WO2001054728A1 - NOVEL REMEDIES WITH THE USE OF β3 AGONIST - Google Patents

NOVEL REMEDIES WITH THE USE OF β3 AGONIST Download PDF

Info

Publication number
WO2001054728A1
WO2001054728A1 PCT/JP2001/000553 JP0100553W WO0154728A1 WO 2001054728 A1 WO2001054728 A1 WO 2001054728A1 JP 0100553 W JP0100553 W JP 0100553W WO 0154728 A1 WO0154728 A1 WO 0154728A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
atom
compound
insulin
formula
Prior art date
Application number
PCT/JP2001/000553
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Kohei Ogawa
Hiroshi Umeno
Original Assignee
Asahi Kasei Kabushiki Kaisha
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Asahi Kasei Kabushiki Kaisha filed Critical Asahi Kasei Kabushiki Kaisha
Priority to CA002398199A priority Critical patent/CA2398199A1/en
Priority to EP01901552A priority patent/EP1258253A1/en
Priority to AU27103/01A priority patent/AU2710301A/en
Publication of WO2001054728A1 publication Critical patent/WO2001054728A1/ja

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/702—Oligosaccharides, i.e. having three to five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a novel therapy for ⁇ 3 agonist.
  • ⁇ Adrenoceptors / 31, / 32, 33 are classified as ⁇ 1, stimulus of 1 increase in pulse rate, 32 stimulus induces old senile fibers, lower blood pressure, ⁇ 3 (i It is thought that it increases lipolysis of lunar fat cells and increases thermogenesis.Thus, ⁇ 3 agonists are useful for preventing diabetes, (Nature 309, P163-165 (1984), Int. J. Obes. Relat.Metab.Disord. 20, p 191-199 (1996), Drug Development Eesearch 32, p69-76 (1994) ), J. Clin. Invest. 101, p2387-2393 (1998)).
  • sibutramine which has been used as a tranny medicine
  • side effects such as increased blood pressure, blood pressure, and constipation have been reported (Int. J. Obesity, 21, S30-36 (1997)).
  • Sibutramine is a monoamine reuptake inhibitor.
  • Other drugs belonging to this group include milnacipran, duloxetine, and venlafaxine (Pharmaceutical Journal Vol. 36, No. 2, pl51-157 (2000)).
  • fluoxetine Am. J. Clin. Nutr. 64, p267-273 (1996)
  • sertraline J. Endocrinol. Invest.
  • Insulin insulin secretion, biguanide, alpha darco Sidase inhibition U, insulin antagonistic improver.
  • ⁇ Compounds having an insulinotropic activity (daribenclamide, glipizide, daliclazide, glimepiride, tolazamide, tolptamide, acetohaxamide, chlorpropamide, glicloviramide, meglitinidoca. Rehaglinide, nateglinide, etc. Mitiglinide in clinical trial (Japanese clinical special issue Diabetes 2, pl47-185
  • HMG—Co A reductase inhibitor pravastatin (Pharmaceutical Journal 111, p469-487 (1991), US Patent No. 4,346,227), simpastatin (Atherosclerosis 101, pll7-125 (1993), USA Patent No. 4 4 4 7 8 4), Flupastatin (Clinical medicine 11 (Suppl. 1) pl53-180 (1995)), Atorvastatin (Am. J. Cardiol.
  • HMG-CoA reductase inhibitors include gastrointestinal disorders, elevation of thighs, elevation of PKC, and myopathy (Mol. Med. 31, P544-549 (1994)).
  • cholestyramine basic and clinical 16, pl50-169 (1982)
  • colestimide clinical medicine 12, P 1263-1304 (1996)
  • side effects include abdominal tenderness, constipation, and stiffness.
  • Colofibrate drugs include clofibrate, simfibrate, clinofibrate, bezafibrate, fenofibrate, ciprofibrate, and gemfibu oral gill.
  • Nicotinic acid drugs include nicotinic acid, nicomol, niceritol, and tocopherol nicotinate, and their side effects include hot sensation, flushing, low blood glucose, impaired glucose tolerance, gastrointestinal disorders, and high urinary paralysis (Mol. 31, p544-549 (1994)).
  • the combination of clofibrate ⁇ fij and statin compounds ⁇ ! Is contraindicated due to dry toxicity. As mentioned above, these drugs ⁇ sister was not in a satisfactory situation.
  • the present inventors have confirmed that 3 agonists have an activity of suppressing pig damage.
  • the effect of urinary dysfunction is stronger in combination with U-propiverine, oxiptinin hydrochloride, and tolterodine, stronger anti-micturition effect, more effective in combination with the tolvamines sibutramine and orlistat, and the anti-urinary effect. Stronger anticancer effect when combined with certain insulin, dalibenclamide, acarbose, and rosiglitazone, Stronger antihyperlipidemic effect when combined with antihyperlipidemic agents such as bezafibrate and pravastatin And found that the present invention was completed.
  • the present invention ⁇ anticholinergic agent, monoamine #suppression inhibitor, lipase inhibitor, selective serotonin reabsorption inhibitor, insulin, insulin dispersant, biguanide, ⁇ -dalcosidase-insulin insulin-improving agent , HMG-octa reductase inhibitor, anionic resin, clofibrate drug, and nicotinic acid drug, and at least a compound having ⁇ 3 pft activity. Or a therapeutic method that involves administering a combination thereof.
  • the present invention relates to a (clothes comprising at least an anticholinergic agent and a compound having an activity of 313 f3 ⁇ 4ca activity, a therapeutic drug for urinary incontinence, and administering the therapeutic drug.
  • a treatment method for walking clothes and urinary incontinence is a treatment method for walking clothes and urinary incontinence.
  • the present invention (including at least a compound selected from the group consisting of a monoamine reuptake inhibitor, a lipase inhibitor, and a 33 ⁇ 43 ⁇ 4 serotonin reuptake inhibitor, and a compound having ⁇ 3 agonist activity).
  • This is a method of treating obesity, and the administration of the cure is a TO.
  • the present invention further includes at least one selected from the group consisting of insulin, an insulin secretion inhibitor, a biguanide, an ⁇ -dalcosidase inhibitor, and an insulin bolus improver, and at least a compound having ⁇ 3 agonist activity. It is a drug for treating diabetes, and a method for treating diabetes that makes it difficult to administer the drug.
  • the present invention has a 33 synergistic activity with any one selected from the group consisting of HMG-Co (a reduction inhibitor of ancillary acid, anionic thigh fat, clofibrate-based drug and nicotinic acid-based drug).
  • HMG-Co a reduction inhibitor of ancillary acid, anionic thigh fat, clofibrate-based drug and nicotinic acid-based drug.
  • a therapeutic agent for hyperlipidemia comprising at least a compound and a method for treating hyperlipidemia comprising administering the therapeutic agent.
  • R 5 represents a lower alkyl group or a benzyl group.
  • W represents a hydrogen atom, diatomic (NH) or 3 ⁇ 43 ⁇ 43 ⁇ 4 atom. * Means an asymmetric carbon atom.
  • R 6 represents an O atom or a methyl group
  • R 7 represents an O atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a benzyloxy group, an amino group or a hydroxymethyl group
  • R 8 i represents an J atom
  • R 11 represents a lower alkyl group benzyl or NR 1 oR 10 'showing a.
  • R 10 and R 10' good hydrogen atoms be different same or another, a lower alkyl group or a benzyl group.
  • R 12 Contact atom or I & Kyua R 12 (shows an oxygen atom or a lower alkyl group; ⁇ is 1 or 2, W denotes a secondary crane atom, an oxygen atom or a sulfur atom.
  • ⁇ is 1, R 13 or in either one mosquito 3 ⁇ 4 atom of R 14, the other (When ⁇ atom, an amino group Asechiruamino a group and (FCK group. N 2, with R 14 (Contact J ⁇ atom, R 13 ⁇ i7j ⁇ atom, an amino group, Asechiruami cyano group or (Contact ] ⁇ represents a group.
  • * 1 indicates an asymmetric carbon atom
  • R 12 and R 1 4 is a compound or its represented by that.] to asymmetric carbon atoms in the non-hydrogen atoms each ⁇
  • R 6 i represents an elemental atom or a methyl group
  • R 7 an elemental atom, a halogen atom, a hydroxyl benzyloxy group represents an amino group or a hydroxymethyl group
  • R 8 fcK elemental atom, hydroxymethyl Grave NHR 9 , SO 2 NR 10 R 10 'or a nitro group, provided that R 9 (O atom, Methyl-SO 2 R ", Hozoremyl group or CONHR 12 ', R 11 is a lower-alkyl benzyl group or NR 1 oR 10 'showing a.
  • R 10 and R 10' good hydrogen atoms be different same or another, a.
  • R 12 atom or a lower ⁇ alkyl group showing an S ⁇ alkyl group or a benzyl group
  • R 12 shows a J ⁇ primary atom or a lower alkyl group.
  • W represents a secondary nitrogen atom, a free atom, a sulfur atom or a methylene group
  • W represents the R of a secondary alkyl atom, a ⁇ atom or a sulfur atom.
  • 17 in your J atom, of R 15 or R 16 Deviation or the other is a hydrogen atom, the other hand ⁇ Contact atom, an amino group, Asechiruamino a group also ifc group.
  • any age R 15 and R 16 of W force styrene groups are hydrogen atom, R 17 ( An oxygen atom, an amino group, an acetylamino group or a (fc acid group. * 1 represents an asymmetric carbon atom; * 2 an asymmetric carbon atom at the age of a 12 -millimeter alkyl group.) Or a salt thereof represented by
  • formula (1) of formula (I), and a freshly acceptable salt thereof for example, a novel compound prepared by the method described below.
  • Formula (II) and pharmaceutically acceptable salts thereof are described in, for example, WO99 / 01431.
  • the compound represented by the general formula (III) and a lexically acceptable salt thereof are described, for example, in JP-A-9-249623.
  • the / 33 agonist has ⁇ 3Fl activity, and includes, for example, the compounds described in US Patent No. 5,786,356 and WO98 / 43953.
  • the halogen atom includes a fluorine atom, an atom, a bromine atom or an iodine atom: a possible force, of which a fluorine atom, an ass atom and a bromine atomic s' are preferred examples.
  • the term “lower” of a lower alkyl group and a straight or branched »] carbon containing 1 to 4 carbon atoms mean methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl. , N-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl can be used.
  • acyl group containing a quaternary acryl group of && and a carbon atom having 1 to 6 carbon atoms, such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isoptyryl, valeryl, isovaleryl, vivaloyl, Hexanoyl etc. are available.
  • Preferred hydrogen atoms, fluorine atoms, atoms, bromine atoms and Fennen groups, which are an oxygen atom, a hydrogen atom, a logen atom or an i-oxy acid group, are preferred.
  • R 2 is a (&) alkyl group or a benzyl group.
  • Particularly preferred are methyl group and benzyl group.
  • R 3 ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ OR, a halogen atom, a trifluoromethyl group, a lower alkyl lower acyl group NR 4 R 4 ′, a nitro group or a cyano group (provided that R (an atomic atom, a lower alkyl group, a benzyl group or a fiber group) R 4 and R 4 ′ each represent a hydrogen atom, which may be the same or different from each other, and a quaternary alkyl group, a quasi-acyl group, a benzyl group or S ⁇ 2 R 5 R 5 represents a lower alkyl group or a benzyl group.), Of which OR is preferred and J is also preferred, and NR 4 R 4 'is also preferred and J is preferred.
  • R 4 and R 4 ′ are more preferably a hydrogen atom, a lower acryl group or SO 2 R 5 , preferably an atom, a lower alkyl group or an optionally substituted lower acy
  • W Shows a variable atom, a dinitrogen atom and a nitrogen atom (NH) or a sulfur atom, of which dinitrogen nuclear is preferred.
  • Any substituent may be used as long as it is a substituent of the lower acyl group and a substituent of the ⁇ & higher acyl group in a reagent which is usually marketed, but is not particularly limited and is preferred.
  • the substituent include an amino group, a hydroxyl group, an iS, and an afreoxy group which may be substituted with a lower alkyl group.
  • the leaving group described below means an atom, bromine atom or iodine atom or a group which reacts to a sulfonic acid ester such as a mesyl group or a tosyl group.
  • * is an asymmetric carbon atom and can exist as two enantiomers of R and S. Not only optical isomers but also mixtures of two isomers in any ratio are included in the scope of the present invention.
  • the preferred configuration and dimensional configuration R of the asymmetric carbon * in the ethanol amino chain are as follows. ⁇ — [3— [2-[2-(7-Hydroxy-9 ⁇ -carbazolyl 2-yloxy) ethylamino] —1-hydroxyethyl] phenyl]
  • each of the antan groups is represented by [R fcK atom, halogen atom or (acid group.
  • R 3 represents OR, halogen atom, trifluoromethyl group, Represents a quaternary alkyl group, a quaternary acyl group, NR 4 R 4 ′, a nitro group or a cyano group, and represents an atomic atom, a quaternary alkyl group, a benzyl group, or a substituted or unsubstituted acetyl group.
  • R 4 and R 4 ''m also be different from one in the same or each other t ⁇ a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower Ashiru group, a benzyl group or a S 0 2 R 5.
  • R 5 is a lower alkyl group Or a benzyl group You. ] Or a salt thereof is preferred.
  • the combination of the respective fiber groups of the present invention "" ⁇ formula (I) is represented by [R ⁇ J ⁇ elemental atom, halogen atom or ⁇ fcK acid group.
  • R 3 represents OR, a halogen atom, a trifluoromethylalkyl group NR 4 R 4 ′, a nitro group or a cyano group.
  • R shows a J ⁇ primary atom, a lower alkyl group or a benzyl group, and R 4 and R 4 ′ each represent a hydrogen atom, which may be the same or different, a lower alkyl group or a benzyl group. Or a salt thereof, which is preferred.
  • S ⁇ can be prepared by the following method.
  • R r represents an oxygen atom, a hydrogen atom, a hydrogen atom or a protected hydroxyl group, and * represents an asymmetric carbon atom.
  • Y (J is a protecting group for an element atom or an amine
  • R 3 ′ is OR,, a halogen atom, a trifluoromethyl class alkyl group, a class acetyl group NR 4 R 4 ′, a nitro group or a cyano group
  • R ′ represents a protecting group for a lower alkyl group, a benzyl group or a (Pennene group, even if it has a lower alkyl group substituent), and R 4 and R 4 ′ are the same or different.
  • R 2 represents a lower alkyl group or a benzyl group, and represents an X ⁇ i group].
  • month 11 means a leaving group such as a sulfonic acid ester such as an atom, a bromine atom or an iodine atom, or a mesyl group or a tosyl group.
  • R 1 represents an oxygen atom, a halogen atom or an acid group
  • R 3 represents an OR, a halogen atom, a trifluoromethyl grave alkyl, an acyl NR 4 R 4 ⁇ nitro or a cyano group.
  • R 2, R 5, W and * their respective as defined above.] in are compounds force ⁇ represented.
  • R 1 ′ and R 3 ′ contain a hydroxyl-protecting group
  • protecting groups can be easily and easily deprotected. Examples include trialkylsilinole groups, alkoxyalkylacyl groups, and the like. Introduced and demyelinated the introduction and demyelination of these hydroxyl protecting groups (eg, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience Publication, TW Greene, PGMWuts et al.) (The known method described in this gc can be used.
  • t-butyldimethylsilyl TDMS
  • t-butyldimethylchlorosilane or t-butyldimethylsilyl is added to the alcohol.
  • a silylating agent such as trifrenoleolomethanesulfonate is allowed to act.Amount of the silylating agent is usually 1 to 1.5 times the molar amount of alcohol. It is usually performed in an inactive body. Inerts include dichloromethane, tetrahydrofuran, acetonitrile, pyridine, etc.
  • Gerare N, N- dimethylformamide can be exemplified as preferred W column.
  • Per alcohol lg use amount of the inert medium, as.
  • the amount of the acid supplement is usually 1 to 3 times the amount of alcohol. In this reaction (usually, the reaction is preferably carried out at 120 to 80 ° C., particularly at 0 ° C. to room temperature, preferably for 1 to 5 hours.
  • the reaction is carried out by reacting chloromethylbenzyl ether with alcohol in the presence of an acid scavenger. Addition amount of chloromethylbenzyl ether Mono-Mg is usually 1 to 1.5 times that of alcohol. This reaction is preferably carried out in an inert atmosphere.
  • Preferred examples of the inert resin include tetrahydrofuran, thiocetonitrile, N, N-dimethylformamide, and the like. The amount of inert inert used is about 1 to 5 m 1 per g of alcohol.
  • the acid scavenger include N, N-diisopropylpropylethylamine, such as triethylamine, pyridine, N, N-dimethylaminopyridine and the like.
  • the addition amount of this acid supplement is usually 1 to 3 times that of alcohol! / FiJt.
  • This reaction is preferably carried out at a temperature of from 120 to 80 ° C, particularly from 0 ° C to room temperature gjg, for example, preferably from 1 to 5 hours.
  • reaction is carried out by reacting an alcohol with an acetylating agent such as glacial acetic acid or acetyl chloride in the presence of an acid-capturing agent for introducing an acetyl (Ac) group.
  • an acetylating agent such as glacial acetic acid or acetyl chloride
  • an acid-capturing agent for introducing an acetyl (Ac) group.
  • Amount of acetylating agent Normally 1 to 3 times moles of alcohol! You will be shown.
  • This reaction is preferably carried out in an inert atmosphere of ⁇ ⁇ : preferably.
  • inactive '1' are (preferably tetrahydrofuran, acetonitrile, dichloromethane, pyridine, etc. ⁇ !) Inactive amount is shown as 1 to 5 m1 MJg per 1 g of alcohol.
  • acid scavengers examples include triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, and N, N-dimethylaminopyridine. This reaction (usually at 20 to 80 ° C, especially at 0 ° C to room temperature MJ ⁇ is preferable, for example 1 to 5 hours It is important to react.
  • Y, R 4 or R 4 ′ contains a functional group of an amino group
  • examples thereof include an aliphatic group such as an acyl group, an acyloxy group, or an aralkyl group which can be easily deprotected.
  • a benzyl group, a benzyl group, a naphthylmethyl naphthylmethyl group, and the like are particularly preferred as aralkyl groups that can be easily removed, and particularly preferably a benzyl group.
  • the aralkyl group include, for example, an aralkyl group containing 7 to 16 carbon atoms.
  • an appropriate group such as an alkyl group, an alkoxy group, and a halogen atom may be provided at an appropriate position.
  • the introduction of these protecting groups may be performed by a known method described in the above-mentioned Fuji.
  • the compound of formula (VI) (a sickle substance and a chemical compound represented by HI (I) ⁇ ) is an important intermediate in the synthesis of ⁇ (#».
  • ⁇ The compound of formula (VI) IV) and ⁇ : a compound represented by the formula (V) can be converted to a normal ⁇ :, for example, dimethylsulfoxide, kanji, or ⁇ : ether, dimethylformamide, dimethylacetamide or 2 —Alco such as butanol
  • the compound represented by the formula (IV) and the compound represented by the general formula (V) are used in equimolar amounts, but it is preferable to use
  • the reaction time is measured, it is usually indicated by the flow of Nada, which is intercepted from room temperature. The reaction time can be appropriately reduced depending on the reaction conditions and the like. Usually, the reaction time should be terminated when the rope ratio becomes the maximum.
  • the compound of the formula (VII) is also a novel substance and is an important intermediate for the synthesis of the compound of the formula (I), and reduces the nitro group of the formula (VI) to give an amine (aniline). It can be obtained by In the reduction, if the substituent in (VI) is a calcium atom, it is converted into a protecting group for amine in advance, and the reduction reaction is performed, for example, in a solvent such as methanol, and hydrogenated in the presence of a catalyst for Pt. Or (in the presence of i »or divalent tin, in a system using transmutation, etc.
  • the compounds of formula (IX) is also a novel substance, " ⁇ formula is an if ⁇ manner as an important intermediate for compound synthesis represented by (I), formed with various substituents on R 2, ⁇ « formula
  • the compound represented by (VIII) has been described in the literature (C. kaiser et al., Journal of Medicinal Sole Chemistry-(J. Med. Chem.), 1974, Vol. 17, p. 49). of by carrying out the method Suruhoni spoon of Amin of the compound of general formula (VII) (Anirin) with is formula (IX) compound Ru indicated by force.
  • R a hydroxyl group in R 3 'and Y
  • the existing dehydrating groups are desorbed according to the desorption method observed, and are represented by the formula (I). Rei dani ⁇ ! Can be helped.
  • the sulfonation described above can be performed, for example, by reacting a compound of the formula (VIII) with a compound of the HIS formula (VII), which is commercially available, from ice-cooled to room temperature in a sea of pyridine or the like. And when the deprotection may be performed together be sequentially, but preferably of Amino groups in R 1 'or R 3' ⁇ 3 ⁇ 4 Hiroshi Y of 7j ⁇ m group in, R 3 ' ⁇ It can be done in order.
  • a catalyst such as a benzyl group of the hydroxyl group of R 1 ′ and R 3 ′ such as noradium or nickel to decompose hydrogen in methanol or the like.
  • deprotection is performed by using a Lewis acid such as boron tribromide in methylene chloride such as a benzyl group or a methyl group as a protecting group for the hydroxyl group of R 1 ′ and R 3 ′.
  • the deacetylation of the acetyl-protected hydroxyl group at R 1 ′ and R 3 ′ is carried out using known ester hydrolysis conditions.
  • a method of heating from room temperature to gentle reflux using alkali in alcohol can be used.
  • Addition of acetic acid in tetrahydrofuran and 3 to 5 moles of tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran, such as a triethylsilyl group for protecting the hydroxyl group of R 1 ′ and R 3 ′, and treatment at room temperature for 30 minutes to 5 hours Can be removed by Benzyl protecting group for the amino group in Y and R 3 ' ⁇ Hydrogen decomposition in methanol or the like using a catalyst such as radium or nickel to deprotect.
  • deprotection is achieved by heating at room temperature in a solvent such as methanol or the like, which is the acetyl group of the ⁇ ⁇ group of the amine in Y or R 3 'at room temperature. it can.
  • the compound represented by the formula (IV) ⁇ is known, and the racemic form is obtained by acidifying a known corresponding styrene with an oxidizing agent such as m-chloroperbenzoic acid at 0 ° C. to room temperature in dichloromethane or methane. It is obtained by doing
  • R 1 has the same meaning as the previous expression, and represents a B ⁇ i ⁇ atom, a Jerusalem atom, or an iodine atom.
  • R 1 represents a B ⁇ i ⁇ atom, a Jerusalem atom, or an iodine atom.
  • R and * each represent the same ⁇ as above, and A (shows a J atom, B (i ⁇ 3 ⁇ 4 atom, a bromine atom or an iodine atom.), And a substituent B is added as necessary. It can also be obtained by replacing iodine with a chlorine or bromine atom with iodine, followed by epoxidation with an alkali treatment, that is, reduction of the compound represented by the formula (X) represented by the general formula (XI)
  • the steric * of the hydroxyl group of the compound can be obtained by using a reducing agent such as racemic age borane.
  • a iodinating agent
  • ⁇ represents a protecting group for the amine, and a compound represented by an X ′ « ⁇ atom, a bromine atom or (acid group).
  • R 3 ′ represents OR ′, a halogen atom, a trifluoromethyl group, a lower alkyl group, a lower acyl grave NR 4 R 4 ′, a nitro group or a cyano group.
  • R ′ is a quaternary alkyl group or an optionally substituted ⁇ quaternary sacyl group, a benzyl group or a phosphoric acid group, and R 4 and R 4 ′ are the same or different from each other.
  • R 5 represents a lower alkyl group or a benzyl group.
  • Y, R 4 or R 4 ′ is an amine deviating group and is not particularly limited as long as it is commonly used as an amine protecting group.
  • examples include (a benzyl group, benzyl group, which can be easily deprotected, and benzyl group). Examples include a xycarbonyl group, a substituted benzyloxycarbonyl group, a t-butoxycarbonyl group, an acetyl group, and a trifluoroacetyl group.
  • Solvents include dimethylformamide, dimethylacetamide, acetonitrile, diglyme, tetrahydrofuran carbonate, and bases such as potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, 7_potassium oxide, triethylamine, pyridine, 7_sodium sodium, It is preferable to use sodium methoxide or the like in an amount of 1 to 10 times the molar amount of the formula (XIV).
  • the amine compound of the formula (V) [ ⁇ (meaning an O atom) is obtained.
  • a solvent such as, for example, hydrogen can be deprotected by decomposing hydrogen with respect to noradium monocarbon, or odor can be deprotected by waking up with monoacetic acid.
  • the compound represented by the formula (V) [Y (where an oxygen atom is asterisk)] can be obtained by washing with an alkali in a solvent such as methanol.
  • the compound can be synthesized by supplying a compound of the formula (XIII), wherein X, is a 7-end group, and performing a Mitsunobu reaction with the compound of the formula (XIV). That is, the reaction force
  • a commercially available amino alcohol is first protected with an protecting group Y to protect the amine, thereby obtaining an X'-hydroxy compound; Then, the corresponding bromide or iodine can be synthesized by subjecting the hydroxyl group to rebromination or iodination by a conventional method. Also, it is easily obtained by brominating a benzyl group, a commercially available benzylaminoethanol, and is preferable. Further, if the aminobromide can be easily taken in, it can be obtained by protecting the amine with the protecting group Y. As an example, the power of reacting commercially available 2-bromoethylamine bromate with benzyloxycarbonyl chloride in methylene chloride in the presence of triethylamine is shown.
  • the compound of the general formula (V) can also be obtained by the following method. That is, ⁇ ⁇ expression (XIV) and HIS expression (XV) X "(xv)
  • X represents a thigh group
  • X ′ ′ (means a logen atom.
  • a leaving group represents a group such as a sulfonic acid ester such as a fossil atom, a bromine atom or an iodine atom, or a mesyl tosyl group.
  • W is a secondary atom, a long 3 'mosquito 3 ⁇ 4 ⁇ group, black hole or compound novel compound other than methyl group, it can be synthesized by the following method. That is, a compound of the R 3 'group was described in the literature (SP Popri et al., Indian J. Chem. Sect. B, 19776, 14B Vol., P. 371). By reacting this with an alkyl halide in the presence of a salt such as potassium carbonate, a compound in which R 3 ′ is OR ′ can be synthesized. Further, a protecting group can be introduced by the above-described method for introducing a protecting group.
  • R 3 ′ is a bromine atom or a cyano group
  • RR Tidwell et al., Journal of Medicinal Chemistry, Eur. J. Med. Chem.
  • the compound described in Vol. 32, p. 781) can be synthesized by deprotection according to ordinary methyl ether deprotection conditions. Also,
  • R 6 (indicates a substituent group of the pigeon group; indicates a B boron atom in the equation.)
  • the compound can be synthesized by applying the method described in the literature (JIG Cadogan et al, J. Chem. Soc., 1965, 4831). That is, the compound of the formula (XX) is heated in the presence of trialkyl phosphite or triphenyl phosphite to cause a reductive ring-closure reaction to obtain a phyllazole derivative of the general formula (XXI).
  • Triethyl phosphite is preferred as the phosphite used, and the amount used is, for example, 2 to 10 equivalents, and more preferably 2 to 4 equivalents.
  • the reaction is indicated at 80 ° C to 180 ° C, more preferably at 130 ° C to 170 ° C.
  • the reaction time is indicated from 1 hour to 24 hours, preferably from 3 to 10 hours.
  • the compound represented by the formula (XTV) is obtained by deprotection of R 6 in a conventional manner.
  • W is the subject atom's literature ((. 0. Stransky) et al., Journal of Chemical Society, Perkin Transaction 1 (J. Chem. Soc. Perkin Trans. I ), 1982, p. 1605), by deprotecting the methyl group of 3,7-dimethoxydibenzofuran according to a conventional method, and then alkylating or protecting only one of them.
  • W force% / yellow atom is described in the literature (MM Joullie et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1978, pp. 21 and 1084).
  • A represents a protecting group for the acid group
  • B represents a leaving group as described above.
  • R 1 'and * Has the same meaning as described above.
  • optical resolution is carried out by the method described later, or at the time of reduction, the thigh described above, or various literatures (for example, (K Achiwa) et al., Chemical and Pharmaceutical Bulletin (Chem. Pharm. Bull.), 1995, Volume 43, pp. 748 or (R Noyori et al., Journal of the American Chemical Society (J. Am. Chem. Soc.), 1 Asymmetric reduction with a 7j element-supplying compound may be performed in the presence of a known asymmetric catalyst described in, for example, 1996, Vol. 118, p. 2521).
  • R 1 ′ has the same meaning as described above.
  • the carbonyl group is further reduced by reacting the compound represented by the formula (VI) [wherein A and Y ⁇ represent an atomic atom, R 1 R 3 'and W has the same meaning as described above. ] And, if necessary, protecting A and Y in a conventional manner, and then reducing the nitro group in the same manner as described above to obtain a compound of the formula (VII). Can be helped.
  • the compound of the formula (I) is obtained in the same manner as described above.
  • This reaction is usually carried out in a medium, and is carried out in the presence of a suitable reducing agent capable of first reducing the Schiff base obtained by the condensation reaction and simultaneously reducing the carbonyl group to the hydroxy group.
  • a suitable reducing agent capable of first reducing the Schiff base obtained by the condensation reaction and simultaneously reducing the carbonyl group to the hydroxy group.
  • the reducing agent include sodium sodium boron, sodium hydrogen cyanide boron, and lithium lithium sodium cyanide 7_.
  • the amount of phenyldalioxal is 1 to It is used in an amount of 3 moles, preferably 1 to 1.5 moles.
  • the reaction is carried out by a suitable method, but usually the reflux temperature of the solvent measured from room temperature is indicated.
  • the reaction time can be selected depending on the reaction conditions and the like. Usually, the reaction may be terminated at the point where the extinction rate is maximized.
  • the reaction may be carried out in an alcoholic solvent such as methanol or ethanol, preferably at a low temperature. It is carried out in the presence of sodium borohydride In order to obtain an optically active substance, optical division may be carried out by the method described later.
  • the coupling reaction with an amine is carried out in an organic solvent, if necessary, in the presence of a proton acceptor such as a tertiary amine (for example, triethylamine).
  • a proton acceptor such as a tertiary amine (for example, triethylamine).
  • the reaction is carried out according to the general formula (VI) [where Y ( atom Is shown. ]
  • the compound power of The term “V” having 11 atoms and ⁇ atom, bromine atom, or iodine atom means a group involved in the above reaction such as a sulfonic acid ester such as a mesyl-tosyl group.
  • An example of the reaction conditions and the like is that the amount of the amine of the formula (XXIV) is 1 to 10 times the molar amount of the compound of the formula (XVI).
  • This reaction is preferably performed in an autoclave, and the solvent used is alcohol such as methanol, ethanol, or butanol, methylene chloride, halogenated bj such as chloroform, or the like. Examples thereof include tetrahydrofuran and dioxane.
  • the reaction is generally between 10 and 150 ° C, preferably between 70 and 130 ° C.
  • the reaction time is generally 5 to 100 hours.
  • the compound of the formula HIS (XXIV) can be obtained by hydrogenation of the fiber mandelonitrile fibered with R 1 ′, for example, by reacting in the presence of a catalyst such as Raney nickel.
  • Substituted mandelonitrile is a substituted benzaldehyde and cyanide, and is obtained as a racemate from the reaction of sodium cyanide and sodium sulfite and scaled according to routine methods and techniques.
  • the formation of 14 optically active salts and diastereomers can easily separate them into optically active isomers.
  • an optically active compound of the formula (XXIV) is reacted with ammonia in the presence of a commonly used condensing agent to react an optically active carboxylic acid obtained by decomposing optically active mandelonitrile with carohydrolysis. It can be obtained by continuous reduction.
  • a commonly used condensing agent to react an optically active carboxylic acid obtained by decomposing optically active mandelonitrile with carohydrolysis. It can be obtained by continuous reduction.
  • the various compounds described in the present application may be purified as necessary. For example, using various known chromatographic methods (column, flash column, thin layer, high-speed liquid), for example, the Rf value of the specification It can be used as an indicator.
  • compounds of formula (I) may exist as two different optical isomers.
  • optically active isomer of the compound (XI) or (XXIV) is used, a pure isomer can be obtained.
  • a mixture of the two enantiomers (racemic) when forced to undergo camphorsulfonic acid An acid or an addition salt with an optically active acid such as substituted mandelic acid can be separated by an appropriate method such as fractional crystallization.
  • Fractional crystallization can be carried out using a suitable solvent, preferably ifi and an alkanol (eg, ethanol, isopropynole alcohol and mixtures thereof).
  • Each set of 14 enantiomers can be separated into fog isomers by formation of diastereomeric salts, chromatographic or other means using optically active columns. If one of the starting materials is optically active The mixture of diastereomers obtained in this manner is separated into the isomers by the above-described method, and is separated into optically active isomers, so that only the more active isomer is used. It is possible to improve the effect or dissociate side effects, and is preferable as a medicine.
  • binders such as mm.
  • Carboxymethinoperulose, mi lubricants, additives and the like are indicated.
  • parenteral administration such as a thigh preparation is also possible. The dosage varies depending on the patient's age, weight, and the degree of symptoms, but is administered within a day or twice a day.
  • the daily dosage and administration period can be increased or decreased depending on the patient's symptoms. It may be mixed in one container upon administration, but may be stored in another container in some cases and administered substantially simultaneously to the same patient upon administration.
  • Urine ⁇ In general, it is delicate that "involuntary urine leaks that can be objectively proved and cause problems in daily life” can cause problems. "I feel unpleasant and can not stand it.” (New Current 10 (18) p2-7 (1999)). Obesity Normally, the BMI (Body Mass Index) refers to people with a body mass index of 25 or more. In this condition, it is said that the proportion of people who develop hypertension, hyperlipidemia, and diabetes is higher than those who have a blood mass of 25 or less ( Nature 404, p635-643 (2000)). Diabetes Mellitus is classified into type II diabetes and type II diabetes. In the present invention, type II diabetes is a more preferable treatment. Type II diabetes Insulin fiber is observed.
  • BMI Body Mass Index
  • ⁇ of the anticholinergic agent muscarinic receptor is as described in Vol. 52, No. 5, p. 277-287 (1998), and specifically, for example, ⁇ flavoxet, transmutated oxyptinin, propiverine, Tolterodine cadaver (Japanese Journal of Kikuri Studies 113, pl57-166 (1999), Eur. J. Pharmaco. 349, p285-292 (1998)), especially preferred are asoxyxybutynin, propelled propiverine and tolterodine. Is exemplified.
  • the monoamine reabsorption inhibitor Inhibits reuptake of serotonin and noradrenaline and increases both monoamines is described in Pharmaceutical Journal Vol. 36 No. 2, pl51-157 (2000) .
  • sibutramine, milnacipran , Duloxetine, Benrafaxinka but especially preferred as Sibutramine mosquito.
  • SSRI Monotonous Serotonin Reabsorption Inhibitor
  • a lipase inhibitor is a lipase inhibitor of gastric stomach and inhibits the degradation of triglyceride in food. Orlistatka ⁇ Preferred.
  • Typical examples include dalibenclamide, glipizide, daliclazide, glimepiride, tolazamide, tolptamide, acethexhexamide, chlorpropamide, glicloviramide, meglitinide, levaglinide, nateglinide, mitiglinide, and especially preferred repaglinide, mitiglinide, mitiglinide, and mitiglinide. Italy J is shown.
  • ⁇ -Dalcosidase inhibitor Inhibition of ⁇ -dalcosidase in the small intestine to prevent sugar from being absorbed from the ciliated epidermis
  • acarbose, voglibose, miglitol, emiglitor, toka especially acarbose and voglibose are preferred.
  • Insulin 3 ⁇ 4M-improving agent An agent that improves insulin maleness, which is one of the causes of type II diabetes, and which corresponds to PPARy Pl strength medicine at a certain time (diabetes 188, p500-503 (1999)).
  • Ingredient Physically for example, troglitazone, pioglitazone, rosiglitazone, MC C-555, GI-266,570, JTT-501, KRP-297 power!], Especially pioglitazone, rosiglitazone , MC C-555, GI-262,570, JTT-501, KRP-297.
  • HMG-CoA reductase inhibitor ⁇ Cholesterol synthesis 3 ⁇ 4 An inhibitor of HMG—C0A reductase, which is an element of S, resulting in a decrease in blood cholesterol (Mol. Med. 31 , P544-549 (1994)). Specific examples include pravastatin, simvastatin, fluvastatin, atorvastatin, cerivastatin, nispastatin, and S-4522.
  • Anion exchange dish fat base anion exchange fat, which binds to bile acids with feces and is contained in feces, is described in 16, 16, 50-169 (1982). Cholestyramine, cholestimido ⁇ ij are indicated.
  • Clofibrate which has PPARa agonizing activity, and is responsible for converting fat (Mol. Med. 37, p83-90 (2000)).
  • Specific examples include black fibrate, syn fibrate, crino fibrate, bezafibrate, fenofibrate, ciprofibrate, and gemfibrose.
  • an index of toxicity it can be measured, for example, as a side effect of anticholinergic agents. It can be measured by examining the suppression of pilocarpine-induced salivary secretion in accordance with the method of this book (113, ⁇ 156-166 (1999)). Elevated blood pressure, which is a side effect of sibutramine, can also be used as an indicator of toxicity. This blood pressure rise can be measured using a pressure transducer. Gastrointestinal disorders (fatty stool, increase in stomach ache, abdominal pain, urgency), which are listed as side effects of orlistat, can also be used as indicators of toxicity. This gastrointestinal disorder can be examined by clarifying the disgust.
  • Enhancing appetite which is a side effect of insulin secretory drugs, can also be an indicator of toxicity.
  • This animal can be used to monitor body weight fluctuations, and it is another toxic substance It can be determined by examining the blood glucose concentration.
  • Loose stools and diarrhea which are side effects of Ct dalcosidase inhibitors, can also be used as indicators of toxicity. It is also possible to examine the stool administered to the loose stool and diarrhea animal by examining the stool and removing the dead matter.
  • Weight gain which is a side effect of insulin sensitizers, can also be used as an indicator of toxicity. This weight gain can be determined by administering to animals and weighing them.
  • Gastrointestinal disorders which are side effects of HMG-CoA reductase block IJ, can also be used as indicators of toxicity.
  • This gastrointestinal disorder basket the power to investigate by exterminating extinct ⁇ ! Noh.
  • Gastrointestinal disorders, which are mentioned as side effects of clofibrate drugs, can also be used as indicators of toxicity.
  • This gastrointestinal disorder can be examined by examining extinct matter.
  • the i-conjugation product b is disclosed in WO99 / 011431, and the i-conjugation products c to i are disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. 9-246263.
  • Hydrochloride is used as a compound for examining chrysanthemum of the compounds a to i. These salts can be prepared by a conventional method. ⁇ Example 1) Results of dysuria
  • the remedy used in combination with the present invention showed a strong synergistic effect in treating incontinence and urinary incontinence, and was confirmed to be useful as a therapeutic agent for urinary incontinence.
  • mice induced obesity by feeding a high-fat diet for 2 months were given sibutramine (SIB; lmg kg), ⁇ 3 agonist (compound; 0.3mg / kg, i-drug compound d; 0.3mg / kg, 3 mg / kg, compound g; 3 mg kg, ⁇ conjugate h; lmg kg, ⁇ conjugate i; lmg / kg), a certain compound is SIB and ⁇ 3f agonist (compound c, Compound d, compound ⁇
  • SIB sibutramine
  • the Jinsatsu was recognized as having an excellent effect on Toba Man.
  • Orlistat (l mg kg), 33 agonist (compound; 0.3 mg / kg, i-drug compound d; 0.3 mg / kg, i-did) compound e; 3mg / kg, i ⁇ compound g; 3 mg kg, i ⁇ compound h; lmg k g, compound i; lmg / kg), or Orurisutatsuto and / 3 3f agonists (compound i ⁇ product).
  • d, compound e, compound g, i-conjugation compound h, and compound I each dose was the same as above was orally administered for 2 weeks, bred, and the body weight was measured.
  • Gastrointestinal disorders as side effects of orlistat (stomach stool, increased throat, abdominal pain, crane pressure) It is possible to investigate by clarifying the amount of medicine, wheat, «, ⁇ : minutes.
  • orlistat stomach stool, increased throat, abdominal pain, crane pressure
  • -Dalibenclamide (GL I; 10 mg / kg), ⁇ (compound a; lOmg / kg, ⁇ ⁇ ⁇ c) c; 0.3 mg kg, ⁇ ⁇ ⁇ d d; 0.3 mg kg, ⁇ ⁇ ⁇ 3 mg / kg, ⁇ ⁇ g g; 3 mg / kg, ⁇ ⁇ ⁇ Ih; lmg kg, compound ⁇ ) i; lmg kg), or GLI and / 33 ⁇ agonist (compound a, lig compound c, ⁇ Oral administration of the combined use of the danigata compound d, the ehida compound e, the idaigad compound g, the idaida compound h, and the ihida compound i) (each dose is the same as described above) was immediately followed by glucose (lgkg).
  • ACA acarbose
  • ⁇ 3 agonist compound c; 0.3 mgkg, i-danigata d; 0.3 mgkg, i-danigata e; 3 mgkg, compound g; 3 mg / kg, compound h; lmg / kg, compound i; lmg / k g
  • ACA and ⁇ 3 agonist compound compound d, i ⁇ compound e, compound g, i ⁇ compound h, i ⁇ Compound i
  • each dose was the same as above. Then, the amount of glucose contained in ⁇ was measured.
  • pravastatin PRA
  • PRA pravastatin
  • a / 33 agonist enhances the antihyperlipidemic effect of vehicle dogs.
  • PRA pravastatin
  • administration of PRA 0.625-1.25 mgkg in vehicle dogs lowers blood cholesterol levels and blood triglyceride levels.
  • bikino uses 33 ⁇ pharmacodynamics (livestock biochemistry 33, pl3-18 (1996)), so it can be converted to ⁇ la, b, c, d, e, f, g, h. , I are also expected to work.
  • pravastatin and a / 33 agonist with different mechanisms of action can be seen as a synergistic reduction in blood cholesterol levels and blood triglycerides.
  • an anticholinergic agent a monoamine reuptake inhibitor, a lipase inhibitor, an interstitial serotonin reuptake inhibitor, insulin, an insulin secretion agent, a biguanide, an ⁇ -dalcosidase inhibitor, insulin
  • a sex improver an HMG-Co ⁇ reductase inhibitor, an anion conjugate, a clofibrate drug, and a nicotinic acid sickle IJ, and at least a compound having ⁇ 3 agonistic activity Therapeutic power
  • the therapeutic agent of the present invention has a therapeutic effect on micturition disorders, a Manila effect, a Tokara urinary disease effect, and a shelf-hememia effect.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

β 3 ^S力薬を用いた新規治, 技術分野
本発明 ( β 3作動薬の新規療法に関する。 背景技術
^アドレナリンレセプター /3 1、 /3 2、 3 3に分類され、 ^ 1の刺激 拍動数の増 カロ、 3 2の刺激 平涯繊の舊を誘起し、 血圧を低下させ、 β 3 (i, 月旨肪細胞の脂肪 分解を碰させ、 熱産生を上昇させると考えられている。 従って、 ^ 3 ί働薬が、 糖尿病、 月巴満、高脂血症の予防、治薩として有用であること力示されている（Nature 309, P163-165 (1984)、 Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 20, p 191-199 (1996)、 Drug Development Eesearch 32, p69-76 (1994)、 J. Clin. Invest. 101, p2387-2393 (1998)) 。
¾sになって、 排尿筋において^ 3アドレナリンレセプターが,し、 3mm 筋力 爰することカミ'示された (J. Urinol. 161, p680-685 (1999)， J. Pharmacol. Exp. Ther. 288, pl367-1373 (1999))。 一方、 これまで漏や尿失禁の患者の治療に 驢フラボキセ —ト、 驢ォキシブチニン、 塩酸プロピベリン、 トルテロジンカ堠われてきた （日本麵学 雑誌 113, pl57-166 (1999)、 Eur. J. Pharmaco. 349, p285-292 (1998)) 、 しかし、 ロ渴、 排尿困難、 «5などの副作用があり （臨床泌尿器科 5¾ p277-285 (1998) )、 満足すべき状況 とは言えなかった。
また、 棚巴満薬としてシブトラミン力吏用されている力 副作用として血圧上昇、 ロ渴、 便秘等力 旨摘されている （Int. J. Obesity, 21, S30-36 (1997)) 。 シブトラミン モノアミ ン再吸収阻害剤であり、 この群に属する薬剤として他にミルナシプラン、 デュロキセチン、 ベンラフアキシン力 げられる （医薬ジャーナル 36巻 2号 pl51-157 (2000) ) 。 また、 フルォキセチン （Am. J. Clin. Nutr. 64, p267-273 (1996)) 、 セルトラリン （J. Endocrinol. Invest. 19, p727-733 (1996)) 、 パロキセチン (Drugs 55， p85- 120 (1998)) 、 フルボキサミ ン（J. Clin. Psychiatiy 57， p346-348 (1996))は棚巴満薬として有用とされている。 また、 ォ ルリスタツトも砌巴満薬として使わ;^めたが、 副作用として少数例ではあるが、 胃腸障害 (脂肪便、お 増加、腹痛、 意切迫）力 艮告されている（J. Clin. Pharmacology 37， p453-473 (1997)) 。
II型糖尿翁冶纏として、 インスリン、 インスリン分泌僅剤、 ビグアナイド、 αダルコ シダーゼ阻割 U、 インスリン担抗性改善剤.^ ί吏われている。 インスリン分泌健作用を有す る化合物として ( ダリベンクラミド、 グリピジド、 ダリクラジド、 グリメピリド、 トラザ ミド、 トルプタミド、 ァセト八キサミド、 クロルプロパミド、 グリクロビラミド、 メグリチ ニドカ われている。 また、 レハグリニド、 ナテグリニドといったもの力 わ i½めている し、 臨床試験中のもので ミチグリニドがある （日本臨床増刊号 糖尿病 2、 pl47-185
(1997)、 医学の歩み 糖尿病 188, p491-495 (1999))。 し力、し、 これらのインスリン分泌ィ J¾i 剤に ： T欲の助長、 との副作用カ¾り、 満足できる状態では必ずしもない。 ビグァ ナイドに メトフオルミン、 プフォルミンがあり、 乳酸アシドーシスを引き起こすことが 知られている （医学の歩み 糖尿病, 188, p504-509ひ 999)) 。 αダルコシターゼ阻豁に ァカルボース（Ann. Pharmacother. 30， pl255-1262 (19969)、ボグリボース（日本臨床 5 5 (Suppl.) pll4-119 (1997)) カ 床で使われており、 ミグリトール （Pharmacology, 43, P318-328 (1991))、 エミグリタート （Eur. J. Clin. Ph謹 acol. 41, p561-567(1991)) 力 床 言微中である。 これらの αダルコシダ一ゼ阻割 IJに 副作用として腹部藤、 方瓶の増加、 軟便、 下痢がある （医学の歩み 糖尿病， 188， Ρ496-499 (1999)) 。 インスリン皿性改善剤 として、 トログリタゾン、 ピオグリタゾン、 ロジグリタゾンのチアゾリジンジオン誘導体（特 開昭 5 5— 2 2 6 3 6号公報、 特開昭 6 0— 5 1 1 8 9号公報、 特開平 6— 1 5 7 5 2 2号 公報、 ョ一口ッノ 許第 0 3 0 6 2 2 8号、 Diabetes 37， pl549-1558 (1988)、 Diabetes 43, pl203-1210 (1994)、 Diabetes 41, p476-483 (1992)、 医学の歩み 糖尿病， 188, p500-503
(1999) ) 力 ^^床で使われている。 また、 臨床 M¾中のものとして MC C— 5 5 5 (Br. J. Pharmacol. 125, p767-770 (1998)) 、 G I - 2 6 2 5 7 0 (WO 9 7 / 3 1 9 0 7 ) , J T T - 5 0 1 (Diabetologia 42, pl51-159 (1999))、 R P - 2 9 7 (Diabetes 47, pl841-1847
(1998) ) がある。 インスリン ¾ ^性改善剤に 副作用として体重増加、 一部のインスリン ί磁性改善剤 歩厳カ^いものの虜隨炎カ让げられる （医学の歩み 糖尿病， 188, ρ500- 503 (1999)) 。
抗高脂血纏に HMG - c 0 AMTmm mi 陰イオン交換樹脂、 クロフイブラー ト系薬剤、 ニコチン酸系薬剤がある。 HMG— C o A還元酵素阻害剤で プラバスタチン (薬学雑誌 111, p469-487 (1991)、 米国特許第 4 3 4 6 2 2 7号） 、 シンパスタチン (Atherosclerosis 101， pll7-125 (1993)、 米国特許第 4 4 4 4 7 8 4号） 、 フルパスタチン (臨床医薬 1 1 (Suppl. 1) pl53-180 (1995)) 、 アトロバスタチン （Am. J. Cardiol. 79, P1248-1252ひ 997))、 セリバスタチン（Atherosclerosis, 135, pll9-130 (1997))カ 床で使 われておリ、ニスパスタチン（life Sci. 65, pl493-1502ひ 999))、 S - 4 5 2 2 (Bioorg. Med. Chem. 5, p437-444 (1997))が臨床言纖中である。 HMG- C o A還元酵素阻害剤の副作用に 胃腸障害、 腿素の上昇、 C PKの上昇、 ミオパチ一がある （Mol. Med. 31, P544-549 (1994))。 陰イオン交醒脂として コレスチラミン （基礎と臨床 16, pl50-169 (1982)) 、 コレスチミド （臨床医薬 1 2, P1263-1304 (1996)) があり、 副作用として腹部扁感、 便 秘、 硬便、 肝毒性力上げられる。 クロフイブラート系薬剤として クロフイブラート、 シ ンフイブラート、 クリノフイブラート、 ベザフイブラート、 フエノフイブラート、 シプロフ イブラート、 ゲムフイブ口ジルがあり、 副作用として胃腸障害、 肝障害、 胆石、 性欲低下、 C P Kの上昇、 ミオパチ一がある。 ニコチン酸系薬剤に ニコチン酸、 ニコモール、 ニセ リトール、 ニコチン酸トコフエロールがあり、 これらの副作用としては、 熱感、 紅潮、 ロ渴、 耐糖能低下、 胃腸障害、 高尿随が上げられる （Mol. Med. 31， p544-549 (1994)) 。 また、 クロフイブラート系^ fijとスタチン系化合物との併用^!干毒性のため禁忌となっている。 以上のように、 これらの薬剤 {妹だ満足すべき状況になかった。
新規かつ有用な、 排尿障害、 肥満、 糖尿病、 高脂血症等の治療および予防に用いられる、 より優れた医薬の提供が、 従来より求められていた。 発明の開示
上記課題を解決するために、本発明者ら 3作動薬力 ¾豚障害を抑制する活性を有する ことを確認した。 また、 排尿障害治歸 Uプロピベリン、 塩酸ォキシプチニン、 トルテロジン との併用で、 より強い抗排尿障害作用、 棚巴満薬であるシブトラミンやオルリスタツトとの 併用でより強い棚巴満作用、 撤唐尿藤であるインスリン、 ダリベンクラミド、 ァカルボ一 ス、 ロジグリタゾンとの併用でより強ぃ撤唐尿病作用、 抗高脂血症薬であるべザフィブラ一 ト、 プラバスタチンとの併用でより強い抗高脂血症作用があることを見出し、 本発明を完成 するに至った。
すなわち、 本発明 { 抗コリン剤、 モノアミン #Π及収阻害剤、 リパーゼ阻害剤、 選択的セ ロトニン再吸収阻害剤、 インスリン、 インスリン分 «剤、 ビグアナイド、 αダルコシダ —ゼ阻割 インスリン «性改善剤、 HMG—〇0八還元酵素阻¾¾、 陰イオン交 脂、 クロフイブラート系薬剤、 およびニコチン酸系薬剤からなる群より選〖 たいずれかと、 β 3 pft活性を有する化合物とを少なくとも含むことを とする治療薬であり、 又はその治 纏を投与することを觀とする治療方法である。
より具体的に ( 本発明 ( 抗コリン剤と、 /3 3 f¾カ活' 14を有する化合物とを少なくとも 含むことを とする歩服、 尿失禁治療薬であり、 その治療薬を投与することを とする 歩服、 尿失禁の治療方法である。
また本発明 ( モノアミン再吸収阻害剤、 リバ一ゼ阻害剤、 および 3¾¾的セロトニン再吸 収阻害剤からなる群より選 (i たいずれかと、 β 3作動活性を有する化合物とを少なくとも 含むことを とする肥游冶療薬であり、 その治 を投与することを TOとする肥満治療 方法である。
さらに本発明 インスリン、 インスリン分泌ィ ©I剤、 ビグアナイド、 αダルコシダ一ゼ 阻害剤、 およびインスリン鍾性改善剤からなる群より選〖£Ηたいずれかと、 ^ 3作動活性 を有する化合物とを少なくとも含むことを とする糖尿病治療薬であり、 その治療薬を投 与することを難とする糖尿 冶療方法である。
さらに本発明 HMG— C o Α還元隱阻害剤、 陰イオン交腿脂、 クロフイブラート 系歸 |丄 およびニコチン酸系薬剤からなる群より選 ίί たいずれかと、 3 3 ί働活性を有す る化合物とを少なくとも含むことを とする高脂血症治療薬であり、 その治療薬を投与す ることを とする高脂血症治療方法である。 本明細書 本願の優先権の基礎である日本国特許出願 2 0 0 0年第 2 0 7 3 3号の明細 書に記載される内容を包合する。 発明を実施するための最良の形態
本発明に記載される /3 3 p|力薬として 例えば 下記の "^^式 (I) また 一般式 (II) また 一般式 (III)で表される化 勿、 又はそれらの塩のいずれかであることが好ましい。
式 (I) ；
Figure imgf000006_0001
[式中、 お J素原子、 ノ、ロゲン原子また (お酸基を示し、 R 2は ί 級アルキル基またはべ ンジル基を示す。 R 3は〇R、 ハロゲン原子、 トリフルォロメチル 級アルキル基、 低級 ァシル N R4 R4'、 ニトロ基またはシァノ基を示す。 また、 R (お J素原子、 低級アルキル 基 ベンジル基または纖基を有していてもよ W&級ァシル基を示し、 R4および R4'は同一 かもしくは互いに異なっていてもよい水素原子、 ί 級アルキル 低級ァシル基、 ベンジル 基または SO2R5を示す。 R5は低級アルキル基またはベンジル基を示す。 W (擓素原子、 二 原子 （NH) または ¾¾¾原子を示す。 *は不斉炭素原子を意味する。 ]で示される化 合物またはその
"^式 (II) ；
Figure imgf000007_0001
[式中、 R 6 (お J素原子またはメチル基を示し、 R7〖お J素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 ベ ンジルォキシ基 アミノ基またはヒドロキシメチル基を示し、 R8iお J素原子、 ヒドロキシメ チル基、 NHR9、 SO2NR10R10'またはニトロ基を示す。 但し、 R9 (お素原子、 メチル 基 SO2Rn、 ホルミル基または CONHR12'を示し、 R11は低級アルキル ベンジル 基または NR1 OR10'を示す。 また、 R 10および R10'は同一かもしくは互いに異なっていて もよい水素原子、低級アルキル基またはベンジル基を示す。 R 12 お素原子あるいは ί&級ァ ルキル基を示す。 また、 R 12 (お _Κ素原子あるいは低級アルキル基を示す。 ηは 1または 2で あり、 W 二級鶴原子、 酸素原子または硫黄原子を示す。 ηが 1のとき、 R13あるいは R 14のいずれか一方カ¾素原子で、 他方 (抹素原子、 アミノ基 ァセチルァミノ基また (fcK 酸基を示す。 nが 2のとき、 R14 (お J<素原子で、 R13{i7j<素原子、 アミノ基、 ァセチルアミ ノ基また (お] ^基を示す。 * 1 不斉炭素原子を示し、 * 2および * 3 R12および R1 4がそれぞれ水素原子でない には不斉炭素原子を する。 ]で示される化合物またはそ の坻
"^式 (III) ；
("I)
Figure imgf000007_0002
[式中、 R6iお J素原子またはメチル基を示し、 R7 (お素原子、 ハロゲン原子、 水酸基 ベ ンジルォキシ紘 アミノ基またはヒドロキシメチル基を示し、 R8{fcK素原子、 ヒドロキシメ チル墓 NHR9、 SO2NR10R10'またはニトロ基を示す。 但し、 R 9 (お素原子、 メチル 紘 SO2R"、 ホゾレミル基または CONHR12'を示し、 R11は低級アルキル紘 ベンジル 基または NR1 OR10'を示す。 また、 R 10および R10'は同一かもしくは互いに異なっていて もよい水素原子、 S及アルキル基またはベンジル基を示す。 R 12 素原子あるいは低級ァ ルキル基を示す。 また、 R 12 (お J<素原子あるいは低級アルキル基を示す。 W 二級窒素 原子、 隨原子、 硫黄原子またはメチレン基を示し、 W が二級赫原子、 瞧原子または 硫黄原子の R17 (お J素原子で、 R 15あるいは R 16のいずれか一方が水素原子で、 他 方 ίお素原子、 アミノ基、 ァセチルァミノ基また ifc酸基を示す。 また、 W 力 チレン基 の齢 R 15および R 16はいずれも水素原子で、 R17 (お J素原子、 アミノ基、 ァセチルァ ミノ基また (fc酸基を示す。 * 1 不斉炭素原子を示し、 *2 尺12カ¾ ¾ァルキル基 である齢には不斉炭素原子を する。 ] で示されるィ匕合物またはその塩
上記の ~ ^式 (I)の化^ 1およびその鮮的に許容される塩 例えば 後記する方法に ょリ調製される新規な化合物である。 また、 式 (II)およびその薬学的に許容される塩 例えば WO99/01431号公報に記載されている。 また、 一般式 (III) で示される化 合物およびその辭的に許容される塩 例えば 特開平 9— 249623号公報に記載さ れている。 その他、 本発明で /33作動薬として ^ 3 Fl力活性を有すればよく、 例えば 米国特許第 5786356号、 WO98/43953に記載される化合物を含む。
HI式 )において、 ハロゲン原子として フッ素原子、 原子、 臭素原子あるいはョ ゥ素原子を挙げること:^できる力、 この内フッ素原子、 驢原子および臭素原子力 s '好ましい 例として挙げられる。 また、 ί 級アルキル基の 「低級」 と 炭素数 1〜4の炭素を含む直 $負状もしくは分枝状の »]炭ィ 素を意味し、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 i—プロピ ル、 n—ブチル、 i—ブチル、 s—プチル、 tーブチルカ举げられる。 さらに、 ί 級ァシル 基の 嶋&] と 炭素数 1〜 6の炭素を含む直鎖状もしくは分枝状のァシル基を意味し、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ブチリル、 イソプチリル、 バレリル、 イソバレリル、 ビバロイル、 へキサノィルなどカ举げられる。
お J素原子、 ノ、ロゲン原子また iお J酸基である力 水素原子、 フッ素原子、 原子、 臭素原子およびフ嫩基が好ましレ 列として挙げられる。
また、 R 2は {&級アルキル基またはべンジル基である力 具体例を挙げると、 メチル基 ェ チル基、 ベンジル n-プロピル墓 i-プロピル基 n-プチフレ紘 i-ブチフレ s-プチノレ t- ブチル基カ举げられ 特にメチル基、 ベンジル基が好まし ^ Jとして挙げられる。
また、 R3¾O R、 ハロゲン原子、 トリフルォロメチル基、 低級アルキル 低級ァシル基 NR4R4'、 ニトロ基またはシァノ基（ただし、 R (お素原子、 低級アルキル基 ベンジル基 または纖基を有していてもよ 級ァシル基を する。 R4および R4'は同一かもしくは 互いに異なっていてもよい水素原子、 ί&級アルキル基、 級ァシル基、 ベンジル基または S 〇2R5を示す。 R 5は 級アルキル基またはベンジル基を示す。 ) であり、 この内 O Rカ好ま しレ^ Jとして挙げられる。 また、 N R4R4'も好ましレ Jとして挙げられる。 Rとして 水 素原子、 級アルキル基または置換基を有していてもよ 級ァシル基が好まし として 挙げられる。 R4および R4'として 水素原子、 低級ァシル基または S O 2 R 5がより好まし レ ^!Jとして挙げられる。
W{ 変素原子、 二糸及窒素原子 (NH) または硫黄原子を示すが、 この内二糸¾¾素原子力好 まし として挙げられる。 置換基を有していてもよレ 級ァシル基の置換基と 通常市 販されている試薬中の ί&級ァシル基への置換基であればよいが、 特に限定されるものではな く、 好ましい置換基としては 級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、 水酸基また は iS及アフレコキシ基など力 示される。
下記する脱離基として 原子、 臭素原子またはヨウ素原子あるいはメシル基、 トシ ル基などのスルホン酸エステル等の月應する基を意味する。
上記の 式 (I) において *は不斉炭素原子であり、 Rおよび Sの 2つの鏡像異性体 として存在し得る。 光学的に な異性体のみならず、 任意の比率の 2つの異性体の混合物 も本発明の範囲内に包含される。 薬理活性の ¾ί¾という点から エタノールアミノ鎖不斉 炭素 *の好ましい配置 , 寸配置 Rである。 Ν— [ 3— [ 2 - [ 2 - ( 7—ヒドロキシー 9 Η—カルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] —1ーヒドロキシェチル] フエニル] メタンスルホンアミドの不斉炭素 *について 特に R—ヒドロキシ体が好まし W列として 挙げられる。
(I) で表される本発明化合物において、 各 奐基の組み合わせが、 [R fcK素原 子、 ハロゲン原子また (お酸基を示す。 R3は O R、 ハロゲン原子、 トリフルォロメチル基、 級アルキル基、 ί 級ァシル基、 NR4 R4'、 ニトロ基またはシァノ基を示す。 また、 素原子、 ί 級アルキル基、 ベンジル基または置換基を有していてもよ 級ァシル基を示し、 R 4および R 4'は同一かもしくは互 tヽに異なつていてもよ 、水素原子、 低級アルキル基、 低級 ァシル基、 ベンジル基または S 02 R 5を示す。 R 5は低級アルキル基またはベンジル基を示 す。 ] である化合物またはその塩が好まし として挙げられる。
また、 本発明 上記""^式 (I) の各纖基の組み合わせが、 [R ぉ J<素原子、 ハロゲ ン原子また {fcK酸基を示す。 R3は O R、 ハロゲン原子、 トリフルォロメチル紘 ί 級アルキ ル基 NR4 R4'、 ニトロ基またはシァノ基を示す。 また、 R (お J<素原子、 低級アルキル基ま たはベンジル基を示し、 R4および R4'は同一かもしくは互いに異なっていてもよい水素原子、 ί 級アルキル基またはベンジル基を示す。 ] である化合物またはその塩力好まし W列として 挙げられる。
~«式 (I) の化合物 例えば下記の方法により S ^できる。
(^ m "^式 (IV)
Figure imgf000010_0001
[式中、 R r (お素原子、 ノ、ロゲン原子または保護された水酸基を示し、 *は不斉炭素原子 を意味する。 ] で示される化合物と"^^式 (V)
Figure imgf000010_0002
[式中、 Wi继素原子、 二,纏素原子（NH) または硫黄原子を示す。 Y (お J<素原子または ァミンの保護基を意味し、 R3'は O R， 、 ハロゲン原子、 トリフルォロメチル ィ 級アル キル基、 級ァシル紘 NR4 R4'、 ニトロ基またはシァノ基を示す。 また、 R' はィ 級アル キル基 置換基を有していてもょレ 級ァシル基、 ベンジル基また (ぉ嫩基の保護基を示し、 R4および R4'は同一かもしくは互いに異なっていてもょレ、水素原子、 級アルキル基、低級 ァシル基 ベンジル基 ァミンの保護基または S O 2 R5を示す。 R 5は ί 級アルキル基または ベンジル基を示す。 ]で示される化合物を反応させ、 得られた "^式 (VI)
Figure imgf000011_0001
[式中、 A (お _素原子を示し、 R 、 R3'、 W、 Yおよび *はそれぞれ前記と同じ S¾を示 す。 ] で示される化合物を^^せしめ、 Yが水素原子の 予めァミンの保護基となし た後、 さらに還元して" ^式 (VII)
Figure imgf000011_0002
[式中、 Yはァミンの保護基を示し、 A、 R 、 R 3'、 Wおよび *はそれぞれ前記と同じ意 味を示す。 ]で示される化合物を賊せしめ、 次いで一般式 (VIII)
XS02R2 (VIII)
[式中、 R 2は低級アルキル基またはベンジル基を示し、 X{i體基を示す。
月½11基として 原子、 臭素原子またはヨウ素原子あるいはメシル基 トシル基などの スルホン酸エステル等の脱離する基を意味する。 ]で表される化合物とアルカリ存在下に反 応させ、 HI (IX)
Figure imgf000011_0003
[式中、 A、 R1', R\ R3'、 W、 Yおよび *はそれぞれ前記と同じ意味を示す。 ]で示さ れる化合物を^^せしめて、 R1' , R3'および Yに保護基が存在する齢、 これを一括ある ヽ ii¾階的に脱備蒦することにより、 ^^式 (I)
Figure imgf000012_0001
[R1 (お J素原子、 ハロゲン原子また (お酸基を示し、 R3は OR、 ハロゲン原子、 トリフル ォロメチル墓 級アルキル紘 ァシル紘 NR4R4\ ニトロ基またはシァノ基を示す。 また、 FUfc素原子、 ί 級アルキル基 ベンジル基または置換基を有していてもよ 級ァ シル基を示し、 R4および R4'は同一かもしくは互いに異なっていてもよい水素原子、 ί應ァ ルキル基 赚ァシル基、 ベンジル基または S〇2R5を示す。 R2、 R5、 Wおよび *はそれ ぞれ前記と同じ意味を示す。 ]で示される化合物力^られる。
R1'および R3'に水酸基の保護基を含む場合、 7酸基の體基として、 通常使用されるも のであれば特に限定されないが、例え 常容易にかつ藤的に脱保護できる保護基として、 トリアルキルシリノレ基 アルコキシアルキル ァシル基等力好ま として例示される。 これらの水酸基の保護基の導入、脱髓に際して 成書 (例えばダリ一ン（T. W. Greene)、 ウッツ （P.G.M.Wuts) ら、 プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシ ス (Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience Publication) ) (こ gc載さ れている公知の方法力用いられるが、 例えば t—プチルジメチルシリル（TBDMS) 基の 導入において { 酸補足剤の存在下、 アルコールに t_プチルジメチルクロロシランまたは t—プチルジメチルシリルトリフノレオロメタンスルホナ一ト等のシリル化剤を作用させる例 カ钢示される。 シリル化剤の添加量 アルコールに対して、 通常 1〜1. 5倍モル禾號が 例示される。 この反応 通常不活'醒体中で行われること力 ^ましい。 不活性 として I ジクロロメタン、 テトラヒドロフラン、 ァセトニトリノレ、 ピリジン等カ举げられ N， N—ジメチルホルムアミドが好まし W列として例示される。 不活性媒体の使用量として アルコール l gあたり、 1〜 5ml禾雖カ顿示される。 酸補足剤として トリェチルアミ ン、 N， N—ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 N, N—ジメチルァミノピリジン等 カ举げられ、 イミダゾ一ルが好ま ^ Jとして例示される。 この酸補足剤の添加量 アル コールに対して、 通常 1〜3倍モノ カ钢示される。 この反応 ( 通常、 一 2 0〜8 0°C、 特に、 0°C〜室温禾 a で ¾6¾することが好まし 例えば 1〜 5時間反応させることが好 ましい。
ベンジルォキシメチル （B OM) 基の導入 {^ 酸補足剤の存在下、 アルコールにクロロメ チルベンジルェ一テルを作用させることにより行われる。 クロロメチルベンジルエーテルの 添加量 アルコールに対して、 通常 1〜1 . 5倍モノ l^Mgカ钢示される。 この反応 通 常不活 中で行われることが好ましい。 不活性■として テトラヒドロフラン、 了 セトニトリソレ、 N, N—ジメチルホルムアミド等カ举げられ ジクロロメタンが好ましレ 列 として例示される。 不活性難の使用量として アルコール 1 gあたり、 1〜 5 m 1程度 力 |J示される。 酸補足剤として トリェチルァミン、 ピリジン、 N, N—ジメチルァミノ ピリジン等カ举げられ N， N—ジィソプロピルェチルァミンが好ましレ Jとして例示され る。 この酸補足剤の添加量 アルコールに対して、 通常 1〜3倍モノ!/ fiJtカ铜示される。 この反応 通常、 一 2 0〜 8 0 °C、 特に、 0 °C〜室温 gjgで雄すること力好ましく、 例 えば 1〜 5時間反応させることが好ましい。
また、 ァセチル （A c ) 基の導入 酸補足剤の存在下、 アルコールに無冰酢酸また 化ァセチル等のァセチル化剤を作用させることにより行われる。 ァセチル化剤の添加量 アルコールに対して、 通常 1〜 3倍モル禾！ ^カ钢示される。 この反応 通常不活性^ Φ:中 で行われること力好ましい。 不活' 1¾»として ( テトラヒドロフラン、 ァセトニトリル、 ジクロロメタン、 ピリジン等が好ましレ ^！]として例示される。 不活性 吏用量として アルコ一フレ 1 gあたり、 1〜 5 m 1禾 MJgカ 示される。 酸補足剤として トリェチルァミ ン、 N， N—ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 N, N—ジメチルァミノピリジン等 力好まし ,として例示される。 この酸補足剤の添加量 アルコールに対して、 通常 1〜 3倍モノ!/ ¾カ 际される。 この反応 ( 通常、 一2 0〜8 0°C、 特に、 0°C〜室温禾 MJ^で 難することカ'好ましく、 例えば 1〜5時間反応させることカ¾?ましい。
また、 Y、 R4あるいは R4'にァミノ基の備蒦基を含む場合、 儷蒦基として 例えば ァ シル基、 ァシルォキシ基、 あるい 容易に脱保護可能なァラルキル基等力列示される。 容 易に脱儷蒦可能なァラルキル基として ベンジル基 纖ベンジル基 ナフチルメチル ナフチルメチル基等力 ij示され 特に好ましくはベンジル基カ 列示される。 ァラルキル 基として 例えば炭素数 7から 1 6の炭素を含むァラルキル基等カ佣いられ 具体的に ベンジル墓 フエネチル 3—フエニルプロピル 4—フエニルブチル基等、 および（1 —ナフチル） メチル基 2— ( 1—ナフチル） ェチル基、 2— ( 2—ナフチル） ェチル基等 カ举げられ、 フエニル基およびナフチル基上に、 例えば アルキル基、 アルコキシ基、 ハロ ゲン原子等の適当な ¾基を適当な位置に有していても良い。 これら保護基の導入は前記の 藤に記載されて ヽる公知の方法で行えばよ ヽ。
"^式 (VI) の化合物 (鎌規物質であり、 HI (I)で示される化^)合成の重要な中間 体として ί(#»である。 ""^式 (VI) の化合物 式 (IV) で示される化合物と^:式 (V)で示されるィ匕合物を、通常の^:、 例えばジメチルスルホキシド、 謹状また {^ ：ェ —テル、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセトアミドまたは 2—ブタノ一ルなどのアルコ
—ル系の有機溶媒中で反応させることで得られる。 πΐδ式 (IV) で示される化合物、 および 一般式 (V) で示される化合物 等モル使用することも多いが、 好ましくは~«式 (V) で 示されるィ匕合物を |J量使用すること力 われる。 反応 ' »の が 尺されるが、 通常は室温から邀尺された灘の還流 カ 示される。 反応時間は反応条件等によリ適宜 還尺でき、 通常 (繩率が最大となるところで終了すれ〖 い。 また、 反応に際してはトリメ チルシリルァセトアミド （TM S A) 、 N， O—ビス （トリメチルシリル） ァセトアミド、 へキサメチルジシラザン （HMD S) 、 ビス （トリメチルシリノレ） ウレァを加えると、 反応 時間の と収率向上になるという報告（テトラへドロン レターズ（Tetrahedron Lett.) 、 1 9 8 6年、 2 7巻、 2 4 5 1頁） があり、 この方法を ΐϋΐί尺すること力できる。
また、 Η¾式 (VII) の化合物も新規物質であり、 式 (I) で示される化合物合成の重 要な中間体として 的であり、 Ηΐδ式 (VI) のニトロ基を還元しァミン （ァニリン） とす ることで得られる。 この還元に際して、 (VI) における置換基 Υカ冰素原子である場 合に 予めァミンの保護基となし、 その還元反応 例えば メタノールなどの溶媒中、 酸ィ匕白金の触媒存在下で水素化するか、 あるい (i»または 2価のスズ存在下、 翻変を用い た系などで行うことができる。
また、 式 (IX)の化合物も新規物質であり、 "^式 (I)で示される化合物合成の重要 な中間体として if ^的であり、 R 2における種々の置換基となす、 ~«式 (VIII) で示される 化合物を、 文献 （カイザー (C. kaiser) ら、 ジャーナフレ ォブ メデイシナソレ ケミストリ ― (J. Med. Chem.) 、 1 9 7 4年、 1 7巻、 4 9頁） に記載の方法を用いて一般式 (VII) の化合物のァミン （ァニリン） のスルホンィ匕を実施することにより、 一般式 (IX) で示され る化合物力 られる。 更に、 R 、 R 3'および Yにおける水酸基あるいはァミンの鶴蒦基の うち、 存在する儷蒦基については観する脱備蒦の方法により脱備蒦し、 式 (I) で示さ れるィ匕^！力 られる。
上記のスルホン化 たとえ {¾^Πあるいは市販の ~«式 (VIII)の化合物と HIS式 (VII) の化合物をピリジンなどの灘中、 氷冷から室温で反応させる例力举げられる。 脱保護に際 して、 順次であっても一括して行っても良いが、 好ましくは R 1'または R 3'における 7j<m基 の^ ¾紘 Y、 R3'におけるァミノ基の髓基の順に行うことカ举げられる。 脱保護の条件 として、 R 1'および R 3'の水酸基の織基のベンジル基 ノ ラジウムやニッケルなどの触 媒を用いて、 メタノールなどの »中水素分解して脱備蒦する。 あるいは R 1'および R3'の 水酸基の保護基のベンジル基またはメチル基など 化メチレンなどの 中で、 三臭化ホ ゥ素などのルイス酸で麵して脱備蒦する。 また、 R 1'および R3'におけるァセチル保護さ れた水酸基の脱髓 公知のエステルの加水分解条件を用いて行う。 具体例として ァ ルコール中アルカリを用いて、 室温から謹の還流 で加熱する方法カ举げられる。 また、 R 1 'および R 3'の水酸基の保護基のトリェチルシリル基など テトラヒドロフラン中酢酸 と 3〜 5倍モルのテトラプチルアンモニゥムフロリドを加え、 室温で 3 0分〜 5時間処理す ることにより脱備蒦できる。 Y、 R 3'におけるァミノ基の保護基のベンジル基 {ぉ ラジウム やニッケルなどの触媒を用いて、 メタノールなどの 中水素分解して脱保護する。 また、 Y、 R 3'におけるアミンの ί ^基のァセチル基の メタノ一ルなどの溶媒中室温で塩 するカゝ、 水またはメタノ一ルなどの溶媒中アル力リで加熱することにより脱保護でき る。
式 (IV) で示される化合物 { 知であり、 ラセミ体は例えば 公知の対応するスチレ ンをジクロ口メタンなどの 中、 0 °C〜室温で m—クロ口過安息香酸などの酸化剤で酸ィ匕 して得られる。
また、 別法として"^式 (X)
Figure imgf000015_0001
[式中、 R 1'は前言己と同じ意味を表し、 B〖i ^原子、錢原子またはヨウ素原子を表す。 ] で示される化合物を下雪己の方鶴により還元し、 "^式 (XI)
Figure imgf000016_0001
[式中、 R 、 *はそれぞれ前記と同じ辦を表し、 A (お J素原子、 B(i^¾原子、 臭素原 子またはヨウ素原子を示す。 ] とし、 必要に応じて置換基 Bをヨウ素原子とする 塩 素原子または臭素原子をヨウ素置換し、 次いで、 アルカリ処理でエポキシ化することでも得 られる。 即ち、 ~¾式 (X) で示される化合物の還元 一般式 (XI) で示される化合物の 水酸基の立体 *がラセミの齢 ボランなどの還元剤を使用することにより得られる。
また、 式 (XI) における *に関して、 Rまたは Sの光学異性体を得ようとする に 拭 (XII)
(XII)
Figure imgf000016_0002
などのキラル補助剤 （なお、 式中の B ( ホウ素原子を示す） を用いて行えばよい。 即ち、 一 般式 (X)で示されるィ匕合物を前記のキラル補助剤の存在下、 ボランで還元することにより得 られる。 上記の還元反応 テトラヒドロフランなどの溶媒中で行うことが好ましい。 これ らのキラル補助剤の調製およびその反応は文献（コ一リ一（E. J. Corey) ら、ジャーナル ォ ブ オーガニック ケミストリ一 （J. Org. Chem.) 、 1 9 9 1年、 5 6巻、 4 4 2頁） に従 つて行えばよい。
(X) で示される化合物を還元して^ 式 Cxi) とした後、 職原子または臭素原 子からョゥ素原子への置換力 、要とされる場合に ± の還元して得られた化合物をさら にァセトンなどの溶媒中、 ブロム体に対して 3〜 1 0倍モルのヨウ化ナトリウムなどのヨウ 素化剤と還流 ^a で ι〜3時間カロ熱する方法カ铜示される。 その後、 メタノールなどの溶媒 中で 0 °C〜室温で 1〜 2当量の水酸化ナトリゥム水溶液などのアル力リ存在下でエポキシ化 して ~«式 (IV) の化合物を得ることができる。 なお、 HI式 (XI) から H¾式 (IV) を得 る際、 不斉炭素 *に関してその立体は保持される。 すなわち、 R体からは R体、 S体から S 体力^られる。
"^式 (X) で示されるィ匕合物 (讼知であり、 市販品を利用するカゝ、 文献 （たとえ ( ラ —セン（Α· A. Larsen)ら、ジャーナル ォブ メディシナル ケミストリ一（ Med. Chem. )、 1 9 6 7年、 1 0巻、 4 6 2頁あるいはカイザー （C. kaiser) ら、 ジャーナル ォブ メデ ィシナル ケミストリーお! Med. Chem.) 、 1 9 7 4年、 1 7巻、 4 9頁） に記載の方法に 準じて合成できる。
一方、 - (V) の化合物 (渐規物質であり、 式 (I) で示される化合物合成の重要 な中間体として 的である。
式 (V) の化合物 Hi (XIII)
Figure imgf000017_0001
[式中、 Υはァミンの保護基を意味し、 X' « ^原子、 臭素原子また (お酸基を示す。 ] で示される化合物と"^式 (XIV)
Figure imgf000017_0002
[式中、 Wi纖素原子、 二,纏素原子 （NH) または硫黄原子を示す。 R3'は O R' 、 ハロ ゲン原子、 トリフルォロメチル基 低級アルキル基 低級ァシル墓 N R4 R4'、 ニトロ基ま たはシァノ基を示す。 また、 R' は 級アルキル基、 置換基を有していてもよい { 級ァシル 基 ベンジル基また〖お酸基の備蒦基を示し、 R4および R 4'は同一かもしくは互いに異なつ ていてもよい水素原子、 iS及アルキル基、 ί 級ァシル基、 ベンジル基、 ァミンの保護基また は S O 2 R5を示す。 R 5は ί 級アルキル基またはベンジル基を示す。 ：]で示される化合物を反 応させることにより得られる。 Y、 R4または R4'がァミンの偏蒦基であり、 アミンの保護基 として通常使用されるものであれば特に限定されないが、 例え (¾1常容易に脱保護できるベ ンジル基、 ベンジルォキシカルボニル基、 置換したべンジルォキシカルボニル基または t— ブトキシカルボニル基 あるいはァセチル基またはトリフロロァセチル基などカ举げられる。
"^式 (XIII) と一般式 (XIV) との反応 ( X， カ¾ ^原子または臭素原子の場合、 有 機濯中、 ^^在下、 室温から還尺した灘の 流 までの間で行うことカ 际される。 溶媒としてジメチルホルムアミド、 ジメチルァセトアミド、 ァセトニトリル、 ジグリム、 テ トラヒドロフランカ举げられ 塩基として 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 水酸化ナト リウム、 7_酸化カリウム、 トリェチルァミン、 ピリジン、 7_素ィ匕ナトリウム、 ナトリウムメ トキシドなどを "^式 (XIV) に対して 1〜； I 0倍モル使用することが好ましい。
反応が遅いとき 文献（ブルティン ケミカル ソサエティ一 ジャパン（Bull. Chem. Soc. Jpn.) 、 1 9 8 2年、 5 5巻、 2 5 0 4頁） に記載の方法に従って、 あるいはその改良 法を用いて^:式 (V) [Yはアミン 護基を纖する。 ]の化合物を合成することができ る。 一例として、 ジメチルホルムアミドあるいはァセトニトリル中、 ~«式 (XIV) の化合 物に対して HIS式 (ΧΠΙ) の化合物を 2〜5倍モル、 4 0 %フッ化カリウム一アルミナを 5 〜1 0倍モル、 ¾m法として ( さらにヨウ化カリウムを 0. 1〜0. 5当動口え、 室温か ら 9 0°Cで反応させる。
さらに、 ァミンの個蒦基 Yを脱保護することにより、 式（V) [Υ (お J素原子を意味す る。 ] のァミン化合物力 られる。 脱保護はべンジル基の;^、 例えばメタノールなどの溶 媒中、 ノ ラジウム一炭素を謹として水素分解するか、 臭ィは素一酢酸で醒することによ リ脱保護できる。 また、 髓基 Yがァセチル基あるいはトリフロロァセチル基の はメタ ノールなどの溶媒中アルカリで皿することによリ~«式（V) [Y (お素原子を^ *する。 ] の化合物力 れる。
また、 - (XIII)の化合物で X， が 7嫩基の ί給、 Η ^式 (XIV)の化合物と光延反応 を行うことによって合成できる。 すなわち、 0 C〜室温でテトラヒドロフランなどの 中、 1〜 1 0当量のトリフエニルホスフインと 1〜 1 0当量のァゾジカルボン酸ジェチルの存在 下での反応力 |J示される。
一般式 (XIII) の化合物 市販品のァミノアルコールをまず、 保護基 Yでァミンを保護 することで X' カ水酸基の化合物；^导られる。 次に水酸基を常法によリブロム化あるいはョ ゥ素化することで対応するブロム体あるいはヨウ素体が合成できる。 また、 丫カベンジル基 の^、 市販のベンジルァミノェタノールを臭素化することで容易に得ら; Wましい。 また、 容易入取可能なアミノブロム体力 ¾れば 保護基 Yでァミンを保護して得られる。 一例とし て、 市販の 2―プロモェチルァミン臭ィ 素酸塩を塩化メチレン中トリェチルァミンの存在 下、 ベンジルォキシカルボニルクロリドと氷冷下反応させること力 u示される。
また、 一般式 (V) の化合物 次の方法によっても得られる。 すなわち、 ~ ^式 (XIV) と HIS式 (XV) X" (xv)
[式中、 Ζ {ά腿基を示し、 X' ' (お、ロゲン原子を意味する。 脱離基 驢原子、 臭素原 子またはヨウ素原子あるいはメシル トシル基などのスルホン酸エステル等の する基 を する。 ] を反応させ、 一般式 (XVI)
Figure imgf000019_0001
[式中、 W、 Zおよび R3'はそれぞれ前記と同じ を示す。 ] で示されるィ匕合物を せ しめた後 Zを一般式 (XVII)
YNH2 (XVII)
[式中、 Yifc素原子またはァミンの保護基を示す。 ] で示される化合物で置換して、 ~¾ 式 （V) の化合物力 られる。
~«式 (XIV) の化合物のうち、 Wが二級 原子の 、 尺3'カ¾ ^基、 クロ口または メチル基以外の化合物 新規化合物であり、 以下の方法により合成できる。 すなわち、 R 3' 力 ¾ ¾基の化合物を、 文献（ポプリ （S. P. Popri) ら、 インディアン ジャーナル ォブ ケ ミストリー セクション B (Indian J. Chem. Sect. B) 、 1 9 7 6年、 1 4 B巻、 3 7 1 頁） に記載の方法で合成できる。 これを炭酸カリウムなどの塩 ¾ ^在下にアルキルハライド と反応させることで任意の R3'が O R'の化合物を合成できる。 また、 前記の保護基の導入方 法により保護基を導入することができる。 また、 R 3'が臭素原子およびシァノ基の化合物は 文献（チドゥエル（R. R. Tidwell) ら、 ョ一口ビアン ジャーナル ォブ メディシナル ケ ミストリ一 （Eur. J. Med. Chem.) 、 1 9 9 7年、 3 2巻、 7 8 1頁） に記載の化合物を通 常のメチルエーテルの脱保 件にしたがって脱^ |蒦することで合成できる。 また、 が
^^原子の化合物は文献 （ポプリ （S. P. Popri) ら、 ジャーナル ォブ メデイシナノレ ケ ミストリ一 （J. Med. Chem.) 、 1 9 7 6年、 1 6巻、 4 2 5頁） に記載の化合物を上記と同 様に脱體することで合成できる。 また、 R 3'力 級アルキル基の化合物は文献（力ピソレ（R. S. Kapil) ら、インディアン ジャーナル ォブ ケミストリー セクション B (Indian J. Chem. Sect. B) 、 1 9 8 4年、 ∑ 3 B巻、 2 9 6頁） に記載の方法に準じて合成した化合物 を上記と同様に脱保護して合成できる。 さらに、 另!法として、 ~«式 （XVIII)
(XIX)
Figure imgf000020_0001
[式中、 R 6 (お鳩基の備蒦基を示す。 なお、 式中の B ホウ素原子を示す。 ]で示されるホ ゥ素化^！と、 ^^式（皿）
(XIX)
Figure imgf000020_0002
[式中、 X 腿基であり、 R3'は前記と同じ意味を示す。 ]で示される化合物を鈴木反応 によるカップリングを行い、 一般式 (XX)
Figure imgf000020_0003
[式中、 R6と R3'はそれぞれ前記と同じ意味を示す。 ：!で示される化合物を賊せしめ、 更 に還元的に閉環 、することにより、 式 (XXI)
Figure imgf000020_0004
[式中、 R6と R3'はそれぞれ前記と同じ纖を示す。 ]で示される化合物力^られ 引き続 き R6を脱保護することにより、 "^式 (XIV) の化合物力^られる。 - (XVIII) と HIS式 (XIX) の化合物 市販品を入手するかあるいは市販品に保護 基を付加することにより得られる。 鈴木反応 雑誌 （宫浦憲夫、 鈴^^， 有機合成化学協 会誌、 4 6巻、 8 4 8頁 （1 9 8 8 ) ； Yuki Gosei Kagaku Kyoukaishi, vol.46, 848(1988)) に記載の方法あるレヽは文献 (C.W.Holzapfel et al,Heterocycles,vol. 48, No.8, 1513-18(1998)) に記載の方法に準じて ¾5Sすればよ 、。
一般式 (XXI) の化合物 文献 （J. I. G. Cadogan et al, J. Chem. Soc.,1965，4831) に記 載の方法を応用して、 合成すること力できる。 すなわち、 HIS式 (XX) の化合物をトリアル キルフォスファイトあるいはトリフエニルフォスフアイトの存在下加熱して、 還元的に閉環 反応を行い、 一般式 (XXI) の力ルバゾール誘導体を得ることできる。 使用するフォスファ イトとして トリェチルフォスファイトが好ましく、 使用する量としては 2〜1 0当量が 例示され 2〜4当量用いることがより好ましい。 反応 8 0 °Cから 1 8 0°〇カ列示 され より好ましくは 1 3 0°Cから 1 7 0 °C力 J示される。 反応時間は 1時間から 2 4時間 カ 示され 好ましくは 3から 1 0時間カ钢示される。 その後、 常法に従って、 ίΐί尺的に R 6 を脱保護することにより 式 (XTV) で示される化合物カ^られる。
また、 ~«式 (XIV)のうち、 Wが被素原子の 文献 (ストランスキー (Ρ. 0. Stransky) ら、ジャーナル ォブ ケミカル ソサエティ一 パーキン トランザクション 1 (J. Chem. Soc. Perkin Trans. I) 、 1 9 8 2年、 1 6 0 5頁） に記載の 3， 7ージメトキシジベンゾフ ランのメチル基を常法に従い脱保護した後に一方のみを再度アルキル化あるいは保護ィ匕する ことで得られる。 また、 W力％ϋ黄原子の は文献 （ジュリエ （M. M. Joullie) ら、 ジャー ナル ォブ メディシナル ケミストリ一 （J. Med. Chem.)、 1 9 7 8年、 2 1巻、 1 0 8 4頁） に記載の 3， 7—ジヒドロキシジベンゾチォフェン 5， 5—ジォキシドをリチウム アルミニウムハイドライドで還元して 3， 7—ジヒドロキシジベンゾチォフェンとした後、 上記と同様にアルキル化あるいは保護化すれば目的とする化合物力^られる。
また、 さらに別法として HI式 (XI)
Figure imgf000021_0001
[式中、 Aifc 酸基の保護基を示し、 B は前記と同様に脱離基を示す。 また、 R 1'および * はそれぞれ前記と同じ意味を示す。 ]で示される化合物と HI式 (V)
Figure imgf000022_0001
[式中、 Y{ぉ素原子またはァミンの保護基を示し、 Wおよび R 3'はそれぞれ前記と同じ意 味を示す。 ]で示される化合物を反応させると、 HI (VI) [式中、 Α (お爐基の體基 を示し、 R 1' , R 3' 、 W、 Yおよび *は前記とそれぞれ同じ意味を示す。 ]で示される化合 物力褥られる。 以下、 前記と同様の方法で^^式 (I) の化合物力^られる。
備蒦基 Αの導入および脱備蒦は前記の方法に従って行うこと力できる。
また、 さらに別法として 式 （X)
Figure imgf000022_0002
[式中、 R "は前記と同じ意味を示す。 また、 Bは前記と同様に脱離基を示す。 ] で示され る化合物と 式 (V) [式中、 W、 Yおよび R 3'はそれぞれ前記と同じ意味を示す。 ]で 示される化合物を反応させ、 - (XXII)
Figure imgf000022_0003
[式中、 R r 、 W、 Y、 および R 3'はそれぞれ前記と同じ意味を示す。 ] で示される化合物 を^^せしめ、 これを前記と同様の方法でカルボ二ル基を還元することで H¾式 (VI) [A (お素原子を示す。 ]の化合物力 ¾られる。 以下前記と同様の方法で ~«式 (I) の化合物が 得られる。
-«： (X) の化合物と^^式 (V) の化合物との反応 文献（ラーセン （A. A_ Larsen) ら、 ジャーナル ォブ メディシナル ケミストリー （J. Med. Chem.；) 、 1 9 6 7年、 1 0 巻、 4 6 2頁） に記載の方法を ¾ ¾し、 ァセトニトリル、 ジメチルホルムアミド、 ジメチル ァセトアミド、 ジメチルスルホキシドなどの極性溶媒中、 酸のトラッフ としてアミンの存 在下、 非存在下氷冷下から 6 0°Cで反応させ、 弓 Iき続きカルボ二ル基を水素化ホウ素ナトリ ゥム、 水素ィ匕シァノホウ素ナトリウムなどの還元剤で氷冷下から室温で還元し、 さらに保護 基を脱保護して ¾5¾される。 光学活性体を得るに 後で述べる方法による光学分割を行う か、還元時に前記に記載の腿か、各種の文献（例え ( 知波 (K Achiwa)ら、ケミカル ァ ンド ファ一マセゥティカル ブルティン （Chem. Pharm. Bull.) 、 1 9 9 5年、 4 3巻、 7 4 8頁また (測衣（R Noyori) ら、 ジャーナル ォブ ザ アメリカン ケミカル ソサ エティ （J. Am. Chem. Soc.) 、 1 9 9 6年、 1 1 8巻、 2 5 2 1頁） などに記載の公知の不 斉 ¾の触媒の存在下、 7j素供給化合物と共に不斉還元すればよい。
また、 さらに別法として HIS式 （XXIII)
(XXIII)
Figure imgf000023_0001
[式中、 R 1'は前記と同じ意味を示す。 ] で示される化合物と一般式 (V) [式中、 Υ 素原子を示し、 Wおよび R3'はそれぞれ前記と同じ意味を示す。 ] で示される化合物を反応 させ、 したシッフ塩基とカルボ二ル基をさらに還元することにより、 ^^式 (VI) [式 中、 Aおよび Y{お素原子を示し、 R l R 3'および Wはそれぞれ前記と同じ意味を示す。 ] で示される化合物を せしめ、 必要に応じて Aと Yを常法に従レ 護ィ匕した後、 これを前 記と同様の方法でニトロ基を還元することで H¾式 (VII) の化合物力 られる。 以下前記と 同様の方法で" ^式 (I) の化合物力^られる。
この反応 通常、 媒体中で行われ、 まず縮合反応で得られたシッフ塩基をさらに還元す るのと同時にカルボ二ル基をヒドロキシ基に還元し得る適当な還元剤の存在下に行われる。 還元剤として 例え ί 素ィ匕ホウ素ナトリウム、 水素ィ匕シァノホウ素ナトリウム、 7_素ィ匕 シァノホウ素リチウム等カ举げられる。 フエニルダリオキサールの量はァミンに対して 1〜 3倍モル、 好ましくは 1〜1 . 5 ί咅モル使用される。 反応 適宜の が邀尺される が、 通常は室温から ¾尺された溶媒の還流 カ钢示される。 反応時間は反応条件等により M 択でき、 通常 (滅率が最大となるところで終了すれば良い。 一例として、 これらの反 応 メタノール、 エタノールのようなアルコール系溶媒中で、 好ましくは低温で水素ィ匕ホ ゥ素ナトリウムの存在下に行われる。 光学活性体を得るに 後で述べる方法による光学分 割を行えばよい。
~¾式 (xxrii)の化合物 R 1'で置換されたァセトフエノン類を水または例えばジォキ サンゃテトラヒドロフラン等の エーテルのような有機溶媒中で、 二酸化セレンのような 酸化剤で酸化することにより、 容易に得ることができる。 また、 別の方法として文献 （ジャ ーナル ォブ ザ アメリカン ケミカル ソサエティ一 （J. Am. Chem. Soc.；) 、 1 9 5 7 年、 7 9巻、 6 5 6 2頁） に記載の方法に従い纖できる。
また、 さらに別法として、 HI式 (XXIV)
Figure imgf000024_0001
[式中、 A (お J酸基の保護基を示し、 R 1'および *は前記とそれぞれ同じ練を示す。 ] で 示されるァミンと、 一 式 (XVI)
Figure imgf000024_0002
[式中、 W、 R 3'および Zはそれぞれ前記と同じ纖を示す。 ] で示される化合物との反応 で 式（VI) [式中、 Y (お素原子を示し、 A (ぉ嫩基の保護基を示し、 R r、 R3'およ ひ1 Wは前記と同じ意味を示す。 ] の化合物を得、 したアミンを保護した後に前記と同様 の方法で Ί式 (I) の化合物を合成できる。
ァミンとのカップリンク"反応は有機溶媒中、 必要ならば第三級ァミン （例えばトリェチル ァミンなど） のようなプロトン受容体の存在下で行 、、 一般式 (VI) [但し、 Y (お素原子 を示す。 ] の化合物力 られる。 月兑 11¾と{ 原子、 臭素原子、 またはヨウ素原子ある Vヽはメシル墓 トシル基などのスルホン酸エステル等の上記反応に際して «する基を意味 する。 反応条件等の一例を示すと、 式 (XXIV) のァミンの使用量 式 (XVI) で 示される化合物に対して 1〜 1 0倍モルである。
この反応 {¾1いので、 ォ一トクレーブ中で行うのが好ましく、 使用される溶媒として、 メ タノ一ル、 エタノール、 ブタノールのようなアルコール類、 塩化メチレン、 クロ口ホルムの ようなハロゲンィ b j素、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンなどを挙げることができる。 反応 一般に 1 0〜1 5 0°Cであり、 好ましくは 7 0〜1 3 0°Cである。 反応時間 一 般に 5〜1 0 0時間である。
HIS式 (XXIV) の化合物は R 1'で纖された纖マンデロニトリルの水素添加、 たとえば ラネーニッケルなどの触媒存在下に反応させることにより得られる。 置換マンデロニトリル は置換べンズアルデヒドとシァンィ J素ある t、はシァン化ナトリゥムと亜硫酉 素ナトリウ ムとの反応からラセミ化合物として得られ 通常行われている方法および技術に従って、 適 尺された光学活'隱とジァステレオ異' 14体の塩を形成することにより、 光学活性異性体 に容易に分離すること力できる。 また、 光学活性な^ 式 (XXIV) の化合物 光学活性な マンデロニトリルをカロ水分解することにより得られる光学活性なカルボン酸を通常使用 されている縮合剤の存在下アンモニアと反応させ、 弓 Iき続き還元することによリ得られる。 本願に記載の種々の化合物 必要により精製してもよく、 通常公知の各種のクロマトグ ラフィー （カラム、 フラッシュカラム、 薄層、 高速液体） を用いて、 例え (ίΦ願明細書の R f値等を指標として すること力できる。
前述の通り、 式 (I) の化合物 2つの異なる光学異性体として存在し得る。 また、 ~«式 (I I) の化合物 最大 8つ、 ~«式 (I I I) ( 最大 4つの光学異性体力存在し得る。 本発明方法 学異性体およびラセミ混合物の双方を与え得る。 上記で説明した反応 関与する立体化学を変化させるものではない。
従って、 不斉炭素を有しない一般式 （X) または （XXI I I) の化合物から出発して、 あるい はラセミ化合物としての一般式 (IV) 、 (XI ) または （XXIV) の化合物から出発して、 ラセ ミ体力囀られる。 同様に、 Η¾式 (IV) 、 (XI) または（XXIV) の化合物の l 学異性体、 例えば Ηΐδ式 (IV)の R異性体から出発して、 R異性体のみ力^られ さらに^ ¾式 (IV) 、
(XI) または （XXIV) の化合物の光学的に活性な異性体を使用するならば 純粋な異性体が 得られる。
2種の鏡像異性体の混合物 （ラセミ体） 力 られた場合に 樟脳スルホン酸、 酸、 置換マンデル酸のような光学的に活性な酸との付加塩として分別晶析などの適当な方法 によリ分離できる。 分別晶析 適当な溶媒、 好ましくは ifi及アルカノ一ル （例えば エタ ノ一ル、 ィソプロピノレアルコールおよびその混合物） を使用して行うことができる。
各組の鏡像異' 14体 ( ジァステレオマー塩の形成、 光学活性カラムを使用するクロマトグ ラフィ一あるいはその他の手段により、 ，霧異性体に分離できる。 出発原料の一方が光学的 に活性である場合に このようにして得られたジァステレオマ一の混合物 上記の手法 によリ糸辦異性体に分離される。 光学活性の異性体に分 »製することにより、 より高活性 の異性体のみを使用する為に効果の向上あるいは副作用の解離など力可能であり、 医薬とし て好ましい。
これらの化合物および、 医薬として有用であって、 必要により 的に許容される担体 を添加して、 医猶賊物となすこと力好ましレヽ。 辭的に許容される担体として mm. カルボキシメチノ ΗΤルロースなどの結合剤、 m i 滑沢剤、 添加剤など力钢示される。 こ れらの化合物をヒトに投与する際 錠剤、 粉末、 赚、 カプセル、 糖纖、 滅 ij、 シロッ リ等の形で経口投与すること力できる。 その他に、腿剤等の非経口投与も可能である。 そ の投与量 患者の年齢、 体重、 症状の度合いによっても変わるが、 ~«に (城人 1日あた リ、 0. 0 l〜2 0 0 0 m gを 1回または数回に分けて投与される。 投^ ^間 麵間及 至数ケ月の連日投与力一般的であるが、 患者の症状により、 1日投与量、 投与期間ともに増 減することができる。 本発明の治療薬を併用投与するに際して 1つの容器に混在せしめ てもよいが、 場合によって 別の容器に保存され、 投与に際して同一患者に実質的に同時 に投与される ¾1様であつてもよい。
尿^^ 「客観的に証明できる不随意の尿漏で、 日常生活生活上'衛^ ±支障をきたすも の」と一般的に繊军され 観 「嫌に尿意を感じ、 しかも我慢できないと感じる」 態と 殳的に糊される (New Current 10(18) p2-7 (1999))。肥満 通常 BMI (Body Mass Index) が 25以上の人を指し、 この 態で 高血圧、 高脂血症、 糖尿病を発症している人 の割合が 25以下の人に比べて高いと言われている（Nature 404, p635-643 (2000))。糖尿病 I I型糖尿病と II型糖尿病に分けられ 本発明において II型糖尿病がより好ましい治 療の対象である。 II型糖尿病 インスリン纖性を觀とする。 糖尿病の判断講 空 腹時 β 140mg dl以上、 75g糖負荷言纖 2時間後が 200mg/dl以上であると^ 的には知ら れている （日本臨床 糖尿病 1 55巻 ρ247-253 (1997) ) 。 高脂血症に 高コレステロ —ル血症、 高トリグリセライド血症力 リ、 特に高コレステロール血症 動脈硬化の危険 因子である。高脂血症の診断鮮 ( 血清コレステロール 220mg/dl以上、 トリダリセライド 150mg/dl以上、 HDL (高 i Sリポタンパク） 一コレステロール 40mg/dl以下という記載が ある （MolecularMedicine. Vol. 31，p544-550) 。
本発明で、 抗コリン剤 ムスカリン受容体の ί¾Τί¾であり、 52巻 5号、 p277-287 (1998) に記載された通りであり、 具体的に 例えば 麵フラボキセ一ト、 翻変ォキシ プチニン、 プロピベリン、 トルテロジンカ举げられる （日本菊里学雑誌 113, pl57-166 (1999)、 Eur. J. Pharmaco. 349, p285-292 (1998)) 、 特に、 驢ォキシブチニン、 驅プ ロピベリン、 トルテロジンが好ましいものとして例示される。
モノアミン再吸収阻害剤 セロトニン、 ノルアドレナリンの再取り込みを阻害し、 両モ ノアミン を増加させることが医薬ジャーナル 36巻 2号 pl51-157 (2000) に記載され ており、 具体的に 例えば シブトラミン、 ミルナシプラン、 デュロキセチン、 ベンラフ アキシンカ举げられるが、 特にシブトラミンカ '好ましいものとして例示される。
遨尺的セロトニン再吸収阻害剤 ( S S R I ) セロトニン再取り込み阻害能のみを持ち、 ノルァドレナリンゃド一パミンの再取リ込み能を持たな 、ものと医薬ジャ一ナル 36巻 2号 P137-140 (2000) に記載されており、 具体的に 例えば フルォキセチン、 セルトラリン、 パロキセチン、 フソレボキサミンカ举げられる。
また、 リバ一ゼ阻害剤 胃ゃ議のリパーゼの阻害剤であり、 食物中のトリグリセライ ドの分解を阻害することが J. Clin. Pharmacology 37, p453-473 (1997) に記載されており、 特にオルリスタツトカ ^好ましレ として挙げられる。
ィンスリン分泌^ I剤 膝3細胞 KA1 チャネルを束 IJ激することにより /3細胞からィンス リン分泌を纏させることが医学の歩み 糖尿病 188， p309-313 (1999) に記載されておリ、 具体的に 例え ダリベンクラミド、 グリピジド、 ダリクラジド、 グリメピリド、 トラ ザミド、 トルプタミド、 ァセトへキサミド、 クロルプロパミド、 グリクロビラミド、 メグリ チニド、 レバグリニド、 ナテグリニド、 ミチグリニドがあり、 特にレパグリニド、 ナテグリ 二ド、 ミチグリ二ドカ好ましいものとして伊 J示される。
ビグアナイド メトフオノレミン、 プフォルミンカ举げらる。
αダルコシダ一ゼ阻害剤 小腸の αダルコシダ一ゼを阻害することによって糖を繊毛上 皮から吸収させないようにすること力医学の歩み 糖尿病 188， Ρ496-499 (1999) に記載され ており、 具体的に ( 例え ( ァカルボース、 ボグリボース、 ミグリトール、 エミグリター トカ げられる力 特にァカルボース、 ボグリボースが好ましレ Jとして挙げられる。
インスリン ¾M性改善剤 II型糖尿病の病因の一つであるインスリン雄性を改善する 薬剤で規時点で PPARy Pl力薬がこれに相当する （糖尿病 188, p500-503 (1999) ) 。 具 体的に 例えば トログリタゾン、 ピオグリタゾン、 ロジグリタゾン、 MC C - 5 5 5 、 G I— 2 6 2 5 7 0、 J T T— 5 0 1、 KR P— 2 9 7力 !]示され、 特にピオグリタゾン、 ロジグリタゾン、 MC C - 5 5 5 、 G I— 2 6 2 5 7 0、 J TT- 5 0 1、 KR P - 2 9 7 力好まし として挙げられる。
HMG- C o A還元酵素阻害剤 { コレステロール生合 ¾S各の律 ¾S素である HMG— C 0 A還元酵素の阻害剤であリ、この結果血中コレステロールの減少が起こる（Mol. Med. 31, P544-549 (1994)) 。 具体的に 例え プラバスタチン、 シンパスタチン、 フルバスタチ ン、 アトロバスタチン、 セリバスタチン、 ニスパスタチン、 S— 4 5 2 2カ举げられる。 陰イオン交皿脂 { 塩基 の陰イオン交翻 ί脂で胆汁酸に結合し、 糞便中に するこ と力堪礎と臨床 16, pl50-169 (1982) に記載されており、 具体的に 例えば コレスチラ ミン、 コレスチミドカ ^ij示される。
クロフイブラート系薬剤 PPARa作動活性を持ち、脂肪賺化を籠する（ Mol. Med. 37, p83-90 (2000))。 具体的に 例えば クロフイブラート、 シンフイブラート、 クリノ フイブラート、 ベザフイブラート、 フエノフイブラート、 シプロフイブラート、 ゲムフイブ ロジルカ举げられ。
ニコチン酸系薬剤 ニコチン酸、 ニコモ一ル、 ニセリトール、 ニコチン酸トコフェロー ルカ げらる。
本発明の治纏 毒性力^く、 したがってより多くの量を投与することカ^きる。 種々 の毒性と各用途における薬効 （例えば /3 3活性等の有効量） との比率を指標として、 ^ 3作 動薬戦や各薬剤 虫使用と、 β 3 ί働薬と各薬剤との併用使用における指標を比較すると、 本件発明における併用による治療時の各指標は高く、 その安全性および有効性の高さが容易 に される。
毒性の指標として邀尺できるものとして、 例えば 抗コリン剤の副作用として挙げられる 口喝力举げられる。 このロ喝 題らの方法（曰画誌 113, ρ156-166(1999))に従って、 ピロカルピンで誘導した唾液分泌の抑制を調べることにより測定すること力できる。 またシ ブトラミンの副作用として挙げられる血圧上昇も毒性の指標とすることカできる。 この血圧 上昇 圧トランスデューサーを使えば 測定できる。 オルリスタツ卜の副作用として挙げ られる胃腸障害 （脂肪便、 お [^増加、 腹痛、 便意切迫） も毒性の指標とすること力できる。 この胃腸障害 、 嫌分を角晰することによって調べること力可能である。 インスリ ン分泌 剤の副作用として挙げられる食欲の助長も毒性の指標とすること力できる。 この 倾の助長 動物を用いて、 体重変動を見ればよいし、 もう一つの毒性であるィ删唐 血中グルコース濃度を調べることによってわかる。 Ctダルコシダ一ゼ阻害剤の副作用として 挙げられる軟便、 下痢も毒性の指標とすること力できる。 この軟便、 下痢 動物に投与し た の便の擁驗ゃ、 、 滅分を麟斤することによつても調べることが可能である。 インスリン «性改善剤の副作用として挙げられる体重増加も毒性の指標とすることカでき る。 この体重増加 動物に投与し、 体重を測定することによって調べることが可能である。 HMG-CoA還元酵素阻割 IJの副作用として挙げられる胃腸障害も毒性の指標とすることがで きる。 この胃腸障害 籠、 滅分を角晰することによって調べること力^！能である。 ク ロフィブラ一ト系薬剤の副作用として挙げられる胃腸障害も毒性の指標とすること力できる。 この胃腸障害 «、 滅分を麟斤することによって調べること力可能である。 醜例〕
以下の実施例において、 本発明を更に詳細に説明する。 尚、 以下の実施例 (ま本研究を具体 的に説明するための一例であり、 限定的な意味を有するものではない。 本^ ί¾例で用いた^ 3 作動薬である化合物 (R) -N- [3— [2- [2- (7—ヒドロキシ _ 9 H—カル バゾ一ル一 2 _ィルォキシ） ェチルァミノ] 一 1—ヒドロキシェチル] フエニル] メタンス ルホンアミドである。 以下、 同様に化合物 (R) — N— [5- [2- [2- (5, 6， 7， 8—テトラヒドロ一 9 H—カルバゾ一ル一 2—イソレオキシ） ェチルァミノ] — 1—ヒド 口キシェチル] —2—ヒドロキシフエ二ノレ] メタンスノレホンアミド、 ィ匕合物 (R) - N- [5- [2- [2- (ジベンゾチォフェン一 3—イソレオキシ） ェチルァミノ] — 1—ヒ ドロキシェチノレ] —2—ヒドロキシフエ二ノレ] メタンスフレホンアミド、 ィ匕合物 dW (R) -N- [5- [2- [2— （ 9 H—力ルバゾ一ル—2—ィルォキシ） ェチルァミノ] — 1一 ヒドロキシェチル] — 2—ヒドロキシフェニル] メタンスルホンァミド、 ィ匕合物 e (R) -N- [3- [2- [2— ( 9 H—カノレバゾ一ル一2—ィルォキシ） ェチルァミノ] — 1一 ヒドロキシェチル] フエニル] メタンスルホンアミド、 ィ匕合物 (R) _Ν' — [5—
[2- [2- ( 9 Η—力ルバゾ一ル— 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] —1ーヒドロキシェ チル] 一 2—ヒドロキシフエニル] — Ν、 Ν—ジメチルスルフアミド、 ィ匕合物 g (R) — N' — [5- [2— [2- (ジベンゾフラン一 3—イソレオキシ） ェチルァミノ] — 1—ヒ ドロキシェチル] —2—ヒドロキシフエニル] 一 N， N—ジメチルスルフアミド、 ィ匕合物 h I (R) — N— [5— [2— [2— ( 9 H—カフレバゾ一ル— 2—ィルォキシ） ェチルアミ ノ] 一 1ーヒド口キシェチル] 一 2—クロロフェニル] メタンスルホンアミド、 ィ匕合物 i I
(R) 一 N— [5- [2- [2- ( 9 H—力ルバゾール一2—ィルォキシ） ェチルァミノ] _ 1—ヒドロキシェチソレ] —2—ブロモフエニル] メタンスルホンアミドである。
[化合物 aの合^]
前述の製造法に記載の方法に準じて、 (XIV) において、 R3'がベンジルォキシ基 で、 Wが二糸 ¾¾¾原子であるィ匕合物と、 式 (XV) で示されるジブロモェタンを反応させ、 さらにベンジルァミンと反応させることにより、 式 (V)で示される N—ベンジルー 2―
( 7—ベンジルォキシ一 9 H—カルバゾ一ル一 2—ィルォキシ） ェチルァミン力 られる。 この化合物と HI式 (IV) において R 1'が水素原子である化合物と反応させ、 引き続きニト 口基を還元し、 さらにメシル化後、 ベンジル鶴蒦基を脱保護することにより、 ィ匕合物 aカ られる。 常法により:^塩とする。
R f = 0. 8 (クロ口ホルム メタノール = 4/ 1 (フリー体） ) ；
M a s s (m/ e ) 4 5 6 (MH+)
また、 ィ匕合物 bは WO 9 9/ 0 1 4 3 1号明細書に、 ィ匕合物 c〜 iは特開平 9 - 2 4 9 6 2 3号明細書にそれぞれ開示されている。
上記化合物 a〜 iについての菊膽果を調べる に これらの化合物として塩酸塩を 用いる。 これらの 塩は常法により調製できる。 瞧例 1〕 排尿障害治麵果
ヒトの膀胱圧迫筋の TO力の測定 Takeda M. らの方法 （J. Pharm.Exp.Ther. 288， P1367-1373 (1999)) に従って行った。 即ち、 カフレバコール（0. 5 x 1 0— 6M) による繊 を起こさせ、 化合物 a、 b、 c、 d、 e、 f、 g、 h、 i、 プロピベリンの弓画乍用を調べた。 化合物 a、 b、 c、 d、 e、 f、 g、 h、 i、 プロピベリン、 ォキシプチニン、 トルテロジン 各々 10·7、 10·7、 ΙΟΛ 10·8、 10 10·7、 10·7、 10 10Λ 10·5、 10Λ 10"«Mで有意に膀胱圧迫 筋を弛緩させた力 10-9、 10-9、 1010、 10Λ 10 10—9、 109、 10 10 10 109、 ΙΟ-9Μで それ程弛緩させなかった。 ΙΟ プロピべリンと各々 ΙΟ^Μィ匕^ ¾ a、 ΙΟ 化合物 b、 10.10Mィ匕合物 c、 1010M化合物 d、 lO ィ匕合物 e、 10 ィ匕^ ¾ f、 lO 化合物 g、 10¾1 化合物 h、 lO ィ匕合物 iの組み合わせで膀胱圧迫筋に化合物を加えたところ、 «に比べ 有意に弛緩させた。 また、 ΙΟ ォキシプチニンと各々 ΙΟ 化^ ¾ a 、 10¾ 化合物 b、 1010Mィ匕合物 c、 1010M化合物 d、 ΙΟ.8]^ィ匕合物 e、 10.¾ ィ匕 勿 f、 Ιθ 化合物 g、 ΙΟ^Μ ィ匕合物 h、 lO— ィ匕合物 iの組み合わせで膀胱圧迫筋に化合物を加えたところ、 職に比べ 弓編させた。 さらに〖^ 10¾1トルテロジンと各々 ΙΟ 化 勿 a、 lO 化合物 b、 1010M ィ匕合物 c、 1010Mィ匕合物 d、 ΙΟ ィ匕合物 e、 ΙΟ ィ匕合物 f、 10¾1化合物 g、 10·8Μィ匕合物 h、 lO ィ匕合物 iの組み合わせで膀胱圧迫筋に化合物を加えたところ、 職に比べ弛緩さ せた。
したがって、 本発明の併用された治療薬には嫌、 尿失禁治療効果において強い相乗効果 が認められ 顯、 尿失禁治薩として有用であることカ键認された。
プロピベリン、 ォキシプチニン、 トルテロジンに多く見られる副作用としてのロ喝につい て、長尾らの方法（日麵誌 113, pl56-166(1999))に従って測定すると、 投与量を下げた状 態での唾液分泌の抑制力認められた。
〔謹例 2〕 擺満効果（I )
高脂肪食を 2ヶ月与えて肥満を誘発させたマウスに、 シブトラミン（S I B ; l mg kg) 、 β 3作動薬 （化合物。 ；0.3mg/kg、 ィ匕合物 d ; 0.3mg/kg、 ィ匕合物 e ； 3mg/kg、 化合物 g； 3mg kg、 ィ匕合物 h； lmg kg、 ィ匕合物 i ； lmg/kg )、 あるレ、は S I B及び^ 3f働薬（化合 物 c、 化合物 d、 化 ^|¾l e、 ィ匕合物 g、 化合物 h、 化合物 i ) の併用 （各投与量は前記と同 じ） を 2週間経口投与して飼育し， 体重を測定した。 S I B、 ィ匕合物 化合物 d、 ィ匕合物 e、 ィ匕合物 g、 ィ匕合物 h、 ィ匕合物 iの職投与群で ほとんど体重に変ィ匕が見られなかつ たのに対し、 3 1 8及びィ匕合物じ、 S I
Figure imgf000031_0001
S I B及 び化合物 g、 S I B及び化合物 h、 S I B及び化合物 iの併用投与群で i 有意な体重減少 が見られた。
した力 て、 本件治薩に 優れた抛巴満効果力 ¾1認された。
シブトラミンの副作用としての血圧上昇について 薬物を投^ ί麦、 圧トランスデューサ 一を使うことによリ、 血 i£±昇がよリ緩和されたこと力測定できた。 諭例 3〕 抛巴満効果（I I )
高脂肪食を 2ヶ月与えて肥満を誘発させたマウスに、 オルリスタツト （l mg kg)、 3 3作 動薬（化合物。 ；0.3mg/kg、 ィ匕合物 d ; 0.3mg/kg、 ィ匕合物 e ； 3mg/kg、 ィ匕合物 g； 3mg kg、 ィ匕合物 h； lmg kg、 化合物 i ； lmg/kg ) 、 あるいはオルリスタツト及び/ 3 3f働薬 （化合 物 ィ匕合物 d、 化合物 e、 化合物 g、 ィ匕合物 h、 化合物〗） の併用 （各投与量は前記と同 じ） を 2週間経口投与して飼育し， 体重を測定した。 オルリスタツト、 化合物 ィ匕合物 d、 ィ匕合物 e、 ィ匕合物 g、 ィ匕合物 h、 ィ匕合物 iの戦投与群で ほとんど体重に変化が見られ なかったのに対し、 ォルリスタツト及び化合物 c、 ォルリスタット及び化合物 d、 ォルリス タツト及び化合物 e、 オルリスタツト及び化合物 g、 オルリスタツト及び化合物 h、 ォルリ スタツト及び化合物 iの併用投与群で 体重減少が見られた。
したがって、 本件治藤に 優れた抛巴満効果力 認された。
オルリスタツトの副作用としての胃腸障害 （S旨肪便、 お喉増加、 腹痛、 鶴切迫） 薬 剤の投^麦、 «、 ^：分を角晰することによって調べることが 能である。 醜例 4〕 漏尿病効果 （I)
マウスに、ィンシュリン（ I N S ;0.2 U/kg,膽内投与）、 β 3 (化合物 a； 10 mgkg、 ィ匕^ ic ;0.3mg/kg、 ィ匕合物 d ;0.3mg/kg、 ィ匕合物 e ;3mg/kg、 ィ匕^ tig； 3mgkg、 ィ匕合 物 h； lmgkg、ィ匕合物 i ； lmgkgそれぞ; «口投与）、 あるいは I N S及び^ 3 p|力薬（ィ匕 合物 a、 化合物 ィ匕合物 d、 ィ匕合物 e、 ィ匕合物 g、 ィ匕合物 h、 ィ匕合物 i) の併用 （各投与 量、 投与纏は前記と同じ） を投与し、 30分後に纖し、 β中に含まれるグルコース量を 測定した。 この結果、 «の INS、 ィ匕合物 a、 ィ匕合物 c、 ィ匕合物 d、 ィ匕合物 e、 化合物 化合物 h、 ィ匕合物 iの投与で 雌値に変化が見られなかったのに対し、 INS及び化合 物 a、 11^3及び化合物 I NS及び化合物d、 INS及び化合物e、 INS及び化合物 g、 INS及び化合物h、 INS及び化合物 iの併用投与で 有意に雌値力^がった。 したがって、 本件治薩に 優れた嫌尿病効果力 された。
〔魏例 5〕 撤唐尿病効果（I I)
ー薩食させたマウスに、 ダリベンクラミド （GL I ; 10mg/kg) 、 β (化合物 a； lOmg/kg, ィ匕^ )c ;0.3mgkg、 ィ匕合物 d； 0.3mgkg、ィ匕合物 e ;3mg/kg、ィ匕合物 g； 3mg/kg、 ィ匕^ Ih； lmgkg、 化^) i ； lmgkg )、 あるいは GL I及び /33ί働薬（化合 物 a、 ィヒ合物 c、 ィ匕合物 d、 ィヒ合物 e、 ィ匕合物 g、 ィ匕合物 h、 ィヒ合物 i) の併用 （各投与量 は前記と同じ） を経口投与し、 すぐにグルコース （lgkg,皮下投与） を負荷した。 1時間後 に纖し、 厳中に含まれるグルコース量を測定した。 GL I、 化合物 a、 化合物 ィ匕合 物 d、 ィ匕合物 e、 ィ匕合物 g、 ィヒ合物 h、 化合物 iの戰投与群で ィ匕合物非投与でダルコ —ス負荷のみを行ったマウスに比べてほとんど 唐値に差がなかったのに対し、 GL I及び ィ匕^ a、 GL I及び化合物 c、 GL I及び化合物 d、 GL I及び化合物 e、 GL I及び化 合物 g、 GL I及び化合物 h、 GL I及び化合物 iの併用投与で 有意に鎌値を下げた。 したがって、 本件治薩に 優れた碰尿病効果カ擁認された。
この併用において、 ダリベンクラミドの副作用である {MU唐は見られなかった。 〔¾例 6〕 ¾¾尿病効果 （1 1 1)
遺伝的糖尿病マウスに、 ロジグリタゾン （ROS； 1 mgkg) 、 β 3作動薬 （化合物 c ； 0.3mg/kg、化合物 d ;0.3mgkg、ィ匕合物 e； 3mg/kg、ィ匕合物 g； 3mgkg、 ィ匕合物 h； lmgkg、 化合物 i ;lmgkg ) 、 あるいは R〇S及び /33作動薬 （化合物 ィ匕合物 d、 ィ匕合物 e、 化合物 g、 ィ匕合物 h、 ィ匕合物 i) の併用 （各投与量は前記と同じ） を 2週間経口投与した。 その後採血し、 β中に含まれるグルコース量を測定した。 ROS、 ィ匕合物 c、 ィ匕合物 d、 化合物 e、 ィ匕合物 g、 ィ匕合物 h、 ィ匕合物 iの 虫投与で 雌値に差力 られなかったの に対し、 尺03及び化合物 尺03及び化合物0、 尺03及び化合物6、 R OS及び化合 物 g、 尺03及び化合物1 、 R OS及び化合物 iの併用投与群で ( 血糖値が有意に下がつ た。
した力つて、 本件治; «に 優れた掘唐尿病効果力 認された。
また、 併用投与群で ROS戦投与に比べて体重減少力見られ ROSの副作用であ る体重増加がなくなることカ かつた。 随例 7〕 雄尿病効果 (IV)
遺伝的糖尿病マウスに、 ァカルボ一ス （ AC A ； 1 mg/kg) 、 β 3作動薬 （化合物 c ； 0.3mgkg、ィ匕合物 d ;0.3mgkg、ィ匕合物 e； 3mgkg、 化合物 g； 3mg/kg、 化合物 h； lmg/kg、 化合物 i ; lmg/kg ) 、 あるいは ACA及び^ 3作動薬 （化合物 化合物 d、 ィ匕合物 e、 化合物 g、 ィ匕合物 h、 ィ匕合物 i) の併用 （各投与量は前記と同じ） を 2週間経口投与した。 その ¾ί¾ΰΐし、 β中に含まれるグルコース量を測定した。 ACA、 化合物 ィ匕合物 d、 ィ匕合物 e、 ィ匕合物 g、 ィ匕合物 h、 ィ匕合物 iの職投与で 雄値に差力見られなかったの に対し、 八〇八及び化合物 八〇八及び化合物 、 八〇八及び化合物6、 AC A及び ィ匕合物 g、 八〇八及び化合物11、 AC A及び化合物 iの併用投与群で 雄値力下がつ た。
したがって、 本件治纏に 優れた攝尿病効果力 認された。 醜例 8〕 抗高脂血症効果 （I)
ビ一クル犬を用いて することにより、 プラバスタチン （PRA) と /33作動薬の併用 による抗高脂血症作用の増強をみること力^] "能となる。例えば Tsujita T.らの方法 (Biochim. Biophys. Acta, 877, p50-60 (1986)) によると、 ビークル犬では PR A； 0.625-1.25 mgkg の投与によリ、 血中コレステロール値や血中トリグリセライドカ 下することカ示されてい る。 また、 ビ一クノ において33ί働薬力 乍用することが示されている （家畜生化学 33， pl3-18(1996)) ので化 ^ la、 b、 c、 d、 e、 f、 g、 h、 iも作用することが期待され る。 作用メカニズム力異なるプラバスタチンと /33作動薬を併用すれば 血中コレステロ一 ル値ゃ血中トリグリセライドの相乗的な低下力みとめられる。
したが'つて、 本件治^^に 優れた抗高脂血症効果力 認された。
〔^例 9〕 抗高脂血症効果（I I)
マウスに、 ベザフイブラート （ BEZ ； 3 mg/kg)、 β 3 mm (化^ lc ； 0.3mgkg、 ィ匕合物 d ;0.3mgkg、 化^) e ； 3mg/kg、 ィ匕合物 g； 3mg/kg、 ィ匕合物 h； lmgkg、 化^ #3 i ;lmg/kg ) 、 あるいは BEZ及び /33 ί働薬 （化合物 化合物 d、 ィ匕合物 e、 ィ匕合物 g、 化合物 ィ匕合物 i) の併用 殳与量は前記と同じ） を 2週間経口投与した。 その後 採血し、 血漿中に含まれるトリグリセライドを測定した。 ΒΕΖ 、 ィ匕合物 ィ匕合物 d、 化合物 e、 化合物 g、 ィ匕合物 h、 ィ匕合物 iの靴投与で 雌値に差力見られなかったの に対し、 8£∑及び化合物 8£∑及び化合物 、 8£ 及び化合物6、 BEZ及び 化合物 g、 85 及び化合物1、 BEZ及び化合物 iの併用投与群で トリグリセライ ドカ がった。
した力つて、 本件治翻に 優れた抗高脂血症効果が期待される。 本明細書で引用した全ての刊 勿、 特許及び特許出願をそのまま参考として本明細書に取 り入れるものとする。 産 の利用可能性 本発明によれ 抗コリン剤、 モノアミン再吸収阻害剤、 リパーゼ阻害剤、 邀尺的セロト ニン再吸収阻害剤、 インスリン、 インスリン分泌機剤、 ビグアナイド、 αダルコシダ一ゼ 阻害剤、 インスリン 性改善剤、 HMG— Co Α還元酵素阻害剤、 陰イオン交 旨、 ク ロフイブラート系薬剤、 およびニコチン酸系鎌 IJからなる群より選ばれたいずれかと、 β 3 作動活性を有する化合物とを少なくとも含む治療薬力 ¾f供される。 本発明の治療薬 排尿 障害治療効果、 擺巴満効果、 撤唐尿病効果、 棚旨血症効果を有する。

Claims

請求の範囲
1 . 抗コリン剤、 モノアミン再吸収阻害剤、 リパーゼ阻害剤、 尺的セロトニン再吸収阻 i インスリン、 インスリン分淑 ©I剤、 ビグアナイド、 αダルコシダ一ゼ阻割 ij、 イン スリン 性改善剤、 HMG— C o A還元酵素阻害剤、 陰イオン交換樹脂、 クロフィブラ一 ト系薬剤、 およびニコチン縣薬剤からなる群より選^ たいずれかと、 3 3作動活性を有 する化合物とを少なくとも含むことを とする治皿
2. /3 3働活性を有する化合物が、 下記の ~«式 (I) また 式 (II) また 一 般式 (III) で表されるィ匕^！、 又はそれらの塩のいずれかである請求項 1に記載の治藤。 ~«式 (I) ；
Figure imgf000035_0001
[式中、 1^ {ぉ素原子、 ハロゲン原子また iお J酸基を示し、 R2は {&級アルキル基またはべ ンジル基を示す。 R3(iO R, ハロゲン原子、 トリフルォロメチル 級アルキル基、 籠 ァシル基 NR4R4'、 ニトロ基またはシァノ基を示す。 また、 R〖お J素原子、 低級アルキル 基 ベンジル基または置換基を有していてもよ 級ァシル基を示し、 R4および R4'は同一 かもしくは互レ、に異なっていてもよレ、水素原子、 ί 級アルキル基、 ί 級ァシル基、 ベンジル 基または S O 2R5を示す。 R5は低級アルキル基またはベンジル基を示す。 滅素原子、 二 原子 （NH) または硫黄原子を示す。 本は不斉炭素原子を意味する。 ] で示される化 合物またはその
HI弒 (II) ；
Figure imgf000035_0002
[式中、 R 6 (お素原子またはメチル基を示し、 尺7{ぉ]素原子、 ハロゲン原子、 7j<酸基、 ベ ンジルォキシ紘 アミノ基また ヒドロキシメチル基を示し、 R8{±_K素原子、 ヒドロキシメ チル基 NHR9、 SO2NR10R10'またはニトロ基を示す。 但し、 R9 (お J素原子、 メチル 基、 SO2R"、 ホルミル基または CONHR12'を示し、 R11は低級アルキル基 ベンジル 基または NR10R10'を示す。 また、 R 10および R10'は同一かもしくは互いに異なっていて もよい水素原子、 ί膽ァルキル基またはベンジル基を示す。 R12 お J素原子あるいは ί 級ァ ルキル基を示す。 また、 R 12〖お素原子あるいは ί級アルキル基を示す。 ηは 1または 2で あり、 W 二糸 ¾原子、 酸素原子または硫黄原子を示す。 ηが 1のとき、 R13あるいは R 14のいずれか一方が水素原子で、 他方 ( 素原子、 ァミノ基 ァセチルァミノ基また (お 酸基を示す。 η力 2のとき、 1¾14{ぉ_)素原子で、 1 13{ぉ]<素原子、 アミノ基 ァセチルアミ ノ基また〖お纖基を示す。 * 1( 不斉炭素原子を示し、 * 2および * 3 R12および R1 4がそれぞれ水素原子でない齢には不斉炭素原子を意味する。 ]で示される化合物またはそ の
"^拭 (III) ；
Figure imgf000036_0001
[式中、 R6{fc素原子またはメチル基を示し、 R7 (お _素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 ベ ンジルォキシ紘 アミノ基またはヒドロキシメチル基を示し、 尺8(ぉ素原子、 ヒドロキシメ チル基、 NHR9、 SO2NR10R10'または 基を示す。 但し、 R9 (お i素原子、 メチル 基 SO2R"、 ホルミル基または CONHR12'を示し、 R11は ί&級アルキル紘 ベンジル 基または NR1 OR10'を示す。 また、 R10および R10'は同一かもしくは互いに異なっていて もよ ヽ水素原子、 ig及アルキル基またはベンジル基を示す。 R 12' (fc素原子ある 、は iSI及ァ ルキル基を示す。 また、 R 12 (お _素原子あるいは低級アルキル基を示す。 W I ニ糸應素 原子、 隨原子、 硫黄原子またはメチレン基を示し、 が二糸¾¾¾原子、 酸素原子または 硫黄原子の R17 (お素原子で、 R 15あるいは R 16のいずれか一方カ冰素原子で、 他 方 ίぉ素原子、 アミノ基、 ァセチルァミノ基また (お酸基を示す。 また、 W がメチレン基 の R 15および R 16はいずれも水素原子で、 R17 (お素原子、 アミノ基、 ァセチルァ ミノ基また {お 酸基を示す。 * Hi, 不斉炭素原子を示し、 * 2 R 1 2カ赚アルキル基 である齢には不斉炭素原子を就する。 ] で示される化合物またはその塩
3. 抗コリン剤と、 3 p|力活性を有する化合物とを少なくとも含むことを とする頻 尿、 尿 治藤である請求項 1又は 2のレヽずれかに記載の治舰
4. 抗コリン剤カ、 塩酸フラボキセ一ト、 塩酸ォキシプチニン、 塩酸プロピベリン、 トル テロジンのレヽずれかであることを とする請求項 3に記載の治,。
5. 抗コリン剤が、 塩酸ォキシプチニン、 プロピベリン、 トルテロジンのいずれかで あることを if ^とする請求項 3に記載の治皿
6. モノアミン再吸収阻 ¾¾、 リパーゼ阻 « 、 および 31ί尺的セロトニン再吸収阻害剤か らなる群より選^ lたいずれかと、 β 3 p¾活性を有する化合物とを少なくとも含むことを とする肥游冶,である請求項 1又は 2のいずれかに記載の治
7. モノアミン再吸収阻 と、 ^ 3作動活性を有する化合物とを少なくとも含むことを とする請求項 6に記載の治皿
8. モノアミン再吸収阻害剤が、 シブトラミン、 ミルナシプラン、 デュロキセチン、 ベン ラフアキシンの ヽずれかであることを |¾とする請求項 6又は 7のレヽずれかに記載の治皿
9. モノアミン再吸収阻 が、 シブトラミンであることを とする請求項 6又は 7の いずれかに記載の治纖
1 0. リパーゼ阻害剤と、 β 3作動活' ftを有する化合物とを少なくとも含むことを と する請求項 6に記載の治; ^
1 1 . リパ一ゼ阻害剤が、 ォリルスタットであることを！^とする請求項 6又は 1 0のい ずれかに記載の治麟
1 2. 通尺的セロトニン柳及収阻豁 IJと、 β 3 ¾r活性を有する化合物とを少なくとも含 むことを とする請求項 6に記載の治皿
1 3. f尺的セロトニン ¾n及収阻 ¾ jが、 フソレオキセチン、 セノレトラリン、 パロキセチン、 フルボキサミンであることを とする請求項 6又は 1 2の 、ずれかに記載の治,。
1 4. インスリン、 インスリン分泌ィ足進剤、 ビグアナイド、 cダルコシダーゼ阻害剤、 お よびインスリン ¾¾¾性改善剤からなる群より選ばれたいずれかと、 β 3作動活性を有する化 合物とを少なくとも含むことを とする II型糖尿病冶 «である請求項 1又は 2のレヽずれ かに記載の治療
1 5. インスリンと、 β 3作動活性を有する化合物とを少なくとも含むことを とする 請求項 1 4に記載の治皿
1 6. インスリン分淑 ©1 ^と、 /33ί働活性を有する化合物とを少なくとも含むことを とする請求項 14に記載の治皿
17. インスリン分泌^ i剤が、 グリベンクラミド、 グリビジド、 グリクラジド、 グリメ ピリド、 トラザミド、 トルプタミド、 ァセトへキサミド、 クロルプロパミド、 グリクロビラ ミド、 メグリチニド、 レバグリニド、 ナテグリニド、 ミチグリニドであることを特徴とする 請求項 14又 (ま 1 6に記載の治,。
1 8. インスリン分泌ィ JS^fiJが、 ダリベンクラミドであることを ¾¾とする請求項 14又 は 16に記載の治療
1 9. インスリン分泌^ i^J力 レバグリニド、 ナテグリニド、 ミチグリニドであること を !}#ί¾とする請求項 14又は 1 6に記載の治皿
20. ビグアナイドと、 /33 p|力活性を有する化合物とを少なくとも含むことを とす る請求項 14に記載の治皿
21. ビグアナィドが、 メトフオルミン、 ブフオルミンであることを! TOとする請求項 1 4又は 20に記載の治療
22. αダルコシダ一ゼ阻害剤と、 β 3作動活性を有する化合物とを少なくとも含むこと を TOとする請求項 1 に記載の治
23. αダルコシダ一ゼ阻害剤力'、 ァカルボ一ス、 ボグリボース、 ミグリトール、 ェミグ リタートであることを とする請求項 14又は 22に記載の治 。
24. aダルコシダ一ゼ阻害剤が、 ァカルボ一スであることを^ ¾とする請求項 14又は 22に記載の治藤。
25. インスリン »ΐ'Ι4改善剤と、 /33作動活性を有する化合物とを少なくとも含むこと を！^とする請求項 14に記載の治
26. インスリン纖性改善剤が、 トログリタゾン、 ピオグリタゾン、 ロジグリタゾン、 MCC— 555、 G I— 262570、 JTT— 50 1、 KRP— 297であることを龍 とする請求項 14又は 25に記載の治皿
27. インスリン ί¾¾性改善剤が、 ロジグリタゾンであることを とする請求項 14又 は 25に記載の治
28. インスリン赚性改善剤力 MCC— 555、 G I—262570、 JTT-50 1、 KRP-297であることを隱とする請求項 14又は 25に記載の治^^
29. HMG— Co A還元酵素阻害剤、 陰イオン交 旨、 クロフイブラート系薬剤、 お よびニコチン酸系薬剤からなる群より選 { たいずれかと、 β 3作動活性を有する化合物と を少なくとも含むことを とする高脂血症治療薬である請求項 1又は 2のいずれかに記載 の治
3 0. HMG— C o A還適素阻割 IJと、 β 3作動活性を有する化合物とを少なくとも含 むことを とする請求項 2 9に記載の治
3 1 . HMG— C o A還元酵素阻害剤力 プラバスタチン、 シンパスタチン、 フルパスタ チン、 アトロバスタチン、 セリバスタチン、 ニスバスタチン、 S-4522であることを觀とす る請求項 2 9又は 3 0に記載の治療
3 2 . HMG - c o
Figure imgf000039_0001
プラバスタチンであることを とする請求項
2 9又は 3 0に記載の治皿
3 3. HMG— C o A還 ¾ 素阻 力 シンパスタチン、 フルバスタチン、 アト口バス タチン、 セリバスタチン、 ニスパスタチン、 S— 4 5 2 2であることを とする請求項 2 9又は 3 0に記載の治療
3 4. 陰イオン交 ^^脂と、 /3 3 p|力活性を有する化合物とを少なくとも含むことを! f« とする請求項 2 9に記載の治
3 5. 陰イオン交 旨が、 コレスチラミン、 コレスチミドであることを とする請求 項 2 9又 (ま 3 4に記載の治皿
3 6. クロフイブラート系薬剤と、 β 3作動活性を有する化合物とを少なくとも含むこと を とする請求項 2 9に記載の治; m
3 7. クロフイブラート系薬斉 ijが、 クロフイブラート、 シンフイブラート、 クリノフイブ ラート、 ベザフイブラート、 フエノフイブラート、 シプロフイブラート、 ゲムフイブロジル であることを とする請求項 2 9又は 3 6に記載の治
3 8. クロフイブラート系薬剤力べザフイブラートであることを とする請求項 2 9又 は 3 6に記載の治
3 9. ニコチン酸系薬剤と、 /3 3 gf力活性を有する化合物とを少なくとも含むことを とする請求項 2 9に記載の治■
4 0. ニコチン酸系薬剤が、 ニコチン酸、 二コモール、 ニセリトール、 ニコチン酸トコフ エロールであることを とする請求項 2 9又は 3 9に記載の症治
4 1 . 抗コリン剤、 モノアミン再吸収阻害剤、 リバ一ゼ阻害剤、 選択的セロトニン再吸収 阻害剤、 インスリン、 インスリン分泌促進剤、 ビグアナイド、 αダルコシダ一ゼ阻害剤、 ィ ンスリン 改善剤、 HMG— C o A還元酵素阻害剤、 陰イオン交換樹脂、 クロフィブラ —ト系薬剤、 およびニコチン酸系薬剤からなる群より選 ( たいずれかと、 i3 3 f¾)活性を 有する化合物とを少なくとも含む治 を投与することを とする治療方 ¾o
42. β 3作 Kr活性を有する化合物が、 下記の ¾式 (I) また "^式 (II) また 式 (III) で表されるィ匕合物、 又はそれらの塩のいずれかである請求項 41に記載の治療 m
拭 (I) ；
Figure imgf000040_0001
[式中、 1^(ぉ]素原子、 ハロゲン原子また iお酸基を示し、 R 2は低級アルキル基またはべ ンジル基を示す。 R3fiOR, ハロゲン原子、 トリフノレオロメチル紘 低級アルキル紘 低級 ァシル基 NR4R4'、 ニトロ基またはシァノ基を示す。 また、 RfeK素原子、低級アルキル 基 ベンジル基または雄基を有していてもよ 級ァシル基を示し、 R4および R4'は同一 かもしくは互いに異なっていてもよい水素原子、 低級アルキル基、 iS ァシル基、 ベンジル 基または SO2R5を示す。 R 5は { 級アルキル基またはベンジル基を示す。 W(iM素原子、 二 ^^原子 （NH) または硫黄原子を示す。 *は不斉炭素原子を意味する。 ]で示される化 合物またはその
拭 (II) ；
(M)
Figure imgf000040_0002
[式中、 R6ifc素原子またはメチル基を示し、 R7iお J素原子、 ハロゲン原子、 水酸基 ベ ンジルォキシ紘 アミノ基またはヒドロキシメチル基を示し、 R8iお J素原子、 ヒドロキシメ チル基、 NHR9、 SO2NR10R10'またはニトロ基を示す。 但し、 R9{i*素原子、 メチル 基 S02R"、 ホルミル基または C0NHR12'を示し、 R11は {&級アルキル紘 ベンジル 基または NR10R10'を示す。 また、 R 10および R10'は同一かもしくは互いに異なっていて もよい水素原子、 ί&級アルキル基またはベンジル基を示す。 R 12' ifc素原子ある 、は低級ァ ルキル基を示す。 また、 R 12 (お J素原子あるいは ί 級アルキル基を示す。 ηは 1または 2で ぁリ、 W(i 二 原子、 酸素原子または硫黄原子を示す。 nが 1のとき、 R13あるレ、は R 14のいずれか一方が水素原子で、 他方 (お J素原子、 アミノ墓 ァセチルァミノ基また (お 酸基を示す。 nが 2のとき、 1¾14(ぉ]<素原子で、 3(ぉ]素原子、 アミノ基、 ァセチルアミ ノ基また ίお J酸基を示す。 * 1( 不斉炭素原子を示し、 * 2および * 3 尺12ぉょび!^' 4がそれぞれ水素原子でない には不斉炭素原子を する。 ]で示される化合物またはそ の
"^式 (III) ；
Figure imgf000041_0001
[式中、 R 6 (お素原子またはメチル基を示し、 R7 (お素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 ベ ンジルォキシ基 アミノ基またはヒドロキシメチル基を示し、 R8 (お _Κ素原子、 ヒドロキシメ チル基 NHR9、 SO2NR10R10'またはニトロ基を示す。 但し、 R9 (お素原子、 メチル ¾ SO2RH、 ホルミル基または CONHR12'を示し、 R】 1は低級アルキル基、 ベンジル 基または NR1 OR10'を示す。 また、 R 10および R10'は同一かもしくは互いに異なっていて もよい水素原子、 級アルキル基またはベンジル基を示す。 R12' ίお J素原子あるいは 級ァ ルキル基を示す。 また、 R12{fc素原子あるいは { 級アルキル基を示す。 W 二級窒素 原子、 酸素原子、 硫黄原子またはメチレン基を示し、 W カヒ級 原子、 酸素原子または 硫黄原子の齢 R17 (お素原子で、 R 15あるいは R 16のいずれか一方力 ¾素原子で、 他 方〖お J<素原子、 アミノ基、 ァセチルァミノ基また {ぉ酸基を示す。 また、 W 力 チレン基 の齢 R 15および R 16はいずれも水素原子で、 R17〖お素原子、 アミノ基、 ァセチルァ ミノ基また (お J酸基を示す。 * 1 不斉炭素原子を示し、 *2 R 12力 級アルキル基 である には不斉炭素原子を纖する。 ] で示される化合物またはその;^
43. 抗コリン剤と、 β 3作動活性を有する化合物とを少なくとも含む治療薬を投与する ことを とする歩蘇、 尿失禁の治療方法である請求項 41又は 42のいずれかに記載の治 療方
4 4. モノアミン再吸収阻害剤、 リパーゼ阻害剤、 および ί尺的セロトニン再吸収阻害剤 からなる群より選 (i たいずれかと、 β 3作 ffir活性を有する化合物とを少なくとも含む治療 薬を投与することを とする肥満治療方法である請求項 4 1又は 4 2のいずれかに記載の 治療方
4 5. インスリン、 インスリン分泌 «剤、 ビグアナイド、 αダルコシダ一ゼ阻害剤、 お よびインスリン 性改善剤からなる群より選 (it!たレヽずれかと、 β 3作動活性を有する化 合物とを少なくとも含む治,を投与することを とする糖尿病冶療方法である請求項 4 1又は 4 2のいずれかに記載の治療方
4 6. HMG_ C o A還元酵素阻害剤、 陰イオン交^ f脂、 クロフイブラート系薬剤、 お よびニコチン酸系薬剤からなる群より選 {£Hたいずれかと、 β 3ί働活性を有する化合物と を少なくとも含む治,を投与することを! TOとする高脂血症治療方法である請求項 4 1又 は 4 2のいずれかに記載の治療方
PCT/JP2001/000553 2000-01-28 2001-01-26 NOVEL REMEDIES WITH THE USE OF β3 AGONIST WO2001054728A1 (en)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CA002398199A CA2398199A1 (en) 2000-01-28 2001-01-26 Novel therapeutic agents that use a .beta.3 agonist
EP01901552A EP1258253A1 (en) 2000-01-28 2001-01-26 Novel remedies with the use of beta3 agonist
AU27103/01A AU2710301A (en) 2000-01-28 2001-01-26 Novel remedies with the use of beta3 agonist

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000020733 2000-01-28
JP2000-20733 2000-01-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2001054728A1 true WO2001054728A1 (en) 2001-08-02

Family

ID=18547251

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2001/000553 WO2001054728A1 (en) 2000-01-28 2001-01-26 NOVEL REMEDIES WITH THE USE OF β3 AGONIST

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20030018061A1 (ja)
EP (1) EP1258253A1 (ja)
AU (1) AU2710301A (ja)
CA (1) CA2398199A1 (ja)
WO (1) WO2001054728A1 (ja)

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002074306A1 (fr) * 2001-03-19 2002-09-26 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha Remedes pour la steatose hepatique
WO2006132196A1 (ja) * 2005-06-08 2006-12-14 Asahi Kasei Pharma Corporation β３作動薬を含有する新規な医薬
JP2007512347A (ja) * 2003-11-26 2007-05-17 デューク・ユニバーシティー 緑内障を予防するかまたは治療する方法
JP2009507021A (ja) * 2005-09-02 2009-02-19 セラヴィダ、インク 病気の治療法
JP2013535486A (ja) * 2010-08-03 2013-09-12 アルセレックス，インコーポレイテッド 過活動膀胱を治療するためのβ−３アドレナリン受容体アゴニストおよびムスカリン受容体アンタゴニストの組み合わせ
USRE44872E1 (en) 2002-11-07 2014-04-29 Astellas Pharma Inc. Remedy for overactive bladder comprising acetic acid anilide derivative as the active ingredient
US9415013B2 (en) 2010-04-01 2016-08-16 Theravida, Inc. Pharmaceutical formulations
US9522129B2 (en) 2010-08-03 2016-12-20 Velicept Therapeutics, Inc. Pharmaceutical Combination
US9744157B2 (en) 2011-05-10 2017-08-29 Theravida, Inc. Combinations of solifenacin and salivary stimulants for the treatment of overactive bladder
US9907767B2 (en) 2010-08-03 2018-03-06 Velicept Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and the treatment of overactive bladder
US9956194B2 (en) 2014-12-03 2018-05-01 Velicept Therapeutics, Inc. Compositions and methods of using modified release solabegron for lower urinary tract symptoms
US10065922B2 (en) 2015-10-23 2018-09-04 Velicept Therapeutics, Inc. Solabegron zwitterion and uses thereof
US10328057B2 (en) 2016-01-20 2019-06-25 Theravida, Inc. Methods and compositions for treating hyperhidrosis

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
AU2003268361A1 (en) * 2002-08-30 2004-03-19 Watson Pharmaceuticals, Inc. Drug delivery system for treating urinary incontinence
EP1424079A1 (en) * 2002-11-27 2004-06-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination of a beta-3-receptor agonist and of a reuptake inhibitor of serotonin and/or norepinephrine
AU2003301184A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-22 Dynogen Pharmaceuticals Inc METHODS OF TREATING NON-PAINFUL BLADDER DISORDERS USING Alpha2Delta SUBUNIT CALCIUM CHANNEL MODULATORS
BRPI0408608A (pt) * 2003-03-21 2006-03-07 Dynogen Pharmaceuticals Inc uso de moduladores da subunidade (alfa)2(delta) de canal de cálcio e moduladores de músculo liso para tratamento de sintoma de um distúrbio do trato urinário inferior
US20040248979A1 (en) * 2003-06-03 2004-12-09 Dynogen Pharmaceuticals, Inc. Method of treating lower urinary tract disorders
ATE526967T1 (de) * 2003-07-31 2011-10-15 Boehringer Ingelheim Int Medikamente für inhalationen enthaltend ein anticholinergikum und ein betamimetikum
ES2257152B1 (es) * 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
JP2009512715A (ja) * 2005-10-21 2009-03-26 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト レニン阻害剤と抗異脂肪血症剤および／または抗肥満症剤の組み合わせ
PL1880718T3 (pl) * 2006-07-10 2012-02-29 Dr R Pfleger Chemische Fabrik Gmbh Preparat farmaceutyczny do podawania doustnego o kontrolowanym uwalnianiu w jelicie cienkim i sposób jego wytwarzania
US20080081067A1 (en) * 2006-10-03 2008-04-03 Gupta Manishkumar Sustained release pharmaceutical compositions of venlafaxine and process for preparation thereof
US8871275B2 (en) 2007-08-08 2014-10-28 Inventia Healthcare Private Limited Extended release compositions comprising tolterodine
EP2100599A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2100598A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2510928A1 (en) 2011-04-15 2012-10-17 Almirall, S.A. Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients
WO2014108449A1 (en) 2013-01-08 2014-07-17 Atrogi Ab A screening method, a kit, a method of treatment and a compound for use in a method of treatment
GB201714745D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714734D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714736D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714740D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB202205895D0 (en) 2022-04-22 2022-06-08 Atrogi Ab New medical uses

Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0516349A2 (en) * 1991-05-28 1992-12-02 Zeneca Limited 2-Hydroxy-2-phenylethylamine derivatives as beta-3-adrenoceptor agonists
EP0516350A2 (en) * 1991-05-28 1992-12-02 Zeneca Limited 2-Hydroxy-2-phenylethylamine derivatives as beta-3-adrenoceptor agonists
EP0565317A1 (en) * 1992-04-10 1993-10-13 Zeneca Limited (2-(2-hydroxy-2 phenylethylamino)ethoxy) phenyl derivatives, processes and intermediates for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use as Beta-3-adrenoceptor agonists
WO1993022277A1 (en) * 1992-04-27 1993-11-11 Zeneca Limited 4-[2-(2-hydroxy-2-phenylethylamino)ethyl]phenylacetic acid as beta3-adrenoceptor-agonist
JPH09249623A (ja) * 1996-01-10 1997-09-22 Asahi Chem Ind Co Ltd 新規な３環性化合物及びそれらを含む医薬組成物
WO1997046556A1 (en) * 1996-06-07 1997-12-11 Merck & Co., Inc. OXADIAZOLE BENZENESULFONAMIDES AS SELECTIVE β3 AGONISTS FOR THE TREATMENT OF DIABETES AND OBESITY
WO1998004526A1 (en) * 1996-07-25 1998-02-05 Merck & Co., Inc. SUBSTITUTED SULFONAMIDES AS SELECTIVE β3 AGONISTS FOR THE TREATMENT OF DIABETES AND OBESITY
WO1998009625A1 (en) * 1996-09-05 1998-03-12 Eli Lilly And Company SELECTIVE β3 ADRENERGIC AGONISTS
WO1998018481A1 (en) * 1996-10-31 1998-05-07 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of diabetes and obesity
WO1998032753A1 (en) * 1997-01-28 1998-07-30 Merck & Co., Inc. THIAZOLE BENZENESULFONAMIDES AS β3 AGONISTS FOR THE TREATMENT OF DIABETES AND OBESITY
WO1999001431A1 (fr) * 1997-07-03 1999-01-14 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Nouveaux composes tricycliques presentant des noyaux satures et compositions medicinales les contenant
WO1999051564A1 (en) * 1998-04-06 1999-10-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Propanolamine derivatives
WO2000027434A1 (en) * 1998-11-11 2000-05-18 Smithkline Beecham P.L.C. Combinations comprising a beta-agonist and a further antidiabetic agent

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4444784A (en) * 1980-08-05 1984-04-24 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
DK149080C (da) * 1980-06-06 1986-07-28 Sankyo Co Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af ml-236b-carboxylsyre
US5561142A (en) * 1994-04-26 1996-10-01 Merck & Co., Inc. Substituted sulfonamides as selective β3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
JP3926390B2 (ja) * 1995-10-26 2007-06-06 三菱ウェルファーマ株式会社 β３作業薬として有用なフェニルエタノールアミン化合物、その製法およびその製造における中間体
EP0882707B1 (en) * 1996-01-10 2003-10-08 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha Novel tricyclic compounds and drug compositions containing the same
US5770615A (en) * 1996-04-04 1998-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
US6034106A (en) * 1996-06-07 2000-03-07 Merck & Co., Inc. Oxadiazole benzenesulfonamides as selective β3 Agonist for the treatment of Diabetes and Obesity
US5908830A (en) * 1996-10-31 1999-06-01 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of diabetes and obesity
FR2758723B1 (fr) * 1997-01-28 1999-04-23 Sanofi Sa Utilisation des antagonistes des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments
US6011048A (en) * 1997-01-28 2000-01-04 Merck & Co., Inc. Thiazole benzenesulfonamides as β3 agonists for treatment of diabetes and obesity
CZ296433B6 (cs) * 1997-12-18 2006-03-15 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Deriváty fenylaminoalkylkarboxylové kyseliny a farmaceutický prostredek, který je obsahuje
FR2784582B3 (fr) * 1998-10-14 2000-11-24 Sanofi Sa Nouvelle utilisation therapeutique de composes a activite beta-3-agoniste
JP3345365B2 (ja) * 1999-01-29 2002-11-18 マブチモーター株式会社 小型モータ

Patent Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0516349A2 (en) * 1991-05-28 1992-12-02 Zeneca Limited 2-Hydroxy-2-phenylethylamine derivatives as beta-3-adrenoceptor agonists
EP0516350A2 (en) * 1991-05-28 1992-12-02 Zeneca Limited 2-Hydroxy-2-phenylethylamine derivatives as beta-3-adrenoceptor agonists
EP0565317A1 (en) * 1992-04-10 1993-10-13 Zeneca Limited (2-(2-hydroxy-2 phenylethylamino)ethoxy) phenyl derivatives, processes and intermediates for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use as Beta-3-adrenoceptor agonists
WO1993022277A1 (en) * 1992-04-27 1993-11-11 Zeneca Limited 4-[2-(2-hydroxy-2-phenylethylamino)ethyl]phenylacetic acid as beta3-adrenoceptor-agonist
JPH09249623A (ja) * 1996-01-10 1997-09-22 Asahi Chem Ind Co Ltd 新規な３環性化合物及びそれらを含む医薬組成物
WO1997046556A1 (en) * 1996-06-07 1997-12-11 Merck & Co., Inc. OXADIAZOLE BENZENESULFONAMIDES AS SELECTIVE β3 AGONISTS FOR THE TREATMENT OF DIABETES AND OBESITY
WO1998004526A1 (en) * 1996-07-25 1998-02-05 Merck & Co., Inc. SUBSTITUTED SULFONAMIDES AS SELECTIVE β3 AGONISTS FOR THE TREATMENT OF DIABETES AND OBESITY
WO1998009625A1 (en) * 1996-09-05 1998-03-12 Eli Lilly And Company SELECTIVE β3 ADRENERGIC AGONISTS
WO1998018481A1 (en) * 1996-10-31 1998-05-07 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of diabetes and obesity
WO1998032753A1 (en) * 1997-01-28 1998-07-30 Merck & Co., Inc. THIAZOLE BENZENESULFONAMIDES AS β3 AGONISTS FOR THE TREATMENT OF DIABETES AND OBESITY
WO1999001431A1 (fr) * 1997-07-03 1999-01-14 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Nouveaux composes tricycliques presentant des noyaux satures et compositions medicinales les contenant
WO1999051564A1 (en) * 1998-04-06 1999-10-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Propanolamine derivatives
WO2000027434A1 (en) * 1998-11-11 2000-05-18 Smithkline Beecham P.L.C. Combinations comprising a beta-agonist and a further antidiabetic agent

Cited By (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002074306A1 (fr) * 2001-03-19 2002-09-26 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha Remedes pour la steatose hepatique
USRE44872E1 (en) 2002-11-07 2014-04-29 Astellas Pharma Inc. Remedy for overactive bladder comprising acetic acid anilide derivative as the active ingredient
US8835474B2 (en) 2002-11-07 2014-09-16 Astellas Pharma Inc. Remedy for overactive bladder comprising acetic acid anilide derivative as the active ingredient
JP2007512347A (ja) * 2003-11-26 2007-05-17 デューク・ユニバーシティー 緑内障を予防するかまたは治療する方法
US8415364B2 (en) 2003-11-26 2013-04-09 Duke University Method of preventing or treating glaucoma
WO2006132196A1 (ja) * 2005-06-08 2006-12-14 Asahi Kasei Pharma Corporation β３作動薬を含有する新規な医薬
JP2009507021A (ja) * 2005-09-02 2009-02-19 セラヴィダ、インク 病気の治療法
US10786457B2 (en) 2010-04-01 2020-09-29 Theravida, Inc. Pharmaceutical formulations
US9415013B2 (en) 2010-04-01 2016-08-16 Theravida, Inc. Pharmaceutical formulations
US9968556B2 (en) 2010-04-01 2018-05-15 Theravida, Inc. Pharmaceutical formulations
US9907767B2 (en) 2010-08-03 2018-03-06 Velicept Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and the treatment of overactive bladder
US10668034B2 (en) 2010-08-03 2020-06-02 Velicept Therapeutcis, Inc. Pharmaceutical compositions and the treatment of overactive bladder
JP2017002074A (ja) * 2010-08-03 2017-01-05 ヴェリセプト テラピューティクス，インコーポレイテッド 過活動膀胱を治療するためのβ−３アドレナリン受容体アゴニストおよびムスカリン受容体アンタゴニストの組み合わせ
US9522129B2 (en) 2010-08-03 2016-12-20 Velicept Therapeutics, Inc. Pharmaceutical Combination
JP2013535486A (ja) * 2010-08-03 2013-09-12 アルセレックス，インコーポレイテッド 過活動膀胱を治療するためのβ−３アドレナリン受容体アゴニストおよびムスカリン受容体アンタゴニストの組み合わせ
US10350182B2 (en) 2010-08-03 2019-07-16 Velicept Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and the treatment of overactive bladder
US9744157B2 (en) 2011-05-10 2017-08-29 Theravida, Inc. Combinations of solifenacin and salivary stimulants for the treatment of overactive bladder
US9956194B2 (en) 2014-12-03 2018-05-01 Velicept Therapeutics, Inc. Compositions and methods of using modified release solabegron for lower urinary tract symptoms
US10751311B2 (en) 2014-12-03 2020-08-25 Velicept Therapeutics, Inc. Compositions and methods of using modified release solabegron for lower urinary tract symptoms
US10844004B2 (en) 2015-10-23 2020-11-24 Velicept Therapeutics, Inc. Solabegron zwitterion and uses thereof
US10221126B2 (en) 2015-10-23 2019-03-05 Velicept Therapeutics, Inc. Solabegron zwitterion and uses thereof
US10065922B2 (en) 2015-10-23 2018-09-04 Velicept Therapeutics, Inc. Solabegron zwitterion and uses thereof
US11691944B2 (en) 2015-10-23 2023-07-04 B3Ar Therapeutics, Inc. Solabegron zwitterion and uses thereof
US10610519B2 (en) 2016-01-20 2020-04-07 Theravida, Inc. Methods and compositions for treating hyperhidrosis
US10328057B2 (en) 2016-01-20 2019-06-25 Theravida, Inc. Methods and compositions for treating hyperhidrosis
US11185533B2 (en) 2016-01-20 2021-11-30 Theravida, Inc. Methods and compositions for treating hyperhidrosis
US11779569B2 (en) 2016-01-20 2023-10-10 Theravida, Inc. Methods and compositions for treating hyperhidrosis

Also Published As

Publication number Publication date
EP1258253A1 (en) 2002-11-20
US20030018061A1 (en) 2003-01-23
AU2710301A (en) 2001-08-07
CA2398199A1 (en) 2001-08-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2001054728A1 (en) NOVEL REMEDIES WITH THE USE OF β3 AGONIST
RU2073666C1 (ru) 4-[2-(2-гидрокси-2-фенилэтиламино)этокси] фенилуксусная кислота или ее биопредшественник или фармацевтически приемлемая соль, способ ее получения, композиция на ее основе
CN109477993B (zh) β-羟基丁酸酯和丁二醇的中链脂肪酸酯和组合物及其使用方法
AU2011285928B2 (en) Combinations of beta - 3 adrenergic receptor agonists and muscarinic receptor antagonists for treating overactive bladder
RU2358722C2 (ru) Соединения для лечения метаболических расстройств
US10071989B2 (en) Substituted cinnamamide derivative, preparation method and use thereof
CN109475529B (zh) 氨基甲酸酯化合物用于预防或治疗纤维肌痛或与纤维肌痛相关的功能综合征的用途
AU2021215274B2 (en) Targeted drug rescue with novel compositions, combinations, and methods thereof
EP0591503A1 (en) 4-[2-(2-hydroxy-2-phenylethylamino)ethyl]phenylacetic acid as beta 3-adrenoceptor-agonist
US20200069674A1 (en) Targeted drug rescue with novel compositions, combinations, and methods thereof
KR100576131B1 (ko) 2­메틸프로피온산유도체 및 그 유도체를 함유하는의약조성물
NL8201320A (nl) Ester van mercapto-acylcarnitinen, werkwijze ter bereiding van en famaceutische preparaten, die deze esters bevatten.
CN105439889B (zh) 一种香兰素胺类新化合物、其制备方法及医药用途
US20090176835A1 (en) Pharmaceutical composition for suppression of the expression of atp citrate lyase and use thereof
JP7257091B2 (ja) 認知症の治療及び予防薬
EP1547614B1 (en) Medicinal composition for inhibiting the expression of atp-citrate lyase and use thereof
EP3854391B1 (en) Carbamate compound and use of formulation comprising same in preventing, alleviating, or treating acute stress disorder or post-traumatic stress disorder
WO2024102718A1 (en) Compositions and methods for treating insomnia
WO2021227441A1 (zh) 芳基葡糖苷衍生物及其在药物中的用途
WO2021105461A1 (fr) Utilisation de composés pour la prévention et/ou le traitement de la spondylarthrite ankylosante et compositions correspondantes
WO2005016331A1 (ja) Ｎ−（ベンゾイル）アミノ酸誘導体を有効成分とするニューロパシー性疼痛治療剤
US8623914B2 (en) Medical composition
MX2011002727A (es) Composicion farmaceutica novedosa para tratamiento de dolor nociceptivo.

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CR CU CZ DE DK DM DZ EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT TZ UA UG US UZ VN YU ZA ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
ENP Entry into the national phase

Ref country code: JP

Ref document number: 2001 554711

Kind code of ref document: A

Format of ref document f/p: F

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2398199

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2001901552

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 10182375

Country of ref document: US

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2001901552

Country of ref document: EP

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 2001901552

Country of ref document: EP