WO2001097849A1 - Potentialisateurs d'effet antitumoral - Google Patents

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WO2001097849A1
WO2001097849A1 PCT/JP2001/005377 JP0105377W WO0197849A1 WO 2001097849 A1 WO2001097849 A1 WO 2001097849A1 JP 0105377 W JP0105377 W JP 0105377W WO 0197849 A1 WO0197849 A1 WO 0197849A1
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WO
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aminoethyl
inhibitory activity
alkyl
antitumor
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PCT/JP2001/005377
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Akihiro Fujii
Hiroshi Tanaka
Makio Otsuki
Takafumi Kawaguchi
Kouichi Oshita
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Mitsubishi Pharma Corporation
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Definitions

  • the present invention relates to an antitumor effect enhancer comprising, as an active ingredient, a compound having Rho kinase inhibitory activity, which enhances the antitumor effect of an antitumor agent.
  • Treatment of malignancies includes surgery, chemotherapy and radiation therapy.
  • chemotherapy chemotherapy and radiation therapy.
  • the treatment methods have steadily progressed.
  • a single administration method is used for the administration of antitumor agents.
  • alkylating agents reduce hematopoietic stem cells, bone marrow toxicity such as bone marrow hypoplasia, gastrointestinal toxicity, etc.Antimetabolites, bone marrow toxicity, gastrointestinal toxicity, liver injury, etc., anticancer antibiotics cardiotoxicity Plant-derived anticancer drugs such as hematotoxicity and pulmonary toxicity (pulmonary fibrosis); neurotoxicity and bone marrow toxicity; and platinum complex compounds such as renal disorder and gastrointestinal tract toxicity. Ingesting a large amount of water reduces the damage to the kidneys.) Is a typical side effect.
  • the acute side effects include strong nausea, vomiting, diarrhea, allergic reactions, stomatitis, fever (over 40 ° C), tachycardia, arrhythmias, and reduced blood pressure in the event of hypotension. Is performed.
  • administration of antitumor agents is Abort completely. As mentioned above, these side effects are factors that limit the dose of the antitumor agent, and it is necessary to lower the dose or discontinue the dose due to side effects while being effective. Is a major problem.
  • combination therapy with antitumor agents is also one of the treatments selected for the treatment of malignant tumors.
  • conventional combination use of antitumor agents generally causes side effects such as enhancement of bone marrow suppression, so that patients with Strict attention must be paid to equal doses to reduce the weight while constantly observing the condition.
  • specific anti-tumor agents for example, cyclotoxic or diphosphamide and bentosutin have cardiotoxicity, fluorouracil and soribudine (antivirals) have myelopathy, Nervous disorders occur with a potent alkaloid drug and a platinum complex compound, and respiratory disorders occur with a bin alkaloid drug and mitomycin C as side effects requiring special attention. There is a problem.
  • Rho is activated by receiving signals from various cell membrane receptors, and activated Rho is activated by the actomyosin system, resulting in smooth muscle contraction, cell motility, cell adhesion, cell shape change, cell proliferation, etc. It has been clarified that it functions as a molecular switch for various cellular phenomena. It is now being clarified that Rho kinase present downstream of the Rho signaling pathway plays an important role in the response of Rho to the above cellular phenomena.
  • No. 433 widely used for treating hypertension, treating angina, treating cerebral vasoconstriction, treating asthma, treating peripheral circulatory disorders, preventing premature birth, treating arteriosclerosis, treating cancer, It states that it is useful as an inflammatory drug, an immunosuppressant drug, an autoimmune disease drug, an anti-A IDS drug, an osteoporosis drug, a retinopathy drug, a cerebral function improving drug, a contraceptive Ji, and a gastrointestinal infection preventive drug Is recognized.
  • the compounds represented by the general formula (I) can be used as a powerful and persistent drug for treating hypertension, confections for treating angina pectoris, renal and peripheral circulatory disorders, drugs for suppressing cerebral vasospasm, etc. It is already known to be useful as a prophylactic / therapeutic agent for diseases of the circulatory system such as the renal and peripheral arteries, and as a therapeutic agent for asthma (Japanese Patent Application Laid-Open Nos. 62-89679, 3-218356, JP-A-4-273821, JP-A-5-194401, JP-A-6-41080 and WO 95/28387.
  • the isoquinoline sulfonamide derivative described in WO 98/06433 is a vasodilator, a therapeutic agent for hypertension, a brain function improving agent, an anti-asthmatic agent, a cardioprotective agent, a platelet aggregation inhibitor, a therapeutic agent for psychiatric symptoms It is useful as an anti-inflammatory agent, an agent for treating or preventing hyperviscosity syndrome, an agent for treating glaucoma, an agent for reducing intraocular pressure, an agent for improving motor paralysis in cerebral thrombosis, an agent for preventing and treating viral infections, and an inhibitor of transcriptional regulators.
  • JP-A-57-200366 JP-A-61-227581, JP-A-2-25661, JP-A-4-1264030, JP-A-6-56668, JP-A-6-8056 No. 9, JP-A-6-293643, JP-A-7-41424, JP-A-7-277 979, W097Z23222, JP-A-9-227381, JP-A-10-45598 and JP-A-10-87491).
  • Rho and Rho kinase are involved in tumorigenesis and induction of invasion and metastasis of cancer cells.
  • compounds with ho kinase inhibitory activity are useful as antitumor agents Has been.
  • An object of the present invention is to solve the above-mentioned problems.
  • the purpose of the present invention is to enhance the antitumor effect of an antitumor agent, to be able to be used in combination with an antitumor agent, and to reduce the dose,
  • An object of the present invention is to provide an antitumor effect enhancer which can provide a sufficient effect and can reduce the number of side effects or side effects.
  • the compound of the present invention having a Rho kinase Pi inhibitory activity can reduce the dose of an antitumor agent when used in combination with an antitumor agent, and can provide a sufficient effect and / or reduce side effects. It becomes possible.
  • the present invention is as follows.
  • An antitumor effect enhancer comprising a compound having Rho kinase inhibitory activity as an active ingredient, which enhances the antitumor effect of an antitumor agent.
  • Rho kinase inhibitory activity has the general formula (I)
  • R represents hydrogen, alkyl, or a substituent which may have a substituent on the ring.
  • R represents cycloalkyl, cycloalkylalkyl, phenyl or aralkyl;
  • R 6 is hydrogen, alkyl or formula: -.
  • NR 8 R 9 (wherein, R 8, R 9 represents a) showing the same or different and each is hydrogen, alkyl, Ararukiru or phenyl, R 7 is Represents hydrogen, alkyl, aralkyl, phenyl, nitro or cyano, or R 6 and R 7 are bonded to each other to further contain an oxygen atom, a sulfur atom, or a nitrogen atom which may have a substituent in the ring; And a group which forms a heterocyclic ring which may be substituted.
  • R 1 represents hydrogen, alkyl, or cycloalkyl, cycloalkylalkyl, phenyl or aralkyl which may have a substituent on the ring.
  • R and R 1 are bonded together with an adjacent nitrogen atom to form a heterocyclic ring which may further contain an oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom which may have a substituent.
  • the group to be formed is shown.
  • R 2 represents hydrogen or alkyl.
  • R 3 and R 4 may be the same or different and may be hydrogen, alkyl, aralkyl, halogen, nitro, amino, alkylamino, acylamino, hydroquine, alkoxy, aralkyloxy, cyano, acyl, mercapto, alkylthio, aralkylthio, carboxy, alkoxycarbonyl, Indicate carbamoyl, monodialkylcarbamoyl or azide.
  • A is the formula
  • R 1 Q, R 1 1 are the same or different and each is hydrogen, alkyl, haloalkyl, ⁇ aralkyl, hydroxyalkyl, or c indicates a carboxy or alkoxycarbonyl
  • R in the R 1 1 is a cycloalkyl bonded 1
  • m, and n each represent an integer or an integer of 1 to 3).
  • L represents hydrogen, alkyl, aminoalkyl, mono'dialkylaminoalkyl, tetrahydrofurfuryl, carbamoylalkyl, furimidylalkyl, amidino, or
  • B is hydrogen, alkyl, alkoxy, aralkyl, aralkyloxy, aminoalkyl, hydroxyalkyl, alkanoyloxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, ⁇ -aminobenzyl, furyl, pyridyl, phenyl, phenyl W
  • Q 1 represents hydrogen, halogen, hydroxyl, aralkyloxy or phenylmethyl.
  • W represents alkylene
  • Q 2 represents hydrogen, halogen, a hydroxyl group or aralkyloxy.
  • X represents alkylene
  • Q 3 are a hydrogen, Nono androgenic, hydroxyl, alkoxy, nitro, Amino, 2, 3 dihydric Dorofuriru or 5-methyl-one 3- Okiso one 2, 3, 4, 5-tetrahydropyridinyl Dajin one 6-I le.
  • Y represents a single bond, alkylene or alkenylene.
  • a broken line indicates a single bond or a double bond.
  • R 5 represents hydrogen, hydroxyl, alkoxy, alkoxycarbonyloxy, alkanoyloxy or aralkyloxycarbonyloxy. ] Is shown.
  • Rb represents hydrogen, alkyl, aralkyl, aminoalkyl or mono'dialkylaminoalkyl.
  • R c represents a nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent.
  • Rho kinase inhibitory activity is represented by the general formula (1,)
  • R ′ represents hydrogen, alkyl, or cycloalkyl, cycloalkylalkyl, phenyl or aralkyl which may have a substituent on a ring.
  • R 1 represents hydrogen, alkyl, or cycloalkyl, cycloalkylalkyl, phenyl or aralkyl which may have a substituent on the ring.
  • R 2 represents hydrogen or alkyl.
  • R 3 and R 4 may be the same or different and are hydrogen, alkyl, aralkyl, halogen, nitro, amino, alkylamino, acylamino, hydroxy, alkoxy, aralkyloxy, cyano, acyl, mercapto, alkylthio, aralkylthio, carboxy, alkoxycarbonyl, Shows rubamoyl, mono'dialkylcarbamoyl or azide.
  • A is the formula
  • R 1 Q and R 11 are the same or different and each represents hydrogen, alkyl, haloalkyl, Represents aralkyl, hydroxyalkyl, carboxy or alkoxycarbonyl. Or R 1 . And R 11 represent a group bonded to form a cycloalkyl. 1, m and n each represent 0 or an integer of 1 to 3. )]].
  • Rb represents hydrogen, alkyl, aralkyl, aminoalkyl or mono'dialkylaminoalkyl.
  • Rc represents a nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent.
  • the antitumor effect enhancer according to the above (1) which is an amide compound represented by the formula: or an isomer thereof and Z or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
  • the compound having Rho kinase inhibitory activity is (+)-trans-41- (1-aminoethyl) 1-1- (4-pyridylcarbamoyl) cyclohexane, (+)-trans-N- (1H —Pyro mouth [2,3-b] pyridine-14-yl) -14- (1-aminoethyl) cyclohexanecarboxamide, (R) — (+)-N- (4-viridyl) -14- (1-aminoethyl) benzamide and (R)-(+)-N- (1H-pyro mouth [2,3-b] pyridine-14%) 14- (1-aminoethyl) benzamide A compound selected from the group and / or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, especially (R)-(+)-N- (4-pyridyl) -14- (1-aminoethyl) benzamide and / or Or the antitumor effect enhance
  • antitumor effect enhancer according to the above (1) or (2), wherein the antitumor agent is selected from cisbratin, etoposide, and paclitaxel, especially cisplatin.
  • a pharmaceutical composition for enhancing antitumor activity comprising a compound having Rho kinase inhibitory activity and a pharmaceutically acceptable carrier, which enhances the antitumor activity of the antitumor agent.
  • Rho kinase inhibitory activity is represented by the general formula (1),
  • the pharmaceutical composition for enhancing an antitumor activity according to the above (6) which is an amide compound represented by (1 ′), an isomer thereof and / or an acid addition salt which is acceptable on a gel.
  • the compound having Rho kinase inhibitory activity is (+)-trans-41- (1-aminoethyl) -111- (4-viridylcarbamoyl) cyclohexane, (+)-trans-N- (1H-pyro mouth [2,3-b] pyridine-1-yl) ⁇ 41
  • composition for potentiating antitumor activity according to the above (6) or (7), wherein the antitumor agent is selected from cisbratin, etoposide, and paclitaxel, particularly cisbratin.
  • a pharmaceutical composition for treating tumor comprising a compound having Rho kinase inhibitory activity, an antitumor agent, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the compound having Rho kinase inhibitory activity is an amide compound represented by the general formula (1), particularly the general formula (1 ′), an isomer thereof and / or a pharmaceutically acceptable acid addition thereof.
  • the compound having Hho kinase inhibitory activity is (+)-trans-41- (1-aminoethyl) 1-1- (4-pyridylcarbamoyl) cyclohexane,
  • (+)-N- (1H-pyro mouth [2,3-b] pyridine-14-yl) -14- (1-aminoethyl) benzamide Compounds selected from the group consisting of: Acceptable acid addition salts, especially (R)-(+)-N- (4-pyridyl) -4-1 (1-aminoethyl) benzamide and / or its pharmaceutically acceptable
  • Acceptable acid addition salts especially (R)-(+)-N- (4-pyridyl) -4-1 (1-aminoethyl) benzamide and / or its pharmaceutically acceptable
  • the pharmaceutical composition for treating a tumor according to the above (10), which is an acid addition salt which is an acid addition salt.
  • a method for treating tumor comprising administering to a patient a pharmaceutically effective amount of a compound having Rho kinase inhibitory activity and a pharmaceutically effective amount of an antitumor agent.
  • the compound having Rho kinase inhibitory activity is an amide compound represented by the general formula (I), particularly, the general formula (1 ′), an isomer thereof and / or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
  • the compound having Rho kinase inhibitory activity is (+)-trans-4- (1-aminoethyl) 111- (4-pyridylcarbamoyl) cyclohexane, (+)-trans-N- (1H- Virolo [2,3-b] pyridine-14-yl) 1-41- (1-aminoethyl) cyclohexanecarboxamide, (R)-(+)-N- (4-pyridyl) -14- ( 1-aminoethyl) benzamide and (R) — (+) — N— (1H—pyro mouth [2,3-b] pyridine-14-yl) -14- (1-aminoethyl) benzamide
  • the compound having a Rho kinase inhibitory activity is an amide compound represented by the general formula (I), particularly, the general formula (1 ′), an isomer thereof and / or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
  • the compound having Rho-ginase inhibitory activity is (+)-trans-4- (1-aminoethyl) 1-1 (4-pyridylcarbamoyl) cyclohexane, (+)-trans-N-(1 H-pyro-port [2,3-b] pyridine-1-4 ⁇ ⁇ )-4 1- (1-aminoethyl) cyclohexanecarboxamide, (R)-(+)-N-1- (4-pyridyl) -4- (1-aminoethyl) benzamide and (R)-(+) — N— (1 H—Pyro mouth [2,3-b] pyridine-4-yl) 1-4— (1-aminoethyl) Compounds different from the group consisting of benzamide and / or their pharmaceutically acceptable Acid addition salts, among which (H)-(+)-N- (4-pyridyl) -14- (1-aminoethyl) benzamide and Z
  • antitumor agent is selected from cisbratin, etopod, and paclitaxel, particularly cisbutine.
  • composition for enhancing antitumor activity according to any of (6) to (9) above, and the pharmaceutical composition can be used to enhance the antitumor activity of an antitumor agent, or Commercial package containing documentation stating that it should be used.
  • anti-tumor agent refers to an agent acting on a tumor, and may be of any mechanism as long as it acts on a malignant tumor to assist the clinical remission of the cancer disease.
  • the antitumor effect-enhancing agent and the antitumor effect-enhancing drug of the present invention as long as they can be used clinically, including those currently under development, those under development, and those that will be developed in the future. Contrary to the enhancing effect of the composition. More specifically, it is an anticancer agent described later (Example).
  • antitumor agent examples include alkylating agents (chlormethine, nitrous acid dihydrochloride, N-oxide, improquon, triazikone, melphalan, chlorambutyl, cyclophosphamide, diphosphamid, trofosfamide, mannomustine, phosphorus Acid est Ramustine sodium, busulfan, improsulfan tosylate, dacarbazine, procarbazine hydrochloride, carbazylquinone, triethylene melamine, thioteno, mitopronitol, carmustine (BCNU), oral mucin (CCNU), methyl-CCNU, dimustine hydrochloride ( ACNU), streptozotocin, TA-07.7, dacarbazine, pipobroman, peramstin, epiplovidine, etc., and anti-metabolites (metretrexet, hydroxyurea, aminopterin, leucovorin calcium, fluor
  • platinum complex compounds cisbratin, carboplatin, nedaplatin, etc.
  • etoposide, paclitaxel, taxotere, etc. more preferred are cisplatin, etoposide, paclitaxel, and more preferred are cisplatin.
  • the “anti-tumor effect” in the present invention means an effect of the above-described anti-tumor agent, which acts on a tumor, particularly a malignant tumor, to help the clinical remission of the cancer disease.
  • it includes any effect that suppresses the growth of tumor cells, suppresses invasion and metastasis of tumor cells, prolongs the recurrence period, prolongs the survival period of cancer-bearing patients, and improves QOL of cancer-bearing patients.
  • treatment of tumor is intended to act on a tumor, particularly a malignant tumor, to help the clinical remission of the cancer disease. For example, it suppresses the growth of tumor cells and infiltrates tumor cells.
  • ⁇ Means all controls in the treatment of tumors, especially malignant tumors ( ⁇ prevention and treatment of evil, etc.), including suppression of metastasis, prolongation of recurrence, prolongation of the survival time of cancer-bearing patients, and improvement of QOL of cancer-bearing patients. I do.
  • anti-tumor effect enhancer refers to a compound having an Rho kinase inhibitory activity as an active ingredient, which is used in combination with the above-mentioned anti-tumor agent to enhance the anti-tumor effect of the anti-tumor agent. is there.
  • anti-tumor effect enhancing effect means an effect of enhancing the anti-tumor effect of the above-described anti-tumor agent.
  • Rho kinase inhibitory activity used as the active ingredient in the present invention may be any compound having Rho kinase inhibitory activity (in the present invention, Rho kinase is R Serine / threonine kinase that is activated upon activation of ho.
  • Rho kinase is R Serine / threonine kinase that is activated upon activation of ho.
  • ROK Hi ROK II: Leung, ⁇ ⁇ et al., J. Biol. Chem., 270, pp.29051-29054 (1995)
  • p 160 ROCK ROK ⁇ , ROCK-I: Ishizaki, T. et al. , The EMBO J., 15 (8), pp. 1885-1893 (1996)
  • other proteins having serine / threonine kinase activity for example, ROK Hi (ROCK II: Leung, ⁇ ⁇ et al., J. Biol. Che
  • the amide compound is a compound represented by the above general formula (I), particularly a compound represented by the general formula (1 ′), and the isoquinoline sulfonamide derivative is bexahydro-11- (5) —Isoquinolinylsulfonyl) -1H—1,4_dazebine hydrochloride [fasudil hydrochloride] and the like, and the isoquinoline derivative is hexahydro-1- (4-methyl-5- ⁇ soquinolinyl).
  • vinylbenzene derivative and cinnamic acid derivative examples include phosphoric acid, 4- [2- (2,3,4,5,6-pentafluorophenyl) acryloyl] cinnamic acid, and the like.
  • the amide compound represented by the general formula (I) is preferable, and the amide compound represented by the general formula (1) is particularly preferable.
  • R is alkyl of RR 1 an alkyl with carbon number 1-1 0 straight-chain or branched, methyl, Echiru, Purobiru, isopropyl, butyl, I Sobuchiru, secondary butyl, third Examples include tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, and decyl, with alkyl having 1 to 4 carbons being preferred.
  • R, R ' denotes cyclopropyl Cycloalkyl in R 1, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, carbon number 3-7 or cycloalkyl of cycloheptyl etc. cyclohexylene.
  • R, R ', and cycloalkylalkyl in R 1 is cycloalkyl portion 3-7 pieces of the carbon atoms a cycloalkyl, alkyl portion having 1-6 carbon linear or branched alkyl (Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl, hexyl, etc.) which is cycloalkylalkyl, cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclobentylmethyl, cyclohexylmethyl, cycloheptylmethyl, cyclobutylpyrileethyl, Cyclobutylethyl, cyclobenzylethyl, cyclohexylethyl, cycloheptylethyl, cyclopropyl Propyl, Cyclobutylpropyl, Cyclobentylpropyl, Cyclohexylp Oral pill, Cyclohept
  • the aralkyl in RsR ⁇ R1 has 1 to 4 carbon atoms as the alkyl moiety, and includes phenyl such as benzyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, and 4-phenylbutyl. Indicates alkyl.
  • R, R ', cycloalkyl which may have a substituent on the ring at R 1, a cycloalkyl alkyl, phenyl, a substituent of Ararukiru is halogen (chlorine, bromine, fluorine, iodine), alkyl (R, alkyl synonymous with the RR 1), alkoxy (a alkoxy carbon number 1-6 straight-chain or branched, main butoxy, ethoxy, Purobokishi, Isopurobokishi, butoxy, isobutanol butoxy, first 2-butoxy, tert-butoxy, Penchiruokishi shows Kishiruokishi like to.), Ararukiru (R, same meaning as Ararukiru in R ⁇ R 1), Haroaruki Le (R, 1 to 5 halogens alkyl as indicated in ⁇ Is substituted with fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethy
  • R and R 1 or R, and R 1 are bonded together with an adjacent nitrogen atom, and may further contain an oxygen atom, a sulfur atom, or a nitrogen atom which may have a substituent in the ring.
  • a group forming a ring a 5- to 6-membered ring or a bonded ring thereof is preferable.
  • 1-pyrrolidinyl, piperidino, 1-piverazinyl, morpholino, thiomorpholino, 1-imidazolyl, 2,3-dihydro Thiazole-3-yl and the like are exemplified.
  • the substituent on the nitrogen atom which may have a substituent include alkyl, aralkyl, haloalkyl and the like. Where alkyl, ara Alkyl, haloalkyl has the same meaning as indicated R, the R ⁇ R 1.
  • the alkyl in R 2 has the same meaning as the alkyl in R, R ′ and R 1 .
  • R 3 , R 4 halogen, alkyl, alkoxy, aralkyl is R, R ⁇
  • R 1 Shows in R 1 is as defined above.
  • the acyl in R 3 and R 4 is an alkanol having 2 to 6 carbon atoms (acetyl, probionyl, butyryl, valeryl, vivaloyl, etc.), benzoyl, or alkenyl having an alkyl group having 2 to 4 carbon atoms. Phenylacetyl, phenylpropionyl, phenylbutyryl, etc.).
  • the alkylamino in R 3 and R 4 is an alkylamino having a linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl portion, and is methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, isobutymin. Lumino, secondary butylamino, tertiary butylamino, pentylamino, hexylamino, etc.
  • the acylamino in R 3 ,: 4 is an acylamino having an alkanoyl, benzoyl, or alkanoyl moiety having 2 to 4 carbon atoms in the acyl moiety, such as acetylamino and propionylamino.
  • acetylamino and propionylamino such as acetylamino and propionylamino.
  • the alkylthio in R 3 and R 4 is an alkylthio having a linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl portion, and is methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, and isobutyl. Thio, secondary butylthio, tertiary butylthio, pentylthio, hexylthio, etc.
  • the aralkyl represented by R 3 or R 4 has an aralkyl having an alkyl having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl portion thereof, and is represented by benzyloxy, 11-phenylethyloxy, 2-phenylenyl. Tyloxy, 3-phenylpropyloxy, 4-phenylbutyoxy, etc.
  • Aralkylthio in R 3 and R 4 means that the alkyl moiety has 1 to 4 carbon atoms.
  • Aralkyl having an alkyl such as benzylthio, 1-phenylethylthio, 2-phenylethylthio, 3-phenylpropylthio, and 4-phenylbutylthio;
  • the alkoxycarbonyl El in R 3, R 4 be one having a carbon number of 1 to 6 straight-chain or branched alkoxy alkoxy part, Metokishikaru Boniru, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxy And carboxy, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, secondary butoxycarbonyl, tertiary butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl and the like.
  • the mono'dialkyl carbamoyl in R 3 .: 4 is a carbamoyl mono- or di-substituted with an alkyl having 1 to 4 carbon atoms, and is methylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, getylcarbamoyl, Propyl carbamoyl, dipropyl carbamoyl, butylcarbamoyl, dibutylcarbamoyl and the like.
  • the alkoxy in R 5 R, R ' the same meaning as alkoxy in H 1.
  • the alkoxycarbonyl O alkoxy in R 5, be one having a carbon number of 1 to 6 straight-chain or branched alkoxy alkoxy part, Metokishikaru Boniruokishi, ethoxycarbonyl O alkoxy, propoxycarbonyl O alkoxy, Isopropoxycarbonyloxy, butoxycarbonyloxy, isobutoxycarbonyloxy, secondary butoxycarbonyloxy, tertiary butoxycarbonyloxy, pentyloxycarbonyloxy, hexyloxycarbonyloxy, etc. You.
  • the Arca Noi Ruo carboxymethyl at R 5 be one having from 2 to 6 ⁇ Rukanoiru carbon atoms to Al force Noiru section shows Asechiruokishi, propionyl Ruo carboxy, butyl Riruokishi, Bareriruokishi, the Bibaroiruokishi like.
  • the aralkyloxycarbonyloxy in R 5 is an aralkyl having an alkyl having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl portion thereof, and is a benzyloxy.
  • Alkyl in 6 R, R ' the same meaning as alkyl at R 1. Further, alkyl in R 8 and R 9 has the same meaning as alkyl in R, R, and: R 1, and aralkyl in R e and R 9 has the same meaning as aralkyl in R and RR 1 .
  • Alkyl in R 7 is R, R ', has the same meaning as alkyl at R 1, Ararukiru of definitive to R 7 are the same as defined Ararukiru R, in R ⁇ R 1.
  • R 6 and R 7 combine to form a heterocyclic ring which may further contain an oxygen atom, a sulfur atom, or a nitrogen atom which may have a substituent in the ring
  • examples of the group in which R 6 and R 7 combine to form a heterocyclic ring which may further contain an oxygen atom, a sulfur atom, or a nitrogen atom which may have a substituent in the ring include imidazolyl 2-yl, thiazole-2-yl, oxazolyl 2-yl, imidazoline_2-yl, 3,4,5,6-tetrahydrid pyridine-1-yl, 3,4,5 1,6-tetrahydropyrimidine-1-yl, 1,3-oxazoline-12-yl, 1,3-thiazoline-12-yl or halogen, alkyl, alkoxy, halalkyl, nitro, amino, phenyl, aralkyl, etc.
  • benzothiazol-2-yl, benzothiazol-2-yl, benzoxazol-2-yl and the like which may have the following substituents.
  • halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, R represents a Ararukiru, R ', the same meaning as in the R 1 c also a substituent of the nitrogen atom may have the substituents Aralkyl, aralkyl, noroalkyl and the like.
  • alkyl, Araru kill, and haloalkyl the same meaning as in R, the R 'R 1.
  • the hydroxyalkyl in R 1 Q and R 11 is a straight or branched chain alkyl having 1 to 6 carbon atoms substituted with 1 to 3 hydroxy, such as hydroxymethyl, 2- Examples include hydroxyethyl, 1-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 4-hydroxybutyl and the like.
  • the alkyl in R 10 and R 11 has the same meaning as the alkyl in R and RR 1 , and the haloalkyl and alkoxycarbonyl in R 10 and R 11 are the same as R and R ⁇ R 1 .
  • R 1 1 is R, R ', the same meaning as Ararukiru in R 1.
  • Cycloalkyl R 1 0 s R 1 1 is formed by combining also R, R ', it is synonymous with consequent opening alkyl in R 1.
  • Alkyl in L is R, R ', the same meaning as alkyl in R. 1.
  • the aminoalkyl in L is a straight-chain or branched-chain alkyl having 1 to 6 carbon atoms substituted by amino, such as aminomethyl, 2-aminoethyl, 1-aminoethyl, 3-aminoalkyl. Aminopropyl, 4-aminobutyl, 5-aminopentyl, 6-aminohexyl and the like.
  • the mono-dialkylaminoalkyl in L is an aminoalkyl which is mono- or di-substituted by an alkyl having 1 to 4 carbon atoms, and is methylaminomethyl, dimethylaminomethyl, ethylaminomethyl, acetylaminomethyl, propylaminomethyl. Examples include nomethyl, dipropylaminomethyl, butylaminomethyl, dibutylaminomethyl, 2-dimethylaminoethyl, 2-getylaminoethyl and the like.
  • L-rubamoylalkyl in L is a straight- or branched-chain alkyl having 1 to 6 carbon atoms, which is substituted with lumbamoyl, such as carbamoylmethyl, 2-rumbamoylethyl, 1-rumbamoylethyl, Examples include 3-force lubamoyl propyl, 4 force lubamoyl butyl, 5 force lubamoyl pentyl, 6-carbamoyl hexyl and the like.
  • the phthalimidalkyl in L is a straight- or branched-chain alkyl having 1 to 6 carbon atoms which is substituted by phthalimid.
  • phthalimidomethyl 2-phthalimidoethyl, Luimidoethyl, 3-phthalimidopropyl, 4-phthalimidoptyl, 5-phthalimidopentyl, 6-fuimiimidohexyl and the like.
  • Alkyl in B is R, R ',; is synonymous with alkyl of 1.
  • Alkoxy is as defined alkoxy R, in R ⁇ R 1 in B.
  • Ararukiru in B is R, R ', the same meaning as Ararukiru in R 1.
  • the aralkyloxy in B is the same as the aralkyloxy in R 3 and R 4 .
  • Aminoalkyl in B has the same meaning as aminoamino in L.
  • Hydroxyalkyl in B has the same meaning as hydroxyalkyl in R 1 Q and R 11 .
  • the alkanoyloxyalkyl in B is a straight-chain or branched alkyl having 1 to 6 carbons substituted by an alkanoyloxy having an alkanoyl moiety having 2 to 6 carbons.
  • the alkoxycarbonylalkyl in B is a straight-chain or branched-chain alkyl having 1 to 6 carbons substituted by an alkoxycarbonyl having an alkoxy moiety having 1 to 6 carbons.
  • Halogen in QQQ 3 is R, Ru halogen synonymous der in RR 1.
  • the aralkyloxy in 1 , Q 2 is the same as the aralkyloxy in R 3 ; R 4 .
  • Alkylene in W, X, Y is a straight or branched chain having 1 to 6 carbon atoms Alkylene, such as methylene, ethylene, trimethylene, propylene, tetramethylene, pentamethylene, and hexamethylene.
  • Ararukiru in Rb R, R ', and Aminoarukiru in c R b is synonymous with Ararukiru in R 1 is synonymous with Aminoarukiru in L.
  • the mono-dialkylaminoalkyl in has the same meaning as the mono-dialkylaminoalkyl in L.
  • the nitrogen-containing heterocyclic ring represented by R c is, in the case of a single ring, pyridine, virimidine, pyridazine, triazine, pyrazolyl or triazole, and in the case of a condensed ring, pyrrolopyridine (1H-virolo [2, 3-b] pyridine, 1H-birolo [3,2-b] pyridine, 1H-pyrro [3,4-b] pyridine, etc., pyrazo-mouth pyridine (1H-pyrazo [3,4-b] Pyridine, 1H-pyrazo port [4,3-b] pyridine, etc.), imidazopyridine (1H-imidazo [4,5-b] pyridine, etc.), pyro-port bilimidine (1H-pyro-port [2,3] — D) pyrimidine, 1H-pyro mouth [3,2-d] pyrimidine, 1H-pyro mouth [3,4-1d] pyrimidine, etc
  • Midazopyrimidine (imidazo [1,2-a] pyrimidine, 1H-imidazo. [4,5-d] pyrimidine, etc.), virolotriazine (virolo [1,2-a] -11,3,5_triazine, Piro mouth [ 2,11-f] -11,2,4-triazine, etc., pyrazo-opened triazines (birazolo [1,5-a] -11,3,5-triazine, etc.), triazolobiridine (1H-1: 2,2) 3-triazolo [4, 5-b] pyridine, etc.), triazolovirimidine (1, 2, 4-triazolo [1, 5-a] bilimidine, 1, 2, 4-triazolo [4, 3-a] pyrimidine , 1H- 1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidine, etc.), cinnoline, quinazoline, quinoline, pyridopyridazine (pyrid [2, 3 C)
  • These rings are halogen, alkyl, alkoxy, aralkyl, haloal Kill, nitro, amino, alkylamino, cyano, formyl, acyl, aminoalkyl ⁇ mono-dialkylaminoalkyl, azide, carboxy, alkoxyl-proponyl, l-potamoyl, mono-l-dialkyl-l-potamoyl, alkoxyalkyl (methoxymethyl, methoxethyl, methoxyl) Propyl, ethoxymethyl, ethoxyshetyl, ethoxypropyl, etc.) and hydrazino which may have a substituent.
  • trans-N— (5-methyl-1,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine-17-yl) -1-4-aminomethylcyclohexanecarboxamide
  • trans-N — (3-Cyanone 5-methylpyrazo mouth [1, 5-a] pyrimidine-17-yl) 1-4-Aminomethylcyclohexanol lipoxamide
  • Trans-N— (1H-birazolo [3 , 4-b] pyridine-14-yl) -14 (1-amino-1-methylethyl) cyclohexanecarboxamide
  • the compound used as the compound having Rho kinase inhibitory activity of the present invention may be a pharmaceutically acceptable acid addition salt, and the acid may be hydrochloric acid, bromochloric acid, sulfuric acid, or the like. And organic acids such as methanesulfonic acid, fumaric acid, maleic acid, mandelic acid, citric acid, tartaric acid and salicylic acid.
  • the compound having a carboxyl group may be a salt with a metal such as sodium, potassium, calcium, magnesium, and aluminum, or a salt with an amino acid such as lysine.
  • their monohydrate, dihydrate, 1Z dihydrate, 1/3 hydrate, 1/4 hydrate, 2 3 hydrate, 3/2 hydrate, 6 Pentahydrate and the like are also included in the present invention.
  • an optical isomer a racemate or a cis-trans isomer thereof is present in the compound having the Rho kinase inhibitory activity
  • all of these can be used in the present invention.
  • the isomer can be isolated by a conventional method or can be produced by using each isomer material.
  • a compound having Rho kinase inhibitory activity is used as a medicine, particularly as an antitumor effect enhancer of the present invention or a pharmaceutical composition for enhancing antitumor effect, it is prepared as a general pharmaceutical preparation.
  • the compound having Rho kinase inhibitory activity is mixed with a pharmaceutically acceptable carrier (excipient, binder, disintegrant, flavoring agent, flavoring agent, emulsifier, diluent, solubilizing agent, etc.).
  • a pharmaceutically acceptable carrier excipient, binder, disintegrant, flavoring agent, flavoring agent, emulsifier, diluent, solubilizing agent, etc.
  • Pharmaceutical compositions or tablets obtained, pills, powders, granules, capsules, troches, syrups, solutions, emulsions, suspensions, injections (solutions, suspensions, etc.), suppositories, inhalations It is formulated in a form suitable for oral or parenteral use as a preparation, such as a medicament, transdermal absorbent, eye drops, eye ointment and the like.
  • excipients such as sucrose, lactose, cellulose sugar, D-mannitol, maltitol, dextran, starches, agar, alginate, chitin, chitosan, pectin, tritium Langham, gum arabic, gelatin, collagen, casein, albumin, calcium phosphate, sorbie Toll, glycine, carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, glycerin, polyethylene glycol, sodium hydrogencarbonate, magnesium stearate, talc and the like are used.
  • the tablets can be made into tablets coated with a usual coating as required, for example, sugar-coated tablets, enteric-coated tablets, film-coated tablets or two-layer tablets or multilayer tablets.
  • animal and vegetable oils in the case of semisolid preparations, animal and vegetable oils (olive oil, corn oil, castor oil, etc.), mineral oils (vaseline, white petrolatum, solid paraffin, etc.), waxes (hohopa oil, carnapa wax, beeswax, etc.), Partially synthesized or totally synthesized glycerin fatty acid esters (eg, lauric acid, myristic acid, and palmitic acid) are used.
  • mineral oils vaseline, white petrolatum, solid paraffin, etc.
  • waxes hohopa oil, carnapa wax, beeswax, etc.
  • Partially synthesized or totally synthesized glycerin fatty acid esters eg, lauric acid, myristic acid, and palmitic acid
  • additives such as sodium chloride, glucose, sorbitol, glycerin, olive oil, propylene glycol, ethyl alcohol and the like can be mentioned.
  • a sterile aqueous solution such as physiological saline, isotonic solution, or oily solution such as sesame oil or soybean oil is used.
  • a suitable suspending agent such as sodium carboxymethylcellulose, a nonionic surfactant, and a solubilizing agent such as benzyl benzoate or benzyl alcohol may be used in combination.
  • an aqueous solution or an aqueous solution is used, and particularly, a sterile aqueous solution for injection is used.
  • Buffers preferably borate buffer, acetate buffer, carbonate buffer, etc. to reduce irritation
  • isotonic agents preferably borate buffer, acetate buffer, carbonate buffer, etc. to reduce irritation
  • isotonic agents preferably borate buffer, acetate buffer, carbonate buffer, etc. to reduce irritation
  • isotonic agents preferably borate buffer, acetate buffer, carbonate buffer, etc. to reduce irritation
  • isotonic agents preferably borate buffer, acetate buffer, carbonate buffer, etc. to reduce irritation
  • isotonic agents preferably borate buffer, acetate buffer, carbonate buffer, etc. to reduce irritation
  • isotonic agents preferably borate buffer, acetate buffer, carbonate buffer, etc. to reduce irritation
  • isotonic agents preferably borate buffer, acetate buffer, carbonate buffer, etc. to reduce irritation
  • fragrances It is preferable to adjust to 5), but various additives such as fragrances may be appropriately added.
  • the amount of the active ingredient in these preparations is from 0.1 to 100% by weight of the preparation, suitably from 1 to 50% by weight.
  • the dosage may vary depending on the patient's symptoms, weight, age, etc., but in the case of oral administration, it is usually about 1 to 50 mg / day for an adult. Or it is preferable to administer it in several divided doses.
  • the antitumor effect enhancer or the pharmaceutical composition for enhancing an antitumor effect of the present invention which comprises a compound having Rho kinase inhibitory activity as an active ingredient, can be used in combination with an antitumor agent or a compound having antitumor activity.
  • Any administration method may be used, for example, the antitumor agent may be combined with the antitumor effect enhancer or the pharmaceutical composition for enhancing antitumor effect of the present invention and administered as a single composition. It is.
  • the antitumor agent and the pharmaceutical composition for enhancing an antitumor effect of the present invention may be administered as different preparations which can be administered separately by different administration methods.
  • administering is essential for its effects.
  • the antitumor agent to be administered include the above-mentioned ones, and the method of administration may be a method commonly used in the art, depending on the antitumor agent to be administered.
  • the dose of the antitumor agent varies depending on the type of drug to be administered, the patient's condition, weight, age, and the like, and is determined based on these.
  • the antitumor effect enhancer of the present invention since the antitumor effect enhancer of the present invention is used in combination, the dose of the antitumor agent itself can be reduced as compared with the case of single administration.
  • the timing of administration of the antitumor agent is appropriately determined depending on the type of drug to be administered, the condition of the patient, body weight, age, and the like, but it is usually preferable to start the administration at the same time as the antitumor effect enhancer of the present invention.
  • the administration period of the antitumor agent is also appropriately determined depending on the type of the administered Jay agent, the patient's symptoms, weight, age, and the like.
  • Formulation example 1 Tablet
  • a total of 2.0 ml of sodium chloride is dissolved in about 80 parts of distilled water for injection with distilled water for injection, and then the compound of the present invention is added and dissolved to make the total amount (100 parts). After filtration using a membrane filter (0.2 ⁇ m), 2 ml of the solution was filled into an ampoule, and sterilized at 115 ° C for 30 minutes to prepare a 2 ml 1 volume injection.
  • B16-F10 cells (acquired permission from MD Anderson Cancer Center, Dr. I. Fidler, USA, and obtained from the Cancer Research Society 'Cancer Chemotherapy Center ⁇ Dr. Tsuo') Minimum Essential Medium: 0.25% sodium bicarbonate, 2mM L-glucamine, 1mM non-essential amino acids, MEM beads supplemented with 5% heat-inactivated fetal calf serum (FCS) Evens containing 1 mM pyruvate were passaged with MEM).
  • FCS heat-inactivated fetal calf serum
  • test compound (the compound of the present invention) was dissolved in 0.5% Osmotic pump (trade name: Alzet, model 1002, flow rate 0.25 mL) by oral administration once a day for 14 days from the day of transplantation or after dissolution in physiological saline / h, for 14 days) and implanted with an osmotic pump intraperitoneally in the mouse the day before B16-F10 cell transplantation.
  • Osmotic pump trade name: Alzet, model 1002, flow rate 0.25 mL
  • Cisplatin was prepared by diluting a preparation for injection (trade name: Landa Injection) with physiological saline and intraperitoneally once a day after transplanting B16-F10 cells.
  • Etoposide was prepared by diluting an injectable preparation (trade name: Rastet Injection) with physiological saline and repeatedly intraperitoneally administered once a day for 5 days once a day from the day after transplantation of B16-F10 cells.
  • Paclitaxel was purchased from Sigma chemicals Co., suspended in 0.5% Metrol's solution, and from the day after B16-F10 cell transplantation was performed once from the day after transplantation, 3 times every other day for 2 weeks for 2 weeks Repeated intraperitoneal administration.
  • Tables 1, 2, 4 and 5 The results were summarized in Tables 1, 2, 4 and 5 for the average value and standard error of each group for the number of lung metastatic colonies of B16-F10 cells.
  • Table 3 and Table 6 show the combination index (CI) values of the combined effects of the compounds of the present invention and anticancer agents analyzed by Median Effect Analysis (references [1] and [2]). Summarized in References [1] and [2] explain that a CI value below 1 indicates a synergistic effect, and a CI value of 1 indicates an additive effect.
  • Shisuburachin present compound (mg / k g> T / C soil standard error 1] Z) (mg / kg) (oral administration> (%)
  • T / C mean lung metastasis in the treated group: ID 2-number / mean lung metastasis in the control group:] D 2-number X100 (3 ⁇ 4 )
  • Cisbratin Compound of the present invention (mg / kg) ⁇ / c Soil standard error 1 ] 2)
  • T / C mean lung metastasis in the administration group D2-number / mean lung metastasis in the control group! ] 2-number X 100 () 2)
  • Combination group vs. cisplatin 10 mg / kg single administration group, n 8, Dunnett's method
  • T / C mean lung metastasis in the treated group: ⁇ 2-number / mean lung metastasis in the control group:]-number xl00 (3 ⁇ 4)
  • Paclitaxel Compound of the present invention (mg / kg) T / ⁇ standard error 1 ⁇ 2)
  • T / C mean lung metastasis in the treatment group: 1-number Z mean lung metastasis in the control group D: number ⁇ ⁇ )
  • the compound of the present invention and etoposide or paclitaxel The combination index of the combined effect of the combination of the present invention was less than 1 in any of the combinations, indicating that the use of the compound of the present invention in combination with etoposide or paclitaxel can reduce the hematogenous lung metastasis of B16-F10 cells. It was suggested that it would be controlled synergistically.
  • Example 2 Method for measuring cell proliferation activity
  • the combination index (CI) of the combination group is calculated by median effect analysis based on the dose-response curves of the group treated with the compound of the present invention and cisbratin alone (references [1] and [2]).
  • Table 2 shows the effects of cisplatin and the compound of the present invention on the growth of mouse melanoma B16-F10 cells in vitro.
  • Cisplatin This investigational compound Average growth inhibition rate Soil
  • Cisplatin Compound CI of the present invention Cisplatin Compound CI of the present invention
  • a compound having Rho kinase inhibitory activity enhances the antitumor effect of the antitumor agent and is useful as a stake tumor effect enhancer.

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Description

明細書
抗腫瘍作用増強剤
技術分野
本発明は、 R h oキナーゼ阻害活性を有する化合物を有効成分とする、 抗腫癟 剤が有する抗腫瘍作用を増強させることを特徴とする抗腫瘍作用増強剤に関する ものである。
背景技術
悪性腫瘍の治療には、 外科療法、 化学療法および放射線療法等がある。 そして 近年、 化学療法に使用される薬剤の開発および外科的技術等の進歩により、 その 治療方法は確実に進歩を遂げている。 また、 抗腫瘍剤の投与法には単独投与法
(連続、 間欠、 短期大量） と多剤併用投与法、 手術 ·放射線療法との複合投与法、 局所投与法 （腫癟灌流法、 動脈内投与法、 体腔内投与法） 、 全身投与法等がある。 抗腫瘍剤の投与は、 癌の原発部位、 薬剤感受性、 転移の有無、 抗腫瘍剤の作用メ 力ニズム等に基づき、 癌腫に応じて独自の複合治療法が検討されている。
しかし一般には、 抗腫瘪剤による悪性腫瘍の治療においては副作用の問題を切 り離すことができない。
たとえば、 アルキル化剤では、 造血幹細胞の減少 ·骨髄低形成等の骨髄毒性、 消化管毒性等、 代謝拮抗薬では、 骨髄毒性、 消化管毒性、 肝障害等、 抗癌性抗生 物質では、 心毒性、 血液毒性、 肺毒性 （肺線維症） 等、 植物由来抗癌剤では、 神 絰毒性、 骨髄毒性等、 白金錯体化合物では、 腎障害、 消化管毒性等 （特に、 シス ブラチンでは腎毒性が懸念され、 大量の水分を摂取することで、 腎臓への障害を 軽減している。 ） が代表的な副作用として挙げられる。
そして、 急性の副作用として、 強い悪心 '嘔吐、 下痢、 アレルギー反応、 口内 炎、 発熱 （4 0 °C以上） 、 頻脈 '不整脈、 血圧低下が生じた場合には抗腫癟剤の 減量 '中止が行われる。 また、 慢性の副作用 '臓器障害として、 骨髄陣害、 重傷 感染症、 肝障害、 フイブリノゲン低下、 肺所見異常、 心不全の兆候、 腎障害、 神 経症状が現われた場合は、 抗腫瘍剤の投与は完全に中止される。 上記のようにこれらの副作用は、 抗腫瘍剤の投与量を制限する因子となってお り、 効果がありながら副作用のために投与量を下げる、 あるいは投槳を中止せざ るをえないことが大きな問題となっている。
また、 悪性腫癟の治療に抗腫瘍剤の併用も選択される療法の一つであるが、 こ れまでの抗腫瘍剤同士の併用では一般に骨髄抑制を増強する等の副作用が生じる ため患者の状態を常に観察しながら減量する等用量に関する厳格な注意が必要と なる。 さらに、 特定の抗腫癟剤同士の併用においても、 例えば、 シクロフォス フアミ ドまたはィホスフアミ ドとベントス夕チンとでは心毒性が、 フルォロウラ シル系薬剤とソリブジン （抗ウィルス剤） とでは骨髄障害が、 ビン力アル力ロイ ド系薬剤と白金錯体化合物では神経障害が、 ビン力アルカロイ ド系薬剤とマイ ト マイシン Cとでは呼吸障害が特に注意を要する副作用として発現する等、 単独投, 与と同様に副作用の問題がある。
最近では、 抗腫瘍剤の投薬前後や投薬中に抗腫癟効果の増強あるいは副作用の 軽減を目的として、 抗腫癟剤に影響を与える他の莱剤を投与する試みが行われ始 めている （たとえば、 フルォロウラシルとロイコボリン、 フルォロウラシルとチ ミジン、 テガフールとゥラシルの配合剤 （U F T ) 、 フルォロウラシルの投与に 先立つメ トトレキセ一トの投与等） 。
しかし、 これらの試みにおいてもまだ十分な悪性腫瘍に対する治療効果を得て いるとはいえない。
一方、 R h oは種々の細胞膜受容体からシグナルを受けて活性化され、 活性化 された R h oはァクトミオシン系を介して平滑筋収縮、 細胞運動、 細胞接着、 細 胞の形態変化、 細胞増殖等の多彩な細胞現象の分子スイッチとして機能している ことが明らかにされている。 そして、 R h oを する情報伝達経路の下流に存在 する R h oキナーゼが R h oによる上記細胞現象の応答に重要な役割を果たして いることが明らかにされつつある。
また、 近年 R h oキナーゼ阻害活性を有する化合物として、 後述する一般式 ( I ) により表される化合物が報告されている （Wひ 9 8 / 0 6 4 3 3号） 。 ま た、 ある種のィソキノリンスルホンアミ ド誘導体およびィソキノリン誘導体も R h 0キナーゼ阻害活性を有することが報告されている （WO 98/06433号 および Nau 一 Schmiedeberg， s Archives of Pharmacology 385(1) Suppl.
R219 (1998)) 。 更にエタクリン酸、 4一 [2— （2， 3， 4 , 5, 6—ペン夕 フルオロフェニル） ァクリロイル] 桂皮酸等のある種のビニルベンゼン誘導体や 桂皮酸誘導体が Rhoキナーゼ阻害活性を有することを報告している （WO00 ノ57914号、 特開 2000— 445 13号） 。
これらの Rhoキナ一ゼ阻害活性を有する化合物の医薬用途は W 098/06
433号に開示され、 広く高血圧症治療薬、 狭心症治療薬、 脳血管孿縮抑制桀、 喘息治療薬、 末梢循環障害治療薬、 早産予防薬、 動脈硬化症治療薬、 抗癌薬、 抗 炎症薬、 免疫抑制薬、 自己免疫疾患治療薬、 抗 A IDS薬、 骨粗鬆症治療薬、 網 膜症治療薬、 脳機能改善薬、 避妊桀、 消化管感染予防薬として有用である旨の記 載が認められる。
さらに、 一般式 （I) により表される化合物は、 強力で持続性のある高血圧症 治療薬、 狭心症治療菓、 腎および末梢循環障害治療莱、 脳血管攣縮抑制薬等の 冠 '脳 '腎および末梢動脈等の循環器系用疾患予防 ·治療剤として、 さらに、 喘 息治療薬として有用であることが既に公知である （特開昭 62— 89679号、 特開平 3— 2 18356号、 特開平 4一 273821号、 特開平 5— 19440 1号、 特開平 6— 41080号および WO 95/28387号等） 。
また、 上記 WO 98/06433号記載のイソキノリンスルホンアミ ド誘導体 は、 血管拡張剤、 高血圧症治療剤、 脳機能改善剤、 抗喘息剤、 心臓保護剤、 血小 板凝集阻害剤、 精神症候治療剤、 抗炎症剤、 過粘性症候群治療または予防剤、 緑 内障治療剤、 眼圧低下剤、 脳血栓における運動麻痺の改善剤、 ウィルス感染症予 防治療剤および転写調節因子阻害剤として有用であることが公知である （特開昭 57— 200366号、 特閧昭 61— 227581号、 特開平 2— 2566 17 号、 特閧平 4一 264030号、 特開平 6— 56668号、 特鬨平 6— 8056 9号、 特開平 6— 293643号、 特開平 7— 41424号、 特開平 7— 277 979号、 W097Z23222号、 特開平 9— 22738 1号、 特開平 10— 45598号および特開平 10— 8749 1号） 。
更に、 上記文献 (Naunyn— Schmiedeberg3 s Archives of Pharmacology 385(1) Suppl. R219 (1998)) 記載のイソキノリン誘導体は、 血管攣縮による 脳組織障害の予防 ·治療剤として有用であることが既に公知である （W097/ 28130号） 。
したがって、 R hoや R hoキナーゼが腫癟形成や癌細胞の浸潤 '転移の誘導 に関与していること、 また: hoキナーゼ阻害活性を有する化合物が抗腫瘍剤と して有用であることが明らかにされている。
しかしながら、 Rhoキナーゼ阻害活性を有する化合物が他の抗腫瘍剤の抗腫 瘍作用を増強させる旨の報告はなされていない。
発明の開示
本発明は上記の問題点を解決しょうとするものであり、 その目的は抗腫瘍剤が 有する抗腫瘍作用を増強させ、 抗腫瘍剤との併用が可能でその投与量を減量する ことができ、 十分な効果の提供およびノまたは副作用の輊減も可能となる抗腫瘍 作用増強剤を提供することにある。
本発明者らは、 上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、 Rhoキ ナ一ゼ阻害活性を有する化合物が、 抗腫瘍剤が有する抗腫癟作用を増強させ、 抗 腫瘍作用増強剤として有用であることを見出して本発明を完成するに至った。
したがって、 本発明の Rhoキナーゼ Pi害活性を有する化合物は、 抗腫瘍剤と 併用させることで抗腫癟剤の投与量を減量することができ、 しかも十分な効果の 提供および/または副作用の軽減も可能となる。
即ち、 本発明は以下のとおりである。
(1) Rhoキナーゼ阻害活性を有する化合物を有効成分とする、 抗腫瘍剤が有 する抗腫瘍作用を増強させることを特徴とする、 抗腫瘍作用増強剤。
(2) Rhoキナーゼ阻害活性を有する化合物が一般式 （I)
Figure imgf000007_0001
〔式中、 Raは式
Figure imgf000007_0002
〔式 （a) および （b) 中、 Rは水素、 アルキルまたは環上に置換基を有してい てもよぃシクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 フエニルもしくはァラルキ ルを示すか、 あるいは式
Figure imgf000007_0003
(式中、 R6は水素、 アルキルまたは式： — NR8R9 (ここで、 R8、 R9は同 一または異なって水素、 アルキル、 ァラルキルまたはフエニルを示す。 ） を示し、 R7は水素、 アルキル、 ァラルキル、 フエニル、 ニトロまたはシァノを示す。 ま たは、 R6と R7は結合して環中にさらに酸素原子、 硫黄原子または置換基を有 していてもよい窒素原子を含有していてもよい複素環を形成する基を示す。 ） を 示す。
R 1は水素、 アルキルまたは環上に置換基を有していてもよいシクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 フエニルもしくはァラルキルを示す。
または、 Rと R 1は結合して隣接する窒素原子とともに環中にさらに酸素原子、 硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を含んでいてもよい複素環を 形成する基を示す。
R 2は水素またはアルキルを示す。
R 3、 R 4は同一または異なって水素、 アルキル、 ァラルキル、 ハロゲン、 二 トロ、 ァミノ、 アルキルァミノ、 ァシルァミノ、 ヒドロキン、 アルコキシ、 ァラ ルキルォキシ、 シァノ、 ァシル、 メルカプト、 アルキルチオ、 ァラルキルチオ、 カルボキシ、 アルコキシカルボニル、 力ルバモイル、 モノ ·ジアルキルカルバモ ィルまたはアジドを示す。
Aは式
Figure imgf000008_0001
(式中、 R 1 Q、 R 1 1は同一または異なって水素、 アルキル、 ハロアルキル、 ァ ラルキル、 ヒドロキシアルキル、 カルボキシまたはアルコキシカルボニルを示す c または、 R i nと R 1 1は結合してシクロアルキルを形成する基を示す。 1、 m、 nはそれそれ◦または 1〜3の整数を示す。 ） を示す。
式 （c ) 中、 Lは水素、 アルキル、 アミノアルキル、 モノ 'ジアルキルアミ ノアルキル、 テトラヒドロフルフリル、 力ルバモイルアルキル、 フ夕ルイミ ドア ルキル、 アミジノを示すか、 あるいは式
Figure imgf000008_0002
Figure imgf000008_0003
(式中、 Bは水素、 アルキル、 アルコキシ、 ァラルキル、 ァラルキルォキジ、 ァ ミノアルキル、 ヒドロキシアルキル、 アルカノィルォキシアルキル、 アルコキシ カルポニルアルキル、 α—ァミノベンジル、 フリル、 ピリジル、 フエニル、 フエ W
ニルァミノ、 スチリルまたはィミダゾピリジルを示す。
Q1は水素、 ハロゲン、 水酸基、 ァラルキルォキシまたはチェニルメチルを示' す。
Wはアルキレンを示す。
Q2は水素、 ハロゲン、 水酸基またはァラルキルォキシを示す。
Xはアルキレンを示す。
Q3は水素、 ノヽロゲン、 水酸基、 アルコキシ、 ニトロ、 ァミノ、 2 , 3—ジヒ ドロフリルまたは 5—メチル一 3—ォキソ一 2 , 3 , 4, 5—テトラヒドロピリ ダジン一 6—ィルを示す。
Yは単結合、 アルキレンまたはアルケニレンを示す。 ） を示す。
また、 式 （c) 中、 破線は一重結合または二重結合を示す。
R5は水素、 水酸基、 アルコキシ、 アルコキシカルボニルォキシ、 アルカノィ ルォキシまたはァラルキルォキシカルボニルォキシを示す。 〕 を示す。
： Rbは水素、 アルキル、 ァラルキル、 アミノアルキルまたはモノ 'ジアルキ ルァミノアルキルを示す。
R cは置換基を有していてもよい含窒素複素環を示す。 〕
により表されるアミ ド化合物、 その異性体および/またはその製薬上許容されう る酸付加塩である、 上記 （ 1) 記載の抗腫瘍作用増強剤。
(3) Rhoキナーゼ阻害活性を有する化合物が一般式 （1， ）
Figure imgf000009_0001
〔式中、 Ra， は式
Figure imgf000010_0001
〔式中、 R ' は水素、 アルキルまたは環上に置換基を有していてもよいシクロア ルキル、 シクロアルキルアルキル、 フヱニルもしくはァラルキルを示す。
R 1は水素、 アルキルまたは環上に置換基を有していてもよいシクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 フエニルもしくはァラルキルを示す。
または、 R ' と R 1は結合して隣接する窒素原子とともに環中にさらに酸素原 子、 硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を含んでいてもよい複素 璟を形成する基を示す。
R 2は水素またはアルキルを示す。
R 3、 R 4は同一または異なって水素、 アルキル、 ァラルキル、 ハロゲン、 二 トロ、 ァミノ、 アルキルァミノ、 ァシルァミノ、 ヒドロキシ、 アルコキシ、 ァラ ルキルォキシ、 シァノ、 ァシル、 メルカプト、 アルキルチオ、 ァラルキルチオ、 カルボキシ、 アルコキシカルボニル、 力ルバモイル、 モノ 'ジアルキルカルバモ ィルまたはアジドを示す。
Aは式
Figure imgf000010_0002
(式中、 R 1 Q、 R 1 1は同一または異なって水素、 アルキル、 ハロアルキル、 ァ ラルキル、 ヒドロキシアルキル、 カルボキシまたはアルコキシカルボニルを示す。 または、 R1。と R11は結合してシクロアルキルを形成する基を示す。 1、 m、 nはそれそれ 0または 1〜3の整数を示す。 ） を示す〕 を示す。
Rbは水素、 アルキル、 ァラルキル、 アミノアルキルまたはモノ 'ジアルキル アミノアルキルを示す。
Rcは置 ¾基を有していてもよい含窒素複素環を示す。 〕
により表されるアミ ド化合物、 その異性体および Zまたはその製薬上許容されう る酸付加塩である、 上記 （1) 記載の抗腫瘪作用増強剤。 '
(4) R hoキナーゼ阻害活性を有する化合物が、 （+ ) —トランス一 4一 （ 1 一アミノエチル） 一 1— (4一ピリジルカルバモイル） シクロへキサン、 （+ ) 一トランス一 N— （ 1H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ピリジン一 4—ィル） 一4— ( 1一アミノエチル） シクロへキサンカルボキサミ ド、 （R) — （ + ) -N- (4ービリジル） 一 4— ( 1—アミノエチル） ベンズアミ ドおよび （R) ― (+ ) — N— （ 1H—ピロ口 〔2， 3— b〕 ピリジン一 4 Γル） 一4— ( 1 - アミノエチル） ベンズアミ ドからなる群より選ばれる化合物および/またはそれ らの製薬上許容されうる酸付加塩、 就中 （R) — （ + ) -N- (4—ピリジル） 一 4— ( 1—アミノエチル） ベンズアミ ドおよび /またはその製薬上許容されう る酸付加塩である、 上記 （1) 記載の抗腫癟作用増強剤。
(5) 抗腫瘍剤がシスブラチン、 ェ卜ポシド、 パクリ夕ギセルから選ばれるもの である、 就中シスプラチンである、 上記 （ 1) または （2) 記載の抗腫癟作用増 強剤。
(6) Rhoキナーゼ阻害活性を有する化合物と製薬上許容されうる担体を含 、 抗腫瘍剤が有する抗腫瘍作用を増強させることを特徴とする、 抗腫瘍作用増強用 医薬組成物。
(7) R hoキナーゼ阻害活性を有する化合物が一般式 （1)、 就中一般式
(1 ') により表されるアミ ド化合物、 その異性体および/まだはその製桀上許 容されうる酸付加塩である、 上記 （6) 記載の抗腫瘍作用増強用医薬組成物。 (8) R hoキナーゼ阻害活性を有する化合物が、 （+ ) —トランス一 4一 ( 1 一アミノエチル） 一 1一 （4—ビリジルカルバモイル） シクロへキサン、 （+ ) 一卜ランス一 N— （ 1H—ピロ口 〔2 , 3— b〕 ピリジン一 4—ィル） 丄 4一
( 1一アミノエチル） シクロへキサンカルボキサミ ド、 （R) — （斗） -N- (4—ピリジル） 一 4— ( 1—アミノエチル） ベンズアミ ドおよび （R) — ' (+ ) — N— ( 1H—ピロ口 〔2， 3— b〕 ピリジン一 4一ィル） ー4一 ( 1 - アミノエチル） ベンズアミ ドからなる群より選ばれる化合物および/またはそれ らの製藥上許容されうる酸付加塩、 就中 （R) 一 ( + ) — N— (4—ピリジル） 一 4— ( 1一アミノエチル） ベンズアミ ドおよび/またはその製薬上許容されう る酸付加塩である、 上記 （6) 記載の抗腫瘍作用増強用医薬組成物。
(9) 抗腫癟剤がシスブラチン、 エトポシド、 パクりタキセルから選ばれるもの である、 就中シスブラチンである、 上記 （6) または （7) 記載の抗腫癟作用增 強用医薬組成物。
( 10) R hoキナーゼ阻害活性を有する化合物と抗腫癟剤、 ならびに製薬上許 容されうる担体を含む、 腫癟治療用医薬組成物。
( 1 1) R hoキナーゼ阻害活性を有する化合物が一般式 （1)、 就中一般式 (1') により表されるアミ ド化合物、 その異性体および/またはその製藥上許 容されうる酸付加塩である、 上記 （ 10) 記載の腫瘍治療用医薬組成物。
( 12) H hoキナーゼ阻害活性を有する化合物が、 （ + ) — トランス一 4一 ( 1一アミノエチル） 一 1— (4—ピリジルカルバモイル） シクロへキサン、
(+ ) —トランス一 N— （ 1 H—ピロ口 〔2， 3— b〕 ピリジン一 4—ィル） 一 4 - ( 1一アミノエチル） シクロへキサンカルボキサミ ド、 （R) — （+) -N ― (4一ピリジル） ー4一 （ 1—アミノエチル） ベンズアミ ドおよび （R) —
(+ ) -N- ( 1H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ピリジン一 4一ィル） 一 4— ( 1 - アミノエチル） ベンズアミ ドからなる群より選ばれる化合物および またはそれ らの製薬上許容されうる酸付加塩、 就中 （R) ― ( + ) 一 N— （4一ピリジル） 一 4一 （1一アミノエチル） ベンズアミ ドおよび/またはその製薬上許容されう る酸付加塩である、 上記 （10) 記載の腫瘍治療用医薬組成物。
(13) 抗腫癟剤がシスブラチン、 エトポシド、 パクリタキセルから選ばれるも のである、 就中シスプラチンである、 上記 （ 10) または （11) 記載の腫癟治 療用医莱組成物。
(14) 医薬上有効量の Rhoキナーゼ阻害活性を有する化合物と医薬上有効量 の抗腫瘍剤とを患者に投与することを含む腫癟の治療方法。
(15) Rhoキナーゼ阻害活性を有する化合物が一般式 （I) 、 就中一般式 (1' ) により表されるアミ ド化合物、 その異性体および/またはその製薬上許 容されうる酸付加塩である、 上記 （14) 記載の方法。
( 16) Rhoキナーゼ阻害活性を有する化合物が、 （+ ) — トランス— 4— (1一アミノエチル） 一 1一 （4—ピリジルカルバモイル） シクロへキサン、 (+ ) — トランス一 N— (1H—ビロロ 〔2, 3— b〕 ピリジン一 4一ィル） 一 4一 （1一アミノエチル） シクロへキサンカルボキサミ ド、 （R) — ( + ) — N 一 （4—ピリジル） 一4— ( 1—アミノエチル） ベンズアミ ドおよび （R) — ( + ) — N— (1H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ピリジン一 4一ィル） 一 4— ( 1 - アミノエチル） ベンズアミ ドからなる群より選ばれる化合物および/またはそれ らの製薬上許容されうる酸付加塩、 就中 （R) ― ( + ) -N- (4—ピリジル） -4- (1一アミノエチル） ベンズアミドおよび/またはその製薬上許容されう る酸付加塩である、 上記 （14) 記載の方法。 ，
( 17)抗腫瘍剤がシスプラチン、 ェ卜ポシド、 パクリ夕キセルから選ばれるも のである、 就中シスブラチンである、 上記 （14) または （15) 記載の方法。
(18) 抗腫瘍剤が有する抗腫瘍作用を増強させることを特徴とする抗腫癟作用 増強剤の製造の為の Rhoキナーゼ阻害活性を有する化合物の使用。
(19) Rhoキナーゼ阻害活性を有する化合物が一般式 （I) 、 就中一般式 (1' ) により表されるアミ ド化合物、 その異性体および/またはその製薬上許 容されうる酸付加塩である、 上記 （18) 記載の使用。
(20) Rhoギナーゼ阻害活性を有する化合物が、 （+) — トランス—4— ( 1—アミノエチル） 一1一 （4—ピリジルカルバモイル） シクロへキサン、 (+ ) —トランス一 N— （ 1 H—ピロ口 〔2， 3— b〕 ピリジン一 4一^ Tル） ― 4一 （ 1—アミノエチル） シクロへキサンカルボキサミ ド、 （R) ― ( + ) — N 一 （4—ピリジル） ー4一 （.1一アミノエチル） ベンズアミ ドぉよび （R) - ( + ) — N— ( 1 H—ピロ口 〔2 , 3— b〕 ピリジンー4一ィル） 一 4— ( 1— アミノエチル） ベンズアミ ドからなる群より違ばれる化合物および/またはそれ らの製薬上許容されうる酸付加塩、 就中 (H) ― ( + ) — N— （4一ピリジル） 一 4一 （ 1一アミノエチル） ベンズアミ ドおよび Zまたはその製薬上許容されう る酸付加塩である上記 （ 1 8) 記載の使用。
(2 1) 抗腫瘍剤がシスブラチン、 エトポ ド、 パクリ夕キセルから選ばれるも のである、 就中シスブ チンである、 上記 （ 18) または （ 19) 記載の使用。
(22) 上記 （6) 〜 （9) のいずれかに記載の抗腫瘍作用増強用医薬組成物、 および当該医薬組成物を抗腫瘍剤が有する抗腫癟作用を増強させるために使用し うるかまたは使用すべきであることを記載した書類を含む商業的パッケージ。
(23) 上記 （ 10) 〜 （ 1 3) のいずれかに記載の腫瘍治療用医桀組成物、 お よび当該医薬組成物を腫瘍の治療に使用しうるかまたは使用すべきであることを 記載した書類を含む商業的バツケージ。
発明の詳細な説明
本発明において 「抗腫瘍剤」 とは、 腫瘍に対して作用するものであって、 特に 悪性腫瘍に作用してその癌疾患の臨床的緩解を助けるものであればいずれの機序 によるものでもよい。 従来当分野で使用されているものに加え、 開発中のもの、 ならびに今後開発されるものも含め臨床上使用し得るものであれば本発明の抗腫 瘍作用増強剤ならびに抗腫瘍作用増強用医薬組成物の増強作用の対 ¾となる。 よ り具体的には後述 （実施例） の抗癌剤である。 抗腫瘍剤として具体的には、 アル キル化剤 （クロルメチン， 塩酸ナイトロ'ジヱンマス夕一ドー N—ォキシド， イン プロクォン， トリアジクォン， メルファラン， クロラムプチル， シクロフォス フアミ ド， ィホスフアミ ド， トロホスフアミ ド， マンノムスチン, リン酸エスト ラムスチンナトリウム， ブスルファン， トシル酸インプロスルファン， ダカルバ ジン， 塩酸プロカルバジン， カルバジルキノン， トリエチレンメラミン， チォテ ノ ， ミ トプロニトール， カルムスチン （B C N U ) , 口ムスチン （C C N U ) ， メチルー C C N U , 塩酸二ムスチン （A C N U ) , ス トレブトゾトシン， T A— 0 7 7. , ダカルバジン， ピポブロマン， ゥラムスチン， ェピプロビジン等） 、 代 謝拮抗剤 （メ ト トレキセ一ト， ヒ ドロキシゥレア， アミノプテリン， ロイコボリ ンカルシウム， フルォロウラシル， テガフール， テガフール ' ゥラシル配合剤， S— 1 , カルモフール， ドキシフルリジン， シ夕ラビン， シ夕ラビン ォクホスフアート， アンシタビン， エノシ夕ビン， 6—メルカプトプリンリボシ ド， メルカプトプリン， 8—ァザグァニン， タブロイ ド， ァザシチジン， ジェム シ夕ビン等） 、 抗癌性抗生物質 （塩酸ドキソルビシン， 塩酸ダウノルビシン， 塩 酸アクラルビシン， 塩酸イダルビシン， 塩酸ェピルビシン， 塩酸ピラルビシン， 4 ' —ェピドキソルビシン， 4， 一0—テ卜ラヒ ドロピラニルアドリアマイシン， ブレオマイシン， 硫酸ペブロマイシン， マイ トマイシン C , ァクチノマイシン C， ァクチノマイシン D , クロモマイシン A 3， ミスラマイシン， ネオカルチノス夕 チン， ジノス夕チンスチマラマ一， ザルコマイシン， カルチノフイ リン等） 、 植 物由来抗癌剤 （硫酸ビンクリスチン， 硫酸ビンブラスチン， 硫酸ビンデシン， ポ ドフイロ トキシン， エトポシド， テニポシド， 塩酸イ リノテカン， デメコルチン, パクリ夕キセル， ドセ夕キセル水和物等） 、 白金錯化合物 （シスブラチン， カル ポプラチン， ネダプラチン等） 、 ホルモン剤 （プレドニゾロン， プレドニゾン，. デキサメタゾン， 酢酸コルチゾン， ヒドロコルチゾン， ベ夕メタゾン， ミ トタン， アミノグルテチマイ ド， メチルテストステロン， プロピオン酸テス トステロン， ェナント酸テストステロン， フルォキシメステロン， プロビオン酸ドロモスタノ ロン， テストロラク トン， カルステロン， 結合型エス トロゲン， ェチニルエス 卜 ラジオ一ル， リン酸ジェチルスチルベストロール， ジェチルスチルベス トロール: へキセストロール， クロロ トリア二セン， ェピチォエスタノール， メピチォス夕 ン， クェン酸タモキシフェン， 塩酸ナホキシジン， クェン酸クロミフェン， クェ ン酸トレミフェン， 力プロン酸ヒドロキシプロゲステロン， 酢酸メ ドロキシプロ ゲステロン， 酢酸メゲストロール， 酢酸クロルマジノン， 酢酸シプロテロン， ノ ルェチステロン， ァリルエストレノール， 乾燥甲状腺， レボチロキシンナトリウ ム， リオチロニンナトリウム， アルプロスタジル， 酢酸ゴセレリン， 酢酸リュー プロレリン， フルタミ ド等） 、 その他の抗腫瘍剤 （塩酸ミ トキサントロン， ァセ グラトン， ェトグルシド， Lーァスパラギナーゼ， 塩酸フアドロゾール水和物， ソブゾキサン， ペントスタチン， ジブロモマンニトール， グァニルヒドラゾン， ウベ二クス， 酢酸ォク トレオチド， トレチノイン， ポルフィマーナトリウム等） ， MM P阻害剤 （マリマスタツト， ブリノマスタツト等） 、 血管新生阻害剤 （ネオ バス夕ッ ト， サリ ドマイ ド， レフルノマイ ド， ァセチルジナリン， ビ夕キシン 等） 等が挙げられる。 好ましくは、 白金錯化合物 （シスブラチン， カルボプラチ ン， ネダプラチン等） 、 エトポシド、 パクリ夕キセル、 タキソテール等であり、 より好ましくはシスブラチン、 エトポシド、 パクリ夕キセルであり、 さらに好ま しくはシスプラチンである。
本発明における 「抗腫瘍作用」 とは、 腫瘍、 特に悪性腫瘍に作用してその癌疾 患の臨床的緩解を助ける、 上記抗腫瘍剤が有する作用を意図する。 例えば腫瘍細 胞の増殖抑制、 腫瘍細胞の浸潤 ·転移抑制、 再発期間の延長、 担癌患者の生存期 間の延長、 担癌患者の Q O Lの改善等をもたらすいずれの作用も含まれる。
また、 本発明において 「腫癟 （の） 治療」 とは、 腫瘍、 特に悪性腫瘍に作用し てその癌疾患の臨床的緩解を助けることを意図し、 例えば腫瘍細胞の増殖抑制、 腫瘍細胞の浸潤 ·転移抑制、 再発期間の延長、 担癌患者の生存期間の延長、 担癌 患者の Q O Lの改善等の、 腫癟、 特に悪性腫瘍の治療におけるあらゆる管理 （增 悪の予防や治療等） を意味する。
本発明において 「抗腫瘍作用増強剤」 とは、 R h oキナーゼ阻害活性を有する 化合物を有効成分とし、 上記抗腫瘍剤と併用することによって当該抗腫瘍剤が有 する抗腫瘍作用を増強するものである。 また、 「抗腫瘍作用増強作用」 とは、 上 記抗腫瘍剤が有する抗腫瘍作用を増強する作用を意味する。 本発明において有効成分として使用される R hoキナーゼ阻害活性を有する化 合物としては、 R hoキナ一ゼ阻害作用を有するものであればいかなるものでも よい 〔本発明において、 Rhoキナーゼとは、 R hoの活性化に伴い活性化され るセリン/スレオニンキナーゼを意味する。 例えば、 ROKひ (ROCK II： Leung, Τ·ら， J. Biol. Chem., 270, pp.29051-29054 (1995)) 、 p 160 R OCK (ROK^、 ROCK— I ： Ishizaki,T.ら， The EMBO J.， 15(8), pp.1885-1893 (1996)) およびその他のセリン/スレオニンキナーゼ活性を有す るタンパク質が挙げられる。 〕 。
本発明において使用される Rhoキナーゼ阻害活性を有する化合物として、 具 体的には、 上記 WO 98Z06433号および WO 97/28130号各公報、 ならびに Naunyn- Schmiedeberg3 s Archives of Pharmacology 385(1),
Suppl., R219 (1998)に記載のアミ ド化合物、 イソキノリンスルホンアミ ド誘導 体およびイソキノリン誘導体、 および WOO 0/579 14号および特開 200 0 -445 13号各公報に記載のビニルベンゼン誘導体や桂皮酸誘導体が挙げら れる。
たとえば、 前記アミ ド化合物としては上記一般式 （I) により表される化合物、 就中一般式 （1' ) により表される化合物が、 前記イソキノリンスルホンアミ ド 誘導体としてはべキサヒドロ— 1一 （ 5—イソキノリニルスルホニル） 一 1 H— 1 , 4_ジァゼビン塩酸塩 〔塩酸ファスジル〕 等が、 また、 前記イソキノリン誘 導体としては、 へキサヒドロ一 1— 〔 （4—メチルー 5—^ Γソキノリニル） スル ホニル〕 一 1 H— 1 , 4—ジァゼピン二塩酸塩、 （S) — （ + ) —へキサヒドロ —2—メチルー 1― 〔 （4ーメチルー 5—ィソキノリニル） スルホニル〕 一 1 H — 1， 4 _ジァゼピン塩酸塩、 へキサヒドロー 7—メチル一 1一 〔 （4—メチル —5—イソキノリニル） スルホニル〕 一 1H— 1 , 4—ジァゼビン二塩酸塩、 へ キサヒ ドロー 5—メチルー 1― 〔 （4ーメチルー 5—ィソキノリニル） スルホ二 ル〕 一 1 H— 1， 4—ジァゼピン二塩酸塩、 へキサヒドロ— 2—メチル— 1一 〔 （4—メチル一 5—ィソキノリニル） スルホニル〕 一 1 H— 1 , 4ージァゼピ ン塩酸塩、 （R ) ― (―) —へキサヒドロ— 2—メチル— 1一 〔 （4ーメチル— 5—イソキノリニル） スルホ二ル〕 一 1 H— 1， 4—ジァゼビン塩酸塩、 ( R ) — ( + ) —へキサヒドロ一 5—メチルー 1一 （： （4—メチルー 5—イソキノリニ ル） スルホニル〕 — 1 H— 1 , 4—ジァゼピン塩酸塩等が挙げられる。
さらに前記ビニルベンゼン誘導体や桂皮酸誘導体としては、 ェ夕クリン酸、 4 ― [ 2 - ( 2， 3 , 4 , 5 , 6—ペン夕フルオロフェニル） ァクリロイル] 桂皮 酸等が挙げられる。
好ましくは一般式 （I ) により表されるアミ ド化合物であり、 特に好ましくは —般式 （1， ） により表されるアミ ド化合物である。
また、 本発明においては、 1種類の R h oキナーゼ阻害活性を有する化合物を 単独で含めることも、 また必要に応じて数種類を併用して含めることもできる。 本明細書中、 一般式 （I ) および一般式 （1 ' ) の各記号の定義は次の通りで
¾> 。
R、 R R 1におけるアルキルとは炭素数 1〜 1 0個の直鎖状または分枝鎖 状のアルキルであって、 メチル、 ェチル、 プロビル、 イソプロピル、 ブチル、 ィ ソブチル、 第 2級ブチル、 第 3級ブチル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォク チル、 ノニル、 デシル等が挙げられ、 炭素数 1〜 4個のアルキルが好ましい。
R、 R '、 R 1におけるシクロアルキルとはシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル等の炭素数 3〜 7個のシクロ アルキルを示す。
R、 R '、 R 1におけるシクロアルキルアルキルとはシクロアルキル部が前記 炭素数 3〜 7個のシクロアルキルであり、 アルキル部が炭素数 1 ~ 6個の直鎖状 または分枝鎖状のアルキル （メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 ペンチル、 へキシル等） であるシクロアルキルアルキルであって、 シクロプロピ ルメチル、 シクロブチルメチル、 シクロベンチルメチル、 シクロへキシルメチル、 シクロへプチルメチル、 シクロブ口ピリレエチル、 シクロブチルェチル、 シクロべ ンチルェチル、 シクロへキシルェチル、 シクロへプチルェチル、 シクロプロピル プロピル、 シクロプチルプロピル、 シクロベンチルプロピル、 シクロへキシルプ 口ピル、 シクロへプチルプロピル、 シクロプロピルプチル、 シクロブチルブチル、 シクロペンチルブチル、 シクロへキシルブチル、 シクロへプチルブチル、 シクロ プロピルへキシル、 シクロプチルへキシル、 シクロペンチルへキシル、 シクロへ キシルへキシル、 シクロへプチルへキシル等が挙げられる。
Rs R \ R 1におけるァラルキルとは、 アルキル部として炭素数 1〜4個の アルキルを有するものであって、 ベンジル、 1—フエニルェチル、 2—フエニル ェチル、 3—フヱニルプロピル、 4一フエニルブチル等のフエニルアルキルを示 す。
R、 R '、 R 1における環上に置換基を有していてもよいシクロアルキル、 シ クロアルキルアルキル、 フエニル、 ァラルキルの置換基としては、 ハロゲン （塩 素、 臭素、 フッ素、 ヨウ素）、 アルキル （R、 R R 1におけるアルキルと同 義）、 アルコキシ （炭素数 1〜 6個の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシで あって、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブ トキシ、 第 2級ブトキシ、 第 3級ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ等 を示す。）、 ァラルキル（R、 R \ R 1におけるァラルキルと同義）、 ハロアルキ ル （R、 \ において示したアルキルに 1〜5個のハロゲンが置換したも のであり、 フルォロメチル、 ジフルォロメチル、 トリフルォロメチル、 2， 2 , 2—トリフルォロェチル、 2， 2， 3 , 3， 3—ペン夕フルォロプロピル等を示 す。）、 ニトロ、 ァミノ、 シァノ、 アジド等が挙げられる。
Rと R 1あるいは R， と R 1とが結合して隣接する窒素原子とともに環中にさ らに酸素原子、 硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を含んでいて もよい複素環を形成する基としては、 5〜6員環、 これらの結合環が好適であり、 具体的には 1—ピロリジニル、 ピペリジノ、 1ーピベラジニル、 モルホリノ、 チ オモルホリノ、 1—イミダゾリル、 2 , 3—ジヒドロチアゾールー 3—ィル等が 例示される。 また、 置換基を有していてもよい窒素原子における置換基としては アルキル、 ァラルキル、 ハロアルキル等が挙げられる。 ここで、 アルキル、 ァラ ルキル、 ハロアルキルは R、 R \ R 1において示したものと同義である。
R 2におけるアルキルとは R、 R '、 R 1におけるアルキルと同義である。
R 3、 R 4におけるハロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 ァラルキルは R、 R \
R 1において示したものと同義である。
R 3、 R 4におけるァシルとは炭素数 2〜 6個のアルカノィル （ァセチル、 プ ロビォニル、 ブチリル、 バレリル、 ビバロイル等)、 ベンゾィル、 またはアル力 ノィル部が炭素数 2〜4個のフエ二ルアルカノィル （フヱ二ルァセチル、 フエ二 ルプロピオニル、 フ I二ルブチリル等） を示す。
R 3、 R 4におけるアルキルァミノとは、 アルキル部に炭素数 1〜 6個の直鎖 状または分枝鎖状のアルキルを有するアルキルァミノであって、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルアミノ、 イソプロピルアミノ、 ブチルァミノ、 イソブチ ルァミノ、 第 2級プチルァミノ、 第 3級プチルァミノ、 ペンチルァミノ、 へキシ ルァミノ等を示す。
R 3、 ： 4におけるァシルァミノとは、 ァシル部に炭素数 2〜 6個めアルカノィル、 ベンゾィル、 またはアルカノィル部が炭素数 2〜 4個のフエ二ルアルカノィル等を 有するァシルァミノであって、 ァセチルァミノ、 プロピオニルァミノ、 ブチリルァ ミノ、 ノ レリルァミノ、 ビバ ϋィルァミノ、 ベンゾィルァミノ、 フエニルァセチル ァミノ、 フエニルプロピオニルァミノ、 フエ二ルブチリルアミノ等を示す。
R 3、 R 4におけるアルキルチオとは、 アルキル部に炭素数 1〜 6個の直鎖状 または分枝鎖状のアルキルを有するアルキルチオであって、 メチルチオ、 ェチル チォ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 プチルチオ、 イソブチルチオ、 第 2級 プチルチオ、 第 3級プチルチオ、 ペンチルチオ、 へキシルチオ等を示す。
R 3、 R 4におけるァラルキル才キシとは、 そのアルキル部に炭素数 1〜4個 のアルキルを有するァラルキルを有するものであって、 ベンジルォキシ、 1一 フエニルェチルォキシ、 2—フエニルェチルォキシ、 3—フエニルプロピルォキ シ、 4ーフヱニルプチルォキシ等を示す。
R 3, R 4におけるァラルキルチオとは、 そのアルキル部に炭素数 1 ~ 4個の. アルキルを有するァラルキルを有するものであって、 ペンジルチオ、 1—フエ二 ルェチルチオ、 2—フエ二ルェチルチオ、 3—フエニルプロピルチオ、 4一フエ 二ルブチルチオ等を示す。
R 3、 R 4におけるアルコキシカルボエルとは、 アルコキシ部に炭素数 1〜 6 個の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシを有するものであって、 メトキシカル ボニル、 エトキシカルボニル、 プロポキシカルボニル、 イソプロポキシカルボ二 ル、 ブトキシカルボニル、 イソブトキシカルボニル、 第 2級ブトキシカルポニル、 第 3級ブトキシカルポニル、 ペンチルォキシカルボニル、 へキシルォキシカルボ 二ル等を示す。
R 3. ： 4におけるモノ 'ジアルキル力ルバモイルとは、 炭素数 1〜4個のァ ルキルでモノまたはジ置換された力ルバモイルであって、 メチルカルバモイル、 ジメチルカルバモイル、 ェチルカルバモイル、 ジェチルカルバモイル、 プロピル 力ルバモイル、 ジプロピル力ルバモイル、 プチルカルバモイル、 ジブチルカルバ モイル等を示す。
R 5におけるアルコキシとは R、 R '、 H 1におけるアルコキシと同義である。 R 5におけるアルコキシカルボニルォキシとは、 アルコキシ部に炭素数 1〜 6 個の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシを有するものであって、 メトキシカル ボニルォキシ、 エトキシカルボニルォキシ、 プロポキシカルボニルォキシ、 イソ プロボキシカルポニルォキシ、 ブトキシカルボニルォキシ、 イソブトキシカルボ ニルォキシ、 第 2級ブトキシカルボニルォキシ、 第 3級ブトキシカルボニルオギ シ、 ペンチルォキシカルボニルォキシ、 へキシルォキシカルボ二ルォキシ等を示 す。
R 5におけるアルカノィルォキシとは、 アル力ノィル部に炭素数 2〜 6個のァ ルカノィルを有するものであって、 ァセチルォキシ、 プロピオニルォキシ、 ブチ リルォキシ、 バレリルォキシ、 ビバロイルォキシ等を示す。
R 5におけるァラルキルォキシカルボニルォキシとは、 そのアルキル部に炭素 数 1〜4個のアルキルを有するァラルキルを有するものであって、 ベンジルォキ シカルボニルォキシ、 1一フエニルェチルォキシカルボニルォキシ、 2—フエ二 ルェチルォキシカルボニルォキシ、 3—フエニルプロピルォキシカルボ二ルォキ シ、 4—フエニルブチルォキシカルボ二ルォキシ等を示す。
6におけるアルキルは R、 R'、 R1におけるアルキルと同義である。 また、 R8、 R9におけるアルキルは R、 R，、 ： R1におけるアルキルと同義であり、 Re、 R9におけるァラルキルは R、 R R1におけるァラルキルと同義である。
R7におけるアルキルは R、 R'、 R1におけるアルキルと同義であり、 R7に おけるァラルキルは R、 R\ R 1におけるァラルキルと同義である。
R 6と R7が結合して環中にさらに酸素原子、 硫黄原子または置換基を有して いてもよい窒素原子を含有していてもよい複素環を形成する基としては、 イミダ ゾ一ルー 2—ィル、 チアゾール— 2—ィル、 ォキサゾ一ルー 2—ィル、 イミダゾ リン _ 2—ィル、 3 , 4， 5, 6—テトラヒド口ピリジン一 2—ィル、 3， 4， 5, 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィル、 1 , 3—ォキサゾリン一 2—ィル、 1， 3—チアゾリン一 2—ィルまたはハロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 ハロア ルキル、 ニトロ、 ァミノ、 フエニル、 ァラルキル等の置換基を有していてもよい ベンゾイミダゾ一ルー 2—ィル、 ベンゾチアゾールー 2—ィル、 ベンゾォキサ ゾ一ル— 2—ィル等が挙げられる。 ここで、 ハロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 ハロアルキル、 ァラルキルとは R、 R'、 R1において示したものと同義である c また、 上記の置換基を有していてもよい窒素原子における置換基としては、 ァ ルキル、 ァラルキル、 ノヽロアルキル等が挙げられる。 ここで、 アルキル、 ァラル キル、 ハロアルキルとは R、 R' R1において示したものと同義である。
R1 Q、 R11におけるヒドロキシアルキルとは、 炭素数 1〜6個の直鎖状また は分枝鎖状のアルキルに 1〜3個のヒドロキシが置換したものであり、 たとえば ヒドロキシメチル、 2—ヒドロキシェチル、 1ーヒドロキシェチル、 3—ヒドロ キシプロピル、 4ーヒドロキシブチル等が挙げられる。
R10、 R 11におけるアルキルは R、 R R 1におけるアルキルと同義であり、 R10, R11におけるハロアルキル、 アルコキシカルボニルは R、 R\ R1にお いて示したものと同義であり、 R 1 0、 R 1 1におけるァラルキルは R、 R '、 R 1 におけるァラルキルと同義である。
R 1 0 s R 1 1が結合して形成するシクロアルキルも R、 R '、 R 1におけるシク 口アルキルと同義である。
Lにおけるアルキルは R、 R '、 R.1におけるアルキルと同義である。
Lにおけるアミノアルキルとは、 炭素数 1〜 6個の直鎖状または分枝鎖状のァ ルキルにァミノが置換したものであり、 たとえばアミノメチル、 2—アミノエチ ル、 1一アミノエチル、 3—ァミノプロピル、 4—アミノブチル、 5—アミノぺ ンチル、 6—ァミノへキシル等が挙げられる。
Lにおけるモノ - ジアルキルアミノアルキルとは、 炭素数 1〜4個のアルキル でモノまたはジ置換されたァミノアルキルであって、 メチルアミノメチル、 ジメ チルアミノメチル、 ェチルアミノメチル、 ジェチルアミノメチル、 プロビルアミ ノメチル、 ジプロピルアミノメチル、 ブチルアミノメチル、 ジブチルアミノメチ ル、 2—ジメチルアミノエチル、 2—ジェチルアミノエチル等を示す。
Lにおける力ルバモイルアルキルとは、 炭素数 1〜 6個の直鎖状または分枝鎖 状のアルキルに力ルバモイルが置換したものであり、 たとえばカルパモイルメチ ル、 2—力ルバモイルェチル、 1—力ルバモイルェチル、 3—力ルバモイルプロ ビル、 4一力ルバモイルブチル、 5—力ルバモイルペンチル、 6—カルパモィル へキシル等が挙げられる。
Lにおけるフタルイミ ドアルキルとは、 炭素数 1 ~ 6個の直鎖状または分枝鎖 状のアルキルにフタルイミ ドが置換したものであり、 たとえばフ夕ルイミ ドメチ ル、 2—フタルイミ ドエチル、 1一フ夕ルイミ ドエチル、 3—フタルイミ ドプロ ピル、 4—フタルイミ ドプチル、 5—フタルイミ ドペンチル、 6—フ夕ルイミ ド へキシル等が挙げられる。
Bにおけるアルキルは R、 R '、 ； 1におけるアルキルと同義である。
Bにおけるアルコキシは R、 R \ R 1におけるアルコキシと同義である。 Bにおけるァラルキルは R、 R '、 R 1におけるァラルキルと同義である。 Bにおけるァラルキルォキシは R 3、 R 4 におけるァラルキルォキシと同義で ある。
Bにおけるァミノアルキルは Lにおけるァミノアルキルと同義である。
Bにおけるヒドロキシアルキルは R 1 Q、 R 1 1におけるヒドロキシアルキルと 同義である。
Bにおけるアルカノィルォキシアルキルとは、 炭素数 1〜 6個の直鎖状または 分枝鎖状のアルキルに炭素数 2 ~ 6個のアルカノィル部を有するアルカノィルォ キシが置換した.ものであって、 たとえばァセチルォキシメチル、 プロピオニルォ キシメチル、 ブチリルォキシメチル、 バレリルォキシメチル、 ピパロィルォキシ メチル、 ァセチルォキシェチル、 プロピオニルォキシェチル、 ブチリルォキシェ チル、 バレリルォキシェチル、 ビパロィルォキシェチル等が挙げられる。
Bにおけるアルコキシカルボニルアルキルとは、 炭素数 1 ~ 6個の直鎖状また は分枝鎖状のアルキルに炭素数 1〜 6個のアルコキシ部を有するアルコキシカル ボニルが置換したものであって、 たとえばメ トキシカルボニルメチル、 エトキシ カルボニルメチル、 プロポキシカルボニルメチル、 イソプロポキシカルボニルメ チル、 ブトキシカルボニルメチル、 イソブトキシカルボニルメチル、 第 2級ブト キシカルボニルメチル、 第 3級ブトキシカルボニルメチル、 ペンチルォキシカル ボニルメチル、 へキシルォキシ力ルポニルメチル、 メ トキシカルポニルェチル、 エトキシカルボニルェチル、 プロポキシ力ルポニルェチル、 イソプロポキシカル ボニルェチル、 ブトキシカルボニルェチル、 イソブトキシカルボニルェチル、 第 2級ブトキシカルボニルェチル、 第 3級ブトキシカルボニルェチル、 ペンチルォ キシカルボニルェチル、 へキシルォキシカルボニルェチル等が挙げられる。
Q Q Q 3におけるハロゲンは R、 R R 1におけるハロゲンと同義であ る。 1、 Q 2におけるァラルキルォキシは R 3 ; R 4におけるァラルキルォキシ と同義である。
Q 3におけるアルコキシは R、 R '、 R 1におけるアルコキシと同義である。 W、 X、 Yにおけるアルキレンとは炭素数 1〜6個の直鎖状または分枝鎖状の アルキレンであって、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 プロピレン、 テ卜ラ メチレン、 ペン夕メチレン、 へキサメチレン等を示す。
Yにおけるアルケニレンとは炭素数 2〜 6個の直鎖状または分枝鎖状のァルケ 二レンであって、 ビニレン、 プロぺニレン、 ブテニレン、 ペンテ二レン等を示す c Rbにおけるアルキルとは R、 R'、 R1におけるアルキルと同義である。
Rbにおけるァラルキルとは R、 R'、 R1におけるァラルキルと同義である c R bにおけるァミノアルキルとは Lにおけるァミノアルキルと同義である。
におけるモノ ·ジアルキルアミノアルキルとは Lにおけるモノ ·ジアルキ ルァミノアルキルと同義である。
R cにおける含窒素複素環とは、 単環の場合、 ピリジン、 ビリミジン、 ピリダ ジン、 卜リアジン、 ピラゾ一ル、 トリァゾ一ルを示し、 縮合環の場合、 ピロロピ リジン （ 1 H—ビロロ 〔2, 3— b〕 ピリジン、 1H—ビロロ 〔3 , 2— b〕 ビ リジン、 1 H—ピロ口 〔3, 4— b〕 ピリジン等）、 ピラゾ口ピリジン （ 1 H— ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン、 1 H—ピラゾ口 〔4, 3— b〕 ピリジン等）、 イミダゾピリジン （ 1 H—イミダゾ 〔4 , 5— b〕 ピリジン等）、 ピロ口ビリミ ジン （ 1H—ピロ口 〔2, 3— d〕 ピリミジン、 1H—ピロ口 〔3, 2— d〕 ピ リミジン、 1H—ピロ口 〔3， 4一 d〕 ピリミジン等）、 ピラゾ口ピリミジン ( 1 H—ピラゾ口 〔 3 , 4— d〕 ピリミジン、 ビラゾロ 〔 1 , 5— a〕 ピリミジ ン、 1 H-ビラゾロ 〔4， 3— d〕 ビリミジン等）、 イミダゾピリミジン （イミ ダゾ 〔1 , 2— a〕 ピリミジン、 1H—イミダゾ.〔4, 5— d〕 ピリミジン等）、 ビロロトリァジン （ビロロ 〔1， 2-a〕 一 1, 3, 5 _トリァジン、 ピロ口 〔2， 1一 f〕 一 1 , 2, 4—トリアジン等）、 ピラゾ口トリアジン （ビラゾロ 〔1 , 5— a〕 一 1 , 3, 5—トリアジン等）、 トリァゾロビリジン （ 1H— 1 : 2, 3—トリァゾロ 〔4, 5— b〕 ピリジン等）、 トリァゾロビリミジン （ 1， 2 , 4—トリァゾロ 〔1， 5— a〕 ビリミジン、 1 , 2， 4一トリァゾロ 〔4， 3— a〕 ピリミジン、 1H— 1, 2， 3—トリアゾロ 〔4， 5— d〕 ピリミジン 等）、 シンノリン、 キナゾリン、 キノリン、 ピリ ドピリダジン （ピリ ド 〔2， 3 一 c〕 ピリダジン等）、 ピリ ドビラジン （ピリ ド 〔2, 3— b〕 ピラジン等）、 ビ リ ドピリミジン （ピリ ド 〔 2 , 3— d〕 ピリミジン、 ピリ ド 〔 3 , 2— d〕 ピリ ミジン等）、 ピリミ ドピリミジン （ピリミ ド 〔4, 5— d〕 ピリミジン、 ビリミ ド 〔5 , 4— d〕 ピリミジン等）、 ビラジノピリミジン （ピラジノ 〔2 , 3— d〕 ピリミジン等）、 ナフチリジン （ 1， 8—ナフチリジン等）、 テトラゾロピリ ミジン （テ卜ラゾロ 〔1， 5— a〕 ビリミジン等）、 チェノビリジン （チエノ 〔2， 3— b〕 ピリジン等）、 チェノビリミジン （チエノ 〔2 , 3 _d〕 ピリミ ジン等）、 チアゾロピリジン （チアゾロ 〔4 , 5— b〕 ピリジン、 チアゾロ 〔5 , 4— b〕 ピリジン等）、 チアゾロピリミジン （チアゾロ 〔4, 5— d〕 ピリミジ ン、 チアゾロ 〔5， 4— d〕 ピリミジン等）、 ォキサゾロピリジン （ォキサゾロ 〔4, 5—. b〕 ピリジン、 ォキサゾロ 〔5 , 4— b〕 ビリジン等）、 ォキサゾロ ビリミジン （ォキサゾロ 〔4， 5— d〕 ピリミジン、 ォキサゾロ 〔5 ,' 4— d〕 ビリミジン等）、 フロピリジン （フロ 〔2 , 3— b〕 ピリジン、 フロ 〔3， 2— b〕 ピリジン等）、 フロピリミジン（フロ 〔2 , 3— d〕 ピリミジン、 フロ 〔3 , 2— d〕 ピリミジン等） 、 2, 3—ジヒドロビロロピリジン （ 2， 3—ジヒド ロー 1 H—ピロ口 〔2 , 3— b〕 ピリジン、 2， 3—ジヒドロー 1 H—ピロ口 〔3 , 2— b〕 ピリジン等）、 2 , 3—ジヒドロピロ口ピリミジン （2， 3—ジ ヒドロー 1 H—ピロ口 〔2， 3— d〕 ピリミジン、 2 , 3—ジヒドロー 1 H—ピ ロロ 〔 3， 2— 4〕 ピリミジン等）、 5 , 6 , 7， 8—テトラヒドロピリ ド 〔 2 , 3— d〕 ピリミジン、 5， 6 , 7 , 8—テトラヒドロー 1 , 8—ナフチリジン、 5 , 6 , 7 , 8—テトラヒドロキノリン等を示し、 これらの環が水素添加されて いる芳香族環を形成する場合、 環中の炭素原子がカルボニルでもよく、 たとえば 2 , 3—ジヒドロー 2—ォキソピロ口ピリジン、 2 , 3—ジヒドロー 2 , 3—ジ ォキソピロ口ピリジン、 7， 8—ジヒドロ一 7—ォキソ一 1， 8—ナフチリジン、 5 , 6 , 7， 8—テトラヒドロー 7—ォキソ一 1， 8—ナフチリジン等も含まれ る。
また、 これらの環はハロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 ァラルキル、 ハロアル キル、 ニトロ、 ァミノ、 アルキルァミノ、 シァノ、 ホルミル、 ァシル、 アミノア ルキルゝ モノ -ジアルキルアミノアルキル、 アジド、 カルボキシ、 アルコキシ力 ルポニル、 力ルバモイル、 モノ ' ジアルキル力ルバモイル、 アルコキシアルキル (メトキシメチル、 メ トキシェチル、 メトキシプロピル、 エトキシメチル、 エト キシェチル、 エトキシプロピル等）、 置換基を有していてもよいヒドラジノ等の 置換基によって置換されていてもよい。
ここで、 置換基を有していてもよいヒドラジノの置換基としては、 アルキル、 ァラルキル、 ニトロ、 シァノ等が挙げられるが、 アルキル、 ァラルキルは R、 R R1におけるアルキル、 ァラルキルと同義であり、 たとえばメチルヒドラ ジノ、 ェチルヒドラジノ、 ベンジルヒドラジノ等が例示される。
一般式 （I) で示される化合物として、 具体的には次の化合物を挙げることが できる。
(I) 4- (2—ピリジルカルバモイル） ピぺリジン
( 2 ) 1—ベンジルォキシカルポ二ルー 4一 （4—ピリジルカルバモイル） ピぺ リジン
(3) 1—べンゾィルー 4一 （4一ピリジルカルバモイル） ピべリジン
(4) 1一プロピル一 4— (4一ピリジルカルバモイル） ピぺリジン
(5) 1— 〔3— （2— （2—チェニルメチル） フヱノキシ） 一2—ヒドロキシ プロピル〕 一 4— (4一ピリジルカルバモイル） ピぺリジン
(6) 4- (4一ピリジルカルバモイル） ピぺリジン
(7) 1—ベンジル一 4— (4—ピリジルカルバモイル） 一1, 2， 5, 6—テ 卜ラヒドロピリジン
(8) 3— （4一ピリジルカルバモイル） ビぺリジン
(9) 1一ベンジル一 3— （4—ピリジルカルバモイル） ピぺリジン
(10) 1ー （2— (4—ベンジルォキシフエノキシ） ェチル） 一 4一 （N— (2—ピリジル） 一N—ベンジルカルバモイル） ピぺリジン
(I I) 1一ホ ミル一 4— (4一ピリジルカルバモイル） ビぺリジン ( 12 4一 （ 3—ピリジルカルバモイル） ピぺリジン
( 13 1一イソプロピル一 4— (4一ピリジルカルバモイル） ピぺリジン ( 1 1—メチル一4一 （4ュピリジルカルバモイル） ピぺリジン
(15 1—へキシルー 4— (4—ピリジルカルバモイル） ピぺリジン
(16 1—ベンジルー 4一 （ 4一ピリジルカルバモイル） ピぺリジン
(17 1一 （2—フエニルェチル） 一 4— (4一ピリジルカルバモイル） ピぺ リジン
(18 1 - ( 2 - (4—メ トキシフヱニル） ェチル） 一4一 （4—ピリジルカ ルバモイル） ビベリジン
(19 1一 ( 2 - (4ーメ トキシフエ二ル） ェチル） 一 4一 （2—ピリジルカ ルバモイル） ピペリジン
(20 一 （2— （4一夕ロロフヱニル） ェチル） 一 4— (4一ピリジルカル バモィル） ピぺリジン
(2 1 1—ジフエニルメチル一 4— (2—ピリジルカルバモイル） ピぺリジン (22 1一 〔2— (4— ( 5—メチルー 3—ォキソ一 2 , 3， 4， 5—テ卜ラ ヒド Dピリダジン一 6—ィル） フエニル） ェチル〕一 4一 （2—ピリジルカルバ モイル ピぺリジン
(23 1 - (4— (4， 5—ジヒドロー 2—フリル） フエニル） 一4— (4一 ピリジ レカルバ ΐィル） ピぺリジン
(24 1— (2—ニトロフエニル） 一4— (4一ピリジルカルバモイル） ピぺ リジン
(25 1一 （2—ァミノフエニル） 一 4— (4 ビリジルカルバモイル） ピぺ リジン
( 26 1—ニコチノィルー 4— (4一ピリジルカルバモイル） ピぺリジン ( 27 1一イソニコチノィル一 4一 （4一ピリジルカルバモイル） ピぺリジン (28 1一 （3， 4, 5—トリメ トキシベンゾィル） 一4— (4—ビリジルカ ルバモイル） ピぺリジン (29) 1一ァセチルー 4— (4—ピリジルカルバモイル） ピぺリジン
(30) 1— ( 3 - (4—フルォ口べンゾィル） プロピル） 一 4— (4—ピリジ ルカルバモイル） ピぺリジン
(3 1) 1— (3— （4—フルォロベンゾィル） プロピル） 一 4— (2—ピリジ ルカルパモイル） ピぺリジン
(32) 1— ( 1— (4—ヒ ドロキシベンゾィル） ェチル） 一4— (2—ピリジ ルカルバモイル) ピぺリジン
(33) 1一 （1一 （4—ベンジルォキシベンゾィル〉 ェチル） 一4一 （2—ピ リジルカルバモイル） ビぺリジン
(34) 1— （2— （4—ヒ ドロキシフヱノキシ） ェチル） 一 4— (2—ピリジ ルカルバモイル） ピぺリジン
(35) 1一 （4一 （4一フルオロフェニル） 一 4ーヒ ドロキシブチル） 一4—
(4一ピリジルカルバモイル） ピぺリジン
(36) 1— （ 1—メチルー 2— (4—ヒ ドロキシフエニル） 一2—ヒ ドロキシ ェチル） —4一 （2—ビリジルカルバモイル） ピぺリジン
(37) 1—シンナミルー 4— (2—ビリジルカルバモイル） ピぺリジン
(38) 1一 （2—ヒドロキシー 3—フエノキシプロピル） 一4— (4一ピリジ ルカルバモイル） ピぺリジン
(39) 1 - (2—ヒ ドロキシ一 3—フエノキシプロピル） 一4— (3—ピリジ ルカルバモイル） ビぺリジン
(40) 1— ( 2—ヒ ドロキシー 3—フエノキシプロピル） 一 4一 （2—ピリジ ルカルバモイル） ピペリジン
(41) 1一 （2—フエニルェチル） 一4一 CN- (2—ピリジル） 一 N— (2 - (N， N—ジメチルァミノ） ェチル） 力ルバモイル〕 ビぺリジン
( 42 ) 1—ベンジルォキシカルボ二ルー 4一 （ 2—ピリジルカルバモイル） ピ ペリジン
(43) 1一 （3—クロ口フエニル） 力ルバモイル一 4一 （4一ビリジルカルバ モイル） ピペリジン
(44) 4 - CN- (2—ピリジル） 一 N— (2— (N, N—ジメチルァミノ） ェチル） 力ルバモイル〕 ピぺリジン
(45) 1一メチル一4一 （4一ピリジルカルバモイル） 一1， 2, 5， 6—テ トラヒドロピリジン
(46) 1—ニコチノィル一 3— (4—ピリジルカルバモイル） ピぺリジン (47) 1一 〔2— （4—フルォ口べンゾィル） 工チル〕 ー4一 （4—ピリジル 力ルバモイル） ビぺリジン
(48 1 - (6—クロ口一 2—メチルイ ミダゾ 〔1 , 2— a〕 ピリジン一 3— カルボ ル） 一4— ( 4一ビリジルカルバモイル） ピぺリジン
(49 1— (4—ニトロベンジル） 一4一 （4—ピリジルカルバモイル） ピべ リジン
(50 1—へキシル—4— (4—ビリジルカルバモイル） ピべリジン
(51 1一べンジルォキシカルボ二ルー 4一 （2—クロロー 4—ピリジルカル バモイル） ピぺリジン
( 52 4 - (2—クロロー 4—ピリジルカルバモイル） ピぺリジン
(53 1一 （ 2—クロ口ニコチノィル） 一 4— ( 4一ピリジルカルバモイル） ビペリジン
(54 3— （2—クロロー 4—ピリジルカルバモイル） ピぺリジン
(55 1一 （4—フ夕ルイ ミ ドブチル） 一 4— (4一ピリジルカルバモイル） ピペリジン
( 56 一 （3， 5—ジ第 3級ブチル— 4—ヒ ドロキシシンナモイル） 一4一
(4一ピリジルカルバモイル） ピぺリジン
(57 1—力ルバモイルメチルー 4一 （4一ピリジルカルバモイル） ピベリジ ン
( 58 1一べンジルォキシカルボ二ルー 4— (5—二卜ロー 2—ピリジルカル バモイ レ） ピべリジン (59) 4— (5—二卜ロー 2—ピリジルカルバモイル） ピぺリジン
(60) 卜ランス一 4一べンジルォキシカルボキサミ ドメチル一 1一 （4一ピリ ジルカルバモイル） シクロへキサン
(61) トランス一 4一アミノメチルー 1一 （4一ピリジルカルバモイル） シク 口へキサン .
(62) トランス一 4—ホルムアミ ドメチルー 1— (4—ピリジルカルバモイ ル） シクロへキサン
(63) トランス一 4ージメチルァミノメチル一 1— (4一ピリジルカルバモイ ル） シクロへキサン
(6 ) N—ベンジリデンー 卜ランス一 （4—ピリジルカルバモイル） シクロへ キシルメチルァミン
(65) トランス一 4一べンジルアミノメチルー 1— (4—ビリジルカルバモイ ル） シクロへキサン
(66) トランス一 4一イソプロピルアミノメチル一 1— (4—ピリジルカルバ モイル） シクロへキサン
(67) ランス一 4一ニコチノィルァミノメチル一 1— (4—ピリジルカルバ モイル） シクロへキサン
(68) トランス一 4ーシクロへキシルアミノメチル一 1一 （4—ピリジルカル バモイル） シクロへキサン
( 69 ) トランス一 4一べンジルォキシカルボキサミ ドー 1一 （4一ピリジルカ ルバモイル） シクロへキサン
(70) トランス一 4一アミノー 1一 （ 4一ピリジルカルバモイル） シクロへキ サン
(71) トランス一 4— ( 1—アミノエチル） 一 1— (4—ピリジルカルバモイ ル） シクロへキサン
(72) トランス一 4一アミノメチルーシス一 2—メチルー 1— (4—ピリジル 力ルバモイル） シクロへキサン (73) ( + ) —トランス一 4一 ( 1一ベンジルォキシカルポキサミ ドプロビ ル） 一 1—シクロへキサンカルボン酸
(74) ( + ) 一 トランス一 4一 （ 1一べンジルォキシカルボキサミ ドプロピ ル） 一 1一 （4一ピリジルカルバモイル） シクロへキサン
(75) (-) - トランス一 4— ( 1一べンジルォキシカルボキサミ ドプロビ ル） 一 1一 （ 4一ビリジルカルバモイル） シクロへキサン
(76) ( + ) —トランス一 4— ( 1ーァミノプロピル） 一 1一 （4一ピリジル 力ルバモイル） シクロへキサン
(77) (-) —トランス一 4一 （ 1—ァミノプロピル） 一 1一 （4—ピリジル 力ルバモイル） シクロへキサン
(78) (―) 一トランスー4一 ( 1—ベンジルォキシカルボキサミ ドエチル） — 1一 （4—ピリジルカルバモイル） シクロへキサン
(79) ( + ) -トランス一 4一 ( 1—ベンジルォキシカルボキサミ ドエチル）
- 1 - (4一ピリジルカルバモイル） シクロへキサン
(80 ) ( + ) —トランス一 4— ( 1一アミノエチル） 一 1一 （4一ピリジルカ ルバモイル） シクロへキサン
(81) (一） 一トランス一 4— ( 1一アミノエチル） ― 1一 (4—ピリジルカ ルバモイル） シクロへキサン
(82) トランス一 4— (4—クロ口べンゾィル） アミノメチルー 1一 （4ービ リジルカルバモイル） シクロへキサン
(83) トランス一 4—アミノメチルー 1一 （2—ピリジルカルバモイル） シク 口へキサン
(84) 卜ランス一 4一べンジルォキシカルボキサミ ドメチルー 1一 （2—ピリ ジルカルバモイノレ） シクロへキサン
( 85 ) トランス一 4—メチルアミノメチル一 1一 （4一ピリジルカルバモイ ル） シクロへキサン
(86) トランス一 4一 （N—ペンジルー N—メチルァミノ） メチル一 1一 （4 一ピリジルカルバモイル） シクロへキサン
(87) トランス一 4一アミノメチルー 1一 （3—ピリジルカルバモイル） シク 口へキサン
(88) トランス一 4—アミノメチル一 1一 〔（3—ヒドロキシー 2—ピリジ ル） 力ルバモイル〕 シクロへキサン
(89) トランス一 4一べンジルォキシカルボキサミ ドメチル一 1— ( 3—ピリ ジルカルバモイル） シクロへキサン
(90) 卜ランス一 4—ベンジルォキシカルポキサミ ドメチル一 1一 〔（ 3—べ ンジルォキシ一 2—ピリジル） 力ルバモイル〕 シクロへキサン
(9 1) 卜ランス一 4一フ夕ルイ ミ ドメチルー 1一 （4一ピリジルカルバモイ ル） シクロへキサン
(92 ) トランス一 4一ベンジルォキシカルポキサミ ドメチルー 1— (3—メチ ル一4—ピリジルカルバモイル） シクロへキサン
(93) トランス一 4一アミノメチル一 1一 （3—メチル一4—ピリジルカルバ モイル) シクロへキサン
(94) - (トランス— 4—ベンジルォキシカルポキサミ ドメチルシクロへキ シルカルボニル） アミノー 2 , 6—ジメチルビリジン一 N—ォキシド
(95) 4 - (トランス一 4一アミノメチルシクロへキシルカルボニル） ァミノ —2, 6—ジメチルビリジン一 N—ォキシド
( 96 ) トランス一 4一アミノメチルー 1— (2—メチルー 4—ピリジルカルバ モイル） シクロへキサン
(97) トランス一 4一 （ 1一べンジルォキシカルボキサミ ドエチル） 一1— ( 4—ピリジルカルバモイル） シクロへキサン
(98) トランス一 4— ( 1ーァミノ一 1ーメチルェチル） 一 1— (4一ピリジ ルカルパモイル） シクロへキサン
(99) トランス一 4一 （2—アミノエチル） 一 1一 （4一ピリジルカルバモイ ル） シクロへキサン ( 100) トランス一 4一 （ 2—アミノー 1ーメチルェチル） 一 1— (4一ピリ ジルカルバモイル） シクロへキサン
( 101) 卜ランス一 4— ( 1ーァミノプロピル） 一 1一 （4一ピリジルカルバ モイル） シクロへキサン
(102) トランス一 4—アミノメチルートランス一 1—メチル一 1ー （4ービ リジルカルバモイル） シクロへキサン
( 103) トランス一 4—ベンジルアミノメチルーシス一 2—メチル一 1一 （4 一ピリジルカルバモイル） シクロへキサン
( 104) トランス一 4— ( 1一ベンジルォキシカルポキサミ ドー 1—メチルェ チル） — 1— (4一ビリジルカルバモイル） シクロへキサン
( 105) 卜ランス一 4—ベンジルォキシカルボキサミ ドメチル一 1一 （N—メ チルー 4—ピリジルカルバモイル） シクロへキサン
( 106) トランス一 4一 （ 1—ァセ トアミ ド一 1—メチルェチル） 一 1— (4 一ピリジルカルバモイル） シクロへキサン
( 107) トランス一N— (6—アミノー 4一ピリミジル） 一 4—アミノメチル シクロへキサンカルボキサミ ド
( 108) トランス一 N— （ 1H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ピリジン一 4一ィル） —4一アミノメチルシクロへキサンカルボキサミ ド
( 109) ( + ) 一トランス一 N— （ 1 H—ピロ口 〔2， 3— b〕 ピリジン一 4 一ィル） 一 4— ( 1—アミノエチル） シクロへキサンカルボキサミ ド
( 1 10) 卜ランス一 N— （ 1 H—ピロ口 〔2， 3— b〕 ピリジン一 4—ィル） 一 4一 （1ーァミノ一 1ーメチルェチル） シクロへキサン力ルポキサミ ド ( 1 ,1 1) トランス一 N— ( 1H—ビラゾロ 〔3， 4一 b〕 ピリジン一 4—ィ ル） 一 4—アミノメチルシクロへキサンカルボキサミ ド
( 1 12) ( + ) —トランス一 N— （ 1 H—ピラゾ口 〔3 , 4— b〕 ピリジン一 4一ィル） 一4一 （ 1一アミノエチル） シクロへキサンカルボキサミ ド
( 1 13) 卜ランス一 N— （ 1 H—ピラゾ口 〔3， 4— b〕 ピリジン一 4—ィ ル） 一 4— ( 1一アミノー 1ーメチルェチル） シクロへキサンカルボキサミ ド
( 1 14) ( + ) — 卜ランス一 N— (2—アミノー 4—ピリジル） 一4一 （1一 アミノエチル） シクロへキサンカルボキサミ ド
(1 15) トランス一 N— （ 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— d〕 ピリミジン一 4—ィ ル） 一 4一アミノメチルシクロへキサンカルポキサミ ド
(1 16) ( + ) — トランス一1^ー （ 1H—ピラゾ口 〔3， 4— d〕 ピリ ミジン 一 4一ィル） 一 4— (1一アミノエチル） シクロへキサンカルボキサミ ド
(1 17) トランス一 N— （ 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— d〕 ピリ ミジン一 4一^ ( ル） - 4 - ( 1—アミノー 1—メチルェチル） シクロへキサンカルボキサミ ド (1 18) トランス一N- (4—ピリ ミジニル） 一4 _アミノメチルシクロへキ サンカルポキサミ ド
(1 19) トランス一 N- (3-アミノー 4一ピリジル） 一 4-アミノメチルシ クロへキサンカルボキサミ ド
(120) トランス一 N— （ 7 H—イ ミダゾ 〔4 , 5—d〕 ピリ ミジン一 6—ィ ノレ） 一 4—アミノメチルシクロへキサンカルボキサミ ド
(12 1) トランス一 N— (3 H- 1 , 2 , 3—トリァゾロ 〔4, 5— d〕 ピリ ミジン一 7—ィル） 一 4—アミノメチルシクロへキサン力ルポキサミ ド
(122) トランス一 N— （ 1一ベンジル一 1 H—ピラゾ口 〔3， 4— b〕 ピリ ジン一 4一ィル） 一4—アミノメチルシクロへキサンカルボキサミ ド
( 123 ) トランス一N— ( 1 H— 5—ピラゾリル） 一 4—アミノメチルシクロ へキサンカルボキサミ ド ノ
(124) トランス一 N— （ 1H—ビラ.ゾロ 〔3， 4一 b〕 ピリジン一 4ーィ ル） 一 4一アミノメチルシクロへキサンカルボキサミ ド
( 125) トランス一 N— （4一ピリダジニル） 一 4一アミノメチルシクロへキ サン力ルポキサミ ド
(126) トランス一 N— (7H—ビロロ 〔2, 3— d〕 ピリ ミジン一 4—ィ ル) 一 4—アミノメチルシクロへキサンカルボキサミ ド ( 127) トランス一 N— (2—ァミノ一 4一ピリジル） 一 4—アミノメチルシ クロへキサン力ルポキサミ ド
( 128) トランス一N— (チエノ 〔2， 3— d〕 ピリ ミジン一 4一ィル） 一4 —アミノメチルシクロへキサンカルボキサミ ド
( 129) トランス一 N— （5—メチルー 1， 2， 4—ト リァゾロ 〔1 , 5— a〕 ピリミジン一 7—ィル） 一 4—アミノメチルシクロへキサンカルボキサミ ド (130) トランス一 N— (3—シァノ一 5—メチルピラゾ口 〔1 , 5— a〕 ピ リミジン一 7—ィル） 一 4—アミノメチルシクロへキサン力ルポキサミ ド ( 13 1) トランス一N— （ 1H—ビラゾロ 〔3, 4— b〕 ピリジン一 4—ィ ル） 一 4 ( 1—ァミノ一 1ーメチルェチル） シクロへキサンカルボキサミ ド (132) トランス一 N— （2— ( 1—ピロリジニル） 一 4—ピリジル） 一4— アミノメチルシクロへキサンカルボキサミ ド
( 133) トランス一 N— (2, 6—ジァミノ一 4—ピリ ミジル） 一4—ァミノ メチルシクロへキサンカルボキサミ ド
(134) ( + ) — 卜ランス一 N— （7—メチルー 8—ナフチリジン一 4— ィル） 一4— ( 1一アミノエチル） シクロへキサンカルポキサミ ド
( 135) トランス一; — ( 1—ベンジルォキシメチルピロ口 〔2, 3— b〕 ビ リジン一 4一ィル） 一 4一アミノメチルシクロへキサンカルボキサミ ド -
(136) ( + ) 一トランス一 N— ( 1—メチルピロ口 〔2 , 3— b〕 ピリジン 一 4—ィル） 一 4— ( 1—アミノエチル） シクロへキサンカルボキサミ ド
(137) トランス一 N—ベンジル一 N— （'2—ベンジルァミノ一 4—ピリジ ル） 一 4一 ( 1ーァミノ一 1ーメチルェチル） シクロへキサンカルボキサミ ド
( 138) トランス一 N— ( 2—アジド一 4—ピリジル） 一4—アミノメチルシ クロへキサンカルボキサミ ド
( 139) 卜ランス一 N— （2, 3—ジヒ ドロー 1H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ピ リジン一 4一ィル） 一 4一アミノメチルシクロへキサンカルボキサミ ド
( 140) トランス一 N— （2, 3—ジヒドロー 1 H—ピロ口 〔2， 3— b〕 ピ リジン一 4一ィル） 一4— ( 1一アミノー 1ーメチルェチル） シクロへキサン力 ルポキサミ ド
(141- 1) トランス一 N— （2—カルボキシ一 4一ピリジル） 一 4ーァミノ メチルシクロへキサン力ルポキサミ ド
(141一 2) (R) 一 （ + ) —トランス一 N— ( 3—ブロモ一 1 H—ビロロ
〔2, 3— b〕 ピリジン一 4一ィル） 一 4一 （ 1—アミノエチル） シクロへキサ ンカルボキサミ ド ,
(1 2) トランス一 N— （ 1H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ピリジン一 4—ィル） 一 4—グァニジノメチルシクロへキサンカルボキサミ ド
(143) トランス一N— （ 1H—ビラゾロ 〔3， 4一 b〕 ピリジン一 4ーィ ル） 一 4一グァニジノメチルシクロへキサンカルボキサミ ド
(144) トランス一N— (4—ピリジル） 一4一グァニジノメチルシクロへキ サンカルボキサミ ド
(1 5) トランス一 N— （ 1—メチルピロ口 〔2 , 3— b〕 ピリジン一 4ーィ ル） 一4一 （グァ二ジノメチル） シクロへキサンカルボキサミ ド
(146) トランス一 N— （ 1H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ピリジン一 4一ィル） —4— ( 2—イミダゾリン一 2—ィル） アミノメチルシクロへキサンカルボキサ
(147) トランス一 N— （ 1—ベンジルォキシメチルピロ口 〔2, 3— b〕 ピ リジン— 4一ィル） 一 4一グァニジノメチルシクロへキサンカルボキサミ ド
(148) トランス一 N— （2—アミノー 4—ピリジル） 一4—グァニジノメチ ルシクロへキサンカルボキサミ ド
(149) トランス一 N— （ 1—ベンジルォキシメチル一 1 H—ピロ口 〔2 , 3 — b〕 ピリジン一 4—ィル） 一 4一 （ 2—ィ ミダゾリンー' 2—ィル） アミノメチ ルシクロへキサンカルボキサミ ド
(150) 卜ランス一 N— （ 1H—ビロロ 〔2, 3— b〕 ビリジン一 4一ィル） 一 4— (3—ベンジルグァニジノメチル） シクロへキサンカルボキサミ ド ( 15 1) トランス一 N— ( 1H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ピリジン一 4一ィル） 一 4一 （ 3—フエ二ルグァ二ジノメチル） シクロへキサンカルボキサミ ド
(152) トランス一 N— ( 1H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ピリジン一 4—ィル） —4一 （ 3—プ qピルグァニジノメチル） シクロへキサンカルボキサミ ド (153) トランス一 N— ( 1 H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ピリジン一 4—ィル） 一 4一 （ 3—ォクチルグァ二ジノメチル） シクロへキサンカルポキサミ ド
( 154) 卜ランス一 N— （ 1—ベンジルォキシメチルピロ口 〔2， 3—b〕 ピ リジン一 4一ィル） 一4— ( 2—ベンジル一 3—ェチルグァニジノメチル） シク 口へキサンカルボキサミ ド
(155) トランス一 N— （ 1H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ピリジン一 4—ィル） 一 4一 （イ ミダゾ一ル一 2—ィル） アミノメチルシクロへキサンカルポキサミ ド
(156) トランス一 N— (1H—ビロロ 〔2， 3— b〕 ピリジン一 4—ィル） -4 - (チアゾールー 2—ィル） アミノメチルシクロへキサンカルボキサミ ド
(157) (R) - ( + ) — N— （4—ピリジル） 一4— ( 1一アミノエチル） ベンズアミ ド ,
(158) N— (4—ピリジル） 一4— ( 1ーァミノ一 1—メチルェチル） ベン ズアミ ド
(159) N- (4—ピリジル） 一 4 _アミノメチル一 2—ベンジルォキシベン ズアミ ド
( 160 ) N- (4—ピリジル） 一4一アミノメチルー 2—エトキシベンズアミ ド
(16 1) (R) 一 （一） 一 N— （4—ピリジル） 一 4— ( 1—アミノエチル）
― 3一二ト口べンズアミ ド
( 162) (R) ― (一） -N- (4—ピリ.ジル） 一3—アミノー 4一 （ 1—ァ ミノェチル） ベンズァミ ド
(163) (R) — （ + ) -N- (4—ピリジル） 一 4— ( 1一アミノエチル） 一 3—クロ口べンズアミ ド ( 164) N— （4—ピリジル） 一3—ァミノメチルベンズアミ ド
( 165) (R) 一 ( + ) — N— （1H—ビロロ 〔2, 3— b〕 ピリジン一 4— ィル） 一 4一 （ 1一アミノエチル） ベンズアミ ド
(166) (R) 一 （ + ) — N— ( 1H—ピラゾ口 〔3， 4一 b〕 ピリジン一 4 一ィル） 一 4— ( 1—アミノエチル） ベンズアミ ド
( 167) N— ( 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン一 4—ィル） 一4ーグ ァニジノメチルベンズアミ ド
( 168) N- (4—ピリジル） 一 4—グァニジノメチルベンズアミ ド
( 169) (R) 一 （ + ) -N- (4一ピリジル） 一4— ( 1—アミノエチル〉 一 3—フルォロベンズアミ ド
( 170) N- (4—ピリジル） 一 4ーァミノメチルベンズアミ ド
( 171) N— (4—ピリジル） 一4—アミノメチル一 2—ヒ ドロキシベンズァ ミ ド
(172) N- (4—ピリジル） 一4— (2—アミノエチル） ベンズアミ ド (173) N- (4—ピリジル） 一4一アミノメチル一 3—ニトロべンズアミ ド (174) N- (4一ピリジル） 一 3—アミノー 4—アミノメチルベンズアミ ド ( 175) (S) — （一） 一 N— (4—ピリジル） ー4一 （ 1一アミノエチル） ベンズアミ ド
(176) (S) - (一） -N- (4—ピリジル） 一 2— （ 1—アミノエチル） ベンズアミ ド
( 177) (R) 一 （ + ) — N— （4一ピリジル） 一 4— ( 1—アミノエチル） - 2一クロ口べンズアミ ド
( 178) (R) 一 （ + ) -N- ( 1H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ピリジン一 4一 ィル） 一 4一 ( 1 - (3—プロピルグァニジノ） ェチル） ベンズァミ ド
( 179 ) (R) 一 （一） 一 N— ( 1 H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ビリジン一 4一 ィル） 一4— ( 1一アミノエチル） 一3—アジドベンズアミ ド
( 180) (R) - ( + ) — N— （4一ピリジル） 一 4- ( 1—アミノエチル） 一 2—二トロべンズアミ ド
( 18 1) (R) - (一） 一 N— （4一ピリジル） 一 4一 （ 1—アミノエチル） 一 3—エトキシベンズアミ ド
( 182) ( ) 一 （ + ) -N- (3— 3—ドー 1 H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ピ リジン一 4—ィル） 一 4一 （ 1一アミノエチル） ベンズアミ ド
(183) (R) 一 （ + ) — N— (3—ョード一 1 H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ビ リジン一 4一ィル） 一 4一 （ 1一アミノエチル） 一 3—アジドベンズアミ ド
(184) (R) - (-) — N— （4一ピリジル） 一 4— ( 1—アミノエチル） 一 3—ヒ ドロキシベンズアミ ド
( 185) N- (1 H—ビラゾロ 〔3， 4— b〕 ピリジン一 4—ィル） 一 4ーグ ァニジノメチル一 3—二トロべンズアミ ド
(186) (R) -N- ( 1H—ビラゾロ 〔3, 4— b〕 ピリジン一 4一ィル） -4 - (1ーグァニジノエチル） 一 3—二トロべンズアミ ド
( 187) (R) — N— ( 1H—ピラゾ口 〔3， 4— b〕 ピリジン一4—ィル） —4— ( 1一アミノエチル） 一 2—二卜口べンズアミ ド
(188) N- ( 1H—ピラゾ口 〔3 , 4— b〕 ピリジン一 4一ィル） 一4—グ ァニジノベンズアミ ド
(189) (R) -N- ( 1H—ピラゾ口 〔3， 4— b〕 ピリジン一 4—ィル） 一 4一 （ 1一アミノエチル） _3—二トロべンズアミ ド
( 190) (R) -N- ( 1H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン一 4一ィル） 一 4— ( 1—グァニジノエチル） ベンズアミ ド .
( 19 1) - ( 1 H—ビラゾロ 〔3 , 4— b〕 ピリジン一 4一ィル） 一 4— ( 1—アミノー 2—ヒドロキシェチル） ベンズアミ ド
(192) N- ( 1H—ピラゾ口 〔3 , 4— b〕 ピリジン一 4—ィル） 一 4ーァ ミノメチルー 3—ニトロべンズアミ ド
( 193) N— （ 1 H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ビリジン一 4一ィル） 一4ーピぺ リジンカルボキサミ ド ( 194) N— ( 1H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン一 4一ィル） 一4ーピ ペリジンカルポキサミ ド
( 195) N— (1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン一 4一ィル） 一 1ーァ ミノァセチルー 4ーピペリジンカルボキサミ ド ' ( 196) N— ( 1—メ トキシメチルー 1 H—ピラゾ口 〔3 , 4— b〕 ピリジン 一 4一ィル） —4—ピぺリジンカルボキサミ ド
( 197) N— (2， 3—ジヒ ドロー 1H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ピリジン一 4 一ィル） ー4ービペリジンカルボキサミ ド
( 198) N— ( 1 H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ビリジン一 4—ィル） 一 1— (2 ーフヱニルェチル） 一 4ーピペリジンカルボキサミ ド
( 199) N— （1 H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ピリジン一 4一ィル） 一 1—アミ ジノー 4—ビベリジンカルボキサミ ド
(200) N- ( 1H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ピリジン一 4—ィル） 一 1一 （3 —フエニルプロビル） 一 4ーピペリジンカルポキサミ ド
(201) - ( 1H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ピリジン一 4—ィル） 一 1一ベン ジル— 4ーピペリジンカルボキサミ ド
(202) N- ( 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン一 4一ィル） 一 1一 (2—フエニルェチル） 一 4—ピぺリジンカルボキサミ ド
(203) N— ( 1H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン一 4—ィル） 一1— (3—フエニルプロピル） 一4ーピペリジンカルボキサミ ド
(204) N- ( 1H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ピリジン一 4一ィル） 一4— ( 1 一アミノー 1ーメチルェチル） ベンズアミ ド
好ましくは、 化合物 （80)、 （ 109)、 （ 1 10)、 （ 1 12)、 （ 115)、 （ 1 42)、 （143)、 （ 144)、 （145)、 （ 153)、 （ 157)、 （ 163)、 ( 16 5 ), ( 166 ) および （ 179) が挙げられる。
また、 本発明の R hoキナーゼ阻害活性を有する化合物として使用される化合 物は製薬上許容される酸付加塩でもよく、 その酸とは塩酸、 臭化氷素酸、 硫酸等 の無機酸、 メタンスルホン酸、 フマル酸、 マレイン酸、 マンデル酸、 クェン酸、 酒石酸、 サリチル酸等の有機酸が挙げられる。 また、 カルボキシル基を有する化 合物は、 ナトリウム、 カリウム、 カルシウム、 マグネシウム、 アルミニウム等の 金属との塩、 リジン等のアミノ酸との塩とすることもできる。 さらに、 それらの 1水和物、 2水和物、 1 Z 2水和物、 1 / 3水和物、 1 / 4水和物、 2 3水和 物、 3 / 2水和物、 6ノ5水和物等も本発明に含まれる。
一般式 （ェ） で示される化合物は、 特開昭 6 2— 8 9 6 7 9号、 特開平 3— 2 1 8 3 5 6号、 特開平 5— 1 9 4 4 0 1号、 特開平 6— 4 1 0 8 0号、 W O 9 5 / 2 8 3 8 7号および W O 9 8 / 0 6 4 3 3号等に記載されている方法により合 成することができる。
上記の R h oキナーゼ阻害活性を有する化合物に光学異性体、 そのラセミ体ま たはシス一トランス異性体が存在する場合には、 本発明においてこれらすベてを 使用することができ、 これらの異性体は常法により単離するか、 各異性体原料を 用いることによって製造することができる。
R h oキナーゼ阻害活性を有する化合物を医薬として、 特に、 本発明の抗腫癟 作用増強剤または、 抗腫癟作用増強用医薬組成物として使用する場合は、 一般的 な医薬製剤として調製される。
たとえば、 上記 R h oキナーゼ阻害活性を有する化合物を製剤上許容しうる担 体 （賦形剤、 結合剤、 崩壊剤、 矯味剤、 矯臭剤、 乳化剤、 希釈剤、 溶解補助剤 等） と混合して得られる医薬組成物または錠剤、 丸剤、 散剤、 顆粒剤、 カブセル 剤、 卜ローチ剤、 シロップ剤、 液剤、'乳剤、 懸濁剤、 注射剤 （液剤、 懸濁剤等） 、 坐剤、 吸入剤、.経皮吸収剤、 点眼剤、 眼軟膏等の製剤として経口または非経口に 適した形態で処方される。
固体製剤とする場合は、 添加剤、 たとえば、 ショ糖、 乳糖、 セルロース糖、 D —マンニトール、 マルチトール、 デキストラン、 デンプン類、 寒天、 アルギネ一 ト類、 キチン類、 キトサン類、 ぺクチン類、 卜ランガム類、 アラビアゴム類、 ゼ ラチン類、 コラーゲン類、 カゼイン、 アルブミン、 リン酸カルシウム、 ソルビ トール、 グリシン、 カルボキシメチルセルロース、 ポリビニルピロリ ドン、 ヒド ロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース、 グリセリン、 ポリエチレングリコール、 炭酸水素ナトリウム、 ステアリン酸マグネシウム、 タ ルク等が用いられる。 さらに、 錠剤は必要に応じて通常の剤皮を施した錠剤、 た とえば糖衣錠、 腸溶性コーティング錠、 フィルムコーティング錠あるいは二層錠、 多層錠とすることができる。
半固体製剤とする場合は、 動植物性油脂 （ォリーブ油、 トウモロコシ油、 ヒマ シ油等） 、 鉱物性油脂 （ワセリン、 白色ワセリン、 固形パラフィン等） 、 ロウ類 (ホホパ油、 カルナパロウ、 ミツロウ等） 、 部分合成もしくは全合成グリセリン 脂肪酸エステル （ラウリル酸、 ミリスチン酸、 パルミチン酸等） 等が用いられる。 これらの市販品の例としては、 ウイテブゾール （ダイナミツドノーベル社製） 、 ファーマゾ一ル （日本油脂社製） 等が挙げられる。
液体製剤とする場合は、 添加剤、 たとえば塩化ナトリウム、 グルコース、 ソル ビトール、 'グリセリン、 オリ一ブ油、 プロピレングリコール、 エチルアルコール 等が挙げられる。 特に注射剤とする場合は、 無菌の水溶液、 たとえば生理食塩水、 等張液、 油性液、 たとえばゴマ油、 大豆油が用いられる。 また、 必要により適当 な懸濁化剤、 たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、 非イオン性界面 活性剤、 溶解補助剤、 たとえば安息香酸ベンジル、 'ベンジルアルコール等を併用 してもよい。 さらに、 点眼剤とする場合は水性液剤または水溶液が用いられ、 特 に、 無菌の注射用水溶液が挙げられる。 この点眼用液剤には緩衝剤 （刺激軽減の ためホウ酸塩緩衝剤、 酢酸塩緩衝剤、 炭酸塩緩衝剤等が好ましい） 、 等張化剤、 溶解補助剤、 保存剤、 粘稠剤、 キレート剤、 p H調整剤 （ 11は通常約6〜8 .
5に調整することが好ましい） 、 芳香剤のような各種添加剤を適宜添加してもよ い。
これらの製剤の有効成分の量は製剤の 0 . 1 ~ 1 0 0重量％であり、 適当には 1 ~ 5 0重量％である。 投与量は患者の症状、 体重、 年令等により変わりうるが、 通常経口投与の場合、 成人一日当たり 1〜5 0 O m g程度であり、. これを一回ま たは数回に分けて投与するのが好ましい。
本発明の R h oキナーゼ阻害活性を有する化合物を有効成分とする抗腫瘍作用 増強剤あるいは抗腫瘍作用増強用医薬組成物は、 抗腫癟剤若しくは抗腫癟括性を 有する化合物と併用できる形態であればその投与方法はいずれでもよく、 例えば 抗腫癟剤を本発明の抗腫瘍作用増強剤あるいは抗腫瘍作用増強用医薬組成物に配 合して、 単一の組成物として投与することも可能である。 あるいは抗腫癟剤と、 本発明の抗腫瘪作用増強剤あるいは抗腫瘍作用増強用医薬組成物とを別個に投与 し得る製剤として、 異なる投与方法により投与されてもよい。
本発明においては、 その効果の上で抗腫癟剤の投与を必須とする。 投与する抗 腫瘍剤としては上述のものが挙げられ、 その投与方法もそれら投与すべき抗腫瘍 剤に応じて、 当分野で通常実施されている方法が用いられる。 又、当該抗腫癟剤 の投与量も、 投与する薬剤の種類、 患者の症状、 体重、 年齢等によって変わり、 又、 それらに基づいて決定される。 但し、 本発明では、 本発明の抗腫瘍作用増強 剤を併用するので、 抗腫瘍剤自体の投与量を単独投与の場合に比べて低減化する ことができる。 抗腫瘍剤の投与時期は投与する薬剤の種類、 患者の症状、 体重、 年齢等によって適宜決定されるが、 通常本発明の抗腫瘍作用増強剤と同時期に投 与を開始することが好ましい。 抗腫瘍剤の投与期間も投与する桀剤の種類、 患者 の症状、 体重、 年齢等によって適宜決定される。
実施例
以下、 本発明を製剤処方例および薬理作用を挙げてさらに具体的に説明するが、 本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
なお、 以下の製剤処方例および実験例には、 R h oキナ一ゼ阻害活性を有する 化合物である、 （R ) - ( + ) —N— ( 4—ピリジル） 一 4一 （ 1一アミノエチ ル） ベンズアミ ド H C 1を本発明化合物として用いた。
以下、 本発明の医薬の調製方法を製剤処方例により説明する。 . 製剤処方例 1 ：錠剤
本発明化合物 10, 0 mg 乳糖 50 0 mg トゥモロコシデンプン 20 0 mg 結晶セルロース 29 7 mg ポリビニルピロリ ドン K30 5 0 mg タルク 5 0 mg
_ ステアリン壁マグネシウム 0 3 mg
120. 0 mg 本発明化合物、 乳糖、 トウモロコシデンプンおよび結晶セルロースを混合し、 ポリビニルピロリ ドン K 30糊液を用いて練合し、 20メッシュの篩を通して造 粒した。 50°Cで 2時間乾燥した後、 24メッシュの篩を通し、 タルクおよびス テアリン酸マグネシウムを混合し、 直径 7mmの杵を用いて、 1錠 120mgの 錠剤を製した。
製剤処方例 2 ： カプセル剤
本発明化合物 10. 0 mg 乳糖 70. 0 mg トウモロコシデンプン 35. 0 mg ポリビニルピロリ ドン K 30 2. 0 mg タルク 2. 7. mg ステアリン酸マグネシウム 0. 3 mg
1 0. 0 mg 本発明化合物、 乳糖およびトウモロコシデンプンを混合し、 ポリビュルピロリ ドン K 30糊液を用いて練合し、 20メッシュの篩を通して造粒した。 50 Cで 2時間乾燥した後、 24メッシュの篩を通し、 タルクおよびステアリン酸マグネ シゥムを混合し、 硬カプセル （4号） に充填し 120 mgのカプセル剤を製した, 製剤処方例 3 ：注射剤
本発明化合物 5. 0 mg 塩化ナトリウム ： 1 8. 0 mg
注射用蒸留水で 全量 2. 0 ml 塩化ナトリウムを約 8 0部の注射用蒸留水に溶解させ、 次いで本発明化合物を 加えて溶解後、 全量 （ 1 00部） とする。 メンブランフィルタ一 （ 0. 2〃m) を用い濾過後、 2 ml容めアンプルに充填し、 1 1 5°C、 3 0分間滅菌して 2m 1容の注射剤を製した。
以下、 本発明の医薬の薬理作用を実験例により説明する。
実験例 1 ：
マウス B 1 6— F 1 0メラノーマ培養細胞の尾静脈内移植後の血行性肺転移に おける本発明化合物と抗癌剤 （シスプラチン、 エトポシドおよびパクリタキセ ル） との併用による癌転移抑制作用
(方法）
( 1) マウス B 1 6— F 1 0メラノ一マ培養細胞（以下単に B 1 6— F 1 0 )の 調製
B 1 6 -F 1 0細胞 （米国 M.D. Anderson Cancer Center, Dr. I. Fidler から使用許可を取得し、 癌研究会 '癌化学療法センタ— · Dr. Tsu oより入手 して用いた） は、 熱不活性化牛胎児血清 （F CS) を 5%添加した最少必須培地 (Minimum Essential Medium： 0. 2 2 5 %炭酸水素ナトリウム、 2mM L 一グル夕ミン、 1 mM非必須アミノ酸類、 MEMビ夕ミン類、 1 mM ピルビン 酸を含む、 以下、 単に MEM)で継代した。 実験には、 B 1 6— F 1 0細胞を 5 X 1 05個/ mLとなるように MEMに懸濁し、 1群 8匹の 8週齢の C 5 7 B L /6雄性マウスめ尾静脈内に 0. 2 mLずつ移入した。 細胞移入後、 1 4日後に マウスを解剖し、 左右の肺に形成された B 1 6—F 1 0細胞の転移コロニー数を 肉眼で計測した。
(2) 被検化合物 （本発明化合物） は、 0. 5 %メトローズ溶液に溶解させて、 移植当日より、 1日 1回、 1 4日間経口投与することで、 あるいは、 生理食塩水 に溶解後、 浸透圧ポンプ （商品名 ：アルゼッ ト（Alzet)， model 1002, 流速 0 . 2 5 m L/ h , 1 4日間用） に封入し、 B 1 6— F 1 0細胞を移植する前日に マウスの腹腔内に浸透圧ポンプを移植することで、 それぞれ投与した。
( 3 ) シスプラチンは注射用製剤 （商品名 ：ランダ注） を生理食塩水で希釈して、 B 1 6— F 1 0細胞を移植した翌日に 1回、 腹腔内投与した。
エトポシドは注射用製剤 （商品名：ラステツト注） を生理食塩水で希釈して、 B 1 6 - F 1 0細胞を移植した翌日から 1日 1回、 5日間反復腹腔内投与した。 パクリタキセルは Sigma chemicals Co.より購入し、 0 . 5 %メトローズ溶 液に懸濁させて、 B 1 6— F 1 0細胞を移植した翌日から 1曰 1回、 隔日に 3回 /週で 2週間反復腹腔内投与した。
(結果）
結果を、 B 1 6— F 1 0細胞の肺転移コロニー数について、 各群ごとに平均値 および標準誤差を求め、 表 1、 2、 4および 5にまとめた。 また、 本発明化合物 と抗癌剤との併用群について、 Median Effect Analysis (参考文献 〔1〕 およ び 〔2〕 ） で解析した併用作用の combination index ( C I ) の値を表 3およ び表 6にまとめた。 参考文献 〔1〕、 〔2〕 では、 C I値が 1を下回るときに 相乗的な作用を、 C I値が 1のときに相加的な作用を示すことがそれぞれ説明 されている。
シスブラチン 本発明化合物（mg/kg> T/C土標準誤差 1〕 Z) (mg/kg) (経口投与〉 (%)
0.5 0 80.2±13.2
0 66.5土 8 - 3
2.5 0 57.5± 3.0
5 0 53.3土 4.5
10 0 46.7± 4.1
0 1 フ 7.1±10.0
0 3 65, 2 ± 3.7
5 1 13.4土 1.4
5 3 14.4± 2.0
10 1 19.5土 3.0 p<0.01 10 3 16.5± 1,4 p<0.01 ) T/C=投与群の平均肺転移: ID二-数/対照群の平均肺転移:] D二-数 X100(¾)
)併用群 vs. シスブラチン 10 mg/kg単独投与群， n=8, ダネヅト法
表 2
シスブラチン 本発明化合物（mg/kg) τ/c土標準誤差 1〕 2)
(mg/kg) (浸透圧ポンプ） ( )
0.5 0 81.7±13.4
0 67.フ士 8.4
2 0 58.6± 3,0
5 0 54 , 3土 4.6
10 0 30.8± 4.7
0 0.3 73.4±10.1
0 69.9± 7.7
0 63.5± 7.7
10 0.3 12.1土 2.1
10 13.0± 1.8
10 11.1土 1.4 P<0.05 )T/C=投与群の平均肺転移コ D二-数/対照群の平均肺転移〕！]二-数 X 100( ) 2)併用群 vs. シスプラチン 10 mg/kg単独投与群， n=8, ダネット法 表 1、 2から明らかなように、 本発明化合物とシスブラチンとの併用群ではシ スプラチン単独投与群に対し、 B 16— : F 10細胞の肺転移コロニー数が有意に 減少することが判明した（Pく 0.01または pく 0.05， ダネヅト法による）。
本発明化合物とシスブラチンとの併用群について、 同様にして C I値を求めた, その値を表 3にまとめた。
表 3
CI (Co bination Index) 本発明化合物（mg/kg)
(mg/kg) 経口投与 浸透圧ポンプ
10 0.3
o
10 1
10 3 表 3に見られるように、 本発明化合物とシスブラチンとを併用した場合の併用 作用の C I値はいずれの用量でも 1を下回り、 このことから、 本発明化合物は シスブラチンと併用することで、 B 16— F 10細胞の血行性肺転移 ο oを相乗的に 抑制することが示唆された。
本発明化合物とエトポシドあるいはパクリタキセルとを併用したときの結果を それそれ、 表 4および表 5にまとめた。
表 4
エトポシド 本発明化合物（mg/kg) T/C土標準誤差
(mg/kg) (経口投与） (%)
1 Q 56.0± 3.0
2. 0 34.0+ 7.4
5 0 33.4± 4.0
10 0 22.5± 4.2
25 0 14.5土 2.6
0 83.4±10.8
0 70- 5土 4.0
5 22.0± 4.8 P<0.05 5 19.2土 2.8 Pぐ 0.01 ) T/C=投与群の平均肺転移： ΙΠ二-数/対照群の平均肺転移:]に-数 xl00(¾)
)併用群 vs. ェトポシド 5 mg/kg単独投与群， n=8, ダネヅト法 表 5
パクリタキセル 本発明化合物（mg/kg) T/ ±標準誤差 1〉 2)
(mg/kg) (経口投与）. (%)
0 75.9± 5.9
2.5 0
o 48.8± 8.4
0 37.3± 4.0
10 0 30.3土 3.6
25 0 31.5土 7.2
0 1 69.8土 9.0
0 3 59.0土 3.3
5 1 20.6± 2.6 P<0.05
5 3 16.3土 3.0 P<0.01
1) T/C=投与群の平均肺転移: 1 -数 Z対照群の平均肺転移コ D: 数 χ οΐοο ）
2)併用群 vs パクリ夕キセル 5 mg/kg単独投与群， n=8， ダネット法 表 4、 5から明らかなように、 本発明化合物とエトポシドあるいはパクリ夕キ セルとの併用群ではエトポシドあるいはパクリタキセル単独投与群に対し、 B 1 6-F 10細胞の肺転移コロニー数が有意に減少することが判明した（ρ<0·01ま たは ρく 0.05 ダネッ卜法による）。
本発明化合物とエトポシドあるいはパクリ夕キセルとの併用群について、 同様 にして C I値を求めた。 結果を表 6にまとめた。
表 6
本発明化合物（mg/J g) CI (Combination Index)
(経口投与） ェトポシド（5 mg/kg) ノ Sクリ夕キセノレ（ 5 mg/ kg)
1 0.42 0 · 63
3 表 6に見られるように、 本発明化合物とエトポシドあるいはパクリ夕キセルと を併用した場合の併用作用の combination indexはいずれの組み合わせでも 1 を下回り、 このことから、 本発明化合物はエトポシドあるいはパクリ夕キセルと 併用することで、 B 16— F 10細胞の血行性肺転移を相乗的に抑制することが 示唆された。
なお、 表 1、 2、 4および 5の実験において、 対照群の肺転移コロニー数は、 平均 164.2〜232.6個であった。
実施例 2 ：細胞増殖活性の測定法
(方法） マウスメラノ一マ B 16— F 10細胞 （上述） を、 2mM L—グル 夕ミン、 ImM MEM非必須アミノ酸類、 1%MEMビ夕ミン類、 1 mM ピ ルビン酸および 5%FC Sを添加した MEM中で細胞を培養し、 3〜4日おきに セルスクレーパー （Coaster社製， No.3010) を用いて細胞を培養フラスコより 剥離し、 10倍に希釈して継代維持した。 細胞増殖に対する被験物質の影響を調 ベる実験では、 インビト nで継代維持されている B 16 -F 10細胞をセルスク レ一パ一にて回収し、 2 X 105細胞/ mLとなるように 10%F CSを添加し た MEMで懸濁した後、 96ゥエルのマイクロテス トプレート （Becton
Dickinson社） に 1 x 104細胞 Z 50〃 L ウヱルで添加した。 さらに、 最終 濃度の 2倍濃度の被験物質をゥエルに 5 O L添加し、 。02ィンキュベタ一 (MC0-175, 三洋電機） 内で、 37°C、 5 % C 0295 % A i rの条件下で 72時 間培養した。
培養後、 1 Omg/mLの MT T 〔（3- [4, 5-Dimethylthiazo卜 2- yl]- 2, 5 - diphenyl-tetrazoliuffl bromide)^ を 10 / ゥェゾレで添力 Πし、 さら {こ 3時 間培養した。 その後、 100〃Lの 10%SDS(sodimn dodecylsulfate)— 0. 0 I N HC 1を加えて色素を溶解し、 multilabel counter (1420 ARV0 SX, Pharmacia Biotech Corporation)を用いて 57 Onmにおける吸光度を測 定した。 各ゥ ルについて吸光度、 被験物質の濃度ごとに平均値および標準誤差 で表し、 培地のみを添加したゥヱルを対照として、 以下の式に従って増殖抑制率 を算出した。 被験物質を添加したゥェルの
増殖抑制率（％) = O
1一 370 X 100
培地のみを添加したゥエルの OD57。
Figure imgf000052_0001
解析方法：本発明化合物およびシスブラチン単独処理群の用量反応曲線を基に median effect analysisによって併用群の combination index( C I )を算出す る （参考文献 〔1〕 および 〔2〕 ） 。
(結果）
マウスメラノ一マ B 16— F 10細胞のィンビ卜口増殖に及ぼすシスプラチン および本発明化合物の作用を表 Ίに示す。 表 7 .
シスプラテン 本究明化合物 平均増殖抑制率土
標準誤差 （％)
10 0 5.813土 1.510
30 0 29.609土 4.503
100 0 96.631土 0.109
0 0 4.389土 3.094
0 0 5.196土 0.214
0 7.877土 0.72フ
0 3 10.012土 1.459
0 10 10.フ00± 0.365
0 30 22.657± 4.フ 84
0 100 57.960± 8.5フ5
10 0.3 1フ.200±11.245 NS (p=0 - 1293) 10 1 17.319土 4.397 NS (P=0.1236) 10 3 26.406± 8.364 p=0.0028 10 10 43.フ 96土 5.446 p=0.0000 10 30 90..320土 2.220 p=0.0000 10 100 96.180土 0.164 p=0.0000
1)併用群 vs. シスプラチン 10 M単独投与群， ダネット法 さらに、 本発明化合物とシスブラチンとの併用による効果を C I値として表し た結果を表 8に示す。
表 8
シスプラチン 本発明化合物 CI
(MM) (Combination index)
10 0 , 3 0 · 42929
10 1 0.46563
10 3 0 - 44フ81
10 10 0.44029
10 30 0.50708
10 100 0.35585 参考文献
1) B. D. Kahan. Concentration-controlled immunosuppressive regimens using cyclosporine with sirolimus or brequinar in human renal transplantation. Transplant. Proc. , 27, 33 - 36， 1995.
2) K. Watanabe, S. I to, K. Kikuchi, N. Ichika a, Y. Ando, . eigata, Y. Nomura, T. Degawa, Y. Beck, S. Tomikawa, T. Nagao, and H. Uchida. Synergistic effect of tacrolimus and mizoribine on in vitro and in vivo experiments assessed by a combination index. Jap. J.
Transplant., 31, 23-30， 1996. 産業上の利用分野
上記製剤処方例および実験例もしくはその他の薬理実験より、 R h oキナーゼ 阻害活性を有する化合物は、 抗腫瘍剤が有する抗腫瘍作用を増強し、 杭腫瘍作用 増強剤として有用である。
特に、 上記実験例により、 Rh oキナーゼ阻害活性を有する化合物はシスプラ チンの抗腫瘍作用を顕著に増強する。 したがって、 本発明の Rh oキナ一ゼ阻害 活性を有する化合物は、 抗腫癟剤と併用させることによつて抗腫瘍剤の投与量を 減量することができ、 十分な効果および/または副作用の軽減も可能となる。 本出願は、 日本で出願された特願 2000- 190233を基礎としておりそ れらの内容は本明細書に全て包含されるものである。

Claims

請求の範囲
1. H hoキナーゼ阻害活性を有する化合物を有効成分とする、 抗腫癟剤が有す る抗腫瘍作用を増強させることを特徴とする、 抗腫瘍作用増強剤。
2. Rhoキナーゼ阻害活性を有する化合物が一般式 （I)
Figure imgf000055_0001
〔式中、 Raは式
(c)
Figure imgf000055_0002
〔式 （a) および （b) 中、 Rは水素、 アルキルまたは環上に置換基を有してい てもよぃシクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 フエニルもしくはァラルキ ルを示すか、 あるいは式
NR'
(d)
R。
(式中、 R6は水素、 アルキルまたは式： — NR8Rg (ここで、 R8、 ： ft3は同 一または異なって水素、 アルキル、 ァラルキルまたはフ Iニルを示す。 ） を示し, R 7は水素、 アルキル、 ァラルキル、 フエニル、 ニトロまたはシァノを示す。 ま たは、 R 6と; R 7は結合して璟中にさらに酸素原子、 硫黄原子または置換基を有 していてもよい窒素原子を含有していてもよい複素璟を形成する基を示す。 ） を 示す。
R 1は水素、 アルキルまたは環上に置換基を有していてもよいシクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 フヱニルもしくはァラルキルを示す。
または、 Rと R 1は結合して隣接する窒素原子とともに環中にさらに酸素原子、 硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を含んでいてもよい複素環を 形成する基を示す。
R 2は水素またはアルキルを示す。
R R 4は同一または異なって水素、 アルキル、 ァラルキル、 ハロゲン、 二 トロ、 ァミノ、 アルキルァミノ、 ァシルァミノ、 ヒドロキシ、 アルコキシ、 ァラ ルキルォキシ、 シァノ、 ァシル、 メルカプト、 アルキルチオ、 ァラルキルチオ、 カルボキジ、 アルコキシ力ルポニル、 力ルバモイル、 モノ -ジアルキルカルパモ ィルまたはアジドを示す。
Aは式
Figure imgf000056_0001
(式中、 R 1 ()、 R 1 1は同一または異なって水素、 アルキル、 ハロアルキル、 ァ ラルキル、 ヒドロキシアルキル、 カルボキシまたはアルコキシ力ルポニルを示す ( または、 R 1 C)と R 1 1は結合してシクロアルキルを形成する基を示す。 1、 m、 nはそれそれ 0または 1〜3の整数を示す。 ） を示す。
式 （c ) 中、 Lは水素、 アルキル、 アミノアルキル、 モノ · ジアルキルアミ ノアルキル、 テトラヒ ドロフルフリル、 カルパモイルアルキル、 フタルイミ ドア ルキル、 アミジノを示すか、 あるいは式 (g)
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000057_0002
(式中、 Bは水素、 アルキル、 アルコキシ、 ァラルキル、 ァラルキルォキシ、 ァ ミノアルキル、 ヒドロキシアルキル、 アルカノィルォキシアルキル、 アルコキシ カルボニルアルキル、 ひーァミノベンジル、 フリル、 ピリジル、 フエニル、 フエ ニルァミノ、 スチリルまたはイミダゾピリジルを示す。
Q 1は水素、 ハロゲン、 水酸基、 ァラルキルォキシまたはチェ二ルメチルを示 す。
Wはアルキレンを示す。
Q 2は水素、 ハロゲン、 水酸 ¾またはァラルキルォキシを示す。
Xはアルキレンを示す。
Q 3は水素、 ハロゲン、 水酸基、 アルコキシ、 ニトロ、 ァミノ、 2 ,' 3—ジヒ ドロフリルまたは 5—メチル一 3—ォキソ一 2， 3 , 4 , 5—テトラヒドロピリ ダジン— 6—ィルを示す。
Yは単結合、 アルキレンまたはアルケニレンを示す。 ） を示す。
また、 式 （c ) 中、 破線は一重結合または二重結合を示す。
R 5は水素、 水酸基、 アルコキシ、 アルコキシカルボニルォキシ、 アルカノィ ルォキシまたはァラルキルォキシカルボニルォキシを示す。 〕 を示す。
R bは水素、 アルキル、 ァラルキル、 アミノアルキルまたはモノ 'ジアルキ ルァミノアルキルを示す。
R cは置換基を有していてもよい含窒素複素環を示す。 〕 (こより表されるアミ ド化合物、 その異性体および/またはその製薬上許容されう る酸付加塩である、 請求の範囲 1記載の抗腫瘍作用増強剤。
3 . R h oキナーゼ阻害活性を有する化合物が一般式 （1， ）
Figure imgf000058_0001
〔式中、 R a， は式
Figure imgf000058_0002
〔式中、 R ' は水素、 アルキルまたは環上に置換基を有していてもよいシクロア ルキル、 シクロアルキルアルキル、 フエニルもしくはァラルキルを示す。
R 1は水素、 アルキルまたは環上に置換基を有していてもよいシクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 フエニルもしくはァラルキルを示す。
または、 R ' と R 1は結合して隣接する窒素原子とともに環中にさらに酸素原 子、 硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を含んでいてもよい複素 環を形成する基を示す。
R 2は水素またはアルキルを示す。
R 3、 R 4は同一または異なって水素、 アルキル、 ァラルキル、 ハロゲン、 二 卜口、 ァミノ、 アルキルァミノ、 ァシルァミノ、 ヒドロキシ、 アルコキシ、 ァラ ルキルォキシ、 シァノ、 ァシル、 メルカプト、 アルキルチオ、 ァラルキルチオ、 カルボキシ、 アルコキシカルボニル、 カルパモイル、 モノ 'ジアルキルカルバモ ィルまたはアジドを示す。
Aは式
Figure imgf000059_0001
(式中、 R1 Q、 R 11は同一または異なって水素、 アルキル、 ハロアルキル、 ァ ラルキル、 ヒドロキシアルキル、 カルボキシまたはアルコキシカルボニルを示す。 または、 RI t}と R11は結合してシクロアルキルを形成する基を示す。 1、 m、 nはそれそれ 0または 1〜3の整数を示す。 ） を示す。 〕 を示す。
Rbは水素、 アルキル、 ァラルキル、 アミノアルキルまたはモノ 'ジアルキル ァミノアルキルを示す。
R cは置換基を有していてもよい含窒素複素環を示す。 〕
により表されるアミド化合物、 その異性体および/またはその製薬上許容されう る酸付加塩である、 請求の範囲 1記載の抗腫癟作用増強剤。
4. R h oキナーゼ阻害活性を有する化合物が、 （+ ) —トランス一 4— ( 1一 アミノエチル） 一 1一 （4一ピリジルカルバモイル） シクロへキサン、 （+ ) ― トランス一 N— ( 1 H—ピロ口 〔2 , 3— b〕 ピリジン一 4—ィル） 一 4一 （1 —アミノエチル） シクロへキサンカルポキサミ ド、 （R) — ( + ) 一 N— （ 4一 ピリジル） 一 4一 （ 1—アミノエチル） ベンズアミ ドおよび （IO ― ( + ) — N ― ( 1 H—ピロ口 〔2 , 3— b〕 ピリジン一 4—ィル） 一4一 （ 1—アミノエチ ル） ベンズアミ ドからなる群より選ばれる化合物および/またはそれらの製薬上 許容されうる酸 f寸加塩である、 請求の範囲 1記載の抗腫瘍作用増強剤。
5. R hoキナーゼ阻害活性を有する化合物が、 （R) — （ + ) — N— （4ービ リジル） — 4一 （ 1一アミノエチル） ベンズアミ ドおよび/またはその製薬上許 容されうる酸付加塩である、 請求の範囲 4記載の抗腫瘍作用増強剤。
6. 抗腫癟剤がシスブラチン、 エトポシド、 パクリタキセルから選ばれるもので ある、 請求の範囲 1または 2記載の抗腫瘍作用増強剤。
7. 抗腫癟剤がシスブラチンである、 請求の範囲 6記載の抗腫瘍作用増強剤。
8. R h oキナーゼ阻害活性を有する化合物と製薬上許容されうる担体を含む、 抗腫瘍剤が有する抗腫瘍作用を増強させることを特徴とする、 抗腫瘍作用増強用 医薬組成物。
9. Rhoキナーゼ阻害活性を有する化合物が一般式 （I) により表されるアミ ド化合物、 その異性体およびノまたはその製薬上許容されうる酸付加塩である、 請求の範囲 8記載の抗腫瘍作用増強用医薬組成物。
10. Rh oキナーゼ阻害活性を有する化合物が一般式 （1， ） により表される アミ ド化合物、 その異性体および/またはその製薬上許容されうる酸付加塩であ る、 請求の範囲 8記载の抗腫瘍作用増強用医薬組成物。
11. Rhoキナーゼ阻害活性を有する化合物が、 （+) —トランス一 4— (1 —アミノエチル） 一 1— (4一ピリジルカルバモイル,） シクロへキサン、 （+) —トランス一 N— (1H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ピリジン一 4一ィル） 一 4一 ( 1一アミノエチル） シクロへキサンカルボキサミ ド、 （R) — ( + ) — N— (4一ピリジル） 一 4— ( 1—アミノエチル） ペンズアミ ドおよび （R) - (+ ) -N- (1H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ピリジン一 4一ィル） 一4一 ( 1 - アミノエチル） ベンズアミ ドからなる群より選ばれる化合物および/またはそれ 'らの製薬上許容されうる酸付加塩である、 請求の範囲 8記載の抗腫癟作用増強用 医薬組成物。
12. Rhoキナーゼ阻害活性を有する化合物が、 （R) — (+) -N- (4— ピリジル） —4一 （1一アミノエチル） ベンズアミ ドおよびノまたはその製薬上 許容されうる酸付加塩である、 請求の範囲 11記載の抗腫癟作用増強用医薬組成 物。
13. 抗腫瘍剤がシスブラチン、 エトポシド、 バタリタキセルから選ばれるもの である、 請求の範囲 8または 9記載の抗腫瘍作用増強用医薬組成物。.
14. 抗腫瘍剤がシスブラチンである、 請求の範囲 13記載の抗腫瘍作用増強用 医薬組成物。
15. ； R hoキナーゼ阻害活性を有する化合物と抗腫癟剤、 ならびに製薬上許容 されうる担体を含む、 腫瘍治療用医薬組成物。
16. Rhoキナーゼ阻害活性を有する化合物が一般式 （I) により表されるァ ミ ド化合物、 その異性体および/またはその製藥上許容されうる酸付加塩である、 請求の範囲 15記載の腫瘍治療用医薬組成物。
17. R hoキナーゼ阻害活性を有する化合物が一般式 （ 1， ） により表される アミ ド化合物、 その異性体およびノまたはその製薬上許容されうる酸付加塩であ る、 請求の範囲 15記載の腫瘍治療用医薬組成物。
18. R hoキナーゼ阻害活性を有する化合物が、 （+ ) —トランス— 4— ( 1 —アミノエチル） 一1— (4一ピリジルカルバモイル） シクロへキサン、 （+ ) — トランス一 N— （ 1H—ピロ口 〔2 , 3— b〕 ピリジン一 4一 Tル） 一4一 ( 1—アミノエチル） シクロへキサンカルボキサミ ド、 （R) - ( + ) 一 N— (4—ピリジル） 一4一 （ 1—アミノエチル） ベンズアミ ドおよび （R) ― ( + ) 一 N— ( 1H—ピロ口 〔2, .3— b〕 ピリジン一 4 Γル） 一4— ( 1 - アミノエチル） ベンズアミ ドからなる群より選ばれる化合物および/またはそれ らの製薬上許容されうる酸付加塩である、 請求の範囲 15記載の腫瘍治療用医薬 組成物。 '
19 · Rh oキナーゼ阻害活性を有す ¾化合物が （R) ― ( + ) -N- (4ーピ リジル） 一4一 （1一アミノエチル） ベンズアミ ドおよび/またはその製薬上許 容されうる酸付加塩である、 請求の範囲 18記載の腫瘍治療用医薬組成物。
20. 抗腫瘍剤がシスプラチン、 エトポシド、 パクリタキセルから選ばれるもの である、 請求の範囲 15または請求の範囲 16記載の腫瘍治療用医薬組成物。
21. 抗腫瘍剤がシスブラチンである請求の範囲 20記載の腫瘍治療用医薬組成 物。
22. 医薬上有効量の R hoキナーゼ阻害活4を有する化合物と医薬上有効量の 抗腫瘍剤とを患者に投与することを含む腫瘍の治療方法。
23. R hoキナーゼ阻害活性を有する化合物が一般式 （I) により表されるァ ミ ド化合物、 その異性体およびノまたはその製薬上許容されうる酸付加塩である、 請求の範囲 22記載の方法。
24. R ho,キナーゼ阻害活性を有する化合物が一般式 （1， ） により表される アミ ド化合物、 その異性体およびノまたはその製薬上許容されうる酸付加塩であ る、 請求の範囲 22記載の方法。
25. R hoキナーゼ阻害活性を有する化合物が、 （+ ) —トランス一 4一 ( 1 —アミノエチル） 一1— (4—ピリジルカルバモイル） シクロへキサン、 （+ ) —卜ランス一 N— (1H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ピリジン _4一^ Tル） 一4一 (1—アミノエチル） シクロへキサンカルボキサミ ド、 (R) 一 ( + ) -N- (4一ピリジル） 一 4一 （ 1一アミノエチル） ベンズアミ ドおよび （R) — (+ ) —N— （1H—ピロ口 〔2, 3— b〕 ピリジン一 4一ィル） 一 4— ( 1 - アミノエチル） ベンズアミ ドからなる群より選ばれる化合物および/ /またはそれ らの製薬上許容されうる酸付加塩である、 請求の範囲 22記載の方法。
26. Rhoキナーゼ阻害活性を有する化合物が （R) 一 ( + ) — N— （4—ピ リジル） 一4一 （1一アミノエチル） ベンズアミ ドおよび/またはその製薬上許 容されうる酸付加塩である、 請求の範囲 22記載の方法。
27. 抗腫癟剤がシスプラチン、 エトポシド、 パクリタキセルから選ばれるもの である、 請求の範囲 22または請求の範囲 23記載の方法。
28. 抗腫瘍剤がシスブラチンである請求の範囲 27記載の方法。
29. 抗腫瘍作用増強剤の製造の為の R hoキナーゼ阻害活性を有する化合物の 使用。 '
30. R hoキナーゼ阻害活性を有する化合物が一般式 （I) により表されるァ ミ ド化合物、 その異性体および/またはその製薬上許容されうる酸付加塩である、 請求の範囲 29記載の使用。
31. R hoキナーゼ阻害活性を有する化合物が一般式 （Γ ) により表される アミ ド化合物、 その異性体および/またはその製薬上許容されうる酸付加塩であ る、 請求の範囲 2 9記載の使用。
3 2. Rh oキナーゼ阻害活性を有する化合物が、 （+ ) —トランス— 4— ( 1 —アミノエチル） 一1— (4一ピリジルカルバモイル） シクロへキサン、 （+ ) —トランス一 N— （ 1 H—ピロ口 〔2 , 3— b〕 ピリジン一 4一ィル） 一 4一 ( 1—アミノエチル） シクロへキサンカルボキサミ ド、 （R) ― (+) -N- (4—ピリジル） — 4一 （ 1一アミノエチル） ベンズアミ ドおよび （R) - (+ ) — N— （ 1 H—ピロ口 〔2 , 3— b〕 ピリジン一 4—ィル） 一 4— ( 1 - アミノエチル） ベンズアミドからなる群より選ばれる化合物および/またはそれ らの製薬上許容されうる酸付加塩である、 請求の範囲 2 9記載の使用。
3 3. Rhoキナーゼ阻害活性を有する化合物が、 （R) — （+) -N- (4一 ピリジル） —4— ( 1 -アミノエチル） ベンズアミ ドおよび またはその製薬上. 許容されうる酸付加塩である、 請求の範囲 3 2記載の使用。
3 4. 抗腫癟剤がシスブラチン、 エトポシ'ド、 パクリ夕キセルから選ばれるもの である、 請求の範囲 2 9または請求の範囲 3 0記載の使用。
3 5. 抗腫瘍剤がシスブラチンである、 請求の範囲 3 4記載の使用。
3 6. 請求の範囲 8〜 1 4のいずれかに記載の抗腫癟作用増強用医薬組成物、 お よび当該医薬組成物を抗腫瘍剤が有する抗腫瘍作用を増強させるために使用しう るかまたは使用すべきであることを記載した書類を含む商業的パッケージ。
3 7. 請求の範囲 1 5〜2 1のいずれかに記載の腫瘍治療用医薬組成物、 および 当該医薬組成物を腫瘍の治療に使用しうるかまたは使用すべきであることを記載 した書類を含む商業的パッケ一ジ。
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