WO2001093840A2 - Liganden von integrinrezeptoren - Google Patents

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WO2001093840A2
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Definitions

  • the invention relates to the use of cyclic compounds as ligands of integrin receptors, in particular as ligands of the ⁇ vß 3 integrin receptor, the new compounds themselves, their use, and pharmaceutical preparations containing these 10 compounds.
  • Integrins are cell surface glycoprotein receptors that mediate interactions between similar and different cells and between cells and extracellular matrix proteins 15. They are involved in physiological processes such as
  • Embryogenesis Embryogenesis, hemostasis, wound healing, immune response and formation / maintenance of tissue architecture are involved.
  • Disorders in the gene expression of cell adhesion molecules and 20 functional disorders of the receptors can contribute to the pathogenesis of many diseases, such as tumors, thromboembolic events, cardiovascular diseases, lung diseases, diseases of the CNS, the kidney, the gastrointestinal tract or inflammation.
  • Integrins are heterodimers each consisting of an ⁇ and a ⁇ transmembrane subunit, which are non-covalently linked. To date, 16 different ⁇ and 8 different ⁇ subunits and 22 different combinations have been identified.
  • Integrin ⁇ v ß 3 / also called vitronectin receptor mediates the adhesion to a variety of ligands - plasma proteins, extracellular matrix proteins, cell surface proteins - the majority of which contain the amino acid sequence RGD (Cell, 1986, 44,
  • grin antagonists such as disintegrins, neurotoxins - Mambin - and leech proteins - Decorsin, Ornatin - and some non-RGD ligands, such as Cyr-61 and PECAM-1 (L. Piali, J. Cell Biol. 1995, 130 , 451-460; Buckley, J. Cell Science 1996, 109, 437-445, J. Biol. Chem. 1998, 273, 3090-3096).
  • Integrin receptors show cross-reactivity with ligands that contain the RGD motif.
  • Integrin ( t i b ß 3 also known as platelet fibrinogen receptor , recognizes fibronectin, vitronectin, thrombospondi, von Willebrand factor and fibrinogen.
  • Integrin 0 ⁇ 3 is expressed, inter alia, on endothelial cells, platelets, monocytes / macrophages, smooth muscle cells, some B cells, fibroblasts, osteoclasts and various tumor cells, such as melanomas, glioblastomas, lung, breast, prostate and bladder carcinomas, osteosarcomas or neuroblastomas.
  • An increased expression is observed under various pathological conditions, such as in the prothrombotic state, in the case of vascular injury, tumor growth or metastasis or reperfusion and on activated cells, in particular on endothelial cells, smooth muscle cells or macrophages.
  • Integrin o ßs has been shown to be involved in the following diseases, among others:
  • Cardiovascular diseases such as atherosclerosis, restenosis after vascular injury, and angioplasty (neointima formation, smooth muscle line migration and proliferation) (J. Vase. Surg. 1994, 19, 125-134; Circulation 1994, 90, 2203-2206),
  • Angiogenesis-associated microangiopathies such as diabetic retinopathy or rheumatic arthritis (Ann. Rev. Physiol 1987, 49, 453-464; Int. Ophthalmol. 1987, 11, 41-50; Cell 1994, 79, 1157-1164; J. Biol. Chem. 1992, 267, 10931-10934),
  • Cancer such as tumor metastasis or tumor growth (tumor-induced angiogenesis) (Cell 1991, 64, 327-336; Nature 1989, 339, 58-61; Science 1995, 270, 1500-1502), Osteoporosis (bone resorption after proliferation, chemotaxis and adhesion of osteoclasts to bone matrix) (FASEB J. 1993, 7, 1475-1482; Exp. Cell Res. 1991, 195, 368-375, Cell 1991, 64, 327-336),
  • Pathogen protein e.g. HIV-1 tat
  • processes e.g. angiogenesis, Kaposi's sarcoma
  • Advantageous 0Cvß 3 integrin receptor ligands bind to the integrin 0C v ß 3 receptor with an increased affinity.
  • Particularly advantageous ovß 3 integrin receptor ligands have an increased selectivity compared to the integrin 0 v ß 3 and are less effective with respect to the integrin ⁇ ii b ß ß by at least a factor of 10, preferably by at least a factor of 100.
  • Antagonists of the (Xvß 3 integrin receptor based on a bicyclic structural element are described in WO 9906049, WO 9905107, WO 10 9814192, WO 9724124, WO 9724122 and WO 9626190.
  • EP 540 334 and WO 9308174 describe bicyclic antagonists of the ⁇ n b ß 3 integrin receptor.
  • WO 9407488 AI describes compounds with a bicyclic molecular structure which accelerate the release of the growth hormone.
  • vasopressin antagonists with a bicyclic molecular structure are described in EP 620216, WO 9534540, WO 9408582, WO 20 9802432, WO 9420473, JP 09221476 AI, JP 11060488 AI, WO 9404525, JP 04321669 AI, WO 9722591, and in Matsuhisa et al ., Chem. Pharm. Bull. 1999, 47, 3, 329-339.
  • the object of the invention was to provide new integrin receptor ligands with advantageous properties.
  • the invention therefore relates to the use of compounds of the formula I.
  • L is a structural element of the formula I L
  • T is a group of COOH, a residue that can be hydrolyzed to COOH or a residue that is bioisosteric to COOH and
  • R L 1, R L 2 , R L 3 , R L 4 independently of one another are hydrogen, -T, -OH, -NR L 6 R L 7 , -CO-NH 2 , a halogen radical, a branched or unbranched, if appropriate substituted
  • R L 5, R L 6 (RL 7 independently of one another are hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Cx-Ce-alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-, CO ⁇ -0-C ⁇ -C 6 -alkyl-, S ⁇ 2 -C ⁇ -C 6 alkyl or CO-Ci-C ß- alkyl radical or an optionally substituted CO-0-alkylene-aryl,
  • G is a structural element of the formula IQ
  • Rg 2 is hydrogen, a hydroxyl group, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-C ⁇ -alkyl, -C-C 4 alkoxy, C 3 -C 7 cycloalkyl or -0-C 3 ⁇ C - Cycloalkyl or an optionally substituted aryl, -O-aryl, arylalkyl or -O-alkylene-aryl radical, G 3 , RG 4 independently of one another hydrogen or a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cg-alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl or -C-C 4 -alkoxy- or both RQ 3 and RQ together form a cyclic acetal -0-CH 2 -CH 2 -0- or -0- CH 2 -0- or both RQ 3 and RQ 4 together form an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl radical,
  • RQ 5 and R G 6 independently of one another are hydrogen, a hydroxyl group, a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl or C 1 -C 4 alkoxy radical, an optionally substituted aryl or arylalkyl radical or both radicals RQ 5 and RQ 6 together form an optionally substituted, fused, unsaturated or aromatic 3- to 10-membered carbocycle or heterocycle, which may contain up to three different or identical heteroato 0, N, S,
  • WQ a structural element selected from the group of structural elements of the formulas I ⁇ G 1 to IW G 4 /
  • R G 1 is hydrogen, halogen, a hydroxyl group or a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl or C 1 -C 4 alkoxy radical,
  • RG 7 , RG 8 , RG 9 , RG 10 independently of one another hydrogen, a hydroxyl group, -CN, halogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-C ⁇ -alkyl-, C 2 -C 6 -alkenyl-, C 2 - C 6 -alkynyl, -CC-alkylene-C 3 -C 7 -cycloalkyl-, C 1 -C 4 -alkylene-C 3 -C 7 -heterocycloalkyl- or -C-C 4 -alkylene-C 3 - C 7 -Herocycloalkenylrest, a branched or unbranched, optionally substituted radical C ⁇ -C 4 -alkylene-ORc 11 , Ci ⁇ -alkylene-CO-ORG 11 , -C-C4-alkylene-0-C0-RG i: L , C 1 -C 4 -alky
  • R G 11 is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cs-alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 ⁇ C 6 alkynyl, -C-C 5 alkylene -CC 4 ⁇ Alkoxy, mono- and bis-alkylaminoalkylene or acylaminoalkylene or an optionally substituted aryl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, heteraryl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 1 -C 4 alkylene-C 3 -C 7 -cycloalkyl, arylalkyl, -CC-alkylene-heterocycloalkyl, -C-C 4 -alkylene-heterocycloalkenyl or hetarylalkyl radical,
  • RG 12 , RG 13 independently of one another hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-C ⁇ - alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 5 alkyl- -C-C 4 ⁇ alkoxy, mono- and bis-alkylaminoalkylene or acylaminoalkylene or an optionally substituted aryl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl,
  • B a structural element containing at least one atom which can form hydrogen bonds under physiological conditions as a hydrogen acceptor, at least one hydrogen acceptor atom being at a distance of 5 to 14 atomic bonds from structural element G along the shortest possible path along the structural element framework,
  • T means a group of COOH, a residue that can be hydrolyzed to COOH or a residue that is bioisosteric to COOH.
  • a residue that can be hydrolyzed to COOH is understood to mean a residue which, after hydrolysis, changes into a COOH group.
  • the group is an example of a radical T which can be hydrolyzed to COOH
  • R 1 has the following meaning:
  • M is a metal cation, such as an alkali metal cation, such as lithium, sodium, potassium, the equivalent of an alkaline earth metal cation, such as calcium, magnesium and barium or an environmentally compatible organic ammonium ion such as, for example, primary, secondary, tertiary or quaternary C ⁇ -C 4 - Can be alkylammonium or ammonium ion, such as, for example, ONa, OK or OLi,
  • Halogen substituted Ci-Cs alkoxy radical such as methoxy, ethoxy, propoxy, 1-methylethoxy, butoxy, 1-methylpropoxy, 2-methylpropoxy, 1, 1-dirnethylethoxy, especially methoxy, ethoxy, 1-methylethoxy, pentoxy, hexoxy , Heptoxy, octoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, chlorodifluoromethoxy, 1-fluoroethoxy, 2-fluoroethoxy, 2, 2-difluoroethoxy, 1,1,2, 2-tetrafluoroethoxy, 2,2, 2-trifluoroethoxy, 2-chloro-l, 1 , 2-trifluoroethoxy or pentafluoroethoxy
  • Halogen-substituted -CC 4 alkylthio such as methylthio, ethylthio, propylthio, 1-methylethylthio, butylthio, 1-methylpropylthio, 2-methylpropylthio or 1, 1-dimethylethylthio
  • R 1 furthermore a radical - (0) m -N (R 18 ) (R 19 ), in which m represents 0 or 1 and R 18 and R 19 , which may be the same or different, have the following meaning:
  • Cx-C ⁇ -alkyl such as methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1, 1-dimethylethyl, pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1,2-dirnethylpropyl, 1, 1-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-methylpentyl, 1, 2-dimethylbutyl, 1, 3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 1, 1-dimethylbutyl, 2, 2- Dirnethylbutyl, 3,3-Dirnethylbutyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,2, 2-trimethylpropyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl or 1-ethyl-2-methylpropyl or the corresponding substituted
  • C 2 -C 6 alkenyl such as vinyl, 2-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-methyl-2-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4- Pentenyl, l-methyl-2-butenyl, 2-methyl-2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-methyl-3-butenyl, 2-methyl-3-butenyl, 3-methyl-3-butenyl, 1,1-dimethyl-2-propenyl, 1, 2-dimethyl-2-propenyl, l-ethyl-2-propenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, 1-methyl- 2-pentenyl, 2-methyl-2-pentenyl, 3-methyl-2-pentenyl, 4-methyl-2-pentenyl, 3-methyl-3-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, l-methyl-4- penteny
  • C 2 -C 6 alkynyl such as, for example, ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-methyl-2-propynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, l-methyl-3- butynyl, 2-methyl-3-butynyl, 1-methyl-2-butynyl, 1, l-dimethyl-2-propynyl, l-ethyl-2-propynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5- Hexynyl, 1-methyl-2-pentynyl, 1-methyl-2-pentynyl, 1-methyl-3-pentynyl, 1-methyl-4-pentynyl, 2-methyl-3-pentynyl, 2-methyl-4-pentynyl , 3-methyl-4-pentinyl, 4-methyl-2
  • C 3 -C 8 cycloalkyl such as, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl, cyclooctyl or the corresponding substituted radicals,
  • a phenyl radical optionally mono- or polysubstituted, for example mono- to trisubstituted by halogen, nitro, cyano, C 4 -alkyl, C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C ⁇ -C 4 - Halogenalkoxy or C ⁇ -C 4 alkylthio such as 2-fluorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-bromophenyl, 2-methylphenyl, 3-nitrophenyl, 4-cyanophenyl, 2-trifluoromethylphenyl, 3-methoxyphenyl, 4-trifluoroethoxyphenyl, 2-methylthiophenyl, 2, 4-dichlorophenyl, 2-methoxy-3-methylphenyl, 2, 4-dimethoxyphenyl, 2-nitro-5-cyanophenyl, 2, 6-difluorophenyl,
  • a residue that is bioisosteric to COOH is understood to be residues that can replace the function of a COOH group in active ingredients by equivalent binding donor / acceptor capabilities or by equivalent charge distribution.
  • Preferred radicals T are -COOH, -CO-0-C ⁇ -C 8 alkyl or -C0-0- benzyl.
  • X represents a radical CR L 3 R L 4 / NR L 5 , oxygen or sulfur.
  • a halogen radical is understood as R L 1 , R L 2 R L 3 or R L 4 in structural element L, for example F, Cl, Br or I, preferably F.
  • Ci-Cg-alkyl radical under R L 1 , R 2 R L 3 or R L 4 in structural element L for example methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1st , 1-dimethylethyl, pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1, 2-dimethylpropyl, 1, 1-dimethylpropyl, 2, 2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-methylpentyl, 1,2-dimethyl - butyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,2,2-trimethylpropyl, 1 -Ethylbutyl, 2-ethylbutyl or
  • a branched or unbranched C 2 -CG-alkenyl are R 1, 2/3 or R L 4 in structural element L, for example, vinyl, 2-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, l-methyl-2-propenyl, 2 -Methyl-2-propenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, l-methyl-2-butenyl, 2-methyl-2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, l-methyl-3-butenyl , 2-methyl-3-butenyl, 3-methyl-3-butenyl, 1, l-dimethyl-2-propenyl, l, 2-dimethyl-2-propenyl, l-ethyl-2-propenyl, 2-hexenyl, 3rd -Hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, l-methyl-2-pentenyl, 2-methyl-2-pentenyl, 3-methyl-2
  • a branched or unbranched C 2 -C 6 alkynyl radical for example ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, l-methyl- under R 1 , R L 2 , R L 3 or R L 4 in structural element L 2-propynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-methyl-3-butynyl, 2-methyl-3-butynyl, 1-methyl-2-butynyl, 1, 1-dimethyl-2-propynyl, l-ethyl-2-propynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, l-methyl-2-pentynyl, 1-methyl-2-pentynyl, l-methyl-3-pentynyl, l- Methyl-4-pentinyl, 2-methyl
  • a branched or unbranched C 3 -C -cycloalkyl radical is understood as R L 1 , R L 2 , RL 3 or R L 4 in structural element L, for example cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.
  • residues -CO-NH (-CC 6 alkyl), -CO-N (-C 6 alkyl) 2 represent secondary or tertiary amides and are composed of the amide bond and the corresponding Ci-Cg-alkyl radicals such as described above for R L 1 , RL 2 , R L 3 or R L 4 together.
  • residues RL 1 , R L 2 , 3 or R L 4 can also be a residue
  • C ⁇ -C 2 -alkylene-T such as methylene-T or ethylene-T
  • C 2 ⁇ alkenylene-T such as ethenylene-T or C 2 -alkynylene-T, such as ethinylene-T
  • an aryl radical such as phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl or
  • an arylalkyl radical such as, for example, benzyl or ethylenephenyl (homobenzyl) represent, where the radicals can be optionally substituted.
  • two radicals R 1 and R L 2 or R L 3 and R L 4 or, if appropriate, R L 1 and R L 3, together independently of one another, can each form an optionally substituted 3 to 7-membered saturated or unsaturated carbocycle or heterocycle which may contain up to three may contain different or identical heteroatoms 0, N, S.
  • R L 1 , R L 2 , R L 3 or R L 4 are independently hydrogen, halogen, a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl-, C 1 -C 4 -alkoxy-, or C3- C 7 cycloalkyl radical or the radical -NR L 6 R L 7 -
  • radicals R L 1 , R L 2 , L 3 or R 4 are, independently of one another, hydrogen, fluorine or a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl radical, preferably methyl.
  • radicals L 5 , R L 6 , R L 7 in structural element L independently of one another denote hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted
  • Ci-Ce alkyl radical for example as described above for R L 1 ,
  • CO-O-Ci-C ⁇ -alkyl-, S0 2 -C ⁇ -C 6 -alkyl- or C0-C ⁇ -C 6 -alkyl radical which is derived from the group CO-O, S0 2 or CO and, for example, from the above for R L 1 is composed of Ci-C ß alkyl radicals,
  • CO-0-alkylene-aryl, S0 2 -aryl, S0 2 -alkylene-aryl or CO-alkylene-aryl radical which is selected from the group CO-0, SO 2 , or CO and, for example composed of the aryl or arylalkyl radicals described above for R 1 .
  • Preferred radicals for R 6 in structural element L are hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl, C0-O-C 4 -C 4 alkyl, CO-C 1 -C 4 alkyl or S0 2 -C 4 -C- alkyl radical or an optionally substituted CO-0-benzyl, S0 2 aryl, S0 2 alkylene aryl or CO aryl radical.
  • Preferred radicals for R L 7 in structural element L are hydrogen or a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C 4 alkyl radical.
  • Preferred structural elements L are composed of the preferred residues of the structural element.
  • Particularly preferred structural elements L are composed of the particularly preferred residues of the structural element.
  • G represents a structural element of the formula I G ,
  • structural element B is bound to the structural element G via the ring nitrogen and the structural element L via WQ, optionally via a double bond.
  • RQ 2 in structural element G means hydrogen, a hydroxyl group, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-C ⁇ -alkyl, C ⁇ ⁇ C 4 alkoxy or C 3 -C 7 cycloalkyl radical, for example as in each case for R L 1 described
  • an optionally substituted -0-C 3 -C -cycloalkyl radical which is composed of an ether group and, for example, the C 3 -C 7 -cycloalkyl radical described above for R 1 ,
  • an optionally substituted -O-aryl or -O-alkylene-aryl radical which is composed of a group -0- and, for example, the aryl or arylalkyl radicals described above for R 1 .
  • Ci-C ⁇ -alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl or C ! -C 4 alkoxy radicals for RQ 3 or RQ 4 in structural element G are understood independently of one another, for example the corresponding radicals described above for 1 in each case. Furthermore, both RQ 3 and R G 4 together can form a cyclic acetal, such as -O-CH 2 -CH 2 -O- or -0-CH 2 -0-.
  • RQ 3 and RQ 4 can together form an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl radical.
  • Preferred radicals for RQ 3 or RQ 4 are independently hydrogen, C ⁇ -C 4 alkyl or C ⁇ -C 4 alkoxy.
  • Ci-C ⁇ alkyl or -C ⁇ C 4 alkoxy radicals and optionally substituted aryl or arylalkyl radicals for RQ 5 and RQ 6 in structural element G are, for example, independently of one another the corresponding radicals described above for R 1 Roger that.
  • both radicals R G 5 and Q 6 together can form an optionally substituted, fused, unsaturated or aromatic 3- to 10-membered carbocycle or heterocycle, which can contain up to three different or identical heteroatoms 0, N, S.
  • radicals for RQ 5 and R G 6 are, independently of one another, hydrogen or optionally substituted aryl radicals, preferably phenyl or arylalkyl radicals, preferably benzyl, and both radicals RQ 5 and RQ 6 together are an optionally substituted, fused, unsaturated or aromatic 3- to 10- smooth carbocycle or heterocycle, which can contain up to three different or identical heteroatoms 0, N, S.
  • both radicals R G 5 and R G 6 together form an optionally substituted, fused, unsaturated or aromatic 3- to 6-membered carbocycle or heterocycle, for example selected from one of the following double bound structural formulas:
  • substituents of these fused, unsaturated or aromatic 3- to 10-membered carbocycles or heterocycles which RQ 5 and RQ 6 can form together are, independently of one another, up to four substituents selected from the following group:
  • W G represents a structural element selected from the group of structural elements of the formulas IWQ 1 to I WG 4 , the broken lines intersecting the atomic bonds within the structural element G and the carbon atom substituted by RQ 7 and RQ 8 being bound to YQ.
  • WQ represents a structural element selected from the group of structural elements of the formulas I WG 2 and I WG 3 , in particular the structural element of the formula I ⁇ G 2 ⁇ lar.
  • RQ 1 in structural element WQ means hydrogen, halogen, such as, for example, Cl, F, Br or I, a hydroxyl group or a branched or unbranched, optionally substituted Ci-C ß alkyl, preferably C 1 -C 4 alkyl, or C ⁇ -C 4 alkoxy, for example as described above for R L 1 .
  • radicals for RQ 1 are hydrogen, methoxy or hydroxy.
  • R G 7, R G 8, R G 9 un ( ⁇ R G 10 i n structural element G mean, independently of one another hydrogen, hydroxy, CN, halogen, such as F, Cl, Br, I, a branched or unbranched, optionally substituted
  • Ci-C ß- alkyl such as optionally substituted methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1, 1-dimethylethyl, pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1, 2 -Dirnethylpropyl, 1, 1-Dirnethylpropyl, 2, 2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-Methylpentyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1, 3-Dirnethylbutyl, 2, 3-Dirnethylbutyl, 1, 1 -Dimethylbutyl, 2, 2-dimethylbutyl, 3, 3-dimethylbutyl, 1, 1, 2-trimethylpropyl, 1,2,2-trimethylpropyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl or l-ethyl-2-methylpropyl,
  • C 2 -C 6 alkenyl such as optionally substituted vinyl, 2-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-methyl-2-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 2-pentenyl, 3- Pentenyl, 4-pentenyl, 1-methyl-2-butenyl, 2-methyl-2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-methyl-3-butenyl, 2-methyl-3-butenyl, 3-methyl-3-butenyl, 1,1-dimethyl-2-propenyl, l, 2-dimethyl-2-propenyl, l-ethyl-2-propenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, l-methyl-2-pentenyl, 2-methyl-2-pentenyl, 3-methyl-2-pentenyl, 4-methyl-2-pentenyl, 3-methyl-3-pentenyl, 4-methyl-3- pentenyl, l-
  • C 3 -C cycloalkyl such as optionally substituted cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl,
  • C 3 -C 7 heterocycloalkyl such as, for example, optionally substituted aziridinyl, diaziridinyl, oxiranyl, oxaziridinyl, oxetanyl, thiiranyl, thietanyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, morpholinyl, piperidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, 1,4-tetrahydropyranyl Oxepanyl, 1, -oxathiolanyl or oxazolidinyl,
  • C 3 -C heterocycloalkenyl such as optionally substituted azirinyl, diazirinyl, thiirenyl, thietyl, pyrrolinyls, oxazolinyls, azepinyl, oxepinyl, o-pyranyl, ß-pyranyl, ⁇ -pyranyl, dihydropyranyl, 2, 5-dihydro -pyrrolinyl or 4,5-dihydro-oxazolyl,
  • C 1 -C 4 -alkylene-C 3 -C -cycloalkyl radical which is composed, for example, of branched or unbranched C 1 -C 4 -alkylene radicals such as, for example, methylene, ethylene, propylene, n-butylene, iso- Butylene or t-butylene and, for example, the above-mentioned C 3 -C cycloalkyl radicals,
  • a branched or unbranched optionally substituted C 1 -C 4 -alkylene-C 3 -C 7 heterocycloalkyl or C 1 -C 4 -alkylene-C 3 -C 4 heterocycloalkenyl radical which is composed of optionally substituted C 1 -C 4 - Compose alkylene radicals, such as methylene, ethylene, propylene, n-butylene, isobutylene or t-butylene and, for example, the above-mentioned C 3 -C 7 heterocycloalkyl or C 3 -C heterocycloalkenyl radicals, the radicals being preferred that have one or two heteroatoms in the cyclic part selected from the group N, 0 or S and contain up to two double bonds,
  • C 1 -C 4 -alkylene-0-R G 11 C 1 -C 4 -alkylene-CO-OR G 1: L , C 1 -C -alkylene-O-CO- Rc 11 , -CC 4 alkylene-CO-RG 11 , -C-C4-alkylene-S0 2 - RG 12 RG 13 , -C-C4-alkylene-CO-NRG 12 RG 13 , -C-C 4 alkylene-0 -CO-NRG 12 RG 13 , -C-alkylene-NRG 12 RG 13 , Ci ⁇ alkylene SRc 11 or C 1 -C 4 alkylene-S0-R 3 11 , which are branched or unbranched, if appropriate Substituted C 1 -C 4 alkylene radicals, such as methylene, ethylene, propylene, n-butylene, iso-buty
  • Aryl radical preferably optionally substituted phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl,
  • Arylalkyl radical preferably optionally substituted benzyl or ethylenephenyl (homobenzyl),
  • Hetaryl radical preferably optionally substituted 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-thiazolyl, 4 -Thiazolyl, 5-thiazolyl, 2-0xazolyl, 4-0xazolyl, 5-0xazolyl, 2-pyrimidyl, 4-pyrimidyl, 5-pyrimidyl, 6-pyrimidyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 5-pyrazolyl, 3-isothiazolyl , 4-isothiazolyl, 5-isothiazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 5-pyridazinyl, 6-pyridazinyl, 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5-is
  • Hetarylalkyl radical preferably optionally substituted -CH 2 -2-pyridyl, -CH 2 -3-pyridyl, -CH 2 -4-pyridyl, -CH 2 -2-thienyl, -CH 2 -3-thienyl, -CH 2 -2 -Thiazolyl, -CH 2 -4-thiazolyl, CH 2 -5-thiazolyl, -CH 2 -CH 2 -2-pyridyl, -CH 2 -CH 2 -3-pyridyl, -CH 2 -CH 2 -4 -Pyridyl, -CH 2 -CH 2 -2-thienyl, -CH 2 -CH 2 -3-thienyl, -CH 2 -CH 2 -2-thiazolyl, -CH 2 -CH 2 -4-thiazolyl or -CH 2 -CH 2 -5-thiazolyl or
  • two radicals RQ 7 and RQ 9 or RQ 8 and R G 10 or RQ 7 and R G 8 or RQ 9 and RQ 10 together can form an optionally substituted, saturated or unsaturated, non-aromatic, 3 to 7-membered carbocycle or Form a heterocycle which can contain up to 3 heteroatoms selected from the group 0, N, S and up to two double bonds.
  • Preferred radicals for RQ 7 , R G 8 , R G 9 and RQ 10 in the structural element G are, independently of one another, hydrogen, a hydroxyl group, —CN, halogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-C ⁇ -alkyl, C-Ce- Alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 4 -alkylene-C 3 -C 7 ⁇ cycloalkyl-, -C-C 4 alkylene-C 3 -C 7 heterocycloalkyl- or -C-C 4 -alkylene-C 3 -C 7 heterocycloalkenyl radical, a branched or unbranched, optionally substituted radical C ⁇ -C 4 -alkylene-ORc 11 , -C-C-alkylene-CO-OR G 11 , -C-C 4 alkylene -0-CO-R G 11 , C 1 -C 4 -alkylene-
  • Particularly preferred radicals for RQ 7 , R G 8 , R G 9 and RQ 10 in the structural element G are, independently of one another, hydrogen, F or a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl radical, as described above.
  • Ci-Cs-alkyl radical for R G 11 , R G 12 and RQ 13 is understood independently of one another, for example, to mean the Ci-C ⁇ -alkyl radicals mentioned above for RQI, plus the radicals heptyl and octyl.
  • Preferred substituents of the branched or unbranched, optionally substituted Ci-C ⁇ -alkyl radicals for RQ 11 , RG 12 and RQ 13 are, independently of one another, the radicals halogen, hydroxy, C3.-C4-alkoxy, -CN, -COOH and -CO-0- -C-C 4 alkyl.
  • an optionally substituted C 3 -C 7 Cycloalkyl, aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radicals for R G 11 , R G 12 and RQ 13 are understood independently of one another, for example, the corresponding radicals mentioned above for RQ 1 .
  • Preferred, branched or unbranched, optionally substituted -C-C 5 alkylene-C -C-alkoxy radicals for R G 11 , R G 12 and R G 13 are independently methoxymethylene, ethoxymethylene, t-butoxymethylene, methoxyethylene or ethoxyethylene.
  • Preferred, branched or unbranched, optionally substituted mono- and bis-alkylaminoalkylene or acylaminoalkylene radicals for RQ 11 , R G 12 and RQ 13 are, independently of one another, branched or unbranched, optionally substituted radicals -C 1 -C 4 -alkylene-NH (C ⁇ -C alkyl), -C ⁇ -C-alkylene-N (C ⁇ -C4 alkyl) 2 or -C 1 -C 4 -alkylene-NH-CO -AI--C ⁇ -C alkyl.
  • Preferred optionally substituted heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, C ⁇ -C4-alkylene-heterocycloalkyl or C ⁇ -C ⁇ 4 alkylene len-Heterocycloalkenylreste for RQ 11, R G 12 and RQ 13 are independently C 3 described above for RQ 1 -C 7 -He erocycloalkyl, C 3 -C 7 heterocycloalkenyl, -C-C 4 alkylene-C 3 -C heterocycloalkyl or -C-C 4 alkylene-C 3 -C heterocycloalkenyl radicals.
  • heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, C 1 -C 4 alkylene heterocycloalkyl or C 1 -C 4 alkylene heterocycloalkenyl radicals for R G 11 , R G 12 and ⁇ ⁇ R G 13 are, independently of one another, the above for R G 1 described C 3 -C7 heterocycloalkyl, C 3 -C 7 heterocycloalkenyl, C 1 -C 4 alkylene-C 3 -C 7 heterocycloalkyl or C 1 -C 4 alkylene-C 3 -C 7 heterocycloalkenylre- ste, wherein the cyclic part contains one or two heteroatoms selected from the group N, 0 or S and up to two double bonds.
  • RQ 12 and RQ 13 can independently of one another a residue
  • R G 1 L * represents a radical RQ 11 which is independent of R G 11 .
  • Preferred structural elements G are composed of at least one preferred radical of structural element G, while the remaining radicals are widely variable.
  • Particularly preferred structural elements G are composed of the preferred residues of structural element G.
  • Very particularly preferred structural elements G are composed of the particularly preferred residues of structural element G.
  • Structural element B is understood to mean a structural element containing at least one atom which, under physiological conditions, can form hydrogen bridges as a hydrogen acceptor, with at least one hydrogen acceptor atom being along the shortest possible the path along the structural element framework has a distance of 5 to 14 atomic bonds to structural element G.
  • the design of the structural framework of structural element B is widely variable.
  • Atoms which can form hydrogen bridges under physiological conditions as hydrogen acceptors are, for example, atoms with Lewis base properties, such as the heteroatoms nitrogen, oxygen or sulfur.
  • Physiological conditions are understood to mean a pH value that prevails at the location in an organism at which the ligands interact with the receptors.
  • the physiological conditions have a pH of, for example, 5 to 9.
  • the structural element B means a structural element of the formula IB
  • a 4- to 8-membered monoeyclic saturated, unsaturated or aromatic hydrocarbon which can contain up to 4 heteroatoms selected from the group 0, N or S, where the ring nitrogen or the carbons which may be present can be substituted independently of one another with the proviso that at least one heteroatom selected from the group 0, N or S is contained in the structural element A,
  • a 9- to 14-membered polycyclic saturated, unsaturated or aromatic hydrocarbon which can contain up to 6 heteroatoms selected from the group N, 0 or S, where the ring nitrogen or the carbons which may be present can be substituted independently of one another with the proviso that at least one heteroatom selected from the group 0, N or S is contained in the structural element A, a rest in which
  • ZA optionally substituted nitrogen, oxygen or sulfur
  • R A 18 , R A 19 independently of one another hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 8 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, C 1 -C 5 -alkylene -C-C 4 alkoxy, mono- and bis-alkyl i-noalkylene or acylaminoalkylene or an optionally substituted aryl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, hetaryl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C ⁇ -C 4 -Alkylene-C 3 -C 7 -cycloalkyl-, arylalkyl-, C 1 -C 4 -AlKylene-heterocycloalkyl-, -C-C 4 ⁇ alkylene-heterocycloalkenyl or hetarylalkyl radical, or a radical
  • the structural element A means a structural element selected from the group of structural elements of the formulas I A X to IA 18 ,
  • RA 1 , R A 2 independently of one another are hydrogen, CN, halogen, a branched or unbranched, if appropriate substituted Ci-Cg-alkyl or CO-Cx-C ß -alkyl radical or an optionally substituted aryl, arylalkyl, hetaryl, hetarylalkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl radical or a radical CO-0-R A 14 , 0-R A 14 , SR A 14 , NR A 15 R A 16 , CO-NR A 15 R A 16 or S0 2 NR A 15 R A 16 or both radicals R 1 and R A 2 together form a fused, optionally substituted, 5- or 6-membered, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle which can contain up to three heteroatoms selected from the group 0, N, or S,
  • RA 13 , RA 13 * independently of one another are hydrogen, CN, halogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-C ß- alkyl radical or an optionally substituted aryl, arylalkyl, hetaryl, C 3 -C 7 cycloalkyl radical or a residue C0-0-R A 14 , 0-R A 14 , SR A 14 , R A 15 R A 16 , S0 2 -NR A 15 R A 16 or CO-NR A 15 R A 16 ,
  • R A 14 is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cg-alkyl, alkylene -C -C 4 alkoxy, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 ⁇ alkynyl or -C -C 6- alkylene-C 3 -C 7 cycloalkyl radical or an optionally substituted C 3 -C cycloalkyl, aryl,
  • R A 15 , R A 16 independently of one another, hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted
  • RA 3 'RA 4 independently of one another hydrogen, - (CH2) ⁇ - (XA) J ⁇ RA 12 , or both radicals together form a 3 to 8-membered, saturated, unsaturated or aromatic N-heterocycle which additionally contains two further, identical or different heteroatoms May contain 0, N or S, the cycle optionally being substituted or a further, optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic cycle can be fused,
  • n 0, 1, 2 or 3
  • R A 12 is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cg-alkyl group, optionally substituted with C ⁇ -C ⁇ 4 alkyl or aryl-substituted C 2 -C 6 alkynyl or C 2 -C 6 alkenyl, or with up substituted to three identical or different radicals, 3-6 membered, saturated or unsaturated heterocycle, which can contain up to three different or identical heteroatoms 0, N, S, C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl or heteroaryl radical, where two Residues together form a fused, saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or
  • Heterocycle which can contain up to three different or identical heteroatoms O, N, S, and the cycle may optionally be substituted or another, optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic cycle may be fused to this cycle, or the radical R A 12 forms together with R ⁇ x or R ⁇ x * a saturated or unsaturated C 3 ⁇ C heterocycle which may optionally contain up to two further heteroatoms selected from the group 0, S or N,
  • Rx 1 'Rx 1 * independently of one another hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted
  • S0 2 aryl, hetaryl, CO hetaryl or S0 2 alkylene aryl radical
  • RA 6 , RA 6 * hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C 4 -alkyl-, -C0- 0-C ⁇ -C 4 -alkyl-, arylalkyl-, -CO-O-alkylene-aryl-, - CO-O-allyl, -CO-C ⁇ -C-alkyl, -CO-alkylene-aryl, C 3 -C-cycloalkyl or -CO-allyl radical or in structural element I
  • a 7 both radicals R A 6 and R A 6 * together form an optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic heterocycle which, in addition to the ring nitrogen, can contain up to two further different or identical heteroatoms 0, N, S,
  • R A 7 is hydrogen, -OH, -CN, -CONH 2 , a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 4 alkyl, -CC 4 alkoxy, C 3 -C 7 cycloalkyl or -0 -CO-C 1 -C 4 -alkyl radical, or an optionally substituted arylalkyl, -O-alkylene-aryl, -O-CO-aryl, -O-CO-alkylene-aryl or -O-CO-allyl radical, or both radicals R A 6 and R A 7 together form an optionally substituted, unsaturated or aromatic heterocycle which, in addition to the ring nitrogen, can contain up to two further different or identical heteroatoms 0, N, S,
  • R A 8 is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C 4 alkyl, CO-C 1 -C 4 alkyl, S0 2 -C 4 -alkyl or CO-0-C 1 -C 4 -Alkylrest or an optionally substituted aryl, CO-aryl, S ⁇ 2 aryl, C0-0-aryl, CO-alkylene-aryl, S0 2 -alkylene-aryl, CO-O-alkylene-aryl or alkylene aryl,
  • RA 9 , RA 10 independently of one another are hydrogen, —CN, halogen, a branched or unbranched, optionally substituted Cx-Ce alkyl radical or an optionally substituted aryl, arylalkyl, hetaryl, C 3 -C 7 cycloalkyl radical or one Remainder C0-0-R A 14 , 0-R A 14 , SR A 14 ,
  • RA 11 is hydrogen, -CN, halogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-C ⁇ -alkyl radical or an optionally substituted aryl, arylalkyl, hetaryl, C 3 -C cycloalkyl radical or a radical C0-0-R A 14 , 0-R A 14 , SR A 14 , NR A 15 RA 16 , S0 2 -NR A 15 RA 16 or CO-
  • RA 17 is hydrogen or in structural element I A 16 both radicals R A 9 and R 17 together form a 5 to 7-membered saturated, unsaturated or aromatic heterocycle which, in addition to the ring nitrogen, can contain up to three different or identical heteroatoms 0, N, S and, if appropriate is substituted with up to three identical or different radicals,
  • RA 18 - 19 RA is independently hydrogen, 'is a branched or unbranched, optionally substituted Ci-C ⁇ - alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, Ci-Cs-alkylene len " -C-C 4 ⁇ alkoxy, mono- and bis-alkylaminoalkylene or acylaminoalkylene or an optionally substituted aryl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl,
  • Z 1 - Z 2 ' Z 3 ' Z 4 independently of one another nitrogen, CH, C-halogen or a branched or unbranched, optionally substituted C-C ⁇ -C 4 -alkyl or C-C ⁇ -C 4 alkoxy radical,
  • the structural element A is a structural element of the formulas IA 1 , IA 4 , I A 7 , A 8 or I A 9 .
  • Ci-Cg-alkyl radical for RA 1 or R A 2 are, for example, independently of one another, for example the corresponding above for RQ 1 radicals described, preferably methyl or trifluoromethyl understood.
  • the branched or unbranched, optionally substituted radical C0-C ⁇ -C 6 -alkyl is for R A 1 or R A 2 in the structural elements I A 1 , I A 2 , I A 3 or I A 17, for example from the group CO and the above described for R A 1 or R A 2 , branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl radicals together.
  • Optionally substituted hetaryl, hetarylalkyl, aryl, arylalkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl radicals for R A 1 or R A 2 are understood independently of one another, for example, to be the corresponding radicals described above for RQ 7 .
  • radicals C0-0-R A 14 , 0-R A 14 , SR A 14 , NR A 15 RA 16 , CO-NR A 15 RA 16 or S0 2 NRA 15 R A 16 are substituted for R A 1 or R A 2, for example, from the groups CO-O, 0, S, N, CO-N or SO 2 -N and the radicals R A 14 , R A 15 or R A 16 described in more detail below.
  • both radicals R A 1 and R A 2 together can contain an fused, optionally substituted, 5- or 6-membered, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle which can contain up to three heteroatoms selected from the group 0, N, or S, form.
  • R A 13 and R A 13 * independently of one another denote hydrogen, CN,
  • Halogen such as fluorine, chlorine, bromine or iodine
  • Ci-C ö alkyl radical for example as described above for RQ 1, preferably methyl or trifluoromethyl, or
  • Preferred radicals for R A 13 and R A 13 * are the radicals hydrogen, F, Cl, a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl radical, optionally substituted aryl or arylalkyl or a radical C0-0-R A 14 , 0-R A 14 , NR A 15 RA 16 , S0 2 -NR A 15 RA 16 or CO-NR A 15 RA 16 • Under a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cg-alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, alkylene-cycloalkyl, alkylene -CC 4 ⁇ alkoxy, C 2 -C 6 alkenyl or C 2 -Cg-alkynyl radical for R A 14 in structural element A are understood, for example, to be the corresponding radicals described above for RQ 7 .
  • Optionally substituted aryl, arylalkyl, hetaryl or alkylhetaryl radicals for R A 14 in structural element A are understood to mean, for example, the corresponding radicals described above for RG 7 .
  • Preferred radicals for R A 14 are hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cg-alkyl radical and optionally substituted benzyl.
  • R A 15 or R A 16 are, for example, independently of one another corresponding radicals described above for R A 14 understood.
  • the branched or unbranched, optionally substituted CO-C 6 alkyl, S0 2 -C 1 -C 6 alkyl, C00-C 6 C 6 alkyl, CO-NH-C 6 C 6 alkyl , COO-alkylene-aryl, CO-NH-alkylene-aryl, CO-NH-alkylene-hetaryl or S0 2 alkylene ⁇ aryl radicals or the optionally substituted CO-aryl, S0 2 aryl, CO-NH- Aryl, CO-NH-hetaryl or CO-hetaryl radicals for R A 15 or R A 16 are composed, for example, of the corresponding groups -CO-, -S0 2 -, -CO-O-, -CO-NH- and the corresponding branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cg-alkyl, hetarylalkyl or arylalkyl radicals described above or the corresponding optionally substituted aryl or hetary
  • a radical - (CH 2 ) n - (X A ) JR A 12 for R A 3 or R A 4 is understood independently of one another to be a radical which is composed of the corresponding radicals - (CH 2 ) n -, (X A ) J and R A 12 composed.
  • N 0, 1, 2 or 3 and j: 0 or 1.
  • X A represents a double bonded residue, selected from the group -CO-, -CO-NfRx 1 ) -, -NtR ⁇ -CO-, -NRx 1 ) -CO-NfRx 1 *) -, -KKRx ⁇ -CO- O-, -0-, -S-, -S0 2 -, -S0 2 -N (R x 1 ) -, -S0 2 -0-, -C0-0-, -0-CO-, -0- C ⁇ -NtR ⁇ 1 ) -, -NfR 1 ) - or -N (R x 1 ) -S0 2 -.
  • R A 12 means hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-C ⁇ -alkyl radical, as described above for RQ 7 ,
  • R A 12 and R 1 or Rx 1 * together can form a saturated or unsaturated C 3 -C -Hete.rocycle, which can optionally contain up to two further heteroatoms selected from the group 0, S or N.
  • N-pyrrolidinyl N- Piperidinyl, N-hexahydroazepinyl, N-morpholinyl or N-piperaz
  • Ci-C ⁇ alkyl, C 2 -C 2 alkynyl, preferably C2-C6-A1 kinyl or C 2 -C 6 alkenyl radical an optionally substituted C 3 -C Cycloalkyl, aryl, arylalkyl or hetaryl radicals for Rx 1 and Rx 1 * are understood independently of one another, for example, the corresponding radicals described above for RQ 7 .
  • Ci-C ⁇ -alkoxyalkyl for R 1 and Rx 1 * are, independently of one another, methoxymethylene, ethoxy ethylene, t-butoxymethylene, methoxyethylene or ethoxyethylene.
  • Preferred radicals for R 1 and Rx 1 * are independently hydrogen, methyl, cyclopropyl, allyl and propargyl.
  • R A 3 and R A 4 may also together form a 3 to 8-membered, saturated, unsaturated or aromatic N-heterocycle which may additionally contain two further, identical or different heteroatoms 0, N, or S, the cycle optionally being substituted or a further, optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic cycle may be fused onto this cycle,
  • R A 5 represents a branched or unbranched, optionally substituted Ci-C ⁇ -alkyl, arylalkyl, -C-C 4 alkyl-C 3 -C cycloalkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl radical or an optionally substituted aryl , Hetaryl, heterocycloalkyl or heterocycloalkenyl, as described for example above for RQ 7 .
  • R A 6 and R A 6 * independently of one another denote hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted
  • C ⁇ -C 4 alkyl such as optionally substituted methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl or 1, 1-dimethylethyl,
  • -C0-0 -CC 4 -alkyl or -C0 -CC-C 4 -alkyl radical such as composed, for example, from the group -C0-0- or -CO- and the above-described C 1 -C 4 -alkyl radicals,
  • Arylalkyl radical as described above for RQ 7 is arylalkyl radical as described above for RQ 7 .
  • -CO-O-alkylene-aryl or -CO-alkylene-aryl radical such as, for example, composed of the group -C0-0- or -CO- and the arylalkyl radicals described above, -CO-O-allyl or -CO-allyl radical,
  • both radicals R A 6 and R A 6 * in structural element I A 7 together can form an optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic heterocycle which, in addition to the ring nitrogen, can contain up to two further different or identical heteroatoms 0, N, S ,
  • R A 7 means hydrogen, -OH, -CN, -C0NH, a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl radical,. for example as described above for R A 6 , -C 4 alkoxy, arylalkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl, for example as described above for R L 1 , a branched or unbranched, optionally substituted -0-C0-C ⁇ -C 4 -alkyl radical, which is composed of the group -0-C0- and, for example, from the above-mentioned -C-C 4 alkyl radicals or an optionally substituted -O-alkylene-aryl-, -O-CO-aryl-, - O-CO-alkylene-aryl or -O-CO-allyl radical which is composed of the groups -0- or -0-C0- and for example from the corresponding radicals described above for R G 7 .
  • both radicals R A 6 and R A 7 together can form an optionally substituted, unsaturated or aromatic heterocycle which, in addition to the ring nitrogen, can contain up to two further different or identical heteroatoms 0, N, S.
  • a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl radical or an optionally substituted aryl or arylalkyl radical means for R A 8 in structural element A, for example, the corresponding radicals described above for R A 15 , where the radicals C0- -C-C 4 alkyl, S0 2 -C-C-alkyl, CO-0-C ! -C 4 alkyl, CO-aryl, S0 2 aryl. CO-0-aryl,
  • CO-alkylene-aryl, S0 2 -alkylene-aryl or CO-O-alkylene-aryl analogous to the other composite radicals from the group C0, S0 2 or C00 and for example from the corresponding C 1 -C 4 described above for R A 15 Alkyl, aryl or arylalkyl radicals and these radicals can optionally be substituted.
  • Ci-C ⁇ -alkyl radical or an optionally substituted aryl, arylalkyl, hetaryl or C 3 -C 7 cycloalkyl radical each for R A 9 or R A 10, for example, independently of one another the corresponding radicals described above for R 1 are understood, preferably methyl or trifluoromethyl.
  • both radicals R A 9 and R A 10 together in structural element I A 1 can have a 5 to 7-membered saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle which can contain up to three different or identical heteroatoms 0, N, S and optionally with up to is substituted to three identical or different radicals.
  • Ci-Cg-alkyl radical or an optionally substituted aryl, arylalkyl, hetaryl, C 3 -C cycloalkyl radical or a radical CO-O-RA 14 , 0-R A 14 , SR A 14 , NR A 15 R A 16 , S0 2 -NRA 15 RA 16 or C0- NR A 15 R A 16 are understood for R A 11, for example, the corresponding radicals described above for R 9 .
  • both radicals R A 9 and R 17 together can form a 5 to 7-membered saturated, unsaturated or aromatic heterocycle which, in addition to the ring nitrogen, can contain up to three different or identical heteroatoms 0, N, S and optionally with up to is substituted to three identical or different radicals.
  • -CC 8 alkyl Under a branched or unbranched, optionally substituted -CC 8 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 5 alkylene -C 1 -C 4 alkoxy - Mono- and bis-alkylaminoalkylene or acylaminoalkylene or an optionally substituted aryl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, hetaryl, C 3 -C cycloalkyl, C 1 -C 4 alkylene C 3 -C 7 cycloalkyl -, Arylalkyl, C 1 -C 4 alkylene heterocycloalkyl, C 1 -C 4 alkylene heterocycloalkenyl or hetarylalkyl radical, or a radical -S0 2 -R G 1: L , -CO-OR G 11 , -CO- NR G ⁇ R G 11 * or
  • Z 1 "Z 2 ⁇ Z 3 ' Z 4 independently of one another are nitrogen, CH, C-halogen, such as CF, C-Cl, C-Br or CI or a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 4 -C 4 - Alkyl radical which is composed of a carbon radical and, for example, a C 1 -C 4 -alkyl radical described above for R A 6 or a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 4 -alkoxy radical which is composed of a carbon radical and, for example, a C ⁇ -C 4 alkoxy radical described above for R A 7 .
  • C-halogen such as CF, C-Cl, C-Br or CI or a branched or unbranched
  • optionally substituted C 1 -C 4 -C 4 - Alkyl radical which is composed of a carbon radical and, for example, a C 1 -C 4 -alkyl radical described above for R A
  • Z 5 means oxygen, sulfur or a radical NR A 8 .
  • Preferred structural elements A are composed of at least one preferred radical of the radicals belonging to structural element A, while the remaining radicals are widely variable.
  • Particularly preferred structural elements A are composed of the preferred residues of structural element A.
  • the spacer structural element E is understood to mean a structural element which consists of a branched or unbranched, optionally substituted and heteroatom-containing aliphatic C 2 -C 3 -hydrocarbon radical and / or of a 4- to 20-membered, if appropriate substituted and containing heteroatoms, aliphatic or aromatic mono- or polycyclic hydrocarbon radical.
  • the spacer structural element E is composed of two to four partial structural elements, selected from the groups E 1 and E 2 , the sequence of linking the partial structural elements being arbitrary and E 1 and E 2 having the following meaning:
  • E 1 is a partial structural element of the formula I E I
  • E 2 is a partial structural element of the formula I E2 - (NRE 11) k3 - (CR E 5 R E 6) f "(ZE) M- (CRE 7 RE 8) g" (X B) k5 "(CRE 9 E 10) - (NRE 11 *) k6 ⁇
  • XE, QE independently of one another an optionally substituted 4 to 11-membered mono- or polycyclic, aliphatic or aromatic hydrocarbon which can contain up to 6 double bonds and up to 6 identical or different heteroatoms selected from the group N, 0 or S. , wherein the ring carbons and / or the ring nitrogen may optionally be substituted,
  • YE, ZE independently of one another CO, CO-NR E 12 , NR E 12 -CO, sulfur, SO, S0 2 , S0 2 -NR E 12 , NR E 12 -S0 2 , CS, CS-NR E 12 , NR E 12 -CS, CS-O, O-CS, CO-0, 0-CO, oxygen, ethynylene, CR E 13 -0-CR E 14 ,
  • R E 1, R E 2, R E 3, R E 4, R E 5 / R E 6, R E 7 / R E 8, R E 9, R E xyoeuvre 10 are independently hydrogen, halogen, a hydro-, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Ce-alkyl, C 2 -C 6 ⁇ alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl or alkylene-cycloalkyl radical, a radical - (CH 2 ) x - (W E ) Z - J : 17 , an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radical or, independently of one another, in each case two radicals R E 1 and R E 2 or R E 3 and R E 4 or R E 5 and R E 6 or R E 7 and R E 8 or R E 9 and R E 10 together form a 3 to 7-membered, optionally substituted, saturated or uns
  • R E 17 is hydrogen, a hydroxyl group, CN, halogen, a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C 6 alkyl radical, an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl, heteroaryl or arylalkyl radical, one optionally with C ⁇ - C 4 ⁇ alkyl or aryl substituted C 2 -C 6 alkynyl or C 2 -C 6 alkenyl, an optionally substituted C 6 -C 2 bicycloalkyl, Ci-C ⁇ alkylene C 6 -C 2 - Bicycloalkyl, C 7 -C 2 o ⁇ tricycloalkyl or -C-C 6 alkylene-C 7 -C 20 tricycloalkyl radical, or a saturated, up to three identical or different radicals, 3- to 8-membered, saturated or unsaturated
  • Heterocycle which can contain up to three different or identical heteroatoms 0, N, S, where two radicals together form an fused, saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle, which can contain up to three different or identical heteroatoms 0, N, S, can represent and the cycle optionally substituted or on this cycle another, optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic cycle can be fused, or the radical R E 17 forms together with R w 2 or Rj 2 * a saturated or unsaturated C 3 - C 7 heterocycle which may optionally contain up to two further heteroatoms selected from the group 0, S or N,
  • R E 11, R E 11 * independently of one another hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C6 alkyl, C ⁇ -C 6 alkoxyalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 12 - Alkynyl, C0 -CC 6 alkyl, CO-0-Ci-Ce-alkyl, C0-NH-C 6 -alkoxy-alkyl, CO-NH-C 6 -C 6 alkyl or S0 2 -C ⁇ -Cg-alkyl radical or an optionally substituted hetaryl, arylalkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C0-0- Alkyl en-aryl, CO-NH-alkyl en-aryl, CO-alkylene-aryl, CO-aryl, CO-NH-aryl, S0 2 -aryl-, CO-hetaryl-, S0 2 -alkyl-en- Aryl, S ⁇ 2-he
  • R E 12 is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted -CC 6 alkyl, C 2 -C ⁇ alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, an optionally substituted C 3 -C cycloalkyl, hetaryl -, Arylalkyl- or hetarylalkyl radical or a radical C0-R E 16 , COOR E 16 or S0 2 -RE 16 ,
  • RE 13 , RE 14 independently of one another are hydrogen, a hydroxyl group, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-C ß- alkyl-, -C-C 4 -alkoxy-, C 2 -C 6 -alkenyl-, C 2 -C 6 - Alkynyl or alkylene-cycloalkyl radical or an optionally substituted C 3 -C 7 -cycloalkyl, aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radical,
  • R E 15 is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-C ⁇ -alkyl, C 2 -C 6 alkenyl,
  • R E 16 is hydrogen, a hydroxyl group, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-C ⁇ -alkyl-, C 2 -C 6 -alkenyl-, C 2 ⁇ C 6 -alkynyl- or Cx-Cs-alkylene- C 1 -C 4 alkoxy, or an optionally substituted aryl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, hetaryl, C 3 -C cycloalkyl, C 1 -C 4 alkylene-C 3 -C 7 cycloalkyl, arylalkyl -, -C-C 4 alkylene-C 3 -C 7 heterocycloalkyl, -C-C 4 alkylene-C 3 -C heterocycloalkenyl or hetarylalkyl radical
  • the coefficient c preferably means 0 or 1
  • the coefficient d preferably 1 or 2
  • the coefficients f, g, h independently of one another, preferably 0 or 1.
  • An optionally substituted 4 to 11-membered mono- or polycyclic aliphatic or aromatic hydrocarbon which can contain up to 6 double bonds and up to 6 identical or different heteroatoms selected from the group N, 0, S, the ring carbons or ring nitrogen may optionally be substituted for Q E and X E, independently of one another, preferably optionally substituted Arylene, such as optionally substituted phenylene or naphthylene, optionally substituted hetarylene, such as the radicals
  • Aliphatic hydrocarbons are understood to mean, for example, saturated and unsaturated hydrocarbons.
  • Z 6 and Z 7 independently of one another represent CH or nitrogen.
  • Z 8 means oxygen, sulfur or NH Z 9 means oxygen, sulfur or NR E 20 .
  • rl, r2, r3 and t are independently 0, 1, 2 or 3
  • s and u are independently 0, 1 or 2.
  • X E and Q E particularly preferably, independently of one another, optionally substituted phenylene, represent a radical
  • R E 18 and R E 19 independently of one another are hydrogen, -N0 2, -NH 2 -CN, -COOH, a hydroxyl group, halogen is a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cg-alkyl-, C ⁇ -C 4 -alkoxy- , C 2 -C 6 alkenyl, C 2 ⁇ C 6 alkynyl or alkylene cycloalkyl radical or an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radical, as described above in each case .
  • R E 20 is independently hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-C ⁇ -alkyl, -C-C 6 alkoxyalkyl, C 3 -C 2 -alkynyl, CO-C ⁇ -C 6 alkyl, CO- O-Ci-C ⁇ alkyl or S0-C ⁇ ⁇ C 6 alkyl radical or an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl, arylalkyl, CO-O-alkylene, aryl, CO alkylene Aryl, CO aryl, S0 2 aryl, hetaryl, CO hetaryl or S0 2 alkylene aryl radical, preferably hydrogen or a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cg-alkyl radical.
  • R E 12 means hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-C ⁇ alkyl, C 2 -Cg alkenyl or C 2 ⁇ C 8 alkynyl radical or an optionally substituted
  • R E 13 , R E 14 or R E 15 are understood independently of one another, for example, the corresponding radicals described above for RQ 7 .
  • a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C 4 alkoxy radical for R E 13 or R E 14 are understood independently of one another, for example, to be the C 1 -C 4 alkoxy radicals described above for R A 14 .
  • Preferred alkylene-cycloalkyl radicals for R E 13 , R E 14 or R E 15 independently of one another are, for example, the C 1 -C 4 -alkylene-C 3 -C 7 -cycloalkyl radicals described above for R G 7 .
  • Ci-C ⁇ -alkyl under a branched or unbranched, optionally substituted Ci-C ⁇ -alkyl, C 2 -C 6 ⁇ alkenyl, C 2 -Cg alkynyl or C_ . -C 5 alkylene -CC 4 alkoxy, or an optionally substituted aryl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, hetaryl, C 3 -C 7 cycloalkyl, -C 4 alkylene C 3 -C 7 - Cycloalkyl, arylalkyl, C 1 -C 4 alkylene-C 3 -C 7 heterocycloalkyl, C 1 -C 4 alkylene-C 3 -C 7 heterocycloalkenyl or hetarylalkyl radical, for R E 16, for example, are the corresponding, radicals described above for R G 11 understood.
  • a branched or unbranched, unsubstituted or substituted C ⁇ -C ⁇ 6 alkyl, CC 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl or alkylene-cycloalkyl radical or an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl, Arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radicals for R E 1 , R E 2 , RE 3 , R E 4 , E 5 , RE 6 , R E 7 , R E 8 , E 9 or R E 10 are independently, for example, the corresponding, radicals mentioned above for RQ 7 are understood.
  • each independently of one another two radicals R E 3 and R E 4 or R E 5 and R E 6 or R E 7 and R E 8 or R E 9 and R E 10 together form a 3- to 7-membered, optionally substituted, saturated or unsaturated carbo- or heterocycle, which can contain up to three heteroatoms from the group 0, N or S, form.
  • the rest - (CH 2 ) X - (W E ) Z -R E 17 is composed of a Co ⁇ C4-alkylene radical, optionally a binding element W E selected from the group PT / EP01 / 06397
  • R w 2, and R w 2 * independently of one another hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-C ß alkyl, C 2 -C 6 nyl- ⁇ alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, CO-Cx -Cs-alkyl, C0-0 -CC 6 alkyl or S0 2 -C 6 -alkyl radical or an optionally substituted hetaryl, hetarylalkyl, arylalkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-, CO-O- Alkylene-aryl, CO-alkylene-aryl, CO-aryl, S0 2 aryl, CO-hetaryl or S0 2 alkylene aryl radical, preferably independently of one another hydrogen, methyl, cyclopropyl, Allyl, propargyl, and
  • Hydrogen a hydroxyl group, CN, halogen, a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl radical, an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl, heteroaryl or arylalkyl radical, one optionally with C 1 -C 4 -Alkyl or aryl substituted C 2 -Cg alkynyl or C 2 -C 6 alkenyl, an optionally substituted C 6 -C ⁇ -bicycloalkyl-, C 1 -C 6 - alkylene-C 6 -C ⁇ -bicycloalkyl-, C 7th -C 2 o-tricycloalkyl- or C ⁇ -C-alkylene-C 7 -C 2 o-tricycloalkyl radical, or a 3- to 8-membered, saturated or unsaturated heterocycle substituted with up to three identical or different radicals, the can contain up to three different or identical heteroatom
  • R E 17 and R w 2 or R w 2 * together can form a saturated or unsaturated C 3 -C 7 heterocycle which may optionally contain up to two further heteroatoms selected from the group 0, S or N.
  • the radicals R E 17 and Rw 2 or Rw 2 * together form a cyclic amine as a C 3 -C 7 heterocycle, in the event that the radicals are bonded to the same nitrogen atom, such as, for example, N-pyrrolidinyl, N-piperidinyl, N-hexahydroazepinyl, N-morpholinyl or N-piperazinyl, where the free amine protons carry in heterocycles, such as N-piperazinyl the free amine protons by common amine protective groups, such as methyl, benzyl, Boc (tert-butoxycarbonyl), Z (benzyloxycarbonyl) , Tosyl, -S ⁇ 2 -C ⁇ -C 4 alkyl, -S ⁇ 2 ⁇ phenyl or -S ⁇ 2 ⁇ benzyl can be replaced.
  • nitrogen atom such as, for example, N-pyrrolidinyl, N-piperidinyl, N-hexahydr
  • Preferred radicals for RE 1, R E 2, R E 3, R E 4, R E 5, RE 6, R E 7, R E 8, E 9 and R E 10 are independently hydrogen, halogen, a branched or unbranched , optionally substituted Ci-C ⁇ -alkyl radical, optionally substituted aryl or the radical - (CH) X - (W E ) Z -R E 17 .
  • radicals for R E 1 , R E 2 , R E 3 , R E 4 , R E 5 , R E 6 , R E 7 , R E 8 , R E 9 or R E 10 are independently hydrogen, F, a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 4 alkyl radical, in particular methyl.
  • Ci-C ⁇ -alkyl, Ci-Ce-alkoxyalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C ⁇ 2 alkynyl or arylalkyl radical or an optionally substituted aryl, hetaryl or C 3 -C 7 -cycloalkyl for R E 1X and R E 11 * in structural element E are understood independently of one another, for example, the corresponding radicals described above for RQ 7 .
  • alkylene-hetaryl are composed independently of one another, for example, from the corresponding groups CO, C00, CONH or S0 and the corresponding radicals mentioned above.
  • Preferred radicals for R E 11 or R E 11 * are, independently of one another, hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-C ⁇ - alkyl-, Ci-C ⁇ -alkoxy-, C 2 -Cg-alkenyl-, C 2 - C ⁇ 2 - alkynyl or arylalkyl, or an optionally substituted hetaryl or C 3 -C 7 cycloalkyl.
  • radicals for R E 11 or R E 11 * are hydrogen, methyl, cyclopropyl, allyl or propargyl.
  • the structural element E represents a radical -CH 2 -CH 2 -CO-, -CH 2 -CH 2 -CH-CO- or a C ⁇ -C 5 alkylene radical.
  • a structural element of the formula I E I E 2 is used as the spacer structural element E.
  • Preferred structural elements E are composed of at least one preferred radical of the radicals belonging to structural element E, while the remaining radicals are widely variable.
  • Particularly preferred structural elements E are composed of the preferred residues of structural element E.
  • Preferred structural elements B are composed either of the preferred structural element A, while E is widely variable, or composed of the preferred structural element E, while A is widely variable.
  • structural element E 'described below for the new compounds of the formula I' is used as structural element E.
  • the structural element G 'described below for the new compounds of the formula I' is used as the structural element G '.
  • the compounds of the formula I and also the intermediates for their preparation can have one or more asymmetrically substituted carbon atoms.
  • the compounds can be pure enantiomers or pure diastereomers or as their mixture. The use of an enantiomerically pure compound as the active ingredient is preferred.
  • the compounds of formula I can also exist in other tautomeric forms.
  • the compounds of the formula I can also be in the form of physiologically tolerable salts.
  • the compounds of the formula I can also be present as prodrugs in a form in which the compounds of the formula I are released under physiological conditions.
  • group T in structural element which in some cases contains groups which can be hydrolyzed to the free carboxylic acid group under physiological conditions.
  • Derivatized structural elements B or A are also suitable which release the structural element B or A under physiological conditions.
  • one of the three structural elements B, G or L each has the preferred range, while the remaining structural elements are widely variable.
  • two of the three structural elements B, G or L each have the preferred range, while the remaining structural elements are widely variable.
  • Preferred compounds of the formula I have, for example, the preferred structural element G, while the structural elements B and L are widely variable.
  • the invention further relates to the use of the structural element of the formula I GL
  • the compounds of formula I bind to integrin receptors.
  • the compounds of the formula I are therefore preferably suitable as integrin receptor ligands and for the manufacture of medicaments for the treatment of diseases in which an integrin receptor is involved, in particular for the treatment of diseases in which the interaction between integrins and their natural ligands is incorrectly regulated is too high or low.
  • Integrin receptor ligands are understood to mean agonists and antagonists.
  • the amount of incorrect regulation that leads to a pathophysiological situation depends on the individual organism and on the location and type of disease.
  • Preferred integrin receptors for the compounds of the invention of formula I can be used, the ⁇ sßi-, "4 ß ⁇ _," vßs- and ⁇ v integrin receptors are SS3 ⁇ .
  • the compounds of the formula I particularly preferably bind to the 0tvß 3 integrin receptor and can therefore particularly preferably be used as ligands of the ⁇ vß 3 _ integrin receptor and for the treatment of diseases in which the interaction between (Xvß 3 integrin receptor and its natural ligands is increased or decreased , be used.
  • the compounds of the formula I are preferably used for the treatment of the following diseases:
  • Cardiovascular diseases such as atherosclerosis, restenosis after vascular injury or stent implantation, and angioplasty (neoinimal formation, smooth muscle cell migration and proliferation),
  • Angiogenesis-associated microangiopathies such as diabetic angiopathies or retinopathy or rheumatic arthritis
  • Cancer such as tumor metastasis or tumor growth (tumor-induced angiogenesis),
  • Osteoporosis bone resorption after chemotaxis and adhesion of osteoclasts to bone matrix
  • Hypertension psoriasis, hyperparathyroism, Paget's disease, malignant hypercalce ie, metastatic osteolytic lesions, inflammation, wound healing, heart failure, congestive heart failure CHF, as well as in
  • the invention further relates in particular to the use of the compounds of the formula I as ligands of the ⁇ v ⁇ 3 integrin receptor.
  • the invention further relates to the new compounds of the formula I '
  • Structural element E ' is composed of two to four substructure elements, selected from the groups E 1 and E 2 , the sequence of linking the substructure elements being arbitrary and E 1 and E 2 having the following meaning:
  • E 1 is a partial structural element of the formula I E ⁇
  • E 2 is a partial structural element of the formula I E2
  • Y E or ZE CO and a radical X E or Q E or an aromatic or heteroaromatic radical from the structural element A is bonded directly to Y E or ZE, preclude a direct atomic bond from Y E or Z E to the structural element G ' is.
  • structural element E ' a structural element of the formula I E X E 2 is used as structural element E'
  • E 2 is a partial structural element of the formula I E2 - (NR E H) k3 - (CR E 5R E 6 ) f - (Z E ) k4 - (CR E 7 R E 8 ) g "(X E ) k5- (CR E 9 R E 10 ) - ( E H * ) k6-
  • Structural element G ' is identical to structural element G, as described above, except for the residues RQ 12 and RQ 13 .
  • the residues RQ 12 and RQ 13 of structural element G are replaced by the residues R G ' 12 and R G - 13 .
  • R G 14 is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C 8 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -Ce alkynyl or C ⁇ -C 5 alkylene -CC 4 -alkoxy radical or an optionally substituted aryl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, hetaryl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 1 -C 4 alkylene-C 3 -C 7 cycloalkyl, Arylalkyl, C ⁇ -C 4 alkylene heterocycloalkyl, C ⁇ -C 4 alkylene heterocycloalkenyl or hetarylalkyl means.
  • RQ- RQ 12 and 13 are for the corresponding RQ 12 and RQ radicals described above.
  • the compounds of the formula I 'and also the intermediates for their preparation can have one or more asymmetrically substituted carbon atoms.
  • the compounds can exist as pure enantiomers or pure diastereomers or as a mixture thereof.
  • the use of an enantiomerically pure compound as the active ingredient is preferred.
  • the compounds of the formula I 'can also be in the form of physiologically tolerable salts.
  • the compounds of the formula I ' can also be present as prodrugs in a form in which the compounds of the formula I' are released under physiological conditions.
  • group T in structural element L which partially contains groups which can be hydrolyzed to the free carboxylic acid group under physiological conditions.
  • Derivatized structural elements A which release the structural element A under physiological conditions are also suitable.
  • one of the four structural elements A, E', G 'or L each has the preferred range, while the remaining structural elements are widely variable.
  • Preferred compounds of the formula I ' have, for example, the preferred structural element G', while the structural elements A, E 'and L are widely variable.
  • bras-a24thima2-reph-es 40 60 2py-a23thima2-meph-es
  • bras-42thiaz2-phen-es 25 186 bim-mepipe2-phen-es
  • the compounds of the general formula I and thus also the compounds of the formula I 'and the starting materials used for their preparation can be prepared by methods of organic chemistry known to the person skilled in the art, as described in standard works such as Houben-Weyl, "Methods of Organic Chemistry” , is described Thieme Verlag, Stuttgart, or March “Advanced Organic Chemistry", 4 th Edition, Wiley & Sons. Further production methods are also described in R. Larock, “Comprehensive Organic Transformations", Weinheim 1989, in particular the production of alkenes, alkynes, halides, amines, ethers, alcohols, phenols, aldehydes, ketones, nitriles, carboxylic acids, esters, amides and acid chlorides.
  • the reaction preferably takes place in a polar aprotic solvent, e.g. Tetrahydrofuran, dioxane; Dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide or acetamide; Dimethyl sulfoxide, sulfolane; N-methylpyrrolido, 1,3-dimethyltetrahydro-2 ⁇ 1H) -pyrimidinone (DMPU), 1, 3-dimethyl-2-imidazolidinone; in a temperature range - depending on the type of solvent used - from -40 ° C to the boiling point of the corresponding solvent.
  • a polar aprotic solvent e.g. Tetrahydrofuran, dioxane
  • DMF dimethylformamide
  • DMPU dimethyl sulfoxide
  • DMPU 1, 3-dimethyl-2-imidazolidinone
  • an alkali or alkaline earth metal hydride such as sodium hydride, potassium hydride or calcium hydride, a carbonate such as alkali metal carbonate, e.g. Sodium or potassium carbonate, an alkali or alkaline earth metal hydroxide such as sodium or potassium hydroxide, an alcoholate such as e.g. Sodium methoxide, potassium tert-butoxide, an organometallic compound such as butyllithium or alkali amides such as lithium diisopropylamide, lithium, sodium or potassium bis (trimethylsilyl) amide are used.
  • a carbonate such as alkali metal carbonate, e.g. Sodium or potassium carbonate
  • an alkali or alkaline earth metal hydroxide such as sodium or potassium hydroxide
  • an alcoholate such as e.g. Sodium methoxide, potassium tert-butoxide
  • an organometallic compound such as butyllithium or alkali amides such as lithium di
  • the conversion to IV is carried out by hydrogenation of the double bond under standard conditions.
  • the hydrogenation is preferably carried out in the presence of a noble metal catalyst, such as, for example, Pd on activated carbon, Pt, Pt0 2 , Rh on A1 2 0 3 in an inert solvent at a temperature of 0-150 ° C. and a pressure of 1-200 bar; the addition of an acid such as acetic acid or hydrochloric acid can be advantageous.
  • a noble metal catalyst such as, for example, Pd on activated carbon, Pt, Pt0 2 , Rh on A1 2 0 3
  • an inert solvent at a temperature of 0-150 ° C. and a pressure of 1-200 bar
  • an acid such as acetic acid or hydrochloric acid
  • Especially hydrogenation in the presence of 5-10% Pd on activated carbon is preferred.
  • solvents e.g. Hydrocarbons such as hexane, heptane, petroleum ether, toluene, benzene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform, dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane; Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl ether or monoethyl ether, ethylene glycol dimethyl ether; Ketones such as acetone, butanone; Amides such as dimethyl formamide (DMF), dimethylacetamide or
  • AEX 1 represents a customary leaving group, for example halogen such as chlorine, bromine, iodine or, if appropriate, halogen, alkyl or haloalkyl substituted aryl- or alkylsulfonyl such as toluenesulfonyl, trifluoromethanesulfonyl and methylsulfonyl or another equivalent leaving group.
  • the reaction preferably takes place in an inert solvent (as described above) with the addition of a suitable base, ie a base which brings about a deprotonation of the intermediate IV, in a temperature range from -40 ° C. to the boiling point of the corresponding solvent.
  • an alkali or alkaline earth metal hydride such as sodium hydride, potassium hydride or calcium hydride, a carbonate such as alkali metal carbonate, e.g. Sodium or potassium carbonate, an alkali or alkaline earth metal hydroxide such as sodium or potassium hydroxide, an alcoholate such as e.g. Sodium methanolate, potassium tert-butoxide, an organometallic compound such as butyllithium or alkali amides such as lithium diisopropylamide, lithium, sodium or potassium bis (trimethylsilyl) amide are used.
  • a carbonate such as alkali metal carbonate, e.g. Sodium or potassium carbonate
  • an alkali or alkaline earth metal hydroxide such as sodium or potassium hydroxide
  • an alcoholate such as e.g. Sodium methanolate, potassium tert-butoxide
  • an organometallic compound such as butyllithium or alkali amides such as lithium di
  • X 2 here stands for a suitable leaving group, as has already been described for X 1
  • D E for CN, N 3 or a protected amino or acid function of the general formula NSG3 or C00SG2.
  • the fragments D E -E and AE are built up by splitting off the protective groups and coupling the remaining fragments using standard methods, for example amide couplings. The introduction of A then takes place analogously to that in the schemes 3-7 implementations described.
  • structural element GW G represents a structural element of formula I WG 3
  • compounds of type III can be converted into compounds of type XII and then into I analogously to the preparation of V (Scheme 2).
  • the amide couplings mentioned can be carried out using conventional coupling reagents using suitably protected amino and carboxylic acid derivatives.
  • Another method consists in the use of preactivated carboxylic acid derivatives, preferably carboxylic acid halides, symmetrical or mixed anhydrides or so-called active esters, which are usually used for the acylation of amines. These activated carboxylic acid derivatives can also be prepared in situ.
  • the couplings can usually be carried out in inert solvents in the presence of an acid-binding agent, preferably an organic base such as e.g. Triethylamine, pyridine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, quinoline; the addition of an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or hydrogen carbonate or another salt of a weak acid of the alkali metal or alkaline earth metal, preferably potassium, sodium, calcium or cesium, may also be favorable.
  • an acid-binding agent preferably an organic base such as e.g. Triethylamine, pyridine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, quinoline
  • an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or hydrogen carbonate or another salt of a weak acid of the alkali metal or alkaline earth metal preferably potassium, sodium, calcium or cesium, may also be favorable.
  • the reaction time is between minutes and 14 days, the reaction temperature between -40 ° C and 140 ° C, preferably between -20 ° C and 100 ° C.
  • Suitable inert solvents are, for example, hydrocarbons such as hexane, heptane, petroleum ether, toluene, benzene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform, dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane; Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl ether or monoethyl ether,
  • the elimination of the protective groups in the compounds of the formula V, VTI, XI and XII is also carried out according to conditions as they are known in the art and, for example, by Greene and Wuts in "pro tective Groups in Organic Synthesis", 2 nd Edition, Wiley & Sons, 1991.
  • Protecting groups such as SG3 are so-called N-terminal amino protecting groups; Boc, Fmoc, benzyloxycarbonyl (Z), acetyl, Mtr are preferred here.
  • SGI and SG2 stand for acid protecting groups, Cl-4-alkyl such as e.g. Methyl, ethyl, tert-butyl, or also benzyl or trityl, or polymer-bound protective groups in the form of the commercially available polystyrene resins such as e.g. 2-chlorotritylchloride resin or Wang resin (Bachern, Novabiochem).
  • Cl-4-alkyl such as e.g. Methyl, ethyl, tert-butyl, or also benzyl or trityl
  • polymer-bound protective groups in the form of the commercially available polystyrene resins such as e.g. 2-chlorotritylchloride resin or Wang resin (Bachern, Novabiochem).
  • acid-labile protective groups eg Boc, tert-butyl, Mtr, trityl
  • organic acids such as trifluoroacetic acid (TFA), trichloroacetic acid, perchloric acid, triflurethanol; but also inorganic acids such as hydrochloric acid or sulfuric acid, sulfonic acids such as benzene or p-toluenesulfonic acid, the acids being generally used in excess.
  • HC1 or TFA are preferably used.
  • thiols such as thioanisole or thiophenol can be advantageous.
  • Suitable inert solvents are preferably organic solvents, for example carboxylic acids such as acetic acid; Ethers such as THF or dioxane; Amides such as DMF or dimethylacetamide; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane; Alcohols such as methanol, isopropanol; or water. Mixtures of the solvents mentioned are also suitable.
  • the reaction temperature for these reactions is between -10 ° C and 50 ° C, preferably in a range between 0 ° C and 30 ° C.
  • Base-labile protective groups such as Fmoc are cleaved as a 5-50% solution in CH 2 CI 2 or DMF by treatment with organic amines such as dimethylamine, diethylamine, morpholine, piperidine.
  • the reaction temperature for these reactions is between -10 ° C and 50 ° C, preferably in a range between 0 ° C and 30 ° C.
  • Acid protecting groups such as methyl or ethyl are preferably cleaved by basic hydrolysis in an inert solvent.
  • Alkali or alkaline earth metal hydroxides preferably NaOH, KOH or LiOH, are preferably used as bases; all common inert solvents such as hydrocarbons such as hexane, heptane, petroleum ether, toluene, benzene or xylene are used as solvents; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform, dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane; Glycol ether
  • Protecting groups which can be split off hydrogenolytically such as benzyloxycarbonyl (Z) or benzyl, can be split off, for example, by hydrogenolysis in the presence of a catalyst (for example a noble metal catalyst on activated carbon as a support).
  • a catalyst for example a noble metal catalyst on activated carbon as a support.
  • Suitable solvents are those given above, in particular alcohols such as methanol, ethanol; Amides such as DMF or dimethylacetamide; Esters like ethyl acetate.
  • the hydrogenolysis is usually carried out at a pressure of 1-200 bar and temperatures between 0 ° and 100 ° C; the addition of an acid such as acetic acid or hydrochloric acid can to be partaking. 5-10% Pd on activated carbon is preferably used as the catalyst.
  • Type E blocks are generally constructed using methods known to those skilled in the art; the building blocks used are either commercially available or accessible using methods known from the literature. The synthesis of some of these building blocks is described in the experimental section.
  • E7 Chinoline, Pyridine, Vol E8: isoxazoles, oxazoles, thiazoles, pyrazoles, imidazoles and their benzo-fused representatives, as well as oxadiazoles, thiadiazoles and triazoles; Volume E9: pyridazines, pyrimidines, triazines, azepines and their benzo-fused representatives and purines).
  • these fragments can also be linked to E via the amino or acid function using methods which are known to the person skilled in the art.
  • HNR E 11 -EAI-D E NC -E A2 -D E (XV) in compounds of the general formula: A-HNR E 11 -E AI-D E (XVI) AED E (XVII)
  • the groupings E ⁇ i and E ⁇ in the formulas XIV-XVIII stand for structural fragments which, after a corresponding modification (for example reaction with suitable reagents or coupling with corresponding building blocks), together form the structural fragment AE.
  • These building blocks can then be converted either directly - in the case of the corresponding free amines or carboxylic acids - or after the protective groups have been split off - to give compounds of the general formula I (Schemes 1 and 2).
  • A can also be introduced into compounds of type IV, as described in Scheme 1, with the reaction conditions mentioned just as variants not described here can be used.
  • Urea or thiourea (AE-1 to AE-3) can be produced using common organic chemistry methods, e.g. by reacting an isocyanate or a thioisocyanate with an amine, if appropriate in an inert solvent with heating (Houben-Weyl Volume VIII, 157ff.) (Scheme 3):
  • Scheme 4 shows an example of the representation of compounds of the type AE-4, as described, for example, by Blakemoore et al. in Eur. " . Med.
  • Guanidine derivatives of the general formulas AE-5 and AE-6 can be prepared using commercially available or easily accessible reagents, as described, for example, in ⁇ ynlefct 1990, 745, J. Org. Chem. 1992, 57, 2497, Bioorg. Med. Chem. 1996, 6, 20 1185-1208 / Bioorg. Med. Chem. 1998, 1185, or Synth. Comm. 1998, 28, 741-746 (Scheme 5).
  • 30 AE-8 stands for a condensed cyclic system, such as aryl or hetaryl.
  • AE-13 Compounds of the general formula AE-13 can be analogous to Froeyen et al., Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Eggs. 1991, 63, 35 283-293, AE-14 analogous to Yoneda et al., Heterocycles 1998, 15
  • the invention further relates to pharmaceutical preparations containing, in addition to the usual pharmaceutical excipients, at least one compound of the formula I '.
  • the compounds according to the invention can be administered in the usual way orally or parenterally (subcutaneously, intravenously, intramuscularly, intrapertoneally). It can also be applied with vapors or sprays through the nasopharynx. Furthermore, the compounds according to the invention can be introduced by direct contact with the tissue concerned.
  • the dosage depends on the age, condition and weight of the patient and on the type of application.
  • the daily dose of active ingredient is between about 0.5 and 50 mg / kg body weight when administered orally and between approximately 0.1 and 10 mg / kg body weight when administered parenterally.
  • the new compounds can be used in the customary pharmaceutical application forms in solid or liquid form, for example as tablets, film tablets, capsules, powders, granules, dragées, suppositories, solutions, ointments, creams or sprays. These are manufactured in the usual way.
  • the active ingredients can be combined with the usual pharmaceutical auxiliaries such as tablet binders, fillers, preservatives, tablet disintegrants, flow agents. regulating agents, plasticizers, wetting agents, dispersants, emulsifiers, solvents, retardants, antioxidants and / or propellants are processed (see H. Sucker et al .: Pharmaceutical Technology, Thie e-Verlag, Stuttgart, 1991).
  • the administration forms obtained in this way normally contain the active ingredient in an amount of 0.1 to 90% by weight.
  • the invention further relates to the use of the compounds of the formula I 'for the manufacture of medicaments for the treatment of diseases.
  • the compounds of formula I ' can be used for the treatment of human and animal diseases.
  • the compounds of formula I ' which are the new compounds of formula I, bind to integrin receptors, as mentioned above. As mentioned above, they are therefore preferably suitable as integrin receptor ligands and for the production of medicaments for the treatment of diseases in which an integrin receptor is involved, in particular for the treatment of diseases in which the interaction between integrins and their natural ligands is incorrectly regulated, is too high or low, as described above.
  • the compounds of the formula I preferably the compounds of the formula I ', can be administered in combination with at least one further compound in order to achieve an improved healing effect in a number of indications.
  • These further compounds can have the same or a different mode of action as the compounds of the formula I.
  • the pharmaceutical preparations can therefore contain at least one further compound, selected from one of the 10 groups below, depending on the indication.
  • Inhibitors of platelet adhesion, activation or aggregation such as, for example, acetylsalicylic acid, lysine acetylsalicyclate, pilacetym, dipyridamole, abciximab, thromboxane antagonists, fibrinogen antagonists, such as, for example, tirofiban, or ADI-inhibitor aggregates - pidin or clopidogrel,
  • Anticoagulants that prevent thrombin activity or formation such as inhibitors of Ila, Xa, XIa, IXa or Vlla, antagonists of platelet activating compounds and selectin antagonists for the treatment of platelet-mediated vascular occlusion or thrombosis, or
  • Group 2 inhibitors of platelet activation or aggregation, such as, for example, GPIIb / IIIa antagonists, thrombin or factor Xa
  • Fibrinogen-lowering compounds sele ⁇ tin antagonists
  • Fibrinolysis-modulating compounds such as streptokinase, tPA, plasminogen activation stimulants, TAFI inhibitors, XIa inhibitors or PAI-1 antagonists,
  • Endopeptidase inhibitors beta blockers
  • Inhibitors of factor Xa inhibitors of the coagulation pathway leading to thrombin formation, such as heparin or low molecular weight heparins, inhibitors of platelet adhesion, activation or aggregation, such as, for example, GPIIb-IIIa antagonists or antagonists of platelet activation mediated by vWF or GPIb, activation and adhesion Endothelin receptor antagonists, nitric oxide synthase enzymes, CD44 antagonists, selectin antagonists, MCP-1 antagonists,
  • Inhibitors of signal transduction in proliferating cells antagonists of the cell response mediated by EGF, PDGF, VEGF or bFGF and antioxidants
  • Group 5 antagonists mediated by EGF, PDGF, VEGF or bFGF
  • ACAT inhibitors ACAT inhibitors, ACE inhibitors,
  • Group 7 cytostatic or antineoplastic compounds, compounds which inhibit proliferation, such as kinase inhibitors and heparin or low molecular weight heparins or other GAGs
  • Bone formation stimulants such as growth factor agonists
  • VLA-4 or VCAM-1 antagonists are VLA-4 or VCAM-1 antagonists.
  • Antagonists of LFA-1, Mac-1 or ICAMs Antagonists of LFA-1, Mac-1 or ICAMs, complement inhibitors,
  • Interleukin-1, -5 or -8 antagonists and
  • Group 10 collagenase, PDGF antagonists and MMPs for improved wound healing.
  • a combined administration of at least one compound is selected from a pharmaceutical preparation containing at least one compound of the formula I, preferably containing at least one compound of the formula I ', optionally pharmaceutical auxiliaries and at least one further compound, depending on the indication, in each case from one of the above groups the compounds of the formula I. preferably one of the compounds of the formula I 'with at least one further compound each selected from one of the groups described above and, where appropriate, excipients.
  • the combined administration can be selected from one of the above groups, but also spatially and / or temporally separated by a mixture of substances containing at least one compound of the formula I, preferably of the formula I ', optionally pharmaceutical excipients and at least one further compound, depending on the indication respectively.
  • the components of the pharmaceutical preparation the compounds of the formula I, preferably of the formula I 'and the compounds selected from one of the groups mentioned above are administered spatially and / or chronologically separately.
  • the compounds of the formula I preferably of the formula I ', can be administered locally or in combination with at least one compound selected from group 4 to the affected sites. It can also be advantageous to coat the stents with these compounds.
  • the compounds of the formula I preferably of the formula I ', in combination with an antiresorptive or hormone-replacement therapy.
  • the invention accordingly relates to the use of the pharmaceutical preparations mentioned above for the production of pharmaceuticals for the treatment of diseases.
  • the invention relates to the use of the aforementioned combined pharmaceutical preparations for the production of pharmaceuticals for the treatment of
  • the mixture was poured into 700 ml of cold 5% NaCl solution, the yellow precipitate formed was suction filtered and washed with H2O.
  • the moist residue was taken up in CH2Cl2, washed with 5% NaHCO3 solution and dried over Na2SO4.
  • the residue which remained after evaporation was treated with 150 ml of cyclohexane under heat, after cooling, suction filtration and washing with n-hexane, 17.5 g (90.5%) of white crystals remained; Mp: 136-138 ° C.
  • reaction mixture was poured into 400 ml of 5% cold NaCl solution and extracted 3 times with 100 ml of a diethyl ether / n-hexane mixture. The combined extracts were then washed with H2O, 10% aHCO 3 solution and NaCl solution, dried over Na 2 SO 4, filtered and evaporated. The remaining yellowish oil was reacted further without further purification; FAB-MS: 348 [M + - + ].
  • Crude product 3a was dissolved in 100 ml of dioxane and added dropwise with stirring at RT 65 ml in NaOH. After approx.
  • reaction mixture was adjusted to pH7 with In KHS04 solution, the dioxane was largely distilled off in vacuo, the residue was diluted with H2O, adjusted to pH9 with In NaOH and extracted 3 times with diethyl ether.
  • the aqueous phase was then extracted with In KHS04 Acidified solution, the separating acid extracted with a mixture of diethyl ether / n-hexane 4: 1, the organic phase washed with H2O, in NaOH and NaCl solution and dried over Na2S04.
  • N- [4- (Amin ⁇ methyl) henyl] -N '-benzylurea (6) a.) 4-aminobenzylamine (10.0 g, 81.85 mmol) in 150 ml CH2CI2 was treated with triethylamine (6.8 g, 67.12 mmol) and then at 0 ° C with di-t-butyl dicarbonate (18.6 g, 85.0 mmol). The mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour and then at RT for 2 hours. For working up, 150 ml of a 1% aqueous citric acid solution were added, the phases were separated and the aqueous phase was extracted twice with CH 2 Cl 2 (150 ml).
  • N- [4- (A inomethyl) benzyl] -2-pyridinamine (14) a.) 20 g of 2-aminopyridine were dissolved in 100 ml of CH3OH, adjusted to pH 6 with isopropanolic HCl and 36 g of p-cyanobenzaldehyde were added. 9.35 g of sodium cyanoborohydride were added in portions in 1 h and the mixture was stirred overnight. For working up, the suspension was concentrated, the residue was taken up in 100 ml of water and adjusted to pH> 10 with KOH. The aqueous phase was saturated with NaCl and extracted 3 times with diethyl ether.
  • the amine required for the further reaction was obtained by splitting off the Boc group with HCl in dioxane (under standard conditions); the isolated HCl salt is then used directly in.
  • N-Bromosuccimide 25.18mmol, 4.48g was added portionwise to a boiling suspension of 2- (6-methyl-2-pyridinyl) -IH-isoindole-1,3 (2H) -dione (33a, 20.99mmol , 5.0g), AIBN (2.10mmol, 0.35g) and dibenzoyl peroxide (2.10mmol, 0.51g) in CCI4.
  • the reaction mixture was boiled for 20 h, filtered and the filtrate was concentrated. Chromatography (CH2CI2) gave 3.12g of the target product and 1.20g of the dibromo compound; ESI-MS 318.95, 316.95.

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Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von cyclischen Verbindungen als Liganden von Integrinrezeptoren, insbesondere als Liganden des alpha v beta 3-Integrinrezeptors, die neuen Verbindungen selbst, deren Verwendung, sowie Arzneimittelzubereitungen, enthaltend diese Verbindungen.

Description

Liganden von Integrinrezeptoren
Beschreibung 5
Die Erfindung betrifft die Verwendung von cyclischen Verbindungen als Liganden von Integrinrezeptoren, insbesondere als Liganden des αvß3-Integrinrezeptors, die neuen Verbindungen selbst, deren Verwendung, sowie Arzneimittelzubereitungen, enthaltend diese 10 Verbindungen.
Integrine sind Zelloberflächen-Glycoproteinrezeptoren, die Wechselwirkungen zwischen gleichartigen und unterschiedlichen Zellen sowie zwischen Zellen und extrazellulären Matrixproteinen 15 vermitteln. Sie sind an physiologischen Prozessen, wie z.B.
Embryogenese, Hämostase, Wundheilung, Immunantwort und Bildung/ Aufrechterhaltung der Gewebearchitektur beteiligt.
Störungen in der Genexpression von Zeiladhäsionsmolekülen sowie 20 Funktionsstörungen der Rezeptoren können zur Pathogenese vieler Erkrankungen, wie beispielsweise Tumore, thromboembolische Ereignisse, kardiovaskuläre Erkrankungen, Lungenkrankheiten, Erkrankungen des ZNS, der Niere, des Gastrointestinaltraktes oder Entzündungen beitragen.
25
Integrine sind Heterodimere aus jeweils einer α- und einer ß-Transmembran-Untereinheit, die nicht-kovalent verbunden sind. Bisher wurden 16 verschiedene α- und 8 verschiedene ß-Unter- einheiten und 22 verschiedene Kombinationen identifiziert.
30
Integrin θvß3/ auch Vitronectinrezeptor genannt, vermittelt die Adhäsion an eine Vielzahl von Liganden - Plasmaproteine, extrazelluläre Matrixproteine, Zeiloberflächenproteine -, von denen der Großteil die Aminosäuresequenz RGD enthält (Cell, 1986, 44,
35 517-518; Science 1987, 238, 491-497), wie beispielsweise
Vitronectin, Fibrinogen, Fibronectin, von Willebrand Faktor, Thrombospondin, Osteopontin, Laminin, Collagen, Thrombin, Tenascin, MMP-2 , bone-sialo-Protein II, verschiedene virale, pilzliche, parasitäre und bakterielle Proteine, natürliche Inte-
40 grin-Antagonisten wie Disintegrine, Neurotoxine - Mambin - und Blutegelproteine - Decorsin, Ornatin - sowie einige nicht-RGD-Li- ganden, wie beispielsweise Cyr-61 und PECAM-1 (L. Piali, J. Cell Biol. 1995, 130, 451-460; Buckley, J. Cell Science 1996, 109, 437-445, J. Biol. Chem. 1998, 273, 3090-3096).
45 Mehrere Integrinrezeptoren zeigen Kreuzreaktivität mit Liganden, die das RGD-Motiv enthalten. So erkennt Integrin (tibß3, auch Plättchen-Fibrinogen-Rezeptor genannt, Fibronectin, Vitronectin, Thrombospondi , von Willebrand Faktor und Fibrinogen.
Integrin 0^3 ist u.a. exprimiert auf Endothelzellen, Blutplätt- chen, Monocyten/Makrophagen, Glattmuskelzellen, einigen B-Zellen, Fibroblasten, Osteoclasten und verschiedenen Tumorzellen, wie beispielsweise Melanome, Glioblastome, Lungen-, Brust-, Prostata- und Blasenkarzinome, Osteosarkome oder Neuroblastome.
Eine erhöhte Expression beobachtet man unter verschiedenen pathologischen Bedingungen, wie beispielsweise im prothrombotischen Zustand, bei Gefäßverletzung, Tumorwachstum oder -metastasierung oder Reperfusion und auf aktivierten Zellen, insbesondere auf Endothelzellen, Glattmuskelzellen oder Makrophagen.
Eine Beteiligung von Integrin o ßs ist unter anderem bei folgenden Krankheitsbildern nachgewiesen:
Kardiovaskuläre Erkrankungen wie Atherosklerose, Restenose nach Gefäßverletzung, und Angioplastie (Neointimabildung, Glattmuskelzeilmigration und Proliferation) (J. Vase . Surg. 1994 , 19 , 125-134 ; Circulation 1994 , 90 , 2203-2206 ) ,
akutes Nierenversagen (Kidney Int. 1994, 46, 1050-1058; Proc. Natl. Acad. Sei. 1993, 90, 5700-5704; Kidney Int. 1995, 48, 1375-1385) ,
Angiogenese-assoziierte Mikroangiopathien wie beispielsweise diabetische Retinopathie oder rheumatische Arthritis (Ann. Rev. Physiol 1987, 49, 453-464; Int. Ophthalmol. 1987, 11, 41-50; Cell 1994, 79, 1157-1164; J. Biol. Chem. 1992, 267, 10931-10934),
arterielle Thrombose,
Schlaganfall (Phase II Studien mit ReoPro, Centocor Inc., 8th annual European Stroke Meeting) ,
Krebserkrankungen, wie beispielsweise bei der Tumormetastasierung oder beim Tumorwachstum (tumorinduzierte Angiogenese) (Cell 1991, 64, 327-336; Nature 1989, 339, 58-61; Science 1995, 270, 1500-1502) , Osteoporose (Knochenresorption nach Proliferation, Chemotaxis und Adhäsion von Osteoclasten an Knochenmatrix) (FASEB J. 1993, 7, 1475-1482; Exp. Cell Res. 1991, 195, 368-375, Cell 1991, 64, 327-336),
Bluthochdruck (Am. J. Physiol. 1998, 275, H1449 - H1454) ,
Psoriasis (Am. J. Pathol . 1995, 147, 1661-1667),
Hyperparathyroismus,
Paget'sche Erkrankung (J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996, 81, 1810 - 1820),
maligne Hypercalcemie (Cancer Res. 1998, 58, 1930 - 1935),
metastatische osteolytische Läsionen (Am. J. Pathol. 1997, 150, 1383 - 1393) ,
Pathogen-Protein (z.B. HIV-1 tat) induzierte Prozesse (z.B. An- giogenese, Kaposi's Sarkom) (Blood 1999, 94, 663 - 672)
Entzündung (J. Allergy Clin. Immunol. 1998, 102, 376 - 381),
Herzinsuffizienz, CHF, sowie bei
anti-viraler, anti-parasitärer, anti-pilzliche oder anti-bakterieller Therapie und Prophylaxe (Adhäsion und Internalisierung) (J. Infect. Dis. 1999, 180, 156 - 166; J. Virology 1995, 69, 2664 - 2666; Cell 1993, 73, 309 - 319).
Aufgrund seiner Schlüsselrolle sind pharmazeutische Zubereitungen, die niedermolekulare Integrin Oßß Liganden enthalten, u.a. in den genannten Indikationen von hohem therapeutischen bzw. diagnostischen Nutzen.
Vorteilhafte 0Cvß3-Integrinrezeptorliganden binden an den Integrin 0Cvß3 Rezeptor mit einer erhöhten Affinität.
Besonders vorteilhafte ovß3-Integrinrezeptorliganden weisen gegenüber dem Integrin 0vß3 zusätzlich eine erhöhte Selektivität auf und sind bezüglich des Integrins αiibßß mindestens um den Faktor 10 weniger wirksam, bevorzugt mindestens um den Faktor 100.
Für eine Vielzahl von Verbindungen, wie anti-Ovß3 monoklonale Antikörper, Peptide, die die RGD-BindungsSequenz enthalten, natürliche, RGD-enthaltenden Proteine .(z.B. Disintegrine) und niedermolekulare Verbindungen ist eine Integrin Ovß3 antagonistische Wirkung gezeigt und ein positiver in vivo Effekt nachgewiesen worden (FEBS Letts 1991, 291, 50-54; J. Biol. Chem. 1990, 265, 12267-12271; J. Biol. Chem. 1994, 269, 20233-20238; 5 J. Cell Biol 1993, 51, 206-218; J. Biol. Chem. 1987, 262, 17703-17711; Bioorg. Med. Chem. 1998, 6, 1185-1208).
Antagonisten des (Xvß3-Integrinrezeptors auf Basis eines bicy- clischen Strukturelements sind in WO 9906049, WO 9905107, WO 10 9814192, WO 9724124, WO 9724122 und WO 9626190 beschrieben.
EP 540 334 und WO 9308174 beschreiben bicyclische Antagonisten des αnbß3-Integrinrezeptors.
15 WO 9407488 AI beschreibt Verbindungen mit bicyclischem Molekülgerüst, die die Freigabe des Wachstumshormons beschleunigen.
Ferner sind Vasopressin-Antagonisten mit bicyclischem Molekülgerüst in den Schriften EP 620216, WO 9534540, WO 9408582, WO 20 9802432, WO 9420473, JP 09221476 AI, JP 11060488 AI, WO 9404525, JP 04321669 AI, WO 9722591, sowie in Matsuhisa et al., Chem. Pharm. Bull. 1999, 47, 3, 329-339 beschrieben.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Integrinrezeptorli- 25 ganden mit vorteilhaften Eigenschaften zur Verfügung zu stellen.
Die Erfindung betrifft daher die Verwendung von Verbindungen der Formel I
30 B-G-L I
als Liganden von Integrinrezeptoren,
wobei B, G und L folgende Bedeutung haben: 35
L ein Strukturelement der Formel IL
-U-T IL
40 wobei
T eine Gruppe COOH, ein zu COOH hydrolisierbarer Rest oder ein zu COOH bioisosterer Rest und
45 -U- -(XτJ)a-(CRL 1 L 2)b-/ -CRL 1=CRL 2- , Ethinylen oder ^RL1- bedeuten, wobei a 0 oder 1 , b 0 , 1 oder 2 XL CRL 3RL 4 , NRL 5 , Sauerstoff oder Schwefel ,
RL1 , RL 2 , RL 3 , RL4 unabhängig voneinander Wasserstoff, -T, -OH, -NRL 6RL 7, -CO-NH2, einen Halogenrest, einen verzweig- ten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten
Cι-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl- , C2-C6-Alkinyl- , C3-C7- Cycloalkyl-, -CO-NH(C1-C6-Alkyl) , -CO-N(C1-C6-Alkyl)2 oder Cχ-C4-Alkoxyrest, einen gegebenenfalls substituierten Rest Cι-C2-Alkylen-T, C2-Alkenylen-T oder C2-Alkinylen-T, einen gegebenenfalls substituierten
Aryl- oder Arylalkylrest oder jeweils unabhängig voneinander zwei Reste R^1 und RL 2 oder RL 3 und RL 4 oder gegebenenfalls RL 1 und RL 3 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten 3 bis 7 gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann,
RL5, RL6( RL7 unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cx-Ce-Alkyl- , C3-C7-Cycloalkyl-, CO~-0-Cι-C6-Alkyl- , Sθ2-Cχ-C6-Alkyl- oder CO-Ci-Cß-Alkylrest oder einen, gegebenenfalls substituierten CO-0-Alkylen-Aryl- ,
S02-Aryl-, CO-Aryl-, S02-Alkylen-Aryl- oder CO-Alkylen-Arylrest,
bedeuten,
G ein Strukturelement der Formel IQ
wobei
Figure imgf000006_0001
das Strukturelement B über den Ringstickstoff und das Strukturelement L über WQ an das Strukturelement G gebunden ist,
YG CO, CS, C=NRG2 oder CRG 3RG 4,
Rg2 Wasserstoff, eine Hydroxy-Gruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cβ-Al- kyl-, Cι-C4-Alkoxy- , C3-C7-Cycloalkyl- oder -0-C3~C -Cy- cloalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, -O-Aryl, Arylalkyl- oder -O-Alkylen-Arylrest, G3, RG4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cg- Alkyl-, C2-C6-Alkenyl- , C2-C6-Alkinyl- oder Cι-C4-Alkoxy- rest oder beide Reste RQ3 und RQ zusammen ein cyclisches Acetal -0-CH2-CH2-0- oder -0-CH2-0- oder beide Reste RQ3 und RQ4 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkylrest ,
RQ5 und RG 6 unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Hydroxygrύppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cβ-Alkyl- oder Cι-C4-Alkoxyrest, einen ge- gebenfalls substituierten Aryl- oder Arylalkylrest oder beide Reste RQ5 und RQ6 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten, anelierten, ungesättigten oder aromatischen 3- bis 10-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroato e 0, N, S enthalten kann,
WQ ein Strukturelement ausgewählt aus der Gruppe der Strukturelemente der Formeln I^G 1 bis IWG 4/
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0002
RG 1 Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy-Gruppe oder einen ver- zweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C6-Alkyl- oder Cι-C4-Alkoxyrest,
RG7, RG8, RG9, RG10 unabhängig voneinander Wasserstoff , eine Hydroxygruppe , -CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cδ-Alkyl- , C2-C6-Alkenyl- , C2-C6-Alkinyl- , Cι-C -Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl- , C1-C4-AI- kylen-C3-C7-Heterocycloalkyl- oder Cι-C4-Alkylen-C3-C7-He- terocycloalkenylrest , einen verzweigten oder unverzweig- ten, gegebenenfalls substituierten Rest Cχ-C4-Alky- len-ORc11 , Ci^-Alkylen-CO-ORG11 , Cι-C4-Alkylen-0-C0-RGi:L , Cι-C4-Alkylen-C0-RG1:L , Cι-C4-Alkylen-S02-NRG12RG13 , C1-C4- Alkylen-C0-NRG12RG13 , Cι-C4-Alkylen-0-CO-NRG12RG13 , Cι-C4-Alkylen-NRG 12RG :L3 oder C1-C4-Alkylen-SRG 11 , C1-C4-AI- kylen-SO-Rα11 , einen Rest -S-RQ11 , -O-RQ11 , -SO-RQ11 ,
-SO2-RG11 , -CO-ORG11 , -O-CO-RG11 , -0-CO-NRG12RG13 , -S02-NRG 12RG13 , -CO-NRG12RG 13 , -NRG12RG13 oder CO-RQ11 , ei¬ nen gegebenenfalls substituierten C3-C -Cycloalkyl- , C3-C7-Heterocycloalkyl- , C3-C7-Heterocycloalkenyl- , Aryl- , Hetaryl- , Arylalkyl- oder Hetarylalkylrest oder j eweils unabhängig voneinander zwei Reste RG 7 und RG9 oder RG8 und RG 10 oder RG7 und RQ8 oder RQ9 und RG10 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, 3 bis 7 gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus der bis zu 3 Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe 0, N, S und bis zu zwei Doppelbindungen enthalten kann,
RG 11 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gege- benenfalls substituierten Ci-Cs-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl- , C2~C6-Alkinyl-, Cι-C5-Alkylen-Cι-C4~Alkoxy-, mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocycloal- kyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, Cι-C -Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, Arylalkyl-, Cι-C -Alky- len-Heterocycloalkyl- , Cι-C4-Alkylen-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest,
RG12, RG13 unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cβ- Alkyl-, C2-C6-Alkenyl- , C2-C6-Alkinyl- , Cι-C5-Alky- len-Cι-C4~Alkoxy- , mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substi- tuierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-,
Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl- , Cι-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloal- kyl- , Arylalkyl- , Cι-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl- , C1-C4- Alkylen-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest, oder einen Rest -SO2-RG 11, -CO-ORQ11, -C0-NRG11RG11* oder -CO-RQ11 und
RG 11* einen von RG 11 unabhängigen Rest RQ11
bedeuten,
B ein Strukturelement, enthaltend mindestens ein Atom das unter physiologischen Bedingungen als Wasserstoff-Akzeptor Wasserstoffbrücken ausbilden kann, wobei mindestens ein Wasserstoff-Akzeptor-Atom entlang des kürzestmögli- chen Weges entlang des Strukturelementgerüstes einen Abstand von 5 bis 14 Atombindungen zu Strukturelement G aufweist ,
sowie die physiologisch verträglichen Salze, Prodrugs und die enantiomerenreinen oder diastereomerenreinen und tautomeren
Formen.
In Strukturelement L wird unter T eine Gruppe COOH, ein zu COOH hydrolisierbarer Rest oder ein zu COOH bioisosterer Rest verstan- den. Unter einem zu COOH hydrolisierbaren Rest wird ein Rest verstanden, der nach Hydrolyse in eine Gruppe COOH übergeht.
Beispielhaft sei für einen zu COOH hydrolisierbaren Rest T die Gruppe
0 -C-Ri
erwähnt, in der R1 die folgende Bedeutung hat:
a) OM, wobei M ein Metallkation, wie ein Alkalimetallkation, wie Lithium, Natrium, Kalium, das Äquivalent eines Erdalkalimetallkations, wie Calcium, Magnesium und Barium oder ein umweltverträgliches organisches Ammoniumion wie beispielsweise primäres, sekundäres, tertiäres oder quartäres Cι-C4-Alkylammonium oder Ammoniumion sein kann, wie beispielsweise ONa, OK oder OLi,
b) ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls mit
Halogen substituierter Ci-Cs-Alkoxyrest, wie beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 1-Methylethoxy, Butoxy, 1-Methyl- propoxy, 2-Methylpropoxy, 1, 1-Dirnethylethoxy, insbesondere Methoxy, Ethoxy, 1-Methylethoxy, Pentoxy, Hexoxy, Heptoxy, Octoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Chlordifluormethoxy, 1-Fluorethoxy, 2-Fluorethoxy, 2, 2-Difluorethoxy, 1,1,2, 2-Tetrafluorethoxy, 2,2, 2-Trifluorethoxy, 2-Chlor-l, 1,2-trifluorethoxy oder Pentafluorethoxy
c) ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls mit
Halogen substituierten Cι-C4-Alkylthiorest wie Methylthio, Ethylthio, Propylthio, 1-Methylethylthio, Butylthio, 1-Methylpropylthio, 2-Methylpropylthio oder 1, 1-Dimethyl- ethylthiorest
d) ein gegebenenfalls substituierter -O-Alkylen-Arylrest, wie beispielsweise -O-Benzyl
e) R1 ferner ein Rest - (0)m-N(R18) (R19) , in dem m für 0 oder 1 steht und R18 und R19, die gleich oder unterschiedlich sein können, die folgende Bedeutung haben:
Wasserstoff,
einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cx-Cε-Alkylrest, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1, 1-Dimethylethyl, Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 1,2-Dirnethylpropyl, 1, 1-Dirnethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-Methylpentyl, 1, 2-Dimethylbutyl, 1, 3-Dimethylbutyl , 2,3-Dirnethylbutyl , 1, 1-Dimethylbutyl, 2 , 2-Dirnethylbutyl, 3,3-Dirnethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl , 1,2, 2-Trimethylpropyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl oder l-Ethyl-2-methylpropyl oder die entsprechenden substituierten Reste, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder i-Butyl,
C2-C6-Alkenylrest, wie beispielsweise Vinyl, 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, l-Methyl-2-propenyl, 2-Methyl-2- propenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, l-Methyl-2- butenyl, 2-Methyl-2-butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Methyl- 3-butenyl, 2-Methyl-3-butenyl, 3-Methyl-3-butenyl, 1,1-Di- methyl-2-propenyl, 1, 2-Dirnethyl-2-propenyl, l-Ethyl-2- propenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl, 1-Methyl-2-pentenyl, 2-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-2- pentenyl, 4-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-3-pentenyl, 4-Methyl- 3-pentenyl, l-Methyl-4-pentenyl, 2-Methyl-4-pentenyl, 3-Methyl-4-entenyl, 4-Methyl-4-pentenyl, 1, l-Dimethyl-2- butenyl, 1, l-Dimethyl-3-butenyl, 1,2-Dirnethyl-2-butenyl, 1, 2-Dirnethyl-3-butenyl, 1, 3-Dirnethyl-2-butenyl, 1, 3-Di- methyl-3-butenyl, 2, 2-Dimethyl-3-butenyl, 2, 3-Dirnethyl-2- butenyl, 2, 3-Dimethyl-3-butenyl, l-Ethyl-2-butenyl, 1-Ethyl- 3-butenyl, 2-Ethyl-2-butenyl, 2-Ethyl-3-butenyl, 1,1,2-Tri- methyl-2-propenyl, 1-Ethyl-l-methyl-2-propenyl und l-Ethyl-2- methyl-2-propenyl, insbesondere 2-Propenyl, 2-Butenyl,
3-Methyl-2-butenyl oder 3-Methyl-2-pentenyl oder die entsprechenden substituierten Reste,
C2-C6-Alkinylrest, wie beispielsweise Ethinyl, 2-Propinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 1-Methyl-2-propinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, l-Methyl-3-butinyl, 2-Methyl-3- butinyl, 1-Methyl-2-butinyl, 1, l-Dimethyl-2-propinyl, l-Ethyl-2-propinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl, 5-Hexinyl, 1-M thyl-2-pentinyl, 1-Methyl-2-pentinyl, 1-Methyl-3-pentinyl, l-Methyl-4-pentinyl, 2-Methyl-3- pentinyl , 2-Methyl-4-pentinyl, 3-Methyl-4-pentinyl, 4-Methyl-2-pentinyl , 1, l-Dimethyl-2-butinyl, 1, 1-Dimethyl- 3-butinyl, 1, 2-Dimethyl-3-butinyl, 2, 2-Dirnethyl-3-butinyl, l-Ethyl-2-butinyl, l-Ethyl-3-butinyl, 2-Ethyl-3-butinyl und l-Ethyl-l-methyl-2-propinyl, vorzugsweise 2-Propinyl, 2-Butinyl, 1-Methyl-2-propinyl oder l-Methyl-2-butinyl oder die entsprechenden substituierten Reste,
C3-C8-Cycloalkyl, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl, Cyclooctyl oder die entsprechenden substituierten Reste,
oder einen Phenylrest, gegebenenfalls ein- oder mehrfach, beispielsweise ein- bis dreifach substituiert durch Halogen, Nitro, Cyano, Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, Cχ-C4-Halogenalkoxy oder Cχ-C4-Alkylthio wie beispielsweise 2-Fluorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Bromphenyl, 2-Methylphenyl , 3-Nitrophenyl, 4-Cyanophenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Trifluorethoxyphenyl, 2-Methylthiophenyl, 2 , 4-Dichlorphenyl, 2-Methoxy-3-methylphenyl, 2 , 4-Dimethoxy- phenyl, 2-Nitro-5-cyanophenyl, 2, 6-Difluorphenyl,
oder R18 und R19 bilden gemeinsam eine zu einem Cyclus geschlossene, gegebenenfalls substituierte, z.B. durch Cι-C4-Alkyl substituierte C4-C7-Alkylenkette, die ein Hetero- atom, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, enthalten kann wie beispielsweise -(CH2)4- -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)2-0-(CH2)2-, -CH2-S- (CH2) 3-, -(CH2)2-0-(CH2)3-, -NH-(CH2)3-, -CH2-NH- (CH2) 2-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH=CH- (CH2) 3-, -C0- (CH2)2-CO- oder -CO- (CH2) 3 -CO- .
Unter einem zu COOH bioisosteren Rest werden Reste verstanden, die in Wirkstoffen die Funktion einer Gruppe COOH durch äquiva- lente Bindungsdonor/Akzeptorfähigkeiten oder durch äquivalente Ladungsverteilung ersetzen können.
Beispielhaft seien als zu -COOH bioisostere Reste die Reste, wie in "The Practice of Medicinal Chemistry, Editor: CG. Wermuth, Academic Press 1996, Seite 125 und 216 beschrieben genannt, insbesondere die Reste -P=0(0H)2, -S03H, Tetrazol oder Acylsulfona- ide.
Bevorzugte Reste T sind -COOH, -CO-0-Cι-C8-Alkyl oder -C0-0- Benzyl.
Der Rest -U- in Strukturelement L stellt einen Spacer, ausgewählt aus der Gruppe - (XL)a- (CR^R^Jb-- -CRL 1=CRL 2-, Ethinylen oder
Figure imgf000012_0001
ist das Strukturelement L mit dem Struktureleme t G über eine Doppelbindung verknüpft. X bedeutet einen Rest CRL 3RL 4/ NRL 5, Sauerstoff oder Schwefel.
Bevorzugte Reste -U- sind die Reste
Figure imgf000013_0001
Ethinylen oder -(XL)a~(CRL 1 2)b- wobei XL vorzugsweise CRL 3RL 4 (a = 0 oder 1) o- der Sauerstoff (a = 1) bedeutet.
Besonders bevorzugte Reste -U- sind die Reste - (Xι,)a~ (CRT 2 )b~ , wobei XL vorzugsweise CRL 3RL 4 (a = 0 oder 1) oder Sauerstoff (a = 1) bedeutet.
Unter einem Halogenrest wird unter RL 1, RL 2 RL 3 oder RL 4 in Strukturelement L beispielsweise F, Cl, Br oder I, vorzugsweise F verstanden.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten Ci-Cg-Alkylrest werden unter RL 1, R2 RL 3 oder RL 4 in Strukturelement L beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl , Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1, 1-Dimethylethyl, Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 1, 2-Dirnethylpropyl, 1, 1-Dirnethylpropyl, 2 , 2-Di- methylpropyl, 1-Ethylpropyl , Hexyl, 1-Methylpentyl , 1,2-Dimethyl- butyl , 1,3-Dirnethylbutyl, 2,3-Dirnethylbutyl , 1, 1-Dirnethylbutyl , 2 , 2-Dirnethylbutyl, 3,3-Dirnethylbutyl , 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2, 2-Trimethylpropyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl oder 1-Ethyl- 2-methylpropyl, vorzugsweise verzweigte oder unverzweigte Cχ-C4-Alkylreste wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl,
1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl oder 1, 1-Dimethylethyl, besonders bevorzugt Methyl verstanden.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten C2-Cg-Alkenylrest werden unter R 1, 2 / 3 oder RL 4 in Strukturelement L beispielsweise Vinyl, 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, l-Methyl-2- propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, l-Methyl-2-butenyl, 2-Methyl-2-butenyl, 3-Methyl- 2-butenyl, l-Methyl-3-butenyl, 2-Methyl-3-butenyl, 3-Methyl-3- butenyl, 1, l-Dimethyl-2-propenyl, l,2-Dimethyl-2-propenyl, l-Ethyl-2-propenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl, l-Methyl-2-pentenyl, 2-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-2-pentenyl, 4-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-3-pentenyl, 4-Methyl-3-pentenyl, l-Methyl-4-pentenyl, 2-Methyl-4-pentenyl, 3-Methyl-4-entenyl, 4-Methyl-4-pentenyl, 1, l-Dimethyl-2-butenyl, 1, 1-Dimethyl- 3-butenyl, 1, 2-Dimethyl-2-butenyl, 1, 2-Dimethyl-3-butenyl, 1, 3-Dimethyl-2-butenyl, 1, 3-Dimethyl-3-butenyl, 2 , 2-Dirnethyl- 3-butenyl, 2,3-Dimethyl-2-butenyl, 2, 3-Dirnethyl-3-butenyl, l-Ethyl-2-butenyl, l-Ethyl-3-butenyl, 2-Ethyl-2-butenyl, 2-Ethyl-3-butenyl, 1, 1, 2-Trimethyl-2-propenyl, 1-Ethyl-l- methyl-2-propenyl und l-Ethyl-2-methyl-2-propenyl, insbesondere 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Methyl-2-butenyl oder 3-Methyl-2- pentenyl verstanden.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten C2-C6-Alkinylrest werden unter R 1, RL 2, RL 3 oder RL 4 in Strukturelement L beispielsweise Ethinyl, 2-Propinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, l-Methyl-2- propinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 1-Methyl-3-butinyl, 2-Methyl-3-butinyl, 1-Methyl-2-butinyl, 1, 1-Dirnethyl-2-propinyl, l-Ethyl-2-propinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl, 5-Hexinyl, l-Methyl-2-pentinyl, 1-Methyl-2-pentinyl, l-Methyl-3-pentinyl, l-Methyl-4-pentinyl , 2-Methyl-3-pentinyl, 2-Methyl-4-pentinyl, 3-Methyl-4-pentinyl, 4-Methyl-2-pentinyl, 1,1-Dimethyl-2- butinyl , 1 , l-Dimethyl-3-butinyl , 1 , 2-Dimethyl-3-butinyl , 2 , 2-Dimethyl-3-butinyl , l-Ethyl-2-butinyl , l-Ethyl-3-butinyl , 2-Ethyl-3-butinyl und l-Ethyl-l-methyl-2-propinyl, vorzugsweise Ethinyl, 2-Propinyl, 2-Butinyl, l-Methyl-2-propinyl oder l-Methyl-2-butinyl verstanden.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten C3-C -Cycloalkylrest werden unter RL 1, RL 2 , RL3 oder RL 4 in Strukturelement L beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl verstanden.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten Cι~C4-Alkoxyrest werden unter RL1, RL2, RL3 oder RL 4 in Strukturelement L beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 1-Methylethoxy, Butoxy, 1-Methyl- propoxy, 2-Methylpropoxy oder 1, 1-Dimethylethoxy verstanden.
Die Reste -CO-NH(Cι-C6-Alkyl) , -CO-N(Cι-C6-Alkyl) 2 stellen sekundäre bzw. tertiäre Amide dar und setzten sich aus der Amidbindung und den entsprechenden Ci-Cg-Alkylresten wie vorstehend für RL 1, RL2, RL 3 oder RL 4 beschrieben zusammen.
Die Reste RL1, RL 2, 3 oder RL 4 können weiterhin einen Rest
Cχ-C2-Alkylen-T, wie beispielsweise Methylen-T oder Ethylen-T, C2~Alkenylen-T, wie beispielsweise Ethenylen-T oder C2-Alkinylen-T, wie beispielsweise Ethinylen-T,
einen Arylrest, wie beispielsweise Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl oder
einen Arylalkylrest, wie beispielsweise Benzyl oder Ethylenphenyl (Homobenzyl) darstellen, wobei die Reste gegebenenfalls substituiert sein können.
Ferner können jeweils unabhängig voneinander zwei Reste R 1 und RL 2 oder RL 3 und RL 4 oder gegebenenfalls RL 1 und RL 3 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten 3 bis 7 gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, darstellen.
Alle Reste für RL1, RL 2, RL 3 oder RL 4 können gegebenenfalls substituiert sein. Für die Reste RL 1, RL 2, RL3 oder RL 4 und alle weiteren, nachstehenden substituierten Reste der Beschreibung kommen, wenn die Substituenten nicht näher spezifiziert sind, unabhängig von- einander bis zu 5 Substituenten, beispielsweise ausgewählt aus der folgenden Gruppe in Frage :
-N02, -NH2, -OH, -CN, -COOH, -0-CH2-COOH, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C4-Alkyl-, wie beispielsweise Methyl, CF3 , C2F5 oder
CH2F, -C0-O-Cι-C4-Alkyl-, C3-C6-Cycloalkyl-, Cι-C4-Alkoxy-, Cι-C -Thioalkyl- , -NH-CO-0-Cl-C4-Alkyl, -0-CH2-C00-Cι-C4-Alkyl, -NH-C0-Cι-C -Alkyl , -CO-NH-Cι-C4-Alkyl, -NH-S02-Cι-C4-Alkyl, -S02-NH-Cι-C -Alkyl, -N(Cι-C4-Alkyl)2, -NH-Cι-C4-Alkyl-, oder -Sθ2-Cι-C4-Alkylrest, wie beispielsweise -S02-CF3, einen gegeben- falls substituierten -NH-CO-Aryl- , -CO-NH-Aryl-, -NH-CO-O- Aryl-, -NH-CO-O-Alkylen-Aryl-, -NH-S0 -Aryl-, -S02-NH-Aryl-, -CO-NH-Benzyl-, -NH-S02-Benzyl- oder -Sθ2-NH-Benzylrest, einen gegebenenfalls substituierten Rest -Sθ2~NR2R3 oder -CO-NR2R3 wobei die Reste R2 und R3 unabhängig voneinander die Bedeutung wie nachstehend RL 5 haben können oder beide Reste R2 und R3 zusammen einen 3 bis 6 gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoff bis zu drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, und gegebenenfalls zwei an diesem Heterocyclus substituierte Reste zusammen einen anelierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann darstellen und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter Cyclus ankondensiert sein kann. Wenn nicht näher spezifiziert, können bei allen endständig gebundenen, substituierten Hetarylresten der Beschreibung zwei Substituenten einen anelierten 5- bis 7 gliedrigen, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus bilden.
Bevorzugte Reste RL 1, RL 2, RL 3 oder RL 4 sind unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter Cι~C4-Alkyl- , Cι~C4-Alkoxy- , oder C3-C7-Cycloalkylrest oder der Rest -NRL 6RL 7-
Besonders bevorzugte Reste RL 1, RL 2, L 3 oder R 4 sind unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor oder ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter Cι-C4-Alkylrest, vorzugsweise Methyl.
Die Reste L 5, RL 6, RL 7 in Strukturelement L bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten
Ci-Ce-Alkylrest, beispielsweise wie vorstehend für RL 1 beschrieben,
C3-C7-Cycloalkylrest, beispielsweise wie vorstehend für RL 1 beschrieben,
CO-O-Ci-Cβ-Alkyl-, S02-Cι-C6-Alkyl- oder C0-Cι-C6-Alkylrest, der sich aus der Gruppe CO-O, S02 oder CO und beispielsweise aus den vorstehend für RL 1 beschriebenen Ci-Cß-Alkylresten zusammensetzt,
oder einen, gegebenenfalls substituierten CO-0-Alkylen-Aryl- , S02-Aryl-, S02-Alkylen-Aryl- oder CO-Alkylen-Arylrest, der sich aus der Gruppe CO-0, SO2, oder CO und beispielsweise aus den vorstehend für R 1 beschriebenen Aryl- oder Arylalkylresten zusammensetzt.
Bevorzugte Reste für R 6 in Strukturelement L sind Wasserstoff, ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter Cι-C-Alkyl- , C0-O-Cι-C4-Alkyl-, CO-Cι-C -Alkyl- oder S02-Cι-C- Alkylrest oder ein gegebenenfalls substituierter CO-0-Benzyl-, S02-Aryl-, S02-Alkylen-Aryl- oder CO-Arylrest.
Bevorzugte Reste für RL 7 in Strukturelement L sind Wasserstoff oder ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter Cχ-C4-Alkylrest. Bevorzugte Strukturelemente L setzen sich aus den bevorzugten Resten des Strukturelementes zusammen.
Besonders bevorzugte Strukturelemente L setzen sich aus den besonders bevorzugten Resten des Strukturelementes zusammen.
G stellt ein Strukturelement der Formel IG dar,
Figure imgf000017_0001
wobei das Strukturelement B über den Ringstickstoff und das Strukturelement L über WQ an das Strukturelement G, gegebenenfalls über eine Doppelbindung gebunden ist.
YG in Strukturelement G bedeutet CO, CS, C=NRG 2 oder CRG 3RG 4, vorzugsweise CO, C=NRQ2 oder CRG 3RG 4, besonders bevorzugt CO oder CRG3RG4-
RQ2 in Strukturelement G bedeutet Wasserstoff, eine Hydroxy- Gruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cβ-Alkyl- , Cι~C4-Alkoxy- oder C3-C7-Cycloalkylrest, beispielsweise wie jeweils vorstehend für RL 1 beschrieben,
einen gegebenenfalls substituierten -0-C3-C-Cycloalkylrest, der sich aus einer Ethergruppe und beispielsweise aus dem vorstehend für R 1 beschriebenen C3-C7-Cycloalkylrest zusammensetzt,
einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Arylalkylrest, beispielsweise wie jeweils vorstehend für RL 1 beschrieben oder
einen gegebenenfalls substituierten -O-Aryl oder -O-Alkylen-Arylrest, der sich aus einer Gruppe -0- und beispielsweise aus den vorstehend für R 1 beschriebenen Aryl- bzw. Arylalkylresten zusammensetzt.
Unter verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cβ-Alkyl- , C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder C!-C4-Alkoxy- resten werden für RQ3 oder RQ4 in Strukturelement G unabhängig voneinander, beispielsweise die entsprechenden jeweils vorstehend für 1 beschriebenen Reste verstanden. Ferner können beide Reste RQ3 und RG 4 zusammen ein cyclisches Acetal, wie beispielsweise -O-CH2-CH2-O- oder -0-CH2-0- bilden.
Weiterhin können beide Reste RQ3 und RQ4 zusammen einen gegebenen- falls substituierten C3-C7-Cycloalkylrest bilden.
Bevorzugte Reste für RQ3 oder RQ4 sind unabhängig voneinander Wasserstoff, Cχ-C4-Alkyl oder Cχ-C4-Alkoxy.
Unter verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cδ-Alkyl- oder Cι~C4-Alkoxyresten und gegebenfalls substituierten Aryl- oder Arylalkylresten werden für RQ5 und RQ6 in Strukturelement G unabhängig voneinander beispielsweise die entsprechenden jeweils vorstehend für R1 beschriebenen Reste ver- standen.
Ferner können beide Reste RG 5 und Q6 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten, anelierten, ungesättigten oder aromatischen 3- bis 10-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, bilden.
Bevorzugte Reste für RQ5 und RG 6 sind unabhängig voneinander Wasserstoff oder gegebenfalls substituierte Arylreste, vorzugsweise Phenyl oder Arylalkylreste, vorzugsweise Benzyl sowie jeweils beide Reste RQ5 und RQ6 zusammen ein, gegebenenfalls substituierter, anelierter, ungesättigter oder aromatischer 3- bis 10-glie- driger Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann.
Bei besonders bevorzugten Resten für RG 5 und RQ6 bilden beide Reste RG 5 und RG 6 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten, anelierten, ungesättigten oder aromatischen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus, beispielsweise ausgewählt aus ei- ner der folgenden zweifach gebundenen Strukturformeln:
Figure imgf000018_0001
insbesondere ausgewählt aus einer der folgenden, zweifach gebundenen Strukturformeln:
Figure imgf000019_0001
Als Substituenten dieser anelierten, ungesättigten oder aromatischen 3- bis 10-gliedrigen Carbocyclen oder Heterocyclen die RG5 und RQ6 zusammen bilden können, kommen insbesondere Substituenten wie vorstehend allgemein beschrieben in Frage.
Besonders bevorzugte Substituenten dieser anelierten, ungesättigten oder aromatischen 3- bis 10-gliedrigen Carbocyclen oder Hete- rocyclen die RQ5 und RQ6 zusammen bilden können, sind unabhängig voneinander bis zu vier Substituenten ausgewählt aus der folgenden Gruppe:
Hydroxy, -CN, F oder Cl oder ein verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι~C4-Alkoxy- oder Cι-C4-Alkylrest, wie beispielsweise Methoxy, Methyl, CF3 , C2F5 oder CH2F.
WG stellt ein Strukturelement ausgewählt aus der Gruppe der Strukturelemente der Formeln IWQ1 bis IWG 4 dar, wobei die gestrichelten Linien die Atombindungen innerhalb des Strukturelements G schneiden und das mit RQ7 und RQ8 substituierte Kohlenstoffatom an YQ gebunden ist.
Figure imgf000019_0002
Figure imgf000019_0003
In einer bevorzugten Ausführungsform stellt WQ ein Strukturelement ausgewählt aus der Gruppe der Strukturelemente der Formeln IWG 2 und IWG 3 , insbesondere das Strukturelement der Formel I^G 2 όlar.
RQ1 in Strukturelement WQ bedeutet Wasserstoff, Halogen, wie beispielsweise, Cl, F, Br oder I, eine Hydroxy-Gruppe oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cß-Alkyl- , vorzugsweise Cι-C4-Alkyl-, oder Cχ-C4-Alkoxyrest beispielsweise wie jeweils vorstehend für RL 1 beschrieben.
Besonders bevorzugte Reste für RQ1 sind Wasserstoff, Methoxy oder Hydroxy.
RG 7, RG 8, RG 9 un(^ RG 10 in Strukturelement G bedeuten unabhängig von- einander Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, CN, Halogen, wie beispielsweise F, Cl, Br, I, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten
Ci-Cß-Alkylrest, wie beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1, 1-Dimethylethyl, Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 1, 2-Dirnethylpropyl , 1, 1-Dirnethylpropyl, 2 , 2-Di- methylpropyl, 1-Ethylpropyl , Hexyl, 1-Methylpentyl, 1,2-Dimethyl- butyl, 1, 3-Dirnethylbutyl, 2, 3-Dirnethylbutyl, 1, 1-Dimethylbutyl , 2, 2-Dirnethylbutyl, 3 ,3-Dimethylbutyl, 1, 1, 2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl oder l-Ethyl-2-methylpropyl ,
C2-C6-Alkenylrest, wie beispielsweise gegebenenfalls substituier- tes Vinyl, 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 1-Methyl-2-propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 1-Me- thyl-2-butenyl, 2-Methyl-2-butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Me- thyl-3-butenyl, 2-Methyl-3-butenyl, 3-Methyl-3-butenyl, 1,1-Dime- thyl-2-propenyl, l,2-Dimethyl-2-propenyl, l-Ethyl-2-propenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl, l-Methyl-2-pentenyl, 2-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-2-pentenyl, 4-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-3-pentenyl, 4-Methyl-3-pentenyl, l-Methyl-4-pentenyl, 2-Methyl-4-pentenyl, 3-Methyl-4-entenyl, 4-Methyl-4-pentenyl, 1, l-Dimethyl-2-butenyl, 1, 1-Dimethyl-3-butenyl, 1, 2-Dime- thyl-2-butenyl, 1,2-Dimethyl-3-butenyl, 1,3-Dirnethyl-2-butenyl , 1, 3-Dimethyl-3-butenyl, 2 , 2-Dimethyl-3-butenyl , 2 , 3-Dime- thyl-2-butenyl, 2, 3-Dirnethyl-3-butenyl, l-Ethyl-2-butenyl, l-Ethyl-3-butenyl, 2-Ethyl-2-butenyl, 2-Ethyl-3-butenyl, 1,1, 2-Trimethyl-2-propenyl, l-Ethyl-l-methyl-2-propenyl oder l-Ethyl-2-methyl-2-propenyl, C2-C6—Alkinylrest, wie beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Ethinyl, 2-Propinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, l-Methyl-2-propi- nyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 1-Methyl-3-butinyl, 2-Methyl-3-butinyl, 1-Methyl-2-butinyl, 1, 1-Dimethyl-2-propinyl, l-Ethyl-2-propinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl, 5-Hexinyl, l-Methyl-2-pentinyl, 1-Methyl-2-pentinyl, l-Methyl-3-pentinyl, l-Methyl-4-pentinyl , 2-Methyl-3-pentinyl, 2-Methyl-4-pentinyl, 3-Methyl-4-pentinyl, 4-Methyl-2-pentinyl, 1, l-Dimethyl-2-butinyl, 1, 1-Dimethyl-3-butinyl, l,2-Dimethyl-3-butinyl, 2,2-Dime- thyl-3-butinyl, l-Ethyl-2-butinyl, l-Ethyl-3-butinyl, 2-Ethyl-3-butinyl oder 1-Ethyl-l-methyl-2-propinyl,
einen gegebenenfalls substituierten
C3-C-Cycloalkylrest, wie beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl,
C3-C7-Heterocycloalkylrest, wie beispielsweise gegebenenfalls sub- stituiertes Aziridinyl, Diaziridinyl, Oxiranyl, Oxaziridinyl , Oxetanyl, Thiiranyl, Thietanyl, Pyrrolidinyl , Piperazinyl, Mor- pholinyl, Piperidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyϊ, 1,4-Dioxanyl, Hexahydroazepinyl, Oxepanyl, 1, -Oxathiolanyl oder Oxazolidinyl ,
C3-C-Heterocycloalkenylrest, wie beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Azirinyl, Diazirinyl, Thiirenyl, Thietyl, Pyrroli- nyle, Oxazolinyle, Azepinyl, Oxepinyl, o-Pyranyl, ß-Pyranyl, γ-Py- ranyl, Dihydropyranyle, 2, 5-Dihydro-pyrrolinyl oder 4,5-Dihydro- oxazolyl,
einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C4-Alkylen-C3-C-Cycloalkylrest, der sich beispielsweise aus verzweigten oder unverzweigten Cι-C4~Alkylenresten wie bei- spielsweise Methylen, Ethylen, Propylen, n-Butylen, iso-Butylen oder t-Butylen und beispielsweise den vorstehend erwähnten C3~C- Cycloalkylresten zusammensetzt,
einen verzweigten oder unverzweigten gegebenenfalls substituier- ten Cι-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkyl- oder Cι~C4-Alky- len-C3-C -Heterocycloalkenylrest, die sich aus gegebenenfalls substituierten Cι-C4-Alkylen-Resten, wie beispielsweise Methylen, Ethylen, Propylen, n-Butylen, iso-Butylen oder t-Butylen und beispielsweise den vorstehend erwähnten C3-C7-Heterocycloalkyl- oder C3-C -Heterocycloalkenylresten zusammensetzen, wobei die Reste bevorzugt sind, die im cyclischen Teil ein oder zwei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe N, 0 oder S und bis zu zwei Doppelbindungen enthalten,
einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituier- ten Rest Cι-C4-Alkylen-0-RG 11, Cι-C4-Alkylen-CO-ORG 1:L, Cι-C-Alky- len-O-CO-Rc11, Cι-C4-Alkylen-CO-RG11, Cι-C4-Alkylen-S02- RG12RG13 , Cι-C4-Alkylen-CO-NRG12RG13, Cι-C4-Alkylen-0-CO-NRG12RG13 , Cι-C-Alky- len-NRG12RG13 , Ci^-Alkylen-SRc11 oder C1-C4-Alkylen-S0-R3 11, die sich aus verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substi- tuierten Cι-C4-Alkylen-Resten, wie beispielsweise Methylen, Ethylen, Propylen, n-Butylen, Iso-Butylen oder t-Butylen, den enst- prechenden Gruppen -0-, -CO-, -S-, -N und den nachstehend beschriebenen, endständigen Resten RQ11, RG 12 und RQ13 zusammensetzen,
einen gegebenenfalls substituierten
Arylrest, vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl,
Arylalkylrest, vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes Benzyl oder Ethylenphenyl (Homobenzyl) ,
Hetarylrest, vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes 2-Pyri- dyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrro- lyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-0xazolyl, 4-0xazolyl, 5-0xazolyl, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5-Pyrimidyl, 6-Pyrimidyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 3-Isothiazolyl, 4-Isothiazolyl, 5-Isothiazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 5-Imidazolyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 5-Pyridazinyl, 6-Pyridazinyl, 3-Isoxazolyl, 4-Isoxazolyl, 5-Iso- xazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl oder Triazinyl oder deren a - ellierten Derivate wie beispielsweise Indazolyl, Indolyl, Benzo- thiophenyl, Benzofuranyl, Indolinyl, Benzimidazolyl, Benzthiazo- lyl, Benzoxazolyl, Chinolinyl oder Isochinolinyl,
Hetarylalkylrest , vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes -CH2-2-Pyridyl , -CH2-3-Pyridyl , -CH2-4-Pyridyl , -CH2-2-Thienyl , -CH2-3-Thienyl , -CH2-2-Thiazolyl , -CH2-4-Thiazolyl , CH2-5-Thiazo- lyl , -CH2-CH2-2-Pyridyl , -CH2-CH2-3-Pyridyl , -CH2-CH2-4-Pyridyl , -CH2-CH2-2-Thienyl , -CH2-CH2-3-Thienyl , -CH2-CH2-2-Thiazolyl , -CH2-CH2-4-Thiazolyl oder -CH2-CH2-5-Thiazolyl oder
einen Rest -S-RG 11 , -0-RQ11 , -SO-R-11, -S02-RG1:L , -CO-ORG11 , -0- CO-RQ11 , -0-C0-NRG 12RG 13 , -S02-NRG12RG 13 , -CO-NRG12RG13 / -NRG12RG13 , CO-RG 11 . Ferner könnenjeweils unabhängig voneinander zwei Reste RQ7 und RQ9 oder RQ8 und RG 10 oder RQ7 und RG 8 oder RQ9 und RQ10 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, 3 bis 7 gliedrigen Carbocyclus oder Heterocy- clus der bis zu 3 Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe 0, N, S und bis zu zwei Doppelbindungen enthalten kann, bilden.
Bevorzugte Reste für RQ7, RG 8, RG 9 und RQ10 im Strukturelement G sind unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, -CN, Halogen, ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter Ci-Cβ-Alkyl- , C-Ce-Alkenyl- , C2-C6-Alkinyl-, C1-C4-AI- kylen-C3-C7~Cycloalkyl-, Cι-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkyl- oder Cι-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkenylrest, ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter Rest Cχ-C4-Alky- len-ORc11, Cι-C-Alkylen-CO-ORG 11, Cι-C4-Alkylen-0-CO-RG 11, C1-C4-AI- kylen-CO-Rc11, Cι-C4-Alkylen-Sθ2-NRG12RG13, Cι-C-Alkylen- C0-NRG1 RG13 , Cι-C4-Alkylen-0-CO-NRc312RG13 , Cι-C-Alkylen-NRG12RG13 oder Cι-C4-Alkylen-SRG 1:L, Ci^-Alkylen-SO-Rs11, ein Rest -S-RG 11, -O-RQ11, -SO-RG11, -S02-RG 1:L, -CO-ORG 11, -0-CO-RG11, -0-C0-NRG12RG13 / -S02-NRG 12RG 13, -C0-NRG 1 RG 13 , -NRG 12RG 13 oder CO-RG11, ein gegebenenfalls substituierter C3-C7-Cycloalkyl-, C3-C-Heterocycloalkyl-, C3-C-Heterocycloalkenyl-, Aryl-, Hetaryl-, Arylalkyl- oder Hetarylalkylrest, wie jeweils vorstehend beschrieben.
Besonders bevorzugte Reste für RQ7, RG 8, RG 9 und RQ10 im Strukturelement G sind unabhängig voneinander Wasserstoff, F oder ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter Cι-C4-Alkylrest, wie vorstehend beschrieben.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cs-Alkylrest werden für RG 11, RG 12 und RQ13 unabhängig voneinander beispielsweise die vorstehend für RQI erwähnten Ci-Cß-Alkylreste verstanden, zuzüglich der Reste Heptyl und Octyl.
Bevorzugte Substituenten der verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cβ-Alkylreste sind für RQ11, RG12 und RQ13 unabhängig voneinander die Reste Halogen, Hydroxy, C3.-C4- Alkoxy, -CN, -COOH und -CO-0-Cι-C4-Alkyl .
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Cι-C4-Alky- len-C3-C7-Cycloalkylrest, einem gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest werden für RG 11, RG 12 und RQ13 unabhängig voneinander bei- spielsweise die entsprechenden, vorstehend für RQ1 erwähnten Reste verstanden. Bevorzugte, verzweigte oder unverzweigte, gegebenenfalls substituierte -Cι-C5-Alkylen-Cι-C4-Alkoxy-Reste für RG 11, RG 12 und RG 13 sind unabhängig voneinander Methoxymethylen, Ethoxymethylen, t-Butoxymethylen, Methoxyethylen oder Ethoxyethylen.
Bevorzugte, verzweigte oder unverzweigte, gegebenenfalls substituierte mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylenre- ste für RQ11, RG 12 und RQ13 sind unabhängig voneinander verzweigte oder unverzweigte, gegebenenfalls substituierte Reste -Cι-C4~Alky- len-NH(Cι-C -Alkyl) , -Cι-C-Alkylen-N(Cι-C4-Alkyl)2 bzw. -C1-C4-AI- kylen-NH-CO-Cι-C -Alkyl .
Bevorzugte gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl- , Heterocycloalkenyl-, Cι-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl- oder Cι-C4~Alky- len-Heterocycloalkenylreste für RQ11, RG 12 und RQ13 sind unabhängig voneinander die vorstehend für RQ1 beschriebenen C3-C7-He erocycloalkyl- , C3-C7-Heterocycloalkenyl-, Cι-C4-Alkylen-C3-C-Heterocy- cloalkyl- oder Cι-C4-Alkylen-C3-C-Heterocycloalkenylreste.
Besonders bevorzugte, gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Cι-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl- oder Cι-C4-Alkylen-Heterocycloalkenylreste für RG 11, RG 12 unα^ RG 13 sind unabhängig voneinander die vorstehend für RG 1 beschriebenen C3-C7- Heterocycloalkyl-, C3-C7-Heterocycloalkenyl- , Cι-C4-Alkylen-C3-C7- Heterocycloalkyl- oder Cι-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkenylre- ste, wobei im cyclischen Teil ein oder zwei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe N, 0 oder S und bis zu zwei Doppelbindungen enthalten sind.
Ferner können RQ12 und RQ13 unabhängig voneinander einen Rest
-SO2-RG11, -CO-O-RQ11, -CO-NRG1^11* oder -CO-RG 11 bedeuten, wobei RG 1:L*einen von RG 11 unabhängigen Rest RQ11 darstellt.
Bevorzugte Strukturelemente G setzen sich aus mindestens einem bevorzugten Rest des Strukturelements G zusammen, während die restlichen Reste breit variabel sind.
Besonders bevorzugte Strukturelemente G setzen sich aus den bevorzugten Resten des Strukturelements G zusammen.
Ganz besonders bevorzugte Strukturelemente G setzen sich aus den besonders bevorzugten Resten des Strukturelements G zusammen.
Unter Strukturelement B wird ein Strukturelement verstanden, ent- haltend mindestens ein Atom das unter physiologischen Bedingungen als Wasserstoff-Akzeptor Wasserstoffbrücken ausbilden kann, wobei mindestens ein Wasserstoff-Akzeptor-Atom entlang des kürzestmög- liehen Weges entlang des Strukturelementgerüstes einen Abstand von 5 bis 14 Atombindungen zu Strukturelement G aufweist. Die Ausgestaltung des Strukturgerüstes des Strukturelementes B ist weit variabel.
Als Atome, die unter physiologischen Bedingungen als Wasserstoff- Akzeptoren Wasserstoffbrücken ausbilden können, kommen beispielsweise Atome mit Lewisbaseneigenschaften in Frage, wie beispielsweise die Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel.
Unter physiologischen Bedingungen wird ein pH-Wert verstanden, der an dem Ort in einem Organismus herrscht, an dem die Liganden mit den Rezeptoren in Wechselwirkung treten. Im vorliegenden Fall weisen die physiologischen Bedingungen einen pH-Wert von bei- spielsweise 5 bis 9 auf.
In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet das Strukturelement B ein Strukturelement der Formel IB
A-E- IB
bedeutet, wobei A und E folgende Bedeutung haben:
A ein Strukturelement ausgewählt aus der Gruppe:
ein 4- bis 8-gliedriger monoeyclischer gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Kohlenwasserstoff, der bis zu 4 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe 0, N oder S, enthalten kann, wobei jeweils unabhängig voneinander der gegebenenfalls enthaltene Ring-Stickstoff oder die Kohlenstoffe substituiert sein können, mit der Maßgabe daß mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe 0, N oder S im Strukturelement A enthalten ist,
oder
ein 9- bis 14-gliedriger polycyclischer gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Kohlenwasserstoff, der bis zu 6 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, 0 oder S, enthalten kann, wobei jeweils unabhängig voneinander der gegebenenfalls enthaltene Ring-Stickstoff oder die Kohlenstoffe substituiert sein können, mit der Maßgabe daß mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe 0, N oder S im Strukturelement A enthalten ist, ein Rest
Figure imgf000026_0001
wobei
ZA1 Sauerstoff, Schwefel oder gegebenenfalls substi- tuierter Stickstoff und
ZA gegebenenfalls substituierten Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel
bedeuten,
oder ein Rest
Figure imgf000026_0002
wobei
RA 18, RA 19 unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C8-Alkyl- , C2-C6-Alkenyl- , C2-C6-Alkinyl- , Cι-C5-Alkylen-Cι-C4-Alkoxy-, mono- und bis-Alkyla i- noalkylen- oder Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl- , Cι-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, Arylalkyl-, C1-C4-AI- kylen-Heterocycloalkyl- , Cι-C4~Alkylen-Heterocycloal- kenyl- oder Hetarylalkylrest, oder einen Rest
-SO2-RG11, -CO-ORQ11, -CO-NRG1^11* oder -CO-RG11
bedeuten,
und
E ein Spacer-Strukturelement, das Strukturelement A mit dem Strukturelement G kovalent verbindet, wobei die Anzahl der Atombindungen entlang des kürzestmöglichen Weges ent- lang des Strukturelementgerüstes E 5 bis 14 beträgt. In einer besonders bevorzugten Aus führungs form bedeutet das Strukturelement A ein Strukturelement ausgewählt aus der Gruppe der Strukturelemente der Formeln IA X bis IA18 ,
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0002
wobei
m, p , q unabhängig voneinander 1 , 2 oder 3 ,
RA1 , RA 2 unabhängig voneinander Wasserstoff, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cg-Alkyl- oder CO-Cx-Cß-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, Hetarylalkyl- oder C3-C7-Cycloalkylrest oder einen Rest CO-0-RA 14, 0-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16, CO-NRA 15RA 16 oder S02NRA 15RA 16 oder beide Reste R 1 und RA 2 zusammen einen anellierten, gegebenenfalls substituierten, 5- oder 6-gliedrigen, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus der bis zu drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe 0, N, oder S enthalten kann,
RA13, RA13* unabhängig voneinander Wasserstoff, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cß-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl- , Arylalkyl-, Hetaryl-, C3-C7-Cyclo- alkylrest oder einen Rest C0-0-RA 14, 0-RA 14, S-RA 14, RA 15RA 16, S02-NRA 15RA 16 oder CO-NRA 15RA 16,
wobei
RA 14 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cg-Alkyl-, Alkylen- Cι-C4-Alkoxy- , C2-C6-Alkenyl- , C2-C6~Alkinyl- oder Cι-C6-Alkylen-C3-C7-Cycloalkylrest oder einen gege- benfalls substituierten C3-C-Cycloalkyl-, Aryl-,
Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest,
RA 15, RA16, unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten
Cι-C6-Alkyl- , CO-Cι-C6-Alkyl- , S02-Cι-C6-Alkyl- , C00-Cι-C6-Alkyl-, C0-NH-Cι-C6-Alkyl-, Arylalkyl-, COO-Alkylen-Aryl- , S02-Alkylen-Aryl- , CO-NH-Alkylen- Aryl-, CO-NH-Alkylen-Hetaryl- oder Hetarylalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C-Cyclo- alkyl-, Aryl-, CO-Aryl-, CO-NH-Aryl-, S0-Aryl, Hetaryl, CO-NH-Hetaryl-, oder CO-Hetarylrest bedeuten, ,
RA3' RA4 unabhängig voneinander Wasserstoff, -(CH2)Π-(XA) J~RA12, oder beide Reste zusammen einen 3 bis 8 gliedrigen, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen N-Heterocyclus der zusätzlich zwei weitere, gleiche oder verschiedene Heteroatome 0, N, oder S enthalten kann, wobei der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann,
wobei
n 0, 1, 2 oder 3,
j 0 oder 1,
XA -CO-, -C0-N(Rx 1)-, -N(Rχ1)-CO-, -N(Rχl) -CO-NfRx1*) - ,
-NRx -CO-O-, -0-, -S-, -S02-, -S02-N(Rx 1)-, -S02-0-, -C0-0-, -0-C0-, -0-C0-N(Rx 1)-, - tRx1)- oder - N(Rx 1)-S02-,
RA 12 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cg-Alkylrest, einen gegebenenfalls mit Cι-C4~Alkyl oder Aryl substituierten C2-C6-Alkinyl- oder C2-C6-Alkenylrest oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3-6 gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylrest, wobei zwei Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder
Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, oder der Rest RA 12 bildet zusammen mit Rχx oder Rχx* einen gesättigten oder ungesättigten C3~C- Heterocyclus , der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe 0, S oder N enthalten kann,
Rx1' Rx1* unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten
Cι-C6-Alkyl-, Cι-C6-Alkoxyalkyl, C2-C6-Alkenyl-, C2-Cι2-Alkinyl-, CO-Cx-Cg-Alkyl-, CO-0-Cι-C6-Alkyl- oder S02-Cι-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl, Arylalkyl-, CO-O-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen-Aryl-, CO-Aryl, S02-Aryl-, Hetaryl, CO-Hetaryl- oder S02-Alkylen- Arylrest,
RA6, RA6* Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C4-Alkyl- , -C0- 0-Cι-C4-Alkyl-, Arylalkyl-, -CO-O-Alkylen-Aryl- , -CO-O-Allyl-, -CO-Cι-C-Alkyl-, -CO-Alkylen-Aryl- , C3-C-Cycloalkyl- oder -CO-Allylrest oder in Struktur- element IA 7 beide Reste RA 6 und RA 6* zusammen einen gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoff bis zu zwei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann,
RA 7 Wasserstoff, -OH, -CN, -CONH2, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C4-Alkyl-, Cι-C4-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl- oder -0-CO-Cι-C4-Alkylrest, oder einen gegebenenfalls substituierten Arylalkyl-, -O-Alkylen-Aryl-, -O-CO-Aryl-, -O-CO-Alkylen-Aryl- oder -O-CO-Allylrest, oder beide Reste RA 6 und RA 7 zusammen einen gegebenenfalls substituierten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoff bis zu zwei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann,
RA 8 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C4-Alkyl- , CO-C1-C4- Alkyl-, S02-Cι-C4-Alkyl- oder CO-0-Cι-C4-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, CO-Aryl-, Sθ2-Aryl, C0-0-Aryl, CO-Alkylen-Aryl-, S02-Alkylen-Aryl-, CO-O-Alkylen-Aryl- oder Alkylen-Arylrest,
RA9, RA10 unabhängig voneinander Wasserstoff, -CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cx-Ce-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, C3-C7-Cyclo- alkylrest oder einen Rest C0-0-RA 14, 0-RA 14, S-RA 14,
NRA 15RA 16, S02-NRA15RA16 oder CO-NRA 15RA16, oder beide Reste RA 9 und RA 10 zusammen in Strukturelement IA 14 einen 5 bis 7 gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschie- dene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann und gegebenenfalls mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist,
RA11 Wasserstoff, -CN, Halogen, einen verzweigten oder unver- zweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cε-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, C3-C -Cycloalkylrest oder einen Rest C0-0-RA 14, 0-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA16, S02-NRA 15RA16 oder CO-
Figure imgf000031_0001
RA17 Wasserstoff oder in Strukturelement IA 16 beide Reste RA 9 und R17 zusammen einen 5 bis 7 gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoff bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann und gegebenenfalls mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist,
RA18- RA19 unabhängig voneinander Wasserstoff,' einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cβ- Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- , Ci-Cs-Alky- " len-Cι-C4~Alkoxy- , mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substi- tuierten Aryl- , Heterocycloalkyl- , Heterocycloalkenyl- ,
Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, Cι-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloal- kyl-, Arylalkyl-, Cι-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl-, C1-C4- Alkylen-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest, oder einen von RQ11 unabhängigen Rest -SO2-RG 11, -CO-ORQ11, -CO-NRG^RG 11* oder -CO-RG 11
Z1- Z2 ' Z3 ' Z4 unabhängig voneinander Stickstoff, C-H, C-Halogen oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituieren C-Cχ-C4-Alkyl- oder C-Cι-C4-Alkoxyrest,
Z5 NRA 8, Sauerstoff oder Schwefel
bedeuten.
In einer weiteren ganz besonders bevorzugten Ausführungsform bedeutet das Strukturelement A ein Strukturelement der Formeln IA1, IA4, IA 7, A 8 oder IA 9.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cg-Alkylrest werden für RA1 oder RA 2 unabhängig voneinander beispielsweise die entsprechenden vorstehend für RQ1 beschriebenen Reste, vorzugsweise Methyl oder Trifluormethyl verstanden.
Der verzweigte oder unverzweigte, gegebenenfalls substituierte Rest C0-Cχ-C6-Alkyl setzt sich für RA 1 oder RA 2 in den Strukturelementen IA 1, IA 2, IA 3 oder IA 17 beispielsweise aus der Gruppe CO und den vorstehenden für RA 1 oder RA 2 beschrieben, verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C6-Alkyl- resten zusammen.
Unter gegebenenfalls substituierten Hetaryl-, Hetarylalkyl-, Aryl-, Arylalkyl- oder C3-C7-Cycloalkylresten werden für RA 1 oder RA 2 unabhängig voneinander beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RQ7 beschriebenen, Reste verstanden.
Die gegebenenfalls substituierten Reste C0-0-RA 14, 0-RA 14 , S-RA 14 , NRA 15RA16 , CO-NRA 15RA16 oder S02NRA15RA 16 setzten sich für RA 1 oder RA 2 beispielsweise aus den Gruppen CO-O, 0, S, N, CO-N bzw. SO2-N und den nachstehend näher beschriebenen Resten RA 14 , RA 15 bzw. RA 16 zusammen.
Ferner können beide Reste RA 1 und RA 2 zusammen einen anellierten, gegebenenfalls substituierten, 5- oder 6-gliedrigen, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus der bis zu drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe 0, N, oder S enthalten kann, bilden.
RA 13 und RA 13* bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoff, CN,
Halogen, wie beispielsweise Fluor, Chlor, Brom oder Iod,
einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cö-Alkylrest, wie beispielsweise vorstehend für RQ1 beschrieben, vorzugsweise Methyl oder Trifluormethyl oder
einen gegebenenfalls substituierten Aryl- , Arylalkyl- , Hetaryl - oder C3-C7-Cycloalkylrest oder einen Rest C0-0-RA 14 ' 0-RA 14 , S-RA 14, NRA 15RA 16 , S02 RA 15RA 16 oder CO-NRA 15RA 16 wie jeweils vorstehend für RA 1 beschrieben.
Bevorzugte Reste für RA 13 und RA 13* sind die Reste Wasserstoff, F, Cl, ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter Cι-C6-Alkylrest, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Arylalkyl oder ein Rest C0-0-RA 14, 0-RA 14, NRA 15RA16, S02-NRA 15RA16 oder CO-NRA 15RA16 • Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cg-Alkyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, Alkylen-Cycloalkyl-, Alkylen-Cι-C4~Alkoxy- , C2-C6-Alkenyl- oder C2-Cg-Alkinylrest werden für RA 14 in Strukturelement A beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RQ7 beschriebenen Reste verstanden.
Unter gegebenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Alkylhetarylresten werden für RA 14 in Strukturelement A beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RG7 beschriebe- nen Reste verstanden.
Bevorzugte Reste für RA 14 sind Wasserstoff, ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter Ci-Cg-Alkylrest und gegebenenfalls substituiertes Benzyl.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cg-Alkyl- oder Arylalkylrest oder einem gegebenenfalls substituierten C3-C-Cycloalkyl-, Aryl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest werden für RA 15 oder RA 16 unabhängig von- einander beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RA 14 beschriebenen Reste verstanden.
Die verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten CO-Cι-C6-Alkyl-, S02-C1-C6-Alkyl-, C00-Cι-C6-Alkyl-, CO-NH-Cι-C6-Alkyl- , COO-Alkylen-Aryl- , CO-NH-Alkylen-Aryl- , CO-NH- Alkylen-Hetaryl- oder S02-Alkylen~Arylreste oder die gegebenenfalls substituierten CO-Aryl-, S02-Aryl, CO-NH-Aryl-, CO-NH-Heta- ryl- oder CO-Hetarylreste setzten sich für RA 15 oder RA 16 beispielsweise aus den entsprechenden Gruppen -CO-, -S02-, -CO-O-, -CO-NH- und den entsprechend, vorstehend beschriebenen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cg-Al- kyl-, Hetarylalkyl- oder Arylalkylresten oder den entsprechenden gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Hetarylresten zusammen.
Unter einem Rest - (CH2)n-(XA) J-RA 12 wird für RA 3 oder RA 4 unabhängig voneinander ein Rest verstanden, der sich aus den entsprechenden Resten -(CH2)n-, (XA)J und RA 12 zusammensetzt. Dabei kann n: 0, 1, 2 oder 3 und j : 0 oder 1 bedeuten.
XA stellt einen zweifach gebundenen Rest, ausgewählt aus der Gruppe -CO-, -CO-NfRx1)-, -NtR^-CO-, -NRx1) -CO-NfRx1*) - , -KKRx^-CO-O-, -0-, -S-, -S02-, -S02-N(Rx 1)-, -S02-0-, -C0-0-, -0-CO-, -0-Cθ-NtRχ1)-, -NfR1)- oder -N(Rx 1)-S02- dar.
RA 12 bedeutet Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cε-Alkylrest, wie vorstehend für RQ7 beschrieben,
einen gegebenenfalls mit. Cι-C4~Alkyl oder Aryl substituierten C2-C6-Alkinyl- oder C2-C6-Alkenylrest,
oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3-6 gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Hetero- atome 0, N, S enthalten kann, wie beispielsweise gegebenenfalls substituiertes 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-0xazolyl, 4-0xazolyl, 5-0xazolyl, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5-Pyrimidyl, 6-Pyrimidyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 3-Isothiazolyl, 4-Isothiazolyl, 5-Iso- thiazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 5-Imidazolyl, 3-Pyridazi- nyl, 4-Pyridazinyl, 5-Pyridazinyl, 6-Pyridazinyl, 2- (1, 3,4-Thia- diazolyl) , 2- (1, 3 , 4) -Oxadiazolyl, 3-Isoxazolyl, 4-Isoxazolyl, 5-Isoxazolyl, Triazinyl .
Ferner können RA 12 und R 1 oder Rx1* zusammen einen gesättigten oder ungesättigten C3-C -Hete.rocyclus bilden, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe 0, S oder N enthalten kann.
Vorzugsweise bildet der Rest RA 12 zusammen mit dem Rest Rx1 oder Rx1* ein cyclisches Amin als C3-C7-Heterocyclus, für den Fall, daß die Reste am gleichen Stickstoffatom gebunden sind, wie beispielsweise N-Pyrrolidinyl, N-Piperidinyl, N-Hexahydroazepinyl, N-Morpholinyl oder N-Piperazinyl, wobei bei Heterocyclen die freie Aminprotonen tragen, wie beispielsweise N-Piperazinyl die freien Aminprotonen durch gängige Aminschutzgruppen, wie beispielsweise Methyl, Benzyl, Boc (tert.-Butoxycarbonyl) , Z (Benzy- loxycarbonyl) , Tosyl, -S02-Cι-C4-Alkyl, -S0-Phenyl oder -S02-Ben- zyl ersetzt sein können.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cδ-Alkyl-, C2-Cι2-Alkinyl-, vorzugsweise C2-C6-A1- kinyl- oder C2-C6-Alkenylrest, einen gegebenenfalls substituierten C3-C-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl- oder Hetarylrest werden für Rx1 und Rx1* unabhängig voneinander beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RQ7 beschriebenen Reste verstanden. Bevorzugte, verzweigte oder unverzweigte, gegebenenfalls substituierte Ci-Cε-Alkoxyalkyl für R1 und Rx1* sind unabhängig voneinander Methoxymethylen, Ethoxy ethylen, t-Butoxymethylen, Metho- xyethylen oder Ethoxyethylen.
Bevorzugte, verzweigte oder unverzweigte, gegebenenfalls substituierte Reste CO-Cι-C6-Alkyl, CO-0-Cι-C6-Alkyl, S0-Cι-C6-Alkyl, CO-O-Alkylen-Aryl, CO-Alkylen-Aryl, CO-Aryl, S02-Aryl, CO-Hetaryl oder S02-Alkylen-Aryl setzen sich vorzugsweise aus den vorstehend beschriebenen Ci-Cß-Alkyl-, Arylalkyl-, Aryl- oder Hetarylresten und den Resten -CO-, -0-, -SO2- zusammen.
Bevorzugte Reste für R1 und Rx1* sind unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Cyclopropyl, Allyl und Propargyl .
RA 3 und RA 4 können ferner zusammen einen 3 bis 8 gliedrigen, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen N-Heterocyclus der zusätzlich zwei weitere, gleiche oder verschiedene Heteroatome 0, N, oder S enthalten kann, bilden, wobei der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann,
RA 5 bedeutet einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cβ-Alkyl-, Arylalkyl-, Cι-C4-Alkyl-C3-C-Cycloal- kyl- oder C3-C7-Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl, Hetaryl-, Heterocycloalkyl- oder Heterocycloalke- nylrest, wie beispielsweise vorstehend für RQ7 beschrieben.
RA 6 und RA 6* bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten
Cχ-C4-Alkylrest, wie beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl oder 1, 1-Dimethylethyl,
-C0-0-Cι-C4-Alkyl- oder -C0-Cι-C4-Alkylrest wie beispielsweise aus der Gruppe -C0-0- bzw. -CO- und den vorstehend beschriebenen Cι~C4-Alkylresten zusammengesetzt,
Arylalkylrest, wie vorstehend für RQ7 beschrieben,
-CO-O-Alkylen-Aryl- oder -CO-Alkylen-Arylrest wie beispielsweise aus der Gruppe -C0-0- bzw. -CO- und den vorstehend beschriebenen Arylalkylresten zusammengesetzt, -CO-O-Allyl- oder -CO-Allylrest ,
oder C3-C-Cycloalkylrest, wie beispielsweise vorstehend für RQ7 beschrieben.
Ferner können beide Reste RA 6 und RA 6* in Strukturelement IA 7 zusammen einen gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoff bis zu zwei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, bilden.
RA 7 bedeutet Wasserstoff, -OH, -CN, -C0NH , einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C4-Alkylrest, . beispielsweise wie vorstehend für RA 6 beschrieben, Cι-C4-Alkoxy- , Arylalkyl- oder C3-C7-Cycloalkylrest, beispielsweise wie vorstehend für RL 1 beschrieben, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten -0-C0-Cι-C4-Alkylrest, der sich aus der Gruppe -0-C0- und beispielsweise aus den vorstehend erwähnten Cι-C4-Alkylresten zusammensetzt oder einen gegebenenfalls substituierten -O-Alkylen-Aryl- , -O-CO-Aryl-, -O-CO-Alkylen-Aryl- oder -O-CO-Allylrest der sich aus den Gruppen -0- bzw. -0-C0- und beispielsweise aus den entsprechenden vorstehend für RG 7 beschriebenen Resten zusammensetzt.
Ferner können beide Reste RA 6 und RA 7 zusammen einen gegebenenfalls substituierten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoff bis zu zwei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, bilden.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C4-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, oder Arylalkylrest werden für RA 8 in Strukturelement A beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RA 15 beschriebenen Reste verstanden, wobei sich die Reste C0-Cι-C4-Alkyl, S02-Cι-C-Alkyl, CO-0-C!-C4-Alkyl , CO-Aryl, S02-Aryl,. CO-0-Aryl,
CO-Alkylen-Aryl, S02-Alkylen-Aryl oder CO-O-Alkylen-Aryl analog zu den anderen zusammengesetzten Resten aus der Gruppe C0, S02 oder C00 und beispielsweise aus dem entsprechenden vorstehend für RA 15 beschriebenen Cι-C4-Alkyl-, Aryl- oder der Arylalkylresten zu- sammensetzten und diese Reste gegebenenfalls substituiert sein können.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cε-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituier- ten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder C3-C7-Cycloalkylrest werden jeweils für RA 9 oder RA 10 unabhängig voneinander beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für R 1 beschriebenen Reste verstanden, vorzugsweise Methyl oder Trifluormethyl.
Unter einem Rest C0-0-RA 14, 0-RA 14, S-RA 14, S02-NRA 15RA16, NRA 15RA 16 oder CO-NRA 15RA 16 werden jeweils für RA 9 oder RA 10 unabhängig voneinander beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RA 13 beschriebenen Reste verstanden.
Ferner können beide Reste RA 9 und RA 10 zusammen in Strukturelement IA 1 einen 5 bis 7 gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann und gegebenenfalls mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist, bilden.
Unter Substituenten werden in diesem Fall insbesondere Halogen, CN, ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter Cχ-C4-Alkylrest, wie beispielsweise Methyl oder Trifluormethyl oder die Reste 0-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16, C0-NRA 15RA 16 oder - ( (RA 8) HN) C=N-RA 7 verstanden.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cg-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, C3-C -Cycloalkylrest oder einen Rest CO-O-RA14, 0-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16, S02-NRA15RA16 oder C0- NRA 15RA 16 werden für RA 11 beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für R 9 beschriebenen Reste verstanden.
Ferner können in Strukturelement IA 16 beide Reste RA 9 und R 17 zusammen einen 5 bis 7 gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoff bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann und gegebenenfalls mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist, bilden.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C8-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl- , C2-C6-Alkinyl- , C1-C5-AI- kylen-Cι-C4-Alkoxy-, mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C-Cycloal- kyl-, Cι-C -Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, Arylalkyl-, Cι-C4-Alkylen- Heterocycloalkyl-, Cι-C4-Alkylen-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest, oder einen Rest -S02-RG 1:L, -CO-ORG 11, -CO-NRG^RG 11* oder -CO-RQ11 werden für RA 18 und RA 19 unabhängig voneinander beispielsweise die vorstehend für RQ12 beschriebenen Reste, vor- zugsweise Wasserstoff oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cg-Alkylrest verstanden.
Z1« Z2< Z3 ' Z4 bedeuten unabhängig voneinander Stickstoff, C-H, C- Halogen, wie beispielsweise C-F, C-Cl, C-Br oder C-I oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituieren C-Cι-C4-Alkylrest, der sich aus einem Kohlenstoffrest und beispielsweise einem vorstehend für RA 6 beschriebenen Cι-C4-Alkyl- rest zusammensetzt oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituieren C-Cι-C4-Alkoxyrest, der sich aus einem Kohlenstoffrest und beispielsweise einem vorstehend für RA 7 beschriebenen Cχ-C4-Alkoxyrest zusammensetzt.
Z5 bedeutet Sauerstoff, Schwefel oder einen Rest NRA 8.
Bevorzugte Strukturelemente A setzen sich aus mindestens einem bevorzugten Rest der zum Strukturelement A gehörenden Reste zusammen, während die restlichen Reste breit variabel sind.
Besonders bevorzugte Strukturelemente A setzen sich aus den bevorzugten Resten des Strukturelements A zusammen.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird unter dem Spacer- strukturelement E ein Strukturelement verstanden, daß aus einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten und Heteroatome enthaltenden aliphatischen C2-C3o-Kohlenwasser- stoffrest und/oder aus einem 4- bis 20 gliedrigen, gegebenenfalls substituierten und Heteroatome enthaltenden, aliphatischen oder aromatischen mono- oder polycyclischen Kohlenwasserstoffrest besteht.
In einer weiter bevorzugten Ausführungsform wird das Spacer- Strukturelement E aus zwei bis vier Teilstrukturelementen, ausgewählt aus der Gruppe E1 und E2 zusammensetzt, wobei die Reihen- folge der Verknüpfung der Teilstrukturelemente beliebig ist und E1 und E2 folgende Bedeutung haben:
E1 ein Teilstrukturelement der Formel IEI
-(YE) i-(CRE1RE2)c-(QE) 2-(CRE 3RE )d- IEI
und
E2 ein Teilstrukturelement der Formel IE2 - (NRE11 ) k3- (CRE 5RE 6 ) f" ( ZE) M- ( CRE7RE8 ) g" (XB) k5" (CRE9 E10 ) - (NRE11* ) k6~
IE2 , wobei
c , d, f , g, h unabhängig voneinander 0 , 1 oder 2 ,
kl , k2 , k3 , k4 , k5 , k6 unabhängig voneinander 0 oder 1,
XE, QE unabhängig voneinander einen gegebenenfalls substituier- ten 4 bis 11-gliedrigen mono- oder polycyclischen, aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, der bis zu 6 Doppelbindungen und bis zu 6 gleiche oder verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, 0 oder S enthalten kann, wobei die Ringkohlenstoffe und/oder die Ringstickstoffe gegebenenfalls substituiert sein können,
YE, ZE unabhängig voneinander CO, CO-NRE 12, NRE 12-CO, Schwefel, SO, S02, S02-NRE 12, NRE 12-S02, CS, CS-NRE 12, NRE 12-CS, CS-O, O-CS, CO-0, 0-CO, Sauerstoff, Ethinylen, CRE 13-0-CRE 14,
C(=CRE 13RE 14) , CRE 13=CRE 14, -CRE 13(ORE 15)-CHRE 14- oder -CHR- E13-CRE 1 (ORE 15)-,
RE1, RE 2, RE 3, RE 4, RE 5/ RE 6, RE 7/ RE 8, RE 9, RE 10 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, eine Hydro- xygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Ce-Alkyl-, C2-C6~Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest, einen Rest - (CH2)x- (WE) Z- J:17, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest oder unabhängig voneinander jeweils zwei Reste RE 1 und RE 2 oder RE 3 und RE 4 oder RE 5 und RE 6 oder RE 7 und RE 8 oder RE 9 und RE 10 zusammen einen 3 bis 7-gliedri- gen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder un- gesättigten Carbo- oder Heterocyclus, der bis zu drei Heteroatome aus der Gruppe 0, N oder S enthalten kann,
x 0, 1, 2, 3 oder 4,
z 0 oder 1, 01 06397
39
WE -CO- , -CO-N(Rw 2 ) - , -N(Rw ) -CO- , -N(RW 2) -CO-N(Rw2*) - ,
-N (Rw ) -CO-0- , -0- , -S- , -S0 - , -S02-N (Rw 2) - , -S02-0- , -CO-O- , -O-CO- , -0-CO-N (Rw 2> - , -N (RW 2 ) - oder -N (RW 2 ) -S02- , τ> 2 , τ> 2 * unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C8-Alkinyl-, C0-Cι-C6-Al- kyl-, CO-0-Cι-C6-Alkyl- oder S02-Cι-C6-Alkylrest oder ei- nen gegebenenfalls substituierten Hetaryl, Hetarylalkyl, Arylalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-, CO-O-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen-Aryl-, CO-Aryl, S0-Aryl-, CO-Hetaryl- oder S02-Al- kylen-Arylrest,
RE 17 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl oder Arylalkylrest, einen gegebenenfalls mit Cι-C4~Alkyl oder Aryl substi- tuierten C2-C6-Alkinyl- oder C2-C6-Alkenylrest, einen gegebenenfalls substituierten C6-Cι2-Bicycloalkyl-, Ci-Cε- Alkylen-C6-Cι2-Bicycloalkyl-, C7-C2o~Tricycloalkyl- oder Cι-C6-Alkylen-C7-C20-Tricycloalkylrest, oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituier- ten, 3- bis 8-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten
Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, wobei zwei Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, oder der Rest RE 17 bildet zusammen mit Rw 2 oder Rj2* einen gesättigten oder ungesättigten C3-C7-Heterocyclus, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe 0, S oder N enthalten kann,
RE 11 , RE 11* unabhängig voneinander Wasserstoff , einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C6-Alkyl-, Cι-C6-Alkoxyalkyl- , C2-C6-Alkenyl- , C2-C12- Alkinyl- , C0-Cι-C6-Alkyl-, CO-0-Ci-Ce-Alkyl-, C0- NH-Cι-C6-Alkoxalkyl-, CO-NH-Cι-C6-Alkyl- oder S02-Cι-Cg-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Hetaryl, Arylalkyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, C0-0- Alkyl en-Aryl-, CO-NH-Alkyl en-Aryl-, CO-Alkylen-Aryl-, CO- Aryl, CO-NH-Aryl, S02-Aryl- , CO-Hetaryl-, S02-Alkyl en- Aryl- , Sθ2-Hetaryl- oder Sθ2-Alkylen-Hetarylrest ,
RE 12 Wasserstoff , einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C6-Alkyl- , C2-Cδ-Alkenyl- , C2-C8-Alkinyl- , einen gegebenenfalls substituierten C3-C -Cycloalkyl- , Hetaryl- , Arylalkyl- oder Hetarylalkyl Rest oder einen Rest C0-RE 16 , COORE 16 oder S02-RE16 ,
RE13 , RE14 unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cß-Alkyl-, Cι-C4-Alkoxy-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest,
RE 15 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gege- benenfalls substituierten Ci-Cε-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-,
C2-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest,
RE16 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cβ-Al- kyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2~C6-Alkinyl- oder Cx-Cs-Alky- len-Cι-C4-Alkoxyrest, oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl- , Heterocycloalkyl- , Heterocycloalkenyl- , Hetaryl, C3-C-Cycloalkyl-, Cι-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloal- kyl-, Arylalkyl-, Cι-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkyl-, Cι-C4-Alkylen-C3-C-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest
bedeuten.
Der Koeffizient c bedeutet vorzugsweise 0 oder 1, der Koeffizient d vorzugsweise 1 oder 2, die Koeffizienten f, g, h unabhängig voneinander vorzugsweise 0 oder 1.
Unter einem gegebenfalls substituierten 4 bis 11-gliedrigen mono- oder polycyclischen aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, der bis zu 6 Doppelbindungen und bis zu 6 gleiche oder verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, 0, S, ent- halten kann, wobei die Ringkohlenstoffe oder Ringstickstoffe gegebenenf lls substituiert sein können werden für QE und XE unabhängig voneinander vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes Arylen, wie beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Phenylen oder Naphtylen, gegebenfalls substituiertes Hetarylen wie beispielsweise die Reste
Figure imgf000042_0001
sowie deren substituierte oder anellierte Derivate, oder Reste der Formeln IE 1 bis IE 11 verstanden,
Figure imgf000042_0002
wobei der Einbau der Reste in beiden Orientierungen erfolgen kann. Unter aliphatischen Kohlenwasserstoffen werden beispielsweise gesättigte und ungesättigte Kohlenwasserstoffe verstanden.
Z6 und Z7 bedeuten unabhängig voneinander CH oder Stickstoff.
Z8 bedeutet Sauerstoff, Schwefel oder NH Z9 bedeutet Sauerstoff, Schwefel oder NRE 20.
rl, r2, r3 und t bedeuten unabhängig voneinander 0, 1, 2 oder 3
s und u bedeuten unabhängig voneinander 0, 1 oder 2.
Besonders bevorzugt bedeuteten XE und QE unabhängig voneinander gegebenenfalls substituiertes Phenylen, einen Rest
Figure imgf000043_0001
sowie deren substituierte oder anellierte Derivate, oder Reste der Formeln Iß 1, IE 2, IE 3, IE 4 u d IE 7, wobei der Einbau der Reste in beiden Orientierungen erfolgen kann.
RE 18 und RE 19 bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoff, -N02, -NH2 -CN, -COOH, eine Hydroxygruppe, Halogen einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cg-Alkyl-, Cχ-C4-Alkoxy-, C2-C6-Alkenyl-, C2~C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest, wie jeweils vorstehend beschrieben,
RE 20 bedeutet unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cε-Al- kyl-, Cι-C6-Alkoxyalkyl, C3-Cι2-Alkinyl-, CO-Cι-C6-Alkyl-, CO- O-Ci-Cδ-Alkyl- oder S0-Cι~C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl, Arylalkyl-, CO-O-Alkylen- Aryl-, CO-Alkylen-Aryl-, CO-Aryl, S02-Aryl-, Hetaryl, CO-Hetaryl- oder S02-Alkylen-Arylrest, vorzugsweise Wasserstoff oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cg-Alkylrest.
YE und ZE bedeuten unabhängig voneinander CO, C0-NRE 12, NRE 12-C0, Schwefel, SO, S02, S02-NRE 12, NRE 12-S02, CS, CS-NRE 12, NRE 1-CS, CS-0, O-CS, CO-O, O-CO, Sauerstoff, Ethinylen, CRE 13-0-CRE 14, C(=CRE 13RE 14) , CRE 13=CRE 14, -CRE 13 (ORE 15) -CHRE 14- oder
-CHRE 13-CRE 14(ORE 15)-, vorzugsweise CO, S02 und Sauerstoff.
RE 12 bedeutet Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cδ-Alkyl-, C2-Cg-Alkenyl- oder C2~C8-Alkinylrest oder einen gegebenenfalls substituierten
C3-C7-Cycloalkyl-, Hetaryl-, Arylalkyl- oder Hetarylalkyl Rest, wie beispielsweise entsprechend vorstehend für Q7 beschrieben o- der einen Rest CO-RE 16, COORE16 oder Sθ2~RE 16 vorzugsweise Wasserstoff, Methyl, Allyl, Propargyl und Cyclopropyl.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls sub- stituierten Cι-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl- oder C2-Cg-Alkinylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarlyalkylrest, werden für RE 13, RE 14 oder RE 15 unabhängig voneinander beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RQ7 beschriebenen Reste verstanden.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C4-Alkoxyrest werden für RE 13 oder RE 14 unabhängig voneinander beispielsweise die vorstehend für RA 14 beschriebenen Cι-C4~Alkoxyreste verstanden.
Bevorzugte Alkylen-Cycloalkylreste sind für RE 13, RE 14 oder RE 15 unabhängig voneinander beispielsweise die vorstehend für RG 7 beschriebenen Cι-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkylreste.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cβ-Alkyl-, C2-C6~Alkenyl-, C2-Cg-Alkinyl- oder C_.-C5-Alkylen-Cι-C4-Alkoxyrest, oder einem gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, Cι-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, Arylalkyl-, Cι-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkyl- , Cι-C4-Alkylen-C3-C7-Hetero- cycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest werden für RE 16 beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RG 11 beschriebenen Reste verstanden.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C6~Alkyl-, C-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest werden für RE 1, RE 2, RE3, RE 4, E5, RE6, RE 7, RE 8, E9 oder RE 10 unabhängig voneinander beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RQ7 erwähnten Reste verstanden.
Ferner können jeweils unabhängig voneinander zwei Reste RE 3 und RE 4 oder RE 5 und RE 6 oder RE 7 und RE 8 oder RE 9 und RE 10 zusammen einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterocyclus, der bis zu drei Heteroatome aus der Gruppe 0, N oder S enthalten kann, bilden.
Der Rest - (CH2)X-(WE) Z-RE 17 setzt sich aus einem Co~C4-Alkylenrest, gegebenenfalls einem Bindungselement WE ausgewählt aus der Gruppe P T/EP01/06397
44
-CO-, -CO-N(Rw 2)-, -N(RW 2)-CO-, -N(RW 2)-CO-N(RW 2*)-, -N(Rw )-C0-0-, -0-, -S-, -S02- , -S02-N(Rw 2)-, -S02-0-, -CO-O-, -0-CO-, -0-CO-N(Rw 2>~, -N(RW 2)- oder -N(RW 2) -S0-, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe -CO-N(Rw 2)-, -N(Rw 2)-C0-, -0-, -S02-N(Rw 2)-, -N(RW 2)- oder -N(RW 2) -S0-, und dem Rest RE 17 zusammen, wobei
Rw 2 und Rw 2* unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cß-Alkyl-, C2-C6~Alke- nyl-, C2-C8-Alkinyl-, CO-Cx-Cs-Alkyl-, C0-0-Cι-C6-Alkyl- oder S02-Cι-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Hetaryl, Hetarylalkyl, Arylalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-, CO-O-Alkylen- Aryl-, CO-Alkylen-Aryl-, CO-Aryl, S02-Aryl-, CO-Hetaryl- oder S02-Alkylen-Arylrest, vorzugsweise unabhängig voneinander Wasser- Stoff, Methyl, Cyclopropyl, AIlyl, Propargyl, und
RE 17
Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cg-Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, He- teroaryl oder Arylalkylrest, einen gegebenenfalls mit Cι-C4-Alkyl oder Aryl substituierten C2-Cg-Alkinyl- oder C2-C6-Alkenylrest, einen gegebenenfalls substituierten C6-Cι-Bicycloalkyl-, C1-C6- Alkylen-C6-Cι-Bicycloalkyl-, C7-C2o-Tricycloalkyl- oder Cχ-C-Alky- len-C7-C2o-Tricycloalkylrest, oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3- bis 8-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, wobei zwei Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, wie beispielsweise gegebenenfalls substituiertes 2-Py- ridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyr- rolyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazo- lyl, 2-0xazolyl, 4-0xazolyl, 5-0xazolyl, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimi- dyl, 5-Pyrimidyl, 6-Pyrimidyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyra- zolyl, 3-Isothiazolyl, 4-Isothiazolyl, 5-Isothiazolyl, 2-Imidazo- lyl, 4-Imidazolyl, 5-Imidazolyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 5-Pyridazinyl, 6-Pyridazinyl, 2- (1,3 ,4-Thiadiazolyl) , 2- (1,3,4) -Oxadiazolyl, 3-Isoxazolyl, 4-Isoxazolyl, 5-Isoxazolyl oder Triazinyl,
bedeuten. Ferner können RE 17 und Rw 2 oder Rw 2* zusammen einen gesättigten oder ungesättigten C3-C7-Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe 0, S oder N enthalten kann.
Vorzugsweise bilden die Reste RE 17 und Rw2 oder Rw2* zusammen ein cyclisches Amin als C3-C7-Heterocyclus, für den Fall, daß die Reste am gleichen Stickstoffatom gebunden sind, wie beispielsweise N-Pyrrolidinyl, N-Piperidinyl, N-Hexahydroazepinyl, N-Morpholinyl oder N-Piperazinyl, wobei bei Heterocyclen die freie Aminprotonen tragen, wie beispielsweise N-Piperazinyl die freien Aminprotonen durch gängige Aminschutzgruppen, wie beispielsweise Methyl, Benzyl, Boc (tert. -Butoxycarbonyl) , Z (Benzyloxycarbonyl) , Tosyl, -Sθ2-Cι-C4-Alkyl, -Sθ2~Phenyl oder -Sθ2~Benzyl ersetzt sein kön- nen.
Bevorzugte Reste für RE1, RE 2, RE 3, RE 4, RE 5, RE6, RE 7, RE 8, E 9 oder RE 10 sind unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter Ci-Cβ- Alkylrest, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder der Rest -(CH )X-(WE)Z-RE 17.
Besonders bevorzugte Reste für RE 1, RE 2, RE 3, RE 4, RE 5, RE 6, RE 7, RE 8, RE 9 oder RE 10 sind unabhängig voneinander Wasserstoff, F, ein ver- zweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter C1-C4- Alkylrest, insbesondere Methyl.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cβ-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxyalkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-Cχ2-Alkinyl- oder Arylalkylrest oder einem gegebenenfalls substituierten Aryl, Hetaryl oder C3-C7-Cycloalkyl werden für RE 1X und RE 11* in Strukturelement E unabhängig voneinander beispielsweise die entsprechenden vorstehend für RQ7 beschriebenen Reste verstanden.
Die verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Reste CO-Cx-Cδ-Alkyl, CO-0-C!-C6-Alkyl, CO-NH-Cι-C6-Alkoxalkyl, C0- NH-Cχ-C6-Alkyl oder S02-Cχ-C6-Alkylrest oder die gegebenenfalls substituierten Reste CO-O-Alkylen-Aryl, CO-NH-Alkylen-Aryl , CO- Alkylen-Aryl, CO-Aryl, CO-NH-Aryl, S02-Aryl, CO-Hetaryl, S02-Alky- len-Aryl, Sθ2~Hetaryl oder S02-Alkylen-Hetaryl setzen sich für RE 11 und RE 11* unabhängig voneinander beispielsweise aus den entsprechenden Gruppen CO, C00, CONH oder S0 und den entsprechenden vostehend erwähnten Resten zusammen. Bevorzugte Reste für RE 11 oder RE 11* sind unabhängig voneinander Wasserstoff, ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter Ci-Cδ-Alkyl-, Ci-Cδ-Alkoxy-, C2-Cg-Alkenyl-, C2-Cι2- Alkinyl- oder Arylalkylrest, oder ein gegebenenfalls substituier- ter Hetaryl oder C3-C7-Cycloalkylrest.
Besonders bevorzugte Reste für RE 11 oder RE 11* sind Wasserstoff, Methyl, Cyclopropyl, Allyl oder Propargyl.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des Strukturelements Ei stellt das Strukturelement E einen Rest -CH2-CH2-CO-, -CH2-CH2-CH-CO- oder einen Cχ-C5-Alkylenrest dar.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des Strukturele- ments E verwendet man als Spacer-Strukturelement E ein Strukturelement der Formel IEIE2 •
-E-Eχ- IE1E2
wobei die Strukturelemente E2 und Ei die vorstehend beschriebene Bedeutung haben.
Bevorzugte Strukturelemente E setzen sich aus mindestens einem bevorzugten Rest der zum Strukturelement E gehörenden Reste zu- sammen, während die restlichen Reste breit variabel sind.
Besonders bevorzugte Strukturelemente E setzen sich aus den bevorzugten Resten des Strukturelements E zusammen.
Bevorzugte Strukturelemente B setzen sich entweder aus dem bevorzugten Strukturelement A zusammen, während E weit variabel ist oder aus dem bevorzugten Strukturelement E zusammen, während A weit variabel ist .
in einer weiteren bevorzugten Ausführungsform verwendet man als Strukturelement E das nachstehend bei den neuen Verbindungen der Formel I' beschriebene Strukturelement E' .
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform verwendet man als Strukturelement G das nachstehend bei den neuen Verbindungen der Formel I' beschriebene Strukturelement G' .
Die Verbindungen der Formel I und auch die Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, können ein oder mehrere asymmetrische substituierte Kohlenstoffatome besitzen. Die Verbindungen können als reine Enantiomere bzw. reine Diastereomere oder als deren Mischung vorliegen. Bevorzugt ist die Verwendung einer enantiomerenreinen Verbindung als Wirkstoff.
Die Verbindungen der Formel I können auch in anderen tautomeren Formen vorliegen.
Die Verbindungen der Formel I können auch in Form von physiologisch verträglichen Salzen vorliegen.
Die Verbindungen der Formel I können auch als Prodrugs in einer Form vorliegen, in der die Verbindungen der Formel I unter physiologischen Bedingungen freigesetzt werden. Beispielhaft sei hier auf die Gruppe T in Strukturelement verwiesen, die teilweise Gruppen enthält, die unter physiologischen Bedingungen zur freien Carbonsäuregruppe hydrolisierbar sind. Es sind auch derivatisierte Strukturelemente B, bzw. A geeignet, die das Strukturelement B bzw. A unter physiologischen Bedingungen freisetzen.
Bei bevorzugten Verbindungen der Formel I weist jeweils eines der drei Strukturelemente B, G oder L den bevorzugten Bereich auf, während die restlichen Strukturelemente weit variabel sind.
Bei besonders bevorzugten Verbindungen der Formel I weisen jeweils zwei der drei Strukturelemente B, G oder L den bevorzugten Bereich auf, während die restlichen Strukturelemente weit variabel sind.
Bei ganz besonders bevorzugten Verbindungen der Formel I weisen jeweils alle drei Strukturelemente B, G oder L den bevorzugten Bereich auf, während das restliche Strukturelement weit variabel ist.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I weisen beispielsweise das bevorzugte Strukturelement G auf, während die Strukturelemente B und L weit variabel sind.
Bei besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I ist beispielsweise B durch das Strukturelement A-E- ersetzt und die Verbindun- gen weisen beispielsweise das bevorzugte Strukturelement G und das bevorzugte Strukturelement A auf, während die Strukturelemente E und L weit variabel sind. 6397
48
Weitere besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I weisen beispielsweise das bevorzugte Strukturelement G und das bevorzugte Strukturelement A auf, während die Strukturelemente E und L weit variabel sind.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung des Strukturelements der Formel IGL
-G-L IGL
zur Herstellung von Verbindungen, die an Integrinrezeptoren binden.
Die Verbindungen der Formel I binden an Integrinrezeptoren. Die Verbindungen der Formel I eignen sich deshalb vorzugsweise als Integrin-Rezeptorliganden und zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten in denen ein Integrinrezeptor in- volviert ist, insbesondere zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Wechselwirkung zwischen Integrinen und ihren natürli- chen Liganden fehlreguliert, also überhöht oder erniedrigt ist.
Unter Integrinrezeptorliganden werden Agonisten und Antagonisten verstanden.
Unter einer überhöhten oder erniedrigten Wechselwirkung wird sowohl eine überhöhte oder erniedrigte Expression des natürlichen Liganden oder und/oder des Integrinrezeptors und damit eine überhöhte oder erniedrigte Menge an natürlichen Liganden oder und/ oder Integrinrezeptor oder eine erhöhte oder erniedrigte Affini- tat des natürlichen Liganden an den Integrinrezeptor verstanden.
Die Wechselwirkung zwischen Integrinen und ihren natürlichen Liganden ist dann gegenüber dem Normalzustand fehlreguliert, also überhöht oder erniedrigt, wenn diese Fehlregulierung nicht dem physiologischen Zusand entspricht. Eine erhöhte oder erniedrigte Wechselwirkung kann zu pathophysiologischen Situationen führen.
Die Höhe der Fehlregulierung die zu einer pathophysiologischen Situation führt ist vom individuellen Organismus und vom Ort und der Art der Erkrankung abhängig.
Bevorzugte Integrinrezeptoren, für die die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I verwendet werden können, sind die αsßi-, «4ßι_, «vßs- und αvß3~Integrinrezeptoren. Besonders bevorzugt binden die Verbindungen der Formel I an den 0tvß3-Integrinrezeptor und können somit besonders bevorzugt als Liganden des αvß3 _Integrinrezeptors und zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Wechselwirkung zwischen (Xvß3-Integrinrezeptor und seinen natürlichen Liganden überhöht oder erniedrigt ist, verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel I werden bevorzugt zur Behandlung folgender Krankheiten verwendet:
Kardiovaskuläre Erkrankungen wie Atherosklerose, Restenose nach Gefäßverletzung oder Stentimplantation, und Angioplastie (Neoin- timabildung, Glattmuskelzellmigration und Proliferation) ,
akutes Nierenversagen,
Angiogenese-assoziierte Mikroangiopathien wie beispielsweise diabetische Angiopathien oder Retinopathie oder rheumatische Arthritis,
Blutplättchen vermittelter Gefäßverschluß, arterielle Thrombose,
Schlaganfall, Reperfusionsschäden nach Myokardinfarkt oder Schlaganfall ,
Krebserkrankungen, wie beispielsweise bei der Tumormetastasierung oder beim Tumorwachstum (tumorinduzierte Angiogenese) ,
Osteoporose (Knochenresorption nach Chemotaxis und Adhäsion von Osteoclasten an Knochenmatrix) ,
Bluthochdruck, Psoriasis, Hyperparathyroismus, Paget'sche Erkrankung, maligne Hypercalce ie, metastatische osteolytische Läsionen, Entzündung, Wundheilung, Herzinsuffizienz, Kongestives Herzversagen CHF, sowie bei
anti-viraler, anti-mykotischer, anti-parasitärer oder anti-bakterieller Therapie und Prophylaxe (Adhäsion und Internalisierung) .
Weiterhin betrifft die Erfindung insbesondere die Verwendung der Verbindungen der Formel I als Liganden des αvß3-Integrinrezeptors.
Die Erfindung betrifft weiterhin die neuen Verbindungen der Formel I'
A-E'-G'-L I' wobei die Strukturelemente A und L die vorstehend beschriebene Bedeutung haben. Bevorzugte Strukturelemente A und L sind vorstehend beschrieben.
Strukturelement E' wird aus zwei bis vier Teilstrukturelementen, ausgewählt aus der Gruppe E1 und E2 zusammengesetzt, wobei die Reihenfolge der Verknüpfung der Teilstrukturelemente beliebig ist und E1 und E2 folgende Bedeutung haben:
E1 ein Teilstrukturelement der Formel IEχ
- (YE) i- (CRE^E2) c- (QE) k2~ (CRE 3RE 4) d- IEI
und
E2 ein Teilstrukturelement der Formel IE2
- (NRB11) jtf- (CRE 5RE6)f- (ZE )]c4- (CRE7RE8)g-(XE )k5- (CRE 9RE 1Q)h- (NRE11*)^-
IE2 ,
wobei alle Reste und Koeffizienten von Strukturelement E' die vorstehend beschriebene Bedeutung von Strukturelement E haben, mit der Maßgabe, daß für den Fall,
daß YE oder ZE = CO bedeuten und ein Rest XE oder QE oder ein aromatischer oder heteroaromatischer Rest aus dem Strukturelement A direkt an YE oder ZE gebunden ist, eine direkte Atombindung von YE oder ZE an das Strukturelement G' ausgeschlossen ist.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform von Strukturelement E' verwendet man als Strukturelement E' ein Strukturelement der Formel IEXE2
-E-Eχ- IEIE2
wobei E1 und E2 folgende Bedeutung haben:
E1- ein Teilstrukturelement der Formel IEι
- (YE)ki- (CRE^E2) c- (QE) k2- (CRE 3RE4) d- IEI
und
E2 ein Teilstrukturelement der Formel IE2 - (NREH ) k3- (CRE5RE 6 ) f- ( ZE) k4- (CRE 7RE 8) g" (XE) k5- (CRE 9RE 10 ) - ( EH* ) k6-
IE2 /
wobei alle Reste und Koeffizienten von Strukturelement E' die vorstehend beschriebene Bedeutung von Strukturelement E haben, mit der Maßgabe, daß für den Fall,
YE = CO, kl und k5 = 1 und h und k6 = 0
die Summe der Indizes c, k2 und d von 0 verschieden sein muß
und für den Fall daß ein aromatischer oder heteroaromatischer Rest aus dem Strukturelement A direkt an YE oder ZE gebunden ist, eine direkte Atombindung von YE oder ZE an das Strukturelement G' ausgeschlossen ist.
Weitere bevorzugte Ausführungsformen des Strukturelements E' entsprechen den bevorzugten Ausführungsformen von Strukturelement E mit der vorstehend beschriebenen Maßgabe.
Strukturelement G' ist mit Strukturelement G, wie vorstehend be- schrieben, bis auf die Reste RQ12 und RQ13 identisch. In Strukturelement G' sind die Reste RQ12 und RQ13 von Strukturelement G durch die Reste RG'12 und RG-13 ersetzt.
Die Reste RG'12 und RQ' 13 haben in Strukturelement G' folgende Bedeutung:
Unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-Cs-Alkyl- , C2-C6~Alke- nyl-, C2-C6-Alkinyl-, Cχ-C5-Alkylen-Cι-C4-Alkoxy- , mono- und bis- Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, Cχ-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloal- kyl-, Arylalkyl-, Cχ-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl-, Cχ-C4-Alkylen- Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest, oder einen Rest -SO2-RG 11, -CO-ORG 11, -CO-NRG^RG11* oder -CO-RG14,
wobei RG 14 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C8-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl- , C2-Ce-Al- kinyl- oder Cχ-C5-Alkylen-Cι-C4-Alkoxy-rest oder einen, gegebenen- falls substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, Cι-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, Arylalkyl-, Cχ-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl-, Cχ-C4-Alkylen-Hetero- cycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest bedeutet.
Bevorzugte Reste von RQ-12 und RQ-13 sind die entsprechenden für RQ12 und RQ13 vorstehend beschriebenen Reste.
Weitere bevorzugte Ausführungsformen des Strukturelements G' entsprechen den bevorzugten Ausführungsformen von Strukturelement G.
Die Verbindungen der Formel I' und auch die Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, können ein oder mehrere asymmetrische substituierte Kohlenstoffatome besitzen. Die Verbindungen können als reine Enantiomere bzw. reine Diastereomere oder als deren Mischung vorliegen. Bevorzugt ist die Verwendung einer enantiomerenreinen Verbindung als Wirkstoff .
Die Verbindungen der Formel I' können auch in anderen tauto eren Formen vorliegen.
Die Verbindungen der Formel I' können auch in Form von physiologisch verträglichen Salzen vorliegen.
Die Verbindungen der Formel I' können auch als Prodrugs in einer Form vorliegen, in der die Verbindungen der Formel I' unter physiologischen Bedingungen freigesetzt werden. Beispielhaft sei hier auf die Gruppe T in Strukturelement L verwiesen, die teilweise Gruppen enthält, die unter physiologischen Bedingungen zur freien Carbonsäuregruppe hydrolisierbar sind. Es sind auch derivatisierte Strukturelemente A geeignet, die das Struktur- element A unter physiologischen Bedingungen freisetzen.
Analog zu den Verbindungen der Formel I gilt für die Verbindungen der Formel I ' wie vorstehend erwähnt :
Bei bevorzugten Verbindungen der Formel I' weist jeweils eines der vier Strukturelemente A, E', G' oder L den bevorzugten Bereich auf, während die restlichen Strukturelemente weit variabel sind.
Bei besonders bevorzugten Verbindungen der Formel I' weisen jeweils zwei der vier Strukturelemente A, E' , G' oder L den bevorzugten Bereich auf, während die restlichen Strukturelemente weit variabel sind. 01 06397
53
Bei weiter besonders bevorzugten Verbindungen der Formel I' weisen jeweils drei der vier Strukturelemente A, E', G' oder L den bevorzugten Bereich auf, während das restliche Strukturelement weit variabel ist. 5
Bei ganz besonders bevorzugten Verbindungen der Formel I' weisen alle vier Strukturelemente A, E' , G' oder L den bevorzugten Bereich auf.
10 Bevorzugte Verbindungen der Formel I' weisen beispielsweise das bevorzugte Strukturelement G' auf, während die Strukturelemente A, E' und L weit variabel sind.
Weitere besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I' weisen 15 beispielsweise das bevorzugte Strukturelement G' und das bevorzugte Strukturelement A auf, während die Strukturelemente E' und L weit variabel sind.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I' sind im fol- 20 genden aufgelistet, wobei die Zahl vor dem Textblock für die Nummer einer individualisierten Verbindung der Formel I' steht, und im Textblock A-E'-G'-L die Abkürzungen getrennt durch einen Bindungsstrich jeweils für ein einzelnes Strukturelement A, E' , G' oder L stehen und die Bedeutung der Abkürzungen der Strukturele- 25 mente nach der Tabelle erläutert wird.
Nr. A-E'-G'-L
1 bhs-edia3-phen-es
2 2py-inda2-phen-es
30 3 bhs-35thima2-meph-es
4 bim-dibema2-dmeph-es
5 2py-bam2-4clph-es
6 2py-dibema2-dmeph-es
7 bhs-a24thima2-dmeph-es 35 8 bhs-aaf-phen-es
9 bhs-a24thima2-4clph-es
10 bim-me42thiaz2-phen-es
11 2py-edia2-phen-es
12 bim-a24thima2-hdb-es 40 13 2py-apma2-4clph-es
14 gua-chex2-phen-es
15 bhs-dibema2-4clph-es
16 bhs-bam2-phen-es
17 bim-a23thima2-4clph-es 45 18 bim-dibema2-phen-es
19 bim-bam2-4clph-es
20 2py-pipa2-4clph-es 21 2py-me25thima2-phen-es
22 gua-a24thima2-ioph-es
23 imhs-apma2-phen-es
24 2py-apma2-ioph-es 5 25 gua-edia3-phen-es
26 bhs-a23thima2-4clph-es
27 2py-a24thima2-2pyph-es
28 2py-bam2-thoph-es
29 gua-apma2-phen-es
10 30 2py-a24thima2-reph-es
31 gua-hexa-phen-es
32 dimethpym-apma2-phen-es
33 2py-dibema2-meph-es
34 bhs-apma2-phen-es 15 35 bim-edia3-phen-es
36 gua-apma2-meph-es
37 bim-apma2-reph-es
38 2py-a24thima2-dmeph-es
39 gua-aaf-phen-es 20 40 gua-apma2-yrph-es
41 gua-pipeme2-phen-es
42 2py-35thima2-phen-es
43 gua-a24thima2-reph-es
44 bim-bam2-phen-es
25 45 gua-a24thima2-phen-ms
46 gua-apma2-reph-es
47 mam2py-a24thima2-phen-es
48 2py-a24thima2-phen-gs
49 2py-apma2-phen-nes
30 50 2py-a24thima2-4clph-es
51 bhs-penta-phen-es
52 gua-35thima2-dmeph-es
53 bim-dibema2-thoph-es
54 bim-a24thima2-reph-es 35 55 2py-a23thima2-4clph-es
56 gua-a23thima2-phen-es
57 dhim-a2 thima2-phen-es
58 gua-penta-phen-es
59 bhs-a24thima2-reph-es 40 60 2py-a23thima2-meph-es
61 gua-prodia2-phen-es
62 bhs-apma2-reph-es
63 2py-apma2-meph-es
64 gua-bam2-4clph-es
45 65 2py-me35thima2-phen-es
66 gua-apma2-2pyph-es
67 2py-35thima2-thoph-es P T/EP01/06397
55
68 clim-a24thima2-phen-es
69 2py-buta-phen-es
70 am2py-apma2-phen-es
71 gua-a24thima2-dmeph-es
5 72 bhs-apma2-hdb-es
73 bhs-dibema2-thoph-es
74 bim-dibema2-meph-es
75 bhs-bam2-meph-es 76 bhs-apma2-yrph-es
10 77 bhs-apma2-dmeph-es
78 gua-me25thima2-phen-es
79 2py-a24thima2-meph-es
80 gua-inda2-phen-es
81 bhs-mepipe2-phen-es 15 82 bhs-a24thima2-phen-as
83 bim-pipa2-thoph-es
84 bhs-bam2-4clph-es
85 bhs-a24thima2-phen-es
86 bhs-35thima2-phen-es 20 87 bim-penta-phen-es
88 bhs-apma2-dbph-es
89 gua-42thiaz2-phen-es
90 bhs-a24thima2-24pym-es
91 2py-dibema2-phen-es 25 92 bim-a24thima2-dm -es
93 bhs-pipa2-4clph-es
94 2py-apma2-phen-ps
95 2py-apma2-dmeph-es
96 2py-mepipe2-phen-es 30 97 bhs-35thima2-4clph-es
98 gua-apma2-phen-mals
99 gua-35thima2-4clph-es
100 mam2py-apma2-phen-es
101 gua-buta-phen-es
35 102 2py-a23thima2-thoph-es
103 2py-pyma2-phen-es
104 gua-apma2-phen-gs
105 bim-apma2-phen-as
106 bhs-apma2-4clph-es
40 107 bhs-a24thima2-4pyph-es
108 thpym-apma2-phen-es
109 gua-pipa2-dmeph-es
110 amim-a24thima2-phen-es
111 bim-aepi2-phen-es
45 112 bim-a23thima2-thoph-es
113 bhs-a23thima2-thoph-es
114 gua-pdagk-phen-es 115 2py-hexa-phen-es
116 bhs-a24thima2-meph-es
117 gua-bam2-meph-es
118 2ρy-35thima2-meph-es 5 119 2py-pipa2-meph-es
120 bhs-a23thima2-phen-es
121 bim-pipeme2-phen-es
122 bhs-buta-phen-es
123 bhs-pipa2-dmeph-es 10 124 bhs-pipa2-meph-es
125 2py-35thima2-dmeph-es
126 bim-bam2-thoph-es
127 gua-35thima2-thoph-es
128 bim-edia2-phen-es 15 129 bim-apma2-phen-nes
130 gua-bam2-thoph-es
131 gua-bam2-phen-es
132 pippy-a24thima2-phen-es
133 gua-35thima2-phen-es 20 134 bim-a23thima2-phen-es
135 gua-dibema2-dmeph-es
136 bhs-apma2-phen-gs
137 bhs-apma2-thoph-es
138 2py-apma2-phen-es
25 139 im-a24thima2-phen-es
140 gua-aepi2-phen-es
141 2py-mea2-phen-es
142 gua-a24thima2-phen-es
143 2py-a24thima2-thaph-es 30 144 gua-apma2-4clph-es
145 bhs-apma2-phen-f2es
146 bhs-inda2-phen-es
147 bim-a24thima2-dbph-es
148 bim-apma2-phen-ms
35 149 gua-a23thima2-thoph-es
150 pippy-apma2-phen-es
151 bhs-apma2-meph-es
152 2py-apma2-phen-as
153 gua-mea2-phen-es
40 154 bhs-me35thima2-phen-es
155 bhs-pdagk-phen-es
156 bim-42thiaz2-phen-es
157 2py-pipeme2-phen-es
158 bim-me25thima2-phen-es 45 159 gua-dibema2-phen-es
160 2py-apma2-oxph-es
161 bhs-a24thima2-3clph-es 162 bim-pyma2-phen-es
163 bhs-edia2-phen-es
164 imhs-a24thima2-phen-es
165 gua-dibema2-thoph-es
5 166 bim-a24thima2-4clph-es
167 bim-apma2-phen-ps
168 gua-apma2-dm -es
169 2py-a24thima2-phen-mals
170 2py-dibema2-4clph-es 10 171 bhs-dibema2-meph-es
172 bim-aof-phen-es
173 bhs-pipeme2-phen-es
174 gua-35thima2-meph-es
175 bi -aaf-phen-es
15 176 bim-dibema2-4clph-es
177 bim-a24thima2-2pyph-es
178 bim-a24thima2-yrph-es
179 bim-35thima2-4clph-es
180 bhs-aepi2-phen-es 20 181 bim-pipa2-phen-es
182 gua-a23thima2-dmeph-es
183 2py-a24thima2-yrph-es
184 gua-a24thima2-dmeoph-es
185 bhs-42thiaz2-phen-es 25 186 bim-mepipe2-phen-es
187 2py-chex2-phen-es
188 bhs-prodia2-phen-es
189 gua-bam2-dmeph-es
190 bhs-me25thima2-phen-es 30 191 thpym-a24thima2-phen-es
192 bim-pipa2-dmeph-es
193 bhs-dibema2-phen-es
194 gua-a24thima2-thoph-es
195 2py-pipa2-thoph-es 35 196 clim-apma2-phen-es
197 bhs-chex2-phen-es
198 gua-a24thima2-phen-nes
199 gua-a24thima2-meph-es
200 bhs-a24thima2-dmeoph-es 40 201 2py-apma2-24pym-es
202 2py-a24thima2-phen-pms
203 gua-a24thima2-4pyph-es
204 bim-apma2-3clph-es
205 gua-apma2-hdb-es 45 206 2py-bam2-meph-es
207 bhs-a24thima2-phen-nes
208 gua-pyma2-phen-es 209 bim-a24thima2-thoph-es
210 gua-mepipe2-phen-es
211 bim-apma2-4clph-es
212 2py-42thiaz2-phen-es 5 213 bim-apma2-24pym-es
214 bhs-a23thima2-dmeph-es
215 gua-apma2-dbph-es
216 gua-me35thima2-phen-es
217 bim-35thima2-phen-es 10 218 gua-apma2-thaph-es
219 bim-35thima2-thoph-es
220 gua-apma2-phen-f2es
221 2py-apma2-3clph-es
222 gua-apma2-thoph-es 15 223 bim-pipa2-meph-es
224 2py-aof-phen-es
225 bhs-35thima2-dmeph-es
226 bhs-hexa-phen-es
227 bim-pipa2-4clph-es 20 228 bhs-apma2-phen-pms
229 bim-a23thima2-dmeph-es
230 2py-me42thiaz2-phen-es
231 bim-a24thima2-phen-gs
232 bim-apma2-dmeph-es
25 233 gua-a23thima2-4clph-es
234 bim-a24thima2-phen-mals
235 2py-apma2-phen-ms
236 bhs-a24thima2-ioph-es
237 bim-a24thima2-phen-es 30 238 2py-pdagk-phen-es
239 gua-a24thima2-phen-ps
240 2py-pipa2-phen-es
241 2py-aepi2-phen-es
242 2py-a24thima2-thoph-es 35 243 bhs-bam2-dmeph-es
244 bim-hexa-phen-es
245 bim-a24thima2-meph-es
246 bhs-me42thiaz2-phen-es
247 am2py-a24thima2-phen-es 40 248 bim-apma2-meph-es
249 bim-me35thima2-phen-es
250 gua-pipa2-phen-es
251 bhs-a24thima2-oxph-es
252 2py-pipa2-dmeph-es 45 253 2py-apma2-4pyph-es
254 bhs-35thima2-thoph-es
255 gua-me42thiaz2-phen-es 256 bim-a24thima2-thaph-es
257 gua-a24thima2-phen-as
258 2py-a24thima2-phen-f2es
259 2py-a24thima2-dbph-es
5 260 bim-35thima2-meph-es -•
261 bim-apma2-phen-es
262 bim-a24thima2-phen-pms
263 bim-chex2-phen-es
264 bim-a2 thima2-dmeph-es 10 265 bim-mea2-phen-es
266 2py-apma2-thoph-es
267 dimethpym-a24thima2-phen-es
268 2py-dibema2-thoph-es
269 2py-apma2-dmeoph-es 15 270 gua-dibema2-4clph-es
271 bhs-pipa2-phen-es
272 gua-edia2-phen-es
273 gua-apma2-dmeph-es
274 2py-edia3-phen-es
20 275 gua-a23thima2-meph-es
276 bim-pdagk-phen-es
277 gua-apma2-phen-pms
278 bhs-mea2-phen-es
279 bim-35 hima2-dmeph-es 25 280 bhs-aof-phen-es
281 2py-prodia2-phen-es
282 bim-inda2-phen-es
283 bhs-bam2-thoph-es
284 bim-apma2-4pyph-es 30 285 2py-aaf-phen-es
286 2py-bam2-phen-es
287 bhs-apma2-dm -es
288 2py-penta-phen-es
289 gua-aof-phen-es 35 290 im -apma2-phen-es
291 gua-pipa2-4clph-es
292 bim-apma2-ioph-es
293 bim-bam2-meph-es
294 gua-pipa2-meph-es 40 295 bhs-apma2-thaph-es
296 bhs-apma2-2pyph-es
297 bim-apma2-dmeoph-es
298 amim-apma2-phen-es
299 dhim-apma2-phen-es
45 300 bhs-a24thima2-phen-ps
301 2py-a23thima2-dmeph-es
302 gua-pipa2-thoph-es 303 bim-a23 thima2 -meph-es
304 2py-bam2 -dmeph-es
305 bhs-a24thima2-thoph-es
306 bhs-apma2-phen-mals
5 307 bhs-a23 thima2 -meph-es
308 bim-buta-phen-es
309 2py-apma2 -r eph-es
310 gua-dibema2 -meph-es
311 2py-a24 thima2 -hdb-es
10 312 gua-a24thima2-4clph-es
313 bhs-pipa2-thoph-es
314 gua-a24thima2-3clph-es
315 gua-a24thima2-oxph-es
316 bim-bam2 -dmeph-es
15 317 bim-apma2-thoph-es
318 bim-apma2-oxph-es
319 2py-a24 thima2 -phen-es
320 bhs - a24 thima2 -phen-ms
321 bim-prodia2 -phen-es
20 322 2py-a24thima2-dm -es
323 bhs-pyma2-phen-es
324 bim-a24thima2-phen-f 2es
325 2py-a23thima2-phen-es
326 gua-a24 thima2 -24pym-es
25 327 2py-35thima2-4clph-es
328 bhs-dibema2-dmeph-es
In der vorstehenden Liste werden die folgenden Abkürzungen für die Bausteine A, E', G' und L verwendet.
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000062_0002
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000063_0001
pelbindung verstanden werden.
Figure imgf000063_0002
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000064_0002
Figure imgf000065_0001
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und damit auch die Verbindungen der Formel I' sowie die zu ihrer Herstellung verwendeten Ausgangsstoffe lassen sich nach dem Fachmann bekannten Methoden der organischen Chemie herstellen, wie es in Standardwerken wie z.B. Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie", Thieme- Verlag, Stuttgart, oder March "Advanced Organic Chemistry" , 4th Edition, Wiley & Sons, beschrieben ist. Weitere Herstellungsmethoden sind auch in R. Larock, "Comprehensive Organic Transforma- tions", Weinheim 1989 beschrieben, insbesondere die Herstellung von Alkenen, Alkinen, Halogeniden, Aminen, Ethern, Alkoholen, Phenolen, Aldehyden, Ketonen, Nitrilen, Carbonsäuren, Estern, Amiden und Säurechloriden.
Die Synthese von Verbindungen der Formel I kann entweder nach "klassischer" Methode in Lösung oder an einem polymeren Träger durchgeführt werden, wobei jeweils Reaktionsbedingungen verwendet wurden, wie sie für die jeweiligen Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann auch von an sich bekannten, hier nicht erwähnten Varianten Gebrauch gemacht werden.
Die allgemeine Synthese von Verbindungen der Formel I ist in den Schemata 1-7 beschrieben. Sofern nicht anders angegeben, sind sämtliche Ausgangsmaterialien und Reagenzien käuflich, oder lassen sich aus käuflich erhältlichen Vorprodukten nach gängigen Methoden herstellen. Anelierte 2, 3,4, 5-Tetrahydro-lH-azepindione vom Typ II sind bekannt und lassen sich nach bekannten Methoden, z.B. ausgehend von Anthranilsäureestem bzw. den entsprechenden Heterocyclen-Analo- gen über Dieckmann-Kondensation und anschließende Decarboxylie- rung darstellen, wie es in folgenden Publikationen beschrieben ist: J. A . Chem. Soc. 80, 1958, 2172-2178; J. Chem. Soc. 1959, 3111; J. Chem. Soc. 1934, 1326; Arch. Phar . 324, 1991, 579-581. Die Herstellung von 3, -Dihydro-lH-azepin-2, 5-dion ist in Hetero- σycles 8, 1977, 345-350, beschrieben.
Die Überführung in Verbindungen des Typs III erfolgt generell nach dem Fachmann bekannten Methoden, wie sie z.B. in Larock, "Comprehensive Organic Transformations", Weinheim 1989, S. 167ff beschrieben sind, wobei auch hier nicht erwähnte Methoden zur An- wendung kommen können. Bevorzugt lassen sich Verbindungen der allgemeinen Formel III durch Umsetzung der Ketone II mit einem Phosphonester der allgemeinen Formel
(EtO)2P(=0) (XL)a(CRιJ 1RιJ 2)b-C00SGl in Gegenwart einer Base herstellen.
Die Reaktion findet bevorzugt in einem polaren aprotischen Lösungsmittel statt, wie z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan; Dimethylfor- mamid (DMF) , Dimethylacetamid oder Acetamid; Dimethylsulfoxid, Sulfolan; N-Methylpyrrolido , 1,3-Dirnethyltetrahydro-2 { 1H) -pyri- midinon (DMPU) , 1, 3-Dimethyl-2-imidazolidinon; in einem Temperaturbereich -je nach Art des verwendeten Solvens- von -40°C bis zum Siedepunkt des entsprechenden Lösungsmittels .
Als Base kann ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydrid wie Natrium- hydrid, Kaliumhydrid oder Calciumhydrid, ein Carbonat wie Alkali- metallcarbonat, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, ein Alkalioder Erdalkalimetallhydroxid wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, ein Alkoholat wie z.B. Natriummethanolat, Kaliumtert.butanolat, eine metallorganische Verbindung wie Butyllithium oder Alkalia- mide wie Lithiumdiisopropylamid, Lithium-, Natrium- oder Kaliu - bis- (trimethylsilyl) -amid diene .
Die Umsetzung zu IV wird durch Hydrierung der Doppelbindung unter Standardbedingungen durchgeführt. Auch hier kann von an sich be- kannten aber nicht erwähnten Varianten Gebrauch gemacht werden. Bevorzugt wird die Hydrierung in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie z.B Pd auf Aktivkohle, Pt, Pt02, Rh auf A1203 in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0-150°C und einem Druck von l-200bar durchgeführt; der Zusatz einer Säure wie z.B. Essigsäure oder Salzsäure kann vorteilhaft sein. Besonders bevorzugt ist die Hydrierung in Gegenwart von 5-10% Pd auf Aktivkohle .
Als Lösungsmittel können alle gängigen inerten Lösungsmittel ver- wendet werden wie z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Heptan, Pe- trolether, Toluol, Benzol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1, 2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert .-Butanol; Ether wie Diethylether, Methyl-tert .butylether, Diisopropylether, Tetrahy- drofuran, Dioxan; Glycolether wie Ethylenglycolmonomethylether oder -monoethylether, Ethylenglycoldimethylether; Ketone wie Ace- ton, Butanon; Amide wie Dirnethylformamid (DMF) , Dimethylacetamid oder Acetamid; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, Sulfolan; Pyridin, N-Methylpyrrolidon, 1,3-Dimethyltetrahydro-2 ( 1H) -pyrimidinon (DMPU) , 1, 3-Dimethyl-2-imidazolidinon, Wasser oder Gemische der genannten Lösungsmittel .
Die Darstellung von Verbindungen des Typs V erfolgt durch Umset- zung mit Verbindungen der allgemeinen Formel A-E-X1 (VI), wobei der Rest X1 für eine übliche Abgangsgruppe steht, beispielsweise Halogen wie Chlor, Brom, Iod oder gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl oder Halogenalkyl substituiertes Aryl- oder Alkylsulfonyl wie z.B. Toluolsulfonyl, Trifluormethansulfonyl und Methylsulfo- nyl oder eine andere äquivalente Abgangsgruppe. Die Reaktion findet bevorzugt in einem inerten Lösungsmittel statt (wie zuvor beschrieben) unter Zusatz einer geeigneten Base, d.h. einer Base, die eine Deprotonierung des Zwischenproduktes IV bewirkt, in einem Temperaturbereich von -40°C bis zum Siedepunkt des entspre- chenden Lösungsmittels .
Als Base kann ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydrid wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid oder Calciumhydrid, ein Carbonat wie Alkali- metallcarbonat, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, ein Alkoholat wie z.B. Natriu methanolat, Kaliumtert.butanolat, eine metallorganische Verbindung wie Butyllithium oder Alkalia- mide wie Lithiumdiisopropylamid, Lithium-, Natrium- oder Kalium- bis- (trimethylsilyl)-amid dienen.
Abspaltung der Schutzgruppe SGI nach Standardbedingungen (s. unten) führt zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I. Für den Fall SGI gleich Cl-4-Alkyl oder Benzyl entsprechen die Verbindungen der allgemeinen Formel V direkt den Verbindungen des Typs I. Alternativ zu dieser Synthesestrategie lassen sich Verbindungen des Typs I auch über VII als Zwischenprodukt herstellen, wobei auch hier Reaktionsbedingungen verwendet werden, wie sie dem Fachmann bekannt und in Standardwerken beschrieben sind. Die Her- Stellung der Verbindung VTI erfolgt durch Umsetzung von Verbindungen des Typs IV mit Resten der allgemeinen Formel DE-E-X2 (VTII) unter Reaktionsbedingungen, wie sie für die Darstellung von V aus IV und VI schon beschrieben wurden. X2 steht hier für eine geeignete Abgangsgruppe, wie sie schon für X1 beschrieben wurde, und DE für CN, N3 oder eine geschützte Amino- oder Säurefunktion der allgemeinen Formel NSG3 oder C00SG2. Der Aufbau der Fragmente DE-E bzw. A-E erfolgt -abhängig von der eigentlichen Struktur von E- durch Abspaltung der Schutzgruppen und Ankopplung der restlichen Fragmente nach Standardmethoden, z.B. Amidkupplun- gen. Die Einführung von A erfolgt dann analog zu den in den Schemata 3-7 beschriebenen Umsetzungen.
Schema 1
ysator
Figure imgf000069_0001
(XL)a(CPL 1RI< 2) -COOSGl
Base, A-E-X1 (VI)
Figure imgf000069_0002
noch Schema 1
Figure imgf000070_0001
(Xι,)a<CK-,lRι,2>- θ2H (XL)a(CFL 1Rr,2)-COOSGl xnührung zu s 7
Figure imgf000070_0002
Verbindungen der Formel I, in denen in Strukturelement G WQ für ein Strukturelement der Formel IWG1 steht, lassen sich gemäß Schema 2 herstellen.
Schema 2
l
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000071_0002
(XL)a(CRL 1RL 2) -COOSGl <X > .(CBL ) -COOSGl
Figure imgf000071_0003
Ausgangspunkt der Synthese sind Verbindungen des Typs IX, die entweder bekannt sind bzw. dem Fachmann nach bekannten Methoden zugänglich sind, wie es z.B. in J. Am. Chem. Soc . 71, 1949, 1985 beschrieben ist. Alkylierung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII (X3, X4 = übliche Abgangsgruppe) unter üblichen Reaktionsbedingungen führt zu X. Die weiteren Umsetzungen zu I verlaufen dann analog zu Schema 1 über Verbindungen des Typs XI.
Für den Fall, daß in Strukturelement G WG für ein Strukturelement der Formel IWG 3 steht, können Verbindungen des Typs III analog zur Herstellung von V in Verbindungen des Typs XII und anschließend in I überführt werden (Schema 2) .
Die Kupplung der einzelnen Fragmente und die Abspaltung der Schutzgruppen kann nach bekannten Verfahren erfolgen (s. Larock, "Comprehensive Organic Transformations; Schutzgruppen: Greene, T. , "Protective Groups in Organic Synthesis", New York 1991), im Falle von Amidbindungen auch analog den Methoden der Peptidsynt- hese, wie in Standardwerken z.B. in Bodanszky "The Practice of Peptide Synthesis", 2nd Edition, Springer-Verlag 1994, und Bodanszky "Principles of Peptide Synthesis", Springer-Verlag 1984, beschrieben ist. Eine allgemeine Übersicht der gängigen Methoden zur Peptidsynthese und eine Auflistung geeigneter Reagenzien ist weiterhin zu finden in NOVABIOCHEM 1999 "Catalog and Peptide Syn- thesis Handbook" .
Die genannten Amidkupplungen können mithilfe gängiger Kupplungsreagenzien unter Verwendung von geeignet geschützten A ino- und Carbonsäure-Derivaten durchgeführt werden. Eine andere Methode besteht in der Verwendung voraktivierter Carbonsäure-Derivate, vorzugsweise von Carbonsäurehalogeniden, symmetrischen oder gemischten Anhydriden oder sogenannter Aktivester, die üblicherweise zur Acylierung von Aminen verwendet werden. Diese aktivierten Carbonsäure-Derivate können auch in-situ hergestellt werden.
Die Kupplungen lassen sich in der Regel in inerten Lösungsmitteln in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchführen, vorzugsweise einer organischen Base wie z.B. Triethylamin, Pyridin, Dii- sopropylethylamin, N-Methylmorpholin, Chinolin; auch der Zusatz eines Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxids, -carbonats oder -hy- drogencarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Caesiums kann günstig sein.
Die Reaktionszeit liegt je nach verwendeten Bedingungen zwischen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen -40°C und 140°C, vorzugsweise zwischen -20°C und 100°C. Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Heptan, Petrolether, Toluol, Benzol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Dichlormethan; Alkohole wie Metha- nol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Buta- nol; Ether wie Diethylether, Methyl-tert .butylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan; Glycolether wie Ethylenglycolmo- nomethylether oder -monoethylether, Ethylenglycoldimethylether; Ketone wie Aceton, Butanon; Amide wie Dirnethylformamid (DMF) , Di- methylacetamid oder Acetamid; Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, Sulfolan; N-Methylpyrrolidon, 1, 3-Dirnethyl- tetrahydro-2 ( 1H) -pyrimidinon (DMPU) , 1, 3-Dimethyl-2-imidazolidi- non, Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat (Essigester) ; Wasser; oder Gemische der genannten Lösungsmittel .
Als Schutzgruppen SG können alle dem Fachmann aus der Peptidsynt- hese bekannten und gängigen Schutzgruppen verwendet werden, wie sie auch in den oben genannten Standardwerken beschrieben sind. Die Abspaltung der Schutzgruppen in den Verbindungen der Formel V, VTI, XI und XII erfolgt ebenfalls nach Bedingungen, wie sie dem Fachmann bekannt sind und z.B. von Greene und Wuts in "Pro- tective Groups in Organic Synthesis", 2nd Edition, Wiley & Sons, 1991, beschrieben sind.
Bei Schutzgruppen wie SG3 handelt es sich um sogenannte N-termi- nale Aminoschutzgruppen; bevorzugt sind hier Boc, Fmoc, Benzylo- xycarbonyl (Z) , Acetyl , Mtr .
SGI und SG2 stehen für Säureschutzgruppen bevorzugt sind hier Cl-4-Alkyl wie z.B. Methyl, Ethyl, tert-Butyl, oder auch Benzyl oder Trityl, oder auch polymer gebundene Schutzgruppen in Form der handelsüblichen Poylstyrol-Harze wie z.B. 2-Chlortritylchlo- ridharz oder Wang-Harz (Fa. Bachern, Fa. Novabiochem) .
Die Abspaltung säurelabiler Schutzgruppen (z.B. Boc, tert.Butyl, Mtr, Trityl) kann -je nach verwendeter Schutzgruppe- mit organischen Säuren wie Trifluoressigsäure (TFA) , Trichloressigsäure, Perchlorsäure, Triflurethanol; aber auch anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure, Sulfonsäuren wie Benzol- oder p-To- luolsulfonsäure erfolgen, wobei die Säuren generell im Überschuß eingesetzt werden. Bevorzugt werden HC1 oder TFA verwendet. Im Falle von Trityl kann der Zusatz von Thiolen wie z.B. Thioanisol oder Thiophenol vorteilhaft sein. Die Anwesenheit eines zusätzli- chen inerten Lösungsmittels ist möglich, aber nicht immer erforderlich. Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise organische Lösungsmittel, beispielsweise Carbonsäuren wie Essigsäure; Ether wie THF oder Dioxan; Amide wie DMF oder Dimethylacetamid; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Isopropanol; oder Wasser. Es kommen auch Gemische der genannten Lösungsmittel in Frage. Die Reaktionstemperatur für diese Umsetzungen liegt zwischen -10°C und 50°C, vorzugsweise arbeitet man in einem Bereich zwischen 0°C und 30°C.
Basenlabile Schutzgruppen wie Fmoc werden durch Behandlung mit organischen Aminen wie Dimethylamin, Diethylamin, Morpholin, Pi- peridin als 5-50% Lösungen in CH2CI2 oder DMF gespalten. Die Reaktionstemperatur für diese Umsetzungen liegt zwischen -10°C und 50°C, vorzugsweise arbeitet man in einem Bereich zwischen 0°C und 30°C.
Säureschutzgruppen wie Methyl oder Ethyl werden bevorzugt durch basische Hydrolyse in einem inerten Lösungsmittel gespalten. Als Basen werden bevorzugt Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxide, vorzugsweise NaOH, KOH oder LiOH verwendet; als Lösungsmittel kommen alle gängigen inerten Lösungsmittel wie z.B. Kohlenwasser- Stoffe wie Hexan, Heptan, Petrolether, Toluol, Benzol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlore- than, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert .-Butanol ; Ether wie Diethylether, Methyl-tert .butylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan; Glycolether wie Ethy- lenglycolmonomethylether 'oder -monoethylether, Ethylenglycoldime- thylether; Ketone wie Aceton, Butanon; Amide wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid oder Acetamid; Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, Sulfolan; ; N-Methylpyrrolidon, 1, 3-Dirnethyltetrahydro-2 (1H) -pyri idinon (DMPU) , 1, 3-Dime- thyl-2-imidazolidinon; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Wasser oder Gemische der genannten Lösungsmittel zum Einsatz. Der Zusatz eines Phasentransferkatalysators kann -je nach verwendetem Lösungsmittel bzw. -gemischs von Vorteil sein. Die Reaktionstemperatur für diese Umsetzungen liegt generell zwischen -10°C und 100°C.
Hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppen wie Benzyloxycarbonyl (Z) oder Benzyl können z.B. durch Hydrogenolyse in Gegenwart ei- nes Katalysators (z.B. eines Edelmetallkatalysators auf Aktivkohle als Träger) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich die oben angegebenen, insbesondere Alkohole wie Methanol, Ethanol; Amide wie DMF oder Dimethylacetamid; Ester wie Ethylace- tat. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei einem Druck von l-200bar und Temperaturen zwischen 0° und 100°C durchgeführt; derZusatz einer Säure wie z.B. Essigsäure oder Salzsäure kann vor- teilhaft sein. Als Katalysator wird bevorzugt 5-10% Pd auf Aktivkohle verwendet.
Der Aufbau von Bausteinen des Typs E erfolgt generell nach dem Fachmann bekannten Methoden; die verwendeten Bausteine sind entweder käuflich oder nach literaturbekannten Methoden zugänglich. Die Synthese einiger dieser Bausteine ist exemplarisch im experimentellen Teil beschrieben.
Für den Fall, daß die in den Verbindungen des Typs VI und VTII enthaltenden Fragmente QE bzw. E für einen Hetaryl-Rest stehen, so sind die verwendenten Bausteine entweder käuflich oder nach dem Fachmann bekannten Methoden zugänglich. Eine Vielzahl Herstellungsmethoden sind in Houben-Weyls "Methoden der organischen Chemie" ausführlich beschrieben (Bd. E6: Furane, Thiophene, Pyr- role, Indole, Benzothiophene, -furane, -pyrrole; Bd. E7 : Chino- line, Pyridine, Bd. E8: Isoxazole, Oxazole, Thiazole, Pyrazole, Imidazole und deren benzoannellierte Vertreter, sowie Oxadiazole, Thiadiazole und Triazole; Bd. E9 : Pyridazine, Pyrimidine, Tria- zine, Azepine und deren benzoannelierte Vertreter sowie Purine) . Auch die Verknüpfung dieser Fragmente zu E kann, je nach Struktur von E, über die Amino- oder Säurefunktion nach Methoden erfolgen, die dem Fachmann bekannt sind.
Der Aufbau von Strukturen der allgemeinen Formel A-E-DE erfolgt nach dem Fachmann bekannten Methoden, die z.B. in WO 97/08145 beschrieben sind. Beispiele hierfür sind die Überführung von Verbindungen der allgemeinen Formel:
HNRE 11 -EAI-DE (XIV) NC -EA2-DE (XV) in Verbindungen der allgemeinen Formel : A-HNRE 11-E AI-DE (XVI ) A-E-DE (XVII )
Die Gruppierungen E^i und E^ in den Formeln XIV-XVIII stehen für Strukturfragmente, die nach einer entsprechenden Modifikation (z.B. Umsetzung mit geeigneten Reagenzien oder Kupplung mit entsprechenden Bausteinen) in der Gesamtheit das Strukturfragment A-E bilden. Diese Bausteine können dann entweder direkt -im Fall der entsprechenden freien Amine bzw. Carbonsäuren- oder nach Abspaltung der Schutzgruppen- zu Verbindungen der allgemeinen Formel I (Schema 1 und 2) umgesetzt werden. Prinzipiell kann A jedoch auch, wie in Schema 1 beschrieben, in Verbindungen des Typs IV eingeführt werden, wobei die angeführten Reaktionsbedingungen genauso wie hier nicht beschriebene Varianten zum Einsatz kommen können.
In den Schemata 3-7 sind eine Reihe der Methoden zur Einführung von A exemplarisch beschrieben, wobei jeweils Reaktionsbedingungen verwendet wurden, wie sie für die jeweiligen Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann auch von an sich bekannten, hier nicht erwähnten Varianten Gebrauch gemacht werden.
Harnstoffe bzw. Thioharnstoffe (AE-1 bis AE-3) lassen sich nach gängigen Methoden der organischen Chemie herstellen, z.B. durch Umsetzung eines Isocyanats bzw. eines Thioisocyanats mit einem Amin, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel unter Erwärmen (Houben-Weyl Band VIII, 157ff.) (Schema 3):
Schema 3
Rj S N-EAI-9E
+ TMS-N=C=0
AE-l
Figure imgf000076_0001
Schema 4 zeigt beispielhaft die Darstellung von Verbindungen des Typs AE-4, wie es z.B. von Blakemoore et al. in Eur. ". Med.
Chem. 1987 (22) 2, 91-100, oder von Misra et al. in Bioorg. Med. Chem. Lett . 1994 4 (18), 2165-2170 beschrieben ist. Schema 4
Figure imgf000077_0001
Hai = F, Cl, Br
10
Figure imgf000077_0002
AE-4
15
Unsubstituierte oder cycl . Guanidin-Derivate der allgemeinen Formel AE-5 und AE-6 lassen sich mittels käuflicher oder einfach zugänglichen Reagenzien herstellen, wie z.B. in ≤ynlefct 1990, 745, J. Org. Chem. 1992, 57, 2497, Bioorg. Med. Chem. 1996, 6, 20 1185-1208/ Bioorg. Med. Chem. 1998, 1185, oder Synth. Comm. 1998, 28, 741-746, beschrieben (Schema 5).
Die Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel AE-7 kann analog zu US 3,202,660, Verbindungen der Formel AE-9, AE-10,
25 AE-ll und AE-12 analog zu WO 97/08145 erfolgen. Verbindungen der Formel AE-8 lassen sich, wie in Schema 6 gezeigt, z.B. gemäß der von Perkins et al., Tetrahedron Lett. 1999, 40, 1103-1106, beschrieben Methode herstellen. Schema 5 gibt eine Übersicht über die Synthese der genannten Verbindungen an, wobei der Kreis in
30 AE-8 für ein ankondensiertes cyclisches System, wie beispielsweise Aryl oder Hetaryl steht.
Verbindungen der allgemeinen Formel AE-13 lassen sich analog zu Froeyen et al., Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Eiern. 1991, 63, 35 283-293, AE-14 analog zu Yoneda et al., Heterocycles 1998, 15
N'-l, Spec. Issue, 341-344 (Schema 6) herstellen. Die Darstellung entsprechender Verbindungen kann auch analog WO 97/36859 erfolgen.
40 Verbindungen der allgemeinen Formel AE-15 lassen sich gemäß Synthesis 1981, 963-965 bzw. Synth. Comm. 1997, 27 (15), 2701-2707, AE-16 analog zu J. Org. Chem. 1991, 56 (6), 2260-2262 herstellen (Schema 7) , wobei der Kreis ein ankondensiertes cyclisches Sa- stem, wie beispielsweise Aryl, Hetaryl oder Cycloalkyl bedeutet.
45 Schema 5:
Figure imgf000078_0001
noch Schema 5
Figure imgf000079_0001
AE-12 AE-:
Schema 6
Figure imgf000079_0002
AE-14 Schema 7 n
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000080_0002
Die Erfindung betrifft ferner Arzneimittelzubereitungen, enthal- tend neben den üblichen Arzneimittelhilfsstoffen mindestens eine Verbindung der Formel I' .
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise oral oder parenteral (subkutan, intravenös, intramuskulär, intrapere- toneal) verabreicht werden. Die Applikation kann auch mit Dämpfen oder Sprays durch den Nasen-Rachenraum erfolgen. Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen durch direkten Kontakt mit dem betroffenen Gewebe eingebracht werden.
Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die tägliche Wirkstoffdosis zwischen etwa 0,5 und 50 mg/kg Körpergewicht bei oraler Gabe und zwischen etwa 0 , 1 und 10 mg/kg Körpergewicht bei parenteraler Gabe.
Die neuen Verbindungen können in den gebräuchlichen galenischen Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z.B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Suppositorien, Lösungen, Salben, Cremes oder Sprays. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füllstoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließ- reguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, Thie e-Verlag, Stuttgart, 1991) . Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 0,1 bis 90 Gew.-%.
Ferner betrifft die Erfindung die Verwendung der Verbindungen der Formel I' zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten. Die Verbindungen der Formel I' können zur Behandlung von humanen und tierischen Krankheiten verwendet werden. Die Verbindungen der Formel I' , die die neuen Verbindungen der Formel I darstellen, binden, wie vorstehend erwähnt an Integrinrezeptoren. Sie eignen sich deshalb, wie vorstehend erwähnt, vorzugsweise als Integrin-Rezeptorliganden und zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten in denen ein Integrinrezeptor in- volviert ist, insbesondere zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Wechselwirkung zwischen Integrinen und ihren natürlichen Liganden fehlreguliert, also überhöht oder erniedrigt ist, wie vorstehend beschrieben.
Vorteilhafterweise können die Verbindungen der Formel I, vorzugsweise die Verbindungen der Formel I' in Kombination mit mindestens einer weiteren Verbindung verabreicht werden, um in einer Reihe von Indikationen eine verbesserte Heilwirkung zu erreichen. Diese weiteren Verbindungen können den gleichen oder einen anderen Wirkmechanismus wie die Verbindungen der Formel I aufweisen.
Die Arzneimittelzubereitungen können daher neben den Verbindungen der Formel I, vorzugsweise neben den Verbindungen der Formel I' und den üblichen Arzneimittelhilfsstoffen mindestens eine weitere Verbindung, abhängig von der Indikation jeweils aus einer der nachstehenden 10 Gruppen ausgewählt, enthalten.
Gruppe 1:
Inhibitoren der Blutplättchenadhäsion, -aktivierung oder -aggre- gation, wie beispielsweise Acetylsalicylsäure, Lysinacetylsalicy- lat, Pilacetym, Dipyridamol, Abciximab, Thromboxane-Antagonisten, Fibrinogen-Antagonisten, wie beispielsweise Tirofiban, oder Inhi- bitoren der ADP-induzierten Aggregation wie beispielsweise Ticlo- pidin oder Clopidogrel,
Antikoagulantien, die die Thrombinaktivität oder -bildung verhindern, wie beispielsweise Inhibitoren von Ila, Xa, XIa, IXa oder Vlla, Antagonisten von blutplättchenaktivierenden Verbindungen und Selectin-Antagonisten zur Behandlung von blutplättchenvermitteltem vaskulärem Verschluß oder Thrombose, oder
Gruppe 2 : Inhibitoren der Blutplättchenaktivierung oder -aggregation, wie beispielsweise GPIIb/IIIa-Antagonisten, Thrombin- oder Faktor Xa-
Inhibitoren oder ADP-Rezeptor-Antagonisten,
Serin-Protease Inhibitoren,
Fibrinogen-senkende Verbindungen, Seleσtin-Antagonisten,
Antagonisten von ICAM-1 oder VCAM-1
Inhibitoren der Leukozytenadhäsion
Inhibitoren der Gefäßwandtransmigration,
Fibrinolyse-modulierende Verbindungen, wie beispielsweise Strep- tokinase, tPA, Plasminogenaktivierungs-Stimulantien, TAFI-Inhibi- toren, XIa Inhibitoren oder PAI-1-Antagonisten,
Inhibitoren von Komplementfaktoren,
Endothelinrezeptor-Antagonisten,
Tyrosinkinase-Inhibitoren, Antioxidantien und
Interleukin 8 Antagonisten
zur Behandlung von Myokardinfarkt oder Schlaganfall, oder
Gruppe 3 :
Endothelinantagonisten,
ACE-Inhibitoren,
Angiotensinrezeptorantagonisten,
Endopeptidase Inhibitoren, Beta-Blocker,
Kalziumkanal-Antagonisten,
Phosphodiesterasehe mer und
Caspaseinhibitoren
zur Behandlung von kongestiven Herzversagen, oder
Gruppe 4 :
Thrombininhibitoren,
Inhibitoren des Faktors Xa, Inhibitoren des Koagulationsweges der zur Thrombinbildung führt, wie beispielsweise Heparin oder niedermolekulare Heparine, Inhibitoren der Blutplättchenadhäsion, -aktivierung oder -aggregation, wie beispielsweise GPIIb-IIIa-Antagonisten oder Antagonisten der durch vWF oder GPIb vermittelten Blutplättchenadhäsiion und Aktivierung, Endothelinrezeptor-Antagonisten, Stickstoffoxidsynthasehe mer, CD44-Antagonisten, Selectin-Antagonisten, MCP-1-Antagonisten,
Inhibitoren der Signaltransduktion in proliferierenden Zellen, Antagonisten der durch EGF, PDGF, VEGF oder bFGF vermittelten Zellantwort und Antioxidantien
zur Behandlung von Restenose nach Gefäßverletzung oder Stentim- plantation, oder
Gruppe 5 : Antagonisten der durch EGF, PDGF, VEGF oder bFGF vermittelten
Zellantwort,
Heparin oder niedermolekulare Heparine oder weitere GAGs,
Inhibitoren von MMPs,
Selectin-Antagonisten, Endothelin-Antagonisten,
ACE-Inhibitoren,
Angiotensinrezeptor-Antagonisten und
Glycosilierungshemmer oder AGE-Bildungs-Inhibitoren oder AGE-
Breaker und Antagonisten Ihrer Rezeptoren, wie beispielsweise RAGE,
zur Behandlung von diabetischen Angiopathien oder
Gruppe 6 : fettsenkende Verbindungen,
Selectin-Antagonisten,
Antagonisten von ICAM-1 oder VCAM-1
Heparin oder niedermolekulare Heparine oder weitere GAGs,
Inhibitoren von MMPs, Endothelinantagonisten,
Apolipoprotein Al-Antagonisten,
Cholesterol-Antagonisten,
HMG CoA Reduktase-Inhibitoren,
ACAT Inhibitoren, ACE Inhibitoren,
Angiotensinrezeptorantagonisten,
Tyrosinkinaseinhibitoren,
Proteinkinase C-Inhibitoren,
Kalzium-Kanal-Antagonisten, LDL-Rezeptor-Funktionssti ulantien,
Antioxidantien LCAT-Mimetika und Freie Radikal-Fänger
zur Behandlung von Atherosklerose oder
Gruppe 7 : cytostatische oder antineoplastische Verbindungen, Verbindungem die die Proliferation inhibieren, wie beispielsweise Kinaseinhibitoren und Heparin oder niedermolekulare Heparine oder weitere GAGs
zur Behandlung von Krebs, vorzugsweise zur Inhibierung von Tumorwachstum oder - etastase, oder
Gruppe 8 :
Verbindungen zur Anti-resorptiven Therapie,
Verbindungen zur Hormon-Austausch-Therapie, wie beispielsweise
Östrogen- oder Progesteron-Antagonisten,
Rekombinantes humanes Wachstumshormon, Bisphosphonate, wie beispielsweise Alendronate
Verbindungen zur Calcitonintherapie,
Calcitoninstimulantien,
Kalzium-Kanal-Antagonisten,
Knochenbildungsstimulantien, wie beispielsweise Wachstumsfaktora- gonisten,
Interleukin-6-Antagonisten und
Src Tyrosinkinase-Inhibitoren
zur Behandlung von Osteoporose oder
Gruppe 9 :
TNF-Antagonisten,
Antagonisten von VLA-4 oder VCAM-1,
Antagonisten von LFA-1, Mac-1 oder ICAMs, Komplementinhibitoren,
Immunosuppressiva,
Interleukin-1-, -5- oder -8-Antagonisten und
Dihydrofolatreduktase-Inhibitoren
zur Behandlung von rheumatoider Arthritis oder
Gruppe 10 : Collagenase, PDGF-Antagonisten und MMPs zur verbesserten Wundheilung. Unter einer Arzneimittelzubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I, vorzugsweise enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I', gebenenfalls Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Verbindung, abhängig von der Indika- tion jeweils aus einer der vorstehenden Gruppen ausgewählt, wird eine kombinierte Verabreichung mindestens einer der Verbindungen der Formel I. vorzugsweise einer der Verbindungen der Formel I' mit mindestens einer weiteren Verbindung jeweils ausgewählt aus einer der vorstehend beschriebenen Gruppen und gegebenenfalls Arzneimittelhilfstoffen, verstanden.
Die kombinierte Verabreichung kann durch ein Stoffgemisch, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I, vorzugsweise der Formel I', gebenenfalls Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Verbindung, abhängig von der Indikation jeweils aus einer der vorstehenden Gruppen ausgewählt, aber auch räumlich und/oder zeitlich getrennt erfolgen.
Bei der räumlich und/oder zeitlich getrennten Verabreichung er- folgt die Verabreichung der Komponenten der Arzneimittelzubereitung, die Verbindungen der Formel I, vorzugsweise der Formel I' und die Verbindungen ausgewählt aus einer der vorstehend erwähnten Gruppen räumlich und/oder zeitlich getrennt.
Zur Behandlung von Restenose nach Gefäßverletzung oder Stenting kann die Verabreichungen der Verbindungen der Formel I, vorzugsweise der Formel I' alleine oder in Kombination mit mindestens einer Verbindung ausgewählt aus der Gruppe 4 lokal auf die betroffenen Stellen erfolgen. Auch kann es vorteilhaft sein, die Stents mit diesen Verbindungen zu überziehen.
Zur Behandlung von Osteoporose kann es vorteilhaft sein, die Verabreichung der Verbindungen der Formel I, vorzugsweise der Formel I' in Kombination mit einer antiresorptiven oder Hormonaus ausch- Therapie durchzuführen.
Die Erfindung betrifft demnach die Verwendung der vorstehend erwähnten Arzneimittelzubereitungen zur Herstellung von Arzneimittel zur Behandlung von Krankheiten.
In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung die Verwendung der vorstehend erwähnten kombinierten Arzneimittelzubereitungen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von
Blutplättchen vermitteltem vaskulärem Verschluß oder Thrombose bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 1, P T/EP01/06397
85
Myokardinfarkt oder Schlaganfall bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 2,
kongestivem Herzversagen bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 3 ,
Restenose nach Gefäßverletzung oder Stentimplantation bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 4,
diabetischen Angiopathien bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 5 ,
Atherosklerose bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 6,
Krebs bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 7,
Osteoporose bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 8,
Rheumatoider Arthritis bei Verwendung vo Verbindungen der Gruppe 9,
Wundheilung bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 10.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, wobei die Auswahl dieser Beispiele nicht limitierend ist.
I . Synthesebeispiele
I .A Vorstufen
(2-Oxo-2,3-dihydro-lH-1-benzazepin-5-yl) essigsaure-t.butylester (1)
Zu einer Suspension aus 3.27g NaH (60%; entölt) in 35ml DMF wurden bei 0°C 22.3g (80mMol) Diethylphosphonessigsäure-t.butylester (95%) zugetropft. Die Mischung wurde bis zu Bildung einer klaren Lösung gerührt und anschließend bei 0°C 12.4g (70.9mMol) 3,4-Dihydro-lH-l-benzazepin-2,5-dion (Darstellung nach Arch. Phanτi. 1991, 324, 579) in 90ml DMF zugetropft. Das Reaktionsgemisch blieb dann ca. 3Tage lang bei RT stehen. Zur Aufarbeitung wurde die Mischung in 700ml kalte 5% NaCl- Lösung eingegossen, der entstandene gelbe Niederschlag abgesaugt und mit H2O nachgewaschen. Der feuchte Rückstand wurde in CH2CI2 aufgenommen, mit 5% NaHCθ3~ Lösung gewaschen und über Na 2SO 4 getrocknet. Der nach dem Eindampfen verbliebene Rückstand wurde in der Wärme mit 150ml Cyclohexan behandelt, nach Abkühlen, Absaugen und Waschen mit n-Hexan verblieben 17.5g (90.5%) weiße Kristalle; Fp. : 136-138°C.
(2-Oxo-2,3,4, 5-tetra ydro-lH-1-benzazepin-5-yl) essigsaure-1.butylester (2)
Eine Suspension von 3g 10% Pd/C in 50ml Ethanol wurde vorhydriert, anschließend eine Lösung von Verbindung 1 (14.7g; 53.8mMol) in 125ml Ethanol und 75ml Dioxan zugegeben, und bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme unter Normalbedingungen hydriert. Nach Absaugen und Auswaschen des Katalysators mit Ethanol wurde im Vakuum eingeengt, der ölige Rückstand in Diethylether gelöst und die beginnende Kristallisation durch Zugabe von n-Hexan vervollständigt. Nach Absaugen des Niederschlags und Nachwaschen mit n-Hexan verblieben 14.2g (96%) weiße Kristalle; Fp.: 101-103°C.
[5- (2-t.Butoxy-2-oxoethyl) -2-oxo-2, 3,4, 5-tetrahydro-3-H-benzazepin-l-yl] essigsaure (3) a.) Zu einer Suspension aus 2.6g NaH (60%, entölt) in 35ml DMF wurde bei 10-20°C eine Lösung von Verbindung 2 (16.8g; 61.1mMol) in 60ml DMF zugetropft und bis zum Auftreten einer fast klaren gelblichen Lösung gerührt. Anschließend wurde Bromessigsäure-methylester (10g; 63.4mmol) zugetropft und über Nacht nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionsmischung in 400ml 5% kalte NaCl-Lösung eingegossen und 3x mit je 100ml eines Diethylether/n-Hexan-Gemischs extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden dann mit H2O, 10% aHCθ3 -Lösung und NaCl-Lösung nachgewaschen, über Na 2SO 4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Das verbliebene gelbliche Öl wurde ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt; FAB-MS: 348 [M+-+] . b.) Rohprodukt 3a wurde in 100ml Dioxan gelöst und unter Rühren bei RT 65ml In NaOH zugetropft. Nach ca. 45" wurde die Reaktionsmischung mit In KHS04-Lösung auf pH7 gestellt, das Dioxan im Vakuum weitgehend abdestilliert, der Rückstand mit H2O verdünnt, mit In NaOH auf pH9 gestellt und 3x mit Diethylether extrahiert. Die wässrige Phase wurde dann mit In KHS04-Lösung sauer gestellt, die sich abscheidende Säure mit einem Gemisch aus Diethylether/n-Hexan 4:1 extrahiert, die organische Phase mit H2O, In NaOH- und NaCl-Lösung gewaschen und über Na2S04 getrocknet. Filtration und Eindampfen ergaben einen öligen Rückstand, der sich durch Behandlung mit Diethylether/n-Hexan 1:4 (wassergesättigt) kristallisieren ließ. Absaugen, Waschen mit n-Hexan und Trocknen ergab 17.8g (87.5%) weiße Kristalle: Fp. : 117-119°C.
N- [4- (AπiinomethyDphenyl] -lH-benziιι dazol-2-aιnin (Hydrochlorid) (4) a.) Zu einer Lösung von 24.5g Thiocarbonyldiimidazol und 1.56g Imidazol in 600ml CH3CN wurden bei 0°C 20g tert-Butyl-4-aminobenzylcarbamat (89.97mmol) ξggelöst in 100ml CH3CN- zugetropft und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurden 19.5g 1,2-Phenylendiamin zugesetzt und erneut 2h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionsmischung im Vakuum eingedampft, der Rückstand in CH2CI2 aufgenommen, 7x mit 10% Citronensäure-und 2x mit ges. NaCl-Lösung gewaschen, über a2S04 getrocknet, filtriert und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt (31.78g; brauner Schaum) wurde direkt ohne weitere Reinigung direkt umgesetzt; ESI-MS [M+H+] = 373.15.
-t-H-Wm (360 MHz, EMSO) δ ppm: 9.5 und 9.05 (je s, 1H) , 7.45 (d, 2H) , 7.35 (m, 1H) , 7.20 (d, 1H) , 7.15, 6.95, 6. 75, 6.60 (je m, 1H) , 4.85 (s, 2H) , 4.10 (d, 2H) , 1.35 (S, 9H) . b.) Rohprodukt 4a wurde zusammen mit 36.7g HgO (gelb) und 0.4g Schwefel in 750ml Ethanol gelöst und 2h auf Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend zweimal über Celite filtriert und zur Trockene eingedampft; 20.7g, ESI-MS [M+H +] = 339.15. c.) 7g des Rohprodukts 4b wurden in 70ml CH2CI2 vorgelegt, 35ml HC1 in Diethylether (ges. bei 0°C) zugesetzt und 2h bei RT nachgerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt, mit CH 2Cl 2 nachgewaschen und getrocknet . 6.7g brauner amorpher Feststoff; ESI-MS [M+H+] = 239.15
1 H-NMR (360 MHz, LMSO) δ pp : 11.6 (s treit, 1H) , 8.4 (s breit, 3H) , 8.25 (s breit, 1H) , 7. 65 und 7.55 (je d, 2H) , 7.45 und 7.3 (je m, 2H) , 4.19 (m, 2H) . iV- [5- (A incaιιethyl)-l,3-thiazol-2-yl]guanidin (Dihydrochlorid) (5) a.) 31g (130mmol) 2-Chloro-3- (l,3-dioxo-l,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)propanal (Herstellung gemäß TH 39 (1998) , 8085-8088) und 15.4g Amidinothioharnstoff wurden in 200ml n-Butanol 75Min. lang auf 110°C erhitzt, danach die Mischung eingedampft und der Rückstand mit CH2Cl 2 und konz. NH3 versetzt. Eindampfen der organischen Phase, Reinigung des Rückstands durch Chromatographie an Kieselgel (CH2CI2/CH3OH 0-5%) und Kristallisation aus Aceton ergaben 12.3g N-{5- [(l,3-Dioxo-l,3-dihydro- 2iT~isoindol-2-yl) ethyl] -1, 3-thiazol-2-yl}guanidin. b.) lg 5a in 20ml CH3OH wurde mit 0.81ml Hydrazinhydrat versetzt und 2h lang bei RT gerührt. Anschließend wurde die Mischung auf 0°C abgekühlt, filtriert, das Filtrat eingeengt und mit verdünnter HC1 verrührt. Dieser Vorgang wurde mehrmals wiederholt, und das auf diese Weise erhaltene Rohprodukt anschließend mit Ethanol verrührt; 0.92g weiße Festkörper, ESI-MS [M+H+] = 172.05.
N- [4- (Aminαmethyl) henyl] -N' -benzylharnstoff (6) a.) 4-Aminobenzylamin (10,0 g, 81.85 mmol) in 150ml CH2CI2 wurde mit Triethylamin (6.8 g, 67.12 mmol) und dann bei 0°C mit Di-t.Butyldicarbonat (18.6 g, 85.0 mmol) versetzt. Die Mischung wurde lh bei 0°C und dann 2h bei RT nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurden 150ml einer 1% wässrigen Citronensäure-Lösung zugegeben, die Phasen getrennt und die wässrige Phase 2 mal mit CH2CI2 (150 mL) nachextrahiert. Erneutes Waschen mit H2O, Trocknen der vereinigten organische Phasen mit Na 2SO 4 und Eindampfen ergaben einen Feststoff, der mit wenig Diisopropylether ausgerührt, abgesaugt und getrocknet wurde. 13.0g; ESI-MS [M+H+ -tBu] = 167.05.
1 H-NMR (360 MHz, CDC1 3 ) δ (ppm) : 7. 04 (2H, d) , 6. 61 (2H, d) , 4. 78 (1H, s br. ) , 4.17 (2H, d) , 3.67 (2H, s br. ) , 1.46 (9H, s) . b.) Zu einer Lösung des geschützten Amins 6a (4.0 g, 17.99 mmol) und Triethylamin (1.82 g, 18.0 mmol) in 220ml Toluol/DMF 10:1 wurde unter Eiskühlung Benzylisocyanat (2.40 g, 18.0 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Ein Teil des gebildeten Harnstoffs konnte direkt als Niederschlag abfiltriert und getrocknet werden. Das Filtrat wurde 2x mit H2O , verdünnter Weinsäure bis pH 3 und erneut 2mal mit H2O bis pH 5 gewaschen, die organische Phase dann getrocknet und eingedampft. Insgesamt wurden so 6.0 g erhalten; ESI-MS [M+H +- fcBu] = 300.15. c.) Der so erhaltene Harnstoff 6b wurde in 90ml CH2CI2 vorgelegt, bei 0°C TFA (2.24 g, 196.25 mmol) -gelöst in 90ml CH2CI2- zugetropft. Nach 3h wurden erneut lml TFA zugegeben, dann über Nacht bei RT gerührt. Nach erneuter Zugabe von 1ml TFA wurden noch 5 h gerührt, dann die Mischung auf Eiswasser gegossen und mit
Ethylacetat (2x50 ml) extrahiert. Die Wasserphase wurde mit 2n NaOH-Lösung basisch gestellt und mit CH2CI2 (2x50 ml) extrahiert. Der unlösliche Anteil zwischen den
Phasen wurde abfiltriert und getrocknet.
4g; ESI-MS [2M+H +] = 511.35
1 H-NMR (200 MHz, UMSO) δ (ppm) : 8.52 (1H, s ) , 7.39-7.07 (9H, m) , 6.62 (1H, t) ,
4.27 (2H, d) , 3.61 (2H, s) .
[4- (lH-Benzdmidazol-2-yl)phenyl]methanamin (Hydrochlorid) (7) a.) Di (tert-butyl) -4-cyanobenzylimidodicarbonat (10g, 30.08mmol/ Herstellung gemäß Synth. Comm. 28, 23, 1998, 4419ff) in 200ml Pyridin wurden mit 45ml Triethylamin versetzt und 1.5h lang bei 0°C mit H2S gesättigt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT stehen gelassen und anschließend eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde dann mit Diethylether verrührt, abgesaugt und getrocknet (8.5g) . b.) 6g des Thioamids 7a (16.37mmol) in 40ml trockenem CH2CI2 wurden mit 23.2g CH3I über Nacht bei RT alkyliert und die Mischung anschließend eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde in 40ml CH3OH aufgenommen, 1.95g 1,2-Phenylendiamin zugegeben und erneut über Nacht gerührt. Eindampfen der Reaktionsmischung und Verrühren des Feststoffs mit n-Pentan ergaben 6.9g des gewünschten Benzimidazols . Fp.: >170°C (Zersetzung); ESI-MS: [M+H+] = 424.25 c.) lg der Bis-Boc-Verbindung 7b wurde in 5ml CH2CI2 gelöst, bei 0°C 5ml TFA zugesetzt und lh bei Raumtemperatur gerührt. Eindampfen der Reaktionsmischung, Versetzen mit HC1 in Diethylether und Verrühren des isolierten Feststoffs mit Diethylether ergaben 0.6g des Amins als Hydrochlorid; ESI-MS: [M+H+] = 224.05.
N - (l#-Benziιtάdazol~2~yl)pentan-l,5-diaιnin (Hydrochlorid) (8)
Die Darstellung erfolgte analog zur Herstellung von Verbindung 4 ausgehend von 7g N-Boc-1,5-Diaminopentan-Hydrochlorid (29.3mmol) . Nach Umsetzung analog zu 4a wurden 10.3g N-Boc 5-{ [(2-aminoanilino)carbothioyl]amino}pentan-l-amin erhalten; ESI-MS [M+H+]= 353.25. Cyclodesulfurierung und anschließende Abspaltung der Boc- Gruppe mit TFA ergab ein öliges Rohprodukt, das in CH3OH aufgenommen und mit 250ml etherischer HCl (gesättigt bei 0°C) in das entsprechende Hydrochlorid überführt wurde. Verrühren der erhaltenen Festkörper mit einer Mischung aus CH3θH/Methyl- t.butylether ergab 1.8g eines rötlichen amorphen Feststoffs. 1H-NMR (360 MHz, TMSO) δ ppm: 9.30 (t, 1H) , 8.15 (s breit, 3H) , 7.40 und 7.25 (je m, 2H) , 3.35 (m, 2H überlagert mit H∑O-Peak) , 2.80 (m, 2H) , 1.65 ( , 4H) , 1.45 (m, 2H) .
N1- (lH-Benzimidazol-2-yl)butan-l,4-diamin (Trifluoracetat) (9)
Die Darstellung erfolgte analog zur Herstellung von Verbindung 4 ausgehend von 9.87g N-Boc-l,4-Diaminobutan (52.3mmol) . Nach Umsetzung analog zu 4a wurden 17.08g 3g N-Boc 4-{ [ (2-aminoanilino)carbothioyl] amino}butan-l-amin erhalten; ESI-MS [M+H+]= 338.99.
Nachfolgende Cyclodesulfurierung und Boc-Abspaltung mit TFA ergab einen braunen Feststoff, der mehrmals mit n-Pentan verrührt und dann aus einer Mischung aus CH 3OH/Methyl-t .butylether umkristallisiert wurde; 14.35g, ESI-MS [M+H+] = 205.15. 1 H-NMR (360 MHz, ΣMSO) δ ppm: 9.20 (t, 1H) , 7.80 (s breit, 3H) , 7.35 und 7.20 (je m, 2H) , 3.40 (m, 2H teilweise überlagert mit H∑O-Peak) , 2.80 (m, 2H) , 1.65 (m, 4H) .
trans-N- [(4-Aminocyclohexyl)ιιιethyl] -lH-benzi idazol-2-amin (Dihydrochlorid) (10)
Die Herstellung erfolgte analog zu Verbindung 4 ausgehend von 5.4g tert.Butyl-4- (Aminomethyl)cyclohexylamincarbamat (WO 9603374; Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7 (1) , 67) . Nach Abspaltung der Boc-Gruppe wurden 3.3g weißes Dihydrochlorid; FAB-MS [M+H+] : 245.
trans-I\T-{ [4- (Aminomβthyl) cyclohexyl] }-lH-benz3-midazol-2-amin (Dihydrochlorid) (11)
Die Herstellung erfolgte analog zu Verbindung 4 ausgehend von 10g Benzyl- {4- [ (fcert-butoxycarbonyl)amino] cyclohexylJmethylcarbamat (EP 669317) durch Abspaltung der Boc-Gruppe mit 4n HC1 in Dioxan, Aufbau des Benzimidazols und nachfolgender Hydrogenolyse. Es wurden 3.6g weißes Dihydrochlorid isoliert; FAB-MS [M+H+] -. 245.
[6- (lH-Benziιtu.dazol-2-yl)pyridin-3-yl]ιnethanamin (Trifluoracetat) (12) a.) Die Herstellung erfolgte analog zu 7 ausgehend von terfc-Butyl- (6- cyanopyridin-3-yl)methylcarbamat (6.0g, 25.72 mmol); Kristallisation des Rohprodukts aus Ethanol ergab 5.15g; ESI-MS [M+H+] = 325. b.) 0.55g des Boc-geschützten Amins 7a in 10ml CH2CI2 wurden mit 5ml TFA versetzt und 2h bei RT gerührt . Eindampfen der Reaktionsmischung ergab 0.95g eines weißen Feststoffs; ESI-MS [M+H+] =225.25. N- [4- (Äπ nαmethyl)phenyl] -2-pyridinamin (13) fcert-Butyl-4-aminobenzylcarbamat (2g; 9mmol) wurden mit 8.74g 2-Fluorpyridin 32h lang auf Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingedampft und der erhaltene Rückstand mit n-Pentan verrührt (1.9g) . Die Spaltung der Boc-Gruppe erfolgte mit TFA, das erhaltene Rohprodukt wurde als Hydrochlorid aus Diethylether gefällt und anschließend mit NH3 in die freie Base überführt (0.8g) ; ESI-MS [M+H+] :200.25.
N- [4- (A inomethyl)benzyl] -2-pyridinamin (14) a.) 20g 2-Aminopyridin wurden in 100 ml CH3OH gelöst, mit isopropanolischer HC1 auf pH 6 eingestellt und mit 36g p-Cyanobenzaldehyd versetzt. 9.35g Natriumcyanoborhydrid wurden portionsweise in 1 h zugegeben und über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Suspension eingeengt, der Rückstand in 100 ml Wasser aufgenommen und mit KOH auf pH > 10 eingestellt. Die wässrige Phase wurde mit NaCl gesättigt und 3x mit Diethylether extrahiert. Die Etherphase wurde nach Filtration eines Niederschlags noch 3x mit FeSθ4-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Reinigung des Rückstands durch Chromatographie an Kieselgel (Heptan/Ethylacetat 1:1) ergab 28.15g 4- [ (2-Pyridinylamino)methylJbenzonitril. b.) 10g 4- [ (2-Pyridinylamino)methyl]benzonitril wurden in 280ml ammoniakalkalischem CH3OH gelöst, mit 10g Raney-Nickel versetzt und 24h hydriert. Es wurde abfiltriert, eingeengt und der Rückstand an Kieselgel (Ethylacetat/Ethanol 1:3) chromatographiert . 5.18g, ESI-MS: [M+H +] = 214.
[5- (liϊ-Benzimidazol-2-yl) thien-2-yl]methanamin (15) Die Synthese erfolgte ausgehend von 5- (Aminomethyl) hiophen-2-carbonitril
(Herstellung gemäß WO 95/23609) , das nach Standardmethoden in das entsprechende Boc-Derivat überführt wurde. tert-Butyl-5-cyanothien-2-ylcarbamat (25g; 104.9mmol) in 330ml CH3OH wurde mit l.leq. Natriummethanolat-Lsg. versetzt und über nacht bei RT, dann 2h bei 40-50°C gerührt. Anschließend wurden 18.95g Phenylendiaminbishydrochlorid zugegeben und erneut bei RT gerührt. Zur .Aufarbeitung wurde mit Wasser versetzt, der entstandene Niederschlag abfiltriert und sorgfältig getrocknet. 19.6g gelber Feststoff; ESI- MS: [M+H +] = 330. Nachfolgende Spaltung der Boc-Gruppe mit TFA ergab ein Rohprodukt, das in Wasser gelöst wurde, 2x mit Diethylether extrahiert, die wässrige Phase auf pH 10-11 gebracht und anschließend 2x mit Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit NaCl gesättigt und nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organische Phasen werden getrocknet und eingeengt (6.3g); ESI-MS [M+H+] = 230.1. tert-Butyl-2- [4- (lH-Benzimidazol-2-yl) henyl] ethylcarbamat (16)
Die Herstellung erfolgte analog zur Synthese von [4- (lH-Benzimidazol-2- yl)phenyl]methanamin (Hydrochlorid) (7) ausgehend von tert-Butyl-2- (4- cyanophenyl) ethylcarbamat . Das nach Umsetzung mit H2S , Alkylierung mit CH3I und Reaktion mit 1,2-Phenylendiamin erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel (CH2CI 2/CH3OH 4-50%) gereinigt (4.8g); ESI-MS [M+H+] = 338.15. Das zur weiteren Umsetzung benötigte Amin wurde durch Abspaltung der Boc-Gruppe mit TFA (unter Standardbedingungen) erhalten; das isolierte TFA-Salz dann direkt in den entsprechenden Kupplungen eingesetzt.
N- (Piperidin-4-ylmethyl) -lff-benzimidazol-2-amin (Trifluoracetat) (17) a.) Zu 6.75g Thiocarbonyldiimidazol und 0.5g Imidazol in 100ml CH3CN wurde bei 0°C eine Lösung von fcerfc.Butyloxycarbonyl-4- (aminomethyl) -1-piperidin (5.39g; 25mmol) in 25ml CH3CN zugetropft und 3h bei RT nachgerührt. Anschließend wurde 1, 2-Phenylendiamin (5.5g; 50.86mmol) zugesetzt und ca. lh lang auf 60°C erhitzt. Der beim Abkühlen entstandene Feststoff wurde abgesaugt und getrocknet. 6.79g; ESI-MS [M+H+- fcBu] = 309.15 b. ) ter -Butyoxycarbonyl-4- ( { [ (2-aminoanilino) carbothioyl] aminojmethyl) 1- piperidin (5g; 13.72mmol), 5.94g HgO (gelb) und 0.6g Schwefel in 150ml Ethanol wurden lh lang auf Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde 2x über Celite filtriert, eingedampft und das erhaltene Rohprodukt durch Chromatographie an Kieselgel (CH2CI2/CH3OH 5→25%) gereinigt. 2.65g; ESI-MS [M+H+] = 331.25
•"-H-NMR (360 MHz, DMSO) δ ppm: 7.15 und 6.9 (je m, 2H) , 3.95 (d, 2H) , 3.2 (m 2H) , 2.7 (br m; 2H) , 1.8 (m, 1H) , 1.7 (m, 2H) , 1.35 (s, 9H) , 1.05 (m, 2H) . c. ) tert-Butyloxycarbonyl-4- [ (lH-benzimidazol-2-ylamino)methyl] -1-piperidin (2.65g; 8.02mmol) wurde nach Standardbedingungen mit 10ml TFA behandelt. Einengen und Verrühren des Rohproduktes mit n-Pentan ergaben 2.3g; ESI-MS [M+H+] = 231.15. ^-H-NMR (360 MHz, DMSO) δ ppm: 13.25 (s, 1H) , 9.35 (m, 1H) , 8.8 und 8.5 (je br s, 1H) , 7.4 und 7.20 (je m, 2H) , 3.3 ( , 4H) , 2.85 (m, 2H) , 1.9 (m, 3H) , 1.35 (m, 2H) .
N-{ [5- (Aminomethyl)thien-3-yl]methylJpyridin-2-amin (Trifluoracetat) (18) a.) Eine Lösung von ter -Butyl- (4-cyanothien-2-yl)methylcarbamat (7g; 29.4mmol) in 120ml Ethanol wurde mit NH3 gesättigt und dann in Gegenwart von Ra-Ni (9g wässrige Suspension; mit Ethanol abdekantiert) unter Standardbedingungen hydriert. Filtration der Reaktionsmischung, Eindampfen und Chromatographie des erhaltenen Rückstands an Kieselgel (CH2CI 2/CH3OH plus wässr. NH3) ergaben 4.4g des Amins als gelbliches Öl. b.) 1.2g des Amins 18a (4.3mmol), 0.6g Ethyldiisopropylamin und 15g 2- Fluorpyridin wurden 20h auf Rückfluß erhitzt. Der nach Eindampfen der Mischung erhaltene Rückstand wurde in CH2CI2 aufgenommen, mit O.ln HC1- und ges. NaCl- Lösung gewaschen, getrocknet und erneut eingedampft. lg; ESI-MS [M+H+] = 320.15 c.) 0.9g des Boc-geschützten Amins 18b wurden in 10ml CH2CI2 gelöst, bei 0°C 5ml TFA zugesetzt und lh bei Raumtemperatur gerührt. Eindampfen der Reaktionsmischung ergab 1.65g eines bräunlichen Öls, das ohne weitere Reinigung direkt umgesetzt wurde (ESI-MS [M+H+] = 220.05) .
3-Amino-N- (lH-imidazol-2-yl)propanamid (19) a.) Z-ß-Alanin (10g; 44.8mmol) wurden in 200ml DMF gelöst und 15.86g (3.5 eq) N-Methylmorpholin und 5.9g (0.5eq) 2-Aminoimidazolsulfat zugegeben. Bei -10°C wurden 7.87g (1.3eq) HOBt und 11.16g (1.3eq) N"- (Dimethylaminopropyl) -N- ethylcarbodiimid zugegeben, und lh unter Erwärmung auf RT und dann 18h gerührt. Es wurden 150ml Diethylether hinzugegeben, worauf ein weißer Feststoff ausfiel, der abgesaugt wurde. Der Rückstand wurde mit kaltem Diethylether gewaschen, in Ethylacetat suspendiert und mit In HC1 bis zur sauren Reaktion versetzt. Die wässrige Lösung wurde lx mit Ethylacetat extrahiert, dann die wässrige Phase mit 10% NaOH bei 4°C auf basischen pH gebracht. Der entstehende Niederschlag wurde abgesaugt und mit Wasser gewaschen. 5.4g; ESI-MS [M+H+] = 289.05 b.) 5.3g der Z-Verbindung 19a wurden in 250 ml Ethanol suspendiert und 530mg 10% Pd auf Aktivkohle zugegeben. Es wurde 18h bei RT mit H2 hydriert, anschließend mit CH3OH verdünnt und die Suspension aufgekocht, worauf der Produktniederschlag sich auflöste. Filtrieren und Einengen der Lösung ergaben 1.5g; ESI-MS [M+H+] = 155.05.
N- [4- (Aminomethyl)phenyl] -4,5-dihydro-lH-imidazol-2-amin (Hydrochlorid) (20) tert-Butyl-4-aminobenzylcarbamat (2g; 9mmol) , 2.2g Ethyldiisopprcpylamin und 4.4g 2- (3,5-Dimethylpyrazol) -4,5-dihydroimidazol' x HBr in 15ml DMF wurden bei 110°C gerührt. Nach beendeter Umsetzung wurde die Mischung eingeengt, der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen, je 2x mit ges. NaHC03- und NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet und erneut eingedampft. Die basische wässr. Phase wurde ebenfalls eingedampft, mit Aceton verrührt, der Niederschlag abgesaugt und die Mutterlauge eingeengt. Die vereinigten Rückstände wurden mittels MPLC (Kieselgel: Fa. Bischoff
Prontoprep 60-2540-C18E, 32μm; Fließmittel: CH3CN/H2O + 0.1% Essigsäure) gereinigt. 0.22g; ESI-MS [M+H+] = 291.15.
Das so erhaltene Produkt wurde 2h lang bei RT mit 4n HCl in Dioxan behandelt. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt, mit Pentan nachgewaschen und getrocknet.110mg; ESI-MS [M+H+] = 191.15.
1H-NMR (360 MHz, dg-D SO) δ ppm: 11.85 (s, 1H) , 8.45 (s breit, 3H) , 8.40 (s, 1H) ,
7.60 und 7.30 (je d, 2H) , 4.05 (m, 2H) , 3.70 (s, 4H) .
N-{ [5- (Aminomethyl) thien-3-yl]methyl}-lH-benzimidazol-2-amin (Hydrochlorid) (21) Amin 18a (6.5g; 23.31mmol) wurde analog zur Darstellung von 17 durch Umsetzung mit Thiocarbonyldiimidazol, Imidazol und anschließend Phenylendiamin in das entsprechenden Aminobenzimidazol überführt. 1.6g; ESI-MS [M+H+] = 359.15. Anschließende Spaltung der Boc-Gruppe mittels 4n HCl in Dioxan ergab 1.3g leicht gelbe Festkörper; ESI-MS [M+H+] = 191.15.
N -Pyridin-2-ylpentan-l,5-diamin (Hydrochlorid) (22)
Herstellung analog zu 18b durch Umsetzung von N-l-Boc-l,5-diaminonpentan x HCl
(5g; 20.94mmol) und 20.3g 2-Fluorpyridin, 5.64g klares Öl; ESI-MS [M+H+] = 280.15. Abspaltung der Boc-Gruppe mit 4n HCl in Dioxan ergab 3.46g weiße Festkörper; ESI- MS [M+H +] = 180.20.
1H-NMR (360 MHz, dg-DMSO) δ ppm: 9.10 (s breit, 1H) , 8.05 (s breit, 3H) , 7.85 (m, 2H) , 7.20 (m, 2H) , 6.80 (m, 1H) , 3.45 (m, überlagert mit H20) , 2.80 (m, 2H) , 1.65
(m, 4H) , 1.45 (m, 2H) .
N1- (4,5-Dihydro-lH-imidazol-2-yl)pentan-l,5-diamin (Hydrochlorid) (23) N-l-Boc-l,5-diaminopentan x HCl (5g; 20.94mmol), 5.4g Ethylidiisopropylamin und 5.11g 2- (Methylsulfanyl) -4, 5-dihydro-lH-imidazol x HI in 30ml DMF wurden über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung' wurde eingedampft, in CH2CI2 aufgenommen, mit H2O und ges. NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet und erneut eingeengt. 5.05g klares Öl, ESI-MS [M+H+] : 271.18. Abspaltung der Boc-Gruppe mit 4n HCl in Dioxan und Reinigung des Rohprodukts mittels MPLC ergab 2.57g; ESI-MS [M+H+] : 171.15. 1 3C-NMR (90.55 MHz, dg-DMSO) δ ppm: 160.3, 43.3 (2 Signale überlagert), 42.85, 39.70, 28.90, 27.2, 23.60.
N- [4- (Aminomethyl)phenyl] -lH-imidazol-2-amin (24) a.) Zu einer Mischung aus tert-Butyl-4-aminobenzylcarbamat (10g; 44.99mmol) und
11.07g Natriumacetat in 100ml CH3OH wurden bei 0°C 5.24g BrCN g gelöst in 50ml
CH3OH- zugetropft, anschließend 3h lang bei 0°C und über Nacht bei RT gerührt. Die
Mischung wurde eingedampft, der erhaltene Rückstand in Wasser aufgenommen und 2x mit Methyl-tert.butylether extrahiert. Trocknen und Einengen der org. Phasen ergab
12.9g eines gelborangen Öls . b.) 7g tert-Butyl-4- [ (iminomethylen) amino]benzylcarbamat in 50ml Pyridin wurden mit 28.6g Triethylamin versetzt, bei 0°C lh lang H2S eingegast und die Mischung
48h stehen gelassen. Eindampfen ergab 9.79g eines rosa Schaums; ESI-MS [M+H+] :
282.05.
^-H-NMR (360 MHz, d6-DMSO) δ ppm: 9.70 (s, 1H) , 7.35 ( , 4H) , 7.20 (m, 2H) , 4.15
(d, 2H), 1.45 (s, 9H) . c.) 5g dieses Thioamids in 50ml CH3OH wurden mit 5.05g CH3I methyliert, und das erhaltene Rohprodukt direkt mit 1.73g Aminoacetaldehyd-diethylacetal in 7.5ml
CH3CN 3h lang bei RT umgesetzt. Einengen der Reaktionsmischung ergab 6.36g eines rötlichen Öls (ESI-MS [M+H+] : 381.25), das in 50ml 6n HCl gelöst und bei 0°C 3h lang gerührt wurde. Anschließend wurde mit 25% NaOH- ösung ein pH von 12 eingestellt und erneut 48h bei RT gerührt. Die Mischung wurde 4x mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten org. Phasen getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene
Öl wurde 2x mit mit Methyl-tert.butylether verrührt, die erhaltenen Feststoffe abgesaugt und getrocknet. 0.6g rote Festkörper; ESI-MS [M+H+] : 189.15.
1 3C-NMR (90.55 MHz, d6-DMSO) δ ppm: 145.5, 141.60, 130.75, 128.4, 119.8, 115.6,
4 .85.
N - (l,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-2-yl)pentan-l,5-diamin (Hydrochlorid) (25) Herstellung erfolgte analog zu 23 ausgehend von N-l-Boc-l,5-diaminonpentan x HCl
(5g; 20.94mmol) und 5.4g 2- (Methylsulfanyl) -1,4,5, 6-tetrahydropyri idin X HI. Nach Aufarbeitung wurden 1.3g eines gelbliches Öl erhalten; [M+H+] :282..2. Abspaltung der Boc-Gruppe mit 4n HCl in Dioxan und Reinigugn mittels MPLC ergab 0.46g; ESI-MS
[M+H+] : 185.15. N- [4- (Aminomethyl) cyclohexyl]ρyridin-2-amin (Hydrochlorid) (26)
Benzyl (4-aminocyclohexyl)methylcarbamat (TFA-Salz) (5g; 13.28mmol) ^Herstellung durch TFA-Spaltung ausgehend von Benzyl-{4- [ (tert- butoxycarbonyDamino] cyclohexyl}-methylcarbamat (EP 669317)- wurde analog zu 18 mit 1.71g Ethyldiisopropylamin in 50ml 2-Fluorpyridin auf Rückfluß erhitzt. Übliche Aufarbeitung und Kristallisation des Rohprodukts aus Methyl- tert.butylether/Methanol ergab 4.15g; ; ESI-MS [M+H+] : 340.29.
1H-NMR (360 MHz, dg-DMSO) δ ppm: 8.75 (d breit, 1H) , 7.85 (m, 2H) , 7.35 (m, 5H) , 7.05 (d, 1H), 6.85 (m, 1H) , 5.05 (s, 2H) , 2.90 (m, 2H) , 1.95 und 1.75 (jeweils m, 2H) , 1.45-0.90 (m, 6H) .
Abspaltung der Z-Gruppe unter Standardbedingungen (H2 ; Pd-Aktivkohle) , Fällung des entstandenen Amins als Hydrochlorid und Trocknen des erhaltenen Niederschlags ergab 1.5g; ESI-MS [M+H+] : 206.15.
tert-Butyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylacetat (27)
Zu einer Lösung von (2-Oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-yl)essigsäure- t.butylester (2) (10g; 36.32mmol) in 100ml THF wurden 75ml einer 1.0m BH3-THF- Lösung gegeben und bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde vorsichtig Wasser zugesetzt, 2x mit Diethylether extrahiert und anschließend die vereinigten org. Phasen je 2x mit Wasser gewaschen. Einengen und Trocknen ergab 9.3g; ESI-MS [M+H+] : 262.04.
[5- (2-tert-Butoxy-2-oxoethyl) -2 , 3 , 4, 5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-l-yl] essigsaure
(28) a.) Eine Lösung von tert-Butyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylacetat (27) in 50ml DMF wurde mit 3g 2CO3, 0.05g KI und 5g Methylbromacetat versetzt und 12h bei 90°C gerührt . Danach wurden erneut 4g Methylbromacetat zugegeben und noch 5h bei 120°C nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Mischung aufkonzentriert, mit CH2CI2 verdünnt, mit fes. NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet und erneut eingeengt. Chromatographie an Kieselgel (CH2CI 2/CH3OH 1-5%) ergab 4.6g eines hellgelben Öls; ESI-MS [M+H +] : 334.12. b.) 4.1g des Methylesters in 20ml Dioxan/l5ml H2O wurden mit lg KOH bei RT verseift. Zur Aufarbeitung wurde die Mischung aufkonzentriert, mit 2n HCl auf einen pH von 2 gestellt und mit CH2Cl 2 extrahiert . Die vereinigten org. Phasen wurden getrocknet, eingedampft und das erhaltene Rohprodukt durch Chromatographie an Kieselgel {CH2CI /CH3OH 2-7%) gereinigt. 2.4g Öl, ESI-MS [M+H+] : 320.15. •'• H-NMR (360 MHz, CDCl 3 ) δ ppm: 7.20-7.10 (m, 1H) , 6.90 und 6.80 (je m, 1H) , 4 .0 (s , 2H) , 3 .55 (m, 1H) , 3 .10 (m, 2H) , 2.85 Und 2.70 (je m, 1H) , 2 .90-2.50 (m, 4H) , 1.35 (s , 9H) .
N- [4- (Aminomethyl) cyclohexyl] -lH-imidazol-2-amin (Hydrobromid) (29) Synthese analog zur Herstellung von N- [4- (Aminomethyl)phenyl] -lH-imidazol-2-amin (23) ausgehend von Benzyl- (4-aminocyclohexyl)methylcarbamat (TFA-Salz) (3g; 7.97mmol) . a.) Umsetzung mit BrCN und anschließende Reinigung (1.52g; ESI-MS [M+H+] : 288.15) ^•H-NMR (360 MHz, dß-DMSO) δ ppm: 7.45-7.25 (m, 5H) , 6.75 (d, 1H) , 5.05 (d, 2H) , 2.85 (m, 3H), 1.85 und 1.70 (je m, 2H) , 1.35 (m, 1H) , 1.20 und 0.95 (je m, 2H) . b.) Überführung in den entsprechenden Thioharnstoff und anschließende Methylierung (1.48g; ESI-MS [M+H+] : 336.15). c . ) Umsetzung mit Aminoacetaldehyd-diethylacetal und nachfolgende Cyclisierung ergab 0.79g; ESI-MS [M+H+] : 329.15.
1H-NMR (360 MHz, dß-DMSO) δ ppm: 7.45-7.25 (m, 5H) , 6.45 (s, 2H) , 5.35 (d, 1H) , 5.05 (s, 2H), 2.90 (m, 2H) , 1.95 und 1.70 (je m, 2H) , 1.35 (m, 1H) , 1.15 und 0.95 (je m, 2H) . d.) Zur Abspaltung der Z-Gruppe wurde in 30ml HBr/Eisessig gelöst und 3h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Mischung eingedampft und mehrmals mit Aceton koevaporiert.0.89g; ESI-MS [M+H+] : 195.15.
tert-Butyloxycarbonyl-4- [ ( -pyridinylamino)methyl] -1-piperidin (30) tert.Butyloxycarbonyl-4- (aminomethyl) -1-piperidin (3g; 14mmol) und 10ml 2- Fluorpyridin wurden für 4h auf Rückfluß erhitzt. Einengen und Verrühren des Rohprodukts in n-Pentan ergaben 3g eines weißen Feststoffes, Smp: 126-130°C; ESI- MS [M+H+] = 292.15.
Das zur weiteren Umsetzung benötigte Amin wurde durch Abspaltung der Boc-Gruppe mit HCl in Dioxan (unter Standardbedingungen) erhalten; das isolierte HCl-Salz dann direkt in eingesetzt.
Ethyl-2-{ [5- (2-tert-butoxy-2-oxoethyl) -2-oxo-2,3,4, 5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-l- yl] methyl} -1, 3-thiazol-4-carboxylat (31) a.) Zu einer Suspension aus 1.28g NaH (60%; entölt) in 10ml DMF wurde bei 5°C eine Lösung von (2-0xo-2, 3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-yl) essigsaure- t.butylester (2) in 20ml DMF zugetropft und Ihnachgerührt. Anschließend wurden 3.49g Bromacetonitril ^gelöst in 20ml DMF- zugetropft und 4h lang bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde vorsichtig mit Wasser versetzt, mit CH2CI2 verdünnt, mehrmals mit H2O und ges. NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Reinigung des Rohprodukts durch Chromatographie an Kieselgel (CH2CI2/CH3OH 5%) ergab 7.61g; ESI-MS [M+H+-tBu] : 259.05. b. ) 5g tert-Butyl- [1- (cyanomethyl) -2-oxo-2, 3 ,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5- yl]acetat in 70ml Pyridin wurden lh lang mit H2S gesättigt und dann über Nacht bei RT stehen gelassen. Eindampfen der Mischung und Verrühren des erhaltenen Rückstands mit Pentan ergab 5.5g eeines rosa Feststoffs, der direkt weiter umgesetzt wurde. c.) Eine Mischung aus 2g tert-Butyl- [l-(2-amino-2-thioxoethyl) -2-oxo-2, 3, 4, 5- tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-yl]acetat, 1.62g Ethylpyruvat und 0.86g KHCO3 in 30ml Dioxan wurde 2.5h bei RT gerührt. Verdünnen mit CH2CI2, Waschen mit ges. NaCl- Lösung, Trocknen und Einengen ergab 2.65g eines gelben Öls; ESI-MS [M+H+] -. 445.15. 1H-NMR (360 MHz, dß-DMSO) δ ppm: 8.50 (s, 1H) , 7.50 und 7.35 (je m, 1H) , 7.30- 7.20 (m, 2H), 7.35 (d, 1H) , 5.20 (breit, 1H) , 4.30 (q, 2H) , 4.20 (m, 1H) , 3.65- 3.50 (m, 2H), 2.70 (m, 2H) , 2.35-2.10 (m, 3H) , 1.70-1.50 (m, 2H) , 1.30 (s, 9H; überlagert mit t, 3H) .
2-{ [5- (2-tert-Butoxy-2-oxoethyl) -2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-l- yl] methyl} -1, 3-thiazol-4-carbonsäure (32)
2.6g Ethyl-2-{ [5- (2-tert-butoxy-2-oxoethyl) -2-oxo-2,3,4, 5-tetrahydro-lH-l- benzazepin-1-yl] methyl}-1,3-thiazol-4-carboxylat (31) wurde in einer Mischung aus 31ml Dioxan und 4ml H2O vorgelegt, 1.5eq. KQH zugesetzt und auf Rückfluß erhitzt. Nach 5h wurde erneut leq. KOH zugegeben und noch 12h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde aufkonzentriert, der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit 2n HCl ein pH von 4-5 eingestellt und mehrmals mit CH2CI2 extrahiert. Die vereinigten org. Phasen wurden mit ges. NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Verrühren mit n-Pentan ergab 2.1g eines weißen Feststoffs; ESI-MS [M+H+] : 417.15.
^•H-NMR (360 MHz, d6-DMSO) δ ppm: 8.40 (breit, 1H) , 7.5 (m, 1H) , 7.35 (m, 1H) , 7.30-7.20 (m, 3H) , 5.25 (m, 2H) , 2.70 (m, 2H) , 2.35-2.10 (m, 6H) , 1.70 (m, 1H) , 1.30 (s, 9H) . 2-Ammonio-6- (ammoniomethyl)pyridinium trichlorid (33) a) 2-Amino-6-methylpyridin (0.14mol, 15.0g) und Phtalanhydrid (0.14mol, 20.55g) wurden am Wasseräbscheider auf 190°C erhitzt. Verteilen zwischen H2O und CH2CI2, Einengen der org. Phase und Umkristallisieren des Rückstands (Diethylether) ergaben 28.25g eines leicht gelblichen Feststoffs; ESI-MS [M+H+] = 239.15. 1H-NMR (270 MHz, CDC13 ) δ (ppm): 7.95 (2H, m) , 7.78 (3H, m) , 7.23 (2H, m) , 2.64 (3H, s) . b.) N-Bromosuccimid (25,18mmol, 4.48g) wurde portionsweise zu einer kochenden Suspension von 2- (6-Methyl-2-pyridinyl) -lH-isoindole-1,3 (2H) -dione (33a, 20.99mmol, 5.0g), AIBN (2.10mmol, 0.35g) und Dibenzoylperoxid (2.10mmol, 0.51g) in CCI4 gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 20h gekocht, filtriert und das Filtrat eingeengt. Chromatographie (CH2CI2) ergab 3.12g des Zielprodukts und 1.20g der Dibromo-Verbindung; ESI-MS 318.95, 316.95.
1H-NMR (270 MHz, CDC13 ) δ (ppm): 7.98 (2H, m) , 7.95 (1H, t) , 7.81 (2H, m) , 7.58 (1H, d), 7.35 (1H, d) , 4.60 (2H, s) . c) Kaliumphtalimid (9.46mmol, 1.75g) wurde zu einer Lösung von 2- [6- (Bromomethyl) -2-pyridinyl] -lH-isoindol-1,3 (2H) -dion (33b, 6.31mmol, 2.0g) in DMF (30ml) gegeben, das Reaktionsgemisch 15h lang auf 60°C erhitzt, 24h bei RT weitergerührt, mit Wasser (60ml) versetzt und 2h bei 0°C nachgerührt. Der Rückstand wurde filtriert und mit einer Mischung H2O-DMF und anschließend mit Diethylether gewaschen; 2.12g; ESI-MS [M+H+] = 384.05. ••-H-NMR (270 MHz, CDC13 ) δ (ppm): 7.98-7.91 (4H, m) , 7.88 (1H, t) , 7.85-7.75 (4H, m) , 7.38-7.32 (2H, m) , 5.10 (2H, s) . d) 2-{6- [ (1, 3-Dioxo-l,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)methyl] -2-pyridinyl}-lH- isoindol-1,3 (2H) -dion (33c, 5.22mmol, 2.0g) wurde mit Hydraziniumhydroxid (13.04mmol, 0.65g) in Methanol (50ml) 3h lang auf Rückfluss erhitzt. Zur
Aufarbeitung wurde mit Wasser versetzt, eingeengt und die wässrige Phase mit konz. HCl angesäuert. Erneutes Einengen und Umkristallisieren (Ethanol) ergaben 1,20g eines weißen Feststoffs; ESI-MS [M+H +] = 124.05.
^-H-NMR (270 MHz, D20) δ (ppm): 7.94 (1H, t) , 7.08 (1H, d) , 6.99 (1H, d) , 4.33 (2H, s) .
trans-N- [4- (Aminomethyl) cyclohexyl] -N1 -benzylharnstoff (34)
Die Herstellung erfolgte analog zu Verbindung 6 ausgehend von Benzyl- {4- [ (tert- butoxycarbonyl) amino] cyclohexyl}methylcarbamat (EP 669317) durch Abspaltung der Boc-Gruppe mit 4n HCl in Dioxan. Aufbau des Benzylharnstoffs durch Umsetzung mit Benzylisocyanat und Triethylamin in DMF und nachfolgender Hydrogenolyse ergaben 0.55g Zielprodukt; ESI-MS [M+H+] = 262.20.
7- (4-Aminobutyl) -l,2,3,4-tetrahydro[l,8]naphthyridin (Bistrifluoroacetat) (35) a.) Eine Lösung von 5-tert.-Butoxycarbonylaminovaleriansäure (50.0mmol, 10.86g), 0,N-Dimethylhydroxylamin Hydrochlorid (50mmol, 4.88g), N-Methylmorpholin (0.30mol, 30.35g), HOBT (53.90mmol, 8.42g) und EDCI*HC1 (55.0mmol, 10.54g) in CH3CN (200ml) wurde 2Tage lang bei RT gerührt. Nach Eindampfen wurde der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen, nacheinander mit Wasser, einer 10% KHS04-Lsg, ges. wässr. NaHCθ3 Lösung und ges. wässr. NaCl-Lösung gewaschen. Trocknen und Eindampfen der org. Phase ergab 6.96g gelbliches Öl; ESI-MS: [2M+Na+] = 543.3, [M+Na+] = 283.1, 205.1, 161.1.
1H-NMR (270 MHz, CDC13 ) δ (ppm): 4.63 (1H, s. br.), 3.68 (3H, s) , 3.21-3.05
(3+2H, m), 2.44 (2H, t) , 1.76-1.48 (2+2H, m) , 1.43 (9H, s) . b.) Zu einer Lösung von tert-Butyl 5- [methox (methyl) amino] -5-oxopentylcarbamat
(35a, 30.0mmol, 6.9g) in THF (120ml) wurde Methylmagnesiumbromid (60.0mmol, 17.30ml einer 3M Lösung in Et2θ) bei 0°C zugetropft und 5h bei 0°C nachgerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann vorsichtig mit einer 10% KHS04~Lsg angesäuert, mit Ethylacetat extrahiert und die org. Phase anschließend mit ges. wässr. NaHCθ3~ und ges. wässr. NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet und eingedampft: 5.5g gelbliches Öl; ESI-MS: [M-B0C+H+] = 116.15. c.) Eine Mischung aus tert-Butyl 5-oxohexylcarbamat (35b, 9.29mmol, 2.0g), 2- Aminonicotinaldehyd (Heterocycl. 1993, 36, 2518; 11.20mmol, 1.37g) und KOH (0.37ml einer 20% wässr. Lsg) wurde 8h auf Rückfluss erhitzt. Eindampfen und Säulenchromatographie ergaben 1.60g des Zielprodukts; ESI-MS: [M+H+] = 302.15. d.) Eine Suspension aus tert-Butyl 4- [1, 8]naphthyridin-2-ylbutylcarbamat (35c, 5.31mmol, 1.60g) und Pd/C (10%, 1.5g) in Ethanol (40 ml) wurde über Nacht unter H2 -Atmosphäre gerührt, dann über Celite filtriert und mit Ethanol nachgewaschen. Säulenchromatographie ergab 290mg; ESI-MS: [M+H+] = 306.25. ^-H-NMR (360 MHz, CDC13 ) δ (ppm): 7.04 (1H, d) , 6.29 (1H, d) , 4.97 (1H, s.br.), 4.81 (1H, s.br.), 3.37 (2H, m sym.), 3.12 (2H, qbr.), 2.65 (2H, t) , 2.53 (2H, t) , 1.89 (2H, quint.), 1.67 (2H, quint.), 1.51 (2H, quint.) , 1.43 (9H, s) . e.) Zu einer Lösung von tert-Butyl 4- (5,6,7, 8-tetrahydro[l, 8]naphthyridin-2- yl) butylcarbamat (35d, 0.92mmol, 0.28g) in CH2CI2 (8ml) wurde TFA (18.30mmol, 2.09g) zugesetzt, die Lösung 20h nachgerührt und eingedampft: 380mg; ESI-MS: 206.1, 130.7. 1H-NMR (400 MHz, CDC13 ) δ (ppm): 7.07 (1H, d) , 6.31 (1H, d) , 5.58 (1H, s.br.), 3.39 (2H, m sym.), 2.96 (2H, s br.) , 2.76 (2H, t) , 2.68 (2H, t) , 2.56 (2H, t) , 1.88 (2H, quint.), 1.69 (2H, quint.), 1.51 (2H, quint.).
[1- (2-Hydroxyethyl) -2-oxo-2 , 3, 4, 5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-yl] essigsäure- tert-butylester (36)
Zu einer Lösung aus Diisopropylamin (ll.Ommol, 1.11g) und Butyllithium (ll.Ommol, 6.91ml einer Lösung 15% in Hexan) in THF (100ml) wurde bei 0°C (2-Oxo-2,3,4,5- tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-yl)essigsäure-t.butylester (2) (10.9mmol, 3.0g) gelöst in THF- zugetropft und die Lösung lh weitergerührt. Anschließend wurden ca. 100ml Ethylenoxid zugegeben und die Mischung über Nacht bei RT nachgerührt. Die Lösung wurde zwischen ges. NH4CI und Ethylacetat verteilt, die organische Phase mit Wasser gewaschen und eingedampft; 2.7 g; ESI-MS: [2M+Na+] = 661.3, [M+K+] = 358.1, 321.1, [M+H+] = 320.1, 264.0.
[2-Oxo-l- (2-oxoethyl) -2,3,4, 5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-yl] essigs ure-tert- butylester (37)
Zu einer Lösung aus Oxalylchlorid (7.93mmol, 1.0g) und DMSO (16.59mmol, 1.26g) in wenig CH2CI2 wurde [1- (2-Hydroxyethyl) -2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin- 5-yl] essigsaure-tert-butylester (36, 6.26mmol, 2.00g) gelöst in CH2CI2 innerhalb 10 min. zugetropft. Nach 30min. wurde Triethylamin (38.22mmol, 3.87g) zugegeben, 5min. weitergerührt, auf RT kommen lassen und über Nacht bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde mit Wasser versetzt, die Mischung mit CH2CI2 extrahiert und die org. Phase mit ges. NaCl-, 1%-H2S04- und mit 5%-NaHCθ3-Lösung gewaschen. Einengen ergab 1.8g Zielprodukt; ESI-MS: 693.2, [M+K+] = 358.1, 319.1, [M+H+] = 318.1, 262.0.
2-Aino-5-chlorbenzoesäure- ethylester (38)
Zu einer Lösung aus 2-Chlor-5-aminobenzoesäure (0.23mmol, 40.0g) in Methanol
(400ml) wurde Thionylchlorid (0.47mmol, 55.46g) bei 0°C zugetropft und die Mischung auf 50-60°C erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wurde mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Anschließend wurde die org. Phase nacheinander mit In NaOH- und verd. HCl-Lösung (pH 1-2) gewaschen und eingeengt; 23.0 g; ESI-MS:
[M+H+] = 186.05. 4-Chlor-2- [ (4-ethoxy-4-oxobutanoyl) amino] benzoesäuremethylester (39) Zu einer Lösung aus 2-Amino-5-chlorbenzoesäure-methylester (38, 123.9mmol, 23.0g) und Pyridin (0.26mol, 20.58g) in Toluol (40ml) wurde Bernsteinsäureethylester- chlorid (0.14mol, 22.44g) in Toluol (15 ml) bei 0°C zugetropft. Die Lösung wurde über Nacht bei RT nachgerührt mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit IN HCl-Lsg, mit Wasser, mit einer ges. NaHC03-Lsg, mit einer ges. NaCl-Lsg gewaschen. Einengen, Umkristallisieren (Methanol) ergaben 34.1 g Zielprodukt; ESI-MS: [2M+Na+] = 649.0, [M+K+] = 352.0, [M+H+] = 314.05; 1H-NMR (270 MHz, CDC13 ) δ (ppm) : 11.06 (1H, s br.), 8.68 (1H, d) , 7.99 (1H, m) , 7.47 (1H, dd), 4.16 (2H, q) , 3.92 (3H, s) , 2.74 (4H, m) , 1.24 (3H, t) .
Ethyl-7-chloro-5-hydroxy-2-oxo-2,3-dihydro-lH-l-benzazepin-4-carboxylat (40) 4-Chlor-2- [ (4-ethoxy-4-oxobutanoyl) amino] benzoesäuremethylester (39, 0.16mol, 50.20g) in DMSO (250ml) wurde bei 15°C zu einer Suspension aus entöltem NaH (0.27mol) in THF (50ml)und DMSO (80 ml) zugetropft und die Mischung 2h bei RT nachgerührt. Bei 0°C wurde Eisessig (24ml) zugegeben und 20min nachgerührt. Wasser (25ml) wurde zugegeben, der entstandene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen, in CH2Cl 2 aufgenommen, mit Wasser extrahiert und die org. Phase eingeengt. Der Rückstand wurde anschließend mit Diethylether (50ml) ausgerührt, filtriert und getrocknet; 32g einer 6:4-Mischung Methyl-/Ethyl-ester, die nicht getrennt wurde; ESI-MS (Me-Ester) : [M+K+] = 307.9, [M+Na+] = 290.0, [M+H+] = 268.0; ESI-MS (Et-Ester) : [M+K+] = 321.9, [M+Na+] = 304.0, [M+H+] = 282.0.
7-Chloro-3 , 4-dihydro-1H-1-benzazepine-2 , 5-dion (41)
Ethyl-7-chloro-5-hydroxy-2-oxo-2,3-dihydro-lH-l-benzazepin-4-carboxylat (40, O.llmol, 32.0g) wurde in DMSO (500ml) und Wasser (0.23mol, 4.09g) auf 150°C erhitzt und 2h gerührt. Wasser wurde bei 100°C zugegeben, die Mischung auf 0°C gekühlt und der entstandene Niederschlag abfiltriert. Trocknen ergab 19.0g; ESI- MS: [M+Na+] = 251.1, [M+H+] = 211.9, 209.95, 130.1.
(2B,Z) - (7-Chlor-2-oxo-l, 2,3, 4-tetrahydro-5H-l-benzazepin-5-yliden) et ansäure-tert- butylester (42)
Zu einer Suspension aus entöltem NaH (0.10 mol) in DMF (40ml) wurde bei 0°C Diethylphosphonessigsäure-t-butylester (O.lO ol, 25.84g) zugetropft und gerührt, bis eine klare Lösung entsteht. Bei 0°C wurde 7-Chloro-3,4-dihydro-lH-l- benzazepin-2,5-dion (41, 90.63mmol, 19.0g) in DMF (185ml) zugetropft und bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt, lh nachgerührt und der entstandene gelbe Rückstand abgesaugt, mit Wasser gewaschen und in CH2CI2 aufgenommen. Die organische Phase wurde mit einer 5%-NaHC03-Lösung gewaschen und eingeengt. Umkristallisieren ergab 23.5g Zielprodukt; ESI-MS: [2M+H+] = 615.2, [M+Na+] = 330.0, 293.0, 254.1, 252.1.
1H-NMR (400 MHz, CDC13 ) δ (ppm) : 9.59 (1H, s br.), 7.45 (1H, m) , 7.25 (1H, m) , 7.06 (1H, m), 5.99 (1H, t) , 3.43 (2H, s) , 2.84 (2H, d) , 1.32 (9H, s) .
(7-Chloro-2-oxo-2,3,4, 5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-yl) essigsaure-tert-butylester (43)
(2E,Z) - (7-Chloro-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-5H-l-benzazepin-5-yliden)ethansäure- tert-butylester (42, 75.0mmol, 23.08g) in Ethanol/Dioxan (250ml/100ml) wurde 4Tage lang mit Pt/Kohle (5%, 4.1g) unter Standardbedingungen hydriert Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt, lh nachgerührt, der gelbe Rückstand abgesaugt, mit Wasser gewaschen und in CH2CI2 aufgenommen. Die organische Phase wurde mit einer 5%-NaHCO 3 -Lösung gewaschen und eingeengt. Umkristallisieren ergab 23.5g eines Feststoffs (Mischung aus Zielprodukt und der entsprechenden dechlorierten Verbindung; die Mischung wurde direkt weiter umgesetzt) ; ESI-MS: [2M+H +] = 618.94, [M+K+] = 350.66, 309.75, 254.11.
[5- (2-tert-Butoxy-2-oxoethyl) -7-chloro-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-l- yl] essigsäure-methylester (44)
Zu entöltem NaH (69.00 mmol) in DMF (5 ml) wurde (7-Chloro-2-oxo-2, 3,4,5- tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-yl)essigsäure-tert-butylester (43, 60.00mmol, 18.59g) in DMF (10ml) bei 15°C zugetropft und die Mischung über Nacht bei RT nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eiswasser versetzt, mit Ethylacetat (2x) extrahiert und die org. Phase mit einer 10% CH3C00H-Lsg, Wasser und anschließend mit In NaOH gewaschen. Einengen ergab 20.4g Rohprodukt, das ohne weitere Reinigung umgesetzt wurde.
[5- (2-tert-Butoxy-2-oxoethyl) -7-chloro-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-l- yl] essigs ure (45)
[5- (2-tert-Butoxy-2-oxoethyl) -7-chloro-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-1- yl] essigsäure-methylester (44, 50.28mmol, 19.2g) gelöst in Dioxan (250ml) wurde mit KOH (80.45mmol, 4.51g) in Wasser (150ml) versetzt und lh bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, mit Wasser (100ml) versetzt und mit Ethylacetat
(2x) extrahiert. Nach dem Einengen wurde der Rückstand in Diethylether aufgenommen und durch Zugabe von n-Pentan gefällt. Umkristallisieren (Diisopropylether, 2x) ergab 4.8g (enthält ca. 15% der entsprechenden Deschloro-Verbindung) ; ESI-MS: [M+Na+] = 390.0, 314.0, 312.0.
[4- (Aminomethyl)phenyl]guanidin (Bishydrochlorid) (46) p-Aminobenzylamin (6.7g; 54.84mmol) wurde in 20ml 6n HCl suspendiert und unter Rückfluß 5.3g Cyanamid -gelöst 5ml H 20 - langsam zugetropft . Nach beendeter Reaktion wurde die Lösung bei 0°C mit 50% NaOH- ösung versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt, in 50ml Ethanol aufgekocht und filtriert. Einengen der Mutterlauge und Verrühren des erhaltenen Rückstands mit Diethylether ergab 1.4g gelbe Festkörper; Fp. : 255°C.
7,8-Dimethoxy-3,4-dihydro-lH-l-benzazepin-2,5-dion (47)
Analog zur Herstellung der Bausteine 39, 40 und 41 wurde zuerst Ξthyl-2-amino-4,5- dimethoxybenzoat (20g; 88.8mmol) mit Bemsteinsäureethylester-chlorid in das entsprechende Amid überfuhrt. Nach Verrühren mit n-Pentan wurden 30.4g Festkörper erhalten; ESI-MS [M+H+] : 354.15.
^-H-NMR (400 MHz, DMSO) δ (ppm) : 10.65 (s, 1H) , 8.10 und 7.40 (jeweils s, 1H) ,
4.30 und 4.10 (jeweils q, 2H) , 3.85 und 3.80 (jeweils s, 3H) , 2.70 (m, 4H) , 1.30 und 1.20 (jeweils t, 3H) .
Anschließende Cyclisierung mit 25g des erhaltenen Amids unter Verwendung von NaH analog zu 40 und übliche Aufarbeitung ergab 19.5g weiße Festkörper; ESI-MS [M+H+] :
308.05.
^-H-NMR (400 MHz, DMSO) δ (ppm): 13.3 (s, 1H) , 10.10 (s, 1H) , 7.25 und 6.7.5 (je s,
1H), 4.30 (q, 2H) , 3.80 (s, 6H) , 2.95 (s, 2H) , 1.35 (t, 3H) .
Decarboxylierung analog zu 41 ausgehend von 17g ergab 10.5g des Zielprodukts als
Feststoff; ESI-MS [M+H +] : 236.15.
^-H-NMR (400 MHz, DMSO) δ (ppm): 9.90 (s, 1H) , 7.35 und 6.80 (jeweils s, 1H) , 3.80 und 3.75 (je s, 3H) , 2.85 und 2.65 (je m, 2H) .
tert-Butyl- (7 , 8-dimethoxy-2-oxo-2,3 , 4, 5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-yl) acetat (48)
Herstellung analog zu Bausteinen 42 und 43 durch Wittig-Horner-Reaktion und anschließende Hydrierung; nach Verrühren mit n-Pentan wurden 8.16g Festkörper erhalten; ESI-MS [M+H +-tBu] : 280.15. [5- (2-tert-Butoxy-2-oxoethyl)-7,8-dimethoxy-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l- benzazepin-1-yl] acetat (49)
Analog zu 44 und 45 ausgehend von 4g tert-Butyl- (7,8-dimethoxy-2-oxo-2, 3,4,5- tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-yl) acetat wurden 2.6g des Zielprodukts als heller Schaum isoliert; [M+H +-tBu] : 338.15.
1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ (ppm): 6.85 und 6.75 (je s, 1H) , 4.35 (s breit, 2H) , 3.80 und 3.75 (je s, 3H) , 3.60 (s, 2H) , 2.70 (m, 2H) , 2.25 (m, 1H) , 2.15 (m, 2H),1.60
( , 1H) , 1.35 (s, 9H) .
[1- (2-Methoxy-2-oxσethyl) -2-oxo-2, 3-dihydro-lH-l-benzazepin-5-yl]essigsaure (50) a.) Eine Lösung von 37g (135.3mmol) (2-Oxo-2,3-dihydro-lH-l-benzazepin-5- yl) essigsäure-t.butylester (1) und 3.7g Tetrabutylammoniumbromid in 370ml DMF wurde bei Raumtemperatur mit 56.1g (406mmol) gepulvertem K CO3 versetzt, 22.7g
(148.9mmol) Bromessigsäuremethylester zugetropft, anschließend 3h bei 40°C und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 1000ml Wasser-Eis- Gemisch gegossen, und 2x mit je 200ml Methyl-tert.butylether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit H2O, 5% NaHCθ3- und NaCl-Lösung gewaschen, über N 2SO 4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Das verbliebene gelbliche Öl (ca. 52g, Reinheit ca. 90%) wurde ohne weitere Aufreinigung umgesetzt; ESI-MS [M+H+] : 346. b.) 9.2g (26.6mmol) des Rohprodukts 50a wurden in 66.6ml 4n HCl in Dioxan gelöst und 24h bei 50°C gerührt, anschließend das Dioxan weitgehend abdestilliert, der Rückstand mit 5% NaHCO 3 -Lösung und Diethylether versetzt, die wässrige Phase erneut mit Diethylether gewaschen und mit In KHSO4-Lösung sauer gestellt. Die sich abscheidende Säure wurde mit Diethylether extrahiert, die Etherphase mit NaCl- Lösung gewaschen, über Na 2SO 4 getrocknet, abgesaugt und eingeengt. Es verblieben 3.2g leicht gelbliches Öl; ESI-MS [M+H+] : 290.
trans- [4- (lH-Benzimidazol-2-yl) cyclohexyl] methanamin (Hydrochlorid) (51) 39.3g (0.25mol) trans-4- (Aminomethyl) cyclohexancarbonsäure und 27.0g (0.25mol) 1,2-Phenylendiamin wurden analog zu J. Heterocycl. Chem. 26, 541 (1989) in einem Gemisch aus 167ml konz. Salzsäure und 333ml H20 18h lang auf Rückfluss erhitzt. Die grüne Reaktionslösung wurde bis zum Auftreten eines gelben Kristallbreis eingeengt und mit 400ml Isopropanol ausgerührt, abfiltriert, mit 90% Isopropanol und zuletzt mit Diethylether ausgewaschen. Nach 2maliger Umkristallisation aus einem Isopropanol-Wasser-Gemisch (70/30) verblieben 30g weißes Monohydrochlorid; ESI-MS [M+H+] : 230. (2-Oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-1, 5benzodiazepin-1-yl) essigsäuremethylester (52) Zu einer eisgekühlten Lösung von 12.2g (75.3mmol) l,3,4,5-Tetrahydro-2H-l,5- benzodiazepin-2-on (Herstellung: J. Am. Chem. Soc. 1949, 71, 1985) in 350ml DMF gab man 1.9g (79.8mmol) NaH (60% Dispersion in Mineralöl), ließ 30min. bei 0-5°C und 10min. bei Raumtemperatur nachrühren. Anschließend wurden bei 0°C 11.5g
(75.3mmol) Bromessigsäuremethylester zugetropft und dann bei gleicher Temperatur 30min. nachgerührt. Die Reaktionslösung wurde auf 600ml Eiswasser gegossen und 3x mit je 150ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit NaCl-Lösung gewaschen, über MgS04 getrocknet und Ethylacetat abdestilliert. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch gereinigt (Eluent: CH2CI2/CH3OH 9/1) . Es wurden 9.6g gelbliches Öl isoliert; ESI-MS [M+H+] : 235.
(2-0x0-2 , 3, 4, 5-tetrahydro-lH~l, 5-benzodiazepin-l-yl) essigsaure-tert .butylester (53)
Die Herstellung erfolgte analog zu Baustein 52 durch Umsetzung von 11.9g (73mmol) l,3,4,5-Tetrahydro-2H-l,5-benzodiazepin-2-on mit 14.3g (73mmol) Bromessigsäure- tert.butylester. Es wurden 17g eines schwach gelblichen Öls isoliert; ESI-MS [M+H+] : 277.
[5- (2-tert-Butoxy-2-oxoethyl) -2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin-l- yl] essigsaure (54) a.) Zu einer Lösung von 9.6g (41mmol) Verbindung 52 und 8.0g (41mmol) Bromessigsäure-tert .butylester in 90ml DMF gab man bei 0°C 14.2g (102mmol) gepulvertes 2CO3 , ließ lh bei 0° C und dann 14h bei Raumtemperatur nachrühren. Das Reaktionsgemisch wurde auf 300ml Eiswasser gegossen und 3x mit je 100ml Methyl-tert.butylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mehrmals mit NaCl-Lösung gewaschen, über MgSθ4 getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch gereinigt (Eluent: Ethylacetat/Cyclohexan 7/3) . Es wurden 7.0g eines schwach gelblichen Öls isoliert; ESI-MS [M+H+] : 349. b.) Die alkalische Verseifung des Methylesters wurde analog zu 3b durchgeführt. Es wurden 3.8g weiße Kristalle erhalten; Fp. : 140-142°C; ESI-MS [M+H+] : 335. [5- (2-tert-Butoxy-2-oxoethyl) -4-oxo-2, 3 ,4, 5-tetrahydro-lH-l, 5-benzodiazepin-l- yl] essigsaure (55)
Analog Baustein 54a wurde (2-Oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin-l- yl) essigsaure-tert.butylester (53) mit Bromessigsäuremethylester umgesetzt und anschließend analog zu 3b alkalisch verseift. Nach s ulenchromatographischer Reinigung wurden 2.9g weiße Kristalle erhalten; Fp.: 82-84°C; ESI-MS [M+H+] : 335.
[1- (2-Methoxy-2-oxoethyl) -2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-yl] essigsaure
(56)
14.5g (42mmol) Baustein 3a wurden in 105ml 4n HCl in Dioxan gelöst und 2 Tage bei 50°C gerührt. Nach Abziehen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in 5% NaHC03- Lösung gelöst, 2x mit Methyl-tert.butylether extrahiert, anschließend die wässrige Phase In KHSO4 -Lösung sauer gestellt und die sich abscheidende Säure mit Methyl- tert.butylether extrahiert. Nach Trocknen über gSθ4, Abziehen des Lösungsmittels und saulenchromatographischer Reinigung (Eluent: CH2Cl2/CH3θH/Eisessig 45/5/1) verblieben 1.6g zähes, leicht gelbliches Öl; ESI-MS [M+H+] : 292.
[ (5R) -5- (2-tert-Butoxy-2-oxoethyl) -2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-l- yl] essigsaure (57)
14.2g (42.6mmol) [5- (2-t.Butoxy-2-oxoethyl) -2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH- benzazepin-1-yl] essigsaure (3) wurden in 170ml Diethylether suspendiert und durch Zugabe von 7.3g (42.64mmol) (IS) - (-) -1-Napthyl) ethylamin in Lösung gebracht. Die gelbe Lösung wurde mit (IS) -l-Napthyl)ethanaminium[(5R) -5- (2-tert.butoxy-2- oxoethyl) -2-0x0-2, 3,4, 5-tetrahydro-lH-benzazepin-l-yl] acetat ξ§ hergestellt durch präparative HPLC-Trennung von Verbindung 3 mittels chiraler Säuel (Chiralpak AD 500x,- 50mm; 20um) und nachfolgender Salzbildung- angeimpft, der ausgeschiedene Niederschlag nach 3.5h abgesaugt und 3x aus einem Ethylacetat/Isopropanol-Gemisch umkristallisiert. Die Enantiomerenreinheit wurde mittels chiraler HPLC überprüft. 3.5g des Salzes wurden in 30ml eines Diethylether/Hexan-Gemisches 10/3 suspendiert und nach Zugabe von 50ml einer 5% wässrigen Amidosulfonsäure-Lösung bis zum Auftreten einer klaren Phase gerührt. Nach Abtrennen der wässrigen Phase wurde die organische Phase 3x mit 5ml Amidosulfonsäure- und dann NaCl-Lösung gewaschen, über Na2SO getrocknet und eingeengt. 2.25g amorpher Rückstand; ESI-MS [M+H+] : 505. [ (5S) -5- (2-tert-Butoxy-2-oxoethyl) -2-oxo-2,3, 4,5-teträhydro-lH-l-benzazepin-l- yl] essigsaure (58)
Aus den vereinigten Mutterlaugen von Baustein 57 wurde wie beschrieben mit Amidosulfonsäurelösung 8g der Säure als gelblich amorpher Rückstand isoliert, diese mit (1R) - (+) -1-Napthyl)ethylamin in das diastereo ere Salz überführt und bis zum Vorliegen von Enantiomerenreinheit umkristallisiert. Analog Beispiel 57 wurden daraus 2.5g der rechtsdrehenden Säure als amorpher Rückstand isoliert; ESI-MS
[M+H+] : 505.
Eine Probe der Säure wurde mit 4-Brombenzylamin in das gut kristallisierende Amid überführt und mittels Röntgenstruktur-Analyse die absolute Konfiguration ermittelt .
tert-Butyl- (5-oxo-5, 6-dihydro-4H-thieno [3 , 2-b] azepin-8-yl) acetat (59) Eine Lösung von 5.3g (29.2mmol) 6,7-Dihydro-4H-thieno[3,2-b]azepin-5,8-dion (Arch. Pharm. 1991 324, 579) und 12g (32.2mmol) (tert.Butoxycarbonylmethylen) - triphenylphosphoran in 15ml Toluol wurde 10h lang auf Rückfluss erhitzt, anschließend Toluol abdestilliert und der schwarze Rückstand säulenchromatographisch gereinigt (Eluent: Ξthylacetat/Cyclohexan 7/3) . Die einheitliche Fraktion wurde nochmals mit 40ml siedendem Cyclohexan digeriert, abgekühlt und abgesaugt. 3g gelbliche Kristalle; ESI-MS [M+H+] : 280.
tert-Butyl- (5-oxo-5, 6, 7, 8-tetrahydro-4H-thieno [3, 2-b] azepin-8-yl) acetat (60) 3g (Umol) tert-Butyl- (5-oxo-5,6-dihydro-4H-thieno[3,2-b]azepin-8-yl)acetat wurden analog Baustein 2 in Gegenwart von 10% Pd/C hydriert. Da nach 6h laut HPLC noch Edukt vorhanden war, wurde der Katalysator abgesaugt und nach Zugabe von neuem Katalysator nochmals 6h hydriert. Nach Aufarbeitung und chromatographischer Reinigung (Eluent: Ethylacetat/Cyclohexan 7/3) wurden 1.4g gelbliche Kristalle isoliert, die gemäß HPLC noch ca. 2.5% Ausgangsmaterial enthielten; ESI-MS [M+H+] : 282.
[8- (2-tert-Butoxy-2-oxoethyl) -5-oxo-5, 6, 7, 8-tetrahydro-4H-thieno [3 , 2-b] azepin-4- yl] essigsaure (61)
Die Herstellung erfolgte analog zu Baustein 50.
Esterstufe: 1.5g gelbliche Kristalle; ESI-MS [M+H+] : 354. Zielprodukt: 1.2g gelbliche Kristalle; ESI-MS [M+H+] : 340. I.B Verbindungen der Formel I bzw. I'
Beispiel I:
[1- (2-{ [ (2-{ [A-nino(irnino)ιιιethyl]a-nino}-l,3-thiazol-5-yl)methyl] a-nino}-2-oxoethyl) -
2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-yl] essigsaure-1.butylester
Zu 1.55g (4.65mmol) [5- (2-t .Butoxy-2-oxoethyl) -2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH- benzazepin-1-yl] essigsaure (3) und 1.22g (4.8mmol) N- [5- (Aminomethyl) -1,3-thiazol- 2-yl]guanidin-dihydrochlorid (5) in 20ml DMF wurden bei 0°C 1.1g N-Methylmorpholin zugetropft, und anschließend über 35' lang 1.55g (4.7mmol) TOTU (O- [ (Ethoxycarbonyl) cyanomethylenamino] -N,N,N",N"-tetrafluoroborat) portionsweise eingetragen. Die gelbe Reaktionslösung wurde lh lang bei 0°C nachgerührt und anschließend im Vakuum weitgehend eingedampft . Der Rückstand wurde dann mehrmals mit H2O digeriert, in einer Mischung aus 120ml Ethylacetat und 40ml Diethylether aufgenommen, mit 10% K2CO3- und NaCl-Lösung gewaschen, über Na2Sθ4 getrocknet und eingeengt, wobei das Rohprodukt durchkristallisierte. Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel (CH2CI 2/CH3OH/NH3 42:8:0.1) und Kristallisation aus Ethylacetat/n-Hexan ergaben 1.45g (65%) weiße Kristalle. Fp.: 190-193°C (Zers.); FAB-MS [M+H+]: 487.
Beispiel II:
[1- (2-{I(2-{ [Amino(:uτύno):met--yl]aιni^^ -
2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-1-benzazepin-5-yl] essigsaure
1.2g des t.Butylesters aus Beispiel I wurden in 70ml CH2CI2 suspendiert, mit 45ml 4n HCl in Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Die Lösung wurde eingedampft, der Rückstand mehrmals mit CH2CI2 digeriert und anschließend getrocknet. Auf diese Weise wurden 1.07g eines leicht gelblichen amorphen Pulvers isoliert; FAB-MS [M+H+] : 432.
Beispiel III:
[1- (2-{ [4- (lH-Benzi-ι dazol-2-ylaιιdno)benzyl]a-nino}-2-oxoethyl) -2-oxo-2,3,4,5- tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-yl] essigsaure
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel I durch Umsetzung von ) [5- (2- t .Butoxy-2-oxoethyl) -2-oxo-2, 3 , 4, 5-tetrahydro-lH-benzazepin-l-yl] essigsaure (3) mit N- [4- (Aminomethyl) phenyl] -lH-benzimidazol-2-amin-hydrochlorid (4) und nachfolgender Spaltung der t.Butylgruppe analog Beispiel II. Es wurde ein leicht gelblicher amorpher Rückstand erhalten, FAB-MS [M-H+] : 498. Beispiel IV:
[1- (2-{ [ (2-{ [Amino (iπnino)metl^l] amino} -l, 3-thiazol-5-yl)πet^ -
2-OXO-2, 3-dihydro-lJϊ-l-benzazepin-5-yl] essigsaure- . butylester
Analog zur Herstellung von Verbindung 3a wurden 0 .9g (3 .3mmol) (2-Oxo-2, 3-dihydro- lH-l-benzazepin-5-yl) essigsäure-t . butylester (1) mit Bromessigsäuremethylester alkyliert (FAB-MS [M-H +] : 346) und dann analog zu 3b verseift (0.44g; FAB-MS [M-
H + ] : 332) .
Kupplung von 0 .57g (1.72mmol) [5- (2- t.Butoxy-2-oxoethyl) -2-oxo-2, 3-dihydro-lH-l- benzazepin-1-yl] essigsaure mit iV- [5- (Aminomethyl) -l, 3-thiazol-2-yl] guanidin- dihydrochlorid (5) analog Beispiel I ergab die Titelverbindung als leicht gelbliches Pulver; FAB-MS [M+H + ] : 485 .
Beispiel V:
[l-(2-{[(2-{[Aπ no(imino)methyl] amino}-1,3-thiazol-5-yl)methyl]amino}-2-oa_oethyl) - 2-oxo-2,3-dihydro-lJϊ-l-benzazepin-5-yl] essigsaure
Die Abspaltung des t.Butylesters erfolgte analog zu Beispiel II und ergab 0.42g der Titelverbindung als leicht gelbliches Pulver; ; FAB-MS [M+H+] : 429.
Beispiel VI:
(l-{2- [ (4-{ [ (Benzylamino) carbonyl] amino}benzyl) amino] -2-oxoethyl}-2-oxo-2,3,4, 5- tetrahydro-li-'-l-benzazepin-5-yl) essigsaure
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel I durch Umsetzung von [5- (2-t.Butoxy- 2-oxoethyl) -2-oxo-2,3, 4, 5-tetrahydro-lH-benzazepin-l-yl] essigs ure (3) mit N- [4- (Ainomethyl)phenyl] -N' -benzylharnstoff (6) und nachfolgender Spaltung der t.Butylgruppe analog Beispiel II. Reinigung des Rohprodukts durch Elution über eine Kieselgel-Kartusche (Fa. Chromasorb; CH2CI2/CH3OH 0-20%) ergab 27mg als amorphen Feststoff; ESI-MS [M+H +] : 515.2; [M+K+] : 553.2.
Beispiel VII:
[1- (2-{ [4- (lH-Benzimidazol-2-yl)benzyl] amino}-2-oxoethyl) -2-oxo-2,3,4,5- tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-yl] essigsaure
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel I durch Umsetzung von [5- (2-t.Butoxy- 2-oxoethyl) -2-oxo-2,3, 4, 5-tetrahydro-lH-benzazepin-l-yl]essigsäure (3) mit [4- (1H- Benzimidazol-2-yl)phenyl]methanamin (7) und nachfolgender Spaltung der t.Butylgruppe analog Beispiel II. Reinigung des Rohprodukts durch Elution über eine Kieselgel -Kartusche (Fa . Chro asorb; CH2C I2/ CH3OH 0-20%) ergab 9mg als amorphen Feststoff; ESI-MS [M+H + ] : 483 .25.
Beispiel VIII:
[1- (2-{ [4- (lH-Benzimidazol-2-ylamino)butyl]amino}-2-oxoethyl) -2-oxo-2,3,4,5- tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-yl] essigsaure
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel I durch Umsetzung von [5- (2-t.Butoxy- 2-oxoethyl) -2-0x0-2, 3,4, 5-tetrahydro-lH-benzazepin-l-yl] essigs ure (3) mit N -(1H- Benzimidazol-2-yl)butan-l,4-diamin (Trifluoracetat) (9) und nachfolgender Spaltung der der t.Butylgruppe analog Beispiel II. Nach chromatographischer Reinigung über Kieselgel (Eluent: CH2CI 2 /CH 3OH/50% Essigsäure 42:8:0.7) wurden 0.5g als schwach gelbliches amorphes Pulver isoliert; FAB-MS [M+H+] : 464.
Beispiel IX:
[1- (2-{ [5- (lJϊ-Benzimidazol-2-ylaπ no) pentyl] amino}-2-oxoethyl) -2-oxo-2, 3 , 4, 5- tetrahydro- 1H- 1-benzazepin- 5 -yl] essigsaure
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel I durch Umsetzung von [5- (2-t .Butoxy- 2-oxoethyl) -2-0x0-2 , 3 , 4, 5-tetrahydro-lH-benzazepin-l-yl] essigsäure (3) mit N1- ( 1H- Benzimidazol-2-yl)pentan-l, 5-diamin (Hydrochlorid) (8) und nachfolgender Spaltung der der t .Butylgruppe analog Beispiel II . Nach chromatographischer Reinigung über Kieselgel (Eluent : CH2CI 2 /CH 3θH/50% Essigsäure 42 : 8 : 0 .7) wurden 0.48g als schwach gelbliches amorphes Pulver isoliert; FAB-MS [M+H+] : 478.
Beispiel X:
{l- [2- ({4- [ (liϊ-Benzimidazol-2-ylamino) ethyl] cyclohexyl}amino) -2-oxoethyl] -2-oxσ-
2,3,4,5-tetrahydro- 1H-1-benzazepin-5-yl}essigsaure
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel I durch Umsetzung von [5- (2-t.Butoxy- 2-oxoethyl) -2-0x0-2, 3,4, 5-tetrahydro-lH-benzazepin-l-yl]essigsäure (3) mit trans- N- [ (4-Aminocyclohexyl)methyl] -lH-benzimidazol-2-amin (Dihydrochlorid) (10) und nachfolgender Spaltung der der t.Butylgruppe analog zu Beispiel II. Nach chromatographischer Reinigung über Kieselgel wurden 0.7g schwach gelbliches amorphes isoliert; FAB-MS [M+H+] .- 504. Beispiel XI :
{l- [2- ({ [4- (lH-Benziπιidazol-2-ylamino) c^clohexyl]methyl}aιnino) -2-oxoethyl] -2-oxό-
2, 3 ,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-yl}essigsäure
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel I durch Umsetzung von [5- (2-t .Butoxy- 2-oxoethyl) -2-oxo-2, 3 , 4, 5-tetrahydro-lH-benzazepin-l-yl] essigsaure (3) trdns-N-{[4-
(Aminomethyl)cyciohexyl]}-1H-benzimidazol-2-amin (Dihydrochlorid) (n) und nachfolgender Spaltung der der t.Butylgruppe analog zu Beispiel II. Nach chromatographischer Reinigung über Kieselgel wurden 0.5g schwach gelbliches amorphes isoliert; FAB-MS [M+H +] : 504.
Beispiel XII:
[2-Oxo-l- (2-oxo-2-{ [4- (pyridin-2-ylamino)benzyl] amino}ethyl) -2,3,4, 5-tetrahydro- lH-l-benzazepin-5-yl] essigsaure
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel I durch Umsetzung von [5- (2-t.Butoxy- 2-oxoethyl) -2-oxo-2,3, 4, 5-tetrahydro-lH-benzazepin-l-yl]essigsäure (3) mit N- [4- (Aminomethyl)phenyl] -2-pyridinamin (13) und nachfolgender Spaltung der der t.Butylgruppe analog zu Beispiel II.4mg; ESI-MS [M+H+] : 59.15.
Beispiel XIII:
{l- [2- ({ [6- (lH-Benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]methyl}amino) -2-oxoethyl] -2-oxo-
2,3,4,5- etrahydro-lH-1-benzazepin-5-yl}essigsäure (Bishydrochlorid)
Die Herstellung erfolgte analog zu Beispiel I durch Umsetzung von [5- (2-t.Butoxy- 2-oxoethyl) -2-oxo-2 , 3 , 4, 5-tetrahydro-lH-benzazepin-l-yl] essigs ure (3) [6- (1H- Benzimidazol-2-yl)pyridin-3-yl]methanamin (Trifluoracetat) (12) und nachfolgender Spaltung der der t.Butylgruppe analog zu Beispiel II. 13mg; ESI-MS [M+H+] :484.15.
Verbindungen der allgemeinen Formel
analog zu Beispiel II wurden hergestellt:
Beispiel 14:
{2-Oxo-l- [2-OXO-2- ( {4- [ (pyridin-2-ylamino) ethyl]benzyl}amino) ethyl] -2,3,4,5- tetrahydro-IH-1-benzazepin-5-yl}essigsäure
Unter Verwendung von N- [4- (Aminomethyl) benzyl] -2-pyridinamin (14) als Edukt wurden nach MPLC 207mg als amorpher Feststoff erhalten; ESI-MS [M+H+] : 473.28.
^-H-NMR (360 MHz, d6-DMSO) δ ppm: 8.5 (m, IH) , 7.95 (d, IH) , 7.45 (m, IH) , 7.35-
72.0 (m, 9H), 6.60 (m, 2H) , 4.45 (m, 3H) , 4.25 (m, 3H) , 3.55 (m, IH) , 2.70 (m,
2H) , 2.35 (m, IH) , 2.20 (m, 2H) , 1.65 (m IH) .
Beispiel 15 :
{l- [2- ({ [5- (lH-Benzimidazol-2-yl) thien-2-yl]methyl}amino) -2-oxoethyl] -2-oxo-
2 , 3 , , 5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-yl}essigsäure
Unter Verwendung von [5- (lH-Benzimidazol-2-yl)thien-2-yl]methanamin (15) als Edukt wurden nach MPLC 210mg als amorphe weiße Festkörper erhalten; ESI-MS [M+H+] :
489.27.
-'"H-NMR (360 MHz, d6~DMSO) δ ppm: 8.80 (m, IH) , 7.70 (m, IH) , 7.65 (m, 2H) , 7.35-
7.15 (m, 6H), 7.05 (m, IH) , 4.55 (m, 3H) , 4.20 (m, IH) , 3.55 (m, IH) , 2.75 (m ,
2H) , 2.35 (m, IH) , 2.15 (m, 2H) , 1.65 (m, IH) .
Beispiel 16:
{l- [2- ({2- [4- (lH-Benzimidazol-2-yl)phenyl]ethyl}amino)-2-oxoethyl] -2-oxo-2, 3,4,5 - tetrahydro- IH- 1-benzazepin- 5 -yl } essigsaure
Unter Verwendung von tert -Butyl-2- [4- (lH-Benzimidazol-2-yl) phenyl] ethylcarbamat (16) als Edukt wurden nach MPLC 190mg als amorphe weiße Festkörper erhalten; ESI- MS [M+H + ] : 497.15.
^-H-NMR (360 MHz, dg-DMSO) δ ppm: 8.15 (d, 2H) , 7.65 (d, 2H) , 7.45 (m, 2H) , 7.30- 7.15 (m, 6H) , 4.45 und 4.15 (je m, IH) , 3.6-3.25 (m, überlagert mit H20) , 2.80 (m, 2H) , 2.70 (m, 2H) , 2.35 (m, IH) , 2.20 ( , 2H) , 1.70 (m, IH) . Beispiel 17 :
[1- (2- {4- [ (lH-Benzimidazol-2-ylamino) methyl] piperidin-l-yl} -2-oxoethyl) -2-oxo- 2 , 3 , 4, 5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-yl] essigsaure
Unter Verwendung von (3 N- (Piperidin-4-ylmethyl) -lH-benzimidazol-2-amin (Trifluoracetat) (17) als Edukt wurden nach MPLC 134mg als amorphe weiße Festkörper erhalten; ESI-MS [M+H + ] -• 490.29.
Beispiel 18 :
[2-Oxo-l- (2-oxo-2- { [2- (pyridin- 2 -ylamino) ethyl] amino}ethyl) -2, 3 , 4, 5-tetrahydro-lH- l-benzazepin-5-yl] essigs ure
Unter Verwendung von N -Pyrιdιn-2-ylethan-l, 2-dιamιn, nachfolgende MPLC ergab
278mg als amorphe weiße Festkörper; ESI-MS [M+H+] : 397.25.
1H-NMR (360 MHz, d g -DMSO) δ ppm: 8.20 (m, IH) , 7.95 (m, IH) , 7.70 (m, 2H) , 7.35-
7.20 (m, 4H), 6.80 und 6.70 (jeweils m, IH) , 4.45 und 4.15 (je , IH) , 3.70-3.0
(m, überlagert mit H20) , 2.70 (m, 2H) , 2.30 (m, IH) , 2.15 (m, 2H) , 1.60 (m, IH) .
Beispiel 19:
(2-Oxo-l-{2-oxo-2- [({4- [ (pyridin-2-ylamino)methyl]thien-2-yl}methyl) amino] ethyl}- 2,3,4, 5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-yl) essigsaure
Unter Verwendung von N-{ [5- (Aminomethyl) thien-3-yl]methyl}pyridin-2-amin (Trifluoracetat) (18) , nachfolgende MPLC ergab 135mg als amorphe weiße Festkörper; ESI-MS [M+H+] : 479.15.
^-H-NMR (360 MHz, dg-DMSO) δ ppm: 8.65 (m, IH) , 8.0 (m, IH) , 7.45 (m, IH) , 7.35- 7.15 (m, 6H) , 6.95 (s, IH) , 6.60 und 6.55 (je m, IH) , 4.60-4.30 (m, 5H) , 4.15 (m IH) , 3.50 (m, IH) , 2.80-2.60 (m, 2H) , 2.35 (m, IH) , 2.15 (m, 2H) , 1.70 (m, IH) .
Beispiel 20:
[1- (2-{ [3- (IH-Imidazol-2-ylamino) -3-oxopropyl]amino}-2-oxoethyl) -2-oxo-2,3,4,5- tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-yl]essigsaure
Unter Verwendung von 3-Amino-N- (lH-imidazol-2-yl)propanamid (19) und nachfolgender Reinigung des Rohprodukts durch MPLC wurden 50mg als amorphe weiße
Festkörper erhalten; ESI-MS [M+H+] : 414.25.
^•H-NMR (360 MHz, dß-ÜMSO) δ ppm: 8.20 (m, IH) , 7.30-7.20 (m, 7H) , 4.45 und 4.15
(jeweils m, IH) , 3.75-3.25 (m, überlagert mit H20) , 2.80-2.65 (m, 4H) , 2.35 (m, IH) , 2.15 (m, 2H) , 1.60 (m, IH) . Beispiel 21 :
[1- (2- { [4- (4, 5 -Dihydro-lH-imidazol-2 -ylamino) benzyl] amino} -2-oxoethyl) -2-oxo-
2 , 3 , 4 , 5~tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-yl] essigsaure
Unter Verwendung von N- [4- (Aminomethyl) -phenyl] -4, 5-dihydro-lH-imidazol-2-amin
(Hydrochlorid) (20) als Edukt; nach MPLC wurden 12mg als amorphe weiße Festkörper erhalten; ESI-MS [M+H + ] : 450 .3 .
Beispiel 22 :
(1- {2- [ ({4- [ (lH-Benzimidazol-2-ylamino) methyl] thien-2-yl}methyl) amino] -2- oxoethyl}-2-OXO-2 ,3,4, 5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-yl) essigs ure Verwendung von N-{ [5- (Aminomethyl) thien-3-yl] methyl} -lH-benzimidazol-2-amin-
(Hydrochlorid) (21) als Edukt; Reinigung per MPLC ergab 90mg; ESI-MS [M+H+] 518.29.
Beispiel 23:
[2-Oxo-l- (2-oxo-2-{ [5- (pyridin-2-ylamino)pentyl] amino}ethyl) -2,3,4,5-tetrahydro- lH-l-benzazepin-5-yl] essigs ure
Verwendung von N -Pyridin-2-ylpentan-l,5-dιamin (Hydrochlorid) (22) als Edukt; nach MPLC wurden 210mg weiße Festkörper erhalten; ESI-MS [M+H+] : 439.15. 1H-NMR (360 MHz, dß-DMSO) δ ppm: 8.05 (m, IH) , 7.95 (m, IH) , 7.75 (m breit, IH) , 7.65 (m, IH) , 7.30-7.15 (m, 4H) , 6.75 und 6.60 (jeweils m, IH) , 4.45 und 4.15 (je m, IH) , 3.70-3.20 (m, überlagert mit H20) , 2.70 (m, 2H) , 2.35 (m, IH) , 2.15 (m, 2H) , 1.60, 1.45 und 1.30 (jeweils m, 2H) .
Beispiel 24 :
N- [5- ( { [5- (Carboxymethyl) -2 -oxo-2 , 3 , 4, 5 -tetrahydro-lH-l-benzazepin-1- yl] acetyl} amino) pentyl] -4 5-dihydro-lH-imidazol-2-amin (Acetat)
Verwendung von N - (4, 5-Dihydro-lH-im dazol-2-yl)pentan-l, 5-diamin (Hydrochlorid) (23) als Edukt ; nach MPLC wurden 22mg erhalten; ESI-MS [M+H+] : 430.15 .
Beispiel 25:
[1- (2- { [4- (lH-Imidazol-2-ylamino) benzyl] amino}-2-oxoethyl) -2-oxo-2,3,4,5- tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-yl] essigs ure Verwendung von N- [4- (Aminomethyl)phenyl] -lH-imidazol-2-amin (24) als Edukt; Reinigung mittels MPLC ergab 40mg; ESI-MS [M+H+] : 448.15.
^-H-NMR (360 MHz, dß-DMSO) δ ppm: 8.95 (s, IH) , 8.45 (m, IH) , 7.35-7.10 (m, 8H) , 6.75 (s, 2H), 4.50 (m, IH) , 4.20 (m, 3H) , 3.5-3.1 (m, überlagert mit H20) , 2,70 (m, IH) , 2.35 (m IH) , 2.20 (m, 2H) , 1.65 (m, IH) .
Beispiel 26:
[2-Oxo-l- (2-oxo-2-{ [5- (l,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylamino)pentyl]amino}ethyl) 2,3, , 5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-yl] essigsaure
Verwendung von N - (1,4,5, 6-Tetrahydropyrimidin-2-yl)pentan-l,5-diamin [Hydrochlorid) (26) als Edukt; nach MPLC wurden 40mg erhalten; ESI-MS [M+H+] : 444.9.
Beispiel 27:
{2-Oxo-l- [2-OXO-2- ({ [4- (pyridin-2-ylamino) cyclohexyl]methyl}amino) ethyl] -2,3,4,5- tetrahydro-lH-1-benzazepin-5-yl}essigsaure
Verwendung von N- [4- (Aminomethyl) cyclohexyl] pyridin-2-amin (Hydrochlorid) (26), Reinigung mittels Elution über eine Chromabond-C18-Kartusche ergaben 85mg; ESI-MS [M+H+] : 465.15.
1H-NMR (360 MHz, dg-DMSO) δ ppm: 8.55 (s breit, IH) , 8.05 (m, IH) , 7.90 (d, IH) , 7.85 (m, IH), 7.35 (m, 2H) , 7.25 ( , 2H) , 6.95 (d, IH) , 6.80 (m, IH) , 4.40 und 4.20 (jeweils m, IH) , 3.55 (m, überlagert mit H20) , 2.95 (m, 2H) , 2.70 (m, 2H) , 2.35 (m, IH) , 2.15, 1.95 und 1.75 (jeweils m, 2H) , 1.60 und 1.40 (je m, IH) , 1.25 (m, 2H) , 1.05 (m, 2H) .
Beispiel 28:
Ethyl-{2-oxo-l- [2-oxo-2- ({ [4- (pyridin-2-ylamino) cyclohexyl]methyl}amino) ethyl] -
2,3,4, 5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-yl}acetat
100mg {2-Oxo-l- [2-oxo-2- ( { [4- (pyridin-2-ylamino) cyclohexyl]methyl}amino) ethyl] -
2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-yl}essigsäure in 10ml EtOH wurden mit 30ml 4n
HCl in Dioxan versetzt und 48h bei RT gerührt. Einengen und Elution über eine
Chromäbond-C18-Kartusche ergaben 26mg; ; ESI-MS [M+H+] : 493.25. Beispiel 29:
(l-{4-[4- (lH-Benzimidazol-2-ylamino)phenyl]butyl}-2-oxo-2,3, 4,5-tetrahydro-lH-1- benzazepin-5-yl) essigsaure a.) Zu einer Suspension von 0.16g NaH (60%; entölt) in 10ml DMF wurden bei 0°C eine Lösung (2-Oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-yl)essigsäure- t.butylester (2) (0.8g; 2.91mmol) in 20ml DMF zugetropft und lh nachgerührt. Anschließend wurde ebenfalls bei 0°C eine Spatelspitze KI zugegeben, lg 1- (4- Bromobutyl) -4-nitrobenzol (Darstellung nach J. Med. Chem. 38, 13 (1995), 2418- 2420) § gelöst in 10ml DMF- langsam zugetropft und bei RT 2h lang gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionsmischung vorsichtig mit Wasser versetzt, mit CH2CI2 verdünnt und mehrmals mit ges. NaCl-Lösung extrahiert. Nach Trocknen und Eindampfen wurde das erhaltene Rohprodukt durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (CH2CI 2/CH3OH 2-10%) ; 0.42g gelbes Öl, ESI-MS [M+H+-Boc] : 397.15. b.) Hydrierung der Nitrogruppe in 75ml CH3OH mit 100mg 10% Pd auf Aktivkohle unter Standardbedingungen ergab 0.36mg eines hellen Öls; ESI-MS [M+H+] : 423.25. c.) Der Aufbau des entsprechende Aminobenzimidazols erfolgte analog zur Darstellung von 17 durch Umsetzung mit Thiocarbonyldiimidazol, Imidazol und anschließend Phenylendiamin. Chromatographie an Kieselgel (CH2CI2/ CH3OH 2-4%) ergab 220mg eines hellen Schaums; ESI-MS [M+H+] : 539.25. d. ) 200mg tert-Butyl- (l-{4- [4- (lH-benzimidazol-2-ylamino) phenyl]butyl}-2-oxo- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-yl)acetat wurden bei RT mit 10ml TFA behandelt. Einengen und Lyophilisieren des erhaltenen Öls ergab 213mg eines Feststoffs; ESI-MS [M+H+] : 483.25.
Beispiel 30:
2- (4-{ [{ [5- (Carboxymethyl) -2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-l- yl] acetyl} (methyl) amino] methyl}anilino) -lH-benzimidazol (Trifluoroacetat) a.) Standardkupplung von [5- (2-t.Butoxy-2-oxoethyl) -2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH- benzazepin-1-yl] essigsaure (3) (2.2g; 6.6mmol) mit 1.32g N-Methyl(4-nitrophenyl) - methanamin (J. Am. Chem. Soc. 65 (1943), 1984-1990) in 40ml CH2CI2 unter
Verwendung von HATU als Kupplungsreagenz und Ethyldiisopropylamin als Base.
Nachfolgende Chromatographie des Rohprodukts an Kieselgel (CH2CI2/ CH3OH 2-4%) ergab 2.26g eines leicht gelben Öls; ; ESI-MS [M+H+] : 482.03.
^-H-NMR (360 MHz, dg-DMSO) δ ppm (Rotamere) : 8.25/8.20 (d, 2H) , 7.60/7.50 (d, 2H) ,
7.35-7.20 (m, 4H) , 4.85-4.5 (m, 4H) , 3.05/2.85 (s, 3H) , 2.70 (m, IH) , 2.30 (m,
IH), 2.15 (m, 2H) , 1.65 ( , IH) , 1.30' (s, 9H) . b. ) Zu 1.26g Nitroverbindung a und 15mg eCl3 x H2O in 20ml CH3OH wurden bei 60°C 5ml Hydrazihhydrat zugesetzt und lh lang bei 60°C gerührt. Die Mischung wurde über Celite filtriert und das Filtrat eingedampft. 1.17g; ESI-MS [M+H+] : 452.17. c . ) Der Aufbau des entsprechende Aminobenzimidazols erfolgte analog zur Darstellung von 17 durch Umsetzung mit Thiocarbonyldiimidazol, Imidazol und anschließend Phenylendiamin. Chromatographie an Kieselgel (CH2CI2/CH3OH 4-7.5%) ergab 0.9g eines leicht beigen Schaums; ESI-MS [M+H+] : 568.25. d.) Spaltung des t-Butylesters mit 50ml TFA und anschließende Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel (CH2CI2/CH3OH 8-10%) ergab 0.88g; ESI-MS [M+H+] : 512.25.
^•H-NMR (360 MHz, dg-DMSO) δ ppm (Rotamere): 11.05 (breit, IH) , 7.60-7.20 (m, 12H), 4.85 (m, IH) , 4.75-4.45 ( , 3H) , 3.65 (m, IH) , 3.20 (s, 3H) , 2.70 (m, 2H) , 2.35 (m, IH) , 2.20 (m, 2H) , 1.65 (m, IH) .
Beispiel 31: tert-Butyl- [1- (2-{ [4- (lH-benzimidazol-2-ylamino)benzyl]amino}-2-oxoethyl) -2,3,4,5- tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-yl] acetat
Kupplung von [5- (2-tert-Butoxy-2-oxoethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-l- yl] essigs ure (28) mit N- [4- (Aminomethyl) phenyl] -lH-benzimidazol-2-amin (Hydrochlorid) (4) analog zu I und Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel (CH 2CI 2 /CH 3 OH 2-3%) ergab 200mg eines beigen Schaums ; ESI-MS [M+H+] : 540 .25.
Beispiel 32 :
[1- (2- { [4- (lH-Benzimidazol-2-ylamino) benzyl] amino} -2-oxoethyl) -2 , 3 ,4, 5- tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-yl] essigsaure (Trifluoracetat)
TFA-Spaltung von tert-Butyl- [1- (2- { [4- (lH-benzimidazol- 2 -ylamino) benzyl] amino} -2- oxoethyl) -2 , 3 , 4, 5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-yl] acetat ergab 240mg; ESI-MS
[M+H + ] : 484.36 . 1 H-NMR (360 MHz, d g -DMSO) δ ppm (Rotamere) : 11.10 (s, IH) , 8.30 (t, IH) , 7.5-7.25
(m, 8H) , 7.15 (m, 2H) , 6.85 (m, 2H) , 4.40 ( , 2H) , 3 .75-3.55 (m, überlagert mit H20) , 3 .5 (m, IH) , 3.0 (m, IH) , 2 .70 (m, 2H) , 1.70 (m, 2H) , 1.45 (m, IH) .
Beispiel 33 : tert-Butyl- {l- [2- ({ [4- (lH-benzimidazol- 2 -ylamino) cyclohexyl] methyl} amino) -2- oxoethyl] -2 , 3 , 4, 5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-yl}acetat Herstellung analog zu Beispiel 31 ausgehend von [5- (2-tert-Butoxy-2-oxoethyl) - 2, 3 , 4 , 5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-l-yl] essigs ure (28) und trans-N- { [4- (Aminomethyl) cyclohexyl] } -lH-benzimidazol-2-amin (Dihydrochlorid) (11) . 410mg weißer Schaum; ESI-MS [M+H + ] : 546.35.
Beispiel 34 :
{l- [2- ( { [4- (lH-Benzimidazol-2-ylamino) cyclohexyl] methyl } amino) -2-oxoethyl] - 2 , 3 , 4 , 5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-yl}essigsäure (Trifluoracetat) Analog zu Beispiel 32 ; 420mg weiße Festkörper; ESI-MS [M+H+] : 490.47. ^- H-NMR (360 MHz, d g -DMSO) δ ppm: 9.0 (d, IH) , 7 .65 (m, IH) , 7 .40 und 7.30 (jeweils , 2H) , 7.15 und 6.85 (je m, 2H) , 3 . 80 (m, 2H) , 3 .50 ( , IH) , 3 .0 (m, 4H) , 2.75 (m, 2H) , 2.0 (m, 2H) , 1.75-1.50 (m, 5H) , 1.50-1.20 (m, 5H) , 0.95 (m, 2H) .
Beispiel 35: tert-Butyl- [1- (2-{ [5- (lH-benzimidazol-2-ylamino)pentyl] amino}-2-oxoethyl) -2,3,4,5- tetrahydro-IH-1-benzazepin-5-yl] acetat
Herstellung analog zu Beispiel 31 ausgehend von [5- (2-tert-Butoxy-2-oxoethyl) -
2, 3,4, 5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-l-yl] essigsaure (28) und N - (lH-Benzimidazol-2- yl)pentan-l,5-diamin (Hydrochlorid) (8). 300mg Schaum; ESI-MS [M+H+] : 520.39.
Beispiel 36:
[1- (2-{ [5- (lH-Benzimidazol-2-ylamino)pentyl] amino} -2-oxoethyl) -2,3,4,5-tetrahydro- lH-l-benzazepin-5-yl] essigsaure
Spaltung des t-Butylesters aus Beispiel 35 mit 15ml 4nHCl in Dioxan ergab 300mg
Feststoff; ESI-MS [M+H+] : 464.25.
^•H-NMR (360 MHz, dg-DMSO) δ ppm: 9.10 (m, IH) , 7.70 (m, IH) , 7.35, 7.25, 7.10 und
6.85 (jeweils m, 2H) , 4.75 (m 2H) , 3.30, 3.15, 2.95, 2.70 (jeweils m, 2H) , 1.65
(m, 5H) , 1.45 und 1.30 (jeweils m, 2H) .
Beispiel 37 tert-Butyl- {l- [2- ({ [4- (lH-imidazol-2-ylamino) cyclohexyl] methyl}amino) -2-oxσethyl] - 2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-IH-1-benzazepin-5-yl}acetat
Herstellung analog zu Beispiel I unter Verwendung von N- [4- (Aminomethyl) cyclohexyl] -lH-imidazol-2-amin (Hydrobromid) (29) als Edukt; Chromatographie an Kieselgel (CH2CI 2/CH3OH 4-15%) ergab 530mg festen Schaum; ESI-MS [M+H+] : 510.35.
Beispiel 38:
{l- [2- ( { [4- (lH-Imidazol-2 -ylamino) cyclohexyl] methyl}amino) -2-oxoethyl] -2-oxo- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-yl}essigsäure (Acetat)
Spaltung des t-Butylesters aus Beispiel 37 mit TFA und anschließende Reinigung mittels Chromatographie an Kieselgel (CH2CI2/CH3OH 10-15% + 2% Eisessig) ergab 570mg; ESI-MS [M+H + ] : 454.25.
1H-NMR (360 MHz, dg-DMSO) δ ppm: 8.0 (breit, IH) , 7.30 und 7.25 (je m, 2H) , 6.80 (breit, IH) , 6.70 (s, 2H) , 4.40 und 4.20 (je breit, IH) , 4.75-4.25 (überlagert durch H20), 3.0 (m, 2H) , 2.65 (m, 2H) , 2.35 (m, IH) , 2.15 (m, 2H) , 1.95 (m, IH) , 1.75 (m, 2H) , 1.60 und 1.35 (je , IH) , 1.20 (m, 4H) , 0.95 (m, 2H) .
Beispiel 39: tert-Butyl- (2-oxo-l-{ [4- ({4- [ (pyridin-2-ylamino)methyl]piperidin-l-yl}carbonyl) - 1, 3-thiazol-2-yl] methyl} -2, 3,4, 5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-yl) acetat Standardkupplung 2-{ [5- (2-tert-Butoxy-2-oxoethyl) -2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l- benzazepin-1-yl] methyl} -1, 3 -thiazol-4-carbonsäure (32) (0.5g; 1.2mmol) mit N- (Piperidin-4-ylmethyl)pyridin-2-amin (Hydrochlorid; zugänglich aus 29) in 15ml CH CI2 unter Verwendung von HATU als Kupplungsreagenz und Ethyldiisopropylamin als Base. Nachfolgende Chromatographie des Rohprodukts an Kieselgel (CH2CI /CH3OH 3-20%) ergab 0.44g eines leicht gelben Öls; ESI-MS [M+H+] : 590.35.
Beispiel 40:
(2-0xo-l-{ [4- ({4- [ (pyridin-2 -ylamino) methyl] piperidin-l-yl}carbonyl) -1,3-thiazol- 2-yl] methyl} -2 , 3 , 4, 5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-yl) essigsaure Spaltung des t-Butylesters aus Beispiel 31 mit TFA ergab 385mg; ESI-MS [M+H+] : 534.25.
2H-NMR (360 MHz, dg-DMSO) δ ppm: 8.05 (s, IH) , 7.90 (m, 2H) , 7.55 (m, IH) , 7.35 ( , IH) , 7.25 (m, 2H) , 7.05 und 6.80 (je m, IH) , 5.40-5.20 ( , 2H) , 4.20 und 4.0 (je m, IH) , 3.25 (m, 2H) , 2.95 (m, IH) , 2.80-2.60 (m, 3H) , 2.30 (m, IH) , 2.25-2.05 (m, 2H) , 1.80 und 1.65 (je m, 2H) , 1.20-1.10 (m, 3H) . Beispiel 41: tert-Butyl- [1- ({4- [ ({ [4- (lH-benzimidazol-2- ylamino) cyclohexyl] methyl}amino) carbonyl] -1, 3 -thiazol-2-yl}methyl) -2-oxo-2 , 3,4,5- tetrahydro - IH- 1 -benzazepin- 5 -yl ] acetat
Analog zu Beispiel 29 unter Verwendung von trans-N- { [4- (Aminomethyl) cyclohexyl] } - lH-benzimidazol-2-amin (Dihydrochlorid) (11) als Edukt; Chromatographie des
Rohprodukts an Kieselgel (CH2CI 2/CH3OH 5-8%) ergab 350mg eines hellgelben Öls;
ESI-MS [M+H + ] : 643.45.
Beispiel 42:
[1- ({4- [({ [4- (lH-Benzimidazol-2 -ylamino) cyclohexyl] methyl} amino) carbonyl] -1,3- thiazol- 2 -yl} methyl) -2-oxo-2 , 3 , 4, 5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-yl] essigsaure Spaltung des t-Butylesters aus Beispiel 31 und Reinigung durch Elution über Chromabond-C18 (Acetonitril/H2θ 10-80% + 0.1% Eisessig) ergab 300mg; ESI-MS
[M+H + ] : 587.35.
1H-NMR (360 MHz, dg-DMSO) δ ppm: 8.40 (breit, IH) , 8.20 (m, IH) , 8.20 (s, IH) , 7.35-7.20 (m,5H), 7.15 (m, 2H) , 5.40 und 5.25 (jeweils d, IH) , 3.15 (m, überlagert mit H20) , 2.80-2.60 (m, 2H) , 2.35 (m, IH) , 2.20 (m, 2H) , 2.05 und 1.80 (je m, 2H) , 1.65, 1.30 und 1.15 (je , 2H) .
Beispiel 43 : tert-Butyl- (l-{ [4- ({4- [ (lH-benzimidazol-2-ylamino)methyl]piperidin-l-yl}carbonyl) - 1, 3-thiazol-2-yl]methyl}-2-oxo-2 ,3,4 , 5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-yl)acetat Analog zu Beispiel 29 unter Verwendung von N- (Piperidin-4-ylmethyl) -1H- benzimidazol-2-amin (Trifluoracetat) (17 ) und nachfolgender Reinigung wurden 430mg erhalten; ESI-MS [M+H +] : 629.45.
Beispiel 44:
(l-{ [4- ({4- [(lH-Benzimidazol-2-ylamino)methyl]piperidin-l-yl}carbonyl) -1,3- thiazol-2-yl] methyl } -2 -oxo-2 ,3,4, 5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-yl) essigsaure Spaltung des t-Butylesters aus Beispiel 43 und Reinigung durch Elution über Chromabond-C18 (Acetonitril/H 2 O 10-80% + 0.1% Eisessig) ergab 340mg; ESI-MS [M+H + ] : 573.35. 1 H-NMR (360 MHz, d g -DMSO) δ ppm: 9.20 (m, IH) , 7.95 (s, IH) , 7.45 (m, IH) , 7.40 (m, 2H) , 7.30-7.15 (m, 5H) , 5.35-5.10 (m, 2H) , 4.45 (m, IH) , 4.0-3 .25 (m, überlagert mit H20) , 2.95 (m, IH) , 2 .8-2.60 (m, 2H) , 2.30 und 2 .20 (je m, IH) , 2 .0-1.75 (m, 3H) , 1.70-1.50 (m, 2H) , 1.20 (m, 3H) .
Beispiel 45 : tert-Butyl- {2-oxo-1- [ (4-{ [({4- [ (pyridin-2-ylamino)methyl]thien-2- yl}methyl) amino] carbonyl} -1, 3-thiazol-2-yl)methyl] -2, 3, 4,5-tetrahydro-lH-l- benzazepin-5-yl}acetat
Analog zu Beispiel 39 unter Verwendung von N-{ [5- (Aminomethyl) thien-3- yl]methyl}pyridin-2-amin (Trifluoracetat) (18) und Reinigung wurden 330mg erhalten; ESI-MS [M+H+] : 618.25.
Beispiel 46:
{2-Oxo-l- [ (4-{ [ ({4- [ (pyridin-2-ylamino) methyl] thien-2-yl}methyl) amino] carbonyl}-
1, 3-thiazol-2-yl)methyl] -2,3,4, 5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-yl}essigsäure
Spaltung des t-Butylesters aus Beispiel 45 und Reinigung mittels MPLC ergab 150mg;
; ESI-MS [M+H+]: 562.25.
^•H-NMR (360 MHz, dg-DMSO) δ ppm: 8.80 (m, IH) , 8.20 (m, IH) , 8.0 (d, IH) , 7.50
(d, IH) , 7.30-7.20 (m, 4H) , 7.10 und 6.95 (jeweils s, IH) , 6.85 (m, IH) , 6.50 (m,
2H) , 5.40 und 5.20 (je d, IH) , 4.55 und 4.35 (je m, 2H) , 2.80-2.55 (m, 2H) , 2.30
(m, IH) , 2.20 (m, 2H) , 1.65 (m, IH) .
Beispiel 47.- tert-Butyl- [1- ({4- [4- (lH-benzimidazol-2-ylamino)phenyl] -l,3-thiazol-2-yl}methyl) - 2-OXO-2 ,3,4, 5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-yl] acetat a.) Eine Mischung aus 1.5g tert-Butyl- [1- (2-amino-2-thioxoethyl) -2-oxo-2,3,4, 5- tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-yl] acetat, 1.36g 2-Brom-4-nitroacetophenon und 0.65g KHCO3 in 30ml Dioxan wurde 12h bei RT gerührt. Aufarbeitung analog zu Baustein 30c und Verrühren des Rohprodukts mit n-Pentan ergab 2. lg brauen Festkörper; ESI-MS [M+H+] : 494.15.
1H-NMR (360 MHz, dg-DMSO) δ ppm: 8.40 (s, IH) , 8.30 und 8.20 (je m, 2H) , 7.60 und 7.35 (je , IH) , 7.25 (m, 2H) , 5.50 und 5.30 (je d, IH) , 2.70 (m, 2H) , 2.30 (m, IH) , 2.20 (m, 3H) , 1.65 (m, IH) , 1.25 (s, 9H) . b.) Reduktion der Nitrogruppe analog zu Beispiel 30b (1.6g; ESI-MS [M+H+] : 464.15) und Aufbau des Aminobenzimidazols wie bereits beschrieben ergab nach Chromatographie an Kieselgel (CH2CI 2/CH3OH 2-4%) 0.58g eines leicht gelben Schaums; ESI-MS [M+H+] : 614.35.
Beispiel 48:
[1- ({4- [4- (lH-Benzimidazol-2-ylamino)phenyl] -l,3-thiazol-2-yl}methyl) -2-oxo-
2,3,4, 5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-yl] essigsaure
Spaltung des t-Butylesters aus Beispiel XXXXVII und Reinigung mittels MPLC ergab
40mg; ESI-MS [M+H+] : 524.25.
^-H-NMR (360 MHz, dg-DMSO) δ ppm: 11.95 und 9.60 (je breit, IH) , 7.85-7.75 (m,
4H) , 7.65 (m, IH) , 7.40-7.25 (m, 5H) , 7.0 (m, 2H) , 5.40 und 5.30 (je d, IH) , 3.50
(m, IH), 2.75 (m, IH) , 2.45 (m, 2H) , 2.20 (m, 2H) , 1.70 (m, IH) .
Beispiel 49:
(l-{2- [(4-{ [Amino (imino) methyl] aminoJbenzyl) amino] -2-oxoethyl}-2-oxo-2,3,4,5- tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-yl)essigsäure-tert-butylester
Ethyldiisopropylamin (0.42 mmol, 54.50 mg) und HATU (0.50 mmol, 190.11 mg) wurden bei 0°C zu einer Lösung von [5- (2-t.Butoxy-2-oxoethyl) -2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro- lH-benzazepin-1-yl] essigsaure (3) (0.42mmol, 140.59mg) in CH2CI2 (10mL) gegeben, die Mischung dann lh bei 0°C nachgerührt und [4- (Aminomethyl)phenyl] guanidin
(Bishydrochlorid) (46) (0.42mmol, 100mg), Ethyldiisopropylamin (0.63mmol, 81.76mg) zugesetzt. Die Mischung wurde lh bei 0°C und über Nacht bei RT nachgerührt. Nach Einengen wurde der Rückstand in CH2CI2/ Wasser aufgenommen, mit wäßr. NaHC03-, 5%-Citronensäure- und zuletzt mit wässr. gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Einengen und Chromatographie an Kieselgel (CH2 I2/ CH3OH 0-100%) ergaben 6.0mg Zielprodukt; ESI-MS [M+H +] : 426.1, 425.1.
Beispiel 50 :
{4- [ {{ [5- (Carboxymethyl) -2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-l- yl]acetyl}amino) methyl] anilino} (imino)methanamin (Trifluoracetat)
(l-{2- [ (4-{ [Amino (imino)methyl] amino}benzyl) amino] -2-oxoethyl}-2-oxo-2,3,4,5- tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-yl)essigsäure-tert-butylester (Beispiel 49, O.Olmmol, 6mg) wurde in 5ml CH2CI2 gelöst, bei 0°C TFA (1.25 mmol, 142.53 mg) zugesetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen wurde der Rückstand in CHCl 3 /Wasser aufgenommen und die wässr. Phase mit CHCI3 gewaschen; Einengen der wässr. Phase ergibt 4 .8mg Zielprodukt; ESI-MS [M+H+] = 425.1.
Beispiel 51 :
[1- (2- { [ (6-Amino-2-pyridinyl)methyl] amino} -2-oxoethyl) -2-oxo-2, 3 , 4 , 5-tetrahydro- lH-l-bensazepin-5-yl essigsäure-tert -butylester
Analog zu Beispiel 49 unter Verwendung von 2-Ammonio-6- (ammoniomethyl)pyridinium trichlorid (33) (0.30mmol, 69.76mg) und anschließender Reinigung (Chromatographie; CH2 Cl 2 /MeOH 0-100%) ergaben 120mg Zielprodukt; ESI-MS: [M+H+] = 439.28, 383 .36.
Beispiel 52 :
[1- (2-{ [ (6-Amino-2-pyridinyl)methyl] amino} -2-oxoethyl) -2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro- lH-l-benzazepin-5-yl] essigs ure (Hydrochlorid)
Spaltung des t-Butylesters, Chromatographie des Rohprodukts (CHCl3/MeOH 0-5%) und Umsalzen mit HCl in Diethylether ergaben 15.0mg; Zielprodukt als Hydrochlorid; ESI-MS [M+H +] = 383.1.
Beispiel 53 :
[1- (2-{ [4- (lH-Benzimidazol-2-ylamino)benzyl]amino}ethyl) -2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-1-benzazepin-5-yl] essigsäure-tert-butylester
N- [4- (Aminomethyl)phenyl] -lH-benzimidazol-2-amin (Hydrochlorid) (4) (0.63mmol, 196.10mg) in Methanol (40 mL) wurden mit 2 Tropfen einer Lösung von HCL in Diethylether versetzt und 5min. bei RT gerührt. [2-Oxo-l- (2-oxoethyl) -2,3,4,5- tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-yl]essigsäure-tert-butylester (37, 0.63mmol, 0.20g) wurde zugesetzt, nach 10min. NaBH3CN (3mmol, 188.5mg) portionsweise zugegeben und die Mischung 17h bei RT nachgerührt. Nach Einengen wurde der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen und mit NaHC03- (pH 8-9), ges. NaCl- (lx) und einer 10% FeS04-Lösung (2x) gewaschen. Chromatographie (CHCl3/MeOH 0-5%) ergab 84mg des Zielprodukts; ESI-MS [M+H+] = 540.24, 270.75.
Beispiel 54:
[1- (2- { [4- (lH-Benzimidazol-2-ylamino) benzyl] amino}ethyl) -2-oxo-2 , 3 , 4, 5-tetrahydro- lH-l-benzazepin-5-yl] essigsaure
Spaltung des t-Butylesters und Chromatographie (CHCl3/ MeOH 0-100%) ergaben 4mg des Zielprodukts; ESI-MS [M+H +] = 484 .1. Beispiel 55:
[1- (2-{ [ (4-{ [ (Benzylamino) carbonyl] amino}cyclohexyl)methyl] amino}-2-oxoethyl) -2- oxo-2,3,4, 5-tetrahydro-lH-1-benzazepin-5-yl] essigsaure-tert-butylester Analog zu Beispiel 49 unter Verwendung von N- [4- (Aminomethyl) cyclohexyl] -N' - benzylharnstoff (34) (0.50mmol, 130mg) ergaben 320mg; ESI-MS [M+H+] = 577.11.
Beispiel 56:
[1- (2-{ [ (4-{ [ (Benzylamino) carbonyl] amino}cyclohexyl)methyl] amino}-2-oxoethyl) -2- oxo-2 ,3,4, 5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-yl] essigs ure
Analoge Spaltung des t-Butylesters ergab ein Rohprodukt, das nach Eindampfen zwischen Ethylacetat/Wasser verteilt wurde. Die wässr. Phase wurde dann mit O.ln NaOH auf pH 10 gestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Anschließend wurde mit InN HCl auf pH4 gestellt, mit CH2CI2 extrahiert, gewaschen und eingeengt; 80mg; ESI- MS [M+H+] = 521.3.
Beispiel 57:
[1- (2-{ [5- (lH-Benzimidazol-2-ylamino)pentyl] aminojethyl) -2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro- lH-l-benzazepin-5-yl]essigsäure-tert-butylester
Herstellung analog zu Beispiel 53 unter Verwendung von N - (lH-Benzimidazol-2- yl)pentan-1, 5-diamin (Hydrochlorid) (8) (0.63mmol, 183.47mg) und [2-Oxo-l- (2- oxoethyl) -2, 3, , 5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-yl]essigsäure-tert-butylester (37, 0.63mmol, 0.20g) ergab 50.0mg Zielprodukt; ESI-MS [M+H+] = 520.41, 260.79.
Beispiel 58:
[1- (2-{ [5- (lH-Benzimidazol-2-ylamino)pentyl] airdno}ethyl) -2-oxo-2,3,4,5- tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-yl] essigs ure (Trifluoracetat)
[1- (2-{ [5- (lH-Benzimidazol-2-ylamino)pentyl]amino}ethyl) -2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro- lH-l-benzazepin-5-yl]essigsäure-tert-butylester (Beispiel 57, 0.04mol, 20.00 mg) wurde in 5ml CH2CI2 gelöst, bei 0°C TFA (65.34 mmol, 7.45 g) zugesetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Eindampfen der Reaktionsmischung, Chromatographie (CHCl3/MeOH 0-100%) ergaben 10mg Zielprodukt; ESI-MS [M+H+] = 464.25.
Beispiel 59: {2-Oxo-l- [2- ({ [4- ({4- [ (1Z) -1-propenyl] -5-vinyl-lH-imidazol-2- yl}amino) cyclohexyl]methyl}amino) ethyl] -2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5- yl}essigsaure-tert-butylester
Herstellung analog zu Beispiel 53 unter Verwendung von Ethyldiisopropylamin und
EDC1*HC1 ausgehend von trans-N-{ [4- (Aminomethyl) cyclohexyl] -lH-benzimidazol-2-amin
(Dihydrochlorid) (11) (0.63. mmol, 0.20g) ergab 84mg; ESI-MS [M+H+] = 546.32, 273.79.
Beispiel 60:
{l- [2- ( { [4- (lH-Benzimidazol-2-ylamino) cyclohexyl] methyl } amino) ethyl] -2-oxo-
2, 3 , 4 , 5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-yl}essigsäure (Trifluoracetat)
{2-Oxo-l- [2- ({ [4- ({4- [ (1Z) -1-propenyl] -5-vinyl-lH-imidazol-2- yl } amino) cyclohexyl] methyl } amino) ethyl] -2, 3, 4 , 5- tetrahydro-lH- 1 -benzazepin- 5- yl} essigsaure- tert-butylester (Beispiel 59, O .Olmmol, 8mg) wurde in 5ml CH2CI2 gelöst, bei 0°C TFA (65.34mmol, 7.45g) zugesetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt . Die Reaktionsmischung wurde eingeengt, die wässr. Phase mit einer 3 :1
Mischung CHCl 3 /EtOH gewaschen. Einengen der wässr. Phase ergab 6.0 mg Zielprodukt;
ESI-MS [M+H+] = 490.25.
Beispiel 61 :
[1- (2-{ [4- (lH-Benzimidazol-2-ylamino)benzyl] amino}-2-oxoethyl) -7-chloro-2-oxo- 2,3,4, 5-tetrahydro-lH-1-benzazepin-5-yl]essigs ure (Trifluoracetat) Kupplung analog zu Beispiel 49 ausgehend von N- [4- (Aminomethyl)phenyl] -1H- benzimidazol-2-amin (Hydrochlorid) (4) (1.70mmol, 467.08mg) und [5- (2-tert-Butoxy- 2-oxoethyl) -7-chloro-2-oxo-2, 3, 4, 5-tetrahydro-H-l-benzazepin-l-yl] essigsaure (45)
(1.63mmol, 600mg) . Das erhaltene Rohprodukt wurde bei 0°C mit TFA (1.73mmol, 197.72mg) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen wurde der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, die wässr. Phase mit 2n NaOH auf pHIO gebracht und mit Ethylacetat extrahiert; Reinigung mittels MPLC ergab 90mg Zielprodukt als TFA-Salz; ESI-MS [M+K+ = 570.2, 534.2, 532.2, 266.5, 101.1.
Beispiel 62
[1- (2-{ [5- (lH-Benzimidazol-2-ylamino)pentyl] amino} -2-oxoethyl) -7-chloro-2-oxo- 2 , 3 ,4 , 5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-yl] essigsaure (Tri luoracetat) Kupplung analog zu Beispiel 49 ausgehend von N - (lH-Benzιmιdazol-2-yl) pentan- 1, 5- diamin (Hydrochlorid) (8) (1.7mmol, 433.10mg) und [5- (2-tert-Butoxy-2-oxoethyl) -7- chloro-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-l-yl]essigsäure (45) (1.63 mmol, 600.00 mg) . Behandlung des Rohprodukts mit TFA analog zu Beispiel 61 ergab 48mg als TFA-Salz; ESI-MS: 514.2, 512.2, 101.2.
Beispiel 63
[1- (2-{ [4- (lH-Benzimidazol-2-ylamino)butyl] amino} -2-oxoethyl) -7-chloro-2-oxo-
2,3,4, 5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-yl] essigsaure
Kupplung analog zu Beispiel 49 ausgehend von N - (lH-Benz midazol-2-yl)butan-l,4- diamin (Trifluoroacetat) (9) (1.7mmol, 541.1mg) und [5- (2-tert-Butoxy-2-oxoethyl) - 7-chloro-2-oxo-2, 3,4, 5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-l-yl] essigsaure (45) (1.63mmol, 600mg) . Behandlung des Rohprodukts mit TFA analog zu Beispiel 61 ergab 15mg als TFA-Salz; ESI-MS: 536.2, 500.1, 498.2, 105.1, 101.2.
Beispiel 64
[7-Chloro-l- (2- { [5- (4, 5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)pentyl] amino}-2-oxoethyl) -2- oxo-2,3,4, 5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-yl] essigsaure (Trifluoracetat) Kupplung analog zu Beispiel 49 ausgehend von N - (4,5-Dihydro-lH-imidazol~2- yl)pentan-1, 5-dia in (Hydrochlorid) (23) (1.70mmol, 351.43mg) und [5- (2-tert- Butoxy-2-oxoethyl) -7-chloro-2-oxo-2,3,4, 5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-l- yl] essigsaure (45) (1.63mmol, 600mg) . Behandlung des Rohprodukts mit TFA analog zu Beispiel 61 ergab 85mg als TFA-Salz; ESI-MS: 464.15.
Beispiel 65 tert-Butyl 1- [4- ({ [5- (2-tert-butoxy-2-oxoethyl) -2-oxo-2,3,4, 5-tetrahydro-lH-l- benzazepin-1-yl] acetyl}amino)butyl] -3,4-dihydro[l,8]naphthyridine-l(2H) -carboxylat Ethyldiisopropylamin (2.08 mmol, 268.41 mg) und ΞDCI*HC1 (0.78 mmol, 150.44 mg) wurden bei 0°C zu einer Lösung von [5- (2-t.Butoxy-2-oxoethyl) -2-oxo-2,3,4,5- tetrahydro-lH-benzazepin-1-yl] essigsaure (3) (0.46mmol, 0.15g) in CH3CN (45ml) zugegeben. Nach lh bei 0°C wurde 7- (4-Aminobutyl) -1,2,3,4- tetrahydro [1, 8] naphthyridin (Bistrifluoroacetat) (35) (0.46mmol, 0.2g) zugesetzt, lh bei 0°C und über Nacht bei RT nachgerührt. Da durch Chromatographie keine Reinigung zu erzielen war, wurde das erhaltene nach Standardmethoden in das entsprechende Boc-Derivat überführt. Chromatographie (Hepta /CH2Cl2 0-100%, CH2Cl2/MeOH 0-100%) ergab 15mg Zielprodukt (ca. 95% Reinheit); ESI-MS [M+Na+] : 643.5, 622.5, [M+H+] = 621.5. Beispiel 66
7- [4- ({ [5- (Carboxymethyl) -2-oxo-2, 3 , 4, 5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-l- yl] acetyl} amino) butyl] -1, 2, 3 , 4-tetrahydro [1, 8]naphthyridin (Trif luoroacetat) tert-Butyl 7- [4- ( { [5- (2-tert-butoxy-2-oxoethyl) -2-oxo-2 , 3, 4, 5-tetrahydro-lH-l- benzazepin-1-yl] acetyl} amino) butyl] -3, 4-dihydro [l, 8] naphthyridine-l (2H) -carboxylat
(Beispiel 65; 0.02mmol, 15mg) wurde in 2ml CH2CI 2 gelöst, bei 0°C TFA (0.53mmol,
60 .7mg) zugesetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt . Übliche Aufarbeitung ergab 9 .3mg des Zielprodukts als TFA-Salz ; ESI-MS : 466.2 , [M+H+] = 465.2 , 233 .3.
Beispiel 67
N-{4- [ ({ [5- (Carboxymethyl) -7-chloro-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-l- yl] acetyl}amino) methyl] cyclohexyl}-IH-benzimidazol (Acetat)
Kupplung analog zu Beispiel 49 ausgehend von trans-N-{ [4- (Aminomethyl) cyclohexyl] - lH-benzimidazol-2-amin (Dihydrochlorid) (11) (2.99mmol, 948.78mg) und [5- (2-tert-
Butoxy-2-oxoethyl) -7-chloro-2-oxo-2,3,4, 5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-l- yl] essigsaure (45) (2.72 mmol, 1.00 g) ergab 760mg Rohprodukt. Behandlung des
Rohprodukts mit TFA analog zu Beispiel 61 und Reinigung des Rohprodukts mittels
MPLC ergab 400mg; ESI-MS: [M+H+] = 540.3, 538.25, 269.6, 101.1.
Beispiel 68:
Ethyl-{l- [2- ({ [4- (lH-benzimidazol-2-ylamino) cyclohexyl]methyljamino) -2-oxoethyl] -
2,3,4, 5-tetrahydro-lH-1-benzazepin-5-yl}acetat
300mg {l- [2- ( { [4- (lH-Benzimidazol-2-ylamino) cyclohexyl] methyljamino) -2-oxoethyl] -
2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-yl}essigsäure in 30ml Ethanol wurden mit 15ml
HCl in Diethylether (gesättigt bei 0°C) versetzt und 3 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Mischung wurde eingedampft, der verbliebene Rückstand durch
Chromatographie an Kieselgel (CH2C12/CH30H 5% + 1% Eisessig) gereinigt und lyophilisiert . 230mg; ESI-MS: [M+H+]= 518.35.
Beispiel 69 :
{1- [2- ( { [4- (lH-Benzimidazol-2-ylamino) cyclohexyl] methyl} amino) -2-oxoethyl] -7, 8- dimethoxy-2 -oxo-2 , 3 , 4 , 5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-yl}essigsäure (Acetat) Standardkupplung von [5- (2-tert-Butoxy-2-oxoethyl) -7, 8-dimethoxy-2-oxo-2, 3 , 4, 5- tetrahydro -1H-1 -benzazepin- 1-yl] acetat (Baustein 49) (lg; 2 .54mmol) mit trans-N- { [4- (Aminomethyl) cyclohexyl] } -lH-benzimidazol-2-amin (Dihydrochlorid) (11) ; nach Chromatographie an Kieselgel (CH 2 CI 2 /CH 3OH 5-7%) wurden 1.03g als weißes Glas isoliert; ESI-MS: [M+H +]= 620.35. Spaltung des Esters unter Verwendung von TFA und anschließende Reinigung des Rohprodukts durch Chromatographie an Kieselgel (CH2CI2/CH3OH 10% + 2% Eisessig) ergaben 0.8g des Zielprodukts; ESI-MS: [M+H+] = 564.25.
Beispiel 70:
[1- (2-{ [4- (lH-Benzimidazol-2-ylamino)benzyl]amino}-2-oxoethyl) -7,8-dimethoxy-2- oxo-2,3,4, 5-tetrahydro-lH-1-benzazepin-5-yl] essigsaure
Standardkupplung von [5- (2-tert-Butoxy-2-oxoethyl) -7,8-dimethoxy-2-oxo-2,3,4,5- tetrahydro-lH-1-benzazepin-1-yl] acetat (Baustein 49) (0.5g; 1.27mmol) mit N- [4-
(Aminomethyl) phenyl] -lH-benzimidazol-2-amin (Hydrochlorid) (4); nach Chromatographie an Kieselgel (CH2CI 2/CH3OH 3-5%) wurden 0.67g als Schaum isoliert; ESI-MS: [M+H+]= 614.35. Spaltung des Esters unter Verwendung von TFA und Lyophilisieren des erhaltenen Produkts ergab 0.61g; ESI-MS: [M+H+] = 558.35.
Beispiel 80:
{5- [2- ({ [4- (lH-Benzimidazol-2-yl) cyclohexyl]methyl}amino) -2-oxoetbyl] -2-oxo-2,3- dihydro-lH-l-benzazepin-l-yl}essigsäure
0.4g (1.4mmol) [1- (2-Methoxy-2-oxoethyl) -2-oxo-2,3-dihydro-lH-l-benzazepin-5- yl] essigsaure (50) und 0.37g (1.4mmol) [4- (lH-Benzimidazol-2- yl) cyclohexyl] methanamin (Hydrochlorid) (51) wurden analog zu Beispiel I umgesetzt, das Reaktionsprodukt anschließend mittels präparativer
Dickschichtchromatographie gereinigt (Eluent: CH2Cl2/CH3θH/konz. NH3 45/5/0.2) und anschließend der Methylester mit 0.8ml In NaOH in 8ml Dioxan bei
Raumtemperatur gespalten. Nach Neutralisation mit In HCl, Abziehen des
Lösungsmittels, Extraktion mit Ethylacetat und Trocknen mit Na2Sθ4 wurde das
Rohprodukt chromatographisch gereinigt (CH2cl2/ H3θH/50% Essigsäure 20/5/1) .
Nach Lyophilisieren verblieben 0.22g weißer amorpher Rückstand; ESI-MS: [M+H+] =
487.
Beispiel 81:
[5- (2-{ [5- (lH-Benzimidazol-2-ylamino)pentyl] mino} -2-oxoethyl) -2-oxo-2, 3-dihydro- IH-l-benzazepin-l-yl] essigs ure Analog zu Beispiel I wurden 0.4g (1.4mmol) [1- (2-Methoxy-2-oxoethyl)-2-oxo-2,3- dihydro-lH-l-benzazepin-5-yl]essigsäure (50) und 0.36g (1.4mmol) N -(1H- Benzimidazol-2-yl)pentan-1, 5-diamin (Hydrochlorid) (8) umgesetzt. Reinigung des Rohproduktes, alkalische Verseifung des Methylesters und Reinigung der Endstufe erfolgte analog zu Beispiel 80. 0.3g weißer amorpher Rückstand; ESI-MS: [M+H+] = 476.
Beispiel 82:
[5- (2-{4- [ (lH-Benzimidazol-2-ylamino)methyl]piperidin-l-yl}-2-oxoethyl) -2-oxo-2,3- dihydro-IH-1-benzazepin-1-yl] essigsäure
Analog zu Beispiel I wurden 0.4g (1.4mmol) [1- (2-Methoxy-2-oxoethyl) -2-oxo-2,3- dihydro-lH-l-benzazepin-5-yl]essigsäure (50) mit 0.63g (1.4mmol) N- (Piperidin-4- ylmethyl) -lH-benzimidazol-2-amin (Trifluoracetat) (17) umgesetzt. Nach Reinigung, alkalischer Esterhydrolyse und chromatographischer Reinigung des Endprodukts
(CH2Cl2/CH3θH 50% Essigsäure 20/5/1) wurden 0.3g weißes amorphes Pulver erhalten; ESI-MS: [M+H +]= 488.
Beispiel 83 :
[5- (2- {4- [ (lH-Benzimidazol-2-ylamino)methyl]piperidin-l-yl}-2-oxoethyl) -2-oxo-2 , 3- dihydro-lH-1-benzazepin-l-yl] essigsaure
Analog zu Beispiel I wurden 0.4g (1.4mmol) [1- (2-Methoxy-2-oxoethyl) -2-oxo-2, 3- dihydro-lH-l-benzazepin-5-yl] essigsaure (50) mit 0 .43g trans -N- { [4-
(Aminomethyl) cyclohexyl] } -lH-benzimidazol-2-amin (Dihydrochlorid) (11) umgesetzt . Nach Reinigung des Esters (Eluent : CH 2 CI 2 /CH3θH/25% NH3 45/5/0.2) , alkalischer Esterhydrolyse und chromatographischer Reinigung des Endprodukts
(CH 2Cl 2 /CH 3 θH/50% Essigsäure 20/5/1) wurden 0 .18g weißes amorphes Pulver erhalten; ESI-MS : [M+H + ] = 502 .
Beispiel 84:
[5- (2-{ [5- (lH-Benzimidazol-2-ylamino)pentyl] amino} -2-oxoethyl) -4-oxo-2,3,4,5- tetrahydro-lH-1, 5-benzodiazepin-l-yl] essigsaure (Hydrochlorid)
Analog zu Beispiel I wurden 0.65g (2mmol) [5- (2-tert-Butoxy-2-oxoethyl)-2-oxo- 2, 3,4, 5-tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin-l-yl] essigsaure (54) mit N - ( 1H-
Benzimidazol-2-yl)pentan-l,5-diamin .(Hydrochlorid) (8) umgesetzt, das Reaktionsprodukt mittels präparativer Dickschichtchromatographie gereinigt (Eluent : CH 2Cl 2 /CH 3 θH konz . NH3 45/5/0 .2) ; ESI-MS : [M+H+] = 535 . Anschließend wurde der tert . -Butylester mit 4n HCl in Dioxan gespalten, und nach chromatographischer Reinigung 40mg weißes amorphes Pulver isoliert; ESI-MS: [M+H+] = 479.
Beispiel 85
{5- [2- ({ [4- (lH-Benzimidazol-2-ylamino) cyclohexyl] ethyl}amino) -2-oxoethyl] -4-oxo- 2,3,4, 5-tetrahydro-lH-l, 5-benzodiazepin-l-yl}essigsäure (Hydrochlorid) Herstellung und Reinigung erfolgte analog zu Beispiel 84 durch Umsetzung mit mit trans-N-{ [4- (Aminomethyl) cyclohexyl] }-lH-benzimidazol-2-amin (Dihydrochlorid) (11); Esterstufe ESI-MS: [M+H+]= 561. Reinigung nach Esterspaltung erfolgte mittels präparativer Dickschichtchromatographie (CH2CI2/ CH3θH/50% Essigsäure 12/3/1); 0.35g weißes amorphes Pulver; ESI-MS: [M+H+] = 505.
Beispiel 86:
[5- (2-{ [4- (lH-Benzimidazol-2-ylamino)benzyl] amino} -2-oxoethyl) -4-oxo-2,3,4,5- tetrahydro-lH-1, 5-benzodiazepin-l-yl] essigsaure (Hydrochlorid)
Herstellung und Reinigung erfolgte analog zu Beispiel 84 durch Umsetzung mit N- [4- (Aminomethyl) phenyl] -lH-benzimidazol-2-amin (Hydrochlorid) (4); Esterstufe ESI-MS: [M+H+]= 555; Zielprodukt: 0.4g weißes amorphes Pulver; ESI-MS: [M+H+] = 499.
Beispiel 87 :
[5- (2- { [4- (lH-Benzi idazol- 2 -ylamino) benzyl] amino} -2-oxoethyl) -2-oxo-2 , 3 , 4 , 5- tetrahydro-lH-1, 5-benzodiazepin-l-yl] essigsaure
Analog zu Beispiel I wurden 1.2g (3 .6mmol) [5- (2-tert-Butoxy-2-oxoethyl) -4-oxo- 2 , 3 , 4 , 5-tetrahydro-lH-l, 5-benzodiazepin-l-yl] essigsaure (55) mit 0.86g (3.6mmol) N- [4- (Aminomethyl) phenyl] -lH-benzimidazol-2-amin (Hydrochlorid) (4) umgesetzt, das Reaktionsprodukt mittels präparativer Dickschichtchromatographie gereinigt
(Eluent : CH 2CI 2 /CH 3 θH/konz . NH 3 45/5/0 .1) ; ESI-MS : [M+H+] = : 555. Anschließende Spaltung des tert .Butylesters mit 4n HCl in Dioxan ergab 0 .8g weißes amorphes Pulver; ESI-MS [M+H + ] = 499. Beispiel 88:
{5- [2- ({ [4- (lH-Benzimidazol-2-ylamino) cyclohexyl]methyl}amino) -2-oxoethyl] -2-oxo-
2,3,4, 5-tetrahydro-lH-l, 5-benzodiazepin-l-yl}essigsaure
Herstellung und Reinigung analog zu Beispiel 87; Esterstufe ESI-MS: [M+H+] = 561; es wurden 0.9g des Zielprodukts als weißes amorphes Pulver erhalten; ESI-MS
[M+H+]= 505.
Beispiel 89:
(l-{2- [4- (lH-Benzimidazol-2-yl)piperidin-l-yl] -2-oxoethyl}-2-oxo-2, 3,4,5- tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-yl) essigsaure (Acetat)
Analog zu Beispiel I wurden 0.5g (1.5mmol) [5- (2-t.Butoxy-2-oxoethyl) -2-oxo-
2, 3, 4, 5-tetrahydro-lH-benzazepin-l-yl] essigs ure (3) und 0.36g (1.5mmol) 2- (4-
Piperidinyl) -lH-benzimidazol (J. Heterocycl. Chem. 1989, 26, 541) umgesetzt, mittels präparativer Dickschichtchromatographie gereinigt (Eluent:
CH2Cl2/CH3θH/konz. NH3 45/5/0.2); ESI-MS: [M+H+] = 517. Anschließende Spaltung des tert.Butylesters mit 4n HCl in einem Dioxan/Eisessig-Gemisch und chromatographische Reinigung ergaben 0.25g weißes amorphes Pulver; ESI-MS [M+H+] =:
461.
Beispiel 90:
(l- {2- [ [3- (lH-Benzimidazol-2-yl)propyl] (methyl) amino] -2-oxoethyl}-2-oxo-2, 3 ,4, 5- tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-yl) essigsaure (Hydrochlorid)
Herstellung analog zu Beispiel I durch Umsetzung mit N- [3- (lH-Benzimidazol-2- yl) propyl] -N-methylamin (WO 9849148) ; nach chromatographischer Reinigung wurden 0.6g als weißes amorphes Pulver erhalten; ESI-MS [M+H+] = : 449.
Beispiel 91:
(l-{2- [4- (lH-Benzimidazol-2-ylamino)piperidin-l-yl] -2-oxoethyl}-2-oxo-2, 3,4,5- tetrahydro-lH-1-benzazepin-5-yl) essigsaure
Herstellung analog zu Beispiel I durch Umsetzung mit N-Piperidin-4-yl-lH- benzimidazol-2-amin (J. Med. Chem. 1985, 28, 1925) ; nach chromatographischer Reinigung wurden 0.45g als weißes amorphes Pulver erhalten; ESI-MS [M+H+] = : 476. Beispiel 92 :
[5- (2-{ [4- (lH-Benzimidazol-2 -ylamino) benzyl] amino} -2-oxoethyl) -2-oxo-2, 3 , 4, 5- tetrahydro - IH- 1-benzazepin- 1 -yl] ess igsäure
Analog zu Beispiel I wurden 0.4g (1.4mmol) [1- (2-Methoxy-2-oxoethyl) -2-oxo- 2 , 3 , 4 , 5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ylessigsäure (56) und 0 .33g (1.4mmol) N- [4-
(Aminomethyl) phenyl] -lH-benzimidazol- -amin (Hydrochlorid) (4) umgesetzt und mittels präparativer Dickschichtchromatographie gereinigt (Eluent : CH 2Cl 2 /CH 3θH/konz . NH 3 45/5/0.2) ; ESI-MS : [M+H+] = 512 . Anschließende Spaltung des Methylesters mit In NaOH in Dioxan und chromatographische Reinigung des Rückstandes CH2CI 2 /CH 3 OH/50% Essigsäure 20/5/1) ergaben 0.15g als weißes amorphes Pulver isoliert; ESI-MS [M+H +] = 498 .
Beispiel 93 :
{5- [2- ({ [4- (lH-Benzimidazol-2-yl) cyclohexyl] methyl}amino) -2-oxoethyl] -2-oxo-
2,3,4, 5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-l-yl}essigsäure
Darstellung und Reinigung analog zu Beispiel 92; Esterstufe ESI-MS [M+H+] = 503;
Chromatographische Reinigung nach Spaltung des Esters ergab 0.3g des Zielprodukts als weißes amorphes Pulver; ESI-MS [M+H+]= 489.
Beispiel 94 :
[5- (2-{ [5- (lH-Benzimidazol-2-ylamino)pentyl] amino} -2-oxoethyl) -2-oxo-2, 3,4,5- tetrahydro-IH-1-benzazepin-1-yl] essigsaure
Darstellung und Reinigung analog zu Beispiel 92; Esterstufe ESI-MS [M+H+] = 492. Chromatographische Reinigung nach Spaltung des Esters ergab 20mg als weißes amorphes Pulver; ESI-MS [M+H+]= 478.
Beispiel.95:
{5- [2- ({ [4- (lH-Benzimidazol-2-ylamino) cyclohexyl] methyl}amino) -2-oxoethyl] -2-oxo-
2,3,4, 5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-l-yl}essigsäure
Darstellung und Reinigung analog zu Beispiel 92; Esterstufe ESI-MS [M+H+] = 518.
Chromatographische Reinigung nach Spaltung des Esters ergab 0.15g als weißes amorphes Pulver; ESI-MS [M+H +]= 504. Beispiel 96:
Ethyl-{l- [2- ({ [4- (lH-benzimidazol-2-ylamino) cyclohexyl]methyl}amino) -2-oxoethyl] - 2-0x0-2,3, 4, 5-tetrahydro-lH-1-benzazepin-5-yl}acetat
Zu einer Lösung von 0.8g (1.6mmol) der Säure aus Beispiel XI, 0.15g (3.2mmol) Ethanol, 0.2g (1.6mmol) 4-Dimethylaminopyridin und 0.4g (4mmol) Triethylamin in 60ml CH2CI2 wurden 0.6g (2.4mmol) N, N-Bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphorylchlorid gegeben und über Nacht nachgerührt. Nach beendeter Umsetzung wurden der Reaktionslösung 2g Eisessig und 3.7g Ethanol zugesetzt und weitere 20h bei Raumtemperatur nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Mischung mit 50ml H2O versetzt, die organische Phase mit 10% K2C03-Lösung und H2O gewaschen, über gS04 getrocknet und eingeengt. Chromatographische Reinigung des Rückstands (Eluent: CH2CI 2 /Ethanol/50% Essigsäure 15/5/1) verblieben 0.35g weißes amorphes Pulver; ESI-MS [M+H+]= 532.
Analog zu Beispiel 96 wurden hergestellt:
Beispiel 97:
Cyclohexyl- {l- [2- ({ [4- (lH-benzimidazol-2-ylamino) cyclohexyl] methyl} amino) -2- oxoethyl] -2-oxo-2 , 3 , 4, 5 -tetrahydro-lH-1 -benzazepin- 5 -yl} acetat
0.26g; ESI-MS [M+H + ] = 586.
Beispiel 98 :
Neopentyl- {l- [2- ( { [4- (lH-benzimidazol-2-ylamino) cyclohexyl]methyl}amino) -2- oxoethyl] -2-oxo-2 , 3 , 4, 5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-yl}acetat
0.21g; ESI-MS [M+H + ] = 574.
Beispiel 99 tert-Butyl- [1- (2-{ [4- (lH-benzimidazol-2 -ylamino) benzyl] amino} -2-oxoethyl) -2-oxo-
2, 3 ,4, 5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-yl] acetat
Die Darstellung erfolgte analog zu Beispiel I durch Umsetzung von [5- (2- tert -
Butoxy-2-oxoethyl) -2-oxo-2, 3 , 4, 5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-l-yl] essigsaure (3) mit N- [4- (Aminomethyl) phenyl] -lH-benzimidazol-2-amin (Hydrochlorid) (4) . Nach chromatographischer Reinigung (Eluent : CH 2Cl2/ Ξthanol/50% Essigsäure 45/5/0.3) wurde der Rückstand in 70ml CH2CI 2 und 5ml CH3OH gelöst, mit 5% K2CO3 -Lösung und H2O gewaschen, über Na 2 SO 4 getrocknet und zur Trockene eingedampft . Der amorphe Rückstand wurde mit 25ml CH3OH in der Wärme verrührt. 0.51g weiße Kristalle; Fp.: 231°C (Zersetzung); ESI-MS [M+H+] = 554.
Beispiel 100:
Cyclohexyl- [1- (2-{ [4- (lH-benzimidazol-2-ylamino)benzyl] amino}-2-oxoethyl) -2-oxo- 2,3,4, 5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-yl] acetat
0.64g (1.28mmol) [l-(2-{ [4- (lH-Benzimidazol-2-ylamino)benzyl] amino} -2-oxoethyl) -2- oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-yl]essigsäure (Säure des Beispiels III) wurden in 30ml Cyclohexanol suspendiert, unter Rühren 1.0g HCl-Gas eingeleitet und die entstandene gelbliche Lösung 4 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Da chromatographisch noch Säure nachweisbar war, wurde 7h lang auf 40-50°C erwärmt. Zur Aufarbeitung wurde mit 100ml Diethylether versetzt, mit K2CO3 -Lösung und H2O gewaschen, über Na2SO 4 getrocknet und das Lösungsmittel § zuletzt zur Entfernung von Cyclohexanol unter Ölpumpenvakuum und einer Badtemperatur von 50°C ξ§ abdestilliert. Der Rückstand wurde chromatographisch (Eluent:
CH2CI 2/Aceton/Methanol/50% Essigsäure 45/5/4/0.3) gereinigt. 0.65g leicht beigefarbenes Pulver; ESI-MS [M+H +]= 580.
Beispiel 101:
Ethyl- [1- (2-{ [4- (lH-benzimidazol-2-ylamino)benzyl] amino} -2-oxoethyl) -2-oxo- 2 , 3 ,4, 5-tetrahydro-lH-1-benzazepin-5-yl] acetat
0.61g (1.23mmol) [l-{2-{ [4- (lH-Benzimidazol-2-ylamino)benzyl]amino}-2-oxoethyl) -2- oxo-2, 3, 4, 5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-yl] essigs ure (Säure des Beispiels III) wurden in 30ml Ethanol suspendiert, 0.4g HCl-Gas eingeleitet und 4 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Ethanol wurde im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen, mit 5% NaHCθ3~ und NaCl- Lösung gewaschen, über Na 2SO 4 getrocknet und eingedampft. Nach dickschichtchromatographischer Reinigung (Eluent: CH2CI 2/Ethanol/50% Essigsäure 43/7/0.5) wurde das Eluat mit etwas CH2CI2 verdünnt und zur Entfernung der Essigsäure mit 50% NaHC03-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Na 2SO 4 wurde eingeengt und der Rückstand mittels Diethylether/n-Hexan in ein absaugbares amorphes Pulver umgewandelt; 0.55g; ESI-MS [M+H+]= 526. Beispiel 102:
1- { [ (Cyclohexyloxy) carbonyl] oxyjethyl [1- (2- { [4- (lH-bεnzimidazol-2- ylamino) benzyl] amino} -2-oxoethyl) -2-oxo-2 ,3,4, 5-tetrahydro-lH-1-benzazepin-5- yl] cetat
Zu einer Lösung von 0.6g (1.2mmol) [1- (2-{ [4- (lH-Benzimidazol-2- ylamino) benzyl] amino} -2-oxoethyl) -2-oxo-2 ,3,4, 5-tetrahydro-lH-1-benzazepin-5- yl] essigsaure (Säure des Beispiels III) in 10ml DMF gab man bei 3°C unter Rühren
0.3g K2CO3, einige Kristalle 18-Krone-6, tropfte 0.4g Cyclohexyl-1- jodethylcarbonat (Herstellung aus Cyclohexyl-1-chlorethylcarbonat und NaI analog
J. Antibiot. 1987, 40 (1), 81-90) gelöst in 5ml CH3CN zu und ließ 20 Min. nachrühren. Nach Zugabe von 100ml kalter NaCl-Lösung wurde mehrmals mit
Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit NaCl-Lösung gewaschen, über Na2SO 4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch gereinigt (Eluent: CH2CI2/ Aceton/Methanol/50% Essigsäure
45/5/5/0.3), nach Abziehen des Lösungsmittels in 50ml CH2CI2 aufgenommen, mit 5%
NaHCO 3 -Lösung gewaschen, über Na2SO 4 getrocknet und erneut eingeengt. 90mg weißes amorphes Pulver; ESI-MS [M+H+]= 668.
Beispiel 103
[ (5R) -1- (2- { [4- (lH-Benzimidazol-2-ylamino) benzyl] amino} -2-oxoethyl) -2-oxo-2, 3 ,4, 5- tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-yl] essigsaure
1.0g (3.0mmol) der linksdrehenden Säure (Baustein 57) und 0.72g (3.0mmol) N- [4-
(Aminomethyl)phenyl] -lH-benzimidazol-2-amin (Hydrochlorid) (4) wurden analog zu Beispiel I umgesetzt und das Reaktionsprodukt säulenchromatographisch gereinigt
(Eluent: CH2CI 2 /Aceton/Methanol/50% Essigsäure 45/5/4/0.3); Esterstufe ESI-MS
[M+H+]= 554. Spaltung des tert .Butylesters mit 4n HCl in Dioxan ergab 0.82g eines weißen amorphen Pulvers; ESI-MS [M+H +]= 498; [α]χ)2 ° = -107.7° (K+-Salz, c=l in H20) .
Beispiel 104
[(5S) -1- (2-{ [4- (lH-Benzimidazol-2-ylamino) benzyl] amino} -2-oxoethyl) -2-oxo-2, 3,4,5- tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-yl] essigs ure
Herstellung analog zu Beispiel 103 ausgehend von der rechtsdrehenden Säure Baustein 58. Esterstufe: 1.5g amorphes Pulver; ESI-MS [M+H+] = 554. Zielprodukt: 0.79g weißes amorphes Pulver; ESI-MS [M+H+] = 498.
Beispiel 105 :
{ (5R) -1- [2- ( { [4- (lH-Benzimidazol-2-ylamino) cyclohexyl] methyl} amino) -2-oxoethyl] -2- oxo-2 ,3 , 4, 5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-yl}essigsäure
Herstellung analog zu Beispiel I aus der linksdrehenden Säure Baustein 57 und trans-N- { [4- (Aminomethyl) cyclohexyl] } -lH-benzimidazol-2-amin (Dihydrochlorid)
(11) .
Esterstufe : 0 .9g weißes amorphes Pulver; ESI-MS [M+H+] = 560 .
Zielprodukt : 0.67g weißes amorphes Pulver; ESI-MS [M+H+] = 504; l ] r)2 ° = -104°
(K + -Salz, c=l in H2O) .
Beispiel 106 :
{ (5S) -1- [2- ({ [4- (lH-Benzimidazol-2-ylamino) cyclohexyl]methyl}amino) -2-oxoethyl] -2- oxo-2,3,4, 5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-yl}essigsäure
Herstellung analog zu Beispiel 103 ausgehend von der rechtsdrehenden Säure
Baustein 58.
Esterstufe : 0 .72g amorphes Pulver; ESI-MS [M+H+] = 560 .
Zielprodukt : 0.56g weißes amorphes Pulver; ESI-MS [M+H+] = 504; [α] n2 ° = +101.6°
(K + -Salz, c=l in H2O) .
Beispiel 107 :
[4- (2-{ [4- (lH-Benzimidazol-2-ylamino)benzyl] amino} -2-oxoethyl) -5-oxo-5,6,7, 8- tetrahydro-4H-thieno [3,2-b] azepin-8-yl] essigsaure
Analog zu Beispiel I wurden 0.6g (l.Smmol) [8- (2-tert-Butoxy-2-oxoethyl) -5-oxo- 5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[3,2-b]azepin-4-yl]essigsäure (61) mit 0.42g (l.Smmol) N- [4- (Aminomethyl)phenyl] -lH-benzimidazol-2-amin (Hydrochlorid) (4) umgesetzt und das Reaktionsprodukt durch Dickschichtchromatographie gereinigt ( (Eluent : CH2Cl2/Methanol/konz. NH3 45/5/0.2); ESI-MS [M+H+] = 560. Spaltung der t.Butylgruppe mit 4n HCl in Dioxan ergab 0.34g eines leicht gelblichen Pulvers; ESI-MS [M+H+]= 504. Beispiel 108 :
{4- [2- ( { [4- (IH-Benzimidazol -2 -ylamino) cyclohexyl] methyl} amino) -2-oxoethyl] -5-oxo-
5, 6, 7, 8-tetrahydro-4H-thieno [3 , 2-b] azepin-8-yl}essigsäure
Analog zu Beispiel 107.
Esterstufe : 100mg weißes amorphes Pulver; ESI-MS [M+H+] = 566.
Zielprodukt : 98mg weißes amorphes Pulver; ESI-MS [M+H+] = 510 .
Beispiel 1
Integrin o ßa-Assay
Zur Identifizierung und Bewertung von Integrin-Ovßß-Liganden wurde ein Testsystem verwendet, das auf einer Kompetition zwischen dem natürlichen Integrin 0Cvß3-Liganden Vitronectin und der Testsubstanz um die Bindung an Festphasen-gebundenes Integrin-0Cvß3 basiert.
Durchführung
- Microti erplatten beschichten mit 250 ng/ l Integrin-θvß3 in 0,05 M NaHC03 pH 9,2; 0,1 ml/well;
- Absättigen mit 1 % MiIchpulver/Assaypuffer; 0,3 ml/well; 0,5 h/RT
- 3x Waschen mit 0,05 % Tween 20 Assaypuffer
- Testsubstanz in 0,1 % Milchpulver/Assaypuffer, 50 μl/well + 0 μg/ l bzw. 2 μg/ml human Vitronectin (Boehringer Ingelheim
T007) in 0,1 % Milchpulver/Assaypuffer, 50 μl/well; 1 h/RT
- 3x Waschen mit 0,05 % Tween 20/Assaypuffer - 1 μg/ml anti human Vitronectin Antikörper gekoppelt an
Peroxidase (Kordia SAV -APHRP) in 0,1 % MiIchpulver/Assaypuffer; 0,1 ml/well; 1 h/RT
- 3x Waschen mit 0,05 % Tween 20/Assaypuffer
- 0,1 ml/well Peroxidasesubstrat
- Reaktion stoppen mit 0,1 ml/well 2 M HSθ4
- Messung der Absorption bei 450 n Integrin-Ovß3 : Human-Placenca wirα mit Nonidet solubilisiert und
Integrin-(Xvß3 an einer GRGDSPK-Matrix affinitätsgereinigt (Elution mit EDTA) . Verunreinigungen durch Integrin αnbß3 und humanes Serumalbumin sowie das Detergens und EDTA werden durch Anionen- 5 austauschchromatographie entfernt.
Assaypuffer: 50 mM Tris pH 7,5; 100 mM NaCl; 1 mM CaCl2; 1 mM MgCl2; 10 μM MnCl2
Peroxidasesubstrat : 0,1 ml TMB-Lösung (42 mM TMB in DMSO) und 10 10 ml Substratpuffer (0,1 m Na-Acetat pH 4,9) mischen, dann Zusatz von 14,7 μl 3 % H202.
In dem Assay werden verschiedene Verdünnungen der Testsubstanzen eingesetzt und die ICso-Werte bestimmt (Konzentration des Ligan- 15 den, bei der 50 % des Liganden verdrängt werden) . Dabei zeigten die Verbindung aus Beispiel VII das beste Ergebnis .
Beispiel 2
Integrin 0Cnbß3-Assay 20
Der Assay basiert auf einer Kompetition zwischen dem natürlichen Integrin-αnbß3 Liganden Fibrinogen und der Testsubstanz um Bindung an Integrin-αιibß3 -
25 Durchführung
- Microtiterplatten beschichten mit 10 μg/ml Fibrinogen (Calbio- chem 341578) in 0,05 M NaHC03 pH 9,2; 0,1 ml/well; 0 - Absättigen mit 1 % BSA/PBS; 0,3 ml/well; 30 min/RT
- 3x Waschen mit 0,05 % Tween 20/PBS
- Testsubstanz in 0,1 % BSA/PBS; 50 μl/well +
35 200 μg/ml Integrin-αIIbß3 (Kordia) in 0,1 % BSA/PBS; 50 μl/well; 2 bis 4 h/RT
- 3x Waschen wie oben 0 - biotinylierter anti Integrin-αnbß3 Antikörper (Dianova CBL 130 B) ; 1:1000 in 0,1 % BSA/PBS; 0,1 ml/well; 2 bis 4 h/RT
- 3x Waschen wie oben
- Streptavidin-Peroxidase Komplex (B.M. 1089153) 1:10000 in 0,1 % 5 BSA/PBS; 0,1 ml/well; 30 min/RT T EP01/06397
142
- 3x Waschen wie oben
- 0,1 ml/well Peroxidasesubstrat
5 - Reaktion stoppen mit 0,1 ml/well 2 M H2SO4
- Messung der Absorption bei 450 nm
Peroxidasesubstrat: 0,1 ml TMB-Lösung (42 mM TMB in DMSO) und 10 10 ml Substratpuffer (0,1 M Na-acetat pH 4,9) mischen, dann Zusatz von 1 , 7 μl 3 % H0
In dem Assay werden verschiedene Verdünnungen der Testsubstanzen eingesetzt und die ICso-Werte bestimmt (Konzentration des 15 Antagonisten, bei der 50 % des Liganden verdrängt werden) .
Durch Vergleich der ICso-Werte im Integrin 0Cnbß3- und Integrin θb3-Assay kann die Selektivität der Substanzen bestimmt werden.
Beispiel 3 20 CAM-Assay
Der CAM (Chorioallantoinmembran) Assay dient als allgemein anerkanntes Modell zur Beurteilung der in vivo Aktivität von Integrin θ ß3-Antagonisten. Er beruht auf der Inhibition von Angiogenese
25 und Neovaskularisation von Tumorgewebe (Am. J. Pathol. 1975, 79, 597-618; Cancer Res. 1980," 40, 2300-2309; Nature 1987, 329, 630). Die Durchführung erfolgt analog zum Stand der Technik. Das Wachstum der Hühnerembryo-Blutgefäße und des transplantierten Tumorgewebes ist gut zu verfolgen und zu bewerten.
30
Beispiel 4 Kaninchenaugen-Assay
In diesem in vivo Modell kann analog zu Beispiel 3 die Inhibition 35 der Angiogenese und Neovaskularisation in Gegenwart von Integrin 0&vß3-Antagonisten verfolgt und bewertet werden. Das Modell ist allgemein anerkannt und beruht auf dem Wachstum der Kaninchenblutgefäße ausgehend vom Rand in die Cornea des Auges (Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1994, 91, 4082-4085; Science 1976, 193, 40 70-72) . Die Durchführung erfolgt analog zum Stand der Technik.
45

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung von Verbindungen der Formel I
B-G-L
als Liganden von Integrinrezeptoren,
wobei B, G und L folgende Bedeutung haben:
L ein Strukturelement der Formel II
-U-T
wobei
T eine Gruppe COOH, ein zu COOH hydrolisierbarer Rest oder ein zu COOH bioisosterer Rest und
-U- -(XL)a-(CRL 1RL2)b- -CRL 1=CRL 2-, Ethinylen oder ^RL 1- bedeuten, wobei
a 0 oder 1,
b 0, 1 oder 2
XL CRL 3RL 4, NRL 5, Sauerstoff oder Schwefel,
RL1, RL2, RL3, RL4 unabhängig voneinander Wasserstoff, -T, -OH, -NRL 6RL 7 , -C0-NH2 , einen Halogenrest, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl- , C2-C6-Alkinyl- , C3-C7- Cycloalkyl-, -CO-NH (Cι-C6-Alkyl) , -CO-N(Cι-C6-Alkyl)2 oder Cι-C4-Alkoxyrest, einen gegebenenfalls substituierten Rest Cχ-C-Alkylen-T, C2-Alkenylen-T oder C-Alkinylen-T, einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Arylalkylrest oder jeweils unabhängig von- einander zwei Reste RL 1 und R2 oder R^3 und Ri,4 oder gegebenenfalls RL 1 und RL 3 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten 3 bis 7 gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann,
284/2000 Mec/ 6.6.2000 RL5 , RL6( RL unabhängig voneinander Wasserstoff , einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cβ-Alkyl- , C3-C7-Cycloalkyl- , CO-0-Cχ-Ce-Alkyl- , S02-Cι-C6-Alkyl- oder CO-Ci-Cβ-Alkylrest oder einen, gegebenenfalls substituierten CO-O-Alkylen-Aryl- , S02-Aryl- , CO-Aryl- , S02-Alkylen-Aryl- oder CO-Alkylen-Arylrest ,
bedeuten,
G ein Strukturelement der Formel IG
wobei
Figure imgf000145_0001
das Strukturelement B über den Ringstickstoff und das Strukturelement L über WQ an das Strukturelement G gebunden ist,
YG CO, CS, C=NRG2 oder C G3RG 4,
RG 2 Wasserstoff, eine Hydroxy-Gruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Al- kyl-, Cι-C-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl- oder -0-C3-C-Cy- cloalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, -O-Aryl, Arylalkyl- oder -O-Alkylen-Arylrest,
RG . RG4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cβ- Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Cι~C4-Alkoxy- rest oder beide Reste RQ3 und RG 4 zusammen ein cyclisches Acetal -0-CH2-CH2-0- oder -0-CH2-0- oder beide Reste RG 3 und RG 4 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkylrest,
RG 5 und RQ6 unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C6-Alkyl- oder Cι-C4-Alkoxyrest, einen gegebenfalls substituierten Aryl- oder Arylalkylrest oder beide Reste Q5 und RQ0 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten, anelierten, ungesättigten oder aromatischen 3- bis 10-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, G ein Strukturelement ausgewählt aus der Gruppe der Strukturelemente der Formeln IWG 1 bis IWG 4 /
Figure imgf000146_0001
Figure imgf000146_0002
RG 1 Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy-Gruppe oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cß-Alkyl- oder Cι-C4-Alkoxyrest,
Figure imgf000146_0003
unabhängig voneinander Wasserstoff , eine Hydroxygruppe , -CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gege- benenfalls substituierten Ci-Cß-Alkyl- , C2-C6-Alkenyl- ,
C2-C6-Alkinyl- , Cι-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl- , C1-C4-AI- kylen-C3-C7-Heterocycloalkyl- oder Cι-C4-Alkylen-C3-C -He- terocycloalkenylrest , einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Rest Cι~C4-Alky- len-ORc11, Cι-C4-Alkylen-CO-ORG 1:L , Cι-C -Alkylen-0-CO-RG :L1,
Cι-C4-Alkylen-C0-RG1;L , Cι-C -Alkylen-S02-NRG12RG13 , C1-C4- Alkylen-CO-NRG1 RG13 , C1-C4-Alkylen-0-CO-NR3 12RG 13. Cι-C4-Alkylen-NRG 12RG13 oder Cι-C -Alkylen-SRG1:L , C3-C4-AI- kylen-SO-Rc11 , einen Rest -S-RG 11 , -0-RG 11 , -SO-RQ11 , -S02-RG1! , -CO-ORQ11 , -0-CO-RG 11 , -0-C0-NRG12RG13 ,
-S02-NRG 12RG 13 , -C0-NRG 12RG 13 , -NRG 12RG13 oder CO-RG11 , ei¬ nen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl- , C3-C7-Heterocycloalkyl-, C3-C7-Heterocycloalkenyl-, Aryl-, Hetaryl-, Arylalkyl- oder Hetarylalkylrest oder jeweils unabhängig voneinander zwei Reste RQ7 und RQ9 oder RQ8 und RG 10 oder RQ7 und RQ8 oder RQ9 und RQ10 zusammen einen, ge- gebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, 3 bis 7 gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus der bis zu 3 Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe O, N, S und bis zu zwei Doppelbindungen enthalten kann,
RG11 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cβ-Alkyl-, C2-Cg-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- , Cι-Cs-Alkylen-Cι-C4-Alkoxy- , mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylenrest oder ei- nen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, Cι-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, Arylalkyl-, Cι-C -Alky- len-Heterocycloalkyl- , Cι-C4-Alkylen-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest,
RG12, RG13 unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cβ- Alkyl-, C2-C6-Alkenyl- , C2-C6-Alkinyl- , Cι-C5-Alky- len-Cι-C4~Alkoxy- , mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder
Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl- , Heterocycloalkyl- , Heterocycloalkenyl- , Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, Cι-C4-Alkylen-C3-C -Cycloal- kyl- , Arylalkyl- , Cι-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl- , C1-C4- Alkylen-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest, oder einen Rest -S02-RG 11, -CO-ORQ11, -CO-NRG^RG11* oder -CO-RG 11 und
RQ11* einen von RG 11 unabhängigen Rest RQ11
bedeuten,
B ein Strukturelement, enthaltend mindestens ein Atom das unter physiologischen Bedingungen als Wasserstoff-Akzep- tor Wasserstoffbrücken ausbilden kann, wobei mindestens ein Wasserstoff-Akzeptor-Atom entlang des kürzestmögli- chen Weges entlang des Strukturelementgerüstes einen Abstand von 5 bis 14 Atombindungen zu Strukturelement G aufweist, sowie die physiologiscn vertraglichen Salze, Prodrugs und die enantiomerenreinen oder diastereomerenreinen und tautomeren Formen.
Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Strukturelement B ein Strukturelement der Formel IB
A-E- IB
bedeutet, wobei A und E folgende Bedeutung haben:
A ein Strukturelement ausgewählt aus der Gruppe:
ein 4- bis 8-gliedriger monocyclischer gesättigter, unge- sättigter oder aromatischer Kohlenwasserstoff, der bis zu 4 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe 0, N oder S, enthalten kann, wobei jeweils unabhängig voneinander der gegebenenfalls enthaltene Ring-Stickstoff oder die Kohlenstoffe substituiert sein können, mit der Maßgabe daß mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe 0, N oder S im Strukturelement A enthalten ist,
oder
ein 9- bis 14-gliedriger polycyclischer gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Kohlenwasserstoff, der bis zu 6 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, 0 oder S, enthalten kann, wobei jeweils unabhängig voneinander der gegebenenfalls enthaltene Ring-Stickstoff oder die Kohlenstoffe substituiert sein können, mit der Maßgabe daß mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe 0, N oder S im Strukturelement A enthalten ist,
ein Rest
Figure imgf000148_0001
wobei
ZA 1 Sauerstoff, Schwefel oder gegebenenfalls substi- tuierter Stickstoff und ZA 2 gegebenenfalls substituierten Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel
bedeuten,
oder ein Rest
ιg,N s.
*A
wobei
RΛ18, RS" unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C8-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, Cι-C5-Alkylen-Cι-C4-Alkoxy- , mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylenrest oder einen, ge- gebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl-,
Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C -Cycloalkyl-, Cι-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, Arylalkyl-, C1-C4-AI- kylen-Heterocycloalkyl- , Cι-C4-Alkylen-Heterocycloal- kenyl- oder Hetarylalkylrest, oder einen Rest -S02-RG 1:L, -CO-ORG 11, -CO-NRG 1^11* oder -CO-RG 11
bedeuten,
und
E ein Spacer-Strukturelement, das Strukturelement A mit dem Strukturelement G kovalent verbindet, wobei die Anzahl der Atombindungen entlang des kürzestmöglichen Weges entlang des Strukturelementgerüstes E 5 bis 14 beträgt.
. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 oder 2 , dadurch gekennzeichnet daß man als Strukturelement A ein Strukturelement, ausgewählt aus der Gruppe der Strukturelemente der Formeln IA1 bis I 18 verwendet,
Figure imgf000150_0001
Figure imgf000150_0002
wobei
m,p,q unabhängig voneinander 1,2 oder 3, RA1 - RA2 unabhängig voneinander Wasserstoff, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cö-Alkyl- oder CO-Ci-Cβ-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, Hetarylalkyl- oder C3-C7-Cycloalkylrest oder einen Rest C0-0-RA 14, 0-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA16, C0-NRA 15RA 16 oder S02 RA 15RA 16 oder beide Reste R 1 und RA 2 zusammen einen anellierten, gegebenenfalls substituierten, 5- oder 6-gliedrigen, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus der bis zu drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe 0, N, oder S enthalten kann,
RA13, RA13* unabhängig voneinander Wasserstoff, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Ce-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, C3-C -Cyclo- alkylrest oder einen Rest C0-0-RA 14, 0-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA16, S02-NRA 15RA16 oder CO-NRA 15RA16,
wobei
RA 14 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cß-Alkyl-, Alkylen-
Cι-C4-Alkoxy- , C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Cι-C6-Alkylen-C3-C7-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest,
RA15, RA16, unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cβ-Alkyl-, C0-Cι-C6-Alkyl-, S02-Cι-C6-Alkyl-, C00-Cι-C6-Alkyl-, CO-NH-Cι-C6-Alkyl- , Arylalkyl-,
COO-Alkylen-Aryl- , S02-Alkylen-Aryl- , CO-NH-Alkylen- Aryl-, CO-NH-Alkylen-Hetaryl- oder Hetarylalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cyclo- alkyl-, Aryl-, CO-Aryl-, CO-NH-Aryl-, S02-Aryl, Heta- ryl, CO-NH-Hetaryl- , oder CO-Hetarylrest bedeuten, ,
RA3' RA4 unabhängig voneinander Wasserstoff, -(CH )n-(XA) J-RA12# oder beide Reste zusammen einen 3 bis 8 gliedrigen, ge- sättigten, ungesättigten oder aromatischen N-Heterocyclus der zusätzlich zwei weitere, gleiche oder verschiedene Heteroatome 0, N, oder S enthalten kann, wobei der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann,
wobei
n 0, 1, 2 oder 3,
j 0 oder 1,
XA -CO-, -C0-N(Rx 1)-, -N(RX 1)-C0-, -N(Rχ l) -CO-N(Rχi*) - ,
-N(Rχl)-C0-0-, -0-, -S-, -S02-, -S02-N(RX 1)-, -S02-0-, ■ -C0-0-, -0-C0-, -0-C0-N(Rx 1)-, -N Rx1)- oder - N(Rx )-S02-,
RA12 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cg-Alkylrest, einen gegebenenfalls mit Cχ-C4-Alkyl oder Aryl substituier- ten C2-C6-Alkinyl- oder C2-C6-Alkenylrest oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3-6 gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylrest, wobei zwei Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, oder der Rest RA 12 bildet zusammen mit Rx1 oder Rx1* einen gesättigten oder ungesättigten C3~C7-
Heterocyclus, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe 0, S oder N enthalten kann,
Rx1 ' Rx1* unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C6-Alkyl-, Ci-Cδ-Alkoxyalkyl, C2-C6-Alkenyl- , C2-C12-Alkinyl-, CO-Cι-C6-Alkyl-, CO-0-Cα-C6-Alkyl- oder S02-Cι-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl, Arylalkyl-, CO-0-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen-Aryl-, CO-Aryl, S0 -Aryl- , Hetaryl , CO-Hetaryl- oder S02-Alkylen- Arylrest ,
RA6 , RA6* Wasserstoff , einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C4~Alkyl- , -CO- 0-Cι-C4-Alkyl- , Arylalkyl- , -CO-O-Alkylen-Aryl- , -CO-O-Allyl- , -CO-Cι-C4-Alkyl- , -CO-Alkylen-Aryl- , C3-C -Cycloalkyl- oder -CO-Allylrest oder in Struktur - element IA 7 beide Reste RA 6 und RA 6* zusammen einen gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus , der zusätzlich zum Ringstickstoff bis zu zwei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann,
RA 7 Wasserstoff, -OH, -CN, -C0NH , einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C4-Alkyl-, Cι-C4-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl- oder -0-C0-Cι~C4-Alkylrest, oder einen gegebenenfalls substituierten Arylalkyl-, -O-Alkylen-Aryl- , -O-CO-Aryl-,
-O-CO-Alkylen-Aryl- oder -O-CO-Allylrest, oder beide Reste R 6 und RA 7 zusammen einen gegebenenfalls substituierten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoff bis zu zwei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann,
RA 8 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C4-Alkyl- , CO-C1-C4- Alkyl-, S02-C1-C4-Alkyl- oder CO-0-Cι-C-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl- , CO-Aryl- , S02-Aryl, CO-0-Aryl, CO-Alkylen-Aryl-, S02-Alkylen-Aryl- , CO-O-Alkylen-Aryl- oder Alkylen-Arylrest,
RA 9, RA 10 unabhängig voneinander Wasserstoff, -CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cε-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, C3-C7-Cyclo- alkylrest oder einen Rest C0-0-RA 14, 0-RA 14, S-RA 14,
NRA 15RA 16- S02-NRA 15RA 16 oder CO-NRA 15RA 16, oder beide Reste RA 9 und RA 10 zusammen in Strukturelement IA 14 einen 5 bis 7 gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschie- dene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann und gegebenenfalls mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist,
RA11 Wasserstoff, -CN, Halogen, einen verzweigten oder unver- zweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cß-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, C3-C7-Cycloalkylrest oder einen Rest CO-O-RA 14, 0-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16, S02-NRA 15RA 16 oder CO- NRA 15RA 16,
RA 17 Wasserstoff oder in Strukturelement IA 16 beide Reste RA 9 und RA 17 zusammen einen 5 bis 7 gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoff bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann und gegebenenfalls mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist,
RA18, RA19 unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cs- Alkyl-, C -C6-Alkenyl- , C2-C6-Alkinyl-, Cι-C5-Alky- len-Cχ-C4-Alkoxy- , mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substi- tuierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-,
Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, Cι-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloal- kyl-, Arylalkyl-, Cι-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl-, C1-C4- Alkylen-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest, oder einen von RQ11 unabhängigen Rest -S0 -RG 1:L, -CO-ORQ11, -CO-NRG^RG 11* oder -CO-RG 11
Z1' Z2< Z3' Z4 unabhängig voneinander Stickstoff, C-H, C-Halogen oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituieren C-Cι-C4-Alkyl- oder C-Cι-C4-Alkoxyrest/
Z5 NRA 8, Sauerstoff oder Schwefel
bedeuten.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 , dadurch gekennzeichnet daß man das Spacer-Strukturelement E aus zwei bis vier Teilstrukturelementen, ausgewählt aus der Gruppe E1 und E2 zusammensetzt, wobei die Reihenfolge der Verknüpfung der Teilstrukturelemente beliebig ist und E1 und E2 folgende Be¬ deutung haben: E1 ein Teilstrukturelement der Formel IEχ
- (YE)kl- (CRiÄ2) c- (QE) k2- (CRERE 4) d- IEI
und
E2 ein Teilstrukturelement der Formel IE
-( E1)k3-(CRE 5RE6)f-(ZE)k4-<CRE7RE8)g-(XE)k5-(CRE9RE10)h-( RE 11*)k6-
IE2 /
wobei
c, d, f, g, h unabhängig voneinander 0 , 1 oder 2 ,
kl, k2, k3, k4, k5, k6 unabhängig voneinander 0 oder 1,
XE, QE unabhängig voneinander einen gegebenenfalls substituierten 4 bis 11-gliedrigen mono- oder polycyclischen, aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, der bis zu 6 Doppelbindungen und bis zu 6 gleiche oder verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, 0 oder S enthalten kann, wobei die Ringkohlenstoffe und/oder die Ringstickstoffe gegebenenfalls substituiert sein können,
YE, ZE unabhängig voneinander CO, C0-NRE 12, NRE 1 ~C0, Schwefel, SO, S02, S02-NRE 12, NRE 12-S02, CS, CS-NRE 12, NRE 12-CS, CS-0, O-CS, CO-O, 0-C0, Sauerstoff, Ethinylen, CRE 13-0-CRE 14, C(=CRE 1 RE 14), CRE 13=CRE 14, -CRE 13(ORE 15)-CHRE 14- oder -CHR- E -CRE 1 (ORE 15)-,
RE1, RE 2, RE 3, RE 4, RE 5, RE6, E7, RE8, RE9, RE10 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebe- nenfalls substituierten Ci-Cß-Alkyl-, C2-Cg-Alkenyl-,
C2-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest, einen Rest -(CH2)X-(WE)Z-RE 17, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest oder unabhängig voneinander jeweils zwei Re- ste RE 1 und RE 2 oder RE 3 und RE 4 oder RE 5 und RE 6 oder RE 7 und RE 8 oder RE 9 und RE 10 zusammen einen 3 bis 7-gliedri- gen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder un- gesättigten Carbo- oder Heterocyclus, der bis zu drei Heteroatome aus der Gruppe 0, N oder S enthalten kann,
x 0, 1, 2, 3 oder 4,
z 0 oder 1,
WE -CO-, -C0-N(Rw 2)-, -N(Rw )-CO-, -N(RW 2) -C0-N(Rw 2*) -,
-N(Rw 2)-C0-0-, -0-, -S-, -S02-, -S02-N(Rw 2)-, -S02-0-, -C0-0-, -0-C0-, -0-C0-N(Rw2>-, -N(RW2)- oder -N(RW 2) -S02- ,
unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Ce-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C8-Alkinyl-, C0-Cι-C6-Al- kyl-, CO-0-Cι-C6-Alkyl- oder S02-C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Hetaryl, Hetarylalkyl, Arylalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-, CO-O-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen-Aryl-, CO-Aryl, S02-Aryl-, CO-Hetaryl- oder S02-A1- ky1en-Arylrest,
RE 17 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cß-Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten C3-C-Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl oder Arylalkylrest, einen gegebenenfalls mit Cι-C4-Alkyl oder Aryl substituierten C2-C6-Alkinyl- oder C2-Cg-Alkenylrest, einen gegebenenfalls substituierten C6-Cι-Bicycloalkyl-, Ci-Cβ- Alkylen-C6-Cι-Bicycloalkyl-, C7-C20-Tricycloalkyl- oder Cι-C6-Alkylen-C7-Co-Tricycloalkylrest, oder einen mit. bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3- bis 8-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, wobei zwei Reste zu- sammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, oder der Rest RE 17 bildet zusammen mit Rw 2 oder Rw 2* einen gesättigten oder ungesättigten C3-C7-Heterocyclus, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe 0, S oder N enthalten kann, RE11 , RE11* unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C6-Alkyl-, Cι-C6-Alkoxyalkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-Cι2- Alkinyl-, C0-Cι-C6-Alkyl-, CO-0-Cι-C6-Alkyl-, CO-
NH-Cι-C6-Alkoxalkyl-, CO-NH-Cι-C6-Alkyl- oder S02-Cι-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Hetaryl, Arylalkyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, CO-O- Alkylen-Aryl-, CO-NH-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen-Aryl-, CO- Aryl, CO-NH-Aryl, S02-Aryl-, CO-Hetaryl-, S02-Alkylen- Aryl-, Sθ2-Hetaryl- oder SO2-Alkylen-Het rylrest,
RE 12 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cß-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C8-Alkinyl-, einen gegebenenfalls substituierten
C3-C7-Cycloalkyl-, Hetaryl-, Arylalkyl- oder Hetarylalkyl Rest oder einen Rest CO-RE 16, COORE 16 oder S0-RE 16,
RE 13, RE 14 unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cß-Alkyl-, Cι-C4-Alkoxy-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6~Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Ary- lalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest,
RE 15 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cj-Cg-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest,
RE16 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cε-Al- kyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Cι-C5-Alky- len-Cι-C4~Alkoxyrest, oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, Cι-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloal- kyl-, Arylalkyl-, Cι-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocyσloalkyl-, Cι-C4-Alkylen-C3-C-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest
bedeuten. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Spacer-Strukturelement E ein Struktur- element der Formel IEIE2 verwendet
-E2-E1- T-E1E2
und E1 und E2 folgende Bedeutung haben:
E1 ein Teilstrukturelement der Formel IEχ
- (YE)M.- (CR^RE2) C- (QE) k2- (CRE 3RE4) d- IEI
und
E2 ein Teilstrukturelement der Formel IE2
-(NREll)k3-(CRE5RE6)f-(ZE) 4-(CRE RE 8)g-( E)k5-(CRE9 E10)h-(NRE 11*) 6-
IE2 ,
wobei
c, d, f, g, h unabhängig voneinander 0, 1 oder 2,
kl, k2, k3, k4, k5, k6 unabhängig voneinander 0 oder 1,
XE, QE unabhängig voneinander einen gegebenenfalls substituierten 4 bis 11-gliedrigen mono- oder polycyclisehen, aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, der bis zu 6 Doppelbindungen und bis zu 6 gleiche oder verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, 0 oder S enthalten kann, wobei die Ringkohlenstoffe und/oder die Ringstickstoffe gegebenenfalls substituiert sein können,
YE, E unabhängig voneinander CO, CO-NRE 12, NRE 12-C0, Schwefel, SO, S02, S02 -NRE^, NRE 12-S02, CS, CS-NRE 12, NRE 12-CS, CS-O,
O-CS, CO-0, 0-CO, Sauerstoff, Ethinylen, CRE 13-0-CRE 14, C(=CRE 13RE 14), CRE 13=CRE 14, -CRE 13(0RE 15)-CHRE 14- oder -CHRE 1 -CRE 14 { 0RE 15 ) - ,
RE , RE 2, RE 3, RE 4, RE 5, RE 6, RE 7, RE 8, RE 9, RE10 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebe- nenfalls substituierten Ci-Cδ-Alkyl-, C2-Cg-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest, einen Rest - (CH2)X-(WE) Z _RE17, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Heta- rylalkylrest oder unabhängig voneinander jeweils zwei Reste Rg1 und RE 2 oder RE 3 und RE 4 oder RE 5 und RE 6 oder RE 7 und RE 8 oder RE 9 und RE 10 zusammen einen 3 bis 7-gliedri- gen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterocyclus, der bis zu drei He- teroatome aus der Gruppe 0, N oder S enthalten kann,
x 0, 1, 2, 3 oder 4,
z 0 oder 1, E -CO-, -C0-N(Rw 2)-, -N(RW 2)-C0-, -N(RW 2) -C0-N(Rw 2*) - ,
-N(Rw 2)-C0-0-, -0-, -S-, -S02-, -S02-N(Rw 2)-, -S02-0-, -CO-O-, -0-C0-, -0-C0-N(Rw 2>-, _N(RW2)- oder -N(RW 2) -S02-,
Rw 2< Rw2* unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C -C8-Alkinyl- , C0-Cι-C6-Al- kyl-, CO-O-Ci-Cß-Alkyl- oder S02-Cχ-C6-Alkylrest oder ei- nen gegebenenfalls substituierten Hetaryl, Hetarylalkyl , Arylalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-, CO-O-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen-Aryl-, CO-Aryl, S0-Aryl-, CO-Hetaryl- oder S02-Al- kylen-Arylrest ,
RE 17 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cß-Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl oder Arylalkylrest, einen gegebenenfalls mit Cι-C4-Alkyl oder Aryl substi- tuierten C -C6~Alkinyl- oder C2-C6-Alkenylrest, einen gegebenenfalls substituierten C6-Cι2-Bicycloalkyl-, Ci-Cβ- Alkylen-C6-Cι2-Bicycloalkyl-, C7-C2o-Tricycloalkyl- oder Cι-C6-Alkylen-C7-C 0-Tricycloalkylrest, oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituier- ten, 3- bis 8-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten
Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, wobei zwei Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S ent¬ halten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, oder der Rest RE 17 bildet zusammen mit Rw 2 oder Rw 2* einen gesättigten oder ungesättigten C3-C7-Heterocyclus, der ge- gebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe 0, S oder N enthalten kann,
RE 11 , RE 11* unabhängig voneinander Wasserstoff , einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C6-Alkyl-, Cι-C6-Alkoxyalkyl- , C2-C6-Alkenyl- , C2-Cι2- Alkinyl- , C0-Cι-C6-Alkyl-, CO-0-Cι-C6-Alkyl-, C0- NH-Cι-C6-Alkoxyalkyl- , CO-NH-Cι-C6-Alkyl- oder S02-Cι-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Hetaryl , Arylalkyl- , C3-C7-Cycloalkyl- , CO-O- Alkylen-Aryl-, CO-NH-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen-Aryl- , CO- Aryl , CO-NH-Aryl , S02-Aryl-, CO-Hetaryl-, S02-Alkyl en- Aryl- , S02-Hetaryl- oder S02-Alkylen-Hetarylrest,
RE 12 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cε-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C8-Alkinyl-, einen gegebenenfalls substituierten C3-C-Cycloalkyl-, Hetaryl-, Arylalkyl- oder Hetarylalkyl Rest oder einen Rest C0-RE 16, C00RE 16 oder S02-RE 16,
RE13, RE14 unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls sub- stituierten Ci-Cδ-Alkyl-, Cι-C4-Alkoxy-, C2-C6-Alkenyl-,
C2-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest,
RE 15 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cβ-Alkyl-, C-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest,
RE 16 Wasserstoff , eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C6-Al- kyl-, C2-C6-Alkenyl- , C2-C6-Alkinyl- oder Cι-C5-Alky- len-Cι-C4-Alkoxyrest , oder einen, gegebenenfalls substi- tuierten Aryl- , Heterocycloalkyl- , Heterocycloalkenyl- ,
Hetaryl , C3-C7-Cycloalkyl- , Cι-C -Alkylen-C3-C7-Cycloal- kyl- , Arylalkyl- , Cι-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkyl- , Cι-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest
bedeuten.
Verwendung des Strukturelements der Formel IGL
-G-L ιGL
zur Herstellung von Verbindungen, die an Integrinrezeptoren binde ,
wobei G und L folgende Bedeutung haben:
L ein Strukturelement der Formel IL
-U-T IL
wobei
T eine Gruppe COOH, ein zu COOH hydrolisierbarer Rest oder ein zu COOH bioisosterer Rest und
-U- -(XL)a-(CRL 1RL 2)b-, -CR1=CRL 2-, Ethinylen oder =CRL 1- bedeuten, wobei
a 0 oder 1,
b 0, 1 oder 2
XL CRL 3R 4 , NRI,5 , Sauerstoff oder Schwefel ,
RL 1, RL 2, RL 3, RL 4 unabhängig voneinander Wasserstoff, -T, -OH, -NRL 6RL 7, -C0-NH2, einen Halogenrest, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C3-C7- Cycloalkyl-, -CO-NH(Cι-C6-Alkyl) , -CO-N(Cι-C6-Alkyl)2 oder Cι-C4-Alkoxyrest, einen gegebenenfalls substi- tuierten Rest Cι-C2-Alkylen-T, C-Alkenylen-T oder
C -Alkinylen-T, einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Arylalkylrest oder jeweils unabhängig voneinander zwei Reste RL 1 und RL 2 oder RL 3 und RL 4 oder gegebenenfalls RL X und RL 3 zusammen einen, gegebenen- falls substituierten 3 bis 7 gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann,
RL 5, RL 6, RL 7 unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C6-Alkyl- , C3-C7-Cycloalkyl-, CO-0-Cι-C6-Alkyl- , S02-Cι-Ce-Alkyl- oder C0-Cι-C6-Alkylrest oder einen, gegebenenfalls substituierten CO-O-Alkylen-Aryl-,
S02-Aryl-, CO-Aryl-, S02-Alkylen-Aryl- oder CO-Alkylen-Arylrest,
bedeuten,
G ein Strukturelement der Formel IQ
wobei
Figure imgf000162_0001
das Strukturelement B über den Ringstickstoff und das Strukturelement L über WG an das Strukturelement G gebunden ist,
Figure imgf000162_0002
RG 2 Wasserstoff, eine Hydroxy-Gruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cg-Al- kyl-, Cι-C4-Alkoxy- , C3-C7-Cycloalkyl- oder -0-C3~C7-Cy- cloalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten
Aryl-, -O-Aryl, Arylalkyl- oder -O-Alkylen-Arylrest,
RG3, RG4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cς-
Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Cι-C -Alkoxy- rest oder beide Reste RQ3 und RQ zusammen ein cyclisches Acetal -0-CH2-CH2-0- oder -0-CH2-0- oder beide Reste RG3 und RQ 4 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkylrest, nd RQ6 unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C -Cß-Alkyl- oder Cχ-C4~Alkoxyrest, einen ge- gebenfalls substituierten Aryl- oder Arylalkylrest oder beide Reste Q5 und RQ6 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten, anelierten, ungesättigten oder aromatischen 3- bis 10-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann,
mit der Maßgabe, daß bei diesem anelierten, ungesättigten oder aromatischen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus Substituenten ausgeschlossen sind, die ein Strukturelement -V-CO-R8 enthalten, wobei
V einen gegebenenfalls substituierten Cι-C2-Alkylenrest und
R8 eine Hydroxygruppe, einen Ci-Cβ-Alkoxy- , Aryl-Co~
C6-Alkoxy-, Cι-C8-Alkylcarbonyloxy-Cι-C4~Alkoxy- oder Aryl-Cι-C8-Alkylcarbonyloxy-Cι-C4-Alkoxygruppe oder eine L- oder D-Aminosäure, die durch eine Amidbindung verbunden ist und worin die Carbonsäurekomponente der genannten Aminosäure als freie Säure oder mit
Cl-C6-Alkyl verestert vorliegt, bedeutet,
ein Strukturelement ausgewählt aus der Gruppe der Strukturelemente der Formeln IWG 1 bis IWG4,
Figure imgf000164_0001
Figure imgf000164_0002
RG 1 Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy-Gruppe oder einen ver- zweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C6-Alkyl- oder Cι-C4-Alkoxyrest,
RG7, RG8, RG9, RG10 unabhängig voneinander Wasserstoff , eine Hydroxygruppe , -CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cβ-Alkyl- , C2-C6-Alkenyl- , C2-C6~Alkinyl- , Cι-C4-Alkylen-C3-C -Cycloalkyl- , C1-C4-AI- kylen-C3~C -Heterocycloalkyl- oder Cι-C4-Alkylen-C3-C -He- terocycloalkenylrest , einen verzweigten oder unverzweig- ten, gegebenenfalls substituierten Rest Cι-C4~Alky- len-ORc11 , Ci^-Alkylen-CO-ORc11 , Cι-C -Alkylen-0-C0-RG1:1 , C1-C -Alkylen-CO-RG 11 , Cι-C4-Alkylen-S02-NRG12RG13 , C1-C4- Alkylen-CO-NRG12RG13 , Cι-C4-Alkylen-0-C0-NRG12RG13 , Cι-C -Alkylen-NRG 12RG 13 oder Cι-C4-Alkylen-SRG 11, C1-C4-AI- kylen-SO-Rc11 , einen Rest -S-RQ11 , -O-RQ11 , -SO-RQ11 ,
-SO2-RG11 , -CO-ORQ11 , -O-CO-RG11 , -0-CO-NRG12RG13 , -S02-NRG12RG13 , -CO-NRG12RG13 , -NRG12RG13 oder CO-RG11 , ei¬ nen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl- , C3-C -Heterocycloalkyl- , C3-C -Heterocycloalkenyl- , Aryl- , Hetaryl- , Arylalkyl- oder Hetarylalkylrest oder jeweils unabhängig voneinander zwei Reste RQ7 und RG 9 oder RG8 und RG10 oder RQ7 und RQ8 oder RQ9 und RQ10 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, 3 bis 7 gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus der bis zu 3 Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe 0, N, S und bis zu zwei Doppelbindungen enthalten kann,
RG 11 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gege- benenfalls substituierten Ci-Ce-Alkyl-, C2-Cg-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, Cι-C5-Alkylen-Cι-C4-Alkoxy- , mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, Arylalkyl-, C1-C4-Alky- len-Heterocycloalkyl- , Cι-C4-Alkylen-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest,
RG12, RG13 unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cβ- Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, Ci-Cs-Alky- len-Cι-C4-Alkoxy- , mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substi- tuierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3~C7-Cycloalkyl- , Cι-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloal- kyl-, Arylalkyl-, Cι-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl-, C1-C4- Alkylen-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest, oder einen Rest -SO^RQ11, -CO-ORQ11, -CO-NRG^RG11* oder -CO-RQ11 und
RG11* einen von RG11 unabhängigen Rest RQ11 bedeuten,
Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 als Liganden des αvß3~Integrinrezeptors .
Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Wechselwirkung zwischen Integrinen und ihren natürlichen Liganden überhöht oder erniedrigt ist.
Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 nach Anspruch 8 zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die
Wechselwirkung zwischen 0Cvß3-Integrin und seinen natürlichen Liganden überhöht oder erniedrigt ist.
Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 nach Anspruch 9 zur Behandlung von Atherosklerose, rheumatoi- der Arthritis, Restenose nach Gefäßverletzung oder Stent- Implantation, Angioplastie, akutem Nierenversagen, Angiogenese- assoziierte Mikroangiopathien, diabetischen Angiopathien, Blutplättchenvermitteltem vaskulärem Verschluß, arterieller Thrombose, kongestivem Herzversagen, Myokardinfarkt, Schlaganfall, Krebs, Osteoporose, Bluthochdruck, Psoriasis oder viralen, parasitären oder bakteriellen Erkrankungen, Entzündungen, Wundheilung, Hyperparathyrois us, Paget' scher Erkrankung, maligne Hypercalcemie oder metastatische osteolyti- sche Läsionen.
Verbindungen der Formel I'
A-E'-G'-L I'
wobei A, E' , G' und L folgende Bedeutung haben:
L ein Strukturelement der Formel IL
-U-T IL
wobei
T eine Gruppe COOH, ein zu COOH hydrolisierbarer Rest oder ein zu COOH bioisosterer Rest und
-U- -(XL)a-(CRL 1RL2)b-, -CRL 1=CRL 2-, Ethinylen oder =CRL 1- bedeuten, wobei
a 0 oder 1,
b 0, 1 oder 2
XL CRL 3RL4 , NRL 5 , Sauerstoff oder Schwefel ,
RL1 , RL 2 , RL3 , RL4 unabhängig voneinander Wasserstoff, -T, -OH,
-NRL 6RL 7, -C0-NH2, einen Halogenrest, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Ce-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl- , C2-C6-Alkinyl-, C3-C7- Cycloalkyl-, -CO-NH(C!-C6-Alkyl) , -CO-N(Cι-C6-Alkyl)2 oder Cι-C4-Alkoxyrest, einen gegebenenfalls substituierten Rest Cι-C-Alkylen-T, C2-Alkenylen-T oder C2-Alkinylen-T, einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Arylalkylrest oder jeweils unabhängig voneinander zwei Reste R 1 und RL 2 oder RL 3 und RL 4 oder gegebenenfalls R1 und RL 3 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten 3 bis 7 gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann,
RL- RL6, RL7 unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C6-Alkyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, CO-0-Cι-C6-Alkyl- , S02-Cι-C6-Alkyl- oder CO-Ci-Cβ-Alkylrest oder einen, gegebenenfalls substituierten CO-O-Alkylen-Aryl-, S02-Aryl-, CO-Aryl-, S02-Alkylen-Aryl- oder CO-Alkylen-Arylrest,
bedeuten,
G' ein Strukturelement der Formel IG
wobei
Figure imgf000167_0001
das Strukturelement B über den Ringstickstoff und das Strukturelement L über WG an das Strukturelement G gebunden ist ,
YG CO , CS , C=NRG2 oder CRG3RG 4 ,
RG 2 Wasserstoff, eine Hydroxy-Gruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cg-Al- kyl-, C!-C4-Alkoxy- , C3-C7-Cycloalkyl- oder -0-C3-C7-Cy- cloalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, -O-Aryl, Arylalkyl- oder -O-Alkylen-Arylrest,
RG3, RG4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cε- Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C-C6-Alkinyl- oder Cι~C4-Alkoxy- rest oder beide Reste Q3 und Q4 zusammen ein cyclisches Acetal -0-CH2-CH2-0- oder -0-CH2-0- oder beide Reste RQ3 und RQ4 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten C3-C-Cycloalkylrest, RG 5 und RQ6 unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C6-Alkyl- oder Cι-C4-Alkoxyrest, einen gegebenfalls substituierten Aryl- oder Arylalkylrest oder beide Reste RQ5 und RQ6 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten, anelierten, ungesättigten oder aromatischen 3- bis 10-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, Q ein Strukturelement ausgewählt aus der Gruppe der Strukturelemente der Formeln IWG 1 bis IWG 4,
Figure imgf000168_0001
Figure imgf000168_0002
RG 1 Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy-Gruppe oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cδ-Alkyl- oder Cι-C4-Alkoxyrest ,
RG 7, RG 8, RG 9, RG 10 unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, -CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cβ-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl- , C -C6-Alkinyl-, Cι-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4-AI- kylen-C3-C -Heterocycloalkyl- oder Cι-C4-Alkylen-C3-C -He- terocycloalkenylrest, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Rest Cι~C4-Alky- len-ORc11, Cι-C4-Alkylen-CO-ORG 11, Ci^-Alkylen-O-CO-RG11, Cι-C4-Alkylen-CO-Rs 11, Cι-C -Alkylen-S02-NRG'12RG'13 , C1-C4- Alkylen-CO-NRs-1 RG' 13 , Cι-C4-Alkylen-0-CO-NRG< 12RG' 13 , Cι-C4-Alkylen-NRG-12RG'13 oder Ci^-Alkylen-SRs11, C3-C4-AI- kylen-SO-R-11, einen Rest -S-Rg11, -O-RQ11, -SO-R-11, -S02-RG1;L, -CO-ORQ11, -O-CO-RG 11, -0-CO-NRG-12RG'13, -S02-NRG'12RG'13, -CO-NRG-12RG'13, -NRG-12RG'13 oder CO-RQ11, einen gegebenenfalls substituierten C3-C -Cycloalkyl-, C3~C7-Heterocycloalkyl-, C3-C7-Heterocycloalkenyl-, Aryl-,
Hetaryl-, Arylalkyl- oder Hetarylalkylrest oder jeweils unabhängig voneinander zwei Reste RQ7 und RQ9 oder RQ8 und RG 10 oder RQ7 und RQ8 oder RQ9 und RQ10 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättig- ten, nicht aromatischen, 3 bis 7 gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus der bis zu 3 Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe 0, N, S und bis zu zwei Doppelbindungen enthalten kann,
RG 11 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cs-Alkyl-, C2-C6~Alkenyl- , C-C6-Alkinyl-, Cι-C5-Alkylen-Cχ-C4-Alkoxy- , mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, Cι-C -Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, Arylalkyl-, Cι-C4-Alky- len-Heterocycloalkyl- , Cι-C4-Alkylen-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest,
RQ'12, RG'13 unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C8- Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- , Ci-Cs-Alky- len-Cχ-C4-Alkoxy- , mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, Cι-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloal- kyl-, Arylalkyl-, Cι-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl- , C1-C4- Alkylen-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest, oder einen Rest -SOa-Rc11/ -CO-ORG 11, -CO-NRG^RG11* oder -CO-RQ14 und
RG11* einen von RG 11 unabhängigen Rest RQ11
RG' 1 Wasserstoff , einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cs-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl- , C2-C6-Alkinyl- oder Cι-C5-Alkylen-Cι-C4-Alkoxy-rest oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocyclo- alkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C -Cycloalkyl-,
Cι-C -Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, Arylalkyl-, Cχ-C4-Alky- len-Heterocycloalkyl- , Cι-C4-Alkylen-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest,
bedeuten,
E' ein Strukturelement, zusammengesetzt aus zwei bis vier Teilstrukturelementen, ausgewählt aus der Gruppe E1 und E2, wobei die Reihenfolge der Verknüpfung der Teilstruk- turelemente beliebig ist und E1 und E2 folgende Bedeutung haben:
E1 ein Teilstrukturelement der Formel IEι
-(YE)ki-(CRE 1RE 2) c-(QE)k2-(CRE 3RE 4)d- IEI und
E2 ein Teilstrukturelement der Formel IE2
- (NRE11 ) k3- (CRE 5RE 6 ) f- ( ZE) 4~ (CRE 7RE8 ) g- (XE) k5- (CRE9RE10) - ( RE11* ) k6~
IE2 /
wobei
c, d, f, g, h unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 ,
kl, k2, k3, k4, k5, k6 unabhängig voneinander 0 oder 1,
XE, QE unabhängig voneinander einen gegebenenfalls substituier- ten 4 bis 11-gliedrigen mono- oder polycyclischen, aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, der bis zu 6 Doppelbindungen und bis zu 6 gleiche oder verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, 0 oder S enthalten kann, wobei die Ringkohlenstoffe und/oder die Ringstickstoffe gegebenenfalls substituiert sein können,
YE, ZE unabhängig voneinander CO, C0-NRE 12, NRE 12-C0, Schwefel, SO, S0 , S02-NRE 12, NRE 12-S02, CS, CS-NRE 12, NRE 12-CS, CS-0, O-CS, CO-0, 0-CO, Sauerstoff, Ethinylen, CRE 13-0-CRE 14, C(=CRE 13RE 14), CRE 13=CRE 14ϊ~-CRE 13(0RE 15)-CHRE 14- oder -CHR- E13-CRE 14(ORE 15)-,
RE1, RE 2, RE 3, RE 4, RE5, RE6, RE7, RE8, RE9, RE10 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C6-Alkyl-, C -C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest, einen Rest - (CH )X-(WE)Z-RE 17, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest oder unabhängig voneinander jeweils zwei Reste RE1 und RE 2 oder RE 3 und RE 4 oder RE 5 und RE 6 oder RE 7 und RE 8 oder RE 9 und RE 10 zusammen einen 3 bis 7-gliedri- gen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder un- gesättigten Carbo- oder Heterocyclus, der bis zu drei Heteroatome aus der Gruppe 0, N oder S enthalten kann,
x 0, 1, 2, 3 oder 4,
z 0 oder 1,
WE -CO-, -C0-N(Rw 2)-, -N(Rw 2)-C0-, -N(RW 2) -C0-N(RW 2*) -,'
-N(Rw 2)-C0-0-, -0-, -S-, -S02-, -S02-N(Rw 2)-, -S02-0-, -CO-O-, -O-CO-, -0-C0-N(Rw 2)-, -N(RW 2)- oder -N(RW 2) -S02-,
R 2, 2* unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cα-C6-Alkyl-, C -C6-Alkenyl-, C2-C3-Alkinyl-, C0-Cα-C6-Al- kyl-, CO-0-Cι-C6-Alkyl- oder S02-Cι-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Hetaryl, Hetarylalkyl , Arylalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-, CO-O-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen-Aryl-, CO-Aryl, S02-Aryl-, CO-Hetaryl- oder S02-Al- kylen-Arylrest,
RE 17 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cδ-Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl oder Arylalkylrest, einen gegebenenfalls mit C1-C4-Alkyl oder Aryl substituierten C -C6~Alkinyl- oder C -C6-Alkenylrest, einen gegebenenfalls substituierten C6-Cι -Bicycloalkyl-, Ci-Cβ- Alkylen-C6-Cι2-Bicycloalkyl-, C -C o-Tricycloalkyl- oder Cι-C6-Alkylen-C7-C o-Tricycloalkylrest, oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3- bis 8-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, wobei zwei Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S ent- halten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, oder der Rest RE 17 bildet zusammen mit Rw 2 oder Rw2* einen ge- sättigten oder ungesättigten C3-C7-Heterocyclus, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe 0, S oder N enthalten kann,
RE11 , RE11* unabhängig voneinander Wasserstoff , einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cβ-Alkyl- , Cx-Ce-Alkoxyalkyl- , C2-C5-Alkenyl- , C -C12- Alkinyl- , CO-Cι-C6-Alkyl-, C0-0-Cι-C6-Alkyl-, C0- NH-Cι-C6-Alkoxalkyl- , CO-NH-Cι-C6-Alkyl- oder S02-Cχ-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Hetaryl , Arylalkyl- , C3-C7-Cycloalkyl- , CO-O- Alkylen-Aryl-, CO-NH-Alkylen-Aryl- , CO-Alkylen-Aryl-, CO- Aryl , CO-NH-Aryl , S02-Aryl-, CO-Hetaryl-, S02-Alkyl en- Aryl- , Sθ2~Hetaryl- oder Sθ2-Alkylen-Hetarylrest,
RE 12 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cβ-Alkyl-, C-C6-Alkenyl- , C2-C8-Alkinyl-, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Hetaryl-, Arylalkyl- oder Hetarylalkyl Rest oder einen Rest C0-RE 16, C00RE 16 oder S02-RE 16,
RE13, RE14 unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls sub- stituierten Ci-Cg-Alkyl-, Cι-C-Alkoxy-, C -C6-Alkenyl-,
C-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest,
RE 15 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl-, C2-Cg-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest, RE 16 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cβ- l- kyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Cι-C5-Alky- len-Cι-C4-Alkoxyrest, oder einen, gegebenenfalls substi- tuierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-,
Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, Cι-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloal- kyl-, Arylalkyl-, Cι-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkyl-, Cι-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest
bedeuten,
mit der Maßgabe, daß für den Fall,
daß YE oder ZE = CO bedeuten und ein Rest XE oder QE oder ein aromatischer oder heteroaromatischer Rest aus dem Strukturelement A direkt an YE oder ZE gebunden ist, eine direkte Atombindung von YE oder ZE an das Strukturelement G ausgeschlossen ist,
ein Strukturelement ausgewählt aus der Gruppe:
ein 4- bis 8-gliedriger monocyclischer gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Kohlenwasserstoff, der bis zu 4 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe 0, N oder S, enthalten kann, wobei jeweils unabhängig voneinander der gegebenenfalls enthaltene Ring-Stickstoff oder die Kohlenstoffe substituiert sein können, mit der Maßgabe daß mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe 0, N oder S im Strukturelement A enthalten ist,
oder
ein 9- bis 14-gliedriger polycyclischer gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Kohlenwasserstoff, der bis zu 6 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, 0 oder S, enthalten kann, wobei jeweils unabhängig voneinander der gegebenenfalls enthaltene Ring-Stickstoff oder die Koh- lenstoffe substituiert sein können, mit der Maßgabe daß mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe 0, N oder S im Strukturelement A enthalten ist,
ein Rest
Figure imgf000174_0001
wobei
Z 1 Sauerstoff, Schwefel oder gegebenenfalls substi- tuierter Stickstoff und
Z A 2 gegebenenfalls substituierten Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel
bedeuten,
oder ein Rest
S"
19,N.
wobei
RA18, RA19 unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cβ-Alkyl-, C -C6-Alkenyl- , C2-C6-Alkinyl-, Cι-C5-Alkylen-Cι-C4-Alkoxy- , mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl- , C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, Arylalkyl-, C1-C4-AI- kylen-Heterocycloalkyl-, Cι-C4-Alkylen-Heterocycloal- kenyl- oder Hetarylalkylrest, oder einen Rest -SO2-RG11, -CO-ORQ11, -CO-NRG1^11* oder -CO-RQ11
bedeuten,
sowie die physiologisch verträglichen Salze, Prodrugs und die enantiomerenreinen oder diastereomerenreinen und tautomeren Formen.
. Verbindung nach Ansprüche 11 , dadurch gekennzeichnet daß man als Strukturelement A ein Strukturelement , ausgewählt aus der Gruppe der Strukturelemente der Formeln IA1 bis IA18 verwendet ,
Figure imgf000175_0001
Figure imgf000175_0002
wobei
m, p , q unabhängig voneinander 1 , 2 oder 3 , RA1 , RA2 unabhängig voneinander Wasserstoff, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cβ-Alkyl- oder CO-Ci-Cg-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, Hetarylalkyl- oder C3-C7-Cycloalkylrest oder einen Rest C0-0-RA 14, 0-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16, CO-NRA 15RA 16 oder S0NRA 15RA16 oder beide Reste RA 1 und RA 2 zusammen einen anellierten, gegebenenfalls substituierten, 5- oder 6-gliedrigen, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus der bis zu drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe 0, N, oder S enthalten kann,
RA 13, RA 13* unabhängig voneinander Wasserstoff, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cg-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, C3-C-Cyclo- alkylrest oder einen Rest C0-0-RA 14, 0-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16, S0 -NRA 15RA16 oder CO-NRA 15RA16,
wobei
RA 14 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cδ-Alkyl- , Alkylen-
Cι~C4-Alkoxy- , C-C6~Alkenyl- , C2-C6~Alkinyl- oder Cι-C6-Alkylen-C3-C7-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest,
RA15, RA16, unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C6-Alkyl- , CO-Cι-C6-Alkyl- , S02-Cι-C6-Alkyl- , C00-Cι-C6-Alkyl-, CO-NH-Cι-C6-Alkyl-, Arylalkyl-,
COO-Alkylen-Aryl-, S02-Alkylen-Aryl-, CO-NH-Alkylen- Aryl-, CO-NH-Alkylen-Hetaryl- oder Hetarylalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C-Cyclo- alkyl-, Aryl-, CO-Aryl-, CO-NH-Aryl-, S02-Aryl, Heta- ryl, CO-NH-Hetaryl- , oder CO-Hetarylrest bedeuten, ,
RA3' RA4 unabhängig voneinander Wasserstoff, - (CH2)Π-(XA) J-RA 12, oder beide Reste zusammen einen 3 bis 8 gliedrigen, ge- sättigten, ungesättigten oder aromatischen N-Heterocyclus der zusätzlich zwei weitere, gleiche oder verschiedene Heteroatome 0, N, oder S enthalten kann, wobei der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann,
wobei
n 0, 1, 2 oder 3 ,
j 0 oder 1,
XA -CO-, -CO-NfRx1)-, -N(RX 1)-C0-, -NfRx ) -CO-NfRx1*) -,
-NfRx^-CO-O-, -0-, -S-, -S02-, -S02-N(RX 1)-, -S02-0-, -CO-0-, -0-CO-, -0-C0-N(Rx 1)-, -N(RX 1)- oder - N(Rχ1)-S02-,
RA 12 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Ce-Alkylrest, einen gegebenenfalls mit Cι-C4-Alkyl oder Aryl substituier- ten C2-C6~Alkinyl- oder C2-C6~Alkenylrest oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3-6 gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, C3-C-Cycloalkyl- , Aryl- oder Heteroarylrest, wobei zwei Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, oder der Rest RA 12 bildet zusammen mit Rx1 oder Rx1* einen gesättigten oder ungesättigten C3~C7-
Heterocyclus , der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe 0, S oder N enthalten kann,
Rx1- Rx1* unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C6-Alkyl-, Cι-C6-Alkoxyalkyl, C2-C6-Alkenyl-, C2-Cι2-Alkinyl-, C0-Cι-C6-Alkyl-, CO-0-Cι-C6-Alkyl- oder S02-Cι-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C-Cycloalkyl-, Aryl, Arylalkyl-, CO-O-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen-Aryl-, CO-Aryl, S02-Aryl- , Hetaryl , CO-Hetaryl- oder S02-Alkylen-
Arylrest ,
RA6, RA6* Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C4-Alkyl-, -C0- 0-Cι-C-Alkyl-, Arylalkyl-, -CO-O-Alkylen-Aryl-, -CO-O-Allyl-, -CO-Cι-C-Alkyl- , -CO-Alkylen-Aryl-, C3-C7-Cycloalkyl- oder -CO-Allylrest oder in Struktur- element IA 7 beide Reste RA 6 und RA 6* zusammen einen gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoff bis zu zwei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann,
RA 7 Wasserstoff, -OH, -CN, -C0NH # einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C -Alkyl-, Ci-C4-Alkoxy-, C3~C7-Cycloalkyl- oder -0-C0-Cι-C4~Alkylrest, oder einen gegebenenfalls substituierten Arylalkyl-, -O-Alkylen-Aryl- , -O-CO-Aryl-,
-O-CO-Alkylen-Aryl- oder -O-CO-Allylrest, oder beide Reste RA 6 und RA zusammen einen gegebenenf lls substituierten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoff bis zu zwei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann,
RA 8 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C-Alkyl- , CO-C1-C4- Alkyl-, S02-Cι-C4-Alkyl- oder C0-0-Cι-C4-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, CO-Aryl-, S02-Aryl, CO-0-Aryl, CO-Alkylen-Aryl-, S02-Alkylen-Aryl-, CO-O-Alkylen-Aryl- oder Alkylen-Arylrest,
RA9, RA10 unabhängig voneinander Wasserstoff, -CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cε-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl- , Arylalkyl-, Hetaryl-, C3-C7-Cyclo- alkylrest oder einen Rest C0-0-RA 14, 0-RA 14, S-RA 14,
NRA 15RA 16, S02-NRA 15RA 16 oder CO-NRA 15RA 16, oder beide Reste RA 9 und RA 10 zusammen in Strukturelement IA 14 einen 5 bis 7 gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschie- dene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann und gegebenenfalls mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist,
RA11 Wasserstoff, -CN, Halogen, einen verzweigten oder unver- zweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cg-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, C3-C7-Cycloalkylrest oder einen Rest CO-O-RA14, 0-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA16, S02-NRA 15RA16 oder CO-
NRA 15RA16,
RA 17 Wasserstoff oder in Strukturelement IA 16 beide Reste RA 9 und RA17 zusammen einen 5 bis 7 gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoff bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann und gegebenenfalls mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist,
RA18, RA19 unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι--Cβ- Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, Ci-Cs-Alky- ' len-Cχ-C4-Alkoxy- , mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substi- tuierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-,
Hetaryl, C3-C -Cycloalkyl-, Cι-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloal- kyl- , Arylalkyl- , Cι-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl- , C1-C4- Alkylen-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest, oder einen von RQ11 unabhängigen Rest -S02-RG1:L, -CO-ORQ11, -CO-NRG^RG11* oder -CO-RG11
Z1 ' Z2 ' Z3' Z4 unabhängig voneinander Stickstoff, C-H, C-Halogen oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituieren C-Cι~C4-Alkyl- oder C-Cι-C4-Alkoxyrest#
Z5 NRA 8, Sauerstoff oder Schwefel
bedeuten.
Verbindung nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß man als Strukturelement E' ein Strukturelement der Formel IEIE2 verwendet
-E -Eχ- IEIE2 und E1 und E2 folgende Bedeutung haben:
E1 ein Teilstrukturelement der Formel IEι
-(YE)kl-(CRE 1RE 2)c-(QE)k2-(CRE 3RE 4)d- IEl
und
E2 ein Teilstrukturelement der Formel IE
-(NRE 11)k3-(CRE5RE6)f-(ZE)k4-(CRE '7RE8)g-(XE)k5-(CRE 9RE10)h-(NRE11*)k6-
IE2 ,
wobei
c, d, f, g, h unabhängig voneinander 0 , 1 oder 2 ,
kl, k2, k3, k4, k5, k6 unabhängig voneinander 0 oder 1,
XE, QE unabhängig voneinander einen gegebenenfalls substituier- ten 4 bis 11-gliedrigen mono- oder polycyclischen, aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, der bis zu 6 Doppelbindungen und bis zu 6 gleiche oder verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, 0 oder S enthalten kann, wobei die Ringkohlenstoffe und/oder die Ringstickstoffe gegebenenfalls substituiert sein können,
YE, ZE unabhängig voneinander CO, C0-NRE 12, NRE 12-C0, Schwefel, SO, S02, S02-NRE 12, NRE 12-S02, CS, CS-NRE 12, NRE 12-CS, CS-O, O-CS, CO-0, 0-CO, Sauerstoff, Ethinylen, CRE 13-0-CRE 14,
C(=CRE 13RE 14) , CRE 13=CRE 14, -CRE 13(0RE 15)-CHRE 14- oder -CHR- E13-CRE 14(ORE 15)-,
RE 1, RE2, RE3, RE4, RE5, RE6, RE7, RE8 , RE9 , RE10 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C -C6~Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest, einen Rest - (CH )X-(WE) Z-RE 17, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest oder unabhängig voneinander jeweils zwei Re¬ ste RE;1 und RE 2 oder RE 3 und RE 4 oder RE 5 und RE 6 oder RE 7 und RE 8 oder RE 9 und RE^ zusammen einen 3 bis 7-gliedri- gen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterocyclus, der bis zu drei Heteroatome aus der Gruppe 0, N oder S enthalten kann,
x 0, 1, 2, 3 oder 4,
z 0 oder 1,
WE -CO-, -C0-N(Rw 2)-, -N(Rw 2)-C0-, -N(RW2) -C0-N(Rw 2*) - ,
-N(Rw )-CO-0-, -0-, -S-, -S02-, -S02-N(RW 2)-, -S02-0-, -C0-0-, -0-C0-, -0-C0-N(Rw 2>-, -N(RW 2)- oder -N(RW 2) -S02-,
R 2, R 2* unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C-C8-Alkinyl-, C0-Cι-C6-Al- kyl-, CO-0-Cι-C6-Alkyl- oder S02-Cι-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Hetaryl, Hetarylalkyl , Arylalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-, CO-O-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen-Aryl-, CO-Aryl, S02-Aryl-, CO-Hetaryl- oder S02-Al- kylen-Arylrest,
RE 17 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, CN, Halogen, einen ver- zweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cε-Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl oder Arylalkylrest, einen gegebenenfalls mit Cχ-C4-Alkyl oder Aryl substituierten C-C6-Alkinyl- oder C2-Cg-Alkenylrest, einen ge- gebenenfalls substituierten C6-Cι-Bicycloalkyl-, Cχ-C6- Alkylen-C6-Cι2-Bicycloalkyl-, C7-C2o-Tricycloalkyl- oder Cι-C6-Alkylen-C7-C2o-Tricycloalkylrest, oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3- bis 8-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche
Heteroatome 0, N, S enthalten kann, wobei zwei Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S ent- halten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, oder der Rest RE 17 bildet zusammen mit Rw 2 oder Rw2* einen ge- sättigten oder ungesättigten C3-C7-Heterocyclus, der ge- gebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe 0, S oder N enthalten kann,
RE11, RE11* unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cδ-Alkyl-, Cι-C6-Alkoxyalkyl- , C2-C6-Alkenyl-, C2-Cχ2- Alkinyl-, CO-Cι-C6-Alkyl-, C0-0-Cι-C6-Alkyl-, C0- NH-Cι-C6-Alkoxalkyl- , CO-NH-Cι-C6-Alkyl- oder S0-Cι-Cg-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Hetaryl, Arylalkyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, CO-O- Alkylen-Aryl-, CO-NH-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen-Aryl-, CO- Aryl, CO-NH-Aryl, S02-Aryl-, CO-Hetaryl-, S02-Alkylen- Aryl-< S02 ~Hetaryl- oder S02 ~Alkylen-Hetarylrest ,
RE 12 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cε-Alkyl-, C -C6~Alkenyl-, C -C8-Alkinyl-, einen gegebenenfalls substituierten c3-C7-Cycloalkyl-, Hetaryl-, Arylalkyl- oder Hetarylalkyl Rest oder einen Rest C0-RE 16, C00RE 16 oder S02-RE 16,
RE 13, RE14 unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls sub- stituierten C!-C6-Alkyl-, Cχ-C4-Alkoxy- , C -C6-Alkenyl-,
C2-Cβ-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest,
RE 15 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cg-Alkyl-, C -C6-Alkenyl-, C -C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest,
RE 16 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cβ-Al- kyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Ci-Cs-Alky- len-Cι-C4-Alkoxyrest, oder einen, gegebenenfalls substi- tuierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, Cι-C4-Alkylen-C3-C-Cycloal- kyl-, Arylalkyl-, Cι-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkyl-, Cι-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest
bedeuten, mit der Maßgabe, daß für den Fall
YE = CO, kl und k5 = 1 und h und k6 = 0
die Summe der Indizes c, k2 und d von 0 verschieden sein muß
und für den Fall daß ein aromatischer oder heteroaromatischer Rest aus dem Strukturelement A direkt an YE oder ZE gebunden ist, eine direkte Atombindung von YE oder ZE an das Strukturelement G ausgeschlossen ist.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 11 bis 13 zur Verwendung als Arzneimittel
Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 11 bis 13 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten.
Arzneimittelzubereitungen, enthaltend neben den üblichen Arzneimittelhilfsstoffen mindestens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 11 bis 13.
ArzneimittelZubereitung, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, gegebenenfalls Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe Inhibitoren der Blutplättchenadhäsion, -aktivierung oder -ag- gregation,
Antikoagulantien, die die Thrombinaktivität oder -bildung verhindern, Antagonisten von blutplättchenaktivierenden Verbindungen oder Selectin-Antagonisten.
Verwendung der Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 17 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von blutplättchenvermitteltem vaskulärem Verschluß oder Thrombose.
Arzneimittelzubereitung, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, gegebenenfalls Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe Inhibitoren der Blutplättchenaktivierung oder -aggregation, Serin-Protease Inhibitoren, Fibrinogen-senkende Verbindungen, Selectin-Antagonisten, Antagonisten von ICAM-1 oder VCAM-1 Inhibitoren der Leukozytenadhäsion Inhibitoren der Gefäßwandtransmigration, Fibrinolyse-modulierende Verbindungen, Inhibitoren von Komplementfaktoren, Endothelinrezeptor-Antagonisten, Tyrosinkinase-Inhibitoren, Antioxidantien oder Interleukin 8 Antagonisten.
Verwendung der Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 19 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Myokardin- farkt oder Schlaganfall .
Arzneimittelzubereitung, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, gegebenenfalls Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe Endothelinantagonisten,
ACE-Inhibitoren,
Angiotensinrezeptorantagonisten,
Endopeptidase Inhibitoren,
Beta-Blocker, Kalziumkanal-Antagonisten,
Phosphodiesterasehemmer oder
Caspaseinhibitoren.
Verwendung der Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 21 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von kongestivem Herzversagen.
Arzneimittelzubereitung, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, gegebenenfalls Arz- neimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe
Thrombininhibitoren,
Inhibitoren des Faktors Xa,
Inhibitoren des Koagulationsweges der zur Thrombinbildung führt,
Inhibitoren der Blutplättchenadhäsion, -aktivierung oder -ag- gregation,
Endothelinrezeptor-Antagonisten,
Stickstoffoxidsynthasehemmer, CD44-Antagonisten,
Selectin-Antagonisten,
MCP-1-Antagonisten, Inhibitoren der Signaltransduktion in proliferierenden Zellen,
Antagonisten der durch EGF, PDGF, VEGF oder bFGF vermittelten Zellantwort oder Antioxidantien.
Verwendung der Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 23 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Restenose nach Gefäßverletzung oder Stentimplantation.
Arzneimittelzubereitung, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, gegebenenfalls Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe
Antagonisten der durch EGF, PDGF, VEGF oder bFGF vermittelten
Zella twort,
Heparin oder niedermolekulare Heparine oder weitere GAGs,
Inhibitoren von MMPs, Selectin-Antagonisten,
Endothelin-Antagonisten,
ACE-Inhibitoren,
Angiotensinrezeptor-Antagonisten,
Glycosilierungshemmer oder AGE-Bildungs-Inhibitoren oder AGE-Breaker und Antagonisten
Ihrer Rezeptoren.
Verwendung der Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 25 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von diabeti- sehen Angiopathien.
Arzneimittelzubereitung, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, gegebenenfalls Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe fettsenkende Verbindungen,
Selectin-Antagonisten,
Antagonisten von ICAM-1 oder VCAM-1
Heparin oder niedermolekulare Heparine oder weitere GAGs, Inhibitoren von MMPs,
Endothelinantagonisten,
Apolipoprotein Al-Antagonisten,
Cholesterol-Antagonisten,
HMG CoA Reduktase-Inhibitoren, ACAT Inhibitoren,
ACE Inhibitoren,
Angiotensinrezeptorantagonisten, Tyrosinkinaseinhibitoren, Proteinkinase C-Inhibitoren, Kalzium-Kanal-Antagonisten, LDL-Rezeptor-Funktionsstimulantien, 5 Antioxidantiren
LCAT-Mimetika oder Freie Radikal-Fänger .
28. Verwendung der Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 27 zur 10 Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Atheros- klerose.
29. Arzneimittelzubereitung, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, gegebenenfalls Arz-
15 neimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Verbindung, ausgewählt aus der
Gruppe cytostatische oder antineoplastische Verbindungen,
Verbindungen die die Proliferation inhibieren oder 20 Heparin oder niedermolekulare Heparine oder weitere GAGs .
30. Verwendung der Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 29 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krebs.
25 31. Arzneimittelzubereitung, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, gegebenenfalls Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe Verbindungen zur Anti-resorptiven Therapie,
30 Verbindungen zur Hormon-Austausch-Therapie, Rekombinantes humanes Wachstumshormon, Bisphosphonate,
Verbindungen zur Calcitonintherapie, Calcitoninstimulantien,
35 Kalzium-Kanal-Antagonisten, Knochenbildungsstimulantien, Interleukin-6-Antagonisten oder Src Tyrosinkinase-Inhibitoren.
40 32. Verwendung der ArzneimittelZubereitung gemäß Anspruch 31 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Osteoporose.
33. ArzneimittelZubereitung, enthaltend mindestens eine Verbin- 45 düng gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, gegebenenfalls Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe TNF-Antagonisten,
Antagonisten von VLA-4 oder VCAM-1, Antagonisten von LFA-1, Mac-1 oder ICAMs, Komplementinhibitoren, Immunosuppressiva,
Interleukin-1-, -5- oder -8-Antagonisten oder Dihydrofolatreduktase-Inhibitoren.
Verwendung der Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 33 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von rheumatoi- der Arthritis.
Arzneimittelzubereitung, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, gegebenenfalls Arz- neimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe Collagenase, PDGF-Antagonisten oder MMPs.
Verwendung der Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 35 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verbesserung der Wundhei- lung.
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