WO2001044187A1 - Nouveaux composes tricycliques substitues - Google Patents

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WO2001044187A1
WO2001044187A1 PCT/JP2000/008816 JP0008816W WO0144187A1 WO 2001044187 A1 WO2001044187 A1 WO 2001044187A1 JP 0008816 W JP0008816 W JP 0008816W WO 0144187 A1 WO0144187 A1 WO 0144187A1
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lower alkyl
general formula
benzyl
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PCT/JP2000/008816
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Shiro Miyoshi
Kohei Ogawa
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Asahi Kasei Kabushiki Kaisha
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    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/76—Dibenzothiophenes

Definitions

  • the present invention relates to a tricyclic compound having a novel substituent and a pharmaceutical composition containing the tricyclic compound having such a substituent.
  • the / 3 adrenergic receptor has been classified into two types, / 31 and /32.Stimulation of / 31 increases the number of beats, and stimulation of 32 reduces smooth muscle tissue relaxation. It has been thought to induce and lower blood pressure.
  • Arch et al. Found a compound with very low 31 and j92 action that promotes lipolysis of adipocytes and revealed the presence of a third receptor (Nature, 1992). 84, 309, 163). Later, the primary structure was revealed (Emorine et al., Science, 1989, 245, 1118), and was named 33). More recently, compounds with / 33 activity have been shown to be useful as prophylactic and therapeutic agents for diabetes, obesity, hyperlipidemia, digestive disorders, and depression ( Int.
  • EP 0 569 737 has the power to describe various compounds.
  • Example 1 has the following structural formula
  • this compound is a compound that acts on the heart, and differs from the compound of the present invention in that it has a different structure and a strong effect on the heart.
  • German Patent DE 26 15 572 is known as a compound having a vasodilator action.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (I):
  • R 1 represents a hydrogen atom, a halogen atom or a hydroxyl group
  • R 2 represents a lower alkyl group or a benzyl group
  • R 3 represents OR, a halogen atom, a trifluoromethyl group, a lower alkyl group, a lower acyl group, NR 4 R 4 ′, a nitro group or a cyano group.
  • R represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a benzyl group or a lower acyl group which may have a substituent, and R 4 and R 4 ′ are a hydrogen atom which may be the same or different from each other; It represents an alkyl group, a lower acyl group, a benzyl group or SO 2 R 5 .
  • R 5 represents a lower alkyl group or a benzyl group.
  • W represents an oxygen atom, a secondary nitrogen atom (NH) or a sulfur atom. * Means an asymmetric carbon atom. Or a salt thereof.
  • examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom. Of these, a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom are preferred.
  • the “lower” of the lower alkyl group means a straight-chain or branched saturated hydrocarbon containing 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, i- Propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl.
  • lower of a lower acyl group means a linear or branched acyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isoptyryl, valeryl. , Isonoleryl, pivaloyl, hexanoyl and the like.
  • R 1 is preferably a hydrogen atom, a halogen atom or a hydroxyl group, a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or a hydroxyl group.
  • R 2 is a lower alkyl group or a benzyl group.
  • Specific examples include a methyl group, an ethyl group, a benzyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, an n-butyl group, and an i-butyl group.
  • -Butyl group, S-butyl group and t-butyl group Particularly preferred examples are a methyl group and a benzyl group.
  • R 3 is OR, halogen atom, trifluoromethyl group, lower alkyl group, lower acyl group, NR 4 R 4 ′, nitro group or cyano group (where R is hydrogen atom, lower alkyl group, benzyl group Or a lower acyl group which may have a substituent, wherein R 4 and R 4 ′ are the same or different hydrogen atoms, lower alkyl groups, lower acyl groups, benzyl groups or SO 2 shows the R 5.
  • R 5 is a.) of a lower alkyl group or a benzyl group, of which oR can be mentioned as an preferred example.
  • NR 4 R 4 ′ is also a preferred example.
  • R examples include a hydrogen atom, a lower alkyl group and a lower acyl group which may have a substituent.
  • W represents an oxygen atom, a secondary nitrogen atom (NH) or a sulfur atom, of which a secondary nitrogen atom is a preferred example.
  • the substituent of the optionally substituted lower acyl group may be a substituent on the lower acyl group in a commercially available reagent, but is not particularly limited and is preferable. Examples of the substituent include an amino group, a hydroxyl group and a lower alkoxy group which may be substituted with a lower alkyl group.
  • the leaving group described below means a leaving group such as a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, or a sulfonic acid ester such as a mesyl group or a tosyl group.
  • * is an asymmetric carbon atom and can exist as two enantiomers of R and S. Not only optically pure isomers, but also mixtures of the two isomers in any ratio are included within the scope of the invention.
  • the preferred configuration of the ethanolamino chain asymmetric carbon * is the absolute configuration R.
  • the asymmetric carbon * of methanesulfonamide The R-hydroxy form is particularly preferred.
  • RR 2 , R 3 , R 4 , R 4 ′, R 5 , R 5 , W and * mean the same as above.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a halogen atom or a hydroxyl group.
  • R 3 represents OR, a halogen atom, a trifluoromethyl group, a lower alkyl group, a lower acyl group, NR 4 R 4 ′, a nitro group or a cyano group.
  • R is water Atom, a lower alkyl group, a benzyl group or a substituted a lower Ashiru group but it may also, R 4 and R 4 'may hydrogen atom be the same also properly is not different dates each other, lower alkyl group Represents a lower acyl group, a benzyl group or SO 2 R 5 .
  • R 5 represents a lower alkyl group or a benzyl group. Or a salt thereof as a preferred example.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a halogen atom or a hydroxyl group.
  • Shaku 3 represents 01, a halogen atom, a trifluoromethyl group, a lower alkyl group, NR 4 R 4 ′, a nitro group or a cyano group.
  • R represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a benzyl group
  • R 4 and R 4 ′ represent a hydrogen atom, a lower alkyl group or a benzyl group which may be the same or different.
  • a salt thereof as a preferred example.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a halogen atom or a hydroxyl group.
  • R ⁇ indicates OR, halogen atom, Application Benefits Furuoromechiru group, a lower alkyl group, a NR 4 R 4 'or Shiano group.
  • a salt thereof is also a preferred example.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or a hydroxyl group.
  • R 3 represents OR, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a trifluoromethyl group, a lower alkyl group or NR 4 R 4 ′, and R represents a lower alkyl group or a benzyl group.
  • a salt thereof is also a preferred example.
  • the combination of the substituents of the above general formula (I) is represented by the following formula: [R 1 represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or a hydroxyl group.
  • R 3 represents OR, and R represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a benzyl group, or a lower acyl group which may have a substituent. ] Or a salt thereof is also a preferred example.
  • the combination of the substituents of the above general formula (I) is as follows: [R 1 represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or a hydroxyl group.
  • R 3 represents NR 4 R 4 ′
  • R 4 and R 4 ′ represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower acryl group, a benzyl group or S 0 2 R 5 which may be the same or different from each other. Show. ] Or a salt thereof is also a preferred example.
  • the compound of the general formula (I) can be produced, for example, by the following method.
  • R 1 ′ represents a hydrogen atom, a halogen atom or a protected hydroxyl group, and * represents an asymmetric carbon atom.
  • R 1 ′ represents a hydrogen atom, a halogen atom or a protected hydroxyl group, and * represents an asymmetric carbon atom.
  • W represents an oxygen atom, a secondary nitrogen atom (NH) or a sulfur atom.
  • Y represents a hydrogen atom or an amine protecting group
  • R 3 ′ is O R, NR 4 R 4 ′, a nitro group, or a cyano group.
  • R ′ represents a lower alkyl group, an optionally substituted lower acyl group, a benzyl group or a hydroxyl-protecting group, and R 4 and R 4 ′ are the same or different from each other.
  • R 5 represents a lower alkyl group or a benzyl group.
  • A represents a hydrogen atom
  • R 1 ′, R 3 ′, W, Y and * each have the same meaning as described above.
  • Y is a hydrogen atom
  • the compound is converted into a protecting group for an amine in advance and further reduced to obtain a compound represented by the general formula (V)
  • R 2 represents a lower alkyl group or a benzyl group
  • X represents a leaving group.
  • the leaving group is a chlorine, bromine or iodine atom Or a leaving group such as a sulfonic ester such as a mesyl group or a tosyl group.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a halogen atom or a hydroxyl group, and represents a ROR, a halogen atom, a trifluoromethyl group, a lower alkyl group, a lower acyl group, NR 4 R 4 ′, a nitro group or a cyano group.
  • R represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a benzyl group or a lower acyl group which may have a substituent;
  • R 4 and R 4 ′ each represent a hydrogen atom which may be the same or different; Shows a lower alkyl group, a lower acyl group, a benzyl group or SO 2 R 5 .
  • R 2 , R 5 , W and * each have the same meaning as described above. Is obtained.
  • R and R 3 ′ contain a hydroxyl-protecting group
  • the hydroxyl-protecting group is not particularly limited as long as it is commonly used.
  • a protecting group that can be easily and selectively deprotected is usually used.
  • a trialkylsilyl group, Alkoxyalkyl groups and acyl groups are exemplified as preferred examples.
  • a written document eg, TW Greene, PGM Wuts, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 1 ⁇ 2iley- Interscience Pub 1 i cat ion
  • t-butyldimethylsilyl (TBDMS) group t-butyldimethylchlorosilane is added to alcohol in the presence of an acid scavenger.
  • a silylating agent such as t-butyldimethylsilyltrifluoromethanesulfonate is used.
  • the amount of the silylating agent to be added is, for example, usually about 1 to 1.5 times the molar amount of the alcohol. This reaction is usually preferably carried out in an inert medium.
  • Examples of the inert medium include dichloromethane, tetrahydrofuran, acetonitril, pyridine and the like, and N, N-dimethylformamide is exemplified as a preferable example.
  • the amount of the inert medium used is, for example, about 1 to 5 ml per lg of alcohol.
  • acid scavengers include triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, N, N-dimethylaminopyridine, and the like, with imidazole being a preferred example. Is exemplified.
  • the amount of the acid scavenger to be added is, for example, usually about 1 to 3 moles per mole of the alcohol. This reaction is usually carried out at a temperature of preferably from 120 to 80 ° C., particularly preferably from 0 ° C. to room temperature, for example, preferably from 1 to 5 hours.
  • benzyloxymethyl (BOM) group is carried out by reacting chloromethylbenzyl ether with an alcohol in the presence of an acid scavenger.
  • the amount of the chloromethylbenzyl ether to be added is usually about 1 to 1.5 times the molar amount of the alcohol.
  • This reaction is usually preferably performed in an inert medium.
  • the inert medium include tetrahydrofuran, acetonitril, N, N-dimethylformamide and the like. JP00 / 08816 is mentioned, and dichloromethane is a preferred example.
  • the amount of the inert medium used is, for example, about 1 to 5 m 1 per 1 g of alcohol.
  • the acid scavenger examples include triethylamine, pyridine, N, N-dimethylaminopyridine, and N, N-diisopropylethylamine is a preferred example.
  • the amount of the acid scavenger to be added is usually about 1 to 3 times the molar amount of the alcohol. This reaction is usually carried out preferably at ⁇ 20 to 80 ° C., particularly preferably at about 0 ° C. to room temperature, for example, preferably for 1 to 5 hours.
  • the acetyl (A c) group is introduced by, for example, reacting an alcohol with an acetylating agent such as acetic anhydride or acetyl chloride in the presence of an acid scavenger.
  • the amount of the acetylating agent to be added is usually about 1 to 3 moles per mole of the alcohol.
  • This reaction is usually preferably performed in an inert medium.
  • Preferred examples of the inert medium include tetrahydrofuran, acetonitrile, dichloromethane, pyridine and the like.
  • the amount of the inert medium used is, for example, about 1 to 5 m 1 per 1 g of alcohol.
  • Preferred examples of the acid scavenger include triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, N, N-dimethylaminopyridine, and the like.
  • the addition amount of this acid supplement is, for example, usually about 1 to 3 moles per mole of alcohol.
  • This reaction is usually carried out at a temperature of preferably from 20 to 80 ° C., particularly preferably from 0 ° C. to room temperature, for example, preferably from 1 to 5 hours.
  • examples of the protective group include an acyl group, an acyloxy group, and an easily deprotected aralkyl group. Is done.
  • examples of the aralkyl group that can be easily deprotected include a benzyl group, a substituted benzyl group, a naphthylmethyl group, a substituted naphthylmethyl group and the like, and particularly preferably a benzyl group.
  • examples of the aralkyl group include, for example, carbons having 7 to 16 carbon atoms.
  • aralkyl groups including 816 are used, and specifically, benzyl group, phenyl group, 3-phenylpropyl group, 4-phenylbutyl group, and (1-naphthyl) methyl group, 2- (1-naphthyl) Ethyl group, 2- (2-naphthyl) ethyl group and the like.
  • the phenyl group and the naphthyl group each have an appropriate substituent such as an alkyl group, an alkoxy group or a halogen atom at an appropriate position. Is also good.
  • the introduction of these protecting groups may be performed by a known method described in the above-mentioned textbook.
  • the compound of the general formula (IV) is a novel substance and is characterized as an important intermediate for the synthesis of the compound of the general formula (I).
  • the compound of the general formula (IV) is obtained by converting the compound of the general formula ( ⁇ ) and the compound of the general formula (III) into a usual medium such as dimethyl sulfoxide, linear or cyclic ether, dimethylformamide. It can be obtained by reacting in an alcoholic organic solvent such as dimethyl, dimethylacetamide or 2-butanol.
  • the compound represented by the general formula (II) and the compound represented by the general formula (III) are often used in equimolar amounts, but it is preferable to use an excess amount of the compound represented by the general formula ( ⁇ ).
  • the reaction temperature an appropriate temperature is selected, and usually, the reflux temperature of the solvent selected from room temperature is exemplified.
  • the reaction time can be appropriately selected depending on the reaction conditions and the like. Usually, the reaction may be terminated when the yield becomes maximum.
  • TMSA trimethylsilisoleacetamide
  • N 0-bis (trimethylsilyl) acetamide
  • HMDS hexamethyldisilazane
  • bis (trimethylsilyl) urea are added.
  • the compound of the general formula (V) is also a novel substance and is a characteristic intermediate as an important intermediate for the synthesis of the compound of the general formula (I), and reduces the nitro group of the general formula (IV). It can be obtained by using Minin.
  • This return When the substituent Y in the general formula (IV) is a hydrogen atom at the time of the conversion, it is previously converted to a protecting group of the amine, and the reduction reaction is carried out, for example, by converting platinum oxide in a solvent such as methanol. Hydrogenation can be carried out in the presence of a catalyst, or in a system using hydrochloric acid in the presence of iron powder or divalent tin.
  • the compound represented by the general formula (VII) is also a novel substance, is characterized as an important intermediate in the synthesis of the compound represented by the general formula (I), and provides various substituents in R 2 .
  • the compound represented by the general formula (VI) was prepared by the method described in the literature (kaiser et al., Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), 1974, 17:49).
  • the compound represented by the general formula (VII) can be obtained by sulfonating the compound of the general formula (V) with amine (aniline) using the method described in the above item (1).
  • amine aniline
  • the above-mentioned sulfonation includes, for example, reacting a compound of the general formula (VI) with a compound of the general formula (V) in a solvent such as pyridine at a temperature from ice-cooling to room temperature.
  • the deprotection may be performed sequentially or collectively, but is preferably performed in the order of a hydroxyl-protecting group for R or R 3 ′, and an amino-protecting group for Y and R 3 ′. No. ⁇ ! ⁇
  • the benzyl group of the hydroxyl protecting group of R and R 3 ′ is deprotected by hydrogenolysis in a solvent such as methanol using a catalyst such as palladium or nickel.
  • a benzyl group or a methyl group of a protecting group for a hydroxyl group of R and R 3 ′ is deprotected by treating with a Lewis acid such as boron tribromide in a solvent such as methylene chloride.
  • a Lewis acid such as boron tribromide
  • a solvent such as methylene chloride.
  • the deprotection of the acetyl-protected hydroxyl group in R 1 ′ and R 3 ′ is carried out using known ester hydrolysis conditions. As a specific example, there is a method of heating from room temperature to the reflux temperature of the solvent using an alkali in an alcohol.
  • the triethylsilyl group of the hydroxyl protecting group of R 1 ′ and R 3 ′ can be deprotected by adding acetic acid in tetrahydrofuran and 3 to 5 times the molar amount of tetrabutylammonium fluoride, and treating at room temperature for 30 minutes to 5 hours.
  • the benzyl group of the amino protecting group in Y and R 3 ′ is deprotected by hydrogenolysis in a solvent such as methanol using a catalyst such as palladium or nickel.
  • the compound represented by the general formula (II) is known, and the racemic compound can be prepared by, for example, oxidizing a known corresponding styrene such as m-chloroperbenzoic acid in a solvent such as dichloromethane at 0 ° C to room temperature. Obtained by oxidation with an agent.
  • R 1 ′ represents the same meaning as described above, and B represents a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
  • R 1 ′ * represents the same meaning as described above, A represents a hydrogen atom, and B represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom. And when necessary, when the substituent B is an iodine atom, a chlorine atom or a bromine atom It can also be obtained by substituting iodine and then epoxidizing by alkali treatment. That is, the reduction of the compound represented by the general formula (VIII) can be obtained by using a reducing agent such as borane when the steric * of the hydroxyl group of the compound represented by the general formula (IX) is racemic. .
  • the compound represented by the general formula (VIII) is reduced to the general formula (IX), and when a chlorine or bromine atom needs to be replaced with an iodine atom, the compound is obtained by the above-described reduction.
  • a method in which the compound is further heated in a solvent such as acetone and an iodinating agent such as sodium iodide in an amount of 3 to 10 moles relative to the bromide at a reflux temperature for 1 to 3 hours is exemplified.
  • the compound of the general formula (II) can be obtained by epoxidation in a solvent such as methanol at 0 ° C. to room temperature in the presence of an alkali such as an aqueous solution of 1 to 2 equivalents of sodium hydroxide.
  • the compound represented by the general formula (II) is a novel substance and is characterized as an important intermediate in the synthesis of the compound represented by the general formula (I).
  • ⁇ represents an amine protecting group
  • X ′ represents a chlorine atom, a bromine atom or a hydroxyl group.
  • XII a compound represented by the general formula (XII)
  • W represents an oxygen atom, a secondary nitrogen atom ( ⁇ ⁇ ) or a sulfur atom.
  • R 3 ′ represents OR ′, a halogen atom, a trifluoromethyl group, a lower alkyl group, a lower acyl group, NR 4 R 4 ′, a nitro group or a cyano group.
  • R ′ represents a lower alkyl group, an optionally substituted lower acyl group, a benzyl group or a hydroxyl group, and R 4 and R 4 ′ may be the same or different from each other.
  • Good hydrogen atom, lower alkyl group, lower acyl group, benzyl group, amine protecting group or SO 2 R 5 are shown.
  • R 5 represents a lower alkyl group or a benzyl group. ] It can be obtained by doing.
  • Y, R 4 or R 4 ′ is an amide protecting group, and it is not particularly limited as long as it is commonly used as an amide protecting group.
  • X ′ is a chlorine atom or a bromine atom
  • the reaction between the general formula (XI) and the general formula (XII) is carried out in an organic solvent, in the presence of a base, from room temperature to the reflux temperature of the selected solvent.
  • Solvents include dimethylformamide, dimethylacetamide, acetonitril, diglyme, and tetrahydrofuran
  • bases include potassium carbonate and sodium carbonate.
  • the general formula (() [ ⁇ means a protecting group for an amine. ] can be synthesized.
  • the compound of the general formula (XI) is 2 to 5 times the molar amount of the compound of the general formula (XII) in 40% calcium fluoride monoalumina.
  • 0.1 to 0.5 equivalent of potassium iodide is added, and the mixture is reacted at room temperature to 90.
  • the general formula ( ⁇ ) [ ⁇ means a hydrogen atom. Is obtained.
  • deprotection can be achieved by, for example, decomposing hydrogen in a solvent such as methanol using palladium-monocarbon as a catalyst or treating with hydrogen bromide-acetic acid.
  • the protecting group is an acetyl group or a trifluoro group
  • PC lanthanum 16 In the case of a cetyl group, it is treated with an alkali in a solvent such as methanol to obtain a general formula (in) [Y represents a hydrogen atom.
  • X ′ is a hydroxyl group in the compound of the general formula (XI)
  • the compound can be synthesized by performing a Mitsunobu reaction with the compound of the general formula (XII). That is, o ° c
  • the reaction is carried out at a temperature of from room temperature to room temperature in a solvent such as tetrahydrofuran in the presence of 1 to 10 equivalents of triphenylphosphine and 1 to 10 equivalents of acetyl dicarboxylate.
  • a solvent such as tetrahydrofuran
  • the compound of the general formula (XI) can be obtained by first protecting the amine with a protecting group Y from a commercially available amino alcohol and obtaining a compound in which X 'is a hydroxyl group. Next, the corresponding bromide or iodine form can be synthesized by subjecting the hydroxyl group to bromination or iodination in a conventional manner.
  • Y is a benzyl group
  • commercially available benzylaminoethanol can be easily obtained by bromination, and is preferable.
  • there is an aminobromide which can be easily taken in it can be obtained by protecting the amine with the protecting group Y.
  • commercially available 2-bromoethylamine hydrobromide is reacted with benzyloxycarbonyl chloride in methylene chloride in the presence of triethylamine under ice cooling.
  • the compound of the general formula (in) can also be obtained by the following method. That is, the general formula (XII) and the general formula ( ⁇ )
  • Z represents a leaving group
  • X ′ ′ represents a halogen atom.
  • the leaving group means a leaving group such as a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom or a sulfonic acid ester such as a mesyl group or a tosyl group.
  • Y represents a hydrogen atom or an amine protecting group.
  • R 3 ′ represents a compound having a hydroxyl group, according to a publication (SP Popri et al., Indian J. Chem. Sect. B), 19676. , 14B, p. 371).
  • a base such as potassium carbonate
  • a protecting group can be introduced by the above-described method for introducing a protecting group.
  • R 3 ′ is a bromine atom or a cyano group
  • the compound described in 1997, Vol. 32, p. 781) can be synthesized by deprotection according to the usual methyl ether deprotection conditions.
  • a compound in which R 3 ′ is a chlorine atom is described in the literature (SP Popri, et al., Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), 1976, 16: 4, 25).
  • the compound can be synthesized by deprotecting the compound described in (p. Compounds in which R 3 'is a lower alkyl group are described in the literature (RS Kapil et al., Indian Journal Compounds synthesized according to the method described in B. Chemistry Section B (Indian J. Chem. Sect. B), 1984, Volume 23B, Page 296) Similarly, it can be synthesized by deprotection.
  • R 6 represents a hydroxyl-protecting group.
  • the compounds of the general formulas (XXVIII) and (XXIX) can be obtained by obtaining a commercial product or adding a protecting group to the commercial product.
  • the Suzuki reaction has been published in magazines (Norio Takaura, Akira Suzuki, Journal of Synthetic Organic Chemistry, Vol. 46, pp. 848 (1998); Yuki Gosei Kagaku Kyoukaishi, vol. 46, 848 (1988)).
  • the method may be carried out according to the method described in ⁇ (or literature (CW Holzapfel et al, Heterocyc 1 es, vol. 48, No. 8, 1513-18 (1998))).
  • the compound of the general formula (XXXI) can be synthesized by applying the method described in the literature (JIG Cadogan et al, J. Chem. Soc., 1965, 4831). That is, the compound of the general formula (XXX) is heated in the presence of trialkyl phosphite or triphenyl phosphite to cause a reductive closure reaction, and the compound of the general formula (XXXI) Derivatives can be obtained.
  • Triphosphite is preferred as the phosphite to be used, and the amount to be used is, for example, 2 to 10 equivalents, and more preferably, 2 to 4 equivalents.
  • the reaction temperature is, for example, from 80 ° C.
  • reaction time is exemplified from 1 hour to 24 hours, preferably from 3 to 10 hours.
  • the compound represented by the general formula (XII) is obtained by selectively deprotecting R 6 according to a conventional method.
  • W is a sulfur atom
  • JP00 / 08816 refer to the literature (MM Joul 1 ie et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1978, Volume 21, 21, page 104) 3,7-Dihydroxydibenzothiophene 5,5-Dioxide reduced with lithium aluminum hydride to 3,7-Dihydroxydibenzothiophene as described in), and then alkylated or protected in the same manner as above. Thus, the desired compound can be obtained.
  • A represents a hydroxyl-protecting group
  • Shaku 1 ', B, and * have the same meanings as described above.
  • the introduction and deprotection of the protecting group can be carried out according to the methods described above.
  • R ⁇ W, Y, and R 3 ′ each have the same meaning as described above.
  • a compound represented by the general formula (IV) [A represents a hydrogen atom by reducing the carbonyl group by the same method as described above. Is obtained.
  • the compound of the general formula (I) is obtained in the same manner as described above.
  • the reaction is carried out by reducing at room temperature under ice-cooling and further removing the protecting group.
  • an optical resolution is carried out by the method described later, or the catalyst described above at the time of reduction, or various references (for example, A. Achiwa et al., Chemical Ann. Chem. Pharm. Bull., 1995, Vol. 43, pp. 748 or R. Noyori et al., Journal of the American Chemical Society (J. Am. Chem. S o), 1991, Vol. 118, pp. 2521), etc. in the presence of a known catalyst for asymmetric reduction together with a hydrogen-supplying compound.
  • R 1 ′ has the same meaning as described above.
  • the compound represented by the general formula (V) can be obtained by subjecting A and Y to protection according to a conventional method, if necessary, and then reducing the nitro group in the same manner as described above. .
  • a compound of the general formula (I) is obtained in the same manner as described above.
  • This reaction is usually carried out in a medium, and the Schiff base obtained in the condensation reaction is further reduced, and at the same time, carbonyl is obtained.
  • the reaction is performed in the presence of a suitable reducing agent capable of reducing the group to a hydroxy group.
  • a suitable reducing agent capable of reducing the group to a hydroxy group.
  • the reducing agent include sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, lithium cyanoborohydride and the like.
  • the phenyldalioxal is used in an amount of 1 to 3 moles, preferably 1 to 1.5 moles, per mole of the amine.
  • As the reaction temperature an appropriate temperature is selected, and usually, the reflux temperature of the solvent selected from room temperature is exemplified.
  • the reaction time can be appropriately selected depending on the reaction conditions and the like.
  • reaction may be terminated when the yield becomes maximum.
  • these reactions are carried out in alcoholic solvents such as methanol and ethanol, preferably at low temperatures, in the presence of sodium borohydride.
  • optical resolution may be performed by a method described later.
  • the compound of the general formula (XVII) can be prepared by converting an acetate substituted with R 1 'to an oxidizing agent such as selenium dioxide in an organic solvent such as water or a cyclic ether such as dioxanetetrahydrofuran. It can be easily obtained by oxidation in Another method is described in the literature (Journal of the American Chemical Society (J. Am. Chem. So), 1995, Vol. 79, Vol. 79, p. 62). It can be manufactured according to the method.
  • leaving group means a group capable of leaving during the above-described reaction, such as a sulfonic acid ester such as nitrogen, bromo, or iodine or a mesyl group or a tosyl group.
  • a sulfonic acid ester such as nitrogen, bromo, or iodine or a mesyl group or a tosyl group.
  • the amount of the amine of the general formula (XVIII) is 1 to 10 times the molar amount of the compound of the general formula (XIV).
  • the reaction temperature is generally from 10 to I: 50 ° C, preferably from 70 to 130 ° C.
  • the reaction time is generally between 5 and 100 hours.
  • the compound of the general formula (XVIII) can be obtained by hydrogenating a substituted mandelonitrile substituted with R 1 ′, for example, by reacting in the presence of a catalyst such as Raney nickel.
  • the substituted mandelonitrile is obtained as a racemic compound from the reaction of a substituted benzyl aldehyde with hydrogen cyanide or sodium cyanide and sodium hydrogen sulfite, and is appropriately selected according to commonly used methods and techniques.
  • By forming a salt of the diastereoisomer with the optically active acid it can be easily separated into optically active isomers.
  • optically active compound of the general formula (XVIII) is prepared by converting the optically active rubonic acid obtained by hydrolyzing the optically active substituted mandelonitrile with ammonia in the presence of a commonly used condensing agent. It is obtained by reacting and subsequently reducing.
  • reaction between the compound represented by the general formula (II) and the compound represented by the general formula (XI) wherein X ′ represents a hydroxyl group may be performed according to the method described in the production method A.
  • bromine atom for example, hydrogen bromide monoacetic acid, phosphorus tribromide, phosphorus pentabromide, thionyl bromide, and bromine
  • a known brominating agent such as phenylphosphine, carbon tetrabromide triphenylphosphine, N-bromosuccinic acid imidotriphenylphosphine and the like.
  • a known brominating agent such as phenylphosphine, carbon tetrabromide triphenylphosphine, N-bromosuccinic acid imidotriphenylphosphine and the like.
  • phosphorus tribromide acts on the compound of the general formula (XIX). This reaction is usually preferably performed in an inert medium.
  • the inert medium examples include 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride and the like, and dichloromethane is a preferred example.
  • the amount of the inert medium used is, for example, usually about 1 to 10 m 1 per 1 g of the compound of the general formula (XIX). This reaction is usually carried out preferably at a temperature of 130 to 100 ° C., particularly preferably at a temperature of 0 to 50 ° C., for example, preferably for 1 to 5 hours.
  • the condensation reaction between the compound of the general formula (XIX) and the compound of the general formula (XII), which has been subsequently brominated is generally carried out under a basic condition under the condition of a brominated compound of the general formula (XIX). Then, it is preferable to react with 1 to 5 moles of the compound of the general formula (XII).
  • Basic conditions include those obtained from alkalis such as carbonated potassium, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydride, potassium hydride, potassium t-butoxide, etc. It is preferable to use metal alkoxide.
  • the amount of the metal alkoxide to be used is, for example, usually about 1 to 3 times the molar amount of the brominated compound of the formula (XIX).
  • This reaction is usually preferably carried out in an inert medium.
  • the inert medium include acetone, 2-butanone, tetrahydrofuran, N, N-dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, and sulfolane. N, N-dimethylformamide is preferred. Illustrated as an example.
  • the amount of the inert medium used is, for example, about 1 to 10 m 1 per 1 g of the prote body. Usually, this reaction is preferably carried out at room temperature to about 100 ° C., for example, preferably for 3 to 10 hours.
  • the compound represented by the general formula (XIX) is a novel substance, and is useful as an important intermediate for obtaining the general formula (I).
  • the reduction of the compound represented by the general formula (XIX) may be performed according to the above-described method of reducing the nitro group after protecting the compound when Y is a hydrogen atom.
  • the obtained compound of the general formula (XX) is a novel substance and an important intermediate for obtaining the general formula (I).
  • Sulfonation of the amide (aniline) of the compound represented by the general formula (XX) may be performed according to the above-mentioned method.
  • the obtained compound of the general formula (XXI) is also a novel substance and is an important intermediate for obtaining the general formula (I).
  • the condensation reaction with the compound of the general formula (XII) is carried out according to the method described above, and the protecting group of R 1 ′, Y, and R 3 ′ is deprotected at once or sequentially to form the compound of the general formula (I) ) Is obtained.
  • R 1 'and R 2 are each the same meanings as defined above, R 2 1 is a protecting group for ⁇ Mi emissions. Chlorinating the compound of formula (XXIII)
  • R 1 'R 2 and R 2 1 are shown in each the same as defined above yielding compounds of the general formula and reduced to
  • the compound of the general formula (XXIII) is a novel compound and is obtained by chlorinating the compound of the general formula (XXII).
  • the chlorination method can be performed using a commonly used chlorinating agent.
  • literature for example,
  • chlorinating agents include sulfuryl chloride. That is, it is chlorinated by reacting with sulfuryl chloride in an organic solvent such as methylene chloride or toluene in the presence of methanol. be able to.
  • the compound of the general formula (XXIV) is a novel substance, has relatively good crystallinity, and is characterized as an important intermediate.
  • the compound of the general formula (XXIV) can be obtained by reducing the compound of the general formula (XXIII) with a known reducing agent.
  • the reducing agent include sodium borohydride, borane, diisobutyl aluminum hydride and the like, and a metal hydride such as sodium borohydride or a platinum group catalyst such as palladium is present. Hydrogen reduction below is exemplified as a preferred example.
  • the amount of sodium borohydride to be added is, for example, usually about 1 to 3 times the molar amount of the compound of the general formula (XXIII). This reaction is usually preferably performed in a lower alcohol. Examples of lower alcohols include methanol and i-propyl alcohol, and ethanol is a preferred example.
  • Examples of the amount of the lower alcohol to be used include 1 g of the compound of the general formula (XXIII), usually about 1 to 5 m 1, but when the solubility is low, the compound of the general formula (XXIII)
  • a preferred example is to add usually about 1 to 5 ml of tetrahydrofuran per g as an auxiliary solvent. This reaction is usually carried out preferably at a temperature of from 120 to 50 ° C., particularly preferably from 0 ° C. to room temperature, for example, preferably for about 1 to 5 hours.
  • the compound of the general formula (XXV) is a novel substance, has excellent crystallinity, is a useful intermediate that not only can be purified by recrystallization, but also helps to improve optical purity.
  • the compound of the general formula (XXV) can be obtained by a generally known method from the compound of the general formula (XXIV). For example, in an alcoholic solvent such as methanol or ethanol, or a solvent such as acetone, 1 to 5 moles of the alcohol of the compound of the general formula (XXIV) is used at room temperature. The reaction is performed at the reflux temperature of the solvent.
  • the alkali include sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like.
  • the compound of general formula (XXVI) can be synthesized from the compound of general formula (XXV) and the compound of general formula (III) according to the method described in Production Method A.
  • the compound of the general formula (I) can be obtained by carrying out the above-mentioned deprotection (Production method D).
  • the compound of the general formula (XXV) and the compound of the general formula (XI) [Wherein, Y represents an amine protecting group, and X ′ represents a hydroxyl group. And reacting the compound represented by the general formula (XXVII)
  • the various compounds described in the present application may be purified as necessary, and may be purified using various types of commonly known chromatography (column, flash column, thin layer, high-performance liquid), for example, R It can be implemented using f value as an index.
  • the compound of the general formula (I) can exist as two different optical isomers.
  • the process of the present invention can provide both pure optical isomers and racemic mixtures. The reactions described above do not change the stereochemistry involved.
  • the pure optical isomer of a compound of general formula (II), (IX), (XVIII), (XXVI) or (XXV) for example, the R isomer of general formula (II), If only the isomer is obtained and the optically active isomer of the compound of the general formula (11), (IX), (XVIII), (XXVI) or (XXV) is used, the pure isomer can get.
  • fractional crystallization as an addition salt with an optically active acid such as camphor sulfonic acid, mandelic acid, or substituted mandelic acid, etc. Can be separated by an appropriate method.
  • Fractional crystallization can be performed using a suitable solvent, preferably a lower alkanol (eg, ethanol, isopropyl alcohol and mixtures thereof).
  • Each set of enantiomers can be separated into pure isomers by formation of diastereomeric salts, chromatography using optically active columns or other means. If one of the starting materials is optically active, the mixture of diastereomers thus obtained is separated into the pure isomers by the above procedure. By separating and purifying into optically active isomers, only higher isomers can be used, so that the effect can be improved or side effects can be dissociated.
  • the salt of the compound of the general formula (I) in the present invention includes known salts, for example, hydrochloride, hydrobromide, sulfate, hydrogensulfate, dihydrogenphosphate, citrate, Includes maleate, tartrate, fumarate, dalconate, methanesulfonate, or addition salts with optically active acids such as camphorsulfonic, mandelic, and substituted mandelic acids, Pharmaceutically acceptable salts are particularly preferred.
  • the compound of the general formula (I) When the compound of the general formula (I) is converted into a salt thereof, the compound of the general formula (I) is dissolved in an alcohol such as methanol or ethanol, and the equivalent amount is also determined. Alternatively, an acid addition salt thereof can be obtained by adding several times the amount of the acid component.
  • the acid component used is pharmaceutically acceptable, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, hydrogen sulfate, dihydrogen phosphate, citric acid, maleic acid, tartaric acid, fumaric acid, dalconic acid, methanesulfonic acid, etc. Mineral acids or organic acids used.
  • the tricyclic compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof are useful as medicaments without toxicity, and have, for example, a / 33 activity, and therefore have a / 33 related disease. It can be used as a medicament used for the treatment and prevention of the disease.
  • / 33 related diseases are generic names of diseases that can be ameliorated by agonistic activity mediated by the / 33 adrenaline receptor, such as diabetes, obesity, hyperlipidemia, and gastrointestinal disorders. (Preferably abnormal movements or ulcers of the digestive system) and depression. Particularly, in the present invention, diabetes, obesity, and hyperlipidemia are preferred examples.
  • the tricyclic compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof may be obtained by a synthetic method or may be formed as a result of metabolism in a living body. Has 3 working activities. Therefore, the use of a compound that produces the compound of the present invention as a result of metabolism in a living body is also useful as the above therapeutic agent.
  • a pharmaceutically acceptable carrier is added to an effective amount of a tricyclic compound represented by the general formula (I) or a salt thereof, if necessary.
  • Pharmaceutically acceptable carriers include excipients, binders such as carboxymethyl cellulose, disintegrants, lubricants, additives and the like.
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is administered to humans, it can be orally administered in the form of tablets, powders, granules, capsules, dragees, solutions, syrups and the like. That In addition, parenteral administration such as injections is also possible.
  • the dosage varies depending on the age, weight, and degree of symptoms of the patient, but is generally administered in a dose of 0.01 to 200 mg per day or in several divided doses per adult.
  • the administration period is generally daily for several weeks to several months, but the daily dosage and the administration period can be increased or decreased depending on the patient's symptoms.
  • the thin layer chroma preparative chromatography was used to precoatedsilicagel 6 0 F 2 5 4 ( M erck Inc.). With black-mouthed form Z methanol (1 / 0-4 01), black-mouthed form / acetone (1 ⁇ 0 ⁇ 101), or n-hexane ethyl acetate (1Z0 ⁇ 1 ⁇ 10) After development, it was confirmed by UV (254 nm) irradiation and coloration by ninhydrin. The Rf value of TLC indicates the value of free amine. Drying the organic layer means using anhydrous magnesium sulfate or anhydrous sodium sulfate.
  • si1icagel 60 (230 to 400 mesh; Merck) was used.
  • the measurement of the nuclear magnetic resonance spectrum (NMR) was performed using Gemini-300 (FT-NMR, manufactured by Varian).
  • the solvents described in each Example were used, and tetramethylsilane was used as an internal standard, and the values were shown in ⁇ (ppm).
  • the division pattern is abbreviated as in the following example. s: double line, d: double line, 1: triple line, q: quadruple line, m: multiple line, dd: double double line, br: wide line.
  • MS mass spectrum
  • FAB-MS high-speed electron collision mass spectrum
  • Example 1 Compound 392 mg synthesized according to Step A was dissolved in 30% hydrobromic acid monoacetic acid solution (1.8 ml) and stirred at room temperature for 2 hours. Reaction To the 816 solution was added Jechiluether (10 m 1), and the mixture was stirred for 20 minutes and filtered. The obtained solid was washed twice with getyl ether (5 ml) and dried under reduced pressure at 40 ° C for 2 hours to obtain 312 mg of the title compound.
  • the reaction solution was transferred to water (10 L) and stirred for 1 hour.
  • the precipitated brown solid is collected by filtration, dissolved in ethyl acetate (2 L), concentrated under reduced pressure, dissolved in hot toluene, and filtered to remove insolubles (filtrate 1).
  • the aqueous layer is extracted with ethyl acetate (8 L), dried and concentrated.
  • the filtrate was combined with the filtrate 1, concentrated, recrystallized from toluene (500 ml) and heptane (150 ml), and the precipitated solid was collected by filtration and washed with heptane (300 ml). After washing three times, the precipitate was dried under reduced pressure at room temperature to obtain 281 g of the title compound as a pale yellow solid.
  • the reaction solution was filtered to remove 20% palladium hydroxide carbon, and then washed with hot methanol.
  • the washing solution and the filtrate were combined, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue was dissolved again in a mixed solvent of methanol (4.6 ml) and acetic acid (0.1 m1) under an argon atmosphere, and 100.2 mg of 20% palladium hydroxide on carbon was added thereto. After replacing with gas, the mixture was stirred at room temperature for 75 minutes and then at 50 ° C for 2 hours.
  • the reaction solution was filtered to remove 20% palladium hydroxide carbon, and then washed with hot methanol.
  • Example 2 1.40 g of the compound synthesized according to step (2) was dissolved in methylene chloride (25 ml), and 1.24 g of carbon tetrabromide and 1.24 g of triphenylphosphine were added. The reaction was carried out under the same conditions as in step B. The obtained crude product was dissolved in THF (25 ml) without purification, and the compound (500 mg) synthesized according to Intermediate 4 Step C and a 1N aqueous solution of sodium hydroxide were added thereto. Was added and reacted under the same conditions as in Step C of Example 2 to obtain 1.11 g of the title compound.
  • Example 3 Under argon atmosphere, 300 mg of the compound synthesized according to Step A of Example 6 was dissolved in ethanol (20 ml), and 20 mg of palladium hydroxide carbon (20%) was added. The reaction was carried out under the same conditions as in Step 2, D, to obtain 228 mg of the title compound.
  • Test example 1 human / 3 3 agonistic activity
  • the human 33 agonistic activity was determined using transfected CHO (Chinese hamster ovary) cells obtained by transfecting the human / 93 gene into pcDNA3 (manufactured by Invitrogen).
  • the human 03 gene was first identified with the / 33 primer (Krief et al., J. Clin. Invest., 1993). , Vol. 91, p. 344), using human adipose tissue cDNA (manufactured by Clontech), PCR was performed to obtain a live fragment, which was used as a probe to obtain the human genome library. -(Clontech) to obtain a full-length human / 33 gene.
  • the cells were cultured in 12 media.
  • the cells were placed in a 6-well plate at 5 ⁇ 10 5 , cultured for 24 hours, and left in a serum-free Ham F-12 medium for 2 hours. After Dissolve the compound in the first DMSO, 1 m M isobutyl methylxanthine, 1 m M Asukosorebin acid diluted in Ham F- 1 2 containing for 1 0-fold diluted to 1 0 _ 5 ⁇ 1 0- 1 2 M was added to the cells.
  • transgenic mouse and hereditary obesity such as ob / ob, db / db and agouti, and obese and diabetic mice having a human / 33 with their offspring crossed with diabetic mice
  • human 3 3 gene mice upstream used in Test Example 1) 3 3 Be connected promoters primary, it is possible with this to express human / 3 3 gene in an organ which expresses mouse beta 3 t
  • transgenic mice expressing human j33 can be produced.
  • Test Example 4 Toxicity test The compound of the present invention was orally administered to a 6-week-old male ddy mouse (manufactured by Nippon Chillers Riva) at a dose of 100 mg Z kg. No deaths were observed in all cases, and the compound of the present invention has low toxicity. It was shown that.
  • the compound of the present invention is a compound having a novel human / 33 activity, and is considered to be a physically useful compound in clinical properties because of its strong human ⁇ 3 activity. Therefore, the compound of the present invention is useful as a pharmaceutical composition used for treating and preventing a ⁇ 3-related disease such as a diabetic drug, an obesity drug, and a hyperlipidemia drug.

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Description

明細書
新規な置換基を有する 3環性化合物
技術分野
本発明は、 新規な置換基を有する 3環性化合物及びそれら置換基を 有する 3環性化合物を含有する医薬組成物に関する。 背景技術
従来、 /3 ア ドレナリ ンレセプタ一は、 /3 1 、 /3 2の 2種類に分類さ れ、 /3 1 の刺激は、 拍動数の増加、 3 2の刺激は、 平滑筋組織の弛緩 を誘起し、 血圧を低下させると考えられてきた。 アーチ （Arch) らは、 3 1 、 j9 2作用が非常に少なく、 脂肪細胞の脂肪分解を促進する化合 物を見い出し、 第 3のレセプターの存在を明らかにした （ネィチヤ一 (Nature) 、 1 9 8 4年、 3 0 9巻、 1 6 3頁） 。 その後、 その 1 次 構造も明らかとなり （ェモ リ ン （Emorine) ら、 サイエンス （Science) 1 9 8 9年、 2 4 5巻、 1 1 1 8頁） 、 ）3 3 と命名された。 さ らに最 近では、 /3 3作動活性を有する化合物が、 糖尿病、 肥満、 高脂血症、 消化器系疾患、 うつ病の予防治療薬と して有用であるこ とが示されて いる （ Int. J. Obesity (Suppl.1) 、 1 9 8 4年、 8巻、 9 3頁、 ま たはネィチヤ一 （Nature) 、 1 9 8 4年、 3 0 9巻、 1 6 3頁、 また は U S P 5 1 2 0 7 6 6、 またはプリティ ッシュ ジャーナル ォブ ファ一マコロジー （Brit. J. Pharmacol. ) 、 1 9 9 1年、 1 0 3巻 1 3 5 1頁、 またはョ一口ビアン ジャーナル ォブ ファーマコ口 ジ一 （Eur. J. Pharmacol. ) 、 1 9 9 2年、 2 1 9巻、 1 9 3頁） 。
従来 ^ 3に関係する化合物と して、 E P 0 2 3 3 8 5や文献 （ ドラ ッグス ォブ ザ フューチャー （Drugs of the future) 、 1 9 9 1 年、 1 6巻、 7 9 7頁） に記載された下記の構造式
Figure imgf000004_0001
を有する化合物 （ B R L 3 7 3 4 4 ) 、 また E P 0 4 5 5 0 0 6や文 献 （ジャーナル ォブ メ ディシナル ケミス ト リー （J. Med. Che m. ) 、 1 9 9 2年、 3 5巻、 3 0 8 1頁） に記載された下記の構造式
Figure imgf000004_0002
を有する化合物 （ C L 3 1 6 , 2 4 3 ) または W 0 9 4 2 9 2 9 0 に記載された下記の構造式
Figure imgf000004_0003
を有する化合物、 また E P 0 6 5 9 7 3 7 には種々の化合物が記載さ れている力 たとえば、 その明細書実施例 1 には下記の構造式
Figure imgf000004_0004
が例示されている。 しかしながら、 これらは本発明の化合物と明ら力 に構造を異にするものである。
また、 心拍数増加作用、 心筋収縮力増強作用および抗肥満作用があ る化合物と して、 E P 1 7 1 7 0 2に記載の下記の構造式
Figure imgf000005_0001
を有する化合物が知られているが、 この化合物は心臓へ作用する化合 物であり、 本発明化合物とは構造が異なリ、 かつ心臓への作用が強い という点で異なる。
さ らに、 α 、 遮断作用、 即ち血圧降下作用を有する化合物と して、 特開昭 5 5 _ 5 3 2 6 2号、 特開昭 5 8 — 4 1 8 6 0号に記載された 下記の構造式
Figure imgf000005_0002
を有する化合物が知られ、 また、 血管拡張作用を有する化合物と して、 ドイツ特許 D E 2 6 5 1 5 7 2に記載された下記の構造式
Figure imgf000005_0003
を有する化合物があるが、 本発明化合物と構造および用途が相違する ものである。 発明の開示
新規かつ有用な、 糖尿病、 肥満、 または高脂血症等の（3 3関連疾患 の治療および予防に用いられる医薬の提供が、 従来よ リ求められてい た。
上記課題を解決するために、 本発明者らは種々の化合物を合成し、 その活性の研究を した結果、 下記の一般式 （I ) で示される新規な 3環 性化合物が、 /3 3作動活性を有し、 血糖低下作用、 脂肪分解作用を有 することを確認し、 本発明を完成するに至った。
即ち、 本発明は、 一般式 （ I )
Figure imgf000006_0001
[式中、 R 1は水素原子、 ハロゲン原子または水酸基を示し、 R 2は低 級アルキル基またはベンジル基を示す。 R 3は O R、 ハロゲン原子、 ト リ フルォロメチル基、 低級アルキル基、 低級ァシル基、 N R 4 R 4 ' 、 ニ トロ基またはシァノ基を示す。 また、 Rは水素原子、 低級アルキル 基、 ベンジル基または置換基を有していてもよい低級ァシル基を示し、 R 4および R 4 ' は同一も しく は互いに異なっていてもよい水素原子、 低級アルキル基、 低級ァシル基、 ベンジル基または S O 2 R 5を示す。 R 5は低級アルキル基またはベンジル基を示す。 Wは酸素原子、 二級窒 素原子（N H ) または硫黄原子を示す。 *は不斉炭素原子を意味する。 ] で示される化合物またはその塩である。 本明細書は、 本願の優先権の基礎である日本国特許出願平成 1 1年第 3 56914号の明細書に記載される内容を包合する。 発明を実施するための最良の形態
本発明において、 ハロゲン原子と しては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子あるいはヨウ素原子を挙げるこ とができるが、 この内フッ素 原子、 塩素原子および臭素原子が好ましい例と して挙げられる。 また、 低級アルキル基の 「低級」 とは、 炭素数 1 〜 4の炭素を含む直鎖状も し く は分枝状の飽和炭化水素を意味し、 メチル、 ェチル、 n —プロピ ル、 i —プロピル、 n —ブチル、 i ーブチル、 s —ブチル、 t —ブチ ルが挙げられる。 さ らに、 低級ァシル基の 「低級」 とは、 炭素数 1 〜 6の炭素を含む直鎖状も しく は分枝状のァシル基を意味し、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 イソプチリル、 バレリル、 イソ ノ レリル、 ピバロィル、 へキサノィルなどが挙げられる。
R 1は水素原子、 ハロゲン原子または水酸基である力 水素原子、 フ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原子および水酸基が好ましい例と して挙げ られる。
また、 R 2は低級アルキル基またはべンジル基であるが、 具体例を挙 げると、 メチル基、 ェチル基、 ベンジル基、 n -プロピル基、 i -プロピ ル基、 n -ブチル基、 i -ブチル基、 S -ブチル基、 t -ブチル基が挙げられ、 特にメチル基、 ベンジル基が好ましい例と して挙げられる。
また、 R 3は O R、 ハロゲン原子、 ト リ フルォロメチル基、 低級アル キル基、 低級ァシル基、 N R 4 R 4 ' 、 ニトロ基またはシァノ基 （ただ し、 Rは水素原子、 低級アルキル基、 ベンジル基または置換基を有し ていてもよい低級ァシル基を意味する。 R 4および R 4 ' は同一も しく は互いに異なっていてもよい水素原子、 低級アルキル基、 低級ァシル 基、 ベンジル基または S O 2 R 5を示す。 R 5は低級アルキル基または ベンジル基を示す。 ） であり、 このうち O Rが好ましい例と して挙げ られる。 また、 N R 4 R 4 ' も好ましい例として挙げられる。 Rと して は、 水素原子、 低級アルキル基または置換基を有していてもよい低級 ァシル基が好ましい例と して挙げられる。 R 4および R 4 ' と しては、 JP00/08816 水素原子、 低級ァシル基または S O 2 R 5がより好ましい例と して挙げ られる。
Wは酸素原子、 二級窒素原子 （N H ) または硫黄原子を示すが、 こ の内二級窒素原子が好ま しい例と して挙げられる。 置換基を有してい てもよい低級ァシル基の置換基とは、 通常市販されている試薬中の低 級ァシル基への置換基であればよいが、 特に限定されるものではなく、 好ま しい置換基と しては低級アルキル基で置換されていてもよいアミ ノ基、 水酸基または低級アルコキシ基などが例示される。
下記する脱離基と しては、 塩素原子、 臭素原子またはヨウ素原子あ るいはメシル基、 トシル基などのスルホン酸エステル等の脱離する基 を意味する。
上記の一般式 （ I ) においては、 *は不斉炭素原子であり、 Rおよび Sの 2つの鏡像異性体と して存在し得る。 光学的に純粋な異性体のみ ならず、 任意の比率の 2つの異性体の混合物も本発明の範囲内に包含 される。 薬理活性の発現という点からは、 エタノールアミ ノ鎖不斉炭 素 *の好ま しい配置は、 絶対配置 Rである。 N— [ 3 — [ 2 — [ 2 - ( 7 ーヒ ドロキシ— 9 H —力ルバゾール— 2 —ィルォキシ） ェチルァ ミ ノ ] — 1 —ヒ ドロキシェチル] フエニル] メタンスルホンアミ ドの 不斉炭素 *については、 特に R —ヒ ドロキシ体が好ま しい例と して挙 げられる。
本発明では、 各置換基をそれぞれ組み合わせることによ り、 極めて 好ましい各種のグループが認められるが、 以下特に言及しない場合に は、 R R 2、 R 3、 R 4、 R 4 ' 、 R 5 , R、 Wおよび *は上記と同じ ことを意味する。
一般式 （I ) で表される本発明化合物において、 各置換基の組み合わ せが、 [ R 1は水素原子、 ハロゲン原子または水酸基を示す。 R 3は O R、 ハロゲン原子、 ト リ フルォロメチル基、 低級アルキル基、 低級ァ シル基、 N R 4 R 4 ' 、 ニトロ基またはシァノ基を示す。 また、 Rは水 素原子、 低級アルキル基、 ベンジル基または置換基を有していても よ い低級ァシル基を示し、 R 4および R 4 ' は同一も しく は互いに異なつ ていてもよい水素原子、 低級アルキル基、 低級ァシル基、 ベンジル基 または S O 2 R 5を示す。 R 5は低級アルキル基またはベンジル基を示 す。 ] である化合物またはその塩が好ましい例と して挙げられる。
また、 本発明は、 上記一般式 （ I ) の各置換基の組み合わせが、 [ R 1は水素原子、 ハロゲン原子または水酸基を示す。 尺 3は0 1 、 ハロゲ ン原子、 ト リ フルォロメチル基、 低級アルキル基、 N R 4 R 4 ' 、 ニ ト 口基またはシァノ基を示す。 また、 Rは水素原子、 低級アルキル基ま たはベンジル基を示し、 R 4および R 4 ' は同一も し く は互いに異なつ ていてもよい水素原子、 低級アルキル基またはベンジル基を示す。 ] である化合物またはその塩が好ましい例と して挙げられる。
また、 本発明は、 上記一般式 （ I ) の各置換基の組み合わせが、 [ R 1は水素原子、 ハロゲン原子または水酸基を示す。 R ^ O R、 ハロゲ ン原子、 ト リ フルォロメチル基、 低級アルキル基、 N R 4 R 4 ' または シァノ基を示す。 ] である化合物またはその塩も好ま しい例と して挙 げられる。
また、 本発明は、 上記一般式 （I ) の各置換基の組み合わせが、 [ R 1は水素原子、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子または水酸基を示す。 R 3は O R、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ト リ フルォロメチル基, 低級アルキル基または N R 4 R 4 ' を示し、 Rは低級アルキル基または ベンジル基を示す。 ] である化合物またはその塩も好ましい例と して 挙げられる。
また、 本発明は、 上記一般式 （I ) の各置換基の組み合わせが、 [ R 1は水素原子、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子または水酸基を示す。 R 3は O Rを示し、 Rは水素原子、 低級アルキル基、 ベンジル基または 置換基を有していてもよい低級ァシル基を示す。 ] である化合物また はその塩も好ましい例と して挙げられる。 また、 本発明は、 上記一般式 （ I) の各置換基の組み合わせが、 [R 1は水素原子、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子または水酸基を示す。 R 3は N R 4 R 4' を示し、 R 4および R 4' は同一も し く は互いに異なつ ていてもよい水素原子、 低級アルキル基、 低級ァシル基、 ベンジル基 または S 02 R 5を示す。 ] である化合物またはその塩も好ま しい例と して挙げられる。
また、 本発明は、 上記一般式 （I) の各置換基の組み合わせが、 [ R 1は水素原子、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子または水酸基を示し、 R 3は水酸基を示す。 ] である化合物またはその塩も好ま しい例と して 挙げられる。
さ らに、 一般式 （ I) で示される本発明の化合物で、 具体的な化合物 と しては、 以下の化合物が挙げられる。
( R ) - N - [ 3 — [ 2 - [ 2 — ( 7 —ヒ ドロキシー 9 H—力ルバゾ —ルー 2—ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] フ ェニル] メタンスルホンアミ ド ； （ S ) - N - [ 3 — [ 2 - [ 2 - ( 7 — ヒ ド ロキシ一 9 H—カルノ ゾ一ノレ一 2 —イノレオキシ） ェチルアミ ノ ] — 1 —ヒ ドロキシェチル] フエニル] メ タ ンスルホンアミ ド ； N - [ 3 — [ 2 — [ 2 — ( 7 —ヒ ドロキシー 9 H—力ルバゾール— 2 — ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] — 1 —ヒ ドロキシェチル] フエニル] メ タ ンスルホンアミ ド ； （ R ) - N - [ 3 — [ 2 — [ 2 — ( 7 —クロ口 一 9 H—カルバゾールー 2 —ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] — 1 —ヒ ド 口キシェチル] フエニル] メ タンスルホンアミ ド ； （ S ) - N - [ 3 一 [ 2 — [ 2 — ( 7 —クロ口— 9 H—力ルバゾールー 2 —ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] 一 1 —ヒ ドロキシェチル] フエニル] メ タ ンスルホン アミ ド ； N— [ 3 — [ 2 - [ 2 — （ 7 —クロロー 9 H—力ルバゾール — 2 —ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] フエ二 ル] メ タンスルホンアミ ド ； （ R) - N - [ 3 — [ 2 — [ 2 — ( 7 — ブロモー 9 H—力ルバゾールー 2 —ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] — 1 T/JP00/08816 ーヒ ドロキシェチル] フエニル] メ タ ンスルホンアミ ド ； （ S ) - N 一 [ 3 — [ 2 - [ 2 — ( 7 —ブロモー 9 H—力ルバゾール一 2 —ィル ォキシ） ェチルァミ ノ ] 一 1 —ヒ ドロキシェチル] フエニル] メ タ ン スルホンアミ ド ； N— [ 3 — [ 2 - [ 2 - ( 7 —ブロモ— 9 H—カル バゾールー 2 —ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] フエニル] メ タ ンスルホンアミ ド ； （ R ) — N— [ 3 — [ 2 - [ 2 -
( 7 —メ トキシー 9 H—力ルバゾ一ル— 2 —ィルォキシ） ェチルア ミ ノ ] — 1 —ヒ ドロキシェチル] フエニル] メ タンスルホンアミ ド ； （ S ) - - [ 3 — [ 2 — [ 2 — （ 7 —メ トキシー 9 H—力ルバゾ一ルー 2 一ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] — 1 ーヒ ドロキシェチル] フエニル] メ タ ンスルホンアミ ド ； N— [ 3 — [ 2 - [ 2 — （ 7 —メ トキシ一 9 H—力ルバゾール— 2 —ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] 一 1 ーヒ ドロキ シェチル] フエニル] メ タンスルホンアミ ド ； （ R ) - N - [ 3 — [ 2 一 [ 2 — （ 7 — ト リ フルォロメチル一 9 H—力ルバゾ一ルー 2 —ィノレ ォキシ） ェチルァミ ノ ] 一 1 —ヒ ドロキシェチル] フエニル] メ タ ン スルホンアミ ド ； （ S ) - N - [ 3 — [ 2 - [ 2 — ( 7 — ト リ フルォ ロメチルー 9 H—力ルバゾ一ルー 2 —ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] 一
1 —ヒ ドロキシェチル] フエニル] メ タンスルホンアミ ド ； N— [ 3 一 [ 2 - [ 2 — ( 7 — ト リ フルォロメ チルー 9 H—カルバゾ一ルー 2 一ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] フエニル] メ タ ンスルホンアミ ド ； （ R ) - N - [ 3 — [ 2 — [ 2 — （ 7 —メ チ ル— 9 H—力ルバゾール— 2 —ィルォキシ） ェチルァ ミ ノ ] 一 1 —ヒ ドロキシェチル] フエニル] メ タンスルホンアミ ド ； （ S ) - N - [ 3 一 [ 2 - [ 2 - ( 7 —メチルー 9 H—力ルバゾール— 2 —ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] フエニル] メ タ ンスルホン アミ ド ； N— [ 3 — [ 2 — [ 2 — ( 7 —メチル— 9 H—力ルバゾ一ル 一 2 —ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] フエ二 ル] メ タ ンスルホンアミ ド ； （ R ) - N - [ 3 — [ 2 - [ 2 — （ 7 — シァノ 一 9 H—力ルバゾール— 2 —ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] — 1 —ヒ ドロキシェチル] フエニル] メ タ ンスルホンアミ ド ； （ S ) — N 一 [ 3 — [ 2 - [ 2 - ( 7 —シァノ 一 9 H—力ルバゾール一 2 —ィル ォキシ） ェチルァミ ノ ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] フエニル] メ タ ン スルホンアミ ド ； N— [ 3 — [ 2 - [ 2 - ( 7 —シァノ — 9 H—カル バゾールー 2 —ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] フエニル] メ タ ンスルホンアミ ド ； （ R ) - N - [ 5 — [ 2 - [ 2 —
( 7 — ヒ ドロキシ— 9 H—力ルバゾ一ル— 2 —ィルォキシ） ェチルァ ミ ノ ] — 1 —ヒ ドロキシェチル] 一 2 —ク ロ口フエニル] メ タ ンスル ホンアミ ド ； （ S ) - N - [ 5 — [ 2 — [ 2— （ 7 —ヒ ドロキシー 9 H—力ルバゾ一ル— 2 —ィルォキシ） ェチルアミ ノ ] 一 1 —ヒ ドロキ シェチル] 一 2 —クロ口フエニル] メ タンスルホンアミ ド ； N— [ 5 - [ 2 — [ 2— （ 7 —ヒ ドロキシー 9 H—力ルバゾール一 2 —イノレオ キシ） ェチルァミ ノ ] 一 1 —ヒ ドロキシェチル] — 2 —クロ口フエ二 ル] メ タンスルホンアミ ド ； （ R ) — N— [ 5 — [ 2 — [ 2 - ( 7 - ク ロ口一 9 H—力ルバゾール— 2 —ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] 一 1 — ヒ ドロキシェチル]— 2 —ク ロ口フエニル]メ タンスルホンアミ ド ；
( S ) - N - [ 5 - [ 2 — [ 2 — ( 7 —ク ロロー 9 H—力ルバゾ一ル — 2 —ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] 一 1 —ヒ ドロキシェチル] — 2 — クロ口フエニル] メ タンスルホンアミ ド ； N— [ 5 - [ 2 - [ 2 - ( 7 一ク ロ口— 9 H—力ルバゾール— 2 —ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] ― 1 —ヒ ドロキシェチル] - 2 —ク ロ口フエニル] メ タ ンスルホンアミ ド ； （ R) - N - [ 5 - [ 2 - [ 2 — （ 7 —プロモー 9 H—カルバゾ 一ルー 2 —ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] — 1 ーヒ ドロキシェチル] ― 2 —ク ロ口フエニル] メ タ ンスルホンアミ ド ； （ S ) — N— [ 5 — [ 2 一 [ 2 — （ 7 —プロモー 9 H—力ルバゾール— 2 —ィルォキシ） ェチ ルァ ミ ノ ] — 1 —ヒ ドロキシェチル] — 2 —クロ口フエニル] メ タ ン スルホンアミ ド ； N— [ 5 - [ 2 — [ 2 - ( 7 —プロモー 9 H—カル バゾールー 2 —ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] 一 1 —ヒ ドロキシェチル] — 2 —クロ口フエニル] メ タンスルホンア ミ ド ； （ R ) — N— [ 5 —
[ 2 - [ 2 — （ 7 —メ トキシー 9 H—力ルバゾールー 2 —ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] — 1 —ヒ ドロキシェチル] — 2 —クロ 口フエニル] メ タ ンスルホンアミ ド ； （ S ) - N - [ 5 — [ 2 - [ 2 — （ 7 —メ トキ シー 9 H—力ルバゾール— 2 —ィルォキシ） ェチルァ ミ ノ ] 一 1 —ヒ ドロキシェチル] — 2 —クロ口フエニル] メ タ ンスルホンアミ ド ； N ― [ 5 — [ 2 — [ 2 — ( 7 —メ トキシ— 9 H—力ルバゾール— 2 —ィ ルォキシ） ェチルァミ ノ ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] 一 2 —ク ロロフ ェニル] メ タンスルホンアミ ド ； （ R ) - N - [ 5 - [ 2 — [ 2 - ( 7 一 ト リ フルォロメチル— 9 H—カルバゾ一ルー 2 —ィルォキシ） ェチ ルァミ ノ ] 一 1 —ヒ ドロキシェチル] — 2 —ク ロ口フエニル] メ タ ン スルホンア ミ ド ； （ S ) — N— [ 5 — [ 2 — [ 2 — （ 7 — ト リ フルォ ロメ チルー 9 H—力ルバゾ一ル— 2 —ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] 一 1 —ヒ ドロキシェチル] 一 2 —クロ口フエニル] メ タ ンスルホンア ミ ド ； N— [ 5 — [ 2 — [ 2 — ( 7 — ト リ フルォロメチル— 9 H—カル バゾ一ルー 2 —ィルォキシ） ェチルアミ ノ ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] — 2 —ク ロ 口フエニル] メ タ ンスルホンアミ ド ； （ R ) - N - [ 5 —
[ 2 - [ 2 — （ 7 —メ チルー 9 H—力ルバゾ一ルー 2 —ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] — 2 —クロ口フエニル] メ タンスルホンアミ ド ； （ S ) - N - [ 5 — [ 2 - [ 2 — （ 7 —メチル 一 9 H—カルバゾールー 2 —ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] 一 1 ーヒ ド 口キシェチル] 一 2 —クロ口フエニル] メ タンスルホンアミ ド ； N—
[ 5 - [ 2 — [ 2 — （ 7 —メチルー 9 H—カルバゾ一ルー 2 —ィルォ キシ） ェチルァミ ノ ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] — 2 —クロ口フエ二 ル] メ タンスルホンアミ ド ； （ R ) - N - [ 5 - [ 2 - [ 2 - ( 7 — シァノ ー 9 H—カルバゾールー 2 —ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] 一 1 —ヒ ドロキシェチル]— 2 —クロ口フエニル] メ タンスルホンアミ ド ； ( S ) - N - [ 5 — [ 2 — [ 2 - ( 7 —シァノ ー 9 H—力ルバゾ一ル — 2 —ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] — 1 —ヒ ドロキシェチル] 一 2 — クロ口フエニル] メ タ ンスルホンアミ ド ； N— [ 5 — [ 2 - [ 2 — （ 7 —シァノ — 9 H—力ルバゾ一ル— 2 —ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] ― 1 ー ヒ ドロキシェチル] — 2 _ク ロ口フエニル] メ タ ンスルホンアミ ド ； （ R ) - N - [ 5 - [ 2 — [ 2 — （ 7 —ヒ ドロキシー 9 H—カル バゾールー 2 —ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] 一 1 —ヒ ドロキシェチル] — 2 —ブロモフエニル] メ タ ンスルホンアミ ド ； （ S ) - - [ 5 -
[ 2 - [ 2 - ( 7 — ヒ ドロキシ— 9 H—力ルバゾ一ル— 2—ィルォキ シ） ェチルァミ ノ ] 一 1 —ヒ ドロキシェチル] — 2—ブロモフエニル] メ タ ンスルホンアミ ド ； N— [ 5 — [ 2 — [ 2 — （ 7 —ヒ ドロキシー 9 H—力ルバゾ一ルー 2 —ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] — 1 ー ヒ ドロ キシェチル] — 2 —ブロモフエニル] メ タ ンスルホンアミ ド ； （ R ) - - [ 5 — [ 2 — [ 2 — ( 7 —クロ口— 9 H—カルバゾールー 2 — ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] — 1 ーヒ ドロキシェチル] 一 2 —ブロモ フエニル] メ タ ンスルホンアミ ド ； （ S ) - N - [ 5 - [ 2 — [ 2 —
( 7 一ク ロ 口 一 9 H—力ルバゾールー 2 —ィルォキシ） ェチルア ミ ノ ] 一 1 —ヒ ドロキシェチル] — 2 —ブロモフエニル] メタ ンスルホ ンアミ ド ； N— [ 5 — [ 2 - [ 2 — （ 7 —クロ口一 9 H—カルバゾ一 ル— 2 —ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] — 1 —ヒ ドロキシェチル] — 2 —ブロモフエニル] メ タ ンスルホンアミ ド ； （ R ) — N— [ 5 — [ 2 一 [ 2 — （ 7 —プロモー 9 H—カルバゾールー 2 —ィルォキシ） ェチ ルァミ ノ ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] 一 2 —ブロモフエニル] メ タ ン スルホンアミ ド ； （ S ) - N - [ 5 - [ 2 — [ 2 - ( 7 —プロモー 9 H—カルバゾールー 2 —ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] — 1 ーヒ ドロキ シェチル] 一 2 —ブロモフエニル] メ タンスルホンアミ ド ； N - [ 5 一 [ 2 - [ 2 - ( 7 —ブロモ— 9 H—力ルバゾール— 2—ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] — 2 —ブロモフエニル] メ タ ンスルホンア ミ ド ； （ R ) - N - [ 5 — [ 2 - [ 2 - ( 7 —メ トキ シ一 9 H—カルバゾールー 2 —ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] — 2—ブロモフエニル] メ タンスルホンアミ ド ； （ S ) — N— [ 5 — [ 2 - [ 2 — （ 7 —メ トキシ— 9 H—カルバゾールー 2 —ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] — 2 —プロ モフエニル] メ タ ンスルホンアミ ド ； N— [ 5 - [ 2 - [ 2 - ( 7 — メ トキシ一 9 H—カルバゾールー 2 —ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] ― 1 ーヒ ドロキシェチル] — 2 —ブロモフエニル] メ タ ンスルホンアミ ド ； （ R) - N - [ 5 - [ 2 - [ 2 — ( 7 — ト リ フルォロメ チルー 9 H—力ルバゾール— 2 _ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] 一 1 — ヒ ドロキ シェチル] 一 2 —ブロモフエニル] メ タ ンスルホンアミ ド ； （ S ) - N - [ 5 — [ 2 — [ 2 - ( 7 — ト リ フノレオロメ チルー 9 H—カルバゾ ール一 2 —イソレオキシ） ェチルァミ ノ ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] 一 2 —ブロモフエニル] メ タ ンスルホンアミ ド ； N— [ 5 — [ 2 — [ 2 - ( 7 一 ト リ フルォロメ チル— 9 H—カルバゾ一ルー 2 —ィ ルォキ シ） ェチルァミ ノ ] — 1 —ヒ ドロキシェチル] 一 2 _ブロモフエニル] メ タ ンスルホンアミ ド ； （ R ) — N— [ 5 - [ 2 — [ 2 — ( 7 —メ チ ルー 9 H—力ルバゾール— 2—ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] 一 2—ブロモフエニル] メ タンスルホンアミ ド ； （ S ) - N - [ 5 — [ 2 - [ 2 — （ 7 —メチル— 9 H—力ルバゾール— 2 — ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] 一 2 —ブロモ フエニル] メ タ ンスルホンアミ ド ； N— [ 5 - [ 2 — [ 2 — ( 7 —メ チルー 9 H—カルバゾ一ルー 2 —ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] 一 1 一 ヒ ドロキシェチル] — 2 — ブロモフエニル] メ タンスルホンア ミ ド ；
( R ) - N - [ 5 - [ 2 — [ 2 - ( 7 —シァノ ー 9 H—力ルバゾ一ル — 2 _ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] 一 1 —ヒ ドロキシェチル] — 2 — ブロモフエニル] メ タンスルホンアミ ド ； （ S ) - N - [ 5 — [ 2 —
[ 2 — ( 7 —シァノ — 9 H—力ルバゾール— 2 —ィルォキシ） ェチル ァミ ノ ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] — 2 —ブロモフエニル] メ タ ンス ルホンアミ ド ； N— [ 5 - [ 2 - [ 2 - ( 7 —シァノ 一 9 H—力ルバ ゾールー 2 —ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] — 1 —ヒ ドロキシェチル] — 2 —ブロモフエニル] メ タ ンスルホンアミ ド ； （ R ) - N - [ 5 —
[ 2 — [ 2 - ( 7 —ヒ ドロキシ— 9 H—力ルバゾ一ルー 2 —ィルォキ シ） ェチルァ ミ ノ ] — 1 —ヒ ドロキシェチル] 一 2 — ヒ ドロキシフエ ニル] メ タ ンスルホンアミ ド ； （ S ) - N - [ 5 — [ 2 - [ 2 — （ 7 ー ヒ ド ロキシー 9 H—カルバゾールー 2 —イノレオキシ） ェチルア ミ ノ ] — 1 ーヒ ドロキシェチル] — 2 —ヒ ドロキシフエニル] メ タ ンス ルホンアミ ド ； N— [ 5 — [ 2 - [ 2 — ( 7 —ヒ ドロキシー 9 H—力 ルバゾ一ルー 2 —ィルォキシ） ェチルアミ ノ ] 一 1 — ヒ ドロキシェチ ル] 一 2 — ヒ ドロキシフエニル] メ タ ンスルホンアミ ド ； （ R ) _ N 一 [ 5 - [ 2 — [ 2 — （ 7 —ク ロ口一 9 H—カルバゾ一ルー 2 —ィル ォキシ） ェチルァミ ノ ] — 1 — ヒ ドロキシェチル] 一 2 —ヒ ドロキシ フエニル] メ タ ンスルホンアミ ド ； （ S ) - N - [ 5 — [ 2 — [ 2 -
( 7 一ク ロ 口 一 9 H—カルバゾーノレ一 2 —イノレオキシ） ェチルア ミ ノ ] 一 1 —ヒ ドロキシェチル] — 2 —ヒ ドロキシフエニル] メ タ ンス ルホンアミ ド ； N— [ 5 - [ 2 — [ 2 — ( 7 —クロロー 9 H—力ルバ ゾール— 2 —ィルォキシ） ェチルアミ ノ ] 一 1 —ヒ ドロキシェチル] 一 2 —ヒ ドロキシフエニル] メ タンスルホンアミ ド ； （ R) — N— [ 5 ― [ 2 — [ 2 — ( 7 —ブロモ— 9 H—カルバゾールー 2 —ィルォキシ） ェチルアミ ノ ] 一 1 —ヒ ドロキシェチル] — 2—ヒ ドロキシフエニル] メ タンスルホンアミ ド ； （ S ) - N - [ 5 - [ 2 - [ 2 - ( 7 —プロ モ— 9 H—力ルバゾール— 2 —ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] — 1 — ヒ ドロキシェチル] 一 2—ヒ ドロキシフエニル]メ タンスルホンアミ ド ； N— [ 5 — [ 2 - [ 2 — ( 7 —ブロモ— 9 H—力ルバゾール— 2 —ィ ルォキシ） ェチルァミ ノ ] — 1 —ヒ ドロキシェチル] 一 2 —ヒ ドロキ シフエニル] メ タ ンスルホンアミ ド ； （ R ) — N— [ 5 - [ 2 - [ 2 一 （ 7 —メ トキシ— 9 H—力ルバゾ一ル— 2 —ィルォキシ） ェチルァ ミ ノ ] — 1 ーヒ ドロキシェチル] — 2 —ヒ ドロキシフエニル] メ タ ン スルホンアミ ド ； （ S ) — N— [ 5 — [ 2 — [ 2 — （ 7 —メ トキシー 9 H—カルバゾ一ルー 2 —ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] — 1 ーヒ ドロ キシェチル] — 2 —ヒ ドロキシフエニル] メ タ ンスルホンアミ ド ； N - [ 5 — [ 2 - [ 2 — （ 7 —メ トキシー 9 H—カルバゾ一ルー 2 —ィ ルォキシ） ェチルァ ミ ノ ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] — 2 —ヒ ドロキ シフエニル] メ タ ンスルホンアミ ド ； （ R ) - N - [ 5 - [ 2 — [ 2 一 ( 7 一 ト リ フルォロメ チリレ一 9 H—カルバゾ一ル一 2 —ィルォキ シ） ェチルァミ ノ ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] 一 2 — ヒ ドロキシフエ ニル] メ タ ンスルホンアミ ド ； （ S ) - N - [ 5 - [ 2 - [ 2 — ( 7 - ト リ フルォロメチルー 9 H—力ルバゾ一ル— 2 —ィルォキシ） ェチ ルァミ ノ ] — 1 ーヒ ドロキシェチル] 一 2 —ヒ ドロキシフエニル] メ タ ンスルホンアミ ド ； N— [ 5 — [ 2 — [ 2 - ( 7 — ト リ フノレオロメ チル— 9 H—力ルバゾール— 2 —ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] — 1 — ヒ ドロキシェチル] — 2 — ヒ ドロキシフエニル] メ タ ンスルホンアミ ド ； （ R) - N - [ 5 — [ 2 - [ 2 — （ 7 —メチルー 9 H—力ルバゾ ール— 2 —ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] ― 2 —ヒ ドロキシフエニル] メ タンスルホンアミ ド ； （ S ) — N _ [ 5 一 [ 2 — [ 2 — ( 7 —メチルー 9 H—力ルバゾ一ルー 2 —ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] — 1 ーヒ ドロキシェチル] — 2 —ヒ ドロキシフエニル] メ タ ンスルホンアミ ド ； N— [ 5 - [ 2 - [ 2 - ( 7 —メ チル一 9 H 一カルパゾールー 2 —ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] 一 1 ーヒ ドロキシ ェチル] 一 2 —ヒ ドロキシフエニル] メ タンスルホンアミ ド ； （ R ) — N— [ 5 — [ 2 - [ 2 — （ 7 —シァノ ー 9 H—力ルバゾ一ルー 2 _ ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] 一 2 —ヒ ドロ キシフエニル] メ タンスルホンアミ ド ； （ S ) — N— [ 5 — [ 2 - [ 2 一 （ 7 —シァノ ー 9 H—カルバゾールー 2 —ィルォキシ） ェチルアミ ノ ] 一 1 ー ヒ ドロキシェチル] _ 2 —ヒ ドロキシフエニル] メ タンス ルホンアミ ド ； N— [ 5 - [ 2 - [ 2 - ( 7 —シァノ — 9 H—力ルバ ゾ一ルー 2 —ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] — 1 ーヒ ドロキシェチル] 一 2 —ヒ ドロキシフエニル] メ タンスルホンアミ ド ； （ R ) — N— [ 5 一 [ 2 — [ 2 — （ 7 —アミ ノ ー 9 H—カルバゾールー 2 —ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] — 1 —ヒ ドロキシェチル] フエニル] メ タ ンスルホン アミ ド ； （ R ) — N— [ 5 - [ 2 — [ 2 — （ 7 —ァミ ノ 一 9 H—カル バゾ一ルー 2 —ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] 一 2 —クロ口フエニル] メ タンスルホンアミ ド ； （ R ) - N - [ 5 —
[ 2 - [ 2 — （ 7 —ァセチルアミ ノ ー 9 H—力ルバゾ一ルー 2 —ィル ォキシ） ェチルァミ ノ ] 一 1 —ヒ ドロキシェチル] フエニル] メ タ ン スルホンアミ ド ； （ R) - N - [ 5 — [ 2 — [ 2 - ( 7 —ァセチルァ ミ ノ ー 9 H—カルバゾールー 2 —ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] 一 1 一 ヒ ドロキシェチル] — 2 —クロ口フエニル] メ タ ンスルホンア ミ ドな どが挙げられる。
一般式 （I) の化合物は、 例えば下記の方法によ り製造できる。
(製造法 A) —般式 （Π)
Figure imgf000018_0001
[式中、 R 1 ' は水素原子、 ハロゲン原子または保護された水酸基を示 し、 *は不斉炭素原子を意味する。 ] で示される化合物と一般式 （ III)
Figure imgf000018_0002
[式中、 Wは酸素原子、 二級窒素原子 （N H) または硫黄原子を示す。 Yは水素原子またはァミ ンの保護基を意味し、 R 3' は 0 R， 、 ハロゲ ン原子、 ト リ フルォロメチル基、 低級アルキル基、 低級ァシル基、 N R 4 R 4 ' , ニト ロ基またはシァノ基を示す。 また、 R ' は低級アルキ ル基、 置換基を有していてもよい低級ァシル基、 ベンジル基または水 酸基の保護基を示し、 R 4および R 4 ' は同一かも しく は互いに異なつ ていてもよい水素原子、 低級アルキル基、 低級ァシル基、 ベンジル基、 アミ ンの保護基または S O 2 R 5を示す。 R 5は低級アルキル基または ベンジル基を示す。 ] で示される化合物を反応させ、 得られた一般式 ( I V)
Figure imgf000019_0001
[式中、 Aは水素原子を示し、 R 1 ' 、 R 3 ' 、 W、 Yおよび *はそれぞ れ前記と同じ意味を示す。 ] で示される化合物を生成せしめ、 Yが水 素原子の場合は、 予めァミ ンの保護基となした後、 さ らに還元して一 般式 （V)
Figure imgf000019_0002
[式中、 Yはァミ ンの保護基を示し、 A、 R 1 ' , R 3 ' 、 Wおよび *は それぞれ前記と同じ意味を示す。 ] で示される化合物を生成せしめ、 次いで一般式 （V I )
XS02R2 (VI)
[式中、 R 2は低級アルキル基またはベンジル基を示し、 Xは脱離基 を示す。 脱離基と しては、 塩素原子、 臭素原子またはヨウ素原子ある いはメシル基、 トシル基などのスルホン酸エステル等の脱離する基を 意味する。 ] で表される化合物とアルカ リ存在下に反応させ、 一般式
Figure imgf000020_0001
[式中、 A、 R 1 ' , R 2 R 、 W、 Yおよび *はそれぞれ前記と同 じ意味を示す。 ] で示される化合物を生成せしめて、 尺 1 ' 、 R 3' およ び Yに保護基が存在する場合、 これを一括あるいは段階的に脱保護す ることによ り、 一般式 （ I)
Figure imgf000020_0002
[ R 1は水素原子、 ハロゲン原子または水酸基を示し、 R O R、 ハ ロゲン原子、 ト リ フルォロメチル基、 低級アルキル基、 低級ァシル基、 N R 4 R 4' 、 ニトロ基またはシァノ基を示す。 また、 Rは水素原子、 低級アルキル基、 ベンジル基または置換基を有していてもよい低級ァ シル基を示し、 R 4および R 4' は同一も しく は互いに異なっていても よい水素原子、 低級アルキル基、 低級ァシル基、 ベンジル基または S O 2 R 5を示す。 R 2、 R 5、 Wおよび *はそれぞれ前記と同じ意味を示 す。 ] で示される化合物が得られる。
R および R 3' に水酸基の保護基を含む場合、 水酸基の保護基と し て、 通常使用されるものであれば特に限定されないが、 例えば通常容 易にかつ選択的に脱保護できる保護基と して、 ト リアルキルシリル基、 アルコキシアルキル基、 ァシル基等が好ま しい例と して例示される。 これらの水酸基の保護基の導入、 脱保護に際しては、 成書 （例えば、 グリーン （T. W. Greene) 、 ウッツ （P. G. M. Wuts) ら、 プロテク ティ ブ グループス イン オーガニック シンセシス （Protective Groups in Organic Synthesis, ½i ley-Interscience Pub 1 i cat i o n) ) に記載されている公知の方法が用いられるが、 例えば t 一ブチル ジメチルシリル （ T B D M S ) 基の導入においては、 酸補足剤の存在 下、 アルコールに t —ブチルジメチルクロロシランまたは t 一ブチル ジメチルシリルト リ フルォロメタンスルホナ一 ト等のシリル化剤を作 用させる例が例示される。 シリル化剤の添加量は、 アルコールに対し て、 通常 1 〜 1 . 5倍モル程度が例示される。 この反応は、 通常不活 性媒体中で行われることが好ま しい。 不活性媒体と しては、 ジクロロ メタン、 テ トラヒ ドロフラン、 ァセ トニト リル、 ピリジン等が挙げら れ、 N , N—ジメチルホルムアミ ドが好ましい例として例示される。 不活性媒体の使用量としては、 アルコール l gあたり、 l 〜 5 m l 程 度が例示される。 酸補足剤と しては、 ト リェチルァミ ン、 N， N—ジ イソプロピルェチルァミ ン、 ピリジン、 N , N—ジメチルァミ ノ ピリ ジン等が挙げられ、 イ ミ ダゾ一ルが好ましい例と して例示される。 こ の酸補足剤の添加量は、 アルコールに対して、 通常 1 〜 3倍モル程度 が例示される。 この反応は、 通常、 一 2 0〜 8 0 °C、 特に、 0 °C〜室 温程度で実施するこ とが好ましく、 例えば、 1 〜 5時間反応させるこ とが好ましい。
ベンジルォキシメチル （ B OM) 基の導入は、 酸補足剤の存在下、 アルコールにクロロメチルベンジルエーテルを作用させるこ とによ リ 行われる。 クロロメチルベンジルェ一テルの添加量は、 アルコールに 対して、 通常 1 〜 1 . 5倍モル程度が例示される。 この反応は、 通常 不活性媒体中で行われるこ とが好ましい。 不活性媒体と しては、 テ 卜 ラヒ ドロフラン、 ァセ トニト リル、 N， N—ジメチルホルムアミ ド等 JP00/08816 が挙げられ、 ジクロロメタンが好ましい例と して例示される。 不活性 媒体の使用量と しては、 アルコール 1 gあたり、 1 〜 5 m 1 程度が例 示される。 酸補足剤と しては、 ト リェチルァミ ン、 ピリ ジン、 N， N —ジメチルァミ ノ ピリジン等が挙げられ、 N， N—ジイソプロピルェ チルァミ ンが好ましい例と して例示される。 この酸補足剤の添加量は、 アルコールに対して、 通常 1 〜 3倍モル程度が例示される。 この反応 は、 通常、 — 2 0〜 8 0 °C、 特に、 0 °C〜室温程度で実施するこ とが 好ましく、 例えば、 1 〜 5時間反応させることが好ましい。
また、 ァセチル （A c ) 基の導入は、 例えば酸補足剤の存在下、 ァ ルコールに無水酢酸または塩化ァセチル等のァセチル化剤を作用させ るこ とによ り行われる。 ァセチル化剤の添加量は、 アルコールに対し て、 通常 1 〜 3倍モル程度が例示される。 この反応は、 通常不活性媒 体中で行われるこ とが好ま しい。 不活性媒体と しては、 テ トラヒ ドロ フラン、 ァセ トニト リル、 ジクロロメタン、 ピリジン等が好ま しい例 と して例示される。 不活性媒体の使用量と しては、 アルコール 1 gあ たり、 1 〜 5 m 1 程度が例示される。 酸補足剤と しては、 ト リェチル ァミ ン、 N， N—ジイソプロピルェチルァミ ン、 ピリ ジン、 N， N— ジメチルァミ ノ ピリジン等が好ましい例と して例示される。 この酸補 足剤の添加量は、 アルコールに対して、 通常 1 〜 3倍モル程度が例示 される。 この反応は、 通常、 一 2 0〜 8 0 °C、 特に、 0 °C〜室温程度 で実施するこ とが好ましく、 例えば、 1 〜 5時間反応させるこ とが好 ましい。
また、 Y、 R 4あるいは R 4 ' にァミ ノ基の保護基を含む場合、 保護基 と しては、 例えば、 ァシル基、 ァシルォキシ基、 あるいは、 容易に脱 保護可能なァラルキル基等が例示される。 容易に脱保護可能なァラル キル基としては、 ベンジル基、 置換べンジル基、 ナフチルメチル基、 置換ナフチルメチル基等が例示され、 特に好ましく はべンジル基が例 示される。 ァラルキル基と しては、 例えば炭素数 7から 1 6の炭素を 816 含むァラルキル基等が用いられ、 具体的には、 ベンジル基、 フエネチ ル基、 3 —フエニルプロピル基、 4一フエニルブチル基等、 および （ 1 —ナフチル） メチル基、 2 — ( 1 —ナフチル） ェチル基、 2 — ( 2 — ナフチル） ェチル基等が挙げられ、 フエニル基およびナフチル基上に、 例えば、 アルキル基、 アルコキシ基、 ハロゲン原子等の適当な置換基 を適当な位置に有していても良い。 これら保護基の導入は前記の成書 に記載されている公知の方法で行えばよい。
一般式 （IV) の化合物は新規物質であり、 一般式 （ I) で示される化 合物合成の重要な中間体と して特徴的である。 一般式 （ IV) の化合物 は、 一般式 （Π) で示される化合物と一般式 （ III) で示される化合物 を、 通常の媒体、 例えばジメチルスルホキシド、 直鎖状または環状ェ —テル、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセ トアミ ドまたは 2 —ブ タノ一ルなどのアルコール系の有機溶媒中で反応させるこ とで得られ る。 一般式 （II) で示される化合物、 および一般式 （III) で示される 化合物は、 等モル使用することも多いが、 好ましく は一般式 （ΙΠ) で 示される化合物を過剰量使用することが行われる。 反応温度は、 適宜 の温度が選択されるが、 通常は室温から選択された溶媒の還流温度が 例示される。 反応時間は反応条件等によ り適宜選択でき、 通常は収率 が最大となるところで終了すれば良い。 また、 反応に際してはト リ メ チルシリソレアセ トアミ ド （ T M S A ) 、 N， 0—ビス （ ト リ メチルシ リル） ァセ トアミ ド、 へキサメチルジシラザン （HMD S ) 、 ビス （ト リ メチルシリル） ウレァを加えると、 反応時間の短縮と収率向上にな る という報告 （テトラへドロン レターズ （Tetrahedron Lett. ) 、 1 9 8 6年、 2 7巻、 2 4 5 1頁） があり、 この方法を適宜選択するこ とができる。
また、 一般式 （V) の化合物も新規物質であり、 一般式 （ I) で示さ れる化合物合成の重要な中間体と して特徴的であり、 一般式 （IV) の ニトロ基を還元しァミ ン （ァニリ ン） とするこ とで得られる。 この還 元に際して、 一般式 （ IV) における置換基 Yが水素原子である場合に は、 予めァミ ンの保護基となし、 その還元反応は、 例えば、 メ タノ一 ルなどの溶媒中、 酸化白金の触媒存在下で水素化するか、 あるいは鉄 粉または 2価のスズ存在下、 塩酸を用いた系などで行う こ とができる。
また、 一般式 （VII) の化合物も新規物質であり、 一般式 （ I) で示 される化合物合成の重要な中間体と して特徴的であり、 R 2における 種々の置換基を提供する、 一般式 （VI) で示される化合物を、 文献 （力 ィザー （ kaiser) ら、 ジャーナル ォブ メデイシナル ケミス ト リ一 （ J. Med. Chem. ) , 1 9 7 4年、 1 7巻、 4 9頁） に記載の方 法を用いて一般式 （V) の化合物のァミ ン （ァニリ ン） のスルホン化を 実施することによ り、 一般式 （VII) で示される化合物が得られる。 更 に、 R 1 ' 、 R 3 ' および Υにおける水酸基あるいはァミ ンの保護基のう ち、 存在する保護基については後述する脱保護の方法によ り脱保護し、 一般式 U) で示される化合物が得られる。
上記のスルホン化は、 たとえば公知あるいは市販の一般式 （VI) の 化合物と一般式 （V) の化合物をピリジンなどの溶媒中、 氷冷から室温 で反応させる例が挙げられる。 脱保護に際して、 順次であっても一括 して行っても良いが、 好ましく は R または R 3' における水酸基の保 護基、 Y、 R 3' におけるァミ ノ基の保護基の順に行う ことが挙げられ る。 ）!兑保護の条件と して、 R および R 3 ' の水酸基の保護基のベンジ ル基は、 パラジウムやニッケルなどの触媒を用いて、 メタノールなど の溶媒中水素分解して脱保護する。 あるいは R および R 3 ' の水酸基 の保護基のベンジル基またはメチル基などは塩化メチレンなどの溶媒 中で、 三臭化ホウ素などのルイス酸で処理して脱保護する。 また、 R 1 ' および R 3' におけるァセチル保護された水酸基の脱保護は、 公知のェ ステルの加水分解条件を用いて行う。 具体例と しては、 アルコール中 アルカリ を用いて、 室温から溶媒の還流温度で加熱する方法が挙げら れる。 また、 R 1 ' および R 3' の水酸基の保護基のト リェチルシリル基 0008816 などは、 テ ト ラヒ ドロフラ ン中酢酸と 3〜 5倍モルのテ ト ラ ブチルァ ンモニゥムフロ リ ドを加え、 室温で 3 0分〜 5時間処理するこ とによ リ脱保護できる。 Y、 R 3' におけるァミ ノ基の保護基のベンジル基は パラジウムやニッケルなどの触媒を用いて、 メ タ ノールなどの溶媒中 水素分解して脱保護する。 また、 Y、 R 3' におけるァミ ンの保護基の ァセチル基の場合は、 メ タ ノールなどの溶媒中室温で塩酸処理するか、 水またはメ タ ノールなどの溶媒中アルカ リ で加熱する こ とによ リ脱保 護できる。
一般式 （ II) で示される化合物は公知であ り、 ラセミ体は例えば、 公知の対応するスチレンをジクロロメ タ ンなどの溶媒中、 0 °C〜室温 で m—クロ口過安息香酸などの酸化剤で酸化して得られる。
また、 別法と して一般式 （VIII)
(VIII)
Figure imgf000025_0001
[式中、 R 1 ' は前記と同じ意味を表し、 Bは塩素原子、 臭素原子ま たはヨ ウ素原子を表す。 ] で示される化合物を下記の方法等によ り還 元し、 一般式 （IX)
Figure imgf000025_0002
[式中、 R 1 ' *はそれぞれ前記と同じ意味を表し、 Aは水素原子、 Bは塩素原子、 臭素原子またはヨ ウ素原子を示す。 ] と し、 必要に応 じて置換基 Bをヨ ウ素原子とする場合は、 塩素原子または臭素原子を ヨウ素置換し、 次いで、 アルカリ処理でエポキシ化するこ とでも得ら れる。 即ち、 一般式 （VIII) で示される化合物の還元は、 一般式 （ IX) で示される化合物の水酸基の立体 *がラセミの場合は、 ボランなどの 還元剤を使用するこ とによ り得られる。
また、 一般式 （ IX) における *に関して、 Rまたは Sの光学異性体 を得よう とする場合には、 一般式 （X)
Figure imgf000026_0001
などのキラル補助剤を用いて行えばよい。 即ち、 一般式 （VIII) で示 される化合物を前記のキラル補助剤の存在下、 ボランで還元するこ と によ り得られる。 上記の還元反応は、 テ トラヒ ドロフランなどの溶媒 中で行う こ とが好ま しい。 これらのキラル補助剤の調製およびその反 応は文献 （コーリ一 （E. J. Corey) ら、 ジャーナル ォブ オーガ二 ック ケミス ト リー （J. Org. Chem. ) 、 1 9 9 1年、 5 6巻、 4 4 2 頁） に従って行えばよい。
一般式 （VIII) で示される化合物を還元して一般式 （ IX) と した後、 塩素原子または臭素原子からヨウ素原子への置換が必要とされる場合 には、 上述の還元して得られた化合物をさらにアセ トンなどの溶媒中、 ブロム体に対して 3〜 1 0倍モルのヨウ化ナト リ ゥムなどのヨウ素化 剤と還流温度で 1 〜 3時間加熱する方法が例示される。 その後、 メ タ ノールなどの溶媒中 0 °C〜室温で 1 〜 2 当量の水酸化ナト リ ウム水溶 液などのアルカリ存在下でエポキシ化して一般式 （ II) の化合物を得 ることができる。 なお、 一般式 （ IX) から一般式 （ II) を得る際、 不 斉炭素 *に関してその立体は保持される。 すなわち、 R体からは R体、 S体から S体が得られる。 一般式 （VIII) で示される化合物は公知であり、 市販品を利用する か、 文献 （たとえば、 ラーセン （A. A. Larsen) ら、 ジャーナル ォ ブ メディシナル ケミス ト リ一 （ J. Med. Chem. ) , 1 9 6 7年、 1 0巻、 4 6 2頁あるいはカイザー （ C. kaiser) ら、 ジャーナル ォブ メデイシナル ケミス ト リ一 （J. Med. Chem. ) , 1 9 7 4年、 1 7巻、 4 9頁） に記載の方法に準じて合成できる。
一方、 一般式 （ ΠΙ) の化合物は新規物質であり、 一般式 （ I) で示 される化合物合成の重要な中間体と して特徴的である。
一般式 （ III) の化合物は、 一般式 （XI)
[式中、 Υはァミ ンの保護基を意味し、 X'は塩素原子、 臭素原子また は水酸基を示す。 ] で示される化合物と一般式 （XII)
Figure imgf000027_0001
[式中、 Wは酸素原子、 二級窒素原子 （Ν Η) または硫黄原子を示す。 R 3 ' は O R ' 、 ハロゲン原子、 ト リ フルォロメチル基、 低級アルキル 基、 低級ァシル基、 N R 4 R 4' 、 ニトロ基またはシァノ基を示す。 ま た、 R'は低級アルキル基、 置換基を有していてもよい低級ァシル基、 ベンジル基または水酸基の保護基を示し、 R 4および R 4' は同一も し く は互いに異なっていてもよい水素原子、 低級アルキル基、 低級ァシ ル基、 ベンジル基、 ァミ ンの保護基または S O 2 R 5を示す。 R 5は低 級アルキル基またはベンジル基を示す。 ] で示される化合物を反応さ せるこ とによ り得られる。 Y、 R 4または R 4 ' がァミ ンの保護基であ リ、 ァミ ンの保護基と して通常使用されるものであれば特に限定され ないが、 例えば通常容易に脱保護できるベンジル基、 ベンジルォキシ カルボニル基、 置換したベンジルォキシカルボニル基または t —ブト キシカルボニル基、 あるいはァセチル基または ト リ フ ロロァセチル基 などが挙げられる。
一般式 （XI) と一般式 （XII) との反応は、 X 'が塩素原子または臭 素原子の場合、 有機溶媒中、 塩基存在下、 室温から選択した溶媒の還 流温度までの間で行う こ とが例示される。 溶媒と してジメチルホルム アミ ド、 ジメチルァセ トアミ ド、 ァセ トニ ト リ ル、 ジグリ ム、 テ ト ラ ヒ ドロフラ ンが挙げられ、 塩基と しては、 炭酸カ リ ウム、 炭酸ナ ト リ ゥム、 水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化カ リ ウム、 ト リ ェチルァミ ン、 ピリ ジン、 水素化ナ ト リ ウム、 ナ ト リ ウムメ トキシ ドなどを一般式 （XII) に対して 1 〜 1 0倍モル使用するこ とが好ま しい。
反応が遅いと きは、 文献 （ブルティ ン ケミ カル ソサエティ一 ジャパン （Bui 1. Chem. Soc. Jpn. ) , 1 9 8 2年、 5 5巻、 2 5 0 4 頁） に記載の方法に従って、 あるいはその改良法を用いて一般式 （ ΠΙ) [Υはァミ ンの保護基を意味する。 ] の化合物を合成するこ とができ る。 一例と して、 ジメ チルホルムアミ ドあるいはァセ トニ ト リ ル中、 一般式 （XII) の化合物に対して一般式 （XI) の化合物を 2〜 5倍モル 4 0 %フッ化カ リ ウム一アルミナを 5〜 1 0倍モル、 改良法と しては、 さ らにヨウ化カ リ ウムを 0. 1 〜 0. 5当量加え、 室温から 9 0 で 反応させる。
さ らに、 ァミ ンの保護基 Υを脱保護するこ とによ り、 一般式 （ ΠΙ) [Υは水素原子を意味する。 ] のァミ ン化合物が得られる。 脱保護は ベンジル基の場合、 例えばメ タ ノ ールなどの溶媒中、 パラジウム一炭 素を触媒と して水素分解するか、 臭化水素一酢酸で処理する こ とによ リ脱保護できる。 また、 保護基 Υがァセチル基あるいはト リ フロロァ PC蘭瞧 16 セチル基の場合はメタノールなどの溶媒中アルカリで処理することに よ り一般式 （ in) [Yは水素原子を意味する。 ] の化合物が得られる , また、 一般式 （XI) の化合物で X'が水酸基の場合、 一般式 （XII) の化合物と光延反応を行うことによって合成できる。 すなわち、 o°c
〜室温でテ トラヒ ドロフランなどの溶媒中、 1 〜 1 0当量の 卜 リ フエ ニルホスフィ ンと 1 〜 1 0当量のァゾジカルボン酸ジェチルの存在下 での反応が例示される。
一般式 （XI) の化合物は、 市販品のァミ ノアルコールをまず、 保護 基 Yでアミ ンを保護することで X'が水酸基の化合物が得られる。 次に 水酸基を常法によ リ ブロム化あるいはヨウ素化するこ とで対応するブ ロム体あるいはヨウ素体が合成できる。 また、 Yがべンジル基の場合、 市販のベンジルァミ ノエタノールを臭素化することで容易に得られ好 ましい。 また、 容易入取可能なアミ ノ ブロム体があれば、 保護基 Yで アミ ンを保護して得られる。 一例と して、 市販の 2 —プロモェチルァ ミ ン臭化水素酸塩を塩化メチレン中 ト リエチルアミ ンの存在下、 ベン ジルォキシカルボニルクロリ ドと氷冷下反応させることが例示される。
また、 一般式 （in) の化合物は、 次の方法によっても得られる。 す なわち、 一般式 （XII) と一般式 （ΧΠΙ)
Figure imgf000029_0001
[式中、 Zは脱離基を示し、 X' 'はハロゲン原子を意味する。 脱離 基は、 塩素原子、 臭素原子またはヨウ素原子あるいはメシル基、 トシ ル基などのスルホン酸エステル等の脱離する基を意味する。
] を反応させ、 一般式 （XIV)
Figure imgf000030_0001
[式中、 W、 Zおよび R 3' はそれぞれ前記と同じ意味を示す。 ] で示 される化合物を生成した後 Zを一般式 （XV)
YNH2 (XV)
[式中、 Yは水素原子またはァミ ンの保護基を示す。 ] に置換して一 般式 （III) の化合物が得られる。
一般式 （XII) の化合物のうち、 Wが二級窒素原子の場合、 R 3' が水 酸基、 クロ口またはメチル基以外の化合物は、 新規化合物であり、 以 下の方法によ り合成できる。 すなわち、 R 3' が水酸基の化合物を、 文 献 （ポプリ （S. P. Popri) ら、 インディアン ジャーナル ォブ ケ ミ ス ト リ一 セクショ ン B ( Indian J. Chem. Sect. B) 、 1 9 7 6年、 1 4 B巻、 3 7 1頁） に記載の方法で合成できる。 これを炭酸 カリ ゥムなどの塩基存在下にアルキルハラィ ドと反応させるこ とで任 意の R 3' が O R'の化合物を合成できる。 また、 前記の保護基の導入方 法によ り保護基を導入することができる。 また、 R 3' が臭素原子およ びシァノ基の化合物は文献 （チ ドゥエル （ R. Ti dwell) ら、 ョ一口 ビアン ジャーナル ォブ メディシナル ケミスト リー （ Eur · J. Med. Chem. ) 、 1 9 9 7年、 3 2巻、 7 8 1 頁） に記載の化合物を通 常のメチルェ一テルの脱保護条件にしたがって脱保護するこ とで合成 できる。 また、 R 3' が塩素原子の化合物は文献 （ポプリ （S. P. Popr i ) ら、 ジャーナル ォブ メディシナル ケミスト リー （ J . Med. C hem. ) 、 1 9 7 6年、 1 6巻、 4 2 5頁） に記載の化合物を上記と同 様に脱保護するこ とで合成できる。 また、 R 3' が低級アルキル基の化 合物は文献 （力ピル （R. S. Kapil) ら、 インディアン ジャーナル ォブ ケミス ト リー セクショ ン B ( Indian J. Chem. Sect. B) 、 1 9 8 4年、 2 3 B巻、 2 9 6頁） に記載の方法に準じて合成した化 合物を上記と同様に脱保護して合成できる。 さ らに、 別法と して、 一 般式 (XXVIII)
(XXVIII)
Figure imgf000031_0001
[式中、 R 6は水酸基の保護基を示す。 ] で示される化合物と、 一般式
Figure imgf000031_0002
[式中、 Xは脱離基でぁリ、 R 3' は前記と同じ意味を示す。 ] で示さ れる化合物を鈴木反応によるカップリ ングを行い、 一般式 （XXX)
Figure imgf000031_0003
[式中、 R 6と R 3' はそれぞれ前記と同じ意味を示す。 ] で示される 化合物を生成せしめ、 更に還元的に閉環反応することによ り、 一般式
Figure imgf000031_0004
[式中、 R 6 と R 3' はそれぞれ前記と同じ意味を示す。 ] で示される 化合物が得られ、 引き続き R 6を脱保護するこ とによ り、 一般式 （XII) の化合物が得られる。
一般式 （XXVIII) と一般式 （XXIX) の化合物は、 市販品を入手する かあるいは市販品に保護基を付加することによ り得られる。 鈴木反応 は、 雑誌 （宫浦憲夫、 鈴木章， 有機合成化学協会誌、 4 6巻、 8 4 8 頁 ( 1 9 8 8 ) ； Yuki Gosei Kagaku Kyoukaishi, vol.46, 848( 198 8)) に言己載の方法ある ヽ（ま文献 （C.W.Holzapfel et al， Heterocyc 1 es， vol. 48, No.8, 1513-18(1998)) に記載の方法に準じて実施すればよ い。
一般式 （XXXI) の化合物は、 文献 （J. I. G. Cadogan et al, J. C hem. Soc. , 1965， 4831) に記載の方法を応用して、 合成するこ とができ る。 すなわち、 一般式 （XXX) の化合物を ト リ アルキルフォスファイ ト あるいはト リ フエニルフォスフアイ トの存在下加熱して、 還元的に閉 璟反応を行い、 一般式 （XXXI) の力ルバゾ一ル誘導体を得るこ とでき る。 使用するフォスフ ァイ ト と しては、 ト リ ェチルフォスファイ トが 好ましく、 使用する量と しては 2〜 1 0当量が例示され、 2〜 4当量 用いるこ とがよ り好ま しい。 反応温度は、 8 0 °Cから 1 8 0 °Cが例示 され、 よ り好ましく は 1 3 0 °Cから 1 7 0 °Cが例示される。 反応時間 は 1 時間から 2 4時間が例示され、 好まし く は 3から 1 0時間が例示 される。 その後、 常法に従って、 選択的に R 6を脱保護するこ とによ り 一般式 （XII) で示される化合物が得られる。
また、 一般式 （XII) のうち、 Wが酸素原子の場合は、 文献 （ス トラ ンスキー （P. 0. Stransky) ら、 ジャーナル ォブ ケミカル ソサ エティ一 パーキン トランザクション 1 (J. Chem. Soc. Perkin T rans. I ) 、 1 9 8 2年、 1 6 0 5貢） に記載の 3 , 7—ジメ トキシジ ベンゾフランのメチル基を常法に従い脱保護した後に一方のみを再度 アルキル化あるいは保護化することで得られる。 また、 Wが硫黄原子 JP00/08816 の場合は文献 （ジュリエ （M. M. Joul 1 ie) ら、 ジャーナル ォブ メ ディシナル ケミス ト リ一 （J. Med. Chem. ) 、 1 9 7 8年、 2 1 巻、 1 0 8 4頁） に記載の 3， 7 —ジヒ ドロキシジベンゾチォフェン 5 , 5 —ジォキシドを リチウムアルミニウムハイ ドライ ドで還元して 3 , 7 —ジヒ ドロキシジべンゾチォフェンと した後、 上記と同様にアルキ ル化あるいは保護化すれば目的とする化合物が得られる。
また、 さ らに製造法 Aの別法と して一般式 （ IX)
Figure imgf000033_0001
[式中、 Aは水酸基の保護基を示し、 尺 1 ' 、 Bおよび *はそれぞれ前 記と同じ意味を示す。 ] で示される化合物と一般式 （ΙΠ)
Figure imgf000033_0002
[式中、 Yは水素原子またはァミ ンの保護基を示し、 Wおよび R 3' は それぞれ前記と同じ意味を示す。 ] で示される化合物を反応させる と、 一般式 （IV) [式中、 Aは水酸基の保護基を示し、 R 1 ' R 3' 、 W、 Yおよび *は前記とそれぞれ同じ意味を示す。 ] で示される化合物が 得られる。 以下、 前記と同様の方法で一般式 （I) が得られる。
保護基 Αの導入および脱保護は前記の方法に従って行う こ とができ る。
また、 さ らに製造法 Aの別法と して一般式 （VIII)
Figure imgf000034_0001
[式中、 R 1 ' および Bはそれぞれ前記と同じ意味を示す。 ] で示され る化合物と一般式 （ ΠΙ) [式中、 W、 Yおよび R 3' はそれぞれ前記と 同じ意味を示す。 ] で示される化合物を反応させ、 一般式 （XVI)
Figure imgf000034_0002
[式中、 R ^ W, Y、 および R 3'はそれぞれ前記と同じ意味を示す。 ] で示される化合物を生成せしめ、 これを前記と同様の方法でカルボ二 ル基を還元するこ とで一般式 （IV) [Aは水素原子を示す。 ] の化合 物が得られる。 以下前記と同様の方法で一般式 （I) の化合物が得られ る。
一般式 （VIII) の化合物と一般式 （III) の化合物との反応は、 文献 (ラ一セン （A. Larsen) ら、 ジャーナル ォブ メディシナル ケミス ト リー （ J. Med. Chera. ) 1 9 6 7年、 1 0巻、 4 6 2頁） に記載の方法を改良し、 ァセ トニト リル、 ジメチルホルムアミ ド、 ジ メチルァセ トアミ ド、 ジメチルスルホキシ ドなどの極性溶媒中、 酸の トラップ剤と してァミ ンの存在下、 非存在下氷冷下から 6 0 °Cで反応 させ、 引き続きカルボ二ル基を水素化ホウ素ナト リ ウム、 水素化シァ ノホウ素ナ ト リ ウムなどの還元剤で氷冷下から室温で還元し、 さ らに 保護基を脱保護して実施されるこ とが好ましい。 光学活性体を得るに は、 後で述べる方法による光学分割を行うか、 還元時に前記に記載の 触媒か、 各種の文献 （例えば阿知波 （K. Achiwa) ら、 ケミカル アン ド ファ一マセゥティカル ブルティン （Chem. Pharm. Bull. ) 、 1 9 9 5年、 4 3巻、 7 4 8頁または野依 （R. Noyori) ら、 ジャーナル ォブ ザ アメ リカン ケミカル ソサエティ （J. Am. Chem. S o ） 、 1 9 9 6年、 1 1 8巻、 2 5 2 1頁） などに記載の公知の不斉 還元の触媒の存在下、 水素供給化合物と共に不斉還元すればよい。
また、 さ らに製造法 Aの別法と して一般式 （XVII)
Figure imgf000035_0001
[式中、 R 1 ' は前記と同じ意味を示す。 ] で示される化合物と一般式 ( III) [式中、 Yは水素原子を示し、 Wおよび R 3' はそれぞれ前記と 同じ意味を示す。 ] で示される化合物を反応させ、 さ らに還元するこ とにょ リ、 一般式 （ IV) [式中、 Aおよび Yは水素原子を示し、 R 、 R 3 ' および Wはそれぞれ前記と同じ意味を示す。 ] で示される化合物 を生成せしめ、 必要に応じて Aと Yを常法に従い保護化した後、 これ を前記と同様の方法でニトロ基を還元することで一般式 （V) の化合物 が得られる。 以下前記と同様の方法で一般式 （I) の化合物が得られる, この反応は、 通常、 媒体中で行われ、 まず縮合反応で得られたシッ フ塩基をさ らに還元するのと同時にカルボニル基をヒ ドロキシ基に還 元し得る適当な還元剤の存在下に行われる。 還元剤と しては、 例えば 水素化ホウ素ナト リ ウム、 水素化シァノホウ素ナト リ ウム、 水素化シ ァノホウ素リチウム等が挙げられる。 フエニルダリオキサールの量は ァミ ンに対して 1 〜 3倍モル、 好ま しく は 1 〜 1 . 5倍モル使用され る。 反応温度は、 適宜の温度が選択されるが、 通常は室温から選択さ れた溶媒の還流温度が例示される。 反応時間は反応条件等によ り適宜 選択でき、 通常は収率が最大となる ところで終了すれば良い。 一例と TJP00/08816 して、 これらの反応は、 メタノール、 エタノールのようなアルコール 系溶媒中で、 好ま しく は低温で水素化ホウ素ナト リ ウムの存在下に行 われる。 光学活性体を得るには、 後で述べる方法による光学分割を行 えばよい。
一般式 （XVII) の化合物は、 R 1 ' で置換されたァセ トフエノ ン類を 水または例えばジォキサンゃテ トラヒ ドロフラン等の環状エーテルの ような有機溶媒中で、 二酸化セ レンのような酸化剤で酸化することに よ り、 容易に得るこ とができる。 また、 別の方法と して文献 （ジャー ナル ォブ ザ アメ リカン ケミカル ソサエティ一 （ J. Am. Ch em. So ） 、 1 9 5 7年、 7 9巻、 6 5 6 2頁） に記載の方法に従い 製造できる。
また、 さ らに製造法 Aの別法と して、 一般式 （XVIII)
(XVIII)
Figure imgf000036_0001
[式中、 Aは水酸基の保護基を示し、 R 1 ' および *は前記とそれぞれ 同じ意味を示す。 ] で示されるァミ ンと、 一般式 （XIV)
Figure imgf000036_0002
[式中、 W、 R 3' および Zはそれぞれ前記と同じ意味を示す。 ] で示 される化合物との反応で一般式 （ IV) [式中、 Yは水素原子を示し、 Aは水酸基の保護基を示し、 R 1 ' , R 3' および Wは前記と同じ意味を 示す。 ] の化合物を得、 生成したアミ ンを保護した後に前記と同様の 方法で一般式 （ I) の化合物を合成できる。 ァミ ンとのカップリ ング反応は有機溶媒中、 必要ならば第三級ァミ ン （例えばト リェチルァミ ンなど） のよ うなプロ トン受容体の存在下 で行い、 一般式 （ IV) [但し'、 Yは水素原子を示す。 ]の化合物が得ら れる。 脱離基とは、 クロ口、 ブロム、 またはヨウ素あるいはメシル基、 トシル基などのスルホン酸エステル等の上記反応に際して脱離する基 を意味する。 反応条件等の一例を示すと、 一般式 （XVIII) のァミ ンの 使用量は、 一般式 （XIV) で示される化合物に対して 1 〜 1 0倍モルで ある。
この反応は遅いので、 ォ一 トク レーブ中で行うのが好ま しく、 使用 される溶媒と して、 メ タノール、 エタノール、 ブタノ一ルのよ うなァ ルコ一ル類、 塩化メチレン、 クロ口ホルムのようなハロゲン化水素、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサンなどを挙げるこ とができる。 反応温 度は、 一般に 1 0〜 ： I 5 0 °Cであり、 好ましく は 7 0〜 1 3 0 °Cであ る。 反応時間は、 一般に 5〜 1 0 0時間である。
一般式 （XVIII) の化合物は R 1 ' で置換された置換マンデロニト リ ルの水素添加、 たとえばラネ一ニッケルなどの触媒存在下に反応させ るこ とによ り得られる。 置換マンデロニト リルは置換べンズアルデヒ ドとシアン化水素あるいはシアン化ナト リ ウムと亜硫酸水素ナ ト リ ウ ムとの反応からラセミ化合物と して得られ、 通常行われている方法お よび技術に従って、 適宜選択された光学活性酸とジァステレオ異性体 の塩を形成するこ とによ り、 光学活性異性体に容易に分離することが できる。 また、 光学活性な一般式 （XVIII) の化合物は、 光学活性な置 換マンデロニト リルを加水分解することによ リ得られる光学活性な力 ルボン酸を通常使用されている縮合剤の存在下アンモニアと反応させ、 引き続き還元することによ り得られる。
(製造法 B ) また、 さらに別法と して一般式 （ II) [式中、 R 1 ' およ び *はそれぞれ前記と同じ意味を示す。 ] の化合物と一般式 （XI) [式 中、 Yはァミ ンの保護基を示し、 X'は水酸基を示す。 ] の化合物を反 応させ、 一般式 （XIX)
Figure imgf000038_0001
[式中、 R 、 Yおよび *はそれぞれ前記と同じ意味を示す。 ] で示 されるジアルコール体を生成し、 該当する一級アルコールを臭素化、 さらに引き続いて一般式 （ΧΠ) [式中、 Wおよび R 3' は前記と同じ意 味を示す。 ] で表される化合物と反応させて一般式 （ IV) の化合物を 得て、 以下、 製造法 Αと同様に反応を行う ことによ り一般式 （ I) の化 合物が得られる。
一般式 （II) で示される化合物と一般式 （XI) [式中、 X'は水酸基 を示す〕 で示される化合物との反応は、 製造法 Aで述べた方法に準じ て行えばよい。
一般式 （XIX) の化合物の一級水酸基を臭素原子へと変換するに際し ては、 例えば、 臭化水素一酢酸、 Ξ臭化リ ン、 五臭化リ ン、 臭化チォ ニル、 臭素一ト リ フエニルホスフィ ン、 四臭化炭素一 ト リ フエニルホ スフィ ン、 N—ブロモ コハク酸ィ ミ ド一 ト リ フエニルホスフィ ン等の 公知の臭素化剤で臭素化することによ リ取得することができる。 例え ば、 一般式 （XIX) の化合物に対して、 1 〜 1 0倍モル程度の三臭化リ ンを作用させる例が例示される。 この反応は、 通常不活性媒体中にて 行われるこ とが好ましい。 不活性媒体と しては、 1， 2 —ジクロロェ タン、 四塩化炭素等が挙げられ、 ジクロロメタンが好ましい例と して 例示される。 不活性媒体の使用量と しては、 一般式 （XIX) の化合物 1 gあたり、 通常 1 〜 1 0 m 1 程度が例示される。 この反応は、 通常、 一 3 0〜 ： 1 0 0 °C、 特に、 0 °C〜 5 0 °C程度で実施することが好ま し く、 例えば、 1 〜 5時間反応させることが好ましい。 さ らに、 引き続き臭素化した一般式 （XIX) の化合物と一般式 （XII) の化合物との縮合反応は、 一般的には、 塩基性条件下において、 臭素 化した一般式 （XIX) の化合物に、 1 〜 5倍モルの一般式 （XII) の化 合物と反応させるこ とが好ましい。 塩基性条件と しては、 炭酸力リ ウ ム、 水酸化カリ ウム、 水酸化ナ ト リ ウム、 水素化ナト リ ウム、 水素化 カリ ゥム、 カリ ゥム t —ブトキシド等のアルカリから得られる金属ァ ルコキシ ドを作用させるこ とが好ましい。 金属アルコキシドの使用量 は、 臭素化した一般式 （XIX) の化合物に対して、 通常 1 〜 3倍モル程 度が例示される。 この反応は、 通常不活性媒体中にて行われることが 好ましい。 不活性媒体と しては、 例えば、 アセ トン、 2 —ブタノ ン、 テ トラヒ ドロフラン、 N， N—ジメチルァセ トアミ ド、 ジメチルスル ホキシ ド、 スルホラン等が挙げられ、 N， N—ジメチルホルムアミ ド が好ましい例と して例示される。 不活性媒体の使用量と しては、 プロ ム体 1 gあたり、 1 〜 1 0 m 1 程度が例示される。 この反応は、 通常 室温から 1 0 0 °C程度で実施することが好ましく、 例えば、 3〜 1 0 時間反応させることが好ましい。
一般式 （XIX) で表される化合物は新規物質であり、 一般式 （ I) を 得るのに重要な中間体と して有用である。
また、 製造法 Bの別法と して一般式 （XIX) を水素添加でニトロ基を 還元し一般式 （XX)
Figure imgf000039_0001
[式中、 R 1 ' 、 Υおよび *はそれぞれ前記と同じ意味を示す。 ] で示 される化合物を生成させ、 次いで一般式 （VI) XS02R2 (VI)
[式中、 R 2は低級アルキルまたはベンジル基を示し、 Xは脱離基を示 す。 ] で示される化合物と反応させて一般式 （XXI)
Figure imgf000040_0001
[式中、 R 1 ' R 2、 Yおよび *はそれぞれ前記と同じ意味を示す。 ] で示される化合物を生成せしめ、 引き続いて一般式 （XII) [式中、 W および R 3' は前記と同じ意味を示す。 ] で表される化合物と反応させ て一般式 （VII) [式中、 Aは水素原子を示す。 ] で示される化合物を 得て、 以下、 一括または順次脱保護を行うこ とによリー般式 （ I) の化 合物が得られる。
一般式 （XIX) で示される化合物の還元は、 Yが水素原子の場合には 保護化した後に、 前記のニトロ基を還元する方法に従って行えばよい。 得られた一般式 （XX) の化合物は新規物質であり一般式 （ I) を得るの に重要な中間体である。
一般式 （XX) で示される化合物のァミ ン（ァニリ ン）のスルホン化も、 前記の方法に従って行えばよい。 得られた、 一般式 （XXI) の化合物も 新規物質でぁリ、 一般式 （I) を得るのに重要な中間体である。 以下前 記の方法に準じて一般式 （XII) の化合物と縮合反応を行い、 一括ある いは順次 R 1 ' 、 Y、 R 3' の保護基を脱保護することによ り一般式 （I) の化合物が得られる。
(製造法 C ) また、 さ らに別法と して化合物 （XXII)
Figure imgf000041_0001
[式中、 R 1 ' および R 2はそれぞれ前記と同じ意味を示し、 R 2 1はァ ミ ンの保護基を示す。 ] で示される化合物を塩素化し一般式 （XXIII)
(XXIII)
Figure imgf000041_0002
[式中、 R 1 ' R 2および R 2 1はそれぞれ前記と同じ意味を示す で示される化合物を生成せしめ、 これを還元して一般式
Figure imgf000041_0003
[式中、 R 1 ' R 2、 R 2 1および *はそれぞれ前記と同じ意味を示す。 ] で示される化合物を生成せしめ、 次いでアルカリ処理して一般式 （XX V)
Figure imgf000041_0004
[式中、 R 1 ' , R 2、 R 2 1および *はそれぞれ前記と同じ意味を示す。 ] で示される化合物を得、 これを一般式 （ΠΙ) [式中、 W、 Yおよび R 3' はそれぞれ前記と同じ意味を示す。 ] で示される化合物と反応させ 一般式 （XXVI)
Figure imgf000042_0001
[式中、 R 1 ' R 2、 R 3' 、 R 2 W、 Yおよび *はそれぞれ前記と 同じ意味を示す。 ] で示される化合物を生成せしめ、 R 1' R 3' 、 R 2 Yに存在する保護基を一括または順次脱保護することによ り一般 式 （I) の化合物が得られる。
一般式 （XXII) の化合物は、 文献 （例えば、 ラーセン （A. A. Lars en) ら、 ジャーナル ォブ メデイシナル ケミス ト リ一 （J. Med.
Chem. ) , 1 9 6 7年、 1 0巻、 4 6 2頁、 あるいはカイザー （C. Κ aiser) ら、 ジャーナル ォブ メデイシナル ケミス ト リ一 （J. M ed. Chem. ) , 1 9 7 4年、 7巻、 4 9頁、 または特開平 9 — 2 4 9 6 2 3号公報 （WO 9 7 2 5 3 1 1 公報） ） に記載の方法によ り合成 できる 4， 一 R 1 ' — 3， ーメチルスルホニルアミ ノアセ トフエノ ンを 前述の方法にょ リ、 アミ ンの保護基 R 2 1を導入し合成できる。
一般式 （XXIII) の化合物は、 新規化合物でぁリ、 上記一般式 （XXII) の化合物を塩素化して得られる。 塩素化の方法は、 通常使用される塩 素化剤を用いて行う こ とができる。 また、 文献 （例えば、 マシラマ二
(D. Mas i 1 aman i ) ら、 ジャーナル ォブ オーガニック ケミス ト リ 一 （ J. Org. Chem. ) , 1 9 8 1年、 4 6巻、 4 4 8 6頁） に記載の方 法によ り合成できる。 例えば、 塩素化剤と しては塩化スルフリルが挙 げられる。 即ち、 塩化メチレン、 トルエンなどの有機溶媒中、 メタノ ールの存在下、 塩化スルフリルと反応させるこ とによ り、 塩素化する こ とができる。
一般式 （XXIV) の化合物は、 新規物質であり、 結晶性が比較的良好 であり、 重要な中間体と して特徴的である。
一般式 （XXIV) の化合物は、 上記一般式 （XXIII) の化合物を、 公知 の還元剤によって還元するこ とによ り取得できる。 還元剤と しては、 例えば、 水素化ホウ素ナ ト リ ウム、 ボラン、 水素化ジイソブチルアル ミニゥム等が挙げられ、 水素化ホウ素ナト リ ウム等の金属水素化物あ るいはパラジウム等の白金族触媒存在下での水素による還元等が好ま しい例と して例示される。 水素化ホウ素ナト リ ウムの添加量は、 一般 式 （XXIII) の化合物に対して、 通常 1 〜 3倍モル程度が例示される。 この反応は、 通常低級アルコール中にて行われるこ とが好ましい。 低 級アルコールと しては、 メ タノール、 i —プロピルアルコール等が挙 げられ、 エタノールが好ま しい例と して例示される。 低級アルコール の使用量としては、 一般式 （XXIII) の化合物 1 gあたリ、 通常 1 〜 5 m 1 程度が例示されるが、 溶解性が低い場合には、 一般式 （XXIII) の 化合物 1 gあたり、 通常 1 〜 5 m l 程度のテトラヒ ドロフラ ンを補助 溶媒と して添加することが好ましい例と して例示される。 この反応は、 通常、 一 2 0〜 5 0 °C、 特に、 0 °C〜室温程度で実施するこ とが好ま しく、 例えば、 1 〜 5時間程度反応させることが好ましい。
また、 一般式 （XXIV) における *に関して、 Rまたは Sのいずれか の光学異性体を得よ う とする場合には、 前記の不斉還元の触媒の存在 下、 水素供給化合物とともに不斉還元すればよい。
一般式 （XXV) の化合物は新規物質であり、 結晶性にすぐれ、 再結晶 によ リ精製できるばかりでなく、 光学純度の向上にも役立つ有用な中 間体である。 一般式 （XXV) の化合物は、 通常知られている方法によ り . 一般式 （XXIV) の化合物から得られる。 例えば、 メタノール、 ェタノ ールなどのアルコール系溶媒やアセ トンなどの溶媒中、 一般式 （XXIV) の化合物に対して 1 〜 5倍モルのアルカ リ を用いて、 室温から使用す TJP00/08816 る溶媒の還流温度で反応させるこ とが例示される。 アルカリ と しては、 炭酸ナト リ ウム、 炭酸カリ ウム、 水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化カリ ウム などが挙げられる。
一般式 （XXVI) の化合物は、 製造法 Aで述べた方法に従って、 一般 式 （XXV) で示される化合物と一般式 （ III) の化合物から合成できる。 これを前述の脱保護を行う ことによ り一般式 （I) の化合物が得られる (製造法 D ) また、 さ らに別法と して一般式 （XXV) の化合物と一般式 (XI) [式中、 Yはァミ ンの保護基を示し、 X'は水酸基を示す。 ] で 示される化合物を反応させ、 一般式 （XXVII)
(XXVII)
Figure imgf000044_0001
[式中、 R 1 ' , R 2、 R 2 Yおよび *はそれぞれ前記と同じ意味を 示す。 ] で示される化合物を得、 これを前記と同様に臭素化した後、 一般式 （XII) の化合物と反応させて一般式 （XXVI) の化合物を生成さ せ、 以下製造法 Cに準じて脱保護を行う ことで一般式 （ I) の化合物が 得られる。
本願に記載の種々の化合物は、 必要によ り精製してもよく、 通常公 知の各種のクロマ トグラフィー （カラム、 フラッシュカラム、 薄層、 高速液体） を用いて、 例えば本願明細書の R f 値等を指標と して実施 することができる。
前述の通り、 一般式 （ I) の化合物は、 2つの異なる光学異性体と し て存在し得る。 本発明方法は、 純粋光学異性体およびラセミ混合物の 双方を与え得る。 上記で説明した反応は、 関与する立体化学を変化さ せるものではない。
従って、 不斉炭素を有しない一般式 （VIH) 、 (XVII) または （XXI I) の化合物から出発して、 あるいはラセミ化合物としての一般式（ ιι)、 ( IX) 、 (XVIII) 、 (XXVI) または （XXV) の化合物から出発して、 ラセミ体が得られる。 同様に、 一般式 （ II) 、 ( IX) 、 (XVIII) 、 (X XVI) または （XXV) の化合物の純粋光学異性体、 例えば、 一般式 （ II) の R異性体から出発して、 R異性体のみが得られ、 さらに一般式 （ 11) 、 ( IX) 、 (XVIII) 、 (XXVI) または （XXV) の化合物の光学的に活性 な異性体を使用するならば、 純粋な異性体が得られる。
2種の鏡像異性体の混合物 （ラセミ体） が得られた場合には、 樟脳 スルホン酸、 マンデル酸、 置換マンデル酸のような光学的に活性な酸 との付加塩と して分別晶析などの適当な方法によ り分離できる。 分別 晶析は、 適当な溶媒、 好ましく は低級アルカノ一ル （例えば、 ェタ ノ —ル、 イ ソプロピルアルコールおよびその混合物） を使用して行う こ とができる。
各組の鏡像異性体は、 ジァステレオマー塩の形成、 光学活性カラム を使用するクロマ トグラフィ一あるいはその他の手段により、 純粋異 性体に分離できる。 出発原料の一方が光学的に活性である場合には、 このよ うにして得られたジァステレオマーの混合物は、 上記の手法に よ り純粋異性体に分離される。 光学活性の異性体に分離精製するこ と によ リ、 よ り高活性の異性体のみを使用する為に効果の向上あるいは 副作用の解離などが可能でぁリ、 医薬と して好ましい。
本発明における一般式 （ I) の化合物の塩には、 公知の塩が挙げられ， 例えば塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 硫酸水素塩、 リ ン酸二水素塩、 クェン酸塩、 マレイン酸塩、 酒石酸塩、 フマル酸塩、 ダルコン酸塩、 メタンスルホン酸塩や、 あるいは樟脳スルホン酸、 マンデル酸、 置換 マンデル酸のような光学的に活性な酸との付加塩が含まれるが、 医薬 的に許容される塩が特に好ましい。
一般式 （ I) の化合物からその塩となす場合には、 一般式 （ I) の化 合物をメタノール、 エタノールなどのアルコール類に溶解し、 当量も しく は数倍量の酸成分を加えるこ とによ り、 それらの酸付加塩を得る こ とができる。 用いられる酸成分と しては、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 硫酸水素、 リ ン酸二水素、 クェン酸、 マレイン酸、 酒石酸、 フマル酸、 ダルコン酸、 メタンスルホン酸などの医薬的に許容される鉱酸または 有機酸を挙げるこ とができる。
本発明の 3環性化合物およびその薬学的に許容される塩は、 毒性が 認められず医薬と して有用であって、 例えば、 /3 3作動活性を有する こ とから、 /3 3関連疾患の治療および予防に用いられる医薬と して利 用できる。 /3 3関連疾患は、 /3 3ア ドレナリ ンレセプタ一によ り媒介 される作動活性によ り改善され得る疾患の総称であり、 例えば、 糖尿 病、 肥満、 高脂血症、 消化器系疾患 （好ま しく は消化器系の異常運動 または潰瘍） 、 鬱病が挙げられる。 特に本発明では、 糖尿病、 肥満、 および高脂血症が好ましい例と して挙げられる。 即ち、 血糖低下作用 が期待されることから、 糖尿病の予防および治療薬に、 また脂肪分解 作用が期待されるこ とから、 高脂血症の予防 ' 治療薬、 肥満の治療薬 と して有用である。
本発明の 3環性化合物およびその薬学的に許容される塩は合成的手 法によ リ得られたものであっても、 生体内で代謝を受けた結果生成し た場合でも同様に）3 3作動活性を有する。 従って、 生体内で代謝の結 果、 本発明の化合物が生成する化合物を用いるこ とも上記の治療薬と して有用である。
本発明の医薬を製造するに当たっては、 有効量の一般式 （I ) で示さ れる 3環性化合物またはその塩に、 必要によ り薬学的に許容される担 体を添加して、 医薬組成物となすことが好ましい。 薬学的に許容され る担体としては、 賦形剤、 カルボキシメチルセルロースなどの結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 添加剤などが例示される。
本発明化合物をヒ トに投与する際は、 錠剤、 粉末、 顆粒、 カプセル、 糖衣錠、 液剤、 シロップ剤等の形で経口投与することができる。 その 他に注射剤等の非経口投与も可能である。 その投与量は、 患者の年齢、 体重、 症状の度合いによっても変わるが、 一般には成人 1 日あたり、 0. 0 1 〜 2 0 0 O m gを 1 回または数回に分けて投与される。 投与 期間は、 数週間〜数ケ月の連日投与が一般的であるが、 患者の症状に よ り、 1 日投与量、 投与期間ともに増減することができる。
〔実施例〕
以下の実施例によ り本発明をさ らに説明するが、 本発明はこれに限 定されるものではない。
なお、 薄層クロマ トグラフィー （ T L C ) は、 p r e c o a t e d s i l i c a g e l 6 0 F 2 5 4 (M e r c k社製） を使用し た。 クロ口ホルム Zメタノール （ 1 / 0〜 4ノ 1 ) 、 クロ口ホルム/ アセ トン （ 1 ノ 0〜 1 0 1 ) 、 または n—へキサン 酢酸ェチル （ 1 Z 0〜 1 ノ 1 0 ) によ り展開後、 U V ( 2 5 4 n m ) 照射、 ニンヒ ド リ ンによる呈色によ り確認した。 T L Cの R f 値は遊離アミ ンの値を 示す。 有機層を乾燥とは、 無水硫酸マグネシウム或いは無水硫酸ナ ト リ ウムを使用した。 シリ カゲルカラムクロマ トグラフィーは、 s i 1 i c a g e l 6 0 ( 2 3 0 ~ 4 0 0 メ ッシュ ； M e r c k社製） を使用した。 核磁気共鳴スペク トル （NM R) の測定は、 G e m i n i - 3 0 0 ( F T— NM R， V a r i a n社製） を用いて実施した。 溶 媒は各実施例に記載したものを使用し、 内部標準としてテ トラメチル シランを用い δ値 （ p p m) で示した。
なお、 分裂パターンは以下の例のよう に略表記した。 s ： —重線、 d : 二重線、 1 : 三重線、 q : 四重線、 m : 多重線、 d d : 二重二重 線、 b r ： 広幅線。 マススペク トル （M S ) は J E O L— J M S— S X I 0 2 を用い、 高速電子衝突マススペク トラム （ F A B— M S ) に ょ リ測定した。 〔中間体 1 〕
2 ―ヒ ドロキシ— 7 - ト リ フルォロメチル— 9 H—力ルバゾール の合成
A . N—ァセチル— 2 —ブロモー 5 — ト リ フルォロメチルァニリ ン の合成
ピリ ジン （ 2 0 m l ) に 2 —ブロモ一 5 — ト リ フルォロメチルァ二 リ ン 5. 0 4 gを加え氷冷した。 これに無水酢酸 （ 2 m l ) を滴下し、 徐々に室温に戻しながら 1 7時間撹拌した。 無水酢酸 （ 1 m l ) を追 加し 8 0 °Cで 4時間撹拌した。 反応溶液を室温までも どし、 塩化メ チ レンを加え、 1規定塩酸水 （ 2回） 、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄 した。 有機層を乾燥し溶媒を減圧下留去した。 残渣をエタノ ールで再 結晶し、 白色結晶の表題化合物 3. 4 2 gを得た。
R f = 0. 6 1 (へキサン/酢酸ェチル = 1 Z 1 ) ； 1 H - NM R ( C D C 1 3 ) ： 8. 7 1 ( 1 H , s ) ， 7. 6 4〜 7. 6 7 ( 2 H , m ) 7 . 2 1 〜 7. 2 6 ( 1 H , m) , 2. 2 7 ( 3 H , s ) ； M a s s ( m / e ) ： 2 8 3 (MH + )
B . N—ァセチル一 2 — ( 4 —メ トキシフエニル） 一 5 — ト リ フル ォロメチルァニリ ンの合成
トルエン （ 6 5 m l ) に 4ーメ トキシフエ二ルホウ酸 6. 3 5 g を 溶かし、 中間体 1 工程 Aに従い合成した化合物 5. 8 9 gを加えた、 これにテ ト ラキス ト リ フエニルホスフィ ンパラジウム （ 0 ) 1 . 2 1 g と炭酸カ リ ウム 1 7. 3 3 g を加え、 9 0 °Cで 3時間 3 0分撹拌し た。 反応溶液を室温まで冷ま し、 2規定塩酸水 （ 2 0 0 m l ) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1規定塩酸水、 飽和食塩水で洗浄し 乾燥後減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリ カゲルカラムクロマ トダラ フィ 一 （へキサンノ酢酸ェチル = 4 Z 1 ) で精製し表題化合物 5. 8 9 gを得た。
R f = 0. 5 4 (へキサン 酢酸ェチル = 1 / 1 ) ； 1 H - N M R ( C T/JP00/08816
D C 1 3 ) ： 8. 6 6 ( 1 H , b r ) ， 7. 2 3〜 7. 4 2 ( 5 H , m ) , 7. 0 3〜 7. 0 7 ( 2 H , m ) , 3. 8 9 ( 3 H , s ) ， 2 . 0 5 ( 3 H， s ) ； M a s s (m/ e ) : 3 1 0 (MH + )
C . 2 - ( 4 —メ トキシフエ二ル）—— 5 — ト リ フルォロメ チルァ二 リ ン塩酸塩の合成
エタ ノ ール （ 5 0 m l ) と濃塩酸 （ 5 0 m l ) の混合溶媒に中間体 1 工程 Bに従い合成した化合物 5. 8 0 gを懸濁させ、 1 時間還流し た。 反応溶液を室温まで冷まし、 溶媒中のエタ ノールを減圧下留去し た。 残渣の白色懸濁液をろ過し、 沈殿を真空下乾燥し表題化合物 4. 9 3 g を得た。
R f = 0. 7 6 (へキサン/酢酸ェチル = 1 Z 1 ) ； 1 H - N M R ( D M S O - d 6 ) : 8. 4 5 ( 3 H , b r ) , 7. 0 5〜 7. 4 7 ( 7 H m) , 3. 8 2 ( 3 H， s ) ； M a s s (mZ e ) : 2 6 8 (MH + )
D . 2 — （ 4ーメ トキシフエニル） 一 5 — ト リ フルォロメチルァゾ ベンゼンの合成
水 （ 2 4 m l ) と濃塩酸 （ 8 m l ) の混合溶媒に中間体 1 工程 Cに 従い合成した化合物 4. 8 0 g を加え、 氷冷下撹拌した。 撹拌しなが ら亜硝酸ナ ト リ ウム 1 . 3 7 gの水溶液 （ 5 m l ) を 8分かけて滴下 し、 さ らに 3 0分撹拌した。 次いでアジ化ナ ト リ ウム 1 . 1 7 gの水 溶液 （ 5 m l ) を 5分かけて滴下し、 さ らに 1 2分撹拌した。 塩化メ チレン （ 1 2 0 m l ) を加え、 有機層を水洗後乾燥した。 溶媒を減圧 下に留去し、 残渣をシリ カゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン ノ酢酸ェチル = 9 Z 1 ) で精製し表題化合物 3. 5 0 gを得た。
R f = 0. 8 4 (へキサン Z酢酸ェチル = 2 / 1 ) ； 1 H - N M R ( C D C 1 3 ) : 7 . 3 7〜 7. 4 5 ( 5 H， m) , 6. 9 7〜 7. 0 0 ( 2 H , m) , 3. 8 6 ( 3 H , s ) ； M a s s ( m / e ) ： 2 9 4 (M H + )
E . 2 —メ トキシー 7 — ト リ フルォロメチル— 9 H—力ルバゾール の合成
デカリ ン （ 2 0 0 m l ) に中間体 1工程 Dに従い合成した化合物 3.
4 g を溶かし 2 0 0 °Cで 1 時間 3 0分撹拌した。 反応後、 室温まで冷 まし、 さ らに氷冷した。 生成した沈殿をろ別し、 へキサンで洗浄後真 空下乾燥して表題化合物 1 . 8 4 g を得た。
R f = 0. 7 7 (へキサン/酢酸ェチル = 1 1 ) ； 1 H - N M R ( D M S O - d 6 ) : 1 1 . 4 8 ( 1 H , b r ) ， 8. 2 0 ( 1 H , d , J = 8. 4 ) ， 8. 0 9 ( 1 Η , d， J = 8. 7 ) , 7 . 7 4〜 7 . 7
5 ( 1 H , m) , 7. 4 0〜 7 . 4 4 ( 1 Η， m) ， 7. 0 6 ( 1 Η， d , J = 2. 4 ) , 6. 8 5 ( 1 Η， d d , J = 8. 7 , 2. 4 ) , 3. 8 7 ( 3 H， s ) ； M a s s ( m / e ) : 2 6 6 ( M H + )
F . 2 —ヒ ドロキシー 7 — ト リ フルォロメチルー 9 H—力ルバゾー ルの合成
中間体 1工程 Eに従い合成した化合物 1 . 7 9 g と ピリジン塩酸塩 5 g を混合し 2 3 0 °Cで 3 0分撹拌した。 反応溶液を室温まで冷まし、 水 （ 1 0 0 m l ) を加えて撹拌し、 粗結晶を析出させた。 沈殿をろ過 し、 エタノールで洗浄し表題化合物の粗生成物 1 . 6 4 gを得た。 こ の粗生成物をクロ口ホルム 5 0 m 1 で 3回、 次いでクロ口ホルム 1 0 m 1 で洗浄した。 得られた固体を T H F ( 1 0 m 1 ) に溶かし、 1 規 定塩酸水 （ 3 m l ) を加え、 数分撹拌後水にあけ激しく撹拌した。 沈 殿をろ過し 6 0 °Cで真空下乾燥し表題化合物 5 0 O m gを得た。
R f = 0. 5 1 (へキサンノ酢酸ェチル = 1 Z 1 ) ； 1 H - N M R ( D M S O - d 6 ) : 1 1 . 3 1 ( 1 H， b r ) ， 9. 6 5 ( 1 H , b r ) 8. 1 3 ( 1 H , d， J = 8. 1 ) , 7. 9 7 ( 1 H , d， J = 8. 4 ) , 7. 6 7 ( 1 H， d， J = 0. 6 ) , 7. 3 9 ( 1 H , d d , J = 8 . 1 ， 0. 6 ) , 6 . 8 8 ( 1 H , d， J = 1 . 8 ) , 6. 7 1 ( 1 H , d d , J = 8. 4， 1 . 8 ) ； M a s s ( m / e ) : 2 5 2 (MH + ) 〔実施例 1 〕
2 - ( 7 — ト リ フルォロメチルー 9 H —カルバゾ一ルー 2 —ィル ォキシ） ェチルアミ ン臭化水素酸塩の合成
A . N—べンジルォキシカルボ二ルー 2 — ( 7 — ト リ フルォロメチ ルー 9 H—カルバゾ一ルー 2 —ィルォキシ） ェチルアミ ンの合成
D M F ( 7 m l ) に N —ベンジルォキシカルボニル— 2 —ブロモェ チルァミ ン 6 4 5 m g、 炭酸カ リ ウム 1 . 3 6 gおよび中間体 1 工程 Fに従い合成した化合物 4 9 6 m g を加え、 6 0 °Cで 1 7時間撹拌し た。 反応溶液を室温まで冷まし、 水で希釈し、 沈殿する粗生成物をろ 過しエーテル洗浄後乾燥し表題化合物 3 0 7 m gを得た。 さ らに、 ろ 液を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を 2規定水酸化ナト リ ウム水溶液、 水の順に洗浄し乾燥後減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリ カゲルカラ ムクロマ トグラフィー （クロ口ホルム メタノール = 1 0 0ノ 0〜 9 9 / 1 ) で精製し残渣をクロ口ホルム Zエタノールで再結晶し表題化 合物 9 2 m g を得た （計 3 9 9 m g ) 。
R f = 0 . 6 2 (クロ口ホルム メタノール = 1 0 1 ) ； 1 H - N M R ( D M S O - d 6 ) : 1 1 . 4 8 ( 1 H , b r ) , 8 . 2 1 ( 1 Η d , J = 8 . 1 ) ， 8 . 0 9 ( 1 H , d , J = 8 . 7 ) ， 7 . 7 5 ( 1 H , s ) ， 7 . 5 1 〜 7 . 5 7 ( l H， m ) , 7 . 4 2 ( 1 H , d , J = 7 . 2 ) ， 7 . 3 0〜 7 . 3 7 ( 5 H , m) ， 7 . 0 7 ( 1 H， s ) ， 6 . 8 5 ( 1 H， d , J = 8 . 7 ) ， 5 . 0 5 ( 2 H , s ) ， 4 . 1 0 ( 2 H , t , J = 5 . 7 ) ， 3 . 4 1 〜 3 . 5 0 ( 2 H , m ) ； M a s s ( m/ e ) : 4 2 9 (M H + )
B . 2 - ( 7 — ト リ フルォロメチルー 9 H—力ルバゾ一ル— 2 —ィ ルォキシ） ェチルアミ ン臭化水素酸塩の合成
実施例 1 工程 Aに従い合成した化合物 3 9 2 m gを 3 0 %臭化水素 酸一酢酸溶液 （ 1 . 8 m l ) に溶かし室温で 2時間撹拌した。 反応溶 816 液にジェチルェ一テル （ 1 0 m 1 ) を加え、 2 0分撹拌後ろ過した。 得られた固体をジェチルエーテル （ 5 m 1 ) で 2回洗浄し、 4 0 °Cで 減圧下 2時間乾燥し表題化合物 3 1 2 m gを得た。
1 H - N M R ( D M S 0 - d 6 ) ： 1 1 . 5 6 ( 1 H , b r ) , 8. 2 4 ( 1 H , d , J = 8. 0 0 ) , 8. 1 5 ( 1 H , d J = 8. 5 ) 8. 0 5 ( 3 H、 b r ) ， 7 . 7 8 ( l H， s ) , 7. 4 4 ( 1 H , d， J = 8. 2 ) ， 7. 1 3 ( 1 H , d , J = 2. 2 ) 7. 9 3 ( 1 H , d d， J = 8. 8， 2. 2 ) , 4. 2 9 ( 2 H , t J = 4. 9 )
3. 3 0 ( 2 H， J = 4. 9 ) ； M a s s (mZ e ) : 2 9 5 (M
H + )
〔中間体 2〕
7 一ベンジルォキシ— 2—ヒ ドロキシー 9 H—力ルバゾ一ルの合 成
A . 2 , 7 —ジヒ ドロキシー 9 H—力ルバゾールの合成
2 , 7 —ジメ トキシ— 9 H—力ルバゾール （リ ッ ト （ M. H. Litt) ら、 マクロモレキュルス (Macromolecules) 、 1 9 8 5年、 1 8巻、 1 3 8 8頁に記載の方法により合成） 1 . 9 4 g とピリジン塩酸塩 6. 3 9 g を混合し、 2 3 2 °Cで 2 0分撹拌した。 反応溶液を室温まで冷 まし、 水を加えて粗生成物を析出させた。 得られた粗生成物を水で洗 浄し、 6 0 °Cで減圧乾燥して表題化合物 1 . 5 0 gを得た。
R f = 0. 2 7 (へキサン/酢酸ェチル = 1 1 ) ； 1 H - N M R ( C D C 1 3 ) ： 1 0. 6 1 ( 1 H , b r ) , 9. 1 3 ( 2 H , s ) ， 7. 6 4 ( 2 Η , d， J = 8. 3 ) ， 6. 7 1 ( 2 Η , d , J = 2. 0 ) , 6 . 5 3 ( 2 Η , d d , J = 8. 3， 2. 0 ) ； M a s s ( m / e ) 1 9 9 (M + )
B . 2 —べンジルォキシ一 7 —ヒ ドロキシ— 9 H—力ルバゾ一ルの 合成 D M F ( 5 0 m l ) に溶解した中間体 2工程 Aに従い合成した化合 物 1 . 0 0 gに炭酸カ リ ウム 8 3 2. 7 m gを加えた。 反応溶液を 0 °C に冷却しベンジルブロマイ ド 9 4 4. 8 m gの D M F溶液 （ 5 m l ) を 5分かけて滴下漏斗から滴下した。 D M F ( 2. 5 m 1、 2 回） で 洗い込んだ後 0 °Cで 3時間撹拌した。 2規定水酸化ナ ト リ ウム水溶液 で反応を停止した後有機層をへキサンで 3回洗浄した。 水層に 6規定 塩酸水を加えて P H 3の水溶液と した後、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後乾燥し、 溶媒を減圧留去後シリ 力ゲル力 ラムク ロマ トグラフィ ー （へキサン Z酢酸ェチル = 1 。 。ノ 〜 丄 ノ
2 ) で精製し表題化合物 1 3 8. l m g を得た。 また、 原料を 8 0 % 回収した。
R f = 0. 7 1 (へキサン/酢酸ェチル = 1ノ 2 ) ； 1 H - N M R ( D M S O - d 6 ) : 1 0. 7 4 ( 1 H， b r ) ， 9. 1 7 ( 1 H , b r ) 7. 7 1 ( 1 H， d , J = 8. 6 ) , 7. 6 5 ( 1 H， d , J = 8.
3 ) ， 7. 2 4〜 7. 4 3 ( 5 H , m) ， 6. 8 8 ( 1 H， s ) ， 6. 7 0 ( 1 H , d , J = 8. 6 ) ， 6. 6 9 ( 1 H , s ) ， 6. 5 1 ( 1 H , d , J = 8. 3 ) , 5. 0 9 ( 2 H , s ) ； M a s s (mZ e ) 2 8 9 (M + )
〔中間体 3〕
( R ) 一 1 — [ 3 — ( N—べンジルー N—メチルスルホニルァミ ノ） フエニル] ォキシランの合成
A . 3 ' - ( N—べンジルー N—メチルスルホニルァミ ノ） ァセ ト フエノ ンの合成
3， 一 （メチルスルホニルァミ ノ） ァセ トフエノ ン （文献、 ラーセ ン （A. A. Larsen) ら、 ジャーナル ォブ メ デイ シナル ケミ ス ト リ 一 ( J. Med. Chem. ) 、 1 9 6 7年、 1 0巻、 4 6 2頁、 あるいはカイ ザ一 （ Kaiser) ら、 ジャーナル ォブ メデイ シナル ケミ ス ト リ ー （J. Med. Chem. ) 、 1 9 7 4年、 7巻、 4 9頁、 または特開平 9 — 2 4 9 6 2 3号公報 （W 0 9 7 Z 2 5 3 1 1 公報） に記載の方法に よ り合成） 2 2 7 gのジメチルホルムアミ ド （ 2 . 1 4 L ) の溶液に、 炭酸カ リ ウム 8 8 4 g、 ベンジルブロマイ ド （ 2 5 4 m l ) およびョ ゥ化ナ ト リ ウム 1 7 6 g を加え、 室温で 1 2 . 2時間撹拌した。 水 （ 1 0 L ) に反応溶液を移し、 1 時間撹拌した。 析出 した茶色の固体を ろ 取し、 酢酸ェチル （ 2 L ) で溶解後、 減圧下濃縮し、 熱時 トルエンで 溶解後、 不溶物をろ別する （ろ液 1 ) 。 水層を酢酸ェチル （ 8 L ) で 抽出し、 乾燥後濃縮する。 ろ液 1 と合一し、 濃縮後、 トルエン （ 5 0 0 m l ) とヘプタ ン （ 1 5 0 m l ) よ リ晶析し、 析出した固体をろ取 し、 ヘプタ ン （ 3 0 0 m l ) で 3 回洗浄後、 室温で減圧乾燥し、 淡黄 色固体の表題化合物 2 8 1 g を得た。
R f = 0 . 3 2 (へキサン Z酢酸ェチル = 1 1 ) 、 ； 1 H - N M R ( C D C 1 3 ) : 7 . 8 2 〜 7 . 8 6 ( 2 H , m ) , 7 . 3 8 〜 7 . 4 8 ( 2 H , m ) , 7 . 2 4 〜 7 . 2 7 ( 5 H , m) ， 4 . 8 9 ( 2 H , s ) ， 2 . 9 8 ( 3 H , s ) ， 2 . 5 5 ( 3 Η , s ) ； M a s s ( m / e ) 3 0 4 (M H + )
B . 2 —クロロー 1 一 [ 3 — （N—べンジルー N—メチルスルホニ ルァミ ノ） フエニル] エタ ノ ンの合成
中間体 3工程 Aに従い合成した化合物 1 gの塩化メ チレン （ 1 . 6 5 m l ) とメ タ ノール （ 0 . 5 3 m l ) の溶液に、 室温で塩化スルフ リル （ 0 . 4 6 m l ) の塩化メ チレン （ 3 . 3 m l ) 溶液を 1 時間か けて滴下した。 反応終了後、 水 （ 1 0 m l ) を加え、 分液後、 有機層 を 0 . 1規定水酸化ナ ト リ ウム水溶液 （ 1 0 m l ) で 3 回洗浄後乾燥 し、 減圧下濃縮した。 残渣をシロカゲルカラムクロマ トグラフィー （へ キサン 酢酸ェチル = 2 1 ) で精製し、 無色固体の表題化合物 9 8 7 m g を得た。
R f = 0 . 4 8 (へキサン Z酢酸ェチル = 1 / 1 ) ； 1 H - NM R ( C T / 08816
D C 1 a ) ： 7 . 8 2〜 7 . 8 5 ( 2 H , m ) , 7 . 4 3〜 7 . 5 4 ( 2 H , m ) , 7 . 2 1 〜 7 . 3 1 ( 5 H， m ) ， 4 . 8 9 ( 2 H , s ) , 4 . 6 2 ( 2 H , s ) ， 2 . 9 9 ( 3 H， s ) ； M a s s ( m / e )
3 3 8 (M H + )
C . ( R ) — 2 —クロ口一 1 — [ 3 — ( N—ベンジルー N—メチル スルホニルァ ミ ノ ） フエニル] エタ ノールの合成
中間体 3工程 Bに従い合成した化合物 3 . 3 8 gのギ酸/ ト リ エチ ルァ ミ ン溶液 [ギ酸ノ ト リ ェチルァミ ンコ ンプレックス 5 ： 2、 F L U K A社製] ( 5 m l ) 及びテ ト ラ ヒ ドロフラン （ 5 m l ) 溶液に、 文献 （野依 （R. Noyori) ら、 ジャーナル ォブ ザ アメ リ カン ケミ カル ソサイエティ （ J. Am. Chem. Soc. ) , 1 9 9 6年、 1 1 8巻、 2 5 2 1 頁） に記載の方法に従い合成した [ ( S , S ) 一 Ν — ρ - トルエンスルホニルー 1 ， 2 —ジフエニルエチレンジァミ ン] ( ρ ーシメ ン） ルテニウム錯体 6 3 . 6 m g を加え室温で 4時間攪拌した。
反応終了後、 反応溶液に酢酸ェチル （ 3 0 m 1 ) と水 （ 3 0 m 1 ) を加え激し く撹拌後、 分液し有機層を飽和食塩水 （ 3 0 m l ) で洗浄 後、 乾燥した。 減圧下溶媒を留去した後、 残渣をシリ カゲルカラムク 口マ トグラフィ 一 （へキサン 酢酸ェチル = 3 1 ) で精製し表題化 合物 3 . 5 1 g を得た。
R f = 0 . 4 0 (へキサン 酢酸ェチル = 1 Z 1 ) ； 1 H - N M R ( C D C 1 3 ) : 7 . 2 0〜 7 . 3 6 ( 9 H， m) ， 4 . 8 2〜 4 . 8 6 ( 3 H， m) ， 3 . 6 4 ( 1 H , d d , J = 1 1 . 3， 3 . 5 ) ， 3 . 5 2 ( 1 Η， d d , J = 1 1 . 3 ， 8 . 2 ) ， 2 . 9 5 ( 3 H， s ) ， 2 . 7 7 ( 1 H , d , J = 3 . 3 ) ； M a s s ( m / e ) 3 4 0 (M H + ) ； H P L C ： 保持時間 （ R体 ： 6 2 . 9分 （ S体 ： 6 7 . 7分） ） (カラム ： C H I R A L C E L O D — R H (商品名 ； ダイセル社製 ；
4 . 6 m m I D X l 5 0 mm) 、 溶媒 ： 0 . 1 M K P F 6 /ァセ ト 二 ト リ ノレ = 7 5 Z 2 5、 流速 ： 0 . 5 m l Zm i n、 検出波長 2 5 0008816
4 n m、 4 0 °C )
D . ( R ) — 1 一 [ 3 — （ N—べンジルー N—メチルスルホニルァ ミ ノ） フエニル] ォキシランの合成
中間体 3工程 Cに従い合成した化合物 1 . 5 2 gのアセ トン （ 1 5. 2 m l ) 溶液に、 炭酸カ リ ウム 1 . 2 3 g を加え、 還流温度で 5時間 撹拌した。 室温に冷却後、 酢酸ェチル （ 5 0 m 1 ) と水 （ 5 0 m l ) を加え、 分液した。 水層から酢酸ェチルで抽出し、 先の有機層と合一 して、 乾燥後減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリ カゲルカラムクロマ トグラフィ一 （へキサンノ酢酸ェチル = 3 Z 1 ) で精製し表題化合物 7 0 0 m gを得た。 メ タ ノールで再結晶した。
R f = 0. 4 7 (へキサン 酢酸ェチル = 1 / 1 ) ； 1 H - N M R ( C D C 1 3 ) : 7 . 1 6〜 7. 3 2 ( 9 H , m ) , 4. 7 9〜 4. 9 0 ( 2 H , m) , 3. 8 0 ( 1 H， d d， J = 4. 1 , 2. 5 ) ， 3. 1 2 ( 1 H， d d， J = 5. 5 , 4 , 1 ) , 2. 9 4 ( 3 H , s ) , 2. 6 7 ( 1 H , d d , J = 5. 5 , 2. 5 ) ； M a s s ( m / e ) 3 0 4 (M H +) ； H P L C : 保持時間 （ R体 ： 9 2. 9分 （ S体 ： 1 0 0 1 分） ） （カラム ： C H I R A L C E L O B— H (商品名 ； ダイセ ル社製 ； 4. 6 mm I D x 2 5 0 mm) 、 溶媒 ： へキサン Zエタノー ル = 9 Z 1、 流速 ： 0. 5 m l Zm i n、 検出波長 2 5 4 n m、 4 0 °C )
〔実施例 2〕
( R ) — N— [ 3 — [ 2 — [ 2 - ( 7 —ヒ ドロキシー 9 H—力ルバ ゾール— 2 —ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] — 1 ーヒ ドロキシェチル] フエニル] メ タンスルホンアミ ド塩酸塩の合成
A . ( R ) — N—ベンジル— N— [ 3 — [ 2— （N，—ベンジルー 2 ーヒ ドロキシェチルァミ ノ ） 一 1 ーヒ ドロキシェチル] フエニル] メ タ ンスルホンアミ ドの合成 中間体 3工程 Dに従い合成した化合物 1 . 9 9 gを N—ベンジルェ タ ノ一ルァ ミ ン 3 . 0 1 gに溶解し 1 0 0 °Cで 1 時間加熱撹拌した。 反応溶液を室温まで冷ま し、 シリ カゲルカラムク ロマ トグラフィ ー（ク ロロホルム メ タ ノ ール = 1 0 0 Z 0〜 5 0 / 1 ) で精製し、 表題化 合物 3. 4 1 gを得た。
R f = 0. 3 5 (クロ口ホルム /メ タ ノール = 1 9 / 1 ) ； 1 H - N
M R ( C D C 1
H , s ) ， 4.
( 1 H , d， J
9 1 ( 3 H， s
7 1 ( 2 H , m
Figure imgf000057_0001
M a s s (mZ e ) 4 5 4 (M + )
B . ( R ) 一 N—べンジル— N— [ 3 — [ 2 - ( N， 一ベンジル— 2 —ブロモェチルァミ ノ） 一 1 ーヒ ドロキシェチル] フエニル] メ タ ンスルホンアミ ドの合成
実施例 2工程 Aに従い合成した化合物 9 9 8. 2 m g を塩化メチレ ン （ 2 2 m 1 ) に溶解し— 1 5 °Cに冷却した。 これに塩化メチレン （ 5 m l ) に溶解した ト リ フエニルホスフィ ン 5 7 6. 1 m gを 2分かけ て滴下した。 1 0分間撹拌後、 N—プロモスクシンイ ミ ド 3 9 1 . 1 m g を加えた。 3 0分間撹拌した後メ タノ ールを加えて反応を停止し た。 溶媒を減圧留去した後シリ カゲルカラムク ロマ トグラフィ ー （へ キサン Z酢酸ェチル = 1 0 0 Z 0〜 3 Z 2 ) で精製し表題化合物 7 4 9. 0 m gを得た。
R f = 0. 6 6 (へキサンノ酢酸ェチル = 2 / 1 ) ； 1 H - N M R ( C
D C 1 , ) 7 3〜 7. 3 9 ( 1 4 H , m) , 4. 8 2 ( 2 H , s )
4. 5 9 ( 1 H， d d , J = 1 0. 4， 3. 3 ) , 3. 5 7〜 3. 8 6 ( 2 H , m) ， 3. 3 8〜 3. 4 2 ( 2 H , m) , 2. 9 2 ( 3 H , s ) ， 2. 8 5〜 3. 0 9 ( 2 H , m) ， 2. 6 6〜 2. 7 1 ( 1 H， m ) , 2. 4 0〜 2， 4 8 ( 1 H、 m ) ； M a s s ( m / e ) 5 1 8 (M H + )
C . ( R ) — N—ベンジルー N— [ 3 — [ 2 - [ N ' —ベンジル— 2 - ( 7 —ベンジルォキシー 9 H—力ルバゾールー 2 —ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] — 1 —ヒ ドロキシェチル] フエニル] メ タンスルホン アミ ドの合成
T H F ( 1 . 7 m l ) に中間体 2工程 Bに従い合成した化合物 1 0 0. 2 m g を溶解し、 2規定水酸化ナト リ ウム水溶液を加えた。 この 反応溶液に実施例 2工程 Bに従い合成した化合物 4 5 7 . 2 m gの T H F溶液 （ 1 . 7 m l ) を加え室温で 3 0分撹拌した。 反応溶液を酢 酸ェチルで 3回抽出した後、 有機層を飽和食塩水で洗浄し乾燥した。 溶媒を減圧留去後シリ 力ゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン/ 酢酸ェチル = 1 1 ) で精製し表題化合物 2 0 5. 8 m gを得た。
R f = 0. 3 4 (へキサン Z酢酸ェチル = 1 Z 1 ) ； 1 H - N M R ( C D C 1 3 ) : 8. 0 7 ( 1 H , s ) , 7. 8 4 ( 1 H , d , J = 8. 2 ) 7. 8 2 ( 1 H , d， J = 8. 6 ) ， 7. 0 9〜 7. 6 4 ( 1 9 H , m) , 6. 9 6 ( 1 H， d , J = 2. 0 ) , 6. 9 0 ( 1 H， d d， J = 8. 2 , 2. 0 ) ， 6， 8 9 ( 1 H , d， J = 2. 3 ) ， 6. 8 0 ( 1 H， d d , J = 8. 6 , 2. 3 ) ， 5. 1 5 ( 2 H , s ) ， 4. 7 9 ( 1 H , s ) ， 4. 6 7 ( 1 H， d d , J = 9. 9， 3. 3 ) ， 4. 1 ( 2 H， d d d , J = 1 0. 6 , 9. 9 , 3. 3 ) , 3. 9 6 ( 1 H , d， J = 1 3. 5 ) ， 3. 6 9 ( 1 H， d， J = 1 3. 5 ) ， 3. 0 8 ( 1 H , m) , 3. 0 0 ( 1 H , m ) , 2. 8 9 ( 3 H , s ) 2. 8 2 ( 1 H， d d， J = 1 2. 9， 3. 3 ) ， 2. 6 0 ( 1 H， d d， J = 1 2. 9 , 1 0. 2 ) ； M a s s ( m / e ) 7 2 6 (MH + )
D . ( R ) - N - [ 3 — [ 2 - [ 2 - ( 7—ヒ ドロキシ一 9 H—力 ルバゾールー 2—ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] — 1 —ヒ ドロキシェチ ル] フエニル] メタンスルホンアミ ド塩酸塩の合成 アルゴン雰囲気下、 メ タノール （ 2. 3 m l ) と T H F ( 2. 3 m 1 ) および酢酸 （ 0. 1 m l ) の混合溶媒に実施例 2工程 Cに従い合 成した化合物 1 0 0. 2 m gを溶解し、 これに 2 0 %水酸化パラジゥ ム炭素 4 9. 2 m gを加えた。 アルゴン気流を水素ガスで置換後に室 温で 1 6時間撹拌した。 反応溶液をろ過して 2 0 %水酸化パラジウム 炭素をろ別後、 熱メ タ ノールで洗浄した。 洗浄液とろ液を合わせ、 溶 媒を減圧留去した。 再度アルゴン雰囲気下メ タノール （ 4. 6 m l ) と酢酸 （ 0. 1 m 1 ) の混合溶媒に残渣を溶解し、 これに 2 0 %水酸 化パラジウム炭素 1 0 0. 2 m gを加え、 水素ガスに置換後室温で 7 5分、 次いで 5 0 °Cで 2時間撹拌した。 反応溶液をろ過して 2 0 %水 酸化パラジウム炭素をろ別後、 熱メ タ ノールで洗浄した。 洗浄液と ろ 液を合わせ、 溶媒を減圧留去した後、 残渣に 4規定塩酸 1 , 4 ージォ キサン溶液 （ 1 0 m l ) を加えた。 室温で 1 時間撹拌後酢酸ェチルを 加え、 粗析出させた。 得られた粗生成物をろ過後、 酢酸ェチルで洗浄 し溶媒を減圧下乾燥して表題化合物 4 6. 6 m gを得た。
R f = 0. 8 (クロ口ホルムノメ タノール = 4ノ 1 (フ リー体） ） ； • H - NMR ( D M S O - d 6 ) : 1 0. 9 2 ( 1 H , b r ) , 9. 8 7 ( 1 H， s ) ， 9. 3 3 ( 1 H , s ) ， 8. 8 0〜 9. 2 7 ( 2 H， b r ) , 7 . 8 1 ( 1 H , d， J = 8. 6 ) ， 7. 6 3 ( 1 H， d , J = 8. 6 ) , 7 . 3 6 ( 1 H， t， J = 7. 9 ) , 7. 3 1 ( 1 H , s ) ， 7 . 1 5 ( 2 H , t ， J = 7. 6 ) ， 6. 9 4 ( 1 H， d , J
= 2. 0 ) ， 6. 7 9 ( 1 H， d , J = 2. 3 ) ， 6. 7 6 ( 1 H , d d , J = 8. 6 , 2. 0 ) , 6. 5 9 ( 1 H , d d , J = 8. 6 ,
2. 3 ) ， 6. 2 7 ( 1 H , d， J = 3. 3 ) ， 5. 0 1 ( 1 H , d d , J = 1 0. 2 , 3. 3 ) ， 4. 3 6 ( 2 H , m ) ， 3. 4 6 ( 2
H , m ) ， 3. 0 0〜 3. 3 4 ( 2 H , m) , 3. 0 0 ( 3 H， s ) ； M a s s ( m / e ) 4 5 6 (MH + ) 〔実施例 3〜 5〕
実施例 2 と同様に反応を行い、 一般式 （ I) で示される化合物のう ち 表 1 に示す R R 2、 R 3、 Wの組み合わせの各化合物の合成を行つ た。
実施例 3 ： ( R ) - N - [ 2 —クロ口一 5 — [ 2 — [ 2 - ( 7 —ヒ ド 口キシー 9 H一力ルバゾールー 2 —ィル才キシ） ェチルァミ ノ ] 一 1 —ヒ ドロキシェチル] フエニル] メ タンスルホンアミ ド塩酸塩
R f = 0. 0 6 (クロ口ホルム メ タ ノ ール 2 8 %アンモニア水 = 9 0 Z 9 Z 1 (フ リー体） ） — NM R (DM S O— d 6) : 1 0. 9 0 ( 1 H , b r ) , 9. 5 5 ( 1 Η , s ) , 9 . 3 3 ( 1 Η , b r ) , 9. 1 2 ( 1 Η , b r ) , 8. 9 8 ( l H , b r ) , 7. 8
2 ( 1 H， d， J = 8. 2 ) , 7. 7 4 ( 1 H , d , J = 8. 5 ) ， 7 . 5 6 ( 1 H , d , J = 8. 2 ) , 7. 5 3 ( l H , s ) , 7 . 3 1 ( 1 H , d， J = 8. 2 ) , 6. 9 4 ( l H， s ) ， 6. 7 9 ( l H , s ) ， 6. 7 7 ( 1 H , d , J = 8. 8 ) ， 6. 5 9 ( 1 H , d， J = 8. 2 ) ， 6. 3 6 ( 1 H , b r ) ， 5. 0 4 ( 1 H , d , J = 9. 6 ) ， 4. 3 6 ( 2 H , m) ， 3. 4 0〜 3. 5 0 ( 2 H , m ) ，
3. 0 0〜 3. 4 0 ( 2 H , m) ， 3. 0 6 ( 3 H， s ) ； M a s s ( mZ e ) 4 9 0 (MH + )
〔中間体 4〕
7 一フルオロー 2—ヒ ドロキシー 9 H—力ルバゾ一ルの合成
A . 5 —フソレオ口一 2 — ( 4 —メ トキシフエニル） ニ ト ロベンゼン の合成
トルエン （ 4 5 m l ) に 2 —ブロモー 5 —フルォロニ ト ロベンゼン 5. 0 g を溶かし、 テ ト ラキス ト リ フエニルホス フィ ンパラジウム ( 0 ) 7 8 7 m g と 2 Mに調製した炭酸カ リ ウム水溶液 （ 2 2. 5 m 1 ) を加えた。 これに 4 ーメ トキシフエ二ルホウ酸 3. 8 g とェタ ノ —ル （ 2 0 m 1 ) を加え、 9 0 °Cで 2 3時間撹拌した。 反応溶液を室 温まで冷まし、 さ らに氷冷した。 これに 3 0 %過酸化水素水 （ 1 . 2 5 m l ) をゆっ く り滴下し、 室温に戻した後 1 時間攪拌した。 これを ジイソプロピルエーテルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し乾燥 後減圧下溶媒を除去した。 残渣をシリ カゲルカラムクロマ トグラフィ 一 （へキサン 酢酸ェチル = 4 9ノ 1 ) で精製し表題化合物 4. 6 7 gを得た。
R f = 0. 5 0 (へキサンノ酢酸ェチル = 3 1 ) ； 1 H - N M R ( D M S O - d 6 ) ： 7. 9 6 ( 1 H , d d， J = 8. 5， 2. 5 ) , 7.
5 7〜 7. 6 8 ( 2 H， m) ， 7. 2 4〜 7. 2 8 ( 2 H , m ) ， 6.
9 9〜 7. 0 4 ( 2 H， m) ， 3. 8 0 ( 3 H， s ) ； M a s s (m / e ) : 2 4 8 (MH + )
B . 7 —フルオロー 2 —メ トキシ— 9 H—力ルバゾ一ルの合成 亜リ ン酸ト リェチル （ 1 0 m l ) に中間体 4工程 Aに従い合成した 化合物 4. 6 7 gを加え、 1 6 0 °Cで 7時間 3 0分攪拌した。 反応後、 室温まで冷ま し、 さ らに氷冷した。 これに 7. 5 %過酸化水素水 （ 4 0 m l ) をゆっ く り滴下した。 滴下後、 析出した結晶をろ別し、 真空 下乾燥して表題化合物 3. 4 9 gを得た。
R f = 0. 2 9 (へキサン Z酢酸ェチル = 3ノ 1 ) ； 1 H - N M R ( D M S O - d 6 ) : 1 1 . 2 2 ( 1 H， b r ) , 7. 9 9 ( 1 H , d， J = 8. 1 ) , 7. 9 4 ( 1 H , d， J = 8. 1 ) , 7. 1 8〜 7. 2
2 ( 1 H , m) ， 6. 9 0〜 6. 9 7 ( 2 H， m) ， 6. 7 6〜 6. 8 0 ( 1 H， m) ， 3. 8 3 ( 3 H , s ) ； M a s s ( m / e ) ： 2 1 6 (M H + )
C . 7 一フルオロー 2—ヒ ドロキシー 9 H—力ルバゾールの合成 中間体 4工程 Bに従い合成した化合物 1 . 9 3 g とピリジン塩酸塩
1 0. 4 g を中間体 1 工程 Fと同様の条件で反応させ表題化合物 1 .
3 6 gを得た。 R f = 0. 8 0 (クロ口ホルム メ タ ノール = 9ノ 1 ) H - N M
R ( D M S O - d 6 ) 1 1 . 0 5 ( l H . b r ) , 9. 4 0 ( 1 H s ) , 7. 9 0 ( 1 H , d d , J = 8. 5， 5. 6 ) ， 7 , 8 2 ( 1
H , d , J = 8. 5 ) , 7. 1 3 ( 1 H , d d， J = 1 0. 2， 2.
2 ) ， 6. 8 6〜 6. 9 3 ( 1 H , m) , 6. 8 1 ( 1 H , d , J =
2. 2 ) , 6. 6 3 ( 1 H， d d， J = 8. 5， 2. 2 ) ； M a s s
(mZ e ) ： 2 0 2 (MH + )
〔実施例 6〕
( R ) 一 N— [ 3 — [ 2 - [ 2 — （ 7 —フルオロー 9 H—力ルバゾ —ル一 2 —ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] — 1 ーヒ ドロキシェチル] フ ェニル] メ タンスルホンアミ ド塩酸塩の合成
A . ( R ) — N—ベンジル— N— [ 3 — [ 2 — [Ν'—べンジルー 2 ― ( 7 —フルオロー 9 Η—力ルバゾール— 2 —ィルォキシ） ェチルァ ミ ノ ] — 1 ーヒ ドロキシェチル] フエニル] メ タンスルホンアミ ドの 合成
実施例 2工程 Αに従い合成した化合物 1 . 4 0 gを塩化メチレン（ 2 5 m l ) に溶かし、 四臭化炭素 1 . 2 4 g と ト リ フエニルホスフィ ン 1 . 2 4 g を加え、 実施例 2工程 Bと同様の条件で反応させた。 得ら れた粗生成物を精製するこ となく T H F ( 2 5 m l ) に溶かし、 これ に中間体 4工程 Cに従い合成した化合物 （ 5 0 0 m g ) と 1 規定水酸 化ナ ト リ ウム水溶液を加え、 実施例 2工程 C と同様の条件で反応させ 表題化合物 1 . 1 1 gを得た。
R f = 0. 4 9 (クロ口ホルム/メ タ ノール = 9 / 1 ) ； 1 H - N M R ( D M S O - d 6 ) : 1 1 . 1 9 ( 1 H , b r ) , 7. 9 8 ( 1 H， d d , J = 8. 5 , 5. 8 ) , 7. 9 3 ( 1 H， d , J = 8. 5 ) ， 7. 1 5〜 7 . 3 5 ( 1 5 H , m ) , 6. 9 0〜 6. 9 7 ( 2 H , m) 6. 7 3 ( 1 H , d d , J = 8. 5， 2. 3 ) , 5. 1 3 ( 1 H， d， J = 3. 6 ) ， 4. 8 1 ( 2 H , s ) , 4. 6 7 ( 1 H , b r ) ， 3. 9 6〜 3. 9 9 ( 2 H， m ) , 3. 7 5 ( 2 H , s ) ， 3. 0 4 ( 3 H , s ) ， 2. 8 6〜 2. 9 3 ( 2 H , m) ， 2. 6 5〜 2. 7 0 ( 2 H , m) ， ； M a s s ( m / e ) 6 3 9 ( M H + )
B . ( R ) - N - [ 3 — [ 2 - [ 2 - ( 7 —フルオロー 9 H—カル バゾ一ル— 2 —ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] 一 1 —ヒ ドロキシェチル] フエニル] メ タンスルホンアミ ド塩酸塩の合成
アルゴン雰囲気下、 実施例 6工程 Aに従い合成した化合物 3 0 0 m g をエタノール （ 2 0 m l ) に溶かし、 2 0 %水酸化パラジウム炭素 6 0 m gを加え、 アルゴン気流を水素ガスに置換後に実施例 2工程 D と同様の条件で反応させ表題化合物 2 2 8 m gを得た。
R f = 0. 1 3 (クロ口ホルム Zメタノール = 9 Z 1 (フ リ ー体）） ； ! H - NMR (DM S O - d 6 ) : 1 1 . 3 3 ( 1 H , b r ) ， 9. 8 6 ( 1 Η , s ) ， 8. 9 0〜 9. 2 0 ( 1 Η , b r ) , 8. 0 0 ( 2 Η , d , J = 8. 2 ) , 7 . 3 1 〜 7. 3 9 ( 2 H , m) ， 7 . 2 3 ( 1 Η , d d , J = 1 0. 0， 2. 3 ) , 7. 1 5 ( 2 Η , t , J = 7 . 1 ) , 7. 0 4 ( 1 Η , d , J = 1 . 9 ) ， 6. 9 2〜 6 . 9 9 ( l H , m) ， 6. 8 7 ( 1 Η , s ) ， 6. 2 7 ( 1 Η， b r ) ， 5. 0 0 ( 1 Η， b r ) ， 4. 3 9 ( 2 Η , s ) ， 3. 4 0〜 3. 5 0 ( 2 Η , m) , 3. 2 5〜 3. 3 5 ( 1 Η , m ) , 3. 0 3〜 3. 1 5 ( 1 Η , m) ， 3. 0 0 ( 3 Η， s ) ； M a s s ( m / e ) 4 5 9 ( M H + )
〔中間体 5〕
2 —ヒ ドロキシー 7 —メ トキシー 9 H—力ルバゾールの合成
A . 5 一ベンジルォキシー 2 —ブロモニトロベンゼンの合成
アセ ト ン （ 5 0 m l ) に 2 —ブロモー 5 —ヒ ドロキシニ ト ロべンゼ ン 1 . 0 gを溶かし、 炭酸カ リ ウム 3. 5 gとべンジルブロマイ ド （ 1 2 m l ) を加え室温で 3時間攪拌した。 反応後、 水 （ 1 0 0 m l ) を 加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し乾燥後減圧 下溶媒を留去した。 残渣をシリ カゲルカラムクロマ トグラフィー （へ キサン Z酢酸ェチル = 1 9 Z 1 ) で精製し表題化合物 1 . 4 2 gを得 た。
R f = 0. 3 8 (へキサンノ酢酸ェチル = 9 Z 1 ) ； 1 H - N M R ( D M S O - d 6 ) ： 7. 7 9 ( 1 H， d , J = 9. 1 ) ， 7. 7 4 ( 1 H， d， J = 3. 0 ) , 7 . 3 5〜 7. 4 8 ( 5 H , m ) , 7 . 2 8 ( 1 H， d d， J = 9. 1 ， 3. 0 ) , 5. 2 0 ( 2 H , s ) ； M a s s ( m/ e ) : 3 0 9 (MH + )
B . 5 —ベンジルォキシ一 2 — ( 4 —メ トキシフエニル） ニトロべ ンゼンの合成
トルエン （ 2 0 m 1 ) に中間体 5工程 Aに従い合成した化合物 1 · 0 gを溶かし、 テ トラキス ト リ フエニルホスフィ ンパラジウム （ 0 ) 1 1 5 m g と 2 Mに調製した炭酸カリ ウム水溶液 （ 3 . 3 m l ) を加 えた。 これに 4—メ トキシフエ二ルホウ酸 1 . 0 g とエタノール （ 5 m l ) を加え、 中間体 4工程 Aと同様の条件で反応させた。 得られた 粗生成物を、 シリ カゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン 酢酸 ェチル = 9 1 ) で精製し、 表題化合物 2 5 0 m gを得た。
R f = 0. 4 9 (へキサン 酢酸ェチル = 3 1 ) ； 1 H - N M R ( D M S O - d 6 ) : 7. 5 9 ( 1 H , d， J = 2. 5 ) ， 7. 3 0〜 7 . 5 0 ( 7 H， m) ， 7. 2 2 ( 2 H , d， J = 8. 8 ) ， 6. 9 9 ( 2 H , d， J = 8. 8 ) ， 5. 2 4 ( 2 H , s ) ， 3. 7 9 ( 3 H， s ) ； M a s s ( m/ e ) : 3 3 6 (MH + )
C . 2 —ベンジルォキシ— 7 —メ トキシー 9 H—カルパゾ一ルの合 成
中間体 5工程 Bに従い合成した化合物 2 5 0 m g と亜リ ン酸ト リ エ チル （ 3 m l ) を、 中間体 4工程 Bと同様の条件で反応させ、 表題化 合物 1 4 2 m gを得た。 R f = 0. 2 4 (へキサン 酢酸ェチル = 3 Z 1 ) ； 1 H - N M R ( D M S O - d 6 ) ： 1 0. 9 8 ( 1 H , b r ) , 7. 8 5 ( 2 H , d d , J = 8. 7 , 2. 1 ) , 7 . 3 3〜 7. 5 1 ( 5 H , m ) , 7 . 0 0 ( 1 H , d， J = 2. 2 ) , 6. 9 2 ( 1 H， d， J = 2. 2 ) ， 6. 8 1 ( 1 H , d d , J = 8. 5 , 2. 2 ) ， 6. 7 2 ( 1 H , d d , J = 8. 5， 2. 2 ) ， 5. 1 7 ( 2 H , s ) ， 3. 8 1 ( 3 H， s ) ； M a s s (m/ e ) : 3 0 4 (M H + )
D . 2 —ヒ ドロキシー 7—メ トキシ— 9 H—力ルバゾールの合成 アルゴン雰囲気下、 T H F ( 2 5 m l ) とエタノ一ル （ 1 5 m l ) の混合溶媒に中間体 5工程 Cに従い合成した 1 4 2 m gを溶かし、 こ れに 2 0 %水酸化パラジウム炭素 7 0 m g を加え、 アルゴン気流を水 素ガスに置換し室温で 2時間攪拌した。 反応溶液をろ過して 2 0 %水 酸化パラジウム炭素をろ別後、 T H Fで洗浄した。 洗浄液と ろ液を合 わせ溶媒を減圧下留去し、 表題化合物 1 0 0 m gを得た。
R f = 0. 1 2 (へキサン Z酢酸ェチル = 3 Z 1 ) ； 1 H - N M R ( D M S O - d 6 ) ： 1 0. 7 9 ( 1 H , b r ) ， 9. 2 3 ( 1 H , s ) 7. 7 7 ( 1 H , d , J = 8. 5 ) , 7. 7 2 ( 1 Η , d , J = 8. 5 ) , 6. 8 7 ( 1 Η， d , J = 2. 2 ) ， 6. 7 6 ( 1 Η , d , J = 1 . 7 ) ， 6. 6 8 ( 1 H， d d， J = 8. 5， 2. 2 ) ， 6. 5 7 ( 1 H , d d , J = 8. 5， 2. 2 ) ， 3. 8 0 ( 3 H， s ) ； M a s s (mZ e ) : 2 1 4 (M H + )
〔実施例 7〕
( R ) - N - [ 3 — [ 2 — [ 2 — （ 7—メ トキシ一 9 H—カルバゾ —ルー 2 _ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] — 1 —ヒ ドロキシェチル] フ ェニル] メ タンスルホンアミ ド塩酸塩の合成
A . ( R ) 一 N—ベンジルー N— [ 3 — [ 2 - [ N， 一ベンジル— 2 - ( 7—メ トキシ一 9 H—力ルバゾールー 2—ィルォキシ） ェチル ァ ミ ノ ] — 1 —ヒ ドロキシェチル] フエニル] メ タ ンスルホンアミ ド の合成
, N—ジメチルァセ トアミ ド （ 2 m l ) に中間体 5工程 Dに従い 合成した化合物 4 3 m g を溶解し、 炭酸カ リ ウム 8 3 m gを加えた。 この反応溶液に実施例 2工程 Bに従い合成した化合物 0. 1 9 gの N， N -ジメチルァセ トア ミ ド溶液 （ 2 m l ) を加え室温で 3 日間撹拌し た。 反応溶液に水 （ 2 5 m l ) を加え酢酸ェチルで 3回抽出した後、 有機層を飽和食塩水で洗浄し乾燥した。 溶媒を減圧留去後シリ 力ゲル カラムクロマ トグラフィ ー （ク ロ口ホルム /"メ タノール = 1 9 / 1 ) で精製した。 これをシリ カゲルカラムクロマ トグラフィ ー （へキサン //酢酸ェチル = 1 ノ 1 ) で再度精製し、 表題化合物 1 1 8 m g を得た。
R f = 0. 6 1 (クロ口ホルム/メ タノール = 9 / 1 ) ； 1 H - NM R ( C D C 1 3 ) : 8. 1 0 ( 1 H , s ) ， 7. 8 4 ( 1 H , d , J = 1 . 7 ) ， 7. 8 2 ( 1 H， d， J = 1 . 7 ) ， 7. 1 8〜 7 . 3 6 ( 1 3 H , m) ， 6. 9 2 ( 1 H , d， J = 2. 2 ) ， 6. 9 1 ( 1 H， d， J = 2. 8 ) ， 6. 8 4 ( 1 H , d , 3 = 2. 2 ) ， 6. 8 3 ( 1 H , d d , J = 3. 0 , 2. 2 ) ， 6. 7 9 ( 1 H , d , J = 2. 2 ) ， 4. 6 7 ( 1 H , d d , J = 1 0. 2， 3. 3 ) ， 4. 1 0 ( 2 H , m) , 3. 9 6 ( 1 H , d , J = 1 4. 0 ) , 3. 8 9 ( 3 H， s ) ， 3. 7 0 ( 1 H , d， J = 1 3. 7 ) ， 2. 9 6〜 3. 1 6 ( 2 H , m) ， 2. 9 0 ( 3 H， s ) ， 2. 5 8〜 2. 8 6 ( 2 H , m) ； M a s s ( m / e ) 6 5 0 (M H + )
B . ( R ) 一 N— [ 3 - [ 2 — [ 2 — （ 7 —メ トキシー 9 H—カル バゾ一ル — 2 —ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] 一 1 ー ヒ ドロキシェチ ル] フエニル] メ タンスルホンアミ ド塩酸塩の合成
アルゴン雰囲気下、 メ タノール （ 3 m l ) および酢酸 （ 0. 1 m l ) の混合溶媒に実施例 7工程 Aに従い合成した化合物 1 O O m g を溶解 し、 これに 2 0 %水酸化パラジウム炭素 1 0 0 m gを加えた。 ァルゴ JP00/08816 ン気流を水素ガスで置換後に 5 5 °Cで 2時間撹拌した。 反応溶液をろ 過して 2 0 %水酸化パラジウム炭素をろ別後、 熱メ タ ノ ールで洗浄し た。 洗浄液とろ液を合わせ、 0. 5規定塩酸エタ ノール溶液 （ 0. 4 m l ) を加えた後、 溶媒を減圧留去した。 残渣を減圧下乾燥して表題 化合物 6 8 m gを得た。
R f = 0. 1 2 (ク ロ口ホルム Zメ タ ノール/ / 2 8 %アンモニア水 = 9 0 / 9 / 1 (フ リ ー体） ） ； ^ H— NM R ( D M S O— d 6 ) : 1 1 . 0 7 ( 1 H， s ) ， 9. 8 5 ( 1 H， s ) , 9. 3 0〜 9 . 6 0 ( 2 H , b r ) , 7. 8 9 ( 1 H， d , J = 6. 9 ) ， 7 . 8 6 ( 1 H， d , J = 6. 6 ) ， 7 . 3 7 ( 1 H , d， J = 7 . 7 ) ， 7. 3 1 ( 1 H , s ) , 7. 1 0〜 7 . 3 0 ( 2 H , m ) , 7. 0 0 ( 1 H， d , J = 2. 2 ) ， 6. 9 4 ( 1 H , d， J = 2. 2 ) ， 6. 7 9 ( 1 H， d d， J = 8. 5 , 2. 2 ) ， 6. 7 2 ( 1 H , d d , J = 8. 5 , 2. 2 ) ， 6. 2 7 ( 1 H， s ) ， 5. 0 0 ( 1 H， m) , 4. 3 7 ( 2 H , m) ， 3. 4 7 ( 2 H , m) ， 3. 0〜 3. 4 ( 2 H , m ) ， 3. 0 0 ( 3 H， s ) ； M a s s ( m / e ) 4 7 0 (M H + )
〔中間体 6〕
7 —ァセ トアミ ドー 2—ヒ ドロキシー 9 H—力ルバゾールの合成 A . 2 — （ 4 ーァミ ノ フエニル） 一 5 —べンジルォキシニ ト ロベン ゼンの合成
トルエン （ 2 0 m l ) に中間体 5工程 Aに従い合成した化合物 1 .
4 2 gを溶かし、 テ トラキス ト リ フエニルホスフィ ンパラジウム （ 0 )
5 8 O m g と 2 Mに調製した炭酸カ リ ゥム水溶液 （ 5 m 1 ) を加えた。 これに 4一 （ 4， 4 , 5 , 5 —テ トラメ チルー 1 , 3， 2 —ジォキサ ボラ ン一 2 _ィル） ァニリ ン 1 . 4 l g とエタノール （ 5 m l ) を加 え、 中間体 4工程 Aと同様の条件で反応させ、 表題化合物 1 . 3 7 g を得た。 R f = 0. 6 3 (へキサンノ酢酸ェチル = 1 Z 1 ) ； 1 H - N M R ( D M S O— d 6 ) : 7 . 3 2〜 7. 5 1 ( 8 H , m ) , 6. 9 3 ( 2 Η , d , J = 8 . 4 ) ， 6. 5 9 ( 2 Η , d , J = 8. 4 ) ， 5. 2 9 ( 2 Η , s ) , 5 . 2 1 ( 2 Η , s ) ； M a s s ( m / e ) : 3 2 1 (M H + )
B . 2 - ( 4 —ァセ トアミ ドフエニル） — 5 —べンジルォキシニ ト 口ベンゼンの合成
塩化メチレン （ 2 0 m l ) に中間体 6工程 Aに従い合成した化合物
1 . 3 7 g を溶かし、 ト リェチルァミ ン （ 3 m l ) と N， N—ジメチ ルァミ ノ ピリジン 5 2 m g を加えた。 これに氷冷下、 無水酢酸 （ 1 m
1 ) をゆっ く り滴下し、 徐々に室温に戻しながら 5時間撹拌した。 無 水酢酸 （ 0 . 5 m l ) を追加し室温で 2 5時間撹拌した。 反応後、 溶 媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（へ キサン 酢酸ェチル = 1 1 ) で精製し、 表題化合物 9 4 7 m gを得 た。
R f = 0. 5 5 (酢酸ェチル） ； ！ H— NM R ( D M S O— d 6 ) ： 1 0 . 0 5 ( 1 H , s ) ， 7 . 6 2 ( 2 H， d , J = 8. 4 ) , 7 . 3 6〜 7 . 5 0 ( 8 H , m) ， 7 . 2 1 ( 2 H , d， J = 8 . 4 ) ， 5 . 2 4 ( 2 H , s ) ， 2. 0 9 ( 3 H , s ) ； M a s s (mZ e ) ： 3 6 3 (M H + )
C . 7 —ァセ トアミ ド— 2 —ベンジルォキシ— 9 H—力ルバゾール の合成
中間体 6工程 Bに従い合成した化合物 9 4 7 m g と亜リ ン酸ト リエ チル （ 7 m l ) を、 中間体 4工程 B と同様に反応させ、 表題化合物 2 7 0 m g を得た。
R f = 0 . 4 2 (酢酸ェチル） ； 1 H— NM R ( DM S O— d 6 ) ： 1 1 . 0 4 ( 1 H , b r ) ， 9 . 9 7 ( 1 H , s ) ， 7 . 9 7 ( 1 Η， s ) , 7 . 8 6 ( 2 Η , d d , J = 8 . 4， 5. 4 ) ， 7 . 3 3 8816
〜 7. 5 1 ( 5 H , m) , 7. 1 3 ( 1 H , d d， J = 8. 4 , 1 . 8 ) ， 6. 9 9 ( 1 H , d， J = 2. 2 ) , 6 . 8 2 ( 1 H , d d , J = 8. 5 , 2. 2 ) ， 5. 1 8 ( 2 H , s ) ， 2. 0 7 ( 3 H , s ) ； M a s s (m/ e ) : 3 3 1 (MH + )
D . 7 —ァセ トアミ ド— 2 — ヒ ドロキシー 9 H—力ルバゾールの合 成
アルゴン雰囲気下、 T H F ( 2 5 m l ) とエタ ノール （ 1 5 m l ) の混合溶媒に中間体 6工程 Cに従い合成した化合物 2 7 0 m g を溶か し、 中間体 5工程 Dと同様の条件で反応させ、 表題化合物 2 0 0 m g を得た。
R f = 0. 1 2 (へキサンノ酢酸ェチル = 3 Z 1 ) ； 1 H - N M R ( D M S 0 - d 6 ) : 1 0. 8 5 ( 1 H , b r ) ， 9. 9 3 ( 1 H , s ) ， 9. 2 9 ( 1 Η , s ) ， 7. 9 1 ( 1 Η , s ) , 7. 7 8 ( 1 Η , d , J = 8. 4 ) , 7. 7 4 ( 1 Η , d , J = 8. 4 ) ， 7. 1 0 ( 1 Η , d , J = 8. 4 ) ， 6. 7 5 ( 1 Η , s ) ， 6 . 5 8 ( 1 Η， d d , J = 8. 4， 2. 2 ) ， 2， 0 6 ( 3 Η， s ) ； M a s s ( m / e ) ： 2 4 1 ( M H + )
〔実施例 8〕
( R ) — N— [ 3 — [ 2 — [ 2 — （ 7 —ァセ トアミ ドー 9 H—カル バゾール— 2 —ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] フエニル] メ タ ンスルホンアミ ド塩酸塩の合成
A . ( R ) — N—ベンジル— N— [ 3 — [ 2 — [ N ' 一ベンジル— 2 - ( 7 —ァセ トアミ ドー 9 H—力ルバゾールー 2 —ィルォキシ） ェ チルァ ミ ノ ] _ 1 ーヒ ドロキシェチル] フエニル] メ タンスルホンァ ミ ドの合成
N， N—ジメチルァセ トアミ ド （ 5 m l ) に中間体 6工程 Dに従い 合成した化合物 1 2 0 m gを溶解し、 炭酸カ リ ウム 2 0 7 m g を加え た。 この反応溶液に実施例 2工程 Bに従い合成した化合物 0. 5 5 g の N， N—ジメチルァセ トアミ ド溶液 （ 5 m 1 ) を加え室温で 4 曰間 撹拌した。 反応溶液を酢酸ェチルで 4回抽出した後、 有機層を飽和食 塩水で洗浄し乾燥した。 溶媒を減圧留去後シリ カゲルカラムク ロマ ト グラフィ一 （クロ口ホルム メ タ ノール = 4 0 / 1 ) で精製した。 こ れをシリ カゲルカラムクロマ トグラフィ ー （へキサンノ酢酸ェチル =
1 Z 1〜 0 Z 1 ) で再度精製し、 表題化合物 1 7 O m gを得た。
R f = 0. 3 8 (クロ口ホルムノメ タノール = 9 / 1 ) ； 1 H - N M R ( C D C 1 3 ) : 8. 2 7 ( 1 H , s ) ， 8. 0 2 ( 1 H , d , J =
1 . 7 ) , 7. 8 5 ( 1 H , s ) ， 7. 8 2 ( 1 H , s ) ， 7 . 4 1
( 1 H， s ) , 7 . 1 8〜 7. 3 4 ( 1 3 H , m) , 7. 0 9〜 7.
1 3 ( 1 H , m) , 6. 9 4 ( 1 H , d d， J = 8. 2， 1 . 9 ) ，
6. 8 9 ( 1 H， d， J = 2. 2 ) ， 6. 8 1 ( 1 H， d d , J = 8.
5， 2. 2 ) ， 4. 7 8 ( 2 H , d , J = 1 . 1 ) ， 4. 6 6 ( 1 H， d d， J = 1 0. 2， 3. 3 ) ， 4. 0 8 ( 2 H , m) , 3. 9 5 ( 1 H , d， J = 1 3. 5 ) ， 3. 6 9 ( 1 H , d , J = 1 3. 7 ) , 2.
9 5〜 3. 1 5 ( 2 H , m ) , 2. 8 9 ( 3 H , s ) ， 2. 8 2 ( 1 H , d d , J = 1 2. 9， 3. 3 ) ， 2. 6 0 ( 1 H， d d , J = 1
2. 9， 1 0. 4 ) ， 2. 2 1 ( 3 H , s ) ； M a s s ( m / e ) 6
7 7 (MH + )
B . ( R ) - N - [ 3 - [ 2 — [ 2 - （ 7 -ァセ トアミ ドー 9 H— 力ルバゾール一 2—ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] 一 1 —ヒ ドロキシェ チル] フエニル] メ タンスルホンアミ ド塩酸塩の合成
アルゴン雰囲気下、 メ タ ノール （ 4. 5 m l ) および酢酸 （ 0. 1 5 m l ) の混合溶媒に実施例 8工程 Aに従い合成した化合物 1 5 0 m gを溶解し、 これに 2 0 %水酸化パラジウム炭素 1 5 0 m gを加えた。 アルゴン気流を水素ガスで置換後に室温で 4時間、 次いで 5 0 °Cで 2 時間撹拌した。 反応溶液をろ過して 2 0 %水酸化パラジウム炭素をろ 別後、 熱メ タノ ールで洗浄した。 洗浄液とろ液を合わせ、 0. 5規定 塩酸エタノール溶液 （ 0. 5 m l ) を加えた後、 溶媒を減圧留去した。 残遒を減圧下乾燥して表題化合物 8 8 m g を得た。
R f = 0. 2 6 (ク ロ口ホルム メ タ ノ ール = 4 1 (フ リ ー体） ） ； ' H - NMR ( D M S O - d 6) : 1 1 . 1 3 ( 1 H , b r ) ， 1 0. 0 3 ( 1 H， s ) ， 9. 8 6 ( 1 H , s ) , 9. 1 1 ( 1 H , b r ) ,
8. 9 3 ( 1 H， b r ) ， 8 · 0 1 ( 1 H , d , J = 1 . 4 ) ， 7 .
9 0 ( 1 H， d， J = 8. 5 ) ， 7. 8 7 ( 1 H , d , J = 9. 9 ) ， 7 . 3 6 ( 1 H， d， J = 8. 0 ) ， 7 . 3 1 ( 1 H , s ) ， 7. 1 〜 7 . 2 ( 3 H , m) , 6. 9 8 ( 1 H , d , J = 2. 2 ) ， 6. 8 0 ( 1 H , d d， J = 8. 5， 2. 2 ) ， 6. 2 6 ( 1 H , b r ) , 5. 0 0 ( 1 H , d , J = 9. 6 ) ， 4. 3 8 ( 2 H , m ) , 3. 4 7 ( 2 H , m ) ， 3. 2 0〜 3. 4 0 ( 1 H , m) 、 3. 0 0〜 3. 2 0 ( 1 H , m ) ， 3. 0 0 ( 3 H , s ) , 2. 0 8 ( 3 H , s ) ；
M a s s (mZ e ) 4 9 7 (MH +)
〔実施例 9〕
( R ) — N— [ 3 - [ 2 - [ 2 — （ 7 —ァミ ノ 一 9 H—力ルバゾー ルー 2 —ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] — 1 —ヒ ドロキシェチル] フエ ニル] メ タ ンスルホンアミ ドニ塩酸塩の合成
アルゴン雰囲気下、 メ タ ノール （ 5 m l ) および 1規定塩酸水 （ 5 m 1 ) の混合溶媒に実施例 8工程 Bに従い合成した化合物 4 5 m g を 溶解し、 これを 7 5 °Cで一晩撹拌した。 反応溶液を減圧濃縮して析出 した結晶を濾取した。 結晶を減圧下乾燥して表題化合物 1 9 m g を得 た。
R f = 0. 2 4 (クロ口ホルム メタノール = 4 Z 1 (フ リー体） ） ；
H - NMR (D M S O - d 6 ) : 1 1 . 4 9 ( 1 H , b r ) 9 9
0 1 0. 3 0 ( 3 H , b r ) ， 9. 8 6 ( 1 H , s ) ， 9. 2 2 ( 1 H , b r ) ， 8. 9 8 ( 1 H , b r ) , 8. 0 7 ( 1 H , d , J = 8. 5 ) ， 8. 0 3 ( 1 H， d， J = 8. 8 ) ， 7 . 4 5 ( 1 H， s ) ，
7. 3 1 ( 1 H， s ) ， 7. 1〜 7. 2 ( 3 H， m) ， 7. 0 0〜 7.
1 0 ( 2 H , m ) , 6. 8 7 ( 1 H , d d , J = 8. 8， 2. 2 ) ，
6. 2 7 ( 1 H , b r ) ， 5. 0 1 ( 1 H , d , J = 1 0. 2 ) , 4.
4 1 ( 2 H , m ) , 3. 2 0〜 3. 5 0 ( 3 H， m ) ， 3. 0 0〜 3.
2 0 ( 1 H , m ) , 3. 0 0 ( 3 H， s ) ； M a s s ( m / e ) 4 5
5 (M H + )
〔中間体 7〕
2 —ヒ ドロキシ— 7 —ビバロイルォキシー 9 H—力ルバゾールの 合成
A . 2 —プロモ— 5—ピパロィルォキシニトロベンゼンの合成 ピリジン （ 5 0 m l ) に 2 —ブロモ一 5 —ヒ ドロキシニトロ トルェ ン 2. 8 g を加え氷冷した。 これにピバロイルク口ライ ド （ 5. 2 m 1 ) を滴下し、 徐々に室温に戻しながら 3時間撹拌した。 反応後、 溶 媒を減圧下留去した。残渣をシリ カゲルカラムクロマ トグラフィー（へ キサン 酢酸ェチル = 1 Z 1 ) で精製し、 表題化合物 4. 4 gを得た。
R f = 0. 7 2 (へキサン Z酢酸ェチル = 1 1 ) ； 1 H - N M R ( D
M S 0 - d 6 ) 7 9 9 ( 1 H , d， J = 2. 8 ) ， 7. 9 7 ( 1 H d , J = 8. 8 ) , 7. 4 6 ( 1 H , d d , J = 8. 8， 2. 8 ) , 1 , 3 2 ( 9 H , s ) ； M a s s ( m / e ) : 3 0 3 (MH + )
B . 2 — ( 4 —ベンジルォキシフエニル） 一 5 —ピパロィルォキシ ニトロベンゼンの合成
トルエン （ 2 0 m l ) に中間体 7工程 Aに従い合成した化合物 5 0 0 m gを溶かし、 テトラキス ト リ フエニルホスフィ ンパラジウム （ 0 ) 6 O m g と 2 Mに調製した炭酸ナト リ ウム水溶液 （ 2 m 】 ） を加えた。 これに 4 一べンジルォキシフエニルホウ酸 8 2 1 m g とエタ ノール ( 5 m l ) を加え、 中間体 4工程 Aと同様の条件で反応させ、 表題化 合物 7 1 O m gを得た。
R f = 0. 5 9 (へキサン Z酢酸ェチル = 9 Z 1 ) ； 1 H - N M R ( D M S O - d 6 ) : 7. 8 5 ( 1 H， d， J = 2. 5 ) ， 7 . 3 5〜 7. 6 0 ( 7 H， m) ， 7 . 2 9 ( 2 H , d d， J = 6. 6， 2. 2 ) ， 7. 1 0 ( 2 H , d d， J = 6. 6， 2. 2 ) ， 5. 1 5 ( 2 H , s ) 1 . 3 4 ( 9 H , s ) ； M a s s ( m/ e ) : 4 0 6 (MH + )
C . 2 一ベンジルォキシー 7 —ビバロイルォキシ— 9 H—カルバゾ ールの合成
中間体 7工程 Bに従い合成した化合物 7 1 O m g と亜リ ン酸ト リエ チル （ 1 m l ) を、 中間体 4工程 Bと同様の条件で反応させ、 表題化 合物 2 6 1 m gを得た。
R f = 0. 3 4 (へキサン Z酢酸ェチル = 3 1 ) ； 1 H - N M R ( D M S O - d 6 ) ： 1 1 . 1 8 ( 1 H , b r ) ， 7. 8 9 ( 2 H , d d J = 8. 5 , 3. 6 ) , 7 . 3 4〜 7. 5 2 ( 5 Η , m) ， 7. 0 9 ( 2 Η , d d , J = 1 4. 4， 2. 2 ) , 6. 8 7 ( 1 Η , d d , J = 8. 5， 2. 2 ) ， 6. 8 1 ( 1 Η， d d， J = 8. 5， 2. 2 ) ， 5. 2 0 ( 2 Η， s ) ， 1 . 3 3 ( 9 Η， s ) ； M a s s (mノ e ) ： 3 7 4 (M H + )
D . 2 —ヒ ドロキシ— 7 —ビバロイルォキシー 9 H—力ルバゾ一ル の合成
アルゴン雰囲気下、 T H F ( 5 m l ) とエタノール （ 1 0 m l ) の 混合溶媒に中間体 7工程 Cに従い合成した化合物 2 6 l m g を溶かし 中間体 5工程 Dと同様の条件で反応させ、 表題化合物 2 1 3 m gを得 た。
R f = 0. 1 0 (へキサン Z酢酸ェチル = 3 1 ) ； 1 H - N M R ( D M S 0 - d 6 ) ： 1 1 . 0 0 ( 1 H , b r ) ， 9. 4 0 ( 1 H , s ) 7 . 9 0 ( 1 H , d， J = 8. 2 ) ， 7. 8 4 ( 1 H， d , J = 8. 2 ) ， 7. 0 6 ( 1 H， d , J = 2. 2 ) ， 6. 8 2 ( 1 H， d， J
= 2. 2 ) ， 6. 7 7 ( 1 H , d d , J = 8. 2， 2. 2 ) ， 6. 6
3 ( 1 H， d d , J = 8. 2， 2. 2 ) , 1 . 3 3 ( 9 H , s ) ； M a s s ( m/ e ) : 2 8 4 (MH + )
〔中間体 8〕
2 —ヒ ドロキシー 7 ーブロモー 9 H—力ルバゾールの合成
A . 5 —ベンジルォキシー 2 — （ 4 —ブロモフエニル） ニ ト ロベン ゼンの合成
トルエン （ 4 0 m l ) に中間体 5工程 Aに従い合成した化合物 1 . 0 g を溶かし、 [ 1 ， 1 ' 一ビス （ジフエニルホスフイ ノ） フエロセ ン] ノ ラジウム （ I I ) 7 3 m g と 2 Mに調製した炭酸ナ ト リ ウム水 溶液 （ 3. 3 m l ) を加えた。 これに 4一ブロモフエニルホウ酸 3. 3 g とエタ ノール （ 5 m l ) を加え、 中間体 4工程 Aと同様の条件で 反応させ、 表題化合物 1 . 2 gを得た。
R f = 0. 5 2 (へキサン Z酢酸ェチル = 3ノ 1 ) ； 1 H - N M R ( D M S O - d 6 ) : 7. 8 3〜 7. 3 9 ( 1 2 H , m ) , 5. 2 7 ( 2 H s ) ； M a s s (mZe ) : 3 8 5 (MH + )
B . 2—ベンジルォキシ— 7 —ブロモー 9 H—力ルバゾールの合成 中間体 8工程 Aで合成した化合物 1 . 2 g と亜リ ン酸ト リェチル（ 3 5 m l ) を、 中間体 4工程 B と同様の条件で反応させ、 表題化合物 1 1 3 m gを得た。
R f = 0. 5 1 (へキサン 酢酸ェチル = 3 / 1 ) ； 1 H - N M R ( D M S O - d 6 ) : 1 1 . 2 2 ( 1 H、 b r ) ， 8. 0 7 ( 1 H， d， J = 8. 2 ) ， 8. 0 1 ( 1 H , d， J = 8. 2 ) ， 7 . 3 0〜 7. 8
5 ( 7 H , m ) ， 7. 0 7 ( 1 H， d , J = 2. 2 ) , 6. 8 8 ( 1 H， d d , J = 8. 2， 2. 2 ) , 5. 2 1 ( 2 H , s ) ； M a s s
( m/ e ) : 3 5 3 (M H + ) C . 2 —ヒ ドロキシ— 7 _ブロモ— 9 H—力ルバゾールの合成 アルゴン雰囲気下、 T H F ( 5 m l ) とエタノール （ 2 m l ) の混 合溶媒に中間体 8工程 Bで合成した化合物 1 0 m g を溶かし、 2 0 % 水酸化パラジウム炭素を 5 m g加え、 アルゴン気流を水素ガスに置換 し中間体 5工程 Dと同様の条件で反応させ、 表題化合物 6 m gを得た。
R f = 0. 1 3 (へキサン Z酢酸ェチル = 3 1 ) ； 1 H - N M R ( D M S O - d 6 ) : 1 1 , 0 4 ( 1 H , b r ) ， 9. 3 8 ( 1 H , s ) ， 8. 0 0 ( 1 Η， d , J = 8. 5 ) ， 7. 8 8 ( 1 Η , d， J = 8. 5 ) ， 7. 8 1 ( 1 Η , d , J = 8. 5 ) ， 7. 6 0〜 7. 7 5 ( 1 H , m) , 6 . 8 3 ( 1 Η , d , J = 2. 2 ) , 6. 6 4 ( 1 Η , d d， J = 8. 5， 2. 2 ) ； M a s s (mZe) : 2 6 3 ( M H + )
〔中間体 9〕
7 —シァノ ― 2—ヒ ドロキシ一 9 H—力ルバゾールの合成
A . 2 一ベンジルォキシ— 7 —シァノ― 9 H—力ルバゾールの合成 中間体 8工程 Bで合成した化合物 7 3 4 m gをジメチルホルムアミ ドに溶かし、 シアン化銅 6 0 6 m g を加え 1 6 0 °Cで 2 2時間 3 0分 反応させた。 反応液を室温まで冷まし、 氷水 （ 1 0 0 m 1 ) に加えた。 析出した結晶を濾取し、 これを水 （ 6 0 m l ) に懸濁させ、 エチレン ジァミ ン （ 5 m l ) と酢酸ェチル （ 1 0 0 m l ) を加え 3 0分間攪拌 した。 溶液を、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を l mo l Z lシアン化 ナト リ ウム水溶液、 水、 食塩水で洗浄し乾燥後減圧下溶媒を留去した。 残渣を、 プレパラティ ブ T L C (へキサン Z酢酸ェチル = 3 1 ) で 精製し、 表題化合物 1 4 0 m g を得た。
R f = 0. 3 0 (へキサン Z酢酸ェチル = 3 / 1 ) ； 1 H - NM R ( D M S O - d 6 ) : 1 1 . 6 0 ( 1 H、 b r ) , 8. 1 9 ( 1 H , d , J = 8. 5 ) ， 8. 1 2 ( 1 H , d， J = 8. 5 ) ， 7. 8 8〜 7 . 9 8 ( 2 H , m) , 7. 3 2〜 7. 5 2 ( 5 H , m) ， 7. 1 3 ( 1 H， d， J = 2. 2 ) ， 6. 9 5 ( 1 H， d d , J = 8. 5， 2. 2 ) , 5. 2 3 ( 2 H , s ) ； M a s s ( m / e ) : 2 9 9 (MH + )
B . 7 —シァノ — 2—ヒ ドロキシー 9 H—力ルバゾ一ルの合成 中間体 9工程 Aで合成した化合物 1 O m g をエタノール （ 1 m l ) と T H F ( l m l ) の混合溶媒に溶かし、 水酸化パラジウム炭素 5 m g を加え、 中間体 5工程 D と同様の条件で反応させ表題化合物 6 m g を得た。
R f = 0. 4 3 (へキサン Z酢酸ェチル = 1 Z 1 ) ； 1 H - N M R ( D
M S O— d 6 ) : 1 1 . 4 1 ( 1 H , b r ) ， 9. 7 6 ( 1 H， b r ) 8. 1 2 ( 1 H， d， J = 8. 0 ) ， 7. 9 9 ( 1 H , d , J = 8.
5 ) ， 7. 8 3 ( 1 H , b r ) ， 7 . 4 3〜 7. 4 7 ( l H， m) ， 6. 8 7 ( 1 H , b r ) ， 6. 7 0〜 6. 7 4 ( 1 H , m ) ； M a s s ( m/ e ) : 2 0 7 ( M H " )
〔実施例 1 0〜 3 0〕
中間体 1 〜 9 を用いて、 実施例 2 と同様に反応を行い、 一般式 （ I) で示される化合物のうち、 表 2 に示す R R 2、 R 3、 Wの組み合わ せの各化合物の合成を行った。
[表 1 ]
実施例 R 1 R 2 R 3 W
3 C 1 C H 3 O H N H
4 B r C H 3 O H N H
5 O H C H 3 O H N H [表 2 ]
Figure imgf000077_0001
試験例 1 ヒ ト /3 3作動活性
ヒ ト 3 3作動活性は、 ヒ ト /9 3遺伝子を p c D N A 3 ( invitrogen 社製） に揷入したものを ト ランスフエク ト した C H O (チャイニーズ ハムスター卵巣） 細胞を用いて行った。 ヒ ト 0 3遺伝子は、 まず /3 3 のプライマー （ク リ エフ （Krief) ら、 ジャーナル ォブ ク リ ニカル イ ンべスティ ゲ一シヨ ン （J. Clin. Invest. ) , 1 9 9 3年、 9 1 巻、 3 4 4頁） でヒ ト脂肪組織 c D N A (クローンテック社製） を用 い P C Rによ リ ヒ ト 0 3断片を得、 これをプローブと してヒ トゲノ ミ ックライ ブラ リ ー （クローンテック社製） よ り全長のヒ ト /3 3遺伝子 を得た。 この細胞を 1 0 %ゥシ胎児血清 （大日本製薬） 、 4 0 0 μ 8 Ζπι 1 ジエネチシン （ G i b c o B R L ) 、 l O O UZm l ペニシリ ン、 1 0 0 gZm 1 ス ト レブトマイシンを含むハム F— 1 2培地で培養し た。 この細胞を 6穴プレートに 5 x 1 0 5入れ、 2 4時間培養後、 無血 清のハム F— 1 2培地で 2時間放置した。 化合物を最初 D M S Oで溶 かした後、 1 m Mイソブチルメチルキサンチン、 1 m Mァスコソレビン 酸を含むハム F— 1 2で希釈し 1 0 _ 5〜 1 0— 1 2Mまで 1 0倍希釈を 行い、 細胞に加えた。
3 0分培養後、 培地を抜き取り、 1規定水酸化ナト リ ウム水溶液 0. 5 m 1 力 Πえ、 2 0分放置した。 1規定酢酸水溶液を 0. 5 m 1 力 αえ、 撹拌後遠心を し、 c AM P E I Aキッ ト （ケィマン社製） で c AM P の定量を行った。 イソプロテレノーノレは、 R B I (Research Biochimi cals International) 社よ り購入し,こ。
実施例 2の化合物のヒ ト ^ 3活性は、 E D 5 Qが 0.8nM、 内活性がィソ プロテレノールに対して 8 2 %であった。同様に実施例 3の化合物は I . 5n (75% ) 、 実施例 8の化合物は、 0.35nM(47%)、 実施例 9の化合物は. 1.0nM(102¾), 実施例 10の化合物は、 2.4nM( 112%)であった。 また、 他 の実施例化合物も ヒ ト /3 3活性を有する。 試験例 2 心臓に対する作用
体重 1 8 0〜 2 5 0 gの雄性モルモッ トカゝら心臓を摘出し、 右心房 標本を作製し、 5 % C 02 Z 9 5 % O 2混合ガスで通気したクレプス液 の入った器官浴槽にセッ ト した。 本発明の実施例化合物は、 ク レプス 液中に添加した。 自動能は、 ポリグラフ （日本光電 M R— 6 0 0 0 ) に接続した等尺性ト ラ ンスヂユーザー （日本光電 T B— 6 1 1 T ) を用いて測定した。 本発明化合物の E D 5。は、 β 3の E D 5。それに比 ベて高く、 これらの化合物は、 選択的であり、 心拍数を上昇させるこ とが極めて少なく、 副作用が少ないことが期待された。 試験例 3 ヒ ト ^ 3 を発現する ト ランスジエニッ クマウスでの薬理効 果
/3 3 は、 種特異性があ り （ス ト ロスバーグ （Strosberg) ら、 ト レン ズ イ ン ファーマコロジカル サイェンシィ ズ （Trends Pharmacol.
Sci. ) 、 1 9 9 6年、 1 7巻、 3 7 3頁、 またはス ト ロスバーグ （ St rosberg) ら、 アンニュアル レビュー ォブ ファ一マコロジー ァ ン ド トキシコロジ一 ( Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. ) 、 1 9 9 7年、 3 7巻、 4 2 1 頁）、 正常マウスやラッ ト を使って薬理試験を行 う よ リ ヒ ト 0 3 を発現する トランスジエニックマウスでの薬理試験を 行う方がよ り効率的である。 たとえば、 イ ト一 （ Ito) らは、 マウス /3 3 をノ ックアウ ト したマウスにヒ ト 0 3遺伝子を導入し、 褐色脂肪に ヒ ト ^ 3が発現する リ プレイスメ ン トマウスを作製した （ダイ アビー テーズ （Diabetes) 、 1 9 9 8年、 4 7巻、 1 4 6 4頁） 。 ノ ックァ ゥ トマウスにヒ ト ^ 3 を発現させなく とも正常マウスにヒ ト /3 3遺伝 子を発現させるこ とも可能である。 さ らには、 この ト ランスジェニッ クマウスと ob/ob、 db/db、 agout iのよ うな遺伝性肥満、 糖尿病マウス と掛け合わせた子孫でヒ ト /3 3 を有する肥満、 糖尿病マウスを用いれ ば、 病態に効果を示すこ とも可能である。 例えば、 試験例 1 で使用 し たヒ ト 3 3遺伝子上流にマウス） 3 3 プロモータ一をつなげば、 マウス β 3の発現する臓器でヒ ト /3 3遺伝子を発現させるこ とが可能である t ホーガン (Hogan) らの方法 (A Laboratory Manual, 2nd Ed..Cold Sp ring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY)を使えば、 ヒ ト j3 3 を発現する トラ ンスジエニックマウスを作製でき、 このモデ ルによ リ本発明化合物を評価し、 経口でヒ ト /3 3に作用するこ とが確 認できる。 試験例 4 毒性試験 本実施例化合物は 6週齢の雄性 d d yマウス （日本チヤ一ルスリバ —社製） に 1 0 0 m g Z k g経口投与し、 全例に死亡例は認められず、 本発明の化合物が毒性の低いことが示された。
本明細書で引用した全ての刊行物、 特許及び特許出願をそのまま参 考と して本明細書に取り入れるものとする。 産業上の利用可能性
本発明化合物は新規なヒ ト /3 3活性を有する化合物であって、 ヒ ト β 3活性が強いこ とから臨床において物性的に有用な化合物と考えら れる。 従って、 本発明化合物は、 糖尿病薬、 肥満薬、 高脂血症薬等の β 3関連疾患の治療および予防に用いられる医薬組成物と して有用で ある。

Claims

請求の範囲
一般式 （I)
Figure imgf000081_0001
[式中、 R 1は水素原子、 ハロゲン原子または水酸基を示し、 R 2は低 級アルキル基またはベンジル基を示す。 R 3は O R、 ハロゲン原子、 ト リ フルォロメチル基、 低級アルキル基、 低級ァシル基、 N R 4 R 4' 、 ニトロ基またはシァノ基を示す。 また、 Rは水素原子、 低級アルキル 基、 ベンジル基または置換基を有していてもよい低級ァシル基を示し、 R 4および R 4' は同一かもしく は互いに異なっていてもよい水素原子、 低級アルキル基、 低級ァシル基、 ベンジル基または S O 2 R 5を示す。 R 5は低級アルキル基またはベンジル基を示す。 Wは酸素原子、 二級窒 素原子（N H) または硫黄原子を示す。 *は不斉炭素原子を意味する。 ] で示される化合物またはその塩。
2. 一般式 （ I) において、 [式中、 R 1は水素原子、 ハロゲン原子 または水酸基を示し、 R 2は低級アルキル基またはベンジル基を示す。 R 3は O R、 ハロゲン原子、 ト リ フルォロメチル基、 低級アルキル基、 N R 4 R 4' 、 ニトロ基またはシァノ基を示す。 また、 Rは水素原子、 低級アルキル基またはベンジル基を示し、 R 4および R 4 ' は同一かも しく は互いに異なっていてもよい水素原子、 低級アルキル基またはべ ンジル基を示す。 Wは酸素原子、 二級窒素原子 （N H ) または硫黄原 子を示す。 *は不斉炭素原子を意味する。 ] で示される請求項 1 記載 の化合物またはその塩。
3. —般式 （ I) において、 R O R、 ハロゲン原子、 ト リ フルォ ロメチル基、 低級アルキル基、 N R 4 R 4' またはシァノ基を示すこと を特徴とする請求項 1 または 2に記載の化合物またはその塩。
4. 一般式 （ I) において、 R 1は水素原子、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子または水酸基を示し、 R 3は O Rを示すこ とを特徴とする請求 項 1 〜 3のいずれかに記載の化合物またはその塩。
5. —般式 （ I) において、 R 1は水素原子、フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子または水酸基を示し、 R 3は N R 4 R 4' を示すこ とを特徴とす る請求項 1 〜 3のいずれかに記載の化合物またはその塩。
6. 一般式 （ I) において、 R 1は水素原子、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子または水酸基を示し、 R 3は水酸基であるであるこ とを特徴と する請求項 1 〜 4のいずれかに記載の化合物またはその塩。
7 . 化合物が、
( R ) 一 N— [ 3 — [ 2 — [ 2 - ( 7 —ヒ ドロキシ一 9 H—力ルバゾ —ルー 2—ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] 一 1 ーヒ ドロ ^シェチル] フ ェニル] メ タンスルホンアミ ド ；
( S ) — N— [ 3 — [ 2 — [ 2 — ( 7—ヒ ドロキシー 9 H—力ルバゾ ール一 2 —ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] — 1 —ヒ ドロキシェチル] フ ェニル] メ タ ンスルホンアミ ド ；
N - [ 3— [ 2 — [ 2 — （ 7—ヒ ドロキシー 9 H—力ルバゾール— 2 一ィルォキシ） ェチルァ ミ ノ ] 一 1 —ヒ ドロキシェチル] フエニル] メ タンスルホンアミ ド ；
( R ) - N - [ 5 - [ 2 — [ 2 — （ 7—ヒ ドロキシ - 9 H—カルバゾ 一ルー 2—ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] ― 2 —クロ口フエニル] メ タ ンスルホンアミ ド ；
( S ) 一 N— [ 5 — [ 2 - [ 2 - ( 7 —ヒ ドロキシー 9 H—カルバゾ 一ルー 2—ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] 一 1 —ヒ ドロキシェチル] 一 2 —クロ口フエニル] メ タンスルホンアミ ド ；
N— [ 5 - [ 2 — [ 2 — （ 7—ヒ ドロキシー 9 H—力ルバゾ一ルー 2 一ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] — 1 —ヒ ドロキシェチル] 一 2 —ク ロ 口フエニル] メタ ンスルホンアミ ド ；
( R ) — N— [ 5 — [ 2 - [ 2 - ( 7—ヒ ドロキシ一 9 H—力ルバゾ 一ルー 2 —ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] 一 2 —ブロモフエニル] メ タンスルホンアミ ド ；
( S ) 一 N— [ 5 — [ 2 — [ 2 - ( 7—ヒ ドロキシー 9 H—力ルバゾ —ルー 2 —ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] — 1 ーヒ ドロキシェチル] ― 2 —ブロモフエニル] メ タンスルホンアミ ド ；
N - [ 5 - [ 2 - [ 2 — ( 7 —ヒ ドロキシー 9 H—力ルバゾールー 2 —ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] 一 2—プロ モフエニル] メ タンスルホンアミ ド ；
( R ) - N - [ 5 — [ 2 - [ 2 - ( 7—ヒ ドロキシー 9 H—力ルバゾ —ルー 2—ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] — 1 ーヒ ドロキシェチル] 一 2 —ヒ ドロキシフエニル] メ タンスルホンアミ ド ；
( S ) - N - [ 5 — [ 2 — [ 2 — ( 7—ヒ ドロキシー 9 H—力ルバゾ 一ルー 2—ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] 一 2 —ヒ ドロキシフエニル] メ タンスルホンアミ ド ；
N— [ 5 - [ 2 — [ 2 — （ 7—ヒ ドロキシ— 9 H—力ルバゾ一ル— 2 —ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] 一 2 —ヒ ド ロキシフエニル] メ タンスルホンアミ ド ；
( R ) - N - [ 5 - [ 2 — [ 2 - ( 7—アミ ノ ー 9 H—力ルバゾール 一 2 —ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] — 1 —ヒ ドロキシェチル] フエ二 ル] メ タンスルホンアミ ド ；
( R ) - N - [ 5 — [ 2 — [ 2 — （ 7—アミ ノ ー 9 H—力ルバゾ一ル — 2 —ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] 一 2 — ク ロ口フエニル] メ タンスルホンアミ ド ；
( R ) 一 N— [ 5 — [ 2 — [ 2 - ( 7 —ァセチルァミ ノ— 9 H—カル バゾールー 2 —ィルォキシ） ェチルァミ ノ ] 一 1 —ヒ ドロキシェチル] フエニル] メ タ ンスルホンアミ ド ； ( R ) - N - [ 5 - [ 2 - [ 2 - ( 7 —ァセチルアミ ノ ー 9 H—カル バゾールー 2 —ィルォキシ） ェチルアミ ノ ] 一 1 ーヒ ドロキシェチル] — 2 —クロ口フエニル] メタンスルホンアミ ド ；
からなる群よ り選ばれた化合物である請求項 4〜 6 に記載の化合物ま たはその塩。
8. 請求項 1 に記載の化合物またはその塩を有効成分とする医薬。
9. 医薬が、 糖尿病、 肥満、 または高脂血症のいずれかの治療また は予防剤である請求項 8に記載の医薬。
1 0 . 一般式 （ II)
Figure imgf000084_0001
[式中、 R 1 ' は水素原子、 ハロゲン原子または保護された水酸基を示 し、 *は不斉炭素原子を意味する。 ] で示される化合物と一般式 （ III)
Figure imgf000084_0002
[式中、 Wは酸素原子、 二級窒素原子 （N H) または硫黄原子を示す。 Yは水素原子またはァミ ンの保護基を意味し、 R 3' は O R， 、 ハロゲ ン原子、 ト リ フルォロメチル基、 低級アルキル基、 低級ァシル基、 N R 4 R 4' 、 ニトロ基またはシァノ基を示す。 また、 R'は低級アルキル 基、 置換基を有していてもよい低級ァシル基、 ベンジル基または水酸 基の保護基を示し、 R 4および R 4' は同一かも しく は互いに異なって いてもよい水素原子、 低級アルキル基、 低級ァシル基、 ベンジル基、 ァミ ンの保護基または S O 2 R 5を示す。 R 5は低級アルキル基または ベンジル基を示す。 ] で示される化合物とを反応させ、 一般式 （ IV)
Figure imgf000085_0001
[式中、 Aは水素原子を示し W、 R 1 ' 、 Y R 3 ' および *はそれぞ れ前記と同じ意味を示す。 ] で示される化合物を生成せしめ、 Yが水 素原子の場合は、 予めァミ ンの保護基となした後、 さ らに還元して、 一般式 （V)
Figure imgf000085_0002
[式中、 Yはァミ ンの保護基を示し、 W、 R 1 ' s A、 R 3' および *は それぞれ前記と同じ意味を示す。 ] で示される化合物を生成せしめ、 次いで一般式 （VI)
XS02R2 (VI)
[式中、 R 2は低級アルキル基またはベンジル基を示し、 Xは脱離基を 示す。 "1 で表される化合物とアルカリ存在下に反応させ、 一般式 （VII)
Figure imgf000085_0003
[式中、 Aは水素原子を示し W、 R Y、 R R 3 ' および *は それぞれ前記と同じ意味を示す。 ] で示される化合物を生成せしめて、
R 1 ' , R 3' および Yに保護基が存在する場合は、 これを一括あるい は段階的に保護基を脱保護することにより、 一般式 （ I) で表される化 合物を生成せしめることを特徴とする、 一般式 （ I) で表される化合物 またはその塩の製造方法。
1 1 . 一般式 （ I) 力 [式中、 R 1は水素原子、 ハロゲン原子また は水酸基を示し、 R 2は低級アルキル基またはベンジル基を示す。 R 3 は O R、 ハロゲン原子、 ト リフルォロメチル基、 低級アルキル基、 N R 4 R 4' , ニトロ基またはシァノ基を示す。 また、 Rは水素原子、 低 級アルキル基またはベンジル基を示し、 R 4および R 4 ' は同一かも し く は互いに異なっていてもよい水素原子、 低級アルキル基またはベン ジル基を示す。 Wは酸素原子、 二級窒素原子 （N H ) または硫黄原子 を示す。 *は不斉炭素原子を意味する。 ] で示される化合物またはそ の塩であり、 且つ一般式 （ΠΙ) 、 一般式 （IV) 、 一般式 （V) 、 およ び一般式 （VII) における R 3' は、 O R， 、 ノヽロゲン原子、 ト リ フルォ ロメチル基、 低級アルキル基、 N R 4 R 4' 、 ニトロ基またはシァノ基 を示す （但し、 R' は低級アルキル基、 ベンジル基または水酸基の保 護基を示し、 R 4および R 4 ' は同一かも しく は互いに異なっていても よい水素原子、 低級アルキル基、 ベンジル基またはァミ ンの保護基を 示す。 ） である請求項 1 0に記載の製造方法。
1 2. 一般式 （ III)
Figure imgf000086_0001
[式中、 Wは酸素原子、 二級窒素原子 （N H) または硫黄原子を示す。 Yは水素原子あるいはァミ ンの保護基を意味し、 R 3' は O R' 、 ハロ ゲン原子、 ト リ フルォロメチル基、 低級アルキル基、 低級ァシル基、 N R 4 R 4' 、 ニトロ基またはシァノ基を示す。 また、 R，は低級アルキ ル基、 置換基を有していてもよい低級ァシル基、 ベンジル基または水 酸基の保護基を示し、 R 4および R 4' は同一かも しく は互いに異なつ ていてもよい水素原子、 低級アルキル基、 低級ァシル基、 ベンジル基、 ァミ ンの保護基または S 02 R 5を示す。 R 5は低級アルキル基または ベンジル基を示す。 ] で示される化合物またはその塩。
1 3 . —般式 （ III) において、 R 3' は O R' 、 ハロゲン原子、 ト リ フルォロメチル基、 低級アルキル基、 N R 4 R 4 ' 、 ニトロ基または シァノ基を示す。 また、 R'は低級アルキル基、 ベンジル基または水酸 基の保護基を示し、 R 4および R 4' は同一かも しく は互いに異なって いても よい水素原子、 低級アルキル基、 ベンジル基またはァミ ンの保 護基を示す。 Wは酸素原子、 二級窒素原子 （N H) または硫黄原子を 示す。 ] で示される請求項 1 2に記載の化合物またはその塩。
1 4. 化合物が、
2 — ( 7 —フルオロー 9 H—力ルバゾ一ル一 2 —イソレオキシ） ェチル ァミ ン ；
2 — （ 7 —クロロー 9 H—カルバゾ一ルー 2 —ィルォキシ） ェチルァ ミ ン ；
2 - ( 7 —ブロモ一 9 H—カルバゾーソレ一 2 —ィルォキシ） ェチルァ ミ ン ；
2 — （ 7 —メ トキシー 9 H—力ルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェチル ァミ ン ；
2 一 （ 7 —ベンジルォキシ— 9 H—カルバゾール— 2 —ィルォキシ） ェチルアミ ン ；
2 — ( 7 - ト リ フルォロメチルー 9 H—力ルバゾール一 2 —ィルォキ シ） ェチルァミ ン ；
2 — （ 7 _メチル— 9 H—カルバゾールー 2 —ィルォキシ） ェチルァ ミ ン ； 2 — ( 7 ーァセチルアミ ノ ー 9 H —力ルバゾールー 2 —ィルォキシ） ェチルアミ ン ；
N—ベンジル一 2 ― ( 7 一フルオロー 9 H —カルバゾールー 2 —ィル ォキシ） ェチルァミ ン ；
N —ベンジルー 2 — （ 7 —ク ロ口一 9 H —カルバゾールー 2 —ィルォ キシ） ェチルァミ ン ；
N —べンジルー 2 — （ 7 —ブロモー 9 H —力ルバゾ一ルー 2 —ィルォ キシ） ェチルァミ ン ；
N —べンジルー 2 — （ 7 —メ トキシ— 9 H —力ルバゾールー 2 —ィル ォキシ） ェチルァミ ン ；
N—ベンジルー 2 — ( 7 一ベンジルォキシー 9 H —力ルバゾールー 2 一ィルォキシ） ェチルァミ ン ；
N —べンジルー 2 — ( 7 - ト リ フルォロメチルー 9 H —力ルバゾ一ル 一 2 —ィルォキシ） ェチルァミ ン ；
N —ベンジル一 2 — （ 7 —メチルー 9 H —力ルバゾ一ルー 2 —イソレオ キシ） ェチルァミ ン ；
N —ベンジルー 2— ( 7 一シァノ 一 9 H —カルバゾ一ル— 2 —ィルォ キシ） ェチルァミ ン ；
N —ベンジルー 2— （ 7 —ァセチルァミ ノ 一 9 H —力ルバゾール一 2 一ィルォキシ） ェチルァミ ン
からなる群よ り選ばれた化合物である請求項 1 2 に記載の化合物また はその塩。
1 5 . 一般式 （I V)
Figure imgf000088_0001
[式中、 Aは水素原子または水酸基の保護基を示し、 R 1 ' は水素原子 ハロゲン原子または保護された水酸基を示し、 Yは水素原子またはァ ミ ンの保護基を意味し、 R 3' は O R' 、 ハロゲン原子、 ト リ フルォロ メチル基、 低級アルキル基、 低級ァシル基、 N R 4 R 4' 、 ニト ロ基ま たはシァノ基を示す。 また、 R，は低級アルキル基、 置換基を有してい てもよい低級ァシル基、 ベンジル基または水酸基の保護基を示し、 R 4 および R 4 ' は同一かも しく は互いに異なっていてもよい水素原子、 低 級アルキル基、 低級ァシル基、 ベンジル基、 ァミ ンの保護基または S 02 R 5を示す。 R 5は低級アルキル基またはベンジル基を示す。 Wは 酸素原子、 二級窒素原子 （N H ) または硫黄原子を示す。 *は不斉炭 素原子を意味する。 ] で示される化合物またはその塩。
1 6. —般式 （ IV) において、 R 3 ' は〇 R， 、 ハロゲン原子、 ト リ フ ルォロメチル基、 低級アルキル基、 N R 4 R 4 ' 、 ニトロ基またはシァ ノ基を示す。 また、 R，は低級アルキル基、 ベンジル基または水酸基の 保護基を示し、 R 4および R 4' は同一かもしく は互いに異なってい てもよい水素原子、 低級アルキル基、 ベンジル基またはァミ ンの保護 基を示す。 Wは酸素原子、 二級窒素原子 （ N H) または硫黄原子を示 す。 *は不斉炭素原子を意味する。 ] で示される請求項 1 5に記載の 化合物またはその塩。
1 7. —般式 （ V )
Figure imgf000089_0001
[式中、 Aは水素原子または水酸基の保護基を示し、 R 1' は水素原子、 ハロゲン原子または保護された水酸基を示し、 Yは水素原子またはァ ミ ンの保護基を意味し、 R 3' は O R' 、 ハロゲン原子、 ト リ フルォロ メチル基、 低級アルキル基、 低級ァシル基、 N R 4 R 4' 、 ニトロ基ま たはシァノ基を示す。 また、 R'は低級アルキル基、 置換基を有してい てもよい低級ァシル基、 ベンジル基または水酸基の保護基を示し、 R 4 および R 4 ' は同一かも しく は互いに異なっていてもよい水素原子、 低 級アルキル基、 低級ァシル基、 ベンジル基、 ァミ ンの保護基または S O 2 R 5を示す。 R 5は低級アルキル基またはベンジル基を示す。 Wは 酸素原子、 二級窒素原子 （N H) または硫黄原子を示す。 *は不斉炭 素原子を意味する。 ] で示される化合物またはその塩。
1 8. —般式 （ V ) において、 R 3 ' は O R ' 、 ハロゲン原子、 ト リ フルォロメチル基、 低級アルキル基、 N R 4 R 4 ' 、 ニトロ基またはシ ァノ基を示す。 また、 R'は低級アルキル基、 ベンジル基または水酸基 の保護基を示し、 R 4および R 4' は同一かも しく は互いに異なって いてもよい水素原子、 低級アルキル基、 ベンジル基またはァミ ンの保 護基を示す。 Wは酸素原子、 二級窒素原子 （N H) または硫黄原子を 示す。 *は不斉炭素原子を意味する。 ] で示される請求項 1 7 に記載 の化合物またはその塩
1 9. 一般式 （VII)
Figure imgf000090_0001
[式中、 Aは水素原子または水酸基の保護基を示し、 R 1 ' は水素原子、 ハロゲン原子または保護された水酸基を示し、 Yは水素原子またはァ ミ ンの保護基を意味し、 R 3' は O R' 、 ハロゲン原子、 ト リ フルォロ メチル基、 低級アルキル基、 低級ァシル基、 N R 4 R 4' 、 ニ トロ基ま たはシァノ基を示す。 また、 R'は低級アルキル基、 置換基を有してい てもよい低級ァシル基、 ベンジル基または水酸基の保護基を示し、 R 4 および R 4' は同一かも しく は互いに異なっていてもよい水素原子、 低 級アルキル基、 低級ァシル基、 ベンジル基、 ァミ ンの保護基または S O 2 R 5を示す。 R 5は低級アルキル基またはベンジル基を示す。 Wは 酸素原子、 二級窒素原子 （N H ) または硫黄原子を示す。 *は不斉炭 素原子を意味する。 ] で示される化合物またはその塩。
2 0. —般式 （VII) において、 R 3 ' は O R ' 、 ハロゲン原子、 ト リ フルォロメチル基、 低級アルキル基、 N R 4 R 4' 、 ニト ロ基またはシ ァノ基を示す。 また、 R'は低級アルキル基、 ベンジル基または水酸基 の保護基を示し、 R 4および R 4' は同一かも しく は互いに異なってい てもよい水素原子、 低級アルキル基、 ベンジル基またはァミ ンの保護 基を示す。 Wは酸素原子、 二級窒素原子 （N H ) または硫黄原子を示 す。 *は不斉炭素原子を意味する。 ] で示される請求項 1 9 に記載の 化合物またはその塩。
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