WO2001066171A1

WO2001066171A1 - Nouveau filtre pour leucopherese

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Publication number: WO2001066171A1
Application number: PCT/JP2001/001880
Authority: WO
Inventors: Shizue Hayashi
Original assignee: Asahi Medical Co., Ltd.
Priority date: 2000-03-10
Filing date: 2001-03-09
Publication date: 2001-09-13
Also published as: EP1262204A1; US20030146150A1; AU2001241085A1; EP1262204A4

Description

明細書

新規白血球除去フィルター

, [技術分野]

本発明は白血球を効率的に除去する血液フィルターに関する。より詳しくは、全血などの白血球含有液から白血球のみを選択的に除去し、赤血球、血漿おょぴ血小板は容易に透過する白血球除去フィルターに関する。

[背景技術]

- 近年の輸血技術においては、輸血後の患者の身体的な負担軽減を目的とした、白血球の除去技術が最も重要な技術課題の一つとしてクローズアップされ、数多くの研究が行われてきた。例えば、輸血用の血液製剤においては、白血球が主要因となって引き起こされる移植片対宿主反応 ( GVHD ： Graft Versus Ho st D i s e as e) の誘発、非溶血性発熱性畐 'J作用、抗白血球性抗体の生産、ウィルス感染した白血球による感染症などの白血球による副作用や感染症を防ぐために、遠心分離、濾過、放射線照射などによる白血球の除去や不活性化が行われている。特に、濾過による白血球の除去は、簡便かつ低ロストなために、べッドサイドにおいても容易に実施できる有効な方法として広く実施されている。

白血球の除去技術のもう一つの重要性は、成分輸血に用いる血液製剤の保存安定性及ぴ安全性を向上させることにある。すなわち、白血球を含有する血液製剤の保管期間が長くなると、保管中に白血球が生産する発熱性のサイト力インの防止ができなくなり、更には、ウィルスや細菌を保持している白血球が死滅 ·破砕されて病原媒体が血液製剤中に拡散するなどの悪影響の予防が極めて困難になる。そのため、血液製剤中の白血球除去を可能な限り保管前に実施する必要性が指摘されており、この観点からも有効かつ無菌的な白血球の除去技術の開発が強く求められていた（「一目でわかる輸血」浅井隆善、比留間潔、星順隆共著、メディカル . サイエンス . インターナショナル社発行、 p 7 7 )。

しかしながら従来の白血球除去技術においては、供給者から採取した血液（全血）を、遠心分離操作によ,つて各成分に分画し、得られた各血液製剤から更に白血球を除去するという煩雑な,操作が必要であった。この従来の方法においては、分離精製操作の煩雑さや経済的な問題点に加え、さらに、血液各細胞へのダメージ、白血球からの有害成分の溶出、細菌の混入などの好ましからざる問題点を包含していた。

これらの問題点を解決するためには、供給者からの探血時に、フィルターによって白血球を除去し、そのまま輸血用の血液製剤を得ることができれば、全血の有効利用と血液製剤の安全性という両方の観点から最も優れた製品を提供することが可能となる。

残念ながら従来技術の範囲では、白血球の除去率を向上させることは、程度の差こそあれ、粘着性の高い血小板も共に除去されてしまうという傾向になるために、全血から直接、白血球のみを選択的に除去し、赤血球、血漿および血小板ば容易に透過するフィルター材料を得ることは困難であり、新しい血液フィルターの開発が強く求められていた。

例えは、特開平 1— 2 4 9 0 6 3 ( P a l 1社）には、フィルタ一基材に親水性単量体をグラフトし、フィルターの表面張力（C W S T ) を 9 0以上にした血液フィルターが開示されている。また、特公平 6— 5 7 2 4 8 ( (株）日本メディカルサプライ）には、水溶性非イオン性の重合体を同じく基材表面に化学結合で固定化（グラフト）したフィルターが提案されている。しかしながら、これらの技術では、濃厚血小板溶液から比較的高い血小板の回収率が期待されるものの、その高親水性のために白血球除去性能は充分ではなかった。そのため、全血等の白血球および血小板を含む血液成分から、混入している白血球を選択的に除去し、尚且つ血小板を高い効率で回収することはできず、全血から直接、白血球のみを選択的に除去し、赤血球、血漿おょぴ血小板は容易に透過するフィルター材料としての可能性については、示唆も教示もされていない。また、これらの方法では、グラフト反応のための特殊な装置（放射線、電子線照射設備等）が必要であり、また、グラフト率を上げるために照射時間 · 強度を調整していくと、基材の分解にともなう溶出等が起こるなどの本質的な問題を有しており、医療分野においてプロセス面、安全性、コスト面を工業的に満足しうる材料とはなっていなかった。

[発明の開示]

本発明は、血小板の粘着が少なく、全血および白血球および血小板を含む血液成分から、白血球のみを選択的に除去し、赤血球、血漿、特に、血小板を高い効率で回収する白血球除去フィルタ一を提供することを課題とする。

本発明者は、全血中に含有される各構成成分の多孔質ブイルターに対する挙動、特に、全血濾過時の白血球除去特性と血小板の粘着あるいは透過挙動に注目して鋭意検討を行った結果、疎水性構造単位と親水性構造単位とを含有するポリマー（A成分）と、多孔質基材（B成分）よりなる血液フィルターが、高い白血球除去能と高い血小板回収能を両立するという驚くべき事実を見いだし、本発明を完成した。

本発明における疎水性構造単位と親水性構造単位とを含有するポリマ一とは、例えば、次の一般式（ 1 ) 〜（4 ) で表される一種または二種以上の疎水性構造単位を少なくとも一単位以上含有するポリマーである _t

- C R ¹ R ² - C ³ R ⁴ - ( 1 )

- C R ^E = C R ⁶ - ( 2 ) 一 C≡ C一 ( 3 )

一 C R ⁷ R ⁸ R ⁹ ( 4 )

[式中、 R ¹〜R ⁹はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン原子、炭素数 1〜 1 2のアルキル基、炭素数 6〜1 2の芳香族化合物、炭素数 5〜 1 2のヘテロ環化合物、数平均分子量 5 0 0 ~ 5 0 0 0 0のマクロマーおょぴ

Zまたは、カルボン酸基、カルボ二ル基、酸無水物基、カルボン酸エステル基、エポキシ基、エーテル基、カーボネート基、スルホン酸、スルホン酸エステル基、置換アミド基、イソシァネート基、アルコキシシラン基から選択される官能基、またはこれらの誘導体基が付加した炭素数 1

〜1 2のアルキル基、炭素数 6〜1 2の芳香族化合物、炭素数 5 ~ 1 2 のへテロ環化合物、数平均分子量 5 0 0〜5 0 0 0 0のマクロマーである。]

本発明における疎水性構造単位とは、一般式（ 1 ) 〜（4 ) で表される疎水性モノマー単位であり、この構造は従来公知のいかなる方法によつて高分子鎖中に導入されてもよい。例えば、疎水性モノマーと親水性モノマーを共合する方法、疎水性構造単位及び親水性構造単位を含有するマクロマ一を単独重合、または疎水性構造単位を有するマクロマーと親水性モノマーあるいは親水性構造単位を有するマク口マーと共重合する方法、親水性モノマーを単独重合した後に高分子鎖の一部に疎水性モノマーをグラフトする方法、親水性モノマーを単独重合した後に高分子鎖の末端に疎水性モノマーを付加する方法、親水性モノマーを単独重合した後に高分子鎖の一部を変性や化学修飾（エステル化、アミド化、アルキル化、ハロゲン化、水素化等）して疎水性構造単位を導入する方法.などを例示することができ、目的、反応条件、プロセス、コスト等によつて適時最適な方法を選択することができる。 A成分であるポリマーの高分子鎖中における疎水性構造単位の配列は、必要に応じて、ランダム、交互、プロック、グラフト等、いかなる形態によるものであっても良く、特に制限されない。

一般式（ 1 ) 〜（4) で表される疎水性モノマー単位が架橋性官能基を有する構造単位である場合、この構造単位が導入された後に、架橋反応によつて二分子以上の架橋性官能基が反応して形成される化学構造も, 本発明の疎水性構造単位であり、かっこの様な疎水性構造単位は'、本発明における高い白血球除去能と血小板回収能を両立するための最も好ましい構造の一つである。

本発明における親水性構造単位は、例えば一般式（ 5 ) で表される親水性モノマー単位である。

- C R ^{1 0}- C R ^{1 3}R ¹⁴- ( 5 )

C O N R ^{1 1} R ^{1 2}

[式中、 R ^{1 Q}〜R ^{1 4}は、それぞれ独立に、水素、炭素数 1〜 9のアルキル基である。ただし、 R ^{1 1}と R ^{1 2}の少なくとも一つはアルキル基である。]

本発明の性能発現原理の詳細は明らかではないか、本発明の多孔質フィルター表面において、一般式（ 1 ) 〜（4) で表されるポリマー中の疎水性構造単位が疎水性相互作用等により白血球除去性能に効果的に作用し、一方、一般式（ 5 ) で表される非力チオン性 · 高親水性の親水性構造単位が血小板粘着の抑制に作用した結果、全血濾過時'における高い白血球除去性と効率よい血小板高回収性の両立を実現したものと考えられる。本発明の詳細を以下に具体的に説明する。

本発明における白血球除去フィルターとは、全血等の白血球おょぴ血小板を含む血液成分から、白血球のみを選択的に除去し、尚且つ血小板を高い効率で回収する多孔質のフィルターを意味する。

本発明のポリマー（ A成分）中の疎水性構造単位とは、下記一般式（ 1 ) 〜（4 )あるいはその誘導体によって表される構造単位であり、疎水性構造単位が架橋性官能基を有する場合は、架橋反応後の架橋点分子構造も本発明の疎水性構造単位の範囲である。

- C R ¹ R²— C R³R⁴— ( 1 )

— C R⁵= C R⁶— ( 2 )

一 C≡ C一 ( 3 )

一 C R⁷R⁸R⁹ (4 )

[式中、 R 〜 ⁹はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン原子、炭素数 1~ 1 2のアルキル基、炭素数 6〜 1 2の芳香族化合物、炭素数 5〜 1 2のヘテロ環化合物、数平均分子量 5 0 0〜 5 0 0 0 0のマクロマーおよび /または、カルボン酸基、カルボニル基、酸無水物基、カルボン酸エステル基、エポキシ基、エーテル基、カーボネート基、スルホン酸、，スルホン酸エステル基、置換アミド基、イソシァネート基、アルコキシシラン基から選択される官能基、またはこれらの誘導体基が付加した炭素数 1 ~ 1 2のアルキル基、炭素数 6〜 1 2の芳香族化合物、炭素数 5〜 1 2 のへテロ環化合物、数平均分子量 5 0 0〜 5 0· 0 0 0のマクロマーである。]

なお、一般式（ 1 ) 〜（4 ) で表される疎水性構造単位には官能基として親水基を有していたとしても、構造単位全体として疎水性であれば良い。

また、本発明の A成分中の疎水性構造単位は、一般式（ 1 ) 〜 (4 ) で表される疎水性モノマー単位あるいはその誘導体であるが、誘導体とは、疎水性構造単位同士の反応物、もしくは疎水性構造単位中の官能基とポリマー中の他の官能基との反応物などを指す。

これらの疎水性構造単位のポリマー（A成分）への導入方法は、疎水性モノマーと親水性モノマーを共重合する方法、疎水性構造単位及び親水性構造単位を含有するマクロマーを単独重合、または疎水性構造単位を有するマクロマ一と親水性モノマーあるいは親水性構造単位を有するマクロマーと共重合する方法、親水性モノマーを単独重合した後に高分子鎖の一部に疎水性モノマーをダラフトする方法、親水性モノマーを単独重合した後に高分子鎖の末端に疎水性モノマーを付加する方法、親水性モノマーを単独重合した後に高分子鎖の一部を変性や化学修飾（アルキル化、ハロゲン化、水素化等）して疎水性構造単位を導入する方法などの従来公知の方法を任意に選択して採用することができる。

本発明のポリマー（A成分）中に導入する好ましい架橋性官能基としては'、アルコキシシラン基及びその誘導体、イソシァネート基、ェポキシ基（ダリシジル基）、酸無水物基を例示することができる。これらの架橋性官能基の中で、アルコキシシラン基が反応性の点で好ましく、より具体的には、トリメトキシシラン基、トリエトキシシラン基を特に好ましい架橋性官能基として例示することができる。これらの架橋性官能基は、高分子鎖中に一種または二種以上導入されていても良く、特に制限されるものではない。

本発明の一般式（ 1 ) ~ ( 4 ) で表される疎水性構造単位を形^させるための疎水性モノマーとしては、例えば、エチレン、プロピレン、 1 ープテン、シクロペンテン、ノルポルネン等のォレフィン系モノマー、スチレン、 α —メチノレスチレン、ジビニノレベンゼン等のスチレン系モノマー、 Ν—ビニノレピリジン、 Ν—ビニノレ力プロラクタム、 Ν—ビニノレパレロラタタム等のへテロ環含有モノマー、ブタジエン、イソプレン、 1 , 3 —シクロへキサジェン、 1 , 3 —ォクタジェン、ノルポルナジェン等のジェン系モノマー、メタクリル酸エステノレ、アクリル酸エステル等のエステル系モノマー、環状シロキサン等を例示することができる。また架橋性官能基を有する疎水性モノマ一としては、 γ—メタクリロキシプ口ビルトリメトキシシラン、グリシジルメタクリレート、メタクリロキシプロピルイソシァネートを例示することができる。

これらの疎水性モノマーの中で、メタクリノレ酸エステノレ、アタリノレ酸エステル等のエステル系モノマー (メタクリレ一ト又はァクリレートのアルキルエステル類）が、本発明における好ましい疎水性モノマー類である。例えば、 2—ヒドロキシプロピルメタタリレート、メチルアタリレート、メチルメタクリレート、ェチノレアタリレート、ェチルメタタリレート、プチ/レアクリレート、プチゾレメタタリレート、 2 —ェチルへキシノレァクリレート、 2—ェチルへキシルメタクリレートが特に好ましい疎水性モノマーとして挙げることができる。これらのモノマーは、単独でも、あるいは 2種以上の混合物として使用することも可能である。特に好ましい疎水性モノマーとしては、 2 —ヒドロキシプロピルメタクリレート、メチノレメタタリレート、ェチゾレメタクリレート、プチノレメタクリレートを例示することができる。本発明における最も好ましい疎水性モノマーとしては、 2—ヒドロキシプロピメタタリレート、メチノレメタクリレートを例示することができる。

また、疎水性モノマーが架橋性官能基を有する場合は、 γ—メタクリロキシプロビルトリメトキシシラン、 _γ—メタクリロキシプロピルトリエトキシシラン、 γ—メタクリロキシプロピルメチルジメトキシシラン、 ₂ —メタクリロイルォキシェチルイソシァネート、グリシジルメタクリレートが好ましく、 γ—メタクリロキシプロビルトリメトキシシランが特に好ましいモノマーとして挙げられる。

本発明の一般式（ 5 ) で表される親水性構造単位を形成させるための親水性モノマーとしては、 N , N ' 一二置換アクリルアミド、 N—置換アクリルアミド、 N , N ' 一二置換メタアクリルアミド、 N—置換メタアクリルアミドを例示することができる。

本発明における好ましい親水性モノマー類としては、 N , N ' —二置換アクリルアミド、 N , N ' —二置換メタクリルアミド類を例示することができ、特に好ましい親水性モノマー類として N , N ' —二 g換ァクリルアミド類を例示することができる。

本発明における好ましい親水性モノマーの具体例としては、 N , N ' - ジメチルアクリルアミド、 N—メチルアクリルアミド、 N , N ' ージェチルアタリノレアミド、 N—ェチルアクリルアミド、 N—ィソプロピルァクリルアミド、 N , N ' —ジイソプロピルアクリルアミド、 N—プチルァクリルアミド、 N , N ' ―ジプチルァクリルアミド、 N-ァクリロイルモルホリン、 N , N ' —ジメチルメタクリルアミド、 N—メチルメタクリルアミドを例示することができる。本発明における特に好ましい親水性モノマーとしては、 N , N ' ージメチルアクリルアミド、 N， N，一ジェチルァクリルァミドを例示することができる。工業的な観点からは、 N , ' ージメチルアクリルアミドが本発明における最も好ましい親水性モノマーである。

本発明のポリマー（A成分）を重合反応によって合成するための方法は、従来公知の重合反応をそのまま探用することができる。例えば、ラジカル重合、イオン重合、配位重合、重縮合等を目的に応じて適宜採用し、必要な構造を有する親水性ポリマーを合成することができる。

また、本発明の疎水性モノマ一（架橋官能性基を有するモノマーを含む）と親水性モノマーを共重合させて形成される高分子鎖の構造は、ランダム、交互、グラフトもしくはプロック状の何れでも良い。また、ラジカル重合ゃィオン重合によって疎水性モノマーおょぴまたは親水性モノマ一を予め重合してマクロマーを合成した後に、このマクロマーと他方の疎水性モノマーおょぴ Zまたは親水性モノマーとを共重合させる方法などを適時採用することも可能である。

本 ¾明のポリマー（A成分）の数平均分子量は 1 0 0 0〜 1 0 0 0 0 0 0の範囲であり、 50 0 0〜 8 0 0 0 0 0の範囲が好ましく、特に好ましい範囲は 2 0 0 0 0〜 5 0 0 0 0 0である。数平均分子量が 1 0 0 0 以下であると、本発明の効果が十分に発現されず、また長期的安定性が失われてしまう。一方、数平均分子量が 1 0 0 0 0 0 0以上の場合には、ポリマーの溶解度が低下し、溶解状態の粘度も著しく上昇するために、血液フィルターの製造過程が困難になるなどの好ましからざる結果となる。

本発明の A成分であるポリマー中の一般式（ 1 ) 〜 ( 4 ) で代表される疎水性構造単位の比率 =一般式（ 1 ) 〜（ 4 ) の疎水性構造単位ノ（一般式（ 5 ) 親水構造単位 +—般式（ 1 ) 〜 ( 4 ) の疎水構造単位）は、 0. 5 ~ 9 9.5mol %の範囲が好ましく、 2〜 9 8 mol %の範囲がより好ましく、 5 ~ 9 5 mol%の範囲が特に好ましい。

疎水構造単位が 0. 5 mol%以下あるいは 9 9. 5 mol%以上の場合は、高い白血球除去性と効率よい血小板高回収性の両立が実現できない。

A成分のポリマー中の疎水性構造単位の比率は上記の範囲であるが、本発明のポリマー（A成分）は、全体として親水性である親水性ポリマ一が好ましい。

なお、 A成分の高分子主鎖中に、本発明の白血球除去フィルターの特性に影響を及ぼさない.範囲で、エーテル結合、エステル結合、アミド結合、イミド結合、ウレタン結合、スルホン酸エステル結合、スルフイド結合から選択される少なくとも一つの結合を有する構造単位を含有することも、特に制限されるものではない。本発明における多孔質基材（B成分）とは、一方面から他方面に連続する多攀の微細な孔を有し、 A成分の共存下に白血球を分離除去しうる孔径を有している多孔質の基材である。 B成分における孔の形状やその連通状態、基材の厚さ · 材質 · 形状 · 寸法等は、使用目的に応じて任意であり、特に制限されるものではない。例えは、本発明の B成分は、繊維状、フィルム状、シート状、ディスク状、円筒状、膜、粒状など任意の形状で使用することが可能である。

本発明の B成分においては、白血球除去フィルターとしての性能を効果的に発現するために、多孔基材としての獰切な孔径が必要となる。すなわち、本発明の目的に必要な B成分の好ましい平均孔径は、 0. 1 ~ Ι Ο Ο ίί ΐηの範囲であり、 0. 5〜 5 0 μ πιの範囲であることが特に好ましく、 1〜 2 5 μ mの範囲であることが特に好ましい。平均孔径が 0. ：!〜 1 0 0 mの範囲以外の場合には、高い白血球除去性と効率よい血小板高回収性の両立が実現できない。

なお、本発明の B成分における平均孔径は、水銀ポロシメータや透気度測定などの従来公知の方法によって測定し、算出された値である。

—方、 B成分の比表面積も、本発明の白血球除去能を効率的に発現させるためには非常に重要な因子である。本発明の B成分においては、比表面積が 0. ：!〜 1 0. 0 m ²ノ gの範囲であることが好ましく、 0. 5 〜 5. O in²Z gの範囲であることがより好ましく、 0. 8〜 3. 0 m ² / gの範囲であることが特により好ましい。比表面積が本発明の範囲外の場合、血液フィルターとしての実用的な濾過特性が得られないために、製品としての価値は低いものとなってしまう。なお、これらの B成分の比表面積は、 BET吸着測定等の比表面積計もしくは水銀ポロシメータ等の従来公知の方法によって測定し、算出される値である。

本発明の多孔質基材（B成分）は、上記の平均孔径、比表面積を有している材料であれば、特にその材質は制限されるものではない。すなわち、 B成分の材質は、有機材料、無機材料、もしくは有機 Z無機複合材料のいずれでもよく、また天然材料、合成材料または半合成材料であつてもよい。

より具体的には、天然、合成、. 半合成、再生の有機繊維または無機繊維、あるいはその複合繊維から形成される多孔質基材、有機または無機あるいはその複合体から形成される発泡体（フォーム、スポンジ等）である多孔質基材、溶出、分解、焼結、延伸、穿孔、相分離等により細孔が形成された有機または無機、あるいはその複合体からなる多孔質基材、さらには、有機または無機、あるいはその複合体からなる微粒子や細片を充填および/または結合した多孔質基材を例示することができる。例えば本発明の B成分が、繊維によって形成されている場合、それらの繊維それ自身の性状は特に制限ざれず、例えは有機繊維または無機繊維、あるいはその複合繊維の短繊維、中空繊維、長繊維などを必要に応じて適宜採用することができる。また、繊維によって形成された場合の B成分の形態は、平均孔径、比表面積が本発明の範囲内であれば、繊維の単なる充填集合体、不織布、編織物等のいずれであってもよい。

本発明における B成分が不織布である場合、それを構成している繊維自身の繊維径は 0 . 1〜 1 0 μ ιηであり、かつ嵩密度は 0 . 0 5〜l g Z c m 3の範囲であることが好ましく、繊維径が 0 . 5〜 5 ιηであり、かつ嵩密度が 0 . 1 ~ 0 . 8 g c m 3の範囲であることが、本発明の効果を得るためには特に好ましい。

本発明の白血球除去フィルターにおいて、全血等の白血球および血小板を含む血液成分から、白血球のみを選択的に除去し、尚且つ血小板を高い効率で回収するためには、 A成分は B成分の多孔質内部も含む表層に可能な限り均一に存在していることが必要であり、各血液成分に対する表層の適切な特性と、 A、 B成分から形成された適切な細孔サイズによって、本発明の、全血濾過時における高い白血球除去性と効率よい血小板高回収性の両立が実現される。この場合、本発明の白血球除去フィルターを形成する A成分と B成分の比率も、本発明の効果を最大限に発現させるための重要な因子の一つである。

本発明のポリマー（A成分）と多孔質基材（B成分）の比率（A成分の B成分に対する重量比）は 0 . 0 0 1 〜 1 . 0の範囲が好ましく、 0 . 0 0 1 〜 0 . 8の範囲が特に好ましく、最も好ましい範囲は 0 . 0 1 〜 0 . 5である。 A成分の B成分に対する重量比が 1 . 0以上の場合、 A 成分が B成分の細孔を塞ぎ、多孔質基材としての性質を阻害するばかりでなく、製品のコストが上昇するなどの工業的な観点からも好ましからざる結果となる。一方、 A成分の B成分に対する重量比が 0 . 0 0 1以下の場令、 A成分が B成分の表層に存在しない部分が発生する可能性があり、本発明の白血球除去フィルターとしての効果を充分に発現できない可能性がある。

本発明の白血球除去フィルターにおいて、高い白血球除去性と効率よい血小板高回収性の両立するための製品を製造する好ましい方法としては、本発明の疎水性構造単位を有するポリマー（A成分）を含有する溶液（有機溶液、水溶液、あるいはそれらの混合溶液）、あるいは A成分を適切な方法により流動状態とした後に、本発明の多孔質基材（B成分）に含浸または吹き付け、あるいは多孔質基材（B成分）内部に圧送する方法、あるいは A成分微粉末を B成分に塗布し、次いで加熱して A成分を溶解させる方法などによって、親水性ポリマー（A成分）を多孔質基材（B成分）上（表層：多孔質内部の表層も含む）にコーティングする方法を例示することができる。またこれらの方法は、それらを複数組み合わせ使用することも特に制限されない。従来技術による血液フィルタ一の表面改質方法では、電子線照射、ガンマ一照射等の非常に高価かつ煩雑な装置 ·方法が必要であった^、本発明の製造方法によれば、 B成分の表層に工業的に極めて有利なコーティングという方法によって、簡便に A成分を存在させ、白血球除去フィルタ一としての優れた性能を発現させることができる。

本発明の製造方法においては、 A成分の B成分上（表層：多孔質内部も含む）へのコーティング後に、送風、ロール、加熱等の乾燥工程を組み合わせてもよい。また、本発明の A成分の疎水性構造単位が架橋性官能基を有する場合、本発明のコーティング工程、乾燥工程あるいは加熱工程等において、架橋性官能基の架橋反応を進行させることができ、この製造工程によつて得られる架橋構造を有する白血球除去フィルタ一は. 本発明における特に好ましい性能を発現することができる。

本発明の製造方法によつて得られる血球フィルターにおいて、 A成分が疎水性構造単位と架橋性官能基を有する疎水性構造単位の两方を含有し、この A成分を B成分へコーティングし、次いで架橋反応によって安定な A成分の表層を B成分上へ形成した血液フィルターは、高い白血球除去性と効率よい血小板高回収性の両立しているばかりでなく、耐滅菌処理性、耐オートクレーブ性（耐熱性）、長期安定性などの優れた特性を有し、本発明における最も好まし白血球除去フィルターである。

本発明の新規な白血球除去フィルターの性能発現メ力ニズムについては、幾つかの可能性が示唆されるが、おそらく多孔質基材（B成分）の表面（血液各成分との接触面）に A成分が存在していることが.最も重要な要因であると思われる。そして、 A成分への疎水性構造単位の導入により、ポリマー（A成分）における表面親水性は、親水性でありながら微弱に疎水化して疎水性相互作用等の白血球捕獲に有利な分子特性を獲得したものと考えられる。一方、 A成分への親水性構造単位の導入により、ポリマー（A成分）における表面特性が血漿中のタンパクとの相互作用を低下させ、血小板の活性化を誘起する血漿タンパクのフィルター表面への吸着を抑制して、全血から高い効率で血小板回収が実現されたものと推測される。もちろん、適切な細孔径は、全血からの白血球の効率的な除去に重要な役割を果たしている。

本発明の新規白血球除去フィルタ一は、全血に対して効果的に使用することができるばかりでなく、各血液製剤あるいは白血球が混在する血小板浮遊液から白血球を選択的に除去する目的において使用することも特に制限されない。例えば、採血直後に遠心分離によって得られた濃厚血小板溶液からの白血球除去に用いてもよい。また、本発明の白血球除去フィルタ一は、全血もしくは白血球の混在する血小板浮遊液等の濾過時に、微凝集成分の除去を目的とするプレフィルターと組み合わせて使用しても良い。更に、本発明の白血球除去フィルタ一は、独立してフィルターハウジングに充填されてもよいが、採血バッグ及び血液成分分離用パッグが無菌的に接続されてなる血液成分分離用バッグ装置に組み込んで使用することも可能である。

[発明を実施するための最良の形態] .

以下本発明を実施例及び比較例に基づいて説明するが、本発明はこれに限定して解釈されるものではない。

実施例

[合成例.1 ] ： N, N ' —ジメチルァクリルァミド（DMA A) とブチルメタクリレート（BMA) の共重合体の合成

撹拌機、窒素導入管の付いた 1 Lセパラブルフラスコ中に、 DMAA 6 9. 4 g ( 0. 7 m o l )、 BMA4 2. 8 g ( 0. 3 m o l ) を入れ、エタノール（E t OH) 2 0 0 m l を加えて溶解した。次いで、この混合溶液に窒素ガスを 3分間吹き込んで反応系を窒素で置換した。窒素雰囲気下、この混合溶液を撹拌しながら 6 0 °Cに加熱 ·保持した。重合開始剤として 2， 2—ァゾビスイソブチロニトリル（ A I B N ) 0. 8 g

( 0. 0 5 m o l ) の E t OH l O O m l溶液を 3時間かけて連続的に滴下した。滴下終了後、更に 2時間重合反応を行った。反応終了後、反応液を 2 5 °Cまで冷却し、次いで大量の水の中に投入してポリマーを沈殿させた。反応混合物からポリマーを口取し、 n-へキサンで洗浄した後に乾燥した。得られたポリマーは、 DMAA/BMA= 5 6. 4 / 4 3. 6 (m o 1 。/。比）の共重合体 — NMRの測定結果より算出）であり、数平均分子量（Μη) は 5 6 3 0 0、重量平均分子量（Mw) は 1 2 9 0 0 0であった（標準 MM Aを使用した G P C測定.の結果より算出）。

[合成例 2 ] : DMAAとメチルメタクリレート（MMA) の共重合体の合成

モノマーとして、 DMAA 5 4. 6 g ( 0. 5 5 m o 1 ) と MMA4 5. 0 g ( 0. 4 5 m o 1 ) を用いた以外は、合成例 1 と同様に重合反応とポリマーの分析を行った。得られたポリマーは、 DMAAZMMA = 3 8. 8 / 6 1. 2 (m o l %比）、 Mn 6 8 9 0 0、 Mw l 3 7 0 0 0であった。

[合成 flJ 3 ] : DMAAと 2—ヒドロキシプロピルメタクリレート（HP MA) の共重合体の合成

モノマーとして、 DMAA 4 9. 6 g (0. 5 0 m o 1 ) と HPMA 7 2. 1 g ( 0. 5 0 m o 1 ) を用いた以外は、合成例 1 と同様に重合反応を行った。反応終了後、反応液を 2 5 °Cまで冷却し、次いで大量の n-へキサン中に投入してポリマーを沈殿させた。反応混合物からポリマ一を口取し、精製水で洗浄した後に乾燥した。得られたポリマーは、 D MA A/H PMA= 3 6. 8 / 6 3. 2 m o 1 (m o 1 %比）の共重合体であり、 Mn l 3 9 0 0 0、 M w 4 0 4 0 0 0.であった（合成例 1 と同様にポリマーを分析）。

[合成例 4]:DMAAと _Ί—メタクリロキシプロピルトリメトキシシラン（MP T S) の共重合体の合成

モノマーを DMAA 9 4. 2 g ( 0. 9 5 m o l ), MP T S 1 2. 4 g (0. 0 5 m o 1 ) とした以外は、合成例 1 と同様に重合反応を行つた。反応終了後、反応液を 2 5 °Cまで冷却し、次いで大量の n-へキサン中に投入してポリマーを沈殿させた。反応混合物からポリマーを口取し、 _n -へキサンで洗浄した後に乾燥した。得られたポリマーは、 D M A Aノ MP T S = 9 5. 9 / 4. 1 (m o 1 %比）の共重合体であり、 Mn l 7 5 0 0、 Mw 7 6 2 0 0であった。

[合成例 5] : DMAA、 MP T S , MM Aの 3元共重合体の合成モノマーを DMAA 6 9. 1 g ( 0. 7 m o l )、 MP T S 1 2. 4 g (0. 0 5 m o 1 )、 MMA 2 5. 3 g ( 0. 2 5 m o 1 ) とした以外は、合成例 4 と同様に重合反応とポリマーの分析を行った。得られたポリマ一は、 DMAA/MP T S /MMA = 6 2. 8 / 3. 9 / 3 3. 3 m o 1 (m o 1 %比）の共重合体であり、 Mn 4 2 6 0 0、 Mw l l 8 0 0 0であった。

[合成例 6] : N—ァクリロイルモルホリン（ A CMO) と B MAの共重合体の合成

モノマーを A CMO l 2 0 g ( 0. 8 5 m o 1 ), B M A 2 1. 3 g ( 0.

1 5 m o 1 )、重合溶媒を N， N—ジメチルホルムアミド（DMF) とした以外は合成例 1 と同様に重合反応を行った。反応終了後、反応液を 2

5 °Cまで冷却レ、次いで大量の E t OH中に投入してポリマーを沈殿させた。反応混合物からポリマーを口取し、水で洗浄した後に乾燥した。得られたポリマーは、 ACMOZBMA= 8 3. 9 / 1 6. 1 (m o 1 % 比）の共重合体であり、 Mn 3 7 9 0 0、 Mw 9 9 4 0 0であった（合成例 1 と同様にポリマーを分析）。

[合成例 7] ： ACMOと MMAの共重令体の合成

モノマーを ACM09 8. 8 g ( 0. 7 m o 1 )、 MM A 3 0. 0 g ( 0. 3 m o l ) とした以外は、合成例 6 と同様に重合反応とポリマーの分析を行った。

得られたポリマーは、 ACMOZMMA= 5 8. 4/4 1. 6 (m o 1 % 比）の共重合体であり、 Mn 7 2 5 0 0、 Mw 1 5 9 0 0 0であった。

[合成例 8 ] ： ACMOと MP T Sの共重合体の合成

モノマーを ACM01 3 4. 6 g ( 0. 9 5 m o l ), MP T S 1 2. 4 g ( 0. 0 5 m o 1 ) とした以外は、合成例 6 と同様に重合反応を行つた。反応終了後、反応液を 2 5 °Cまで冷却し、次いで大量の n-へキサン中に投入してポリマーを沈殿させた。反応混合物からポリマーを口取し、精製水で洗浄した後に乾燥した。得られたポリマーは、 A C M Oノ M P T S = 9 5. 2/4. 8 (m o l %比）の共重合体であり、 Mn 7 3 1 0 0、 Mw l 5 9 0 0 0であった（合成例 1 と同様にポリマーを分析丄

[合成例 9 ] ： DM A Aと MM Aマクロマーと共重合体の合成 · モノマーを DMAA 7 9. 3 g ( 0. 8 m o l )、 Mn 6 0 0 0の市販 MM Aマクロマー 2 0. 0 g (MM Am o 1 %に換算して 0. 2 m o 1 ) とし、反応溶媒に DMFを用いた以外は、合成例 1 と同様に重合反応とポリマーの分析を行った。得られたポリマーは、 DMAA/マクロマー中の MMA- 7 7. 0 / 2 3. 0 (m o 1 %比）の共重合体であり、 M n 3 1 0 0 0、 Mw 8 7 0 0 0であった。

[合成例 1 0] :疎水性構造単位が 9 9. 5 m o 1 %以上のポリマーの合成モノマーを D MA A O . 5 9 4 g ( 0 . 0 0 6 m o 1 )、 B MA 1 4 1 .

3 g ( 0 . 9 9 4 m o 1 ) とした以外は、合成例 1 と同様に重合反応とポリマーの分析を行った。得られたポリマーは、 D MA A/ B MA = 0 . 4 / 9 9 . 6 (m o l %比）の共重合体であり、 M n 8 6 0 0 0、 Mw 1 7 9 0 0 0であった。

[合成例 1 1 ] ：疎水性構造単位が 0 . 5 %未満のポリマーの合成（ 1 ) モノマーを D MA A 9 8 . 9 g ( 0 . 9 9 8 m o l )、 B MA 0 . 2 8

4 g ( 0 . 0 0 2 m o 1 ) とした以外は、合成例 1 と同様に重合反応とポリマーの分析を行った。得られたポリマーは、 D MA A/ B MA - S 9 . 6 0 . 4 (m o 1 %比）の共重合体であり、 M n 2 9 5 0 0、 M w 7 8 2 0 0であった。

[合成例 1 2 ] _: 疎水性構造単位が 0 . 5 %未満のポリマーの合成（ 2 ) モノマーを D MA A 9 8 . 7 g ( 0 . 9 9 6 m o l )、 M P T S 0 . 9 9 4 g ( 0 . 0 0 4 m o 1 ) とした以外は、合成例 4 と同様に重合反応とポリマーの分析を行った。得られたポリマーは、 D MA A/M P T S = 9 9 . 7 / 0 . 3 (m o 1 %比）の共重合体であり、 M n 2 1 8 0 0、 Mw 7 4 2 0 0であった。合成例 1 ~ 1 2の結果をまとめて表 1に示す。

表 1 合成例ポリマ-

製造例 .

[製造例 i ]

1 5 c m X 2 0 c mのサイズのポリエチレンテレフタレート（P E T) 製の不織布（平均繊維径約 1 . 2 // m、約 A O g Zm ²目付け、厚み 1 9 0 μ m) を、合成例 1 で得られたポリマーの E t O H溶液（ポリマー濃度 5 w t % ) 2 0 0 m 1 中に 3分間浸漬し、次いで、ニップロールに挟んで余分なポリマー溶液を除去した後、 4 0 °Cで 5時間真空乾燥し、ポリマーが 1 6 . 3 w t %コ一ティングされた血液フィルター（A) を作成した。 .（コート量は、コート量（_w t %) = (コート後不織布重量（ g ) — コート前不織布重量（ g )) /コート前不織布重量（ g ) X 1 0 0すなわち A成分 Z B成分重量比 X I 0 0で示す。）

[製造例 2〜 3 ]

合成例 2 と 3で得られたポリマーをそれぞれ使用した以外は、製造例 1 と同様の方法で、ポリマーがそれぞれ 2 2 . 7 w t % , 2 0. 7 w t % コーティングされた血液フィルター（B )、 ( C ) を作成した。

[製造例 4 ]

製造例 1で使用した不織布を、合成例 4で得られたポリマーを、 0 . 0 0 2 m o 1 / 1 になるように希塩酸を添加した水 Z E t O H溶液（ 2 / 8体積比）に溶解し、ポリマー濃度 5 w t %になるように調製した。このポリマー溶液 2 0 0 m l 中に 3分間浸漬し、次いで二ップロールに挟んで余分なポリマー溶液を除去した後、これを 8 0でで 1時間加熱乾燥し、ポリマーが 2 4. O w t %コーティングされた血液フィルタ一（D ) を作成した。

[製造例 5 ]

合成例 5で得られたポリマーを使用した以外は、製造例 4と同様の方法で、ポリマーが 2 1 . 6 w t %コーティングされた血液フィルター（ E ) を作成した。

[製造例 6 ]

製造例 1で使用した不織布を、合成例 6で得られたポリマーのジォキサン溶液（ポリマー濃度 5 w t %) 2 0 0 m l 中に 3分間浸漬した。次いで、ニップロールに挟んで余分なポリマー溶液を除去した後、 4 0でで 5時間真空乾燥し、ポリマーが 2 2. 0 w t %コ一ティングされた血液フィルター（F) を作成した。

[製造例 7 ]

合成例 7で得 ¾れたポリマーを使用した以外は、製造例 6 と同様な方法で、ポリマーが 2 0.0 w t %コーティングされた血液フィルター（ G ) を作成した。

[製造例 8 ] '

合成例 8で得られたポリマーを、 0. O O ^ m o l Z l になるように希塩酸を添加した水/ジォキサン溶液（ 2 Z 8体積比）に溶解し、ポリマー濃度 5 w t %になるように調製した。このポリマー溶液 2 0 0 m ί 中に 3分間浸漬した。次いで、ニップロールに挟んで余分なポリマー溶液を除去した後、 8 0 °Cで 1時間加熱乾燥し、ポリマーが 1 5. 0 w t % コーティングされた血液フィルター（H) を作成した。

[製造例 9 ]

合成例 9で得られたポリマーを使用した以外は、製造例 1 と同様の方法で、ポリマーがそれぞれ 1 7. 0 w t %コーティングされた血液フィルター（ I ) を作成した。

[製造例 1 0〜： L 1 ]

合成例 1 0、 1 1で得られたポリマーをそれぞれ使用した以外は、製造例 1 と同様の方法で、ポリマーがそれぞれ 1 8. O w t %、 2 1. 0 w t %コーティングされた血液フィルター（ J )、 (K) を作成した。 [製造例 1 2]

合成例 1 2で得られたポリマーを使用した以外は、製造例 4と同様の方法で、ポリマーが 1 9. 0 w t %コーティングされた血液フィルター (L) を作成した。

[製造例 1 3 ] ·: グラフト法による血液フィルターの作成

5 Lフラスコ中に 5 w t %DMAAのエタノール溶液を入れ、製造例 1で使用した不織布を浸漬した。次いで、この溶液に窒素ガスを 3分間吹き込んで反応系を窒素で置換した。反応液に γ線を 3. 6 k G y ( l . 2 k G y_/時間）照射し、不織布表面にグラフト重合反応を行った。反応終了後、不織布を取りだし、精製水で繰り返し洗浄し、 4 0°C 5時間真空乾燥した。得られた血液フィルター（M) の DM A Aポリマーのグラフト率は 9. 0 w t %であった（グラフト率 = (グラフト後重量ノグラフト前重量一 1 ) X 1 0 0 (%))。

[製造例 1 4]

合成例 2で得られたポリマーをポリマー濃度 0. 0 2 w t % E t OH 溶液として用いたこと以外は製造例 1 と同じ方法で、ポリマーが 0. 0 4 w t %コーティングされた血液フィルター（N) を作成した。

[製造例 1 5 ]

合成例 2で得られたポリマ一をポリマー濃度 6 0 w t % E t O H溶液として用いたこと以外は製造例 1 と同じ方法で、ポリマーが 1 0 2. 0 _w t %コーティングされた血液フィルタ一（O) を作成した。血液評価方法

以下の 2つの評価方法を用いて、製造例で作成した血液フィルターの性能評価を行った。

[血液評価方法（ 1 )] 製造例で作成したポリマ一コーティング不織布を、 2 5 πιιηΦの円形にカットし、これを 4枚重ねてテフロン性のカラムに充てんし、ヒト新鮮全血（以降すベての血液評価で用いる新鮮全血とは、抗凝固剤として C P D溶液（組成：クェン酸ナトリウム 2 6. 3 g / L クェン酸 3. 2 7 g / L , グルコース 2 3. 2 g / L , リン酸二水素ナトリウム二水和物 2. 5 1 g / L ) 1 4 m 1 を入れた血液バッグに血液 1 0 0 m 1 を採血して調整した全血、採血後 2 0 °C、 2時間保存を示す。）をシリンジポンプを用いて、室温にて流速 2. 7 m l /m i nで流し、 6 m l を回収した。フィルタ一の性能を白血球除去能（一 L o g R e d u c t i o n ) 及ぴ血小板回収率（％) で示し、濾過前液及ぴ濾過後液の白血球濃度及ぴ血小板濃度を測定し、 A =濾過前の白血球濃度、 B =濾過後の白血球濃度、 C =濾過前の血小板濃度、 D = '濾過後の血小板濃度とするとき、それぞれ、白血球除去能 =一 L o g (B— A)、血小板回収率 = (D / C ) X I 0 0 (%) で表される式によって求めた。

濾過前血液の白血球濃度の測定はチュルク法によって 1 0倍希釈した希釈液をビュルケルチュルク型の血球計算板に注入し、光学顕微鏡を用いて大区画 8区画中に存在する白血球数.を測定した。また、濾過後液の白血球濃度の測定は以下に示すナジエツト法を用いた。即ち、濾過後血液を 1 m 1 を Leucoplate (S0BI0DA)により 1 0倍に希釈混和した後、室温で 2 0〜 3 0分静置する。これを瑋心分離により白血球を沈降させ、それ以外の血液成分の混入した上澄みを除去した後に、再度 Leucoplate にて l m Lに調製した液（無希釈倍率）をナジエツト計算板に添加し光学顕微鏡を用いて白血球数を測定した。血小板濃度は、自動 Ik球数測定装置（東亜医用電子株式会社 S y s m e x K 4 5 0 0 ) にて測定を行つた。へマトクリットは微量血液検査用ガラス毛細管に血液を入れ、遠心処理を行い、へマトクリットリーダーを用いて測定した。 [血液評価方法（ 2 )]

製造例で作成したポリマーコーティング不織布または未コ一ト不織布を、それぞれ 2 Ο πιιηΦの円形にカツトしたものをポリマーコ一ティング不織布 3 2枚（.実施例用）あるいは未コート不織布 3 2枚（比較例 7 用）重ねてテフロン性のカラムに充填し、ヒト新鮮全血をシリンジボンプで 0. 7 4 m lノ m i nの一定流速で流し、 1 3. 3 m l を回収した。 ' フィルターの性能は白血球除去能（対数減少率； — L o g R e d u c t i o n) 及ぴ血小板回収率（％) で表し、濾過前液及ぴ濾過後液の白血球濃度及ぴ血小板濃度を測定し、 A =濾過前の白血球濃度、 B =濾過後の-白血球濃度、 C ==濾過前の血小板濃度、 D =濾過後の血小板濃度とするとき、それぞれ、白血球除去能能 =— L o g (B— A)、血小板回収率

(%) = (D / C ) X I 0 0 (%) で表される式によって求めた。

なお濾過前液の白血球濃度の測定は、残存白血球測定用試薬システム LeucoC0UNT^Tmkit ( BD Bioscience, 米国）及ぴフローサイトメーター FACSCalibur ( BD Bioscience , 米国）、解析ソフ CELL Quest ( BD Bioscience, 米国）を用い測定した。また血小板濃度は、自動血球計数 ¾ftMAXM A/L-Retic. (BECKMAN COULTER, 米国）を用い測定した。実施例

[実施例 1 ]

製造例 1で作成したポリマーコーティング不織布 Aについて評価方法 ( 1 ) 及ぴ（ 2) により血液評価を行い、結果を表 2に示した。

[実施例 2〜 5 ]

製造例 2 ~ 5で作成したポリマーコ一ティング不織布 B〜 Eについて評価方法（ 2 ) により血液評価を行い、結果を表 2に示した。 [実施例 6 ]

製造例 6で作成したポリマーコーティング不織布 Fについて評価方法

( 1 ) により血液評価を行い、結果を表 2に示した。

[実施例 7〜 9]

製造例 7〜 9で作成したポリマーコーティング不織布 G〜 I について評価方法（ 2 ) により血液評価を行い、結果を表 2に示した。

[比較例：！〜 3 ]

製造例 1 0 ~ 1 2で作成したポリマーコーティング不織布】、 K、 L について評価方法（ 2) により血液評価を行い、結果を表 2に示した。

[比較.例 4] '

製造例 1 3で作成したポリマーグラフト不織布 Μについて評価方法

( 2 ) により血液評価を行い、結果を表 2に示した。

[比較例 5〜 6 ]

製造例 1 4、 1 5で作成したポリマーコーティング不織布 Ν、 Οについて評価方法（ 2 ) により血液評価を行い、結果を表 2に示した。

[比較例 7 ]

未コート不織布 Ρ (各製造例で用いた平均繊維径約 1. 2 μ ιη、約 4 O g Zm²目付け、厚み 1 9 0 μ πι) について評価方法（ 2 ) により血液評価を行い、結果を表 2に示した。

表 2実施例と比較例の血液評価結果

フィつルタ^ *一 n— 畺 vは白血除去 ¾ε

No 評価方法ポリマー組成グラフト量（％) (-logRed..) (%)

DMAA BMA

実施例 1 A (1) 56.4/43.6 16.3 1.4 78.0

Π L ΜΑΔ/R A

A (2) 56.4/43.6 16.3 3.9 99.0 r Uvft jAA Λ/ MMA A

実施例 2 B (2) 38.8/61.2 22.7 3.0 94.2

Π UΜMAΔA Δ /U nDrhW4IA A

実施例 3 C (2) 36.8/63.2 20.7 3.7 98.1 実施例 4 D (2) 95.9/4. 1 ' 24.0 3.4 90.0

Π L IVIAΔ\/ΔA/ /ΚVΛl Dl""T 1Q/ /Κ IVΛIIVIΛΛ

実施例 5 E (2) 62.8/3.9/33.3 21.6 3.1 88.4

ACMO/BMA

実施例 6 F (1) 83.9/16. 1 22.0 1.2 84.6

ACMO/MMA

実施例 7 G (2) 58.4/41.6 20.0 2.0 90.0

ACMO/ PTS

実施例 8 H (2) 95.2/4.8 15.0 3.3 95.0

D AA/MMA

、 YyUヾ一 Η·¹ ( MlVI \半 1ϋΙ β¾异

実施例 9 I (2) 77.0/23.0 17.0 2.0 80.0

ΠΜΔΔ /R A

比鲛例 1 J (2) 0.4/99.6 18.0 2.5 5.0

DMAA/BMA

比較例 2 K (2) 99.6/0.4 21.0 1.0 55.0

DMAA/MPTS

比較例 3 し (2) 99.7/0.3 19.0 1.0 45.0 比較例 4 M (2) グラフト DMAA 9.0 (グラフト量） 0.8 60.0

DMAA/MMA

比較例 5 N (2) 38.8/61.2 0.04 2.5 0.3

DMAA/MMA

比較例 6 O (2) 38.8/61.2 102 2.1 15.0 比較例 7 P (2) 未コート 0.0 3.1 0.2

T P01/01880

[産業上の利用の可能性〕

本発によれば、全血に代表され'る白血球含有液から赤血球、血小板及ぴ血漿を透過し、選択的に白血球成分を効率よく除去するためのフィルター材を提供することができる。

Claims

請求の範囲

1. 疎水性構造単位と親水性構造単位とを含有するポリマー、及び多孔質基材ょりなることを.特徴とする白血球除去フィルター。

2. ポリマーが、高分子鎖中に疎水性構造単位と親水性構造単位を含有するポリマーである請求項 1記載の白血球除去フィルター。

3. ポリマーが、疎水性モノマーと親水性モノマーとの共重合体であることを特徴とする請求項 1又は 2記載の白血球除去フィルター。

4. ポリマーが、変性あるいは化学修飾によって疎水性構造単位を導入したポリマーであることを特徴とする請求項 1 に記載の白血球除去フィルター。

5. ポリマーにおける疎水性構造単位が、ランダム、交互、グラフト、もしくはプロック状に高分子鎖中に組み込まれていることを特徴とする請求項 1 ~ 4のいずれかに記載の白血球除去フィルター。 '

6. ポリマーに含有される疎水性構造単位が、一般式（ 1 ) 〜（4 ) で表される疎水性モノマー単位もしくはその誘導体の少なくとも一種類であることを特徴とする請求項 1〜 5のいずれかに記載の白血球除去フィルター。

- C R ¹ R²- C R³R⁴- ( 1 )

- C R⁵= C R⁶- ( 2 ) 一 C≡ C一 ( 3 )

一 C R⁷R⁸R⁹ (4 )

[式中、 R ¹〜R ⁹はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン原子、炭素数 1〜 1 2のアルキル基、炭素数 6〜 1 2の芳香族化合物、炭.素数 5〜 1 2のヘテロ環化合物、数平均分子量 5 0 0〜 5 0 0 0 0のマクロマーおょぴ /または、カルボン酸基、カルポニル基、酸無水物基、カルボン酸エステル基、エポキシ基、エーテル基、カーボネート基、スルホン酸、スルホン酸エステル基、置換アミド基、イソシァネート基、アルコキシシラン基から選択される官能基、またはこれらの誘導体基が付加した炭素数 1

〜 1 2のアルキル基、炭素数 6 ~ 1 2の芳香族化合物、炭素数 5〜 1 2 のへテロ環化合物、数平均分子量 5 0 0〜 5 0 0 0 0のマクロマーである。]

7. ポリマーにおける疎水性構造単位が、 2— ヒドロキシプロピルメタクリレート、メチルメタクリレート、プチルメタタリレートから選択される少なくとも一種の疎水性モノマーあるいはそれから誘導される構造単位を有することを特徴とする請求項 1 ~ 6のいずれかに記載の白血球除去フィルター。

8. ポリマーにおける疎水性構造単位の少なくとも 1単位が、アルコキシシラン基、エポキシ基、酸無水物基、イソシァネート基から選択される少なくとも一種の架橋性官能基を有することを特徴とする請求項 1 〜 6のいずれかに記載の白血球除去フィルター。

9. 架橋性官能基がアルコキシシラン基またはエポキシ基であることを特徴とする請求項 8に記載の白血球除去フィルター。

1 0. ポリマーに含有される親水性構造単位が一般式（ 5 ) で表される親水性モノマー単位もしくはその誘導体の少なくとも一種類であることを特徴とする請求項 1〜 9のいずれかに記載の白血球除去フィルタ一 _t

- C R^{1 0}- C R ^{1 3}R ^{1 4}- ( 5 )

C O N R ^{1 1} R ^{1 2}

[式中、 R ^{1 0}〜R ^{1 4}は、それぞれ独立に、水素、炭素数 1〜 9のアルキル基である。ただし、 R ^{1 1}と R ^{1 2}の少なくとも一つはアルキル基である。]

1 1. 親水性モノマー単位が、 Ν，· N，一二置換ァクリルアミドもしくは N—置換ァクリルアミドあるいはそれから誘導される構造単位であることを特徴とする請求項 1 〜 1 0のいずれかに記載の白血球除去フィルター。

1 2. 親水性モノマー単位が、ジメチルアクリルアミドであることを特徴とする請求項 1 1に記載の白血球除去フィルター。

1 3. ポリマーが、一般式（ 1 ) 〜（ 4 ) で表される疎水性モノマー単位もしくはその誘導体と、一般式（ 5 ) で表される親水性モノマー単位もしくはその誘導体によって構成されていることを特徴とする請求項

：!〜 1 2のいずれかに記載の白血球除去フィルター。

1 4. ポリマーにおける疎水性構造単位が、疎水性構造単位 Z (親水性構造単位 +疎水性構造単位） = 0. 5〜 9 9. 5 mol%の範囲で含有されていて、且つポリマー中には疎水性構造単位を 1単位以上含むことを特徴とする請求項 1 〜 1 3のいずれかに記載の白血球除去フィルター。

1 5. 多孔質基材が、平均孔径 0. 1 ~ 1 0 0 i mの範囲にある細孔を有していることを特徴とする請求項 1 〜 1 4のいずれかに記載の白血球除去フィルタ一。

1 6. 多孔質基材が、 0. 1〜： 1 0. 0 m ²ノ gの範囲にある比表面積を有していることを特徴とする請求項 1〜 1 5のいずれかに記載の白血球除去フイノレター。

1 7. ポリマーと多孔質基材との重量比が、 0. 0 0 1 ~ 1. 0の範囲であることを特徴とする請求項 1 〜 1 6のいずれかに記載の白血球除去フイノレター。

1 8. ポリマーを多孔質基材にコ一ティングすることによって得られることを特徴とする請求項 1 〜 1 7に記載の白血球除去フィルター。

1 9. ポリマーを多孔質基材にコ一ティングし、必要に応じてポリマ一成分の一部または全てを架橋することによって得られることを特徴とする請求項 1 〜 1 8のいずれかに記載の白血球除去フィルター。