JPH06329535A

JPH06329535A - シグマ受容体拮抗薬

Info

Publication number: JPH06329535A
Application number: JP6052370A
Authority: JP
Inventors: Atsuo Nakazato; 篤郎中里; Yoshiisa Sekiguchi; 喜功関口; Takaaki Ota; 孝明太田; Yutaka Kawashima; 豊川島; Katsuo Hatayama; 勝男畑山
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1993-03-26
Filing date: 1994-03-24
Publication date: 1994-11-29
Anticipated expiration: 2018-06-30
Also published as: JP3421702B2

Abstract

(57)【要約】【目的】親和性および特異性がともに優れたシグマ受
容体拮抗薬を提供すること。【構成】式【化１】（式中、Ｘ¹はハロゲン原子、水酸基または炭素原子数
１〜５のアルコキシ基を示し、Ｘ²は水素原子、ハロゲ
ン原子または炭素原子数１〜５のアルコキシ基を示し、
Ｒ¹またはＲ²は同一または異なって炭素原子数１〜７の
アルキル基を示し、ｍおよびｎは同一または異なって２
〜５の整数を示す。）で表わされるフェニルアルキルア
ミン誘導体またはその製薬学的に許容される塩を有効成
分とするシグマ受容体拮抗薬。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はフェニルアルキルアミン
誘導体を有効成分とするシグマ受容体拮抗薬に関する。

【０００２】

【従来の技術】抗精神病薬は精神分裂病治療だけでな
く、脳血管障害・老年期痴呆における問題行動（攻撃的
行為、精神興奮、徘徊、せん妄など）の治療にも用いら
れている。しかしながら、従来の抗精神病薬は副作用で
ある錐体外路障害が強く、大きな問題となっている。こ
の問題を解決するため、近年の抗精神病薬の開発は従来
の薬物の作用機作とは全く異なった側面からのアプロー
チがなされている。その一つがシグマ受容体拮抗薬であ
る。シグマ受容体は、幻覚・妄想症状などの精神異常に
関与した受容体と考えられ、この受容体に特異的親和性
を有する化合物は錐体外路障害を生ずることなく抗精神
分裂病作用を示す。

【０００３】シグマ受容体拮抗薬はシグマ受容体の生物
学的研究から精神分裂病治療、脳血管障害・老年期痴呆
における問題行動の治療、神経変性疾患であるハンチン
トン病、パーキンソン病、ジルデラツーレット病などに
見られる筋緊張異変、晩発性ジスキネイジアなどの運動
障害に有効なことが示唆されている（Ｗａｌｋｅｒ，
Ｊ．Ｍ．ｅｔａｌ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ
Ｒｅｖｉｅｗｓ，第４２巻，第３５５頁，１９９０
年）。この種の化合物として、たとえばリムカゾール
（Ｒｉｍｃａｚｏｌｅ）が知られているが、シグマ受容
体に対する親和性および特異性は十分ではないものの、
臨床試験においてそれなりの効果を示し（Ｓｎｙｄｅ
ｒ，Ｓ．Ｈ．ｅｔａｌ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉ
ａｔｒｙ，第１巻，第７頁，１９８９年）、動物試験に
おいて幻覚症状あるいは認知機能障害を改善することも
明かとなっている（ＰＣＴ．ＷＯ９１／０３２４３）。
この様にシグマ受容体は精神異常、認知障害およびこれ
の伴う運動機能に関与していると考えられ、この受容体
に特異的親和性を有する化合物は錐体外路障害を生ずる
ことなく精神疾患治療作用を示す。

【０００４】更に、動物実験によりシグマ受容体拮抗薬
は記憶障害に有効なこと（Ｅａｒｌｙｅｔａｌ．，
ＢｒａｉｎＲｅｓｅａｒｃｈ，第５４６巻，第２８１
頁，１９９１年）、アセチルコリン神経系に影響を及ぼ
すこと（Ｍａｔｓｕｎｏｅｔａｌ．，Ｂｒａｉｎ
Ｒｅｓｅａｒｃｈ，第５７５巻，第３１５頁，１９９２
年；Ｊｕｎｉｅｎｅｔａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａ
ｒｍ．，第２００巻，第３４３頁，１９９１年）が示さ
れており、アルツハイマー病や脳血管障害・老年期痴呆
などの疾患に有効な薬剤となりうる可能性は極めて高
い。また、抗不安薬あるいは抗うつ薬としても有用なこ
とも示唆されている（ＰＣＴ．ＷＯ９０／１４０６
７）。

【０００５】一方、シグマ受容体拮抗薬は、動物試験に
おいて間接的に脳内のＮＭＤＡ受容体の機能を修飾させ
ること、脳虚血時の神経細胞死を保護する作用を有して
いること（Ｒａｏ，Ｔ．Ｓ．ｅｔａｌ，Ｍｏｌｅｃｕ
ｌａｒＰｈａｒｍａｃｉｌｏｇｙ，第３７巻，第９７
８頁，１９９０年）などから脳血管障害の治療薬として
も有用である。

【０００６】このように、シグマ受容体拮抗薬は、精神
分裂病、脳血管障害・老年期痴呆における問題行動、不
安症、うつ症、神経変性疾患の認知機能障害および運動
機能障害、脳血管障害時の神経細胞死等の治療効果が期
待される。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、親和
性および特異性がともに優れたシグマ受容体拮抗薬を提
供することにある。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記目的に
鑑み鋭意検討した結果、新たに合成したフェニルアルキ
ルアミン誘導体が優れたシグマ受容体拮抗作用を有する
ことを見出し、本発明を完成した。

【０００９】本発明は、式［Ｉ］

【００１０】

【化２】

【００１１】（式中、Ｘ¹はハロゲン原子、水酸基また
は炭素原子数１〜５のアルコキシ基を示し、Ｘ²は水素
原子、ハロゲン原子または炭素原子数１〜５のアルコキ
シ基を示し、Ｒ¹またはＲ²は同一または異なって炭素原
子数１〜７のアルキル基を示し、ｍおよびｎは同一また
は異なって２〜５の整数を示す。）で表わされるフェニ
ルアルキルアミン誘導体またはその製薬学的に許容され
る塩を有効成分とするシグマ受容体拮抗薬である。

【００１２】本発明において、ハロゲン原子とはフッ素
原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子である。ア
ルコキシ基とは炭素原子数１〜５の鎖状または分枝鎖状
のアルコキシ基であり、たとえばメトキシ基、エトキシ
基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イ
ソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペントキシ基、
イソペントキシ基などである。このうち好ましくは、メ
トキシ基、エトキシ基、プロポキシ基またはイソプロポ
キシ基であり、さらに好ましくはメトキシ基である。ア
ルキル基とは炭素原子数１〜７の鎖状または分枝鎖状の
アルキル基であり、たとえばメチル基、エチル基、プロ
ピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペ
ンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル
基、ヘプチル基、イソヘプチル基などである。このうち
好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基またはブチル基であり、さらに好ましくはプロ
ピル基である。

【００１３】また、式［Ｉ］の化合物における製薬学的
に許容される塩とは、たとえば硫酸、塩酸、燐酸などの
鉱酸との塩、酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマール
酸、マレイン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸
などの有機酸との塩であり、好ましくは塩酸またはシュ
ウ酸との塩である。

【００１４】本発明に係る好ましい化合物は、式［Ｉ］
においてＸ¹が炭素原子数１〜３のアルコキシ基であ
り、Ｘ²が水素原子であり、Ｒ¹およびＲ²が炭素原子数
１〜４のアルキル基であり、ｍおよびｎが２または３で
ある請求項１記載のフェニルアルキルアミン誘導体また
はその製薬学的に許容される塩であり、これらの具体例
を列記すれば下記のとおりである。

【００１５】Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［４−メ
トキシ−３−（２−フェニルエトキシ）フェニル］エチ
ルアミン・シュウ酸塩Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−３−［４−メトキシ−３−
（２−フェニルエトキシ）フェニル］プロピルアミン・
シュウ酸塩Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［４−メトキシ−３−
（３−フェニルプロポキシ）フェニル］エチルアミン・
シュウ酸塩Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［４−ヒドロキシ−３
−（２−フェニルエトキシ）フェニル］エチルアミン・
塩酸塩Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［４−メトキシ−３−
［２−（４−フルオロフェニル）エトキシ］フェニル］
エチルアミン・塩酸塩Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［４−メトキシ−３−
［２−（３−クロロフェニル）エトキシ］フェニル］エ
チルアミン・シュウ酸塩Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［４−メトキシ−３−
［２−（４−メトキシフェニル）エトキシ］フェニル］
エチルアミン・シュウ酸塩Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［３−メトキシ−４−
（２−フェニルエトキシ）フェニル］エチルアミン・シ
ュウ酸塩Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［３−メトキシ−２−
（２−フェニルエトキシ）フェニル］エチルアミン・シ
ュウ酸塩Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−３−［３−メトキシ−２−
（２−フェニルエトキシ）フェニル］プロピルアミン・
シュウ酸塩Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［３−メトキシ−２−
（３−フェニルプロポキシ）フェニル］エチルアミン・
シュウ酸塩Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［５−メトキシ−２−
（２−フェニルエトキシ）フェニル］エチルアミン・塩
酸塩Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［４−メトキシ−２−
（２−フェニルエトキシ）フェニル］エチルアミン・シ
ュウ酸塩Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［２−メトキシ−４−
（２−フェニルエトキシ）フェニル］エチルアミン・シ
ュウ酸塩。

【００１６】式［Ｉ］の化合物は、以下に示す方法によ
って製造することができる（以下の反応式中、Ｒ³は炭
素原子数１〜５のアルキル基であり、Ｒ⁴は炭素原子数
１〜７の直鎖または分岐鎖状のアルキル基であり、Ｘ³
は任意のハロゲン原子であり、Ｙは水素原子または炭素
原子数１〜５のアルコキシ基であり、Ｒ¹、Ｒ²、Ｘ¹、
Ｘ²、ｍおよびｎは前記と同意義である。）。

【００１７】［ルート１］

【００１８】

【化３】

【００１９】工程ａ：式（１）のヒドロキシベンズアル
デヒドまたはヒドロキシ安息香酸エステルと式（２）の
ハライドを相関移動触媒の存在または非存在下、および
塩基の存在下、反応に不活性な溶媒中で反応させること
により、式（３）の化合物を得る。本反応で用いられる
相関移動触媒とは、ベンジルトリエチルアンモニウムク
ロライド、テトラブチルアンモニウムブロマイド、トリ
オクチルメチルアンモニウムクロライドなどの４級アン
モニウム塩である。塩基とは炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、フッ化カリ
ウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基またはトリエチ
ルアミン、ピリジンなどの有機塩基である。反応に不活
性な溶媒とはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアルデヒド、アセ
トニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒ
ドロフラン、ベンゼン、トルエン、メタノール、エタノ
ールなどの有機溶媒またはこれら有機溶媒と水との混合
溶媒である。反応は、室温〜１５０℃で３〜４８時間撹
拌して行われ、好ましくは室温〜７０℃で５〜２４時間
撹拌して行われる。

【００２０】工程ｂ：（３）のアルデヒドまたはエステ
ルを反応に不活性な溶媒中、還元剤にて還元し、次いで
ハロゲン化剤にてハロゲン化して式（４）の化合物を得
る。還元時に用いることのできる溶媒は、テトラヒドロ
フラン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、メタ
ノール、エタノールなどであり、還元剤とは、水素化リ
チウムアルミニウムなどのアルミニウム系還元剤、水素
化ホウ素ナトリウムなどのホウ素系還元剤などが用いら
れる。この反応は０〜１００℃で１〜１０時間撹拌して
行われ、好ましくは０℃〜室温で１〜５時間撹拌して行
われる。

【００２１】ハロゲン化におけるハロゲン化剤として
は、塩化チオニル、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、
五塩化リン、濃塩酸、臭化水素酢酸溶液、ヨウ化水素酸
などが用いられ、溶媒としては無溶媒であるか、または
ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トル
エン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホ
スホリックトリアミドなどの単独または混合溶媒が用い
られる。この反応は０〜１３０℃で１〜２４時間撹拌し
て行われ、好ましくは室温〜１００℃で２〜１０時間撹
拌して行われる。

【００２２】工程ｃ：式（４）のハライドはシアノ化
し、次いで加水分解することによって、式（５）のカル
ボン酸とすることができる。本工程のシアノ化におい
て、シアノ化剤としてシアン化カリウム、シアン化ナト
リウムまたはシアン化銅が無触媒または触媒の存在下で
用いられる。ここで触媒とは１８−クラウン−６などの
クラウンエーテル類、テトラブチルアンモニウムブロマ
イド、トリオクチルメチルアンモニウムクロライド、ベ
ンジルトリエチルアンモニウムクロライドなどの相関移
触媒である。溶媒としてはアセトニトリル、ベンゼン、
トルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒド
ロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、アセトン、メチルエチルケトンなどを単独
または水との混合溶媒として用いられる。反応は、室温
〜１５０℃で３〜２４時間撹拌して行われる。

【００２３】加水分解は、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化カルシウムなどの塩基、または塩酸、硫
酸、酢酸などの酸によって行われる。ここで用いられる
溶媒はエタノールなどのアルコール類、ジオキサン、
１、２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒と水の混合物であ
る。反応は、還流下５〜２４時間撹拌して行われる。

【００２４】工程ｄ：次いで、式（５）のカルボン酸を
混合酸無水物とするか酸ハライドにしてそのカルボキシ
ル基を活性化した後、式（６）のアミンを反応させてア
ミド化し、更に還元して式（７）の本発明に係る化合物
を得ることができる。

【００２５】上記において式（５）の化合物を混合酸無
水物とするには、塩基（トリエチルアミン、Ｎ−メチル
モルホリンなど）の存在下、式（５）の化合物とクロル
炭酸エチル、クロル炭酸イソブチル、無水酢酸、酢酸ク
ロライドなどとを溶媒中反応させる。ここで用いられる
溶媒は、テトラヒドロフラン、ジクロルメタン、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、トルエン、ベンゼンなどであ
る。また、式（５）を酸ハライドとするには、式（５）
の化合物を塩化チオニル、臭化チオニルなどをベンゼ
ン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中または無溶媒で反
応させる。

【００２６】還元は、還元剤として水素化リチウムアル
ミニウム、ナトリウムビス（メトキシエトキシ）アル
ミニウムヒドリド、ボラン・テトラヒドロフラン錯体な
どが用いられ、溶媒としてテトラヒドロフラン、１，２
−ジメトキシエタン、トルエンなどが用いられる。反応
は、０〜１５０℃で１〜２４時間撹拌して行われ、好ま
しくは室温〜８０℃で２〜１０時間撹拌して行われる。

【００２７】［ルート２］

【００２８】

【化４】

【００２９】工程ｅ：ルート１で得られた式（５）のカ
ルボン酸は、還元剤にて還元後、工程ｂのハロゲン化と
同様にして式（８）のハライドを得ることができる。こ
こで還元剤とは水素化リチウムアルミニウム、ナトリウ
ムビス（メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド、
ボラン・テトラヒドロフラン錯体などであり、溶媒はテ
トラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、エーテ
ル、トルエン、ベンゼンなどが用いられる。反応は、０
〜７０℃で１〜８時間撹拌して行われる。

【００３０】工程ｆ：式（８）のハライドは式（６）の
アミンと塩基の存在下反応させることにより、式（７）
の本発明に係る化合物を得ることができる。この反応に
おける塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムな
どの無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ニリンなどの３級アミン、式（６）のアミンなどが用い
られ、溶媒としてはアセトニトリル、メタノール、エタ
ノール、イソプロパノール、トルエン、ベンゼン、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドなどが用いられる。反応は５０〜１５０℃で５〜
４８時間、好ましくは５０〜１００℃で８〜４８時間撹
拌して行われる。

【００３１】以下、式（８）のハライドを、工程ｃのシ
アノ化および加水分解、工程ｅの還元およびハロゲン化
を繰り返し、得られたハライドを工程ｆと同様にしてア
ミンと反応させることによって、順次炭素数（式［Ｉ］
におけるｎの数）が延ばされた式［Ｉ］の本発明に係る
化合物を得ることができる。

【００３２】［ルート３］

【００３３】

【化５】

【００３４】工程ｇ：ルート１で得られた式（３）のア
ルデヒド（Ｙ＝Ｈ）をリンイリドと反応することによ
り、式（９）のケイ皮酸エステル化合物を得ることがで
きる。ここで用いられるリンイリドは、ジエチルホスホ
ノ酢酸エチルアニオン、トリフェニルホスホルアニリデ
ン酢酸メチルなどである。反応溶媒はテトラヒドロフラ
ン、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、クロ
ロホルム、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドなどが用いられる。反応は−７８〜１００℃で
１〜２４時間撹拌して行われ、好ましくは−３０〜５０
℃で２〜１５時間撹拌して行われる。

【００３５】工程ｈ：式（９）のケイ皮酸エステル化合
物は二重結合を還元し、エステルを加水分解し、式（１
０）のカルボン酸に導かれる。ここで還元とは水素添加
であり、触媒としてはパラジウム／カーボン、白金など
が用いられ、溶媒は酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、
メタノール、エタノール、ジクロロメタンなどである。
反応は０〜６０℃で１〜２４時間撹拌して行われ、好ま
しくは室温で１〜１０時間撹拌して行われる。

【００３６】加水分解は水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、塩酸、硫
酸、酢酸などを用い、メタノール、エタノール、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサンなどの有機溶媒中またはこれ
ら有機溶媒と水の混合溶媒中、１〜３６時間室温〜１０
０℃で撹拌し、好ましくは２〜１２時間室温で撹拌して
行われる。

【００３７】次いで、式（１０）のカルボン酸は、工程
ｄと同様な操作、または工程ｅおよび工程ｆと同様な操
作により式（１１）の本発明に係る化合物に導くことが
できる。

【００３８】以下、式（１０）のカルボン酸から、順
次、工程ｅ、工程ｃ、工程ｄおよび工程ｆを用い、式
［Ｉ］の化合物におけるｎが任意の整数である化合物を
合成することができる。

【００３９】［ルート４］

【００４０】

【化６】

【００４１】工程ｉ：式（１２）ベンジルオキシ化合物
を還元によりベンジル基を除去し、式（１３）の化合物
を得ることができる。ここで還元とはパラジウム／カー
ボン、水酸化パラジウム／カーボンを触媒とし、エタノ
ール、メタノール、酢酸エチル、ベンゼンなどの溶媒を
用いた水素添加、ナトリウム／液体アンモニアなどを用
いたバーチ還元などである。

【００４２】次いで、式（１３）のフェノール化合物
は、式（２）の化合物と工程ａと同様に反応することに
より式［Ｉ］の本発明に係る化合物に導くことができ
る。

【００４３】［ルート５］

【００４４】

【化７】

【００４５】工程ｊ：工程ｃの方法によって得られる式
（１４）のニトリルは、還元により、式（１５）で示さ
れる１級アミン誘導体に導かれる。ここでの還元は、パ
ラジウム／カーボン、二酸化白金などを触媒として、エ
タノール、酢酸エチル、ベンゼンなどを溶媒に用いた水
素添加か、または還元剤として水素化リチウムアルミニ
ウム、ナトリウムビス（メトキシエトキシ）アルミニ
ウムヒドリド、ボラン・テトラヒドロフラン、水素化ト
リフルオロアセチルオキシほう素ナトリウムなどを用
い、溶媒にテトラヒドロフラン、エーテル、１，２−ジ
メトキシエタン、トルエン、ベンゼンなどが用いられる
還元である。反応は、０〜１５０℃で１〜２４時間、好
ましくは室温〜８０℃で２〜１０時間撹拌して行われ
る。

【００４６】工程ｋ：続いて式（１５）で示される１級
アミン誘導体を、塩基の存在下、式Ｒ⁵−Ｘ³で示される
ハライドと反応することにより式（１６）で示される本
発明に係る化合物に導かれる。ここで塩基とは、ピリジ
ン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの有
機塩基、または炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水
素カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水
酸化ナトリウム、などの無機塩基などであり、溶媒はジ
クロロメタン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エタノールなどの
溶媒中、０〜１００℃で２時間〜４日間、好ましくは室
温で１〜２日間撹拌して行われる。

【００４７】

【発明の効果】本発明に係る式［Ｉ］の化合物は、シグ
マ受容体拮抗作用が優れ、精神分裂病、うつ症、不安症
および脳血管障害・老年期問題行動の治療、神経変性疾
患であるアルツハイマ−病，パ−キンソン病，ハンチン
トン病等の認知機能障害および運動機能障害に有効であ
る。

【００４８】式［Ｉ］の化合物の投与方法としては非経
口投与、経口投与が挙げられる。その投与剤形である
が、非経口投与の場合は注射剤であり、経口投与の場合
には錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤、懸
濁剤から選ばれるいずれか一つの剤形である。これらの
投与剤形は、患者の症状、年齢および治療の目的に応じ
て適宜選択することができる。各種剤形の製剤の製造に
おいては、常用の賦形剤（例えば、結晶セルロース、デ
ンプン、乳糖、マンニトールなど）、結合剤（例えば、
ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン
など）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、
タルクなど）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセル
ロースカルシウムなど）などを用いることができ、通常
の製造法（例えば、第１２改正日本薬局方に規定する方
法）を用いることができる。

【００４９】フェニルアルキルアミン誘導体の投与量
は、成人を治療する場合で０．０１〜１００ｍｇ（経口
投与、非経口投与のとき）であり、これを１日２〜３回
に分けて投与する。この投与量は、患者の年齢、体重お
よび症状によって適宜増減することができる。

【００５０】以下、試験例を挙げて式［Ｉ］の化合物の
シグマ受容体拮抗作用を説明する。試験例１［レセプター結合実験］動物はウィスター系雄性ラット
を用いた。［³Ｈ］標識リガンドとしてシグマレセプタ
ーには（＋）［³Ｈ］３−ＰＰＰ［３−（３−ヒドロキ
シフェニル）−Ｎ−ｎ−プロピルピペリジン］、Ｄ₂レ
セプターには（−）［³Ｈ］スルピリドをそれぞれ用い
た。［³Ｈ］標識リガンドを用いた結合反応は、それぞ
れＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、
第３２巻、第７７２頁（１９８７年）、Ｊｏｕｒｎａ
ｌｏｆＰｈａｒｍａｃｙａｎｄＰｈａｒｍａｃ
ｏｌｏｇｙ、第３２巻、第８２０頁（１９８７年）に記
載された以下（１）〜（２）の方法で行った。

【００５１】（１）（＋）［³Ｈ］３−ＰＰＰ結合：ラ
ット全脳より得た膜標品、（＋）［³Ｈ］３−ＰＰＰお
よび被験薬を、５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ８．
０）中、２１℃で９０分間反応させた。

【００５２】（２）（−）［³Ｈ］スルピリド結合：ラ
ット線条体より得た膜標品、（−）［³Ｈ］スルピリド
および被験薬を、５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．
７）中、３７℃で１０分間反応させた。各々反応終了
後、ガラスフィルター（ＧＦ／Ｂ）に吸引濾過し、濾紙
の放射能を液体シンチレーションスペクトロメーターに
て測定した。１０μＭ（＋）３−ＰＰＰ、１０μＭ
（−）チアプリド存在下で反応させたときの結合を、そ
れぞれ（＋）［³Ｈ］３−ＰＰＰ、（−）［³Ｈ］スルピ
リドの非特異的結合とし、総結合と非特異的結合との差
を特異的結合とした。一定濃度の［³Ｈ］標識リガンド
と濃度を変えた被験薬を上記（１）〜（２）の条件で反
応させることで抑制曲線を得、この抑制曲線からそれぞ
れの結合を５０％抑制する被験薬の濃度（ＩＣ₅₀）求
め、結果を表１に示した。

【００５３】

【表１】

【００５４】（注１）Ａ；Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［５−クロロ−２
−（２−フェニルエトキシ）フェニル］エチルアミン・
シュウ酸塩Ｂ；Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−３−［５−クロロ−２
−（２−フェニルエトキシ）フェニル］プロピルアミン
・シュウ酸塩Ｃ；Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−４−［５−クロロ−２
−（２−フェニルエトキシ）フェニル］ブチルアミン・
シュウ酸塩Ｄ；Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［４−クロロ−２
−（２−フェニルエトキシ）フェニル］エチルアミン・
塩酸塩Ｅ；Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［５−ブロモ−２
−（２−フェニルエトキシ）フェニル］エチルアミン・
シュウ酸塩Ｆ；Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−３−［５−ブロモ−２
−（２−フェニルエトキシ）フェニル］プロピルアミン
・シュウ酸塩Ｇ；Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［５−フルオロ−
２−（２−フェニルエトキシ）フェニル］エチルアミン
・塩酸塩Ｈ；Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［３−フルオロ−
２−（２−フェニルエトキシ）フェニル］エチルアミン
・シュウ酸塩Ｉ；Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［４−メトキシ−
３−（２−フェニルエトキシ）フェニル］エチルアミン
・シュウ酸塩Ｊ；Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−３−［４−メトキシ−
３−（２−フェニルエトキシ）フェニル］プロピルアミ
ン・シュウ酸塩Ｋ；Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［４−メトキシ−
３−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］エチルアミ
ン・シュウ酸塩Ｌ；Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［４−ヒドロキシ
−３−（２−フェニルエトキシ）フェニル］エチルアミ
ン・塩酸塩Ｍ；Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［４−メトキシ−
３−［２−（４−フルオロフェニル）エトキシ］フェニ
ル］エチルアミン・塩酸塩Ｎ；Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［４−メトキシ−
３−［２−（３−クロロフェニル）エトキシ］フェニ
ル］エチルアミン・シュウ酸塩Ｏ；Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［４−メトキシ−
３−［２−（４−メトキシフェニル）エトキシ］フェニ
ル］エチルアミン・シュウ酸塩Ｐ；Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［３−メトキシ−
４−（２−フェニルエトキシ）フェニル］エチルアミン
・シュウ酸塩Ｑ；Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［３−メトキシ−
２−（２−フェニルエトキシ）フェニル］エチルアミン
・シュウ酸塩Ｒ；Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−３−［３−メトキシ−
２−（２−フェニルエトキシ）フェニル］プロピルアミ
ン・シュウ酸塩Ｓ；Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［３−メトキシ−
２−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］エチルアミ
ン・シュウ酸塩Ｔ；Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［５−メトキシ−
２−（２−フェニルエトキシ）フェニル］エチルアミン
・塩酸塩Ｕ；Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［４−メトキシ−
２−（２−フェニルエトキシ）フェニル］エチルアミン
・シュウ酸塩Ｖ；Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［２−メトキシ−
４−（２−フェニルエトキシ）フェニル］エチルアミン
・シュウ酸塩。

【００５５】（注２）リムカゾールの値は、Ｅｕｒｏｐ
ｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇ
ｙ，第１５５巻，第３４５頁（１９８８年）に記載され
た値を引用した。また、Ｄ₂レセプターの値は、［³Ｈ］
スペピロン結合に対する値で示されている。

【００５６】試験例２［（＋）ＳＫＦ１００４７誘発異常行動に対する拮抗作
用の検討］（１）薬物用量本発明に係る化合物Ｉ、ＪおよびＱは、それぞれ０．０
０１、０．０１、０．１ｍｇ／ｋｇを経口投与した。調
製は１０ｍｇの各被験薬を１ｍｌのジメチルスルホキシ
ドに溶解し、生理食塩水で希釈し０．１ｍｇ／ｋｇに
し、この溶液を用い更に０．０１および０．００１ｍｇ
／ｋｇに生理食塩水で希釈し、調製物とした（マウス１
０ｇあたり０．１ｍｌを投与）。本発明に係る化合物Ａ
およびリムカゾールは、それぞれ０．０３、０．１、
０．３、１．０、３．０、１０．０ｍｇ／ｋｇを経口投
与した。調製は５％アラビアゴム溶液に懸濁した。
（＋）ＳＫＦ１００４７は３０ｍｇ／ｋｇを経口投与し
た。調製は生理食塩水に溶解した。

【００５７】（２）実験方法動物はＩＣＲ系雄性マウス（日本チャールズリバー）の
４〜５週齢のものを使用した。動物は１群１０匹とし
た。動物を１匹ずつ透明のアクリル製ケージ（縦×横×
高さ：２４×１７．５×１２ｃｍ）に入れ、充分環境馴
化させた。被験薬の調製物を投与し、３５分後に（＋）
ＳＫＦ１００４７を投与し、その１０分後から５分毎に
４０分間常同行動のスコア（表２に記載）を評価し、Ｅ
Ｄ₂₅値（ｍｇ／ｋｇ）を求め、結果を表３に示した。

【００５８】

【表２】

【００５９】

【表３】

【００６０】（注１）Ａ；Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［５−クロロ−２
−（２−フェニルエトキシ）フェニル］エチルアミン・
シュウ酸塩Ｉ；Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［４−メトキシ−
３−（２−フェニルエトキシ）フェニル］エチルアミン
・シュウ酸塩Ｊ；Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−３−［４−メトキシ−
３−（２−フェニルエトキシ）フェニル］プロピルアミ
ン・シュウ酸塩Ｑ；Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［３−メトキシ−
２−（２−フェニルエトキシ）フェニル］エチルアミン
・シュウ酸塩（注２）リムカゾールはアルドリッチ社製を使用した。

【００６１】

【実施例】以下、製造例および実施例を挙げて本発明を
詳細に説明する。製造例１５−ブロモ−２−（２−フェニルエトキシ）ベンズアル
デヒドの製造５−ブロモサリチルアルデヒド６６．０２ｇをＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド２６０ｍｌに溶解し、無水炭酸カ
リウム１１３．３５ｇと（２−ブロモエチル）ベンゼン
１１１．７１ｍｌを加え、室温下３８時間攪拌した。溶
媒を減圧留去後、残渣に酢酸エチルと水を加え分液し、
有機層を分取した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し溶媒を減圧留去した後イソプロパノールから再結晶
し、５−ブロモ−２−（２−フェニルエトキシ）ベンズ
アルデヒド８２．６２ｇを得た。ｍ．ｐ．７９〜８０℃。

【００６２】対応する出発物質を用い、上記と同様にし
て、以下の化合物を得た。３−フルオロ−２−（２−フェニルエトキシ）ベンズア
ルデヒドＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ（ｐｐｍ）；３．１３（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．５０（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ
＝１．９，６．８Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｍ），７．
２１〜７．３７（６Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｍ），
１０．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ）ＭＳｍ／ｅ；（Ｍ⁺）２２４。

【００６３】３−メトキシ−２−（２−フェニルエトキ
シ）ベンズアルデヒドＮＭＲ（ＤＭＳＯ） δ（ｐｐｍ）；３．０５（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．３
８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）７．１２〜７．３９（８Ｈ，ｍ），９．９９（１Ｈ，
ｓ）ＭＳｍ／ｅ；２５６（Ｍ⁺）。

【００６４】５−メトキシ−２−（２−フェニルエトキ
シ）ベンズアルデヒドＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ（ｐｐｍ）；３．１３（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），
４．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．９１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝３．３，９．２Ｈｚ），７．２０〜７．３８（６Ｈ，
ｍ），１０．３９（１Ｈ，ｓ）ＭＳｍ／ｅ；２５６（Ｍ⁺）。４−メトキシ−２−（２−フェニルエトキシ）ベンズア
ルデヒドＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ（ｐｐｍ）；３．１５（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．８４（３Ｈ，ｓ），
４．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．４１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝２．２，８．７Ｈｚ），７．２１〜７．３８（５Ｈ，
ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），１０．
２８（１Ｈ，ｓ）ＭＳｍ／ｅ；２５６（Ｍ⁺）。

【００６５】２−メトキシ−４−（２−フェニルエトキ
シ）ベンズアルデヒドＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ（ｐｐｍ）；３．１２（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．８８（３Ｈ，ｓ），
４．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．４３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝２．２，８．７Ｈｚ）７．２２〜７．３９（５Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），１０．２８（１Ｈ，ｓ）ＭＳｍ／ｅ；２５６（Ｍ⁺）。

【００６６】４−メトキシ−３−（２−フェニルエトキ
シ）ベンズアルデヒドＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ（ｐｐｍ）；３．１８（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．９５（３Ｈ，ｓ），
４．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．９６（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１８〜７．３５（５
Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），
７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．５Ｈｚ），
９．８３（１Ｈ，ｓ）ＭＳｍ／ｅ；２５６（Ｍ⁺）。

【００６７】３−メトキシ−４−（２−フェニルエトキ
シ）ベンズアルデヒドＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ（ｐｐｍ）；３．２０（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．９４（３Ｈ，ｓ），
４．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．９６（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２１〜７．３８（５
Ｈ，ｍ），７．４０〜７．４５（２Ｈ，ｍ），９．８６
（１Ｈ，ｓ）ＭＳｍ／ｅ；２５６（Ｍ⁺）４−ベンジルオキシ−３−（２−フェニルエトキシ）ベ
ンズアルデヒドｍ．ｐ．７１〜７２．５℃（イソプロピルエーテルよ
り再結晶）。

【００６８】製造例２５−クロロ−２−（２−フェニルエトキシ）ベンズアル
デヒドの製造５−クロロサリチルアルデヒド５ｇをアセトニトリル３
００ｍｌに溶解し、フッ化カリウム／アルミナ（中性）
（２：３）４１．４８ｇと（２−ブロモエチル）ベンゼ
ン１７．４５ｍｌを加え、室温下６３時間攪拌した。フ
ッ化カリウム／アルミナを吸引濾過にて除き、溶媒を減
圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクラマトグラフィ
ー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）
により精製後、イソプロピルエーテルから再結晶し、５
−クロロ−２−（２−フェニルエトキシ）ベンズアルデ
ヒド５．５８ｇを得た。ｍ．ｐ．７３〜７４℃。

【００６９】製造例３５−フルオロ−２−（２−フェニルエトキシ）ベンジル
アルコールの製造５−フルオロサリチル酸４．９９ｇのメタノール３０ｍ
ｌ溶液に濃硫酸２ｍｌを加え、１８時間加熱還流した。
反応液を氷冷後、析出した結晶を濾取し、冷メタノール
で充分洗浄した。結晶を乾燥後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド５０ｍｌに溶解し、（２−ブロモエチル）ベン
ゼン１６．５４ｍｌ、無水炭酸カリウム１６．７３ｇを
加え、室温で１日間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、
水に注ぎ、酢酸エチル抽出し、有機層は水、飽和食塩水
で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウム乾燥、濾過、溶媒
を減圧下留去した。残渣をテトラヒドロフラン５０ｍｌ
に溶解し、氷冷下水素化リチウムアルミニウム１．１５
ｇを少量ずつ加えた。更に氷冷下１時間撹拌後、水素の
発生がなくなるまで飽和硫酸ナトリウム水溶液を滴下し
た。析出した固形物を濾別後濾液を減圧留去し、残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサ
ン−アセトン＝２０：１〜１０：１）に付し、５−フル
オロ−２−（２−フェニルエトキシ）ベンジルアルコー
ル７．０７ｇを得た。

【００７０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ（ｐｐｍ）；
２．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，exchangeable w
ith D₂O），３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），
４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．５３（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝５．０，１０．０Ｈｚ），６．８３〜７．００（２
Ｈ，ｍ），７．１９〜７．３８（５Ｈ，ｍ）ＭＳｍ／ｅ；２４６（Ｍ⁺）。

【００７１】対応する出発物質を用い、上記と同様にし
て、以下の化合物を得た。４−クロロ−２−（２−フェニルエトキシ）ベンジルア
ルコールＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ（ｐｐｍ）；２．０３（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，exchangeable with D₂O），
３．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２１（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈ
ｚ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，９．５Ｈ
ｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．２
０〜７．４０（５Ｈ，ｍ）ＭＳｍ／ｅ；２６４（Ｍ⁺＋２），２６２（Ｍ⁺）。

【００７２】製造例４５−ブロモ−２−（２−フェニルエトキシ）フェニル酢
酸の製造水素化リチウムアルミニウム０．２４９ｇのテトラヒド
ロフランの懸濁溶液に、氷冷下攪拌しながら上記で得た
５−ブロモ−２−（２−フェニルエトキシ）ベンズアル
デヒド１．６７ｇのテトラヒドロフラン溶液２０ｍｌを
ゆっくり加え、更に２時間攪拌した。反応混合物に飽和
硫酸ナトリウム溶液を攪拌しながら加え、ガスの発生の
終了後反応混合液を硫酸マグネシウムで乾燥し、吸引濾
過後、濾液を減圧留去した。残渣をテトラヒドロフラン
１０ｍｌおよびヘキサメチルホスホリックトリアミド２
ｍｌに溶解し、塩化チオニル０．４８ｍｌを加え、室温
で２０時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸エ
チルに溶解し、水、飽和重ソウ水で順次洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をア
セトニトリル１５ｍｌに溶解し、シアン化カリウム０．
５８２ｇと１８−クラウン−６−エーテル０．１２３ｇ
を加え、室温で１８時間撹拌した。反応液に酢酸エチル
を加え、水、飽和重ソウ水で順次洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後減圧留去した。残渣にエタノール３０ｍ
ｌと６規定水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌを加え、５
時間加熱還流した後、溶媒を減圧留去した。残渣を水に
溶解し、エーテルで洗浄後、濃塩酸で酸性にし酢酸エチ
ルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去
し、５−ブロモ−２−（２−フェニルエトキシ）フェニ
ル酢酸１．４７ｇを得た。

【００７３】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） δ（ｐｐｍ）；２．
９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．４７（２Ｈ，
ｓ），４．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．９
３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），７．１３〜７．４
１（７Ｈ，ｍ），１２．２０（１Ｈ，ｂｒｓ，exchange
able with D₂O）ＭＳｍ／ｅ；３３６（Ｍ⁺＋２），２７４（Ｍ⁺）。

【００７４】製造例１〜２で得られた化合物を製造例４
と同様に処理して、下記の化合物を得た。５−クロル−２−（２−フェニルエトキシ）フェニル酢
酸ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） δ（ｐｐｍ）；２．９９（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．４８（２Ｈ，ｓ），４．１
５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），７．１５〜７．４０（７Ｈ，
ｍ），１０．３０（１Ｈ，ｂｒｓ，exchangeable with
D₂O）ＭＳｍ／ｅ；２９２（Ｍ⁺＋２），２９０（Ｍ⁺）。

【００７５】３−フルオロ−２−（２−フェニルエトキ
シ）フェニル酢酸ｍ．ｐ．７４〜７５℃ （水酸化ナトリウム水溶液を塩酸酸性にすることにより
晶析）３−メトキシ−２−（２−フェニルエトキシ）フェニル
酢酸ｍ．ｐ．８８〜８９℃ （水酸化ナトリウム水溶液を塩酸酸性にすることにより
晶析）５−メトキシ−２−（２−フェニルエトキシ）フェニル
酢酸ｍ．ｐ．５６．５〜５７．５℃ （水酸化ナトリウム水溶液を塩酸酸性にすることにより
晶析）４−メトキシ−２−（２−フェニルエトキシ）フェニル
酢酸ｍ．ｐ．１０７〜１０８℃ （水酸化ナトリウム水溶液を塩酸酸性にすることにより
晶析）２−メトキシ−４−（２−フェニルエトキシ）フェニル
酢酸ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ（ｐｐｍ）；３．１０（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．５９（２Ｈ，ｓ），
３．７９（３Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ），６．４２〜６．４７（２Ｈ，ｍ），７．０６
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．１８〜７．３７
（５Ｈ，ｍ），ＭＳｍ／ｅ；２８６（Ｍ⁺）４−メトキシ−３−（２−フェニルエトキシ）フェニル
酢酸ｍ．ｐ．８８〜８９℃ （水酸化ナトリウム水溶液を塩酸酸性にすることにより
晶析）３−メトキシ−４−（２−フェニルエトキシ）フェニル
酢酸ｍ．ｐ．９７〜１００℃ （水酸化ナトリウム水溶液を塩酸酸性にすることにより
晶析）４−ベンジルオキシ−３−（２−フェニルエトキシ）フ
ェニル酢酸ｍ．ｐ．１１０〜１１２℃ （水酸化ナトリウム水溶液を塩酸酸性にすることにより
晶析）。

【００７６】以下、ベンジルアルコール（製造例３に記
載）を原料にして、クロル化から同様に行い、下記の化
合物を得た。５−フルオロ−２−（２−フェニルエトキシ）フェニル
酢酸ｍ．ｐ．９９〜１０１℃ （水酸化ナトリウム水溶液を塩酸酸性にすることにより
晶析）４−クロロ−２−（２−フェニルエトキシ）フェニル酢
酸ｍ．ｐ．１０２．５〜１０４．５℃ （水酸化ナトリウム水溶液を塩酸酸性にすることにより
晶析）。

【００７７】製造例５３−［５−ブロモ−２−（２−フェニルエトキシ）フェ
ニル］プロピオン酸の製造窒素気流下、ジエチルホスホノ酢酸エチル９．１ｍｌを
テトラヒドロフラン６０ｍｌに溶解し、氷冷下テトラヒ
ドロフラン３０ｍｌに溶解したカリウム−ｔ−ブトキシ
ド３．８７５ｇを加え、４０分間撹拌した。反応混合物
に５−ブロモ−２−（２−フェニルエトキシ）ベンズア
ルデヒド７ｇのテトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液を加
え、室温にもどしながら１８時間撹拌した。反応混合物
に飽和重ソウ水を加え減圧留去後、残渣を酢酸エチルに
溶解し、飽和重ソウ水、水で順次洗浄後、有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。生成物
は精製せずに次の反応に使用した。上記生成物を酢酸エ
チル３０ｍｌに溶解し、二酸化白金０．５５ｇを加え、
水素気流下室温で３６時間撹拌した。二酸化白金をセラ
イト濾過後、濾液を減圧留去した。残渣に６規定水酸化
ナトリウム水溶液４０ｍｌ、メタノール５０ｍｌおよび
ジオキサン５０ｍｌを加え、３時間撹拌した。溶媒を減
圧留去後、残渣を水に溶解し、濃塩酸で酸性にし、酢酸
エチルで抽出することにより、油状の３−［５−ブロモ
−２−（２−フェニルエトキシ）フェニル］プロピオン
酸２．８８ｇを得た。

【００７８】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） δ（ｐｐｍ）；２．
３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．７０（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
３Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），
６．８８〜７．３８（８Ｈ，ｍ），１２．０９（１Ｈ，
ｂｒｓ，exchangeable with D₂O）ＭＳｍ／ｅ；３５０（Ｍ⁺＋２），３４８（Ｍ⁺）。

【００７９】５−ブロモ−２−（２−フェニルエトキ
シ）ベンズアルデヒドの代わりに３−メトキシ−２−
（２−フェニルエトキシ）ベンズアルデヒドまたは４−
メトキシ−３−（２−フェニルエトキシ）ベンズアルデ
ヒドを用い、上記と同様にして、以下の化合物を得た。３−［３−メトキシ−２−（２−フェニルエトキシ）フ
ェニル］プロピオン酸ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） δ（ｐｐｍ）；２．３５（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
５Ｈｚ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），
３．７５（３Ｈ，ｓ）４．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．７１〜
６．９８（３Ｈ，ｍ），７．１７〜７．２５（５Ｈ，
ｍ），１２．０４（１Ｈ，ｂｒｓ，exchangeable with
Ｄ₂Ｏ）ＭＳｍ／ｅ；３００（Ｍ⁺）３−［４−メトキシ−３−（２−フェニルエトキシ）フ
ェニル］プロピオン酸ｍ．ｐ．７７．５〜７８．５℃
（ｎ−ヘキサン−トルエンより再結晶）。

【００８０】製造例６Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［３−メトキシ−２−
（２−フェニルエトキシ）フェニル］エチルアミン・塩
酸塩の製造３−メトキシ−２−（２−フェニルエトキシ）フェニル
酢酸１．５３ｇのトルエン７．５ｍｌ中に塩化チオニル
０．８ｍｌを加え、９０℃で３時間撹拌した。反応液を
減圧下濃縮し、再びトルエン１０ｍｌを加え、氷冷下撹
拌しながらジ−ｎ−プロピルアミン１．７０ｇを滴下
し、更に室温で一夜撹拌した。反応液は水、希塩酸、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄
後、無水硫酸マグネシウム乾燥、濾過、溶媒を減圧下留
去した。水素化リチウムアルミニウム０．４２ｇのテト
ラヒドロフラン１０ｍｌの懸濁溶液に、上記残渣のテト
ラヒドロフラン３ｍｌ溶液を、室温撹拌下滴下した。更
に撹拌下３時間加熱還流後、氷冷下、水素の発生がなく
なるまで飽和硫酸ナトリウム水溶液を滴下した。析出し
た固形物を濾別後濾液を減圧留去し、残渣はシリカゲル
クロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン−酢酸エ
チル＝３：１）に付した。目的のフラクションは減圧下
溶媒を留去し、残渣をエタノールに溶解し、４Ｎ塩化水
素／酢酸エチル溶液を加え、減圧下溶媒を留去後、酢酸
エチル−イソプロピルエーテルにて再結晶し、Ｎ，Ｎ−
ジ−ｎ−プロピル−２−［３−メトキシ−２−（２−フ
ェニルエトキシ）フェニル］エチルアミン・塩酸塩１．
１５ｇを得た。ｍ．ｐ．１０５〜１０７℃。

【００８１】対応する出発物質を用い、上記と同様にし
て、以下の化合物を得た（シュウ酸塩の場合は、４Ｎ塩
化水素／酢酸エチル溶液に代えてシュウ酸を用い
た。）。Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［４−メトキシ−３−
（２−フェニルエトキシ）フェニル］エチルアミン・シ
ュウ酸塩の製造ｍ．ｐ．８０〜８１℃（エーテルより再結晶）Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［３−メトキシ−２−
（２−フェニルエトキシ）フェニル］エチルアミン・シ
ュウ酸塩の製造ｍ．ｐ．１３５〜１３７℃（エタノールより再結晶）Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［５−メトキシ−２−
（２−フェニルエトキシ）フェニル］エチルアミン・塩
酸塩ｍ．ｐ．９２〜９３℃（酢酸エチルより再結晶）Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［３−メトキシ−４−
（２−フェニルエトキシ）フェニル］エチルアミン・シ
ュウ酸塩ｍ．ｐ．１０８〜１１０℃（イソプロパノールより再
結晶）Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［２−メトキシ−４−
（２−フェニルエトキシ）フェニル］エチルアミン・シ
ュウ酸塩ｍ．ｐ．１３２〜１３３℃（酢酸エチルより再結晶）Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［４−メトキシ−２−
（２−フェニルエトキシ）フェニル］エチルアミン・シ
ュウ酸塩ｍ．ｐ．１３７〜１３８℃（イソプロパノールより再
結晶）Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−３−［４−メトキシ−３−
（２−フェニルエトキシ）フェニル］プロピルアミン・
塩酸塩ｍ．ｐ．８３〜８４℃（酢酸エチルより再結晶）Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−３−［４−メトキシ−３−
（２−フェニルエトキシ）フェニル］プロピルアミン・
シュウ酸塩ｍ．ｐ．１０４〜１０５℃（酢酸エチルより再結晶）Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−３−［３−メトキシ−２−
（２−フェニルエトキシ）フェニル］プロピルアミン・
シュウ酸塩ｍ．ｐ．１１４〜１１５℃（酢酸エチルより再結晶）Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［３−ベンジルオキシ
−４−メトキシフェニル］エチルアミン・シュウ酸塩ｍ．ｐ．１２６〜１２７℃（エタノールより再結晶）Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［２−ベンジルオキシ
−３−メトキシフェニル］エチルアミン・シュウ酸塩ｍ．ｐ．１２４〜１２６℃（エタノールより再結晶）Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［４−ベンジルオキシ
−３−（２−フェニルエトキシ）フェニル］エチルアミ
ン・塩酸塩ｍ．ｐ．９６〜９８℃（酢酸エチルより再結晶）。

【００８２】製造例７Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［５−ブロモ−２−
（２−フェニルエトキシ）フェニル］エチルアミン・シ
ュウ酸塩の製造水素化リチウムアルミニウム０．１８４ｇにテトラヒド
ロフラン１０ｍｌを加え、氷冷下５−ブロモ−２−（２
−フェニルエトキシ）フェニル酢酸１．４７ｇを含むテ
トラヒドロフラン溶液１５ｍｌを加え、２時間撹拌し
た。反応混合物に飽和硫酸ナトリウム水を撹拌しながら
加え、ガスの発生の終了後反応混合液を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、吸引濾過後、濾液を減圧留去した。残渣を
テトラヒドロフラン１０ｍｌとヘキサメチルホスホリッ
クトリアミド２ｍｌに溶解し、塩化チオニル０．４８ｍ
ｌを加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧留去後酢
酸エチルに溶解し、水、飽和重ソウ水で順次洗浄後硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣にジ−
ｎ−プロピルアミン１１．３ｍｌを加え、２６時間加熱
還流した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルに溶解
し、１規定水酸化ナトリウム水溶液、水で順次洗浄後硫
酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘ
キサン−酢酸エチル＝５：１）により精製後、得られた
油状物質にシュウ酸０．０４５ｇを加え、イソプロパノ
ールから再結晶し、Ｎ，Ｎ−ジ−プロピル−２−［５−
ブロモ−２−（２−フェニルエトキシ）フェニル］エチ
ルアミン・シュウ酸塩２００ｍｇを得た。ｍ．ｐ．１６０〜１６１℃。

【００８３】対応する出発物質を用い、上記と同様にし
て、以下の化合物を得た。Ｎ，Ｎ−ジ−プロピル−２−（２−ベンジルオキシ−５
−クロロフェニル）エチルアミン・シュウ酸塩ｍ．ｐ．１６１．５〜１６３℃（エタノールより再結
晶）。

【００８４】製造例８Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−３−［５−ブロモ−２−
（２−フェニルエトキシ）フェニル］プロピルアミン・
シュウ酸塩の製造３−［５−ブロモ−２−（２−フェニルエトキシ）フェ
ニル］プロピオン酸１．２１６ｇをベンゼン２０ｍｌに
溶解し、塩化チオニル１．２ｍｌを加え２０分加熱還流
した。溶媒を減圧留去後、残渣をベンゼン１０ｍｌに溶
解し、ジ−ｎ−プロピルアミン３ｍｌを加え、２時間撹
拌した。溶媒を減圧留去後、残渣を１規定塩酸、１規定
水酸化ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。上記残渣をテトラヒ
ドロフラン２０ｍｌに溶解し、ボラン・テトラヒドロフ
ラン錯塩１Ｍテトラヒドロフラン溶液９．２ｍｌを加
え、３時間加熱還流した。冷却後メタノール１０ｍｌを
加え、溶媒を減圧留去し、残渣に濃塩酸４０ｍｌを加
え、１時間加熱還流した。反応液を６規定水酸化ナトリ
ウム水溶液で中和し、酢酸エチル抽出し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン−酢酸
エチル＝１０：１）によって精製後、シュウ酸１１８ｍ
ｇを加え、酢酸エチルから再結晶し、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−
プロピル−３−［５−ブロモ−２−（２−フェニルエト
キシ）フェニル］プロピルアミン・シュウ酸塩５１６ｍ
ｇを得た。ｍ．ｐ．１０４〜１０５℃。

【００８５】３−［５−ブロモ−２−（２−フェニルエ
トキシ）フェニル］プロピオン酸の代わりに対応する出
発物質を用い、上記と同様にして、以下の化合物を得た
（塩酸塩の場合は、シュウ酸に代えて４Ｎ塩化水素／酢
酸エチル溶液または濃塩酸を用いた。）。

【００８６】Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［５−フ
ルオロ−２−（２−フェニルエトキシ）フェニル］エチ
ルアミン・塩酸塩ｍ．ｐ．８５〜８６℃（トルエンより再結晶）Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［４−クロロ−２−
（２−フェニルエトキシ）フェニル］エチルアミン・塩
酸塩ｍ．ｐ．９３〜９４℃（酢酸エチルより再結晶）Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［３−フルオロ−２−
（２−フェニルエトキシ）フェニル］エチルアミン・シ
ュウ酸塩ｍ．ｐ．１３７〜１３８℃（エタノールより再結
晶）。

【００８７】製造例９Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−３−［５−クロロ−２−
（２−フェニルエトキシ）フェニル］プロピルアミン・
シュウ酸塩の製造（１）３−［５−クロロ−２−（２−フェニルエトキ
シ）フェニル］プロパノールの製造アルゴン気流中、ジエチルホスホノ酢酸エチル８．３６
ｇのテトラヒドロフラン１００ｍｌ溶液に、氷冷下でカ
リウムｔ−ブトキシド３．４９ｇを加え、同温で１時
間撹拌した。次いで反応溶液に氷冷下５−クロロ−２−
（２−フェニルエトキシ）ベンズアルデヒド５．４０ｇ
のテトラヒドロフラン３０ｍｌ溶液を滴下し、同温で１
時間撹拌した後、室温で１９時間撹拌した。飽和重ソウ
水３０ｍｌを加えた後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、粗５−クロ
ロ−２−（２−フェニルエトキシ）ケイ皮酸エチル１
１．５６ｇを得た。この化合物はこれ以上精製せずに次
の反応に使用した。粗５−クロロ−２−（２−フェニル
エトキシ）ケイ皮酸エチル１１．３９ｇの酢酸エチル８
０ｍｌ溶液に二酸化白金５７０ｍｇを懸濁させ、水素気
流中室温で４．５時間撹拌した。セライト濾過後、減圧
下留去し、粗３−［５−クロロ−２−（２−フェニルエ
トキシ）フェニル］プロピオン酸エチル１０．７６ｇを
得た。この化合物はこれ以上精製せずに次の反応に使用
した。

【００８８】粗３−［５−クロロ−２−（２−フェニル
エトキシ）フェニル］プロピオン酸エチル１０．７６ｇ
のテトラヒドロフラン１００ｍｌ溶液に水素化リチウム
アルミニウム１．８４ｇを氷冷下で加え、同温で１時間
撹拌した。水素が発生しなくなるまで２５％アンモニア
水を加え、セライトおよび無水硫酸マグネシウム濾過
後、減圧下溶媒留去し、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル−ｎ−ヘ
キサン＝１：９）に付し、３−［５−クロロ−２−（２
−フェニルエトキシ）フェニル］プロパノール３．３１
ｇを得た。

【００８９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ（ｐｐｍ）；
１．５９〜１．８２（２Ｈ，ｍ）１．６７（１Ｈ，ｂｒｓ，exchangeable with D₂O），
２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．０９（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．０Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），７．
０２〜７．１５（２Ｈ，ｍ），７．２０〜７．４０（５
Ｈ，ｍ）ＭＳｍ／ｅ；２９２（Ｍ⁺＋２），２９０（Ｍ⁺）。

【００９０】（２）Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−３−
［５−クロロ−２−（２−フェニルエトキシ）フェニ
ル］プロピルアミン・シュウ酸塩の製造３−［５−クロロ−２−（２−フェニルエトキシ）フェ
ニル］プロパノール３．２４ｇおよびヘキサメチルホス
ホリックトリアミド５ｍｌのテトラヒドロフラン２５ｍ
ｌ溶液に、氷冷下塩化チオニル１．２２ｍｌを加え、室
温で２時間撹拌した。反応溶液を水（１００ｍｌ）にあ
け、酢酸エチルで抽出後、水で２回、飽和重ソウ水で４
回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶
媒留去後、粗４−クロロ−２−（３−クロロプロピル）
−１−（２−フェニルエトキシ）ベンゼン３．２１ｇを
得た。この化合物はこれ以上精製せずに次の反応に使用
した。

【００９１】粗４−クロロ−２−（３−クロロプロピ
ル）−１−（２−フェニルエトキシ）ベンゼン６０４ｍ
ｇにジプロピルアミン５ｍｌを加え、１２０℃で３９時
間撹拌した。塩化メチレンで希釈後、飽和重ソウ水、飽
和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下溶媒留去後、得られた残渣をシルカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル−ｎ−ヘ
キサン＝１：５）に付し、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−
３−［５−クロロ−２−（２−フェニルエトキシ）フェ
ニル］プロピルアミン０．５０ｇを得た。

【００９２】Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−３−［５−ク
ロロ−２−（２−フェニルエトキシ）フェニル］プロピ
ルアミン０．５０ｇのエタノール１０ｍｌ溶液にシュウ
酸１２０ｍｇのエタノール５ｍｌ溶液を加え、減圧下溶
媒留去し、得られた結晶を酢酸エチルを用いて再結晶
し、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−３−［５−クロロ−２
−（２−フェニルエトキシ）フェニル］プロピルアミン
・シュウ酸塩３８０ｍｇを得た。ｍ．ｐ．１００〜１０２℃。

【００９３】製造例１０Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−４−［５−クロロ−２−
（２−フェニルエトキシ）フェニル］ブチルアミン・シ
ュウ酸塩の製造（１）４−［５−クロロ−２−（２−フェニルエトキ
シ）フェニル］ブタノールの製造粗４−クロロ−２−（３−クロロプロピル）−１−（２
−フェニルエトキシ）ベンゼン１．６２ｇのアセトニト
リル２０ｍｌ溶液にシアン化カリウム６８１ｍｇおよび
１８−クラウン−６１３８ｍｇを加え、１１時間加熱
還流した。冷後、減圧下溶媒留去し、得られた残留物に
酢酸エチルおよび水を加え、酢酸エチル層を分取した。
水および飽和重ソウ水で３回洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、粗４−［５−クロロ
−２−（２−フェニルエトキシ）フェニル］ブチロニト
リル１．５５ｇを得た。この化合物はこれ以上精製せず
に次の反応に使用した。

【００９４】粗４−［５−クロロ−２−（２−フェニル
エトキシ）フェニル］ブチロニトリル１．５３ｇのエタ
ノール１５ｍｌ溶液に２０％（ｗ／ｖ）水酸化カリウム
水溶液１５ｍｌを加え、１７時間加熱還流した。減圧下
エタノールを留去後、濃塩酸を反応液が酸性になるまで
滴下し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧下溶媒留去し、粗４−［５−クロロ−２
−（２−フェニルエトキシ）フェニル］酪酸１．４１ｇ
を得た。この化合物は、これ以上精製せずに次の反応に
使用した。

【００９５】粗４−［５−クロロ−２−（２−フェニル
エトキシ）フェニル］酪酸１．３８ｇのテトラヒドロフ
ラン２０ｍｌ溶液に氷冷下水素化リチウムアルミニウム
２４６ｍｇを加え、同温で３０分間撹拌した。水素が発
生しなくなるまで２５％アンモニア水を加え、セライト
および無水硫酸マグネシウム濾過後、減圧下溶媒留去し
た。得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒；酢酸エチル−ｎ−ヘキサン＝１：８）に
付し、４−［５−クロロ−２−（２−フェニルエトキ
シ）フェニル］ブタノール０．８６ｇを得た。

【００９６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ（ｐｐｍ）；
１．４０（１Ｈ，ｓ，exchangeable with Ｄ₂Ｏ），
１．４７〜１．６８（４Ｈ，ｍ），２．５４（２Ｈ，
ｍ），３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．５
９（２Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），７．
０１〜７．１５（２Ｈ，ｍ），７．１８〜７．４０（５
Ｈ，ｍ）ＭＳｍ／ｅ；３０６（Ｍ⁺＋２），３０４（Ｍ⁺）。

【００９７】（２）Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−４−
［５−クロロ−２−（２−フェニルエトキシ）フェニ
ル］ブチルアミン・シュウ酸塩の製造４−［５−クロロ−２−（２−フェニルエトキシ）フェ
ニル］ブタノール０．８６ｇおよびヘキサメチルホスホ
リックトリアミド４ｍｌのテトラヒドロフラン２０ｍｌ
溶液に氷冷下塩化チオニル０．３１ｍｌを加え、室温で
２時間撹拌した。反応溶液を水（１００ｍｌ）にあけ、
酢酸エチルで抽出後、水で２回、飽和重ソウ水で４回洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留
去後、粗４−クロロ−２−（４−クロロブチル）−１−
（２−フェニルエトキシ）ベンゼン０．９１ｇを得た。
この化合物はこれ以上精製せずに次の反応に使用した。

【００９８】粗４−クロロ−２−（４−クロロブチル）
−１−（２−フェニルエトキシ）ベンゼン０．９１ｇに
ジ−ｎ−プロピルアミン１０ｍｌを加え、１２０℃で３
８時間撹拌した。塩化メチレンで希釈後、飽和重ソウ水
および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。減圧下溶媒留去後、得られる残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチ
ル−ｎ−ヘキサン＝１：６）に付し、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−
プロピル−４−［５−クロロ−２−（２−フェニルエト
キシ）フェニル］ブチルアミン１．０７ｇを得た。Ｎ，
Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−４−［５−クロロ−２−（２−
フェニルエトキシ）フェニル］ブチルアミン１．０７ｇ
のエタノール１０ｍｌ溶液にシュウ酸１２３ｍｇのエタ
ノール５ｍｌ溶液を加え、減圧下溶媒留去し、得られた
結晶を酢酸エチルを用いて再結晶し、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−
プロピル−４−［５−クロロ−２−（２−フェニルエト
キシ）フェニル］ブチルアミン・シュウ酸塩４２１ｍｇ
を得た。ｍ．ｐ．８０〜８２℃。

【００９９】製造例１１Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［５−クロロ−２−
（２−フェニルエトキシ）フェニル］エチルアミン・シ
ュウ酸塩の製造Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−（２−ベンジルオキシ
−５−クロロフェニル）エチルアミン・シュウ酸塩２．
００ｇを酢酸エチルに懸濁し、１０％水酸化カリウム溶
液で十分しんとう後、有機層を分取し、水、飽和食塩水
で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウム乾燥、濾過、減圧
下溶媒を留去した。上記で得られた残渣をエタノール２
０ｍｌに溶解し、濃塩酸０．４８ｍｌおよび５％パラジ
ウム／カーボン２００ｍｇを加え、撹拌下水素添加を１
０時間行った。触媒を濾別し、減圧下溶媒を留去した。
この残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶
解し、２−ブロモエチルベンゼン３．００ｇおよび炭酸
カリウム２ｇを加え、室温で１日撹拌した。反応液は減
圧濃縮後、水を加え、酢酸エチル抽出した。有機層は
水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウム乾
燥、濾過、減圧下溶媒留去し、残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィー（展開溶媒；ジクロロメタン：アセトン＝
２０：１〜５：１）に付した。目的フラクションは濃縮
し、エタノールに溶解後、シュウ酸１００ｍｇを加え、
溶媒を減圧留去し固形物を得た。この固形物をエタノー
ルより再結晶し、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［５
−クロロ−２−（２−フェニルエトキシ）フェニル］エ
チルアミン・シュウ酸塩０．２４ｇを得た。ｍ．ｐ．１６６〜１６７℃。

【０１００】対応する出発物質を用い、実質的に上記と
同様にして、以下の化合物を得た（塩酸塩の場合は、シ
ュウ酸に代えて４Ｎ塩化水素／酢酸エチル溶液または濃
塩酸を用いた。）。

【０１０１】Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［４−メ
トキシ−３−［２−（４−フルオロフェニル）エトキ
シ］フェニル］エチル・アミン塩酸塩ｍ．ｐ．１１４〜１１６℃（酢酸エチルより再結晶）Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［４−メトキシ−３−
［２−（３−クロロフェニル）エトキシ］フェニル］エ
チルアミン・塩酸塩ｍ．ｐ．７９〜８０℃（イソプロピルエーテルより再
結晶）Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［４−メトキシ−３−
［２−（４−メトキシフェニル）エトキシ］フェニル］
エチルアミン・シュウ酸塩ｍ．ｐ．１１０〜１１１℃（酢酸エチルより再結晶）Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［３−メトキシ−２−
（３−フェニルプロポキシ）フェニル］エチルアミン・
シュウ酸塩ｍ．ｐ．１１３〜１１４℃（酢酸エチルより再結晶）Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［４−メトキシ−３−
（３−フェニルプロポキシ）フェニル］エチルアミン・
シュウ酸塩ｍ．ｐ．８２〜８３℃（イソプロパノールより再結
晶）。

【０１０２】製造例１２Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［４−メトキシ−３−
（２−フェニルエトキシ）フェニル］エチルアミン・塩
酸塩の製造（１）２−［４−メトキシ−３−（２−フェニルエトキ
シ）フェニル］エチルアミン・塩酸塩の製造製造例４と同様の操作によって得られた粗４−メトキシ
−３−（２−フェニルエトキシ）フェニルアセトニトリ
ル３．６０ｇと水素化ほう素ナトリウム１．００ｇのテ
ラヒドロフラン１５ｍｌ懸濁溶液中に、トリフルオロ酢
酸２．０４ｍｌを撹拌下滴下し、更に１時間加熱還流し
た。反応液を室温まで冷却後、水１．００ｍｌと濃塩酸
４．００ｍｌを順次滴下し、再び１時間加熱還流した。
反応液を室温まで冷却し、１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液でアルカリ性とし、ジクロロメタン抽出、無水硫酸ナ
トリウム乾燥、濾過し、濾過液に濃塩酸１．６５ｍｌを
加え減圧下溶媒を留去した。残った結晶をイソプロパノ
ールより再結晶し、２−［４−メトキシ−３−（２−フ
ェニルエトキシ）フェニル］エチルアミン・塩酸塩２．
６１ｇを得た。ｍ．ｐ．１１４〜１１５℃。

【０１０３】（２）Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−
［４−メトキシ−３−（２−フェニルエトキシ）フェニ
ル］エチルアミン・塩酸塩の製造２−［４−メトキシ−３−（２−フェニルエトキシ）フ
ェニル］エチルアミン・塩酸塩２．５２ｇ、無水炭酸カ
リウム２．８５ｇおよびｎ−臭化プロピル１．７３ｇを
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中約４０℃で１
０時間撹拌した。反応液を水に注ぎ酢酸エチル抽出し、
有機層は水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウム乾燥、濾過、減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸エ
チルに溶解し、４Ｎ塩化水素／酢酸エチル溶液を加え
た。この溶媒を減圧留去後、酢酸エチルより再結晶し、
Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［４−メトキシ−３−
（２−フェニルエトキシ）フェニル］エチルアミン・塩
酸塩２．４１ｇを得た。ｍ．ｐ．９９〜１００℃。

【０１０４】製造例１３Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［４−ヒドロキシ−３
−（２−フェニルエトキシ）フェニル］エチルアミン・
塩酸塩の製造Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［４−ベンジルオキシ
−３−（２−フェニルエトキシ）フェニル］エチルアミ
ン・塩酸塩６．５０ｇを酢酸エチル６５ｍｌと１Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液２１ｍｌの混液中に加え２０分間撹
拌後、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナ
トリウム乾燥、濾過、減圧下溶媒を留去した。残渣をメ
タノール６０ｍｌに溶解し、５％水酸化パラジウム／カ
−ボン２００ｍｇを加え、撹拌下水素添加を３時間行っ
た。触媒を濾別し、減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸
エチル６０ｍｌに溶解し、４Ｎ塩化水素／酢酸エチル溶
液５．２０ｍｌを加え、減圧下溶媒留去により析出した
結晶を酢酸エチルより再結晶し、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロ
ピル−２−［４−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエト
キシ）フェニル］エチルアミン・塩酸塩４．７７ｇを得
た。ｍ．ｐ．１２４〜１２５℃。

【０１０５】実施例１Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［４−メトキシ−３−
（２−フェニルエトキシ）フェニル］エチルアミン・塩
酸塩１０ｇ、乳糖５５０ｇ、トウモロコシデンプン３０
０ｇ，カルボキシメチルセルロースカルシウム１００ｇ
およびポリビニルピロリドン３０ｇ、をよく混合し、常
法によりエタノールで造粒、乾燥後整粒した。これにス
テアリン酸マグネシウム１０ｇを加えて混合後、常法に
より１錠１００ｍｇの錠剤とした。

【０１０６】実施例２Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−［３−メトキシ−２−
（２−フェニルエトキシ）フェニル］エチルアミン・塩
酸塩１０ｇ、マンニトール５９０ｇおよびトウモロコシ
デンプン３８０ｇをよく混合し、これに１０％のヒドロ
キシプロピルセルロース水溶液２００ｇを加え、造粒、
乾燥後３２号ふるいにかけて、１％含有の散剤とした。

【０１０７】実施例３Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−３−［４−メトキシ−３−
（２−フェニルエトキシ）フェニル］プロピルアミン・
塩酸塩０．５ｍｇ、緩衝剤２５ｍｇおよび塩化ナトリウ
ム１１ｍｇを注射用蒸留水２ｍｌに溶解した後、濾過
し、濾液を２ｍｌアンプルに分注、封入した後、滅菌し
て注射剤とした。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/135 ＡＥＤ 9454−4Ｃ // Ｃ０７Ｃ 217/56 7457−4Ｈ (72)発明者川島豊東京都豊島区高田３丁目24番１号大正製薬株式会社内 (72)発明者畑山勝男東京都豊島区高田３丁目24番１号大正製薬株式会社内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式【化１】（式中、Ｘ¹はハロゲン原子、水酸基または炭素原子数
１〜５のアルコキシ基を示し、Ｘ²は水素原子、ハロゲ
ン原子または炭素原子数１〜５のアルコキシ基を示し、
Ｒ¹またはＲ²は同一または異なって炭素原子数１〜７の
アルキル基を示し、ｍおよびｎは同一または異なって２
〜５の整数を示す。）で表わされるフェニルアルキルア
ミン誘導体またはその製薬学的に許容される塩を有効成
分とするシグマ受容体拮抗薬。
【請求項２】Ｘ¹が炭素原子数１〜３のアルコキシ基
であり、Ｘ²が水素原子であり、Ｒ¹およびＲ²が炭素原
子数１〜４のアルキル基であり、ｍおよびｎが２または
３である請求項１記載のフェニルアルキルアミン誘導体
またはその製薬学的に許容される塩を有効成分とするシ
グマ受容体拮抗薬。
【請求項３】塩酸塩またはシュウ酸塩である請求項１
記載のフェニルアルキルアミン誘導体を有効成分とする
シグマ受容体拮抗薬。