WO2002002101A1 - Composes hypoglycemiques - Google Patents

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WO2002002101A1
WO2002002101A1 PCT/JP2001/005625 JP0105625W WO0202101A1 WO 2002002101 A1 WO2002002101 A1 WO 2002002101A1 JP 0105625 W JP0105625 W JP 0105625W WO 0202101 A1 WO0202101 A1 WO 0202101A1
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substituted
unsubstituted
substituent
distilled
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PCT/JP2001/005625
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Hiroshi Ikawa
Masato Nishimura
Keiji Okada
Takashi Nakamura
Jiro Inaba
Kazuhiro Kojima
Hideki Kosono
Original Assignee
Ajinomoto Co., Inc.
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Publication date
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Priority to US10/334,710 priority patent/US20030191323A1/en

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
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    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Definitions

  • the present invention relates to a hypoglycemic agent and a hypoglycemic agent having both acetyl-CoA carboxylase (hereinafter referred to as ACC) inhibitory activity.
  • ACC acetyl-CoA carboxylase
  • Diabetes is a disease that is affected by various factors such as overeating, lack of exercise, stress, and genetic factors.
  • the number of patients has been increasing along with the improvement of people's lives, and has been called a national disease in Japan to date. It is a disease with a large number of patients by the time it is reported.
  • IDDM insulin-dependent diabetes mellitus
  • NIDDM non-insulin-dependent diabetes mellitus
  • dietary therapy or exercise therapy is first applied, which can be expected to have the effects of improving obesity, increasing peripheral insulin sensitivity, and reducing the amount of endogenous insulin required.
  • the hyperglycemia is suppressed.
  • dietary and exercise therapies there are many cases in which sufficient blood glucose lowering effects cannot be obtained. In this case, treatment with pharmaceuticals is performed.
  • hypoglycemic drugs insulin preparations, insulin secretagogues, glycosidase inhibitors, biguanides, and glidazone compounds are known as hypoglycemic drugs. Treatment has been performed by the combined administration of different drugs.
  • Glycinozone-based compounds induce differentiation of adipocytes by activating one of the nuclear receptors, PPARa, and improve the insulin resistance of peripheral tissues. Severe liver damage, including fatalities, has been reported. In addition, it promotes the induction of adipocyte differentiation, promotes fat accumulation, easily induces obesity, and has been reported in clinical practice as an increase in body weight or a decrease in drug efficacy due to fat accumulation. Disclosure of the invention
  • an object of the present invention is to find a novel blood glucose lowering agent which has a blood glucose lowering action equal to or higher than that of a conventional drug and does not cause side effects such as a glycosezone-based compound.
  • the present inventors have found a novel blood glucose lowering agent and a novel blood glucose lowering agent having both acetylacetyl-CoA carboxylase inhibitory activity, and have completed the present invention.
  • ACC is an enzyme that catalyzes the synthesis of malonyl COA from acetyl COA, and is the rate-limiting enzyme in the biosynthesis of long-chain fatty acids. It is also known that malonyl CoA itself synthesized from acetyl CoA by ACC controls carnitine acyltransferase, which is involved in the consumption of free long-chain fatty acids as an energy source. In addition, the activation of fatty acid synthesis in visceral adipose tissue is It is thought that genders are involved.
  • inhibiting ACC activity inhibits biosynthesis of long-chain fatty acids in the living body, and at the same time, promotes metabolism to reduce the amount of long-chain fatty acids in the living body. As a result, the biosynthesis of triglyceride is controlled. .
  • hypoglycemic agent of the present invention can be used for the prevention and treatment of diabetes by the direct effect of reducing blood glucose against diabetes and the indirect effect of inhibiting the accumulation of visceral fat by inhibiting ACC.
  • hypoglycemic agent and the hypoglycemic agent having the ACC inhibitory activity include an acylsulfonamide derivative represented by the general formula (I).
  • R 1 represents a substituted or unsubstituted Ci Cu alkyl group, a substituted or unsubstituted C 2 to 2 alkenyl groups, substituted or unsubstituted C 2 to 2 alkynyl group or a substituted or unsubstituted ⁇ ⁇
  • R 2 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a mercapto group, a substituted or unsubstituted ( ⁇ ⁇ 0 6 alkoxyl group, a substituted or unsubstituted ⁇ ⁇ 6 alkylthio group, a nitro group, a halogen atom, a trichloromethyl group, a triflate Ruo b represents methyl group or Shiano group
  • R 3 is a substituted or unsubstituted ⁇ C 2.
  • alkyl group a substituted or unsubstituted C 2 ⁇ C 2.
  • ⁇ Alkenyl group substituted or unsubstituted C 2 -C 2 fl alkynyl group, substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted amino group ⁇ substituted or unsubstituted .of Alkoxyl group, a substituted or unsubstituted C 2 ⁇ C 2.
  • Arukeniruokishi group a substituted or unsubstituted C 2 ⁇ C 2.
  • Arukiniruo of A xy group or a group represented by R 4 (where R 4 is a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group), and Y is —C N represents a group represented by N—, a sulfur atom or an oxygen atom, and ring A represents a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, or a substituted or unsubstituted cyclic alkyl group. Show. )
  • the present invention also provides a hypoglycemic agent comprising, as an active ingredient, a compound having an acetylacetyl CoA carboxylase inhibitory activity.
  • the present invention also provides a hypoglycemic agent having both acetyl COA carboxylase inhibitory activity.
  • the present invention also provides an insulin resistance ameliorating agent comprising, as an active ingredient, a compound having acetyl CoA carboxylase inhibitory activity.
  • the active ingredient includes an acylsulfonamide derivative represented by the general formula (I).
  • the present invention also provides an acetyl COA carboxylase inhibitor containing, as an active ingredient, the acylsulfonamide derivative represented by the general formula (I).
  • hypoglycemic agent containing an acrylsulfonamide derivative of the above general formula (I) as an active ingredient is administered to a human, the effective amount varies depending on the age and symptoms of the target disease. It is preferable to orally administer 5 to 3 mg of the above in 1 to 3 divided doses.
  • the hypoglycemic agent of the present invention can be made into various dosage forms, for example, oral administration preparations such as tablets, capsules, granules, powders, troches and solutions.
  • oral administration preparations such as tablets, capsules, granules, powders, troches and solutions.
  • These formulations can be prepared by a method known per se.
  • the acylsulfonamide derivative represented by the general formula (I) can be prepared by excipients such as starch, mannitol, and lactose; Binders such as sodium ruoxymethylcellulose and hydroxypropyl cellulose; disintegrators such as crystalline cellulose and carboxymethylcellulose; lubricants such as talc and magnesium stearate; Tablets, capsules, granules, powders, troches and the like.
  • the hypoglycemic agent of the present invention can also be used as an injection.
  • the preparation can be prepared by, for example, dispersing or solubilizing in a water carrier such as physiological saline in advance with a surfactant or a dispersant. It may be in the form of a crystalline preparation for injection or a lyophilized preparation so that it can be dispersed or solubilized whenever necessary.
  • a pH adjuster or a stabilizer may be added to the above water carrier as an optional component.
  • the dose and route of administration of such an injection are not particularly limited, and the intravenous, intraarterial, subcutaneous, or intraperitoneal doses of a safe and necessary amount can be administered at a time or by infusion according to the medical condition and the characteristics of the patient. can do.
  • the acylsulfonamide derivative represented by the general formula (I) provided by the present invention has an excellent blood glucose lowering effect as is apparent from the results of Examples described later, and is particularly useful for the treatment of diabetes. It is extremely useful. In addition, since it also has ACCP and harmful activity, it inhibits biosynthesis of long-chain fatty acids in the living body, and at the same time, promotes metabolism to reduce long-chain fatty acids in the living body. As a result, the biosynthesis of triglyceride is reduced. In addition, the effect of suppressing obesity before and after diabetes is also exerted.
  • the acylsulfonamide derivative of the general formula (I) will be described in more detail.
  • the ⁇ -( ⁇ alkyl group) may be linear, branched or cyclic, and may be methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, cyclopropyl, n-butyl, 2-methylpropyl, 1-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, cyclobutyl, n-pentyl, 1-methyl Butyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, cyclopentyl, 2,2-dimethylpropyl, n-hexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 4-methylpentyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl, 3,3-dimethyl Butyl, cyclohexyl, n-heptyl, 1-methylhexyl, 2-methylhexyl, 5-methylhexyl, 4,4-dimethylpentyl, 1-propylbutyl, 2-ethylp
  • substituents may be further substituted on these alkyl groups.
  • substituents include a halogen atom such as chlorine, bromine, iodine and fluorine, a nitro group, an amino group, a cyano group, an oxo group, a hydroxyl group, an alkoxyl group, a thiol group, a trichloromethyl group and a trifluoromethyl group.
  • aromatic hydrocarbon groups such as phenyl, naphthyl and the like, and aromatic complex groups such as phenyl, phenyl and pyridyl.
  • aromatic hydrocarbon group and aromatic complex group further have substituents such as the above-mentioned halogen atom, alkyl group, alkoxyl group, nitro group, amino group, cyano group, hydroxyl group and thiol group.
  • substituents such as the above-mentioned halogen atom, alkyl group, alkoxyl group, nitro group, amino group, cyano group, hydroxyl group and thiol group.
  • the “( ⁇ to ( ⁇ alkyl group)” may be any of linear, branched or cyclic, and in addition to the above-mentioned “( ⁇ to ( ⁇ 2 alkyl group)”, Examples include dodecyl, tetradecyl, pencil decyl, hexadecyl, heptanyl decyl, octadecyl, nonadecyl, icosyl, and the like. May be substituted with various substituents. Examples of the substituent include the same
  • substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group refers to a monocyclic or polycyclic aromatic hydrocarbon group which may further have one or more various substituents on a ring.
  • Means a hydrogen group for example, phenyl, methylphenyl, dimethylphenyl, methoxyphenyl, dimethoxyphenyl, nitrophenyl, dinitrophenyl, chlorophenyl, dichlorophenyl, promophenyl, dibromophenyl, phenyl, fluorophenyl, triphenyl
  • Examples thereof include orthomethylphenyl, aminophenyl, hydroxyphenyl,
  • substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group refers to a 5- or 6-membered ring group containing at least one heteroatom such as a nitrogen atom, a sulfur atom, or an oxygen atom as a constituent atom.
  • the “C 2 -C 12 alkenyl group” may be linear or branched, and may be 1-methyl-1-propenyl, 1-methyl-2-propenyl, 2-methyl-2 —P-Butenyl, ethenyl, 1-methylethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 2-pentenyl, 1-pentenyl, 3-methylbutenyl, 1,3-butanegenyl , 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3,3-dimethyl-11-butenyl, 4,4-dimethyl-11-pentenyl, 1,3-pentanedenyl, 1,3-hexanenyl, 2-cyclohexylethenyl, Okte
  • Illustrative examples include nyl, nonenyl, decenyl, pendecenyl, dodecenyl and the like. These alkenyl groups may be further substituted with various substituent
  • the ⁇ alkenyl group of c 2 to c 2 () '' may be any of linear, branched or cyclic, and in addition to the above examples of the ⁇ ( ⁇ to ( ⁇ 2 alkyl group) '',
  • alkynyl group of c 2 to c i 2 may be linear or branched, and may be 1-propynyl, 2-propynyl, 1-methyl-2-propynyl, 1-ethyl-2-propynyl, Ethynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 1,3-butydinyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 1,3-pentydinyl, 1-hexynyl, 2_hexynyl, 1,3- Hexazinyl and the like, and these groups may be further substituted with various substituents.
  • substituent group the ( ⁇ can be mentioned substituents the same group to an alkyl group ⁇ C 1 2, and other specifically rather preferably has one or more fluorine atoms, triflumizole Ruo b methyl And a phenyl group substituted with a trifluoromethoxy group.
  • the “C 2 -C 2 alkynyl group” may be any of linear, branched or cyclic.
  • C 2 -C 12 alkyl group G Ridecinil, Tridecadinyl, Tetradecinyl, Tetradecadinyl, Pennine Decinyl, Pennine Decadinyl, Pennine Decatrinel, Hexadesinyl, Hexadecadinyl, Hexadecatrinyl, Hepdecinyl, Hepenadecinyl, Hepcanine And octadecinyl, okdecadinyl, okdecatriynyl, nonadecinyl, nonadecadinyl, nonadecatrynyl, icosinyl, icosazinyl, icosatrilinyl and the like.
  • the groups may be substituted. Examples of the substituent group include the substituents same group into the alkyl group of the
  • substituted amino group the above-mentioned substituted or unsubstituted nitrogen atom.
  • Substituted or unsubstituted c 2 to c 2 Q alkynyl group, substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group, or substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group is 1 to 2 substituted
  • the alkyl group can be combined with the nitrogen atom to be bonded to form a saturated heterocyclic ring which may contain a 5- to 7-membered nitrogen atom, oxygen atom or io atom.
  • substituted amino group examples include methylamino, ethylamino, propylamino, butylamino, pentylamino, hexylamino, dimethylamino, ethylamino, dipropylamino, 2-propenylamino, 2-butenylamino, 3-butenylamino, and 1-pyrrolidinyl.
  • alkoxy group of ( ⁇ to ⁇ ) means an alkyl-substituted oxy group in which the alkyl group has the above-mentioned meaning, and specifically, methoxy, ethoxy, n-propoxy, and monomethyl Ethoxy, n-butoxy, 2-methylpropoxy, 1-methylpropoxy, 2-methyl-1-propoxy, n-pentyloxy, 3-methyl Examples thereof include butoxy, n-hexyloxy, 4-methylpentoxy, n-pentyloxy, n-octyloxy, ⁇ -nonyloxy, ⁇ -decyloxy, and ⁇ -pandecyloxy.
  • these alkyl groups may be further substituted with various substituents. Examples of the substituent include the same groups as the above-mentioned substituents for the alkyl group of ( 1) to (12).
  • the “alkoxy group of” may be linear, branched or cyclic.
  • tridecyloxy, tetradecyloxy, Pencil decyloxy, hexadecyloxy, heptane decyloxy, octadecyloxy, nonadecyloxy, icosyloxy and the like can be exemplified, and these alkoxyl groups may be further substituted with various kinds of the above-mentioned substituents. .
  • substituent include the same groups as those described above for the substituent on the alkyl group of ( ⁇ to ( ⁇ .
  • alkylthio group of ( ⁇ to ( ⁇ ) means an alkyl-substituted thio group in which the alkyl group has the above-mentioned meaning. Specifically, methylthio, ethylthio, n-propylthio, 1-methylethylthio , N-butylthio, 2-methylpropylthio, 1-methylpropylthio, 2-methyl-2-propylthio, n-pentylthio, 3-methylbutylthio, n-hexylthio, 4-methylpentylthio, etc.
  • these alkylthio groups may be further substituted with various substituents, and examples of the substituent include the same groups as those described above with respect to ( ⁇ to ( ⁇ ). be able to.
  • the ring represented by A is the aromatic hydrocarbon group or the aromatic heterocyclic group described above.
  • a phenyl group is preferred, and the type of substitution in these groups is preferably those in which the acylsulfonamide side chain and the amide side chain have substitution positions at the 1 and 2 positions, and when A is a cyclic alkyl group. Means that these side chains are substituted at positions 1 and 1 Are preferred.
  • R 3 represents a substituted or unsubstituted C 3 to C 8 alkyl group, a substituted or unsubstituted C 4 to C 8 alkenyl group, substituted or unsubstituted alkynyl group C 4 -C 8, a substituted or unsubstituted phenyl group, a substituted or unsubstituted naphthyl group, a substituted or C 3 ⁇ alkoxyl group C 9 of Mu ⁇ conversion, substituted or It is preferably an unsubstituted C 4 -C 8 alkenyloxy group or a substituted or unsubstituted c 4 -c 8 alkynyloxy group.
  • R 1 has a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group as a substituent
  • A C 2 -C 4 alkenyl group having a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group as a substituent
  • C 2 to c 4 alkynyl groups having a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group as a substituent, or a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group
  • an alkoxyl group of ⁇ to ( 4) having a group as a substituent.
  • R 1 is an unsubstituted C 5 to C 1 2 Archi It is preferably an unsubstituted C 5 -C 12 alkenyl group, an unsubstituted C 5 -C 12 alkynyl group, or an unsubstituted C 5 -C 12 alkoxyl group.
  • the acylsulfonamide derivative of the general formula (I) can be produced, for example, according to a production method represented by the following chemical formula. 1st step
  • R 1 , R 2 , R 3 , Y and ring A are as defined above, and X is a succinimid group or an imidazolyl group such as chlorine, bromine, etc.
  • This step is a step of condensing an aminosulfonamide compound represented by the formula (II) with a carboxylic acid represented by the formula (III) to produce a sulfonamide compound represented by the formula (IV).
  • a method using a condensing agent such as carbonyldiimidazole, dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, a carboxylic acid represented by the formula (III) A method in which an acid is converted to a corresponding acid halide with a halogenating agent such as chloride salt or phosphorus pentachloride and then condensed in the presence of a suitable base, or a carboxylic acid represented by the formula (III) is converted to p-toluene. Examples of the method include a method in which an acid anhydride is formed with sulfonic acid chloride, ethyl ethyl carbonate, pivaloyl chloride, or the like, and an appropriate base is present to perform condensation.
  • a condensing agent such as carbonyldiimidazole, dicyclohexylcarbodiimide, 1-
  • the reaction time is not particularly limited depending on the type of the compound, etc., but the reaction is carried out at a temperature of about o ° c to about the boiling point of the solvent to be used for about 0.1 to 25 hours to obtain the desired compound in good yield. Can be obtained.
  • the amount of the condensing agent used is preferably about 1.2 times the equivalent of the carboxylic acid of the formula (II) to be reacted.
  • alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride
  • alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and hydroxylase
  • sodium carbonate, carbonated carbonate and the like Alkali metal carbonates
  • Alkali metal bicarbonates such as sodium bicarbonate and bicarbonate
  • Alkali metals such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium methoxide and potassium tert-butoxide Alkoxides
  • trialkylamines such as trimethylamine and triethylamine
  • organic or inorganic bases such as pyridines such as pyridine, dimethylaminopyridine, picoline and lutidine.
  • the amount of the base used is preferably 1 to 10 times the equivalent of the carboxylic acid compound.
  • the reaction can be carried out in an inert solvent.
  • solvents include, for example, ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran (THF) and dioxane; benzene, toluene, xylene and the like.
  • Aromatic hydrocarbons such as cyclopentane and cyclohexane; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, trichloroethane, and chloroform; nitriles such as acetonitrile and propionitrile; acetic acid Esters such as ethyl; N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide and the like, and a mixture thereof with water. (2nd step)
  • This step is a step of reacting the sulfonamide compound represented by the formula (IV) with the acyl compound represented by the formula (V) in the presence of a base to produce an acyl sulfonamide compound represented by the formula (I).
  • X is a halogen atom such as chlorine or bromine, a succinimide group, an imidazolyl group or the like.
  • the same base as that used in the first step can be used as the base to be used, and the amount of the base to be used is preferably 1 to; L equivalent to the carboxylic acid compound.
  • reaction temperature and the reaction time are not particularly limited depending on the type of the compound and the like, but the yield can be obtained by allowing the reaction to proceed for about 0.1 to 25 hours at a temperature of about 0 ° C to about the boiling point of the solvent used.
  • the desired compound can be obtained well.
  • the reaction can be performed in an inert solvent.
  • the inert solvent include the same solvents as in the first step.
  • the desired acylsulfonamide derivative represented by the above general formula (I) can be obtained by appropriately combining the above-mentioned reactions, and if necessary, the reaction solution is subjected to a conventional purification means, for example, It can be isolated and purified by filtration, decantation, extraction, washing, solvent evaporation, column or thin-layer chromatography, recrystallization, distillation and the like.
  • Benzoxy N- (2-sulfamoylphenyl) benzamide 300 mg (0.78 mmo 1) s 2,4-difluorobenzoyl chloride 273 mg (1.55 mmo 1) and potassium carbonate 374 mg (2.70 mmo 1) was dissolved in a mixed solvent (10 ml) of water and dioxane (1: 1), and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate, washed sequentially with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography to give the title compound (350 mg, yield 86.0%).
  • IR (Seo, cur 1, KBr): 3768 , 3 108, 2872, 1716, 16 66, 1580, 1538, 1478, 1448.
  • IR (SO, cnT ⁇ KBr): 3368, 3036, 2932, 2856, 17 12, 1662, 1604, 1586, 1542, 1492, 1472, 145 0, 1440.
  • Reference Example 48 N— [2- (4-phenylethynylpentazamide) benzenesulfonyl] acetamide
  • 4-phenyl-2-ene N- (2-sulfamoylphenyl) benzamide produced in Reference Example 47 50 Omg (1.3 Ommo 1) and 4-dimethylaminopyridine 32
  • Omg 1.3 Ommo 1
  • To a solution of Omg (2.6 Ommo 1) in anhydrous tetrahydrofuran (1 Oml) was added 0.15 ml (1.60 mmol) of acetic anhydride. After stirring at room temperature for 1 hour, the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Reference Example 49 N- [2- (4-phenylethynylbenzamide) benzenesulfonyl] hexaneamide
  • 4-phenyl-2-ene N- (2-sulfamoylphenyl) benzamide produced in Reference Example 47 50 Omg (1.3 Ommo 1) and 4-dimethylaminopyridine 32 Hexanoyl chloride (0.20 ml, 1.46 mmol) was added to a solution of Omg (2.6 Ommo 1) in anhydrous tetrahydrofuran (10 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the confluent rat skeletal muscle cell line L6 cells were differentiated into myotub by culturing for 1 week in DME medium containing 2% fetal bovine serum. After culturing overnight with the DME medium containing the compound synthesized in the reference example, washing well with HEPE S buffer and containing 10 kM [3H] -2-dexoxyglucose (2DG) 37 kBq / ml HEPES buffer was added. After culturing at 37 ° C for 10 minutes, the radioactivity of 2DG transferred into the cells was measured, and the uptake promoting activity (%) of each compound relative to a control group was determined. Table 1 shows the results.
  • KK mice Hypoglycemic effect on non-insulin-dependent diabetes model mice (KK mice) Method: Repeated administration of compound (3 Omg / kg) twice daily for 1 week to genetically non-insulin-dependent diabetes model mice (8 weeks old) . After the final administration, the rats were fasted for 10 minutes, and their blood glucose levels were measured. The blood glucose level of the control group was set to 100, and the blood glucose lowering rate (%) of the compound administration group was calculated. Table 2 shows the results. Sugar uptake promoting activity
  • the present invention provides a hypoglycemic agent and a hypoglycemic agent having ACC activity inhibitory activity, and can be used for the prevention and treatment of diabetes.
  • a hypoglycemic agent having an inhibitory activity on ACC activity can also suppress the accumulation of visceral fat, and has a great medical effect as a new drug.

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Description

血糖低下剤 発明の背景
本発明は、 血糖低下剤並びにァセチル Co A カルボキシラ一ゼ （以下、 AC Cと称する。 ） 阻害活性を併せ持つ血糖低下剤に関する。
糖尿病は、 過食、 運動不足、 ストレス又は遺伝的要因等の様々な要因が絡んで 罹患する病気であり、 その患者数は、 国民生活の向上と相まって増大し、 現在に 至っては日本における国民病といわれるまでに患者数の多い疾患であり、 糖尿病 には、 インスリン依存性糖尿病 （以下、 ID DMと称する。 ） とインスリン非依 存性糖尿病 （以下、 NIDDMと称する。 ） の 2つの型がある。 日本においては 、 糖尿病患者の 90%以上が N ID DMであり、 NIDDMは自覚症状がほとん どなく、 発見したときにはかなり進行している場合が多いため、 合併症を併発し ないように適切な治療を施さなければならない。
この NIDDMの治療には、 まず、 食餌療法又は運動療法が施され、 これらに より、 肥満の改善、 末梢でのインスリン感受性の増大、 内因性インスリン必要量 の削減等の効果が期待でき、 その結果、 高血糖が抑制される。 しかしながら、 食 餌療法、 運動療法を施しているにもかかわらず、 十分な血糖低下の効果を得るこ とができない場合も多く、 この場合には医薬品による治療が行われる。
血糖低下薬としては、 現在、 インスリン製剤、 インスリン分泌促進剤、 一グ リコシ夕一ゼ阻害剤、 ビグアナィド剤及びグリダゾン系化合物が知られており、 患者の病態に則して、 単独又は作用機序の異なる薬剤の併用投与により治療が行 われている。
NIDDM発症の背景として、 現在、 過食や運動不足による生体内エネルギー の過剰がもたらす肥満と、 それにより誘発されるィンスリン抵抗性が重要視され ているため、 前記した薬剤のうちィンスリン抵抗性を解除して血糖低下作用を示 すグリ夕ゾン系化合物が最も注目を集めている。
グリ夕ゾン系化合物は、 核内受容体の 1つである P P A Rァを活性化すること により脂肪細胞を分化誘導し、 抹消組織のィンスリン抵抗性を改善して薬効を発 現するが、 副作用が強く、 死亡例を含む重篤な肝障害が報告されている。 また、 脂肪細胞の分化誘導を促進することから、 脂肪の蓄積を助長し、 肥満を誘発しや すく、 臨床においても、 体重の増加や脂肪の蓄積による薬効の減弱例も報告され ている。 発明の開示
前記した血糖低下薬を用いた治療は、 十分満足できるものとはいえず、 また、 最も注目されているグリタゾン系化合物も上記したような副作用により十分なも のとは言えない。 そこで、 本発明は、 従来までの薬剤と同等以上の血糖低下作用 を有し、 グリ夕ゾン系化合物のような副作用を生じさせなレヽ新規な血糖低下剤を 見出すことを課題とした。
かかる課題を解決するために鋭意検討した結果、 本発明者らは、 新規な血糖低 下剤並びにァセチル C o A カルボキシラーゼ阻害活性を併せ持つ新規な血糖低 下剤を見出し本発明を完成するに至つた。
以下、 本発明を詳細に説明する。
A C Cは、 ァセチル C o Aよりマロニル C 0 Aの合成を触媒する酵素であり、 長鎖脂肪酸の生合成における律速酵素である。 また、 A C Cによりァセチル C o Aから合成されたマロニル C o A自体は、 遊離長鎖脂肪酸のエネルギー源として の消費に関与するカルニチンァシルトランスフェラ一ゼを制御していることが知 られており、 さらに、 内臓脂肪組織における脂肪酸合成の活性化は、 A C Cの活 性ィ匕が関与していると考えられている。
従って、 A C C活性を阻害すると、 生体内において長鎖脂肪酸の生合成を阻害 すると同時に代謝を促進することにより生体内における長鎖脂肪酸量を減少させ 、 結果としてトリグリセリドの生合成を制御する事となる。
よって、 本発明の血糖低下剤は、 糖尿病に対して血糖を低下させる作用による 直接的な効果と A C C阻害作用によって内臓脂肪の蓄積が抑制されるという間接 的な効果によって、 糖尿病の予防及び治療に極めて有効な薬剤となり得るもので ある
血糖低下剤並びに A C C阻害活性を併せ持つ血糖低下剤としては、 例えば、 一 般式 （I ) で表されるァシルスルホンアミド誘導体を挙げることができる。
Figure imgf000005_0001
(式中、 R1 は置換若しくは無置換の Ci Cuのアルキル基、 置換若しくは無 置換の C2〜 2のアルケニル基、 置換若しくは無置換の C2〜 2のアルキニル 基又は置換若しくは無置換の ^〜( 1 2のアルコキシル基を示し、 R2 は水素原 子、 水酸基、 メルカプト基、 置換若しくは無置換の (^〜06 のアルコキシル基 、 置換若しくは無置換の <^〜〇6 のアルキルチオ基、 ニトロ基、 ハロゲン原子 、 トリクロロメチル基、 トリフルォロメチル基又はシァノ基を示し、 R3 は置換 若しくは無置換の 〜 C2。のアルキル基、 置換若しくは無置換の C2 ~ C2。のァ ルケニル基、 置換若しくは無置換の C2〜C2 flのアルキニル基、 置換若しくは無 置換の芳香族炭化水素基、 置換若しくは無置換の芳香族複素環基、 置換アミノ基 ヽ 置換若しくは無置換の 〜 。のアルコキシル基、 置換若しくは無置換の C2 〜 C2。のアルケニルォキシ基、 置換若しくは無置換の C2〜 C2。のアルキニルォ キシ基又は R4 で表される基（式中、 R4 は置換若しくは無置換の芳香族炭 化水素基又は置換若しくは無置換の芳香族複素環基である。 ） を示し、 Yは—C
Figure imgf000006_0001
N—で表される基、 硫黄原子又は酸素原子 を示し、 環 Aは置換若しくは無置換の芳香族炭化水素基、 置換若しくは無置換の 芳香族複素環基又は置換若しくは無置換の環状アルキル基を示す。 ）
本発明は、 又、 ァセチル C o A カルボキシラーゼ阻害活性を有する化合物 を有効成分として含有する血糖低下剤を提供する。
本発明は、 又、 ァセチル C o A カルボキシラーゼ阻害活性を併せ持つ血糖 低下剤を提供する。
本発明は、 又、 ァセチル C o A カルボキシラ一ゼ阻害活性を有する化合物 を有効成分として含有するィンシュリン抵抗性改善剤を提供する。
ここで、 上記有効成分としては、 一般式 （I ) で表されるァシルスルホンアミ ド誘導体があげられる。
本発明は、 又、 一般式 （I ) で表されるァシルスルホンアミド誘導体を有効成 分として含有するァセチル C o A カルボキシラーゼ阻害剤を提供する。 発明を実施するための最良の形態
前記一般式 （I ) のァシルスルホンアミド誘導体を有効成分とする血糖低下剤 をヒトに投与する場合、 年齢及び対象疾患の症状等により異なるが、 その有効量 、 例えば、 通常 1日に有効成分の 5〜3 O mgを 1〜3回に分け、 経口投与する のが好ましい。
本発明の血糖低下剤は、 種々の剤型、 例えば、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散 剤、 トローチ剤、 液剤等の経口投与製剤とすることができる。 これらの製剤化は 、 それ自体公知の方法によって行い得るものであり、 例えば、 前記一般式 （I ) のァシルスルホンアミド誘導体をデンプン、 マンニトール、 乳糖等の賦形剤；力 ルポキシメチルセルロースナトリウム、 ヒドロキシプロピルセルロース等の結合 剤；結晶セルロース、 カルボキシメチルセルロース等の崩壊剤；タルク、 ステア リン酸マグネシウム等の滑沢剤；軽質無水ケィ酸等の流動性向上剤等を適宜組み 合わせて処方することにより、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 トローチ剤等 を製造することができる。
また本発明の血糖低下剤は、 注射剤とすることもでき、 この場合における製剤 化は、 例えば、 界面活性剤や分散剤等によりあらかじめ生理食塩水等の水担体に 分散又は可溶化しておいてもよいし、 必要時にその都度分散又は可溶化し得るよ うに注射用結晶製剤又は凍結乾燥製剤としておいてもよい。 上記の水担体には p H調整剤や安定化剤を任意成分として添カ卩してもよい。
かかる注射剤の投与量及び投与経路は特に限定されず、 病状や患者の特性に合 わせて、 静脈内、 動脈内、 皮下又は腹腔内に安全かつ必要な量を、 一気に又は点 滴等により投与することができる。
本発明により提供される前記一般式 （I ) で示されるァシルスルホンアミド誘 導体は、 後記する実施例の結果から明らかなように、 優れた血糖低下作用を有し 、 特に、 糖尿病の治療に極めて有用なものである。 また、 A C CP且害活性も併せ て有するため、 生体内での長鎖脂肪酸の生合成を阻害し、 同時に代謝も促進する ため生体内の長鎖脂肪酸を減少させ、 結果としてトリグリセリドの生合成を抑制 することとなり、 糖尿病前後における肥満を抑制する効果をも奏するものである 以下に、 前記一般式 （I ) のァシルスルホンアミド誘導体について、 更に詳細 に説明するが、 本明細書中において 「（^〜（ ^のアルキル基」 としては、 直鎖 状、 分枝鎖状又は環状のいずれでもよく、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 1一 メチルェチル、 シクロプロピル、 n—プチル、 2—メチルプロピル、 1一メチル プロピル、 1 , 1ージメチルェチル、 シクロブチル、 n—ペンチル、 1一メチル プチル、 2—メチルプチル、 3—メチルブチル、 シクロペンチル、 2， 2—ジメ チルプロピル、 n—へキシル、 1ーメチルペンチル、 2—メチルペンチル、 4 _ メチルペンチル、 1一ェチルプチル、 2—ェチルプチル、 3 , 3—ジメチルプチ ル、 シクロへキシル、 n—ヘプチル、 1ーメチルへキシル、 2—メチルへキシル 、 5—メチルへキシル、 4 , 4一ジメチルペンチル、 1—プロピルプチル、 2— ェチルペンチル、 シクロへキシルメチル、 1， 1—ジェチルプロピル、 シクロへ プチル、 n—ォクチル、 1—メチルヘプチル、 6—メチルヘプチル、 1—ェチル へキシル、 2—ェチルへキシル、 2—シクロへキシルェチル、 5， 5—ジメチル へキシル、 シクロォクチル、 n—ノニル、 1ーメチルォクチル、 7—メチルォク チル、 6 , 6—ジメチルヘプチル、 n—デシル、 1—メチルノニル、 8—メチル ノニル、 7 , 7—ジメチルォクチル、 n—ゥンデ力シル、 1—メチルデシル、 9 一メチルデシル、 8， 8—ジメチルノニル、 n—ドデシル、 1—メチルゥンデシ ル、 1 0—メチルゥンデシル、 5—メチルゥンデシル、 9 , 9—ジメチルデシル 等を例示することができる。 またこれらのアルキル基には更に種々の置換基が置 換されていてもよい。 そのような置換基としては、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 フッ素 等のハロゲン原子、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ォキソ基、 水酸基、 アルコ キシル基、 チオール基、 トリクロロメチル基、 トリフルォロメチル基、 フエニル 、 ナフチル基等の芳香族炭化水素基、 チェニル、 フリル、 ピリジル等の芳香族複 素環基を例示することができる。 また、 これらの芳香族炭化水素基及び芳香族複 素璟基には更に前記ハロゲン原子、 アルキル基、 アルコキシル基、 ニトロ基、 ァ ミノ基、 シァノ基、 水酸基、 チオール基等の置換基を有することもできる。 また、 「(^〜(^のアルキル基」 としては、 直鎖状、 分枝鎖状又は環状のい ずれでもよく、 上記した 「(^〜(^ 2のアルキル基」 の例示に加え、 さらにドデ シル、 テトラデシル、 ペン夕デシル、 へキサデシル、 ぺプ夕デシル、 ォクタデシ ル、 ノナデシル、 ィコシル等を例示することができ、 これらのアルキル基には更 に種々の置換基が置換されていてもよい。 この置換基としては、 前記 Ci C のアルキル基への置換基と同一の基を挙げることができる。
また、 「置換若しくは無置換の芳香族炭化水素基」 とは、 単環式又は多環式で あり、 さらに環上に 1個以上の種々の置換基を有していてもよい芳香族炭ィ匕水素 基をいい、 例えばフエニル、 メチルフエニル、 ジメチルフエニル、 メトキシフエ ニル、 ジメトキシフエニル、 ニトロフエニル、 ジニトロフヱニル、 クロ口フエ二 ル、 ジクロロフエニル、 プロモフエニル、 ジブロモフエニル、 ョ一ドフエニル、 フルオロフェニル、 トリフルォロメチルフエニル、 ァミノフエ二ル、 ヒドロキシ フエニル、 メルカプトフエニル、 一ナフチル、 一ナフチル基等を挙げること ができる。
「置換若しくは無置換の芳香族複素環基」 とは、 璟構成原子として窒素原子、 硫黄原子、 酸素原子等の複素原子を少なくとも 1以上含む、 5員環又は 6員環の 基であり、 これらはベンゼン璟と縮合していてもよく、 さらに璟上に 1個以上の 種々の置換基を有していてもよい基をいい、 例えば、 ピリジル、 フリル、 チェ二 ル、 インドリル、 キノリル、 イソキノリル、 ベンゾフラニル、 ベンゾチェ二ル、 ィミダゾリル、 ベンズイミダゾリル、 チアゾリル、 ォキサゾリル、 ピラゾリル、 ピリミジル、 ピラジニル、 ィソォキサゾリル、 イソインドリル、 ピロリル等を挙 げることができる。
「C2〜C1 2のアルケニル基」 は、 直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、 1 一メチル— 1—プロぺニル、 1—メチルー 2—プロぺニル、 2—メチル—2—プ 口ぺニル、 ェテニル、 1—メチルェテニル、 1一プロぺニル、 2—プロぺニル、 1—プテニル、 2—ブテニル、 2—ペンテニル、 1—ペンテニル、 3—メチルブ テニル、 1 , 3—ブタンジェニル、 1—へキセニル、 2—へキセニル、 3 , 3— ジメチル一 1ーブテニル、 4， 4—ジメチルー 1一ペンテニル、 1， 3—ペン夕 ンジェニル、 1， 3—へキサンジェニル、 2—シクロへキシルェテニル、 ォクテ ニル、 ノネニル、 デセニル、 ゥンデセニル、 ドデセ二ル等を例示することができ 、 これらのアルケニル基には更に種々の置換基が置換されていてもよい。 この置 換基としては、 ,〜 2のアルキル基への置換基と同一の基を挙げること ができる。
また、 「c2〜c2 ()のアルケニル基」 としては、 直鎖状、 分枝鎖状又は環状の いずれでもよく、 上記した 「(^〜(^ 2のアルキル基」の例示に加え、 さらにト リデセニル、 トリデカジエニル、 テトラデセニル、 テトラデカジエニル、 ペン夕 デセニル、 ペン夕デカジエニル、 ペン夕デカトリェニル、 へキサデセニル、 へキ サデカジエニル、 へキサデカトリェニル、 ヘプ夕デセニル、 ヘプ夕デカジエニル 、 ヘプ夕デカトリェニル、 ォク夕デセニル、 ォク夕デカジエニル、 ォク夕デカト リエニル、 ノナデセニル、 ノナデカジエニル、 ノナデカトリェニル、 ィコセニル 、 ィコサジェニル、 ィコサトリェニル等を例示することができ、 これらのァルケ ニル基には更に種々の前記置換基が置換されていてもよい。 この置換基としては 、 前記 〜 2のアルキル基への置換基と同一の基を挙げることができる。
「c2〜ci 2のアルキニル基」 としては、 直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよ く、 1ープロビニル、 2—プロピニル、 1—メチル— 2—プロピニル、 1ーェチ ルー 2—プロビニル、 ェチニル、 1—プチニル、 2—ブチニル、 1， 3—ブ夕ジ ィニル、 1—ペンチニル、 2—ペンチニル、 1 , 3—ペン夕ジィニル、 1—へキ シニル、 2 _へキシニル、 1 , 3—へキサジィニル等が挙げられ、 これらの基に は更に種々の置換基が置換されていてもよい。 この置換基としては、 前記 (^〜 C1 2のアルキル基への置換基と同一の基を挙げることができ、 その他特に好まし くは、 1又は 2以上のフッ素原子、 トリフルォロメチル基、 トリフルォロメトキ シ基で置換されたフヱニル基を挙げる事ができる。
また、 「C2〜C2。のアルキニル基」 としては、 直鎖状、 分枝鎖状又は環状の いずれでもよく、 上記した 「C2〜C1 2のアルキル基」 の例示に加え、 さらにト リデシ二ル、 トリデカジィニル、 テトラデシニル、 テトラデカジィニル、 ペン夕 デシニル、 ペン夕デカジィニル、 ペン夕デカトリィニル、 へキサデシニル、 へキ サデカジィニル、 へキサデカトリィニル、 ヘプ夕デシニル、 ヘプ夕デカジィニル 、 ヘプ夕デカトリィニル、 ォク夕デシニル、 ォク夕デカジィニル、 ォク夕デカト リイニル、 ノナデシニル、 ノナデカジィニル、 ノナデカトリィニル、 ィコシニル 、 ィコサジィニル、 ィコサトリィニル等を例示することができ、 これらのァルケ ニル基には更に種々の前記置換基が置換されていてもよい。 この置換基としては 、 前記 〜 d 2のアルキル基への置換基と同一の基を挙げることができる。
「置換アミノ基」 としては、 窒素原子に前記置換若しくは無置換の 〜 。 のアルキル基、 置換若しくは無置換の c2〜c2。のアルケニル基、 、 置換若しく は無置換の c2〜 c2 Qのアルキニル基、 置換若しくは無置換の芳香族炭化水素基 、 又は置換若しくは無置換の芳香族複素環基が 1乃至 2置換した基であり、 さら にこのアルキル基は結合する窒素原子と一体となり、 5〜7員の窒素原子、 酸素 原子又はィォゥ原子を含んでもよい飽和複素環を形成することもできる。 この置 換ァミノ基としては、 例えばメチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルァミノ、 ブ チルァミノ、 ペンチルァミノ、 へキシルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルアミ ノ、 ジプロピルアミノ、 2—プロぺニルァミノ、 2—ブテニルァミノ、 3—プテ ニルァミノ、 1—ピロジリジニル、 ピペリジノ、 1—ピペラジニル、 モルホリノ 、 チオモルホリノ、 パーヒドロアゼピニル、 フェンニルァミノ、 ナフチルァミノ 、 ピリジルァミノ、 フリルァミノ、 チェニルァミノ等の基を挙げることができる ο
また、 「(^〜。^のアルコキシル基」 とは、 アルキル基が上記の意味を有す るアルキル置換ォキシ基を意味し、 具体的には、 メトキシ、 エトキシ、 n -プロ ポキシ、 1一メチルエトキシ、 n—プトキシ、 2—メチルプロボキシ、 1ーメチ ルプロボキシ、 2—メチル一2—プロポキシ、 n—ペンチルォキシ、 3—メチル ブトキシ、 n—へキシルォキシ、 4ーメチルペントキシ、 n—ペンチルォキシ、 n—ォクチルォキシ、 η—ノニルォキシ、 η—デシルォキシ、 η—ゥンデシルォ キシ等を例示することができる。 またこれらのアルキル基には更に種々の置換基 が置換されていてもよい。 この置換基としては、 前記〇 ~ 01 2のアルキル基へ の置換基と同一の基を挙げることができる。
また、 「 〜 。のアルコキシル基」 とは、 直鎖状、 分枝鎖状又は環状のい ずれでもよく、 上記した「 〜 2のアルコキシル基」 の例示に加え、 さらに トリデシルォキシ、 テトラデシルォキシ、 ペン夕デシルォキシ、 へキサデシルォ キシ、 ヘプ夕デシルォキシ、 ォクタデシルォキシ、 ノナデシルォキシ、 ィコシル ォキシ等を例示することができ、 これらのアルコキシル基には更に種々の前記置 換基が置換されていてもよい。 この置換基としては、 前記 (^〜( ^のアルキル 基への置換基と同一の基を挙げることができる。 '
また、 「(^〜(^ のアルキルチオ基」 とは、 アルキル基が上記の意味を有す るアルキル置換チォ基を意味し、 具体的には、 メチルチオ、 ェチルチオ、 n—プ ロピルチオ、 1—メチルェチルチオ、 n—プチルチオ、 2—メチルプロピルチオ 、 1—メチルプロピルチオ、 2—メチル—2—プロピルチオ、 n—ペンチルチオ 、 3—メチルプチルチオ、 n—へキシルチオ、 4—メチルペンチルチオ基等を例 示することができる。 またこれらのアルキルチオ基には更に種々の置換基が置換 されていてもよい。 この置換基としては、 前記 (^〜（ ^のアルキル基への置換 基と同一の基を挙げることができる。
本発明が提供する前記一般式 （I ) で表されるァシルスルホンアミド誘導体に おいて、 Aで示される環は、 上記した芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基であ るが、 特にフヱニル基が好ましく、 また、 これらの基における置換様式は、 ァシ ルスルホンアミ ド側鎖並びにアミド側鎖が 1， 2位に置換位置を有するものが好 ましく、 Aが環状アルキル基である場合にはこれらの側鎖は 1 , 1位に置換され るものが好ましい。
また、 前記一般式 （I ) で表されるァシルスルホンアミド誘導体において、 R 3 は置換若しくは無置換の C3〜C8のアルキル基、 置換若しくは無置換の C4〜 C8のアルケニル基、 置換若しくは無置換の C4〜C8のアルキニル基、 置換若し くは無置換のフエニル基、 置換若しくは無置換のナフチル基、 置換若しくは無置 換の C 3〜 C 9のアルコキシル基、 置換若しくは無置換の C4〜C8のアルケニルォ キシ基又は置換若しくは無置換の c4〜 c8のアルキニルォキシ基であることが好 ましい。
前記一般式 （I ) で表されるァシルスルホンアミド誘導体において、 R1 は置 換若しくは無置換の芳香族炭ィ匕水素基又は置換若しくは無置換の芳香族複素環基 を置換基として有する（^〜(^ のアルキル基、 置換若しくは無置換の芳香族炭 化水素基又は置換若しくは無置換の芳香族複素環基を置換基として有する C2〜 C4 のアルケニル墓、 置換若しくは無置換の芳香族炭化水素基又は置換若しくは 無置換の芳香族複素環基を置換基として有する c2〜c4 のアルキニル基、 又は 置換若しくは無置換の芳香族炭化水素基又は置換若しくは無置換の芳香族複素環 基を置換基として有する（^〜( 4 のアルコキシル基であることが好ましい。 さらに、 前記一般式 （I ) で表されるァシルスルホンアミド誘導体において、 R1 は無置換の C5 〜C 1 2のアルキル基、 無置換の C5 〜C1 2のアルケニル基、 無置換の C5 〜C1 2のアルキニル基、 又は無置換の C5 〜C1 2のアルコキシル基 であることが好ましい。
前記一般式 ( I ) のァシルスルホンアミド誘導体は、 例えば、 以下の化学式で 示す製造方法に従つて製造することができる。 第 1工程
Figure imgf000014_0001
(i)
Figure imgf000014_0002
(式中、 R1 、 R2 、 R3 、 Y及び環 Aは前記定義のとおりであり、 Xは、 塩素 、 臭素等のハ口ゲン原子スクシンイミ ド基又はイミダゾリル基）
(第 1工程）
本工程は、 式 （Π) で示されるアミノスルホンアミ ド化合物と、 式 （III) で 示されるカルボン酸とを縮合させて式 （IV) で示されるスルホンアミド化合物を 製造する工程である。
本工程には、 カルボニルジイミダゾ一ル、 ジシクロへキシルカルポジイミド、 1ーェチルー 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミドヒドロクロリ ド等の縮合剤を用いる方法、 式 （III) で示されるカルボン酸を塩ィ匕チォニル又 は五塩化リン等のハロゲン化剤で対応する酸ハライドへ変換し、 適当な塩基を存 在させ縮合する方法、 或いは式 （III) で示されるカルボン酸を p—トルエンス ルホン酸クロリ ド、 クロ口炭酸ェチル、 ピバロイルクロリ ド等で酸無水物とし、 適当な塩基を存在させ縮合する方法が挙げられる。
また反応には、 式 （Π) で示されるアミノスルホンアミド化合物と、 式 （III ) で示されるカルボン酸をほぼ当モル量用いることが好ましい。 反応温度並びに
2 反応時間は化合物の種類等により一概に限定されないが、 ほぼ o°c乃至使用する 溶媒の沸点程度の温度条件下に、 0 . 1乃至 2 5時間程度反応させることにより 収率良く目的とする化合物を得ることができる。 また、 縮合剤の使用量は、 反応 させる式 （ΙΠ) で示されるカルボン酸に対してほぼ 1 . 2倍当量添加させるの が良い。
使用する塩基としては、 例えば、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム等のアル 力リ金属水素化物；水酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥム等のアル力リ金属水酸化 物；炭酸ナトリゥム、 炭酸力リゥム等のアル力リ金属炭酸化物；炭酸水素ナトリ ゥム、 炭酸水素力リゥム等のアル力リ金属炭酸水素化物；ナトリゥムメトキシド 、 ナトリウムエトキシド、 カリウムメトキシド、 カリウム第三ブトキシド等のァ ルカリ金属アルコキシド； トリメチルァミン、 トリェチルァミン等のトリアルキ ルァミン； ピリジン、 ジメチルァミノピリジン、 ピコリン、 ルチジン等のピリジ ン類のような有機塩基又は無機塩基をあげることができる。 その塩基の使用量は 、 カルボン酸化合物に対して 1〜1 0倍当量使用することが好ましい。
本工程は、 不活性溶媒中で反応を行うことができる、 そのような溶媒とは、 例 えばジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン （T H F) 、 ジォキサン等のェ一テ ル類；ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭ィ匕水素；シクロペンタン、 シ クロへキサン等の炭化水素；ジクロルメタン、 ジクロルェタン、 トリクロ口エタ ン、 クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素；ァセトニトリル、 プロピオ二トリル 等の二トリル類；酢酸ェチル等のエステル類； N， N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド等、 或いはこれらと水との混合物を挙げることができる。 (第 2工程）
本工程は、 式 （IV) で示されるスルホンアミド化合物と、 式 （V) で示される ァシル化合物とを塩基の存在下反応させて式 （I ) で示されるァシルスルホンァ ミド化合物を製造する工程である。 本工程で使用する式 （V) で示されるァシル化合物において、 Xは、 塩素、 臭 素等のハロゲン原子、 スクシンイミド基、 イミダゾリル基等である。
使用する塩基としては前記第 1工程と同じ塩基を用いることができ、 その使用 量はカルボン酸化合物に対して 1〜； L 0当量使用することが好ましい。
反応には、 式 （IV) で示されるスルホンアミド化合物と、 式 （V) で示される ァシル化合物をほぼ当モル量用いることが好ましい。 また、 反応温度並びに反応 時間は化合物の種類等により一概に限定されないが、 ほぼ 0 °C乃至使用する溶媒 の沸点程度の温度条件下に、 0 . 1乃至 2 5時間程度反応させることにより収率 良く目的とする化合物を得ることができる。
反応は不活性溶媒中で行うことができる。 この不活性溶媒としては第 1工程と 同じ溶媒を挙げることができる。
上記したこれらの反応を適宜組み合わせることにより目的とする前記一般式 （ I ) で示されるァシルスルホンアミド誘導体を得ることができ、 必要に応じて反 応溶液を通常行われている精製手段、 例えば濾過、 デカンテーシヨン、 抽出、 洗 浄、 溶媒留去、 カラム又は薄層クロマトグラフィー、 再結晶、 蒸留等に付すこと により単離精製することができる。
実施例
以下に本発明を参考例及び実施例によりさらに詳細に説明するが、 本発明は以 下の記載によって何ら限定されるものではない。
参考例 1 ： 3—ベンジルォキシ一N— ( 2—スルファモイルフエ二ル） ベンズァ ミ F H。OC,^^、0.
Figure imgf000017_0001
3—ベンジルォキシ安息香酸 2 g (8. 8 mmo 1)及び、 塩化チォニル 8 m 1のベンゼン （40ml)溶液を 2時間加熱還流し、 溶媒を留去した。 この残留 物のジォキサン （ 10ml)溶液を 2—アミノベンゼンスルホンアミド 1. 5 g (8. 8mmo 1)及び、 炭酸水素ナトリウム 1. 62 g ( 19 mmo 1 )の水 —ジォキサン 1 ： 1 (20ml)溶液に滴下し、 室温で 1時間攪袢した。 反応終 了後、 ジォキサンを留去し、 残留物に氷冷下 IN— HC1を加え酸性とした後、 酢酸ェチル抽出し、 水及び飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。残留物をァセトニトリルで再結晶して、 標記化合物 2. 0 g (収率 60%) を得た。
!H-NMR (CDC 13 ) (5 : 4. 86 (2H, s) , 5. 15 (2H, s ) , 7. 18 (1H, dd， J = 8Hz3 1Hz) , 7. 26 (1H， ddd, . J = 8Hz， 8Hz, 2Hz) , 7. 25-7. 48 (6H， m) , 7. 59 ( 1H， dd， J = lHz, 1Hz)， 7. 63 (1H, dd， J = 8Hz, 8H z) , 7. 97 (1H， dd, J = 8Hz， 2Hz) , 8. 56 (1H, d, J = 8Hz) ， 10. 03 (1H, s)
IR (v, cm"1, KBr) : 1662， 1332, 1151
E I - MS (m/z, %) : 382 (M+ , 18) , 302 (6) , 211 ( 15) , 91 (100)
m. p. ： 181-182°C
参考例 2： N— [2— (3—ベンジルォキシベンズアミド） ベンゼンスルホニル
5 ] 一 3—ペンジルォキシベンズアミド
Figure imgf000018_0001
3—ベンジルォキシ安息香酸 60 Omg (2. 3mmo 1)及び塩化チォニル 1. 5mlのベンゼン （10ml)溶液を 2時間加熱還流し、 溶媒を留去した。 この残留物のジォキサン （10ml)溶液を 2—ァミノ一ベンゼンスルホンアミ ド 248mg ( 1. 44mmo 1)及び炭酸カリウム 726mg (5. 2mmo
I) の水一ジォキサン 1 ： 1 (10ml)溶液に滴下し、 室温で 3時間攪拌した 。 反応終了後、 ジォキサンを留去し、 残留物に水冷下 1N— HC1を加え酸性と した後、 酢酸ェチル抽出し、 水及び飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥し、 溶媒を減圧留去した。残留物をァセトニトリルで再結晶して、 標記化合 物 200mg (収率 90%) を得た。
iH— NMR (CDC13 ) 5 : 5. 01 (2H, s) ， 5. 13 (2 H， s ) ， 7. 13-7. 50 (17 H, m) , 7. 63-7. 78 (3H, m) , 8 . 02 (1H, dd, J = 8Hz, 2Hz) , 8. 78 (1H， d, J = 8Hz ) , 8. 87 ( 1 H, br-s) , 10. 59 (1H， s)
IR (v5 cm-1, KBr) : 1693, 1585, 1340, 1278, 1 159, 1029
E I— MS (m/z, %) : 592 (M+ , 24) , 368 (7) , 300 (
I I) , 212 (7) , 211 (41) , 181 (10) , 121 (10) m. p. ： 172 - 173 °C
考例 3 ： N— [2— （3—ベンジルォキシベンズアミド） ベンゼンスルホニル] ベンズアミド
Figure imgf000019_0001
窒素気流下、 参考例；！で製造した 2— (3—べンジルォキシベンズアミド） ベ ンゼンスルホンアミ ド 30 Omg (0. 78mmo 1)の無水テトラヒドロフラ ン （10ml)溶液に氷冷下 t—ブトキシドカリウム 88mg (0. 78mmo 1) を加え、 1時間攪拌した。 ついでこの溶液にペンゾイルクロリド 11 lmg (0. 78mmo 1) を加え室温で 3時間攪拌した。 反応終了後、 塩化アンモニ ゥム水溶液を加え中性とした後、 溶媒を留去した。残留物を酢酸ェチル抽出し、 水及び飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した 。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、 標記化合物 247 mg (収率 65%) を得た。
^-NMR (CDC13 ) d : 5. 15 (2H, s) 3 7. 17-7. 46 (1 OH, m) , 7. 59 (1H， dd， J = 8Hz, 8Hz) , 7. 66-7 . 76 (5H, m) , 8. 03 (1H, d, J = 8Hz) ， 8. 78 (1H, d ， J = 8Hz) , 8. 81 (1H, s) , 10. 61 (1H, s)
IR (v, cm"1, KBr) : 3396, 3255， 1687， 1675, 1 587, 1529, 1440, 1340, 1303, 1162, 707
E I - MS (m/z, %) : 486 (M+， 10) ， 365 (6) , 303 ( 8) , 302 (5) , 212 (4) , 211 (16)
m. p. : 201-202 °C 参考例 4： N— [2- (3—ベンジルォキシベンズアミド） ベンゼンスルホニル ] ァセトアミ ド
Figure imgf000020_0001
窒素気流下、 参考例 1で製造した 2 _ (3—ベンジルォキシベンズアミド） ぺ ンゼンスルホンアミ ド 40 Omg (1. 04mmo 1) の無水テトラヒドロフラ ン （10ml) 溶液に氷冷下 t一ブトキシドカリウム 162mg (1. 44mm o 1) を加え 1時間攪拌した。 ついでこの溶液にァセチルクロリド 12 lmg ( 1. 54mmo 1) を加え室温で 3時間攪拌した。 反応終了後、 塩化アンモニゥ ム水溶液を加え中性とした後溶媒を留去した。 残留物を酢酸ェチル抽出し、 水及 び飽和食塩水で背洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、 標記化合物 160m g (収率 35%) を得た。
^-NM (DMSO-d6 ) δ ： 1. 99 (3H5 s) , 5. 20 (2H , s) ， 7. 28- 7. 62 (10Η, m) , 7. 76 (1H, dd, J = 8H z, 8Hz) , 7. 95 ( IE, dd, J = 8Hz, 1Hz) , 8. 41 (1H , dd, J = 8Hz, 1Hz) , 10. 45 (1H, s) , 12. 58 (1H5 s)
IR ( ， cm"1, KBr) : 3342, 3118, 2871, 1708, 1 660, 1585, 1531, 1444, 1 162, 1029, 862, 752 ， 694
E I - MS (m/z, %) : 424 (M+ , 69) ， 365 (13) , 303 (27) ， 302 (22) ， 301 ( 10) ， 212 (16) , 21 1 (71)
8 , 2 10 (20) , 183 (16)
m. p. : 195 - 196。C
参考例 5 ： N- [2- (3—ベンジルォキシベンズアミド） ベンゼンスルホニル ] —4—トリフルォロメチルベンズアミド
Figure imgf000021_0001
参考例 1で製造した 2— (3—ペンジルォキシベンズアミ ド） ベンゼンスルホ ンアミド 275mg (0. 72mmo l) 、 4—トリフルォロメチルペンジルク 口ライ ド 0. 24ml (1. 44mmo 1) 及び炭酸力リウム 300mg (2. 16mmo 1) の水一ジォキサン 1 : 1 (10ml) 溶液を 18時間攪拌した。 溶媒を留去して残留物を酢酸ェチルで抽出し、 水及び飽和食塩水で洗浄後、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一で精製して、 標記化合物 322mg (収率 88%) を得た。
!H-NMR (CDC13 ) 6 : 5. 13 (2H， s) ， 7. 18 (1H, d d, J = 6Hz3 1Hz) , 7. 23-7. 43 (7H, m) , 7. 64-7. 72 (5H, m) , 7. 85 (2H， d， J = 8Hz) ， 8. 02 (1H, dd , J = 6Hz3 1Hz) , 8. 75 (IE, dd, J = 6Hz, 1Hz) , 9. 25 (1H, br-s) ， 10. 53 (1H， br-s)
IR (レ， cm"1, KBr) : 1698， 1658, 1 536, 1478, 1 442, 1358, 1324, 1310， 1 174
E I - MS (m/z, %) : 554 (M+ , 14) , 368 (7) , 21 1 ( 15) , 173 ( 13) m. p. : 220— 221。C
参考例 6 ： N- [2- (3—ベンジルォキシベンズアミド） ベンゼンスルホニル ] 一 4一二トロべンズアミ ド
Figure imgf000022_0001
参考例 1で製造した 2— (3—べンジルォキシベンズアミド） ベンゼンスルホ ンアミド 300mg (0. 78mmo l) 、 4—ニトロべンゾイルクロリド 29 Omg (1. 56mmo 1) 及び炭酸カリウム 325 mg (2. 34mmo 1) の水一ジォキサン 1 ： 1 ( 10ml) 溶液を 18時間攪拌した。 溶媒を留去し、 残留物を酢酸ェチルで抽出し、 水及び飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウム で乾燥して溶媒を減圧留去した。 残留物をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一 で精製して、 標記化合物 32 Omg (収率 77%) を得た。
— NMR (CDC13 ) δ 5. 14 (2Η, s) , 7. 20 (1H, d d, J = 6Hz, 1Hz) , 7. 22-7. 46 (7H3 m) , 7. 64 (1H , d, J = 6Hz) ， 7. 65- 7. 70 (2H, m) , 7. 90 (2H, d, J = 8Hz) , 8. 04 ( 1H, d, J = 6Hz) , 8. 25 (2H， d, J = 8Hz) , 8. 74 (1H, d， J = 6Hz) , 9. 25 (1H, br-s) , 10. 53 (1 H, br-s)
IR (ソ， crn^ KBr) : 1696, 1662, 1608, 1474, 1 442, 1344, 1320, 1276, 1250
E I— MS (m/z, %) : 531 (M+ , 3) ， 303 (3) , 212 (4 ) , 211 (12)
m. p. : 233-234°C 参考例 7 ： N- [2- (3—ペンジルォキシベンズアミド） ベンゼンスルホニル ] — 4ーメトキシベンズアミド
Figure imgf000023_0001
参考例 1で製造した 2— (3—ベンジルォキシベンズアミ ド） ベンゼンスルホ ンアミド 300mg (0. 78mmo l) 、 4—メトキシベンゾイルクロリド 2 67mg (1. 56mmo 1)及び炭酸カリウム 325mg (2. 34mmo 1 ) の水一ジォキサン 1 : 1 (10ml)溶液を 18時間攪拌した。 溶媒を留去し 、 残留物を酢酸ェチルで抽出し、 水及び飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ —で精製して、 標記化合物 282 mg (収率 70%) を得た。
iH— NMR (CDC13 ) δ ： 3. 38 (3Η, s) , 5. 14 (2H, s ) ， 6. 90 (2H， d， J = 8Hz) ， 7. 19 (1H, dd, J = 7Hz, 1Hz) ， 7. 22-7. 46 (8H, m) , 7. 64- 7. 74 (3H, m) , 7. 77 (1H, m) , 8. 02 (1H， dd, J = 7Hz, 1Hz) , 8. 73 (1H， br - s) ， 8. 76 (1H， dd， J = 7Hz, lEz) , 10 . 63 (1H, br-s)
IR (ソ， cm— ^ KBr) ： 1702, 1688, 1606， 1582, 1 536, 151 6, 1490, 1472, 1444, 1414, 1344, 13 10， 1270, 1248
E I— MS (m/z, %) : 516 (M+ , 4) ， 424 (4) ， 303 (6 ) ， 302 (4) ， 212 (5) ， 211 (14) m. p. : 189- 190°C
参考例 8 ： N— [2- (3—べンジルォキシベンズアミド） ベンゼンスルホニル ] シクロへキサンアミド
Figure imgf000024_0001
窒素気流下、 参考例 1で製造した 2— (3—べンジルォキシベンズアミ ド） ベ ンゼンスルホンアミ ド 30 Omg (0. 78mmo 1) の無水テトラヒドロフラ ン （10ml) 溶液に、 氷冷下 t er t—ブトキシドカリウム 196mg (1. 56mmo 1) を加え、 1時間撹拌した。 次いでこの溶液シクロへキサンカルボ ニルクロリ ド 1 76mg (1. 19mmo 1) を加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応終了後、 塩ィ匕アンモニゥム水溶液を加え中性とした後、 溶液を留去した。 残 留物を酢酸ェチルで抽出し、 水及び飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥して溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で 精製して、 標記化合物 257mg (収率 67%) を得た。
!H— NMR (CDC 13 ) 6 : 1. 03- 1. 39 (4H, m) , 1. 53 - 1. 80 (6Η, m) , 2. 04— 2. 18 ( lH， m) , 5. 13 (2H, s) , 7. 17 (1H, dd, J = 6Hz, 1Hz) , 7. 21-7. 25 (1 H, m) , 7. 31-7. 43 (6H, m) , 7. 61-7. 69 (2H, m) ， 7. 70-7. 72 (1 H, m) , 7. 96 (1H, dd， J = 6Hz, 1H z) , 8. 49 (1H， s) , 8， 70 (1H, d， J = 6Hz) , 10. 46 (1H， s)
IR (ソ， cm— KBr) : 1710, 1662, 1582, 1530， 1 488, 1476, 1448, 1382, 1342, 1304， 1274, 12 46
E I - MS (m/z, %) : 492 (M+， 82) , 382 (39) , 302 (45) , 21 1 (84) , 91 (100)
参考例 9： N— [2- (3—ペンジルォキシベンズアミド） ベンゼンスルホニル ] 一 n—へキサンアミド
Figure imgf000025_0001
窒素気流下、 参考例 1で製造した 2— (3—ペンジルォキシベンズアミド） ベ ンゼンスルホンアミド 30 Omg (0. 78mmo 1) の無水テトラヒドロフラ ン （10ml) 溶液に、 氷冷下 t e r t—ブトキシドカリウム 210 mg ( 1. 67mmo 1) を加え、 1時間撹拌した。 次いでこの溶液 n—へキサノイルク口 リド 176mg (1. 19mmo 1) を加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応終了 後、 塩ィ匕アンモニゥム水溶液を加え中性とした後、 溶液を留去した。残留物を酢 酸ェチルで抽出し、 水及び飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥して 溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製して 、 標記化合物 30 Omg (収率 86%) を得た。
— NMR (CDC 13 ) 6 : 0. 80 (3H, t, J = 7Hz) , 1. 1 3- 1. 23 (4Η, m) , 1. 47- 1. 58 (2Η， m) ， 2. 20 (2Η ， t， J = 7Hz) , 5. 13 (2H, s) , 7. 16 (1H, dd, J = 6H z, lHz) ， 7. 21-7. 25 (1H, m) , 7. 30-7. 72 (6H, m) , 7. 61-7. 72 (3H, m) ， 7. 96 (1H, dd, J = 6Hz， 1Hz) , 8. 47 (1H， br-s) , 8, 70 (1H, dd, J = 6Hz, 1Hz) , 10. 45 (1H, s)
IR (v, cm"1, KBr) : 1710, 1660, 1606, 1588, 1 538, 1472, 1430, 1316， 1272
E I— MS (m/z, %) : 480 (M+ , 57) ， 382 (27) , 302 (31) , 211 (71) , 91 (100)
m. p. ： 133 - 134°C
参考例 10 ： N— [2 - (3—べンジルォキシベンズアミド） ベンゼンスルホ二 ル] デカンアミ ド
Figure imgf000026_0001
窒素気流下 0°Cで、 参考例 1で製造した 3—ベンジルォキシ— N— (2—スル ファモイルフエ二ル） ベンズアミド 200mg (0. 52mmo l) の無水テト ラヒドロフラン （10ml) 溶液に t—ブトキシドカリウム 117mg (1. 0 4mmo 1) を力 Πえ、 1時間撹拌した。 次いで， この溶液にデカノイルクロリド 0. 16ml (0. 78mmo 1) を加え、 室温で 3時間撹袢した。反応終了後 、 塩化アンモニゥム水溶液を加え中性とした後、 溶媒を減圧下留去した。 残留物 を酢酸ェチルで抽出し、 水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製 し、 標記化合物 150mg (収率 50. 0%) を得た。
一 NMR (CDC 13 ) 6 : 0. 80 (3H, t, J = 7Hz) , 1. 17 一 1. 26 (12H, m) ， 1. 50 - 1. 59 (2H, m) , 2. 21 (2H ， t, J = 7Hz) , 5. 14 (2H, s) , 7. 17 (1H, dd, J = 8H z, 1Hz) , 7. 24 (1H， ddd, J = 8Hz, 8Hz, 1Hz) , 7. 31-7. 48 (8H, m) , 7. 61— 7. 72 (3H， m) ， 7. 98 (1 H, dd, J = 8Hz, 2Hz) , 8. 30 (1H, b r— s)， 8. 72 (1 H, d, J = 8Hz) , 10. 43 (1H, s)
IR (レ， cm-^ KBr) : 1704, 1662, 1606, 1588， 15 40, 1472, 1342， 1 166
FAB-MS (neg： m/z, %) : 535 ( [M-H] + 100) m. p. ： 85 - 86 °C
参考例 1 1： N— [2- (3—ベンジルォキシペンズアミ ド） ベンゼンスルホ二 ル] ペン夕フルォロペンズアミド
Figure imgf000027_0001
参考例 1で製造した 3—ペンジルォキシー N— （ 2—スルファモイルフェニル ) ベンズアミ ド 30 Omg (0. 78mmo 1) 、 ペン夕フルォ口べンゾイルク ロリ ド 27 lmg (1. 18mmo 1) 及び炭酸カリウム 374mg (2. 70 mmo 1) を水及びジォキサン （1 ： 1) の混合溶媒 (1 Oml) に溶解し、 室 温で 18時間撹拌した。反応終了後、 溶媒を減圧下留去した。残留物を酢酸ェチ ルで抽出し、 水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶 媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ—で精製し、 標記化 合物 350mg (収率 77. 0%) を得た。
^-NM (CDC 13 ) δ \ 5. 14 (2Η, s)， 7. 19 (1H, dd d, J = 8Hz5 2Hz, 1Hz) ， 7. 3 1-7. 48 (7H, m) , 7. 6 0 (1H, ddd, J = 8Hz, 2Hz, 1 Hz) ， 7. 66 (1H, dd, J = 2Hz, 1Hz) , 7. 73 ( I E, ddd, J = 8Hz， 8Hz, 1 Hz) ， 8. 06 (1 H， dd, J = 8Hz， lHz) ， 8. 76 (1H， dd, J = 8Hz, 1Hz) , 10. 31 (1H, s)
E I— MS (m/z, %) : 576 (m+, 20) , 21 1 (14) ， 9 1 (1 00)
IR (v, cm'1, KBr) : 1704， 1654, 1582, 1536, 15 06, 1440
参考例 12 ： N— [2- (3—べンジルォキシベンズアミ ド） ベンゼンスルホ二 ル] —2, 4—ジフルォ口べンズアミ ド
Figure imgf000028_0001
ベンジルォキシー N— (2—スルファモイルフエニル） ベンズアミド 300m g (0. 78mmo 1) s 2, 4—ジフルォロベンゾイルクロリド 273 mg ( 1. 55mmo 1)及び炭酸カリウム 374mg (2. 70 mm o 1 ) を水及び ジォキサン （1 : 1) の混合溶媒 (10ml) に溶解し、 室温で 18時間撹拌し た。 反応終了後、 溶媒を減圧下留去した。残留物を酢酸ェチルに溶解し、 水及び 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去た。 残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、 標記化合物 350mg (収率 86. 0%) を得た。
^-NMR (CDC 13 ) δ ： 5. 15 (2Η, s) , 6. 92 (1H, dd d, J = 8Hz, 8Hz， 2Hz) , 7. 05 (1H, ddd, J = 8Hz, 8 Hz, 2Hz) , 7. 17 (1H， ddd, J = 8Hz, 8Hz, lHz) ， 7 . 22 (1H, ddd, J = 8Hz, 2Hz， 1Hz) , 7. 30-7. 50 ( 7H， m) ， 7. 58 (1 H， dd， J = 8Hz, 1Hz) , 7. 70 (1H, dd， J = 2Hz， 1Hz) 7. 73 -7. 78 (1 H， m) , 7. 83 (1H ， dd, J = 8Hz, 2Hz) ， 8. 41 (1H, dd， J = 8Hz， 1 Hz) 5 1 1. 36 (1H, s)
IR (v, cm"1, KBr) : 1678, 1608， 1580， 1546, 14 98
FAB-MS (ne g： m/z, %) : 521 ( [M-H] +100) m. p. : 208-209 °C
参考例 13 ： 3— (4_t—プチルベンジルォキシ） — N— (2—スルファモイ ルフエニル） ベンズアミド
Figure imgf000029_0001
3 - (4— t—プチルペンジルォキシ）安息香酸 4. 00 g (14. Ommo 1) 及び塩ィ匕チォニル 3mlのベンゼン （30ml) 溶液を 2時間加熱還流後、 溶媒を減圧下留去した。 残留物を塩化メチレン （30ml) に溶解し、 この溶液 を 2—ァミノベンゼンスルホンアミ ド 2. 42 g (14. Ommo 1) のピリジ ン （50ml) 溶液に氷冷下滴下し、 さらに 18時間室温で撹拌後、 塩化メチレ ンを減圧下留去した。残留物を酢酸ェチルに溶解し、 1N塩酸水溶液、 水及び飽 和食塩水で j膜次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた粗結晶をエーテル—へキサンの混合溶媒で再結晶し、 標記化合物 4. 2 g (収率 68. 0%) を得た。
1 H-NMR (CDC 13 ) (5 : 1. 38 (9H, s) ， 4. 92 (2H, s) , 5. 09 (2H, s) , 7. 16 (1H, ddd, J = 8Hz, 2Hz, 1H z) , 7. 23 (1H5 ddd, J = 8Hz, 8Hz, 2Hz) , 7. 36-7 . 44 (5H, m) ， 7. 49 (1H, dd, J = 8Hz3 1Hz) ， 7. 56 -7. 63 (2H, m) ， 7. 94 (1H, dd, J = 8Hz, 2Hz) , 8. 53 (1H, dd, J = 8Hz， lHz) ， 10. 04 ( 1 H, s)
E I— MS (m/z, %) : 438 (m+, 37) ， 147 (100) , 132 (84) , 1 17 (65)
IR (v3 cm.1, KBr) : 1674, 1658, 1586， 1538, 14 46, 1332， 1 168
m. p. ： 1 17 - 1 18 °C
参考例 14 : N— [2- [3- (4— t—プチルペンジルォキシ） ベンズアミド ] ベンゼンスルホニル] ピバルアミ ド
Figure imgf000030_0001
窒素気流下 0 で、 参考例 13で製造した 3— (4-t -プチルペンジルォキ シ） 一 N— (2—スルファモイルフエニル） ベンズアミド 30 Omg (0. 68 mmo 1) 及び 4—ジメチルァミノピリジン 167mg ( 1. 36mmo 1) の 無水テトラヒドロフラン （ 1 Oml) 溶液にピバロイルクロリド 0. 09ml ( 0. 75mmo 1) を加え、 室温で 1時間撹拌した後、 溶媒を減圧下留去した。 残留物を酢酸ェチルに溶解し、 水、 硫酸水素カリウム水溶液及び飽和食塩水で順 次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。残留物をシリ 力ゲルクロマトグラフィーで精製し、 標記化合物 284mg (収率 80. 0%) を得た。
— NMR (CDC13 ) δ 1. 14 (9H5 s) , 1. 33 (9H, s)
， 5. 10 (2H, s) , 7. 18 (1H， dd, J = 8Hz, 2Hz) ， 7.
25 (1H, ddd, J = 8Hz, 8Hz, 2Hz) , 7, 38-7. 45 (1
OH, m) , 7. 63 (1H, dd, J = 8Hz, 2Hz) , 7. 67 (1H, ddd, J = 8Hz3 8Hz, 2Hz) , 7. 72 -7. 75 (1 H, m) , 7
. 97 (1H, dd, J = 8Hz, 2Hz) , 8. 27 (lH， b r-s) ， 8
. 72 (1H， dd, J = 8Hz3 2Hz) , 10, 41 (1H， s)
IR (ソ， cm—^ KBr) : 1702， 1660, 1580, 1538, 14
78， 1448, 1342, 1312, 1292
E I-MS (m/z， %) : 522 (m+, 72) , 147 (100) m. p. ： 193 - 194°C
参考例 15 ： N— [2— [3— （4— t—プチルペンジルォキシ） ベンズアミド ] ベンゼンスルホニル] シンナムアミド
Figure imgf000031_0001
窒素気流下 0°Cで、 参考例 13で製造した 3— (4— t—プチルペンジルォキ シ） 一 N— （2—スルファモイルフエ二ル） ベンズアミド 30 Omg (0. 68 mmo 1)及び 4ージメチルァミノピリジン 167mg (1. 36mmo 1) の 無水テトラヒドロフラン （10ml) 溶液にシンナモイルクロリ ド 126mg ( 0. 75mmo 1) を加え、 室温で 1時間撹拌した後、 溶媒を減圧下留去した。 残留物を酢酸ェチルに溶解し、 水、 硫酸水素カリウム水溶液及び飽和食塩水で順 次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。得られた粗結 晶をメ夕ノールで洗浄し、 標記化合物 370mg (収率 95. 0%) を得た。
^-NMR (CDC 13 ) δ 1. 31 (9Η, s) , 5. 1 1 (2H, s)
, 6. 31 (1 H, d， J = 16Hz) , 7. 17 (1H， ddd, J = 8Hz
, 2Hz, 1 H z) , 7. 24 (1H, ddd, J = 8Hz, 8Hz， 1Hz)
, 7, 31-7. 44 (10H, m) ， 7. 64— 7. 70 (3H, m) , 7.
77-7. 78 (lH， m) , 8. 0 1 (1H, dd, J = 8Hz， 2Hz) ,
8. 74 (1H, dd, J = 8Hz, lHz) ， 10， 60 (1H, s)
IR (ソ， cm- ^ KBr) ： 1688, 1668, 1630, 1582, 15
34, 1476, 1442, 1334, 13 10, 1272
Eエー MS (m/z, %) : 568 {m+, 3) , 437 (3) , 147 (10
0)
m. p. ： 1 10- 1 1 1 °C
参考例 16： N— [2— （ 3—ペンジルォキシベンズアミ ド） ベンゼンスルホ二 ル] ォレインアミド
Figure imgf000032_0001
窒素気流下 0°Cで、 参考例 1で製造した 3—ベンジルォキシ一 （2—スルファ モイルフエニル） ペンズアミド 50 Omg ( 1. 3 Ommo 1) 及び 4一ジメチ ルァミノピリジン 48 Omg (3. 93mmo 1) の無水テトラヒドロフラン （ 1 Oml)溶液にォレイルクロリド 787mg- (2. 62mmo 1) を加え、 室 温で 1時間撹拌した後、 溶媒を減圧下留去した。残留物を酢酸ェチルに溶解し、 水、 硫酸水素カリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸： で乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精 製し、 標記化合物 625 mg (収率 74. 0%) を得た。
^-NM (CDC13 ) δ： 0. 87 (3Η, t， J = 7Hz) , 1. 15
- 1. 38 (19H， m)， 1. 45- 1. 62 (4H, m)， 1. 85-2.
01 (3H， m) , 2. 20 (2H， t, J = 7Hz) , 5. 14 (2H, s)
, 5. 30-5. 42 (2H, m) , 7. 17 (1H, ddd, J = 8Hz, 2
Hz, 1Hz) , 7. 50 (1H, ddd, J = 8Hz, 8Hz, 1Hz) , 7
. 31-7. 48 (6H, m) , 7. 61-7. 72 (3H, m) , 7. 78 (
1H, dd, J = 8Hz， 2Hz) , 8. 3 1 (1 H, b r-s) , 8. 72 (
1H, dd, J = 8Hz5 1Hz) , 10. 43 (1H, s)
IR (ソ， cnr KBr) ： 1708, 1660, 1606， 1588, 15
42, 1472, 1448, 1338
E I— MS (m/z， %) : 646 (m+， 14)， 383 (57)， 302 ( 12) , 21 1 (97) , 91 (100)
m. . : 82 - 83 °C
参考例 1 Ί： N— [2- (3—ベンジルォキシベンズアミ ド） ベンゼンスルホ二 ル] リノールアミド
Figure imgf000033_0001
リノール酸 44 Omg (1. 57 mmo 1) 及び塩化チォニル 3 mlのべンゼ ン （30ml) 溶液を 2時間加熱還流した後、 溶媒を減圧下留去した。残留物を 無水テトラヒドロフラン （10ml) に溶解し、 この溶液を参考例 1で製造した 3—ベンジルォキシ一 N— （2—スルファモイルフエ二ル） ベンズアミド 500 mg (1. 3 Ommo 1) 及び 4ージメチルァミノピリジン 352 mg (2. 8 8mmo 1) の無水テトラヒドロフラン （10ml) 溶液に氷冷下滴下し、 1時 間室温で撹拌した。 溶媒を減圧下留去した後、 残留物を酢酸ェチルに溶解し、 水 、 硫酸水素カリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製 し、 標記化合物 625mg (収率 74. 0%) を得た。
1 H-NMR (CDC 13 ) δ ： 0. 88 (3Η, t, J = 7Hz) , 1. 10 -1. 38 (12H, m) , 1. 40- 1. 70 (4H, m) , 1. 93-2. 10 (4H, m) ， 2. 20 (2H, t， J = 8Hz) ， 2. 74 (2H, d d , J = 6Hz5 6Hz) ， 5. 13 (2H5 s) , 5. 25— 5. 42 (4H, m) , 7. 16 (1H, dd, J = 8Hz, 2Hz) , 7. 24 (1H, ddd , J = 8Hz, 8Hz, l Hz) ， 7. 30 -7. 50 (6H, m) , 7. 60 -7. 71 (3H, m) ， 7. 96 ( 1H， dd， J = 8Hz， 2Hz) ， 8. 54 ( 1 H, b r-s) , 8. 70 (1H, dd, J = 8Hz, 1Hz) , 10 . 45 (1H, s)
IR (ソ， cm-^ KBr) : 1714, 1660, 1606, 1588, 15 40, 1472, 1448, 1338
FAB-MS (ne g： m/z, %) : 643 ( [M-H] + 100) 参考例 18 ： 3—ベンジルォキシ— 4—ニトロ _N— (2—スルファモイルフエ ニル） ベンズアミ ド
Figure imgf000034_0001
3—ベンジルォキシ— 4—ニトロ安息香酸 2. 00 g (7. 3 Ommo 1) 及 び塩ィ匕チォニル 3 mlのベンゼン （30ml)溶液を 2時間加熱還流した後、 溶 媒を減圧下留去した。残留物を塩化メチレン （30ml) に溶解し、 この溶液を 2-ァミノベンゼンスルホンアミド 1. 38g (8. OOmmol)のピリジン (50ml)溶液に氷冷下滴下し、 さらに 18時間室温で撹拌後、 塩化メチレン を減圧下留去した。 残留物を酢酸ェチルに溶解し、 1N塩酸水溶液、 水及び飽和 食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。得 られた粗結晶をメタノールで洗浄し標記化合物 2. 50g (収率 80. 0%) を 得た。
— NMR (DMSO-d6 ) d： 5. 41 ( 2 H, s ) , 7. 34- 7. 5 2 (6H, m) , 7. 61 (1 H3 dd, J = 8Hz3 J = 2Hz) , 7. 69 (1H, ddd, J-8Hz3 J = 8Hz, J = 2Hz) , 7. 91- 7. 96 (2H, m) 8. 11 (1H, d, J = 8Hz) , 8. 33 (1H, d, J = 8 Hz) , 10. 41 (1H， s)
参考例 19 ： N— [2— (3—ベンジルォキシー 4—ニトロべンズアミド） ペン ゼンスルホニル] デカンアミ ド
Figure imgf000035_0001
窒素気流下 0°Cで、 参考例 18で製造した 3—ベンジルォキシー 4—ニトロ一 N— （2—スルファモイルフエニル） ベンズアミド 435mg (1. 02mmo 1)及び 4—ジメチルァミノピリジン 274mg (2. 23mmol)の無水テ トラヒドロフラン （ 1 Oml)溶液にデカノイルクロリド 0. 24ml (1. 1 6mmo 1) を加え、 室温で 1時間撹拌した後、 溶媒を減圧下留去した。残留物 を酢酸ェチルに溶解し、 水、 硫酸水素カリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲル クロマトグラフィーで精製し、 標記化合物 490mg (収率 83. 0%) を得た iH— NMR (CDC 13 ) δ： 0. 86 (3Η, t, J = 7Hz) , 1. 10 — 1. 30 (12H, m) , 1. 48- 1. 65 (2Η, m) , 2. 25 (2H ， t , J = 7Hz) , 5. 32 (2H, s) , 7. 24-7. 43 (4H, m) , 7. 47-7. 51 (2H, m) , 7. 68-7. 74 (2H, m) , 7. 9 2-7. 99 (3H3 m) , 8. 71 (1H， dd, J = 8Hz, 2Hz) ， 1 0. 64 (1H， s)
IR (v, cm-1, KBr) ： 1722, 1668， 1614, 1588, 15 38, 1472, 1444， 1404, 1342， 1322, 1292
EI— MS (m/z, ) 581 (m+， 2) , 321 (11) ， 211 (2) , 91 (100)
m. p. : 129— 130。C
参考例 20 ： 3 - (4—クロ口ベンジルォキシ） — N— (2—スルファモイルフ
X ベンズアミド
Figure imgf000036_0001
3— (4—クロ口ベンジルォキシ） 安息香酸 4. 00 g (15. 2mmo 1) 及び塩化チォニル 3 mlのベンゼン （30ml)溶液を 2時間加熱還流後、 溶媒 を減圧下留去した。 残留物を塩ィ匕メチレン （30ml) に溶解し、 この溶液を 2 —ァミノベンゼンスルホンアミド 2. 75 g (16. Ommo 1)のピリジン （ 50ml)溶液に氷冷下滴下し、 さらに 18時間室温で撹袢後、 塩化メチレンを 減圧下留去した。残留物を酢酸ェチルに溶解し、 1N塩酸水溶液、 水及び飽和食 塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。得ら れた粗結晶をメタノ一ルで洗浄し、 標記化合物 4. 70 g (収率 74. 0%) を 得た。
!H-NM (DMSO - d6 ) 6 : 5. 20 (2H， s) ， 7. 27-7. 3 1 (1H， m) ， 7. 34 (1H, ddd, J = 8Hz, 8Hz, 2Hz) ， 7 . 5- 7. 56 (7H5 m) 7. 65 (1 H, ddd, J = 8Hz5 8Hz, 2Hz) 7. 77 (2H, s) , 7. 92 ( 1H3 dd, J = 8Hz, 2Hz) ， 8. 47 ( 1H， dd， J = 8Hz, 1Hz) , 10. 38 (1H， s) E I一 MS (m/z， %) : 418 (m+2, 6) 416 (m + , 17) IR (ソ， cnT^ KBr) : 1672, 1586, 1542, 1446, 1 1 54
m. p. ： 174 - 175 °C
参考例 21 ： N— [2— [3— (4—クロ口ペンジルォキシ) ベンズアミド] ベ ンゼンスルホニル] ァセトアミ ド
Figure imgf000037_0001
窒素気流下 0°Cで、 参考例 20で製造した 3— （4一クロ口ベンジルォキシ） 一 N— (2—スルファモイルフエニル） ベンズアミド 50 Omg ( 1. 2 Omm o 1) 及び 4—ジメチルァミノピリジン 293mg (2. 4 Ommo 1) の無水 テトラヒドロフラン （1 Oml) 溶液に無水酢酸 0. 12ml (1. 3 Ommo
1) を加え、 室温で：!時間撹拌後、 溶媒を減圧下留去した。残留物を酢酸ェチル に溶解し、 水、 硫酸水素カリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残留物を酢酸ェチルージェチルェ
—テルの混合溶媒で再結晶し、 標記化合物 29 Omg (収率 52. 7%) を得た
^-NMR (CDC 13 ) δ ： 2. 06 (3H， s) , 5. 1 1 (2Η. s) ， 7. 16 ( 1 H, ddd, J = 8Hz， J = 2Hz, J = lHz) , 7. 23 -7. 29 (l H， m) ， 7. 34- 7. 44 (5H, m) ， 7. 61-7. 7 2 (3H, m) ， 7. 98 (1H5 dd, J = 8Hz, lHz) ， 8. 18 (1 H, b r— s) ， 8. 73 (1H, dd, J = 8Hz, 1 Hz) , 10. 41 ( 1 H, b r - s )
IR (ソ， cur1, KBr) : 3768， 3 108, 2872， 1716, 16 66, 1580, 1538, 1478, 1448.
E I— MS (m/z， %) : 460 (9) ， 458 (23) , 336 (5) ， 2 45 ( 11) , 183 (6) , 127 (53) , 125 ( 100) , 92 (10 )
m. p. : 176 - 179°C
参考例 22 ： N— [2- [3— （4一クロ口ベンジルォキシ） ベンズアミド] ベ ンゼンスルホニル] へキサンアミ ド
Figure imgf000038_0001
窒素気流下 0 で、 参考例 20で製造した 3— (4—クロ口ペンジルォキシ） — N— (2—スルファモイルフエニル） ペンズアミ ド 50 Omg (1. 2mmo 1) 及び 4ージメチルァミノピリジン 293mg (2. 4 Ommo 1) の無水テ トラヒドロフラン （1 Oml) 溶液にへキサノイルクロリ ド 0. 18ml (1. 3 Ommo 1) を加え、 室温で 1時間撹拌後、 溶媒を減圧下留去した。残留物を 酢酸ェチルに溶解し、 水、 硫酸水素カリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し 、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーで精製し、 標記化合物 600mg (収率 97% ) を得 た。
H-NMR (CDC 13 ) 6 : 0. 81 (3H， t, J = 7Hz) 13
- 1. 28 (4H, m) , 1. 48- 1. 60 (2Η, m) , 2. 22 (2Η， t, J = 7Hz) , 5. 1 1 (2Η, s) , 7. 15 (1 Η， ddd, J = 8H z, 2Hz, 1Hz) , 7. 23-7. 28 (1H, m) , 7. 34-7. 43 (5H, m) , 7. 62-7. 70 ( 1H, m) 5 7. 97 ( 1 H, dd, J = 8Hz, 2Hz) , 8. 21 (1H, b r-s) , 8. 73 (1H, dd, J = 8Hz, 1Hz) 5 10. 45 (1H3 b r-s)
IR (v, cm"1, KBr) : 3392, 3080， 2952， 2932， 28 68, 1720, 1658, 1580， 1536， I 486, 1474, 144 8, 1412.
E I— MS (m/z, %) : 526 (4) , 514 (8) , 336 (4) , 24 5 (9) , 183 (4) , 127 (3 1) , 125 (100)
m. p. ： 148- 149 °C
参考例 23 ： N- [2— [3— （4—クロ口ペンジルォキシ） ベンズアミド] ベ ンゼンスルホニル] デカンアミ ド
Figure imgf000039_0001
窒素気流下 0°Cで、 参考例 20で製造した 3— （4—クロ口ペンジルォキシ） 一 N— (2—スルファモイルフエニル） ベンズアミド 50 Omg (1. 2 Omm o 1) 及び 4ージメチルァミノピリジン 293mg (2. 4 Ommo 1) の無水 テトラヒドロフラン （1 Oml) 溶液にデカノイルクロリド 0. 27ml (1.
3 Ommo 1) を加え、 室温で 1時間撹拌後、 溶媒を減圧下留去した。 残留物を 酢酸ェチルに溶解し、 水、 硫酸水素カリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し 、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーで精製し、 標記化合物 640mg (収率 93. 0%) を 得た。
1 H-NMR (CDC 13 ) δ ： Ό. 86 (3Η, t, J = 7Hz) , 1. 15 — 1. 30 (12H, m) ， 1. 48 - 1. 59 (2H， m) , 2. 22 (2H ， t， J = 7Hz) , 5. 1 1 (2H, s) , 7. 15 (1H, ddd， J = 8 Hz, 2Hz, lHz) ， 7. 23- 7. 28 (lH， m) , 7. 34-7. 4
4 (5H, m) ， 7. 62-7. 70 (3H， m) , 7. 97 (1H, dd5 J = 8Hz3 1Hz) , 8. 18 (lH, b r— s) , 8. 73 (1H， dd, J = 8Hz, 1Hz) , 10. 45 (lH5 b r-s)
IR (y5 cm"1, KBr) : 3368, 3032, 2920, 2852， 17 02, 1662, 1604, 1586, 1542, 1494, 1472, 144 8, 1438.
E I— MS (m/z, %) : 572 (2) , 570 (4) ， 336 (4) ， 24
5 (10) ， 183 (3) ， 127 (32) , 125 (100)
m. p. ： 159 - 161 °C
参考例 24 ： 3— (4—二トロベンジルォキシ） _N— (2—スルファモイルフ ェニル） ベンズアミド
Figure imgf000041_0001
3— （4一二トロペンジルォキシ） 安息香酸 1. 40 g (5. lmmo l)及 び塩化チォニル 2mlのベンゼン （20ml) 溶液を 2時間加熱還流後、 溶媒を 減圧下留去した。 残留物を塩化メチレン （20ml) 溶解し、 この溶液を 2—ァ ミノベンゼンスルホンアミ ド 0. 97 g (5. 6mmo 1) のピリジン （30m 1) 溶液に氷冷下滴下し、 さらに 18時間室温で撹拌後、 塩化メチレンを減圧下 留去した。残留物を酢酸ェチルに溶解し、 1N塩酸水溶液、 水及び飽和食塩水で 順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。得られた粗 結晶をメタノールで洗浄し、 標記化合物 1. 9 g (収率 87. 0%) を得た。 !H-NMR (DMSO-d6 ) 6 : 5. 39 (2H, s) ， 7. 30— 7. 3 8 (2H, m) , 7. 50 -7. 58 (3H， m) , 7. 65 (1H， ddd, J = 8Hz, 8Hz， 2Hz) , 7. 75- 7. 80 (4H, m) , 7. 91 ( 1H, dd, J = 8Hz, 2Hz) , 8. 25-8. 30 (2H， m) , 8. 4 6 (1H， dd, J = 8， 1Hz) , 10. 38 (1H， s)
E I— MS ( /z, %) : 427 (m+, 23) ， 347 (82) , 256 ( 100) , 12 1 (50)
IR (ソ， cnT KBr) : 1658, 1590, 1530, 1446, 13 44, 1152, 1046
m. p. ： 177 - 178 °C
参考例 25 ： N— [2— [3— （4—ニトロベンジルォキシ） ベンズアミド]ベ ンゼンスルホニル] ァセトアミド
Figure imgf000042_0001
窒素気流下 0°Cで、 参考例 24で製造した 3— (4—二トロベンジルォキシ） -N- (2—スルファモイルフエニル） ベンズアミド 30 Omg (0. 70mm o 1)及び 4—ジメチルァミノピリジン 17 lmg (1. 4 Ommo 1)の無水 テトラヒドロフラン （ 10ml)溶液に無水酢酸 0. 07ml (0. 8 Ommo 1) を加え、 室温で 1時間撹拌後、 溶媒を減圧下留去した。 残留物を酢酸ェチル に溶解し、 水、 硫酸水素カリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ—で精製し、 標記化合物 29 Omgを得た （収率 89. 8% ) を得 た。
— NMR (CDC 13 ) δ ： 2. 05 (3Η, s) , 5. 25 (2Η, s) ， 7. 15-7. 19 (1H, m) , 7. 23— 7. 29 (1 H, m) ， 7. 4 0-7. 45 (1H, m) , 7. 60-7. 71 (5H5 m) , 7. 96 (1H ， dd, J = 8Hz, 1Hz) , 8. 22-8. 27 (2H5 m) , 8. 47 ( lH， b r— s) ， 8. 72 (1H, dd, J = 8Hz， 1Hz) , 10. 45 (1 H， b r - s)
IR (レ， cm"1, KBr) : 3384， 3124, 2856, 1714, 16
60, 1580, 1532, 1520, 1490, 1476, 1446
E I - MS (m/z, %) : 469 (9) , 347 ( 15) , 256 (27) ,
182 (8) , 154 (4) , 125 (100) , 121 (27)
m. p. : 189— 192 °C 参考例 26 : N— [2 - [3— (4 ニトロベンジルォキシ） ベンズアミド] ベ ンゼンスルホニル] へキサンアミ ド
Figure imgf000043_0001
窒素気流下 0°Cで、 参考例 24で製造した 3— (4—ニトロペンジルォキシ） -N- (2—スルファモイルフエ二ル） ベンズアミド 30 Omg (0. 7 Omm o 1) 及び 4—ジメチルァミノピリジン 17 lmg (1. 4 Ommo 1) の無水 テトラヒドロフラン （10ml) 溶液にへキサノイルク口リ ド 0. 11ml (0 . 8 Ommo 1) を加え、 室温で 1時間撹拌後、 溶媒を減圧下留去した。 残留物 を酢酸ェチルに溶解し、 水、 硫酸水素カリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィ一で精製し、 標記化合物 320mg (収率 86. 8% ) を得た。
— NMR (CDC 13 ) 6 : 0. 81 (3H, t， J = 7Hz) , 1. 13 - 1. 28 (4H, m) , 1. 49- 1. 59 (2H, m) , 2. 23 (2H, t, J = 7Hz) , 5. 25 (2H3 s) ， 7. 15— 7. 20 (1H, m) , 7. 23 - 7. 29 (1 H, m) , 7. 61-7. 71 (5H, m) , 7. 97 (1 H, dd5 J = 8 z, lHz) ， 8. 22-8. 29 (3H， m) ， 8. 73 (1H, dd, J = 8Hz, 1Hz) , 10. 48 ( 1H, b r-s) I (v, cnT1, KBr) : 3372, 3064, 2956, 2932, 28 60， 1714, 1664, 1604, 1586， 1526, 1490， 147 2, 1446. E I— MS (m/z, %) : 525 (32) , 41 1 (6) , 347 (86) ， 256 (100) ， 182 (20) , 121 (50) , 92 (17)
m. p. ： 138 - 141 °C
参考例 27 ： N— [2— [3— (4—ニトロベンジルォキシ） ベンズアミド] ベ ンゼンスルホニル] デカンアミド
Figure imgf000044_0001
窒素気流下 0°Cで、 参考例 24で製造した 3— (4—ニトロベンジルォキシ） -N- (2—スルファモイルフエニル） ペンズアミ ド 300mg (0. 70 mm o 1) 及び 4—ジメチルァミノピリジン 17 lmg (1. 4 Ommo 1) の無水 テトラヒドロフラン （10ml) 溶液にデカノイルクロリド 0. 16ml (0. 8 Ommo 1) を加え、 室温で 1時間撹拌後、 溶媒を減圧下留去した。残留物を 酢酸ェチルに溶解し、 水、 硫酸水素カリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し 、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーで精製し、 標記化合物 400mg (収率 97. 9) を 得た。
1 H-NMR (CDC 13 ) 6 : 0. 86 (3H5 t, J = 7Hz) , 1. 15 -1. 30 (12H, m) ， 1. 48- 1. 59 (2H， m) , 2. 23 (2H , t， J = 7Hz) , 5. 25 (2H5 s) ， 7. 15— 7. 20 (1H, m) ， 7. 23-7. 29 ( 1 H, m) , 7. 40— 7. 46 (1H, m) , 7. 6 1-7. 71 (5H, m) , 7. 96 (1H, dd, J = 8Hz, 1Hz) , 8 . 22 (1H, b r - s) , 8. 23— 8. 29 (2H, m) ， 8. 73 (1 H , dd, J = 8Hz， 1Hz) , 10. 48 (1H, b r— s)
IR (リ， cm"1, KBr) ： 3376, 3068， 2924, 2852， 17
04， 1668, 1606, 1588, 1256, 1490, 1472, 144
6
EI-MS (m/z， ％) : 581 (20) , 411 (8) , 347 (87) , 256 ( 100) , 182 ( 19) , 136 (22)
m. p. ： 145 - 148 °C
参考例 28 ： 3 - (4—メトキシベンジルォキシ） 一 N— (2—スルファモイル フエニル） ベンズアミド
Figure imgf000045_0001
3— (4—メトキシベンジルォキシ） 安息香酸 4. 00 g (15. 5mmo 1 ) 及び塩化チォニル 3 m 1のベンゼン （30ml)溶液を 2時間加熱還流後、 溶 媒を減圧下留去した。残留物を塩化メチレン （30ml)溶解し、 この溶液を 2 —ァミノベンゼンスルホンアミ ド 2. 93 g (17. Ommol) のピリジン （ 50ml)溶液に氷冷下滴下し、 さらに 18時間室温で撹袢後、 塩化メチレンを 減圧下留去した。残留物を酢酸ェチルに溶解し、 1N塩酸水溶液、 水及び飽和食 塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。残留 物をシリカゲルクロマトグラフィ—で精製し、 標記化合物 1. 5g (収率 31. 0%) を得た。
'H-NMR (DMSO - d6 ) (5 : 3. 76 (3H, s) , 5. 11 (2H, s) ， 6. 96 (2H, d, J = 8Hz) , 7. 25— 7. 30 (1H, 7. 33 (1H, ddd3 J = 8Hz, 8Hz， lHz) ， 7. 73 (2H， b r— s) ， 7. 90 (1H, dd， J = 8Hz， 1Hz) , 8. 48 (1H, d , J = 8Hz) ， 10. 38 (1H5 b r-s)
EI—MS (m/z, %) : 412 (m+, 6) , 370 (6) , 292 (3) ， 279 (10) ， 121 (100)
IR (y, cm"1, KBr) : 1676, 1612, 1586, 1538， 15
18, 1152
m. p. ： 164-165 °C
参考例 29： N— [2- [3— （4ーメトキシペンジルォキシ） ベンズアミド] ベンゼンスルホニル] ァセトアミ ド
Figure imgf000046_0001
窒素気流下 0°Cで、 参考例 28で製造した 3— (4—メトキシベンジルォキシ ) -N- (2—スルファモイルフエ二ル） ベンズアミド 40 Omg (1. 00m mo 1)及び 4—ジメチルァミノピリジン 237mg (1. 9 Ommo 1) の無 水テトラヒドロフラン （ 10ml)溶液に無水酢酸 0. 1ml (1. 1 Ommo 1) を加え、 室温で 1時間撹拌後、 溶媒を減圧下留去した。残留物を酢酸ェチル に溶解し、 水、 硫酸水素カリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一で精製し、 標記化合物 430mg (収率 97. 6) を得た。
— NMR (CDC13 ) δ ： 2. 04 (3H， s) , 3. 82 (3Η, s) ， 5. 07 (2H, s) , 6. 90- 6. 96 (2Η, m) , 7. 16 (1Η, ddd, J = 8Hz, 2Hz， lHz) ， 7. 22-7. 29 (1 H, m) , 7 . 35-7. 43 (3H, m) , 7. 58- 7. 63 (1 H, m) , 7. 65- 7. 71 (2H, m) , 7. 98 (1H， dd, J = 8Hz， 1Hz) , 8. 2 7 (1H, b r-s) , 8. 73 (1 H, dd, J = 8Hz, 1Hz) , 10. 34 (1H, b r-s)
IR (ソ， cm-1, KBr) : 3384， 3084, 2872, 1718, 16 58, 1612, 1580， 1538, 1518， 1476, 1448
E I— MS (m/z, %) : 454 (7) , 334 (37) , 240 (9) , 1 21 ( 100)
m. p. : 1 14 - 117°C
参考例 30 ： N- [2- [3— (4—メトキシベンジルォキシ） ベンズアミド] ベンゼンスルホニル Ί へキサンアミド
Figure imgf000047_0001
窒素気流下 0°Cで、 参考例 28で製造した 3— (4—メトキシベンジルォキシ ) -N- (2—スルファモイルフエニル） ベンズアミド 40 Omg (1. 00m mo 1) 及び 4—ジメチルァミノピリジン 237mg ( 1. 9 Ommo 1) の無 水テトラヒドロフラン （ 10ml) 溶液にへキサノイルクロリ ド 0. 15ml ( 1. 1 Ommo 1) を加え、 室温で 1時間撹拌後、 溶媒を減圧下留去した。 残留 物を酢酸ェチルに溶解し、 水、 硫酸水素カリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーで精製し、 標記化合物 49 Omg (収率 98. 8 ) を得た。
iH— NMR (CDC 13 ) 6 : 0. 81 (3H， t, J = 7Hz) , 1. 13 — 1. 27 (4H, m) , 1. 48- 1. 59 (2H, m) ， 2. 21 (2H， t， J = 7Hz) ， 3. 82 (3H， s) ， 5. 07 (2H， s) ， 6. 90- 6. 96 (2H, m) , 7. 16 (1H, ddd, J = 8Hz, 2Hz, 1Hz ) , 7. 22-7. 29 (1H, m) , 7. 36-7. 44 (3H， m) ， 7.
60-7. 72 (3H, m) ， 7. 99 (1H， dd， J = 8 H z , 1Hz) , 8. 13 ( 1H3 b r-s) , 8. 73 (1H, dd， J = 8Hz， 1Hz) , 10. 42 (1H, b r-s)
IR (レ， cm"1, KBr) : 3392， 3072, 2956, 2932, 28
72, 1716, 1658, 1614, 1580, 1538， 1520, 145 0， 1412.
E I - MS (m/z, %) : 510 ( 2) , 390 ( 2) 3 178 (6) , 15 4 (2) , 121 (100)
m. p. : 154— 157。C
参考例 31 ： N— [2— [3— (4—メトキシベンジルォキシ） ベンズアミド] ベンゼンスルホニル] デカンアミド
Figure imgf000048_0001
窒素気流下 0。Cで、 参考例 28で製造した 3— (4—メトキシベンジルォキシ ) -N- (2—スルファモイルフエ二ル） ベンズアミド 400mg (1. 00m mo 1) 及び 4—ジメチルァミノピリジン 237mg (1. 9 Ommo 1) の無 水テトラヒドロフラン （ 10ml)溶液にデカノイルクロリド 0. 22ml ( 1 . 1 Ommo 1) を加え、 室温で 1時間撹拌後、 溶媒を減圧下留去した。 残留物 を酢酸ェチルに溶解し、 水、 硫酸水素カリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーで精製し、 標記化合物 520mg (収率 94. 6) を得た。
1 H— NMR (CDC 13 ) (5 : 0. 87 (3H, t， J = 7Hz) , 1. 15 - 1. 32 (12H, m) , 1. 49 - 1. 60 (2H， m) , 2. 22 (2H , t, J = 7Hz) , 3. 83 (3H, s) , 5. 08 (2H, s) ， 6. 91 —6. 96 (2H， m) , 7. 17 (1H， ddd， J = 8Hz， 2Hz, 1H z)， 7. 23— 7. 30 (lH， m) , 7. 36— 7. 44 (3H， m)， 7 . 61-7. 73 (3H， m) , 8. 00 (1H, dd, J = 8Hz5 1Hz) , 8. 05 ( 1 H, b r一 s) , 8. 74 ( 1H3 dd, J = 8Hz, 1 Hz) ， 10. 43 ( 1 H, b r-s)
IE (ソ， cur1, KBr) : 3364, 3036, 2920, 2852, 17 04, 1660, 1602, 1586, 1540, 1518, 1490, 147 2, 1448, 1440.
E I— MS (m/z, %) : 566 (3)， 275 (9) , 211 (8) ， 12 1 (100)
m. p. ： 148 - 149 °C
参考例 32： 3—シクロへキシルメトキシ一 N— (2—スルファモイルフエニル ) ペンズアミ ド
Figure imgf000050_0001
3—シクロへキシルメトキシ安息香酸 3. 00g (12. 8mmo l)及び塩 化チォニル 3mlのベンゼン （30ml) 溶液を 2時間加熱還流後、 溶媒を減圧 下留去した。残留物の塩化メチレン （30ml) にょう解し、 この溶液を 2—ァ ミノベンゼンスルホンアミド 2. 43 g (14. lmmo 1) のピリジン （50 ml) 溶液に氷冷下滴下し、 さらに 18時間室温で撹拌後、 塩化メチレンを減圧 下留去した。残留物を酢酸ェチルに溶解し、 1N塩酸水溶液、 水及び飽和食塩水 で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。得られた 粗結晶をァセトニトリルで再結晶し、 標記化合物 2. 80 g (収率 56. 0%) を得た。
一 NMR (CDC 13 ) 6 : 1. 00- 1. 39 (5H, m) , 1. 68— 1. 90 (6H, m) , 3. 82 (2H， d， J = 7Hz) , 4. 95 (2H， s) , 7. 10 (1H, ddd, J = 8Hz, 2Hz, 1Hz) , 7. 25 (1 H, ddd, J = 8Hz5 8Hz， 1 Hz) , 7. 38 (1H, dd， J = 8H z， 8Hz) , 7. 45- 7. 50 (2H， m) ， 7. 62 (1H, ddd3 J = 8Hz, 8Hz, 2Hz) , 7. 96 (1H, dd, J = 8Hz5 2Hz) , 8. 53 (1H, dd, J = 8Hz, 1Hz) , 10. 03 (1H, s) E I-MS (m/z, %) : 388 (m+, 44) , 217 (86) , 212 ( 95) , 121 ( 100)
IR (v5 cm— KB r) : 1670， 1580， 1538, 1450, 11 58， 1522， 1034 m. p. ： 161-162 °C
参考例 33： N— [2— （3—シクロへキシルメトキシベンズアミド） ベンゼン スルホニル] ァセトアミド
Figure imgf000051_0001
窒素気流下 0°Cで、 参考例 32で製造した 3—シクロへキシルメトキシ一N— (2—スルファモイルフエ二ル） ベンズアミ ド 40 Omg ( 1. 0 Ommo 1) 及び 4—ジメチルァミノピリジン 237mg (1. 9 Ommo 1) の無水テトラ ヒドロフラン （ 10ml)溶液に無水酢酸 0. 11ml (1. lOmmol) を 加え、 室温で 1時間撹拌後、 溶媒を減圧下留去した。 残留物を酢酸ェチルに溶解 し、 水、 硫酸水素カリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一で精製し、 標記化合物 430 mg (収率 96. 9) を得た。
- NMR (CDC 13 ) 5 : 1. 00-1. 13 (2H, m) , 1. 14- 1. 37 (3H, m) , 1. 66- 1. 92 (6Η, m) , 2. 06 (3H, s ) ， 3. 83 (2H， d, J = 6Hz) , 7. 07— 7. 12 (1H, m) , 7 . 22-7. 29 (1H, m) , 7. 35-7. 42 (1H, m) ， 7. 54- 7. 60 (2H, m) , 7. 65-7. 72 (1H， m) , 7. 98 (1H, d d， J = 8Hz， 1Hz) , 8. 30 (lH， b r— s) , 8. 73 (1H, d d, J = 8Hz, 1Hz) , 10. 34 (1H3 b r-s)
IR (ソ， cnT^ KBr) : 3368, 3036， 2932, 2856, 17 12， 1662， 1604， 1586, 1542， 1492, 1472, 145 0, 1440.
E I— MS (m/z， %) : 430 (37) , 308 ( 12) 3 275 ( 14) , 183 (8) , 121 ( 100)
m. p. ： 164- 167°C
参考例 34 ： N— [2— （3—シクロへキシルメトキシベンズアミド） ベンゼン スルホニル] へキサンアミ ド
Figure imgf000052_0001
窒素気流下 0°Cで、 参考例 32で製造した 3—シクロへキシルメトキシ一N— (2—スルファモイルフエ二ル） ベンズアミ ド 400mg (1. 0 Ommo 1) 及び 4—ジメチルァミノピリジン 237mg (1. 9 Ommo 1) の無水テトラ ヒドロフラン （ 1 Oml) 溶液にへキサノイルクロリ ド 0. 16ml (1. 10 mmo l).を加え、 室温で 1時間撹拌後、 溶媒を減圧下留去した。 残留物を酢酸 ェチルに溶解し、 水、 硫酸水素カリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残留物をシリカゲルカラム 一で精製し、 標記化合物 490mg (収率 97. 8) を得た - NMR (CDC 13 ) 6 : 0. 84 (3H， t, J = 7Hz) , 1. 00 -1. 13 (2H3 m) , 1. 14- 1. 38 (7H3 m)， 1. 50- 1. 6 1 (2H， m) , 1. 66— 1. 92 (6H, m) ， 2. 23 (2H, t， J = 7Hz) , 3. 83 (2H， d, J = 6Hz) , 7. 07-7. 12 (lH， m ) , 7. 22- 7. 29 (1H, m) , 7. 36-7. 42 (lH， m) ， 7.
55-7. 61 (2H, m) , 7. 65-7. 71 (lH， m) , 7. 99 (1
H， dd， J = 8Hz， 1Hz) , 8. 11 (lH， b r— s) , 8. 73 (1
H, dd, J = 8Hz, 1Hz) , 10. 40 (1H5 b r-s)
IR (v, cm"1, KBr) : 3380, 3080, 2924, 2856, 17
14, 1690, 1664, 1580, 1538， 1476, 1448， 140
6.
EI— MS (m/z5 %) : 486 (46) ， 275 (14) , 183 (8) ,
121 (100)
m. p. ： 112 - 113°C
参考例 35 : N- [2- (3—シクロへキシルメトキシベンズアミド） ベンゼン スルホニル] デカンアミド
Figure imgf000053_0001
窒素気流下ひ。 Cで、 参考例 32で製造した 3—シクロへキシルメ トキシ一 N— (2—スルファモイルフエ二ル） ペンズアミ ド 40 Omg (1. 0 Ommo 1) 及び 4—ジメチルァミノピリジン 237mg ( 1. 9 Ommo 1) の無水テトラ ヒドロフラン （ 1 Oml)溶液にデカノイルクロリド 0. 24ml (1. 10m mo 1) を加え、 室温で 1時間撹拌後、 溶媒を減圧下留去した。 残留物を酢酸ェ チルに溶解し、 水、 硫酸水素カリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残留物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一で精製し、 標記化合物 55 Omg (収率 98. 4) を得た。 一 NMR (CDC 13 ) 6 : 0. 87 (3H, t, J = 7Hz) , 1. 01 — 1. 13 (2H, m) ， 1. 15- 1. 37 (15H， m) , 1. 49— 1. 59 (2H, m) , 1. 66— 1. 92 (6 H, m) , 2. 23 (2H， t, J = 7Hz) ， 3. 83 (2H, d， J = 6Hz) , 7. 07-7. 12 (1H, m) ， 7. 22-7. 29 (1H, m) , 7. 36-7. 42 (lH， m) , 7 . 55- 7. 62 (2H, m) , 7. 64- 7. 72 (1H, m) ， 7. 99 ( 1H, dd, J = 8Hz, J = lHz) , 8. 08 (1H5 b r-s) , 8. 7 3 ( 1H, dd, J = 8Hz3 1Hz) , 10. 40 (1H, b r-s) IR (ソ， cm - KBr) : 3360, 3028, 2924, 2856, 17
08,
1658, 1540， 1472, 1448.
E I - MS ( /z, %) : 542 (29) ， 275 (9)， 183 (6) ， 1 21 (100)
m. p. ： 124 - 127°C
参考例 36： N— [2- [3- (4— t—プチルペンジルォキシ） ベンズアミド ] ベンゼンスルホニル] ァセトアミ ド
Figure imgf000054_0001
窒素気流下 0°Cで、 参考例 13で製造した 3— (4— t—プチルペンジルォキ シ） 一 N— （2—スルファモイルフエ二ル） ベンズアミド 438mg (1. 00 mmo 1) 及び 4—ジメチルアミノビリジン 249mg (2. 0 Ommo 1) の 無水テトラヒドロフラン （10ml) 溶液に無水酢酸 0. 1 1ml (1. 10m mo 1) を加え、 室温で 1時間撹拌後、 溶媒を減圧下留去した。残留物を酢酸ェ チルに溶解し、 水、 硫酸水素カリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一で精製し、 標記化合物 456 mg (収率 96. 0) を得た。 ^-NMR (δ. CDC 13 ) : 1. 29 (9H, s) , 1. 93 (3Η, s )， 5. 15 (2Η， s) , 7. 17 (1Η, ddd, J = 8Hz, 2Hz, 1 Hz) , 7. 22- 7. 29 (1H, m) , 7. 38-7. 44 (5H, m)， 7. 60- 7. 63 (1H, m) , 7. 65-7. 71 (2H, m) , 7. 99
(1H5 dd, J = 8Hz, 2Hz) 8. 73 (1H, dd, J = 8Hz, 1H z) , 7. 56 (1H3 d, J = 7Hz) , 7. 60 (1H， s) , 7. 72 (
1H, m) ， 7. 9 1 ( 1 H, d， J = 8Hz) , 8. 40 (1H, d, J = 8 Hz) , 10. 40 (1H, br-s)
E I— MS ( / z, ) : 480 ( +, 26)， 422 (1) , 267 ( 4) , 147 ( 100)
IR (レ， cm"1, KBr) : 3384, 2956, 2868, 1714, 16
58, 1580, 1538
m. . : 190 - 191 °C
参考例 37： N— [2- [3— （4— t _プチルベンジルォキシ） ペンズアミド ] ベンゼンスルホニル Ί へキサンアミ ド
Figure imgf000055_0001
窒素気流下 0°Cで、 参考例 13で製造した 3— （4一 t—ブチルベンジルォキ シ） 一 N— （2—スルファモイルフエニル） ペンズアミ ド 438mg (1. 00 mmo 1)及び 4—ジメチルァミノピリジン 249mg (2. 0 Ommo 1)の 無水テトラヒドロフラン （ 1 Oml)溶液にへキサノイルクロリド 0. 16ml (1. 1 Ommo 1) を加え、 室温で 1時間撹拌後、 溶媒を減圧下留去した。 残 留物を酢酸ェチルに溶解し、 水、 硫酸水素カリウム水溶液及び飽和食塩水で順次 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し、 標記化合物 488mg (収率 91. 0 ) を得た。
^-NMR (δ, CDC13 ) : 0. 82 (3H， t， J = 7Hz) , 1. 2 1 (4H, m) , 1. 33 (9H, s) , 1. 54 (2H, m) , 2. 23 (2 H, t， J = 7Hz) , 5. 10 (2H， s) , 7. 18 (1H， ddd, J二 8Hz, 2Hz, 1Hz) ， 7. 26 (1H, ddd, J = 8Hz, 8Hz, 2 Hz) , 7. 38-7. 44 (5H， m) , 7. 62 (1H3 d， J = 8Hz) , 7. 65-7. 74 (2H, m) , 7. 96 (1H， br-s) , 8. 00 ( 1H, dd, J = 8Hz, 2Hz) , 8. 74 (1H， dd, J = 8Hz， 1H z) , 10. 43 (1H, br-s)
E I— MS (m/ z, ) : 536 (m十， 49) , 422 (4) , 267 (
14) ， 147 (100) , 91 (21) , 71 (4)
IR (ソ， cm-1, KBr) : 3368, 2960， 2868, 1702, 16
62, 1586, 1538
m. p. ： 163 - 164°C
参考例 38： N— [2— [3— (4— t—ブチルベンジルォキシ） ベンズアミド ] ベンゼンスルホニル] デカンアミド
Figure imgf000057_0001
窒素気流下 0°Cで、 参考例 13で製造した 3— （4一 t—ブチルベンジルォキ シ） 一 N— （2—スルファモイルフエ二ル） ペンズアミド 438mg (1. 00 mmo 1) 及び 4—ジメチルァミノピリジン 249mg (2. 0 Ommo 1) の 無水テトラヒドロフラン （10ml) 溶液にデカノイルクロリド 0. 24ml ( 1. 1 Ommo 1) を加え、 室温で 1時間撹拌後、 溶媒を減圧下留去した。 残留 物を酢酸ェチルに溶解し、 水、 硫酸水素カリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーで精製し、 標記化合物 535mg (収率 99. 0 ) を得た。
^-NMR (δ. CDC 13 ) : 0. 86 (3H, t， J = 7Hz) , 1. 2 2 ( 14 H, m) , 1. 33 (9H， s) , 2. 23 (2H, t， J = 7Hz) ， 5. 10 (2H, s) , 7. 18 (1H, ddd, J = 8Hz， 2Hz， 1H z) , 7. 26 (1H, ddd, J = 8Hz3 8Hz, 2Hz) , 7. 38-7 . 44 (5H, m) , 7. 62 (1H, d， J = 8Hz)， 7. 65-7. 74 (2H, m) , 7. 94 (1H， br-s) , 8. 00 (1H, dd， J = 8H z, 2Hz)， 8. 74 (1H, dd， J = 8Hz， 1Hz) , 10. 43 (1 H, br-s)
E I-MS (m/ z, ) : 592 (m+， 30) , 422 (3) , 267 ( 16) , 147 (100)
IR (ソ， cm"1, KBr) : 3368, 3064, 3036， 2960, 29 24, 2856, 1704， 1660, 1586， 1540
m. p. ： 132- 133 °C
参考例 39 ： 3— (4—トリフルォロメチルペンジルォキシ） 一 N— (2—スル ファモイルフエニル） ベンズアミ ド
Figure imgf000058_0001
3— （4一トリフルォロメチルペンジルォキシ） 安息香酸 4. 00 g (14. 1 mm o 1 ) 及び塩化チォニル 3mlのベンゼン （30ml) 溶液を 2時間加熱 還流後、 溶媒を減圧下留去した。 残留物を塩化メチレン （30ml) に溶解し、 この溶液を 2—ァミノベンゼンスルホンアミ ド 2. 66 g (15. 4mmo 1) のピリジン （50ml) 溶液に氷冷下滴下し、 さらに 18時間室温で撹拌後、 塩 化メチレンを減圧下留去した。残留物を酢酸ェチルに溶解し、 1N塩酸水溶液、 水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留 去した。得られた粗結晶をメタノ-ルで洗浄し、 標記化合物 5. 10 g (収率 8 0. 0%) を得た。
1 H-NMR (DMSO - d6 ) 6 : 5. 33 (2H, s) , 729-7. 36 (2H, m) , 7. 50- 7. 58 (3Η, m) ， 7. 65 (1H, ddd, J =8 Hz, 8Hz， 2Hz) , 7. 69 (2H5 d, J = 8Hz) , 7. 78 ( 2H， d， J = 8Hz) , 7. 90 ( 1H, dd， J = 8Hz， 2Hz) ， 8. 47 (1H， dd, J = 8Hz， 1Hz)
E I— MS (m/z, %) : 450 (m+, 68) , 37 1 ( 100) , 279 (100) , 1 59 (100) IR (v, cm-1, KBr) ： 1678, 1586, 1538， 1326， 10 66
m. p. ： 169 - 170 °C
参考例 40 ： N— [2— [3— （4—トリフルォロメチルベンジルォキシ） ペン ズアミド]ベンゼンスルホニル] ァセトアミド
Figure imgf000059_0001
窒素気流下 0°Cで、 参考例 39で製造した 3— （4 トリフルォロメチルペン ジルォキシ） 一 N— （2—スルファモイルフエニル） ベンズアミド 451 mg ( 1. 0 Ommo 1) 及び 4—ジメチルアミノビリジン 249mg (2. 00 mm o 1 ) の無水テトラヒドロフラン （10ml) 溶液に無水酢酸 0. 11ml (1 . 1 Ommo l) を加え、 室温で 1時間撹拌後、 溶媒を減圧下留去した。残留物 を酢酸ェチルに溶解し、 水、 硫酸水素カリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィ一で精製し、 標記化合物 476mg (収率 96. 7) を得た。
— NMR (CDC 13 ) 6 : 2. 05 (3H, s) , 5. 21 (2H, s) ， 7. 16 (1H, ddd, J = 8Hz, J = 2Hz， J=lHz) , 7. 26 (1H, ddd, J = 8Hz, 8Hz, 2Hz) , 7. 42 (1H， dd, J = 8Hz, 8Hz) , 7. 57 (2H， d, J = 8Hz) , 7. 65-7. 74 ( 5H， m) , 7. 96 (1H, dd, J = 8Hz， 2Hz) , 8. 30 (1H, br-s) , 8. 73 (1H, dd, J = 8Hz, 1Hz) , 10. 44 (1H , b r— s )
E I-MS (m/ z， ） : 492 (m+， 3) , 370 (35) ， 279 ( 92) , 159 (100) , 121 (22)
IR (ソ， cm"1, KBr) : 3372， 3124， 2880, 1724, 16 78, 1614, 1588, 1546
m. p. ： 164 - 165 °C
参考例 41 ： N— [2— [3— （4—トリフルォロメチルベンジルォキシ） ベン ズアミド] ベンゼンスルホニル] へキサンアミ ド
Figure imgf000060_0001
窒素気流下 0°Cで、 参考例 39で製造した 3— (4—トリフルォロメチルペン ジルォキシ） — N— (2—スルファモイルフエニル） ベンズアミ ド 451 mg ( 1. 0 Ommo 1) 及び 4—ジメチルァミノピリジン 249mg (2. 00 mm o 1) の無水テトラヒドロフラン （ 10ml) 溶液にへキサノイルクロリド 0. 16ml (1. l Ommo l) を加え、 室温で 1時間撹拌後、 溶媒を減圧下留去 した。残留物を酢酸ェチルに溶解し、 水、 硫酸水素カリウム水溶液及び飽和食塩 水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し、 標記化合物 439 mg (収率 80. 0) を得た。
— NMR (CDC 13 ) δ ： 0. 82 (3Η, t, J = 7Hz) , 1. 21 (4H, m) , 1. 55 (2H， m) , 2. 23 (2H, t, J = 7Hz) , 5 . 21 (2H, s) , 7. 17 (1H, ddd, J = 8Hz, 2Hz, 1Hz) ， 7. 26 (1H， ddd, J = 8Hz， 8Hz, 2Hz) , 7. 43 (1H， dd, J = 8Hz, 8Hz) , 7. 57 (2H, d， J = 8Hz) , 7. 63 - 7. 72 (5H, m) , 7. 98 (1H, dd, J = 8Hz, 2Hz) , 8. 0 2 (1H5 br-s) , 8. 74 (1H, dd, J = 8Hz, 1Hz) , 10. 46 (1H， br-s)
E I -MS (m/ z， ） : 548 (m+， 25) , 370 (50) , 279 (100) , 159 (96) , 121 (25)
IR {v, cm"1, KBr) : 3380， 3080， 2960, 2932， 28 72, 1708, 1660, 1584, 1540
m. p. ： 142 - 1 3 °C
参考例 42： N- [2- [3- (4—トリフルォロメチルベンジルォキシ） ベン ズアミド] ベンゼンスルホニル] デカンアミ ド
Figure imgf000061_0001
窒素気流下 0°Cで、 参考例 39で製造した 3— (4—トリフルォロメチルペン ジルォキ
シ） 一 N— （2—スルファモイルフエ二ル） ペンズアミド 45 lmg ( 1. 00 mmo 1)及び 4ージメチルァミノピリジン 249mg (2. 0 Ommo 1)の 無水テトラヒドロフラン （ 1 Oml)溶液にデカノイルクロリド 0. 24ml ( 1. 1 Ommo 1) を加え、 室温で 1時間撹拌後、 溶媒を減圧下留去した。残留 物を酢酸ェチルに溶解し、 水、 硫酸水素カリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーで精製し、 標記化合物 512mg (収率 84. 6 ) を得た。
JH-NMR (CDC 13 ) 5 : 0. 86 (3H, t， 7Hz) , 1. 16-1 2. 8 (12Η， m) , 1. 53 (2Η, m) , 2. 23 (2Η, t, J = 7H ζ) , 5. 21 (2Η, s) , 7. 16 (1Η, ddd3 J = 8Hz， 2Hz, 1Hz) , 7. 26 (1H, ddd， J = 8Hz, 8Hz, 2Hz) ， 7. 43 (1H, dd， J = 8Hz, 8Hz) ， 7. 58 (2H, d, 8Hz) , 7. 6 3-7. 73 (5H， m) , 7. 97 (1H, dd, J = 8Hz, 2Hz) , 8 . 25 (1H, br-s) , 8. 73 (1H, dd, J = 8Hz, 1Hz) , 1 0. 47 (1H， br-s)
Eエー MS (m/ z, ) : 604 (m+, 28) , 370 (57) , 279 (100) , 159 (82)
IR (v, cm"1, KBr) : 3372, 3036, 2924, 2852, 27 88， 1702， 1666, 1606, 1588， 1544
m. p. : 164°C
参考例 43： 3—ヘプチルォキシ— N— （2—スルファモイルフエニル） ベンズ アミ ド
Figure imgf000062_0001
3—ヘプチルォキシ安息香酸 3g (12. 5mmo 1)及び塩化チォニル 3 m 1のベンゼン （30ml) 溶液を 2時間加熱還流後、 溶媒を減圧下留去した。残 留物を塩化メチレン （30ml) に溶解し、 この溶液を 2—ァミノベンゼンスル ホンアミド 2. 5 Og (14. 5mmo 1) のピリジン （5 Oml) 溶液に氷冷 下滴下し、 さらに 18時間室温で撹拌後、 塩化メチレンを減圧下留去した。残留 物を酢酸ェチルに溶解し、 1N塩酸水溶液、 水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無 水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた粗結晶をァセトニ トリルで再結晶し、 標記化合物 3. 0 O g (収率 60. 0%) を得た。
tH— NMR (DMS〇— d6 ) 6 : 0. 87 (3H, t, J = 7Hz) , 1.
22 - 1. 50 (8H， m) , 1. 70- 1. 80 (2H, m) , 4. 41 (2 H, t, J = 7Hz)， 7. 17-7. 23 (1H， m) ， 7. 33 (1H5 d dd， J = 8Hz, 8Hz, 2Hz) ， 7. 77 (2H， s) , 7. 90 (1H , dd， J = 8Hz, 2Hz) , 8. 48 ( 1H， d， J = 8Hz) , 10. 3 8 ( 1H, s)
E I— MS (m/z， %) : 390 (m+, 82) , 31 1 (43) ， 310 ( 100) 3 219 (100)
IR (ソ， cm^ KBr) : 1674, 1612, 1586, 1544, 13
36, 1 140
m. p. : 1 12 - 1 13°C
参考例 44 ： N— [2- ( 3 _ヘプチルォキシベンズアミド） ベンゼンスルホ二 ル Ί ァセトアミ ド
Figure imgf000063_0001
窒素気流下 0°Cで、 参考例 43で製造した 3—ヘプチルォキシ一 N— (2—ス ルファモイルフエニル） ベンズアミド 391 mg ( 1. 0 Ommo 1) 及び 4—
6 ジメチルアミノビリジン 249mg (2. 0 Ommo 1) の無水テトラヒドロフ ラン （1 Oml) 溶液に無水酢酸 0. 1 1ml (1. 1 Ommo 1) を加え、 室 温で 1時間撹拌後、 溶媒を減圧下留去した。 残留物を酢酸ェチルに溶解し、 水、 硫酸水素力リゥム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾 燥後、 溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで 精製し、 標記化合物 41 lmg (収率 95. 0) を得た。
^-NMR (DMSO— d6 ) δ ： 0. 87 (3Η, t， J = 7Hz) ， 1. 35 (8H, m) , 1. 68 (3H, s) , 1. 75 (2H, m) , 4. 04 ( 2H, t, J = 6Hz) , 7. 10-7. 15 (2H, m) , 7. 38-7. 4 6 (2H， m) , 7. 57-7. 64 (2H, m) , 7. 75 (1H, dd, J = 8Hz5 2 Hz) , 8. 34 (1H， dd, J = 8Hz, 1Hz) , 1 1. 5 1 ( 1H5 s)
E I— MS (m/ z, ) : 432 (m+， 7) ， 310 (31) ， 219 ( 100) , 12 1 (12)
IR (ソ， cnT^ KBr) : 2928, 2856, 1684, 1586, 15
52, 1494
m. p . : 194 - 195 °C
参考例 45 ： N— [2- (3—ヘプチルォキシベンズアミド） ベンゼンスルホ二 へキサンアミ ド
Figure imgf000064_0001
窒素気流下 0°Cで、 参考例 43で製造した 3 _ヘプチルォキシ— N— (2—ス ルファモイルフエ二ル） ベンズアミ ド 39 Omg ( 1. 0 Ommo 1) 及び 4一 ジメチルァミノピリジン 249mg (2. 0 Ommo 1) の無水テトラヒドロフ ラン （ 1 Oml) 溶液にへキサノイルクロリド 0. 16ml (1. 1 Ommo 1 ) を加え、 室温で 1時間撹拌後、 溶媒を減圧下留去した。 残留物を酢酸ェチルに 溶解し、 水、 硫酸水素カリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一で精製し、 標記化合物 412mg (収率 84. 4) を得た。
H— NMR (DMSO-d6 ) δ ： 0. 76 (3Η, t, J = 7Hz) , 0. 87 (3H, d, J = 7Hz) 1. 12 (4H, m) ， 1. 26- 1. 47 (1 OH, m) , 1. 75 (2H， m) , 1. 92 (2H, m) ， 4. 03 (2H, t, J = 6Hz) , 7. 10-7. 15 (2H, m) ， 7. 38-7. 46 (2 H， m) ， 7. 58 (1H， ddd， J = 8Hz3 2Hz， lHz) ， 7. 65 (1H， dd, J = 2Hz， 1Hz) 7. 74 (1H， dd， J = 8Hz， 2H z) ， 8. 34 (1H, dd, J = 8Hz， 1Hz) , 1 1. 46 (1H, s) E I— MS (m/ z, ) : 488 (m+, 2) ， 310 (12) ， 219 ( 69) ， 196 (100) ， 121 (40)
IR (ソ， cm- ^ KBr) : 2928, 2860, 1684， 1594, 15
52, 1494
m. p. ： 200-201 °C
参考例 46 ： N— [2— （3—へプチルォキシベンズアミ ド） ベンゼンスルホ二 ル] デカンアミ ド
Figure imgf000066_0001
窒素気流下 0 で、 参考例 43で製造した 3—へプチルォキシ一N— (2—ス ルファモイルフエニル） ベンズアミド 39 Omg (1. 0 Ommo 1)及び 4一 ジメチルァミノピリジン 249mg (2. 0 Ommo 1) の無水テトラヒドロフ ラン （1 Oml)溶液にデカノイルクロリ ド 0. 24ml (1. 1 Ommo 1) を加え、 室温で 1時間撹拌後、 溶媒を減圧下留去した。 残留物を酢酸ェチルに溶 解し、 水、 硫酸水素カリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残留物をシリカゲルカラムグロマトグ ラフィ一で精製し、 標記化合物 495mg (収率 91. 0) を得た。
^-NMR (DM SO— ） 5 : 0. 84 (6 H, m) , 1. 04 - 1. 4 7 (2H, m) ， 1. 75 (2H, m) , 1. 91 (2H, t， J = 7Hz) , 4. 04 (2H， t, J = 6Hz) , 7. 10-7. 15 (2H， m) ， 7. 3 8-7. 46 (2H, m) , 7. 58 (1H, d, J = 8Hz) , 7. 66 (1 H, dd, J = 2Hz, 1 Hz) 7. 74 (1H， dd， J = 8Hz3 2Hz) , 8. 34 (1H5 dd, J = 8Hz, 1Hz) , 11. 43 (1H, s) EI— MS (m/ z, ) : 544 (m + , 2) , 310 (21) , 219 (1 00) , 121 (36)
IR (ソ， cm-i' KBr) : 2928, 2856， 1684， 1592， 15
52, 1494
m. p. ： 172-174°C
参考例 47： 4—フエ二ルェチ二ルー N— （2—スルファモイルフエ二ル） ペン ズアミド
Figure imgf000067_0001
4—フエニルェチニル安息香酸 3. 00 g (13. 5mmo 1)及び塩化チォ ニル 2mlのベンゼン （30ml)溶液を 2時間加熱還流後、 溶媒を減圧下留去 した。残留物を塩化メチレン （30ml) に溶解し、 この溶液を 2—ァミノベン ゼンスルホンアミ ド 2. 32 g (13. 5 Ommo 1)のピリジン （50ml) 溶液に氷冷下滴下し、 さらに 18時間室温で撹拌後、 塩化メチレンを減圧下留去 した。残留物を酢酸ェチルに溶解し、 1N塩酸水溶液、 水及び飽和食塩水で順次 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。残留物を酢酸ェ チル一へキサンで再結晶し、 標記化合物 4. 00g (収率 78. 7) を得た。
— NMR (DMSO-d6 ) 5 : 7. 34-7. 39 (1 H3 m) , 7. 4 4-7. 50 (3H, m) , 7. 58-7. 70 (3H3 m) , 7. 77 (2H ， d, J = 8Hz) ， 7. 92 (1H, dd， J = 8Hz3 1Hz) , 7. 97 (2H, d, J = 8Hz) , 8. 44 (1H, d, J = 8Hz) ， 10. 50 ( 1H5 b r-s)
参考例 48： N— [2- (4—フエ二ルェチ二ルペンズアミド） ベンゼンスルホ ニル] ァセトアミド
Figure imgf000068_0001
窒素気流下 0°Cで、 参考例 47で製造した 4一フエ二ルェチ二ルー N— （2— スルファモイルフエニル） ベンズアミ ド 50 Omg ( 1. 3 Ommo 1) 及び 4 ージメチルァミノピリジン 32 Omg (2. 6 Ommo 1) の無水テトラヒドロ フラン （ 1 Oml) 溶液に無水酢酸 0. 15ml (1. 60mmo l) を加え、 室温で 1時間撹拌後、 溶媒を減圧下留去した。残留物を酢酸ェチルに溶解し、 水 、 硫酸水素カリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナ十リウムで 乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。残留物をメタノールで再結晶し、 標記化合物 4 3 Omg (収率 77. 6) を得た。
^H— NMR (CDC 13 ) δ ： 2. 07 (3Η, s) , 7. 24-7. 30 ( 1H, m) , 7. 34- 7. 40 (3H， m) , 7. 53 - 7. 60 (2H， m ) , 7. 65 (2H, d, J = 8Hz) , 7. 66-7. 72 (1H, m) ， 7 . 99 (1H5 dd， J = 8, 1Hz)， 8. 03 (2H, d, J = 8Hz) , 8. 42 (1H， dd, J = 8, lHz) ， 10. 47 ( 1 H, s)
IR (ソ， cm^ KBr) : 3384, 1712， 1658, 1588, 15 38, 1342, 1 172, 764
E I-MS (m/ z, ) : 418 (m+, 25) , 296 (13) , 267 (3) , 205 (100) 5 176 (22)
m. p. : 214-215°C
参考例 49 ： N- [2- (4一フエニルェチニルベンズアミド） ベンゼンスルホ ニル] へキサンアミド
Figure imgf000069_0001
窒素気流下 0°Cで、 参考例 47で製造した 4一フエ二ルェチ二ルー N— （2— スルファモイルフエニル） ベンズアミ ド 50 Omg (1. 3 Ommo 1) 及び 4 —ジメチルァミノピリジン 32 Omg (2. 6 Ommo 1) の無水テトラヒドロ フラン （10ml) 溶液にへキサノイルクロリド 0. 20ml ( 1. 46mmo 1) を加え、 室温で 1時間撹拌後、 溶媒を減圧下留去した。残留物を酢酸ェチル に溶解し、 水、 硫酸水素カリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラ フィ—で精製し、 標記化合物 460mg (収率 74. 6) を得た。
!H-NMR (CDC 13 ) δ \ 0. 84 (3Η, t, J = 7Hz) , 1. 16 — 1. 30 (4H, m) , 1. 52- 1. 60 (2H, m) , 2. 24 (2H, t， J = 7Hz) , 7. 24-7. 29 (1 H, m) ， 7. 35— 7. 40 (3 H, m) , 7. 54-7. 59 (2H， m) , 7. 65 (2H, d, J = 8Hz ) , 7. 66- 7. 72 ( lH， m) ， 7. 98 (1H, dd， J = 8Hz， 1 Hz) , 8. 04 (2H, d, J = 8Hz) , 8. 16 ( 1H, b r-s) , 8 . 74 (1H， dd， J = 8Hz， 1 Hz) , 10. 49 {IE, s)
IR (レ， cm"1, KBr) : 3372, 2956, 1712, 1662， 15 90， 1440, 1340, 1 142, 766
E I -MS (m/ z， ） : 474 (m+, 22) , 376 (3) , 296 ( 16) , 267 (3) , 205 ( 100) , 176 (17)
m. p. ： 175 - 176 °C 参考例 50： N— [2— （4—フエ二ルェチ二ルペンズアミド） ベンゼンスルホ ニル] デカンアミ ド
Figure imgf000070_0001
窒素気流下、 参考例 47で製造した 4一フエ二ルェチ二ルー N— (2—スルフ ァモイルフエニル） ベンズアミド 50 Omg ( 1. 3 Ommo 1)及び 4ージメ チルアミノビリジン 32 Omg (2. 6 Ommo 1) の無水テトラヒドロフラン
(1 Oml)溶液にデカノイルクロリト 0. 3 Oml (1. 46mmo 1) を 加え、 室温で 1時間撹拌後、 溶媒を減圧下留去した。残留物を酢酸ェチルに溶解 し、 水、 硫酸水素カリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー で精製し、 標記化合物 540 mg (収率 76. 4) を得た。
^-NMR (CDC 13 ) (5 : 0. 86 (3H, t, J = 7Hz) ， 1. 18 — 1. 32 (12 H, m) , 1. 50- 1. 62 (4H, m) ， 2. 24 (2H ， t, J = 7Hz) , 7. 24-7. 29 (1H, m) , 7. 35— 7. 40 ( 3H, m) , 7. 54-7. 58 (2H, m) , 7. 65 (2H, d, J = 8H z) , 7. 66 - 7. 72 (lH， m) ， 7. 98 (1H, dd, J = 8Hz, 1Hz) , 8. 04 (2H, d， J = 8Hz) ， 8. 16 (lH， b r— s) , 8. 74 (1H, dd, J = 8Hz, 1Hz) , 10. 49 (1H, s) IR (ソ， cm"1, KBr) : 3368， 2956， 1712， 1660， 15 88, 1540, 1442, 1340, 1144, 764
E I - MS (m/ z , ) : 530 (m+, 21) ， 376 (5) , 296 ( 18) ， 267 (3) , 205 (100) , 176 (14)
m. p . : 155 - 156 °C
参考例 51 ： N— [2— (4—フエニルェチニルベンズアミド） ベンゼンスルホ ニル Ί ピバルアミド
Figure imgf000071_0001
窒素気流下 0°Cで、 参考例 47で製造した 4—フエ二ルェチ二ルー N— (2- スルファモイルフエ二ル） ベンズアミド 400mg (1. 06mmo l) 及び 4 —ジメチルァミノピリジン 26 Omg (2. 12mmo 1) の無水テトラヒドロ フラン （1 Oml) 溶液にピパロイルクロリ ド 0. 16ml (1. 3 lmmo 1 ) を加え、 室温で 1時間撹拌した後、 溶媒を減圧下留去した。残留物を酢酸ェチ ルに溶解し、 水、 硫酸水素カリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルクロマトグ ラフィ一で精製し、 標記化合物 360mg (収率 73. 0%) を得た。
^-NMR (CDC 13 ) δ ： 1. 15 (9Η, s) , 7. 27 (1H， d d d， J = 8Hz, 8Hz5 2Hz) , 7. 32-7. 42 (3H, m) , 7. 5 2-7. 60 (2H, m) , 7. 65 - 7. 72 (3H， m) ， 7. 97 (1H ， dd， J = 8Hz, 2Hz) , 8. 04 (2H, dd， J = 9Hz, 2Hz) , 8. 23 (1 H, b r-s) , 8. 73 (1H, dd, J = 8Hz， 2Hz) , 10. 47 (1H, s)
IR (ソ， cm KBr) : 2220, 1712, 1680, 1606, 15 88, 1532, 1474, 1440, 1256, 1 108 E I— MS (m/z, %) : 460 (m+， 55) , 296 (34) , 205 ( 100) , 176 (30)
m. p. ： 236 -237
参考例 52 ： 3—メチルー N_ [2- (4一フエ二ルェチ二ルペンズアミ ド） ベ ンゼンスルホニル] —2—ブテンアミ ド
Figure imgf000072_0001
窒素気流下 0°Cで、 参考例 47で製造した 4一フエ二ルェチ二ルー N— (2— スルファモイルフエ二ル） ベンズアミ ド 300mg (0. 80mmo l) 及び 4 —ジメチルアミノピリジン 195mg ( 1. 6 Ommo 1) の無水テトラヒドロ フラン （10ml)溶液に 3， 3—ジメチルァクロイルクロリ ド 0. 10ml ( 0. 96mmo 1) を加え、 室温で 1時間撹拌した後、 溶媒を減圧下留去した。 残留物を酢酸ェチルに溶解し、 水、 硫酸水素カリウム水溶液及び飽和食塩水で順 次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。残留物をシリ 力ゲルクロマトグラフィ一で精製し、 標記化合物 183mg (収率 50. 0%) を得た。
— NMR (CDC 13 ) δ 1. 55 (3Η, s) , 1. 88 (3H， s) ， 5. 51 (1 H， s) ， 7. 27 (1H, ddd, J = 8Hz, 8Hz, 2H z) ， 7. 37-7. 41 (3H, m) 7. 55-7. 59 (2H, m) , 7. 64- 7. 60 (3H, m) ， 7. 93 (1H, b r - s) , 8. 00 (1H, dd, J = 8Hz, 2Hz) , 8. 07 (2H， dd, J = 8Hz, 2Hz) , 8. 72 (1H， dd, J = 8Hz, 2Hz) , 10. 60 (1H, s) IR ( ， cm"1, KBr) : 2216, 1698, 1684， 1658, 16
44, 1608, 1442, 1334, 1300, 1 1 18
E I— MS (m/z, %) 458 (m +， 65) , 376 ( 15) , 296 (3
9) , 205 (100) 5 176 (52)
m. p. ： 187 - 188 °C
参考例 53 ： t rans— N— [2— （ 4—フエ二ルェチ二ルペンズアミ ド） ベ ンゼンスルホニル] —2, 4—へキサジェンアミド
Figure imgf000073_0001
窒素気流下 0°Cで、 参考例 47で製造した 4—フエ二ルェチ二ルー N— （2— スルファモイルフエ二ル） ベンズアミ ド 30 Omg (0. 8 Ommo 1) 及び 4 ージメチルァミノピリジン 195mg (1. 6 Ommo 1) の無水テトラヒドロ フラン （10ml) 溶液に 2, 4—へキサジエノイルクロリ ド 0. 10ml (0 . 96mmo 1) を加え、 室温で 1時間撹拌した後、 溶媒を減圧下留去した。 残 留物を酢酸ェチルに溶解し、 水、 硫酸水素カリウム水溶液及び飽和食塩水で順次 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた粗結晶 をメタノールで再結晶し、 標記ィ匕合物 180mg (収率 48. 0%) を得た。
— NMR (CDC 13 ) δ ： 1. 86 (3H， d， J = 6Hz) , 5. 65 (1 H, d, J = 15Hz) , 6. 10-6. 26 (2H, m) , 7. 22-7 . 30 (2H, m) , 7. 34— 7. 40 (3H, m) , 7. 54-7. 59 ( 2H, m) , 7. 64-7. 70 (3H, m) , 7. 99 (1H, dd, J = 8 Hz, 2Hz) ， 8. 02 (lH， b r— s) ， 8. 06-8. 10 (2H, m ) ， 8. 75 (1H, dd， J = 8Hz, 2Hz) , 10. 61 (1H， s)
IR (ソ， cm^ KBr) : 2220, 1698, 1668, 1640, 15
90, 1538, 1474, 1440, 1346, 1 160
E I— MS (m/z, %) : 470 (m+, 39) , 360 (24) , 296 (
40) ， 205 (100) ， 176 (100) , 151 (42)
m. p. ： 208-209 °C
参考例 54 ： t r ans-N- [2- (4—フエニルェチニルベンズアミド） ぺ ンゼンスルホニル] 一 3—へキセンアミド
Figure imgf000074_0001
窒素気流下 0°Cで、 3—へキセン酸 149mg (1. 30mmo l)及び 4一 ジメチルァミノピリジン 532mg (4. 35mmo 1) の無水テトラヒドロフ ラン （10ml) にトシル酸クロリド 249mg (1. 3 Ommo 1) を加え、 1時間撹拌した。 次いで参考例 10で製造した 4一フエニルェチニル—N— (2 —スルファモイルフエニル） ペンズアミド 300mg (0. 8 Ommo 1) を加 え、 室温で 1時間撹拌した後、 溶媒を減圧下留去した。残留物を酢酸ェチルに溶 解し、 水、 硫酸水素カリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ 一で精製し、 標記化合物 250mg (収率 65. 0%) を得た。
!H-NMR (CDC 13 ) δ ： 0. 97 (3H， t， J = 7Hz) ， 2. 00 一 2. 10 (2H， m) , 2. 98 (2H, d， J = 7Hz) , 5. 34-5. 42 (1H, m) , 5. 65— 5. 72 (1 H, m) , 7. 27 (1H, d d d ， J = 8Hz， 8Hz， 2Hz)， 7. 35— 7. 41 (3H3 m) 3 7. 53 -7. 59 (2H, m) , 7. 63-7. 72 (3H, m) ， 7. 97 (1H， dd， J = 8Hz， 2Hz) 8. 04 (2H, dd， J = 8Hz, 2Hz) , 8. 23 (1H5 b r-s) 8. 73 (1H, dd, J = 8Hz, 2Hz) 1 0. 45 (1H, s)
I R (レ， cm"1, KB r) 2220, 1718， 1660, 1602， 15 90, 1538, 1444, 1430, 1340, 1128
E I -MS (m/z, %) : 470 (m+, 71 ) , 360 ( 19 ) 3 296 ( 39) , 205 ( 100) , 176 (76) , 151 (32)
m. p. : 185. 5— 186. 5°C
参考例 55 ： 3—ベンジルォキシ— N— [2- [ (フエニルォキシカルボニルァ ミノ） スルホニル] フエニル] ペンズアミド
Figure imgf000075_0001
窒素気流下 0°Cで、 参考例 1で製造した 3—ペンジルォキシ—N— （2—スル ファモイルフエニル） ベンズアミ ド 1 g (2. 6 Ommo 1)及び 4ージメチル アミノビリジン 702mg (5. 75mmo 1)の無水テトラヒドロフラン （ 1 Oml)溶液にクロ口炭酸フエニル 0. 36ml (2. 87mmol) を加え、 室温で 1時間撹拌した後、 溶媒を減圧下留去した。残留物を酢酸ェチルに溶解し 、 水、 硫酸水素カリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残留物をァセトニトリルで再結晶して、 標 記化合物 1. 00 g (収率 77, 0%) を得た。 ^-NMR (CDC 13 ) δ : 5. 10 (2H, s) , 6. 98-7. 01 ( 2H, m) , 7. 14-7. 21 (2H3 m) , 7. 24-7. 32 (4H, m ) , 7. 33-7. 46 (5H， m) 7. 55 (1H, ddd, J = 8Hz, 2 Hz, 1Hz) , 7. 60 (1H, dd， J = 2Hz， 1Hz) , 7. 71 (1 H, ddd, J = 8， 8, 2Hz) , 7. 80 (1H, b r-s) , 8. 07 ( 1H, dd， J = 8Hz, 2Hz) ， 8. 78 (1H， dd， J = 8Hz, 1H z) 10. 33 (1H, s)
IR ( ， cm"1, KBr) ： 1762, 1664, 1582, 1534, 14 62, 1442, 1360, 1 164
FAB-MS (ne g： m/z， ) : 50 1 ( [M-H] +27) , 407 ( 38) , 381 (100)
m. p. ： 163- 164 °C
参考例 56 ： 3—ベンジルォキシ一 N— [2- [ [ (プチルァミノ） カルボニル ァミノ] スルホニル] フヱニル] ベンズアミ ド
Figure imgf000076_0001
参考例 55で製造した 3—ベンジルォキシー Ν— [2- [ (フエニルォキシカ ルボニルァミノ） スルホニル] フエニル] ベンズアミド 200mg (0. 40m mo 1) 及びプチルァミン 0. 09ml (0. 88mmo 1) のベンゼン （10 ml) 溶液を 2時間加熱還流した。 反応溶液を酢酸ェチルに溶解し、 水、 硫酸水 素力リゥム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。残留物をァセトニトリルで再結晶して、 標記化合物 13 Omg (収率 68. 0%) を得た。
— NMR (CDC 13 ) 6 : 0. 83 (3H, t, J = 7Hz) , 1. 14 -1. 29 (2H, m) , 1. 31- 1. 37 (2H, m) , 2. 98 (2H, dt, J = 73 7 Hz) , 5. 14 (2H, s) , 6. 1 1 (1H, b r-s) ， 7. 16 (1H， ddd, J = 8Hz, 2Hz, 1Hz) , 7. 23 (1H, ddd， J = 8Hz, 8Hz, 1Hz) , 7. 31-7. 42 (5H, m) , 7 . 45 (2H, dd, J = 8， 2Hz) , 7. 53 (1H, d, J = 8Hz) , 7. 63-7. 69 (2H， m) , 7. 85 (1H3 dd, J = 8Hz, 2Hz ) , 8. 38 ( 1H, b r-s) , 8. 70 (1H, dd, J = 8Hz, J = l Hz) ， 10. 13 (1H, s)
(ソ， cm- KB r) ： 1698, 1650, 1580， 1538， 14 84, 1450， 1330, 1 166
FAB-MS (neg : m/z, %) : 480 ( [M-H] +100) ， 381 (27)
m. p. ： 177 - 178 °C
参考例 57 ： 3—ペンジルォキシー N— [2— [ [ (ォクチルァミノ） カルボ二 ルァミノ] スルホニル] フエニル] ベンズアミド
Figure imgf000077_0001
参考例 55で製造した 3—ベンジルォキシ— N— [2— [ (フエニルォキシカ ルボニルァミノ） スルホニル] フエニル] ベンズアミド 20 Omg (0. 0m mo 1) 及びォクチルァミン 0. 15ml (0. 88mmo 1) のベンゼン （1 0ml) 溶液を 2時間加熱還流した。 反応溶液を酢酸ェチルに溶解し、 水、 硫酸 水素力リゥム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後 、 溶媒を減圧下留去した。 残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、 標 記化合物 210mg (収率 98. 0%) を得た。
!H-NM (CDC 13 ) δ ： 0. 88 (3H} t, J = 7Hz) , 1. 10 - 1. 40 (12H, m) ， 3. 00 (2H, dt, J = 7, 7Hz) , 5. 1 4 (2H, s) , 6. 15 (1H, b r— s) , 7. 17 (1H, ddd, J = 8Hz， 2Hz, 1Hz) , 7. 23 (1H, ddd, J = 8Hz3 8Hz, 1 Hz) , 7. 3 1-7. 42 (5H， m) , 7. 46 (2H， d， J = 8Hz) , 7. 53 (1H, d, J = 8Hz) , 7. 62-7. 70 (2H, m) , 7. 86 (1H, dd5 J = 8Hz, 2Hz) ， 8. 07 (1H, b r-s) , 8. 71 (1H, d, J = 8Hz) ， 10. 1 1 (1H, s)
IR (v, cm'1, KBr) ： 1702, 1650, 1580, 1540, 14 50, 1356, 1332, 1 164
FAB-MS (neg： m/z, %) : 536 ( [M-H] +63) ， 368 ( 70) , 272 (100)
m. p. ： 124 - 125 °C
参考例 58 ： 4—フエ二ルェチニル— N— （2— （2—プロピルチオァセチルァ ミノ） スルホニルフエニル） ベンズアミド
Figure imgf000078_0001
4—フエ二ルェチ二ルー N— (2—スルファモイルフエ二ル） ベンズアミド 3 76mg (1. Ommo 1)及び 4ージメチルァミノピリジン 403mg (3. 3mmol)の THF ( 35 m 1 )溶液に 2—プロピルチオ酢酸 130 mg (1 . lmmo 1) を加え、 徐々にトシル酸クロリ ド 21 Omg ( 1. lmmo 1) を加えた。 室温で 3時間撹拌後、 THFを減圧下留去した。 残留物を酢酸ェチル に溶解し、 1N塩酸水溶液、 水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一で精製し、 標記化合物 466 mg (収率 94. 6) を得た。
U MR (δ, CDC 13) : 0. 91 (3H, t， J = 7Hz) , 1. 45 - 1. 50 (2H， m) , 2. 35 (2H3 t, J = 7Hz) , 3. 19 (2H , s) , 7. 24-7. 29 (lH， m) , 7. 36-7. 40 (3H, m) , 7. 54-7. 60 (2H, m) , 7. 65 (2H, d, J = 8Hz) , 7. 6 6-7. 73 (lH， m) , 8. 01— 8. 08 (1H, m) ， 8. 04 (2H ， d， J = 8Hz 9, 8. 76 (1H, dd, J = 8, 8Hz) ， 9. 42 (1 H, br-s) ， 10. 44 (1H, br-s)
IR (ソ， KBr) : 2216， 1706， 1666, 1588, 1542， 1 430， 1340, 1158, 858, 762, 698, 578
FABMS (m/z, %) : 491 (m— H， 80) , 281 ( 100) m. p. ： 186 - 188°C
参考例 59 ： 4- (3—トリフルォロメチル） フエ二ルェチニル一 N— (2—ス ルファモイルフエニル） ベンズアミド
Figure imgf000079_0001
4- (3—トリフルォロメチル） フエニルェチニル安息香酸 2. 9 Og (10 . 0 mm o 1 )及び塩化チォニル 2 m 1のベンゼン （30ml)溶液を 2時間加 熱還流後、 溶媒を減圧下留去した。 残留物を塩化メチレン （30ml)に溶解し 、 この溶液を 2—ァミノベンゼンスルホンアミド 1. 72g (10. OOmmo 1) のピリジン （50ml)溶液に氷冷下滴下し、 さらに 18時間室温で撹拌後 、 塩ィ匕メチレンを減圧下留去した。残留物を酢酸ェチルに溶解し、 IN塩酸水溶 液、 水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧 下留去した。残留物を酢酸ェチル—へキサンで再結晶し、 標記化合物 3. 34g
(収率 75. 3) を得た。
— NMR (δ, DMSO - d6) ： 7. 34-7. 40 ( 1H, m)， 7. 6 5-7. 74 (2H, m) , 7. 76-7. 86 (4H, m) , 7. 91-7. 96 (2H， m) , 7. 98-8. 02 (3H, m) ， 8. 42-8. 46 (1 H, m) , 10. 42 (1H, br-s)
参考例 60： 4- (3—トリフルォロメチル） フエ二ルェチニル— N— （2—へ キサノィルアミノスルホニルフヱニル） ベンズアミド
Figure imgf000080_0001
4— (3—トリフルォロメチル） フエ二ルェチ二ルー N— (2—スルファモイ ルフエニル） ペンズアミド 444mg (1. Ommo 1)及び 4—ジメチルアミ ノビリジン 244mg (2. Ommo 1)の THF (35 ml)溶液にへキサノ イルク口ライド 0. 16ml (1. 1 Ommo 1) を加え、 室温で 18時間撹拌 後、 THFを減圧下留去した。残留物を酢酸ェチルに溶解し、 1N塩酸水溶液、 水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留 去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 標記化合物 5 04mg (収率 92. 8) を得た。
JH— NMR (δ, DMSO— d6) : 0. 77 (3H, t, J=7Hz) , 1. 04 -1. 22 (4Η, m) , 1. 36- 1. 45 (2Η, m) , 2. 22 (2H， t， J = 7Hz) , 7. 39-7. 46 (1 H, m) ， 7. 69-7. 73 (1 H, m) ， 7. 73-7. 80 (lH， m) ， 7. 80- 7. 86 (3H， m) , 7. 90— 8. 00 (3H， m) , 8. 04 (2H， d, J = 8Hz) , 8. 36-8. 40 (1H, m) , 11. 48 (1H， s) , 12. 51 (1H, s )
IR (リ， KBr) : 3384， 3116, 1718， 1660， 1544， 1 510, 1442， 1340, 1170, 1130, 758, 698， 586 EI MS (m/z, %) ： 542 (m+, 26) , 444 (5) ， 428 (2) 5 364 (37) , 273 (100) , 245 (12)
m. p. ： 194 - 196 °C
参考例 61 : 4— (3—トリフルォロメチル） フエ二ルェチ二ルー N— （2— （ 5—ケトへキサノィルァミノ） スルホニルフエニル） ベンズアミド
Figure imgf000081_0001
4— (3—トリフルォロメチル） フエ二ルェチニル一 N— （2—スルファモイ ルフエ二ル） ベンズアミド 444mg (1. Ommo 1)及び 4ージメチルアミ ノビリジン 403 mg (3. 3mmo l)の THF (35ml)溶液に 5—ケト へキサン酸 143mg (1. lmmo 1) を加え、 徐々にトシル酸クロリド 21 Omg (1. lmmo 1) を加えた。 室温で 3時間撹拌後、 THFを減圧下留去 した。残留物を酢酸ェチルに溶解し、 1N塩酸水溶液、 水及び飽和食塩水で順次 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 標記化合物 52 Omg (収率 93. 4 ) を得た。
!H-NMR (δ, CDC13) ： 1. 5- 1. 82 (2H, m) , 2. 09 ( 3Η, s) , 2. 26 (2Η， t, J = 7Hz) , 2. 44 (2H， t， J = 7 Hz) , 7. 24-7. 29 (1H, m) ， 7. 50 (1H, t, J = 7Hz) , 7. 60-7. 73 (5H, m) ， 7. 82 (1H, d, J= lHz) ， 8. 00 (1H, dd, J = 8， 1Hz) , 8. 03— 8. 06 (2H, m) , 8. 70 (1H, dd, 3 = Ί , 1Hz) , 9. 22 (1H, s) ， 10. 49 (1 H, s)
IR (ソ， KBr) : 1716, 1704, 1688, 1588, 1438, 1 340, 1296, 1126, 760, 696, 590
FABMS (m/z， %) : 555 (m— H, 100)
m. p. ： 169 - 171°C
参考例 62 : 4— (3—トリフルォロメチル） フエ二ルェチ二ルー N— (2- ( 2—プロピルォキシァセチルァミノ） スルホニルフエニル） ベンズアミ ド
Figure imgf000082_0001
4— (3—トリフルォロメチル） フエ二ルェチ二ルー N— (2—スルファモイ ルフエニル） ベンズアミド 444mg (1. Ommo 1)及び 4—ジメチルアミ ノビリジン 403mg (3. 3 mm o l)の THF (35ml)溶液に 2—プロ ピルォキシ酢酸 130mg (1. lmmo 1) を加え、 徐々にトシル酸ク口リド 21 Omg (1. lmmo 1) を加えた。 室温で 3時間撹拌後、 THFを減圧下 留去した。残留物を酢酸ェチルに溶解し、 IN塩酸水溶液、 水及び飽和食塩水で 順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 標記化合物 496mg (収率 91 . 0) を得た。
!H-NMR (δ, CDC13) : 0. 91 (3H， t, J = 7Hz) , 1. 55 -1. 63 (2H， m) , 3. 45 (2H, t, J = 7Hz) , 3. 94 (2H ， s)， 7. 26-7. 31 (1H, m) , 7. 51 (1H, t, J = 8Hz) , 7. 60-7. 74 (5H, m) , 7. 82 (1H， s)， 8. 02-8. 0 8 (3H， m) ， 8. 75 (1H， dd, J = 8, lHz) ， 9. 03 (1H, s) , 10. 50 (1H, s)
IR (ソ， KBr) : 3412, 3284, 1724, 1692, 1590, 1
342, 1154, 854, 766
FABMS (m/z, %) : 543 (m-H, 100)
m. p. ： 175 - 177 °C
参考例 63： 4- (4—トリフルォロメチル） フエ二ルェチニル一 N— (2—ス ルファモイルフエ二ル） ペンズアミ ド
Figure imgf000083_0001
4— (4一トリフルォロメチル） フエニルェチニル安息香酸 2. 90 g (10 . 0 mm o 1 )及び塩化チォニル 2 m 1のベンゼン （ 30 m 1 )溶液を 2時間加 熱還流後、 溶媒を減圧下留去した。残留物を塩化メチレン （30ml) に溶解し 、 この溶液を 2—ァミノベンゼンスルホンアミド 1. 72 g (10. OOmmo
1 ) のピリジン （50ml)溶液に氷冷下滴下し、 さらに 18時間室温で撹拌後 、 塩化メチレンを減圧下留去した。 残留物を酢酸ェチルに溶解し、 1N塩酸水溶 液、 水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧 下留去した。残留物を酢酸ェチル—へキサンで再結晶し、 標記化合物 3. 52g
(収率 79. 3) を得た。
^-NMR (δ, DMSO-d6) ： 7. 34-7. 40 (1 H5 m) 5 7. 6 5-7. 70 (1H, m) ， 7. 78 (2H， s) ， 7. 81-7. 87 (6H , m) ， 7. 92 (lh， dd, J = 8, lHz) ， 7. 99 (2H， d, 8H z) , 8. 44 (1H, dd, J = 8, 1Hz)
参考例 64： 4— (4—トリフルォロメチル） フエ二ルェチ二ルー N— （2—へ 'キサノィルアミノスルホニルフエニル） ペンズアミド
Figure imgf000084_0001
4 - (4—トリフルォロメチル） フエ二ルェチ二ルー N— (2—スルファモイ ルフエニル） ベンズアミド 444 g ( 1. Ommo 1)及び 4—ジメチルァミノ ピリジン 244mg (2. Ommo 1)の THF (35ml)溶液にへキサノィ ルクロライド 0. 16ml (1. 1 Ommo 1) を加え、 室温で； I 8時間撹拌後 、 THFを減圧下留去した。残留物を酢酸ェチルに溶解し、 1N塩酸水溶液、 水 及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去 した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 標記化合物 51 3mg (収率 94. 6) を得た。
iH— NMR (δ, DMSO-d6) : 0. 77 (3H, t, J=7Hz) , 1. 04 - 1. 22 (4H, m) ， 1. 36— 1. 45 (2H, m) , 2. 22 (2H, t, J = 7 H z ) , 7. 40-7. 47 (1 H, m) , 7. 74-7. 80 (1 H， m) , 7. 80- 7. 98 (6H, m) , 7. 96 ( 1H, dd， J = 8, lHz)， 8. 04 (2H， d， J = 8Hz)， 8， 36— 8. 1 (lH， m ) , 10. 48 (1H, s) , 12. 52 ( 1H, s)
IR (ソ， KBr) : 31 16, 1700, 1648, 1582, 1534, 1 318， 1166, 1 134, 844
E IMS (m/z， %) ： 542 (m+， 34) , 444 (6) , 428 (3) ， 364 (50) , 273 (100) , 245 (20)
m. p. : 210-212 °C
参考例 65 : 4— (4—トリフルォロメトキシ） フエ二ルェチニル— N— (2- スルファモイルフエ二ル） ペンズアミ ド
Figure imgf000085_0001
4- (4一トリフルォロメトキシ） フエニルェチニル安息香酸 3. 06 g ( 1 0. Ommo l) 及び塩ィ匕チォニル 2 m 1のベンゼン （30ml) 溶液を 2時間 加熱還流後、 溶媒を減圧下留去した。残留物を塩化メチレン （30ml) に溶解 し、 この溶液を 2—ァミノベンゼンスルホンアミ ド 1. 72 g (10. 00mm o 1 ) のピリジン （ 50 m 1 ) 溶液に氷冷下滴下し、 さらに 18時間室温で撹拌 後、 塩化メチレンを減圧下留去した。残留物を酢酸ェチルに溶解し、 1N塩酸水 溶液、 水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減 圧下留去した。残留物を酢酸ェチルーへキサンで再結晶し、 標記化合物 3. 32 g (収率 72. 1) を得た。
— NMR (6, CDC13) ： 4. 85-5. 10 (2E, br-s) , 7. 20-7. 24 (2H, m) , 7. 25— 7. 30 (lH， m) ， 7. 58-7 . 62 (3H, m) , 7. 64 (2H, d, J = 8Hz) ， 7. 95 (2H, d , J = 8Hz) , 7. 98 (1H, dd， J = 8, 1Hz) , 8. 56 (1H, dd, J = 8, 1Hz) , 10. 13 (1H， s)
参考例 66 : 4— (4—トリフルォロメトキシ） フエ二ルェチ二ルー N— (2— へキサノィルアミノスルホニルフヱニル） ベンズアミド
Figure imgf000086_0001
4— (4—トリフルォロメトキシ） フエ二ルェチ二ルー N— （2—スルファモ ィルフエニル） ベンズアミ ド 460 g (1. Ommo 1) 及び 4—ジメチルアミ ノビリジン 244mg (2. Ommo 1) の THF (35ml) 溶液にへキサノ イルク口ライド 0. 16ml (1. 1 Ommo 1) を加え、 室温で 18時間撹拌 後、 THFを減圧下留去した。残留物を酢酸ェチルに溶解し、 1N塩酸水溶液、 水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留 去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 標記化合物 5 17mg (収率 95. 7) を得た。 !H-NMR (6, DMSO-d6) : 0. 77 (3H5 t, J=7Hz) , 1. 03 -1. 22 (4H, m) ， 1. 36- 1. 44 (2H, m) , 2. 22 (2H, t, J二 7Hz) , 7. 40-7. 46 (1H, m) , 7. 47 (2H, d, J = 8Hz) , 7. 75 (2H, d, J = 8Hz) , 7. 75 (2H, d, J = 8 Hz) ， 7. 80 (2H， d, J = 8Hz) ， 7. 95 (1H， dd, J = 8, 1Hz) , 8. 03 (2H, d, J = 8Hz) 3 8. 38— 8. 41 (1 H, m )， 10. 47 (1H, s) , 12. 51 ( 1H, s)
IR (ソ， KBr) : 3112, 1700, 1650, 1582, 1516, 1 250， 1 166， 858
E IMS (m/z, %) : 558 (m + , 22) , 460 (3) , 380 (18 ) , 289 (100) , 261 (17)
m. p. ： 197 - 199 °C
参考例 67 : 4— (4—トリフルォロメトキシ） フエニルェチニル—N— (2- (5—ケトへキサノィルァミノ） スルホニルフエニル） ベンズアミド
Figure imgf000087_0001
4 - (4一トリフルォロメトキシ） フエニルェチニル一N— (2—スルファモ ィルフエニル） ベンズアミ ド 460mg (1. Ommo 1) 及び 4—ジメチルァ ミノビリジン 403 mg (3. 3mmo l) の THF (35ml) 溶液に 5—ケ トへキサン酸 143mg (1， lmmo l) を加え、 徐々にトシル酸クロリド 2 1 Omg (1. lmmo l) を加えた。 室温で 3時間撹拌後、 THFを減圧下留 去した。残留物を酢酸ェチルに溶解し、 1N塩酸水溶液、 水及び飽和食塩水で順 次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 標記化合物 538mg (収率 94. 0) を得た。
^-ΝΜΕ, (δ, CDC13) ： 1. 75- 1. 82 (2H， m) ， 2. 09 ( 3H， s) ， 2. 27 (2H, t, J = 7Hz) , 2. 46 (2H, t， J = 7 Hz) , 7. 21-7. 30 (5H, m) ， 7. 56-7. 71 (3H, m) ,
8. 01-8. 06 (3H, m) , 8. 72 (1H, dd, J = 8, 1Hz) ,
9. 07 (1H, s) , 10. 46 (1H, s)
IR (レ， KBr) : 3320, 1736, 1716, 1652, 1582, 1 538, 1516， 1444， 1250, 1136, 856, 764, 576 FABMS (m/z, %) : 571 (m— H, 18) , 459 (100) m. p. : 204-205 °C
参考例 68： 4— (4一フルォロ） フエニルェチニル一N— (2—スルファモイ ルフエニル） ベンズアミド
Figure imgf000088_0001
4- (4一フルォロ） フエニルェチニル安息香酸 2. 40 g (10. Ommo 1)及び塩化チォニル 2mlのベンゼン （30ml)溶液を 2時間加熱還流後、 溶媒を減圧下留去した。残留物を塩化メチレン （30ml) に溶解し、 この溶液 を 2—ァミノベンゼンスルホンアミド 1. 72g (10. OOmmol)のピリ ジン （50ml)溶液に氷冷下滴下し、 さらに 18時間室温で撹拌後、 塩化メチ レンを減圧下留去した。残留物を酢酸ェチルに溶解し、 1N塩酸水溶液、 7i及び 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した
。残留物を酢酸ェチルーへキサンで再結晶し、 標記化合物 3. 08 g (収率 78 . 2) を得た。
^-NMR (δ, DMSO - d6) ： 7. 29-7. 38 (3H, m)， 7. 6 5-7. 70 (3H， m) , 7. 76 - 7. 78 (4H， m) ， 7. 92 (1H ， dd, J = 8Hz, lHz) ， 7. 91 ( 1H, dd, J = 8. 1Hz) , 7 . 96 (2H， d， J = 8Hz) 5 8. 44 (1 H， d, J = 7Hz) , 10. 42 (1H, br-s)
参考例 69 ： 4- (4—フルォロ） フエ二ルェチ二ルー N— （2—へキサノィル アミノスルホニルフエニル） ベンズアミド
Figure imgf000089_0001
4— (4—フルォロ） フエ二ルェチ二ルー N— (2—スルファモイルフエニル ) ベンズアミ ド 394 g (1. Ommo 1) 及び 4—ジメチルァミノピリジン 2 44mg (2. Ommo l) の THF (35ml) 溶液にへキサノイルク口ライ ド 0. 16ml ( 1. 1 Ommo l) を加え、 室温で 18時間撹拌後、 THFを 減圧下留去した。残留物を酢酸ェチルに溶解し、 1N塩酸水溶液、 水及び飽和食 塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 標記化合物 47 lmg (収 率 95. 7) を得た。
^-NMR (δ, DMSO-d6) ： 0. 77 (3H， t, J=7Hz) , 1. 08 一 1. 12 (2H， m) ， 1. 12- 1. 20 (2H, m) , 1. 38— 1. 4 2 (2H, m) ， 2. 22 (2H， t, J = 7Hz) , 7. 30-7. 35 (2 H, m) , 7. 42 (1H, dt, J = 7, 1Hz) , 7. 66— 7. 71 (1 H, m) ， 7. 74-7. 90 (3H, m) ， 7. 95 (1H, dd， J = 8, 1Hz) , 8. 01 (2H, d, J = 8Hz) , 8. 38 (2H, d， J = 8H z) , 10. 47 (1H, s) , 12. 52 (1H, br-s)
IR (ソ， KBr) : 3372, 1706, 1658, 1588, 1540, 1 516, 1320， 834, 766
E IMS (m/z, %) : 492 (m+， 26) ， 394 (6) , 378 (3) ， 3 14 (25) , 223 (100) , 194 (15)
m. p. ： 183 - 186°C
参考例 70 : 4— (4—フルォロ） フエ二ルェチニル一 N— (2- (5—ケトへ キサノィルァミノ） スルホニルフエニル） ベンズアミド
Figure imgf000090_0001
4— (4一フルォロ） フエ二ルェチ二ルー N— (2—スルファモイルフエニル ) ベンズアミド 394 g (1. Ommo 1) 及び 4ージメチルァミノピリジン 4 03mg (3. 3mmo l) の THF (35ml)溶液に 5—ケトへキサン酸 1 43mg (1. lmmo 1) を加え、 徐々にトシル酸クロリド 21 Omg (1. lmmo 1) を加えた。 室温で 3時間撹袢後、 THFを減圧下留去した。 残留物 を酢酸ェチルに溶解し、 IN塩酸水溶液、 水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一で精製し、 標記化合物 472mg (収率 93. 1) を得た。 !Η-ΝΜΕ. (δ, DMSO-d6) ： 1. 55— 1. 63 (2H, m) ， 2. 0 0 (3H， s) ， 2. 23 (2H, t， J = 7Hz) , 2. 31 (2H， t， J = 7Hz) , 7. 32 (2H， d, J = 8Hz) , 7. 43 (1H, t， J = 7 Hz) , 7. 66-7. 70 (2H, m) , 7. 76-7. 78 (3H， m) , 7. 96 (1H, d, J = 7Hz) , 8. 0 1 (2H， d, J = 8Hz) , 8. 35 (1H, d， J = 8Hz) , 10. 44 (1H, s) , 12. 52 ( 1H3 s)
IR (ソ， KB r) ： 1722, 1698, 1680, 1514, 1294, 8 54, 758, 584
FABMS (m/z， %) : 505 (m - H， 90) ， 393 (100) m. p. ： 179 - 181 °C
参考例 71 : 4 - (3—フルォロ） フエ二ルェチ二ルー N— （2—スルファモイ ルフエ二ル） ベンズアミド
Figure imgf000091_0001
4— (3—フルォロ） フエニルェチニル安息香酸 2. 40 g (10. Ommo 1) 及び塩化チォニル 2 mlのベンゼン （30ml) 溶液を 2時間加熱還流後、 溶媒を減圧下留去した。残留物を塩化メチレン （30ml) に溶解し、 この溶液 を 2—ァミノベンゼンスルホンアミド 1. 72 g (10. 0 Ommo 1) のピリ ジン （50ml) 溶液に氷冷下滴下し、 さらに 18時間室温で撹拌後、 塩化メチ レンを減圧下留去した。残留物を酢酸ェチルに溶解し、 1N塩酸水溶液、 水及び 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した 。残留物を酢酸ェチル—へキサンで再結晶し、 標記化合物 3. 06 g (収率 77 . 7) を得た。
— NMR (δ, DMSO-d6) ： 7. 30-7. 40 (2H3 m) , 7. 4 5-7. 54 (3H, m) ， 7. 65— 7. 70 (1 H, m) ， 7. 76-7. 82 (4H, m) , 7. 93 (1H， dd, J = 8， 1Hz) , 7. 79 (2H , d, J = 8Hz) , 8. 44 (1H5 dd， J = 8, 1Hz)
参考例 72 ： 4— (3—フルォロ） フエ二ルェチ二ルー N— （2—へキサノィル アミノスルホニルフエニル） ペンズアミド
Figure imgf000092_0001
4― (3—フルォロ） フエ二ルェチ二ルー N— (2—スルファモイルフエニル ) ベンズアミ ド 394 g (1. Ommo 1) 及び 4ージメチルァミノピリジン 2 44 mg (2. Ommo l) の THF (35ml) 溶液にへキサノイルク口ライ ド 0. 16ml (1. 1 Ommo 1) を加え、 室温で 18時間撹拌後、 THFを 減圧下留去した。残留物を酢酸ェチルに溶解し、 1N塩酸水溶液、 水及び飽和食 塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 標記化合物 466mg (収 率 94. 6) を得た。
iH— NMR (δ, DMSO-d6) : 0. 77 (3H， t, J=7Hz) , 1. 03 一 1. 22 (4H, m) , 1. 35- 1. 45 (2H, m) , 2. 22 (2H, t， J = 7Hz) , 7. 30-7. 36 (lH， m) , 7. 40-7. 55 (4 H， m) ， 7. 74-7. 82 (3H, m) , 7. 95 (1H, dd, J = 8, 1Hz) , 8. 03 (2H, d, J = 8Hz) , 8. 36— 8. 41 (1H, m ) ， 10. 47 (1H, s) ， 12. 51 ( 1H， s)
IR (ソ， KBr) : 1706, 1658, 1588, 1540, 1342, 1
142, 862, 768, 584
E IMS (m/z, %) : 492 (m + , 21) , 394 (4) , 378 (2) , 314 (22) , 223 (100) , 194 (20)
m. p. ： 183-186°C
実施例 1
培養骨格筋細胞内糖取り込み促進作用
方法：コンフルェントの状態にあるラヅト骨格筋細胞株 L 6細胞を 2%牛胎児血 清を含んだ DME培地にて 1週間培養することにより my o t ubeに分化させ た。 参考例で合成した化合物を含む先の DME培地に替え一晩培養後、 HEPE S緩衝液で良く洗浄し、 10〃M [3H] — 2—デォキシグルコース （2DG ) 37kBq/mlを含んだ HEPES緩衝液を加えた。 37°Cで 10分間培養 し、 細胞内に移行した 2D Gの放射能を測定し、 各化合物の対照群対する取り込 み促進活性 (%) を求めた。 その結果を表 1に示した。
実施例 2
インスリン非依存性糖尿病モデルマウス （KKマウス） に対する血糖降下作用 方法：遺伝的インスリン非依存性糖尿病モデルマウス （8週齢） に、 化合物 (3 Omg/kg) を 1日 2回 1週間反復投与した。 最終投与後一晚絶食し、 血糖値 を測定した。対照群の血糖値を 100とし、 化合物投与群の血糖低下率 （％) を 算出した。 その結果を表 2に示した。 糖の取り込み促進活性
¾^ ^517'J
(%) at Λ Ομ Μ
26 134
30 131
34 145
41 230
49 212
51 225
54 118
60 246
64 204
66 94
69 240 n 279
表 2
Figure imgf000095_0001
本発明は血糖低下剤並びに A C C活性阻害活性を併せ持つ血糖低下剤を提供す るものであり、 糖尿病の予防及び治療に用いる事ができるものである。 A C C活 性阻害活性を併せ持つ血糖低下剤は、 内臓脂肪の蓄積をも抑制する事ができ、 新 規な薬剤としてその医療上の効果は多大なものである。

Claims

請求の範囲
1 . 下記一般式で表されるァシルスルホンアミド誘導体を有効成分として含有す る血糖低下剤。
Figure imgf000096_0001
(式中、 R1 は置換若しくは無置換の (^〜( ^のアルキル基、 置換若しくは無 置換の C2〜 Ci 2のアルケニル基、 置換若しくは無置換の C2〜 2のアルキニル 基又は置換若しくは無置換の 〜 2のアルコキシル基であり、 R2 は水素原 子、 水酸基、 メルカプト基、 置換若しくは無置換の (^〜(^ のアルコキシル基 、 置換若しくは無置換の 〜 のアルキルチォ基、 ニトロ基、 ハロゲン原子 、 トリクロロメチル基、 トリフルォロメチル基又はシァノ基であり、 R3 は置換 若しくは無置換の 〜 C2。のアルキル基、 置換若しくは無置換の C2〜 C2。のァ ルケニル基、 置換若しくは無置換の C2〜C2。のアルキニル基、 置換若しくは無 置換の芳香族炭化水素基、 置換若しくは無置換の芳香族複素環基、 置換アミノ基 、 置換若しくは無置換の（^〜 。のアルコキシル基、 置換若しくは無置換の C2 〜 C2 flのアルケニルォキシ基、 置換若しくは無置換の C2〜 C2 flのアルキニルォ キシ基又は R4 0—で表される基（式中、 R4 は置換若しくは無置換の芳香族炭 化水素基又は置換若しくは無置換の芳香族複素環基である。 ） であり、 Yは— C H = C H―、 — N= C H—若しくは一 C H = N—で表される基又は硫黄原子若し くは酸素原子であり、 璟 Aは置換若しくは無置換の芳香族炭化水素基、 置換若し くは無置換の芳香族複素環基又は置換若しくは無置換の環状アルキル基である。 )
2 . R が置換若しくは無置換の C3〜C8のアルキル基、 置換若しくは無置換 の c4〜c8のアルケニル基、 置換若しくは無置換の c4〜c8のアルキニル基、 置 換若しくは無置換のフエニル基、 置換若しくは無置換のナフチル基、 置換若しく は無置換の c3〜 csのアルコキシル基、 置換若しくは無置換の c4〜c8のアルケ ニルォキシ基又は置換若しくは無置換の c4〜 c8のアルキニルォキシ基である請 求項 1に記載の血糖低下剤。
3 . 環 Aが置換又は無置換のフヱニル基である請求項 1又は 2に記載の血糖低 下剤。
4 . 環 Aが 1， 2位に置換位置を有する芳香族炭ィ匕水素基、 1 , 2位に置換位 置を有する芳香族複素璟基又は 1 , 1位に置換位置を有する環状アルキル基であ る請求項 1乃至 3のいずれか 1項に記載の血糖低下剤。
5 . R1 が置換若しくは無置換の芳香族炭化水素基又は置換若しくは無置換の 芳香族複素環基を置換基として有する 〜C4 のアルキル基、 置換若しくは無 置換の芳香族炭化水素基又は置換若しくは無置換の芳香族複素環基を置換基とし て有する c2〜c4 のアルケニル基、 置換若しくは無置換の芳香族炭化水素基又 は置換若しくは無置換の芳香族複素環基を置換基として有する c2〜c4 のアル キニル基又は置換若しくは無置換の芳香族炭化水素基又は置換若しくは無置換の 芳香族複素環基を置換基として有する Ci〜c4 のアルコキシル基である請求項 1乃至 4のいずれか 1項に記載の血糖低下剤。
6 . R1が置換のェチニル基である請求項 5に記載の血糖低下剤。
7 . R1のェチニル基の置換基が、 1又は 2以上のフッ素原子、 トリフルォロメ チル基又はトリフルォロメトキシ基で置換されたフエニル基である請求項 6に記 載の血糖低下剤。
8 . R1のェチニル基の置換基が
Figure imgf000098_0001
である請求項 7に記載の血糖低下剤。
9 . R1のェチニル基の置換基が
Figure imgf000098_0002
である請求項 7に記載の血糖低下剤。
10. R1のェチニル基の置換基が
Figure imgf000098_0003
である請求項 7に記載の血糖低下剤。
11. ァセチル C o A カルボキシラーゼ阻害活性を有する化合物を有効成分と して含有する血糖低下剤。
12. 有効成分が、 一般式で表されるァシルスルホンアミド誘導体である請求項 1 1に記載の血糖低下剤。
Figure imgf000098_0004
(式中、 R1 は置換若しくは無置換の C C のアルキル基、 置換若しくは無 置換の C2〜 2のアルケニル基、 置換若しくは無置換の C2〜 2のアルキニル 基又は置換若しくは無置換の (^〜〇1 2のアルコキシル基であり、 R2 は水素原 子、 水酸基、 メルカプト基、 置換若しくは無置換の (^〜(^ のアルコキシル基 、 置換若しくは無置換の (^〜〇6 のアルキルチオ基、 ニトロ基、 ハロゲン原子 、 トリクロロメチル基、 トリフルォロメチル基又はシァノ基であり、 R3 は置換 若しくは無置換の 〜 C2 flのアルキル基、 置換若しくは無置換の C2〜 C2。のァ ルケニル基、 置換若しくは無置換の C2〜C2 ()のアルキニル基、 置換若しくは無 置換の芳香族炭化水素基、 置換若しくは無置換の芳香族複素璟基、 置換アミノ基 、 置換若しくは無置換の (^〜(^。のアルコキシル基、 置換若しくは無置換の C2 〜 C2。のアルケニルォキシ基、 置換若しくは無置換の C2〜 C2。のアルキニルォ キシ基又は R4 ◦—で表される基 （式中、 R4 は置換若しくは無置換の芳香族炭 化水素基又は置換若しくは無置換の芳香族複素環基である。 ） であり、 Yは—C H = C H—、 — N = C H—若しくは一 C H = N—で表される基又は硫黄原子若し くは酸素原子であり、 環 Aは置換若しくは無置換の芳香族炭化水素基、 置換若し くは無置換の芳香族複素環基又は置換若しくは無置換の環状アルキル基である。 )
13. R3 が置換若しくは無置換の C3〜C8のアルキル基、 置換若しくは無置換 の c4〜c8のアルケニル基、 置換若しくは無置換の c4〜c8のアルキニル基、.置 換若しくは無置換のフエ二ル基、 置換若しくは無置換のナフチル基、 置換若しく は無置換の c 3〜 C 9のアルコキシル基、 置換若しくは無置換の C 4〜 C 8のァルケ ニルォキシ基又は置換若しくは無置換の c4〜 c8のアルキニルォキシ基である請 求項 1 2に記載の血糖低下剤。
14. 環 Aが置換又は無置換のフェニル基である請求項 1 2又は 1 3に記載の血 糖低下剤。
15. 環 Aが 1 , 2位に置換位置を有する芳香族炭ィ匕水素基、 1 , 2位に置換位 置を有する芳香族複素環基又は 1 , 1位に置換位置を有する環状アルキル基であ る請求項 1 2乃至 1 4のいずれか 1項に記載の血糖低下剤。
16. R 1 が置換若しくは無置換の芳香族炭化水素基又は置換若しくは無置換の 芳香族複素環基を置換基として有する（^〜 のアルキル基、 置換若しくは無 置換の芳香族炭化水素基又は置換若しくは無置換の芳香族複素璟基を置換基とし て有する c2〜c4 のアルケニル基、 置換若しくは無置換の芳香族炭化水素基又 は置換若しくは無置換の芳香族複素環基を置換基として有する c2〜 c4 のアル キニル基又は置換若しくは無置換の芳香族炭化水素基又は置換若しくは無置換の 芳香族複素璟基を置換基として有する ^〜 のアルコキシル基である請求項
1 2乃至 1 5のいずれか 1項に記載の血糖低下剤。
17. R1が置換のェチニル基である請求項 1 6に記載の血糖低下剤。
18. R1のェチニル基の置換基が、 1又は 2以上のフヅ素原子、 トリフルォロメ チル基又はトリフルォロメトキシ基で置換されたフエニル基である請求項 1 7に 記載の血糖低下剤。
19. ： R1のェチニル基の置換基が
Figure imgf000100_0001
である請求項 1 8に記載の血糖低下剤。
20. R1のェチニル基の置換基が
Figure imgf000100_0002
である請求項 1 8に記載の血糖低下剤。
21. R1のェチニル基の置換基が
Figure imgf000101_0001
である請求項 1 8に記載の血糖低下剤。
22.ァセチル C o A カルボキシラーゼ阻害活性を有する化合物を有効成分とし て含有するィンシュリン抵抗性改善剤。
23.有効成分として、 請求項 1〜1 0のいずれか 1項記載の一般式 （I ) で表さ れるァシルスルホンアミド誘導体を含有する請求項 22記載のィンシュリン抵抗性 改善剤。
24. 請求項 1〜1 0のいずれか 1項記載の一般式 ( I ) で表されるァシルスルホ ンアミド誘導体を有効成分として含有するァセチル C o A カルボキシラーゼ阻
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003057255A1 (fr) * 2001-12-28 2003-07-17 Ajinomoto Co.,Inc. Medicaments contre l'obesite et la steatose hepatique
WO2003059886A1 (fr) * 2002-01-09 2003-07-24 Ajinomoto Co.,Inc. Derive de sulfonamide d'acyle
WO2005108370A1 (ja) * 2004-04-16 2005-11-17 Ajinomoto Co., Inc. ベンゼン化合物
EP2305352A1 (en) 2004-04-02 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alpha-reductase inhibitors for use in the treatment of men with metabolic and anthropometric disorders
US7932290B2 (en) 2003-02-13 2011-04-26 Wellstat Biologics Corporation Method for the treatment of metabolic disorders

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7879840B2 (en) 2005-08-25 2011-02-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
US8022058B2 (en) 2000-05-10 2011-09-20 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
US7718644B2 (en) 2004-01-22 2010-05-18 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Anti-arrhythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2) and uses thereof
WO2002002517A1 (fr) 2000-07-05 2002-01-10 Ajinomoto Co.,Inc. Derives d'acylsulfonamides
UA104987C2 (uk) * 2001-06-12 2014-04-10 Уеллстат Терепьютікс Корпорейшн Похідні 3-(2,6-диметилбензилокси)фенілоцтової кислоти
AR037097A1 (es) 2001-10-05 2004-10-20 Novartis Ag Compuestos acilsulfonamidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la preparacion de un medicamento
US8710045B2 (en) 2004-01-22 2014-04-29 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the ryanodine receptors
US7704990B2 (en) 2005-08-25 2010-04-27 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
US8853392B2 (en) * 2007-06-03 2014-10-07 Vanderbilt University Benzamide mGluR5 positive allosteric modulators and methods of making and using same

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1176310A (en) * 1967-11-25 1970-01-01 Bayer Ag Aryl-Sulphonyl-Semicarbazides
US3835188A (en) * 1972-06-22 1974-09-10 Hoechst Ag Benzenesulfonyl-ureas and process for their preparation
US3927088A (en) * 1971-11-20 1975-12-16 Hoechst Ag Sulfonyl ureas and process for preparing them
JPH11171856A (ja) * 1997-09-26 1999-06-29 Fujirebio Inc アシルスルホンアミド誘導体

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2135805A1 (de) * 1971-07-17 1973-02-08 Boehringer Mannheim Gmbh Blutzuckersenkende sulfonylharnstoffe und sulfonylsemicarbazide und verfahren zu deren herstellung
DE19621522A1 (de) * 1996-05-29 1997-12-04 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Neue N-Acylsulfonamide, neue Mischungen aus Herbiziden und Antidots und deren Verwendung
JPH11171848A (ja) * 1997-09-26 1999-06-29 Fujirebio Inc 芳香族アミド誘導体

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1176310A (en) * 1967-11-25 1970-01-01 Bayer Ag Aryl-Sulphonyl-Semicarbazides
US3927088A (en) * 1971-11-20 1975-12-16 Hoechst Ag Sulfonyl ureas and process for preparing them
US3835188A (en) * 1972-06-22 1974-09-10 Hoechst Ag Benzenesulfonyl-ureas and process for their preparation
JPH11171856A (ja) * 1997-09-26 1999-06-29 Fujirebio Inc アシルスルホンアミド誘導体

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP1300142A4 *
WEYER R. ET AL.: "Blutzuckersenkende chinolin-8-carboxamidoalkyl-benzolsulfonamidderivate", ARZNEIM.-FORSCH., vol. 24, no. 3, 1974, pages 269 - 275, XP002945045 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003057255A1 (fr) * 2001-12-28 2003-07-17 Ajinomoto Co.,Inc. Medicaments contre l'obesite et la steatose hepatique
WO2003059886A1 (fr) * 2002-01-09 2003-07-24 Ajinomoto Co.,Inc. Derive de sulfonamide d'acyle
US7932290B2 (en) 2003-02-13 2011-04-26 Wellstat Biologics Corporation Method for the treatment of metabolic disorders
EP2305352A1 (en) 2004-04-02 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alpha-reductase inhibitors for use in the treatment of men with metabolic and anthropometric disorders
WO2005108370A1 (ja) * 2004-04-16 2005-11-17 Ajinomoto Co., Inc. ベンゼン化合物

Also Published As

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