WO2001038424A1 - Polyphenoxydendrimeres colores, nouveaux supports solubles, leur procede de preparation et leur utilisation en synthese organique - Google Patents
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- WO2001038424A1 WO2001038424A1 PCT/FR2000/003241 FR0003241W WO0138424A1 WO 2001038424 A1 WO2001038424 A1 WO 2001038424A1 FR 0003241 W FR0003241 W FR 0003241W WO 0138424 A1 WO0138424 A1 WO 0138424A1
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- 0 *c1c(*)c(*)cc(*NP)c1 Chemical compound *c1c(*)c(*)cc(*NP)c1 0.000 description 8
- BCIIWYYUGZECIC-HNENSFHCSA-N CCCN(CC)c(cc1)ccc1/N=N\c(cc1)ccc1[N+]([O-])=O Chemical compound CCCN(CC)c(cc1)ccc1/N=N\c(cc1)ccc1[N+]([O-])=O BCIIWYYUGZECIC-HNENSFHCSA-N 0.000 description 1
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N OB(c1ccccc1)O Chemical compound OB(c1ccccc1)O HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G83/00—Macromolecular compounds not provided for in groups C08G2/00 - C08G81/00
- C08G83/002—Dendritic macromolecules
- C08G83/003—Dendrimers
Definitions
- the present invention relates to colored polyphenoxydendrimers, new soluble supports, their preparation process and their use in organic synthesis.
- the present invention more specifically relates to the use of colored dendrimers as soluble supports in organic synthesis, these colored dendrimers and their process of preparation.
- Combinatorial chemistry is increasingly used by chemists as a new technology allowing the synthesis of a very large number of products.
- This technique the advantage of which is that it allows rapid synthesis of a very large number of products, however, does not make it possible to synthesize a large quantity of each of these products: combinatorial chemistry is therefore a very useful technique for example in screening of a large number of products for which it is desired to seek a particular activity such as for example an affinity of these products for a particular receptor.
- Dendrimers are fractal molecules also called molecular trees or cascading molecules. These names evoke the structure of these compounds made up of trees diverging from a central core, and built step by step, generation after generation.
- the dendrimers are therefore, tree-like monodispersed polymers, at the interface of classical chemistry and polymer chemistry, used in many fields: as catalysts in organometallic chemistry, to study the interactions between carbohydrates and proteins in glycobiology, as vectors of biomolecules for example in agrochemicals or in pharmacies.
- Vôgtle (Buhleier, EW, ehner, W.; Vôgtle, F., Synthesis 1978, 155-158) and especially developed with Tomalia (Tomalia , DA; Baker, H.; Dewald, JR; Hall, M.; Kallos, G.; Matin, S.: Roeck, J.; Ryder, J.; Smith, P. 1) Polym. J. (Tokyo) 1985, 17, 117-132; 2) Macromolecules 1986, 19, 2466-2468).
- the dendrimers can solve some of these problems: - the dendrimers have a large number of functions at the periphery and therefore a high charge rate,
- each synthesis intermediate can be characterized by conventional techniques (IR, SM, NMR) and rapidly purify the reaction by steric exclusion chromatography (or ultrafiltration).
- the dendrimers according to the present invention will be colored. This coloring of the dendrimers according to the present invention makes it possible in particular to facilitate the monitoring of the reactions in which such dendrimers are involved in particular in the purification steps.
- the dendrimers according to the present invention especially comprise amide or ether bonds. The coloring of such dendrimers according to the present invention will be yellow, blue or in particular red.
- dendrimers of the present invention thus provide an additional solution compared to the techniques already existing in combinatorial chemistry and / or in parallel synthesis and thus in particular makes it possible to increase the productivity in organic synthesis.
- the present invention thus relates to new dendrimers whose particularity is in particular to possess in their structure a colored fragment: by this coloring, one can thus follow with the naked eye the various stages of synthesis and in particular of purification of the dendrimers to which are therefore attached the small molecules of sought-after products.
- the present invention therefore relates to dendrimers characterized in that they contain in their structure a colored part.
- the present invention thus relates to the products of formula (P-Y) characterized in that Y represents a residue of dendrimer and P represents a colored part.
- Y therefore represents a dendrimer residue which can be chosen from known dendrimers which can be found in the literature or the trade such as for example Starburst TM polyamidoamine (PAMAM) (Tomalia et al, Polymer Journal, 17, (1), 117-132 (1985) to which a colored part P as defined in the present invention is added: such colored dendrimers thus obtained form part of the present invention
- PAMAM Starburst TM polyamidoamine
- the rest of dendrimer Y can also be chosen from the products of formula (I) as defined below.
- a more specific subject of the present invention is the products of formula (P-Y) as defined above, characterized in that Y represents a residue of dendrimer and the colored part P represents: either:
- R4 represents a phenyl, naphthyl or benzothienyl radical optionally substituted by one or more substituents chosen from the values of R6 and R7 n represents the whole 1 or 2
- R5, R6, R7, R8, R9, RIO and R11 represent a hydrogen atom, a halogen atom, a linear or branched alkyl or alkoxy radical containing at most 4 carbon atoms, a hydroxyl radical , phenoxy, nitro or amino optionally substituted by an acyl radical or by one or two linear or branched alkyl radicals containing at most 4 carbon atoms, this or these alkyl radicals themselves being optionally substituted by a hydroxyl, cyano, acyl radical, acyloxy or phenyl itself optionally substituted by a linear or branched alkyl radical containing at most 4 carbon atoms, the naphthyl radical which R4 can represent is also optionally substituted by the radical
- R6 has the meaning indicated above, and the salts of said products of formula (P-Y).
- alkyl designates a linear or branched radical having at most 12 carbon atoms such as for example methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secbutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, sec-pentyl, tert-pentyl, neo-pentyl, hexyl, isohexyl, sec-hexyl, tert-hexyl, heptyle, octyl, decyl, undecyl, dodecyl.
- alkyl radicals having at most 4 carbon atoms and in particular methyl, ethyl, propyl, isopropyl and n-butyl radicals.
- alkoxy designates a linear or branched radical containing at most 12 carbon atoms such as preferably the methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy radicals, but also linear, secondary or tertiary butoxy.
- halogen is understood, of course, the atoms of fluorine, chlorine, bromine or iodine.
- Fluorine, chlorine or bromine atoms are preferred.
- alkyl radicals substituted by one or more halogens mention may be made of the monofluoro, chloro, bromo or iodomethyl, difluoro, dichloro or dibromomethyl and trifluoromethyl radicals.
- acyl radical preferably means a radical having at most 7 carbon atoms such as the acetyl, propionyl, butyryl or benzoyl radical, but may also represent a valeryl, hexanoyl, acryloyl, crotonoyl or carbamoyl radical: it is also possible cite the formyl radical.
- acyloxy radical is meant the radicals in which the acyl radicals have the meaning indicated above and for example the acetoxy or propionyloxy radicals.
- esterified carboxy is meant for example the radicals such as the alkyloxycarbonyl radicals, for example methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butyl or tert-butyloxycarbonyl.
- radicals formed with easily cleavable ester residues such as the methoxymethyl and ethoxymethyl radicals; acyloxyalkyl radicals such as pivaloyloxymethyl, pivaloyloxyethyl, acetoxymethyl or acetoxyethyl; alkylalkylcarbonyloxyalkyl radicals such as methoxycarbonyloxy methyl or ethyl radicals, isopropyloxycarbonyloxy methyl or ethyl radicals.
- ester radicals can be found, for example, in European patent EP 0 034 536.
- salified carboxy is meant the salts formed for example with an equivalent of sodium, potassium, lithium, calcium, magnesium or ammonium. Mention may also be made of the salts formed with organic bases such as methylamine, propylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine. The sodium salt is preferred.
- the amino radical may be substituted by one or two alkyl radicals chosen from alkyl radicals as defined above to form an alkylamino or dialkylamino radical as defined above.
- alkylamino radical is preferably meant the radicals in which the alkyl comprises at most 4 carbon atoms. Mention may be made of the methylamino, ethylamino, propylamino or butyl (linear or branched) amino radicals.
- dialkylamino radical is preferably meant the radicals in which the alkyl contains at most 4 carbon atoms. Mention may be made, for example, of the dimethylamino, diethylamino and methylethylamino radicals.
- esterified, etherified or protected hydroxyl radical means the -0-CO-a ⁇ , a 2 -0-a 3 or -O-gp radicals respectively, formed from a hydroxyl radical, according to the usual methods known from l 'skilled in the art and in which gp represents a protective group and a i; a 2 and a 3 represent in particular an alkyl, akenyl, alkynyl, aryl or arylalkyl radical, having at most 12 carbon atoms and optionally substituted as defined above in particular for R 3 .
- protective group gp as well as the formation of the protected hydroxyl radical, are given in particular in the usual book of a person skilled in the art: Protective Groups in Organic Synthesis, Theodoa W. Greene, Harvard University; printed in 1981 by Wiley-Interscience Publishers, John iley & Sons.
- the hydroxyl radical protection group which gp can represent can be chosen from the list below: For example formyl, acetyl, chloroacetyl, bromoacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl, trifluoroacetyl, metho-xyacetyl, phenoxyacetyl, benzoyl, benzoylformyl, p-nitrobenzoyl.
- the addition salts with mineral or organic acids of the products of formula (PY) can be, for example, the salts formed with hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, nitric, sulfuric, phosphoric, propionic, acetic, formic acids, benzoic, maleic, fumaric, succinic, tartaric, citric, oxalic, glyoxyl, aspartic, ascorbic, alkylmonosulfonic acids such as for example methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, propanesulfonic acid, alkoyldisulfonic acids such as for example methanedisulfonic acid, alpha, beta-ethanedisulfonic acid, arylmonosulfonic acids such as benzene sulfonic acid and aryldisulfonic acids.
- hydrochloric hydrobromic, hydroiodic, nitric, sulfuric, phosphoric, propionic,
- the present invention particularly relates to the products of formula (PY) as defined above characterized in that Y represents a dendrimer residue and the colored part P is such that: R4 represents: either a naphthyl radical substituted by the radical:
- R5 represents a hydrogen atom, a hydroxyl radical or an amino radical optionally substituted by an acyl radical or by one or two linear or branched alkyl radicals containing at most 4 carbon atoms, this or these alkyl radicals being themselves optionally substituted by a hydroxyl, cyano or acyloxy radical,
- R6 and R7 identical or different, represent a hydrogen atom, a halogen atom or a linear or branched alkyl or alkoxy radical containing at most 4 carbon atoms,
- R8 represents a hydrogen atom
- R9, RIO and R11 identical or different, represent a hydrogen atom; a hydroxyl radical; phenoxy; amino optionally substituted by a phenyl radical itself optionally substituted by a linear or branched alkyl radical containing at most 4 carbon atoms or amino optionally substituted by a linear or branched alkyl radical containing at most 4 carbon atoms itself optionally substituted by a hydroxyl radical, and the salts of said products of formula (PY).
- the present invention more particularly relates to the products of formula (PY) as defined above characterized in that Y represents a dendrimer residue and the colored part P is chosen from the fragments represented in FIG. 12, and the salts of said products of formula (PY).
- a more particular subject of the present invention is also the products of formula (P-Y) as defined above, characterized in that Y represents a dendrimer residue and the colored part P represents the following fragment:
- a subject of the present invention is also the products of formula (PY) as defined above, characterized in that the colored part P has the meaning indicated above and Y represents a residue of dendrimer chosen from the products of formula (I ):
- RI, R2 and R3 identical or different are such that: R2 represents a hydrogen atom or is chosen from the values of RI and R3, RI and R3 are chosen from XI, X2, X3 and X4 defined as follows:
- Z represents - ((CH2) nl-W) n2,
- W represents the divalent oxygen atom -O- or the amide bond -NH-CO-, ni represents an integer from 2 to 6, n2 represents an integer from O to 3,
- Linker L chosen from the following values:
- the reaction can in particular be carried out with the acid function of a linker chosen from the list above such as for example the linker L1.
- a linker chosen from the list above such as for example the linker L1.
- Yl, Y2, Y3 and Y4 represent -OH
- the present invention thus also relates to the products of formula (PY) as defined above in which the end of the dendrimer residue, opposite the end linked to the colored part P, is linked by a covalent bond to a fragment which are called Linkers: such Linkers make it possible to facilitate the use of the dendrimers of the present invention when they are used as soluble supports in organic synthesis as defined below.
- the present invention particularly relates to the products of formula (PY) as defined above, characterized in that the colored part P has the meaning indicated above and Y represents a residue of dendrimer chosen from the products of formula (I ) as defined above in which Z, W, ni, n2, Y 1f Y 2 , Y 3 and Y have the meanings indicated above, and RI, R2 and R3 are such that: either R2 represents hydrogen and RI and R3 are chosen from the values of XI either RI, R2 and R3 represent X2 or X3 and the salts of said products of formula (PY).
- a more particular subject of the present invention is the products of formula (PY) as defined above, characterized in that the colored part P has the meaning indicated above and Y represents a residue of dendrimer chosen from the products of formula (I) as defined above in which RI, R2, R3, n2, Yi, Y 2 , Y 3 and Y 4 have the meanings indicated in any one of Claims 6 and 7, and Z represents - ((CH2) 3-NH-CO-) n2 or - ((CH2) 2-0-) n2, and the salts of said products of formula (PY).
- a more particular subject of the present invention is also the products of formula (PY) as defined above, characterized in that the colored part P has the meaning indicated above and Y represents a residue of dendrimer chosen from the products of formula (I) as defined above in which RI, R2, R3, ni, n2, Y 1 # Y 2 , Y 3 and Y 4 have the meanings indicated above and Z represents - (CH2) 3-NH- CO- or - (CH2) 2-0- and the salts of said products of formula (PY).
- a very particular subject of the present invention is the products of formula (PY) as defined above in which the colored part P has the meaning indicated above and Y represents a residue of dendrimer chosen from the products of formula (I) as defined above in which RI, R2, R3, ni, n2, Z, W, Y 1 # Y 2 , Y 3 and Y have the meanings indicated above characterized in that when Yi, Y 2 , Y 3 and Y 4 represent a residue obtained after reaction with a Linker L, the Linker L is chosen from the following values:
- the subject of the present invention is in particular the products of formula ((P-Y)) as defined above, characterized in that the Linker L represents: the Linker (L1) either:
- the present invention particularly relates to the products of formula (PY) as defined above corresponding to the formulas of dendrimers a, b, c and d as defined respectively in FIGS. 1, 2, 3 and 4.
- the present invention also very particularly relates to the products of formula (PY) as defined above corresponding to the formulas of the dendrimers a, b, c, d and dl as defined respectively by FIGS. 1, 2, 3, 4 and 4.1, the dendrimer dl corresponding to a dendrimer d in which n represents the value 0.
- PY products of formula
- the synthesis of the dendrimer proceeds by reiteration of a reaction sequence from the heart to the surface.
- the number of terminal functions at the periphery can thus grow very rapidly over the course of generations.
- the present invention thus also relates to a process for the preparation of products of formula P-Y as defined above, characterized in that a product of formula Dl is reacted:
- R4 represents hydrogen or hydroxyl and alk represents an alkyl radical containing at most 4 carbon atoms, with a product of formula D2:
- G represents the divalent radical - (CH 2 ) n ⁇ - or - ((CH 2 ) 2 -0- (CH 2 ) 2 ) - and n x represents an integer from 2 to 6, to obtain a product of formula (D3):
- Ra 2 represents H or the value of Rai or Ra 3 and Rai and Ra 3 represent the radical:
- Rb 2 represents H or the value of Rbi or Rb 3 and Rbi and Rb 3 represent the radical
- Rc 2 represents H or the value of Rci or Rc 3 and Rci and Rc 3 represent the radical
- R 8 represents H or Rd x or Rd 3 and Rdi and Rd 3 represent the radical
- Rf 2 represents H or represents Rfi or Rf 3 and Rfi and Rf 3 represent the radical
- R9 represents H or OG-OH with G having the meaning indicated above
- products of formulas (D12), (D14) or (D15) as defined above which can be products of formula (PY) and that, in order to obtain or other products of formula (PY), it is possible, if desired and if necessary, to undergo one or more of the following transformation reactions, in any order: a) a reaction of transformation of alkoxy function into hydroxyl function, or of hydroxyl function into alkoxy function, b) an oxidation reaction of alcohol function into aldehyde, acid or ketone function, c) a reaction of transformation of a halogenated function into formyl function or esterified carboxy, d) a reaction with the linker L as defined above, e) a reaction for eliminating the protective groups which the protected reactive functions can carry, f) a salification reaction with a mineral or organic acid or with u no basis for obtaining the corresponding salt.
- the synthesis of the products of formula (P-Y) according to the present invention as defined above can consist in assembling units having several branches at a central part (heart), either in a convergent manner, or in a divergent manner.
- the dendrimer a has eight final functions
- the dendrimers b and d have nine final functions
- the dendrimer c has six final functions, these final functions therefore being at the ends of the branches of the dendrimers and representing the anchor points on the dendrimers of the molecules to be synthesized for which the dendrimers are used as soluble supports.
- the synthesis of the heart of the dendrimers is common to all the dendrimers.
- the synthesis of the heart of these dendrimers breaks down into three stages starting from Disperse Red 1 according to the diagram indicated in FIG. 5.
- the procedure is carried out in DMF in the presence of K 2 CO 3 at 80 ° C. according to conventional alkylation conditions or preferably using the PTBD resin in acetonitrile at room temperature.
- the ester function of the product 5 is then saponified under conventional conditions.
- the convergent pathway for the synthesis of the dendrimer indicated in FIG. 6 is the quickest method. It can be noted that the synthesis of the dendrimer a by divergent route according to the diagram indicated in FIG. 7 and described in the experimental part in example 2 comprises an additional step compared to the synthesis of the dendrimer a by convergent route according to the diagram indicated in Figure 6 and described in Example 1.
- the molecule 13 is then coupled with the linker 14.
- the dendrimers b and c can likewise be synthesized according to convergent and diverging pathways as indicated below.
- the convergent pathway for synthesis of dendrimer b comprises one less step than dendrimer a.
- Dendrimer b can be synthesized under the same conditions as dendrimer a. All the couplings are carried out thanks to BOP / DIEA and all deprotections of the Boc groups are done in HCl-AcOEt.
- the divergent pathway for the synthesis of dendrimer b is indicated on the diagram in FIG. 8.
- the dendrimer c as defined above is a "mixed" dendrimer, composed first of all of a fragment of 3 branches, then of 2 branches, which brings about a compromise between the number of final chains and molecular weight.
- the divergent pathway for the synthesis of dendrimer c is carried out according to the diagram indicated in FIG. 9.
- dendrimer a by convergent and divergent route and the syntheses of dendrimers b and c by divergent route are described precisely in examples 1 to 4.
- the colored dendrimers according to the present invention and in particular the three different types of dendrimers a, b and c as defined above can therefore be synthesized according to two synthetic routes. It may be noted that the so-called divergent dendrimer synthesis method as defined above is preferred.
- the present invention also relates to the use of the dendrimers according to the present invention as soluble supports in organic synthesis.
- the use of the dendrimers of the present invention as soluble supports in organic synthesis is exemplified in the diagram indicated in FIG. 10.
- examples 5 to 6 describe examples of the use of the dendrimers according to the present invention as soluble supports in organic synthesis.
- Examples 5 and 6 relate in particular to the use of dendrimers b or c as soluble supports in organic synthesis according to the diagram in FIG. 10.
- the dendrimers having six or nine terminal functions, are linked to ortho or para-iodobenzoic acids, with an excess of reagents (Acids, DCC).
- reagents Acids, DCC.
- the synthesis can then be continued with the purified dendrimers.
- the Suzuki model reaction two boronic acids are used, under the conventional conditions of this reaction, but also with an excess of reactants.
- an extraction step makes it possible to remove the catalyst and the salts.
- the procedure is then carried out in the same way for the purification by passing a solution in CH 2 Cl 2 / MeOH over the cartridges where the gel is swollen in the same solvent.
- the dendrimer is separated from the acid formed according to various reaction conditions, for example using basic resins such as PTBD and Amberlyst A-26.
- basic resins such as PTBD and Amberlyst A-26.
- the dendrimer with 9 terminal alcohol functions being sparingly soluble in CH 2 C1 2 (the dendrimer with 6 terminal functions is soluble therein)
- the dendrimer, located at the interface or in organic solution is easily removed by filtration.
- the aqueous phase is then acidified and the acid is extracted with ethyl acetate 1.
- the present invention also relates to the use of the products of formula (PY) as defined above as colored dendrimers as soluble supports in organic synthesis.
- the products of formula (PY) of the present invention are preferred in which Yl, Y2, Y3 and Y4 represent a residue obtained after reaction with a Linker as defined above.
- such a Linker is on the one hand linked to the dendrimer and on the other hand serves as an anchor to the molecule synthesized during the organic synthesis for which the dendrimer serves as a soluble support. From this structure, it follows that the cut-off allowing the molecule synthesized during organic synthesis to be released from the dendrimer is more easily achieved when the linker is more firmly linked to the rest of the dendrimer and thus in particular when the linker is firmly linked to the rest of the dendrimer.
- the Linker is linked to the dendrimer by an amidation reaction or by an etherification reaction.
- the present invention particularly relates to the use of dendrimers a, b, c and d as defined above as colored dendrimers as soluble supports in organic synthesis.
- the present invention also particularly relates to the use of dendrimers a, b, c, d and dl as defined above as colored dendrimers as soluble supports in organic synthesis.
- the present invention therefore relates very particularly to dendrimers of formula PY as defined above in which the chains which constitute the dendrimer are of a length such that ni represents in particular 2 or 3 but also 3 or 4 or even 5 or 6 and n2 represents in particular 0 or 1 but also 2 or 3.
- the present invention also relates very particularly to dendrimers of formula PY as defined above in which the chains which constitute the dendrimers comprise amide functions but also those which comprise ether functions rather than amide functions and in particular the products of formula ( PY) such that W represents a greater number of ether functions
- the present invention therefore relates to the use of dendrimers as defined above as soluble supports in organic synthesis and such use is followed by the purification of these dendrimers by steric exclusion chromatography or optionally by ultrafiltration.
- dendrimers as soluble supports
- molecules having an acid function can be attached to the dendrimer by the formation of an ester bond and subsequently subjected to chemical transformations.
- the large molecular weight of the dendrimer allows it to be purified by simple steric exclusion chromatography.
- the reagents used in excess and of low molecular weight must be retained in the pores of the gel while the dendrimer is eluted.
- the purified molecule is obtained as shown in the reaction diagram of FIG. 11.
- the diagram in FIG. 11 describes the use of the dendrimers according to the present invention as soluble supports in organic synthesis.
- the diagram in FIG. 11 represents a dendrimer of formula
- the present invention thus relates to the use of colored dendrimers as defined above as soluble supports in organic synthesis characterized in that one can follow with the naked eye the reactions of the desired organic synthesis thanks to the coloring dendrimers.
- a dendrimer colored according to the present invention proceeds to organic synthesis using the colored dendrimer as a support on which the desired molecule is gradually synthesized, then purifies the dendrimer on which the synthesized molecule is attached and finally detaches the synthesized molecule, all of these reactions from the sought organic synthesis can be followed with the naked eye on TLC thanks to the coloring of the dendrimers.
- the present invention particularly relates to the use of colored dendrimers as defined above as soluble supports in organic synthesis as defined above, characterized in that these dendrimers are purified by steric exclusion chromatography in approximately 20 minutes, the quantities of solvents are small on the order of a few tens of ml and the detection of the synthesized molecules attached to the dendrimers is visible to the naked eye.
- BOP Benzotriazol-1-yloxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate
- PTBD 1, 5, 7-Triazabicyclo [4,4, 0] -dec-5-ene linked to cross-linked polystyrene with 2% DVB
- Disperse Red 1 (5.10 g, 16.23 mmol) is dissolved in 100 ml of anhydrous CH 2 C1 2 .
- TEA (6.77 ml, 48.70 mmol, 3 eq) is added using a syringe, then MsCl (1.89 ml, 24.35 mmol, 1.5 eq) at 0 ° C.
- MsCl (1.89 ml, 24.35 mmol, 1.5 eq
- the reaction medium is taken up in CH 2 C1 2 , then washed with HCl-1N, with water and brine.
- the organic phase is dried over MgSO 4 , filtered and concentrated on a rotary evaporator.
- the expected product 1 is thus obtained in the form of red crystals. Analyzes :
- step 5 The procedure is carried out as in step 5 above to obtain product 8 using product 9 obtained in step 6 above in place of product 3 obtained in step 3 of the preparation described above and product 11 obtained in step 8 above in place of product 6 obtained in stage 3 above.
- BOP 0.069 g, 0.5 eq
- DIEA 0.054 ml, 1 eq
- Product 15 The procedure is carried out in stage 5 above to obtain product 8 using product 13 obtained in stage 10 above in place of product 3 obtained in stage 3 of the preparation described above and product 14 obtained in stage 11 above in place of the product 6 obtained in stage 3 above.
- reaction medium is left to precipitate, the crystals are filtered through iena and dried .
- EXAMPLE 2 divergent pathway for synthesis of dendrimer a (8-branch dendrimer) (FIG. 7) Stage 1: product 16
- the product 9 obtained in stage 6 of example 1 (0.46 g, 0.72 mmol) is dissolved in 80 ml of CH 3 CN, the product 6 obtained in stage 3 of example 1 (1.02 g, 2.18 mmol, 3 eq), BOP (1.06 g, 2.4 mmol, 3.3 eq) and DIEA (0.75 ml, 4.36 mmol, 6 eq) are added. After one night, the medium precipitated. It is heated to 80 ° C to dissolve everything, then left at room temperature to reprecipitate. The crystals are filtered.
- Aromatic H (02N-Ph-N) 7.08 (2H, s) 7.06 (4H, s) 6.97 (2H, s) Aromatic H
- stage 12 of example 1 The procedure is carried out as in stage 12 of example 1 using the product 21b obtained in stage 6 above which is reacted with the product 14 obtained in stage 11 of example 1.
- the procedure is carried out as in stage 12 of example 1 by reacting the product 23 obtained in stage 2 above with the product 14 obtained in stage 11 of example 1.
- Example 7 Divergent synthesis of dendrimer dl Stage 1: Synthesis of the product 37 - Preparation of the product 34
- Cesium carbonate (7.96 g, 24.4 mmol, 4.5 eq) is quickly introduced into a 500 ml flask under N 2 at room temperature, followed by methylgallate (1 g, 5.43 mmol). , 1 eq) dissolved in 20 ml of DMF, and finally 35 (9.51 g, 24.4 mmol, 4.5 eq) also dissolved in 20 ml of DMF.
- the mixture is left stirring at 50 ° C. for 18 hours and at room temperature for 48 hours.
- the medium is extracted with AcOEt, washed successively with water, NaHC0 3 , HCl, NaCl, H 2 0, NaHC0 3 , NaCl. It is dried, filtered and concentrated.
- Dendrimer d1 In a 50 ml flask, 38 (0.200 g, 0.05 mmol, 1 eq) is dissolved in 10 ml of anhydrous THF. 1 ml of a solution of nBuNF in THF (1M) is added under N 2 at room temperature. The reaction medium is left under stirring at room temperature for 16 h, then evaporated to dryness under vacuum. The residues thus obtained are purified with a cartridge of Sephadex LH20, to give 0.11 g of expected product.
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Abstract
L'invention a pour objet les produits de formule (P-Y) tels que P représente une partie colorée, Y représente un reste de dendrimère de formule (I) dans laquelle: R1, R2 et R3 représentent hydrogène et X1, X2, X3 et X4 tels que représenté par la formule X1, avec Z représente -((CH2)n1-W)n2, W représente O- ou -NH-CO-, n1 représente 2 à 6, n2 représente O à 3, Y1, Y2, Y3 et Y4 représentent -OH, -NH2 ou des résidus obtenus après réaction avec un Linker L tel que par exemple: -4-hydroxyméthyl-phénoxyacétic acide, (L1) -p-hydroxyméthylphénol linker, (L2), et les sels desdits produits de formule (P-Y).
Description
Polyphénoxydendrimères colorés , nouveaux supports solubles , leur procédé de préparation et leur utilisation en synthèse organique .
La présente invention concerne des polyphénoxydendrimères colorés, nouveaux supports solubles, leur procédé de préparation et leur utilisation en synthèse organique.
La présente invention a plus précisément pour objet l'utilisation de dendrimères colorés comme supports solubles en synthèse organique, ces dendrimères colorés et leur procédé de préparation.
La chimie combinatoire est de plus en plus utilisée par les chimistes comme une nouvelle technologie permettant de synthétiser un très grand nombre de produits. Cette technique dont l'intérêt est qu'elle permet une synthèse rapide d'un très grand nombre de produits ne permet cependant pas de synthétiser une grande quantité de chacun de ces produits : la chimie combinatoire est donc une technique très utile par exemple en vue d'un criblage d'un grand nombre de produits pour lesquels on veut rechercher une activité particulière telle que par exemple une affinité de ces produits pour un récepteur particulier.
Par contre en chimie médicinale où l'on étudie de façon approfondie des produits qui ont déjà fait l'objet d'une sélection par exemple pour une activité particulière mise en évidence notamment après un criblage, de grandes quantités de produits sont nécessaires car de tels produits sélectionnés vont être soumis à un nombre de test considérable. La synthèse de quantités importantes de produits sera faite en solution selon les techniques classiques de chimie organique. L'une des techniques utilisées dans la chimie combinatoire est la synthèse organique supportée par des polymères . Mais l'adaptation de la chimie en solution sur les supports solides nécessite un temps important. Les documents GB 2 316 941 et GB 2 317 173 décrivent l'utilisation en solution de grosses molécules appelées dendrimères dont l'intérêt est qu'on peut y attacher de petites molécules que l'on peut ensuite transformer
chimiquement, ce qui permet de synthétiser et d'isoler plus facilement les petites molécules de produits recherchés.
Les dendrimères sont des molécules fractales aussi appelées arbres moléculaires ou molécules en cascade. Ces noms évoquent bien la structure de ces composés constitués d'arborescences divergeant à partir d'un cœur central, et construits étape par étape, génération après génération. Les dendrimères sont donc, des polymères monodispersés arborescents, à l'interface de la chimie classique et de la chimie des polymères, utilisés dans de nombreux domaines : comme catalyseurs en chimie organométallique, pour étudier les interactions entre carbohydrates et protéines en glycobiologie, comme vecteurs de biomolécules par exemple en agrochimie ou en pharmacie. Dès 1941, P. J. Flory (livre Λles dendrimères' Club CRIN ECRIN 1998) avait imaginé et préparé un nouveau type de macromolécules ressemblant à des polymères linéaires de part la formation infinie de branches, mais différentes de ces derniers, parce qu'obtenues sans aucune réaction inter ou intramoléculaire lors du processus d'arborescence. Ce nouveau concept a pris forme en 1978 avec la première synthèse de dendrimères par F. Vôgtle (Buhleier, E. W., ehner, W. ; Vôgtle, F., Synthesis 1978, 155-158) et s'est surtout développé avec Tomalia (Tomalia, D. A. ; Baker, H. ; Dewald, J. R. ; Hall, M. ; Kallos, G. ; Matin, S. : Roeck, J. ; Ryder, J. ; Smith, P. 1) Polym. J. (Tokyo) 1985, 17, 117- 132 ; 2) Macromolecules 1986, 19, 2466-2468) .
On peut souligner 1 ' intérêt des dendrimères comme nouveaux supports en synthèse parallèle. On entend par synthèse parallèle, selon une expression usuelle en chimie, des réactions conduites en parallèle dans le même temps dans des réacteurs différents. On peut noter que l'idée d'utiliser des dendrimères comme supports solubles est née des problèmes rencontrés dans l'utilisation des supports solides en synthèse. En effet, cette méthode de synthèse parallèle présente certains inconvénients :
- l'adaptation de la chimie en solution sur les supports solides nécessite trop de temps,
- les résines présentent des problèmes d'accessibilité ainsi que de solvatation, les taux de charge sont alors généralement très faibles et les quantités de produit obtenu sont par conséquent insuffisantes pour les tests pharmacologiques, - les supports solides ne permettent pas le suivi de la réaction sur CCM, ce qui handicape alors considérablement le chimiste.
Les dendrimères peuvent résoudre certains de ces problèmes : - les dendrimères possèdent un grand nombre de fonctions à la périphérie et par conséquent un taux de charge important,
- ils présentent également l'avantage d'être solubles contrairement aux supports solides et peuvent donc être considérés comme des groupements protecteurs, - cette méthode ne nécessite pas, en principe, d'adaptation de la chimie en solution,
- on peut caractériser chaque intermédiaire de synthèse par des techniques conventionnelles (IR, SM, RMN) et purifier rapidement la réaction par chromatographie d'exclusion stérique (ou ultrafiltration) .
On a eu l'idée et c'est l'objet de la présente invention, de préparer de nouveaux dendrimères en attribuant à ces dendrimères des caractéristiques propres. Ainsi les dendrimères selon la présente invention seront colorés. Cette coloration des dendrimères selon la présente invention permet notamment de faciliter le suivi des réactions dans lesquelles de tels dendrimères sont impliqués notamment dans les étapes de purification. Les dendrimères selon la présente invention comportent notamment des liaisons amide ou éther. La coloration de tels dendrimères selon la présente invention sera jaune, bleue ou notamment rouge.
De tels dendrimères de la présente invention apportent ainsi une solution supplémentaire par rapport aux techniques déjà existantes dans la chimie combinatoire et/ou dans la synthèse parallèle et permet ainsi notamment d'augmenter la productivité en synthèse organique.
La présente invention a ainsi pour objet de nouveaux dendrimères dont la particularité est notamment de posséder
dans leur structure un fragment coloré : par cette coloration, on peut suivre ainsi à l'œil nu les différentes étapes de synthèse et notamment de purification des dendrimères auxquels sont donc attachées les petites molécules de produits recherchés.
Il résulte donc par l'utilisation de tels dendrimères colorés en solution d'un gain de temps considérable précieux dans une activité de recherche.
La présente invention concerne donc des dendrimères caractérisés en ce qu'ils renferment dans leur structure une partie colorée.
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (P-Y) caractérisés en ce que Y représente un reste de dendrimère et P représente une partie colorée. Dans les produits de formule (P-Y) telle que définie ci- dessus, Y représente donc un reste de dendrimère qui peut être choisi parmi des dendrimères connus que l'on peut trouver dans la littérature ou le commerce tels que par exemple le Starburst™ polyamidoamine (PAMAM) (Tomalia et al, Polymer Journal, 17, (1), 117-132 (1985) auxquels on ajoute une partie colorée P telle que définie dans la présente invention : de tels dendrimères colorés ainsi obtenus font partie de la présente invention. Le reste de dendrimère Y peut également être choisi parmi les produits de formule (I) telle que définie ci-après.
La présente invention a plus précisément pour objet les produits de formule (P-Y) tels que définis ci-dessus caractérisés en ce que Y représente un reste de dendrimère et la partie colorée P représente: soit :
tels que R4 représente un radical phényle, naphtyle ou benzothiényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les valeurs de R6 et R7 n représente l'entier 1 ou 2
R5, R6, R7, R8, R9, RIO et Rll, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle ou alcoxy linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, un radical hydroxyle, phénoxy, nitro ou amino éventuellement substitué par un radical acyle ou par un ou deux radicaux alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, ce ou ces radicaux alkyle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un radical hydroxyle, cyano, acyle, acyloxy ou phényle lui-même éventuellement substitué par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, le radical naphtyle que peut représenter R4 étant de plus éventuellement substitué par le radical
dans lequel R6 a la signification indiquée ci-dessus, et les sels desdits produits de formule (P-Y) .
Pour la définition des substituants indiqués ci-dessus et dans ce qui suit, les définitions utilisées peuvent avoir les valeurs suivantes : Le terme alkyle désigne un radical linéaire ou ramifié ayant au plus 12 atomes de carbone tel que par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, secbutyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, sec-pentyle, tert-pentyle,
néo-pentyle, hexyle, isohexyle, sec-hexyle, tert-hexyle, heptyle, octyle, décyle, undécyle, dodécyle.
On préfère les radicaux alkyle ayant au plus 4 atomes de carbone et notamment les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle et n-butyle.
Le terme alcoxy désigne un radical linéaire ou ramifié, renfermant au plus 12 atomes de carbone tel que de préférence les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy ou isopropoxy, mais aussi butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire. Par halogène, on entend bien entendu, les atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode.
On préfère les atomes de fluor, de chlore ou de brome. Comme exemples particuliers de radicaux alkyle substitués par un ou plusieurs halogènes, on peut citer les radicaux monofluoro, chloro, bromo ou iodométhyle, difluoro, dichloro ou dibromométhyle et trifluorométhyle .
Par radical acyle, on entend de préférence un radical ayant au plus 7 atomes de carbone tel que le radical acétyle, propionyle, butyryle ou benzoyle, mais peut également repré- senter un radical valeryle, hexanoyle, acryloyle, crotonoyle ou carbamoyle : on peut également citer le radical formyle.
Par radical acyloxy, on entend les radicaux dans lesquels les radicaux acyle ont la signification indiquée ci- dessus et par exemple les radicaux acétoxy ou propionyloxy. Par carboxy estérifié on entend par exemple les radicaux tels que les radicaux alkyloxycarbonyle par exemple méthoxy- carbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, butyl ou tert- butyloxycarbonyle .
On peut également citer des radicaux formés avec les restes esters facilement clivables tels que les radicaux méthoxyméthyle, éthoxyméthyle ; les radicaux acyloxyalkyle tels que pivaloyloxyméthyle, pivaloyloxyéthyle, acétoxy- méthyle ou acétoxyéthyle ; les radicaux alkyloxycarbonyloxy alkyle tels que les radicaux méthoxycarbonyloxy méthyle ou éthyle, les radicaux isopropyloxycarbonyloxy méthyle ou éthyle.
Une liste de tels radicaux esters peut-être trouvée par exemple dans le brevet européen EP 0 034 536.
Par carboxy salifié on entend les sels formés par exemple avec un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium. On peut également citer les sels formés avec les bases organiques telles que la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine . On préfère le sel de sodium.
Le radical amino peut-être substitué par un ou deux radicaux alkyle choisis parmi les radicaux alkyle tels que définis ci-dessus pour former un radical alkylamino ou dialkylamino tels que définis ci-dessus.
Par radical alkylamino on entend de préférence les radicaux dans lesquels l' alkyle comprend au plus 4 atomes de carbone. On peut citer les radicaux méthylamino, éthylamino, propylamino ou butyl (linéaire ou ramifié) amino.
De même, par radical dialkylamino on entend de préférence les radicaux dans lesquels l' alkyle comprend au plus 4 atomes de carbone. On peut citer par exemple les radicaux diméthylamino, diéthylamino, méthyléthylamino. Par radical hydroxyle estérifié, éthérifié ou protégé, on entend respectivement les radicaux -0-CO-aι, a2-0-a3 ou -O-gp, formés à partir d'un radical hydroxyle, selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier et dans lesquels gp représente un groupement protecteur et ai; a2 et a3 représentent notamment un radical alkyle, akényle, alkynyle, aryle ou arylalkyle, ayant au plus 12 atomes de carbone et éventuellement substitués ainsi qu'il est défini ci-dessus notamment pour R3.
Des exemples de groupement protecteur gp, ainsi que la formation du radical hydroxyle protégé, sont donnés notamment dans le livre usuel de l'homme du métier : Protective Groups in Organic Synthesis, Theodoa W. Greene, Harvard University ; imprimé en 1981 par Wiley-Interscience Publishers, John iley & Sons . Le groupement de protection du radical hydroxyle que peut représenter gp, peut être choisi dans la liste ci-dessous : Par exemple formyle, acétyle, chloroacétyle, bromoacétyle,
dichloroacétyle, trichloroacétyle, trifluoroacétyle, métho- xyacétyle, phénoxyacétyle, benzoyle, benzoylformyle, p-nitrobenzoyle. On peut citer également les groupements éthoxycarbonyle, méthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, βββ-trichloroéthoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, tert- butoxycarbonyle, 1-cyclo propyléthoxycarbonyle, tétrahydropyrannyle, tétrahydrothiopyrannyle, méthoxytétra- hydropyrannyle, trityle, benzyle, 4-méthoxybenzyle, benzhydryle, trichloroéthyle, 1-méthyl 1-méthoxyéthyle, phtaloyle, propionyle, butyryle, isobuty-ryle, valeryle, isovaléryle, oxalyle, succinyle et pivaloyle, phénylacétyle, phénylpropionyle, mésyle, chlorobenzoyle, para-nitrobenzoyle, para-tert-butylbenzoyle, caprylyle, acryloyle, méthylcarbamoyle, phénylcarbamoyle, naphtylcarbamoyle. Le groupement protecteur gp peut notamment représenter le radical 2-hexahydropyrannyle ou encore un dérivé du silicium tel que triméthylsilyle .
Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques des produits de formule (P-Y) peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phospho- rique, propionique, acétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyo- xylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosul- foniques tels que par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que par exemple l'acide méthanedisulfonique, l'acide alpha, bêta-éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfonique tels que l'acide benzène- sulfonique et les acides aryldisulfoniques .
Lorsque les produits de formule (P-Y) telle que définie ci-dessus comportent un radical amino salifiable par un acide il est bien entendu que ces sels d'acides font également partie de l'invention. On peut citer plus particulièrement les sels formés avec les acides chlorhydrique ou méthanesulfonique par exemple.
La présente invention a particulièrement pour objet les produits de formule (P-Y) tels que définis ci-dessus
caractérisés en ce que Y représente un reste de dendrimère et la partie colorée P est telle que: R4 représente : soit un radical naphtyle substitué par le radical :
soit un radical benzothienyle substitué par un radical nitro ou alcoxy linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone soit un radical phényle substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone et le radical nitro, R5 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle ou un radical amino éventuellement substitué par un radical acyle ou par un ou deux radicaux alkyle linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone, ce ou ces radicaux alkyle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un radical hydroxyle, cyano ou acyloxy,
R6 et R7, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alkyle ou alcoxy linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone,
R8 représente un atome d'hydrogène,
R9, RIO et Rll, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ; un radical hydroxyle ; phénoxy ; amino éventuellement substitué par un radical phényle lui-même éventuellement substitué par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone ou amino éventuellement substitué par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone lui-même éventuellement substitué par un radical hydroxyle, et les sels desdits produits de formule (P-Y) .
La présente invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule (P-Y) tels que définis ci-dessus
caractérisés en ce que Y représente un reste de dendrimère et la partie colorée P est choisie parmi les fragments que représente la figure 12, et les sels desdits produits de formule (P-Y) .
La présente invention a encore plus particulièrement pour objet les produits de formule (P-Y) tels que définis ci- dessus caractérisés en ce que Y représente un reste de dendrimère et la partie colorée P représente le fragment suivant :
et les sels desdits produits de formule (P-Y) . La présente invention a également pour objet les produits de formule (P-Y) tels que définis ci-dessus caractérisés en ce que la partie colorée P a la signification indiquée ci-dessus et Y représente un reste de dendrimère choisi parmi les produits de formule (I) :
RI, R2 et R3 identiques ou différents sont tels que : R2 représente un atome d'hydrogène ou est choisi parmi les valeurs de RI et R3 , RI et R3 sont choisis parmi XI, X2, X3 et X4 définis comme suit :
-O—z—ChL 2 C°Hπ——YY1 (X4)
Z représente - ( (CH2)nl-W)n2,
W représente l'atome d'oxygène divalent -O- ou la liaison amide -NH-CO-, ni représente un entier de 2 à 6, n2 représente un entier de O à 3 ,
Yi Y2/ Y3 et Y4 identiques ou différents soit représentent les fonctions : -OH, -Br, -Cl, -I, -SH, -C02H, -C02C1, -C02Br,
-S03H, -S02C1, -NH2, et -CH=CH2, soit représentent des résidus obtenus après réaction sur ces fonctions d'un Linker L choisi parmi les valeurs suivantes :
-2, 4-diméthoxy-4 ' -hydroxy-benzophénone,
-4- (4-hydroxyméthyl-3-méthoxyphénoxy) -butyric acide,
-4-hydroxyméthylbenzoic acide, -4-hydroxyméthyl-phénoxyacétic acide, (Lx)
-3- (4-hydroxyméthylphénoxy) -propionic acide,
-p- t (R,S) -α- [1- (9H-fluoren-9-yl)mιthoxyformamido] -2,4- diméthoxy-benzyl] -phénoxyacétic acide,
-p-hydroxyméthylphénol linker, (L2) -MBHA linker,
-Rink amide linker,
-Sieber linker,
-et trityl linker,
et les sels desdits produits de formule (P-Y) . Yl, Y2, Y3 et Y4 peuvent donc représenter des résidus obtenus après réaction avec un Linker L tel que défini ci-dessus sur les fonctions: -OH, -Br, -Cl, -I, -SH, -C02H, -C02C1, -C02Br, -S03H, -S02C1, -NH2 ou -CH=CH2 telles que définies ci-dessus : parmi ces fonctions, on préfère les fonctions -NH2 et -OH. Lorsque Yl , Y2 , Y3 et Y4 représentent -NH2, la réaction peut notamment se faire avec la fonction acide d'un linker choisi dans la liste ci-dessus tel que par exemple le linker Ll . Lorsque Yl, Y2, Y3 et Y4 représentent -OH , on peut d'abord transformer -OH en mésylate ou équivalent que l'on fait ensuite réagir avec un linker choisi dans la liste ci-dessus tel que par exemple L2.
La présente invention concerne ainsi également les produits de formule (P-Y) tels que définis ci-dessus dans lesquels l'extrémité du reste de dendrimère, opposée à l'extrémité liée à la partie colorée P, est liée par une liaison covalente à un fragment que l'on appelle Linker : de tels Linker permettent de faciliter l'utilisation des dendrimères de la présente invention lors de leur utilisation comme supports solubles en synthèse organique comme défini ci-après .
La présente invention a particulièrement pour objet les produits de formule (P-Y) tels que définis ci-dessus caractérisés en ce que la partie colorée P a la signification indiquée ci-dessus et Y représente un reste de dendrimère choisi parmi les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle Z, W, ni, n2, Ylf Y2, Y3 et Y ont les significations indiquées ci-dessus, et RI, R2 et R3 sont tels que : soit R2 représente hydrogène et RI et R3 sont choisis parmi les valeurs de XI soit RI, R2 et R3 représentent X2 ou X3 et les sels desdits produits de formule (P-Y) . La présente invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule (P-Y) tels que définis ci-dessus caractérisés en ce que la partie colorée P a la signification indiquée ci-dessus et Y représente un reste de dendrimère
choisi parmi les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle RI, R2, R3 , n2 , Yi, Y2, Y3 et Y4 ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications 6 et 7, et Z représente - ( (CH2) 3-NH-CO-) n2 ou - ( (CH2) 2-0-)n2 , et les sels desdits produits de formule (P-Y) .
La présente invention a encore plus particulièrement pour objet les produits de formule (P-Y) tels que définis ci- dessus caractérisés en ce que la partie colorée P a la signification indiquée ci-dessus et Y représente un reste de dendrimère choisi parmi les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle RI, R2 , R3 , ni, n2, Y1# Y2, Y3 et Y4 ont les significations indiquées ci-dessus et Z représente - (CH2) 3-NH-CO- ou -(CH2)2-0- et les sels desdits produits de formule (P-Y) .
La présente invention a tout particulièrement pour objet les produits de formule (P-Y) tels que définis ci-dessus dans laquelle la partie colorée P a la signification indiquée ci- dessus et Y représente un reste de dendrimère choisi parmi les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle RI, R2, R3 , ni, n2 , Z, W, Y1# Y2, Y3 et Y ont les significations indiquées ci-dessus caractérisé en ce que lorsque Yi, Y2, Y3 et Y4 représentent un résidu obtenu après réaction avec un Linker L, le Linker L est choisi parmi les valeurs suivantes :
4-hydroxyméthyl-phénoxyacétic acide, (Li) p-hydroxyméthylphénol linker, (L2) Rink amide linker.
La présente invention a notamment pour objet les produits de formule ( (P-Y) ) telle que définie ci-dessus caractérisé en ce que le Linker L représente : le Linker (Ll) soit :
ou le Linker (L2) soit
et les sels desdits produits de formule (P-Y) . La présente invention a particulièrement pour objet les produits de formule (P-Y) tels que définis ci-dessus répondant aux formules des dendrimères a , b, c et d tels que définis respectivement par les figures 1, 2, 3 et 4.
La présente invention a également tout particulièrement pour objet les produits de formule (P-Y) tels que définis ci- dessus répondant aux formules des dendrimères a , b, c, d et dl tels que définis respectivement par les figures 1, 2, 3, 4 et 4.1, le dendrimère dl correspondant à un dendrimère d dans lequel n représente la valeur 0. De tels dendrimères et produits de formule (P-Y) selon la présente invention peuvent être synthétisés de deux manières différentes selon les voies dites convergente et divergente .
- dans la méthode divergente, la synthèse du dendrimère procède par réitération d'une séquence réactionnelle du cœur vers la surface. Le nombre de fonctions terminales à la périphérie peut ainsi croître de façon très rapide au fur et à mesure des générations.
- dans la méthode convergente, on construit le dendrimère de la périphérie vers le cœur. Ce mode de synthèse ne fait intervenir qu'un nombre limité de sites réactionnels à chaque génération.
La présente invention a ainsi également pour objet un procédé de préparation des produits de formule P-Y tels que définis ci-dessus caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule Dl :
Br - G - NH-COOtBu (D2)
dans laquelle Br représente un atome de brome, G représente le radical divalent -(CH2)nι- ou - ( (CH2) 2-0- (CH2) 2) - et nx représente un entier de 2 à 6, pour obtenir un produit de formule (D3) :
ι Λ O-G-NH-COOtBu alkOOC—< —R5 (D3)
-O-G-NH-COOtBu
dans laquelle G et alk ont les significations indiquées ci- dessus et R5 représente un atome d'hydrogène ou le radical
- O - G - NH-COOtBu
dans lequel G a la signification indiquée ci-dessus, produit de formule (D3) que l'on saponifie pour obtenir le produit de formule (D4) :
dans laquelle G et R5 ont les significations indiquées ci-dessus, ou produit de formule (D3) dans lequel on déprotège les fonctions aminés du BOC pour obtenir le produit de formule (D5) :
dans laquelle G et alk ont les significations indiquées ci- dessus,
Ra2 représente H ou la valeur de Rai ou Ra3 et Rai et Ra3 représentent le radical :
dans lequel R5 a la signification indiquée ci-dessus, produit de formule (D6) que l'on saponifie pour obtenir le produit de formule (D7) :
dans laquelle Rai, Ra2 et Ra3 ont les significations indiquées ci-dessus, b) on fait réagir le produit de formule (D4) avec le produit de formule (D8) :
NH2 (D8)
dans laquelle P a la signification indiquée à l'un quelconque des revendications 1 à 5, pour obtenir le produit de formule (D9) :
dans laquelle G, P et R5 ont les significations indiquées ci- dessus, et dans laquelle on déprotège les fonctions aminés de BOC pour obtenir le produit de formule (D10) :
dans laquelle G, P et R6 ont les significations indiquées ci- dessus, que l'on fait réagir avec le produit de formule (D7) pour obtenir le produit de formule (DU) :
dans laquelle Rb2 représente H ou la valeur de Rbi ou Rb3 et Rbi et Rb3 représentent le radical
dans laquelle Rc2 représente H ou la valeur de Rci ou Rc3 et Rci et Rc3 représentent le radical
dans laquelle R7 représente H ou le radical
avec G tel que défini ci-dessus 2) Selon la voie divergente, on fait réagir le produit de formule (D4) tel que défini ci-dessus avec le produit de formule (D10) tel que défini ci-dessus pour obtenir le produit de formule (D13) :
dans laquelle P, Rai, Ra2 et Ra3 ont les significations indiquées ci-dessus, produit de formule (D13) dans lequel on déprotège les fonctions amine de BOC pour obtenir le produit de formule (D14) :
dans laquelle P a la signification indiquée ci -dessus , R8 représente H ou Rdx ou Rd3 et Rdi et Rd3 représentent le radical
dans lequel G et R6 ont les significations indiquées ci-dessus, produit de formule (D14) que l'on fait réagir, si nécessaire ou si désiré, avec le produit de formule (D4) telle que définie ci-dessus pour obtenir le produit de formule (DU) telle que définie ci-dessus, produit de formule (D14) que, si nécessaire ou si désiré, l'on soumet à une réaction de transformation des fonctions amine NH2 en fonction hydroxyle OH pour obtenir le produit de formule (D15) :
dans laquelle P a la signification indiquée ci -dessus, Rf2 représente H ou représente Rfi ou Rf3 et Rfi et Rf3 représentent le radical
dans laquelle R9 représente H ou O-G-OH avec G ayant la signification indiquée ci-dessus, produits de formules (D12) , (D14) ou (D15) telles que définies ci -dessus, qui peuvent être des produits de formule (P-Y) et que, pour obtenir des ou d'autres produits de formule (P-Y) l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions de transformations suivantes, dans un ordre quelconque : a) une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, ou encore de fonction hydroxyle en fonction alcoxy, b) une réaction d'oxydation de fonction alcool en fonction aldéhyde, acide ou cétone, c) une réaction de transformation d'une fonction halogenée en fonction formyle ou carboxy estérifié, d) une réaction avec le linker L tel que défini ci-dessus, e) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, f) une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant. Les réactions définies ci-dessus de a) jusque f) auxquelles l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, les produits de formules (D12) , (D14) ou (D15) telles que définies
ci-dessus, sont des réactions usuelles connues de l'homme du métier et qui sont donc, le cas échéant, réalisées dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier.
Ainsi la synthèse des produits de formule (P-Y) selon la présente invention tels que définis ci-dessus peut consister à assembler des unités possédant plusieurs branches à une partie centrale (cœur) , soit de manière convergente, soit de manière divergente .
Parmi les dendrimères de formule P-Y selon la présente invention, on peut noter que le dendrimère a possède huit fonctions finales, les dendrimères b et d possèdent neuf fonctions finales et le dendrimère c possède six fonctions finales, ces fonctions finales se trouvant donc aux extrémités des branches des dendrimères et représentant les point d'ancrage sur les dendrimères des molécules à synthétiser pour lesquelles les dendrimères sont utilisés comme des supports solubles.
La synthèse du cœur des dendrimères est commune à tous les dendrimères . Notamment concernant les dendrimères a, b, c et d selon la présente invention, la synthèse du cœur de ces dendrimères se décomposent en trois étapes à partir du Disperse Red 1 selon le schéma indiqué à la figure 5.
Concernant le dendrimère a, on procède par ailleurs à la réaction suivante :
Pour synthétiser la molécule 5, on procède dans le DMF en présence de K2C03 à 80°C selon des conditions d'alkylation classiques ou de préférence en utilisant la résine PTBD dans 1 ' acétonitrile à température ambiante.
Pour construire le dendrimère a, on saponifie alors la fonction ester du produit 5 dans les conditions classiques.
On peut donc synthétiser le dendrimère a par deux voies différentes dites voie convergente et voie divergente comme indiqué dans les schémas des figures 6 et 7.
La voie convergente de synthèse du dendrimère a indiquée à la figure 6 est la méthode la plus rapide. On peut noter que la synthèse du dendrimère a par voie divergente selon le schéma indiqué à la figure 7 et décrite dans la partie expérimentale à l'exemple 2 comporte une étape supplémentaire par rapport à la synthèse du dendrimère a par voie convergente selon le schéma indiqué à la figure 6 et décrite à l'exemple 1.
Pour l'obtention du produit de formule 12, on peut utiliser du dichlorométhane ou de préférence de 1 'acétonitrile (solvant utilisé dans les couplages de la synthèse du dendrimère b) on peut noter que dans ce dernier solvant, les produits précipitent pendant leur formation et sont facilement isolés par filtration.
La molécule 13 est ensuite couplée avec le linker 14. Les dendrimères b et c peuvent de même être synthétisés selon des voies convergente et divergente comme indiqué ci- après.
La voie convergente de synthèse du dendrimère b comporte une étape de moins que le dendrimère a. On peut synthétiser le dendrimère b dans les mêmes conditions que le dendrimère a. Tous les couplages sont réalisés grâce à BOP/DIEA et toutes les déprotections des groupements Boc se font dans HCl-AcOEt.
La voie divergente de synthèse du dendrimère b est indiquée sur le schéma de la figure 8.
Le dendrimère c tel que défini ci-dessus est un dendrimère "mixte", composé d'abord d'un fragment de 3 branches, puis de 2 branches, ce qui apporte un compromis entre nombre de chaînes finales et poids moléculaire. La voie divergente de synthèse du dendrimère c est réalisée selon le schéma indiqué à la figure 9.
Dans la partie expérimentale de la présente demande indiquée ci-après, on décrit précisément en exemples 1 à 4 les synthèses du dendrimère a par voie convergente et divergente et les synthèses des dendrimères b et c par voie divergente. Les dendrimères colorés selon la présente invention et notamment les trois types de dendrimères différents a, b et c tels que définis ci-dessus peuvent donc être synthétisés selon deux voies en synthèse. On peut noter que l'on préfère la méthode de synthèse des dendrimères dite divergente telle que définie ci-dessus.
La présente invention concerne également l'utilisation des dendrimères selon la présente invention comme supports solubles en synthèse organique. L'utilisation des dendrimères de la présente invention comme supports solubles en synthèse organique est exemplifiée dans le schéma indiqué à la figure 10.
Pour étudier l'utilisation des dendrimères en tant que supports solubles selon la présente invention, on a choisi une réaction modèle qui est la réaction du Suzuki (Miyaura, N. ; Yanagi, Y. ; Suzuki, A. Synth. Commun., 1981, 11, 513) (Watanabe, T. ; Miyaura, N. ; Suzuki, A. Synlett, 1992, 207) (Martin, A.R. ; Yang, Y. Acta Chem. Scand. 1993, 47, 221) (Suzuki, A. Pure § Appl . Chem., 1994, 66, 213) (Miyaura, N. ; Suzuki, A. Chem. Rev. , 1995, 95, 2457).
Dans la partie expérimentale de la présente demande indiquée ci-après, on décrit en exemples 5 à 6, des exemples d'utilisation des dendrimères selon la présente invention comme supports solubles en synthèse organique. Les exemples 5 et 6 concernent notamment l'utilisation des dendrimères b ou c comme supports solubles en synthèse organique selon le schéma de la figure 10.
Les conditions réactionnelles du schéma indiqué à la
figure 10 sont résumées ci-après.
Par formation de liaison ester, on lie aux dendrimères, possédant six ou neuf fonctions terminales, les acides ortho ou para iodobenzoïques, avec un excès de réactifs (Acides, DCC) . A la fin de la réaction, on concentre simplement le
DMF, on resolubilise dans le minimum de dichlorométhane et on passe la solution sur cartouches de Sephadex LH-20 elle-même gonflée dans le dichlorométhane. La couleur rouge vif du dendrimère permet de suivre la purification à travers la cartouche, on limite ainsi l'utilisation du solvant. Cette purification ne dure qu'une vingtaine de minutes, une fois la cartouche conditionnée.
On peut ensuite continuer la synthèse avec les dendrimères purifiés. Suivant la réaction modèle de Suzuki, on utilise deux acides boroniques, dans les conditions classiques de cette réaction, mais avec également un excès de réactifs. Après réaction, une étape d'extraction permet d'éliminer le catalyseur et les sels. On procède ensuite de la même façon pour la purification en passant une solution dans CH2Cl2/MeOH sur les cartouches où le gel est gonflé dans le même solvant .
Après le clivage du dendrimère et de l'acide final, on procède à la séparation du dendrimère de l'acide formé selon diverses conditions réactionnelles par exemple à l'aide de résines basiques telles que PTBD et Amberlyst A-26. On peut noter que le dendrimère à 9 fonctions alcool terminales étant peu soluble dans le CH2C12 (le dendrimère à 6 fonctions terminales y est soluble) , on peut également simplement procéder à la salification de l'acide en milieu basique, puis à l'extraction par CH2C12. Le dendrimère, se trouvant à l'interface ou en solution organique est facilement éliminé par filtration. La phase aqueuse est alors acidifiée et on extrait l'acide avec de l'acétate d1 éthyle.
La présente invention concerne également l'utilisation des produits de formule (P-Y) telle que définie ci-dessus à titre de dendrimères colorés comme supports solubles en synthèse organique . Ainsi on peut noter que lors d'une telle utilisation des
produits de formule (P-Y) tels que définis ci-dessus comme supports solubles en synthèse organique, on préfère les produits de formule (P-Y) de la présente invention dans lesquels Yl, Y2 , Y3 et Y4 représentent un résidu obtenu après réaction avec un Linker tel que défini ci -dessus.
En effet, un tel Linker est d'une part lié au dendrimère et d'autre part sert d'ancrage à la molécule synthétisée lors de la synthèse organique pour laquelle le dendrimère sert de support soluble. De cette structure, il résulte que la coupure permettant de libérer du dendrimère la molécule synthétisée lors de la synthèse organique se fait plus facilement que le linker est lié plus solidement au reste de dendrimère et ainsi notamment lorsque le linker étant solidement lié au reste de dendrimère par une liaison covalente : notamment dans les produits de la présente invention, le Linker est lié au dendrimère par une réaction d'amidification ou par une réaction d' éthérification. A titre d'exemples on indique ci-après deux schémas selon lesquels respectivement les Linker Ll tel que défini ci- dessus et L2 ' , qui correspond à L2 dans lequel la fonction hydroxyle -OH est protégée en -OAc, s'accrochent à un dendrimère D de formule (P-Y) telle que définie ci-dessus dans lequel Yl, Y2, Y3 et Y4 représentent respectivement NH2 ou OH pour donner un autre dendrimère de formule (P-Y) selon la présente invention dans lequel Yl, Y2, Y3 et Y4 représentent un résidu obtenu après réaction avec un linker Ll ou L2 ' tels que définis ci-dessus. D-NH2 + HO-CO-CH2-0-phényl-CH20H (Ll)-^
D-NH-CO-CH2-phényl-CH20H D-OH + HO-phényl-CH20Ac(L2) ---> D-0-phényl-CH20Ac
La présente invention concerne particulièrement l'utilisation des dendrimères a, b, c et d tels que définis ci-dessus à titre de dendrimères colorés comme supports solubles en synthèse organique.
La présente invention concerne également tout particulièrement l'utilisation des dendrimères a, b, c, d et dl tels que définis ci-dessus à titre de dendrimères colorés
comme supports solubles en synthèse organique .
Lors de l'utilisation d'un dendrimère pour la synthèse de molécules, on peut noter tout particulièrement l'efficacité de purification des réactions par chromatographie d'exclusion stérique. Cette méthode de purification est efficace notamment en ce qu'elle permet de se dispenser d'extractions dans beaucoup de réactions, le temps de purification est très court (environ 20 min) , les quantités de solvant sont faibles et l'automatisation par détecteur UV est inutile.
La synthèse de molécules en solution réalisée par l'utilisation de dendrimères comme supports solubles est donc une technique complétant toutes celles déjà utilisées en chimie combinatoire. Dans le cadre de la présente invention, on a trouvé qu ' en augmentant la longueur de la chaîne et en insérant des fonctions éther, moins réactives, plutôt que des fonctions amides, le dendrimère peut être utilisé dans de plus larges conditions et être soluble dans les solvants ordinaires. L'encombrement est alors moins important, ce qui permet d'obtenir des réactions plus complètes au niveau de l'accrochage du linker 14. On peut encore noter qu'il convient d'éviter d'utiliser les dendrimères dans des conditions qui pourraient altérer ces dendrimères tels que certains réactifs attaquant le groupement nitro ou des conditions basiques trop fortes.
La présente invention concerne donc tout particulièrement des dendrimères de formule P-Y tels que définis ci- dessus dans lesquels les chaînes qui constituent le dendrimère sont d'une longueur telle que ni représente notamment 2 ou 3 mais également 3 ou 4 ou encore 5 ou 6 et n2 représente notamment 0 ou 1 mais également 2 ou 3.
La présente invention concerne encore tout particulièrement des dendrimères de formule P-Y tels que définis ci- dessus dans lesquels les chaînes qui constituent les dendrimères comportent des fonctions amides mais également ceux qui comportent des fonctions éther plutôt que des fonctions amides et notamment les produits de formule (P-Y)
tels que W représente un plus grand nombre de fonctions éther
-O- que de fonctions amide -CO-NH.
La présente invention concerne donc l'utilisation des dendrimères tels que définis ci-dessus comme supports solubles en synthèse organique et une telle utilisation est suivie de la purification de ces dendrimères par chromatographie d'exclusion stérique ou éventuellement par ultrafiltration.
A titre d'exemples d'utilisation de dendrimères comme supports solubles, on peut citer la synthèse chimique par accrochage progressif sur le dendrimère mais également des transformations chimiques sur des molécules accrochées au dendrimère .
En particulier, des molécules possédant une fonction acide peuvent être accrochées au dendrimère par formation d'une liaison ester et par la suite soumises à des transformations chimiques. Le poids moléculaire important du dendrimère lui permet d'être purifié par simple chromatographie d'exclusion stérique. Les réactifs utilisés en excès et de faible poids moléculaire doivent être retenus dans les pores du gel alors que le dendrimère est élue.
Ensuite par simple décrochage du dendrimère, on obtient la molécule purifiée comme le montre le schéma réactionnel de la figure 11. Le schéma de la figure 11 décrit l'utilisation des dendrimères selon la présente invention comme supports solubles en synthèse organique.
Le schéma de la figure 11 représente un dendrimère de formule
(P-Y) tel que défini ci-dessus et notamment les dendrimères a, b, c ou d tels que définis ci-dessus et représentés respectivement aux figures 1 à 4.
La présente invention a ainsi pour objet l'utilisation de dendrimères colorés tels que définis ci-dessus comme supports solubles en synthèse organique caractérisée en ce que l'on peut suivre à l'oeil nu les réactions de la synthèse organique recherchée grâce à la coloration des dendrimères . Pour réaliser une telle synthèse organique de molécules recherchées, on met en solution un dendrimère coloré selon la
présente invention, procède à la synthèse organique en utilisant le dendrimère coloré comme support sur lequel on synthétise progressivement la molécule recherchée, puis purifie le dendrimère sur lequel est accrochée la molécule synthétisée et enfin décroche la molécule synthétisée, toutes ces réactions de la synthèse organique recherchée pouvant être suivies à l'oeil nu sur CCM grâce à la coloration des dendrimères .
La présente invention a particulièrement pour objet l'utilisation de dendrimères colorés tels que définis ci- dessus comme supports solubles en synthèse organique telle que définie ci-dessus caractérisée en ce que ces dendrimères sont purifiés par chromatographie d'exclusion stérique en environ 20 minutes, les quantités de solvants sont faibles de l'ordre de quelques dizaines de ml et la détection des molécules synthétisées accrochées aux dendrimères est visible à l'oeil nu.
Les exemples décrits ci-dessous illustrent la présente invention sans toutefois la limiter. Dans ces exemples, les produits indiqués par un chiffre soit chronologiquement le produit 1, produit 2, jusqu'au produit 33 correspondent aux produits des schémas indiqués ci-dessus ou ci-après ou aux produits des schémas des figures de la présente invention. Les figures décrites ci-après figures 1 à 12 (a, b, c, d, e, f, g, h) font parties de la présente invention. Partie expérimentale
Pour les résultats analytiques (IR, RMN, SM) donnés ci-après dans la préparation des exemples 1 à 6, les CCM sont faites sur plaques de silice Silicagel Merck 60 F254 et les réactifs sont révélés en UN = 254 nm, par le réactif phosphomolybdique ou à l'iode, suivant les molécules. Abréviations utilisées ci-après : APTS : Acide ParaToluène Sulfonique Boc : ter-ButOxyCarbonyl
BOP : Benzotriazol-1-yloxy-tris (diméthylamino) phosphonium hexafluorophosphate
DCC : DiCyclohexylCarbodiimide
DIC : DilsopropylCarbodiimide
DIEA : DilsopropylEthylAmine
DMAP : DiMéthylAminoPyridine
HOBT : 1-HydroxyBenzoTriazola hydrate MsCl : Chlorure de Mésyle
Pd(PPh3)4 . Tétrakis (TriPhénylPhosphine) Paladium (0)
PPh3 : TriPhénylPhosphine
PPTS : Pyridinium ParaToluène Sulfonate
PTBD : 1, 5, 7-Triazabicyclo [4,4, 0] -dec-5-ène lié à du polystyrène réticulé avec 2% de DVB
TEA : TriEthylAmine
TFA : acide TriFluoroAcétique
Préparation de la partie colorée du dendrimère : produit 3 On procède ci -après à la synthèse du cœur du dendrimère par la synthèse de la partie colorée (produit 3) suivant le schéma indiqué a la figure 5.
Stade 1 : produit 1
Disperse Red 1
Dans un ballon tricol de 250 ml, le Disperse Red 1 (5,10 g, 16,23 mmol) est solubilisé dans 100 ml de CH2C12 anhydre. Le TEA (6.77 ml, 48,70 mmol, 3 eq) est ajouté à l'aide d'une seringue, puis MsCl (1.89 ml, 24,35 mmol, 1,5 eq) à 0°C. Après une heure de réaction, le milieu réactionnel est repris dans CH2C12, puis lavé avec HCl-lN, avec de l'eau et de l'eau salée. La phase organique est séchée sur MgS04, filtrée et concentrée à 1 ' évaporateur rotatif. (Rdt = Q)
On obtient ainsi le produit 1 attendu sous forme de cristaux rouges.
Analyses :
CCM : Rf = 0 , 80 dans CH2Cl2/MeOH = 9 : 1
Stade 2 : produit 2
O
Prod | NH2
On obtient ainsi le produit attendu sous forme de cristaux rouges . Analyses :
CCM : Rf = 0,17 dans CH2Cl2/MeOH = 9:1 IR : dans CHC13
3384 cm"1 Absorption NH2
1601, 1589, 1558 et 1517 cm"1 Absorptions du noyau aromatique + Système conjugué
+ Absorption du N02 RMN : dans CDC13
SM : en ElecroSpray 70eV, dans MeOH 314+ = [M+H] + 297+ = [MH+-NH3] + + 271+ = [314 + - (CH2 ) 2 -NH2] +
EXEMPLE 1 : synthèse convergente du dendrimère a comme indiqué sur le schéma de la figure 6. Stade 1 : produit 4
Produit 4
Dans un ballon de 250 ml, la 3-bromopropylamine hydrobromee (24,08 g, 110 mmol, 1,1 eq) est solubilisée dans 100 ml de CH2C12 anhydre, auxquels sont ajoutés le TEA (16,68 ml, 120 mmol, 1,2 eq) puis le di-terbutyl-dicarbonate (21,82 g, 100 mmol). On agite sous atmosphère d'azote et à température ambiante, pendant une nuit. Le milieu réactionnel est repris dans CHC12, puis lavé avec de l'eau, avec HCl-lN et de l'eau salée. La phase organique est séchée sur MgS04, filtrée et concentrée à 1 ' évaporateur rotatif. (Rdt = 96 %) On obtient ainsi le produit attendu sous forme de cristaux blancs. Analyses :
CCM : Rf = 0,76 dans CH2Cl2/MeOH = 9:1 IR : dans CHC13
3459 cm"1 Absorption NH 1710 cm"1 Absorption C=0 1507 cm"1 Bande Amide II RMN : dans CDC13
SM : en El 70eV et introduction directe, dans MeOH
237+ = M+(dans massif isotopique caractéristique de la
présence d ' un brome)
180+ = M+- tBu ( tBu+ = 57+ )
181+ = M+-tBu+H Stade 2 : produit 5
Pour synthétiser le produit 5, on procède dans le DMF en présence de K2C03 à 80°C selon des conditions d'alkylation classiques ou de préférence en utilisant la résine PTBD dans 1 ' acétonitrile à température ambiante comme suit :
Dans un ballon de 50 ml, on met en solution la résine PTBD (1,81 g, 4 mmol, 4 eq) dans 10 ml d' acétonitrile. Le 3, 5-dihydroxybenzoate de méthyle (0,168 g, 1 mmol) et le produit 4 obtenu au stade 1 ci-dessus (0,476 g, 2 mmol, 2 eq) sont ajoutés. On agite sous atmosphère d'azote à température ambiante pendant 48 heures. La résine est filtrée sur iéna. Le filtrat est concentré. On obtient ainsi le produit attendu sous forme de cristaux blancs (Rdt = 80 %) . Analyses :
CCM : Rf = 0,45 dans CH2Cl2/AcOEt = 7:3 IR : dans CHC13 3458 cm"1 Absorption NH 1711cm"1 Absorption C=0
1598, 1507 et 1479 cm"1 Bande Amide II + Absorptions du noyau aromatique RMN : dans CDC13
4.73ppm (2H, singulet large)
SM : en El 70eV et introduction directe , dans MeOH 482+ = M+ 426+ = M+-tBu+H ( 57+ = tBu+)
408+ = M+-OtBu-H 382+ = M+-COOtBu+H 309+ = M+-COOtBu-OtBu+H Stade 3 : produit 6
Produit 5 Produit 6
On saponifie la fonction ester du produit 5 obtenu au stade 2 ci-dessus pour obtenir le produit 6 dans les conditions classiques ou comme suit :
Dans un ballon de 100 ml, le produit 5 obtenu au stade 2 ci- dessus (2,26 g, 4,68 mmol) est solubilisé dans 24 ml d'EtOH.NaOH-2N (4,68 ml, 9,36 mmol, 2 eq) est ajouté. On chauffe à 40°C pendant la nuit. L'éthanol est évaporé. Le milieu est acidifié par 4,68 ml d'HCl-2N, puis extrait par AcOEt, et enfin lavé avec de l'eau et de l'eau salée. La phase organique est séchée sur MgS04, filtrée et concentrée. On obtient ainsi le produit attendu sous forme de cristaux
blancs. (Rendement = 98 %) . Analyses :
CCM : Rf = 0,20 dans CH2C12/ MeOH = 9:1 IR : dans CHC13 3458 cm"1 Absorptions NH/OH 1702 cm"1 Absorption C=0
1597 et 1507 cm"1 Bande Amide II + Absorptions du noyau aromatique SM : en ElecroSpray 70eV, dans MeOH 469+ = [M+H]+
413+ = [M-tBu+H]+ 357+ = [M-2tBu+2H]+ 313+ = [357+-C02] + Stade 4 : produit 7
HCl -AcOEt AcOEt
Produit 5 Produit 7
Dans un ballon de 30 ml, le produit 5 obtenu au stade 2 ci-dessus (0,501 g, 1,04 mmol) est solubilisé dans 5 ml d'AcOEt. Une solution de HCl-AcOEt (6M, 3,47 ml, 20,81 mmol, 20 eq) est introduite au goutte à goutte et à 0°C. On laisse agiter sous azote. Après 3 heures de réaction, le solvant est évaporé (Rendement = Q) . On obtient ainsi le produit attendu sous forme de cristaux blancs. Analyses :
CCM : Rf = 0,24 dans CH2C12/ MeOH = 8:2 IR : dans le nujol
3458 cm"1 Absorptions NH/OH 1720 et 1710 cm"1 Absorptions C=0
1598, 1575, 1528 et 1510 cm"1 Absorption NH2 + Absorptions du noyau aromatique SM : en ElecroSpray 70eV, dans MeOH
283+ = [M+H] + 253+ = [MH-NH2CH2 ] + 226+ = [MH-NH2 ( CH2 ) 3+H] Stade 5 : produit 8
Produit 8
Dans un ballon de 250 ml, le produit 3 obtenu au stade 3 de la préparation décrite ci-dessus (1,11 g, 3,54 mmol) est solubilisé dans 100 ml de CH2C12 anhydre, sous azote. Le produit 6 (1,82 g, 3,89 mmol, 1,1 eq) puis le BOP (1,72 g, 3,89 mmol, 1,1 eq) et le DIEA (1,23 ml, 7,08 mmol, 2 eq) sont ajoutés. On agite sous atmosphère d'azote. Après une nuit, le milieu réactionnel est repris dans CH2C12, puis lavé avec de l'eau, avec NaHC03 et de l'eau salée et la phase organique est
concentrée. Le produit est cristallisé dans 200 ml d'AcOEt (Rendement = 93 %)
On obtient ainsi le produit attendu sous forme de cristaux rouges . Analyses :
CCM : Rf = 0,71 dans CH2Cl2/MeOH = 9:1 IR : dans le n jol Absorption NH
1683 et 1678 cm"1 Absorptions C=0 1640, 1600 et 1516 cm"1 Bande Amide II + Absorptions du noyau aromatique + Système conjugué + Absorption N02 RMN : dans le DMSO
SM : en Elecrospray 70eV et dans MeOH 764+ = [M+H] + Stade 6 : produit 9
On procède à la déprotection des groupements Boc du produit 8 obtenu au stade 5 ci-dessus en procédant comme au stade 4 ci-dessus pour obtenir le produit 7. On utilise 85eq HCl (Rdt = Q) .
On obtient ainsi le produit attendu sous forme de cristaux violets .
Stade 7 : produit 10
Produit 7 Produit 6
Le produit 7 obtenu au stade 4 ci-dessus (0,365 g,
1,03 mmol) est mis en solution dans 10 ml de CH2C12, auxquels sont ajoutés le produit 6 obtenu au stade 3 ci -dessus (1,06 g, 2,26 mmol, 2,2 eq) , le BOP (1 g, 2,26 mmol, 2,2 eq) et le DIEA (0,8 ml, 4,63 mmol, 4,5 eq) . Après une nuit, le milieu réactionnel est repris dans CH2C12, puis lavé avec de l'eau et de l'eau salée. La phase organique est séchée sur MgS04, filtrée et concentrée. Le produit est chromatographie sur silice dans CH2Cl2/MeOH = 95:5 (Rdt = 80 %) .
On obtient ainsi le produit attendu sous forme de cristaux blancs. Analyses :
CCM : Rf = 0,54 dans CH2Cl2/MeOH = 9:1 IR : dans CHC13
3456 cm"1 Absorption NH 1709 et 1658 cm"1 Absorptions C=0
1595 et 1510 cm"1 Bande Amide II + Absorptions du noyau aromatique RMN : dans le CDC13
6.82ppm (triplet, 2H)
SM : en Elecrospray dans MeOH 1205+ = [M+Na]+
855+ = [M+Na-2 (O- (CH2)3-NH-COOtBu) -2H]+ ou artefact Stade 8 : produit 11
On procède comme au stade 3 ci-dessus pour obtenir le produit 6 (Rdt = 95 %) On obtient ainsi le produit attendu sous forme de cristaux blancs . Analyses : CCM : Rf = 0,16 dans CH2Cl2/MeOH = 9:1
IR : dans CHCI3
3450 cm"1 Absorption NH +Absorption générale OH/NH 1727, 1709 et 1659 cm"1 Absorptions C=0
1595 et 1511 cm"1 Bande Amide II + Absorptions du noyau aromatique
SM : dans MeOH
1151, 6+ = [M+Na]+ 1169, 6+ = [M+H]+ 1069, 5+ = [M+H-C02tBu+H]+ 969, 6+ = [M+H-2C02tBu+2H]+
869, 6+ = [M+H-3C02tBu+3H]+ 769, 6+ = [M+H-4C02tBu+4H]+ Stade 9 : produit 12
CH2Cl2/MeOH = 95:5 (Rdt = 50 %) . On obtient ainsi le produit attendu sous forme de cristaux rouges. Analyses :
CCM : Rf = 0,45 dans CH2Cl2/MeOH = 9:1 IR : dans le nujol
Absorptions NH/OH 1709 et 1684 cm"1 Absorptions C=0
1640, 1593 et 1524 cm"1 Bande Amide II + Absorptions du noyau aromatique + système conjugué + Absorption N02
RMN : dans DMSO-d6
1.81ppm (16H, quintuplet)
8.50ppm (6H, multiplet)
Stade 10 : produit 13
On procède à la déprotection des groupements Boc du produit 16 obtenu au stade 9 ci-dessus en procédant comme au stade 4 ci-dessus pour obtenir le produit 7. On utilise 160 eq HCl (Rdt = Q) .
On obtient ainsi le produit attendu sous forme de cristaux violets . Stade 11 : produit 14
Dans un ballon de 500 ml, on solubilise 9,9 g de l'acide 4-hydroxyméthylphénoxy acétique (55 mmol) dans 200 ml de pyridine. On introduit en 1 heure, à 0°C, 20,37 ml d'anhydride acétique (4eq) . Au bout de 20 h, la réaction est terminée. On évapore la pyridine puis on dilue le produit brut obtenu dans 200 ml d'AcOEt que l'on place dans une ampoule à décanter. On ajoute 50 ml d'HCl IN, puis on lave 2X
avec de l'eau salée. On sèche sur MgS04, on filtre puis on concentre sous vide.
On cristallise le produit dans l' AcOEt
On obtient ainsi le produit attendu sous forme de poudre blanche (Rdt 50 %) . Analyses :
CCM : Rf = 0,20 dans CH2Cl2/MeOH = 9:1
RMNXH : dans CDC13, delta en ppm :
8,02 (1H,S large) : -COOH
7,32 (2H,d) 6,96 (2H,d) : H aromatiques
5,09 (2H,s) HOOC-CH2-0-
4,70 (2H,s) -Ph-CH2-0-
2,12 (3H,s) -CO-CH3-
Stade 12 : produit 15
Produit 15
On procède comme au stade 5 ci-dessus pour obtenir le produit 8 en utilisant le produit 13 obtenu au stade 10 ci- dessus à la place du produit 3 obtenu au stade 3 de la préparation décrite ci-dessus et le produit 14 obtenu au stade 11 ci-dessus à la place du produit 6 obtenu au stade 3 ci-dessus.
On laisse précipiter le milieu réactionnel, les cristaux sont filtrés sur iéna et séchés.;
On obtient ainsi le produit attendu sous forme de cristaux rouges (Rdt = 24 %) . Analyses :
CCM : Rf = 0,36 dans CH2Cl2/MeOH = 9:1 IR : dans le nujol
3215 cm"1 Absorptions NH/OH 1731,1658 et 1635 cm"1 Absorptions C=0
1591, 1536 et 1512 cm"1 Bande Amide II + Absorptions du noyau aromatique + Absorption N02 RMN : dans DMSO-d6 ( Pour les déplacements chimiques inchangés, voir produit 12 )
)
3.28ppm
Stade 13 : Dendrimère a
15 obtenu au stade 12 ci-dessus (0,86 g, 0,23 mmol) dans 20 ml de MeOH, auxquels sont ajoutés K2C03 (0,51 g, 3,69 mmol,
16 eq) . On agite une nuit à température ambiante et sous atmosphère d'azote. Le milieu réactionnel est extrait par du CH2C12 et la phase organique est lavée par de l'eau. Les cristaux insolubles se trouvent à l'interface des deux phases et sont filtrés sur iéna, puis séchés au dessicateur. On obtient ainsi le produit attendu sous forme de cristaux rouges (Rdt = 80 %) . Analyses :
CCM : Rf = 0 dans CH2Cl2/MeOH = 9:1 IR : dans le nujol
Absorptions NH/OH 1657 cm"1 Absorption C=0
1589, 1536 et 1509 cm"1 Bande Amide II + Absorptions du noyau aromatique
+Système conjugué + Absorption N02 RMN : dans DMSO-d6 (Pour les déplacements chimiques inchangés voir produit 12)
4.39ppm (doublet, 16H)
H)
EXEMPLE 2 : voie divergente de synthèse du dendrimère a (dendrimère à 8 branches) (figure 7) Stade 1 : produit 16
Le produit 9 obtenu au stade 6 de l'exemple 1 (0,46 g, 0,72 mmol) est mis en solution dans 80ml de CH3CN, le produit 6 obtenu au stade 3 de l'exemple 1 (1,02 g, 2,18 mmol, 3 eq) , le BOP (1,06 g, 2,4 mmol, 3,3 eq) et le DIEA (0,75 ml, 4,36 mmol, 6 eq) sont ajoutés. Après une nuit, le milieu a précipité. Il est chauffé à 80°C pour tout solubiliser, puis
laissé à température ambiante pour reprécipiter. Les cristaux sont filtrés.
On obtient ainsi le produit attendu sous forme de crixtaux rouges (Rendement = 74 %) . Analyses :
CCM : Rf = 0,38 dans CH2Cl2/MeOH = 9:1 IR : dans le nujol
Absorption NH/OH
1637, 1684 et 1705 cm"1 Absorptions C=0 1518, 1528, 1587 et 1599 cm"1 Bande Amide II + Absorptions du noyau aromatique + Absorption N02 Stade 2 : produit 17
On procède à la déprotection des groupements Boc du produit 16 obtenu au stade 1 ci-dessus en procédant comme au stade 4 de l'exemple 1 pour obtenir le produit 7. On utilise 50 eq HCl (Rdt = Q) .
On obtient ainsi le produit attendu sous forme de cristaux violets. Stade 3 : produit 12
CCM : Rf = 0,43 dans CH2Cl2/MeOH = 9:1 IR : dans CHC13
Absorption NH/OH
1638 et 1682 cm"1 Absorptions C=0 1518 et 1590 cm"1 Bande Amide II + Absorptions du noyau aromatique + Absorption N02 Stade 4 : produit 13
On procède à la déprotection des groupements Boc du produit 12 obtenu au stade 3 ci-dessus en procédant comme au stade 4 de l'exemple 1 pour obtenir le produit 7. On utilise 160 eq HCl (Rdt = Q) . On obtient ainsi le produit attendu sous forme d cristaux violets. Stade 5 : produit 15
On obtient ainsi le produit attendu sous forme de cristaux rouges (Rdt = 64 %) . Analyses :
CCM : Rf = 0,51 dans CH2Cl2/MeOH = 9:1 IR : dans CHC13
3436 cm"1 Absorption NH associé 1651, 1674 et 1735 cm"1 Absorptions C=0 1514, 1536 et 1595 cm"1 Bande Amide II + Absorptions du noyau aromatique + Absorption N02 Stade 6 : dendrimère a
On procède comme au stade 13 de l'exemple 1 à partir du produit 15 obtenu au stade 5 ci-dessus. On obtient ainsi le produit attendu.
EXEMPLE 3 : synthèse divergente du dendrimère b (dendrimère à 9 branches) (figure 8) Stade 1 : produit 18
Résine PTBD, CH,CN
On procède à l'alkylation grâce à la méthode utilisant le PTBD comme au stade 2 de l'exemple 1 en utilisant le méthyl- gallate à la place du 3, 5-dihydroxybenzoate de méthyle que l'on fait réagir dans les mêmes conditions avec le produit 4 obtenu au stade 1 de l'exemple 1. On obtient ainsi le produit attendu 18 sous forme de cristaux blancs (Rdt = 80 %) . Analyses : CCM : Rf = 0,35 dans CH2Cl2/AcOEt = 7:3 IR : dans CHC13
3457 cm"1 Absorption NH 1709 cm"1 Absorption C=0
1589 et 1507 cm"1 Bande Amide II + Absorptions du noyau aromatique RMN : dans CDC13
SM : dans MeOH
656+ = M+
678+ = [M+Na] +
556+ = [M+H- C02tBu] +
456+ = 556+-BθC
500+ = 556+-tBu
444+ = 500+-tBu
356+ = 456+-BθC
Stade 2 :
On procède comme au stade 3 de l'exemple 1 en utilisant le produit 18 obtenu au stade 1 ci-dessus à la place du produit 5 obtenu au stade 2 de l'exemple 1. On obtient ainsi le produit attendu 19 sous forme de cristaux blancs (Rdt = Q) . Analyses :
CCM : Rf = 0,26 dans CH2Cl2/MeOH = 9:1
IR : dans CHC13
3457 cm"1 Absorption NH ; 1706 cm"1 Absorption C=0 ; 1507 et
1586 cm"1 Bande Amide II + Absorptions du noyau aromatique SM : Electrospray ( mode négatif ) dans MeOH 640" = [M-H] "
Stade 3
Produit 3
On procède comme au stade 9 de l'exemple 1 en utilisant le produit 19 obtenu au stade 2 ci-dessus à la place du produit 11 obtenu au stade 8 de l'exemple 1 et en utilisant le produit 3 obtenu au stade 3 de la préparation de la partie colorée à la place du produit 9 obtenu au stade 6 de
l'exemple 1. On obtient ainsi le produit attendu 20 sous forme de cristaux rouges (Rdt = 84 %) . Analyses :
CCM : Rf = 0,55 dans CH2Cl2/MeOH = 9:1 IR : dans CHC13
3453 cm"1 Absorption NH ; 1706 et 1659 cm"1 Absorptions C=0 ; 1493, 1516, 1559, 1588 et 1601 cm"1 Bande Amide II + Absorptions du noyau aromatique ; + Absorption N02 + Système conjugué RMN : dans CDC13
8.32 et 7.93ppm (AA'BB')
1.97ppm (multiplet, 6H)
SM : dans MeOH
937+ = [M+H] + ; 959+ = [M+Na] + ; 881+ = [M+H- tBu] + ; 837+ = [M+H-Cθ2tBu] + ; 781+ = 881+-C02tBu ; 737+ = 837+ -C02tBu ; 637+ = 737+-C02tBu Stade 4 : produit 21
On procède à la déprotection des groupements Boc du produit 20 obtenu au stade 3 ci -dessus en procédant comme au stade 4 de l ' exemple 1 pour obtenir le produit 7 . On uti lise 60 eq HCl (Rdt = Q) . On obtient ainsi le produit attendu 21
sous forme de cristaux violets. Stade 5 : produit 21a
On procède comme au stade 3 ci-dessus en utilisant à la place du produit 3 obtenu au stade 3 de la préparation de la partie colorée, le produit 21 obtenu au stade 4 ci-dessus que l'on fait réagir avec le produit 19 obtenu au stade 2 de l'exemple 3. On obtient ainsi le produit 21a attendu. Analyses
CCM : Rf = 0,58 dans CH2C12 : MeOH = 8/2 RMNXH : dans CDC13, delta en ppm :
7.87 (2H,d) 8,29 (2H,d) H aromatiques (02N-Ph-N) 7,08 (2H,s) 7,06 (4H,s) 6,97 (2H,s) H aromatiques
6.88 (2H,d) 7,87 (2H,d) H aromatiques (N-Ph-N)
5,20-5,40 (10H,m) : -NH-CO- 4,05 (24H,m) : -Ph-0-CH2-CH2 3,80-3,10 (28H,m) -Ph-N-CH2-CH2- + -CH2-CH2-N- 3,56 (2H,m) : CH2-CH3
1,75-2,10 (24H,m) : -CH2-CH2-CH2- 1,42 (81H,s) : tBoc 1,26 (3H,t) : -CH3-CH2-
SM(FAB) : MH+ = [2508, 9] + ; [MH+-Cθ2tBu] ++H= [2408] + Stade 6 : produit 21b
On procède comme au stade 4 ci-dessus pour obtenir la déprotection des groupements Boc du produit 21a obtenu au stade 5 ci-dessus. On utilise 180 eq HCl (Rdt = Q) . On obtient ainsi le produit attendu 21b sous forme de cristaux violets. Analyses
RMNXH : dans CDC13, delta en ppm : 8,20(18H,m) : H mobiles
8,35(2H,d) 7,92 (2H,d) H aromatiques (02N-Ph-N)
7,29(2H,s) 7,26 (4H,s) 7,23 (2H,s) : H aromatiques
7,85(2H,d) 7,01 (2H,d) 6,97 (2H,s) : H aromatiques
6,88(2H,d) 7,87 (2H,d) H aromatiques (N-Ph-N)
5,20-5,40(4H,m) -NH-CO-
4,12-4,01(24H,m) -PH-0-CH2-CH2
3, 70-3,40 (10H, m) : -PH-N-CH2-CH2- + -CH2 -CH2 -NH-CO 3,56(2H,m) : -CH2-CH3
3 , 00 ( 18H , m) : -CH2 -CH2 -NH2
1 , 85 - 2 , 20 ( 24H , m) : -CH2 -CH2 -CH2 -
1 , 18 ( 3H , t ) : - CH3 -CH2 -
SM(EI,70ev) : (M+2H) 2+ = [804] + Stade 7 : produit 21c
On procède comme au stade 12 de l'exemple 1 en utilisant le produit 21b obtenu au stade 6 ci-dessus que l'on fait réagir avec le produit 14 obtenu au stade 11 de l'exemple 1.
Dans un ballon de 20 ml, on met 114 mg de produit 21 b obtenu au stade 6 ci-dessus dans 4 ml de CH2C12 anhydre. On introduit alors 226 mg de BOP (9,9 eq) ainsi que 100 mg de produit 14 obtenu au stade 11 de l'exemple 1 (0,052 mmol) puis 244 microl de DIEA (27 eq) . On traite la réaction au bout de 3 heures en évaporant à sec. On chromatographie tout d'abord sur Sephadex LH 20 dans CH2C12/MeOH : 95/5 puis sur silice avec pour éluant CH2C12/MeOH : 97/3 en augmentant la polarité de l' éluant jusqu'à CH2C12/MeOH : 95/5. On obtient ainsi le produit attendu (Rdt 30 %) .
Analyses CCM : Rf = 0,3 dans CH2C12/MeOH = 95/5
SM (FAB) : MH+ = [3463, 1] +
Stade 8 : dendrimère b
On procède comme au stade 13 de l'exemple 1 en utilisant le produit 21c obtenu au stade 7 ci-dessus. Dans un ballon de 5 ml, on solubilise 58 mg de produit 21 c obtenu au stade 7 ci-dessus (0,016 mmol) dans 2 ml de
MeOH/CH2C12 : 6/4. On introduit alors 41,5 mg de K2C03 (2 eq) .
On maintient l'agitation pendant 3 heures. On extrait avec
CH2C12 puis on lave à l'eau. On filtre ensuite sur iéna le précipité rouge qui se forme à l'interface entre le CH2C12 et l'eau. On obtient ainsi le produit attendu.
Analyses
CCM : Rf = 0,47 dans CH2Cl2/MeOH = 8/2
RMNXH : dans DMSO, delta en ppm : 8,31(2H,dl) : 7,91 (2H,dl) : H aromatiques (02N-Ph-N)
7,83(2H,dl) : 6,96 (2H,dl) : H aromatiques (N-Ph-N)
7, 30-6, 80 (44H,m) : H aromatiques
4,49-4, 30 (36H, m) : -PH-CH2-0- + CO-CH2-0-
3,90-4,10(24H,m) : -PH-Q-CH2-CH2
3,60-3,30(31H,m) : -PH-N-CH2 -CH2- + -CH2 -CH2 -NH-CO + -CH2-CH3 1,75-2,08 (24H,m) : -CH2-CH2-CH2- 1,15 (3H,t) : -CH3-CH2-
Exemple 4 : Synthèse divergente du dendrimère c (figure 9) Stade 1 : produit 22
On obtient ainsi le produit 22 attendu sous sorme de cristaux rouge. (Rdt = 50 %) Analyses :
CCM : Rf = 0,50 dans CH2Cl2/MeOH = 9:1 IR : dans CHC13
3448 cm"1 Absorption NH 1708 et 1653 cm"1 Absorptions C=0
1515 et 1595 cm"1 Bande Amide II + Absorptions du noyau aromatique + Absorption N02 RMN : dans CDC13
6.89ppm (2H)
Stade 2 : produit 23
On procède à la déprotection des groupements Boc du produit 22 obtenu au stade 1 ci-dessus pour obtenir le produit 23 en procédant comme au stade 4 de l'exemple 1 pour obtenir le produit 7. On utilise 100 eq HCl (Rdt = Q) .
On obtient ainsi le produit 23 attendu sous forme de
cristaux violets. Stade 3 : produit 24
On obtient ainsi le produit 24 attendu sous forme de cristaux rouges (Rdt = 65 %) . Analyses :
CCM : Rf = 0,44 dans CH2Cl2/MeOH = 9:1 IR : dans CHC13
Absorptions NH/OH
1657 cm"1 Absorption C=0
1509, 1536 et 1589 cm'1 Bande Amide II + Absorptions du noyau aromatique
+ Absorption N02 + Système conjugué RMN : dans CDC13
NH 7.14ppm
Stade 4 : dendrimère c
On procède comme au stade 13 de l'exemple 1 en utilisant le produit 23 obtenu au stade 3 ci-dessus au lieu du produit 15 obtenu au stade 12 de l'exemple 1. On recristallise les cristaux à l'aide de CHC13, MeOH et H20. On obtient ainsi le produit attendu soit le dendrimère C sous forme de cristaux rouges (Rdt = 80 %) . Analyses :
CCM : Rf = 0 dans CH2Cl2/MeOH = 9:1 IR : dans le nujol
Absorption NH/OH
1653 cm"1 Absorption C=0
1509, 1539, 1588 et 1600 cm"1 Bande Amide II +
Absorptions du noyau aromatique
+ Absorption N02 + Système conjugué RMN : dans DMSO-d6 ( Les autres déplacements chimiques restent inchangés . )
4.44ppm(12H) 4.39ppm (12H)
SM : FAB
2377+=MH+
2399+= [M+Na] + Exemple 5 : utilisation du dendrimère b comme support soluble en chimie organique Stade 1 : produit 26
Produit 26 dendrimère b
Le dendrimère b tel que préparé à l'exemple 3 (0,35 g, 0,11 mmol) est solubilisé dans 20 ml de DMF, le produit 25 est ajouté (0,50 g, 2,04 mmol, 2 eq/fct) ainsi que du DCC (0,42 g, 2,04 mmol, 2 eq/fct) et du DMAP (0,31 g, 0,25 mmol,
025 eq/fct). On agite sous atmosphère d'azote pendant la nuit. Le lendemain, on chauffe à 50°C. Le DCU est filtré sur iéna. Le DMF est évaporé. Les cristaux sont repris dans 5 ml de CH2C12 et passés sur cartouche de Sephadex gonflée dans le même solvant. (Rdt = 86 % ; cristaux rouges) . Analyses :
CCM : Rf = 0,27 dans CH2Cl2/MeOH = 93:7 IR : dans CHC13
3429 cm"1 Absorption NH
1672 et 1725 cm"1 Absorptions C=0
1496, 1513, 1539, 1585, 1601 et 1612 cm"1 Bande Amide II
+ Absorptions du noyau aromatique + Absorption N02 +
Système conjugué RMN : dans CDC13
525/522ppm
Stade 2 : produit 27
OH
Le produit 26 (244 mg, 0,047 mmol) obtenu au stade 1 ci- dessus est solubilisé dans 10 ml de DMF. Le produit 26a (0,109 g, 0,85 mmol, 2 eq/fct), Pd (PPh3) (0,024 g, 0,021 mmol, 0,05 eq/fct) puis Na2C03 (0,53 ml, 1,06 mmol, 2,5 eq/fct) sont ajoutés. On chauffe à 110°C et sous Argon pendant une nuit. Le milieu est extrait par AcOEt. La phase organique est lavée par de l'eau, NaOH 0,1N, NH4C1 et l'eau salée, séchée sur MgS04, filtrée et concentrée. Une solution de cristaux solubilisés dans CH2C12 est passée sur cartouche de Sephadex LH20. On obtient ainsi le produit 27 attendu sous forme de cristaux rouges (Rdt = 52 %) . Analyses :
CCM : Rf = 0,37 dans CH2Cl2/MeOH = 93:7 IR : dans CHC13
3427 cm"1 Absorption NH
1673 et 1718 cm"1 Absorptions C=0 1496, 1513, 1539, 1587, 1601 et 1612 cm"1 Bande Amide II
+ Absorptions du noyau aromatique + Absorption N0 +
Système conjugué RMN : dans CDC13
Produit 27
Produit 28
Le produit 27 (94 mg, 0,019 mmol) obtenu au stade 2 ci- dessus est solubilisé dans 5 ml d'une solution de TFA/CH2C12 (8:2). Après une heure, on évapore à sec. Les cristaux sont repris dans CH2C12, la phase organique est lavée au NaOH- 0.1N, les deux phases sont filtrées et on récupère la phase aqueuse, que l'on neutralise par HC1-2N. Elle est extraite par AcOEt, la phase organique est séchée sur MgS04, filtrée et concentrée. On obtient ainsi le produit 28 attendu sous forme de cristaux blancs (Rdt = 45 %) . Analyses : CCM : Rf = 0,44 dans CH2Cl2/MeOH = 8:2 IR : dans CH Cl3
Absortion OH de type acide 1734 et 1698 cm"1 Absorptions C=0
1600 et 1575 cm"1 Absorptions de l'aromatique et de 1 'hétérocycle RMN : dans CDC13
7.32ppm (dd, 1 H, J = 3 et5Hz)
7.27ppm (dd, 1 H, J = 1.5 et 3Hz)
7.42 (doublet large, 1 H)
7.40 (multiplet, 1H) et 7.54ppm (triplet large, 1 H)
SM en El 70eV, introduction directe et dans MeOH
204+ = M+
187+ = [M-OH]+ Exemple 6 : utilisation du dendrimère c comme support soluble en synthèse organique Stade 1 : produit 30
Dendrimère c Produit 30
On procède comme au stade 1 de l'exemple 5 en utilisant le dendrimère c à la place du dendrimère b et en utilisant le produit 29 au lieu du produit 25. On a rajouté 2 fois leq d'acide et de DCC.
On obtient ainsi le produit attendu 30 sous forme de cristaux rouges (Rdt = 63 %) . Analyses :
CCM : Rf = 0,27 dans CH2Cl2/MeOH = 93:7 IR : dans le nujol
Absorption NH/OH
1653 et 1716 cm"1 Absorptions C=0 1511, 1533 et 1585 cm"1 Bande Amide II + Absorptions du noyau aromatique RMN : dans DMSO-d6
Stade 2 : produit 32
Produit 30 DMF
On procède comme au stade 2 de l'exemple 5 en utilisant le produit 30 obtenu au stade 1 ci-dessus à la place du produit 26 et en utilisant le produit 31 au lieu du produit 26a. On a rajouté 2 fois leq d'acide et de DCC. La Sephadex LH-20 est gonflée dans CH2C12/MeOH = 95:5.
On obtient ainsi le produit attendu 32 sous forme de cristaux rouges (Rdt = 82 %) . Analyses :
CCM : Rf = 0,38 dans CH2Cl2/MeOH = 93:7 IR : dans CHC13
3428 cm"1 Absorption NH 1674 et 1710 cm"1 Absorptions C=0
1489, 1513, 1536, 1592, 1600 et 1607 cm"1 Bande Amide II + Absorptions du noyau aromatique + Absorption N02 RMN : dans CDC13
Stade 3 : produit 33
On procède comme au stade 3 de l'exemple 5 en utilisant le produit 32 obtenu au stade 2 ci-dessus à la place du produit 27. Le dendrimère est soluble dans la phase organique. On obtient ainsi le produit attendu 33 sous forme de cristaux blancs (Rdt = 50 %) . Analyses :
CCM : Rf = 0,26 dans CH2Cl2/MeOH = 85:15 IR : dans CHC13
Absorption OH
1676 cm"1 Absorption C=0
1560, 1580 et 1608 cm"1 Absorptions des noyaux aromatiques RMN : dans CDC13
SM : en El 70eV, introduction directe et dans MeOH
198+ = M+
181+ = [M-OH]+
153+ = [M-COOH]+ 152+ = [M-COOH-H]+
Exemple 7 : Synthèse divergente du dendrimère dl Stade 1 : Synthèse du produit 37 - Préparation du produit 34
pyridine
Dans un ballon de 250 ml, le 4-hydroxyméthylphénol (5 g, 0,04 moles, 1 eq) est solubilisé dans 100 ml de pyridine. A 0°C, sous N2, on introduit le TBDMSCl (7,28 g, 0,048 moles,
1,2 eq) et on laisse agiter à température ambiante pendant 3 heures. On évapore la pyridine, on extrait par 250 ml d'AcOEt, on lave une fois avec HCl (I N) et deux fois avec H20-NaCl . La phase organique est séchée sur MgS0 , filtrée et concentrée. Le produit est chromatographie sur silice (éluant CH2Cl2/MeOH=95:5) afin d'obtenir une huile jaune (Rdt = 57 %) . Analyses :
CCM : éluant CH2Cl2/MeOH, 95:5; Rf : 0,49 RMN XH (CDC13)
- Préparation du produit 35
Dans un ballon de 500 ml, 34 (5 g, 0,021 moles, 1 eq) est solubilisé dans 80 ml de DMF, auxquels sont ajoutés, sous azote, le bis 2-bromoéthyléther (14,6 g, 0,063 moles, 3 eq) et la base K2C03 (9,27 g, 0,067 moles, 3,2 eq ) . On agite à 60°C pendant 19 heures. Le milieu réactionnel est repris dans AcOEt, puis lavé deux fois ; avec de l'eau, NaHC03, H20-NaCl . On sèche, filtre et concentre. Le produit est chromatographie sur silice (éluant CH2C12) . On obtient une huile jaune. (Rdt : 72 %) . Analyses :
CCM : éluant CH2Cl2/Cyclohexane, 95:5 ; Rf : 0,49 RMN 1H ( CDC13)
SM : introduction directe en El 70 eV
388+ = M+ (massif isotopique caractéristique de la présence d ' un brome) .
331+ = M+- (tBu+=57+) .
287+ = M+-(tBu-Si CH3) .
257+ = M+-(OSi(CH3)2C(CH3)3) .
IR : dans CHC13 1612, 1587, 1511 cm -1 Absorption d'un aromatique,
1252, 839 cm"1 : Absorption d'un OSi - Préparation du produit 36
Dans un ballon de 500 ml, sous N2, à température ambiante, on introduit rapidement du carbonate de césium (7,96 g, 24,4 mmoles, 4,5 eq) , puis le méthylgallate (1 g, 5,43 mmoles, 1 eq) dissous dans 20 ml de DMF, et enfin 35 (9,51 g, 24,4 mmoles, 4,5 eq) dissous également dans 20 ml de DMF. On laisse agiter, à 50°C 18 heures, et à température ambiante pendant 48 heures. Le milieu est extrait par AcOEt, lavé successivement par de l'eau, NaHC03, HCl, NaCl, H20, NaHC03, NaCl . On sèche, filtre et concentre. Le produit est chromatographie sur silice (éluant heptane/AcOEt , 7:3). On obtient une huile jaune. (Rdt : 70 %) . Analyses : CCM : éluant heptane/AcOEt , 7:3, Rf=0,16
RMN XH (CDC13)
SM :
1131.6+ = (M+Na)+
1109.6+ = (M+H)+
1051.5+ = (M+H-tBu)+
977.5+ = (M+H- (O-Si (CH3)2 -C(CH3)3) +
845.5+ = (M+H- ( (CH2)2-0-Ph-CH2-0-Si(CH3)2C(CH3)3) +
IR : dans CHC13
1716 cm"1 Absorption d'un ester conjugué. 1612, 1587, 1511 cm"1 : Absorption d'un aromatique. 1252, 839 cm"1 : Absorption d'un OSi . - Préparation du produit 37
Dans un ballon de 30 ml, 36 (0,5 g, 0,45 mmoles, 1 eq) est solubilisé dans 4 ml d'EtOH. On introduit 450 μl de NaOH 2N (2 eq) . Après agitation pendant une nuit à température ambiante, EtOH est évaporé et le milieu est acidifié par 500 μl d'HCl 2N, extrait par AcOEt et lavé trois fois avec de l'eau. La phase organique est séchée sur MgS04 , filtrée et
concentrée. (Rdt : 95 %, cristaux blancs) . Analyses :
CCM : éluant CH2Cl2/AcOEt , 94:6, Rf = 0,23 RMN XH (CDC13) Même déplacement chimique que 36 avec disparition du signal CH3-O-CO à 3,87 ppm. SM :
1117.6+ = (M+Na)+ 1095.6+ = (M+H)+ 963.5+ = (M+H- (0-Si(CH3)2-C(CH3)3) +
905.5+ = (M+H- (0-Si(CH3)2 -C (CH3) 3) -tBu) +
831.5+ = (M+H- ( (CH2)2-0-Ph-CH2-0-Si(CH3)2C(CH3)3) +
Stade 2 : Produit 38 obtenu par couplage
IR : dans CHC13
3520-3440 cm"1 : absorption OH/NH
1650cm"1 : Amide
1610, 1600, 1588, 1540 et 1512 cm"1 : Système conj . + N02 + Amide II + Aromatique.
Stade 3 : Dendrimère dl obtenu par déprotection du produit 38
Dendrimère d1
Dans un ballon de 50 ml, 38 (0,200 g, 0,05 mmol, 1 eq) est solubilisé dans 10 ml de THF anhydre. On ajoute sous N2 à température ambiante, 1 ml d'une solution de nBuNF dans THF (1M) . Le milieu réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante, pendant 16 h, puis évaporé à sec sous vide. Les résidus ainsi obtenus sont purifiés avec une cartouche de Sephadex LH20, pour donner 0,11g de produit attendu.
Claims
REVENDICATIONS
1) Produits de formule (P-Y) caractérisés en ce que Y représente un reste de dendrimère et P représente une partie colorée.
2) Produits de formule (P-Y) tels que définis à la revendication 1 caractérisés en ce que Y représente un reste de dendrimère et la partie colorée P représente: soit :
tels que R4 représente un radical phényle, naphtyle ou benzothienyle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les valeurs de R6 et R7 n représente l'entier 1 ou 2 R5, R6, R7, R8 , R9 , RIO et Rll, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle ou alcoxy linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, un radical hydroxyle, phénoxy, nitro ou amino éventuellement substitué par un radical acyle ou par un ou deux radicaux alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, ce ou ces radicaux alkyle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un radical hydroxyle, cyano, acyle, acyloxy ou phényle lui-même
éventuellement substitué par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, le radical naphtyle que peut représenter R4 étant de plus éventuellement substitué par le radical
dans lequel R6 a la signification indiquée ci-dessus, et les sels desdits produits de formule (P-Y) . 3) Produits de formule (P-Y) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 et 2 caractérisés en ce que Y représente un reste de dendrimère et la partie colorée P est telle que:
R4 représente : soit un radical naphtyle substitué par le radical :
soit un radical benzothienyle substitué par un radical nitro ou alcoxy linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone soit un radical phényle substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone et le radical nitro, R5 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle ou un radical amino éventuellement substitué par un radical acyle ou par un ou deux radicaux alkyle linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone, ce ou ces radicaux alkyle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un radical hydroxyle, cyano ou acyloxy,
R6 et R7, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alkyle ou alcoxy linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de
carbone ,
R8 représente un atome d'hydrogène,
R9, RIO et Rll, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ; un radical hydroxyle ; phénoxy ; amino éventuellement substitué par un radical phényle lui-même éventuellement substitué par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone ou amino éventuellement substitué par un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone lui-même éventuellement substitué par un radical hydroxyle, et les sels desdits produits de formule (P-Y) .
4) Produits de formule (P-Y) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisés en ce que Y représente un reste de dendrimère et la partie colorée P est choisie parmi les fragments que représente la figure 12, et les sels desdits produits de formule (P-Y) .
5) Produits de formule (P-Y) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisés en ce que Y représente un reste de dendrimère et la partie colorée P représente le fragment suivant:
et les sels desdits produits de formule (P-Y) .
6) Produits de formule (P-Y) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisés en ce que la partie colorée P a la signification indiquée à l'une quelconque des revendications 1 à 5 et Y représente un reste de dendrimère choisi parmi les produits de formule (I) :
RI, R2 et R3 identiques ou différents sont tels que : R2 représente un atome d'hydrogène ou est choisi parmi les valeurs de RI et R3, RI et R3 sont choisis parmi XI, X2 , X3 et X4 définis comme suit :
-0-z-CH2—CH2-Yl (χ)
Z représente - ( (CH2) nl-W) n2
W représente l'atome d'oxygène divalent -O- ou la liaison amide -NH-CO- nl représente un entier de 2 à 6 n2 représente un entier de O à 3 Yi, Y2, Y3 et Y identiques ou différents soit représentent les fonctions : -OH, -Br, -Cl, -I, -SH, -C02H, -C02C1, -C02Br,
-S03H, -S02C1, -NH2, et -CH=CH , soit représentent des résidus obtenus après réaction sur ces fonctions d'un Linker L choisi
parmi les valeurs suivantes : -2,4-diméthoxy-4 ' -hydroxy-benzophénone, -4- (4-hydroxyméthyl-3-méthoxyphénoxy) -butyric acide, -4-hydroxyméthylbenzoic acide, -4-hydroxyméthyl-phénoxyacétic acide, (Li) -3- (4-hydroxyméthylphénoxy) -propionic acide, -p- [ (R,S) -α- [1- (9H-fluoren-9-yl)mLthoxyformamido] -2,4- diméthoxy-benzyl] -phénoxyacétic acide, -p-hydroxyméthylphénol linker, (L2) -MBHA linker,
-Rink amide linker,
-Sieber liker,
-and trityl linker, et les sels desdits produits de formule (P-Y) . 7) Produits de formule (P-Y) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 6 caractérisés en ce que la partie colorée P a la signification indiquée à l'une quelconque des revendications 1 à 5 et Y représente un reste de dendrimère choisi parmi les produits de formule (I) tels que définis à la revendication 6 dans laquelle Z, W, ni, n2,Yι, Y2, Y3 et Y4 ont les significations indiquées à la revendication 6, et RI, R2 et R3 sont tels que : soit R2 représente hydrogène et RI et R3 sont choisis parmi les valeurs de XI soit RI, R2 et R3 représentent X2 ou X3 et les sels desdits produits de formule (P-Y) . 8) Produits de formule (P-Y) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 7 caractérisés en ce que la partie colorée P a la signification indiquée à l'une quelconque des revendications 1 à 5 et Y représente un reste de dendrimère choisi parmi les produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 6 et 7 dans laquelle : RI, R2, R3, n2 , Yl f Y2, Y3 et Y4 ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications 6 et 7, et Z représente - ( (CH2) 3-NH-CO-) n2 ou - ( (CH2) 2-0- ) n2 et les sels desdits produits de formule (P-Y) .
9) Produits de formule (P-Y) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 8 caractérisés en ce que la partie colorée P a la signification indiquée à l'une quelconque des revendications 1 à 5 et Y représente un reste de dendrimère choisi parmi les produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 6 à 8 dans laquelle RI, R2, R3 , ni, n2 , Yl t Y2, Y3 et Y4 ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications 6 à 8 et Z représente - (CH2) 3-NH-CO- ou -(CH2)2-0- et les sels desdits produits de formule (P-Y) .
10) Produits de formule (P-Y) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 9 dans laquelle la partie colorée P a la signification indiquée à l'une quelconque des revendications 1 à 5 et Y représente un reste de dendrimère choisi parmi les produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 6 à 9 dans laquelle RI, R2, R3, ni, n2 , Z, W, Ylf Y2, Y3 et Y ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications 6 à 9, caractérisé en ce que lorsque Yi, Y2, Y3 et Y4 représentent un résidu obtenu après réaction avec un Linker L, le Linker L est choisi parmi les valeurs suivantes : 4-hydroxyméthyl-phénoxyacétic acide, (Li) p-hydroxyméthylphénol linker, (L2) Rink amide linker. 11) Produits de formule ((P-Y)) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que le Linker L représente : le Linker (Li) soit :
ou le Linker (L2) soit :
12) Produits de formule (P-Y) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 11 répondant aux formules des dendrimères a, b, c, d et dl tels que définis respectivement par les figures 1, 2, 3, 4 et 4.1.
13) Procédé de préparation des produits de formule (P-Y) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 12 caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule Dl :
dans laquelle R4 représente hydrogène ou hydroxyle et alk représente un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, avec un produit de formule D2 :
Br - G - NH-COOtBu (D2)
dans laquelle Br représente un atome de brome, G représente le radical divalent -(CH2)nι- ou - ( (CH2) 2-0- (CH2) 2) - et ni représente un entier de 2 à 6, pour obtenir un produit de formule (D3) :
dans laquelle G et alk ont les significations indiquées ci- dessus et R5 représente un atome d'hydrogène ou le radical
O - G - NH-COOtBu
dans lequel G a la signification indiquée ci-dessus,
produit de formule (D3) que l'on saponifie pour obtenir le produit de formule (D4) :
dans laquelle G et R5 ont les significations indiquées ci-dessus ou produit de formule (D3) dans lequel on déprotège les fonctions aminés du BOC pour obtenir le produit de formule (D5) :
dans laquelle G et alk ont les significations indiquées ci- dessus, Ra2 représente H ou la valeur de Rax ou Ra3 et Rai et Ra3 représentent le radical :
dans laquelle Rai, Ra2 et Ra3 ont les significations indiquées ci-dessus, b) on fait réagir le produit de formule (D4) avec le produit de formule (D8) :
NH2 (D8)
dans laquelle P a la signification indiquée à l'un quelconque des revendications 1 à 5, pour obtenir le produit de formule (D9) :
dans laquelle G, P et R5 ont les significations indiquées ci- dessus, et dans laquelle on déprotège les fonctions aminés de BOC pour obtenir le produit de formule (Dι0) :
dans laquelle G, P et R6 ont les significations indiquées ci- dessus, que l'on fait réagir avec le produit de formule (D7) pour obtenir le produit de formule (Du) :
dans laquelle Rb2 représente H ou la valeur de Rbi ou Rb3 et Rbi et Rb3 représentent le radical :
dans lequel G a la signification indiquée ci-dessus, produit de formule (Du) dans lequel on déprotège les fonctions amine de BOC pour obtenir le produit de formule (Dι2) :
dans laquelle Rc2 représente H ou la valeur de Rci ou Rc3 et RCi et Rc3 représentent le radical :
avec G tel que défini ci-dessus 2) Selon la voie divergente, on fait réagir le produit de formule (D4) tel que défini ci-dessus avec le produit de formule (Di0) tel que défini ci-dessus pour obtenir le produit de formule (D13) :
dans laquelle P, Rax, Ra2 et Ra3 ont les significations indiquées ci-dessus, produit de formule (Di3) dans lequel on déprotège les fonctions amine de BOC pour obtenir le produit de formule (Di4) :
dans laquelle P a la signification indiquée ci -dessus, Rf2 représente H ou représente Rfi ou Rf3 et Rfi et Rf3 représentent le radical :
dans laquelle R9 représente H ou O-G-OH avec G ayant la signification indiquée ci-dessus, produits de formules (Di2) , (Di4) ou (Dι5) telles que définies ci-dessus, qui peuvent être des produits de formule (P-Y) et que, pour obtenir des ou d'autres produits de formule (P-Y) l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions de transformations suivantes, dans un ordre quelconque : a) une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, ou encore de fonction hydroxyle en fonction alcoxy, b) une réaction d'oxydation de fonction alcool en fonction aldéhyde, acide ou cétone,
c) une réaction de transformation d'une fonction halogenée en fonction formyle ou carboxy estérifié, d) une réaction avec le linker L tel que défini à la revendication 6, 10 ou 11, e) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, f) une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant .
14) Utilisation des produits de formule (P-Y) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 11 à titre de dendrimères colorés comme supports solubles en synthèse organique .
15) Utilisation des dendrimères a, b, c, d et dl tels que définis à la revendication 12 à titre de dendrimères colorés comme supports solubles en synthèse organique.
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