WO2001056554A2 - Utilisation de composes de type retinoides en tant qu'agents anti-bacteriens - Google Patents

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WO2001056554A2
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Johannes Voegel
Marie-Thérèse CAVEY
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Galderma Research & Development
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Definitions

  • the invention relates to the use of at least one compound chosen from molecules of retinoid type for the preparation of a composition intended for the preventive or curative treatment of bacterial colonizations, the aggravation of pathologies caused by these colonizations as well as the skin infections induced by these bacteria and more particularly by the bacterium Staphylococcus aureus. It also relates to a use of at least one compound chosen from molecules of retinoid type in a composition for cleaning the skin, as well as a method of cosmetic treatment for cleaning the skin or correcting its odor comprising application to the skin of this composition.
  • Retinoid-type compounds are compounds with a biological activity profile analogous to that of all-trans retinoic acid or 9-cis-retinoic acid. These compounds can modulate the expression of genes through receptors of the retinoic acid family, such as RARs and RXRs.
  • the retinoids may exhibit activity in the differentiation test of mouse embryonic teratocarcinoma (F9) cells (Cancer Research 43, p. 5268, 1983) and / or in the inhibition test of ornithine decarboxylase after induction with TPA in mice (Cancer Research 38, p. 793-801, 1978). These tests show the activities of these compounds respectively in the fields of cell differentiation and proliferation.
  • retinoids have already been described in numerous pharmaceutical applications, more particularly dermatological or cosmetic. In the pharmaceutical field, they have been proposed in particular for treating dermatological, rheumatic, respiratory, cardiovascular and ophthalmological conditions. In the dermatological or cosmetic field, a method has been described in EP 0 379 367 for a preventive or curative treatment of aged skin using retinoids.
  • the skin is covered with a flora responsible for a whole series of inconveniences ranging from the simple production of odor to more or less severe pathologies such as, for example, acne and / or dandruff.
  • Commensal microorganisms living on or in the skin can be part of a microflora either resident (normal) or transient. Resident organisms normally develop on or in the skin. Their presence is established in well-defined distribution profiles. Microorganisms present temporarily are called transients. Usually these organisms do not attach themselves firmly; they are unable to multiply and normally die after a few hours.
  • the anatomy and physiology of the skin vary from one part of the body to another and the resident microflora reflects these variations.
  • Gram-negative bacteria are generally found in wetter regions. Some pathogens present on or in the skin are residents / transients colonizing the areas around the orifices. Staphylococcus aureus is the best example. It resides in the nostrils and the perianal region but is transient on the other parts of the body where it does not survive well.
  • the epidemic is not a favorable environment for colonization by microorganisms.
  • Several factors such as the periodic drying of the skin, the slightly acid pH of the skin, the high concentration of sodium chloride in sweat, certain natural inhibitory substances (bactericides and / or bacteriostats) are responsible for this hostile micro-environment.
  • the acidic pH (4-6) of the skin due to the organic acids produced by staphylococci and the secretions of the sebaceous and sweat glands, discourages colonization by many microorganisms.
  • Sweat contains sodium chloride in a concentration that establishes hyperosmotic conditions on the surface of the skin and weighs osmotically on most microorganisms.
  • certain natural inhibitory substances help to control colonization, excessive growth and infection of the skin surface by resident microorganisms.
  • the sweat glands excrete lysozyme which lyses Staphylococcus epidermidis and other Gram-positive bacteria.
  • Certain Gram-positive bacteria can change the lipids secreted by the sebaceous glands into unsaturated fatty acids, such as oleic acid, which have a strong antimicrobial activity on Gram-negative bacteria and fungi.
  • certain natural inhibitory substances due to the partial degradation of complex lipids secreted by the sweat glands are volatile and can be associated with a strong odor that we are used to fighting.
  • deodorants contain antibacterial substances which act selectively on the Gram-positive bacteria responsible for these degradations to reduce the production of aromatic unsaturated fatty acids and body odor.
  • deodorants can modify the microflora, mainly towards Gram-negative bacteria. and trigger infections accordingly. It therefore remains advantageous to be able to have, within the framework of the treatment of body odors, effective compounds and / or compositions which do not have any side effects.
  • Propionibacterium acnes the bacteria most commonly associated with the skin glands which is a Gram-positive, anaerobic and lipophilic rod. This bacteria is usually harmless. However, it has been associated with a skin disease, juvenile acne. Acne usually appears during adolescence when the endocrine system is very active. Hormonal activity stimulates the overproduction of sebum, a fluid secreted by the sebaceous glands. A large volume of sebum accumulates in the glands and provides an ideal micro-environment for Propionibacterium acnes. In some individuals, this buildup triggers an inflammatory response causing redness and swelling in the glandular canal and producing a comedo, a plug of sebum and keratin in the canal.
  • Propionibacterium acnes seems to be the organism producing lipases which break down the triglycerides of sebum into free fatty acids. These derivatives are particularly irritating because they can penetrate the dermis and promote inflammation.
  • Staphylococcus aureus strains are known to produce toxins and super antigens, which promote the onset of irritation reactions and inflammatory processes. Thus, more than 90% of cases of atopic dermatitis present this bacterium (British Journal of Dermatology, 1998: 139: 13-16).
  • retinoids used are aldehydes which have a weak anti-bacterial activity and which, due to their aldehyde function, are cytotoxic and potentially allergenic.
  • the Applicant has found that certain compounds of retinoid type have a marked anti-bacterial activity, and in particular a marked anti-bacterial activity with respect to the bacterium Staphylococcus aureus.
  • the present invention therefore relates to the use of at least one compound of retinoid type in an amount effective for the preparation of a composition intended for the preventive or curative treatment of bacterial colonizations, said compound being chosen from compounds 1 to 45 indicated in table 1 below.
  • Table I
  • the bacterial colonizations particularly targeted by the present invention are the colonizations by the bacterium Staphylococcus aureus and the colonizations by the bacterium Propionibacterium acnes.
  • the present invention also relates to the use in an effective amount of at least one compound chosen from compounds 1 to 45 of Table I for the preparation of a composition intended for the preventive or curative treatment of the aggravations of the pathologies caused. by bacterial colonization.
  • RAR receptor antagonist compounds induce anti-inflammatory and immunomodulatory effects.
  • RAR receptor antagonist compounds have shown effects of inhibiting clinical and histological signs of inflammation similar to those induced by glucocorticoids or macrolide class immunomodulators, such as tacrolimus. without, however, causing the appearance of a side effect such as skin atrophy as is the case after treatment with glucocorticoids A. Jomard et ai, J. Invest. Dermatol. Flight. 110, No. 4, April 1998, page 577).
  • the compounds which exhibit a marked antibacterial activity with respect to Staphylococcus aureus and an RAR antagonist activity are particularly suitable for the treatment of atopic dermatitis because they act simultaneously on two targets which are the abnormalities of the immune system and the proliferation of the bacteria Staphylococcus aureus.
  • the RAR receptor agonist compounds modify the differentiation of keratinocytes (keratolytic effects) and sebocytes (regression of the size of the sebaceous gland) and thereby make it possible to avoid the formation of comedones, which explains why less in part their beneficial effect in the treatment of acne.
  • the compounds which exhibit a marked antibacterial activity and an RAR agonist activity are particularly suitable for the treatment of acne because they act simultaneously on two targets which are the differentiation anomalies.
  • eukaryotic cells keratinocytes 20 and sebocytes responsible for the formation of comedones and the proliferation of the bacteria Propionibacterium acnes.
  • the present invention also relates to the use in an effective amount of at least one compound chosen from compounds 1 to 45 of Table I for the preparation of a composition intended for the preventive or curative treatment of skin infections induced by bacterial colonization.
  • the marked anti-bacterial activity with respect to the Staphylococcus aureus bacteria of the compounds of the present invention can be demonstrated by tests such as those described in the publication "National committee for clinical laboratory standards" Vol. 13, No. 25, December 1993, Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically-third edition, approved standard ”.
  • the bacterium Staphylococcus aureus CIP52.1 can be used to determine for each compound tested the minimum inhibitory concentration for the bacteria or MIC expressed in ⁇ M.
  • the term “compound having a marked anti-bacterial activity with respect to the bacterium Staphylococcus aureus” is understood to mean any compound which exhibits in the anti-bacterial activity test indicated above a minimum concentration of inhibition of the lower bacterium or equal to 5 ⁇ M.
  • the compound exhibiting marked anti-bacterial activity with regard to the Staphylococcus aureus bacterium has a minimum inhibitory concentration of the bacterium less than or equal to 2.5 ⁇ M and advantageously less than or equal to 2 ⁇ M.
  • the administration of the compounds according to the invention can be carried out by enteral, parenteral, topical or ocular route.
  • the pharmaceutical compositions can be in the form of tablets, capsules, dragees, syrups, suspensions, solutions, powders, granules, emulsions, microspheres or nanospheres or lipid or polymeric vesicles allowing controlled release.
  • the compositions may be in the form of solutions or suspensions for infusion or for injection.
  • the compounds according to the invention are generally administered at a daily dose of approximately O.OOlmg / kg to 500mg / kg and preferably of approximately O.Olmg / kg to 50mg / kg in body weight in 1 to 3 doses.
  • the pharmaceutical compositions based on compounds according to the invention are intended for the treatment of the skin and mucous membranes and are in the form of ointments, creams, milks, ointments, powders, soaked tampons, solutions, gels, sprays, lotions or suspensions. They can also be in the form of microspheres or nanospheres or lipid or polymeric vesicles or of polymeric patches and of hydrogels allowing controlled release.
  • compositions may be in anhydrous form, in aqueous form, or else in the form of emulsions. By eye, these are mainly eye drops.
  • the compounds of the invention are used in these compositions for the topical or ocular route at a concentration generally between 0.001% and 10% by weight, preferably between 0.01 and 1% by weight, relative to the total weight of the composition.
  • the administration of the compound or of the composition according to the invention is carried out topically.
  • the compounds according to the invention also find application in the cosmetic field, in particular in body and hair hygiene and more particularly for cleaning the skin or correcting its odor.
  • the present invention relates in particular to the use of an effective amount of at least one compound chosen from compounds 1 to 45 in a composition as an agent correcting the odor of the skin or else in or for the preparation of a skin cleansing composition.
  • the present invention also relates to a cosmetic treatment method for cleaning the skin or correcting its odor, characterized in that a composition is applied to the skin comprising at least one compound chosen from compounds 1 to 45 in an effective amount.
  • composition used in this cosmetic treatment process containing in a physiologically acceptable carrier at least one compound chosen from compounds 1 to 45 may be in particular in the form of a cream, a milk, a lotion, a gel, microspheres or nanospheres or lipid or polymeric vesicles, a soap or a shampoo.
  • the concentration of compound chosen from compounds 1 to 45 in the cosmetic compositions is between 0.001 and 3% by weight.
  • compositions according to the invention may of course also contain inert additives or even pharmacodynamically or cosmetically active additives or combinations of these additives and in particular: wetting agents; depigmenting agents such as hydroquinone, azelaic acid, caffeic acid or kojic acid; emollients; hydrating agents such as glycerol, PEG 400, thiamorpholinone and its derivatives or urea; antiseborrhoeic or anti-acne agents, such as S-carboxymethylcysteine, S-benzyl-cysteamine, their salts and their derivatives, or benzoyl peroxide; antibiotics such as erythromycin and its esters, neomycin, clindamycin and its esters, tetracyclines; antifungal agents such as ketoconazole or polymethylene-4,5-isothiazolinones-3; agents promoting hair regrowth, such as Minoxidil (2,4-diamin
  • compositions may also contain flavor enhancers, preservatives such as parahydroxybenzoic acid esters, stabilizers, moisture regulators, pH regulators, osmotic pressure modifiers , emulsifiers, UN-A and UN- filters B.
  • antioxidants such as ⁇ -tocopherol, butylhydroxyanisole or buty lhy droxyto 1 uene.
  • CMB The method used to determine the minimum bactericidal concentration or CMB corresponds to that described in Bacteréricidie, P. Courvalin et al., Editions Maloine, 1990, chapter 7 page 335.
  • This minimum bactericidal concentration gives an indication of the bactericidal effect of the compounds tested, that is to say the capacity of these compounds to kill the bacteria.
  • Comparative Example 1 is all trans retinaldehyde.
  • Comparative Example 2 is 9-cis retinaldehyde.
  • Comparative Example 3 is 13-cis retinaldehyde.
  • Silicone oil (“Abil 300,000 is” sold by GOLDSCHMIDT) qs 100 g

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Abstract

L'invention concerne l'utilisation d'au moins un composé choisi parmi des molécules de type rétinoïdes pour la préparation d'une composition destinée à traiter de manière préventive ou curative les colonisations bactériennes, les aggravations des pathologies provoquées par ces colonisations ainsi que les surinfections cutanées induites par ces bactéries et plus particulièrement par la bactérie Staphylococcus aureus. Elle concerne également une utilisation d'au moins un composé choisi parmi des molécules de type rétinoïdes dans une composition de nettoyage de la peau, ainsi qu'une méthode de traitement cosmétique pour nettoyer la peau ou corriger son odeur comprenant l'application sur la peau de cette composition.

Description

UTILISATION DE COMPOSES DE TYPE RETINOIDES EN TANT QU'AGENTS
ANTI-BACTERIENS
L'invention concerne l'utilisation d'au moins un composé choisi parmi des molécules de type rétinoides pour la préparation d'une composition destinée à traiter de manière préventive ou curative les colonisations bactériennes, les aggravations des pathologies provoquées par ces colonisations ainsi que les surinfections cutanées induites par ces bactéries et plus particulièrement par la bactérie Staphylococcus aureus. Elle concerne également une utilisation d'au moins un composé choisi parmi des molécules de type rétinoides dans une composition de nettoyage de la peau, ainsi qu'une méthode de traitement cosmétique pour nettoyer la peau ou corriger son odeur comprenant l'application sur la peau de cette composition.
Les composés de type rétinoides sont des composés présentant un profil d'activité biologique analogue à celui de l'acide rétinoïque tout-trans ou de l'acide 9-cis-rétinoïque. Ces composés peuvent moduler l'expression des gènes par le biais des récepteurs de la famille de l'acide rétinoique, tels que les RARs et RXRs. Ainsi, les rétinoides peuvent présenter une activité dans le test de différenciation des cellules (F9) de tératocarcinome embryonnaire de souris (Cancer Research 43, p. 5268, 1983) et/ou dans le test d'inhibition de l'ornithine décarboxylase après induction par le TPA chez la souris (Cancer Research 38, p. 793-801, 1978). Ces tests montrent les activités de ces composés respectivement dans les domaines de la différenciation et de la prolifération cellulaire.
Ces rétinoïdes ont été déjà décrits dans de nombreuses applications pharmaceutiques, plus particulièrement dermatologiques ou cosmétiques. Dans le domaine pharmaceutique, ils ont été notamment proposés pour traiter des affections dermatologiques, rhumatismales, respiratoires, cardiovasculaires et ophtalmologiques. Dans le domaine dermatologique ou cosmétique, il a été notamment décrit dans EP 0 379 367 une méthode de traitement préventif ou curatif de la peau âgée en utilisant des rétinoïdes.
Par ailleurs, il est bien connu que la peau est couverte d'une flore responsable de toute une série de désagréments allant de la simple production d'odeur à des pathologies plus ou moins sévères comme par exemple l'acné et/ou les pellicules. Les micro-organismes commensaux vivant sur ou dans la peau peuvent faire partie d'une microflore soit résidante (normale) soit transitoire. Les organismes résidants se développent normalement sur ou dans la peau. Leur présence est établie en profils de distribution bien définis. Les micro-organismes présents temporairement sont appelés transitoires. Habituellement, ces organismes ne se fixent pas fermement ; ils sont incapables de se multiplier et meurent normalement après quelques heures.
L'anatomie et la physiologie de la peau varient d'une partie à l'autre du corps et la microflore résidante reflète ces variations.
La plupart des bactéries de la peau sont présentes sur l'épidémie squameux superficiel, colonisant les cellules mortes ou étroitement associées aux glandes sébacées et sudoripares. Les excrétions de ces glandes fournissent de l'eau, des acides aminés, de l'urée, des électrolytes et des acides gras spécifiques servant d'éléments nutritifs principalement pour Staphylococcus epidermidis et des corynébactéries aérobies.
Les bactéries Gram-négatives sont généralement présentes dans les régions plus humides. Certains agents pathogènes présents sur ou dans la peau sont des résidants/transitoires colonisant les zones autour des orifices. Staphylococcus aureus est le meilleur exemple. Il est résidant dans les narines et la région périanale mais est transitoire sur les autres parties du corps où il survit mal.
Théoriquement, l'épidémie n'est pas un environnement favorable pour la colonisation par les micro-organismes. Plusieurs facteurs comme le dessèchement périodique de la peau, le pH légèrement acide de la peau, la concentration élevée en chlorure sodique de la sueur, certaines substances inhibitrices naturelles (bactéricides et/ou bactériostatiques) sont responsables de ce micro-environnement hostile.
Le pH acide (4-6) de la peau, dû aux acides organiques produits par les staphylocoques et aux sécrétions des glandes sébacées et sudoripares, décourage la colonisation par de nombreux micro-organismes. La sueur contient du chlorure sodique en une concentration qui établit des conditions hyperosmotiques à la surface de la peau et pèse osmotiquement sur la plupart des micro-organismes.
Finalement, certaines substances inhibitrices naturelles aident à contrôler la colonisation, la croissance excessive et l'infection de la surface de la peau par les micro-organismes résidants. Par exemple, les glandes sudoripares excrètent du lysozyme qui lyse Staphylococcus epidermidis et d'autres bactéries Gram-positives.
Certaines bactéries Gram-positives (Propionibacterium acnés) peuvent changer les lipides sécrétés par les glandes sébacées en acides gras insaturés, comme par exemple l'acide oléique, qui ont une forte activité antimicrobienne sur les bactéries Gram-négatives et les mycètes.
Cependant, dans certaines conditions ce système naturel de défense peut, tout en étant efficace, présenter des désagréments, voire être pris en défaut.
_Par exemple certaines substances inhibitrices naturelles (bactéricides et/ou bactériostatiques) dues à la dégradation partielle des lipides complexes sécrétés par les glandes sudoripares sont volatils et peuvent être associées à une forte odeur que l'on a coutume de combattre. Certes de nombreux déodorants contiennent des substances antibactériennes agissant sélectivement sur les bactéries Gram-positives responsables de ces dégradations pour réduire la production d'acides gras insaturés aromatiques et l'odeur corporelle. Mais les déodorants peuvent modifier la microflore, principalement vers les bactéries Gram-négatives. et déclencher en conséquence des infections. Il demeure donc intéressant de pouvoir disposer dans le cadre du traitement des odeurs corporelles de composés et/ou de compositions efficaces et ne présentant pas d'effets secondaires.
Un autre exemple est Propionibacterium acnés, la bactérie le plus fréquemment associée avec les glandes cutanées qui est un bâtonnet Gram-positif, anaérobie et lipophile. Cette bactérie est habituellement inoffensive. Toutefois, on l'a associée à une maladie cutanée, l'acné juvénile. L'acné apparaît ordinairement pendant l'adolescence lorsque le système endocrinien est très actif. L'activité hormonale stimule la surproduction de sébum, un fluide sécrété par les glandes sébacées. Un volume important de sébum s'accumule dans les glandes et fournit un micro-environnement idéal pour Propionibacterium acnés. Chez certains individus, cette accumulation déclenche une réponse inflammatoire provoquant une rougeur et un gonflement du canal glandulaire et produisant un comédon, un bouchon de sébum et de kératine dans le canal. Il en résulte des lésions inflammatoires (papules, pustules, nodules), communément appelées "points noirs". Propionibacterium acnés semble être l'organisme producteur de lipases qui dégradent les triglycérides du sébum en acide gras libres. Ces dérivés sont particulièrement irritants parce qu'ils peuvent pénétrer dans le derme et promouvoir une inflammation.
Les souches de Staphylococcus aureus sont connues comme produisant des toxines et des super antigènes, ce qui favorise l'apparition de réactions d'irritation et de processus inflammatoires. Ainsi, plus de 90% des cas de dermatite atopique présentent cette bactérie ( British Journal of Dermatology , 1998 :139 :13-16).
Par ailleurs, il a été mis en évidence que les patients atteints de dermatite atopique pouvaient agir en tant que réservoirs pour la transmission de Staphylococcus aureus à d'autres personnes. Les études présentées dans Pédiatrie Dermatology, vol 15 N°3, 194- 198, 1998 suggèrent que les narines et les mains soient respectivement d'importants réservoirs et vecteurs de transmission de cette bactérie vers des peaux lesionnelles et des personnes en contacts rapprochés avec ces patients.
Il est donc important de traiter ces personnes atteintes de dermatite atopique, afin de prévenir l'aggravation de la pathologie dont ils sont atteints, et en particulier de prévenir le risque de surinfection massive par le Staphylococcus aureus, comme c'est le cas pour le « syndrome de la peau brûlée », mais également de prendre des mesures préventives vis à vis d'individus mis en contact avec ces patients et - susceptibles de développer des infections bactériennes en particulier dans le milieu hospitalier (International Journal of Dermatology, November 1986, vol 25, N°9).
Un article publié aux pages 520 à 532 de la revue intitulée « The New England Journal of Médecine », vol 339, N°8 présente l'état actuel des connaissances sur la bactérie Staphylococcus aureus, son épidémiologie et les traitements des maladies dans lesquelles cette bactérie est impliquée. Il ressort de ce document que les taux de colonisation seraient plus élevés parmi les patients atteints de diabète de type 1, les utilisateurs de drogue par voie intraveineuse, les patients sous hémodialyse, les patients ayant subi une intervention chirurgicale et les patients porteurs du syndrome d'immunodéficience humaine. Les personnes présentant des défauts d'un point de vue qualitatif ou quantitatif en leukocytes feraient également partie d'une population à risque vis à vis d'une colonisation par la bactérie Staphylococcus aureus.
Bien évidemment, si nécessaire, on sait utiliser depuis longtemps des composés comme les antibiotiques.
Mais, là encore on sait que l'utilisation de tels composés présente des aspects négatifs non négligeables. L'utilisation abusive d'antibiotiques peut aboutir à l'émergence de micro- organismes résistants sur lesquels ils n'ont plus d'efficacité. Ainsi, là encore on a besoin de composés et/ou de compositions efficaces.
Dans cette optique, il a été décrit dans FR 2736548 l'utilisation d'un rétinoïde pour la préparation d'un médicament bactérien. Cependant, les rétinoïdes utilisés sont des aldéhydes qui présentent une faible activité anti-bactérienne et qui sont, de part leur fonction aldéhyde, cytotoxiques et potentiellement allergisants.
De manière tout à fait surprenante et inattendue, la Demanderesse a trouvé que certains composés de type rétinoides ont une activité anti-bactérienne marquée, et en particulier une activité anti-bactérienne marquée vis à vis de la bactérie Staphylococcus aureus.
Cette découverte est à la base de la présente invention.
La présente invention a donc trait à l'utilisation d'au moins un composé de type rétinoïde dans une quantité efficace pour la préparation d'une composition destinée à traiter de manière préventive ou curative les colonisations bactériennes, ledit composé étant choisi parmi les composés 1 à 45 indiqués dans le tableau 1 ci-dessous. Tableau I
Nom chimique acide 6-[3-(l-adamantyl)-4-methoxy-5-hydroxyphenyl]-2- naphtoïque acide 4- [4-(6-Methoxymethoxy-4'-methy l-biphenyl-2-yl)-but-3 -en- 1 -ynyl] - benzoïque acide 4-[4-(6-Methoxy-4'-methyl-biphenyl-2-yl)-but-3-en- 1 -ynyl]- benzoïque acide 6-[2-methyl-4-hydroxy-5-(l -adamantyl)phenyl]-2- naphtoïque acide 4-[3-(3,5-Di-tert-butyl-4-oxo-cyclohexa-2,5-dienylidene)-prop-l-ynyl]- benzoïque acide 2-Hydroxy-4-[4-(4'-methyl-biphenyl-2-yl)-but-3-en-l -ynyl]- benzoïque acide 2-[3-(l-adamantyl)-4-methoxyphenyl)ethynyl]-4-thiophene carboxylique acide 4-[4-(4,4'-Dimethyl-biphenyl-2-yl)-but-3-en- 1 -ynyl]- benzoïque acide 4-Hydroxy-2'-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphtalen -2-yl)- [l,l';4',l"]terphenyl-4"- carboxylique acide 2"-Hydroxy-2'-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphtalen -2-yl)- [ 1 , l';4', 1 "] terphenyl-4"-carboxylique acide 6-(3-Adamantan-l-yl-5-bromo-4-hydroxy-phenyl)- naphtalene -2-carboxylique acide 4-[4-(6,4'-Dimethyl-biphenyl-2-yl)-but-3-en-l-ynyl]- benzoïque acide 2'-(4,4-Dimethyl-thiochroman-6-yl)- [ 1 , l';4', 1 "]terphenyl-4"-carboxylique acide 2'-(3-Hydroxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphtalen -2-yl)- [ 1 , l';4', 1 "]te henyl-4"- carboxylique acide 4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphto [2,3-b]thiophen-2-yl)- benzoïque acide 4-[(6-hydroxy-7-(l -adamantyl)-2-naphtyl]benzoïque acide 4-[2-Nonyloxyimino-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)- acetylamino]-benzoïque acide 4-[3-Adamantan-l-yl-4-(2-methoxy-ethoxymethoxy)-phenylethynyl]-2- hydroxy- benzoïque acide 4-[[3-(l-adamantyl)-4-[(2-methyl-3-hydroxypropyloxy)phenyl]ethynyl]] benzoïque
2-Hydroxymethyl-5-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-anthracen-2-yl)-phenol Tableau I (suite) acide 4-[4-(4'-Propyl-biphenyl-2-yl)-but-3-en-l -ynyl]- benzoïque acide 2-Hydroxy-4-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphtalen -2- ylselanylethynyl)- benzoïque acide 2'-(3-Methoxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphtalen -2-yl)- [l,l';4',l"]terphenyl-4"- carboxylique acide 6-[Butoxy-(5,5,8.8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-methyl]- naphtalene-2-carboxylique acide 4-[3-(l ,1 -Dimethyl-decyl)-4-methoxy-benzoylamino]- benzoïque acide 4-(3-Adamantan-l-yl-4-hexyloxy-benzoylamino)- benzoïque
6-[3-(l-adamantyl)-4-hydroxyphenyl]-2- naphtylmethanol acide 2-Hydroxy-4-(5,5.8,8-tetramethyl-5,6.7.8-tetrahydro-anthracen-2-yl)- benzoïque acide 2-(3-Adamantan- 1 -yl-4-hydroxy-phenyl)-benzofuran-5-carboxylique acide 4-[6-methoxyethoxymethoxy-7-(l-adamantyl)-2-naphthyl]salicylique acide (E)-4-[4-(5-Methoxymethoxy-4'-methyl-biphenyl-2-yl)-but-3-en- 1 -ynyl]- benzoïque acide 4-[4-(3-Methoxy-4'-methyl-biphenyl-2-yl)-but-3-en-l-ynyl]-benzoïque | acide 4-(3.5,5.8,8-Pentamethyl-5,6.7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ylselanylethynyl)- benzoïque acide 2-Methoxymethoxy-2'-(5,5,8,8-tetramethyl-5.6,7.8-tetrahydro- naphtalen -2- yl)- [ 1 , 1 ' ;4'.1 "jterpheny l-4"-carboxy lique acide 2-Hydroxy-2'-(5.5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphtalen -2-yl)- [1,1 ';4', 1 "]terphenyl-4"- carboxylique acide 4-[(Z)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5.5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-2- undecenamido]benzoïque acide 4-[4-(4'-Methyl-biphenyl-2-yl)-but-3-en-l-ynyl]- benzoïque acide 2'-Propoxy-5'-(5.5.8,8-tetramethyl-5,6,7.8-tetrahydro- naphtalen -2-yl)- biphenyl-4-carboxylique acide 4-[2-Heptyloxyimιno-2-(5.5.8.8-tetramethyl-5.6.7.8-tetrahydro- naphtalen -2- yl)- acetylamino]- benzoïque 8
Tableau I(suite)
40 amide de l'acide 6-(5,5,8.8-Tetramethyl-5,6.7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yloxy)- naphthalene-2-carboxylique
41 (2-dimethylamino-ethyl)-amide de l'acide 6-(3-Adamantan-l-yl-4-methoxy-phenyl)- naphthalene-2-carboxylique
42 acide 2-Hydroxy-4-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2- ylselanylethynyl)-benzoïque
43 acide 2'-(3-Methoxymethoxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphtalen -2- yl)-[ 1 , l';4', 1 "] terpheny l-4"-carboxylique
44 acide 3-Hydroxy-2'-(5,5,8,8-tetramethyl-5.6.7,8-tetrahydro- naphtalen -2-yl)- [ 1 , l';4', 1 "] terphenyl-4"-carboxylique
45 acide 3-(5'-Adamantan-l-yl-4'-methoxy-2'-methyl-biphenyl-3-yl)-acrylique
Les colonisations bactériennes particulièrement visées par la présente invention sont les colonisations par la bactérie Staphylococcus aureus et les colonisations par la bactérie Propionibacterium acnés.
La présente invention a également trait à l'utilisation dans une quantité efficace d'au moins un composé choisi parmi les composés 1 à 45 du tableau I pour la préparation d'une composition destiné à traiter de manière préventive ou curative les aggravations des pathologies provoquées par une colonisation bactérienne.
Parmi les pathologies qui peuvent être aggravées par une colonisation par la bactérie Staphylococcus aureus on peut citer l'impétigo ou la dermatite atopique.
Parmi les pathologies qui peuvent être aggravées par une colonisation par la bactérie Propionibacterium acnés on peut citer l'acné.
Certains composés indiqués dans le tableau I et présentant donc une activité antibactérienne marquée présentent en outre une activité biologique de type antagoniste des récepteurs RAR. C'est le cas en particulier des composés indiqués dans la liste ci- dessous : acide 4-[4-(6-Methoxymethoxy-4'-methyl-biphenyl-2-yl)-but-3-en-l-ynyl]-benzoïque acide 4-[4-(6-Methoxy-4'-methyl-biphenyl-2-yl)-but-3-en-l-ynyl]-benzoïque acide 4-[6-methoxyethoxymethoxy-7-( 1 -adamantyl)-2-naphthyl]salicylique acide (E)-4-[4-(5-Methoxymethoxy-4'-methyl-biphenyl-2-yl)-but-3-en- 1 -ynyl]-benzoïque acide 4-[4-(3-Methoxy-4'-methyl-biphenyl-2-yl)-but-3-en-l-ynyl]-benzoïque acide 2-Methoxymethoxy-2'-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphtalen -2-yl)-
[1,1 ';4', 1 "]terphenyl-4"-carboxylique acide 4-[4-(4'-Methyl-biphenyl-2-yl)-but-3-en- 1 -ynyl]-benzoïque acide 4-[4-(4'-Propyl-biphenyl-2-yl)-but-3-en- 1 -ynyl]-benzoïque.
Or il est connu que les composés antagonistes des récepteurs RAR induisent des effets anti-inflammatoires et immunomodulateurs. Ainsi, dans un modèle animal d'eczéma chronique, des composés antagonistes des récepteurs RAR ont montré des effets d'inhibition des signes cliniques et histologiques de l'inflammation analogues à ceux induits par des glucocorticoïdes ou des immunomodulateurs de la classe des macrolides, comme le tacrolimus. sans toutefois provoquer l'apparition d'un effet secondaire tel que l'atrophie cutanée comme cela est le cas après un traitement par les glucocorticoïdes A. Jomard et ai, J. Invest. Dermatol. Vol. 110, No. 4, April 1998, page 577).
Ainsi, les composés qui présentent une activité antibactérienne marquée vis à vis de Staphylococcus aureus et une activité antagoniste RAR, comme c'est le cas pour les composés précédemment cités sont particulièrement adaptés pour le traitement de la dermatite atopique car ils agissent simultanément sur deux cibles qui sont les anomalies du système immunitaire et la prolifération de la bactérie Staphylococcus aureus.
D'autres composés indiqués dans le tableau I et présentant donc une activité antibactérienne marquée ont en outre une activité biologique de type agoniste des récepteurs RAR. C'est le cas en particulier des composés indiqués dans la liste ci-dessous : acide 6-[3-(l-adamantyl)-4-methoxy-5-hydroxyphenyl]-2- naphtoïque acide 4-[3-(3,5-Di-tert-butyl-4-oxo-cyclohexa-2,5-dienylidene)-prop-l-ynyl]-benzoïque acide 2-[3-(l-adamantyl)-4-methoxyphenyl)ethynyl]-4-thiophene carboxylique acide 4-Hydroxy-2'-(5,5,8.8-tetramethyl-5,6.7.8-tetrahydro- naphtalen -2-yl)- [l,l';4',l"]terphenyl-4"- carboxylique acide 2"-Hydroxy-2'-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphtalen -2-yl)-[l,l';4',l"] terphenyl-4"-carboxylique acide 6-(3-Adamantan-l-yl-5-bromo-4-hydroxy-phenyl)- naphtalen -2-carboxylique acide 2'-(4,4-Dimethyl-thiochroman-6-yl)-[l,r;4',l"]terphenyl-4"-carboxylique acide 2'-(3-Hydroxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphtalen -2-yl)- [l,l';4',l"]terphenyl-4"- carboxylique acide 4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5.6,7,8-tetrahydro- naphto [2,3-b]thiophen-2-yl)-benzoïque acide 4-[(6-hydroxy-7-(l-adamantyl)-2- naphtyljbenzoïque.
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Or il est connu que les composés agonistes des récepteurs RAR modifient la différenciation des kératinocytes (effets kératolytiques) et des sébocytes (régression de la taille de la glande sébacée) et permettent par ce biais d'éviter la formation de comédons, ce qui explique au moins en partie leur effet bénéfique dans le traitement de l'acné.
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Ainsi, les composés qui présentent une activité antibactérienne marquée et une activité agoniste RAR, comme c'est le cas pour les composés précédemment cités sont particulièrement adaptés pour le traitement de l'acné car ils agissent simultanément sur deux cibles qui sont les anomalies de différentiation des cellules eucaryotes (kératinocytes 20 et sébocytes) à l'origine de la formation des comédons et la prolifération de la bactérie Propionibacterium acnés.
La présente invention a également trait à une utilisation dans une quantité efficace d'au moins un composé choisi parmi les composés 1 à 45 du tableau I pour la préparation d'une 25 composition destinée à traiter de manière préventive ou curative les surinfections cutanées induites par une colonisation bactérienne.
Parmi les surinfections cutanées induites par une colonisation bactérienne par la bactérie Staphylococcus aureus on peut citer le « syndrome de la peau brûlée ».
J 0
L'activité anti -bactérienne marquée vis à vis de la bactérie Staphylococcus aureus des composés de la présente invention peut être mise en évidence par des tests comme ceux décrits dans la publication intitulée « National committee for clinical laboratory standards » Vol. 13, N°25, décembre 1993, Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically-third édition, approved standard ».
La bactérie Staphylococcus aureus CIP52.1 peut être utilisée afin de déterminer pour chaque composé testé la concentration minimale inhibitrice pour la bactérie ou CMI exprimée en μM.
Dans la présente invention on entend par composé présentant une activité anti-bactérienne marquée vis à vis de la bactérie Staphylococcus aureus tout composé qui présente dans le test d'activité anti-bactérienne indiqué ci-dessus une concentration minimale d'inhibition de la bactérie inférieure ou égale à 5 μM. De préférence, le composé présentant une activité anti-bactérienne marquée vis à vis de la bactérie Staphylococcus aureus présente une concentration minimale inhibitrice de la bactérie inférieure ou égale à 2,5 μM et avantageusement inférieure ou égale à 2 μM.
Les résultats de tests des composés selon l'invention sont présentés dans l'exemple 1 de la présente demande.
L'administration des composés selon l'invention peut être effectuée par voie entérale, parentérale, topique ou oculaire.
Par voie entérale, les compositions pharmaceutiques peuvent se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée. Par voie parentérale. les compositions peuvent se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection.
Les composés selon l'invention sont généralement administrés à une dose journalière d'environ O.OOlmg/kg à 500mg/kg et de préférence d'environ O.Olmg/kg à 50mg/kg en poids corporel en 1 à 3 prises. Par voie topique, les compositions pharmaceutiques à base de composés selon l'invention sont destinées au traitement de la peau et des muqueuses et se présentent sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de solutions, de gels, de sprays, de lotions ou de suspensions. Elles peuvent également se présenter sous forme de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques ou de patches polymériques et d'hydrogels permettant une libération contrôlée. Ces compositions par voie topique peuvent se présenter sous forme anhydre, sous forme aqueuse, ou bien sous forme d'émulsions. Par voie oculaire, ce sont principalement des collyres. Les composés de l'invention sont utilisés dans ces compositions pour la voie topique ou oculaire à une concentration généralement comprise entre 0,001 % et 10 % en poids, de préférence entre 0,01 et 1 % en poids, par rapport au poids total de la composition.
De préférence, l'administration du composé ou de la composition selon l'invention est effectuée par voie topique.
Les composés selon l'invention trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire et plus particulièrement pour nettoyer la peau ou corriger son odeur.
La présente invention a trait en particulier à l'utilisation d'une quantité efficace d'au moins un composé choisi parmi les composés 1 à 45 dans une composition comme agent corrigeant l'odeur de la peau ou bien dans ou pour la préparation d'une composition de nettoyage de la peau.
La présente invention concerne également un procédé de traitement cosmétique pour nettoyer la peau ou corriger son odeur caractérisé en ce qu'on applique sur la peau une composition comprenant au moins un composé choisi parmi les composés 1 à 45 dans une quantité efficace.
La composition utilisée dans ce procédé de traitement cosmétique contenant dans un support physiologiquement acceptable au moins un composé choisi parmi les composés 1 à 45 peut se présenter notamment sous forme d'une crème, d'un lait, d'une lotion, d'un gel, de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques, d'un savon ou d'un shampooing.
La concentration en composé choisi parmi les composés 1 à 45 dans les compositions cosmétiques est comprise entre 0,001 et 3 % en poids.
D'autres caractéristiques, aspects, objets et avantages de l'invention apparaîtront encore plus clairement à la lecture de la description qui va suivre, ainsi que des divers exemples concrets, mais nullement limitatifs, destinés à l'illustrer.
Les compositions selon l'invention peuvent bien entendu en outre contenir des additifs inertes ou même pharmacodynamiquement ou cosmétiquement actifs ou des combinaisons de ces additifs et notamment : des agents mouillants; des agents dépigmentants tels que l'hydroquinone, l'acide azelaïque, l'acide caféique ou l'acide kojique; des émollients; des agents hydratants comme le glycérol, le PEG 400, la thiamorpholinone et ses dérivés ou l'urée; des agents antiséborrhéiques ou antiacnéiques, tels que la S-carboxyméthylcystéine, la S-benzyl-cystéamine, leurs sels et leurs dérivés, ou le peroxyde de benzoyle; des antibiotiques comme l'érythromycine et ses esters, la néomycine, la clindamycine et ses esters, les tétracyclines; des agents antifongiques tels que le kétoconazole ou les polyméthylène-4,5 isothiazolinones-3 ; des agents favorisant la repousse des cheveux, comme le Minoxidil (2,4-diamino-6-pipéridino-pyrimidine-3-oxyde) et ses dérivés, le Diazoxide (7-chloro 3-méthyl 1,2,4- benzothiadiazine 1,1-dioxyde) et le Phénytoïn (5,4- diphényl-imidazolidine 2,4-dione) ; des agents anti-inflammatoires non stéroïdiens; des caroténoïdes et, notamment le β-carotène; des agents anti-psoriatiques tels que l'anthraline et ses dérivés et enfin, les acides eicosa-5,8,11,14- tétraynoïque et eicosa-5,8,11-trynoïque, leurs esters et amides ou des rétinoïdes, les vitamines D ou leurs dérivés, des corticostéroïdes, des anti-radicaux libres, des -hydroxy ou α-céto acides ou leurs dérivés ou bien encore des bloqueurs de canaux ioniques.
Ces compositions peuvent également contenir des agents d'amélioration de la saveur, des agents conservateurs tels que les esters de l'acide parahydroxybenzoïque, les agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, des filtres UN-A et UN- B. des anti-oxydants, tels que l'α-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le buty lhy droxyto 1 uène .
Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels composés à ajouter à ces compositions de telle manière que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à la présente invention ne soient pas. ou substantiellement pas, altérées par l'addition envisagée.
On va maintenant donner, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples de résultats de tests d'activité anti-bactérienne vis à vis de la bactérie Staphylococcus aureus des composés selon l'invention et d'exemples comparatifs, ainsi que diverses formulations concrètes à base de tels composés. Dans ce qui suit ou ce qui précède, les pourcentages sont donnés en poids sauf mention contraire.
EXEMPLE 1
Dans cet exemple, on a illustré divers résultats de tests biologiques qui montrent les propriétés anti-bactériennes vis à vis de la bactérie Staphylococcus aureus des composés de l'invention. La méthode utilisée pour déterminer la concentration minimale inhibitrice ou CMI est celle décrite dans la publication intitulée « National committee for clinical laboratory standards » Vol. 13. N°25, décembre 1993 ; Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically-third édition, approved standard ». Cette concentration minimale inhibitrice donne une indication sur l'effet bactériostatique des composés testés, c'est à dire la capacité de ces composés à arrêter la prolifération de la bactérie.
Chaque composé de l'invention a été testé au moins à trois reprises. La moyenne des résultats de test a été calculée ainsi que l' écart-type. Le composé de référence utilisé est la Gentamycine. Les résultats obtenus sont regroupés dans le tableau suivant :
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0001
Ces résultats montrent l'activité anti-bactérienne vis à vis de la bactérie Staphylococcus aureus des composés selon l'invention.
EXEMPLE 2
Dans cet exemple, on a illustré divers résultats de tests biologiques qui montrent la supériorité des propriétés anti-bactériennes vis à vis de la bactérie Staphylococcus aureus des composés de l'invention par rapport à des composés rétinaldéhydes qui sont décrits dans la demande de brevet français de Pierre Fabre N° FR 2 736 548. La méthode utilisée pour déterminer les CMI est la même que celle décrite dans l'exemple 1 de la présente demande de brevet.
La méthode utilisée pour déterminer la concentration minimale bactéricide ou CMB correspond à celle décrite dans Bactéricidie, P. Courvalin et al., Editions Maloine, 1990, chapitre 7 page 335.
Cette concentration minimale bactéricide donne une indication sur l'effet bactéricide des composés testés, c'est à dire la capacité de ces composés à tuer la bactérie.
Chaque composé de l'invention et chaque exemple comparatif issu de la demande de brevet de Pierre Fabre N° FR 2 736 548 a été testé au moins à trois reprises. La moyenne des résultats de test a été calculée ainsi que l'écart-type. Le composé de référence utilisé est la Gentamycine. Les résultats obtenus sont regroupés dans les tableaux suivants :
L'exemple comparatif 1 est le rétinaldéhyde tout trans.
L'exemple comparatif 2 est le 9-cis rétinaldéhyde. L'exemple comparatif 3 est le 13-cis rétinaldéhyde.
Résultats CMI (uM :
Figure imgf000018_0001
Ces résultats montrent que les composés de l'invention présentent de meilleures activités bactériostatiques vis à vis de la bactérie Staphylococcus aureus que les composés de l'art antérieur. Résultats CMB (uM) :
Figure imgf000019_0001
Ces résultats montrent que les composés de l'invention présentent des activités bactéricides vis à vis de la bactérie Staphylococcus aureus équivalentes à celles des composés de l'art antérieur.
Ainsi, ces résultats montrent que les composés de l'invention sont autant bactéricides vis à vis de la bactérie Staphylococcus aureus mais sont bien plus bactériostatiques que les composés de l'art antérieur, ce qui globalement signifie que les composés de l'invention présentent de meilleures activités antibactériennes vis à vis de la bactérie Staphylococcus aureus que les composés de l'art antérieur.
EXEMPLE 3
Dans cet exemple, on a illustré diverses formulations concrètes à base des composés selon l'invention.
A- VOIE ORALE
(a) Comprimé de 0,2 g - Composé 1 0,001 g
- Amidon 0,114 g
- Phosphate bicalcique 0,020 g
- Silice 0,020 g - Lactose 0,030 g
- Talc 0,010 g
- Stéarate de magnésium 0,005 g
(b) Suspension buvable en ampoules de 5 ml
- Composé 5 0,001 g
- Glycérine 0,500 g
- Sorbitol à 70% 0,500 g
- Saccharinate de sodium 0,010 g
- Parahydroxybenzoate de méthyk 0,040 g
- Arôme qs
- Eau purifiée qsp 5 ml
(c) Comprimé de 0,8 g - Composé 2 0,500 g
- Amidon prégélatinisé 0,100 g
- Cellulose microcristalline 0,115 g
- Lactose 0,075 g
- Stéarate de magnésium 0,010 g
(d) Suspension buvable en ampoules de 10 ml
- Composé 4 0,200 g - Glycérine 1,000 g
- Sorbitol à 70% 1,000 g - Saccharinate de sodium 0,010 g
- Parahydroxybenzoate de méthyle 0,080 g
- Arôme qs - Eau purifiée qsp 10 ml
E TOPIQUE
(a) Onguent Composé 1 0,020 g
Myri state d'isopropyle 81,700 g Huile de vaseline fluide 9,100 g Silice ("Aérosil 200" vendue par DEGUSSA) 9,180 g
(b) Onguent Composé 2 0,300 g Vaseline blanche codex qsp 100 g
(c) Crème Eau-dans-Huile non ionique
- Composé 1 0,100 g
- Mélange d'alcools de lanoline émulsifs, de cires et d'huiles ("Eucerine anhydre" vendu par BDF) 39,900 g
- Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g
- Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g
• Eau déminéralisée stérile qsp 100 g
(d) Lotion
Composé 3 0,100 g
Polyéthylène glycol (PEG 400) 69,900 g
Ethanol à 95% 30,000 g
(e) Onguent hydrophobe
Composé 5 0,300 g
Miristate d'isopropyle 36,400 g
Huile de silicone ("Rhodorsil 47 V 300" vendu par RHONE-POULENC) 36,400 g
Cire d'abeille 13,600 g
Huile de silicone ("Abil 300.000 est" vendu par GOLDSCHMIDT) qsp 100 g
(f) Crème Huile-dans-Eau non ionique - Composé 2 1,000 g
- Alcool cétylique 4,000 g
- Monostéarate de glycérole 2,500 g
- Stéarate de PEG 50 2,500 g
- Beurre de karité 9,200 g
- Propylène glycol 2,000 g
- Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g
- Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g
- Eau déminéralisée stérile qsp 100 g

Claims

REVENDICATIONS
1- Utilisation d'une quantité efficace d'au moins un composé de type rétinoïde pour la préparation d'une composition destinée à traiter de manière préventive ou curative les colonisations bactériennes, ledit composé rétinoïde étant choisi parmi : acide 6-[3-( 1 -adamantyl)-4-methoxy-5-hydroxyphenyl]-2-naphtoïque acide 4-[4-(6-Methoxymethoxy-4'-methyl-biphenyl-2-yl)-but-3-en-l-ynyl]-benzoïque acide 4-[4-(6-Methoxy-4'-methyl-biphenyl-2-yl)-but-3-en-l-ynyl]-benzoïque acide 6-[2-methyl-4-hydroxy-5-(l-adamantyl)phenyl]-2-naphtoïque acide 4-[3-(3,5-Di-tert-butyl-4-oxo-cyclohexa-2.5-dienylidene)-prop-l-ynyl]-benzoïque acide 2-Hydroxy-4-[4-(4'-methyl-biphenyl-2-yl)-but-3-en-l-ynyl]-benzoïque acide 2-[3-(l-adamantyl)-4-methoxyphenyl)ethynyl]-4-thiophene carboxylique acide 4-[4-(4,4'-Dimethyl-biphenyl-2-yl)-but-3-en-l-ynyl]-benzoïque acide 4-Hydroxy-2'-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-
[ 1 , l';4', 1 "]terphenyl-4"- carboxylique acide 2"-Hydroxy-2'-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-[l,l';4',l"] terphenyl-4"-carboxylique acide 6-(3-Adamantan- 1 -yl-5-bromo-4-hydroxy-phenyl)-naphtalene-2-carboxylique acide 4-[4-(6,4'-Dimethyl-biphenyl-2-yl)-but-3-en-l-ynyl]-benzoïque acide 2'-(4,4-Dimethyl-thiochroman-6-yl)-[l , 1 ';4', 1 "]terphenyl-4"-carboxylique acide 2'-(3-Hydroxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-
[l,l';4',l"]terphenyl-4"- carboxylique acide 4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphto[2,3-b]thiophen-2-yl)-benzoïque acide 4-[(6-hydroxy-7-( 1 -adamantyl)-2-naphtyl]benzoïque acide 4-[2-Nonyloxyimino-2-(5, 5,8, 8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)- acetylaminoj-benzoïque acide 4-[3-Adamantan- 1 -yl-4-(2-methoxy-ethoxymethoxy)-phenylethynyl]-2-hydroxy- benzoïque acide 4-[[3-(l-adamantyl)-4-[(2-methyl-3-hydroxypropyloxy)phenyl]ethynyl]]benzoïque
2-Hydroxymethyl-5-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-anthracen-2-yl)-phenol acide 4-[4-(4'-Propyl-biphenyl-2-yl)-but-3-en- 1 -ynyl] -benzoïque acide 2-Hydroxy-4-(3.5.5,8, 8-pentamethyl-5, 6,7, 8-tetrahydro-naphtalen-2- ylselanylethynyl)- benzoïque acide 2'-(3-Methoxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7.8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-
[l,l';4',l"]terphenyl-4"- carboxylique acide 6-[Butoxy-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-methyl]- naphtalene-2-carboxylique acide 4-[3-(l,l-Dimethyl-decyl)-4-methoxy-benzoylamino]-benzoïque acide 4-(3-Adamantan- 1 -yl-4-hexyloxy-benzoylamino)-benzoïque
6-[3-( 1 -adamantyl)-4-hydroxyphenyl]-2-naphtylmethanol acide 2-Hydroxy-4-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-anthracen-2-yl)-benzoïque acide 2-(3-Adamantan- 1 -yI-4-hydroxy-phenyl)-benzofuran-5-carboxylique acide 4-[6-methoxyethoxymethoxy-7-(l-adamantyl)-2-naphtyl]salicylique acide (E)-4-[4-(5-Methoxymethoxy-4'-methyl-biphenyl-2-yl)-but-3-en-l-ynyl]-benzoïque acide 4-[4-(3-Methoxy-4'-methyl-biphenyl-2-yl)-but-3-en-l-ynyl]-benzoïque acide 4-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-ylselanylethynyl)- benzoïque acide 2-Methoxymethoxy-2'-(5,5,8.8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-
[ 1 , 1 ' ;4', 1 "]terphenyl-4"-carboxy lique acide 2-Hydroxy-2'-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)- [l,l';4',l"]terphenyl-4"- carboxylique acide 4-[(Z)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-2- undecenamido]benzoïque acide 4-[4-(4'-Methyl-biphenyl-2-yl)-but-3-en- 1 -ynyl] -benzoïque acide 2'-Propoxy-5'-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-biphenyl-4- carboxylique acide 4-[2-Heptyloxyimino-2-(5,5,8.8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)- acety lamino] -benzoïque amide de l'acide 6-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yloxy)- naphthalene-2-carboxylique (2-dimethylamino-ethyl)-amide de l'acide 6-(3-Adamantan-l-yl-4-methoxy-phenyl)- naphthalene-2-carboxylique acide 2-Hydroxy-4-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2- ylselanylethynyl)-benzoïque acide 2'-(3-Methoxymethoxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)- [ 1 , l' ;4', 1 "] terphenyl-4"-carboxy lique acide 3-Hydroxy-2'-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-[l , 1 ';4', 1 "] terphenyl-4"-carboxylique acide 3-(5'-Adamantan-l-yl-4'-methoxy-2'-methyl-biphenyl-3-yl)-acrylique
2- Utilisation d'une quantité efficace d'au moins un composé de type rétinoïde choisi parmi la liste de composés de la revendication 1 pour la préparation d'une composition destinée à traiter de manière préventive ou curative les aggravations de pathologies provoquées par une colonisation bactérienne.
3- Utilisation d'une quantité efficace d'au moins un composé de type rétinoïde choisi parmi la liste de composés de la revendication 1 pour la préparation d'une composition destinée à traiter de manière préventive ou curative les surinfections cutanées induites par la colonisation bactérienne.
4- Utilisation d'une quantité efficace d'au moins un composé de type rétinoïde choisi parmi la liste de composés de la revendication 1 dans ou pour la préparation d'une composition de nettoyage de la peau.
5- Utilisation d'une quantité efficace d'au moins un composé de type rétinoïde choisi parmi la liste de composés de la revendication 1 dans une composition comme agent corrigeant l'odeur de la peau.
6- Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que la bactérie responsable de la colonisation bactérienne est Staphylococcus aureus.
- Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que la bactérie responsable de la colonisation bactérienne est Propionibacterium acnés. 8- Utilisation selon les revendications 3 et 6, caractérisée en ce que la surinfection cutanée induite par la colonisation bactérienne est le « syndrome de la peau brûlée ».
9- Utilisation selon les revendications 2 et 6, caractérisée en ce que la pathologie liée à une colonisation bactérienne est l'impétigo.
10- Utilisation selon les revendications 2 et 6, caractérisée en ce que la pathologie liée à une colonisation bactérienne est la dermatite atopique.
11- Utilisation selon la revendication 10, caractérisée en ce que le composé est choisi parmi l'un des composés de la liste ci-dessous : acide 4-[4-(6-Methoxymethoxy-4'-methyl-biphenyl-2-yl)-but-3-en-l-ynyl]-benzoïque acide 4-[4-(6-Methoxy-4'-methyl-biphenyl-2-yl)-but-3-en- 1 -ynyl] -benzoïque acide 4-[6-methoxyethoxymethoxy-7-(l-adamantyl)-2- naphtyl]salicylique acide (E)-4-[4-(5-Methoxymethoxy-4'-methyl-biphenyl-2-yl)-but-3-en-l-ynyl]-benzoïque acide 4-[4-(3-Methoxy-4'-methyl-biphenyl-2-yl)-but-3-en-l-ynyl]-benzoïque acide 2-Methoxymethoxy-2'-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphtalen -2-yl)- [1,1 ';4', 1 "]terphenyl-4"-carboxylique acide 4-[4-(4'-Methyl-biphenyl-2-yl)-but-3-en-l-ynyl]-benzoïque acide 4-[4-(4'-Propyl-biphenyl-2-yl)-but-3-en- 1 -ynyl] -benzoïque.
12- Utilisation selon les revendications 2 et 7, caractérisée en ce que la pathologie liée à une colonisation bactérienne est l'acné.
13- Utilisation selon la revendication 12, caractérisée en ce que le composé est choisi parmi l'un des composés de la liste ci-dessous : acide 6-[3-(l-adamantyl)-4-methoxy-5-hydroxyphenyl]-2- naphtoïque acide 4- [3 -(3 , 5 -Di-tert-buty 1-4-oxo-cy clohexa-2 , 5-dieny lidene)-prop- 1 -ynyl] -benzoïque acide 2-[3-(l -adamantyl)-4-methoxyphenyl)ethynyl]-4-thiophene carboxylique acide 4-Hydroxy-2'-(5, 5,8, 8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)- [1 , l';4', 1 "]terphenyl-4"- carboxylique acide 2"-Hydroxy-2'-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-[l,l';4',l"] terphenyl-4"-carboxylique acide 6-(3-Adamantan-l-yl-5-bromo-4-hydroxy-phenyl)-naphtalene-2-carboxylique acide 2'-(4,4-Dimethyl-thiochroman-6-yl)-[l,r;4',l"]te henyl-4"-carboxylique acide 2'-(3-Hydroxy-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)- [ 1 , l';4', 1 "]terphenyl-4"- carboxylique acide 4-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphto[2,3-b]thiophen-2-yl)-benzoïque acide 4-[(6-hydroxy-7-(l-adamantyl)-2-naphtyl]benzoïque.
14- Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le composé tel que défini dans la revendication 1 est combiné avec d'autres composés à activité de type rétinoïde, avec les vitamines D ou leurs dérivés, avec des corticostéroïdes, avec des anti-radicaux libres, des -hydroxy ou α-céto acides ou leurs dérivés ou bien encore avec des bloqueurs de canaux ioniques.
15- Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le composé tel que défini dans la revendication 1 est utilisé à une concentration comprise entre 0,001% et 10% en poids par rapport au poids total de la composition.
16- Procédé de traitement cosmétique pour nettoyer la peau ou corriger son odeur caractérisé en ce qu'on applique sur la peau une composition comprenant une quantité efficace d'au moins un composé tel que défini dans la revendication 1 dans une composition physiologiquement acceptable.
17- Procédé de traitement cosmétique selon la revendication 16, caractérisé en ce que la concentration en composé tel que défini dans la revendication 1 est comprise entre 0,001% et 3% en poids par rapport à l'ensemble de la composition.
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