WO2001053264A1 - Procede de preparation du quinolylacrylonitrile et intermediaires de mise en oeuvre du procede - Google Patents

Procede de preparation du quinolylacrylonitrile et intermediaires de mise en oeuvre du procede Download PDF

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WO2001053264A1
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fluorophenyl
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quinoline
mol
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Katsumasa Harada
Shigeyoshi Nishino
Naoko Okada
Hidetaka Shima
Takashi Harada
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Ube Industries, Ltd.
Nissan Chemical Industries, Ltd.
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    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
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    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a quinolyl atarilonitrile derivative from a quinoline carboxy aldehyde derivative.
  • the quinolylatari lonitrile derivative obtained by the method of the present invention can be used, for example, as a starting compound of a quinolylpropenal derivative useful as a synthetic intermediate of a cholesterol-lowering agent (HMG-CoA reductase inhibitor). .
  • quinoline atalylate is reduced with diisobutylaluminum hydride to obtain quinolylpropanol, which is then converted to oxalyl chloride and dimethyl sulfoxide.
  • a method of producing quinolylpropenal by oxidizing with manganese dioxide or manganese dioxide is known (J. Med. Chem., 34, 367 (1991)).
  • a method for producing a propenal compound by selectively reducing only a cyano group to a formyl group while maintaining the double bond of an acrylonitrile compound includes a method using diisobutylaluminum hydride as a reducing agent. (Hetero cycles, 29, 691 (1989)).
  • the present invention provides 3- [2-cyclopropyl-14- by reacting 2-cyclopropyl-14- (4-fluorophenyl) quinoline-13-carboxyaldehyde with acetonitrile in the presence of a base.
  • (4-fluorophenyl) -13-quinolyl] probut 2-ennitrite.
  • 2-cyclopropyl-1- (4-fluorophenyl) quinoline-3-carboxyaldehyde which is a raw material compound in the production method of the present invention
  • a quinoline carboxyaldehyde derivative an intermediate compound 3- [2-cyclopropyl-4- (4-fluorophenyl) quinolin-3-yl] — 3-hydroxypropionitrile [hereinafter sometimes referred to as quinolylhydroxypropylnitrile derivative]
  • 2- En'nitorai preparative hereinafter sometimes referred to as quinolylacrylonitrile derivative] are respectively the following (1) , (2), and (3).
  • the present invention also resides in the aforementioned 3- [2-cyclopropyl-14- (4-fluorophenyl) quinolin-13-yl] -3-hydroxypropionitrile.
  • the present invention also relates to reacting 2-cyclopropyl-1- (4-fluorophenyl) quinoline-3-carboxyaldehyde with acetonitrile in the presence of a base, and then adding a dehydrating agent to the reaction product.
  • a dehydrating agent By performing the dehydration reaction, 3- [2-cyclopropyl-1- (4-fluorophenyl) -13-quinolyl] propane
  • 2-ennitrite 2-ennitrite
  • the present invention further provides 3_ [2] by reacting 2-cyclopropyl-14- (4-fluorophenyl) quinoline-13-carboxyaldehyde with acetonitrile in an organic solvent in the presence of a base.
  • acetonitrile 2-cyclopropyl-14- (4-fluorophenyl) quinoline-13-carboxyaldehyde
  • acetonitrile 2-cyclopropyl-14- (4-fluorophenyl) quinoline-13-carboxyaldehyde
  • acetonitrile acetonitrile
  • the 2-cyclopropyl-14- (4-fluorofurnyl) quinoline-13-carboxyaldehyde of the formula (1) which is a starting material for the production method of the present invention, is disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. 1-279896. This is described in, for example, European Published Patent Application No. 304040, U.S. Pat. No. 5,011,930, and is well known.
  • the base used in the reaction of the production method of the present invention includes metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride and calcium hydride; lithium amide, sodium amide, lithium diisopropylamide, lithium bis Metal amides such as (trimethylsilyl) amide and potassium bis (trimethinoresilinole) amide; sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium t-butoxide, potassium t-butoxide, magnesium methoxide, magnesium ethoxide Metal alkyls such as methyl lithium, butyl lithium and t-butyl lithium; and metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide and calcium hydroxide.
  • metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride and calcium hydride
  • lithium amide, sodium amide, lithium diisopropylamide lithium bis Metal amides such as (trimethylsilyl) amide and potassium bis (trimethinoresil
  • metal hydrides Preferred are metal hydrides, metal alkoxides, and metal hydroxides, and more preferred are metal hydrides and metal alkoxides.
  • the amount of the base to be used is preferably 0.9 to 3.0 mol, more preferably 1.0 to 2.0 mol, per 1 mol of the starting quinoline carboxyaldehyde derivative.
  • the amount of acetonitrile used in the above reaction is preferably 0.9 to 100 mol, more preferably 1.0 to 60 mol, per 1 mol of the quinoline carboxyaldehyde derivative as a raw material.
  • the dehydrating agent in the present invention is represented by the following reaction formula (4):
  • the dehydrating agent examples include inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid; organic acids such as formic acid, acetic acid, and trifluoroacetic acid; organic acid esters such as methyl formate, ethyl formate, propyl formate, butyl formate, and ethyl acetate; N, N-dimethyl Amides such as formamide; organic acid anhydrides such as acetic anhydride and trifluoroacetic acid; acid chlorides such as mesyl chloride, thioyrc and acetyl chloride; trimethylamine, triethylamine, and Tertiary amines such as tildiisopropylamine, getylisopropylamine, and benzyldimethylamine; silane compounds such as 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazane; and organic acid esters are preferred.
  • the amount is preferably 0.1 to 100 moles, more preferably 0.2 to 50 moles, per mole of the metal derivative.
  • the above-mentioned quinoline carboxyaldehyde derivative is reacted with acetonitrile in the presence of a base to obtain a mixture of a quinolyl hydroxypropionitrile derivative (intermediate) and a quinolyl acrylonitrile derivative (final product). Then, the reaction is completed under normal pressure or pressure by a method such as adding a dehydrating agent to complete the reaction.
  • the reaction temperature at that time is preferably from 178 ° C to 80 ° C, more preferably from 130 ° C to 50 ° C.
  • the reaction is carried out in an organic solvent to directly produce the target compound (that is, without using a dehydrating agent). You can also.
  • the organic solvent referred to here does not include one of the raw materials, acetonitrile.
  • organic solvent it is particularly preferable to use an organic solvent having a relative dielectric constant of 10 or less in a temperature range of 20 to 25 ° C. (any temperature in this temperature range). Relative permittivity is described in “Basic Handbook of Chemistry, 4th revised edition (II) j (Maruzen Co., Ltd.)” and “Solvent Handbook, 1st Edition” (Kodansha Scientific). Examples of the organic solvent used include aliphatic solvents such as hexane, heptane, cyclohexane, methylene chloride, chloroform and carbon tetrachloride; benzene, toluene, xylene, cyclobenzene, dichlorobenzene and the like.
  • Aromatic solvents such as methylal, tetrahydrofuran, dioxane and the like can be mentioned, but preferably aromatic solvents, ether solvents, more preferably aromatic solvents, and particularly preferably toluene are used. These organic solvents can be used alone or as a mixture of two or more.
  • the amount of the organic solvent to be used is preferably 0.5 to 50 parts by weight, more preferably 1 to 20 parts by weight, based on 1 part by weight of the quinoline carboxyaldehyde derivative as the raw material. is there.
  • the above method comprises reacting a quinoline carboxyaldehyde derivative with acetonitrile in an organic solvent in the presence of a base under normal pressure or pressure. Done.
  • the reaction temperature at that time is preferably 30 to 140 ° C, more preferably 40 to 120. Temperature in the range of C.
  • the amount of the base used in the above production method using an organic solvent is preferably 0.5 to 3.0 mol, more preferably 0.8 to 2.0 mol, per 1 mol of the quinoline carboxaldehyde derivative as the raw material. 0 mole.
  • the amount of acetonitrile used in the above-mentioned production method using an organic solvent is preferably 0.9 to 50 mol, more preferably 1.0 to 30 mol, per 1 mol of the quinoline carboxyaldehyde derivative as a raw material. It is.
  • the quinolyl acrylonitrile derivative which is a reaction product (target compound) in the various production methods of the present invention, is separated and purified by a general method such as recrystallization or column chromatography after completion of the reaction.
  • Example 7 Production of 3- [2-cyclopropyl-1- (4-fluorophenyl) -13-quinolyl, probu-2-ennitrite
  • 2-cyclopropyl-1- (4-fluorophenyl) quinoline-1-carboxyaldehyde 1.74 g (5.998 mmol), acetonitrile 0.80 mL (15.2 mmol), tetrahydrofuran (25. C, dielectric constant: 7.58) 8. OmL, and 0.41 g (7.55 mmol) of sodium methoxide were added, and the mixture was added at 52 ° C. 4. The reaction was performed for 5 hours.
  • 3- [2-cyclopropyl-14- (4-fluorophenyl) -13-quinolyl] probut-2-ennitrite can be obtained from a known quinoline carboxyaldehyde derivative by a simple method. Can be manufactured. This quinolylacrylonitrile derivative can be advantageously used for producing a known quinolylpropenal derivative.

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Description

明細書
キノリルアタリロニトリルの製造法及びその中間体
[技術分野]
本発明は、 キノリンカルボキシアルデヒ ド誘導体からキノリルアタリロニトリ ル誘導体を製造する方法に関する。 本発明の方法により得られるキノリルアタリ ロニトリル誘導体は、 例えば、 コレステロール低下剤 （HMG— C o A還元酵素 阻害薬） の合成中間体として有用なキノリルプロペナール誘導体の原料化合物と して用いることができる。
[背景技術]
従来、 キノリルプロペナール誘導体を製造する方法としては、 キノリンアタリ ル酸エステルを水素化ジィソブチルアルミニウムで還元してキノリルプロぺノ一 ルを得て、 これをォキサリルクロライ ド及びジメチルスルホキシド、 又は二酸化 マンガンを用いて酸化してキノリルプロペナールとすることからなる、 二工程で 製造する方法が知られている (J. Med. Chem. , 34, 367 ( 1991) )。
また、 アクリロニトリル化合物の二重結合を保持したまま、 シァノ基のみを選 択的にホルミル基に還元してプロペナ一ル化合物を製造する方法としては、 還元 剤として水素化ジィソブチルアルミニウムを用いる方法が知られている （Hetero cycles, 29, 691 ( 1989) )。
しかしながら、 これらのいずれの方法も、 取り扱いや後処理が煩雑となる水素 化ジイソブチルアルミニウムや二酸化マンガンを用いなければならず、 工業的な 製造法としては不利である。
[発明の開示]
本発明は、 2—シクロプロピル一 4— ( 4—フルオロフェニル） キノ リン一 3 —カルボキシアルデヒ ドを、 塩基の存在下にてァセトニトリルと反応させること により、 3— [ 2 —シクロプロピル一 4— ( 4—フルオロフェニノレ） 一 3—キノ リル] プ口プ一 2 —ェンニトライ 卜と 3— [ 2 —シクロプロピル一 4一 （ 4 —フ ルオロフェニル） キノリン一 3—ィル] — 3—ヒ ドロキシプロピオ二トリルとの 混合物を生成させ、 次いで、 この混合物に脱水剤を添加して脱水反応を行なうこ とによって 3— [2—シクロプコピル _ 4一 （4—フルオロフェニル） 一 3—キ ノリル] プロブー 2—ェンニトライ トを製造する方法にある。
本発明の製造方法における原料化合物である 2—シクロプロピル一 4— (4 _ フルオロフェニル） キノリン _ 3—カルボキシアルデヒ ド [以下、 キノリンカル ボキシアルデヒ ド誘導体ということがある]、 中間体化合物である 3— [2—シク 口プロピル _4一 （4—フルオロフェニル） キノ リン一 3—ィル] — 3—ヒ ドロ キシプロピオ二トリル [以下、 キノリルヒ ドロキシプロピル二トリル誘導体とい うことがある]、 そして目的化合物である 3— [2—シクロプロピル一 4— (4— フルオロフェニル） 一 3—キノリル] プロプ一 2—ェンニトライ ト [以下、 キノ リルアクリロニトリル誘導体と云うことがある] は、 それぞれ下記の （1)、 (2)、 そして （3) の各式によって表わされる化合物である。
(1) (2) (3)
Figure imgf000004_0001
本発明はまた、 上記の 3— [2—シクロプロピル一 4— (4—フルオロフェニ ル） キノリン一 3—ィル] — 3—ヒ ドロキシプロピオ二トリルにもある。
本発明はまた、 2—シクロプロピル一 4— (4—フルオロフェニル） キノリン — 3—カルボキシアルデヒ ドを、 塩基の存在下にてァセトニトリルと反応させ、 次いでその反応生成物に脱水剤を添加して脱水反応を行なうことによって 3— [ 2—シクロプロピル一 4一 （4一フルオロフェニル） 一 3—キノリル] プロプ 一 2—ェンニトライ トを製造する方法にもある。
本発明はさらにまた、 2—シクロプロピル一4— ( 4—フルオロフェニル） キ ノリン一 3—カルボキシアルデヒ ドを、 有機溶媒中、 塩基の存在下にてァセトニ トリルと反応させることによって 3 _ [ 2—シクロプロピル一4— ( 4—フルォ 口フエニル） 一 3—キノリル] プロプ一 2—ェンニトライ トを製造する方法にも ある。
本発明の製造法により得られる上記の式 （3 ) のキノリルアクリロニトリル誘 導体 { 3— [ 2—シクロプロピル一 4一 （4—フルオロフェニノレ） 一 3—キノリ ル] プロブー 2—ェンニトライ ト } は、 例えば、 ギ酸と、 ギ酸 1容量部に対して 0 . 2 5〜 1容量部の水の存在下にて、 ラネーニッケルにより還元するなどの方 法を利用して 3— [ 2—シクロプロピル _ 4一 （4—フルオロフェニル） 一 3— キノリル] プロプ一 2—ェナールに変換することができる。
[発明の詳細な説明] ·
本発明の製造法の出発原料となる式 （1 ) の 2—シクロプロピル一 4— ( 4 - フルオロフ工ニル） キノリン一 3 _カルボキシアルデヒ ドは、 特開平 1—2 7 9 8 6 6号公報、 欧州公開特許出願第 3 0 4 0 6 3号公報、 米国特許第 5 0 1 1 9 3 0号明細書などに記載されており、 公知である。
本発明の製造法の反応において使用する塩基としては、 水素化リチウム、 水素 化ナトリウム、 水素化カリウム、 水素化カルシウム等の金属水素化物； リチウム アミ ド、 ナトリウムアミ ド、 リチウムジイソプロピルアミ ド、 リチウムビス （ト リメチルシリル） アミ ド、 カリウムビス （トリメチノレシリノレ） アミ ド等の金属ァ ミ ド；ナトリウムメ トキシド、 ナトリウムエトキシド、 ナトリウム t一ブトキシ ド、 カリウム tーブトキシド、 マグネシウムメ トキシド、 マグネシウムエトキシ ド等の金属アルコキシド； メチルリチウム、 ブチルリチウム、 tーブチルリチウ ム等のアルキルリチウム；および水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化力 リウム、 水酸化カルシウム等の金属水酸化物が挙げられる。 好ましくは、 金属水 素化物、 金属アルコキシド、 そして金属水酸化物であり、 更に好ましくは、 金属 水素化物そして金属アルコキシドである。 上記塩基の使用量は、 原料のキノリンカルボキシアルデヒ ド誘導体 1モルに対 して、 好ましくは 0 . 9〜3 . 0モル、 さらに好ましくは 1 . 0〜2 . 0モルで ある。
上記の反応において使用するァセトニトリルの使用量は、 原料のキノリンカル ボキシアルデヒ ド誘導体 1モルに対して、 好ましくは 0 . 9〜1 0 0モル、 さら に好ましくは 1 . 0〜6 0モルである。
本発明における脱水剤は、 下記反応式 （4 ) ：
Figure imgf000006_0001
で示されるように、 ヒ卞ロキシ基を有するキノリルヒ ドロキシプロピオ二トリル 誘導体 （中間体） が生成した場合に、 それを脱水して、 二重結合を有するキノリ ルアクリロニトリル誘導体 （最終生成物） へと変換させる反応試剤の意味で用い る。
前記脱水剤としては、 塩酸、 硫酸等の無機酸；ギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸 等の有機酸； ギ酸メチル、 ギ酸ェチル、 ギ酸プロピル、 ギ酸ブチル、 酢酸ェチル 等の有機酸エステル； N , N—ジメチルホルムァミ ド等のァミ ド類；無水酢酸、 無水トリフルォロ酢酸等の有機酸無水物； メシルク口ライ ド、 チォユルク口ライ ド、 ァセチルクロライ ド等の酸クロライ ド； トリメチルァミン、 トリェチルアミ ン、 ェチルジイソプロピルァミン、 ジェチルイソプロピルァミン、 ベンジルジメ チルァミン等の三級ァミン； 1， 1， 1 , 3， 3 , 3—へキサメチルジシラザン 等のシラン化合物が挙げられるが、 好ましくは有機酸エステル、 酸クロライ ドと 三級ァミンの組み合わせ、 更に好ましくは有機酸エステル、 特に好ましくはギ酸 エステルが使用される。 脱水剤の使用量は、 原料のキノリンカルボ：
ド誘導体 1モルに対して、 好ましくは 0 . 1〜1 0 0モル、 更に好ましくは 0 . 2〜 5 0モノレである。
本発明の反応は、 例えば、 塩基の存在下、 前記のキノリンカルボキシアルデヒ ド誘導体とァセトニトリルとを反応させて、 キノリルヒ ドロキシプロピオ二トリ ル誘導体 （中間体） とキノリルアクリロニトリル誘導体 （最終生成物） の混合物 を生成させ、 次いで、 脱水剤を添加して反応を完結させる等の方法によって、 常 圧下または加圧下で行われる。 その際の反応温度は、 好ましくは一 7 8 °C〜 8 0 °C、 更に好ましくは一 3 0 °C〜5 0 °Cである。
上記の原料のキノ リンカルボキシアルデヒ ド誘導体とァセトニトリルとの塩基 の存在下の反応は、 その反応を有機溶媒中で行なうことにより、 目的化合物を直 接 （すなわち、 脱水剤を用いることなく） 生成させることもできる。 なお、 ここ でいう有機溶媒は、 一方の原料であるァセトニトリルは包含しない。
有機溶媒としては、 特に 2 0〜2 5 °Cの温度範囲 （この温度範囲の任意の温 度） における比誘電率が 1 0以下の有機溶媒を用いることが好ましい。 比誘電率 は、 「化学便覧基礎編、 改訂 4版 （II) j (丸善株式会社） や 「溶剤ハンドブック、 第 1版」 （講談社サイエンティフィック） に記載されている。 使用される有機溶媒 としては、 例えば、 へキサン、 ヘプタン、 シクロへキサン、 塩化メチレン、 クロ 口ホルム、 四塩化炭素等の脂肪族系溶媒；ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 クロ 口ベンゼン、 ジクロロベンゼン等の芳香族系溶媒； メチラール、 テトラヒ ドロフ ラン、 ジォキサン等のエーテル系溶媒が挙げられるが、 好ましくは芳香族系溶媒、 エーテル系溶媒、 更に好ましくは芳香族系溶媒、 特に好ましくはトルエンが使用 される。 これらの有機溶媒は、 単独で、 あるいは二種以上の混合物として使用す ることができる。
上記の有機溶媒の使用量は、 原料のキノリンカルボキシアルデヒ ド誘導体 1重 量部に対して、 好ましくは 0 . 5〜5 0重量部、 更に好ましくは 1〜2 0重量部 の範囲内の量である。
上記の方法は、 有機溶媒中、 塩基の存在下にて、 キノリンカルボキシアルデヒ ド誘導体とァセトニトリルとを、 常圧下または加圧下で反応させることによって 行われる。 その際の反応温度は、 好ましくは 30〜 140°C、 更に好ましくは 4 0〜 1 20。Cの範囲内の温度である。
上記有機溶媒を用いる製造方法での塩基の使用量は、 原料のキノリンカルボキ シアルデヒ ド誘導体 1モルに対して、 好ましくは 0. 5〜3. 0モル、 さらに好 ましくは 0. 8〜2. 0モルである。
また、 上記の有機溶媒を用いる製造方法において使用するァセトニトリルの使 用量は、 原料のキノリンカルボキシアルデヒ ド誘導体 1モルに対して、 好ましく は 0. 9〜50モル、 さらに好ましくは 1. 0〜 30モルである。
本発明の各種の製造方法における反応生成物 （目的化合物） であるキノリルァ クリロニトリル誘導体は、 例えば、 反応終了後、 再結晶、 カラムクロマトグラフ ィ一等による一般的な方法によって分離 ·精製される。
[実施例 1] 3— [2—シクロプロピル一 4— (4一フルオロフェニル） 一 3 一キノリル] プロプ一 2—ェンニトライ トの製造
攪拌装置および温度計を備えた内容積 1 0 OmLのガラス製フラスコに、 アル ゴン雰囲気下、 2—シクロプロピル一 4— (4一フルオロフェニル） キノ リン一 3—カルボキシアルデヒ ド 1. 94 g (6. 66ミ リモル）、 ァセ トニトリノレ 1 0 mL及び純度 60%水素化ナトリウム 0. 422 g (10. 6ミリモル） を加え、 室温で 2時間攪拌した。 次いで、 — 10°Cまで冷却した後、 ギ酸ェチル 2 OmL
(248ミリモル） を加え、 同温度で 4時間攪拌した。 その後、 予め氷浴で冷却 しておいた 1モル ZL塩酸 1 ImLをゆるやかに加え、 有機層と水層に分離した。 有機層を取り出し、 飽和食塩水 1 OmLで 2回洗浄した後、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 濾過後、 有機層を高速液体クロマトグラフィー （絶対定量法） に より分析したところ、 3— [2—シクロプロピル一 4— (4一フルオロフェニ ル） 一 3—キノ リル] プロプ一 2—ェンニトライ トが 1. 7 1 g (収率 85%) 生成していた。 この有機層を減圧下で濃縮後、 得られた黄色固体をトルエン Zへ キサン （= 1/8 (容量比）） で再結晶し、 黄色結晶として純度 97%の 3— [2 ーシクロプロピル一 4— (4—フノレオロフェニル） 一 3—キノ リル] プロプー 2 —ェンニトライ ト 1. 79 gを得た。 得られた 3— [2—シクロプロピル一 4一 （4一フルオロフェニル） _ 3—キ ノ リル] プロブー 2—ェンニトライ トの物性値を次に示す。
融点： 1 74. 5〜： 1 75. 0°C
E I -MS (m/e) : 3 14 (M)、 C I -MS (m/ e ) : 3 1 5 (M+ 1 ) I R (KB r法， c m一1) : 2223、 1 5 1 3、 1490、 1 224、 1 1 6
1、 846、 768
元素分析：炭素 80. 3 1%、 水素 4. 74 %、 窒素 8. 89%
(理論値 （C21H15N2F) ：炭素 80. 24%、 水素 4. 8 1%、 窒素 8. 9
1%)
'H-NMR (CD C 1 δ (p pm)) : l. 06〜： I . 1 5 (2H， m)、 1 36〜： 1. 46 (2 H, m)、 2. 23〜2. 33 ( 1 H, m)、 5. 29 ( 1 H, d , J = 1 7. 0Hz)、 7. 1 8— 7. 32 (4 H, m)、 7. 34〜7. 39
( 1 H, m)、 7. 52 ( 1 H， d, J = 1 7. 0Hz)、 7. 60〜7. 73
( 1 H, m)、 7. 97 ( 1 H, d， J = 8. 3 H z )
[実施例 2] 3 - [ 2—シクロプロピル一 4— (4—フルオロフェニル） _3 —キノ リル] プロプ一 2—ェンニトライ トの製造
実施例 1と同様な装置に、 アルゴン雰囲気下、 2—シクロプロピル一 4— (4 一フルオロフェニル） キノ リン一 3—カルボキシアルデヒ ド 1. 96 g (6. 7 3ミリモル）、 ァセトニトリノレ 1 0 m L及び純度 60 %水素化ナトリウム 0. 43 4 g (1 0. 9ミリモル） を加え、 室温で 2時間攪拌した。 次いで、 0°Cまで冷 却した後、 ギ酸ェチル 0. 85mL (10. 5ミリモル） を加え、 同温度で 4時 間攪拌した。 その後、 冷水 l OmLを加え、 予め氷浴で冷却しておいた酢酸ェチ ル 30mLで抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 有機層を高速 液体クロマトグラフィー （絶対定量法） により分析したところ、 3— [2—シク 口プロピノレ一 4— (4—フノレオロフェニノレ） 一3—キノ リノレ] プロプー 2—ェン ニトライ トが 1. 74 g (収率 82%) 生成していた。
[実施例 3] 3 - [ 2—シクロプロピル一 4一 （4—フルオロフヱニル） 一3 —キノリル] プロブー 2—ェンニトライ 卜の製造
攪拌装置及び温度計を備えた内容積 50mLのガラス製フラスコに、 雰囲気下、 2—シクロプロピル一 4一 （4一フルオロフェニル） キノ リン一 3— カルボキシアルデヒ ド 20 Omg (0. 69ミ リモル）、 ァセトニトリル 2mL及 び純度 60。/。水素化ナトリウム 4 1. 5 m g (1. 04ミリモル） を加え、 室温 で 2時間攪拌した。 次いで、 0°Cまで冷却した後、 メタンスルホン酸クロライ ド 0. 08mL (1. 03ミ リモル） 及びトリェチルァミン 0. 1 5mL (1. 0 8ミリモル） を加え、 同温度で 3時間攪拌した。 その後、 冷水 5mLを加え、 予 め氷浴で冷却しておいた酢酸ェチル 1 5 mLで 3回抽出し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 濾過後、 乾燥液を高速液体クロマトグラフィー （絶対定量法） に より分析したところ、 3— [2—シクロプロピル一 4一 （4一フルオロフェニ ル） 一 3—キノリル] プロプー 2—ェン二トライ トが 1 80mg (収率 83%) 生成していた。
[実施例 4] 3 - [2—シクロプロピル一 4一 （4一フルオロフェニル） キノ リン一 3—ィル] 一 3—ヒ ドロキシプロピオ二トリルの生成
攪拌装置及び温度計を備えた内容積 5 OmLのガラス製フラスコに、 アルゴン 雰囲気下、 2—シクロプロピル一 4一 （4一フルオロフェニル） キノ リン一 3— カルボキシアルデヒ ド 0. 20 g (0. 68ミ リモル）、 ァセ トニ トリル 2mL及 び純度 60。/。水素化ナトリウム 0. 042 g (1. 06ミリモル） を加え、 室温 で 2時間攪拌した。 次いで、 0°Cまで冷却した後、 酢酸 0. 08mL (1. 40 ミリモル） を加え、 同温度で 5分間攪拌した。 その後、 冷水 1 OmLを加え、 予 め氷浴で冷却しておいた酢酸ェチル 2 OmLで抽出した。 得られた有機層を飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液 5 m L、 飽和食塩水 5 m Lで洗浄した後、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 濾過後、 減圧下で濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグ ラフィー [充填剤： ヮコーゲル C一 200 ：和光純薬 （株） 製、 展開溶媒：酢酸 ェチル /へキサン （= 7Z93→1 5/85 (容量比））] により精製して、 白色 固体として 3— [2—シクロプロピル一 4一 （4—フルオロフェニル） キノ リン — 3—ィル] 一 3—ヒ ドロキシプロピオ二 ト リノレ 0. 1 7 gを得た （収率 75 %)。
得られた 3— [2—シクロプロピル一 4一 （4一フルオロフェニル） キノ リン 一 3—ィル] 一 3—ヒ ドロキシプロピオ二トリルの物性値を次に示す。
融点： 2 0 0 °C
E I — M S (m/ e ) ： 3 3 2 (M)、 C I -MS ( / e ) ： 3 3 3 (M+ 1 ) I R (KB r法， c m—つ ： 3 4 9 6、 2 2 5 3、 1 5 1 2、 1 4 9 1、 1 2 2
6、 1 0 7 8、 7 7 8
元素分析：炭素 7 5. 9 0 %、 水素 5. 1 7 %、 窒素 8. 3 9 %
(理論値 （C21H17N2O F) ；炭素 7 5. 8 9 %、 水素 5. 1 6 %、 窒素 8.
4 3 %)
'H-NMR (CDC I s, δ (ρ p m)) ： 1. 0 7〜： 1. 1 7 ( 3 H, m)、 1. 7 9〜： 1. 8 4 ( 1 H， m)、 2. 4 8 ( 1 H, d , J = 4. 2 H z)、 2. 8 7 〜2. 9 6 ( 1 H, m)、 3. 0 1 ( 1 H, d d， J = 6. 6 , 1 6. 9 H z)、 3. 2 6 ( 1 H, d d， J = 8. 6 , 1 6. 9 H z)、 5. 2 5〜5. 3 5 ( 1 H, m)、 7. 1 2〜7. 3 6 (6 H, m)、 7. 6 3 ( 1 H, m)、 7. 9 4 ( 1 H， d , J = 8. 6 H z )
XH-NNR (CD C 1 -D20, δ (p p m)) ： 1. 0 7〜1. 2 0 ( 3 H, m)、 1. 7 6〜： I . 8 4 ( 1 H, m)、 2. 8 7〜2. 9 6 ( 1 H, m)、 3. 0 0 ( 1 H， d d , J = 6. 6， 1 6. 9 H z)、 3. 2 6 ( 1 H, d d , J = 8. 6 , 1 6. 9 H z)、 5. 2 7 ( 1 H, d d, J = 6. 6 , 8. 6 H z)、 7. 1 1〜7. 3 6 (6 H, m)、 7. 6 4 ( 1 H, m)、 7. 94 ( 1 H， d， J = 9. O H z )
[参考例 1 ] 3— [ 2—シクロプロピル一 4一 （4一フルオロフェニル） 一 3 —キノリル] プロプ— 2—ェナ一ルの製造
攪拌装置、 温度計及び滴下漏斗を備えた内容積 5 mLのガラス製フラスコに、 窒素雰囲気下、 実施例 1で合成した 3— [ 2—シクロプロピル一 4一 （4一フル オロフェニル） 一 3—キノ リル] プロプー 2—ェン二トライ ト 3 1 4m g ( 1.
0ミリモル）、 ギ酸 2. 2 5 mL ( 1 0 0 %ギ酸換算、 6 0ミリモル）、 水 0. 7 5mL、 および含水展開ラネーニッケル （川研ファインケミカル （株） 製： ND HT— 90 ：ニッケル含有量 50重量％品） 620mg (ニッケル原子として 5.
3ミリモル） を加え、 80°Cで 1. 5時間反応させた。 反応終了後、 室温まで冷 却し、 水 9mLと 1モル ZL塩酸 9mLを加えた後、 触媒をセライ トで濾過した。 次いで、 セライ トを、 2—ブタノール 1 mLで 2回、 トルエン 9mLで 2回洗浄 した後、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 減圧下で濃縮し、 黄色固体として純度 97% (高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率） の
3— [ 2—シクロプロピノレ一 4 _ (4一フルオロフェニル） 一3—キノ リノレ] プ ロプ- 2—ェナール 307 m gを得た （収率 9 1 %)。
3 - [2—シクロプロピル一 4— (4—フルオロフェニル） 一3—キノ リル] プロプ— 2—ェナールの物性値を次に記す。
C I -MS (mZ e) ： 3 1 8 (M+ 1 )
ίΗ-NMR (CDC 1 δ ( ρ ρ m)) ； 1. 07〜： 1. 1 3 ( 2 Η, m)、 1. 40〜： 1. 45 (2H， m)、 2. 32〜2. 37 ( 1 H, m)、 6. 43 ( 1 H， d d， J = 7. 8, 1 6. 2Hz)、 7. 22〜7. 26 (4H， m)、 7. 35 〜7. 38 (2H, m)、 7. 55 ( 1 H, d， J = 1 6. 2Hz)、 7. 644 〜7. 69 (1 H, m)、 7. 9 7 ( 1 H, d， J = 8. 4H z)、 9. 5 1 (1 H， d， J = 7. 5 H z )
[実施例 5] 3— [ 2 ·—シクロプロピル一 4一 （4—フルオロフヱニル） 一3 —キノ リル] プロプ一 2—ェンニトライ 卜の製造
攪拌装置及び温度計を備えた内容積 20 OmLのガラス製フラスコに、 ァルゴ ン雰囲気下、 2—シクロプロピル一 4一 （4—フルオロフェニル） キノ リン一 3 —カルボキシアルデヒ ド 9. 2 g (3 1. 6ミ リモル）、 ァセ トニトリノレ 7. 5 m L (143ミリモル）、 トルエン （25°Cにおける比誘電率： 2. 38) 45mL 及びナトリウムメ トキシド 1. 99 g (36. 8ミリモル） を加え、 50°Cで 8 時間反応させた。 次いで、 氷浴中で冷却した後、 攪拌しながら、 トルエン 40m L、 1モル7乙塩酸34. OmL (34. 0ミリモル） の順でゆるやかに加え、 有機層と水層に分離した。 有機層を取り出し、 飽和食塩水 3 OmLで洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 これを濾過後、 有機層を高速液体クロマトグ ラフィー （絶対定量法） により分析したところ、 3— [2—シクロプロピル一 4 一 （4一フルオロフェニル） _ 3—キノ リル] プロプ一 2—ェンニトライ トが 9. 52 g (反応収率： 96%) 生成していた。 この有機層を減圧下で濃縮後、 酢酸 ェチル Zへキサン （= 1 5 85 (容量比）） で晶析し、 淡黄色結晶として純度 9 4% (高速液体クロマトグラフィーによる分析値） の 3_ [2—シクロプロピル 一 4— (4—フルオロフェニル） 一 3—キノリノレ] プロプ一 2—ェン二トライ ト 9. 29 gを得た （単離収率： 88 %)。
得られた 3— [2—シクロプロピル一 4 _ (4—フルオロフェニル） 一 3—キ ノリル] プロブー 2—ェンニトライ トの物性値は、 実施例 1に記載の物性値と実 質的に同一であった。
[実施例 6] 3— [2—シクロプロピル一 4一 （4一フルオロフ工ニル） _ 3 一キノリル] プロブー 2—ェンニトライ トの製造
攪拌装置及び温度計を備えた内容積 5 OmLのガラス製フラスコに、 アルゴン 雰囲気下、 2—シクロプロピル一4— (4—フルオロフェニル） キノ リン一 3— カルボキシアルデヒ ド 1. 75 g (6. 01 ミ リモル）、 ァセトニトリル 2. 5 m L (47. 5ミリモル）、 メチラ一ル （20°Cにおける比誘電率： 2. 7) 1 3. 5mL及びナトリウムメ トキシド 0. 56 g (10. 3ミリモル） を加え、 4 1 °Cで 9時間反応させた。 次いで、 氷浴中で冷却した後、 攪拌しながら、 トルエン 30mL、 1モル ZL塩酸 7. OmL (7. 00ミ リモル） の順でゆるやかにカロ え、 有機層と水層に分離した。 有機層を取り出し、 飽和食塩水 1 OmLで二回洗 浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 有機層を高速液体クロマ トグラフィー （絶対定量法） により分析したところ、 3— [2—シクロプロピル 一 4— (4一フルオロフェニル） 一 3 _キノ リル] プロプ一 2—ェン二トライ ト が 1. 79 g (反応収率： 96%) 生成していた。
[実施例 7] 3 - [ 2—シクロプロピル一 4一 （4一フルオロフヱニル） 一 3 一キノ リル， プロブー 2—ェンニトライ トの製造 実施例 6と同様な装置に、 アルゴン雰囲気下、 2—シクロプロピル一 4一 （4 一フルオロフェニル） キノ リン一 3—カルボキシアルデヒ ド 1. 74 g (5. 9 8ミリモル）、 ァセトニトリノレ 0. 80mL (1 5. 2ミリモル）、 テトラヒ ドロ フラン （25。Cにおける比誘電率： 7. 58) 8. OmL、 及びナトリウムメ ト キシド 0. 41 g (7. 55ミリモル） を加え、 52°Cで 4. 5時間反応させた。 次いで、 氷浴中で冷却した後、 攪拌しながら、 トルエン 30mL、 1モル ZL塩 酸 7. OmL (7. 00ミリモル） の順でゆるやかに加え、 有機層と水層に分離 した。 有機層を取り出し、 飽和食塩水 1 OmLで 2回洗浄した後、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。 これを濾過後、 有機層を高速液体クロマトグラフィー （絶 対定量法） により分析したところ、 3— [2—シクロプロピル一 4— (4—フル オロフェニル） 一 3—キノ リル] プロプ一 2—ェンニトライ トが 1. 64 g (反 応収率： 88%) 生成していた。
[産業上の利用可能性]
本発明の製造法を利用することにより、 簡便な方法によって公知のキノリンカ ルボキシアルデヒ ド誘導体から、 3— [2—シクロプロピル一 4— (4—フルォ 口フエニル） 一 3—キノ リル] プロブー 2—ェンニトライ トを製造することが出 来る。 このキノ リルアクリ ロニトリル誘導体は、 公知のキノ リルプロペナ一ル誘 導体の製造に有利に利用することのできる。

Claims

請求の範囲
1. 2—シクロプロピノレ一 4— (4ーフノレオ口フエ-ル） キノ リン一 3—力/レポ キシアルデヒ ドを、 塩基の存在下にてァセトニトリルと反応させることにより、 3 - [2—シクロプロピル _ 4— (4—フルオロフェニル） 一 3—キノ リル] プ ロプ一 2—ェンニトライ トと 3— [ 2—シクロプロピル一 4一 （4—フノレオロフ ェニル） キノ リン一 3—ィル] 一 3—ヒ ドロキシプロピオ二トリルとの混合物を 生成させ、 次いで、 この混合物に脱水剤を添加して脱水反応を行なうことによつ て 3— [2—シクロプロピル一 4— (4—フルオロフェニル） 一3—キノ リル] プロブー 2—ェンニトライ トを製造する方法。
2. 塩基を、 上記カルボキシアルデヒ ド 1モルに対して、 0. 9〜3. 0モルの 量にて使用する請求項 1に記載の製造法。
3. 塩基が、 金属水素化物、 金属アミ ド、 金属アルコキシド、 アルキルリチウム、 もしくは金属水酸化物である請求項 1に記載の製造法。
4. 塩基が、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 水素化カルシウム、 もしくは ナトリウムメ トキシドである請求項 1に記載の製造法。
5. ァセトニトリルを、 上記カルボキシアルデヒ ド 1モルに対して、 0. 9〜1 00モルの量にて使用する請求項 1に記載の製造法。
6. 脱水剤が、 無機酸、 有機酸、 有機酸エステル、 アミ ド、 有機酸無水物、 酸ク 口ライ ド、 三級ァミン、 もしくはシラン化合物である請求項 1に記載の製造法。
7. 脱水剤が、 ギ酸エステルである請求項 1に記載の製造法。
8. 3— [ 2—シクロプロピル一 4— (4—フルオロフェニル） キノ リンー 3— ィル] — 3—ヒ ドロキシプロピオ二トリル。
9. 2—シクロプロピル一 4一 （4—フルオロフェニル） キノ リン一 3—カルボ キシアルデヒ ドを、 塩基の存在下にてァセトニトリルと反応させ、 次いでその反 応生成物に脱水剤を添加して脱水反応を行なうことによって 3_ [2—シクロプ 口ピル一 4一 （4一フルオロフェニル） 一 3—キノ リル] プロプー 2—ェンニト ライ トを製造する方法。
10. 塩基を、 上記カルボキシアルデヒ ド 1モルに対して、 0. 9〜3. 0モル の量にて使用する請求項 9に記載の製造方法。
1 1. 塩基が、 金属水素化物、 金属アミ ド、 金属アルコキシド、 アルキルリチウ ム、 もしくは金属水酸化物である請求項 9に記載の製造方法。
1 2. 塩基が、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 水素化カルシウム、 もしく いはナトリゥムメ トキシドである請求項 9に記載の製造方法。
1 3. ァセトニトリルを、 上記カルボキシアルデヒ ド 1モルに対して、 0. 9〜
100モルの量にて使用する請求項 9に記載の製造法。
14. 脱水剤が、 無機酸、 有機酸、 有機酸エステル、 アミ ド、 有機酸無水物、 酸 クロライ ド、 三級ァミン、 もしくはシラン化合物である請求項 9に記載の製造方 法。
1 5. 脱水剤が、 ギ酸エステルである請求項 9に記載の製造方法。
16. 2—シクロプロピノレー 4— (4—フノレオロフェニル） キノリン一 3—力ノレ ボキシアルデヒ ドを、 有機溶媒中、 塩基の存在下にてァセトニトリルと反応させ ることによって 3— [2—シクロプロピル一 4— (4—フルオロフェニル） 一3 —キノリル] プロプ一 2—ェンニトライ トを製造する方法。
1 7. 有機溶媒として、 20〜25 °Cの温度範囲における比誘電率が 10以下で ある有機溶媒を用いる請求項 16に記載の製造方法。
18. 20〜25 °Cの温度範囲における比誘電率が 10以下である有機溶媒が、 芳香族系溶媒またはエーテル系溶媒である請求項 1 7に記載の製造方法。
19. 塩基として、 アルカリ金属あるいはアルカリ土類金属のアルコキシドを用 いる請求項 16に記載の製造方法。
20。 反応を 40〜120°Cの範囲内の温度で行なう請求項 16に記載の製造方 法。
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