WO2001040307A1 - Antikörper gegen signal-regulator-proteine - Google Patents

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WO2001040307A1
WO2001040307A1 PCT/EP2000/011322 EP0011322W WO0140307A1 WO 2001040307 A1 WO2001040307 A1 WO 2001040307A1 EP 0011322 W EP0011322 W EP 0011322W WO 0140307 A1 WO0140307 A1 WO 0140307A1
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sirp
international
cells
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PCT/EP2000/011322
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Hans-Jörg BÜHRING
Axel Ullrich
Zhengjun Chen
Charles Cant
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Eberhard-Karls-Universität Tübingen Universitätsklinikum
MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies

Definitions

  • the present invention relates to monoclonal antibodies which bind specifically to the extracellular domain of the cell surface glycoproteins SIRP.
  • SIRP Signal regulator proteins
  • the two subfamilies differ in the presence or absence of a cytoplasmic domain that is capable of binding SH-2 domains.
  • the in WO 97/48723 SIRP4 and in the publication by Kharitonenkov et al. SIRP ⁇ called subfamily has such a cytoplasmic domain, while those in WO 97/48723 SIRPl and in the article by Kharitonenkov et al. SIRPß called subfamily does not have this domain.
  • Cellular signaling is a fundamental mechanism by which external stimulations that regulate various cellular processes are transmitted into the interior of cells.
  • a central biochemical mechanism of signal transmission involves the reversible phosphorylation of proteins, which regulates the activity of mature proteins by changing their structure and function.
  • protein phosphatases are involved in this process, which cleave phosphoryl groups from substrate proteins by hydrolysis, which on the other hand are transferred to the substrate proteins by protein kinases.
  • the opposite functions of protein kinases and protein phosphases regulate the signal flow in the signal transmission processes.
  • a group of the kinases involved in reversible phosphorylation are the protein tyrosine kinases of the receptor type. Tyrosine phosphatases can reduce the catalytic activity of protein kinases that are involved in cell proliferation and are therefore thought to be possible antitumor proteins. In addition, it is assumed that protein phosphatases are also involved in cellular differentiation processes.
  • SIRP ⁇ The best characterized member of the human SIRP family, SIRP ⁇ (or SIRP4) is a substrate of activated receptor tyrosine kinases. Overexpression of SIRP ⁇ leads to a reduced response to the receptor tyrosine kinase ligands EGF (epidermal growth factor), insulin and PDGF (platelet-derived growth factor).
  • SIRP acts as a negative regulator in the proliferation and differentiation of cells, so that antibodies against SIRP not only for studying the expression and function of SIRP but also in therapeutic and diagnostic applications in connection with diseases or impairments that have an irregularity in a signal transmission path can play a role.
  • WO 97/48723 generally describes a method for producing monoclonal antibodies against SIRP polypeptides, the therapeutic / diagnostic use of such antibodies also being mentioned, in particular in connection with immunological test methods.
  • monoclonal antibodies themselves are not presented in this document, in particular, no reference is made to a deposit under the Budapest Treaty. Against this background, the object of the present application is to create monoclonal antibodies of the type mentioned at the outset which bind specifically to the extracellular domain of the cell surface glycoproteins SIRP.
  • Such monoclonal antibodies are preferably produced by hybridoma cells which are selected from the group of the following hybridoma cells SE5A5 deposited on November 30, 1999, November 25, 1999 and January 13, 2000 with the German Collection of Microorganisms and Cell Cultures GmbH, DSMZ, according to the Budapest Treaty , SE7C2, SE12B6, P3C4 (all 30.11.1999), B1D5 (25.11.1999) and B4B6 (13.01.2000).
  • the invention further relates to hybridoma cells which have the ability to produce and release such an antibody.
  • the inventors of the present application have for the first time provided monoclonal antibodies and hybridoma cells which produce and release them, which enable targeted recognition and influencing of cells which have the extracellular domain of SIRP.
  • the antibodies thus provide a hitherto unique and versatile means for the doctor and researcher to detect such cells on the one hand, both in cell culture and in the patient's organism, and on the other hand to manipulate these cells if necessary, either by the antibody itself or through specific reagents coupled to it.
  • the inventors of the present application found that the antibodies SE5A5, SE7C2, SE12B6 and P3C4 bind both to polypeptides of the subfamily SIRP ⁇ and SIRPß, while the antibodies B1D5 and B4B6 only bind specifically to SIRPß.
  • the invention also relates to a monoclonal antibody which specifically binds only to the extracellular domain of SIRPß.
  • the inventors have also found that the antibodies SE5A5, SE7C2 and SE12B6 block the interaction of SIRP ⁇ with the surface marker CD47.
  • the invention further relates to a monoclonal antibody which binds specifically to the extracellular domain of SIRP ⁇ and blocks the interaction of SIRP ⁇ with the surface marker CD47.
  • CD47 is the extracellular ligand for human SIRP and that these two mutual receptors are involved in cellular adhesion, which can be blocked by the monoclonal antibodies SE5A5, SE7C2 and SE12B6.
  • SE5A5, SE7C2 and SE12B6 monoclonal antibodies
  • SE5A5, SE7C2 and SE12B6 monoclonal antibodies
  • the invention further relates to a pharmaceutical agent with one of the new antibodies, which is preferably coupled to a cellularly directed therapeutic or diagnostic agent.
  • An antibody according to the invention which is coupled to a detection means, for example a radioactive marker, indirectly binds this detection means to the corresponding cells and thus enables the direct detection of these cells, for example using X-ray diagnostic / scintigraphic methods.
  • the coupling with a therapeutically active agent can also enable a direct and targeted influencing of SIRP-carrying cells.
  • the present invention further relates to the use of an antibody according to the invention for the isolation of hematopoietic stem cells.
  • Example 1 Production and characterization of monoclonal antibodies against the cell surface glycoprotein SIRP
  • SIRP ⁇ lex SIRP ⁇ lex
  • SIRPßlex SIRPßlex
  • mice Four to eight week old female Balb / c mice are immunized three times at 14 day intervals with 15 ⁇ g protein diluted 1: 2 in RIBI adjuvant (PanSystems, Aidenbach, Germany). Four days after the last injection, the spleen was removed and fused with myeloma cells from the known strain SP2 / 0. The fused cells were cultured, the selection of specific antibodies were then carried out on a cell line transfected with SIRP ⁇ l or SIRPßl.
  • Herge ⁇ SIRP antibody Represented the reactivity and properties of the various, so Herge ⁇ SIRP antibody resulting from the attached table and the following examples.
  • the monoclonal antibodies B1D5 and B4B6 are specific for SIRPßl. All SIRP ⁇ l-specific monoclonal antibodies also react with SIRPßl, so that the antibodies SE5A5, SE7C2, SE12B6 and P3C4 can be regarded as specific for SIRP, since other members of the SIRP family have very similar extracellular domains.
  • Example 2 Expression of SIRP on bone marrow cells or peripheral blood cells
  • the monoclonal antibody P3C4 was used to investigate the surface expression of SIRP on mononuclear bone marrow cells and peripheral blood cells. Using immunofluorescence it was possible to demonstrate that the highest expression is present on monocytes, that there is medium expression on granulocytes and that there is almost no expression on lymphocytes. CD83 + dendritic cells were also very positive for SIRP.
  • SIRP myeloid / monocytic progenitor cells.
  • SIRP is also expressed on CD19 * B lymphoids and on immature CD117 + and AC133 * progenitor cells.
  • no SIRP expression was found on CD3 + T cells, CD56 * natural killer cells or glycophorin A * erythroid progenitor cells.
  • SIRP expression in the bone marrow is mainly found on myeloid and CD34 * stem cells and progenitor cells.
  • CD34 * bone marrow cells were purified by MACS and stained with antibodies against CD34, SIRP and selected CD markers. It was found that SIRP was on CD34 * CD90 * , CD34 * CD117 ⁇ and CD34 * CD164 expresses stem cells and myeloid subsets but does not express CD34 * CD19 * B cell subsets or CD34 * CD71 expresses erythroid progenitor cells, suggesting that SIRP plays a role in regulating stem cell growth and differentiation.
  • SIRP is not only involved in the function of myeloid cells, but also plays an important role in the regulation of stem cell differentiation.
  • the antibody P3C4 was also used to check the expression of SIRP on blasts of acute myeloid leukemia (AML) and chronic myeloid leukemia (CML) using immunofluorescence.
  • AML acute myeloid leukemia
  • CML chronic myeloid leukemia
  • SIRP ⁇ lex In order to investigate the possible interaction of SIRP with cellular components on normal and malignant hematopoietic cells, cell binding tests were carried out with immobilized fusion proteins from SIRP ⁇ lex, SIRP ⁇ 2ex and SIRPßlex. All myeloblastic, monoblastic, erythroblastic, megakaryoblastic, B- and T-lymphoblastic cell lines tested strongly bound to SIRP ⁇ lex and SIRP ⁇ 2ex, but not to SIRPßlex, whereby series of dilutions showed that B- and T-lymphoblastic cell lines showed a larger number of binding sites for SIRP.
  • SIRP ligands showed strong binding of soluble SIRP ⁇ lex and SIRP ⁇ 2ex to lymphocytes, while the binding to monocytes and granulocytes was significantly weaker.
  • the SIRP were negative but strong ⁇ IRP ⁇ lex and SIRP ⁇ 2ex-binding cells CCRF-CEM used to generate monoclonal antibodies that inhibit the binding of SIRP ⁇ lex and SIRP ⁇ 2ex to these cells.
  • the antibody CC2C6 found completely blocked this binding.
  • CD47-specific monoclonal antibodies can completely block the interaction between CD47 and SIRP, while non-functional monoclonal antibodies have no effect on this interaction. This indicates that the binding of SIRP to CD47 is essential for many functions described for CD47.
  • both the blocking and the non-blocking antibodies according to the invention are valuable tools for examining the involvement of SIRP in various immunological processes in vitro.
  • the viability of the microorganism mentioned under II was checked on 200 0 - 0 1 - 19 : . At that time the microorganism was
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Abstract

Beschrieben werden monoklonale Antikörper, die spezifisch an die extrazelluläre Domäne der Zelloberflächenglykoproteine SIRP binden und in einigen Fällen die Interaktion von SIRP mit dem Oberflächen-Molekül CD47 blockieren.

Description

Antikörper gegen Siqnal-Regulator-Proteine
Die vorliegende Erfindung betrifft monoklonale Antikörper, die spezifisch an die extrazelluläre Domäne der Zelloberflächenglyko- proteine SIRP binden.
Signal-Regulator-Proteine (im folgenden: SIRP) sind Zelloberflä- chenglykoproteine, die auf myeloischen und neuronalen Zellen ex- primiert werden; siehe WO 97/48723 und Kharitonenkov et al.: A family of proteins that inhibit signaling through tyrosine kinase receptors, in Nature, Band 386, März 1997, Seiten 181-186. Gemäß der eingangs genannten Veröffentlichungen sind die SIRP an der negativen Regulation von Rezeptor-Tyrosin-Kinase gekoppelten Signalwegen beteiligt. Die SIRP-Familie enthält wenigstens 15 Mitglieder, die in zwei Subfamilien fallen. Alle SIRP-Proteine haben eine häufig bei Rezeptoren vorliegende Immunglobulin-artige extrazelluläre Domäne und eine transmembrane Domäne. Die beiden Subfamilien unterscheiden sich bezüglich des Vorhandenseins oder Fehlens einer zytoplasmatischen Domäne, die in der Lage ist, SH-2 Domänen zu binden. Die in der WO 97/48723 SIRP4 und in der Veröffentlichung von Kharitonenkov et al. SIRPα genannte Subfamilie weist eine derartige zytoplasmatische Domäne auf, während die in der WO 97/48723 SIRPl und in dem Artikel von Kharitonenkov et al. SIRPß genannte Subfamilie diese Domäne nicht aufweist.
Die zelluläre Signalübertragung ist ein fundamentaler Mechanismus, durch den externe Stimulationen, die verschiedene zelluläre Prozesse regeln, in das Innere von Zellen übertragen werden. Ein zentraler biochemischer Mechanismus der Signalübertragung beinhaltet die reversible Phosphorylierung von Proteinen, wodurch die Aktivität von reifen Proteinen dadurch reguliert wird, daß deren Struktur und Funktion verändert wird. An diesem Prozeß sind einerseits Proteinphosphatasen beteiligt, die durch Hydrolyse Phos- phorylgruppen von Substratproteinen abspalten, die andererseits durch Protein-Kinasen auf die Substratproteine übertragen werden. Die gegenläufigen Funktionen von Protein-Kinasen und Proteinphos- photasen regulieren den Signalfluß in den Signalübertragungsprozessen.
Eine Gruppe der an der reversiblen Phosphorylierung beteiligten Kinasen sind die Protein-Tyrosinkinasen vom Rezeptor-Typ. Tyrosin-Phosphatasen können die katalytische Aktivität von Protein-Kinasen herunterregeln, die in die Zeilproliferation invol- viert sind und deshalb für mögliche Antitumorproteine gehalten werden. Darüber hinaus geht man davon aus, daß Proteinphosphata- sen auch in zelluläre Differenzierungsprozesse involviert sind. Das am besten charakterisierte Mitglied der humanen SIRP-Familie, SIRPα (oder auch SIRP4) ist ein Substrat von aktivierten Rezep- tor-Tyrosin-Kinasen. Eine Überexpression von SIRPα führt zu einer reduzierten Reaktion auf die Rezeptor-Tyrosin-Kinase Liganden EGF (epidermal growth factor), Insulin und PDGF ( platelet-derived growth factor).
Aus den beiden eingangs erwähnten Druckschriften ergibt sich somit, daß SIRP als negativer Regulator in der Proliferation und Differenzierung von Zellen wirkt, so daß Antikörper gegen SIRP nicht nur zur Untersuchung der Expression und Funktion von SIRP sondern auch in therapeutischen und diagnostischen Anwendungen im Zusammenhang mit Krankheiten oder Beeinträchtigungen eine Rolle spielen können, bei denen eine Unregelmäßigkeit in einem Signalübertragungsweg vorliegt.
In der WO 97/48723 wird in diesem Zusammenhang allgemein ein Verfahren beschrieben, um monoklonale Antikörper gegen SIRP- Polypeptide zu erzeugen, wobei ferner die therapeutische/diagnostische Anwendung derartiger Antikörper insbesondere im Zusammenhang mit immunologischen Testverfahren erwähnt wird. Monoklonale Antikörper selbst werden in dieser Druckschrift jedoch nicht vorgestellt, insbesondere nicht auf eine Hinterlegung nach dem Budapester Vertrag verwiesen. Vor diesem Hintergrund liegt der vorliegenden Anmeldung die Aufgabe zugrunde, monoklonale Antikörper der eingangs erwähnten Art zu schaffen, die spezifisch an die extrazelluläre Domäne der Zellober lächenglykoproteine SIRP binden.
Vorzugsweise werden derartige monoklonale Antikörper produziert von Hybridomzellen, die ausgewählt sind aus der Gruppe der folgenden, am 30.11.1999, 25.11.1999 bzw. 13.01.2000 bei der Deutschen Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH, DSMZ , nach dem Budapester Vertrag hinterlegten Hybridomzellen SE5A5, SE7C2, SE12B6, P3C4 (alle 30.11.1999), B1D5 (25.11.1999) und B4B6 (13.01.2000) .
Ferner betrifft die Erfindung Hybridomzellen, die die Fähigkeit aufweisen, einen derartigen Antikörper zu produzieren und freizusetzen.
Die Erfinder der vorliegenden Anmeldung haben mit den genannten Antikörpern SE5A5, SE7C2, SE12B6, P3C4 , B1D5 und B4B6 erstmals monoklonale Antikörper sowie diese produzierende und freisetzende Hybridomzellen bereitgestellt, die eine gezielte Erkennung und Beeinflussung von Zellen ermöglichen, die die extrazelluläre Domäne von SIRP aufweisen. Die Antikörper stellen damit ein bisher einzigartiges und vielseitig einsetzbares Mittel für den Arzt und Forscher bereit, um einerseits derartige Zellen nachzuweisen, und zwar sowohl in Zellkultur als auch im Patientenorganismus, und um andererseits diese Zellen ggf. zu manipulieren, entweder durch den Antikörper selbst oder durch daran gekoppelte spezifische Reagenzien. Die Erfinder der vorliegenden Anmeldung haben dabei festgestellt, daß die Antikörper SE5A5, SE7C2, SE12B6, und P3C4 sowohl an Poly- peptide der Subfamilie SIRPα als auch SIRPß binden, während die Antikörper B1D5 und B4B6 nur spezifisch an SIRPß binden.
Vor diesem Hintergrund betrifft die Erfindung auch einen monoklo- nalen Antikörper, der spezifisch nur an die extrazelluläre Domäne von SIRPß bindet.
Mit diesen Antikörpern, insbesondere mit dem B1D5 und dem B4B6 lassen sich damit spezifisch Funktion und Expression von SIRPß untersuchen.
Die Erfinder haben ferner festgestellt, daß die Antikörper SE5A5, SE7C2 und SE12B6 die Interaktion von SIRPα mit dem Oberflächen- Marker CD47 blockieren.
Vor diesem Hintergrund betrifft die Erfindung ferner einen mono- klonalen Antikörper, der spezifisch an die extrazelluläre Domäne von SIRPα bindet und die Interaktion von SIRPα mit dem Oberflächen-Marker CD47 blockiert.
Die Erfinder konnten zeigen, daß CD47 der extrazelluläre Ligand für humanes SIRP ist und daß diese beiden gegenseitigen Rezeptoren an zellulärer Adhäsion beteiligt sind, die durch die monoklo- nalen Antikörper SE5A5, SE7C2 und SE12B6 blockiert werden kann. Damit sind diese Antikörper hervorragend zu diagnostischen und therapeutischen Zwecken geeignet, wobei sich durch die unterschiedlichen Eigenschaften der insoweit beschriebenen Antikörper, die teils blockierend, teils nicht-blockierend, teils SIRPα- und SIRPß-spezifisch, teils nur SIRPß-spezifisch sind, die verschiedensten Untersuchungen sowie therapeutischen Effekte erzielen lassen.
Vor diesem Hintergrund betrifft die Erfindung ferner ein pharmazeutisches Mittel mit einem der neuen Antikörper, der vorzugsweise an ein zellulär gerichtetes Therapeutikum bzw. Diagnostikum gekoppelt ist.
Ein erfindungsgemäßer Antikörper, der mit einem Nachweismittel, bspw. einem radioaktiven Marker, gekoppelt ist, bindet dieses Nachweismittel indirekt an die entsprechenden Zellen und ermöglicht damit den direkten Nachweis dieser Zellen, bspw. mit rönt- gendiagnostischen/szintigraphischen Methoden. In entsprechender Weise kann durch die Kopplung mit einem therapeutisch wirksamen Mittel auch eine direkte und gezielte Beeinflussung SIRP tragender Zellen ermöglicht werden.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde ferner überraschenderweise gefunden, daß SIRP nicht nur an der Funktion von myeloischen Zellen beteiligt ist, sondern ebenfalls auf hämatopoeti- schen Stammzellen und mesenchymalen Zellen exprimiert ist. Mit den erfindungsgemäßen Antikörpern wurde ferner festgestellt, daß die SIRP-Expression auf myeloischen Zellen von verschiedenen Leukämien signifikant reduziert ist, so daß die erfindungsgemäßen Antikörper zur Isolierung von Stammzellen verwendet werden können, was insbesondere im Zusammenhang mit einer Stammzelltransplantation bei der Behandlung von Leukämien von großem Interesse ist. Vor diesem Hintergrund betrifft die vorliegende Erfindung ferner die Verwendung eines erfindungsgemäßen Antikörpers zur Isolation von hämatopoetischen Stammzellen.
Weitere Vorteile ergeben sich aus der nachstehenden Beschreibung.
Es versteht sich, daß die vorstehend genannten und die nachstehend noch zu erläuternden Merkmale nicht nur in den jeweils angegebenen Kombinationen, sondern auch in anderen Kombinationen oder in Alleinstellung verwendbar sind, ohne den Rahmen der vorliegenden Erfindung zu verlassen.
Die Erfindung wird im folgenden anhand von Anwendungs- und Ausführungsbeispielen näher erläutert.
Beispiel 1: Herstellung und Charakterisierung von monoklona- len Antikörpern gegen das Zelloberflächenglyko- protein SIRP
Als Antigen werden rekombinante Fusionsproteine verwendet, die die gesamte extrazelluläre Domäne von SIRPαl (SIRPαlex) bzw. SIRPßl (SIRPßlex) enthalten. Die Sequenz der verwendeten, extrazellulären Domänen ist in den beiden eingangs erwähnten Veröffentlichungen wiedergegeben.
Vier bis acht Wochen alte weibliche Balb/c-Mäuse werden dreimal in Intervallen von 14 Tagen mit 15 μg Protein immunisiert, das 1:2 in RIBI Adjuvans (PanSystems, Aidenbach, Deutschland) verdünnt war. Vier Tage nach der letzten Injektion wurde die Milz entfernt und mit Myelomzellen des bekannten Stammes SP2/0 fusioniert. Die fusionierten Zellen wurden kultiviert, die Auswahl der spezifischen Antikörper wurde dann auf einer mit SIRPαl bzw. SIRPßl transfizierten Zellinie vorgenommen.
Die Produktion, Reinigung und Charakterisierung der Antikörper erfolgte mit den in Fachkreisen allgemein bekannten Methoden.
Die Reaktivitäten und Eigenschaften der verschiedenen, so herge¬ stellten SIRP-Antikörper ergeben sich aus der beigefügten Tabelle und den folgenden Beispielen.
Tabelle: Reaktivitäten und Eigenschaften von SIRP-Antikörpern
Figure imgf000010_0002
k.B. = keine Zellbindung an SIRPßlex mit allen bislang getesteten hämatopoetischen Zellen (+) = schwaches Signal
Figure imgf000010_0001
Die monoklonalen Antikörper B1D5 und B4B6 sind spezifisch für SIRPßl. Alle SIRPαl-spezifischen monoklonalen Antikörper reagieren auch mit SIRPßl, so daß die Antikörper SE5A5 , SE7C2 , SE12B6 und P3C4 als spezifisch für SIRP angesehen werden können, da andere Mitglieder der SIRP-Familie sehr ähnliche extrazelluläre Domänen aufweisen.
Beispiel 2: Expression von SIRP auf Knochenmarkzellen oder peripheren Blutzellen
Der monoklonale Antikörper P3C4 wurde verwendet, um die Oberflä- chenexpression von SIRP auf mononukleären Knochenmarkzellen und peripheren Blutzellen zu untersuchen. Mittels Immunfluoreszenz konnte nachgewiesen werden, daß auf Monozyten die stärkste Expression vorliegt, auf Granulozyten eine mittlere Expression und nahezu keine Expression auf Lymphozyten vorhanden ist. CD83+ dendritische Zellen waren ebenfalls stark positiv bezüglich SIRP.
Eine Untersuchung der Koexpression von CD-Antigenen und SIRP auf verschiedenen Knochenmarkzellen zeigte die stärkste Expression von SIRP auf C33+ und CD34+ myeloischen/monozytischen Vorläuferzellen. Darüber hinaus wird SIRP auch auf CD19* B Lymphoiden sowie auf unreifen CD117+ und AC133* Vorläuferzellen exprimiert. Im Gegensatz dazu wurde keine SIRP-Expression auf CD3+ T-Zellen, CD56* natürlichen Killerzellen oder Glykophorin A* erythroiden Vorläufer-Zellen gefunden.
Hieraus folgt, daß die SIRP-Expression im Knochenmark hauptsächlich auf myeloischen und CD34* Stammzellen und Vorläuferzellen gefunden wird. Um die SIRP" Subsets weiter zu analysieren, wurden CD34* Knochenmarkzellen durch MACS gereinigt und mit Antikörpern gegen CD34, SIRP und ausgewählte CD-Marker gefärbt. Es ergab sich, daß SIRP auf CD34*CD90*, CD34*CD117~ und CD34*CD164brιgt-Stammzellen und myeloischen Subsets aber nicht auf CD34*CD19* B-Zellsubsets oder CD34*CD71brιgt erythroiden Vorläuferzellen exprimiert wird, was darauf hindeutet, daß SIRP eine Rolle bei der Regulation von Stammzeil-Wachstum und -differenzierung spielt.
Die obigen Ergebnisse lassen sich dahingehend interpretieren, daß SIRP nicht nur an der Funktion von myeloischen Zellen beteiligt ist, sondern auch eine wichtige Rolle in der Regulation der Stammzellendifferenzierung spielt .
Beispiel 3: Expression von SIRP auf AML- und CML-Blasten
Der Antikörper P3C4 wurde ebenfalls eingesetzt, um mittels Immunfluoreszenz die Expression von SIRP auf Blasten der aktuten myeloischen Leukämie (AML) sowie der chronisch-myeloischen Leukämie (CML) zu überprüfen. Es wurde festgestellt, daß im Gegensatz zu normalen myeloischen Zellen alle vier analysierten myeloischen CML-Blastenpopulationen und 26 von 59 getesteten AML-Blasten- populationen SIRP" waren, während 15 von 59 der AML-Blasten SIRP zu geringem Maß exprimierten und nur 18 der 59 Blasten SIRP im selben Ausmaß exprimierten wie normale myeloische oder monozyti- sche Zellen im Knochenmark. Alle unreifen leukämischen Blasten vom MO oder Ml FAB-Typ waren SIRP" oder exprimierten SIRP in geringem Umfang.
Diese Ergebnisse belegen, daß die SIRP-Expression auf vielen leukämischen Blasten herunterreguliert ist. Aufgrund der obigen Ergebnisse ist es möglich, daß die reduzierte SIRP-Expression in den meisten leukämischen Blasten entweder die Ursache oder eine Folge von fehlerhafter Proliferation dieser Zellen ist.
Beispiel 4: Interaktion von SIRP mit seinem extrazellulären
Liganden
Um die mögliche Interaktion von SIRP mit zellulären Komponenten auf normalen und malignen hämatopoetischen Zellen zu untersuchen, wurden Zellbindungstests mit immobilisierten Fusionsproteinen von SIRPαlex, SIRPα2ex und SIRPßlex durchgeführt. Alle getesteten myeloblastischen, monoblastischen, erythroblastischen, mega- karyoblastischen, B- und T-lymphoblastischen Zellinien banden stark an SIRPαlex und SIRPα2ex, nicht aber an SIRPßlex, wobei durch Verdünnungsreihen gezeigt wurde, daß B- und T- lymphoblastische Zellinien eine größere Anzahl von Bindungsstellen für SIRP aufweisen.
Ferner konnte gezeigt werden, daß die Zellbindung an SIRPαlex und SIRPα2ex durch einige der erfindungsgemäßen monoklonalen Antikörper inhibiert wird, wie die Tabelle aus Beispiel 1 zeigt.
Weitere Untersuchungen der Expression von möglichen SIRP-Liganden zeigten eine starke Bindung von löslichen SIRPαlex und SIRPα2ex an Lymphozyten, während die Bindung an Monozyten und Granulozyten wesentlich schwächer war.
Um den extrazellulären Liganden für SIRPαl und SIRPα2 auf hämatopoetischen Zellen zu identifizieren, wurden die SIRP-negativen aber stark ΞIRPαlex- und SIRPα2ex-bindenden Zellen CCRF-CEM verwendet, um monoklonale Antikörper zu erzeugen, die die Bindung von SIRPαlex und SIRPα2ex an diese Zellen inhibieren. Der gefundene Antikörper CC2C6 blockierte diese Bindung vollständig.
Die zelluläre Reaktivität dieses Antikörpers wurde mit 166 verschiedenen Antikörpern gegen CD-Moleküle verglichen, wobei sich herausstellte, daß CC2C6 CD47 als extrazellulären Liganden für SIRPαl und SIRPα2 erkennt.
Ferner wurde gefunden, daß nur funktionell aktive, CD47- spezifische monoklonale Antikörper die Interaktion zwischen CD47 und SIRP vollständig blockieren können, während nicht-funktionale monoklonale Antikörper keinen Effekt auf diese Interaktion haben. Das deutet darauf hin, daß die Bindung von SIRP an CD47 essentiell für viele für CD47 beschriebene Funktionen ist. Vor diesem Hintergrund sind sowohl die blockierenden als auch die nicht- blockierenden erfindungsgemäßen Antikörper wertvolle Werkzeuge, um die Beteiligung von SIRP an verschiedenen immunologischen Prozessen in vitro zu untersuchen.
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INTERNATIONALES FORMBLATT
Universitätsklinikum
Tübingen
Geissweσ 3
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7207S Tübingen Datum der Hinterlegung oder Weiterletlung::
2000 - 01 - 13
III. LEBENSFÄHIGKEITSBESCHEINIGUNG
Die Lebensfähigkeit des unter II genannten Mikroorganismus ist am 200 0 - 0 1 - 19 : geprüft worden. Zu diesem Zeitpunkt war der Mikroorganismus
(X)' lebensfähig
( )' nicht mehr lebensfähig
IV. BEDINGUNGEN. UNTER DENEN DIE LEBENSFÄHIGKEITSPRÜFUNG DURCHGEFÜHRT WORDEN IST4
V. INTERNATIONALE HINTERLEGUNGSSTELLE
Name: DSMZ-DEUTSCHE SAMMLUNG VON Unterschritt(en) der zur Vertretung der internationalen Hintcrlcgungsst-Ü MIKROORGANISMEN '.'NO ZELLKULTUREN GmbH befugten Persoπ(eπ) oder des (der) von ihr ermächtigten Bediensteten
Anschrift: Mascheroder Weg 1b DOS 124 Qraunschwei: Ώ>. /t- ^
Datum: 2000 - 01 - 28
Angabe des Datums der Ersthiπtcrlegung. Wenn eine erneute Hinterlegung oder eine Weiterleitung vorgenommen worden ist, Angabe des D-tun der jeweils letzten erneuten Hinterlegung oder Weiterleitung.
In den in Regel 10 2 Buchstabe a ZilTer ii und iii vorgesehenen Füllen Angabe der letzten Lebensfahigkeitsprüfung.
Zutreffendes ankreuzen.
Ausfüllen, wenn die Angaben beantragt worden sind und wenn die Ergebnisse der Prüfung negativ waren. BUDAPESTER VERTRAG OBER DIE INTERNATIONALI
AN ERKENNUNG DER HINTERLEGUNG VON MIKROORGANISMEN
F R DIE ZWECKE VON PATENTVERFAHREN
INTERNATIONALES FORMBLATT
Universitätsklinikum
Tü ingen
Geissweg 3
72075 Tübmcen EMPFANGSBESTÄTIGUNG BEI ER5THTNTERLEGUNG. ausgestellt gemäß Regel 7 1 von der unten angegebenen INTERNATIONALEN HINTERLEGUNGSSTELLE
I. KENNZEICHNUNG DES MIKROORGANISMUS
Vom HINTERLEGER zugeteiltes Bezugszeichen Von der INTERNATIONALEN HINTERLEGUNGSSTELLE zugeteilte EINGANGSNUMMER 3436
DS ACC2443
II WISSENSCHAFTLICHE BESCHREIBUNG UND/ODER VORGESCHLAGENE TAXONOMISCHE BEZEICHNUNG
Mit dem unter I. bezeichneten Mikroorganismus wurde
( ) eine wissenschaftliche Beschreibung
( ) eine vorgeschlagene taxonomische Bezeichnung eingereicht (Zutreffendes ankreuzen)
III EINGANG UND ANNAHME
Diese internationale Hinterlegungsstelle nimmt den unter I bezeichneten Mikroorganismus an, der bei ihr am 2 0 0 0 - 0 1 - 13 (Datum der Ersthinterlegung)1 eingegangen ist.
IV EINGANG DES ANTRAGS AUF UMWANDLUNG
Der unter I bezeichnete Mikroorganismus ist bei dieser Internationalen Hinterlegungsstelle am eingegangen (Datum der Ersthinterlegung) und ein Antrag auf Umwandlung dieser Ersthinterlegung in eine Hinterlegung gemäß Budapester Vertrag ist am eingegangen (Datum des Eingangs des Antrags auf Umwandlung)
V INTERNATIONALE HINTERLEGUNGSSTELLE
Name DSMZ-DEUTSCHE SAMMLUNG VON Unterschπft(cn) der zur Vertretung der internationalen Hinterlegungsstelle MIKROORGANISMEN UND ZELLKULTUREN GmbH befugten Person(en) oder des (der) von ihr ermächtigten Bediensteten
Anschrift Mascheroder Weg I b 0-33124 Braun.chwei! ^ y ^-^
Datum 2000 - 01 - 28 UDAPESTER VERTRAG OBER DIE INTERNATIONALE ANERKENNUNG DER HINTERLEGUNG VON MIKROORGANISN.. FÜR DIE ZWECKE VON PATENTVERFAHREN
INTERNATIONALES FORMBLATT
Universitätsklinikum
Tübingen
Geissweg 3
72076 Tübinσen EBENSFÄHIGKEITSBESCHEINIGUNG ausgestellt gemäß Regel 10 2 von der unten angegebenen
INTERN ATIONALEN HINTERLEGUNGSSTELLE
1. HINTERLEGER 11 KENNZEICHNUNG DES MIKROORGANISMUS 1
I
Name Universitätsklinikum Von der INTERN ATIONALEN HINTERLEGUNGSSTELLE
Tübingen zugeteilte EINGANGSNUMMER Anschrift Geissweg 3 DS ACC2426
72076 Tübinger. Datum der Hinterlegung oder W eiterleitung 1999 - 11- 25
III LEBENSFÄHIGKEITSBESCHEINIGUNG j Die Lebensfähigkeit des unter II genannten Mikroorganismus ist am 19 9 9 - 11 - 2 6 : geprüft worden. , Zu diesem Zeitpunkt war der Mikroorganismus 1
!
(X)1 lebensfähig | ( )' nicht mehr lebensfähig
IV BEDINGUNGEN, UNTER DENEN DIE LEBENSFAHIGKEITSPRÜFUNC DURCHGEFÜHRT WORDEN IST
V INTERNATIONALE HINTERLEGUNGSSTELLE
Name DSMZ-DEUTSCHE SAMMLUNG VON Unterschrιlt(cn) der zur Vertretung der internationalen HinterlegungsstelL MIKROORGANISMEN UND ZELLKULTUREN GmbH befugten Person(en) oder des (der) von ihr ermächtigten Bediensteten
Anschrift Mascheroder Weg lb D-38124 Braunschweig ( . L -s-
Datum 1999 - 12 - 14
Angabe des Datumi der Ersthinterlegung Wenn eine erneute Hinterlegung oder eine Weiterleitung vorgenommen worden ist. Angabe des Datu. der jeweils letzten erneuten Hinterlegung oder Weiterleitung
In den in Regel 10 2 Buchstabe a ZilTer u und in vorgesehenen Füllen Angabe der letzten Lebeπsfühigkeitiprulung
Zutreffendes ankreuzen
Ausfüllen, wenn die Angaben beantragt worden sind und wenn die Ergebnisse der Prülung negativ waren .UD \PESTER VERTRAG OBER DIE INTERNATIONALE
ANt KENNUNG DER HINTERLEGUNG VON MIKROORGANISMEN
FL R DIE ZWECKE VON PATENTVERFAHREN
INTERNATIONALES FORMBLATT
Universitätskiinikum
Tübingen
Geissweg 3
72076 Tübinσen EMPFANGSBESTÄTIGUNG BEI ERSTHINTERLEGUNG. ausgestellt gemäß Regel 7 1 von der unten angegebenen INTERNATIONALEN HINTERLEGUNGSSTELLE
I. KENNZEICHNUNG DES MIKROORGANISMUS
Vom HINTERLEGER zugeteiltes Bezugszeicncπ Von der INTERNATIONALEN HINTERLEGUNGSSTELLE zugeteilte EINGANGSNUMMER
B1D5
DSM ACC2 26
II. WISSENSCHAFTLICHE BESCHREIBUNG UND/ODER VORGESCHLAGENE TAXONOMISCHE BEZEICHNUNG
Mit dem unter I. bezeichneten Mikroorganismus wurde
( ) eine wissenschaftliche Beschreibung
( ) eine vorgeschlagene taxonomische Bezeichnung eingereicht. (Zutreffendes ankreuzen)
III. EINGANG UND ANNAHME
Diese internationale Hinterlegungsstelle nimmt den unter I bezeichneten Mikroorganismus an. der bei ihr am 19 9 9 - 11 - 25 (Datum der Ersthinteriegung)' eingegangen ist
IV EINGANG DES ANTRAGS AUF UMWANDLUNG
Der unter 1 bezeichnete Mikroorganismus ist bei dieser Internationalen Hinterlegungsstelle am eingegangen (Datum der Ersthinterlegung) und ein Antrag auf Umwandlung dieser Ersthinteriegung in eine Hinterlegung gemäß Budapester Vertrag ist am eingegangen (Datum des Eingangs des Antrags auf Umwandlung)
V INTERNATIONALE HINTERLEGUNGSSTELLE
Name DSMZ-DCUTSCHE SAMMLUNG VON Umerschπfl(-n) der zur Vertretung der internationalen Hinterlegungsstelle MIKROORGANISMEN UND ZELLKULTUREN G bH belugten Person(en) oder des (der) von ihr ermächtigten Bediensteten |
Anschrift Mascheroder Weg l b D-3S124 Braunschucig
Datum 1999 - 12 - 14 'UDAPESTER VERTRAG OBER DIE INTERNATIONALE ANt.- ENNUNG DER HINTERLEGUNG VON MIKROORGAN1S. FÜR DIE ZWECKE VON PATENTVERFAHREN
INTERNAπONALES FORMBLATT
Universitätsklinikum
Tübingen
Geissweσ 3
72076 Tübinger LEBENSF AH1G EI . SBEiCHEINIGUNG ausgestellt gemäß Regel 10 2 von der unten angegebenen
INTERNATIONALEN HINTERLEGUNGSSTELLE
I. HINTERLEGER II KENNZEICHNUNG DES MIKROORGANISMUS
Name Universitätsklinikum Von der INTERNATIONALEN HINTERLEGUNGSSTELLE
Tübinger. zugeteilte EINGANGSNUMMER Anschrift Geiss eg 3 DSM ACC2432
72076 Tübingen Datum der Hinterlegung oder eiterleitung'
1999 - 11 - 30
III. LEBENSFÄHIGKEITSBESCHEINIGUNG
Die Lebensfähigkeit des unter II genannten Mikroorganismus ist am 19 9 9 - 12 - 01 : geprüft worden. Zu diesem Zeitpunkt war der Mikroorganismus
(X)' lebenstähig
( )' nicht mehr lebensfähig
IV. BEDINGUNGEN. UNTER DENEN DIE LEBENSFAHIGKEITSPRUFUNG DURCHGEFÜHRT WORDEN IST
V INTERNATIONALE HINTERLEGUNGSSTELLE
Name DSMZ-DEUTSCHE SAMMLUNG VON Unterschrιft(en) der zur Vertretung der internationalen Hintcrlegungsste". MIKROORGANISMEN UND ZELLKULTUREN GmbH befugten Person(en) oder des (der) von ihr ermächtigten Bediensteten
Anschrift Mascheroder Weg I b D-3S I 24 Braunschweig
Datum 1999 - 12 - 14
Angabe des Datums der Ersthinterlegung Wenn eine erneute Hinterlegung odu eine Weiterleitung vorgenommen worden ist, Angabe des Dann der jeweils letzten erneuten Hinterlegung oder Weiterleitung
In den in Regel 10 2 Buchstabe a Ziffer u und in vorgesehenen Fällen Angabe der letzten LebenstähigkeitsprUfung
Zutreffendes ankreuzen
Ausfüllen, wenn die Angaben beantragt worden sind und wenn die Ergebnisse der Prüfung negativ waren BUDAPESTER VERTRAG OBER DIE INTERNATIONALE
ANERKENNUNG DER HINTERLEGUNG VON MIKROORGANISMEN
FÜR DIE ZWECKE VON PATENTVERFAHREN
INTERNATIONALES FORMBLATT
Universitätsklinikum
Tübingen
Geissweg 3
72076 Tübingen EMPFANGSBESTÄTIGUNG BEI ERSTHINTERLEGUNG, ausgestellt gemäß Regel 7 1 von der unten angegebenen INTERNATIONALEN HINTERLEGUNGSSTELLE
I. KENNZEICHNUNG DES MIKROORGANISMUS
Vom HINTERLEGER zugeteiltes Bezugszeicheπ Von der INTERNATIONALEN HINTERLEGUNGSSTELLE zugeteilte EINGANGSNUMMER. P3 C4
DSM ACC2432
II. WISSENSCHAFTLICHE BESCHREIBUNG UND. ODER VORGESCHLAGENE TAXONOMISCHE BEZEICHNUNG
Mit dem unter I. bezeichneten Mikroorganismus wurde
( ) eine wissenschaftliche Beschreibung
( ) eine vorgeschlagene taxonomische Bezeichnung eingereicht. (Zutreffendes ankreuzen)
III. EINGANG UND ANNAHME
Diese internationale Hinterlegungssteile nimmt den unter I bezeichneten Mikroorganismus an. der bei ihr am 199 9 - 11 - 3 0 (Datum der Ersthinteriegung)' eingegangen ist.
IV. EINGANG DES ANTRAGS AUF UMWANDLUNG
Der unter I bezeichnete Mikroorganismus ist bei dieser Internationalen Hinterlegungsstelle am eingegangen (Datum der Ersthinterlegung) und ein Antrag auf Umwandlung dieser Ersthinterlegung in eine Hinterlegung gemäß Budapester Vertrag ist am eingegangen (Datum des Eingangs des Antrags auf Umwandlung)
V INTERNATIONALE HINTERLEGUNGSSTELLE
Name DSMZ-DEUTSCHE SAMMLUNG VON Unterschπft(eπ) der zur Vertretung der internationalen Hinterlegungsstelle MIKROORGANISMEN UND ZELLKULTUREN GmbH befugten Person(en) oder des (der) von ihr ermächtigten Bediensteten
Anschrift Mascheroder Weg lb D-38124 Braunschweig t .
Datum 1999 - 12 - 14 UDAPESTER VERTRAG OBER DIE INTERNATIONALE
ANERKENNUNG DER HINTERLEGUNG VON MIKROORGANISMEN
FÜR DIE ZWECKE VON PATENTVERFAHREN
INTERNATIONALES FORMBLATT
Universitätsklinikum
Tübingen
Geissweg 3
72076 Tübingen LEBENSFÄHIGKEITSBESCHEINIGUNG ausgestellt gemäß Regel 10 2 von der unten angesehenen
INTERNATIONALEN HINTERLEGUNGSSTELLE
Figure imgf000021_0001
Angabe des Datums der Ersthinteriegung Wenn eine erneute Hinterlegung oder eine Weiterleitung vorgenommen worden ι_t. Angabe des der jeweils letzten erneuten Hinterlegung oder Weiterleitung
In den in Regel 10 2 Buchstabe a Zitier u und in vorgesehenen Füllen Angabe der letzten Lebeπsfähigkeitsprütung
Zutreffendes ankreuzen
Ausfüllen, wenn die Angaben beantragt worden sind und wenn die Ergebnisse der Prüfung negativ waren 3UDAPESTER VERTRAG ÜBER DIE INTERNATIONALE
ANERKENNUNG DER HINTERLEGUNG VON MIKROORGANISMEN
FÜR DIE ZWECKE VON PATENTVERF \HREN
INTERNATIONALES FORMBL .TT
Universitätsklir.ikum
Tübmgen
Geiss-wec 3
72076 Tübingen EMPFANGSBESTÄTIGUNG BEI ERSTHINTERLEGUNG. ausgestellt gemäß Regel 7 1 von der unten angegebenen INTERNATIONALEN HINTERLEGUNGSSTELLE
I KENNZEICHNUNG DES MIKROORGANISMUS
Vom HINTERLEGER zugeteiltes Bezugszeichen Von der INTERNATIONALEN HINTERLEGUNGSSTELLE zugeteilte EING \NGSNUMMER SΞ1236
DS ACC2429
II WISSENSCR .FTLICHE BESCHREIBUNG LND.ODER VORGESCHL AGENE TAXONOMISCHE BEZEICHNUNG
Mit dem unter I bezeichneten Mikroorganismus wurde
( ) eine wissenschaftliche Beschreibung
( ) eine vorgeschlagene taxonomische Bezeichnung eingereicht (Zutreffendes ankreuzen)
III EINGANG UND ANNAHME
Diese internationale Hinterlegungsstelle nimmt den unter I bezeichneten Mikroorganismus an. der bei ihr am 1 9 9 9 - 11 - 3 0 (Datum der Ersthinterlegung)' eingegangen ist
IV EINGANG DES ANTRAGS AUF UMWANDLUNG
Der unter I bezeichnete Mikroorganismus ist bei dieser Internationalen Hinterlegungsstelle am eingegangen (Datum der Ersthinteriegung) und ein Antrag auf Umwandlung dieser Ersthinteriegung in eine Hinterlegung gemäß Budapester Vertrag ist am eingegangen (Darum des Eingangs des Antrags auf Umwandlung)
V INTERNATIONALE HINTERLEGUNGSSTELLE
Name DSMZ DEUTSCHE SAMMLUNG VON der zur V ertretung der internationalen Hinterlegungsstelle
MIKROORG .NISMEN UND ZELL L LTURCN GmbH befugten Persoπ(tn) od<.r es (der) v on ihr ermächtigten Bediensteten
Anschrift Mascheroder Weg l b DOS 124 Braunschweia (/. C *: o
Datum 1999 - 12 - 14 UDAPESTER VERTRAG OBER DIE INTERNATIONALE ANERKENNUNG DER HINTERLEGUNG VON MIKROORGANISN. FÜR DIE ZWECKE VON PATENTVERFAHREN
INTERNATIONALES FORMBLATT
Universitätsklinikum
Tübingen
Geissweg 3
72075 Tübinger. LEBENSFAHIGKEITSBESCHEΓNIGUNG ausgestellt gemäß Regel 10 2 von der unten angegebenen INTERNATIONALEN HINTERLEGUNGSSTELLE
I. HINTERLEGER II. KENNZEICHNUNG DES MIKROORGANISMUS
Name- Univers itätsklinikum Von der INTERNATIONALEN HINTERLEGUNGSSTELLE
Tübingen zugeteilte EINGANGSNUMMER Anschrift: Geissweg 3 DS ACC2430
72076 Tübingεn Datum der Hinterlegung oder Weiterleitung'
1999 - 11 - 30
III. LEBENSF.AHIGKEITSBESCHEINIGUNG
Die Lebensfähigkeit des unter II genannten Mikroorganismus ist am 1 99 9 - 12 - 0 1 : geprüft worden Zu diesem Zeitpunkt war der Mikroorganismus
(X)' lebensfähig
( )' nicht mehr lebensfähig
IV. BEDINGUNGEN. UNTER DENEN DIE LEBENSFAHIGKEITSPRUFUNG DURCHGEFÜHRT WORDEN IST
V INTERNATIONALE HINTERLEGUNGSSTELLE
Name DSMZ-DEUTSCHE SAMMLUNG VON Unterschrιft(en) der zur Vertretung der internationalen Hinterlegungsstelle MIKROORGANISMEN UND ZELLKULTUREN GmbH befugten Person(en) oder des (der) von ihr ermächtigten Bediensteten
Anschrift Mascheroder Weg Ib D-3SI24 Braunschweig
Datum 1999 - 12 - 14
Angabe des Datums der Ersthinteriegung Wenn eine erneute Hinterlegung oder eine Weiterleitung vorgenommen worden ist. Angabe des Daum der jeweils letzten erneuten Hinterlegung oder Weiterleitung
In den in Regel 10 2 Buchstabe a ZilTer n und in vorgesehenen Fällen Angabe der letzten Lebensfaliigkeitsprüfung
Zutreffendes ankreuzen
Ausfüllen, wenn die Angaben beantragt worden sind und wenn die Ergebnisse der Prüfung negativ waren 3UDAPESTER VERTRAG OBER DIE INTERNATIONALE
ANERKENNUNG DER HINTERLEGUNG VON MIKROORGANISMcN
FÜR DIE ZWECKE VON PATENTVERFAHREN
INTERNATIONALES FORMBLATT
Universitätsklinikum
Tübingen
Geissweg 3
72076 Tübinσen EMPFANGSBESTÄTIGUNG BEI ERSTHINTERLEGUNG. ausgestellt gemäß Regel 7 I von der unten angegebenen INTERNATIONALEN HINTERLEGUNGSSTELLE
I. KENNZEICHNUNG DES MIKROORGANISMUS
Vom HINTERLEGER zugeteiltes Bezugszci heπ Von der INTERNATIONALEN HINTERLEGUNGSSTELLE zugeteilte EINGANGSNUMMER SE7C2
DS ACC2430
II WISSENSCHAFTLICHE BESCHREIBUNG UND,ODER VORGESCHLAGENE TΛXONOMISCHE BEZEICHNUNG
Mit dem unter I. bezeichneten Mikroorganismus wurde
( ) eine wissenschaftliche Beschreibung
( ) eine vorgeschlagene monomische Bezeichnung eingereicht (Zutreffendes ankreuzen)
III. EINGANG UND ANNAHME
Diese internationale Hinterlegungsstelle nimmt den unter I bezeichneten Mikroorganismus an. der bei ihr am 1 9 9 9 - 1 1 - 3 0 (Darum der Ersthinterlegung)' eingegangen ist.
IV. EINGANG DES ANTRAGS AUF UMWANDLUNG
Der unter I bezeichnete Mikroorganismus ist bei dieser Internationalen Hinterlegungsstelle am eingegangen (Datum der Ersthinterlegung) und ein Antrag auf Umwandlung dieser Ersthinteriegung in eine Hinterlegung gemäß Budapester Vertrag ist am eingegangen (Datum des Eingangs des Antrags auf Umwandlung)
V INTERNATIONALE HINTERLEGUNGSSTELLE
Name DSMZ-DEUTSCHE SAMMLUNG VON Unterschrιft(en) der zur Vertretung der internationalen Hinterlegungsstelle MIKROORGANISMEN UND ZELLKULTUREN GmbH befugten Person(eπ) oder des (der) von ihr ermächtigten Bediensteten
Anschrift Mascherodcr Weg lb D-3S 124 Braunschwen ( C<J-e: ό>
Datum 1999 - 12 - 14 UDAPESTER VERTRAG OBER DIE INTERNATIONALE ANt.-^ENNUNG DER HINTERLEGUNG VON MIKROORGANISN FÜR DIE ZWECKE VON PATENTVERFAHREN
INTERNATIONALES FORMBLATT
Universitätsklinikum
Tübingen
Geissweg 3
72076 Tübingen LEBENSFÄHIGKEΓΓSBESCHEΓNIGUNG ausgestellt gemäß Reget 10.2 von der unten angegebenen INTERNATIONALEN HINTERLEGUNGSSTELLE
1. HINTERLEGER 11. KENNZEICHNUNG DES MIKROORGANISMUS
Name: Univers itätskl inikum Von der INTERNATIONALEN HINTERLEGUNGSSTELLE '
Tübingen zugeteilte EINGANGSNUMMER '
Anschrift: Gβ iS SWeg 3 DSM ACC243 1
72076 Tübingen Datum der Hinterlegung oder Weiterleitung' i
1999 - 11 - 3 0 j
III. LEBENSFÄHIGKEITSBESCHEINIGUNG J
Die Lebensfähigkeit des unter II genannten Mikroorganismus ist am 1999 - 12 - 01 : geprüft worden
Zu diesem Zeitpunkt war der Mikroorganismus
(X)' lebensfähig
( )' nicht mehr lebensfähig
IV. BEDINGUNGEN. UNTER DENEN DIE LEBENSFÄH1GKEITSPRÜFUNC DURCHGEFÜHRT WORDEN IST
V. INTERNATIONALE HINTERLEGUNGSSTELLE
Name- DSMZ-DEUTSCHE SAMMLUNG VON Unterschπft(en) der zur Vertretung der internationalen Hinterlegungsstelle
MIKROORGANISMEN UND ZELLKULTUREN GmbH befugten Pcrson(en) oder des (der) von ihr ermächtigten Bediensteten
A tschrift: Mascheroder Weg I b D-38124 Braunschweig IS. C JLT-6,
Datum 1999 - 12 - 14
Angabe des Datums der Ersthinterlegung. Wenn eine erneute Hinterlegung oder eine Weiterleitung vorgenommen worden ist. Angabe des Daium- der jeweils letzten erneuten Hinterlegung oder Weiterleitung
In den in Regel 10 2 Buchstabe a ZilTer ii und iii vorgesehenen Fällen Angabe der letzten LebenstähigkeitsprUtung
Zutreffendes ankreuzen
Ausfüllen, wenn die Angaben beantragt worden sind und wenn die Ergebnisse der Prüfung negativ waren BUDAPESTER VERTRAG ÜBER DIE INTERNATIONALE
ANERKENNUNG DER HINTERLEGUNG VON MIKROORGANISMEN
FÜR DIE ZWECKE VON PATENTVERFAHREN
INTERNATIONALES FORMBLATT
Universitätsklinikum
Tübingen
Geissweg 3
72076 Tübir.σer. EMPFANGSBESTÄTIGUNG BEI ERSTHINTERLEGUNG, ausgestellt gemäß Regel 7 1 von der unten angegebenen INTERNATIONALEN HINTERLEGUNGSSTELLE
I. KENNZEICHNUNG DES MIKROORGANISMUS
Vom HINTERLEGER zugeteiltes Bezugszeichen Von der INTERN ATIONALEN HINTERLEGUNGSSTELLE zugeteilte EINGANGSNLMMER
SE5A5
DS ACC2431
II WISSENSCHAFTLICHE BESCHREIBUNG UND.ODER VORGESCHLAGENE TAXONOMISCHE BEZEICHNUNG
Mit dem unter I. bezeichneten Mikroorganismus wurde
( ) eine wissenschaftliche Beschreibung
( ) eine vorgeschlagene taxonomische Bezeichnung eingereicht. (Zutreffendes ankreuzen)
III. EINGANG UND ANNAHME
Diese internationale Hinterlegungsstelle nimmt den unter I bezeichneten Mikroorganismus an. der bei ihr am 19 9 9 - 11 - 3 0 (Datum der Ersthinterlegung)1 eingegangen ist.
IV EINGANG DES ANTRAGS AUF UMWANDLUNG
Der unter I bezeichnete Mikroorganismus ist bei dieser Internationalen Hinterlegungsstelle am eingegangen (Datum der Ersthinteriegung) und ein Antrag auf Umwandlung dieser Ersthinterlegung in eine Hinterlegung gemäß Budapester Vertrag ist am eingegangen (Darum des Eingangs des Antrags auf Umwandlung)
V INTERNATIONALE HINTERLEGUNGSSTELLE
Name DSMZ-DEUTSCHE SAMMLUNG VON Unterschrιft(eπ) der zur Vertretung der internationalen Hinterlegungsstelle MIKROORGANISMEN UND ZELLKULTUREN GmbH befugten Persoπ(en) oder des (der) on ihr ermächtigten Bediensteten
Anschrift Mascherodcr Weg 1 b DOS 124 Braunschweig <y. uJ-.→- ?
Datum 1999 - 12 - 14

Claims

Patentansprüche
1. Monoklonaler Antikörper, der spezifisch an die extrazelluläre Domäne der Zelloberflächenglykoproteine SIRP bindet.
2. Monoklonaler Antikörper nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß er spezifisch nur an die extrazelluläre Domäne von SIRPß bindet.
3. Monoklonaler Antikörper nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß er die Interaktion von SIRP mit dem Oberflächen-Marker CD47 blockiert.
4. Antikörper nach einem der Ansprüche 1 bis 3 , dadurch gekennzeichnet, daß er produziert wird von Hybridomzellen, die ausgewählt sind aus der Gruppe der folgenden, am 30.11.1999, 25.11.1999 bzw. 13.01.2000 bei der Deutschen Sammlung für Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH, DSMZ, nach dem Budapester Vertrag hinterlegten Hybridomzellen SE5A5, SE7C2, SE12B6, P3C4 (alle 30.11.1999), B1D5 (25.11.1999) und B4B6 (13.01.2000).
5. Hybridomzelle, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Fähigkeit aufweist, einen Antikörper nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zu produzieren und freizusetzen.
6. Pharmazeutisches Mittel mit einem Antikörper nach einem der Ansprüche 1 bis 4.
7. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Antikörper an ein zellulär gerichtetes Therapeutikum gekoppelt ist.
8. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Antikörper an ein zellulär gerichtetes Diagnostikum gekoppelt ist.
9. Verwendung eines Antikörpers nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Isolation von hämatopoetischen Stammzellen.
10. Verwendung eines Antikörpers nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zum Nachweis von SIRP exprimierenden Zellen.
PCT/EP2000/011322 1999-11-30 2000-11-16 Antikörper gegen signal-regulator-proteine WO2001040307A1 (de)

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DE19957665 1999-11-30
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