WO2001096312A1 - Integrinliganden - Google Patents

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WO2001096312A1
WO2001096312A1 PCT/EP2001/006779 EP0106779W WO0196312A1 WO 2001096312 A1 WO2001096312 A1 WO 2001096312A1 EP 0106779 W EP0106779 W EP 0106779W WO 0196312 A1 WO0196312 A1 WO 0196312A1
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WO
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optionally substituted
alkylene
radical
aryl
alkyl
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Application number
PCT/EP2001/006779
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English (en)
French (fr)
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Hervé Geneste
Andreas Kling
Udo Lange
Arnulf Lauterbach
Werner Seitz
Claudia Isabella Graef
Thomas Subkowski
Wilfried Hornberger
Original Assignee
Basf Aktiengesellschaft
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Publication date
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Priority to US10/311,369 priority patent/US7279468B2/en
Publication of WO2001096312A1 publication Critical patent/WO2001096312A1/de

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Definitions

  • the invention relates to novel compounds which bind to integrin receptors, to their use as ligands of integrin receptors, in particular as ligands of the c- v ß-integrin, their use, and pharmaceutical preparations containing these compounds.
  • Integrins are cell surface glycoprotein receptors that mediate interactions between similar and different cells as well as between cells and extracellular matrix proteins. They are involved in physiological processes such as
  • Embryogenesis Embryogenesis, hemostasis, wound healing, immune response and formation / maintenance of tissue architecture are involved.
  • Disorders in the gene expression of cell adhesion molecules and functional disorders of the receptors can contribute to the pathogenesis of many diseases, such as tumors, thromboembolic events, cardiovascular diseases, lung diseases, diseases of the CNS, the kidney, the gastrointestinal tract or inflammation.
  • Integrins are heterodimers each consisting of an ⁇ and a ⁇ transmembrane subunit, which are non-covalently linked. To date, 16 different ⁇ and 8 different ⁇ subunits and 22 different combinations have been identified.
  • Integrin c- v ß 3 also called vitronectin receptor, mediates adhesion to a large number of ligands - plasma proteins, extracellular matrix proteins, cell surface proteins - the majority of which contain the amino acid sequence RGD (Cell, 1986, 44, 517-518; Science 1987, 238, 491-497), such as, for example, vitronectin, fibrinogen, fibronectin, from Willebrand factor, thrombospondin, osteopontin, laminin, collagen, thrombin, tenascin, MMP-2, bone sialo protein II, various viral, fungal, parasitic and bacterial Proteins, natural integrin antagonists such as disintegrins, neurotoxins - Mambin - and leech proteins - Decorsin, Ornatin - and some non-RGD ligands such as Cyr-61 and PECAM-1 (L.
  • Integrin OCn b ßs also known as platelet fibrinogen receptor, recognizes fibronectin, vitronectin, thrombospondin, von Willebrand factor and fibrinogen. 5
  • Integrin ⁇ -vß 3 is expressed, inter alia, on endothelial cells, platelets, monocytes / macrophages, smooth muscle cells, some B cells, fibroblasts, osteoclasts and various tumor cells, such as melanomas, glioblastomas, lung, breast, prostate and bladder cancer, osteosarcoma or neuroblastoma.
  • Increased expression is observed under various pathological conditions, such as in the prothrombotic state, in vascular injury, tumor growth or metastasis or reperfusion, and on activated cells, especially on endothelial cells, smooth muscle cells or macrophages.
  • Integrin - ß 3 The involvement of Integrin - ß 3 has been demonstrated in the following 20 clinical pictures:
  • Cardiovascular diseases such as atherosclerosis, restenosis after vascular injury, and angioplasty (neointima formation, smooth muscle cell migration and proliferation) (J. Vase. Surg. 1994, 19, 25 125-134; Circulation 1994, 90, 2203-2206),
  • Angiogenesis-associated microangiopathies such as diabetic retinopathy or rheumatic arthritis (Ann. Rev. Physiol 1987, 49, 453-464; Int. Ophthal ol. 1987, 11, 41-50; Cell 1994, 79, 1157-1164; J. Biol Chem. 1992, 267, 10931-10934),
  • Cancer diseases such as in tumor metastasis or tumor growth (tumor-induced angiogenesis) (Cell 1991, 64, 327-336; Nature 1989, 339, 58-61; Science 1995, 270, 1500-1502), 5 Osteoporosis (bone resorption after proliferation, chemotaxis and adhesion of osteoclasts to the bone matrix) (FASEB J. 1993, 7, 1475-1482; Exp. Cell Res. 1991, 195, 368-375, Cell 1991, 64, 327-336),
  • Pathogen protein e.g. HIV-1 tat
  • processes e.g. angiogenesis, Kaposi's sarcoma
  • Advantageous -Xvß 3 integrin receptor ligands bind to the integrin C-vß 3 receptor with an increased affinity.
  • Particularly advantageous ⁇ C v ß 3 integrin receptor ligands additionally have an increased selectivity compared to the integrin 0 ß 3 and are less effective with respect to the integrin ⁇ n b ß 3 by at least a factor of 10, preferably at least by a factor of 100.
  • Antagonists of the ⁇ vß 3 ⁇ integrin receptor based on a bicyclic structural element are described in DE 19653645, WO 9906049, WO 9905107, WO 9814192, WO 9724124, WO 9724122 and WO 9626190.
  • EP 540 334 describes bicyclic antagonists of the 0.u b ß 3 integrin receptor.
  • WO 9802432 AI describes compounds with a bicyclic molecular structure that can be used as active ingredients against incontinence; bicyclic platelet and bone resorption inhibitors are known from WO 9606087.
  • the object of the invention was to provide new integrin receptor ligands with advantageous properties.
  • L is a structural element of the formula I L
  • T is a group of COOH, a residue that can be hydrolyzed to COOH or a residue that is bioisosteric to COOH and
  • RL 4 independently of one another hydrogen, -T, -OH, -NR L 6 L 7 # -CO-NH, a halogen radical, a branched or unbranched, optionally substituted
  • R L 5 R L 6 ( R L 7 independently of one another hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-C ⁇ -alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, CO-0-C ⁇ -C 6 alkyl-, S0 -C ⁇ -Cg-alkyl or CO-Ci-Cg-alkyl radical or an optionally substituted CO-0-alkylene-aryl,
  • G is a structural element of the formula I G
  • R G 2 is hydrogen, a hydroxyl group, a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 3 -C 7 cycloalkyl or -0-C 3 -C 7 - cycloalkyl radical or an optionally substituted aryl, -O-aryl, arylalkyl or -O-alkylene-aryl radical,
  • G independently of one another hydrogen or a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cg-
  • Alkyl, CC 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl or -C ⁇ C 4 -alkoxy- or both RQ 3 and RQ 4 together form a cyclic acetal -0-CH 2 ⁇ CH-0- or - 0-CH 2 -0- or both RQ 3 and R G together form an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl radical,
  • Ci-C ß -alkyl or -CC 4 alkoxy radical independently of one another hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-C ß -alkyl or -CC 4 alkoxy radical, an optionally substituted aryl or arylalkyl radical or both radicals G and RQ 6 together an optionally substituted, fused, unsaturated or aromatic 3- to 10-membered carbocycle or heterocycle, which can contain up to three different or identical heteroatoms 0, N, S,
  • halogen or a branched or unbranched, optionally substituted with halogen -CC 4 alkoxy, -C-C 4 thioalkyl or -C-C 4 alkyl radical or an optionally substituted with halogen aryl, hetaryl or C 3 - C 7 cycloalkyl radical or an optionally substituted halogen radical -S0 -CC-C 4 alkyl, -SO-C ⁇ -C 4 alkyl, -S0 2 -C 1 -C 4 alkylene aryl, -SO-C 1 -C 4 - alkylene aryl, -S0 2 aryl or -SO aryl.
  • R G 8 , R G Q , RQ 10 independently of one another are hydrogen, a hydroxyl group, —CN, halogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-C ö alkyl, C -Cg alkenyl, C 2 -C 6 - Alkynyl, C 1 -C 4 alkylene C 3 -C 7 cycloalkyl, C 1 -C 4 alkylene C 3 -C 7 heterocycloalkyl or C 1 -C 4 alkylene C 3 -C 7 - Heterocycloalkenyl radical, a branched or unbranched, optionally substituted radical C 1 -C 4 -alkylene-OR G 1: L , C 1 -C 4 -alkylene-CO-ORc 11 , C 1 -C 4 -alkylene-O-CO-RQ 11 / C 1 -C 4 -Alkylene-CO-R G 11 , -C-C 4
  • R G 11 is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-C ⁇ -alkyl, C -C 6 ⁇
  • RG 12 , RG 13 independently of one another hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 8 -alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 5 alkylene- C ⁇ -C 4 alkoxy, mono- and bis-alkylaminoalkylene or acylaminoalkylene or an optionally substituted aryl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl,
  • B is a structural element containing at least one atom which, under physiological conditions,
  • Acceptor can form hydrogen bonds, at least one hydrogen acceptor atom being at a distance of 4 to 15 atomic bonds from structural element G along the shortest possible path along the structural element framework,
  • T is understood to mean a group of COOH, a radical which can be hydrolyzed to COOH or a radical which is bioisosteric to COOH.
  • a residue that can be hydrolyzed to COOH is understood to mean a residue which, after hydrolysis, changes into a COOH group.
  • the group is an example of a radical T which can be hydrolyzed to COOH
  • M is a metal cation, such as an alkali metal cation, such as lithium, sodium, potassium, the equivalent of an alkaline earth metal cation, such as calcium, magnesium and barium or an environmentally compatible organic ammonium ion such as, for example, primary, secondary, tertiary or quaternary
  • C 1 -C 4 alkylammonium or ammonium ion such as, for example, ONa, OK or OLi,
  • a branched or unbranched, optionally substituted with halogen -CC 8 alkoxy such as methoxy, ethoxy, propoxy, 1-methylethoxy, butoxy, 1-methylpropoxy, 2-methylpropoxy, 1, 1-dimethylethoxy, especially methoxy , Ethoxy, 1-methylethoxy, pentoxy, hexoxy, heptoxy, octoxy, difluoromethoxy, trifluoroethoxy, chlorodifluoromethoxy, 1-fluoroethoxy, 2-fluoroethoxy, 2, 2-difluoroethoxy, 1,1,2, 2-tetrafluoroethoxy, 2,2, 2-trifluoroethoxy, 2-chloro-l, 1, 2-trifluoroethoxy or pentafluoroethoxy
  • halogen -CC 8 alkoxy such as methoxy, ethoxy, propoxy, 1-methylethoxy, butoxy, 1-methylpropoxy, 2-methylpropoxy, 1, 1-d
  • R T 1 is also a radical - (0) m -N (R 18 ) (R 1), in which m represents 0 or 1 and R 18 and R 19 , which may be the same or different, have the following meaning : Hydrogen,
  • C ⁇ -C 6 ⁇ alkyl radical such as methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1 - 2 - Wench thylpr opyl, 1,1 -wirne thylpr opyl, 2,2 -wirne thylpr opyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-methylpentyl, 1,2 -dime hylbutyl,
  • C -C ⁇ alkenyl such as vinyl, 2-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, l-methyl-2-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl , l-methyl-2-butenyl, 2-methyl-2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-methyl-3-butenyl, 2-methyl-3-butenyl, 3-methyl-3-butenyl, 1 , 1-dimethyl -2-propenyl, 1,2-dimethyl -2-propenyl, l-ethyl-2-propenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, l-methyl- 2-pentenyl, 2-methyl-2-pentenyl, 3-methyl-2-pentenyl, 4-methyl-2-pentenyl, 3-methyl-3-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl,
  • C 2 -C 6 alkynyl such as ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, l-methyl-2-propynyl, 2-pentynyl,
  • 3-pentynyl 4-pentynyl, l-methyl-3-butynyl, 2-methyl-3-butynyl, l-methyl-2-butynyl, 1, l-dimethyl-2-propynyl, l-ethyl-2-propynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, l-methyl-2-pentynyl, l-methyl-2-pentynyl, l-methyl-3-pentynyl, l-methyl-4-pentynyl, 2- Methyl-3-pentynyl, 2-methyl-4-pentynyl, 3-methyl-4-pentynyl, 4-methyl-2-pentynyl, 1, l-dimethyl-2-butynyl, 1, 1-dimethyl- 3-butynyl, l, 2-dimethyl-3-butynyl, 2,
  • C 3 -C 8 cycloalkyl such as, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl, cyclooctyl or the corresponding substituted radicals,
  • a phenyl radical optionally mono- or polysubstituted, for example mono- to trisubstituted by halogen, nitro, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy or C 1 -C Alkylthio such as 2-fluorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-bromophenyl, 2-methylphenyl, 3-nitrophenyl, 4-cyanophenyl, 2-trifluoromethylphenyl, 3-methoxyphenyl, 4-trifluoroethoxyphenyl, 2-methylthiophenyl, 2,4-dichlorophenyl, 2-methoxy-3-methylphenyl, 2, 4-dimethoxyphenyl, 2-nitro-5-cyanophenyl, 2,6-difluorophenyl,
  • R 18 and R 19 together form a closed, optionally substituted, for example C 1 -C 4 -alkyl-substituted CC 7 -alkylene chain which may contain a heteroatom selected from the group consisting of oxygen, sulfur or nitrogen, for example - (CH 2 ) 4 -, - (CH 2 ) 5 -.
  • a residue that is bioisostere to COOH is understood to be residues which can replace the function of a group of COOH in active substances by equivalent binding donor / acceptor capabilities or by equivalent charge distribution.
  • Preferred radicals T are -COOH, -CO-0-C ⁇ -C 8 alkyl or -CO-0-benzyl.
  • XL means a residue CR L 3 R L 4 NR L 5 , oxygen or sulfur.
  • a halogen radical is understood as R L 1 , 2 R L 3 or R L 4 in structural element L, for example F, Cl, Br or I, preferably F.
  • Ci-C ß alkyl R L 2, R L 3 or R 4 are R 1, in structural element L, for example, methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1, 1-dimethylethyl, pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1,2-dimethylpropyl, 1, 1-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-methylpentyl, 1, 2- Dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 1, 1-dimethylbutyl, 2, 2-dimethylbutyl, 3, 3-dimethylbutyl, 1, 1, 2-trimethylpropyl, 1,2,2-trimethylpropyl, 1- Ethyl butyl, 2-ethyl butyl or 1-ethyl-2-methylpropyl, preferably branchedimethylpropyl,
  • a branched or unbranched C-C6 alkenyl radical for example vinyl, 2-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, l-methyl-2- under R 1 , R L 2 / R L 3 or R L 4 in structural element L propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, l-methyl-2-butenyl, 2-methyl-2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, l-methyl 3-butenyl, 2-methyl-3-butenyl, 3-methyl-3-butenyl, 1, 1-dimethyl-2-propenyl, l, 2-dimethyl-2-propenyl, l-ethyl-2-propenyl, 2- Hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, 1-methyl-2-pentenyl, 2-methyl-2-pentenyl, 3-methyl-2-pentenyl, 4-methyl
  • branched or unbranched C 2 -C 6 alkynyl radical for example, ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-methyl-2 are used under R L 1 , 2 R L 3 or R L 4 in structural element L.
  • a branched or unbranched C 3 -C 7 cycloalkyl radical means R 1 , L 2 R 3 or R L 4 in structural element L, for example cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.
  • R L 1 , R L R L 3 or R in structural element L for example methoxy, ethoxy, propoxy, 1-methylethoxy, butoxy, 1-methylpropoxy, 2-methylpropoxy or 1, 1-dimethylethoxy understood.
  • residues -C0-NH (C 1 -C 6 alkyl), -CO-N (-C-C 6 alkyl) 2 represent secondary or tertiary amides and consist of the amide bond and the corresponding Ci-Cg-alkyl radicals for R 1 / R L 2 as described above / 3 or 4 together.
  • residues 1 , R L 2 / L 3 or R 4 can also be a residue
  • -C-C 2 alkylene-T such as methylene-T or ethylene-T
  • C 2 -alkenylene-T such as ethenylene-T or C 2 -alkynylene-T, such as ethynylene-T
  • an aryl radical such as phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl or an arylalkyl radical, such as, for example, benzyl or ethylenephenyl (homobenzyl)
  • radicals can be optionally substituted.
  • each of two radicals RL 1 and RL 2 or R L 3 and R L 4 or optionally L 1 and R L 3 together can be an optionally substituted 3 to 7-membered saturated or unsaturated carbocycle or heterocycle which may be up to three different or may contain the same heteroatoms 0, N, S.
  • R L 1 , 2 / R 3 or R L 4 can optionally be substituted.
  • R L 1 , RL 2 , R L 3 or R L 4 and all further substituted radicals in the description below if the substituents are not specified, up to 5 substituents are selected independently of one another, for example selected from the following group in Question:
  • C 1 -C 4 alkyl such as methyl, CF 3 , C 2 F 5 or CH 2 F, -C0-0 -CC-C 4 alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl-, -C-C 4 -alkoxy-, -C-C 4 -thioalkyl-, -NH-C0 -0-Cl-C4-alkyl, -0-CH 2 -C00-C 1 -C 4 -alkyl, -NH-CO-C ⁇ -C 4 -alkyl, -CO-NH-C ⁇ -C 4 -alkyl, - NH-S0 2 -C-C 4 -alkyl, -S0 2 -NH-C ⁇ -C 4 -alkyl,
  • R 1, R 2 or R L 3 L 4 are independently hydrogen, halogen, a branched or unbranched, unsubstituted or substituted C ⁇ -C4 alkyl, C ⁇ -C ⁇ 4 alkoxy, or C 3 -C 7 cycloalkyl or the rest -NR L 6 RL 7 .
  • radicals RL 1 , RL 2 R L 3 or R L 4 are independently hydrogen, fluorine or a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl radical, preferably methyl.
  • radicals RL 5 , R L S , RL 7 in structural element L independently of one another denote hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted
  • Ci-Cs-alkyl radical for example as described above for R L 1 ,
  • CO -o-C 6 -alkyl, S0 2 -C-C 6 -alkyl or CO-C-C 5 alkyl radical which is selected from the group CO-0, S0 2 or CO and, for example, from the above composed of Ci-Ce alkyl radicals described for R 1 ,
  • CO-O-alkylene-aryl S0 2 -aryl, S0 2 -alkylene-aryl or CO-alkylene-aryl radical, which is selected from the group CO-0, S0 2 , or CO and, for example composed of the aryl or arylalkyl radicals described above for R 1 .
  • Preferred radicals for R 6 in structural element L are hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl, CO-0-C 1 -C 4 -alkyl, CO-C 1 -C 4 -alkyl or S0 2 -C-C 4 - alkyl radical or an optionally substituted C0-0-benzyl, S0-aryl, S0 2 -alkylene-aryl or CO-aryl radical.
  • Preferred radicals for R L 7 in structural element L are hydrogen or a branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl radical.
  • Preferred structural elements L are composed of the preferred residues of the structural element.
  • Particularly preferred structural elements L are composed of the particularly preferred residues of the structural element.
  • G represents a structural element of the formula I G ,
  • the structural element G can be installed in both orientations.
  • the installation of the structural element G is carried into the compounds of formula I in such a way that the structural element B is bound via the ring nitrogen and the structural element L via W G to the structural element G, possibly via a bond double.
  • Y G in structural element G means CO, CS, or CR G 3 R G 4 / preferably CO, or CRG 3 RQ 4 , particularly preferably CO or
  • R G 2 in structural element G means hydrogen, a hydroxyl group, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cg-alkyl, -CC-C4-alkoxy or C 3 -C cycloalkyl radical, for example as in each case above for R 1 described
  • an optionally substituted -0-C 3 -C -cycloalkyl radical which is composed of an ether group and, for example, the C 3 -C7-cycloalkyl radical described above for R L 1 ,
  • an optionally substituted -O-aryl or -O-alkylene-aryl radical which is composed of a group -O- and, for example, the aryl or arylalkyl radicals described above for R 1 .
  • Preferred radicals RQ 2 in structural element G are hydrogen, hydroxy or a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cg-alkyl, in particular methyl or -CC 4 alkoxy radical, in particular methoxy. Branched or unbranched, optionally substituted Ci-C ⁇ -alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl or C 1 -C 4 alkoxy radicals for R G 3 or RQ in structural element G independently of one another, for example the corresponding radicals described above for R L 1 each.
  • both RQ 3 and RQ 4 together can form a cyclic acetal, such as -0-CH 2 -CH 2 -0- or -0-CH 2 -0-.
  • both radicals R G 3 and RQ together can form an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl radical.
  • R G 3 or R G are independently hydrogen, Ci-C ⁇ -alkyl, C ⁇ -C-alkoxy, and that both radicals R Q 3 and R G 4 together form a cyclic acetal, such as
  • radicals for R G 3 or RQ 4 are independently hydrogen and that both radicals R G 3 and R G 4 together form a cyclic acetal, in particular -0-CH 2 -CH 2 -0- or -0-CH 2 -0 - form.
  • Ci-C ⁇ -alkyl or -CC-C4 alkoxy radicals and optionally substituted aryl or arylalkyl radicals, for RQ 5 and RQ 6 in structural element G for example, the corresponding ones described above for R L 1 are described independently of one another Leftovers understood.
  • both RQ 5 and RQ 6 together can form an optionally substituted, fused, unsaturated or aromatic 3- to 10-membered carbocycle or heterocycle, which can contain up to three different or identical heteroatoms O, N, S, where in this fused, unsaturated or aromatic 3- to 10-membered carbocycle or heterocycle as substituents independently of one another up to four substituents from the group
  • halogen such as, for example, F or Cl or a branched or unbranched, optionally halogen-substituted C 1 -C 4 alkoxy, such as methoxy, C 4 thioalkyl or C 4 alkyl radical, such as methyl, Ethyl, propyl or butyl, or an optionally substituted by halogen aryl, such as phenyl, hetaryl, such as described below for Q 7 , or C 3 -C 7 cycloalkyl, such as described below for RQ 7 , or an optionally substituted halogen radical -S0 2 -C ⁇ -C 4 -alkyl, -SO-C ⁇ -C 4 -alkyl, -S0 2 -C -C -alkylene-aryl, -SO-C ⁇ -C 4 -alkylene- Aryl, -S0 2 aryl or -SO aryl.
  • Preferred substituents are halogen,
  • substituents are a C 1 -C 4 -alkyl radical, in particular methyl or ethyl, a C 1 -C 4 -alkoxy radical, in particular methoxy or F or Cl.
  • RQ 5 and RQ 6 are independently hydrogen, an optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl radical, in particular methyl and ethyl, an optionally substituted aryl radical, in particular optionally substituted phenyl or an optionally substituted arylalkyl radical, in particular optionally substituted benzyl radical and both radicals R G 5 and RQ 5 together form an optionally substituted, fused, unsaturated or aromatic 3- to 10-membered carbocycle or heterocycle, which may contain up to three different or identical heteroatoms O, N, S.
  • both radicals R G 5 and RQ 6 together form an optionally substituted, fused, unsaturated or aromatic 3- to 6-membered carbocycle or heterocycle, for example selected from one of the following double-bonded structural formulas :
  • W G represents a structural element selected from the group of structural elements of the formulas , where the dashed lines intersect the atomic bonds within the structural element G and the carbon atom substituted by Q 7 and Q 8 is bound to Y G.
  • W G represents a structural element selected from the group of structural elements of the formulas IW G 1 IWG 2 and IG 4, in particular the structural element of the formula I W Q 2 .
  • RG 1 in structural element Q is hydrogen, halogen, such as, for example, Cl, F, Br or I, a hydroxyl group or a branched or unbranched, optionally substituted C -C-alkyl, preferably C 1 -C 4 -alkyl, or -C -alkoxy residue, for example, as described above for R 1 .
  • Preferred radicals for RQ 1 are hydrogen, hydroxy and optionally substituted C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 alkoxy radicals.
  • radicals for RQ 1 are hydrogen and substituted with carboxy C ⁇ -C 4 alkyl or C ⁇ -C ⁇ 4 alkoxy, in particular the radicals -CH 2 -0-CH 2 or C00h C00h.
  • Q , Rg ⁇ , Rg9 and RG 10 in structural element G independently of one another denote hydrogen, a hydroxyl group, CN, halogen, such as, for example, F, Cl, Br, I, a branched or unbranched, optionally substituted
  • DC 8 -alkyl radical such as optionally substituted methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1, 1-dimethylethyl, pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1, 2-dimethylpropyl , 1, 1-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-methylpentyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2, 3-dimethylbutyl, 1, 1-dimethylbutyl , 2, 2-dimethylbutyl, 3, 3-dimethylbutyl, 1, 1, 2-trimethylpropyl, 1,2,2-trimethylpropyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl or l-ethyl-2-methylpropyl,
  • C 2 -C 6 alkenyl such as optionally substituted vinyl, 2-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-methyl-2-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 2-pentenyl, 3- Pentenyl, 4-pentenyl, l-methyl-2-butenyl, 2-methyl-2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, l-methyl-3-butenyl, 2-methyl-3-butenyl, 3-methyl 3-butenyl, 1, 1-dimethyl-2-propenyl, 1, 2-dimethyl-2-propenyl, l-ethyl-2-propenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, l- Methyl-2-pentenyl, 2-methyl-2-pentenyl, 3-methyl-2-pentenyl, 4-methyl-2-pentenyl, 3-methyl-3-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl,
  • C 2 -C 6 alkynyl such as optionally substituted ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, l-methyl-2-propynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-methyl- 3-butynyl, 2-methyl-3-butynyl, l-methyl-2-butynyl, 1, 1-dimethyl-2-propynyl, l-ethyl-2-propynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, l-methyl-2-pentynyl, l-methyl-2-pentynyl, 1-methyl-3-pentynyl, l-methyl-4-pentynyl, 2-methyl-3-pentynyl, 2-methyl-4- pentinyl, 3-methyl-4-pentinyl
  • C 3 -C 7 cycloalkyl such as optionally substituted cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl,
  • C 3 -C 7 heterocycloalkyl such as optionally substituted aziridinyl, diaziridinyl, oxiranyl, oxaziridinyl, oxetanyl, thiiranyl, thietanyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, morpholinyl, piperidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, 1, 4, 1, 4 , 2-0xathiolanyl or oxazolidinyl, C 3 -C 7 heterocycloalkenyl, such as optionally substituted azirinyl, diazirinyl, thiirenyl, thietyl, pyrrolinyls, oxazolinyls, azepinyl, oxepinyl, OC-pyranyl, ⁇ -pyranyl, ⁇ -pyranyl, dihydropyranyl, 2, 5-dihydro
  • C 1 -C 4 -alkylene-C 7 -C 7 -cycloalkyl radical which is composed, for example, of branched or unbranched C 1 -C 4 -alkylene radicals such as, for example, methylene, ethylene, propylene, n-butylene, isobutylene or t-butylene and, for example, the above-mentioned C 3 -C 7 cycloalkyl radicals,
  • a branched or unbranched optionally substituted C ⁇ -C 4 alkylene-C 3 -C 7 heterocycloalkyl or -C-C alkylene-C 3 -C 7 heterocycloalkenyl radical which is composed of optionally substituted C ⁇ -C 4 alkylene Compound residues such as methylene, ethylene, propylene, n-butylene, iso-butylene or t-butylene and for example the above-mentioned 3 -C 7 heterocycloalkyl or C 3 -C 7 heterocycloalkenyl radicals, the radicals being preferred, which contain one or two heteroatoms selected from the group N, 0 or S and contain up to two double bonds in the cyclic part,
  • C -C 4 alkylene-0-R G 1 L , C 1 -C 4 alkylene-CO-OR G 11 , -C-C 4 alkylene-0-C0-R G 11 , -C-C 4 alkylene-CO-R G 11 , C ⁇ -C -alkylene- S0 2 -NRG 12 RG 13 / -C-C -alkylene-CO-NRG 12 RG 13 , C ⁇ -C 4 -alkylene-0 -C0- NR G 12 RG 13 , C 1 -C4-alkylene-NR G 12 R G 13 , C ⁇ -C 4 -alkylene- ⁇ R G 11 or C ⁇ -C 4 -alkylene-S0-RG 1: L , which itself from branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C 4 alkylene radicals, such as methylene, ethylene, propylene, n-butylene, iso
  • Aryl radical preferably optionally substituted phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl,
  • Arylalkyl radical preferably optionally substituted benzyl or ethylene phenyl (Ho topzyl),
  • Hetarylalkyl radical preferably optionally substituted -CH 2 -2-pyridyl, -CH 2 -3-pyridyl, -CH 2 -4-pyridyl, -CH 2 -2-thienyl, -CH 2 -3-thienyl, -CH 2 -2 -Thiazolyl, -CH 2 -4-thiazolyl, CH 2 -5-thiazolyl, -CH 2 -CH 2 -2-pyridyl, -CH 2 -CH 2 -3-pyridyl, -CH 2 -CH 2 -4-pyridyl , -CH 2 -CH 2 -2-thienyl, -CH 2 -CH 2 -3-thienyl, -CH 2 -CH 2 -2-thiazolyl, -CH 2 -CH 2 -4-thiazolyl or -CH 2 -CH 2 -5- thiazolyl or
  • each independently of one another two radicals R Q 7 and RG 9 or RQ 8 and RQ 10 or RQ 7 and RQ 8 or RG 9 and RG 10 together can form an optionally substituted, saturated or unsaturated, non-aromatic, 3 to 7-membered carbocycle or Heterocycle which can contain up to 3 heteroatoms selected from the group 0, N, S and up to two double bonds.
  • Preferred radicals for RG 7 , RG 8 , RG 9 and Rg 10 in the structural element G are independently hydrogen, halogen, in particular F, a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -Cs-alkyl or C 2 -C6-alkynyl radical branched or unbranched, optionally substituted radical C ⁇ -C4 ⁇ alkylene-CO-ORG 11 / C 1 -C 4 -alkylene-0-CO-R G 11 , C 1 -C 4 -alkylene-CO-NR G ⁇ R s 13th , C -C 4 alkylene-0-CO-NR G 12 RG 13 a radical -O-RQ 11 , -CO-ORG 11 , -0- CO-RG 11 , -0-CO-NRG 12 RG 13 / - CO-NRG 12 RG 13 , -NRG 1 RG 13 or CO-RG 11 , an optionally substituted aryl, hetaryl
  • Rg 7, 8, RQ 9 and R G 10 in the structural element G are independently of one another hydrogen, F, is a radical -CO-OR G 11 / -CO-NR G 1 R G 13, or an optionally substituted A rylrest as described above.
  • a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -Cs-alkyl radical for RQ 11 , R G 12 and RG 13 are understood independently of one another, for example, to mean the Ci-C ⁇ -alkyl radicals mentioned above for Rgl, plus the radicals heptyl and octyl.
  • Preferred substituents of the branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C 8 -alkyl radicals for R Q 11 , R G 12 and R G 13 are, independently of one another, the radicals halogen, hydroxy, C ⁇ -C 4 -alkoxy, -CN, -COOH and - CO-0-C ⁇ -C 4 alkyl.
  • an optionally substituted C 3 -C 7 - Cycloalkyl, aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radical for R G 11 , R G 12 and RQ 13 are understood independently of one another, for example, to be the corresponding radicals mentioned above for RQ 1 .
  • RQ 11 , RQ 12 and R Q 13 are independently methoxymethylene, ethoxymethylene, t-butoxymethylene, methoxyethylene or ethoxyethylene ,
  • R G 11 , R G 12 and R G 13 are, independently of one another, branched or unbranched, optionally substituted radicals -C ⁇ -C 4 -alkylene -NH (C 1 -C 4 -alkyl), -C 1 -C 4 -alkylene-N (C ⁇ -C 4 -alkyl) 2 or -C -C -alkylene-NH-CO-C ⁇ -C-alkyl.
  • Preferred optionally substituted heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, C ⁇ -C4-alkylene-heterocycloalkyl or C ⁇ -C 4 - alkylene Heterocycloalkenylreste for R G 11, G 12 and R 13 RQ are independently of each other C ⁇ C described above for RQ 1 - Heterocycloalkyl, C 3 -C 7 heterocycloalkenyl, C ⁇ -C 4 alkylene-C 3 -C 7 ⁇ heterocycloalkyl or C ⁇ -C 4 alkylene-C 3 -C 7 heterocycloalkenyl radicals.
  • heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, C ⁇ -C 4 alkylene heterocycloalkyl or C ⁇ -C 4 alkylene heterocycloalkenyl radicals for R G 11 , R G 12 and RQ 13 are, independently of one another, the above for G 1 described C 3 -C 7 heterocycloalkyl, C 3 -C 7 heterocycloalkenyl, C ⁇ -C 4 alkylene-C 3 -C 7 heterocycloalkyl or C ⁇ -C 4 alkylene-C 3 -C 7 heterocycloalkenyl residues, with one or two heteroatoms in the cyclic part selected from the group N, 0 or S and up to two double bonds are included.
  • R G 12 and RQ 13 can independently of one another a radical -S0 2 -R G 1: L , -CO-O-RG 11 , or -CO-RG 11 , where R G 1: L * represents a radical RQ 11 which is independent of R G 11 .
  • both residues RQ 12 and RQ 13 together can form a 5 to 7-membered, preferably saturated nitrogen-containing carbocycle in the sense of a cyclic amine structure, such as, for example, N-pyrrolidinyl, N-piperidinyl, N-hexahydroazepinyl, N-morpholinyl or N- Piperazinyl, where in heterocycles which carry free amine protons, such as N-piperazinyl, the free amine protons by common amine protecting groups, such as methyl, benzyl, Boc (tert-butoxycarbonyl), Z (benzyloxycarbonyl), tosyl, -S0 2 -C -C 4 alkyl, -S0 2 phenyl or -S0 2 benzyl can be replaced.
  • a cyclic amine structure such as, for example, N-pyrrolidinyl, N-piperidinyl, N-hexahydroazepinyl, N
  • Particularly preferred radicals for RQ 11 are hydrogen or an optionally substituted C ⁇ -C 4 ⁇ alkyl or aryl radical.
  • Particularly preferred radicals for R G 12 and RQ 13 are independently hydrogen or an optionally substituted C oder-C 4 alkyl radical.
  • Preferred structural elements G are composed of at least one preferred radical of structural element G, while the remaining radicals are widely variable.
  • Particularly preferred structural elements G are composed of the preferred residues of structural element G.
  • Very particularly preferred structural elements G are composed of the particularly preferred residues of structural element G.
  • Structural element B is understood to mean a structural element containing at least one atom which can form hydrogen bonds under physiological conditions as a hydrogen acceptor, with at least one hydrogen acceptor atom being at a distance of 4 to 15 atomic bonds from the structural element along the shortest possible path along the structural element framework G.
  • the design of the structural framework of structural element B is widely variable.
  • Atoms which can form hydrogen bonds under physiological conditions as hydrogen acceptors are, for example, atoms with Lewis base properties, such as the heteroatoms nitrogen, oxygen or sulfur.
  • Physiological conditions are understood to mean a pH value that prevails at the location in an organism at which the ligands interact with the receptors.
  • the physiological conditions have a pH of, for example, 5 to 9.
  • the structural element B means a structural element of the formula I B,
  • a 4- to 8-membered monocyclic saturated, unsaturated or aromatic hydrocarbon which can contain up to 4 heteroatoms selected from the group 0, N or S, the ring nitrogen or the ring nitrogen optionally present in each case independently of one another
  • Carbons can be substituted, with the proviso that at least one heteroatom selected from the group O, N or S is contained in the structural element A,
  • S may contain, each independently of the other, the optionally contained ring nitrogen or the
  • Carbons can be substituted, with the proviso that at least one heteroatom selected from group 0, N or S is contained in the structural element A, a rest
  • Z A 2 optionally substituted nitrogen, oxygen or sulfur
  • the structural element A means a structural element selected from the group of structural elements of the formulas IA 1 to IA 18
  • RA 1 , RA 2 independently of one another hydrogen, CN, halogen, a branched or unbranched, if appropriate substituted Ci-Cg-alkyl or CO-C ⁇ -C 6 alkyl radical or an optionally substituted aryl, arylalkyl, hetaryl, hetarylalkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl radical or a radical CO-0-R A 14 , 0-R A 14 , SR A 14 , NR A 15 RA 16 / CO-NR A 15 RA 16 or S02 R A 15 R A 16 or both radicals R A 1 and R A 2 together form a fused, optionally substituted, 5- or 6-membered, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle which can contain up to three heteroatoms selected from the group 0, N, or S,
  • RA 13 / RA 13 * independently of one another hydrogen, CN, halogen, a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C ⁇ alkyl radical or an optionally substituted aryl, arylalkyl, hetaryl, C 3 -C 7 cycloalkyl radical or a residue C0-0-R A 14 , 0-R A 14 , SR A 14 , R A 15 R A 16 / S0 2 -NR A 15 RA 16 or CO- ⁇ R A «,
  • R A 14 is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C 6 ⁇ alkyl, alkylene, C ⁇ -C 4 alkoxy, C -C 6 ⁇ alkenyl, C 2 -C 6 ⁇ alkynyl or -C-C 6- alkylene-C -C 7 -cycloalkyl radical or an optionally substituted C 3 -C 7 -cycloalkyl-,
  • R A 15 , R A 16 independently of one another, hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted
  • R A 3 'RA 4 independently of one another hydrogen, - (CH2) n ⁇ ( ⁇ A) ⁇ RA 12 / or both radicals together form a 3 to 8-membered, saturated, unsaturated or aromatic N-heterocycle or additionally two further, identical or different Heteroatoms 0, N, or S may contain, the cycle optionally substituted or on this cycle another, optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic cycle can be fused,
  • n 0, 1, 2 or 3
  • a 12 is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C 6 -alkyl radical, a C 2 -C 6 -alkynyl or C 2 -C ⁇ -alkenyl radical which is optionally substituted by C ⁇ -C 4 ⁇ alkyl or aryl, or one with up to three identical or different radicals substituted, 3-6 membered, saturated or unsaturated heterocycle, which can contain up to three different or identical heteroatoms 0, N, S, CC 7 -cycloalkyl, aryl or heteroaryl radicals, two radicals together fusing one , saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle, which can contain up to three different or identical heteroatoms O, N, S, and the cycle optionally substituted or another, optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic cycle fused onto this cycle may be, or the radical A 12 forms together with Rx 1 or Rx 1 * a saturated or unsaturated CC 7 heteroc yclus, which
  • Rx 1 'Rx 1 * independently of one another hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted
  • Hydrogen a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C-alkyl-, -C0- 0-C ⁇ -C 4 -alkyl-, arylalkyl-, -CO-O-alkylene-aryl-, -CO-O-allyl-, -CO-CC 4 -alkyl-, -CO-alkylene-aryl-,
  • R A 7 is hydrogen, -OH, -CN, -C0NH 2 is a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C alkyl, -C-C 4 alkoxy, C 3 -C 7 cycloalkyl or
  • -0-CO-C ⁇ -C 4 -alkyl radical or an optionally substituted arylalkyl, -O-alkylene-aryl, -O-CO-aryl, -O-CO-alkylene-aryl or -O-CO- Allyl radical, or both radicals R A 6 and R 7 together form an optionally substituted, unsaturated or aromatic heterocycle which, in addition to the ring nitrogen, can contain up to two further different or identical heteroatoms O, N, S,
  • R 8 is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C 4 alkyl, C0-C ⁇ -C 4 alkyl, S0 2 -C ⁇ -C 4 alkyl or CO-0-C ⁇ -C 4 alkyl radical or an optionally substituted aryl, CO-aryl, S0 2 aryl, CO-O-aryl, CO-alkylene-aryl, S0 2 -alkylene-aryl, CO-O-alkylene-aryl or alkylene-aryl radical .
  • RA 9 , RA 10 independently of one another hydrogen, -CN, halogen, a branched or unbranched, optionally " substituted C ⁇ -C ⁇ -alkyl radical or an optionally substituted aryl, arylalkyl, hetaryl, C 3 -C7 cycloalkyl radical or one Balance C0-0-R A 14 , 0-R A 14 , SR A 14 , NR A 15 RA 16 , S0 2 -NRA 15 R A 15 or CO-NR A 15 RA 15 / or both residues R A 9 and R 10 together in structural element I 14 a 5 to 7-membered saturated, unsaturated or aromatic
  • Carbocycle or heterocycle which can contain up to three different or identical heteroatoms 0, N, S and is optionally substituted with up to three identical or different radicals
  • RA 11 is hydrogen, -CN, halogen, a branched or unbranched, optionally substituted Cx-C ß- alkyl radical or an optionally substituted aryl, arylalkyl, hetaryl, C 3 -C 7 cycloalkyl radical or a radical CO-O-RA 14 , 0-R A 14 , SR A 14 , NR A 15 RA 16 / S0 2 -NR A 15 RA 16 or
  • R A 17 is hydrogen or in structural element I A 15 both radicals R A 9 id RA 17 together form a 5 to 7-membered saturated, unsaturated or aromatic heterocycle which, in addition to the ring nitrogen, can contain up to three different or identical heteroatoms 0, N, S and optionally substituted with up to three identical or different radicals,
  • RA 18 / RA 19 independently of one another are hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -Cs- alkyl-, C 2 -C 6 -alkenyl-, C 2 -C 6 -alkynyl-, C -C 5 -alkylene- C ⁇ - C -alkoxy-, mono- and bis-alkylaminoalkylene- or
  • the structural element A is a structural element of the formulas I A 1 ,
  • a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C 6 ⁇ alkyl radical for R A 1 or R A 2 independently of one another means, for example, the corresponding radicals described above for RQ 1 , preferably methyl or trifluoromethyl.
  • the branched or unbranched, optionally substituted radical CO-C ⁇ -Ce-alkyl is for R A 1 or R A 2 in the structural elements I A 1 I A 2 A 3 or I A 17, for example from the group CO and the above for R 1 or R A 2 described, branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -Cs-alkyl radicals together.
  • Optionally substituted hetaryl, hetarylalkyl, aryl, arylalkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl radicals for R A 1 or R A 2 are understood independently of one another, for example, to be the corresponding radicals described above for RQ 7 .
  • the optionally substituted radicals C0-0-R A 14 , 0-R A 14 , SR A 14 , NR A 15 R A 16 , CO-NR A 15 RA 16 or S0 2 NR A 15 R A 16 stand for R A 1 or R A 2, for example from the groups CO-0, 0, S, N, CO-N or S0 2 -N and the radicals R A 14 , R A 15 or R A 16 described in more detail below.
  • both radicals R A 1 and R A 2 together can contain an fused, optionally substituted, 5- or 6-membered, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle which can contain up to three heteroatoms selected from the group 0, N, or S, form.
  • R A 13 and R A 13 * independently of one another denote hydrogen, CN,
  • Halogen such as fluorine, chlorine, bromine or iodine
  • Preferred radicals for R A 13 and RA 13 * are the radicals hydrogen, F, Cl, a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -Cg-alkyl radical, optionally substituted aryl or arylalkyl or a radical C0-0-R A 14 , 0-R A 14 , NR A 15 RA 15 , S0 2 -NR A 15 R A 16 or C0-NR A 15 R A l ⁇ .
  • Optionally substituted aryl, arylalkyl, hetaryl or alkylhetaryl radicals for R A 14 in structural element A are understood to mean, for example, the corresponding radicals described above for RG 7 .
  • Preferred radicals for R A 14 are hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C ß alkyl radical and optionally substituted benzyl.
  • R A 15 or R A 16 are, for example, independently of one another corresponding radicals described above for R A 14 understood.
  • the branched or unbranched, optionally substituted CO-C ⁇ -C 6 alkyl, S ⁇ 2 -C -C 6 alkyl, COO-C ⁇ -C 6 alkyl, CO-NH-Ci-Cg-alkyl, COO -Alkylene-aryl, CO-NH-alkylene-aryl, CO-NH-alkylene-hetaryl or S0 2 -alkylene-aryl radicals or the optionally substituted CO-aryl-, S0 2 -aryl, CO-NH-aryl- CO-NH-hetaryl or CO-hetaryl radicals for R A 15 or R A 15 are composed, for example, of the corresponding groups -CO-, -S0 2 -, -CO-O-, -CO-NH- and the corresponding,
  • a radical - (CH2> n - ( ⁇ A) J-RA 12 for R A 3 or R A 4 is understood independently of one another as a radical which is composed of the corresponding radicals - (CH 2 ) n -, (XA) and R A 12 is composed of n: 0, 1, 2 or 3 and j: 0 or 1.
  • X A represents a double bonded residue, selected from the group -CO-, -CO-N (R x 1 ) -, -N ⁇ J-CO-, -N (R ⁇ x ) -CO-NfR 1 *) -, -NfRx ⁇ -CO-O-, -0-, -S-, -S0 2 -, -S0 2 -N (R X 1 ) -, -S0 2 -0-, -CO-O-, -O- CO-, -0-C0-N (R x 1 ) -, -N (R ⁇ 1 ) - or -N (R ⁇ 1 ) -S0 2 -.
  • R A 12 means hydrogen
  • C ⁇ -C 6 -alkyl radical as described above for RQ 7 , a C 2 -C 6 -alkynyl or C 2 -C 6 -alkenyl radical optionally substituted with C 1 -C 4 -alkyl or aryl,
  • R A 12 and Rx 1 or Rx 1 * together can form a saturated or unsaturated C 3 -C 7 ⁇ heterocycle which can optionally contain up to two further heteroatoms selected from the group 0, S or N.
  • N-pyrrolidinyl N- Piperidinyl, N-hexahydroazepinyl, N-morpholinyl or N-
  • C 2 -C 6 alkynyl or C 2 -C 6 alkenyl, an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl, arylalkyl or hetaryl radical are, for Rx 1 and Rx 1 *, independently of one another, for example, the corresponding, radicals described above for R G 7 understood.
  • Preferred, branched or unbranched, optionally substituted C 6 -C 6 alkoxyalkyl for Rx 1 and R 1 * are, independently of one another, methoxymethylene, ethoxymethylene, t-butoxymethylene, methoxy ethylene or ethoxyethylene.
  • Preferred, branched or unbranched, optionally substituted radicals CO-Ci-C ß- alkyl, CO-0-CC 6 -alkyl, S0 -C ⁇ -C 6 -alkyl, CO-O-alkylene-aryl, CO-alkylene-aryl, CO-aryl, S0 2 -aryl, CO-hetaryl or S0 2 -alkylene-aryl are preferably composed of the above-described C ⁇ -C 6 -alkyl, arylalkyl, aryl or hetaryl radicals and the radicals -CO-, -0 -, -S0 2 - together.
  • Preferred radicals for Rx 1 and Rx 1 * are independently hydrogen, methyl, cyclopropyl, allyl and propargyl.
  • R A 3 and R A 4 can furthermore together form a 3 to 8-membered, saturated, unsaturated or aromatic N-heterocycle which can additionally contain two further, identical or different heteroatoms O, N, or S, the cycle optionally being substituted or a further, optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic cycle may be fused onto this cycle,
  • R A 5 represents a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -Ce-alkyl, arylalkyl, C ⁇ -C 4 alkyl-C 3 -C 7 cycloalkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl radical or an optionally substituted Aryl, hetaryl, heterocycloalkyl or heterocycloalkenyl, as described for example above for RQ 7 .
  • R A 6 and R A 5 * independently of one another denote hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted
  • C ⁇ -C 4 alkyl such as optionally substituted methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl or 1, 1-dimethylethyl,
  • -CO-0-C ⁇ -C-alkyl or -CO-C ⁇ -C 4 -alkyl radical such as, for example, composed of the group -CO-O- or -CO- and the above-described C ⁇ -C 4 -alkyl radicals,
  • Arylalkyl radical as described above for R G 7 ,
  • -CO-O-alkylene-aryl or -CO-alkylene-aryl radical such as, for example, composed of the group -C0-0- or -CO- and the arylalkyl radicals described above,
  • both radicals R A 6 and R A 6 * in structural element I A 7 together can form an optionally substituted, saturated, unsaturated or aromatic heterocycle which, in addition to the ring nitrogen, can contain up to two further different or identical heteroatoms 0, N, S ,
  • R A 7 is hydrogen, -OH, -CN, -CONH 2 , a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C 4 alkyl radical, for example as described above for R A 6 , C ⁇ -C 4 alkoxy, arylalkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl, for example as described above for RL 14 , a branched or unbranched, optionally substituted -0-CO-C ⁇ -C 4 alkyl radical, which is selected from the group -0-C0- and, for example, from the above mentioned C ⁇ -C-alkyl radicals or an optionally substituted -O-alkylene-aryl, -O-CO-aryl, -O-CO-alkylene-aryl or -O-CO-allyl radical which is composed of the groups -0 - or -0-C0- and composed, for example, of the corresponding radicals described above for RQ 7 .
  • both radicals R A 6 and R A 7 together can form an optionally substituted, unsaturated or aromatic heterocycle which, in addition to the ring nitrogen, can contain up to two further different or identical heteroatoms 0, N, S.
  • a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C-alkyl radical or an optionally substituted aryl or arylalkyl radical for R A 8 in structural element A are understood to mean, for example, the corresponding radicals described above for R A 15 , the radicals being CO-C ⁇ -C 4 -alkyl, S0 2 -C ⁇ -C 4 -alkyl, CO-0-C ⁇ -C -alkyl, CO-aryl, S0 2 -aryl, CO-0-aryl, CO-alkylene-aryl, S0 2 - Alkylene-aryl or CO-O-alkylene-aryl analogous to the other composite radicals from the group C0, S0 2 or C00 and, for example, from the corresponding C C-C 4 alkyl, aryl or arylalkyl radicals described above for R A 15 composed and these radicals can optionally be substituted.
  • each of R A 9 or R A 10 for example, independently of one another corresponding radicals described above for R A 14 understood, preferably methyl or trifluoromethyl.
  • a remainder CO-0-R A 14 , 0-R A 14 , SR A 14 , S0 2 -NR A 15 RA 16 , NR A 15 RA 16 or CO-NRA 15 RA 16 are each for RA 9 or R A 10 independently of one another, for example, are the corresponding radicals described above for R 13 .
  • both radicals RA 9 and R 10 together in structural element I A 14 can have a 5 to 7-membered saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle, which can contain up to three different or identical heteroatoms 0, N, S and optionally with up to three the same or different radicals is substituted.
  • Ss A branched or unbranched, optionally substituted Cx-C alkyl, or an optionally substituted aryl, arylalkyl, hetaryl, C 3 -C 7 -cycloalkyl radical or a radical CO-0-R A 14, 0-R A 14 , SR A 14 , NR A 15 RA 16 / S0 2 -NR A 15 RA 16 or CO-NR A 15 RA 16 are understood for RA 11, for example, the corresponding radicals described above for R A 9 .
  • both radicals R 9 and R A 17 together can form a 5 to 7-membered saturated, unsaturated or aromatic heterocycle which, in addition to the ring nitrogen, can contain up to three different or identical heteroatoms 0, N, S and optionally with up to is substituted to three identical or different radicals.
  • C ⁇ -C 8 alkyl Under a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C 8 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 3 alkynyl, C 1 -C 5 alkylene-C ⁇ -C 4 alkoxy, mono - And bis-alkylaminoalkylene or acylaminoalkylene or an optionally substituted aryl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, hetaryl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C ⁇ -C 4 alkylene-C 3 -C 7 cycloalkyl, arylalkyl -, C ⁇ -C 4 - alkylene-heterocycloalkyl, C ⁇ -C 4 -alkylene-heterocycloalkenyl or hetarylalkyl radical, or a radical -S0 2 -R G 1: L / -CO-OR G 11 , -C0-
  • Z 5 means oxygen, sulfur or a radical NR A 8 .
  • Preferred structural elements A are composed of at least one preferred radical of the radicals belonging to structural element A, while the remaining radicals are widely variable.
  • Particularly preferred structural elements A are composed of the preferred residues of structural element A.
  • the spacer structural element E is understood to mean a structural element which consists of a branched or unbranched, optionally substituted and heteroatom-containing aliphatic C 2 -C 3 -hydrocarbon radical and / or of a 4- to 20-membered, if appropriate substituted and containing heteroatoms, aliphatic or aromatic mono- or polycyclic hydrocarbon radical.
  • the spacer structural element E is composed of two to four partial structural elements, selected from the groups E 1 and E 2 , the sequence of the linking of the partial structural elements being arbitrary and E 1 and E 2 having the following meaning:
  • E 1 is a partial structural element of the formula I E1
  • E 2 is a partial structural element of the formula I E 2
  • an optionally substituted 4 to 11-membered mono- or polycyclic, aliphatic or aromatic hydrocarbon which can contain up to 6 double bonds and up to 6 identical or different heteroatoms selected from the group N, 0 or S, the ring carbons and / or the
  • Ring nitrogen may optionally be substituted
  • RE 1 , RE 2 / R ⁇ 3 / RE 4 / RE 5 / RE 6 / RE 7 / RE 8 / RE 9 / RE 10 independently of one another hydrogen, halogen, a hydroxyl group, a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -Cg-alkyl -, C -Cg- alkenyl, C 2 -CG-alkynyl or alkylene-cycloalkyl radical, a radical - (CH 2) x - (W e) Z -RE 17, an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, Aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radical or, independently of one another, two radicals RE 1 and R E 2 or R E 3 and R E 4 or R E 5 and R E 6 or R E 7 and R E 8 or R E 9 and R E 10 together form a 3 to 7-membered, optionally substituted, saturated or unsaturated carbo-
  • R E 17 is hydrogen, a hydroxyl group, CN, halogen, a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C 6 alkyl radical, an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl, heteroaryl or arylalkyl radical, one optionally with C ⁇ - C 4 ⁇ alkyl or aryl substituted C 2 -Cg alkynyl or C 2 -Cg alkenyl, an optionally substituted C 6 -C 12 bicycloalkyl, C -Cg alkylene C 6 -C ⁇ 2 bicycloalkyl, C 7 -C 2 o-tricycloalkyl- or C ⁇ -C 6 -alkylene-C7-C 2 o-tricycloalkyl radical, or a, substituted by up to three identical or different radicals, 3- to 8-membered, saturated or unsaturated heterocycle, the bis can contain three different or identical heteroatoms 0, N, S, where
  • RE 11 , RE 11 * independently of one another are hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C -C 6 -alkyl-, C ⁇ -C -alkoxyalkyl-, C 2 -C 5 -alkenyl-, C 2 -C 12 -alkynyl-, CO-C ⁇ -Cg-alkyl-, CO-0-C ⁇ -C 6 -alkyl-,
  • CO-NH-CC 6 -alkoxalkyl CO-NH-C ⁇ -Cg-alkyl or S0 2 -C ⁇ -Cg-alkyl radical or an optionally substituted hetaryl, arylalkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, CO-0 -Alkylene-aryl-, CO-NH-alkylene-aryl-, CO-alkylene-aryl-, CO-aryl, CO-NH-aryl, S0 2 -aryl-, CO-hetaryl-,
  • R E 12 is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -Cg-alkyl, CC ß - alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, hetaryl, arylalkyl - or hetarylalkyl radical or a radical C0-R E 16 , C00R E 16 or
  • RE 13 , RE 14 independently of one another are hydrogen, a hydroxyl group, a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -Cg-alkyl, C ⁇ -C 4 ⁇ alkoxy, C 2 ⁇ C alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl or alkylene-cycloalkyl radical or an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radical,
  • R E 15 is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -Cg-alkyl, C 2 -Cg-alkenyl, C 2 -Cg-alkynyl or alkylene-cycloalkyl radical or an optionally substituted C 3 -C 7 -cycloalkyl- , Aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radical,
  • R E 16 is hydrogen, a hydroxy group, a branched or unbranched, optionally substituted C -C 5 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 5 alkynyl or C ⁇ -C 5 alkylene-C ⁇ - C 4 alkoxy, or an optionally substituted aryl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, hetaryl, C3-C7-cycloalkyl, C ⁇ -C 4 -alkylene-C 3 -C 7 - cycloalkyl, arylalkyl, C ⁇ - C 4 alkylene-C 3 -C 7 heterocycloalkyl, C ⁇ -C 4 alkylene-C 3 -C 7 heterocycloalkenyl or hetarylalkyl radical
  • the coefficient c preferably means 0 or 1, the coefficient d preferably 1 or 2, the coefficients f, g, h independently of one another preferably 0 or 1, k 6 preferably 0.
  • the ring carbons or ring nitrogen may optionally be substituted for Q E and X E independently of one another, preferably optionally substituted arylene, such as, for example, optionally substituted phenylene or naphthylene, optionally substituted hetarylene such as, for example, the radicals
  • Aliphatic hydrocarbons are understood to mean, for example, saturated and unsaturated hydrocarbons.
  • Z 6 and Z 7 independently of one another represent CH or nitrogen.
  • Z 8 means oxygen, sulfur or NH
  • Z 9 means oxygen, sulfur or NR E 20 .
  • r1, r2, r3 and t independently of one another represent 0, 1, 2 or 3,
  • s and u are independently 0, 1 or 2.
  • X E and Q E particularly preferably, independently of one another, optionally substituted phenylene, represent a radical
  • radicals as well as their substituted or fused derivatives, or radicals of the formulas I E 1 , I E 2 , IE 3 / I E 4 and I E 7 , it being possible for the radicals to be incorporated in both orientations.
  • R E 18 and R E 19 are independently hydrogen, -N0 2 / -NH 2, -CN, -COOH, a hydroxyl group, halogen is a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cg-alkyl, C ⁇ -C 4 alkoxy -, C 2 -Cg alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl or alkylene cycloalkyl or an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl, arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radical, as described above in each case ,
  • R E 20 is independently hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C 3 alkyl, C ⁇ -C 6 alkoxyalkyl, C 3 -C 12 alkynyl, CO -CC 6 alkyl, CO -0-C ⁇ -Cg-alkyl or S ⁇ 2 -C ⁇ -Cg-alkyl radical or an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl, arylalkyl, CO-O-alkylene-aryl, CO-alkylene-aryl -, CO-aryl, S0 2 -aryl, hetaryl, CO-hetaryl or S0 2 -alkylene-aryl radical, preferably hydrogen or a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -Cg-alkyl radical.
  • Y E and Z E independently of one another denote CO, C0-NR E 12 , NR E l -C0, sulfur, SO, S0 2 , S0 2 -NR E 12 , NR E 12_ S O 2 CS, CS-NR E 12 , NR E 1 -CS, CS-0, 0-CS, CO-O, 0-CO, oxygen, ethynylene, CR E 13 -0-CR E 14 , -CHR E 13 -CR E 14 (OR E 15 ) -, preferably CO, S0 2 and oxygen.
  • R E 12 is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C 6 alkyl, C 2 -C 6 ⁇ alkenyl or C -Cs alkynyl radical or an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, hetaryl, Arylalkyl or hetarylalkyl radical, as described above for RG 7 , for example or a radical C0-R E 16 , C00R E 16 or S0 2 -R E 16 , preferably hydrogen, methyl, allyl, propargyl and cyclopropyl.
  • R E 13 , R E 14 or R E 15 are understood independently of one another, for example, the corresponding radicals described above for RQ 7 .
  • a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C 4 alkoxy radical for R E 13 or R E 14 is understood independently of one another, for example, to be the C ⁇ -C alkoxy radicals described above for R A 14 .
  • Preferred alkylene-cycloalkyl radicals for R E 13 , R E 14 or R E 15 independently of one another are, for example, the C ⁇ -C 4 -alkylene-C 3 -C 7 cycloalkyl radical described for RQ 7 .
  • Ci-C ⁇ -alkyl C 2 -Cg alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl or alkylene cycloalkyl radical or an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl , Arylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl radical for RE 1 , R E 2 , R E 3 / R E 4 / RE 5 / RE 6 / RE 7 / RE 8 / E 9 or R E 10 independently of one another, for example, the corresponding, above understood for R G 7 radicals.
  • each independently of one another two radicals R E 3 and R E 4 or R E 5 and R E 6 or R E 7 and R E 8 or R E 9 and R E 10 together form a 3- to 7-membered, optionally substituted, saturated or unsaturated carbo- or heterocycle, which can contain up to three heteroatoms from the group 0, N or S, form.
  • the rest - (CH 2 ) X - (W E ) 2 -R E 17 is composed of a C 0 -C -alkylene radical, optionally a binding element W E selected from the group -CO-, -CO-N (R w 2 ) -, -N (R w ) -CO-, -N (R W 2 ) -CO-N (R w 2 *) -, -N (R W 2 ) -CO-O-, -0-, -S-, -S0 2 -, -S0 2 -N (R w 2 ) -, -SO 2 -O-, -CO-O-, -O-CO- , -O-CO- , -O-CO-NfR w 2) -, -N (R W 2 ) - or -N (R W 2 ) -S0 2 -, preferably selected from the group -C0-N (R w
  • R w 2 and R w 2 * independently of one another hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -Cg-alkyl, C 2 -Cg-alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, C0-C -Cg-alkyl -, CO-0-C ⁇ -Cg-alkyl or S0 2 -C ⁇ -Cg-alkyl radical or an optionally substituted hetaryl, hetarylalkyl, arylalkyl, C 3 -C7-cycloalkyl-, CO-O-alkylene- aryl-, CO- Alkylene-aryl, CO-aryl, S0 2 aryl, CO-hetaryl or SÜ 2 alkylene aryl radical, preferably independently of one another hydrogen, methyl, cyclopropyl, allyl, propargyl, and
  • Hydrogen a hydroxyl group, CN, halogen, a branched or unbranched, optionally substituted Cx-C ⁇ alkyl radical, an optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl, aryl, heteroaryl or arylalkyl radical, one optionally with C ⁇ -C 4 - alkyl or aryl substituted C 2 -Cg alkynyl or C 2 -C 6 alkenyl radical, an optionally substituted Cg-C ⁇ 2 bicycloalkyl, C ⁇ -Cg alkylene-C 6 -C ⁇ 2 bicycloalkyl, C 7 - C 2 o-Tricycloalkyl- or -CC-alkylene-C 7 -C 2 o _Tr i cc l ° a lkylrest, or a 3- to 8-membered, saturated or unsaturated heterocycle substituted with up to three identical or different radicals , which can contain up to three different or identical hetero
  • R E 17 and R w 2 or R w 2 * together can form a saturated or unsaturated C 3 -C 7 heterocycle which may optionally contain up to two further heteroatoms selected from the group 0, S or N.
  • the radicals R E 17 and Rw 2 or Rw 2 * together form a cyclic amine as a C 3 -C 7 heterocycle, in the event that the radicals are bonded to the same nitrogen atom, such as, for example, N-pyrrolidinyl, N-piperidinyl, N-hexahydroazepinyl, N-morpholinyl or N-piperazinyl, where the free amine protons carry in heterocycles, such as N-piperazinyl the free amine protons by common amine protecting groups, such as methyl, benzyl, Boc (tert-butoxycarbonyl), Z (benzyloxycarbonyl) , Tosyl, -S0 2 -C ⁇ -C 4 alkyl, -S0 2 -phenyl or -S ⁇ 2 ⁇ benzyl can be replaced.
  • nitrogen atom such as, for example, N-pyrrolidinyl, N-piperidinyl, N-hexahydro
  • Preferred radicals for RB 1, R E 2, R E 3, R E 4, R E 5, R E 6, R E 7, R E 8 / R E 9 and R E 10 are independently hydrogen, halogen, a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -Cg-alkyl radical, optionally substituted aryl or the radical - (CH 2 ) X - (W E ) Z -R E 17 .
  • radicals for R B 1 , R E 2 , R E 3 , R E 4 , R E 5 , R E 6 , R E 7 , R E 8 , R E 9 or R E 10 are independently hydrogen, F, a branched or unbranched, optionally substituted C ⁇ -C 4 alkyl radical, especially methyl.
  • C ⁇ -Cg-alkyl, C ⁇ -Cg-alkoxyalkyl, C 2 -Cg-alkenyl, C 2 -C ⁇ 2 alkynyl or arylalkyl radical or an optionally substituted aryl, hetaryl or C 3 -C 7 -cycloalkyl for R E 11 and R E 11 * in structural element E are understood independently of one another, for example, the corresponding radicals described above for RQ 7 .
  • the branched or unbranched, optionally substituted radicals C 1 -C 6 -alkyl, CO-0-C ⁇ -C 6 -alkyl, CO-NH-C ⁇ -C 6 -alkoxalkyl, CO-NH-C ⁇ -Cg-alkyl or S0 2 -C ⁇ -Cg-alkyl radical or the optionally substituted radicals CO-O-alkylene-aryl, CO-NH-alkylene-aryl, CO-alkylene-aryl, CO-aryl, CO-NH-aryl, S0 2 -aryl, CO -Hetaryl, S0 2 -alkylene-aryl, S ⁇ 2 ⁇ hetaryl or S0 2 -alkylene-hetaryl are for R E 1: L and R E ⁇ : L * independently, for example, from the corresponding groups CO, C00, CONH or S0 and the corresponding residues mentioned above together.
  • L * are independently hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted Ci-Cg-alkyl-, C--Cg-alkoxy-, C 2 -C 6 -alkenyl-, C 2 - C ⁇ 2 - alkynyl or arylalkyl radical, or an optionally substituted hetaryl or C 3 -C 7 cycloalkyl radical.
  • radicals for R E 1 or R E 1: L * are hydrogen, methyl, cyclopropyl, allyl or propargyl.
  • the structural element Ex represents a radical -CH-CH 2 -CO-, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CO- or a CC 5 -alkylene radical.
  • a structural element of the formula I EIE2 is used as the spacer structural element E.
  • Preferred structural elements E are composed of at least one preferred radical of the radicals belonging to structural element E, while the remaining radicals are widely variable.
  • Particularly preferred structural elements E are composed of the preferred residues of structural element E.
  • Preferred structural elements B are composed either of the preferred structural element A, while E is widely variable, or composed of the preferred structural element E, while A is widely variable.
  • the compounds of the formula I and also the intermediates for their preparation can have one or more asymmetrically substituted carbon atoms.
  • the compounds can exist as pure enantiomers or pure diastereomers or as a mixture thereof.
  • the use of an enantiomerically pure compound as the active ingredient is preferred.
  • the compounds of formula I can also exist in other tautomeric forms.
  • the compounds of the formula I can also be in the form of physiologically tolerable salts.
  • the compounds of the formula I can also be present as prodrugs in a form in which the compounds of the formula I are released under physiological conditions.
  • group T in structural element L some of which contains groups which can be hydrolyzed to the free carboxylic acid group under physiological conditions.
  • Derivatized structural elements B or A are also suitable which release the structural element B or A under physiological conditions.
  • one of the three structural elements B, G or L each has the preferred range, while the remaining structural elements are widely variable.
  • two of the three structural elements B, G or L each have the preferred range, while the remaining structural elements are widely variable.
  • Preferred compounds of the formula I have, for example, the preferred structural element G, while the structural elements B and L are widely variable.
  • bras-a23thima2-3ipec-es 30 bras-a23thima2-3ipec-es 30 25 bim-pipa2-4pec-es
  • bras-dibema2-cpec-es 25 67 2py-hexa-phaz-es
  • bras-35thima2-3bec-es 5 bras-dibema2-phaz-es
  • bras-edia3-phaz-es 20 203 2py-apma2-thec-pms
  • the compounds of the formula I and the starting materials used for their preparation can generally be prepared by methods of organic chemistry known to the person skilled in the art, as described in standard works such as, for example, Houben-Weyl (ed.), “Methods of Organic Chemistry", Thieme-Verlag, is described Stuttgart, Taylor (ed.), “The Chemistry of Heterocyclic compounds”, Wiley & Sons, New York, or March “Advanced Organic Chemistry", 4 th Edition, Wiley & Sons. Further production methods of special functional groups are also described in R.
  • the compounds of the formula I can be synthesized in a wide variety of ways (Scheme 1).
  • the linking of the correspondingly activated individual components A ', E', G 'or L' compared to the structural elements A, E, G or L can be done in any order (equations la + b). It is also possible to link sub-building blocks in accordance with equation 2, so that the molecules can also be built up between parts of a structural element, for example between Ei and E H.
  • the symbol "'” stands for a block or sub-block for an activated block or sub-block or for a structure element that is being built up or a block of
  • solvents can be used as solvents, e.g. Hydrocarbons such as hexane, heptane, petroleum ether, toluene, benzene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform, dichloroethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert.
  • Hydrocarbons such as hexane, heptane, petroleum ether, toluene, benzene or xylene
  • chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform, dichloroethane
  • Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or ter
  • Ethers such as diethyl ether, methyl t-butyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane
  • Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl ether or monoethyl ether, ethylene glycol dimethyl ether
  • Ketones such as acetone, butanone
  • a ide such as dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide or acetamide
  • Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, sulfolane; Pyridine, N-methylpyrrolidone, 1,3-dimethyltetrahydro-2 (lff) pyrimidinone (DMPU), 1, 3-dimethyl-2-imidazolidinone
  • Nitriles such as acetonitrile or propionitrile
  • Water mixtures of the solvents mentioned or conditional mixtures such as organofluorine phases in combination with the solvents mentioned above.
  • Scheme 2 shows the use of such fragments in the case of benzodiazepinones.
  • These can be alkylated twice, for example with bromoacetic acid esters (J. Org. Chem. 1949, 14, 1099; J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 1010), where orthogonally cleavable diesters are accessible as in ST-7.
  • These can be split on both sides and implemented with fragments A-Ei ', as shown here for an example. After splitting off any protective groups, compounds corresponding to the general formula I (here: ST-9) are obtained.
  • ST-7 demonstrates how element G can be installed in both orientations by using both carboxylic acids for the extension.
  • the linkage of the building blocks G with the neighboring fragments can also be carried out, for example, by Wittig / Horner reactions (starting from ketones).
  • This makes structures of the type W G I G 2 ki s ⁇ viG ä accessible (Scheme 3, ST-lOa-c).
  • Synthesis of ethers is made possible after reduction of the ketone, for example with NaBH 4 (HO House, "Modern synthetic Reactions", Benjamin, NY 1972, p. 42) and alkylation of the alcohol with suitable electrophiles (ST-11).
  • the implementation of the reductive amination of the ketone for example with NaBH 3 (CN) or
  • the required building blocks or fragments L 'or E' are synthesized according to the general methods of organic chemistry already mentioned. The synthesis of some of these building blocks is described in the experimental section. In the event that the fragments Q E or X E stand for a hetaryl radical, the building blocks used are either commercially available or can be obtained by methods known to the person skilled in the art. A large number of production methods are described in detail in Houben-Weyl's "Methods of Organic Chemistry" (vol. E6: furans, thiophenes, pyrroles, indoles, benzothiophenes, furans, pyrroles; vol. E7: quinolines, pyridines, vol.
  • E8 isoxazoles , Oxazoles, thiazoles, pyrazoles, imidazoles and their benzo-fused representatives, and oxadiazoles, thiadiazoles and triazoles;
  • Vol. E9 pyridazines, pyrimidines, triazines, azepines and their benzo-fused representatives and purines).
  • nitrile in ST-13b serves z.
  • B. as a precursor for A ine, imines, amidines, amides, carboxylic acids or N-containing heterocycles.
  • the nitrile is preferably used in the synthesis as an amine, amidine or heterocycle precursor. From the A ines (ST-13a and nitrile reduction products from ST-13b) z. B.
  • aminoheteroaromatics especially aminopyridines; aminopyrimidine; Aminoazatetrahydroquinolines; A inoimidazole, -benzimidazole and -azabenz- imidazole; ureas; Make thioureas or guanidines.
  • ST-13a ⁇ ST-13b R1 fragment or partial fragment E ', E'-G', or E'-GL Examples of the implementation of the amines ST-13a are shown in Scheme 5 (Blakemoore et al. Eur. J. Med. Chem. 1987 (22) 2, 91-100, Misra et al. Bioarg. Med. Chem. Lett. 1994 4 ( 18), 2165-2170).
  • R1 fragment or partial fragment E ', E'-G', or E'-G-L
  • guanidine and amidine derivatives can be prepared by the methods shown in Scheme 6 using the reactions of ST-13a (Synlett 1990, 745, J " . Org. Chem. 1992, 57, 2497, Bioorg. Med. Chem. 1996, 6, 1185-1208; B ⁇ oorg. Med. Chem. 1998, 1185, or Synth. Comm. 1998, 28, 741-746, -Petra edro- ⁇ Lett. 1999, 40, 1103-1106, applications US 3202660, WO 9708145 )
  • the following groupings and partial fragments A 'or A'-Rl can e.g. B. according to methods known from the literature: ST-15 [Phosphorus Sul for Silicon Relat. Eggs. 1991, 63, 283-293), ST-16 (Heterocycles 1998, 15 N'-1, Spec. Issue, 341-344; WO 9736859), ST-17 (Synthesis 1981, 963-965, Synth. Comm. 1997 , 27 (15), 2701-2707), ST-18 (J. Org. Chem. 1991, 56 (6), 2260-2262) (Scheme 7).
  • R1 fragment or partial fragment E E'-G ', or E'-G-L
  • the invention further relates to the use of the structural element of the formula I GL
  • the invention further relates to medicaments containing the structural element of the formula I GL .
  • the invention further relates to pharmaceutical preparations containing, in addition to the usual pharmaceutical excipients, at least one compound of formula I.
  • the compounds according to the invention can be administered in the usual way orally or parenterally (subcutaneously, intravenously, intramuscularly, intraperitoneally).
  • parenterally subcutaneously, intravenously, intramuscularly, intraperitoneally.
  • the application can also be used with
  • Vapors or sprays are done through the nasopharynx. Furthermore, the compounds according to the invention can be introduced by direct contact with the tissue concerned.
  • the dosage depends on the age, condition and weight of the patient and on the type of application.
  • the daily dose of active substance is between approximately 0.5 and 50 mg / kg body weight when administered orally and between approximately 0.1 and 10 mg / kg body weight when administered parenterally.
  • the new compounds can be used in the customary pharmaceutical application forms in solid or liquid form, for example as tablets, film tablets, capsules, powders, granules, dragées, suppositories, solutions, ointments, creams or sprays. These are manufactured in the usual way.
  • the active ingredients can be processed with the usual pharmaceutical auxiliaries such as tablet binders, fillers, preservatives, tablet disintegrants, flow regulators, plasticizers, wetting agents, dispersants, emulsifiers, solvents, retardants, antioxidants and / or propellants (see H. Sucker et al.: Pharmaceuticals Technology, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991).
  • the administration forms obtained in this way normally contain the active ingredient in an amount of 0.1 to 90% by weight.
  • the invention further relates to the use of the compounds of the formula I for the production of medicaments for the treatment of diseases.
  • the compounds of formula I can be used for the treatment of human and animal diseases.
  • the compounds of formula I bind to integrin receptors. They are therefore preferably suitable as integrin receptor ligands and for the production of medicaments for the treatment of diseases in which an integrin receptor is involved, in particular for the treatment of diseases in which the interaction between integrins and their natural ligands is misregulated, that is to say increased or decreased.
  • Integrin receptor ligands are understood to mean agonists and antagonists.
  • An exaggerated or decreased interaction means both an exaggerated or decreased expression of the natural ligand or and / or the integrin receptor and thus an exaggerated or decreased amount of natural ligand or and / or integrin receptor or an increased or decreased affinity of the natural ligand for the integrin receptor ,
  • Preferred integrin receptors for which the compounds of the formula I according to the invention can be used are the O-sßi-, 0-ß ⁇ -, gpnbß3- 'o-vß5- un ( ⁇ «vß3-integrin receptors.
  • the compounds of the formula I particularly preferably bind to the 0Cvß 3 integrin receptor and can therefore particularly preferably be used as ligands of the ⁇ v ß 3 integrin receptor and for the treatment of diseases in which the interaction between 0vß 3 integrin receptor and its natural ligands is increased or decreased is used.
  • the compounds of the formula I are preferably used for the treatment of the following diseases:
  • Cardiovascular diseases such as atherosclerosis, restenosis after vascular injury or stent implantation, and angioplasty (neo-intimate formation, smooth muscle cell migration and proliferation),
  • Angiogenesis-associated microangiopathies such as diabetic angiopathies or retinopathy or rheumatic arthritis
  • Cancer such as tumor metastasis or tumor growth (tumor-induced angiogenesis),
  • Osteoporosis bone resorption after chemotaxis and adhesion of osteoclasts to bone matrix
  • Hypertension psoriasis, hyperparathyroism, Paget's disease, malignant hypercalcemia, metastatic osteolytic lesions, inflammation, wound healing, heart failure, congestive heart failure CHF, as well as in
  • the compounds of the formula I can advantageously be administered in combination with at least one further compound in order to achieve an improved curative effect in a number of indications.
  • These further compounds can have the same or a different mode of action as the compounds of the formula I.
  • the pharmaceutical preparations can therefore contain at least one further compound, selected from one of the 10 groups below, depending on the indication.
  • Inhibitors of platelet adhesion, activation or aggregation such as, for example, acetylsalicylic acid, lysine acetylsalicylate, pilacetym, dipyridamole, abciximab, thromboxane antagonists, fibrinogen antagonists, such as, for example, tirofiban, or inhibitors of ADP-induced or additive-inhibiting, such as, for example, ADP-induced inhibitor or additive inhibitor, such as ADP-induced or Topicididrel, such as ADP-induced or additive-inhibitor aggregation Anticoagulants which prevent thrombin activity or formation, such as inhibitors of Ha, Xa, XIa, IXa or VIIa,
  • Group 2 inhibitors of platelet activation or aggregation, such as, for example, GPIIb / IIIa antagonists, thrombin or factor
  • Fibrinolysis-modulating compounds such as streptokinase, tPA, plasminogen activation stimulants,
  • TAFI inhibitors TAFI inhibitors, XIa inhibitors or PAI-1 antagonists
  • Interleukin 8 antagonists for the treatment of myocardial infarction or stroke or
  • Endothelin antagonists include ACE inhibitors, and others.
  • Angiotensin receptor antagonists include endopeptidase inhibitors, beta blockers, calcium channel antagonists, phosphodiesterase inhibitors and caspase inhibitors
  • Inhibitors of the coagulation pathway leading to thrombin formation such as heparin or low molecular weight heparins, inhibitors of platelet adhesion, activation or
  • GPIIb-IIIa antagonists such as GPIIb-IIIa antagonists or
  • Antagonists of platelet adhesion and activation mediated by vWF or GPIb Antagonists of platelet adhesion and activation mediated by vWF or GPIb
  • Endothelin receptor antagonists nitric oxide synthase inhibitors
  • Inhibitors of signal transduction in proliferating cells antagonists mediated by EGF, PDGF, VEGF or bFGF
  • Antagonists of those mediated by EGF, PDGF, VEGF or bFGF Antagonists of those mediated by EGF, PDGF, VEGF or bFGF
  • ACE inhibitors angiotensin receptor antagonists
  • HMG CoA reductase inhibitors HMG CoA reductase inhibitors, ACAT inhibitors,
  • Protein kinase C inhibitors Protein kinase C inhibitors, calcium channel antagonists,
  • Group 7 cytostatic or antineoplastic compounds, compounds which inhibit proliferation, such as kinase inhibitors and heparin or low molecular weight heparins or other GAGs
  • Compounds for hormone exchange therapy such as, for example, estrogen or progesterone antagonists,
  • Bone formation stimulants such as growth factor agonists, Interleukin-6 antagonists and Src tyrosine kinase inhibitors
  • VLA-4 or VCAM-1 antagonists LFA-1, Mac-1 or ICAMs antagonists, complement inhibitors, immunosuppressants,
  • Group 10 collagenase, PDGF antagonists and MMPs for improved wound healing.
  • a pharmaceutical preparation containing at least one compound of the formula I, optionally pharmaceutical excipients and at least one further compound, depending on the indication in each case selected from one of the above groups a combined administration of at least one of the compounds of the formula 1 with at least one further compound is selected in each case from one of the groups described above and, where appropriate, pharmaceutical auxiliaries.
  • the combined administration can be carried out by a mixture of substances containing at least one compound of the formula I, optionally pharmaceutical excipients and at least one further compound, depending on the indication, in each case selected from one of the above groups, but also spatially and / or chronologically separated.
  • the components of the pharmaceutical preparation, the compounds of formula 1 and the compounds selected from one of the groups mentioned above are administered spatially and / or chronologically separately.
  • the compounds of the formula I can be administered alone or in combination with at least one compound selected from group 4 locally to the affected sites. It can also be advantageous to coat the stents with these compounds.
  • the invention accordingly relates to the use of the pharmaceutical preparations mentioned above for the production of pharmaceuticals for the treatment of diseases.
  • the invention relates to the use of the aforementioned combined pharmaceutical preparations for the production of pharmaceuticals for the treatment of

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Abstract

Verbindungen der Formel B-G-U-T wobei T u.a. eine Gruppe COOH, U eine Linkergruppe, G eine gegebenenfalls kondensierte Azepin- oder Diazepingruppe und B ein Strukturelement, enthaltend mindestens ein Atom das unter physiologischen Bedingungen als H-Akzeptor Wasserstoffbrücken bilden kann, bedeuten, binden an Integrinrezeptoren, insbesondere an αvβ3- Integrinrezeptoren.

Description

Integrinliganden
Beschreibung
Die Erfindung betrifft neue Verbindungen, die an Integrinrezeptoren binden, deren Verwendung als Liganden von Integrinrezeptoren, insbesondere als Liganden des c-vß-Integrinrezeptors, deren Verwendung, sowie ArzneimittelZubereitungen, enthaltend diese Verbindungen.
Integrine sind Zelloberflächen-Glycoproteinrezeptoren, die Wechselwirkungen zwischen gleichartigen und unterschiedlichen Zellen sowie zwischen Zellen und extrazellulären Matrixproteinen vermitteln. Sie sind an physiologischen Prozessen, wie z.B.
Embryogenese, Hämostase, Wundheilung, Immunantwort und Bildung/ Aufrechterhaltung der Gewebearchitektur beteiligt.
Störungen in der Genexpression von Zeiladhäsionsmolekülen sowie Funktionsstörungen der Rezeptoren können zur Pathogenese vieler Erkrankungen, wie beispielsweise Tumore, thromboembolische Ereignisse, kardiovaskuläre Erkrankungen, Lungenkrankheiten, Erkrankungen des ZNS, der Niere, des Gastrointestinaltraktes oder Entzündungen beitragen.
Integrine sind Heterodimere aus jeweils einer α- und einer ß-Transmembran-Untereinheit, die nicht-kovalent verbunden sind. Bisher wurden 16 verschiedene α- und 8 verschiedene ß-Unter- einheiten und 22 verschiedene Kombinationen identifiziert.
Integrin c-vß3, auch Vitronectinrezeptor genannt, vermittelt die Adhäsion an eine Vielzahl von Liganden - Plasmaproteine, extrazelluläre Matrixproteine, Zeiloberflächenproteine -, von denen der Großteil die Aminosäuresequenz RGD enthält (Cell, 1986, 44, 517-518; Science 1987, 238, 491-497), wie beispielsweise Vitronectin, Fibrinogen, Fibronectin, von Willebrand Faktor, Thrombospondin, Osteopontin, Laminin, Collagen, Thrombin, Tenascin, MMP-2, bone-sialo-Protein II, verschiedene virale, pilzliche, parasitäre und bakterielle Proteine, natürliche Integrin-Antagonisten wie Disintegrine, Neurotoxine - Mambin - und Blutegelproteine - Decorsin, Ornatin - sowie einige nicht- RGD-Liganden, wie beispielsweise Cyr-61 und PECAM-1 (L. Piali, J. Cell Biol. 1995, 130, 451-460; Buckley, J. Cell Science 1996, 109, 437-445, J. Biol. Chem. 1998, 273, 3090-3096). Mehrere Integrinrezeptoren zeigen Kreuzreaktivität mit Liganden, die das RGD-Motiv enthalten. So erkennt Integrin OCnbßs, auch Plättchen-Fibrinogen-Rezeptor genannt, Fibronectin, Vitronectin, Thrombospondin, von Willebrand Faktor und Fibrinogen. 5
Integrin θ-vß3 ist u.a. exprimiert auf Endothelzellen, Blut- plättchen, Monocyten/Makrophagen, Glattmuskelzellen, einigen B-Zellen, Fibroblasten, Osteoclasten und verschiedenen Tumor- zellen, wie beispielsweise Melanome, Glioblastome, Lungen-, 10 Brust-, Prostata- und Blasenkarzinome, Osteosarkome oder Neuro- blastome .
Eine erhöhte Expression beobachtet man unter verschiedenen pathologischen Bedingungen, wie beispielsweise im prothrombotischen 15 Zustand, bei Gefäßverletzung, Tumorwachstum oder -metastasierung oder Reperfusion und auf aktivierten Zellen, insbesondere auf Endothelzellen, Glattmuskelzellen oder Makrophagen.
Eine Beteiligung von Integrin - ß3 ist unter anderem bei folgenden 20 Krankheitsbildern nachgewiesen:
Kardiovaskuläre Erkrankungen wie Atherosklerose, Restenose nach Gefäßverletzung, und Angioplastie (Neointimabildung, Glattmuskel- zellmigration und Proliferation) (J. Vase. Surg. 1994, 19, 25 125-134; Circulation 1994, 90, 2203-2206),
akutes Nierenversagen (Kidney Int. 1994, 46, 1050-1058; Proc . Natl. Acad. Sei. 1993, 90, 5700-5704; Kidney Int. 1995, 48, 1375-1385) ,
30
Angiogenese-assoziierte Mikroangiopathien wie beispielsweise diabetische Retinopathie oder rheumatische Arthritis (Ann. Rev. Physiol 1987, 49, 453-464; Int. Ophthal ol. 1987, 11, 41-50; Cell 1994, 79, 1157-1164; J. Biol. Chem. 1992, 267, 10931-10934),
35 arterielle Thrombose,
Schlaganfall (Phase II Studien mit ReoPro, Centocor Inc., 8th annual European Stroke Meeting) , 0
Krebserkranklingen, wie beispielsweise bei der Tumormetastasierung oder beim Tumorwachstum (tumorinduzierte Angiogenese) (Cell 1991, 64, 327-336; Nature 1989, 339, 58-61; Science 1995, 270, 1500-1502), 5 Osteoporose (Knochenresorption nach Proliferation, Chemotaxis und Adhäsion von Osteoclasten an -Knochenmatrix) (FASEB J. 1993, 7, 1475-1482; Exp. Cell Res . 1991, 195, 368-375, Cell 1991, 64, 327-336) ,
Bluthochdruck (Am. J. Physiol. 1998, 275, H1449 - H1454) ,
Psσriasis (Am. J. Pathol. 1995, 147, 1661-1667),
Hyperparathyroismus,
Paget'sche Erkrankung (J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996, 81, 1810-1820) ,
maligne Hypercalcemie (Cancer Res. 1998, 58, 1930-1935),
metastatische osteolytische Läsionen (Am. J. Pathol. 1997, 150, 1383 - 1393) ,
Pathogen-Protein (z.B. HIV-1 tat) induzierte Prozesse (z.B. Angiogenese, Kaposi's Sarkom) (Blood 1999, 94, 663-672)
Entzündung (J. Allergy Clin. Immunol. 1998, 102, 376-381),
Herzinsuffizienz, CHF, sowie bei
anti-viraler, anti-parasitärer, anti-pilzliche oder antibakterieller Therapie und Prophylaxe (Adhäsion und Internali- sierung) (J. Infect. Dis. 1999, 180, 156-166; J. Virology 1995, 69, 2664-2666; Cell 1993, 73, 309-319).
Aufgrund seiner Schlüsselrolle sind pharmazeutische Zubereitungen, die niedermolekulare Integrin C0vß3 Liganden enthalten, u.a. in den genannten Indikationen von hohem therapeutischen bzw. diagnostischen Nutzen.
Vorteilhafte -Xvß3-Integrinrezeptorliganden binden an den Integrin C-vß3 Rezeptor mit einer erhöhten Affinität.
Besonders vorteilhafte θCvß3-Integrinrezeptorliganden weisen gegenüber dem Integrin 0 ß3 zusätzlich eine erhöhte Selektivität auf und sind bezüglich des Integrins αnbß3 mindestens um den Faktor 10 weniger wirksam, bevorzugt mindestens um den Faktor 100.
Für eine Vielzahl von Verbindungen, wie anti-c-vß3 monoklonale Antikörper, Peptide, die die RGD-Bindungssequenz enthalten, natürliche, RGD-enthaltenden Proteine (z.B. Disintegrine) und niedermolekulare Verbindungen ist eine Integrin otvß3 antagonistische Wirkung gezeigt und ein positiver in vivo Effekt nachgewiesen worden (FEBS Letts 1991, 291, 50-54; J. Biol. Chem. 1990, 265, 12267-12271; J. Biol. Chem. 1994, 269, 20233-20238; J. Cell Biol 1993, 51, 206-218; J. Biol. Chem. 1987, 262, 17703-17711; Bioorg. Med. Chem. 1998, 6, 1185-1208).
Antagonisten des αvß3~Integrinrezeptors auf Basis eines bicyclischen Strukturelements sind in DE 19653645, WO 9906049, WO 9905107, WO 9814192, WO 9724124, WO 9724122 und WO 9626190 beschrieben.
EP 540 334 beschreibt bicyclische Antagonisten des 0.ubß3- Integrinrezeptors .
US 5565449 beschreibt bicyclische gpnbß3-Rezeptorantagonisten.
WO 9802432 AI beschreibt Verbindungen mit bicyclischem Molekülgerüst, die als Wirkstoffe gegen Inkontinenz verwendet werden könne; aus WO 9606087 sind bicylische Plättchen- und Knochenresorptionsinhibitoren bekannt.
Ferner sind Hilfsstoffe der Photoprozessierung mit cyclischem Molekülgerüst in EP 908764 beschrieben.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Integrinrezeptor- liganden mit vorteilhaften Eigenschaften zur Verfügung zu stellen.
Dementsprechend wurden Verbindungen der Formel I gefunden,
B-G-L I
wobei B, G und L folgende Bedeutung haben:
L ein Strukturelement der Formel IL
-U-T IL
wobei
T eine Gruppe COOH, ein zu COOH hydrolisierbarer Rest oder ein zu COOH bioisosterer Rest und
-U- -(XL)a-(CR1RL 2)b-. -CRL^C L 2-, Ethinylen oder =CRL 1- bedeuten, wobei a 0 oder 1,
b 0 , .1 oder 2
XL CRL 3R 4 , NRL 5 , Sauerstoff oder Schwefel ,
RLι , RL2 , RL3 . RL4 unabhängig voneinander Wasserstoff, -T, -OH, -NRL 6 L 7# -CO-NH , einen Halogenrest, einen verzweig- ten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten
Cι-C6-Alkyl- , C2-C6-Alkenyl- , C2-C6-Alkinyl- , C3-C7- Cycloalkyl-, -CO-NH(C1-C6-Alkyl) , -CO-N(Cι-C6-Alkyl)2 oder Cχ-C4-Alkoxyrest, einen gegebenenfalls substituierten Rest Cι-C-Alkylen-T, C2-Alkenylen-T oder C-Alkinylen-T, einen gegebenenfalls substituierten
Aryl- oder Arylalkylrest oder jeweils unabhängig voneinander zwei Reste RL 1 und RL 2 oder RL,3 und R^4 oder gegebenenfalls R^1 und R^3 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten 3 bis 7 gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Carboσyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann.
RL5, RL6( RL7 unabhängig voneinander Wasserstoff , einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cβ-Alkyl- , C3-C7-Cycloalkyl- , CO-0-Cι-C6-Alkyl- , S0 -Cι-Cg-Alkyl- oder CO-Ci-Cg-Alkylrest oder einen, gegebenenfalls substituierten CO-0-Alkylen-Aryl- ,
S0 -Aryl- , CO-Aryl- , S02-Alkylen-Aryl- oder CO-Alkylen-Arylrest ,
bedeuten,
G ein Strukturelement der Formel IG
Figure imgf000006_0001
wobei das Strukturelement B über den Ringstickstoff und das Strukturelement L über WG and das Strukturelement G gebunden ist,
YG CO, CS, C=NRG 2 oder CRQS Q ,
RG 2 Wasserstoff, eine Hydroxy-Gruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6- Alkyl-, Cι-C4-Alkoxy- , C3-C7-Cycloalkyl- oder -0-C3-C7- Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, -O-Aryl, Arylalkyl- oder -O-Alkylen-Arylrest,
RG3. G unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cg-
Alkyl-, C-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Cι~C4-Alkoxy- rest oder beide Reste RQ3 und RQ4 zusammen ein cyclisches Acetal -0-CH2~CH-0- oder -0-CH2-0- oder beide Reste RQ3 und RG zusammen einen, gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkylrest,
Figure imgf000007_0001
unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cß- Alkyl- oder Cι-C4-Alkoxyrest, einen gegebenfalls substituierten Aryl- oder Arylalkylrest oder beide Reste G und RQ6 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten, anelierten, ungesättigten oder aromatischen 3- bis 10-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann,
wobei man bei diesem anelierten, ungesättigten oder aromatischen 3- bis 10-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus als Substituenten unabhängig voneinander bis zu vier Substituenten aus der Gruppe
Hydroxy, Halogen oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls mit Halogen substituierten Cι-C4-Alkoxy-, Cι-C4-Thioalkyl oder Cι-C4-Alkylrest oder einen, gegebenenfalls mit Halogen substituierten Aryl-, Hetaryl- oder C3-C7-Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls mit Halogen substituierten Rest -S0-Cι-C4-Alkyl, -SO-Cι-C4-Alkyl, -S02-C1-C4-Alkylen-Aryl, -SO-C1-C4- Alkylen-Aryl, -S02-Aryl oder -SO-Aryl. auswählt ,
ein Strukturelement ausgewählt aus der Gruppe der Strukturelemente der Formeln IWQ1 bis IWG '
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0002
Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy-Gruppe oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cg-Alkyl- oder Cι-C4-Alkoxyres ,
RG 8 , RG Q , RQ10 unabhängig voneinander Wasserstoff , eine Hydroxygruppe , -CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cö-Alkyl- , C -Cg- Alkenyl- , C2-C6-Alkinyl- , Cι-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl- , Cι-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkyl- oder Cι-C4-Alky- len-C3-C7-Heterocycloalkenylrest, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Rest Cι-C4-Alkylen-ORG 1:L , Ci^-Alkylen-CO-ORc11, Cι-C4~Alkylen- O-CO-RQ11 / C1-C4-Alkylen-CO-RG 11, Cι-C4-Alkylen-S02- NRG 12RG13 Cι-C4-Alkylen-C0--NRG12RG13 - Cι-C4-Alkylen-0-CO- NRG 12RG 13 , Cι-C4-Alkylen-NRG ;L2RG 13 oder Cι-C4-Alkylen-SRG 11, Cι-C4-Alkylen-SO-RG 11 , einen Rest -S-RQ11 , -O-RQ11 , -SO-RQ11 , -S02-RG 1:L , -CO-ORQ11 , -O-CO-RQ11 , -O-C0-NRG12RG13 , -S02-NRG12RG13 , -CO-NRG12RG13 , -N G12RG13 oder CO-RG11, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl- , Aryl- , Hetaryl- , Arylalkyl- oder Hetarylalkylrest oder jeweils unabhängig voneinander zwei Reste RQ7 und Q9 oder RQ8 und RG 10 oder RQ7 und RQ8 oder RQ9 und RQ10 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, 3 bis 7 gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus der bis zu 3 Heteroato e ausgewählt aus der Gruppe 0, N, S und bis zu zwei Doppelbindungen enthalten kann,
RG 11 Wasserstoff , einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cβ-Alkyl- , C -C6~
Alkenyl- , C2-C6-Alkinyl- , Cι-Cs-Alkylen-Cι-C4-Alkoxy- , mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acyl-ϊminoalkylen- rest oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl- , Heterocycloalkyl- , Heterocycloalkenyl- , Hetaryl , C3-C7-Cycloalkyl- , Cι-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl- ,
Arylalkyl- , Cι-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl- , C1-C4- Alkylen-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest ,
RG12 , RG13 unabhängig voneinander Wasserstoff , einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C8- Alkyl- , C2-C6-Alkenyl- , C2-C6-Alkinyl- , Cι-C5-Alkylen- Cχ-C4-Alkoxy- , mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substi- tuierten Aryl- , Heterocycloalkyl- , Heterocycloalkenyl- ,
Hetaryl , C3-C7-Cycloalkyl- , Cι-C4-Alkylen-C3-C7-Cyclo- alkyl- , Arylalkyl- , Cι-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl- , Cι-C4-Alkylen-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest , oder einen Rest -SO2-RG 11 -CO-ORQ11 , -CO-NRG^RG11* oder -CO-RG 11 oder beide Reste RG 12 und RQ13 bilden zusammen einen 5 bis 7 gliedrigen Stickstoffhaltigen Carbocyclus
und
RG 11* einen von RQ11 unabhängigen Rest RQ11
bedeuten,
B ein Strukturelement, enthaltend mindestens ein Atom das unter physiologischen Bedingungen als Wasserstoff-
Akzeptor Wasserstoffbrücken ausbilden kann, wobei mindestens ein Wasserstoff-Akzeptor-Atom entlang des kürzestmöglichen Weges entlang des Strukturelement- gerüstes einen Abstand von 4 bis 15 Atombindungen zu Strukturelement G aufweist,
sowie die physiologisch verträglichen Salze, Prodrugs und die enantiomerenreinen oder diastereomerenreinen und tautomeren Formen. In Strukturelement L wird unter T eine Gruppe COOH, ein zu COOH hydrolisierbarer Rest oder ein zu COOH bioisosterer Rest verstanden.
Unter einem zu COOH hydrolisierbaren Rest wird ein Rest verstanden, der nach Hydrolyse in eine Gruppe COOH übergeht.
Beispielhaft sei für einen zu COOH hydrolisierbaren Rest T die Gruppe
Figure imgf000010_0001
erwähnt, in der R? 1 die folgende Bedeutung hat:
a) OM, wobei M ein Metallkation, wie ein Alkalimetallkation, wie Lithium, Natrium, Kalium, das Äquivalent eines Erdalkalimetallkations, wie Calcium, Magnesium und Barium oder ein umweltverträgliches organisches Ammoniumion wie beispiels- weise primäres, sekundäres, tertiäres oder quartäres
Cl-C4-Alkylammonium oder Ammoniumion sein kann, wie beispielsweise ONa, OK oder OLi,
b) ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls mit Halogen substituierter Cι-C8-Alkoxyrest, wie beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 1-Methylethoxy, Butoxy, 1-Methyl- propoxy, 2-Methylpropoxy, 1, 1-Dimethylethoxy, insbesondere Methoxy, Ethoxy, 1-Methylethoxy, Pentoxy, Hexoxy, Heptoxy, Octoxy, Difluormethoxy, Trifluor ethoxy, Chlordifluormethoxy, 1-Fluorethoxy, 2-Fluorethoxy, 2 , 2-Difluorethoxy, 1,1,2, 2-Tetrafluorethoxy, 2,2, 2-Trifluorethoxy, 2-Chlor-l, 1, 2-trifluorethoxy oder Pentafluorethoxy
c) ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls mit Halogen substituierten Cχ-C4-Alkylthiorest wie Methylthio, Ethylthio, Propylthio, 1-Methylethylthio, Butylthio, 1-Methylpropylthio, 2-Methylpropylthio oder 1, 1-Dimethyl- ethylthiorest
d) ein gegebenenfalls substituierter -O-Alkylen-Arylrest, wie beispielsweise -O-Benzyl
e) RT 1 ferner ein Rest - (0)m-N(R18) (R«) , in dem m für 0 oder 1 steht und R18 und R19, die gleich oder unterschiedlich sein können, die folgende Bedeutung haben: Wasserstoff,
einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten
Cι-C6~Alkylrest, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl , Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, Pentyl, 1-Me thylbutyl, 2-Methylbutyl, 1 , 2 -Dirne thylpr opyl , 1,1 -Dirne thylpr opyl , 2,2 -Dirne thylpr opyl , 1-Ethylpropyl , Hexyl, 1-Methylpentyl, 1,2 -Dime hylbutyl,
1 , 3 -Dime thylbutyl , 2,3 -Dime thylbutyl , 1 , 1 -Dime thylbutyl , 2 , 2 -Dime thylbutyl , 3,3 -Dime thylbutyl , 1,1, 2-Triιr.ethylpropyl , 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethylbutyl , 2-Ethylbutyl oder l-Ethyl-2-me thylpr opyl oder die entsprechenden substituierten Reste, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder i -Butyl,
C -Cδ-Alkenylrest, wie beispielsweise Vinyl, 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, l-Methyl-2-propenyl, 2-Methyl-2- propenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, l-Methyl-2- butenyl, 2-Methyl-2-butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1 -Methyl - 3-butenyl, 2-Methyl-3-butenyl, 3-Methyl-3-butenyl, 1,1-Di- methyl -2 -propenyl, 1,2 -Dime thyl -2 -propenyl, l-Ethyl-2- propenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl, l-Methyl-2-pentenyl, 2-Me thyl -2 -pentenyl, 3-Methyl-2- pentenyl, 4-Methyl-2-pentenyl, 3 -Methyl-3 -pentenyl, 4 -Methyl - 3-pentenyl, l-Methyl-4-pentenyl , 2-Methyl-4-pentenyl, 3-Methyl-4-entenyl, 4-Methyl-4-pentenyl , 1, 1 -Dirne thyl -2- butenyl , 1 , l-Dimethyl-3-butenyl , 1, 2-Dimethyl-2-butenyl , 1,2 -Dime thyl-3-butenyl, 1,3 -Dime thyl-2-butenyl, 1,3 -Dime thyl-3-butenyl, 2, 2-Dimethyl-3-butenyl, 2,3-Dimethyl-2- butenyl, 2,3-Dimethyl-3-butenyl, l-Ethyl-2-butenyl, 1 -Ethyl - 3-butenyl, 2-Ethyl-2-butenyl, 2-Ethyl-3-butenyl, 1,1,2-Tri- methyl-2-propenyl, l-Ethyl-l-methyl-2-propenyl und l-Ethyl-2- nie thyl -2 -propenyl, insbesondere 2-Propenyl, 2-Butenyl,
3-Methyl-2-butenyl oder 3-Methyl-2-pentenyl oder die entsprechenden substituierten Reste,
C2-C6-Alkinylrest, wie beispielsweise Ethinyl, 2-Propinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, l-Methyl-2-propinyl, 2-Pentinyl,
3-Pentinyl, 4-Pentinyl, l-Methyl-3-butinyl, 2-Methyl-3- butinyl, l-Methyl-2-butinyl, 1, l-Dimethyl-2-propinyl, l-Ethyl-2-propinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl, 5-Hexinyl, l-Methyl-2-pentinyl, l-Methyl-2-pentinyl, l-Methyl-3-pentinyl, l-Methyl-4-pentinyl, 2-Methyl-3- pentinyl, 2-Methyl-4-pentinyl, 3-Methyl-4-pentinyl, 4-Methyl-2-pentinyl , 1 , l-Dimethyl-2-butinyl , 1 , 1-Dimethyl- 3-butinyl, l,2-Dimethyl-3-butinyl, 2, 2-Dimethyl-3-butinyl, l-Ethyl-2-butinyl , l-Ethyl-3-butinyl, 2-Ethyl-3-butinyl und l-Ethyl-l-methyl-2-propinyl, vorzugsweise 2-Propinyl, 2-Butinyl, l-Methyl-2-propinyl oder l-Methyl-2-butinyl oder die entsprechenden substituierten Reste,
C3-C8-Cycloalkyl , wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl, Cyclooctyl oder die entsprechenden substituierten Reste,
oder einen Phenylrest, gegebenenfalls ein- oder mehrfach, beispielsweise ein- bis dreifach substituiert durch Halogen, Nitro, Cyano, Cι-C-Alkyl, Cι-C-Halogenalkyl, Cι-C-Alkoxy, Cι-C-Halogenalkoxy oder Cι-C-Alkylthio wie beispielsweise 2-Fluorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Bromphenyl, 2-Methylphenyl, 3-Nitrophenyl, 4-Cyanophenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 3-Methoxyphenyl , 4-Trifluorethoxyphenyl , 2-Methylthiophenyl , 2,4-Dichlorphenyl, 2-Methoxy-3-methylphenyl, 2 , 4-Dimethoxy- phenyl , 2-Nitro-5-cyanophenyl , 2,6-Difluorphenyl ,
oder R18 und R19 bilden gemeinsam eine zu einem Cyclus geschlossene, gegebenenfalls substituierte, z.B. durch Cι-C4-Alkyl substituierte C-C7-Alkylenkette, die ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, enthalten kann wie beispielsweise -(CH2)4-, -(CH2)5-. -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)2-0-(CH2)2-, -CH2-S-(CH2)3-, -(CH2)2-0-(CH2)3-, -NH- (CH2) 3~, -CH2-NH- (CH2) _-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH=CH-(CH2)3-, -C0- (CH2) 2-C0- oder -CO-(CH2)3-CO-.
Unter einem zu COOH bioisosteren Rest werden Reste verstanden, die in Wirkstoffen die Funktion einer Gruppe COOH durch äquivalente Bindungsdonor/Akzeptorfähigkeiten oder durch äquivalente Ladungsverteilung ersetzen können.
Beispielhaft seien als zu -COOH bioisostere Reste die Reste, wie in "The Practice of Medicinal Chemistry, Editor: CG. Wer- muth, Academic Press 1996 , Seite 125 und 216 beschrieben genannt, insbesondere die Reste -P=0 (0H) , -S03H, Tetrazol oder Acylsulfon- a ide.
Bevorzugte Reste T sind -COOH, -CO-0-Cι-C8-Alkyl oder -CO-0-Benzyl . Der Rest -U- in Strukturelement L stellt einen Spacer, ausgewählt aus der Gruppe - (XL)a- (C L 1R2)b-/ -CRτ.1=CRIj 2-, Ethinylen oder =CRτ.1- dar. Im Fall des Restes =CRL 1- ist das Strukturelement L mit dem Strukturelement G über eine Doppelbindung verknüpft.
XL bedeutet einen Rest CRL 3RL 4 NRL 5, Sauerstoff oder Schwefel.
Bevorzugte Reste -U- sind die Reste -CRL 1=CRT.2-, Ethinylen oder - (Xτ.)a-(CRL 1RL2)b-' wobei XL vorzugsweise CRL 3RL 4 (a = 0 oder 1) oder Sauerstoff (a = 1) bedeutet.
Besonders bevorzugte Reste -U- sind die Reste - (XL) a- (CRι,1RL )b-' wobei L vorzugsweise CR 3R 4 (a = 0 oder 1) oder Sauerstoff (a = 1) bedeutet.
Unter einem Halogenrest wird unter RL 1, 2 RL 3 oder RL 4 in Strukturelement L beispielsweise F, Cl, Br oder I, vorzugsweise F verstanden.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten Ci-Cß-Alkylrest werden unter R 1, RL 2, RL 3 oder R 4 in Strukturelement L beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1, 1-Dimethylethyl, Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1, 1-Dimethylpropyl, 2,2-Di- methylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-Methylpentyl, 1, 2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 1, 1-Dimethylbutyl, 2, 2-Dimethylbutyl, 3 , 3-Dimethylbutyl, 1, 1, 2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl oder 1-Ethyl- 2-methylpropyl, vorzugsweise verzweigte oder unverzweigte Cι-C4-Alkylreste wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl,
1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl oder 1,1-Di- methylethyl, besonders bevorzugt Methyl verstanden.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten C-C6-Alkenylrest werden unter R 1, RL 2/ RL 3 oder RL 4 in Strukturelement L beispielsweise Vinyl, 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, l-Methyl-2- propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, l-Methyl-2-butenyl, 2-Methyl-2-butenyl, 3-Methyl- 2-butenyl, l-Methyl-3-butenyl, 2-Methyl-3-butenyl, 3-Methyl-3- butenyl, 1, 1-Dimethyl-2-propenyl, l,2-Dimethyl-2-propenyl, l-Ethyl-2-propenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl, 1-Methyl-2-pentenyl, 2-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-2-pentenyl, 4-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-3-pentenyl, 4-Methyl-3-pentenyl, l-Methyl-4-pentenyl, 2-Methyl-4-pentenyl, 3-Methyl-4-entenyl, 4-Methyl-4-pentenyl , 1, l-Dimethyl-2-butenyl, 1, 1-Dimethyl- 3-butenyl, 1, 2-Dimethyl-2-butenyl, l,2-Dimethyl-3-butenyl, 1, 3-Dimethyl-2-butenyl , 1,3-Dimethyl-3-butenyl, 2 , 2-Dimethyl- 3-butenyl, 2 , 3-Dimethyl-2-butenyl, 2, 3-Dimethyl-3-butenyl, l-Ethyl-2-butenyl , l-Ethyl-3-butenyl, 2-Ethyl-2-butenyl, 2-Ethyl-3-butenyl, 1, 1,2-Trimethyl-2-propenyl, 1-Ethyl-l- methyl-2-propenyl und l-Ethyl-2-methyl-2-propenyl, insbesondere 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Methyl-2-butenyl oder 3-Methyl-2- pentenyl verstanden.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten C2-Cg-Alkinylrest werden unter RL 1, 2 RL 3 oder RL 4 in Strukturelement L beispiels- weise Ethinyl, 2-Propinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, l-Methyl-2- propinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 1-Methyl-3-butinyl, 2-Methyl-3-butinyl, l-Methyl-2-butinyl, 1, l-Dimethyl-2-propinyl, l-Ethyl-2-propinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl, 5-Hexinyl, l-Methyl-2-pentinyl, l-Methyl-2-pentinyl, l-Methyl-3-pentinyl, l-Methyl-4-pentinyl, 2-Methyl-3-pentinyl, 2-Methyl-4-pentinyl, 3-Methyl-4-pentinyl, 4-Methyl-2-pentinyl, 1, l-Dimethyl-2- butinyl, 1, l-Dimethyl-3-butinyl, l,2-Dimethyl-3-butinyl, 2 , 2-Dimethyl-3-butinyl, l-Ethyl-2-butinyl, l-Ethyl-3-butinyl, 2-Ethyl-3-butinyl und 1-Ethyl-l-methyl-2-propinyl, vorzugsweise Ethinyl, 2-Propinyl, 2-Butinyl, l-Methyl-2-propinyl oder l-Methyl-2-butinyl verstanden.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten C3-C7-Cycloalkylrest werden unter R 1, L 2 R 3 oder RL 4 in Strukturelement L beispiels- weise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl verstanden.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten Cι-C4-Alkoxyrest werden unter RL 1, RL R L 3 oder R in Strukturelement L beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 1-Methylethoxy, Butoxy, 1-Methyl- propoxy, 2-Methylpropoxy oder 1, 1-Dimethylethoxy verstanden.
Die Reste -C0-NH(C1-C6-Alkyl) , -CO-N(Cι-C6-Alkyl)2 stellen sekundäre bzw. tertiäre Amide dar und setzten sich aus der Amidbindung und den entsprechenden Ci-Cg-Alkylresten wie vorstehend für R 1/ RL 2/ 3 oder 4 beschrieben zusammen.
Die Reste 1, RL 2/ L 3 oder R 4 können weiterhin einen Rest
Cι-C2-Alkylen-T, wie beispielsweise Methylen-T oder Ethylen-T, C2-Alkenylen-T, wie beispielsweise Ethenylen-T oder C2-Alkinylen-T, wie beispielsweise Ethinylen-T,
einen Arylrest, wie beispielsweise Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl oder einen Arylalkylrest, wie beispielsweise Benzyl oder Ethylenphenyl (Homobenzyl)
darstellen, wobei die Reste gegebenenfalls substituiert sein können.
Ferner können jeweils unabhängig voneinander zwei Reste RL1 und RL2 oder RL 3 und RL 4 oder gegebenenfalls L 1 und RL 3 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten 3 bis 7 gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, darstellen.
Alle Reste für RL 1, 2/ R 3 oder RL 4 können gegebenenfalls substi- tuiert sein. Für die Reste RL 1, RL2, RL 3 oder RL 4 und alle weiteren, nachstehenden substituierten Reste der Beschreibung kommen, wenn die Substituenten nicht näher spezifiziert sind, unabhängig voneinander bis zu 5 Substituenten, beispielsweise ausgewählt aus der folgenden Gruppe in Frage:
-NO2, -NH2, -OH, -CN, -COOH, -0-CH -C00H, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cl-C4-Alkyl-, wie beispielsweise Methyl, CF3 , C2F5 oder CH2F, -C0-0-Cι-C4-Alkyl-, C3-C6-Cycloalkyl-, Cι-C4-Alkoxy-, Cι-C4-Thioalkyl- , -NH-C0-0-Cl-C4-Alkyl, -0-CH2-C00-C1-C4-Alkyl, -NH-CO-Cι-C4-Alkyl, -CO-NH-Cι-C4-Alkyl, -NH-S02-Cι-C4-Alkyl, -S02-NH-Cι-C4-Alkyl, -N(Cι-C4-Alkyl)2, -NH-Cι-C-Alkyl-, oder -S0-Cι-C4-Alkylrest, wie beispielsweise -S02-CF3, einen gegeben- falls substituierten -NH-CO-Aryl- , -CO-NH-Aryl- , -NH-C0-0- Aryl-, -NH-CO-O-Alkylen-Aryl-, -NH-S02-Aryl-, -S02-NH-Aryl- , -CO-NH-Benzyl- , -NH-S02-Benzyl- oder -S02-NH-Benzylrest, einen gegebenenfalls substituierten Rest -S02-NRs 2Rs 3 oder -C0-NRs 2Rs3 wobei die Reste Rs2 und Rg3 unabhängig voneinander die Bedeutung wie nachstehend RL 5 haben können oder beide Reste Rg2 und Rg3 zusammen einen 3 bis 6 gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoff bis zu drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, und gegebenenfalls zwei an diesem Heterocyclus substituierte Reste zusammen einen anelierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann darstellen und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter Cyclus ankondensiert sein kann. Wenn nicht näher spezifiziert, können bei allen endständig gebundenen, substituierten Hetarylresten der Beschreibung zwei Substituenten einen anelierten 5- bis 7 gliedrigen, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus bilden.
Bevorzugte Reste R 1, 2 RL3 oder RL 4 sind unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter Cι-C4-Alkyl-, Cι-C4~Alkoxy-, oder C3-C7-Cycloalkylrest oder der Rest -NRL 6RL7.
Besonders bevorzugte Reste RL1, RL2 RL 3 oder RL 4 sind unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor oder ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter Cι-C4-Alkylrest, vorzugsweise Methyl.
Die Reste RL5, RL S, RL7 in Strukturelement L bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten
Ci-Cs-Alkylrest, beispielsweise wie vorstehend für RL 1 beschrieben,
C3_C7-Cycloalkylrest, beispielsweise wie vorstehend für R 1 beschrieben,
CO-o-Cι-C6-Alkyl-, S02-Cι-C6-Alkyl- oder CO-Cι-C5-Alkylrest, der sich aus der Gruppe CO-0, S02 oder CO und beispielsweise aus den vorstehend für R 1 beschriebenen Ci-Ce-Alkylresten zusammensetzt,
oder einen, gegebenenfalls substituierten CO-O-Alkylen-Aryl- , S02-Aryl-, S02-Alkylen-Aryl- oder CO-Alkylen-Arylrest, der sich aus der Gruppe CO-0, S02, oder CO und beispielsweise aus den vorstehend für R 1 beschriebenen Aryl- oder Arylalkylresten zusammensetzt .
Bevorzugte Reste für R 6 in Strukturelement L sind Wasserstoff, ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter Cι-C4-Alkyl-, CO-0-Cι-C4-Alkyl-, CO-Cι-C4-Alkyl- oder S02-Cι-C4- Alkylrest oder ein gegebenenfalls substituierter C0-0-Benzyl- , S0 -Aryl-, S02-Alkylen-Aryl- oder CO-Arylrest.
Bevorzugte Reste für RL 7 in Strukturelement L sind Wasserstoff oder ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter Cι-C4-Alkylrest. Bevorzugte Strukturelemente L setzen sich aus den bevorzugten Resten des Strukturelementes zusammen .
Besonders bevorzugte Strukturelemente L setzen sich aus den besonders bevorzugten Resten des Strukturelementes zusammen .
G stellt ein Strukturelement der Formel IG dar ,
Figure imgf000017_0001
wobei der Einbau des Strukturelements G in beiden Orientierungen erfolgen kann. Vorzugsweise erfolgt der Einbau des Strukturelements G in die Verbindungen der Formel I so, daß das Strukturelement B über den Ringstickstoff und das Strukturelement L über WG an das Strukturelement G, gegebenenfalls über eine Doppel- bindung, gebunden ist.
YG in Strukturelement G bedeutet CO, CS,
Figure imgf000017_0002
oder CRG 3RG 4 / vorzugsweise CO,
Figure imgf000017_0003
oder CRG3RQ4, besonders bevorzugt CO oder
CRG3RG4-
RG 2 in Strukturelement G bedeutet Wasserstoff , eine Hydroxy- Gruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cg-Alkyl- , Cι-C4-Alkoxy- oder C3-C -Cycloalkyl- rest, beispielsweise wie jeweils vorstehend für R 1 beschrieben,
einen gegebenenfalls substituierten -0-C3-C-Cycloalkylrest, der sich aus einer Ethergruppe und beispielsweise aus dem vorstehend für RL 1 beschriebenen C3-C7-Cycloalkylrest zusammensetzt,
einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Arylalkylrest, beispielsweise wie jeweils vorstehend für R 1 beschrieben oder
einen gegebenenfalls substituierten -O-Aryl oder -O-Alkylen-Aryl- rest, der sich aus einer Gruppe -O- und beispielsweise aus den vorstehend für R 1 beschriebenen Aryl- bzw. Arylalkylresten zusammensetzt .
Bevorzugte Reste RQ2 in Strukturelement G sind Wasserstoff, Hydroxy oder ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenen- falls substituierter Ci-Cg- lkyl-, insbesondere Methyl oder Cι-C4-Alkoxyrest, insbesondere Methoxy. Unter verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cβ-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl- , C2-C6-Alkinyl- oder C1-C4-Alkoxy- resten werden für RG 3 oder RQ in Strukturelement G unabhängig voneinander, beispielsweise die entsprechenden jeweils vorstehend für RL 1 beschriebenen Reste verstanden.
Ferner können beide Reste RQ3 und RQ4 zusammen ein cyclisches Acetal, wie beispielsweise -0-CH2-CH2-0- oder -0-CH2-0- bilden.
Weiterhin können beide Reste RG 3 und RQ zusammen einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkylrest bilden.
Bevorzugte Reste für RG 3 oder RG sind unabhängig voneinander Wasserstoff, Ci-Cε-Alkyl, Cι-C-Alkoxy, und daß beide Reste RQ 3 und RG 4 zusammen ein cyclisches Acetal, wie beispielsweise
-O-CH2-CH2-O- oder -O-CH2-O- bilden. Besonders bevorzugte Reste für RG 3 oder RQ4 sind unabhängig voneinander Wasserstoff und daß beide Reste RG 3 und RG 4 zusammen ein cyclisches Acetal, insbesondere -0-CH2-CH2-0- oder -0-CH2-0- bilden.
Unter verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cβ-Alkyl- oder Cι-C4-Alkoxyresten und gegebenfalls substituierten Aryl- oder Arylalkylresten werden für RQ5 und RQ6 in Strukturelement G unabhängig voneinander beispielsweise die ent- sprechenden jeweils vorstehend für RL 1 beschriebenen Reste verstanden.
Ferner können beide Reste RQ5 und RQ6 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten, anelierten, ungesättigten oder aromatischen 3- bis 10-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, bilden, wobei man bei diesem anelierten, ungesättigten oder aromatischen 3- bis 10-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus als Substituenten unabhängig voneinander bis zu vier Substituen- ten aus der Gruppe
Hydroxy, Halogen, wie beispielsweise, F oder Cl oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls mit Halogen substituierten Cι-C4-Älkoxy~, wie beispielsweise Methoxy, Cι-C4-Thioalkyl- oder Cι-C4-Alkylrest, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl, oder einen, gegebenenfalls mit Halogen substituierten Aryl-, wie beispielsweise Phenyl, Hetaryl-, wie beispielsweise nachstehend für Q7 beschrieben, oder C3-C7-Cyclo- alkylrest, wie beispielsweise nachstehend für RQ7 beschrieben, oder einen gegebenenfalls mit Halogen substituierten Rest -S02-Cι-C4-Alkyl, -SO-Cι-C4-Alkyl, -S02-C -C -Alkylen-Aryl, -SO-Cι-C4-Alkylen-Aryl, -S02-Aryl oder -SO-Aryl. Bevorzugte Substituenten sind Halogen, ein Cι-C4-Alkyl- , Ci-04-Alkoxy- oder Arylrest .
Besonders bevorzugte Substituenten sind ein Cι-C4-Alkylrest, ins- besondere Methyl oder Ethyl , ein Cι-C4-Alkoxyrest , insbesondere Methoxy oder F oder Cl .
Bevorzugte Reste für RQ5 und RQ6 sind unabhängig voneinander Wasserstoff , ein gegebenenfalls substituierter Ci-Cg-Alkylrest , insbesondere Methyl und Ethyl , ein gegebenfalls substituierter Arylrest , insbesondere gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder ein gegebenenfalls substituierter Arylalkylrest, insbesondere eingegebenenfalls substituierter Benzylrest sowie jeweils beide Reste RG 5 und RQ5 zusammen ein, gegebenenfalls substituierter, anelierter , ungesättigter oder aromatischer 3- bis 10-gliedriger Carbocyclus oder Heterocyclus , der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann.
Bei besonders bevorzugten Resten für RQ5 und RG 6 bilden beide Reste RG 5 und RQ6 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten, anelierten, ungesättigten oder aromatischen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus , beispielsweise ausgewählt aus einer der folgenden zweifach gebundenen Strukturformeln:
Figure imgf000019_0001
insbesondere ausgewählt aus einer der folgenden, zweifach gebundenen Strukturformeln:
Figure imgf000019_0002
WG stellt ein Strukturelement ausgewählt aus der Gruppe der Strukturelemente der Formeln
Figure imgf000019_0003
dar, wobei die gestrichelten Linien die Atombindungen innerhalb des Struktur- elements G schneiden und das mit Q7 und Q8 substituierte Kohlenstoffatom an YG gebunden ist.
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0002
In einer bevorzugten Ausführungsform stellt WG ein Strukturelement ausgewählt aus der Gruppe der Strukturelemente der Formeln IWG 1 IWG2 u d I G4 insbesondere das Strukturelement der Formel IWQ2 dar.
RG1 in Strukturelement Q bedeutet Wasserstoff, Halogen, wie beispielsweise, Cl, F, Br oder I, eine Hydroxy-Gruppe oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C -Ce-Alkyl- , vorzugsweise Cι-C4-Alkyl-, oder Cι-C -Alkoxyrest beispielsweise wie jeweils vorstehend für R 1 beschrieben.
Bevorzugte Reste für RQ1 sind Wasserstoff, Hydroxy und gegebenen- falls substituierte Cι-C4-Alkyl- oder Cι-C4-Alkoxyreste.
Besonders bevorzugte Reste für RQ1 sind Wasserstoff und mit Carboxy substituierte Cχ-C4-Alkyl- oder Cι-C4~Alkoxyreste, insbesondere die Reste -CH2C00H oder -0-CH2C00H.
Q , Rgβ, Rg9 und RG10 in Strukturelement G bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, CN, Halogen, wie beispielsweise F, Cl, Br, I, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten
d-C8-Alkylrest, wie beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl , 2-Methylpropyl, 1, 1-Dimethylethyl, Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 1 , 2-Dimethylpropyl , 1, 1-Dimethylpropyl , 2,2-Di- methylpropyl , 1-Ethylpropyl , Hexyl, 1-Methylpentyl , 1,2-Dimethyl- butyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2, 3-Dimethylbutyl, 1, 1-Dimethylbutyl , 2 ,2-Dim thylbutyl, 3, 3-Dimethylbutyl, 1, 1, 2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl oder l-Ethyl-2-methylpropyl,
C2-C6-Alkenylrest, wie beispielsweise gegebenenfalls substituier- tes Vinyl, 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, l-Methyl-2-propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, l-Methyl-2-butenyl, 2-Methyl-2-butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, l-Methyl-3-butenyl, 2-Methyl-3-butenyl, 3-Methyl-3-butenyl, 1, 1-Dimethyl-2-propenyl, 1, 2-Dimethyl-2-propenyl, l-Ethyl-2- propenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl, l-Methyl-2-pentenyl, 2-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-2-pentenyl, 4-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-3-pentenyl, 4-Methyl-3-pentenyl, l-Methyl-4-pentenyl, 2-Methyl-4-pentenyl, 3-Methyl-4-entenyl, 4-Methyl-4-pentenyl, 1, l-Dimethyl-2-butenyl, 1, l-Dimethyl-3- butenyl, 1, 2-Dimethyl-2-butenyl, 1, 2-Dimethyl-3-butenyl, 1,3-Di- methyl-2-butenyl, 1, 3-Dimethyl-3-butenyl, 2, 2-Dimethyl-3-butenyl, 2 , 3-Dimethyl-2-butenyl, 2 , 3-Dimethyl-3-butenyl, l-Ethyl-2- butenyl, l-Ethyl-3-butenyl, 2-Ethyl-2-butenyl, 2-Ethyl-3-butenyl, 1,1, 2-Trimethyl-2-propenyl, l-Ethyl-l-methyl-2-propenyl oder l-Ethyl-2-methyl-2-propenyl,
C2-C6-Alkinylrest, wie beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Ethinyl, 2-Propinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, l-Methyl-2- propinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 1-Methyl-3-butinyl, 2-Methyl-3-butinyl, l-Methyl-2-butinyl, 1, 1-Dimethyl-2-propinyi, l-Ethyl-2-propinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl, 5-Hexinyl, l-Methyl-2-pentinyl , l-Methyl-2-pentinyl , 1-Methyl-3-pentinyl, l-Methyl-4-pentinyl, 2-Methyl-3-pentinyl, 2-Methyl-4-pentinyl, 3-Methyl-4-pentinyl, 4-Methyl-2-pentinyl, 1, 1-Dimethyl-2-butinyl, 1, l-Dimethyl-3-butinyl, 1, 2-Dimethyl-3-butinyl, 2 , 2-Dimethyl-3- butinyl, l-Ethyl-2-butinyl, l-Ethyl-3-butinyl, 2-Ethyl-3-butinyl oder 1-Ethyl-l-methyl-2-propinyi,
einen gegebenenfalls substituierten
C3-C7-Cycloalkylrest , wie beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Cyclopropyl , Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl,
C3-C7-Heterocycloalkylrest, wie beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Aziridinyl , Diaziridinyl , Oxiranyl , Oxaziridinyl, Oxetanyl , Thiiranyl , Thietanyl , Pyrrolidinyl , Piperazinyl, Morpholinyl , Piperidinyl , Tetrahydrof uranyl , Tetrahydropyranyl , 1 , 4-Dioxanyl, Hexahydroazepinyl, Oxepanyl , 1 , 2-0xathiolanyl oder Oxazolidinyl, C3-C7-Heterocycloalkenylrest, wie beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Azirinyl, Diazirinyl, Thiirenyl, Thietyl, Pyrrolinyle, Oxazolinyle, Azepinyl, Oxepinyl, OC-Pyranyl, ß-Pyranyl, γ-Pyranyl, Dihydropyranyle, 2, 5-Dihydro-pyrrolinyl oder 4, 5-Dihydro-oxazolyl,
einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C4-Alkylen-C -C7-Cycloalkylrest, der sich beispielsweise aus verzweigten oder unverzweigten Cι-C4-Alkylenresten wie bei- spielsweise Methylen, Ethylen, Propylen, n-Butylen, iso-Butylen oder t-Butylen und beispielsweise den vorstehend erwähnten C3-C7- Cycloalkylresten zusammensetzt,
einen verzweigten oder unverzweigten gegebenenfalls substituier- ten Cχ-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkyl- oder Cι-C -Alkylen-C3-C7- Heterocycloalkenylrest, die sich aus gegebenenfalls substituierten Cχ-C4-Alkylen-Resten, wie beispielsweise Methylen, Ethylen, Propylen, n-Butylen, iso-Butylen oder t-Butylen und beispielsweise den vorstehend erwähnten 3-C7-Heterocycloalkyl- oder C3-C7-Heterocycloalkenylresten zusammensetzen, wobei die Reste bevorzugt sind, die im cyclischen Teil ein oder zwei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe N, 0 oder S und bis zu zwei Doppelbindungen enthalten,
einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Rest C -C4-Alkylen-0-RG 1:L, C1-C4-Alkylen-CO-ORG 11 , Cι-C4-Alkylen-0-C0-RG 11, Cι-C4-Alkylen-CO-RG 11, Cχ-C -Alkylen- S02-NRG12RG13/ Cι-C -Alkylen-CO-NRG12RG13, Cχ-C4-Alkylen-0-C0- NRG 12RG13, C1-C4-Alkylen-NRG 12RG 13, Cχ-C4-Alkylen-ΞRG 11 oder Cχ-C4-Alkylen-S0-RG1:L, die sich aus verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C4-Alkylen-Resten, wie beispielsweise Methylen, Ethylen, Propylen, n-Butylen, Iso-Butylen oder t-Butylen, den enstprechenden Gruppen -O-, -CO-, -S-, -N und den nachstehend beschriebenen, endständigen Resten Rg11, RG 12 und RG 13 zusammensetzen,
einen gegebenenfalls substituierten
Arylrest, vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes Phenyl, 1-Nap thyl oder 2-Naphthyl,
Arylalkylrest, vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes Benzyl oder Ethylenphenyl (Ho obenzyl) ,
Hetarylrest, vorzugsweise gegebenen alls substituiertes
2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-0xazolyl, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5-Pyrimidyl, 6-Pyrimidyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 3-Isothiazolyl, 4-Isothiazolyl, 5-Isothiazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 5-Imidazolyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl , 5-Pyridazinyl, 6~Pyridazinyl, 3-Isoxazolyl, 4-Iso- xazolyl, 5-Isoxazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl oder Triazinyl oder deren anellierten Derivate wie beispielsweise Indazolyl, Indolyl, Benzothiophenyl, Benzofuranyl, Indolinyl, Benzimidazol- yl, Benzthiazolyl , Benzoxazolyl, Chinolinyl oder Isochinolinyl ,
Hetarylalkylrest, vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes -CH2-2-Pyridyl, -CH2-3-Pyridyl, -CH2-4-Pyridyl, -CH2-2-Thienyl, -CH2-3-Thienyl, -CH2-2-Thiazolyl, -CH2-4-Thiazolyl, CH2-5-Thiazolyl, -CH2-CH2-2-Pyridyl, -CH2-CH2-3-Pyridyl, -CH2-CH2-4-Pyridyl, -CH2-CH2-2-Thienyl, -CH2-CH2-3-Thienyl, -CH2-CH2-2-Thiazolyl, -CH2-CH2-4-Thiazolyl oder -CH2-CH2-5- Thiazolyl oder
einen Rest -S-RG11, -O-RQ11, -SO-RG11,
Figure imgf000023_0001
-CO-ORG11, -O- CO-RG11, -0-CO-NRG12RG13 , -S02-NRG12RG13. -CO-NRG12RG13 / -NRG12RG13 / CO-RG11.
Ferner können jeweils unabhängig voneinander zwei Reste RQ 7 und RG9 oder RQ8 und RQ10 oder RQ7 und RQ8 oder RG9 und RG10 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, 3 bis 7 gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus der bis zu 3 Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe 0, N, S und bis zu zwei Doppelbindungen enthalten kann, bilden.
Bevorzugte Reste für RG7, RG8, RG9 und Rg10 im Struktur element G sind unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, insbesondere F, ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter Cχ-Cs-Alkyl- oder C2-C6-Alkinylrest, ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter Rest Cχ-C4~Alkylen- CO-ORG11 / C1-C4-Alkylen-0-CO-RG 11, C1-C4-Alkylen-CO-NRGι Rs 13 , C -C4-Alkylen-0-CO-NRG 12RG13 ein Rest -O-RQ11, -CO-ORG11, -0- CO-RG11, -0-CO-NRG12RG13 / -CO-NRG12RG13 , -NRG1 RG13 oder CO-RG11, ein gegebenenfalls substituierter Aryl-, Hetaryl-, Arylalkylrest, wie jeweils vorstehend beschrieben.
Besonders bevorzugte Reste für Rg7, 8, RQ9 und RG 10 im Strukturelement G sind unabhängig voneinander Wasserstoff, F, ein Rest -CO-ORG 11 / -CO-NRG 1 RG 13 , oder ein gegebenenfalls substituierter Arylrest, wie jeweils vorstehend beschrieben. Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-Cs-Alkylrest werden für RQ11 , RG 12 und RG13 unabhängig voneinander beispielsweise die vorstehend für Rgl erwähnten Ci-Cß-Alkylreste verstanden, zuzüglich der Reste Heptyl und Octyl .
Bevorzugte Substituenten der verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C8-Alkylreste sind für RQ 11 , RG 12 und RG 13 unabhängig voneinander die Reste Halogen, Hydroxy, Cχ-C4- Alkoxy, -CN, -COOH und -CO-0-Cχ-C4-Alkyl .
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Cχ-C4-Alkylen- C3-C7~Cycloalkylrest, einem gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkyl- rest werden für RG 11, RG 12 und RQ13 unabhängig voneinander beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RQ1 erwähnten Reste verstanden.
Bevorzugte, verzweigte oder unverzweigte, gegebenenfalls substi- tuierte -Cχ-C5-Alkylen-Cι-C4-Alkoxy-Reste für RQ11, RQ12 und RQ 13 sind unabhängig voneinander Methoxymethylen, Ethoxymethylen, t-Butoxymethylen, Methoxyethylen oder Ethoxyethylen.
Bevorzugte, verzweigte oder unverzweigte, gegebenenfalls substi- tuierte mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylen- reste für RG 11, RG 12 und RG 13 sind unabhängig voneinander verzweigte oder unverzweigte, gegebenenfalls substituierte Reste -Cχ-C4-Alkylen-NH(C1-C4-Alkyl) , -C1-C4-Alkylen-N(Cχ-C4-Alkyl)2 bzw. -C -C -Alkylen-NH-CO-Cχ-C-Alkyl.
Bevorzugte gegebenenfalls substituierte Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Cι-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl- oder Cχ-C4- Alkylen-Heterocycloalkenylreste für RG 11, RG 12 und RQ13 sind unabhängig voneinander die vorstehend für RQ1 beschriebenen C ~C - Heterocycloalkyl-, C3-C7-Heterocycloalkenyl-, Cχ-C4-Alkylen-C3-C7~ Heterocycloalkyl- oder Cχ-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkenyl- reste.
Besonders bevorzugte, gegebenenfalls substituierte Heterocyclo- alkyl-, Heterocycloalkenyl-, Cχ-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl- oder Cχ-C4-Alkylen-Heterocycloalkenylreste für RG 11, RG 12 und RQ13 sind unabhängig voneinander die vorstehend für G 1 beschriebenen C3-C7- Heterocycloalkyl- , C3-C7-Heterocycloalkenyl- , Cχ-C4-Alkylen-C3-C7- Heterocycloalkyl- oder Cχ-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkenyl- reste, wobei im cyclischen Teil ein oder zwei Heteroatome aus- gewählt aus der Gruppe N, 0 oder S und bis zu zwei Doppelbindungen enthalten sind.
Ferner können RG 12 und RQ13 unabhängig voneinander einen Rest -S02-RG 1:L, -CO-O-RG11,
Figure imgf000025_0001
oder -CO-RG11 bedeuten, wobei RG 1:L*einen von RG 11 unabhängigen Rest RQ11 darstellt.
Weiterhin können beider Reste RQ12 und RQ13 zusammen einen 5 bis 7 gliedrigen, vorzugsweise gesättigten stickstoffhaltigen Carbo- cyclus, im Sinne einer cyclischen Aminstruktur bilden, wie beispielsweise N-Pyrrolidinyl, N-Piperidinyl, N-Hexahydroazepinyl , N-Morpholinyl oder N-Piperazinyl, wobei bei Heterocyclen, die freie Aminprotonen tragen, wie beispielsweise N-Piperazinyl, die freien Aminprotonen durch gängige Aminschutzgruppen, wie beispielsweise Methyl, Benzyl, Boc (tert . -Butoxycarbonyl) , Z (Benzyloxycarbonyl) , Tosyl, -S02-C -C4-Alkyl, -S02-Phenyl oder -S02-Benzyl ersetzt sein können.
Besonders bevorzugte Reste für RQ11 sind Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter Cχ-C4~Alkyl- oder Arylrest.
Besonders bevorzugte Reste für RG 12 und RQ13 sind unabhängig voneinander Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter Cχ-C4-Alkylrest .
Bevorzugte Strukturelemente G setzen sich aus mindestens einem bevorzugten Rest des Strukturelements G zusammen, während die restlichen Reste breit variabel sind.
Besonders bevorzugte Strukturelemente G setzen sich aus den bevorzugten Resten des Strukturelements G zusammen.
Ganz besonders bevorzugte Strukturelemente G setzen sich aus den besonders bevorzugten Resten des Strukturelements G zusammen.
Unter Strukturelement B wird ein Strukturelement verstanden, enthaltend mindestens ein Atom das unter physiologischen Bedingungen als Wasserstoff-Akzeptor Wasserstoffbrücken ausbilden kann, wobei mindestens ein Wasserstoff-Akzeptor-Atom entlang des kürzest- möglichen Weges entlang des Strukturelementgerüstes einen Abstand von 4 bis 15 Atombindungen zu Strukturelement G aufweist. Die Ausgestaltung des Strukturgerüstes des Strukturelementes B ist weit variabel . Als Atome, die unter physiologischen Bedingungen als Wasserstoff- Akzeptoren Wasserstoffbrücken ausbilden können, kommen beispielsweise Atome mit Lewisbaseneigenschaften in Frage, wie beispielsweise die Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel.
Unter physiologischen Bedingungen wird ein pH-Wert verstanden, der an dem Ort in einem Organismus herrscht, an dem die Liganden mit den Rezeptoren in Wechselwirkung treten. Im vorliegenden Fall weisen die physiologischen Bedingungen einen pH-Wert von bei- spielsweise 5 bis 9 auf.
In einer bevorzugten Ausführungs orm bedeutet das Strukturelement B ein Strukturelement der Formel IB,
A-E- IB
wobei A und E folgende Bedeutung haben:
A ein Strukturelement ausgewählt aus der Gruppe:
ein 4- bis 8-gliedriger monocyclischer gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Kohlenwasserstoff, der bis zu 4 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe 0, N oder S, enthalten kann, wobei jeweils unabhängig voneinander der gegebenenfalls enthaltene Ring-Stickstoff oder die
Kohlenstoffe substituiert sein können, mit der Maßgabe daß mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe O, N oder S im Strukturelement A enthalten ist,
oder
ein 9- bis 14-gliedriger polycyclischer gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Kohlenwasserstoff, der bis zu 6 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, O oder
S, enthalten kann, wobei jeweils unabhängig voneinander der gegebenenfalls enthaltene Ring-Stickstoff oder die
Kohlenstoffe substituiert sein können, mit der Maßgabe daß mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe 0, N oder S im Strukturelement A enthalten ist, ein Rest
Figure imgf000027_0001
wobei
ZA 1 Sauerstoff, Schwefel oder gegebenenfalls substituier- ter Stickstoff und
ZA 2 gegebenenfalls substituierten Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel
bedeuten,
oder ein Rest
Figure imgf000027_0002
wobei
Figure imgf000027_0003
unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten d-Cβ-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- ,
Cl_C5-Alkylen-Cχ-C4-Alkoxy-, mono- und bis-Alkyl- aminoalkylen- oder Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocyclo¬ alkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cyclo- alkyl-, Cι-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, Arylalkyl-, Cχ-C -Alkylen-Heterocycloalkyl- , Cχ-C4-Alkylen- Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest, oder einen
Rest -SOZ-RG 11/ -CO-ORG 11,
Figure imgf000027_0004
oder -CO-RG11
bedeuten,
und
E ein Spacer-Strukturelement , das Strukturelement A mit dem Strukturelement G kovalent verbindet, wobei die Anzahl der Atombindungen entlang des kürzestmöglichen Weges ent- lang des Strukturelementgerüstes E 3 bis 14 beträgt. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform bedeutet das Strukturelement A ein Strukturelement ausgewählt aus der Gruppe der Strukturelemente der Formeln IA1 bis IA18
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000028_0002
wobei
m, p, q unabhängig voneinander 1 , 2 oder 3 ,
RA1, RA2 unabhängig voneinander Wasserstoff, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cg-Alkyl- oder CO-Cχ-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, Hetarylalkyl- oder C3-C7-Cycloalkylrest oder einen Rest CO-0-RA 14, 0-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA16/ CO-NRA 15RA16 oder S02 RA 15RA 16 oder beide Reste RA 1 und RA 2 zusammen einen anellierten, gegebenenfalls substituierten, 5- oder 6-gliedrigen, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus der bis zu drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe 0, N, oder S enthalten kann,
RA13 / RA13* unabhängig voneinander Wasserstoff , CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-Cδ-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl- , Arylalkyl- , Hetaryl- , C3-C7-Cyclo- alkylrest oder einen Rest C0-0-RA 14, 0-RA 14 , S-RA 14 , RA 15RA 16 / S02-NRA 15RA16 oder CO- ^RA « ,
wobei
RA 14 Wasserstoff , einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6~Alkyl- , Alkylen- Cχ-C4-Alkoxy- , C -C6~Alkenyl- , C2-C6~Alkinyl- oder Cι-C6-Alkylen-C -C7-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7~Cycloalkyl- ,
Aryl- , Arylalkyl- , Hetaryl- oder Hetarylalkylrest ,
RA 15 , RA16 , unabhängig voneinander Wasserstoff , einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten
Ci-Ce-Alkyl- , C0-Cχ-C6-Alkyl- , S02-C -C6-Alkyl- , C00-C -C6-Alkyl- , CO-NH-C -C6-Alkyl- , Arylalkyl- , COO-Alkylen-Aryl- , S02-Alkylen-Aryl- , CO-NH-Alkylen- Aryl- , CO-NH-Alkylen-Hetaryl- oder Hetarylalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cyclo- alkyl- , Aryl- , CO-Aryl- , CO-NH-Aryl- , S02-Aryl, Hetaryl , CO-NH-Hetaryl- , oder CO-Hetarylrest bedeuten,
RA 3 ' RA4 unabhängig voneinander Wasserstoff , - (CH2 ) n~ (χA) ~RA12 / oder beide Reste zusammen einen 3 bis 8 gliedrigen, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen N-Heterocyclus der zusätzlich zwei weitere , gleiche oder verschiedene Heteroatome 0, N, oder S enthalten kann, wobei der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann,
wobei
n 0, 1, 2 oder 3,
j 0 oder 1,
XA -CO-, -C0-N(Rx 1)-, -N.R^-CO-, -NfRx1) -C0-N(Rχl*) -,
- ^x^-CO-O-, -0-, -S-, -S02-, -S02-N(Rx 1)-, -S02-0-, -CO-O-, -O-CO-, -0-CO-N(Rx 1)-, -N(RX 1)- oder - N(Rx 1)-S02-,
A 12 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkylrest, einen gegebenenfalls mit Cχ-C4~Alkyl oder Aryl substituierten C2-C6-Alkinyl- oder C2-Cβ-Alkenylrest oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3-6 gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, C-C7-Cycloalkyl- , Aryl- oder Heteroarylres , wobei zwei Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, oder der Rest A 12 bildet zusammen mit Rx1 oder Rx1* einen gesättigten oder ungesättigten C-C7- Heterocyclus, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe 0, S oder N enthalten kann,
Rx1' Rx1* unabhängig voneinander Wasserstoff , einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten
Cχ-C6-Alkyl-, Cχ-C6~Alkoxyalkyl , C -C6-Alkenyl- , C2-Cχ2-Alkinyl- , C0-Cχ-C6-Alkyl-, CO-0-Cχ-C6-Alkyl- oder S0 -Cχ-Cδ-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl , Arylalkyl- , CO-O-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen-Aryl- , CO-Aryl ,
S02-Aryl-, Hetaryl, CO-Hetaryl- oder S02-Alkylen- Arylrest, RA6, RA6*
Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C -Alkyl-, -C0- 0-Cχ-C4-Alkyl- , Arylalkyl-, -CO-O-Alkylen-Aryl-, -CO-O-Allyl-, -CO-C-C4-Alkyl-, -CO-Alkylen-Aryl-,
C -C7-Cycloalkyl- oder -CO-Allylrest oder in Strukturelement I 7 beide Reste RA6 und R S* zusammen einen gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ring- Stickstoff bis zu zwei weitere verschiedene oder gleiche
Heteroatome 0, N, S enthalten kann,
RA 7 Wasserstoff, -OH, -CN, -C0NH2 einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C -Alkyl-, Cι-C4-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl- oder
-0-CO-Cχ-C4-Alkylrest, oder einen gegebenenfalls substituierten Arylalkyl-, -O-Alkylen-Aryl-, -O-CO-Aryl-, -O-CO-Alkylen-Aryl- oder -O-CO-Allylrest, oder beide Reste RA 6 und R7 zusammen einen gegebenenfalls substi- tuierten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoff bis zu zwei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann,
R 8 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C4-Alkyl- , C0-Cχ-C4- Alkyl-, S02-Cχ-C4-Alkyl- oder CO-0-Cχ-C4-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, CO-Aryl-, S02-Aryl, CO-O-Aryl, CO-Alkylen-Aryl-, S02-Alkylen-Aryl- , CO-O-Alkylen-Aryl- oder Alkylen-Arylrest,
RA9, RA10 unabhängig voneinander Wasserstoff, -CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls" substituierten Cχ-Cβ-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, C3-C7-Cyclo- alkylrest oder einen Rest C0-0-RA 14, 0-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA16, S02-NRA15RA 15 oder CO-NRA 15RA15/ oder beide Reste RA 9 und R 10 zusammen in Strukturelement I 14 einen 5 bis 7 gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen
Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann und gegebenenfalls mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist, RA11 Wasserstoff , -CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cx-Cß-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl- , Arylalkyl- , Hetaryl- , C3-C7-Cycloalkylrest oder einen Rest CO-O-RA14 , 0-RA 14 , S-RA 14 , NRA 15RA16 / S02-NRA 15RA16 oder
CO-NRA 15RA 16 ,
RA 17 Wasserstoff oder in Strukturelement IA 15 beide Reste RA 9 i d RA17 zusammen einen 5 bis 7 gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus , der zusätzlich zum Ringstickstoff bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0 , N, S enthalten kann und gegebenenfalls mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist,
RA18 / RA19 unabhängig voneinander Wasserstoff , einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-Cs- Alkyl- , C2-C6-Alkenyl- , C2-C6-Alkinyl- , C -C5-Alkylen- Cχ-C -Alkoxy- , mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder
Acyla inoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl- , Heterocycloalkyl- , Heterocycloalkenyl- , Hetaryl , C3-C7-Cycloalkyl- , Cι-C4-Alkylen~C3-C7-Cyclo- alkyl- , Arylalkyl- , Cχ-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl- , Cι-C4-Alkylen-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest, oder einen von G11 unabhängigen Rest -S02-RG1:L / -CO-ORG 11 ,
Figure imgf000032_0001
zι, z2 ' Z3 ' Z4 unabhängig voneinander Stickstoff , C-H, C-Halogen oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituieren C-Cχ-C4-Alkyl- oder C-Cχ-C4-Alkoxyrest,
Z5 NRA 8, Sauerstoff oder Schwefel
bedeuten.
In einer weiteren ganz besonders bevorzugten Ausführungsform bedeutet das Strukturelement A ein Strukturelement der Formeln IA 1,
Figure imgf000032_0002
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6~Alkylrest werden für RA 1 oder RA 2 unabhängig voneinander beispielsweise die entsprechenden vorstehend für RQ1 beschriebenen Reste, vorzugsweise Methyl oder Trifluormethyl verstanden. Der verzweigte oder unverzweigte, gegebenenfalls substituierte Rest CO-Cχ-Ce-Alkyl setzt sich für RA 1 oder RA 2 in den Strukturelementen IA 1 IA 2 A 3 oder IA 17 beispielsweise aus der Gruppe CO und den vorstehenden für R 1 oder RA 2 beschrieben, verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-Cs-Alkyl- resten zusammen.
Unter gegebenenfalls substituierten Hetaryl-, Hetarylalkyl-, Aryl-, Arylalkyl- oder C3-C7-Cycloalkylresten werden für RA 1 oder RA 2 unabhängig voneinander beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RQ 7 beschriebenen, Reste verstanden.
Die gegebenenfalls substituierten Reste C0-0-RA 14, 0-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16, CO-NRA 15RA16 oder S02NRA 15RA 16 setzten sich für RA 1 oder RA 2 beispielsweise aus den Gruppen CO-0, 0, S, N, CO-N bzw. S02-N und den nachstehend näher beschriebenen Resten RA 14, RA 15 bzw. RA 16 zusammen.
Ferner können beide Reste RA 1 und RA 2 zusammen einen anellierten, gegebenenfalls substituierten, 5- oder 6-gliedrigen, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus der bis zu drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe 0, N, oder S enthalten kann, bilden.
RA 13 und RA 13* bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoff, CN,
Halogen, wie beispielsweise Fluor, Chlor, Brom oder Iod,
einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenf lls sübstituier- ten Cχ-Cg-Alkylrest, wie beispielsweise vorstehend für Q1 beschrieben, vorzugsweise Methyl oder Trifluormethyl oder
einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder C3-C7-Cycloalkylrest oder einen Rest C0-0-RA 14"« 0-RA 14, S-RA 14, NRA 15RAlβ, S02NRA 15RA16 oder CO-NRA 15RA 16 wie jeweils vorstehend für RA 1 beschrieben.
Bevorzugte Reste für RA 13 und RA13* sind die Reste Wasserstoff, F, Cl, ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substi- tuierter Cχ-Cg-Alkylrest, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Arylalkyl oder ein Rest C0-0-RA 14, 0-RA 14, NRA 15RA15, S02-NRA 15RA 16 oder C0-NRA 15RA lδ .
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls sub- stituierten Cχ-C6-Alkyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, Alkylen-Cycloalkyl- , Alkylen-Cχ-C4-Alkoxy- , C2-C6-Alkenyl- oder C2-Cg-Alkinyl est werden für RA1 i Strukturelement A beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RQ7 beschriebenen Reste verstanden.
Unter gegebenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Alkylhetarylresten werden für RA 14 in Strukturelement A beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RG7 beschriebenen Reste verstanden.
Bevorzugte Reste für RA 14 sind Wasserstoff, ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter Cχ-Cß-Alkylrest und gegebenenfalls substituiertes Benzyl.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl- oder Arylalkylrest oder einem gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl- , Aryl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest werden für RA 15 oder RA 16 unabhängig voneinander beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RA 14 beschriebenen Reste verstanden.
Die verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten CO-Cχ-C6-Alkyl-, Sθ2-C -C6-Alkyl-, COO-Cχ-C6-Alkyl-, CO-NH-Ci-Cg-Alkyl- , COO-Alkylen-Aryl- , CO-NH-Alkylen-Aryl- , CO-NH-Alkylen-Hetaryl- oder S02-Alkylen-Arylreste oder die gegebenenfalls substituierten CO-Aryl-, S02-Aryl, CO-NH-Aryl-, CO-NH-Hetaryl- oder CO-Hetarylreste setzten sich für RA 15 oder RA 15 beispielsweise aus den entsprechenden Gruppen -CO-, -S02-, -CO-O-, -CO-NH- und den entsprechend, vorstehend beschriebenen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cβ-Alkyl-, Hetarylalkyl- oder Arylalkylresten oder den ent- sprechenden gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Hetaryl- resten zusammen.
Unter einem Rest - (CH2>n-(χA) J-RA12 wird für RA 3 oder RA 4 unabhängig voneinander ein Rest verstanden, der sich aus den entsprechenden Resten -(CH2)n-, (XA) und RA 12 zusammensetzt. Dabei kann n: 0, 1, 2 oder 3 und j : 0 oder 1 bedeuten.
XA stellt einen zweifach gebundenen Rest, ausgewählt aus der Gruppe -CO-, -CO-N(Rx 1)-, -N^J-CO-, -N(Rχx) -CO-NfR1*) -, -NfRx^-CO-O-, -0-, -S-, -S02-, -S02-N(RX 1)-, -S02-0-, -CO-O-, -O-CO-, -0-C0-N(Rx 1)-, -N(Rχ1)- oder -N(Rχ1)-S02- dar.
RA 12 bedeutet Wasserstoff,
einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkylrest, wie vorstehend für RQ7 beschrieben, einen gegebenenfalls mit Cι-C4-Alkyl oder Aryl substituierten C2-C6-Alkinyl- oder C2-C6-Alkenylrest,
oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3-6 gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, wie beispielsweise gegebenenfalls substituiertes 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-0xazolyl, 4-0xazolyl, 5-0xazolyl, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5-Pyrimidyl, 6-Pyrimidyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 3-Isothiazolyl, 4-Isothiazolyl, 5-Iso- thiazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 5-Imidazolyl, 3-Pyridazin- yl, 4-Pyridazinyl, 5-Pyridazinyl, 6-Pyridazinyl, 2- (1,3 , 4-Thia- diazolyl) , 2- (1, 3,4) -Oxadiazolyl, 3-Isoxazolyl, 4-Isoxazolyl, 5- soxazolyl, Triazinyl.
Ferner können RA 12 und Rx1 oder Rx1* zusammen einen gesättigten oder ungesättigten C3-C7~Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe 0, S oder N enthalten kann.
Vorzugsweise bildet der Rest RA 12 zusammen mit dem Rest Rx1 oder Rx1* ein cyclisches Amin als C3-C7-Heterocyclus, für den Fall, daß die Reste am gleichen Stickstoffatom gebunden sind, wie beispielsweise N-Pyrrolidinyl, N-Piperidinyl, N-Hexahydroazepinyl, N-Morpholinyl oder N-Piperazinyl, wobei bei Heterocyclen die freie Aminprotonen tragen, wie beispielsweise N-Piperazinyl die freien Aminprotonen durch gängige Aminschutzgruppen, wie beispielsweise Methyl, Benzyl, Boc (tert. -Butoxycarbonyl) , Z (Benzyloxycarbonyl) , Tosyl, -S02-Cχ-C4-Alkyl, -S0-Phenyl oder -S02-Benzyl ersetzt sein können.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cx-Cg-Alkyl-, C2-Cι2-Alkinyl-, vorzugsweise
C2-C6-Alkinyl- oder C2-C6-Alkenylrest, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl- oder Hetarylrest werden für Rx1 und Rx1* unabhängig voneinander beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RG 7 beschriebenen Reste verstanden.
Bevorzugte, verzweigte oder unverzweigte, gegebenenfalls substituierte C -C6-Alkoxyalkyl für Rx1 und R 1* sind unabhängig voneinander Methoxymethylen, Ethoxymethylen, t-Butoxymethylen, Methoxy ethylen oder Ethoxyethylen . Bevorzugte, verzweigte oder unverzweigte, gegebenenfalls substituierte Reste CO-Ci-Cß-Alkyl, CO-0-C-C6-Alkyl , S0 -Cι-C6-Alkyl, CO-O-Alkylen-Aryl, CO-Alkylen-Aryl, CO-Aryl, S02-Aryl, CO-Hetaryl oder Sθ2-Alkylen-Aryl setzen sich vorzugsweise aus den vorstehend beschriebenen Cχ-C6-Alkyl-, Arylalkyl-, Aryl- oder Hetarylresten und den Resten -CO-, -0-, -S02- zusammen.
Bevorzugte Reste für Rx1 und Rx1* sind unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Cyclopropyl, Allyl und Propargyl.
RA 3 und RA 4 können ferner zusammen einen 3 bis 8 gliedrigen, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen N-Heterocyclus der zusätzlich zwei weitere, gleiche oder verschiedene Heteroatome O, N, oder S enthalten kann, bilden, wobei der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann,
RA 5 bedeutet einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-Ce-Alkyl- , Arylalkyl-, Cχ-C4-Alkyl-C3-C7-Cyclo- alkyl- oder C3-C7-Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl, Hetaryl-, Heterocycloalkyl- oder Heterocyclo- alkenylrest, wie beispielsweise vorstehend für RQ7 beschrieben.
RA 6 und RA 5* bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten
Cχ-C4-Alkylrest, wie beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl , 2-Methylpropyl oder 1, 1-Dimethylethyl ,
-CO-0-Cχ-C -Alkyl- oder -CO-Cχ-C4-Alkylrest wie beispielsweise aus der Gruppe -CO-O- bzw. -CO- und den vorstehend beschriebenen Cχ-C4-Alkylresten zusammengesetzt,
Arylalkylrest, wie vorstehend für RG 7 beschrieben,
-CO-O-Alkylen-Aryl- oder -CO-Alkylen-Arylrest wie beispielsweise aus der Gruppe -C0-0- bzw. -CO- und den vorstehend beschriebenen Arylalkylresten zusammengesetzt,
-CO-0-Allyl- oder -CO-Allylrest,
oder C3-C7-Cycloalkylrest , wie beispielsweise vorstehend für RG7 beschrieben. Ferner können beide Reste RA 6 und RA 6* in Strukturelement IA 7 zusammen einen gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoff bis zu zwei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, bilden.
RA 7 bedeutet Wasserstoff, -OH, -CN, -CONH2, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C4-Alkylrest, beispielsweise wie vorstehend für RA 6 beschrieben, Cχ-C4-Alkoxy- , Arylalkyl- oder C3-C7-Cycloalkylrest, beispielsweise wie vorstehend für RL14 beschrieben, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten -0-CO-Cχ-C4-Alkylrest, der sich aus der Gruppe -0-C0- und beispielsweise aus den vorstehend erwähnten Cχ-C -Alkylresten zusammensetzt oder einen gegebenenfalls substituierten -O-Alkylen-Aryl-, -O-CO-Aryl-, -O-CO-Alkylen-Aryl- oder -O-CO-Allylrest der sich aus den Gruppen -0- bzw. -0-C0- und beispielsweise aus den entsprechenden vorstehend für RQ7 beschriebenen Resten zusammensetzt.
Ferner können beide Reste RA 6 und RA 7 zusammen einen gegebenenfalls substituierten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringsticksto f bis zu zwei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, bilden.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C -Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, oder Arylalkylrest werden für RA 8 in Strukturelement A beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RA 15 beschriebenen Reste verstanden, wobei sich die Reste CO-Cχ-C4-Alkyl, S02-Cχ-C4-Alkyl, CO-0-Cχ-C -Alkyl, CO-Aryl, S02-Aryl, CO-0-Aryl, CO-Alkylen-Aryl, S02-Alkylen-Aryl oder CO-O-Alkylen-Aryl analog zu den anderen zusammengesetzten Resten aus der Gruppe C0, S02 oder C00 und beispielsweise aus dem entsprechenden vorstehend für RA 15 beschriebenen Cχ-C4-Alkyl-, Aryl- oder der Arylalkylresten zü- sammensetzten und diese Reste gegebenenfalls substituiert sein können.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituier- ten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder C3-C7-Cycloalkylrest werden jeweils für RA 9 oder RA 10 unabhängig voneinander beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RA 14 beschriebenen Reste verstanden, vorzugsweise Methyl oder Trifluormethyl. Unter einem Rest CO-0-RA 14, 0-RA 14, S-RA 14, S02-NRA 15RA16, NRA 15RA16 oder CO-NRA15RA16 werden jeweils für RA9 oder RA 10 unabhängig voneinander beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für R 13 beschriebenen Reste verstanden.
Ferner können beide Reste RA9 und R 10 zusammen in Strukturelement IA 14 einen 5 bis 7 gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann und gegebenenfalls mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist, bilden.
Unter Substituenten werden in diesem Fall insbesondere Halogen, CN, ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substi- tuierter Cχ-C4~Alkylrest, wie beispielsweise Methyl oder Trifluormethyl oder die Reste 0-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA16, CO-NRA 15RA 16 oder - ( (RA 8) HN) C=N-RA 7 verstanden.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls sub- stituierten Cx-Cß-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, C3-C7-Cycloalkylrest oder einen Rest CO-0-RA 14, 0-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA16/ S02-NRA 15RA16 oder CO-NRA 15RA16 werden für RA11 beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RA 9 beschriebenen Reste verstanden.
Ferner können in Strukturelement IA 16 beide Reste R 9 und RA 17 zusammen einen 5 bis 7 gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoff bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann und gegebenenfalls mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist, bilden.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C8-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C3-Aikιnyl-, Cι-C5-Alkylen-Cχ-C4-Alkoxy-, mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7- Cycloalkyl-, Cχ-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, Arylalkyl-, Cχ-C4- Alkylen-Heterocycloalkyl- , Cχ-C4-Alkylen-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest, oder einen Rest -S02-RG 1:L/ -CO-ORG 11, -C0-NRG 1:LRG I:L* oder -CO-RG 11 werden für RA18 und RA 19 unabhängig voneinander beispielsweise die vorstehend für RQ12 beschriebenen Reste, vorzugsweise Wasserstoff oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-Cs-Alkylrest verstanden. Z1» Z2 ' Z3' Z4 bedeuten unabhängig voneinander Stickstoff, C-H, C- Halogen, wie beispielsweise C-F, C-Cl, C-Br oder C-I oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituieren C-Cχ-C -Alkylrest, der sich aus einem Kohlenstoffrest und beispielsweise einem vorstehend für RA 6 beschriebenen Cχ-C4-Alkyl- rest zusammensetzt oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituieren C-Cχ-C4-Alkoxyrest/ der sich aus einem Kohlenstoffrest und beispielsweise einem vorstehend für RA 7 beschriebenen Cχ-C4-Alkoxyrest zusammensetzt.
Z5 bedeutet Sauerstoff, Schwefel oder einen Rest NRA 8.
Bevorzugte Strukturelemente A setzen sich aus mindestens einem bevorzugten Rest der zum Strukturelement A gehörenden Reste zusammen, während die restlichen Reste breit variabel sind.
Besonders bevorzugte Strukturelemente A setzen sich aus den bevorzugten Resten des Strukturelements A zusammen.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird unter dem Spacer- strukturelement E ein Strukturelement verstanden, daß aus einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten und Heteroatome enthaltenden aliphatischen C2-C3o-Kohlenwasser- stoffrest und/oder aus einem 4- bis 20 gliedrigen, gegebenenfalls substituierten und Heteroatome enthaltenden, aliphatischen oder aromatischen mono- oder polycyclischen Kohlenwasserstoffrest besteht.
In einer weiter bevorzugten Ausführungsform wird das Spacer- Strukturelement E aus zwei bis vier Teilstrukturelementen, ausgewählt aus der Gruppe E1 und E2 zusammensetzt, wobei die Reihenfolge der Verknüpfung der Teilstrukturelemente beliebig ist und E1 und E2 folgende Bedeutung haben:
E1 ein Teilstrukturelement der Formel IE1
- (YE)kl- (CRE^E2) c" (QE) k2~ (CRERE 4) d- IEI
und
E2 ein Teilstrukturelement der Formel IE2
-(NRE 11) 3-(CRE 5RE6)f-(ZE) -(CRE7 E8)g-( E) 5-(CRE9RE10) -(NRE U*)k6-
IE2 > wobei
c , d, f , g , h unabhängig voneinander 0 , 1 oder 2 ,
kl , k2 , k3 , k4 , k5 , k6 unabhängig voneinander 0 oder 1 ,
unabhängig voneinander einen gegebenenfalls substituierten 4 bis 11-gliedrigen mono- oder polycyclischen, aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, der bis zu 6 Doppelbindungen und bis zu 6 gleiche oder verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, 0 oder S enthalten kann, wobei die Ringkohlenstoffe und/oder die
Ringstickstoffe gegebenenfalls substituiert sein können,
unabhängig voneinander CO, C0-NRE 12, NRE 12-C0, Schwefel, SO, S02, S02-NRE 12, NRE 12-S02, CS, CS-NRE 12, NRE 1-CS, CS-O,
O-CS, CO-O, 0-CO, Sauerstoff, Ethinylen, CRE 13-0-CRE 14, C(=CRE 13RE 14) / CRE 13=CRE 14, -CRE 13(ORE 15)-CHRE 14- oder -CHR- E l -CRE 1 (ORE 15)-,
RE1, RE2/ RΞ3/ RE4/ RE5/ RE6/ RE7/ RE8/ RE9/ RE10 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-Cg-Alkyl-, C -Cg- Alkenyl-, C2-Cg-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest , einen Rest -(CH2)X- (WE) Z-RE17, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest oder unabhängig voneinander jeweils zwei Reste RE1 und RE 2 oder RE 3 und RE 4 oder RE 5 und RE 6 oder RE 7 und RE 8 oder RE 9 und RE 10 zusammen einen 3 bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterocyclus, der bis zu drei Heteroatome aus der Gruppe 0, N oder S enthalten kann,
x 0, 1, 2, 3 oder 4,
z 0 oder 1,
WE -CO-, -C0-N(Rw 2)-, -N(Rw 2)-C0-, -N(RW 2) -C0-N(Rw 2*) - , -N(Rw 2)-C0-0-, -0-, -S-, -S02-, -S02-N(Rw 2) -, -S02-0-,
-CO-O-, -0-C0-, -0-C0-N(Rw >-, -N(RW 2)- oder -N(RW 2) -S02-,
Figure imgf000041_0001
unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C8-Alkinyl-, C0-Cχ-Cg- Alkyl-, CO-0-Cχ-Cg-Alkyl- oder S0 -Cχ-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Hetaryl, Hetary- lalkyl, Arylalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-, CO-O-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen-Aryl-, CO-Aryl, S02-Aryl-, CO-Hetaryl- oder S02-Alkylen-Arylrest,
RE 17 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl oder Arylalkylrest, einen gegebenenfalls mit Cχ-C4~Alkyl oder Aryl substituierten C2-Cg-Alkinyl- oder C2-Cg-Alkenylrest, einen gegebenenfalls substituierten C6-C12-Bicycloalkyl-, C -Cg- Alkylen-C6-Cχ2-Bicycloalkyl-, C7-C2o-Tricycloalkyl- oder Cχ-C6-Alkylen-C7-C2o-Tricycloalkylrest, oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3- bis 8-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, wobei zwei Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, oder der Rest RE 17 bildet zusammen mit Rw 2 oder Rw2* einen gesättigten oder ungesättigten C3-C7-Heterocyclus, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe 0, S oder N enthalten kann,
RE11, RE11* unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C -C6-Alkyl- , Cχ-C -Alkoxyalkyl-, C2-C5-Alkenyl- , C2-C12-Alkinyl- , CO-Cχ-Cg-Alkyl- , CO-0-Cχ-C6-Alkyl- ,
CO-NH-C-C6-Alkoxalkyl-, CO-NH-Cχ-Cg-Alkyl- oder S02-Cι-Cg-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Hetaryl, Arylalkyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, CO-0-Alkylen-Aryl-, CO-NH-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen- Aryl-, CO-Aryl, CO-NH-Aryl, S02-Aryl-, CO-Hetaryl-,
S02-Alkylen-Aryl- , S02-Hetaryl- oder S0 -Alkylen-Hetaryl- rest , RE 12 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-Cg-Alkyl-, C-Cß- Alkenyl-, C2-C8-Alkinyl-, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Hetaryl-, Arylalkyl- oder Hetarylalkyl Rest oder einen Rest C0-RE 16, C00RE 16 oder
Figure imgf000042_0001
RE13, RE14 unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-Cg-Alkyl-, Cχ-C4~Alkoxy-, C2~C- Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest,
RE 15 Wasserstoff , einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-Cg-Alkyl-, C2-Cg- Alkenyl-, C2-Cg-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl- , Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest ,
RE 16 Wasserstoff , eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C -C5-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl- , C2-C5-Alkinyl- oder Cχ-C5-Alkylen-Cχ-C4-Alkoxyrest, oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl- , Heterocycloalkyl- , Heterocycloalkenyl- , Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl- , Cχ-C4-Alkylen-C3-C7- Cycloalkyl- , Arylalkyl- , Cχ-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocyclo- alkyl- , Cχ-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest
bedeuten.
Der Koeffizient c bedeutet vorzugsweise 0 oder 1, der Koeffizient d vorzugsweise 1 oder 2, die Koeffizienten f, g, h unabhängig voneinander vorzugsweise 0 oder 1, k6 vorzugsweise 0.
Unter einem gegebenfalls substituierten 4 bis 11-gliedrigen mono- oder polycyclisehen aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasser- Stoff, der bis zu 6 Doppelbindungen und bis zu 6 gleiche oder verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, 0, S, enthalten kann, wobei die Ringkohlenstoffe oder Ringstickstoffe gegebenenfalls substituiert sein können werden für QE und XE unabhängig voneinander vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes Arylen, wie beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Phenylen oder Naphtylen, gegebenfalls substituiertes Hetarylen wie beispielsweise die Reste
Figure imgf000043_0001
sowie deren substituierte oder anellierte Derivate, oder Reste der Formeln IB 1 bis IB 11 verstanden,
Figure imgf000043_0002
wobei der Einbau der Reste in beiden Orientierungen erfolgen kann. Unter aliphatischen Kohlenwasserstoffen werden beispielsweise gesättigte und ungesättigte Kohlenwasserstoffe verstanden.
Z6 und Z7 bedeuten unabhängig voneinander CH oder Stickstoff.
Z8 bedeutet Sauerstoff, Schwefel oder NH
Z9 bedeutet Sauerstoff, Schwefel oder NRE 20. r1, r2 , r3 und t bedeuten unabhängig voneinander 0 , 1, 2 oder 3 ,
s und u bedeuten unabhängig voneinander 0 , 1 oder 2.
Besonders bevorzugt bedeuteten XE und QE unabhängig voneinander gegebenenfalls substituiertes Phenylen, einen Rest
Figure imgf000044_0001
sowie deren substituierte oder anellierte Derivate, oder Reste der Formeln IE 1, IE 2, IE3/ IE 4 und IE 7, wobei der Einbau der Reste in beiden Orientierungen erfolgen kann.
RE 18 und RE 19 bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoff, -N02/ -NH2, -CN, -COOH, eine Hydroxygruppe, Halogen einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cg-Alkyl-, Cχ-C4-Alkoxy-, C2-Cg-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest, wie jeweils vorstehend beschrieben.
RE 20 bedeutet unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C3-Alkyl- , Cχ-C6-Alkoxyalkyl, C3-C12-Alkinyl-, CO-Cι-C6-Alkyl-, CO-0-Cχ-Cg-Alkyl- oder Sθ2-Cχ-Cg-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl, Arylalkyl-, CO-O-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen-Aryl-, CO-Aryl, S02-Aryl-, Hetaryl, CO-Hetaryl- oder S02-Alkylen-Arylrest, vorzugsweise Wasserstoff oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-Cg-Alkylrest .
YE und ZE bedeuten unabhängig voneinander CO, C0-NRE 12, NRE l -C0, Schwefel, SO, S02, S02-NRE 12, NRE12_SO2 CS, CS-NRE 12, NRE 1 -CS, CS-0, 0-CS, CO-O, 0-CO, Sauerstoff, Ethinylen, CRE 13-0-CRE 14,
Figure imgf000044_0002
-CHRE 13-CRE 14(ORE 15)-, vorzugsweise CO, S02 und Sauerstoff.
RE 12 bedeutet Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl-, C2-C6~Alkenyl- oder C -Cs-Alkinylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Hetaryl-, Arylalkyl- oder Hetarylalkyl Rest, wie beispielsweise entsprechend vorstehend für RG7 beschrieben oder einen Rest C0-RE 16, C00RE 16 oder S02-RE 16, vorzugsweise Wasserstoff, Methyl, Allyl, Propargyl und Cyclopropyl .
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls sub- stituierten Cχ-Cg-Alkyl-, C2-Cg-Alkenyl- oder C2-Cβ-Alkinylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarlyalkylrest, werden für RE 13, RE 14 oder RE 15 unabhängig voneinander beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RQ7 beschriebenen Reste verstanden.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C4-Alkoxyrest werden für RE 13 oder RE 14 unabhängig voneinander beispielsweise die vorstehend für RA 14 beschriebenen Cχ-C -Alkoxyreste verstanden.
Bevorzugte Alkylen-Cycloalkylreste sind für RE 13, RE 14 oder RE 15 unabhängig voneinander beispielsweise die vorstehend für RQ7 beschriebenen Cχ-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkylrest .
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-Cg-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C5-Alkinyl- oder Cχ-C5-Alkylen-Cχ-C4-Alkoxyrest, oder einem gegebenenfalls substituierten Aryl- , Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, C -C -Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, Arylalkyl-, C -C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkyl- , Cχ-C4-Alkylen-C3-C7-Hetero- cycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest werden für RE 16 beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RQ11 beschriebenen Reste verstanden.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cβ-Alkyl-, C2-Cg-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest werden für RE1, RE 2, RE 3/ RE 4/ RE5/ RE6/ RE7/ RE8/ E9 oder RE 10 unabhängig voneinander beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RG 7 erwähnten Reste verstanden.
Ferner können jeweils unabhängig voneinander zwei Reste RE 3 und RE 4 oder RE 5 und RE 6 oder RE 7 und RE 8 oder RE 9 und RE 10 zusammen einen 3- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterocyclus, der bis zu drei Heteroatome aus der Gruppe 0, N oder S enthalten kann, bilden.
Der Rest - (CH2)X- (WE) 2-RE 17 setzt sich aus einem C0-C -Alkylenrest , gegebenenfalls einem Bindungselement WE ausgewählt aus der Gruppe -CO-, -CO-N(Rw 2)-, -N(Rw )-CO-, -N(RW 2) -CO-N(Rw 2*) -, -N(RW 2) -CO-O-, -0-, -S-, -S02-, -S02-N(Rw 2)-, -SO2-O-, -CO-O-, -O-CO-, -O-CO-NfRw 2)-, -N(RW 2)- oder -N(RW 2) -S02-, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe -C0-N(Rw 2)-, -N(Rw 2)-C0-, -0-, -S02-N(Rw 2)-, -N(RW 2)- oder -N(RW 2) -S02-, und dem Rest RE 17 zusammen, wobei
Rw 2 und Rw 2* unabhängig voneinander Wasserstoff , einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-Cg-Alkyl-, C2-Cg- Alkenyl- , C2-C8-Alkinyl- , C0-C -Cg-Alkyl-, CO-0-Cχ-Cg-Alkyl- oder S02-Cχ-Cg-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Hetaryl, Hetarylalkyl , Arylalkyl , C3-C7-Cycloalkyl-, CO-O-Alkylen- Aryl-, CO-Alkylen-Aryl- , CO-Aryl, S02-Aryl- , CO-Hetaryl- oder SÜ2-Alkylen- Arylrest, vorzugsweise unabhängig voneinander Wasser- Stoff , Methyl , Cyclopropyl, Allyl , Propargyl , und
RE17
Wasserstoff , eine Hydroxygruppe, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cx-Cς-Alkylrest , einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl oder Arylalkylrest, einen gegebenenfalls mit Cχ-C4- Alkyl oder Aryl substituierten C2-Cg-Alkinyl- oder C2 -C 6 -Alkenyl - rest, einen gegebenenfalls substituierten Cg-Cχ2-Bicycloalkyl-, Cχ-Cg-Alkylen-C6-Cχ2-Bicycloalkyl- , C7-C2o-Tricycloalkyl- oder Cι-C-Alkylen-C7-C2o_Tric cl°alkylrest, oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3- bis 8-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus , der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, wobei zwei Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus , der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, wie beispielsweise gegebenenfalls substituiertes 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Furyl, 3-Furyl , 2-Pyrrolyl , 3-Pyrrolyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl , 2-Thiazolyl , 4-Thiazolyl , 5-Thiazolyl , 2-0xazolyl , 4-0xazolyl , 5-0xazolyl , 2-Pyrimidyl , 4-Pyrimidyl , 5-Pyrimidyl , 6-Pyrimidyl , 3-Pyrazolyl , 4-Pyrazolyl , 5-Pyrazolyl , 3-Isothiazolyl, 4-Isothia- zolyl, 5-Isothiazolyl, 2-Imidazolyl , 4-Imidazolyl , 5-Imidazolyl , 3-Pyridazinyl , 4-Pyridazinyl , 5-Pyridazinyl , 6-Pyridazinyl , 2- ( 1, 3 , 4-Thiadiazolyl) , 2- (1 , 3 , 4) -Oxadiazolyl , 3-Isoxazolyl , 4-Isoxazolyl , 5-Isoxazolyl oder Triazinyl ,
bedeuten . Ferner können RE 17 und Rw 2 oder Rw 2* zusammen einen gesättigten oder ungesättigten C3-C7-Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe 0, S oder N enthalten kann.
Vorzugsweise bilden die Reste RE 17 und Rw2 oder Rw2* zusammen ein cyclisches Amin als C3-C7-Heterocyclus, für den Fall, daß die Reste am gleichen Stickstoffatom gebunden sind, wie beispielsweise N-Pyrrolidinyl, N-Piperidinyl , N-Hexahydroazepinyl, N-Morpholinyl oder N-Piperazinyl, wobei bei Heterocyclen die freie Aminprotonen tragen, wie beispielsweise N-Piperazinyl die freien Aminprotonen durch gängige Aminschutzgruppen, wie beispielsweise Methyl, Benzyl, Boc (tert . -Butoxycarbonyl) , Z (Benzyloxycarbonyl) , Tosyl, -S02-Cχ-C4-Alkyl, -S02-Phenyl oder -Sθ2~Benzyl ersetzt sein können.
Bevorzugte Reste für RB1, RE 2, RE 3 , RE 4, RE 5, RE 6, RE 7, RE 8/ RE 9 oder RE 10 sind unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter Cχ-Cg- Alkylrest, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder der Rest -(CH2)X-(WE)Z-RE 17.
Besonders bevorzugte Reste für RB 1, RE 2, RE 3, RE 4, RE 5, RE 6, RE 7, RE 8, RE 9 oder RE 10 sind unabhängig voneinander Wasserstoff, F, ein ver- zweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter Cχ-C4- Alkylrest, insbesondere Methyl.
Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-Cg-Alkyl-, Cχ-Cg-Alkoxyalkyl-, C2-Cg-Alkenyl-, C2-Cχ2-Alkinyl- oder Arylalkylrest oder einem gegebenenfalls substituierten Aryl, Hetaryl oder C3-C7-Cycloalkyl werden für RE 11 und RE 11* in Strukturelement E unabhängig voneinander beispielsweise die entsprechenden vorstehend für RQ7 beschriebenen Reste verstanden.
Die verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Reste CO-Cι-C6-Alkyl , CO-0-Cχ-C6-Alkyl , CO-NH-Cχ-C6-Alkoxalkyl, CO-NH-Cχ-Cg-Alkyl oder S02-Cχ-Cg-Alkylrest oder die gegebenenfalls substituierten Reste CO-O-Alkylen-Aryl, CO-NH-Alkylen-Aryl , CO-Alkylen-Aryl , CO-Aryl , CO-NH-Aryl, S02-Aryl , CO-Hetaryl , S02-Alkylen-Aryl, Sθ2~Hetaryl oder S02-Alkylen-Hetaryl setzen sich für RE 1:L und RE ι:L* unabhängig voneinander beispielsweise aus den entsprechenden Gruppen CO, C00, CONH oder S0 und den entsprechenden vostehend erwähnten Resten zusammen. Bevorzugte Reste für Rg11 oder RE 1:L* sind unabhängig voneinander Wasserstoff, ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter Ci-Cg-Alkyl-, Cχ-Cg-Alkoxy- , C2-C6-Alkenyl-, C2-Cχ2- Alkinyl- oder Arylalkylrest, oder ein gegebenenfalls substituier- ter Hetaryl oder C3-C7-Cycloalkylrest .
Besonders bevorzugte Reste für RE 1 oder RE 1:L* sind Wasserstoff, Methyl, Cyclopropyl, Allyl oder Propargyl.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des Strukturelements Ex stellt das Strukturelement Ex einen Rest -CH-CH2-CO-, -CH2-CH2-CH2-CO- oder einen C-C5-Alkylenrest dar.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des Struktur- elements E verwendet man als Spacer-Strukturelement E ein Strukturelement der Formel IEIE2-
-E-Eχ- IEIE2
wobei die Strukturelemente E2 und E die vorstehend beschriebene Bedeutung haben.
Bevorzugte Strukturelemente E setzen sich aus mindestens einem bevorzugten Rest der zum Strukturelement E gehörenden Reste zusammen, während die restlichen Reste breit variabel sind.
Besonders bevorzugte Strukturelemente E setzen sich aus den bevorzugten Resten des Strukturelements E zusammen.
Bevorzugte Strukturelemente B setzen sich entweder aus dem bevorzugten Strukturelement A zusammen, während E weit variabel ist oder aus dem bevorzugten Strukturelement E zusammen, während A weit variabel ist.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, können ein oder mehrere asymmetrische substituierte Kohlenstoffatome besitzen. Die Verbindungen können als reine Enantiomere bzw. reine Diastereo ere oder als deren Mischung vorliegen. Bevorzugt ist die Verwendung einer enantiomerenreinen Verbindung als Wirkstoff.
Die Verbindungen der Formel I können auch in anderen tautomeren Formen vorliegen.
Die Verbindungen der Formel I können auch in Form von physiologisch verträglichen Salzen vorliegen. Die Verbindungen der Formel I können auch als Prodrugs in einer Form vorliegen, in der die Verbindungen der Formel I unter physiologischen Bedingungen freigesetzt werden. Beispielhaft sei hier auf die Gruppe T in Strukturelement L verwiesen, die teil- weise Gruppen enthält, die unter physiologischen Bedingungen zur freien Carbonsäuregruppe hydrolisierbar sind. Es sind auch derivatisierte Strukturelemente B, bzw. A geeignet, die das Strukturelement B bzw. A unter physiologischen Bedingungen freisetzen.
Bei bevorzugten Verbindungen der Formel I weist jeweils eines der drei Strukturelemente B, G oder L den bevorzugten Bereich auf, während die restlichen Strukturelemente weit variabel sind.
Bei besonders bevorzugten Verbindungen der Formel I weisen jeweils zwei der drei Strukturelemente B, G oder L den bevorzugten Bereich auf, während die restlichen Strukturelemente weit variabel sind.
Bei ganz besonders bevorzugten Verbindungen der Formel I weisen jeweils alle drei Strukturelemente B, G oder den bevorzugten Bereich auf, während das restliche Strukturelement weit variabel ist .
Bevorzugte Verbindungen der Formel I weisen beispielsweise das bevorzugte Strukturelement G auf, während die Strukturelemente B und L weit variabel sind.
Bei besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I ist beispiels- weise B durch das Strukturelement A-E- ersetzt und die Ver- • bindungen weisen beispielsweise das bevorzugte Strukturelement G und das bevorzugte Strukturelement A auf, während die Strukturelemente E und L weit variabel sind.
Weitere besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I weisen beispielsweise das bevorzugte Strukturelement G und das bevorzugte Strukturelement A auf, während die Strukturelemente E und L weit variabel sind.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I bei denen A-E- für B- steht sind im folgenden aufgelistet, wobei die Zahl vor dem Textblock für die Nummer einer individualisierten Verbindung der Formel I steht, und im Textblock A-E-G- die Abkürzungen getrennt durch einen Bindungsstrich jeweils für ein einzelnes Strukturelement A, E, G oder L stehen und die Bedeutung der Abkürzungen der Strukturelemente nach der Tabelle erläutert wird.
Nr. A-E-G-L 5
1 bhs-dibema2-mmophec-es
2 gua-mepipe2-phec-es
3 gua~35thima2-4phaz-es
4 bhs-apma2-pclphec-es 10 5 gua-a23thima2-4bec-es
6 bim-dibema2-4bec-es
7 2py-bam2-pipmaz-es
8 bim-bam2-mmphec-es
9 2py-a23thima2-thec-es 15 10 gua-pipa2-4pec-es
11 dhim-35thima2-thec-es
12 gua-a24thima2-amaz-es
13 bim-pyma2-phec-es
14 gua-a24thima2-3bzlaz-es 20 15 bhs-inda2-thec-es
16 2py-a24thima2-3bec-nes
17 gua-a24thima2-phaz-es
18 gua-bam2-pymaz-es
19 gua-me35thima2-phec-es 25 20 2py-dibema2-4pec-es
21 bhs-35 hima2-thec-gs
22 bhs-aaf-3bec-es
23 im -35 hima2-thec-es
24 bhs-a23thima2-3ipec-es 30 25 bim-pipa2-4pec-es
26 bhs-mea2-theσ-es
27 gua-dibema2-7cmσ-es
28 2py-apma2-phaz-es
29 bhs-apma2-7cmc-es 35 30 thpym-bam2-4pec-es
31 bim-me35thima2-4pec-es
32 bim-a24thima2-3bec-es
33 bhs-me42thiaz2-phaz-es
34 2py-42thiaz2-thec-es 40 35 2py-pipa2-cpec-es
36 bim-35thima2-pymaz-es
37 bhs-a23thima2-3bec-es
38 2py-apma2-ppec-es
39 bhs-35thima2-pclphec-es 45 40 2py-buta-3bec-es
41 bim-a23thima2-7cmc-gs
42 bhs-hexa-thec-es 43 bim-a23thima2-4pec-f2fc
44 2py-35thima2-7σmc-es
45 gua-chex2-4pec-es
46 bhs-edia2-thec-es 5 47 bhs-baιt-2-phaz-es
48 amim-35thima2-3bec-es
49 clim-apma2-3bec-es
50 gua-pipa2-phec-mals
51 am2py-a24thima2-thec-es 10 52 bhs-apma2-phaz-gs
53 2py-inda2-thec-es
54 bim-35thima2-mmophec-es
55 2py-inda2-3bec-es
56 2py-mepipe2-thec-es 15 57 bim-bam2-thec-es
58 bim-bam2-4phaz-es
59 2py-apma2-3bec-es
60 bhs-a24thima2-pmophec-es
61 bim-dibema2-thec-es
20 62 mam2py-a24thima2-phaz-es
63 2py-mea2-3bec-es
64 bim-penta-4pec-es
65 gua-prodia2-7cmc-es
66 bhs-dibema2-cpec-es 25 67 2py-hexa-phaz-es
68 gua-apma2-3ipec-es
69 bim-apma2-phec-ms
70 gua-35thima2-phec-ps
71 bim-pipa2-3bec-es
30 72 gua-a23thima2-phec-es
73 2py-42thiaz2-ρhaz-es
74 bim-me35thima2-7cmc-es
75 bhs-bam2-mpphec-es
76 gua-dibema2-thec-es 35 77 clim-bam2-thec-es
78 dimethpym-a23thima2-thec-es
79 gua-dibema2-4pec-es
80 bhs-apma2-3bzlaz-es
81 gua-a24thima2-4pec-es 40 82 bhs-pyma2-phaz-es
83 gua-apma2-7cmc-es
84 bhs-a23thima2-4phaz-es
85 bhs-penta-3bec-es
86 gua-aof-7cmc-es
45 87 2py-a23thima2-phaz-ms
88 bim-dibema2-phaz-es
89 bim-35thima2-phec-as 90 bim-apma2-cpec-es
91 bhs-pipa2-3bec-nes
92 2py-pipa2-mmophec-es
93 bhs-35thima2-3bec-es 5 94 bhs-dibema2-phaz-es
95 gua-pipa2-3bec-es
96 bim-pipa2-phec-es
97 gua-42thiaz2-phec-es
98 pippy-a24thima2-4pec-es 10 99 2py-35thima2-thec-es
100 2py-bam2-7cmc-es
101 2py-35thima2-pmophec-es
102 bhs-dibema2-thec-es
103 bim-aof-4pec-es 15 104 bim-hexa-phec-es
105 2py-a24thima2-7cmc-es
106 gua-a24thima2-phec-gs
107 gua-me25thima2-7cmc-es
108 clim-a24thima2-7cmc-es 20 109 gua-apma2-4pec-es
110 bim-35thima2-cpec-es
111 2py-me35thima2-thec-es
112 bhs-a24thima2-dbc-es
113 bim-bam2-4pec-es
25 114 amim-a24thima2-4pec-es
115 2py-dibema2-amec-es
116 2py-a23 hima2-dbc-es
117 bim-bam2-4pec-ps
118 2py-bam2-mmophec-es 30 119 bim-apma2-3bec-es
120 bhs-pdagk-thec-es
121 gua-42thiaz2-7cmc-es
122 gua-a23thima2-thec-es
123 bim-apma2-4pec-es
35 124 thpym-35thima2-phec-es
125 bim-bam2-7cmc-es
126 m-äm2py-bam2-4pec-es
127 bhs-edia2-3bec-es
128 bhs-a23thima2-amec-es 40 129 gua-dibema2-3bec-es
130 bim-me42thiaz2-7cmc-es
131 bhs-a23thima2-phec-es
132 bim-dibema2-mpphec-es
133 2py-prodia2-thec-es 45 134 bhs-bam2-mophaz-es
135 bhs-a24thima2-7cmc-es
136 im -dibema2-4pec-es 137 imhs-a24thima2-thec-es
138 bhs-a24thima2-dmaphec-es
139 2py-pipa2-dmaphec-es
140 2py-a24thima2-4pec-es 5 141 2py-dibema2-7cmc-es
142 bhs-apma2-phaz-es
143 gua-pipa2-mophaz-es
144 dhim-dibema2-4pec-es
145 gua-pipa2-mpphec-es 10 146 bim-a23thima2-4pec-es
147 2py-dibema2-4phaz-es
148 bim-42thiaz2-4pec-es
149 am2py-dibema2-3bec-es
150 bim-pipa2-7cmc-es 15 151 gua-bam2-dmaphec-es
152 bhs-pipa2-amec-es
153 2py-apma2-mpphec-es
154 2py-hexa-3bec-es
155 bim-apma2-7cmc-es
20 156 bim-a23thima2-pclphec-es
157 gua-a24thima2-pclphec-es
158 bim-a23thima2-phec-es
159 bim-a24thima2-4pec-es
160 bhs-a23thima2-7cmc-es
25 161 dimethpym-dibema2-phaz-es
162 2py-me25thima2-3bec-es
163 bhs-aof-thec-es
164 gua-dibema2-phec-f2es
165 amim-a23thima2-phec-es 30 166 2py-bam2-pclphec-es
167 bhs-pyma2-thec-es
168 2py-a24thima2-3bec-es
169 bim-bam2-phec-es
170 bim-35thima2-7cmc-es 35 171 bhs-35thima2-pipmaz-es
172 bim-prodia2-phec-es
173 bim-35thima2-phec-es
174 gua-edia3-4pec-es
175 gua-a23thima2-ppec-es 40 176 gua-pipeme2-phec-es
177 gua-dibema2-phaz-es
178 2py-bam2-3bec-es
179 bhs-bam2-3bec-mals
180 ι--am2py-apma2-7cmc-es 45 181 bhs-bam2-pmophec-es
182 gua-bam2-7cmc-es
183 gua-buta-phec-es 184 bim-pyma2-7cmc-es
185 2py-pipa2-thec-ms
186 bhs-dibema2-dmaphec-es
187 bim-a24thima2-ppec-es 5 188 am2py-bam2-7cmc-es
189 bim-buta-7cmc-es
190 im -pipa2-phec-es
191 gua-dibema2-4pec-gs
192 2py-buta-thec-es 10 193 2py-pipa2-7cmc-es
194 2py-apma2-phec-es
195 bim-pipa2-phec-gs
196 bim-me25thima2-phec-es
197 2py-pyma2-3bec-es 15 198 gua-bam2-pmophec-es
199 gua-35thima2-4pec-es
200 2py-pipeme2-thec-es
201 bhs-35thima2-phaz-f2es
202 bhs-edia3-phaz-es 20 203 2py-apma2-thec-pms
204 im -apma2-phaz-es
205 bim-chex2-phec-es
206 bhs-35thima2-4pec-es
207 gua-a23thima2-phaz-es 25 208 2py-me25thima2-phaz-es
209 2py-a23thima2-pmophec-es
210 bhs-chex2-3bec-es
211 2py-dibema2-3ipec-es
212 2py-bam2-phec-es
30 213 bhs-dibema2-phec-es
214 bim-a24thima2-thec-es
215 bim-pipa2-thec-es
216 bhs-buta-phaz-es
217 bhs-mepipe2-phaz-es 35 218 gua-buta-4pec-es
219 -im2py-a23thima2-phaz-es
220 gua-ba-τ-2-thec-es
221 gua-pdagk-4pec-es
222 bim-pdagk-phec-es
40 223 2py-35thima2-phec-es
224 gua-35thima2-7cmc-es
225 gua-bam2-3bec-es
226 bhs-bam2-3bec-es
227 gua-a23thima2-7cmc-es 45 228 bhs-aepi2-thec-es
229 clim-pipa2-7cmc-es
230 2py-a23thima2-3bec-es 231 bim-a23thima2-3bzlaz-es
232 bhs-pipa2-3bec-es
233 bim-pipa2-mmphec-es
234 clim-dibema2-phec-es 5 235 bhs-aepi2-3bec-es
236 2py-apma2-4pec-es
237 dhim-a23thima2-7cmc-es
238 bim-pipa2-pclphec-es
239 gua-mepipe2-7cmc-es 10 240 gua-35thima2-3ipec-es
241 bhs-chex2-thec-es
242 bim-inda2-7cmc-es
243 bhs-pipa2-phaz-es
244 imhs-pipa2-thec-es 15 245 gua-apma2-4phaz-es
246 gua-me25thima2-4pec-es
247 gua-35thima2-phec-es
248 bim-pipa2-amaz-es
249 2py-a24thima2-4phaz-es 20 250 2py-me42thiaz2-3bec-es
251 imhs-apma2-phec-es
252 bhs-pipeme2-thec-es
253 dhim-a24thima2-phec-es
254 2py-a23thima2-7cmc-es 25 255 2py-pipa2-pymaz-es
256 2py-me35thima2-3bec-es
257 bim-apma2-7cmc-as
258 bhs-35thima2-amaz-es
259 mam2py-dibema2-thec-es 30 260 dimethpym-apma2-4pec-es
261 bhs-bam2-4bec-es
262 2py-a23thima2-cpec-es
263 mam2py-35thima2-phec-es
264 am2py-apma2-phec-es 35 265 gua-a23thima2-4pec-es
266 bim-a24thima2-phec-es
267 2py-pipa2-thec-es
268 2py-dibema2-thec-es
269 pippy-pipa2-4pec-es 40 270 bim-dibema2-7cmc-es
271 bim-dibema2-phec-es
272 gua-pdagk-7cmc-es
273 bhs-35thima2-thec-es
274 bhs-a23thima2-mmphec-es 45 275 bhs-a23thima2-thec-nes
276 bim-me25thima2-7cmc-es
277 2py-a24thima2-phec-es 278 gua-bam2-dbc-es
279 amim-dibema2-7cmc-es
280 2py-a23thima2-4pec-es
281 thpym-dibema2-thec-es 5 282 2py-pipa2-phec-es
283 bhs-a24thima2-pymaz-es
284 gua-dibema2-amaz-es
285 dhim-bam2-3bec-es
286 gua-bam2-7cmc-ms 10 287 bhs-edia3-thec-es
288 bim-a24thima2-phec-mals
289 bim-a24thima2-mophaz-es
290 gua-dibema2-phec-es
291 bhs-pipa2-4pec-es 15 292 bhs-apma2-pipmaz-es
293 gua-dibema2-pipmaz-es
294 gua-aepi2-4pec-es
295 gua-pipa2-ppec-es
296 bim-mea2-7cmc-es
20 297 gua-pipa2-pmophec-es
298 imhs-bam2-7cmc-es
299 gua-a24thima2-7cmc-f2es
300 thpym-a23thima2-3bec-es
301 bim-mepipe2-7cmc-es 25 302 thpym-pipa2-phaz-es
303 bim-aaf-7cmc-es
304 bim-edia3-phec-es
305 2py-a24thima2-thec-es
306 bim-pipa2-phaz-es
30 307 dimethpym-bam2-phec-es
308 bim-a2 thima2-phaz-es
309 bhs-bam2-phaz-p s
310 2py-35thima2-3bec-es
311 2py-35 hima2-mophaz-es 35 312 gua-apma2-phaz-es
313 bim-apma2-phaz-es
314 gua-35 hima2-7cmc-nes
315 bhs-pipa2-phec-es
316 bhs-mepipe2-3bec-es 40 317 gua-pipa2-phaz-es
318 2py-a23thima2-phec-es
319 2py-pipa2-4pec-es
320 gua-apma2-ιnmphec-es
321 2py-apma2-7cmc-es
45 322 bhs-a24thima2-phec-es
323 bhs-a23thima2-4pec-es
324 bim-35thima2-phaz-es 325 bim-pipeme2-7cmc-es
326 bhs-42thiaz2-3bec-es
327 pippy-a23thima2-phec-es
328 2py-aof-thec-es
5 329 2py-pdagk-phaz-es
330 gua-aepi2-7cmc-es
331 dimethpym-pipa2-3bec-es
332 gua-35thima2-amec-es
333 bhs-inda2-phaz-es 10 334 2py-pipeme2-3bec-es
335 gua-apma2-4pec-nes
336 gua-edia2-4pec-es
337 gua-a24thima2-phec-es
338 gua-apma2-3beσ-es 15 339 gua-aaf-phec-es
340 gua-apma2-thec-es
341 bim-apma2-pymaz-es
342 im -a24thima2-phec-es
343 2py-a24thima2-amec-es 20 344 bim-pdagk-7cmc-es
345 bim-pipa2-3bzlaz-es
346 2py-mea2-phaz-es
347 amim-bam2-phaz-es
348 2py-pipa2-3bec-es 25 349 dhim-apma2-phaz-es
350 2py-35thima2-4pec-es
351 bhs-aof-3bec-es
352 2py-dibema2-phaz-nes
353 gua-a24thima2-3bec-es 30 354 bhs-dibema2-pymaz-es
355 bim-a24thima2-4bec-es
356 bhs-bam2-4pec-es
357 bim-35 hima2-thec-es
358 gua-penta-phec-es 35 359 bim-buta-4pec-es
360 bhs-apma2-amaz-es
361 dimethpym-a24thima2-3bec-es
362 gua-a23thima2-7cmc-mals
363 gua-dibema2-3bzlaz-es 40 364 2py-edia2-3bec-es
365 2py-aaf-thec-es
366 gua-a24thima2-7cmc-es
367 2py-dibema2-mmphec-es
368 bhs-apma2-3bec-es
45 369 bim-dibema2-ppec-es
370 gua-35thima2-phaz-es
371 2py-me42thiaz2-thec-es 372 bim-35thima2-dbc-es
373 bhs-prodia2-3bec-es
374 gua-35thima2-mmphec-es
375 bhs-hexa-3bec-es 5 376 bhs-penta-phaz-es
377 dhim-pipa2-phec-es
378 gua-bam2-phec-es
379 2py-apma2-phaz-mals
380 bim-apma2-dbc-es 10 381 gua-inda2-phec-es
382 2py-bam2-thec-es
383 gua-pipa2-4bec-es
384 am2py-35thima2-4pec-es
385 bim-a24thima2-mpphec-es 15 386 2py-35thima2-4bec-es
387 bhs-pipa2-7cmc-es 388 amim-pipa2-4pec-es
389 bhs-apma2-4pec-es
390 gua-a23thima2-phec-pms 20 391 bim-35thima2-4pec-es
392 bhs-a24thima2-thec-es
393 thpym-a24thima2-phaz-es
394 bim-mea2-phec-es
395 bim-a23thima2-thec-es 25 396 pippy-apma2-thec-es
397 2py-35thima2-ppec-es
398 im -a23thima2-7cmc-es
399 gua-mea2-4pec-es
400 gua-edia2-7cmc-es
30 401 mam2py-pipa2~phaz-es
402 bhs-apma2-3bec-f2es
403 bim-aepi2-phec-es
404 2py-aepi2-phaz-es
405 2py-35thima2-thec-mals 35 406 2py-bam2-phaz-es
407 am2py-pipa2-thec-es
408 bhs-bam2-ppec-es
409 2py-dibema2-thec-ps
410 gua-pipa2-7cmc-es 40 411 gua-bam2-4pec-as
412 bhs-apma2-thec-es
413 clim-35thima2-phaz-es
414 2py-bam2-amaz-es
415 bhs-pipa2-phaz-ps 45 416 gua-bam2-phaz-es
417 bhs-apma2-mmophec-es
418 gua-a24thima2-thec-es 419 gua-chex2-7cmc-es
420 2py-penta-thec-es
421 2py-edia2-phaz-es
422 gua-pipa2-phec-es 5 423 bim-chex2-4pec-es
424 gua-dibema2-mmophec-es
425 2py-35thima2-phaz-es
426 bim-dibema2-mophaz-es
427 bim-me42thiaz2-4pec-es 10 428 2py-pyma2-phaz-es
429 bhs-a24thima2-3bec-es
430 2py-penta-phaz-es
431 bim-dibema2-pmophec-es
432 gua-pipa2-4pec-pms
15 433 bim-a23thima2-mmophec-es
434 2py-dibema2-phec-es
435 gua-a24thima2-pipmaz-es
436 bim-apma2-phec-es
437 bhs-pipa2-mpphec-es 20 438 gua-a23thima2-3bec-es
439 bim-a23thima2-amaz-es
440 bhs-dibema2-4pec-es
441 imhs-35thima2-4pec-es
442 imhs-a23thima2-phaz-es 25 443 bim-bam2-phec-nes
444 bhs-dibema2-3bec-es
445 bhs-a24thima2-phaz-es
446 gua-apma2-7cmc-ps
447 amim-apma2-thec-es 30 448 bim-edia3-7cmc-es
449 gua-bam2-cpec-es
450 gua-inda2-4pec-es
451 gua-edia3-phec-es
452 2py-pipa2-dbc-es
35 453 2py-a24thima2-mmphec-es
454 bim-pipa2-pipmaz-es
455 2py-a23thima2-dmaphec-es
456 bim-a23thima2-3bec-es
457 2py-pdagk-3bec-es 40 458 bim-dibema2-3bec-es
459 bim-apma2-thec-es
460 2py-bam2-4pec-es
461 bhs-me35 hima2-3bec-es
462 gua-35thima2-3bec-es 45 463 pippy-35thima2-3bec-es
464 2py-bam2-3bec-gs
465 2py-bam2-3bzlaz-es 466 bhs-pipeme2-phaz-es
467 bim-mepipe2-4pec-es
468 bhs-dibema2-thec-as
469 2py-apma2-thec-es
5 470 bim-35thima2-3bec-es
471 bhs-me35thima2-phaz-es
472 bim-prodia2-4pec-es
473 bhs-mea2-phaz-es
474 gua-a24thima2-mmophec-es 10 475 gua-pipeme2-4pec-es
476 bim-a23thima2-phaz-es
477 gua-prodia2-phec-es
478 gua-dibema2-pclphec-es
479 bhs-aaf-phaz-es 15 480 2py-chex2-phaz-es
481 bim-35thima2-dmaphec-es
482 imhs-dibema2-3bec-es
483 2py-bam2-thec-f2es
484 bhs-35thima2-phec-es 20 485 bim-a23thima2-7cmc-es
486 bhs-apma2-phec-es
487 bim-apma2-pmophec-es
488 bim-dibema2-7cmc-pms
489 gua-35thima2-thec-es 25 490 bhs-pipa2-4phaz-es
491 2py-dibema2-phaz-es
492 bim-apma2-dmaphec-es
493 bim-edia2-phec-es
494 2py-dibema2-3bec-es
30 495 bhs-35thima2-mmphec-es
496 gua-apma2-phec-es
497 bim-bam2-amec-es
498 gua-apma2-amec-es
499 bhs-35thima2-7cmc-es 35 500 bhs-me25thima2-thec-es
501 bhs-dibema2-7cmc-es
502 gua-hexa-4pec-es
503 bim-bam2-3bec-es
504 bhs-pipa2-3ipec-es 40 505 2py-apma2-4bec-es
506 dimethpym-35thima2-7cmc-es
507 bhs-bam2-phec-es
508 bhs-dibema2-3bec-ms
509 bhs-35thima2-3bzlaz-es 45 510 gua-penta-7cmc-es
511 bhs-a23thima2-thec-es
512 clim-a23thima2-4pec-es 513 bhs-me42thiaz2-3bec-es
514 bhs-35thima2-phaz-es
515 bhs-a24thima2-4pec-es
516 bhs-a23thima2-phaz-es 5 517 bhs-bam2-thec-es
518 2py-35thima2-mpphec-es
519 bhs-dibema2-dbc-es
520 2py-35thima2-3bec-pms
521 2py—a24thima2-phaz-es 10 522 gua-aaf-7cmc-es
523 gua-me42thiaz2-phec-es
524 bim-a23thima2-pipmaz-es
525 bim-a24thima2-7cmc-es
526 im -bam2-3bec-es
15 527 bhs-a24thima2-cpec-es
528 bim-bam2-phaz-es
529 2py-apma2-mophaz-es
530 bim-pipa2-7cmc-f2es
531 gua-a23thima2-mpphec-es 20 532 2py-a23thima2-3bec-as
533 gua-pyma2-4pec-es
534 2py-pipa2-phaz-es
535 2py—edia3-3bec-es
536 mam2py-a23thima2-3bec-es 25 537 2py-a24thima2-3ipec-es
538 2py-aof-phaz-es
539 gua-hexa-7cmc-es
540 bhs-a23thima2-3bec-ps
541 bim-a24thima2-4pec-pms 30 542 bim-aaf-4pec-es
543 bhs-pipa2-thec-es
544 pippy-dibema2-7cmc-es
545 gua-pipa2-thec-es
546 bhs-bam2-7cmc-es 35 547 gua-bam2-4pec-es
548 bim-aepi2-4pec-es
549 2py-prodia2-phaz-es
550 2py-a23thima2-phaz-es
551 bim-35thima2-4pec-ms 40 552 bim-dibema2-4pec-mals
553 bhs-a24 hima2-thec-ms
554 bim-42thiaz2-phec-es
555 2py-a24thima2-phaz-ps
556 bim-aof-phec-es
45 557 2py-a23thima2-pymaz-es
558 gua-a23thima2-mophaz-es
559 thpym-apma2-7cmc-es 560 bim-bam2-3ipec-es
561 pippy-bam2-phaz-es
562 bim-dibema2-4pec-es
In der vorstehenden Liste werden die folgenden Abkürzungen für die Bausteine A, E, G und L verwendet.
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000064_0002
ie Bindung von Strukturelement G zu Strukturelement L soll in erbindung mit L = as als Doppelbindung verstanden werden.
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000066_0002
Die Verbindungen der Formel I und die zu ihrer Herstellung verwendeten Ausgangsstoffe lassen sich generell nach dem Fachmann bekannten Methoden der organischen Chemie herstellen, wie es in Standardwerken wie z.B. Houben-Weyl (Hrsg.), "Methoden der Organischen Chemie", Thieme-Verlag, Stuttgart, Taylor (Hrsg.), "The Chemistry of Heterocyclic Compounds", Wiley & Sons, New York, oder March "Advanced Organic Chemistry" , 4th Edition, Wiley & Sons, beschrieben ist. Weitere Herstellungsmethoden spezieller funktioneller Gruppen sind auch in R. Larock, "Comprehensive Organic Transformations" , Weinheim 1989 beschrieben, insbesondere die Herstellung von Alkenen, Alkinen, Halogeniden, Aminen, Ethern, Alkoholen, Phenolen, Aldehyden, Ketonen, Nitrilen, Carbonsäuren, Estern, Amiden und Säurechloriden.
Generell sind Synthesen der Verbindungen der Formel I auf verschiedenste Weise möglich (Schema 1) . Die Verknüpfung der entsprechend aktivierten oder gegenüber den Strukturelementen A, E, G oder L modifizierten Einzelbausteine A' , E' , G' oder L' kann in beliebiger Reihenfolge erfolgen (Gleichungen la+b) . Auch ist die Verknüpfung von Teilbausteinen entsprechend Gleichung 2 möglich, so daß der Aufbau der Moleküle auch zwischen Teilen eines Strukturelements erfolgen kann, beispielsweise zwischen Ei und EH . Das Symbol " ' " steht bei einem Baustein oder Teilbaustein für einen aktivierten Baustein oder Teilbaustein oder für ein Strukturelement, das aufgebaut wird, bzw. einen Baustein der
Teilstrukturelemente enthält die beim Aufbau der Verbindungen der Formel I wieder abgespalten werden, wie beispielsweise Abgangsgruppen.
Schema 1
A' + E ' A-E' A-E-G' A-E-G-L da)
Figure imgf000067_0001
_ A A-E'I—
A' + Ei ' p - > *► A-E-G-L (2)
'G-L + En' E'n-G-L
Bei diesen Reaktionen ist zu berücksichtigen, daß eventuell vor- handene Schutzgruppen in den Teilbausteinen nötig sein können, die vorher in das Molekül eingeführt und nach den kritischen Schritten abgespalten werden müssen. Eine Übersicht der Schutz- gruppen, ihrer Einführung, Stabilität und Abspaltung ist in Th. Greenes "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley & Sons, New York 1991 gegeben. Die Aktivierung der Bausteine im Sinne der gewünschten Reaktion ist in der Regel durch eine Reihe von Reagenzien möglich.
Sofern nicht anders angegeben sind sämtliche Ausgangsmaterialien und Reagenzien käuflich, oder lassen sich aus käuflich erhältlichen Vorprodukten nach gängigen oder speziellen literaturbe- kannten Methoden (Beilstein) herstellen.
Als Lösungsmittel können alle gängigen inerten Lösungsmittel verwendet werden wie z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Heptan, Petrolether, Toluol, Benzol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasser- Stoffe wie Trichlorethylen, 1, 2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Dichlor ethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert . -Butanol; Ether wie Diethylether, Methyl-t.-butylether, Diisopropylether, Tetrahydro- furan, Dioxan; Glycolether wie Ethylenglycolmonomethylether oder -monoethylether, Ethylenglycoldimethylether; Ketone wie Aceton, Butanon; A ide wie Dimethylformamid (DMF) , Dimethylacetamid oder Acetamid; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, Sulfolan; Pyridin, N-Methylpyrrolidon, 1,3-Dimethyltetrahydro-2 (lff) -pyrimidinon (DMPU) , 1, 3-Dimethyl-2-imidazolidinon; Nitrile wie Acetonitril oder Propionitril; Wasser, Gemische der genannten Lösungsmittel oder bedingte Mischungen wie fluororganische Phasen in Verbindung mit oben genannten Lösungsmitteln.
Die Synthese von Verbindungen der Formel I kann entweder nach "klassischer" Methode in Lösung oder an einem polymeren Träger durchgeführt werden, wobei jeweils Reaktionsbedingungen verwendet werden, wie sie für die jeweiligen Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann auch von an sich bekannten, hier nicht erwähnten Varianten Gebrauch gemacht werden.
Synthesen der Bausteine G' sind z. B. in "The Chemistry of Heterocyclic Compounds", Band 50, "Bicyclic Diazepines" oder Band 43, "Azepines" , Wiley & Sons, New York 1991 zu finden. Um die Breite der möglichen Anwendung zu demonstrieren, sind im folgenden exemplarisch Literatursynthesen verschiedener substituierter, aromatischer und heteroaromatischer Azepinone und Diazepinone aufgelistet:
J. Med. Chem. 39 (1996) 3539; Chem. Pharm. Bull 35 (1987) 3182; J. Heterocycl. Chem. 8 (1971) 231; J. Org. Chem. 29 (1964) 1998; J. Org. Chem. 30 (1965) 2100; Synth. Comm. 23 (1993) 895; Hetero- cycles 42 (1996) 83; J. Chem. Soc. Chem. Co mun. 1980, 435; Aust. J. Chem. 43 (1990) 355; Chem. Ber. 87 (1954) 1811; Farmaco Ed. Sei. 30 (1975) 237; J. Heterocycl . Chem. 16 (1979) 213; Tetrahedron Lett. 32 (1991) 2469; Chem. Het. Compd. 26 (1990) 956; Arch. Pharm. 324 (1991) 141; Tetrahedron Lett. 1973, 1193; J. Am. Chem. Soc. 96 (1974) 4719; J. Org. Chem. 50 (1985) 1426; Liebigs Ann. 1985, 1099; J. Org. Chem. 64 (1999) 4411; Tetrahedron Lett. 29 (1988) 1071; Tetrahedron Lett. 1965, 1071; Tetrahedron 22 (1966) 1201
In Schema 2 ist die Anwendung solcher Fragmente für den Fall der Benzodiazepinone gezeigt. Diese lassen sich beispielsweise mit Bromessigsäureestern zweifach alkylieren (J. Org. Chem. 1949, 14, 1099,; J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 1010), wobei orthogonal spaltbare Diester wie in ST-7 zugänglich sind. Diese lassen sich beid- seitig spalten und mit Fragmenten A-Ei' umsetzen, wie hier für ein Beispiel gezeigt ist. Nach der Abspaltung eventueller Schutzgruppen werden Verbindungen entsprechend der allgemeinen Formel I (hier: ST-9) erhalten. Mit ST-7 wird demonstriert, wie der Einbau des Elements G in beiden Orientierungen erfolgen kann, indem wahlweise beide Carbonsäuren für die Verlängerung eingesetzt werden. In Schema 2 wird auch demonstriert, wie nach Einführung einer Schutzgruppe SG± die selektive Alkylierung des Amidstick- stoffs zu Verbindungen des Typs ST-7a gelingt, was nach Abspaltung der Schutzgruppe SGx die Möglichkeit eröffnet, mit geeigneten Fragmenten R4-Xχg (unter anderen Halogenide, Alkoxy- sulfonsäureester, Carbonsäuren in aktivierter Form, Sulfonsäure- chloride, Isocyanate, Chlorameisensäureester, wobei Xχg = Abgangs- gruppe) die Verbindungen der Formel I aufzubauen (ST-8) .
Schema 3
Figure imgf000070_0001
Die Verknüpfung der Bausteine G mit den benachbarten Fragmenten kann beispielsweise auch durch Wittig-/Horner-Reaktionen (ausgehend von Ketonen) erfolgen. Dadurch werden Strukturen des Typs WG = I G 2 kis τviGä zugänglich (Schema 3, ST-lOa-c) . Eine Synthese von Ethern wird nach Reduktion des Ketons, beispielsweise mit NaBH4 (H. O. House, "Modern synthetic Reactions", Benjamin, NY 1972, S. 42) und Alkylierung des Alkohols mit geeigneten Elektro- philen ermöglicht (ST-11) . Die Durchführung der reduktiven Aminierung des Ketons, beispielsweise mit NaBH3 (CN) oder
NaBH(OAc)3 (J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 1039) führt zu Aminen (ST-12) .
Figure imgf000072_0001
Die Synthese der benötigten Bausteine oder Fragmente L' oder E' erfolgt nach den schon erwähnten generellen Methoden der organischen Chemie. Die Synthese einiger dieser Bausteine ist exemplarisch im experimentellen Teil beschrieben. Für den Fall, daß die Fragmente QE bzw. XE für einen Hetaryl-Rest stehen, so sind die verwendenten Bausteine entweder käuflich oder nach dem Fachmann bekannten Methoden zugänglich. Eine Vielzahl Herstellungsmethoden sind in Houben-Weyls "Methoden der organischen Chemie" ausführlich beschrieben (Bd. E6: Furane, Thiophene, Pyrrole, Indole, Benzothiophene, -furane, -pyrrole; Bd. E7 : Chinoline, Pyridine, Bd. E8 : Isoxazole, Oxazole, Thiazole, Pyrazole, Imidazole und deren benzoannellierte Vertreter, sowie Oxadiazole, Thiadiazole und Triazole; Bd. E9 : Pyridazine, Pyrimidine, Triazine, Azepine und deren benzoannelierte Vertreter sowie Purine) .
Die Synthese der Bausteine und Fragmente A' bzw. die Verknüpfung derselben mit den Elementen R-E' (wobei R wahlweise für einen Teil oder den ganzen Rest des Moleküls entsprechend der allgemeinen Formel I steht) erfordert z. Teil die Durchführung nicht allgemein bekannter jedoch literaturbeschriebener Methoden, die daher hier Erwähnung finden sollen. Einige Methoden finden beispielsweise auch in der Patentanmeldung WO 9708145 Erwähnung. Dabei kann auch von an sich bekannten, hier nicht erwähnten Varianten Gebrauch gemacht werden.
Für die Synthese und Verknüpfung der Fragmente A' an die Fragmente E' oder Ei' lassen sich Fragmente oder Teilfragmente E' bzw. Ei', E'-G' bzw. E '-G' oder E'-G-L bzw. Ei'-G-L der allgemeinen Struktur ST-13a-b verwenden (Schema 4) . Das Nitril in ST-13b dient dabei z. B. als Vorläufer für A ine, Imine, Amidine, Amide, Carbonsäuren oder N-haltige Heterozyklen. Bevorzugt wird das Nitril in der Synthese als Amin-, Amidin- oder Heterozyklen- Vorläufer eingesetzt. Aus den A inen (ST-13a und Produkte der Nitrilreduktion aus ST-13b) lassen sich z. B. Aminohetero- aromaten, speziell Aminopyridine; Aminopyrimidine; Aminoazatetra- hydrochinoline; A inoimidazole, -benzimidazole sowie -azabenz- imidazole; Harnstoffe; Thioharnstoffe oder Guanidine herstellen.
Schema 4
Figure imgf000073_0001
ST-13a ■ ST-13b R1 = Fragment oder Teilfragment E', E'-G', oder E'-G-L Beispiele für die Umsetzung der Amine ST-13a zeigt Schema 5 (Blakemoore et al. Eur. J. Med. Chem. 1987 (22) 2, 91-100, Misra et al. Bioarg. Med. Chem. Lett. 1994 4 (18), 2165-2170).
Schema 5
Figure imgf000074_0001
R1 = Fragment oder Teilfragment E', E'-G', oder E'-G-L
Verschiedene Guanidin- und Amidinderivate lassen sich nach den in Schema 6 beispielhaft an den Umsetzungen von ST-13a gezeigten Methoden herstellen (Synlett 1990, 745, J". Org. Chem. 1992, 57, 2497, Bioorg. Med. Chem. 1996, 6, 1185-1208; Bϊoorg. Med. Chem. 1998, 1185, oder Synth. Comm. 1998, 28, 741-746, -Petra edro-π Lett. 1999, 40, 1103-1106, Anmeldungen US 3202660, WO 9708145)
Figure imgf000075_0001
Die folgende Gruppierungen und Teilfragmente A' oder A'-Rl lassen sich z. B. nach literaturbekannten Methoden herstellen: ST-15 [Phosphorus Sul für Silicon Relat . Eiern. 1991, 63, 283-293), ST-16 (Heterocycles 1998, 15 N'-l, Spec. Issue, 341-344; WO 9736859), ST-17 (Synthesis 1981, 963-965, Synth. Comm. 1997, 27 (15), 2701-2707), ST-18 (J. Org. Chem. 1991, 56 (6), 2260-2262) (Schema 7).
Schema 7
Figure imgf000076_0001
ST-15 ST-16 ST-17 ST-18
R1 = Fragment oder Teilfragment E E'-G', oder E'-G-L
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung des Strukturelements der Formel IGL
-G-L IGL
zur Herstellung von Verbindungen, die an Integrinrezeptoren binden .
Weiterhin betrifft die Erfindung Arzneimittel enthaltend das Strukturelement der Formel IGL.
Die Erfindung betrifft ferner Arzneimittelzubereitungen, enthaltend neben den üblichen Arzneimittelhilfsstoffen mindestens eine Verbindung der Formel I.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise oral oder parenteral (subkutan, intravenös, intramuskulär, intra- peretoneal) verabreicht werden. Die Applikation kann auch mit
Dämpfen oder Sprays durch den Nasen-Rachenraum erfolgen. Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen durch direkten Kontakt mit dem betroffenen Gewebe eingebracht werden.
Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die tägliche Wirkstoffdosis zwischen etwa 0,5 und 50 mg/kg Körpergewicht bei oraler Gabe und zwischen etwa 0,1 und 10 mg/kg Körpergewicht bei parenteraler Gabe. Die neuen Verbindungen können in den gebräuchlichen galenischen Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z.B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Suppositorien, Lösungen, Salben, Cremes oder Sprays. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füllstoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließreguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al. : Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991) . Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 0,1 bis 90 Gew.-%.
Ferner betrifft die Erfindung die Verwendung der Verbindungen der Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten. Die Verbindungen der Formel I können zur Behandlung von humanen und tierischen Krankheiten verwendet werden. Die Verbindungen der Formel I binden an Integrinrezeptoren. Sie eignen sich deshalb vorzugsweise als Integrin-Rezeptorliganden und zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten in denen ein Integrinrezeptor involviert ist, insbesondere zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Wechselwirkung zwischen Integrinen und ihren natürlichen Liganden fehlreguliert, also überhöht oder erniedrigt ist.
Unter Integrinrezeptorliganden werden Agonisten und Antagonisten verstanden.
Unter einer überhöhten oder erniedrigten Wechselwirkung wird sowohl eine überhöhte oder erniedrigte Expression des natürlichen Liganden oder und/oder des Integrinrezeptors und damit eine überhöhte oder erniedrigte Menge an natürlichen Liganden oder und/oder Integrinrezeptor oder eine erhöhte oder erniedrigte Affinität des natürlichen Liganden an den Integrinrezeptor verstanden.
Die Wechselwirkung zwischen Integrinen und ihren natürlichen Liganden ist dann gegenüber dem Normalzustand fehlreguliert, also überhöht oder erniedrigt, wenn diese Fehlregulierung nicht dem physiologischen Zusand entspricht. Eine erhöhte oder erniedrigte Wechselwirkung kann zu pathophysiologischen Situationen führen.
Die Höhe der Fehlregulierung die zu einer pathophysiologischen Situation führt ist vom individuellen Organismus und vom Ort und der Art der Erkrankung abhängig. Bevorzugte Integrinrezeptoren, für die die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I verwendet werden können, sind die O-sßi-, 0-ßι-, gpnbß3-' o-vß5- un(^ «vß3-Integrinrezeptoren.
Besonders bevorzugt binden die Verbindungen der Formel I an den 0Cvß3-Integrinrezeptor und können somit besonders bevorzugt als Liganden des αvß3-Integrinrezeptors und zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Wechselwirkung zwischen 0vß3-Integrinrezeptor und seinen natürlichen Liganden überhöht oder erniedrigt ist, verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel I werden bevorzugt zur Behandlung folgender Krankheiten verwendet :
Kardiovaskuläre Erkrankungen wie Atherosklerose, Restenose nach Gefäßverletzung oder Stentimplantation, und Angioplastie (Neo- intimabildung, Glattmuskelzellmigration und Proliferation) ,
akutes Nierenversagen,
Angiogenese-assoziierte Mikroangiopathien wie beispielsweise diabetische Angiopathien oder Retinopathie oder rheumatische Arthritis,
Blutplättchen vermittelter Gefäßverschluß, arterielle Thrombose,
Schlaganfall, Reperfusionsschaden nach Myokardinfarkt oder Schlaganfall ,
Krebserkrankungen, wie beispielsweise bei der Tumormetastasierung oder beim Tumorwachstum (tumorinduzierte Angiogenese) ,
Osteoporose (Knochenresorption nach Chemotaxis und Adhäsion von Osteoclasten an Knochenmatrix) ,
Bluthochdruck, Psoriasis , Hyperparathyroismus , Paget ' sche Erkrankung, maligne Hypercalcemie, metastatische osteolytische Läsionen, Entzündung, Wundheilung, Herzinsuffizienz, Kongestives Herzversagen CHF, sowie bei
anti-viraler, anti-mykotischer, anti-parasitärer oder antibakterieller Therapie und Prophylaxe (Adhäsion und Internali- sierung) . Vorteilhafterweise können die Verbindungen der Formel I in Kombination mit mindestens einer weiteren Verbindung verabreicht werden, um in einer Reihe von Indikationen eine verbesserte Heilwirkung zu erreichen. Diese weiteren Verbindungen können den gleichen oder einen anderen Wirkmechanismus wie die Verbindungen der Formel I aufweisen.
Die Arzneimittelzubereitungen können daher neben den Verbindungen der Formel I und den üblichen Arzneimittelhilfsstoffen mindestens eine weitere Verbindung, abhängig von der Indikation jeweils aus einer der nachstehenden 10 Gruppen ausgewählt, enthalten.
Gruppe 1 :
Inhibitoren der Blutplättchenadhäsion, -aktivierung oder -aggregation, wie beispielsweise Acetylsalicylsäure, Lysinacetyl- salicylat, Pilacetym, Dipyridamol, Abciximab, Thromboxane- Antagonisten, Fibrinogen-Antagonisten, wie beispielsweise Tiro- fiban, oder Inhibitoren der ADP-induzierten Aggregation wie beispielsweise Ticlopidin oder Clopidogrel, Antikoagulantien, die die Thrombinaktivität oder -bildung verhindern, wie beispielsweise Inhibitoren von Ha, Xa, XIa, IXa oder VIIa,
Antagonisten von blutplättchenaktivierenden Verbindungen und Selectin-Antagonisten
zur Behandlung von blutplättchenvermitteltem vaskulärem Verschluß oder Thrombose, oder
Gruppe 2 : Inhibitoren der Blutplättchenaktivierung oder -aggregation, wie beispielsweise GPIIb/IIIa-Antagonisten, Thrombin- oder Faktor
Xa-Inhibitoren oder ADP-Rezeptor-Antagonisten,
Serin-Protease Inhibitoren,
Fibrinogen-senkende Verbindungen, Selectin-Antagonisten,
Antagonisten von ICAM-1 oder VCAM-1
Inhibitoren der Leukozytenadhäsion
Inhibitoren der Gefäßwandtransmigration,
Fibrinolyse-modulierende Verbindungen, wie beispielsweise Streptokinase, tPA, Plasminogenaktivierungs-Stimulantien,
TAFI-Inhibitoren, XIa Inhibitoren oder PAI-1-Antagonisten,
Inhibitoren von Komplementfaktoren,
Endothelinrezeptor-Antagonisten,
Tyrosinkinase-Inhibitoren, Antioxidantien und
Interleukin 8 Antagonisten zur Behandlung von Myokardinfarkt oder Schlaganfall, oder
Gruppe 3 :
Endothelinantagonisten, ACE-Inhibitoren,
Angiotensinrezeptorantagonisten, Endopeptidase Inhibitoren, Beta-Blocker, Kalziumkanal-Antagonisten, Phosphodiesterasehemmer und Caspaseinhibitoren
zur Behandlung von kongestiven Herzversagen, oder
Gruppe 4:
Thrombininhibitoren,
Inhibitoren des Faktors Xa,
Inhibitoren des Koagulationsweges der zur Thrombinbildung führt, wie beispielsweise Heparin oder niedermolekulare Heparine, Inhibitoren der Blutplättchenadhäsion, -aktivierung oder
-aggregation, wie beispielsweise GPIIb-IIIa-Antagonisten oder
Antagonisten der durch vWF oder GPIb vermittelten Blut- plättchenadhäsiion und Aktivierung,
Endothelinrezeptor-Antagonisten, Stickstoffoxidsynthasehemmer,
CD44-Antagonisten,
Selectin-Antagonisten,
MCP-1-Antagonisten,
Inhibitoren der Signaltransduktion in proliferierenden Zellen, Antagonisten der durch EGF, PDGF, VEGF oder bFGF vermittelten
Zellantwort und
Antioxidantien
zur Behandlung von Restenose nach Gefäßverletzung oder Stent- implantation, oder
Gruppe 5 :
Antagonisten der durch EGF, PDGF, VEGF oder bFGF vermittelten
Zellantwort, Heparin oder niedermolekulare Heparine oder weitere GAGs,
Inhibitoren von MMPs,
Selectin-Antagonisten,
Endothelin-Antagonisten,
ACE-Inhibi oren, Angiotensinrezeptor-Antagonisten und
Glycosilierungshemmer oder AGE-Bildungs-Inhibitoren oder AGE-
Breaker und Antagonisten Ihrer Rezeptoren, wie beispielsweise RAGE,
zur Behandlung von diabetischen Angiopathien oder
Gruppe 6 : fettsenkende Verbindungen,
Selectin-Antagonisten,
Antagonisten von ICAM-1 oder VCAM-1
Heparin oder niedermolekulare Heparine oder weitere GAGs, Inhibitoren von MMPs,
Endothelinantagonisten,
Apolipoprotein AI-Antagonisten,
Cholesterol-Antagonisten,
HMG CoA Reduktase-Inhibitoren, ACAT Inhibitoren,
ACE Inhibitoren,
Angiotensinrezeptorantagonisten,
Tyrosinkinaseinhibitoren,
Proteinkinase C-Inhibitoren, Kalzium-Kanal-Antagonisten,
LDL-Rezeptor-Funktionsstimulantien,
Antioxidantien
LCAT-Mimetika und
Freie Radikal-Fänger
zur Behandlung von Atherosklerose oder
Gruppe 7 : cytostatische oder antineoplastische Verbindungen, Verbindungem die die Proliferation inhibieren, wie beispielsweise Kinaseinhibitoren und Heparin oder niedermolekulare Heparine oder weitere GAGs
zur Behandlung von Krebs, vorzugsweise zur Inhibierung von Tu or- Wachstum oder -metastase, oder
Gruppe 8 :
Verbindungen zur Anti-resorptiven Therapie,
Verbindungen zur Hormon-Austausch-Therapie, wie beispielsweise Östrogen- oder Progesteron-Antagonisten,
Rekombinantes humanes Wachstumshormon,
Bisphosphonate, wie beispielsweise Alendronate
Verbindungen zur Calcitonintherapie,
Calcitoninstimulantien, Kalzium-Kanal-Antagonisten,
Knochenbildungsstimulantien, wie beispielsweise Wachstumsfaktor- agonisten, Interleukin-6-Antagonisten und Src Tyrosinkinase-Inhibitoren
zur Behandlung von Osteoporose oder
Gruppe 9 : TNF-Antagonisten,
Antagonisten von VLA-4 oder VCAM-1, Antagonisten von LFA-1, Mac-1 oder ICAMs, Komplementinhibitoren, Immunosuppressiva,
Interleukin-1-, -5- oder -8-Antagonisten und Dihydrofolatreduktase-Inhibitoren
zur Behandlung von rheumatoider Arthritis oder
Gruppe 10 : Collagenase, PDGF-Antagonisten und MMPs zur verbesserten Wundheilung.
Unter einer Arzneimittelzubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I, gebenenfalls Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Verbindung, abhängig von der Indikation jeweils aus einer der vorstehenden Gruppen ausgewählt, wird eine kombinierte Verabreichung mindestens einer der Verbindungen der Formel 1 mit mindestens einer weiteren Verbindung jeweils ausgewählt aus einer der vorstehend beschriebenen Gruppen und gegebenenfalls ArzneimittelhilfStoffen, verstanden.
Die kombinierte Verabreichung kann durch ein Stoffgemisch, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I, gebenenfalls Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Verbindung, abhängig von der Indikation jeweils aus einer der vorstehenden Gruppen ausgewählt, aber auch räumlich und/oder zeitlich getrennt erfolgen.
Bei der räumlich und/oder zeitlich getrennten Verabreichung erfolgt die Verabreichung der Komponenten der Arzneimittelzubereitung, die Verbindungen der Formel 1 und die Verbindungen ausgewählt aus einer der vorstehend erwähnten Gruppen räumlich und/oder zeitlich getrennt. Zur Behandlung von Restenose nach Gefäßverletzung oder Stenting kann die Verabreichungen der Verbindungen der Formel I alleine oder in Kombination mit mindestens einer Verbindung ausgewählt aus der Gruppe 4 lokal auf die betroffenen Stellen erfolgen. Auch kann es vorteilhaft sein, die Stents mit diesen Verbindungen zu überziehen.
Zur Behandlung von Osteoporose kann es vorteilhaft sein, die Verabreichung der Verbindungen der Formel I in Kombination mit einer antiresorptiven oder Hormonaustausch-Therapie durchzuführen.
Die Erfindung betrifft demnach die Verwendung der vorstehend erwähnten Arzneimittelzubereitungen zur Herstellung von Arzneimittel zur Behandlung von Krankheiten.
In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung die Verwendung der vorstehend erwähnten kombinierten Arzneimittelzubereitungen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von
Blutplättchen vermitteltem vaskulärem Verschluß oder Thrombose bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 1,
Myokardinfarkt oder Schlaganfall bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 2,
kongestivem Herzversagen bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 3 ,
Restenose nach Gefäßverletzung oder Stentimplantation bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 4,
diabetischen Angiopathien bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 5,
Atherosklerose bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 6,
Krebs bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 7,
Osteoporose bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 8,
Rheumatoider Arthritis bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 9, Wundheilung bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 10.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, wobei die Aus- w hl dieser Beispiele nicht limitierend ist.
I. Synthesebeispiele
I.A Vorstufen
Beispiel 1 tert-Butyl (2E/Z) - (1-oxo-l, 2 , 3 , 4-tetrahydro-5H-2-benzazepin-
5-ylidene) ethanoat (1)
Zu einer Suspension aus 1.4 g NaH (50%ig, entölt) in 12 ml DMF wurde bei 0°C eine Lösung von 8.8 g (35 mmol) Diethylphosphon- essigsäure-t-butylester in 12 ml DMF zugetropft und bis zum Auftreten einer klaren gelben Lösung nachgerührt. Anschließend wurden bei 0-5°C 25 ml einer DMF-Lösung von 5.2 g (29.7 mmol) 3,4-Dihydro-lH-2-benzazepin-l,5(2H)-dion (Tetrahedron Lett. 1993, 34, 5855) zugetropft und 3.5 h nachgerührt, wobei man die Reaktionslösung auf Raumtemperatur ansteigen ließ. Zur Aufarbeitung wurde in 300 ml kalte 5%ige NaCl-Lösung eingegossen, das ausgeschiedene Produkt 4x mit Essigester extrahiert, die vereinigten Essigesterphasen mit 5%iger NaC03- und Kochsalzlösung gewaschen, über Na2Sθ4 getrocknet und im Vakuum zu einem zähen gelben Ölrück- stand eingeengt. Das E/Z-Gemisch wurde ohne weitere Reinigung in die nachfolgende Hydrierung eingesetzt.
Beispiel 2 tert-butyl ( l-oxo-2 ,3,4, 5-tetrahydro-lH-2-benzazepin-5-yl) - acetat (2)
Eine Suspension von 2.5 g 10%iger Pd/C in 30 ml Ethanol wurde vorhydriert, anschließend eine Lösung von Verbindung 1 in 80 ml Ethanol zugegeben und bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme unter Normalbedingungen hydriert. Nach Absaugen und Auswaschen des Katalysators mit Ethanol wurde im Vakuum eingeengt, der ölige Rückstand in Diethylether gelöst und die beginnende Kristalli- sation durch Zugabe von n-Hexan vervollständigt. Nach Absaugen des Niederschlags und Nachwaschen mit n-Hexan wurden 6.8 g (83.4%, Stufe 1 und 2) weiße Kristalle, Fp 126-127°C, FAB-MS [M-H+] : 276, isoliert. Beispiel 3
[5- (2-tert-butoxy-2-oxoethyl) -1-oxo-l, 3 , 4, 5-tetrahydro-2-ff-2-benz- azepin-2-yl] essigsaure (3)
Zu einer Suspension aus 0.96 g NaH (60%ig, entölt) in 12 ml DMF wurde bei 0-3°C eine Lösung von 6.28 g (22.8 mmol) von Verbindung 2 in 25 ml DMF eingetropft und bis zum Auftreten einer klaren gelblichen Lösung nachgerührt. Anschließend wurden 3.7 g (23.1 mmol) Bromessigsäuremethylester bei 5-10°C zugegeben und 40 min nachgerührt, wobei man die Reaktionslösung auf Raumtemperatur ansteigen ließ. Die Reaktionslösung wurde in kalte 5%ige NaCl- Lösung eingegossen, 3x mit je 100 ml Ether extrahiert, die vereinigten Etherextrakte mit 5%iger K2C03- und Kochsalz-Lösung gewaschen, über Na S04 getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der zähe gelbe Ölrückstand wurde direkt in die nachfolgende Verseifung eingesetzt.
Verbindung 3a wurde in 35 ml Dioxan gelöst und unter Rühren bei Raumtemperatur 23 ml In NaOH zugetropft. Nach 1 h wurde die Reaktionslösung auf pH 7 eingestellt, das Dioxan im Vakuum weitgehend abdestilliert, mit Wasser verdünnt, mit 1 n NaOH auf pH 9 gebracht und mehrmals mit Ether extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit 1 n KHS04-Lösung sauer gestellt (pH 2.5), die sich abscheidende Säure mit einem Ether/Essigester-Gemisch (4/1) extrahiert, die organische Phase mit 0.5%iger KHSO4- und NaCL- Lösung gewaschen, über NaS04 getrocknet und das Lösungsmittel abgezogen. Der zähe, ölige Rückstand wurde in einem CHC1 /Ether- Gemisch (1/1) gelöst, im Vakuum eingeengt und durch Zusatz von wassergesättigtem n-Hexan zur Kristallisation gebracht. Nach Absaugen und Auswaschen mit n-Hexan verblieben 5.2 g (68%, bezogen auf Stufe 3a) und b) weiße Kristalle; Fp 135-137°C, FAB-MS [M-H+] : 334.
Beispiel 4 N- [4-(Aminomethyl)phenyl]-lH-benzimidazol-2-amin (Hydro- chlorid) (4)
a) Zu einer Lösung von 24,5 g Thiocarbonyldiimidazol und 1,56 g Imidazol in 600 ml CH3CN wurden bei 0°C 20 g tert-Butyl-4- aminobenzylcarbamat (89,97 mmol) - gelöst in 100 ml CH3CN - zugetropft und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurden 19,5 g 1,2-Phenylendiamin zugesetzt und erneut 2 h bei RT gerührt . Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionsmischung im Vakuum eingedampft, der Rückstand in CHC1 aufgenommen, 7x mit 10 % Citronensäure-und 2x mit ges. NaCl-Lösung gewaschen, über Na S04 getrocknet, filtriert und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt (31,78 g; brauner Schaum) wurde direkt ohne weitere Reinigung direkt umgesetzt; ESI-MS [M+H+] = 373,15. iH- MR (360 MHz, DMSO) δ ppm: 9.5 und 9.05 (je s, 1H) , 7.45 (d, 2H) , 7.35 (m, 1H) , 7.20 (d, 1H) , 7.15, 6.95, 6.75, 6.60 (je m, 1H), 4.85 (s, 2H) , 4.10 (d, 2H) , 1.35 (s, 9H) .
b) Rohprodukt 4a wurde zusammen mit 36,7 g HgO (gelb) und 0,4 g Schwefel in 750 ml Ethanol gelöst und 2 h auf Rückfluß er- hitzt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend zweimal über Celite filtriert und zur Trockene eingedampft; 20,7 g, ESI-MS [M+H+] = 339,15.
c) 7 g des Rohprodukts 4b wurden in 70 ml CHCl vorgelegt, 35 ml HC1 in Diethylether (ges. bei 0°C) zugesetzt und 2 h bei RT nachgerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt, mit CH2C1 nachgewaschen und getrocknet.
6,7 g brauner amorpher Feststoff; ESI-MS [M+H+] = 239,15. iH- MR (360 MHz, DMSO) δ ppm: 11.6 (s breit, 1H) , 8.4 (s breit, 3H) , 8.25 (s breit, 1H) , 7.65 und 7.55 (je d, 2H) , 7.45 und 7.3 (je m, 2H) , 4.19 ( , 2H) .
Beispiel 5
N- [4- (Aminomethyl) phenyl] -N' -benzylharnstoff (5 )
a) 4-Aminobenzylamin (10,0 g, 81,85 mmol) in 150 ml CH2C12 wurde mit Triethylamin (6,8 g, 67,12 mmol) und dann bei 0°C mit Di-t .Butyldicarbonat (18,6 g, 85,0 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 1 h bei 0°C und dann 2 h bei RT nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurden 150 ml einer 1 % wäßrigen Citronen- säure-Lösung zugegeben, die Phasen getrennt und die wäßrige Phase 2 mal mit CH2Cl2 (150 ml) nachextrahiert. Erneutes Waschen mit H20, Trocknen der vereinigten organische Phasen mit Na S04 und Eindampfen ergaben einen Feststoff, der mit wenig Diisopropylether ausgerührt, abgesaugt und getrocknet wurde.
13,0 g; ESI-MS [M+H+^Bu] = 167,05.
XH-NMR (360 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.04 (2H, d) , 6.61 (2H, d) , 4.78 (1H, s br.), 4.17 (2H, d) , 3.67 (2H, s br.), 1.46 (9H, s) .
b) Zu einer Lösung des geschützten Amins 5a (4,0 g, 17,99 mmol) und Triethylamin (1,82 g, 18,0 mmol) in 220 ml Toluol/DMF 10:1 wurde unter Eiskühlung Benzylisocyanat (2,40 g, 18,0 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Ein Teil des gebildeten Harnstoffs konnte direkt als Niederschlag abfiltriert und getrocknet werden. Das Filtrat wurde 2x mit H20, verdünnter Weinsäure bis pH 3 und erneut 2mal mit H20 bis pH 5 gewaschen, die organische Phase dann getrocknet und eingedampft. Insgesamt wurden so 6,0 g erhalten; ESI-MS [M+H+-tBu] = 300,15.
5 c) Der so erhaltene Harnstoff 5b wurde in 90 ml CH2C12 vorgelegt, bei 0°C TFA (2,24 g, 196,25 mmol) - gelöst in 90 ml CH2C12 - zugetropft. Nach 3 h wurden erneut 1 ml TFA zugegeben, dann über Nacht bei RT gerührt. Nach erneuter Zugabe von 1 ml TFA
10 wurden noch 5 h gerührt, dann die Mischung auf Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat (2 x 50 ml) extrahiert. Die Wasserphase wurde mit 2n NaOH-Lösung basisch gestellt und mit CH2C12 (2 x 50 ml) extrahiert. Der unlösliche Anteil zwischen den Phasen wurde abfiltriert und getrocknet .
15 4 g; ESI-MS [2M+H+] = 511,35. iH-NMR (200 MHz, DMSO) δ (ppm): 8.52 (1H, s) , 7.39-7.07 (9H, m) , 6.62 (1H, t) , 4.27 (2H, d) , 3.61 (2H, s) .
Beispiel 6
/tat7s-Λ-[(4-Aminocyclohexyl)methyl]-1 /-/-benzimidazol-2-amin (Dihydrochlorid) (6)
Die Herstellung erfolgte analog zu Verbindung 4 ausgehend von 5.4g terf.Butyl-4-
(Aminomethyl)cyclohexylcarbamat (WO 9603374; Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7 (1), 67).
Nach Abspaltung der Boc-Gruppe wurden 3.3g weißes Dihydrochlorid isoliert; FAB-MS
[M+H+]: 245.
Beispiel 7 frans-Λ/-[4-(Aminomethyl)cyclohexyl]-1 H-benzimidazol-2-amin (Dihydrochlorid) (7)
Die Herstellung erfolgte analog zu Verbindung 4 ausgehend von 10g Benzyl-{4-
[(tetf.Butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl}methylcarbamat (EP 669317) durch Abspaltung der
Boc-Gruppe mit 4n HCI in Dioxan, Aufbau des Benzimidazols und nachfolgender
Hydrogenolyse. Es wurden 3.6g weißes Dihydrochlorid isoliert; FAB-MS [M+H+]: 245.
Beispiel 8
Λ/1-(1W-Benzimidazol-2-yl)pentan-1 ,5-diamin (Hydrochlorid) (8)
Die Darstellung erfolgte analog zur Herstellung von Verbindung 4 ausgehend von 7g N-Boc- 1 ,5-Diaminopentan-Hydrochlorid (J. Chem. Res., Synop. 1996, 8, 366; J. Med. Chem. 1999, 42, 4380; 29.3 mmol). Nach Umsetzung analog zu 4a wurden 10.3g N-Boc 5-{[(2- aminoanilino)carbothioyl]amino}pentan-1-amin erhalten; ESI-MS [M+H+]: 353.25. Cyclodesulfurierung und anschließende Abspaltung der Boc-Gruppe mit TFA ergab ein öliges Rohprodukt, das in CH OH aufgenommen und mit 250ml etherischer HCI (gesättigt bei 0°C) in das entsprechende Hydrochlorid überführt wurde. Verrühren der erhaltenen Festkörper mit einer Mischung aus CH3OH/Methyl-t.butylether ergab 1.8g eines rötlichen amorphen Feststoffs; 1H-NMR (360 MHz, DMSO) δ ppm: 9.30 (t, 1H), 8.15 (s breit, 3H), 7.40 und 7.25 (je m, 2H), 3.35 (m, 2H überlagert mit H2O-Peak), 2.80 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 1.45 (m, 2H).
Beispiel 9
Λ/1-(1H-Benzimidazol-2-yl)butan-1 ,4-diamin (Trifluoroacetat) (9)
Die Darstellung erfolgte analog zur Herstellung von Verbindung 4 ausgehend von 9.87g N-
Boc-1,4-Diaminobutan (52.3 mmol). Nach Umsetzung analog zu 4a wurden 17.08g N-Boc 4-
{[(2-aminoanilino)carbothioyl]amino}butan-1-amin erhalten; ESI-MS [M+H+]: 338.99.
Cyclodesulfurierung und anschließende Abspaltung der Boc-Gruppe mit TFA ergab einen braunen Feststoff, der mehrmals mit n-Pentan verrührt und dann aus einer Mischung aus
CH3OH/Methyl-t.butylether umkristallisiert wurde; 14.35g, ESI-MS [M+H+]: 205.15.
1H-NMR (360 MHz, DMSO) δ ppm: 9.20 (t, 1H), 7.80 (s breit, 3H), 7.35 und 7.20 (je m, 2H),
3.40 (m, 2H teilweise überlagert mit H2O-Peak), 2.80 (m, 2H), 1.65 (m, 4H).
Beispiel 10
Λ/1-(1A/-Benzimidazol-2-yl)propan-1 ,3-diamin (10)
Durchführung analog zu Verbindung 4 ausgehend von N-Boc-Diaminopropan (4.99g,
28.64mmol), Umsetzung mit Thiocarbonyldiimidazol und anschließend 1,2-Phenylendiamin ergab 8.4g fetf-Butyl-3-{[(2-aminoanilino)carbothioyl]amino}propylcarbamat (ESI-MS;
[M+H+]: 325.15), das anschließend mit HgO/cat. S in das entsprechende
Aminobenzimidazol überführt wurde (6.4g; ESI-MS; [M+H+]: 291.15). Nach Abspaltung der
Boc-Gruppe mit TFA wurde das erhaltene Rohprodukt in CH3OH unter Zusatz von
Aktivkohle aufgekocht, filtriert, eingedampft und aus CH3OH/Methyl-t.butylether kristallisiert;
6g beiger Feststoff; ESI-MS; [M+H+]: 191.1. I.B Verbindungen der Formel ϊ-
Beispiel I terfc-butyl [2— (2— { [4- ( l-.ϊ-benzimidazol-2-ylamino) benzyl] amino}- 2-oxoethyl) -l-oxo-2 , 3 , 4, 5-tetrahydro-lf-T-2-benzazepin-5-yl] - acetat (I)
Zu 0,87 g (2,6 mmol) Verbindung 3 und 0,73 g (2,6 mmol) N- [4-Aminomethyl)phenyl] -lH-benzimidazol-2-amin-hydrochlorid 4 in 12 ml DMF wurden bei 0°C 0,52 g (5,2 mmol) N-Methylmorpholin zugetropft, anschließend innerhalb 20 min 0,85 g (2,6 mmol) TOTU portionsweise eingetragen und 1 h bei 0°C nachgerührt. Die braune Reaktionslösung wurde in Eiswasser eingegossen, der bräunlich amorphe Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen, in 70 ml Essigester gelöst, 4x mit 5%iger K2C03-Lösung, zuletzt mit NaCl- Lösung gewaschen, über Na S04 getrocknet und im Vakuum zu einem braunen, amorphen Rückstand eingeengt. Nach säulenchromato- graphischer Reinigung (Eluent: CH2Cl2/MeOH, 9/1) verblieben 0,54 c (38 %) amorphes Pulver; FAB-MS [M-H+] : 554.
Beispiel II
[2- (2-{ [4- (lf-benzimidazol-2-ylamino) benzyl]amino}-2-oxoethyl)- l-oxo-2 , 3 , 4, 5-tetrahydro-lH-2-benzazepin-5-yl] essigsaure (II)
0,53 g (10 mmol) des t-Butylester aus Beispiel I wurden in einem Gemisch aus 10 ml CH2C12, 5 ml Eisessig und 0,25 ml Wasser gelöst, mit 7 ml 4n HCI in Dioxan versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde gegen Ende unter Zusatz von Toluol im Vakuum abdestilliert und der
Rückstand säulenchromatographisch (Eluent: CH2Cl2/Meoh/50%ige Essigsäure, 45/5/1) gereinigt. Nach Abziehen des Lösungsmittels und Digerieren mit Ether verblieben 0,42 g (84 %) amorphes Pulver; FAB-MS [M-H+] : 498.
Beispiel III fcert-butyl (2-{2-[ (4-{ [ (benzylamino) carbonyl]amino} benzyl) - a ino] -2-oxoethyl}-l-oxo-2 , 3 , 4, 5-tetrahydro-lH-2-benzazepin- 5-yl)acetate (III)
130 mg (0,39 mmol) der Säure 3 werden in 30 ml CH2C1 gelöst und bei 0°C 0,07 ml Hünig-Base und 77 mg EDC (0,4 mmol) zugegeben. Nach 1 h werden 100 mg Amin 5 in 10 ml DMF gelöst zugetropft und noch 1 h gerührt. Es werden 16 h bei Raumtemp. gerührt, die Lösung dann eingeengt, in CH2C1 /Wasser aufgenommen und mit 1 % Zitronensäure, 5 % NaHC03-Lösung und Wasser gewaschen. Die organ. Phase wird getrocknet und eingeengt (92 mg) . ESI-MS [M+H+] = 571.
Beispiel IV (2-{2-[ (4-{ [ (benzylamino) carbonyl]amino}benzyl) amino] -2-oxo- ethyl}-l-oxo-2 , 3 , 4, 5-tetrahydro-lH-2-benzazepin-5-yl) acetic acid
40 mg (0,07 mmol) des Beispiels III werden in 3 ml Trif luoressig- säure gelöst und 2 h bei 0°C sowie 16 h bei Raumtemp. gerührt. Es wird eingeengt, mehrfach mit CH2Cl2 kodestilliert und getrocknet (31,8 mg). ESI-MS [M+H+] = 515.
Beispiel V ferf-Bu tyl {2-[2-({4-[(1 V-benzimidazol-2-ylamino)methyl]cyclohexyl}amino)-2-oxoethyl]-1 -oxo- 2,3,4,5-tetrahydro-1 H-2-benzazepin-5-yl}acetat (V)
0.6g (1.8 mmol) Verbindung 3 und 0.57g (1.8 mmol) Verbindung 6 wurden analog Beispiel I umgesetzt und das Reaktionsprodukt mittels präparativer Dickschichtchromatographie gereinigt (Eluent: CH2CI2/MeOH/Ammoniak, 45/5/0.2); 0.45g weißes amorphes Pulver; ESI- MS [M+H+]: 560.
Beispiel VI
2-({[4-({[5-(Carboxymethyl)-1-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-2H-2-benzazepin-2- yl]acetyl}amino)cyclohexyl]methyl}amino)-1 H-benzimidazol Hydrochlorid (VI)
Analog Beispiel II wurde der t-Butylester (Beispiel V) in Eisessig mit 4n HCI in Dioxan gespalten. Nach Gefriertrocknung verblieben 0.45g weißes amorphes Hydrochlorid; ESI-MS
[M+H+]: 504.
Beispiel VII fetf-Butyl {2-[2-({[4-(1 L -benzimidazol-2-ylamino)cyclohexyl]methyl}amino)-2-oxoethyl]-1-oxo-
2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepin-5-yl}acetat (VII)
Analog Beispiel V wurde Verbindung 3 mit 0.57g (1.8 mmol) Verbindung 7 umgesetzt und gereinigt; 0.5g weißes amorphes Pulver; ESI-MS [M+H+]: 560.
Beispiel VIII
2-({[4-({[5-(Carboxymethyl)-1-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-2 V-2-benzazepin-2- yl]acetyl}amino)methyl]cyclohexyl}amino)-1/7-benzimidazol Hydrochlorid (VIII)
Analog Beispiel VI wurde der t-Butylester (Beispiel VII) gespalten und lyophylisiert; 0.35g weißer amorpher Rückstand; ESI-MS [M+H+]: 504.
Beispiel IX terf-Butyl [2-(2-{[3-(1/c -benzimidazol-2-ylamino)propyl]amino}-2-oxoethyl)-1-oxo-2,3,4,5- tetrahydro-1 H-2-benzazepin-5-yl]acetat (IX)
0.87g (2.6 mmol) Verbindung 3 und 0.95g (3.1 mmol) Verbindung 10 wurden analog Beispiel
I umgesetzt und das Reaktionsprodukt säulenchromatographisch gereinigt
(Eluent: Diethylether/MeOH/Ammoniak, 40/10/2.5); 0.8g weißes amorphes Pulver; ESI-MS
[M+H+]: 506. Beispiel X
2-{[3-({[5-(Carboxymethyl)-1-oxo-1 ,3,4,5-tetrahydro-2H-2-benzazepin-2- yl]acetyl}amino)propyl]amino)-1W-benzimidazol hydrochlorid (X)
Analog Beispiel II wurde der ferf-Butylester (Beispiel IX) in Eisessig mit 4n HCI in Dioxan gespalten. Nach Abziehen der Lösungsmittel wurde der Rückstand in Wasser gelöst, mit Aktivkohle geklärt und anschließend lyophylisiert; 0.72g weißer amorpher Rückstand; ESI- MS [M+H+]: 450.
Beispiel XI terf-Butyl [2-(2-{[4-(1H-Benzimidazol-2-yIamino)butyl]amino}-2-oxoethyl)-1-oxo-2,3,4,5- tetrahydro-1 W-2-benzazepin-5-yl]acetat (XI)
Analog Beispiel IX wurde Verbindung 3 mit 1.0g (3.1 mmol) Verbindung 9 umgesetzt und das Reaktionsprodukt säulenchromatographisch gereinigt (Eluent:
Diethylether/MeOH/Ammo-niak, 40/10/2.5), 0.78g weißes amorphes Pulver; ESI-MS [M+H+]:
520
Beispiel XII
2-{[4-({[5-(Carboxymethyl)-1-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-2H-2-benzazepin-2- yl]acetyl}amino)butyl]amino)-1H-benzimidazol Hydrochlorid (XII)
Analog Beispiel X wurde der fetf-Butylester (Beispiel XI) gespalten und lyophylisisert.
0.65g weißer amorpher Rückstand; ESI-MS [M+H+]: 464.
Beispiel XIII fetf-Butyl [2-(2-{[5-(1 H-Benzimidazol-2-ylamino)pentyl]amino}-2-oxoethyl)-1 -oxo-2,3,4,5- tetrahydro-1 H-2-benzazepin-5-yl]acetat (XIII)
0.87g (2.6 mmol) Verbindung 3 und 0.79g (3.1 mmol) Verbindung 8 wurden analog Beispiel I umgesetzt und das Reaktionsprodukt säulenchromatographisch (Eluent:
CH2CI2/MeOH/Ammoniak, 43/7/0.1) gereinigt; 0.74g weißes amorphes Pulver; ESI-MS
[M+H+]: 534
Beispiel XIV
2-{[5-({[5-(Carboxymethyl)-1-oxo-1 ,3,4,5-tetrahydro-2W-2-benzazepin-2- yl]acetyl}amino)pentyl]amino)-1H-benzimidazol-1-ium chlorid (XIV)
Analog Beispiel II wurde der fe/i-Butyl Ester (Beispiel XIII) in Eisessig mit 4n HCI in Dioxan abgespalten. Nach Abziehen der Lösungsmittel wurde der Rückstand in Wasser gelöst, mit Aktivkohle geklärt und anschließend lyophylisiert; 0.67g weißer amorpher Rückstand; ESI- MS [M+H+]: 478. II . Biologische Beispiele
Beispiel 1
Integrin c-vß3-Assay
Zur Identifizierung und Bewertung von Integrin-αvß3-Liganden wurde ein Testsystem verwendet, das auf einer Kompetition zwischen dem natürlichen Integrin αvßs-Liganden Vitronectin und der Testsubstanz um die Bindung an Festphasen-gebundenes Integrin-0tvß basiert .
Durchführung
- Microtiterplatten beschichten mit 250 ng/ml Integrin----vß3 in 0,05 M NaHC03 pH 9,2; 0,1 ml/well;
- -Absättigen mit 1 % Milchpulver/Assaypuffer; 0,3 ml/well; 0,5 h/RT
- 3x Waschen mit 0,05 % Tween 20/Assaypuffer
- Testsubstanz in 0,1 % Milchpulver/Assaypuffer, 50 μl/well +
0 μg/ l bzw. 2 μg/ml human Vitronectin (Boehringer Ingelheim 5 T007) in 0,1 % Milchpulver/Assaypuffer, 50 μl/well; 1 h/RT
- 3x Waschen mit 0,05 % Tween 20/Assaypuffer
- 1 μg/ml anti human Vitronectin Antikörper gekoppelt an
10 Peroxidase (Kordia SAVN-APHRP) in 0,1 % Milchpulver/Assay- puffer; 0,1 ml/well; 1 h/RT
- 3x Waschen mit 0,05 % Tween 20/Assaypuffer
15 - 0,1 ml/well Peroxidasesubstrat
- Reaktion stoppen mit 0,1 ml/well 2 M H2S04
- Messung der Absorption bei 450 nm 20
In egrin-0-vß3 Human-Piacen a wird mit Nonidet solubilisiert und Integrin-0-vß3 an einer GRGDSPK-Matrix affinitätsgereinigt (Elution mit EDTA) . Verunreinigungen durch Integrin 0-nbß3 und humanes Serumalbumin sowie das Detergens und EDTA werden durch Anionen- 25 austauschchromatographie entfernt.
Assaypuffer: 50 mM Tris pH 7,5; 100 M NaCl; 1 inM CaCl2; 1 M MgCl2; 10 μ-M MnCl2
Peroxidasesubstrat: 0,1 ml TMB-Lösung (42 mM TMB in DMSO) und 30 10 ml Substratpuffer (0,1 m Na-Acetat pH 4,9) mischen, dann Zusatz von 14,7 μl 3 % H202.
In dem Assay werden verschiedene Verdünnungen der Testsubstanzen eingesetzt und die ICso-Werte bestimmt (Konzentration des Ligan- 35 den, bei der 50 % des Liganden verdrängt werden) . Dabei zeigte die Verbindung aus Beispiel VIII das beste Ergebnis.
Beispiel 2
Integrin αubß3 -Assay 0
Der Assay basiert auf einer Kompetition zwischen dem natürlichen Integrin-αnbß3 Liganden Fibrinogen und der Testsubstanz um Bindung an Integrin-αnbß3 .
5 Durchführung
- Microtiterplatten beschichten mit 10 μg/ml Fibrinogen (Calbio- chem 341578) in 0,05 M NaHC03 pH 9,2; 0,1 ml/well;
- Absättigen mit 1 % BSA/PBS; 0,3 ml/well; 30 min/RT
- 3x Waschen mit 0,05 % Tween 20/PBS
- Testsubstanz in 0,1 % BSA/PBS; 50 μl/well +
200 μg/ml Integrin-0-nbß3 (Kordia) in 0,1 % BSA/PBS; 50 μl/well; 2 bis 4 h/RT
- 3 Waschen wie oben
- biotinylierter anti Integrin-αnbß3 Antikörper (Dianova CBL 130 B) ; 1:1000 in 0,1 % BSA/PBS; 0,1 ml/well; 2 bis 4 h/RT
- 3x Waschen wie oben
- Streptavidin-Peroxidase Komplex (B.M. 1089153) 1:10000 in 0,1 % BSA/PBS; 0,1 ml/well; 30 min/RT
- 3x Waschen wie oben
- 0,1 ml/well Peroxidasesubstrat
- Reaktion stoppen mit 0,1 ml/well 2 M H2S04
- Messung der Absorption bei 450 nm
Peroxidasesubstrat: 0,1 ml TMB-Lösung (42 mM TMB in DMSO) und 10 ml Substratpuffer (0,1 M Na-acetat pH 4,9) mischen, dann Zusatz von 14,7 μl 3 % H202
In dem Assay werden verschiedene Verdünnungen der Testsubstanzen eingesetzt und die ICso-Werte bestimmt (Konzentration des Antagonisten, bei der 50 % des Liganden verdrängt werden) . Durch Vergleich der ICso-Werte im Integrin αnbß3_ und Integrin ctvbj-Assay kann die Selektivität der Substanzen bestimmt werden. Beispiel 3 CAM-Assay
Der CAM (Chorioallantoinmembran) Assay dient als allgemein aner- kanntes Modell zur Beurteilung der in vivo Aktivität von Integrin 0-vß3-Antagonisten. Er beruht auf der Inhibition von Angiogenese und Neovaskularisation von Tumorgewebe (Am. J. Pathol. 1975, 79, 597-618; Cancer Res. 1980, 40, 2300-2309; Nature 1987, 329, 630). Die Durchführung erfolgt analog zum Stand der Technik. Das Wachs- turn der Hühnerembryo-Blutgefäße und des transplantierten Tumorgewebes ist gut zu verfolgen und zu bewerten.
Beispiel 4 Kaninchenaugen-Assay
In diesem in vivo Modell kann analog zu Beispiel 3 die Inhibition der Angiogenese und Neovaskularisation in Gegenwart von Integrin -Xvß3-Antagonisten verfolgt und bewertet werden. Das Modell ist allgemein anerkannt und beruht auf dem Wachstum der Kaninchen- blutgefäße ausgehend vom Rand in die Cornea des Auges (Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1994, 91, 4082-4085; Science 1976, 193, 70-72) . Die Durchführung erfolgt analog zum Stand der Technik.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel I
B-G-L I
wobei B, G und L folgende Bedeutung haben:
L ein Strukturelement der Formel Ij.
-U-T IL
wobei
T eine Gruppe COOH, ein zu COOH hydrolisierbarer Rest oder ein zu COOH bioisosterer Rest und
-U- -(X Ϊa-CCRi-ΛRi-2)]---/
Figure imgf000097_0001
bedeuten, wobei
a 0 oder 1,
b 0, 1 oder 2
XL CRL 3RL 4, NRL 5» Sauerstoff oder Schwefel,
Figure imgf000097_0002
unabhängig voneinander Wasserstoff, -T, -OH, -NRL 6RL # -CO-NH , einen Halogenrest, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C3-C7- Cycloalkyl-, -CO-NH(Cι-C6-Alkyl) , -CO-N(Cι-C5-Alkyl)2 oder Cι-C4-Alkoxyrest, einen gegebenenfalls substi- tuierten Rest Cχ-C-Alkylen-T, C2-Alkenylen-T oder
C2-Alkinylen-T, einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Arylalkylrest oder jeweils unabhängig voneinander zwei Reste RL1 und RL 2 oder RL 3 und Ri. oder gegebenenfalls RL 1 und RL 3 zusammen einen, gegebenen- falls substituierten 3 bis 7 gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann,
_ _ —
I RL5 , RL6 , RL7 unabhängig voneinander Wasserstoff , einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cι-C6-Alkyl- , C3-C7-Cycloalkyl- , CO-0-Cι-C5-Alkyl- , S02-Cι-Cg-Alkyl- oder CO-Cι-C6-Alkylrest oder einen, gegebenenfalls substituierten CO-O-Alkylen-Aryl- , S02-Aryl- , CO-Aryl- , S02-Alkylen-Aryl- oder CO-Alkylen-Arylrest ,
bedeuten,
G ein Strukturelement der Formel IG
Figure imgf000098_0001
wobei
der Einbau des Strukturelements G in beiden Orientierungen erfolgen kann und
Figure imgf000098_0002
RG 2 Wasserstoff, eine Hydroxy-Gruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cε- Alkyl-, Cι-C-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl- oder -0-C3-C7- Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten
Aryl-, -O-Aryl, Arylalkyl- oder -O-Alkylen-Arylrest,
RG3 / RG4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-
Alkyl- , C2-C6-Alkenyl- , C -C6-Alkinyl- oder Cι~C4-Alkoxy- rest oder beide Reste RQ3 und RQ4 zusammen ein cyclisches Acetal -0-CH -CH2-0- oder -0-CH -O- oder beide Reste RQ3 und RG zusammen einen, gegebenenfalls substituierten C3-C7 -Cycloalkylrest ,
Q5 und RQ 6 unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C5- Alkyl- oder Cχ-C-Alkoxyrest, einen gegebenfalls substituierten Aryl- oder Arylalkylrest oder beide Reste RG 5 und RQ 6 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten, anelierten, ungesättigten oder aromatischen 3- bis 10-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann,
wobei man bei diesem anelierten, ungesättigten oder aromatischen 3- bis 10-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus als Substituenten unabhängig voneinander bis zu vier Substituenten aus der Gruppe
Hydroxy, Halogen oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls mit Halogen substituierten Cι-C4-Alkoxy-, Cι-C4-Thioalkyl oder Cχ-C4-Alkylrest oder einen, gegebenenfalls mit Halogen substituierten Aryl-, Hetaryl- oder C3-C-Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls mit Halogen substituierten Rest -S0-Cι-C4-Alkyl, -SO-Cι-C-Alkyl, -S02-Cι-C4-Alkylen-Aryl, -SO-C1.-C4- Alkylen-Aryl, -S02-Aryl oder -SO-Aryl
auswählt,
ein Strukturelement ausgewählt aus der Gruppe der Strukturelemente der Formeln IWG 1 bis IWG 4 /
Figure imgf000099_0001
Figure imgf000099_0002
Wasserstoff , Halogen, eine Hydroxy-Gruppe oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl- oder Cι-C4-Alkoxyrest , RG7 , RG8 / RG9 / R 10 unabhängig voneinander Wasserstoff , eine Hydroxygruppe, -CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten , gegebenenfalls substituierten Cχ-Cg-Alkyl- , C -Cg- Alkenyl- , C2-C6-Alkinyl- , Cι-C -Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl- ,
Cι-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkyl- oder Cχ-C4-Alky- len-C -C7-Heterocycloalkenylrest , einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Rest Cι-C -Alkylen-ORG :L1 , C1-C -Alkylen-CO-ORG 11 , C -C4-Alkylen- O-CO-RQ11 , Cι-C -Alkylen-CO-RG 11 , Cχ-C4-Alkylen-S02-
NRG12RG13 / Cι-C4-Alkylen-CO-NRG12RG13 , Cχ-C4-Alkylen-0-CO- NRG12RG13 / Cι-C4-Alkylen-NRG12RG 13 oder Cχ-C4-Alkylen-SRG 1:L , Cι-C4-Alkylen-SO-RG1:l / einen Rest -S-RG11 , -O-RQ11 , -SO-RQ11 , -S02-RG1:L , -CO-ORG11 , -O-CO-RG11 , -0-C0-NRG12RG13 / -S02-NRG12RG13 /
Figure imgf000100_0001
t _NRQ12RG13 oder CO-RG11 , einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl- , Aryl- , Hetaryl- , Arylalkyl- oder Hetarylalkylrest oder j eweils unabhängig voneinander zwei Reste RQ7 und RQ9 oder RG8 und RG10 oder RQ7 und G8 oder RQ9 und RQ10 zusammen einen , ge- gebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen , 3 bis 7 gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus der bis zu 3 Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe 0, N, S und bis zu zwei Doppelbindungen enthalten kann,
RG11 Wasserstoff , einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-Cs-Alkyl- , C2-C6~ Alkenyl- , C2-C6-Alkinyl- , Cχ-C5-Alkylen-Cχ-C -Alkoxy- , mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylen- rest oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl- ,
Heterocycloalkyl- , Heterocycloalkenyl- , Hetaryl , C3-C7-Cycloalkyl- , Cχ-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl- , Arylalkyl- , Cχ-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl- , Cχ-C4- Alkylen-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest ,
RG12 , RG13 unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-Cs- Alkyl-, C2-C6-Alkenyl- , C2-C5-Alkinyl-, Cχ-C5-Alkylen- Cχ-C4~Alkoxy- , mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder
Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl- , Cχ-C4-Alkylen-C3-C7-Cyclo- alkyl-, Arylalkyl-, Cχ-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl- , Cχ-C4-Alkylen-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest, oder einen Rest -S02-RG 1:L, -CO-ORG 11, -CO-NRG^G11* oder -CO-RG 11 oder beide Reste RG 12 und RQ13 bilden zusammen einen 5 bis 7 gliedrigen Stickstoffhaltigen Carbocyclus
und
RQ 1 * einen von RQ11 unabhängigen Rest RQ11
bedeuten,
B ein Strukturelement, enthaltend mindestens ein Atom das unter physiologischen Bedingungen als Wasserstoff- Akzeptor Wasserstoffbrücken ausbilden kann, wobei mindestens ein Wasserstoff-Akzeptor-Atom entlang des kürzestmöglichen Weges entlang des Strukturelementge- rüstes einen Abstand von 4 bis 15 Atombindungen zu
Strukturelement G aufweist,
sowie die physiologisch verträglichen Salze, Prodrugs und die enantiomerenreinen oder diastereomerenreinen und tautomeren Formen.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Strukturelement B ein Strukturelement der Formel IB
A-E- IB
bedeutet, wobei A und E folgende Bedeutung haben:
A ein Strukturelement ausgewählt aus der Gruppe:
ein 4- bis 8-gliedriger monocyclischer gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Kohlenwasserstoff, der bis zu 4 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe 0, N oder S, enthalten kann, wobei jeweils unabhängig voneinander der gegebenenfalls enthaltene Ring-Stickstoff oder die
Kohlenstoffe substituiert sein können, mit der Maßgabe daß mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe 0, N oder S im Strukturelement A enthalten ist,
oder ein 9- bis 14-gliedriger polycyclischer gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Kohlenwasserstoff, der is zu 6 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, 0 oder
S, enthalten kann, wobei jeweils unabhängig voneinander der gegebenenfalls enthaltene Ring-Stickstoff oder die Kohlenstoffe substituiert sein können, mit der Maßgabe daß mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe O, N oder S im Strukturelement A enthalten ist,
ein Rest
Figure imgf000102_0001
wobei
ZA 1 Sauerstoff, Schwefel oder gegebenenfalls substituier- ter Stickstoff und
A 2 gegebenenfalls substituierten Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel
bedeuten,
oder ein Rest
Figure imgf000102_0002
wobei
Figure imgf000102_0003
unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C8-Alkyl- , C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, Cχ-C5- Alkylen-C-C4-Alkoxy- , mono- und bis-Alkylamino- alkylen- oder Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cyclo- alkyl-, Cχ-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, Arylalkyl-, Cχ-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl- , Cχ-C -Alkylen- Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest, oder einen
Rest -S02-RGI:L, -CO-ORG11/
Figure imgf000102_0004
oder -CO-RG11
bedeuten,
und E ein Spacer- Strukturelement , das Strukturelement A mit dem Strukturelement G kovalent verbindet , wobei die Anzahl der Atombindungen entlang des kürzestmöglichen Weges entlang des Strukturelementgerüstes E 3 bis 14 beträgt .
Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2 , dadurch gekennzeichnet daß man als Strukturelement A ein Strukturelement , ausgewählt aus der Gruppe der Strukturelemente der Formeln IA1 bis IA 18 verwendet ,
Figure imgf000103_0001
Figure imgf000103_0002
wobei
m, p, q unabhängig voneinander 1, 2 oder 3 ,
RA1 / RA2 unabhängig voneinander Wasserstoff, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl- oder CO-Cχ-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-,
Hetaryl-, Hetarylalkyl- oder C3-C -Cycloalkylrest oder einen Rest C0-0-RA 14, 0-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16, CO-NRA 15RA 15 oder S0 NRA 15RA 16 oder beide Reste RA 1 und RA 2 zusammen einen anellierten, gegebenenfalls substituierten, 5- oder 6-gliedrigen, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus der bis zu drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, N, oder S enthalten kann,
Figure imgf000104_0001
unabhängig voneinander Wasserstoff, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6~Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, C3-C7-Cyclo- alkylrest oder einen Rest C0-0-RA 14, 0-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16/ S02-NRA 15RA16 oder CO-NRA 15RA16/
wobei
RA 14 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl-, Alkylen-
Cχ-C4-Alkoxy- , C-C6~Alkenyl-, C -C6-Alkinyl- oder Cχ-C6-Alkylen-C -C7-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest,
RA 15, RA16, unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl-, CO-Cχ-C6-Alkyl- , S0 -Cχ-C6-Alkyl- , C00-C -C6-Alkyl-, CO-NH-Cχ-C6-Alkyl-, Arylalkyl-,
COO-Alkylen-Aryl-, S0-Alkylen-Aryl-, CO-NH-Alkylen- Aryl-, CO-NH-Alkylen-Hetaryl- oder Hetarylalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cyclo- alkyl-, Aryl-, CO-Aryl-, CO-NH-Aryl-, S02-Aryl, Hetaryl, CO-NH-Hetaryl-, oder CO-Hetarylrest bedeuten, RA3' RA4 unabhängig voneinander Wasserstoff, -(CH )n- (XA) J-RA12, oder beide Reste zusammen einen 3 bis 8 gliedrigen, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen N-Hetero- cyclus der zusätzlich zwei weitere, gleiche oder verschiedene Heteroatome 0, N, oder S enthalten kann, wobei der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann,
wobei
n 0, 1, 2 oder 3,
j 0 oder 1,
XA -CO-, -C0-N(RX 1)-, -N(Rx 1)-CO-, -NfRx1) -CO-NfRx1*) -,
-N.Rx^-CO-O-, -O-, -S-, -S02-, -S02-N(Rx 1)-, -S02-0-, -CO-O-, -O-CO-, -0-CO-N(Rx 1)-, -N(RX 1)- oder
-N(Rχ1)-S02-,
RA 12 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cx-Cs-Alkylrest, einen gegebenenfalls mit Cχ-C4~Alkyl oder Aryl substituierten C2-C6-Alkinyl- oder C2-C6-Alkenylrest oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3-6 gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei ver- schiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, C3-C-Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylrest, wobei zwei Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei ver- schiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, oder der Rest RA 12 bildet zusammen mit R1 oder Rχx* einen gesättigten oder ungesättigten C3-C7- Heterocyclus, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe 0, S oder N enthalten kann, Rx1' RX1* unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl-, Cχ-C6-Alkoxyalkyl, C2-C6-Alkenyl-, C2-C12-Alkinyl-, CO-Cχ-C6-Alkyl-, CO-0-C -C6-Alkyl- oder S02-Cχ-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl, Arylalkyl-, CO-O-Alkylen-Aryl- , CO-Alkylen-Aryl-, CO-Aryl , S02-Aryl-, Hetaryl, CO-Hetaryl- oder S0-Alkylen- Arylrest,
RA6, RA6*
Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C4-Alkyl-, -CO-O-Cx-Cj-Alkyl-, Arylalkyl-, -CO-O-Alkylen-Aryl-,
-CO-O-Allyl-, -CO-Cχ-C4-Alkyl-, -CO-Alkylen-Aryl-, C3-C7-Cycloalkyl- oder -CO-Allylrest oder in Strukturelement IA 7 beide Reste RA6 und RA 6* zusammen einen gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus , der zusätzlich zum Ringstickstoff bis zu zwei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann,
RA 7 Wasserstoff, -OH, -CN, -CONH2, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten
Cχ-C -Alkyl-, Cχ-C4-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl- oder -0-CO-Cχ-C4-Alkylrest, oder einen gegebenenfalls substituierten Arylalkyl- , -O-Alkylen-Aryl- , -O-CO-Aryl- , -O-CO-Alkylen-Aryl- oder -O-CO-Allylrest , oder beide Reste RA 6 und R7 zusammen einen gegebenenfalls substituierten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoff bis zu zwei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann,
RA8 Wasserstof f , einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C4-Alkyl- , CO-C1-C4- Alkyl- , S02-Cχ-C -Alkyl- oder CO-0-Cχ-C4-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl- , CO-Aryl- , S02-Aryl , CO-0-Aryl , CO-Alkylen-Aryl- , S02-Alkylen-Aryl- ,
CO-O-Alkylen-Aryl- oder Alkylen-Arylrest ,
RA9 / RA10 unabhängig voneinander Wasserstoff , -CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-Cg-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl- , Arylalkyl- , Hetaryl- , C3-C7-Cyclo- alkylrest oder einen Rest CO-0-RA 14, 0-RA 14, S-RA 14, NRA15RA16/ S02-NRA 15RA16 oder CO-NRA 15RA16/ oder beide Reste RA9 und RA 10 zusammen in Strukturelement IA 14 einen 5 bis 7 gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann und gegebenenfalls mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist,
RA11 Wasserstoff, -CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, C3-C7-Cycloalkylrest oder einen Rest CO-0-RA 14, 0-RA 14, S-RA 14, NRA 15RA 16/ S02-NRA 15RA16 oder
Figure imgf000107_0001
RA 17 Wasserstoff oder in Strukturelement IA 16 beide Reste RA 9 und RA 17 zusammen einen 5 bis 7 gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätz- lieh zum Ringstickstoff bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann und gegebenenfalls mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist,
RA 18, RA19 unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-Cs- Alkyl-, C2-C6-Alkenyl- , C2-C6-Alkinyl- , Cχ-C5-Alkylen- Cχ-C4~Alkoxy-, mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C -Cycloalkyl-, Cχ-C4-Alkylen-C -C7-Cyclo- alkyl-, Arylalkyl-, Cχ-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl-, Cχ-C4-Alkylen-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest, oder einen Rest -S02-RG4, -CO-ORG 4, -CO-NRG RQ4* oder
Figure imgf000107_0002
Z1» Z2 ' Z3 ' Z4 unabhängig voneinander Stickstoff , C-H, C-Halogen oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituieren C-Cχ-C4-Alkyl- oder C-Cχ-C4-Alkoxyrest,
Z5 NRA 8 , Sauerstoff oder Schwefel
bedeuten .
4. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet daß man das Spacer-Strukturelement E aus zwei bis vier Teilstrukturelementen, ausgewählt aus der Gruppe E1 und E2 zusammensetzt, wobei die Reihenfolge der Verknüpfung der Teilstrukturelemente beliebig ist und E1 und E2 folgende Bedeutung haben:
E1 ein Teilstrukturelement der Formel IEχ
-(YE} l-(CRE 1RE2)c-(QE) 2-(CRE 3RE 4)d- Ia
und
E2 ein Teilstrukturelement der Formel IE2
-(NRE 11)k3-(CRE5RE6)f-(ZE)k4-(CRE 7RE8)g-(XE)k5-(CRE QRE10)h-( RE 11*)jcδ-
IE2 / wobei
c, d, f, g, h unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 ,
kl, k2, k3, k4, k5, k6 unabhängig voneinander 0 oder 1,
XE, QE unabhängig voneinander einen gegebenenfalls substituier- ten 4 bis 11-gliedrigen mono- oder polycyclischen, aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, der bis zu 6 Doppelbindungen und bis zu 6 gleiche oder verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, 0 oder S enthalten kann, wobei die Ringkohlenstoffe und/oder die Ringstickstoffe gegebenenfalls substituiert sein können,
YE , ZE unabhängig voneinander CO , C0-NRE 12 , NRE 12-C0 , Schwefel , SO , S02 , S02-NRE 12 , NRE 1 -S02 , CS , CS-NRE 12 , NRE 12-CS , CS-O ,
0-CS , CO-O , 0-CO , Sauerstoff , Ethinylen, CRE 13-0-CRE 14 , C (=CRB 13RE 14) CRE 13=CRE 14, -CRE 13 ( ORE 15 ) -CHRE 14- oder -CHRE 13-CRE 14 ( 0RE 15 ) - , RE1, RE 2, RE 3, RE 4, RE 5/ RE 6, RE 7/ RE 8/ RE 9/ RE 10 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-Cg-Alkyl-, C -Cs- Alkenyl-, C -C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest, einen Rest -(CH )X- (WE) Z-RE 17, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest oder unabhängig voneinander jeweils zwei Reste RE1 und RE 2 oder RE 3 und RE 4 oder RE 5 und RE 6 oder RE 7 und RE 8 oder RE 9 und RE 10 zusammen einen 3 bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterocyclus, der bis zu drei Heteroatome aus der Gruppe 0, N oder S enthalten kann,
x 0, 1, 2, 3 oder 4,
z 0 oder 1,
WE -CO-, -C0-N(Rw 2)-, -N(Rw 2)-C0-, -N(RW 2) -C0-N(Rw 2*) -,
-N(R„2)-CO-0-, -0-, -S-, -S02-, -S02-N(Rw 2)-, -S02-0-, -C0-0-, -0-C0-, -0-C0-N(Rw >-, -N(RW 2)- oder -N(RW 2) -S02-, 2, υ 2* unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C8-Alkinyl-, C0-Cχ-C6- Alkyl-, CO-0-Cχ-C6-Alkyl- oder S02-C -C5-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Hetaryl, Hetaryl- alkyl, Arylalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-, CO-O-Alkylen-Aryl-,
CO-Alkylen-Aryl-, CO-Aryl, S0-Aryl-, CO-Hetaryl- oder S02-Alkylen-Arylrest,
RE 17 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, CN, Halogen, einen ver- zweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cx-Cß-Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl oder Arylalkylrest, einen gegebenenfalls mit Cχ-C4-Alkyl oder Aryl substituierten C2-C6-Alkinyl- oder C2-C6-Alkenylrest, einen ge- gebenenfalls substituierten C6-Cχ2-Bicycloalkyl-, C -C6~
Alkylen-C6-Cχ -Bicycloalkyl-, C7-C2o-Tricycloalkyl- oder C -C6-Alkyle -C7-C2o~Tricycl° lkylrest, oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3- bis 8-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche
Heteroatome 0, N, S enthalten kann, wobei zwei Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, oder der Rest RE17 bildet zusammen mit Rw 2 oder Rw2* einen gesättigten oder ungesättigten C3-C7-Heterocyclus, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe 0, S oder N enthalten kann,
RE11, RE11* unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl-, C -C5-Alkoxyalkyl- , C2-C6-Alkenyl-,
C2-C12-Alkinyl-, C0-Cχ-C6-Alkyl-, CO-0-C -C6-Alkyl- , CO-NH-C -C6-Alkoxalkyl-, CO-NH-C -C6-Alkyl- oder S02-Cχ-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Hetaryl, Arylalkyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, CO-O-Alkylen-Aryl-, CO-NH-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen-
Aryl-, CO-Aryl, CO-NH-Aryl, S02-Aryl-, CO-Hetaryl-, S02-Alkylen-Aryl-, S02-Hetaryl- oder S02-Alkylen-Hetaryl- rest,
RE 12 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-Cg-Alkyl-, C2-C6~ Alkenyl-, C2-C8-Alkinyl-, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Hetaryl-, Arylalkyl- oder Hetarylalkyl Rest oder einen Rest CO-RE 15, COORE 16 oder S02-RE 16,
RE 13, RE14 unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-Cδ-Alkyl-, Cχ-C4-Alkoxy-, C2-C6-
Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest,
RE15 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl-, C2-C6~ Alkenyl-, C2-Cs-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest, RE 16 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl- , C2-C6-Alkinyl- oder Cχ-C5-Alkylen-Cχ-C4-Alkoxyrest,. oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, Cχ-C -Alkylen- C3-C7-Cycloalkyl-, Arylalkyl-, Cχ-C4-Alkylen-C3-C7-Hetero- cycloalkyl-, Cχ-C4-Alkylen-C3-C7-Heteroσycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest
bedeuten.
5. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 , dadurch gekennzeichnet, daß man als Spacer-Strukturelement E ein Strukturelement der Formel IEιE2 verwendet
-E2-Eχ- IE1E2
und E1 und E2 folgende Bedeutung haben:
E1 ein Teilstrukturelement der Formel IE1
- (YE)kl- (CR^RE2) c- (QE)k2- (CRE 3RE 4) d- IEI
und
E2 ein Teilstrukturelement der Formel IE
- (NREll ) k3- ( CRE5RE6 ) f- ( ZE) k4- (CRE7RE8 ) g- (χE) k5- (CRE9RE10 ) h_ (NREll* ) k6-
IE2
wobei
c , d, f , g, h unabhängig voneinander 0 , 1 oder 2 ,
kl, k2, k3, k4, k5, kδ unabhängig voneinander 0 oder 1,
unabhängig voneinander einen gegebenenfalls substituierten 4 bis 11-gliedrigen mono- oder polycyclischen, aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, der bis zu 6 Doppelbindungen und bis zu 6 gleiche oder verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, 0 oder S enthalten kann, wobei die Ringkohlenstoffe und/oder die Ringstickstoffe gegebenenfalls substituiert sein können,
unabhängig voneinander CO, CO-NRE 12 , NRE 12-CO, Schwefel , SO, S02 , S02-NRE 12 , NRE -S02 , CS , CS-NRE 12 , NRE 12-CS , CS-O , O-CS , CO-O , O-CO , Sauerstoff , Ethinylen, CRE 13-0-CRE 14 , C (=CRE 13RE 14) , CRE 13=CRE 14 , -CRE 13 (ORE 15 ) -CHRE 14- oder -CHRE 13-CRE 14 (ORE 15 ) - ,
RE 1, RE 2, RE 3, RE 4, RE5/ RE6/ RE7/ RE8/ RE 9/ RE10 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl-, C-C6~ Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest, einen Rest -(CH2)X-(WE) Z-RE 17, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest oder unabhängig voneinander jeweils zwei Reste RE 1 und RE 2 oder RE 3 und RE 4 oder RE 5 und RE 6 oder RE 7 und RE 8 oder RE 9 und RE 10 zusammen einen 3 bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterocyclus, der bis zu drei Heteroatome aus der Gruppe 0, N oder S enthalten kann,
x 0, 1, 2, 3 oder 4,
z 0 oder 1,
WE -CO-, -C0-N(Rw 2)-, -N(Rw 2)-CO-, -N(RW 2) -CO- fR« 2*) -,
-N(Rw 2)-CO-0-, -O-, -S-, -S02-, -S02-N(Rw 2)-, -S02-0-, -CO-O-, -O-CO-, -0-C0-N(Rw 2>-, -N(RW 2)- oder -N(RW 2) -S0-, 2, 1? 2 * unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C-Ce-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C8-Alkinyl-, CO-C-Cδ- Alkyl-, CO-0-Cχ-C6-Alkyl- oder S02-Cχ-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Hetaryl, Hetaryl- alkyl, Arylalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-, CO-O-Alkylen-Aryl-,
CO-Alkylen-Aryl-, CO-Aryl, S02-Aryl-, CO-Hetaryl- oder S02-Alkylen-Arylrest,
RE 17 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, CN, Halogen, einen ver- zweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl oder Arylalkylrest, einen gegebenenfalls mit Cχ-C4-Alkyl oder Aryl substituierten C2-C6-Alkinyl- oder C2-C6-Alkenylrest, einen gegebenenfalls substituierten C6-Cχ2-Bicycloalkyl-, Cx-Cß- Alkylen-C6-Cχ2-Bicycloalkyl-, C7-Co-Tricycloalkyl- oder Cχ-C5-Alkylen-C7-C2o-Tricycloalkylrest, oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3- bis 8-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, wobei zwei Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, oder der Rest RE 17 bildet zusammen mit Rw 2 oder Rw 2* einen gesättigten oder ungesättigten C3-C7~Hetero- cyclus, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Hetero- ato e, ausgewählt aus der Gruppe 0, S oder N enthalten kann,
RE11 / RB11* unabhängig voneinander Wasserstoff , einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten
C -C6-Alkyl-, Cι-C6-Alkoxyalkyl-, C2-C6 -Alkenyl-, C2-C12- Alkinyl- , CO-Cχ-C6-Alkyl-, CO-0-C -C6-Alkyl- , CO-NH- C -C6-Alkoxalkyl-, CO-NH-Cχ-C6-Alkyl- oder S02-Cχ-C6- Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Hetaryl , Arylalkyl- , C3-C7-Cycloalkyl-, CO-O-Alkylen-
Aryl-, CO-NH-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen-Aryl-, CO-Aryl , CO-NH-Aryl , S02-Aryl-, CO-Hetaryl-, S0 -Alkylen-Aryl- , S02-Hetaryl- oder S02-Alkylen-Hetarylrest ,
RE 12 Wasserstoff , einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-Cs-Alkyl-, C2-Cδ- Alkenyl- , C2-Cs-Alkinyl- , einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Hetaryl- , Arylalkyl- oder Hetarylalkyl Rest oder einen Rest C0-RE 16, C00RE 15
Figure imgf000113_0001
RE13 / RE14 unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl-, Cχ-C4-Alkoxy-, C2-C6-
Alkenyl-, C-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest,
RE 15 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-Cg-Alkyl-, C2-C6~
Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest,
RE16 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl-, C -C6-Alkenyl-, C2-Cδ-Alkinyl- oder Cχ-C5-Alkylen-Cχ-C4-Alkoxyrest, oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Hetero- cycloalkenyl-, Hetaryl, C -C7-Cycloalkyl-, Cχ-C4-Alkylen-
C3-C7-Cycloalkyl-, Arylalkyl-, Cχ-C4-Alkylen-C3-C7~Hetero- cycloalkyl-, Cχ-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest
bedeuten.
Verwendung des Strukturelements der Formel lGIl
-G- IGL
zur Herstellung von Verbindungen, die an Integrinrezeptoren binden ,
wobei G und L folgende Bedeutung haben :
L ein Strukturelement der Formel IL
-U-T IL
wobei
T eine Gruppe COOH, ein zu COOH hydrolisierbarer Rest oder ein zu COOH bioisosterer Rest und
-U- -(XL)a-(CR1 2)b-/ -CRL^CRL2-, Ethinylen oder ^RL1- bedeuten, wobei
a 0 oder 1,
b 0, 1 oder 2 XL CRL 3RL 4/ RL 5, Sauerstoff oder Schwefel,
RL1, RL 2, RL 3, RL 4 unabhängig voneinander Wasserstoff, -T, -OH, -NRL 6RL 7, -CO-NH2, einen Halogenrest, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cβ-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C3-C7- Cycloalkyl-, -CO-NH(Cχ-C6-Alkyl) , -CO-N(Cχ-C6-Alkyl)2 oder Cχ-C4-Alkoxyrest, einen gegebenenfalls substi- tuierten Rest Cχ-C2-Alkylen-T, C2-Alkenylen-T oder
C2-Alkinylen-T, einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Arylalkylrest oder jeweils unabhängig voneinander zwei Reste RL 1 und RL 2 oder RL 3 und RL 4 oder gegebenenfalls Rt 1 und RL 3 zusammen einen, gegebenen- falls substituierten 3 bis 7 gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann,
RL5, RL6, RL7 unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Ce-Alkyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, CO-0-Cχ-C6-Alkyl-, S02-Cχ-Cs-Alkyl- oder CO-Cχ-C6-Alkylrest oder einen, gegebenenfalls substituierten CO-O-Alkylen-Aryl- , S02-Aryl-, CO-Aryl-, S02-Alkylen-Aryl- oder CO-Alkylen-Arylrest,
bedeuten,
G ein Strukturelement der Formel IG
Figure imgf000115_0001
wobei
der Einbau des Strukturelements G in beiden Orientierungen erfolgen kann und
Figure imgf000115_0002
RQ 2 Wasserstoff , eine Hydroxy-Gruppe , einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6~ Alkyl- , Cχ-C4-Alkoxy- , C3-C7-Cycloalkyl- oder -0-C3-Cη- Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl- , -O-Aryl , Arylalkyl- oder -O-Alkylen- Arylrest ,
unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cx-Cß- Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Cχ-C -Alkoxy- rest oder beide Reste Q3 und Q zusammen ein cyclisches Acetal -0-CH2-CH2-0- oder -0-CH2-0- oder beide Reste R-3 und G 4 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkylrest ,
Figure imgf000116_0001
unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C±-Cζ- Alkyl- oder Cχ-C4~Alkoxyrest, einen gegebenfalls substi- tuierten Aryl- oder Arylalkylrest oder beide Reste RQ5 und RQ6 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten, anelierten, ungesättigten oder aromatischen 3- bis 10-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann,
wobei man bei diesem anelierten, ungesättigten oder aromatischen 3- bis 10-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus als Substituenten unabhängig voneinander bis zu vier Substituenten aus der Gruppe
Hydroxy, Halogen oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls mit Halogen substituierten Cχ-C4-Alkoxy-, Cχ-C4-Thioalkyl oder Cχ-C4~Alkylrest oder einen, gegebenenfalls mit Halogen substituierten Aryl-,
Hetaryl- oder C3-C7-Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls mit Halogen substituierten Rest -S02-Cχ-C4-Alkyl, -SO-Cχ-C -Alkyl, -S02-Cχ-C4-Alkylen-Aryl, -S0-Cχ-C - Alkylen-Aryl , -S02-Aryl oder -SO-Aryl .
auswählt,
G ein Strukturelement ausgewählt aus der Gruppe der Strukturelemente der Formeln IWG 1 bis IWG4/
Figure imgf000117_0001
Figure imgf000117_0002
Wasserstoff , Halogen, eine Hydroxy-Gruppe oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl- oder Cχ-C4-Alkoxyrest ,
RG8 , RG9 , RG10 unabhängig voneinander Wasserstoff , eine Hydroxygruppe , -CN, Halogen , einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-Cg-Alkyl- , C2-Cg- Alkenyl- , C2-C6-Alkinyl- , Cχ-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl- , Cχ-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkyl- oder Cχ-C4-Alky- len-C3-C7-Heterocycloalkenylrest , einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Rest Cχ-C4-Alkylen-ORG 11 , Cx^-Alkylen-CO-ORc11 , Cχ-C4-Alkylen- CO-RG11 / Cχ-C4-Alkylen-S02-NRG 12RG 1 , Cχ-C4-Alkylen-C0- NRG12RG13 / Cχ-C4-Alkylen-NRG12RG13 oder C1-C4-Alkylen-SRG 11 , Cχ-C4-Alkylen-SO-RG1:l , einen Rest -S-RG11 , -O-RG11 , -SO-RG11 , -S02-RG 11 , -CO-ORG11 , -O-CO-RQ11 , -0-C0-NRG12RG13 , -S02-NRG12RG13 / -CO-NRG12RG13 , -NRG12RG13 oder CO-RG11 , einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl- , Aryl- , Hetaryl- , Arylalkyl- oder Hetarylalkylrest oder jeweils unabhängig voneinander zwei Reste RQ7 und RQ9 oder RG8 und Re10 oder RG7 und RQ8 oder RQ9 und RG10 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten , nicht aromatischen, 3 bis 7 gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus der bis zu 3 Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe 0 , N, S und bis zu zwei Doppelbindungen enthalten kann , RQ 11 Wasserstoff , einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-Cs-Alkyl-, C -C5- Alkenyl- , C2-C6-Alkinyl- , Cχ-C5-Alkylen-Cχ-C -Alkoxy- , mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylen- rest oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl- , Heterocycloalkyl- , Heterocycloalkenyl- , Hetaryl , C3-C -Cycloalkyl- , Cχ-C4-Alkylen-C -C7-Cycloalkyl- , Arylalkyl- , Cι-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl- , C -C4~ Alkylen-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest ,
RG12 , RG13 unabhängig voneinander Wasserstoff , einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-Cg- Alkyl- , C2-C6- Alkenyl- , C2-C6-Alkinyl- , Cχ-C5-Alkylen- Cχ-C4-Alkoxy- , mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder
Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl- , Heterocycloalkyl- , Heterocycloalkenyl- , Hetaryl , C3-C7-Cycloalkyl- , Cχ-C4-Alkylen-C3-C7-Cyclo- alkyl- , Arylalkyl- , Cχ-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl- , Cχ-C4-Alkylen-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest , oder einen Rest -S02-RG 11, -CO-ORG 1! , -CO-NRG^RG11* oder -CO-RG 11 oder beide Reste RG12 und RG13 bilden zusammen einen 5 bis 7 gliedrigen Stickstoffhaltigen Carbocyclus
und
RG 11* einen von RG 11 unabhängigen Rest RG 11
bedeuten,
Arzneimittel enthaltend das Strukturelement der Formel IQ
-G-L IGL
wobei G und L folgende Bedeutung haben:
L ein Struktur element der Formel IL
-U-T IL
wobei
T eine Gruppe COOH, ein zu COOH hydrolisierbarer Rest oder ein zu COOH bioisosterer Rest und -U- -(XL)a-(CRL 1RL 2)b-/ -CRL 1=CRL 2-, Ethinylen oder =CRL 1- bedeuten, wobei
a 0 oder 1,
b 0, 1 oder 2
L CRL 3RI,4, NRL 5, Sauerstoff oder Schwefel,
RL , RL 2, RL 3, RL 4 unabhängig voneinander Wasserstoff, -T, -OH, -NRL6RL 7, -CO-NH2, einen Halogenrest, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cα-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl- , C2-C6-Alkinyl-, C3-C7- Cycloalkyl-, -CO-NH(Cχ-C5-Alkyl) , -CO-N(Cχ-C6-Alkyl)2 oder Cχ-C4-Alkoxyrest, einen gegebenenfalls substituierten Rest Cχ-C -Alkylen-T, C2-Alkenylen-T oder C2-Alkinylen-T, einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Arylalkylrest oder jeweils unabhängig von- einander zwei Reste RL 1 und RL 2 oder RL 3 und RL 4 oder gegebenenfalls RL 1 und RL 3 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten 3 bis 7 gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann,
RL5 / RL6, R 7 unabhängig voneinander Wasserstoff , einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C -C6-Alkyl- , C3-C7-Cycloalkyl- , CO-0-Cχ-C6-Alkyl- ,
S02-Cχ-C6-Alkyl- oder CO-C -C6-Alkylrest oder einen, gegebenenfalls substituierten CO-O-Alkylen-Aryl- , S02-Aryl- , CO-Aryl- , S02-Alkylen-Aryl- oder CO-Alkylen- Arylrest ,
bedeuten,
G ein Strukturelement der Formel IG
Figure imgf000119_0001
wobei
der Einbau des Strukturelements G in beiden Orientierungen erfolgen kann und
YG CO, CS , C=NRG2 oder CRG3RG4 /
RG2 Wasserstoff , eine Hydroxy-Gruppe , einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6~ Alkyl- , C!-C4-Alkoxy- , C3-C7-Cycloalkyl- oder -O-C3-C7-
Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl- , -O-Aryl , Arylalkyl- oder -O-Alkylen-Arylrest ,
G3 , RG4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6- Alkyl- , C2-C6-Alkenyl- , C -Cs-Alkinyl- oder Cχ-C4-Alkoxy- rest oder beide Reste RG 3 und RG 4 zusammen ein cyclisches Acetal -0-CH2-CH2-0- oder -0-CH2-0- oder beide Reste RG 3 und RQ zusammen einen, gegebenenfalls substituierten
C3-C7-Cycloalkylrest ,
Q5 und RG 6 unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C -Cs-
Alkyl- oder Cχ-C4-Alkoxyrest, einen gegebenfalls substituierten Aryl- oder Arylalkylrest oder beide Reste RG 5 und RG 6 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten, anelierten, ungesättigten oder aromatischen 3- bis 10-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann,
wobei man bei diesem anelierten, ungesättigten oder aromatischen 3- bis 10-gliedrigen Carbocyclus oder
Heterocyclus als Substituenten unabhängig voneinander bis zu vier Substituenten aus der Gruppe
Hydroxy, Halogen oder einen verzweigten oder unver- zweigten, gegebenenfalls mit Halogen substituierten
Cχ-C4~Alkoxy- , Cχ-C4-Thioalkyl oder Cχ-C4-Alkylrest oder einen, gegebenenfalls mit Halogen substituierten Aryl-, Hetaryl- oder C3-C7-Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls mit Halogen substituierten Rest -S0 -Cχ-C4-Alkyl, -SO-Cχ-C4-Alkyl, -S02-Cχ-C4-Alkylen-Aryl, -S0-Cχ-C4-
Alkylen-Aryl , -S02-Aryl oder -SO-Aryl. auswählt ,
ein Strukturelement ausgewählt aus der Gruppe der Strukturelemente der Formeln IWG1 bis IWG4,
Figure imgf000121_0001
Figure imgf000121_0002
Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy-Gruppe oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-C6-Alkyl- oder Cχ-C4-Alkoxyrest,
RG8/ RG9/ RG10 unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, -CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cx-Cß-Alkyl- , C2-Ce- Alkenyl-, C2-C5-Alkinyl-, Cχ-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl- , Cχ-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkyl- oder C -C -Alky- len-C3-C7-Heterocycloalkenylrest , einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Rest Cχ-C -Alkylen-ORG 11, C -C4-Alkylen-CO-ORG 11, Cχ-C4-Alkylen- CO-RG11, Cχ-C4-Alkylen-S02-NRG1 RG13 / Cχ-C4-Alkylen-CO- NRG12RG13 / Cχ-C4-Alkylen-NRG 12RG 13 oder Cχ-C4-Alkylen- SRQ 11, Cχ-C4-Alkylen-S0-RG 11 , einen Rest -S-RG11/ -O-RG11, -SO-RG11, -SOZ-RG11, -CO-ORQ11, -O-CO-RQ11, -0-C0-NRG12RG13 , -S02-NRG1 RG13, -CO-NRG12RG13 , -NRQ12RG13 oder CO-RG11, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Hetaryl-, Arylalkyl- oder Hetarylalkylrest oder jeweils unabhängig voneinander zwei Reste RQ7 und RG9 oder RQ8 und RG10 oder RG7 und RG8 oder RQ9 und RG10 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, 3 bis 7 gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus der bis zu 3 Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe 0, N, S und bis zu zwei Doppelbindungen enthalten kann,
RG 11 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, 5 gegebenenfalls substituierten Cχ-Cs-Alkyl-, C2-Cg-
Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, Cχ-Cs-Alkylen-Cχ-C4-Alkoxy-, mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylen- rest oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, 10 C3-C7-Cycloalkyl-, Cχ-C4-Alkylen-C-C7-Cycloalkyl-,
Arylalkyl-, Cχ-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl-, C1-C4- Alkylen-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest,
RG12, RG13
15 unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cχ-Cs- Alkyl-, C2-C5-Alkenyl-, C2-Ce-Alkinyl-, Cχ-C5-Alkylen- Cχ-C4-Alkoxy-, mono- und bis-Alkylaminoalkylen- oder Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls
20 substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, Cχ-C4-Alkylen-C3-C7- Cycloalkyl- , Arylalkyl- , Cχ-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl- , Cχ-C4-Alkylen-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest, oder einen Rest -S02-RG 11 - -CO-ORG 11, -CO-NRG^RG11* oder
25 -CO-RG 11 oder beide Reste RQ12 und RG 13 bilden zusammen einen 5 bis 7 gliedrigen Stickstoffhaltigen Carbocyclus
und
30 RG 11* einen von RG 11 unabhängigen Rest RG11
bedeuten,
8. Arzneimittelzubereitungen, enthaltend neben den üblichen 35 Arzneimittelhilfsstoffen mindestens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5.
9. Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krank- 40 heiten.
10. Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 als Integrin-Rezeptorliganden.
45 11. Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 nach Anspruch 10 als Liganden des αß3-Inte9rinrezeptors.
12. Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 nach Anspruch 9 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Wechselwirkung zwischen Integrinen und ihren natürlichen Liganden überhöht oder er- 5 niedrigt ist .
13. Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 nach Anspruch 12 zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Wechselwirkung zwischen αvß3-Integrin und seinen natür- 10 liehen Liganden überhöht oder erniedrigt is .
14. Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 nach Anspruch 13 zur Behandlung von Atherosklerose, rheumatoider Arthritis, Restenose nach Gefäßverletzung oder Stent-
15 implantation, Angioplastie, akutem Nierenversagen, Angio- genese-assoziierte Mikroangiopathien, diabetischen Angio- pathien, Blutplättchenvermitteltem vaskulärem Verschluß, arterieller Thrombose, kongestivem Herzversagen, Myokardin- farkt, Schlaganfall, Krebs, Osteoporose, Bluthochdruck,
20 Psoriasis oder viralen, parasitären oder bakteriellen
Erkrankungen, Entzündungen, Wundheilung, Hyperparathyroismus , Paget' scher Erkrankung, maligne Hypercalcemie oder metastatische osteolytische Läsionen.
25 15. Arzneimittelzubereitung, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 , gegebenenfalls Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe
30 Inhibitoren der Blutplättchenadhäsion, -aktivierung oder -aggregation,
Antikoagulantien, die die Throxαbinaktivität oder -bildung verhindern, Antagonisten von blutplättchenaktivierenden Verbindungen oder
35 Selectin-Antagonisten.
16. Verwendung der Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 15 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von blutplättchenvermitteltem vaskulärem Verschluß oder Thrombose. 40
45
17. Arzneimittelzubereitung, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, gegebenenfalls Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe Inhibitoren der Blutplättchenaktivierung oder -aggregation, Serin-Protease Inhibitoren, Fibrinogen-senkende Verbindungen, Selectin-Antagonisten, Antagonisten von ICAM-1 oder VCAM-1 Inhibitoren der Leukozytenadhäsion
Inhibitoren der Gefäßwandtransmigration, Fibrinolyse-modulierende Verbindungen, Inhibitoren von Komplementfaktoren, Endothelinrezeptor-Antagonisten, Tyrosinkinase-Inhibitoren, Antioxidantien oder Interleukin 8 Antagonisten.
18. Verwendung der Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 17 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Myokard- infarkt oder Schlaganfall.
19. Arzneimittelzubereitung, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 , gegebenenfalls Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Verbindung, ausgewählt aus der
Gruppe
Endothe1inantagonisten,
ACE-Inhibitoren, Angiotensinrezeptorantagonisten,
Endopeptidase Inhibitoren,
Beta-Blocker,
Kalziumkanal-Antagonisten,
Phosphodiesterasehemmer oder Caspaseinhibitoren.
20. Verwendung der Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 19 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von kongestivem Herzversagen.
21. Arzneimittelzubereitung, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, gegebenenfalls Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe Thrombininhibitoren,
Inhibitoren des Faktors Xa,
Inhibitoren des Koagulationsweges der zur Thrombinbildung führt,
Inhibitoren der Blutplättchenadhäsion, -aktivierung oder -aggregation,
Endothelinrezeptor-Antagonisten, Stickstoffoxidsynthasehemmer, CD44-Antagonisten, Selectin-Antagonisten, MCP-1-Antagonisten,
Inhibitoren der Signaltransduktion in proliferierenden
Zellen,
Antagonisten der durch EGF, PDGF, VEGF oder bFGF vermittelten
Zellantwort oder Antioxidantien.
22. Verwendung der Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 21 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Restenose nach Gefäßverletzung oder Stentimplantation.
23. Arzneimittelzubereitung, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 , gegebenenfalls Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe
Antagonisten der durch EGF, PDGF, VEGF oder bFGF vermittelten
Zellantwort ,
Heparin oder niedermolekulare Heparine oder weitere GAGs,
Inhibitoren von MMPs, Selectin-Antagonisten,
Endothelin-Antagonisten,
ACE-Inhibitoren,
Angiotensinrezeptor-Antagonisten,
Glycosilierungshemmer oder AGE-Bildungs-Inhibitoren oder AGE-Breaker und Antagonisten
Ihrer Rezeptoren.
24. Verwendung der Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 23 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von diabetischen Angiopathien.
25. Arzneimittelzubereitung, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, gegebenenfalls Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe 5 fettsenkende Verbindungen, Selectin-Antagonisten, Antagonisten von ICAM-1 oder VCA -1
Heparin oder niedermolekulare Heparine oder weitere GAGs, Inhibitoren von MMPs,
10 Endothelinantagonisten,
Apolipoprotein Al-Antagonisten, Cholesterol-Antagonisten, HMG CoA Reduktase-Inhibitoren, ACAT Inhibitoren,
15 ACE Inhibitoren,
Angiotensinrezeptorantagonisten, Tyrosinkinaseinhibitoren, Proteinkinase C-Inhibitoren, Kalzium-Kanal-Antagonisten,
20 LDL-Rezeptor-Funktionsstimulantien, Antioxidantiren LCAT-Mimetika oder Freie Radikal-Fänger .
25 26. Verwendung der Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 25 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Atherosklerose.
27. Arzneimittelzubereitung, enthaltend mindestens eine Ver- 30 bindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, gegebenenfalls
Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe cytostatische oder antineoplastische Verbindungen, 5 Verbindungen die die Proliferation inhibieren oder
Heparin oder niedermolekulare Heparine oder weitere GAGs .
28. Verwendung der Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 27 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krebs. 0
5
29. Arzneimittelzubereitung, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, gegebenenfalls Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe Verbindungen zur Anti-resorptiven Therapie,
Verbindungen zur Hormon-Austausch-Therapie,
Rekombinantes humanes Wachstumshormon,
Bisphosphonate,
Verbindungen zur Calcitonintherapie, Calcitoninstimulantien,
Kaizium-Kanal-Antagonisten,
Knochenbildungsstimulantien,
Interleukin-6-Antagonisten oder
Src Tyrosinkinase-Inhibitoren.
30. Verwendung der Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 29 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Osteoporose.
31. Arzneimittelzubereitung, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, gegebenenfalls Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe TNF-Antagonisten,
Antagonisten von VLA-4 oder VCAM-1, Antagonisten von LFA-1, Mac-1 oder ICAMs, Komplementinhibitoren, Immunosuppressiva, Interleukin-1-, -5- oder -8-Antagonisten oder Dihydrofolatreduktase-Inhibitoren.
32. Verwendung der Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 31 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von rheu a- toider Arthritis .
33. Arzneimittelzubereitung, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, gegebenenfalls Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Ver- bindung, ausgewählt aus der
Gruppe
Collagenase,
PDGF-Antagonisten oder
MMPs.
34. Verwendung der Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 33 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verbesserung der Wundheilung .
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