WO2001062738A1 - Composes a base d'imidazoline - Google Patents

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WO2001062738A1
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fluorophenyl
lower alkyl
pyridyl
imidazoline
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PCT/JP2001/001312
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Nagaaki Sato
Osamu Okamoto
Makoto Jitsuoka
Keita Nagai
Akio Kanatani
Akane Ishihara
Yasuyuki Ishii
Takehiro Fukami
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Banyu Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention is clearly useful in the field of medicine. More specifically, the novel imidazoline compound of the present invention is useful as a neuropeptide Y receptor antagonist as a therapeutic agent for various cardiovascular diseases, central nervous system diseases, metabolic diseases, and the like. Background technology
  • Neuropeptide Y (hereinafter referred to as NPY) is a peptide consisting of 36 amino acids and was first isolated from pig brain by Tachimoto et al. In 1982 [Nature, Vol. 296, p. 659 (1982)] .
  • NPY is widely distributed in the central nervous system and the peripheral nervous system, and as one of the most abundant peptides in the nervous system, controls various functions in living organisms. That is, NPY acts as an appetite-promoting substance in the central nervous system and significantly promotes fat accumulation through secretion of various hormones or nervous system action.
  • NPY neuropeptide Y
  • obesity and insulin resistance International 'Janearliest off obesity 1' ouna 1 of Obesity), 19, 517 (1995); Endocrinology, 133, 1753 (1993)]. It is also known to have central effects such as depression, anxiety, schizophrenia, pain and dementia [Drugs, 52, 371 (1996)].
  • NPY coexists with norepinephrine at sympathetic nerve endings and is associated with sympathetic tone.
  • NPY neuropeptide derived neuropeptide
  • norepinephrine norepinephrine
  • NPY has a wide variety of pharmacological effects via receptors that are partly common to its analogs, peptide YY and pancreatic polypeptide. It is known that the pharmacological action of these NPYs is triggered by the interaction of at least five types of receptors alone or through interaction [Trend sin Neuroscience, vol. 20, p. 294]. (1997)].
  • NPY functions are expressed by binding NPY receptors present in the central or peripheral nervous system. Therefore, inhibiting the binding of NPY to the NPY receptor can prevent the expression of the action of NPY.
  • NPY receptor binding Substances that antagonize NPY such as hypertension, kidney disease, heart disease, circulatory diseases such as vasospasm, such as bulimia, depression, anxiety, convulsions, epilepsy, dementia, pain, and alcohol dependence Central illness such as obesity, diabetes, hormonal abnormalities, sexual and reproductive dysfunction, gastrointestinal motility disorder, respiratory disease, inflammation or glaucoma It is expected to be useful in the prevention or treatment of the disease, etc. [Trend Sin Pharmaceutical Science], Vol. 15, pp.
  • NPY receptor antagonists are useful in the prevention or treatment of hypercholesterolemia, hyperlipidemia, and arteriosclerosis (International Publication W099 / 27965). .
  • An object of the present invention is to provide an novel drugs with NPY antagonism general formula (I)
  • Ar 1 Ar 2 and Ar 3 are each independently a cyano group, a halogen atom, a nitro group, a lower alkyl group, a halo lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a cyclo lower alkyl lower alkyl group; , A lower alkenyl group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a lower alkanoylamino group, a lower alkylsulfonylamino group, an arylsulfonylamino group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxy group, Aryloxy group, heteroaryloxy group, lower alkylthio group, alkoxyl group, formyl group, lower alkanoyl group, lower alkoxy carbonyl group, lower rubamoyl group, lower alkyl lower alkamoyl group, lower alkyl lower rubamoyl
  • R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom, a cyclo-lower alkyl group or a lower alkenyl group, or a halogen atom, a lower Alkylamino group, di-lower alkylamino group, lower alkanoylamino group, hydroxyl group, lower alkoxy group, formyl group, lower alkoxycarbonyl group, lower alkylcarbamoyl group and di-lower alkyl group
  • R 1G and R 11 together represent a hydrogen atom or together represent an oxo group
  • R 12 represents hydrogen.
  • the compound (I) of the present invention has an NPY antagonistic activity and has excellent pharmacokinetics such as, for example, cerebral distribution or cerebrospinal fluid distribution, so that various diseases involving NPY, for example, hypertension, kidney disease Cardiovascular diseases such as heart disease, vasospasm, and arteriosclerosis, such as bulimia, depression, anxiety, convulsions, epilepsy, dementia, pain, alcoholism, and withdrawal symptoms associated with drug withdrawal.
  • sexual disorders such as obesity, diabetes, hormonal abnormalities, metabolic disorders such as hypercholesterolemia, hyperlipidemia, sexual and reproductive dysfunction, digestive disorders such as gastrointestinal motility disorders, respiratory disorders, It is useful as a treatment for inflammation or glaucoma.
  • the compound (I) of the present invention is useful as an agent for treating, for example, bulimia, obesity, diabetes and the like. .
  • the present invention provides an intermediate for producing a compound represented by the general formula (I),
  • R 2p and R 3p each independently represent a hydrogen atom, a cyclo lower alkyl group or a lower alkenyl group, or a halogen atom, a di-lower alkylamino group, a lower alkoxy group , A formyl group, a lower alkoxyl propyl group and a di-lower alkyl rubamoyl group and an optionally protected lower alkylamino group, lower alkanoylamino group, hydroxyl group and lower alkylcarbamoyl group.
  • R 1Qp and R l lp are both either a hydrogen atom, or together an connexion which may be protected Okiso group refers to;
  • R 12p is a hydrogen atom, means a protecting group of a lower alkyl group or I amino group;
  • X p and Y p are each independently, a methylene group, E Te two Len One NR 12p - means a group represented by an oxygen atom or a sulfur atom in; is Z denotes a methine group or a nitrogen atom (provided that, (a) R 2 P and R 3 p is simultaneously hydrogen atom In the case, Ar lp and R lp do not mean an unsubstituted phenyl group at the same time, and (b) R 2 p is a hydrogen atom, and R 3 p is a methyl group, an isopropyl group, an isobutyl group.
  • a lp and R lp do not mean
  • Halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • “Lower alkyl group” means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group. Tert-butyl group, pentyl group, isobenzyl group, hexyl group, isohexyl group and the like.
  • Halo-lower alkyl group means the lower alkyl group substituted at any substitutable position by one or more, preferably 1 to 3 identical or different halogen atoms, for example, fluoromethyl Group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group, 2-fluoroethyl group, 1,2-difluoroethyl group, chloromethyl group, 2-chloroethyl group, 1,2-dichloroethyl group, bromomethyl group, and methoxymethyl group.
  • fluoromethyl Group difluoromethyl group, trifluoromethyl group, 2-fluoroethyl group, 1,2-difluoroethyl group, chloromethyl group, 2-chloroethyl group, 1,2-dichloroethyl group, bromomethyl group, and methoxymethyl group.
  • “Hydroxy lower alkyl group” means the lower alkyl group in which any substitutable position is substituted with one or more, preferably one or two hydroxyl groups, such as hydroxymethyl group, 2-hydroxyethyl Group, 1-hydroxy-1-methylethyl group, .1, 2-dihydroxyethyl group, 3-hydroxypropyl group and the like. '.
  • cyclo lower alkyl lower alkyl group means the lower alkyl group substituted with one or more, preferably one, of the above-mentioned lower alkyl groups at any substitutable position, for example, cyclopropylmethyl Group, 2-cyclopropylethyl group, 3-cyclopropylpropyl group, cyclobutylmethyl group, 2-cyclobutylethyl group, 3-cyclobutylpropyl group, cyclopentylmethyl group, 2-cyclopentene Examples include a chillethyl group, a 3-cyclopentylpropyl group, a cyclohexylmethyl group, a 2-cyclohexylethyl group, and a 3-cyclohexylpropyl group.
  • lower alkylamino group means an amino group mono-substituted with the lower alkyl group, for example, a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group, an isopropylamino group, a butylamino group, a sec-butylamino group, a tert-amino group. And a butylamino group.
  • di-lower alkylamino group means an amino group di-substituted by the same or different lower alkyl groups, for example, dimethylamino, getylamino, ethylmethylamino, dipropylamino, methylpropylamino. And diisopropylamino group.
  • “Lower alkanoyl group” means an alkanoyl group having a lower alkyl group, that is, an alkanoyl group having 2 to 7 carbon atoms, for example, an acetyl group, a pionyl group, a butyryl group, an isopyryl group, a valeryl group, and an isovaleryl group. And a pivaloyl group.
  • lower alkanoylamino means an amino group monosubstituted with the above lower alkanoyl, such as acetylamino, propionylamino, butylylamino, isobutyrylamino, norrelylamino, isopropylamino.
  • “Lower alkylsulfonyl group” means an alkylsulfonyl group having a lower alkyl group, for example, methylsulfonyl group, ethylsulfonyl group, propylsulfonyl group, isopropylsulfonyl group, butylsulfonyl group, sec-butylsulfonyl. And a tert-butylsulfonyl group.
  • “Lower alkylsulfonylamino group” refers to the aforementioned lower alkylsulfonyl group Mono-substituted amino group, such as methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, propylsulfonylamino, isopropylsulfonylamino, butylsulfonylamino, sec-butylsulfonylamino, tert-butyl And a sulfonylamino group.
  • aryl group examples include a phenyl group, a naphthyl group and the like.
  • “Lower alkoxy group” means a straight or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, for example, methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, sec-butoxy group, Examples thereof include an isobutoxy group, a tert-butoxy group, a pentyloxy group, an isopentyloxy group, a hexyloxy group, and an isohexyloxy group.
  • Halo-lower alkoxy group means the lower alkoxy group substituted at any substitutable position by one or more, preferably 1 to 3 identical or different halogen atoms, such as fluoromethoxy group. , Difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2-fluoroethoxy, 1,2-difluoroethoxy, chloromethoxy, 2-chloroethoxy, 1,2-dichloroethoxy, bromomethoxy, And an methoxy group.
  • aryloxy group means an aryloxy group having the above aryl group, and examples thereof include a phenoxy group, an 11-naphthoxy group and a 2-naphthoxy group.
  • “Lower alkylthio group” means a straight or branched alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, such as methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, Isoptylthio, tert-butylthio, pentylthio, isopentylthio, hexylthio
  • lower alkyl group refers to a group that is monosubstituted with a lower alkyl group, such as a methylcarbamoyl group, an ethylcarbamoyl group, a propyllumbamoyl group, an isopropyllrubamoyl group, and a butylcarbamoyl group. , Sec-butylcarbamoyl group, tert-butylcarbamoyl group and the like.
  • di-lower alkyl group refers to a group that is di-substituted with the lower alkyl group, such as dimethylcarbamoyl, getylcarbamoyl, ethylmethylcarbamoyl, dipropylcarbamoyl, Examples include a methylpropylcarbamoyl group and a diisopropylcaproluvyl group.
  • Heteroaryl group refers to a 5- or 6-membered single-membered group containing one or more, preferably one to three, atoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur atoms, which are the same or different.
  • a condensed cyclic aromatic heterocyclic ring in which a cyclic aromatic heterocyclic group or the monocyclic aromatic heterocyclic group and the aryl group are condensed, or in which the same or different monocyclic aromatic heterocyclic groups are condensed with each other
  • Heteroaryloxy group means a heteroaryloxy group having the above-mentioned heteroaryl group, for example, a 2-phenyloxy group, a 3-phenyloxy group, a 2-pyridyloxy group, a 3-pyridyloxy group, a 4-pyridyloxy group. And 3-indoloxy groups, 4-indoloxy groups, 5-indoloxy groups, 6-indoloxy groups and the like.
  • the “salt” of the compound represented by the general formula (I) means a pharmaceutically acceptable and conventional one, for example, when the compound has a lipoxyl group, a base addition salt or an amino acid at the lipoxyl group.
  • salts of acid addition salts in the basic heterocyclic group can be exemplified.
  • Examples of the base addition salt include alkaline metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; ammonium salt; trimethylamine salt and triethylamine
  • Organic amine salts such as salts, dicyclohexylamine salts, ethanolamine salts, diethanolamine salts, triethanolamine salts, proforce salts, and N, N'-dibenzylethylenediamine salts.
  • Examples of the acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, perchlorate, etc .; for example, maleate, fumarate, tartrate, citrate, and ascorbic acid.
  • Organic salts such as salts and trifluoroacetates; and sulfonates such as methanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate and P-toluenesulfonate.
  • esters of the compound represented by the general formula (I) means, for example, a pharmaceutically acceptable conventional compound in the carboxyl group having a carbonyl group, such as a methyl group, an ethyl group, and a propyl group.
  • An ester with a lower alkyl group such as an oxy-lower alkyl group, an ester with a lower alkoxyalkyl group such as a methoxycarbonylmethyl group, an isopropoxyl-proponylmethyl group; an ester with a lower alkyl group such as a carboxymethyl group; Esters with lower alkyl groups such as roxyl) ethyl and 11- (cyclohexyloxycarbonyloxy) ethyl groups, and esters with carpamoyloxy lower alkyl groups such as carpamoyloxymethyl group.
  • Treatment agent means a drug that is used for the purpose of treatment and Z or prevention of various diseases.
  • a r Ar 2 and Ar 3 are each independently a cyano group, a halogen atom, a nitro group, a lower alkyl group, a halo lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a cyclo lower alkyl lower alkyl group, a lower alkenyl Group, lower alkylamino group, di-lower alkylamino group, lower alkanoylamino group, lower alkylsulfonylamino group, arylsulfonylamino group, hydroxyl group, lower alkoxy group, halo-lower alkoxy group, aryloxy group, heteroaryl Oxy, lower alkylthio, alkoxyl, formyl, lower alkanoyl, lower alkoxycarbonyl, carbamoyl, lower alkyl rubamoyl, di-lower alkyl rubamoyl, lower alkylsulfonyl, arylsulfony
  • the halogen atom for the substituent is, for example, preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom.
  • the lower alkyl group for the substituent is, for example, preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group.
  • the halo-lower alkyl group for the substituent is, for example, preferably a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group.
  • Examples of the hydroxy lower alkyl group for the substituent include a hydroxymethyl group, A 2-hydroxyethyl group, a 1-hydroxy-11-methylethyl group and the like are preferred.
  • the lower-alkyl lower alkyl group of the substituent is, for example, preferably a cyclopropylmethyl group, a cyclobutylmethyl group, a cyclopentylmethyl group or the like. It is.
  • Examples of the lower alkenyl group for the substituent include a vinyl group, 1-propenyl group,
  • a 2-methyl-11-propenyl group is preferred.
  • the lower alkylamino group for the substituent for example, a methylamino group, an ethylamino group and the like are preferable.
  • the di-lower alkylamino group for the substituent is, for example, preferably a dimethylamino group, a acetylamino group.
  • the lower alkanoylamino group for the substituent is, for example, preferably an acetylamino group, a pionylamino group and the like.
  • the lower alkylsulfonylamino group for the substituent is, for example, preferably a methylsulfonylamino group, an ethylsulfonylamino group.
  • the arylsulfonylamino group for the substituent is, for example, preferably a phenylsulfonylamino group.
  • the lower alkoxy group for the substituent is, for example, preferably a methoxy group, an ethoxy group.
  • the halo-lower alkoxy group for the substituent is, for example, preferably a fluoromethoxy group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group.
  • the lower alkylthio group for the substituent is, for example, preferably a methylthio group, an ethylthio group.
  • the lower alkanol group for the substituent for example, a formyl group, an acetyl group, a pentionyl group and the like are preferable.
  • di-lower alkyl group of the substituent for example, a dimethylcarbamoyl group, a getylcarbamoyl group and the like are preferable.
  • the lower alkylsulfonyl group for the substituent is, for example, preferably a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group.
  • the arylsulfonyl group for the substituent is, for example, preferably a phenylsulfonyl group.
  • heteroaryl group for the substituent for example, a phenyl group, a thiazolyl group, an isothiazolyl group, a pyridyl group, a pyrazinyl group and the like are preferable.
  • Examples of the substituent of Ar 1 include a halogen atom, a lower alkyl group, a halo-lower alkyl group, a hydroxy-lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halo-lower alkoxy group, and a lower alkanoyl group.
  • Alkyl groups, halo-lower alkoxy groups and the like are preferred.
  • Preferred examples of the aryl group of Ar 1 include a phenyl group and the like, and examples of the heteroaryl group of Ar 1 include a phenyl group and a pyridyl group.
  • a phenyl group, a pyridyl group, or the like which may have a substituent selected from the group consisting of a group, and more specifically, for example, a phenyl group, a 2-fluorophenyl group, a 3-fluorophenyl group, 4-Monophenyl, 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 2-bromophenyl, 3-bromophenyl, 4-bromophenyl, 2-methylphenyl , 3-methylphenyl group, 4-methylphenyl group, 2-trifluoromethylphenyl group, 3-trifluoromethylphenyl group, 4-trifluoro O-methylphenyl, 2-hydroxymethylphenyl, 3-hydroxymethylphenyl, 4-hydroxymethylphenyl, 2-methoxyphenyl, 3-methoxyphenyl, 4-methoxyphenyl Group, 2 _ Difluoromethoxyphenyl, 3-difluoromethoxypheny
  • Examples of the aryl group of Ar 2 include a phenyl group and the like, and examples of the heteroaryl group of Ar 2 include one or more selected from the same or different from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom;
  • a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group containing 1 to 3 heteroatoms and the like more specifically, for example, a phenyl group, a thiazolyl group, an isothiazolyl group, a 1,2,5- Thiadiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl and the like are preferred.
  • Ar 2 examples include a cyano group, a halogen atom, a nitro group, a lower alkyl group, a halo-lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halo-lower alkoxy group, a formyl group, a lower alkanoyl group, a lower alkoxyl propyl group and a lower alkyl.
  • a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group preferably a phenyl group, a thiazolyl group, an isothiazolyl group, a 1,2,5-thiadiazolyl group, a pyridyl group, a pyrimigel group, a pyrazinyl group, etc. are preferred.
  • Examples of the substituent for Ar 3 include an octogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a lower alkenyl group, a di-lower alkylamino group, a lower alkoxy group, a halo-lower alkoxy group, a lower alkanoyl group, and an aryl group. It is suitable.
  • the aryl group of Ar 3 is preferably, for example, a phenyl group or a naphthyl group, and the heteroaryl group of Ar 3 is preferably, for example, a phenyl group, a pyridyl group, a quinolyl group, a 1,5-naphthyridinyl group, etc. It is.
  • the group represented by the formula (a), (b) or (c) is, for example, n represents 0 or 1, R 1Q and R 11 together represent an oxo group, and X and Y Is preferably independently a methylene group, an ethenylene group, a group represented by —NR 12 — or an oxygen atom, Z is a methine group, and R 12 is a hydrogen atom. It is. That is, when n is 0, the formula (a.) Or (b 0 )
  • the combination of (X, Y) is preferably, for example, (oxygen atom, methylene group), (oxygen atom, ethenylene group) or (oxygen atom, imino group), and the like.
  • ⁇ is 1, the combination of ( ⁇ , ⁇ ) is preferably, for example, (imino group, oxygen atom) or (oxygen atom, oxygen atom).
  • R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom, a cyclo-lower alkyl group or a lower alkenyl group, or a halogen atom, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a lower alkanoylamino group, It means a lower alkyl group which may have a substituent selected from the group consisting of a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a formyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a lower alkyl group rubamoyl group and a di-lower alkyl group rubamoyl group.
  • cyclo lower alkyl group for R 2 or R 3 for example, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group and the like are suitable.
  • R 2 or R 3 for example, a vinyl group, a 1-propenyl group, a 2-propenyl group and the like are preferable.
  • a lower alkyl group optionally having substituent (s) selected from the group refers to the unsubstituted lower alkyl group or the lower alkyl group having a substituent at any substitutable position.
  • a substituent such as a halogen atom, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a lower alkanoylamino group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a formyl group, a lower alkoxycarbonyl group, and a lower alkyl group. And one or more, preferably one or two, identical or different from the group consisting of a group and a di-lower alkyl group.
  • the halogen atom for the substituent is, for example, preferably a fluorine atom.
  • the lower alkylamino group for the substituent for example, a methylamino group, an ethylamino group and the like are preferable.
  • the di-lower alkylamino group for the substituent is, for example, preferably a dimethylamino group, a acetylamino group.
  • the lower alkanoylamino group for the substituent for example, an acetylamino group, a pionylamino group and the like are preferable.
  • the lower alkoxy group for the substituent is, for example, preferably a methoxy group, an ethoxy group.
  • the lower alkoxycarbonyl group for the substituent is, for example, preferably a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group.
  • the lower alkyl group rubamoyl group for the substituent for example, a methylcarbamoyl group, an ethylcarbamoyl group and the like are preferable.
  • di-lower alkyl group of the substituent for example, a dimethylcarbamoyl group, a getylcarbamoyl group and the like are preferable.
  • substituent for the lower alkyl group represented by R 2 or R 3 for example, an octogen atom, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group and the like are preferable.
  • the lower alkyl group R 2 or R 3 for example a methyl group, Echiru group, a propyl group, an isopropyl group, an isobutyl group, etc., more preferably More specifically such as a methyl group are preferred, R 2 or R 3
  • the lower alkyl group which may have a substituent include, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, an isobutyl group, a 2-fluoroethyl group, a 2,2-difluoroethyl group, a 2,2, 2—bird Fluoroethyl, methylaminomethyl, 2-methylaminoethyl, dimethylaminomethyl, 2-dimethylaminoethyl, 2-getylaminoethyl, (acetylamino) methyl, hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl Group, 3-hydroxypropyl group, methoxymethyl group, 2-me
  • R 2 and R 3 are both hydrogen atoms, or when one of them is a hydrogen atom and the other is a lower alkyl group which may have a substituent, and the like. is there.
  • R 1 is a group represented by —Ar 3
  • Ar 2 is a cyano group, a halogen atom, a nitro group, a lower alkyl group, an octa-lower alkyl group
  • Ar 2 is a cyano group, a halogen atom, a nitro group, a lower alkyl group, a halo-lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halo-lower alkoxy group, a formyl group,
  • An oxygen atom is a cyano group, a halogen
  • Ar 3 is an octylogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a lower alkenyl group, a di-lower alkylamino group, a lower alkoxy group, a halo lower alkoxy group, respectively.
  • a phenyl group, a naphthyl group, a cyenyl group, a pyridyl group, a quinolyl group or a 1,5-naphthyridinyl group which may have a substituent selected from the group consisting of a lower alkanoyl group and an aryl group; Certain compounds are more preferred.
  • Ar 1 is a 4-fluorophenyl group, 6-fluoro-3-pyridyl group or 2-fluoro-4-pyridyl group
  • Ar 3 is 6- Furuoro a 3-pyridyl group or a 2 Furuoro 4 _ pyridyl group
  • R 2 or R 3 is a hydrogen atom and the other is more preferable compounds are methyl groups, among them a r 1
  • a r 1 is 4 one full Orofeniru group
  • the compound of the present invention may have stereoisomers or tautomers such as optical isomers, diastereoisomers, and geometric isomers depending on the mode of the substituents. Includes all stereoisomers, tautomers and mixtures thereof I do.
  • Metabolites of these compounds include the active compounds produced by placing the compounds of the invention in a biological environment and are within the scope of the invention.
  • the compound (I) of the present invention can be produced, for example, by the following production methods or the methods shown in Examples. However, the production method of the compound (I) of the present invention is not limited to these reaction examples.
  • [In the formula, 1 ” 1] 3 and VIII1” 313 are each independently a cyano group, a halogen atom, a nitro group, a lower alkyl group, a halo-lower alkyl group, a cycloalkyl lower alkyl lower alkyl group, a lower alkyl group, Alkenyl group, di-lower alkylamino group, lower alkoxy group, halo-lower alkoxy group, aryloxy group, heteroaryloxy group, lower alkylthio group, formyl group, lower alkanol group, lower alkoxycarbonyl group, di-lower alkyl force Rubamoyl, lower alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aryl and heteroaryl, and optionally protected hydroxy lower alkyl, lower alkylamino, lower alkanoylamino, lower alkyl sulfonylamino , Arylsulfon
  • R 1Qp and R llp both represent a hydrogen atom, or together represent an oxo group which may be protected;
  • R 12p represents a hydrogen atom;
  • ⁇ ⁇ and Y p each independently represent a methylene group, an etherene group, a group represented by 1 NR 12p —, an oxygen atom or a sulfur atom, N and Z have the above-mentioned meanings], and a compound represented by the general formula (III)
  • Ar 2p is a cyano group, a halogen atom, a nitro group, a lower alkyl group, a halo-lower alkyl group, a cyclo-lower alkyl-lower alkyl group, a lower alkenyl group, a di-lower alkylamino group, a lower alkoxy group, a halo-lower alkoxy Group, aryloxy group, heteroaryloxy group, lower alkylthio group, formyl group, lower alkanoyl group, lower alkoxycarbonyl group, di-lower alkyl group rubamoyl group, lower alkylsulfonyl group, arylsulfonyl group, Aryl and heteroaryl groups, and optionally protected hydroxy lower alkyl group, lower alkylamino group, lower alkanoylamino group, lower alkylsulfonylamino group, arylsulfonylamino
  • the amino group, an imino group, a hydroxyl group, a hydroxyl group, an oxo group, a carbonyl group, or the like not involved in the reaction is present in the reaction substance
  • the amino group, an imino group, a hydroxyl group, a hydroxyl group, an oxo group, a carbonyl group, or the like not involved in the reaction is present in the reaction substance
  • the oxo group and the sulfonyl group may be appropriately protected by an amino or imino protecting group, a hydroxyl protecting group, a hydroxyl group protecting group, or an oxo or carponyl protecting group.
  • the protecting group can be removed.
  • Examples of the “protecting group for an amino or imino group” include benzyl, p-methoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, and benzhydryl And aralkyl groups such as trityl group; for example, lower alkanoyl groups such as formyl group, acetyl group, propionyl group, butyryl group and pivalyl group; for example, benzoyl group; aryl alkanol groups such as phenylacetyl group, phenoxyacetyl group; Lower alkoxyl propyl groups such as carboxy group, ethoxy carbonyl group, propyloxy carbonyl group and tert-butoxy carbonyl group; for example, benzyloxy carbonyl group, p-nitrobenzyloxy carbonyl group, phenethyloxy propylonyl group, etc.
  • aralkyl groups such as
  • Aral kiloxy power Poniru groups such as trimethylsilyl group, t e r t - Buchirujimechi Rushiriru group lower alkylsilyl group, etc., in particular Asechiru group, Pibaroi group, Benzoiru group, an ethoxycarbonyl group, t e r t - butoxide deer Lupo sulfonyl group, and the like are preferable.
  • hydroxyl protecting group examples include: lower alkylylsilyl groups such as trimethylsilyl group and tert-butyldimethylsilyl group; lower alkoxymethyl groups such as methoxymethyl group and 2-methoxyethoxymethyl group; and tetrahydropyranyl group; For example, a trimethylsilylethoxymethyl group; an aralkyl group such as a benzyl group, a p-methoxybenzyl group, a 2,3-dimethoxybenzyl group, an o-nitrobenzyl group, a p-nitrobenzyl group, a trityl group; And acetyl groups such as acetyl group.
  • methoxymethyl group, tetrahydroviranyl group, trityl group, trimethylsilylethoxymethyl group, tert-butyldimethylene Lucyl and acetyl groups are preferred.
  • Examples of the "protecting group for a carbonyl group” include lower alkyl groups such as methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group and tert-butyl group; lower haloalkyl groups such as 2,2,2-trichloromethyl group and the like.
  • a lower alkenyl group such as 2-propenyl group; an aralkyl group such as benzyl group, P-methoxybenzyl group, p-nitrobenzyl group, benzhydryl group and trityl group; Preferred are ethyl, tert-butyl, 2-propenyl, benzyl, p-methoxybenzyl, benzhydryl and the like.
  • Examples of the “protecting group for an oxo group or a carbonyl group” include acetal such as ethylene ketal, trimethylene ketal, and dimethyl ketone, and ketal.
  • the reaction of the compound represented by the general formula (II) with the acid addition salt of the compound represented by the general formula (III) is usually carried out by adding the acid of the compound (III) to 1 mol of the compound (II). The reaction is carried out using 1 mol to excess mol, preferably 1 mol to 5 mol of a salt.
  • acid addition salt of compound (III) for example, hydrochloride and the like are preferable.
  • the reaction temperature is usually from ⁇ 30 ° C. to 200 ° (preferably from 0 ° C. to 150 ° C.).
  • the reaction time is generally 30 minutes to 7 days, preferably 2 hours to 5 days.
  • the thus-obtained compound represented by the general formula (IV) may be purified according to a conventional method or without purification, if desired, to obtain an amino group, an imino group, a hydroxyl group, a hydroxyl group, an oxo group and
  • the compound of the general formula (I) can be produced by appropriately combining the removal reaction of the protecting group for the carbonyl group.
  • the method for removing the protecting group depends on the type of the protecting group and the stability of the target compound (I).
  • the method described in the literature [Protective Groups in Organic 'Synthesis, TW Greene, John Wiley & Sons (1981)] or a method analogous thereto, for example, solvolysis using an acid or a base, that is, for example, from 0.01 mol to a large excess of an acid, preferably trifluoroacetic acid, formic acid, hydrochloric acid, or the like, or A method of using an equimolar or large excess of a base, preferably potassium hydroxide, calcium hydroxide or the like; a chemical reduction using a metal hydride complex or the like, or a catalytic reduction using a palladium monocarbon catalyst, a Raney nickel catalyst, or the like.
  • the reaction of the compound represented by the general formula (II) with the compound represented by the general formula (V) is usually performed based on 1 mole of the compound (II) and the compound ( V) is used in an amount of from 0.5 mol to 5 mol, preferably from 0.7 mol to 3 mol, and from 1 mol to an excess of tri-lower alkylaluminum, preferably from 1 mol to 5 mol.
  • tri-lower alkyl aluminum used in the reaction examples include trimethyl aluminum, triethyl aluminum, tripropyl ethyl aluminum, tripty aluminum and the like.
  • the reaction temperature is usually from 120 ° C to the boiling point of the solvent used in the reaction, preferably from 0 ° C to 110 ° C.
  • the reaction time is generally 30 minutes to 3 days, preferably 3 hours to 24 hours.
  • Removal of the protecting group, post-treatment, and the like can be performed according to the method described in the above Production Method 1.
  • Ar lp, Ar 2p, R lp, R 2 p and R 3 p are as defined above] and compounds represented by, and then subjecting the compound (VII) to intramolecular cyclization condensation reaction According to the general formula (IV)
  • Ar lp, Ar 2p, R lp, R 2p and R 3 p are as defined above] by a compound represented by, removing the protecting group optionally tables in general formula (I) The resulting compound can be produced.
  • the reaction is usually performed in an inert solvent, and as the inert solvent, for example, methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran, dimethylformamide, pyridin and the like or a mixed solvent thereof are suitable.
  • inert solvent for example, methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran, dimethylformamide, pyridin and the like or a mixed solvent thereof are suitable.
  • a condensing agent for example, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-diisopropylcarbodiimide, 1- (3-dimethylaminopropyl) -3
  • the condensation reagent can be generally used in an amount of 1 mol to an excess, preferably 1 mol to 3 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula (II).
  • the temperature is from 20 ° C to the boiling point of the solvent used in the reaction, preferably from 0 ° C to 60 ° C.
  • the reaction time is generally 30 minutes to 3 days, preferably 1 hour to 24 hours.
  • inert solvent for example, ethanol, propanol, butanol, pentanol, 1,4-dioxane, dimethoxyethane, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, benzene, toluene, xylene and the like or a mixed solvent thereof are suitable. .
  • the reaction temperature is usually from room temperature to the boiling point of the solvent used in the reaction, preferably from 80 to 190 ° C.
  • the reaction time is generally 5 hours to 7 days, preferably 12 hours to 3 days.
  • the cyclization reaction can also be performed in the presence of a dehydrating agent or a catalytic amount of a Lewis acid.
  • a dehydrating agent include phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride, polyphosphoric acid, and thionyl chloride.
  • the Lewis acid include scandium trifluoromethanesulfonate, yttrium trifluoromethanesulfonate, and trifluoromethane. Lanthanum methanesulfonate, lanthanide trifluoromethanesulfonate and the like.
  • the amount of the dehydrating agent to be used is generally 1 mol to an excess, preferably 2 to 10 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula (VII).
  • the used amount of the Lewis acid is 1 mol% to 50 mol%, preferably 5 mol% to 30 mol%.
  • the reaction time is generally 1 hour to 7 days, preferably 5 hours to 3 days.
  • Removal of the protecting group, post-treatment, and the like can be performed according to the method described in the above Production Method 1.
  • the compound of the general formula (I) can be easily isolated and purified by ordinary separation means.
  • Examples of such means include solvent extraction, recrystallization, column chromatography, preparative thin-layer chromatography, and the like.
  • Example-It can be manufactured by appropriately combining the methods described in Reference Examples as needed. Manufacturing method A-1
  • This production method is a method for producing the compound represented by the general formula (II).
  • the compound represented by the general formula (II) is obtained by olefinating the compound represented by the general formula (1) into a compound represented by the general formula (2), 2) is converted to an odoazide to give a compound represented by the general formula (3), and then the compound (3) is subjected to a reduction reaction to give a compound represented by the general formula (4).
  • the process for producing compound (3) from compound (2) usually involves the synthesis of eodomonochloride 'and fordozide generated from a metal azide such as silver azide, potassium azide and sodium azide. It can be carried out by acting on compound (2).
  • the reaction is usually carried out using 1 mol to excess, preferably 1 mol to 2 mol of eodoazide per 1 mol of compound (2), for example, methylene chloride, chloroform, acetonitrile, benzene, toluene, or a mixture thereof. This is performed in an inert solvent such as a solvent.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to the boiling point of the solvent used in the reaction, preferably from room temperature to 80 ° C, and the reaction time is usually from 30 minutes to 7 days, preferably from 2 hours to 5 days. is there.
  • an azide group reduction reaction well known in the field of organic chemistry itself can be applied. More specifically, for example, chemical reduction using a simple metal, a metal hydride complex, triphenylphosphine, or the like, or reduction by catalytic reduction using a palladium-carbon catalyst, a Raney-nickel catalyst, or the like can be applied. .
  • the step of producing the compound (II) from the compound (4) is usually carried out in the presence of an acid such as acetic acid or ammonium chloride, for example, an azide such as a tetraalkylammonium azide, potassium azide or sodium azide.
  • an acid such as acetic acid or ammonium chloride
  • an azide such as a tetraalkylammonium azide, potassium azide or sodium azide.
  • the reaction can be carried out by subjecting the obtained compound to a reduction reaction of an azide group, which is well known in the field of organic chemistry.
  • the solvent used in the step of reacting the azide compound for example, alcohols such as methanol and ethanol, dimethylsulfoxide, dimethylformamide, tetrahydrofuran, water and the like, or a mixed solvent thereof and the like are suitable.
  • the reaction temperature is usually from the boiling point of the solvent used in the reaction, preferably from room temperature to 100 ° C., and the reaction time is usually preferably from 3 hours to 1 day.
  • L 1 represents a hydrogen atom or a leaving group
  • ⁇ represents a protecting group for an amino group
  • Ar lp , R lp , R 2 p and R 3 p have the above-mentioned meanings
  • the leaving group of L 1, for example, a halogen, an alkoxy group, an amide group is not preferable.
  • a compound (6) from the compound (5) typically has an alkyl group or ⁇ Li Lumpur group group represented by A r lp or R lp as alkyllithium, Ari butyllithium.
  • Alkylmagnesium The reaction can be carried out by reacting compound (5) with an organometallic compound such as aryl magnesium, alkyl zinc, aryl zinc, alkyl copper or aryl copper.
  • the reaction is usually carried out using 1 mol or an excess mol, preferably 2 mol to 5 mol, of the organometallic compound per 1 mol of the compound (5).
  • the reaction is carried out in an inert solvent such as an ether-based solvent such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from 130 ° C. to the boiling point of the solvent used in the reaction, preferably from ⁇ 100 ° C. to room temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 2 days, preferably from One hour to one day.
  • a mixture of diastereomers based on the configuration on the carbon atom to which R lp is bonded is separated at an appropriate stage by a method known per se, and each optically active substance is subjected to a subsequent reaction to obtain a corresponding optically active substance.
  • Compound (II) can be produced respectively.
  • the compound represented by the general formula (5) and the organometallic compound used for the alkylation or arylation a commercially available product, or a known method or a method described in Examples and Reference Examples or a method similar thereto is required. It can be manufactured by appropriately combining them.
  • This production method is a method for producing the compound represented by the general formula (II-11).
  • the compound represented by the general formula (I1-1) is obtained by converting the oxo group of the compound represented by the general formula (1) to an aminocyanate, and the compound represented by the general formula (7) And then reducing the cyano group of the compound (7) to produce the compound (7).
  • the compound (7) is subjected to a reduction reaction of a cyano group which is itself well known in the field of organic chemistry, that is, for example, simple metal or hydrogenation. It is carried out by subjecting it to chemical reduction using a metal complex or the like, or catalytic reduction.
  • the reaction raw materials used for the aminocyanation may be commercially available products, or may be produced by appropriately combining known methods or the methods described in Examples and Reference Examples or methods analogous thereto as necessary. it can.
  • the usefulness of the compound of the present invention as a medicament is proved by, for example, showing the antagonistic activity in the following pharmacological test examples.
  • the cDNA sequence encoding the human ⁇ 5 receptor [see International Patent Application WO966Z16642] was compared with the expression vector pcDNA3, pR c / RSV (manufactured by Invitrogen) and p Cloned to CI—neo (promega).
  • the resulting expression vector was converted to a cationic lipid method [Proceding of the national academy of the sciences, of the science, of the United States, state of the art, United States (Proceedingsofthenati on alacad emy orsciencesoitheunited). Statesof America), Vol. 84, pp. 7413 (11987)] to transform host cells into COS-7, CHO and LM (tk—) (American type 'culture' collection). NPY Y5 receptor-expressing cells were obtained.
  • NPY Y 5 membrane sample prepared from cells expressing the receptor with a test compound and 2 0, [125 1] OOO c pm Bae Putaido YY (NEN Co.), Atsuse I buffer (1 0 mM chloride Incubated at 25 ° C for 2 hours in a 25 mM MT ris buffer (pH 7.4) containing magnesium, ImM phenylmethylsulfonyl fluoride, 0.1% pacitracin and 0.5% cis serum albumin. Thereafter, the mixture was filtered through Glass Fill Yuichi GF / C. After washing with 5 mM Tris buffer containing 0.3% BSA, pH 7.4, the radioactivity on the glass filter was determined.
  • Non-specific binding was measured in the presence of 1 ⁇ M peptide YY, and the 50% inhibitory concentration (IC 5 () value) of the test compound for specific peptide YY binding was determined. cri no logy), vol. 131, p. 2090 (1992)]. The results are shown in Table 1. Table 1 NP ⁇ receptor binding inhibitory action
  • the compounds of the present invention potently inhibited the binding of peptide YY (an analog of NPY) to the NPY Y5 receptor.
  • the compounds of this invention significantly suppressed the increase in food intake by D-Tr p 34 NPY was administered to the third cerebral ventricle (NPY cognate substances).
  • Pharmacological test example 3 (Pharmacokinetic test) _ The test compound was orally or intravenously administered to male SD rats (7-10 weeks old, 200-400 g), which had been fasted overnight, and about 1 hour from the tail vein using a heparinized capillary at a predetermined time. 0 was bled. Centrifuge blood (4 ° C, 6000 rpm, 1
  • the compound of Example 7 had a bioavailability of 35% and a half-life in blood of 5.1 hours.
  • test compound is orally or intravenously administered to male SD rats (7 to 10 weeks old, 200 to 400 g), and at predetermined time under ether anesthesia, using a heparin-treated syringe from the abdominal aorta. All blood was collected. Thereafter, the skin of the head was incised, a 30 G dental needle was inserted between the cervical vertebrae, and further inserted into the subarachnoid space. The brain was excised after collecting 50-1000 L of cerebrospinal fluid through a tube connected to a dental 30G needle into an lmL syringe.
  • the compound of Example 7 had a brain concentration of 2.95 nMZg, a cerebrospinal fluid concentration of 0.032 M and a plasma concentration of 0.73 two hours after oral administration (10 mg of OmgZkg). zM was indicated.
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is used clinically, it can be administered after formulating various preparations by adding pharmaceutically acceptable additives according to the dosage form.
  • various additives commonly used in the field of pharmaceutical preparations can be used.
  • Dosage forms formulated as a mixture with these additives include solid preparations such as disintegrants, capsules, granules, powders and suppositories; or syrups, elixirs and injections, for example.
  • Solid preparations such as disintegrants, capsules, granules, powders and suppositories; or syrups, elixirs and injections, for example.
  • Liquid preparations and the like can be mentioned, and these can be prepared according to a usual method in the field of preparations.
  • liquid preparations they may be in the form of being dissolved or suspended in water or another appropriate medium before use.
  • it may be dissolved or suspended in a physiological saline or glucose solution as needed, and a buffer or a preservative may be added.
  • formulations may contain the compounds of the present invention in a proportion of from 1.0 to 100% by weight, preferably from 1.0 to 60% by weight of the total drug. These formulations may also contain other therapeutically effective compounds.
  • the compounds of the present invention can be used in combination with other agents useful for treating metabolic disorders and Z or eating disorders.
  • the individual components of such combinations may be administered in divided or single dosage forms during the treatment, at different times or simultaneously. You.
  • the present invention should be construed to include all administrations, either simultaneously or at different times, and administrations in the present invention should be construed accordingly.
  • the range of the combination of the compound of the present invention and another drug useful for treating a metabolic disorder and / or an eating disorder is, in principle, a combination with any pharmaceutical preparation useful for treating a metabolic disorder and / or an eating disorder. Are also included.
  • the dose and frequency of administration vary depending on the patient's sex, age, body weight, degree of symptoms, and the type and range of the intended treatment effect.
  • a compound marked with “*” means that the configuration on the asymmetric carbon atom marked with the symbol is substantially a single compound.
  • the melting point was measured using a MP-S3 model (manufactured by Yanagimoto Seisakusho), and is described without correction.
  • the mass spectrum was measured by electrospray ionization (ESI) using a QuattroII (Micromass).
  • Methyl 3-cyanobenzeneimidate (79 2 mg) was added to a methanol solution (10 mL) of 1,1-bis (4_fluorophenyl) -1,1,2-ethanediamine (500 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. . After concentration of the reaction solution, the residue was dissolved in ethyl acetate (3 OmL), washed sequentially with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and a saturated aqueous sodium chloride solution, and dried over anhydrous sodium sulfate. The sodium sulfate was removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue is subjected to silica gel column chromatography (C
  • trimethylsilyl cyanide 140 mg
  • triethylamine 142 mg
  • the mixture was stirred at C for 2 hours.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, the resulting residue was dissolved in chloroform, washed successively with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, water and a saturated aqueous solution of sodium chloride, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the sodium sulfate was removed by filtration, and the organic solvent was distilled off under reduced pressure.
  • 1,1_bis (4-fluorophenyl) 1,1,2-ethanediamine 300 mg
  • anhydrous toluene 3 mL
  • 0.98 M trimethyl 0.98 M trimethyl
  • a solution of aluminum in hexane (1.23 mL) was added dropwise, followed by stirring at room temperature for 15 minutes.
  • Methyl nicotinate 103 mg was dissolved in lmL of toluene, added, and heated at 80 ° C for 5 hours. After cooling the reaction solution, sodium sulfate decahydrate was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes, anhydrous sodium sulfate was added, and the mixture was further stirred for 20 minutes.
  • the obtained mixture was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the compound (11 lmg) was obtained.
  • the reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed successively with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, water and a saturated aqueous solution of sodium chloride, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the sodium sulfate was removed by filtration, and the organic solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Optically active (55) -2- (4-cyano_2-pyridyl) —4- (4-fluoro-phenyl) —4-1 (6-fluoro-3-pyridyl) -5-methyl-2--2- ⁇ Zolin production
  • Optically active reference example 5-1 (2S) -1- (4-fluorophenyl) 1-1- (6_fluoro-3-pyridyl) — 1,2-propanediamine (l O Omg) in toluene solution (0 2.5 mL) were added with 2,4-dicyanopyridine (46.5 mg) and ittibidium trifluoromethanesulfonate (24 mg), and the mixture was stirred at 100 ° C for 5 hours.
  • the reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed successively with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, water and a saturated aqueous solution of sodium chloride, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • 4,4′-Difluorobenzophenone 25 g was dissolved in anhydrous toluene (80 OmL) and cooled to 130 ° C. After titanium tetrachloride (21.4 mL) was added dropwise to the solution under a nitrogen atmosphere, ammonia gas was blown in for about 20 minutes, and the mixture was returned to room temperature and stirred overnight. A saturated aqueous potassium carbonate solution (40 OmL) was added, and the mixture was further stirred for 1 hour. The organic layer was separated, and it was washed once with water and saturated saline.
  • the extract was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude product of 1,1-bis (4-fluorophenyl) methanimine (31.7 g).
  • the crude product was dissolved in anhydrous toluene (8 OmL), and trimethylsilyl cyanide (171.86 mL) and zinc iodide (1.83 g) were added, followed by stirring at room temperature overnight.
  • the reaction mixture is washed successively with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and a saturated saline solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure to give 2-amino-2,2-bis (4-fluorophenyl).
  • 4_Fluorophenyl 1,5-naphthyridine-3-yl ketone 108 mg was dissolved in anhydrous toluene (5 mL) and cooled to 130 ° C. Titanium chloride (0.08 mL) was added dropwise to the solution under a nitrogen atmosphere, and then ammonia gas was blown in for about 20 minutes, and the mixture was returned to room temperature and stirred overnight. A saturated aqueous potassium carbonate solution (lmL) was added, and the mixture was further stirred for 1 hour. The organic layer was separated and washed once with water and saturated saline. By drying over anhydrous sodium sulfate and distilling off the solvent under reduced pressure,
  • a crude product (103 mg) of (4-fluorophenyl) (1,5-naphthyridine_3- ⁇ ) methanimine was obtained.
  • the crude product was dissolved in anhydrous toluene (2 mL), trimethylsilyl cyanide (0.21 mL), and 1 M tetrabutylammonium fluoride tetrahydrofuran solution (0.0 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 6 days. .
  • reaction solution is washed once with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and a saturated saline solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure to give 2-amino-2- (4-fluorophenyl).
  • a crude product of 1-2- (1,5-naphthyridin-3-yl) acetonitrile was obtained.
  • the crude product was dissolved in anhydrous toluene (2 mL), and a 1M diisobutylaluminum hydride / toluene solution (1.85 mL) was added dropwise at 78178.
  • the above aziridine compound (342 mg) was dissolved in a mixture of methanol (10 mL) and water (2 mL), and sodium azide (439 mg) and salt ⁇ ammonium (155 mg) were added, followed by stirring at 60 ° C for 40 hours. . After allowing to cool, the mixture was diluted with ethyl acetate, and washed successively with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, water and a saturated aqueous solution of sodium chloride.
  • the organic layer was washed successively with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and a saturated aqueous solution of sodium chloride, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the sodium sulfate was removed by filtration, and the organic solvent was distilled off under reduced pressure.
  • 1)-(Methoxymethoxy) -12-propanamine (7.68 g) was obtained as a yellow oil.
  • the obtained azide compound (7.62 g) was stirred in a methanol solvent (8 OmL) in the presence of 5% palladium carbon catalyst (0.80 g) under a hydrogen atmosphere at 1 atm for 17 hours.
  • (2S) —2-amino-11- (4-fluorophenyl) -111 (6-fluoro-3-pyridyl) -1-1-propanol (3 2.8 g) were obtained.
  • the obtained hydroxyamino compound was aziridinated according to the method of Reference Example 4 to give 2-fluoro-5-[(3S) -2- (4-monofluorophenyl) -3-methyl-2- Aziridinyl] pyridine was obtained.
  • the obtained aziridine compound was azidated according to the method of Reference Example 4, and then reduced by hydrogenation to obtain the title diamine.
  • the diastereomer ratio for the 2-position of the aziridine ring is about 3: 2, and can be separated by silica gel column chromatography (C-300; hexane: ethyl acetate 6: 4 ⁇ 4: 6).
  • Example 2 The compound of Example 1 (20.0 g), lactose (417 g), crystalline cellulose (80 g), and partially alpha-starch starch (80 g) were mixed using a V-type mixer, and then magnesium stearate (3.0 g) was added and mixed. .
  • the mixed powder was tableted according to a conventional method to obtain 3000 tablets having a diameter of 7.0 mm and a weight of 150 mg per tablet. Content per 1 tablet (15 Omg)
  • the compound of the present invention has an NPY antagonistic activity and has excellent pharmacokinetics such as, for example, cerebral transfer or cerebrospinal fluid transfer, so that various diseases involving NPY, such as hypertension, kidney disease, Cardiovascular diseases such as heart disease, vasospasm, and atherosclerosis, such as bulimia, depression, anxiety, convulsions, epilepsy, dementia, pain, alcohol dependence, and withdrawal symptoms associated with drug withdrawal Diseases, such as obesity, diabetes, hormonal abnormalities, metabolic diseases such as hypercholesterolemia, hyperlipidemia, sexual and reproductive dysfunction, gastrointestinal diseases such as gastrointestinal motility disorders, respiratory system It is useful as a therapeutic agent for diseases, inflammation or glaucoma.

Description

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新規イミダゾリン化合物 技 術 分 野
本発明は医薬の分野において明有用である。 更に詳しくは、 本発明の新規イミダ ゾリン化合物は、 神経ペプチド Y受容体拮抗物質として、 各種の循環器系疾患、 中枢神経系疾患、 代謝系疾患等の処置剤田として有用である。 背 景 技 術
神経ペプチド Y (以下 NPYと称す）は 36アミノ酸からなるペプチドであり、 1982年、 立元らにより豚脳より初めて単離された [ネイチヤー （Na t u r e) 、 296卷、 659頁 （1982年） ] 。 N P Yは中枢神経系及び末梢神経 系に広く分布し、 神経系における最も多量に存在するペプチドの一つとして、 生 体において多様な機能を司っている。 すなわち、 NPYは中枢において食欲促進 物質として働くとともに、 各種ホルモンの分泌又は神経系の作用を介して脂肪蓄 積を顕著に促進する。 NPYの脳室内連続投与はこれらの作用に基づき、 肥満及 びィンスリン抵抗性を誘発することが知られている [ィンターナショナル 'ジャー ナリレ ·オフ ·ォべシティ一 （I n t e r na t i on a l J o u n a 1 o f Ob e s i t y) , 19巻、 517頁 （1995年） ；エンドクリノロジー （E ndo c r i no l ogy) 133巻、 1753頁 （1993年） ] 。 また、 その他、 うつ病、 不安、 精神分裂、 痛み及び痴呆などの中枢作用を持つことが知 られている [ドラッグス （D rug s) 、 52巻、 371頁 （1996) ] 。 更 に、 末梢では、 NPYは交感神経終末にノルェピネフリンと共存し、 交感神経系 の緊張性と関係している。 NPYの末梢投与は血管収縮を引き起こし、 またノル ェピネフリンを初めとする他の血管収縮物質の作用を増強することが知られてい る [プリティシュ 'ジャーナル ·ォブ ·ファーマコロジ一 （B r i t i s h J o u r n a 1 o f Pha rma c o l o gy) 、 95巻、 419頁 （198 8年） ] 。 更に交感神経系の亢進にともなう心肥大を助長することも報告されて いる [プロシ一ディング'ナショナル'アカデミック 'サイエンス'ュ一エスェ一 (P r o c e e d i ng Na t i on a l Ac ad emi c S c i e nc e USA) 、 97巻、 1595頁 （2000) ] 。
その他、性ホルモン及び成長ホルモンの分泌能、性及び生殖機能、消化管運動、 気管支収縮、 炎症及びアルコールに対する嗜好性への関与も報告されている [ラ ィフ ·サイエンス （L i f e S c i enc e) 、 55巻、 551頁 （1994 年） ；ザ'ジャーナル ·ォブ'アレルギー 'アンド 'クリニカル ·ィムノロジー (T e J ou rn a l o f A l l e r gy and I mmu no l o gy) 、 101巻、 S 345頁 （1998年） ；ネイチヤー （Na t u r e) 、 396卷、 366頁 (1998 ） ] 。
NPYは、 その類縁体であるぺプタイド YY及びパンクレアティック ·ポリべ プタイドと一部共通の受容体を介して、 多種多様な薬理作用を有する。 これら N PYによる薬理作用は少なくとも 5種類の受容体の単独あるいは相互作用を介し て惹起されることが知られている [トレンヅ.イン ·ニューロサイエンス （Tr end s i n N e u r o s c i e n c e)、 20卷、 294頁（ 1997年）]。
NPY Yl受容体を介する中枢作用としては、 顕著な食欲促進作用が報告さ れている [エンドクリノロジー （Endoc r i no l ogy) 、 137巻、 3 177頁 （1996年） ：エンドクリノロジ一 （Endo c r i no l ogy：) 、 141巻、 1011頁 （2000年） ] 。 更に不安感ゃ痛みへの関与も報告され ている [ネィチヤ一 （Na t u r e) , 259巻、 528頁 （1993年） ；ブ レイン · リサ一チ （B r a i n Re s e a r c h) 、 859巻、 361頁 （2 000年） ] 。 また、 末梢においては強力な血管収縮作用を介した血圧上昇作用 が報告されている [フエブス ·レター （FEBS L e t t e r s) 、 362巻、 192頁、 （1995年） ：ネイチヤー 'メディスン （N a t u r e Me d i c i ne) 4卷、 722頁 （1998年） ] 。
NPY Y 2受容体を介する作用としては、 神経終末において各種神経伝達物 質の放出を阻害することが知られている [プリティシュ ·ジャーナリぃォブ ·ファー マコ口ジー (B r i t i s h J ou r na l o f Ph a rmac o 1 o g y) 、 102卷、 41頁 （1 991年） ：シナプス （Syn ap s e) 2巻、 2 99頁 （1988年） ] 。 また、 末梢においては、 これら神経伝達物質の制御あ るいは直接の作用として、 血管又は輸精管の収縮に関与する [ザ ·ジャーナル- ォブ ·フアルマコ口ジー'アンド'ェクスペリメンタル ·セラピューテイクス（T h e J ou r n a l o f Ph a rma c o l o gy and E x p e r ime n t a l Th e r ap e u t i c s) 、 261巻、 863頁 （1992 年） ；プリティシュ 'ジャーナル'ォブ'ファーマコロジー（B r i t i s h J o u r n a 1 o f P h a rma c o 1 o g y) , 100巻、 190頁 （19 90年） ]。 また、脂肪組織においては、 脂肪分解作用の抑制が知られている [ェ ンドクリノロジ一 （End o c r i n o 1 o gy) 、 131巻、 1 970頁 （1 992年） ] 。 更に消化管においては、 イオン分泌を阻害することが報告されて いる [プリティシュ ·ジャーナル ·ォブ'ファーマコロジ一（B r i t i s h J o u r n a 1 o f Ph a rma c o l o gy) , 101卷、 247頁 (1 9 90年） ] 。 一方、 記憶及び不安感等の中枢作用も知られている [ブレイン - リ サーチ （B r a i n Re s e a r c h) 、 503卷、 73頁 （1989年） ： ぺプタイド （P e p t i d e s) 、 1 9巻、 359頁 （1998年） ] 。
NPY Y 3受容体は、 主に脳幹及び心臓に発現しており、 血圧、 心拍数の制 御に関与していることが報告されている [ザ ·ジャーナル ·ォブ ·フアルマコ口 ジ一'アンド 'ェクスペリメンタル 'セラピューテイクス （Th e J ou r n a 1 o f Ph a rma c o l o gy nd Exp e r ime n t a l Th e r ap e u t i c s) 、 258巻、 633頁 （1991年） ；ぺプタイド (P e p t i d e s) , 1 1巻、 545頁 （ 1990年） ] 。 更に、 副腎におい てはカテコールアミンの分泌に関与することが知られている [ザ ·ジャーナル . ォブ 'フアルマコロジ一 'アンド'ェクスペリメンタル 'セラピューテイクス（T h e J ou r n a l o f Ph a rma c o l ogy and E x p e r ime n t a l Th e r a p e u t i c s) 、 244巻、 468頁 （1988 年） ；ライフ 'サイエンス （L i f e 3 (： 1 611 6) 、 50卷、 ？し7頁（1 992年） ] 。
NPY Y 4受容体は特にパンクレアティック ·ポリぺプタイドとの親和性が 高く、 薬理作用としては、 塍外分泌及び消化管運動の抑制が報告されている [ガ ストロェンテロロジー （Ga s t r o en t e r o l ogy) , 85卷、 141 1頁 （1983年） ] 。 更に中枢においては、 性ホルモンの分泌を促進すること が知られている [エンドクリノロジ一 （Endo c r i no l ogy) , 140 巻、 5171頁 （1999年） ] 。
NPY Y 5受容体を介する作用としては、 食欲促進効果を含む脂肪蓄積作用 が顕著である [ネイチヤー（Na t u r e) , 382巻、 168頁（1996年） ； アメリカン ·ジャーナル ·ォブ ·フィジオロジー （Ame r i c an J ou r n a 1 o f ?11 3 1 0 1 03 )、 277卷、 1 1428頁（1999年）]' また、 痙攣及びてんかんへの関与又は痛み及びモルヒネ投与の中止に伴う禁断症 状への関与等の中枢作用が報告されている [ネィチヤ一 ·メディスン （Na t u r e Me d i c i ne) , 3卷、 761頁（1997年） ；プロシーディング · ナショナル 'ァ力デミック'サイエンス 'ユーエスェ一（P r o c e e d i ng N t i o n a 1 Ac ad emi c S c i en c e USA) > 96巻、 13 518頁 （1999年） ；ザ'ジャーナル'ォブ 'フアルマコロジ一 'アンド ' ェクスペリメンタル 'セラピューテイクス （Th e J ou r n a l o f P h a rma c o 1 ogy and Exp e r imen t a l The r ap e u t i c s) , 284巻、 633頁 （1998年） ] 。 更に末梢においては、 利 尿作用及び血糖降下作用が報告されている [プリティシュ ·ジャーナル ·ォブ · ファ一マコロジ一 （B r i t i s h J ou rn a l o f Ph a rma c o l o gy) , 120巻、 1335頁 （1998年） ；エンドクリノロジー （En do c r i no l ogy) 、 139巻、 3018頁 （1998年） ] 。 更に交感 神経系の亢進にともなう心肥大を助長することも報告されている [プロシーディ ング ·ナショナル ·アカデミック ·サイエンス ·ュ一エスェ一 （P r o c e e d i n g Na t i on a l Ac ad emi c S c i en c e USA) 、 9 7巻、 1595頁 （2000) ] 。
N P Yの機能は中枢又は末梢神経系に存在する N P Y受容体を結合することに より発現される。 したがって、 NPYの NPY受容体との結合を阻害すれば、 N PYの作用発現を阻止することができる。 その結果、 NPYのNPY受容体結合 に拮抗する物質は NPYが関与する各種疾患、 例えば高血圧、 腎臓病、 心疾患、 血管れん縮等の循環器系疾患、 例えば過食症、 うつ病、 不安、 痙攣、 てんかん、 痴呆、 痛み、 アルコール依存症、 薬物の断薬に伴う禁断症状等の中枢性疾患、 例 えば肥満症、 糖尿病、 ホルモン異常等の代謝性疾患、 性及び生殖機能障害、 消化 管運動障害、 呼吸器系疾患、 炎症又は緑内障等の予防又は治療における有用性が 期待できる [トレンヅ'イン'ファーマコロジカル 'サイエンス（Tr end s i n Pha rma c o l og i c a l S c i e nc e)、 15卷、 153頁 (1 994年） ；ライフ 'サイエンス （L i f e S c i en c e) 、 55巻、 55 1頁 （1994年） ； ドラッグス （D r u g s) 、 52巻、 371頁 （1996 年） ；ザ 'ジャーナル'ォブ 'アレルギー ·アンド 'クリニカル'ィムノロジー (The J ou r na l o f Al l e r gy and I mmu no l o gy) 、 101巻、 S 345頁 （1998年） ；ネィチヤ一 （Na t u r e) 、 396巻、 366頁（1998年） ；ザ 'ジャーナル'ォブ ·フアルマコ口ジー . アンド ·ェクスペリメンタル 'セラピューテイクス（Th e J ou rn a l o f Pha rma c o l ogy and Exp e r ime n t a l Th e r a p e u t i c s)、 284卷、 633頁（1998年） ； トレンヅ.イン.ファ一 マコロジカル 'サイエンス （Tr end s i n Ph a rma c o l og i c a 1 S c i e nc e)、 20巻、 104頁（1999年） ；プロシーディング - ナショナル'ァカデミック'サイエンス'ュ一エスエー（P r o c e e d i ng N a t i o n a 1 Ac ad emi c S c i en c e USA) 、 97巻、 15 95頁 （2000) ] 。
また、 最近、 本発明者らの研究により、 ある種の NPY受容体拮抗物質が、 高 コレステロール血症、 高脂血症、 動脈硬化症の予防又は治療において有用である ことが見出された （国際公開 W099/27965号公報） 。 .
国際公開 WO 99/48888号公報にはィミダゾロン誘導体が開示され、 当 該化合物が N P Y受容体拮抗作用を有することが記載されている。 しかしながら 、 本発明化合物については何ら開示も示唆もされていない。
ケミカル'アブストラクッ （Chemi c a l Ab s t r a c t s) 、 CA 52 : 17240 ίには、 2, 4， 4一トリフエニル— 2—イミダゾリンが開示 されているが、 当該化合物の NPY受容体拮抗作用については何ら開示も示唆も されていない。 発 明 の 開 示
本発明の目的は、 NPY拮抗作用を有する新規な薬剤を提供することにある t 本発明者らは、 一般式 （I)
Figure imgf000009_0001
[式中、 Ar1 A r 2及び A r 3は、 それぞれ独立して、 シァノ基、 ハロゲン原 子、 ニトロ基、 低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル 基、 シクロ低級アルキル低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキルアミ ノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アルカノィルァミノ基、 低級アルキルスル ホニルァミノ基、 ァリ一ルスルホニルァミノ基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 ハ 口低級アルコキシ基、 ァリールォキシ基、 ヘテロァリールォキシ基、 低級アルキ ルチオ基、 力ルポキシル基、 ホルミル基、 低級アルカノィル基、 低級アルコキシ カルポニル基、 力ルバモイル基、 低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アルキル 力ルバモイル基、 低級アルキルスルホニル基、 ァリールスルホニル基、 ァリール 基及びへテロアリール基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、 ァリール基又はへテロァリ一ル基を意味し； nは 0、 1又は 2を意味し； R1は シクロ低級アルキル基又は— A r
Figure imgf000009_0002
(a) (b) (c)
で表される基を意味し； R2及び R3は、 それぞれ独立して、 水素原子、 シクロ低 級アルキル基若しくは低級アルケニル基を意味するか、 又はハロゲン原子、 低級 アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アルカノィルァミノ基、 水酸 基、 低級アルコキシ基、 ホルミル基、 低級アルコキシカルボ二ル基、 低級アルキ ルカルバモイル基及びジ低級アルキル力ルバモイル基からなる群より選択される 置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味し； R1G及び R11は、 ともに水 素原子を意味するか、 又は一緒になつてォキソ基を意味し； R 12は水素原子又は 低級アルキル基を意味し； X及び Yは、 それぞれ独立して、 メチレン基、 ェテニ レン基、 _NR12_で表される基、 酸素原子又は硫黄原子を意味し； Zはメチン 基又は窒素原子を意味する （ただし、 R2及び R3が同時に水素原子である場合、 Ατ A r 2及び R1は同時に無置換のフエ二ル基を意味しない） ] で表される 化合物が NPY拮抗作用を有し、 また、 例えば脳内移行性又は脳脊髄液移行性等 の体内動態に優れることを見出し、 本発明を完成した。
本発明化合物 （I) は、 NPY拮抗作用を有し、 また、 例えば脳内移行性又は 脳脊髄液移行性等の体内動態に優れるため、 NPYが関与する各種の疾患、 例え ば高血圧、 腎臓病、 心疾患、 血管れん縮、 動脈硬化症等の循環器系疾患、 例えば 過食症、 うつ病、 不安、 痙攣、 てんかん、 痴呆、 痛み、 アルコール依存症、 薬物 の断薬に伴う禁断症状等の中枢性疾患、 例えば肥満症、 糖尿病、 ホルモン異常、 高コレステロール血症、 高脂血症等の代謝性疾患、 性及び生殖機能障害、 例えば 消化管運動障害等の消化器系疾患、 呼吸器系疾患、 炎症又は緑内障等の処置剤と して有用である。
特に、 本発明化合物 （I) は、 例えば過食症、 肥満症、 糖尿病等の処置剤とし て有用である。 .
本発明は、 一般式 （I) で表される化合物、 その塩又はエステル並びにそれら の製造法及び用途に関する。
更に本発明は、 一般式 (I) で表される化合物の製造中間体、 すなわち、 一般 式 （ I Γ )
R2P、 R3P
(ΙΓ) [式中、 八1" 113及び八 31>は、 それぞれ独立して、 シァノ基、 ハロゲン原子、 二 トロ基、 低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 シクロ低級アルキル低級アルキ ル基、 低級アルケニル基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アルコキシ基、 ハロ低 級アルコキシ基、 ァリールォキシ基、 ヘテロァリールォキシ基、 低級アルキルチ ォ基、 ホルミル基、 低級アルカノィル基、 低級アルコキシカルボ二ル基、 ジ低級 アルキル力ルバモイル基、 低級アルキルスルホニル基、 ァリールスルホニル基、 ァリール基及びへテロァリール基並びに保護されていてもよい、 ヒドロキシ低級 アルキル基、 低級アルキルアミノ基、 低級アルカノィルァミノ基、 低級アルキル スルホニルァミノ基、 ァリールスルホニルァミノ基、 水酸基、 力ルポキシル基、 力ルバモイル基及び低級アルキル力ルバモイル基からなる群より選択される置換 基を有していてもよい、 ァリール基又はへテロアリール基を意味し； nは 0、 1 又は 2を意味し； Rlpはシクロ低級アルキル基又は— Ar 3p、
Figure imgf000011_0001
(aP) (bp) ( cp )
で表される基を意味し； R2p及び R3pは、 それぞれ独立して、 水素原子、 シクロ 低級アルキル基若しくは低級アルケニル基を意味するか、 又はハロゲン原子、 ジ 低級アルキルアミノ基、 低級アルコキシ基、 ホルミル基、 低級アルコキシ力ルポ ニル基及びジ低級アルキル力ルバモイル基並びに保護されていてもよい、 低級ァ ルキルアミノ基、 低級アルカノィルァミノ基、 水酸基及び低級アルキルカルバモ ィル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基を意 味し； R1Qp及び Rl lpは、 ともに水素原子を意味するか、又は一緒になつて保護 されていてもよいォキソ基を意味し； R12pは水素原子、 低級アルキル基又はィ ミノ基の保護基を意味し； Xp及び Ypは、 それぞれ独立して、 メチレン基、 ェテ 二レン基、 一 NR12p—で表される基、 酸素原子又は硫黄原子を意味し； Zはメ チン基又は窒素原子を意味する （ただし、 （a) R 2 P及び R 3 pが同時に水素原子 である場合、 A r lp及び Rlpは同時に無置換のフエ二ル基を意味せず、 また、 （ b) R 2 pが水素原子であり、 かつ R 3 pがメチル基、 イソプロピル基、 イソブチル 基又は t e r t —ブチル基である場合、 A r l p及び R l pは同時に 4ーメトキシフ ェニル基を意味しない） ] で表される化合物等に関する。
以下に、 本明細書において用いられる用語の意味を記載し、 本発明について更 に詳細に説明する。
「ハロゲン原子」 とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子を意味 する。
「低級アルキル基」 とは、 炭素数 1ないし 6の直鎖状又は分岐状のアルキル基 を意味し、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基 、 イソブチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t—プチル基、 ペンチル基、 イソべ ンチル基、 へキシル基、 イソへキシル基等が挙げられる。
「ハロ低級アルキル基」 とは、 置換可能な任意の位置が 1又は 2以上、 好まし くは 1ないし 3の同一又は異なる前記ハロゲン原子で置換された前記低級アルキ ル基を意味し、 例えばフルォロメチル基、 ジフルォロメチル基、 トリフルォロメ チル基、 2—フルォロェチル基、 1， 2—ジフルォロェチル基、 クロロメチル基 、 2—クロ口ェチル基、 1， 2—ジクロロェチル基、 ブロモメチル基、 ョ一ドメ チル基等が挙げられる。
「ヒドロキシ低級アルキル基」 とは、 置換可能な任意の位置が 1又は 2以上、 好ましくは 1又は 2の水酸基で置換された前記低級アルキル基を意味し、 例えば ヒドロキシメチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 1ーヒドロキシー 1—メチルェ チル基、. 1， 2—ジヒドロキシェチル基、 3—ヒドロキシプロピル基等が挙げら れる。 ' .
「シクロ低級アルキル基」 とは、 炭素数 3ないし 6のシクロアルキル基を意味 し、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基 が挙げられる。
「シクロ低級アルキル低級アルキル基」 とは、 置換可能な任意の位置が 1又は 2以上、 好ましくは 1の前記シク口低級アルキル基で置換された前記低級アルキ ル基を意味し、 例えばシクロプロピルメチル基、 2—シクロプロピルェチル基、 3—シクロプロピルプロピル基、 シクロブチルメチル基、 2—シクロプチルェチ ル基、 3—シクロブチルプロピル基、 シクロペンチルメチル基、 2—シクロペン チルェチル基、 3 —シクロペンチルプロピル基、 シクロへキシルメチル基、 2— シクロへキシルェチル基、 3—シクロへキシルプロピル基等が挙げられる。
「低級アルケニル基」 とは、 炭素数 2ないし 6の直鎖又は分岐状のアルケニル 基を意味し、 例えばビニル基、 1—プロぺニル基、 2—プロぺニル基、 イソプロ ぺニル基、 3—ブテニル基、 2—ブテニル基、 1ーブテニル基、 1ーメチルー 2 —プロぺニル基、 1—メチル— 1—プロぺニル基、 1ーェチルー 1ーェテニル基 、 2—メチル— 2—プロぺニル基、 2—メチルー 1 _プロぺニル基、 3 —メチル - 2—ブテニル基、 4—ペンテニル基等が挙げられる。
「低級アルキルアミノ基」 とは、 前記低級アルキル基でモノ置換されたァミノ 基を意味し、 例えばメチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 プロピルアミノ基、 イソ プロピルアミノ基、 プチルァミノ基、 s e c—プチルァミノ基、 t e r t —プチ ルァミノ基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルアミノ基」 とは、 同一又は異なる前記低級アルキル基でジ置 換されたアミノ基を意味し、 例えばジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ェチ ルメチルァミノ基、 ジプロピルアミノ基、 メチルプロピルアミノ基、 ジイソプロ ピルアミノ基等が挙げられる。
「低級アルカノィル基」 とは、 前記低級アルキル基を有するアルカノィル基、 すなわち、 炭素数 2ないし 7のアルカノィル基を意味し、 例えばァセチル基、 プ 口ピオニル基、 プチリル基、 イソプチリル基、 バレリル基、 イソバレリル基、 ピ バロィル基等が挙げられる。
「低級アルカノィルァミノ基」 とは、 前記低級アルカノィル基でモノ置換され たアミノ基を意味し、 例えばァセチルァミノ基、 プロピオニルァミノ基、 ブチリ ルァミノ基、 イソプチリルアミノ基、 ノ レリルアミノ基、 イソバレリルアミノ基 、 ピバロィルァミノ基等が挙げられる。
「低級アルキルスルホニル基」 とは、 前記低級アルキル基を有するアルキルス ルホニル基を意味し、 例えばメチルスルホニル基、 ェチルスルホニル基、 プロピ ルスルホニル基、 イソプロピルスルホニル基、 プチルスルホニル基、 s e c—ブ チルスルホニル基、 t e r t—プチルスルホニル基等が挙げられる。
「低級アルキルスルホニルァミノ基」 とは、 前記低級アルキルスルホニル基で モノ置換されたアミノ基を意味し、 例えばメチルスルホニルァミノ基、 ェチルス ルホニルァミノ基、 プロピルスルホニルァミノ基、 イソプロピルスルホニルアミ ノ基、 プチルスルホニルァミノ基、 s e c一プチルスルホニルァミノ基、 t e r t—プチルスルホニルァミノ基等が挙げられる。
「ァリール基」 としては、 例えばフエニル基、 ナフチル基等が挙げられる。
「ァリ一ルスルホニル基」 とは、 前記ァリール基を有するァリ一ルスルホニル 基を意味し、 例えばフエニルスルホニル基、 1一ナフチルスルホニル基、 2—ナ フチルスルホニル基等が挙げられる。
「ァリールスルホニルァミノ基」 とは、 前記ァリ一ルスルホニル基でモノ置換 されたアミノ基を意味し、 例えばフエニルスルホニルァミノ基、 1—ナフチルス ルホニルァミノ基、 2—ナフチルスルホニルァミノ基等が挙げられる。
「低級アルコキシ基」 とは、 炭素数 1ないし 6の直鎖状又は分岐状のアルコキ シ基を意味し、 例えばメトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ 基、 ブトキシ基、 s e c一ブトキシ基、 イソブトキシ基、 t e r t—ブトキシ基 、 ペンチルォキシ基、 イソペンチルォキシ基、 へキシルォキシ基、 イソへキシル ォキシ基等が挙げられる。
「ハロ低級アルコキシ基」 とは、 置換可能な任意の位置が 1又は 2以上、 好ま しくは 1ないし 3の同一又は異なる前記ハロゲン原子で置換された前記低級アル コキシ基を意味し、 例えばフルォロメトキシ基、 ジフルォロメトキシ基、 トリフ ルォロメトキシ基、 2—フルォロエトキシ基、 1 , 2—ジフルォロエトキシ基、 クロロメトキシ基、 2—クロ口エトキシ基、 1， 2—ジクロ口エトキシ基、 ブロ モメトキシ基、 ョードメトキシ基等が挙げられる。
「ァリールォキシ基」 とは、 前記ァリール基を有するァリールォキシ基を意味 し、 フエノキシ基、 1一ナフトキシ基、 2—ナフトキシ基が挙げられる。
「低級アルキルチオ基」 とは、 炭素数 1ないし 6の直鎖状又は分岐状のアルキ ルチオ基を意味し、 例えばメチルチオ基、 ェチルチオ基、 プロピルチオ基、 イソ プロピルチオ基、 プチルチオ基、 s e c—プチルチオ基、 イソプチルチオ基、 t e r t一プチルチオ基、 ペンチルチオ基、 イソペンチルチオ基、 へキシルチオ基
-基等が挙げられる。 「低級アルコキシカルボニル基」 とは、 前記低級アルコキシ基を有するアルコ キシカルポニル基、 すなわち、 炭素数 2ないし 7のアルコキシ力ルポ二ル基を意 味し、 例えばメトキシカルポニル基、 エトキシカルボ二ル基、 プロポキシカルボ ニル基、 イソプロポキシカルポニル基、 ブトキシカルポニル基、 イソブトキシカ ルポニル基、 t e r t一ブトキシカルポニル基、 ペンチルォキシカルボ二ル基等 が挙げられる。
「低級アルキル力ルバモイル基」 とは、 前記低級アルキル基でモノ置換された 力ルバモイル基を意味し、 例えばメチルカルパモイル基、 ェチルカルバモイル基 、 プロピル力ルバモイル基、 イソプロピル力ルバモイル基、 ブチルカルバモイル 基、 s e c—ブチルカルバモイル基、 t e r t—プチルカルバモイル基等が挙げ られる。
「ジ低級アルキル力ルバモイル基」 とは、 前記低級アルキル基でジ置換された 力ルバモイル基を意味し、 例えばジメチルカルバモイル基、 ジェチルカルバモイ ル基、 ェチルメチルカルバモイル基、 ジプロピル力ルバモイル基、 メチルプロピ ルカルバモイル基、 ジイソプロピル力ルバモイル基等が挙げられる。
「ヘテロァリール基」 とは、 酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子からなる群より 、 同一若しくは異なって選ばれる 1若しくは 2以上、 好ましくは 1ないし 3の複 素原子を含有する 5員若しくは 6員の単環式芳香族複素環基又は該単環式芳香族 複素環基と前記ァリール基が縮合した、 若しくは同一若しくは異なる該単環式芳 香族複素環基が互いに縮合した縮合環式芳香族複素環基を意味し、 例えばピロリ ル基、 フリル基、 チェニル基、 イミダゾリル基、 ピラゾリル基、 チアゾリル基、 イソチアゾリル基、 ォキサゾリル基、 イソォキサゾリル基、 トリァゾリル基、 テ トラゾリル基、 ォキサジァゾリル基、 1， 2 , 3—チアジアゾリル基、 1， 2， 4ーチアジアゾリル基、 1 , 2 , 5.—チアジアゾリル基、 1 , 3 , 4ーチアジア ゾリル基、 ピリジル基、 ピラジニル基、 ピリミジニル基、 ピリダジニル基、 1 , 2 , 4一トリアジニル基、 1 , 3 , 5—トリアジニル基、 インドリル基、 ベンゾ フラニル基、 ベンゾチェ二ル基、 ベンゾイミダゾリル基、 ベンゾォキサゾリル基 、 ベンゾイソォキサゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、 ベンゾイソチアゾリル基、 インダゾリル基、 プリニル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 フタラジニル基、 ナフチリジニル基、 キノキサリニル基、 キナゾリニル基、 シンノリニル基、 プテ リジニル基、 1， 5—ナフチリジニル基等が挙げられる。
「ヘテロァリールォキシ基」 とは、 前記へテロアリール基を有するヘテロァリ 一ルォキシ基を意味し、 例えば 2—チェニルォキシ基、 3—チェニルォキシ基、 2—ピリジルォキシ基、 3—ピリジルォキシ基、 4一ピリジルォキシ基、 3—ィ ンドリルォキシ基、 4—インドリルォキシ基、 5—インドリルォキシ基、 6—ィ ンドリルォキシ基等が挙げられる。
一般式 （I ) で表される化合物の 「塩」 とは、 医薬として許容されうる慣用的 なものを意味し、 例えば力ルポキシル基を有する場合の当該力ルポキシル基にお ける塩基付加塩又はアミノ基若しくは塩基性の複素環基を有する場合の当該塩基 性複素環基における酸付加塩の塩類を挙げることができる。
該塩基付加塩としては、 例えばナトリゥム塩、 力リゥム塩等のアル力リ金属塩 ；例えばカルシウム塩、 マグネシウム塩等のアル力リ土類金属塩；例えばアンモ ニゥム塩；例えばトリメチルァミン塩、 トリェチルァミン塩、 ジシクロへキシル アミン塩、 エタノールアミン塩、 ジエタノールアミン塩、 トリエタノールァミン 塩、 プロ力イン塩、 N, N ' —ジベンジルエチレンジァミン塩等の有機アミン塩 等が挙げられる。 - 該酸付加塩としては、 例えば塩酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 りん酸塩、 過塩素酸塩 等の無機酸塩；例えばマレイン酸塩、 フマール酸塩、 酒石酸塩、 くえん酸塩、 ァ スコルピン酸塩、 トリフルォロ酢酸塩等の有機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩 、 イセチオン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 P—トルエンスルホン酸塩等のスル ホン酸塩等が挙げられる。
一般式 （I ) で表される化合物の 「エステル」 としては、 例えば力ルポキシル 基を有する場合の当該カルボキシル基における医薬として許容されうる慣用的な ものを意味し、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 プチ ル基、 s e c—ブチル基、 t e r t—ブチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 ネオペンチル基、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基等の低 級アルキル基とのエステル、 ベンジル基、 フエネチル基等のァラルキル基とのェ ステル、 ァリル基、 2—ブテニル基等の低級アルケニル基とのエステル、 メトキ シメチル基、 2—メトキシェチル基、 2—エトキシェチル基等の低級アルコキシ 低級アルキル基とのエステル、 ァセトキシメチル基、 ピバロィルォキシメチル基 、 1ーピバロィルォキシェチル基等の低級アルカノィルォキシ低級アルキル基と のエステル、 メトキシカルポニルメチル基、 イソプロポキシ力ルポニルメチル基 等の低級アルコキシカルポニル低級アルキル基とのエステル、 カルポキシメチル 基等のカルポキシ低級アルキル基とのエステル、 1一 （エトキシカルポ二ルォキ シ） ェチル基、 1一 （シクロへキシルォキシカルボニルォキシ） ェチル基等の低 級アルコキシカルポニルォキシ低級アルキル基とのエステル、 カルパモイルォキ シメチル基等のカルパモイルォキシ低級アルキル基とのエステル、 フタリジル基 とのエステル、 （5—メチルー 2—ォキソ— 1 , 3—ジォキソールー 4—ィル） メチル基等の （5—置換— 2—ォキソ— 1 , 3—ジォキソール—4一ィル） メチ ル基とのエステル等が挙げられる。
「処置剤」 とは、 各種疾患に対して治療及び Z又は予防の目的で供せられる薬 剤を意味する。
前記一般式 （I ) で表される本発明の化合物を更に具体的に開示するため、 式 ( I ) において用いられる各種記号につき、 その好適な具体例を挙げて更に詳細 に説明する。
A r A r 2及び A r 3は、 それぞれ独立して、 シァノ基、 ハロゲン原子、 二 トロ基、 低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 シ クロ低級アルキル低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アルカノィルァミノ基、 低級アルキルスルホニル アミノ基、 ァリールスルホニルァミノ基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 ハロ低級 アルコキシ基、 ァリールォキシ基、 ヘテロァリールォキシ基、 低級アルキルチオ 基、 力ルポキシル基、 ホルミル基、 低級アルカノィル基、 低級アルコキシカルボ ニル基、 カルパモイル基、 低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アルキル力ルバ モイル基、 低級アルキルスルホニル基、 ァリールスルホニル基、 ァリール基及び ヘテロァリール基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、 ァリー ル基又はへテロアリ一ル基を意味する。
ΓΑ Γ 1 , A r 2及ぴ A r 3は、 それぞれ独立して、 シァノ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 シクロ低級アルキル低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキルアミノ基 、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アルカノィルァミノ基、 低級アルキルスルホ二 ルァミノ基、 ァリールスルホニルァミノ基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 ハロ低 級アルコキシ基、 ァリールォキシ基、 ヘテロァリールォキシ基、 低級アルキルチ ォ基、 力ルポキシル基、 ホルミル基、 低級アルカノィル基、 低級アルコキシカル ポニル基、 力ルバモイル基、 低級アルキルカルパモイル基、 ジ低級アルキルカル バモイル基、 低級アルキルスルホニル基、 ァリールスルホニル基、 ァリ一ル基及 びへテロァリール基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、 ァリ —ル基又はへテロアリール基」 とは、 無置換の前記ァリール基若しくは前記へテ ロアリール基、 又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記ァリール基若し くは前記へテロアリール基を意味し、 該置換基はシァノ基、 ハロゲン原子、 ニト 口基、 低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 シク 口低級アルキル低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキルアミノ基、 ジ 低級アルキルアミノ基、 低級アルカノィルァミノ基、 低級アルキルスルホニルァ ミノ基、 ァリ一ルスルホニルァミノ基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 ハロ低級ァ ルコキシ基、 ァリールォキシ基、 ヘテロァリールォキシ基、 低級アルキルチオ基 、 力ルポキシル基、 ホルミル基、 低級アルカノィル基、 低級アルコキシ力ルポ二 ル基、 カルパ'モイル基、 低級アルキルカルパモイル基、 ジ低級アルキルカルバモ ィル基、 低級アルキルスルホニル基、 ァリールスルホニル基、 ァリール基及びへ テロアリール基からなる群より、 同一又は異なって 1又は 2以上、 好ましくは 1 又は 2選択することができる。
.該置換基のハロゲン原子としては、 例えばフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子等 が好適である。
該置換基の低級アルキル基としては、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基 、 イソプロピル基等が好適である。
該置換基のハロ低級アルキル基としては、 例えばジフルォロメチル基、 トリフ ルォロメチル基等が好適である。
該置換基のヒドロキシ低級アルキル基としては、 例えばヒドロキシメチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 1—ヒドロキシ一 1一メチルェチル基等が好適である 該置換基のシク口低級アルキル低級アルキル基としては、 例えばシクロプロピ ルメチル基、 シクロブチルメチル基、 シクロペンチルメチル基等が好適である。 該置換基の低級アルケニル基としては、 例えばビニル基、 1一プロぺニル基、
2—メチルー 1一プロぺニル基等が好適である。
該置換基の低級アルキルアミノ基としては、 例えばメチルァミノ基、 ェチルァ ミノ基等が好適である。
該置換基のジ低級アルキルアミノ基としては、 例えばジメチルァミノ基、 ジェ チルァミノ基等が好適である。
該置換基の低級アルカノィルァミノ基としては、 例えばァセチルァミノ基、 プ. 口ピオニルァミノ基等が好適である。
該置換基の低級アルキルスルホニルアミノ基としては、 例えばメチルスルホニ ルァミノ基、 ェチルスルホニルァミノ基等が好適である。
該置換基のァリールスルホニルァミノ基としては、 例えばフエニルスルホニル アミノ基等が好適である。
該置換基の低級アルコキシ基としては、 例えばメトキシ基、 エトキシ基等が好 適である。
該置換基のハロ低級アルコキシ基としては、 例えばフルォロメトキシ基、 ジフ ルォロメトキシ基、 トリフルォロメトキシ基等が好適である。
該置換基のァリ一ルォキシ基としては、 例えばフェノキシ基等が好適である。 該置換基のへテロアリールォキシ基としては、 例えば 2—ピリジルォキシ基、
3 _ピリジルォキシ基、 4—ピリジルォキシ基等が好適である。
■ 該置換基の低級アルキルチオ基としては、 例えばメチルチオ基、 ェチルチオ基 等が好適である。
該置換基の低級アルカノィル基としては、 例えばホルミル基、 ァセチル基、 プ 口ピオニル基等が好適である。
該置換基の低級アルコキシカルポニル基としては、 例えばメトキシカルボニル 基、 エトキシカルボニル基等が好適である。 該置換基の低級アルキル力ルバモイル基としては、 例えばメチルカルバモイル 基、 ェチルカルバモイル基等が好適である。
該置換基のジ低級アルキル力ルバモイル基としては、 例えばジメチルカルバモ ィル基、 ジェチルカルバモイル基等が好適である。
該置換基の低級アルキルスルホニル基としては、 例えばメチルスルホニル基、 ェチルスルホニル基等が好適である。
該置換基のァリ一ルスルホニル基としては、 例えばフェニルスルホニル基等が 好適である。
該置換基のァリール基としては、 例えばフエニル基等が好適である。
該置換基のへテロアリール基としては、 例えばチェニル基、 チアゾリル基、 ィ ソチアゾリル基、 ピリジル基、 ピラジニル基等が好適である。
A r 1の置換基としては、 例えばハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロ低級ァ ルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロ低級アルコキシ 基、 低級アルカノィル基等、 より好ましくはハロゲン原子、 ハロ低級アルキル基 、 ハロ低級アルコキシ基等が好適である。
A r 1のァリール基としては、 例えばフエニル基等が、 A r 1のへテロァリール 基としては、 例えばチェニル基、 ピリジル基等が好適である。
A r 1としては、 例えば、 ハロゲン原子、 ハロ低級アルキル基及びハロ低級ァ ルコキシ基からなる群より選択される置換基を有するフエニル基か、 又はハロゲ ン原子、 ハロ低級アルキル基及び八口低級アルコキシ基からなる群より選択され る置換基を有していてもよい、 チェニル基若しくはピリジル基等が好ましく、 よ り具体的には、 例えばフエニル基、 2—フルオロフェニル基、 3 —フルオロフェ ニル基、 4一フルオロフェニル基、 2—クロ口フエ二ル基、 3 —クロ口フエニル 基、 4 _クロ口フエ二ル基、 2—ブロモフエニル基、 3—ブロモフエニル基、 4 —ブロモフエニル基、 2—メチルフエニル基、 3—メチルフエニル基、 4ーメチ ルフエ二ル基、 2—トリフルォロメチルフエニル基、 3 _トリフルォロメチルフ ェニル基、 4—トリフルォロメチルフエニル基、 2—ヒドロキシメチルフエニル 基、 3—ヒドロキシメチルフエニル基、 4ーヒドロキシメチルフエニル基、 2— メトキシフエ二ル基、 3—メトキシフエ二ル基、 4—メトキシフエニル基、 2 _ ジフルォロメトキシフエ二ル基、 3—ジフルォロメトキシフエ二ル基、 4—ジフ ルォロメトキシフエ二ル基、 2—トリフルォロメトキシフエ二ル基、 3—トリフ ルォロメトキシフエ二ル基、 4一トリフルォロメトキシフエ二ル基、 2—ホルミ ルフエ二ル基、 3—ホルミルフエニル基、 4一ホルミルフエニル基、 2—チェ二 ル基、 4一クロロー 2—チェニル基、 5—クロ口— 2 _チェニル基、 4—ブロモ 一 2 _チェニル基、 5—プロモー 2—チェニル基、 4—メチル— 2—チェニル基 、 5—メチル— 2—チェニル基、 4—メトキシ— 2 _チェニル基、 5—メトキシ —2—チェニル基、 3 _チェニル基、 5 _クロロー 3 _チェニル基、 5 _メチル 一 3—チェニル基、 5—メトキシ— 3—チェニル基、 2—ピリジル基、 4—メチ ル—2—ピリジル基、 5—メチルー 2—ピリジル基、 4ーメトキシー 2—ピリジ ル基、 5—メトキシ— 2—ピリジル基、 4一クロ口— 2 _ピリジル基、 5—クロ 口一 2—ピリジル基、 3—ピリジル基、 4一メチル一 3—ピリジル基、 5—メチ ル— 3—ピリジル基、 4ーメトキシ— 3—ピリジル基、 5—メトキシ— 3—ピリ ジル基、 6—フルォロ— 3—ピリジル基、 4—クロ口— 3—ピリジル基、 5—ク ロロ— 3—ピリジル基、 4—ピリジル基、 2 _フルオロー 4一ピリジル基、 2— クロ口一 4一ピリジル基、 3—クロロー 4 _ピリジル基、 2—メチルー 4一ピリ ジル基、 3—メチル—4—ピリジル基、 2—メトキシ— 4—ピリジル基、 3—メ トキシ— 4一ピリジル基等が挙げられ、 中でも 2—フルオロフェニル基、 3—フ ルオロフェニル基、 4一フルオロフェニル基、 2—クロ口フエ二ル基、 3—クロ 口フエニル基、 4—クロ口フエ二ル基、 3—ブロモフエニル基、 4一ブロモフエ ニル基、 3—メチルフエニル基、 3—トリフルォロメチルフエニル基、 4一トリ フルォロメチルフエニル基、 3—メトキシフエ二ル基、 4—メトキシフエニル基 、 3—トリフルォロメトキシフエ二ル基、 4一トリフルォロメトキシフエ二ル基 、 3—ジフルォロメトキシフエ二ル基、 4ージフルォロメトキシフエ二ル基、 2 一チェニル基、 4—クロ口— 2—チェニル基、 5—クロロー 2 _チェニル基、 4 一ブロモ—2—チェニル基、 5—プロモー 2—チェニル基、 3—ピリジル基、 4 ーメトキシー 3—ピリジル基、 5—メトキシー 3—ピリジル基、 6—フルオロー 3—ピリジル基、 4—クロロー 3—ピリジル基、 5—クロロー 3—ピリジル基、 2—フルォ D— 4一ピリジル基等が好ましく、 特に 4—フルオロフェニル基、 6 一フルォ口- 3—ピリジル基、 2―フルオロー 4一ピリジル基等、より好ましくは 4一フルオロフェニル基等が好適である。
A r 2の置換基としては、 例えばシァノ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 低級ァ ルキル基、 ハロ低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロ低級アルコキシ基、 ホ ルミル基、 低級アルカノィル基、 低級アルコキシカルポニル基、 低級アルキルス ルホニル基等、 より好ましくはシァノ基等が好適である。
A r 2のァリール基としては、 例えばフエニル基等が、 A r 2のへテロァリール 基としては、 例えば酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子からなる群より、 同一又は 異なって選ばれる 1又は 2以上、 好ましくは 1ないし 3の複素原子を含有する 5 員又は 6員の単環式芳香族複素環基等、 より具体的には、 例えばチェニル基、 チ ァゾリル基、 イソチアゾリル基、 1， 2 , 5—チアジアゾリル基、 ピリジル基、 ピラジニル基、 ピリミジニル基等が好適である。
A r 2としては、 例えば、 シァノ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 低級アルキル 基、 ハロ低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロ低級アルコキシ基、 ホルミル 基、 低級アルカノィル基、 低級アルコキシ力ルポニル基及び低級アルキルスルホ ニル基からなる群より選択される置換基を有するフエニル基か、 又はシァノ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 低級アルコキ シ基、 ハロ低級アルコキシ基、 ホルミル基、 低級アルカノィル基、 低級アルコキ シカルポニル基及び低級アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基 を有していてもよい、 酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子からなる群より、 同一若 しくは異なって選ばれる 1若しくは 2以上、 好ましくは 1ないし 3の複素原子を 含有する 5員若しくは 6員の単環式芳香族複素環基、 好ましくはチェニル基、 チ ァゾリル基、 イソチアゾリル基、 1， 2 , 5—チアジアゾリル基、 ピリジル基、 ピリミジェル基、 ピラジニル基等が好適であり、 より具体的には、 例えばフエ二 ル基、 3—シァノフエニル基、 4一シァノフエニル基、 3—フルオロフェニル基 、 4—フルオロフェニル基、 3—クロ口フエ二ル基、 4—クロ口フエ二ル基、 3 一ブロモフエニル基、 4—ブロモフエニル基、 3—二トロフエニル基、 4—ニト 口フエニル基、 3—メチルフエニル基、 4一メチルフエニル基、 3 , 5—ジメチ ルフエ二ル基、 3—トリフルォロメチルフエニル基、 4一トリフルォロメチルフ ェニル基、 3—ヒドロキシメチルフエニル基、 4—ヒドロキシメチルフエニル基 、 3—メトキシフエ二ル基、 4ーメトキシフエ二ル基、 3—トリフルォロメトキ シフエ二ル基、 4一トリフルォロメ卜キシフエニル基、 3—ホルミルフエニル基 、 4一ホルミルフエニル基、 3—ァセチルフエニル基、 3—メトキシカルボニル フエニル基、 4ーメトキシカルポニルフエニル基、 3—メチルスルホニルフエ二 ル基、 4ーメチルスルホニルフエニル基、 2—チェニル基、 4ーシァノー 2—チ ェニル基、 5—シァノー 2—チェニル基、 4一クロ口— 2—チェニル基、 5—ク ロロ一 2—チェニル基、 3—チェニル基、 2—チアゾリル基、 4一チアゾリル基 、 5—チアゾリル基、 3—イソチアゾリル基、 4—イソチアゾリル基、 1 , 2， 5—チアジアゾールー 3—ィル基、 2—ピリジル基、 4一シァノ— 2—ピリジル 基、 6—シァノー 2—ピリジル基、 4一クロ口一 2—ピリジル基、 6—クロロー 2—ピリジル基、 4一トリフルォロメチル _ 2—ピリジル基、 6—トリフルォロ メチル—2—ピリジル基、 6—ヒドロキシ—2—ピリジル基、 4—メトキシー 2 一ピリジル基、 4—メトキシカルボ二ルー 2—ピリジル基、 3—ピリジル基、 5 一シァノ— 3—ピリジル基、 5—ブロモー 3—ピリジル基、 4一ピリジル基、 2 ーシァノー 4 _ピリジル基、 2—クロロー 4一ピリジル基、 ピラジニル基、 2— ピリミジニル基、 4—シァノ— 2—ピリミジェル基、 4一クロ口一 2—ピリミジ ニル基、 4一トリフルォロメチルー 2—ピリミジニル基、 4一力ルバモイルー 2 一ピリミジニル基、 4一ピリミジェル基、 6—シァノー 4 _ピリミジニル基、 6 一クロロー 4—ピリミジニル基、 5—ピリミジニル基、 3—ピリダジニル基等が 挙げられ、 中でも 3—シァノフエ二ル棊、 3—フルオロフェニル基、 3—クロ口 フエニル基、 3—ブロモフエニル基、 3—二トロフエニル基、 3—メチルフエ二 ル基、 3—トリフルォロメチルフエニル基、 3—トリフルォロメ卜キシフエニル 基、 3—ホルミルフエニル基、 3—メチルスルホニルフエニル基、 5—チアゾリ ル基、 4一イソチアゾリル基、 1， 2 , 5—チアジアゾール—3—ィル基、 4一 シァノー 2—ピリジル基、 6—シァノー 2 -ピリジル基、 3—ピリジル基、 5—シ ァノ一 3—ピリジル基、 2—シァノー 4一ピリジル基、 2 _クロロー 4一ピリジ ル基、 ビラジニル基、 4ーシァノー 2—ピリミジニル基、 6—シァノ一 4一ピリ ミジニル基等、 より好ましくは 3—シァノフエニル基、 3—メチルスルホニルフ ェニル基、 4ーシァノー 2—ピリジル基、 6—シァノー 2 -ピリジル基、 5—シァ ノー 3—ピリジル基、 2—クロ口— 4一ピリジル基、 4—シァノ— 2—ピリミジ ニル基等が好適である。
A r 3の置換基としては、 例えば八ロゲン原子、 低級アルキル基、 ヒドロキシ 低級アルキル基、 低級アルケニル基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アルコキシ 基、 ハロ低級アルコキシ基、 低級アルカノィル基、 ァリール基等が好適である。
A r 3のァリ一ル基としては、 例えばフエニル基、 ナフチル基等が、 A r 3のへ テロアリール碁としては、 例えばチェニル基、 ピリジル基、 キノリル基、 1 , 5 —ナフチリジニル基等が好適である。
A r 3としては、 例えばノヽロゲン原子、 低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アル キル基、 低級アルケニル基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アルコキシ基、 ハロ 低級アルコキシ基、 低級アル力ノィル基及びァリ一ル基からなる群より選択され る置換基を有していてもよい、 フエニル基、 ナフチル基、 チェニル基、 ピリジル 基、 キノリル基又は 1， 5—ナフチリジニル基等が好適であり、 より具体的には 、 例えばフエニル基、 4—シァノフエニル基、 2—フルオロフェニル基、 3—フ ルオロフェニル基、 4一フルオロフェニル基、 2 _クロ口フエ二ル基、 3—クロ 口フエニル基、 4一クロ口フエ二ル基、 2—メチルフエニル基、 3—メチルフエ ニル基、 4一メチルフエニル基、 3， 4—ジメチルフエニル基、 2 _トリフルォ ロメチルフエニル基、 3—トリフルォロメチルフエニル基、 4一トリフルォロメ チルフエニル基、 3—ヒドロキシメチルフエニル基、 4—ヒドロキシメチルフエ ニル基、 3—ビニルフエニル基、 4 _ビニルフエニル基、 3—ジメチルアミノフ ェニル基、 4ージメチルァミノフエニル基、 2—メトキシフエニル基、 3—メト キシフエニル基、 4ーメトキシフエ二ル基、 2—ジフルォロメトキシフエニル基 、 3—ジフルォロメトキシフエ二ル基、 4ージフルォロメトキシフエ二ル基、 2 —トリフルォロメトキシフエ二ル基、 3—トリフルォロメトキシフエ二ル基、 4 一トリフルォロメトキシフエ二ル基、 3—ホルミルフエニル基、 4—ホルミルフ ェニル基、 4—ビフエ二リル基、 1一ナフチル基、 2—ナフチル基、 2—チェ二 ル基、 4一クロ口— 2—チェニル基、 5—クロ口— 2—チェニル基、 4—プロモ —2—チェニル基、 5—ブロモー 2—チェニル基、 4ーメチルー 2 _チェニル基 、 5—メチルー 2—チェニル基、 4ーメトキシー 2—チェニル基、 5—メトキシ 一 2—チェニル基、 3—チェニル基、 5—クロロー 3—チェニル基、 5—メチル 一 3 _チェニル基、 5—メトキシー 3 _チェニル基、 2—ピリジル基、 5—フル オロー 2—ピリジル基、 4—クロ口一 2—ピリジル基、 5 _クロロー 2—ピリジ ル基、 4ーメチルー 2—ピリジル基、 5—メチルー 2—ピリジル基、 4ーメトキ シー 2—ピリジル基、 5—メトキシー 2—ピリジル基、 3—ピリジル基、 6—フ ルオロー 3—ピリジル基、 4一クロロー 3 _ピリジル基、 5—クロロー 3—ピリ ジル基、 6—クロロー 3—ピリジル基、 4ーメチルー 3—ピリジル基、 5—メチ ルー 3—ピリジル基、 4ーメトキシー 3—ピリジル基、 5—メトキシー 3—ピリ ジル基、 6—メトキシー 3—ピリジル基、 6—ジフルォロメトキシ— 3—ピリジ ル基、 4一ピリジル基、 2—フルオロー 4一ピリジル基、 2—クロロー 4一ピリ ジル基、 3—クロロー 4一ピリジル基、 2—メチルー 4一ピリジル基、 3—メチ ルー 4—ピリジル基、 2—メトキシー 4—ピリジル基、 3—メトキシ— 4一ピリ ジル基、 3—キノリル基、 6—キノリル基、 1， 5—ナフチリジン一 3—ィル基 等が挙げられ、 中でもフエニル基、 3—フルオロフェニル基、 4一フルオロフェ ニル基、 3—クロ口フエ二ル基、 4一クロ口フエ二ル基、 2一メチルフエニル基 、 4—メチルフエニル基、 3， 4ージメチルフエニル基、 3―トリフルォロメチ ルフエ二ル基、 4一トリフルォロメチルフエニル基、 3—ビニルフエニル基、 4 —ビニルフエニル基、 4ージメチルァミノフエニル基、 2—メトキシフエ二ル基 、 3—メトキシフエ二ル基、 4—メトキシフエ二ル基、 3—ジフルォロメトキシ フエニル基、 4ージフルォロメトキシフエ二ル基、 3—トリフルォロメトキシフ ェニル基、 4一トリフルォロメトキシフエ二ル基、 4—ホルミルフエニル基、 4 ーピフエ二リ レ基、 2—ナフチル基、 2—チェニル基、 5—クロロー 2—チェ二 ル基、 5—メチルー 2—チェニル基、 5—メトキシ— 2—チェニル基、 .2—ピリ ジル基、 5—フルオロー 2—ピリジル基、 3—ピリジル基、 6—フルオロー 3— ピリジル基、 6—クロロー 3—ピリジル基、 6— トキシ— 3—ピリジル基、 6 —ジフルォロメトキシー 3—ピリジル基、 4一ピリジル基、 2—フルオロー 4一 ピリジル基、 3—キノリル基、 6—キノリル基、 1 , 5—ナフチリジン一 3—ィ ル基等が好ましく、 特に 6—フルオロー 3—ピリジル基、 2一フルオロー 4ーピ リジル基等、 より好ましくは 6—フルオロー 3 _ピリジル基等が好適である。 R1はシクロ低級アルキル基又は— A r 3、
Figure imgf000026_0001
(a) (b) (c)
で表される基を意味する。
R1のシクロ低級アルキル基としては、 例えばシクロブチル基、 シクロペンチ ル基、 シクロへキシル基等が好適である。
A r 3の定義及び好適な具体例等は前記のとおりである。
式 （a) 、 （b) 又は （c) で表される基において、 nは 0、 1又は 2を意味 し； R1Q及び R11は、 ともに水素原子を意味するか、 又は一緒になつてォキソ基 を意味し； X及び Yは、 それぞれ独立して、 メチレン基、 ェテニレン基、 一 NR 12—で表される基、 酸素原子又は硫黄原子を意味し； Zはメチン基又は窒素原子 を意味し； R 12は水素原子又は低級アルキル基を意味する。
式 （a) 、 （b) 又は （c) で表される基としては、 例えば、 nが 0又は 1を 意味し、 R1Q及び R 11が一緒になつてォキソ基を意味し、 X及び Yが、 それぞれ 独立して、 メチレン基、 ェテニレン基、 —NR12—で表される基又は酸素原子を 意味し、 Zがメチン基を意味し、 かつ R 12が水素原子を意味するとき等が好適で ある。 すなわち、 nが 0のとき、 式 （a。） 又は （b0)
Figure imgf000026_0002
で表される基等が好適であり、 nが 1のとき、 式 （ 1) (bx) 又は （C l)
Figure imgf000026_0003
で表される基等が好適である。 更には、 nが 0の場合、 （X、 Y) の組み合わせが、 例えば （酸素原子、 メチ レン基） 、 （酸素原子、 ェテニレン基） 又は （酸素原子、 イミノ基） であるとき 等が好ましく、 ηが 1の場合、 （Χ、 Υ) の組み合わせが、 例えば （ィミノ基、 酸素原子） 又は （酸素原子、 酸素原子） であるとき等が好ましい。
したがって、 より具体的には、 式 （a ) 、 ( b ) 又は （c ) で表される基とし ては、 式 （a a )
Figure imgf000027_0001
( aa )
Figure imgf000027_0002
で表される基等が好ましい。
R 1としては、 — A r 3で表される基が好適である。
R 2及び R 3は、 それぞれ独立して、 水素原子、 シクロ低級アルキル基若しくは 低級アルケニル基を意味するか、 又はハロゲン原子、 低級アルキルアミノ基、 ジ 低級アルキルアミノ基、 低級アルカノィルァミノ基、 水酸基、 低級アルコキシ基 、 ホルミル基、 低級アルコキシカルボニル基、 低級アルキル力ルバモイル基及び ジ低級アルキル力ルバモイル基からなる群より選択される置換基を有していても よい低級アルキル基を意味する。
R 2又は R 3のシクロ低級アルキル基としては、 例えばシクロペンチル基、 シク 口へキシル基等が好適である。
R 2又は R 3の低級アルケニル基としては、'例えばビニル基、 1一プロぺニル基 、 2—プロぺニル基等が好適である。
「ハロゲン原子、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アル カノィルァミノ基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 ホルミル基、 低級アルコキシ力 ルポニル基、 低級アルキル力ルバモイル基及びジ低級アルキル力ルバモイル基か らなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基」 とは、 無置 換の前記低級アルキル基又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記低級ァ ルキル基を意味し、 該置換基はハロゲン原子、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級ァ ルキルアミノ基、 低級アルカノィルァミノ基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 ホル ミル基、 低級アルコキシカルポニル基、 低級アルキル力ルバモイル基及びジ低級 アルキル力ルバモイル基からなる群より、 同一又は異なって 1又は 2以上、 好ま しくは 1又は 2選択することができる。
該置換基のハロゲン原子としては、 例えばフッ素原子等が好適である。
該置換基の低級アルキルアミノ基としては、 例えばメチルァミノ基、 ェチルァ ミノ基等が好適である。
該置換基のジ低級アルキルアミノ基としては、 例えばジメチルァミノ基、 ジェ チルァミノ基等が好適である。
該置換基の低級アルカノィルァミノ基としては、 例えばァセチルァミノ基、 プ 口ピオニルァミノ基等が好適である。
該置換基の低級アルコキシ基としては、 例えばメトキシ基、 エトキシ基等が好 適である。
該置換基の低級アルコキシカルボニル基としては、 例えばメトキシカルポニル 基、 エトキシカルポニル基等が好適である。
該置換基の低級アルキル力ルバモイル基としては、 例えばメチルカルバモイル 基、 ェチルカルバモイル基等が好適である。
該置換基のジ低級アルキル力ルバモイル基としては、 例えばジメチルカルバモ ィル基、 ジェチルカルバモイル基等が好適である。
R 2又は R 3の低級アルキル基の置換基としては、 例えば八ロゲン原子、 低級ァ ルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 水酸基、 低級アルコキシ基等が好適 である。
R 2又は R 3の低級アルキル基としては、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル 基、 イソプロピル基、 イソブチル基等、 より好ましくはメチル基等が好適である より具体的には、 R 2又は R 3の前記置換基を有していてもよい低級アルキル基 としては、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 イソプチ ル基、 2—フルォロェチル基、 2， 2—ジフルォロェチル基、 2 , 2 , 2—トリ フルォロェチル基、 メチルァミノメチル基、 2—メチルアミノエチル基、 ジメチ ルァミノメチル基、 2—ジメチルアミノエチル基、 2—ジェチルアミノエチル基 、 （ァセチルァミノ） メチル基、 ヒドロキシメチル基、 2—ヒドロキシェチル基 、 3—ヒドロキシプロピル基、 メトキシメチル基、 2—メトキシェチル基、 ホル ミルメチル基、 メ卜キシカルポニルメチル基、 エトキシカルポニルメチル基、 （ メチルカルバモイル） メチル基、 （ェチルカルバモイル） メチル基、 （ジメチル 力ルバモイル） メチル基、 （ジェチルカルバモイル） メチル基等が挙げられ、 中 でもメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ヒドロキシメチル基等、 より好ましくは メチル基等が好ましい。
R 2及び R 3としては、 ともに水素原子であるときか、 又はそのいずれか一方が 水素原子であり、 他方が前記置換基を有していてもよい低級アルキル基であると き等が好適である。
本発明化合物のうち、 例えば、 （a ) R 1がー A r 3で表される基であり、 かつ A r 2がシァノ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 低級アルキル基、 八口低級アルキ ル基、 低級アルコキシ基、 ハロ低級アルコキシ基、 ホルミル基、 低級アルカノィ ル基、 低級アルコキシ力ルポニル基及び低級アルキルスルホニル基からなる群よ り選択される置換基を有するフエニル基である化合物か、 又は R 1が— A r 3で表 される基であり、 かつ A r 2がシァノ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 低級アルキ ル基、 ハロ低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロ低級アルコキシ基、 ホルミ ル基、 低級アルカノィル基、 低級アルコキシカルボニル基及び低級アルキルスル ホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、 酸素原子、 窒素 原子及び硫黄原子からなる群より、 同一若しくは異なって選ばれる 1若しくは 2 以上、 好ましくは 1ないし 3の複素原子を含有する 5員若しくは 6員の単環式芳 香族複素環基、 より好ましくはチェニル基、 チアゾリル基、 イソチアゾリル基、 1 , 2 , 5—チアジアゾリル基、 ピリジル基、 ピリミジニル基若しくはピラジ二 ル基である化合物等がより好適である。
上記 （a ) の化合物のうち、 それぞれ、 （b ) A r 1がハロゲン原子、 ハロ低 級アルキル基及びハロ低級アルコキシ基からなる群より選択される置換基を有す るフエエル基である化合物か、 又は A r 1がハロゲン原子、 ハロ低級アルキル基 及び八口低級アルコキシ基からなる群より選択される置換基を有していてもよい 、 チェニル基若しくはピリジル基である化合物等がより好適であり、 更には （c ) R 2及び R 3がともに水素原子である化合物か、 又は R 2若しくは R 3のいずれか 一方が水素原子であり、 他方がハロゲン原子、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級ァ ルキルアミノ基、 低級アルカノィルァミノ基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 ホル ミル基、 低級アルコキシカルポニル基、 低級アルキルカルパモイル基及びジ低級 アルキル力ルバモイル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低 級アルキル基である化合物等がより好ましい。
上記 （c ) の化合物のうち、 それぞれ、 （d ) A r 3が八ロゲン原子、 低級ァ ルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 低級アルケニル基、 ジ低級アルキルアミ ノ基、 低級アルコキシ基、 ハロ低級アルコキシ基、 低級アルカノィル基及びァリ ール基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、 フエニル基、 ナフ チル基、 チェニル基、 ピリジル基、 キノリル基又は 1， 5 _ナフチリジニル基で ある化合物等がより好ましい。
また、 上記 （a ) の化合物のうち、 それぞれ、 （e ) A r 1が 4一フルオロフ ェニル基、 6—フルオロー 3—ピリジル基又は 2—フルオロー 4一ピリジル基で あり、 A r 3が 6—フルオロー 3—ピリジル基又は 2—フルオロー 4 _ピリジル 基であり、 R 2又は R 3のいずれか一方が水素原子であり、 かつ他方がメチル基で ある化合物等がより好適であり、 中でも A r 1が 4一フルオロフェニル基であり 、 かつ A r 3が 6—フルオロー 3—ピリジル基である化合物か； A r 1が 4一フル オロフェニル基であり、 かつ A r 3が 2—フルオロー 4一ピリジル基である化合 物か； A r 1及び A r 3がともに 6—フルオロー 3—ピリジル基である化合物か； 又は A r 1及び A r 3がともに 2—フルオロー 4一ピリジル基である化合物等が 好適である。
なお、 R 2及び R 3が同時に水素原子であり、 かつ、 A r A r 2及び R 1が同 時に無置換のフエニル基である化合物は本発明から除外される。
本発明の化合物は、 その置換基の態様によって、 光学異性体、 ジァステレオ異 性体、 幾何異性体等の立体異性体又は互変異性体が存在する場合があるが、 本発 明の化合物はこれら全ての立体異性体、 互変異性体及びそれらの混合物をも包含 する。
本発明化合物の種々の結晶、 水和物及び溶媒和物も本発明の範囲に属する。 更に本発明化合物のプロドラッグもまた本発明の範囲に属する。 一般的に、 そ のようなプロドラッグは、 生体内で必要とされる化合物に容易に変換されうる本 発明化合物の機能的誘導体である。 したがって、 本発明に係る各種疾患の処置方 法においては、 「投与」 という言葉は、 特定した化合物の投与のみならず、 患者 に投与した後、 生体内で当該特定した化合物に変換される化合物の投与を含む。 適当なプロドラッグ誘導体の選択及び製造のための常套手段は、 例えば "D e s
1 g n o f P r o d r u g s e d. H. Bun d g a a r d, E l s e v i e r , 1 9 8 5等に記載され、 ここに引用してその記載全体を本願明細 書の一部となす。 これらの化合物の代謝物は、 本発明化合物を生物学的環境に置 くことによって産生される活性化合物を含み、 本発明の範囲に属する。
一般式 （I ) で表される化合物の具体例としては、 例えば、
2— (3—シァノフエニル） 一4， 4—ビス （4一フルオロフェニル） 一 2—ィ
4, 4_ビス （4一フルオロフェニル） 一 2—ピラジ二ルー 2—イミダゾリン、 2— (3—シァノフエニル） 一4一 （4—フルオロフェニル） 一4— (1, 5— ナフチリジン一 3—ィル） 一 2—イミダゾリン、
2— (3—シァノフエニル） 一4， 4一ビス （4—フルオロフェニル） 一 5—メ チル— 2—イミダゾリン、
2— （3—シァノフエニル） 一 4， 4一ビス （4—フルオロフェニル） 一 5—ヒ ドロキシメチルー 2—イミダゾリン、
2— （3—シァノフエニル） 一4, 4—ビス （3—フルオロフェニル ) 一 2—ィ 2— （3—シァノフエニル） _4一 （3—キノリル） 一 4一 （2—チェニル） 2一イミダゾリン、
4一 （4一ブロモフエニル）一 2—（3—シァノフエニル）一4—フエ二ルー 2 イミダゾリン、
4, 4_ビス （4—クロ口フエニル） 一2— （3—シァノフエニル） 一 2—ィ ダゾリン、
4— (4—クロ口フエニル） 一2—（3—シァノフエニル） 一4一フエ二ルー 2— イミダゾリン、
2— (3—シァノフエニル） 一 4一 （4一フルオロフェニル） 一4— (3—キノ リル） 一 2—イミダゾリン、
2— (3—シァノフエニル） 一4— (4—フルオロフェニル） 一4一フエ二ルー 2一イミダゾリン、
2一 （3 _シァノフエニル） 一 4—フエニル—4— (4—ビニルフエニル）一 2— イミダゾリン、
4- (6—クロロー 3—ピリジル） 一2— (3—シァノフエニル） 一4— (4- フルオロフェニル） —2一^ rミダゾリン、
4— (5—クロロー 2—チェニル） ー2— （3—シァノフエニル） —4— (4— フルオロフェニル） —2—^ Γミダゾリン、
2 - (3—シァノフエニル） 一 4一 （4—メチルフエニル） ー4一フエ二ルー 2— イミダゾリン、
2 - (3—シァノフエニル） —4— (3—メチルフエニル） 一 4一フエ二ルー 2— イミダゾリン、
4， 4一ビス （4一フルオロフェニル） 一 2— （3—ニトロフエニル） 一2—^ f 2— （3—シァノフエニル） 一4—フエニル一4— (3—キノリル） 一2—イミ ダゾリン、
2— (3—シァノフエニル） ー4一 （4—メトキシフエニル） 一 4一フエ二ルー 2—イミダゾリン、
4— (3—クロ口フエニル） -2 - (3—シァノフエニル） 一4一フエ二ルー 2— イミダゾリン、
2 - (3—シァノフエニル） 一4一 （4—フルオロフェニル） 一 4— (5—メチ ルー 2—チェニル） 一 2—イミダゾリン、
2—（3—シァノフエニル）一 4一フエ二ルー 4— (4—トリフルォロメチルフエ ニル） 一 2—イミダゾリン、 2- (3—シァノフエニル） 一4一 （3—メトキシフエニル） 一4—フエ二ルー 2—イミダゾリン、
2- (3—シァノフエニル） 一 4一 （3， 4—ジメチルフエニル） 一 4一フエ二 ル— 2—イミダゾリン、
2- (3—シァノフエニル） 一 4一 （4—フルオロフェニル） 一 4_ (3—ビニ ルフエニル） _ 2—イミダゾリン、
2— （3—シァノフエニル） —4— (2—ナフチル） 一4— (3—ピリジル） 一 2—イミダゾリン、
4一 （3—ブロモフエニル） 一 2— (3—シァノフエニル） 一 4— (4一フルォ 口フエニル） 一 2—イミダゾリン、
4一 （2—クロ口フエニル）一 2_ (3—シァノフエニル） 一 4一フエニル一 2— イミダゾリン、
2- (3—シァノフエニル） 一4— (4一フルオロフェニル） 一 4一 （6—キノ リル） 一 2—イミダゾリン、
2- (3—シァノフエニル） _ 4一フエニル— 4— (2—チェニル） —2—イミ ダゾリン、
2— （3—シァノフエニル） 一 4一 （4—ジメチルァミノフエニル） 一4—フエ ニル _ 2—イミダゾリン、
2— (3—シァノフエニル） 一4一 （4一フルオロフェニル） 一 4— (3—ピリ ジル） 一 2 _イミダゾリン、
2 - (3—シァノフエニル） —4— (4—ホルミルフエニル） —4—フエニル— 2—イミダゾリン、
2- (3—シァノフエニル） 一 4一 （4一フルオロフェニル） 一 4一 （2—チェ ニル） 一 2—イミダゾリン、
4, 4ージフエ二ルー 2〜ピラジニルー 2—イミダゾリン、
2- (3—シァノフエニル） 一4, 4—ビス （4ーメトキシフエ二ル） 一 2—ィ ミダゾリン、
2— （3—シァノフエニル） —4— (4—フルオロフェニル） 一 4— (3—ホル ミルフエニル） 一 2 Γミダゾリン、 4, 4一ビス（4—フルオロフェニル）― 2— (3—メチルスルホニルフエニル）一 2—イミダゾリン、
4, 4一ビス （4—フルオロフェニル） —2— （3—ホルミルフエニル） 一 2— イミダゾリン、
2— (3—シァノフエニル） 一4一（2—メチルフエニル） 一4一フエニル— 2— イミダゾリン、
2 - (3—シァノフエニル） 一 4— (4一フルオロフェニル） 一4一 （3—ヒド ロキシメチルフエニル） 一 2—イミダゾリン、
2 - (3—シァノフエニル) 一 4一 （4—フルオロフェニル） ー4一 (1, 2, 3, 4—テトラヒドロー 1， 5—ナフチリジン一7—ィル） 一2—イミダゾリン、 2— （3—シァノフエニル） 一 4— (2—フルオロフェニル） 一4一 （3—ピリ ジル） 一 2—イミダゾリン、
4— (4ービフエ二リル） ー2— （3—シァノフエニル） 一4—フエ二ルー 2— イミダゾリン、
2 - (3—シァノフエニル） 一 4— (2—メトキシフエ二ル） 一4一フエ二ルー 2 _イミダゾリン、
2— （3—シァノフエニル） —4ーシクロへキシルー 4一フエニル— 2—イミダ ゾリン、
2— （3—シァノフエニル） 一4一 （4—フルオロフェニル） 一4— (4一ピリ ジル） 一2—イミダゾリン、
4, 4一ビス （4一フルオロフェニル） 一 2— （5—ピリミジニル） —2—イミ ダゾリン、
2 - (3—シァノフエニル） 一 4—シクロペンチルー 4—フエ二ルー 2—イミダ ゾリ.ン、
2 - (3—シァノフエニル） 一 4ーシクロブチル一 4一フエ二ルー 2—^ fミダゾ リン、
4, 4一ビス （4一フルオロフェニル） 一 2— （3—ピリダジニル） —2—イミ
4一 （4一フルオロフェニル） 一 5—メチルー 2—ピラジニル一 4一 （3—キノ リル） — 2—イミダゾリン、
(4 S, 5 S) 一 4一 （4—フルオロフェニル） 一4一 （6—フルオロー 3—ピ リジル） — 2— (3—メチルスルホエルフェニル） — 5—メチルー 2 _イミダゾ リン、
(4R, 5 S) 一 4一 （4—フルオロフェニル） 一4— (6—フルオロー 3—ピ リジル） —2— （3—メチルスルホニルフエニル） _ 5—メチル— 2—イミダゾ リン、
(4 S, 5 S) — 2— （5—シァノー 3—ピリジル） 一 4— (4—フルオロフェ ニル） —4一 （6—フルオロー 3—ピリジル） 一 5—メチルー 2 Γミダゾリン、 (4R, 55) -2 - (5—シァノ一 3 _ピリジル） 一4— (4一フルオロフェ ニル） —4一 （6—フルオロー 3—ピリジル） — 5—メチルー 2 f ミダゾリン、
(4 S, 5 S) — 2— （2—シァノ一4—ピリジル） 一4— (4—フルオロフェ ニル） 一 4— (6—フルオロー 3—ピリジル） 一 5—メチルー 2—イミダゾリン、
(4R, 5 S) — 2— (2—シァノー 4—ピリジル） 一4一 （4—フルオロフェ ニル） 一 4一 （6—フルオロー 3—ピリジル） 一 5—メチルー 2—イミダゾリン、
(5 R) 一 2— （2—シァノー 4一ピリジル） 一 4， 4—ビス （4一フルオロフェ ニル） — 5—ヒドロキシメチルー 2—イミダゾリン、
(5 S) - 2- (2—シァノ一4一ピリジル） 一 4, 4一ビス （4—フルオロフェ ニル） — 5—メチルー 2—イミダゾリン、
(4 S, 5 S) - 2 - (2—シァノ一4—ピリジル） 一 4一 （4—フルオロフェ ニル） 一 4— (2—フルオロー 4—ピリジル） 一 5—メチルー 2—イミダゾリン、
(4R, 5 S) — 2— (2—シァノ一4—ピリジル） 一 4一 （4—フルオロフェ ニル） _4_ (2—フルオロー 4 _ピリジル） 一 5—メチルー 2—イミダゾリン、
(5 S) 一 2— (2—シァノ一4一ピリジル） 一4, 4_ビス （6—フルオロー 3—ピリジル） 一 5 _メチル— 2—イミダゾリン、
4, 4_ビス （4—フルオロフェニル） 一 5—メチル _ 2—ピラジ二ルー 2—ィ ミダゾリン、
4, 4—ビス （4一フルオロフェニル） 一 5—ヒドロキシメチルー 2—ピラジ二 ルー 2—イミダゾリン、 5—ェチルー 4， 4一ビス （4一フルオロフェニル） —2—ピラジ二ルー 2—ィ ミダゾリン、
4， 4—ビス （4一フルオロフェニル） _ 5—プロピル _ 2—ピラジ二ルー 2— イミダゾリン、
4， 4—ビス （4一フルオロフェニル） _2— （4—イソチアゾリル） 一2—ィ ミダゾリン、
2— (3—ピリジル） 一 4, 4—ビス （4—フルオロフェニル） 一 2—イミダゾ リン、
2 - (3—クロ口フエニル） 一 4， 4—ビス （4一フルオロフェニル） 一 2—ィ ミダゾリン、
4, 4—ビス （4—フルオロフェニル） -2 - (3 _トリフルォロメチルフエ二 ル） —2—イミダゾリン、
2— (3—フ レオ口フエニル） 一4， 4—ビス （4一フルオロフェニル） 一 2— イミダゾリン、
4, 4一ビス （4一フルオロフェニル） 一 2— (3—トリフルォロメトキシフエ ニル） 一 2 _イミダゾリン、
4， 4—ビス （4—フルオロフェニル） 一 2— （5—チアゾリル） 一 2—イミダ ゾリン、
4, 4—ビス （4一フルオロフェニル） —2— （3—メチルフエニル） 一 2—ィ ミダゾリン、 .
4， 4—ビス （4一フルオロフェニル） —2— (2—チェニル） —2—イミダゾ リン、
2— （5—プロモー 3—ピリジル） _4， 4一ビス （4—フルオロフェニル） 一 2一イミダゾリン、
2— (3—ブロモフエニル） 一 4, 4一ビス （4—フルオロフェニル） 一 2—ィ ミダゾリン、
4， 4一ビス （4一フルオロフェニル） 一 2— （3—チェニル） —2—イミダゾ リン、
2— （4ーシァノー 2—ピリジル） 一4, 4一ビス （4一フルオロフェニル） 一 2—イミダゾリン、
(4 S, 5 S) - 2- (3—シァノフエニル） 一 4一 （4一フルオロフェニル） 一 4一 （6—フルオロー 3—ピリジル） 一 5—メチル— 2—イミダゾリン、
(4R, 5 5) - 2- (3—シァノフエニル） 一 4— (4—フルオロフェニル） 一 4- (6—フルオロー 3—ピリジル） — 5—メチル— 2—イミダゾリン、
2一（3—シァノフエニル）—4, 4一ビス（4一フルオロフェニル）一 5— (1— ヒドロキシェチル） _ 2—イミダゾリン、
(4 S, 5 S) - 2 - (3—シァノフエニル） 一 4— (4—フルオロフェニル） 一 4- (2—フルオロー 4 _ピリジル） _ 5—メチル— 2 _イミダゾリン、 (4R, 5 S) — 2 _ (3—シァノフエニル） 一 4一 （4一フルオロフェニル） 一 4— (2—フルオロー 4—ピリジル） _ 5—メチル— 2—イミダゾリン、
(4 S, 5 S) -4- (4—フルオロフェニル） 一 4— (6—フルォロ— 3—ピ リジル） — 5—メチル _ 2 _ (1， 2， 5—チアジアゾールー 3 _ィル） 一 2— イミダゾリン、
(4R, 5 S) -4- (4—フルオロフェニル） 一 4— (6—フルオロー 3—ピ リジル） — 5—メチル—2— (1, 2, 5—チアジアゾールー 3—ィル） 一 2— イミダゾリン、
(5i?) -4, 4—ビス（4一フルオロフェニル） 一 5—ヒドロキシメチルー 2— ( 6—ヒドロキシ— 2—ピリジル） 一 2 _イミダゾリン、
(5 S) — 4, 4一ビス （4一フルオロフェニル） 一 2— (6—ヒドロキシ一 2一 ピリジル） — 5—メチルー 2 _イミダゾリン、
(4 S, 5 S) -2- (2—クロ口一 4—ピリジル） 一 4— (4—フルオロフェ ニル） —4— (6—フルオロー 3—ピリジル） 一 5—メチルー 2—イミダゾリン、
(4R, 5 S) - 2 - (2—クロロー 4—ピリジル） 一4— (4一フルオロフェ ニル） —4— (6—フルオロー 3—ピリジル） 一 5—メチル— 2—イミダゾリン、
(4 S, 5 S) 一 4— (4一フルオロフェニル） 一 4一 （6—フルオロー 3—ピ リジル） 一 2— （6—ヒドロキシー 2—ピリジル） 一 5—メチル— 2—イミダゾ リン、
(4R, 5 S) —4一 （4一フルオロフェニル） 一4— (6—フルォロ _ 3—ピ リジル） — 2— (6—ヒドロキシ一 2—ピリジル） — 5—メチルー 2—イミダゾ リン、
(5 S) — 2— （3—シァノフエニル） 一4， 4一ビス （6—フルオロー 3—ピ リジル） — 5—メチルー 2—イミダゾリン、
(4 S, 5 R) 一 2— （3—シァノフエニル） 一 4— (4—フルオロフェニル） 一 4— (6—フルオロー 3—ピリジル） 一 5—ヒドロキシメチル— 2—イミダゾリ ン、
(4 R, 5 R) - 2 - (3—シァノフエニル） 一 4_ (4一フルオロフェニル） 一
4— (6—フルオロー 3 _ピリジル） — 5—ヒドロキシメチル— 2 _イミダゾリ ン、
(4 S, 5 S) - 2 - (3—シァノフエニル） 一 4— (4—フルオロフェニル） 一
5—メチル—4— (1， 5—ナフチリジン— 3 _ィル） 一 2—イミダゾリン、 (4 R, 5 S) - 2 - (3—シァノフエニル） 一4一 （4—フルオロフェニル） 一
5—メチル _ 4一 (1, 5—ナフチリジン一 3—ィル） 一 2—イミダゾリン、 (4 S, 5 S) - 2 - (3—シァノフエニル） 一 4_ (6—フルオロー 3—ピリ ジル） —4— (4一フルオロフェニル） 一 5—メチル— 2—イミダゾリン、
(4 R, 5 S) — 2— (3—シァノフエニル） 一4— (6—フルオロー 3—ピリ ジル） —4一 （4一フルオロフェニル） 一 5—メチル— 2—イミダゾリン、 (5 S) - 2- (5—シァノ一 3—ピリジル） 一4, 4—ビス （6—フルオロー 3—ピリジル） 一 5—メチル— 2—イミダゾリン、
(4 S, 5 S) 一 2— （4—シァノ一 2—ピリジル） 一4— (4一フルオロフェ ニル） 一 4一 （6—フルオロー 3—ピリジル） 一 5—メチルー 2—イミダゾリン、 (4 R, 5 S) — 2— (4—シァノ一 2—ピリジル） 一4一 （4—フルオロフェ ニル） 一 4一 （6—フルオロー 3—ピリジル） 一 5—メチルー 2—イミダゾリン、 (5 R) 一 2— (4—シァノ一 2—ピリジル） 一 4, 4一ビス （4一フルオロフェ ニル） 一 5—ヒドロキシメチル— 2—イミダゾリン、
2 - (4ーシァノー 2—ピリジル） 一 4_ (4一フルオロフェニル） —4一 （6— フルォロー 3—ピリジル） — 2—イミダゾリン、
2 - (4一シァノ一 2—ピリジル） 一 4一 （4一フルオロフェニル） 一 4一 (2 - フルオロー 4—ピリジル） _ 2—イミダゾリン、
(4 S, 5 R) 一 2— （4—シァノ一 2—ピリジル） 一 4一 （4一フルオロフェ ニル） 一 4一 （6—フルオロー 3—ピリジル） 一 5—ヒドロキシメチルー 2 f ミダゾリン、
(4R, 5R) -2 - (4—シァノ一 2—ピリジル） 一 4— (4一フルオロフェ ニル） _4一 （6—フルオロー 3—ピリジル） 一 5—ヒドロキシメチルー 2—ィ ミダゾリン、
(4 S, 5 S) - 2 - (6—シァノ一 2—ピリジル） 一 4— (4一フルオロフェ ニル） —4— (6—フルオロー 3—ピリジル） 一 5 _メチル— 2—イミダゾリン、 (4R, 5 S) — 2— （6—シァノ一 2—ピリジル） 一4— (4一フルオロフェ ニル） 一 4一 （6 _フルオロー 3—ピリジル） 一 5—メチルー 2—イミダゾリン、 (45， 5 S) - 2 - (4—シァノ一 2—ピリジル） 一4一 （4一フルオロフェ ニル） —4一 （2—フルオロー 4—ピリジル） — 5—メチル _ 2—イミダゾリン、 (4R, 5 S) 一 2— (4—シァノ一 2—ピリジル） 一4— (4一フルオロフ工 二ル） —4一 （2 _フルオロー 4—ピリジル） 一 5—メチル— 2—イミダゾリン、 (5 S) - 2- (4—シァノ一 2—ピリジル） 一 4， 4一ビス (6—フルオロー 3 _ピリジル） _ 5—メチル— 2—^ fミダゾリン、
(4 S, 5 S) — 2— (4—シァノ一 2—ピリジル） 一 4一 （4—フルオロフェ ニル） 一 5—メチル—4— (3—ピリジル） 一 2 _イミダゾリン、
(4R, 5 S) - 2 - (4—シァノー 2—ピリジル） 一4— (4—フルオロフェ ニル） — 5—メチルー 4— (3—ピリジル） _ 2—イミダゾリン、
(5 ） - 2- (4—シァノ一 2—ピリミジル） _4， 4—ビス （4一フルォロ フエニル） _ 5—ヒドロキシメチルー 2—イミダゾリン、
(4 S, 5 S) - 2 - (4—シァノ一 2—ピリミジル） 一 4— (4一フルオロフェ ニル） —4一 （6—フルオロー 3—ピリジル） — 5—メチルー 2—イミダゾリン 又は
(4R, 5 S) - 2- (4一シァノ一2—ピリミジル） 一 4一 （4一フルオロフ ェニル） —4— (6—フルオロー 3—ピリジル） 一 5—メチルー 2—イミダゾリ ン等が挙げられる。 次に、 本発明に係る化合物の製造法について説明する。
本発明化合物 （I) は、 例えば下記の製造法又は実施例に示す方法等により製 造することができる。 ただし、 本発明化合物 （I) の製造法はこれら反応例に限 定されるものではない。
製造法 1
一般式 （I I)
Figure imgf000040_0001
[式中、 1" 1 ]3及び八1" 313は、 それぞれ独立して、 シァノ基、 ハロゲン原子、 二 トロ基、 低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 シク口低級アルキル低級アルキ ル基、 低級アルケニル基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アルコキシ基、 ハロ低 級アルコキシ基、 ァリールォキシ基、 ヘテロァリールォキシ基、 低級アルキルチ ォ基、 ホルミル基、 低級アルカノィル基、 低級アルコキシカルボニル基、 ジ低級 アルキル力ルバモイル基、 低級アルキルスルホニル基、 ァリールスルホニル基、 ァリール基及びへテロアリール基並びに保護されていてもよい、 ヒドロキシ低級 アルキル基、 低級アルキルアミノ基、 低級アルカノィルァミノ基、 低級アルキル スルホニルァミノ基、 ァリールスルホニルァミノ基、 水酸基、 力ルポキシル基、 力ルバモイル基及び低級アルキル力ルバモイル基からなる群より選択される置換 基を有していてもよい、 ァリール基又はへテロアリール基を意味し； Rlpはシク 口低級アルキル基又は— A r 3p、
XP、 —ク
R1°P- 若しくは
pj1 Op' 、R"P
Figure imgf000040_0002
(ap) (bp) ( cp ) で表される基を意味し； R2p及び R3pは、 それぞれ独立して、 水素原子、 シクロ 低級アルキル基若しくは低級アルケニル基を意味するか、 又はハロゲン原子、 ジ 低級アルキルアミノ基、 低級アルコキシ基、 ホルミル基、 低級アルコキシ力ルポ ニル基及びジ低級アルキル力ルバモイル基並びに保護されていてもよい、 低級ァ ルキルアミノ基、 低級アルカノィルァミノ基、 水酸基及び低級アルキルカルバモ ィル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基を意 味し； R1Qp及び Rllpは、 ともに水素原子を意味するか、又は一緒になつて保護 されていてもよいォキソ基を意味し； R12pは水素原子、 低級アルキル基又はィ ミノ基の保護基を意味し； χρ及び Ypは、 それぞれ独立して、 メチレン基、 ェテ 二レン基、 一 NR12p—で表される基、 酸素原子又は硫黄原子を意味し； n及び Zは前記の意味を有する] で表される化合物と、 一般式 (I I I)
Figure imgf000041_0001
[式中、 Ar2pはシァノ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 低級アルキル基、 ハロ低 級アルキル基、 シクロ低級アルキル低級アルキル基、 低級アルケニル基、 ジ低級 アルキルアミノ基、 低級アルコキシ基、 ハロ低級アルコキシ基、 ァリールォキシ 基、 ヘテロァリールォキシ基、 低級アルキルチオ基、 ホルミル基、 低級アルカノ ィル基、 低級アルコキシカルポニル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基、 低級ァ ルキルスルホニル基、 ァリ一ルスルホニル基、 ァリール基及びへテロアリール基 並びに保護されていてもよい、 ヒドロキシ低級アルキル基、 低級アルキルアミノ 基、 低級アルカノィルァミノ基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 ァリールス ルホニルァミノ基、 水酸基、 力ルポキシル基、 カルパモイル基及び低級アルキル 力ルバモイル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、 ァリール 基又はへテロアリール基を意味し； R はァミノ基又は低級アルコキシ基を意味 する] で表される化合物の酸付加塩とを反応させ、 一般式 （IV)
Figure imgf000041_0002
[式中、 Arlp、 Ar2p、 Rlp、 R 2 p及び R 3 pは前記の意味を有する] で表さ れる化合物とし、 所望により保護基を除去することにより、 一般式 ( I ) で表さ れる化合物を製造することができる。
上記反応において、 反応物質中に反応に関与しないアミノ基、 イミノ基、 水酸 基、 力ルポキシル基、 ォキソ基、 カルボニル基等が存在する場合、 当該アミノ基 、 イミノ基、 水酸基、 力ルポキシル基、 ォキソ基、 力ルポニル基は、 適宜、 アミ ノ基若しくはィミノ基の保護基、 水酸基の保護基、 力ルポキシル基の保護基又は ォキソ基若しくはカルポニル基の保護基で保護した後に反応を行い、 反応後に当 該保護基を除去することができる。
「ァミノ基若しくはィミノ基の保護基」 としては、 例えばべンジル基、 p—メ トキシベンジル基、 3， 4ージメトキシベンジル基、 o—二トロべンジル基、 p —ニトロべンジル基、 ベンズヒドリル基、 トリチル基等のァラルキル基；例えば ホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 ピバロィル基等の低級 アルカノィル基；例えばベンゾィル基；例えばフエニルァセチル基、 フエノキシ ァセチル基等のァリ一ルアルカノィル基；例えばメトキシカルポニル基、 ェトキ シカルポニル基、 プロピルォキシカルポニル基、 t e r t —ブトキシカルポニル 基等の低級アルコキシ力ルポニル基；例えばべンジルォキシカルポニル基、 p— ニトロベンジルォキシカルボニル基、 フェネチルォキシ力ルポニル基等のァラル キルォキシ力ルポニル基；例えばトリメチルシリル基、 t e r t —ブチルジメチ ルシリル基等の低級アルキルシリル基等が挙げられ、 特にァセチル基、 ピバロイ ル基、 ベンゾィル基、 エトキシカルボニル基、 t e r t —ブトキシカルポニル基 等が好ましい。
「水酸基の保護基」 としては、 例えばトリメチルシリル基、 t e r t —ブチル ジメチルシリル基等の低級アルキリレシリル基；例えばメトキシメチル基、 2—メ トキシエトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基；例えばテトラヒドロピラ ニル基；例えばトリメチルシリルエトキシメチル基；例えばべンジル基、 p—メ トキシベンジル基、 2， 3—ジメトキシベンジル基、 o—二トロべンジル基、 p —ニトロべンジル基、 トリチル基等のァラルキル基；例えばホルミル基、 ァセチ ル基等のァシル基等が挙げられ、 特にメトキシメチル基、 テトラヒドロビラニル 基、 トリチル基、 トリメチルシリルエトキシメチル基、 t e r t —ブチルジメチ ルシリル基、 ァセチル基等が好ましい。
「力ルポキシル基の保護基」 としては、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル 基、 イソプロピル基、 t e r t—ブチル基等の低級アルキル基；例えば 2， 2, 2—トリクロ口ェチル基等の低級ハロアルキル基；例えば 2—プロぺニル基等の 低級アルケニル基；例えばべンジル基、 P—メトキシベンジル基、 p—ニトロべ ンジル基、 ベンズヒドリル基、 トリチル基等のァラルキル基等が挙げられ、 特に メチル基、 ェチル基、 t e r t—ブチル基、 2—プロぺニル基、 ベンジル基、 p —メトキシベンジル基、 ベンズヒドリル基等が好ましい。
「ォキソ基又はカルポニル基の保護基」 としては、 エチレンケタール、 トリメ チレンケタール、 ジメチルケ夕一ル等のァセタール、 ケタール等が挙げられる。 一般式 (I I) で表される化合物と一般式 （I I I) で表される化合物の酸付 加塩との反応は、 通常、 化合物 （I I) の 1モルに対して、 化合物 （I I I) の 酸付加塩を 1モルないし過剰モル、 好ましくは 1モルないし 5モル用いて行われ る。
化合物 （I I I) の酸付加塩としては、 例えば塩酸塩等が好ましい。
反応は、 通常、 不活性溶媒中で行われ、 当該不活性溶媒としては、 例えばメタ ノール、 エタノール等のアルコール類、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホ キシド等又はその混合溶媒等が好適である。
反応温度は、 通常、 _ 30°Cないし 200° (：、 好ましくは 0°Cないし 150°C である。
反応時間は、 通常、 30分間ないし 7日間、 好ましくは 2時間ないし 5日間で ある。
反応終了後、 通常の処理を行い、 一般式 (I V) で表される化合物の粗生成物 を得ることができる。 このようにして得られた一般式 （I V) で表される化合物 を、 常法に従って精製し、 又は精製することなく、 所望により、 アミノ基、 イミ ノ基、 水酸基、 力ルポキシル基、 ォキソ基及びカルポニル基の保護基の除去反応 を適宜組み合わせて行うことにより、 一般式 (I) の化合物を製造することがで さる。
保護基の除去法は、 当該保護基の種類及び目的化合物 （I) の安定性等により 異なるが、 例えば文献記載の方法 [プロテクティブ ·グループス ·イン ·オーガ ニック 'シンセシス (P r o t e c t i v e Gr ou s i n Or g an i c Syn t h e s i s) , T. W. グリーン （T. W. Gr e en e) 著、 J ohn Wi l e y & S o n s社 （ 1981年） 参照〕 又はそれに準じる 方法に従って、 例えば酸又は塩基を用いる加溶媒分解、 すなわち、 例えば 0. 0 1モルないし大過剰の酸、 好ましくはトリフルォロ酢酸、 ギ酸、 塩酸等、 又は等 モルないし大過剰の塩基、 好ましくは水酸化カリウム、 水酸化カルシウム等を作 用させる方法；水素化金属錯体等を用いる化学的還元又はパラジウム一炭素触媒 、 ラネーニッケル触媒等を用いる接触還元等により行われる。
製造法 2
一般式 （I I)
Figure imgf000044_0001
[式中、 A r lp、 R1 R 2 p及び R 3 pは前記の意味を有する] で表される化合 物と、 一般式 （V)
Figure imgf000044_0002
[式中、 R5は低級アルコキシ基を意味し、 A r2pは前記の意味を有する] で表 される化合物とを、 トリ低級アルキルアルミニウムの存在下、 反応させ、 一般式 (I V)
Figure imgf000044_0003
[式中、 Ar lp、 Ar2p、 Rlp、 R2p及び R3pは前記の意味を有する] で表さ れる化合物とし、 所望により保護基を除去することにより、 一般式 （I) で表さ れる化合物を製造することができる。
トリ低級アルキルアルミニウムの存在下における、 一般式 （I I) で表される 化合物と一般式 （V) で表される化合物との反応は、 通常、 化合物 （I I) の 1 モルに対して、 化合物 （V) を 0. 5モルないし 5モル、 好ましくは 0. 7モル ないし 3モル、 トリ低級アルキルアルミニウムを 1モルないし過剰モル、 好まし くは 1モルないし 5モル用いて行われる。
反応に用いるトリ低級アルキルアルミニゥムとしては、 例えばトリメチルアル ミニゥム、 トリェチルアルミニウム、 トリプロピルチルアルミニウム、 トリプチ ルアルミニウム等が挙げられる。
反応は、 通常、 不活性溶媒中で行われ、 当該不活性溶媒としては、 例えばベン ゼン、 トルエン、 キシレン、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 へキサン等又はその 混合溶媒等が好適である。
反応温度は、 通常、 一 20°Cないし反応に用いる溶媒の沸点、 好ましくは 0°C ないし 110°Cである。
反応時間は、 通常、 30分間ないし 3日間、 好ましくは 3時間ないし 24時間 である。
反応終了後、 生成物に保護基が存在する場合、 当該保護基を除去した後に、 又 は生成物に保護基が存在しない場合はそのまま通常の処理を行い、 一般式 （I) の化合物を製造することができる。
保護基の除去及び後処理等は、 前記製造法 1に記載した方法に準じて行うこと ができる。
製造法 3
一般式 （I I)
Figure imgf000045_0001
[式中、 Ar lp、 Rlp、 R 2 p及び R 3 pは前記の意味を有する] で表される化合 物と、 一般式 (V I)
Figure imgf000046_0001
[式中、 A r2pは前記の意味を有する] で表される化合物とを反応させ、 一般式 (V I I)
Figure imgf000046_0002
[式中、 Ar lp、 Ar2p、 Rlp、 R 2 p及び R 3 pは前記の意味を有する] で表さ れる化合物とし、 次いで該化合物 （V I I) を分子内環化縮合反応に付すことに より、 一般式 （IV)
Figure imgf000046_0003
[式中、 Ar lp、 Ar2p、 Rlp、 R 2p及び R 3 pは前記の意味を有する] で表さ れる化合物とし、 所望により保護基を除去することにより、 一般式 （I) で表さ れる化合物を製造することができる。
一般式 (I I) で表される化合物と一般式 (V I) で表される化合物との反応 は、 通常、 化合物 （I I) の 1モルに対して、 化合物 （VI) を 0. 5モルない し過剰モル、 好ましくは 1モルないし 2モル用いて行われる。
反応は、 通常、 不活性溶媒中で行われ、 当該不活性溶媒としては、 例えば塩化 メチレン、 クロ口ホルム、 テトラヒドロフラン、 ジメチルホルムアミド、 ピリジ ン等又はその混合溶媒等が好適である。
また、 上記反応は縮合剤の存在下行うことが好ましく、 当該縮合剤としては、 例えば N， N ' —ジシクロへキシルカルポジイミド、 N, N ' —ジイソプロピル カルポジイミド、 1一 （3—ジメチルァミノプロピル） —3—ェチルカルポジィ ミド、 1一 （3—ジメチルァミノプロピル） —3—ェチルカルポジイミド塩酸塩 、 ベンゾトリアゾール— 1—ィルォキシートリス— （ジメチルァミノ） ホスホニ ゥムへキサフルォロホスフェート、 ベンゾトリアゾールー 1ーィルォキシートリ スーピロリジノホスホニゥムへキサフルォロホスフェート、 ジフエニルりん酸ァ ジド、 1 , 1—力ルポニルジイミダゾール等を使用することができる。
当該縮合試薬は、 通常、 一般式 （I I ) で表される化合物 1モルに対して、 1 モルないし過剰モル、 好ましくは 1モルないし 3モルを用いて行うことができる 反応温度は、 通常、 — 2 0 °Cないし反応に用いる溶媒の沸点、 好ましくは 0 °C ないし 6 0 °Cである。
反応時間は、 通常、 3 0分間ないし 3日間、 好ましくは 1時間ないし 2 4時間 である。
反応終了後、 通常の処理を行い、 一般式 （V I I ) で表される化合物の粗生成 物を得ることができる。 このようにして得られた一般式 (V I I ) で表される化 合物を、 常法に従って精製し、 又は精製する.ことなく、 次の分子内環化縮合反応 に付すことができる。
化合物 （V I I ) から化合物 （I V) を製造する分子内環化縮合反応は、 通常 、 不活性溶媒中又は無溶媒で行われる。
当該不活性溶媒としては、 例えばエタノール、 プロパノール、 ブ夕ノール、 ぺ ンタノール、 1， 4一ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等又はその混合溶媒等が 好適である。
反応温度は、 通常、 室温ないし反応に用いる溶媒の沸点、 好ましくは、 8 0 ないし 1 9 0 °Cである。
反応時間は、 通常、 5時間ないし 7日間、 好ましくは 1 2時間ないし 3日間で ある。
また、 上記環化反応は、 脱水剤又は触媒量のルイス酸の存在下行うこともでき る。 当該脱水剤としては、 例えばォキシ塩化りん、 五塩化りん、 ポリりん酸、 塩 化チォニル等が挙げられ、 当該ルイス酸としては、 例えばトリフルォロメタンス ルホン酸スカンジウム、 トリフルォロメ夕ンスルホン酸イットリウム、 トリフル ォロメタンスルホン酸ランタン、 トリフルォロメ夕ンスルホン酸ランタニド等が 挙げられる。 このとき、 無溶媒で反応を行うか、 又は例えば塩化メチレン、 クロ 口ホルム、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等又はその混合溶媒中反応を行うこと が好ましい。
当該脱水剤の使用量は、 通常、 一般式 （V I I ) で表される化合物 1モルに対 して、 1モルないし過剰モル、 好ましくは 2ないし 1 0モルである。 当該ルイス 酸の使用量は、 1モル％ないし 5 0モル％、 好ましくは 5モル％ないし 3 0モル %である。
反応温度は、 通常、 室温ないし反応に用いる溶媒の沸点が好適である。
反応時間は、 通常、 1時間ないし 7日間、 好ましくは 5時間ないし 3日間であ る。
反応終了後、 生成物に保護基が存在する場合、 当該保護基を除去した後に、 又 は生成物に保護基が存在しない場合はそのまま通常の処理を行い、 一般式 （I ) の化合物を製造することができる。
保護基の除去及び後処理等は、 前記製造法 1に記載した方法に準じて行うこと ができる。
一般式 （I ) の化合物は、 通常の分離手段により容易に単離精製できる。 かか る手段としては、 例えば溶媒抽出、 再結晶、 カラムクロマトグラフィー、 分取薄 層クロマトグラフィ一等を例示できる。
これらの化合物は、 常法により医薬として許容されうる塩又はエステルとする ことができ、 また逆に塩又はエステルから遊離化合物への変換も常法に従って行 うことができる。
一般式 （1 1 ) 、 （1 1 1 ) 、 （V) 又は （V I ) で表される化合物は、 例え ば市販品を用いるか、 公知の方法若しくはそれに準じる方法、 あるいは以下の方 法又は実施例 ·参考例に記載する方法等を必要に応じ適宜組み合わせることによ り製造することができる。 製造法 A - 1
ョードアジド化 Arlp
R1p
Figure imgf000049_0001
(1 ) (2) (3)
還元
Figure imgf000049_0002
(4) (II)
[式中、 Arlp、 Rlp、 R 2 P及び R 3 pは前記の意味を有する]
本製造法は一般式 （I I) で表される化合物の製造法である。 本製造法によれ ば、 一般式 （I I) で表される化合物は、 一般式 （1) で表される化合物をォレ フィン化して一般式 （2) で表される化合物とし、 該化合物 （2) をョードアジ ド化して一般式 （3) で表される化合物とし、 次いで該化合物 （3) を還元反応 に付すことにより一般式 （4) で表される化合物とし、 続いて該化合物 （4) を アジド化した後、 還元反応に付すことにより製造することができる。
化合物 （1) から化合物 （2) を製造する工程のォレフィン化反応は、 それ自 体有機化学の分野でよく知られたォキソ基のォレフィン化反応、 例えば、 いわゆ るホーナーエモンズ反応、 ゥイツティヒ反応、 ピーターソンォレフィン化等が応 用できる。
化合物 （2) から化合物 （3) を製造する工程は、 通常、 ョードモノクロリド 'と、 例えばアジ化銀、 アジ化カリウム、 アジ化ナトリウム等の金属アジドから発 生させたョ一ドアジドを、 化合物 （2) に作用させることにより行うことができ る。
反応は、 通常、 化合物 （2) 1モルに対して、 ョードアジドを 1モルないし過 剰モル、 好ましくは 1モルないし 2モル用いて、 例えば塩化メチレン、 クロロホ ルム、 ァセトニトリル、 ベンゼン、 トルエン等又はその混合溶媒等の不活性溶媒 中で行われる。 反応温度は、 通常、 0 °Cないし反応に用いる溶媒の沸点、 好ましくは室温ない し 8 0 °Cであり、 反応時間は、 通常、 3 0分間ないし 7日間、 好ましくは 2時間 ないし 5日間である。
化合物 （3 ) から化合物 （4 ) を製造する工程は、 それ自体有機化学の分野で よく知られたアジド基の還元反応を応用することができる。 より具体的には、 例 えば金属単体、 水素化金属錯体若しくはトリフエニルホスフィン等を用いる化学 的還元、 又はパラジウム一炭素触媒、 ラネ一ニッケル触媒等を用いる接触還元等 による還元を応用することができる。
化合物 （4 ) から化合物 （I I ) を製造する工程は、 通常、 例えば酢酸又は塩 化アンモニゥム等の酸の存在下、 例えばテトラアルキルアンモニゥムアジド、 ァ ジ化カリゥム又はアジ化ナトリゥム等のアジ化化合物を反応させた後、 得られた 化合物をそれ自体有機化学の分野でよく知られたアジド基の還元反応に付すこと により行うことができる。
アジ化化合物を作用させる工程で用いる溶媒としては、 例えばメタノール、 ェ タノール等のアルコール類、 ジメチルスルホキシド、 ジメチルホルムアミド、 テ トラヒドロフラン、 水等又はそれらの混合溶媒等が好適である。
反応温度は、 通常、 ないし反応に用いる溶媒の沸点、 好ましくは室温ない し 1 0 0 °Cであり、 反応時間は、 通常、 3時間から 1日間が好適である。
アジド基を還元する工程は、 より具体的には、 例えば金属単体、 水素化金属錯 体若しくはトリフエニルホスフィン等を用いる化学的還元、 又はパラジウム—炭 素触媒、 ラネーニッケル触媒等を用いる接触還元等による還元により行うことが できる。
なお、 一般式 （1 ) で表される化合物及びォレフィン化に用いる反応原料は巿 販品を用いるか、 公知の方法若しくは実施例 ·参考例記載の方法又はそれらに準 じる方法を必要に応じ適宜組み合わせることにより製造することができる。 製造法 A - 2
Figure imgf000051_0001
(5) (6)
Figure imgf000051_0002
(4) (Ν)
[式中、 L1は水素原子又は脱離基を意味し； Ρはァミノ基の保護基を意味し、 Ar lp、 Rlp、 R 2 p及び R 3 pは前記の意味を有する]
本製造法は一般式 （I I) で表される化合物の別途製造法である。 本製造法に よれば、 一般式 （I I) で表される化合物は、 一般式 (5) で表される化合物の 活性化された力ルポ二ル基を順次アルキルィヒ又はァリール化して一般式 (6) で 表される化合物とし、 次いで該化合物 （6) のァミノ基の保護基を除去した後、 生じたヒドロキシァミン体を分子内脱水反応に付してアジリジン化することによ り一般式 （4) で表される化合物とし、 続いて該化合物 （4) をアジド化した後 、 還元反応に付すことにより製造することができる。
L1の脱離基としては、 例えばハロゲン、 アルコキシ基、 アミド基等が好まし い。
Pで表されるァミノ基の保護基としては、 製造法 1に記載したァミノ基の保護 基を挙げることができ、 その除去方法も製造法 1に記載した方法を適用すること ができる。
化合物 （5) から化合物 （6) を製造する工程は、 通常、 アルキル基又はァリ ール基として A r lp又は Rlpで表される基を有する、 アルキルリチウム、 ァリー ルリチウム、.アルキルマグネシウム、 ァリールマグネシウム、 アルキル亜鉛、 ァ リール亜鉛、 アルキル銅又はァリール銅等の有機金属化合物を、 化合物 （5) に 作用させることにより行うことができる。
反応は、 通常、 化合物 （5) 1モルに対して、 当該有機金属化合物を 1モルな いし過剰モル、 好ましくは 2モルないし 5モル用いて、 例えばジェチルエーテル 、 テトラヒドロフラン、 1， 2—ジメトキシェタン等のエーテル系の溶媒、 又は その混合溶媒等の不活性溶媒中で行われる。
反応温度は、 通常、 一 1 3 0 °Cないし反応に用いる溶媒の沸点、 好ましくは— 1 0 0 °Cないし室温であり、 反応時間は、 通常、 3 0分間ないし 2日間、 好まし くは 1時間ないし 1日間である。
L 1が水素原子の場合、 アルキル化又はァリール化で得られるアルコール体を それ自体有機化学の分野でよく知られた方法により酸化してケトン体とした後、 再びアルキル化又はァリール化することにより化合物 （6 ) を製造することがで きる。
化合物 （6 ) から化合物 （4 ) を製造する工程は、 保護基 Pを除去した後、 得 られたヒドロキシァミン体に、 通常、 例えば、 トリェチルァミン、 ジイソプロピ ルァミン、 N， N—ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン等の塩基の存在下、 ジクロロトリエチルホスホラン、 ジクロロトリブチルホスホラン、 ジクロロトリ フエニルホスホラン、 ジブ口モトリエチルホスホラン、 ジブ口モトリブチルホス ホラン、 ジブ口モトリフエニルホスホラン等のトリアルキル又はトリァリ一ルホ スフィンの Λロゲン化物を作用させることにより行われる。
反応は、 通常、 化合物 （6 ) 1モルに対して、 塩基を 1モルないし過剰モル、 好ましくは 2モルないし Ίモル、 トリアルキル又はトリァリ一ルホスフィンの八 ロゲン化物を 0 . 5モルないし過剰モル、 好ましくは 1モルないし 5モル用いて 、 例えばジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 1 , 2—ジメトキシェタン、 トルエン、 ベンゼン、 ジクロロメタン、 1， 2—ジクロロェタン、 クロ口ホルム 、 ァセトニトリル等又はその混合溶媒等の不活性溶媒中で行われる。
反応温度は、 通常、 一 5 0 °Cないし溶媒の沸点、 好ましくは 0 °Cないし 7 0 °C であり、 反応時間は 3 0分間ないし 3日間、 好ましくは 1時間ないし 2 4時間で ある。
化合物 （4) から化合物 （I I ) を製造する工程は、 製造法 A— 1に記載した 方法がそのまま適用できる。
化合物 （5 ) から化合物 （I I ) を製造するまでの上記の一連の工程を通して 、 R 2 p及び R 3 pが結合する炭素原子上の立体配置は保持される。 したがって、 所 望の化合物の Ar lpと Rlpが同一の場合、 原料の一般式 (5) で表される化合物 として光学活性なアミノ酸の誘導体を用いることにより、 光学活性な化合物 （I I) を製造することができる。 また、 所望の化合物の Ar lpと Rlpが異なる場合 、 原料の一般式 (5) で表される化合物として光学活性なアミノ酸の誘導体を用 いて反応を行った後、通常生成する、 Ar lpと Rlpが結合する炭素原子上の立体 配置に基づくジァステレオマーの混合物を、 それ自体公知の方法により適当な段 階で分離し、 それぞれの光学活性体をその後の反応に付すことにより、 対応する 光学活性な化合物 （I I) をそれぞれ製造することができる。
なお、 一般式 (5) で表される化合物及びアルキル化又はァリール化に用いる 有機金属化合物は市販品を用いるか、 公知の方法若しくは実施例 ·参考例記載の 方法又はそれらに準じる方法を必要に応じ適宜組み合わせることにより製造する ことができる。
製造法 B 义 アミノシァ NCyNH2 還元 ,
Figure imgf000053_0001
(1) (7) (11-1)
[式中、 Ar lp及び Rlpは前記の意味を有する]
本製造法は一般式 (I I一 1) で表される化合物の製造法である。 本製造法に よれば、 一般式 (I 1— 1) で表される化合物は、 一般式 (1) で表される化合 物のォキソ基をァミノシァノ化して一般式 （7) で表される化合物とし、 次いで 該化合物 （7) のシァノ基を還元することにより製造することができる。
化合物 （1) から化合物 （7) を製造する工程は、 それ自体有機化学の分野で よく知られた、 いわゆるストレッカー合成法又はその改良法を応用することがで きる。
化合物 （7) から化合物 （I I一 1) を製造する工程は、 化合物 （7) を、 そ れ自体有機化学の分野でよく知られたシァノ基の還元反応、 すなわち、 例えば金 属単体若しくは水素化金属錯体等を用いる化学的還元、 又は接触還元等に付すこ とにより行われる。 なお、 アミノシァノ化に用いる反応原料は市販品を用いるか、 公知の方法若し くは実施例 ·参考例記載の方法又はそれらに準じる方法を必要に応じ適宜組み合 わせることにより製造することができる。
一般式 （I I) 又は （I Γ ) で表される化合物の具体例としては、 例えば、 1, 1—ビス （4—フルオロフェニル） — 1， 2—エタンジァミン、
1— (4—フルオロフェニル） — 1— (1, 5—ナフチリジン _ 3—ィル） — 1，
2—エタンジァミン、
1, 1—ビス （4一フルオロフェニル） 一 1, 2—プロパンジァミン、
(2 R) - 1, 1一ビス （4一フルオロフェニル） 一3— （メトキシメトキシ） 一 1， 2—プロパンジァミン、
(2 S) — 1， 1一ビス （4—フルオロフェニル） 一 1， 2—プロパンジァミン、 (2 S) - 1, 1—ビス （6—フルォロ _ 3—ピリジル） — 1, 2—プロパンジ ァミン、
(2 S) 一 1, 1一ビス （2—フルォロ— 4一ピリジル） — 1, 2—プロパンジ ァミン、
( 2 S)— 1—（ 4—フルオロフェニル）一 1一（ 6—フルオロー 3—ピリジル）一 1， 2 _プロパンジァミン、
(1 S, 2 S) — 1— (4—フルオロフェニル） — 1— (6—フルオロー 3—ピ リジル） — 1 , 2—プロパンジァミン、
(1 R, 2 S) - 1 - (4—フルオロフェニル） 一 1一 （6—フルオロー 3—ピ リジル） — 1， 2—プロパンジァミン、
(2 R) - 1 - (4—フルオロフェニル）一 1— (6—フルオロー 3—ピリジル）一 3— （メトキシメトキシ） 一 1, 2—プロパンジァミン、
(1 S, 2 R) 一 1— (4—フルオロフェニル） 一1— (6—フルォロ一 3—ピ リジル） 一 3— (メトキシメトキシ） 一 1， 2—プロパンジァミン、
(1 R, 2 R) — 1— (4一フルオロフェニル） 一 1一 （6—フルオロー 3—ピ リジル） 一 3_ (メトキシメトキシ） — 1， 2—プロパンジァミン、
(1 S, 2 S) - 1 - (4—フルオロフェニル） — 1— (2—フルオロー 4ーピ 一 1, 2—プロパンジァミン、 (1 R, 2 S) — 1— (4_フルオロフェニル） 一 1一 （2—フルオロー 4—ピ リジル） 一 1， 2—プロパンジァミン、
(1 5， 2 S) - 1 - (4—フルオロフェニル） 一 1 _ (1, 5—ナフチリジン一 3—ィル） 一 1， 2—プロパンジァミン、
(1 R, 2 5) - 1 - (4一フルオロフェニル) 一 1— (1, 5—ナフチリジン 一 3—ィル） — 1， 2—プロ Λ°ンジァミン、
(1 S, 2 S) — 1— (4一フルオロフェニル） 一 1— (3—ピリジル） — 1, 2—プロパンジァミン又は
(1 R, 2 S) — 1— (4一フルオロフェニル） — 1一 （3—ピリジル） 一 1, 2—プロパンジァミン等が挙げられる。
本発明の化合物の医薬としての有用性は、 例えば下記の薬理試験例において Ν ΡΥ拮抗活性を示すことにより証明される。
薬理試験例 1 (ΝΡΥ結合阻害試験）
ヒト ΝΡΥ Υ 5受容体をコードする cDN Α配列 [国際特許出願 WO 9 6 Z 1 6 542号明細書参照] を、 発現べクタ一 p c DNA3、 pR c/RS V (ィ ンビトロジェン社製） 及び p C I— n e o (プロメガ社製） にクロ一ニングした 。 得られた発現ベクターをカチオン性脂質法 [プロシ一ディング ·ォブ ·ザ ·ナ ショナル ·アカデミー ·ォブ ·サイエンス ·ォブ ·ザ ·ュナイテツド ·ステーッ •ォブ ·アメリカ (P r o c e e d i n g s o f t h e n a t i on a l a c a d emy o r s c i e n c e s o i t h e u n i t e d s t a t e s o f Am e r i c a) 、 84巻、 74 1 3頁 （1 98 7年） 参照 〕 を用いて宿主細胞 COS— 7、 CHO及び LM ( t k— ) (アメリカン ·タイ プ'カルチャー 'コレクション） にトランスフエクトし、 NPY Y 5受容体発 現細胞を得た。
NPY Y 5受容体を発現させた細胞から調製した膜標品を被検化合物及び 2 0， O O O c pmの [1251 ] ぺプタイド YY (NEN社製） とともに、 アツセ ィ緩衝液 （1 0mM 塩化マグネシウム、 ImM フエ二ルメチルスルホニルフ ルオリド、 0. 1 %パシトラシン及び 0. 5%ゥシ血清アルブミンを含む 2 5m M T r i s緩衝液、 pH7. 4) 中で 2 5°C、 2時間インキュベーションした 後、 グラスフィル夕一 GF/Cにて濾過した。 0. 3%BSAを含む5mM T r i s緩衝液、 pH7. 4にて洗浄後、 グラスフィルター上の放射活性を求めた 。 非特異的結合は 1 xM ぺプ夕イド YY存在下で測定し、 特異的ぺプ夕イド Y Y結合に対する被験化合物の 50%阻害濃度 (I C5()値） を求めた [エンドクリ ノロジ一 （Endo c r i no l ogy) 、 131卷、 2090頁 （1992年 ) 参照] 。 その結果を表 1に示す。 表 1 N P丫受容体結合阻害作用
化合物 IC50値 (nM)
実施例 5-1 2.3
実施例 7 3.4
実施例 13 1.7
上記に示すとおり、 本発明の化合物は NPY Y 5受容体に対するぺプ夕イド YY (NPYと同族物質） の結合を強力に阻害した。
薬理試験例 2 (D— Tr p34NPYにより誘発される摂食行動に対する拮抗試 験）
ケ夕ミン ·キシラジン麻酔下 （74及び 1 lmgZkg腹腔内単回投与） 、 雄 性 SDラット （7— 8週齢、 200— 300 g) の第 3脳室に脳定位固定的に慢 性ガイド力ニューレ （26ゲージ、 長さ 11mm) を挿入、 歯科用レジンで固定 した。 ガイド力二ュ一レの先端の位置は b r e gmaより後方 2. 2 mm、 正中 線上、 頭蓋骨表面より深さ 8 mmとした。 約 1週間の回復期間の後、 D— Tr p 34NP Y (1 UL g/0. 4 ^L h e a d, 0. 05 %ゥシ血清アルブミンを含 む人工脳脊髄液） を第 3脳室内に投与した。 被験化合物は D— Tr p34NPY投 与の 2時間前に 0. 5%メチルセルロース水溶液に懸濁して経口投与し、 D— T r p34NPY投与後 2時間の摂餌量を測定した。
本発明の化合物は第 3脳室内に投与した D— Tr p34NPY (NPYと同族物 質） による摂食量の増加を有意に抑制した。
薬理試験例 3 (体内動態試験） _ 一晩絶食した SD系雄性ラット （7— 10週齢、 200— 400 g) に被験化 合物を経口又は静脈内投与し、所定の時間にへパリナイズドキヤピラリーを用い、 尾静脈から約 1 0 を採血した。 血液を遠心分離 （4°C、 6000回転、 1
0分間） して血漿を得た。 血漿に 3倍量のエタノール （内部標準物質を含む） を 添加、 攪拌し、 — 20 にて 20分間放置した後、 遠心分離 （4° (：、 10, 00 0回転、 10分間） した。 上清を LCZMS/MSにて分析し、 相対検量線法に より血漿中濃度を定量した。
その結果、例えば、 実施例 7の化合物は生物学的利用率 3 5 %、血中半減期 5. 1時間であった。
薬理試験例 4 (脳ノ脳脊髄液移行性試験）
S D系雄性ラット （7— 10週齢、 200— 400 g) に被験化合物を経口又 は静脈内投与し、 所定の時間にェ一テル麻酔下、 腹部大動脈よりへパリン処理注 射筒を用いて全採血した。 その後頭部皮膚を切開し、 歯科用 30 G針を頸椎間に 刺し入れ、 更にくも膜下腔まで挿入した。 歯科用 30G針に接続されたチューブ を通し lmL注射筒に 5 0— 1 0 0 Lの脳脊髄液を採取した後、脳を摘出した。 血液試料を遠心分離 （4°C、 6000回転、 10分間） して得た血漿に 3倍量の エタノール （内部標準物質を含む） を加えて攪拌した。 脳試料は 2 mLの水を加 えホモジナイズし、 その一部をとり 3倍量のエタノール （内部標準物質を含む） を加え攪拌した。 脳脊髄液は 3倍量のエタノール （内部標準物質を含む） を加え 攪拌した。以上のサンプルを一 20°Cにて 20分間放置した後、遠心分離（4°C、 12， 000 g、 10分間） し、 上清を L C /M S ZM Sにて分析し、 相対検量 線法により血漿中、 脳内、 及び脳脊髄液内濃度を定量した。
その結果、 例えば、 実施例 7の化合物は、 経口投与 （l OmgZkg) 後 2時 間に脳内濃度 2. 9 5 nMZg、 脳脊髄液内濃度 0. 0 3 2 M、血漿中濃度 0. 73 zMを示した。
一般式 （I) で表される化合物は、 経口又は非経口的に投与することができ、 そしてそのような投与に適する形態に製剤化することにより、 例えば高血圧、 腎 臓病、 心疾患、 血管れん縮、 動脈硬化症等の循環器系疾患、 例えば過食症、 うつ 病、 不安、 痙攣、 てんかん、 痴呆、 痛み、 アルコール依存症、 薬物の断薬に伴う 禁断症状等の中枢性疾患、 例えば肥満症、 糖尿病、 ホルモン異常、 高コレステロ ール血症、 高脂血症等の代謝性疾患、 性及び生殖機能障害、 例えば消化管運動障 害等の消化器系疾患、 呼吸器系疾患、 炎症又は緑内障等の処置剤として供するこ とができる。 本発明の化合物を臨床的に用いるにあたり、 その投与形態に合わせ 、 薬剤学的に許容される添加剤を加えて各種製剤化の後投与することも可能であ る。 その際の添加剤としては、 製剤分野において通常用いられる各種の添加剤が 使用可能であり、 例えばゼラチン、 ？し糖、 白糖、 酸化チタン、 デンプン、 結晶セ ルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 力 レポキシメチルセ _；レロース 、 トウモロコシデンプン、 マイクロクリス夕リンワックス、 白色ワセリン、 メタ ゲイ酸アルミン酸マグネシウム、 無水りん酸カルシウム、 クェン酸、 クェン酸三 ナトリウム、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ソルビ] ル、 ソルビタン脂肪酸 エステル、 ポリソルベート、 ショ糖脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレン、 硬化 ヒマシ油、 ポリビニルピロリドン、 ステアリン酸マグネシウム、 軽質無水ケィ酸 、 タルク、 植物油、 ベンジルアルコール、 アラビアゴム、 プロピレングリコ一ル 、 ポリアルキレングリコール、 シクロデキストリン又はヒドロキシプロピルシク ロデキストリン等が挙げられる。
これらの添加剤との混合物として製剤化される剤形としては、 例えば綻剤、 力 プセル剤、 顆粒剤、 散剤若しくは坐剤等の固形製剤；又は例えばシロップ剤、 ェ リキシル剤若しくは注射剤等の液体製剤等が挙げられ、 これらは、 製剤分野にお ける通常の方法に従って調製することができる。 なお、 液体製剤にあっては、 用 時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形であってもよい。 また、 特に 注射剤の場合、 必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させても よく、 更に緩衝剤や保存剤を添加してもよい。
これらの製剤は、 本発明の化合物を全薬剤 1 . 0〜1 0 0重量％、 好ましくは 1 . 0〜6 0重量％の割合で含有することができる。 これらの製剤は、 また、 治 療上有効な他の化合物を含んでいてもよい。
本発明化合物は代謝障害及び Z又は摂食障害の処置に有用な他剤と組み合わせ て使用することができる。 そのような組み合わせの個々の成分は、 処置期間中、 別々の異なる時に又は同時に、 分割された又は単一の製剤で投与することができ る。 したがって、 本発明は同時の又は時間が異なる投与の全てを含むと解釈すベ きであり、 本発明における投与はそのように解釈すべきである。 本発明化合物と 代謝障害及び/又は摂食障害の処置に有用な他剤との組み合わせの範囲には、 原 則として代謝障害及び/又は摂食障害の処置に有用ないかなる医薬製剤との組み 合わせも包含される。
本発明の化合物を例えば臨床の場で使用する場合、 その投与量及び投与回数は 、 患者の性別、 年齢、 体重、 症状の程度及び目的とする処置効果の種類と範囲等 により異なるが、 一般に経口投与の場合、 成人 1日あたり、 0. 01〜100m gZkg、 好ましくは 0. 03〜lmg/kgを 1〜数回に分けて、 また非経口 投与の場合は、 0. 001〜1 OmgZk g、 好ましくは 0. 001〜0. 1m g Z k gを 1〜数回に分けて投与するのが好ましい。
通常の内科医、 獣医又は臨床医は病状進行を阻止し、 抑制し又は停止させるに 必要な効果的薬物量を容易に決定し処理することができる。 発明を実施するための最良の形態
実施例 ·参考例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、 本発明はこれらに よって何ら限定されるものではない。
構造式中、 "*" を付した化合物は、 該記号を付した不斉炭素原子上の立体配 置が実質的に単一の化合物であることを意味する。
なお、 融点は MP— S 3モデル （柳本製作所製） を用いて測定し、 補正を加え ず記した。 また、 マススぺクトルは Qu a t t r o I I (マイクロマス社製） を 用いてエレクトロスプレイイオン化法 （ES I) で測定した。
実施例 1
2— （3—シァノフエニル） 一4, 4一ビス （4—フルオロフェニル） —2— イミダゾリンの製造
Figure imgf000060_0001
1, 1—ビス （4_フルオロフェニル） 一 1, 2—エタンジァミン （500m g) のメタノール溶液 （10mL) に 3—シァノベンゼンイミド酸メチル （79 2mg) を加え、 室温で 1 8時間攪拌した。 反応液を濃縮後、 残渣を酢酸ェチル (3 OmL) に溶解し飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液と飽和塩化ナトリゥム水溶 液で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 硫酸ナトリウムを濾去し、 溶 媒を減圧下留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （C
-300 ;へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1→2 ： 1) で精製することにより目的 化合物 （37 Omg) を得た。
マススペクトル （ES I) : 360. 2
^NMR (30 OMHz , CDC 13, (5 p pm) : 4. 15 (1. 4H， b r s) ， 4. 57 (0. 7H, b r s) , 5. 10 (0. 7H, b r s) ， 5.
38 (0. 3H, b r s) , 6. 94- 7. 08 (4H， m) , 7. 22-7.
43 (4H， m) , 7. 54 ( 1 H, t, J = 7. 8Hz) ， 7. 74 (1H， d, J = 7. 8Hz) , 8. 1 1 ( 1 H, d， J = 7. 6Hz) ， 8. 19 (1
H, s)
実施例 2
4, 4—ビス （4一フルオロフェニル） 一 2—ピラジニル一 2—イミダゾリン の製造
Figure imgf000060_0002
1, 1—ビス (4_フルオロフェニル) 一 1, 2—エタンジァミン （500m g) のメタノール溶液 （l OmL) にピラジンイミド酸メチル （385mg) を 加え、 室温で 18時間攪拌した。 反応液を濃縮後、 残渣を酢酸ェチル （50mL ) に溶解し飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液と飽和塩化ナトリゥム水溶液で順次洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 硫酸ナトリウムを濾去し、 溶媒を減圧下 留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （C— 300 ； へキサン：酢酸ェチル =1 ： 1) で精製することにより目的化合物 （446mg ) を得た。
融点 144— 146 °C
XHNMR (300MHz, CDC 13, δ p pm) ： 4. 17 (1. 4H, b r s) , 4. 65 (0. 6H, b r s) ， 6. 08 (0. 7 H, b r s) , 6. 5 1 (0. 3H, b r s) , 6. 96 -7. 04 (4H， m) ， 7. 26-7. 50 (4H, m) , 8. 54 ( 1 H， s) , 8. 66 ( 1 H, d, J = 2. 4H z) , 9. 45 (0. 3H, b r s) , 9. 56 (0. 7 H, b r s) 実施例 3
2— （3—シァノフエニル） 一4— (4一フルオロフェニル） 一 4 (1, 5 ナフチリジン一 3—ィル） 一 2—イミダゾリンの製造
Figure imgf000061_0001
1一 （4一フルオロフェニル） 一 1一 （1, 5—ナフチリジン一 3—ィル） 一 1， 2—エタンジァミン （17mg) のメタノール溶液 （lmL) に 3—シァノ ベンゼンイミド酸メチル （23mg) を加え、 室温で 1 9時間攪拌した。 クロ口 ホルムを.加え不溶物を濾過した後、 濾液を減圧下濃縮した。 残渣を分取用薄層シ リカゲルクロマトグラフィー （1 00%酢酸ェチル） で精製することにより目的 化合物 （8. Omg) を得た。
マススペクトル （ES I) : 394. 0
XHNMR (30 OMHz, CDC 13, 6 p pm) : 4. 21-4. 26 (1 H, m) ， 4. 39-4. 44 (1H, m) , 5. 15 ( 1 H, b r s) , 7. 02 - 7. 09 (2H, m) ， 7. 45— 7. 51 ( 1 H, m) , 7. 58 (2 H， t， J = 7. 8Hz) , 7. 60 -7. 65 ( 1 H, m) , 7. 78 ( 1 H, d t, J = l. 4Hz, 7. 7Hz) , 8. 13-8. 17 ( 1 H, m) , 8. 22 (1H, b r s) , 8. 36-8. 41 (2H， m) ， 8. 95-8. 97 (1H， m) , 9. 06 (1H， b r s)
実施例 4
2— （3—シァノフエニル） 一4, 4—ビス （4—フルオロフェニル） 5一 メチル— 2—イミダゾリンの製造
Figure imgf000062_0001
1， 1一ビス （4一フルオロフェニル） 一 1， 2—プロパンジァミン （50m g) をメタノール （lmL) に溶かし、 3—シァノベンゼンイミド酸メチル （7 5mg) を加え、 室温で 24時間攪拌した。 クロ口ホルム （5mL) を加えた後、 不溶物を濾去した。 濾液を減圧下濃縮後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （C— 300 ；へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1→1 ： 1) で精製 することにより目的化合物 （10mg) を得た。
マススペクトル （ES I) ： 374. 1
^NMR (300 MHz, CDC 13, δ p pm) : 0. 92 (3Η, d， J =6. 6Hz) ， 4. 60- 5. 40 (2H， m) , 7. 40 - 7. 50 (2H， m) ， 7. 52 - 7. 57 (lH， m) , 7. 72 - 7. 76 (lH， m) , 8. 10 (1H, d, J = 8. OHz) , 8. 17 (1H， s)
実施例 5
2 - (3—シァノフエニル） 一 4, 4—ビス （4—フルオロフェニル） ー5— ヒドロキシメチル— 2—イミダゾリンの製造
Figure imgf000063_0001
1， 1—ビス （4一フルオロフェニル） 一 3—メトキシメトキシ— 1, 2—プ 口パンジァミン （218mg) をメタノール （3mL) に溶かし、 3—シァノベ ンゼンイミド酸メチル （266mg) を加え、 室温で 17時間攪拌した。 3—シ ァノベンゼンイミド酸メチル（266mg) を更に加え、室温で 6時間攪拌した。 酢酸ェチル （50mL) を加え、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和 塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 硫酸ナト リウムを濾去し、 有機溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィ一 （C— 300 ；へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) で精製する ことにより、 2_ (3—シァノフエニル） _4， 4_ビス （4—フルオロフェニ ル） 一5— [ (メトキシメトキシ） メチル] _ 2 _イミダゾリン （146mg) を無色油状物として得た。 この保護体 （1 15mg) を 2N塩酸 (1. 5mL) とテトラヒドロフラン （1. 5mL) の混合溶液に溶解し、 50°Cで 3日間攪拌 した。 室温まで放冷後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、 酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。 硫酸ナトリウムを濾去し、 溶媒を減圧下留去することにより、 表題の 化合物 （105mg) を得た。
マススペクトル （ES I) ： 390. 0
XHNMR (300 MHz, CDC 13, δ p pm) ： 3. 09, 3. 30 [2 H (3. 09， b r s) , (3. 30, dd, J = 4. 5Hz, 10. 5Hz) ] , 4. 68 (1H， b r s) , 5. 59 (1H, b r s) , 7. 01 (4H， m) ， 7. 23 (2H, m) ， 7. 48 (2H, b r s) ， 7. 56 ( 1 H, t, J - 7. 8Hz) , 7. 76 (1H， d, J = 7. 8Hz) , 8. 11 (1H, d, J = 7. 8Hz) ， 8. 21 (1H, s) 上記実施例 1ないし 5の方法に準じて、 対応するジァミンとィミド酸メチルを 反応させることにより、 以下の化合物を得た。
実施例 5— 1
2 - (3—シァノフエニル） —4， 4—ビス （3—フルオロフェニル) 一 2 - イミダゾリン
マススペクトル （ES I) ： 360. 1
実施例 5— 2
2 - (3—シァノフエニル） —4— (3—キノリル） 一 4一 （2—チェニル) - 2一イミダゾリン
マススペクトル （ES I) : 381. 0
実施例 5— 3
4一 （4一ブロモフエニル） 一2— (3—シァノフエニル） 一4—フエ二ルー 2—イミダゾリン
マススペクトル （ES I) : 402. 0
実施例 5— 4
4, —4—ビス— (4一クロ口フエニル） 一 2——(3—シァノフエニル） 一2—ィ マススペクトル （ES I) : 392. 0
実施例 5— 5
4- (4一クロ口フエニル） 一2— (3—シァノフエニル） 一4一フエニール― 2—イミダゾリン
マススぺクトル （ES I ) ： 358. 1
実施例 5— 6
2 - (3—シァノフエニル） 一 4— (4一フルオロフェニル） 一 4- — ( 3一—キ ノリル） 一2—イミダゾリン
マススぺクトル （ES I) : 393. 1
実施例 5— 7
2— (3—シァノフエニル）一4一 （4一フルオロフェニル）一 4一フエ二ルー 2—イミダゾリン
マススペクトル （ES I) : 342. 2
実施例 5— 8
2 - (3—シァノフエニル） —4—フエニル一 4 _ (4一ビエルフエニル) 一 2—イミダゾリン
マススぺクトル （ES I) : 350. 1
実施例 5— 9
4- (6—クロ口一3—ピリジル） 一2— (3—シァノフエニル） 一4一 (4- フルオロフェニル） —2—イミダゾリン
マススペクトル （ES I) : 377. 0
実施例 5— 10
4— (5—クロロー 2—チェニル） 一 2_ (3—シァノフエニル） _4一 (4- フルオロフェニル） —2—イミダゾリン
マススペクトル （ES I) : 382. 1
実施例 5 _ 1 1
2— (3—シァノフエニル） 一 4— (4一メチルフエニル） 一4—フエ二ルー 2—イミダゾリン
融点 1 79— 180 °C
実施例 5- 12
2 - (3—シァノフエニル） 一 4— (3—メチルフエニル） —4—フエ二ルー 2—イミダゾリン
マススぺクトル （ES I) ： 338. 1
実施例 5— 13
4， 4一ビス （4一フルオロフェニル） 一2— (3—ニトロフエニル） 一 2― イミダゾリン
融点 1 56— 158 °C
実施例 5— 14
2 - (3—シァノフエニル） 一 4—フエ二ルー 4一 （3—キノリル) —2 -ィ ミダゾリン マススぺクトル （ES I) : 375. 2
実施例 5 - 15
2- (3—シァノフエニル） 一 4— (4—メトキシフエ二ル）一 4 _フエ二ル- 2—イミダゾリン
マススペクトル （ES I) : 354. 0
実施例 5 - 16
4- (3—クロ口フエニル） 一 2— (3—シァノフエニル） _4_フエニル- 2 - マススぺクトル （ES I) : 358. 1
実施例 5— 17
2 - (3—シァノフエニル） 一 4— (4—フルオロフェニル） 一4一 （5—メ チル— 2—チェニル） — 2—イミダゾリン
マススぺクトル （ES I ) : 362. 1
実施例 5— 18
2 - (3—シァノフエエル） 一 4一フエニル一4— (4一トリフルォロメチル フエニル） —2—イミダゾリン
マススぺクトル （ES I) ： 392. 1
実施例 5— 19
2- (3—シァノフエニル） 一4一 （3—メトキシフエニル）ー4一フエニル一 2一イミダゾリン
マススぺクトル （ES I ) : 354. 1
実施例 5— 20
2- (3—シァノフエニル） 一 4一 (3, 4ージメチルフエニル） ー4一フエ ニル— 2—イミダゾリン
マススペクトル （ES I) : 352. 1
実施例 5— 21
2 - (3—シァノフエニル） 一 4— (4—フルオロフェニル） 一 4— ( 3 -ビ ニルフエニル） 一 2 _イミダゾリン
マススぺクトル （ES I) : 368. 1 実施例 5 - 22
2— （3—シァノフエニル） 一 4— (2—ナフチル） 一 4_ (3—ピ
2一イミダゾリン
マススぺクトル （ES I) ： 375. 1
実施例 5— 23
4- (3—ブロモフエニル） 一2— (3—シァノフエニル） 一 4一 （4一フル オロフェニル） —2—イミダゾリン
マススぺクトル （ES I) : 420. 1
実施例 5— 24
4- (2—クロ口フエニル） 一 2— (3—シァノフエニル） 一4—フエニル一 2—イミダゾリン
マススぺクトル （ES I) : 358. 1
実施例 5 - 25
2 - (3—シァノフエニル） 一 4一 （4一フルオロフェニル） 一 4一 （6—キ ノリル） _ 2 _イミダゾリン
マススぺクトル （ES I) : 393. 1
実施例 5— 26
2 - (3—シァノフエニル） 一 4 _フエ二ルー 4一 （2—チェニル) —2 -ィ
、 .
マススペクトル （ES I) : 330. 3
実施例 5— 27
2— (3—シァノフエニル）一 4_ (4—ジメチルァミノフエニル）一4—フエ ニル— 2—イミダゾリン
融点 210— 213 °C
実施例 5— 28
2 - (3—シァノフエニル） 一 4一 （4一フルオロフェニル） 一4— (3—ピ リジル） 一 2—イミダゾリン
マススペクトル （ES I) ： 343. 0
実施例 5— 29 2— (3—シァノフエニル) —4— (4—ホルミルフエニル）—4一フエ二ルー 2—イミダゾリン
マススぺクトル （ES I) : 352. 2
実施例 5— 30
2— （3—シァノフエニル） 一 4_ (4—フルオロフェニル) —4一 （2—チ ェニル） 一 2—イミダゾリン
マススぺクトル （ES I ) : 348. 1
実施例 5— 3 1
4， 4—ジフエ二ルー 2—ピラジ二ルー 2—イミダゾリン
融点 183— 184°C
実施例 5 - 32
2 - (3—シァノフエニル) 一 4, 4—ビス （4ーメトキシフエ二ル) -2 - イミダゾリン
マススぺクトル （ES I) : 384. 1
実施例 5— 33
2 - (3—シァノフエニル） —4一 （4一フルオロフェニル） 一 4_ (3—ホ ルミルフエニル） 一 2—イミダゾリン
マススペクトル （ES I) : 370. 1
実施例 5— 34
4, 4—ビス （4—フルオロフェニル） —2— (3—メチルスルホニルフエ二 ル） —2—イミダゾリン
融点 209— 212 °C
実施例 5— 35
4, 4—ビス （4—フルオロフェニル） —2— （3—ホルミルフエニル) 一 2— イミダゾリン
マススぺクトル （ES I) ： 363. 1
実施例 5— 36
2 - (3—シァノフエニル） 一 4一 （2—メチルフエニル） _4_フエ二ルー 2一イミダゾリン マススぺクトル （ES I) : 338. 1
実施例 5 - 37
2 - (3—シァノフエニル） 一 4一 （4一フルオロフェニル） -4- (3—ヒ ドロキシメチルフエニル） 一 2—イミダゾリン
マススペクトル （ES I) : 372. 1
実施例 5— 38
2- (3—シァノフエニル） 一4— (4—フルオロフェニル） —4一 (1, 2, 3， 4—テトラヒドロー 1， 5—ナフチリジン—7—ィル） 一2—イミダゾリン マススぺクトル （ES I) : 398. 1
実施例 5 - 39
2 - (3—シァノフエニル） 一 4一 （2—フルオロフェニル） 一 4一 （3—ピ リジル） 一 2—イミダゾリン
マススペクトル （ES I) : 343. 0
実施例 5 - 40
4- (4ービフエ二リル） 一 2—（3 _シァノフエニル）一4—フエニル一 2 - イミ
マススペクトル （ES I) : 400. 3
実施例 5 - 41
2- (3—シァノフエニル） 一4— (2—メトキシフエニル） 一4一フエ二ルー 2一イミダゾリン
マススぺクトル （ES I) : 354. 0
実施例 5— 42
2 - (3—シァノフエニル) —4—シクロへキシルー 4—フエ二ルー 2—イミ ダゾリン
融点 151— 152 °C
実施例 5 - 43
2- (3—シァノフエニル） 一4一 （4一フルオロフェニル） 一4一 （4ーピ 一 2—イミダゾリン
マススぺクトル （ES I) : 343. 0 実施例 5— 44
4， 4—ビス （4—フルオロフェニル） —2— （5—ピリミジニル） 一 2—ィ ミダゾリン
マススぺクトル （ES I) ： 337. 0
実施例 5— 45
2 - (3—シァノフエニル） 一4—シクロペンチル— 4一フエニル一 2—^ Γミ ダゾリン
マススぺクトル （ES I) : 316. 2
実施例 5— 46
2 - (3—シァノフエニル） 一 4ーシクロブチル— 4—フエ二ルー 2—イミダ ゾリン
融点 1 17 _ 1 18 °C
実施例 5— 47
4, 4一ビス （4—フルオロフェニル） —2— (3—ピリダジニル) —2 f ^
マススぺクトル （ES I) ： 337. 0
実施例 5 _ 48
4— (4—フルオロフェニル） 一 5—メチルー 2—ピラジ二ルー 4一 (3ーキ ノリル） 一 2—イミダゾリン
'HNMR (400MHz, CD3〇D， 6 p pm) : 0. 90 (3H， d， J =6. 4Hz) , 4. 97 - 5. 08 (lH， m) ， 7. 06— 7. 16 (2H, m) , 7. 32 -7. 38 and 7. 57-7. 66 (3H, m) , 7. 7 2-7. 80 (1H, m) ， 7. 86 - 8. 04 (2H, m) , 8. 31 (0. 8H, s) , 8. 51 (0. 2H, s) ， 8. 64 (0. 8H， s) , 8. 66-
8. 76 (2H, m) , 8. 88 (0. 2H, s) , 9. 34 (0. 2H, s) ,
9. 39 (0. 8H, s)
実施例 5— 49
参考例 5— 1のジァミンを原料とした、 光学活性な （5 S) -4- (4一フル オロフェニル） 一 4一 （6—フルオロー 3—ピリジル） —2— (3—メチルスル ホニルフエニル） 一 5—メチルー 2—イミダゾリン
^NMR (3 0 0 MHz, CDC 13, <5 p pm) : 0. 9 0 (3H, d, J =6. 3Hz) , 3. 1 0 (3H, s) , 4. 7 2 -4. 74 ( 1 H, m) , 5. 1 0- 5. 40 (1H, b r s) , 7. 00 - 8. 3 7 ( 1 1 H, m)
[a] D 25 : - 26 3. 3° (c O. 9， CHC 1 3)
実施例 5— 5 0
参考例 5— 1のジァミンを原料とした、 光学活性な （5 S) - 2 - (5—シァ ノー 3—ピリジル）—4一（4一フルオロフェニル）一 4一（6—フルオロー 3— ピリジル） 一 5—メチルー 2—イミダゾリン
XHNMR (3 0 0MHz, CDC 1 3, δ p pm) : 0. 9 0 (3H, d， J =6. 3Hz) ， 4. 7 5 (1H, q, J = 6. 3) , 5. 3 8 ( 1 H, s) ， 6. 8 9 (1 H, d d, J = 2. 9Hz， 8. 6Hz) , 7. 0 3 (2H, t , J = 8. 6Hz) ， 7. 2 0— 7. 3 0 (2H， m) ， 7. 89 ( 1 H, d t , J = 2. 2Hz, 7. 9Hz) , 8. 34 ( 1 H, s) ， 8. 5 0 - 8. 60 (1 H, m) ， 8. 9 6 ( 1 H, d, J = 2. 0Hz) , 9. 2 3 ( 1 H, d, J = 2. 0Hz)
[a] D 25 : — 30 7. 6° (c l. 0, Me OH)
実施例 6
光学活性な （5 S) - 2 - (2—シァノー 4—ピリジル） 一 4— (4—フルォ 口フエニル） _4一 （6—フルオロー 3—ピリジル） 一 5—メチルー 2 _イミダ ゾリン塩酸塩の製造
Figure imgf000071_0001
4—シァノピリジン N—ォキシド （1 0 Omg) のメタノール溶液（4mL) にナトリウムメトキシド （1 3. 5mg) を加え、 室温で 24時間攪拌し、 メタ ンスルホン酸 （104mg) を加えた後、 更に 10分間室温で攪拌した。 この溶 液の 3. 5mLを、 参考例 5— 1の （2 S) — 1— （4一フルオロフェニル） 一 1一 （6—フルオロー 3 _ピリジル） 一1, 2—プロパンジァミンのメタノール 溶液 （2mL) に加え、 室温で 15時間攙拌した。 反応液を減圧下濃縮後、 得ら れた残渣を酢酸ェチルに溶解し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和塩化ナト リウム水溶液で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 硫酸ナトリウムを 濾去し、 有機溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （C— 300 ；クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) で精製すること により、 2— （1—ォキシドーピリジン一 4一ィル） 一 4一 （4一フルオロフェ ニル） 一 4一 （6—フルオロー 3—ピリジル） 一 5—メチルー 2 Γミダゾリン (172mg) を無色油状物として得た。 得られた N—才キシド体のァセトニト リル溶液 （5mL) に、 トリメチルシリルシアニド （140mg) とトリェチル ァミン （142mg) を加え、 90°Cで 17時間攪拌した。 更に、 トリメチルシ リルシアニド （140mg) とトリエチルァミン （142mg) を加え、 90。C で 2時間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮後、 得られた残渣をクロ口ホルムに溶解 し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水及び飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 硫酸ナトリウムを濾去し、 有機溶媒を減 圧下留去した。 ·得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （C一 30 0 ；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製し、 4 N塩化水素一酢酸ェチル溶液 で処理することにより表題の化合物 （108mg) を得た。
^NMR (300MHz, DMSO - d6， <5 ppm) : 0. 95 (3H, d, J = 6. 6Hz) , 5. 40 (1H, b r s) , 7. 23- 7. 36 (5H, m) , 8. 22- 8. 28 (1H, m) ， 8. 47 (1H, d, J =4. 8Hz) ， 8. 58 (1H, s) , 8. 83 ( 1 H, s) , 9. 12 ( 1 H, d, J = 5. 1 H z)
[«] D 25 :— 309. 7° (c l. 0, MeOH) 上記実施例 6の方法に準じて、 対応するジァミンと 4一シァノピリジン N— ォキシドを環化縮合させた後、 トリメチルシリルシアニドを作用させ、 必要に応 じて実施例 5の方法に準じて脱保護することにより、 以下の化合物を得た。
実施例 6 - 1
(5 R) 一 2— （2—シァノ一4一ピリジル） 一4, 4一ビス （4—フルォロ フエニル） 一 5—ヒドロキシメチルー 2—イミダゾリン
2HNMR (300 MHz, CDC 13, δ p pm) ： 3. 09 ( 1 H, b r) , 3. 29 (1H， d d, 1 = 4. 4Hz, 10. 6Hz) , 4. 74 (0. 9H, b r s) ， 5. 02 (0. 1 H， d， J = 5. 1Hz) ， 5. 74 (1H， b r s) ， 6. 97 - 7. 05 (4H, m) , 7. 19— 7. 23 ( 2 H, m) , 7. 42-7. 47 (2H, m) ， 7. 92 ( 1 H, d, J =4. 1Hz) , 8. 2 1 (1 H, s) ， 8. 81 (1H, d， J = 5. 5Hz)
実施例 6 - 2
(5 S) 一 2— （2—シァノー 4—ピリジル） 一 4， 4一ビス （4一フルォロ フエニル） 一 5—メチルー 2—イミダゾリン
XHNMR (300 MHz, CDC 13, δ p pm) : 0. 85— 0. 97 (3 H， m) ， 4. 70 -4. 78 (1H f o r ma j o r, m) , 4. 92- 5. 00 ( 1 H f o r mi n o r, m) , 5. 02 (1H f o r ma jo r, b r s) , 5. 32 ( 1 H f o r m i no r, b r s ) , 6. 92- 7. 07 (4H， m) , 7. 10-7. 53 (4H, m) ， 7. 87-7. 92 (lH， m) , 8. 10-8. 20 (1H, m) ， 8. 77 - 8. 83 (1 H， m)
[a] D 25 : - 300. 0° (c l. 0, CHC 13)
実施例 6 _ 3
参考例 7のジァミンを原料とした、 光学活性な （5 S) — 2— （2—シァノー 4一ピリジル） 一 4一 （4—フルオロフェニル） 一4— (2—フルオロー 4ーピ リジル） _ 5—メチル— 2_イミダゾリン
XHNMR (300 MHz, CDC 13, <5 p pm) : 0. 93 (3H， d, J =6. 6Hz) ， 4. 71 (1H, q, J = 6. 6Hz) ， 5. 30 ( 1 H, b r s) ， 6. 98-7. 12 (3H， m) ， 7. 15-7. 24 (3H, m) , 7. 94 (1H, dd, J = 5. 0Hz, 1. 6Hz) , 8. 15-8. 2 2 (2 H, m) , 8. 83 (1H， d， J = 5. 0Hz)
[a] D 25 : - 260. 0° (c 1. 0, CHC 13)
実施例 6— 4
( 5 S) — 2— ( 2—シァノ一 4一ピリジル）一 4， 4—ビス （ 6—フルオロー 3—ピリジル） 一 5—メチル— 2—イミダゾリン塩酸塩
XHNMR (400 MHz, CD3〇D, δ ρ pm) : 1. 15 (3Η, d, J =6. 4Hz) ， 5. 51 (1H, q, J = 6. 4Hz) , 7. 19 ( 1 H, d d, J = 8. 8Hz, 2. 8Hz) ， 7. 24 ( 1 H, dd, J = 8. 8Hz, 2. 8Hz) ， 7. 84- 7. 89 (1H, m) ， 8. 09— 8. 12 ( 1 H, m) , 8. 17 (1 H, dd, J = 5. 2Hz , 1. 6Hz) , 8. 23 ( 1 H， d, J = 2. 4Hz) , 8. 40 ( 1 H， d, J = l. 6Hz) , 8. 45 (1 H， d, J = 2. 4Hz) ， 9. 07 ( 1 H, d, J = 5. 2Hz)
[a] D 25 : - 239. 5° (c O. 8, MeOH)
実施例 7
4, 4一ビス （4—フルオロフェニル） 一 5—メチルー 2—ピラジ二ルー 2—
Figure imgf000074_0001
1, 1—ビス （4一フルオロフェニル） —1, 2—プロパンジァミン （94m g) とピラジンカルボン酸（53mg)をピリジン（lmL)に溶解し、 1一（3— ジメチルァミノプロピル） —3—ェチルカルポジイミド塩酸塩 （103mg) を 加えた後、 室温で 24時間攪拌した。 反応液を濃縮した後、 得られた残、渣をクロ 口ホルムに溶解し飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄した。 水層をクロ口ホル ムで 2回抽出して先のクロロホルム層と合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣； (C- 300 ；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1→1 ： 3) で精製することにより V— [ 2—ァミノ一 2 , 2—ビス（ 4一フルォロフエニル） _ 1—メチルェチル]一 2—ピラジンカルポキサミド （1 12mg) をピラジンカルボン酸メチルエステ ルとの混合物として得た。 その混合物をメタノール （lmL) に溶解し、 2N水 酸化ナトリウム水溶液 （0. 5mL) を加えた後、 室温で 1時間攪拌した。 反応 液をクロ口ホルムで希釈し水で洗浄した。 水層をクロ口ホルムで 2回抽出し、 先 のクロ口ホルム層と合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留 去することにより、 純粋なアミド体 （95mg) を得た。
上記のアミド体 （157mg) のベンゼン溶液 （4mL) に五塩化リン （26 6mg) を加え、 50°Cで 3日間攪拌した。 室温に冷却後、 2N水酸化ナトリウ ム水溶液 （4mL) を加え、 更に 30分間攪拌した。 得られた混合物をクロロホ ルムで 3回抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去して、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （C— 300 ；へキサン： 酢酸ェチル = 1 ： 1→1 ： 2) で精製することにより、 目的化合物 （l O Omg) を得た。
マススぺクトル （ES I) : 35 1. 2
XHNMR (300MHz, CDC 13> δ p m) : 0. 90 (2. 1 Η, d， J = 6. 4Hz) ， 0. 99 (0. 9H, d， J = 6. 9Hz) , 4. 70 (0. 7H, q, J = 6. 4Hz) , 5. 03 (0. 3 H, q, J = 6. 9Hz) , 5. 97 - 6. 00 (0. 7H, m) , 6. 43- 6. 45 (0. 3H, m) , 6. 95- 7. 08 (4H， m) ， 7. 25 - 7. 37 (2. 6H, m) ， 7. 51 - 7. 56 (1. 4H, m) , 8. 53 - 8. 55 (lH， m) , 8. 66 (1H, d， J = 2. 5Hz) , 9. 42 (0. 3H， d, J = 1. 7Hz) , 9. 54 (0. 7H, d， J = 1. 5Hz) 上記実施例 7の方法に準じて、 対応するジァミンとカルボン酸を環化縮合し、 必要に応じて実施例 5の方法に準じて脱保護することにより、 以下の化合物を得 た。
実施例 7 - 1 4， 4—ビス （4一フルオロフェニル） 一 5—ヒドロキシメチルー 2—ピラジ 二ルー 2—イミ
マススぺクトル （ES I) : 367. 1
NMR (30 OMHz, CDC 13, δ p pm) ： 3. 12， 3. 30 [2 H (3. 12， t， J = 9. 6Hz) , (3. 30, m) ] ， 4. 66， 5. 0 8 [1H (4. 66, d d, J = 3. 9, 8. 7Hz) ， (5. 08, m) ] , 6. 55, 6. 60 [1H (6. 55， s) , (6. 60, s) ] ， 7. 00 (4 H, m) ， 7. 14 (2H, m) , 7. 35， 7. 54 [2H (7. 35， d d, J = 4. 5Hz， 5. 7Hz) , (3. 30, d d, J = 5. 4Hz, 8. 1H z) ] , 8. 54 (1H, d, J = 2. 0Hz) ， 8. 66 ( 1 H， d, J = 2. 0Hz) ， 9. 43， 9. 52 [1H (9. 43, s) ， (9. 52, s) ] 実施例 7— 2
5—ェチルー 4， 4—ビス （4—フルオロフェニル） 一 2—ピラジ二ルー 2 _
XHNMR (30 OMHz, CDC 13> δ p pm) : 0. 95— 1. 35 (3 H, m) , 4. 36-4. 45 (1H f o r ma j o r, m) , 4. 73- 4. 79 (1H f o r mi n o r, m) , 6. 21-6. 29 (1H f o r ma j o r, b r) , 6. 42— 6. 44 ( 1 H f o r mi no r, b r) ， 6. 90-7. 18 (4H, m) , 7. 12-7. 21 (2H, m) , 7. 29 - 7. 60 (2H， m) , 8. 50- 8. 58 (1H, m) , 8. 61— 8. 68 (1H, m) , 9. 44 (1H, d, J = l. 5Hz f o r mi no r) ; 9. 55 (1H， d， J = l. 5Hz f o r ma j o r)
実施例 7— 3
4, 4一ビス（4一フルオロフェニル）一 5—プロピル一 2—ピラジニル一 2— NMR (300 MHz, CD3OD, δ ρ pm) : 0. 87 (3Η， t , J =7. 0Hz) , 1. 14-1. 66 (4H， m) ， 5. 10— 5. 20 (1Η, m) ， 7. 10-7. 30 (6H, m) , 7. 54- 7. 65 (2H, m) , 8. 87 -8. 94 (1H, m) , 8. 95— 9. 00 (1 H, m) ， 9. 36-9. 40 (1H， b r)
実施例 8
4, 4一ビス （4—フルオロフェニル） 2- (4—イソチアゾリル） 一 2
Figure imgf000077_0001
1, 1一 （4—フルオロフェニル） 一 1, 2—エタンジァミン （330mg) の無水トルエン溶液 （8mL) を 0°Cにて攪拌しているところに、 窒素雰囲気下 0. 98Mトリメチルアルミニウムへキサン溶液 （1. 36mL) を滴下し、 そ の後 5分間 0°Cで攪拌した。 4—イソチアゾールカルボン酸メチル（12 Omg) をトルエン （lmL) に溶解して加えた後、 1 10°Cにて 3時間加熱した。 反応 液を冷却後、 硫酸ナトリウム十水和物を加え 15分間室温で攪拌し、 無水硫酸ナ トリウムを加え、 更に 20分間攪拌した。 得られた混合物をセライト濾過し、 濾 液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（C一 300 ；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製することにより目的化合物 （1 16mg) を得た。
マススぺクトル （ES I) : 342. 0
XHNMR (300 MHz, CDC 13， δ ρ pm) : 4. 26 (2Η， b r s) , 6. 97- 7. 07 (4Η, m) ， 7. 32- 7. 37 (4Η, m) , 8. 9 3 (1H, s) , 9. 03 (1 H, s )
実施例 9
2——（ 3—ピリジル）—— 4 , —4一ビス— ( 4—フルオロフェニル）二 2—イミダ ゾリン塩酸塩の製造
Figure imgf000078_0001
1, 1_ビス （4—フルオロフェニル） 一1, 2—エタンジァミン （300m g) の無水トルエン溶液 （3mL) を 0°Cにて攪拌しているところに、 窒素雰囲 気下 0. 98Mトリメチルアルミニウムのへキサン溶液 （1. 23mL) を滴下 し、 その後 15分間室温で攪拌した。 ニコチン酸メチル （103mg) をトルェ ン lmLに溶解して加えた後、 80°Cにて 5時間加熱した。 反応液を冷却後、 硫 酸ナトリゥム十水和物を加え 15分間室温で攪拌し、無水硫酸ナトリゥムを加え、 更に 20分間攪拌した。 得られた混合物をセライト濾過し、 濾液を減圧下濃縮し た。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （C— 300 ；へキサ ン：酢酸ェチル =1 ： 2) で精製し、 4 N塩化水素—酢酸ェチル溶液で処理した 後、 減圧下乾燥することにより、 目的化合物 （11 lmg) を得た。
融点 172— 176°C
XHNMR (300MHz, DMSO - d6, δ p pm) ： 4. 70 (2H, s) , 7. 24-7. 33 (4H, m) , 7. 53— 7. 60 (4H, m) ， 7. 72— 7. 76 (1H, m) ， 8. 60- 8. 65 (1H, m) , 8. 93-8. 95 (lH， m) ， 9. 36 (1H, s) , 11. 61 (1H, s) , 12. 29 (1 H， s) 上記実施例 8及び 9の方法に準じて、 対応するジァミンとエステルを反応させ ることにより、 以下の化合物を得た。
実施例 9一 1
2 - (3—クロ口フエニル） 一 4, 4—ビス （4—フルオロフェニル） 一 2一 イミダゾリン塩酸塩
マススぺクトル （ES I ) ： 369. 0
実施例 9一 2 4, 4一ビス （4—フルオロフェニル） 一 2_ (3—トリフルォロメチルフエ ニル) 一 2—イミダゾリン
マススぺクトル （ES I) : 403. 1
実施例 9一 3
2— （3—フルオロフェニル） _4， 4—ビス （4—フルオロフェニル）一 2一 イミダゾリン
マススぺクトル （ES I ) : 353. 1
実施例 9一 4
4, 4一ビス （4一フルオロフェニル）一 2—（3—トリフルォロメトキシフエ ニル） —2—イミダゾリン
融点 114一 117 °C
実施例 9一 5
4, 4一ビス （4—フルオロフェニル） 一 2 _— (5—チアゾリル）—一 2—イミ マススペクトル （ES I) : 342. 0
実施例 9一 6
4, 4—ビス丄 4—フルオロフェニル） 一2— (3—メチルフエニル） 一 2— 融点 148 _ 149。C
実施例 9一 7
4， 4一ビス （4—フルオロフェニル） —2— (2—チェニル) — 2 ィミダ ゾリン
融点 156 _ 160 ^
実施例 9一 8
2— （5—ブロモ—3—ピリジル） 一 4, 4一ビス （4—フルオロフェニル） 一 2—イミダゾリン
マススペクトル （ES I) : 414. 0/416. 0
実施例 9— 9
2 - (3—ブロモフエニル） 一 4， 4—ビス （4—フルオロフェニル） 一 2— イミダゾリン
マススペクトル （ES I) : 412. 9/415. 0
実施例 9一 10
4， 4—ビス （4—フルオロフェニル） —2— (3—チェニル) -2一^ Γミダ ゾリン
融点 160— 163°C
実施例 10
2 - (4一シァノ一2—ピリジル） 一 4， 4一ビス （4一フルオロフェニル) 一 2 _イミダゾリンの製造
Figure imgf000080_0001
1, 1_ビス （4—フルオロフェニル） 一 1， 2—エタンジァミン （153m g) と 4ーシァノー 2—エトキシカルポニルピリジン （95mg) の混合物を、 18 O :で 2時間攪拌した。 得られた油状物を、 シリカゲルカラムクロマトダラ フィー （C— 300 ；へキサン：酢酸ェチル =3 ： 2) で精製することにより、 目的物 （103mg) を得た。
融点 206— 208で
実施例 11
光学活性な （5 S) -2- (3—シァノフエニル） _4一 （4一フルオロフェ ニル） 一 4一 （6—フルオロー 3—ピリジル） ー5—メチル—2—イミダゾリン の製造
Figure imgf000081_0001
参考例 5— 1の （2 S) — 1一 （4一フルオロフェニル） — 1— (6—フルォ 口— 3—ピリジル） 一 1, 2—プロパンジァミン （l O Omg) のクロ口ホルム 溶液 （3mL) に、 0°Cで 3—シァノ安息香酸 （84mg) 、 トリェチルァミン (1 5 9 L) 及び 2—クロ口— 1， 3—ジメチルイミダゾリニゥムクロリドー ジクロロメタン 2 5 %溶液 （21 2 L) を順次加え、 室温まで昇温した後、 1 5分間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和塩化ナトリゥム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 硫酸ナトリウムを濾去し、 有機溶媒を減圧下留去した。 得られた粗生成物を 13 0°Cで 15時間攪拌した。 得られた油状物を、 シリカゲルカラムクロマトダラ フィ一 （C— 300 ；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製することにより、 目的化合物 （140mg) を得た。
^NMR (300MHz, CDC 13, δ m) : 0. 89 (3H， d, J =6. 5Hz) ， 4. 66 -4. 74 ( 1 H, m) , 5. 10 ( 1 H, b r s) , 6. 85 -6. 90 (lH， m) , 7. 02 (2H, t, J =8. 4Hz) , 7. 20 - 7. 30 (2H， m) , 7. 57 (1H, t , J = 7. 9Hz) ， 7. 7 4-7. 79 (1H, m) ， 7. 85 - 7. 95 (lH， m) ， 8. 07-8. 12 (1H, m) , 8. 19 (1H, s) , 8. 37— 8. 42 (1H, m) [a] D 25 : - 295. 6° (c l. 0, CHC 13) 上記実施例 1.1の方法に準じて、 対応するジァミンとカルボン酸を環化し、 必 要に応じて実施例 7の方法に準じて脱保護することにより、以下の化合物を得た。 実施例 11— 1
2— （3—シァノフエニル） 一 4, 4—ビス （4—フルオロフェニル） 一 5— (1—ヒドロキシェチル） 一 2—イミダゾリン
^NMR (300 MHz, CDC 13, <? ppm) : 1. 08 (3H， d， J =6. 3Hz)， 3. 54- 3. 72 (lH， m) , 4. 47 -4. 55 (1H f o r ma j o r, m) , 4. 85— 4. 90 (1H f o r mi no r, m) , 5. 17 (1H f o r ma j o r, b r s) , 5. 48 (1H f o r m i no r, b r s) , 6. 93— 7. 10 (4H, m) , 7. 15-7. 28 (2 H， m) ， 7. 22 - 7. 60 (2H， m) ， 7. 65 - 7. 80 (2H, m) , 8. 07 - 8. 25 (2H， m)
実際例 1 1 _ 2
参考例 7のジァミンを原料とした、光学活性な（5 S) —2— (3—シァノフエ ニル） 一 4一 （4一フルオロフェニル） 一 4一 （2 _フルオロー 4一ピリジル） ― 5_メチル—2—イミダゾリン
XHNMR (300MHz, CDC 13, <5 ppm) : 0. 92 (3H f o r ma j o r, d， J = 6. 6 H z ) , 1. 02 ( 3 H f o r mi no r, d J = 6. 9Hz, ) , 4. 66 (1 H f o r ma j o r, q, J = 6. 6H z) , 4. 87 (1 H f o r mi n o r, q, J = 6. 9Hz) , 5. 22
( 1 H f o r ma j o r, b r s) , 5. 68 (1H f o r mi n o r, b r s) , 6. 97 - 7. 09 (3H, m) , 7. 12 (1H, s) , 7. 1 5— 7. 35 (3H， m) ， 7. 54-7. 6 1 ( 1 H, m) , 7. 75-7. 80
(1H, m) , 8. 08— 8. 23 (3H, m)
[a D 25 : - 291. 6° (c l. 0, CHC 13)
実施例 11一 3
参考例 8のジァミンを原料とした、光学活性な（5 S)— 2— (3—シァノフエ ニル） 一 4一 （4—フルオロフェニル） 一 4一 （2—フルオロー 4 _ピリジル） 一 5—メチル—2—イミダゾリン
XHNMR (300 MHz, CDC 13, δ p m) : 0. 98 (3Η， d, J =6. 6Hz) ， 4. 74 (1H, q, J = 6. 6Hz) ， 4. 98-5. 08 (1H, m) , 5. 07 (1H f o r ma j o r, b r s) , 5. 30 (1 H f o r mi n o r, r s) , 6. 9 1 -7. 12 (4H, m) , 7. 4 7-7. 63 (3H, m) , 7. 78 ( 1 H, d， J = 7. 8Hz) ， 8. 08 - 8. 21 (3H, m)
[ ] D 25 : - 258. 97° (c O. 16, CHC 13)
実施例 12
光学活性な （5 S) — 4— (4—フルオロフェニル） 一 4— (6—フルオロー 3—ピリジル） 一5—メチルー 2— （1， 2, 5—チアジアゾール— 3—ィル） ― 2—イミダゾリンの製造
Figure imgf000083_0001
1， 2, 5—チアジアゾ一ル— 3 _カルボン酸 （3 Omg) のテトラヒドロフ ラン溶液 （3mL) に、 トリェチルァミン （23mg) と 1， 1， —カルポニル ジイミダゾ一ル （37mg) を順次加え、 室温で 1時間攪拌した。 得られた溶液 に、 参考例 5— 1の （2 S) — 1— （4—フルオロフェニル） 一 1— (6—フル オロー 3—ピリジル) 一 1, 2—プロパンジァミン （5 Omg) のテトラヒドロ フラン溶液（lmL) を加え、 室温で 17時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、 得られた残渣を酢酸ェチルに溶解し、 水と飽和塩化ナトリゥム水溶液で順次洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 硫酸ナトリウムを濾去し、 有機溶媒を減圧 下留去した。 得られた粗生成物をトルエン （0. 5mL) に溶解し、 トリフロメ タンスルホン酸イツテリビゥム （12mg) を加え、 100でで 10時間攪拌し た。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水及び飽和 塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 硫酸ナト リウムを濾去し、 有機溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （C— 300 ；へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 3) で精製する ことにより、 目的化合物 （37mg) を無色油状物として得た
^NMR (300 MHz, CDC 13， δ p pm) : 0. 88， 0. 98 (3. OH, d, J = 6. 6Hz) ， 4. 70, 4. 98 (1. OH, q, J = 6. 6 Hz) , 5. 74， 6. 06 (1H， b r s) , 6. 88 ( 1 H, d d, J = 3. 0Hz, 8. 7Hz) , 6. 99 - 7. 05 (2H, m) , 7. 24-7. 29 (2H, m) , 7. 74- 7. 93 (2H， m) , 8. 26， 8. 40 ( 1 H, d, J = 1. 8Hz) , 9. 15, 9. 19 ( 1 H, s)
[a] D 25 : - 369. 2。 (c l. 0， Me OH) 上記実施例 12の方法に準じて、対応するジァミンとカルボン酸を環化縮合し、 必要に応じて実施例 7の方法に準じて脱保護することにより、 以下の化合物を得 た。
実施例 12— 1
(5 R) - 4, 4_ビス （4一フルオロフェニル） 一 5—ヒドロキシメチルー 2 - (6—ヒドロキシー 2—ピリジル） 一 2—^ Γミダゾリン
XHNM (300MHz, CDC 13, δ p pm) ： 3. 13 (2H, d s， J = 6. 6Hz) ， 4. 75 (1H, b r) ， 6. 68 (1H, d, J = 8. 1 Hz) ， 6. 85 (1H, d, J = 6. OHa) , 6. 95— 7. 00 (4H， m) ， 7. 21-7. 25 (4H， m) ， 7. 39— 7. 53 (3H, m)
[ D 25 : - 269. 6° (c O. 5, Me OH)
実施例 12— 2
(5 S) —4， 4一ビス （4—フルオロフェニル） 一 2— (6—ヒドロキシー 2—ピリジル） 一 5—メチルー 2—イミダゾリン
^NMR (300MHz, CDC 13, δ p pm) : 0. 85 - 0. 95 (3 Η, m) , 4. 68-4. 95 ( 1 Η, m) , 5. 61 (1Η, b r s) , 6. 63- 6. 75 (2H, m) , 6. 90— 7. 07 (4H, m) ， 7. 10-7. 20 (2H, m) , 7. 30-7. 5 1 ( 3 H， m)
[ひ] D 25 ·· — 305. 4° (c O. 7, CHC 13)
実施例 12— 3
参考例 5— 1のジァミンを原料とした、 光学活性な （5 S) — 2— (2—クロ 口一 4一ピリジル）一 4一（4一フルオロフェニル）一 4一（6—フルオロー 3— ピリジル） 一 5—メチルー 2—イミダゾリン XHNM (300MHz, CDC 13, δ p pm) : 0. 88 (3H， d, J =6. 6Hz) , 4. 72-4. 84 ( 1 H, m) , 5. 05— 5. 15 (1H, b r s) ， 6. 90 - 6. 98 (lH， m) , 7. 05-7. 15 (2H, m) , 7. 25- 7. 30 (2H, m) ， 7. 65- 7. 72 (lH， m) , 7. 82 - 7. 88 (1H, m) , 7. 90 - 7. 98 (1H, m) , 8. 41-8. 45 (1H, m) , 8. 48— 8. 5 1 (1H， m)
la] D 25 : - 294. 0° (c O. 5, Me OH)
実施例 12 _ 4
参考例 5—1のジァミンを原料とした、 光学活性な （5 S) -4- (4一フル オロフェニル）一 4一（6—フルオロー 3—ピリジル）一 2—（6—ヒドロキシ— 2—ピリジル） 一 5—メチルー 2—イミダゾリン
XHNMR (300 MHz, CDC 13, (5 P pm) : 0. 87 (3H, d. J =6. 5Hz) , 4. 70-4. 80 (lH， m) , 5. 65— 5. 85 ( 1 H, b r) , 6. 6 5 - 6. 80 (2H, m) , 6. 86 -6. 92 ( 1 H, m) ,
6. 98 - 7. 06 (2H, m) , 7. 15-7. 24 (2H， m) , 7. 45—
7. 52 (lH， m) , 7. 80 - 7. 88 (1H, m) ， 8. 33 ( 1 H, s) [a] D 25 : - 258. 8° (c O. 7, MeOH)
実施例 12— 5
(5 S) -2- (3—シァノフエニル） 一4， 4—ビス （6—フルォロ一 3— ピリジル） —5—メチルー 2—イミダゾリン
XHNMR (300 MHz, CDC 13, <5 p pm) : 0. 96 (3H, d， J =6. 6Hz) , 4. 75 (1H, q, J = 6. 6Hz) , 5. 16 ( 1 H, s) ， 6. 89 - 6. 93 (2H, m) , 7. 55 - 7. 95 (4H, m) , 8. 08—
8. 20 (3H, m) , 8. 41 (1H， s )
[a] D 25 :— 256. 1° (c O. 4， MeOH)
実施例 12— 6
参考例 6—1のジァミンを原料とした、 光学活性な （5_R) -2- (3—シァ ノフエニル） 一 4一 （4—フルオロフェニル） 一 4— (6—フルオロー 3—ピリ ジル） 一 5—ヒドロキシメチルー 2—イミダゾリン ^NMR (300 MHz, CDC 13, δ p pm) ： 3. 10 ( 1 H, b r) : 3. 24 (1H， d， J =4. 2Hz， 10. 5Hz) ， 4. 67 ( 1 H, b r) , 5. 34， 5, 83 (1H, b r) , 6. 88 (1H, d d, J = 3. 3Hz, 9. 0Hz) ， 7. 02 (2H, t, J = 8. 7Hz) , 7. 28 (2H, t, J = 8. 7Hz) , 7. 57 ( 1 H, t, J = 8. 1Hz) , 7. 77 ( 1 H, d， J = 7. 8Hz) , 7. 88 (1 H, t d, J = 2. 7Hz, 8. 3Hz) , 8. 10 (1H, d， J = 8. 1Hz) , 8. 22 ( 1 H， s) ， 8. 39 (1 H, d， J = 0. 9Hz)
[a] D 25 : - 268. 6° (c l. 0, CHC 13)
実施例 12-7
参考例 7—1のジァミンを原料とした、 光学活性な （5 S) — 2— (3—シァ ノフエニル） 一 4— (4一フルオロフェニル） 一 5—メチル一4— (1， 5—ナ フチリジン一 3—ィル） —2—イミダゾリン
^NMR (300MHz, CDC 13， δ ρ pm) : 0. 96 (3Η， d, J =5. 9Hz) , 4. 80- 5. 00 ( 1 Η, m) , 5. 42 ( 1 Η, b r s) ,
7. 03 (2Η, t, J = 8. 6Hz) , 7. 20— 7. 40 (2H, m) , 7. 53 (1H， t， J = 8. 6Hz) ， 7. 63 ( 1 H, dd， J =4. 2Hz,
8. 6Hz) , 7. 70— 7. 80 (lH， m) ， 8. 10— 8. 20 ( 1 H, m) , 8. 20 (1H, s) ， 8. 38 ( 1 H， d， J = 8. 6Hz) , 8. 5 0 (1H， d, J = l. 6Hz) , 8. 97 ( 1 H, d d, J = 1. 6Hz, 4. 2Hz) , 9. 08 (1H, s)
[a] D 25 :— 363. 6° (c O. 5, CHC 13)
実施例 12 - 8 ·
参考例 5— 2のジァミンを原料とした、 光学活性な （5 S) — 2— （3—シァ ノフエニル） 一 4— (6—フルオロー 3—ピリジル） 一 4— (4一フルオロフェ ニル） 一 5—メチルー 2—イミダゾリン塩酸塩
^ MR (300MHz, CD3〇D， δ p pm) ： 1. 24 (3H, d， J =7. 1Hz) , 5. 42 (1H， q, J = 7. 1Hz) , 7. 15 ( 1 H， d d， J = 8. 5Hz， 2. 6Hz) , 7. 27 (2H, dd， J = 8. 9Hz , 8. 5Hz) , 7. 60 (2H, dd， J = 8. 9Hz, 4. 9Hz) ， 7. 7 8-7. 92 (2H, m) , 8. 1 3-8. 29 (3H， m) ， 8. 39-8. 40 ( 1 H, m)
25
[ひ] - 283. 6° (c 0. 5， Me OH)
実施例 12— 9
参考例 8— 1のジァミンを原料とした、 光学活性な （5 S) - 2- (3—シァ ノフエニル） —4— (4一フルオロフェニル） _ 5—メチルー 4一 (1, 5—ナ フチリジン一 3—ィル） —2—イミダゾリン
HNMR (300 MHz, CDC 13, <5 p pm) 1. 02 (3H, d, J =6. 6Hz) , 4. 82-4. 91 ( 1 H, m) , 5. 09— 5. 12 (1 H, b r) , 7. 03-7. 13 (2H, m) , 7. 55 - 7. 70 (4H, m) ,
7. 79 (1H, d t, J = 7. 8Hz, 1. 3Hz) , 8. 19 (1H, d, J = 7. 9Hz) , 8. 25 (1H， s) , 8. 34—8. 41 (2H, m) ,
8. 78 (1H, d, J = 2. 5Hz) , 8. 96 ( 1 H, dd, J=4. 2H z,. 1. 6 Hz)
実施例 12— 10
(5 S) 一 2— ( 5—シァノ一 3—ピリジル） 一 4 , 4 _ビス （ 6—フルォロ一 3—ピリジル） — 5—メチル _2_イミダゾリン塩酸塩
XHNMR (400MHz, CD3〇D, δ ρ pm) ： 1. 1 5 (3Η, d, J =6. 4Hz) , 5. 49 (1H, q, J = 6. 4Hz) , 7. 19 ( 1 H, d d, J = 8. 8Hz, 2. 8Hz) , 7. 24 (1H, dd, J = 8. 8Hz, 2. 8Hz) , 7. 85 - 7. 90 ( 1 H, m) , 8. 09-8. 14 (1H, m) ， 8. 24 (1H, d， J = 2. 8Hz) , 8. 45 (1H, d, J = 2. 8Hz) ， 8. 77-8. 78 (lH， m) , 9. 29 ( 1 H, d, J = 2. 0 Hz) ， 9. 35 (1H, d, J = 2. 0Hz)
[ ] D 25 : - 252. 0° (c O. 1, Me OH)
実施例 13
光学活性な （55) -2- (4—シァノ _2—ピリジル） —4一 （4一フルォ 口フエニル） —4一 （6—フルオロー 3—ピリジル） 一 5 _メチル—2—^ Γミダ ゾリンの製造
Figure imgf000088_0001
光学活性な参考例 5— 1の（ 2 S) - 1 - (4一フルオロフェニル）一 1— (6 _ フルオロー 3—ピリジル） — 1, 2—プロパンジァミン （l O Omg) のトルェ ン溶液 （0. 2 5mL) に、 2， 4—ジシァノピリジン （46. 5mg) とトリ フロメ夕ンスルホン酸イツテリビゥム （24mg) を加え、 1 0 0°Cで 5時間攪 拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水及び 飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 硫酸 ナトリウムを濾去し、 有機溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （C— 3 0 0 ；へキサン：酢酸ェチル =2 ： 3) で精製 することにより、 目的化合物 （1 0 6mg) を白色固体として得た。
融点 1 77— 1 7 9 °C
^HNMR (3 0 OMH z , CDC 13, δ p pm) : 0. 87， 0. 98 (3.
OH, d, J = 6. 7Hz) ， 4. 7 3, 4. 98 (1. OH, q, J = 6. 6 Hz) , 6. 8 5 - 6. 9 8 (1. OH， m) , 6. 9 9 - 7. 0 6 (2H， m) ，
7. 1 8-7. 2 9 (2H, m) ， 7. 6 1 ( 1 H, d, J =4. 4Hz) , 7.
7 7 - 7. 9 3 (1H， m) ， 8. 2 5, 8， 3 9.(1. OH, d， J = 2. 6
Hz) , 8. 45， 8. 48 ( 1 H, s) , 8. 7 6 ( 1 H， d d， J = 0. 9
Hz, 5. 1Hz)
[a] D 25 : -41 6. 9° (c l. 0， CHC 13)
実施例 14
(5 ?) 一 2— （4—シァノ一 2—ピリジル） 一4, 4—ビス （4一フルォロ フエニル） 一 5—ヒドロキシメチル— 2 _イミダゾリンの製造
Figure imgf000089_0001
(2 ?) - 1, 1一ビス（4一フルオロフェニル）一 3— (メトキシメトキシ）一 1， 2—プロパンジァミン （1. 50 g) のトルエン溶液 （30mL) に、 2, 4ージシァノピリジン （601mg) とトリフロメタンスルホン酸イツテリピウ ム （289mg) を加え、 2日間攪拌加熱還流した。 反応液を減圧下濃縮後、 残 渣をテトラヒドロフラン （20mL) に溶解し、 6N塩酸 (1 OmL) を加え、 室温で 24時間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮後、 得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （C一 300 ；へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) で精製 することにより、 目的化合物 （385mg) を得た。
XHNMR (20 OMHz, CD3OD， δ p pm) ： 3. 15 (2H, b r s) ， 4. 71 (1H, b r s) , 7. 02 (2H， m) ， 7. 08 (2H, m) , 7. 23 (2H, m) , 7. 57 (2H, m) , 7. 83 ( 1 H, dd, J = 3. 0 Hz, 10. OHz) , 8. 46 ( 1 H, s) , 8. 87 ( 1 H， d, J = 10. OHz)
[a] D 25 : - 312. 8° (c l. 0, CHC 13) 上記実施例 13及び 14の方法に準じて、 対応するジァミンとシァノピリジン を環化し、 必要に応じて脱保護の行程を経て、 以下の化合物を得た。
実施例 14—1
2 - (4ーシァノー 2—ピリジル）一4— (4一フルオロフェニル）一 4一（6— フルオロー 3—ピリジル） — 2—イミダゾリン
XHNMR (300MHz, CDC 13, δ p m) ： 4. 16-4. 26 (2 H, m) ， 4. 54-4. 71 (1H, m) , 6. 20 (0. 8 H, s) ， 6. 58 (0. 2H, s) , 6. 86 - 8. 78 ( 10 H, m) 実施例 14一 2
2— (4—シァノ一 2—ピリジル）一 4_ (4一フルオロフェニル）ー4一（2— フルオロー 4一ピリジル） 一 2—イミダゾリン
融点 1 6 9— 1 7 1 °C
実施例 14一 3
参考例 6— 1のジァミンを原料とした、 光学活性な （5 ） - 2 - (4ーシァ ノー 2 _ピリジル）一 4一（4一フルオロフェニル）一 4一（6—フルオロー 3— ピリジル） 一 5—ヒドロキシメチル— 2 _イミダゾリン
^NMR (40 0MHz, CD3OD, δ ρ pm) ： 3. 1 7 (2Η, d, J =6. 2Hz) , 4. 7 6 ( 1 H, t, J = 6. 2Hz) , 7. 06 (3H, m) , 7. 28 ( H, m) , 7. 8 5 (1H, d， J =4. 8Hz) ， 8. 1 2 (1 H, d d d, J = 2. 8Hz， 7. 6Hz， 7. 6Hz) , 8. 43 ( 1 H, d， J = 2. 8Hz) , 8. 47 (1H, s) ， 8. 8 8 ( 1 H, d， J = 4. 8H z)
[ ] D 25 : - 3 04. マ。 (c O. 6， CHC 13)
実施例 14一 4
参考例 5— 1のジァミンを原料とした、 光学活性な （ 5 S) - 2- ( 6—シァ ノー 2—ピリジル）一4— (4一フルオロフェニル）一 4一（6—フルオロー 3— ピリジル） 一 5—メチル— 2—イミダゾリン
XHNMR (3 0 0 MHz, CDC 1 3， <5 p pm) : 0. 8 8 (2. 5 H, d,
J = 6. 5Hz) ， 0. 9 8 (0. 5H, d, J = 6. 8Hz) , 4. 6 8 -4.
7 8 (0. 8H, m) ， 4. 9 2— 5. 0 5 (0. 2 H, m) , 6. 1 6 (0.
8H， b r s) ， 6. 52 (0. 2H, b r s) , 6. 8 5 - 7. 0 9 (3H， m) , 7. 20- 7. 25 (2H， m) ， 7. 72— 8. 0 0 (3H, m) , 8. 30 - 8. 5 5 (2H, m)
[a] D 25 : — 3 3 5. 3 5° (c O. 2， MeOH)
実施例 14一 5
参考例 5— 2のジァミンを原料とした、 光学活性な （5 S) - 2- (4ーシァ ノ一 2—ピリジル）一4— (4一フルオロフェニル）一 4— (6—フルオロー 3— ピリジル） 一 5—メチルー 2—イミダゾリン （実施例 1 3の 4位のェピマー）
XHNMR (3 0 0MHz, CDC ", δ ρ pm) : 0. 9 6 (2. 4Η， d J = 6. 5Hz) , 1. 0 1 (0. 6Η, d, J = 6. 9Hz) , 4. 7 6 (0. 8H, q, J = 6. 5Hz) ， 5. 0 7 (0. 2 Η, q, J = 6. 9Hz) ， 6. 14 (0. 8H， b r s) , 6. 54 (0. 2H， b r s) , 6. 84- 6. 9 1 (lH， m) ， 7. 0 0 - 7. 1 0 (2H， m) , 7. 3 0 - 7. 3 7 (0. 4H, m) , 7. 48 - 7. 56 (1. 6H, m) 7. 60 - 7. 7 1 (2H, m) ， 8. 0 8 (0. 8H, d， J = 2. 6Hz) 8. 1 5 (0. 2H， d, 1 = 2. 6Hz) , 8. 45 (0. 2H, s) , 8 5 7 (0. 8H, s) ， 8.
74- 8. 7 8 (1H, m)
[a] D 25 : - 2 9 1. 0° (c O. 8， MeOH)
実施例 14一 6
参考例 7のジァミンを原料とした、 光学活性な （5 S) - 2 - (4ーシァノー 2—ピリジル） 一 4— (4一フルオロフェニル） —4一 （2—フルオロー 4ーピ リジル） 一 5—メチル _ 2—イミダゾリン
XHNMR (30 0MHz, CD3OD, δ ρ pm) 0. 9 0 (3Η， d, J =
6. 3Ηζ) ， 4. 8 0 -4. 9 0 ( 1 Η, m) 7. 0 5— 7.. 34 (4Η, m) ，
7. 2 3 (1Η， d， J = l . 5Hz) ， 7. 44- 7. 47 ( 1 Η, m) , 7.
8 2 -7. 84 (1Η, m) , 8. 1 5 (1H， d, J = 5. 1Hz) , 8. 4 4 (1H， s) , 8. 86 (1H, m)
[a] D 25 : - 3 32. 3。 （c 1. 1, CHC 13)
実施例 14一 7
(5 S) 一 2—（4一シァノ一 2—ピリジル） 一 4， 4一ビス（6—フルオロー
3—ピ 5—メチルー 2—イミダゾリン
融点 1 6 0— 1 6 2°C
[ ] D 25 : - 3 3 2. 8° (c O. 5, MeOH)
実施例 14一 8
参考例 7— 2のジァミンを原料とした、 光学活性な （5 S) _2— （4—シァ ノー 2—ピリジル） 一 4一 （4一フルオロフェニル） 一 5—メチルー 4一 （3— ピリジル） 一 2—イミダゾリン塩酸塩
XHNMR (3 0 OMHz, CD3OD, <5 p pm) : 1. 1 5 (3H, d, J =6. 7Hz) , 5. 54 (1H, q, J = 6. 7Hz) , 7. 1 6 - 7. 3 3 (2H， m) ， 7. 3 3- 7. 45 (2H, m) , 8. 0 8 (1H, d d, J = 5. 5Hz, 8. 3Hz) , 8. 1 6 ( 1 H, d d, J = 1. 4Hz, 4. 9H z) , 8. 5 6 (1H， b r s) , 8. 6 5 (1H， d d d， J = l. 1Hz , 2. 3Hz, 8. 3Hz) , 8. 9 0 ( 1 H, d d, J = 1. 1 Hz, 5. 5H z) , 9. 0 7 (1H, d d, J = l . 1Hz, 2. 3 Hz) , 9. 1 0 (1H， d d， J = 1. 0Hz, 4. 9Hz)
i l D 25 : - 2 9 2. 0° (c O. 1， Me OH)
実施例 1 4一 9
参考例 8のジァミンを原料とした、 光学活性な （5 S) — 2— （4—シァノー 2—ピリジル） 一4— (4—フルオロフェニル） 一 4一 （2—フルオロー 4ーピ 一 5—メチル— 2—イミダゾリン
XHNMR (3 0 OMHz, CDC 1 3, δ ρ pm) : 0. 97 (3Η, d, J =6. 6Hz) , 4. 74-4. 9 0 ( 1 H, m) , 6. 1 3 ( 1 H, b r s) , 6. 9 6 (1H, s) ， 6. 9 9 - 7. 1 0 (3H, m) , 7. 40 - 7. 5 7 (2H， m) , 7. 62 (1H, d d, J = 5. 0Hz, 1. 6Hz) , 8. 1 4 (1H, d, J = 5. 3Hz) , 8. 5 2— 8. 6 1 ( 1 H, m) , 8. 7 6 (1H， d, J =4. 2Hz)
[ ] D 25 : - 2 78. 8° (c O. 5, CHC 1 3)
実施例 1 5
(5 ） - 2- (4—シァノ一 2—ピリミジル） 一 4, 4一ビス （4—フルォ 口フエニル） — 5—ヒドロキシメチル— 2—イミダゾリンの製造
Figure imgf000093_0001
(2 R) 一 1， 1一ビス （4—フルオロフェニル） 一 3—メトキシメトキシー 1， 2—プロパンジァミン （30 3. 5mg) のトルエン溶液 （2. OmL) に、 2—シァノー 4—エトキシカルポニルピリミジン （2 0 7. 3mg) とトリフル ォロメタンスルホン酸スカンジウム （48. 8mg) を加え、 1 1 0°Cで 4時間 攪拌した。 反応液を減圧下濃縮後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （C— 30 0 ；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1→1 ： 2) で精製するこ とにより、 （5 i?) -2 - (4—エトキシカルポ二ルー 2—ピリミジル） _4， 4—ビス （4—フルオロフェニル） 一 5— [ (メトキシメトキシ） メチル] — 2— イミダゾリン （27 9mg) を得た。 得られたエステル体を、 メタノール （2m L) に溶解し、 アンモニアガスを一 7 8 °Cで 2 0分間吹き込んだ後、 室温で 2 0 時間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （C一 3 0 0 ；へキサン：酢酸ェチル二 1 ： 1→クロ口ホルム：メ タノ一ル =9 ： 1) で精製することにより、 対応するアミド体 （2 7 3mg) を 得た。 得られたアミド体のテトラヒドロフラン溶液 （2mL) に、 トリェチルァ ミン （0. 7 5mL) と無水トリフルォロ酢酸 （0. 26mL) を一 7 8 °Cで加 え、 室温まで昇温した後、 7時間攪拌した。 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 硫酸ナトリウムを濾去し、 有機溶媒 を減圧下留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （C一 3 0 0 ；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1→1 ： 2) で精製することにより、 対応 するシァノ体（1 7 8mg)を得た。得られたシァノ体をテトラヒドロフラン（6 mL) に溶解し、 6N塩酸 (6mL) を加え、 室温で 5時間攪拌した。 注意深く 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫 e乾燥した後、 硫酸ナトリウムを濾去し、 有機溶媒を減圧下留去し た。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （C— 300 ；クロロ ホルム：酢酸ェチル =2 ： 1) で精製することにより、 表題の化合物 （74. 7 mg) を得た。
XHNMR (300 MHz, CDC 13， d p pm) ： 3. 10-3. 40 (2 H, b r) ， 4. 62-4. 90 ( 1 H, b r) , 6. 50— 6. 80 (1H, b r) ， 6. 9 5 - 7. 08 (4H， m) , 7. 21 -7. 32 (2H， m) ， 7. 39 - 7. 57 (2H, b r) , 7. 32 (1H, d, J =4. 8Hz) , 9. 13 (1H, d, J = 4. 9Hz)
[ ] D 25 : - 295. 1° (c O. 49， MeOH) 上記実施例 1 5の方法に準じて、 対応するジァミンと 2—シァノ— 4—ェトキ シカルボニルピリミジンを環化縮合し、 エステル基をシァノ基へ誘導することに より、 以下の化合物を得た。
実施例 15 - 1
参考例 5— 1のジァミンを原料とした、 光学活性な （5 S) -2- (4—シァ ノ— 2 _ピリミジル） 一 4一 （4—フルオロフェニル） —4— (6—フルオロー 3—ピリジル） 一5—メチル—2—イミダゾリン
^NMR (300MHz, CD3OD， δ ρ pm) : 0. 85 (3Η, d, J = 6. 5Hz) , 4. 80— 4. 93 (1H, m) ， 6. 95-7. 13 (3 H, m) , 7. 26 - 7. 35 (2H, m) , 7. 88-8. 10 (lH， m) , 8. 0 (1H, d， J =4. 9Hz) , 8. 13— 8. 40 ( 1 H， d， J = 2. 0Hz) , 9. 18 (1H, d, J =4. 9Hz)
[a] n25 : - 351. 3° (c 1. 0， Me OH) 参考例 1
1， 1一ビス （4—フルオロフェニル） 一 1， 2—エタンジァミンの製造
Figure imgf000095_0001
4, 4' —ジフルォロベンゾフエノン （25 g) を無水トルエン （80 OmL) に溶解し、 一 30°Cに冷却した。 その溶液に窒素雰囲気下四塩化チタン （21. 4mL) を滴下した後、 アンモニアガスを約 20分間吹き込み、 室温に戻し一晩 攪拌した。飽和炭酸カリウム水溶液（40 OmL) を加え、 更に 1時間攪拌した。 有機層を分離し、 それを水と飽和食塩水で 1回ずつ洗浄した。 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することにより、 1, 1一ビス（4一フルオロフェ ニル） メタンィミンの粗精製物 （31. 7 g) を得た。 その粗精製物を無水トル ェン （8 OmL) に溶解し、 トリメチルシリルシアニド （171. 86mL) そ してヨウ化亜鉛 (1. 83 g) を加え、 室温で一晩攪拌した。 反応液を飽和炭酸 水素ナトリゥム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄した後、 無水硫酸ナトリゥムで乾 燥し、 減圧下で溶媒を留去することにより、 2—アミノー 2, 2—ビス （4—フ ルオロフェニル） ァセトニトリルの粗精製物 （30. 84 g) を得た。 その粗精 製物を無水トルエン （10 OmL) に溶解し、 _ 78°Cで 1M水素化ジイソブチ ルアルミニウム一トルエン溶液 （50 OmL) を滴下した。 滴下後、 室温まで自 然昇温し一晩攪拌した。 硫酸ナトリウムの十水和物を加え 1時間攪拌した。 更に 無水硫酸マグネシウムを加えて 1時間攪拌した後、 不溶物を濾去した。 濾液を減 圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（C— 300 ； 100%酢酸ェチル→100%メタノール） で精製することにより表題の化合物 (8. 55 g) を得た。
XHNMR (30 OMHz, CDC 13, <5 ppm) ： 3. 32 (2H, s) , 6. 96 - 7. 00 (4Η, m) , 7. 26- 7. 33 (4Η, m)
参考例 2
1一 （4一フルオロフェニル） 一 1一 （1， 5 _ナフチリジン一 3—ィル） 一 1， 2—エタンジァミンの製造
Figure imgf000096_0001
4_フルオロフェニル 1, 5—ナフチリジン一 3—ィル ケトン （108m g) を無水トルエン （5mL) に溶解し、 一 30°Cに冷却した。 その溶液に窒素 雰囲気下チタンクロリド （0. 08mL) を滴下した後、 アンモニアガスを約 2 0分間吹き込み、 室温に戻し一晩攪拌した。 飽和炭酸カリウム水溶液 （lmL) を加え、 更に 1時間攪拌した。 有機層を分離し、 それを水と飽和食塩水で 1回ず つ洗浄した。 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し減圧下溶媒を留去することにより、
(4—フルオロフェニル） （1， 5—ナフチリジン _ 3—^ Γル） メタンィミンの 粗精製物 （103mg) を得た。 その粗精製物を無水トルエン （2mL) に溶解 し、 トリメチルシリルシアニド （0. 21mL) 、 そして 1Mフッ化テトラプチ ルアンモニゥムーテトラヒドロフラン溶液 （0. O lmL) を加え、 室温で 6日 間攪拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液と飽和食塩水で 1回ずつ洗 浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下で溶媒を留去することにより、 2—アミノー 2— (4—フルオロフェニル）一2— (1, 5—ナフチリジン一3— ィル） ァセトニトリルの粗精製物を得た。その粗精製物を無水トルエン（2mL) に溶解し、 一 78 で 1M水素化ジイソブチルアルミニウム一トルエン溶液（1. 85mL) を滴下した。 滴下後 30分間かけて 0°Cに戻し、 硫酸ナトリウムの十 水和物を加え 1時間攪拌した。 更に無水硫酸マグネシウムを加えて 1時間攪拌し た後、 不溶物を濾去した。 濾液を減圧下濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （C— 300 ；クロ口ホルム：メタノール =20 : 1— 1 0 ： 1—2 ： 1) で精製することにより表題の化合物 （17mg) を得た。
XHNMR (200 MHz, CD3OD, δ ρ pm) ： 3. 52 (2Η， s) , 6. 99-7. 10 (2Η, m) , 7. 34-7. 44 (2Η, m) , 7. 63 (1H， dd， J = 4. 4Hz， 8. 5Hz) , 8. 35- 8. 40 (lH， m) ， 8. 41 -8. 43 (1H, m) , 8. 92 ( 1 H, d， J = 2. 3Hz) , 8. 98 (1H, dd, J = l. 7Hz, 4. 4Hz) 参考例 3 '
1, 1一ビス （4—フルオロフェニル） 一 1， 2—プロパンジァミンの製造
Figure imgf000097_0001
アジ化ナトリウム （1. O l g) のァセトニトリル （6mL) 懸濁液にョード クロリド （0. 40 g) を 0°Cで加えた。 10分間攪拌後、 1， 1一ビス （4一 フルオロフェニル） 一 1一プロペン （1. 43 g) のァセトニトリル （6mL) 溶液を加えた後、 室温に戻し、 38時間攪拌した。 反応液を水に注ぎ、 ジェチル ェ一テルで抽出後、 10 %チォ硫酸ナトリゥム水溶液、 水及び飽和塩化ナトリウ ム水溶液で順次洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留 去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （C— 300 ；へ キサン：酢酸ェチル =10 ： 1) で精製することにより目的とする 1, 1一ビス (4一フルオロフェニル） — 2—ョ一ドプロピルアジド （2. 16 g) を得た。 上記ョ一ドアジド体 （40mg) をジェチルエーテル （lmL) に溶解し、 室 温にて水素化アルミニウムリチウム （8mg) を加え、 室温にて 2時間攪拌後、 硫酸ナトリウム十水和物を加えて 30分間攪拌し、 更に無水硫酸マグネシウムを 加えて 30分間攪拌した。 不溶物を濾去し、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残, 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （C— 300 ；へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) で精製することにより目的とする 2, 2—ビス （4—フルオロフェニ ル） 一 3—メチルアジリジン （9mg) を得た。
上記アジリジン体 （342mg) をメタノール （10mL) と水 （2mL) の 混合液に溶解し、 アジ化ナトリウム （439mg) と塩^ ^アンモニゥム （155 mg) を加えて、 60°Cで 40時間攪拌した。 放冷後、 酢酸ェチルで希釈し、 飽 和炭酸水素ナトリゥム水溶液、水及び飽和塩化ナトリゥム水溶液で順次洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （C一 300 ；へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1→1 ： 1) で 精製することにより目的とする 1—アジドー 1, 1一ビス （4—フルオロフェニ ル） 一 2—プロパンァミン （251mg) を得た。 上記アジド体 （8mg) を 1 0%パラジウム炭素触媒 （5mg) 存在下、 メタノール中、 1気圧の水素雰囲気 下、室温で還元した。触媒を濾去し、得られた濾液を減圧下濃縮することにより、 表題の化合物 （7mg) を得た。
XHNMR (200MHz, CD3〇D, δ ρ m) ： 1. 14 (3Η, d， J =6. 5Hz) ， 4. 17 (1H, q, J = 6. 5Hz) ， 7. 00-7. 13
(4H, m) ， 7. 42- 7. 55 (4H, m)
参考例 4
(2 R) - 1, 1—ビス（4一フルオロフェニル）— 3—（メトキシメトキシ）― 1, 2—プロパンジァミンの製造
Figure imgf000098_0001
メチル （2 S) —2— { [ (ベンジルォキシ） カルボニル] アミノ} 一 3— (メトキシメトキシ） プロパノエート （35. 70 g) のテトラヒドロフラン溶 液（50 OmL)を、窒素雰囲気下、 0 で攪拌しているところに、 1. 0M 4— フルオロフェニルマグネシウムブロミドーテトラヒドロフラン溶液を滴下し、 室 温まで昇温した後、 4時間攪拌した。飽和塩化アンモニゥム水溶液（10 OmL) を加えた後、 反応液を減圧下濃縮した。 残渣に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加 え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和塩化 ナトリウム水溶液で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 硫酸ナトリウ ムを濾去し、 有機溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （C _ 300 ；へキサン：酢酸ェチル = 9 ： 1→ 5 ： 1→ 3 ： 1 ) で精製することにより、 ベンジル N— { (1 S) —2， 2—ビス （4一フルォ 口フエニル） 一 2—ヒドロキシ〜 1_ [ (メトキシメトキシ） メチル] ェチル } 力ルバメイト （49. 97 g) を無色油状物として得た。 その生成物 （49. 8 0 g) を 10%パラジウム炭素触媒 （2. 00 g) 存在下、 メタノール溶媒 (5 0 OmL) 中、 一気圧の水素雰囲気下、 2日間攪拌した。 更に、 50°Cに加温し、 24時間攪拌した。 反応液をセライトで濾過した後、 得られた濾液を減圧下濃縮 した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （C— 300 ；へキ サン：酢酸ェチル =2 ： 1→クロロホルム：メタノール =5 ： 1) で精製するこ とにより、 （2 S) — 2—アミノー 1， 1—ビス （4—フルオロフェニル） 一3— (メトキシメトキシ） — 1一プロパノール （33. 30 g) を黄色油状物として 得た。 トリフエニルホスフィン （40. 56 g) のトルエン溶液 （40 OmL) を、 0°Cで攪拌しているところに、 1. 0Mプロミン一ベンゼン溶液を滴下し、
30分間攪拌した。上記ヒドロキシァミン体 (20. 00 g)のトルエン溶液（5 OmL) 及びトリェチルァミン （43. 1 1 g) を順次、 0°Cで滴下した。 滴下 終了後、 0°Cで 20時間攪拌した。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を飽和塩ィヒナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 硫酸ナトリウムを濾去し、 有機溶媒を減圧下留去した。 得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （C— 300 ；へキサン：齚酸 ェチル =4： 1→2 ： 1) で精製することにより、 （3 ?) — 2， 2—ビス （4— フルオロフェニル） 一 3_ [ (メトキシメトキシ） メチル] アジリジン （7. 7 2 g) を黄色油状物として得た。 そのアジリジン体 （7. 70 g) の iV, N—ジ メチルホルムアミド溶液（8 OmL) に、水（4 OmL) 、 アジ化ナトリウム （7.
45 g) 及び塩化アンモニゥム （2. 70 g) を順次加え、 100でで 16時間 攪拌した。 アジ化ナトリウム （7. 45 g) を更に加え、 120 で24時間攪 拌した。 水を加え、 ジェチルエーテルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液と飽和塩化ナトリゥム水溶液で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾 燥した。 硫酸ナトリウムを濾去し、 有機溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（C一 300；へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1) で精製することにより、 （2i?) — 1一アジド一 1， 1—ビス （4—フルォ 口フエニル） 一3— （メトキシメ卜キシ） 一 2—プロパンァミン （7. 68 g) を黄色油状物として得た。 得られたアジド体 （7. 62 g) を 5%パラジウム炭 素触媒 (0. 80 g) 存在下、 メタノール溶媒 (8 OmL) 中、 一気圧の水素雰 囲気下、 17時間攪拌した。 反応液をセライトで濾過した後、 酢酸ェチルで洗浄 し、 得られだ濾液を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液と飽和塩化ナトリゥム水溶液 で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 硫酸ナトリウムを濾去し、 有機 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (C— 300 ；酢酸ェチル→クロロホルム：メタノール =5 ： 1) で精製するこ とにより、 目的とする表題のジァミン （5. 70 g) を淡黄色油状物として得た。
XHNMR (300MHz, CDC 13> δ p pm) ： 3. 26 - 3. 33 (1 H, m) ， 3. 32 (3H, s) , 3. 59 ( 1 H, dd， J = 9. 7Hz, 2. 6Hz) , 4. 03 (1H, d d, J = 7. 9Hz， 2. 6Hz) , 4. 57 (2 H， d d, J = 7. 8Hz, 6. 5Hz) ， 6. 92-7. 04 (4H， m) ， 7. 38-7. 53 (4H, m)
[ ] D 25 : - 44. 3° (c l. 0， CHC 13) 上記参考例 4の方法に準じて、 以下の化合物を得た。
参考例 4一 1
(2 S) — 1, 1一ビス （4—フルオロフェニル） — 1, 2—プロパンジアミ
^NMR (300 MHz, CDC 13， δ p pm) : 0. 99 (3H, d, J =6. 4Hz) , 4. 01 (1H, q, J = 6. 4Hz) ， 6. 92-7. 03
(4H, m ) ， 7. 38- 7. 52 (4H， m)
参考例 4 - 2
(2 S) — 1, 1—ビス （6—フルオロー 3—ピリジル） 一 1, 2—プロパン ジァミン
XHNMR (300MHz, CDC 13, δ p pm) ： 1. 04 (3H, d, J =6. 3Hz) , 4. 09 (1H， q, J = 6. 3Hz) ， 6. 88 (2H, d d， J = 8. 5Hz, 3. 1Hz) , 7. 88 ( 1 H， d d d, J = 8. 5Hz, 8. 0Hz, 2. 5Hz) , 7. 96 ( 1 H, d dd, J = 8. 5Hz, 8. 0 Hz, 2. 5Hz) , 8. 35 ( 1 H， d, J = 2. 5Hz) , 8. 40 ( 1 H, d， 1 = 2. 5Hz)
参考例 4一 3
(2 S) 一 1， 1一ビス （2—フルオロー 4一ピリジル） 一 1, 2—プロパン XHNMR (300 MHz, CDC 13, δ p pm) : 1. 02 (3H， d, J =6. 3Hz) ， 4. 10 (1H, q, J = 6. 3Hz) , 7. 12 ( 1 H, s) ， 7. 23 (1 H, s) ， 7. 27 ( 1 H, d, J = 5. 4Hz) , 7. 35 (1 H， d, J = 5. 7Hz) , 8. 16 (1H, d, J = 5. 7Hz) , 8. 17
(1H, d, J = 5. 4Hz)
参考例 5
(2 S) - 1 - (4—フルオロフェニル） 一 1— (6—フルオロー 3 _ピリジ ル） — 1, 2—プロパンジァミンの製造
Figure imgf000101_0001
t—ブチル N— { (1 S) -2- [メトキシ （メチル） ァミノ] 一 1—メチ ルー 2—ォキソェチル } 力ルバメイト （50 g) のテトラヒドロフラン溶液 （7 0 OmL) を、 別途調整された 2. 5M 4 _フルオロフェニルマグネシウムブ ロミドーテトラヒドロフラン溶液 (30 OmL) に、 0°Cでゆっくり滴下した後、 反応液を室温で 14時間攪拌した。 0°Cに冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液を加えた後、 エーテルで 2回抽出した。 有機層を飽和飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液及び飽和塩化ナトリゥム水溶液で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥 した。 硫酸ナトリウムを濾去し、 有機溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （C— 300 ；へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製することにより、 —ブチル Ν— [ (1 S) 一 2— （4一フルォロ フエニル） 一 1ーメチルー 2—才キソェチル] 力ルバメイト （57. 75 g) を 淡黄色固体として得た。 得られたケトン体 （6 1. 20 g) のエチレングリコー ルジメチルエーテル （50 OmL) 溶液を 6—フルオロー 3—ピリジルリチウム のジェチルエーテル溶液 [5—ブロモー 2—フルォロピリジン（59mL) と 1. 6Mブチルリチウム—へキサン溶液 （358mL) をジェチルエーテル （1. 5 L) 溶媒中一 78°Cで反応させることにより調整] に一 78°Cで滴下した。 滴 下終了後、 一 7 8°Cで 3 0分間攪拌した後、 0°Cまで昇温した。 飽和塩化アン モニゥム水溶液を加え、 更に室温で 1 5分間攪拌した。 水層を除いた後、 有機層 を水と飽和塩化ナトリゥム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 硫酸ナトリウムを濾去し、 有機溶媒を減圧下留去した。 残渣を少量の酢酸ェチル に溶解し、 過剰量のジイソプロピルエーテルを加えることにより ί—ブチル Ν— [ (1 S) - 2 - (4—フルオロフェニル） — 2— (6—フルオロー 3—ピ リジル） — 2—ヒドロキシー 1—メチルェチル] 力ルバメイトを沈殿させ、 これ を濾取した （収量 74. 3 5 g) 。 それを 4 N塩化水素一酢酸ェチル溶液で処理 することにより、 （2 S) — 2—ァミノ一 1一 （4—フルオロフェニル） 一 1一 (6—フルオロー 3 _ピリジル） 一 1一プロパノール （3 2. 8 g) を得た。 得 られたヒドロキシァミノ体を、 参考例 4の方法に準じてアジリジン化することに より、 2—フルオロー 5— [ (3 S) — 2— （4一フルオロフェニル） — 3—メ チルー 2—アジリジニル] ピリジンを得た。 得られたアジリジン体を、 参考例 4 の方法に準じてアジド化した後、 水素添加によって還元することにより表題のジ アミンを得た。 なお、 アジリジン環の 2位に関するジァステレオマー比は約 3 ： 2であり、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （C— 3 00 ；へキサン：酢酸 ェチル 6 ： 4→4 ： 6) により分離可能である。
参考例 5— 1
光学活性な （2 S) - 1 - (4一フルオロフェニル） — 1— (6—フルオロー
3—ピリジル） 2—プロパンジァミンの製造
Figure imgf000102_0001
参考例 5で得られた 2—フルオロー 5— [ (3 S) — 2— （4一フルオロフェ ニル） — 3—メチルー 2—アジリジニル] ピリジンのジァステレオマーの混合物 を、 シリカゲルクロマトグラフィーで分離し、 最初に溶出したアジリジン体を用 い、 参考例 4の方法に準じて処理することにより、 光学活性な表題のジァミンを 得た。 XHNMR (300 MHz, CDC 13, δ p pm) : 1. 00 (3H， d, J =6. 3Hz) , 4. 65 (1H, q, J = 6. 3Hz) ， 6. 85 ( 1 H, d d, J = 3. 0Hz, 8. 7Hz) ， 7. 00 (2H, t , J = 8. 4Hz) , 7. 43 (2H, d d, J = 5. 4Hz, 9. 0Hz) ， 7. 97 (1H, t, J = 8. 4Hz) , 8. 40 (1H, d, J = 2. 7Hz)
参考例 5— 2
光学活性な （2 S) — 1— (4—フルオロフェニル） 一 1一 （6—フルオロー
3—ピリジル） 2—プロパンジァミン （参考例 5— 1の 1位のェピマ一） の製造
Figure imgf000103_0001
参考例 5で得られた 2—フルオロー 5— [ (3 S) —2— （4—フルオロフェ ニル） — 3—メチルー 2—アジリジニル] ピリジンのジァステレオマーの混合物 を、 シリカゲルクロマトグラフィーで分離し、 2番目に溶出したアジリジン体を 用い、 参考例 4の方法に準じて処理することにより、 光学活性な表題のジァミン を得た。
XHNMR (300MHz, CDC 13, δ p pm) ： 1. 02 (3H, d, J =6. 3Hz) ， 4. 05 (1H， q, J = 6. 3Hz) ， 6. 84 ( 1 H, d d, J = 8. 5Hz, 3. 1Hz) , 7. 01 (2H， dd， J = 8. 9Hz， 8. 5Hz) , 7. 49 (2H， d d, J = 8. 9Hz, 5. 2Hz) , 7. 8 7 (1H, d d d, J = 8. 5Hz， 8. 0Hz, 2. 6Hz) ， 8. 34 (1 H， d, J = 2. 6Hz)
参考例 6
(2R) 一 1一 （4—フルオロフェニル） 一 1— (6—フルオロー 3—ピリジ ル） 一3— （メトキシメトキシ） 2一プロパンジァミンの製造 、cr 、0
実施例 5の方法に準じて、 2—フルオロー 5— { (3 R) 一 2— (4—フルォ 口フエニル） 一 3— [ (メトキシメトキシ） メチル] —2—アジリジニル} ピリ ジンを経由して製造した。 なお、 この中間体のアジリジンは、 シリカゲルクロマ トグラフィ一により分離可能である。
参考例 6 - 1
光学活性な （2 ?) — 1一 （4—フルオロフェニル） 一 1一 （6—フルオロー 3—ピリジル） 一 3— （メトキシメトキシ） 一 1, 2—プロパンジァミンの製造
Figure imgf000104_0001
参考例 6で得られた 2—フルォロ— 5— { (3 R) 一 2— （4—フルオロフェ ニル） — 3— [ (メトキシメトキシ） メチル] 一 2—アジリジニル} ピリジンの ジァステレオマーの混合物を、 シリカゲルクロマトグラフィ一で分離 （へキサン と酢酸ェチルの混合溶媒で溶出） し、 最初に溶出したアジリジン体を用い、 参考 例 4の方法に準じて処理することにより、 光学活性な表題のジアミンを得た。
^NMR (300 MHz, CDC 13, 6 p pm) ： 3. 31 (4H， m) , 3. 56 (1H, d d, J = 2. 3Hz, 9. 8Hz) 4. 03 (1H, d d,
J = 2. 5Hz, 7. 9Hz) , 4. 56 (2H, s) 6. 85 (1H， d d, J = 3. 0Hz, 6. 5Hz) , 7. 00 (2H, m) 7. 39 (2H, m) ， 7. 94 (1H, d t, J -2 7Hz, 7. 8Hz) 8. 39 (1H, s) 参考例 7
光学活性な （2 S) — 1— （4一フルオロフェニル） _ 1一 （2—フルオロー
4一ピリジル） 一 1， 2—プロパンジァミンの製造
Figure imgf000105_0001
参考例 5の中間体である t一ブチル iV— [ (1 S)— 2— (4—フルオロフェ ニル） _1ーメチルー 2—ォキソェチル] カルパメイトと 2—メチルー 2 _プロ パンスルフィンアミドを、 脱水剤の存在下縮合させることにより、 ί_ブチル - [ (1 S) -2- [ ( ί_プチルスルフィニル） ィミノ] —2— （4一フル オロフェニル） 一 1—メチルェチル] 力ルバメイト得た。 そのスルフィニルイミ ン体（8 Omg)のトルエン溶液（2mL)に 1. 0 Mトリメチルアルミニウム一 へキサン溶液 (0. 43mL) を一 78°Cで加え、 5分間攪拌した。 得られた溶 液を、 2—フルオロー 4一ピリジルリチウム溶液 [4一フルオロー 2—ブロモピ リジン （114mg) と 1. 56Mブチルリチウム一へキサン溶液 （0. 46m L) をジェチルエーテル溶媒中 （3mL) で一 78 °Cで反応させることにより調 整] に、 一 78°Cでゆつくり滴下した。 滴下終了後、 テトラヒドロフラン （3m L) を加え、 反応液を一 78°Cで 2. 5時間攪拌した。飽和塩ィヒナトリウム水溶 液を加えた後、 室温まで昇温した。 得られた反応液をセライトで濾過し、 濾液の 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 硫酸マグネシウムを濾去し、 有機溶 媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（C— 300 ;へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1)で精製することにより、光学活性な t一 ブチル JV— [ (1 S) _ 2— [ ( t—ブチルスルフィニル）ァミノ]一 2— (4— フルオロフェニル） —2— (2—フルオロー 4一ピリジル） _1ーメチルェチル] 力ルバメイト （49mg) を得た。 その生成物を 4 N塩化水素一ジォキサン溶液 で処理することにより、 光学活性な表題のジァミン （31mg) を得た。
XHNMR (300 MHz, CDC 13, δ p pm) : 1. 03 (3Η， d, J =6. 3Hz) ， 1. 91 (4H, b r s) ， 4. 10 (1H, q, J-6. 3 Hz) , 6. 98 - 7. 48 (6H, m) ， 8. 12 (1H, d, J = 5. 1 H z)
参考例 7— 1 光学活性な （2 S) —1— (4—フルオロフェニル） 一 1一 （1, 5—ナフチ リジン一 3—ィル） 2—プロパンジアミンの製造
Figure imgf000106_0001
ί—ブチル V— [ (1 S) — 2— [ ( ί一プチルスルフィニル） ィミノ] — 2 - (4—フ^/オロフェニル） 一 1ーメチルェチル] 力ルバメイトに、 参考例 7 の方法に準じて、 1, 5—ナフチリジン一 3—ィルリチウムを反応させた後、 酸 性条件下で脱保護することにより光学活性な表題のジアミンを得た。
XHNMR (300 MHz, CDC 13, δ p m) : 1. 06 (3Η， d, J =6. 3Hz) , 4. 25 (1H, q, J = 6. 3Hz) ， 7. 00 (2H， t, J = 8. 6Hz) , 7. 45 - 7. 55 (2H, m) ， 7. 60 ( 1 H, dd， J =4. 2Hz, 8. 5Hz) ， 8. 35 ( 1 H, d, J = 8. 6Hz) , 8. 57 (1H, d, J = 1. 4Hz) , 8. 95 (1H， d d, J = 1. 4Hz， 4. 2Hz) , 9. 13 (1H, d, J = 2. 2Hz)
参考例 7 - 2
光学活性な（2 S) — 1一 （4—フルオロフェニル） 一 1— ( 3—ピリ
1, 2—プロパンジァミンの製造
Figure imgf000106_0002
ί—ブチル iV— [ (1 S) — 2— [ ( t—プチルスルフィニル） ィミノ] 一 2- (4一フルオロフェニル） — 1ーメチルェチル] 力ルバメイトに、 参考例 7 の方法に準じて、 3—ピリジルリチウムを反応させた後、 酸性条件下で脱保護す ることにより光学活性な表題のジァミンを得た。
XHNMR (300MHz, CDCし δ p pm) : 1. 01 (3Η， d， J =6. 3Hz) ， 4. 08 (1H, q, J = 6. 3Hz) , 6. 99 (2H, d d, J = 8. 6Hz, 9. 0Hz) , 7. 23 (1H， d d, J =4. 7Hz, 8. 1Hz) , 7. 45 (2H， dd， J = 5. 3Hz, 9. 0Hz) , 7. 8 6 (1H, dd d, J = 1. 6Hz, 2. 5Hz， 8. 1Hz) , 8. 44 (1 H， dd， J = 1. 6Hz, 4. 7Hz) , 8. 79 (1H, d, J = 2. 5H z)
参考例 8
光学活性な （2 S) - 1 - (4一フルオロフェニル） — 1一 （2—フルオロー 4一ピリジル） -1, 2-プロパンジアミン (参考例 7の化合物の 1位のェピマ一） の製造
Figure imgf000107_0001
ί_ブチル iV— [ (1 S) — 2_ [ ( ί—プチルスルフィニル） ィミノ] — 2— (2—フルオロー 4—ピリジル） 一 1ーメチルェチル] 力ルバメイトに参考 例 7の方法に準じて、 4一フルオロフェニルリチウムを反応させた後、 酸性条件 下で脱保護することにより光学活性な表題のジアミンを得た。
^NMR (300 MHz, CDC 13, δ p pm) : 0. 98 (3Η， d, J -6. 4Hz) , 4. 07 (1H, q, J = 6. 4Hz) , 6. 98-7. 07 (2H, m) ， 7. 10 (1H， s) ， 7. 24 (1H, d t, J = 5. 4Hz， 1. 7Hz) , 7. 48-7. 58 (2H, m) , 8. 11 (1H， d, J = 5. 3Hz)
参考例 8 1
光学活性な （2 S) —1— (4—フルオロフェニル） 一 1一 (1, 5—ナフチ リジン一 3 2—プロパンジァミン （参考例 7 の化合物の 1位 のェピマー） の製造
Figure imgf000108_0001
t一ブチル iV— [ (I S) — 2— [ ( ί—プチルスルフィニル） ィミノ] 一 2- (1, 5—ナフチリジン— 3—ィル） 一 1—メチルェチル] 力ルバメイトに、 参考例 7の方法に準じて、 4一フルオロフェニルリチウムを反応させた後、 酸性 条件下で脱保護することにより光学活性な表題のジァミンを得た。
^NMR (300MHz, CDC 13, δ p m) ： 1. 09 ( 1 H, d， J =6. 3Hz) ， 1. 85-2. 45 (4H, b r) , 4. 26 (1H， q, J =6. 3Hz) , 7. 01 (2H, t , J = 8. 6Hz) , 7. 46-7. 65 (3H， m) , 8. 35 ( 1 H, d, J = 8. 6Hz) , 8. 52 ( 1 H, d, J = l. 8Hz) , 8. 96 (1H， d d, J =4. 1Hz, 1. 5Hz) ， 9. 07 (1H， d， J = 2. 2Hz) 製剤例 1
実施例 1の化合物 20. 0 g、 乳糖 417 g、 結晶セルロース 80 g及び部分 アルファ一化デンプン 80 gを V型混合機を用いて混合した後、 ステアリン酸マ グネシゥム 3. 0 gを加え混合した。混合末を常法に従い打錠し直径 7. 0mm、 1錠の重量 150 m gの錠剤 3000錠を得た。 一錠 （15 Omg) あたりの含有量
実施例 1の化合物 5. Omg
乳糖 104. 25mg
結晶セルロース 20. Omg
部分アルファ一化デンプン 20. Omg
ステアリン酸マグネシウム 0. 75mg 製剤例 2
ヒドロキシプロピルセルロース 2910 10. 8 g及びポリエチレングリ コール 6000 2. 1 gを精製水 172. 5 gに溶解した後、二酸化チタン 2. l gを分散し、 コーティング液を調製した。 別に調製した製剤例 1の錠剤 250 0錠にハイコ一夕一ミニを用いてコーティング液をスプレーコーティングし、 重 量 155mgのフィルムコート錠を得た。 一錠 （155mg) あたりの含有量
製剤例 1の錠剤 15 Omg
ヒドロキシプロピルセルロース 2910 3. 6mg
ポリエチレングリコ一ル 6000 0. 7mg
二酸化チタン 0. 7mg 産業上の利用可能性
本発明の化合物は、 NPY拮抗作用を有し、 また、 例えば脳内移行性又は脳脊 髄液移行性等の体内動態に優れるため、 NPYが関与する各種の疾患、 例えば高 血圧、 腎臓病、 心疾患、 血管れん縮、 動脈硬化症等の循環器系疾患、 例えば過食 症、 うつ病、 不安、 痙攣、 てんかん、 痴呆、 痛み、 アルコール依存症、 薬物の断 薬に伴う禁断症状等の中枢性疾患、 例えば肥満症、 糖尿病、 ホルモン異常、 高コ レステロ一ル血症、 高脂血症等の代謝性疾患、 性及び生殖機能障害、 例えば消化 管運動障害等の消化器系疾患、 呼吸器系疾患、 炎症又は緑内障等の処置剤として 有用である。

Claims

求 の 範
( 1 ) 一般式 （ I )
ニ一ー
Figure imgf000110_0002
[式中、 A r 1 A r 2及び A r 3は、 それぞれ独立して、 シァノ基、 ハロゲン原 子、 ニトロ基、 低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル 基、 シクロ低級アルキル低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキルアミ ノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アルカノィルァミノ基、 低級アルキルスル ホニルァミノ基、 ァリ一ルスルホニルァミノ基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 ハ 口低級アルコキシ基、 ァリールォキシ基、 ヘテロァリールォキシ基、 低級アルキ ルチオ基、 力ルポキシル基、 ホルミル基、 低級アルカノィル基、 低級アルコキシ カルポニル基、 力ルバモイル基、 低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アルキル 力ルバモイル基、 低級アルキルスルホニル基、 ァリ一ルスルホニル基、 ァリール 基及びへテロアリール基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、 ァリール基又はへテロアリール基を意味し； nは 0、 1又は 2を意味し； R 1は シクロ低級アルキル基又は一 A r 3、
Figure imgf000110_0003
( a ) ( b ) ( c :
で表される基を意味し； R 2及び R 3は、 それぞれ独立して、 水素原子、 シクロ低 級アルキル基若しくは低級アルケニル基を意味するか、 又はハロゲン原子、 低級 アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アルカノィルァミノ基、 水酸 基、 低級アルコキシ基、 ホルミル基、 低級アルコキシカルボ二ル基、 低級アルキ ルカルバモイル基及びジ低級アルキル力ルバモイル基からなる群より選択される 置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味し； R1Q及び R11は、 ともに水 素原子を意味するか、 又は一緒になつてォキソ基を意味し；； 12は水素原子又は 低級アルキル基を意味し； X及び Yは、 それぞれ独立して、 メチレン基、 ェテニ レン基、 一 NR12—で表される基、 酸素原子又は硫黄原子を意味し； Zはメチン 基又は窒素原子を意味する （ただし、 R2及び R3が同時に水素原子である場合、 Ar A r 2及び R1は同時に無置換のフエ二ル基を意味しない） ] で表される 化合物、 その塩又はエステル。
(2) R 1がー A r 3で表される基である請求項 1記載の化合物。
(3) A r 2がシァノ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 低級アルキル基、 ハロ低級 アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロ低級アルコキシ基、 ホルミル基、 低級アル カノィル基、 低級アルコキシ力ルポニル基及び低級アルキルスルホ二ル基からな る群より選択される置換基を有するフエニル基である請求項 2記載の化合物。
(4) A r 2がシァノ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 低級アルキル基、 ハロ低級 アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロ低級アルコキシ基、 ホルミル基、 低級アル カノィル基、 低級アルコキシ力ルポニル基及び低級アルキルスルホ二ル基からな る群より選択される置換基を有していてもよい、 酸素原子、 窒素原子及び硫黄原 子からなる群より、 同一又は異なって選ばれる 1又は 2以上の複素原子を含有す る 5員又は 6員の単環式芳香族複素環基である請求項 2記載の化合物。
(5) 酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子からなる群より、 同一又は異なって選ば れる 1又は 2以上の複素原子を含有する 5員又は 6員の単環式芳香族複素環基が チェニル基、 チアゾリル基、 イソチアゾリル基、 1, 2, 5—チアジアゾリル基 、 ピリジル基、 ピリミジニル基又はビラジニル基である請求項 4記載の化合物。
(6) A r 1がハロゲン原子、 ハロ低級アルキル基及びハロ低級アルコキシ基か らなる群より選択される置換基を有するフエニル基である請求項 3、 4又は 5記 載の化合物。
(7) A r 1がハロゲン原子、 ハロ低級アルキル基及びハロ低級アルコキシ基か らなる群より選択される置換基を有していてもよい、 チェニル基又はピリジル基 である請求項 3、 4又は 5記載の化合物。
(8) 2及び R 3がともに水素原子である請求項 6又は 7記載の化合物。
(9) R 2又は R 3のいずれか一方が水素原子であり、 他方がハロゲン原子、 低級 アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アルカノィルァミノ基、 水酸 基、 低級アルコキシ基、 ホルミル基、 低級アルコキシカルポニル基、 低級アルキ ルカルバモイル基及びジ低級アルキル力ルバモイル基からなる群より選択される 置換基を有していてもよい低級アルキル基である請求項 6又は 7記載の化合物。
(10) A r 3がハロゲン原子、 低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 低級アルケニル基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アルコキシ基、 ハロ低級アル コキシ基、 低級アルカノィル基及びァリ一ル基からなる群より選択される置換基 を有していてもよい、 フエニル基、 ナフチル基、 チェニル基、 ピリジル基、 キノ リル基又は 1 , 5—ナフチリジニル基である請求項 8又は 9記載の化合物。
(1 1) Ar 1が 4一フルオロフェニル基、 6—フルオロー 3—ピリジル基又は 2—フルオロー 4—ピリジル基であり、 A r 3が 6—フルオロー 3—ピリジル基 又は 2—フルオロー 4—ピリジル基であり、 R 2又は R 3のいずれか一方が水素原 子であり、 かつ他方がメチル基である請求項 3、 4又は 5記載の化合物。
(12) A r 1が 4一フルオロフェニル基であり、 かつ A r 3が 6—フルオロー 3 一ピリジル基である請求項 11記載の化合物。
(13) A r 1が 4—フルオロフェニル基であり、 かつ A r 3が 2—フルオロー 4 一ピリジル基である請求項 11記載の化合物。
(14) A r 1及び A r 3がともに 6—フルオロー 3 _ピリジル基である請求項 1 1記載の化合物。
(15) A r1及び A r 3がともに 2—フルオロー 4一ピリジル基である請求項 1 1記載の化合物。
(16) 2 - (3—シァノフエニル） 一4， 4一ビス （4—フルオロフェニル） 一 2一^ fミダゾリン、
4, 4一ビス （4一フルオロフェニル） 一 2—ピラジニル一 2—イミダゾリン、 2 - (3—シァノフエニル） 一4一 （4一フルオロフェニル） 一 4一 （1, 5— ナフチリジン—3—ィル） 一 2—イミダゾリン、
2— （3—シァノフエニル） 一 4, 4一ビス （4—フルオロフェニル） _5—メ チル—2 _イミダゾリン、
2— (3—シァノフエニル） 一 4, 4—ビス （4—フルオロフェニル） 一5—ヒ ドロキシメチルー 2—イミダゾリン、
2 - (3—シァノフエニル） 一 4， 4—ビス （3—フルオロフェニル） 一 2—ィ ミダゾリン、
2- (3—シァノフエニル） 一 4— (3—キノリル） —4— (2—チェニル） 一 2—イミダゾリン、
4一 （4—ブロモフエニル） 一2— (3—シァノフエニル） 一 4一フエニル一 2— 4, 4一ビス （4—クロ口フエニル） 一2— (3—シァノフエニル） ー2—イミ 4- (4一クロ口フエニル） 一2— (3—シァノフエニル）一4—フエ二ルー 2— イミダゾリン、
2 - (3—シァノフエニル） 一4— (4—フルオロフェニル） 一 4一 （3—キノ リル） 一 2—イミダゾリン、
2 - (3—シァノフエニル） 一4— (4一フルオロフェニル） 一 4—フエニル一 2 Γミダゾリン、
2一 （3—シァノフエニル） 一 4_フエ二ルー 4_ (4一ビニルフエニル） 一2— 4一 （6—クロ口一 3—ピリジル） 一2— (3—シァノフエニル） 一 4一 （4— フルオロフェニル） —2—イミダゾリン、
4— (5—クロ口一2—チェニル） 一 2— （3—シァノフエニル） 一4一 （4一 フルオロフェニル） 一 2—イミダゾリン、
2 - (3—シァノフエニル）一4一（4一メチルフエニル）一4一フエ二ソレー 2— イミダゾリン、
2— （3—シァノフエニル） ー4一 （3—メチルフエニル）一4—フエ二ルー 2— イミダゾリン、
4， 4一ビス （4一フルオロフェニル） —2— (3—二トロフエニル） 一 2—ィ ミダゾリン、 2- (3—シァノフエニル） 一 4—フエ二ルー 4— (3—キノリル） 一 2—イミ
2— （3—シァノフエニル） 一4一 （4—メトキシフエ二ル） 一4一フエニル一 2一イミダゾリン、
4- (3—クロ口フエニル） 一2—（3—シァノフエニル）一4—フエニル一 2— イミダゾリン、
2— (3—シァノフエニル） 一4— (4—フルオロフェニル） _4一 （5—メチ ルー 2—チェニル） —2—イミダゾリン、
2—（3—シァノフエニル）一 4一フエニル— 4一（4—トリフルォロメチルフエ ニル） 一 2—イミダゾリン、
2— (3—シァノフエニル） 一4— (3—メトキシフエニル） ー4一フエニル一 2一イミダゾリン、
2— （3—シァノフエニル） 一 4— (3, 4—ジメチルフエニル） _4一フエ二 ル— 2—イミダゾリン、
2— （3—シァノフエニル） 一 4一 （4—フルオロフェニル） 一 4_ (3—ビニ ルフエ二ル） _2—^ rミダゾリン、
2— （3—シァノフエニル） 一 4— (2—ナフチル） 一4一 （3—ピリジル） 一 2—イミダゾリン、
4— (3—ブロモフエニル） ー2— （3—シァノフエニル） 一4— (4一フ レオ 口フエニル） 一 2—イミダゾリン、
4一 （2—クロ口フエニル） 一2— (3—シァノフエニル）一 4—フエ二ルー 2— イミダゾリン、
2— （3—シァノフエニル） 一 4— (4一フルオロフェニル） 一4一 （6—キノ リル） 一 2—イミダゾリン、
2— （3—シァノフエニル） —4—フエ二ルー 4— (2—チェニル） 一 2—イミ
2— (3—シァノフエニル） 一 4— (4—ジメチルァミノフエニル） 一4—フエ ニル— 2—イミダゾリン、
2— (3—シァノフエニル） 一 4— (4—フルオロフェニル） 一 4一 （3—ピリ ジル） 一 2—イミダゾリン、
2 - (3—シァノフエニル） 一 4一 （4—ホルミルフエニル） —4一フエニル— 2—イミダゾリン、
2— （3—シァノフエニル） 一4一 （4—フルオロフェニル） 一 4一 （2—チェ ニル） 一 2—イミダゾリン、
4, 4ージフエニル一 2—ピラジ二ル一 2一イミダゾリン、
2 - (3—シァノフエニル） 一4, 4_ビス （4—メトキシフエ二ル） 一 2—ィ
2— （3—シァノフエニル） 一 4一 （4一フルオロフェニル） 一4一 （3—ホル ミルフエニル） —2—イミダゾリン、
4， 4—ビス（ 4一フルォロフエニル）一 2—（ 3—メチルスルホニルフエニル） - 2—イミダゾリン、
4， 4一ビス （4一フルオロフェニル） —2— (3—ホルミルフエニル） —2— イミダゾリン、
2 - (3—シァノフエニル） 一 4一 （2—メチルフエニル） 一4—フエ二ルー 2— イミダゾリン、
2 - (3—シァノフエニル） 一4— (4—フルオロフェニル） 一4一 （3—ヒド ロキシメチルフエニル） 一 2—イミダゾリン、
2 - (3—シァノフエニル） 一4— (4—フルオロフェニル） 一4一 （1， 2, 3， 4—テトラヒドロー 1， 5—ナフチリジン一7—ィル） 一2—イミダゾリン、 2 - (3—シァノフエニル） 一 4一 （2—フルオロフェニル） 一 4一 （3—ピリ ジル） 一 2—イミダゾリン、
4- (4ービフエ二リル） 一 2— (3—シァノフエニル） 一 4—フエニル一2— イミダゾリン、
2 - (3—シァノフエニル） 一 4一 （2—メトキシフエ二ル） —4—フエ二ルー 2—イミダゾリン、
2 - (3—シァノフエニル） 一 4—シクロへキシルー 4一フエ二ルー 2—イミダ ゾリン、
2 - (3—シァノフエニル） 一 4一 （4—フルオロフェニル） 一 4一 （4一ピリ ジル） —2—イミダゾリン、
4， 4—ビス （4一フルオロフェニル） —2— （5—ピリミジニル） 一2—イミ ダゾリン、
2— （3—シァノフエニル） 一 4ーシクロペンチル—4一フエ二ルー 2—イミダ ゾリン、
2— (3—シァノフエニル） 一 4—シクロプチルー 4—フエ二ルー 2—イミダゾ リン、
4， 4一ビス （4一フルオロフェニル） - 2 - (3—ピリダジニル） —2—イミ ダゾリン、
4- (4—フルオロフェニル） 一 5—メチルー 2—ピラジ二ルー 4一 （3—キノ リル） 一 2—イミダゾリン、
(4 S, 5 S) -4- (4—フルオロフェニル） —4— (6—フルオロー 3—ピ リジル） —2— (3—メチルスルホニルフエニル） — 5—メチル一2—イミダゾ リン、
(4 R, 5 S) —4一 （4—フルオロフェニル） —4— (6—フルオロー 3—ピ リジル） _2_ (3—メチルスルホニルフエニル） 一 5—メチル—2—^ Γミダゾ リン、
(4 S, 5 S) -2- (5—シァノ一 3—ピリジル） 一4— (4—フルオロフェ ニル） 一 4一 （6—フルオロー 3—ピリジル） 一 5—メチル _ 2—イミダゾリン、 (4 R, 5 S) -2- (5—シァノー 3—ピリジル） 一4一 （4—フルオロフェ ニル） —4一 （6—フルオロー 3—ピリジル） —5—メチル _ 2—イミダゾリン、
(4 S, 5 S) 一 2— (2—シァノー 4一ピリジル） 一4一 （4一フルオロフェ ニル） —4一 （6—フルオロー 3—ピリジル） —5—メチル一2—イミダゾリン、
(4 R, 5 S) - 2 - (2—シァノー 4—ピリジル） 一 4一 （4一フルオロフェ ニル） 一 4一 （6—フルオロー 3—ピリジル） 一 5—メチル—2—イミダゾリン、
(5 R) - 2 - (2—シァノ一4—ピリジル） 一 4， 4—ビス （4—フルオロフェ ニル） — 5—ヒドロキシメチルー 2—イミダゾリン、
(5 S) —2— (2—シァノ一4一ピリジル） 一4， 4—ビス （4—フルオロフェ ニル） —5—メチル—2—イミダゾリン、 (4 S, 5 S) 一 2— （2—シァノ一4—ピリジル） 一 4一 （4一フルオロフェ ニル） — 4一 (2 -フルォロ _ 4一ピリジル） 一 5—メチルー 2—^ Γミダゾリン、
(4R, 5 S) 一 2— （2 _シァノ一4—ピリジル） 一 4一 （4—フルオロフェ ニル） 一 4— (2—フルオロー 4一ピリジル） 一 5—メチルー 2—イミダゾリン、
(5 S) 一 2— (2—シァノ— 4一ピリジル） —4, 4—ビス （6—フルオロー 3—ピリジル） 一 5—メチル— 2—イミダゾリン、
4, 4一ビス （4—フルオロフェニル） _5—メチルー 2—ピラジ二ルー 2—ィ
4, 4—ビス （4一フルオロフェニル） 一 5—ヒドロキシメチル— 2—ピラジ二 ル—2—イミダゾリン、
5—ェチルー 4， 4一ビス （4—フルオロフェニル） —2—ピラジニル— 2—ィ ミダゾリン、
4, 4—ビス （4—フルオロフェニル） — 5—プロピル _ 2—ピラジ二ルー 2— イミダゾリン、
4， 4—ビス （4—フルオロフェニル） —2— (4—イソチアゾリル） 一 2—ィ
2 - (3—ピリジル） —4， 4一ビス （4—フルオロフェニル） —2—イミダゾ リン、
2 - (3—クロ口フエニル） 一 4， 4一ビス （4—フルオロフェニル） 一 2—ィ ミダゾリン、
4， 4—ビス （4一フルオロフェニル） —2— (3—トリフルォロメチルフエ二 ' ル） 一 2—イミダゾリン、
2 - (3—フルオロフェニル） —4， 4一ビス （4—フルオロフェニル） 一 2_ イミダゾリン、
4， 4一ビス （4一フルオロフェニル） ー2— （3—トリフルォロメトキシフエ ニル） —2—イミダゾリン、
4， 4—ビス （4—フルオロフェニル） 一 2— （5—チアゾリル） 一 2—イミダ ゾリン、
4, 4—ビス （4—フルオロフェニル） —2— （3—メチルフエニル） 一 2—ィ ミダゾリン、
4, 4—ビス （4—フルオロフェニル） 一 2— (2—チェニル） 一 2—イミダゾ リン、
2— （5—ブロモ— 3—ピリジル） 一 4, 4一ビス （4一フルオロフェニル） 一 2—イミダゾリン、
2 - (3—ブロモフエニル） 一 4， 4—ビス （4—フルオロフェニル） 一 2—ィ ミダゾリン、
4， 4一ビス （4一フルオロフェニル） — 2— (3—チェニル） 一 2_イミダゾ リン、
2 - (4—シァノー 2—ピリジル） 一 4， 4—ビス （4一フルオロフェニル） 一 2—イミダゾリン、
(4 S, 5 S) - 2 - (3—シァノフエニル） 一4— (4一フルオロフェニル） 一 4— (6—フルオロー 3—ピリジル） 一 5—メチルー 2—イミダゾリン、 (4 R, 5 S) - 2 - (3—シァノフエニル） 一4一 （4一フルオロフェニル） - 4一 （6 _フルオロー 3—ピリジル） — 5—メチル— 2—イミダゾリン、
2— (3—シァノフエニル） -4, 4—ビス（4一フルオロフェニル）— 5— (1— ヒドロキシェチル） ― 2一^ Γミダゾリン、
(4 S, 5 S) - 2 - (3—シァノフエニル） 一4一 （4一フルオロフェニル） 一 4- (2—フルォロ _ 4一ピリジル） — 5—メチルー 2—イミダゾリン、 (4 R, 5 S) 一 2— (3—シァノフエニル） 一4— (4一フルオロフェニル） ― 4— (2—フルォロ— 4一ピリジル） 一 5—メチル一 2—イミダゾリン、 (4 S, 5 S) 一 4— (4—フルオロフェニル） 一4一 （6—フルオロー 3—ピ — 5—メチルー 2— (1, 2, 5—チアジアゾール— 3—ィル） — 2— (4 R, 5 S) 一 4一 （4一フルオロフェニル） 一 4— (6—フルォロ一 3—ピ リジル） — 5—メチルー 2— (1, 2, 5—チアジアゾール— 3—ィル） 一 2— イミダゾリン、
(5 i?) -4, 4—ビス（4一フルオロフェニル） 一 5—ヒドロキシメチル— 2— ( 6—ヒドロキシ一 2—ピリジル） 一 2—イミダゾリン、 (5 S) —4， 4一ビス （4—フルオロフェニル） 一 2— (6—ヒドロキシー 2— ピリジル） 一 5—メチル— 2—イミダゾリン、
(4 S, 5 S) - 2- (2—クロ口一 4—ピリジル） 一4— (4一フルオロフェ ニル） 一 4— (6—フルオロー 3—ピリジル） 一 5—メチル— 2—イミダゾリン、 (4R, 5 S) — 2— (2—クロ口一 4—ピリジル） 一4— (4一フルオロフェ ニル） —4— (6—フルオロー 3—ピリジル） 一 5—メチルー 2—イミダゾリン、
(4 S, 5 S) 一 4— (4一フルオロフェニル） 一 4一 （6—フルオロー 3—ピ リジル） ー2— （6—ヒドロキシ— 2—ピリジル） 一 5—メチルー 2—イミダゾ リン、
(4R, 5 S) -4- (4—フルオロフェニル） 一4— (6—フルオロー 3—ピ リジル） — 2— (6—ヒドロキシ— 2—ピリジル） 一 5—メチルー 2—イミダゾ リン、
(5 S) — 2— （3—シァノフエニル） 一 4, 4—ビス （6—フルォロ一 3—ピ リジル） — 5—メチル— 2—イミダゾリン、
(4 S, 5 R) - 2 - (3—シァノフエニル） 一 4_ (4一フルオロフェニル） ― 4一 （6—フルオロー 3—ピリジル） 一 5—ヒドロキシメチル— 2 _イミダゾリ ン、
(4R, 5 R) — 2— （3—シァノフエニル） 一4一 （4—フルオロフェニル） 一
4一 （6—フルオロー 3—ピリジル） — 5—ヒドロキシメチルー 2—イミダゾリ ン、
(4 S, 5 S) - 2 - (3—シァノフエニル） 一 4— (4一フルオロフェニル） 一
5—メチル—4— (1, 5—ナフチリジン一 3—ィル） _ 2—イミダゾリン、 (4R, 5 S) - 2 - (3—シァノフエニル） 一 4一 （4—フルオロフェニル） 一
5—メチル—4— (1, 5—ナフチリジン一 3—ィル） 一2—イミダゾリン、 (4 S, 5 S) — 2— （3—シァノフエニル） ー4一 （6—フルォロ一 3—ピリ ジル） —4一 （4一フルオロフェニル） — 5—メチル— 2—イミダゾリン、
(4R, 5 S) — 2— （3—シァノフエニル） 一 4一 （6—フルオロー 3—ピリ ジル） —4一 （4一フルオロフェニル） — 5—メチルー 2—イミダゾリン、
(5 S) — 2— （5—シァノー 3—ピリジル） 一 4， 4—ビス （6—フルオロー 3—ピリジル） 一 5—メチルー 2—イミダゾリン、
(4 S, 5 S) - 2 - (4—シァノー 2—ピリジル） 一4一 （4一フルオロフェ ニル） —4— (6—フルオロー 3—ピリジル） 一 5—メチル— 2—イミダゾリン、
(4 R, 5 S) - 2 - (4—シァノ一2—ピリジル） 一 4— (4—フルオロフェ ニル） —4一 （6—フルオロー 3—ピリジル） 一 5—メチルー 2—イミダゾリン、
(5 i?) - 2 - (4—シァノ一2—ピリジル） 一 4, 4—ビス （4—フルオロフェ ニル） 一 5—ヒドロキシメチル— 2—イミダゾリン、
2— （4—シァノー 2—ピリジル） 一 4— (4一フルオロフェニル） 一 4— (6 - フルオロー 3—ピリジル） —2—イミダゾリン、
2 - (4—シァノ— 2—ピリジル） 一 4一 （4一フルオロフェニル） _4一 (2 - フルオロー 4一ピリジル） 一 2—イミダゾリン、
(4 S, 5 R) -2- (4ーシァノー 2_ピリジル） 一4— (4—フルオロフェ ニル） —4一 （6—フルオロー 3—ピリジル） — 5—ヒドロキシメチルー 2—ィ
(4R, 5 R) —2— (4—シァノ一2—ピリジル） 一 4— (4一フルオロフェ ニル） _4一 （6—フルオロー 3—ピリジル） 一 5—ヒドロキシメチルー 2—ィ ミダゾリン、
(4 S, 5 S) - 2 - (6—シァノ一 2 _ピリジル） —4一 （4—フルオロフェ ニル） —4— (6—フルオロー 3—ピリジル） 一 5—メチルー 2—イミダゾリン、
(4 R, 5 S) -2- (6—シァノ一2—ピリジル） 一4一 （4—フルオロフェ ニル） 一 4— (6—フルオロー 3—ピリジル） 一 5—メチルー 2—イミダゾリン、
(4 S, 5 S) —2— （4一シァノ一2—ピリジル） 一4— (4一フルオロフェ ニル） _4一 （2—フルオロー 4一ピリジル） 一 5—メチルー 2—イミダゾリン、
(4R, 5 S) -2- (4一シァノ一2—ピリジル） _4_ (4一フルオロフェ ニル） —4一 （2—フルオロー 4一ピリジル） — 5—メチルー 2 _イミダゾリン、
(5 S) 一 2— （4—シァノー 2—ピリジル） 一4， 4一ビス （6—フルオロー 3—ピリジル） 一 5—メチルー 2—イミダゾリン、
(4 S, 5 S) 一 2— (4—シァノー 2—ピリジル） 一4— (4一フルオロフェ ニル） 一 5—メチル—4一 （3—ピリジル） 一 2一^ Γミダゾリン、 (4R, 5 S) -2 - (4—シァノ一2—ピリジル） 一 4一 （4一フルオロフェ ニル） — 5—メチル—4— (3—ピリジル） 一 2—イミダゾリン、
(5 i?) 一 2— （4—シァノー 2—ピリミジル） 一4, 4—ビス （4—フルォロ フエニル） 一 5—ヒドロキシメチル— 2—イミダゾリン、
(4 S, 5 S) - 2 - (4—シァノ一 2—ピリミジル） 一4— (4—フルオロフェ ニル） —4一 （6—フルオロー 3—ピリジル） — 5—メチルー 2—イミダゾリン 又は
(4R, 5 S) — 2— （4—シァノー 2—ピリミジル） 一 4— (4一フルオロフ ェニル） —4一 （6—フルオロー 3—ピリジル） 一 5—メチル— 2—イミダゾリ ンである請求項 1記載の化合物。
(1 7) 一般式 （I I)
Figure imgf000121_0001
[式中、 八 11]及び八1" 313は、 それぞれ独立して、 シァノ基、 ハロゲン原子、 二 トロ基、 低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 シクロ低級アルキル低級アルキ ル基、 低級アルケニル基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アルコキシ基、 ハロ低 級アルコキシ基、 ァリールォキシ基、 ヘテロァリールォキシ基、 低級アルキルチ ォ基、 ホルミル基、 低級アルカノィル基、 低級アルコキシカルポニル基、 ジ低級 アルキルカルパモイル基、 低級アルキルスルホニル基、 ァリールスルホニル基、 ァリール基及びへテロアリール基並びに保護されていてもよい、 ヒドロキシ低級 アルキル基、 低級アルキルアミノ基、 低級アルカノィルァミノ基、 低級アルキル スルホニルァミノ基、 ァリールスルホニルァミノ基、 水酸基、 力ルポキシル基、 力ルバモイリレ基及び低級アルキル力ルバモイル基からなる群より選択される置換 基を有していてもよい、 ァリール基又はへテロアリール基を意味し； nは 0、 1 又は 2を意味し； Rl pはシクロ低級アルキル基又は— Ar 3p、
Figure imgf000122_0001
( 3p ) (bp) (Cp)
で表される基を意味し； R2p及び R3pは、 それぞれ独立して、 水素原子、 シクロ 低級アルキル基若しくは低級アルケニル基を意味するか、 又はハロゲン原子、 ジ 低級アルキルアミノ基、 低級アルコキシ基、 ホルミル基、 低級アルコキシカルボ ニル基及びジ低級アルキル力ルバモイル基並びに保護されていてもよい、 低級ァ ルキルアミノ基、 低級アルカノィルァミノ基、 水酸基及び低級アルキルカルバモ ィル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基を意 味し； R1Gp及び Rllpは、 ともに水素原子を意味するか、又は一緒になつて保護 されていてもよいォキソ基を意味し； R12pは水素原子、 低級アルキル基又はィ ミノ基の保護基を意味し； Xp及び Ypは、 それぞれ独立して、 メチレン基、 ェテ 二レン基、 — NR12p—で表される基、 酸素原子又は硫黄原子を意味し； Zはメ チン基又は窒素原子を意味する] で表される化合物と、 一般式 (I I I)
Figure imgf000122_0002
[式中、 Ar2pはシァノ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 低級アルキル基、 ハロ低 級アルキル基、 シクロ低級アルキル低級アルキル基、 低級アルケニル基、 ジ低級 アルキルアミノ基、 低級アルコキシ基、 ハロ低級アルコキシ基、 ァリールォキシ 基、 ヘテロァリールォキシ基、 低級アルキルチオ基、 ホルミル基、 低級アルカノ ィル基、 低級アルコキシカルポニル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基、 低級ァ ルキルスルホニル基、 ァリールスルホニル基、 ァリール基及びへテロアリール基 並びに保護されていてもよい、 ヒドロキシ低級アルキル基、 低級アルキルアミノ 基、 低級アルカノィルァミノ基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 ァリ一ルス ルホニルァミノ基、 水酸基、 力ルポキシル基、 力ルバモイル基及び低級アルキル 力ルバモイル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、 ァリール 基又はへテロアリール基を意味し； R4はァミノ基又は低級アルコキシ基を意味 する] で表される化合物の酸付加塩とを反応させ、 一般式 （I V)
Figure imgf000123_0001
[式中、 Arlp、 Ar2p、 Rlp、 R2p及び R3pは前記の意味を有する] で表さ れる化合物とし、 所望により保護基を除去することを特徴とする、 一般式 (I)
Figure imgf000123_0002
[式中、 Ar1 A r 2及び A r 3は、 それぞれ独立して、 シァノ基、 ハロゲン原 子、 ニトロ基、 低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル 基、 シクロ低級アルキル低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキルアミ ノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アルカノィルァミノ基、 低級アルキルスル ホニルァミノ基、 ァリールスルホニルァミノ基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 ノ、 口低級アルコキシ基、 ァリールォキシ基、 ヘテロァリ一ルォキシ基、 低級アルキ ルチオ基、 力ルポキシル基、 ホルミル基、 低級アルカノィル基、 低級アルコキシ カルボニル基、 力ルバモイル基、 低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アルキル 力ルバモイル基、 低級アルキルスルホニル基、 ァリールスルホニル基、 ァリール 基及びへテロアリール基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、 ァリール基又はへテロアリール基を意味し； R1はシクロ低級アルキル基又は— Ar 3、
Figure imgf000123_0003
(a: (b) (c: で表される基を意味し； R 2及び R 3は、 それぞれ独立して、 水素原子、 シクロ低 級アルキル基若しくは低級アルケニル基を意味するか、 又はハロゲン原子、 低級 アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アルカノィルァミノ基、 水酸 基、 低級アルコキシ基、 ホルミル基、 低級アルコキシカルポニル基、 低級アルキ ルカルバモイル基及びジ低級アルキル力ルバモイル基からなる群より選択される 置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味し； R 1 Q及び R 1 1は、 ともに水 素原子を意味するか、 又は一緒になつてォキソ基を意味し； R 1 2は水素原子又は 低級アルキル基を意味し； X及び Yは、 それぞれ独立して、 メチレン基、 ェテニ レン基、 —N R 1 2—で表される基、 酸素原子又は硫黄原子を意味し； n及び Zは 前記の意味を有する （ただし、 R 2及び R 3が同時に水素原子である場合、 A r 1 、 A r 2及び R 1は同時に無置換のフエ二ル基を意味しない） ] で表される化合物 、 その塩又はエステルの製造法。
( 1 8 ) 一般式 （I I )
Figure imgf000124_0001
[式中、 八！^ 及び八！^ ま、 それぞれ独立して、 シァノ基、 ハロゲン原子、 二 トロ基、 低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 シクロ低級アルキル低級アルキ ル基、 低級アルケニル基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アルコキシ基、 ハロ低 級アルコキシ基、 ァリールォキシ基、 ヘテロァリールォキシ基、 低級アルキルチ ォ基、 ホルミル基、 低級アルカノィル基、 低級アルコキシカルポニル基、 ジ低級 アルキル力ルバモイル基、 低級アルキルスルホニル基、 ァリールスルホニル基、 ァリール基及びへテロアリール基並びに保護されていてもよい、 ヒドロキシ低級 アルキル基、 低級アルキルアミノ基、 低級アルカノィルァミノ基、 低級アルキル スルホニルァミノ基、 ァリールスルホニルァミノ基、 水酸基、 カルボキシル基、 力ルバモイル基及び低級アルキル力ルバモイル基からなる群より選択される置換 基を有していてもよい、 ァリール基又はへテロアリール基を意味し； nは 0、 1 又は 2を意味し； R l pはシクロ低級アルキル基又は一 A r 3 p、 7
ρΐθρ' 、R11P
Figure imgf000125_0001
( ap ) (bp) ( cp )
で表される基を意味し； R2p及び R3pは、 それぞれ独立して、 水素原子、 シクロ 低級アルキル基若しくは低級アルケニル基を意味する力 又はハロゲン原子、 ジ 低級アルキルアミノ基、 低級アルコキシ基、 ホルミル基、 低級アルコキシ力ルポ ニル基及びジ低級アルキル力ルバモイル基並びに保護されていてもよい、 低級ァ ルキルアミノ基、 低級アルカノィルァミノ基、 水酸基及び低級アルキルカルバモ ィル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基を意 味し； 1()13及び1 111)は、 ともに水素原子を意味するか、又は一緒になつて保護 されていてもよいォキソ基を意味し； R12pは水素原子、 低級アルキル基又はィ ミノ基の保護基を意味し； Xp及び Ypは、 それぞれ独立して、 メチレン基、 ェテ 二レン基、 一 NR12p—で表される基、 酸素原子又は硫黄原子を意味し； Zはメ チン基又は窒素原子を意味する] で表される化合物と、 一般式 （V)
Figure imgf000125_0002
[式中、 Ar2pはシァノ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 低級アルキル基、 ハロ低 級アルキル基、 シクロ低級アルキル低級アルキル基、 低級アルケニル基、 ジ低級 アルキルアミノ基、 低級アルコキシ基、 ハロ低級アルコキシ基、 ァリールォキシ 基、 ヘテロァリ一ルォキシ基、 低級アルキルチオ基、 ホルミル基、 低級アルカノ ィル基、 低級アルコキシカルポニル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基、 低級ァ ルキルスルホニル基、 ァリ一ルスルホニル基、 ァリ一ル基及びへテロアリール基 並びに保護されていてもよい、 ヒドロキシ低級アルキル基、 低級アルキルアミノ 基、 低級アルカノィルァミノ基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 ァリ一ルス ルホニルァミノ基、 水酸基、 力ルポキシル基、 力ルバモイル基及び低級アルキル 力ルバモイル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、 ァリール 基又はへテロアリール基を意味し； R5は低級アルコキシ基を意味する] で表さ れる化合物とを、 トリ低級アルキルアル: 二ゥムの存在下、 反応させ、 一般式 ( I V)
Figure imgf000126_0001
[式中、 Arlp、 Ar2p、 Rlp、 R 2p及び R 3pは前記の意味を有する] で表さ れる化合物とし、 所望により保護基を除去することを特徴とする、 一般式 (I)
Figure imgf000126_0002
[式中、 Ar1 A r 2及び A r 3は、 それぞれ独立して、 シァノ基、 ハロゲン原 子、 ニトロ基、 低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル 基、 シクロ低級アルキル低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキルアミ ノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アルカノィルァミノ基、 低級アルキルスル ホニルァミノ基、 ァリ一ルスルホニルァミノ基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 ハ 口低級アルコキシ基、 ァリールォキシ基、 ヘテロァリールォキシ基、 低級アルキ ルチオ基、 カルボキシル基、 ホルミル基、 低級アルカノィル基、 低級アルコキシ カルポニル基、 力ルバモイル基、 低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アルキル 力ルバモイル基、 低級アルキルスルホニル基、 ァリールスルホニル基、 ァリール 基及びへテロアリール基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、 ァリール基又はへテロアリール基を意味し； R1はシクロ低級アルキル基又は— Ar 3、
Figure imgf000127_0001
(a) (b) (c)
で表される基を意味し； R2及び R3は、 それぞれ独立して、 水素原子、 シクロ低 級アルキル基若しくは低級アルケニル基を意味するか、 又はハロゲン原子、 低級 アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アルカノィルァミノ基、 水酸 基、 低級アルコキシ基、 ホルミル基、 低級アルコキシカルポニル基、 低級アルキ ルカルバモイル基及びジ低級アルキル力ルバモイル基からなる群より選択される 置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味し； R1Q及び R11は、 ともに水 素原子を意味するか、 又は一緒になつてォキソ基を意味し； R12は水素原子又は 低級アルキル基を意味し； X及び Yは、 それぞれ独立して、 メチレン基、 ェテニ レン基、 —NR12—で表される基、 酸素原子又は硫黄原子を意味し； n及び Zは 前記の意味を有する （ただし、 R2及び R3が同時に水素原子である場合、 Ar 1 、 A r 2及び R1は同時に無置換のフエ二ル基を意味しない） ] で表される化合物 、 その塩又はエステルの製造法。
(19) 一般式 (I I)
）
Figure imgf000127_0002
[式中、 八1" 1 及び八1" 31)は、 それぞれ独立して、 シァノ基、 ハロゲン原子、 二 トロ基、 低級アルキル基、 八口低級アルキル基、 シクロ低級アルキル低級アルキ ル基、 低級アルケニル基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アルコキシ基、 ハロ低 級アルコキシ基、 ァリールォキシ基、 ヘテロァリールォキシ基、 低級アルキルチ ォ基、 ホルミル基、 低級アルカノィル基、 低級アルコキシカルボ二ル基、 ジ低級 アルキル力ルバモイル基、 低級アルキルスルホニル基、 ァリールスルホニル基、 ァリール基及びへテロアリール基並びに保護されていて.もよい、 ヒドロキシ低級 アルキル基、 低級アルキルアミノ基、 低級アルカノィルァミノ基、 低級アルキル スルホニルァミノ基、 ァリールスルホニルァミノ基、 水酸基、 カルボキシル基、 力ルバモイル基及び低級アルキル力ルバモイル基からなる群より選択される置換 基を有していてもよい、 ァリ一ル基又はへテロァリ一ル基を意味し； nは 0、 1 又は 2を意味し； Rlpはシクロ低級アルキル基又は一 Ar 3p、
Figure imgf000128_0001
(ap) (bp) ( cp )
で表される基を意味し； R2p及び R3pは、 それぞれ独立して、 水素原子、 シクロ 低級アルキル基若しくは低級アルケニル基を意味するか、 又はハロゲン原子、 ジ 低級アルキルアミノ基、 低級アルコキシ基、 ホルミル基、 低級アルコキシ力ルポ ニル基及びジ低級アルキル力ルバモイル基並びに保護されていてもよい、 低級ァ ルキルアミノ基、 低級アルカノィルァミノ基、 水酸基及び低級アルキルカルバモ ィル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基を意 味し； R1Qp及び Rllpは、 ともに水素原子を意味するか、又は一緒になつて保護 されていてもよいォキソ基を意味し； R12pは水素原子、 低級アルキル基又はィ ミノ基の保護基を意味し； Xp及び Ypは、 それぞれ独立して、 メチレン基、 ェテ 二レン基、 一 NR12p—で表される基、 酸素原子又は硫黄原子を意味し； Zはメ チン基又は窒素原子を意味する] で表される化合物と、 一般式 （V I)
Figure imgf000128_0002
[式中、 Ar2pはシァノ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 低級アルキル基、 ハロ低 級アルキル基、 シクロ低級アルキル低級アルキル基、 低級アルケニル基、 ジ低級 アルキルアミノ基、 低級アルコキシ基、 ハロ低級アルコキシ基、 ァリールォキシ 基、 ヘテロァリールォキシ基、 低級アルキルチオ基、 ホルミル基、 低級アルカノ ィル基、 低級アルコキシカルポニル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基、 低級ァ ルキルスルホニル基、 ァリールスルホニル基、 ァリール基及びへテロアリール基 並びに保護されていてもよい、 ヒドロキシ低級アルキル基、 低級アルキルアミノ 基、 低級アルカノィルァミノ基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 ァリールス ルホニルァミノ基、 水酸基、 力ルポキシル基、 力ルバモイル基及び低級アルキル 力ルバモイル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、 ァリ一ル 基又はへテロアリール基を意味する] で表される化合物とを反応させ、 一般式 ( V I I)
Figure imgf000129_0001
[式中、 Ar lp、 Ar2p、 Rlp、 R 2 p及び R 3 pは前記の意味を有する] で表さ れる化合物とし、 次いで該化合物 （V I I) を分子内環化縮合反応に付すことに より、 一般式 (IV)
Figure imgf000129_0002
[式中、 Ar lp、 Ar2p、 Rlp、 R 2 p及び R 3 pは前記の意味を有する] で表さ れる化合物とし、 所望により保護基を除去することを特徴とする、 一般式 （I)
Figure imgf000129_0003
[式中、 Ar 1, A r 2及び A r 3は、 それぞれ独立して、 シァノ基、 ハロゲン原 子、 ニトロ基、 低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル 基、 シクロ低級アルキル低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキルアミ ノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アルカノィルァミノ基、 低級アルキルスル ホニルァミノ基、 ァリールスルホニルァミノ基、 7jC酸基、 低級アルコキシ基、 ハ 口低級アルコキシ基、 ァリールォキシ基、 ヘテロァリールォキシ基、 低級アルキ ルチオ基、 力ルポキシル基、 ホルミル基、 低級アルカノィル基、 低級アルコキシ カルポニル基、 力ルバモイル基、 低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アルキル 力ルバモイル基、 低級アルキルスルホニル基、 ァリールスルホニル基、 ァリール 基及びへテロアリール基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、 ァリール基又はへテロアリール基を意味し； R1はシクロ低級アルキル基又は一 Ar 3、
Figure imgf000130_0001
(a) (b) (c)
で表される基を意味し； R2及び R3は、 それぞれ独立して、 水素原子、 シクロ低 級アルキル基若しくは低級アルケニル基を意味する力、 又はハロゲン原子、 低級 アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アルカノィルァミノ基、 水酸 基、 低級アルコキシ基、 ホルミル基、 低級アルコキシカルポニル基、 低級アルキ ルカルバモイル基及びジ低級アルキル力ルバモイル基からなる群より選択される 置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味し； R1Q及び R11は、 ともに水 素原子を意味するか、 又は一緒になつてォキソ基を意味し； R 12は水素原子又は 低級アルキル基を意味し； X及び Yは、 それぞれ独立して、 メチレン基、 ェテニ レン基、 一 NR12—で表される基、 酸素原子又は硫黄原子を意味し； n及び Zは 前記の意味を有する （ただし、 R2及び R3が同時に水素原子である場合、 Ar 1 、 A r 2及び R1は同時に無置換のフエ二ル基を意味しない） ] で表される化合物 、 その塩又はエステルの製造法。 '
(20) 一般式 (I)
Figure imgf000131_0001
[式中、 A r A r 2及び A r 3は、 それぞれ独立して、 シァノ基、 ハロゲン原 子、 ニトロ基、 低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル 基、 シクロ低級アルキル低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキルアミ ノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アルカノィルァミノ基、 低級アルキルスル ホニルァミノ基、 ァリールスルホニルァミノ基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 ハ 口低級アルコキシ基、 ァリールォキシ基、 ヘテロァリールォキシ基、 低級アルキ ルチオ基、 力ルポキシル基、 ホルミル基、 低級アルカノィル基、 低級アルコキシ カルポニル基、 力ルバモイル基、 低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アルキル 力ルバモイル基、 低級アルキルスルホニル基、 ァリールスルホニル基、 ァリール 基及びへテロアリール基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、 ァリール基又はへテロァリ一ル基を意味し； nは 0、 1又は 2を意味し； R 1は シクロ低級アルキル基又は一 A r 3、
Figure imgf000131_0002
( a : ( b ) ( c :
で表される基を意味し； R 2及び R 3は、 それぞれ独立して、 水素原子、 シクロ低 級アルキル基若しくは低級アルケニル基を意味するか、 又はハロゲン原子、 低級 アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アルカノィルァミノ基、 水酸 基、 低級アルコキシ基、 ホルミル基、 低級アルコキシカルポニル基、 低級アルキ ルカルバモイル基及びジ低級アルキル力ルバモイル基からなる群より選択される 置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味し； R 1 Q及び R 1 1は、 ともに水 素原子を意味するか、 又は一緒になつてォキソ基を意味し； R 1 2は水素原子又は 低級アルキル基を意味し； X及び Yは、 それぞれ独立して、 メチレン基、 ェテニ レン基、 —NR12—で表される基、 酸素原子又は硫黄原子を意味し； Zはメチン 基又は窒素原子を意味する （ただし、 R 2及び R 3が同時に水素原子である場合、 Ar \ A r 2及び R1は同時に無置換のフエ二ル基を意味しない） ] で表される 化合物、 その塩又はエステルを有効成分とする神経べプチド Y受容体拮抗剤。
(21) —般式 （ I )
Figure imgf000132_0001
[式中、 Ar A r 2及び A r 3は、 それぞれ独立して、 シァノ基、 ハロゲン原 子、 ニトロ基、 低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル 基、 シクロ低級アルキル低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキルアミ ノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アルカノィルァミノ基、 低級アルキルスル ホニルァミノ基、 ァリールスルホニルァミノ基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 ハ 口低級アルコキシ基、 ァリールォキシ基、 ヘテロァリールォキシ基、 低級アルキ ルチオ基、 力ルポキシル基、 ホルミル基、 低級アルカノィル基、 低級アルコキシ カルポニル基、 力ルバモイル基、 低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アルキル 力ルバモイル基、 低級アルキルスルホニル基、 ァリールスルホニル基、 ァリール 基及びへテロアリール基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、 ァリール基又はへテロアリール基を意味し； nは 0、 1又は 2を意味し； R1は シクロ低級アルキル基又は一 A r 3、
Figure imgf000132_0002
(a: (b) (c:
で表される基を意味し； R2及び R3は、 それぞれ独立して、 水素原子、 シクロ低 級アルキル基若しくは低級アルケニル基を意味するか、 又はハロゲン原子、 低級 アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アルカノィルァミノ基、 水酸 基、 低級アルコキシ基、 ホルミル基、 低級アルコキシカルポニル基、 低級アルキ ルカルバモイル基及びジ低級アルキル力ルバモイル基からなる群より選択される 置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味し； R1Q及び R11は、 ともに水 素原子を意味するか、 又は一緒になつてォキソ基を意味し； R12は水素原子又は 低級アルキル基を意味し； X及び Yは、 それぞれ独立して、 メチレン基、 ェテニ レン基、 一 NR12—で表される基、 酸素原子又は硫黄原子を意味し； Zはメチン 基又は窒素原子を意味する （ただし、 R2及び R3が同時に水素原子である場合、 Ar 1 A r 2及び R1は同時に無置換のフエ二ル基を意味しない） ] で表される 化合物、 その塩又はエステルを有効成分とする過食症、 肥満症又は糖尿病の処置 剤。
(22) 一般式 （I Γ )
Figure imgf000133_0001
[式中、 八 11]及び 313は、 それぞれ独立して、 シァノ基、 ハロゲン原子、 二 トロ基、 低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 シクロ低級アルキル低級アルキ ル基、 低級アルケニル基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アルコキシ基、 ハロ低 級アルコキシ基、 ァリールォキシ基、 ヘテロァリールォキシ基、 低級アルキルチ ォ基、 ホルミル基、 低級アルカノィル基、 低級アルコキシカルポニル基、 ジ低級 アルキル力ルバモイル基、 低級アルキルスルホニル基、 ァリ一ルスルホニル基、 ァリール基及びへテロアリール基並びに保護されていてもよい、 ヒドロキシ低級 アルキル基、 低級アルキルアミノ基、 低級アルカノィルァミノ基、 低級アルキル スルホニルァミノ基、 ァリールスルホニルァミノ基、 水酸基、 力ルポキシル基、 力ルバモイル基及び低級アルキル力ルバモイル基からなる群より選択される置換 基を有していてもよい、 ァリール基又はへテロアリール基を意味し； nは 0、 1 又は 2を意味し； Rlpはシクロ低級アルキル基又は— Ar 3p、
Figure imgf000134_0001
(ap) (bp) (cp)
で表される基を意味し； R2p及び R3pは、 それぞれ独立して、 水素原子、 シクロ 低級アルキル基若しくは低級アルケニル基を意味するか、 又はハロゲン原子、 ジ 低級アルキルアミノ基、 低級アルコキシ基、 ホルミル基、 低級アルコキシカルボ ニル基及びジ低級アルキル力ルバモイル基並びに保護されていてもよい、 低級ァ ルキルアミノ基、 低級アルカノィルァミノ基、 水酸基及び低級アルキルカルバモ ィル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい低級アルキル基を意 味し； R1 Qp及び Rl lpは、 ともに水素原子を意味するか、 又は一緒になつて保護 されていてもよいォキソ基を意味し； R12pは水素原子、 低級アルキル基又はィ ミノ基の保護基を意味し； Xp及び Ypは、 それぞれ独立して、 メチレン基、 ェテ 二レン基、 _NR12 p—で表される基、 酸素原子又は硫黄原子を意味し； Zはメ チン基又は窒素原子を意味する （ただし、 （a) R 2 p及び R 3 pが同時に水素原子 である場合、 A r lp及び Rlpは同時に無置換のフヱニル基を意味せず、また、 (b) R 2 Pが水素原子であり、 かつ R 3 pがメチル基、 イソプロピル基、 イソブチル基又 は t e r t—ブチル基である場合、 A r lp及び Rlpは同時に 4ーメトキシフエ二 ル基を意味しない） ] で表される化合物。
(2 3) 1, 1—ビス （4—フルオロフェニル） 一 1, 2—エタンジァミン、 1— (4—フルオロフェニル） 一 1 _ (1， 5—ナフチリジン一 3—ィル） — 1, 2—エタンジァミン、
1, 1—ビス （4一フルオロフェニル） 一 1, 2—プロパンジァミン、
(2R) - 1 , 1—ビス （4—フルオロフェニル） 一 3— (メトキシメトキシ） 一 1, 2—プロパンジァミン、
(2 S) - 1, 1一ビス （4—フルオロフェニル） — 1, 2 _プロパンジァミン、 (2 S) — 1, 1一ビス （6 _フルォロ— 3—ピリジル） 一 1, 2—プロパンジ ァミン、
(2 S) — 1, 1一ビス （2—フルオロー 4一ピリジル） 一 1, 2 - ァミン、
(2 S) - 1 - (4—フルオロフェニル）― 1— (6—フルオロー 3—ピリジル）一 1, 2—プロパンジァミン、
(1 S, 2 S) - 1 - (4一フルオロフェニル） — 1— (6—フルオロー 3—ピ リジル） _ 1， 2—プロパンジァミン、
(1 R, 2 S) - 1 - (4—フルオロフェニル） 一 1一 （6—フルオロー 3—ピ リジル） 一 1, 2 _プロパンジァミン、
(2 R) - 1 - (4—フルオロフェニル）一 1— (6—フルオロー 3—ピリジル）一 3— （メトキシメトキシ） — 1, 2—プロパンジァミン、
(I S, 2 R) - 1 - (4—フルオロフェニル） 一 1— (6—フルオロー 3—ピ リジル） — 3— (メトキシメトキシ） — 1, 2—プロパンジァミン、
(1 R, 2 R) - 1 - (4—フルオロフェニル） 一 1— (6—フルオロー 3—ピ リジル） ー3— （メトキシメトキシ） 一 1， 2—プロパンジァミン、
(1 S, 2 S) 一 1一 （4—フルオロフェニル） 一1— (2—フルオロー 4ーピ リジル） 一 1, 2—プロパンジァミン、
(1 R, 2 S) - 1 - (4—フルオロフェニル） — 1— (2—フルオロー 4ーピ リジル） — 1, 2 _プロパンジァミン、
(1 S, 2 S) — 1一 （4—フルオロフェニル） 一 1一 （1， 5 _ナフチリジン一 3—ィル） — 1, 2 _プロパンジァミン、
(1 R, 2 S) - 1 - (4—フルオロフェニル） - 1 - (1, 5—ナフチリジン一 3—ィル） 一 1， 2—プロパンジァミン、
(1 S, 2 S) - 1 - (4一フルオロフェニル） — 1— (3—ピリジル） 一 1, 2一プロパンジァミン又は
(1 R, 2 S) — 1— (4—フルオロフェニル） ー1一 （3—ピリジル） 一 1, 2—プロパンジァミンである請求項 22記載の化合物。
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