WO2001089489A2

WO2001089489A2 - Transdermale applikation von wirkstoffen direkt über der halsschlagader

Info

Publication number: WO2001089489A2
Application number: PCT/EP2001/005475
Authority: WO
Inventors: Karlheinz Otto; Torsten Selzer; Axel Kiehnle
Original assignee: Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag
Priority date: 2000-05-24
Filing date: 2001-05-15
Publication date: 2001-11-29
Also published as: WO2001089489A3; DE10025644A1

Abstract

Die Erfindung bezieht sich auf die transdermale Applikation von Wirkstoffen im Bereich der Halsschlagader oder der oberflächennahen Äste der Arteria illaca oder der Arteria subclavia. Besonders geeignet sind hierfür TTS, die schmal und/oder bandförmig gestaltet und dem Verlauf der Halsschlagader und der oberflächennahen Äste der Arteria illaca oder der Arteria subclavia angepaßt sind. Durch diese Applikationsform soll erreicht werden, daß Wirkstoffe möglichst schnell und selektiv die entsprechenden Zielgewebe bzw. Therapiegebiete erreichen. Die Erfindung bezieht sich ferner auf die Verwendung des TTS zur medizinischen Anwendung bei den verschiedensten Indikationen.

Description

Transdermale Applikation von Wirkstoffen direkt über der Halsschlagader oder den oberflachennahen Ästen der Arteria illaca oder subclavia und dafür geeignetes transdermales therapeutisches System

Die Erfindung betrifft die transdermale Applikation von Wirkstoffen im Bereich der Halsschlagader oder der oberflächennahen Äste der Arteria illaca oder subclavia und ein dafür geeignetes transdermales therapeutisches System (TTS). Durch diese Applikationsform soll erreicht werden, daß Wirkstoffe möglichst schnell und selektiv die entsprechenden Zielgewebe bzw. Therapiegebiete erreichen. Besonders geeignet sind hierfür TTS, die schmal und/oder bandförmig und dem Verlauf der Halsschlagader und der oberflächennahen Äste der Arteria illaca oder der Arteria subclavia angepaßt sind.

Hintergrund der Erfindung

Transdermale therapeutische Systeme sind Darreichungsformen, die auf die Haut appliziert werden und einen Arzneistoff systemisch verfügbar machen sollen. TTS können den therapeutischen Wert einer Arzneistoffverabreichung erhöhen, indem eine konstante Abgabe des Arzneistoffes über einen längeren Zeitraum in das Blutgefäßsystem gewährleistet ist. Probleme wie gastrointestinale Intoleranz, niedrige enterale Absorption, Metabolisierung während der ersten Darm-Leber- Passage und hohe Applikationsfrequenz bei niedrigen Halbwertzeiten können damit umgangen werden.

TTS bestehen nach dem Stand der Technik aus einer arzneistoffhaitigen Reservoirschicht, gegebenenfalls einer Steuermembran, einer arzneistoffun- durchlässigen Rückschicht sowie einer Haftklebeschicht zur Befestigung auf der Haut, wobei diese mit der arzneistoffhaitigen Reservoirschicht identisch sein kann, und einer vor Applikation zu entfernenden, ebenfalls arzneistoffundurchlässigen Schutzschicht. Die arzneistoffhaltige Reservoirschicht besteht aus Arzneistoff und Hilfsstoffen, wie Weichmachern, Klebrigmachern, Lösungsvermittlern, Stabilisatoren, Füllstoffen, Trägerstoffen und Permeations-beschleunigern. Die hierfür in Frage kommenden pharmazeutisch unbedenklichen Substanzen sind dem Fachmann bekannt.

Eine Behandlung von Krankheiten mittels einer transdermalen Verabreichung über die Halsschlagader oder die oberflächennahen Äste der Arteria illaca oder subclavia ist bisher nicht bekannt. Eine transdermale Verabreichung von Wirkstoffen zur Heilung, Linderung und Verhütung von Krankheiten, Leiden, Schäden oder krankhaften Beschwerden im Bereich des Zentralen Nervensystems über die Halsschlagader, ist ebenfalls nicht bekannt, hätte aber ganz erhebliche therapeutische Vorteile. Ebenso ist bisher nicht bekannt, Krankheiten, Leiden, Schäden oder krankhafte Beschwerden im Bereich der unteren oder oberen Extremitäten zu heilen, lindern oder verhüten, indem man Wirkstoffe transdermal im Verlauf der oberflächennahen Äste der Arteria illaca oder der Arteria subclavia sin. oder dex. verabreicht. Eine derartige therapeutische Behandlung wäre besonders erwünscht zur Anwendung bei chronischen Gefäßerkrankungen und/oder peripheren Durchblutungsstörungen im Bereich der Extremitäten.

Beschreibung der Erfindung

Allgemeiner Nachteil von systemischen Arzneistoff-Verabreichungen ist, daß der gesamte Organismus mit dem Arzneistoff überflutet wird, obwohl zumeist nur ganz bestimmte einzelne Gewebe bzw. Organstrukturen der pharmakodynamisch aktiven Substanz bedürften. Dies ist der Hauptgrund für das Auftreten von unerwünschten Nebenwirkungen. Daher ist es ein besonderer Aspekt der aktuellen Arzneimittelentwicklung, die Verteilung von Wirkstoffen im Organismus zu beeinflussen. Die Zielsetzung, das sog. Drug Targeting, ist das gezielte Heranbringen eines Wirkstoffes an den gewünschten Wirkort. Nach dem derzeitigen Stand der Technik versucht man diese Zielsetzung mittels Trägersystemen zu erreichen, die einen selektiven Transport zum Zielgewebe und damit die gewünschte Wirkspezifität ermöglichen. Als Träger kommen sowohl körpereigene als auch synthetische Makromoleküle in Betracht (z. B. Nanopartikel, Mikropartikel). Die praktischen Erfolge mit solchen Systemen sind bislang enttäuschend. Dies beruht vor allem auf den veränderten Eigenschaften solcher komplexen und im Vergleich zu reinen Wirkstoffen voluminösen Strukturen, die ferner im Rahmen einer Zirkulation in den Blutgefäßen nicht ganz unbedenklich sind.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, die Wirkstoffe möglichst schnell und selektiv an das jeweilige Zielgewebe bzw. Therapiegebiet heranzuführen ohne daß der Wirkstoff an Trägersysteme gebunden oder in seiner molekularen Struktur verändert wird.

Die Aufgabe wird gelöst durch die Applikation eines transdermalen therapeutischen Systems (TTS) im Bereich der Halsschlagader oder der Arteria illaca oder subclavia, also bestimmter subkutan verlaufender oberflächennaher Äste des Gefäßsystems. Diese versorgen das Zielgewebe mit Blut. Auch für diese Anwendung besteht das TTS aus einer für den Wirkstoff undurchlässigen Rückschicht, einer den Wirkstoff enthaltenden Reservoirschicht und einer ebenfalls für den Wirkstoff undurchlässigen Schutzschicht sowie gegebenenfalls einer zusätzlichen Haftkleberschicht. Bevorzugt sind diese TTS schmal und/oder bandförmig gestaltet. Der Begriff „schmal" soll beinhalten, daß das TTS dem Verlauf der genannten Adern angepaßt ist, wobei die Anpassung durch die

Verwendung eines querelastischen Gewebes als Trägerstoff begünstigt wird, und daß das Verhältnis von Länge zu Breite in dem mit Wirkstoff beladenen Teil mindestens 3:1 , vorzugsweise 4 bis 10:1 beträgt. Auch größere Werte von z. B. 12:1 oder 15:1 sind möglich.

Die erfindungsgemäßen TTS eignen sich zur medizinischen Anwendung bei den verschiedensten Indikationen wie zur Heilung, Linderung und Verhütung von Krankheiten, Leiden, Schäden und krankhaften Beschwerden im Bereich des Zentralen Nervensystems, auch im Bereich der unteren und oberen Extremitäten. Insbesondere ist diese TTS-Anwendung vorteilhaft im Verlauf der Halsschlagader (Arteria carotis externa), die im Halsbereich streckenweise subkutan verläuft, um Wirkstoffe im direkten arteriellen Zustrom an das Therapiegebiet Zentrales Nervensystem (ZNS) (Gehirn bzw. Rückenmark) heranzuführen. TTS, die dem Verlauf der Halsschlagader angepaßt sind, sind besonders bevorzugt.

Die erfindungsgemäße Verabreichung bewirkt eine erheblich schnellere Anflutung von Wirkstoffen im Bereich des Zentralen Nervensystems als es bisher möglich ist und hierfür sind die ebenfalls erfindungsgemäßen schmalen und/oder bandförmigen TTS besonders geeignet. Die erfindungsgemäße Verabreichung ist sowohl für die Dauertherapie bei chronischen und/oder degenerativen Erkrankungen des Gehirns als auch für die Anfallstherapie geeignet. Als Beispiele seien genannt die Behandlung oder Prophylaxe von Morbus Alzheimer mit Donepezil, Tacrin, Estrogenderivaten oder nichtsteroidalen Antiphlogistika; die Behandlung oder Prophylaxe von Morbus Parkinson mit zentral wirksamen Anticholinergika, Levodopa, Mutterkornalkaloiden, Amantadin, Selegilin, COMT-Inhibitoren, Beta-Blockern; die Behandlung oder Prophylaxe von psychopathologischen Zuständen wie Psychosen, Neurosen, Psychopathien, Depressionen mit Neuroleptika, Antidepressiva, Lithiumsalzen, Tranquillantien, Psychostimulantien, Psychodysleptika; die Behandlung oder Prophylaxe von Schlafstörungen mit Aldehyden (z. B. Chloralhydrat), Barbituraten, Chinazolinon-Derivaten, Benzodiazepinen, Piperidindionen, H1-Antihistaminika; die Behandung oder Prophylaxe von Schmerzen mit zentral wirksamen Analgetika (Opioiden); die Behandlung oder Prophylaxe von Husten mit zentral wirksamen

Antitussiva; die Behandlung oder Prophylaxe eines pathologischen Skelettmuskeltonus mit zentral angreifenden Muskelrelaxantien; die Behandlung oder Prophylaxe von Epilepsien mit Antiepileptika; die Behandlung oder Prophylaxe von Erbrechen oder Übelkeit mit Antiemetika, die Behandlung oder Prophylaxe von Migräne mit Triptanen, Serotoninagonisten, Serotoninantagonisten, Mutterkornalkaloiden, Beta-Blockern, nichtsteroidalen Antiphlogistika, Analgetika. Diese Aufzählung ist nicht vollständig, läßt aber die breite Anwendungsmöglichkeit erkennen.

Eine Ausführungsform der Erfindung besteht in TTS, die dem Verlauf der ober- flächennahen Äste der Arteria illaca und der Ateria subclavia sin. und/oder dex. angepaßt sind. Diese Arterien versorgen die unteren bzw. oberen Extremitäten. Damit ist vor allem eine Therapie chronischer Gefäßerkrankungen und/oder peripherer Durchblutungsstörungen im Bereich der Extremitäten möglich. Beispiele von Wirkstoffen sind diesbezüglich Pentoxifyllin, Buflomedil, Naftidrofuryl, Cinnarizin, Flunarizin.

Die Reservoirschicht des erfindungsgemäßen TTS kann sowohl als Matrixsystem als auch als Membransystemen vorliegen. Der Begriff „Matrixsysteme" schließt nicht nur solche Systeme ein, in denen der Wirkstoff in einer Kunstharz- bzw. Kunststoffmatrix gelöst ist und aus dieser abgegeben wird, sondern auch solche, in denen der Wirkstoff an einem Fasermaterial, wie einem Baumwollgewebe oder - vlies adsorbiert ist. Dabei ist es, insbesondere für Matrixsysteme, unerheblich, welche Polymere, Harze und evtl. weitere Zusatzstoffe eingesetzt werden, sofern die mit der Haut in Berührung kommenden Stoffe hautverträglich sind und die Formulierung geeignet ist, die Wirkstoffe an die Haut abzugeben.

Im einfachsten Fall können die Wirkstoffe in einer Lösung von Grundpolymeren grob, kolloidal oder molekular dispergiert sein, die Mischung auf eine geeignete Unterlage - in der Regel mit einer Silikonschicht versehene thermoplastische Folie - beschichtet und, nach Abdampfen der Lösemittelanteile, mit einer weiteren Folie abgedeckt werden, welche die spätere Rückseite des TTS darstellt. Durch Stanzen schmaler, bandförmiger flächiger Gebilde in der gewünschten geometrischen Form werden TTS aus einem solchen Laminat erhalten. Gemäß einer weiteren Ausführungsform kann das Laminat auch als gerollter, abreißbarer Streifen vorliegen wie etwa ein ©Tesa-Film-Band.

Geeignete Grundpolymere für das erfindungsgemäße System sind für die Matrix und den Haftkleber Polymere auf Basis von Acrylsäure und deren Estern, Isobutylen, Ethylen-Vinylacetat, natürliche und synthetische Kautschuke wie Styrol-Dien- Copolymere wie Styrol-Butadien-Blockcopolymere, oder Isopren-Blockpolymere, Acrylnitril-Butadien-Kautschuk, Butylkautschuk oder Neoprenkautschuk, oder Heißschmelzkleber. Diese Auflistung ist nicht vollständig, läßt aber die breite Anwendungsfähigkeit des erfindungsgemäßen Prinzips erkennen. Als Haftkleber kommen auch solche auf Silikonbasis in Betracht. Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung besteht darin, daß die Wirkstoffe im TTS im gelösten Zustand vorliegen, wobei die Formulierung möglichst einen Lösungsvermittler enthalten sollte. Beispiele für Lösungsvermittler sind mehrwertige Alkohole wie 1 ,2-Propandiol, die verschiedenen Butandiole, Glycerin, Polyethylenglycol 400, ferner Tetrahydrofurfurylalkohol, Diethylenglykolmonoethylether, Diethyltoluamid, Monoisopropylidenglycerin usw.1 ,2-Propandiol wird bevorzugt. Als vorteilhaft hat sich herausgestellt, daß der Anteil des Lösungsvermittlers, bezogen auf das fertige TTS, zwischen 1 und 50 Gew.-% , vorzugsweise zwischen 5 und 35 Gew.-% beträgt. Einige dieser Lösungsvermittler wie das 1 ,2-Propandiol können auch als permeationsfördernde Stoffe wirken.

Um einen hohen Flux zu erreichen, hat es sich bei Matrixsystemen als besonders vorteilhaft erwiesen, daß permeationsfördernde Stoffe in einer Menge von 0,1 bis 25 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 1 und 10 Gew.-% zugesetzt werden, bezogen auf das Gesamtgewicht der Matrix. Beispiele hierfür sind Fettalkohole wie Decanol, Dodecanol, Fettsäuren wie Ölsäure, Myristinsäure, Polyoxyethylenfettalkoholether. Vorzugsweise werden von diesen Polyoxyethylenlaurylether (Brij®) eingesetzt. Auch Polyoxyethylenfettsäureester und Fettsäureester wie Sorbitanmonolaurat oder Ester von langkettigen Fettsäuren mit Methyl-, Ethyl- oder Isopropylalkohol oder Ester von Fettalkoholen mit Essigsäure oder Milchsäure sowie Stoffe wie Ölsäurediethanolamin kommen in Betracht.

Die erfindungsgemäßen TTS können auch einen schichtförmigen Aufbau mit zwei oder mehreren Matrixschichten aufweisen, die z. B. Polymerbestandteile aus der Gruppe der substituierten Cellulosen enthalten, vorzugsweise der Methyl- und Ethylcellulosen. Dabei können die einzelnen Matrixschichten unterschiedliche Konzentrationen an Wirkstoff, permeationsfördernden Mitteln und Lösungsvermittlern enthalten. Je nach dem beabsichtigten Anwendungszweck lassen sich die Konzentrationen in diesen Schichten so differenzieren, daß sie von der inneren

Schicht zu der Schicht an der Hautseite kleiner oder größer werden, je nachdem, ob eine besondere Langzeitwirkung oder eine Initialwirkung angestrebt wird. Ferner können die einzelnen Matrixschichten aus unterschiedlichen Haftklebern bestehen sowie übliche Weichmacher in einer Konzentration bis zu 30 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 20 Gew.-%, aus der Gruppe Kohlenwasserstoffe, Alkohole, Karbonsäuren und ihre Derivate, Ether, Ester oder Amine enthalten. Um eine Steuerung der Freisetzung zu ermöglichen, sofern dies nicht durch andere Mechanismen bewirkt wird, kann das Reservoir auch mit einer Steuermembran versehen werden, welche die Abgabe des Wirkstoffs an die Haut steuert.

Zur Befestigung des transdermalen Systems auf der Haut gibt es ebenfalls verschiedene Möglichkeiten. Z. B. kann die Matrix selbst aus einem Haftkleber bestehen und so die Verbindung zur Haut herstellen. Es ist aber auch denkbar, das TTS bei Systemen mit einer Steuermembran so herzustellen, daß die Befestigung auf der Haut durch einen Klebstoffrand bewirkt wird, der die Fläche, durch die der Wirkstoff an die Haut abgegeben wird, nicht berührt, also mit der Steuermembran in keiner Verbindung steht.

Das erfindungsgemäße TTS enthält außerdem eine wirkstoffundurchlässige Rückschicht sowie eine ebenfalls wirkstoffundurchlässige ablösbare Schutzschicht bzw. Abziehfolie. Als Rückschicht eignen sich vor allem Polyester, die sich durch besondere Festigkeit auszeichnen, wie Polyethylen- und Polybutylenterephthalat, darüberhinaus aber nahezu beliebige andere hautverträgliche Kunststoffe, wie Polyvinylchlorid, Ethylen-Vinylacetat-Copolymere, Polyvinylacetat, Polyethylen, Polypropylen, Polyurethane, Cellulosederivate und viele andere mehr. Im Einzelfall kann die Rückschicht mit einer zusätzlichen Auflage versehen werden, z. B. durch Bedampfung mit Metallen, insbesondere Aluminium. Für die ablösbare Schutzschicht können dieselben Materialien verwendet werden wie für die Rückschicht, vorausgesetzt, daß sie durch eine geeignete Oberflächenbehandlung wie Silikonisierung ablösbar ausgerüstet ist. Es können aber auch andere ablösbare Schutzschichten wie mit Polytetrafluorethylen behandeltes Papier oder Cellophan® (Cellulosehydrat), verwendet werden. Der Wirkstoff kann auch in einem beuteiförmigen Reservoir vorliegen, welches mit einer fließfähigen, z. B. hochviskosen oder halbfesten Kunststoffmatrix oder einer Lösung davon gefüllt ist, die den Wirkstoff enthält. Besonders vorteilhaft ist es, wenn das Wirkstoffreservoir einen Gelbildner enthält. Die der Haut abgewandte Beutelrückseite muß dabei wirkstoffundurchlässig, die der Haut zugewandte Seite wirkstoffdurchlässig sein. Gegebenenfalls kann eine wirkstoffdurchlässige Membran die Steuerung der Wirkstofffreisetzung übernehmen.

Um eine hohe Freisetzungsrate zu erzielen, ist es bevorzugt, eine möglichst hohe Wirkstoffkonzentration in den wirkstoffhaltigen Schichten vorzusehen, wobei allerdings zu beachten ist, daß bei zu hohen Konzentrationen die physikalische Stabilität beeinträchtigt werden kann. Bei den erfindungsgemäßen TTS werden deshalb Wirkstoffkonzentrationen im Bereich von 0, 1 bis 50 Gew.-% , insbesondere von 1 bis 10 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmasse der wirkstoffhaltigen Schichten angewandt.

Eine Ausführungsform der Erfindung wird in den Figuren 1 und 2 gezeigt. Figur 1 stellt eine Aufsicht und Figur 2 einen Querschnitt dar. In den Figuren stellt 1 die Rückschicht, 2 die mit dem Wirkstoff beladene Kleberschicht und 3 eine Abziehfolie (Schutzschicht) dar, wobei die Rückschicht ebenso groß wie die Kleberschicht 2 sein oder diese allseitig abschirmen kann.

Beispiel

Die erfindungsgemäßen TTS können z. B. wie folgt hergestellt werden: Es werden 50 g eines zentral wirksamen Arzneistoffes, z. B. Selegilin, sowie 20 g eines geeigneten permeationsfördernden Stoffes (z. B. Polyoxyethylenlaurylether Brij®) in 200 g 1 ,2-Propandiol gelöst. Diese Lösung wird mittels einer geeigneten Rührapparatur in den Silikonkleber 4301 der Fa. Dow Corning (USA) gegeben und dispergiert, so daß möglichst eine homogene Flüssig-Flüssig-Dispersion entsteht. Diese Dispersion wird mit einer geeigneten Vorrichtung homogen auf ein quer- und längselastisches

Trägergewebe, z. B. aus Polyethylenterephthalat beschichtet. Anschließend wird durch eine kontrollierte Trocknung das Lösungsmittel des Silikonklebers sowie etwaige Anteile des Propandiols entfernt und mit einer Folie aus Polyethylenterephthalat zukaschiert. Das erhaltene Laminat wird mit Hilfe einer Schneidemaschine auf die gewünschte Breite geschnitten. Die so erhaltenen Streifen bzw. Bänder werden aufgerollt, quergeschnitten und in eine geeignete Applikationsform mit Abreißhilfe verpackt (z. B. ähnlich einem Tesa®-Film-Band).

Claims

Patentansprüche

1. Transdermales therapeutisches System (TTS), bestehend aus einer für den Wirkstoff undurchlässigen Rückschicht, einer den Wirkstoff enthaltenden Reservoirschicht und einer ebenfalls für den Wirkstoff undurchlässigen Schutzschicht, dadurch gekennzeichnet, daß es schmal und/oder bandförmig gestaltet und dem Verlauf der Halsschlagader (Arteria carotis externa) oder der oberflächennahen Äste der Arteria illaca oder der Arteria subclavia sin. oder dex. angepaßt ist.

2. TTS nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff in einem querelastischen Gewebe verteilt ist mit der Maßgabe, daß das Verhältnis von Länge zu Breite in dem mit Wirkstoff beladenen Teil mindestens 3:1 , vorzugsweise 4:1 bis 10:1 beträgt.

3. TTS nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es eine zusätzliche Haftkleberschicht enthält.

4. Verwendung eines transdermalen therapeutischen Systems (TTS) zur Applikation im Bereich der Halsschlagader oder der oberflächennahen Äste der Arteria illaca oder subclavia.

5. Ausführungsform nach Anspruch 4, gekennzeichnet durch die Anwendung eines TTS nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3.

6. Ausführungsform nach Anspruch 4 oder 5 zur Heilung, Linderung und Verhütung von Krankheiten, Leiden, Schäden oder krankhaften Beschwerden im Bereich des Zentralen Nervensystems durch Verabreichung über die

Halsschlagader.

7. Verwendung nach Anspruch 6 zur Behandlung oder Prophylaxe von a) Morbus Alzheimer mit Donepezil, Tacrin, Estrogenderivaten oder nichtsteroidalen Antiphlogistika oder b) Morbus Parkinson mit zentral wirksamen Anticholinergika, Levodopa, Mutterkornalkaloiden, Amantadin, Selegilin, COMT-Inhibitoren, Beta-Blockern oder c) psychopathologischen Zuständen wie Psychosen, Neurosen, Psychopathien, Depressionen mit Neuroleptika, Antidepressiva, Lithiumsalzen, Tranquillantien, Psychostimulantien, Psychodysleptika oder d) Schlafstörungen mit Aldehyden, Barbituraten, Chinazolinon-Derivaten, Benzodiazepinen, Piperidindionen, H1-Antihistaminika oder e) Schmerzen mit zentral wirksamen Analgetika oder f) Husten mit zentral wirksamen Antitussiva oder g) pathologischen Skelettmuskeltonus mit zentral angreifenden Muskelrelaxantien oder h) Epilepsien mit Antiepileptika oder i) Erbrechen und Übelkeit mit Antiemetika oder j) Migräne mit Triptanen, Serotoninagonisten, Serotoninantagonisten, Mutterkornalkaloiden, Beta-Blockern, nichtsteroidalen Antiphlogistika, Analgetika.

8. Ausführungsform nach Anspruch 4 oder 5 zur Heilung, Linderung oder Verhütung von Krankheiten, Leiden, Schäden oder krankhaften Beschwerden im Bereich der unteren oder oberen Extremitäten, insbesondere zur Anwendung bei chronischen Gefäßerkrankungen und/oder peripheren Durchblutungsstörungen im Bereich der Extremitäten mit Pentoxifyllin, Buflomedil, Naftidrofuryl, Cinnarizin, Flunarizin als Wirkstoff über die Arteria illaca oder Arteria subclavia.

9. Verfahren zur Behandlung eines Patienten zur Heilung, Linderung oder Verhütung von Krankheiten, Leiden, Schäden oder krankhaften Beschwerden verschiedener Art durch transdermale Verabreichung eines Wirkstoffs im Bereich der Halsschlagader oder der Arteria illaca oder subclavia.