WO2001045663A2 - UTILISATION DE COMPOSES POLYCYCLIQUES AROMATIQUES EN TANT QU'ACTIVATEURS DES RECEPTEURS DE TYPE PPARs DANS UNE COMPOSITION COSMETIQUE OU PHARMACEUTIQUE - Google Patents

UTILISATION DE COMPOSES POLYCYCLIQUES AROMATIQUES EN TANT QU'ACTIVATEURS DES RECEPTEURS DE TYPE PPARs DANS UNE COMPOSITION COSMETIQUE OU PHARMACEUTIQUE Download PDF

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Definitions

  • polycyclic aromatic compounds as activators of PPAR receptors in a cosmetic or pharmaceutical composition
  • the present invention relates to a use of compounds for the manufacture of a composition intended for treating skin disorders such as rosacea, intrinsic (or chronological) aging, pigmentation disorders, disorders of seborrhea function, disorders of the barrier function and more particularly disorders of the secretion of epidermal lipids, disorders of scarring, skin atrophies induced by corticosteroids or ulcers; immune system disorders; disorders of the cardiovascular system, and / or disorders of lipid metabolism.
  • skin disorders such as rosacea, intrinsic (or chronological) aging, pigmentation disorders, disorders of seborrhea function, disorders of the barrier function and more particularly disorders of the secretion of epidermal lipids, disorders of scarring, skin atrophies induced by corticosteroids or ulcers; immune system disorders; disorders of the cardiovascular system, and / or disorders of lipid metabolism.
  • the present invention also relates to a cosmetic treatment method for restoring the barrier function and more particularly for regulating and / or restoring the metabolism of skin lipids, characterized in that a composition comprising at least one compound of formula (I) is applied to the skin ), and more particularly as an activator of receptors of the PPAR type.
  • the present invention therefore relates to the use of an effective amount of at least one compound, and more particularly as activators of receptors of the PPAR type, for the manufacture of a composition intended for treating skin disorders such as rosacea, intrinsic (or chronological) aging, pigmentation disorders, seborrhea function disorders, barrier function disorders and more particularly epidermal lipid secretion disorders, disorders of the 2 scarring, skin atrophies induced by corticosteroids or ulcers; immune system disorders; disorders of the cardiovascular system, and / or disorders of lipid metabolism.
  • skin disorders such as rosacea, intrinsic (or chronological) aging, pigmentation disorders, seborrhea function disorders, barrier function disorders and more particularly epidermal lipid secretion disorders, disorders of the 2 scarring, skin atrophies induced by corticosteroids or ulcers; immune system disorders; disorders of the cardiovascular system, and / or disorders of lipid metabolism.
  • the present invention also relates to a cosmetic treatment method for restoring the barrier function and more particularly for regulating and / or restoring the metabolism of skin lipids, characterized in that a composition comprising at least one compound of formula (I) is applied to the skin ), and more particularly as an activator of receptors of the PPAR type.
  • R represents a hydrogen atom or a radical -OR 3 R 3 having the meanings given below,
  • R, and R 2 which are identical or different, represent a hydrogen atom, a linear or branched alkyl radical having from 1 to 12 carbon atoms, a radical -OR 4 , a radical -S (0) n R 4 , a radical - OCOR 4 , or a radical -NHCOR 4 , n, R 4 having the meanings given below,
  • R 3 represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl radical having from 1 to 20 carbon atoms, or a mono or polyhydroxyalkyl radical, n represents 0, 1 or 2,
  • R 4 represents a hydrogen atom, a lower alkyl radical, or a phenyl radical, as well as their salts, and their chiral analogs.
  • the compounds of formula (I) can be in the form of salts of an alkali or alkaline earth metal, or also of zinc or of an organic amine.
  • lower alkyl radical is understood to mean a radical having from 1 to 6 carbon atoms, preferably the methyl, ethyl, isopropyl, butyl, tert-butyl and hexyl radicals.
  • linear or branched alkyl radicals having from 1 to 12 carbon atoms mention may in particular be made of methyl, ethyl, propyl, 2-ethyl-hexyl, octyl, dodecyl radicals.
  • monohydroxyalkyl radical is meant a radical having 1 to 6 carbon atoms and preferably having 2 to 3 carbon atoms, in particular a 2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl or 3-hydroxypropyl radical.
  • polyhydroxyalkyl radical means a radical containing from 3 to 6 carbon atoms and from 2 to 5 hydroxyl groups, such as the radicals 2,3-dihydroxypropyle, 2,3,4-trihydroxybutyle, 2,3,4,5-tétrahydroxypentyle or the rest of pentaerythritol.
  • the compound of formula (I) more particularly used is compound 3. 6- (4-tert-Butyl-benzoyl) -naphthalene-2-carboxylic acid
  • the compounds of formula (I) can be obtained in particular by the preparation processes described in patent applications EP 220 118, US 5,023,363 and FR 2,600,064
  • the compounds of the invention exhibit activation properties of receptors of the PPAR type.
  • the receptors of the PPAR type are receptors which belong to the family of steroid nuclear receptors.
  • activator of the PPAR type receptors is meant according to the invention any compound which, in a transactivation test, as described in Kliewer et al, Nature 358, 771-774, 1992, has an AC50 less than or equal to 10 ⁇ M
  • the activator of the PPAR type receptors has an AC50 less than or equal to 2 ⁇ M and advantageously less than or equal to 1 ⁇ M
  • An AC50 is the concentration of “activator” compound necessary to exhibit 50% of the activity of a reference molecule This activity is determined using an enzyme (luciferase) which reports the activation due to the compound via a PPAR receptors
  • compositions containing at least one compound of formula (I) are therefore intended for the treatment of rosacea, pigmentation disorders, disorders of the seborrhea function, disorders of the barrier function and more particularly disorders of the secretion of lipids epidermal, scarring disorders, skin atrophies induced by corticosteroids or ulcers, immune system disorders, cardiovascular system disorders, and / or lipid metabolism disorders
  • pigmentation disorders is meant in particular hyperpigmentation, melasma, hypopymentation or vilitigo
  • pigmentation disorders are not linked to harmful effects of the sun
  • disorders of the barrier function and more particularly the disorders of the secretion of epidermal lipids, there may be mentioned in particular the disorders of the skin of premature infants born before 33 weeks, lip cracks or bubbles following mechanical friction
  • ulcers mention may be made in particular of ulcers and erosions due to chemical or thermal burns, bullous disorders, or vascular disorders or ischemia including venous, arterial, emboiic or diabetic ulcers
  • autoimmune diseases such as, but not limited to type 1 diabetes mellitus, multiple sclerosis lupus and lupus type diseases, glomerulonephritis, etc.
  • dysfunctions immune system e.g. AIDS
  • composition according to the invention can be carried out by enteral, topical parenteral or ocular route.
  • pharmaceutical composition is packaged in a form suitable for topical application.
  • the composition By enteral route, the composition, more particularly the pharmaceutical composition, can be in the form of tablets, capsules, dragees, syrups, suspensions, solutions, powders, granules, emulsions, microspheres or nanospheres or lipid or polymeric vesicles allowing controlled release
  • the composition may be in the form of solutions or suspensions for infusion or for injection
  • the compounds used according to the invention are generally administered at a daily dose of approximately 0.001 mg / kg to 100 mg / kg in body weight in 1 to 3 doses.
  • the pharmaceutical composition according to the invention is more particularly intended for the treatment of the skin and mucous membranes and may be in the form of ointments, creams, milks, ointments, powders, soaked tampons, solutions, gels, sprays, lotions or suspensions It can also be in the form of microspheres or nanospheres or lipid or polymene vesicles or polymeric patches and hydrogels allowing controlled release
  • This composition by topical route can be presented either in anhydrous form, either in aqueous form 1/45663
  • the compounds are used topically at a concentration generally between 0.001% and 10% by weight, preferably between 0.01 and 1% by weight, relative to the total weight of the composition.
  • the compounds of formula (I) according to the invention also find application in the cosmetic field, in particular in body and hair hygiene and more particularly for regulating and / or restoring the metabolism of skin lipids
  • these compounds of formula (I) have the advantage of having, in addition, other interesting properties, in particular anti-inflammatory or soothing properties, which makes them less irritating and therefore better tolerated compounds.
  • the cosmetic composition according to the invention containing, in a cosmetically acceptable carrier, at least one compound of formula (I) one of its optical or geometric isomers or one of its salts, can be in particular in the form of a cream, milk, lotion, gel, microspheres or nanospheres or lipid or polymene vesicles from a soap or shampoo
  • the concentration of compound of formula (I) in cosmetic compositions is between 0.001 and 3% by weight
  • compositions as described above can of course also contain inert or even pharmacodynamically active additives or combinations of these additives, and in particular wetting agents of depigmenting agents such as hydroquinone, azelaic acid, caffeic acid or kojic acid, emollients, hydrating agents such as glycerol, PEG 400, thiamorpholinone and its derivatives or even urea, agents antiseborrheic or anti-acne, such as S-carboxymethylcysteine, S-benzyl-cysteamine, their salts or their derivatives, or benzoyl peroxide, antifungal agents such as ketoconazole or polymethylene-4,5 ⁇ soth ⁇ azol ⁇ dones-3, antibacterials , carotenoids and, in particular, ⁇ -carotene, anti-psonatic agents such as anthraiine and its derivatives, e ⁇ cosa-5,8,11, 14-tetrayno ⁇ que and
  • compositions may also contain flavor enhancers, preservatives such as parahydroxybenzoic acid esters, stabilizers, moisture regulators, pH regulators, osmotic pressure modifiers , emulsifying agents, UV-A and UV-B filters, antioxidants, such as ⁇ -tocopherol, butylhydroxyanisole or butylhydroxytoluene
  • flavor enhancers such as parahydroxybenzoic acid esters, stabilizers, moisture regulators, pH regulators, osmotic pressure modifiers , emulsifying agents, UV-A and UV-B filters, antioxidants, such as ⁇ -tocopherol, butylhydroxyanisole or butylhydroxytoluene
  • EXAMPLE 1 In this example, various results of biological tests have been illustrated which show the transactivation properties of the PPAR receptors of the compounds of the invention.
  • the comparative examples correspond to compounds which are described in patent applications EP 220 118 (comparative examples 1 and 2), or US 5,023,363 (comparative examples 3 to 7), but which do not verify the conditions of the compounds of formula (I)
  • the biological tests carried out correspond to those described in the application
  • the method used to determine the AC50s is that described in Kliewer et al, Nature 358, 771-774, 1992
  • the activating power via PPAR- ⁇ , PPAR- ⁇ or PPAR- ⁇ , molecules can be evaluated with a transactivation test in which the HeLa cells have been cotransfected with an expression vector coding for these receptors and a reporter plasmid containing a PPRE response element cloned upstream of a part of a promoter of the SV40 virus and of the luciferase gene
  • Reference 2 the reference molecule for PPAR- ⁇ and PPAR- ⁇ is 5- ⁇ 4 [2- (methyl-pyr ⁇ d ⁇ n-2-yl-am ⁇ no) -ethoxy] -benzyl ⁇ -th ⁇ azol ⁇ d ⁇ ne-2,4-d ⁇ one,
  • Comparative example 1 is 6- [Butoxy- (5, 5.8, 8-tetramethyl-5, 6,7,8- tetrahydro-naphthalen-2-yl) -methyl] -naphthalene-2-carboxylic acid
  • Comparative example 2 is C- (6-Carboxy-naphthalen-2-yl) -C- (5, 5,8,8,8- tetramethyl-5,6 7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) - methyl-ammonium
  • Comparative example 3 is 6- (2,4-D ⁇ sopropyl-benzoyl) -naphthalene-2-carboxy acid as,
  • Comparative example 4 is I acid 6- (6-Methoxy-b ⁇ phenyl-3-carbonyl) - naphthaiene-2-carboxyl ⁇ que,
  • Comparative example 5 is 6- (4-Adamantan-1-yl-3-methoxy-benzoyl) - naphthalene-2-carboxylic acid
  • Comparative example 6 is 4 - [(3-Adamantan- 1-yl-4-methoxy-phenyl) - hydroxy-methylj-benzoic
  • the comparative example 7 is 4- (3-Adamantan-1-yl-4-methoxy-benzoyl) - benzoic acid.
  • na means not active

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Abstract

La présente invention concerne une utilisation de composés de formule (I), et plus particulièrement en tant qu'activateurs des récepteurs de type PPARs, pour la fabrication d'une composition destinée à traiter des désordres cutanés tels que la rosacée, le vieillissement intrinsèque (ou chronologique), des désordres de la pigmentation, des troubles de la fonction séborrhée, des désordres de la fonction barrière et plus particulièrement les désordres de la sécrétion des lipides épidermiques, des troubles de la cicatrisation, des atrophies cutanées induites par les corticostéroïdes ou des ulcères; des troubles du système immunitaire; des affections du système cardiovasculaire, et/ou des troubles du métabolisme des lipides.

Description

Utilisation de composés polycyciiques aromatiques en tant qu'activateurs des récepteurs de type PPARs dans une composition cosmétique ou pharmaceutique
La présente invention concerne une utilisation de composés pour la fabrication d'une composition destinée à traiter des désordres cutanés tels que la rosacée, le vieillissement intrinsèque (ou chronologique), des désordres de la pigmentation, des troubles de la fonction séborrhée, des désordres de la fonction barrière et plus particulièrement les désordres de la sécrétion des lipides épidermiques, des troubles de la cicatrisation, des atrophies cutanées induites par les corticosteroïdes ou des ulcères ; des troubles du système immunitaire ; des affections du système cardiovasculaire, et/ou des troubles du métabolisme des lipides.
La présente invention concerne également un procédé de traitement cosmétique pour restaurer la fonction barrière et plus particulièrement pour réguler et/ou restaurer le métabolisme des lipides cutanés caractérisé en ce qu'on applique sur la peau une composition comprenant au moins un composé de formule (I), et plus particulièrement en tant qu'activateur des récepteurs de type PPARs.
De manière tout à fait surprenante et inattendue, la Demanderesse a trouvé que certains composés décrits dans les demandes de brevet EP 220 118, US 5 023 363, FR 2 600 064 comme composés ayant une action antiproliférative ont une activité marquée vis à vis de la transactivation des récepteurs de type PPARs.
Cette découverte est à la base de la présente invention.
La présente invention a donc trait à une utilisation d'une quantité efficace d'au moins un composé, et plus particulièrement en tant qu'activateurs des récepteurs de type PPARs, pour la fabrication d'une composition destinée à traiter des désordres cutanés tels que la rosacée, le vieillissement intrinsèque (ou chronologique), des désordres de la pigmentation, des troubles de la fonction séborrhée, des désordres de la fonction barrière et plus particulièrement les désordres de la sécrétion des lipides épidermiques, des troubles de la 2 cicatrisation, des atrophies cutanées induites par les corticosteroïdes ou des ulcères ; des troubles du système immunitaire ; des affections du système cardiovasculaire, et/ou des troubles du métabolisme des lipides.
La présente invention concerne également un procédé de traitement cosmétique pour restaurer la fonction barrière et plus particulièrement pour réguler et/ou restaurer le métabolisme des lipides cutanés caractérisé en ce qu'on applique sur la peau une composition comprenant au moins un composé de formule (I), et plus particulièrement en tant qu'activateur des récepteurs de type PPARs.
Ces composés présentent une formule générale (I)
Figure imgf000003_0001
dans laquelle
R représente un atome d'hydrogène ou un radical -OR3 R3 ayant les significations données ci-après,
X représente un radical C=O, ou un radical C=N-OH,
R, et R2 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyie linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical -OR4, un radical -S(0)nR4, un radical -OCOR4, ou un radical -NHCOR4, n, R4 ayant les significations données ci-après,
R et R2 pris ensemble peuvent former avec le cycle aromatique adjacent un cycle saturé ou insaturé à 5 ou 6 chaînons éventuellement substitué par des groupes méthyle et/ou éventuellement interrompu par un atome d'oxygène, de soufre, un radical sulfone, ou un radical sulfoxyde, de préférence le cycle est saturé, étant entendu que lorsque X représente un radical C=0, alors R1 et R2 ne forment pas avec le cycle aromatique adjacent un cycle à 5 chaînons substitué par des groupes méthyles,
R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyie linéaire ou ramifié ayant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un radical mono ou polyhydroxyalkyle, n représente 0, 1 ou 2,
R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyie inférieur, ou un radical phényle, ainsi que leurs sels, et leurs analogues chiraux. Les composés de formule (I) peuvent se présenter sous forme de sels d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, ou encore de zinc ou d'une aminé organique.
Selon la présente invention, on entend par radical alkyie inférieur un radical ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle et hexyle.
Parmi les radicaux alkyie linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone, on peut notamment citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle, 2-éthyl-hexyle, octyle, dodécyle.
Parmi les radicaux alkyie linéaire ou ramifié ayant de 1 à 20 atomes de carbone, on peut notamment citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle, 2-éthyl-hexyle, octyle, dodécyle, hexadécyle et octadécyle.
Par radical monohydroxyalkyle, on entend un radicai ayant 1 à 6 atomes de carbone et de préférence ayant de 2 à 3 atomes de carbone, notamment un radical 2-hydroxyéthyle, 2-hydroxypropyle ou 3-hydroxypropyle.
Par radical polyhydroxyalkyle, on entend un radical contenant de 3 à 6 atomes de carbone et de 2 à 5 groupes hydroxyles, tels que les radicaux 2,3-dihydroxypropyle, 2,3,4-trihydroxybutyle, 2,3,4,5-tétrahydroxypentyle ou le reste du pentaérythritol.
Parmi les composés de formule (I) ci-dessus, on peut notamment citer les suivants
Composé 1 acide 6-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethylnaphthalene-2- carbonyl)-naphthalene-2-carboxylιque
Composé 2 acide 6-(2,2-Dιmethyl-chroman-6-carbonyl)-naphthalene-2- carboxylique Composé 3 acide 6-(4-tert-Butyl-benzoyl)-naphthalene-2-carboxylιque
Composé 4 acide 6-(5,6,7,8-Tetrahydro-naphthalene-2-carbonyl)-naphthalene-
2-carboxylιque
Composé 5 acide 6-(4,4-Dιmethyl-chroman-6-carbonyl)-naphthalene-2- carboxylique Composé 6 acide 6-[Hydroxyιmιno-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl)-methyl]-naphthalene-2-carboxylιque
Selon la présente invention le composé de formule (I) plus particulièrement utilisé est le composé 3 . l'acide 6-(4-tert-Butyl-benzoyl)-naphthalene-2-carboxylιque
Les composés de formule (I) peuvent être notamment obtenus par les procédés de préparation décrits dans les demandes de brevets EP 220 118, US 5 023 363 et FR 2 600 064
Les composés de l'invention présentent des propriétés d'activation des récepteurs de type PPARs Les récepteurs de type PPARs sont des récepteurs qui appartiennent à la famille des récepteurs nucléaires stéroidiens
Par activateur des récepteurs de type PPARs, on entend selon l'invention tout composé qui présente dans un test de transactivation, tel que décrit dans Kliewer et al , Nature 358, 771-774, 1992, une AC50 inférieure ou égale à 10 μM De préférence, l'activateur des récepteurs de type PPAR présente une AC50 inférieure ou égale à 2 μM et avantageusement inférieure ou égale à 1 μM
Une AC50 est la concentration en composé "activateur" nécessaire pour présenter 50% de l'activité d'une molécule de référence Cette activité est déterminée à l'aide d'une enzyme (luciférase) rapporteuse de l'activation due au composé via un des récepteurs PPARs
L'activité des récepteurs de type PPARs a fait l'objet de nombreuses études On peut citer à titre indicatif la publication intitulée "Differential Expression of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Subtypes Duπng the Differentiation of Human Keratinocytes", Michel Rivier et al , J Invest Dermatol 111 , 1998, p 1116- 1121 dans laquelle sont répertoriées un grand nombre de références bibliographiques concernant les récepteurs de type PPARs
L'utilisation des activateurs des récepteurs de type PPAR-α pour restaurer la fonction barrière et plus particulièrement les désordres de la sécrétion des lipides épidermiques, promouvoir la differentiation et inhiber la prolifération épidermique a été décrite dans la demande de brevet internationale WO 98/32444 De plus, l'utilisation des activateurs des récepteurs de type PPAR-α et/ou PPAR-" pour traiter les desordres cutanés liés à une anomalie de la différenciation des cellules épidermiques a été décrite dans la publication de Michel Rivier et al J Invest Dermatol 111 , 1998, p 1116-1121
II a également été décrit dans la demande de brevet WO 96/33724 que des composes sélectifs des PPARγ, tels qu'une prostaglandιne-J2 ou -D2 sont des actifs potentiels pour le traitement de l'obésité et du diabète
Les compositions pharmaceutiques contenant au moins un composé de formule (I) sont donc destinées au traitement de la rosacée, des désordres de la pigmentation, des troubles de la fonction séborrhée, des desordres de la fonction barrière et plus particulièrement les désordres de la sécrétion des lipides épidermiques, des troubles de la cicatrisation, des atrophies cutanées induites par les corticosteroïdes ou des ulcères , des troubles du système immunitaire , des affections du système cardiovasculaire, et/ou des troubles du métabolisme des lipides
Par désordres de la pigmentation, on entend notamment l'hyperpigmentation, le mélasma, l'hypopygmentation ou le vilitigo De préférence, les desordres de la pigmentation ne sont pas liés à des effets néfastes du soleil
Parmi les troubles de la fonction séborrhée, on peut citer notamment l'hyperséborrhee ou la dermite séborrhéique
Parmi les désordres de la fonction barrière et plus particulièrement les désordres de la sécrétion des lipides épidermiques, on peut citer notamment les désordres de la peau des enfants prématurés nés avant 33 semaines, les fissures labiales ou les bulles suite à friction mécanique
Parmi les troubles de la cicatrisation, on peut citer notamment les kéloides ou les cicatrices hypertrophiques
Parmi les ulcères, on peut citer notamment les ulcères et érosions dus a des brûlures chimiques ou thermiques, les désordres bulleux, ou les troubles vasculaires ou ischémie incluant les ulcères veineux, artériels, emboiiques ou diabétiques
Parmi les troubles du système immunitaire , on peut citer notamment les maladies auto-immunes (comme, mais sans limitation le diabète sucré de type 1 , la sclérose en plaques le lupus et les affections de type lupus, la glomerulonéphπte etc ), ou des dysfonctionnements sélectifs du système immunitaire (par exemple le SIDA)
Parmi les affections du système cardiovasculaire, on peut citer notamment l'athérosclérose ou l'hypertension Parmi les affections du métabolisme des lipides, on peut citer l'obésité, l'hyperlipidémie, ou le diabète non insulmo-dépendant.
L'administration de la composition selon l'invention peut être effectuée par voie enterale, parentérale topique ou oculaire De préférence, la composition pharmaceutique est conditionnée sous une forme convenant à une application par voie topique
Par voie enterale, la composition, plus particulièrement la composition pharmaceutique, peut se présenter sous formes de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polyménques permettant une libération contrôlée Par voie parentérale, la composition peut se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection
Les composes sont utilisés selon l'invention sont généralement administrés à une dose journalière d'environ 0,001 mg/kg à 100 mg/kg en poids corporel en 1 à 3 prises
Par voie topique, la composition pharmaceutique selon l'invention est plus particulièrement destinée au traitement de la peau et des muqueuses et peut se présenter sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de solutions, de gels, de sprays, de lotions ou de suspensions Elle peut également se présenter sous forme de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polyménques ou de patches polyménques et d'hydrogels permettant une libération contrôlée Cette composition par voie topique peut se présenter soit sous forme anhydre, soit sous forme aqueuse 1/45663
8
Les composés sont utilisés par voie topique à une concentration généralement comprise entre 0,001 % et 10 % en poids, de préférence entre 0,01 et 1 % en poids, par rapport au poids total de la composition
Les composés de formule (I) selon l'invention, trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire et plus particulièrement pour réguler et/ou restaurer le métabolisme des lipides cutanés Par rapport aux produits connus antérieurement, ces composés de formule (I) ont l'avantage de présenter en plus d'autres propriétés intéressantes, notamment des propriétés anti-inflammatoires ou apaisantes, ce qui en fait des composés moins irritants et donc mieux tolérés
La composition cosmétique selon l'invention contenant, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) l'un de ses isomères optiques ou géométriques ou l'un de ses sels, peut se présenter notamment sous forme d'une crème, d'un lait, d'une lotion, d'un gel, de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polyménques d'un savon ou d'un shampooing
La concentration en composé de formule (I) dans les compositions cosmétiques est comprise entre 0,001 et 3 % en poids
D'autres caractéristiques, aspects, objets et avantages de l'invention apparaîtront encore plus clairement à la lecture de la description qui va suivre, ainsi que des divers exemples concrets, mais nullement limitatifs, destines à l'illustrer
Les compositions telles que décrites précédemment peuvent bien entendu en outre contenir des additifs inertes ou même pharmacodynamiquement actifs ou des combinaisons de ces additifs, et notamment des agents mouillants des agents dépigmentants tels que l'hydroquinone, l'acide azélaïque, l'acide caféique ou l'acide kojique, des émollients, des agents hydratants comme le glycerol, le PEG 400, la thiamorpholinone et ses dérivés ou bien encore l'uree, des agents antiséborrhéiques ou antiacnéiques, tels que la S-carboxyméthylcystéine, la S- benzyl-cystéamine, leurs sels ou leurs dérivés, ou le peroxyde de benzoyle, des agents antifongiques tels que le kétoconazole ou les polyméthylène-4,5 ιsothιazolιdones-3, des antibactériens, des caroténoides et, notamment, le β- carotène, des agents anti-psonatiques tels que l'anthraiine et ses dérives, les acides eιcosa-5,8,11 , 14-tétraynoιque et eιcosa-5,8,11-trιynoιque, leurs esters et amides et enfin les rétinoides Les composés de formule (I) peuvent également être combinés avec les vitamines D ou leurs dérivés, avec des corticosteroïdes, avec des anti-radicaux libres, des α-hydroxy ou α-céto acides ou leurs dérivés, ou bien encore avec des bloqueurs de canaux ioniques
Ces compositions peuvent également contenir des agents d'amélioration de la saveur, des agents conservateurs tels que les esters de l'acide parahydroxybenzoïque, les agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents emulsionnants, des filtres UV-A et UV-B, des antioxydants, tels que l'α-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluène Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels composés à ajouter a ces compositions de telle manière que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à la présente invention ne soient pas ou substantiellement pas altérées par l'addition envisagée
On va maintenant donner, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples de résultats de tests biologiques de composés actifs de formule (I) selon l'invention, ainsi que diverses formulations concrètes à base de tels composés Dans ce qui suit ou ce qui précède, les pourcentages sont donnes en poids sauf mention contraire
EXEMPLE 1 Dans cet exemple, on a illustré divers résultats de tests biologiques qui montrent les propriétés de transactivation des récepteurs PPARs des composés de l'invention Les exemples comparatifs correspondent à des composés qui sont décrits dans les demandes de brevet EP 220 118 (exemples comparatifs 1 et 2), ou US 5 023 363 (exemples comparatifs 3 à 7), mais qui ne vérifient pas les conditions des composés de formule (I) Les tests biologiques effectués correspondent à ceux décrits dans la demande La méthode utilisée pour déterminer les AC50 est celle décrite dans Kliewer et al , Nature 358, 771-774, 1992 Ainsi, le pouvoir activateur via PPAR-α, PPAR-γ ou PPAR-δ, de molécules peut être évalué avec un test de transactivation dans lequel les cellules HeLa ont été cotransfectées par un vecteur d'expression codant pour ces récepteurs et un plasmide rapporteur contenant un élément de réponse PPRE clone en amont d'une partie d'un promoteur du virus SV40 et du gène luciférase Les cellules cotransfectées sont traitées pendant 24 heures avec les molécules à tester et l'activité de la luciférase est déterminée par luminescence La référence 1 , molécule de référence des PPAR-α est l'acide [4-Chloro-6(2,3- dιmethyl-phenylamιno)-pyrιmιdιn-2-ylsulfanyl]acetιque,
La référence 2, molécule de référence des PPAR-δ et PPAR-γ est la 5-{4[2- (methyl-pyrιdιn-2-yl-amιno)-éthoxy]-benzyl}-thιazolιdιne-2,4-dιone,
L'exemple comparatif 1 est l'acide 6-[Butoxy-(5, 5,8, 8-tetramethyl-5, 6,7,8- tetrahydro-naphthalen-2-yl)-methyl]-naphthalene-2-carboxylιque , L'exemple comparatif 2 est le C-(6-Carboxy-naphthalen-2-yl)-C-(5, 5,8,8- tetramethyl-5,6 7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)- methyl-ammonium , L'exemple comparatif 3 est l'acide 6-(2,4-Dιιsopropyl-benzoyl)-naphthalene-2- carboxy que ,
L'exemple comparatif 4 est I acide 6-(6-Methoxy-bιphenyl-3-carbonyl)- naphthaiene-2-carboxylιque ,
L'exemple comparatif 5 est l'acide 6-(4-Adamantan-1-yl-3-methoxy-benzoyl)- naphthalene-2-carboxylιque , L'exemple comparatif 6 est l'acide 4-[(3-Adamantan-1-yl-4-methoxy-phenyl)- hydroxy-methylj-benzoïque , L'exemple comparatif 7 est l'acide 4-(3-Adamantan-1-yl-4-methoxy-benzoyl)- benzoique.
Les résultats obtenus dans les tests de transactivation des récepteurs de type PPARs sont regroupés dans le tableau suivant :
Figure imgf000012_0001
n.a signifie non actif
* % d'activation (r AC50 en μM Ces résultats montrent l'activation des composés de l'invention pour les différents sous-types de récepteurs de type PPARs : PPAR-α, PPAR-β, et PPAR-γ.
EXEMPLE 2 Dans cet exemple, on a illustré diverses formulations concrètes à base des composés selon l'invention.
A- VOIE ORALE
(a) Comprimé de 0,2 g
- Composé 1 0,001 g - Amidon 0,114 g
- Phosphate bicalcique 0,020 g
- Silice 0,020 g - Lactose 0,030 g
- Talc 0,010 g
- Stéarate de magnésium 0,005 g
(b) Suspension buvable en ampoules de 5 ml - Composé 5 0,001 g
- Glycérine 0,500 g
- Sorbitol à 70% 0.500 g
- Saccharinate de sodium 0,010 g
- Parahydroxybenzoate de méthyle 0.040 g - Arôme qs
- Eau purifiée qsp 5 ml
(c) Comprimé de 0,8 g
- Composé 2 0,500 g - Amidon prégélatinisé 0,100 g
- Cellulose microcristalline 0,115 g
- Lactose 0.075 g - Stéarate de magnésium 0,010 g
(d) Suspension buvable en ampoules de 10 ml
- Composé 4 0,200 g - Glycérine 1 ,000 g
- Sorbitol à 70% 1 ,000 g
- Saccharinate de sodium 0,010 g
- Parahydroxybenzoate de méthyle 0,080 g
- Arôme qs - Eau purifiée qsp 10 ml
IE TOPIQUE
(a) Onguent - Composé e 0,020 g
- Myristate d'isopropyle 81 ,700 g
- Huile de vaseline fluide 9,100 g
- Silice ("Aérosil 200" vendue par DEGUSSA) 9,180 g
(b) Onguent
- Composé 2 0,300 g
- Vaseline blanche codex qsp 100 g
(c) Crème Eau-dans-Huile non ionique - Composé 1 0,100 g
- Mélange d'alcools de lanoline emulsifs, de cires et d'huiles ("Eucenne anhydre" vendu par BDF) 39,900 g
- Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g
- Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g - Eau déminéralisée stérile qsp 100 g (d) Lotion
- Composé 3 0,100 g
- Polyéthylène glycol (PEG 400) 69,900 g
- Ethanol à 95% 30,000 g
(e) Onguent hydrophobe
- Composé 5 0,300 g
- Miristate d'isopropyle 36,400 g
- Huile de silicone ("Rhodorsil 47 V 300" vendu par RHONE-POULENC) 36,400 g
- Cire d'abeille 13,600 g - Huile de silicone ("Abil 300.000 est" vendu par GOLDSCHMIDT) qsp 100 g
(f) Crème Huile-dans-Eau non ionique
- Composé 2 1 ,000 g
- Alcool cétylique 4,000 g
- Monostéarate de glycérole 2,500 g
- Stéarate de PEG 50 2,500 g - Beurre de karité 9,200 g
- Propylène glycol 2,000 g
- Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g
- Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g
- Eau déminéralisée stérile qsp 100 g

Claims

REVENDICATIONS
1- Utilisation d'une quantité efficace d'au moins un composé de formule (I) pour la fabrication d'une composition destinée à traiter des désordres cutanés tels que la rosacée, le vieillissement intrinsèque (ou chronologique), des désordres de la pigmentation, des troubles de la fonction séborrhée, des désordres de la fonction barrière et plus particulièrement les désordres de la sécrétion des iipides épidermiques, des troubles de la cicatrisation, des atrophies cutanées induites par les corticosteroïdes ou des ulcères ; des troubles du système immunitaire ; des affections du système cardiovasculaire, et/ou des troubles du métabolisme des lipides, ce composé présentant une formule générale (I) :
O
(I)
dans laquelle
R représente un atome d'hydrogène ou un radical -OR3
R3 ayant les significations données ci-après,
X représente un radical C=0, ou un radical C=N-OH,
R., et R2 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyie linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical -OR4, un radical -S(0)nR4, un radical -OCOR4, ou un radical -NHCOR4, n, R4 ayant les significations données ci-après.
R, et R2 pris ensemble peuvent former avec le cycle aromatique adjacent un cycle à 5 ou 6 chaînons éventuellement substitué par des groupes méthyle et/ou éventuellement interrompu par un atome d'oxygène, de soufre, un radical sulfone, ou un radical sulfoxyde, étant entendu que lorsque X représente un radical C=0, alors R1 et R2 ne forment pas avec le cycle aromatique adjacent un cycle à 5 chaînons substitué par des groupes méthyles,
R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyie linéaire ou ramifié ayant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un radical mono ou polyhydroxyalkyle,
n représente 0, 1 ou 2,
R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyie inférieur, ou un radical phényle,
ainsi que leurs sels, et leurs analogues chiraux.
2- Utilisation selon la revendication 1 , caractérisée en ce que les composés de formule (I) sont utilisés en tant qu'activateurs des récepteurs de type PPARs
3- Utilisation selon l'une quelconque des revendicationslou 2, caractérisée en ce que les composés de formule (I) se présentent sous forme de sels d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, ou encore de zinc ou d'une aminé organique.
4- Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que les radicaux alkyles inférieurs sont choisis dans le groupe constitué par les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle et hexyle.
5- Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que les radicaux alkyles linéaires ou ramifiés ayant de 1 à 20 atomes de carbone sont choisis dans le groupe constitué par les radicaux méthyle, éthyle, propyle, 2-éthyl-hexyle, octyle, dodécyle, hexadécyle et octadécyle. 6- Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que les radicaux monohydroxyalkyles sont choisis dans le groupe constitué par les radicaux 2-hydroxyéthyle, 2-hydroxypropyle ou 3- hydroxypropyle.
7- Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que les radicaux polyhydroxyalkyles sont choisis dans le groupe constitué par les radicaux 2,3-dihydroxypropyle, 2,3,4-t hydroxybutyle, 2,3,4,5-tétrahydroxypentyle ou le reste du pentaérythritol.
8- Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisée par le fait que les composés sont choisis dans le groupe constitué par :
Composé 1 : acide 6-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethylnaphthalene-2- carbonyl)-naphthalene-2-carboxylique Composé 2 : acide 6-(2,2-Dimethyl-chroman-6-carbonyl)-naphthalene-2- carboxylique
Composé 3 : acide 6-(4-tert-Butyl-benzoyl)-naphthalene-2-carboxylique
Composé 4 : acide 6-(5,6,7,8-Tetrahydro-naphthalene-2-carbonyl)-naphthalene-
2-carboxylique Composé 5 : acide 6-(4,4-Dimethyl-chroman-6-carbonyl)-naphthalene-2- carboxylique
Composé 6 : acide 6-[Hydroxyimino-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalen-2-yl)-methyl]-naphthalene-2-carboxylique
9- Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que le composé correspondant à la formule (I) est l'acide 6-(4-tert-Butyl- benzoyl)-naphthalene-2-carboxylique.
10- Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que les désordres de la pigmentation sont l'hyperpigmentation, le mélasma, l'hypopygmentation ou le vilitigo. 1 1- Utilisation selon la revendication 10, caractérisée en ce que les désordres de la pigmentation ne sont pas liés à des effets néfastes du soleil.
12- Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que les troubles de la fonction séborrhée sont l'hyperséborrhée ou la dermite séborrhéique.
13- Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que les désordres de la fonction barrière et plus particulièrement les désordres de la sécrétion des lipides épidermiques sont les désordres de la peau des enfants prématurés nés avant 33 semaines, les fissures labiales ou les bulles suite à friction mécanique.
14- Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que les troubles de la cicatrisation sont les kéloïdes ou les cicatrices hypertrophiques.
15- Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que les ulcères sont les ulcères et érosions dus à des brûlures chimiques ou thermiques, les désordres bulleux, ou les troubles vasculaires ou ischémie incluant les ulcères veineux, artériels, emboliques ou diabétiques.
16- Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que les troubles du système immunitaire sont les maladies auto-immunes comme le diabète sucré de type 1 , la sclérose en plaques, le lupus et les affections de type lupus, ou la glomérulonéphrite, ou des dysfonctionnements sélectifs du système immunitaire tel que le SIDA.
17- Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que les affections du système cardiovasculaire sont l'athérosclérose ou l'hypertension. 18- Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que les troubles du métabolisme des lipides sont l'obésité, l'hyperlipidémie, ou le diabète non insulino-dépendant.
19- Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que les composés de formule (I) sont combinés avec d'autres composés à activité de type rétinoïde, avec les vitamines D ou leurs dérivés, avec des corticosteroïdes, avec des anti-radicaux libres, des α-hydroxy ou α-céto acides ou leurs dérivés, ou bien encore avec des bloqueurs de canaux ioniques.
20- Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la composition est administrée par voie enterale ou parentérale.
21- Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 17, caractérisée en ce que la composition est administrée par voie topique ou oculaire.
22- Utilisation selon la revendication précédente, caractérisée en ce que les composés de formule (I) sont utilisés à une concentration comprise entre 0,001 % et 10% en poids par rapport au poids total de la composition.
23- Procédé de traitement cosmétique pour restaurer la fonction barrière et plus particulièrement pour réguler et/ou pour restaurer le métabolisme des lipides cutanés caractérisé en ce qu'on applique sur la peau une composition comprenant au moins un composé de formule (I) dans une quantité efficace.
24- Procédé de traitement cosmétique pour restaurer la fonction barrière et plus particulièrement pour réguler et/ou pour restaurer le métabolisme des lipides cutanés caractérisé en ce qu'on applique sur la peau une composition comprenant au moins un composé de formule (I) en tant qu'activateur des récepteurs de type PPARs dans une quantité efficace. 25- Procédé de traitement cosmétique selon l'une quelconque des revendications 23 ou 24, caractérisée en ce que la concentration en composés de formule (I) est comprise entre 0,001 % et 3% en poids par rapport à l'ensemble de la composition.
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