WO2001077074A1 - Procede de preparation de derives d'aminopentane optiquement actifs - Google Patents

Procede de preparation de derives d'aminopentane optiquement actifs Download PDF

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WO2001077074A1
WO2001077074A1 PCT/JP2001/003057 JP0103057W WO0177074A1 WO 2001077074 A1 WO2001077074 A1 WO 2001077074A1 JP 0103057 W JP0103057 W JP 0103057W WO 0177074 A1 WO0177074 A1 WO 0177074A1
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formula
optically active
benzofuran
reacting
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PCT/JP2001/003057
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Fumio Yoneda
Mayumi Watanabe
Takahiro Oka
Takuya Yasusa
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Fujimoto Brothers Co., Ltd.
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    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Definitions

  • the present invention relates to an optically active aminopentane derivative useful as a drug, particularly a psychotropic drug, an antidepressant drug, an antiparkinsonian drug and an anti-Alzheimer's disease drug, that is, optically active 1- (benzofuran-2-yl) -12-propyl
  • the present invention relates to a new method for producing an aminopentane derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is excellent in practicality.
  • a novel phenylethylamine derivative containing 1- (benzofuran-2-yl) -12-propylaminopentane disclosed in Japanese Patent Application No. 9-247445 has a catecholamine-substituted release-enhancing effect.
  • this compound is a safe and useful antidepressant, psychotropic, which has few problems such as abnormal behavioral increase (excitation), side effects such as neurotoxicity to the central nervous system and decreased response to patients. It has been shown to show excellent action and effects as a drug, anti-Parkinson's disease drug, anti-Alzheimer's disease drug and the like.
  • this compound has an asymmetric carbon in its molecular structure, and among the compounds disclosed in Japanese Patent Application No. 9-247445, one of the compounds disclosed in Japanese Patent Application No. 9-247445 is one- (benzofuran-1-yl) -12-propylaminopentane In International Patent Application No. PCT / JP99 / 05729, it is disclosed that the (1) -isomer has better pharmacological activity than the (+)-isomer or the racemic isomer.
  • an optically active amine such as optically active 11- (benzofuran-2-yl) -12-propylaminopentane
  • Methods using enzymes, asymmetric synthesis methods and the like are known.
  • the optical resolution method is an optical activity Complicated operations such as crystallization, separation, and purification are required without requiring more than an equivalent amount of a carboxylic acid or the like.
  • the reaction substrate is limited, and at the present time, its practicality is poor due to selectivity and complicated operation.
  • the optical activity of 11- (benzofuran-2-yl) -2-propylaminopentane disclosed in International Application PCT / JP99 / 05729 is obtained by optically resolving a compound synthesized as a racemic form.
  • a racemate as a diastereomer salt or derivative
  • the present invention relates to one of optically active 1- (benzofuran-2-yl) -12-propylaminopentane derivatives useful as medicines, particularly as psychotropic, antidepressant, antiparkinson and anti-Alzheimer's disease drugs.
  • the present inventors have proposed an optically active 1- (benzofuran-1-yl) -2-propylaminopentane derivative)
  • an optically active aziridine compound or an optically active amide compound that can be synthesized from commercially available optically active amino acids in a chiral boule manner.
  • Highly selective and high-yield optically active 1- (benzofuran-1-yl) -1-propylaminopentane derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof via optically active amine This has led to the establishment of the way.
  • optically active 11- (benzofuran-1-yl) -1-propylaminopentane derivative uses an optically active caleparin, which is one of the optically active amino acids readily available industrially, as a starting material. These are roughly divided into two independent routes, a first synthesis route using an optically active aziridine compound as a synthesis intermediate and a second synthesis route also using an optically active amide compound.
  • the first synthetic route involves the reaction of an optically active aziridine compound with lithium 2-benzofuran and the coupling with ring opening of the aziridine ring, while maintaining the absolute configuration of the chiral center (so-called chiral boule).
  • the purpose of this study is to construct the basic skeleton of an optically active 11- (benzofuran-2-yl) -2-propylaminopentane derivative.
  • this synthesis route There is a method of isolating the above-mentioned coupling product as a free amine compound once, and as a modification thereof, there is a method of treating the coupling product as a lithium salt.
  • the second synthetic route is to react an optically active N-methoxy-N-methylamide compound with lithium 2-benzofuran to obtain a corresponding ketone by a condensation reaction at a carbonyl group, and to reduce the ketone to obtain a corresponding ketone.
  • the purpose of this study is to construct the basic skeleton of the desired optically active 1-1 (benzofuran-1-yl) -12-propylaminopentane derivative while maintaining the absolute configuration of the asymmetric carbon.
  • embodiments of the present invention will be described for each synthesis route.
  • the first synthetic route of the method for producing optically active 1- (benzofuran-2-yl) -2-propylaminopentane using an optically active aziridine compound as a synthetic intermediate comprises the following steps a to f. Is done.
  • an organic solvent such as tetrahydrofuran or getyl ether is used as a reaction solvent, and lithium aluminum hydride, diborane, porane complex or the like is used as a reducing agent.
  • step b the amino group and the hydroxyl group are sulfonylated by reacting a sulfonyl halide such as methanesulfonyl chloride and p-toluenesulfonyl chloride in the presence of a base with the optically active norparinol of the formula ([[]), Equation (111), RSQ 2 ,
  • R represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a phenyl group, or a substituted phenyl group, and * represents the same meaning as described above. It is.
  • pyridine or the like is used as a base, and this can also serve as a reaction solvent.
  • methylene chloride, chloroform and the like are used.
  • Step c) is carried out by adding a compound of the general formula (III) to an organic solvent such as tetrahydrofuran, getyl ether, N, N-dimethylformamide or water or a mixture thereof in the presence of sodium hydroxide, potassium hydroxide or the like. And reacting with a strong base of the formula (IV);
  • the step d) is carried out by reacting a compound of the general formula ⁇ ) with 2-benzofuran lithium prepared using ⁇ -butyllithium or the like in an organic solvent such as tetrahydrofuran or getyl ether. Coupling with benzofuran with ring opening is performed to obtain a compound represented by the general formula (V;),
  • step e) the compound of the general formula (V) is reacted with a propyl halide such as propyl bromide in the presence of a strong base to perform N-propylation, and the compound of the general formula (VI),
  • step (f) the compound of the general formula (V [) is reacted with an alkali metal and a polycyclic aromatic hydrocarbon to desulfonylate the compound, and the compound of the formula (VI [),
  • * represents the same meaning as described above]
  • an organic solvent such as ethylene glycol dimethyl ether is used as a reaction solvent, sodium or the like is used as an alkali metal, and naphthalene or anthracene is used as a polycyclic aromatic hydrocarbon.
  • the above reactions a to c give an optically active aziridine compound while maintaining the absolute configuration of the chiral center of optically active norparin.
  • the reaction of d is performed by deprotonating the proton at the helium atom on the benzofuran ring with alkyllithium, reacting the optically active aziridine compound as an electrophile, and coupling with ring opening of the aziridine ring.
  • the purpose of this study is to construct the basic skeleton of chiral boule-like desired optically active (benzofuran-1-yl) -1-propylaminopentane derivatives.
  • the subsequent reaction e to f leads to the final target substance, optically active 11- (benzofuran-1-yl) -2-propylaminopentane, by deprotection of the amino group and alkylation of the amino group.
  • R and * have the same meanings as described above, and the optically active 1- (benzofuran-1-one) can be obtained by isolating the lithium salt represented by the above formula and reacting it with propyl halide without using a strong base.
  • 2-yl) Synthesis of 1-2-propylaminopentane can be achieved.
  • the reaction solvent and the like in this case may be the same as those in the above steps d and e.
  • This route is positioned as a modification of the first synthesis route, and has the advantage that the operation of obtaining the compound of formula (V) and the addition of a base can be omitted.
  • optically active 11- (benzofuran-2-yl) -12-propylaminopentane using an optically active amide compound as a synthetic intermediate is described in the following a to f. It consists of each process.
  • * represents the position of the asymmetric carbon atom, and the amino group is protected by reacting benzyl chloroformate (Z-chloride) with optically active norparin in the presence of a base to obtain the compound of formula (IX) ,
  • the reaction in this step is carried out according to a general method for introducing a protecting group into an amino group.
  • the reaction solvent is water or an organic solvent such as methanol or a mixture thereof, and the base is hydroxylic. Use sodium, sodium carbonate, sodium bicarbonate, etc.
  • the step b) comprises reacting the optically active Z-calevarin of the formula (IX) with N-methyl-O-methylhydroxylamine hydrochloride in the presence of a base and a condensing agent to obtain a compound of the formula (X)
  • the reaction solvent is an organic solvent such as methylene chloride
  • the base is a weak base such as N-methylmorpholine
  • the condensing agent is 1-ethyl-3- (3- (Jetylamino) propyl] carboimide (WSGDI). ) Etc. are used.
  • 1-hydroxybenzotriazole or the like can be used as an additive in order to prevent side reactions and improve the yield.
  • Step c) is to react benzofuran with benzofuran by reacting the compound of formula (X) with 2-benzofuran lithium prepared using n-butyllithium or the like in an organic solvent such as tetrahydrofuran or getyl ether.
  • an organic solvent such as tetrahydrofuran or getyl ether.
  • step d the compound of the formula (XI) is reacted with hydrosilane in a strong acid to reduce the carbonyl group and deprotect the amino group.
  • a process for obtaining an optically active benzofurylamino pentane compound In this step, trifluoroacetic acid or the like is used as a strong acid and solvent, and triethylsilane or the like is used as a hydrosilane.
  • the amino group is propionylated by reacting a compound of the formula (XID) with propionyl chloride, propionic anhydride, or the like in the presence of a base to obtain a compound of the formula ( ⁇ ),
  • R and * are the steps of obtaining an optically active benzofurylpropionylaminopentane compound represented by ⁇ , which has the same meaning as described above.
  • tetrahydrofuran, chloroform, carbon tetrachloride or the like is used as a reaction solvent, and triethylamine, pyridine or the like is used as a base.
  • the amide group is reduced by reacting the compound of the formula (XIII) with a reducing agent, and the compound of the formula (VII)
  • the step of obtaining optically active 1- (benzofuran-2-yl) -1-propylaminopentane In this step, an organic solvent such as tetrahydrofuran or getyl ether is used as a reaction solvent, and lithium aluminum hydride, lithium aluminum hydride aluminum monochloride or the like is used as a reducing agent.
  • an organic solvent such as tetrahydrofuran or getyl ether is used as a reaction solvent
  • lithium aluminum hydride, lithium aluminum hydride aluminum monochloride or the like is used as a reducing agent.
  • reaction a or b gives an optically active N-methoxy-N-methylamide compound while maintaining the absolute configuration of the chiral center of optically active norparin.
  • the proton at the hetero atom on the benzofuran ring is deprotonated with alkyllithium and then reacted with an optically active N-methoxy-N-methylamide compound as an electrophile to condense the carbonyl group.
  • the reaction is carried out, and the subsequent reduction of the carbonyl group accompanied by deprotection of the amino group leads to the chiral boule formation of the desired optically active 1- (benzofuran-1-yl) -12-propylaminopentane derivative. It builds the basic skeleton.
  • reaction temperature is preferably from 140 ° C. to the reflux temperature of the reaction solvent, and the reaction time is preferably from tens of minutes to 24 hours.
  • the corresponding optically active (benzofuran-1-yl) -1-propyl is obtained from optically active norparin with high purity of 99% or more and optical purity of 98% ee or more.
  • the synthesis of both isomers of aminopentane can be achieved stereoselectively.
  • the yield was significantly improved as compared with the conventional optical resolution method using HPLC separation.
  • the optically active 1- (benzofuran-2 As a result of specific rotation and HPLC analysis of both isomers of 2-yl-propylaminoaminopentane, it was found that (R) -norvaline was used as a starting material to synthesize (F-1- (benzofuran-2-yl).
  • 1-Propylaminopentane is a (1) monoisomer, and (S) -1- (benzofuran-2-yl) -12-propylaminopentane synthesized from (S) -norparin as a starting material (+) — Issued to be an isomer.
  • optically active aziridine compounds or optically active amide compounds that can be synthesized from commercially available optically active amino acids in a chiral boule manner are used to obtain highly selective and high-yield optically active compounds via the corresponding optically active amines.
  • This method can also be applied to the synthesis of other optically active ethylamine derivatives by selecting an appropriate optically active amino acid.
  • Example 1
  • IR (KBr): 2970, 2940, 2880, 1610, 1460, 1340, 1325, 1265, 1165, 1152, 1100, 1030, 1018, 965, 950, 940, 860, 820, 760, 718, 658, 580, 560 cm- 1
  • the organic layer was washed with water (100 ml) and extracted five times with a 2M aqueous hydrochloric acid solution (120 ml).
  • the aqueous layer was washed with getyl ether (100 ml), made basic with 28% aqueous ammonia, and extracted with getyl ether (400 ml).
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated, VI ((5.84 68%)) was obtained as a yellow oil. This was treated with hydrogen chloride-ethyl ether to obtain the hydrochloride salt of VII (5.97 g, 89%). Colorless needle crystals.
  • N_Butyllithium (33 ml, 1.54 M in hexane, 51 mmol) was added dropwise to a solution of benzofuran (2.46 g, 25.4 mmol) in tetrahydrofuran (90 ml) at -35 ° C over 3 minutes, and the mixture was added. The mixture was further stirred at -30 to -25 ° C for 10 minutes. A solution of X (3.00 g, 10.2 mmol) in tetrahydrofuran (36 ml) is quickly added dropwise within 1 minute, and the mixture is stirred at -30 ° C. After the reaction, the reaction mixture was poured into saturated ammonium chloride and extracted with ethyl acetate.
  • FIG. 1 is a process chart showing a synthesis route of an optically active 1- (benzofuran-2-yl) -1-propylaminopentane derivative according to the present invention.

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Description

明 細 書 光学活性なァミノペンタン誘導体の製造方法 技術分野
本発明は、医薬、特に向精神薬、抗うつ薬、抗パーキンソン病薬および抗アルツハイマー 病薬として有用な光学活性なァミノペンタン誘導体、即ち光学活性 1一 (ベンゾフラン一 2— ィル )一2_プロピルアミノペンタン誘導体又はその薬学的に許容される塩の、実用性に優 れた新しい製造方法に関するものである。 背景技術
日本国特許出願平 9— 247445号に開示される 1 - (ベンゾフラン一 2 -ィル)一2—プロ ピルアミノペンタンを含む新規なフエニルェチルァミン誘導体は、カテコールアミン置換型放 出促進作用と異なる膜電位依存性ェクソサイ卜一シスの増強によるカテコールアミン作動系 の活性増強効果（Gatecholaminergic Activity Enhance効果： CAE効果)を有していることか ら、従来のモノアミンォキシダーゼ阻害薬、カテコールアミン取り込み阻害薬、アンフェタミン 等の覚醒剤等のカテコールアミン置換型放出促進作用薬に見られる過剰なカテコールアミ ンの放出やカテコールアミン神経終末でのアミン枯渴を誘導しないという特徴を有する。そ のため、本化合物は、行動量異常増加 (興奮作用)、中枢神経に対する神経毒性等の副作 用及び患者に対する応答性低下等の問題が少なぐ安全で且つ有用な抗うつ薬、向精神薬， 抗パーキンソン病薬、抗アルツハイマー病薬等として、優れた作用効果を示すことが明らか にされている。
また、本化合物はその分子構造中に不斉炭素を有するが、日本国特許出願平 9— 2474 45号に開示された化合物のうち 1一 (ベンゾフラン一 2―ィル)一 2—プロピルアミノペンタン にあっては、（一)体が（+)体若しくはラセミ体に比して優れた薬理活性を有していることが、 国際出願 PCT/JP99/05729において開示されている。
これまで、光学活性 1一 (ベンゾフラン一 2—ィル)一 2—プロピルアミノペンタンのような光 学活性アミンを得る方法としては、ラセミ体を一旦合成しておいてこれを光学分割する方法, 酵素を用いる方法、および不斉合成法等が知られている。このうち光学分割法は、光学活 性酸等をァミンに対して等量以上必要とするだけでなぐ晶析、分離、精製などの繁雑な操 作が要求される。また、酵素を用いる方法や不斉合成法においては反応基質に限定があり、 選択性、操作の繁雑さなどから、現時点では、その実用性は乏しい。
一方、国際出願 PCT/JP99/05729に開示された光学活性 1一 (ベンゾフラン一 2—ィ ル )ー2—プロピルアミノペンタンは、ラセミ体として合成したものを光学分割したものである 力 この光学分割は、ラセミ体をジァステレオマー塩や誘導体とする分割法では達成するこ とができず、キラルカラムを用いる高速液体クロマトグラフィー分取により分割を行ったにす ぎないものであった。そのため、分割には大量の溶媒と長時間を要し、その生産性は著しく 低いものであった。 発明の開示
この発明は、医薬、特に向精神薬、抗うつ薬、抗パーキンソン病薬および抗ァルツハイマ 一病薬として有用な光学活性 1— (ベンゾフラン一 2—ィル)一 2—プロピルアミノペンタン誘 導体の一方の光学異性体の高選択的かつ高収率な製造方法を提供することを目的とする ( 本発明者らは、光学活性 1 - (ベンゾフラン一 2—ィル )ー2—プロピルアミノペンタン誘導 体の工業的合成法を確立すべく鋭意研究を重ねた結果、極めて簡便な操作により、市販の 光学活性アミノ酸からキラルブール的に合成し得る光学活性アジリジン化合物あるいは光 学活性アミド化合物を用いて、対応する光学活性アミンを経由し、高選択的で且つ高収率な 光学活性 1一 (ベンゾフラン一 2—ィル)一2—プロピルアミノペンタン誘導体又はその薬学的 に許容される塩の合成方法を確立するに至った。
本発明による光学活性 1一 (ベンゾフラン一 2—ィル)一2—プロピルアミノペンタン誘導体 の製造方法は、工業的に容易に入手可能な光学活性アミノ酸の一つである光学活性カレ パリンを出発原料とするものであり、合成中間体として光学活性アジリジン化合物を用いる 第 1の合成ルート及び同じく光学活性アミド化合物を用いる第 2の合成ルー卜の独立した 2 つのルー卜に大別される。
第 1の合成ルートは、光学活性アジリジン化合物に 2—ベンゾフランリチウムを反応させ、 アジリジン環の開環を伴ったカップリングにより、不斉中心の絶対配置を保持したまま (いわ ゆるキラルブール的に)目的とする光学活性 1一 (ベンゾフラン一 2—ィル)—2—プロピルァ ミノペンタン誘導体の基本骨格を構築しょうとするものである。また、本合成ルートには、上 記のカップリング成績体を遊離アミン化合物として一度単離する方法のほ力、、その変法とし てカップリング成績体をリチウム塩のまま処理する方法がある。
—方、第 2の合成ルートは、光学活性 N—メ卜キシー N-メチルアミド化合物に 2—ベンゾフ ランリチウムを反応させ、カルボニル基における縮合反応により対応するケトンを得、これを 還元することにより、不斉炭素の絶対配置を保持したまま目的とする光学活性 1一 (ベンゾフ ラン一 2—ィル)一 2—プロピルアミノペンタン誘導体の基本骨格を構築しょうとするものであ る。以下、本発明の実施の形態について、各合成ルートごとに説明する。
合成中間体として光学活性アジリジン化合物を用いる光学活性 1一 (ベンゾフラン一 2—ィ ル )ー2—プロピルアミノペンタンの製造方法の第 1の合成ルー卜は、以下の a〜fの各工程 によって構成される。
すなわち、 aの工程は、式 (【)、
Figure imgf000005_0001
ぱ中、 *は不斉炭素原子の位置を示す]で表される光学活性カレパリンに、還元剤を反応 させることにより、カルボキシル基の還元を行し、、式 (Η)、
Figure imgf000005_0002
[式中、 *は上記と同意義を示す]で表される光学活性ノルバリノールを得る工程である。こ の工程において、反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル等の有機溶媒、 還元剤としては、水素化リチウムアルミニウム、ジボラン、ポラン錯体等を用いる。
bの工程は、式 (【【)の光学活性ノルパリノールに塩基存在下、塩化メタンスルホニル、塩化 p—トルエンスルホニル等のスルホニルハライドを反応させることにより、アミノ基及び水酸 基をスルホニル化し、一般式 (111)、 RSQ2、
Figure imgf000006_0001
[式中、 Rは炭素数 1〜4のアルキル基、フエニル基、または置換を有するフエ二ル基を示し， *は上記と同意義を示す]で表される光学活性ビススルホニル化合物を得る工程である。こ の工程において、塩基としてはピリジン等を用いるが、これは反応溶媒を兼ねることもでき、 他の反応溶媒を併用する場合には、塩化メチレン、クロ口ホルム等を用いる。
cの工程は、一般式 (III)の化合物に亍トラヒドロフラン、ジェチルエーテル、 N, N—ジメチル ホルムアミド等の有機溶媒若しくは水又はこれらの混液中で、水酸化ナトリウム、水酸化力 リウム等の強塩基を反応させて閉環し、一般式 (IV；)、
RSOつ,
Figure imgf000006_0002
[式中、 R及び *は上記と同意義を示す]で表される光学活性アジリジン化合物を得る工程 である。
dの工程は、一般式 αν)の化合物に亍トラヒドロフラン、ジェチルエーテル等の有機溶媒中 で、 η—ブチルリチウム等を用いて調製した 2—べンゾフランリチウムを反応させることにより. アジリジン環の開環を伴ったベンゾフランとのカップリングを行い、一般式 (V；)、
Figure imgf000006_0003
[式中、 R及び *は上記と同意義を示す]で表される光学活性べンゾフリルスルホニルァミノ ペンタン化合物を得る工程である。
eの工程は、一般式 (V)の化合物に強塩基存在下、プロピルプロミド等のプロピルハライド を反応させて、 N—プロピル化を行し、、一般式 (VI)、
Figure imgf000007_0001
[式中、 R及び *は上記と同意義を示す]で表される光学活性べンゾフリルスルホニルプロ ピルアミノペンタン化合物を得る工程である。この工程において、反応溶媒としては、 N, N —ジメチルホルムアミド等の有機溶媒、強塩基としては、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド, アルキルリチウム等を用いる。
fの工程は、一般式 (V【)の化合物にアルカリ金属及び多環式芳香族炭化水素を反応させて 脱スルホニル化し、式 (VI【)、
Figure imgf000007_0002
ぱ中、 *は上記と同意義を示す]で表される光学活性 1—(ベンゾフランー2—ィル )ー2— プロピルアミノペンタンを得る工程である。この工程において、反応溶媒としては、エチレン グリコ一ルジメチルエーテル等の有機溶媒、アルカリ金属としては、ナトリウム等、多環式芳 香族炭化水素としては、ナフタレン、アントラセン等を用いる。
上記 aないし cの反応は、光学活性なノルパリンの不斉中心の絶対配置を保持しながら、 光学活性アジリジン化合物を与えるものである。また、 dの反応は、ベンゾフラン環上のへテ 口原子の 位プロトンをアルキルリチウムで脱プロトン化後、光学活性アジリジン化合物を 求電子剤として反応させ、アジリジン環の開環を伴ったカップリングにより、キラルブール的 に目的とする光学活性 1一 (ベンゾフラン一 2—ィル)一2—プロピルアミノペンタン誘導体の 基本骨格を構築するものである。続く eないし fの反応は、ァミノ基の脱保護及びァミノ基のァ ルキル化により、最終目的物である光学活性 1一 (ベンゾフラン一 2—ィル)—2—プロピル ァミノペンタンへ導くものである。
また、上記工程の dないし e段階に代えて、式 (IV)のアジリジン化合物と 2—ベンゾフランリ チウムのカップリング反応後、一般式 (VHI)、
Figure imgf000008_0001
[式中、 R及び *は上記と同意義を示す]で表されるリチウム塩を単離し、強塩基を用いず にプロピルハライドと反応させる工程を用いることによっても、光学活性 1—(ベンゾフラン一 2—ィル )一2—プロピルアミノペンタンの合成を達成することができる。尚、この場合におけ る反応溶媒等は、上記工程 d及び eと同じものでよし、。このルートは、上記第 1の合成ルート の変法として位置づけられるものであり、式 (V)の化合物を得る操作及び塩基の添加を省略 できる利点がある。
次に、合成中間体として光学活性アミド化合物を用いる光学活性 1一 (ベンゾフラン一 2— ィル )一2_プロピルアミノペンタンの製造方法 (第 2の合成ルー卜)は、以下の a〜fの各工程 によって構成される。
すなわち， aの工程は、式 ([)、
Figure imgf000008_0002
[式中、 *は不斉炭素原子の位置を示す]で表される光学活性ノルパリンに塩基存在下クロ ロギ酸べンジル (Z—クロリド)を反応させてアミノ基を保護し、式 (IX)、
Figure imgf000008_0003
[式中、 Zはべンジルォキシカルボ二ル基を示し、 *は上記と同意義を示す]で表される光学 活性 Z—カレバリンを得る工程である。この工程における反応条件は、ァミノ基への一般的 な保護基の導入法に従って反応を行うが、例えば、反応溶媒としては、水若しくはメタノール 等の有機溶媒又はこれらの混液、塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸 水素ナトリウム等を用いる。 bの工程は、式 (IX)の光学活性 Z—カレバリンに塩基および縮合剤存在下塩酸 N—メチル —O—メチルヒドロキシルァミンを反応させて、式 (X)、
M
Figure imgf000009_0001
[式中、 Z及び *は上記と同意義を示す]で表される光学活性アミド化合物を得る工程であ る。この工程において、反応溶媒としては、塩化メチレン等の有機溶媒、塩基としては、 N— メチルモルホリン等の弱塩基、縮合剤としては、塩酸 1ーェチルー 3— [3— (ジェチルァミノ） プロピル]カルポジイミド (WSGDI)等を用いる。また、このとき、副反応の防止及び収率の向 上を図るため、 1ーヒドロキシベンゾ卜リアゾール等を添加剤として用いることができる。
cの工程は、式 (X)の化合物に亍トラヒドロフラン、ジェチルエーテル等の有機溶媒中で、 n —プチルリチウム等を用いて調製した 2—ベンゾフランリチウムを反応させることにより、ベ ンゾフランとのカルボニル基における縮合反応を行し、、式 (XD、
Figure imgf000009_0002
[式中、 Z及び *は上記と同意義を示す]で表される光学活性べンゾフリルァミノペンタノン 化合物を得る工程である。
dの工程は、式 (XI)の化合物に強酸中ヒドロシランを反応させ、カルボニル基の還元及び ァミノ基の脱保護を行い、式 (XII)、
Figure imgf000009_0003
[式中、 *は上記と同意義を示す]で表される光学活性べンゾフリルァミノペンタン化合物を 得る工程である。この工程において、強酸兼溶媒として、トリフルォロ酢酸等、ヒドロシランと しては、トリェチルシラン等を用いる。 eの工程は、式 (XIDの化合物に塩基存在下、塩化プロピオニル、無水プロピオン酸等を反 応させてアミノ基をプロピオニル化し、式 (ΧΙΠ)、
Figure imgf000010_0001
[式中、 R及び *は上記と同意義を示す〗で表される光学活性べンゾフリルプロピオニルアミ ノペンタン化合物を得る工程である。この工程において、反応溶媒としては、テトラヒドロフラ ン、クロ口ホルム、四塩化炭素等、塩基としては、卜リエチルァミン、ピリジン等を用いる。
fの工程は、式 (XIII)の化合物に還元剤を反応させてアミド基を還元し、式 (VII)、
Figure imgf000010_0002
[式中、 *は上記と同意義を示す]で表される光学活性 1—(ベンゾフランー2—ィル)一2— プロピルアミノペンタンを得る工程である。この工程において、反応溶媒としては、テトラヒド 口フラン、ジェチルエーテル等の有機溶媒、還元剤としては、水素化リチウムアルミニウム、 水素化リチウムアルミニウム一塩化アルミニウム等を用いる。
上記 aないし bの反応は、光学活性なノルパリンの不斉中心の絶対配置を保持しながら、 光学活性 N—メトキシ一 N—メチルアミド化合物を与えるものである。また、 cないし dの反応 は、ベンゾフラン環上のへテロ原子の 位プロトンをアルキルリチウムで脱プロトン化後、 光学活性 N—メトキシ一 N—メチルアミド化合物を求電子剤として反応させてカルボニル基 における縮合反応を行し、、これに続くアミノ基の脱保護を伴ったカルボニル基の還元により, キラルブール的に目的とする光学活性 1 - (ベンゾフラン一 2—ィル)一 2—プロピルアミノぺ ンタン誘導体の基本骨格を構築するものである。続く eないし fの反応は、ァミノ基へのアル キル基の導入により、最終目的物である光学活性 1一 (ベンゾフラン一 2—ィル )ー2—プロ ピルアミノペンタンへ導くものである。 発明を実施するための最良の形態 以上の各工程において、反応温度及び反応時間に関する制限は特にないが、反応試薬 の特性上一般的な反応条件に従うのが望ましい。例えば、反応温度は好ましくは一 40°Cか ら反応溶媒の還流温度であり、また反応時間は数十分から 24時間が好ましい。
かくして、これらの工程を実施することにより、光学活性ノルパリンから、純度 99%以上、 光学純度 98%ee以上の高純度で、対応する光学活性 1一 (ベンゾフラン一 2—ィル)一 2— プロピルアミノペンタンの両異性体の合成を立体選択的に達成することができる。また、そ の収率も従来の H PLC分取による光学分割法に比して、飛躍的に向上させるものであった c また、本発明の実施により得られた光学活性 1 - (ベンゾフラン— 2—ィル )一2 _プロピル ァミノペンタンの両異性体について比旋光度及び H PLC分析を行った結果、（R)—ノルバリ ンを出発原料として合成した (F —1— (ベンゾフラン一 2—ィル)一2—プロピルアミノペンタ ンは (一)一異性体であり、（S)—ノルパリンを出発原料として合成した (S)—1— (ベンゾフラン —2—ィル)一2—プロピルアミノペンタンは (+)—異性体であることが明らかとなった。 産業上の利用可能性
以上の様に、市販の光学活性アミノ酸からキラルブール的に合成し得る光学活性アジリジ ン化合物あるいは光学活性アミド化合物を用いて、対応する光学活性アミンを経由し、高選 択的且つ高収率な光学活性 1— (ベンゾフラン一2—ィル)一2—プロピルアミノペンタンの両 異性体の合成方法を確立するに至った。しかも、従来技術では達成できな力、つた不斉中心 の絶対配置の決定が可能となった。また、本法は、適当な光学活性アミノ酸の選択により、 他の光学活性ェチルァミン誘導体の合成にも応用できるものである。
以下に実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるも のではない。 実施例 1
1 ) (R)—カレバリノール (II)の合成
水素化リチウムアルミニウム (14.8g, 389mmol)の亍トラヒドロフラン (450mi)溶液に氷冷撹拌 下、（R)—ノルバリン a)(30.4g， 260mmol)を 30分間で加え、 2時間還流した。この灰色懸濁溶 液に氷冷撹拌下、水素の発生が終わるまで水をゆっくり加え、不溶物をろ過で除いた。この 不溶物を酢酸ェチル (150ml)で 6回洗浄した。ろ液と洗浄液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで 乾燥後濃縮し、（R)-ノルバリノール ai)(26.8g，定量的)を得た。無色油状物。
'H-NMR (CDCI3) : δ 0.93(t, J二 7·1 Ηζ， 3Η)， 1.11一 1.57(m, 4Η)， 2.56-3.10(br, 4Η), 3.27(dd, J=10.8, 7.7Hz, 1 H)， 3.56(dd， J=10.8, 3.7Hz, 1 H)
2) (R)-N, O—ビストシル レバリノール (I【【： RS02はトシル基)の合成
(R) -ノルバリノール (II)(26.8g, 260mmol)のピリジン (160ml)溶液に氷冷撹拌下、塩化 p—トル エンスルホニル (124 & 649mmol)を 30分間で加え、氷冷下 2時間撹拌した。この褐色溶液に 氷冷撹拌下、ジェチルエーテル (800ml)、水 (200ml)を加え分液した。有機層を 1 M塩酸水溶 液 (250m【)で 4回洗浄した。この有機層を次の反応に用いた。
Ή-NMR (CDCI3) : δ 0.72(t, J=7.1 Hz, 3H), 0.90-1.50(m, 4H), 2.42(s， 3H), 2.46(s, 3H)， 3.30 - 3.40(m, 1H)， 3.82(dd， J=10.1 , 4.4Hz, 1H)， 3.95(dd, J=10.1, 3.3Hz, 1H)， 4.79(d, J二 8.4Hz， 1H)， 7.25 - 7.37(m， 4H), 7.71 (t, J二 8.1 Hz, 4H)
3) (R)— N—トシルアジリジン (IV: RS02は卜シル基)の合成
IiI(RS02はトシル基)のジェチルエーテル (800ml)溶液に、氷冷撹拌下、 2.5M水酸化ナ卜リウ ム水溶液 (800ml)を 15分間で加え、氷冷下過剰量の塩化 p—トルエンスルホニルが分解す るまで (17時間)撹拌した。反応終了後、この反応溶液を静置し、有機層を分取した。この有 機層を水 (200ml)で 2回、次いで飽和食塩水 (200ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後 濃縮した。残渣の褐色油状物をカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル: n—へキサン = 1 : 4) に付し、 1V(RS02は卜シル基) (42.3g， 68%)を得た。淡黄色油状物。
1H-N R (CDCI3) : δ 0.86(t, J=7.1 Hz, 3H)， 1.23-1.61 (m, 4H), 2.06(d, J=4.4Hz， 1 H)， 2.44(s, 3H), 2.62(d, J=7.1 Hz, 1 H)， 2.74(m, 1H), 7.34(d, J =9.4Hz， 2H), 7.82(dd, J=1.7Hz， 2H)
4) (R)— 1— (ベンゾフラン一 2—ィル)一 2- (トシルァミノ)ペンタン (V : RS02は卜シル基)の合 成
アルゴン雰囲気下、ベンゾフラン (2.5m(, 22.8mmol)のジェチルエーテル (20ml)溶液に氷冷撹 拌下、 n-ブチルリチウム (14.8ml, 1.54M in exane, 22.8mmol)を加え、 30分間還流下撹拌し た。この橙色溶液に氷冷撹拌下、（R)— N—トシルアジリジン (【V: RS02はトシル基 )(1.82g， 7.6mmol)のジ； Lチルエー亍ル (15ml)溶液を加え、室温で 2時間撹拌した。この褐色懸濁液に, 氷冷撹拌下、水 (30ml)を加え、を分液した。有機層を水 (30ml)で洗浄後、無水硫酸ナトリウ 厶で乾燥し濃縮した。残渣の橙色油状物をカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル: n—へキサ ン= 1： 5)で精製し、 V(RS02はトシル基 )(2.0 74%)を得た。橙色結晶。 1H - NMR (CDCI3) : δ 0.82(t, J=7.1 Hz, 3H)， 1.25— 1.82(m， 4H), 2.31 (s, 3H)， 2.76(dd, J=14.8, 6.4Hz, 1 H)， 2.84(dd， J=14.8， 6.4Hz, 1 H), 3.61 (m, 1 H), 4.82(d, J=7.1 Hz, 1 H), 6.33(s, 1 H), 7.07(d， J=7.7Hz, 2H)， 7.19-7.30(m, 2H)， 7.33(d, J二 7.4Hz， 1H), 7.43(d, J二 7.2Hz， 1 H), 7.64(d, J=7.4Hz, 2H)
5) (R)— 1— (ベンゾフラン一 2—ィル)一 2— (N—プロピル一 N—卜シルァミノ)ペンタン (V【： RS02はトシル基)の合成
V(RS02はトシル基 )(9.60g, 26.9mmol)のジメチルホルムアミド (100ml)溶液に、氷冷撹拌下、 60%水素化ナトリウム (1.61 g， 40.3mmOl)を加え、氷冷下 10分間撹拌した。この褐色溶液に氷 冷撹拌下、ブロモプロパン (3.7ml， 40.3mmol)を加え、 70°Cで 1時間撹拌した。この褐色溶液 を氷水 (200ml)に注ぎ、室温で 15分間撹拌した。析出した結晶をろ取し、水 (50ml)で 3回洗 浄した。また、ろ液にジェチルエーテル (150ml)を加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥後、濃縮した。残渣の橙色油状物をカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル: —へキサ ン = 1 : 9)で精製し、これを先程ろ取したものと合わせ、 Vi(RS02はトシル墓 )(8,97g, 84%)を得 た。黄色結晶。
1H— NMR (CDCI3) : δ 0.83(t, J=7.3Hz， 3H), 0.89(t， J=7.1 Hz, 3H)， 1.20— 1.84(m, 6H), 2.31 (s, 3H)， 2.78(m， 1 H), 3.06(m, 1 H)， 4.19(dt, J=7.1 Hz, 7.1 Z, 1 H), 6.35(s, 1 H), 7.07(d, J=8.4Hz, 2H), 7.13- 7.33(m, 2H)， 7.42 - 7.50(m， 2H), 7.63(d, J=8.4Hz， 2H)
IR (KBr) : 2970, 2940， 2880, 1610, 1460, 1340, 1325, 1265, 1 165, 1152, 1100, 1030, 1018, 965, 950， 940， 860, 820， 760, 718, 658， 580， 560 cm一1
6) (R)— 1 ベンゾフラン一 2—ィル)一2—プロピルアミノペンタン (VH)塩酸塩の合成 アルゴン雰囲気下、ナフタレン (17.8g， 139mmol)のエチレングリコ一ルジメチルエーテル
(90ml)溶液にアセトン—ドライアイス冷却下、ナトリウム (3.26g， 139mmol)を加え、超音波をか けた。この黒色溶液を室温で 30分撹拌後、 VI(13.9g, 34.8mmol)のエチレングリコールジメチ ルエーテル (70ml)溶液にアセトン一ドライアイス冷却撹拌下、 30分間で滴加した。この褐色 溶液をアセトン一ドライアイス冷却下 30分間撹拌した。この褐色溶液にアセトン一ドライア イス冷却撹拌下、水を溶液の色が橙色になるまで加えた。また、この溶液にジェチルエーテ ル (300ml)加え、分液した。この有機層を水 (100ml)で洗浄後、 2M塩酸水溶液 (120ml)で 5回 抽出した。水層をジェチルエーテル (100ml)で洗浄後、 28%アンモニア水で塩基性にし、ジェ チルエーテル (400ml)で抽出した。この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して、淡 黄色油状の VI【(5.84 68%)を得た。これを塩化水素-ジェチルエーテルで処理をし、 VIIの 塩酸塩 (5.97g， 89%)を得た。無色針状結晶。
融点： 167.0-168.0°C (エタノール一エーテル）
1H-NMR (CDCI3) : δ 0.91 (ΐ, J=7.4Hz, 3H)， 0.94(t, J=7.4Hz, 3H)， 1.35 - 1.72(m, 2H)， 1.72— 2.15(m, 4H), 2.88(m, 2H), 3.27(m, 1 H)， 3.57(m, 2H)， 6.65(s, 1 H), 7.10-7.38(m, 2H)， 7.38- 7.65(m, 2H)， 9.62(br, 2H)
【R (KBr) : 3430, 2960， 2870, 2790, 2750， 2700, 2510, 2430, 1608, 1595， 1476， 1457， 1255， 1 179, 952, 808， 777, 762 cm—1
元素分析： C16H23NO . HGIとして
理論値： C 68. 19%, H 8. 58%, N 4. 97%
実測値： C 68. 36%, H 8. 42%, N 5. 06%
比旋光度： [ ] D = -4.23(c=4.40, MeOH, 20°C)
光学純度: 98% ee以上（キラルカラムを用いた HPLC分析により決定）
H P L C ：カラム ： Ch i ra l pak AD-RH (4. 6mm x 150mm)
溶出液 ： 20mNlリン酸緩衝液：ァセ卜二トリル = 3 ： 2
カラム温度：室温
検出 ： UV 279nm
注入量 ： V I Iの塩酸塩 1 mgを溶出液 20ml に溶解し 5 I注入。 実施例 2
1 ) (R)—1— (ベンゾフラン一2—ィル)一 2— (トシルァミノ)ペンタンリチウム塩 (Vm: RS02は 卜シル基)の合成
アルゴン雰囲気下、ベンゾフラン (6.4ml， 59.4mmol)のテトラヒドロフラン (20ml)溶液に氷冷撹 拌下、 n—ブチルリチウム (39.6ml， 1.50M in hexane, 59.4mmol)を加え、 30分間還流下撹拌し た。この反応溶液に氷冷撹拌下、（R)— N—トシルアジリジン (IV : RS02はトシル基) (1 1.8g， 49.5mmol)のテ卜ラヒドロフラン 7ml)溶液を 20分間で滴下し、氷冷下 30分間撹袢した。こ の反応溶液に氷冷撹拌下ジェチルエーテル (20ml)を加え、氷冷下 10分間撹拌後、結晶を ろ過した。この結晶をジェチルエーテル (50ml)で 4回洗浄して、 VIH(RS02はトシル基) (12.5g， 70%)を得た。黄色結晶。 融点： 237.0°C〜(分解）
[R (KBr) : 3300, 2970, 2940， 2875, 1600， 1460, 1325， 1260， 1 163, 1100, 950， 822， 760, 665, 590， 560, 485， 420 cm一1，H - NMR (CDCI3) : δ 0.83(t, J=7.1 Hz, 3H)， 1.20 - 1.55(m, 4H)， 2.32(s, 3H)， 2.75(dd, J=6.4， 15.1 Hz, 1 H)， 2.85(dd, 1 H， J=5.7， 15.1 Hz, 1 H)， 3.61 (m, 1 H), 6.33(s, 1 H), 7.08(d, J=8.1 Hz， 2H)， 7.14- 7.49(m， 4H)， 7.64(d, 2H)
2) (R)- 1一 (ベンゾフランー2—ィル)一2— (N—プロピル- N-トシルァミノ)ペンタン (VI : S02はトシル基)の合成
V【II(RS02はトシル基) (37.0g, 101 mmol)のジメチルホルムアミド (100ml)溶液に氷冷撹拌下、 ブロモプロパン (1 1.1 ml， 122mmol)を加え、 70°Cで 3時間撹拌した。この反応溶液に氷冷撹拌 下、水 (100ml)、ジェチルエーテル (300ml)を加え分液した。有機層を水 (100ml)で 3回、次いで 飽和食塩水 (50ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣の褐色ァモルファ スをカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル : n—へキサン = 1 : 4)で精製し、褐色結晶 (31.86g) を得た。 n—へキサンより再結晶し、 Vi(RS02はトシル基 )(20.64g，51%)を得た。黄色結晶。 実施例 3
1 ) (R)—N— (ベンジルォキシカルボニル)ノルバリン (IX)の合成
(R)—カレバリン (【)(7.00g, 59.8mm0l)を 2M水酸化ナトリウム水溶液 (35ml)に溶解し、氷浴中 で冷却した。クロ口ギ酸べンジル (Z—クロリド )(8.45ml, 59.8mmol)と 2 M炭酸ナトリゥム水溶 液 (53ml)を 10分の 1ずつ交互に加えた。添加終了後、氷浴中で 30分撹拌を続け、さらに室 温で 1曰撹拌した。エーテルでこのアルカリ性溶液を 2回洗浄した。洗浄した水溶液を氷浴 中冷却下、撹拌しながら濃塩酸を滴下、溶液の pHIとし、分離してきた油状物を酢酸ェチル で抽出した。水層を食塩で飽和させ、酢酸ェチルでもう一度抽出した。有機層を集め、これ を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧 留去し、 IX(1 1.1 g， 74%)を得た。白色結晶。
1H-NMR (CDCI3) : δ 0.94(t, J=7.1 Hz, 3H), 1.60 - 2.00(m， 4H), 4.30-4.50(m, 1H), 5.12(s, 1 H)， 5.20-5.30(m, 1 H)， 7.35(s, 1 H)
2) (R)-N - (ベンジルォキシカルポニル)一 N—メトキシ一 N—メチル 《リナミド (X)の合 成
1—ヒドロキシベンゾトリアゾール (1.88 & 13.9mmol)及び N—メチルモルホリン (1.62ml, 17,4mmol)を- 10°Cの塩酸 1一ェチル一3— [3— (ジェチルァミノ)プロピル]カルボジミド
(WSCDI)(2.66g, 13.9mmol)の塩化メチレン溶液 (70ml)に加えた。その混合物を室温まで昇温 し、その混合物に (R)— N— (ベンジルォキシカルボニル)ノルバリン (IX)(3.50g，13.9mmol)の塩 化メチレン溶液 (28ml)を滴下し、 30分間撹拌し、 - 10°Cまで冷却した。塩酸 N—メチル一O— メチルヒドロキシルァミン (1.37g, 14.1 mmol)と N—メチルモルホリン (1.6ml, 17mmol)の塩化メ チレン溶液 (21 ml)を滴下し、得られる混合物を室温まで上昇し、撹拌した。反応混合物を濃 縮し、水と酢酸ェチルで分離し、有機層を 10%塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、そし て飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し得られた 残渣をカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン：メタノール =40 : 1 )にて精製し、 X(3.9g, 94%) を得た。無色油状物。
1H-NMR (CDCI3) : δ 0.92(t, J=7.1 Hz, 3H), 1.35- 1.75(m, 4H), 3.21 (s, 1 H), 3.78(s, 3H), 4.70- 4.80(m, 1 H), 5.00-5.15(m, 2H), 5.40- 5.50(m， 1 H)， 7.25— 7.34(m， 5H)
4) (R)—1— (ベンゾフラン一 2—ィル)一2— Kベンジルォキシカルボニル)アミノ}—1—ペン タノン (XI)の合成
ベンゾフラン (2.46g， 25.4mmmol)の- 35°Cの亍トラヒドロフラン (90ml)溶液に n _プチルリチウ 厶 (33ml， 1.54M in hexane, 51 mmol)を 3分以上かけて滴下し、その混合物を- 30〜- 25°Cでさ らに 10分間撹拌した。 X(3.00g, 10.2mmol)の亍卜ラヒドロフラン (36ml)溶液を 1分以内に素早 く滴下して加え、 -30°Cで撹拌する。反応後、反応混合物を飽和塩化アンモニゥムに注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。合わせた有機層を加えて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後, 無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー (n —へキサン:塩化メチレン = 1： 1 )にて精製し、 XI(1.63g, 46%)を得た。無色油状物。
Ή-NMR (CDCI3) : δ 0.94(t, J=7.1 Hz, 3H)， 1.40—2.10(m, 4H)， 5.12(s, 2H)， 5.26— 5.30(m, 1 H), 7.25 - 7.36(m， 5H)， 7.48— 7.75(m， 5H)
4) (R)—1— (ベンゾフランー2—ィル )一2—ァミノペンタン (XI【)の合成
XK1.50& 4.26mmol)をトリフルォロ酢酸 (6.6ml)に溶解し、トリェチルシラン (3.0ml)を加えた後、 55〜60°Cにて 2時間加熱した。反応液に水 (1 ml)とメタノール (1 ml)を加え一晩撹拌した。溶媒 を飽和炭酸水素水溶液に加え中和し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄 後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムク 口マトグラフィ一(塩化メチレン:メタノール =20 : 1 )にて精製し、 XII(0.47g, 54%)を得た。無色 油状物。
'Η - NMR (CDCI3) : δ 0.91 (t, J=7.0Hz, 3H)， 1.35— 1.80(m， 4H)， 3.10 - 3.40(m, 2H), 3.68(m, 1H), 6.56(s, 1 H), 7.10-7.50(m, 2H)， 7.40-7.52(m, 2H)， 7.64(s, 2H)
5) (R)— 1— (ベンゾフラン一 2—ィル)一 2—プロピオニルァミノペンタン (X[II)の合成
XH(0.47g, 2.31 mmol)および卜リエチルァミン (0.40ml)を塩化メチレンに溶解し、氷冷下プロピ オン酸クロリド (0.48ml)を滴下した。その混合液を室温まで昇温し、さらに室温で撹袢した。 反応後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン:メタノー ル =40 : 1 )にて精製し、 XIII(0.49g, 82%)を得た。無色油状物。
1H-N R (CDCI3) : d 0.91 (t, J二 6.7Hz, 3H), 1.15(t, J=7.7Hz, 3H)， 1.40 - 1.55(m， 4H)， 2.19(q, J=7.7Hz， 2H)， 2.80-3.10(m, 2H), 4.32(m, 1H)， 5.43(m, 1 H), 6.47(s, 1 H)， 7.10— 7.40(m， 2H), 7.40-7.52(m, 2H)
6) (R)—1— (ベンゾフラン一 2—ィル)一2—プロピルアミノペンタン (VII)塩酸塩の合成 水素化アルミニウムリチウム (1.03g， 27.1mmol)のジェチルエーテル (20ml)懸濁液に、氷冷下, XI【【(1.76g， 6.79mmol)のジェチルエーテル (20ml)溶液を滴下した。 30分間撹拌後、さらに還 流した。反応後、氷冷下、反応液にふつ化ナトリウムを加えて撹拌し、水を加 、さらに、室 温で撹拌した。 5%エタノールを含むジクロロメタンおよび 5%エタノールを含む酢酸ェチルで 順次洗浄し、その有機層を減圧留去して得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精 製し、 VII(1.40g, 84%)を得た。塩酸—ジェチルエーテルで処理し、 VIIの塩酸塩 (1.24g， 64%)を 得た。無色針状晶。
融点： 165.5-167.0°C (エタノール一エーテル）
元素分析： G16H23NO 'HGIとして
理論値： C 68. 19% H 8. 58% N 4. 97%
実測値： C 68. 02% H 8. 38%, N 4. 88%
光学純度: 98% ee以上（キラルカラムを用いた HPLC分析により決定）
図面の簡単な説明
図 1は、本発明による光学活性な 1—(ベンゾフラン一 2—ィル）一2—プロピルアミノぺンタ ン誘導体の合成ルートを示す工程図である。

Claims

請求の範囲
1 . a〜cの各工程、
a.一般式 (IV)、
RSOつ
Figure imgf000018_0001
[式中、 Rは炭素数 1〜4のアルキル基、フエニル基、または置換を有するフヱニル基を示し, *は不斉炭素原子の位置を示す]で表される光学活性アジリジン化合物に、 2—ベンゾフラ ンリチウムを反応させて、一般式 (V)、
Figure imgf000018_0002
[式中、 R及び *は上記と同意義を示す]で表される光学活性べンゾフリルスルホニルァミノ ペンタン化合物を得る工程、
b.一般式 (V)の化合物に強塩基存在下プロピルハライドを反応させて、一般式 (VI)、
Figure imgf000018_0003
[式中、 R及び *は上記と同意義を示す]で表される光学活性べンゾフリルスルホニルプロ ピルアミノペンタン化合物を得る工程、
c一般式 (VI)の化合物にアルカリ金属及び多環式芳香族炭化水素を反応させて、式 (VII)、
Figure imgf000018_0004
[式中、 *は上記と同意義を示す]で表される光学活性 1一 (ベンゾフラン一 2—ィル)一2— プロピルアミノペンタンを得る工程、
によって構成されることを特徴とする光学活性 1 - (ベンゾフラン一2—ィル)一2—プロピル ァミノペンタン又はその薬学的に許容される塩の製造方法。
2. 次の a〜fの各工程、
a.式 (1)、
Figure imgf000019_0001
[式中、 *は不斉炭素原子の位置を示す]で表される光学活性カレパリンに還元剤を反応さ せて、式 (11)、
Figure imgf000019_0002
[式中、 *は上記と同意義を示す]で表される光学活性カレバリノールを得る工程,
b.式 (IDの化合物に塩基存在下スルホ二ルノ、ライドを反応させて、一般式 (111)、
Figure imgf000019_0003
[式中、 Rは炭素数 1〜4のアルキル基、フエニル基、または置換を有するフヱニル基を示し, *は上記と同意義を示す]で表される光学活性ビススルホニル化合物を得る工程、
c一般式 (III)の化合物に強塩基を反応させて、一般式 (IV；)、
RSOつ
Ν [式中、 R及び *は上記と同意義を示す]で表される光学活性アジリジン化合物を得る工程， d.一般式 (IV)の化合物に 2—べンゾフランリチウムを反応させて、一般式 (V)、
Figure imgf000020_0001
[式中、 R及び *は上記と同意義を示す]で表される光学活性べンゾフリルスルホニルァミノ ペンタン化合物を得る工程、
e.一般式 (V)の化合物に強塩基存在下プロピルハライドを反応させて、一般式 (VI)、
Figure imgf000020_0002
[式中、 R及び *は上記と同意義を示す]で表される光学活性べンゾフリルスルホニルプロ ピルアミノペンタン化合物を得る工程、
f.一般式 (VDの化合物にアルカリ金属及び多環式芳香族炭化水素を反応させて、式 (V【【)、
Figure imgf000020_0003
[式中、 *は上記と同意義を示す]で表される光学活性 1—(ベンゾフラン— 2—ィル)一2— プロピルアミノペンタンを得る工程、
によって樺成されることを特徴とする光学活性 1— (ベンゾフラン一 2—ィル)一2—プロピル ァミノペンタン又はその薬学的に許容される塩の製造方法。
3. 次の a〜eの各工程、
a.式 (1)、
Figure imgf000020_0004
[式中、 *は不斉炭素原子の位置を示す]で表される光学活性ノルパリンに還元剤を反応さ せて、式 (1【)、
Figure imgf000021_0001
[式中、 *は上記と同意義を示す]で表される光学活性ノルバリノールを得る工程,
b.式 (【Dの化合物に塩基存在下スルホニルハライドを反応させて、一般式 (IH)、
Figure imgf000021_0002
[式中、 Rは炭素数 1〜4のアルキル基、フ; Lニル基、または置換を有するフヱニル基を示し, *は上記と同意義を示す]で表される光学活性ビススルホニル化合物を得る工程、
c一般式 an)の化合物に強塩基を反応させて、一般式 αν)、
RSO一
Figure imgf000021_0003
[式中、 R及び *は上記と同意義を示す]で表される光学活性アジリジン化合物を得る工程 d.—般式 (IV)の化合物に 2—ベンゾフランリチウムを反応させて一般式 (vm)、
Figure imgf000021_0004
[式中、 R及び *は上記と同意義を示す]で表されるリチウム塩を単離し、強塩基を用いず にプロピルハライドと反応させて、一般式 (VI)、
Figure imgf000022_0001
[式中、 R及び *は上記と同意義を示す]で表される光学活性べンゾフリルスルホニルプロ ピルアミノペンタン化合物を得る工程、
e.一般式 (VI)の化合物にアルカリ金属及び多環式芳香族炭化水素を反応させて、式 (V【I)、
Figure imgf000022_0002
[式中、 *は上記と同意義を示す]で表される光学活性 1—(ベンゾフラン一 2—ィル)一 2— プロピルアミノペンタンを得る工程、
によって構成されることを特徴とする光学活性 1一 (ベンゾフラン一 2—ィル )_ 2—プロピル ァミノペンタン又はその薬学的に許容される塩の製造方法。
4. 次の a〜dの各工程、
a.式 (X)、
Figure imgf000022_0003
[式中、 Zはべンジルォキシカルボ二ル基を示し、 *は不斉炭素原子の位置を示す]で表さ れる光学活性アミド化合物に、 2—べンゾフランリチウムを反応させて、式 (Χ【)、
Figure imgf000022_0004
[式中、 Ζ及び *は上記と同意義を示す]で表される光学活性べンゾフリルァミノペンタノン 化合物を得る工程、 b.式 (X【)の化合物に強酸存在下ヒドロシランを反応させて、式 (XH)、
Figure imgf000023_0001
[式中、 *は上記と同意義を示す]で表される光学活性べンゾフリルァミノペンタン化合物を 1守る工禾王、
c.式 (XII)の化合物に塩基存在下プロピオニルハライド等を反応させて、式 (xm)、
Figure imgf000023_0002
[式中、 R及び *は上記と同意義を示す]で表される光学活性べンゾフリルプロピオニルアミ ノペンタン化合物を得る工程、
d.式 (XHI)の化合物に還元剤を反応させて、式 (VH)、
Figure imgf000023_0003
[式中、 *は上記と同意義を示す]で表される光学活性 1—(ベンゾフラン一 2—ィル )_2— プロピルアミノペンタンを得る工程、
によって構成されることを特徴とする光学活性 1— (ベンゾフラン一 2—ィル)一 2—プロピル ァミノペンタン又はその薬学的に許容される塩の製造方法。
5. 次の a〜fの各工程、
a.式 (【)、
Figure imgf000023_0004
[式中、 *は不斉炭素原子の位置を示す]で表される光学活性ノルパリンに塩墓存在下クロ ロギ酸べンジル (Z—クロリド)を反応させて、式 (IX)、
Figure imgf000024_0001
[式中、 Zはべンジルォキシカルボ二ル基を示し、 *は上記と同意義を示す]で表される光学 活 ttz—ノルパリンを得る工程、
b.式 (IX)の光学活性 Z—カレバリンに塩基及び縮合剤の存在下、塩酸 N—メチル一O—メ チルヒドロキシルァミンを反応させて、式 (X)、
Figure imgf000024_0002
[式中、 Z及び *は上記と同意義を示す]で表される光学活性アミド化合物を得る工程, c式 (X)の化合物に 2—べンゾフランリチウムを反応させて、式 (Χ【)、
Figure imgf000024_0003
[式中、 Ζ及び *は上記と同意義を示す]で表される光学活性べンゾフリルァミノペンタノン 化合物を得る工程、
d.式 (XI)の化合物に強酸存在下ヒドロシランを反応させて、式 (XH)、
Figure imgf000024_0004
[式中、 *は上記と同意義を示す]で表される光学活性べンゾフリルァミノペンタン化合物を 1守 ό_ や王、 e.式 (ΧΦの化合物に塩基存在下プロピオニルハライド等を反応させて、式 (X【【【)、
Figure imgf000025_0001
[式中、 R及び *は上記と同意義を示す]で表される光学活性べンゾフリルプロピオニルアミ ノペンタン化合物を得る工程、
f.式 (xi【Dの化合物に還元剤を反応させて、式 (VID、
Figure imgf000025_0002
[式中、 *は上記と同意義を示す]で表される光学活性 1—(ベンゾフラン— 2—ィル)一2— プロピルアミノペンタンを得る工程、
によって構成されることを特徴とする光学活性 1一 (ベンゾフラン一 2—ィル)一 2—プロピル ァミノペンタン又はその薬学的に許容される塩の製造方法。
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