etc.),] 3 receptor stimulants (catecholamine preparations such as denopamine dipodbutamine) and PDE inhibitors, etc., diuretics [eg, furosemide De (Rasix), Spironolataton (Aldataton), etc.), ACEP and harmful drugs [eg, enalapril maleate (Lee base), etc.], Ca antagonists [eg, amlodipine, etc.] and; 8 receptor blockers, etc .; Drugs: disopyramide, lidocaine, chidin sulphate, flecainide acetate, mexiletine hydrochloride, amiodarone hydrochloride, and] 3 blockers, Ca antagonists, etc .; antithrombotic drugs: anticoagulants [eg, heparin sodium, Heparin calcium, perfurin calcium (perfurin), blood coagulation factor Xa inhibitor and coagulation Drug
  • Coronary vasodilators diphedipine, diltiazem, nicorazil, nitric acid, etc .; cardioprotective drugs: openers for cardiac ATP-K, Na_H exchange inhibitors, endothelin antagonists, perotinsin antagonists, etc .;
  • the synthetic DM used to screen cDNA encoding the human GPR14 protein is shown.
  • the synthetic DNA used for screening of the cDNA encoding the human GPR14 protein is shown.
  • Reference Example 1 Amplification of human GPR14 receptor cDNA by PCR using cDNA derived from human skeletal muscle
  • Amplification by PCR was performed using human skeletal muscle-derived cDNA (Clontech) as the cycl form and synthetic DNA primers of SEQ ID NO: 1 and SEQ ID NO: 2.
  • the synthetic DNA primer was constructed so that the gene in the region translated into the receptor protein was amplified.At this time, a nucleotide sequence recognized by the restriction enzyme Sal I was added to the 5 'side of the gene, and the 3' side was added. In order to add the nucleotide sequence recognized by the restriction enzyme Spe I to the 5 ′ side and the 3 ′ side, a recognition sequence of each restriction enzyme was added.
  • the reaction mixture was composed of cDNA type 2.5 il, 0.2 ⁇ l each of synthetic DNA primers, 0.2 mM dNTPs, Advantage2 polymerase mix (Clontech) 11 and the buffer supplied with the enzyme. was set to 501.
  • the cycle for amplification was performed using a thermal cycler (PerkinElmer), 95 ° C for 60 seconds, followed by 95 ° C for 30 seconds, 72 ° C for 3 minutes, and repeated 5 times. , 95 ° C ⁇ 30 seconds, 70 ° C ⁇ 3 minutes cycle 5 times, further, 95 ° C ⁇ 30 seconds, 68 ° C. 3 minutes cycle 20 times and finally 68 ° C ⁇ 3 Minutes of heating.
  • the reaction product after PCR performed in Reference Example 1 was separated using a 0.8% low-melting point agarose gel, the band was cut out with a force razor, and DNA was obtained using GENECLEA SPIN (Bio 101). Was recovered. According to the prescription of Eukaryotic T0P0 TM TA Cloning kit (Invitrogen), the recovered DNA was cloned into a plasmid vector for animal cell expression-pcDNA3.1 / V5 / His to construct a plasmid pcDNA3.1-hGPR14 for protein expression.
  • E. coli DH5a competent cell Toyobo
  • clones containing the cDNA insert were selected on LB agar medium containing ampicillin and separated using a sterilized toothpick.
  • a transformant E. coli DH5a / pcDNA3, 1-hGPR14 was obtained.
  • Individual clones were cultured in LB medium containing ampicillin, and plasmid DNA was prepared using Quiawell 8 Ultra Plasmid kit (Qiagen). A portion of the prepared DNA was digested with the restriction enzyme SalI to confirm the size and orientation of the inserted receptor cDNA fragment.
  • the reaction for determining the nucleotide sequence was carried out using a DyeDeoxy Terminator Cycle Sequence Kit (PerkinElmer) and decoded using a fluorescent automatic sequencer.
  • the sequence of the obtained clone was analyzed, and a Sal I recognition sequence was added to the 5 side of the human GPR14 gene (EP 0 859 052 A1) sequence where all sequences were reported, and Spe was added to the 3 side. It was confirmed that the I recognition sequence matched the added gene sequence (SEQ ID NO: 3 and SEQ ID NO: 4).
  • the nucleotide at position 1133 in the sequence of the human GPR14 gene of SEQ ID NO: 3 was G in the sequence determined in the present example as C in the report (EP 0859052 A1).
  • the translated amino acids are the same for all bases.
  • Plasmid DNA of hGPR14 was made the tone. Transfer this to CellPhect Transfection Kit (Amersham Was introduced into CHO dhfr-cells according to the attached protocol. 10 g of DNA was used as a suspension co-precipitated with calcium phosphate, and 24 hours before culturing was added to a 10 cm Petri dish seeded with 5 ⁇ 10 5 or 1 ⁇ 10 6 CHO dhfr-cells.
  • An isotope-labeled human porcine tensin II for use in a binding inhibition experiment was prepared as follows. 5 g of human porcine tensin II (manufactured by Peptide Laboratories) is dissolved in 25 tl of 0.4 M sodium acetate (pH 5.6), and 200 ng of lactoperoxidase (Wako Pure Chemical Industries) is added thereto. after addition, [1 2 5 1] of 1 mCi - sodium iodide was added (Amersham off Alma shear Biotech) and 200 ng of hydrogen peroxide ( ⁇ ⁇ ⁇ ).
  • Human GPR14-expressing CH0 cell membrane fraction was transferred to membrane dilution buffer (20 mM phosphate buffer). (pH 7.3), 150 mM NaCl, 5 mM MgCl 2 , 0.1% BSA, 0.05% CHAPS, 0.5raM PMSF, 0.1 g / ml Pepstatin, 20 ⁇ g / ml Leupeptin, 4 ⁇ g / ml E-64)
  • membrane dilution buffer (20 mM phosphate buffer). (pH 7.3), 150 mM NaCl, 5 mM MgCl 2 , 0.1% BSA, 0.05% CHAPS, 0.5raM PMSF, 0.1 g / ml Pepstatin, 20 ⁇ g / ml Leupeptin, 4 ⁇ g / ml E-64)
  • Microscint 20 (Packard kernel: h) was added, and radiation was performed. Activity was measured by Topcount (Packard). Specific binding is the value of total binding minus non-specific binding.
  • the human GPR14 binding inhibitory activity of the test compound is represented by the ratio of the value obtained by subtracting the radioactivity of the cell membrane fraction to which the test compound was added from the total binding to the specific binding. The concentration at which the test compound inhibits the human GPR14 binding activity by 50% is shown.
  • GPR14-expressing CH0 cells are seeded on a 96-well plate at 1 ⁇ 10 4 cells / well and cultured for 48 hours Then, the cells were washed with 0.1 ml of HBSS (hereinafter referred to as washing buffer) containing 20raM HEPES (pH 7.4), 1% FCS, 1% penicillin-streptomycin. Next, 100 ⁇ l of a washing buffer (hereinafter referred to as a reaction buffer) containing 4 ⁇ l Fluo3, 0.04% pluronic acid, and 2.5 mM probenicid was added, and the mixture was allowed to react at 37 ° C for 1 hour.
  • washing buffer 20raM HEPES (pH 7.4)
  • FCS 1% FCS
  • penicillin-streptomycin 1% penicillin-streptomycin
  • HPLC was measured under the following conditions ⁇ or ⁇ .
  • Solvent Solution A; water containing 0.1% trifluoroacetic acid, solution B; acetonitrile containing 0.1% trifluoroacetic acid
  • Solvent Solution A; water containing 0.1% trifluoroacetic acid, solution B; acetonitrile containing 0.1% trifluoroacetic acid
  • MS mass spectrum
  • Measuring device Mike Mouth Mass Platform II
  • Solvent solution A; water containing 0.1% trifluoroacetic acid, solution B; acetonitrile containing 0.1% trifluoroacetic acid
  • dichloromethane (1.5 ml) and water (1.5 ml), and the mixture was separated using a filter tube (Whatman; Power Tag No. 6984-0610).
  • the dichloromethane solution was concentrated under reduced pressure.
  • the residue was dissolved in methanol (1 ml), and 1M aqueous potassium carbonate solution (0.51 ml) was added. The mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. After distilling off methanol under reduced pressure, dichloromethane (1 ml) was added, and the mixture was separated using a filter tube (same as above).
  • the dichloromethane solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by preparative HPLC to obtain the desired compound (24 mg).

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Description

明 細 書
GPR 14拮抗剤 技術分野
本発明は、 新規 G PR14拮抗剤及び G PR14拮抗作用を有する新規べンゾ ァゼピン誘導体またはその塩に関する。 背景技術
ゥロテンシン IIは強力な血管収縮作用を有するぺプチドホルモンの一つとして 発見され、 哺乳動物の動脈に対して現在知られている最も強力な血管収縮物質で あるエンドセリンをはるかに上回る血管収縮作用を有することが明らかになって いる。 又、 ゥロテンシン IIの受容体は、 ォーファン受容体の一つである GPR 1 4蛋白であることも明らかになつている。 [Nature, 401卷 282頁 （1999年）] 。 一方、 ベンゾァゼピン誘導体としては、 例えば、 E P— A— 487071、 E
P-A- 560235などにァセチルコリンエステラーゼ阻害剤として有用なィ匕 合物が開示され、 また、 W098/46590、 WOO 0/23437などに抗 肥満剤として有用な化合物が開示されている。 発明の概要
ゥロテンシン IIの受容体である GPR14の拮抗薬は、 新たな血管作用薬 （例、 虚血性心筋梗塞、 鬱血性心不全などの治療薬など） として開発されることが期待 できるが、 そのような拮抗薬に関する報告は未だなされてない。
本発明は GPR 14 拮抗作用に基づいて、 高血圧症、 動脈硬化、 心肥大、 心 筋梗塞、 心不全などの予防'治療剤として有用な血管作用剤、 特に血管収縮抑制 剤；並びに G PR 14 拮抗作用を有する新規ベンゾァゼピン誘導体またはその 塩を提供するものである。
本発明者等は、 GPR 14拮抗作用を有する化合物につき鋭意検討した結果、 下記式 （I) で表される化合物またはその塩 （以下、 化合物 (I) と称すること がある） 力 優れた GPR 14拮抗作用を示すことを見い出し、 これに基づいて 本発明を完成した。 すなわち、 本発明は、
(1)式 (I)
— R
Ar-X— (CH)n— Y
[式中、 A rは置換されていてもよいァリール基を示し、 Xは直鎖部分を構成す る原子の数が 1ないし 4のスぺーサーを示し、 nは 1ないし 10の整数を示し、 Rは水素原子または置換されていてもよい炭化水素基であって、 nの繰り返しに おいて、 同一でも異なっていてもよく、 また Rは A rまたは A rの置換基と結合 して環を形成していてもよく、 Yは置換されていてもよいアミノ基または置換さ れていてもよい含窒素複素環基を示す。 （伹し、 式
Figure imgf000004_0001
[式中、 R1 1 は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示し、 Xa は直鎖部分を構成する原子の数が 1〜12のスぺーサーを示し、 R1 1 および X a は結合して環を形成していてもよく、 A a は置換されていてもよいアミノ基ま たは置換されていてもょレ、含窒素複素環基を示し、 R1 2 は置換されていてもよ い炭化水素基または置換されていてもよいアミノ基を示し、 R1 3 は置換されて いてもよい炭化水素基を示し、 Ba 環および C a 環はそれぞれさらに置換されて いてもよいベンゼン環を示す。 ] を除く） ] で表される化合物またはその塩を含 有してなる GPR 14拮抗剤； (2) A rが置換されていてもよいフエニル基である前記 (1) 記載の剤；
(3) Arが式
Figure imgf000005_0001
[式中、 R1 は （1) 水素原子、
(2) (i) ハロゲン原子、 （ii) ニトロ基、 （iii) シァノ基、 （iv) ォキソ基、
(v) ヒドロキシ基、 （vi) C1 — 6 アルキル基 （このじェ ― 6 アルキル基は、 ハロゲンまたはフエエルで置換されていてもよい） 、 （vi .Ci _ 6 アルコキ シ基 （この 0ェ _ 6 アルコキシ基は、 ハロゲンまたはフエエルで置換されていて もよい） 、 (viii) _ 6 アルキルチオ基 （この ― 6 アルキルチオ基は、 ハロゲンまたはフエニルで置換されていてもよい） 、 （ix) アミノ基、 （X) モ ノー ― 6 ァノレキノレアミノ基、 (xi) ジー C — 6 ァゾレキノレアミノ基、 (xii) 炭素原子と 1個の窒素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子か ら選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個有していてもよい 5ないし 7員環状アミノ 基、 （xiii) Cx _ 6 アルキル—カルボニルァミノ基、 （xiv) C, _ 6 アルキ ルースルホニルァミノ基、 （XV) — 6 アルコキシ—カルボ二ル基、 （xvi) カルボキシル基、 （xvii) ホルミル、 (xviii) C1 _ 6 アルキル一カルボ-ル 基、 （xix) 力ルバモイル基、 （XX) モノー — 6 アルキル一力ルバモイル基、 (xxi) ジー 一 6 アルキル一力ルバモイル基、 （xxii) C1 _ 6 アルキルス ルホニル基、 (χχϋί) C1 _ 6 アルコキシ一力ルポ二ルー〇 ― 6 アルキル基、 (xxiv) カルポキシルー。ェ ― 6 アルキル基、 （XXV) 窒素原子、 酸素原子およ ぴ硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 6個含有する単環式または 2ない し 4環式複素環基 （この複素環基は、 （i') ハロゲン原子、 （ii') ニトロ基、 (iii') シァノ基、 （iv ) ォキソ基、 （ν') ヒドロキシ基、 (vi') — 6 ァ ルキル基、 （vii，） C1 _ 6 アルコキシ基、 (viii') C1 _ 6 アルキルチオ基、 (ix ) アミノ基、 （X ) モノー ― 6 アルキルアミノ基、 （xi，） ジー。ェ ―
6 アルキルアミノ基、 （xii') 炭素原子と 1個の窒素原子以外に窒素原子、 酸素 原子おょぴ硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個有していてもよい 5 ないし 7員環状アミノ基、 （xiii' ) C , _ 6 アルキル一カルボ-ルァミノ基、
(xiv ) C 1 _ 6 アルキル一カルボ-ルァミノ基、 （xv，） C 1 _ 6 アルコキシ 一カルボニル基、 （xvi，） カルボキシル基、 (χνϋ' ) C 1 _ 6 アルキル一カル ポニノレ基、 (χνΐϋ' ) カノレバモイル基、 (χΐχ' ) モノー ― 6 ァノレキノレカノレノ モイル基、 （χχ' ) ジー C _ 6 アルキル力ルバモイル基および （xxi，） C , ― 6 アルキルスルホニル基 （以下、 置換基 P群と略記する） から選ばれる置換基で 置換されていてもよレ、） 、 (xxvi) ゥレイド基 （このゥレイド基は、 — 6 ァ ルキル基、 C 6 _ x 4 ァリール基 （この C 6 ― , 4 ァリール基は、 ハロゲン、 C 1 _ 6 アルキル基、 ハロ ― 6 アルキル基、 C , _ 6 アルコキシ基で置換され ていてもよい） または c 7― 1 6 ァラルキル基で置換されていてもよい） 、 (xxvii) チォゥレイド基 （このチォゥレイド基は、 〇ェ — 6 アルキル基、 C 6
― 1 4 ァリール基 （この C 6 _ , 4 ァリール基は、 ハロゲン、 〇ェ — 6 ァノレキノレ 基、 — 6 アルコキシ基で置換されていてもよい） または C 7一 1 6 ァラルキ ル基で置換されていてもよい） 、 （xxviii) アミジノ基 （このアミジノ基は、 C 1 ― 6 アルキル基または C 6 _ 1 4 ァリール基 （この C 6 ― x 4 ァリール基は、 ニトロ基で置換されていてもよい） でモノまたはジ置換されていてもよい） 、
(xxix) グァニジノ基 （このグァニジノ基は、 。ェ — 6 アルキル基でモノまたは ジ置換されていてもよい） 、 （XXX) ピロリジノカルボニル、 ピペリジノカルボ ニル、 （4 -メチルビペリジノ）カルボ-ル、 (4-フエ二ルビペリジノ）カルボニル、
(4-ベンジルピぺリジノ）カルボニル、 （4-ベンゾィルピぺリジノ）カルボニル、 [4- (4 -フルォ口べンゾィル）ピペリジノ]カルボ-ル、 （4-メチルビペラジノ）カル ボ -ル、 （4 -フエ二ルビペラジノ）カルボニル、 [4- (4- -トロフエエル）ピペラジ ノ ]カルボニル、 （4 -ベンジルピペラジノ）力ルポ-ル、 モルホリノカルボニル、 チオモルホリノカルボ-ルから選ばれる環状アミノカルポエル基、 （xxxi) アミ ノチォカルボニル基 （このアミノチォカルボニル基は、 〇ェ — 6 アルキル基でモ ノまたはジ置換されていてもよい） 、 （xxxii) アミノスルホニル （このァミノ スルホニルは、 — 6 アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよい） 、 (xxxii i) フエニルスルホニルァミノ （このフエニルスルホニルァミノは、 一 6 アルキル基、 ハロゲン、 — 6 アルコキシ基、 C, _ 6 アルキル一カルボ ニルァミノ基またはニトロで置換されていてもよい） 、 （xxxiv) スルホ基、 (XXXV) スノレフイノ基、 (xxxvi) スルフエノ基、 (xxxvii) C1 _ 6 ァノレキル スルホ基、 (xxxviii) C _ 6 アルキルスルフィノ基、 （xxxix) C1 _ 6 アル キノレスノレフエノ基、 (χχχχ) ホスホノ基、 (xxxxi) ジ〇1 — 6 アルコキシホス ホリノレ基、 (xxxxii) Cx _ 4 ァノレキレンジォキシ、 （xxxxiii) フエニノレチォ (このフエ-ノレチォは、 ハロゲンで置換されていてもよい） または （xxxxiv) フ エノキシ （このフエノキシは、 ハロゲンで置換されていてもよい） から選ばれた 置換基を 1ないし 5個有していてもよい直鎖状または分枝状の _ 6 ァノレキノレ 基、 直鎖状または分枝状の c2 ― 6 アルケニル基、 直鎖状または分枝状の c2 一
6 アルキニル基、 Cg _ 6 シクロアルキル基、 架橋環式 C8 ― 1 4飽和炭化水素 基、 c6 — i 4 ァリール基、 c7 _ , 6 ァラルキル基、 c6 _ ！ 4 ァリール一 C
2 _ ！ 2 ァルケエル基、 C6 _ ！ 4 ァリール一 C2 ― , 2 アルキニル基、 C3 ― 7 シクロアルキノレー。 ― 6 アルキル基、 ビフエ-ルまたはビフエ二ルー。ェ ― , 。 アルキノレまたは
(3) 一 (C = 0) 一 R2 c 、 _S02 — R2 c 、 一 SO— R2 c 、 一 (C = O) NR3 c R2 c 、 一 (C = 0) O— R2 c 、 一 (C = S) O— R2 c または - (C = S) NR3 c R2 0 [R2 c および R3 c はそれぞれ同一または異なつ て、 （i) 水素原子、 （ii) (i') ハロゲン原子、 （ϋ') ニトロ基、 （iii') シァノ基、 （iv') ォキソ基、 （ν') ヒ ドロキシ基、 (vi') C1 _ 6 アルキル 基 （この ― 6 アルキル基は、 フエニルで置換されていてもよい） 、
(νϋ') C1 _ 6 アルコキシ基 （この ― 6 アルコキシ基は、 フエニルで置 換されていてもよい） 、 （viii') C1 _ 6 アルキルチオ基 （この〇ェ _ 6 アル キルチオ基は、 フエニルで置換されていてもよい） 、 （ix') アミノ基、 （χ') モノー _ 6 アルキルアミノ基、 （xi') ジー ― 6 アルキルアミノ基、 (χϋ') 炭素原子と 1個の窒素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子 から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個有していてもよい 5ないし 7員環状アミ ノ基、 （xiii') C _ 6 アルキル一カルボニルァミノ基、 （xiv') — 6 ァ ルキルースルホ -ルァミノ基、 （χν' ) Cx _ 6 アルコキシ一カルボニル基、 (χνΐ') カルボキシル基、 （xvii') C1 _ 6 アルキル一カルボエル基、 (χνΐϋ') 力ルバモイル基、 （xix') モノ一 ― 6 アルキル一力ルバモイル 基、 （χχ' ) ジ— ― 6 アルキル—力ルバモイル基、 （xxi') C1 _ 6 アルキ ルスルホニル基、 (χχϋ') Cx _ 6 アルコキシ一力ルポ二ルー C _ 6 アルキ ル基、 （xxiii') カルボキシルーじェ _ 6 アルキル基、 (xxiv' ) 窒素原子、 酸 素原子および硫黄原子から選ばれるへテ口原子を 1ないし 4個含有する 4ないし 14員複素環基 （この複素環基は、 前記の置換基 P群から選ばれる置換基を有し ていてもよい） 、 （χχν') フエ二ルチオ （このフエ二ルチオは、 ハロゲンで置 換されていてもよい） または （xxvi') フエノキシ （このフエノキシは、 ハロゲ ンで置換されていてもよい） （以下、 置換基 A群と略記する） から選ばれる置換 基を 1ないし 5個有していてもよい直鎖状または分枝状の ― 6 アルキル基、 直鎖状または分枝状の C2 _ 6 アルケニル基、 直鎖状または分枝状の C 2 _ 6 ァ ルキニル基、 C3 _ 6 シクロアルキル基、 架橋環式 C8― x 4飽和炭化水素基、 C6 — ェ 4 ァリール基、 C7 _ 1 6 ァラルキル基、 C6 _ ！ 4 ァリール一 C 2 _ ！ 2 アルケエル基、 C6 _ 1 4 ァリール— C 2 ― 1 2 アルキニル基、 C3 _ 7 シ クロアルキル一 d ― 6 アルキル基、 ビフエニルまたはビフエニルー _ ！ 0 アルキルまたは （iii) 窒素原子、 酸素原子または硫黄原子から選ばれる 1ない し 6個のへテロ原子を含有する単環式または 2ないし 4環式複素環基 （この複素 環基は前記の置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 5個有していてもよレ、） を示すか、 R2 c と R3 c は互いに結合して隣接する窒素原子と共に 5ないし 9 員の含窒素飽和複素環基 （この含窒素飽和複素環基は、 前記の置換基 A群から選 ばれる置換基を 1ないし 5個有していてもよレ、） を形成してもよい。 ] から選ば れるァシル基を示し、
A環はさらに （i) アミノ基、 （ii) モノー — 6 アルキルアミノ基、 （iii) ジーじ — 6 アルキルアミノ基、 (iv) 1個の窒素原子以外に窒素原子、 酸素原 子およぴ硫黄原子から選ばれるへテロ原子を 1ないし 3個有していてもよい 5な いし 7員環状アミノ基、 （V) じェ — 6 アルキル一力ルポニルァミノ基、 （vi) ァミノカルボ-ルォキシ基、 (vii) モノーじ丄 ― 6 アルキルアミノーカルボ二 ルォキシ基、 （viii) ジー ― 6 アルキルァミノ一カルボニルォキシ基、 (ix) C 1 ― 6 アルキルスルホ -ルァミノ基、 （X) フエ二ルー ― 6 アルキ ルァミノ、 （xi) フエニル一 C _ 6 アルキル一スルホ -ルァミノ基、 （xii) フエ-ルスルホニルァミノ基、 （xiii) ハロゲン原子、 （xiv) ハロゲン化され ていてもよい C i ― 6 アルキル基、 および （XV) ハロゲン化されていてもよい C 1 _ 6 アルコキシ基から選ばれる置換基を有していてもょレ、ベンゼン環を示し、 kおよび mはそれぞれ独立して、 0ないし 5の整数を示し、 1く k + mく 5であ る。 ] で表される基である前記 （1 ) 記載の剤；
( 4 ) A rが式
Figure imgf000009_0001
[式中、 R 1 は （1 ) 水素原子、
( 2 ) (i) ハロゲン原子、 （ii) ニトロ基、 （iii) シァノ基、 （iv) ォキソ基、 (V) ヒドロキシ基、 （vi) C x _ 6 アルキル基 （この _ 6 アルキル基は、 ノヽロゲンまたはフエエルで置換されていてもよレヽ） 、 (vii) C 1 _ 6 アルコキ シ基 （この C ― 6 アルコキシ基は、 ハロゲンまたはフエエルで置換されていて もよい） 、 （viii) — 6 アルキルチオ基 （この C ― 6 アルキルチオ基は、 ハロゲンまたはフエニルで置換されていてもよい） 、 （ix) アミノ基、 （X) モ ノ一 C — 6 アルキルアミノ基、 （xi) ジー — 6 アルキルアミノ基、 (xii) 炭素原子と 1個の窒素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子か ら選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個有していてもよい 5ないし 7員環状アミノ 基、 （xiii) C 1 _ 6 アルキル—カルボニルァミノ基、 （xiv) C 1 _ 6 アルキ ルースルホニルァミノ基、 （XV) C 1 _ 6 アルコキシ一カルボニル基、 (xvi) カルボキシノレ基、 (xvii) ホルミル、 (xviii) C 1 _ 6 アルキル一カルボ二ノレ 基、 （xix) 力ルバモイル基、 （XX) モノー ― 6 アルキル一力ルバモイル基、 (xxi) ジー ― 6 アルキル一力ルバモイル基、 （xxii) C 1 _ 6 アルキルス ルホ-ル基、 (xxiii) C 1 _ 6 アルコキシ一カルボ二ルー〇丄 一 6 アルキル基、
(XXIV) カルボキシルー _ 6 アルキル基、 （XXV) 窒素原子、 酸素原子およ ぴ硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 6個含有する単環式または 2ない し 4環式複素環基 （この複素環基は、 （i，） ハロゲン原子、 （ii，） ニトロ基、
(iii，） シァノ基、 （iv ) ォキソ基、 0，） ヒドロキシ基、 (νί' ) 。丄— 6 ァ ルキル基、 (νϋ' ) C x _ 6 アルコキシ基、 (viii' ) C 1 _ 6 アルキルチォ基、
(ix ) アミノ基、 (χ' ) モノー ― 6 アルキノレアミノ基、 （xi，） ジー。 _ 6 アルキルアミノ基、 (χϋ' ) 炭素原子と 1個の窒素原子以外に窒素原子、 酸素 原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個有していてもよい 5 ないし 7員環状アミノ基、 （xiii，） C , _ 6 アルキル一力ルポニルァミノ基、
(xiv ) C 1 _ 6 ァノレキノレーカノレポ-ノレアミノ基、 (xv ) C 1 _ β ァノレコキシ 一カルボ-ル基、 （xvi' ) 力ルポキシル基、 （xvii' ) C 1 _ 6 アルキル—カル ボニル基、 (χνίϋ' ) 力ルバモイル基、 (χΐχ' ) モノー ― 6 ァノレキノレカノレノ モイル基、 （xx，） ジ— C i ― 6 アルキル力ルバモイル基および （xxi，） C 1 _ 6 アルキルスルホ-ル基 （以下、 置換基 Q群と略記する） から選択される置換基 で置換されていてもよい） 、 Good) ゥレイド基 （このゥレイド基は、 じェ ― 6 アルキル基、 C 6 _ , 4 ァリール基 （この C 6 _ 1 4 ァリール基は、 ハロゲン、 C 1 _ 6 アルキル基、 ハロ — 6 アルキル基、 — 6 アルコキシ基で置換さ れていてもよい） または C 7― : 6 ァラルキル基で置換されていてもよレ、） 、
(xxvii) チォゥレイド基 （このチォゥレイド基は、 。 一 6 アルキル基、 C 6
_ ！ 4 ァリール基 （この C 6 ― 1 4 ァリール基は、 ハロゲン、 _ 6 ァノレキノレ 基、 — 6 アルコキシ基で置換されていてもよレ、） または C 7 一 1 6 ァラルキ ル基で置換されていてもよい） 、 （xxviii) アミジノ基 （このアミジノ基は、 C
1 ― 6 アルキル基または C 6 ― 1 4 ァリール基 （この C 6 _ 1 4 ァリール基は、 ニトロ基で置換されていてもよレ、） でモノまたはジ置換されていてもよい） 、
(xxix) グァニジノ基 （このグァニジノ基は、 じ — 6 アルキル基でモノまたは ジ置換されていてもよい） 、 （XXX) ピロリジノ力ルポニル、 ピぺリジノ力ルポ -ル、 （4-メチルビペリジノ）カルボ-ル、 （4 -フエ-ルビペリジノ）カルボニル、
(4-ベンジルピぺリジノ）カルボニル、 （4-ベンゾィルピぺリジノ）カルボ-ル、
[4 -（4 -フルォ口べンゾィル）ピぺリジノ]カルボ-ル、 （4-メチルピペラジノ）力ル ボニル、 （4-フエエルピペラジノ）カルボニル、 [4- (4-ニトロフエニル）ピペラジ ノ]カルボニル、 （4 -ベンジルピペラジノ）力ルポュル、 モルホリノカルボニル、 チオモルホリノカルボニルから選ばれる環状ァミノカルボ-ル基、 (χχχΐ) ァミ ノチォカルボ-ル基 （このアミノチォカルボニル基は、 — 6 アルキル基でモ ノまたはジ置換されていてもよい） 、 （xxxii) アミノスルホ-ル （このァミノ スルホニルは、 — 6 アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよい） 、 (xxxiii) フエ-ルスルホニルァミノ （このフエニルスルホニルァミノは、 〇ェ 一 6 アルキル基、 ハロゲン、 C _ 6 アルコキシ基、 — 6 アルキル—カルボ -ルァミノ基またはニトロで置換されていてもよい） 、 （xxxiv) スルホ基、
(XXXV) スノレフイノ基、 (xxxvi) スノレフエノ基、 (xxxvii) Cx _ 6 ァノレキノレ スルホ基、 （xxxviii) Cx _ 6 アルキルスルフィノ基、 （xxxix) C1 _ 6 アル キルスルフエノ基、 （XXXX) ホスホノ基、 （XXXXi) ジ。 — 6 アルコキシホス ホリル基、 (xxxxii) C1 一 4 ァノレキレンジ才キシ、 (xxxxiii) フエ二ルチオ (このフエ-ルチオは、 ハロゲンで置換されていてもよい） または （xxxxiv) フ エノキシ （このフエノキシは、 ハロゲンで置換されていてもよい） から選ばれる 置換基を 1ないし 5個有していてもよい直鎖状または分枝状の ― 6 アルキル 基、 直鎖状または分枝状の C2 ― 6 ァルケ-ル基、 直鎖状または分枝状の C2 ― 6 アルキニル基、 C3 — 6 シクロアルキル基、 架橋環式 C8 ― ！ 4飽和炭化水素 基、 C6 _ ェ 4 ァリール基、 C7 _ x 6 ァラルキル基、 C6 _ x 4 ァリール一 C
2 _ ！ 2 アルケニル基、 C6 _ 1 4 ァリール一 C2 ― 1 2 アルキニル基、 C3 ― ァ シク口アルキル一 C ί ― 6 アルキル基、 ビフエニルまたはビフエ二ルー _ 1 。 アルキルまたは
(3) ― (C = 0) 一 R2 c 、 一 S02 — R2 G 、 一 SO— R2 c 、 一 (C = O) NR3 c R2 c 、 一 (C = 0) O— R2 c 、 一 (C=S) O— R2 0 または - (C = S) NR3 c R2 c [R2 c および R3 c はそれぞれ同一または異なつ て、 （i) 水素原子、 （ii) (ϊ') ハロゲン原子、 （ii') ニトロ基、 （iii') シァノ基、 （ϊν') ォキソ基、 （ν') ヒドロキシ基、 （vi') じェ — 6 アルキル 基 （この Ct ― 6 アルキル基は、 フヱニルで置換されていてもよい） 、
(νϋ') C, _ 6 ァノレコキシ基 （このじ ― 6 ァノレコキシ基は、 フエ二ノレで置 換されていてもよい） 、 （viii') C1 _ 6 アルキルチオ基 （この C 一 6 アル キルチオ基は、 フエエルで置換されていてもよい） 、 （ix') アミノ基、 （χ') モノー — 6 アルキルアミノ基、 （Xi') ジー〇ェ — 6 アルキルアミノ基、
(χϋ') 炭素原子と 1個の窒素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子 から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個有していてもよい 5ないし 7員環状ァミ ノ基、 （xiii') C1 _ 6 アルキル一カルボニルァミノ基、 （xiv') C _ 6 ァ ルキルースルホニルァミノ基、 （xvつ C1 一 6 アルコキシ一カルボ二ノレ基、
(χνΐ') カルボキシル基、 （xvii') C1 _ 6 アルキル—力ルポ-ル基、
(χνίϋ') 力ルバモイル基、 (xix モノ一じェ _ 6 アルキル一力ルバモイル 基、 （χχ' ) ジー ― 6 アルキル一力ルバモイル基、 （xxi') C, _ 6 アルキ ルスルホ -ル基、 （xxii') C1 _ 6 アルコキシ一カルボ二ルー _ 6 アルキ ル基、 （xxiii') カルボキシルー C1 ― 6 アルキル基、 (χχίν') 窒素原子、 酸 素原子およぴ硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 4ないし 14員複素環基 （この複素環基は、 前記の置換基 Q群から選ばれる置換基を有し ていてもよい） 、 (χχν') フエ二ルチオ （このフエュルチオは、 ハロゲンで置 換されていてもよい） または （xxvi') フエノキシ （このフエノキシは、 ハロゲ ンで置換されていてもよい） （以下置換基 B群と略記する） から選ばれる置換基 を 1ないし 5個有していてもよい直鎖状または分枝状のじ ― 6 アルキル基、 直 鎖状または分枝状の C2 ― 6 アルケニル基、 直鎖状または分枝状の C2 ― 6 アル キニル基、 C3 — 6 シクロアルキル基、 架橋環式 C8一 , 4飽和炭化水素基、 C 6 _ ！ 4 ァリール基、 C7 _ x 6 ァラルキル基、 C6 _ x 4 ァリール一 C2 ― 丄 2 アルケニル基、 C6 _ x 4 ァリール一 C 2 _ 1 2 アルキニル基、 C3 — 7 シク 口アルキル一じェ ― 6 アルキル基、 ビフエニルまたはビフエ-ルー ― 0 ァ ルキルまたは （iii) 窒素原子、 酸素原子または硫黄原子から選ばれる 1ないし 6個のへテ口原子を含有する単環式または 2ないし 4環式複素環基 （この複素環 基は前記の置換基 B群から選ばれる置換基を 1ないし 5個有していてもよい） を 示すか、 R2 c と R3 c は互いに結合して隣接する窒素原子と共に 5ないし 9員 の含窒素飽和複素環基 （この含窒素飽和複素環基は前記の置換基 B群から選ばれ る置換基を 1ないし 5個有していてもよい） を形成してもよレ、。 ] から選ばれる ァシル基を示し、
A環はさらに （i) アミノ基、 （ii) モノ一。 ― 6 アルキルアミノ基、 (iii) ジ一 — 6 アルキルアミノ基、 (iv) 1個の窒素原子以外に窒素原子、 酸素原 子およぴ硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個有していてもよい 5な いし 7員環状アミノ基、 （V) Cx _ 6 アルキル一力ルポニルァミノ基、 （vi) ァミノカルポニルォキシ基、 （vii) モノ一 ―。 アルキルアミノーカルボ二 ルォキシ基、 （viii) ジー。 _ 6 アルキルアミノーカルボニルォキシ基、
(ix) C1 ― 6 アルキルスルホニルァミノ基、 （X) フエ二ルー C 一 6 アルキ ルァミノ、 （xi) フエ二ルー — 6 アルキルースルホニルァミノ基、 （xii) フヱニルスルホニルァミノ基、 （xiii) ハロゲン原子、 （xiv) ハロゲン化され ていてもよい。ェ ― 6 アルキル基おょぴ （XV) ハロゲン化されていてもよい
― 6 アルコキシ基から選ばれる置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。 ] で表される基である前記 (1) 記載の剤；
(5) Xが— CO—、 一 O—、 -NR3 a 一、 -NR3 a CO—、 一 S—、 一 SO 一、 -S02 一、 — SO2 NR3 a —、 一 S02 NHCONR3 3 一、 一 S02 NHC (=NH) NR3 a —、 — CS—、 一 CR3 a (R3 b ) —、 一 C (=C R3 a (R3 b ) ) ―、 -C (=NR3 a ) —または一 CONR3 a ― (ここで、
R3 a および R3 b はそれぞれ独立して、 水素原子、 シァノ基、 ヒドロキシ基、 アミノ基、 C1― 6 アルキル基または ― 6 アルコキシ基を示す。 ) で表され る基である前記 (1) 記載の剤；
(6) Xが— CO—、 一 0_、 -S02 一、 一 SO2 NR3 a 一、 -CR3 a (R
3 b ) 一または一 CONR3 a — （ここで、 R3 a および R3 b はそれぞれ独立 して、 水素原子、 シァノ基、 ヒドロキシ基、 アミノ基、 C, _ 6 アルキル基また は ― 6 アルコキシ基を示す） で表される基である前記 (5) 記載の剤；
(7) Xがー CONR3 a ― (ここで、 R3 a は、 水素原子、 シァノ基、 ヒドロキ シ基、 アミノ基、 C: _ 6 アルキル基または 一 6 アルコキシ基を示す） で表 される基である前記 (5) 記載の剤；
(8) Rが水素原子である前記 (1) 記載の剤；
(9) Yが式
Figure imgf000014_0001
[式中、 R2 は （1) 水素原子、
(2) 一 (C = 0) 一 R2 c 、 SO。 一 R: — SO— R 2 c 、 一 (C =
O) NR3 c R2 c 、 ― (C = 0) O-R2 c 、 (C = S) O-R2 c または ― (C = S) NR3 R2 0 [R2 c および R3 はそれぞれ同一または異なつ て、 （i) 水素原子、 （ii) (ί') ハロゲン原子、 （ϋ') ニトロ基、 （iii') シァノ基、 （iv') ォキソ基、 （ν') ヒドロキシ基、 (νΐ') C1 _ 6 アルキル 基 （この ― 6 アルキル基は、 フエニルで置換されていてもよい） 、
(νϋ') C1 _ e アルコキシ基 （この ― 6 アルコキシ基は、 フエニルで置 換されていてもよい） 、 （viii') C1 _ 6 アルキルチオ基 （この _ 6 アル キルチオ基は、 フエニルで置換されていてもよい） 、 （ix') アミノ基、 (χ') モノ _ 6 アルキルアミノ基、 （xi') ジ一 一 6 アルキルアミノ基、
(χϋ') 炭素原子と 1個の窒素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子 から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個有していてもよい 5ないし 7員環状アミ ノ基、 （xiii') C1 _ 6 アルキル一カルボニルァミノ基、 (χΐν') — 6 ァ ルキル一スルホニルァミノ基、 （χν') C1 ― 6 アルコキシ一カルボニル基、
(χνί') カルボキシル基、 （xvii') C1 _ 6 アルキル—カルボニル基、
(χνίϋ') 力ルバモイル基、 (χίχ' ) モノー。ェ _ 6 アルキル一力ルバモイル 基、 （χχ' ) ジー Ci ― 6 アルキル—力ルバモイル基、 （xxi') C1 _ 6 アルキ ルスルホニル基、 （χχϋ') Cx _ 6 アルコキシ—カルボ二ルー C1 ― 6 アルキ ノレ基、 ( χίϋ') カルボキシル一C _ 6 アルキル基、 ( xiv' ) 窒素原子、 酸 素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 4ないし 14員複素環基 （この複素環基は、 （i'') ハロゲン原子、 （ii'') ニトロ基、
(iii") シァノ基、 （iv'，） ォキソ基、 （ν ') ヒドロキシ基、 （vi，，） Cx _ 6 アルキル基、 （vii，，） C1 _ 6 アルコキシ基、 （viii'') C1 _ 6 アルキル チォ基、 (ix ' ) アミノ基、 (x") モノー。ェ ― 6 アルキルアミノ基、
(xi' ' ) ジー ― 6 アルキルアミノ基、 (xii") 炭素原子と 1個の窒素原子 以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれるへテ口原子を 1ないし 3 個有していてもよい 5ないし 7員環状アミノ基、 （xiii'') Cx _ 6 アルキル一 カルボ二/レアミノ基、 （Xiv' ' ) C, _ 6 アルキル一カルボニルァミノ基、
(χν' ' ) C1 _ 6 アルコキシ一カルボニル基、 （xvi'，） 力ルポキシル基、 (xvii' ' ) C1 _ 6 アルキル一カルボ-ノレ基、 (xviii") 力ルバモイル基、
(xix ' ) モノー 一 6 アルキル力ルバモイル基、 (χχ' ' ) ジー 一 6 アル キル力ルバモイル基および （xxi'') C, _ 6 アルキルスルホニル基 （以下、 置 換基 R群と略記する） 力ら選ばれる置換基で置換されていてもよい） 、
(χχν' ) フエ二ルチオ （このフエ二ルチオは、 ハロゲンで置換されていてもよ レ、） または （χχνί') フエノキシ （このフエノキシは、 ハロゲンで置換されてい てもよい） （以下、 置換基 C群と略記する） 力 ら選ばれる置換基を 1ないし 5個 有していてもよい直鎖状または分枝状の ― 6 アルキル基、 直鎖状または分枝 状の C2 — 6 アルケニル基、 直鎖状または分枝状の C2 一 6 アルキニル基、 C3 一 6 シクロアルキル基、 架橋環式 C 8 ― , 4飽和炭化水素基、 C6 — i 4 ァリー ル基、 C7 — 6 ァラルキル基、 C6 — 4 ァリール一 C2 ― 1 2アルケニル基、
C6 _ 1 4 ァリール一 C 2 ― 1 2 アルキニル基、 C3 — 7 シクロアルキル一〇ェ
― 6 アルキル基、 ビフエ-ルまたはビフエ二ルー C ― x 0 アルキルまたは
(iii) 窒素原子、 酸素原子または硫黄原子から選ばれる 1ないし 6個のへテロ 原子を含有する単環式または 2ないし 4環式複素環基 （この複素環基は前記の置 換基 C群から選ばれる置換基を 1ないし 5個有していてもよい） を示すか、 R2 c と R3 0 は互いに結合して隣接する窒素原子と共に置換基を有していてもよい 5ないし 9員の含窒素飽和複素環基 （この含窒素飽和複素環基は前記の置換基 C 群から選ばれる置換基を 1ないし 5個有していてもよレ、） を形成してもよい。 ] から選ばれるァシル基、
(3) (i) ハロゲン原子、 （ii) ニトロ基、 （iii) シァノ基、 （iv) ォキソ基、
(V) ヒドロキシ基、 (vi) Cx _ 6 アルキル基 （この。 _ 6 アルキル基は、 ハロゲンまたはフエニルで置換されていてもよレ、） 、 (vii) C1 _ 6 アルコキ シ基 （この C ― 6 アルコキシ基は、 ハロゲンまたはフエニルで置換されていて もよレ、；） 、 (viii) C, _ 6 アルキルチオ基 （この ― 6 アルキルチオ基は、 ハロゲンまたはフエニルで置換されていてもよい） 、 （ix) アミノ基、 （X) モ ノー C _ 6 アルキルアミノ基、 (xi) ジー — 6 アルキルアミノ基、
(xii) 炭素原子と 1個の窒素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子か ら選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個有していてもよい 5ないし 7員環状アミノ 基、 （xiii) C 1 _ 6 アルキル—カルボニルァミノ基、 （xiv) C , _ 6 アルキ ルースルホニルァミノ基、 （xv) C 1 _ 6 アルコキシ一カルボニル基、 (xvi) カルボキシル基、 (xvii) ホルミル、 (xviii) C 1 _ 6 アルキル—カルボニル 基、 （xix) 力ルバモイル基、 （XX) モノ 一 6 アルキル一力ルバモイル基、
(xxi) ジ— ― 6 アルキル一力ルバモイル基、 （xxii) C 1 — 6 アルキルス ルホニル基、 (xxiii) C 1 _ 6 アルコキシ一力ルポ二ルー ― 6 アルキル基、
(xxiv) カルボキシルー ― 6 アルキル基、 （XXV) 窒素原子、 酸素原子およ ぴ硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 6個含有する単環式または 2ない し 4環式複素環基 （この複素環基は、 前記の置換基 R群から選ばれる置換基を有 していてもよい） （xxvi) ウレイド基 （このゥレイド基は、 — 6 アルキル基、 C 6 _ 1 4 ァリール基 （この C 6 ― , 4 ァリール基は、 ハロゲン、 じ — 6 ァノレ キル基、 ハロ _ 6 アルキル基、 C x _ 6 アルコキシ基で置換されていてもよ レヽ） または C 7 _ , 6 ァラルキル基で置換されていてもよい） 、 （xxvii) チォ ゥレイド基 （このチォゥレイド基は、 — 6 アルキル基、 C 6 _ i 4 ァリール 基 （この C 6 ― , 4 ァリール基は、 ノヽロゲン、 C — 6 アルキル基、 じ — 6 ァ ルコキシ基で置換されていてもよい） または C 7― 1 6 ァラルキル基で置換され ていてもよい） 、 （xxviii) アミジノ基 （このアミジノ基は、 ェ — 6 アルキル 基または C 6 ― , 4 ァリール基 （この C 6 ― , 4 ァリール基は、 ニトロ基で置換 されていてもよい） でモノまたはジ置換されていてもよい） 、 （xxix) グァニジ ノ基 （このグァニジノ基は、 — 6 アルキル基でモノまたはジ置換されていて もよい） 、 （XXX) ピロリジノ力ルポニル、 ピペリジノカルポニル、 （4 -メチルビ ペリジノ）力ルポ-ル、 （4 -フェニルピぺリジノ）力ルポニル、 （4-ベンジルピぺリ ジノ）力ルポ-ル、 （4 -べンゾィルピぺリジノ）カルボニル、 [4 -（4-フルォ.口ベン ゾィル）ピぺリジノ]力ルポニル、 （4 -メチルピペラジノ）力ルポ-ル、 （4 -フエ二 ルビペラジノ）カルボニル、 [4 - (4 -二トロフエ -ル）ピペラジノ ]力ルポニル、 （4 - ベンジルピペラジノ）カルボニル、 モルホリノカルボュル、 チオモルホリノカル ボニルから選ばれる環状ァミノカルボニル基、 （XXXi) ァミノチォカルボニル基
(このアミノチォカルボエル基は、 — 6 アルキル基でモノまたはジ置換され ていてもよい） 、 （xxxi i) アミノスノレホニノレ （このアミノスノレホニノレは、 。ェ ― 6 アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよい） 、 （xxxiii) フエニルス ルホエルアミノ （このフエニルスルホニルァミノは、 C , — 6 アルキル基、 ノヽロ ゲン、 ェ 一 6 アルコキシ基、 C 1 ― 6 アルキル一カルボニルァミノ基または- トロで置換されていてもよレ、） 、 (xxxiv) スルホ基、 （XXXV) スルフィノ基、
(xxxvi) スルフヱノ基、 (xxxvii) C , — 6 アルキルスルホ基、 （xxxviii) C 1 _ 6 アルキルスルフィノ基、 (xxxix) C 1 _ 6 アルキルスルフエノ基、
( XXX) ホスホノ基、 (ΧΧΧΧΪ) ジ。 ― 6 アルコキシホスホリル基、
(xxxxii) C 1 _ 4 アルキレンジォキシ、 （xxxxiii) フエ二ルチオ （このフエ 二ルチオは、 ハロゲンで置換されていてもよい） または （xxxxiv) フエノキシ
(このフエノキシは、 ハロゲンで置換されていてもよい） （以下置換基 D群と略 記する） から選ばれる置換基を 1ないし 5個有していてもょレ、直鎖状または分枝 状の — 6 アルキル基、 直鎖状または分枝状の C 2 ― 6 アルケニル基、 直鎖状 または分枝状の C 2― 6 アルキニル基、 C 3 — 6 シクロアルキル基、 架橋環式 C
8 _ ！ 4飽和炭化水素基、 C 6 _ 4 ァリール基、 C 7 _ , 6 ァラルキル基、 C 6 — 4 ァリール— C 2 _ χ 2 アルケニル基、 C 6 — ェ 4 ァリ一ルー C 2 _ χ 2 アルキニル基、 C 3 _ 7 シクロアルキル一 一 6 アルキル基、 ビフエニルまた はビフエ二ルー ― , 。 アルキルまたは
( 4 ) 窒素原子、 酸素原子または硫黄原子から選ばれる 1ないし 6個のへテロ原 子を含有する単環式または 2ないし 4環式複素環基 （この複素環基は、 前記の置 換基 D群から選ばれる置換基を 1ないし 5個有していてもよい） を示し、 pは 1ないし 3の整数を示し、
R'および R"はそれぞれ水素原子または C ― 6 アルキル基 （この _ 6 ァ ルキル基は、 前記の置換基 D群から選ばれる置換基を 1ないし 5個有していても よレ、） を示し、 また R'および R' 'は結合して炭素原子と 2個の窒素原子以外に 窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1個含有していて もよい 5ないし 9員の含窒素複素環を形成していてもよレ、。 ]で表される基であ る前記 (1) 記載の剤；
(10)Yが式
Figure imgf000018_0001
[式中、 R2 は （1) 水素原子、 （2) — （C = 0) — R2 c 、 -SO2 — R2 c 、 — SO_R2 c 、 一 （C = 0) NR3 c R2 c 、 _ (C = O) O-R2 c 、 - (C=S) O-R2 c または一 （C = S) NR3 c R2 c [R2 c および R3 c はそれぞれ同一または異なって、 （i) 水素原子、 （ii) 直鎖状または分枝状 の — 6 ァノレキル基、 直鎖状または分枝状の C 2 ― 6 アルケニル基、 直鎖状ま たは分枝状の C2 ― 6 アルキニル基、 C3 _ 6 シクロアルキル基、 架橋環式 C 8
― 1 4飽和炭化水素基、 c6 — 4 ァリール基、 c7 — 6 ァラルキル基、 c6
- 1 4 ァリール _C2 一 , 2 ァルケ-ル基、 C6 _ 1 4 ァリール— C2 ― 2 ァ ルキニル基、 C3'_ j シクロアルキル一 ― 6 アルキル基、 ビフエニルまたは ビフエ二ルー _ , 。 アルキルまたは （iii) 窒素原子、 酸素原子または硫黄 原子から選ばれる 1ないし 6個のへテロ原子を含有する単環式または 2ないし 4 環式複素環基を示すか、 R2 c と R3 c は互いに結合して隣接する窒素原子と共 に 5ないし 9員の含窒素飽和複素環基を形成してもよい （この含窒素飽和複素環 基は、 （i) ハロゲン原子、 （ii) ニトロ基、 （iii) シァノ基、 (iv) ォキソ基、 (V) ヒドロキシ基、 (vi) C1 _ 6 アルキル基 （この C ― 6 アルキル基は、 フエニルで置換されていてもよい） 、 （vii) C1 ― 6 アルコキシ基 （この。ュ
_ 6 アルコキシ基は、 フエ-ルで置換されていてもよい） 、 （viii) — 6 ァ ルキルチオ基 （この _ 6 アルキルチオ基は、 フエニルで置換されていてもよ レヽ） 、 (ix) アミノ基、 （X) モノー _ 6 アルキルアミノ基、 (xi) ジ一C ！ _ 6 アルキルアミノ基、 （xii) 炭素原子と 1個の窒素原子以外に窒素原子、 酸素原子おょぴ硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個有していてもよ い 5ないし 7員環状アミノ基、 （xiii) C, ― 6 アルキル一カルボニルァミノ基、 (xiv) C1 _ 6 アルキルースルホニルァミノ基、 （XV) C, _ , アルコキシ一 カルボニル基、 （XVi) 力ルポキシル基、 （XVii) C1 _ g アルキル—カルボ二 ル基、 （xviii) 力ルバモイル基、 (xix) モノ一 ― 6 アルキル一力ルバモイ ル基、 （XX) ジ一 C1 _ 6 アルキル一カノレバモイノレ基、 (xxi) C1 _ » アルキ ルスルホニル基、 （xxii) C1 _ 6 アルコキシ一カルボニル _C- ― 6 アルキル 基、 （xxiii) カルボキシルー Ci _ 6 アルキル基、 (xxiv) 窒素原子、 酸素原 子おょぴ硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 4ないし 14 員複素環基 （この複素環基は、 （i' ) ハロゲン原子、 （ii' ) ニトロ基、
(iii，） シァノ基、 （iv ) ォキソ基、 （V ) ヒドロキシ基、 (νϊ') 。ェ — 6 ァ ルキル基、 (νϋ') C1 _ 6 アルコキシ基、 （viii，） Cx _ 6 アルキルチオ基、 (ΐχ') アミノ基、 （χ') モノ一 ― 6 ァノレキルアミノ基、 （xi，） ジ一 Ci _
6 アルキルアミノ基、 (χϋ') 炭素原子と 1個の窒素原子以外に窒素原子、 酸素 原子およぴ硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個有していてもよい 5 ないし 7員環状アミノ基、 （xiii') C1 _ 6 アルキル一カルボニルァミノ基、 (xiv' ) C, _ 6 アルキル一カルボニルァミノ基、 （χν' ) C卜 6 アルコキシ —カルボニル基、 （xvi') カルボキシル基、 （xvii') Cl _ 6 アルキル一カル ボニル基、 (xviii' ) カノレバモイル基、 （xix，） モノ一 ― 6 アルキル力ルバ モイル基、 （χχ' ) ジー ― 6 アルキル力ルバモイル基および （xxi，） C1 _ 6 アルキルスルホニル基 （以下、 置換基 S群と略記する） から選ばれる置換基で 置換されていてもよい） 、 （XXV) フエ二ルチオ （このフエ二ルチオは、 ノヽロゲ ンで置換されていてもよい） または （xxvi) フエノキシ （このフエノキシは、 ノヽ ロゲンで置換されていてもよい） から選ばれる置換基を 1ないし 5個有していて もよレヽ） 。 ] 力、ら選ばれるァシル基、
(3) (i) ハロゲン原子、 （ii) ニトロ基、 （iii) シァノ基、 （iv) ォキソ基、 (V) ヒドロキシ基、 （vi) C1 _ 6 アルキル基 （この C ― 6 アルキル基は、 ハロゲンまたはフエエルで置換されていてもよい） 、 （vii) C, _ 6 アルコキ シ基 （この ― 6 アルコキシ基は、 ハロゲンまたはフエ-ルで置換されていて もよレ、） 、 (viii) C1 _ 6 アルキルチオ基 （この ― 6 アルキルチオ基は、 ハロゲンまたはフエ-ルで置換されていてもよレ、） 、 (ix) アミノ基、 （X) モ ノ一 ― 6 ァノレキ /レアミノ基、 (xi) ジ一じ ― 6 ァノレキノレアミノ基、 (xii) 炭素原子と 1個の窒素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子か ら選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個有していてもよい 5ないし 7員環状アミノ 基、 （xiii) C 1 _ 6 アルキル一カルボニルァミノ基、 （xiv) C , _ 6 アルキ ルースルホニルァミノ基、 （XV) C 1 ― 6 アルコキシ一カルボ二ル基、 (xvi) 力ルポキシル基、 （xvii) ホルミル、 (xviii) C 1 _ 6 アルキル一カルボ二ノレ 基、 （xix) 力ルバモイル基、 （XX) モノー ― 6 アルキル一力ルバモイル基、
(xxi) ジー ― 6 アルキル—力ルバモイル基、 （xxii) C t _ 6 アルキルス ルホ-ル基、 (χχΐϋ) C , . 6 アルコキシ一カルボ二ルーじ丄 ― 6 アルキル基、
(xxiv) カルボキシルー C i ― 6 アルキル基、 （XXV) 窒素原子、 酸素原子およ び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 6個含有する単環式または 2ない し 4環式複素環基 （この複素環基は、 前記の置換基 S群から選ばれる置換基で置 換されていてもよい） 、 （xxvi) ゥレイド基 （このゥレイド基は、 — 6 アル キル基、 C 6 _ 1 4ァリール基 （この C 6 ― 1 4 ァリーノレ基は、 ハロゲン、 C
_ 6 アルキル基、 ハロ ― 6 アルキル基、 _ 6 アルコキシ基で置換されて いてもよレ、） または C 7 ― 1 6 ァラルキル基で置換されていてもよい） 、
(xxvii) チォゥレイド基 （このチォゥレイド基は、 C i — 6 アルキル基、 C 6
_ 1 4 ァリール基 （この C 6 — 1 4 ァリール基は、 ハロゲン、 じェ — 6 アルキル 基、 — 6 アルコキシ基で置換されていてもよい） または C 7 ― , 6 ァラルキ ル基で置換されていてもよい） 、 （xxviii) アミジノ基 （このアミジノ基は、 C 1 _ 6 アルキル基または C 6 ― 1 4 ァリール基 （この C 6 ― 1 4 ァリール基は、 ニトロ基で置換されていてもよい） でモノまたはジ置換されていてもよい） 、
(xxix) グァニジノ基 （このグァニジノ基は、 。ェ — 6 アルキル基でモノまたは ジ置換されていてもよい） 、 （XXX) ピロリジノ力ルポニル、 ピペリジノカルボ -ル、 （4 -メチルピぺリジノ）力ルポニル、 （4-フェニルピぺリジノ）力ルポエル、 (4-ベンジルピぺリジノ）力ルポニル、 （4-ベンゾィルピぺリジノ）力ルポニル、
[4- (4-フルォ口べンゾィル）ピペリジノ]カルボニル、 （4 -メチルピペラジノ）カル ボニル、 （4-フエ二ルビペラジノ）カルボニル、 [4- (4 -ニトロフエ-ル）ピペラジ ノ]カルボニル、 （4 -ベンジルピペラジノ）カルボニル、 モルホリノ力ルポニル、 チオモルホリノカルボニルから選ばれる環状ァミノカルボニル基、 (xxxi) 了ミ ノチォカルボニル基 （このアミノチォカルボニル基は、 — 6 アルキル基でモ ノまたはジ置換されていてもよい） 、 （xxxii) アミノスルホニル （このァミノ スルホニルは、 — 6 アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよい） 、
(xxxii i) フエ-ルスルホニルァミノ （このフエ-ルスルホニルァミノは、 じェ — 6 アルキル基、 ハロゲン、 — 6 アルコキシ基、 Ct _ 6 アルキル一カルボ
-ルァミノ基またはニトロで置換されていてもよい） 、 （xxxiv) スルホ基、
(XXXV) スノレフイノ基、 (xxxvi) スルフエノ基、 (xxxvii) C1 _ 6 ァノレキレ スルホ基、 （xxxviii) C, _ 6 アルキルスルフィノ基、 （xxxix) C, _ 6 アル キルスノレフエノ基、 (xxxx) ホスホノ基、 （xxxxi) ジ — 6 アルコキシホス ホリル基、 （xxxxii) C1 _ 4 ァノレキレンジォキシ、 （xxxxiii) フエ二ルチオ
(このフエニノレチォは、 ハロゲンで置換されていてもよい） または （xxxxiv) フ エノキシ （このフエノキシは、 ハロゲンで置換されていてもよい） （以下、 置換 基 E群と略記する） 力 ら選ばれる置換基を 1ないし 5個有していてもよい直鎖状 または分枝状の 一 6 アルキル基、 直鎖状または分枝状の C2 _ 6 ァルケ-ル 基、 直鎖状または分枝状の C2 ― 6 アルキニル基、 C3 _ 6 シクロアルキル基、 架橋環式 C8 ― , 4飽和炭化水素基、 C6 — 4 ァリール基、 C7 _ x 6 ァラル キル基、 C6 _ , 4 ァリール一 C2 ― , 2 ァルケ-ル基、 C6 _ , 4 ァリール一
C2 _ , 2 アルキエル基、 C3 — 7 シクロアルキル一 ― 6 アルキル基、 ビフ ヱニルまたはビフエニル— _ 1 。 アルキルまたは
(4) 窒素原子、 酸素原子または硫黄原子から選ばれる 1ないし 6個のへテロ原 子を含有する単環式または 2ないし 4環式複素環基 （この複素環基は前記の置換 基 E群から選ばれる置換基を 1ないし 5個有していてもよい） を示す。 ]で表さ れる基である前記 (1) 記載の剤；
(1 1)Yが式
Figure imgf000021_0001
[式中、 R2 は
(1) 水素原子、
(2) (C = 0) — R2 、 一 S02 — R2 c 、 -SO-R2 c 、 一 (C = O) NR3 R2 、 一 (C = 0) O-R2 、 - (C = S) O— R2 c または - (C = S) NR3 c R2 c [R2 c および R3 c はそれぞれ同一または異なつ て、 （i) 水素原子、 （ii) 直鎖状または分枝状の ― 6 アルキル基、 直鎖状 または分枝状の C2 _ 6 アルケニル基、 直鎖状または分枝状の C 2 ― 6 アルキニ ル基、 C3 _ 6 シクロアルキル基、 架橋環式 C 8 ― , 4飽和炭化水素基、 C6 ― 1 4 ァリール基、 C7 _ x 6 ァラルキル基、 C6 _ , 4 ァリール _C2 ― 2 ァ ルケニル基、 C6 _ 1 4 ァリール一 C 2 ― x 2 アルキニル基、 C3 ― 7 シクロア ルキルー。 ― 6 アルキル基、 ビフエ二ルまたはビフエ二ルー _ 1 。 アルキ ルまたは （iii) 窒素原子、 酸素原子または硫黄原子から選ばれる 1ないし 6個 のへテロ原子を含有する単環式または 2ないし 4環式複素環基を示すか、 R2 c と R3 c は互いに結合して隣接する窒素原子と共に置換基を有していてもよい 5 ないし 9員の含窒素飽和複素環基を形成してもよい （この含窒素飽和複素環基は、 (i) ハロゲン原子、 （ii) ニトロ基、 （iii) シァノ基、 （iv) ォキソ基、
(V) ヒドロキシ基、 （vi) C, _ 6 アルキル基 （この ― 6 アルキル基は、 フエニルで置換されていてもよレヽ） 、 (vii) C， — 6 アルコキシ基 （この
_ 6 ァノレコキシ基は、 フエニルで置換されていてもよレヽ） 、 (viii) Ci — 6 ァ ルキルチオ基 （この _ 6 アルキルチオ基は、 フエニルで置換されていてもよ レヽ） 、 (ix) アミノ基、 (x) モノー _ 6 アルキルアミノ基、 (xi) ジー C ！ _ 6 アルキルアミノ基、 （xii) 炭素原子と 1個の窒素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれるへテ口原子を 1ないし 3個有していてもよ い 5ないし 7員環状アミノ基、 （xiii) Cx _ 6 アルキル一カルボニルァミノ基、
(xiv) Cr ― 6 アルキルースルホニルァミノ基、 （XV) Cx ― 6 アルコキシ一 カルボニル基、 (χνΐ) カルボキシル基、 (xvii) Cx _ 6 アルキル一カルボ二 ル基、 （xviii) カルパモイル基、 （xix) モノ—〇i — 6 アルキル一力ルバモイ ル基、 （XX) ジーじ丄 一 6 アルキル一力ルバモイル基、 (xxi) C1 _ 6 アルキ ルスルホニル基、 （xxii) C1 _ 6 アルコキシ一カルボ二ルー _ 6 アルキル 基、 （xxiii) 力ルポキシル 一 6 アルキル基、 (xxiv) 窒素原子、 酸素原 子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 4ないし 14 員複素環基 （この複素環基は、 （i') ハロゲン原子、 （ii') ニトロ基、 (iii，） シァノ基、 （iv ) ォキソ基、 （v ) ヒドロキシ基、 (νΐ') じ _ 6 ァ ルキル基、 (νϋ') C1 _ 6 アルコキシ基、 (viii') C, _ 6 アルキルチォ基、
(i ) アミノ基、 （X ) モノーじェ — 6 アルキノレアミノ基、 (χί') ジー 一 6 アルキルアミノ基、 (χϋ') 炭素原子と 1個の窒素原子以外に窒素原子、 酸素 原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個有していてもよい 5 ないし 7員環状アミノ基、 （xiii，） Cx _ 6 アルキル一カルボニルァミノ基、
(xiv ) C1 _ 6 アルキル一カルボニルァミノ基、 （xv，） C, _ 6 アルコキシ 一力ルポニル基、 （xvi') カルボキシル基、 (xvii' ) Cx _ 6 アルキル一カル ポ-ル基、 (xviii' ) 力ルバモイル基、 (χίχ' ) モノー C — 6 ァノレキノレカノレバ モイル基、 （χχ' ) ジーじェ一 6 アルキルカルパモイル基および （xxi') C1 ―
6 アルキルスルホ -ル基 （以下、 置換基 T群と略記する） から選ばれる置換基で 置換されていてもよい） 、 （XXV) フエ二ルチオ （このフエ-ルチオは、 ハロゲ ンで置換されていてもよい） または （xxvi) フエノキシ （このフエノキシは、 ノヽ ロゲンで置換されていてもよい） から選ばれる置換基を 1ないし 5個有していて もよレ、） 。 ] から選ばれるァシル基、
(3) (i) ハロゲン原子、 （ii) ニトロ基、 （iii) シァノ基、 （iv) ォキソ基、
(V) ヒ ドロキシ基、 （vi) C, _ 6 アルキル基 （このじェ ― 6 アルキル基は、 ハロゲンまたはフエ-ルで置換されていてもよい） 、 （vii) C1 _ 6 アルコキ シ基 （この ― 6 アルコキシ基は、 ハロゲンまたはフエニルで置換されていて もよレヽ） 、 (viii) Cx _ 6 アルキルチオ基 （この ― 6 アルキルチオ基は、 ハロゲンまたはフエ-ルで置換されていてもよい） 、 （ix) アミノ基、 （X) モ ノー — 6 アルキルアミノ基、 （xi) ジー — 6 アルキルアミノ基、
(xii) 炭素原子と 1個の窒素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子か ら選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個有していてもよい 5ないし 7員環状ァミノ 基、 （xiii) C1 _ 6 アルキル一カルボニルァミノ基、 (xiv) _ 6 アルキ ルースルホ -ルァミノ基、 （XV) — 6 アルコキシ—カルボニル基、 (xvi) カルボキシル基、 （xvii) ホルミル、 （xviii) Cx _ 6 アルキル—カルポニル 基、 （xix) 力ルバモイル基、 （XX) モノー C ― 6 アルキル一カノレバモイル基、
(xxi) ジー Ci一。 アルキル一力ルバモイル基、 （xxii) C1 _ 6 アルキルス ルホ-ル基、 (χχϊ ϋ) C 1 _ 6 アルコキシ一カルボ二ルー _ 6 アルキル基、 (xxiv) カルボキシルー ― 6 アルキル基、 （XXV) 窒素原子、 酸素原子およ ぴ硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 6個含有する単環式または 2ない し 4環式複素環基 （この複素環基は、 前記の置換基 T群から選ばれる置換基で置 換されていてもよレヽ） 、 (xxvi) ゥレイド基 （このゥレイド基は、 _ 6 アル キル基、 C 6 _ ！ 4 ァリール基 （この C 6一 1 4 ァリール基は、 ハロゲン、 。ェ
― 6 アルキノレ基、 ノヽロ じ 丄 — 6 アルキル基、 _ 6 アルコキシ基で置換されて いてもよレ、） または c 7― 1 6 ァラルキル基で置換されていてもよい） 、
(xxvii) チォゥレイド基 （このチォゥレイド基は、 — 6 アルキル基、 C 6 一 1 4 ァリール基 （この C 6 一 χ 4 ァリール基は、 ハロゲン、 C ― 6 ァノレキノレ 基、 — 6 アルコキシ基で置換されていてもよい） または C 7 ― ！ 6 ァラルキ ル基で置換されていてもよい） 、 （xxviii) アミジノ基 （このアミジノ基は、 C 1 ― 6 アルキル基または C 6一 1 4 ァリール基 （この C 6 _ x 4 ァリール基は、 ニトロ基で置換されていてもよい） でモノまたはジ置換されていてもよい） 、
(xxix) グァ-ジノ基 （このグァニジノ基は、 — 6 アルキル基でモノまたは ジ置換されていてもよい） 、 （XXX) ピロリジノ力ルポニル、 ピペリジノカルボ ニル、 （4-メチルピぺリジノ）カルボ-ル、 （4 -フエ二ルピぺリジノ）カルボ-ル、 (4 -べンジルピぺリジノ）力ルポニル、 （4-ベンゾィルピぺリジノ）カルボニル、 [4 - (4 -フルォ口べンゾィル）ピペリジノ]力ルポニル、 （4 -メチルビペラジノ）カル ボニル、 （4-フエ二ルビペラジノ）カルボニル、 [4- (4-ニトロフエニル）ピペラジ ノ ]カルボニル、 （4 -ベンジルピペラジノ）力ルポエル、 モルホリノカルボニル、 チオモルホリノカルボエルから選ばれる環状ァミノカルボ二ル基、 (xxxi) ァミ ノチォ力ルポ-ル基 （このアミノチォカルボ-ル基は、 〇ェ — 6 アルキル基でモ ノまたはジ置換されていてもよい） 、 （xxxii) アミノスルホニル （このァミノ スルホニルは、 。ェ — 6 アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよい） 、
(xxxiii) フエニルスルホニルァミノ （このフエニルスルホニルァミノは、 。 丄 一 6 アルキル基、 ハロゲン、 — 6 アルコキシ基、 C 1 _ 6 アルキル一カルボ ニルァミノ基または-トロで置換されていてもよい） 、 （xxxiv) スルホ基、
(XXXV) スノレフイノ基、 (xxxvi) スルフエノ基、 (xxxvi i) C 1 _ „ ァノレキル スルホ基、 (xxxviii) C1 _ 6 アルキルスルフィノ基、 （xxxix) C1 _ 6 アル キルスノレフエノ基、 (ΧΧΧΧ) ホスホノ基、 (ΧΧΧΧΪ) ジ〇1 ― 6 アルコキシホス ホリノレ基、 (xxxxii) Cx _ 4 ァノレキレンジォキシ、 （xxxxiii) フエ-ノレチォ (このフエ二ルチオは、 ハロゲンで置換されていてもよい） または （xxxxiv) フ エノキシ （このフエノキシは、 ハロゲンで置換されていてもよい） （以下、 置換 基 F群と略記する） 力 ら選ばれる置換基を 1ないし 5個有していてもよい直鎖状 または分枝状の ― 6 アルキル基、 直鎖状または分枝状の C2 _ 6 アルケニル 基、 直鎖状または分枝状の C2― 6 アルキニル基、 C3 _ 6 シクロアルキル基、 架橋環式 C8 ― x 4飽和炭化水素基、 C6 — i 4 ァリール基、 C7 _ , 6 ァラル キル基、 C6 _ x 4 ァリール— c2 _ x 2 アルケニル基、 c6 _ 1 4 ァリール一 c2 _ 1 2 アルキニル基、 c3 — 7 シクロアルキル ― 6 アルキル基、 ビフ ェニルまたはビフエ二ル一〇丄 ― 1 。 アルキルまたは
(4) 窒素原子、 酸素原子または硫黄原子から選ばれる 1ないし 6個のへテロ原 子を含有する単環式または 2ないし 4'環式複素環基 （この複素環基は前記の置換 基 F群から選ばれる置換基を 1ないし 5個有していてもよい） を示し、
R 'および R''はそれぞれ水素原子または。ェ _ 6 アルキル基 （この Ci ― 6 ァ ルキル基は、 前記の置換基 F群から選ばれる置換基を 1ないし 5個有していても よい） を示す。 ：]で表される基である前記 （1) 記載の剤；
(1 2) Yがピペリジノ基 （このピペリジノ基は、
(1) (i) ハロゲン原子、 （ii) ニトロ基、 （iii) シァノ基、 （iv) ォキソ基、
(V) ヒドロキシ基、 （vi) C1 _ 6 アルキル基 （この _ 6 アルキル基は、 ノヽロゲンまたはフエニルで置換されていてもよい） 、 (vii) C1 _ 6 アルコキ シ基 （この ― 6 アルコキシ基は、 ハロゲンまたはフエ-ルで置換されていて もよい） 、 （viii) _ 6 アルキルチオ基 （この _ 6 アルキルチオ基は、 ハロゲンまたはフエニルで置換されていてもよい） 、 （ix) アミノ基、 (x) モ ノ一 Ci ― 6 アルキノレアミノ基、 (xi) ジー — 6 ァノレキノレアミノ基、 (xii) 炭素原子と 1個の窒素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子か ら選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個有していてもよい 5ないし 7員環状アミノ 基、 （xiii) C1 _ 6 アルキル一カルボニルァミノ基、 （xiv) Cx ― 。 アルキ ルースルホニルァミノ基、 （XV) — 6 アルコキシ—カルボニル基、 （xvi) カルボキシル基、 （xvii) ホノレミノレ、 （xviii) Cx _ 6 アルキル一カルポニル 基、 （xix) 力ルバモイル基、 （XX) モノー _ 6 アルキル—力ルバモイル基、
(xxi) ジー ― 6 アルキル—力ルバモイル基、 （xxii) Cx _ 6 アルキルス ルホニル基、 (xxiii) C1 _ 6 アルコキシ一力ルポエルー 一 6 アルキル基、
(xxiv) カノレボキシルー _ 6 アルキル基、 （XXV) 窒素原子、 酸素原子およ ぴ硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 6個含有する単環式または 2ない し 4環式複素環基 （この複素環基は、 （i') ハロゲン原子、 （ii') ニトロ基、
(ϊϋ') シァノ基、 （iv ) ォキソ基、 （V ) ヒ ドロキシ基、 (νί') — 6 ァ ルキル基、 （vii，） C1 _ 6 アルコキシ基、 （viii') C1 _ 6 アルキルチオ基、
(i ) アミノ基、 （χ' ) モノ一。ェ — 6 アルキルアミノ基、 （xi，） ジー 0 — 6 アルキルアミノ基、 （xii') 炭素原子と 1個の窒素原子以外に窒素原子、 酸素 原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個有していてもよい 5 ないし 7員環状アミノ基、 （xiii') C1 _ 6 アルキル一カルボ-ルァミノ基、 (xiv' ) C1 _ 6 アルキル—カルボニルァミノ基、 （XV ) Cx _ 6 アルコキシ
—カルボニル基、 (xvi' ) カルボキシル基、 （xvii') C， — 6 アルキル—カル ボニル基、 （xviii') カノレバモイル基、 (xix' ) モノー C ― 6 アルキル力ルバ モイル基、 (χχ' ) ジー ― 6 アルキル力ルバモイル基および （xxi') C1 ― 6 アルキルスルホニル基 （以下、 置換基 U群と略記する） カゝら選ばれる置換基で 置換されていてもよい） 、 （xxvi) ゥレイド基 （このゥレイド基は、 じェ — 6 ァ ルキル基、 C6 _ 1 4 ァリール基 （この C6 ― 1 4 ァリール基は、 ハロゲン、 C 1 ― 6 アルキル基、 ノヽロ _ 6 アルキル基、 c1 _ 6 アルコキシ基で置換され ていてもよい） または C7 ― 1 6 ァラルキル基で置換されていてもよい） 、
(xxvii) チォゥレイド基 （このチォゥレイド基は、 — 6 アルキル基、 C6 _ 1 4 ァリール基 （この C6 — 丄 4 ァリール基は、 ハロゲン、 — 6 ァノレキノレ 基、 じ — 6 アルコキシ基で置換されていてもよい） または C7 ― 1 6 ァラルキ ル基で置換されていてもよい） 、 （xxviii) アミジノ基 （このアミジノ基は、 C ！ 一 6 アルキル基または C 6 _ x 4 ァリール基 （この C6 ― 1 4 ァリール基は、 ニトロ基で置換されていてもよい） でモノまたはジ置換されていてもよい） 、 (xxix) グァ-ジノ基 （このグァニジノ基は、 — 6 アルキル基でモノまたは ジ置換されていてもよい） 、 （XXX) ピロリジノ力ルボニル、 ピぺリジノ力ルポ ニル、 (4-メチルピぺリジノ）カルボニル、 (4-フエ二ルピぺリジノ）カルボニル、 (4 -べンジルピペリジノ）力ルポニル、 （4-ベンゾィルピぺリジノ）力ルポ-ル、 [4 - (4-フルォ口べンゾィル）ピペリジノ]カルボニル、 （4 -メチルビペラジノ）カル ポニル、 （4-フエ-ルビペラジノ）カルボニル、 [4- (4-ニトロフエニル）ピペラジ ノ ]カルボニル、 （4 -ベンジルピペラジノ）カルボ-ル、 モルホリノカルボニル、 チオモルホリノカルボ-ルから選ばれる環状ァミノカルボニル基、 (χχχΐ) ァミ ノチォカルボニル基 （このアミノチォカルボニル基は、 Ci— 6 アルキル基でモ ノまたはジ置換されていてもよい） 、 （xxxii) アミノスルホニル （このァミノ スルホニルは、 — 6 アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよい） 、
(xxxii i) フエュノレスノレホニノレアミノ (このフエニルスルホ -ルァミノは、 。ェ ― 6 アルキル基、 ハロゲン、 ― 。 アルコキシ基、 C, _ 6 アルキル一力ルポ ュルァミノ基またはニトロで置換されていてもよい） 、 （xxxiv) スルホ基、 (XXXV) スノレフイノ基、 （xxxvi) スノレフエノ基、 (xxxvii) Cx _ 6 ァノレキノレ スルホ基、 （xxxviii) Cx _ 6 アルキルスルフィノ基、 （xxxix) C1 _ 6 アル キノレスノレフエノ基、 ( xxx) ホスホノ基、 (xxxxi) ジ。1 _ 6 ァノレコキシホス ホリル基、 （xxxxii) Cx _ 4 アルキレンジォキシ、 (xxxxiii) フエ二ルチオ (このフエ二ルチオは、 ハロゲンで置換されていてもよい） または （xxxxiv) フ エノキシ （このフエノキシは、 ハロゲンで置換されていてもよい） （以下、 置換 基 G群と略記する） 力 ら選ばれる置換基を 1ないし 5個有していてもよい直鎖状 または分枝状の。ェ ― 6 アルキル基、 直鎖状または分枝状の C2 ― 6 アルケニル 基、 直鎖状または分枝状の C2 ― 6 アルキ-ル基、 C3 ― 6 シクロアルキル基、 架橋環式 C8 _ x 4飽和炭化水素基、 C6 — i 4 ァリール基、 C7 _ x 6 ァラル キル基、 C 6— ール— C 2— ルケ-ル基、 C 6 _ i 4 一ルー C2 — 1 2 アルキ-ル基、 C3— 7 シクロアノレキノレー Ci ― 6 アルキノレ基、 ビフ ェニルまたはビフエ二ルー ― 1 。 アルキル、
(2) - (C = 0) -R2 c 、 一 SO2 — R2 c 、 —SO— R2 c 、 - (C = O) NR3 c R2 c 、 _ (C = 0) O-R2 c 、 一 (C = S) O— R2 c または - ( C = S ) N R 3 c R 2 c [R 2 c および R 3 c はそれぞれ同一または異なつ て、 （i) 水素原子、 （ii) 直鎖状または分枝状のじェ ― 6 アルキル基、 直鎖状 または分枝状の C 2 ― 6 ァノレケニノレ基、 直鎖状または分枝状の C 2 ― 6 アルキニ ル基、 C 3 _ 6 シクロアルキル基、 架橋環式 C 8 _ , 4飽和炭化水素基、 C 6 一 x 4 ァリール基、 C 7 一 i 6 ァラルキル基、 C 6 _ ！ 4 ァリール— C 2 ― 2 ァ ルケニル基、 C 6 _ 1 Λ ァリール一C 2 ― 1 2 アレキニル基、 C 3 — 7 シクロア ルキル一 ― 6 アルキル基、 ビフエニルまたはビフエニルーじ _ , 。 アルキ ルまたは （iii) 窒素原子、 酸素原子または硫黄原子から選ばれる 1ないし 6個 のへテロ原子を含有する単環式または 2ないし 4環式複素環基を示すか、 R 2 c と R 3 c は互いに結合して隣接する窒素原子と共に 5ないし 9員の含窒素飽和複 素環基を形成してもよい （この含窒素飽和複素環基は、 （i) ハロゲン原子、
(ii) ニトロ基、 （iii) シァノ基、 （iv) ォキソ基、 （V) ヒドロキシ基、 (vi) C , _ 6 アルキル基 （この ― 6 アルキル基は、 フエニルで置換されて いてもよい） 、 （vii) _ 6 ァノレコキシ基 （この ― 6 アルコキシ基は、 フエニルで置換されていてもよい） 、 （viii) C , _ 6 アルキルチオ基 （この C , _ 6 アルキルチオ基は、 フエニルで置換されていてもよい） 、 （ix) アミノ基、 (X) モノ一 _ 6 アルキルアミノ基、 (xi) ジー〇ェ _ 6 アルキルアミノ基、 (xii) 炭素原子と 1個の窒素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子か ら選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個有していてもよい 5ないし 7員環状アミノ 基、 （xiii) C 1 _ 6 アルキル一力ルポニルァミノ基、 （xiv) C 1 一 6 アルキ ルースルホニルァミノ基、 （XV) C 1 _ 6 アルコキシ一カルボニル基、 (xvi) カルボキシル基、 (xvii) C , _ 6 アルキル一カルボニル基、 (xviii) 力ルバ モイル基、 (xix) モノー _ 6 アルキル一力ルバモイル基、 （XX) ジ一 ― 6 アルキル一力ルバモイル基、 （xxi) _ 6 アルキルスルホニル基、
(xxii) C 1 _ 6 アルコキシ一カルボ-ル— ― 6 アルキル基、 （xxiii) 力 ルポキシルー ― 6 アルキル基、 (xxiv) 窒素原子、 酸素原子および硫黄原子 力 ら選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 4ないし 1 4員複素環基 （この 複素環基は、 前記の置換基 U群から選ばれる置換基で置換されていてもよい） 、 (XXV) フエ二ルチオ （このフエ二ルチオは、 ハロゲンで置換されていてもよ い） または （xxvi) フエノキシ （このフエノキシは、 ハロゲンで置換されていて もよレ、） 力 ら選ばれる置換基を 1ないし 5個有していてもよレ、） 。 ] 力 ら選ばれ るァシル基または
(3) 窒素原子、 酸素原子または硫黄原子から選ばれる 1ないし 6個のへテロ原 子を含有する単環式または 2ないし 4環式複素環基 （この複素環基は前記の置換 基 G群から選ばれる置換基を 1ないし 5個有していてもよレ、） で置換されていて もよい） である前記 (1) 記載の剤；
(13) nが 1ないし 5の整数である前記 （1) 記載の剤；
(14)血管収縮抑制剤である前記 (1) 記載の剤；
(15)高血圧症、 動脈硬化、 心肥大、 心筋梗塞または心不全の予防'治療剤であ る前記 (1) 記載の剤；
(16)式 (II)
R
Figure imgf000029_0001
[式中、 R1 は水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基または置換されてい てもよいァシル基を示し、 A環はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環を 示し、 Xは直鎖部分を構成する原子の数が 1ないし 4のスぺーサー （但し、 一 C O—を除く） を示し、 nは 1ないし 10の整数を示し、 Rは水素原子または置換 されていてもよい炭化水素基であって、 nの繰り返しにおいて、 同一でも異なつ ていてもよく、 また Rは A環または A環の置換基と結合して環を形成していても よく、 Y' は置換されていてもよいアミノ基を示す。 ] で表される化合物または その塩；
(17)前記 （16) 記載の化合物またはその塩のプロドラッグ；
(18) R1 が水素原子または置換されていてもよい炭化水素基である前記 (1 6) 記載の化合物；
(19) が水素原子である前記 (16) 記載の化合物； (20) Xがー O—、 一 NR3 a ―、 — NR3 a CO—、 — S—、 一 SO—、 一 S 02 一、 一 S02 NR3 a —、 一 SO2 NHCONR3 a 一、 一 SO2 NHC
( = NH) NR3 a —、 一 CS—、 一 CR3 a (R3 b ) 一、 -C (=CR3 a (R3 b ) ) —、 -C (=NR3 a ) 一または一 CONR3 a — （ここで、 R3 a および R3 b はそれぞれ独立して、 水素原子、 シァノ基、 ヒドロキシ基、 アミ ノ基、 — 6 アルキル基または _ 6 アルコキシ基を示す。 ) で表される基 である前記 （1 6) 記載の化合物；
(2 1) Xがー S02 NR3 a —、 -CONR3 3 —または一CR3 a (R3 b ) 一 （ここで、 R3 a および R3 b はそれぞれ独立して、 水素原子、 シァノ基、 ヒ ドロキシ基、 アミノ基、 C1― 6 アルキル基または Ci― 6 アルコキシ基を示 す。 ) で表される基である前記 （20) 記載の化合物；
(22)Xがー CONR3 a — （ここで、 R3 a は、 水素原子、 シァノ基、 ヒドロ キシ基、 アミノ基、 C1 _ 6 アルキル基または ― 6 アルコキシ基を示す。 ) で表される基である前記 （20) 記載の化合物；
(23) Rが水素原子である前記 （1 6) 記載の化合物；
(24)Υ' が式
R，
— N— (CH2)— N-R2
[式中、 R2 は （1) 水素原子、
(2) 一 (C = 0) 一 R2 0 、 -SO2 一 R2 c 、 -SO-R2 c 、 一 (C = O) NR3 c R2 c 、 一 (C = 0) O-R2 c 、 一 (C = S) O-R2 0 または
- (C = S) NR3 c R2 c [R2 c および R3 c はそれぞれ同一または異なつ て、 ω 水素原子、 （ϋ) 直鎖状または分枝状のじ ― 6 アルキル基、 直鎖状 または分枝状の c2 _ 6 アルケニル基、 直鎖状または分枝状の c2― 6 アルキニ ル基、 c3 — 6 シクロアルキル基、 架橋環式 c8― , 4飽和炭化水素基、 c6 ― 1 4 ァリール基、 C7 _ x 6 ァラルキル基、 C6 _ ！ 4 ァリール一 C2 ― 2 ァ ルケニル基、 C6 _ 1 4 ァリール一 C 2 ― 1 2 アルキニル基、 C3 — 7 シクロア ルキル一 ― 6 アルキル基、 ビフエニルまたはビフエ二ルー ― 1 。 アルキ ルまたは （iii) 窒素原子、 酸素原子または硫黄原子から選ばれる 1ないし 6個 のへテロ原子を含有する単環式または 2ないし 4環式複素環基を示すか、 R2 c と R3 c は互いに結合して隣接する窒素原子と共に 5ないし 9員の含窒素飽和複 素環基を形成してもよい （この含窒素飽和複素環基は、 （i') ハロゲン原子、 (ii') ニトロ基、 （iii') シァノ基、 （iv ) ォキソ基、 （v ) ヒドロキシ基、
(vi') C1 _ 6 アルキル基 （この ― 6 アルキル基は、 フエ-ルで置換され ていてもよい） 、 （vii') C1 ― 6 アルコキシ基 （この ― 6 アルコキシ基は、 フエニルで置換されていてもよい） 、 （Viii') C1 _ 6 アルキルチオ基 （この Cx _ 6 アルキルチオ基は、 フエニルで置換されていてもよい） 、 （ix，） アミ ノ基、 （x，） モノーじ丄 一 6 アルキルアミノ基、 （xi，） ジー Ci ― 6 アルキル アミノ基、 （xii') 炭素原子と 1個の窒素原子以外に窒素原子、 酸素原子および 硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個有していてもよい 5ないし 7員 環状アミノ基、 （xiii，） — 6 アルキル一力ルポ-ルァミノ基、 （xiv ) C
！ _ 6 ァノレキノレースノレホェノレアミノ基、 （XV' ) C1 _ 6 ァノレコキシ一カノレポ二 ル基、 （xvi，） カルボキシル基、 ( vii' ) C1 _ 6 アルキル一カルボ-ル基、
(χνϊϋ') 力ルバモイル基、 ( ix' ) モノー C _ 6 アルキル一力ルバモイル基、 (χχ' ) ジー _ 6 アルキル一力ルバモイル基、 （xxi，） C1 _ 6 アルキルス ルホニル基、 (χχϋ' ) Cx _ 6 アルコキシ一カルボ二ルー ― 6 アルキル基、 (χχΐϋ') カルボキシルー Ci ― 6 アルキル基、 (xxiv' ) 窒素原子、 酸素原子 および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 4ないし 14員 複素環基 （この複素環基は、 （i") ハロゲン原子、 （ii'') ニトロ基、
(iii") シァノ基、 （iv'，） ォキソ基、 （v'，） ヒドロキシ基、 (vi") C1 _ 6 アルキル基、 (vii") C1 _ 6 アルコキシ基、 (viii") Cx _ 6 アルキル チォ基、 （ix，，） アミノ基、 （x'，） モノー。丄 — 6 アルキルアミノ基、
(xi' ' ) ジー 一 6 アルキルアミノ基、 (xii") 炭素原子と 1個の窒素原子 以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3 個有していてもよい 5ないし 7員環状アミノ基、 （xiii，'） Cx _ 6 アルキル一 カルボニルァミノ基、 （Xiv，，） C1 _ 6 アルキル一力ルポニルァミノ基、 (χν' ' ) C1 _ 6 アルコキシ一力ルポニル基、 (xvi' ' ) カルボキシル基、 (χνϋ' ' ) C 1 _ 6 アルキル一カルボニル基、 (xviii" ) カノレバモイノレ基、
(xix ' ) モノー ― 6 アルキル力ルバモイル基、 （xx，，） ジー〇 ― 6 アル キルカノレバモイル基および （xxi'，） C x _ 6 アルキルスルホニル基 （以下、 置 換基 V群と略記する） 力 ら選ばれる置換基で置換されていてもよレ、） 、 (χχν' ) フエ二ルチオ （このフエ二ルチオは、 ハロゲンで置換されていてもよい） または
(xxvi' ) フエノキシ （このフエノキシは、 ハロゲンで置換されていてもよい） 力 ら選ばれる置換基を 1ないし 5個有していてもよい） 。 ] から選ばれるァシル
( 3 ) (i) ハロゲン原子、 (ii) ニトロ基、 （iii) シァノ基、 (iv) ォキソ基、 (V) ヒドロキシ基、 (vi) C x _ 6 アルキル基 （このじ ― 6 アルキル基は、 ハロゲンまたはフエ-ルで置換されていてもよい） 、 （vii) C x _ 6 アルコキ シ基 （この 一 6 アルコキシ基は、 ハロゲンまたはフエ-ルで置換されていて もよい） 、 （viii) C 1 _ 6 アルキルチオ基 （この〇 一 6 アルキルチオ基は、 ハロゲンまたはフエニルで置換されていてもよい） 、 （ix) アミノ基、 （X) モ ノー C — 6 ァノレキノレアミノ基、 ( i) ジー C i — 6 ァノレキノレアミノ基、
(xii) 炭素原子と 1個の窒素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子か ら選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個有していてもよい 5ないし 7員環状アミノ 基、 Odii) C , _ 6 アルキル一カルボニルァミノ基、 （xiv) C 1 _ 6 アルキ ルースルホニルァミノ基、 （XV) C x _ 6 アルコキシ一力ルポ二ノレ基、 (xvi) カルボキシル基、 （xvii) ホルミル、 （xviii) C 1 _ 6 アルキル一カルボニル 基、 （xix) 力ルバモイル基、 （XX) モノー C 1 ― 6 アルキル一カノレバモイル基、 (xxi) ジー ― 6 アルキル一力ルバモイル基、 （xxii) C x _ 6 アルキルス ルホ -ル基、 (xxiii) C 1 _ 6 アルコキシ一カルボ-ルー。 ― 6 ァノレキル基、 (xxiv) カルボキシル— ェ ― 6 アルキル基、 （XXV) 窒素原子、 酸素原子およ ぴ硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 6個含有する単環式または 2ない し 4環式複素環基 （この複素環基は、 前記の置換基 V群から選ばれる置換基で置 換されていてもよい） （xxvi) ゥレイド基 （このゥレイド基は、 — 6 アルキ ル基、 C 6 _ x 4 ァリール基 （この C 6 ― 1 4 ァリール基は、 ハロゲン、 ―
6 アルキル基、 ハロ — 6 アルキル基、 — 6 アルコキシ基で置換されてい てもよい） または C 7 ― , 6 ァラルキル基で置換されていてもよい） 、
(xxvii) チォゥレイド基 （このチォゥレイド基は、 C 6 アルキル基、 C 6 ― 1 4ァリール基 （この C 6 ― 1 4 ァリール基は、 ハロゲン、 ― 6 ァノレキノレ 基、 じ丄 6 アルコキシ基で置換されていてもよい） または C 7 _ , 6 ァラルキ ル基で置換されていてもよい） 、 （xxviii) アミジノ基 （このアミジノ基は、 C x ― 6 ァノレキル基または C 6 ― , 4 ァリール基 （この C 6 ― x 4 ァリール基は、 ニトロ基で置換されていてもよい） でモノまたはジ置換されていてもよい） 、
(xxix) グァニジノ基 （このグァニジノ基は、 — 6 アルキル基でモノまたは ジ置換されていてもよい） 、 （XXX) ピロリジノカルボニル、 ピペリジノカルボ ニル、 （4-メチルビペリジノ）カルボ-ル、 （4-フエ二ルビペリジノ）カルボニル、
(4 -ベンジルピペリジノ）力ルポニル、 （4-ベンゾィルビペリジノ）カルボニル、 [4- (4-フルォロベンゾィル）ピペリジノ]力ルポ-ル、 (4-メチルピペラジノ）力ノレ ボニル、 （4-フエ二ルビペラジノ）カルボニル、 [4- (4-ニトロフエニル）ピペラジ ノ ]力ルポニル、 （4-ベンジルピペラジノ）カルボニル、 モルホリノカルボェノレ、 チオモルホリノカルボュルから選ばれる環状アミノカルボニル基、 (xxxi) アミ ノチォカルボニル基 （このアミノチォカルボ-ル基は、 ェ — 6 アルキル基でモ ノまたはジ置換されていてもよい） 、 （xxxii) アミノスルホニル （このァミノ スノレホニルは、 C i 6 アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよい） 、 (xxxiii) フエニルスルホ -ルァミノ （このフエニルスルホニルァミノは、 。ェ ― 6 アルキノレ基、 ハロゲン、 じ 6 アルコキシ基、 C i 6 アルキル一カルボ ニルァミノ基またはニトロで置換されていてもよい） 、 （xxxiv) スルホ基、
(XXXV) スルフィノ基、 (xxxvi) スルフエノ基、 (xxxvi i) C x _ 6 アルキル スルホ基、 (xxxviii) C 1 _ 6 アルキルスルフィノ基、 （xxxix) C 1 _ 6 アル キノレスノレフエノ基、 ( XXX) ホスホノ基、 (ΧΧΧΧΪ) ジ〇 6 アルコキシホス ホリル基、 (χχχχϋ) C 1 _ 4 アルキレンジォキシ、 （xxxxiii) フエ二ルチオ
(このフエ二ルチオは、 ハロゲンで置換されていてもよレ、） または （xxxxiv) フ エノキシ （このフエノキシは、 ハロゲンで置換されていてもよい） （以下、 置換 基 H群と略記する） 力、ら選ばれる置換基を 1ないし 5個有していてもよい直鎖状 または分枝状の ― 6 アルキル基、 直鎖状または分枝状の C 2 一 。 アルケニル 基、 直鎖状または分枝状の C2 _ g アルキニル基、 Cg _ 6 シクロアルキル基、 架橋環式 C8 ― , 4飽和炭化水素基、 c6— i 4 ァリール基、 C7 _ , 6 ァラル キル基、 c6 _ x 4 ァリール一 c2一 x 2 ァルケ-ル基、 c6 _ x 4 ァリール一
C2 _ χ 2 アルキ-ル基、 C3 一 7 シクロアルキル一 ― 6 アルキル基、 ビフ ェニルまたはビフエニル一 _ 1 。 アルキルまたは
(4) 窒素原子、 酸素原子または硫黄原子から選ばれる 1ないし 6個のへテロ原 子を含有する単環式または 2ないし 4環式複素環基 （この複素環基は、 前記の置 換基 H群から選ばれる置換基を 1ないし 5個有していてもよい） を示し、 pは 1ないし 3の整数を示し、
R 'および R"はそれぞれ水素原子または Ci 一 6 アルキル基 （この ― 6 ァ ルキル基は、 前記の置換基 H群から選ばれる置換基を 1ないし 5個有していても よレ、） を示し、 また R'および R"は結合して炭素原子と 2個の窒素原子以外に 窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1個含有していて もよい 5ないし 9員の含窒素複素環を形成していてもよい。 ]で表される基であ る前記 （1 6) 記載の化合物；
(25)Υ' が式
Ν Ν—
[式中、 R2 は （1) 水素原子、
(2) — (C = 0) 一 R2 c 、 S09 一 R c 、 一 SO— R2 c 、 一 (C =
O) NR3 c R2 。 、 一 (C = 0) O-R2 、 一 (C = S) O-R2 c または ― (C = S) NR3 c R2 c [R2 0 および R3 c はそれぞれ同一または異なつ て、 （i)水素原子、 （ii)直鎖状または分枝状の ― 6 アルキル基、 直鎖状 または分枝状の C 2― 6 ァルケ-ル基、 直鎖状または分枝状の C2 _ 6 ァノレキ- ル基、 C3 — 6 シクロアルキル基、 架橋環式 C 8 ― x 4飽和炭化水素基、 C6 ―
！ 4 ァリール基、 C7 — 6 ァラルキル基、 C6 _ ！ 4 ァリール一 C 2 2 ァ ルケニル基、 C6 _ 1 4 ァリール一C2 ― 1 2 アルキニル基、 C3 — 7 シクロア ルキル一 c ― fi アルキル基、 ビフエ-ルまたはビフエ-ルー C ― 1 。 アルキ ルまたは （iii) 窒素原子、 酸素原子または硫黄原子から選ばれる 1ないし 6個 のへテロ原子を含有する単環式または 2ないし 4環式複素環基を示すか、 R2 c と R3 c は互いに結合して隣接する窒素原子と共に 5ないし 9員の含窒素飽和複 素環基を形成してもよい （この含窒素飽和複素環基は、 （i) ハロゲン原子、
(ii) ニトロ基、 （iii) シァノ基、 （iv) ォキソ基、 （V) ヒドロキシ基、
(vi) C, _ 6 アルキル基 （この〇ェ ― 6 アルキル基は、 フエエルで置換されて いてもよい） 、 （vii) C1 _ 6 ァノレコキシ基 （この 一 6 ァノレコキシ基は、 フエ-ルで置換されていてもよい） 、 （viii) Cx _ 6 アルキルチオ基 （この C 1 ― 6 アルキルチオ基は、 フエニルで置換されていてもよレ、） 、 (ix) アミノ基、 (X) モノー — 6 アルキルアミノ基、 (xi) ジ一。ェ — 6 アルキルアミノ基、
(xii) 炭素原子と 1個の窒素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子か ら選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個有していてもよい 5ないし 7員環状アミノ 基、 （xiii) Cx _ 6 アルキル一カルボュルァミノ基、 （xiv) C1 _ 6 アルキ ルースルホニルァミノ基、 （XV) C, _ 6 アルコキシ一カルボニル基、 （xvi) カルボキシル基、 （xvii) Cx _ 6 アルキル一力ルポ二ノレ基、 (xviii) 力ルバ モイル基、 (xix) モノ一 ― 6 アルキル一カノレバモイル基、 （XX) ジ一〇ェ 一 6 アルキル—カルパモイル基、 （xxi) C1 _ 6 アルキルスルホニル基、
(xxii) C1 _ 6 アルコキシ一カルボニル一 C ― 6 アルキル基、 (xxiii) 力 ルポキシルー ― 6 アルキル基、 （xxiv) 窒素原子、 酸素原子および硫黄原子 から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 4ないし 14員複素環基 （この 複素環基は、 （i' ) ハロゲン原子、 （ii' ) ニトロ基、 （iii' ) シァノ基、
(iv ) ォキソ基、 （v，） ヒドロキシ基、 （vi，） C1 — 6 アルキル基、 （vii，） C1 _ 6 アルコキシ基、 （viii') _ 6 アルキルチオ基、 (ΐχ') アミノ基、 (χ') モノ一 _ 6 アルキルアミノ基、 (χϊ') ジ一 C ― 6 アルキルアミノ 基、 （xii') 炭素原子と 1個の窒素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原 子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個有していてもよい 5ないし 7員環状ァ ミノ基、 （xiii，） Ci — 6 アルキル一力ルポニルァミノ基、 (xiv ) C1 _ 6 アルキル一カルボニルァミノ基、 （χν' ) C, _ 6 アルコキシ一カルボニル基、 ( vi' ) カルボキシル基、 (xvii' ) ― 。 アルキル—力ルポニル基、 (xviii' ) 力ルバモイル基、 (xix ) モノー ― 6 アルキル力ルバモイル基、 (χχ' ) ジー ― 6 アルキル力ルバモイル基および (xxi' ) C, ― 6 アルキル スルホニル基から選ばれる置換基で置換されていてもよい） 、 （XXV) フヱニル チォ （このフエ二ルチオは、 ハロゲンで置換されていてもよい） または （xxvi) フエノキシ （このフエノキシは、 ハロゲンで置換されていてもよい） から選ばれ る置換基を 1ないし 5個有していてもよい） 。 ] 力 ら選ばれるァシル基、
(3) (i) ハロゲン原子、 (ii) ニトロ基、 （iii) シァノ基、 （iv) ヒドロキ シ基、 （V) C1 _ 6 アルキル基または （vi) _ 6 アルコキシ基から選ばれ る置換基を 1ないし 5個有していてもよい直鎖状または分枝状のじ ― 6 アルキ ル基、 直鎖状または分枝状の c2 _ 6 アルケニル基、 直鎖状または分枝状の c2
― 6 アルキニル基、 C3 _ 6 シクロアルキル基、 架橋環式 C 8 ― , 4飽和炭化水 素基、 c6 — i 4 ァリール基、 C7 _ x 6 ァラルキル基、 c6 _ , 4 ァリール一 c2 _ , 2 アルケニル基、 c6 — 4 ァリール— c2― 1 2 アルキニル基、 c3
_ 7 シクロアルキル一〇 ― 6 アルキル基、 ビフエニルまたはビフエニル一。ェ ェ 。 アルキルまたは
(4) 窒素原子、 酸素原子または硫黄原子から選ばれる 1ないし 6個のへテロ原 子を含有する単環式または 2ないし 4環式複素環基を示す。 ]で表される基であ る前記 （16) 記載の化合物；
(26)R2 がハロゲン原子で置換されていてもよい C7 _ ！ 6 ァラルキル基であ る前記 （25) 記載の化合物；
(27)R2 がハロゲン原子で置換されていてもよいべンジルまたはハロゲン原子 で置換されていてもよいジフエニルメチルである前記 （25) 記載の化合物； (28)Υ' が式
Figure imgf000036_0001
[式中、 R2 は （1) 水素原子、
(2) 一 (C = 0) 一 R2 0 、 一 S02 — R2 c 、 -SO-R2 c 、 一 (C = O) NR3 c R2 c 、 一 (C = O) O-R2 c 、 - (C = S) O— R2 c または - (C = S) NR3 c R2 c [R2 c および R3 c はそれぞれ同一または異なつ て、 （i) 水素原子、 （ii) 直鎖状または分枝状のじェ ― 6 アルキル基、 直鎖状 または分枝状の C2― 6 ァルケ-ル基、 直鎖状または分枝状の C2― 6 アルキ- ル基、 C3 — 6 シクロアルキル基、 架橋環式 C8 ― , 4飽和炭化水素基、 C6 _ 1 4 ァリール基、 C7 _ 1 6 ァラルキル基、 C6 _ ！ 4 ァリール一 C2 ― 2 ァ ルケエル基、 C6 _ x 4 ァリール一 C2 ― , 2 アルキニル基、 C3 — 7 シクロア ルキルー€ ― 6 アルキル基、 ビフエニルまたはビフエ二ルー _ 1 。 アルキ ルまたは （iii) 窒素原子、 酸素原子または硫黄原子から選ばれる 1ないし 6個 のへテロ原子を含有する単環式または 2ないし 4環式複素環基を示す力、 R2 c と R3 c は互いに結合して隣接する窒素原子と共に 5ないし 9員の含窒素飽和複 素環基を形成してもよい （この含窒素飽和複素環基は、 （i') ハロゲン原子、 (ii') -トロ基、 （iii') シァノ基、 （iv ) ォキソ基、 （v ) ヒドロキシ基、 (vi') C1 _ 6 アルキル基 （この C1 ― 6 アルキル基は、 フエニルで置換され ていてもよい） 、 （vii') C1 _ 6 アルコキシ基 （この C _ 6 アルコキシ基は、 フエ-ルで置換されていてもよい） 、 (viii') Cx _ 6 アルキルチオ基 （この C1 _ 6 アルキルチオ基は、 フエニルで置換されていてもよい） 、 （ix，） アミ ノ基、 （x，） モノ一 C1 — 6 アルキルアミノ基、 (χί') ジ一。 一 6 アルキル アミノ基、 （xii') 炭素原子と 1個の窒素原子以外に窒素原子、 酸素原子および 硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個有していてもよい 5ないし 7員 環状アミノ基、 （xiii') _ 6 アルキル一力ルポニルァミノ基、 （xiv') C , 一 6 アルキルースルホ -ルァミノ基、 (χν' ) Cx ― 6 アルコキシ一力ルポ二 ル基、 （xvi') 力ルポキシル基、 (χνϋ') C1 _ 6 アルキル一カルボニル基、 (χνίϋ') 力/レバモイル基、 (xi ) モノー Ci — 6 アルキル一力ルバモイル基、 (χχ') ジ— C ― 6 アルキル—力ルバモイル基、 （xxi， ） C1 _ 6 アルキルス ルホニル基、 (χχϋ' ) C1 _ 6 アルコキシ—カルボ二ルー ― 6 アルキル基、 (xxiii' ) カノレボキシル— C ― 6 アルキル基、 ( xiv' ) 窒素原子、 酸素原子 および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 4ないし 14員 複素環基 （この複素環基は、 （i") ハロゲン原子、 （ii") ニトロ基、
(iii") シァノ基、 （iv ') ォキソ基、 （v'，） ヒ ドロキシ基、 (vi' ' ) C1 _ アルキル基、 (νϋ' ' ) Ο _ 6 アルコキシ基、 （viii， ， ） C1 _ 6 アルキル チォ基、 （ix，，） アミノ基、 (x") モノーじェ ― 6 ァノレキノレアミノ基、
(xi' ' ) ジー 一 6 アルキルアミノ基、 (χϋ' ' ) 炭素原子と 1個の窒素原子 以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3 個有していてもよい 5ないし 7員環状アミノ基、 （xiii，，） C1 _ 6 アルキル一 カルボニルァミノ基、 （xiv' ') C1 _ 6 アルキル一力ルポニルァミノ基、
(χν' ' ) C, _ 6 アルコキシ一カルボニル基、 （xvi'，） カルボキシル基、 ( vii' ' ) C1 _ 6 アルキル一力ルポニル基、 (xviii' ' ) 力ルバモイル基、 (xix ' ) モノ一 一 6 アルキル力ルバモイル基、 （χχ'，） ジー 丄 ― 6 アル キル力ルバモイル基および （xxi'') C1 _ 6 アルキルスルホニル基から選ばれ る置換基で置換されていてもよい） 、 （χχν' ) フエ二ルチオ （このフエ-ルチオ は、 ハロゲンで置換されていてもよい） または （xxvi') フエノキシ （このフエ ノキシは、 ハロゲンで置換されていてもよい） から選ばれる置換基を 1ないし 5 個有していてもよい） 。 ] から選ばれるァシル基、
(3) (i) ハロゲン原子、 （ii) ニトロ基、 （iii) シァノ基、 (iv) ヒドロキ シ基、 （V) Cx _ 6 アルキル基または （vi) C1 _ 6 アルコキシ基から選ばれ る置換基を 1ないし 5個有していてもよい直鎖状または分枝状の ― 6 アルキ ル基、 直鎖状または分枝状の C2 ― 6 アルケニル基、 直鎖状または分枝状の C2 一 6 アルキニル基、 C3 — 6 シクロアルキル基、 架橋環式 C8 ― , 4飽和炭化水 素基、 c6 — 4 ァリール基、 c7 _ 1 6 ァラルキル基、 c6 _ x 4 ァリール— C2 _ 1 2 アルケニル基、 C6 _ ！ 4 ァリール— C2 ― , 2 アルキニル基、 C3 一 7 シクロアルキル一 ェ ― 6 アルキル基、 ビフエニルまたはビフエニルー C, - 1 。 アルキルまたは
(4) 窒素原子、 酸素原子または硫黄原子から選ばれる 1ないし 6個のへテロ原 子を含有する単環式または 2ないし 4環式複素環基を示し、
R 'および R"はそれぞれ水素原子または C1 ― 6 アルキル基を示す。 ]で表され る基である前記 （1 6) 記載の化合物；
(29)Υ' がピペリジノ基 （このピペリジノ基は、 （i) C, 一 6 アルキル、 C 丄― 6 ァノレコキシ、 ハロゲン原子、 ニトロ、 モノーまたはジー ― 6 ァノレキル 一カノレバモイルォキシ、 ヒ ドロキシ、 シァノ、 カルボキシル、 C1 _ 6 アルコキ シカルボニル、 力ルバモイル、 環状アミノカルボニル、 ァミノ、 じ丄 6 アルキ ルカルポニルァミノ、 フエニルス/レホニルァミノ、 — 6 アルキルスルホニル ァミノ、 アミジノ、 ウレイドあるいは複素環で置換されていてもよいフエニル一
C1 _ 6 アルキル、 （ii) ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ、 — 6 アルコキシ、 ァ ミノ、 モノ-またはジー。ェ ― 6 アルキルァミノ、 カルボキシル、 シァノまたは
Cx _ 6 アルコキシ一カルボニルで置換されていてもよい ― 6 アルキル基ま たは （iii) モノまたはジ- ― 6 ァノレキノレアミノまたは C1 ― 6 ァノレコキシ- カルボニルで置換されていてもよい d _ 6 アルキル力ルポ-ル基で置換されて いてもよレヽ） である前記 （1 6) 記載の化合物；
(30)nが 1ないし 5の整数である前記 （1 6) 記載の化合物；
(31) [2-(4-べンズヒ ドリルピぺラジン- 1 -ィル）ェチル ]-2， 3, 4， 5 -テトラヒ ド ロ- 1H- 3-ベンズァゼピン- 7-カルボキサミ ドまたはその塩；
( 32)N- [2-[4- (4-ク口口ベンジル)ピぺラジン- 1-ィル]ェチル ]-2， 3， 4, 5-テトラ ヒ ドロ- 1H- 3-ベンズァゼピン- 7-カルボキサミ ドまたはその塩；
(33)N- (2- {4 - [ビス（4-フルオロフェニル）メチル] - 1-ピペラジニル }ェチル） -
2， 3， 4， 5-テトラヒドロ- 1H-3-ベンズァゼピン- 7 -カルボキサミ ドまたはその塩；
(34)前記 （1 6) 記載の化合物またはその塩もしくはそのプロドラッグを含有 してなる医薬組成物；
(35)前記 （1 6) 記載の化合物またはその塩を含有してなる GPR 14拮抗 剤；
(36)血管収縮抑制剤である前記 (34) 記載の組成物；
(3 7)高血圧症、 動脈硬化、 心肥大、 心筋梗塞ま は心不全の予防 ·治療剤であ る前記 （34) 記載の組成物；
(38)哺乳動物に対して式 (I)
-- R
Ar— X— CCH)— Y d)
[式中、 A rは置換されていてもよいァリール基を示し、 Xは直鎖部分を構成す る原子の数が 1ないし 4のスぺーサーを示し、 nは 1ないし 10の整数を示し、 Rは水素原子または置換されていてもょレ、炭化水素基であって、 nの操り返しに おいて、 同一でも異なっていてもよく、 また Rは A rまたは A rの置換基と結合 して環を形成していてもよく、 Yは置換されていてもよいアミノ基または置換さ れていてもよい含窒素複素環基を示す。 （但し、 式
Figure imgf000040_0001
[式中、 R 1 1 は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示し、 X a は直鎖部分を構成する原子の数が 1〜1 2のスぺーサーを示し、 R 1 1 および X a は結合して環を形成していてもよく、 Aa は置換されていてもよいアミノ基ま たは置換されていてもよい含窒素複素環基を示し、 R 1 2 は置換されていてもよ い炭化水素基または置換されていてもよいアミノ基を示し、 R 1 3 は置換されて いてもよい炭化水素基を示し、 B a 環および C a 環はそれぞれさらに置換されて いてもよいベンゼン環を示す。 ] を除く） ] で表される化合物またはその塩の有 効量を投与することを特徴とする G P R 1 4拮抗方法；
( 3 9 ) G P R 1 4拮抗剤を製造するための式 （I )
..- -- - R
Ar-X— (CH)— Y
[式中、 A rは置換されていてもよいァリール基を示し、 Xは直鎖部分を構成す る原子の数が 1ないし 4のスぺーサーを示し、 nは 1ないし 1 0の整数を示し、 Rは水素原子または置換されていてもょレ、炭化水素基であつて、 nの繰り返しに おいて、 同一でも異なっていてもよく、 また Rは A rまたは A rの置換基と結合 して環を形成していてもよく、 Yは置換されていてもよいアミノ基または置換さ れていてもよい含窒素複素環基を示す。 （但し、 式
Figure imgf000041_0001
[式中、 R1 1 は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示し、 Xa は直鎖部分を構成する原子の数が 1〜1 2のスぺーサーを示し、 R1 1 および X a は結合して環を形成していてもよく、 Aa は置換されていてもよいアミノ基ま たは置換されていてもよい含窒素複素環基を示し、 R1 2 は置換されていてもよ い炭化水素基または置換されていてもよいアミノ基を示し、 R1 3 は置換されて いてもよい炭化水素基を示し、 Ba 環および C a 環はそれぞれさらに置換されて いてもよいベンゼン環を示す。 ] を除く） ] で表される化合物またはその塩の使 用；
(40)式
Figure imgf000041_0002
[式中、 R1 は前記 (1) と同意義を、 Wは一 S02 —または一CO—を、 Zは 脱離基を示す。 ]で表される化合物またはその塩と、 式 R3a R
-(CH)-Y'
[式中、 R3 a は水素原子、 シァノ基、 ヒドロキシ基、 アミノ基、 C1 _ 6 アル キル基またはじェ _ 6 アルコキシ基を、 Rは水素原子または置換基を有していて もよい炭化水素基を、 Y'は置換基を有していてもよいアミノ基を、 nは 1ない し 10の整数を示す。 ]で表される化合物またはその塩を反応させることを特徴 とする式
Figure imgf000042_0001
[式中、 各記号は前記と同意義を示す。 ]で表される化合物またはその塩の製造 法；などに関する。 発明の実施の態様
本発明における G P R 1 4拮抗作用とは、 細胞膜上の G P R 1 4蛋白へのリガ ンド （ゥロテンシン IIなど） の結合を競合的または非競合的に阻害する作用のこ とを言う。
本発明においては、 力かる G P R 1 4拮抗作用に基づいて、 種々の血管作用 (例えば、 血管収縮の亢進ないし抑制など） を発現する薬剤が提供されるが、 な かでも、 ゥロテンシン IIにより誘導される強い血管収縮作用を減弱させる作用を 示す血管収縮抑制剤が好ましく用いられる。 かかる血管収縮抑制剤は、 種々の疾 患の予防 ·治療剤として適用することが可能であるが、 なかでも、 高血圧症、 動 脈硬化、 心肥大、 心筋梗塞、 心不全などの予防'治療剤、 とりわけ、 虚血性心筋 梗塞、 鬱血性心不全などの予防 ·治療剤として好ましく用いられる。 上記式中、 A rは 「置換されていてもよいァリール基」 を示す。
該 「置換されていてもよいァリール基」 の 「置換基」 としては、 例えば、 (i) ハロゲン化されていてもよい低級アルキル基、 （ii) ハロゲン原子 （例え ば、 フルォロ、 クロル、 ブロム、 ョードなど） 、 （iii) 低級アルキレンジォキ シ基 (例えば、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシなどの Cェ 一 3 アルキレン ジォキシ基など） 、 （iv) ニトロ基、 （V) シァノ基、 （vi) ヒドロキシ基、
(vii) ハロゲン化されていてもよい低級アルコキシ基、 （viii) 低級シクロア ノレキノレ基 （例えば、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへ キシルなどの C 3 ― 6 シクロアルキル基など） 、 （ix) ハロゲン化されていても よい低級アルキルチォ基、 （X) アミノ基、 (xi) モノ一低級アルキルアミノ基 (例えば、 メチルァミノ， ェチルァミノ， プロピルァミノなどのモノー C ― 6 アルキルアミノ基など） 、 （xii) ジー低級アルキルアミノ基 （例えば、 ジメチ ルァミノ， ジェチルァミノなどのジ一 Cェ — 6 アルキルァミノ基など） 、
(xi i i) 例えば 1個の窒素原子以外に窒素原子、 酸素原子おょぴ硫黄原子などか ら選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個有していてもよい 5ないし 7員環状アミノ 基 （例えば、 ピロリジノ， ピペリジノ， ピペラジノ， モルホリノ， チオモルホリ ノなど） 、 （xiv) 低級アルキル一カルボニルァミノ基 （例えば、 ァセチルアミ ノ， プロピオ-ルァミノ， プチリルァミノなどの _ 6 アルキル一カルボニル アミノ基など） 、 （XV) ァミノカルボニルォキシ基、 （xvi) モノ一低級アルキ ルァミノ一カルボニルォキシ基 （例えば、 メチルァミノカルボニルォキシ， ェチ ルァミノカルボニルォキシなどのモノ一 C _ 6 アルキルァミノ一カルボニルォ キシ基など） 、 （xvii) ジー低級アルキルアミノー力ルポ-ルォキシ基 （例えば、 ジメチルァミノカルボ-ルォキシ， ジェチルァミノカルボ-ルォキシなどのジー C , ― 6 アルキルァミノ一カルボニルォキシ基など) 、 (xviii) 低級アルキル スルホニルァミノ基 （例えば、 メチルスルホニルァミノ、 ェチルスルホ -ルアミ ノ， プロピルスルホ -ルァミノなどの C i _ アルキルスルホニルァミノ基な ど） 、 （xix) 低級アルコキシ—カルボ-ル基 （例えば、 メ トキシカルボニル， ェトキシカノレボニノレ， プロポキシカルボニル, イソブトキシカノレポ二ノレなどの C
1 ― 6 アルコキシ一カルボ-ル基など） 、 （XX) 力ルポキシル基、 (XXI) 低級 アルキル—カルボニル基 （例えば、 メチルカルポニル， ェチルカルボニル， プチ ルカルボニルなどのじ ― 6 アルキル一カルボニル基など） 、 （xxii) 低級シク 口アルキル一カルボ-ル （例えば、 シクロプロピルカルボ-ル、 シクロブチルカ ルポニル、 シクロペンチルカルボニル、 シクロへキシルカルボニルなどの C 3 ― 6 シクロアルキル一カルボニル基など） 、 （xxiii) 力ルバモイル基、 (xxiv) モノ一低級アルキル一力ルバモイル基 (例えば、 メチルカルバモイル， ェチルカ ルバモイル， プロピルカルパモイル， ブチルカルバモイルなどのモノー _ 6 アルキル一力ルバモイル基など） （XXV) ジ一低級アルキル一力ルバモイル基
(例えば、 ジェチルカルバモイル， ジブチルカルバモイルなどのジー ― 6 ァ ルキル一力ルバモイル基など） 、 （xxvi) 低級アルキルスルホニル基 （例えば、 メチルスルホニル， ェチルス/レホニル， プロピルスルホ-ルなどの ― 6 アル キルスルホニル基など） 、 （xxvii) 低級シクロアルキルスルホニル （例えば、 シクロペンチルスルホニル， シクロへキシルスルホエルなどの C 3 _ 6 シクロア ルキルスルホニルなど） 、 （xxviii) フエエル基、 (xxix) ナフチル基、
(XXX) モノーフエニル一低級アルキル基 （例えばベンジル、 フエ-ルェチルな どのモノーフエ二ルー ― 6 アルキル基など） 、 （xxxi) ジーフエニル一低級 アルキル基 (例えば、 ジフエニルメチル、 ジフエニルェチルなどのジ一フエニル - C 1 ― 6 アルキル基など） 、 （xxxii) モノ—フエ二ルー低級アルキル一カル ポ-ノレオキシ基 （例えばフエニノレメチノレカノレポニノレオキシ、 フエニノレエチノレカノレ ポニルォキシなどのモノーフエニル一 d一 6 アルキル—カルボニルォキシ基な ど） 、 （xxxiii) ジーフエ-ルー低級アルキル一カルボニルォキシ基 （例えば、 ジフエニルメチルカルボニルォキシ、 ジフエ二ルェチルカルボニルォキシなどの ジーフエ-ルー ― 6 アルキル一カルボニルォキシ基など） 、 （xxxiv) フエ ノキシ基、 （XXXV) モノ一フヱ-ルー低級アルキル一カルボニル基 （例えばフエ ニノレメチノレカノレポ-ノレ、 フエ-ノレェチノレカルボュルなどのモノーフエ二ノレ一じェ _ 6 アルキル一カルボ-ル基など） 、 （xxxvi) ジーフヱ二ルー低級アルキル— カルボ二ノレ基 （例えば、 ジフエ二ルメチルカルボニル、 ジフエ-ルェチルカルポ 二ノレなどのジ一フエュル一 ― 6 アルキル一カルボュル基など） 、 （xxxvii) ベンゾィノレ基、 (xxxvi ii) フエノキシカルボ-ル基、 （xxxix) フエニル一低級 アルキル一力ルバモイル基 （例えば、 フエニル一メチルカルバモイル、 フエニル —ェチルカルバモイルなどのフエ二ルー〇ェ ― 6 アルキル—力ルバモイル基な ど） 、 （xxxx) フエニルカノレバモイル基、 (xxxxi) フエ二ルー低級アルキル一 カノレポニノレアミノ基 （例えば、 フエ二ルーメチルカルボ-ルァミノ、 フエニル一 ェチルカルボニルァミノなどのフエ-ルー C , ― 6 アルキル一カルボ-ルァミノ など） 、 （xxxxii) フエニル一低級アルキルアミノ （例えば、 フエ二ルーメチル ァミノ、 フエ-ルーェチルァミノなどのフエ-ル一じ丄 ― 6 アルキルァミノな ど） 、 （xxxxiii) フヱニルー低級アルキルスルホニル基 （例えば、 フエ-ルー メチルスルホニル、 フエ二ルーェチルスルホエルなどのフエ二ルー _ 6 アル キルスルホニル基など） 、 （xxxxiv) フエニルスルホニル基、 (χχχχν) フエ- ル一低級アルキルスルブイ-ル基 （例えば、 フエ二ルーメチルスルフィニル、 フ ェ-ルーェチルスノレフィニルなどのフエ二ノレ一 d ― 6 ァノレキノレスノレブイ-ノレ基 など） 、 (xxxxvi) フエ二ルー低級アルキルスルホニルァミノ基 （例えば、 フエ 二ルーメチルスルホニルァミノ、 フエ-ルーェチルスルホニルァミノなどのフエ 二ルー。 一 6 アルキルスルホ -ルァミノ基など） および （xxxxvii) フエニル スルホエルアミノ基 [該 （xxviii) フエュル基、 （xxix) ナフチル基、 （XXX) モノーフエ-ルー低級アルキノレ基、 (xxxi) ジーフエ二ルー低級アルキル基、 (xxxii) モノーフ 二ルー低級アルキル—カルボニルォキシ基、 （xxxiii) ジ 一フエエルー低級アルキル一カルボ-ルォキシ基、 (xxxiv) フエノキシ基、
(XXXV) モノーフエ二ルー低級アルキル一カルボニル基、 （xxxvi) ジ一フエ二 ルー低級アルキル一カルボ二ノレ基、 (xxxvii) ベンゾィル基、 (xxxviii) フエ ノキシカルボニル基、 （xxxix) フヱ -ル一低級アルキル—カノレバモイル基、 ( xxx) フエ二ルカルバモイル基、 （xxxxi) フヱニルー低級アルキル一カルボ ニルァミノ基、 (xxxxii) フエ二ルー低級アルキルァミノ、 （xxxxiii) フエ二 ルー低級アルキルスルホニル基、 ( xxxiv) フエ-ルスルホニル基、 (χχχχν) フエ二ルー低級アルキルスルフィニル基、 （xxxxvi) フエエル—低級アルキルス ルホニルァミノ基および （xxxxvii) フエニルスルホニルァミノ基は、 更に、 例 えば、 低級アルキル (例えば、 メチル, ェチル， プロピル， イソプロピル， プチ ル， sec -プチル， tert -プチノレ， ペンチル， へキシノレなどの C 一 6 アルキルな ど） 、 低級アルコキシ （例えば、 メ トキシ， エトキシ， プロボキシ， イソプロボ キシ， n—ブトキシ， イソブトキシ， sec-ブトキシ， tert-ブトキシなどのじ ― 6 アルコキシなど） 、 ハロゲン原子 （例えば、 クロル， ブロム， ョードなど） 、 ヒドロキシ、 ベンジ^^ォキシ、 ァミノ、 モノ一低級アルキルアミノ （例えば、 メ チルァミノ， ェチルァミノ， プロピルァミノなどのモノー C 丄 一 6 アルキルァミ ノなど） 、 ジ一低級アルキルアミノ （例えば、 ジメチルァミノ， ジェチルァミノ などのジー _ 6 アルキルァミノなど） 、 ニトロ、 低級アルキル一カルボニル
(例えば、 メチルカルポ-ル， ェチルカルポニル， ブチルカルポニルなどの。ェ _ 6 アルキル一力ルポニルなど） 、 ベンゾィルなどから選ばれた 1ないし 4個の 置換基を有していてもよい。 ] などがあげられる。
上記の 「ハロゲン化されていてもよい低級アルキル基」 としては、 例えば、 1 ないし 3個のハロゲン原子 （例えば、 クロル， ブロム， ョードなど） を有してい てもよい低級アルキル基 （例えば、 メチル， ェチル， プロピル， イソプロピル， ブチル， sec-プチル， tert-ブチル， ペンチル， へキシルなどの ― 。 アルキ ル基など） などがあげられ、 具体例としては、 メチル、 クロロメチル、 ジフルォ 口メチノレ、 トリクロロメチノレ、 トリフノレオ口メチノレ、 ェチノレ、 2一プロモェチノレ、 2， 2 , 2—トリフルォロェチル、 プロピル、 3 , 3 , 3—トリフルォロプロピ ル、 イソプロピノレ、 ブチル、 4 , 4， 4一トリフノレオ口プチノレ、 イソブチノレ、 sec—プチ/レ、 tert -プチノレ、 ペンチノレ、 ィソペンチル、 ネオペンチノレ、 5， 5 ,
5—トリフノレオ口ペンチル、 へキシル、 6 , 6 , 6 _トリフルォ口へキシルなど があげられる。 上記の 「ハロゲン化されていてもよい低級アルコキシ基」 としては、 例えば、 1ないし 3個のハロゲン原子 （例えば、 クロル， ブロム， ョードなど） を有して いてもよい低級アルコキシ基 （例えば、 メ トキシ， エトキシ， プロポキシ， イソ プロポキシ， n _ブトキシ， イソブトキシ， sec-ブトキシ， tert-ブトキシなど の _ 6 アルコキシ基など） などがあげられ、 具体例としては、 例えばメ トキ シ， ジフルォロメ トキシ， トリフルォロメ トキシ， エトキシ， 2 , 2， 2—トリ フルォロエトキシ， n—プロポキシ， イソプロポキシ， n—ブトキシ， 4 , 4，
4一トリフルォロブトキシ， イソブトキシ， sec-ブトキシ， ペンチノレオキシ， へ キシルォキシなどがあげられる。 上記の 「ハロゲンィ匕されていてもよい低級アルキルチオ基」 としては、 例えば、 1ないし 3個のハロゲン原子 （例えば、 クロル， ブロム， ョードなど） を有して いてもよい低級アルキルチオ基 （例えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 n-プロピル チォ、 イソプロピルチオ、 n -プチルチオ、 イソプチルチオ、 sec-プチルチオ、 tert-ブチルチオなどの _ 6 アルキルチオ基など） などがあげられ、 具体例 としては、 メチルチオ、 ジブルォロメチルチオ、 トリフルォロメチルチオ、.ェチ ルチオ、 n—プロピノレチォ、 イソプロピルチオ、 n—プチルチオ、 4， 4 , 4 - トリフルォロブチルチオ、 イソブチノレチォ、 sec -ブチノレチォ、 tert-ブチノレチォ、 ペンチルチオ、 へキシルチオなどがあげられる。 「置換されていてもよいァリール基」 の 「置換基」 として好ましくは、 （i) アミノ基、 (ii) モノ一低級アルキルァミノ基 （例えば、 メチルァミノ， ェチル ァミノ， プロピルァミノなどのモノー。ェ ― 6 アルキルアミノ基など） 、
(iii) ジー低級アルキルアミノ基 （例えば、 ジメチルァミノ， ジェチルァミノ などのジ一 C i — 6 アルキルァミノ基など） 、 （iv) 例えば 1個の窒素原子以外 に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子などから選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3 個有していてもよい 5ないし 7員環状アミノ基 （例えば、 ピロリジノ， ピベリジ ノ， ピペラジノ， モルホリノ， チオモルホリノなど） 、 （V) 低級アルキル一力 ルポニルァミノ基 （例えば、 ァセチルァミノ， プロピオニルァミノ， ブチリルァ ミノなどの C i ― 6 アルキル一カルボニルァミノ基など） 、 （vi) ァミノカルボ ニルォキシ基、 (vii) モノー低級アルキルアミノーカルボニルォキシ基 （例え ば、 メチ/レアミノカノレボニノレオキシ， ェチ /レアミノカノレボニノレオキシなどのモノ _ 6 アルキルアミノーカルボニルォキシ基など） 、 （viii) ジー低級アル キルァミノ一カルボニルォキシ基 （例えば、 ジメチルァミノカルボ二/レオキシ， ジェチルァミノカルボニルォキシなどのジ— Cェ _ 6 アルキルァミノ一カルボ二 ルォキシ基など） 、 （ix) 低級アルキルスルホニルァミノ基 （例えば、 メチルス ルホニルァミノ、 ェチルスルホニルァミノ， プロピルスルホニルァミノなどの C
1 ― 6 アルキルスルホニルァミノ基など） 、 （X) フエ-ルー低級アルキルアミ ノ （例えば、 フエ二ルーメチルァミノ、 フエ二ル一ェチルァミノなどのフエュル ~ C 1 _ 6 アルキルァミノなど） 、 （Xi) フ: 二ルー低級アルキルスルホニルァ ミノ基 （例えば、 フエニル一メチルスルホ -ルァミノ、 フエ二ルーェチルスルホ ニルァミノなどのフエ二ルー ― 6 アルキルースルホ -ルァミノ基など） 、
(xii) フエニルスルホニルァミノ基、 （xiii) ハロゲン原子 （例えば、 フルォ 口、 クロルなど） 、 （xiv) ハロゲン化されていてもよい低級 （例、 。ェ — 6 ) アルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 イソプロピノレ、 tert—ブチル、 トリフル ォロメチノレなど） および （XV) ハロゲン化されていてもよい低級 （例、 。ェ ― 6 ) ァノレコキシ基 （例えば、 メトキシ、 エトキシ、 イソプロポキシ、 tert -ブト キシ、 トリフルォロメトキシなど） などがあげられ、 特に 1個の窒素原子以外に 窒素原子、 酸素原子および硫黄原子などから選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個 有していてもよい 5ないし 7員環状アミノ基 （例えば、 ピロリジノ， ピペリジノ, ピペラジノ， モルホリノ， チオモルホリノなど） などが好ましい。 上記式中、 A rで示される 「置換されていてもよいァリール基」 における 「ァ リール基」 としては、 例えば、 フエニル、 ナフチルなどの C 6 ― 1 4 ァリール、 好ましくは C 6 一 x 。 ァリール、 さらに好ましくはフエニルなどが挙げられる。 ここで、 「置換されていてもよいァリール基」 は、 「ァリール基」 における置換 基同士が結合して縮合環を形成していてもよく、 A rとしてのァリール基 （好ま しくは、 フエ-ル基） が縮合環を形成する例としては、 例えば、
(1) 置換基を有していてもよい単環式複素環と縮合する場合、
(2) 置換基を有していてもよい 2環式複素環と縮合する、 あるいは 2つの同一 または異なった単環 （但し、 少なくとも一方の環が単環式複素環である） と縮合 する場合、 および
(3) 置換基を有していてもよい 3環式複素環と縮合する場合などがあげられる。
「置換されていてもよいァリール基」 における 「ァリール基」 が置換基を有し ていてもよい単環式複素環と縮合する場合の具体例としては、 例えば、 式
Figure imgf000048_0001
[式中、 B環は置換基を有していてもよい複素環を示し、 A環は置換基を有して いてもよいベンゼン環を示す。 ] で表される基などがあげられる。
A環の置換基としては、 上記の 「置換されていてもよいァリール基」 と同様な 置換基などがあげられる。 B環で表される 「置換基を有していてもよい複素環」 の 「複素環」 としては、 例えば 4ないし 1 4員環、 好ましくは 5ないし 9員環などが用いられ、 芳香族、 非芳香族のどちらであってもよレ、。 ヘテロ原子としては、 例えば窒素原子、 酸素 原子または硫黄原子などから選ばれる 1ないし 3個あるいは 4個が用いられる。 具体的には例えば、 ピリジン， ピラジン， ピリミジン， イミダゾール， フラン， チォフェン， ジヒ ドロピリジン， ァゼピン， ジァゼピン， ォキサゼピン， ピロリ ジン， ピぺリジン， へキサメチレンィミン， ヘプタメチレンィミン， テトラヒド 口フラン， ピぺラジン, ホモピぺラジン， テトラヒドロォキサゼピン， モ ホリ ン， チォモノレホリン、 ピロール、 ピラゾーノレ、 1， 2， 3—トリァゾーノレ、 ォキ サゾール、 ォキサゾリジン、 チアゾール、 チアゾリジン、 イソォキサゾール、 ィ ミダゾリンなどが用いられる。 特に、 1個のへテロ原子あるいは同一または異な る 2個のへテロ原子を含有する 5ないし 9員環の非芳香族複素環 (例えば、 ピロ リジン， ピぺリジン， へキサメチレンィミン， ヘプタメチレンィミン， テトラヒ ドロフラン， ピぺラジン， ホモピぺラジン， テトラヒドロォキサゼピン， モルホ リン， チオモルホリンなど） などが好ましい。 特に、 例えば窒素原子、 酸素原子 および硫黄原子から選ばれる 1個のへテロ原子を含有する非芳香族複素環や、 1 個の窒素原子と窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1個のへテロ原 子を含有する非芳香族複素環などが繁用される。 B環で表される 「置換基を有していてもよい複素環」 の 「置換基」 は B環の任 意の炭素原子上に置換していてもよい。 B環の任意の炭素原子上への置換基とし ては、 例えば （i) ハロゲン原子 （例えば、 フルォロ， クロル， ブロム， ョード など） 、 (ii) ニトロ基、 （iii) シァノ基、 （iv) ォキソ基、 （v) ヒ ドロキシ 基、 （vi) 低級アルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソプチル、 tert-ブチル、 sec-ブチルなどの。 ― 6 アルキル基な ど） （vii) 低級アルコキシ基 （例えば、 メ トキシ， エトキシ， n—プロピルォ キシ， i一プロピノレオキシ， n—ブチルォキシなどのじェ _ 6 アルコキシ基な ど） 、 （viii) 低級アルキルチオ基 （例えば、 メチルチオ， ェチルチオ， プロピ ルチオなどの _ 6 アルキルチオ基など） 、 （ix) アミノ基、 （X) モノー低 級アルキルアミノ基 （例えば、 メチルァミノ， ェチルァミノ， プロピルァミノな どのモノー C — 6 アルキルァミノ基など） 、 （xi) ジ一低級アルキルァミノ 基 （例えば、 ジメチルァミノ， ジェチルァミノなどのジ一。 ― 6 ァ キルアミ ノ基など） 、 （xii) 例えば炭素原子と 1個の窒素原子以外に窒素原子、 酸素原 子および硫黄原子などから選ばれるへテロ原子を 1ないし 3個有していてもよい 5ないし 7員環状アミノ基 （例えば、 ピロリジノ， ピペリジノ， ピペラジノ， モ ルホリノ， チオモルホリノなど） 、 （xiii) 低級アルキル一カルボ-ルァミノ基
(例えば、 ァセチルァミノ， プロピオニルァミノ， ブチリルァミノなどの〇ェ ― 6 アルキル一カルボニルァミノ基など） 、 （xiv) 低級アルキルスルホニルアミ ノ基 （例えば、 メチルスルホニルァミノ， ェチルスルホニルァミノなどの〇ェ _
6 アルキル一カルボニルァミノ基など） 、 （XV) 低級アルコキシ一カルボニル基
(例えば、 メ トキシカルボ-ル， エトキシ力/レポニル， プロポキシカルボ-ルな どの C i ― 6 アルコキシ一カルボニル基など） 、 （xvi) カルボキシル基、
(xvii) 低級アルキル一力ルポニル基 (例えば、 メチルカルボニル, ェチルカル ボニル， プロピルカルボ-ルなどの ― 6 アルキル—カルボニル基など） 、
(xviii) 力ルバモイル基、 (xix) モノー低級アルキル力ルバモイル基 （例えば、 メチルカルバモイル， ェチルカルバモイルなどのモノー。ェ 一 6 アルキル力ルバ モイル基など） 、 （XX) ジー低級アルキル力ルバモイル基 （例えば、 ジメチルカ ルバモイル， ジェチルカルバモイルなどのジ一じェ _ 6 アルキル力ルバモイル基 など） 、 （xxi) 低級アルキルスルホニル基 （例えば、 メチルスルホニノレ， ェチ ルスルホニル， プロピルスルホニルなどのじ 一 6 アルキルスルホ-ル基など） .などから選ばれた 1ないし 5個が用いられる。
なかでも、 ォキソ基、 低級アルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピノレ、 プチノレ、 イソプチノレ、 tert-ブチノレ、 sec -プチノレなどのじ ― 6 アルキル基など） などが好ましく、 ォキソ基などが汎用される。 さらに、 B環が環中に窒素原子を有する時、 その窒素原子上に置換基を有して いてもよい。 すなわち、 B環は環中に、
> N- R X [R 1 は水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよいァ シル基または置換されていてもよい複素環基を示す。 ] を有していてもよい。 上記 R 1 で表わされる 「置換されていてもよい炭化水素基」 の 「炭化水素基」 は、 炭化水素化合物から水素原子を 1個除いた基を示し、 その例としては、 例え ばアルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 シクロアルキル基、 ァリール基、 ァラルキ /レ基などの鎖状または環状炭化水素基があげられる。 このうち、 鎖状ま たは環状あるいはそれらの組み合わせからなる C i ― x 6 炭化水素基などが好ま しく用いられる。 鎖状または環状の炭化水素基としては、
(1) 直鎖状もしくは分枝状の低級アルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 プロ ピノレ、 イソプロピノレ、 ブチノレ、 イソブチノレ、 tert -プチノレ、 sec-プチノレ、 ペンチ ル、 へキシルなどの。ェ ― 6 アルキル基など） 、
(2) 直鎖状もしくは分枝状の低級アルケュル基 （例えば、 ビュル， ァリル， ィ ソプロぺニル、 ブテニル、 イソブテュル、 sec-プテニルなどの C 2 ― 6 ァルケ- ル基など） 、
(3) 直鎖状もしくは分枝状の低級アルキニル基 （例えば、 プロパルギル， ェチ ニル、 ブチュル、 1—へキシニルなどの C 2 ― 6 アルキニル基など） 、
(4) 単環式低級シクロアルキル基 （例えば、 シクロプロピル、 シクロプチル， シクロペンチル， シクロへキシルなどの単環式 C 3 _ 6 シクロアルキル基など） 、
(5) 架橋環式低級飽和炭化水素基 （例えば、 ビシクロ 〔3 . 2 . 1〕 オタトー 2 —ィル， ビシクロ 〔3 . 3 . 1〕 ノン一 2—ィル， ァダマンタン一 1—ィルなどの 架橋環式 C 8 一 1 4飽和炭化水素基） 、 または
(6) ァリール基 （例えば、 フエエル、 1一ナフチル、 2—ナフチル、 ビフエ二 ル、 2—ィンデニル、 2—アンスリルなどの C 6 — 丄 4 ァリール基など、 好まし くはフエュル基など） 、 また、 鎖状と環状の組み合わせからなる炭化水素基としては、
(1) 低級ァラルキル基 （例えば、 フエ-ルー _ 1 。 アルキル （例えば、 ベ ンジノレ， フエュノレエチノレ， フエ二ノレプロピノレ， フエニノレブチノレ， フエ二ノレペンチ ル， フエ二ノレへキシルなど） ， ナフチルー ― 6 アルキル （例えば、 α—ナフ チルメチルなど） またはジフエニル一 ― 3 アルキル （例えばジフエ二ルメチ ル、 ジフエニルェチルなど） などの C 7 — 6 ァラルキル基） など、
(2) ァリールーァルケ-ル基 （例えば、 スチリル， シンナミル， 4一フエ-ル 一 2—ブテニノレ， 4—フエエノレ一3—ブテニノレなどのフエ二ノレ _ C 2 _ 1 2 ァノレ ケニルなどの C 6 ― 4 ァリール一 C 2 _ 1 2 ァルケ-ル基など） ,
(3) ァリール _ C 2 ― 1 2 アルキ-ル基 （例えば、 フエニルェチュル， 3—フ ェニノレ一 2一プロピニノレ， 3—フエ二ノレ一 1一プロピニノレなどのフエ二ノレ一 C 2 _ 1 2 アルキ-ルなどの C 6 ― , 4 ァリール一 C 2 ― x 2 アルキニル基など） ，
(4) 低級シクロアルキル一低級アルキル基 （例えば、 シクロプロピルメチル， 、ンクロブチノレメチノレ, 、ンク口ペンチ/レメチレ， シクロへキシゾレメチノレ， シクロへ プチルメチノレ， シクロプロピルェチル， シクロブチルェチル， シクロペンチルェ チノレ, シク口へキシノレエチノレ， シク口へプチノレェチル， シク口プロピルプロピノレ， シク口ブチノレプロピル， シク口ペンチルプロピル， シク口へキシルプロピル， シ ク口へプチノレプロピル， シク口プロピ /レブチノレ， シク口プチノレプチノレ， シクロぺ ンチルブチル， シクロへキシルブチル， シクロへプチルブチル， シクロプロピル ペンチノレ， シクロブチノレぺンチノレ， シクロペンチ/レぺンチノレ， シクロへキシノレぺ ンチノレ， シク口へプチノレペンチノレ， シク口プロピノレへキシノレ， シク口プチノレへキ シル， シクロペンチルへキシル， シクロへキシルへキシルなどの C 3 ― 7 シクロ アルキル— _ 6 アルキル基） ，
(5) ァリール一 ― 1 。 アルキル基 （例えばビフエニルメチル、ビフエニルェ チルなどのビフエ-ルー。ェ _ 1 。 アルキル） などが好ましく用いられる。
R 1 で表わされる 「置換されていてもよい炭化水素基」 の 「炭化水素基」 の好 ましいものとしては、 例えば、
(1) 直鎖状、 分枝状あるいは環状のアルキル基、 好ましくは直鎖状もしくは分 枝状 ― 6 アルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチノレ、 イソプチノレ、 tert-プチノレ、 sec -プチノレ、 ペンチノレ、 へキシノレなどの C ! ― 6 アルキル基など） 環状 C 3 一 8 アルキル基 （例えば、 シクロプロピル， シクロブチル， シクロペンチル， シクロへキシルなど） 、 又は直鎖状、 分枝状あ るいは環状の組み合わせからなる c 4― 1 2 アルキル基 （例えば、 シクロプロピ ノレメチノレ， シクロペンチノレメチノレ， シクロへキシノレメチノレ， シクロへキシノレェチ ル， ( 4ーメチルシク口へキシル) メチルなど） または
(2) C 7 _ , 6 ァラルキル基 （例えばフエ二ルー ― 1 。 アルキル （例えば、 ベンジノレ， フエニノレエチノレ， フエエノレプロピノレ， フエニノレブチノレ， フエ二ノレペン チル， フエエルへキシルなど） ， ナフチルー _ 6 アルキル （例えば、 α—ナ フチルメチルなど） またはジフエ二ルー ― 3 アルキル （例えばジフエ-ルメ チル、 ジフエ-ルェチルなど） など） 、 より好ましくは c 7 _ i 。 ァラルキル基
(例えば、 ベンジノレ， フエニノレエチノレ， フエ二ノレプロピノレなどのフエ-ノレ一〇
― 4 アルキルなど） などが繁用される。
R 1 で表わされる 「炭化水素基」 は置換基を有していてもよく、 この様な置換 基としては炭化水素基の置換基として一般に用いられるものなどを適宜用いるこ とができる。 具体的には、 （i) ハロゲン原子 （例えば、 フルォロ， クロル， ブ ロム， ョードなど） 、 (ii) ニトロ基、 （iii) シァノ基、 （iv) ォキソ基、
(V) ヒドロキシ基、 (vi) ハロゲンまたはフエニルで置換されていてもよい低 級アルキノレ基 （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 ィ ソブチル、 tert-ブチル、 sec-プチルなどの C i ― 6 アルキル基など） （vi i) ロゲンまたはフエニルで置換されていてもよい低級アルコキシ基 （例えば、 メ ト キシ， エトキシ， n—プロピルォキシ， i一プロピルォキシ， n一プチルォキシ などの ― 6 アルコキシ基など） 、 （viii) ハロゲンまたはフエ-ルで置換さ れていてもよい低級アルキルチォ基 （例えば、 メチルチオ， ェチルチオ， プロピ ルチオなどの ― 6 アルキルチオ基など） 、 （ix) アミノ基、 （X) モノー低 級アルキルアミノ基 （例えば、 メチルァミノ， ェチルァミノ， プロピルァミノな どのモノー — 6 アルキルアミノ基など） 、 （xi) ジ一低級アルキルアミノ 基 （例えば、 ジメチルァミノ， ジェチルァミノなどのジー C ― 6 アルキルアミ ノ基など） 、 （xii) 例えば炭素原子と 1個の窒素原子以外に窒素原子、 酸素原 子おょぴ硫黄原子などから選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個有していてもよい 5ないし 7員環状アミノ基 （例えば、 ピロリジノ， ピペリジノ， ピペラジノ， モ ルホリノ， チオモルホリノなど） 、 dii) 低級アルキル一カルボエルアミノ基 (例えば、 ァセチルァミノ， プロピオニルァミノ， ブチリルァミノなどの Cェ ― 6 アルキル一カルボニルァミノ基など） 、 （xiv) 低級アルキルスルホニルアミ ノ基 （例えば、 メチルスルホニルァミノ， ェチルスルホニルァミノなどの。 _
6 アルキルースルホニルァミノ基など） 、 （XV) 低級アルコキシ一カルボ-ル基
(例えば、 メ トキシカルボニル， エトキシカルボ-ル， プロポキシカルボ-ルな どの _ 6 アルコキシ一カルボュル基など） 、 （xvi) カルボキシル基、 (xvii) ホルミル、 低級アルキル一カルボニル基 （例えば、 メチルカルボ-ル， ェチルカルボエル， プロピルカルポニルなどの ― 6 アルキル一カルボ二ノレ基 など） 、 （xviii) カルパモイル基、 （xix) モノー低級アルキル一カノレバモイル 基 （例えば、 メチルカルバモイル， ェチルカルバモイルなどのモノー ― 6 了 ルキル—力ルバモイル基など） 、 （χχ) ジ—低級アルキル—力ルバモイル基 （例 えば、 ジメチルカルバモイル， ジェチルカルバモイルなどのジ ― 6 アルキ ルー力ルバモイル基など） 、 God) 低級アルキルスルホニル基 （例えば、 メチ ノレスノレホニノレ， ェチルスルホニル， プロピノレスノレホニノレなどの C， ― 。 ァノレキル スルホニル基など） 、 （xxii) 低級アルコキシ一カルボ-ルー低級アルキル基 (例えば、 メ トキシカノレポニノレメチノレ、 エトキシカノレポニノレメチル、 tert -ブト キシカルポエルメチル、 メ トキシカルボニルェチル、 メ トキシカルボニルメチル、 メ トキシカノレポニル （ジメチル） メチル、 エトキシカルボニル （ジメチル） メチ ル、 tert-ブトキシカルボ-ル （ジメチル） メチルなどの〇ェ _ 6 アルコキシ一 カルボ二ルー d ― 6 アルキル基など） 、 （xxiii) カルボキシル—低級アルキ ル基 （例えば、 カルボキシルメチル、 カルボキシルェチル、 力ルポキシル （ジメ チル） メチルなどのカルボキシルー C 一 s アルキル基など） 、 （xxiv) 置換基 を有していてもよい複素環基、 （XXV) 置換基を有していてもよいアルキル基、
(xxvi) 置換基を有していてもよいアルコキシ基、 （xxvii) 置換基を有してい てもよぃゥレイド基 （例えば、 ゥレイド、 3-メチルゥレイド、 3 -ェチルゥレイド、 3 -フエニノレゥレイド、 3 -（4-フルオロフェニル）ゥレイド、 3- (2 -メチルフエ-ル） ゥレイド、 3 -（4 -メ トキシフエニル）ゥレイド、 3- (2, 4 -ジフルオロフェニル）ウレ ィド、 3- [3， 5 -ビス（トリフルォロメチル）フエニル]ゥレイド、 3-ベンジルゥレイ ド、 3- (1-ナフチル）ゥレイド、 3— (2-ビフエェリル）ゥレイドなど） 、 （xxviii) 置換基を有していてもよいチォウレイド基 （例えば、 チォウレイド、 3-メチルチ ォゥレイ ド、 3—ェチノレチォゥレイ ド、 3-フエ-ルチオゥレイ ド、 3- (4-フルォロ フエ-ル）チォゥレイド、 3- (4 -メチルフエニル）チォゥレイド、 3 - (4 -メ トキシフ ェニル）チォウレイド、 3 -（2， 4 -ジクロ口フエ-ル）チォウレイド、 3_ベンジルチ ォゥレイド、 3-（1-ナフチル）チォウレイドなど） 、 （xxix) 置換基を有していて もよいアミジノ基 （例えば、 アミジノ、 N1 -メチルアミジノ、 N1 -ェチルアミジノ、 N1 -フエニルアミジノ、 N1 , ^ -ジメチルアミジノ、 Γ^ , Ν2 -ジメチルアミジノ、 Ν1 - メチルー Νι—ェチルアミジノ、 ^ , Ν1 -ジェチルアミジノ、 Ν1 -メチル -Ν1 -フエニル アミジノ、 Ν1， Ν1 -ジ (4 -二トロフエニル）アミジノなど） 、 （XXX) 置換基を有し ていてもよいグァニジノ基 （例えば、 グァニジノ、 3 -メチルダァニジノ、 3， 3_ジ メチルダァ-ジノ、 3, 3-ジェチルダァニジノなど） 、 （xxxi) 置換基を有してい てもよい環状ァミノカルボニル基 （例えば、 ピロリジノカルボニル、 ピぺリジノ カルボニル、 （4-メチルピぺリジノ )カルボニル、 （4 -フエ二ルピぺリジノ）カルボ エル、 （4 -ベンジルピペリジノ）カルボニル、 （4-ベンゾィルビペリジノ）力ルポ二 ル、 [4- (4 -フルォロベンゾィル）ピぺリジノ ]カルボエル、 （4 -メチルピペラジノ） カルボニル、 （4-フエ二ルビペラジノ）力ルポ二ル、 [4- (4-ニトロフエニル）ピぺ ラジノ]カルボ-ル、 （4 -ベンジルピペラジノ）カルボニル、 モルホリノカルボ二 ノレ、 チオモルホリノカルボニルなど） 、 （xxxii) 置換基を有していてもよいァ ミノチォカルポニル基 （例えば、 ァミノチォカルボニル、 メチルァミノチォカル ボニル、 ジメチルアミノチォカルボ-ルなど） 、 （xxxiii) 置換基を有していて もよいアミノスノレホニル （例えば、 アミノスルホニル、 メチルアミノスルホニル、 ジメチルアミノスルホ -ルなど） 、 （xxxiv) 置換基を有していてもよいフエ二 ルスルホニルァミノ （例えば、 フエニルスルホニルァミノ、 （4 -メチルフエニル） スルホニルァミノ、 （4-クロ口フエニル）スルホニルァミノ、 （2， 5 -ジクロ口フエ -ル）スノレホニノレアミノ、 （4 -メ トキシフエニル）スルホ二ルァミノ、 （4-ァセチル ァミノフエニル）スルホニルァミノ、 （4-ュトロフエ-ル）フエニルスルホ -ルァ ミノなど） 、 （xxxv) スルホ基、 （xxxvi) スルフィノ基、 （xxxvii) スルフエ ノ基、 （xxxviii) アルキルスルホ基 （例えば、 メチルスルホ、 ェチルス ルホ、 プロピルスルホなど） 、 （xxxix) アルキルスルフィノ基 （例えば、 メチノレスノレフイノ、 ェチノレスノレフイノ、 プロピノレス/レフイノなど） 、 （xxxx) C ^6アルキルスルフエノ基 （例えば、 メチルスルフエノ、 ェチルスルフエノ、 プ 口ピルスルフエノなど） 、 （xxxxi) ホスホノ基、 (χχχχϋ) ジ- C ^ 6アルコキ シホスホリル基 （例えば、 ジメ トキシホスホリル、 ジエトキシホスホリル、 ジプ 口ポキシホスホリルなど） 、 （xxxxiii) C , _ 4 アルキレンジォキシ （例、 一 O— C H 2 —〇一、 一 O— C H 2 — C H 2 — 0 _など） 、 （xxxxiv) ハロゲンで 置換されていてもよいフエ二ルチオ、 （xxxxv) ハロゲンで置換されていてもよ いフエノキシなどから選ばれた 1ないし 5個 （好ましくは 1ないし 3個） が用い られる。
R 1 で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 の 「置換基」 として、 好 ましくは、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよいアルキル基、 置換基を有し ていてもよいアルコキシ基、 ヒドロキシ基、 ニトロ基、 シァノ基、 カルボキシル 基、 C，— 6アルコキシカルボ-ル基、 力ルバモイル基、 アミノチォカルボ-ル基、 モノー低級アルキル一力ルバモイル基、 ジー低級アルキル一力ルバモイル基、 置 換基を有していてもよい環状アミノカルボニル基、 アミノ基、 モノー低級アルキ ルァミノ基、 ジ一低級アルキルアミノ基、 炭素原子と 1個の窒素原子以外に窒素 原子、 酸素原子および硫黄原子などから選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個有し ていてもよい 5ないし 7員環状ァミノ基、 C i _ 6アルキル力ルポ-ルァミノ基、 置換基を有していてもよいフエ-ルスルホニルァミノ基、 C i _ 6アルキルスルホ ニノレアミノ基、 置換基を有していてもよいアミジノ基、 置換基を有していてもよ ぃゥレイド基、 あるいは置換基を有していてもよい複素環基などが用いられる。 該 「置換基を有していてもよい複素環基」 の 「複素環基」 としては、 単環式複 素環、 2環式複素環、 および、 3環式または 4環式などの多環式複素環から水素 原子を 1個除去してできる基などが用いられる。 該複素環としては、 芳香族、 非 芳香族のどちらであってもよレ、。 ヘテロ原子としては、 例えば、 窒素原子、 酸素 原子または硫黄原子などから選ばれる 1ないし 6個が用いられる。 具体的には、 単環式複素環基としては、 上記 B環で表される 「置換基を有していてもよい複素 環」 の 「複素環」 力 水素原子を 1個除去してできる基などが用いられる。 また、 それらに加えて、 例えば、 トリァゾール、 チアジアゾール、 ォキサジァゾール、 ォキサチアジァゾール、 トリアジン、 テトラゾールなどの単環式複素環から水素 原子を 1個除去してできる基なども用いられる。 2環式複素環基としては、 例え ば、 インドーノレ、 ジヒドロインドーノレ、 イソインドーノレ、 ジヒドロイソインドー ノレ、 ベンゾフラン、 ジヒドロべンゾフラン、 ベンズイミダゾー Λ\ ベンズォキサ ゾーノレ、 ベンズイソォキサゾ一ノレ、 ベンゾチアゾーノレ、 インダゾーノレ、 キノリン、 テトラヒドロキノリン、 イソキノリン、 テトラヒドロイソキノリン、 テトラヒド 口- 1H- 1_ベンズァゼピン、 テトラヒドロ- 1H- 2 -ベンズァゼピン、 テトラヒドロ-
1H - 3-ベンズァゼピン、 テトラヒドロべンズォキサゼピン、 キナゾリン、 テトラ ヒドロキナゾリン、 キノキサリン、 テトラヒドロキノキサリン、 ベンゾジォキサ ン、 ベンゾジォキソール、 ベンゾチアジン、 イミダゾピリジンなどの 2環式複素 環から水素原子を 1個除去してできる基などが用いられる。 3環式または 4環式 などの多環式複素環基としては、 アタリジン、 テトラヒドロアクリジン、 ピロ口 キノリン、 ピロ口インドーノレ、 シクロペントインドーノレ、 イソインドロベンズァ ゼピンなどの多環式複素環から水素原子を 1個除去してできる基などが用いられ る。
該 「置換基を有していてもよい複素環基」 の 「複素環基」 としては、 特に、 上 記単環式複素環あるいは 2環式複素環から水素原子を 1個除去してできる基など が頻用される。 .
また、 「置換基を有していてもよい複素環基」 の 「置換基」 としては上記 Β環 で表される 「置換基を有していてもよい複素環」 の 「置換基 （但し、 「置換基を 有していてもよい複素環基」 を除く） 」 などが用いられる。
「置換基を有していてもよいアルキル （好ましくは置換基を有していてもよい
C , _ 6 アルキル） 」 あるいは 「置換基を有していてもよいアルコキシ （好まし くは置換基を有していてもよい ― 6 ァノレコキシ） 」 の 「置換基」 としては、 例えば、 上記 R 1 で表される 「置換されていてもよい炭化水素基」 の 「置換基」 として挙げられる （i) から （xxiv) または （xxvii) から （xxxxii) に示した 「置換基」 などが用いられる。
「置換基を有していてもよいウレイド基」 、 「置換基を有していてもよいチォ ウレイド基」 、 「置換基を有していてもよいアミジノ基」 、 「置換基を有してい てもよぃグァニジノ基」 、 「置換基を有していてもよい環状アミノカルボニル 基」 、 「置換基を有していてもよいアミノチォカルボニル基」 「置換基を有して いてもよいアミノスルホニル」 、 あるいは 「置換基を有していてもよいフエニル スルホニノレアミノ j の Γ置換基」 としては、 例えば、 上記 R1で表される 「置換さ れていてもよい炭化水素基」 の 「置換基」 として挙げられる（i)〜(XXvi)もしく は (xxxv)〜（xxxxii)に示した 「置換基」 、 C 6 — i 4 ァリール基 （この C 6 ― 1 4 ァリール基は、 ハロゲン、 — 6 アルキル基、 ノヽロ — 6 アルキル基、 C , ― 6 アルコキシ基および-トロ基などから選択される置換基を有していてもよ い） または C 7 _ 1 6 ァラルキル基などが用いられる。
R 1 で表わされる 「置換されていてもよい炭化水素基」 として好ましくは、
(i) C , ― 6 アルキル基または （ii) ハロゲン原子、 ニトロ、 ― 6 アルキ ル、 ― 6 アルコキシなどの置換基で置換されていてもよいフエ二ルー C t _ 6 アルキル基などがあげられ、 さらに好ましくは、 一 4 アルキル （メチルな ど） 、 ト リ ノヽロゲノ。丄 _ , アルキル （メチルなど） 、 ハロゲン原子 （フルォロ、 クロ口など） 、 ニトロ、 シァノ、 ― 4 アルコキシ （メトキシなど） 、 ト リ ノ、 ロゲノ 一 4 アルコキシ （メ トキシなど） 、 ヒドロキシ、 力ルバモイ Λ\ (4 - C 1 _ 4 アルキル （メチルなど） -1 -ピペラジニル）カルボ-ル、 アミノチォカル ポ -ル、 モルホリノカルボ-ル、 カルボキシル、 C 1 _ 4 アルコキシ （メ トキシ など） カルボニル、 じ — 4 アルコキシ （エトキシなど） カルボ-ルじ1 _ 4 ァ ルコキシ （メ トキシなど） 、 力ルポキシル ― 4 アルコキシ （メトキシなど） 、
C 1 _ 4 アルコキシ （エトキシなど） カルボ二ル〇 ― 6アルキル （イソプロピ ルなど） 、 カルボキシル C i — 6アルキル （イソプロピルなど） 、 ァミノ、 ァセ チルァミノ、 C — 4 アルキル （メチルなど） スルホニルァミノ、 （4- C i 一 4 アルキル （メチルなど） フエ-ル）スルホニルァミノ、 ゥレイ ド、 3- 一 4 ァ ルキル （メチルなど） ウレイド、 アミジノ、 ジヒドロチアゾリルまたはジヒドロ イミダゾリルで置換されていてもょレ、ベンジル基などが挙げられる。 なかでも、 R1 が。ェ ― 4 アルキル （メチルなど） 、 トリハロゲノ （フルォロ など） — 4 アルキル （メチルなど） 、 ハロゲン原子 （フルォロ、 クロ口な ど） 、 ニトロ、 シァノ、 力ルバモイル、 ― 4 アルコキシ （メトキシなど） 力 ルポニル、 。 — 4 アルコキシ （エトキシなど） カルボ二ル01 ― 4 アルコキシ
(メトキシなど） 、 ァミノ、 ァセチルァミノ、 。 丄 — 4 アルキル （メチルなど） スルホニルァミノ、 3- — 4 アルキル （メチルなど） ゥレイド、 アミジノ、 ジ ヒドロイミダゾリルで置換されていてもよいべンジル基が好ましく、 とりわけ C , ― 4 アルキルで置換されていてもよいべンジル基、 特にメチルで置換されてい 基が好ましい。 上記 R1 で表される 「置換されていてもよいァシル基」 としては、 例えば、 一
(C = 0) — R: SO。 一 R: SO— R2 c 、 一 (C = 0) NR 3 c R2 c 、 一 (C = 0) O-R2 c 、 一 (C = S) O-R2 c または一 （C = S) NR3 c R2 c [R2 c および R3 c はそれぞれ同一または異なって、
(i) 水素原子、 （ii) 置換基を有していてもよい炭化水素基または （iii) 置換 基を有していてもよい複素環基を示すか、 R2 c と R3 c は互いに結合して隣接 する窒素原子と共に置換基を有していてもよレ、含窒素飽和複素環基を形成しても よい。 ] などがあげられる。
このうち好ましくは、 一 （C = O) — R2 c 、 -S02 -R2 c 、 -SO-R 2 c 、 一 (C = 0) NR3 c R2 c または一 （C = 0) O-R2 c (R2 c およ ぴ R3 c は前記と同意義） であり、 なかでも一 （C =〇） 一 R2 c または一 （C =O) NR3 c R2 c (R2 c および R3 c は前記と同意義) が汎用される。
R2 c および R3 c で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の
「炭化水素基」 は、 炭化水素化合物から水素原子を 1個取り除いた基を示し、 そ の例としては、 例えばアルキル基、 アルケニル基、 アルキ-ル基、 シクロアルキ ル基、 ァリール基、 ァラルキル基などの鎖状または環状炭化水素基があげられる。 具体的には、 前記の R1 で示された 「置換されていてもよい炭化水素基」 の 「炭 化水素基」 と同様な基があげられ、 なかでも鎖状または環状。ェ _ x 6炭化水素 基などが好ましく、 特に、 低級 （じェ — 6 ) アルキル基、 低級 （C2 — 6 ) アル ケニル基、 C 7 _ 1 6 ァラルキル基または C 6 ― x 4 ァリール基が好ましい。 な かでも低級 (C x _ 6 ) アルキル基、 C 7 _ , 6 ァラルキル基または c 6 一 1 4 ァリール基が汎用される。
R 2 c および R 3 c で示される 「置換基を有していてもょレ、複素環基」 の 「複 素環基」 としては、 単環式複素環、 2環式複素環、 および、 3環式または 4環式 などの多環式複素環から水素原子を 1個除去してできる基などが用いられる。 該 複素環としては、 芳香族、 非芳香族のどちらであってもよい。 ヘテロ原子として は、 例えば、 窒素原子、 酸素原子または硫黄原子などから選ばれる 1ないし 6個 が用いられる。 具体的には、 単環式複素環基としては、 上記 B環で表される 「置 換基を有していてもよい複素環」 の 「複素環」 から水素原子を 1個除去してでき る基などが用いられる。 また、 それらに加えて、 例えば、 トリァゾール、 チアジ ァゾール、 ォキサジァゾ一/レ、 ォキサチアジアゾ一ル、 トリアジン、 テトラゾー ルなどの単環式複素環から水素原子を 1個除去してできる基なども用いられる。 2環式複素環基としては、 例えば、 インドール、 ジヒドロインドール、 イソイン ドール、 ジヒドロイソインドール、 ベンゾフラン、 ジヒドロべンゾフラン、 ベン ズイミダゾーノレ、 べンズ才キサゾーノレ、 ベンズイソ才キサゾーノレ、 ベンゾチアゾ ール、 インダゾール、 キノリン、 テトラヒドロキノリン、 イソキノリン、 テトラ ヒドロイソキノリン、 テトラヒドロ- 1H -卜ベンズァゼピン、 テトラヒドロ -1H - 2 - ベンズァゼピン、 テトラヒ ドロ- 1H - 3 -ベンズァゼピン、 テトラヒ ドロベンズォキ サゼピン、 キナゾリン、 テトラヒドロキナゾリン、 キノキサリン、 テトラヒドロ キノキサリン、 ベンゾジォキサン、 ベンゾジォキソーノレ、 ベンゾチアジン、 イミ ダゾピリジンなどの 2環式複素環から水素原子を 1個除去してできる基などが用 いられる。 3環式または 4環式などの多環式複素環基としては、 アタリジン、 テ トラヒドロアクリジン、 ピロ口キノリン、 ピロ口インドーノレ、 シクロペントイン ドール、 イソインドロベンズァゼピンなどの多環式複素環から水素原子を 1個除 去してできる基などが用いられる。
該 「置換基を有していてもよい複素環基」 の 「複素環基」 としては、 特に、 上 記単環式複素環あるいは 2環式複素環から水素原子を 1個除去してできる基など が頻用される。 R 2 e と R 3 c が隣接する窒素原子と共に形成してもよい 「置換基を有してい てもよい含窒素飽和複素環基」 としては、 炭素原子および 1個の窒素原子以外に、 例えば窒素原子， 酸素原子および硫黄原子などのへテロ原子を 1ないし 3個を含 有していてもよい 5ないし 9員の含窒素飽和複素環基などが用いられる。 これら の含窒素飽和複素環基としては環構成窒素原子に結合手を有する基などが好まし い。 環構成窒素原子に結合手を有する基としては、 例えば、 式
Figure imgf000061_0001
[式中、 Q 1環は炭素原子と 1個の窒素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫 黄原子などから選ばれるヘテロ原子を 1ないし 2個含有していてもよい 5ないし 9員の含窒素飽和複素環基を示す。 ] で表わされる基などが用いられる。 より具 体的には、 例えば、
Figure imgf000061_0002
Figure imgf000061_0003
などが繁用される c
R 2 c および R 3 c で示される 「炭化水素基」 または 「複素環基」 、 NR 3 c R 2 c で示される 「含窒素飽和複素環基」 が有していてもよい好ましい置換基に は、 例えば、 （i) ハロゲン原子 （例えば、 フルォロ， クロル， ブロム， ョード など） 、 （ii) ニトロ基、 （iii) シァノ基、 （iv) ォキソ基、 （v) ヒドロキシ 基、 （vi) 置換基を有していてもよい炭化水素基、 （vii) フエニル基で置換さ れていてもよい低級アルコキシ基 （例えば、 メ トキシ， エトキシ， n—プロピル ォキシ， i 一プロピルォキシ， n—ブチルォキシなどの ― 6 アルコキシ基な ど） 、 （viii) フエニル基で置換されていてもよい低級アルキルチオ基 （例えば、 メチルチオ， ェチルチオ， プロピルチオなどの _ 6 アルキルチオ基など） 、
(ix) アミノ基、 （X) モノ一低級アルキルアミノ基 （例えば、 メチルァミノ， ェチルァミノ， プロピルァミノなどのモノ一 C 一 6 アルキルァミノ基など） 、 (xi) ジー低級アルキルアミノ基 （例えば、 ジメチルァミノ， ジェチルァミノ などのジー C — 6 アルキルァミノ基など） 、 （xii) 例えば炭素原子と 1個の 窒素原子以外に窒素原子、 酸素原子おょぴ硫黄原子などから選ばれるへテ口原子 を 1ないし 3個有していてもよい 5ないし 7員環状アミノ基 （例えば、 ピロリジ ノ， ピペリジノ， ピペラジノ， モルホリノ， チオモルホリノなど） 、 · （xiii) 低 級アルキル一力ルポニルァミノ基 （例えば、 ァセチルァミノ， プロピオニルアミ ノ， プチリルァミノなどの C i ― 6 アルキル—カルボニルァミノ基など） 、
(xiv) 低級アルキル一スルホ -ルァミノ基 （例えば、 メチルスルホニルァミノ， ェチルスルホニルァミノなどの C i ― 6 アルキルースルホニルァミノ基など） 、 (XV) 低級アルコキシ一カルボニル基 （例えば、 メ トキシカルボニル， エトキシ カルボニル， プロポキシカルボ-ルなどの ― 6 アルコキシ一カルボニル基な ど） 、 （xvi) カルボキシル基、 （xvii) 低級アルキル—カルボニル基 （例えば、 メチルカルポュル， ェチルカルボニル， プロピルカルボ-ルなどの ― 6 アル キル一カルボニル基など） 、 （xviii) 力ルバモイル基、 (xix) モノー低級アル キル一力ルバモイル基 （例えば、 メチルカルバモイル， ェチルカルバモイルなど のモノー _ 6 アルキル—力ルバモイル基など） 、 （XX) ジ一低級アルキル— 力ルバモイル基 （例えば、 ジメチルカルバモイル， ジェチルカルバモイルなどの ジ—じェ 一 6 アルキル一力ルバモイル基など） 、 （xxi) 低級アルキルスルホ二 ル基 （例えば、 メチルスルホニル， ェチルスルホエル， プロピルスルホニルなど の — 6 アルキルスルホニル基など） （xxii) 低級アルコキシ一力ルポ二ルー 低級アルキル基 （例えば、 メ トキシカルポニルメチル、 エトキシカルボ-ルメチ ル、 tert -プトキシカルボニルメチル、 メ トキシカルポ ルェチル、 メ トキシカ ノレボエノレメチノレ、 メ トキシカノレポニル （ジメチノレ） メチ/レ、 エトキシカノレポ二ノレ
(ジメチル） メチル、 tert-ブトキシカルボニル （ジメチル） メチルなどの ― 6 アルコキシ一カルボ二ルー ― 6 アルキル基など） 、 （xxiii) カルボキ シルー低級アルキル基 （例えば、 カルボキシルメチル、 カルボキシルェチル、 力 ルポキシル （ジメチル） メチノレなどのカノレポキシノレ一 ― 6 アルキル基など） 、
(xxiv) 置換基を有していてもよい複素環基、 （XXV) ハロゲンで置換されてい てもよいフエ二ルチオ、 （xxvi) ハロゲンで置換されていてもよいフエノキシな どから選ばれた 1ないし 5個 （好ましくは 1ないし 3個） が用いられる。
該 「低級アルコキシ基」 、 「低級アルキルチオ基」 は更にフエ二ル基を置換基 として有していてもよレ、。
該 「置換基を有していてもよい炭ィ匕水素基」 の 「置換基」 および 「炭化水素 基」 としては、 上記 R 1 で表わされる 「置換されていてもよい炭化水素基」 の
「置換基」 および 「炭化水素基」 等が用いられる。
該 「置換基を有していてもよい複素環基」 の 「複素環基」 としては、 上記 B環 で表される 「置換基を有していてもよい複素環」 の 「複素環」 から水素原子を 1 個除去してできる基などが用いられる。
また、 「置換基を有していてもよい複素環基」 の 「置換基」 としては上記 B環 で表される 「置換基を有していてもよい複素環」 の 「置換基 （但し、 「置換基を 有していてもよい複素環基」 を除く） 」 などが用いられる。
R 2 c 、 R 3 c として、 好ましくは、 。卜 4アルキル （メチル、 ェチルなど) または 4アルコキシ （メ トキシ、 エトキシなど） で置換されていてもよいフ ェニノレ、 じ 4ァノレキノレ （メチノレ、 ェチノレなど） 、 ノヽロゲノ （フルォロ、 クロ 口など） C アルキル （メチル、 ェチルなど） 、 ベンジル、 ナフチル、 ピリジ ル、 チェニル、 フリルまたは水素原子などがあげられる。
上記 R 1 で表される 「置換されていてもよいァシル基」 として、 好ましくは、 ホルミル、 ァセチル、 トリノ、ロゲノ （フルォロなど） ァセチル、 ピリジルカルボ ニル、 チェ二ルカルポニル、 フリルカルボニル、 フエナシル、 ベンゾィル、 C x ― 4 アルキル （メチルなど） ベンゾィル、 C — 4 アルコキシ （メトキシなど） ベンゾィノレ、 ベンゼンスノレホニノレ、 ナフチノレスノレホニノレ、 チェニルスノレホニノレな どがあげられ、 より好ましくは、 一 （C = 0) - R 2 c [式中、 R 2 cは ― 6 アルキル基、 C x _ 6 アルコキシ基で置換されていてもよいフエニル基またはフ ェ-ルー d ― 6 アルキル基を示す] などがあげられる。 R 1 で表わされる 「置換されていてもよい複素環基」 の 「複素環基」 としては、 単環式複素環、 2環式複素環、 および、 3環式または 4環式などの多環式複素環 から水素原子を 1個除去してできる基などが用いられる。 該複素環としては、 芳 香族、 非芳香族のどちらであってもよい。 ヘテロ原子としては、 例えば、 窒素原 子、 酸素原子または硫黄原子などから選ばれる 1ないし 6個が用いられる。 具体 的には、 単環式複素環基としては、 上記 B環で表される 「置換基を有していても よい複素環」 の 「複素環」 力 ら水素原子を 1個除去してできる基などが用いられ る。 また、 .それらに加えて、 例えば、 トリァゾール、 チアジアゾール、 ォキサジ ァゾール、 ォキサチアジアゾール、 トリアジン、 テトラゾールなどの単環式複素 環から水素原子を 1個除去してできる基なども用いられる。 2環式複素環基とし ては、 例えば、 ィンドール、 ジヒドロインドール、 イソインドール、 ジヒドロイ ソインドーノレ、 ベンゾフラン、 ジヒドロべンゾフラン、 ベンズイミダゾーノレ、 ベ ンズォキサゾ一ノレ、 ベンズイソォキサゾール、 ベンゾチアゾーノレ、 インダゾーノレ、 キノリン、 テトラヒドロキノリン、 イソキノリン、 テトラヒドロイソキノリン、 テトラヒドロ- 1H- 1-ベンズァゼピン、 テトラヒドロ- 1H - 2 -ベンズァゼピン、 テト ラヒドロ- 1H-3 -ベンズァゼピン、 テトラヒドロべンズォキサゼピン、 キナゾリン、 テトラヒドロキナゾリン、 キノキサリン、 テトラヒドロキノキサリン、 ベンゾジ ォキサン、 ベンゾジォキソール、 ベンゾチアジン、 イミダゾピリジンなどの 2環 式複素環から水素原子を 1個除去してできる基などが用いられる。 3環式または 4環式などの多環式複素環基としては、 アタリジン、 テトラヒドロアクリジン、 ピロ口キノリン、 ピロ口インドーノレ、 シクロペントインドーノレ、 イソインドロべ ンズァゼピンなどの多環式複素環から水素原子を 1個除去してできる基などが用 いられる。
該 「置換基を有していてもよい複素環基」 の 「複素環基」 としては、 特に、 上 記単環式複素環あるいは 2環式複素環から水素原子を 1個除去してできる基など が頻用され、 なかでもピリジル基が好ましい。
また、 「置換基を有していてもよい複素環基」 の 「置換基」 としては上記 B環 で表される 「置換基を有していてもよい複素環」 の 「置換基 （但し、 「置換基を 有していてもよい複素環基」 を除く） 」 および上記 R1 で表される 「置換されて いてもよい炭化水素基」 の 「置換基」 などが用いられる。
R1 として好ましくは、 例えば、 （i) 水素原子、 (ii) Cx _ 6 アルキル基、 (iii) ハロゲン原子、 ニトロ、 じ 一 6 アルキルまたは _ 6 アルコキシで 置換されていてもよいフエ二ルー〇ェ _ 6 アルキル基または （iv) — (C = 0) -R2c [式中、 R2cは ― 6 アルキル基、 ― 6 アルコキシ基で置換され ていてもよいフエ-ル基またはフエニル— ― 6 アルキル基を示す] などがあ げられる。
「置換されていてもよいァリール基」 の 「ァリール基」 が置換基を有していて もよい単環式複素環と縮合する場合のより具体的な例としては、 式
Figure imgf000065_0001
で表される単環式複素環と縮合したフエニル基として、 例えば、 2， 3—ジヒド 口べンゾフラン； 3， 4ージヒドロー 2H— 1一ベンゾチォピラン； 2, 3—ジ ヒドロー 1H—インドール； 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロキノリン； 2， 3—ジヒ ドロー 1H—ィソインドール； 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロイソキノリン； 2， 3， 4， 5—テトラヒ ドロ一 1H— 1—ベンズァゼピン、 2， 3, 4, 5—テトラヒドロ 一 1H— 2—ベンズァゼピン、 2， 3, 4， 5—テトラヒドロ一1H— 3—べンズ ァゼピン等のベンズァゼピン； 1, 2, 3， 4， 5, 6 _へキサヒドロ一 1一べンズ ァゾシン、 1， 2， 3， 4， 5, 6—へキサヒドロー 2—ベンズァゾシン、 1， 2, 3， 4, 5, 6—へキサヒドロ一 3—ベンズァゾシンなどのベンズァゾシン； 2， 3， 4, 5， 6, 7—へキサヒドロ一 1H— 1一ベンズァゾニン、 2， 3， 4， 5， 6， 7—へ キサヒドロー 1H— 2—ベンズァゾニン、 2, 3， 4， 5， 6, 7—へキサヒドロー 1 H— 3—ベンズァゾニン、 2， 3， 4， 5， 6, 7—へキサヒドロー 1H—4—べ ンズァゾニンなどのベンズァゾニン； 2, 3—ジヒドロベンズォキサゾーノレ等の ベンズォキサゾーノレ ； 2, 3—ジヒドロべンゾチアゾーノレ等のベンゾチアゾー ノレ ； 2， 3—ジヒドロー 1 H—べンズィミダゾーノレ等のベンズィミダゾーノレ ； 3 , 4—ジヒドロー 1H— 2, 1—べンズォキサジン、 3， 4ージヒドロー 1H— 2， 3—べンズォキサジン、 3, 4—ジヒドロ _2H— 1, 2—べンズォキサジン、 3, 4—ジヒドロー 2 H— 1, 4 _ベンズォキサジン、 3， 4ージヒ ドロ _ 2 H — 1, 3—ベンズォキサジン、 3， 4—ジヒドロー 2 H— 3, 1—べンズォキサ ジン等のベンズォキサジン； 3， 4ージヒ ドロー； L H— 2， 1一べンゾチアジン、
3， 4ージヒドロー 1H— 2, 3—ベンゾチアジン、 3, 4—ジヒドロ一 2 H— 1， 2_ベンゾチアジン、 3， 4ージヒドロ一2H—1, 4_ベンゾチアジン、 3， 4—ジヒドロー 2 H— 1， 3—べンゾチアジン、 3， 4—ジヒドロー 2 H— 3, 1 _ベンゾチアジン等のベンゾチアジン； 1， 2， 3, 4ーテトラヒドロシ ンノリン、 1， 2, 3, 4—テトラヒドロフタラジン、 1， 2， 3， 4—テトラ ヒドロキナゾリン、 1, 2， 3, 4—テトラヒドロキノキサリン等のベンゾジァ ジン； 3， 4ージヒドロー 1， 2—べンズォキサチイン、 3， 4ージヒドロー 2, 1一べンズォキサチイン、 2, 3—ジヒドロー 1, 4一べンズォキサチイン、 1， 4ージヒ ドロー 2， 3—べンズォキサチイン、 4H— 1, 3—べンズォキサチイ ン、 4H_3， 1 _ベンズォキサチイン等のベンズォキサチイン； 3, 4—ジヒ ドロ一 1， 2—べンゾジォキシン、 2， 3—ジヒドロー 1， 4一べンゾジォキシ ン、 1, 4ージヒドロー 2, 3—べンゾジォキシン、 4H— 1， 3—ベンゾジォ キシン等のベンゾジォキシン； 3, 4ージヒドロー 1, 2—ベンズジチイン、 2， 3—ジヒドロー 1， 4一ベンズジチイン、 1， 4ージヒドロー 2， 3—べンズジ チイン、 4H—1, 3—ベンズジチイン等のベンズジチイン； 2, 3， 4, 5— テトラヒ ドロー 1, 2 ンズォキサゼピン、 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1， 3—ベンズォキサゼピン、 2, 3, 4， 5—テトラヒ ドロ一 1， 4—ベンズ ォキサゼピン、 2, 3， 4, 5—テトラヒドロ一 1， 5—ベンズォキサゼピン、 1, 3, 4， 5—テトラヒドロー 2， 1一べンズォキサゼピン、 1， 3， 4， 5 ーテトラヒドロー 2， 3—べンズォキサゼピン、 1, 3， 4， 5〜テトラヒドロ 一 2, 4—ベンズォキサゼピン、 1， 2, 4, 5—テトラヒドロ一 3， 1—ベン ズォキサゼピン、 1， 2， 4, 5—テトラヒドロー 3, 2—べンズォキサゼピン、 1, 2， 3, 5—テトラヒドロー 4， 1一べンズォキサゼピン等のベンズォキサ ゼピン； 2， 3, 4， 5—テトラヒドロー 1, 2—ベンゾチアゼピン、 2, 3, 4， 5—テトラヒドロ一 1, 4一べンゾチアゼピン、 2， 3, 4, 5—テトラヒ ドロ一1, 5—べンゾチアゼピン、 1， 3， 4， 5—テトラヒドロ _ 2， 1一べ ンゾチアゼピン、 1, 3， 4, 5—テトラヒドロー 2， 4—ベンゾチアゼピン、 1, 2, 4, 5—テトラヒドロー 3, 1—べンゾチアゼピン、 1, 2， 4， 5 - テトラヒドロ一3, 2—ベンゾチアゼピン、 1， 2, 3, 5—テトラヒドロ一 4，
1一べンゾチアゼピン等のベンゾチアゼピン； 2, 3， 4， 5—テトラヒドロ一 1H— 1, 2—べンゾジァゼピン、 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 1， 3—ベンゾジァゼピン、 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1 H— 1， 4一べンゾ ジァゼピン、 2， 3, 4, 5—テトラヒドロー 1 H— 1， 5—ベンゾジァゼピン、 2， 3, 4， 5—テトラヒドロ一 1 H— 2， 3 _ベンゾジァゼピン、 2, 3， 4，
5—テトラヒドロー 1 H— 2， 4一べンゾジァゼピン等のベンゾジァゼピン； 4， 5—ジヒドロ一 1, 3—ベンゾジォキセピン、 4, 5—ジヒドロー 3H— 1， 2 —ベンゾジ才キセピン、 2， 3—ジヒドロー 5H— 1, 4_ベンゾジォキセピン、 3, 4ージヒドロ一 2H— 1 , 5—ベンゾジォキセピン、 4， 5—ジヒドロ _1 H— 2, 3—ベンゾジォキセピン、 1, 5—ジヒドロ一 2, 4—ベンゾジォキセ ピン等のベンゾジォキセピン； 4, 5—ジヒドロー 1H— 2, 3—べンゾチェピ ン、 1, 5—ジヒドロ一 2, 4—べンゾジチェピン、 3， 4—ジヒドロー 2H— 1, 5—べンゾジチェピン、 2， 3—ジヒドロー 5H—1, 4—べンゾジチェピ ン等のベンゾジチェピン； 3， 4, 5, 6—テトラヒドロー 2 H— 1， 5—ベン ズォキサゾシン、 3， 4, 5, 6—テトラヒドロ一 2H— 1， 6—ベンズォキサ ゾシン等のベンズォキサゾシン； 3， 4， 5, 6—テトラヒドロー 2H— 1 , 5 一べンゾチアゾシン、 3, 4, 5, 6—テトラヒ ドロー 2H— 1， 6—ベンゾチ ァゾシン等のベンゾチアゾシン； 1， 2， 3， 4, 5, 6—へキサヒドロー 1, 6 _ベンゾジァゾシン等のベンゾジァゾシン； 2, 3， 4， 5—テトラヒドロー 1， 6—ベンズォキサチォシン等のベンズォキサチォシン； 2， 3, 4， 5—テ トラヒドロー 1, 6—ベンゾジォキソシン等のベンゾジォキソシン； 1, 3, 5 一べンゾトリオキセピン、 5H—1, 3, 4一べンゾトリオキセピン等のベンゾ トリオキセピン； 3， 4—ジヒドロー 1H— 5， 2, 1—べンズォキサチアゼピ ン、 3， 4ージヒドロー 2H—5, 1, 2—ベンズォキサチアゼピン、 4, 5— ジヒドロー 3， 1， 4一べンズォキサチアゼピン、 4， 5—ジヒドロ一 3H— 1, 2， 5 _ベンズォキサチアゼピン等のベンズォキサチアゼピン； 2， 3, 4, 5 —テトラヒドロ一1, 3, 4—べンズォキサジァゼピン等のベンズォキサジァゼ ピン； 2, 3, 4， 5—テトラヒドロ一 1， 3, 5—ベンズチアジアゼピン等の ベンズチアジアゼピン； 2， 3， 4, 5—テトラヒドロー 1H— 1， 2， 5—べ ンゾトリァゼピン等のベンゾトリァゼピン； 4 , 5—ジヒドロー 1 , 3， 2一べ ンゾォキサチェピン、 4, 5—ジヒドロ一 1H—2, 3_ベンズォキサチェピン、 3， 4—ジヒドロ _2H— 1, 5 _ベンズォキサチェピン、 4， 5—ジヒドロ一 3H- 1, 2—べンズォキサチェピン、 4， 5—ジヒドロ一 3 H— 2， 1一ベン ズォキサチェピン、 2， 3—ジヒドロー 5H—1, 4—ベンズォキサチェピン、 2, 3—ジヒドロ _ 5 H— 4， 1—ベンズォキサチェピンなど、 とりわけ 2, 3， 4， 5—テトラヒドロー 1H— 3—ベンズァゼピン、 2， 3, 4， 5—テトラヒドロ — 1 H— 2—ベンズァゼピン、 2， 3—ジヒドロー 1 H—インドール、 2, 3， 4， 5—テトラヒドロ一 1， 4—ベンズォキサゼピンなどの 2環式縮合ベンゼン環か ら水素原子を 1個除去してできる基などがあげられる。
「置換されていてもよいァリール基」 の 「ァリール基」 が置換基を有していて もよい単環式複素環と縮合する場合の好ましい例としては、 例えば、 式
Figure imgf000068_0001
[式中、 B， 環は R1 以外にォキソ基で置換されていてもよい 5ないし 9員の含 窒素複素環を示し、 A環おょぴ R1 は上記と同意義を示す。 ] で表される基など があげられる。
該 「ォキソ基で置換されていてもよい 5ないし 9員の含窒素複素環」 の 「5な いし 9員の含窒素複素環」 としては、 炭素原子および 1個の窒素原子以外に、 例 えば窒素原子， 酸素原子おょぴ硫黄原子などのへテロ原子を 1ないし 3個を含有 していてもよい 5ないし 9員の含窒素複素環基などがあげられ、 5ないし 9員の 非芳香族含窒素複素環 （例えば、 ピロリジン、 ピぺリジン、 へキサメチレンイミ ン、 ヘプタメチレンィミン、 ピぺラジン、 ホモピぺラジン、 テトラヒドロォキサ ゼピン、 モルホリン、 チオモルホリンなど） などが好ましく用いられる。 「置換 されていてもよいァリール基」 の 「ァリール基」 が置換基を有していてもよい単 環式複素環と縮合する場合のより好ましい例としては、
Figure imgf000069_0001
[式中、 A環および R 1 は上記と同意義を示し、 kおよび mはそれぞれ独立して、 0〜 5の整数を示し、 1く k +mく 5である。 ] で表される基の他に、
Figure imgf000069_0002
[式中、 R 1 は上記と同意義を示す。 ] で表される基などがあげられ、 特に好ま しい例としては、
Figure imgf000069_0003
[式中、 A環および R 1 は上記と同意義を示す。 ] で表される基の他に、
Figure imgf000069_0004
[式中、 R 1 は上記と同意義を示す。 ] で表される基などがあげられる。
A rで示される 「置換されていてもよいァリール基」 .の 「ァリール基」 が置 換基を有していてもよい 2環式複素環と縮合する場合あるいは 2つの同一または 異なった単環 （伹し、 少なくとも一方の環が単環式複素環である） と縮合する場 合の具体例としては、 例えば、 式
または
Figure imgf000070_0001
[式中、 A環は上記と同意義を示し、 C環および D環は一方が置換基を有してい てもよぃ複素環で、 他方が置換基を有していてもよく、 ヘテロ原子を含んでいて もよい 5ないし 9員環を示す。 ] で表される基などがあげられる。
C環および D環で表される 「置換基を有していてもよい複素環」 の 「複素環」 としては、 例えば 4ないし 1 4員の複素環、 好ましくは 5ないし 9員複素環など が用いられ、 ヘテロ原子としては、 例えば窒素原子、 酸素原子または硫黄原子な どから選ばれる 1ないし 3個が用いられる。 また、 芳香族、 非芳香族どちらでも よい。 具体的には例えば、 ピリジン， ピラジン， ピリミジン， イミダゾール， フ ラン， チォフェン， ジヒドロピリジン， ジァゼピン， ォキサゼピン， ピロリジン， ピぺリジン， へキサメチレンィミン， ヘプタメチレンィミン， テトラヒドロフラ ン， ピぺラジン， ホモピぺラジン, テトラヒドロォキサゼピン, モノレホリン， チ オモルホリンなどが用いられる。
「置換基を有していてもよい複素環」 の 「置換基」 は上記 B環で表される 「置 換基を有していてもよい複素環」 の 「置換基」 と同意義を示す。
C環おょぴ D環で表される 「置換基を有していてもよく、 ヘテロ原子を含んで いてもよい 5ないし 9員環」 の 「ヘテロ原子を含んでいてもよい 5ないし 9員 環」 としては 5ないし 9員複素環 （例えば、 ピリジン， ピラジン， ピリミジン， イミダゾー Λ^， フラン， チォフェン， ジヒドロピリジン， ジァゼピン， ォキサゼ ピン， ピロリジン， ピぺリジン， へキサメチレンィミン， ヘプタメチレンィミン， テトラヒドロフラン， ピぺラジン， ホモピぺラジン， テトラヒドロオギサゼピン, モルホリン， チオモルホ.リンなどの飽和または不飽和の 5ないし 9員複素環） ま たは 5ないし 9員炭素環が用いられる。 該 「5ないし 9員炭素環」 は飽和または 不飽和の環であってもよく、 例えば、 ベンゼン， シクロペンタン， シクロペンテ ン， シクロへキサン， シク口へキセン， シクロへキサジェン， シクロヘプタン， シクロヘプテン， シクロへブタジエンなどが用いられる。 なかでも、 ベンゼンま たはシク口へキサンなどが好ましい。
「置換基を有していてもよく、 へテ口原子を含んでいてもよい 5ないし 9員 環」 の 「置換基」 としては上記 B環で表される 「置換基を有していてもよい複素 環」 の 「： B環の任意の炭素原子上への置換基」 と同意義を示す。
A rで示される 「置換されていてもよいァリール基」 の 「ァリール基」 が置換 基を有していてもよい 2環式複素環と縮合する場合のより具体的な例としては、 (1) 式
Figure imgf000071_0001
で表される 2環式複素環と縮合したフエニル基として、 例えばカルバゾール、 1, 2, 3, 4, 4 a, 9 a一へキサヒドロカルバゾール、 9， 10—ジヒドロアクリジ ン、 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロアクリジン、 10, 11—ジヒドロー 5 H—ジべ ンズ 〔b,f〕 ァゼピン、 5， 6， 7, 12—テトラヒドロジべンズ 〔b,g〕 ァゾシン、 6, 11—ジヒドロー 5H—ジベンズ 〔b， e〕 ァゼピン、 6, 7—ジヒドロー 5 H —ジベンズ 〔c,e〕 ァゼピン、 5， 6, 11， 12—テトラヒドロジべンズ 〔b， f〕 ァゾシン、 ジベンゾフラン、 9 H—キサンテン、 10， 11ージヒドロジべンズ 〔b，f〕 ォキセピン、 6, 11ージヒドロジべンズ 〔b，e〕 ォキセピン、 6， 7—ジ ヒ ドロー 5H—ジベンズ 〔b，g〕 ォキソシン、 ジベンゾチォフェン、 9H—チォ キサンテン、 10， 11ージヒドロジべンゾ 〔b,f〕 チェピン、 6, 11—ジヒド ロジベンゾ 〔b, e〕 チェピン、 6, 7—ジヒドロー 5 H—ジベンゾ 〔b, g〕 チオシ ン、 10H—フエノチアジン、 10H—フエノキサジン、 5， 10—ジヒドロフ ェナジン、 10， 11ージベンゾ 〔b，f〕 〔1， 4〕 チアゼピン、 10， 11—ジヒ ドロジべンズ 〔b,f〕 〔1， 4〕 ォキサゼピン、 2, 3， 5, 6, 11, 11 a—へキ サヒドロー 1H—ピロ口 〔2, 1— b〕 〔3〕 ベンズァゼピン、 10, 11—ジヒ ドロー 5H—ジベンゾ 〔b，e〕 [1, 4] ジァゼピン、 5， 11ージヒドロジベン ズ 〔b,e〕 〔1， 4〕 ォキサゼピン、 5， 11—ジヒドロジべンゾ 〔b，f〕 〔1， 4〕 チアゼピン、 10， 11—ジヒドロー 5H—ジベンゾ 〔b，e〕 [1, 4] ジァ ゼピン、 1， 2， 3， 3 a, 8， 8 a—へキサヒドロピロ口 〔2, 3— b〕 インドール などの 3環式縮合ベンゼン環から水素原子を 1個除去してできる基、
(2) 式
Figure imgf000072_0001
で表される 2環式複素環と縮合したフエ二ノレ基として、 例えば 1H， 3H—ナフ ト 〔1, 8— cd〕 〔1, 2〕 ォキサジン、 ナフト 〔1， 8— de〕 ー1， 3—ォキサジ ン、 ナフト 〔1， 8— de〕 一 1, 2—ォキサジン、 1， 2， 2 a， 3, 4， 5—へキサ ヒドロべンズ 〔cd〕 ィンドール、 2, 3， 3 a， 4, 5, 6—へキサヒドロー 1 H— ベンゾ 〔de〕 キノリン、 4 H—ピロ口 〔3, 2, 1— ij〕 キノリン、 1, 2， 5， 6 ーテトラヒドロー 4 H—ピロ口 〔3， 2， l—ij〕 キノリン、 5, 6—ジヒドロ一 4 H—ピロ口 〔3, 2， 1— ij〕 キノリン、 1H， 5H—べンゾ 〔： Lj〕 キノリジン、 ァゼピノ 〔3， 2， 1— hi〕 インドール、 1， 2, 4， 5， 6， 7 _へキサヒドロアゼ ピノ 〔3, 2， 1— hi〕 インドール、 1 H—ピリ ド 〔3， 2， 1一 jk〕 〔1〕 ベンズ ァゼピン、 5， 6, 7, 8—テトラヒドロ一 1H—ピリ ド 〔3, 2， 1一 jk〕 〔1〕 ベンズァゼピン、 1， 2， 5， 6， 7， 8—へキサヒドロー 1 H—ピリ ド 〔3, 2， 1 -jk] 〔1〕 ベンズァゼピン、 2， 3—ジヒドロ一 1H—ベンズ 〔de〕 イソキノ リン、 1， 2， 3， 4, 4 a， 5， 6, 7—ォクタヒドロナフト 〔 1， 8—bc〕 ァゼピン、 2， 3， 5, 6, 7, 8—へキサヒドロー 1H—ピリ ド 〔3， 2， 1一 jk〕 〔1〕 ベン ズァゼピンなどの 3環式縮合ベンゼン環から水素原子を 1個除去してできる基、 (3) 式
Figure imgf000073_0001
で表わされる 2つの同一または異なった単環 （但し、 少なくとも一方の環が単環 式複素環である） と縮合したフエニル基として、 例えば 1, 2， 3, 5， 6, 7_へ キサヒドロべンゾ 〔l， 2— b : 4， 5— b，〕 ジピロール、 1， 2， 3, 5, 6， 7— へキサヒドロシク口ペント 〔f〕 インドールなどの 3環式縮合ベンゼン環から水 素原子を 1個除去してできる基、 または
(4) 式
Figure imgf000073_0002
で表される 2つの同一または異なった環 （伹し、 少なくとも一方の環が単環式複 素環である） と縮合したフエニル基として、 例えば 1, 2, 3, 6, 7, 8—へキサ ヒ ドロシクロペント 〔e〕 インドーノレ、 2, 3， 4, 7， 8, 9—へキサヒドロ一 1 H —シクロペンタ 〔f〕 キノリンなどの 3環式縮合ベンゼン環から水素原子を 1個 除去してできる基などがあげられる。
A rで示される 「置換されていてもよいァリール基」 の 「ァリ ル基」 が置換 基を有していてもよい 2環式複素環と縮合する場合の好ましい例としては、 例え ば、 式
Figure imgf000074_0001
[式中、 C'環おょぴ D'環はそれぞれ R 1 以外にォキソ基で置換されていてもよ い 5ないし 9員含窒素複素環を示し、 A環、 D環および R 1 は前記と同意義を示 す。 ] で表される基などがあげられる。
該 「ォキソ基で置換されていてもよい 5ないし 9員の含窒素複素環」 の 「5な いし 9員の含窒素複素環」 としては、 炭素原子および 1個の窒素原子以外に、 例 えば窒素原子， 酸素原子および硫黄原子などのへテロ原子を 1ないし 3個を含有 していてもよい 5ないし 9員の含窒素複素環基などがあげられ、 5ないし 9員の 非芳香族含窒素複素環 （例えば、 ピロリジン、 ピぺリジン、 へキサメチレンイミ ン、 ヘプタメチレンィミン、 ピぺラジン、 ホモピぺラジン、 テトラヒ ドロォキサ ゼピン、 モルホリン、 チオモルホリンなど） などが好ましく用いられる。
A rで示される 「置換されていてもよいァリール基」 の 「ァリール基」 が置換 基を有していてもよい 2環式複素環と縮合する場合のより好ましい例としては、 式
Figure imgf000074_0002
[式中、 R 1 は前記と同意義を示す。 ] で表される基などがあげられる ( 「置換基を有していてもよく、 縮合していてもよいフエニル基」 の 「フエ-ル 基」 が置換基を有していてもよい 3環式複素環と縮合する場合の具体例としては、 例えば、 式、
Figure imgf000075_0001
[式中、 A環は上記と同意義を示し、 E環、 F環および G環のうち少 くとも一 つの環が置換基を有していてもよい複素環であって、 その他の環が置換基を有し ていてもよく、 ヘテロ原子を含んでいてもよい 5ないし 9員環を示す。 ] で表さ れる基などがあげられる。
E環、 F環および G環で表される 「置換基を有していてもよい複素環」 の 「複 素環」 および 「置換基」 としては、 上記 C環、 D環で表される 「置換基を有して いてもよい複素環」 の 「複素環」 および 「置換基」 などが用いられる。
E環、 F環おょぴ G環で表される 「置換基を有していてもよく、 ヘテロ原子を 含んでいてもよい 5ないし 9員環」 の 「ヘテロ原子を含んでいてもよい 5ないし 9員環」 および 「置換基」 としては、 上記 C環、 D環で表される 「置換基を有し ていてもよく、 ヘテロ原子を含んでいてもよい 5ないし 9員環」 の 「ヘテロ原子 を含んでいてもよい 5ないし 9員環」 および 「置換基」 などが用いられる。 「置換基を有していてもよく、 縮合していてもよいフエニル基」 の 「フエ-ル 基」 が置換基を有していてもよい 3環式複素環と縮合する場合のより具体的な例 としては、 （1) 式
Figure imgf000075_0002
で表される 3環式複素環と縮合したフヱニル基 [Ε '環、 F '環の定義は後述] と しては、 例えば、 2H—イソインドロ 〔2， 1一 e〕 プリン， 1H—ピラゾ口 〔4 ，， 3， ： 3, 4〕 ピリ ド 〔2， 1一 a〕 イソインドール， 1H—ピリ ド 〔2，， 3 ， ： 4， 5〕 イミダゾ 〔2， 1一 a〕 イソインドール， 2H, 6 H—ピリ ド 〔1，，
2， ： 3, 4〕 イミダゾ 〔5， 1一 a〕 イソインドール， 1H—イソインドロ 〔2, l—a〕 ベンズイミダゾール， 1«[—ピリ ド 〔3'， 4， ： 4， 5〕 ピロ口 〔2, 1 —a〕 イソインドール， 2H—ピリ ド 〔4，， 3， ： 4, 5〕 ピロ口 〔2， 1一 a〕 イソインドール， 1H—イソインドロ 〔2, 1— a〕 インドール， 2H—イソイン ドロ 〔l， 2_a〕 イソインドール， 1H—シクロペンタ 〔4, 5〕 ピリミ ド 〔2，
1— a〕 イソインドール， 2H, 4H—ピラノ 〔4'， 3' : 4， 5〕 〔1, 3〕 ォ キサジノ 〔2， 3— a〕 イソインドール， 2H—イソインドロ 〔2, l—a〕 [3,
1〕 ベンズォキサジン， 7H—イソインドロ 〔1， 2— b〕 〔1, 3〕 ベンズォキ サジン， 2 H—ピリ ド 〔2，， Γ ： 3, 4〕 ビラジノ 〔2， 1一 a〕 イソインドー ル， ピリ ド 〔2'， 3' ： 4, 5〕 ピリミ ド 〔2， 1— a〕 イソインドール， ピリ ド 〔3'， 2' ： 5， 6〕 ピリミ ド 〔2， l—a〕 イソインドール， 1H—ピリ ド 〔1 2， ： 3， 4〕 ピリミ ド 〔2, 1— a〕 イソインドール， イソインドロ 〔2， 1
-a] キナゾリン， イソインドロ 〔2, l_a〕 キノキサリン， イソインドロ 〔1，
2 - a] イソキノリン， イソインドロ 〔2， 1 _b〕 イソキノリン， イソインドロ C2, 1 -a] キノリン， 6 H—ォキサジノ 〔3'， 4， ： 3, 4〕 〔1， 4〕 ジァ ゼピノ 〔2, 1— a〕 イソインドール， ァゼピノ 〔2'， 1' ： 3， 4〕 ビラジノ 〔2， 1一 a〕 イソインドール， 2H， 6 H—ピリ ド 〔2'， ： 3， 4〕 〔1,
4〕 ジァゼピノ 〔2， 1一 a〕 イソインドール， 1H—イソインドロ 〔1, 2— b〕 〔1, 3, 4〕 ベンゾトリァゼピン， 2H—イソインドロ 〔2, 1— a〕 [1, 3, 4〕 ベンゾトリアゼピン， イソインドロ 〔2, 1— d〕 〔1, 4〕 ベンズォキサゼ ピン， 1H—イソインドロ 〔2, 1— b〕 〔2， 4〕 ベンゾジァゼピン， 1H—^ { ソインドロ 〔2， 1一 c〕 〔2, 3〕 ベンゾジァゼピン， 2H—イソインドロ 〔1，
2— a〕 〔2, 4〕 ベンゾジァゼピン， 2H—イソインドロ 〔2, 1— d〕 〔1， 4〕 ベンゾジァゼピン， 5H—インドロ 〔2， 1一 b〕 〔3〕 ベンズァゼピン， 2 H—イソインドロ 〔l, 2—a〕 〔2〕 ベンズァゼピン， 2H—イソインドロ 〔1， 2— b〕 〔3〕 ベンズァゼピン， 2H—イソインドロ 〔2， l_b〕 〔2〕 ベンズ ァゼピン， 2H—イソインドロ 〔1， 2— b〕 〔1， 3， 4〕 ベンゾォキサジァゾシ ン， イソインドロ 〔2, 1— b〕 〔1, 2, 6〕 ベンゾトリァゾシン， 5H—4， 8 —メタノー 1H— [1, 5] ジァザシクロウンデシノ 〔l， l l—a〕 インドール などの 4環式縮合ベンゼン環から水素原子を 1個除去してできる基、
(2) 式
Figure imgf000077_0001
で表される 3環式複素環と縮合したフエニル基
[
は単結合または二重結合を示す。 E'環、 G'環の定義は後述] としては、 例えば、 1 H, 4H—ピロ口 〔3'， 2' : 4， 5〕 ピロ口 〔3， 2， 1—ij〕 キノリン， ピ ロロ 〔3， 2， 1— jk〕 カノレバゾーノレ， 1H—フロ 〔2，， 3' ： 4， 5〕 ピロ口 〔3， 2， 1— ij〕 キノリン， 1H， 4H—シクロペンタ 〔4, 5〕 ピロ口 〔1， 2， 3 -de] キノキサリン， 1H, 4H—シクロペンタ 〔4, 5〕 ピロ口 〔3， 2， 1 一 ij〕 キノリン， ピリ ド 〔3'， 4' ： 4， 5〕 ピロ口 〔1， 2, 3 -de] ベンズ才 キサジン， 〔1, 4〕 ォキサジノ 〔2, 3， 4—jk〕 カノレバゾーノレ， 1 H, 3H— 〔1, 3〕 ォキサジノ 〔5, 4, 3-jk] カルバゾール， ピリ ド 〔3，， 4， ： 4, 5〕 ピロ口 〔l, 2， 3_de〕 〔 1， 4〕 ベンゾチアジン， 4H—ピロ口 〔3， 2, 1 -de] フエナンスリジン， 4H, 5H—ピリ ド 〔3， 2， l—de〕 フエナンスリ ジン， 1 H, 4H- 3a, 6 a—ジァザフルォロアンテン， 1一ォキサ一4， 6a— ジァザフルォロアンテン， 4一ォキサ _2， 1 Ob—ジァザフルォロアンテン， 1一チア一 4， 6a—ジァザフルォロアンテン， 1H—ビラジノ 〔3， 2， 1 jk) カルバゾール， 1H—インドロ 〔3， 2， l—de〕 〔1， 5〕 ナフチリジン， ベンゾ 〔b〕 ピラノ 〔2， 3， 4— hi〕 インドリジン， 1H， 3H—ベンゾ 〔b〕 ピ ラノ 〔3， 4， 5— hi〕 インドリジン， 1 H， 4H—ピラノ 〔2', 3' ： 4, 5〕 ピロ口 〔3， 2， l—ij〕 キノリン， 1H, 3 H—べンゾ 〔b〕 チォピラノ 〔3, 4， 5 -hi] インドリジン， 1H—ピリ ド 〔3, 2， 1 - jk] カルバゾール， 4H— 3 —ォキサー 1 lb—ァザシクロへプタ 〔jk〕 フノレオレン， 2H—ァゼピノ 〔1，， 2' ： 1, 2〕 ピリミジノ 〔4, 5—b〕 インドール， 1H, 4 H—シクロへプタ
〔4, 5〕 ピロ口 〔1， 2, 3 -de] キノキサリン， 5«[—ピリド 〔3'， 4， ： 4， 5〕 ピロ口 〔1, 2, 3— ef〕 〔1, 5〕 ベンズォキサゼピン， 4H—ピリ ド 〔3，， 4' ： 4, 5〕 ピロ口 〔3， 2， 1— jk〕 〔4, 1〕 ベンゾチアゼピン， 5H—ピリ ド 〔3'， 4， ： 4， 5〕 ピロ口 〔1， 2, 3— ef〕 〔1， 5〕 ベンゾチアゼピン， 5 H—ピリ ド 〔4', 3， ： 4, 5〕 ピロ口 〔1, 2， 3-ef] 〔1, 5〕 ベンゾチアゼ ピン， 〔1, 2, 4〕 トリァゼピノ 〔6， 5， 4— jk〕 カルバゾーノレ， 〔1, 2, 4〕 トリァゼピノ 〔6， 7， 1— jk〕 カルパゾール， 〔1, 2, 5〕 トリァゼピノ 〔3， 4, 5-jk] カルバゾ一ル， 5H— [1, 4] ォキサゼピノ 〔2, 3, 4—jk〕 カル バゾール， 5H— [1, 4] チアゼピノ 〔2， 3, 4_jk〕 カルバゾール， 〔1, 4〕 ジァゼピノ 〔3， 2, l_jk〕 カルバゾール， 〔1, 4〕 ジァゼピノ 〔6, 7， 1 - jk] カルバゾール， ァゼピノ 〔3, 2, l—jk〕 カルバゾール， 1H—シクロ ォクタ 〔4， 5〕 ピロ口 [1, 2, 3 -de] キノキサリン， 1H—シクロォクタ
〔4, 5〕 ピロ口 〔3， 2， l_ij〕 キノリンなどの 4環式縮合ベンゼン環から水 素原子を 1個除去してできる基、
(3) 式
Figure imgf000078_0001
で表される 3環式複素環と縮合したフエニル基
[
は単結合または二重結合を示す。 E'環、 F'環の定義は後述] としては、 例えば、 1H—インドロ 〔1， 2— a〕 ベンズイミダゾール， 1H—インドロ 〔 1 , 2— b〕 ィンダゾ一ノレ， ピロ口 〔 2，， 1， ： 3 , 4〕 ビラジノ 〔 1， 2—a〕 インドール， 1 H, 5H—ピロ口 〔1，， 2， ： 4, 5〕 ビラジノ 〔 1， 2— a〕 インドール， 2 H—ピリ ド 〔2'， 3， ： 3， 4〕 ピロ口 〔1， 2— a〕 インドール， 1H—ピロ口 〔2', 3， ： 3， 4〕 ピリ ド 〔1， 2— a〕 インドール， 1H—インドロ 〔1, 2— a] インドール， 6 H—イソインドロ 〔2, 1— a〕 インドール， 6 H—インドロ
〔l, 2—c〕 〔1, 3〕 ベンズォキサジン， 1H—インドロ 〔l, 2—b〕 〔1， 2〕 ベンゾチアジン， ピリミ ド 〔4，， 5， ： 4， 5〕 ピリミ ド 〔1, 6— a〕 イン ドーノレ， ビラジノ 〔2，， 3， ： 3, 4〕 ピリ ド 〔1, 2— a〕 インドール， 6H— ピリ ド 〔 ， 2' ： 3, 4〕 ピリミ ド 〔 1， 6— a〕 インドール， インドロ 〔1, 2 一 b〕 シンノリン， インドロ 〔l, 2—a〕 キナゾリン， インドロ 〔l， 2_c〕 キ ナゾリン， インドロ 〔2， 1— b〕 キナゾリン， インドロ 〔1， 2— a〕 キノキサリ ン， インドロ 〔1， 2— a〕 〔1, 8〕 ナフチリジン， インドロ 〔l, 2—b〕 一 2， 6—ナフチリジン， インドロ 〔1, 2 _b〕 〔2， 7〕 ナフチリジン， インドロ
〔1, 2— h〕 一 1, 7—ナフチリジン， インドロ 〔1， 2— b〕 イソキノリン， ィ ンドロ 〔2， 1 -a] イソキノリン， インドロ 〔1， 2_a〕 キノリン， 2H， 6H 一ピリ ド 〔2'， 1' ： 3, 4〕 〔1, 4〕 ジァゼピノ 〔l, 2—a〕 インドール， 1 H—インドロ 〔2, 1— c〕 〔1， 4〕 ベンゾジァゼピン， 2H—インドロ 〔1， 2 一 d〕 〔1, 4〕 ベンゾジァゼピン， 2H—インドロ 〔2, 1— a〕 〔2， 3〕 ベン ゾジァゼピン， 2H—インドロ 〔2, l—b〕 〔1， 3〕 ベンゾジァゼピン， 1H —インドロ 〔1， 2— b〕 〔2〕 ベンズァゼピン， 2H—インドロ 〔1, 2— a〕
〔1〕 ベンズァゼピン， 2H—インドロ 〔2, 1— a〕 〔2〕 ベンズァゼピン， ィ ンドロ 〔l， 2—e〕 [1, 5] ベンゾジァゾシン， インドロ 〔2, 1— b〕 〔3〕 ベンズァゾシンなどの 4環式縮合ベンゼン環から水素原子を 1個除去してできる
Figure imgf000079_0001
で表される 3環式複素環と縮合したフエニル基
[
は単結合または二重結合を示す。 E'環の定義は後述] としては、 例えば、 1H —イミダゾ 〔1', 2' : 1, 2) ピリ ド [3， 4—b〕 インドール， 1H—^ f ミダ ゾ 〔1，， 2， ： 1， 6〕 ピリ ド 〔4, 3— b〕 インドール， 1H—イミダゾ 〔1，， 5' ： 1， 2〕 ピリ ド 〔3， 4—b〕 インドール， 1H—イミダゾ 〔1，， 5， ： 1， 6〕 ピリ ド 〔4, 3— b〕 インドール， 1H—ピリ ド 〔2，， 1' ： 2， 3〕 イミダ ゾ 〔4， 5—b〕 インドール， イミダゾ 〔4， 5—a〕 カルバゾール， イミダゾ 〔4，
5一 c〕 カルバゾール， ビラゾロ 〔 3， 4一 c〕 カルバゾール， 2 H—ビラジノ 〔 , 2' ： 1， 5〕 ピロ口 〔2, 3— b〕 インドール， 1H—ピロ口 〔1，， 2 ， ： 1, 2〕 ピリミ ド 〔4， 5— b〕 インドール， 1H—インドリジノ 〔6， 7—b〕 インドール， 1H—インドリジノ 〔8, 7—b〕 インドール， インドロ 〔2, 3— b〕 ィンドール， インドロ [ 3 , 2— b〕 インドール， ピロ口 〔 2， 3— a〕 力ルバ ゾ一ル， ピロ口 〔2, 3— b〕 カルバゾール， ピロ口 〔2, 3一 c〕 カノレバゾール， ピロ口 〔3, 2—a〕 カノレバゾーノレ， ピロ口 〔3， 2—b〕 カノレバゾーノレ， ピロ口 〔3， 2— c〕 カルパゾール， ピロ口 〔3， 4—a〕 カノレバゾール， ピロ口 〔3, 4 一 b〕 カルバゾール， ピロ口 〔3, 4—c〕 カルバゾール， 1 H—ピリ ド 〔3，， 4 ' ： 4， 5〕 フロ 〔3， 2— b〕 インドール， 1H—フロ 〔3， 4—a〕 カノレバゾ一ノレ,
1H—フロ 〔3， 4—b〕 カルパゾール， 1H—フロ 〔3， 4—c〕 カルバゾール， 2H—フロ 〔2， 3—a〕 カルバゾール， 2H—フロ 〔2, 3—c〕 カルバゾール， 2H—フロ 〔3， 2— a〕 カルバゾール， 2H—フロ 〔3， 2—c〕 カルパゾール， 111ーピリ ド 〔3'， 4' ： 4， 5〕 チエノ 〔2， 3— b〕 インドール， チエノ 〔3'， 2， ： 5， 6〕 チォピラノ 〔4， 3— b〕 インドール， チエノ 〔3，， 4， ： 5， 6〕 チォピラノ 〔4， 3— b〕 インドール， 1H— 〔1〕 ベンゾチエノ 〔2， 3—b〕 ィ ンドール， 1H— 〔1〕 ベンゾチエノ 〔3， 2—b〕 インドール， 1H—チエノ
〔3, 4— a〕 カルバゾール， 2H—チエノ 〔2， 3—b〕 カノレバゾール， 2H—チ エノ 〔3, 2—a〕 カルバゾール， 2H—チェノ 〔3， 2—b〕 カルバゾール， シク 口ペンタ 〔4, 5〕 ピロ口 〔2， 3—f〕 キノキサリン， シクロペンタ 〔5, 6〕 ピ リ ド 〔2， 3— b〕 インドール， ピリ ド 〔2', 3' ： 3， 4〕 シクロペンタ 〔1, 2 一 b〕 インドール， ピリ ド 〔2'， 3' ： 4， 5〕 シクロペンタ 〔1, 2— b〕 インド ール， ピリ ド 〔3，， 4， ： 3， 4〕 シクロペンタ 〔1， 2— b〕 インドール， ピリ ド 〔3，， 4， ： 4， 5〕 シクロペンタ 〔1， 2— b〕 インドーノレ， ピリ ド 〔4，， 3 ' : 4, 5] シクロペンタ 〔1, 2— b〕 インドール， 1H—シクロペンタ 〔5, 6〕 ピラノ 〔2， 3— b〕 インドール， 1H—シクロペンタ 〔5, 6〕 チォピラノ 〔4， 3—b〕 インドール， シクロペンタ 〔a〕 カルバゾール， シクロペンタ 〔c〕 カルバゾール， インデノ 〔l， 2—b〕 インドール， インデノ 〔2， 1一 b〕 インド ール， 〔1， 2， 4〕 トリアジノ 〔4，， 3， ： 1， 2〕 ピリ ド 〔3, 4— b〕 インド ール， 1， 3, 5—トリアジノ 〔1，， 2， ： 1， 1〕 ピリ ド 〔3, 4 _b〕 インドー ル， 1H— [1, 4] ォキサジノ 〔4'， 3， ： 1, 2〕 ピリ ド 〔3， 4— b〕 インド ール， 1H— 〔1, 4〕 ォキサジノ 〔4', 3， ： 1， 6〕 ピリ ド 〔3， 4— b〕 イン ドール， 4H— 〔1, 3〕 ォキサジノ 〔3，， 4， ： 1， 2〕 ピリ ド 〔3, 4— b〕 ィ ンドール， インドロ 〔3, 2— b〕 〔1, 4〕 ベンズォキサジン， 1， 3—ォキサジ ノ 〔6， 5— b〕 カルバゾール， 2 H—ピリミ ド 〔2，， 1' ： 2, 3] 〔1， 3〕 チ アジノ 〔5， 6_b〕 インドール， 2H— 〔1, 3〕 チアジノ 〔3', 2' ： 1， 2〕 ピリ ド 〔3， 4_b〕 インドール， 4H— 〔1, 3〕 チアジノ 〔3，， 4， ： 1， 2〕 ピリ ド 〔3， 4— b〕 インドール， インドロ 〔2， 3— b〕 〔1, 4〕 ベンゾチアジ ン， インドロ 〔3， 2— b〕 〔1, 4〕 ベンゾチアジン， インドロ 〔3， 2—c〕
〔2， 1〕 ベンゾチアジン， 1, 4—チアジノ 〔2， 3— a〕 カノレバゾール， 〔1， 4〕 チアジノ 〔2， 3—b〕 カルバゾール， 〔1，4〕 チアジノ 〔2， 3_c〕 カル バゾール， 1, 4一チアジノ 〔3， 2—b〕 カルバゾール， 1， 4—チアジノ 〔3, 2— c〕 カルバゾール， 1H fンドロ 〔2， 3— g〕 プテリジン， 1H—インド 口 〔3， 2— g〕 プテリジン， ビラジノ 〔1', 2' ： 1, 2〕 ピリ ド 〔3， 4—b〕 インドール， ビラジノ 〔1', 2， ： 1， 2〕 ピリ ド 〔4， 3—b〕 インドール， 1 H—ピリ ド 〔2'， 3， ： 5， 6〕 ビラジノ 〔2， 3— b〕 インドール， 1H—ピリ ド 〔3，， 2' ： 5， 6〕 ビラジノ 〔2, 3— b〕 インドール， 1H—ピリ ド 〔3'， 4' ： 5， 6〕 ビラジノ 〔2， 3— b〕 インドール， ピリ ド 〔1，， 2' ： 1， 2〕 ピ リミ ド 〔4， 5-b] インドール， ピリ ド 〔1', 2， ： 1， 2〕 ピリミ ド 〔5, 4- b〕 インドール， ピリ ド 〔2，， ： 2, 3〕 ピリミ ド 〔4， 5_b〕 インドール， ピリミド 〔1，， 2' ： 1， 2〕 ピリ ド 〔3， 4_b〕 インドール， ピリミ ド 〔1', 2， ： 1， 6〕 ピリ ド 〔 3， 4一 b〕 インドール， ピリミ ド 〔 5 ' , 4， ： 5， 6〕 ピ ラノ 〔2， 3— b〕 インドール， ピリダジノ 〔4，， 5， ： 5， 6〕 チォピラノ 〔4， 5— b〕 インドール， 1H—インドロ 〔3, 2— c〕 シンノリン， 1H—インドロ 〔2， 3—b〕 キノキサリン， 1H—ビラジノ 〔2, 3_a〕 カルパゾール， 1 H— ビラジノ 〔2， 3—b〕 カルバゾール， 1H—ビラジノ 〔2, 3—c〕 カノレバゾール， 1H—ピリダジノ 〔3， 4—c〕 カルバゾール， 1H—ピリダジノ 〔4， 5—b〕 力 ルバゾール， 1H—ピリミド 〔4, 5— a〕 カルバゾール， 1H—ピリミ ド 〔4,
5— c〕 カルバゾール， 1H—ピリミ ド 〔5, 4— a〕 カルバゾール， 1H—ピリ ミ ド 〔5, 4— b〕 カルバゾール， 1H—ピリミ ド 〔5, 4— c〕 カルバゾール， 7 H— 1，4—ジォキシノ 〔2'， 3' : 5, 6〕 〔1， 2〕 ジォキシノ 〔3，4—b〕 インドール， 6H— [1, 4] ベンゾジォキシノ 〔2, 3—b〕 インドール， 6H — 〔1, 4〕 ベンゾジチイノ 〔2， 3_b〕 インドール， 1H—インドロ 〔2， 3— b〕 一 1, 5—ナフチリジン， 1H—インドロ 〔2， 3—b〕 〔1, 6〕 ナフチリジ ン， 1H—インドロ 〔2， 3— b〕 〔1， 8〕 ナフチリジン， 1H—インドロ 〔2, 3— c〕 一 1， 5—ナフチリジン， 1H—インドロ 〔2, 3—c〕 〔1， 6〕 ナフチ リジン， 1H—インドロ 〔2, 3— c〕 〔1, 7〕 ナフチリジン， 1H ンドロ 〔2, 3— c〕 〔1， 8〕 ナフチリジン， 1H—インドロ 〔3, 2— b〕 一 1, 5—ナ フチリジン， 1H—インドロ 〔3， 2—b〕 〔1, 7〕 ナフチリジン， 1H—イン ドロ 〔3, 2— b〕 [1, 8] ナフチリジン， 1H—インドロ 〔3， 2—c〕 〔1， 8〕 ナフチリジン， インドロ 〔2， 3—a〕 キノリジン， インドロ 〔2, 3— b〕 キ ノリジン， インドロ 〔3， 2—a〕 キノリジン， インドロ 〔3, 2— b〕 キノリジン， ピラノ 〔4，， 3' ： 5， 6〕 ピリ ド 〔3, 4— b〕 インドール， ピリ ド 〔4，， 3
， ： 4， 5〕 ピラノ 〔3, 2_b〕 インドール， ピリ ド 〔4'， 3， ： 5, 6〕 ピラノ 〔2， 3— b〕 インドール， ピリ ド 〔4'， 3' ： 5, 6] ピラノ 〔3， 4— b〕 イン ドール， 1H」インドロ 〔2， 3 _c〕 イソキノリン， 1H—インドロ 〔3， 2— c] イソキノリン， 1H—インドロ 〔2， 3—c〕 キノリン， 1H—インドロ 〔3, 2— c〕 キノリン， 111ーピリ ド 〔2， 3—3〕 カルバゾール， 1H—ピリ ド 〔2，
3— b〕 カルバゾール， 1H—ピリ ド 〔2， 3— c〕 力/レバゾール， 1H—ピリ ド [3, 2 -a] カルバゾール， 1 H—ピリ ド 〔 3， 2— b〕 カルパゾール， 1 H—ピ リ ド 〔3， 2—c〕 カルパゾール， 1H—ピリ ド 〔3, 4_a〕 カルバゾール， 1H —ピリ ド 〔3，4—b〕 カルバゾール， 1H—ピリ ド 〔3，4—c〕 カルバゾール， IH—ピリ ド 〔4， 3 -a] 力/レバゾーノレ， 1H—ピリ ド 〔4, 3— b〕 カノレバゾー ル， 1H—ピリ ド 〔4, 3_c〕 カルバゾール， 1H—キンドリン， 1H—キュン ドリン， 1H—ピラノ 〔3，， 4' ： 5， 6〕 ピラノ 〔4， 3—b〕 インドール， 〔1〕 ベンゾピラノ 〔2， 3—b〕 インドール， 〔1〕 ベンゾピラノ 〔3， 2—b〕 インドール， 〔1〕 ベンゾピラノ 〔3, 4— b〕 インドール， 〔1〕 ベンゾピラノ 〔4， 3—b〕 インドール， 〔2〕 ベンゾピラノ 〔4， 3— b〕 インドール， ピラノ 〔2, 3— a〕 カルバゾール， ピラノ 〔2， 3_b〕 カルバゾール， ピラノ 〔2, 3 _c〕 カルバゾール， ピラノ 〔3， 2— a〕 カルバゾール， ピラノ 〔3, 2—c〕 力 ルパゾール， ピラノ 〔3， 4— a〕 カルバゾール， 1H—ホスフイノリノ 〔4， 3 _b〕 インドール， 〔1〕 ベンゾチォピラノ 〔2， 3—b〕 インドール， 〔1〕 ベ ンゾチオビラノ 〔3， 2—b〕 インドール， 〔1〕 ベンゾチォピラノ 〔3, 4—b〕 インドール， 〔1〕 ベンゾチォピラノ 〔4, 3_b〕 インドール， 〔2〕 ベンゾチ オビラノ 〔4， 3_b〕 インドーノレ， 1H—ベンゾ 〔a〕 カノレバゾール， 1 H—べ ンゾ 〔b〕 カノレバゾール， 1H—ベンゾ 〔c〕 カルバゾール， 〔1, 6, 2〕 ォキサ チアゼピノ 〔2，， 3' ： 1， 2〕 ピリ ド 〔3， 4—b〕 インドール， 1H—ァゼピ ノ 〔 , 2' ： 1， 2〕 ピリ ド 〔3， 4一 b〕 インドール， 1H—ピリ ド 〔1，， 2 ， ： 1， 2〕 ァゼピノ 〔4， 5— b〕 インドール， 2H—ピリ ド 〔1，， 2， ： 1， 2] ァゼピノ 〔3， 4—b〕 インドール， 1H—ピリ ド 〔3，， 2， ： 5, 6〕 ォキ セピノ 〔3, 2-b] インドール， 1H—ピリ ド 〔4，， 3' ： 5， 6〕 ォキセピノ
[3, 2-b] インドール， 2 H—ピリ ド 〔2，， 3， ： 5， 6〕 ォキセピノ 〔2， 3
_b〕 インドール， 2 H—ピリ ド 〔2', 3， ： 5， 6〕 ォキセピノ 〔3， 2_b〕 ィ ンドール， 2 H—ピリ ド 〔3，， 4' ： 5, 6〕 ォキセピノ 〔3， 2— b〕 インドー ル， ピリ ド 〔2'， 3' ： 4， 5〕 シクロへプタ 〔1， 2— b〕 インドール， ピリ ド 〔 3 '， 2， ： 3, 4〕 シク口へプタ 〔 1， 2— b〕 インドール， ピリ ド 〔 3，， 4 ， ： 4， 5〕 シクロへプタ 〔1， 2— b〕 インドール， ピリ ド 〔3，， 4， ： 5， 6〕 シクロへプタ 〔1, 2— b〕 インドール， 2H—ピラノ 〔3，， 2， ： 2， 3〕 ァゼ ピノ 〔4, 5— b〕 インドール， 1H—インドロ 〔3, 2_b〕 〔1， 5〕 ベンズォ キサゼピン， 1H—インドロ 〔3， 2—d〕 〔1， 2〕 ベンズォキサゼピン， 1H —インドロ 〔2， 3— c〕 〔1， 5〕 ベンゾチアゼピン， 〔1, 4〕 ジァゼピノ 〔2， 3— a〕 カノレバゾーノレ， インドロ 〔2， 3— b〕 〔1， 5〕 ベンゾジァゼピン， イン ドロ 〔2， 3—d〕 〔1， 3〕 ベンゾジァゼピン， インドロ 〔3, 2— b〕 [1, 4] ベンゾジァゼピン， インドロ 〔3， 2_b〕 [1, 5] ベンゾジァゼピン， インド 口 〔3, 2— d〕 〔1, 3〕 ベンゾジァゼピン， インドロ 〔3， 2_d〕 〔2， 3〕 ベ ンゾジァゼピン， インドロ 〔2， 3—a〕 〔3〕 ベンズァゼピン， インドロ 〔2，
3— c〕 〔1〕 ベンズァゼピン， インドロ 〔2, 3— d〕 〔1〕 ベンズァゼピン， インドロ 〔2， 3—d〕 〔2〕 ベンズァゼピン， インドロ 〔3, 2— b〕 〔1〕 ベン ズァゼピン， インドロ 〔3， 2—c〕 〔1〕 ベンズァゼピン， インドロ 〔3， 2— d〕 〔1〕 ベンズァゼピン， 1H—インドロ 〔2, 1— b〕 〔3〕 ベンズァゼピン， 1 H- 〔1〕 ベンズォキセピノ 〔5，4—b〕 インドール， 1H— 〔2〕 ベンズォ キセピノ 〔4, 3— b〕 インドール， 1H— 〔1〕 ベンゾチェピノ 〔4， 5_b〕 ィ ンドール， 1H— 〔1〕 ベンゾチェピノ 〔5, 4—b〕 インドール， ベンゾ 〔3, 4〕 シクロへプタ 〔l， 2—b〕 インドール， ベンゾ 〔4, 5〕 シクロへプタ 〔1, 2— b〕 インドーノレ， ベンゾ 〔5， 6〕 シクロへプタ 〔l， 2—b〕 インドーノレ， ベ ンゾ 〔6, 7〕 シクロへプタ 〔1, 2— b〕 インドール， シクロへプタ 〔b〕 カノレバ ゾーノレ， 4H— 〔1, 5〕 ォキサゾシノ 〔5，， 4' ： 1, 6〕 ピリ ド 〔3， 4—b〕 インドール， ァゾシノ 〔1'， 2' ： 1, 2] ピリ ド 〔3， 4一 b〕 インドール， 2, 6—メタノー 2H—ァゼシノ 〔4， 3— b〕 インドール， 3, 7—メタノ一 3H— ァゼシノ 〔5，4— b〕 インドール， ピリ ド 〔1，， 2， ： 1， 8〕 ァゾシノ 〔5， 4 _b〕 インドール， ピリ ド 〔4，， 3' ： 6， 7] ォキソシノ 〔2， 3— b〕 インドー ル， ピリ ド 〔4', 3， ： 6, 7〕 ォキソシノ 〔4， 3—b〕 インドール， 1， 5—メ タノ一1H—ァゼシノ 〔3， 4_b〕 インドール， 2， 6—メタノー 1H—ァゼシ ノ 〔5, 4_b〕 インドール， 1H—ピリ ド 〔3'， 4， ： 5， 6〕 シクロォクタ 〔l， 2—b〕 インドール， 1， 4_エタノォキソシノ 〔3， 4— b〕 インドール， ピラノ 〔3'， 4' ： 5， 6〕 シクロォクタ 〔1, 2— b〕 インドール， 1H—イン ドロ 〔2， 3—c〕 〔1, 2， 5, 6〕 ベンゾテトラゾシン， 1H—インドロ 〔2， 3 一 c〕 〔1， 6〕 ベンゾジァゾシン， 6, 13b—メタノー 13bH—ァゼシノ 〔5,
4一 b〕 インドール， ォキソシノ 〔3， 2—a〕 カルバゾール， 1H—べンゾ 〔g〕 シクロォクタ 〔b〕 インドール， 6， 3_ (イミノメタノ） _211—1，4ーチァ ゾニノ 〔9， 8—b〕 インドール， 1H， 3H- 〔1， 4〕 ォキサゾニノ 〔4，， 3 ' ： 1， 2〕 ピリ ド 〔3，4— b〕 インドール， 2 H— 3， 6—エタノアゾニノ 〔5, 4一 b〕 インドール， 2H— 3， 7—メタノアザシクロウンデシノ 〔5， 4一 b〕 ィ ンドール， 1 H— 6， 12b—エタノアゾニノ 〔5，4_b〕 インドール， インドロ 〔3, 2—e〕 〔2〕 ベンズァゾニン， 5， 9—メタノアザシクロウンデシノ 〔5,
4一 b〕 インドール， 3， 6—ェタノ一 3 H—ァゼシノ 〔5, 4— b〕 インドール,. 3, 7—メタノー 3H—ァザシクロウンデシノ 〔5，4—b〕 インドール， ピラノ 〔4', 3， ： 8, 9〕 ァゼシノ 〔5， 4— b〕 インドール， 1H—インドロ 〔2, 3 -c] 〔1， 7〕 ベンゾジァゼシン， 1H—インドロ 〔3, 2_e〕 〔2〕 ベンズァ ゼシンなどが用いられる。 さらに、 ベンゾ 〔e〕 ピロ口 〔3, 2— b〕 インドール， ベンゾ 〔e〕 ピロ口 〔3， 2— g〕 インドール， ベンゾ 〔e〕 ピロ口 〔3, 2， 1 -hi] インドール， ベンゾ 〔e〕 ピロ口 〔3， 4_b〕 インドール， ベンゾ 〔g〕 ピロ口 〔3， 4— b〕 インドー ル， 1H—ベンゾ 〔f〕 ピロ口 〔1， 2— a〕 インドール， 1 H—べンゾ 〔g〕 ピロ 口 〔1, 2— a〕 インドール， 2H—ベンゾ 〔e〕 ピロ口 〔 1 , 2— a〕 インドール， 1H—べンゾ 〔f〕 ピロ口 〔2, 1 -a] イソインドール， 1H—べンゾ 〔g〕 ピロ 口 〔2， 1— a〕 イソインドール， 2H—ベンゾ 〔e〕 ピロ口 〔2, 1— a〕 イソィ ンドール， イソインドロ 〔6， 7， 1— cde〕 インドーノレ， スピロ 〔シク口へキサ ンー 1， 5，一 〔5H〕 ピロ口 〔2， 1一 a〕 イソインドール〕 ， イソインドロ 〔7，
1 , 2 -hi j] キノリン， 7, 1 1—メタノアゾシノ 〔1， 2— a〕 インドール， 7， 1 1一メタノアゾシノ 〔2， 1 -a] イソインドール， ジベンズ 〔cd,f〕 インドー ノレ， ジベンズ 〔cd，g〕 インドーノレ， ジベンズ 〔d，f〕 インドーノレ， 1H—ジベン ズ 〔e， g〕 インドール， 1 H—ジベンズ 〔e， g〕 イソインドール， ナフト 〔 1， 2 , 3 _cd〕 インドール， ナフト 〔l, 8—ef〕 インドール， ナフト 〔l, 8—fg〕 ィ ンドール， ナフト 〔3， 2， 1— cd〕 インドール， 1H—ナフト 〔l, 2—e〕 イン ドール， 1H—ナフト 〔l， 2—f〕 インドール， 1H—ナフト 〔l, 2—g〕 イン ドール， 1H—ナフト 〔2， 1一 e〕 インドール， 1H—ナフト 〔2, 3— e〕 イン ドール， 1H—ナフト 〔1， 2— f〕 イソインドール， 1H—ナフト 〔2， 3— e〕 ィソィンドール， スピロ 〔1 H—カルパゾールー 1， 1 'ーシク口へキサン〕 ， ス ピロ 〔2H—力ルバゾールー 2, 1，一シクロへキサン〕 ， スピロ 〔3H—力ルバ ゾールー 3， —シクロへキサン〕 ， シクロへプタ 〔4, 5〕 ピロ口 〔3, 2— f〕 キノリン， シクロへプタ 〔4， 5〕 ピロ口 〔3， 2— h〕 キノリン， ァゼピノ
〔4， 5— b〕 ベンズ 〔e〕 インドール， 1H—ァゼピノ 〔1, 2— a〕 ベンズ 〔f〕 インドール， 1H—ァゼピノ 〔2， 1 -a] ベンズ 〔f〕 イソインドール， ベンゾ
〔e〕 シクロへプタ 〔b〕 インドール， ベンゾ 〔g〕 シクロへプタ 〔b〕 インドーノレ などの 4環式縮合ベンゼン環から水素原子を 1個除去してできる基、 または
(5) 式
Figure imgf000086_0001
で表される 3環式複素環と縮合したフヱニル基
[
は単結合または二重結合を示す。 E'環、 F'環の定義は後述] としては、 例えば、 1H—ジピロロ 〔2, 3-b ： 3', 2，， l'— h i〕 インドール， スピロ 〔シ クロペンタン一 1， 2， (1Ή) 一ピロ口 〔3， 2, l_h i〕 インドール〕 ， スピロ 〔イミダゾリジン一 4， (2Ή) 一 〔4H〕 ピロ口 〔3, 2, 1— i j〕 キノリン〕 ， ピリ ド 〔2， 3— b〕 ピロ口 〔3, 2， 1— h i〕 インドール, ピリ ド 〔4， 3-b] ピロ口 〔3， 2, 1— h i〕 インドール， ベンゾ 〔 d e〕 ピロ口 〔3, 2, 1— i j ] キノリン， 3H—ピロ口 〔3, 2, 1— d e〕 ァク リジン， 1H—ピロ口 〔3， 2， 1— d e〕 フエナントリジン， スピロ 〔シクロ へキサン一 1, 6'— [6H] ピロ口 〔3, 2， 1 - i j ] キノリン〕 ， 4， 9 —メタノビロロ 〔3， 2, 1一 lm〕 〔1〕 ベンゾァゾシン， スピロ 〔シクロへ プタン一 1, 6，一 〔6H〕 ピロ口 〔3， 2, 1— i j ] キノリン〕 ， 1H—ピ ラノ 〔3, 4— d〕 ピロ口 〔3， 2， l_ i k〕 〔1〕 ベンズァゼピン， 3H— ベンゾ 〔b〕 ピロ口 〔3， 2, l_j k〕 〔4， 1〕 ベンズォキサゼピン， 7H —インドロ 〔1， 7— a b〕 〔4， 1〕 ベンズォキサゼピン， ベンゾ 〔b〕 ピロ 口 〔3， 2, 1一 j k〕 〔1， 4〕 ベンゾジァゼピン， インドロ 〔1, 7— a b〕 〔1, 4〕 ベンゾジァゼピン， インドロ 〔1, 7— a b〕 〔1〕 ベンズァゼ ピン， インドロ 〔7, 1 - a b] 〔3〕 ベンズァゼピン， 1H—シクロへプタ
〔d〕 〔3, 2， 1一 j k〕 〔1〕 ベンズァゼピン， スピロ 〔ァゼピノ 〔3， 2, 1一 h i〕 インドールー 7 (4H) ， 1，ーシクロヘプタン〕 ， 4H— 5， 11 一メタノビロロ 〔3， 2, 1— n o〕 〔1〕 ベンズァザシクロウンデシン， スピ 口 〔ァゼピノ 〔3， 2， 1-h i) インドール一 7 (4H) , 1，ーシクロォク タン〕 などの 4環式縮合ベンゼン環から水素原子を 1個除去してできる基などが あげられる。 また、 「3環式複素環と縮合したフエ-ル基」 としては、 上記の水素化されて いてもよいインドール環またはィソインドール環を含む 3環式複素環と縮合した フエ -ル基の他に、 以下に例示する 3環式複素環と縮合したフェニル基およぴそ のジヒドロ体、 テトラヒドロ体、 へキサヒドロ体、 ォクタヒドロ体、 デカヒドロ 体が用いられる。 具体的には、 例えば、 フルオランテン、 ァセフエナントリレン、 アセアントリレン、 トリフエ二レン、 ピレン、 クリセン、 ナフタセン、 プレイァ デン、 ベンゾ [a] アントラセン、 インデノ [1, 2— a] インデン、 シクロべ ンタ [a] フエナントレン、 ピリ ド [1， ， 2， ： 1, 2] イミダゾ [4， 5— b] キノキサリン、 1H— 2—ォキサピレン、 スピロ [ピペリジン一 4. 9 ' ― キサンテン] などがあげられる。
「置換基を有していてもよく、 縮合していてもよいフエニル基」 の 「フエエル 基」 が置換基を有していてもよい 3環式複素環と縮合する場合の好ましい例とし ては、 例えば、 式
Figure imgf000088_0001
[式中、 E'環、 F'環および G'環はそれぞれ R1 以外にォキソ基で置換されて いてもよい 5ないし 9員含蜜素複素環を示し、 A環、 F環、 G環おょぴ R1 は前 記と同意義を示す。 ] で表される基などがあげられる。
なかでも、 式
Figure imgf000088_0002
で表される基などが特に好ましい。
該 「ォキソ基で置換されていてもよい 5ないし 9員含窒素複素環」 の 「5ない し 9員含窒素複素環」 としては、 前記 C'環および D'環で表わされる 「5ないし 9員含窒素複素環」 などが用いられる。
A rで示される 「置換されていてもよいァリール基」 カ (2) 置換基を有して いてもよい 2環式複素環と縮合する， あるいは 2つの同一または異なつた単環 (但し、 少なくとも一方の環が単環式複素環である） と縮合する場合， および (3) 置換基を有していてもよい 3環式複素環と縮合する場合の好ましい例とし ては、 Arが式
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000089_0002
[式中、 各記号は前記と同意義を示す。 ] で表される基などが挙げられる
A rで示される 「置換されていてもよいァリール基」 として特に好ましくは式
Figure imgf000089_0003
[式中、 R 1 は前記と同意義を示す。 ] で表される基などがあげられ、 とりわけ、 式
Figure imgf000089_0004
[式中、 R 1 は前記と同意義を示す。 ] で表わされる基が好ましい 上記式中、 nは 1ないし 1 0の整数を示す。 好ましい nは 1ないし 6の整数で あり、 特に好ましくは 1ないし 5、 さらに好ましくは 2ないし 5、 とりわけ好ま しくは 3、 4または 5である。
上記式中、 Rは水素原子または置換されてもよい炭化水素基を示し、 nの繰り 返しにおレ、て異なつていてもよい。
Rで示される 「置換されてもよい炭化水素基」 の 「炭化水素基」 および 「置換 基」 としては、 上記 R 1 で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 の 「炭 化水素基」 および 「置換基」 と同意義を示す。
また、 Rは A rまたは A rの置換基と結合していてもよい。
Rが A rまたは A rの置換基と結合した式 [ I ] で表わされる化合物の例とし ては、 ί列えば式
Figure imgf000090_0001
[式中、 R 1 , n， X， Yは前記と同意義を示す。 ] で表わされる化合物または (GH2) n—「Υ
Figure imgf000090_0002
[式中、 η， X， Υは前記と同意義を示す。 ] で表わされる化合物、
Figure imgf000090_0003
[式中、 n， X, Yは前記と同意義を示す。 ] で表わされる化合物などがあげら れる。
Rとしては水素原子が好ましい。 上記式中、 Yは置換されていてもよいアミノ基または置換されていてもょレ、含 窒素複素環基 (好ましくは含窒素飽和複素環基） 〔Yとして、 好ましくは置換さ れていてもよいアミノ基〕 を示す。 また、 Y ' は置換されていてもよいアミノ基 を示す。
Yおよび Y， で示される 「置換されていてもよいアミノ基」 としては、 例えば 式
ノ R4
Ν〈
ヽ R5
[式中、 R 4 および R 5 は同一または異なって水素原子、 置換されていてもよい 炭化水素基または置換されていてもよいァシル基を示し、 R 4 および R 5 は結合 して環を形成していてもよレ、。 ] で表わされる基などが用いられる。 R および R 5 で表わされる 「置換されていてもよい炭化水素基」 の 「置換 基」 および 「炭化水素基」 としては、 例えば上記 R 1 で述べた 「置換されていて もよい炭化水素基」 の 「置換基」 および 「炭化水素基」 などが用いられる。
R 4および R 5 で表わされる置換されていてもよい炭化水素基の好ましい例と しては、 例えば① （i) ハロゲン原子 （例えば、 フルォロ、 クロル、 ブロム、 ョ ードなど） 、 （ii) 低級アルコキシ基 （例えば、 メトキシ， エトキシ， n—プロ ピルォキシ， i—プロピルォキシ， n—ブチルォキシなどの C i ― 6 アルコキシ 基など） 、 （iii) ヒドロキシ基などから選ばれる置換基を 1ないし 3個有して いてもよい直鎖状もしくは分枝状低級アルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 プ ロピノレ、 イソプロピノレ、 プチノレ、 イソプチノレ、 tert -ブチノレ、 sec -ブチノレ、 ペン チル、 へキシルなどの ― 6 アルキル基など） または② （i) ハロゲン原子
(例えば、 フルォロ、 クロル、 ブロム、 ョードなど） 、 （ii) 低級アルコキシ基 (例えば、 メ トキシ， エトキシ， n—プロピルォキシ， i一プロピルォキシ， n —プチルォキシなどの C i _ 6 アルコキシ基など） 、 （iii) ヒドロキシ基など から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい低級ァラルキル基 （例えば、 フエ-ノレ一 ― 1 。 アルキノレ （例えば、 ベンジノレ、 フエェルェチノレ、 フエ二ノレ プロピル、 フエ-ルブチル、 フエ二ルペンチル、 フエニルへキシルなど） 、 ナフ チルー〇 ― 6 アルキル （例えば、 α—ナフチルメチルなど） 又はジフエ二ルー
C 1 _ 3 アルキル （例えば、 ジフエニルメチル、 ジフエニルェチルなど） などの C 7 _ , 6 ァラルキル基などがあげられる c より好ましくは ①無置換の直鎖状もしくは分枝状低級アルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 tert -ブチル、 sec-ブチル、 ペンチル、 へキシルなどの C i _ 6 アルキル基など） または②無 置換の低級ァラルキル基 （例えば、 フエ-ルー ― 1 。 アルキル （例えば、 ベ ンジノレ、 フエュノレエチル、 フエ-ノレプロピノレ、 フエニノレブチル、 フエ-ノレペンチ ル、 フエニルへキシルなど） 、 ナフチルー ― 6 アルキル （例えば、 α—ナフ チルメチルなど） 又はジフエ二ルー C i _ 3 アルキル （例えば、 ジフエ二ルメチ ル、 ジフエニルェチルなど） などの C 7 ― 1 6 ァラルキル基などがあげられる。
R 4 および R 5 で表わされる 「置換されていてもよいァシル基」 としては、 例 えば上記 R 1 で述べた 「置換されていてもよいァシル基」 などが用いられる。 また、 Yおよび Y ' で表わされる 「置換されていてもよいアミノ基」 において R 4 および R 5 が結合して環を形成する場合、 すなわち、 Yおよび Y ' で表わさ れる 「置換されていてもよいアミノ基」 力 S 「置換されていてもよい環状アミノ 基」 を示す場合の具体的な例としては、 式
Figure imgf000092_0001
[式中、 Q 1環は炭素原子と 1個の窒素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫 黄原子などから選ばれるヘテロ原子を 1ないし 2個含有していてもよい 5ないし 9員の含窒素複素環基 （好ましくは含窒素飽和複素環基） を示す。 ] で表わされ る基などが用いられる。 より具体的には、 例えば、
Figure imgf000092_0002
などが繁用される。 Yおよび Y， で表わされる 「置換されていてもよいアミノ基」 としての 「置換 されていてもよい環状アミノ基」 の 「置換基」 としては、 例えば上記 R 2 cと R 3 cが隣接する窒素原子と共に形成していてもよい 「置換基を有していてもよい含 窒素複素環」 の 「置換基」 、 上記 R 1 で表される 「置換されていてもよい炭化水 素基、 置換されていてもよいァシル基または置換されていてもよい複素環基」 な どが用いられる。
Yおよび Y， で表わされる 「置換されていてもよいアミノ基」 としては、 ( 1 ) 式
Figure imgf000093_0001
[式中、 R 2 は水素原子、 置換されていてもよいァシル基、 置換されていてもよ い炭化水素基または置換されていてもょレ、複素環基を示し、 pは 1〜 3の整数を 示し、 R'および R"はそれぞれ水素原子または置換されていてもよいアルキル 基を示し、 また R 'および R"は結合して環を形成していてもよレ、。 ]で表される 基； （2 ) 置換されていてもよいピペリジノ基；などが好ましく、 なかでも、 ( 1 a ) 式
R， R
N— (CH '22ノ) 22— -R2
[式中、 R 2 は水素原子、 置換されていてもよいァシル基、 置換されていてもよ V、炭化水素基または置換されていてもょレ、複素環基を示し、 R 'および R ' 'はそ れぞれ水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示す。 ]で表される 基； （1 b ) 式
Figure imgf000093_0002
[式中、 R 2 は水素原子、 置換されていてもよいァシル基、 置換されていてもよ い炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。 ]で表される基；な どが好ましく用いられる。
ここで、 R 2 で示される 「置換されていてもよいァシル基」 、 「置換されてい てもよい炭化水素基」 および 「置換されていてもよい複素環基」 としては、 前記 した R 1 で示される 「置換されていてもよいァシル基」 、 「置換されていてもよ い炭化水素基」 および 「置換されていてもよい複素環基」 と同様なものが挙げら れる。
R'および R"で示される 「置換されていてもよいアルキル基」 における 「ァ ルキル基」 としては、 — 6 アルキル基などが挙げられ、 該 「アルキル基」 の 「置換基」 としては、 前記した R 1 で示される 「置換されていてもよい炭化水素 基」 の 「置換基」 と同様なものが挙げられる。
また、 R 'および R"は結合して環を形成する場合、 前記した Q 1環として例示 された 「含窒素複素環基」 の中で、 炭素原子と 2個の窒素原子以外に窒素原子、 酸素原子おょぴ硫黄原子などから選ばれるへテ口原子を 1個含有していてもよい 5ないし 9員の含窒素複素環基 （好ましくは含窒素飽和複素環基） が好ましい例 としてあげられるが、 かかる環としては、 炭素原子おょぴ 2個の窒素原子から構 成される 5ないし 9員の含窒素複素環 （好ましくは含窒素飽和複素環） が好まし く、 これらの環は前記した Q 1環と同様な置換基をさらに有していてもよい。
Yとしての置換されていてもよいピペリジノ基は、 前記した R 1 で示される 「置換されていてもよいァシル基」 、 「置換されていてもよい炭化水素基」 、 「置換されていてもよい複素環基」 などを置換基として有していてもよい。
Yで表わされる 「置換されていてもよい含窒素複素環基」 の 「含窒素複素環 基」 としては、 炭素原子おょぴ 1個の窒素原子以外に、 例えば窒素原子， 酸素原 子および硫黄原子などのへテ口原子を 1ないし 3個を含有していてもよい 5ない し 9員の含窒素複素環基 （好ましくは含窒素飽和複素環基） などが用いられる。 これらの含窒素複素環基は環構成窒素原子に結合手を有する基であってもよいし、 あるいは環構成炭素原子に結合手を有する基であつてもよい。 環構成窒素原子に 結合手を有する基としては、 例えば、 式
Figure imgf000095_0001
[式中、 Q 1環は炭素原子と 1個の窒素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫 黄原子などから選ばれるヘテロ原子を 1ないし 2個含有していてもよい 5ないし 9員の含窒素複素環基 （好ましくは含窒素飽和複素環基） を示す。 ] で表わされ る基などが用いられる。 より具体的には、 例えば、
Figure imgf000095_0002
などが繁用される。 また、 環構成炭素原子に結合手を有する基としては、 例えば、 式
-C 0Δ NH
[式中、 Q 2環は炭素原子と 1個の窒素原子以外に窒素原子、 酸素原子おょぴ硫 黄原子などから選ばれるヘテロ原子を 1ないし 2個含有していてもよい 5ないし 9員の含窒素複素環基 （好ましくは含窒素飽和複素環基） を示す。 ] で表わされ る基などが用いられる。 より具体的には、 例えば、
Figure imgf000096_0001
などが繁用される。
Yで表わされる 「置換されていてもよい含窒素複素環基 （好ましくは含窒素飽 和複素環基） 」 の 「置換基」 としては、 例えば上記 R2cと R3cが,接する窒素 原子と共に形成していてもよい 「置換基を有していてもよい含窒素複素環」 の
「置換基」 、 上記 R1 で表される 「置換されていてもよい炭化水素基、 置換され ていてもよいァシル基または置換されていてもよい複素環基」 などが用いられる。 また、 Yおよび Y' で表わされる 「置換されていてもよいアミノ基」 としての 「置換されていてもよい環状アミノ基」 ；ならびに Yで表わされる 「置換されて いてもよい含窒素複素環基」 力 ^個以上の置換基を有する場合、 該置換基同士が 結合して環を形成していてもよく、 かかる環の具体例としては、 ベンゼン環、 5 〜8員 （好ましくは 5〜6員） の芳香族単環式複素環 （例えばピロール、 ォキサ ゾール、 イソォキサゾール、 チアゾール、 イソチアゾール、 イミダゾール、 ビラ ゾール、 1， 2， 3 _ォキサジァゾール、 1， 2， 4—ォキサジァゾール、 1, 3, 4
—ォキサジァゾール、 1, 2, 3—チアジアゾール、 1, 2, 4—チアジアゾール、 1， 3， 4ーチアジアゾール、 1, 2, 3_トリァゾール、 1， 2， 4一トリァゾール、 テトラゾール、 ピリジン、 ピリダジン、 ピリミジン、 ビラジン、 トリアジン等） 、 およびこれらの環の一部または全部の不飽和結合が飽和結合に変換された環など が挙げられる。 '
さらに、 Yおよび Y' で表わされる 「置換されていてもよいアミノ基」 として の 「置換されていてもよい環状アミノ基」 ；ならびに Yで表わされる 「置換され ていてもよい含窒素複素環基」 が 1つの炭素原子上に 2個以上の置換基を有する 場合、 該置換基同士が結合してスピロ環を形成していてもよく、 かかるスピロ環 を形成する場合の具体例としては、 例えば、 スピロ（1H-ィンデン -1， 4， -ピぺリジ ニル)環などが挙げられる。
Yで表わされる 「置換されていてもよい含窒素複素環基」 の 「含窒素複素環 基」 として好ましくは、 4—ピペリジニル基、 1ーピペリジニル基または 1ーピ ぺラジ-ル基などがあげられる。
すなわち、 Yとしては式
Figure imgf000097_0001
[式中、 R 6 は R 1 と同意義を表す] で表される基などが好ましい
Yとしてより好ましくは、 例えば、 式 —— N N-R6 または 一 Ν' -R。
Figure imgf000097_0002
[式中、 R 6は (i) C x _ 6 アルキル、 — 6 アルコキシ、 ハロゲン原子、 ニトロ、 モノーまたはジー d ― 6 アルキル一力ルバモイルォキシ、 ヒドロキシ、 シァノ、 カルボキシル、 C 1 一 6 アルコキシカルボニル、 力ルバモイル、 環状ァ ミノカルボニル、 ァミノ、 じ丄 — 6 アルキルカノレポニルァミノ、 フエニルスルホ -ルァミノ、 〇ェ ― 6 アルキルスルホニルァミノ、 アミジノ、 ウレイドあるいは 複素環で置換されていてもよいフエニル— C i ― 6 アルキル （上記。ュ 一 6 アル キルおよぴ〇ェ 一 6 アルコキシ、 力ルバモイル、 環状アミノカルボ-ル、 ァミノ、 フエニルスルホエルァミノ、 アミジノ、 ウレイド、 複素環はさらに置換基を有し ていてもよく、 該 「置換基」 としては、 例えば R 1 で表される 「置換されていて もよい炭化水素基」 の 「置換基」 などが用いられる。 ) 、 (ii) 水素原子、 （iii) ハロゲン原子、 ヒドロキシ、 _ 6 アルコキシ、 ァミノ、 モノ-またはジー C 1 _ 6 アルキルァミノ、 カルボキシル、 シァノまたはじェ ― 6 アルコキシ一カル ポニルで置換されていてもよい d 一 6 アルキル基あるいは （iv) モノまたはジ -C 1 ― 6 アルキルアミノまたはじ丄 ― 6 アルコキシ -カルボ-ルで置換されてい てもよい C ― 6 アルキルカルボ二ル基を示し、 好ましくは、 _ 4 アルキル (メチルなど） 、 トリノ、ロゲノ c — 4 アルキル （メチルなど） 、 ハロゲン原子 (フルォロ、 クロ口など） 、 ニトロ、 シァノ、 C i ― 4 アルコキシ （メトキシな ど） 、 ヒドロキシ、 力ルバモイル、 （4- . 4 アルキル （メチルなど） - 1-ピぺ ラジュル）カルボニル、 アミノチォカルボニル、 モルホリノカルボ-ル、 カルボ キシル、 C 1 _ 4 アルコキシ （メ トキシなど） カルボ-ル、 — 4 アルコキシ (エトキシなど） カルボュル ― 4 アルコキシ （メ トキシなど） 、 カルボキシ ル〇丄 — 4 アルコキシ （メ トキシなど） 、 C i — 4 アルコキシ （エトキシなど） カルボ二ルじ — 6アルキノレ （イソプロピルなど） 、 カルボキシル C — 6アルキ ル （イソプロピルなど） 、 ァミノ、 ァセチルァミノ、 C i — 4 アルキル （メチル など） スノレホニルァミノ、 ^-。 ― 4 アルキル （メチルなど） フエ-ル）スルホ ニルァミノ、 ゥレイド、 3- — 4 アルキル （メチルなど） ゥレイド、 アミジノ、 ジヒドロチアゾリルまたはジヒドロイミダゾリルで置換されていてもよいべンジ ル基を示す。 ] で表される基などがあげられ、
なかでも、 R 6 が _ 4 アルキル (メチルなど) 、 トリハロゲノ (フルォロ など） _ 4 アルキル （メチルなど） 、 ハロゲン原子 （フルォロ、 クロ口な ど） 、 ニトロ、 ヒドロキシ、 力ルバモイ Λ^、 ァミノ、 アミジノ、 ジヒドロイミダ ゾリルで置換されていてもよいベンジル基のものが好ましい。
Υとして、 特に、 1一べンジルー 4一ピぺリジニル基、 4一べンジルー 1—ピ ペリジニル基または 4一ベンジル一 1ーピペラジ-ル基、 1一ァセチルー 4ーピ ペリジ-ル基、 1一 [ ( 2—メチルフエュル） メチル] _ 4ーピペリジニル基、 1— [ ( 3—クロ口フエニル） メチル] —4—ピペリジニル基、 1— [ ( 2—ク ロロフエニル） メチル] _ 4—ピペリジ-ル基、 1一 [ ( 3—ニトロフエニル） メチル] 一 4ーピペリジニル基、 1— [ [ 3— （トリフルォロメチル） フエ二 ル] メチル] 一 4ーピペリジニル基、 などが好ましく、 1一べンジルー 4ーピぺ リジ-ル基、 1ーァセチル一 4ーピペリジニル基、 1一 [ ( 2—メチルフエ二 ル） メチル] 一 4ーピペリジニル基、 1一 [ ( 3—クロ口フエ-ル） メチル] 一 4—ピペリジニノレ基、 1— [ ( 2—クロ口フエ-ル） メチノレ] 一 4ーピペリジ- ル基、 1— [ (3—ニトロフエニル） メチル] 一 4ーピペリジニル基、 1 - [ [3 - (トリフルォロメチル） フェ -ル] メチル] 一 4一ピぺリジ-ル基、 な どが汎用される。 上記式中、 Xで示される 「直鎖部分を構成する原子数が 1〜4のスぺーサ一」 としては、
(1) — (CH2)f l_ (flは 1〜4の整数を示す。 ) 、
(2) —（CH2)gl— ^ー（(¾ 2— （glおよび g2は同一または異なって 0〜3の整 数を示す。 但し、 glと g2との和は 1〜3である。 X1は NH, 0， S， SOまたは 502を 示す） 、
(3) —(CH2)hl— X1— (CH2)h2— X2—（CH2)h3— (hi, h2および h3は同一または異 なって 0〜2の整数を示す。 但し、 hl， h2および h3の和は 0〜2である。 X1およ び X2はそれぞれ H, 0, S, SOまたは S02を示す。 但し、 h2が 0のとき、 X1および X2の少なくとも一つは好ましくは NHを示す。 ) などの飽和の 2価の基およぴ一部 の結合が不飽和結合に変換された 2価の基など；あるいは、 一 CO_、 一 O—、 -NR3 a —、 —S—、 一 SO—、 — S02 —、 -SO2 NR3 a 一、 一 S02 NHCONR3 a —、 -S02 NHC (=NH) NR3 a ―、 一 CS―、 一 CR 3 a (R3 リ ー、 -C (=CR3 a (R3 つ ） 一、 一 C (=NR3 a ) 一、 -CONR3 a — （ここで、 R3 a および R3 b はそれぞれ独立して、 水素原子、 シァノ基、 ヒドロキシ基、 アミノ基、 C1 _ 6 アルキル基または Ci 6 アルコ キシ基を示す。 ) などの直鎖部分を構成する原子数が 1ないし 4個である 2価の 基が挙げられる。
Xとしては、 一 CO—、 一 O—、 -NR3 a —、 一 S—、 一SO_、 -S02 一、 一 SO2 NR3 a —、 -SO2 NHCONR3 a 一、 _S02 NHC (=N H) NR3 a ―、 一 CS―、 -CR3 a (R3 つ 一、 — C (=CR3 a (R3 b ) ) —、 一 C ( = NR3 a ) ―、 -CONR3 a ― (ここで、 R3 a および R 3 b はそれぞれ独立して、 水素原子、 シァノ基、 ヒドロキシ基、 アミノ基、 Cx 一 6 アルキル基または ェ― 6 アルコキシ基を示す。 ) などがさらに好ましく、 なかでも、 一 CO—、 一O—、 -S02 ―、 一 S02 NR3 a —、 -CR3 a (R3 b ) ―、 -CONR3 a —などが好ましく、 とりわけ一 S02 NR3 a 一、 -CONR3 a —、 -CR3 a (R3 b ) —などが好ましく用いられる。
Xで示される 2価の基は、 任意の位置 （好ましくは炭素原子上） に置換基を有 していてもよく、 力かる置換基としては、 例えば、 低級 (Cx _ 6 ) アルキル
(例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソプチル、 s e c —ブチル、 t e r t一プチル、 ペンチル、 ィソペンチル、 ネオペンチノレ、 へキシ ルなど） 、 低級 (Cg _ 7 ) シクロアルキル （例、 シクロプロピル、 シクロプチ ル、 シク口ペンチル、 シクロへキシル、 シク口へプチルなど) 、 ホルミル、 低級
(C2 _ 7 ) アルカノィル （例、 ァセチル、 プロピオニル、 ブチリルなど） 、 低 級 — 6 ) 低級アルコキシ一カルボニル、 低級 (C , _ 6 ) 低級アルコキシ、 水酸基、 ォキソなどが挙げられる。 式 （I) で表される化合物またはその塩のなかでも、 式 （I I)
Figure imgf000100_0001
[式中、 R1 は水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基または置換されてい てもよいァシル基を示し、 A環はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環を 示し、 Xは直鎖部分を構成する原子の数が 1~4のスぺーサー （伹し、 一CO— を除く） を示し、 nは 1〜10の整数を示し、 Rは水素原子または置換されてい てもよい炭化水素基であって、 nの繰り返しにおいて、 同一でも異なっていても よく、 また Rは A環または A環の置換基と結合して環を形成していてもよく、 Y は置換されていてもよいアミノ基を示す。 ] で表される化合物またはその塩が好 ましく用いられる。 本発明で用いられる GPR14拮抗作用を有する化合物 〔式 （I) で表される 化合物おょぴ式 (I I) で表される化合物を含む〕 の塩としては、 薬理学的に許 容される塩が好ましく、 例えば無機塩基との塩、 有機塩基との塩、 無機酸との塩、 有機酸との塩、 塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、 例えばナトリゥム塩、 力リゥム塩などの アル力リ金属塩；カルシウム塩、 マグネシウム塩などのアル力リ土類金属塩；な らぴにアルミニウム塩、 アンモ-ゥム塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、 例えばトリメチルァミン、 トリェチルァ ミン、 ピリジン、 ピコリン、 エタノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリエタ ノールァミン、 ジシク口へキシルァミン、 N, N，-ジベンジルエチレンジァミン などとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リ ン酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、 例えばギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 フ マル酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コハク酸、 リンゴ酸、 メタ ンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p-トルエンスルホン酸などとの塩が挙げら れる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、 例えばアルギニン、 リジン、 オル 二チンなどとの塩が挙げられ、 酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、 例えば ァスパラギン酸、 グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
本発明で用いられる G P R 1 4拮抗作用を有する化合物 〔式 （I ) で表される 化合物おょぴ式 ( I I ) で表される化合物を含む〕 は、 水和物であってもよく、 非水和物であってもよい。 また、 本発明で用いられる G P R 1 4拮抗作用を有す る化合物 〔式 （I ) で表される化合物おょぴ式 （I I ) で表される化合物を含. む〕 力 S、 コンフィグレーショナル .ァイソマー （配置異性体） 、 ジァステレオマ 一、 コンフォーマーなどとして存在する場合には、 所望により、 自体公知の分 離'精製手段でそれぞれを単離することができる。 また、 本発明で用いられる G P R 1 4拮抗作用を有する化合物 〔式 （I ) で表される化合物および式 ( I I ) で表される化合物を含む〕 がラセミ体である場合には、 通常の光学分割手段によ り、 （S ) 体、 （R) 体に分離することができ、 各々の光学活性体ならびにラセ ミ体のいずれについても、 本発明に包含される。 本発明で用いられる GPR 14拮抗作用を有する化合物またはその塩 〔式 ， (I) で表される化合物またはその塩および式 （I I) で表される化合物または その塩を含む〕 [以下、 GPR14拮抗薬と称することがある。 ] はプロドラッ グとして用いてもよく、 かかるプロドラッグとしては、 生体内における生理条件 下で酵素や胃酸等による反応により GPR 14拮抗薬に変換する化合物、 すなわ ち酵素的に酸化、 還元、 加水分解等を起こして GPR 14拮抗薬に変化する化合 物、 胃酸等により加水分解などを起こして GPR 14拮抗薬に変化する化合物を いう。 GPR 14拮抗薬のプロドラッグとしては、 GPR 14拮抗薬のアミノ基 がァシル化、 アルキル化、 りん酸ィ匕された化合物 （例、 GPR 14拮抗薬のアミ ノ基がエイコサノィル化、 ァラニル化、 ペンチルァミノカルポニル化、 （5—メ チルー 2_ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4—ィル） メ トキシカルボニル化、 テトラヒドロフラニル化、 ピロリジルメチル化、 ビバ口ィルォキシメチルイ匕、 t e r t -ブチル化された化合物など） ； G P R 14拮抗薬の水酸基がァシル化、 アルキル化、 りん酸化、 ほう酸化された化合物 （例、 GPR 14拮抗薬の水酸基 がァセチル化、 パルミ トイル化、 プロパノィル化、 ビバロイル化、 サクシ-ルイ匕、 フマリル化、 ァラ -ル化、 ジメチルァミノメチルカルボニル化された化合物な ど） ； GPR 14拮抗薬のカルボキシル基がエステル化、 アミド化された化合物 (例、 GPR 14拮抗薬のカルボキシル基がェチルエステル化、 フエ二/レエス亍 ル化、 カルボキシメチルエステル化、 ジメチルァミノメチルエステル化、 ピバロ イノレオキシメチノレエステノレ化、 エトキシカノレポニノレ才キシェチノレエステノレ化、 フ タリジルエステル化、 （5一メチル— 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4— ィノレ） メチルエステノレ化、 シクロへキシノレォキシカノレボニノレエチルエステノレ化、 メチルアミド化された化合物など） ；等が挙げられる。 これらの化合物は自体公 知の方法によって GPR 14拮抗薬から製造することができる。
また、 GPR 14拮抗薬のプロドラッグは、 広川書店 1990年刊 「医薬品の 開発」 第 7巻分子設計 163頁から 198頁に記載されているような、 生理的条 件で GPR 14拮抗薬に変化するものであってもよい。
また、 GPR14拮抗薬は同位元素 （例、 3H， 14C, 35S，125Iなど） などで標 識されていてもよい。 本発明の G P R 1 4拮抗薬は、 単独で、 または薬学的に許容される担体と配合 し、 錠剤、 カプセノレ剤、 顆粒剤、 散剤などの固形製剤；またはシロップ剤、 注射 剤などの液状製剤として経口または非経口的に投与することができる。
非経口的投与の形態としては、 例えば、 注射剤、 点滴、 坐剤などが挙げられる。 薬学的に許容される担体としては、 製剤素材として慣用の各種有機あるいは無 機担体物質が用いられ、 固形製剤における賦形剤、 滑沢剤、 結合剤、 崩壊剤；液 状製剤における溶剤、 溶解補助剤、 懸濁化剤、 等張化剤、 緩衝剤、 無痛化剤など として配合される。 また必要に応じて、 防腐剤、 抗酸化剤、 着色剤、 甘味剤など の製剤添加物を用いることもできる。 賦形剤の好適な例としては、 例えば乳糖、 白糖、 D -マンニトール、 デンプン、 結晶セルロース、 軽質無水ケィ酸などが挙 げられる。 滑沢剤の好適な例としては、 例えばステアリン酸マグネシウム、 ステ アリン酸カルシウム、 タルク、 コロイドシリカなどが挙げられる。 結合剤の好適 な例としては、 例えば結晶セルロース、 白糖、 D -マンニトール、 デキストリン、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセノレロース、 ポリビ 二ノレピロリドンなどが挙げられる。 崩壊剤の好適な例としては、 例えばデンプン、 カノレボキシメチルセルロース、 カノレボキシメチノレセノレロースカノレシゥム、 クロス カルメロースナトリウム、 カルボキシメチルスターチナトリゥムなどが挙げられ る。 溶剤の好適な例としては、 例えば注射用水、 アルコール、 プロピレングリコ ール、 マクロゴール、 ゴマ油、 トウモロコシ油などが挙げられる。 溶解捕助剤の 好適な例としては、 例えばポリエチレングリコール、 プロピレングリコール、 D -マンニトール、 安息香酸ベンジル、 エタノール、 トリスァミノメタン、 コレス テロール、 トリエタノールァミン、 炭酸ナトリウム、 クェン酸ナトリウムなどが 挙げられる。 懸濁化剤の好適な例としては、 例えばステアリルトリエタノールァ ミン、 ラウリノレ硫酸ナトリウム、 ラウリルアミノプロピオン酸、 レシチン、 塩ィ匕 ベンザルコユウム、 塩化べンゼトニゥム、 モノステアリン酸グリセリン、 などの 界面活性剤；例えばポリビエルアルコール、 ポリビニルピロリ ドン、 カルボキシ メチノレセノレロースナトリウム、 メチノレセノレロース、 ヒ ドロキシメチノレセノレロース、 ヒドロキシェチルセルロース、 ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分 子などが挙げられる。 等張化剤の好適な例としては、 例えば塩ィ匕ナトリウム、 グ リセリン、 D-マンニトールなどが挙げられる。 緩衝剤の好適な例としては、 例 えばリン酸塩、 酢酸塩、 炭酸塩、 クェン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。 無 痛化剤の好適な例としては、 例えばべンジルアルコールなどが挙げられる。 防腐 剤の好適な例としては、 例えばパラォキシ安息香酸エステル類、 クロロブタノ一 ル、 ベンジルアルコール、 フエネチルアルコール、 デヒドロ酢酸、 ソルビン酸な どが挙げられる。 抗酸化剤の好適な例としては、 例えば亜硫酸塩、 ァスコルビン 酸などが挙げられる。 式 （I) で表される化合物 〔新規な構造を有する式 （I I) で表される化合物 を含む〕 またはその塩の製造法を以下に示す。
式 （I) で表される化合物またはその塩は自体公知の方法によって製造できる。 また、 式 （I) で表される化合物またはその塩は、 例えば下記の方法、 あるいは E P-A- 487071、 EP— A— 560235、 WO 98/46590、 W OO 0/23437などに記載の方法またはそれに準じた方法によって製造でき る。
下記の各製造法で用いられる化合物は、 反応に支障を来たさない限り、 化合物 (I) と同様な塩を形成していてもよい。
また、 下記各反応において、 原料ィ匕合物は、 置換基としてアミノ基、 カルボキ シル基、 ヒ ドロキシル基を有する場合、 これらの基にペプチド化学などで一般的 に用いられるような保護基が導入されたものであってもよく、 反応後に必要に応 じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
ァミノ基の保護基としては、 例えば置換基を有していてもよいじ _ 6 アルキ ルカルボニル （例えば、 ァセチル、 プロピオニルなど） 、 ホルミル、 フエ二ルカ ルポニル、 じェ— 6 アルキルォキシカルボニル （例えば、 メ トキシカルボニル、 ェトキシカルポニル、 t—プトキシカルボニルなど） 、 フエ -ルォキシカルボニ ル （例えば、 ベンズォキシカルボ-ルなど） 、 c7 — i 。 ァラルキルォキシカル ボ-ル （例えば、 ベンジルォキシカルポ-ルなど） 、 トリチル、 フタロイルなど が用いられる。 これらの置換基としては、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 C — 6 アルキルカルボ-ル （例えば、 ァセチル、 プロピ ォニル、 プチリルなど） 、 ニトロ基などが用いられ、 置換基の数は 1ないし 3個 程度である。
カルボキシル基の保護基としては、 例えば置換基を有していてもよい _ 6 アルキル (例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 tert— ブチルなど） 、 フエニル、 トリチル、 シリルなどが用いられる。 これらの置換基 としては、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 じ ― 6 アルキルカルボ-ル （例えば、 ァセチル、 プロピオエル、 ブチリルなど） 、 ホ ルミル、 ニトロ基などが用いられ、 置換基の数は 1ないし 3個程度である。 ヒドロキシ基の保護基としては、 例えば置換基を有していてもよいじ丄 ― 6 ァ ルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 tert—ブ チルなど） 、 フエエル、 C 7 — ェ 。 ァラルキル （例えば、 ベンジルなど） 、 ― 6 アルキルカルボニル （例えば、 ァセチル、 プロピオ-ルなど） 、 ホルミル、 フエュノレオキシカノレポ二ノレ、 C 7 — 。 ァラノレキルォキシ力ルポ二ノレ （例えば、 ベンジルォキシカルボニルなど） 、 ピラエル、 フラニル、 シリルなどが用いられ る。 これらの置換基としては、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ョ ゥ素など） 、 — 6 アルキル、 フエニル、 C 7 _ i 。 ァラルキル、 ニトロ基な どが用いられ、 置換基の数は 1ないし 4個程度である。
また、 保護基の導入および除去方法としては、 それ自体公知またはそれに準じ る方法 〔例えば、 プロテクティブ ·グループス 'イン '太一力、ユック 'ケミスト リー （J. F. W. McOtnieら、 プレナムプレス社） に記載の方法〕 が用いられるが、 除 去方法としては、 例えば酸、 塩基、 還元、 紫外光、 ヒドラジン、 フエ-ノレヒ ドラ ジン、 N—メチルジチォ力ルバミン酸ナトリウム、 テトラプチルアンモニゥムフ ルオリド、 酢酸パラジウムなどで処理する方法が用いられる。
本発明の化合物 ( I ) および化合物 （I ) の製造における各工程での化合物 (原料化合物あるいは合成中間体） が遊離体の場合、 常法に従って塩にすること ができ、 また塩を形成している場合、 常法に従って遊離体あるいは他の塩に変換 することもできる。
また、 本発明の化合物 ( I ) および各原料化合物あるいは合成中間体は、 光学 異性体、 立体異性体、 位置異性体もしくは回転異性体、 またはそれらの混合物で あってもよく、 これらも本発明の化合物 ( I ) および原料化合物あるいは合成中 間体に含まれる。 例えば、 化合物 （I ) はラセミ体であってもよく， ラセミ体か ら分割された光学異性体であってもよレ、。 また、 これらは、 自体公知の分離方法 に従って、 単離、 精製することができる。
光学異性体は自体公知の手段に準じて製造することができる。 具体的には、 光 学活性な原料ィ匕合物あるいは合成中間体を用いる力、 または、 最終化合物のラセ ミ体を常法に従って光学分割することにより、 光学異性体を製造することができ る。 光学分割法としては、 自体公知の方法、 例えば分別再結晶法、 光学活性カラ ム法、 ジァステレオマー法等を適用することができる。 立体異性体、 位置異性体、 回転異性体も自体公知の方法を適用することより製造することができる。 以下の各反応は溶媒を用いずに、 または必要に応じて適当な溶媒を用いて行う ことができる。 該溶媒としては反応を妨げない限り、 一般に化学反応に用いるこ とができるものであれば何れのものでも用いることができ、 例えば炭化水素系溶 媒 （例えば、 へキサン、 トルエン等） 、 エーテル系溶媒 （例えば、 ェチルエーテ ル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン） 、 アミド系溶媒 （例 えば、 ホルムアミ ド、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセト アミド、 へキサメチルホスホリックトリアミド等） 、 ウレァ系溶媒 （例えば、 1， 3—ジメチルー 2—イミダゾリジノン等） 、 スルホキシド系溶媒 （例えば、 ジメ チルスルホキシド等） 、 アルコール系溶媒 （例えば、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノール、 tープタノール等） 、 二トリル系溶媒 （例えば、 ァセトニト リル、 プロピオ二トリル等） 、 ピリジン等の有機溶媒、 または水等が用いられる。 該溶媒の使用量は、 化合物 1ミリモルに対して通常約 0. 5 mlないし約 1 0 O ml、 好ましくは約 3 mlないし約 3 0 mlである。 反応温度は、 用いる溶媒の種類により 異なるが、 通常約一 30°Cないし約 180°C程度であり、 好ましくは約 0°Cない し約 120°C程度である。 反応時間は、 反応温度により異なるが、 通常約 0. 5 時間ないし約 72時間、 好ましくは約 1時間ないし約 24時間である。 反応は、 通常常圧で行われるが、 必要に応じて約 1気圧ないし約 100気圧程度の加圧条 件下で行ってもよい。 以下の各工程で得られる化合物は、 公知の手段、 例えば濃縮、 液性変換、 転溶、 溶媒抽出、 分留、 蒸留、 結晶化、 再結晶、 クロマトグラフィー、 分取高速液体ク 口マトグラフィ一等で単離、 精製し、 次の反応の原料として供されるが、 単離あ るいは精製することなく反応混合物のまま原料として用いてもよい。
以下の説明において、 「縮合反応」 は必要に応じて塩基の存在下で行うことが できる。 該塩基としては、 例えば炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸力 リゥム、 炭酸リチウム、 水酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥム、 水素化力リウム、 水素化ナトリウム、 ナトリウムメトキシド、 カリウム t—ブトキシド等の無機塩 基やピリジン、 ルチジン、 コリジン、 トリェチルァミン等の有機塩基が用いられ る。 該塩基の使用量は、 ィ匕合物に対して、 通常等モル量から過剰量、 好ましくは 約 1モル当量ないし約 5倍モル当量である。 さらに本反応は、 必要に応じて触媒 量のヨウ化化合物、 例えばヨウ化ナトリウム、 ヨウ化カリウム、 あるいは 4—ジ メチノレァミノピリジン等の存在下に反応を促進させてもよい。
本発明の化合物 (I) のうち、 公知化合物は、 以下に述べる合成法により製造 することができる。 また、 特開平 6— 166676、 特開平 1 1一 310532、 E P-A-487071、 EP-A- 560235、 WO 98/46590、 W O00/23437などに記載の方法またはそれに準じた方法によって製造でき る。
一方、 本発明における新規な化合物、 例えば、 式 （I I) で表される化合物ま たはその塩は、 以下に述べる合成法により製造することができる。
1-1) 化合物 （I I) のうち、 一X—が一0—である化合物 （I I a) ま たはその塩は、 以下の反応式 1一 1により製造することができる。 反応式 1一
Figure imgf000108_0001
(Ilia)
工程 （a a) において、 式 （I I I a) [式中、 各記号は前記と同意義を示 す。 ] で表される化合物 （以下、 化合物 （I l i a) と略称することもある） と 式 （I Va) [式中、 Z1 は脱離基を、 その他の記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物 （以下、 化合物 （I Va) と略称することもある） の縮合反応 により、 化合物 (I I a) を製造することができる。
Z1 で示される脱離基としては、 例えばハロゲン原子 （例えばクロル、 ブロム、 3一ド等) , C, _ 6 アルキルスルホニルォキシ基 (例えば、 メタンスノレホニノレ 才キシ、 エタンスルホニルォキシ、 トリフルォロメタンスルホ-ルォキシ等） 、
C6 — i 。 ァリールスルホ -ルォキシ基 （例えばベンゼンスルホ -ルォキシ、 p — トルエンスルホニルォキシ等） 等が用いられる。 特に、 例えばハロゲン原子 (例えば、 ブロム、 ョード等） 等が好ましく用いられる。
ィ匕合物 （I l i a) と化合物 （I Va) の縮合反応は、 溶媒としては、 例えば エタノール等のアルコール系溶媒、 あるいはァセトニトリル等の-トリル系溶媒 が好ましく用いられる。 反応温度は、 用いる溶媒の種類により異なるが、 好まし くは約 0°Cないし約 120°C程度である。 反応時間は、 反応温度により異なるが、 好ましくは約 1時間ないし約 24時間である。 塩基としては、 例えば炭酸ナトリ ゥム、 炭酸カリウム、 トリェチルァミン等が好ましく用いられる。 該塩基の使用 量としては、 化合物 （I Va) に対して、 約 1当量ないし約 3当量が好ましい。 さらに、 必要に応じて化合物 (I Va) に対して触媒量のヨウ化化合物 （例えば ヨウ化ナトリウム、 ヨウ化カリウム等） 、 あるいは 4—ジメチルァミノピリジン 等の存在下に本反応を促進させてもよい。 具体的には、 例えば N, N—ジメチル ホルムアミド等の溶媒中、 塩基として、 例えば炭酸力リゥム、 水素化ナトリウム 等の存在下に行うことができる。 該塩基の使用量としては、 化合物 （I Va) に 対して、 約 1当量ないし約 3当量が好ましい。 化合物 （IVa) は、 それ自体公知の方法あるいはそれに準じた方法により製 造することができる。
また、 工程 （a a) の原料化合物 （I l i a) またはその塩は、 例えば、 WO 00/23437に記載の方法に準じて製造することができる。
1-2) 化合物 （I I) のうち、 一 X—が _NR3 a —である化合物 (I I b) —またはその塩は、 以下の反応式 2— 1により製造することができる。
反応式 2 - 1
Figure imgf000109_0001
工程 （b a) において、 式 （I I I b) [式中、 各記号は前記と同意義を示 す。 ] で表される化合物 （以下、 化合物 (I I I b) と略称することもある） と 化合物 （IVa) の縮合反応により、 化合物 （I l b) を製造することができる。 化合物 （I I l b) と化合物 （IVa) の縮合反応は、 例えば N, N—ジメチ ルホルムアミド等の溶媒中、 塩基として、 例えば炭酸カリウム、 水素化ナトリウ ム等の存在下に行うことができる。 該塩基の使用量としては、 化合物 (IVa) に対して、 約 1当量ないし約 3当量が好ましい。
また、 工程 (b a) の原料化合物 （I I l b) またはその塩は、 以下の反応式 2— 2により製造することができる。 すなわち、
工程 （b b) ：式 （Vb) [式中、 各記号は前記と同意義を示す。 ] で表される 化合物 （以下、 化合物 （Vb) と略称することもある） のニトロ化反応、 工程 （b e) ：式 （V I b) [式中、 各記号は前記と同意義を示す。 ] で表され る化合物 （以下、 ィ匕合物 (V I b) と略称することもある） の還元反応、 および 工程 （b d) ：式 （V I I I b) [式中、 各記号は前記と同意義を示す。 ] で表 される化合物 （以下、 化合物 (VI I l b) と略称することもある） と式 （I X b) [式中、 各記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物 （以下、 化合物 (I Xb) と略称することもある） の縮合反応を、 順次行うことにより、 化合物 (I I l b) を製造することができる。 反応式 2 - 2
Figure imgf000110_0001
(Vb) (Vlb)
(Vllb)
Figure imgf000110_0002
(IXb) (lllb)
工程 （b b) において化合物 (Vb) をニトロ化することにより、 化合物 （VI b) を製造することができる。
本反応は、 適当なニトロ化試薬 （例えば、 硝酸、 硝^ "硫酸、 ュトロニゥム トリフルォロボレート等） を用いて、 公知の方法 （例えば、 シンセシス
(Synthesis) , 217-238 (1977) , ケミストリー ォプ ザ ニトロ アンド 二 卜ロソ グループス (Chemistry of the Nitro and Nitroso Groups)， p.1 48 Wiley (1970) 等に記載の方法） あるいはそれに準じた方法で行うことができる。 ィ匕合物 （Vb) は、 それ自体公知あるいはそれに準じた方法により製造するこ とができる。 例えば、 ジャーナル ォブ ジ オーガニック ケミストリー ひ. Org. Chem. ) , 34， 2235 (1969), ジャーナル ォブ ジ オーガエツ ク ケミストリー （J. Org. Chem. ) ， 54， 5574 (1989), テトラへド ロン レターズ （Tetrahedron Lett. ) , 35， 3023 (1977), プリティ ン ォブ ザ ケミカル ソサイティー ォブ ジャパン （Bull. Chem. Soc. Jpn.) , 56， 2300 (1983)、 インディアン ジャーナル ォブ ケミス トリー （Indian. J. Chem. ) , 2, 211 (1964)、 インディアン ジャーナル ォ ブ ケミストリー (Indian. J. Chem. ) , 12, 247 (1974)、 ブレティン ォブ ザ ケミカル ソサイエティー ォブ ジャパン （Bull. Chem. Soc, Jpn.) , 43, 1824 (1970) 、 ケミカル ファマシユーティカル ブレティン （Chem.
Pharm. Bull. ) ， 20, 1328 (1972) 、 ケミカル ファマシユーティカル ブレテ イン （Chem. Pharm. Bull. ) ， 27, 1982 (1979) 、 ヘルべチカ ヒミカ ァクタ (Helv. Chem. Acta) , 46, 1696 (1963) 、 シンセシス （Synthesis) , 541 (1979) 、 U.S. 3, 682, 962, U.S. 3,911, 126. , Ger. Offen. 2,314,392，、 Ger.
1， 545,805、 ジャーナル ォブ ケミカル ソサイエティー （J. Chem. Soc. ) , 1381(1949), カナディアン ジャーナル ォブ ケミストリー （Can. J.
Chem. ) , 42, 2904(1964), ジャーナル ォブ オーガニック ケミストリー （J. Org. Chem. ) , 28， 3058(1963), ジャーナル ォブ アメリカン ケミカル ソ サイエティ一 （J. Am. Chem. Soc.) , 76, 3194(1954), 87, 1397(1965)， 88，
4061 (1966) , 特開昭 49-41539等に記載の方法あるいはそれに準じた方法 に従って製造することができる。 工程 (b c) において、 化合物 （V I b) の還元反応により、 化合物 （V I I l b) を製造することができる。
本反応は、 適当な還元反応 （例えば、 遷移金属触媒を用いた接触還元反応、 酸 性溶媒中スズ等の金属をもちいた還元反応等） を用いて行うことができる。 具体 的には、 公知の方法、 例えば、 オーガニック シンセシス（Organic Synthesis), Coll. Vol. 5， 829-833 (1973)、 オーガニック シンセシス（Organic
Synthesis), Coll. Vol. 1, 455 (1941)、 ジャーナルォブ ジ アメリカン ケミカル ソサイエティー （J. Am. Chem. Soc.) ， 66, 1781 (1944) に記载さ れた方法あるいはそれに準じた方法等で行うことができる。 工程 (b d) において、 化合物 （VI I b) と、 化合物 (I Xb) の縮合反応 により、 化合物 （I I l b) を製造することができる。
化合物 (VI l b) と化合物 （I Xb) の縮合反応は、 例えば化合物 （I I I a) と化合物 (I Va) の縮合反応と同様に行うことができる。
さらに、 化合物 （I I I b) は、 化合物 (V I I b) を原料として用いて、 例 えば還元アルキル化による方法 （例えば、 ジャーナル ォブ ジ アメリカン ケミカル ソサイエティー（J. Am. Chem. Soc. ) , 87， 2767 (1965)、 オーガニッ ク シンセシス（Organic Synthesis), Coll. Vol. 4, 283-285 (1963) に記載の 方法等） またはマイケル付加反応による方法 （例えば、 ヘルべチカ ヒミカ ァ クタ（Helv. Chem. Acta) , 43, 1898 (1960)、 ジャーナル ォブ オーガニック ケミストリー（J. Org. Chem. ) , 39， 2044 (1974)、 シンセシス（Synthesis) ， 5, 375 (1981) に記載の方法等） あるいはそれらに準じた方法等によっても製造す ることができる。
1— 3) 化合物 （I I) のうち、 一 X—が一 NR3 a CO—である化合物 (l i e) またはその塩は、 以下の反応式 3により製造することができる。
反応式 3
Figure imgf000112_0001
工程 （c a) において、 化合物 （I I l b) と式 （I Vc) [式中、 Z2 は脱 離基を、 その他の記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物 （以下、 化合 物 （I Vc) と略称することもある） のアミド化反応により、 化合物 （l i e) を製造することができる。
Z2 で示される脱離基としては、 例えばハロゲン原子 （例えばクロル、 ブロム、 ョード） 、 — 6 アルキルォキシ基 （例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 ベンジル ォキシ） 、 C6 — i 。 ァリールォキシ基 （例えばフエノキシ、 P—ニトロフエノ キシ） 、 ヒドロキシル基等が用いられる。 特に、 例えばハロゲン原子 （例えば、 クロル等） 、 ヒドロキシル基等が好ましく用いられる。
化合物 （I I I b) と化合物 （IVc) のアミド化反応は、 適当な縮合剤や塩 基を用いても行うことができる。 例えば、 Z2 がヒドロキシル基の場合、 適当な 縮合剤、 例えばペプチドィ匕学の分野で一般的に用いられる縮合剤、 特に、 ジシク 口へキシルカルポジィミド、 1—ェチルー 3— （ 3—ジメチルァミノプロピル） カルボジイミド等のカルポジイミ ド類、 ジフエニルホスホリルアジド、 シァノホ スホン酸ジェチル等のホスホン酸類、 1 - 1 '一カルボニルビス一 1 H—^ f ミ ダゾール等のホスゲン等価体等を用いて、 本アミド化反応を行うことができる。 該縮合剤の使用量は、 化合物 （I I I b) 1ミリモルに対して通常約 1当量ない し約 5当量、 好ましくは約 1当量ないし約 1. 5当量である。
また、 例えば、 Z2 がハロゲン原子の場合、 適当な塩基、 例えば炭酸ナトリウ ム、 炭酸カリウム、 トリェチルアミン等を用いて、 反応を行うのが好ましい。 該 塩基の使用量は、 化合物 （I I I b) に対して通常約 1当量ないし約 10当量、 好ましくは約 1当量ないし約 2当量である。
1-4) 化合物 （I I) のうち、 一 X—が一 S―、 一 SO—または一 S02 一である化合物 （I I d) またはその塩は、 以下の反応式 4—1により製造する ことができる。
反応式 4-1
Figure imgf000113_0001
工程 （d a) において、 化合物 （I I I d) と化合物 （I Va) の縮合反応を 行い、 必要に応じて、 引き続き酸化反応を行うことによって、 化合物 (I I d) を製造することができる。 [式中、 Xd は一 S―、 一 SO—または一 so2 —を、 その他の記号は前記と同意義を示す。 ]
化合物 （I I I d) と化合物 (I Va) の縮合反応は、 例えば N, N—ジメチ ルホルムアミド等の溶媒中、 塩基として、 例えば炭酸力リゥム、 水素化ナトリウ ム等の存在下に行うことができる。 該塩基の使用量としては、 化合物 （IVa) に対して、 約 1当量ないし約 3当量が好ましい。
Xd が _S—である化合物 （I I d) は、 必要に応じて酸化反応を行うことに よって、 xd がー so—または一 so2 —である化合物 (I I d) に導くことも できる。 酸化剤としては、 スルフィドの酸化剤として用いられるものであればいずれで も用いることができるが、 好ましくは、 例えばメタクロ口過安息香酸、 過酢酸、 過酸化水素、 アルカリ金属過ヨウ素酸塩等が用いられる。 特に好ましくは、 メタ ク口口過安息香酸および過酸ィ匕水素等が用いられる。 該酸化剤の使用量は、 S の SOへの酸化の場合、 化合物 （I I d) に対して、 約 1当量ないし約 1. 1当 量が特に好ましい。 また、 sの so2への酸化の場合、 化合物 (I Vd) に対し て、 約 2— 2. 5当量が特に好ましい。 本反応の溶媒としては、 例えばジクロロ メタン、 クロ口ホルム、 酢酸、 酢酸ェチル等が好ましレ、。
工程 （d a) の原料化合物 （I I I d) またはその塩は、 以下の反応式 4— 2 により製造することができる。 すなわち、
工程 (d b) ：化合物 (Vb) のクロロスルホニル化反応、 および
工程 （d c) ：式 （VI d) [式中、 各記号は前記と同意義を示す。 ] で表され る化合物 （以下、 化合物 （VI d) と略称することもある） の還元反応によって、 化合物 (I I I d) を製造することができる。
Figure imgf000114_0001
(Vb) (Vld) (llld)
工程 (d b) において、 化合物 (Vb) をクロロスルホニルイ匕することでィ匕合 物 （Vl d) を製造することができる。
本クロロスルホニルイヒ反応の試薬としては、 例えばクロロスルホン酸、 スルフ リノレクロリ ド、 二酸化硫黄一塩ィ匕銅等を用いることができる。 特にクロロスルホ ン酸等が好ましい。 該クロロスルホエル化試薬の使用量としては、 約 1当量ない し大過剰量である。 本反応は、 無溶媒でも溶媒を用いても行うことができる。 溶 媒を用いて行う場合に用いる溶媒としては、 例えばジクロロメタン、 1, 2—ジ クロロェタン、 二硫化炭素等が好ましい。 無溶媒での反応が特に好ましい。 反応 温度としては、 約一 20°Cないし約 100°Cが好ましい。
また、 クロロスルホニル基は、 反応可能な位置のいずれにも導入されるが、 例 えば、 A環が無置換の場合、 7位が主にクロロスルホニル化される。 し力 し、 6 位がクロロスルホニル化された化合物も生成、 分離することができる。
工程 (d c) において、 化合物 （VI d) を還元することで化合物 (I I I d) を製造することができる。
本還元反応は、 適当な還元条件、 例えば亜 し酢酸、 スズ一塩酸等金属と酸の 組み合わせ、 遷移金属触媒を用いた接触還元反応、 あるいは水素化リチウムアル ミニゥム等金属水素化物等により行うことができる。 特に好ましくは、 亜鉛一酢 酸を用いた還元反応である。
1-5) ィ匕合物 （I I) のうち、 一 X—が— S〇2 NR3 a —である化合物
(l i e) またはその塩は、 以下の反応式 5により製造することができる。 反応式 5
Figure imgf000115_0001
(Vld) (IVe) (lie)
工程 （e a) において、 化合物 （VI d) と式 （I Ve) [式中、 各記号は前 記と同意義を示す。 ] で表される化合物 （以下、 ィ匕合物 （IVe) と略称するこ ともある） の縮合反応によって、 化合物 （l i e) を製造することができる。 化合物 （V I d) と化合物 (I Ve) の縮合反応は、 例えば化合物 (I I I b) と化合物 (I Vc) のアミド化反応と同様に行うことができる。
化合物 (I Ve) またはその塩は、 それ自体公知の方法あるいはそれに準じた 方法により製造することができる。 例えば、 ジャーナル ォブ ジ メディシナ ル ケミストリー （J. Med. Chem. ) , 33， 1880 (1990 )等に記載また はそれに準じた方法により製造することができる。
1-6) ィ匕合物 （I I) のうち、 一X—が _SO2 NHCONR3 a 一であ る化合物 （I I f ) またはその塩は、 以下の反応式 6により製造することができ る。 反応式 6
Figure imgf000116_0001
工程 (f a) において、 化合物 （VI d) に、 アルカリ金属イソシアン酸塩 (MOCN； ここで Mはアルカリ金属を示す。 ) を作用させた後、 化合物 (IV e) を反応させることによって、 ィ匕合物 (I I f ) を製造することができる。 本 反応は、 例えば欧州特許 (EP-759431) 、 特開平 7— 1 18267等に 記载またはそれに準じた方法で製造することができる。
化合物 （V I d) とアルカリ金属イソシアン酸塩の反応は、 必要に応じて塩基 の存在下で行われる。 用いられる塩基としては、 特にピリジン、 トリェチ アミ ン等が好ましい。 該塩基の使用量は、 ィ匕合物 （V I d) に対して、 約 1当量ない し約 5当量が好ましい。 反応溶媒としては、 特にァセトニトリル等が好ましく用 いられる。 アルカリ金属としては、 例えば、 カリウム等が好ましく用いられる。
1— 7) 化合物 （I I) のうち、 —X—が— SO2 NHC (=NH) NR3 a —である化合物 （I I g) またはその塩は， 以下の反応式 7により製造するこ とができる。
反応式 7
Figure imgf000117_0001
工程 (g a) において、 化合物 (VI d) と式 （I Vg) [式中、 各記号は前 記と同意義を示す。 ] で表される化合物 （以下、 化合物 （I Vg) と略称するこ ともある） の縮合反応によって、 ィ匕合物 （I I g) を製造することができる。 化合物 （V l d) と化合物 （I Vg) の縮合反応は、 例えば化合物 (I I I b) と化合物 （I Vc) のアミド化反応と同様に行うことができる。
化合物 （I Vg) は、 化合物 （I Ve) を用いて、 自体公知またはそれに準じ た方法により、 製造することができる。 例えば、 化合物 （I Ve) に S_メチル イソチォゥレアを作用させる方法 （例えば、 ジャーナル ォブ ジ オーガニッ ク ケミストリー （J. Org. Chem. ) 13, 924(1948)に記載の方法等） 、 シァナミ ドを作用させる方法 （例えば、 ヘルべチカ ヒミカ ァクタ （Helv. Chem.
Acta) ， 29, 324 (1946) に記載の方法等） 、 および 1， 3—ビス （tーブトキ シカルボニル） 一2—メチルー 2—チォプソィドウレア（1，3- Bis(tert - butoxycarbonyl)-2-methyl-2-thiopseudourea) を作用させる万法 (例 ば、 テ トラへドロン レターズ （Tetrahedron Lett. ) , 33, 6541-6542 (1992)、 ジャ ーナノレ ォブ ジ オーガニック ケミストリー （J. Org. Chem. ) , 52, 1700 - 1703 (1987)に記載の方法等） 等によって化合物 （I Vg) を製造することがで さる。 1-8) ィ匕合物 （I I) のうち、 —X—が一 CR3 a (R3 b ) —である化 合物 (I I ) またはその塩は， 以下の反応式 8により製造することができる。 反応式 8
Figure imgf000118_0001
(lllh) 工程 ( h a ) において、 式 （I I I h ) [式中、 各記号は前記と同意義を示 す。 ] で表される化合物 （以下、 化合物 （I I I h ) と略称することもある） を 適当な試薬と反応させることにより、 カルボ二ル基を変換して、 化合物 （I I ) を製造することができる。
カルボニル基の変換反応に使用される試薬としては、 例えば、 水素化ホウ素ナ トリウム、 水素化リチウムアルミニウム、 トリェチルシラン等の還元剤、 例えば アルキルリチウム、 アルキルマグネシウムハライド等の有機金属試薬、 その他、 例えばシアン化水素等の求核反応剤等が用いられる。
具体的には、 カルボニル基の一 C H (O H) 一や一 C H 2 —への変換は、 例え ば水素化ホウ素ナトリウム、 水素化リチウムアルミニウム、 トリェチルシラン等 の還元剤を用いて、 適当な還元条件下 （例えば、 トリェチルシラン一トリフルォ 口酢酸、 水素化リチウムアルミニウム一塩ィ匕アルミニウム、 亜鉛一塩酸等の組み 合わせ等） 、 行うことができる。
本反応は、 例えば、 リダクション ウイズ コンプレックス メタル ヒドリ 卜ズ (Reduction with Complex Metal Hydrides) Interscience, New York (1956)、 ケミカノレ ソサイエティー レビューズ （Chem. Soc. Rev. ) , 5， 23 (1976) 、 シンセシス（Synthesis) , 633 (1974)、 ジャーナル ォブ ジ ァメ リカン ケミカル ソサイエティーひ. Am. Chem. Soc. ) 91, 2967 (1969)、 ジ ヤーナル ォブ オーガエック ケミストリー（J. Org. Chem. ) , 29, 121
(1964)、 オーガニック リアクションズ（Org. Reactions) , 1, 155 (1942)、 ァ ンゲパンテ へミー（Angew. Chem. ) , 71, 726 (1956)、 シンセシス（Synthesis)， 633 (1974)、 ジャーナル ォブ ジ アメリカン ケミカル ソサイエティー（J. Am. Chem. Soc. ) , 80， 2896 (1958)、 オーガニック リアクションズ（Org.
Reactions) , 4, 378 (1948)、 ジャーナノレ ォブ ジ アメリカン ケミカル ソサイエティー . Am. Chem. Soc.) ， 108, 3385 (1986)等に記載あるいはそれ に準じた方法等で行うことができる。
また、 カルボ二ノレ基の一 CR3 c (OH) 一 （ここで R3 c は、 一 6 アル キル基を示す。 ) への変換は、 例えばアルキルリチウム、 アルキルマグネシウム ハライド等の有機金属試薬を用いて、 例えばグリニャール リアクションズ ォ ブ ノンメタリック サブスタンセズ（Grignard Reactions of Nonmetallic Substances) , Prentice-Hall: Engle ood Cliffs, NJ, 1954, pp. 138-528、 ォ ノレ刃ノリチウム メソッズ (Organolithium Methods), Academic Press: New York, 1988, pp. 67- 75等に記載あるいはそれに準じた方法等で行うことができ る。
また、 その他に、 アドバンスト オーガニック ケミストリ一 （Advanced Organic Chemistry), 5th ed. Wiley-interscience: New York, 1992， pp. 879 - 981等に記載あるいはそれに準じた方法等で、 カルボ-ル基の変換を行うことが できる。
ィ匕合物 （I I I h) は、 自体公知あるいはそれに準じた方法、 例えば特開平 5 — 140149、 特開平 6— 206875、 ジャーナル ォブ メディシナル ゲミストリー（J. Med. Chem. ) , 37， 2292 (1994)等に記載あるいはそれに準じた 方法等で製造することができる。 1-9) 化合物 (I I) のうち、 一 X—が一 C (=CR3 a (R3 b ) ) — である化合物 （I I i) またはその塩は， 以下の反応式 9により製造することが できる。
反応式 9
Figure imgf000119_0001
(lllh)
(Hi)
工程 （i a) において、 化合物 (I I I h) を適当な試薬と反応させることによ り、 カルボ二ル基を変換して、 化合物 （I I i ) を製造することができる。
カルボ二ノレ基の変換反応としては、 例えば、 ウィティッヒ（Wi ig)反応、 ホー ナ1——ヮズワースーェモンズ (Horner- Wadsworth- Emmons)反応、 ピーターソン (Peterson)ォレフィン化反応、 クネーべナーゲル (Knoevenagel)反応等が挙げら れ、 試薬としてはそれら反応に用いられる一般的な試薬が用いられる。
本反応は、 例えば、 アドバンスト オーガニック ケミストリー （Advanced Organic Chemistry; , 5th ed. Wiley-Interscience: New York, 1992， pp. 879 - 981、 オーガニック シンセシス（Organic Synthesis) , coll. vol. 5， 751 (1973)、 オーガユック シンセシス（Organic Synthesis) , coll. vol. 5, 509 (1973)、 シンセシス（Synthesis)， 384 (1984)、 オーガ二ック リアクションズ (Org. Reactions) , 15， 204 (1967)等に記載あるいはそれに準じた方法等で行う ことができる。
1 - 1 0 ) 化合物 （I I ) のうち、 一 X—が一 C (= N R 3 a ) —である化 合物 ( I I j ) またはその塩は， 以下の反応式 1 0により製造することができる。 反応式 1 0
Figure imgf000120_0001
(lllh)
(Hj) 工程 （j a ) において、 化合物 ( I I I h ) を適当な試薬と反応させることによ り、 カルボ二ル基を変換して、 化合物 ( I I j ) を製造することができる。
カルボ-ル基の変換反応に用いられる試薬としては、 例えば、 置換されていて もよぃヒ ドラジンや置換されていてもよいヒ ドロキシルァミン等が挙げられる。 該置換基としては、 じェ一 6 アルキル基等が用いられる。
本反応は、 例えば、 アドバンスト オーガニック ケミストリー （Advanced Organic Chemistry) , 5th ed. Wiley— Inter science: New York, 1992. pp. 904 - 907、 オーガニック ファンクショナノレ グノレ プ プレパレーシヨンズ
(Organic Functional Group Preparations) , vol. Ill, Academic (1983)、 ロッ ド ケミストリー ォプ カーボン カンパウンドズ （Rodd's Chemistry of Carbon Compounds) , vol.1, part C， Elsevier Publishing co. (1965) 等に gd 载あるいはそれに準じた方法等で行うことができる。
1-11) ィ匕合物 （I I) のうち、 一X—が一 CS—である化合物 （I I k) またはその塩は， 以下の反応式 1 1により製造することができる。
反応式 1 1
Figure imgf000121_0001
(lllh) (ilk) 工程 （k a) において、 化合物 (I I I h) を適当な試薬と反応させることに より、 カルボニル基をチォカルボニル基に変換して、 （I l k) を製造すること ができる。
カルボニル基のチォカルボニル基への変換に用いられる試薬としては、 例えば、 ローソン (Lawesson)試薬、 五硫化二リン、 硫化水素一塩酸等の一般的な硫化試薬 が挙げられる。
本反応は、 シンセシス（Synthesis), 7， 543 (1991)、 ジャーナル ォプ ジ アメリカン ケミカル ソサイエティー（J. Am. Chem. Soc. ) ， 106， 934 (1984)、 ジャーナル ォプ ジ アメリカン ケミカル ソサイエティ ひ. Am. Chem. Soc.) 68, 769 (1946)等に記載あるいはそれに準じた方法等で行うことが できる。
1- 12) 化合物 (I I) のうち、 一 X—が一 C〇NR3 a —である化合物 (I Im) またはその塩は、 以下の反応式 12— 1により製造することができる。
Figure imgf000122_0001
(!llm) (IVe) (Ilm)
工程 （ma) において、 式 （I I Im) [式中、 各記号は前記と同意義を示 す。 ] で表される化合物 （以下、 化合物 （I I Im) と略称することもある） と 化合物 (I Ve) の縮合反応によって、 化合物 （I Im) を製造することができ る。
ィ匕合物 （I I Im) と化合物 （I Ve) の反応は、 例えば化合物 （I I I b) と化合物 （IVc) のアミド化反応と同様に行うことができる。
また、 工程 （ma) の原料化合物 （I I Im) は、 以下の反応式 12— 2によ り製造することができる。 すなわち、 工程 （mb) ：化合物 （Vb) のァセチル 化反応、 および工程 （mc) ：式 （Vim) [式中、 各記号は前記と同意義を示 す。 ] で表される化合物 （以下、 化合物 （V im) と略称することもある） の酸 化反応および必要に応じた官能基変換を、 順次行うことにより、 化合物 （I I I m) を製造することができる。 反応式 12— 2
Figure imgf000122_0002
(Vim)
(Vb) (lllm) 工程 (mb) において、 ィ匕合物 (Vb) をァセチル化することにより、 ィ匕合物 (Vim) を製造することができる。
本反応は、 一般的なフリ一デル一クラフツ（Friedel- Crafts)反応の条件によつ て行うことができる。 ァセチル化の試薬としては、 塩化ァセチルゃ無水酢酸等が 用いられる。 具体的には、 例えば特開平 5 _ 140149、 特開平 6 -2068 75、 ジャーナル ォブ メディシナル ケミストリー（J. Med. Chem. ) , 37, 2292 (1994)等に記載あるいはそれに準じた方法等で製造することができる。 工程 (mc) において、 化合物 （Vim) を酸化することにより、 化合物 （I I Im) 、 特に Z2 がヒドロキシル基である化合物を製造することができる。 本反応に用いられる酸化剤としては、 例えば、 次亜塩素酸塩、 次亜臭素酸塩、 あ いは適当な塩基 （例えば、 水酸化ナトリウム等） の共存下でのハロゲン単体 (例えば、 臭素、 ヨウ素等） 等が挙げられる。 本反応は具体的には、 例えばォー ガ-ック シンセシス（Org. Synthesis) , Coll. Vol. 2, 428 (1943)、 ジャーナ ル ォブ ジ アメリカン ケミカル ソサイエティー（J. Am. Chem. Soc. ) , 66, 894 (1944)等に記載あるいはそれに準じた方法等で行うことができる。
また、 必要に応じて、 Ζ2 がヒドロキシル基である化合物 （I I Im) のヒド 口キシル基を官能基変換することにより、 Z 2 がハロゲン原子 （例えばクロル、 ブロム、 ョード） 、 6 アルキルォキシ基 （例えば、 メトキシ、 エトキシ、 ベンジルォキシ等） 、 または C6 ― 1 。 ァリールォキシ基 （例えばフエノキシ、 p—二トロフエノキシ等） である化合物 （I I Im) に変換することができる。 官能基変換の方法は、 例えば、 ァドバンスト オーガ二ック ケミストリー (Advanced Organic Chemistry), 5th ea. Wiley-Interscience ·' New York, 1992, pp. 393-396,437-438、 コンプリへンシブ オーガニック トランスフォーメー ン 3ンス (Comprehensive Organic Transformations) , VCH Publishers Inc. (1989) 等に記載あるいはそれに準じた方法等で行うことができる。
このようにして得られる化合物 （I I) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィーなどにより単離 精製することができる。 本発明の GPR 14拮抗作用を有する化合物またはその塩 〔式 （I) で表され る化合物またはその塩および式 （I I) で表される化合物またはその塩を含む〕 は、 強い GPR 14拮抗作用を有するので、 種々の血管作用 （例えば、 血管収縮 の亢進ないし抑制など） を発現する薬剤として用いることができるが、 なかでも、 血管収縮抑制剤が好ましく用いられる。
また、 本発明の GPR 14拮抗作用を有する化合物またはその塩 〔式 （I) で 表される化合物またはその塩および式 （I I) で表される化合物またはその塩を 含む〕 は、 種々の疾患 （例、 循環器系疾患など） の予防 ·治療剤として適用する ことが可能であるが、 なかでも、 高血圧症、 動脈硬化、 高血圧症、 心肥大、 心筋 梗塞、 心不全、 敗血症ショックなどの予防'治療剤、 とりわけ、 虚血性心筋梗塞、 鬱血性心不全などの予防 ·治療剤として好ましく用いられる。
さらに、 本発明の G P R 1 4拮抗作用を有する化合物またはその塩 〔式 （I ) で表される化合物またはその塩および式 （I I ) で表される化合物またはその塩 を含む〕 は、 低毒性で安全に使用することができる。 本発明の G P R 1 4拮抗作用を有するィ匕合物またはその塩の 1日当たりの投与 量は、 患者の状態や体重、 投与の方法により異なるが、 経口投与の場合成人 （体 重 5 0 K g ) 1人当たり活性成分 [例えば、 式 （I I ) で表される化合物または その塩] として約 0 . l〜1 0 0 m g、 好ましくは約 l〜5 0 m gであり、 さら に好ましくは約 1〜 2 0 m gであり、 1日当たり 1を 1回又は 2から 3回にわけ て投与する。 本発明の G P R 1 4拮抗作用を有する化合物またはその塩 〔式 （I ) で表され る化合物またはその塩および式 （I I ) で表される化合物またはその塩を含む〕 は、 他の薬剤 （特に、 高血圧症の予防 ·治療剤など） と組み合わせて用いてもよ い。 この場合、 これらの薬物は、 別々にあるいは同時に、 薬理学的に許容されう る担体、 賦形剤、 結合剤、 希釈剤などと混合して製剤化し、 経口的にまたは非経 口的に投与することができる。 薬物を別々に製剤化する場合、 別々に製剤化した ものを使用時に希釈剤などを用いて混合して投与することができるが、 別々に製 剤化した個々の製剤を、 同時に、 あるいは時間差をおいて別々に、 同一対象に投 与してもよレ、。 另リ々に製剤化したものを使用時に希釈剤などを用いて混合して投 与するためのキット製品 （例えば、 粉末状の個々の薬物を含有するアンプルと 2 種以上の薬物を使用時に混合して溶解するための希釈剤などを含有する注射用キ ットなど） 、 別々に製斉 IJ化した個々の製剤を、 同時に、 あるいは時間差をおいて 別々に、 同一対象に投与するためのキット製品 （例えば、 個々の薬物を含有する 錠剤を同一または別々の袋に入れ、 必要に応じ、 薬物を投与する時間の記载欄を 設けた、 2種以上の錠剤を同時にあるいは時間差をおレ、て別々に投与するための 錠剤用キットなど） なども本発明の医薬組成物に含まれる。
本発明の G P R 1 4拮抗作用を有するィヒ合物またはその塩と組み合わせて用い られる他の薬剤の具体的な例としては、
高血圧治療薬：利尿薬 〔例、 フロセミド （ラシックス） ， ブメタュド （ルネト ロン） ， ァゾセミド （ダイアート） など〕 ， 降圧薬 〔例、 A C E阻害薬、 （マレ イン酸ェナラプリル （レニベース） 、 塩酸デラプリルなど） 及ぴ Ca拮抗薬 （マ ニジピン、 アムロジピンなど） 、 ひまたは 受容体遮断薬など〕 など；
慢性心不全治療薬：強心薬 〔例、 強心配糖体 （ジゴキシンなど） 、 ]3受容体刺 激薬 （デノパミンおょぴドブタミンなどのカテコラミン製剤） および P D E阻害 薬など〕 ， 利尿薬 〔例、 フロセミ ド （ラシックス） 、 スピロノラタトン （アルダ タトン） など〕 ， A C E P且害薬 〔例、 マレイン酸ェナラプリル （レエベース） な ど〕 、 Ca拮抗薬 〔例、 アムロジピンなど〕 および；8受容体遮断薬など； 抗不整脈薬：ジソピラミド、 リ ドカイン、 硫酸キ-ジン、 酢酸フレカイニド、 塩酸メキシレチン、 塩酸アミオダロン、 および ]3遮断薬、 C a拮抗薬など； 血栓形成予防治療薬：血液凝固阻止薬 〔例、 へパリンナトリウム， へパリンカ ルシゥム， ヮルフアリンカルシウム （ヮーフアリン） ， 血液凝固因子 X a阻害薬 ならびに凝固線溶系のバランス是正機能を有する薬剤〕 ， 血栓溶解薬 〔例、 t P A, ゥロキナーゼ、 プロゥロキナーゼなど〕 ， 抗血小板薬 〔例、 アスピリン， ス ルフィンピラゾ口 （アンツーラン） ， ジピリダモール （ペルサンチン） ， チクロ ビジン （パナルジン） ， シロスタゾール （プレタール） , G P IIb/IIIa拮抗薬
(レオプロなど） など〕 など；
冠血管拡張薬：二フエジピン， ジルチアゼム， ニコラジル， 哑硝酸剤など； 心筋保護薬：心臓 A T P— K用 開口薬、 N a _H交換阻害薬、 エンドセリン拮 抗薬、 ゥロテンシン拮抗薬など；
などが挙げられる。 以下に実験例、 製剤例、 参考例、 合成例を示し、 本願発明をさらに詳しく説明 する。 しかし、 これらは、 単なる例であって本発明を何ら限定するものではない。 本願明細書の配列番号は、 以下の配列を示す。
〔配列番号： 1〕
ヒト GPR14タンパク質をコードする cDNAのスクリ一ユングに使用した合成 DMを 示す。
〔配列番号： 2〕
ヒト GPR14タンパク質をコードする cDNAのスクリ一ユングに使用した合成 DNAを 示す。
〔配列番号： 3〕
5' 側に制限酵素 Sal Iの認識する塩基配列が付加され、 3， 側に制限酵素 Spe I の認識する塩基配列が付カ卩されたヒト GPR14タンパク質 cDNAの全塩基配列を示す。 〔配列番号： 4〕
参考例 2で確認されたヒト GPR14タンパク質をァミノ酸配列を示す。 参考例 1 ヒト骨格筋由来 cDNAを用いた PCR法によるヒト GPR14受容体 cDNAの増 幅
ヒ ト骨格筋由来 cDNA (クロンテック社） を鐃型として用い、 配列番号： 1およ び配列番号： 2の合成 DNAプライマーを用いて PCR法による増幅を行なった。 合成 DNAプライマーは受容体蛋白に翻訳される領域の遺伝子が増幅されるように構築 したが、 その際に遺伝子の 5'側に制限酵素 Sal Iの認識する塩基配列が付加され、 また 3'側に制限酵素 Spe Iの認識する塩基配列が付加されるように、 5'側おょぴ 3'側にそれぞれの制限酵素の認識配列を付カ卩した。 反応液の組成は、 cDNA錶型 2. 5 i l, 合成 DNAプライマー各 0. 2 μ Μ、 0. 2 mM dNTPs、 Advantage2 polymerase mix (クロンテック社） 1 1および酵素に付属のバッファーで、 総反応量は 50 1 とした。 増幅のためのサイクルはサーマルサイクラ一 （パーキンエルマ一社） を 用い、 95°C · 60秒の加熱の後、 95°C · 30秒、 72°C · 3分のサイクルを 5回繰り返し、 その後、 95°C · 30秒、 70°C · 3分のサイクルを 5回繰り返し、 さらに、 95°C · 30秒、 68°C . 3分のサイクルを 20回繰り返して最後に 68°C · 3分の加熱を行なった。 増幅 産物の確認は、 0. 8%ァガロースゲル電気泳動の後、 ェチジゥムブロマイド染色に よって行なった。 参考例 2 PCR産物のプラスミドベクターへのサブクローニングおよび挿入 cDNA 部分の塩基配列の解読による増幅 cDNA配列の確認
参考例 1で行なった PCR後の反応産物は 0. 8 %の低融点ァガロースゲルを用いて 分離し、 バンドの部分を力ミソリで切り出した後、 GENECLEA SPIN (バイォ 1 0 1社） を用いて DNAを回収した。 Eukaryotic T0P0T M TA Cloning kit (インビト ロゲン社） の処方に従い、 回収した DNAを動物細胞発現用プラスミドベクター - pcDNA3. 1/V5/Hisへクローニングしてタンパク発現用プラスミド pcDNA3. 1- hGPR14 を構築した。 これをェシエリヒア コリ （Escherichia coli) DH5 a competent cell (東洋紡） に導入して形質転換した後、 cDNA挿入断片を持つクローンをアン ピシリンを含む LB寒天培地中で選択し、 滅菌したつま楊枝を用いて分離して形質 転換体 E. coli DH5 a /pcDNA3, l- hGPR14を得た。 個々のクローンをアンピシリン を含む LB培地でー晚培養し、 Quiawell 8 Ultra Plasmid kit (キアゲン社) を用 いてプラスミド DNAを調製した。 調製した DNAの一部を用いて制限酵素 Sal Iによ る切断を行ない、 揷入されている受容体 cDNA断片の大きさおょぴ方向性を確認し た。 塩基配列の決定のための反応は DyeDeoxy Terminator Cycle Sequence Kit (パーキンエルマ一社） を用いて行ない、 蛍光式自動シーケンサーを用いて解読 した。 得られたクローンの配列を解析し、 全ての配列が報告されているヒト GPR14遺伝子 (EP 0 859 052 A1) の配列の 5， 側に Sal I認識配列が付カ卩し、 3， 側に Spe I認識配列が付加した遺伝子配列と一致することを確認した （配列番 号： 3および配列番号： 4 ) 。 ただし、 配列番号： 3のヒト GPR14遺伝子の配列 中 1133番目の塩基は該報告 （EP 0 859 052 A1) では Cと記載されている力 本実 施例で決定した配列では Gであった。 いずれの塩基についても翻訳されたァミノ 酸は同一である。 参考例 3 ヒト GPR14発現 CH0細胞の作製
参考例 2で作製した形質転換体 E. coli DH5 /pcDNA3. 1 - hGPR14を培養後、 Plasmid Midi Kit (キアゲン社） を用いて PcDNA3. 1 - hGPR14のプラスミド DNAを調 製した。 これを CellPhect Transfection Kit (アマシャムフアルマシアバイオテ ク社） を用い添付のプロトコルに従って CHO dhfr—細胞に導入した。 10 gの DNA をリン酸カルシウムとの共沈懸濁液とし、 24時間前に 5 X 105または 1 X 106個の CHO dhfr—細胞を播種した 10 cmシャーレに添カ卩した。 10%ゥシ胎児血清を含む MEM α培地で 1日間培養した後、 継代し、 選択培地である 0. 4 mg/mlの G418 (ギブコ BRL社） および 10%透析ゥシ胎児血清を含む MEM a培地で培養した。 選択培地中で 増殖してくるヒト GPR14発現 CH0細胞である形質転換細胞 （CH0/hGPR14) のコロニ 一を選択した。 実験例 1 ヒ ト GPR14発現細胞膜画分の調製
1 X 108個の CH0/GPR14細胞に 10 mlのホモジネートバッファー （10 mM NaHC03 ,
5 mM EDTA, 0. 5 mM PMSF, 1 μ g/ml pepstatin, 4 g/ml E64, 20 μ g/ml leupeptin) を添加し、 ポリ トロン （12, 000 rpm、 1分間） を用いて破砕した。 細 胞破碎液を遠心 （l，000 g， 15分間） して上清を得た。 次にこの上清を超遠心分 離 （Beckman type 30ローター、 30, 000 rpm, 1時間） し、 得られた沈殿物をヒト GPR14発現 CH0細胞膜画分とした。 実験例 2 アイソトープ標識ヒトウ口テンシン II の作製
結合阻害実験に使用するためのアイソトープ標識ヒトウ口テンシン II を以下 のようにして作製した。 ヒトウ口テンシン II (株式会社 ぺプチド研究所製） 5 gを 25 t lの 0. 4 M酢酸ナトリウム （pH 5. 6) に溶解し、 これに 200 ngのラクト パーォキシダーゼ （和光純薬） を加えた後、 1 mCiの [1 2 5 1]-ヨウ化ナトリウム (アマシャムフアルマシアバイオテク社） および 200 ngの過酸化水素 （ΙΟ μ Ι) を加えた。 室温で 10分間静置した後、 さらに 200 ngの過酸ィ匕水素 （10 μ ΐ) を加 えて 10分間静置した。 これを TSKgel 0DS - 80TSカラム （4. 6讓 x 25 cm、 トーソ —） を用いた HPLCによって精製し、 [1 2 5 1]標識ヒトウ口テンシン II を得た。 実験例 3 試験化合物のヒト GPR14発現細胞膜画分とアイソトープ標識ゥロテン シン II を用いた結合阻害実験
ヒ ト GPR14発現 CH0細胞膜画分を膜希釈緩衝液 （20mMリン酸緩衝液 (pH7.3), 150mM NaCl, 5mM MgCl2， 0.1% BSA, 0.05% CHAPS, 0.5raM PMSF, 0.1 g/ml Pepstatin, 20 μ g/ml Leupeptin, 4 μ g/ml E— 64) で希釈して、 タンパク質 濃度 3μ g/mlのァッセィ用細胞膜画分溶液を作った。 96穴マイクロプレートにァ ッセィ用膜画分溶液 85 / lずつ分注し、 総結合を調べるために ΙηΜ [1251]標識ヒ トウ口テンシン II を含む膜希釈緩衝液 10 i l、 ジメチルスルホキシドを膜希釈緩 衝液で 5容量倍に希釈した液 5 μ 1、 非特異的結合を調べるために ΙηΜ [1251]標識 ヒトウ口テンシン Π を含む膜希釈緩衝液 10 1、 20 非アイソトープ標識ヒト ゥロテンシン Π を含む 20°/。ジメチルスルホキシド含有膜希釈緩衝液 5 μ 1、 試験化 合物の結合阻害活性を調べるために試験化合物のジメチルスルホキシド溶液を膜 希釈緩衝液で 5容量倍に希釈した液 5^ 1、 ΙηΜ [1251]標識ヒトウ口テンシン II を含む膜希釈緩衝液 10 μ 1をそれぞれ添加して 25°Cで 3時間反応させた。 混合液を フィルタープレート（GF/C、 ワットマン社）で濾過し、 さらにフィルターを膜希釈 緩衝液 0.2mlで 3回洗浄した後、 マイクロシンチ 20 (パッカードネ： h ) を 20 μ 1 添加し、 放射活性をトップカウント （パッカード社） により測定した。 特異的結 合は、 総結合から非特異的結合を減じた値である。 試験化合物のヒト GPR14結合 阻害活性は、 総結合から試験ィ匕合物を加えた細胞膜画分の放射活性を減じた値の 特異的結合に対する比率で示される。 試験化合物のヒト GPR14結合活性を 50% 阻害する濃度を示した。
結果を 〔表 1〕 に示す。
〔表 1〕
試験化合物
実施例 6の化合物 3. 2 ηΜ
実施例 75の化合物 8. 6 ηΜ
実施例 84の化合物 1. 7 ηΜ 実験例 4 試験化合物のヒト GPR14発現 CH0細胞に対する細胞内カルシゥム濃度変 化
GPR14発現 CH0細胞を 96穴プレートに 1 X 104 cell/wellで播種して 48時間培養 し、 その後細胞を 20raM HEPES (pH7. 4)、 1% FCS、 1%ペニシリン一ストレプトマイ シンを含む HBSS (以下洗浄用バッファーと呼ぶ） 0. 1mlで洗浄した。 次に 4 μ Μ Fluo3、 0. 04% pluronic acid、 2. 5mM probenicid を含む洗浄用バッファー （以 下反応用バッファーと呼ぶ） を 100 μ ΐ加えて 3 7 °Cで 1時間反応させた。 反応用 バッファーを除き、 洗浄用バッファー 0. 2mlで 3回洗浄した後、 ァゴ-スト作用 を測定するときは洗浄用バッファーを 90〃 1、 試験化合物のジメチルスルホキシ ド溶液を膜希釈緩衝液で 1 0容量倍に希釈した液 10 / を、 アンタゴニスト作用 を測定するときはさらに ΙΟηΜゥロテンシン II ΙΟ μ Ιを加えて、 細胞内カルシウム 濃度変化を F L I P R (日本モレキュラーデバイス社） で測定した。 その結果、 試験化合物 （特開平 6 - 1 6 6 6 7 6の実施例 1 2に記載の化合物） はゥロテン シン II の細胞内カルシウム濃度上昇を阻害した。 合成例
下記実施例において HPLC は以下の Αまたは Βの条件により測定した。
測定機器：島津製作所 LC-lOAvp システム
条件 A
カラム ： CAPCELL PAK C18UG120, S-3 μ m， 2. 0 X 50 ram
溶媒： A液； 0. 1% トリフルォロ酢酸含有水、 B液； 0. 1% トリフルォロ酢酸含 有ァセトニトリノレ
グラジェントサイクル： 0. 00分 （A液/ B液 = 90 / 10) , 4. 00分 （A液/
B液 = 5 / 95) ,
5. 50分 （A液/ B液 = 5 / 95)， 5. 51 分 （A液/ B液 = 90 / 10)， 8. 00 分 （A液/ B液 = 90 / 10)
注入量： 2 1、 流速： 0. 5 ml / rain, 検出法： UV 220 nra
条件 B
カラム ： CAPCELL PAK C18UG120, S-3 μ χΆ, 2. 0 X 50 mm
溶媒： A液； 0. 1% トリフルォロ酢酸含有水、 B液； 0. 1% トリフルォロ酢酸含 有ァセトニトリノレ
グラジェントサイクル： 0. 00分 （A液/ B液 - 100 / 0) , 4. 00分 （A液/ B液 = 60 / 40) , .
5. 50分 （A液/ B液 = 60 / 40) , 5. 51 分 （A液/ B液 = 90 / 10) , 8. 00 分 （A液/ β液 = 90 / 10)
注入量： 2 1、 流速： 0. 5 ml / min、 検出法： UV 220 nm
下記実施例においてマススペクトル （MS) は以下の条件により測定した。
測定機器：マイク口マス社 ブラットホーム II
イオン化法： 大気圧化学イオン化法 (Atmospheric Pressure Chemical Ionization: APCI)または電子衝撃イオン化法 （Electron Spray Ionization: ESI)
下記実施例にぉレヽて分取 HPLC による精製は以下の条件により行つた。
機器：ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム： YMC CombiPrep 0DS-A, S-5 ^ m, 50 X 20 瞧
溶媒： A液； 0. 1% トリフルォロ酢酸含有水、 B液； 0. 1% トリフルォロ酢酸含 有ァセトニトリル
グラジェントサイクル： 0. 00分 （A液/ B液 = 90 / 10) , 1. 00分 （A液/
B液 = 90 / 10) ,
4. 20分 （A液/ B液 = 10 / 90) , 5. 40分 （A液/ B液 = 10 / 90) , 5. 50 分 （A液/ B液 = 90 / 10)， 5. 60分 （A液/ B液 = 90 / 10)
流速： 25 ml / min、 検出法： UV 220 nm 実施例 1
4- (4-フエ-ル- 1-ピペラジニル )-1- (2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H - 3 -べンズァゼピ ン- 7-ィル) -1-ブタノン 3塩酸塩
1 ) 2， 2， 2-トリフルォロ- 1-(1， 2， 4， 5-テトラヒドロ- 3H-3-ベンズァゼピン - 3 -ィ ノレ) - 1 -エタノン
2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H- 3 -ベンズァゼピン （15 g) と トリェチルァミン （51 ml) のテトラヒドロフラン （THF; 100 ml) 溶液にトリフルォロ酢酸無水物 （31 g) を氷冷下添加した。 反応混合物を室温で 1 5時間撹拌後、 1規定塩酸を加え て反応を停止し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗浄後、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （ノルマルへキサン /酢酸ェチル = 4/1)で精製して表題化合物 (25 g)を 得た。
^- MR (CDC13 ) δ： 2.95-3.05 (4Η, m), 3.65-3.85 (4H, m), 7.10-7.30 (4H， m)
2) 4-ブロモ -1- [3 -（2, 2,2-トリフルォロアセチル) - 2, 3, 4， 5-テトラヒドロ- 1H - 3 -ベンズァゼピン -7 -ィル] - 1 -プタノン
2， 2, 2-トリフルォロ- 1 -（1， 2, , 5-テトラヒドロ- 3H- 3 -ベンズァゼピン- 3-ィ ル）-1-エタノン （10 g) のジクロロメタン （70 ml) 溶液に 4 -ブロモプチリノレク ロリド （4.8 ml)、 塩ィ匕アルミニウム （8.2 g) を加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応液を氷水に注ぎ、 ジクロロメタンで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （ノルマルへキサン/酢酸ェチル =4ノ1)で精製し て表題化合物 （5.9 g)を得た。
JH-NMR (CDCI3 ) δ： 2.20-2.40 (2Η, m), 2.95-3.10 (4H, m), 3.17 (2H， t,
J=7.0 Hz) , 3.56 (2H， t， J=6.4 Hz) , 3.65-3.85 (4H, m), 7.20-7.30 (1H， m), 7.75-7.85 (2H， m)
3) 4- (4 -フエ-ノレ -卜ピペラジニル) -卜 [3- (2, 2， 2 -トリフルォロアセチル) - 2, 3， 4, 5 -テトラヒドロ- 1H - 3 -ベンズァゼピン - 7 -ィル] -1-ブタノン
4 -ブロモ -1- [3 -（2， 2， 2-トリフルォロアセチル）-2， 3，4， 5 -テトラヒドロ- 1H- 3 - ベンズァゼピン -7-ィル] -1-ブタノン （100 mg)、 1 -フエ-ルビペラジン （0.043 ml)、 炭酸カリゥム （35 mg)および N， N -ジメチルホルムアミド （DMF; 3 ml) の 混合物を 80°Cで 2時間撹拌した。 反応液を水で希釈後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留 去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ノルマルへキサン/酢酸 ェチル = 1/3)で精製して表題化合物 (72 mg)を得た。
一画 R (CDC13 ) δ： 1.91-2.05 (2H， m)， 2.47 (2H, t, J=6.8 Hz), 2.55-2.65 (4H, ra), 2.95-3.05 (6H， m), 3.10-3.20 (4H, m)， 3.60-3.80 (4H, m)， 6.80- 6.95 (3H， m), 7.20-7.30 (3H， m)， 7.75-7.85 (2H, m) MS (APCI+)： 474 (M+H)
4 ) 4- (4-フェエル- 1-ピペラジニル) -1- (2， 3， 4, 5-テトラヒドロ - 1H- 3-ベンズァ ゼピン -7 -ィル) - 1-プタノン 3塩酸塩
4_ (4-フエニル- 1-ピペラジ-ル )-1 - [3- (2， 2， 2-トリフルォロアセチル) - 2，3，4, 5 -テトラヒドロ - 1H-3-ベンズァゼピン- 7 -ィル ]_1 -ブタノン （58 mg) のメ タノール (1 ml) 溶液に 1M炭酸カリウム水溶液 （0.24 ml) を加え室温で 1. 5時間撹拌した。 メタノールを減圧下で留去した後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽 出液を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去 し、 4- (4-フエ二ル- 1 -ピぺラジュル) - 1- (2, 3， 4， 5-テトラヒドロ- 1H- 3 -べンズァ ゼピン - 7 -ィル) -1-ブタノンを得た。 このものを 1規定塩化水素酢酸ェチル溶液 で処理して目的化合物 (22 mg) を得た。
賺 (DMS0- d6) δ： 2.00-2.20 (2Η, m), 3.10-3.40 (風 m), 3.50-3.65 (2H， m), 3.70-3.90 (2H， m), 6.87 (1H, t， J=8.0 Hz), 7.00 (2H， d， J=8.0 Hz), 7.27 (2H, t, J=8.0 Hz), 7.38 (1H, d， J=8.4 Hz), 7.80-7.85 (2H, m) MS (APCI+)： 378 (M+H) 実施例 1と同様にして以下の化合物を製造した。
実施例 2
4 - [4- (1， 3_ベンゾジォキオール- 5 -ィルメチル) -1 -ピペラジ-ル]-卜（2, 3, 4, 5 -テ トラヒドロ- 1H- 3-ベンズァゼピン- 7 -ィル) -1 -ブタノン 3塩酸塩
^-NMR (DMS0-d6 ) δ ·· 2.00—2.15 (2H， m)， 3.00—3.20 (12H, m)， 3.25—3.80
(画, m)， 6.07 (2H, s)， 6.98 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.05-7.15 (1H， m)， 7.27
(1H， m), 7.37 (1H， d， J=8.0 Hz), 7.75-7.85 (2H, m)
MS (ESI+)： 436 (M+H)
実施例 3
4 -（4-ベンズヒドリル -1-ピペラジニル) - 1- (2， 3， 4， 5-テトラヒドロ -1H - 3-ベンズ ァゼピン- 7 -ィノレ) - 1 -ブタノン
^-NMR (CDC13 ) δ： 1.55 (4H， m)， 2.20—2.60 (12H, m)， 2,80—2.30 (8H, m), 4.21 (1H, s)， 6.85-7.60 (13H, m) MS (ESI+)： 454 (M+H)
実施例 4
4- (4 -べンズヒドリノレ - 1 -ピペラジニル )_1 -（2， 3, , 5-テトラヒドロ- 1H - 3_ベンズ 了ゼピン -7-ィル) -1-ブタノン 3塩酸塩
^-NMR (DMS0-d6 ) δ： 1.40 - 1.80 (4H， m), 3.00-3.40 (12H, m), 3.50-4.00
(9H, m), 7.00-7.80 (13H, m)
MS (ESI+)： 454 (M+H)
実施例 5
4_{4 - [ビス（4-フルオロフヱニル）メチル] - 1-ピペラジニル }-1- (2, 3, 4, 5 -テトラ ヒ ドロー 1H - 3—ベンズァゼピン _7 -ィノレ)— 1—ブタノン
!H-NMR (CDC13 ) δ： 1.80-2.00 (2H， m), 2.25—2.55 (10H, m), 3.90-4.00 (10H, m)， 4.18 (1H， s)， 6.90-7.00 (4H, m)， 7.15 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.25-7.50
(4H, m), 7.50-7.80 (2H, m)
MS (ESI+)： 504 (M+H)
実施例 6
4 - {4 - [ビス（4-フルオロフェュル）メチル] - 1 -ピペラジュル }- 1 -（2， 3, 4, 5 -テトラ ヒドロ- 1H - 3 -ベンズァゼピン- 7-ィル) -1 -ブタノン 3塩酸塩
]H-NMR (DMSO— d6) δ： 1.90-2.15 (2Η, m), 2.60—3.80 (21H, m), 7.10—7.30 (4H, m) , 7.37 (1H， d, J=8.4 z), 7.40—7.95 (6H, m)
MS (ESI+)： 504 (M+H)
実施例 7
4 - {4-(4-ク口口ベンジル) -1-ピペラジニル }_1 -（2， 3， 4， 5-テトラヒドロ- 1H - 3-ベ ンズァゼピン -7-ィノレ) - 1-ブタノン
'E-MR (DMSO- d6) δ： 1.80-2.00 (2Η, m)， 2.30-2.55 (10H, m)， 2.85-3.00 (10H, m)， 3.45 (2H， s), 7.10-7.30 (5H, m), 7.65-7.75 (2H， m)
MS (ESI+)： 426 (M+H)
実施例 8
4一 {4一（4 ク口口ベンジル） - 1-ピペラジ-ル } - 1 -（2， 3, 4, 5 -テトラヒドロ- 1H - 3_ベ ンズァゼピン- 7 -ィノレ) - 1 -プタノン 3塩酸塩 ^-NMR (DMS0-d6 ) δ : 1.95-2.10 (2H, m), 3,00-3.95 (20H, m), 4.20-4.40 (2H, m), 7.38 (1H， d， J=8.4Hz), 7.53 (2H, d， J=8.4 Hz), 7.68 (2H， d， J=8.4 Hz), 7.75-7.85 (2H, m)
MS (APCI+)： 426 (M+H)
実施例 9
4_{4-（1-ナフチルメチル)-1-ピぺラジニル}-1-（2，3,4,5-テトラヒドロ- 1H - 3-ベ ンズァゼピン - 7 -ィル) -1-ブタノン
^-NMR (DMS0-d6 ) δ： 1.85—2.00 (2H， m), .2.21 (2H, m)， 2.35—2.60 (8H， m)， 2.80—3.00 (10H, m)， 3.88 (2H, s)， 7.14-7.19 (1H, m), 7. 0-7.55 (4H, m), 7.65-7.90 (4H, m)， 8.25-8.35 (1H， m)
MS (APCI+)： 442 (M+H)
実施例 10
4- {4- (1-ナフチルメチル) -1 -ピペラジ-ル } - 1 -（2, 3， 4， 5-テトラヒドロ- 1H- 3 -べ ンズァゼピン -7-ィル) -1 -ブタノン 3塩酸塩
iH-NMR (DMS0-d6 ) 5： 1.90-2.10 (2Η, m), 3.00-4.00 (22H, m), 7.30-7.40
(1H， m)， 7.50-7.70 (2H, m)， 7.75-8.15 (6H, m)， 8.35-8.45 (1H， m)
MS (APCI+)： 442 (M+H) 実施例 11
4- [4 - (4-クロ口ベンジル) -1 -ピペラジ-ル (2, 3， 4， 5-テトラヒドロ- 1H - 3 -べ ンズァゼピン - 7-ィル ブタノン 3 トリフルォロ酢酸塩
4 -プロモ- 1- [3 -（2， 2， 2-トリフルォロアセチル） - 2， 3, 4， 5 -テトラヒドロ- 1H - 3- ベンズァゼピン- 7 -ィル] -1 -プタノン （100 mg)、 1- (4-クロ口ベンジル）ピペラジ ン （81 mg)、 トリェチルァミン （0.053 ml)および DMF (3 ml) の混合物を 80 °C で 15時間撹拌後、 ポリスチレンメチルイソシァネート （255 mg) を加えてさら に 1時間撹拌した。 樹脂をろ去後、 ろ液を減圧下濃縮した。 残渣にジクロ口メタ ン （1.5 ml) およぴ水 (1.5 ml) を加え、 フィルターチューブ （Whatman社；力 タログ No. 6984-0610) を用いて分液した。 ジクロロメタン溶液を減圧下濃縮し た。 残渣をメタノール （1 ml) に溶解し、 1M炭酸カリウム水溶液 (0.51 ml) を 加え室温で 1. 5時間撹拌した。 メタノールを減圧下で留去した後、 ジクロロメ タン （1 ml) を加え、 フィルターチューブ （同上） を用いて分液した。 ジクロロ メタン溶液を減圧下濃縮し、 残渣を分取 HPLC により精製を行って目的化合物 (24 mg) を得た。
^-NMR (Acetone - d6) δ： 2.10-2.25 (2H， m)， 3.15-3.80 (20H, ra), 4.05 (2H， s), 7.30-7.60 (5H， m), 7.80-7.90 (2H, m)
HPLC分析 （条件 A) ：純度 95% (保持時間： 2. 021分）
MS (APCI+) : 426 (M+H) 実施例 11と同様にして以下の化合物を製造した。
実施例 12
4-{4- [ビス（4-フルオロフェニル）メチル] - 1 -ピぺラジュル}-1- (2， 3, 4， 5-テトラ ヒドロ- 1H - 3 -ベンズァゼピン- 7_ィル) - 1 -ブタノン 3 トリフルォロ酢酸塩 収量： 31 mg
HPLC分析 （条件 A) ：純度 89% (保持時間： 2. 725分）
MS (APCI+) : 504 (M+H)
実施例 13
tert -プチル 4- [4-ォキソ - 4- (2， 3， 4, 5-テトラヒドロ- 1H- 3 -ベンズァゼピン- 7 - ィル）プチル]- 1-ピぺラジンカルポキシレート 3 トリフルォロ酢酸塩
収量： 32 mg
HPLC分析 （条件 A) ：純度 95% (保持時間： 1. 088分）
MS (APCI+)： 402 (M+H)
実施例 14
4 - {4 - [(5-フエ二ル- 1， 2， 4-ォキサジァゾ一ル- 3-ィノレ）メチル] - 1 -ピぺラジュル} - 1- (2, 3， 4, 5 -テトラヒドロ- 1H- 3 -ベンズァゼピン- 7 -ィル) - 1 -ブタノン 3 トリフ ルォロ酢酸塩
収量： 42 mg
HPLC分析 （条件 A) ：純度 91 % (保持時間： 1. 898分）
MS (APCI+) : 460 (M+H) 実施例 15
4- {4- ( [ 1, 1， -ビフヱニル] -4-ィルメチル) -1-ピぺラジニル } -1- (2， 3， 4, 5-テトラ ヒドロ- 1H- 3 -ベンズァゼピン- 7 -ィル) -1 -プタノン 3 トリフルォロ酢酸塩 収量： 40 mg
HPLC分析 （条件 A) ：純度 94% (保持時間： 2. 249分）
MS (APCI+) : 468 (M+H)
実施例 16
4-{4-(4-メ トキシベンジル) -1-ピぺラジュル}-1- (2,3,4,5-テトラヒドロ- 1H- 3- ベンズァゼピン- 7 -ィル) - 1-ブタノン 3 トリフルォ口酢酸塩
収量： 15 mg
HPLC分析 （条件 A) ：純度 98% (保持時間： 0. 722分）
MS (APCI+)： 422 (M+H)
実施例 17
4- {4- (4-フルォ口ベンジル） -1-ピペラジニル } -1- (2， 3, 4， 5 -テトラヒドロ- 1H- 3- ベンズァゼピン -7-ィル) -1 -ブタノン 3トリフルォロ酢酸塩
収量： 28 mg . HPLC分析 （条件 A) ：純度 93% (保持時間： 0. 840分）
MS (APCI+) : 410 (M+H)
実施例 18
4- ({4- [4-ォキソ -4- (2， 3， 4, 5 -テトラヒ ドロ- 1H - 3-ベンズァゼピン- 7-ィル）ブチ ル]- 1-ピぺラジニル }メチル）ベンズニトリル 3 トリフルォ口酢酸塩
収量： 47 mg
HPLC分析 （条件 A) ：純度 70% (保持時間： 1. 022分)
MS (APCI+)： 417 (M+H)
実施例 19
4- {4- (4-メチルベンジル) -1-ピぺラジ-ル } -1- (2， 3， 4， 5 -テトラヒドロ - 1H - 3 -べ ンズァゼピン- 7-ィル )_1 -ブタノン 3 トリフルォロ酢酸塩
収量： 20 mg
HPLC分析 （条件 A) ：純度 97% (保持時間： 0. 965分） MS (APCI+) : 4 0 6 (M+H)
実施例 2 0
4- {4- (1 -ナフチルメチル) -1-ピぺラジニル } -1- (2， 3， 4, 5 -テトラヒドロ - 1H- 3-ベ ンズァゼピン- 7-ィル) - 1 -ブタノン 3 トリフルォ口酢酸塩
収量： 6 . 1 mg
HPLC分析 （条件 A) ：純度 8 3 % (保持時間： 2 . 1 1 0分）
MS (APCI+) : 4 4 2 (M+H) 実施例 2 1
4- {4- (1 -ィソキノリニルメチル ピペラジ-ル } - 1- (2, 3, 4, 5-テトラヒドロ-
1H- 3-ベンズァゼピン- 7 -ィル）_1 -ブタノン 3 トリフルォロ酢酸塩
収量： 4 . 4 mg
HPLC分析 （条件 A) ：純度 9 4 % (保持時間： 0 . 7 4 5分）
MS (APCI+) : 4 4 3 (M+H)
実施例 2 2
4- {4- (4-ピリジルメチル) -卜ピぺラジニノレ } -1- (2， 3, 4， 5 -テトラヒドロ - 1H-3 -べ ンズァゼピン- 7 -ィノレ) - 1 -ブタノン 3 トリフルォ口酢酸塩
収量： 1 2 mg
MS (APCI+) : 3 9 3 (M+H)
実施例 2 3
4 - {4 -ェチル- 1-ピペラジニル } - 1- (2， 3， 4， 5-テトラヒドロ- 1H- 3-ベンズァゼピン- 7-ィル) - 1 -ブタノン 3トリフルォロ酢酸塩
収量： 4 7 mg
HPLC分析 （条件 B ) ：純度 9 9 % (保持時間： 0 . 7 8 7分）
MS (APCI+) : 3 3 0 (M+H)
実施例 2 4
4_ {4 - [ (E) -3 -フエニル- 2 -プロぺノィル]- 1 -ピペラジ-ル } -1 -（2， 3， 4, 5 -テトラヒ ドロ- 1H - 3-ベンズァゼピン - 7 -ィル) - 1 -ブタノン 3 トリフルォロ酢酸塩 収量： 3 3 mg HPLC分析 （条件 A) ：純度 93% (保持時間： 3. 551分）
MS (APCI+) : 418 (M+H) .
実施例 25
4- {4-ァセチル- 1-ピペラジニル } - 1 -（2, 3， 4， 5 -テトラヒドロ- 1H - 3 -べンズァゼピ ン -7-ィル) -1 -ブタノン 3 トリフルォロ酢酸塩
収量： 20 mg
HPLC分析 （条件 B) ：純度 87% (保持時間： 4. 676分）
MS (APCI+) : 344 (M+H)
実施例 26
4- {4 -（2-フリルメチル）-1 -ピぺラジュル}-1 -（2, 3， 4， 5 -テトラヒドロ- 1H- 3-ベン ズァゼピン- 7 -ィル)- 1-ブタノン 3 トリフルォ口酢酸塩
収量： 30 mg
HPLC分析 （条件 B) ：純度 98% (保持時間： 5. 192分）
MS (APCI+) : 382 (M+H)
実施例 27
4_{4_(1ーピペリジニル）- 1 -ピペリジエル) -1_(2， 3, 4， 5 -テトラヒ ドロー 1H - 3-ベン ズァゼピン -7-ィル) - 1 -ブタノン 3 トリフルォ口酢酸塩
収量： 52 mg
HPLC分析 （条件 B) ：純度 97% (保持時間： 5. 073分）
MS (APCI+) : 384 (M+H)
実施例 28
4- (4-フエネチル -1-ピペラジニル）-1- (2, 3, 4， 5-テトラヒドロ- 1H-3-ベンズァゼ ピン- 7 -ィル) - 1-ブタノン 3 トリフルォ口酢酸塩
収量： 63 mg
HPLC分析 （条件 A) ：純度 95% (保持時間： 1. 549分）
MS (APCI+)： 406 (M+H)
実施例 29
4- [4- (1 -フエニノレエチノレ） - 1-ピペラジニノレ] - 1- (2, 3， 4， 5 -テトラヒ ドロ- 1H- 3_ベ ンズァゼピン- 7-ィル) - 1 -ブタノン 3トリフルォ口酢酸塩 収量： 70 mg
HPLC分析 （条件 A) ：純度 91% (保持時間： 1. 443分）
MS (APCI+) : 406 (M+H)
実施例 30
4 - [4- (ェチルスルホ-ル)- 1-ピぺラジュル] - 1 -（2， 3， , 5 -テトラヒドロ- 1H- 3-ベ ンズァゼピン - 7-ィル) -1-プタノン 3 トリフルォロ酢酸塩
収量： 24 mg
HPLC分析 （条件 A) ：純度 96% (保持時間： 0. 942分）
MS (APCI+) : 394 (M+H) 実施例 31
4 - {4 - [2- (ジメチルァミノ）ェチル ]-1 ピペラジ-ル }-1_(2， 3， 4， 5-テトラヒドロ-
1H- 3 -ベンズァゼピン- 7 -ィル) -1-ブタノン 3トリフルォロ酢酸塩
収量： 4. 1 mg
MS (APCI+)： 373 (M+H)
実施例 32
4- {4- [4- (1H-1, 2， 3, 4-テトラゾール- 1-ィル）ベンジル] - 1 -ピペラジニル } -1- (2, 3， 4, 5 -テトラヒドロ- 1H- 3-ベンズァゼピン- 7-ィル） - 1 -ブタノン 3 トリフル ォロ酢酸塩
収量： 31 mg
HPLC分析 （条件 A) ：純度 96% (保持時間： 1. 428分）
MS (APCI+) : 460 (M+H)
実施例 33
4- [4- (3, 5-ジメチル- 4 -ィソォキサゾリル)- 1-ピペラジニル ]-1 - (2， 3， 4， 5 -テトラ ヒドロ- 1H- 3 -ベンズァゼピン -7 -ィル) - 1 -ブタノン 3 トリフルォロ酢酸塩 収量： 17mg
HPLC分析 （条件 A) ：純度 97% (保持時間： 1. 066分）
MS (APCI+) : 41 1 (M+H)
実施例 34 4- [4- (シク口へキシルメチル) - 1 -ピペラジ -ル] - 1 -（2， 3, 4, 5-テトラヒドロ -1H- 3_ベンズァゼピソ-トィル) -1 -ブタノン 3 トリフルォ口酢酸塩
収量： 28mg
HPLC分析 （条件 A) ：純度 9 1% (保持時間： 1. 56 5分）
MS (APCI+) : 3 98 (M+H)
実施例 35
4 -（4 -ベンジル- 1-ピぺリジニル )- 1- (2， 3, 4, 5 -テトラヒドロ- 1H-3-ベンズァゼピ ン- 7 -ィル) -1 -ブタノン 2トリフルォロ酢酸塩
収量： 32mg
HPLC分析 （条件 A) ：純度 97% (保持時間： 2. 46 3分）
MS (APCI+) : 3 9 1 (M+H)
実施例 36
4 - [4- (4-フルォロベンジル) -1 -ピペリジニル] - 1 -（2， 3, 4, 5 -テトラヒドロ- 1H- 3 - ベンズァゼピン- 7 -ィル) -卜ブタノン 2 トリフルォロ酢酸塩
収量： 42mg
HPLC分析 （条件 A) ：純度 94% (保持時間： 2. 528分）
MS (APCI+) : 409 (M+H)
実施例 37
4- [4 -（4-ベンズヒ ドロキシ) -1-ピベリジニル] - 1 -（2, 3, 4, 5 -テトラヒドロ- 1H - 3- ベンズァゼピン - 7 -ィル ブタノン 2 トリフルォロ酢酸塩
収量： 29mg
HPLC分析 （条件 A) ：純度 93% (保持時間： 2. 909分）
MS (APCI+) : 483 (M+H)
実施例 38
1_(4 -フルォロベンジル) - 4-[4-ォキソ - 4- (2， 3， 4, 5-テトラヒドロ- 1H- 3-ベンズァ ゼピン- 7 -ィル）ブチル] -2 -ピペラジノン 2トリフノレオ口酢酸塩
収量： 14mg
HPLC分析 （条件 A) ：純度 84% (保持時間： 2. 043分）
MS (APCI+) : 424 (M+H) 実施例 39
4 - [4- (4-メ トキシフエ二ル)- 1 -ピペラジニル ]_1 -（2, 3,4， 5-テトラヒドロ- 1H- 3- ベンズァゼピン- 7-ィル) -1-ブタノン 3トリフルォロ酢酸塩
収量： 56mg
HPLC分析 （条件 A) ：純度 93% (保持時間： 2. 124分）
MS (APCI+) : 408 (M+H)
実施例 40
1 -（2， 3, 4， 5 -テトラヒドロ- 1H- 3 -ベンズァゼピン- 7 -ィル) - 4- {4- [3- (トリフルォ ロメチル）フエ二ル]- 1 -ピペラジニル } -卜ブタノン 3 トリフルォロ酢酸塩 収量： 33 rag
HPLC分析 （条件 A) ：純度 95% (保持時間： 2. 593分）
MS (APCI+) : 446 (M+H) 実施例 41
4- [4 - (4 -フルオロフェニル )-1-ピペラジニル ]-1- (2， 3, 4， 5 -テトラヒドロ- 1H- 3- ベンズァゼピン- 7-ィル) -1 -ブタノン 3トリフルォロ酢酸塩
収量： 3 Omg
HPLC分析 （条件 A) ：純度 83% (保持時間： 2. 240分）
MS (APCI+) : 396 (M+H)
実施例 42
4-[4 - (4-ァセチルフエ二ノレ)-卜ピペラジニル] - 1 -（2， 3， 4， 5-テトラヒドロ- 1H-3- ベンズァゼピン- 7 -ィル) - 1 -ブタノン 3トリフルォ口酢酸塩
収量： 4 Omg
HPLC分析 （条件 A) ：純度 92% (保持時間： 2. 003分）
MS (APCI+) : 420 (M+H)
実施例 43
4- [4 -（2， 3 -ジメチルフヱ二ル)- 1 ピペラジ-ル ]-1 -（2， 3, 4， 5-テトラヒドロ- 1H- 3-ベンズァゼピン- 7-ィル ブタノン 3 トリフルォロ酢酸塩
収量： 2 Omg HPLC分析 （条件 A) ：純度 86% (保持時間： 2. 600分）
MS (APCI+) : 406 (M+H)
実施例 44
4 - [4- (2-ピリミジェル) - 1 -ピぺラジュル]-；!- (2， 3,4， 5 -テトラヒドロ- 1H - 3-ベン ズァゼピン- 7-ィル )_1 -プタノン 3 トリフルォロ酢酸塩
収量： 32mg
HPLC分析 （条件 A) ：純度 95% (保持時間： 1. 365分）
MS (APCI+) : 380 (M+H)
実施例 45
4- [4- (3， 5 -ジク口口 -4-ピリジニル) -1-ピぺラジエル]—1- (2, 3， 4, 5 -テトラヒドロ - 1H - 3-ベンズァゼピン -7-ィル) -卜ブタノン 3 トリフルォロ酢酸塩
収量： 27mg
HPLC分析 （条件 A) ：純度 90% (保持時間： 2. 000分）
MS (APCI+) : 447 (M+H)
実施例 46
4- [4 -（1H-ィンドール- 4-ィル) -卜ピぺラジュル] - 1 -（2， 3， 4， 5 -テトラヒ ドロ- 1H -
3-ベンズァゼピン- 7-ィル) -1 -ブタノン 3 トリフルォロ酢酸塩
収量： 14mg
HPLC分析 （条件 A) ：純度 95% (保持時間： 2. 076分）
MS (APCI+)： 417 (M+H)
実施例 47
1- (2, 3， 4, 5-テトラヒドロ- 1H-3-ベンズァゼピン - 7-ィル) - 4-{4- [4_(トリフルォ ロメトキシ）フエニル] - 1 -ピペラジニル } - 1 -ブタノン 3トリフルォロ酢酸塩 収量： 5 Omg
HPLC分析 （条件 A) ：純度 96% (保持時間： 2. 688分）
MS (APCI+) : 462 (M+H)
実施例 48
4- [4- (1-ナフチル) -1 -ピペラジニル ]-1- (2， 3, 4， 5 -テトラヒドロ- 1H- 3-ベンズァ ゼピン- 7 -ィル) - 1-ブタノン 3 トリフルォ口酢酸塩 収量： 8. 7mg
HPLC分析 （条件 A) ：純度 90% (保持時間： 2. 682分）
MS (APCI+) : 428 (M+H)
実施例 49
4- (4 - [1， 1，-ビフエ二ル]- 4-ィル- 1 -ピぺラジュル)— 1 -（2,3,4， 5—テトラヒドロ-
1H- 3 -ベンズァゼピン - 7 -ィル） -1 -ブタノン 3トリフルォロ酢酸塩
収量： 9. 3 mg
HPLC分析 （条件 A) ：純度 93% (保持時間： 2. 861分）
MS (APCI+) : 454 (M+H)
実施例 50
4 -（4一べンゾィル- 1—ピペラジ-ル) - 1_ (2, 3， 4， 5-テトラヒドロー 1H - 3_ベンズァゼ ピン- 7-ィル) - 1-ブタノン 3 トリフルォ口酢酸塩
収量： 23 m g
HPLC分析 （条件 A) ：純度 92% (保持時間： 1. 740分）
MS (APCI+) : 406 (M+H) 実施例 51
4- [3， 4 -ジヒドロ- 2 (1H)-イソキノリニル] - 1- (2,3,4,5-テトラヒドロ- 1H- 3-ベン ズァゼピン - 7-ィル) _1 -ブタノン 2トリフルォロ酢酸塩
収量： 15 m g
HPLC分析 （条件 A) ：純度 95% (保持時間： 2. 008分）
MS (APCI+) : 349 (M+H)
実施例 52
4 -（4 -フエ二ル- 1-ピペリジニル) - 1 -（2， 3, 4， 5-テトラヒドロ- 1H- 3 -べンズァゼピ ン- 7-ィル) - 1 -ブタノン 2 トリフルォロ酢酸塩
収量： 4. 6 m g
HPLC分析 （条件 A) ：純度 77% (保持時間： 2. 372分）
MS (APCI+)： 377 (M+H)
実施例 53 4 - [4 - (2 -メ トキシフエ二ル)- 1 -ピペリジニル ]-1 -（2， 3,4， 5-テトラヒドロ- 1H - 3- ベンズァゼピン- 7-ィル) -1 -ブタノン 2 トリフルォロ酢酸塩
収量： 16 m g
HPLC分析 （条件 A) ：純度 83% (保持時間： 2. 475分）
MS (APCI+)： 407 (M+H)
実施例 54
4- [スピロ（1H -インデン- 1， 4'-ピペリジニル）]-1- (2， 3， 4， 5 -テトラヒドロ- 1H- 3 - ベンズァゼピン - 7 -ィル) -1 -ブタノン 2トリフルォロ酢酸塩
収量： 2. 2mg
HPLC分析 （条件 A) ：純度 89% (保持時間： 2. 548分）
MS (APCI+) : 401 (M+H)
実施例 55
4- [4- (2 -フルォロベンジル) -1-ピペリジ-ル ]_1 -（2， 3， 4, 5-テトラヒドロ- 1H-3- ベンズァゼピン -7-ィル） -1-プタノン 2トリフルォロ酢酸塩
収量： 5. 9mg
HPLC分析 （条件 A) ：純度 100% (保持時間： 2. 582分）
MS (APCI+) : 409 (M+H)
実施例 56
4- [4 - (4 -トリフルォロメチルベンジル) -1 -ピベリジ-ル]- 1 -（2， 3， 4, 5 -テトラヒ ドロ- 1H - 3 -ベンズァゼピン- 7-ィル ブタノン 2トリフルォロ酢酸塩 収量： 19mg
HPLC分析 （条件 A) ：純度 97% (保持時間： 2. 886分）
MS (APCI+) : 459 (M+H)
実施例 57
4- [4- { [4- (tert-プチル）フェニル]スルホ二ル} _1_ピぺリジニル] -1- (2, 3, 4, 5 -テ トラヒドロ -1H - 3 -ベンズァゼピン- 7-ィル) - 1-ブタノン 2トリフルォロ酢酸塩 収量： 2 Omg
HPLC分析 （条件 A) ：純度 82% (保持時間： 2. 784分）
MS (APCI+)： 497 (M+H) 実施例 58
4 - [ {2- [ベンジル（メチル）ァミノ]ェチル } (メチル）ァミノ]- 1- (2, 3, , 5 -テトラヒ ドロ- 1H - 3-ベンズァゼピン- 7 -ィル) -1 -プタノン 3トリフルォロ酢酸塩 収量： 1 5mg
HPLC分析 （条件 A) ：純度 88% (保持時間： 1. 46 1分）
MS (APCI+) : 394 (M+H)
実施例 59
4 - {4-[(4 -クロロフヱ-ル）（フエニル）メチル ]-1-ピペラジニル } -卜（2， 3， 4， 5 -テ トラヒドロ- 1H - 3 -ベンズァゼピン- 7 -ィル) - 1 -ブタノン 3トリフルォロ酢酸塩 収量： 22mg
HPLC分析 （条件 A) ：純度 72% (保持時間： 3. 045分）
MS (APCI+) : 502 (M+H)
実施例 60
4- [4 -（1， 3-ベンゾジォキソ一ル- 5-ィルメチル) - 1 -ピぺリジ-ル] - 1 -（2， 3, 4, 5-テ トラヒドロ -1Η-3 -ベンズァゼピン - 7 -ィル) -1-ブタノン 2トリフルォロ酢酸塩 収量： 6. lmg
HPLC分析 （条件 A) ：純度 9 1% (保持時間： 2. 523分）
MS (APCI+) : 435 (M+H) 実施例 6 1
4- [4- (フエニルスルファ二ル)- 1-ピペリジニル ]-1- (2， 3， 4， 5 -テトラヒ ドロ- 1H-
3-ベンズァゼピン- 7 -ィル) - 1-ブタノン . 2 トリフルォロ酢酸塩
収量： 4. Omg
HPLC分析 （条件 A) ：純度 9 1% (保持時間： 2. 545分）
MS (APCI+) : 409 (M+H)
実施例 6 2
4- [ {2 - [ベンズヒ ドリル（メチル）ァミノ]ェチル } (メチル）ァミノ] - 1 -（2, 3， 4， 5-テ トラヒドロ- 1H- 3 -ベンズァゼピン -7-ィル) -1 -ブタノン 3トリフルォロ酢酸塩 収量： 5. 7mg HPLC分析 （条件 A) ：純度 75% (保持時間： 2. 424分）
MS (APCI+) : 470 (M+H)
実施例 63
4 - [4- (2， 4 -ジフルォロベンジル) - 1-ピペリジニル] - 1- (2， 3， 4， 5-テトラヒドロ- 1H- 3_ベンズァゼピン- 7-ィル) - 1 -ブタノン 2 トリフルォロ酢酸塩
収量： 9. 9mg
HPLC分析 （条件 A) ：純度 97% (保持時間： 2. 655分）
MS (APCI+)： 427 (M+H)
実施例 64
4-[4-{2-(1Η-1, 2, 3， 4 -テトラゾール -1-ィノレ）ベンジル }-1 -ピペリジニル ]- 1 -
(2， 3， 4, 5 -テトラヒドロ- 1H - 3-ベンズァゼピン- 7 -ィル) -1-プタノン 2トリフル ォロ酢酸塩
収量： 18mg
HPLC分析 （条件 A) ：純度 73% (保持時間： 2. 265分）
MS (ESI+) : 459 (M+H)
実施例 65
4 - [4 - (4-メ トキシベンジル) -1 -ピペリジニル ]-1 -（2,3， 4， 5-テトラヒドロ- 1H- 3- ベンズァゼピン- 7 -ィル) - 1 -ブタノン 2トリフルォロ酢酸塩
収量： 8. 8 mg '
HPLC分析 （条件 A) ：純度 80% (保持時間： 2. 545分）
MS (APCI+)： 421 (M+H)
実施例 66
4_({1-[4-ォキソ-4_(2， 3, 4, 5 -テトラヒドロ- 1H- 3-ベンズァゼピン- 7-ィル）ブチ ノレ]- 4-ピペリジニル }メチル)ベンゼンスルホンアミ ド 2 トリフルォロ酢酸塩 収量： 3. 2mg
HPLC分析 （条件 A) ：純度 79% (保持時間： 2. 073分）
MS (ESI+) : 470 (M+H)
実施例 67
N, N-ジメチル- 4 -（{1 - [4-ォキソ -4 -（2， 3， 4, 5 -テトラヒドロ- 1H - 3-ベンズァゼピン -7-ィル）ブチル] -4-ピぺリジ-ル }メチル)ベンゼンスルホンアミ ド 2 トリフル ォロ酢酸塩
収量： 33mg
HPLC分析 （条件 A) ：純度 93% (保持時間： 2. 440分）
MS (APCI+) : 498 (M+H)
実施例 68
メチル 4_({1- [4-ォキソ - 4_(2， 3， 4， 5 -テトラヒドロ- 1H - 3-ベンズァゼピン- 7-ィ ル）ブチル] -4-ピぺリジニル }メチル）ベンゾェート 2 トリフルォ口酢酸塩 収量： 1 Omg
HPLC分析 （条件 A) ：純度 81% (保持時間： 2. 538分）
MS (APCI+) : 449 (M+H)
実施例 69
4- (4- { [ (4-フルォ口フエニル）スルフ了ニル]メチル } -1-ピぺリジ -ル） -1-
(2, 3， 4， 5-テトラヒドロ- 1H - 3-ベンズァゼピン- 7-ィル） -1-ブタノン 2 トリフル ォロ酢酸塩
収量： 14mg
HPLC分析 （条件 A) ：純度 89% (保持時間： 2. 724分）
MS (APCI+) : 441 (M+H)
実施例 70
4- [4- (3-フルォロベンジル）-1-ピペリジニル]_1-(2，3，4，5-テトラヒドロ- 1H 3- ベンズァゼピン- 7-ィル) - 1 -ブタノン 2トリフルォロ酢酸塩
収量： 1 Omg
HPLC分析 （条件 A) ：純度 88% (保持時間： 2. 605分）
MS (APCI+) : 409 (M+H) 実施例 71
4一（4 -べンズヒドリル一 1—ピペラジエル) - 1-（3 -ベンジル- 2， 3,4， 5-テトラヒドロー 1H - 3 -ベンズァゼピン- 7 -ィル) -1-ブタノン 3トリフルォ口酢酸塩
4 - (4 -べンズヒドリル - 1 -ピぺラジュル) - 1-（2, 3， 4， 5-テトラヒドロ- 1H - 3 -ベン ズァゼピン - 7 -ィル) - 1-ブタノン （95 mg)、 ベンジルブロミ ド （0.027 ml)、 炭酸 カリウム （31 mg) および DMF (5 ml) の混合物を 70°Cで 14時間撹拌した。 水で希釈後酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣を分取 HPLC により精製を行って目的化合 物 （28 mg) を得た。
^-NMR (Acetone- d6) δ : 2.00-2.25 (2H， m), 2.80-4.00 (20H， ra), 4.50 (2H， s), 4.58 (1H, s)， 7.20-8.00 (18H, m).
MS (ESI+) : 558 (M+H)
実施例 72
4- (4- ンズヒドリル- 1 -ピペラジニル) - 1 -（3-メチル -2, 3， 4， 5-テトラヒドロ- 1H- 3 -ベンズァゼピン - 7 -ィル) -卜ブタノン 3 トリフルォロ酢酸塩
実施例 71と同様にして製造した。
収量： 4. Omg
'H-NMR (Acetone - d6) δ 2.10-2.25 (2Η, m), 2.98 (3H, s)， 3.00-3.40 (6H, m), 3.40-4.00 (14H, m)， 4.49 (1H， s), 7.20-7.40 (7H, m), 7.50-7.60 (4H, m), 7.85-7.90 (2H, m).
MS (ESI+) : 482 (M+H) 実施例 73
7 - [4 - (4-ベンズヒドリル- 1-ピペラジニル）ブチル] - 2， 3, 4, 5 -テトラヒドロ- 1H-3 - ベンズァゼピン 3塩酸塩
1 ) 卜 {7 - [4- (4 -べンズヒドリル- 1 -ピペラジニル）ブチル ]- 1, 2, 4， 5 -テトラヒド 口- 3H-3 -ベンズァゼピン- 3-ィル }-2， 2， 2-トリフルォロ -1-ェタノン
4 - (4-ベンズヒドリル -卜ピぺラジュノレ)- 1- [3- (2， 2, 2-トリフルォロアセチル） - 2, 3， 4， 5 -テトラヒドロ- 1H- 3 -ベンズァゼピン- 7 -ィル プタノン （150 rag) の トリフルォロ酢酸 (5 ml) 溶液にトリェチルシラン （0.34 ml) を加え、 室温で 17時間撹拌した。 溶媒を減圧下で濃縮後、 残渣に酢酸ェチルを加え、 飽和重曹 水おょぴ飽和食塩水で順次洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶 媒を留去した。 残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （ノルマルへキサ ン /酢酸ェチル =3 Zl)で精製して表題ィ匕合物 (40 mg)を得た。
XH- MR (CDC13 ) δ： 1.40—1.70 (4Η, m), 2.25-2.65 (12H, m)， 2.93 (4H， m)， 3.60-3.80 (4H, m), 4.20 (1H， s), 6.90-7.50 (13H, m)
2 ) 7- [4 -（4—ベンズヒドリル- 1 -ピぺラジニル）ブチル] -2, 3, 4， 5 -テトラヒドロ- 1H- 3-ベンズァゼピン 3塩酸塩
実施例 1の 4) と同様にして製造した。
収量： 16 m g
!H-NMR (DMS0-d6) δ： 1.40—1.80 (4Η, m), 3.00—3.40 (12H， m)， 3.50—4.00 (9H， m)， 7.00-7.80 (13H, m)
MS (ESI+)： 454 (M+H) 実施例 74
N- [2- (4 -ベンジル-卜ピペラジ-ル）ェチル ]-2, 3， 4， 5 -テトラヒドロ一 1H— 3— ベンズァゼピン一 7—スルホンアミ ド
1 ) 3- (2, 2， 2-トリフルォロアセチル )-2， 3， 4， 5 -テトラヒドロ- 1H - 3 -ベンズァゼ ピン- 7 -スノレホニノレクロリ ド
2, 2, 2 -トリフルオロ- 1- (1， 2, 4, 5-テトラヒドロ- 3H - 3 -ベンズァゼピン- 3-ィ ル) - 1-エタノン （2.43 g) のジクロロェタン （10 ml) 溶液にクロロスルホン酸
(4.65 ml) を加え、 室温で 10分間撹拌した。 反応液を水に注入後、 ジェチルェ 一テルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、 減圧下溶媒を留去し、 表題化合物 （1.70 g) を得た。
^-NMR (CDC13 ) δ : 3.05-3.20 (4Η, m), 3.70—3.90 (4H, m)， 7.42 (1H， d，
J=5.6, 8.2 Hz), 7.82-7.90 (2H, m)
2) N-[2- (4_ベンジル- 1-ピペラジニル）ェチル ]-3- (2， 2， 2-トリフルォロァセチ ル) - 2， 3， 4, 5 -テトラヒドロ- 1H - 3-ベンズァゼピン- 7-スルホンァミド
3 -（2, 2, 2-トリフルォロアセチル )-2， 3， 4, 5 -テトラヒドロ- 1H - 3 -べンズァゼピ ン- 7-スルホユルクロリ ド （301 mg) の THF (5 ml) 溶液に 卜（2-アミノエチ ノレ)- 4-ベンジルピペラジン （213 mg) 、 トリェチルァミン （0.14 ml) を加え室 温で 15時間撹拌した。 反応液を水で希釈後、 ジェチルエーテルで抽出した。 抽 出液を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ノルマルへキサン/酢酸ェ チル = 1/1)で精製して表題化合物 (305 mg)を得た。
!H- MR (CDC13 ) δ： 2.30—2.50 (10H， m), 2.90-3.10 (6H， m), 3.49 (2H, s), 3.65-3.80 (4H， m)， 7.25-7.35 (6H, ra), 7.60-7.70 (2H， m)
MS (APCI+) : 525 (M+H)
3 ) N- [2- (4 -べンジル- 1—ピペラジニル）ェチル ]-2, 3， 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 3—ベンズァゼピン一 7—スルホンアミド
N- [2- (4 -ベンジル- 1-ピぺラジュル）ェチル ] -3- (2, 2， 2-トリフルォロアセチ ル）- 2， 3, 4, 5 -テトラヒドロ- 1H- 3-ベンズァゼピン- 7-スノレホンァミド （300 mg) のメタノール （4 ml) 溶液に 1M炭酸カリゥム水溶液 （1.72 ml) を加え室温で 1. 5時間撹拌した。 メタノールを減圧下で留去した後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留 去して目的化合物 （192 mg) を得た。
^-NMR (CDC13 ) δ 2.20—2.45 (10H, m), 2.96 (10H, m)， 3.49 (2H, s),
7.15-7.35 (6H, m), 7.55-7.65 (2H, m)
MS (APCI+) : 429 (M+H) 実施例 75
N - [2 - (4-ベンジル- 1 -ピペラジニル）ェチル]一 2， 3, 4， 5-テトラヒドロー 1H—3— ベンズァゼピン一 7—スルホンアミド 3塩酸塩
N - [2- (4-ベンジル- 1-ピペラジニル）ェチル ]_2， 3, 4， 5-テトラヒドロー 1H— 3 一ベンズァゼピン一 7—スノレホンァミドを 1規定塩化水素酢酸ェチル溶液で処理 して目的化合物 （212 mg) を得た。
^-NMR (CDCI3 ) δ ·· 3.0-3.90 (20Η, m), 4.34 (2H, s)， 7. 0-7.55 (4H, m)，
7.60-7.75 (4H, m), 8.05 (1H， m)
MS (APCI+) : 429 (M+H) 実施例 76 N- [2- (4-ベンズヒ ドリノレ-卜ピペラジニル）ェチル ]-2， 3， 4, 5-テトラヒ ドロー 1H — 3—ベンズァゼピン一 7—スルホンアミ ド
実施例 74と同様にして製造した。
収量： 171 mg
!H-NMR (DMSO— d6) δ ·· 2.20—2.40 (10H, m), 2.80-3.30 (10H, m)， 4.19 (1H, s)， 7.10-7.31 (8H， m), 7.35-7.45 (3H， m), 7.55-7.60 (2H， m)
MS (ESI+)： 505 (M+H)
実施例 77
N- [2- (4-ベンズヒ ドリル-卜ピぺラジニル）ェチル] -2， 3, 4， 5-テトラヒ ドロ一 1H _ 3—ベンズァゼピン一 7—スルホンアミ ド 3塩酸塩
実施例 75と同様にして製造した。
収量： 180 m g
JH-NMR (DMSO— d6) δ： 3.00-3.60 (21H, m)， 7.20—7.45 (7H, m)， 7.45—7.80 (6H, m), 8.09 (1H, m)
MS (ESI+)： 505 (M+H)
実施例 78
N- {2- [4- (4-ク口口ベンジル) -1-ピぺラジュル]ェチル } - 2, 3， 4， 5-テトラヒ ドロ一 1 H— 3—ベンズァゼピン _ 7—スルホンアミ ド
実施例 74と同様にして製造した。
収量： 166 m g
^-NMR (DMSO - d6) δ： 2.25-2.45 (雇， m)， 2.96 (腿, m), 3.44 (2H， s)， 7.15-7.35 (6H, in), 7.55-7.65 (2H， m)
MS (ESI+)： 463 (M+H)
実施例 79
N - {2 - [4- (4 -ク口口ベンジル) -卜ピペラジニル]ェチル } - 2， 3， 4， 5-テトラヒ ドロー 1H— 3—ベンズァゼピン一 7—スルホンアミ ド 3塩酸塩
実施例 75と同様にして製造した。
収量： 190 m g
JH-NMR (DMSO - d6) δ： 2.80-3.80 (20Η, m), 4.32 (2H, m), 7.43-7.55 (3H, m), 7.64-7.70 (4H, m), 8.07 (1H, m)
MS (ESI+)： 46 3 (M+H) 実施例 80
4 - [{2-[[ビス（4-フルォ口フエニル）メチル] (メチル）ァミノ]ェチル } (メチル）ァ ミノ]- 1— (2， 3,4, 5 -テトラヒドロ- 1H- 3-ベンズァゼピン- 7 -ィノレ）ブタン- 1-オン 実施例 1と同様にして製造した。
!H-NMR (DMS0 - d6) δ： 1.80—2.00 (2Η, m), 2.14 (3H， s)， 2.15 (3H， s), 2.30-2.60 (8H, m), 2.90-3.10 (8H, m), 4.37 (1H, s)， 6.85-7.00 (4H, m), 7.15-7.40 (5H， m), 7.50-7.70 (2H, m)
MS (APCI+)： 506 (M+H)
実施例 8 1
N - [2- (4-ベンジルピペラジン- 1-ィル）ェチル ] -2， 3, 4， 5 -テトラヒドロ- 1H- 3-ベン ズァゼピン- 7-カルボキサミド 3塩酸塩
1) 1， 2， 4, 5 -テトラヒドロ- 3H - 3-ベンズァゼピン- 3 -カルボアルデヒ ド
無水酢酸 （18m l) をギ酸 （54m l ) に添加し、 室温で 1時間攪拌した。 この 混合物に 2，3，4, 5 -テトラヒドロ- 1H- 3-ベンズァゼピン （9.5g) の酢酸ェチル
(5m l ) を氷冷下滴下注入した。 室温で 30分攪拌後， 溶媒を減圧下濃縮した。 残渣に酢酸ェチルと飽和重曹水を加えた後， 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽 和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下濃縮して表題 化合物 (9. 37g) を得た。
iH-NMR (CDC13 ) δ 2.85-3.00 (4Η, m), 3.45-3.50 (2H， m), 3.64-3.70 (2H, m), 7.10-7.20 (4H, m), 8.15 (1H, s)
2 ) 7 -ァセチル- 1， 2, 4, 5 -テトラヒドロ- 3H-3-ベンズァゼピン- 3-カルボアルデヒ ド、
1, 2， 4， 5 -テトラヒドロ- 3H-3-ベンズァゼピン- 3 -カルボアルデヒド （4.50 g ) とァセチルクロリ ド （2.01m l ) のジクロロェタン （25m l ) 溶液に塩化アル ミニゥム （12.0g) を加えた。 反応混合物を室温で 1 5時間攪拌後、 氷水に注加 し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、 溶媒を減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （酢酸ェチル)で精製して表題化合物 （3.26 g)を得た。
JH-NMR (CDC13 ) δ：2.60 (3Η, s)， 2.90—3.05 (4H, m), 3.45—3.55 (2H, m)， 3.65-3.75 (2H, m)， 7.20-7.30 (1H， m), 7.50-7.80 (2H, m)， 8.16 (1H， s) ■ 3) 3-ホルミル- 2,3,4， 5 -テトラヒドロ- 1H- 3-ベンズァゼピン- 7-カルボン酸
水酸化ナトリウム （4.78 g) の水溶液 （70m 1 ) を 7-ァセチル- 1， 2, 4, 5 -テト ラヒドロ- 3H - 3-ベンズァゼピン - 3 -カルボアルデヒド （3.24g) のジォキサン （50 ml) 溶液を加えた後、 臭素 （2.31ml) を氷冷下滴下した。 反応混合物を氷冷 下 30分攪拌後、 アセトンを加えて反応を停止した。 溶媒を減圧下濃縮後、 水層 を酢酸ェチルで抽出し、 抽出液に 5規定塩酸を加えた。 析出した結晶をろ取し、 水、 エーテルで順次洗浄して表題化合物 （2.11 g)を得た。
^-NMR (DMS0 - d6) δ '· 2.85-3.00 (4Η, m)， 3.45-3.60 (4H, m), 7.32 (1H， dd, J=2.2, 7.6Hz), 7.72-7.80 (2H， m)， 8.12 (1H, s)
4) 2， 3， 4, 5 -テトラヒドロ- 1H-3-ベンズァゼピン - 7-カルボン酸
3 -ホルミル - 2， 3， 4, 5-テトラヒドロ -1H_3_ベンズァゼピン- 7-カルボン酸 （1.0 g) の濃塩酸 （50ml) 溶液を 100°Cで 12時間攪拌した。 溶媒を減圧下濃 縮後、 得られた固体をろ取し、 水、 エーテルで順次洗浄して表題化合物 （990m g)を得た。
^-NMR (CDCI3 ) δ： 3.18 (4Η, m)， 3.46 (4H, ra), 7.33 (1H, d， J=7.8Hz), 7.76 (1H, d, J=7.8Hz), 7.78 (1H， s)
5 ) 3- (tert -プトキシカルポニル) - 2, 3， 4， 5-テトラヒドロ- 1H- 3-ベンズァゼピン - 7 -力ルボン酸
2, 3， 4, 5 -テトラヒドロ- 1H- 3-ベンズァゼピン- 7 -力ルボン酸 （300m g ) を 1規 定水酸化ナトリウム水溶液 （2.64ml) 、 水 （2. 5ml) 、 テトラヒドロフラ ン （2. 5ml) に溶解後、 二炭酸ジ- tert -プチル （0.33m l) を加え、 室温で
2時間攪拌した。 テトラヒドロフランを減圧下濃縮後、 水層を 5%硫酸水素カリ ゥム水溶液で酸性にし、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下濃縮して表題化合物 （344mg)を 得た。 ^-NMR (CDCI3) δ： 1.49 (9H， s)， 2.95-3.00 (4H, m)， 3.55-3.60 (4H， m), 7.23 (1H, d, J=8.4Hz), 7.86 (1H， s)， 7.89 (1H, d, J=8.4Hz)
6 ) tert-プチ/レ 7-（{[2- (4 -ベンジルピペラジン - 1 -ィル）ェチル]アミノ }力ルポ 二ノレ) -1， 2, 4, 5 -テトラヒドロ- 3H-3 -ベンズァゼピン -3-カルボキシレート
シァノリン酸ジェチル （0.086m 1 ) を 3- (tert-ブトキシカルボニル) -
2， 3, 4， 5 -テトラヒドロ- 1H- 3-ベンズァゼピン -7-カルボン酸 （150m g ) 、 2- (4- ベンジルピペラジン- 1-ィノレ）ェチルァミン （124m g) 、 トリェチルァミン
(0.079ml) の DMF (5ml) 溶液に加えた。 反応混合物を室温で 15時間攪拌 後、 水で希釈した。 酢酸ェチルで抽出後、 抽出液を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （n-へキサン/酢酸ェチル =1/2)で精製して表題化合物 (199mg)を 得た。
3H-NMR (CDCI3 ) δ '· 1.49 (9Η, s)， 2.50-2.65 (8H, m), 2.59 (2H， t,
J=6.0Hz), 2.90-3.00 (4H, m), 3.53 (2H, s), 3.45-3.60 (6H， m), 6.81 (1H, m), 7.15-7.35 (6H， m), 7.45-7.60 (2H, m)
MS (ESI+)： 493 (M+H)
7) N - [2- (4—ベンジルピペラジン- 1-ィル）ェチル] - 2， 3，4， 5 -テトラヒドロ- 1H - 3 - ベンズァゼピン- 7-カルボキサミド 3塩酸塩
tert-ブチル 7- ( { [2- (4-ベンジルピペラジン- 1-ィル）ェチル]アミノ }カルボ二 ル）- 1， 2, 4, 5 -テトラヒドロ- 3H- 3-ベンズァゼピン- 3-カルポキシレート (199m g) を 1規定塩ィヒ水素酢酸ェチル溶液で処理して目的化合物 （126 mg) を得た。 'R-MR (DMS0-d6) δ 3.00—4.00 (20Η, m), 4.35 (2H， m)， 7.30 (1H, d， J=7.8Hz) , 7.40-7.50 (3H， ra), 7.60-7.70 (2H, m), 7.70-7.80 (2H， m), 8.84 (1H, m)
MS (ESI+) : 393 (M+H) 実施例 81と同様にして実施例 82〜 88の化合物を製造した。
実施例 82
N- [2- (4-ベンズヒドリルピぺラジン-卜ィル)ェチル] -2, 3, 4, 5 -テトラヒドロ -1H- 3 -ベンズァゼピン- 7 -カルボキサミ ド 3塩酸塩
収量： 238 mg
—匪 R (DMS0-d6 ) δ 3.00-4.00 (21H, m)， 7.25—7.40 (8H， m), 7.60-7.90 (5H， m), 8.89 (1H, m)
MS (APCI +)： 469 (M+H) 実施例 83
N - [2 - [4- (4-ク口口べンジル）ピぺラジン- 1-ィノレ]ェチル ]-2, 3, 4, 5-テトラヒドロ _1H- 3-ベンズァゼピン- 7-カルボキサミ ド 3塩酸塩
収量： 198 mg
—匪 R (DMS0-d6 ) δ ·· 3.00 - 4.00 (20Η, m)， 4.31 (2H， m)， 7.30 (1H, d, J=7.8Hz), 7. 5-7.80 (6H, m), 8.85 (1H， m)
MS (APCII+)： 42.7 (M+H) 実施例 84
N- (2- {4- [ビス（4-フルォ口フエエル）メチル]ピペラジン- 1-ィル}ェチル） - 2, 3， 4, 5 -テトラヒドロ- 1H-3-ベンズァゼピン- 7-カルボキサミ ド 3塩酸塩 収量： 148mg
^- MR (DMS0-d6) δ 3.00-3.45 (16H, m)， 3.50-3.80 (5H, m), 7.15-7. 0 (5H， m), 7.50-8.00 (6H， m), 8.90 (1H， m)
MS (APCI+) : 505 (M+H) 実施例 85
N- [2- (4-ベンジルピペラジン- 1 -ィル）ェチル ]-2， 3， 4， 5-テトラヒドロ- 1H- 2_ベン ズァゼピン- 8-カルボキサミ ド 3塩酸塩
収量： 139mg
^-NMR (DMSO— d6) δ： 1.80—2.00 (2Η, m)， 3.00—4.20 (18H, m), 4.37 (2H, m)， 7.30-7.80 (6H, m)， 7.80-8.05 (2H, m)， 8.95 (1H, m)
MS (ESI+) : 393 (M+H) 実施例 86
N- [2 - (4-ベンズヒ ドリルピぺラジン- 1-ィル）ェチル ]-2， 3， 4， 5-テトラヒ ドロ- 1H - 2-ベンズァゼピン -8-カルボキサミ ド 3塩酸塩
収量： 201 mg
^-NMR (DMS0-d6 ) δ 1.75—1.95 (2Η, m), 2.95—4.20 (18H, m), 4.35 (1H， s): 7.30-7.45 (7H, m)， 7.60-8.00 (6H, m), 8.97 (1H， m)
MS (ESI +) : 469 (M+H) 実施例 87
N - [2- [4- (4-ク口口ベンジル）ピぺラジン- 1-ィル]ェチル ]-2， 3, 4, 5-テトラヒ ドロ -1H-2-ベンズァゼピン -8-カルボキサミド 3塩酸塩
収量： 205mg
^-NMR (DMS0-d6 ) δ： 1.80—2.00 (2Η， m)， 3.00-4.00 (18H, m)， 4.36 (2H, s); 7.36 (1H, d， J=8.0Hz), 7.52 (1H, d， J=8.4Hz), 7.69 (1H， d， J=8.4Hz) ,
7.89 (1H, d, J=8.0Hz), 8.00 (1H， s), 8.94 (1H， m)
MS (ESI+) : 427 (M+H) 実施例 88
N- (2- {4- [ビス（4-フルォロフェニル）メチル]ピぺラジン- 1-ィル}ェチル） - 2， 3， 4, 5 -テトラヒドロ -1H- 2-ベンズァゼピン- 8-力ルボキサミ ド 3塩酸塩 収量： 325mg
^-NMR (DMS0-d6 ) δ： 1.80-2.00 (2Η， m), 3.00-4.50 (19H, m)， 7.20-7.40 (5H, m), 7.60-8.10 (5H, m)， 8.97 (1H， m)
MS (ESI+) : 505 (M+H) 実施例 89
2_ベンジル- N- (2- {4- [ビス（4-フルオロフェ -ル）メチル]ピぺラジン- 1-ィル }ェ チル )-2, 3, 4, 5-テトラヒ ドロ- 1H-2 -ベンズァゼピン- 8 -カルボキサミ ド 3塩酸 実施例 81の 1) 〜4) に記載した方法と同様にして合成した 2, 3, 4, 5 -テトラ ヒドロ - 1H- 2 -べンズァゼピン- 8 -力ルボン酸 （200m g ) とベンジルプロミド（ 0. 23ml), 炭酸カリウム （267mg) 、 DMF (10m 1 ) の混合物を室温で 24 時間攪拌後、 水で希釈した。 水層を酢酸ェチルで洗浄して， 1規定塩酸で酸性に した後、 ジクロロメタンで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し、 溶媒を減圧下濃縮すると 2-ベンジル -2，3,4,5 -テトラヒド ロ- 1H- 2-ベンズァゼピン- 8 -力ルボン酸 （89m g) が得られた。 このものから、 実施例 81の 6) 〜7) に記載した方法と同様にして表題化合物 (104m g) を 合成した。
—匪 R (DMS0-d6 ) δ： 1.85-2.05 (2Η, m), 3.00-4.70 (21H, ra), 7.23 (4H, m)， 7.35-7.50 (4H, m)， 7.60-7.80 (6H, m)， 7.90-8.00 (2H， m), 8.97 (1H， ra) MS (ESI+) : 595 (M+H) 実施例 90
N-[2- (4-ベンズヒドリルビペラジン- 1_ィル）ェチル]- N -べンジル- 2, 3, 4, 5-テト ラヒドロ -1H- 3-ベンズァゼピン- 7 -力ルポキサミド 3塩酸塩
2 - (4-ベンズヒドリルピペラジン-卜ィル）ェチ アミン （275m g) 、 ベンズァ ルデヒド （0.15ml) 、 モレキユラ シープ （lg) およびメタノール （5ml) の 混合物を室温で 2時間攪拌した。 モレキュラーシーブをろ去後、 ろ液を減圧下濃 縮した。 得られた残渣のメタノール- THF (3 ： 2 ； 5m 1) 溶液に、 テトラヒ ドロほう酸ナトリウム （56m g) を加え， 室温で 17時間攪拌した。 溶媒を減圧 下濃縮後， 残渣に食塩水を加えた。 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で 洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下濃縮すると N- [2- (4 - ベンズヒドリルピぺラジン- 1-ィル）ェチル] -N-ベンジルァミン （245m g) が得 られた。 このものから、 実施例 81の 6) 〜7) に記載した方法と同様にして表 題化合物 （154m g) を合成した。
XH-NMR (DMS0 - d6) δ ·· 2.90-4.00 (21H, m), 4.58 (2H， m)， 7.10—7.50 (12H, m)， 7.50-7.90 (3H， m), MS (ESI+) : 559 (M+H) 実施例 91
N-ベンジル- N - {2-[4- (4 -ク口口ベンジル）ピペラジン-卜ィル]ェチル } - 2， 3, 4, 5 - テトラヒドロ- 1H - 3-ベンズァゼピン - 7 -カルボキサミ ド 3塩酸塩
実施例 90と同様にして製造した。
^-NMR (DMS0-d6 ) δ： 3.00—3.80 (20Η, m)， 4.37 (2H， m)， 4.59 (2H, m), 7.10-7.50 (5H， m)， 7.53 (2H， d， J=8.0Hz), 7.70 (2H， d, J=8.0Hz)
MS (ESI+) : 51 7 (M+H) 実施例 92
3- (4-ベンジルピペラジン— iーィノレ) N_(2， 3, 4, 5 テトラヒ ドロ -1H - 3 -ベンズァゼ ピン- 7 -ィル）プ口ピオナミド 3塩酸塩
1) 7_ニトロ - 3 -（トリフルォロアセチル) - 2， 3， 4, 5 -テトラヒドロ- 1H- 3-ベンズ ァゼピン
3- (トリフルォロアセチル)- 2, 3， 4， .5-テトラヒドロ- 1H - 3-ベンズァゼピン (500m g) の硫酸 （3ml) 溶液に氷冷下硝酸カリウム （229m g) を加えた。 氷冷下 3時間攪拌後、 氷水に注加し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和重曹 水および飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下濃 縮した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （n-へキサン /酢酸ェチル =4/1)で精製して表題化合物 (295 mg)を得た。
JH-NMR (CDC13 ) δ： 3.05-3.15 (4Η, m), 3.70—3.86 (4H, m), 7.30-7.38 (1H, m)， 8.02-8.10 (2H, m)
MS (APCI-) : 287 (M-H)
2) 3- (トリフルォロアセチル)- 2， 3， 4， 5-テトラヒドロ- 1H-3 -ベンズァゼピン- 7 -ァミン
7 -二ト口— 3- (トリフルォロアセチル) - 2， 3, 4, 5-テトラヒドロ- 1H - 3 -べンズァ ゼピン （lOOmg) 、 塩ィ匕スズ（II) 2水和物（39 lmg)およひ MF (2ml) の 混合物を室温で 5時間攪拌した。 水で希釈後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を 減圧下濃縮すると表題化合物 (85m g) が得られた。
JH-NMR (CDC13 ) δ ·· 2.80-3.00 (4Η, m)， 3.60-3.80 (6H, ra), 6.45-6.52 (2H， m), 6.85-6.98 (1H, m)
MS (APCI+)： 259 (M+H)
3) 3_(4_ベンジルピペラジン-卜ィル) - N- [3- (トリフルォロアセチル )-2， 3， 4, 5 - テトラヒドロ- 1H- 3-ベンズァゼピン- 7-ィノレ]プロピオナミ ド
シァノリン酸ジェチル （0.050m 1 ) を 3- (トリフルォロアセチル)- 2，3，4，5- テトラヒドロ- 1H-3-ベンズァゼピン- 7 -ァミン （77m g) 、 3 -（4 -ベンジルピペラ ジン- 1-ィル）プロピオン酸 （105mg) 、 トリェチルァミン （0.137m l ) の DMF
(3ml) 溶液に加えた。 反応混合物を室温で 15時間攪拌後、 水で希釈した。 酢酸ェチルで抽出後、 抽出液を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、 溶媒を減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n - へキサン /酢酸ェチル =2/3)で精製して表題化合物 (71mg)を得た。
XH-NMR (CDCI3 ) δ ·· 2. 0-2.80 (12H, m)， 2.90-3.00 (4H, m), 3.95 (2H， s)，
3.65-3.85 (4H, m), 7.00-7.50 (8H, m)
MS (APCI+) : 489 (M+H)
4) 3_(4_ベンジルピペラジン- 1〜ィル)- N- (2, 3，4，5-テトラヒドロ- 1H-3-ベンズ ァゼピン- 7-ィノレ）プ口ピオナミ ド
3 -（4-ベンジルピペラジン- 1-ィル) -N - [3- (トリフルォロアセチル）-2, 3, 4, 5-テト ラヒドロ- 1H - 3 -ベンズァゼピン- 7 -ィル]プロピオナミ ド （64 mg)のメタノール (1 ml) 溶液に 1M炭酸カリウム水溶液 （0.39 ml) を加え室温で 1. 5時間撹拌 した。 メタノールを減圧下で留去した後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和 食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去し表題化合 物 （31 m g) を得た。
^-NMR (CDCI3) δ : 2.35—2.80 (12H, m), 2.85—3.00 (8H, m), 3.51 (2H， s)， 7.03 (IH, d， J=8.0Hz), 7.15—7.35 (7H, m)
MS (APCI+) : 393 (M+H)
5) 3 -（4-ベンジルピペラジン-卜ィノレ) - N -（2， 3， 4， 5 -テトラヒ ドロ- 1H- 3-ベンズ ァゼピン- 7-ィル)プロピオナミ ド 3塩酸塩
3 - (4-ベンジルピぺラジン- 1 -ィル) -N- (2， 3, 4， 5-テトラヒドロ - 1H- 3 -べンズァ ゼピン- 7-ィル)プロピオナミ ド （27m g ) を 1規定塩ィヒ水素酢酸ェチル溶液で処 理して目的化合物 (4.0 mg) を得た。
MS (APCI+)： 393 (M+H) 実施例 92と同様にして実施例 93、 94の化合物を製造した。
実施例 93
3- (4 -べンズヒドリルピぺラジン- 1-ィル) -N- (2， 3， 4， 5-テトラヒドロ- 1H- 3-ベン ズァゼピン- 7-ィル）プ口ピオナミ ド 3塩酸塩
収量： 24rag
^- MR (DMS0-d6 ) δ 2.80-3.80 (21H, m)， 7.10—7.70 (13H, m)， 10.30 (1H, m)
MS (ESI+) : 469 (M+H) 実施例 94
3- [4 - (4-クロ口ベンジル）ピぺラジン- ィノレ] - N -（2, 3， 4， 5 -テトラヒ ドロ- 1H - 3- ベンズァゼピン- 7-ィル）プロピオナミ ド 3塩酸塩
収量： 73mg
!H-NMR (DMSO- d6) δ： 2.80-4.00 (20Η, m), 4.33 (2H， m), 7.12 (1H, d,
J=8.0Hz) , 7.35-7.60 (4H, m), 7.60-7.75 (2H， m), 10.36 (1H， m)
MS (ESI+)： 427 (M+H) 実施例 1 1と同様にして実施例 95〜 106の化合物を製造した。
実施例 95
4 -（4-ベンジルピペラジン- 1-ィル) -1- (2， 3， 4， 5-テトラヒドロ- 1H- 2-ベンズァゼ ピン- 8 -ィノレ）プタン- 1-オン
収量： 41 mg
HPLC分析 （条件 B) ：純度 99% (保持時間： 1. 675分） MS (APCI+) : 3 9 2 (M+H) 実施例 9 6
4 -（4 -べンズヒ ドリルピぺラジン -1-ィル) - 1 -（2， 3， 4， 5 -テトラヒドロ- 1H- 2 -ベン ズァゼピン - 8 -ィノレ）ブタン- 1 -オン
収量： 8 9 mg
HPLC分析 （条件 A) ：純度 9 3 % (保持時間： 2 . 6 3 2分）
MS (APCI+) : 4 6 8 (M+H) 実施例 9 7
4- {4- [ビス（4-フルォロフェ -ル）メチル]ピペラジン - 1-ィル} -1- (2， 3， 4, 5-テト ラヒドロ- 1H- 2-ベンズァゼピン - 8 -ィル）プタン- 1-オン
収量： 4 0 mg
HPLC分析 （条件 A) ：純度 9 4 % (保持時間： 2 . 7 7 9分）
MS (APCI+) : 5 0 4 (M+H) 実施例 9 8
4- {4- [ (4 -クロロフヱニル）（フヱニル）メチル]ピペラジン- 1-ィル} -1- (2, 3， 4, 5 - テトラヒドロ - 1H- 2-ベンズァゼピン- 8-ィノレ）ブタン -1 -ォン
収量： 4 2 mg
HPLC分析 （条件 A) ：純度 9 9 % (保持時間： 2 . 9 7 3分）
MS (APCI+)： 5 0 2 (M+H) 実施例 9 9
4- [4_(4ーク口口べンジル）ピぺラジン - 1 -ィル] -1- (2, 3， 4, 5 -テトラヒドロー 1H - 2- ベンズァゼピン- 8-ィル）プタン- 1-オン
収量： 1 1 mg
HPLC分析 （条件 A) ：純度 9 3 % (保持時間： 2 . 0 7 3分）
MS (APCI+) : 4 2 6 (M+H) 実施例 100
4 - [4- (1 -ナフチルメチル）ピぺラジン- 1-ィル] -1- (2,3,4,5-テトラヒドロ- 1H- 2 - ベンズァゼピン- 8-ィル）ブタン- 1-オン
収量： 28 mg
HPLC分析 （条件 A) ：純度 96% (保持時間： 2. 261分）
MS (APCI+) : 442 (M+H) 実施例 101
4- [4- (4 -フルォロベンジル）ピぺラジン-1_ィル]_1-(2,3，4，5-テトラヒドロ- 1H-
2-ベンズァゼピン- 8-ィル)ブタン- 1-オン
収量： 18 mg
HPLC分析 （条件 ：純度 77% (保持時間： 1. 701分）
MS (APCI+) : 410 (M+H) 実施例 102
4- [ (2 - { [ビス（4-フルォ口フエニル）メチル]アミノ }ェチル）ァミノ] - 1-（2， 3, 4, 5- テトラヒドロ -1H - 2 -ベンズァゼピン- 8-ィル）ブタン- 1 -オン
収量： 18 mg
HPLC分析 （条件 A) ：純度 75% (保持時間： 2. 667分）
MS (APCI+) : 506 (M+H) 実施例 103
4 - (4-ベンジルピペリジン- 1-ィル) -1 -（2， 3， 4， 5 -テトラヒドロ- 1H- 2 -ベンズァゼ ピン- 8-ィノレ）ブタン -1-オン
収量： 59 mg
HPLC分析 （条件 A) ：純度 96% (保持時間： 2. 463分）
MS (APCI+) : 391 (M+H) 実施例 104
4 - [4- (4 -フルォロベンジル）ピペリジン- 1 -ィル] -1- (2， 3, 4, 5 -テトラヒドロ- 1H- 2 -ベンズァゼピン- 8-ィル）ブタン -1-オン
収量： 43 mg
HPLC分析 （条件 A) ：純度 98% (保持時間： 2. 538分）
MS (APCI+) : 409 (M+H) 実施例 105
4- (4-フェニルピぺラジン -1 -ィル) -1- (2， 3， 4, 5_テトラヒドロ- 1H - 2-ベンズァゼ ピン- 8-ィノレ）ブタン- 1-オン
収量： 41 mg
HPLC分析 （条件 A) ：純度 98% (保持時間： 2. 154分）
MS (APCI+)： 378 (M+H) 実施例 106
4_[4- (ベンズヒドリルォキシ）ピぺリジン- 1 -ィル） - 1-（2，3，4，5 -テトラヒドロ- 1H- 2-ベンズァゼピン- 8-ィル）ブタン- 1-オン
収量： 48 mg
HPLC分析 （条件 A) ：純度 99% (保持時間： 2. 874分）
MS (APCI+) : 483 (M+H) 本発明における GPR 14拮抗作用を有する化合物またはその塩を有効成分と して含有する血管作用剤 （例、 心筋梗塞予防治療剤、 心不全予防治療剤など） は、 例えば、 次のような処方によって製造することができる。
製剤例
1. カプセノレ斉 lj
(1) 実施例 1で得られた化合物 4 Omg
(2) ラクトース 7 Omg
(3) 微結晶セルロース 9mg (4) ステアリン酸マグネシウム lmg
1カプセ /レ 12 Omg
(1) 、 （2) と （3) および （4) の 1/2を混和した後、 顆粒化する。 これ に残りの （4) を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
2. 錠剤
( 1 ) 実施例 1で得られた化合物 4 Omg
(2) ラク トース 58mg
(3) コーンスターチ 18mg
(4) 微結晶セルロース 3. 5mg
(5) ステアリン酸マグネシウム 0. 5mg
1錠 120 m g
(1) 、 (2) 、 (3) 、 （4) の 2/3および （5) の 1/2を混和後、 顆粒 化する。 これに残りの （4) および （5) をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型す る。 産業上の利用の可能性
本発明の GPR14拮抗作用を有する化合物 〔式 （I) で表される化合物およ ぴ式 （I I) で表される化合物を含む〕 またはその塩は、 強い GPR14拮抗作 用を有するので、 種々の血管作用剤 （好ましくは、 血管収縮抑制剤） ならびに 種々の疾患 （好ましくは、 虚血性心筋梗塞、 鬱血性心不全などの治療のために有 利に使用できる。 配列表フリーテキスト
配列番号： 1
ヒト GPR 14タンパク質をコードする cDNAのスクリー-ング用の DNA 配列番号.： 2
ヒト GPR 14タンパク質をコードする c DNAのスクリーニング用の DNA

Claims

請 求 の 範 囲
. 式 （I )
R
Ar-X— (CH)— Y
[式中、 A rは置換されていてもよいァリール基を示し、 Xは直鎖部分を構成す る原子の数が 1ないし 4のスぺーサーを示し、 nは 1ないし 1 0の整数を示し、 Rは水素原子または置換されていてもょレ、炭化水素基であつて、 nの繰り返しに おいて、 同一でも異なっていてもよく、 また Rは A rまたは A rの置換基と結合 して環を形成していてもよく、 Yは置換されていてもよいアミノ基または置換さ れていてもよい含窒素複素環基を示す。 （伹し、 式
R
Figure imgf000166_0001
[式中、 R 1 1 は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示し、 X a は直鎖部分を構成する原子の数が 1〜1 2のスぺーサーを示し、 R 1 1 および X a は結合して環を形成していてもよく、 Aa は置換されていてもよいアミノ基ま たは置換されていてもょレ、含窒素複素環基を示し、 R 1 2 は置換されていてもよ い炭化水素基または置換されていてもよいアミノ基を示し、 R 1 3 は置換されて いてもよい炭化水素基を示し、 B a 環および C a 環はそれぞれさらに置換されて いてもよいベンゼン環を示す。 ] を除く） ] で表される化合物またはその塩を含 有してなる G P R 1 4拮抗剤。
2 . A rが置換されていてもよいフエニル基である請求項 1記載の剤。
3 . A rが式
Figure imgf000167_0001
[式中、 R1 は （1) 水素原子、
(2) (i) ハロゲン原子、 （ii) ニトロ基、 （iii) シァノ基、 （iv) ォキソ基、 (V) ヒドロキシ基、 (vi) Cx _ 6 アルキル基 （この Ct ― 6 アルキル基は、 ハロゲンまたはフエ-ルで置換されていてもよい） 、 （vii) C, _ 6 アルコキ シ基 （この ― 6 アルコキシ基は、 ハロゲンまたはフエエルで置換されていて もよい） 、 （viii) Ci — 6 アルキルチオ基 （この ― 6 アルキルチオ基は、 ハロゲンまたはフエニルで置換されていてもよい） 、 （ix) アミノ基、 （X) モ ノー 一 6 ァノレキルアミノ基、 (xi) ジ一じ — 6 アルキノレアミノ基、 (xii) 炭素原子と 1個の窒素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子か ら選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個有していてもよい 5ないし 7員環状アミノ 基、 （xiii) C1 _ 6 アルキル一力ルポ-ルァミノ基、 (xiv) C, _ 6 アルキ ルースルホ -ルァミノ基、 （XV) ェ — 6 アルコキシ一カルボニル基、 （xvi) カルボキシル基、 （xvii) ホルミル、 (xviii) C1 _ 6 アルキル一力ルポニル 基、 （xix) 力ルバモイル基、 （XX) モノ一 ― 6 アルキル—力ルバモイル基、
( xi) ジ一 Ci 一 6 アルキル—力ルバモイル基、 （xxii) Cx _ 6 アルキルス ルホニル基、 (xxiii) C1 _ 6 アルコキシ一力ルポニル—。丄 ― 6 アルキル基、
(XXIV) カルボキシルーじェ 一 6 アルキル基、 （XXV) 窒素原子、 酸素原子およ ぴ硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 6個含有する単環式または 2ない し 4環式複素環基 （この複素環基は、 （i') ハロゲン原子、 （ii') ニトロ基、
(ΐϋ' ) シァノ基、 （iv，） ォキソ基、 （V ) ヒドロキシ基、 （vi' ) じ丄 — 6 ァ ルキル基、 （Vii，） C1 _ 6 アルコキシ基、 (viii') C1 _ 6 アルキルチオ基、 (ix ) アミノ基、 （χ' ) モノー _ 6 アルキルアミノ基、 （xi，） ジーじ丄 一 6 アルキルアミノ基、 (xii' ) 炭素原子と 1個の窒素原子以外に窒素原子、 酸素 原子およぴ硫黄原子から選ばれるへテロ原子を 1ないし 3個有していてもよい 5 ないし 7員環状アミノ基、 （xiii') C1 _ 6 アルキル一力ルポニルァミノ基、 (xiv ) C t _ 6 アルキル一カルボ-ルァミノ基、 （xv，） C l _ 6 アルコキシ 一カルボ-ル基、 (xvi' ) 力ルポキシル基、 （xvii' ) C 1 _ 6 アルキル一カル ボニル基、 （xviii，） 力ルバモイル基、 （Xix，） モノー C t ― 6 アルキル力ルバ モイル基、 （xx，） ジ— C t ― 6 アルキル力ルバモイル基および （xxi，） C x一 6 アルキルスルホニル基 （以下、 置換基 P群と略記する） から選ばれる置換基で 置換されていてもよい） 、 （xxvi) ゥレイド基 （このゥレイド基は、 0ェ _ 6 ァ ルキル基、 C 6 — i 4 ァリール基 （この C 6 ― 1 4 ァリール基は、 ハロゲン、 C
1 一 6 アルキル基、 ハロ C i — 6 アルキル基、 C , _ 6 アルコキシ基で置換され ていてもよい） または c 7 ― 1 6 ァラルキル基で置換されていてもよい） 、 (xxvii) チォゥレイド基 （このチォゥレイド基は、 C i — 6 アルキル基、 C 6
- 1 4 ァリール基 （この C 6 — ェ 4 ァリール基は、 ハロゲン、 — 6 アルキル 基、 — 6 アルコキシ基で置換されていてもよい） または C 7 ― , 6 ァラルキ ル基で置換されていてもよい） 、 （xxviii) アミジノ基 （このアミジノ基は、 C 1一 6 アルキル基または C 6 ― 1 4 ァリール基 （この C 6 ― x 4 ァリール基は、 ニトロ基で置換されていてもよい） でモノまたはジ置換されていてもよい） 、
(xxix) グァニジノ基 （このグァニジノ基は、 C i — 6 アルキノレ基でモノまたは ジ置換されていてもよい） 、 （XXX) ピロリジノカルボニル、 ピペリジノカルボ ニル、 （4 -メチルピぺリジノ）カルボニル、 （4 -フエ二ルピぺリジノ）カルボ-ル、 (4 -べンジルピペリジノ）力ルボニル、 （4-ベンゾィルピぺリジノ）力ルボニル、 [4 -（4-フルォ口べンゾィル）ピペリジノ]カルボニル、 （4-メチルビペラジノ）カル ボニル、 （4-フエ-ルビペラジノ）カルボニル、 [4- (4_-トロフエニル）ピペラジ ノ]カルボニル、 （4-ベンジルピペラジノ）カルボニル、 モルホリノカルボ-ル、 チオモルホリノカルポニルから選ばれる環状ァミノカルボ-ル基、 （xxxi) ァミ • ノチォカルボニル基 （このアミノチォカルボエル基は、 — 6 アルキル基でモ ノまたはジ置換されていてもよレ、） 、 (xxxii) アミノスルホニル （このァミノ スルホ-ルは、 — 6 アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよレ、） 、
(xxxii i) フエ-ルスルホニルァミノ （このフエニルスルホ -ルァミノは、 。丄 - 6 アルキル基、 ハロゲン、 — 6 アルコキシ基、 C — 6 アルキル一カルボ ニルァミノ基またはニトロで置換されていてもよい） 、 （xxxiv) スルホ基、 (xxxv) スルフィノ基、 (xxxvi) スルフエノ基、 (xxxvii) Cx _ 6 アルキノレ スルホ基、 (χχχνϋ i) C1 _ 6 アルキルスルフィノ基、 （xxxix) C _ 6 アル キルス/レフエノ基、 (xxxx) ホスホノ基、 (xxxxi) ジ。 ― 6 アルコキシホス ホリノレ基、 (xxxxi i) C1 _ 4 ァノレキレンジォキシ、 （xxxxiii) フエニノレチォ (このフエ-ルチオは、 ハロゲンで置換されていてもよい） または （xxxxiv) フ エノキシ （このフエノキシは、 ハロゲンで置換されていてもよい） から選ばれた 置換基を 1ないし 5個有していてもよい直鎖状または分枝状の _ 6 アルキル 基、 直鎖状または分枝状の C2 ― 6 アルケニル基、 直鎖状または分枝状の C2 一 6 アルキニル基、 C3 _ 6 シクロアルキル基、 .架橋環式 C8 _ 1 4飽和炭化水素 基、 C6 — i 4 ァリール基、 c7 _ x 6 ァラルキル基、 c6 _ x 4 ァリール _c
2 一 i 2 ァルケ-ル基、 C6 _ χ 4 ァリール— C 2 ― 1 2 アルキニル基、 C3 ―
7 シクロアルキル一 ― 6 ァノレキル基、 ビフエ二ノレまたはビフエニル一〇ェ 一
1 。 アルキルまたは
(3) - (C = 0) — R2 c 、 — S02 — R2 c 、 一 SO— R2 c 、 一 (C = O) NR3 c R2 c 、 一 (C = 0) O-R2 c 、 一 (C=S) O-R2 c または 一 (C=S) NR3 c R2 c [R2 c および R3 c はそれぞれ同一または異なつ て、 （i) 水素原子、 （ii) (i ハロゲン原子、 （ϋ') ニトロ基、 （iii') シァノ基、 （ίν') ォキソ基、 （ν') ヒドロキシ基、 （vi') C, _ 6 アルキル 基 （この ― 6 アルキル基は、 フエニルで置換されていてもよい） 、
(νϋ') C1 _ 6 アルコキシ基 （この 一 6 アルコキシ基は、 フエ-ルで置 換されていてもよい） 、 （viii') Ci _ 6 アルキルチォ基 （この Ci ― 6 アル キルチオ基は、 フエニルで置換されていてもよい） 、 （ix') アミノ基、 （χ') モノー 一 6 ァノレキノレアミノ基、 (χϊ') ジ一じェ ― 6 ァノレキノレアミノ基、 (χϋ') 炭素原子と 1個の窒素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子 から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個有していてもよい 5ないし 7員環状アミ ノ基、 （xiii') Ct — 6 アルキル一カルボ-ルァミノ基、 （xiv') C — 6 ァ ルキルースルホニルァミノ基、 （χν') — 6 アルコキシ一カルボ-ル基、 (χνί') 力ルポキシル基、 (χνϋ') C1 _ 6 アルキル一力ルポニル基、 (χνΐϋ') 力ルバモイル基、 (χΐχ') モノー ― 6 アルキル一力ルバモイル (χχ' ) ジー ― 6 アルキル一力ルバモイル基、 (xxi') C1 _ 6 アルキ ノレスルホニル基、 (χχϋ') C1 _ 6 アルコキシ一カルボ二ルー ― 6 アルキ ル基、 （xxiii') カルボキシルー ― 6 アルキル基、 (χχϊν') 窒素原子、 酸 素原子およぴ硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 4ないし 14員複素環基 （この複素環基は、 前記の置換基 Ρ群から選ばれる置換基を有し ていてもよい） 、 （χχν') フエ二ルチオ （このフエ二ルチオは、 ハロゲンで置 換されていてもよい） または （xxvi') フエノキシ （このフエノキシは、 ハロゲ ンで置換されていてもよい） （以下、 置換基 A群と略記する） 力、ら選ばれる置換 基を 1ないし 5個有していてもよい直鎖状または分枝状の Ci _ 6 アルキル基、 直鎖状または分枝状の C2― 6 アルケニル基、 直鎖状または分枝状の C2 ― 6 ァ ルキエル基、 C3 — 6 シクロアルキル基、 架橋環式 Cs ― 4 飽和炭化水素基、 c6 _ x 4 ァリール基、 c7 _ 1 6 ァラルキル基、 C6 _ , 4 ァリール一 C 2 ―
！ 2 ァルケ-ノレ基、 Ce _ 1 4 ァリール一 C2 一 1 2 アルキ-ル基、 C3 — 7 シ クロアルキル一 d 一 6 アルキル基、 ビフエ-ルまたはビフエニル一 C _ 1 。 アルキルまたは （iii) 窒素原子、 酸素原子または硫黄原子から選ばれる 1ない し 6個のへテロ原子を含有する単環式または 2ないし 4環式複素環基 （この複素 環基は前記の置換基 A群から選ばれる置換基を 1ないし 5個有していてもよい） を示すか、 R2 c と R3 c は互いに結合して隣接する窒素原子と共に 5ないし 9 員の含窒素飽和複素環基 （この含窒素飽和複素環基は、 前記の置換基 A群から選 ばれる置換基を 1ないし 5個有していてもよい） を形成してもよレ、。 ] から選ば れるァシル基を示し、
A環はさらに （i) アミノ基、 (ii) モノー — 6 ァノレキルアミノ基、 (iii) ジ _Ci — 6 アルキルアミノ基、 （iv) 1個の窒素原子以外に窒素原子、 酸素原 子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個有していてもよい 5な いし 7員環状アミノ基、 （V) — 6 アルキル一カルボニルァミノ基、 （vi) ァミノカルボニルォキシ基、 （vii) モノ一。丄一 6 アルキルアミノーカルボ- ルォキシ基、 (viii) ジ一 ― 6 アルキルアミノーカルボニルォキシ基、
(ix) Cx ― 6 アルキルスルホニルァミノ基、 （X) フエ二ルー。ェ _ 6 アルキ ルァミノ、 （xi) フエニル一 — 6 アルキルースルホニルァミノ基、 （xii) フエニルスルホ-ルァミノ基、 （xiii) ハロゲン原子、 (xiv) ハロゲンィ匕され ていてもよい。丄 ― 6 アルキル基おょぴ （XV) ハロゲンィ匕されていてもよいじ 一 6 アルコキシ基から選ばれる置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、 k および mはそれぞれ独立して、 0ないし 5の整数を示し、 1く k+mく 5であ る。 ] で表される基である請求項 1記載の剤。
4. Arが式
Figure imgf000171_0001
[式中、 R1 は （1) 水素原子、
(2) (i) ハロゲン原子、 （ii) ニトロ基、 （iii) シァノ基、 (iv) ォキソ基、 (v) ヒ ドロキシ基、 (vi) C1 _ 6 アルキル基 （この。ェ ― 6 アルキル基は、 ハロゲンまたはフエニルで置換されていてもよい） 、 （vii) C1 _ 6 アルコキ シ基 （このじ丄 _ 6 アルコキシ基は、 ハロゲンまたはフエニルで置換されていて もよレ、） 、 (viii) C, _ 6 アルキルチオ基 （この 一 6 アルキルチオ基は、 ハロゲンまたはフエエルで置換されていてもよい） 、 （ix) アミノ基、 （X) モ ノ一。丄 — 6 ァノレキノレアミノ基、 (xi) ジ一 Ci 一 6 ァノレキノレアミノ基、
(xii) 炭素原子と 1個の窒素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子か ら選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個有していてもよい 5ないし 7員環状アミノ 基、 （xiii) C, ― 6 アルキル一カルボニルァミノ基、 （xiv) C, 一 6 アルキ ルースルホニルァミノ基、 （XV) — 6 アルコキシ一カルボニル基、 （xvi) カルボキシル基、 (xvii) ホルミル、 （xviii) C1 _ 6 アルキル—力ルポ-ル 基、 （xix) 力ルバモイル基、 （XX) モノー C 一 6 アルキル一力ルバモイル基、 (xxi) ジ一 _ 6 アルキル一力ルバモイル基、 （xxii) C1 _ 6 アルキルス ルホニル基、 (χχΐϋ) C1 _ 6 アルコキシ一力ルポ二ルー 一 6 アルキル基、
(XXIV) カルボキシルー ― 6 アルキル基、 （XXV) 窒素原子、 酸素原子およ び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 6個含有する単環式または 2ない し 4環式複素環基 （この複素環基は、 （i，） ハロゲン原子、 （ii' ) ニトロ基、 (iii' ) シァノ基、 （iv ) ォキソ基、 （ν' ). ヒ ドロキシ基、 （vi，） 。ェ — 6 ァ ルキル基、 (νϋ' ) C 1 _ 6 アルコキシ基、 （viii' ) C , _ 6 アルキルチオ基、 (ϊχ' ) アミノ基、 （χ，） モノ一 C i — 6 アルキルアミノ基、 （xi，） ジーじ丄 ― 6 アルキルアミノ基、 (χϋ' ) 炭素原子と 1個の窒素原子以外に窒素原子、 酸素 原子おょぴ硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個有していてもよい 5 ないし 7員環状アミノ基、 （xiii' ) C 1 _ 6 アルキル一カルボニルァミノ基、
(xiv ) C 1 _ 6 アルキル—カルボ-ルァミノ基、 （χν' ) C x _ 6 アルコキシ 一カルボニル基、 （xvi' ) カルボキシル基、 （xvii' ) C x _ 6 アルキル一カル ボ-ル基、 (χνίϋ' ) 力ルバモイル基、 (χίχ' ) モノー _ 6 アルキル力ルバ モイル基、 （χχ' ) ジー ― 6 アルキル力ルバモイル基および （xxi，） C x ― 6 アルキルスルホニル基 （以下、 置換基 Q群と略記する） から選択される置換基 で置換されていてもよい） 、 （xxvi) ゥレイド基 （このゥレイド基は、 — 6 アルキル基、 C 6 _ x 4 ァリール基 （この C 6 ― 1 4 ァリール基は、 ハロゲン、 i _ 6 アルキル基、 ハロじ丄 — .6 アルキル基、 _ 6 アルコキシ基で置換さ れていてもよい） または c 7 ― 1 6 ァラルキル基で置換されていてもよい） 、
(xxvii) チォゥレイド基 （このチォゥレイド基は、 — 6 アルキル基、 C 6 - 1 4 ァリール基 （この C 6 ― 1 4 ァリール基は、 ハロゲン、 — 6 ァノレキノレ 基、 〇ェ — 6 アルコキシ基で置換されていてもよい） または C 7 ― 1 6 ァラルキ ル基で置換されていてもよい） 、 （xxviii) アミジノ基 （このアミジノ基は、 C ！ ― 6 アルキル基または C 6 ― , 4 ァリール基 （この C 6 ― 1 4 ァリール基は、 ニトロ基で置換されていてもよい） でモノまたはジ置換されていてもよい） 、
(xxix) グァニジノ基 （このグァニジノ基は、 — 6 アルキノレ基でモノまたは ジ置換されていてもよい） 、 （XXX) ピロリジノカルボニル、 ピペリジノカルポ ニル、 （4 -メチルビペリジノ）カルボ-ル、 （4 フエ-ルビペリジノ）カルボニル、 (4-ベンジルピぺリジノ）力ルポニル、 （4-ベンゾィルピぺリジノ）力ルポ-ル、 [4 - (4 -フルォロベンゾィル）ピペリジノ]カルボニル、 （4 -メチルビペラジノ）カル ボ -ル、 （4-フエ二ルビペラジノ）カルボニル、 [4- (4-ニトロフエニル）ピペラジ ノ ]力ルポ-ル、 （4 -ベンジルピペラジノ）カルボ-ル、 モルホリノカルボ-ル、 チオモルホリノカルボニルから選ばれる環状ァミノカルボ二ル基、 (χχχί) 了ミ ノチォ力ルポニル基 （このアミノチォカルボニル基は、 じェ — 6 アルキル基でモ ノまたはジ置換されていてもよい） 、 （xxxii) アミノスルホ -ル （このァミノ スルホニルは、 — 6 アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよい） 、
(xxxii i) フエニルスルホ -ルァミノ （このフエニルスルホニルテミノは、 。ェ 一 6 アルキノレ基、 ハロゲン、 _ 6 アルコキシ基、 C1 _ 6 アルキル一カルボ -ルァミノ基またはニトロで置換されていてもよい） 、 （xxxiv) スルホ基、
(XXXV) スノレフイノ基、 (xxxvi) スルフエノ基、 (xxxvii) Cx _ 6 アルキル スルホ基、 (xxxviii) C1 _ 6 アルキルスルフィノ基、 （xxxix) C, _ 6 アル キノレス/レフエノ基、 (χχχχ) ホスホノ基、 (xxxxi) ジ〇1 — 6 アルコキシホス ホリル基、 (xxxxi i) C1 _ 4 ァノレキレンジォキシ、 (xxxxiii) フエ-ルチオ (このフエ二ルチオは、 ハロゲンで置換されていてもよい） または （Moxiv) フ エノキシ （このフエノキシは、 ハロゲンで置換されていてもよい） から選ばれる 置換基を 1ないし 5個有していてもよい直鎖状または分枝状の 一 6 ァノレキル 基、 直鎖状または分枝状の C2一 6 ァルケ-ル基、 直鎖状または分枝状の C2 _ 6 アルキ-ル基、 C3 — 6 シクロアルキル基、 架橋環式 C8― , 4飽和炭化水素 基、 C6 — 4 ァリール基、 C7 _ x 6 ァラルキル基、 C6 _ , 4 ァリール一 C
2 - ！ 2 アルケニル基、 Cg _ ！ 4 ァリール一 C 2 ― 1 2 アルキニル基、 C3 一 7 シクロアルキル一 d ― 6 アルキル基、 ビフエニルまたはビフエエルー〇ェ 一 1 。 アルキルまたは
(3) 一 (C = 0) — R2 0 、 — S02 — R2 c 、 一 SO_R2 c 、 一 (C = O) NR3 c R2 c 、 一 (C = 0) O— R2 c 、 一 (C=S) O— R2 c または 一 (C = S) NR3 c R2 c [R2 c および R3 c はそれぞれ同一または異なつ て、 （i) 水素原子、 （ii) (ΐ') ハロゲン原子、 （ϋ') ニトロ基、 （iii') シァノ基、 （iv') ォキソ基、 （ν') ヒ ドロキシ基、 （vi') 。ェ — 6 アルキル 基 （この — 6 アルキル基は、 フエニルで置換されていてもよレ、） 、
(νϋ') C1 _ 6 ァノレコキシ基 （この。 ― 6 アルコキシ基は、 フエ二ルで置 換されていてもよい） 、 （viii') C1 _ 6 アルキルチオ基 （この C ― 6 アル キルチオ基は、 フエニルで置換されていてもよい） 、 （ίχ') アミノ基、 ( ') モノー _ 6 ァノレキノレアミノ基、 (χΐ') ジー〇 ― 6 ァノレキノレアミノ基、 (χϋ') 炭素原子と 1個の窒素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子 から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個有していてもよい 5ないし 7員環状アミ ノ基、 （xiii') Cx _ 6 アルキル一力ルポニルァミノ基、 Odv') — 6 ァ ルキルースルホ -ルァミノ基、 （χν' ) C1 _ 6 アルコキシ—カルボ二ル基、
(χνί') カルボキシル基、 (χνϋ') C1 _ 6 アルキル一カルボ-ル基、
(χνίϋ') 力ルバモイル基、 （xix') モノ一 一 6 アルキル—力ルバモイル 基、 （χχ' ) ジーじェ 一 6 アルキル—カルパモイル基、 （xxi') C1 _ 6 アルキ ルスルホニル基、 （xxii') C1 _ 6 アルコキシ—カルボ-ル—。ェ ― 6 アルキ ル基、 （xxiii') カルボキシル ― 6 アルキル基、 (xxiv' ) 窒素原子、 酸 素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 4ないし 14員複素環基 （この複素環基は、 前記の置換基 Q群から選ばれる置換基を有し ていてもよい） 、 （XXV' ) フエニノレチォ （このフエニノレチォは、 ハロゲンで置 換されていてもよい） または （xxvi') フエノキシ （このフエノキシは、 ハロゲ ンで置換されていてもよい） （以下置換基 B群と略記する） から選ばれる置換基 を 1ないし 5個有していてもよい直鎖状または分枝状の ― 6 アルキル基、 直 鎖状または分枝状の C 2― 6 アルケニル基、 直鎖状または分枝状の C2 ― 6 アル キニル基、 C3 — 6 シクロアノレキル基、 架橋環式 C8 一 , 4飽和炭化水素基、 C
6 - ！ 4 ァリール基、 7 _ 1 6 ァラルキル基、 6 _ 1 4 ァリール一 C 2 ― , 2 ァルケ-ル基、 C6 — 1 4 ァリール一 C 2 一 1 2 アルキ-ル基、 C3 — 7 シク 口アルキル一 _ 6 アルキル基、 ビフエ-ルまたはビフエニル一じ丄 — 。 ァ ルキルまたは （iii) 窒素原子、 酸素原子または硫黄原子から選ばれる 1ないし 6個のへテロ原子を含有する単環式または 2ないし 4環式複素環基 （この複素環 基は前記の置換基 B群から選ばれる置換基を 1ないし 5個有していてもよレヽ） を. 示すか、 R2 c と R3 c は互いに結合して隣接する窒素原子と共に 5ないし 9員 の含窒素飽和複素環基 （この含窒素飽和複素環基は前記の置換基 B群から選ばれ る置換基を 1ないし 5個有していてもよい） を形成してもよい。 ] から選ばれる ァシル基を示し、
A環はさらに （i) アミノ基、 （ii) モノー ― 6 アルキルアミノ基、 (iii) ジーじ — 6 アルキルアミノ基、 (iv) 1個の窒素原子以外に窒素原子、 酸素原 子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個有していてもよい 5な いし 7員環状アミノ基、 （V) C — 6 アルキル一カルボニルァミノ基、 （vi) ァミノカルボニルォキシ基、 (vii) モノ一じ丄 一 6 アルキルァミノ一カルボ- ルォキシ基、 (viii) ジ一 _ 6 アルキルアミノーカルボニルォキシ基、
(ix) C ― 6 アルキルスルホ -ルァミノ基、 （X) フエ二ルー ― 6 アルキ ルァミノ、 （xi) フヱ-ルー _ 6 アルキルースルホ-ルアミノ基、 （xii) フエ-ルスルホニルァミノ基、 （xiii) ハロゲン原子、 （xiv) ハロゲン化され ていてもよい 一 6 アルキル基、 および （XV) ハロゲン化されていてもよい C 1 ― 6 アルコキシ基から選ばれる置換基を有していてもよいベンゼン環を示 す。 ] で表される基である請求項 1記載の剤。
5. Xが一CO—、 一 0_、 一 NR3 a —、 一 NR3 a CO—、 一 S—、 一SO 一、 一 SO2 ―、 一 S02 NR3 a 一、 一 S〇2 NHCONR3 a 一、 — S〇2 NHC (=NH) NR3 a ―、 一 CS―、 _CR3 a (R3 b ) —、 一 C (=C R3 a (R3 b ) ) ―、 一 C (=NR3 a ) 一または一 CONR3 a 一 （ここで、
R3 a および R3 b はそれぞれ独立して、 水素原子、 シァノ基、 ヒドロキシ基、 アミノ基、 Ct― 6 アルキル基または _ 6 ァノレコキシ基を示す。 ) で表され る基である請求項 1記載の剤。
6. Xがー CO—、 —O—、 一 S02 —、 一 SO2 NR3 a —、 ― CR3 a (R
3 b ) 一または一 CONR3 a — （ここで、 R3 a および R3 b はそれぞれ独立 して、 水素原子、 シァノ基、 ヒドロキシ基、 アミノ基、 _ 6 アルキノレ基また は ― 6 アルコキシ基を示す） で表される基である請求項 5記載の剤。
7. Xが一CONR3 a — （ここで、 R3 a は、 水素原子、 シァノ基、 ヒドロキ シ基、 アミノ基、 ― 6 アルキル基または 一 6 アルコキシ基を示す） で表 される基である請求項 5記載の剤。
8. Rが水素原子である請求項 1記載の剤。
9. Yが式
Figure imgf000175_0001
[式中、 R2 は （1) 水素原子、 (2) 一 (C = 0) 一 R2 c 、 -SO, 2 一 R2 -SO-R2 c 、 - (C =
O) NR3 c R2 c 、 一 (C = O) O-R2 c 、 (C = S) O-R2 c または - (C = S) NR3 0 R2 c [R2 cおよび R3 はそれぞれ同一または異なつ て、 （i) 水素原子、 （ii) (i ハロゲン原子、 （ii') ニトロ基、 （iii') シァノ基、 （iv') ォキソ基、 （ν') ヒドロキシ基、 (νΐ') — 6 アルキル 基 （この — 6 アルキル基は、 フエ-ルで置換されていてもよい） 、
(νϋ') Cx _ 6 ァノレコキシ基 （この ― 6 ァノレコキシ基は、 フエ二ノレで置 換されていてもよレ、） 、 (viii C1 _ 6 アルキルチオ基 （この。 ― 6 アル キルチオ基は、 フエ-ルで置換されていてもよい） 、 （ix') アミノ基、 （χ') モノー _ 6 ァノレキノレアミノ基、 (χΐ') ジー C 一 6 ァノレキノレアミノ基、
(χϋ') 炭素原子と 1個の窒素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子 力 ら選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個有していてもよい 5ないし 7員環状アミ ノ基、 （xiii') C1 _ 6 アルキル一カルボニルァミノ基、 （χίν Ci — 6 ァ ルキル—スルホニルァミノ基、 （χν' ) C1 _ 6 アルコキシ—カルボニル基、 (χνΐ') 力ルポキシル基、 （xvii') C1 _ 6 アルキル一力ルポニル基、
(χνϋί') カノレバモイル基、 (χϊχ') モノ一 C _ 6 アルキル一力ルバモイル 基、 （χχ' ) ジー ― 6 アルキル一力ルバモイル基、 (xxi') C, _ 6 アルキ ルスルホニル基、 （xxii') C1 _ 6 アルコキシ—カルボ二ルー _ 6 アルキ ル基、 (χχΐϋ') カルボキシルーじェ ― 6 アルキル基、 (χχίν') 窒素原子、 酸 素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 4ないし 14員複素環基 （この複素環基は、 （i") ハロゲン原子、 （ii'') ニトロ基、
(iii'，） シァノ基、 （iv ') ォキソ基、 （ '） ヒドロキシ基、 （vi'，） C — 6 アルキル基、 (vii") C1 _ 6 アルコキシ基、 （viii") Cx „ 6 アルキル チォ基、 （ix，，） アミノ基、 (x") モノー C _ 6 アルキルアミノ基、
(xi' ' ) ジー ― 6 アルキルアミノ基、 (xii") 炭素原子と 1個の窒素原子 以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3 個有していてもよい 5ないし 7員環状アミノ基、 （xiii'') _ 6 ァノレキル一 カルボ-ルァミノ基、 （xiv' ') C1 _ 6 アルキル一力ルポニルァミノ基、
(χν' ' ) C, _ . アルコキシ一カルボニル基、 (xvi' ' ) カルボキシル基、 (χνϋ' ' ) C 1 _ 6 アルキル一カルボニル基、 (xviii" ) 力ルバモイル基、 (xix ' ) モノ— ェ _ 6 アルキル力ルバモイル基、 （xx，，） ジー _ 6 アル キル力ルバモイル基および （xxi，，） C 1 _ 6 アルキルスルホエル基 （以下、 置 換基 R群と略記する） 力 ら選ばれる置換基で置換されていてもよい） 、
(χχν' ) フエ二ルチオ （このフエ二ルチオは、 ハロゲンで置換されていてもよ い） または （xxvi ' ) フエノキシ （このフエノキシは、 ハロゲンで置換されてい てもよい） （以下、 置換基 C群と略記する） 力 ら選ばれる置換基を 1ないし 5個 有していてもよい直鎖状または分枝状の C i ― 6 アルキル基、 直鎖状または分枝 状の C 2 一 6 アルケニル基、 直鎖状または分枝状の C 2― 6 アルキ-ル基、 C 3
― 6 シクロアルキル基、 架橋環式 C 8 一 , 4飽和炭化水素基、 C 6 — i 4 ァリー ル基、 C 7 _ 1 6 ァラルキル基、 C 6 _ ！ 4 ァリール— C 2 ― 1 2ァルケ-ル基、
C 6 _ χ 4 ァリール一 C 2 ― 1 2 アルキニル基、 C 3 — 7 シクロアルキル一
― 6 アルキル基、 ビフエエルまたはビフエ二ルー 一 τ 。 アルキルまたは
(iii) 窒素原子、 酸素原子または硫黄原子から選ばれる 1ないし 6個のへテロ 原子を含有する単環式または 2ないし 4環式複素環基 （この複素環基は前記の置 換基 C群から選ばれる置換基を 1ないし 5個有していてもよい） を示すか、 R 2 c と R 3 c は互いに結合して隣接する窒素原子と共に置換基を有していてもよい 5ないし 9員の含窒素飽和複素環基 （この含窒素飽和複素環基は前記の置換基 C 群から選ばれる置換基を 1ないし 5個有していてもよレ、） を形成してもよレ、。 ] から選ばれるァシル基、
( 3 ) (i) ハロゲン原子、 （ii) ニトロ基、 （iii) シァノ基、 (iv) ォキソ基、
(v) ヒ ドロキシ基、 （vi) C x _ 6 アルキル基 （この〇丄 ― 6 アルキル基は、 ハロゲンまたはフエ-ルで置換されていてもよい） 、 （vii) C 1 _ 6 アルコキ シ基 （この ― 6 アルコキシ基は、 ハロゲンまたはフエニルで置換されていて もよい） 、 (viii) C 1 _ 6 アルキルチオ基 （この ― 6 アルキルチオ基は、 ハロゲンまたはフエエルで置換されていてもよい） 、 （ix) アミノ基、 （X) モ ノー — 6 アルキルアミノ基、 （xi) ジ一 _ 6 アルキルアミノ基、
(xii) 炭素原子と 1個の窒素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子か ら選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個有していてもよい 5ないし 7員環状アミノ 基、 （xiii) C 1 _ 6 アルキル—カルボニルァミノ基、 （xiv) C 1 _ 6 アルキ ルースルホ -ルァミノ基、 （XV) — 6 アルコキシ一カルボニル基、 (xvi) 力ルポキシル基、 （xvii) ホルミル、 (xviii) C x _ 6 アルキル—力ルポ-ル 基、 （xix) 力ルバモイル基、 （XX) モノー C ― 6 アルキル一力ルバモイル基、 (xxi) v?- C 1一 6 アルキル一力ルバモイル基、 (xxii) C 1 _ 6 アルキルス ルホニル基、 (χχϊϋ) C 1 _ 6 アルコキシ一力ルポ二ルーじ丄 ― 6 アルキル基、 (xxiv) カルポキシルー C _ 6 アルキル基、 （XXV) 窒素原子、 酸素原子およ ぴ硫黄原子から選ばれるへテ口原子を 1ないし 6個含有する単環式または 2ない し 4環式複素環基 （この複素環基は、 前記の置換基 R群から選ばれる置換基を有 していてもよい） （xxvi) ウレイド基 （このゥレイド基は、 _ 6 アルキル基、 C 6 _ , 4 ァリール基 （この C 6 ― 1 4 ァリール基は、 ハロゲン、 — 6 ァノレ キル基、 ハロじ ― 6 アルキル基、 c 1 _ 6 アルコキシ基で置換されていてもよ い） または C 7 _ x 6 ァラルキル基で置換されていてもよい） 、 （xxvii) チォ ゥレイド基 （このチォゥレイド基は、 C — 6 アルキル基、 C 6 — i 4 ァリール 基 （この C 6一 1 4 ァリール基は、 ハロゲン、 一 6 アルキル基、 C 2 — 6 ァ ルコキシ基で置換されていてもよレ、） または c 7― 1 6 ァラルキル基で置換され ていてもよい） 、 （xxviii) アミジノ基 （このアミジノ基は、 — 6 アルキル 基または C 6一 1 4 ァリール基 （この C 6 — ェ 4 ァリール基は、 ニトロ基で置換 されていてもよレ、） でモノまたはジ置換されていてもよい） 、 （xxix) グァニジ ノ基 （このグァ-ジノ基は、 C — 6 アルキル基でモノまたはジ置換されていて もよレ、） 、 （XXX) ピロリジノ力ルポ-ル、 ピぺリジノカルボニル、 （4-メチルピ ペリジノ）力ルポニル、 （4 -フエ二ルピぺリジノ）カルボ-ル、 （4 -べンジルピぺリ ジノ）力ルポニル、 （4 -べンゾィルピペリジノ）カルボ-ル、 [4 -（4 -フルォロベン ゾィル）ピペリジノ]力ルポニル、 （4 -メチルピペラジノ）力ルポニル、 （4-フエ- ルピぺラジノ）力ルポニル、 [4 -（4-二トロフエ -ル）ピペラジノ]力ルボニル、 （4 - ベンジルピペラジノ）カルボニル、 モルホリノカルボエル、 チオモルホリノカル ボニルから選ばれる環状ァミノカルボニル基、 (χχχΐ) ァミノチォカルボニル基 (このアミノチォカルボニル基は、 C i — 6 アルキル基でモノまたはジ置換され ていてもよい） 、 （xxxii) アミノスルホニル （このアミノスルホニルは、 。ェ ― 6 アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよい） 、 （xxxiii) フエニルス ルホニルァミノ （このフエニルスルホニルァミノは、 〇ェ — 6 アルキル基、 ノヽロ ゲン、 〇ェ — 6 アルコキシ基、 C x _ 6 アルキル一カルボニルァミノ基または二 トロで置換されていてもよレ、） 、 (χχχϊν) スルホ基、 （XXXV) スルフィノ基、 (xxxvi) スルフエノ基、 (xxxvii) C 1 _ 6 アルキルスルホ基、 （xxxviii) C
1 _ 6 アルキルスルフィノ基、 （xxxix) C 1 _ 6 アルキルスルフエノ基、 (xxxx) ホスホノ基、 （xxxxi) ジ — 6 アルコキシホスホリル基、
(xxxxii) C 1 _ 4 ァノレキレンジォキシ、 （xxxxiii) フエニノレチォ （このフエ -ルチオは、 ノヽロゲンで置換されていてもよレ、） または （xxxxiv) フエノキシ (このフエノキシは、 ハロゲンで置換されていてもよい） （以下置換基 D群と略 記する） から選ばれる置換基を 1ないし 5個有していてもょレ、直鎖状または分枝 状の ― 6 アルキル基、 直鎖状または分枝状の C 2 ― 6 アルケニル基、 直鎖状 または分枝状の c 2 ― 6 アルキニル基、 C 3 — 6 シクロアルキル基、 架橋環式 C
8 _ ！ 4飽和炭化水素基、 C 6 — i 4 ァリール基、 C 7 _ χ 6 ァラルキル基、 C e - 1 4 ァリール一 C 2 ― 1 2 アルケニル基、 C 6 _ χ 4 ァリール—C 2 _ , 2 アルキ-ル基、 C 3 — 7 シクロアルキル一 _ 6 アルキル基、 ビフエニルまた はビフエニノレー ― 1 。 アルキノレまたは
( 4 ) 窒素原子、 酸素原子または硫黄原子から選ばれる 1ないし 6個のへテロ原 子を含有する単環式または 2ないし 4環式複素環基 （この複素環基は、 前記の置 換基 D群から選ばれる置換基を 1ないし 5個有していてもよい） を示し、 pは 1ないし 3の整数を示し、
R 'および R"はそれぞれ水素原子またはじ丄 一 6 アルキル基 （この ― 6 ァ ルキル基は、 前記の置換基 D群から選ばれる置換基を 1ないし 5個有していても よい） を示し、 また R 'および R' 'は結合して炭素原子と 2個の窒素原子以外に 窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1個含有していて もよい 5ないし 9員の含窒素複素環を形成していてもよレ、。 ]で表される基であ る請求項 1記載の剤。
1 0 . Yが式
Figure imgf000180_0001
[式中、 R2 は （1) 水素原子、 （2) — (C = O) — R2 c 、 — S02 — R2 c 、 一 SO— R2 c 、 一 (C = O) NR3 c R2 c 、 _ (C = 0) O— R2 c 、 一 (C = S) O-R2 c または一 （C = S) NR3 c R2 c [R2 c および R3 c はそれぞれ同一または異なって、 （i) 水素原子、 （ii) 直鎖状または分枝状 の — 6 アルキル基、 直鎖状または分枝状の C 2一 6 アルケニル基、 直鎖状ま
, たは分枝状の C2 ― 6 アルキ-ル基、 C3 — 6 シクロアルキル基、 架橋環式 C8 一 ί 4飽和炭化水素基、 C6 — i 4 ァリール基、 C7 — i 6 ァラルキル基、 C6 - 1 4 ァリ レー C2 ― χ 2 アルケニル基、 C6 _ , 4 ァリール _C2 一 i 2 ァ ルキエル基、 C3 — 7 シクロアルキル一じェ ― 6 アルキル基、 ビフエ-ルまたは ビフエ二ルー d ― 1 0 アルキルまたは （iii) 窒素原子、 酸素原子または硫黄 原子から選ばれる 1ないし 6個のへテロ原子を含有する単環式または 2ないし 4 環式複素環基を示すか、 R2 c と R3 c は互いに結合して隣接する窒素原子と共 に 5ないし 9員の含窒素飽和複素環基を形成してもよい （この含窒素飽和複素環 基は、 （i) ハロゲン原子、 （ii) ニトロ基、 （iii) シァノ基、 (iv) ォキソ基、 (V) ヒ ドロキシ基、 (vi) Cx _ 6 アルキル基 （この 丄 ― 6 アルキル基は、 フエニルで置換されていてもよい） 、 （Vii) C1 _ 6 アルコキシ基 （この 一 6 アルコキシ基は、 フエニルで置換されていてもよい） 、 （viii) — 6 ァ ルキルチオ基 （この _ 6 アルキルチオ基は、 フエ-ルで置換されていてもよ い） 、 (ix) アミノ基、 （X) モノー C ― 6 アルキルアミノ基、 （xi) ジー C , _ 6 アルキルアミノ基、 (xii) 炭素原子と 1個の窒素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれるへテ口原子を 1ないし 3個有していてもよ い 5ないし 7員環状アミノ基、 （xiii) C1 — 6 アルキル一力ルポニルァミノ基、 (xiv) C1 _ 6 アルキルースルホニルァミノ基、 （XV) C1 _ 6 アルコキシ一 カルボニル基、 （xvi) カルボキシル基、 (xvii) C1 _ 6 アルキル一カルボ二 ル基、 （xviii) 力ルバモイル基、 (xix) モノ一。 ― 6 アルキル一力ルバモイ ル基、 （XX) ジー ― 6 アルキル一力ルバモイル基、 （xxi) C1 _ 6 アルキ ルスルホニル基、 （xxii) C1 _ 6 アルコキシ一カルボニル一 ― 6 アルキル 基、 （xxiii) カルボキシルー Ci一 6 アルキル基、 (xxiv) 窒素原子、 酸素原 子おょぴ硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 4ないし 14 員複素環基 （この複素環基は、 （i' ) ハロゲン原子、 （ii，） ニトロ基、
(ίϋ' ) シァノ基、 （iv，） ォキソ基、 （V ) ヒ ドロキシ基、 （vi，） じ丄 — 6 ァ ルキル基、 (νϋ' ) Cx _ 6 アルコキシ基、 (viii' ) C1 _ 6 アルキルチオ基、 (i ) アミノ基、 （x，） モノ一 ― 6 アルキルアミノ基、 (χί') ジー Ci _ 6 アルキルアミノ基、 （xii' ) 炭素原子と 1個の窒素原子以外に窒素原子、 酸素 原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個有していてもよい 5 ないし 7員環状アミノ基、 （xiii') C1 _ 6 アルキル—カルボニルァミノ基、 (χίν' ) C1 _ 6 アルキル一カルボニルァミノ基、 （χν' ) C1 _ 6 アルコキシ 一カルボニル基、 (χνϊ' ) カルボキシル基、 (χνϋ' ) C1 _ 6 アルキル一力ノレ ボ-ル基、 (xviii' ) カノレバモイル基、 ( ix' ) モノー C _ 6 アルキル力ルバ モイル基、 （χχ' ) ジ— C — 6 アルキル力ルバモイル基および （xxi，） C1 ― 6 アルキルスルホニル基 （以下、 置換基 S群と略記する） から選ばれる置換基で 置換されていてもよい） 、 （XXV) フエ二ルチオ （このフエ二ルチオは、 ノヽロゲ ンで置換されていてもよい） または （xxvi) フエノキシ （このフエノキシは、 ハ ロゲンで置換されていてもよい） 力 ら選ばれる置換基を 1ないし 5個有していて もよレ、） 。 ] から選ばれるァシル基、
(3) (i) ハロゲン原子、 （ii) ニトロ基、 (iii) シァノ基、 (iv) ォキソ基、
(V) ヒドロキシ基、 （vi) C, _ 6 アルキル基 （この ― 6 アルキル基は、 ノヽロゲンまたはフエエルで置換されていてもよい） 、 (vii) C1 _ 6 アルコキ シ基 （このじ ― 6 アルコキシ基は、 ハロゲンまたはフエ二 で置換されていて もよい） 、 （viii) じェ — 6 アルキルチオ基 （この ― 6 アルキルチオ基は、 ハロゲンまたはフエエルで置換されていてもよい） 、 （ix) アミノ基、 （X) モ ノー ― 6 ァノレキノレアミノ基、 (xi) ジー — 6 ァノレキノレアミノ基、 (xii) 炭素原子と 1個の窒素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子か ら選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個有していてもよい 5ないし 7員環状アミノ 基、 （xiii) C1 _ 6 アルキル—カルボ-ルァミノ基、 （xiv) C1 _ 6 アルキ ルースルホ -ルァミノ基、 （XV) C , _ 6 アルコキシ一力ルポ二ノレ基、 (xvi) カルボキシル基、 （xvi i) ホノレミル、 (xvii i) C x _ 6 アルキル一カルボニル 基、 （xix) 力ルバモイル基、 （XX) モノー ― 6 アルキル一力ルバモイル基、
(xxi) ジ— C _ 6 アルキル一力ルバモイル基、 （xxi i) C 1 _ 6 アルキルス ルホニル基、 (xxi i i) C 1 _ 6 アルコキシ一カルボ二ルー ― 6 アルキル基、
(xxiv) カルボキシル ― 6 アルキル基、 （XXV) 窒素原子、 酸素原子およ ぴ硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 6個含有する単環式または 2ない し 4環式複素環基 （この複素環基は、 前記の置換基 S群から選ばれる置換基で置 換されていてもよい） 、 (xxvi) ゥレイド基 （このゥレイド基は、 — 6 アル キル基、 C 6 _ , 4 ァリール基 （この C 6一 1 4 ァリール基は、 ハロゲン、 〇ェ _ 6 アルキル基、 ハロ C i — 6 アルキル基、 — 6 アルコキシ基で置換されて いてもよレ、） または c 7 ― ί 6 ァラルキル基で置換されていてもよい） 、
(xxvi i) チォゥレイド基 （このチォゥレイド基は、 C i — 6 アルキル基、 C 6 ― 1 4 ァリール基 （この C 6 ― , 4 ァリール基は、 ハロゲン、 _ 6 アルキル 基、 — 6 アルコキシ基で置換されていてもよレ、） または C 7 ― 1 6 ァラルキ ノレ基で置換されていてもよい） 、 （xxvi i i) アミジノ基 （このアミジノ基は、 C x 一 6 アルキル基または C 6 ― , 4 ァリール基 （この C 6 ― x 4 ァリール基は、 ニトロ基で置換されていてもよい） でモノまたはジ置換されていてもよい） 、 (xxix) グァニジノ基 （このグァェジノ基は、 C i — 6 アルキル基でモノまたは ジ置換されていてもよい） 、 （XXX) ピロリジノカルボニル、 ピペリジノカルボ ニル、 （4-メチルビペリジノ）力ルポニル、 （4-フエ-ルビペリジノ）カルボ-ル、 (4 -べンジルピぺリジノ）力ルポ-ル、 （4-ベンゾィルピぺリジノ）力ルポ-ル、 [4- (4-フルォ口べンゾィル)ピペリジノ]カルボニル、 （4 -メチルビペラジノ）カル ボ-ル、 （4 -フェニルピぺラジノ）力ルポ -ル、 [4- (4-二トロフエニル）ピぺラジ ノ]カルボニル、 （4-ベンジルピペラジノ）カルボニル、 モルホリノ力ルポニル、 チオモルホリノカルボニルから選ばれる環状ァミノカルボニル基、 (xxxi) ァミ ノチォカルボニル基 （このアミノチォカルボニル基は、 〇ェ — 6 アルキル基でモ ノまたはジ置換されていてもよい） 、 (xxxi i) アミノスルホニル （このァミノ スルホュルは、 — 6 アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよい） 、 (xxxiii) フエニルスルホニルァミノ （このフエニルスルホ-ルァミノは、 じェ 一 6 アルキル基、 ハロゲン、 。 — 6 アルコキシ基、 — 6 アルキル一力ルポ ニルァミノ基またはニトロで置換されていてもよい） 、 （xxxiv) スルホ基、
(XXXV) スルフィノ基、 (xxxvi) スルフエノ基、 (xxxvii) C1 _ 6 アルキノレ スルホ基、 （xxxviii) C1 _ 6 アルキルスルフィノ基、 （xxxix) ― 。 アル キルスルフエノ基、 （xxxx) ホスホノ基、 （xxxxi) ジ — 6 アルコキシホス ホリル基、 (xxxxii) Cx _ 4 アルキレンジォキシ、 （xxxxiii) フエ二ルチオ (このフエ-ノレチォは、 ハロゲンで置換されていてもよい） または （xxxxiv) フ エノキシ （このフエノキシは、 ハロゲンで置換されていてもよい） （以下、 置換 基 E群と略記する） 力 ら選ばれる置換基を 1ないし 5個有していてもよい直鎖状 または分枝状の _ 6 アルキル基、 直鎖状または分枝状の C2一 6 アルケニル 基、 直鎖状または分枝状の C2 _ 6 アルキニル基、 C3 _ 6 シクロアルキル基、 架橋環式 C8 ― , 4飽和炭化水素基、 C6 _ i 4 ァリール基、 C7 _ 6 ァラル キル基、 C6 _ x , ァリール一 C。 - i 2 アルケニル基、 C6 _ x 4 ァリール—
C 2 - ァノレキ-ル基、 C3 — 7 シクロアルキル一じ 一 6 アルキル基、 ビフ ェニルまたはビフエニル— ― 1 。 アルキルまたは
(4) 窒素原子、 酸素原子または硫黄原子から選ばれる 1ないし 6個のへテロ原 子を含有する単環式または 2ないし 4環式複素環基 （この複素環基は前記の置換 基 E群から選ばれる置換基を 1ないし 5個有していてもよい） を示す。 ]で表さ れる基である請求項 1記載の剤。
1 1. Yが式
Figure imgf000183_0001
[式中、 R2 は
(1) 水素原子、
(2) 一 (C = O) R2 c 、 一 S02 — R 2 c -SO-R2 c 、 - (C = O) NR3 c R2 0 一 (C = 0) O-R2 c 、 ■ (C = S) O-R2 0 または 一 (C=S) NR3 R2 0 [R2 0 および R3 はそれぞれ同一または異なつ て、 （i) 水素原子、 （ii) 直鎖状または分枝状の C1 ― 6 アルキル基、 直鎖状 または分枝状の C2― 6 ァノレケ-ノレ基、 直鎖状または分枝状の C2― 6 ァノレキニ ル基、 C3 — 6 シクロアルキノレ基、 架橋環式 C8 ― 1 4飽和炭化水素基、 C6 一
1 4 ァリール基、 C, _ χ 6 ァラルキル基、 C6 _ χ 4 ァリーノレ一 C2 ― 2 ァ ルケニル基、 C6 _ , 4 ァリール一 C2 _ 1 2 アルキニル基、 C3 _ 7 シクロア ルキル— C x 一 6 アルキル基、 ビフェ二ノレまたはビフェニル一 C 1 ― 1 0 アルキ ルまたは （iii) 窒素原子、 酸素原子または硫黄原子から選ばれる 1ないし 6個 のへテロ原子を含有する単環式または 2ないし 4環式複素瘰基を示すか、 R2 c と R3 c は互いに結合して隣接する窒素原子と共に置換基を有していてもよい 5 ないし 9員の含窒素飽和複素環基を形成してもよい （この含窒素飽和複素環基は、 (i) ハロゲン原子、 （ii) ニトロ基、 （iii) シァノ基、 （iv) ォキソ基、
(V) ヒドロキシ基、 (vi) C1 _ β アルキル基 （この C1 _ 6 アルキル基は、 フエニルで置換されていてもよい） 、 (vii) C, _ 6 アルコキシ基 （この〇ェ _ 6 アルコキシ基は、 フエニルで置換されていてもよい） 、 （viii) じ丄 _ 6 ァ ルキルチオ基 （この Ci _ 6 アルキルチオ基は、 フエエルで置換されていてもよ レヽ） 、 (ix) アミノ基、 (x) モノー — 6 アルキルアミノ基、 (xi) ジー C ί 一 6 アルキノレアミノ基、 (xii) 炭素原子と 1個の窒素原子以外に窒素原子、 酸素原子おょぴ硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個有していてもよ い 5ないし 7員環状アミノ基、 （xiii) Ct _ 6 アルキル—カルボ-ルァミノ基、 (xiv) C1 ― 6 アルキルースルホニルァミノ基、 （XV) C1 ― 6 アルコキシ一 カルボニル基、 （xvi) カルボキシル基、 （xvii) C1 _ 6 アルキル一カルボ二 ル基、 （xviii) 力ルバモイル基、 (xix) モノー〇 ― 6 アルキル一カルパモイ ル基、 （XX) ジー — 6 アルキル一力ルバモイル基、 （xxi) Cj _ 6 アルキ ルスルホニル基、 (χχϋ) C1 _ 6 アルコキシ一カルボニル— C ― 6 アルキル 基、 （xxiii) カルボキシルー〇 ― 6 アルキル基、 (xxiv) 窒素原子、 酸素原 子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 4ないし 14 員複素環基 （この複素環基は、 （i，） ハロゲン原子、 （ii') ニトロ基、
(iii' ) シァノ基、 （iv，） ォキソ基、 （V ) ヒドロキシ基、 （Vi' ) じ — 6 ァ ルキル基、 （vii') C, _ 6 アルコキシ基、 (viii') C, _ 6 アルキルチオ基、 (ix ) アミノ基、 (χ') モノ一 _ 6 ァノレキノレアミノ基、 (χΐ') ジ一〇 ― 6 アルキルアミノ基、 (χϋ' ) 炭素原子と 1個の窒素原子以外に窒素原子、 酸素 原子および硫黄原子から選ばれるへテ口原子を 1ないし 3個有していてもよい 5 ないし 7員環状アミノ基、 （xiii' ) — 6 アルキル一カルボニルァミノ基、 (xiv ) C , _ 6 アルキル一カルボ-ルァミノ基、 （χν' ) C 1 _ 6 アルコキシ 一カルボ-ル基、 （xvi' ) 力ルポキシル基、 (χνϋ' ) C 1 _ 6 アルキル—カル ボ-ル基、 (χνϋί' ) 力ルバモイル基、 ( ix' ) モノー 一 6 アルキルカルパ モイル基、 （χχ' ) ジー C _ 6 アルキル力ルバモイル基おょぴ （xxi，） C 1 ― 6 アルキルスルホ-ル基 （以下、 置換基 T群と略記する） 力 ら選ばれる置換基で 置換されていてもよい） 、 （XXV) フエニノレチォ （このフエニノレチォは、 ノヽロゲ ンで置換されていてもよい） または （xxvi) フエノキシ （このフエノキシは、 ノヽ ロゲンで置換されていてもよい） から選ばれる置換基を 1ないし 5個有していて もよい） 。 ] から選ばれるァシル基、
( 3 ) (i) ハロゲン原子、 (ii) ニトロ基、 （iii) シァノ基、 （iv) ォキソ基、 (V) ヒドロキシ基、 （vi) C 1 _ 6 アルキル基 （この。 _ 6 アルキル基は、 ハロゲンまたはフエニルで置換されていてもよい） 、 （vii) C , _ 6 アルコキ シ基 （この _ 6 アルコキシ墓は、 ハロゲンまたはフエ-ルで置換されていて もよい） 、 （viii) — 6 アルキルチオ基 （この。丄 ― 6 アルキルチオ基は、 ハロゲンまたはフエ-ルで置換されていてもよい） 、 (ix) アミノ基、 （X) モ ノ一 _ 6 ァノレキノレアミノ基、 (xi) ジー — 6 ァノレキノレアミノ基、 (xii) 炭素原子と 1個の窒素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子か ら選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個有していてもよい 5ないし 7員環状アミノ 基、 （xi i i) C 1 _ 6 アルキル一カルボニルァミノ基、 （xiv) C , ― 6 アルキ ルースルホニルァミノ基、 （XV) — 6 アルコキシ—カルボ-ル基、 （xvi) カルボキシル基、 (xvii) ホルミル、 （xvi i i) C 1 _ 6 アルキル一カルボニル 基、 （xix) 力ルバモイル基、 （XX) モノー〇 ― 6 アルキル一力ルバモイル基、
(xxi) ジー ― 6 アルキル一力ルバモイル基、 （xxii) C 1 _ β アルキルス ルホ-ル基、 (χχϋί) C 1 _ 6 アルコキシ一カルボ-ルーじ丄 ― 6 アルキル基、 (xxiv) カルボキシル—。ェ _ 6 アルキル基、 （XXV) 窒素原子、 酸素原子およ ぴ硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 6個含有する単環式または 2ない し 4環式複素環基 （この複素環基は、 前記の置換基 T群から選ばれる置換基で置 換されていてもよい） 、 （xxvi) ゥレイド基 （このゥレイド基は、 。ェ _ 6 アル キル基、 C 6 _ x 4 ァリール基 （この C 6 ― 1 4 ァリール基は、 ハロゲン、 。ェ ― 6 アルキル基、 ハロ — 6 アルキル基、 C 1 _ β アルコキシ基で置換されて いてもよい） または C 7 ― , 6 ァラルキル基で置換されていてもよい） 、
(xxvii) チォゥレイド基 （このチォゥレイド基は、 〇ェ — 6 アルキル基、 C 6 一 1 4 ァリール基 （この C 6 ― 1 4 ァリール基は、 ハロゲン、 ― 6 ァノレキノレ 基、 — 6 アルコキシ基で置換されていてもよい） または c 7一 1 6 ァラルキ ノレ基で置換されていてもよい） 、 （xxviii) アミジノ基 （このアミジノ基は、 C 1 一 6 アルキル基または C 6 ― , 4 ァリール基 （この C 6 一 丄 4 ァリール基は、 ニトロ基で置換されていてもよい） でモノまたはジ置換されていてもよい） 、
(xxix) グァ-ジノ基 （このグァニジノ基は、 — 6 アルキル基でモノまたは ジ置換されていてもよい） 、 （XXX) ピロリジノカルボニル、 ピペリジノカルボ ニル、 （4 -メチルピペリジノ）力ルポニル、 (4-フェニルピぺリジノ）力ノレボニル、 (4 -べンジルピぺリジノ）力ルポ-ル、 （4 -べンゾィルピぺリジノ）力ルポニル、 [4 - (4-フルォロベンゾィル）ピペリジノ]力ルポニル、 （4-メチルピペラジノ）カル ポニル、 （4-フエニルピペラジノ）カルボニル、 [4- (4--トロフエ-ル）ピペラジ ノ]力ルポニル、 （4-ベンジルピペラジノ）カルボニル、 モルホリノカルボニル、 チオモルホリノカルボ-ルから選ばれる環状ァミノカルボニル基、 （xxxi) ァミ ノチォカルボ-ル基 （このアミノチォカルボニル基は、 。ェ — 6 アルキル基でモ ノまたはジ置換されていてもよい） 、 （xxxii) アミノスノレホニノレ （このァミノ スルホニルは、 ^ — 6 アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよい） 、
(xxxiii) フエニルスルホニルァミノ （このフエ-ルスルホ -ルァミノは、 。ェ 一 6 アルキル基、 ハロゲン、 じ — 6 アルコキシ基、 C — 6 アルキル—カルボ -ルァミノ基またはニトロで置換されていてもよい） 、 （xxxiv) スルホ基、
(XXXV) ス /レフイノ基、 (xxxvi) ス レフエノ基、 (xxxvii) C 1 _ 6 ァノレキノレ スルホ基、 (xxxvi ii) C 1 _ 6 アルキルスルフィノ基、 （xxxix) C 1 _ 6 アル キノレスルフエノ基、 (χχχχ) ホスホノ基、 （χχχχϊ) ジ — 6 アルコキシホス ホリノレ基、 (xxxxii) C， — 4 ァノレキレンジォキシ、 （xxxxiii) フエニノレチォ (このフエニノレチォは、 ハロゲンで置換されていてもよい） または （xxxxiv) フ エノキシ （このフエノキシは、 ハロゲンで置換されていてもよレ、） （以下、 置換 基 F群と略記する） 力 ら選ばれる置換基を 1ないし 5個有していてもよい直鎖状 または分枝状の ― 6 アルキル基、 直鎖状または分枝状の C2 ― 6 アルケニル 基、 直鎮状または分枝状の C 2 一 6 アルキニル基、 C3 — 6 シクロアルキル基、 架橋環式 C8 一 , 4飽和炭化水素基、 C6 — i 4 ァリール基、 C7 _ , 6 ァラル キル基、 C6 _ 4 ァリール一 C2 ― x 2 アルケニル基、 C6 _ , 4 ァリール一 C2 _ , 2 アルキ-ル基、 C3 — 7 シクロアルキル一 Ci 一 6 アルキル基、 ビフ ェ-ルまたはビフエ-ルー d _ 1 。 アルキルまたは
(4) 窒素原子、 酸素原子または硫黄原子から選ばれる 1ないし 6個のへテロ原 子を含有する単環式または 2ないし 4環式複素環基 （この複素環基は前記の置換 基 F群から選ばれる置換基を 1ないし 5個有していてもよい） を示し、
R 'および R"はそれぞれ水素原子または ― 6 アルキル基 （この ― 6 了 ルキル基は、 前記の置換基 F群から選ばれる置換基を 1ないし 5個有していても よレ、） を示す。 ]で表される基である請求項 1記載の剤。
1 2. Yがピペリジノ基 （このピペリジノ基は、
(1) (i) ハロゲン原子、 （ii) ニトロ基、 （iii) シァノ基、 （iv) ォキソ基、 (v) ヒドロキシ基、 （vi) Cx _ 6 アルキル基 （この ― 6 アルキル基は、 ハロゲンまたはフエ-ルで置換されていてもよい） 、 （vii) C1 _ 6 アルコキ シ基 （この ― 6 アルコキシ基は、 ハロゲンまたはフエエルで置換されていて もよい） 、 （viii) 〇ェ — 6 アルキルチオ基 （この ― 6 アルキルチオ基は、 ハロゲンまたはフエニルで置換されていてもよい） 、 （ix) アミノ基、 （X) モ ノ一 Ci — 6 アルキルアミノ基、 （xi) ジー — 6 アルキルアミノ基、
(xii) 炭素原子と 1個の窒素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子か ら選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個有していてもよい 5ないし 7員環状アミノ 基、 （xiii) C1 _ 6 アルキル一カルボニルァミノ基、 （xiv) C1 _ 6 アルキ ルースルホニルァミノ基、 （XV) — 6 アルコキシ一カルボ-ル基、 (xvi) カルボキシル基、 (χνϋ) ホルミル、 (xviii) C1 _ 6 アルキル一力ルポ-ル 基、 （xix) 力ルバモイル基、 （XX) モノー ― 6 アルキル一カルパモイル基、 (xxi) ジー 一 6 アルキル—カルパモイル基、 （xxii) C1 _ 6 アルキルス ルホニル基、 （xxiii) C1 _ 6 アルコキシ—カルボ-ル—。 ― 6 アルキル基、
(XXIV) カルポキシルー。ェ ― 6 アルキル基、 （XXV) 窒素原子、 酸素原子およ び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 6個含有する単環式または 2ない し 4環式複素環基 （この複素環基は、 （i') ハロゲン原子、 （ii') -トロ基、
(iii，） シァノ基、 （iv ) ォキソ基、 （ν') ヒ ドロキシ基、 (νί') 。ェ — 6 ァ ルキル基、 (νϋ') C1 _ 6 アルコキシ基、 （viii，） C1 _ 6 アルキルチオ基、
(ίχ' ) アミノ基、 （X ) モノーじ 丄一 6 アルキルアミノ基、 (χΐ' ) ジ一〇ェ ― 6 アルキルアミノ基、 (χϋ') 炭素原子と 1個の窒素原子以外に窒素原子、 酸素 原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個有していてもよい 5 ないし 7員環状アミノ基、 （xiii') C1 一 6 アルキル一カルボニルァミノ基、
(χίν' ) C1 _ 6 アルキル一力ルポニルァミノ基、 （xv， ） C1 _ 6 アルコキシ —カルボニル基、 （xvi') 力ルポキシル基、 （xvii， ） C1 _ 6 アルキル—カル ポュノレ基、 (χνϊϋ') カノレバモイル基、 (xix' ) モノー C _ 6 アルキル力ルバ モイル基、 (χχ') ジ— C _ 6 アルキルカルパモイル基および （xxi， ） C, _ 6 アルキルスルホ -ル基 （以下、 置換基 U群と略記する） カゝら選ばれる置換基で 置換されていてもよレ、） 、 ( xvi) ゥレイド基 （このゥレイド基は、 C — 6 ァ ルキル基、 C6 — i 4 ァリール基 （この C6 ― , 4 ァリール基は、 ハロゲン、 C
1 一 6 アルキル基、 ハロ ― 6 アルキル基、 C1 _ 6 アルコキシ基で置換され ていてもよい） または C7 _ χ 6 ァラルキル基で置換されていてもよい） 、
(xxvii) チォゥレイド基 （このチォゥレイド基は、 C — 6 アルキル基、 C6
- 1 4 ァリール基 （この C6 ― ！ 4 ァリール基は、 ハロゲン、 — 6 アルキル 基、 — 6 アルコキシ基で置換されていてもよい） または C7一 1 6 ァラルキ ル基で置換されていてもよレ、） 、 (xxviii) アミジノ基 （このアミジノ基は、 C
1 ― 6 アルキル基または C 6 ― χ 4 ァリール基 （この C6 一 , 4 ァリール基は、 ニトロ基で置換されていてもよレ、） でモノまたはジ置換されていてもよい） 、
(xxix) グァ-ジノ基 （このグァニジノ基は、 じェ _ 6 アルキル基でモノまたは ジ置換されていてもよい） 、 （XXX) ピロリジノカルボニル、 ピペリジノカルボ ニル、 （4-メチルビペリジノ）カルボニル、 （4 -フエ-ルビペリジノ）カルボニル、 (4-ベンジノレピぺリジノ）力ルポ-ル、 （4 -べンゾィルピペリジノ）力ルポ-ル、 [4 -（4 -フルォロベンゾィル）ピペリジノ]カルボニル、 （4 -メチルビペラジノ）カル ボニル、 （4-フエ二ルビペラジノ）カルボ-ル、 [4- (4_-トロフエニル）ピペラジ ノ]力ルポニル、 （4 -ベンジルピペラジノ）カルボニル、 モルホリノ力ルポ-ル、 チオモルホリノカルボニルから選ばれる環状ァミノカルボ-ル基、 （xxxi) ァミ ノチォカルボニル基 （このアミノチォカルボニル基は、 — 6 アルキル基でモ ノまたはジ置換されていてもよい） 、 （xxxii) アミノスルホニル （このァミノ スノレホニ/レは、 — 6 アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよい） 、 (xxxiii) フエニルスルホ -ルァミノ （このフエニルスルホニルァミノは、 〇丄 ― 6 アルキル基、 ハロゲン、 _ 6 アルコキシ基、 C1 _ 6 アルキル一カノレポ -ルァミノ基または-トロで置換されていてもよい） 、 （xxxiv) スルホ基、
(XXXV) スノレフイノ基、 （xxxvi) スノレフエノ基、 （xxxvii) C1 _ 6 アルキノレ スルホ基、 （xxxviii) C1 _ 6 アルキルスルフィノ基、 （xxxix) C1 _ 6 アル キルスルフエノ基、 (xxxx) ホスホノ基、 (xxxxi) ジ _ 6 アルコキシホス ホリル基、 (xxxxi i) C1 _ 4 ァノレキレンジォキシ、 （xxxxiii) フエニノレチォ
(このフエ-ルチオは、 ノヽロゲンで置換されていてもよい） または （xxxxiv) フ エノキシ （このフエノキシは、 ハロゲンで置換されていてもよい） （以下、 置換 基 G群と略記する） 力 ら選ばれる置換基を 1ないし 5個有していてもよい直鎖状 または分枝状の Ci ― 6 アルキル基、 直鎖状または分枝状の C2 ― 6 アルケニル 基、 直鎖状または分枝状の C2 _ 6 アルキニル基、 C3 _ 6 シクロアルキル基、 架橋環式 c8 一 , 4飽和炭化水素基、 c6 — ェ 4 ァリール基、 c7 _ ！ 6 ァラル キル基、 c6 — i 4 ァリール _c2 ― , 2 アルケニル基、 c6 _ 1 4 ァリール一
C2 _ α 2 アルキニル基、 C3 _ 7 シクロアルキノレー ― 6 アルキル基、 ビフ ェニルまたはビフエ-ルー 0 _ 1 。 アルキル、
(2) 一 (C = 0) 一 R2 c 、 — S02 — R2 0 、 一 SO— R2 c 、 一 (C =
O) NR3 c R2 c 、 一 (C = O) O— R2 c 、 一 (C=S) O— R2 c または — (C = S) NR3 c R2 c [R2 c および R3 c はそれぞれ同一または異なつ て、 （i) 水素原子、 （ii) 直鎖状または分枝状の 一 6 ァノレキル基、 直鎖状 または分枝状の C2 _ fi アルケニル基、 直鎖状または分枝状の C2― 6 アルキニ ル基、 c 3 — 6 シクロアルキル基、 架橋環式 c 8 _ , 4飽和炭化水素基、 c 6―
！ 4 ァリール基、 C 7 _ , 6 ァラルキル基、 C 6 _ , 4 ァリール一 C 2 ― i 2 ァ ルケニル基、 C 6 _ , 4 ァリール一 C 2一 χ 2 アルキニル基、 C 3 一 7 シクロア ルキルー C ― 6 アルキル基、 ビフエニルまたはビフエニル一 _ , 。 アルキ ルまたは （iii) 窒素原子、 酸素原子または硫黄原子から選ばれる 1ないし 6個 のへテロ原子を含有する単環式または 2ないし 4環式複素環基を示す力 R 2 c と R 3 c は互いに結合して隣接する窒素原子と共に 5ないし 9員の含窒素飽和複 素環基を形成してもよい （この含窒素飽和複素環基は、 （i) ハロゲン原子、 . (i i) ニトロ基、 （i ii) シァノ基、 (iv) ォキソ基、 （V) ヒドロキシ基、 (vi) C 1 _ 6 アルキル基 （このじ ― 6 アルキル基は、 フエ-ルで置換されて いてもよい） 、 （vii) C , _ 6 アルコキシ基 （この ― 6 アルコキシ基は、 フエニルで置換されていてもよい） 、 (viii) C 1 _ 6 アルキルチオ基 （この C 1 ― 6 アルキルチォ基は、 フエニルで置換されていてもよい） 、 （ix) アミノ基、 (X) モノー ― 6 アルキルアミノ基、 (xi) ジー〇 ― 6 アルキルアミノ基、 (xii) 炭素原子と 1個の窒素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子か ら選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個有していてもよい 5ないし 7員環状アミノ 基、 （xiii) C 1 _ 6 アルキル一カルボニルァミノ基、 （xiv) C 1 _ 6 アルキ ノレースルホニルァミノ基、 （XV) C : _ 6 アルコキシ一カルポニル基、 (xvi) カルボキシル基、 (xvii) C 1 _ 6 アルキル一カルボ二ノレ基、 (xviii) 力ルバ モイル基、 （xix) モノー ― 6 アルキル一力ルバモイル基、 （XX) ジーじェ 一 6 アルキル一カノレバモイル基、 （xxi) C 1 _ 6 アルキルスルホ-ル基、
(xxii) C 1 _ 6 アルコキシ一カルボ-ルー ― 6 アルキル基、 (xxiii) 力 ルポキシルー ― 6 アルキル基、 (xxiv) 窒素原子、 酸素原子および硫黄原子 から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 4ないし 1 4員複素環基 （この 複素環基は、 前記の置換基 U群から選ばれる置換基で置換されていてもよい） 、 (XXV) フエ二ルチオ （このフエ二ルチオは、 ハロゲンで置換されていてもよ レ、） または （xxvi) フエノキシ （このフヱノキシは、 ハロゲンで置換されていて もよい） から選ばれる置換基を 1ないし 5個有していてもよい） 。 ] 力 ら選ばれ るァシル基または (3) 窒素原子、 酸素原子または硫黄原子から選ばれる 1ないし 6個のへテロ原 子を含有する単環式または 2ないし 4環式複素環基 （この複素環基は前記の置換 基 G群から選ばれる置換基を 1ないし 5個有していてもよレ、） で置換されていて もよい） である請求項 1記載の剤。
13. nが 1ないし 5の整数である請求項 1記載の剤。
14. 血管収縮抑制剤である請求項 1記載の剤。
15. 高血圧症、 動脈硬化、 心肥大、 心筋梗塞または心不全の予防'治療剤であ る請求項 1記載の剤。
16. 式 (II)
R
Figure imgf000191_0001
[式中、 R1 は水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基または置換されてい てもよいアシノレ基を示し、 A環はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環を 示し、 Xは直鎖部分を構成する原子の数が 1ないし 4のスぺーサー （但し、 一C O—を除く） を示し、 nは 1ないし 10の整数を示し、 Rは水素原子または置換 されていてもよい炭化水素基であって、 nの繰り返しにおいて、 同一でも異なつ ていてもよく、 また Rは A環または A環の置換基と結合して環を形成していても よく、 Y' は置換されていてもよいアミノ基を示す。 ] で表される化合物または その塩。
17. 請求項 16記載の化合物またはその塩のプロドラッグ。
18. R1 が水素原子または置換されていてもよい炭化水素基である請求項 16 記載の化合物。
19. R1 が水素原子である請求項 16記載の化合物。
20. Xがー O—、 一 NR3 a —、 一 NR3 a CO—、 一S―、 一 SO—、 一 S
0. -、 -SO, NR3 a —、 -SOo NHCONR3 a 一、 -SO„ NHC
(=NH) NR3 C S -C 3 a (R3 b ) C (=CR3 a (R3 b ) ) —、 -C (=NR3 a ) 一または一 CONR3 a - (ここで、 R3 a および R3 b はそれぞれ独立して、 水素原子、 シァノ基、 ヒドロキシ基、 アミ ノ基、 〇ェ— 6 アルキル基または ― 6 アルコキシ基を示す。 ) で表される基 である請求項 1 6記載の化合物。
2 1. Xがー S02 NR3 a ―、 -CONR3 a —または一 CR3 a (R3 ) - (ここで、 R3 a および R3 b はそれぞれ独立して、 水素原子、 シァノ基、 ヒ ドロキシ基、 アミノ基、 C, _ 6 アルキル基または〇ェ― 6 アルコキシ基を示 す。 ) で表される基である請求項 20記載の化合物。
22. Xがー CONR3 a ― (ここで、 R3 a は、 水素原子、 シァノ基、 ヒドロ キシ基、 アミノ基、 C1 _ 6 アルキル基または ― 6 アルコキシ基を示す。 ) で表される基である請求項 20記載の化合物。
23. Rが水素原子である請求項 16記載の化合物。
24. Y' が式
Figure imgf000192_0001
[式中、 R2 は （1) 水素原子、
(2) 一 (C = 0) -R2 c 、 -SO, 2 一 R: 一 SO— R 2 c 、 - (C =
O) NR3 c R2 c 、 ― (C = 0) O-R2 c 、 (C = S) O-R2 c または - (C = S) NR3 c R2 c [R2 c および R3 はそれぞれ同一または異なつ て、 （i) 水素原子、 （ii) 直鎖状または分枝状の〇ェ _ 6 アルキル基、 直鎖状 または分枝状の C2― 6 アルケニル基、 直鎖状または分枝状の C2 ― 6 アルキエ ル基、 C3 _ 6 シクロアルキル基、 架橋環式 C8 ― α 4飽和炭化水素基、 C6 ― 1 4 ァリール基、 C7 _ x 6 ァラルキル基、 C6 _ 1 4 ァリール一 C 2 ― 2 ァ ルケニル基、 C6 _ ！ 4 ァリール一 C2 ― 1 2 アルキニル基、 C3 — 7 シクロア ルキル—〇 _ 6 アルキル基、 ビフエ-ルまたはビフエ二ルー C ― 1 0 アルキ ルまたは （iii) 窒素原子、 酸素原子または硫黄原子から選ばれる 1ないし 6個 のへテロ原子を含有する単環式または 2ないし 4環式複素環基を示す力、 R2 c と R3 c は互いに結合して隣接する窒素原子と共に 5ないし 9員の含窒素飽和複 素環基を形成してもよい （この含窒素飽和複素環基は、 （i') ハロゲン原子、 (ii，） ニトロ基、 （iii') シァノ基、 （iv，） ォキソ基、 （V ) ヒドロキシ基、 (vi') C1一 6 アルキル基 （この ― 6 アルキル基は、 フエニルで置換され ていてもよい） 、 (vii' ) C1 _ 6 ァノレコキシ基 （この ― 6 ァノレコキシ基は、 フエエルで置換されていてもよい） 、 （viii') Cx _ 6 アルキルチオ基 （この C, _ 6 アルキルチオ基は、 フエニルで置換されていてもよい） 、 （ix，） アミ ノ基、 （x，） モノ一 — 6 アルキルアミノ基、 (χί') ジー ― 6 アルキル アミノ基、 （xii' ) 炭素原子と 1個の窒素原子以外に窒素原子、 酸素原子おょぴ 硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個有していてもよい 5ないし 7員 環状アミノ基、 （xiii') じ丄 „ 6 アルキル一力ルポ二/レアミノ基、 (xiv ) C
1 _ 6 アルキルースルホ -ルァミノ基、 (XV' ) C1 _ 6 アルコキシ一カルボ二 ル基、 (xvi' ) 力ルポキシル基、 (χνϋ') C1 _ 6 アルキル一カルボニル基、 (χνίϋ') 力ルバモイル基、 (xix ) モノーじ — 6 アルキル一力ルパモイル基、 (χχ') ジー 一 6 アルキル一力ルバモイル基、 （xxi，） C1 _ 6 アルキルス ルホ-ル基、 (χχϋ') C1 _ 6 アルコキシ一カルボ二ルー ― 6 アルキル基、
(χχϊϋ') 力ルポキシル _C1 _ 6 アルキル基、 (χχΐν' ) 窒素原子、 酸素原子 および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 4ないし 1 4員 複素環基 （この複素環基は、 （i") ハロゲン原子、 （ii，'） ニトロ基、
(iii") シァノ基、 （iv，） ォキソ基、 （v，，） ヒドロキシ基、 （vi'，） C1 _ 6 アルキル基、 (vii") C1 _ 6 アルコキシ基、 (viii") Cx _ 6 アルキル チォ基、 （ix，，） アミノ基、 （x，，） モノ一じ ― 6 アルキルアミノ基、
. (xi' ' ) ジ一C — 6 アルキルアミノ基、 （xii") 炭素原子と 1個の窒素原子 以外に窒素原子、 酸素原子おょぴ硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3 個有していてもよい 5ないし 7員環状アミノ基、 （xiii'') C1 _ 6 アルキル一 カルボニルァミノ基、 （xiv，，） C1 _ 6 アルキル一カルボニルァミノ基、
(χν' ' ) Ct _ 6 アルコキシ一力ルポニル基、 （xvi，，） カルボキシル基、 (xvii' ' ) C1 _ 6 アルキル一力ルポニル基、 （xviii，，） 力ルバモイル基、
(xix' ' ) モノーじ ― 6 アルキル力ルバモイル基、 (χχ' ' ) ジー ― 6 アル キル力ルバモイル基および （xxi，，） C1 _ 6 アルキルスルホニル基 （以下、 置 換基 V群と略記する） 力 ら選ばれる置換基で置換されていてもよレ、） 、 （XXV ) フエ-ルチオ （このフエ-ルチオは、 ハロゲンで置換されていてもよい） または
( xvi' ) フエノキシ （このフエノキシは、 ハロゲンで置換されていてもよい） 力 ら選ばれる置換基を 1ないし 5個有していてもよレ、） 。 ] から選ばれるァシル
( 3 ) (i) ハロゲン原子、 （ii) ュトロ基、 （iii) シァノ基、 (iv) ォキソ基、 (V) ヒドロキシ基、 （vi) C 1 _ 6 アルキル基 （この _ 6 アルキル基は、 ハロゲンまたはフエエルで置換されていてもよレ、） 、 (vii) C 1 _ 6 アルコキ シ基 （この ― 6 アルコキシ基は、 ハロゲンまたはフエ-ルで置換されていて もよい） 、 (viii) C 1 _ 6 アルキルチォ基 （この _ 6 アルキルチオ基は、 ハロゲンまたはフエ-ルで置換されていてもよい） 、 （ix) アミノ基、 （X) モ ノ一〇丄 ― 6 ァノレキノレアミノ基、 (Xi) ジー ― 6 ァノレキノレアミノ基、
(xii) 炭素原子と 1個の窒素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子か ら選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個有していてもよい 5ないし 7員環状アミノ 基、 （xiii) C 1 ― 6 アルキル一カルボニルァミノ基、 （xiv) C 1一 6 アルキ ルースルホニルァミノ基、 （XV) C i — 6 アルコキシ一カルボニル基、 （xvi) カルボキシル基、 (xvii) ホルミル、 (xviii) C 1 _ 6 アルキル—カルボニル 基、 （xix) 力ルバモイル基、 (χχ) モノー ― 6 アルキル一力ルバモイル基、 (xxi) ジ— _ 6 アルキル一力ルバモイル基、 (xxii) C , _ 6 アルキルス ルホ-ル基、 (xxiii) C 1 _ 6 アルコキシ一力ルポ二ルー C i _ 6 アルキル基、
(XXIV) カルボキシルー ― 6 アルキル基、 （XXV) 窒素原子、 酸素原子およ ぴ硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 6個含有する単環式または 2ない し 4環式複素環基 （この複素環基は、 前記の置換基 V群から選ばれる置換基で置 換されていてもよい） （xxvi) ウレイド基 （このウレイド基は、 ― 6 アルキ ル基、 C 6 _ x 4 ァリール基 （この C 6 ― 1 4 ァリール基は、 ハロゲン、 ― 6 アルキル基、 ハロ — 6 アルキル基、 C , _ 6 アルコキシ基で置換されてい てもよレ、） または C 7一 6 ァラルキル基で置換されていてもよレ、） 、
(xxvii) チォゥレイド基 （このチォゥレイド基は、 じ丄 — 6 アルキル基、 C 6
- 1 4 ァリール基 （この C 6 _ 1 4 ァリール基は、 ハロゲン、 _ 6 アルキル 基、 — 6 アルコキシ基で置換されていてもよレ、） または C 7 ― x 6 ァラルキ ノレ基で置換されていてもよい） 、 （xxviii) アミジノ基 （このアミジノ基は、 C ！ ― 6 アルキル基または C 6 ― 1 4 ァリール基 （この C 6 ― , 4 ァリール基は、 ニトロ基で置換されていてもよい） でモノまたはジ置換されていてもよい） 、 (xxix) グァニジノ基 （このグァニジノ基は、 。ェ — 6 アルキル基でモノまたは ジ置換されていてもよい） 、 （XXX) ピロリジノカルボニル、 ピペリジノカルボ ニル、 （4 -メチルピぺリジノ）力ルポ-ル、 （4-フュニルピぺリジノ）力ルボニル、 (4-ベンジノレピペリジノ）カルボニル、 （4-ベンゾィルビペリジノ）カルボニル、 [4 -（4-フルォロベンゾィル）ピペリジノ]力ルポニル、 （4-メチルビペラジノ）カル ポニル、 （4-フエ二ルビペラジノ）カルボ-ル、 [4- (4--トロフエニル）ピペラジ ノ]力ルポニル、 （4 -ベンジルピペラジノ）カルボ-ル、 モルホリノカルボ-ル、 チオモルホリノカルボニルから選ばれる環状ァミノカルボニル基、 （xxxi) ァミ ノチォ力ルポニル基 （このアミノチォカルボニル基は、 — 6 アルキル基でモ ノまたはジ置換されていてもよい） 、 （xxxi i) アミノスルホニル （このァミノ スルホニルは、 _ 6 アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよい） 、
(xxxi i i) フエニルスルホニルァミノ （このフエ-ルスルホ -ルァミノは、 。ェ 一 6 アルキル基、 ハロゲン、 _ 6 アルコキシ基、 — 6 アルキル一カルボ ニルァミノ基またはニトロで置換されていてもよい） 、 （xxxiv) スルホ基、 (XXXV) スルフィノ基、 （xxxvi) スルフエノ基、 （xxxvi i) C x _ 6 アルキル スルホ基、 (xxxvi i i) C 1 _ 6 アルキルスルフィノ基、 （xxxix) C 1 _ 6 アル キルスルフエノ基、 （XXXX) ホスホノ基、 （XXXxi) ジ。1 — 6 アルコキシホス ホリノレ基、 (xxxxii) C 1 _ 4 ァノレキレンジォキシ、 (xxxxi i i) フエニノレチォ (このフエ二ルチオは、 ハロゲンで置換されていてもよい） または （xxxxiv) フ エノキシ （このフエノキシは、 ハロゲンで置換されていてもよい） （以下、 置換 基 H群と略記する） 力 ら選ばれる置換基を 1ないし 5個有していてもよい直鎖状 または分枝状の ― 6 アルキル基、 直鎖状または分枝状の C 2 ― 6 ァルケ-ル 基、 直鎖状または分枝状の C 2 ― 6 アルキニル基、 C 3 — 6 シクロアルキル基、 架橋環式 C 8 ― , 4飽和炭化水素基、 C 6 — i 4 ァリール基、 C 7 — 6 ァラル キル基、 C 6 _ 1 d ァリール— C 一 1 2 アルケニル基、 C 6 _ , , ァリール一 C2 _ ! 2 ァノレキニル基、 C3 _ 7 シクロアノレキノレー _ 6 アルキル基、 ビフ ェニルまたはビフエ二ルー _ 1 。 アルキルまたは
(4) 窒素原子、 酸素原子または硫黄原子から選ばれる 1ないし 6個のへテロ原 子を含有する単環式または 2ないし 4環式複素環基 （この複素環基は、 前記の置 換基 H群から選ばれる置換基を 1ないし 5個有していてもよい） を示し、 pは 1ないし 3の整数を示し、
R 'および R' 'はそれぞれ水素原子または _ 6 アルキル基 （この Ci ― 6 ァ ルキル基は、 前記の置換基 H群から選ばれる置換基を 1ないし 5個有していても よレ、） を示し、 また R 'および R''は結合して炭素原子と 2個の窒素原子以外に 窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1個含有していて もよい 5ないし 9員の含窒素複素環を形成していてもよい。 ]で表される基であ る請求項 1 6記載の化合物。
25. Y' が式
Figure imgf000196_0001
[式中、 R2 は （1) 水素原子、
(2) — (C = 0) 一 R2 c 、 -SO. 一 R 2 -SO-R2 c 、 一 (C =
O) NR3 c R2 c 、 _ (C = 0) O-R2 c 、 (C = S) O-R2 0 または ― (C=S) NR3 c R2 c [R2 c および R3 はそれぞれ同一または異なつ て、 （i) 水素原子、 （ii) 直鎖状または分枝状の 一 6 アルキル基、 直鎖状 または分枝状の C2― 6 アルケニル基、 直鎖状または分枝状の C2― 6 アルキ- ル基、 C3 — 6 シクロアルキル基、 架橋環式 C8 ― , 4飽和炭化水素基、 C6 一 1 4 ァリーノレ基、 C7 _ 1 6 ァラノレキノレ基、 C6 _ ！ 4 ァリーノレ一 C2 _ 2 ァ ルケ-ル基、 C6 _ 1 4 ァリール一 C2 ― 1 2 アルキニル基、 C3 — 7 シクロア ルキルー _ 6 アルキル基、 ビフエ二ルまたはビフエ二ルー〇丄 ― 1 。 アルキ ルまたは （iii) 窒素原子、 酸素原子または硫黄原子から選ばれる 1ないし 6個 のへテロ原子を含有する単環式または 2ないし 4環式複素環基を示すか、 R2 c と R3 c は互いに結合して隣接する窒素原子と共に 5ないし 9員の含窒素飽和複 素環基を形成してもよい （この含窒素飽和複素環基は、 （i) ハロゲン原子、 (ii) ニトロ基、 （iii) シァノ基、 （iv) ォキソ基、 （v) ヒ ドロキシ基、 (vi) C, _ 6 アルキル基 （この ― 6 アルキル基は、 フエニルで置換されて いてもよい） 、 （vii) C, ― 6 アルコキシ基 （この ― 6 アルコキシ基は、 フエニルで置換されていてもよい） 、 (viii) C, _ 6 アルキルチオ基 （この C
1 一 6 アルキルチォ基は、 フエニルで置換されていてもよい） 、 (ix) アミノ基、
(X) モノー ― 6 アルキルアミノ基、 (xi) ジ一 Ci — 6 アルキノレアミノ基、 (xii) 炭素原子と 1個の窒素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子か ら選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個有していてもよい 5ないし 7員環状アミノ 基、 （xiii) C1 _ 6 アルキル一カルボニルァミノ基、 （xiv) C, _ 6 アルキ ルースルホ -ルァミノ基、 （XV) C1 _ 6 アルコキシ一カルボ-ル基、 （xvi) カルボキシノレ基、 （xvii) C1 _ 6 アルキル一カルボニル基、 (xviii) 力ルバ モイル基、 (xix) モノー ― 6 アルキル—力ルバモイル基、 (XX) ジ—〇丄 ― 6 アルキル一力ルバモイル基、 （xxi) C1 _ 6 アルキルスルホ二ノレ基、
(xxii) C1 _ 6 アルコキシ一カルボ二ルーじ ― 6 アルキル基、 (xxiii) 力 ルポキシル ― 6 アルキル基、 (XXIV) 窒素原子、 酸素原子および硫黄原子 から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 4ないし 14員複素環基 （この 複素環基は、 （i') ハロゲン原子、 （ii') ニトロ基、 （iii') シァノ基、
(iv ) ォキソ基、 （V ) ヒドロキシ基、 （vi，） Cェ — 6 アルキル基、 (νϋ') C1 _ 6 アルコキシ基、 (viii') C1 _ 6 アルキルチオ基、 (ΐχ') アミノ基、
(χ') モノ一 ― 6 アルキルアミノ基、 (χί') ジー。ェ 一 6 アルキルアミノ 基、 （xii') 炭素原子と 1個の窒素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原 子から選ばれるへテ口原子を 1ないし 3個有していてもよい 5ないし 7員環状ァ ミノ基、 （xiii') Ci _ 6 アルキル一カルボ-ルァミノ基、 （xiv，） C1 _ 6 アルキル—カルボニルァミノ基、 (χν') C, _ 6 アルコキシ—カルボニル基、
(xvi' ) 力ルポキシル基、 （xvii，） C1 _ 6 アルキル一カルボニル基、
(xviii' ) 力ルバモイル基、 （xix，） モノー ― 6 アルキル力ルバモイル基、 (χχ') ジー ― 6 アルキル力ルバモイル基および God') C1 _ 6 アルキル スルホニル基から選ばれる置換基で置換されていてもよい） 、 （xxv) フエニル チォ （このフエ-ルチオは、ノヽロゲンで置換されていてもよい） または （xxvi) フエノキシ （このフエノキシは、 ハロゲンで置換されていてもよい） から選ばれ る置換基を 1ないし 5個有していてもよい） 。 ] 力 ら選ばれるァシル基、
(3) (i) ハロゲン原子、 （ii) ニトロ基、 （iii) シァノ基、 （iv) ヒドロキ シ基、 （V) Cx _ 6 アルキル基または （vi) C, _ 6 アルコキシ基から選ばれ る置換基を 1ないし 5個有していてもよい直鎖状または分枝状の C 一 6 アルキ ル基、 直鎖状または分枝状の C2― 6 アルケュル基、 直鎖状または分枝状の C2 ― 6 アルキニル基、 C3 — 6 シクロアルキル基、 架橋環式 C 8― x 4飽和炭化水 素基、 C6 — i 4 ァリール基、 C7 _ , 6 ァラルキル基、 C6 _ , 4 ァリール— c2 _ , 2 ァルケ-ル基、 c6 _ 1 4 ァリール一 c2― 1 2 ァノレキニル基、 c3 一 7 シクロアルキル一 ― 6 アルキル基、 ビフエニルまたはビフエニル一 0ェ 一 1 。 アルキルまたは
(4) 窒素原子、 酸素原子または硫黄原子から選ばれる 1ないし 6個のへテロ原 子を含有する単環式または 2ないし 4環式複素環基を示す。 ]で表される基であ る請求項 16記載の化合物。
26. R2 がハロゲン原子で置換されていてもよい C7 ― 1 6 ァラルキル基であ る請求項 25記載の化合物。
27. R2 がハロゲン原子で置換されていてもよいべンジノレまたはハロゲン原子 で置換されていてもよいジフエニルメチルである請求項 25記載の化合物。
28. Y' が式
Figure imgf000198_0001
[式中、 R2 は （1) 水素原子、
(2) 一 (C = 0) 一 R2 c 、 一 SO2 — R2 c 、 -SO-R2 c 、 一 (C = O) NR3 c R2 。 、 一 (C = O) O-R2 c 、 一 (C=S) O— R2 c または - (C=S) NR3 c R2 c [R2 c および R3 c はそれぞれ同一または異なつ て、 （i) 水素原子、 （ii) 直鎖状または分枝状のじェ一 6 アルキル基、 直鎖状 または分枝状の C2― 6 ァルケ-ル基、 直鎖状または分枝状の C2― 6 アルキニ ル基、 C3 _ 6 シクロアルキル基、 架橋環式 C8 ― , 4飽和炭化水素基、 C6 ― ! 4 ァリール基、 C7 _ , 6 ァラルキル基、 C6 _ χ 4 ァリール一 C2 一 2 ァ ルケエル基、 C6 _ 1 4 ァリール一 C2一 x 2 アルキ-ル基、 C3 — 7 シクロア ルキル一 d ― 6 アルキル基、 ビフエニルまたはビフエ二ルー _ 。 アルキ ルまたは （iii) 窒素原子、 酸素原子または硫黄原子から選ばれる 1ないし 6個 のへテロ原子を含有する単環式または 2ないし 4環式複素環基を示す力 \ R2 c と R3 c は互いに結合して隣接する窒素原子と共に 5ないし 9員の含窒素飽和複 素環基を形成してもよい （この含窒素飽和複素環基は、 （i') ハロゲン原子、 (ϋ') ニトロ基、 （iii，） シァノ基、 （iv ) ォキソ基、 （ν') ヒドロキシ基、 (vi') C1 _ 6 アルキル基 （この ― 6 アルキル基は、 フエニルで置換され ていてもよい） 、 （vii，） Cx _ 6 アルコキシ基 (この ― 6 アルコキシ基は、 フエエルで置換されていてもよレ、） 、 (viii') C1 _ 6 アルキルチオ基 （この C, _ 6 アルキルチオ基は、 フエエルで置換されていてもよい） 、 （ix，） アミ ノ基、 （χ') モノ一 一 6 アルキルアミノ基、 (χί') ジ一。 ― 6 アルキル アミノ基、 （xii') 炭素原子と 1個の窒素原子以外に窒素原子、 酸素原子および 硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個有していてもよい 5ないし 7員 環状アミノ基、 （xiii，） C1 _ 6 アルキル一カルボニルァミノ基、 （xiv，） C
1 一 6 ァノレキノレースノレホエルアミノ基、 (XV' ) C1 一 6 アルコキシ一カルボ- ル基、 （xvi') カルボキシル基、 (χνϋ' ) C, _ 6 アルキル一力ルポニル基、 ( viii' ) 力ルバモイノレ基、 (xix' ) モノ一 — 6 アルキル一力ルバモイル基、 (χχ') ジー — 6 アルキル—力ルバモイル基、 （xxi，） C1 _ 6 アルキルス ルホニル基、 (χχϋ' ) C1 _ 6 アルコキシ—力ルポ二ルー C ― 6 アルキル基、 ( xiii' ) カルポキシルー ― 6 アルキル基、 （xxiv') 窒素原子、 酸素原子 およぴ硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 4ないし 14員 複素環基 （この複素環基は、 （i") ハロゲン原子、 （ii'') ニトロ基、
(iii") シァノ基、 （iv，） ォキソ基、 0，'） ヒドロキシ基、 （vi'，） C, _
6 アルキル基、 （vii，，） C1 _ 6 アルコキシ基、 （viii'，） C1 _ 6 アルキル チォ基、 （ix'，） アミノ基、 （x'，） モノー Ci ― 6 アルキルアミノ基、
(xi' ' ) ジー _ 6 アルキルアミノ基、 （xii'，） 炭素原子と 1個の窒素原子 以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3 個有していてもよい 5ないし 7員環状アミノ基、 （xiii，，） C1 _ 6 アルキル一 力ルポ-ルァミノ基、 （xiv ，） C, _ 6 アルキル一力ルポニルァミノ基、 (χν' ' ) C1 _ 6 アルコキシ一カルボ二/レ基、 （xvi，，） カルボキシル基、
(xvii' ' ) C， — 6 アルキル一カルボニル基、 （xviii'，） 力ルバモイル基、 (xix ' ) モノー ― 6 アルキル力ルバモイル基、 （xx'，） ジー 一 6 アル キル力ルバモイル基および （xxi'') C1 _ 6 アルキルスルホニル基から選ばれ る置換基で置換されていてもよい） 、 （χχν') フエ二ルチオ （このフエ二ルチオ は、 ハロゲンで置換されていてもよい） または （xxvi') フエノキシ （このフエ ノキシは、 ノヽロゲンで置換されていてもよい） から選ばれる置換基を 1ないし 5 個有していてもよレ、） 。 ] 力 ら選ばれるァシル基、
(3) (i) ハロゲン原子、 （ii) ニトロ基、 （iii) シァノ基、 （iv) ヒドロキ シ基、 （V) _ 6 アルキル基または （vi) C1 _ 6 アルコキシ基から選ばれ る置換基を 1ないし 5個有していてもよい直鎖状または分枝状のじ丄 _ 6 アルキ ル基、 直鎖状または分枝状の C2― 6 ァルケ-ル基、 直鎖状または分枝状の C2 ― 6 アルキ-ル基、 C3 _ 6シクロアノレキル基、 架橋環式 C8 ― , 4飽和炭化水 素基、 C6 — i 4 ァリール基、 C7 _ , 6 ァラルキル基、 C6 _ x 4 ァリール一 c2 _ 1 2 アルケニル基、 c6 — 4 ァリール一 c2― 1 2 アルキニル基、 c3 一 7 シクロアルキル一 ― 6 アルキル基、 ビフエニルまたはビフエ二ルー。
― 1 。 アルキルまたは
(4) 窒素原子、 酸素原子または硫黄原子から選ばれる 1ないし 6個のへテロ原 子を含有する単環式または 2ないし 4環式複素環基を示し、
R 'および R''はそれぞれ水素原子またはじ 一 6 アルキル基を示す。 ]で表され る基である請求項 1 6記載の化合物。
29. Y， がピペリジノ基 （このピペリジノ基は、 （i) C, ― 6 アルキル、 C
1 一 6 アルコキシ、 ハロゲン原子、 ニトロ、 モノーまたはジー Ci ― 6 アルキル 一力ルバモイルォキシ、 ヒ ドロキシ、 シァノ、 カルボキシル、 〇 — 6 アルコキ シカルボニル、 力ルバモイル、 環状アミノカルボニル、 ァミノ、 Ci _ 6 アルキ ノレ力ルポ-ルァミノ、 フエニルスルホニルァミノ、 — 6 アルキルスルホニル ァミノ、 アミジノ、 ウレイドあるいは複素環で置換されていてもよいフエ二ルー C 1 _ 6 アルキル、 （ii) ハロゲン原子、 ヒドロキシ、 _ 6 アルコキシ、 ァ ミノ、 モノ-またはジ _ 6 アルキルァミノ、 カルボキシル、 シァノまたは
C 1 _ 6 アルコキシ一力ルポエルで置換されていてもよい _ 6 アルキル基ま たは （iii) モノまたはジ- ― 6 ァノレキノレアミノまたは。 ― 6 ァノレコキシ- カルボニルで置換されていてもよいじェ ― 6 アルキルカルボニル基で置換されて いてもよい） である請求項 1 6記載の化合物。
3 0 . nが 1ないし 5の整数である請求項 1 6記載の化合物。
3 1 . N- [2- (4 -べンズヒドリルピぺラジン- 1-ィル）ェチル ] -2， 3， 4, 5 -テトラヒド 口- 1H-3-ベンズァゼピン- 7-カルボキサミドまたはその塩。
3 2 . N - [2— [4 - (4—クロ口ベンジル）ピぺラジン— 1ーィノレ]ェチル]—2, 3, 4, 5 -テトラ ヒドロ- 1H- 3-ベンズァゼピン- 7-カルボキサミ ドまたはその塩。
3 3 . N- (2- {4- [ビス（4-フルォロフェ -ル）メチル] -1-ピペラジニル }ェチル） - 2， 3， 4, 5 -テトラヒドロ- 1H - 3 -ベンズァゼピン- 7 -カルボキサミ ドまたはその塩。
3 4 . 請求項 1 6記載の化合物またはその塩もしくはそのプロドラッグを含有し てなる医薬組成物。
3 5 . 請求項 1 6記載の化合物またはその塩を含有してなる G P R 1 4拮抗剤。
3 6 . 血管収縮抑制剤である請求項 3 4記載の糸且成物。
3 7 . 高血圧症、 動脈硬化、 心肥大、 心筋梗塞または心不全の予防'治療剤であ る請求項 3 4記載の組成物。
3 8 . 哺乳動物に対して式 （I )
R
Ar-X— CCH)n— Y
[式中、 A rは置換されていてもよいァリール基を示し、 Xは直鎖部分を構成す る原子の数が 1ないし 4のスぺーサーを示し、 nは 1ないし 1 0の整数を示し、 Rは水素原子または置換されていてもよ!/、炭化水素基であつて、 nの繰り返しに おいて、 同一でも異なっていてもよく、 また Rは A rまたは A rの置換基と結合 して環を形成していてもよく、 Yは置換されていてもよいアミノ基または置換さ れていてもよい含窒素複素環基を示す。 （但し、 式 R
Figure imgf000202_0001
[式中、 R 1 1 は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示し、 X a は直鎖部分を構成する原子の数が 1〜1 2のスぺーサーを示し、 R 1 1 および X a は結合して環を形成していてもよく、 Aa は置換されていてもよいアミノ基ま たは置換されていてもよい含窒素複素環基を示し、 R 1 2 は置換されていてもよ い炭ィ匕水素基または置換されていてもよいアミノ基を示し、 R 1 3 は置換されて いてもよい炭化水素基を示し、 B a 環おょぴ C a 環はそれぞれさらに置換されて いてもよいベンゼン環を示す。 ] を除く） ] で表される化合物またはその塩の有 効量を投与することを特徴とする G P R 1 4拮抗方法。
3 9 . G P R 1 4拮抗剤を製造するための式 （I )
-- -- -- R
Ar-X— CCH)— Y
[式中、 A rは置換されていてもよいァリール基を示し、 Xは直鎖部分を構成す る原子の数が 1ないし 4のスぺーサーを示し、 nは 1ないし 1 0の整数を示し、 Rは水素原子または置換されていてもよい炭化水素基であって、 nの繰り返しに おいて、 同一でも異なっていてもよく、 また Rは A rまたは A rの置換基と結合 して環を形成していてもよく、 Yは置換されていてもよいアミノ基または置換さ れていてもよい含窒素複素環基を示す。 （但し、 式
Figure imgf000203_0001
[式中、 R1 1 は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示し、 Xa は直鎖部分を構成する原子の数が 1〜12のスぺーサーを示し、 R1 1 および X a は結合して環を形成していてもよく、 A a は置換されていてもよいアミノ基ま たは置換されていてもよい含窒素複素環基を示し、 R1 2 は置換されていてもよ い炭化水素基または置換されていてもよいアミノ基を示し、 R1 3 は置換されて いてもよい炭化水素基を示し、 Ba 環および C a 環はそれぞれさらに置換されて いてもよいベンゼン環を示す。 ] を除く） ] で表される化合物またはその塩の使 用。
40. 式
Figure imgf000203_0002
[式中、 R1 は請求項 1と同意義を、 Wは _S02 —または一 CO—を、 Zは脱 離基を示す。 ]で表される化合物またはその塩と、 式 -Y'
Figure imgf000203_0003
[式中、 R3 a は水素原子、 シァノ基、 ヒドロキシ基、 アミノ基、 じュ — 6 アル キル基またはじ 一 6 アルコキシ基を、 Rは水素原子または置換基を有していて もよい炭化水素基を、 Y'は置換基を有していてもよいアミノ基を、 nは 1ない し 10の整数を示す。 ]で表される化合物またはその塩を反応させることを特徴 とする式
Figure imgf000204_0001
[式中、 各記号は前記と同意義を示す。 ]で表される化合物またはその塩の製造法。
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