WO2001040225A1 - Traitement curatif ou preventif pour polyurie ou incontinence urinaire - Google Patents

Traitement curatif ou preventif pour polyurie ou incontinence urinaire Download PDF

Info

Publication number
WO2001040225A1
WO2001040225A1 PCT/JP2000/008446 JP0008446W WO0140225A1 WO 2001040225 A1 WO2001040225 A1 WO 2001040225A1 JP 0008446 W JP0008446 W JP 0008446W WO 0140225 A1 WO0140225 A1 WO 0140225A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
carbon atoms
hydrogen
carbons
hydroxy
alkyl
Prior art date
Application number
PCT/JP2000/008446
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Toshiaki Tanaka
Hiroshi Nagase
Kuniaki Kawamura
Yasushi Miyauchi
Original Assignee
Toray Industries, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Toray Industries, Inc. filed Critical Toray Industries, Inc.
Priority to AU15548/01A priority Critical patent/AU1554801A/en
Publication of WO2001040225A1 publication Critical patent/WO2001040225A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence

Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic or preventive agent for pollakiuria or urinary incontinence comprising a quinolinoysoquinoline derivative or a pharmacologically acceptable acid salt thereof.
  • Cerebrovascular disease and dementia are considered to be the leading causes of voiding in the elderly.
  • An object of the present invention is to provide a novel agent for treating or preventing pollakiuria or urinary incontinence with reduced side effects.
  • the present inventors have conducted intensive studies and found that a specific quinolinoisoquinoline derivative is effective for treating or preventing pollakiuria or urinary incontinence and has few side effects.
  • the present invention has been completed.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (I):
  • R 1 is hydrogen, alkyl having 1 to 5 carbons, cycloalkylalkyl having 4 to 7 carbons, cycloalkenylalkyl having 5 to 7 carbons, aralkyl having 7 to 14 carbons, 4 carbons ⁇ 5 transalkenyl, aryl, furanyl-2-ylalkyl, chenyl-2-ylalkyl, alkanoyl having 1 to 5 carbon atoms, benzoyl, vinyloxycarbonyl, trichloroethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl or 8 to carbon atoms
  • R 2 represents hydrogen or OR 6 (where R 6 represents hydrogen, alkyl having 1 to 5 carbons, or alkanol having 1 to 5 carbons); 3 and R 3 ′ are independently alkyl having 1 to 5 carbons, hydrogen, chlorine, fluorine, bromine, iodine, trifluoromethyl, cyano, hydroxy, alkoxy having 1 to 3 carbons.
  • the agent for treating or preventing pollakiuria or urinary incontinence of the present invention has an excellent effect of treating or preventing pollakiuria or urinary incontinence and has few side effects.
  • the present invention provides a method for treating urinary frequency or urinary incontinence, which comprises administering an effective amount of a quinolinoisoquinoline derivative represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof.
  • a method of treatment or prevention comprises administering an effective amount of a quinolinoisoquinoline derivative represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof.
  • the present invention is the use of the quinolinoisoquinoline derivative represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof for the manufacture of a therapeutic or prophylactic agent for pollakiuria or urinary incontinence.
  • therapeutic or preventive agents for pollakiuria or urinary incontinence comprising the isoquinoline derivative represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof of the present invention
  • preferred embodiments are as follows. It is as follows.
  • R 1 is hydrogen, alkyl having 1 to 5 carbon atoms, cycloalkyl alkyl having 4 to 7 carbon atoms, cycloalkenyl alkyl having 5 to 7 carbon atoms, aralkyl having 7 to 14 carbon atoms, and having 4 to 5 carbon atoms.
  • Arylalkanoyl is preferred, and hydrogen, methyl, ethyl, cyclopropylmethyl, aryl, phenethyl, furan-2-ylethyl and thiophen-12-ylethyl are particularly preferred.
  • R 2 is preferably hydrogen or OR 6 (where R 6 represents hydrogen, alkyl having 1 to 5 carbons, or alkanol having 1 to 5 carbons), and particularly preferably hydrogen, hydroxy, methoxy and ethoxy.
  • R 3 and R 3 ′ each independently represent alkyl having 1 to 5 carbons, hydrogen, chlorine, fluorine, bromine, iodine, trifluoromethyl, cyano, hydroxy, alkoxycarbonyl having 1 to 3 carbons, carbon Alkylcarbonylamino having 1 to 3 carbon atoms, alkoxy, nitro, amino, having 1 to 5 carbon atoms, or alkylamino having 1 to 3 carbon atoms are preferred, and methyl, hydrogen, chlorine, fluorine, bromine, iodine, hydroxy, methyl Toxi, Nitro, amino and dimethylamino are preferred
  • R is preferably hydrogen, hydroxy, alkoxy having 1 to 3 carbon atoms, benzyl, or alkanol having 1 to 5 carbon atoms or halogen, and particularly preferably hydrogen, hydroxy and methoxy.
  • X represents nitrogen or carbon; R 5 is present only when X is carbon;
  • Pharmacologically preferred acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, hydrobromide, hydroiodide, phosphate, acetate, lactate, citrate, and the like.
  • Organic carboxylate such as oxalate, glutarate, malate, tartrate, fumarate, mandelic, maleate, benzoate, phthalate, methanesulfonate, ethanesulfonic acid
  • Organic sulfonates such as salts, benzenesulfonate, P-toluenesulfonate, camphorsulfonate, etc., among which hydrochloride, hydrobromide, phosphate, tartrate, methanesulfonate Etc. are preferably used, but this is not a limitation.
  • the compounds represented by the present invention also include novel compounds represented by the following general formula (II).
  • R 1 is hydrogen, alkyl having 1 to 5 carbons, cycloalkyl having 4 to 7 carbons Alkylalkyl, cycloalkenylalkyl having 5 to 7 carbon atoms, aralkyl having 7 to 14 carbon atoms, transalkenyl having 4 to 5 carbon atoms, aryl, furanyl-1-ylalkyl, chenyl-2-ylalkyl, carbon number1 Represents alkanol, benzoyl, vinyloxycarbonyl, trichloroethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, or arylalkanol having 8 to 14 carbon atoms, wherein R 2 is hydrogen or OR 6 (where R 6 Represents hydrogen, alkyl having 1 to 5 carbons, or alkanol having 1 to 5 carbons), and R 3 and R 3 ′ independently represent alkyl having 1 to 5 carbons, chlorine, fluorine, bromine, Iodine, trifluoromethyl,
  • R 1 is hydrogen, phenyl-2-ylalkyl, C 1-5 alkyl, benzoyl, vinyloxycarbonyl, trichloroethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl or C 8-14
  • R 2 represents hydrogen or OR 6 (where OR 6 represents hydrogen, alkyl having 1 to 5 carbons, or alkanol having 1 to 5 carbons), R 3 , R 3 'Is independently alkyl having 1 to 5 carbons, hydrogen, chlorine, fluorine, bromine, iodine, trifluoromethyl, cyano, hydroxy, alkoxycarbonyl having 1 to 3 carbons, alkylcarbonyl having 1 to 3 carbons Represents amino, alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, nitro, amino, or alkylamino having 1 to 3 carbon atoms, R 4 represents hydrogen or alkyl having 1 to 3 carbon atoms, and R 5 represents 1 to 5 carbon atoms.
  • the compound of the general formula (I) of the present invention can be prepared by a method described in, for example, JP-A-4-275288 or International Patent Application No. It can be obtained by condensing with aminobenzaldehyde derivative (IVa) or O-aminoacetophenone derivative (IVb) or O-aminobenzonitrile (IVc). If an optically active substance is used as a raw material, an optically active compound can be obtained. Can be obtained (Scheme 1).
  • optically active form of the ketone ( ⁇ ⁇ ⁇ ) is described in, for example, International Publication No. 91 18901 I: According to the method described, an optically active ketone (m) can be obtained by recrystallization by an optical resolution method using di (p-toluyl) monotartaric acid which is optically active with respect to a racemic ketone. .
  • the compound of the present invention is useful as a medicament useful for treating or preventing pollakiuria or urinary incontinence in mammals (for example, mice, rats, hamsters, egrets, cats, dogs, dogs, sheep, monkeys, humans, etc.).
  • mammals for example, mice, rats, hamsters, egrets, cats, dogs, dogs, sheep, monkeys, humans, etc.
  • dysuria such as pollakiuria or urinary incontinence caused by these diseases.
  • Neuropathic bladder disorder as used herein means that the nerves that control the lower urinary tract consisting of the bladder, urethra, and external urethral sphincter receive some kind of impairment, resulting in abnormal lower urinary tract urine collection and urination functions. Refers to the state of having done.
  • Diseases that damage nerves include cerebrovascular disorders, brain tumors, brain trauma, encephalitis, brain tumors, normobaric hydrocephalus, dementia, Parkinson's disease, striatum substantia nigra, progressive supranuclear palsy, olive ' Hashimoto's cerebellar atrophy, Shy-Drager syndrome, spinal cord injury, spinal vascular disorders, spinal cord tumor, myelitis, cervical cord compression disease, syringomyelia, multiple sclerosis, spina bifida, spinal meningocele, Tethered cord syndrome group , Myelobee, psychogenic pollakiuria and so on. Similar abnormalities can also occur with aging. However, the use of the compound of the present invention is not limited only to these disease examples.
  • the drug may be a free base or its salt itself, and may be an excipient, a stabilizer, Additives such as preservatives, buffers, solubilizing agents, emulsifiers, diluents, and isotonic agents may be appropriately mixed.
  • Additives such as preservatives, buffers, solubilizing agents, emulsifiers, diluents, and isotonic agents may be appropriately mixed.
  • parenteral administration or oral administration can be used as parenteral administration or oral administration can be used. Dosage forms include injections, tablets, solutions, capsules, granules, powders and the like, and these forms can be manufactured by known formulation techniques.
  • the dosage is appropriately selected according to the patient's condition, age, body weight, administration method, etc., but the amount of the active ingredient for adults is 0.001 mg to 1 Og / day, preferably 0.001 mg / day. ⁇ 1 g, each of which can be administered once or in several divided doses.
  • the compound (I) of the present invention or a salt thereof is used in combination with, for example, a drug for preventing or treating other pollakiuria or urinary incontinence or a drug for preventing or treating other diseases (for example, benign prostatic hypertrophy, diabetes mellitus, cerebral circulatory metabolic disease, etc.) Can also be used.
  • a drug for preventing or treating other pollakiuria or urinary incontinence or a drug for preventing or treating other diseases (for example, benign prostatic hypertrophy, diabetes mellitus, cerebral circulatory metabolic disease, etc.) Can also be used.
  • Drugs for preventing or treating other diseases include, for example, drugs for preventing and treating prostatic hypertrophy, drugs for preventing and treating diabetes, and drugs for preventing and treating cerebral circulation and metabolic disorders.
  • antidepressants drugs such as Desmopress in, sopletsusin agonists, tachykinin antagonists such as TAK-637, and PGE antagonists such as 0NO-8711.
  • Drugs for preventing and treating prostatic hypertrophy include, for example, LH-RH agonists such as Leuprorel in, Goserel in, Buserel in, Nafarel in, Triptorel in, and l_H-RH antagonists such as Cetrorel ix, Ganirel ix, Aba rel ix Drugs, 5 "-Reductor, such as Finasteride, Dutasteride, Izonsteride, CS-891, MK-434, and other harmful drugs, androgen receptor antagonists, such as Flutamide, Bicalutamide, and ilutamide, Allylestrenol, Ch Antiandrogen drugs such as I ormad i none, Gestonorone, Cyproterone, Osaterone and Nomegestro I; endoselin antagonists such as SB-217242, TA-0201; and the above-mentioned ⁇ -blockers.
  • LH-RH agonists such as Leuprorel
  • Therapeutic agents for diabetes prevention include, for example, insulin, Piogl itazone, Trogl ita zone, Rosigl itazone, insulin resistance, Tolbutamide, Chlorpropa mide, lolazamide, Acetohezamide, Glyclopyramide, Gl ⁇ bene ⁇ amide, GI ic I az insulin secretagogues such as ⁇ de, Gl imepiride, Repagl inide, Nategl ⁇ ni de, etc., Met form in, Buf or min in3 ⁇ 4: Hig, Higana, l-lj, Acarbose, Vogl ibose, Migl itol, Emi gl itate, etc.
  • ⁇ -glucosidase inhibitors such as SR-58611-A, SB-226552, AZ40140, and Erogoset, Pramlintide, Leptin, BAY-27-9955.
  • Therapeutic agents for preventing and treating cerebral circulatory metabolic diseases include, for example, aniracetam, ibudilast, amantadine, tiapride, cardiochrome, citicoline, ifenbucil, nicergoline, binbocetin, nizophenone, bensicran, wornd and the like.
  • SD female rats were anesthetized by intraperitoneal administration of urethane (1.0 g / kg ). After inserting a polyethylene tube from the urethral opening of the animal to the bladder and ligating and fixing it, the same saline solution is appropriately injected (injection rate: about 0.2 ml / min, maximum about 1.5 ml / animal). Rhythmic contractile movement was developed. The rhythmic contraction of the bladder was monitored by measuring the intravesical pressure through a polyethylene tube inserted into the bladder. After confirming at least 10 stable rhythmic contractile movements, the test compound was intravenously administered at a dose of 1 ml / kg.
  • test compound I was used as a solvent for administration of the test compound, physiological saline was used for both, and a 5% xylitol solution was used for the test compound. In addition, a 5% xylitol solution was also examined at a dose of 1 ml / kg. Table 3 shows the results. In all compounds, a rhythmic bladder contraction inhibitory effect was observed as compared to the solvent used alone.

Description

明細書
頻尿若しくは尿失禁の治療又は予防剤
技術分野
本発明は、 キノリノィソキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付 加塩からなる頻尿もしくは尿失禁の治療または予防剤に関する。
背景技術
近年、 高齢化社会の到来とともに、 頻尿または尿失禁に悩む患者数は年々増加 の傾向をたどっている。 現在、 頻尿または尿失禁の疾患に対する薬物治療剤とし ては、 主に抗コリン作用、 平滑筋直接弛緩作用を有する塩酸プロピベリン、 塩酸 ォキシプチニン及び塩酸フラボキサー卜が使用されている。
しかしこれら既存薬は、 ロ渴、 便秘等の消化器症状、 起立性低血圧などの循環 器症状、 また尿閉、 残尿等の排尿障害が副作用として多く発生する。
脳血管障害や痴呆症は、 高齢者における排尿障害の最大の原因と考えられてい る。 近年、 これら脳疾患にともなう頻尿または尿失禁の治療に抗コリン作用を有 する既存薬を適応することで、 脳内のアセチルコリンの働きが抑制され、 脳疾患 自体が進行してしまうことが懸念されている。
これら既存薬が有する副作用は患者のクォリティー 'ォブ■ライフ （Q0L) に おいて満足できないものであり、 副作用のない頻尿もしくは尿失禁の治療または 予防剤の開発が強く望まれている。
—方、 キノリノイソキノリン誘導体の先行技術として、 特開平 4— 2 7 5 2 8 8をはじめ国際公開特許 9 3 0 1 1 8 6号、 国際公開特許 9 9 0 2 1 5 7号があ る。 これら特許には、 免疫抑制剤、 鎮痛剤、 鎮咳剤などが記載されているが、 頻 尿もしくは尿失禁の治療または予防剤については開示されていない。
発明の開示
本発明の目的は、 副作用の軽減された新規な頻尿もしくは尿失禁の治療または 予防剤を提供することにある。
本願発明者らは、 鋭意研究の結果、 特定のキノリノイソキノリン誘導体が頻尿 もしくは尿失禁の治療または予防に有効であり、 かつ、 副作用が少ないことを見 出し本発明を完成した。
すなわち、 本発明は、 一般式（I )
Figure imgf000004_0001
(I)
(式中 R 1は、 水素、 炭素数 1 〜 5のアルキル、 炭素数 4〜 7のシクロアルキル アルキル、 炭素数 5〜7のシクロアルケニルアルキル、 炭素数 7〜 1 4のァラル キル、 炭素数 4〜5のトランスアルケニル、 ァリル、 フラニル一 2—ィルアルキ ル、 チェニル一 2—ィルアルキル、 炭素数 1 〜 5のアルカノィル、 ベンゾィル、 ビニロキシカルポニル、 トリクロ口エトキシカルボニル、 ベンジルォキシカルボ ニルまたは炭素数 8 ~ 1 4のァリールアルカノィルを表し、 R 2は水素または O R 6 (ここで R 6は水素、 炭素数 1 ~ 5のアルキル、 または炭素数 1 〜5のアル カノィルを表す） を表し、 R 3、 R 3 ' は独立して炭素数 1 ~ 5のアルキル、 水 素、 塩素、 フッ素、 臭素、 ヨウ素、 トリフルォロメチル、 シァノ、 ヒドロキシ、 炭素数 1 ~ 3のアルコキシカルボニル、 炭素数 1 〜 3のアルキルカルボニルアミ ノ、 炭素数 1 〜 5のアルコキシ、 ニトロ、 ァミノ、 または炭素数 1 〜 3のアルキ ルァミノを表し、 R 4は水素、 ヒドロキシ、 炭素数 1 ~ 3のアルコキシ、 ベンジ ル、 または炭素数 1 〜5のアルカノィル、 ハロゲンを表し、 Xは窒素または炭素 を表し、 R 5は Xが炭素の場合のみ存在し、 炭素数 1 ~ 5のアルキル、 水素、 塩 素、 フッ素、 臭素、 ヨウ素、 トリフルォロメチル、 シァノ、 ヒドロキシ、 炭素数 1 〜3のアルコキシカルボニル、 炭素数 1 〜3のアルキルカルボニルァミノ、 炭 素数 1 〜 5のアルコキシ、 ニトロ、 ァミノ、 または炭素数 1 〜 3のアルキルアミ ノを表す） で示されるキノリノィソキノリン誘導体またはその薬理学的に許容さ れる酸付加塩を有効成分として含有する頻尿もしくは尿失禁の治療または予防剤 を提供する。 本発明の頻尿もしくは尿失禁の治療または予防剤は、 優れた頻尿もしくは尿失 禁の治療または予防効果を有し、 かつ、 副作用が少ない。
また、 本発明は、 上記一般式（I )で示されるキノリノイソキノリン誘導体また はその薬理学的に許容される酸付加塩の有効量を投与することを特徴とする、 頻 尿もしくは尿失禁の治療または予防方法である。
さらに本発明は、 上記一般式（I )で示されるキノリノイソキノリン誘導体また はその薬理学的に許容される酸付加塩の頻尿もしくは尿失禁の治療または予防剤 製造のための使用である。
発明を実施するための最良の形態
本発明の一般式 （I ) で示されるイソキノリン誘導体またはその薬理学的に許 容される酸付加塩からなる頻尿もしくは尿失禁の治療または予防剤のなかで、 好 ましし、実施形態は以下の通りである。
R 1としては水素、 炭素数 1 〜 5のアルキル、 炭素数 4〜 7のシクロアルキル アルキル、 炭素数 5〜7のシクロアルケニルアルキル、 炭素数 7 ~ 1 4のァラル キル、 炭素数 4〜5のトランスアルケニル、 ァリル、 フラニル一 2—ィルアルキ ル、 チェニル一 2 rルアルキル、 炭素数 1 〜5のアルカノィル、 ベンゾィル、 ビニロキシカルボニル、 トリクロ口エトキシカルボニル、 ベンジルォキシカルボ ニルまたは炭素数 8〜 1 4のァリールアルカノィルが好ましく、 特に水素、 メチ ル、 ェチル、 シクロプロピルメチル、 ァリル、 フエネチル、 フラン一 2—ィルェ チル、 チォフェン一 2—ィルェチルが好ましい。
R 2としては水素または O R 6 (ここで R 6は水素、 炭素数 1 〜5のアルキル、 または炭素数 1 〜5のアルカノィルを表す） が好ましく、 特に水素、 ヒドロキシ、 メ トキシ、 エトキシが好ましい。
R 3、 R 3 ' としては、 独立して炭素数 1 〜 5のアルキル、 水素、 塩素、 フッ 素、 臭素、 ヨウ素、 トリフルォロメチル、 シァノ、 ヒドロキシ、 炭素数 1 〜3の アルコキシカルボニル、 炭素数 1 〜 3のアルキルカルボニルァミノ、 炭素数 1 〜 5のアルコキシ、 ニトロ、 ァミノ、 または炭素数 1 ~ 3のアルキルァミノが好ま しく、 特にメチル、 水素、 塩素、 フッ素、 臭素、 ヨウ素、 ヒドロキシ、 メ トキシ、 ニトロ、 ァミノ、 ジメチルァミノが好ましい
R しては水素、 ヒドロキシ、 炭素数 1 〜3のアルコキシ、 ベンジル、 また は炭素数 1 〜5のアルカノィル、 ハロゲンが好ましく、 特に水素、 ヒドロキシ、 メ トキシが好ましい。
Xは窒素または炭素を表し、 R 5としては Xが炭素の場合のみ存在し、 炭素数
1 ~ 5のアルキル、 水素、 塩素、 フッ素、 臭素、 ヨウ素、 トリフルォロメチル、 シァノ、 ヒドロキシ、 炭素数 1 ~ 3のアルコキシカルボニル、 炭素数 1 〜3のァ ルキルカルボニルァミノ、 炭素数 1 〜5のアルコキシ、 ニトロ、 ァミノ、 または 炭素数 1 ~ 3のアルキルァミノが好ましく、 特にメチル、 水素、 塩素、 フッ素、 臭素、 ヨウ素、 ヒドロキシ、 メ トキシ、 ニトロ、 ァミノ、 ジメチルァミノが好ま しい。 もちろん本発明はこれらに限定されるものではない。
薬理学的に好ましい酸付加塩としては、 塩酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 臭化水素酸 塩、 ヨウ化水素酸塩、 リン酸塩等の無機酸塩、 酢酸塩、 乳酸塩、 クェン酸塩、 シ ユウ酸塩、 グルタル酸塩、 リンゴ酸塩、 酒石酸塩、 フマル酸塩、 マンデル酸塩、 マレイン酸塩、 安息香酸塩、 フタル酸塩等の有機カルボン酸塩、 メタンスルホン 酸塩、 エタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 P-トルエンスルホン酸塩、 カンファースルホン酸塩等の有機スルホン酸塩等が挙げられ、 中でも塩酸塩、 臭 化水素酸塩、 リン酸塩、 酒石酸塩、 メタンスルホン酸塩等が好まく用いられるが、 これもまた、 これらに限られるものではない。
本発明に示される化合物には、 下記一般式 （I I ) で表される新規化合物も包含 される。
Figure imgf000006_0001
( II )
( (A) 式中 R 1は、 水素、 炭素数 1 〜5のアルキル、 炭素数 4〜7のシクロア ルキルアルキル、 炭素数 5〜 7のシクロアルケニルアルキル、 炭素数 7〜 1 4の ァラルキル、 炭素数 4〜5のトランスアルケニル、 ァリル、 フラニル一2—ィル アルキル、 チェニル一 2—ィルアルキル、 炭素数 1 〜5のアルカノィル、 ベンゾ ィル、 ビニロキシカルボニル、 トリクロ口エトキシカルボニル、 ベンジルォキシ カルボニルまたは炭素数 8 ~ 1 4のァリールアルカノィルを表し、 R 2は水素ま たは O R 6 (ここで R 6は水素、 炭素数 1 〜5のアルキル、 または炭素数 1 〜5 のアルカノィルを表す） を表し、 R 3、 R 3 ' は独立して炭素数 1 〜5のアルキ ル、 塩素、 フッ素、 臭素、 ヨウ素、 トリフルォロメチル、 シァノ、 ヒドロキシ、 炭素数 1 〜3のアルコキシカルボニル、 炭素数 1 ~ 3のアルキルカルボニルアミ ノ、 炭素数 1 〜 5のアルコキシ、 ニトロ、 ァミノ、 または炭素数 1 〜 3のアルキ ルァミノを表し、 R 4は水素もしくは炭素数 1 〜 3のアルキルを表し、 R 5は炭 素数 1 ~ 5のアルキル、 塩素、 フッ素、 臭素、 ヨウ素、 トリフルォロメチル、 シ ァノ、 ヒドロキシ、 炭素数 1 〜3のアルコキシカルボニル、 炭素数 1 〜3のアル キルカルボニルァミノ、 炭素数 1 〜 5のアルコキシ、 ニトロ、 ァミノ、 または炭 素数 1 〜 3のアルキルアミノを表す。 または、
(B) 式中 R 1は、 水素、 チェニル一 2—ィルアルキル、 炭素数 1 〜5のアル力 ノィル、 ベンゾィル、 ビニロキシカルボニル、 トリクロ口エトキシカルボニル、 ベンジルォキシカルボニルまたは炭素数 8〜 1 4のァリ一ルアルカノィルを表し、 R 2は水素または O R 6 (ここで O R 6は水素、 炭素数 1 〜5のアルキル、 また は炭素数 1 〜5のアルカノィルを表す） を表し、 R 3、 R 3 ' は独立して炭素数 1 ~ 5のアルキル、 水素、 塩素、 フッ素、 臭素、 ヨウ素、 トリフルォロメチル、 シァノ、 ヒドロキシ、 炭素数 1 〜3のアルコキシカルボニル、 炭素数 1 〜3のァ ルキルカルボニルァミノ、 炭素数 1 〜 5のアルコキシ、 ニトロ、 ァミノ、 または 炭素数 1 〜 3のアルキルアミノを表し、 R 4は水素もしくは炭素数 1 〜3のアル キルを表し、 R 5は炭素数 1 〜 5のアルキル、 塩素、 フッ素、 臭素、 ヨウ素、 ト リフルォロメチル、 シァノ、 ヒドロキシ、 炭素数 1 〜 3のアルコキシカルボニル、 炭素数 1 ~ 3のアルキルカルボニルァミノ、 炭素数 1 ~ 5のアルコキシ、 ニトロ、 ァミノ、 または炭素数 1 〜 3のアルキルアミノを表す。 ） また本発明の一般式 （I) の化合物は、 例えば特開平 4_275288や国際 公開特許 99021 57号に記載された方法で、 ケトン体（III)を原料とし、 酸 触媒の共存下、 溶媒中 O—ァミノべンズアルデヒド誘導体 （IVa) または O—ァ ミノァセ卜フエノン誘導体 （IVb) または O—ァミノべンゾニトリル （IVc) と縮 合して得ることができ、 原料に光学活性体を用いれば光学活性な化合物を得るこ とができる （スキーム 1 ) 。
Figure imgf000008_0001
(III)
("a)
Figure imgf000008_0002
Figure imgf000008_0003
スキーム 1
なおケトン体 （ΙΠ) の光学活性体は、 例えば国際公開特許 91 1 8901号 I： 記載された方法で、 ラセミ体のケトン体に対して光学活性なジー （p—トルオイ ル） 一酒石酸を用いて光学分割法による再結晶で光学活性なケトン体 （m ) を得 ることができる。
一般式 （I ) で示されるキノリノイソキノリン誘導体が頻尿もしくは尿失禁の 治療または予防に有効であることは、 動物において律動的膀胱収縮運動を抑制す る作用あるいは排尿反射を延長する作用を示すことで確認できる。 動物において 律動的膀胱収縮運動を抑制する作用あるいは排尿反射を延長する作用の評価はす でに報告されている文献 [Bra i n. Res. , vo l . 297, 191 (1984)または J. Pharmc o l . Exp. Ther. , vo l . 240, 978 (1987) ] の方法で行いうるが、 必ずしもこれら に限定されるものではない。
本発明の化合物は、 哺乳動物 （例えばマウス、 ラッ卜、 ハムスター、 ゥサギ、 ネコ、 ィヌ、 ゥシ、 ヒッジ、 サル、 ヒトなど） に対する頻尿もしくは尿失禁の治 療または予防に有用な医薬品として用いることができる。 特に、 神経性頻尿、 心 因性頻尿、 神経因性膀胱障害、 夜間頻尿、 過活動型膀胱、 不安定膀胱、 夜尿症、 膀胱けいれん、 慢性膀胱炎、 慢性前立腺炎、 前立腺肥大、 前立腺癌など、 これら 疾患によって引き起こされる頻尿または尿失禁などの排尿障害の治療または予防 に用いることができる。 ここでいう神経因性膀胱障害とは膀胱、 尿道、 外尿道括 約筋からなる下部尿路を支配している神経が何らかの障害を受けた結果、 下部尿 路の蓄尿、 排尿機能が異常を来した状態をいう。 神経に障害を与える疾患として は、 脳血管障害、 脳腫瘍、 脳外傷、 脳炎、 脳腫瘍、 正常圧水頭症、 痴呆、 パーキ ンソン病、 線条体黒質変性症、 進行性核上性麻痺、 ォリーブ '橋 '小脳萎縮症、 Shy- Drager症候群、 脊髄損傷、 脊髄血管障害、 脊髄腫瘍、 脊髄炎、 頸髄圧迫性 疾患、 脊髄空洞症、 多発性硬化症、 二分脊椎、 脊髄髄膜瘤、 Tethered cord症候 群、 ミエロバチ一、 心因性頻尿などがある。 また、 加齢によっても同様の異常が 起こり得る。 ただし、 本発明の化合物の利用は、 これらの疾患例のみに限定され るものではない。
本発明の頻尿もしくは尿失禁の治療または予防剤を医薬品として臨床で使用す る際には、 薬剤はフリーの塩基またはその塩自体でもよく、 また賦形剤、 安定剤、 保存剤、 緩衝剤、 溶解補助剤、 乳化剤、 希釈剤、 等張化剤などの添加剤が適宜混 合されていてもよい。 投与形態としては非経口投与、 経口投与のいずれでも使用 できる。 投与剤型としては注射剤、 錠剤、 液剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤など が挙げられ、 これら剤型は公知の製剤技術によって製造することができる。 投与 量は患者の症状や年齢、 体重、 投与方法等に応じて適宜選択されるが、 成人に対 する有効成分量は 1 日 0. 000 1 mg ~ 1 O g、 好ましくは 0. 00 1 mg ~ 1 gであり、 それぞれ 1回または数回に分けて投与することができる。
本発明の化合物 （ I ) 又はその塩は、 例えば他の頻尿もしくは尿失禁予防■治 療薬または他の疾患 （例えば前立腺肥大症、 糖尿病、 脳循環代謝疾患など） の予 防■治療薬と組合せて用いることもできる。
他の疾患の予防■治療薬としては例えば前立腺肥大予防■治療薬、 糖尿病予防 •治療薬、 脳循環代謝疾患予防 ·治療薬などがあげられる。
他の頻尿または尿失禁予防 '治療薬としては、 例えば Doxazosin, Indramin, T erazos ι n, Urapidi l, Alfuzosin, Prazosin, Naftop ι d ι I , Tamsu I os i n, Selodos in, fuduxos i nなどの αブロッ力一、 Oxybutyn i n, Prop i ver i ne, Tolterod i ne, T emiver ine, Trosp i um, Dar i fenac i nなどのムスカリン括抗薬、 Flavoxateなどの 平滑筋弛緩薬、 NS- 8, ZD- 0947, KW-7158, WAY- 141608などのカリウム 'チャネル -ォ一プナ一、 Lanper i soneなとの骨格月 tB!fis薬、 Des i prami ne, Fluoxetine, Pa roxetine, Du I oxet ί neなどの抗うつ薬、 Desmopress i nなどのノ、ソプレツシン作働 薬、 TAK- 637などのタキキニン拮抗薬、 0NO - 8711などの PGE拮抗薬などがあげられ る。
前立腺肥大予防■治療薬としては、 例えば Leuprorel in, Goserel in, Buserel i n, Nafarel in, Tr iptorel in, などの LH- RH作働薬、 Cetrorel ix, Ganirel ix, Aba rel ixなどの l_H - RH拮抗薬、 Finasteride, Dutaster ide, Izonster ide, CS-891 , M K - 434などの 5 "―レダクタ一 " t P且害薬、 Fl utamide, Bicalutamide, i lutamide などのアンドロゲン受容体拮抗薬、 Al lylestrenol, Ch I ormad i none, Gestonoron e, Cyproterone, Osaterone, Nomegestro Iなどの抗アンドロゲン薬、 SB- 217242, TA-0201などのェンドセリン拮抗薬、 上記した α—ブロッカーなどがあげられる。 糖尿病予防 '治療薬としては、 例えばインスリンや、 Piogl itazone, Trogl ita zone, Rosigl itazone どのインスリン抵キ几 Ti改善 、 Tolbutamide, Chlorpropa mide, lolazamide, Acetohezamide, Glyclopyramide, Gl ι bene ι amide, G I i c I az ι de, Gl imepiride, Repagl inide, Nategl ί n i deなどのインスリン分泌促進薬、 Met form in, Buf orm i n¾:どのヒグ、アナ- 1 卜 lj、 Acarbose, Vogl ibose, Migl itol , Emi gl itateなどの α—グルコシダ一ゼ阻害薬、 SR-58611- A, SB- 226552， AZ40140な どの 3アドレナリン受容体作働薬、 Erogoset, Praml intide, Leptin, BAY-27- 9955などがあげられる。
脳循環代謝疾患予防 '治療薬としては、 例えばァニラセタム、 イブジラスト、 ァマンタジン、 チアプリ ド、 カルジォクローム、 シチコリン、 イフェンブシル、 ニセルゴリン、 ビンボセチン、 ニゾフエノン、 ベンシクラン、 シネバヂドなどが あげられる。
実施例
以下、 参考例および実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。
参考例 1
(4 a S, 1 2 a S) — 2—メチルー 4 a— （3—ヒドロキシフエニル） 一 1， 2, 3， 4， 4 a , 5， 1 2， 1 2 a—ォクタヒドロ一キノリノ [2， 3 - g] イソキノリン 丄 メタンスルホン酸塩
本化合物は特開平 4一 2 7 5 2 8 8号に記載されている方法にて合成した。 参考例 2
2—シクロプロピルメチルー 4 a α— （ 3—ヒドロキシフエニル） 一 1、 2， 3， 4， 4 a、 5, 1 2， 1 2 a ーォクタヒドロ一キノリノ [2， 3 - g] ィ ソキノリン メタンスルホン酸塩
本化合物は特開平 4一 2 7 528 8号に記載されている方法にて合成した。 参考例 3
2—メチル一4 a a- ( 3—メ トキシフエ二ル） 一 1 1 —ァミノ一 1、 2， 3， 4， 4 a、 5， 1 2， 1 2 a 一ォクタヒドローキノリノ [2, 3 - g] イソキ ノリン 3 メタンスルホン酸塩 2—メチルー 4 a a- (3—メ トキシフエ二ル） 一6—ォキソ _ 1、 2， 3， 4， 4 a、 5， 6， 7， 8， 8 a 一ォクタヒドロイソキノリン 1 50 m g (0. 5 5mmo I ) と O—ァミノべンゾニトリル 1 3 Omg ( 1 . 1 Ommo I ) を 酢酸 5 m Lに加えて 44時間加熱還流した。 放冷後、 飽和炭酸水素ナトリウム水 5 溶液を加えて、 クロ口ホルム： メタノール （4 : 1 ) 混合液で抽出した。 有機層 を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。 得られた残査 をアミンコ一トシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ク口口ホルム： メタノ一 ル = 50 ： 1 ) により分離精製し、 8 3mgの標題化合物が得られた （収率 4 1 %) 。
]() 参考例 4
2—メチル一 4 a a— ( 3—ヒドロキシフエニル） 一 1 1 —アミノー 1、 2， 3， 4， 4 a、 5， 1 2, ^ 2 a β—ォクタヒドロ一キノリノ [2， 3 - g] ィ ソキノリン メタンスルホン酸塩
参考例 3で得られた 2—メチル _ 4 a α- (3—メ トキシフエニル） 一 1 1 一
15 ァミノ一 1、 2， 3， 4, 4 a、 5， 1 2， 1 2 a 一ォクタヒドロ一キノリノ
[2， 3 - g] イソキノリン 8 3 mg (0. 2 2 mmo I ) 、 n—プロパンチォ —ル 0. 1 Om L ( 1 . 06 Ommo I ) をアルゴン雰囲気下、 DM F溶媒 7 m Lに溶かし、 力リウムー t—ブトキシド 1 06mg (0. 9 5 mmo I ) を加え て 1 20度で 20時間加熱攪拌した。 氷冷下 1規定塩酸 4m Lを加えて酸性にし 0 た後、 飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液を加えて再度アル力リ性にして、 クロロホ ルム： メタノール （4 ： 1 ) 混合液で抽出した。 有機層を水で洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥後濃縮した。 得られた残査をジクロロメタン一メタノ一ル混 合液で再結晶して 35mgの標題化合物を得た （収率 44%) 。 これをメタノ一 ルに懸濁し、 メタンスルホン酸を加えて塩化し、 濃縮後、 エーテルを加えて固体 5 を濾過して標題化合物のメタンスルホン酸塩 4 Omgを得た。
参考例 5
2—フエネチルー 4 a (3—ヒドロキシフエ二ル） 一 1、 2， 3, 4， 4 a、 5， 1 2， 1 2 a ーォクタヒドロ一キノリノ [2， 3 - g] イソキノリン 5_ メタンスルホン酸塩
2—フエネチル一4 a α— ( 3—ヒドロキシフエニル） 一 6 _ォキソ一 1、 2， 3， 4, 4 a、 5, 6， 7, 8， 8 a ーォクタヒドロイソキノリン 92 m g ( 0. 26 mmo I ) と O—ァミノべンズアルデヒド 95mg (0. 7 8 mmo I ；) とメタンスルホン酸 74mg (0. 7 7 mmo I ) をエタノール 3m Lに加え て 3時間加熱還流した。 放冷後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、 クロ 口ホルム： メタノール （3 : 1 ) 混合液で抽出した。 有機層を水で洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。 得られた残査をジクロロェタン： メタノー ルの混合溶液から再結晶し、 8 4 m gの標題化合物が得られた （収率 74 %) 。 これをメタノールに懸濁し、 メタンスルホン酸を加えて塩化し、 濃縮後、 酢酸ェ チルを加えて固体を濾過して標題化合物のメタンスルホン酸塩 9 Omgを得た。 参考例 6
(4 a S, 1 2 a S) —2—フエネチルー 4 a— （3—ヒドロキシフエニル） 一 1， 2, 3， 4， 4 a , 5, 1 2， 1 2 a ーォクタヒドローキノリノ [2， 3 — g] イソキノリン旦 メタンスルホン酸塩
(4 a S, 1 2 a S) _2—フエネチル一 4 a— (3—ヒドロキシフエニル） — 6—ォキソ一 1， 2， 3， 4， 4 a , 5, 6， 7， 8， 8 a S—ォクタヒドロ イソキノリン 2 48 mg (0. 7 1 mmo I ) と O—ァミノべンズアルデヒド 4 3 1 mg (3. 56 mmo I ) とメタンスルホン酸 0. 22 mL (3. 4 Omm o I ) をエタノール 8mLに加えて 3時間加熱還流した。 放冷後、 飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液を加えて、 クロ口ホルム： メタノール （5 ： 1 ) 混合液で抽出 した。 有機層を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。 得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトで簡単な精製後、 ジクロロエタン： メタノール の混合溶液から再結晶し、 2 45mgの標題化合物が得られた （収率 8 0%) 。 これをメタノールに懸濁し、 メタンスルホン酸を加えて塩化し、 濃縮後、 酢酸ェ チルを加えて固体を濾過して標題化合物のメタンスルホン酸塩 3 1 8 m gを得た。 なお参考例に記載した化合物 ， ±, 5_, 互の構造式、 酸付加塩、 各種スぺク トルデータを以下の表 1及び表 2に示す。 表 1
Figure imgf000014_0001
表 2
化合物さ NMR (ppm) (600 MHz, D20) 融点 (r).
メ タンスルホン酸塩 2.17 (IH, dt, J=14.6, 3.4Hz), 2.39 (6H, s)， 2.61 (IH, d, 元素分析値
J=14.6Hz), 2.72 (IH, t, J=11.7Hz), 2.87 (IH, m), 3.0-3.1 (2H, 組成式 C30H30N2O / 2.4MeS03H / 0.5H2O m), 3.38-3.6 (7H, m), 3.80 (IH, d, J= 17.1 Hz), 3.86 (IH, d, 計算 ί直 C:57.72, H:6.07, N:4.15, S: 1 1.41 6.55 (IH, dd, J=7.8, 1.5Hz), 6.93 (IH, s), 6.98 (IH, 実測値 C:57.60， H:6.30, N:4.1 , S: 1 1.49 , 7.07 (I H, t, J=8.3Hz), 7.25-7.4 (5H, m), 7.84 (IH IR (cm 1)
8.02 (IH, t， J=7.8Hz), 8.08 (1H， d， J=8.3Hz), 8.20 Mass (FAB) 435 ((M+H) +)
3Hz), 8.89 (IH, s)
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0002
実施例 ラット律動的膀胱収縮運動に対する作用
S D系雌性ラットをウレタン （1.0g/kg) の腹腔内投与によって麻酔した。 動 物の尿道口よリポリエチレンチューブを膀胱まで挿入し結紮固定した後、 同チュ 一ブょリ生理食塩水を適宜注入 （注入速度：約 0.2ml/min、 最大約 1.5ml/匹） し 膀胱の律動的収縮運動を発現させた。 なお、 膀胱の律動的収縮運動については、 膀胱内に挿入したポリエチレンチューブを介して膀胱内圧を測定することにより モニターした。 安定した律動的収縮運動が少なくとも 10回認められるのを確認 した後、 被験化合物を 1ml/kgの用量で静脈内投与した。 披験化合物投与後 10分 以内における膀胱内圧が投与直後に示した膀胱内圧の 50%以下を示した場合膀胱 収縮ありと判定し、 再び 50%以上の膀胱内圧を示すまでの間を律動的膀胱収縮抑 制時間とした。 被験化合物の投与溶媒として、 被験化合物丄、 互には生理食塩水 を用い、 被験化合物 、 には 5%キシリ トール溶液を用いた。 なお、 5%キ シリ I ^一ル溶液についても 1ml/kgの用量で検討した。 この結果を表 3に示した。 いずれの化合物においても用いた溶媒のみにくらべ律動的膀胱収縮抑制作用が認 められた。
表 3
被験化合物 投与量 例数 律動的膀胱収縮
抑制時間 （分）
5%キシリ トール 4 1.3
化合物丄 10 mg/kg 6 7.72
化合物 20 mg/kg 3 3
5 mg/kg 3 2.94
化合物 3 mg/kg 6 15.9
化合物旦 10 mg/kg 6 12.1

Claims

請求の範囲
一般式（I )
Figure imgf000017_0001
(I)
[式中 R 1は、 水素、 炭素数 1 〜 5のアルキル、 炭素数 4〜 7のシクロアルキル アルキル、 炭素数 5〜7のシクロアルケニルアルキル、 炭素数 7〜 1 4のァラル キル、 炭素数 4〜 5のトランスアルケニル、 ァリル、 フラニル一 2—ィルアルキ ル、 チェ二ルー 2—ィルアルキル、 炭素数 1 〜 5のアルカノィル、 ベンゾィル、 ビニロキシカルボニル、 トリクロ口エトキシカルボニル、 ベンジルォキシカルボ ニルまたは炭素数 8〜 1 4のァリールアルカノィルを表し、 R 2は水素または O R 6 (ここで R 6は水素、 炭素数 1 ~ 5のアルキル、 または炭素数 1 〜 5のアル カノィルを表す） を表し、 R 3、 R 3 ' は独立して炭素数 1 〜 5のアルキル、 水 素、 塩素、 フッ素、 臭素、 ヨウ素、 トリフルォロメチル、 シァノ、 ヒドロキシ、 炭素数 1 〜 3のアルコキシカルボニル、 炭素数 1 〜 3のアルキルカルボニルアミ ノ、 炭素数 1 〜 5のアルコキシ、 ニトロ、 ァミノ、 または炭素数 1 〜 3のアルキ ルァミノを表し、 R 4は水素、 ヒドロキシ、 炭素数 1 〜 3のアルコキシ、 ベンジ ル、 または炭素数 1 〜5のアルカノィル、 ハロゲンを表し、 Xは窒素または炭素 を表し、 R 5は Xが炭素の場合のみ存在し、 炭素数 1 〜5のアルキル、 水素、 塩 素、 フッ素、 臭素、 ヨウ素、 トリフルォロメチル、 シァノ、 ヒドロキシ、 炭素数 1 〜3のアルコキシカルボニル、 炭素数 1 〜 3のアルキルカルボニルァミノ、 炭 素数 1 〜 5のアルコキシ、 ニトロ、 ァミノ、 または炭素数 1 〜 3のアルキルアミ ノを表す] で示されるキノリノィソキノリン誘導体またはその薬理学的に許容さ れる酸付加塩を有効成分として含有する頻尿もしくは尿失禁の治療または予防剤。
2 . —般式（I )において、 R 1が水素、 メチル、 ェチル、 シクロプロピルメチ ル、 ァリル、 フエネチル、 フラン一 2—ィルェチルまたはチォフェン一 2—ィル ェチルであり、 R 2が水素、 ヒドロキシ、 メ トキシまたはエトキシであり、 R 3、 R 3 'が独立してメチル、 水素、 塩素、 フッ素、 臭素、 ヨウ素、 ヒドロキシ、 メ トキシ、 ニトロ、 ァミノまたはジメチルァミノであり、 R 4が水素、 ヒドロキシ またはメ トキシであり、 Xが炭素であり、 R 5がメチル、 水素、 塩素、 フッ素、 臭素、 ヨウ素、 ヒドロキシ、 メ トキシ、 ニトロ、 ァミノまたはジメチルァミノで ある請求項 1記載の頻尿もしくは尿失禁の治療または予防剤。
3 . 請求項 1または 2記載のキノリノイソキノリン誘導体またはその薬理学的 に許容される酸付加塩の有効量を投与することを特徴とする、 頻尿もしくは尿失 禁の治療または予防方法。
4 . 請求項 1または 2記載のキノリノイソキノリン誘導体またはその薬理学的 に許容される酸付加塩の頻尿もしくは尿失禁の治療または予防剤製造のための使 用。
PCT/JP2000/008446 1999-11-30 2000-11-30 Traitement curatif ou preventif pour polyurie ou incontinence urinaire WO2001040225A1 (fr)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU15548/01A AU1554801A (en) 1999-11-30 2000-11-30 Remedies or preventives for frequent urination or urinary incontinence

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP33956199A JP2003327534A (ja) 1999-11-30 1999-11-30 頻尿若しくは尿失禁の治療又は予防剤
JP11/339561 1999-11-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2001040225A1 true WO2001040225A1 (fr) 2001-06-07

Family

ID=18328644

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2000/008446 WO2001040225A1 (fr) 1999-11-30 2000-11-30 Traitement curatif ou preventif pour polyurie ou incontinence urinaire

Country Status (3)

Country Link
JP (1) JP2003327534A (ja)
AU (1) AU1554801A (ja)
WO (1) WO2001040225A1 (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2741810C2 (ru) * 2013-07-10 2021-01-28 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Амиды конденсированного пиперидина в качестве модуляторов ионных каналов

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04275288A (ja) * 1991-03-01 1992-09-30 Toray Ind Inc イソキノリン誘導体およびその医薬用途
WO1996022276A1 (fr) * 1995-01-20 1996-07-25 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Derives d'ethylamine et medicaments
WO1999002157A1 (fr) * 1997-07-09 1999-01-21 Toray Industries, Inc. Antitussifs

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04275288A (ja) * 1991-03-01 1992-09-30 Toray Ind Inc イソキノリン誘導体およびその医薬用途
WO1996022276A1 (fr) * 1995-01-20 1996-07-25 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Derives d'ethylamine et medicaments
WO1999002157A1 (fr) * 1997-07-09 1999-01-21 Toray Industries, Inc. Antitussifs

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DRAY A. ET AL.: "Central .delta.-opioid receptor interactions and the inhibition of reflex urinary bladder contractions in the rat", BR. J. PHARMACOL., vol. 85, no. 3, 1985, pages 717 - 726, XP002937417 *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2003327534A (ja) 2003-11-19
AU1554801A (en) 2001-06-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100967070B1 (ko) 아세트산 아닐리드 유도체를 유효성분으로 하는 과활동방광 치료제
JP4399862B2 (ja) 腸疾患および内臓痛の治療薬
JP3643107B2 (ja) （ｓ）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−ｎ−［１−［１−（２−テトラヒドロフリルカルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］ベンズアミド、その製造方法、それを含有する医薬組成物及び該化合物の中間体
WO1999020620A1 (fr) Derive d'isoquinoleine et medicament
JP5860895B2 (ja) ５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１ｈ−ピラゾール誘導体
JP2004520289A (ja) セロトニン作動性薬
KR101285645B1 (ko) 진통제
IE921086A1 (en) Pyrazolopyridine compound and processes for preparation¹thereof
US20220204468A1 (en) Dp antagonist
WO2006115135A1 (ja) 過敏性腸症候群治療剤
WO2007072749A1 (ja) 鎮咳剤
JP5119925B2 (ja) 機能性腸障害の治療または予防剤
JP5004215B2 (ja) 神経障害に伴う過活動膀胱の予防または治療用医薬組成物
WO2014180327A1 (zh) 苯酚衍生物及其制备方法和在医药上的应用
JP4002391B2 (ja) アミノエチルフェノキシ酢酸誘導体および尿路結石症の疼痛緩解および排石促進剤
TW200306807A (en) Imidazolinylmethyl aralkylsulfonamides
JPH06172172A (ja) ベンゾビサイクリックカルボキサミドの鎮痛剤使用
WO2001040225A1 (fr) Traitement curatif ou preventif pour polyurie ou incontinence urinaire
JP3471778B2 (ja) 三環性縮合複素環化合物、その製造方法および用途
JPH1135483A (ja) 頻尿又は尿失禁の治療剤又は予防剤
WO2001005795A1 (fr) Moyens de traitement et de prevention contre la miction frequente et l'incontinence d'urine
JP6197971B1 (ja) Ｋｃｎｑ２〜５チャネル関連疾患の予防および／または治療剤
JP2003505414A (ja) Ｃｎａおよび眼疾患におけるアゼチジン化合物
JP3857313B2 (ja) ３（２ｈ）−ピリダジノン誘導体及びその化合物含有の製薬学的組成物
ES2292636T3 (es) 1-(2-m-metanosulfanomidofeniletil)-4-(m-trifluorometilfenil)piper.

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CR CU CZ DE DK DM DZ EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT TZ UA UG US UZ VN YU ZA ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP

122 Ep: pct application non-entry in european phase