WO2001058875A2 - Substituierte 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivate - Google Patents

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WO2001058875A2
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Michael Przewosny
Werner Englberger
Elke Reissmüller
Petra Bloms-Funke
Corinna Maul
Utz-Peter Jagusch
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Grünenthal GmbH
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    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to substituted 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivatives, and to processes for their preparation, their use in the preparation of medicaments and medicaments containing these compounds.
  • Classic opioids such as morphine are effective in treating severe to severe pain. However, their use is characterized by the known side effects e.g. Limited respiratory depression, vomiting, sedation, constipation and tolerance development. In addition, they are less effective in neuropathic or incidental pain, which particularly affects tumor patients.
  • Opioids develop their analgesic effect by binding to membrane-bound receptors, which belong to the family of so-called G-protein-coupled receptors.
  • the biochemical and pharmacological characterization of subtypes of these receptors has now raised hope that subtype-specific opioids have a different effect.
  • Further pharmacological studies have meanwhile made the existence of several subtypes of these opioid receptors ( ⁇ 1? ⁇ 2 , ⁇ ls ⁇ 2 , ⁇ 3 , ⁇ and ⁇ 2 ) probable.
  • the NMDA ion channel is particularly important here: it is used to conduct a significant part of the communication of synapses. This channel controls the calcium ion exchange between the neuronal cell and its surroundings.
  • NMDA antagonists have an independent antinociceptive potential (e.g. ketamine). It is important that the mechanism of action is completely different, as for example in the case of opiates, because NMDA antagonists intervene directly in the crucial calcium balance of the cells in the transmission of pain. It is therefore the first time that the treatment of neuropathic forms of pain can be successfully carried out.
  • One object on which the invention was based was to provide analgesically active substances, in particular NMDA antagonists, which are suitable for pain therapy - in particular also chronic and neuropathic pain.
  • these substances should have as few side effects as possible, such as nausea, vomiting, addiction, respiratory depression or constipation.
  • the invention relates to substituted 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivatives of the general formula I, in the form of their racemates; Enantiomers, diastereomers, in particular mixtures of their enantiomers or diastereomers or of a single enantiomer or diastereomer; their bases and / or salts of physiologically acceptable acids,
  • R 1 and R 2 together are each mono- or polysubstituted or unsubstituted
  • R 3 is selected from
  • R 4a or ZR 4a with Z -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl or C 2 -C 6 -
  • Alkynyl each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted, selected from R a
  • R 9 selected from H; -CC 10 alkyl, C 2 -C 0 -alkenyl or C 2 -C 0 -alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C3-C8-cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding heterocycle in which at least one
  • C atom in the ring is replaced by S, O or N;
  • Alkylaryl or alkylheteroaryl each mono- or polysubstituted or unsubstituted;
  • Aryl or heteroaryl in each case mono- or polysubstituted or unsubstituted, in particular phenethyl, 1-adamantyl, 2-adamantyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl 2-, 3- or 4-pyridyl; thiazolyl;
  • Aryl or heteroaryl each mono- or polysubstituted or unsubstituted
  • Cycloalkyl saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding heterocycle in which at least one C atom in the ring is replaced by S, O or N, alkylaryl or alkylheteroaryl, in each case monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; Aryl or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted;
  • R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are independently selected from
  • R 14 is selected from H; -C-C ⁇ o-alkyl, C 2 -C ⁇ 0 -alkenyl or C 2 -C ⁇ 0 -alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding heterocycle in which at least one C atom in the ring is replaced by S, O or N; Alkylaryl or alkylheteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl or heteroaryl,
  • R 15 and R 16 or R 16 and R 17 together are a C 3 -C 8 -
  • Cycloalkyl saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted.
  • horren or a corresponding heterocycle, in which at least one carbon atom in the ring is replaced by S, O or N; or R 5 and R 6 , R 6 and R 7 or R 7 and R 8 together
  • R 1 is selected from
  • C ⁇ -C ⁇ o-alkyl branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Is replaced at least one C atom in the ring by S, O or N wherein the C3-C 8 -cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding heterocyclic radical; Alkylaryl, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl, mono- or polysubstituted or unsubstituted;
  • R 2 is selected from
  • R 3 is selected from
  • Ci-Cis-alkyl C 2 -C 8 alkenyl or C 2 -C 8 alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding heterocycle in which at least one C atom in the ring is replaced by N, S or O; Alkylaryl or alkylheteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted; aryl or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted;
  • Alkynyl each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted, selected from R 4a
  • R 9 selected from H; d-Cio-alkyl, C 2 -C ⁇ 0 alkenyl or C 2 -C ⁇ 0 alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C3-C8-cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding heterocycle in which at least one
  • C atom in the ring is replaced by S, O or N;
  • Alkylaryl or alkylheteroaryl each mono- or polysubstituted or unsubstituted;
  • Aryl or heteroaryl each mono- or polysubstituted or unsubstituted, in particular phenethyl, 1-adamantyl,
  • Aryl or heteroaryl each mono- or polysubstituted or unsubstituted
  • Cycloalkyl saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding heterocycle in which at least one C atom in the ring is replaced by S, O or N, alkylaryl or alkylheteroaryl, in each case monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; Aryl or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted;
  • R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are independently selected from
  • OR 14 OC (O) R 14 , OC (S) R 14 , C (O) R 14 , C (O) OR 14 , C (S) R 14 , C (S) OR 14 , SR 14 , S ( O) R 14 or S (O 2 ) R 14 , where R 14 is selected from
  • R 15 R 16 NR 15 C (O) R 16 , C (NR 15 ) NR 16 R 17 NR 15 C (S) R 16 , C (S) NR 15 R 16 or C (S) NR 15 NR 16 R 17 or S (0 2 ) NR 15 R 16 , where R 15 , R 16 and R 17 are independently selected from H, O; Ci-Cis-alkyl, C 2 -C 18 alkenyl or C 2 -C ⁇ 8 alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Cs-Cs-cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding heterocycle in which at least one carbon atom in the ring is replaced by S, O or N, alkylaryl or alkylheteroaryl, in each case monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted; Aryl
  • R 15 and R 16 or R 16 and R 17 together are a C 3 -C 8 -
  • Cycloalkyl saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted.
  • horren or a corresponding heterocycle, in which at least one carbon atom in the ring is replaced by S, O or N; or
  • the 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivatives according to the invention are NMDA antagonists which attack selectively at the glycine binding site and also show a clear analgesic effect.
  • -CH (OH) -CH CH -CHCI 2 .
  • the expression “-C 8 alkyl” or “C 8 alkyl” means hydrocarbons having 1 to 8 or 10 carbon atoms. Examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butane, sec-butyl, tert-butyl, n-pentane, neopentyl, n-hexane, n-heptane, n-octane, n-nonane or n-decane
  • the expression “-C 8 -alkyl” means hydrocarbons having 1 to 18 carbon atoms. Examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butane, sec-butyl, tert-butyl, n-pentane, neopentyl, n-butane, sec-butyl, tert-butyl, n-hexane, n-heptane, n-octane, n-nonane, n-decane, n-undecane, n-dodecane, n-dodecane, n-tridecane, n- Tetradecane, n-pentadecane, n-hexadecane, n-heptadecane or n-octadecane are unsubstituted or one or more than one.
  • C 2 -C ⁇ o-alkenyl or “C 2 -C ⁇ 0 -alkynyl” or “C 2 -C ⁇ 8 -alkenyl” or “C2-Ci 8 -alkynyl” in the sense of this invention means hydrocarbons with 2 to 8 or 2 to 18 carbon atoms.
  • Examples include methenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, octenyl unsubstituted or substituted one or more times, or methynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptinyl, octynyl unsubstituted or substituted one or more times.
  • C 3 -C 7 cycloalkyl means cyclic hydrocarbons having 3 to 7 carbon atoms. Examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl or cycloheptenyl, saturated or unsaturated, unsubstituted or substituted one or more times. Understands for the purposes of the invention, a “corresponding heterocycle” is a C 3 -C 7 -cycloalkyl in which at least one C atom in the ring is replaced by S, O or N. Examples include pyrrolidine, pyran, thiolane, piperidine or Tetrahydrofuran listed.
  • aryl means phenyls, naphthyls or anthracenyls.
  • the aryl radicals can also be condensed with further rings.
  • heteroaryl means aromatic compounds which are optionally provided with a fused-on ring system and contain at least one heteroatom from the group consisting of nitrogen, oxygen and / or sulfur.
  • This group includes, for example, thiophene, furan, pyrrole, pyridine, pyrimidine , Quinoline, Isoquinoline, Phtlalazin or Quinazoline listed.
  • alkylaryl or “alkylheteroaryl” means aryls or heteroaryls substituted at least by C 1 -C 6 -alkylene, the terms aryl, heteroaryl and alkyl having the same meaning as above, in which the bond is via the alkyl radical he follows.
  • salt formed with a physiologically compatible acid is taken to mean salts of the respective active ingredient with inorganic or organic acids which are physiologically compatible, in particular when used in humans and / or mammals.
  • the hydrochloride is particularly preferred.
  • a particularly preferred subject of the application are substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivatives according to the invention according to formula I, in which R 4 is selected from
  • C ⁇ -C ⁇ o-alkyl C 2 -C ⁇ 0 -alkenyl or C 2 -C ⁇ o-alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted;
  • d-Cio-alkyl C 2 -C ⁇ 0 alkenyl or C 2 -C ⁇ 0 alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted, in particular phenethyl, 1-adamantyl, 2-adamantyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl 2-, 3- or 4-pyridyl; Thiazolyl.
  • H C 1 -C 10 alkyl, unsubstituted or mono- or polysubstituted; Phenyl, unsubstituted or mono- or polysubstituted; preferably H, CH3 or C 2 H 5 , in particular H.
  • a preferred subject of the application are substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivatives according to formula I according to the invention, in which R 3 is selected from
  • H C 1 -C 4 alkyl, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Phenyl, benzyl or phenethyl, mono- or polysubstituted or unsubstituted, preferably H, CH3 or C 2 H 5 , in particular H.
  • Ci-C ⁇ -alkyl branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl, mono- or polysubstituted or unsubstituted;
  • anthracenyl preferably anthracenyl, naphthyl or in particular phenyl, unsubstituted or substituted one or more times with one
  • Cycloalkyl saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl, mono- or polysubstituted or unsubstituted;
  • phenyl, naphthyl and antracenyl unsubstituted; O-hydroxyethyl, ethoxynaphtyl, 4-hydroxy-3-methoxyphenyl, 4-propoxyphenyl, 2,3,4-trimethylphenyl, 2,4,5-trimethoxyphenyl,
  • a preferred subject of the application are substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivatives according to the invention of the formula I in which R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are selected independently of one another
  • CRDO alkyl C 2 alkenyl or C 2 0 -C ⁇ -C ⁇ o-alkynyl, in each case branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding heterocycle in which at least one carbon atom in the ring is replaced by S, O or N; Alkylaryl or alkylheteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl or
  • OR 14 C (O) R 14 , C (O) OR 14 or SR 14 , wherein R 14 is selected from H; CrC 4 alkyl, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl, mono- or polysubstituted or unsubstituted,
  • R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are independently selected from
  • R 14 selected from dd-alkyl, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl, mono- or polysubstituted or unsubstituted,
  • R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are selected independently of one another
  • R 5 and R 7 are H and R 6 and R 8 are Cl.
  • Preferred items are in particular the following substituted 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivatives according to the invention:
  • Substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivatives in the form of their hydrochloride salts are particularly preferred.
  • the invention also relates to processes for the preparation of substituted 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivatives according to the invention.
  • the so-called basic process described here is a trifluoroacetic acid mediated - preferably "one-pot process, in which an aromatic amine, aldehyde and electron-rich olefin component react with one another.
  • Anilines according to formula II in which R 5 , R 6 , R 7 and R 8 have one of the meanings already given are
  • reaction time is 0.25-12 h, preferably a maximum of 2 h, the reaction preferably takes place at a temperature between 20 and 40 ° C., preferably room temperature, and / or the reaction is a one-pot reaction.
  • a decisive advantage of the process according to the invention is that the process according to a domino reaction (imine formation and subsequent aza-Diels-Alder reaction) leads very selectively to the desired systems with good yields.
  • the method according to the invention also differs in addition to its simple feasibility by its purification method.
  • non-polar solvents such as n-hexane
  • the products can be obtained in high purity. Otherwise, they can be purified using column chromatography.
  • compounds of the formula I can be obtained in a diastereomerically pure manner by washing processes with nonpolar solvents - such as, for example, rt-hexane - or by crystallizing their salts, for example the hydrochlorides.
  • the products obtained according to the basic process can be converted into secondary products according to the invention according to formula I according to the procedure known to those skilled in the art in subsequent reactions, the hydrogen at R 4 first being substituted.
  • the reaction product with a thionating reagent preferably Lawesson's reagent (2,4- Bis (4-methoxyphenyl) -2,4-dithioxo-1, 3,2,4-dithiaphosph-etane), in organic Solvents, preferably THF or toluene are reacted at a temperature of 30-50 ° C.
  • a thionating reagent preferably Lawesson's reagent (2,4- Bis (4-methoxyphenyl) -2,4-dithioxo-1, 3,2,4-dithiaphosph-etane
  • organic Solvents preferably THF or toluene
  • reaction product is reacted with potassium cyanate or potassium isothiocyanate in water at temperatures up to 100 ° C. or with organic isocyanates or isothiocyanates in alcohols, preferably methanol, ethanol or isopropanol at temperatures up to the boiling point.
  • the reaction product with a corresponding alkylation halide can be used after the basic reaction , Benzyl halide or phenethyl halide and a suitable base, preferably sodium hydride or potassium tert-butoxide, is reacted in a solvent, for example ethanol, between 0 and 100 ° C. (J. Org. Chem. 1947, 12, 760; Zh. Obshch. Khim 1942, 12, 418.
  • OH-SH and NH 2 groups can possibly undergo undesirable side reactions. It is therefore preferred to provide these with protective groups or to replace them with NO 2 in the case of NH 2 and to split off the protective group or to reduce the NO 2 group before purification of the end product.
  • Another object of the application is therefore a modification of the method described above, in which in the starting compounds at least one OH group by an OSi (Ph) 2 tert-butyl group, at least one SH group by a Sp-methoxybenzyl group and / or at least one NH 2 group has been replaced by a NO 2 group and, before purification of the end product, at least one - preferably all - OSi (Ph) 2 tert-butyl group / s, with tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran and / or at least one - preferably all - p-methoxybenzyl group / s with a metal amine, preferably sodium amine, and / or at least one - preferably all - NO 2 group / s is reduced to NH 2 .
  • carboxylic acid or thiocarboxylic acid groups may not be stable under the reaction conditions mentioned, so that it is preferred to use their methyl esters in the reactions and then to process the product with KOH solution or NaOH solution in Saponify methanol at 40 ° C - 60 ° C.
  • Another object of the invention is therefore a modification of the processes described above, in which, prior to the purification of the end product, a process product with at least one C (O) OCH 3 - OC (O) OCH 3 - and / or C (S) OCH 3 - Group is saponified with KOH solution or NaOH solution in methanol at 40 ° C - 60 ° C.
  • the substituted 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivatives according to the invention are toxicologically harmless, so that they are suitable as active pharmaceutical ingredients in pharmaceuticals.
  • Another object of the invention is therefore also a medicament containing as active ingredient at least one substituted one according to the invention
  • Enantiomers or diastereomers their bases and / or salts of physiologically compatible acids, especially the hydrochloride salt.
  • R 5 and R 7 are H and R 6 and R 8 are Cl.
  • Drugs which contain at least one of the following substituted 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivatives according to the invention are particularly preferred:
  • Enantiomers or diastereomers their bases and / or salts of physiologically compatible acids, especially the hydrochloride salt.
  • the medicaments according to the invention can be administered as liquid medicinal forms in the form of injection solutions, drops or juices, as semi-solid medicinal forms in the form of granules, tablets, pellets, patches, capsules, plasters or aerosols and, if appropriate, contain, in addition to at least one substituted tetrahydroquinoline derivative according to the invention, depending on the galenic form
  • Carrier materials fillers, solvents, diluents, dyes and / or binders.
  • excipients and the amounts to be used depends on whether the medicinal product is oral, peroral, parenteral, intravenous, intraperitoneal, intradermal, intramuscular, intranasal, buccal, rectal or local, for example on infections on the skin, mucous membranes and on the eyes to be applied.
  • Preparations in the form of tablets, dragees, capsules, granules, drops, juices and syrups are suitable for oral administration, and solutions, suspensions, easily reconstitutable dry preparations and sprays are suitable for parenteral, topical and inhalative administration.
  • Substituted tetrahydroquinoline derivatives according to the invention in a depot in Suitable percutaneous application preparations are dissolved form or in a plaster, optionally with the addition of agents that promote skin penetration.
  • Formulations which can be used orally or percutaneously can release the substituted tetrahydroquinoline derivatives according to the invention with a delay.
  • the amount of active ingredient to be administered to the patient varies depending on the weight of the patient, the type of application, the indication and the severity of the disease. 2 to 500 mg / kg of at least one substituted tetrahydroquinoline derivative of the formula I according to the invention are usually applied.
  • the substituted 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivatives according to the invention are preferably used for pain treatment, in particular chronic and neuropathic pain, but also for migraines, so that a further subject of the invention is the use of at least one substituted 1, 2,3, according to the invention 4- tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivative according to formula I also in the form of its racemates; Enantiomers, diastereomers, in particular mixtures of its enantiomers or diastereomers or of a single enantiomer or diastereomer; its bases and / or salts of physiologically acceptable acids, in particular the hydrochloride salt, for the manufacture of a medicament for the treatment of pain, in particular neuropathic and / or chronic pain, and / or for the treatment of migraines.
  • NMDA antagonists are known to have, inter alia, a neuroprotective effect and can therefore also be used well in diseases associated with neurodegeneration and damage, such as Parkinson's disease and Huntington's disease, etc.
  • Further indications of the NMDA antagonists according to the invention are epilepsy, glaucoma, osteoporosis, ototoxicity, the withdrawal symptoms associated with alcohol and / or drug abuse, the stroke, as well as related cerebral ischemia, cerebral infarction, cerebral edema, hypoxia, anoxia, as well as the use for anxiolysis and in anesthesia.
  • Another object of the invention is therefore the use of at least one substituted 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivative according to formula I, also in the form of its racemates; Enantiomers, diastereomers, in particular mixtures of its enantiomers or diastereomers or of a single enantiomer or diastereomer; its bases and / or salts of physiologically compatible acids, in particular the hydrochloride salt, for the manufacture of a medicament for the treatment / prophylaxis of / in epilepsy, Parkinson's disease, Huntington's disease, glaucoma, ototoxicity,
  • substituted 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivative according to the invention are also very suitable for further indications, in particular for the treatment of urinary incontinence, itching, tinnitus aurium and / or diarrhea.
  • Another object of the application is therefore the use of at least one substituted 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivative according to formula I according to the invention, also in the form of its racemates; Enantiomers, diastereomers, in particular mixtures of its enantiomers or diastereomers or of a single enantiomer or diastereomer; its bases and / or salts of physiologically acceptable acids, especially the hydrochloride salt, for the manufacture of a medicament for the treatment of urinary incontinence, itching, tinnitus aurium and / or diarrhea
  • the compounds according to the invention are also effective in other indications.
  • Another object of the application is therefore the use of at least one substituted 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivative according to formula I according to the invention, also in Form of his racemate; Enantiomers, diastereomers, in particular mixtures of its enantiomers or diastereomers or of a single enantiomer or diastereomer; its bases and / or salts of physiologically compatible acids, especially the hydrochloride salt, for the manufacture of a medicament for the treatment / prophylaxis of / in schizophrenia, Alzheimer's disease, psychoses caused by increased amino acid levels, AIDS-dementia, encephalomyelitis, Tourette syndrome, perinatal asphyxia, inflammatory and allergic reactions, depression, drug and / or alcohol abuse, gastritis, diabetes, cardiovascular diseases, respiratory diseases, cough and / or mental illnesses.
  • Another object of the invention is a method for the treatment of a non-human mammal or human, which requires treatment of medically relevant symptoms, by administering a therapeutically viable dose of a substituted 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivative according to the formula I, also in the form of his racemate; Enantiomers, diastereomers, in particular mixtures of its enantiomers or diastereomers or of a single enantiomer or diastereomer; its bases and / or salts of physiologically compatible acids, in particular the hydrochloride salt, or a medicament according to the invention.
  • the invention relates in particular to corresponding methods for the treatment of pain, in particular neuropathic and / or chronic pain and / or for the treatment of migraines for the treatment of urinary incontinence, itching, tinnitus aurium and / or diarrhea, for the treatment / prophylaxis of / in the case of epilepsy, disease Parkinson's, Huntington's disease, glaucoma, osteoporosis, ototoxicity,
  • Figure 1 Effect of compound 2 according to the invention on the dose-response curve of glycine on RNA-injected oocytes.
  • Relative amplitude current amplitude, normalized to the response after administration of NMDA glycine (100/10 ⁇ mol / l).
  • the analysis was carried out using ESI mass spectroscopy.
  • connections are numbered, whereby the information in brackets basically corresponds to the number of the assigned connection.
  • a round bottom tube made of glass (diameter 16 mm, length 125 mm) with thread was provided with a stirrer and closed with a screw cap with a septum. The tube was placed in the stirring block heated to 20 ° C. The following reagents were then pipetted in successively:
  • the reaction mixture was stirred at 20 ° C in one of the stirring blocks for 10 hours.
  • the reaction solution was then filtered off.
  • the tube was rinsed twice with 1.5 ml of a 7.5% NaHCO 3 solution.
  • the reaction mixture was mixed on a vortexer with 2 ml of ethyl acetate and shaken.
  • the centrifuge was briefly centrifuged to form the phase boundary.
  • the phase boundary was detected optically and the organic phase was pipetted off.
  • the aqueous phase was again mixed with 2 ml of ethyl acetate, shaken, centrifuged and the organic phase was pipetted off.
  • the combined organic phases were dried over 2.4 g of MgSO 4 (granulated). The solvent was removed in a vacuum centrifuge.
  • the free 1, 2,3,4-tetrahydro-quinoline-2-carboxylic acid is characterized by ESI mass spectrometry.
  • Compound 1 was prepared according to the basic procedure from 5.0 mmol of 3,5-dichloroaniline, 5.5 mmol of ethyl glyoxalate solution (50%, toluene), 15.0 mmol of cyclopentadiene and 5.0 mmol of trifluoroacetic acid in 30.0 ml of acetonitrile in 89% yield.
  • An ESI-MS was included for characterization:
  • Compound 1 was saponified with 1.0 ml of sodium hydroxide solution (6 N, water) in 20.0 ml of ethanol. The ethanolic solution was concentrated on a rotary evaporator, the residue was taken up in water, mixed with 6N HCl and the aqueous solution was extracted three times with ether. The organic phase was washed neutral with water, dried over magnesium sulfate and concentrated on a rotary evaporator. An ESI-MS was included for characterization:
  • Compound 3 was prepared according to the basic procedure from 5.0 mmol of 4-chloroaniline, 5.5 mmol of ethylglyoxalate solution (50%, toluene), 15.0 mmol Cyclopentadiene and 5.0 mmol trifluoroacetic acid in 30.0 ml acetonitrile in
  • Compound 3 was saponified with 1.0 ml of sodium hydroxide solution (6 N, water) in 20.0 ml of ethanol. The ethanolic solution was concentrated on a rotary evaporator, the residue was taken up in water, mixed with 6N HCl and the aqueous solution was extracted three times with ether. The organic phase was washed neutral with water, dried over magnesium sulfate and concentrated on a rotary evaporator. An ESI-MS was included for characterization:
  • Compound 5 was prepared according to the basic procedure from 5.0 mmol of 4-chloroaniline, 5.5 mmol of ethyl glyoxalate solution (50%, toluene), 15.0 mmol of styrene and 5.0 mmol of trifluoroacetic acid in 30.0 ml of acetonitrile in 94% yield.
  • An ESI-MS was included for characterization:
  • Compound 7 was prepared according to the basic procedure from 5.0 mmol of 4-chloroaniline, 5.5 mmol of ethyl glyoxalate solution (50%, toluene), 15.0 mmol of 3-fluorostyrene and 5.0 mmol of trifluoroacetic acid in 30.0 ml of acetonitrile in 66% yield.
  • An ESI-MS was included for characterization:
  • Compound 8 was prepared according to the basic procedure from 5.0 mmol of 3,5-dichloroaniline, 5.5 mmol of ethyl glyoxalate solution (50%, toluene), 15.0 mmol of 3-fluorostyrene and 5.0 mmol of trifluoroacetic acid in 30.0 ml of acetonitrile in 44% yield.
  • An ESI-MS was included for characterization:
  • Compound 9 was prepared according to the basic procedure from 5.0 mmol of 4-chloro-4-trifluoromethylaniline, 5.5 mmol of glyoxalic acid monohydrate and 15.0 mmol of 2,4,6-trimethylstyrrole in 30 ml of acetonitrile.
  • Compound 10 was prepared from 4- (trifluoromethoxy) aniline, glyoxylic acid and ethylene glycol monovinyl ether according to the automated process.
  • Compound 11 was prepared according to the basic procedure from 5.0 mmol of 3,5-dichloroaniline, 5.5 mmol of ethyl glyoxalate solution (50%, toluene), 15.0 mmol of 2-vinylnaphthalene and 5.0 mmol of trifluoroacetic acid in 30.0 ml of acetonitrile in 84% yield.
  • An ESI-MS was included for characterization:
  • Compound 13 was prepared from 4-iodoaniline, glyoxylic acid and trans-anethole according to the automated method.
  • Compound 14 was prepared according to the basic procedure from 5.0 mmol of 3,5-dichloroaniline, 5.5 mmol of ethyl glyoxalate solution (50%, toluene), 15.0 mmol of styrene and 5.0 mmol of trifluoroacetic acid in 30.0 ml of acetonitrile.
  • An ESI-MS was included for characterization:
  • Compound 15 was prepared according to the basic procedure from 5.0 mmol of 3,5-dichloroaniline, 5.5 mmol of ethyl glyoxalate solution (50%, toluene), 15.0 mmol of styrene and 5.0 mmol of trifluoroacetic acid in 30.0 ml of acetonitrile. The subsequent saponification was carried out using 1.0 ml of sodium hydroxide solution (6 N, water) in 20.0 ml of ethanol. An ESI-MS was included for characterization: MS (El) m / z: (M * ) 315
  • Compound 18 was prepared according to the basic procedure from 5.0 mmol of 3,5-dichloroaniline, 5.5 mmol of ethyl glyoxalate solution (50%, toluene), 15.0 mmol of 3-methylstyrene and 5.0 mmol of trifluoroacetic acid in 30.0 ml of acetonitrile shown.
  • the subsequent saponification was carried out using 1.0 ml of sodium hydroxide solution (6th
  • Compound 20 was prepared according to the basic procedure from 5.0 mmol of 3,5-dichloroaniline, 5.5 mmol of ethyl glyoxalate solution (50%, toluene), 15.0 mmol of 4-methylstyrene and 5.0 mmol of trifluoroacetic acid in 30.0 ml of acetonitrile.
  • the subsequent saponification was carried out using 1.0 ml of sodium hydroxide solution (6 N, water) in 20.0 ml of ethanol.
  • An ESI-MS was included for characterization:
  • Compound 22 was prepared according to the basic procedure from 5.0 mmol of 3,5-dichloroaniline, 5.5 mmol of ethyl glyoxalate solution (50%, toluene), 15.0 mmol of 2,4-dimethylstyrene and 5.0 mmol of trifluoroacetic acid in 30.0 ml of acetonitrile.
  • the subsequent saponification was carried out using 1.0 ml of sodium hydroxide solution (6 N, water) in 20.0 ml of ethanol.
  • An ESI-MS was included for characterization:
  • Compound 23 was prepared according to the basic procedure from 5.0 mmol of 3,5-dichloroaniline, 5.5 mmol of ethyl glyoxalate solution (50%, toluene), 15.0 mmol of 2,5-dimethylstyrene and 5.0 mmol of trifluoroacetic acid in 30.0 ml of acetonitrile in 89% yield.
  • An ESI-MS was included for characterization:
  • Compound 25 was prepared according to the basic procedure from 5.0 mmol of 3,5-dichloroaniline, 5.5 mmol of ethyl glyoxalate solution (50%, toluene), 15.0 mmol of 4-tert-butylstyrene and 5.0 mmol of trifluoroacetic acid in 30.0 ml of acetonitrile in 89% yield.
  • An ESI-MS was included for characterization:
  • Compound 26 was prepared according to the basic procedure from 5.0 mmol of 3,5-dichloroaniline, 5.5 mmol of ethyl glyoxalate solution (50%, toluene), 15.0 mmol of 2-fluorostyrene and 5.0 mmol of trifluoroacetic acid in 30.0 ml of acetonitrile.
  • An ESI-MS was included for characterization:
  • Compound 27 was prepared according to the basic procedure from 5.0 mmol of 3,5-dichloroaniline, 5.5 mmol of ethyl glyoxalate solution (50%, toluene), 15.0 mmol of 2-fluorostyrene and 5.0 mmol of trifluoroacetic acid in 30.0 ml of acetonitrile.
  • the subsequent saponification was carried out using 1.0 ml of sodium hydroxide solution (6 N, water) in 20.0 ml of ethanol.
  • An ESI-MS was included for characterization:
  • Compound 29 was prepared according to the basic procedure from 5.0 mmol of 3,5-dichloroaniline, 5.5 mmol of ethyl glyoxalate solution (50%, toluene), 15.0 mmol of 3-fluorostyrene and 5.0 mmol of trifluoroacetic acid in 30.0 ml of acetonitrile.
  • the subsequent saponification was carried out using 1.0 ml of sodium hydroxide solution (6 N, water) in 20.0 ml of ethanol.
  • An ESI-MS was included for characterization:
  • Compound 30 was prepared according to the basic procedure from 5.0 mmol of 3,5-dichloroaniline, 5.5 mmol of ethyl glyoxalate solution (50%, toluene), 15.0 mmol of 4-fluorostyrene and 5.0 mmol of trifluoroacetic acid in 30.0 ml of acetonitrile.
  • An ESI-MS was included for characterization:
  • Compound 31 was prepared according to the basic procedure from 5.0 mmol of 3,5-dichloroaniline, 5.5 mmol of ethyl glyoxalate solution (50%, toluene), 15.0 mmol of 4-
  • Compound 32 was prepared according to the basic procedure from 5.0 mmol of 3,5-dichloroaniline, 5.5 mmol of ethyl glyoxalate solution (50%, toluene), 15.0 mmol of 2-chlorostyrene and 5.0 mmol of trifluoroacetic acid in 30.0 ml of acetonitrile.
  • the subsequent saponification was carried out using 1.0 ml of sodium hydroxide solution (6 N, water) in 20.0 ml of ethanol.
  • An ESI-MS was included for characterization:
  • Compound 33 was prepared according to the basic procedure from 5.0 mmol of 3,5-dichloroaniline, 5.5 mmol of ethyl glyoxalate solution (50%, toluene), 15.0 mmol of 2-chlorostyrene and 5.0 mmol of trifluoroacetic acid in 30.0 ml of acetonitrile.
  • An ESI-MS was included for characterization:
  • Compound 34 was prepared according to the basic procedure from 5.0 mmol of 3,5-dichloroaniline, 5.5 mmol of ethyl glyoxalate solution (50%, toluene), 15.0 mmol of 3-chlorostyrene and 5.0 mmol of trifluoroacetic acid in 30.0 ml of acetonitrile.
  • An ESI-MS was included for characterization: MS (El) m / z: (M * ) 384
  • Compound 35 was prepared according to the basic procedure from 5.0 mmol of 3,5-dichloroaniline, 5.5 mmol of ethyl glyoxalate solution (50%, toluene), 15.0 mmol of 4-chlorostyrene and 5.0 mmol of trifluoroacetic acid in 30.0 ml of acetonitrile.
  • An ESI-MS was included for characterization:
  • Compound 36 was prepared according to the basic procedure from 5.0 mmol of 3,5-dichloroaniline, 5.5 mmol of ethyl glyoxalate solution (50%, toluene), 15.0 mmol of 2-bromostyrene and 5.0 mmol of trifluoroacetic acid in 30.0 ml of acetonitrile.
  • An ESI-MS was included for characterization:
  • Compound 37 was prepared according to the basic procedure from 5.0 mmol of 3,5-dichloroaniline, 5.5 mmol of ethyl glyoxalate solution (50%, toluene), 15.0 mmol of 3-bromostyrene and 5.0 mmol of trifluoroacetic acid in 30.0 ml of acetonitrile.
  • An ESI-MS was included for characterization: MS (El) m / z: (M * ) 429
  • Compound 38 was prepared according to the basic procedure from 5.0 mmol of 3,5-dichloroaniline, 5.5 mmol of ethyl glyoxalate solution (50%, toluene), 15.0 mmol of 3-bromostyrene and 5.0 mmol of trifluoroacetic acid in 30.0 ml of acetonitrile.
  • the subsequent saponification was carried out using 1.0 ml of sodium hydroxide solution (6 N, water) in 20.0 ml of ethanol.
  • An ESI-MS was included for characterization:
  • Compound 39 was prepared according to the basic procedure from 5.0 mmol of 3,5-dichloroaniline, 5.5 mmol of ethyl glyoxalate solution (50%, toluene), 15.0 mmol of 4-bromostyrene and 5.0 mmol of trifluoroacetic acid in 30.0 ml of acetonitrile.
  • An ESI-MS was included for characterization:
  • Compound 43 was prepared according to the basic procedure from 5.0 mmol of 3,5-dichloroaniline, 5.5 mmol of ethyl glyoxalate solution (50%, toluene), 15.0 mmol of trans-4-methoxystilbene and 5.0 mmol of trifluoroacetic acid in 30.0 ml of acetonitrile 5.
  • Compound 45 was prepared according to the basic procedure from 5.0 mmol of 3,5-dichloroaniline, 5.5 mmol of ethyl glyoxalate solution (50%, toluene), 15.0 mmol of anethole and 5.0 mmol of trifluoroacetic acid in 30.0 ml of acetonitrile.
  • An ESI-MS was included for characterization:
  • Compound 47 was prepared according to the basic procedure from 5.0 mmol of 3,5-dichloroaniline, 5.5 mmol of ethyl glyoxalate solution (50%, toluene), 15.0 mmol of ⁇ -asarone and 5.0 mmol of trifluoroacetic acid in 30.0 ml of acetonitrile.
  • An ESI-MS was included for characterization:
  • Compound 48 was prepared according to the basic procedure from 5.0 mmol of 3,5-dichloroaniline, 5.5 mmol of ethyl glyoxalate solution (50%, toluene), 15.0 mmol of 2-methylstyrene and 5.0 mmol of trifluoroacetic acid in 30.0 ml of acetonitrile.
  • An ESI-MS was included for characterization:
  • Compound 50 was prepared according to the basic procedure from 5.0 mmol of 4-chloroaniline, 5.5 mmol of ethyl glyoxalate solution (50%, toluene), 15.0 mmol of 3-fluorostyrene and 5.0 mmol of trifluoroacetic acid in 30.0 ml of acetonitrile.
  • An ESI-MS was included for characterization:
  • Compound 51 was prepared according to the basic procedure from 5.0 mmol of 4-chloroaniline, 5.5 mmol of ethyl glyoxalate solution (50%, toluene), 15.0 mmol of 4-fluorostyrene and 5.0 mmol of trifluoroacetic acid in 30.0 ml of acetonitrile.
  • An ESI-MS was included for characterization:
  • Compound 52 was prepared according to the basic procedure from 5.0 mmol of 4-chloroaniline, 5.5 mmol of ethyl glyoxalate solution (50%, toluene), 15.0 mmol of 2-chlorostyrene and 5.0 mmol of trifluoroacetic acid in 30.0 ml of acetonitrile.
  • An ESI-MS was included for characterization:
  • Compound 53 was prepared according to the basic procedure from 5.0 mmol of 4-chloroaniline, 5.5 mmol of ethylglyoxalate solution (50%, toluene), 15.0 mmol of 4-chlorostyrene and 5.0 mmol of trifluoroacetic acid in 30.0 ml of acetonitrile.
  • An ESI-MS was included for characterization:
  • Compound 54 was prepared according to the basic procedure from 5.0 mmol of 4-chloroaniline, 5.5 mmol of ethyl glyoxalate solution (50%, toluene), 15.0 mmol of 2-bromostyrene and 5.0 mmol of trifluoroacetic acid in 30.0 ml of acetonitrile.
  • An ESI-MS was included for characterization:
  • Compound 56 was prepared according to the basic procedure from 5.0 mmol of 4-chloroaniline, 5.5 mmol of ethyl glyoxalate solution (50%, toluene), 15.0 mmol of 4-bromostyrene and 5.0 mmol of trifluoroacetic acid in 30.0 ml of acetonitrile.
  • An ESI-MS was included for characterization:
  • Compound 57 was prepared according to the basic procedure from 5.0 mmol of 4-chloroaniline, 5.5 mmol of ethyl glyoxalate solution (50%, toluene), 15.0 mmol of 4-trifluoromethylstyrene and 5.0 mmol of trifluoroacetic acid in 30.0 ml of acetonitrile.
  • An ESI-MS was included for characterization:
  • Compound 59 was prepared according to the basic procedure from 5.0 mmol of 3,5-dichloroaniline, 5.5 mmol of ethyl glyoxalate solution (50%, toluene), 15.0 mmol of cyclopentene and 5.0 mmol of trifluoroacetic acid in 30.0 ml of acetonitrile in 89% yield.
  • An ESI-MS was included for characterization:
  • Compound 60 was prepared according to the basic procedure from 5.0 mmol of 3,5-dichloroaniline, 5.5 mmol of ethyl glyoxalate solution (50%, toluene), 15.0 mmol of bicyclo [2.2.1] hept-2-ene and 5.0 mmol of trifluoroacetic acid in 30.0 ml of acetonitrile in 89 % Yield shown.
  • An ESI-MS was included for characterization:
  • Compound 61 was prepared according to the basic procedure from 5.0 mmol of 3,5-dichloroaniline, 5.5 mmol of ethyl glyoxalate solution (50%, toluene), 15.0 mmol of indene and 5.0 mmol of trifluoroacetic acid in 30.0 ml of acetonitrile in 89% yield.
  • An ESI-MS was included for characterization:
  • Compound 62 was prepared according to the basic procedure from 5.0 mmol of 3,5-dichloroaniline, 5.5 mmol of ethyl glyoxalate solution (50%, toluene), 15.0 mmol of acenaphthene and 5.0 mmol of trifluoroacetic acid in 30.0 ml of acetonitrile in 89% yield.
  • An ESI-MS was included for characterization:
  • Compound 63 was prepared according to the basic procedure from 5.0 mmol of 3,5-dichloroaniline, 5.5 mmol of ethyl glyoxalate solution (50%, toluene), 15.0 mmol of benzofuran and 5.0 mmol of trifluoroacetic acid in 30.0 ml of acetonitrile in 89% yield.
  • An ESI-MS was included for characterization:
  • Compound 64 was prepared according to the basic procedure from 5.0 mmol of 3,5-dichloroaniline, 5.5 mmol of ethyl glyoxalate solution (50%, toluene), 15.0 mmol of thianaphathene and 5.0 mmol of trifluoroacetic acid in 30.0 ml of acetonitrile in 89% yield.
  • An ESI-MS was included for characterization:
  • Compound 65 was prepared from 2,3-dichloroaniline, glyoxylic acid and 2-chlorostyrene according to the automated process.
  • Example 66
  • Compound 66 was prepared from 4-aminobenzonitrile, glyoxylic acid and 2,3,4-tetramethoxystyrene according to the automated method.
  • Compound 67 was prepared from 2,4,5-trichloroaniline, glyoxylic acid and 2,3-dihydrofuran according to the automated method.
  • Compound 68 was prepared according to the automated process from 2-methoxyaniline, glyoxylic acid and fra ⁇ s-anethole.
  • Compound 69 was prepared from 2,3,5-trichloroaniline, glyoxylic acid and 2-propenylphenol according to the automated procedure.
  • Compound 71 was prepared from 4-iodoaniline, glyoxylic acid and 1-methylsulfanyl-4-vinylbenzene according to the automated method.
  • Compound 72 was prepared from 4-phenoxyaniline, glyoxylic acid and 1-ethoxy-2-methoxy-4-vinyl-benzene according to the automated procedure.
  • Compound 73 was prepared from 4-iodoaniline, glyoxylic acid and 2-ethoxy-1-vinylnaphthalene according to the automated method.
  • Compound 74 was prepared from 2-chloroaniline, glyoxylic acid and 4-propoxystyrene by the automated method
  • Compound 75 was prepared from 4-phenoxyaniline, glyoxylic acid and 2,4-dimethoxy-3-methylstyrene according to the automated method
  • Compound 76 was prepared from 4- (trifluoromethoxy) aniline, glyoxylic acid ethyl ester and cyclooctene according to the automated method
  • Compound 77 was prepared according to the automated procedure from 4-sec-butylaniline, ethyl glyoxylate and 5-chloro-6-vinyl-benzo [1,3] dioxole
  • Receptor binding (glycine binding site of the NMDA receptor channel)
  • the cortex and hippocampus were freed from freshly taken rat brains and in 5 mmol / l TRIS acetate buffer, 0.32 mol / l
  • the membrane homogenate was then incubated for 1 hour at 4 ° C. for 30 minutes at 50,000 g and 4 ° C. The supernatant was discarded and the centrifuge tube with the membrane sediment was sealed with parafilm and frozen for 24 hours at -20 ° C. The following day, the membrane sediment was thawed and taken up in ice-cold 5 mmol / l TRIS acetate buffer, 0.1% saponin (w / v) pH 7.0 (10 ml / g original fresh weight) and homogenized with 10 piston strokes at 500 rpm and then centrifuged for 20 minutes at 50,000 g and 4 ° C.
  • the resulting supernatant was discarded and the sediment was taken up in a small volume with 5 mmol / l TRIS acetate buffer pH 7.0 (approx. 2 ml / g original fresh weight) and homogenized again with 10 piston strokes at 500 rpm. After determining the protein content, the membrane homogenate was adjusted to a protein concentration of 10 mg protein / ml with 5 mmol / l TRIS acetate buffer pH 7.0 and frozen in aliquots until testing.
  • the compounds according to the invention were added in series of concentrations and the displacement of the radioactive ligand from its specific binding to the glycine binding site of the NMDA receptor channel was determined.
  • the respective triple batches were incubated at 4 ° C. for 120 minutes and then harvested to determine the radioactive ligand bound to the membrane homogenate by filtration through glass fiber filter mats (GF / B). The radioactivity retained on the glass fiber filters was measured after adding a scintillator in the ß-counter.
  • the affinity of the compounds according to the invention for the glycine binding site of the NMDA receptor channel was calculated as IC50 (concentration with 50% displacement of the radioactive ligand from its specific binding) according to the law of mass action by means of nonlinear regression and is shown in Table 1 after conversion (according to Cheng-Prussoff Relationship) as Ki value (average of 3 independent experiments) or as a percentage of the previously bound radioactive ligand, which is displaced from its specific binding at a concentration of 10 ⁇ mol / l of the substance to be tested according to the invention.
  • Ki value average of 3 independent experiments
  • NMDA receptor channel by the compound of the formula I according to the invention was carried out on oocytes of the South African clawed frog, Xenopus laevis.
  • neuronal NMDA receptor channels were formed after injection of RNA from rat brain into oocytes and ion currents triggered by the application of NMDA and glycine were measured.
  • Stage V and VI Xenopus oocytes were micro-injected with total RNA from adult rat brain tissue (100-130 ng / cell) and up to 10 days in culture medium ( Composition in mmol / l: 88.0 NaCI, 1.0 KCI, 1.5 CaCl2, 0.8 MgS ⁇ 4, 2.4 NaHC ⁇ 3, 5 HEPES, 100 lU / ml penicillin, 100 ⁇ g / ml streptomycin, pH 7.4) kept at 20 ° C. Transmembrane ion currents were registered using the conventional two-electrode voltage clamping technology at a holding potential of -70 mV (P.
  • the glycine dose response curve was recorded with and without the respective compound according to the invention.
  • NMDA in a fixed concentration of 100 ⁇ mol / l was cumulatively co-applied with glycine in increasing concentrations (0-100 ⁇ mol / l).
  • the experiment was then repeated in the same way with a fixed concentration of the compound according to the invention.
  • the effects of the compound according to the invention (10 ⁇ mol / l) were additionally examined on ion currents triggered by AMPA (100 ⁇ mol / l).
  • Table 2 Effects of the compounds according to the invention on NMDA / glycine and AMPA-triggered ion currents on RNA-injected oocytes.
  • the formalin test differentiates between the first (early) phase (0 - 15 min after formalin injection) and the second (late) phase (15 - 60 min after formalin injection) (D. Dubuisson, SG Dennis, Pain 4, 161-174 (1977)).
  • the early phase is a model for acute pain as a direct response to formalin injection, while the late phase is seen as a model for persistent (chronic) pain (TJ Coderre, J. Katz, AL Vaccarino, R. Melzack, Pain, Vol 52, p. 259, 1993).
  • the compounds according to the invention were examined in the second phase of the formalin test in order to obtain information about substance effects in chronic / inflammatory pain.
  • Score 1 lifting and holding the affected paw
  • Score 2 shaking or twitching
  • score 3 licking and biting
  • the time of application before the formalin injection was chosen (intraperitoneal: 15 min, intravenous: 5 min). After the injection of substances that have an antinociceptive effect in the formalin test, the behavior described (score 1 - 3) of the animals is reduced, possibly even abolished.
  • the comparison was made with control animals which had received vehicle (solvent) before formalin application.
  • the nociceptive behavior was calculated as the so-called pain rate (PR).
  • the different behavioral parameters were given a different weighting (factor 0, 1, 2, 3). The calculation was made in partial inks / all of 3 minutes using the following formula:
  • Ti, T 2 , and T 3 each correspond to the time in seconds in which the animal showed behaviors 0, 1, 2 or 3.
  • the substance effect was calculated as a change versus control in calculations Percent determined.
  • the ED 50 calculations were carried out using regression analysis.
  • Example 106 Parenteral administration form
  • 38.5 g of compound 2 are dissolved in 1 liter of water for injections at room temperature and then adjusted to isotonic conditions by adding anhydrous glucose for injections.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivate, sowie Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln und Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen.

Description

Substituierte 1 ,2.3.4-Tetrahvdrochinolin-2-carbonsäurederivate
Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2- carbonsäurederivate, sowie Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln und Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen.
Die Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände hat in der Medizin eine große Bedeutung. Es besteht ein weltweiter Bedarf an gut wirksamen Schmerztherapien für eine patientengerechte und zielorientierte Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände, wobei hierunter die erfolgreiche und zufriedenstellende Schmerzbehandlung für den Patienten zu verstehen ist. Dies zeigt sich in der großen Anzahl von wissenschaftlichen Arbeiten, die auf dem Gebiet der angewandten Analgetik bzw. der Grundlagenforschung zur Nociception in letzter Zeit erschienen sind.
Klassische Opioide wie Morphin sind bei der Therapie starker bis stärkster Schmerzen gut wirksam. Ihr Einsatz wird jedoch durch die bekannten Nebenwirkungen z.B. Atemdepression, Erbrechen, Sedierung, Obstipation und Toleranzentwicklung limitiert. Außerdem sind sie bei neuropathischen oder inzidentiellen Schmerzen, unter denen insbesondere Tumorpatienten leiden, weniger wirksam.
Opioide entfalten ihre analgetische Wirkung durch Bindung an membranständige Rezeptoren, die zur Familie der sogenannten G-Protein- gekoppelten Rezeptoren gehören. Die biochemische und pharmakoiogische Charakterisierung von Subtypen dieser Rezeptoren hat nun die Hoffnung geweckt, daß subtypenspezifische Opioide über ein anderes Wirkungs- /Nebenwirkungsprofil als z.B. Morphin verfügen. Weitere pharmakoiogische Untersuchungen haben inzwischen die Existenz mehrerer Subtypen dieser Opioidrezeptoren (μ1? μ2, κls κ2, κ3, δι und δ2) wahrscheinlich gemacht.
Daneben gibt es weitere Rezeptoren und lonenkanäle, die wesentlich an dem System der Schmerzentstehung und Schmerzweiterleitung beteiligt sind. Besonders wichtig ist dabei der NMDA-Ionenkanal: Über ihn läuft ein wesentlicher Teil der Komunikation von Synapsen ab. Durch diesen Kanal wird der Caicium-Ionenaustausch zwischen neuronaler Zelle und seiner Umgebung gesteuert.
Kenntnisse über die physiologische Bedeutung von lonenkanal-selektiven Substanzen sind durch die Entwicklung der patch-clamp-Technik gewonnen worden. So läßt sich eindeutig die Wirkung von NMDA-Antagonisten auf den Einfluß von Calcium-Ionen in das Zellinnere nachweisen. Es stellte sich auch dabei heraus, daß diese Substanzen über ein eigenständiges antinociceptives Potential verfügen (z.B. Ketamin). Wichtig dabei ist, daß der Wirkmechanismus ein ganz anderer ist, wie beispielsweise bei den Opiaten, denn durch NMDA-Antagonisten wird direkt in den entscheidenden Calciumhaushalt der Zellen bei der Schmerzweiterleitung eingegriffen. Daher besteht erstmalig die Möglichkeit, die Behandlung von neuropathischen Schmerzformen erfolgreich durchzuführen.
Verschiedene NMDA-Antagonisten, wobei es sich in diesem Falle um Tetrahydrochinolinderivate handelte, wurden bereits in den Artikeln J. Med. Chem. (1992) 35, 1954-1968, J. Med. Chem. (1992) 35, 1942-1953 und Med. Chem. Res. (1991) 1; 64-73 sowie den Patentanmeldungen EP 386 839, WO 97/12879 A1 , WO 98/07704 A1 und WO 98/42673 A1 beschrieben. Dabei wurde insbesondere in den Patentanmeldungen eine Vielzähl von möglichen Indikationen angegeben, unter anderen auch die Schmerztherapie. Die Wirksamkeit und Verwendbarkeit dieser Substanzen ist allerdings weiter offen, so daß hier ein Bedarf nach weiteren Substanzen besteht. Eine der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe bestand darin, analgetisch wirksame Substanzen, insbesondere NMDA-Antagonisten, zur Verfügung zu stellen, die sich zur Schmerztherapie - insbesondere auch chronischer und neuropathischer Schmerzen - eignen. Darüber hinaus sollten diese Substanzen möglichst wenig Nebenwirkungen wie z.B. Übelkeit, Erbrechen, Abhängigkeit, Atemdepression oder Obstipation aufweisen.
Entsprechend sind Gegenstand der Erfindung substituierte 1 ,2,3,4- Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivate der allgemeinen Formel I, in Form ihrer Razemate; Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen ihrer Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; ihrer Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren,
Figure imgf000005_0001
worin
entweder
R1 und R2 zusammen jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert,
-(CH2)n- mit n= 3-10, -CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH2 _CH2-,
Figure imgf000006_0001
-O-CH2-CH2-,
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000006_0003
bilden,
R3 ausgewählt ist aus
H; C Ci8-Alkyl, C2-Cι8-Alkenyl oder C2-Cι8-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch N, S oder O ersetzt ist; Alkylaryl oder Alkylheteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
sgewählt ist aus
R4a oder ZR4a mit Z = Cι-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-
Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, mit R a ausgewählt aus
H; CrCi2-Alkyl, C2-Cι2-Alkenyl oder C2-Cι2-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
C(O)R9, C(O)OR9, C(S)R9, C(S)OR9 bzw. S(O2)R9 mit R9 ausgewählt aus H; Cι-C10-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2-Cι0-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8- Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein
C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist; Alkylaryl oder Alkylheteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, insbesondere Phenethyl, 1-Adamantyl, 2-Adamantyl, 1-Naphthyl oder 2-Napthyl 2-,3- oder 4- Pyridyl; Thiazolyl;
SR10 mit R10 ausgewählt aus
Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert,
C(0)NR11R12, C(O)NR11NR12R13, C(NR11)NR12R13,
C(S)NR11R12 oder C(S)NR11NR12R13, wobei R11, R12 und R13 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
H; Ci-Ciβ-Alkyl, C2-Cι8-Alkenyl oder C2-Cι8-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-
Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist, Alkylaryl oder Alkylheteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
R5, R6, R7 und R8 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
H, F, Cl, Br, I, CN, NO2; C C10-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2-C10- Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
OR14, OC(O)R14, OC(S)R14, C(O)R14, C(0)OR14, C(S)R14, C(S)OR14, SR14, S(O)R14 bzw. S(O2)R14, wobei R14 ausgewählt ist aus H; Cι-Cιo-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2-Cι0-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist; Alkylaryl oder Alkylheteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
NR15R16, NR15C(O)R16, C(NR15)NR16R17 NR15C(S)R16, C(S)NR15R16 oder C(S)NR15NR16R17 oder S(O2)NR15R16, wobei R15, R16 und R17 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, O; Ci-Ciβ-Alkyl, C2-Cι8-Alkenyl oder C2-Cι8-Alkinyl. jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Cs-Cs-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist, Alkylaryl oder Alkylheteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
oder
R15 und R16 oder R16 und R17 zusammen ein C3-C8-
Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert.bilden, bzw. einen entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C- Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist; oder R5 und R6, R6 und R7 oder R7 und R8 gemeinsam
=CR18-CH=CH-CH= oder =CH-CR18=CH-CH= bilden, mit R18 ausgewählt aus
H, F, Cl, Br, I, OH oder Crdo-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2- C-io-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
, mit der Maßgabe, daß,
Figure imgf000010_0001
wenn R1 und R2 zusammen -CH=CH-CH2- oder bilden und R3 (-)p-Menthan-3-ol, insbesondere Menthol oder
Borneol, entspricht, nicht gleichzeitig R7 = Cl und R5, R6 und R8 = H sind,
wenn R1 und R2 zusammen -CH=CH-CH2- bilden und R3 CH3 entspricht, nicht gleichzeitig R7 = H, Cl oder OCH3 und R5, R6 und
R8 = H sind,
wenn R1b und R2a zusammen -CH=CH-CH2- bilden und R3 H entspricht, nicht gleichzeitig R7 = OCH3 oder C(O)NH2 und R5, R6 und R8 = H, R5 und R7 = CH3 und R6 und R8 = H oder R5 = OCH3 und R6, R7 und R8 = H sind,
wenn R1b und R2a zusammen
Figure imgf000010_0002
oder -O-CH -CH2- bilden und R3 C2H5 entspricht, nicht gleichzeitig R7 = H, Cl, CH3, OCH3 oder NO2 und R5, R6 und R8 = H oder R5 = NO2 und R6, R7 und R8 = H sind;
oder R1 ausgewählt ist aus
Cι-Cιo-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist; Alkylaryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
OR19, SR19, SO2R19 mit R19 ausgewählt aus d-Cio-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2-Cι0-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist; Alkylaryl, Aryl, Alkylheteroaryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
R2 ausgewählt ist aus
H; CrCio-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Phenyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; wobei, wenn R2 Phenyl ist, R1 Aryl, O-Aryl oder S-Aryl sein muß,
R3 ausgewählt ist aus
H; Ci-Cis-Alkyl, C2-Cι8-Alkenyl oder C2-Cι8-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch N, S oder O ersetzt ist; Alkylaryl oder Alkylheteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
sgewählt ist aus R4a oder ZR4a mit Z = Cι-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-
Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, mit R4a ausgewählt aus
H; CrCi2-Alkyl, C2-Cι2-Alkenyl oder C2-Cι2-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Cs-Cs-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
C(O)R9, C(O)OR9, C(S)R9, C(S)OR9 bzw. S(O2)R9 mit R9 ausgewählt aus H; d-Cio-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2-Cι0-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8- Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein
C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist; Alkylaryl oder Alkylheteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, insbesondere Phenethyl, 1-Adamantyl,
2-Adamantyl, 1-Naphthyl oder 2-Napthyl 2-,3- oder 4- Pyridyl; Thiazolyl; SR10 mit R10 ausgewählt aus
Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert,
C(O)NR11R12, C(O)NR11NR12R13, C(NR11)NR12R13,
C(S)NR11R12 oder C(S)NR11NR12R13, wobei R11, R12 und R13 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
H; Cι-Ci8-Alkyl, C2-C18-Alkenyl oder C2-Cι8-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-
Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist, Alkylaryl oder Alkylheteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
R5, R6, R7 und R8 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
H, F, Cl, Br, I, CN, NO2; Cι-Cι0-Alkyl, C2-C10-Alkenyl oder C2-C10- Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
OR14, OC(O)R14, OC(S)R14, C(O)R14, C(O)OR14, C(S)R14, C(S)OR14, SR14, S(O)R14 bzw. S(O2)R14, wobei R14 ausgewählt ist aus
H; CrC10-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2-C 0-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist; Alkylaryl oder Alkylheteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
NR15R16, NR15C(O)R16, C(NR15)NR16R17 NR15C(S)R16, C(S)NR15R16 oder C(S)NR15NR16R17 oder S(02)NR15R16, wobei R15, R16 und R17 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, O; Ci-Cis-Alkyl, C2-C18-Alkenyl oder C2-Cι8-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Cs-Cs-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist, Alkylaryl oder Alkylheteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
oder
R15 und R16 oder R16 und R17 zusammen ein C3-C8-
Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert.bilden, bzw. einen entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C- Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist; oder
R5 und R6, R6 und R7 oder R7 und R8 gemeinsam =CR18-CH=CH-CH= oder =CH-CR18=CH-CH= bilden, mit R18 ausgewählt aus H, F, Cl, Br, I, OH oder Cι-C10-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2- Cio-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
, mit der Maßgabe, daß,
wenn R4, R6, R7 und R8 = H,
• nicht gleichzeitig R1 = CH3, R3 = H oder CH3 und R2 und R5 = H sind;
• nicht gleichzeitig R1 unsubstituiertes Phenyl, R3 = C2H5 und R2 und R5 = H sind;
wenn R4, R5, R6 und R8 = H,
• nicht gleichzeitig R1 = S-Phenyl, R2 = H, R7 = Cl und R3 = CH3 sind; oder • nicht gleichzeitig R1 = -S-2-Pyridinyl, R2 = CH3, R7 = OCH3 und R3 =
-CH3-CH=CH2 sind; oder
wenn R2, R4, R5 und R7 = H und R6 und R8 = Cl,
• nicht gleichzeitig R1 = Dioxalan und R3 = -CH2-CH2-OH sind.
Die erfindungsgemäßen 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivate sind NMDA-Antagonisten, die selektiv an der Glycin-Bindungsstelle angreifen, und zeigen auch eine deutliche analgetische Wirkung.
Dabei versteht man im Zusammenhang mit Alkyl, Alkenyl, Alkinyl und Cycloalkyl bzw. dem „entsprechenden Heterocyclus" unter dem Begriff substituiert im Sinne dieser Erfindung die Substitution eines Wasserstoffrestes durch F, Cl, Br, I, NH2, SH oder OH, wobei unter mehrfach substituierten Resten Reste zu verstehen sind, die sowohl an verschiedenen als auch an gleichen Atomen mehrfach substituiert sind, beispielsweise dreifach am gleichen C-Atom wie im Falle von CF3 oder an verschiedenen Stellen wie im Falle von -CH(OH)-CH=CH-CHCI2. Weiter bedeutet -C(O)-
o
II
-c-
, was auch für -C(S)- oder -S(O)- bzw. -S(O2)- gilt.
Der Ausdruck „Cι-C8-Alkyl" bzw. „C Cιo-Alkyl" bedeutet im Sinne dieser Erfindung Kohlenwasserstoffe mit 1 bis 8 bzw. 10 Kohlenstoffatomen. Bespielhaft seien Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butan, sek-Butyl, tert- Butyl, n-Pentan, Neopentyl, n-Hexan, n-Heptan, n-Octan, n-Nonan oder n- Decan genannt
Der Ausdruck „Cι-Cι8-Alkyl" bedeutet im Sinne dieser Erfindung Kohlenwasserstoffe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butan, sek-Butyl, tert-Butyl, n-Pentan, Neopentyl, n-Butan, sek-Butyl, tert-Butyl, n-Hexan, n-Heptan, n-Octan, n- Nonan, n-Decan, n-Undecan, n-Dodecan, n-Dodecan, n-Tridecan, n- Tetradecan, n-Pentadecan, n-Hexadecan, n-Heptadecan oder n-Octadecan unsubstituiert oder ein oder mehrfach substituiert genannt.
Der Ausdruck „C2-Cιo-Alkenyl" bzw. „C2-Cι0-Alkinyl" oder „C2-Cι8-Alkenyl" bzw. „C2-Ci8-Alkinyl" bedeutet im Sinne dieser Erfindung Kohlenwasserstoffe mit 2 bis 8 bzw. 2 bis 18 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft genannt seien Methenyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl, Heptenyl, Octenyl unsubstituiert oder ein oder mehrfach substituiert bzw. Methinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl, Heptinyl, Octinyl unsubstituiert oder ein oder mehrfach substituiert.
Der Ausdruck C3-C7-Cycloalkyl bedeutet im Sinne dieser Erfindung cyclische Kohlenwasserstoffe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl oder Cycloheptenyl gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein oder mehrfach substituiert genannt. Dabei versteht man im Sinne der Erfindung unter einem einem „entsprechenden Heterocyclus" ein C3-C7-Cycloalkyl, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist. Beispielhaft seien hierfür Pyrrolidin, Pyran, Thiolan, Piperidin oder Tetrahydrofuran aufgeführt.
Der Ausdruck „Aryl" bedeutet im Sinne dieser Erfindung Phenyle, Naphthyle oder Anthracenyle. Die Aryl-Reste können auch mit weiteren Ringen kondensiert sein.
Der Ausdruck „Heteroaryl" bedeutet im Sinne dieser Erfindung gegebenenfalls mit einem ankondensierten Ringsystem versehene, aromatische Verbindungen, die wenigstens ein Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel enthalten. In dieser Gruppe seien beispielhaft Thiophen, Furan, Pyrrol, Pyridin, Pyrimidin, Chinolin, Isochinolin, Phtlalazin oder Chinazolin aufgeführt.
Der Ausdruck „Alkylaryl" bzw. „Alkylheteroaryl" bedeutet im Sinne dieser Erfindung mindestens mit C-i-Cβ-Alkylen substituierte Aryle bzw. Heteroaryle, wobei die Ausdrücke Aryl, Heteroaryl und Alkyl die gleiche Bedeutung haben wie oben, in denen die Bindung über den Alkylrest erfolgt.
In Bezug auf „Aryl", „Alkylaryl", „Heteroaryl" oder „Alkylheteroaryl" versteht man im Sinne dieser Erfindung unter ein- oder mehrfach substituiert die Substitution des Ringsystems mit F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, CF3; =O oder =S; ein- oder mehrfach substituiertem oder unsubstituiertem CrCδ-Alkyl, Ci-Cβ- Alkoxy, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl; Phenyl oder Benzyl; oder Dioxolyl; an einem oder verschiedenen Atomen.
Unter dem Begriff des mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildeten Salzes versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid. Ein besonders bevorzugter Gegenstand der Anmeldung sind erfindungsgemäße substituierte 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2- carbonsäurederivate gemäß Formel I, in denen R4 ausgewählt ist aus
H; Cι-Cιo-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2-Cιo-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
C(0)R9 mit R9 ausgewählt aus
H; d-Cio-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2-Cι0-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, insbesondere Phenethyl, 1-Adamantyl, 2- Adamantyl, 1-Naphthyl oder 2-Napthyl 2-,3- oder 4-Pyridyl; Thiazolyl.
Dabei sind besonders bevorzugt erfindungsgemäße substituierte 1 ,2,3,4- Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivate gemäß Formel I, in denen R4 ausgewählt ist aus
H; C1-C10- Alkyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Phenyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; vorzugsweise H, CH3 oder C2H5, insbesondere H.
Ein bevorzugter Gegenstand der Anmeldung sind erfindungsgemäße substituierte 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivate gemäß Formel I, in denen R3 ausgewählt ist aus
H; CrCio-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2-Cι0-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch N oder O ersetzt ist; Alkylaryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert
Dabei sind besonders bevorzugt erfindungsgemäße substituierte 1 ,2,3,4- Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivate gemäß Formel I, in denen R3 ausgewäht ist aus
H; Cι-C4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Phenyl, Benzyl, oder Phenethyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, vorzugsweise H, CH3 oder C2H5, insbesondere H.
Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße substituierte 1 ,2,3,4- Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivate gemäß Formel I, in denen R1 und R2 zusammen
-O-CH2-CH2-, (-CH2-)n mit n=3-6, vorzugsweise 3 oder 6, -CH=CH-CH2-
Figure imgf000019_0001
oder , vorzugsweise
CH=CH-CH2- oder -CH=CH-CH2-CH2-, insbesondere -CH=CH-CH2-,
bilden. Ein weiterer bevorzugter Gegenstand sind substituierte 1,2,3,4- Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivate gemäß Formel I, in denen R1 ausgewählt ist aus
Phenyl, Naphtyl oder Anthracenyl, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; OR19 oder SR19 mit R19 ausgewählt aus
Ci-Cβ-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
vorzugsweise Anthracenyl, Naphthyl oder insbesondere Phenyl, unsubstituiert oder ein oder mehrfach substituiert mit einem
Substituenten ausgewählt aus:
F, Cl, Br. I, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Methyl, Ethyl, Propyl (n- Propyl, i-Propyl), Butyl (n- Butyl, i-Butyl, t- Butyl), Carboxy, Nitro, Benzyloxy, Phenyl, Hydroxy, Phenoxy, Trifluormethyl, Dioxolyl oder SCH3 oder OR19 oder SR19 mit R19 ausgewählt aus
C1-C4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-
Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
insbesondere Phenyl, Naphtyl und Antracenyl unsubstituiert; O- Hydroxyethyl, Ethoxynaphtyl, 4-Hydroxy-3Methoxyphenyl, 4- Propoxyphenyl, 2,3,4-Trimethylphenyl, 2,4,5-Trimethoxyphenyl,
SCH3l 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlor-phenyl, 2- Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Bromphenyl, 3- Bromphenyl, 4-Bromphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 4-Carboxyphenyl, 3-Nitrophenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 3,4- Dimethoxyphenyl, 4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl, 3-Methyl- phenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Biphenyl, 4-Methylphenyl, 4- Ethoxyphenyl, 2-Methyl-phenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 2,6-Dimethyl- phenyl, 4-Hydroxy-3-methoxyphenyl, 4-Methylhydroxyphenyl, 4-
Hydroxyphenyl, 4-Phenoxyphenyl, 4-Nitrophenyl, 4-Chlor- methylphenyl, 4-tert-Butylphenyl, 3,5-Bis(Trifluormethyl)phenyl, 4- Acetoxy-phenyl, 4-Cyanophenyl, 2-Methoxyphenyl, 2,6- Difluorphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4- Trifluormethyl-phenyl, 3-Methoxyphenyl, 2-, 3- oder 4-
Benzyloxyphenyl, S-Phenyl oder 6-Chlor-benzo[1 ,3]dioxol-5-yl.
Dabei ist ein weiterer bevorzugter Gegenstand der Anmeldung erfindungsgemäße substituierte 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2- carbonsäurederivate gemäß Formel I, in denen R2 ausgewählt ist aus
H; CrC4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Phenyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, vorzugsweise H, Phenyl, unsubstituiert; 4-Methoxyphenyl oder CH3, insbesondere H.
Ein bevorzugter Gegenstand der Anmeldung sind erfindungsgemäße substituierte 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivate gemäß Formel I, in denen R5, R6, R7 und R8 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
H, F, Cl, Br, I, CN, NO2; d-do-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2-do- Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
OR14, C(O)R14, C(O)OR14 oder SR14, wobei R14 ausgewählt ist aus
H; Crdo-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2-Cιo-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist; Alkylaryl oder Alkylheteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder
Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
NR15R16, NR15C(O)R16, wobei R15 und R16 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
H, O; Cι-Cιo-Alkyl, C2-Cιo-Alkenyl oder C2-Cιo-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert.
Dabei sind besonders bevorzugt erfindungsgemäße substituierte 1 ,2,3,4- Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivate gemäß Formel I, in denen R5, R6, R7 und R8 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
H, F, Cl, Br, I, CN, NO2; d-Ce-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2- C6-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
OR14, C(O)R14, C(O)OR14 oder SR14, wobei R14 ausgewählt ist aus H; CrC4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert,
vorzugsweise R5, R6, R7 und R8 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
H, F, Cl, Br, I, CN; Cι-C4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; OR14 oder SR14, mit R14 ausgewählt aus d-d-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert,
insbesondere R5, R6, R7 und R8 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
H, F, Cl, Br, I, CN; CH3, CF3, t-Butyl, i-Butyl, -OCH3, -OCF3, - SCH3, -O-Phenyl.
Dabei sind ganz besonders erfindungsgemäße substituierte 1 ,2,3,4- Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivate gemäß Formel I bevorzugt, in denen
R5, R6 und R8 H sowie R7 Cl oder
R5 und R7 H sowie R6 und R8 Cl bedeuten.
Bevorzugte Gegenstände sind insbesondere die folgenden erfindungsgemäßen substituierten 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2- carbonsäurederivate:
7,9-Dichlor-3a,4,5,9b-tetrahydro-3H-cyclopenta[c]chinolin-4- carbonsäureethylester,
7,9-Dichlor-3a,4,5,9b-tetrahydro-3H-cyclopenta[c]chinolin-4- carbonsäure,
8-Chlor-3a,4,5,9b-tetrahydro-3H-cyclopenta[c]chinolin-4- carbonsäureethylester, 8-Chlor-3a,4,5,9b-tetrahydro-3H-cyclo-penta[c]chinolin-4-carbonsäure,
6-Chlor-4-phenyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure-ethylester,
2-Phenoxy-5,6a,11 ,11a-tetrahydro-6H-inden[1 ,2-c]chinolin-6- carbonsäure-ethylester,
6-Chlor-4-(3-fluor-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester,
5,7-Dichlor-4-(3-fluor-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester,
6-Chlor-7-trifluormethyl-4-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-1, 2,3,4- tetrahydrochinolin-2-carbonsäure,
4-(2-Hydroxy-ethoxy)-6-trifluormethoxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure
5,7-Dichlor-4-naphthalen-2-yl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester,
1 ,3-Dichlor-5,6,6a,7,8, 12b-hexahydrobenzo[k]phenanthridin-6- carbonsäure-ethylester,
6-lod-4-(4-methoxy-phenyl)-3-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure
5,7-Dichlor-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester,
5,7-Dichlor-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure,
5,7-Dichlor-4-o-tolyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäureethylester, 5,7-Dichlor-4-m-tolyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäureester,
5,7-Dichlor-4-m-tolyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure,
5,7-Dichlor-4-p-tolyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäureethylester,
5,7-Dichlor-4-p-tolyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure,
5,7-Dichlor-4-(2,-4-dimethyl-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure-ethylester,
5,7-Dichlor-4-(2,4-dimethyl-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure,
5,7-Dichlor-4-(2,5-dimethyl-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure-ethylester,
5,7-Dichlor-4-(3,5-dimethyl-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinoiin-2- carbonsäure-ethylester,
4-(4-tert-Butyl-phenyl)-5,7-dichlor-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester,
5,7-Dichlor-4-(2-fluor-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester,
5,7-Dichlor-4-(2-fluor-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure,
5,7-Dichlor-4-(3-fluor-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester,
5,7-Dichlor-4-(3-fluor-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure, 5,7-Dichlor-4-(4-fluor-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester,
5,7-Dichlor-4-(4-fluor-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure,
5,7-Dichlor-4-(2-chlor-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure,
5,7-Dichlor-4-(2-chlor-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester,
5,7-Dichlor-4-(3-chlor-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester,
5,7-Dichlor-4-(4-chlor-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure,
5,7-Dichlor-4-(2-brom-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester,
5,7-Dichlor-4-(3-brom-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester,
5,7-Dichlor-4-(3-brom-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure,
5,7-Dichlor-4-(4-brom-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester,
5,7-Dichlor-4-(4-brom-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure,
5,7-Dichlor-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure-ethylester, 5,7-Dichlor-3-methyl-4-phenyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure-ethylester,
5,7-Dichlor-4-(4-methoxy-phenyl)-3-phenyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure-ethylester,
5,7-Dichlor-3,4-bis(4-methoxy-phenyl)-3-methyl-1 , 2,3,4- tetrahydrochinolin-2-carbon-säureethylester,
5,7-Dichlor-4-(4-methoxy-phenyl)-3-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbosäure-ethylester,
5,7-Dichlor-4-(3,4-methoxy-phenyl)-3-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin- 2-carbon-säureethylester,
5,7-Dichlor-3-methyl-4-(2,4,5-trimethoxy-phenyl)-1 , 2,3,4- tetrahydrochinolin-2-carbon-säureethylester,
6-Chlor-4-o-tolyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäureethyleester,
6-Chlor-4-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester,
6-Chlor-4-(3-fluor-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester,
6-Chlor-4-(4-fluor-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester,
6-Chlor-4-(2-chlor-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester, 6-Chlor-4-(4-chlor-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester,
6-Chlor-4-(2-brom-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester,
6-Chlor-4-(3-brom-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester,
6-Chlor-4-(4-brom-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester,
6-Chlor-4-(4-trifluormethyl-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure-ethylester,
6-Chlor-4-(2-methoxyphenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester,
7,9-Dichlor-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-1H-cyclopenta[c]chinolin-4- carbonsäure-ethylester,
1 ,3-Dichlor-7,10-methano-5,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydrophenanthridin- 6-carbon-säureethylester,
5,6a,7, 11 b-Tetrahydro-6H-indeno-[2, 1 -c]chinolin-6- carbonsäureethylester
10,12-Dichlor-6b,7,8,12b-tetrahydro-8-azabenzo[/]fluoranthren-7- carbonsäureethyl-ester,
1 ,3-Dichlor-5,6,6a,11a-tetrahydro-11-oxa-5-aza-benzo[a]fluoren-6- carbonsäureethyl-ester, 1 ,3-Dichlor-5,6,6a,11a-tetrahydro-11-thia-5-aza-benzo[a]fluoren-6- carbonsäureethyl-ester,
7,8-Dichlor-4-(2-chlor-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure
6-Cyano-4-(2,3,4-trimethoxy-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure
6,8,9-Trichlor-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-furo[3,2-c]chinolin-4- carbonsäure
8-Methoxy-4-(4-methoxy-phenyl)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure
5,6,8-Trichlor-4-(4-hydroxy-phenyl)-3-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-
2-carbonsäure
4-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-8-iod-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure
6-lod-4-(4-methylsulfanyl-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure
4-(4-Ethoxy-3-methoxy-phenyl)-6-phenoxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure
4-(2-Ethoxy-naphthalen-1-yl)-6-iod-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure
8-Chlor-4-(4-propoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure
4-(2,4-Dimethoxy-3-methylphenyl)-6-phenoxy-1, 2,3,4- tetrahydrochinolin-2-carbonsäure 2-Trifluormethoxy-5,6,6a,7,8,9, 10,11,12,12a-decahydro-5-aza- cycloocta[a]naphthalen-6-carbonsäure ethyl ester
6-sec-Butyl-4-(6-chlor-benzo[1 ,3]dioxol-5-yl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-
2-carbonsäure ethyl ester
4-Anthracen-9-yl-6-chlor-8-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure
6-sec-Butyl-4-naphthalen-1-yl-1234-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure
4-(4-Hydroxy-phenyl)-3-methyl-8-phenoxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure
8-Chlor-6-fluor-4-naphthalen-2-yl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure
4-(4-Methoxy-phenyl)-3-methyl-6-phenoxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure
6-Chlor-8-fluor-4-m-tolyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure
8-Chlor-6-fluor-4-m-tolyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure
4-(4-Brom-phenyl)-6-chlor-8-fluor-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure
7,8-Dichlor-4-(2,4-dimethyl-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure
6-Chlor-4-(4-chlor-phenyl)-7-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure 2-Cyano-5,6a,7, 11 b-tetrahydro-6H-indeno[2, 1 -c]chinolin-6- carbonsäureethy ester
4-(2-Chlor-phenyl)-6-cyano-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure
6-Brom-8-chlor-3-methyl-4-phenyl-1234-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure ethyl ester
6-Brom-8-chlor-4-(2,4-dimethyl-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure
6-Brom-4-(2-bromphenyl)-8-chlor-1234-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure
4-(4-Hydroxy-3-methoxy-phenyl)-3-methyl-6-methylsulfanyl-1, 2,3,4- tetrahydrochinolin-2-carbonsäure
6-Cyano-3,4-bis-(4-methoxy-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure
8-Chlor-6-fluor-34-bis-(4-methoxy-phenyl)-1234-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure ethyl ester
4-(4-Benzyloxy-3-methoxy-phenyl)-6-tert-butyl-1234-tetrahydrochinolin-
2-carbonsäure ethyl ester
5,7-Dichlor-4-(4-chlor-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure
5,7-Dichlor-4-(3-chlor-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure
5,7-Dichlor-4-(4-chlor-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure 1 ,3-Dichlor-5,6,6a,7,8,12b-hexahydro-benzo[k]phenanthridine-6- carbonsäure
1 ,3-Dichlor-5,6a,7,11b-tetrahydro-6H-indeno[2,1-c]chinolin-6- carbonsäure
5,7-Dichlor-4-(3,5-dimethyl-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure.
Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße substituierte 1,2,3,4- Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivate in Form ihrer Hydrochlorid-Salze.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind auch Verfahren zur Herstellung erfindungsgemäßer substituierter 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2- carbonsäurederivate.
In der Literatur sind verschiedene Verfahren zur Darstellung von
Tetrahydrochinolinen beschrieben: • ein Festphasen-Ansatz (WO 98/34111 ),
• mehrstufige Prozessführungen (WO 98/42673; Bioorganic and Medicinal Chemistry Lettetters Vol. 2, S. 371, 1992; Journal of Heterocyclic Chemistry Vol. 25, S. 1831, 1988; Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions I (1989), Seite 2245) oder • ein Lewis-Säure-katalysiertes "Eintopf-Verfahren (Journal of the Chemical Society, Chemical Communications, 1999, S. 651 ; Journal of the American Chemical Society, Vol. 118, S. 8977, 1996).
Alle diese Verfahren weisen aber klar einige Nachteile auf.
Abweichend von diesen ist das hier beschriebene sog. Grundverfahren ein Trifluoressigsäure vermitteltes - vorzugsweise "Eintopf- Verfahren, bei dem je eine aromatische Amin-, Aldehyd- und elektronenreiche Olefinkomponente miteinander reagieren. Zunächst werden in dem Grundverfahren substituierte 1 ,2,3,4- Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivate gemäß Formel I mit R4 = H, während die anderen Reste eine der bereits genannten Bedeutungen haben, hergestellt. Dabei werden Aniline gemäß Formel II, in denen R5, R6, R7 und R8 eine der bereits angegebenen Bedeutungen haben,
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II III IV
mit Glyoxalsäureester gemäß Formel III und Olefinen gemäß IV, in denen R1 und R2 eine der bereits angegebenen Bedeutungen haben, mit Trifluoressigsäure zwischen 0°C und 100°C umgesetzt werden. Dabei ist es bevorzugt, daß die Reaktionsdauer 0.25 - 12 h, vorzugsweise maximal 2h, beträgt, die Reaktion bevorzugt bei Temperatur zwischen 20 und 40°C, vorzugsweise Raumtemperatur, erfolgt und/oder die Reaktion eine Eintopfreaktion ist.
Ein entscheidender Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens ist, daß das Verfahren gemäß einer Dominoreaktion (Iminbildung und nachgeschaltete Aza-Diels-Alder-Reaktion) sehr selektiv bei zudem guten Ausbeuten zu den gewünschten Systemen führt.
Ohne einen Knüpfungs- bzw. Abspaltungsschritt durchführen zu müssen, wie im Falle des solid phase-Ansatzes, ferner ohne Aufreinigung der Zwischenstufen - wie im Falle der beschriebenen Lösungschemie - unterscheidet sich das erfindungsgemäße Verfahren neben seiner einfachen Durchführbarkeit ferner durch seine Aufreinigungmethode. Durch mehrmaliges Waschen mit unpolaren Lösungsmitteln, wie beispielsweise n- Hexan lassen sich größtenteils die Produkte in hoher Reinheit erhalten. Anderenfalls gelingt ihre Aufreinigung mittels Säulenchromatographie. Insbesondere lassen sich Verbindungen der Formel I durch die Waschprozesse mit unpolaren Lösungsmitteln - wie beispielsweise rtHexan - oder durch Kristallisation ihrer Salze, beispielsweise der Hydrochloride, diastereomerenrein erhalten.
Die meisten der hier eingesetzten Reagenzien, insbesondere nach Formel II, III und IV sind käuflich zu erwerben oder können durch einfache, dem Fachmann bekannte Syntheseschritte hergestellt werden.
Im Anschluß an das Grundverfahren können in Folgereaktionen die gemäß dem Grundverfahren entstandenen Produkte gemäß dem Fachmann bekannter Vorgehensweise zu erfindungsgemäßen Folgeprodukten gemäß Formel I umgesetzt werden, wobei zunächst der Wasserstoff an R4 substituiert wird.
So kann, wenn das Produkt substituierte 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2- carbonsäurederivate gemäß Formel I mit R4 = Alkylformyl, Acyl, Sulfenyl und Sulfonyl sein sollen, nach Ablauf der Grundreaktion das Reaktionsprodukt mit entsprechenden Chlor- oder Fluorformiaten, Säurechloriden, Sulfenylchloriden und Sulfonylchloriden in Gegenwart einer Base, vorzugsweise Triethylamin, Pyridin oder NaOH in Wasser, Dioxan-Wasser- oder THF-Wasser-Gemischen bei einer Temperatur zwischen 0-20°C umgesetzt werden (J. Org. Chem. 1989, 54, 5574-5580).
Ebenso kann, wenn das Produkt substituierte 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2- carbonsäurederivate gemäß Formel I mit R4 = CSNR17 sein sollen, nach Ablauf der Grundreaktion das Reaktionsprodukt mit einem Thionierungsreagenz, vorzugsweise Lawessons Reagenz (2,4-Bis(4- methoxyphenyl)-2,4-dithioxo-1 ,3,2,4-dithiaphosph-etan), in organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise THF oder Toluol bei einer Temperatur von 30- 50°C umgesetzt werden.
Oder es kann, wenn das Produkt substituierte 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2- carbonsäurederivate gemäß Formel I mit R4 = C(O)N13R14 oder C(S)N13N14 sein sollen, nach Ablauf der Grundreaktion das Reaktionsprodukt mit Kaliumcyanat oder Kaliumisothiocyanat in Wasser bei Temperaturen bis zu 100°C bzw. mit organischen Isocyanaten oder Isothiocyanaten in Alkoholen, vorzugsweise Methanol, Ethanol oder Isopropanol bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur, umgesetzt werden.
Weiter kann, wenn das Produkt substituierte 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2- carbonsäurederivate gemäß Formel I mit R4 = C(NR13)NR14R15 sein sollen, nach Ablauf der Grundreaktion das Reaktionsprodukt unter alkalischen Bedingungen mit O-Methylisoharnstoffen oder S-Methylisothio-harnstoffen bei Temperaturen von 20-50°C, vorzugsweise ethanolische oder methanolische NaOH oder KOH umgesetzt werden.
Weiter kann auch, wenn das Produkt substituierte 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin- 2-carbonsäurederivate gemäß Formel I mit R4 = C(O)NR13R14 sein sollen, nach Ablauf der Grundreaktion das Reaktionsprodukt in Wasser/Eisessig bei 30-60°C mit Propanon-2-semicarbazon umgesetzt werden.
Ebenso kann, wenn das Produkt substituierte 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2- carbonsäurederivate gemäß Formel I mit R4 = C(S)NR13R14 sein sollen, nach Ablauf der Grundreaktion das Reaktionsprodukt in Wasser/NaOH bei 30- 60°C mit CS2 und Hydrazinen umgesetzt werden.
Als letzte hier zu nennende Möglichkeit kann, wenn das Produkt substituierte 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivate gemäß Formel I mit R4 = Alkyl, Benzyl oder Phenethyl sein sollen, nach Ablauf der Grundreaktion das Reaktionsprodukt mit einem entsprechenden Alkylierungshalogenid, Benzylhalogenid oder Phenethylhalogenid und einer geeigneten Base, vorzugsweise Natriumhydrid oder Kalium-tert-butylat, in einem Lösungsmittel, beispielsweise Ethanol zwischen 0 und 100°C umgesetzt wird (J. Org. Chem. 1947, 12, 760; Zh. Obshch. Khim 1942, 12, 418.
Es kann auch günstig sein, zur Herstellung substituierter 1 ,2,3,4- Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivate gemäß Formel I mit R3 = H für das Grundverfahren Ausgangsprodukte gemäß Formel III zu verwenden, in denen R3 ≠ H und R3 vorzugsweise Alkyl, insbesondere CH3 und C2Hs sind, einzusetzen. Nach dem Grundverfahren und auch den möglicherweise daran anschließenden Folgereaktionen wird das Reaktionsprodukt mit einer entsprechenden Base, vorzugsweise mit 6N NaOH in Ethanol, bei Temperaturen zwischen O-100 °C verseift (Organikum, 1990, S. 418).
Unter vielen der genannten Reaktionsbedingungen können OH- SH und NH2- Gruppen möglicherweise unerwünschte Nebenreaktionen eingehen. Es ist daher bevorzugt, diese mit Schutzgruppen zu versehen oder im Falle von NH2 durch NO2 zu ersetzen und vor der Aufreinigung des Endprodukts die Schutzgruppe abzuspalten, bzw. die NO2-Gruppe zu reduzieren. Ein weiterer Gegenstand der Anmeldung ist daher eine Abwandlung der oben beschriebenen Verfahrens, bei dem in den Ausgangsverbindungen mindestens eine OH-Gruppe durch eine OSi(Ph)2tert-Butyl-Gruppe, mindestens eine SH-Gruppe durch eine S-p-Methoxybenzylgruppe und/oder mindestens eine NH2-Gruppe durch eine NO2-Gruppe ersetzt wurde und vor der Aufreinigung des Endprodukts mindestens eine - vorzugsweise alle - OSi(Ph)2tert-Butyl-Gruppe/n, mit Tetrabutylammoniumflluorid in Tetrahydrofuran und/oder mindestens eine - vorzugsweise alle - p- Methoxybenzylgruppe/n mit einem Metallamin, bevorzugt Natriumamin, abgespalten und/oder mindestens eine - vorzugsweise alle - NO2-Gruppe/n zu NH2 reduziert wird.
Weiter sind Carbonsäure- oder Thiocarbonsäure-Gruppen unter den genannten Reaktionsbedingungen unter Umständen nicht stabil, so daß es bevorzugt ist, deren Methylester in den Reaktionen einzusetzen und das Verfahrensprodukt anschließend mit KOH-Lösung bzw. NaOH-Lösung in Methanol bei 40°C - 60°C zu verseifen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher eine Abwandlung der oben beschriebenen Verfahren, in dem vor der Aufreinigung des Endprodukts ein Verfahrensprodukt mit mindestens einer C(O)OCH3- OC(O)OCH3- und/oder C(S)OCH3-Gruppe mit KOH-Lösung bzw. NaOH-Lösung in Methanol bei 40°C - 60°C verseift wird.
Die erfindungsgemäßen substituierten 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2- carbonsäurederivate sind toxikologisch unbedenklich, so daß sie sich als pharmazeutischer Wirkstoff in Arzneimitteln eignen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher auch ein Arzneimittel enthaltend als Wirkstoff mindestens ein erfindungsgemäßes substituiertes
1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivat gemäß Formel I auch in
Form seiner Razemate; Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen ihrer Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen
Enantiomers oder Diastereomers; ihrer Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren, insbesondere des Hydrochloridsalzes.
Bevorzugt sind dabei Arzneimittel, die als als Wirkstoff mindestens ein substituiertes 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivat gemäß Formel I enthalten, worin
R5, R6 und R8 H sowie R7 Cl oder
R5 und R7 H sowie R6 und R8 Cl bedeuten.
Besonders bevorzugt sind Arzneimittel, die mindestens eine der folgenden erfindungsgemäßen substituierten 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2- carbonsäurederivate enthalten:
7,9-Dichlor-3a,4,5,9b-tetrahydro-3H-cyclopenta[c]chinolin-4- carbonsäureethylester,
7,9-Dichlor-3a,4,5,9b-tetrahydro-3H-cyclopenta[c]chinolin-4- carbonsäure, 8-Chlor-3a,4,5,9b-tetrahydro-3H-cyclopenta[c]chinolin-4- carbonsäureethylester,
8-Chlor-3a,4,5,9b-tetrahydro-3H-cyclo-penta[c]chinolin-4-carbonsäure,
6-Chlor-4-phenyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure-ethylester,
2-Phenoxy-5,6a,11,11 a-tetrahydro-6H-inden[1 ,2-c]chinolin-6- carbonsäure-ethylester,
6-Chlor-4-(3-fluor-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester,
5,7-Dichlor-4-(3-fluor-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester,
6-Chlor-7-trifluormethyl-4-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-1 , 2,3,4- tetrahydrochinolin-2-carbonsäure,
4-(2-Hydroxy-ethoxy)-6-trifluormethoxy-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure
5,7-Dichlor-4-naphthalen-2-yl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester,
1 ,3-Dichlor-5,6,6a,7,8, 12b-hexahydrobenzo[k]phenanthridin-6- carbonsäure-ethylester,
6-lod-4-(4-methoxy-phenyl)-3-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure
5,7-Dichlor-4-phenyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester, 5,7-Dichlor-4-phenyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure,
5,7-Dichlor-4-o-tolyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäureethylester,
5,7-Dichlor-4-m-tolyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäureester,
5,7-Dichlor-4-m-tolyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure,
5,7-Dichlor-4-p-tolyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäureethylester,
5,7-Dichlor-4-p-tolyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure,
5,7-Dichlor-4-(2,-4-dimethyl-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure-ethylester,
5,7-Dichlor-4-(2,4-dimethyl-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure,
5,7-Dichlor-4-(2,5-dimethyl-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure-ethylester,
5,7-Dichlor-4-(3,5-dimethyl-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure-ethylester,
4-(4-tert-Butyl-phenyl)-5,7-dichlor-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester,
5,7-Dichlor-4-(2-fluor-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester,
5,7-Dichlor-4-(2-fluor-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure, 5,7-Dichlor-4-(3-fluor-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester,
5,7-Dichlor-4-(3-fluor-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure,
5,7-Dichlor-4-(4-fluor-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester,
5,7-Dichlor-4-(4-fluor-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure,
5,7-Dichlor-4-(2-chlor-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure,
5,7-Dichlor-4-(2-chlor-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester,
5,7-Dichlor-4-(3-chlor-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester,
5,7-Dichlor-4-(4-chlor-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure,
5,7-Dichlor-4-(2-brom-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester,
5,7-Dichlor-4-(3-brom-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester,
5,7-Dichlor-4-(3-brom-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure,
5,7-Dichlor-4-(4-brom-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester,
5,7-Dichlor-4-(4-brom-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure, 5,7-Dichlor-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure-ethylester,
5,7-Dichlor-3-methyl-4-phenyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure-ethylester,
5,7-Dichlor-4-(4-methoxy-phenyl)-3-phenyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure-ethylester,
5,7-Dichlor-3,4-bis(4-methoxy-phenyl)-3-methyl-1 ,2,3,4- tetrahydrochinolin-2-carbon-säureethylester,
5,7-Dichlor-4-(4-methoxy-phenyl)-3-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbosäure-ethylester,
5,7-Dichlor-4-(3,4-methoxy-phenyl)-3-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin- 2-carbon-säureethylester,
5,7-Dichlor-3-methyl-4-(2,4,5-trimethoxy-phenyl)-1 ,2,3,4- tetrahydrochinolin-2-carbon-säureethylester,
6-Chlor-4-o-tolyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäureethyleester,
6-Chlor-4-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester,
6-Chlor-4-(3-fluor-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester,
6-Chlor-4-(4-fluor-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester, 6-Chlor-4-(2-chlor-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester,
6-Chlor-4-(4-chlor-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester,
6-Chlor-4-(2-brom-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester,
6-Chlor-4-(3-brom-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester,
6-Chlor-4-(4-brom-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester,
6-Chlor-4-(4-trifluormethyl-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure-ethylester,
6-Chlor-4-(2-methoxyphenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester,
7,9-Dichlor-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-1H-cyclopenta[c]chinolin-4- carbonsäure-ethylester,
1 ,3-Dichlor-7,10-methano-5,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydrophenanthridin-
6-carbon-säureethylester,
5,6a,7, 11 b-Tetrahydro-6 - -indeno-[2, 1 -c]chinolin-6- carbonsäureethylester
10,12-Dichlor-6b,7,8,12b-tetrahydro-8-azabenzo[/]fluoranthren-7- carbonsäureethyl-ester, 1 ,3-Dichlor-5,6,6a,11a-tetrahydro-11-oxa-5-aza-benzo[a]fluoren-6- carbonsäureethyl-ester,
1 ,3-Dichlor-5,6,6a,11a-tetrahydro-11-thia-5-aza-benzo[a]fluoren-6- carbonsäureethyl-ester,
7,8-Dichlor-4-(2-chlor-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure
6-Cyano-4-(2,3,4-trimethoxy-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure
6,8,9-Trichlor-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-furo[3,2-c]chinolin-4- carbonsäure
8-Methoxy-4-(4-methoxy-phenyl)-3-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure
5,6,8-Trichlor-4-(4-hydroxy-phenyl)-3-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin- 2-carbonsäure
4-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-8-iod-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure
6-lod-4-(4-methylsulfanyl-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure
4-(4-Ethoxy-3-methoxy-phenyl)-6-phenoxy-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure
4-(2-Ethoxy-naphthalen-1 -yl)-6-iod-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure
8-Chlor-4-(4-propoxyphenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure 4-(2,4-Dimethoxy-3-methylphenyl)-6-phenoxy-1 , 2,3,4- tetrahydrochinolin-2-carbonsäure
2-Trifluormethoxy-5,6,6a,7,8,9, 10,11 ,12,12a-decahydro-5-aza- cycloocta[a]naphthalen-6-carbonsäure ethyl ester
6-sec-Butyl-4-(6-chlor-benzo[1,3]dioxol-5-yl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin- 2-carbonsäure ethyl ester
4-Anthracen-9-yl-6-chlor-8-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure
6-sec-Butyl-4-naphthalen-1-yl-1234-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure
4-(4-Hydroxy-phenyl)-3-methyl-8-phenoxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure
8-Chlor-6-fluor-4-naphthalen-2-yl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure
4-(4-Methoxy-phenyl)-3-methyl-6-phenoxy-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure
6-Chlor-8-fluor-4-m-tolyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure
8-Chlor-6-fluor-4-m-tolyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure
4-(4-Brom-phenyl)-6-chlor-8-fluor-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure
7,8-Dichlor-4-(2,4-dimethyl-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure 6-Chlor-4-(4-chlor-phenyl)-7-trifluormethyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure
2-Cyano-5,6a,7,11b-tetrahydro-6H-indeno[2,1-c]chinolin-6- carbonsäureethy ester
4-(2-Chlor-phenyl)-6-cyano-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure
6-Brom-8-chlor-3-methyl-4-phenyl-1234-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure ethyl ester
6-Brom-8-chlor-4-(2,4-dimethyl-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure
6-Brom-4-(2-bromphenyl)-8-chlor-1234-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure
4-(4-Hydroxy-3-methoxy-phenyl)-3-methyl-6-methylsulfanyl-1 ,2,3,4- tetrahydrochinolin-2-carbonsäure
6-Cyano-3,4-bis-(4-methoxy-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure
8-Chlor-6-fluor-34-bis-(4-methoxy-phenyl)-1234-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure ethyl ester
4-(4-Benzyloxy-3-methoxy-phenyl)-6-tert-butyl-1234-tetrahydrochinolin- 2-carbonsäure ethyl ester
5,7-Dichlor-4-(4-chlor-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure
5,7-Dichlor-4-(3-chlor-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure 5,7-Dichlor-4-(4-chlor-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure
1 ,3-Dichlor-5,6,6a,7,8, 12b-hexahydro-benzo[k]phenanthridine-6- carbonsäure
1 ,3-Dichlor-5,6a,7, 11 b-tetrahydro-6H-indeno[2, 1 -c]chinolin-6- carbonsäure
5,7-Dichlor-4-(3,5-dimethyl-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure
in Form ihrer Razemate; Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen ihrer Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen
Enantiomers oder Diastereomers; ihrer Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren, insbesondere des Hydrochloridsalzes.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können als flüssige Arzneiformen in Form von Injektionslösungen, Tropfen oder Säfte, als halbfeste Arzneiformen in Form von Granulaten, Tabletten, Pellets, Patches, Kapseln, Pflaster oder Aerosolen verabreicht werden und enthalten neben mindestens einem erfindungsgemäßen substituierten Tetrahydrochinolinderivat je nach galenischer Form gegebenenfalls Trägermaterialien Füllstoffe, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe und/oder Bindemittel. Die Auswahl der Hilfsstoffe sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängt davon ab, ob das Arzneimittel oral, peroral, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rectal oder örtlich, zum Beispiel auf Infektionen an der Haut, der Schleimhäute und an den Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Erfindungsgemäße substituierte Tetrahydrochinolinderivate in einem Depot in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applikationszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die erfindungsgemäßen substituierten Tetrahydrochinolinderivate verzögert freisetzen. Die an den Patienten zu verabreichende Wirkstoffmenge variiert in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten, von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblichweise werden 2 bis 500 mg/kg wenigstens eines erfindungsgemäßen substituierten Tetrahydrochinolinderivats der Formel I appliziert.
Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen substituierten 1 ,2,3,4- Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivate zur Schmerzbehandlung, insbesondere chronischer und neuropathischer Schmerzen, aber auch bei Migräne eingesetzt, so daß ein weiterer Erfindungsgegenstand die Verwendung mindestens eines erfindungsgemäßen substituierten 1 ,2,3,4- Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivats gemäß Formel I auch in Form seiner Razemate; Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen seiner Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; seiner Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren, insbesondere des Hydrochloridsalzes, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere des neuropathischen und/oder chronischen Schmerzes, und/oder zur Behandlung von Migräne ist.
Aus der Affinität an den NMDA-Rezeptor ergeben sich weitere Anwendungsgebiete, da NMDA-Antagonisten bekanntermaßen u.a. eine neuroprotektive Wirkung haben und daher auch gut bei mit Neurodegeneration und -Schädigung einhergehenden Krankheitsbildern, wie Morbus Parkinson und Morbus Huntington etc. eingesetzt werden können. Weitere Indikationen der erfindungsgemäßen NMDA-Antagonisten sind Epilepsie, Glaukom, Osteoporose, Ototoxizität, die mit Alkohol- und/oder Drogenmißbrauch einhergehenden Entzugserscheinungen, der Schlaganfall, sowie damit zusammenhängend cerebrale Ischämien, cerebrale Infarkten, Hirnödem, Hypoxie, Anoxie, sowie auch der Einsatz zur Anxiolyse und in der Anästhesie. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung mindestens eines erfindungsgemäßen substituierten 1 ,2,3,4- Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivats gemäß Formel I, auch in Form seiner Razemate; Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen seiner Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; seiner Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren, insbesondere des Hydrochloridsalzes, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung/Prophylaxe von/bei Epilepsie, Morbus Parkinson, Morbus Huntington, Glaukom, Ototoxizität,
Entzugserscheinungen bei Alkohol- und/oder Drogenmißbrauch, Schlaganfall, cerebralen Ischämien, cerebralen Infarkten, Hirnödem, Hypoxie, Anoxie und/oder zur Anxiolyse und/oder Anästhesie.
Überraschenderweise hat es sich herausgestellt, daß die erfindungsgemäßen substituierten 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2- carbonsäurederivats auch für weitere Indikationen, insbesondere zur Behandlung von Harninkontinenz, Juckreiz, Tinnitus aurium und/oder Diarrhöe sehr geeignet sind. Ein weiterer Gegenstand der Anmeldung ist daher die Verwendung mindestens eines erfindungsgemäßen substituierten 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivats gemäß Formel I, auch in Form seiner Razemate; Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen seiner Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; seiner Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren, insbesondere des Hydrochloridsalzes, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Harninkontinenz, Juckreiz, Tinnitus aurium und/oder Diarrhöe
Aber auch in andereren Indikationen sind die erfindungsgemäßen Verbindungen wirksam. Ein weiterer Gegenstand der Anmeldung ist daher die Verwendung mindestens eines erfindungsgemäßen substituierten 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivats gemäß Formel I, auch in Form seiner Razemate; Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen seiner Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; seiner Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren, insbesondere des Hydrochloridsalzes, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung/Prophylaxe von/bei Schizophrenie, Morbus Alzheimer, Psychosen bedingt durch erhöhten Aminosäurespiegel, AIDS-Demens, Encephalomyelitis, Tourette-Syndrom, perinataler Asphyxie inflammatorischen und allergischen Reaktionen, Depressionen, Drogen- und/oder Alkoholmißbrauch, Gastritis, Diabetes, cardiovaskulären Erkrankungen, Atemwegserkrankungen, Husten und/oder seelischen Erkrankungen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung eines nichthumanen Säugetieres oder Menschen, das oder der eine Behandlung medizinisch relevanter Symptome benötigt, durch Verabreichung einer therapeutisch wiksamen Dosis eines erfindungsgemäßen substituierten 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2- carbonsäurederivats gemäß Formel I, auch in Form seiner Razemate; Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen seiner Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; seiner Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren, insbesondere des Hydrochloridsalzes, oder eines erfindungsgemäßen Arzneimittels. Die Erfindung betrifft insbesondere entsprechende Verfahren zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von neuropathischem und/oder chronischem Schmerz und/oder zur Behandlung von Migräne zur Behandlung von Harninkontinenz, Juckreiz, Tinnitus aurium und/oder Diarrhöe, zur Behandlung/Prophylaxe von/bei Epilepsie, Morbus Parkinson, Morbus Huntington, Glaukom, Osteoporose, Ototoxizität,
Entzugserscheinungen bei Alkohol- und/oder Drogenmißbrauch, Schlaganfall, cerebralen Ischämien, cerebralen Infarkten, Hirnödem, Hypoxie, Anoxie und/oder zur Anxiolyse und/oder Anästhesie oder zur Behandlung/Prophylaxe von/bei Schizophrenie, Morbus Alzheimer, Psychosen bedingt durch erhöhten Aminosäurespiegel, AIDS-Demens, Encephalomyelitis, Tourette-Syndrom, perinataler Asphyxie inflammatorischen und allergischen Reaktionen, Depressionen, Drogen- und/oder Alkoholmißbrauch, Gastritis, Diabetes, cardiovaskulären Erkrankungen, Atemwegserkrankungen, Husten und/oder seelischen Erkrankungen.
Im folgenden wird die Erfindung weiter durch Beispiele und Abbildungen erläutert, ohne sie darauf zu beschränken.
Abbildungen
Abbildung 1: Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung 2 auf die Dosiswirkungskurve von Glycin an RNA-injizierten Oozyten. Relative Amplitude: Stromamplitude, normiert auf die Antwort nach Gabe von NMDA Glycin (100/10 μmol/l).
Beispiele
Die folgenden Beispiele zeigen erfindungsgemäße Verbindungen sowie deren Darstellung und mit diesen durchgeführte Wirksamkeitsuntersuchungen.
Dabei gelten generell folgende Angaben:
Die eingesetzten Chemikalien und Lösungsmittel wurden kommerziell bei den herkömmlichen Anbietern erworben (Acros, Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI etc. oder synthetisiert). Die dünschichtchromatographischen Untersuchungen wurden mit HPTLC- Fertig platten, Kieselgel 60 F 254, der Firma E. Merck, Darmstadt, durchgeführt.
Die Ausbeuten der hergestellten Verbindungen sind nicht optimiert.
Die Analytik erfolgte über ESI-Massenspektroskopie.
Die Verbindungen sind numeriert, wobei die Angabe in Klammern grundsätzlich der Nummer der zugeordneten Verbindung entspricht.
Beispiel 0
Grundverfahren a) Je ein Äquivalent Anilinderivat und Trifluoressigsäure werden unter
Rühren bei Raumtemperatur in 6 ml/mmol Acetonitril gelöst und anschließend 1,1 Äquivalente Ethylglyoxalat (50 % in Toluol) bzw. 1,1
Äquivalente Glyoxalsäuremonohydrat zugegeben. Nach zehn Minuten werden hierzu 3 Äquivalente der Olefin-Komponente zugesetzt und der Verlauf der Reaktion durch Dünnschichtchromatographie verfolgt (Laufmittelsystem Diethylether / Hexan, 1:1). Die Reaktion ist nach 2 Stunden beendet (DC-Kontrolle). Der Reaktionsansatz wird mit einem Überschuß an gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und die organische Phase drei Mal mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und nach Einengen durch Umkristallisation bzw. Kieselgel-Chromatographie isoliert. Die Charakterisierung der 1 ,2,3,4-Tetrahydro-chinolin-2-carbonsäureester erfolgt durch ESI-Massenspektrometrie.
b) Optionale anschließende Darstellung der freien 1,2,3,4- Tetrahydrochinolin-2-carbonsäuren. Der zuvor beschriebene 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäureester (1 Äquivalent) wird in 4 ml/mmol Ethanol gelöst und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 1,2 Äquivalenten wässriger 6N Natronlauge versetzt. Der Verlauf der Ester-Verseifung wird durch Dünnschichtchromatographie verfolgt (Laufmittelsystem Diethylether / Hexan, 1:1) und ist nach 30 Minuten beendet (DC-Kontrolle). Das Reaktionsgemisch wird am Rotationsverdampfer eingeengt, in ca. 10 ml Wasser aufgenommen und mit 32 %-iger HCI auf pH 1 eingestellt. Die wäßrige Lösung wird fünf Mal mit Diethylether extrahiert und nach Trocknen über Magnesiumsulfat eingeengt.
Automatisiertes Verfahren
Ein Rundbodenröhrchen aus Glas (Durchmesser 16 mm, Länge 125 mm) mit Gewinde wurde mit einem Rührer versehen und mit einem Schraubdeckel mit Septum verschlossen. Das Röhrchen wurde in den auf 20 °C temperierten Rührblock gestellt. Anschließend wurden nacheinander die folgenden Reagenzien hinzupipettiert:
1 ml einer Lösung aus Trifluoressigsäure, 0,1 M, und Anilinkomponente, 0,1 M, in Acetonitril;
1 ml einer 0,11 M Lösung des Aldehyds in Acetonitril; 1 ml einer 0,3 M Lösung des Olefins in Acetonitril.
Das Reaktionsgemisch wurde bei 20 °C in einem der Rührblöcke 10 h lang gerührt. Danach wurde die Reaktionslösung abfiltriert. Das Röhrchen wurde dabei zweimal mit je 1 ,5 ml einer 7,5% NaHCθ3-Lösung gespült.
Das Reaktionsgemisch wurde auf einem Vortexer mit 2 ml Ethylacetat versetzt und geschüttelt. Zur Ausbildung der Phasengrenze wurde in der Zentrifuge kurz zentrifugiert. Die Phasengrenze wurde optisch detektiert und die organische Phase abpipettiert. Im nächsten Schritt wurde die wäßrige Phase erneut mit 2 ml Ethylacetat versetzt, geschüttelt, zentrifugiert und die organische Phase abpipettiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über 2,4 g MgSO4 (granuliert) getrocknet. Das Lösungsmittel wurde in einer Vakuumzentrifuge entfernt.
Die Charakterisierung der freien 1 ,2,3,4-Tetrahydro-chinolin-2-carbonsäure erfolgt durch ESI-Massenspektrometrie.
Beispiel 1
7,9-Dichlor-3a,4,5,9b-tetrahydro-3H-cyclopenta[c]chinolin-4- carbonsäureethylester (1)
Figure imgf000053_0001
Verbindung 1 wurde gemäß Grundverfahren aus 5.0 mmol 3,5-Dichloranilin, 5.5 mmol Ethylglyoxalat-Lösung (50%, Toluol), 15.0 mmol Cyclopentadien und 5.0 mmol Trifluoressigsäure in 30.0 ml Acetonitril in 89% Ausbeute dargestellt. Zur Charakterisierung wurde ein ESI-MS aufgenommen:
MS (El) m/z: 311(M*).
Beispiel 2
7,9-Dichlor-3a,4,5,9b-tetrahydro-3H-cyclopenta[c]chinolin-4- carbonsäure (2)
Figure imgf000054_0001
Verbindung 1 wurde mit 1.0 ml Natronlauge (6 N, Wasser) in 20.0 ml Ethanol verseift. Die ethanolische Lösung wurde am Rotationverdampfer eingeengt, der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit 6N HCI vesetzt und die wäßrige Lösung dreimal mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Zur Charakterisierung wurde ein ESI-MS aufgenommen:
MS (El) m/z: 284 (M*).
Beispiel 3
8-Chlor-3a,4,5,9b-tetrahydro-3H-cyclopenta[c]chinolin-4- carbonsäureethylester (3)
Figure imgf000054_0002
Verbindung 3 wurde gemäß dem Grundverfahren aus 5.0 mmol 4- Chloranilin, 5.5 mmol Ethylglyoxalat-Lösung (50%, Toluol), 15.0 mmol Cyclopentadien und 5.0 mmol Trifluoressigsäure in 30.0 ml Acetonitril in
89% Ausbeute dargestellt.
Zur Charakterisierung wurde ein ESI-MS aufgenommen:
MS (El) m/z: 278(M*).
Beispiel 4
8-Chlor-3a,4,5,9b-tetrahydro-3H-cyclo-penta[c]chinolin-4-carbonsäure
Figure imgf000055_0001
Verbindung 3 wurde mit 1.0 ml Natronlauge (6 N, Wasser) in 20.0 ml Ethanol verseift. Die ethanolische Lösung wurde am Rotationverdampfer eingeengt, der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit 6N HCI vesetzt und die wäßrige Lösung dreimal mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Zur Charakterisierung wurde ein ESI-MS aufgenommen:
MS (El) m/z: 250 (M*).
Beispiel 5
Figure imgf000056_0001
6-Chlor-4-phenyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-chinolin-2-carbonsäure- ethylester (5)
Verbindung 5 wurde gemäß dem Grundverfahren aus 5.0 mmol 4- Chloranilin, 5.5 mmol Ethylglyoxalat-Lösung (50%, Toluol), 15.0 mmol Styrrol und 5.0 mmol Trifluoressigsäure in 30.0 ml Acetonitril in 94% Ausbeute dargestellt. Zur Charakterisierung wurde ein ESI-MS aufgenommen:
MS (El) m/z: 315.5 (M*)
Beispiel 6
Figure imgf000056_0002
2-Phenoxy-5,6a,11 ,11a-tetrahydro-6H-inden[1 ,2-c]chinolin-6- carbonsäureethylester (6)
Verbindung 6 wurde gemäß dem Grundverfahren aus 5.0 mmol 4- Phenoxyanilin, 5.5 mmol Ethylglyoxalat-Lösung (50%, Toluol), 15.0 mmol Styrrol und 5.0 mmol Trifluoressigsäure in 30.0 ml Acetonitril in 72%
Ausbeute dargestellt.
Zur Charakterisierung wurde ein ESI-MS aufgenommen:
MS (El) m/z: 385.0 (M*)
Beispiel 7
Figure imgf000057_0001
6-Chlor-4-(3-fluor-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester(7)
Verbindung 7 wurde gemäß dem Grundverfahren aus 5.0 mmol 4- Chloranilin, 5.5 mmol Ethylglyoxalat-Lösung (50%, Toluol), 15.0 mmol 3- Fluorstyrrol und 5.0 mmol Trifluoressigsäure in 30.0 ml Acetonitril in 66% Ausbeute dargestellt. Zur Charakterisierung wurde ein ESI-MS aufgenommen:
MS (El) m/z: 333.0 (M*)
Beispiel 8
Figure imgf000058_0001
5,7-Dichlor-4-(3-fluor-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydro-chinolin-2- carbonsäureethylester(δ)
Verbindung 8 wurde gemäß dem Grundverfahren aus 5.0 mmol 3,5- Dichloranilin, 5.5 mmol Ethylglyoxalat-Lösung (50%, Toluol), 15.0 mmol 3- Fluorstyrrol und 5.0 mmol Trifluoressigsäure in 30.0 ml Acetonitril in 44% Ausbeute dargestellt. Zur Charakterisierung wurde ein ESI-MS aufgenommen:
MS (El) m/z: 367.0 (M*)
Beispiel 9
Figure imgf000058_0002
6-Chlor-7-trifluormethyl-4-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin- 2-carbonsäure (9)
Verbindung 9 wurde gemäß dem Grundverfahren aus 5.0 mmol 4-Chlor-4- trifluormethylanilin, 5.5 mmol Giyoxalsäure-Monohydrat und 15.0 mmol 2,4,6-Trimethylstyrrol in 30 ml Acetonitril dargestellt.
Zur Charakterisierung wurde ein ESI-MS aufgenommen:
MS (El) m/z 398.1 (M*)
Beispiel 10
Figure imgf000059_0001
4-(2-Hydroxy-ethoxy)-6-trifluormethoxy-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure (10)
Verbindung 10 wurde gemäß des automatisierten Verfahrens aus 4- (Trifluormethoxy)-anilin, Glyoxylsäure und Ethylenglykolmonovinylether dargestellt.
Beispiel 11
Figure imgf000060_0001
5,7-Dichlor-4-naphthalen-2-yl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-2- carbonsäureethylester (11)
Verbindung 11 wurde gemäß dem Grundverfahren aus 5.0 mmol 3,5- Dichloranilin, 5.5 mmol Ethylglyoxalat-Lösung (50%, Toluol), 15.0 mmol 2- Vinylnapthalin und 5.0 mmol Trifluoressigsäure in 30.0 ml Acetonitril in 84% Ausbeute dargestellt. Zur Charakterisierung wurde ein ESI-MS aufgenommen:
MS (El) m/z: 399.0 (M*)
Beispiel 12
Figure imgf000060_0002
1 ,3-Dichlor-5,6,6a,7,8,12b-hexahydrobenzo[k]phenanthridin-6- carbonsäureethylester (12) Verbindung 12 wurde gemäß dem Grundverfahren aus 5.0 mmol 3,5- Dichloranilin, 5.5 mmol Ethylglyoxalat-Lösung (50%, Toluol), 15.0 mmol 1,2- Dihydronaphthalin und 5.0 mmol Trifluoressigsäure in 30.0 ml Acetonitril in 85% Ausbeute dargestellt. Zur Charakterisierung wurde ein ESI-MS aufgenommen:
MS (El) m/z: 375.0 (M*)
Beispiel 13
Figure imgf000061_0001
6-lod-4-(4-methoxy-phenyl)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure (13)
Verbindung 13 wurde gemäß des automatisierten Verfahrens aus 4-lodanilin, Glyoxylsäure und trans-Anethol dargestellt.
Beispiel 14
Figure imgf000062_0001
5,7-Dichlor-4-phenyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäureethylester (14)
Verbindung 14 wurde gemäß dem Grundverfahren aus 5.0 mmol 3,5- Dichloranilin, 5.5 mmol Ethylglyoxalat-Lösung (50%, Toluol), 15.0 mmol Styrol und 5.0 mmol Trifluoressigsäure in 30.0 ml Acetonitril dargestellt. Zur Charakterisierung wurde ein ESI-MS aufgenommen:
MS (El) m/z: (M*) 349
Beispiel 15
Figure imgf000062_0002
5,7-Dichlor-4-phenyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure (15)
Verbindung 15 wurde gemäß dem Grundverfahren aus 5.0 mmol 3,5- Dichloranilin, 5.5 mmol Ethylglyoxalat-Lösung (50%, Toluol), 15.0 mmol Styrol und 5.0 mmol Trifluoressigsäure in 30.0 ml Acetonitril dargestellt. Die anschließende Verseif ung erfolgte mit 1.0 ml Natronlauge (6 N, Wasser) in 20.0 ml Ethanol. Zur Charakterisierung wurde ein ESI-MS aufgenommen: MS (El) m/z: (M*) 315
Beispiel 16
Figure imgf000063_0001
5, 7-Dichlor-4-o-tolyl-l, 2, 3, 4-tetrahydrochinolin-2 -carbonsäureethylester (16)
Verbindung 16 wurde gemäß dem Grundverfahren aus 5.0 mmol 3,5-
Dichloranilin, 5.5 mmol Ethylglyoxalat-Lösung (50%, Toluol), 15.0 mmol 2-
Methylstyrol und 5.0 mmol Trifluoressigsäure in 30.0 ml Acetonitril dargestellt.
Zur Charakterisierung wurde ein ESI-MS aufgenommen:
MS (El) m/z: (M*) 363
Beispiel 17
5 ,7-Dichlor-4-m-tolyl- 1 ,2,3 ,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäureethyl ester (17)
Verbindung 17 wurde gemäß dem Grundverfahren aus 5.0 mmol 3,5-
Dichloranilin, 5.5 mmol Ethylglyoxalat-Lösung (50%, Toluol), 15.0 mmol 3-
Methylstyrol und 5.0 mmol Trifluoressigsäure in 30.0 ml Acetonitril dargestellt.
Zur Charakterisierung wurde ein ESI-MS aufgenommen:
MS (El) m/z: (M*) 363
Beispiel 18
Figure imgf000064_0002
5,7-Dichlor-4-w-tolyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure (18)
Verbindung 18 wurde gemäß dem Grundverfahren aus 5.0 mmol 3,5- Dichloranilin, 5.5 mmol Ethylglyoxalat-Lösung (50%, Toluol), 15.0 mmol 3- Methylstyrol und 5.0 mmol Trifluoressigsäure in 30.0 ml Acetonitril dargestellt. Die anschließende Verseifung erfolgte mit 1.0 ml Natronlauge (6
N, Wasser) in 20.0 ml Ethanol.
Zur Charakterisierung wurde ein ESI-MS aufgenommen:
MS (El) m/z: (M*) 335
Beispiel 19
Figure imgf000065_0001
5,7-Dichlor-4-/7-tolyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäureethylester (19)
Verbindung 19 wurde gemäß dem Grundverfahren aus 5.0 mmol 3,5-
Dichloranilin, 5.5 mmol Ethylglyoxalat-Lösung (50%, Toluol), 15.0 mmol 4-
Methylstyrol und 5.0 mmol Trifluoressigsäure in 30.0 ml Acetonitril dargestellt.
Zur Charakterisierung wurde ein ESI-MS aufgenommen:
MS (El) m/z: (M*) 363
Beispiel 20
Figure imgf000066_0001
5,7-Dichlor-4- -tolyl-l,2,3J4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure (20)
Verbindung 20 wurde gemäß dem Grundverfahren aus 5.0 mmol 3,5- Dichloranilin, 5.5 mmol Ethylglyoxalat-Lösung (50%, Toluol), 15.0 mmol 4- Methylstyrol und 5.0 mmol Trifluoressigsäure in 30.0 ml Acetonitril dargestellt. Die anschließende Verseifung erfolgte mit 1.0 ml Natronlauge (6 N, Wasser) in 20.0 ml Ethanol. Zur Charakterisierung wurde ein ESI-MS aufgenommen:
MS (El) m/z: (M*)335
Beispiel 21
Figure imgf000066_0002
5,7-Dichlor-4-(2,4-dimethyl-phenyl)-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäureethylester (2: Verbindung 21 wurde gemäß dem Grundverfahren aus 5.0 mmol 3,5-
Dichloranilin, 5.5 mmol Ethylglyoxalat-Lösung (50%, Toluol), 15.0 mmol 2,4-
Dimethylstyrol und 5.0 mmol Trifluoressigsäure in 30.0 ml Acetonitril dargestellt.
Zur Charakterisierung wurde ein ESI-MS aufgenommen:
MS (El) m/z: (M*) 377
Beispiel 22
Figure imgf000067_0001
5 ,7-Dichlor-4-(2,4-dimethyl-phenyl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure (22)
Verbindung 22 wurde gemäß dem Grundverfahren aus 5.0 mmol 3,5- Dichloranilin, 5.5 mmol Ethylglyoxalat-Lösung (50%, Toluol), 15.0 mmol 2,4- Dimethylstyrol und 5.0 mmol Trifluoressigsäure in 30.0 ml Acetonitril dargestellt. Die anschließende Verseifung erfolgte mit 1.0 ml Natronlauge (6 N, Wasser) in 20.0 ml Ethanol. Zur Charakterisierung wurde ein ESI-MS aufgenommen:
MS (El) m/z: (M*) 349 Beispiel 23
Figure imgf000068_0001
5,7-Dichlor-4-(2,5-dimethyl-phenyl)-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäureethylester (23
Verbindung 23 wurde gemäß dem Grundverfahren aus 5.0 mmol 3,5- Dichloranilin, 5.5 mmol Ethylglyoxalat-Lösung (50%, Toluol), 15.0 mmol 2,5- Dimethylstyrol und 5.0 mmol Trifluoressigsäure in 30.0 ml Acetonitril in 89% Ausbeute dargestellt. Zur Charakterisierung wurde ein ESI-MS aufgenommen:
MS (El) m/z: (M*) 377
Beispiel 24
Figure imgf000068_0002
5,7-Dichlor-4-(3,5-dimethyl-phenyl)-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäureethylester (2^ Verbindung 24 wurde gemäß dem Grundverfahren aus 5.0 mmol 3,5-
Dichloranilin, 5.5 mmol Ethylglyoxalat-Lösung (50%, Toluol), 15.0 mmol 3,5-
Dimethylstyrol und 5.0 mmol Trifluoressigsäure in 30.0 ml Acetonitril dargestellt.
Zur Charakterisierung wurde ein ESI-MS aufgenommen:
MS (El) m/z: (M*) 377
Beispiel 25
Figure imgf000069_0001
4-(4-tert-Butyl-phenyl)-5 ,7-dichloro- 1 ,2,3 ,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäureethylester (25
Verbindung 25 wurde gemäß dem Grundverfahren aus 5.0 mmol 3,5- Dichloranilin, 5.5 mmol Ethylglyoxalat-Lösung (50%, Toluol), 15.0 mmol 4- tert-Butylstyrol und 5.0 mmol Trifluoressigsäure in 30.0 ml Acetonitril in 89% Ausbeute dargestellt. Zur Charakterisierung wurde ein ESI-MS aufgenommen:
MS (El) m/z: (M*) 405 Beispiel 26
Figure imgf000070_0001
5,7-Dichlor-4-(2-fluoro-phenyl)-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäureethylester (26)
Verbindung 26 wurde gemäß dem Grundverfahren aus 5.0 mmol 3,5- Dichloranilin, 5.5 mmol Ethylglyoxalat-Lösung (50%, Toluol), 15.0 mmol 2- Fluorstyrol und 5.0 mmol Trifluoressigsäure in 30.0 ml Acetonitril dargestellt. Zur Charakterisierung wurde ein ESI-MS aufgenommen:
MS (El) m/z: (M*)367
Beispiel 27
Figure imgf000071_0001
5,7-Dichlor-4-(2-fluoro-phenyl)-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure (27)
Verbindung 27 wurde gemäß dem Grundverfahren aus 5.0 mmol 3,5- Dichloranilin, 5.5 mmol Ethylglyoxalat-Lösung (50%, Toluol), 15.0 mmol 2- Fluorstyrol und 5.0 mmol Trifluoressigsäure in 30.0 ml Acetonitril dargestellt. Die anschließende Verseifung erfolgte mit 1.0 ml Natronlauge (6 N, Wasser) in 20.0 ml Ethanol. Zur Charakterisierung wurde ein ESI-MS aufgenommen:
MS (El) m/z: (M*)339
Beispiel 28
Figure imgf000071_0002
5,7-Dichlor-4-(3-fluoro-phenyl)-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäureethylester (28) Verbindung 28 wurde gemäß dem Grundverfahren aus 5.0 mmol 3,5- Dichloranilin, 5.5 mmol Ethylglyoxalat-Lösung (50%, Toluol), 15.0 mmol 3- Fluorstyrol und 5.0 mmol Trifluoressigsäure in 30.0 ml Acetonitril dargestellt. Zur Charakterisierung wurde ein ESI-MS aufgenommen:
MS (El) m/z: (M*) 367
Beispiel 29
Figure imgf000072_0001
5,7-Dichlor-4-(3-fluor-phenyl)-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure (29)
Verbindung 29 wurde gemäß dem Grundverfahren aus 5.0 mmol 3,5- Dichloranilin, 5.5 mmol Ethylglyoxalat-Lösung (50%, Toluol), 15.0 mmol 3- Fluorstyrol und 5.0 mmol Trifluoressigsäure in 30.0 ml Acetonitril dargestellt. Die anschließende Verseifung erfolgte mit 1.0 ml Natronlauge (6 N, Wasser) in 20.0 ml Ethanol. Zur Charakterisierung wurde ein ESI-MS aufgenommen:
MS (El) m/z: (M*) 340
Beispiel 30
Figure imgf000073_0001
5 ,7-Dichlor-4-(4-fluor-phenyl)- 1 ,2,3 ,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäureethylester (30)
Verbindung 30 wurde gemäß dem Grundverfahren aus 5.0 mmol 3,5- Dichloranilin, 5.5 mmol Ethylglyoxalat-Lösung (50%, Toluol), 15.0 mmol 4- Fluorstyrol und 5.0 mmol Trifluoressigsäure in 30.0 ml Acetonitril dargestellt. Zur Charakterisierung wurde ein ESI-MS aufgenommen:
MS (El) m/z: (M*) 367
Beispiel 31
Figure imgf000073_0002
5,7-Dichlor-4-(4-fluor-phenyl)-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure (31)
Verbindung 31 wurde gemäß dem Grundverfahren aus 5.0 mmol 3,5- Dichloranilin, 5.5 mmol Ethylglyoxalat-Lösung (50%, Toluol), 15.0 mmol 4-
Fluorstyrol und 5.0 mmol Trifluoressigsäure in 30.0 ml Acetonitril dargestellt. Die anschließende Verseifung erfolgte mit 1.0 ml Natronlauge (6 N, Wasser) in 20.0 ml Ethanol.
Zur Charakterisierung wurde ein ESI-MS aufgenommen:
MS (El) m/z: (M*)340
Beispiel 32
Figure imgf000074_0001
5,7-Dichlor-4-(2-chlor-phenyl)-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2 -carbonsäure (32)
Verbindung 32 wurde gemäß dem Grundverfahren aus 5.0 mmol 3,5- Dichloranilin, 5.5 mmol Ethylglyoxalat-Lösung (50%, Toluol), 15.0 mmol 2- Chlorstyrol und 5.0 mmol Trifluoressigsäure in 30.0 ml Acetonitril dargestellt. Die anschließende Verseifung erfolgte mit 1.0 ml Natronlauge (6 N, Wasser) in 20.0 ml Ethanol. Zur Charakterisierung wurde ein ESI-MS aufgenommen:
MS (El) m/z: (M*)356
Beispiel 33
Figure imgf000075_0001
5,7-Dichlor-4-(2-chlor-phenyl)-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäureethylester (33)
Verbindung 33 wurde gemäß dem Grundverfahren aus 5.0 mmol 3,5- Dichloranilin, 5.5 mmol Ethylglyoxalat-Lösung (50%, Toluol), 15.0 mmol 2- Chlorstyrol und 5.0 mmol Trifluoressigsäure in 30.0 ml Acetonitril dargestellt. Zur Charakterisierung wurde ein ESI-MS aufgenommen:
MS (El) m/z: (M*) 384
Beispiel 34
Figure imgf000075_0002
5,7-Dichlor-4-(3-chlor-phenyl)-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäureethylester (34)
Verbindung 34 wurde gemäß dem Grundverfahren aus 5.0 mmol 3,5- Dichloranilin, 5.5 mmol Ethylglyoxalat-Lösung (50%, Toluol), 15.0 mmol 3- Chlorstyrol und 5.0 mmol Trifluoressigsäure in 30.0 ml Acetonitril dargestellt. Zur Charakterisierung wurde ein ESI-MS aufgenommen: MS (El) m/z: (M*) 384
Beispiel 35
Figure imgf000076_0001
5,7-Dichlor-4-(4-chlor-phenyl)-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäureethylester (35)
Verbindung 35 wurde gemäß dem Grundverfahren aus 5.0 mmol 3,5- Dichloranilin, 5.5 mmol Ethylglyoxalat-Lösung (50%, Toluol), 15.0 mmol 4- Chlorstyrol und 5.0 mmol Trifluoressigsäure in 30.0 ml Acetonitril dargestellt. Zur Charakterisierung wurde ein ESI-MS aufgenommen:
MS (El) m/z: (M*) 384
Beispiel 36
Figure imgf000077_0001
4-(2-Brom-phenyl)-5 ,7-dichlor- 1 ,2,3 ,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäureethylester (36)
Verbindung 36 wurde gemäß dem Grundverfahren aus 5.0 mmol 3,5- Dichloranilin, 5.5 mmol Ethylglyoxalat-Lösung (50%, Toluol), 15.0 mmol 2- Bromstyrol und 5.0 mmol Trifluoressigsäure in 30.0 ml Acetonitril dargestellt. Zur Charakterisierung wurde ein ESI-MS aufgenommen:
MS (El) m/z: (M* ) 429
Beispiel 37
Figure imgf000077_0002
4-(3-Brom-phenyl)-5,7-dichlor-l,2,3s4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäureethylester (37)
Verbindung 37 wurde gemäß dem Grundverfahren aus 5.0 mmol 3,5- Dichloranilin, 5.5 mmol Ethylglyoxalat-Lösung (50%, Toluol), 15.0 mmol 3- Bromstyrol und 5.0 mmol Trifluoressigsäure in 30.0 ml Acetonitril dargestellt. Zur Charakterisierung wurde ein ESI-MS aufgenommen: MS (El) m/z: (M*)429
Beispiel 38
Figure imgf000078_0001
4-(3-Brom-phenyl)-5,7-dichlor-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2 -carbonsäure (38)
Verbindung 38 wurde gemäß dem Grundverfahren aus 5.0 mmol 3,5- Dichloranilin, 5.5 mmol Ethylglyoxalat-Lösung (50%, Toluol), 15.0 mmol 3- Bromstyrol und 5.0 mmol Trifluoressigsäure in 30.0 ml Acetonitril dargestellt. Die anschließende Verseifung erfolgte mit 1.0 ml Natronlauge (6 N, Wasser) in 20.0 ml Ethanol. Zur Charakterisierung wurde ein ESI-MS aufgenommen:
MS (El) m/z: (M*)401
Beispiel 39
Figure imgf000079_0001
4-(4-Brom-phenyl)-5,7-dichlor-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäureethylester (39)
Verbindung 39 wurde gemäß dem Grundverfahren aus 5.0 mmol 3,5- Dichloranilin, 5.5 mmol Ethylglyoxalat-Lösung (50%, Toluol), 15.0 mmol 4- Bromstyrol und 5.0 mmol Trifluoressigsäure in 30.0 ml Acetonitril dargestellt. Zur Charakterisierung wurde ein ESI-MS aufgenommen:
MS (El) m/z: (M*)429
Beispiel 40
Figure imgf000079_0002
4-(4-Brom-phenyl)-5,7-dichlor-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure (40) Verbindung 40 wurde gemäß dem Grundverfahren aus 5.0 mmol 3,5- Dichloranilin, 5.5 mmol Ethylglyoxalat-Lösung (50%, Toluol), 15.0 mmol 4- Bromstyrol und 5.0 mmol Trifluoressigsäure in 30.0 ml Acetonitril dargestellt. Die anschließende Verseifung erfolgte mit 1.0 ml Natronlauge (6 N, Wasser) in 20.0 ml Ethanol. Zur Charakterisierung wurde ein ESI-MS aufgenommen:
MS (El) m/z: (M*)401
Beispiel 41
Figure imgf000080_0001
,7-Dichlor-4-(3-trifluoromethyl-ρhenyl)-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäureethylester (41
Verbindung 41 wurde gemäß dem Grundverfahren aus 5.0 mmol 3,5-
Dichloranilin, 5.5 mmol Ethylglyoxalat-Lösung (50%, Toluol), 15.0 mmol 3-
Trifluormethylstyrol und 5.0 mmol Trifluoressigsäure in 30.0 ml Acetonitril dargestellt.
Zur Charakterisierung wurde ein ESI-MS aufgenommen: MS (EI) m/z: (M*)417
Beispiel 42
Figure imgf000081_0001
5,7-Dichlor-3-methyl-4-phenyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäureethylester (42)
Verbindung 42 wurde gemäß dem Grundverfahren aus 5.0 mmol 3,5-
Dichloranilin, 5.5 mmol Ethylglyoxalat-Lösung (50%, Toluol), 15.0 mmol ß-
Methylstyrol und 5.0 mmol Trifluoressigsäure in 30.0 ml Acetonitril dargestellt.
Zur Charakterisierung wurde ein ESI-MS aufgenommen:
MS (El) m/z: (M*)363
Beispiel 43
Figure imgf000082_0001
,7-Dichlor-4-(4-methoxy-phenyl)-3-phenyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäureethylester (
Verbindung 43 wurde gemäß dem Grundverfahren aus 5.0 mmol 3,5- Dichloranilin, 5.5 mmol Ethylglyoxalat-Lösung (50%, Toluol), 15.0 mmol trans-4-Methoxystilben und 5.0 mmol Trifluoressigsäure in 30.0 ml Acetonitril 5 dargestellt.
Zur Charakterisierung wurde ein ESI-MS aufgenommen:
MS (El) m/z: (M*) 455
10
Beispiel 44
Figure imgf000082_0002
5,7-Dichlor-3,4-bis-(4-methoxy-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäureethylester (44) Verbindung 44 wurde gemäß dem Grundverfahren aus 5.0 mmol 3,5- Dichloranilin, 5.5 mmol Ethylglyoxalat-Lösung (50%, Toluol), 15.0 mmol trans-4,4'-Dimethoxystilben und 5.0 mmol Trifluoressigsäure in 30.0 ml Acetonitril dargestellt. Zur Charakterisierung wurde ein ESI-MS aufgenommen:
MS (El) m/z: (M*)485
Beispiel 45
Figure imgf000083_0001
,7-Dichlor-4-(4-methoxy-phenyl)-3-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäureethylester (45)
Verbindung 45 wurde gemäß dem Grundverfahren aus 5.0 mmol 3,5- Dichloranilin, 5.5 mmol Ethylglyoxalat-Lösung (50%, Toluol), 15.0 mmol Anethol und 5.0 mmol Trifluoressigsäure in 30.0 ml Acetonitril dargestellt. Zur Charakterisierung wurde ein ESI-MS aufgenommen:
MS (El) m/z: (M*)393
Beispiel 46
Figure imgf000084_0001
5,7-Dichlor-4-(3,4-dimethoxy-phenyl)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäureethylester (46) Verbindung 46 wurde gemäß dem Grundverfahren aus 5.0 mmol 3,5-
Dichloranilin, 5.5 mmol Ethylglyoxalat-Lösung (50%, Toluol), 15.0 mmol 1,2-
Dimethoxy-4-prop-1-enylbenzol und 5.0 mmol Trifluoressigsäure in 30.0 ml
Acetonitril dargestellt.
Zur Charakterisierung wurde ein ESI-MS aufgenommen:
MS (El) m/z: (M 23
Beispiel 47
Figure imgf000085_0001
,7-Dichlor-3-methyl-4-(2,4l5-trimethoxy-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydroc inolin-2-carbonsäureethylest
Verbindung 47 wurde gemäß dem Grundverfahren aus 5.0 mmol 3,5- Dichloranilin, 5.5 mmol Ethylglyoxalat-Lösung (50%, Toluol), 15.0 mmol ß- Asaron und 5.0 mmol Trifluoressigsäure in 30.0 ml Acetonitril dargestellt. Zur Charakterisierung wurde ein ESI-MS aufgenommen:
MS (El) m/z: (M*)453
Beispiel 48
Figure imgf000086_0001
6-Chlor-4-o-tolyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäurethylester (48)
Verbindung 48 wurde gemäß dem Grundverfahren aus 5.0 mmol 3,5- Dichloranilin, 5.5 mmol Ethylglyoxalat-Lösung (50%, Toluol), 15.0 mmol 2- Methylstyrol und 5.0 mmol Trifluoressigsäure in 30.0 ml Acetonitril dargestellt. Zur Charakterisierung wurde ein ESI-MS aufgenommen:
MS (El) m/z: (M*)329
Beispiel 49
Figure imgf000086_0002
6-Chlor-4-(2,4,6-trimethylphenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester (49)
Verbindung 49 wurde gemäß dem Grundverfahren aus 5.0 mmol 4-
Chloranilin, 5.5 mmol Ethylglyoxalat-Lösung (50%, Toluol), 15.0 mmol 2,4,6-
Trimethylstyrol und 5.0 mmol Trifluoressigsäure in 30.0 ml Acetonitril dargestellt.
Zur Charakterisierung wurde ein ESI-MS aufgenommen:
MS (El) m/z: (M* ) 357
Beispiel 50
Figure imgf000087_0001
6-Chlor-4-(3-fluorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäureethylester (50)
Verbindung 50 wurde gemäß dem Grundverfahren aus 5.0 mmol 4- Chloranilin, 5.5 mmol Ethylglyoxalat-Lösung (50%, Toluol), 15.0 mmol 3- Fluorstyrol und 5.0 mmol Trifluoressigsäure in 30.0 ml Acetonitril dargestellt. Zur Charakterisierung wurde ein ESI-MS aufgenommen:
MS (El) m/z: (M*)333 Beispiel 51
Figure imgf000088_0001
6-Chlor-4-(4-fluorphenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäureethylester (51)
Verbindung 51 wurde gemäß dem Grundverfahren aus 5.0 mmol 4- Chloranilin, 5.5 mmol Ethylglyoxalat-Lösung (50%, Toluol), 15.0 mmol 4- Fluorstyrol und 5.0 mmol Trifluoressigsäure in 30.0 ml Acetonitril dargestellt. Zur Charakterisierung wurde ein ESI-MS aufgenommen:
MS (El) m/z: (M*)333
Beispiel 52
Figure imgf000088_0002
6-Chlor-4-(2-chlorphenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäureethylester (52)
Verbindung 52 wurde gemäß dem Grundverfahren aus 5.0 mmol 4- Chloranilin, 5.5 mmol Ethylglyoxalat-Lösung (50%, Toluol), 15.0 mmol 2- Chlorstyrol und 5.0 mmol Trifluoressigsäure in 30.0 ml Acetonitril dargestellt. Zur Charakterisierung wurde ein ESI-MS aufgenommen:
MS (El) m/z: (M*)383
Beispiel 53
Figure imgf000089_0001
6-Chlor-4-(4-chlorphenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäureethylester (53)
Verbindung 53 wurde gemäß dem Grundverfahren aus 5.0 mmol 4- Chloranilin, 5.5 mmol Ethylglyoxalat-Lösung (50%, Toluol), 15.0 mmol 4- Chlorstyrol und 5.0 mmol Trifluoressigsäure in 30.0 ml Acetonitril dargestellt. Zur Charakterisierung wurde ein ESI-MS aufgenommen:
MS (El) m/z: (M*)383 Beispiel 54
Figure imgf000090_0001
6-Chlor-4-(2-bromphenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäureethylester (54)
Verbindung 54 wurde gemäß dem Grundverfahren aus 5.0 mmol 4- Chloranilin, 5.5 mmol Ethylglyoxalat-Lösung (50%, Toluol), 15.0 mmol 2- Bromstyrol und 5.0 mmol Trifluoressigsäure in 30.0 ml Acetonitril dargestellt. Zur Charakterisierung wurde ein ESI-MS aufgenommen:
MS (El) m/z: (M*)395
Beispiel 55
Figure imgf000090_0002
6-Chlor-4-(3-bromphenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäureethylester (55) Verbindung 55 wurde gemäß dem Grundverfahren aus 5.0 mmol 4- Chloranilin, 5.5 mmol Ethylglyoxalat-Lösung (50%, Toluol), 15.0 mmol 3- Bromstyrol und 5.0 mmol Trifluoressigsäure in 30.0 ml Acetonitril dargestellt. Zur Charakterisierung wurde ein ESI-MS aufgenommen:
MS (El) m/z: (M*)395
Beispiel 56
Figure imgf000091_0001
6-Chlor-4-(4-bromphenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäureethylester (56)
Verbindung 56 wurde gemäß dem Grundverfahren aus 5.0 mmol 4- Chloranilin, 5.5 mmol Ethylglyoxalat-Lösung (50%, Toluol), 15.0 mmol 4- Bromstyrol und 5.0 mmol Trifluoressigsäure in 30.0 ml Acetonitril dargestellt. Zur Charakterisierung wurde ein ESI-MS aufgenommen:
MS (El) m/z: (M*)395
Beispiel 57
Figure imgf000092_0001
6-Chlor-4-(4-trifluormethylphenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester (57)
Verbindung 57 wurde gemäß dem Grundverfahren aus 5.0 mmol 4- Chloranilin, 5.5 mmol Ethylglyoxalat-Lösung (50%, Toluol), 15.0 mmol 4- Trifluormethylstyrol und 5.0 mmol Trifluoressigsäure in 30.0 ml Acetonitril dargestellt. Zur Charakterisierung wurde ein ESI-MS aufgenommen:
MS (El) m/z: (M*)383
Beispiel 58
Figure imgf000092_0002
6-Chlor-4-(2-methoxyphenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester (58) Verbindung 58 wurde gemäß dem Grundverfahren aus 5.0 mmol 4-
Chloranilin, 5.5 mmol Ethylglyoxalat-Lösung (50%, Toluol), 15.0 mmol 2-
Methoxystyrol und 5.0 mmol Trifluoressigsäure in 30.0 ml Acetonitril dargestellt.
Zur Charakterisierung wurde ein ESI-MS aufgenommen:
MS (El) m/z: (M*)345
Beispiel 59
Figure imgf000093_0001
7,9-Dichlor-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-1H-cyclopenta[c]chinolin-4- carbonsäure-ethylester (59)
Verbindung 59 wurde gemäß dem Grundverfahren aus 5.0 mmol 3,5- Dichloranilin, 5.5 mmol Ethylglyoxalat-Lösung (50%, Toluol), 15.0 mmol Cyclopenten und 5.0 mmol Trifluoressigsäure in 30.0 ml Acetonitril in 89% Ausbeute dargestellt. Zur Charakterisierung wurde ein ESI-MS aufgenommen:
MS (El) m/z: 313 (M*). Beispiel 60
Figure imgf000094_0001
1,3-Dichlor-7,10-methano-5,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydrophenanthridin-6- carbon-säureethylester (60)
Verbindung 60 wurde gemäß dem Grundverfahren aus 5.0 mmol 3,5- Dichloranilin, 5.5 mmol Ethylgiyoxalat-Lösung (50%, Toluol), 15.0 mmol Bicyclo[2.2.1]hept-2-en und 5.0 mmol Trifluoressigsäure in 30.0 ml Acetonitril in 89% Ausbeute dargestellt. Zur Charakterisierung wurde ein ESI-MS aufgenommen:
MS (El) m/z: 339 (M ).
Beispiel 61
Figure imgf000094_0002
5,6a,7,11b-tetrahydro-6H-indeno-[2,1-c]chinolin-6-carbonsäureethylester (61)
Verbindung 61 wurde gemäß dem Grundverfahren aus 5.0 mmol 3,5- Dichloranilin, 5.5 mmol Ethylglyoxalat-Lösung (50%, Toluol), 15.0 mmol Inden und 5.0 mmol Trifluoressigsäure in 30.0 ml Acetonitril in 89% Ausbeute dargestellt. Zur Charakterisierung wurde ein ESI-MS aufgenommen:
MS (El) m/z: 361 (M*).
Beispiel 62
Figure imgf000095_0001
10, 12-Dichlor-6b,7,8, 12b-tetrahydro-8-azabenzo[/]fluoranthren-7- carbonsäureethyl-ester (62)
Verbindung 62 wurde gemäß dem Grundverfahren aus 5.0 mmol 3,5- Dichloranilin, 5.5 mmol Ethylglyoxalat-Lösung (50%, Toluol), 15.0 mmol Acenaphthen und 5.0 mmol Trifluoressigsäure in 30.0 ml Acetonitril in 89% Ausbeute dargestellt. Zur Charakterisierung wurde ein ESI-MS aufgenommen:
MS (El) m/z: 397 (M*).
Beispiel 63
Figure imgf000096_0001
1 ,3-Dichlor-5,6,6a,11a-tetrahydro-11-oxa-5-aza-benzo[a]fluoren-6- carbonsäureethyl-ester (63)
Verbindung 63 wurde gemäß dem Grundverfahren aus 5.0 mmol 3,5- Dichloranilin, 5.5 mmol Ethylglyoxalat-Lösung (50%, Toluol), 15.0 mmol Benzofuran und 5.0 mmol Trifluoressigsäure in 30.0 ml Acetonitril in 89% Ausbeute dargestellt. Zur Charakterisierung wurde ein ESI-MS aufgenommen:
MS (El) m/z: 363 (M*).
Beispiel 64
Figure imgf000097_0001
1 ,3-Dichlor-5,6,6a,11 a-tetrahydro-11-thia-5-aza-benzo[a]fluoren-6- carbonsäureethyl-ester (64)
Verbindung 64 wurde gemäß dem Grundverfahren aus 5.0 mmol 3,5- Dichloranilin, 5.5 mmol Ethylglyoxalat-Lösung (50%, Toluol), 15.0 mmol Thianaphathen und 5.0 mmol Trifluoressigsäure in 30.0 ml Acetonitril in 89% Ausbeute dargestellt. Zur Charakterisierung wurde ein ESI-MS aufgenommen:
MS (El) m/z: 379 (M*).
Beispiel 65
Figure imgf000097_0002
7,8-Dichlor-4-(2-chlor-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure (65)
Verbindung 65 wurde gemäß des automatisierten Verfahrens aus 2,3- Dichloranilin, Glyoxylsäure und 2-Chlorstyrol dargestellt. Beispiel 66
Figure imgf000098_0001
6-Cyano-4-(2,3,4-trimethoxy-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure (66)
Verbindung 66 wurde gemäß des automatisierten Verfahrens aus 4- Aminobenzonitril, Glyoxylsäure und 2,3,4-Tetramethoxystyrol dargestellt.
Beispiel 67
Figure imgf000098_0002
6,8,9-Trichlor-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-furo[3,2-c]chinolin-4-carbonsäure (67)
Verbindung 67 wurde gemäß des automatisierten Verfahrens aus 2,4,5- Trichloranilin, Glyoxylsäure und 2,3-Dihydrofuran dargestellt.
Beispiel 68
Figure imgf000099_0001
8-Methoxy-4-(4-methoxy-phenyl)-3-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure (68)
Verbindung 68 wurde gemäß des automatisierten Verfahrens aus 2- Methoxyanilin, Glyoxylsäure und fraπs-Anethol dargestellt.
Beispiel 69
Figure imgf000099_0002
5,6,8-Trichlor-4-(4-hydroxy-phenyl)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure (69)
Verbindung 69 wurde gemäß des automatisierten Verfahrens aus 2,3,5- Trichloranilin, Glyoxylsäure und 2-Propenylphenol dargestellt.
Beispiel 70
Figure imgf000100_0001
4-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-8-iod-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure (70) Verbindung 70 wurde gemäß des automatisierten Verfahrens aus 2-lodanilin, Glyoxylsäure und 3,4-Dimethoxystyrol dargestellt.
Beispiel 71
Figure imgf000100_0002
6-lod-4-(4-methylsulfanyl-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure (71)
Verbindung 71 wurde gemäß des automatisierten Verfahrens aus 4-lodanilin, Glyoxylsäure und 1-Methylsulfanyl-4-vinylbenzol dargestellt.
Beispiel 72
Figure imgf000101_0001
4-(4-Ethoxy-3-methoxy-phenyl)-6-phenoxy-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure (72)
Verbindung 72 wurde gemäß des automatisierten Verfahrens aus 4- Phenoxyanilin, Glyoxylsäure und 1-Ethoxy-2-methoxy-4-vinyl-benzol dargestellt.
Beispiel 73
Figure imgf000101_0002
4-(2-Ethoxy-naphthalen-1-yl)-6-iod-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure (73)
Verbindung 73 wurde gemäß des automatisierten Verfahrens aus 4-lodanilin, Glyoxylsäure und 2-Ethoxy-1-vinylnaphthalin dargestellt.
Beispiel 74
Figure imgf000102_0001
8-Chlor-4-(4-propoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure (74)
Verbindung 74 wurde gemäß des automatisierten Verfahrens aus 2- Chloranilin, Glyoxylsäure und 4-Propoxystyrol dargestellt
Beispiel 75
Figure imgf000102_0002
4-(2,4-Dimethoxy-3-methylphenyl)-6-phenoxy-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure (75)
Verbindung 75 wurde gemäß des automatisierten Verfahrens aus 4- Phenoxyanilin, Glyoxylsäure und 2,4-Dimethoxy-3-methylstyrol dargestellt
Beispiel 76
Figure imgf000103_0001
2-Trifluormethoxy-5,6,6a,7,8,9, 10,11 ,12,12a-decahydro-5-aza- cycloocta[a]naphthalen-6-carbonsäure ethyl ester (76)
Verbindung 76 wurde gemäß des automatisierten Verfahrens aus 4- (Trifluormethoxy)-anilin, Glyoxylsäureethylester und Cycloocten dargestellt
Beispiel 77
Figure imgf000103_0002
6-sec-Butyl-4-(6-chlor-benzo[1 ,3]dioxol-5-yl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure ethyl ester (77)
Verbindung 77 wurde gemäß des automatisierten Verfahrens aus 4-sec- Butylanilin, Glyoxylsäureethylester und 5-Chlor-6-vinyl-benzo[1,3]dioxol dargestellt
Die Beispiele 78 bis 102 wurden analog dargestellt.
Beispiel Name
78 4-Anthracen-9-yl-6-chlor-8-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure
79 6-sec-Butyl-4-naphthalen-1-yl-1234-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure
80 4-(4-Hydroxy-phenyl)-3-methyl-8-phenoxy-1,2,3,4-tetrahydrochinoIin-2 carbonsäure
81 8-Chlor-6-fluor-4-naphthalen-2-yl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure
82 4-(4-Methoxy-pheny'l)-3-methyl-6-phenoxy-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolϊi>2 carbonsäure
83 6-Chlor-8-fluor-4-m-tolyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäυre
84 8-Chlor-6-fluor-4-m-tolyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure
85 4-(4-Brom-phenyl)-6-chlor-8-fluor-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure
86 7,8-Dichlor-4-(2,4-dimethyl-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure
87 6-Chlor-4-(4-chlor-phenyl)-7-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure
88 2-Cyano-5,6a,7, 11 b-tetrahydro-6H-indeno[2, 1 -c]chinolin-6-carbonsäureethy ester
89 4-(2-Chlor-phenyl)-6-cyano-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure
90 6-brom-8-chlor-3-methyl-4-phenyl-1234-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure ethyl ester
91 6-Brom-8-chlor-4-(2,4-dimethyl-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure
92 6-Brom-4-(2-bromphenyl)-8-chlor-1234-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure
93 4-(4-Hydroxy-3-methoxy-phenyl)-3-methyl-6-methylsulfanyl-1 ,2,3,4- tetrahydrochinolin-2-carbonsäure
94 6-Cyano-3,4-bis-(4-mΘthoxy-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure
95 8-Chlor-6-fluor-34-bis-(4-methoxy-phenyl)-1234-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure ethyl ester
96 4-(4-Benzyloxy-3-methoxy-phenyl)-6-tert-butyl-1234-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure ethyl ester
97 5,7-Dichlor-4-(4-chlor-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure
98 5,7-Dichlor-4-(3-chlor-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure
99 5,7-Dichlor-4-(4-chlor-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure
100 1 ,3-Dichlor-5,6,6a,7,8,12b-hexahydro-benzo[k]phenanthridine-6-carbonsäure
101 1 ,3-Dichlor-5,6a,7,11b-tetrahydro-6H-indeno[2,1-c]chinolin-6-carbonsäure
102 5,7-Dichlor-4-(3,5-dimethyl-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure
Beispiel 103
Rezeptorbindung (Glycin-Bindungsstelle des NMDA-Rezeptorkanals)
Die Untersuchungen zur Bestimmung der Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I zur Glycin-Bindungsstelle des NMDA- Rezeptorkanals wurde an Himmembran-homogenaten (Homogenat von Cortex- und Hippocampus-Areal aus dem Hirn von männlichen Ratten, Stamm Wistar) durchgeführt [B.M. Baron , B.W. Siegel, B.L. Harrison, R.S. Gross, C. Hawes and P.Towers, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 279, S. 62, 1996].
Hierzu wurde Cortex und Hippocampus aus frisch entnommenen Rattengehirnen freipräpariert und in 5 mmol/l TRIS-Acetatpuffer, 0,32 mol/l
Sacharose pH 7,4 (10 ml/g Frischgewicht) mit einem Potter-Homogenisator
(Fa. Braun/Melsungen 10 Kolbenhübe bei 500 Upm) unter Eiskühlung homogenisiert und anschließend für 10 Minuten bei 1.000 g und 4°C zentrifugiert. Der erste Überstand wurde gesammelt und das Sediment erneut mit 5 mmol/l TRIS-Acetatpuffer, 0,32 mol/l Sacharose pH 7,4 (5 ml/g ursprüngliches Frischgewicht) mit dem Potter-Homogenisator (10 Kolbenhübe bei 500 Upm) unter Eiskühlung homogenisiert und für 10 Minuten bei 1.000 g und 4°C zentrifugiert. Der resultierende Überstand wurde mit dem Überstand aus der ersten Zentrifugation vereinigt und bei 17.000 g für 20 Minuten bei 4°C zentrifugiert. Der Überstand nach dieser Zentrifugation wurde verworfen und das Membran-sediment mit 5 mmol/l TRIS-Acetatpuffer pH 8,0 (20 ml/g ursprüngliches Frischgewicht) aufgenommen und mit 10 Kolbenhüben bei 500 Upm homogenisiert.
Anschließend wurde das Membranhomogenat für 1 Stunde bei 4°C inkubiert für 30 Minuten bei 50.000 g und 4°C zentrifugiert. Der Überstand wurde verworfen und das Zentrifugen-röhrchen mit dem Membransediment mit Parafilm verschlossen und für 24 Stunden bei -20°C eingefroren. Am folgenden Tag wurde das Membransediment aufgetaut und mit eiskaltem 5 mmol/l TRIS-Acetatpuffer, 0,1 % Saponin (w/v) pH 7,0 (10 ml/g ursprüngliches Frischgewicht) aufgenommen und mit 10 Kolbenhüben bei 500 Upm homogenisiert und anschließend für 20 Minuten bei 50.000 g und 4°C zentrifugiert. Der resultierende Überstand wurde verworfen und das Sediment in einem kleinen Volumen mit 5 mmol/l TRIS-Acetatpuffer pH 7,0 (ca. 2 ml/g ursprüngliches Frischgewicht) aufgenommen und erneut mit 10 Kolbenhüben bei 500 Upm homogenisiert. Nach Bestimmung des Proteingehaltes wurde das Membranhomogenat mit 5 mmol/l TRIS- Acetatpuffer pH 7,0 auf eine Proteinkonzentration von 10 mg Protein/ml eingestellt und in Aliquoten bis zur Testung eingefroren.
Für den Rezeptorbindungstest wurden Aliquote aufgetaut 1:10 mit 5 mmol/l TRIS-Acetatpuffer pH 7,0 verdünnt, mit 10 Kolbenhüben bei 500 Upm mit dem Potter-Homogenisator (10 Kolbenhübe bei 500 Upm) unter Eiskühlung homogenisiert und für 60 Minuten bei 55.000 g bei 4°C zentrifugiert. Der Überstand wurde dekantiert und das Membransediment mit eiskaltem 50 mmol/l TRIS-Acetatpuffer pH 7,0 auf eine Proteinkonzentration von 1 mg/ml eingestellt und erneut mit 10 Kolbenhüben bei 500 Upm homogenisiert und unter Rühren auf einem Magnetrührer im Eisbad in Suspension gehalten. Von diesem Membranhomogenat wurden jeweils 100 μl je 1 ml-Ansatz im Rezeptorbindungstest eingesetzt (0,1 mg Protein/ml im Endansatz).
Im Bindungstest wurde als Puffer 50 mmol/l TRIS-Acetatpuffer pH 7,0 sowie als radioaktiver Ligand 1 nmol/l (3H)-MDL 105.519 (B.M. Baron et al. 1996) eingesetzt. Der Anteil an unspezifischer Bindung wurde in Anwesenheit von 1 mmol/l Glycin bestimmt.
In weiteren Ansätzen wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Konzentrationsreihen zugegeben und die Verdrängung des radioaktiven Liganden aus seiner spezifischen Bindung an die Glycin-Bindungsstelle des NMDA-Rezeptorkanals ermittelt. Die jeweiligen Dreifachansätze wurden über 120 Minuten bei 4°C inkubiert und anschließend zur Bestimmung des an das Membranhomogenat gebundenen radioaktiven Liganden mittels Filtration durch Glasfaser-Filtermatten (GF/B) geerntet. Die auf den Glasfaser-Filtern zurückgehaltene Radioaktivität wurde nach Zugabe von Szintillator im ß- Counter gemessen.
Die Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Glycin-Bindungsstelle des NMDA-Rezeptorkanals wurde als IC50 (Konzentration mit 50 % Verdrängung des radioaktiven Liganden aus seiner spezifischen Bindung) nach dem Massenwirkungsgesetz mittels nichtlinearer Regression berechnet und ist in Tabelle 1 nach Umrechnung (nach der Cheng-Prussoff-Beziehung) als Ki-Wert (Mittelwert von 3 unabhängigen Versuchen) angegeben oder als prozentualer Anteil des zuvor gebundenen radioaktiven Liganden s.o., der bei einer Konzentration von 10 μmol/l der zu testenden erfindungsgemäßen Substanz aus seiner spezifischen Bindung verdrängt wird. Tabelle 1
Figure imgf000107_0001
Figure imgf000108_0001
Beispiel 104
NMDA/Glycin-induzierte lonenströme an RNA-injizierten Xenopus Oocyten
Die Untersuchung zur Bestimmung von Funktionsänderungen des NMDA- Rezeptorkanals durch die erfindungsgemäße Verbindung der Formel I wurde an Oozyten des Südafrikanischen Krallenfrosches, Xenopus laevis, durchgeführt. Hierzu wurden neuronale NMDA-Rezeptorkanäle nach Injektion von RNA aus Rattenhirn in Oozyten ausgebildet und durch Koapplikation von NMDA und Glycin ausgelöste lonenströme gemessen.
Xenopus Oozyten der Stadien V und VI (Dumont, J.N., Journal of Morphology, Vol. 136, 1972) wurden mit Gesamt-RNA aus Hirngewebe adulter Ratten mikro-injiziert (100-130 ng/Zelle) und bis zu 10 Tage in Kulturmedium (Zusammensetzung in mmol/l: 88.0 NaCI, 1.0 KCI, 1.5 CaCl2, 0.8 MgSθ4, 2.4 NaHCθ3, 5 HEPES, 100 lU/ml Penicillin, 100 μg/ml Streptomycin, pH 7.4) bei 20 °C gehalten. Transmembranöse lonenströme wurden mit Hilfe der konventionellen Zwei-Elektroden- Spannungsklemmtechnik bei einem Haltepotential von -70 mV registriert (P. Bloms-Funke P, M. Madeja, U. Mußhoff, E.-J. Speckmann, Neuroscience Letters, Vol. 205, S. 115, 1996). Zur Datenaufzeichnung und Steuerung der Versuchsapparatur wurden das OTC-Interface und die Software Cellworks verwendet (npi.FRG). Die erfindungsgemäßen Verbindungnen wurden einem nominal Mg2+-freien Medium (Zusammensetzung in mmol/l: 89.0 NaCI, 1.0 KCI, 1.8 CaCl2, 2.4 NaHCO3, 5 HEPES, pH 7.4) zugesetzt und mit Hilfe einer Konzentrationsklemme systemisch appliziert (npi, FRG). Um Substanzeffekte zu testen, die über die Glycin B-Bindungsstelle des NMDA- Rezeptorkanals vermittelt sind, wurde die Glycin-Dosiswirkungskurve mit und ohne die jeweilige erfindungsgemäße Verbindung aufgezeichnet. Dazu wurde NMDA in einer fixen Konzentration von 100 μmol/l mit Glycin in steigenden Konzentrationen (0-100 μmol/l) kumulativ koappliziert. Im Anschluß wurde das Experiment in gleicher Weise mit einer festen Konzentration der erfindungsgemäßen Verbindung wiederholt. Zur Abschätzung der Selektivität für NMDA- versus AMPA-Rezeptorkanäle wurden die Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindung (10 μmol/l) zusätzlich auf durch AMPA (100μmol/l) ausgelöste lonenströme untersucht. Die Stromamplituden wurden auf die der Kontrollantwort auf Koapplikation von NMDA (100 μmol/l) mit Glycin (10 μmol/l) normiert. Die Analyse der Daten wurde mit der Software Igor-Pro (Version 3.1, WaveMetrics, USA) durchgeführt. Alle Ergebnisse wurden als Mittelwert ± Standardfehler (SEM) aus mindestens 3 Experimenten an verschiedenen Oozyten von mindestens zwei Fröschen angegeben. Die Signifikanz für ungepaarte Meßgrößen wird mit Hilfe des Mann-Whitney U-Test und für gepaarte Meßgrößen durch den Wilcoxon-Test ermittlet (Sysstat, SPSS Inc., USA). EC5o-Werte werden nach folgender Formel berechnet:
Y = Ymin + (Ymax - Ymin) / (1 + (X ECsoD
(Ymin = minimaler Testwert, Ymax = maximaler Testwert, Y= relative Stromamplitude, X = Konzentration der Testsubstanz, p = Slope- Faktor). Bei Rechtsverschiebung der Glycin-Dosiswirkungskurve wurde anhand einer Schild-Regression der pA -Wert der erfindungsgemäßen Verbindung graphisch ermittelt. Konzentrationsverhältnisse wurden anhand der EC50-Werte kalkuliert, die für jede Dosiswirkungskurve unabhängig errechnet wurden.
Für das Beispiel Nr. 2 wird die Rechtsverschiebung der Glycin- Dosiswirkungskurve in Abbildung 1 gezeigt (relative Amplitude: Stromamplitude, normiert auf die Antwort nach Gabe von NMDA/Glycin (100/10 μmol/l)). Ergebnisse ausgewählter erfindungsgemäßer Verbindungen bzgl. ihrer Wirkungen auf die Glycin-Dosiswirkungskurve sowie auf AMPA- induzierte lonenströme wurden in Tabelle 2 zusammengestellt.
Tabelle 2: Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen auf durch NMDA/Glycin und durch AMPA ausgelöste lonenströme an RNA-injizierten Oozyten.
Beisp. Nr. NMDA/Glycin-induzierte AMPA-induzierte lonenströme lonenströme pA2-Wert bzgl. der Glycin- Hemmung bei 10μmol/l der Dosiswirkungskurve erfindungsgemäßen
Verbindungen
6.40 5.4 % (n=2)
Beispiel 105 Formalin-Test, Ratte
Die Untersuchungen zur Bestimmung der antinociceptiven Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I wurden im Formalin-Test an männlichen Ratten (Sprague-Dawley, 150 - 170 g) durchgeführt.
Im Formalin-Test werden die erste (frühe) Phase (0 - 15 min nach Formalin- Injektion) und die zweite (späte) Phase (15 - 60 min nach Formalin-Injektion) unterschieden (D. Dubuisson, S.G. Dennis, Pain 4, 161 - 174 (1977)). Die frühe Phase stellt als direkte Reaktion auf die Formalin-Injektion ein Modell für Akutschmerz dar, während die späte Phase als Modell für persistierenden (chronischen) Schmerz angesehen wird (T.J. Coderre, J. Katz, A.L. Vaccarino, R. Melzack, Pain, Vol. 52, S. 259, 1993). Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in der zweiten Phase des Formalin-Tests untersucht, um Aussagen über Substanzwirkungen im chronisch/entzündlichen Schmerz zu erhalten.
Durch eine einmalige subkutane Formalin-Injektion (50 μl, 5 %ig) in die dorsale Seite der rechten Hinterpfote wurde bei freibeweglichen Versuchstieren eine nociceptive Reaktion induziert, die sich in folgenden Verhaltensparametern darstellt: Heben und Halten der betroffenen Pfote (Score 1 ), Schütteln bzw. Zucken (Score 2), Lecken und Beißen (Score 3). Die aufgrund der Formalininjektion ausgelösten differierenden Verhaltensweisen wurden durch Beobachtung der Tiere in der späten Phase des Formalin-Tests kontinuierlich erfaßt und in einer Bewertung unterschiedlich gewichtet. Normalverhalten, bei dem das Tier alle vier Pfoten gleichmäßig belastet, wurde als Score 0 registriert. Abhängig von der Applikationsart der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde der Applikationszeitpunkt vor der Formalin-Injektion gewählt (intraperitoneal: 15 min, intravenös: 5 min). Nach Injektion von Substanzen, die im Formalin-Test antinozizeptiv wirksam sind, sind die beschriebenen Verhaltensweisen (Score 1 - 3) der Tiere reduziert, evtl. sogar aufgehoben. Der Vergleich erfolgte mit Kontrolltieren, die Vehikel (Lösungsmittel) vor Formalinapplikation erhalten hatten. Das nozizeptive Verhalten wurde als sogenannte Schmerz-Rate (Pain-Rate, PR) berechnet. Die verschiedenen Verhaltensparameter erhielten eine unterschiedliche Gewichtung (Faktor 0, 1, 2, 3). Die Kalkulation erfolgte in Teilinten/allen von 3 min nach folgender Formel:
PR = [(T0x 0) + (T, x 1) + (T2 x 2) + (T3 x 3)] / 180,
wobei To, Ti, T2, und T3 jeweils der Zeit in Sekunden entspricht, in der das Tier die Verhaltensweisen 0, 1, 2 oder 3 zeigte. Substanz- und
Vehikelgruppen umfassen jeweils n = 10 Tiere. Basierend auf den PR-
Berechnungen wurde die Substanzwirkung als Änderung gegen Kontrolle in Prozent ermittelt. Die ED50-Berechnungen erfolgten mittels Regressionsanalyse.
Alle untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten eine mittelstarke bis starke Hemmung der durch Formalin induzierten Nociception.
Die Ergebnisse ausgewählter Untersuchungen im Formalin-Test Ratte sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefaßt.
Tabelle 3:
Figure imgf000112_0001
Beispiel 106: Parenterale Applikationsform
38,5 g der Verbindung 2 werden in 1 I Wasser für Injektionszwecke bei Raumtemperatur gelöst und anschließend durch Zugabe von wasserfreier Glukose für Injektionszwecke auf isotone Bedingungen eingestellt.

Claims

Patentansprüche
1. Substituierte 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivate der allgemeinen Formel I
Figure imgf000113_0001
I in Form ihrer Razemate; Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen ihrer Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; ihrer Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren,
worin
entweder
R1 und R2 zusammen jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert,
-(CH2)n- mit n= 3-10,
-CH=CH-CH2-,
-CH=CH-CH2-CH2-,
Figure imgf000113_0002
-CH2-CH2-CH=CH-CH2-CH2-,
Figure imgf000113_0003
Figure imgf000114_0001
Figure imgf000114_0002
bilden,
R ausgewählt ist aus
H; C Ci8-Alkyl, C2-Cι8-Alkenyl oder C2-Cι8-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Cs-Cβ-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch N, S oder O ersetzt ist; Alkylaryl oder Alkylheteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; sgewählt ist aus
R4a oder ZR4a mit Z = Cι-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6- Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, mit R4a ausgewählt aus
H; Cι-Ci2-Alkyl, C2-Cι2-Alkenyl oder C2-Ci2-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
C(O)R9, C(O)OR9, C(S)R9, C(S)OR9 bzw. S(O2)R9 mit R9 ausgewählt aus
H; Ci-Cio-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2-Cιo-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-
Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist; Alkylaryl oder Alkylheteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, insbesondere Phenethyl, 1-Adamantyl, 2-Adamantyl, 1-Naphthyl oder 2-Napthyl 2-,3- oder 4- Pyridyl; Thiazolyl;
SR10 mit R10 ausgewählt aus Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert,
C(O)NR11R12, C(O)NR11NR12R13, C(NR11)NR12R13, C(S)NR11R12 oder C(S)NR11NR12R13, wobei R11, R12 und R13 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
H; C Ci8-Alkyl, C2-C18-Alkenyl oder C2-Cι8-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8- Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist, Alkylaryl oder Alkylheteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
R5, R6, R7 und R8 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
H, F, Cl, Br, I, CN, NO2; C Cιo-Alkyl, C2-C10-Alkenyl oder C2-C10- Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
OR14, OC(O)R14, OC(S)R14, C(O)R14, C(O)OR14, C(S)R14,
C(S)OR14, SR14, S(O)R14 bzw. S(O2)R14, wobei R14 ausgewählt ist aus
H; Ci-C-io-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2-Cκr Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist; Alkylaryl oder Alkylheteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
NR15R16, NR15C(O)R16, C(NR15)NR16R17 NR15C(S)R16,
C(S)NR15R16 oder C(S)NR15NR16R17 oder S(02)NR15R16, wobei
R15, R16 und R17 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
H, 0; Ci-Ciβ-Alkyl, C2-C18-Alkenyl oder C2-Cι8-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist, Alkylaryl oder Alkylheteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
oder
R15 und R16 oder R16 und R17 zusammen ein C3-C8-
Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert.bilden, bzw. einen entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-
Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist; oder
R5 und R6, R6 und R7 oder R7 und R8 gemeinsam
=CR18-CH=CH-CH= oder =CH-CR18=CH-CH= bilden, mit R18 ausgewählt aus
H, F, Cl, Br, I, OH oder C Cι0-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2- Cio-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; , mit der Maßgabe, daß,
wenn R1 und R2 zusammen
Figure imgf000118_0001
bilden und R3 (-)p-Menthan-3-ol, insbesondere Menthol oder Borneol, entspricht, nicht gleichzeitig R7 = Cl und R5, R6 und R8 =
H sind,
wenn R1 und R2 zusammen -CH=CH-CH2- bilden und R3 CH3 entspricht, nicht gleichzeitig R7 = H, Cl oder OCH3 und R5, R6 und R8 = H sind,
wenn R1b und R a zusammen -CH=CH-CH2- bilden und R3 H entspricht, nicht gleichzeitig R7 = OCH3 oder C(0)NH2 und R5, R6 und R8 = H, R5 und R7 = CH3 und R6 und R8 = H oder R5 = OCH3 und R6, R7 und R8 = H sind,
wenn R1 und R2a zusammen
Figure imgf000118_0002
oder -O-CH2-CH2- bilden und R3 C2H5 entspricht, nicht gleichzeitig R7 = H, Cl, CH3, OCH3 oder NO2 und R5, R6 und R8 = H oder R5 = NO2 und R6, R7 und R8 = H sind;
oder
R1 ausgewählt ist aus CrCio-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist; Alkylaryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
OR19, SR19, SO2R19 mit R19 ausgewählt aus Ci-Cio-Alkyl, C2-Cιo-Alkenyl oder C2-Cιo-A!kinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist;
Alkylaryl, Aryl, Alkylheteroaryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
R2 ausgewählt ist aus H; Ci-Cio-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Phenyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; wobei, wenn R2 Phenyl ist, R1 Aryl, O-Aryl oder S-Aryl sein muß,
R3 ausgewählt ist aus
H; Ci-Cis-Alkyl, C -Cι8-Alkenyl oder C2-C18-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im
Ring durch N, S oder O ersetzt ist; Alkylaryl oder Alkylheteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
R4 ausgewählt ist aus R4a oder ZR4a mit Z = Cι-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6- Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, mit R4a ausgewählt aus
H; Cι-Ci2-Alkyl, C2-Cι2-Alkenyl oder C2-Ci2-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
C(O)R9, C(O)OR9, C(S)R9, C(S)OR9 bzw. S(O2)R9 mit R9 ausgewählt aus
H; Ci-Cio-Alkyl, C -Cι0-Alkenyl oder C2-Cι0-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8- Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist; Alkylaryl oder Alkylheteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, insbesondere Phenethyl, 1-Adamantyl, 2-Adamantyl, 1-Naphthyl oder 2-Napthyl 2-,3- oder 4- Pyridyl; Thiazolyl;
SR10 mit R10 ausgewählt aus
Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, C(O)NR11R12, C(O)NR11NR12R13, C(NR11)NR12R13,
C(S)NR11R12 oder C(S)NR11NR12R13, wobei R11, R12 und R13 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
H; Cι-Cιs-Alkyl, C -Cι8-Alkenyl oder C2-Cι8-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8- Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist, Alkylaryl oder Alkylheteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
R5, R6, R7 und R8 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
H, F, Cl, Br, I, CN, NO2; Ci-Cio-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2-C10- Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
OR14, OC(O)R14, OC(S)R14, C(O)R14, C(0)OR14, C(S)R14, C(S)OR14, SR14, S(O)R14 bzw. S(O2)R14, wobei R14 ausgewählt ist aus H; CrCio-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2-C10-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist; Alkylaryl oder Alkylheteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
NR15R16, NR15C(O)R16, C(NR15)NR16R17 NR15C(S)R16, C(S)NR15R16 oder C(S)NR15NR16R17 oder S(O2)NR15R16, wobei
R15, R1δ und R17 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
H, O; Cι-Cι8-Alkyl, C2-Cι8-Alkenyl oder C2-C18-Aikinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist, Alkylaryl oder Alkylheteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
oder
R15 und R16 oder R16 und R17 zusammen ein C3-C8-
Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert.bilden, bzw. einen entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C- Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist; oder
R5 und R6, R6 und R7 oder R7 und R8 gemeinsam
=CR18-CH=CH-CH= oder =CH-CR18=CH-CH= bilden, mit R18 ausgewählt aus
H, F, Cl, Br, I, OH oder C Cι0-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2- Cio-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
, mit der Maßgabe, daß, wenn R4, R6, R7 und R8 = H,
• nicht gleichzeitig R1 = CH3, R3 = H oder CH3 und R2 und R5 = H sind;
• nicht gleichzeitig R1 unsubstituiertes Phenyl, R3 = C2H5 und R2 und R5 = H sind;
wenn R4, R5, R6 und R8 = H,
• nicht gleichzeitig R1 = S-Phenyl, R2 = H, R7 = Cl und R3 = CH3 sind; oder • nicht gleichzeitig R1 = -S-2-Pyridinyl, R2 = CH3, R7 = OCH3 und R3 =
-CH3-CH=CH2 sind; oder
wenn R2, R4, R5 und R7 = H und R6 und R8 = Cl,
• nicht gleichzeitig R1 = Dioxalan und R3 = -CH2-CH2-OH sind.
2. Substituierte 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivate gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß R4 ausgewählt ist aus
H; CrCio-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2-Cι0-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
C(O)R9 mit R9 ausgewählt aus
H; CrCio-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2-Cι0-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8- Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder
Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, insbesondere Phenethyl, 1- Adamantyl, 2-Adamantyl, 1-Naphthyl oder 2-Napthyl 2- ,3- oder 4-Pyridyl; Thiazolyl.
3. Substituierte 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivate gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R4 ausgewählt ist aus
H; C1-C10- Alkyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Phenyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; vorzugsweise H, CH3 oder C2H5, insbesondere H.
4. Substituierte 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 dadurch gekennzeichnet, daß R3 ausgewählt ist aus H; Ci-C-io-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2-Cι0-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch N oder O ersetzt ist; Alkylaryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert.
5. Substituierte 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 dadurch gekennzeichnet, daß R3 ausgewählt ist aus
H; CrC4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Phenyl, Benzyl, oder Phenethyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, vorzugsweise H, CH3 oder C2H5, insbesondere H.
6. Substituierte 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß R1 und R2 zusammen -O-CH2-CH2-, (-CH -)n mit n=3-6, vorzugsweise 3 oder 6, -
Figure imgf000125_0001
CH2-, insbesondere -CH=CH-CH2-, bilden.
Substituierte 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß R1 ausgewählt ist aus
Phenyl, Naphtyl oder Anthracenyl, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; OR19 oder SR19 mit R19 ausgewählt aus
C-i-Cβ-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Cs-Cβ-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
vorzugsweise Anthracenyl, Naphthyl oder insbesondere Phenyl, unsubstituiert oder ein oder mehrfach substituiert mit einem Substituenten ausgewählt aus:
F, Cl, Br. I, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Methyl, Ethyl, Propyl (n- Propyl, i-Propyl), Butyl (n- Butyl, i-Butyl, t- Butyl), Carboxy, Nitro, Benzyloxy, Phenyl, Hydroxy, Phenoxy, Trifluormethyl, Dioxolyl oder SCH3 oder OR19 oder SR19 mit R19 ausgewählt aus
Cι-C4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-
Cycloalkyl', gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
insbesondere Phenyl, Naphtyl und Antracenyl unsubstituiert; O- Hydroxyethyl, Ethoxynaphtyl, 4-Hydroxy-3Methoxyphenyl, 4- Propoxyphenyl, 2,3,4-Trimethylphenyl, 2,4,5-Trimethoxyphenyl,
SCH3, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlor-phenyl, 2- Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Bromphenyl, 3- Bromphenyl, 4-Bromphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 4-Carboxyphenyl, 3-Nitrophenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 3,4- Dimethoxyphenyl, 4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl, 3-Methyl- phenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Biphenyl, 4-Methylphenyl, 4- Ethoxyphenyl, 2-Methyl-phenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 2,6-Dimethyl- phenyl, 4-Hydroxy-3-methoxyphenyl, 4-Methylhydroxyphenyl, 4- Hydroxyphenyl, 4-Phenoxyphenyl, 4-Nitrophenyl, 4-Chlor- methylphenyl, 4-tert-Butylphenyl, 3,5-Bis(Trifluormethyl)phenyl, 4-
Acetoxy-phenyl, 4-Cyanophenyl, 2-Methoxyphenyl, 2,6- Difluorphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4- Trifluormethyl-phenyl, 3-Methoxyphenyl, 2-, 3- oder 4- Benzyloxyphenyl, S-Phenyl oder 6-Chlor-benzo[1,3]dioxol-5-yl.
8. Substituierte 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß R2 ausgewählt ist aus
H; C-ι-C4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Phenyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, vorzugsweise H, Phenyl, unsubstituiert; 4-Methoxyphenyl oder CH3, insbesondere H.
9. Substituierte 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß R5, R6, R7 und R8 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
H, F, Cl, Br, I, CN, NO2; Cι-C10-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2-C10- Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
OR14, C(O)R14, C(O)OR14 oder SR14, wobei R14 ausgewählt ist aus
H; Ci-Cio-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2-Cι0-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist; Alkylaryl oder Alkylheteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
NR15R16, NR15C(O)R16, wobei R15 und R16 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
H, O; C Cio-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2-Cι0-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert.
10. Substituierte 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß R5, R6, R7 und R8 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, F, Cl, Br, I, CN, NO2; C C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2- Cö-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
i OR14, C(O)R14, C(O)OR14 oder SR14, wobei R14 ausgewählt ist aus
H; CrC4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert,
vorzugsweise R5, R6, R7 und R8 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
H, F, Cl, Br, I, CN; Cι-C4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
OR14 oder SR14, mit R14 ausgewählt aus
Cι-C4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert,
insbesondere R5, R6, R7 und R8 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
H, F, Cl, Br, I, CN; CH3, CF3, t-Butyl, i-Butyl, -OCH3, -OCF3, -
SCH3, -O-Phenyl.
11. Substituierte 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß
R5, R6 und R8 H sowie R7 Cl oder R5 und R7 H sowie R6 und R8 Cl bedeuten.
2. Substituierte 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 , dadurch gekennzeichnet, daß es sich um
7,9-Dichlor-3a,4,5,9b-tetrahydro-3H-cyclopenta[c]chinolin-4- carbonsäureethylester,
7,9-Dichlor-3a,4,5,9b-tetrahydro-3H-cyclopenta[c]chinolin-4- carbonsäure,
8-Chlor-3a,4,5,9b-tetrahydro-3H-cyclopenta[c]chinolin-4- carbonsäureethylester,
8-Chlor-3a,4,5,9b-tetrahydro-3H-cyclo-penta[c]chinolin-4- carbonsäure,
6-Chlor-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure- ethylester,
2-Phenoxy-5,6a,11 ,11 a-tetrahydro-6H-inden[1 ,2-cJchinolin-6- carbonsäure-ethylester,
6-Chlor-4-(3-fluor-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester,
5,7-Dichlor-4-(3-fluor-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester,
6-Chlor-7-trifluormethyl-4-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-1 , 2,3,4- tetrahydrochinolin-2-carbonsäure,
4-(2-Hydroxy-ethoxy)-6-trifluormethoxy-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin- 2-carbonsäure 5,7-Dichlor-4-naphthalen-2-yl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester,
1 ,3-Dichlor-5,6,6a,7,8,12b-hexahydrobenzo[k]phenanthridin-6- carbonsäure-ethylester,
6-lod-4-(4-methoxy-phenyl)-3-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure
5,7-Dichlor-4-phenyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester,
5,7-Dichlor-4-phenyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure,
5,7-Dichlor-4-o-tolyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester,
5,7-Dichlor-4-m-tolyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureester,
5,7-Dichlor-4-m-tolyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure,
5,7-Dichlor-4-p-tolyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester,
5,7-Dichlor-4-p-tolyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure,
5,7-Dichlor-4-(2,-4-dimethyl-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure-ethylester,
5,7-Dichlor-4-(2,4-dimethyl-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure, 5,7-Dichlor-4-(2,5-dimethyl-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure-ethylester,
5,7-Dichlor-4-(3,5-dimethyl-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure-ethylester,
4-(4-te/t-Butyl-phenyl)-5,7-dichlor-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester,
5,7-Dichlor-4-(2-fluor-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester,
5,7-Dichlor-4-(2-fluor-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure,
5,7-Dichlor-4-(3-fluor-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester,
5,7-Dichlor-4-(3-fluor-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure,
5,7-Dichlor-4-(4-fluor-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester,
5,7-Dichlor-4-(4-fluor-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure,
5,7-Dichlor-4-(2-chlor-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure,
5,7-Dichlor-4-(2-chlor-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester, 5,7-Dichlor-4-(3-chlor-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester,
5,7-Dichlor-4-(4-chlor-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure,
5,7-Dichlor-4-(2-brom-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester,
5,7-Dichlor-4-(3-brom-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester,
5,7-Dichlor-4-(3-brom-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure,
5,7-Dichlor-4-(4-brom-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester,
5,7-Dichlor-4-(4-brom-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure,
5,7-Dichlor-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure-ethylester,
5,7-Dichlor-3-methyl-4-phenyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure-ethylester,
5,7-Dichlor-4-(4-methoxy-phenyl)-3-phenyl-1 , 2,3,4- tetrahydrochinolin-2-carbonsäure-ethylester,
5,7-Dichlor-3,4-bis(4-methoxy-phenyl)-3-methyl-1 , 2,3,4- tetrahydrochinoiin-2-carbon-säureethylester, 5,7-Dichlor-4-(4-methoxy-phenyl)-3-methyl-1 ,2,3,4- tetrahydrochinolin-2-carbosäure-ethylester,
5,7-Dichlor-4-(3,4-methoxy-phenyl)-3-methyl-1 ,2,3,4- tetrahydrochinolin-2-carbon-säureethylester,
5,7-Dichlor-3-methyl-4-(2,4,5-trimethoxy-phenyl)-1 ,2,3,4- tetrahydrochinolin-2-carbon-säureethylester,
6-Chlor-4-o-tolyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethyleester,
6-Chlor-4-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester,
6-Chlor-4-(3-fluor-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester,
6-Chlor-4-(4-fluor-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester,
6-Chlor-4-(2-chlor-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester,
6-Chlor-4-(4-chlor-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester,
6-Chlor-4-(2-brom-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester,
6-Chlor-4-(3-brom-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester, 6-Chlor-4-(4-brom-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester,
6-Chlor-4-(4-trifluormethyl-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure-ethylester,
6-Chlor-4-(2-methoxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester,
7,9-Dichlor-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-1H-cyclopenta[c]chinolin-4- carbonsäure-ethylester,
1 ,3-Dichlor-7, 10-methano-5,6,6a,7,8,9, 10, 10a- octahydrophenanthridin-6-carbon-säureethylester,
5,6a,7,11b-Tetrahydro-6H-indeno-[2,1-c]chinolin-6- carbonsäureethylester
10,12-Dichlor-6b,7,8, 12b-tetrahydro-8-azabenzo[ ]fluoranthren-7- carbonsäureethyl-ester,
1 ,3-Dichlor-5,6,6a,11 a-tetrahydro-11 -oxa-5-aza-benzo[a]f luoren-6- carbonsäureethyl-ester,
1 ,3-Dichlor-5,6,6a,11a-tetrahydro-11-thia-5-aza-benzo[a]fluoren-6- carbonsäureethyl-ester,
7,8-Dichlor-4-(2-chlor-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure
6-Cyano-4-(2,3,4-trimethoxy-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure 6,8,9-Trichlor-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-furo[3,2-c]chinolin-4- carbonsäure
8-Methoxy-4-(4-methoxy-phenyl)-3-methyl-1 ,2,3,4- tetrahydrochinolin-2-carbonsäure
5,6,8-Trichlor-4-(4-hydroxy-phenyl)-3-methyl-1 , 2,3,4- tetrahydrochinolin-2-carbonsäure
4-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-8-iod-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure
6-lod-4-(4-methylsulfanyl-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure
4-(4-Ethoxy-3-methoxy-phenyl)-6-phenoxy-1 , 2,3,4- tetrahydrochinolin-2-carbonsäure
4-(2-Ethoxy-naphthalen-1 -yl)-6-iod-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure
8-Chlor-4-(4-propoxyphenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure
4-(2,4-Dimethoxy-3-methylphenyl)-6-phenoxy-1 , 2,3,4- tetrahydrochinolin-2-carbonsäure
2-Trifluormethoxy-5,6,6a,7,8,9, 10, 11 , 12, 12a-decahydro-5-aza- cycloocta[a]naphthalen-6-carbonsäure ethyl ester
6-sec-Butyl-4-(6-chlor-benzo[1 ,3]dioxol-5-yl)-1 ,2,3,4- tetrahydrochinolin-2-carbonsäure ethyl ester 4-Anthracen-9-yl-6-chlor-8-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure
6-sec-Butyl-4-naphthalen-1 -yl-1234-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure
4-(4-Hydroxy-phenyl)-3-methyl-8-phenoxy-1 , 2,3,4- tetrahydrochinolin-2-carbonsäure
8-Chlor-6-fluor-4-naphthalen-2-yl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure
4-(4-Methoxy-phenyl)-3-methyl-6-phenoxy-1 , 2,3,4- tetrahydrochinolin-2-carbonsäure
6-Chlor-8-fluor-4-m-tolyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure
8-Chlor-6-fluor-4-m-tolyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure
4-(4-Brom-phenyl)-6-chlor-8-fluor-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure
7,8-Dichlor-4-(2,4-dimethyl-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure
6-Chlor-4-(4-chlor-phenyl)-7-trifluormethyl-1 , 2,3,4- tetrahydrochinolin-2-carbonsäure
2-Cyano-5,6a,7,11b-tetrahydro-6H-indeno[2,1-c]chinolin-6- carbonsäureethy ester 4-(2-Chlor-phenyl)-6-cyano-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure
6-Brom-8-chior-3-methyl-4-phenyl-1234-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure ethyl ester
6-Brom-8-chlor-4-(2,4-dimethyl-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin- 2-carbonsäure
6-Brom-4-(2-bromphenyl)-8-chlor-1234-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure
4-(4-Hydroxy-3-methoxy-phenyl)-3-methyl-6-methylsulfanyl- 1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure
6-Cyano-3,4-bis-(4-methoxy-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure
8-Chlor-6-fluor-34-bis-(4-methoxy-phenyl)-1234- tetrahydrochinolin-2-carbonsäure ethyl ester
4-(4-Benzyloxy-3-methoxy-phenyl)-6-tert-butyl-1234- tetrahydrochinolin-2-carbonsäure ethyl ester
5,7-Dichlor-4-(4-chlor-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure
5,7-Dichlor-4-(3-chlor-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure
5,7-Dichlor-4-(4-chlor-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure 1 ,3-Dichlor-5,6,6a,7,8, 12b-hexahydro-benzo[k]phenanthridine-6- carbonsäure
1 ,3-Dichlor-5,6a,7, 11 b-tetrahydro-6H-indeno[2, 1 -c]chinolin-6- carbonsäure
5,7-Dichlor-4-(3,5-dimethyl-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure
handelt.
13. Substituierte 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 in Form ihrer Hydrochlorid-Salze.
14. Verfahren zur Herstellung substituierter 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2- carbonsäurederivate gemäß Anspruch 1 mit R4 = H, dadurch gekennzeichnet, daß Aniline gemäß Formel II, in denen R5, R6, R7 und R8 eine der in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben
Figure imgf000138_0001
IV
mit Glyoxalsäureester gemäß Formel III und Olefinen gemäß IV, in denen R1 und R2 eine der in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit Trifluoressigsäure zwischen 0°C und 100°C umgesetzt werden.
15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionsdauer 0.25 - 12 Stunden, vorzugsweise maximal 2h, beträgt, die Reaktion bevorzugt bei Temperatur zwischen 20 und 40°C, vorzugsweise Raumtemperatur, erfolgt und/oder die Reaktion eine Eintopfreaktion ist.
16. Verfahren zur Hersteilung substituierter 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2- carbonsäurederivate gemäß Anspruch 1 mit R4 ≠ H, dadurch gekennzeichnet, daß nach Ablauf der Reaktion nach Anspruch 13 das Reaktionsprodukt mit R4 = H in einer Folgereaktion in bekannter Weise umgesetzt wird, so daß der Wasserstoff für R4 entsprechend der übrigen Bedeutungen von R4 in Anspruch 1 substituiert wird.
17. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 14 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß in einem in den Verfahren eingesetzten Ausgangsprodukt mindestens eine OH-Gruppe durch eine OSi(Ph)2tert-Butyl-Gruppe, mindestens eine SH-Gruppe durch eine S- p-Methoxybenzylgruppe und/oder mindestens eine NH2-Gruppe durch eine N02-Gruppe ersetzt wurde und vor der Aufreinigung des Endprodukts mindestens eine - vorzugsweise alle - OSi(Ph)2tert-Butyl- Gruppe/n mit Tetrabutylammoniumflluorid in Tetrahydrofuran und/oder mindestens eine - vorzugsweise alle - p-Methoxybenzylgruppe/n mit einem Metallamid, bevorzugt Natriumamid, abgespalten und/oder mindestens eine - vorzugsweise alle - Nθ2-Gruppe/n - vorzugsweise alle - zu NH2 reduziert wird.
18. Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß vor der Aufreinigung des Endprodukts ein Verfahrensprodukt mit mindestens einer C(O)OCH3- und/oder C(S)OCH3-Gruppe mit KOH-Lösung bzw. NaOH-Lösung in Methanol bei 40°C - 60°C verseift wird.
19. Arzneimittel enthaltend als Wirkstoff mindestens ein substituiertes 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, in Form seiner Razemate; Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen ihrer Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; ihrer Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren, insbesondere des Hydrochloridsalzes.
20. Arzneimittel gemäß Anspruch 19 enthaltend als Wirkstoff mindestens ein substituiertes 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivat gemäß Formel I, worin
R5, R6 und R8 H sowie R7 Cl oder
R5 und R7 H sowie R6 und R8 Cl bedeuten.
21. Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 19 oder 20, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ausgewählt ist aus
7,9-Dichlor-3a,4,5,9b-tetrahydro-3H-cyclopenta[c]chinolin-4- carbonsäureethylester,
7,9-Dichlor-3a,4,5,9b-tetrahydro-3H-cyclopenta[c]chinolin-4- carbonsäure,
8-Chlor-3a,4,5,9b-tetrahydro-3H-cyclopenta[c]chinolin-4- carbonsäureethylester,
8-Chlor-3a,4,5,9b-tetrahydro-3H-cyclo-penta[c]chinolin-4- carbonsäure,
6-Chlor-4-phenyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure- ethylester,
2-Phenoxy-5,6a,11 ,11a-tetrahydro-6H-inden[1 ,2-c]chinolin-6- carbonsäure-ethylester, 6-Chlor-4-(3-fluor-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester,
5,7-Dichlor-4-(3-fluor-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester,
6-Chlor-7-trifluormethyl-4-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-1, 2,3,4- tetrahydrochinolin-2-carbonsäure,
4-(2-Hydroxy-ethoxy)-6-trifluormethoxy-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-
2-carbonsäure
5,7-Dichlor-4-naphthalen-2-yl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester,
1 ,3-Dichlor-5,6,6a,7,8, 12b-hexahydrobenzo[k]phenanthridin-6- carbonsäure-ethylester,
6-lod-4-(4-methoxy-phenyl)-3-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure
5,7-Dichlor-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester,
5,7-Dichlor-4-phenyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure,
5,7-Dichlor-4-o-tolyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester,
5,7-Dichlor-4-m-tolyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureester,
5,7-Dichlor-4-m-tolyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure, 5,7-Dichlor-4-p-tolyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester,
5,7-Dichlor-4-p-tolyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure,
5,7-Dichlor-4-(2,-4-dimethyl-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure-ethylester,
5,7-Dichlor-4-(2,4-dimethyl-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure,
5,7-Dichlor-4-(2,5-dimethyl-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure-ethylester,
5,7-Dichlor-4-(3,5-dimethyl-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure-ethylester,
4-(4--etf-Butyl-phenyl)-5,7-dichlor-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester,
5,7-Dichlor-4-(2-fluor-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester,
5,7-Dichlor-4-(2-fluor-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure,
5,7-Dichlor-4-(3-fluor-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester,
5,7-Dichlor-4-(3-fluor-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure, 5,7-Dichlor-4-(4-fluor-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester,
5,7-Dichlor-4-(4-fluor-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure,
5,7-Dichlor-4-(2-chlor-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure,
5,7-Dichlor-4-(2-chlor-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester,
5,7-Dichlor-4-(3-chlor-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester,
5,7-Dichlor-4-(4-chlor-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure,
5,7-Dichlor-4-(2-brom-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester,
5,7-Dichlor-4-(3-brom-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester,
5,7-Dichlor-4-(3-brom-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure,
5,7-Dichlor-4-(4-brom-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester,
5,7-Dichlor-4-(4-brom-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure, 5,7-Dichlor-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure-ethylester,
5,7-Dichlor-3-methyl-4-phenyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure-ethylester,
5,7-Dichlor-4-(4-methoxy-phenyl)-3-phenyl-1 ,2,3,4- tetrahydrochinolin-2-carbonsäure-ethylester,
5,7-Dichlor-3,4-bis(4-methoxy-phenyl)-3-methyl-1 , 2,3,4- tetrahydrochinolin-2-carbon-säureethylester,
5,7-Dichlor-4-(4-methoxy-phenyl)-3-methyl-1 , 2,3,4- tetrahydrochinolin-2-carbosäure-ethylester,
5,7-Dichlor-4-(3,4-methoxy-phenyl)-3-methyl-1 , 2,3,4- tetrahydrochinolin-2-carbon-säureethylester,
5,7-Dichlor-3-methyl-4-(2,4,5-trimethoxy-phenyl)-1 ,2,3,4- tetrahydrochinolin-2-carbon-säureethylester,
6-Chlor-4-o-tolyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethyleester,
6-Chlor-4-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester,
6-Chlor-4-(3-fluor-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester,
6-Chlor-4-(4-fluor-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester, 6-Chlor-4-(2-chlor-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester,
6-Chlor-4-(4-chlor-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester,
6-Chlor-4-(2-brom-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester,
6-Chlor-4-(3-brom-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester,
6-Chlor-4-(4-brom-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester,
6-Chlor-4-(4-trifluormethyl-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure-ethylester,
6-Chlor-4-(2-methoxyphenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäureethylester,
7,9-Dichlor-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-1H-cyclopenta[c]chinolin-4- carbonsäure-ethylester,
1 ,3-Dichlor-7, 10-methano-5,6,6a,7,8,9, 10, 10a- octahydrophenanthridin-6-carbon-säureethylester,
5,6a,7, 11 b-Tetrahydro-6H-indeno-[2, 1 -c]chinolin-6- carbonsäureethylester
10,12-Dichlor-6b,7,8, 12b-tetrahydro-8-azabenzo[/]fluoranthren-7- carbonsäureethyl-ester, 1 ,3-Dichlor-5,6,6a,11a-tetrahydro-11-oxa-5-aza-benzo[a]fluoren-6- carbonsäureethyl-ester,
1 ,3-Dichlor-5,6,6a, 11 a-tetrahydro-11 -thia-5-aza-benzo[a]f luoren-6- carbonsäureethyl-ester,
7,8-Dichlor-4-(2-chlor-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure
6-Cyano-4-(2,3,4-trimethoxy-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure
6,8,9-Trichlor-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-furo[3,2-c]chinolin-4- carbonsäure
8-Methoxy-4-(4-methoxy-phenyl)-3-methyl-1, 2,3,4- tetrahydrochinolin-2-carbonsäure
5,6,8-Trichlor-4-(4-hydroxy-phenyl)-3-methyl-1 ,2,3,4- tetrahydrochinolin-2-carbonsäure
4-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-8-iod-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure
6-lod-4-(4-methylsulfanyl-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure
4-(4-Ethoxy-3-methoxy-phenyl)-6-phenoxy-1 , 2,3,4- tetrahydrochinolin-2-carbonsäure
4-(2-Ethoxy-naphthalen-1-yl)-6-iod-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure 8-Chlor-4-(4-propoxyphenyi)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure
4-(2,4-Dimethoxy-3-methylphenyl)-6-phenoxy-1 ,2,3,4- tetrahydrochinolin-2-carbonsäure
2-Trifluormethoxy-5,6,6a,7,8,9, 10,11,12,12a-decahydro-5-aza- cycloocta[a]naphthalen-6-carbonsäure ethyl ester
6-sec-Butyl-4-(6-chlor-benzo[1 ,3jdioxol-5-yl)-1 ,2,3,4- tetrahydrochinolin-2-carbonsäure ethyl ester
4-Anthracen-9-yl-6-chlor-8-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure
6-sec-Butyl-4-naphthalen-1 -yl-1234-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure
4-(4-Hydroxy-phenyl)-3-methyl-8-phenoxy-1 ,2,3,4- tetrahydrochinolin-2-carbonsäure
8-Chlor-6-fluor-4-naphthalen-2-yl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure
4-(4-Methoxy-phenyl)-3-methyl-6-phenoxy-1 , 2,3,4- tetrahydrochinolin-2-carbonsäure
6-Chlor-8-fluor-4-m-tolyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure
8-Chlor-6-fluor-4-m-tolyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure 4-(4-Brom-phenyl)-6-chlor-8-fluor-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure
7,8-Dichlor-4-(2,4-dimethyl-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure
6-Chlor-4-(4-chlor-phenyl)-7-trifluormethyl-1 , 2,3,4- tetrahydrochinolin-2-carbonsäure
2-Cyano-5,6a,7,11b-tetrahydro-6H-indeno[2,1-c]chinolin-6- carbonsäureethy ester
4-(2-Chlor-phenyl)-6-cyano-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure
6-Brom-8-chlor-3-methyl-4-phenyl-1234-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure ethyl ester
6-Brom-8-chlor-4-(2,4-dimethyl-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 2-carbonsäure
6-Brom-4-(2-bromphenyl)-8-chlor-1234-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure
4-(4-Hydroxy-3-methoxy-phenyl)-3-methyl-6-methylsulfanyl-
1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure
6-Cyano-3,4-bis-(4-methoxy-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure
8-Chlor-6-fluor-34-bis-(4-methoxy-phenyl)-1234- tetrahydrochinolin-2-carbonsäure ethyl ester 4-(4-Benzyloxy-3-methoxy-phenyl)-6-tert-butyl-1234- tetrahydrochinolin-2-carbonsäure ethyl ester
5,7-Dichlor-4-(4-chlor-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure
5,7-Dichlor-4-(3-chlor-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure
5,7-Dichlor-4-(4-chlor-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure
1 ,3-Dichlor-5,6,6a,7,8, 12b-hexahydro-benzo[k]phenanthridine-6- carbonsäure
1 ,3-Dichlor-5,6a,7, 11 b-tetrahydro-6H-indeno[2, 1 -c]chinolin-6- carbonsäure
5,7-Dichlor-4-(3,5-dimethyl-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure
in Form ihrer Razemate; Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen ihrer Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; ihrer Basen und/oder
Salze physiologisch verträglicher Säuren, insbesondere des Hydrochloridsalzes.
22. Verwendung mindestens eines substituierten 1 ,2,3,4- Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivats gemäß einem der
Ansprüche 1 bis 13 in Form seiner Razemate; Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen ihrer Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; ihrer Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren, insbesondere des Hydrochloridsalzes, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von neuropathischem und/oder chronischem Schmerz und/oder zur Behandlung von Migräne.
23. Verwendung mindestens eines substituierten 1 ,2,3,4- Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13 in Form seiner Razemate; Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen ihrer Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; ihrer Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren, insbesondere des Hydrochloridsalzes, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Harninkontinenz, Juckreiz, Tinnitus aurium und/oder Diarrhöe.
24. Verwendung mindestens eines substituierten 1 ,2,3,4- Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13 in Form seiner Razemate; Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen ihrer Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; ihrer Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren, insbesondere des Hydrochloridsalzes, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung/Prophylaxe von/bei Epilepsie, Morbus Parkinson, Morbus Huntington, Glaukom, Osteoporose, Ototoxizität, Entzugserscheinungen bei Alkohol- und/oder Drogenmißbrauch,
Schlaganfall, cerebralen Ischämien, cerebralen Infarkten, Hirnödem, Hypoxie, Anoxie und/oder zur Anxiolyse und/oder Anästhesie.
25. Verwendung mindestens eines substituierten 1 ,2,3,4- Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivats gemäß einem der
Ansprüche 1 bis 13 in Form seiner Razemate; Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen ihrer Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; ihrer Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren, insbesondere des Hydrochloridsalzes, zur Herstellung eines Arzneimitteis zur Behandlung/Prophylaxe von/bei Schizophrenie, Morbus Alzheimer, Psychosen bedingt durch erhöhten Aminosäurespiegel, AIDS-Demens, Encephalomyelitis, Tourette-
Syndrom, perinataler Asphyxie inflammatorischen und allergischen Reaktionen, Depressionen, Drogen- und/oder Alkoholmißbrauch, Gastritis, Diabetes, cardiovaskulären Erkrankungen,
Atemwegserkrankungen, Husten und/oder seelischen Erkrankungen.
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