WO2001072693A1 - Nouveaux derives d'aminophenol - Google Patents

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WO2001072693A1
WO2001072693A1 PCT/JP2001/002408 JP0102408W WO0172693A1 WO 2001072693 A1 WO2001072693 A1 WO 2001072693A1 JP 0102408 W JP0102408 W JP 0102408W WO 0172693 A1 WO0172693 A1 WO 0172693A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
phenyl
group
toluenesulfonyloxy
formula
integer
Prior art date
Application number
PCT/JP2001/002408
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hiroyuki Yamashita
Haruki Mori
Kazuhiko Togashi
Akiyoshi Kai
Junichi Mohri
Original Assignee
Mitsui Chemicals, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mitsui Chemicals, Inc. filed Critical Mitsui Chemicals, Inc.
Publication of WO2001072693A1 publication Critical patent/WO2001072693A1/ja

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/16—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring

Definitions

  • the present invention relates to a novel aminophenol derivative useful as an intermediate for pharmaceuticals and agricultural chemicals, and a method for producing the same. Background technology
  • Equation (4)
  • R5 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, or one (CH 2 ) p ⁇ R6 (p is an integer of 2 or 3, R 6 represents. an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms) ⁇ oxanilide derivative represented by a pharmaceutical useful as a synthetic intermediate for agricultural chemicals, for example, EP0 nine hundred and sixty-eight thousand nine hundred ninety-nine It has been reported that the anilide derivative is useful as an antiarrhythmic agent as described in the formula (5)
  • An object of the present invention is to provide a novel intermediate represented by the formula (1) suitable for producing the anilide derivative represented by the formula (4) in good yield, and an inexpensive production method thereof. .
  • the present inventors have conducted intensive studies to solve the above-mentioned problems, and as a result, by introducing the amide bond of the anilide derivative represented by the formula (4) first, and then introducing the aliphatic secondary amine moiety.
  • they have found a method for obtaining the desired compound in good yield without using a protecting group, and have led to the invention of a novel intermediate related to the present production method.
  • the aminophenol derivative of the present invention has the formula (1)
  • Ri represents an integer of alkyl radical
  • n is 2 or 3 of 1 to 4 carbon atoms
  • R2 is a hydrogen atom or a (CH 2)
  • mR3 (m is 2 or 3 of an integer,
  • R 3 represents a hydroxyl group
  • Preferred embodiments of the compound of the above formula (1) include the following compounds.
  • Ri is a methyl group
  • n is an integer of 2
  • R 2 is a hydrogen atom
  • Ri is a methyl group
  • n and m each represent an integer of 2
  • R 3 is a hydroxyl group, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a methanesulfonyloxy group or a p-toluenesulfonyloxy group Compound.
  • R 2 is a hydrogen atom, or — (CH 2 ) mR 3 (m is an integer of 2 or 3, R 3 ′ is a hydroxyl group, a halogen atom, a methanesulfonyloxy group, a p-toluenesulfonyloxy group, or 1 N (C2 H5) ⁇ represented by C_ ⁇ _ ⁇ _C (CH 3) represents a 3.
  • Ri represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • n represents an integer of 2 or 3
  • R 4 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • Ri is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • n is an integer of 2 or 3
  • R 2 is a hydrogen atom, or one (CH 2 ) mR 3 (m is an integer of 2 or 3
  • R 3 is Represents a hydroxyl group, a halogen atom, a methanesulfonyloxy group, a p-toluenesulfonyloxy group or 1 N (C 2 H 5 ) COOC (CH 3 ) 3. ) It is.
  • the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms means a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, and a tert-butyl group.
  • Halogen atom means fluorine atom, chlorine atom, bromine atom and iodine atom.
  • the compound represented by the formula (1) of the present invention can be produced, for example, by the following method.
  • R 2 represents a hydrogen atom, or 1 (CH 2 ) mR 3 (m is an integer of 2 or 3, and R 3 represents a hydroxyl group, a halogen atom, a methanesulfonyloxy group, or a p-toluenesulfonyloxy group.)
  • R 3 represents a hydroxyl group, a halogen atom, a methanesulfonyloxy group, or a p-toluenesulfonyloxy group.
  • Ri represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • n represents an integer of 2 or 3
  • R 4 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • R2 represents a hydrogen atom, or — (CH 2 ) mR3 (m represents an integer of 2 or 3, and R 3 represents a hydroxyl group, a halogen atom, a methanesulfonyloxy group, or a p-toluenesulfonyloxy group.)
  • Compound represented by formula (6) Compound represented by formula (6)
  • Ri represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • n represents an integer of 2 or 3.
  • ⁇ is an integer of 2 or 3, and ⁇ 1 and ⁇ 2 are each independently a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a methanesulfonyloxy group, a ⁇ _toluenesulfonyloxy group Or a hydroxyl group.
  • the condensation reaction in the method (a) is carried out by heating a mixture of the ester and the amine to distill off the generated alcohol.
  • the reaction can be carried out without a solvent or in the presence of a solvent.
  • the solvent used at that time may be any solvent as long as it does not hinder the progress of the reaction, and is used alone or in combination.
  • Aprotic solvents such as benzene, toluene, xylene, dimethylformamide are preferred. Most preferably, it is carried out without a solvent.
  • the reaction temperature is not particularly limited as long as alcohol can be distilled off, but 5 CTC or more is preferable. This reaction is preferably carried out under a nitrogen stream, and the reaction is carried out under reduced pressure.
  • the reaction is promoted by, for example, the addition of water or glycol, or the addition of a base such as ammonium chloride, sodium methoxide, sodium amide, butyllithium, and the like.
  • a base such as ammonium chloride, sodium methoxide, sodium amide, butyllithium, and the like.
  • the condensation reaction in method (b) is performed by a normal amide bond formation reaction.
  • a normal amide bond formation reaction for example, dicyclohexylcarbodiimide, ⁇ , ⁇ '-carbonildimidazole, diphenylurine
  • the reaction can be carried out using an amide bond forming reagent such as acid azide and ethyl cyanophosphate.
  • it can be carried out by a general method such as deriving a carboxyl group into an active ester, an acid anhydride, a mixed acid anhydride or an acid chloride and reacting with an amino group.
  • the reaction is promoted by the addition of a base such as, for example, triethylamine, N-methylpiperidine.
  • the method (c) is carried out by a general method of reacting a sulfonate with an amino group in the presence of a base such as triethylamine or N-methylbiperidine.
  • the condensation reaction in the method (d) may be performed, for example, using an inorganic base such as sodium carbonate or sodium hydroxide, a metal hydride, a metal such as sodium, lithium, or potassium, or an alkoxide such as sodium methoxide or potassium tert-butoxide.
  • the reaction can be carried out by a general method of reacting in the presence of a suitable base.
  • the reaction can be carried out by a general method such as a Mitsunobu reaction carried out using triphenylphosphine and getyl azodicarboxylate. .
  • the method (e) is a general method in which the reaction is carried out in the presence of an inorganic base such as carbonated lime, a base such as a metal hydride such as sodium hydride, and a quaternary ammonium salt such as tetrabutylammonium iodide. Implemented in a method.
  • an inorganic base such as carbonated lime
  • a base such as a metal hydride such as sodium hydride
  • a quaternary ammonium salt such as tetrabutylammonium iodide.
  • the amount of the quaternary ammonium salt used may be a catalytic amount.
  • the halogenation in the method (f) includes, for example, (1) a reaction using a hydrogen halide such as hydrogen chloride, hydrogen bromide, hydrogen iodide, and (2) a trichloride, pentachloride, or a trichloride.
  • a hydrogen halide such as hydrogen chloride, hydrogen bromide, hydrogen iodide
  • a trichloride such as phosphorus pentabromide
  • reaction with triphenylphosphonate alkyl monohalogenate, triphenylphosphine carbon tetrahalide and related compounds (4) methanesulfonyl chloride, p —Reactions with sulfonic acid halides such as toluenesulfonyl chloride and sulfonic acid esters,
  • the method (g) is carried out by a general method of performing a halogen substitution reaction using a metal salt such as LiCl, LiBr and NaBr or a quaternary ammonium salt such as tetrabutylammonium-dumchloride.
  • the () method is, for example, an inorganic base such as sodium carbonate and sodium hydroxide, a metal hydride, a metal such as sodium, lithium and potassium, and an alcohol metal such as sodium methoxide and potassium tert-butoxide.
  • a compound in which Y 1 is a hydroxyl group is converted into a metal salt and then reacted with a compound represented by the formula (8) by a general method.
  • the compound represented by the formula (1) can be isolated by a usual operation such as filtration or extraction, and can be purified by an operation such as recrystallization or chromatography, if necessary. it can.
  • Ri is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • n is an integer of 2 or 3
  • R 2 is one (CH 2 ) mR 3 (m is 2 or 3
  • R 3 represents a hydroxyl group, a halogen atom, a methanesulfonyloxy group or a p-toluenesulfonyloxy group.
  • R 5 is the same as the formula (4).
  • the mouth layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to dryness.
  • Example 4 N- [4- [2- (p-Toluenesulfonyloxy) ethoxy] phenyl] -3-methoxypropane amide
  • the compound of Example 4 was obtained in the same manner as in Example 3.
  • an aminophenol derivative represented by the formula (1) which is useful as a synthetic intermediate for pharmaceutical and agricultural chemicals, can be provided at low cost.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

明 細 新規なァミノフヱノール誘導体
技 術 分 野
本発明は、 医農薬などの中間体として有用な新規アミノフエノール誘導体お よび、 その製造方法に関する。 背 景 技 術
式 （4) ：
RiO(CH2) nC0NH 0(CH2)mNHR5
Figure imgf000003_0001
(4)
(式中、 Ri、 nおよび mは式 （1) と同じ。 R5は水素原子、 炭素数 1〜4のアル キル基、 炭素数 3〜6のシクロアルキル基、 または一 （CH2) p〇R6 (pは 2 または 3の整数、 R6は炭素数 1〜4のアルキル基を表わす。）で表わされるァニ リド誘導体は、 医薬、 農薬などの合成中間体として有用であり、 例えば EP0 968999にある様に、抗不整脈剤として有用であることが報告されている。 このァニリド誘導体の製造方法としては、 式 (5)
Figure imgf000003_0002
(5) (式中、 R5および mは式 （4 ) と同じ。 ） で表されるァニリン誘導体と 式 （6 )
Figure imgf000004_0001
(式中、 Riおよび nは式 ( 3 ) と同じ。 ） で表されるカルボン酸を直接縮合す る方法が知られている。 しかしながら、 この方法では、 式 （4 ) で表わされる 目的のァニリド誘導体の他に、 カルボン酸（6 ) が式 (5)のァニリン誘導体の脂 肪族第二アミン部位にアミ ド結合した生成物が副生し、 目的物を収率よく得る ことが困難であった。 そこで、 副反応を抑制するために、 t一ブトキシカルボ ニル基の様な保護基を導入した後、 アミ ド化する方法も知られているが、 保護 化剤が高価であること、 および保護、 脱保護工程が必要となり、 製造コストや 設備面で問題があった。
また、 式 （6 ) で表される非常に高価なカルボン酸を原料として用いており、 この点からも製造コストとして問題があつた。 発 明 の 開 示
本発明の目的は、 式 （4 ) で表わされるァニリ ド誘導体を収率よく製造する に好適な式 （1 ) で表される新規製造中間体、 およびその安価な製造方法を提 供することにある。
本発明者らは、 上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、 式 （4 ) で表され るァニリド誘導体のアミ ド結合を先に導入し、 続いて脂肪族第二アミン部分を 導入することによって、 保護基を用いることなく、 目的の化合物を収率よく得 る方法を見出し、 本製造法に関わる新規中間体の発明に至った。 また、 式 （3 ) で表される安価で入手容易なカルボン酸エステルと、 式 （2 ) で表されるァ
'ミノフ Iノール誘導体を、 縮合剤を用いることなく反応させることにより、 式 ( 1 ) で表される新規中間体を安価かつ収率よく得る方法を見出すに至った すなわち、 本発明のアミノフヱノール誘導体は、 式 （1 )
Figure imgf000005_0001
(式中、 Riは炭素数 1〜4のアルキル基、 nは 2または 3の整数を表わし、 R2 は水素原子、 または一 （C H2) mR3 (mは 2または 3の整数、 R 3は水酸基、 ハロゲン原子、メタンスルホニルォキシ基または p—トルエンスルホニルォキシ 基を表わす。 ） で表わされる化合物である。
上記式 （1 ) の化合物の好ましい態様としては以下の化合物を挙げることが できる。
1 . Riがメチル基であり、 nは 2の整数を表わし、 R2が水素原子である化合物
2. Riがメチル基であり、 n、 mはそれぞれ 2の整数を表わし、 R3が水酸基、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 メタンスルホニルォキシ基または p—トルェ ンスルホニルォキシ基である化合物。
本発明にかかるァミノフエノール誘導体の製造方法は、 式 （2 )
Figure imgf000005_0002
(式中、 R2は水素原子、 または— （C H2) mR3 (mは 2または 3の整数、 R 3 'は水酸基、 ハロゲン原子、 メタンスルホニルォキシ基、 p—トルエンスルホニル ォキシ基または一 N ( C2H5) C〇〇C (C H3) 3を表わす。 ） で表わされるァ ノフ： ノール誘導体と、 式 （3 )
Figure imgf000006_0001
(式中、 Riは炭素数 1〜4のアルキル基、 nは 2または 3の整数を表わし、 R4 は炭素数 1〜4のアルキル基を表す。 ） で表されるカルボン酸エステルを縮合 剤を用いることなく反応させて式 （1 )
Figure imgf000006_0002
(式中、 Riは炭素数 1〜4のアルキル基、 nは 2または 3の整数を表わし、 R2 は水素原子、 または一 （C H2) mR3 (mは 2または 3の整数、 R3は水酸基、 ハロゲン原子、 メタンスルホニルォキシ基、 p _トルエンスルホニルォキシ基ま たは一 N (C2H5) C O O C (C H3) 3を表わす。 ）で表わされるアミノフエノ 一ル誘導体を製造する方法である。
発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明を詳細に説明する。
上記各式において、 炭素数 1〜4のアルキル基とはメチル基、 ェチル基、 n- プロピル基、 イソプロピル基、 n-ブチル基、 イソブチル基、 sec-ブチル基、 tert- ブチル基をいう。 ハロゲン原子とはフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素 原子をいう。
本発明の式 （1 ) で表される代表的化合物を化合物番号（1 )から（2 2 6 )とし 'て以下に具体的に例示するが、 これらに限定されるものではない。 1) N-[4-(2-ヒ ドロキシエトキシ）フエニル] -3-メ トキシプロパンアミ ド
2) N-[4-(2-クロ口エトキシ）フエニル] -3-メ トキシプロパンアミ ド
3) N-[4-(2-ブロモエトキシ）フエニル] -3-メ トキシプロパンアミ ド
4) N-[4-(2-フルォロエトキシ）フエニル] -3-メ トキシプロパンアミ ド
5) N-[4-(2-ョードエトキシ）フエニル] -3-メ トキシプロパンアミ ド
6) N-[4-(2-ヒ ドロキシエトキシ）フエニル] -3-エトキシプロパンアミ ド
7) N-[4-(2-クロロェトキシ）フエニル] -3-ェトキシプロパンアミ ド
8) N-[4-(2-ブロモエトキシ）フエニル] -3-エトキシプロパンアミ ド
9) N-[4-(2-フルォロエトキシ）フエニル] -3-ェトキシプロパンアミ ド
l ΛUj、i\NΤ- [4- 2-ョードエトキシ）フエニル] -3-ェトキシプロパンアミ ド
1 ΙΜ- [4- 2-ヒドロキシエトキシ）フエニル] -3-プロポキシプロパンアミ ド 丄 Ι - 2-クロロェトキシ）フヱニル] -3-プロポキシプロパンァミ ド 丄 d JN- L4- 2-ブロモエトキシ）フエニル] -3-プロポキシプロパンアミ ド 丄 - Γ 2-フルォロェトキシ）フヱニル] -3-プロポキシプロパンアミ ド 丄 ϋ 1 - Γ 2-ョ一ドエトキシ）フエニル] -3-プロポキシプロパンアミ ド
16)Ν- [4- 2-ヒドロキシェトキシ）フエニル] -3-ィソプロポキシプロパンアミ ド
17)Ν- [4- 2-クロ口エトキシ）フエニル] -3-ィソプロポキシプロパンアミ ド
18)Ν- [4- 2-ブロモエトキシ）フエニル] -3-ィソプロポキシプロパンアミ ド
19)Ν- [4- 2-フルォロェトキシ）フエニル] -3-ィソプロポキシプロパンアミ ド
20)Ν- [4- 2-ヒ ドロキシエトキシ）フエニル] -3-ブトキシプロパンアミ ド
21)Ν- [4- 2-クロロェトキシ）フエニル] -3-ブトキシプロパンァミ ド
22)Ν- [4- 2-ブロモェトキシ）フエニル] -3-ブトキシプロパンアミ ド
23)Ν- [4- 2-フルォロエトキシ）フエニル] -3-ブトキシプロパンアミ ド
24)Ν- [4- 2-ョ一ドエトキシ）フエニル] -3-ブトキシプロパンアミ ド
25)Ν- [4- 2-ヒ ドロキシェトキシ）フエニル] -3-ィソブ卜キシプロパンアミ ド
26)Ν- [4- 2 -クロ口エトキシ）フエニル] - 3 -イソブトキシプロパンアミ ド
27)Ν- [4- 2-ブロモェトキシ）フエニル] -3-ィソブトキシプロパンアミ ド
28)Ν- [4- 2-フルォロェトキシ）フエニル] -3-ィソブトキシプロパンアミ ド
29)Ν- [4- 2-ョ一ドエトキシ）フエニル] -3-ィソブトキシプロパンアミ ド 30)N- [4- 2-ヒドロキシェトキシ）フエニル] -3-sec-ブトキシプロパンアミ ド
31)N- [4- 2-クロロェトキシ）フエニル] -3-sec-ブトキシプロパンアミ ド
32)N- [4- 2-ブロモエトキシ）フエ二ル] -3-sec-ブトキシプロパンアミ ド
;33)N- [4- 2-フルォロェトキシ）フエニル] -3-sec-ブトキシプロパンアミ ド
34)N- [4- 2-ョードエトキシ）フエ二ル] -3-sec-ブトキシプロパンアミ ド
35)N- [4- 2-ヒドロキシェトキシ）フエニル] -3-tert-ブトキシプロパンアミ ド
36)N- [4- 2-クロ口エトキシ）フエニル] -3-tert-ブトキシプロパンアミ ド
37)N- [4- 2-ブロモエトキシ）フエニル] -3-tert-ブトキシプロパンアミ ド
38)N- [4- 2-フルォロエトキシ）フエニル] -3-tert-ブトキシプロパンアミ ド
39)N- [4- 2-ョ一ドエトキシ）フエニル] -3-tert-ブトキシプロパンアミ ド
40)N- [4- 2-ヒドロキシェトキシ）フエニル]—4-メ トキシブタンァミ ド
41)N- [4- 2-クロロェトキシ）フエニル] -4-メ トキシブタンアミ ド
42)N- [4- 2-ブロモエトキシ）フエニル] -4-メ トキシブタンアミ ド
43)N- [4- 2-フルォロェトキシ）フエニル] -4-メ トキシブタンアミ ド
44)N- [4- 2-ョ一ドエトキシ）フヱニル] -4-メ トキシブタンアミ ド
45)N- :4- 2-ヒ ドロキシェトキシ）フ工ニル ]-4-ェトキシブタンァミ ド
46)N- [4- 2-クロロェトキシ）フエニル] -4-ェトキシブタンアミ ド
47)N- :4- 2-ブロモェトキシ）フエ二ゾレ] -4-ェトキシブタンアミ ド
48)N- [4- 2-フルォロェトキシ）フエニル] -4-ェトキシブタンァミ ド
49)N- :4- 2-ョードエトキシ）フエニル] -4-エトキシブタンアミ ド
50)N- :4- 2-ヒドロキシェトキシ）フヱニル] -4-プロポキシブタンアミ ド
51)N- :4- 2-クロ口エトキシ）フエ二ノレ] -4-プロポキシブタンアミ ド
52)N- [4- 2-ブロモエトキシ）フエ二ノレ] -4-プロポキシブ夕ンアミ ド
53)N- [4- 2-フルォロェトキシ）フヱニル] -4-プロポキシブタンアミ ド
4- 2-ョ一ドエトキシ）フヱニル] -4-プロポキシブタンアミ ド
55)N- [4- 2-ヒドロキシェトキシ）フヱニル] -4-ィソプロポキシブタンアミ ド
56)N- [4- 2-クロロェトキシ）フエ二ノレ] -4-ィソプロボキシブ夕ンアミ ド
57)N- [4- 2-ブロモェトキシ）フヱニル] -4-ィソプロポキシブタンアミ ド
58)N- [4- 2-フルォロェトキシ）フエニル] -4-ィソプロポキシブタンアミ ド (59) N-[4-(2-ョードエトキシ）フエニル] -4-ィソプロポキシブタンアミ ド
(60) N-[4-(2-ヒドロキシエトキシ）フヱニル] -4-ブトキシブタンアミ ド
(61) N-[4-(2-クロ口エトキシ）フ Xニル] -4-ブトキシブタンアミ ド
(62) N-[4-(2-ブロモェトキシ）フヱニル] -4-ブトキシブタンアミ ド
(63) N-[4-(2-フルォロエトキシ）フヱニル] -4-ブトキシブタンアミ ド
(64) N-[4-(2-ョードエトキシ）フエ二ル] -4-ブトキシブタンアミ ド
(65) N-[4-(2-ヒドロキシエトキシ）フヱニル] -4-イソブトキシブタンアミ ド
(66) N-[4-(2-クロ口エトキシ）フヱニル] -4-イソブトキシブタンアミ ド
(67) N-[4-(2-ブロモエトキシ）フヱ二ル] -4-イソブトキシブタンアミ ド
(68) N-[4-(2-フルォロエトキシ）フヱニル] -4-イソブトキシブタンアミ ド
(69) N-[4-(2-ョードエトキシ）フヱニル ]-4-ィソブトキシブタンアミ ド
(70) N-[4-(2-ヒドロキシエトキシ）フエ二ル] -4-sec-ブトキシブタンアミ ド
(71) N-[4-(2-クロ口エトキシ）フヱニル] -4-sec-ブトキシブタンアミ ド
(72) N-[4-(2-ブロモエトキシ）フエ二ル] -4-sec-ブトキシブタンアミ ド
(73) N-[4-(2-フルォロェトキシ）フ 1ニル] -4-sec-ブトキシブタンアミ ド
(74) N-[4-(2-ョードエトキシ）フヱニル] -4-sec-ブトキシブタンアミ ド
(75) N-[4-(2-ヒドロキシエトキシ）フエ二ル] -4-tert-ブトキシブタンアミ ド
(76) N-[4-(2-クロ口エトキシ）フヱニル] -4-tert-ブトキシブタンアミ ド
(77) N-[4-(2-ブロモエトキシ）フエ二ル] -4-tert-ブトキシブタンアミ ド
(78) N-[4-(2-フルォロエトキシ）フ 1二ル] -4-tert-ブトキシブタンアミ ド
(79) N-[4-(2-ョ一ドエトキシ）フヱニル] -4-tert-ブトキシブ夕ンアミ ド
(80) N-[4-(3-ヒ ドロキシプロボキシ）フエニル] -4-メ トキシブタンアミ ド
(81) N-[4-(3-クロ口プロポキシ）フヱニル] -4-メ トキシブタンアミ ド
(82) N-[4-(3-ブロモプロポキシ）フヱニル] -4-メ トキシブタンアミ ド
(83) N-[4-(3-フルォロプロボキシ）フエニル] -4-メ トキシブタンアミ ド
(84) N-[4-(3-ョードプロポキシ）フヱニル] -4-メ トキシブタンアミ ド
(85) N-[4-(3-ヒ ドロキシプロボキシ）フヱニル] -4-エトキシブタンアミ ド •(86)N-[4-(3-クロ口プロポキシ）フヱニル] -4-エトキシブ夕ンアミ ド (87)N-[4-(3-ブロモプロポキシ）フ： Lニル] -4-ェトキシブ夕ンァミ ド (88) N- [4-(3-フルォロプロポキシ）フエニル] -4-ェトキシブタンアミ ド
(89) N- [4-(3-ョ一ドプロボキシ）フエニル] -4-エトキシブ夕ンアミ ド
(90) N- [4-(3-ヒドロキシプロポキシ）フエニル] -4-プロポキシブタンアミ ド
(91) N- [4-(3-クロ口プロポキシ）フエ二ル] -4-プロポキシブタンアミ ド
(92) N- [4-(3-ブロモプロポキシ）フエニル] -4-プロポキシブ夕ンアミ ド
(93) N- [4-(3-フルォロプロポキシ）フエ二ノレ] -4-プロポキシブ夕ンアミ ド
(94) N- [4-(3-ョ一ドプロボキシ）フヱニル] -4-プロポキシブタンアミ ド
(95) N- [4-(3-ヒドロキシプロポキシ）フエニル] -4-ィソプロポキシブタンアミ ド、
(96) N- [4-(3-クロ口プロポキシ）フエニル] -4-ィソプロボキシブ夕ンァミ ド
(97) N- [4-(3-ブロモプロポキシ）フエニル] -4-ィソプロポキシブタンァミ ド
(98) N- [4-(3-フルォロプロポキシ）フ： 二ノレ] -4-ィソプロポキシブ夕ンアミ ド
(99) N- [4-(3-ョードプロボキシ）フヱニル] -4-イソプロポキシブタンアミ ド
(100) N- 4- :3-ヒ ドロキシプロポキシ）フエニル] -4-ブトキシブタンアミ ド
(101) N- :4- 3-クロ口プロポキシ）フエニル] -4-ブトキシブ夕ンァミ ド
(102) N-；4- :3-ブロモプロポキシ）フエニル] -4-ブトキシブタンァミ ド
(103) N- :4- :3-フルォロプロポキシ）フエニル] -4-ブトキシブタンアミ ド
(104) N- 4- :3-ョードプロボキシ）フエニル] -4-ブトキシブ夕ンァミ ド
(105) N- 4- :3-ヒドロキシプロポキシ）フエニル] -4-ィソブトキシブタンアミ ド
(106) N- 4- 3-クロ口プロポキシ）フヱニノレ] -4-イソブトキシブタンアミ ド
(107) N- 4- 3-ブロモプロポキシ）フエニル] -4-ィソブトキシブタンァミ ド
(108) N- 4- 3-フルォロプロポキシ）フ： c二ル] -4-イソブトキシブタンアミ ド
(109) N- 4- :3-ョードプロボキシ）フエニル] -4-ィソブトキシブ夕ンアミ ド
(110) N- 4- :3-ヒドロキシプロポキシ）フエニル] -4-sec-ブトキシブタンアミ ド
(111) N- :4- 3-クロ口プロポキシ）フエニル] -4-sec-ブトキシブタンアミ ド
(112) N- 4- :3-ブロモプロポキシ）フエ二ル] -4-sec-ブトキシブタンアミ ド
(113) N- 4- 3-フルォロプロポキシ）フエニル] -4-sec-ブトキシブタンアミ ド
(114) N- 4- 3-ョ一ドプロボキシ）フヱニル] -4-sec-ブトキシブタンアミ ド •(115)N- 4- 3-ヒ ドロキシプロポキシ）フエ二ル] -4-tert-ブトキシブタンアミ ド (116)N- .4- 3-クロ口プロポキシ）フヱニル] -4-tert-ブトキシブタンアミ ド (117) N- 4- 3-ブ口モプロボキシ）フェニル] -4-tert-ブトキシブタンアミ ド
(118) N- 4- 3-フルォロプロポキシ）フェ二ル] -4-tert-ブトキシブタンアミ ド
(119) N- 4- 3-ョードプロボキシ）フェ二ル] -4-tert-ブトキシブタンアミ ド
(120) N- 4- 3-ヒドロキシプロポキシ）フェニル ]-3-メ トキシプロパンアミ ド ひ 21)N- 4- 3-クロ口プロポキシ）フエニル] -3-メトキシプロパンアミ ド
(122) N- 4- 3-ブロモプロポキシ）フェニル ]-3-メトキシプロパンアミ ド
(123) N- 4- 3-フルォロプロポキシ）フェニル ]-3-メ トキシプロパンアミ ド
(124) N- 4- 3-ョ一ドプロボキシ）フェニル] -3-メトキシプロパンアミ ド
(125) N- 4- 3-ヒドロキシプロポキシ）フェニル ]-3-エトキシプロパンアミ ド
(126) N- 4- 3-クロ口プロポキシ）フエニル] -3-エトキシプロパンアミ ド
(127) N- 4- 3-ブロモプロポキシ）フェニル] -3-エトキシプロパンアミ ド
(128) N- 4- 3-フルォロプロポキシ）フェニル ]-3-エトキシプロパンアミ ド
(129) N- 4- 3-ョードプロボキシ）フェニル] -3-エトキシプロパンアミ ド ひ 30)N- 4- 3-ヒドロキシプロポキシ）フェニル ]-3-プロポキシプロパンアミ ド
(131) N- 4- 3-クロ口プロポキシ）フェニル] -3-プロポキシプロパンアミ ド
(132) N- 4- 3-ブロモプロポキシ）フェニル] -3-プロポキシプロパンアミ ド
(133) N- 4- 3-フルォロプロポキシ）フェニル ]-3-プロポキシプロパンアミ ド
(134) N- 4- 3-ョ一ドプロボキシ）フェニル] -3-プロポキシプロパンアミ ド
(135) N- 4- 3-ヒドロキシプロポキシ）フェニル ]-3-ィソプロポキシプロパンアミ K
ひ 36)N- 4- 3-クロ口プロポキシ）フエニ
(137) N- 4- 3-ブロモプロポキシ）フエ二
(138) N- 4- 3-フルォロプロポキシ）フエ
(139) N- 4- 3-ョ一ドプロボキシ）フヱニ
(140) N- 4- 3-ヒドロキシプロポキシ）フ
Figure imgf000011_0001
(141) N- 4- 3-クロ口プロポキシ）フエニル] -3-ブ ^ ド、
(142) N- 4- 3-ブロモプロポキシ）フエ二ル] -3-ブ ミ ド、 •(143)N- 4- 3-フルォロプロボキシ）フエニル] -3-ブ ^ K (144)N- 4- 3-ョードプロポキシ）フエ二ル] -3-ブ ミ ド、 (145) N-[4-(3-ヒドロキシプロポキシ）フヱニル] -3-イソブトキシプロパンアミ ド
(146) N-[4-(3-クロ口プロボキシ）フエニル] -3-イソブトキシプロパンアミ ド
(147) N-[4-(3-ブロモプロボキシ）フエ二ル] -3-ィソブトキシプロパンアミ ド
(148) N-[4-(3-フルォロプロポキシ）フエニル] -3-イソブトキシプロパンアミ ド
(149) N-[4-(3-ョードプロポキシ）フエ二ル] -3-イソブトキシプロパンアミ ド
(150) N-[4-(3-ヒドロキシプロポキシ）フエニル] -3-sec-ブトキシプロパンアミ ド
(151) N-[4-(3-クロ口プロポキシ）フ； nニル] -3-sec-ブトキシプロパンァミ ド
(152) N-[4-(3-ブロモプロボキシ）フエ二ル] -3-sec-ブトキシプロパンアミ ド
(153) N-[4-(3-フルォロプロポキシ）フエニル] -3-sec-ブトキシプロパンアミ ド
(154) N-[4-(3-ョードプロボキシ）フエニル] -3-sec-ブトキシプロパンアミ ド
(155) N-[4-(3-ヒドロキシプロポキシ）フエ二ノレ] -3-tert-ブトキシプロパンアミ ド
(156) N-[4-(3-クロ口プロポキシ）フエ二ル] -3-tert-ブトキシプロパンアミ ド
(157) N-[4-(3-ブロモプロボキシ）フヱニル] -3-tert-ブトキシプロパンアミ ド
(158) N-[4-(3-フルォロプロポキシ）フヱニル] -3-tert-ブトキシプロパンアミ ド
(159) N-[4-(3-ョ一ドプロボキシ）フエ二ル] -3-tert-ブトキシプロパンアミ ド
(160) N-[4-(2-メタンスルホニルォキシエトキシ）フエニル] -3-メ トキシプロパン アミ ド
(161) N-[4-(2-メタンスルホニルォキシエトキシ）フエニル] -3-エトキシプロパン アミ ド
(162) N-[4-(2-メタンスルホニルォキシエトキシ）フエニル] -3-プロポキシプロパ ンアミ ド
(163) N-[4-(2-メタンスルホニルォキシエトキシ）フヱニル] -3-ィソプロボキシプ 口パンアミ ド
(164) N- [4-(2-メタンスルホニルォキシエトキシ）フエニル] -3-ブトキシプロパン アミ ド
(165) N-[4-(2-メタンスルホニルォキシエトキシ）フエニル] -3-イソブトキシプロ パンアミ ド
•(166)N-[4-(2-メ夕ンスルホニルォキシエトキシ）フエ二ル] -3-sec-ブトキシプロ パンアミ ド (167) N-[4 2-メタンスルホニルォキシエトキシ）フエニル] -3-tert-ブトキシプロ パンアミ ド
(168) N-[4- 2-メタンスルホニルォキシエトキシ）フエニル] -4-メトキシブタンァ
^ K
(169) N-[4- 2-メタンスルホニルォキシェトキシ）フエニル] -4-ェトキシブタンァ ミ K
(170) N-[4- 2-メタンスルホニルォキシェトキシ）フヱニル] -4-プロポキシブ夕ン アミ ド
(171) N-[4- 2-メタンスルホニルォキシェトキシ）フエニル] -4-ィソプロボキシブ タンアミ ド
(172) N-[4- 2-クロ口エトキシ）フェニル ]-4-ィソプロポキシブタンアミ ド
(173) N-[4- 2-メタンスルホニルォキシエトキシ）フヱニル] -4-ブトキシブタンァ ミ ド、
(174) N-[4- 2-メタンスルホニルォキシエトキシ）フヱニル] -4-ィソブトキシブタ ンアミ ド
(175) N-[4- 2-メタンスルホニルォキシェトキシ）フヱニル] -4-sec-ブトキシブタ ンアミ ド
(176) N-[4- 2-メタンスルホニルォキシエトキシ）フエニル] -4-tert-ブトキシブタ ンアミ ド
(177) N-[4- 3-メ夕ンスルホニルォキシプロポキシ）フヱニル] -4-メトキシブ夕ン アミ ド
(178) N-[4- 3-メ夕ンスルホニルォキシプロポキシ）フエニル] -4-ェトキシブ夕ン アミ ド
(179) N-[4- 3-メ夕ンスルホニルォキシプロポキシ）フヱニル] -4-プロポキシブタ ンアミ ド
(180) N-[4- 3-メタンスルホニルォキシプロポキシ）フエニル] -4-ィソプロポキシ ブタンアミ ド、
(181) N-[4 3-メタンスルホニルォキシプロポキシ）フエニル] -4-ブトキシブ夕ン アミ ド (182) N-[4-(3-メタンスルホ二ルォキシプロボキシ）フエ二ル] -4-イソブトキシブ タンアミ ド
(183) N-[4-(3-メタンスルホニルォキシプロポキシ）フエニル] -4-sec-ブトキシブ タンアミ ド
(184) N-[4-(3-メ夕ンスルホニルォキシプロポキシ）フヱニル] -4-tert-ブ卜キシブ タンアミ ド
(185) N-[4-(3-メタンスルホニルォキシプロポキシ）フエニル] -3-メトキシプロパ ンアミ ド
(186) N-[4-(3-メタンスルホニルォキシプロポキシ）フエニル] -3-ェトキシプロパ ンアミ ド
(187) N-[4-(3-メ夕ンスルホニルォキシプロポキシ）フエニル] -3-プロポキシプロ パンアミ ド
(188) N-[4-(3-メタンスルホニルォキシプロポキシ）フエニル] -3-ィソプロポキシ プロパンアミ ド
(189) N- [4- (3-メタンスルホニル才キシプロポキシ）フエニル] -3-ブトキシプロパ ンアミ ド
(190) N-[4-(3-メタンスルホニルォキシプロポキシ）フエニル] -3-ィソブトキシプ 口パンアミ ド
(191) N-[4-(3-メ夕ンスルホニルォキシプロポキシ）フエニル] -3-sec-ブトキシプ 口パンアミ ド
(192) N-[4-(3-メ夕ンスルホニルォキシプロポキシ）フエニル] -3-tert-ブトキシプ 口パンアミ ド
(193) N-[4-[2-(p-トルエンスルホニルォキシ）ェトキシ]フエニル] -3-メトキシプ 口パンアミ ド
(194) N-[4-[2-(p-トルエンスルホニルォキシ）ェトキシ]フエニル] -3-ェトキシプ 口パンアミ ド
(195) N-[4-[2-(p-トルエンスルホニルォキシ）ェトキシ]フェニル ]-3-プロポキシ •プロパンアミ ド
(196) N-[4-[2-(p-トルエンスルホニルォキシ）ェトキシ]フエニル] -3-ィソプロボ ： F
(197) N-[4-[2-(p-トルエンスルホニルォキシ）エトキシ]フヱニル] -3-ブトキシプ 口パンアミ ド
(198) N-[4-[2-(p-トルエンスルホニルォキシ)ェトキシ]フエニル] -3-ィソブトキ シプロパンアミ ド
(199) N-[4-[2-(p-トルエンスルホニルォキシ)工トキシ]フエニル] -3-sec-ブトキシ プロパンアミ ド
(200) N-[4-[2-(p-トルエンスルホニルォキシ）ェトキシ]フエニル] -3-tert-ブトキ シプロパンアミ ド
(201) N-[4-[2-(p-トルエンスルホニルォキシ）エトキシ]フエニル] -4-メ トキシブ タンアミ ド
(202) N- [4- [2-(p-トルエンスルホニルォキシ)エトキシ]フヱニル] -4-エトキシブ タンアミ ド
(203) N- [4- [2-(p-トルエンスルホニルォキシ)エトキシ]フエニル] -4-プロポキシ ブタンアミ ド
(204) N-[4-[2-(p-トルエンスルホニルォキシ)ェトキシ]フエニル] -4-ィソプロボ キシブタンアミ ド
(205) N-[4-(2-クロロェトキシ）フヱニル] -4-ィソプロポキシブタンアミ ド
(206) N-[4-[2-(p-トルエンスルホニルォキシ）ェトキシ]フエニル ]-4-ブトキシブ タンアミ ド
(207) N-[4-[2-(p-トルエンスルホニルォキシ）エトキシ]フエニル ]-4-ィソブトキ シブタンアミ ド
(208) N-[4-[2-(p-トルエンスルホニルォキシ）ェトキシ]フエニル] -4-sec-ブトキシ ブタンアミ ド
(209) N-[4-[2-(p-トルエンスルホニルォキシ)ェトキシ]フヱニル] -4-tert-ブトキ シブ夕ンアミ ド
(210)
•(211)N-[4-[3-(p-トルエンスルホニルォキシ）プロポキシ]フ： Lニル] -4-メ トキシ ブ夕ンアミ ド (212) N-[4- [3-(p-トルエンスルホニルォキシ）プロポキシ]フエ二ノレ] -4-ェトキシ ブタンアミ ド
(213) N-[4-[3-(p-トルエンスルホニルォキシ）プロポキシ]フヱニル] -4-プロポキ シブタンアミ ド
(214) N-[4-[3-(p-トルエンスルホニルォキシ）プロポキシ]フエ二ル] -4-イソプロ ポキシブタンアミ ド
(215) N-[4-[3-(p-トルエンスルホニルォキシ）プロポキシ]フヱニル] -4-ブトキシ ブタンアミ ド
(216) N-[4-[3-(p-トルエンスルホニルォキシ）プロポキシ]フエ二ル] -4-イソブト キシブタンアミ ド
(217) N-[4-[3-(p-トルエンスルホニルォキシ）プロポキシ]フエニル] -4-sec-ブトキ シブタンアミ ド
(218) N-[4-[3-(p-トルエンスルホニルォキシ）プロポキシ]フエニル] -4-tert-ブ卜 キシブ夕ンアミ ド
(219) N-[4-[3-(p-トルエンスルホニルォキシ）プロポキシ]フ Xニル] -3-メトキシ プロパンアミ ド
(220) N-[4-[3-(p-トルエンスルホニルォキシ）プロポキシ]フヱニル] -3-エトキシ プロパンアミ ド
(221) N- [4- [3- (p -トルエンスルホニルォキシ）プロポキシ]フヱニル] -3-プロポキ シプロパンアミ ド
(222) N-[4-[3-(p-トルエンスルホニルォキシ）プロポキシ]フヱニル] -3-ィソプロ ポキシプロパンアミ ド
(223) N-[4-[3-(p-トルエンスルホニルォキシ）プロポキシ]フヱニル] -3-ブトキシ プロパンアミ ド
(224) N-[4-[3-(p-トルエンスルホニルォキシ）プロポキシ]フエ二ル] -3-ィソブト キシプロパンアミ ド
(225) N-[4-[3-(p-トルエンスルホニルォキシ）プロポキシ]フヱニル] -3-sec-ブトキ -シプロパンアミ ド
(226) N-[4-[3-(p-トルエンスルホニルォキシ）プロポキシ]フエニル] -3-tert-ブト ；ド、
本発明の式（ 1 )で表される化合物は、例えば下記のような方法で製造すること ができる。
(a)法
式 （2 )
Figure imgf000017_0001
(式中、 R2は水素原子、 または一 （C H2) mR3 (mは 2または 3の整数、 R 3 は水酸基、 ハロゲン原子、 メタンスルホニルォキシ基または p—トルエンスルホ 二ルォキシ基を表わす。 ） で表される化合物と式 （3)
Figure imgf000017_0002
(式中、 Riは炭素数 1〜4のアルキル基、 nは 2または 3の整数を表わし、 R4 は炭素数 1〜4のアルキル基を表す。 ） で表される化合物を縮合する方法。
(b)法
式 （2 )
Figure imgf000017_0003
(式中、 R2は水素原子、 または— （CH2) mR3 (mは 2または 3の整数、 R 3は水酸基、 ハロゲン原子、 メタンスルホニルォキシ基または p—トルエンスル ホニルォキシ基を表わす。 ） で表される化合物と式 （6)
RiO(CH 2) rC02H
(6)
(式中、 Riは炭素数 1〜4のアルキル基、 nは 2または 3の整数を表わす。 ） で表される化合物を縮合する方法。
(c)法
式 （1) において R3が水酸基である化合物とメタンスルホニルクロリ ドまた は p_トルエンスルホニルクロリドを縮合する方法。
( 法
式（ 1 )において R 2が水素原子である化合物と式 ( 7 )
Y1(CH2) pY2
(7)
(式中、 ρは 2または 3の整数であり、 Υ1および Υ2はそれぞれ独立にフッ素原 子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 メタンスルホニルォキシ基、 ρ_トルェ ンスルホニルォキシ基または水酸基を表す。 ）で表される化合物を反応する方法
(e)¾
式 （1) において R2が水素原子である化合物と 1,3-ジォキソラン- 2-オンを反 応する方法。
法
• 式 （1) において R3が水酸基である化合物を、 式（1)において R3がハロゲン である化合物に変換する方法。 (g)法
式 （1 ) において R3がメタンスルホニルォキシ基または p-トルエンスルホニ ルォキシ基である化合物を、 式 （1 ) において R3がハロゲンである化合物に変 換する方法。
(h)法
式 (8)
Figure imgf000019_0001
(式中 Xはフッ素原子または塩素原子を表す。 ）で表される化合物と式 （7) に おいて Y 1が水酸基である化合物とを反応させる方法。
(a)法の縮合反応はエステルとァミンの混合物を加熱し、 生成するアルコール を留去させることで実施される。 反応は、 無溶媒あるいは溶媒存在下行うこと ができ、 そのとき使用する溶媒は、 反応の進行を妨げない溶媒であればどのよ うなものであってもよく、 単独あるいは混合して用いられる。例えばベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ジメチルホルムアミ ドのような非プロトン性溶媒が好ま しい。 最も好ましくは、 無溶媒で行うことである。 反応温度は、 アルコールが 留去できる温度であれば、 特に限定されるものではないが 5 CTC以上が好まし い。 また、 本反応は窒素気流下で行うのが好ましく、 減圧条件下でも反応が実 施される。 また、 例えば、 水、 グリコールの添加、 あるいは、 塩化アンモニゥ 厶、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムアミ ド、 ブチルリチウムなどの塩基の 添加によって反応が促進され、 例えば、 ヒドロキノン、 フエノチアジン、 2, 6—ジ一 t—プチル一 4一メチルフエノールなどの酸化防止剤の添加によって、 副反応が抑制される。
• (b)法の縮合反応は通常のアミ ド結合形成反応で行われる。 例えば、 ジシクロ へキシルカルボジィミ ド、 Ν,Ν'—カルボ二ルジィミダゾール、 ジフエ二ルリン 酸アジド、 シァノリン酸ェチルなどのアミ ド結合形成試薬を用いて行うことが できる。 または、 カルボキシル基を活性エステル、 酸無水物、 混合酸無水物ま たは酸塩化物等に誘導してァミノ基と反応するなどの一般的な方法によって実 施できる。 いずれの場合にあっても、 例えばトリェチルァミン、 N-メチルピぺ リジン等の塩基の添加によって反応が促進される。
(c)法は、 例えばトリェチルァミン、 N-メチルビペリジン等塩基の存在下、 ス ルホン酸塩化物をァミノ基と反応する一般的な方法で実施される。
(d)法の縮合反応は、例えば炭酸ナトリウム、水酸化ナ卜リゥム等の無機塩基、 金属水素化物、 ナトリウム、 リチウム、 カリウム等の金属またはナトリウムメ トキシド、 力リウム tert-ブトキシド等のアルコキシドのような塩基の存在下で 反応する一般的な方法で実施できる。 また、 式 （7 ) において Y 1が水酸基で表 される化合物を用いて反応する場合は、 トリフエニルホスフィンとジェチルァ ゾジカルボキシレート等を用いて行う光延反応など、 一般的な方法で実施でき る。
(e)法は、 例えば炭酸力リゥム等の無機塩基、 水素化ナトリゥム等の金属水素 化物等の塩基、 ヨウ化テトラプチルアンモニゥム等の四級アンモニゥム塩等の 存在下で反応する一般的な方法で実施される。 四級アンモニゥム塩を用いる場 合、 用いる四級アンモニゥム塩の量は触媒量であっても構わない。
(f)法のハロゲン化は、 例えば （1 ) 塩化水素、 臭化水素、 ヨウ化水素等ハロ ゲン化水素を用いる反応、 （2 ) 三塩ィ匕リン、 五塩ィヒリン、 三臭ィ匕リン、 五臭 化リン等のハロゲン化リンによる反応、 （3 ) ホスホン酸トリフヱニル一ハロ ゲン化アルキル、 トリフヱニルホスフィン一四ハロゲン化炭素および関連化合 物による反応、 （4 ) メタンスルホニルクロリ ド、 p—トルエンスルホニルクロ リド等のスルホン酸ハロゲンィ匕物、 およびスルホン酸エステルによる反応、 （
5 ) 塩化チォニル、 臭化チォニル等ハロゲン化チォニルによる反応等の一般的 なハロゲン化の方法で実施される。
(g)法は、 例えば LiCl、 LiBr、 NaBr等の金属塩またはテトラプチルアンモニ -ゥムクロリ ド等四級アンモニゥム塩のを用いてハロゲン置換反応する一般的な 方法で実施される。 ( )法は、 例えば炭酸ナトリゥム、 水酸化ナトリゥム、 等の無機塩基、 金属水 素化物、 ナトリウム、 リチウム、 カリウム等の金属およびナトリウムメトキシ ド、 カリウム tert-ブトキシド等のアルコ一ル金属等で、 式 (7)において Y 1が水 酸基である化合物を金属塩としたのち、式 ( 8)で表される化合物と反応する一般 的な方法で実施される。
式（1 )で表される化合物は、反応後、濾取あるいは抽出等の通常の操作により 単離することができ、 必要に応じて再結晶、 クロマトグラフィー等の操作によ り精製することができる。
かくして得られる式 ( 1 ) (式中、 Riは炭素数 1〜4のアルキル基、 nは 2ま たは 3の整数を表わし、 R2は一 （C H2) mR3 (mは 2または 3の整数、 R 3 は水酸基、 ハロゲン原子、 メタンスルホニルォキシ基または p—トルエンスルホ 二ルォキシ基を表わす。 ）のアミノフヱノール誘導体は、 式 (9)
Figure imgf000021_0001
(式中、 R5は式（4 ) と同じ。；)で表される一級ァミンと反応させることにより 収率よく式 （4) で表される抗不整脈剤へと誘導することができる。
以下、 本発明を実施例を挙げて説明する。
実施例 1
N-(4-ヒドロキシフエニル) -3-メトキシプロパンアミ ドの製造
4-ァミノフエノール 54.6g、 3-メトキシプロピオン酸メチル 118.1gを混合し、 窒素気流下 140°Cでメタノ一ルを留去しながら 24時間反応した。 100°Cまで冷却 した後、 反応液にトルエン 500mlを加え室温まで冷却した。 析出結晶を濾取し た後、 トルエン 50mlで洗浄し、 N-(4-ヒドロキシフエニル) -3-メトキシプロパン アミド 83.9g (収率 85.9%)を得た。
融点 108.5〜110.5°C
•NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm： 2.48(2H, t)、 3.24(3H, s)、 3.59(2H, t)、 6·67(2Η, d)、 7.36(2H，d)、 9.13(1H, s)、 9.66(1H, s) 実施例 2
N-[4-(2-ヒドロキシエトキシ）フエニル] -3-メ トキシプロパンアミ ドの製造
N-(4-ヒドロキシフエニル) -3-メトキシプロパンアミ ド 25.7g、 1,3-ジォキソラ ン -2-オン 28.5g、 ヨウ化テトラプチルアンモニゥム lO.Ogを混合し、 1 5 0 °Cから 160°Cで 5時間反応した。反応液を少量の酢酸ェチルに溶かし、 これをシ リカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製した。シリ力ゲルは 300メッシュ相当 のもの 750gを使用し、展開はへキサン:酢酸ェチル =1:1の混合溶媒で行った。 目 的フラクションを集め濃縮乾固して N-[4-(2-ヒドロキシエトキシ）フ： ニル] -3- メトキシプロパンアミド 47.2g (収率 75.0%)を得た。 融点 99〜： L00°C NMR(90MHz,CDCl3) δ pm： 2.60(2H, 、 3.41(3H, s)、 3.73(2H, t)、
3.86-4.09(4H, m)、 7.12(2H,め、 7.45(2H, d)
実施例 3
N-[4-(2-メタンスルホニルォキシエトキシ）フエニル] -3-メ トキシプロパンアミ ドの製造
N-[4-(2-ヒドロキシエトキシ）フエニル] -3-メトキシプロパンアミ ド 47.9gお よびトリェチルァミン 60.7gを 750mlのクロ口ホルムに溶かした。 攪拌下これ を氷冷し内温 10°Cでメタンスルホニルクロライド 45.8g を滴下した。 その後、 室温として 1時間反応した。 反応液を希水酸化ナトリゥム水溶液、 次いで水で 洗った。
クロ口ホルム層を無水硫酸マグネシウムで脱水してから濃縮乾固した。
結晶として N-[4-(2-メタンスルホニルォキシエトキシ）フ Xニル] -3-メトキシプ 口パンアミ ド 59.1g (収率 93.0%)を得た。
融点 116〜117°C
NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm： 2.50(2H, t)、 3.22(3H, s)、 3.24(3H, s)、
1.61(2H， t)、 4.19-4.21(2H, m)、 4.50-4.52(2H, m)、 6.90(2H, d)、
2·52(2Η， d)、 9.82(1H, s)
実施例 4
. N- [4- [2-(p-トルエンスルホニルォキシ)エトキシ]フヱニル] -3-メトキシプロパン アミ ド 実施例 3と同様の方法により実施例 4の化合物を得た。
融点 102〜： L04°C
NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm： 2.29(3H, s)、 2.49-2.52(2H, m)、 3.24(3H, s)、
3.60(2H, t)、 4.10-4.12(2H， m)、 4.30-4.32(2H, m)、 6.77(2H, d)、
7.46-7.51(4H, m)、 7.80(2H, d)、 9.81(1H, s)
実施例 5
N-[4-(2-クロ口エトキシ）フエニル] -3-メトキシプロパンアミ ドの製造
N-[4-[2-(p-トルエンスルホニルォキシ）ェトキシ]フェニル ]-3-メトキシプロパ ンアミ ド 59.0g、 塩化リチウム 12.5gを 200mlの DMFに溶かし 65〜70°Cで 3 時間反応した。 反応後、 反応液を 2500mlの氷水中に注ぎ、 析出した結晶を濾過 し、 次に水で洗った。 これを真空乾燥して N-[4-(2-クロ口エトキシ）フヱニル ]-3-メトキシプロパンアミ ド 31.5g (収率 81.8%)を得た。 融点 99.5〜： 100°C NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm： 2.51(2H, t)、 3.24(3H, s)、 3.61(2H, 、 3.91(2H，t)、 4.20(2H, t)、 6.89(2H， 、 7.51(2H, d)、 9.81(1H, s) 産業上の利用分野
以上のように、 本発明により、 医薬農薬の合成中間体として有用な式 （1 ) で表されるァミノフヱノール誘導体を安価に提供することができる。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 式 (1)
RiO(CH2)nCONH
Figure imgf000024_0001
(式中、 Riは炭素数 1〜4のアルキル基、 nは 2または 3の整数を表わし、 R2 は水素原子、 または一 （CH2) mRs (mは 2または 3の整数、 R3は水酸基、 ハロゲン原子、メタンスルホニルォキシ基または p_トルエンスルホニルォキシ 基を表わす。 ）で表わされるアミノフヱノール誘導体。
2. Riがメチル基であり、 nは 2の整数を表わし、 R2が水素原子である請求 項 1記載のァミノフエノール誘導体。
3. Riがメチル基であり、 n、 mはそれぞれ 2の整数を表わし、 R3が水酸基 、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 メタンスルホニルォキシ基または p_トル エンスルホニルォキシ基である請求項 1記載のアミノフ Xノール誘導体。
4. 式 （2)
Figure imgf000024_0002
(式中、 R2は水素原子、 または一 （CH2) mRs (mは 2または 3の整数、 Rs は水酸基、 ハロゲン原子、 メタンスルホニルォキシ基、 p—トルエンスルホニル ォキシ基または _N (C2H5) COOC (CH3) 3を表わす。 ） で表わされるァ -ミノフエノール誘導体と、
式 （3)
Figure imgf000025_0001
(式中、 Riは炭素数 1〜4のアルキル基、 nは 2または 3の整数を表わし、 R4 は炭素数 1〜4のアルキル基を表す。 ) で表されるカルボン酸エステルを縮合 剤を用いることなく反応させ、 式 （1)
Figure imgf000025_0002
(式中、 Riは炭素数 1〜4のアルキル基、 nは 2または 3の整数を表わし、 R2 は水素原子、 または— （CH2) mR3 (mは 2または 3の整数、 R3は水酸基、 ハロゲン原子、 メタンスルホニルォキシ基、 p—トルエンスルホニルォキシ基ま たは _N (C2H5) COOC (CH3) 3を表わす。 ）で表わされるアミノフエノ ール誘導体を製造する方法。
5. R2が水素原子もしくは、 R3が水酸基または一 N (C2H5) COOC (C H3) 3である請求項 4記載のァミノフヱノール誘導体を製造する方法。
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