WO2001034152A1

WO2001034152A1 - Gouttes nasales contenant des derives de pyridazine condenses

Info

Publication number: WO2001034152A1
Application number: PCT/JP2000/007719
Authority: WO
Inventors: Hideaki Nagaya; Yasuhiko Kawano; Toshio Kashihara
Original assignee: Takeda Chemical Industries, Ltd.
Priority date: 1999-11-11
Filing date: 2000-11-02
Publication date: 2001-05-17
Also published as: CA2390919A1; AU1054301A; CN1413112A; EP1243271A1; KR20020050275A

Description

明細書縮合ピリダジン誘導体を含有してなる点鼻用剤技術分野

本発明は、ァレルギ一性鼻炎などの予防 ·治療剤として有用な点鼻用剤に関する。背景技術

[式中、 A r ¹および A r ²はそれぞれ置換基を有していてもよい芳香族基を示し、 A r ¹と A r ²は隣接する炭素原子と共に縮合環基を形成していてもよく、 B環は置換基を有していてもよい含窒素複素環を示し、 Xおよび Yはそれぞれ同一または異なって結合手、酸素原子、 S ( O) p ( pは 0ないし 2の整数を示す）、 N R ⁴ ( R ⁴は水素原子または低級アルキル基を示す）または置換基を有していてもよく、ヘテロ原子 1ないし 3個を介していてもよい 2価の直鎖状低級炭化水素基を示し、 Aは窒素原子または C R ⁷ ( R ⁷は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、ァシル基または置換基を有していてもよいヒドロキシ基を示す）を示し、 R R ²および R ³はそれぞれ同一または異なって水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、ァシル基または置換基を有していてもよいヒドロキシ基を示し、 R ⁸は水素原子、低級アルキル基で置換されていてもよいヒドロキシ基またはカルポキシル基を示す。 ] で表される化合物またはその塩が、抗ヒスタミンおよび/または好酸球化学遊走抑制剤、抗アレルギー剤、喘息、アレルギー性結膜炎、ァレルギ一性鼻炎、慢性蓴麻疹またはアトピー性皮膚炎の予防 ·治療剤などとして有用であることが記載されている。そして、剤形の具体例として、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、丸剤、カプセル剤（マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、細粒剤、散剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、吸入剤、軟膏が開示されている。

上記化合物またはその塩がアレルギー性鼻炎などに対する治療効果を有効に発揮できる製剤の開発が望まれていた。発明の開示

本発明者らは、上記の課題を解決するため、種々鋭意研究を行った結果、 [ 1， 2, 4] トリァゾロ [1， 5— b] ピリダジンやイミダゾ [1, 2— b] ピリダジン骨格の 6位からスペイサーを介して置換ピぺリジンゃピペラジンを有するところに化学構造上の大きな特徴を持つ、式

[式中、 A r ¹および A r ²はそれぞれ置換基を有していてもよい芳香族基を示し、 A r ¹と A r ²は隣接する炭素原子と共に縮合環基を形成していてもよく、 B環は置換基を有していてもよい含窒素複素環を示し、 Xおよび Yはそれぞれ同一または異なって結合手、酸素原子、 S (〇） p (pは 0ないし 2の整数を示す）、 NR⁴ (R⁴は水素原子または低級アルキル基を示す）または置換基を有していてもよく、ヘテロ原子 1ないし 3個を介していてもよい 2価の直鎖状低級炭化水素基を示し、 Aは窒素原子または CR⁷ (R⁷は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、ァシル基または置換基を有していてもよいヒドロキシ基を示す）を示し、 R¹ R²および R³はそれぞれ同一または異なって水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、ァシル基または置換基を有していてもよいヒドロキシ基を示し、 R⁸は水素原子、低級アルキル基で置換されていてもよいヒドロキシ基またはカルボキシル基を示す。ただし、 B環で示される含窒素複素環は式

(0) n

(式中、 nは 0または 1を示す）で表わされる複素環でない。 ] で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを点鼻用剤とすることにより、予想外にもアレルギー性鼻炎に対して優れた治療効果を有効に発揮せしめることができることを見出した。本発明者らは、これらの知見に基づいて、さらに検討を重ねた結果、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、

〔1〕式

[式中、 A r ¹および A r ²はそれぞれ置換基を有していてもよい芳香族基を示し、 A r ¹と A r ²は隣接する炭素原子と共に縮合環基を形成していてもよく、 B環は置換基を有していてもよい含窒素複素環を示し、 Xおよび Yはそれぞれ同一または異なって結合手、酸素原子、 S (O) p ( pは 0ないし 2の整数を示す）、 N R ⁴ ( R ⁴は水素原子または低級アルキル基を示す）または置換基を有していてもよく、ヘテロ原子 1ないし 3個を介していてもよい 2価の直鎖状低級炭化水素基を示し、 Aは窒素原子または C R ⁷ ( R ⁷は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、ァシル基または置換基を有していてもよいヒドロキシ基を示す）を示し、 R R ²および R ³はそれぞれ同一または異なって水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、ァシル基または置換基を有していてもよいヒドロキシ基を示し、 R ⁸は水素原子、低級アルキル基で置換されていてもよいヒドロキシ基またはカルポキシル基を示す。ただし、 B環で示される含窒素複素環は式

(0)n

(式中、 nは 0または 1を示す）で表わされる複素環でない。 ] で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる点鼻用剤、

〔2〕抗ヒスタミンおよび Zまたは好酸球化学遊走抑制剤である第〔1〕項記載の剤、

〔3〕抗アレルギー剤である第〔1〕項記載の剤、

〔4〕アレルギー性鼻炎の予防 ·治療剤である第〔1〕項記載の剤、

〔5〕 2— [6 - [3— [4 - (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ] プロピルァミノ] イミダゾ [1， 2— b] ピリダジン— 2—ィル] 一 2—メチルプロピオン酸またはその塩を含有してなる第〔1〕項記載の剤、

〔6〕 2 - [6— [3— [4 - (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ] プロピルァミノ] イミダゾ [1, 2— b] ピリダジン— 2—ィル] — 2—メチルプロピオン酸が二水和物である第〔5〕項記載の剤、

〔7〕哺乳動物に対して式

[式中、 A r 'および A r ²はそれぞれ置換基を有していてもよい芳香族基を示し、 A r ¹と A r ²は隣接する炭素原子と共に縮合環基を形成していてもよく、 B環は置換基を有していてもよい含窒素複素環を示し、 Xおよび Yはそれぞれ同一または異なって結合手、酸素原子、 S (〇） p (pは 0ないし 2の整数を示す）、 NR⁴ (R⁴は水素原子または低級アルキル基を示す）または置換基を有していてもよく、ヘテロ原子 1ないし 3個を介していてもよい 2価の直鎖状低級炭化水素基を示し、 Aは窒素原子または CR⁷ (R⁷は水素原子、八ロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、ァシル基または置換基を有していてもよいヒドロキシ基を示す）を示し、 R R²および R³はそれぞれ同一または異なって水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、ァシル基または置換基を有していてもよいヒドロキシ基を示し、 R ⁸は水素原子、低級アルキル基で置換されていてもよいヒドロキシ基またはカルボキシル基を示す。ただし、 B環で示される含窒素複素環は式

、S

(0) n

(式中、 nは 0または 1を示す）で表わされる複素環でない。 ] で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる点鼻用剤を有効量投与することを特徴とするアレルギー性鼻炎の予防 ·治療方法、および

〔8〕点鼻用剤を製造するための式

[式中、 A r ¹および A r ²はそれぞれ置換基を有していてもよい芳香族基を示し、 A r ¹と A r ²は隣接する炭素原子と共に縮合環基を形成していてもよく、 B環は置換基を有していてもよい含窒素複素環を示し、 Xおよび Yはそれぞれ同一または異なって結合手、酸素原子、 S (〇） p ( pは 0ないし 2の整数を示す）、 N R ⁴ ( R ⁴は水素原子または低級アルキル基を示す）または置換基を有していてもよく、ヘテロ原子 1ないし 3個を介していてもよい 2価の直鎖状低級炭化水素基を示し、 Aは窒素原子または C R ⁷ ( R ⁷は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、ァシル基または置換基を有していてもよいヒドロキシ基を示す）を示し、 R '、 R ²および R ³はそれぞれ同一または異なって水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、ァシル基または置換基を有していてもよいヒドロキシ基を示し、 R ⁸は水素原子、低級アルキル基で置換されていてもよいヒドロキシ基またはカルポキシル基を示す。ただし、 B環で示される含窒素複素環は式

(0)n

(式中、 nは 0または 1を示す）で表わされる複素環でない。 ] で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用を提供する。

さらには、本発明は、

〔9〕 A r ¹および A r ²が（i) ハロゲン原子、（ii) C, ₆アルキレンジォキシ、（iii) ニトロ、（iv) シァノ、（V) ハロゲン化されていてもよい C ,— ₆ アルキル、（vi) ハロゲン化されていてもよい C₂-₆アルケニル、（vi i) ハロゲン化されていてもよい C_{2 6}アルキニル、（vi ii) C₃-₆シクロアルキル、（ix) 1ないし 3個のハロゲン原子、モノ—またはジ— C ₆アルキルアミノもしくは d- 6アルコキシ—力ルポニルを有していてもよい d- 6アルコキシ、（X) ハロゲン化されていてもよい C i— 6アルキルチオ、（xi) ヒドロキシ、（xii) ァミノ、（xiii) モノー d— 6アルキルァミノ、（xiv) ジ— C, ₆アルキルァミノ、（XV) 5ないし 6員環状ァミノ、（xvi) C ₆アルキル一力ルポニル、 (xvii) カルポキシル、（xviii) C ₆アルコキシ一力ルポニル、（xix) 力ルバモイル、（XX) チォカルバモイル、（xxi) モノ— アルキル—力ルバモイル、（xxii) ジー d— 6アルキル—力ルバモイル、（xxiii) C₆ ,。ァリールー力ルバモイル、 (xxiv)スルホ、 (XXV) C! ₆アルキルスルホニル、 (xxvi) C₆ i。ァリール、（xxvii) Cs ,。ァリールォキシおよび（xxvi i i) 〇₇_₁₆ァラルキルォキシから成る群から選ばれる基で置換されていてもよい

① 6ないし 14員の単環式または縮合多環式芳香族炭化水素基（例えば、 C₆ ― ₁₄ァリール基）、

②炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含む 5ないし 8員単環基またはその縮合芳香族複素環基、または

③上記①の 6ないし 1 4員の単環式または縮合多環式芳香族炭化水素基と上記②の炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含む 5ないし 8員単環基またはその縮合芳香族複素環基が縮合して形成された環から任意の水素原子を除いてできる 1価の基を示し、

A r ¹と A r ²は隣接する炭素原子と共に、（i) ハロゲン原子、（ii) C ,_₆ アルキレンジォキシ、（ii i) ニトロ、（iv) シァノ、（V) ハロゲン化されていてもよい C ₆アルキル、（vi) ハロゲン化されていてもよい C _{2 6}アルケニル、 (vii) ハロゲン化されていてもよい C₂-₆アルキニル、（viii) C _{3 6}シクロアルキル、（ix) 1ないし 3個のハロゲン原子、モノ—またはジ—（：ぃ ₆ アルキルアミノもしくは ₆アルコキシ一力ルポニルを有していてもよい C i— 6アルコキシ、（X) ハロゲン化されていてもよい C ,— 6アルキルチオ、（xi) ヒドロキシ、（xii) ァミノ、（xiii) モノ一 d- 6アルキルァミノ、（xiv) ジー — ₆アルキルァミノ、（XV) 5ないし 6員環状ァミノ、（xvi) C ,-₆ァルキル—力ルポニル、（xvii) カルポキシル、（xviii) d-6アルコキシ一力ルポニル、（xix) 力ルバモイル、（XX) チォカルバモイル、（xxi) モノ C i— 6アルキル一力ルバモイル、（xxii) ジ _ C , - 6アルキル—力ルバモイル、 (xxiii) Ce-!。ァリール—力ルバモイル、（xxiv) スルホ、（xxv) d-eァルキルスルホニル、（xxvi) C e-!。ァリール、（xxvii) C s ,。ァリールォキシ、（xxviii) C _{7 16}ァラルキルォキシおよび（xxix) ォキソから成る群から選ばれる基で置換されていてもよい式、 .

[式中、 R⁸は水素原子、 C , -₆アルキルで置換されていてもよいヒドロキシ基、または力ルポキシル基を示す] で表される縮合環基を形成していてもよく、 B環は、（i) ハロゲン原子、（ii) d— 6アルキレンジォキシ、（iii) ニト口、（iv) シァノ、（V) ハロゲン化されていてもよい d— ₆アルキル、（vi) ハロゲン化されていてもよい C₂— ₆アルケニル、（vii) ハロゲン化されていてもよい C₂-₆アルキニル、（viii) C₃-₆シクロアルキル、（ix) 1ないし 3個のハロゲン原子、モノ—またはジー C ,-₆アルキルアミノもしくは C ,— 6アルコキシ—カルボニルを有していてもよい C _fiアルコキシ、（X) ハロゲン化されていてもよい d— 6アルキルチオ、（xi) ヒドロキシ、（xii) ァミノ、（xiii) モノー d- 6アルキルァミノ、（xiv) ジ— d— ₆アルキルァミノ、（XV) 5ないし 6員環状アミノ、（xvi) C ^ 6アルキル—力ルポニル、（xvii) カルポキシル、（xviii) — ₆アルコキシ—カルボニル、（xix) 力ルバモイル、（xx) チォカルバモイル、（xxi) モノ— d— ₆アルキル一力ルバモイル、（xxii) ジ一 d— ₆アルキル—力ルバモイル、（xxiii) 〇6- ₁₍)ァリール—力ルバモイル、 (xxiv) スルホ、（XXV) C，— ₆アルキルスルホニル、（xxvi) C₆— ₁₍₎ァリール、 (xxvii) C₆— i。ァリールォキシ、（xxviii) C ₇—！ ₆ァラルキルォキシおよび (xxix) ォキソから成る群から選ばれる基で置換されていてもよい、少なくとも 1個の窒素原子を含み、さらに窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を含んでいてもよい 3ないし 1 3員の含窒素複素環を示し、

Xおよび Yはそれぞれ同一または異なって、①結合手、②酸素原子、③ S (O) p (pは 0ないし 2の整数を示す）、 ④ NR⁴ (R ⁴は水素原子または直鎖状または分枝状の d- sアルキル基を示す）または⑤ （ i ) ハロゲン原子、（ii) Cぃ₆アルキレンジォキシ、（iii) ニトロ、（iv) シァノ、（V) ハロゲン化されていてもよい C - 6アルキル、（vi) ハロゲン化されていてもよい C₂一 ₆ アルケニル、（vii) ハロゲン化されていてもよい C₂— ₆アルキニル、（viii) C₃-₆シクロアルキル、（ix) 1ないし 3個のハロゲン原子、モノ—またはジ

- C — 6アルキルアミノもしくは C ^ 6アルコキシ—力ルポニルを有していてもよい C , - 6アルコキシ、（X) ハロゲン化されていてもよい C , — 6アルキルチォ、（xi) ヒドロキシ、（xii) ァミノ、（xiii) モノー d— ₆アルキルァミノ、 (xiv) ジ一 C , ₆アルキルァミノ、（xv) 5ないし 6員環状ァミノ、（xvi) C ,-₆アルキル—力ルポニル、（xvii) カルポキシル、（xviii) ₆アルコキシ一力ルポニル、（xix) 力ルバモイル、（XX) チォカルバモイル、（xxi) モノー — ₆アルキル一力ルバモイル、（xxii) ジー C アルキル一力ルバモィル、（xxiii) C₆ ,。ァリール一力ルバモイル、（xxiv) スルホ、（xxv) C アルキルスルホニル、（xxvi) C₆ ,。ァリール、（xxvii) C₆ ,。ァリールォキシ、（xxviii) C₇_₁₆7ラルキルォキシおよび（xxix) ォキソから成る群から選ばれる置換基を有していてもよく、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を介していてもよい 2価の直鎖状 -₆炭化水素基を示し、

Aは窒素原子または CR⁷ 〔R⁷は（1) 水素原子、（2) ハロゲン原子、 (3) ( i ) ハロゲン原子、（ii) d ₆アルキレンジォキシ、（iii) ニトロ、 (iv) シァノ、（V) ハロゲン化されていてもよい C , ₆アルキル、（vi) ハロゲン化されていてもよい C_{2 6}アルケニル、（vii) ハロゲン化されていてもよい C_{2 6}アルキニル、（viii) C₃-₆シクロアルキル、（ix) 1ないし 3個のハロゲン原子、モノ—またはジー d-6アルキルアミノもしくは d-6アルコキシ

—カルボニルを有していても.よい C ₆アルコキシ、（X) ハロゲン化されていてもよい — ₆アルキルチオ、（xi) ヒドロキシ、（xii) ァミノ、（xiii) モノー C , ₆アルキルァミノ、（xiv) ジー d— 6アルキルァミノ、（XV) 5ないし 6員環状ァミノ、（xvi) C, -₆アルキル—カルボニル、（xvii) カルポキシル、 (xviii) C i— 6アルコキシ—力ルポニル、（xix) 力ルバモイル、（xx) チォカルバモイル、（xxi) モノ— アルキル—力ルバモイル、（xxii) ジ — C, ₆アルキル—力ルバモイル、（xxiii) Ce !。ァリール—力ルバモイル、 (xxiv) スルホ、（XXV) Cぃ₆アルキルスルホエル、（xxvi) C₆ ,。ァリール、 (xxvii) Ce !。ァリールォキシ、（xxviii) C ₇ ！ ₆ァラルキルォキシおよび (xxix) ォキソから成る群から選ばれる基で置換されていてもよい d- 6アルキル基， C₂-₆アルケニル基， C₂-₆アルキニル基， C₃- »r クロアルキル基， C _{3 6}シクロアルキル基と 1ないし 3個の C t -₆アルコキシ基を有していてもよいベンゼン環とが縮合した基， < ₆-₁₄ァリール基もしくは 7 - _{1 6}ァラルキル基、

(4) 一（C =〇）一 R⁹、一 S〇₂— R⁹ _ S〇一 R⁹、一（C =〇） NR ¹ R⁹、一（C =〇） O— R⁹ - (C = S) 〇一 R⁹または一（C = S) NR¹ °R⁹ (R⁹は（a) 水素原子、（b) ( i ) ハロゲン原子、（ii) ^ ₆アルキレンジォキシ、（iii) ニトロ、（iv) シァノ、（V) ハロゲン化されていてもよい C ₆アルキル、（vi)ハロゲン化されていてもよい C ₂— 6アルケニル、 (vii) ハロゲン化されていてもよい C_{2 6}アルキニル、（viii) C_{3 6}シクロアルキル、

(ix) 1ないし 3個のハロゲン原子、モノ—またはジ— d ₆アルキルアミノもしくは C ₆アルコキシ—力ルポニルを有していてもよい d ₆アルコキシ、

(X)ハロゲン化されていてもよい d- 6アルキルチオ、（xi)ヒドロキシ、（xii) ァミノ、（xiii) モノー d-6アルキルァミノ、（xiv) ジ— d ₆アルキルァミノ、（XV) 5ないし 6員環状ァミノ、（xvi) d- eアルキル—力ルポニル、 (xvii) カルポキシル、（xviii) C アルコキシ—力ルポニル、（xix) 力ルバモイル、（XX) チォカルバモイル、（xxi) モノー d- 6アルキル—力ルバモイル、（xxii) ジー C, ₆アルキル—力ルバモイル、（xxiii) C₆ ,。ァリ一ルー力ルバモイル、 (xxiv)スルホ、 (XXV) Cぃ₆アルキルスルホニル、 (xxvi) C₆ ！。ァリール、（xxvii) C₆ ,。ァリールォキシ、（xxviii) C_{7 l fi}ァラルキルォキシおよび（xxix) ォキソから成る群から選ばれる基で置換されていてもよい C , -6アルキル基， C_{2 6}アルケニル基， C₂-₆アルキニル基， C_{3 6}シク口アルキル基， C₃-₆シクロアルキル基と 1ないし 3個の C ,— 6アルコキシ基を有していてもよいベンゼン環とが縮合した基，じ₆-₁₄ァリール基もしくは〇₇

— ₁₆ァラルキル基、または（c) -OR¹¹ (R¹¹は水素原子、または（ i ) 八ロゲン原子、（ii) Cぃ₆アルキレンジォキシ、（iii) ニトロ、（iv) シァノ、（V) ハロゲン化されていてもよい C ₆アルキル、（vi) ハロゲン化されていてもよい C_{2 6}アルケニル、（vii) ハロゲン化されていてもよい C_{2 6}ァルキニル、（viii) C_{3 6}シクロアルキル、（ix) 1ないし 3個のハロゲン原子、モノーまたはジ— C ,-₆アルキルアミノもしくは C i -₆アルコキシ一力ルポニルを有していてもよい C , —6アルコキシ、（X) ハロゲン化されていてもよい

C ,-₆アルキルチオ、（xi) ヒドロキシ、（xii) ァミノ、（xiii) モノー C, -₆アルキルァミノ、（xiv) ジ— d-eアルキルァミノ、（XV) 5ないし 6員環状ァミノ、（xvi) d— 6アルキル—力ルポニル、（xvi i)カルボキシル、 (xvi i i) C ,— ₆アルコキシ—力ルポニル、（xix) 力ルバモイル、（XX) チォカルバモイル、 (xxi) モノー C ,— 6アルキル—力ルバモイル、（xxii) ジ _d— ₆アルキル—力ルバモイル、（xxiii) Cs- i。ァリール—力ルバモイル、（xxiv) スルホ、（XXV) C !— ₆アルキルスルホニル、（xxvi) C₆— ,。ァリール、（xxvii) C₆— ,。ァリールォキシ、（xxviii) C₇— ₁₆ァラルキルォキシおよび（xxix) ォキソから成る群から選ばれる基で置換されていてもよい C ,— 6アルキル基， c ₂ 一 ₆アルケニル基， C₂_₆アルキニル基， C₃— ₆シクロアルキル基， C₃— ₆シクロアルキル基と 1ないし 3個の C,-₆アルコキシ基を有していてもよいベンゼン環とが縮合した基， C₆-₁₄7リール基もしくは C₇-₁₆7ラルキル基を示す）で表される基を示し、 R^1Qは水素原子または C アルキル基を示す）で示されるァシル基、または

(5) -OR¹² (R¹²は水素原子、または（ i) ハロゲン原子、（ii) 0：-₆ アルキレンジォキシ、（iii) ニトロ、（ ) シァノ、（V) ハロゲン化されていてもよい C ,— _sアルキル、（vi) ハロゲン化されていてもよい C₂— ₆アルケニル、 (vi i) ハロゲン化されていてもよい C₂— ₆アルキニル、（vi i i) C₃— ₆シクロアルキル、（ix) 1ないし 3個のハロゲン原子、モノ—またはジ— d— ₆ アルキルアミノもしくは C , -6アルコキシ—力ルポニルを有していてもよい C 6アルコキシ、（X) ハロゲン化されていてもよい C卜₆アルキルチオ、（xi) ヒドロキシ、（xii) ァミノ、（xiii) モノ一 d— ₆アルキルァミノ、（xiv) ジ— d— 6アルキルァミノ、（XV) 5ないし 6員環状ァミノ、（xvi) d— ₆ァルキル—カルボニル、（xvi i) カルポキシル、（xvi i i) d-6アルコキシ—力ルポニル、（xix) 力ルバモイル、（XX) チォカルバモイル、（xxi) モノー C sアルキル一力ルバモイル、（xxii) ジー C ,-₆アルキル—力ルバモイル、 (xxiii) C_fi—,。ァリール—力ルバモイル、（xxiv) スルホ、（xxv) d ァルキルスルホニル、（xxvi) C₆— ,。ァリール、（xxvii) C₆ ,。ァリールォキシ、（xxviii) C_{7 16}ァラルキルォキシおよび（xxix) ォキソから成る群から選ばれる基で置換されていてもよい C ,-₆アルキル基， C₂-₆アルケニル基， C ₂— ₆アルキニル基， C₃-₆シクロアルキル基， C₃-₆シクロアルキル基と 1ないし 3個の C ,-₆アルコキシ基を有していてもよいベンゼン環とが縮合した基，

C ₆-, ₄ァリール基もしくは C ₇-, ₆ァラルキル基を示す）で表される基を示す〕を示し、

R R²および R³はそれぞれ（1 ) 水素原子、（2) ハロゲン原子、

(3) (i) ハロゲン原子、（ii) ₆アルキレンジォキシ、（iii) ニトロ、 (iv) シァノ、（V) ハロゲン化されていてもよい d— 6アルキル、（vi) ハロゲン化されていてもよい C_{2 6}アルケニル、（vii) ハロゲン化されていてもよい C₂_₆アルキニル、（viii) C_{3 6}シクロアルキル、（ix) 1ないし 3個のハロゲン原子、モノ—またはジー C , ₆アルキルアミノもしくは C ,-₆アルコキシ

—力ルポニルを有していてもよい d-6アルコキシ、（X) ハロゲン化されていてもよい C卜₆アルキルチオ、（xi) ヒドロキシ、（xii) ァミノ、（xiii) モノ一 d— 6アルキルァミノ、（xiv) ジ—d-6アルキルァミノ、（XV) 5ないし 6員環状ァミノ、（xvi) C ₆アルキルカルボニル、（xvii) カルボキシル、 (xviii) Cぃ₆アルコキシ—カルボニル、（xix) 力ルバモイル、（xx) チォカルバモイル、（xxi) モノ _C , -6アルキル一力ルバモイル、（xxii) ジ — d-6アルキル一力ルバモイル、（xxiii) C₆ 。ァリール—力ルバモイル、 (xxiv) スルホ、（XXV) C ,-₆アルキルスルホニル、（xxvi) C B-,。ァリール、 (xxvii) Cs-,。ァリールォキシ、（xxviii) C ? ! ₆ァラルキルォキシおよび (xxix) ォキソから成る群から選ばれる基で置換されていてもよい — ₆アルキル基， C₂-₆アルケニル基， C₂-₆アルキニル基， C_{3 6}シクロアルキル基， C _{3 6}シクロアルキル基と 1ないし 3個の C ,-₆アルコキシ基を有していてもよいベンゼン環とが縮合した基， C_fi-₁₄7リール基もしくは C₇— ₁₆ァラルキル基、

(4) 一（C =〇）一 R ¹³、一 S 0₂— R '³、 _ S O_R¹³、一 (C-O) N R"R'³、一 (C-O) 0-R'\ - (C = S) 〇— R¹³または一（C = S) NR¹⁴R¹³ (R¹³は（a) 水素原子、（b) ( i ) 八ロゲン原子、（iO d -₆アルキレンジォキシ、（Hi) ニトロ、（iv) シァノ、（V) ハロゲン化されていてもよい C ,— 6アルキル、（vi) ハロゲン化されていてもよい C₂— ₆アルケニル、（vii) ハロゲン化されていてもよい C₂-₆アルキニル、（viii) C₃一 ₆ シクロアルキル、（ix) 1ないし 3個のハロゲン原子、モノーまたはジー C i 一 ₆アルキルアミノもしくは C ₆アルコキシ一カルボニルを有していてもよい — ₆アルコキシ、（X)ハロゲン化されていてもよい Cい ₆アルキルチオ、（xi) ヒドロキシ、（xii) ァミノ、（xiii) モノ一 C,— ₆アルキルァミノ、（xiv) ジ— d— 6アルキルァミノ、（XV) 5ないし 6員環状ァミノ、（xvi) , -67 ルキル一力ルポニル、（xvii) カルポキシル、（xviii) C,—₆アルコキシ—力ルポニル、（xix) 力ルバモイル、（XX) チォカルバモイル、（xxi) モノー C アルキル一力ルバモイル、（xxii) ジ— C ,— ₆アルキル一力ルバモイル、 (xxiii) C₆— i。ァリール—力ルバモイル、（xxiv) スルホ、（xxv) d— 6ァルキルスルホニル、（xxvi) C_fi— i。ァリール、（xxvii) ^ 。ァリールォキシ、（xxviii) C₇-₁₆7ラルキルォキシおよび（xxix) ォキソから成る群から選ばれる基で置換されていてもよい C ^ 6アルキル基， C₂— ₆アルケニル基， C

₂一 ₆アルキニル基， C₃-₆シクロアルキル基， C₃— ₆シクロアルキル基と 1ないし 3個の d -₆アルコキシ基を有していてもよいベンゼン環とが縮合した基， C₆-₁₄ァリール基もしくは C₇— ₁₆ァラルキル基、または

(c) -OR¹⁵ (R¹⁵は水素原子、または（ i ) ハロゲン原子、（ii) C,一 ₆ アルキレンジォキシ、（i i i) ニトロ、（iv) シァノ、（V) ハロゲン化されていてもよい d- 6アルキル、（vi) ハロゲン化されていてもよい C₂— ₆アルケニル、 (vii) ハロゲン化されていてもよい C₂_₆アルキニル、（viii) C₃— ₆シクロアルキル、（ix) 1ないし 3個のハロゲン原子、モノ—またはジ— アルキルアミノもしくは C i -6アルコキシ—カルボニルを有していてもよい C

,— 6アルコキシ、（X) ハロゲン化されていてもよい d— 6アルキルチオ、（xi) ヒドロキシ、（xii) ァミノ、（xiii) モノー — ₆アルキルァミノ、（xiv) ジ— d ₆アルキルァミノ、（XV) 5ないし 6員環状ァミノ、（xvi) C ,— ₆ァルキル—カルボニル、（xvi i) カルポキシル、（xvi i i) ₆アルコキシ一力ルポニル、（xix) 力ルバモイル、（XX) チォカルバモイル、（xxi) モノ C i— eアルキル—力ルバモイル、（xxii) ジ— C , ₆アルキル—力ルバモイル、 (xxiii) 。ァリール—力ルバモイル、（xxiv) スルホ、（xxv) C ,— _Bァルキルスルホニル、（xxvi) C₆ i。ァリール、（xxvii) じ6 - ₁₍₎ァリールォキシ、（xxvi i i) 〇_{7 16}ァラルキルォキシおよび（xxix) ォキソから成る群から選ばれる基で置換されていてもよい C ,-₆アルキル基， C ₂-₆アルケニル基， C ₂_₆アルキニル基， C₃-₆シクロアルキル基， C₃-₆シクロアルキル基と 1ないし 3個の C , -6アルコキシ基を有していてもよいベンゼン環とが縮合した基，

C 6 ₄ァリール基もしくは C _{7 6}ァラルキル基を示す）で表される基を示し、

R ¹⁴は水素原子または d ₆アルキル基を示す）で示されるァシル基、または

( 5) -OR¹⁶ (R¹⁶は水素原子、または（ i ) ハロゲン原子、（ii) ー₆ アルキレンジォキシ、（i i i) ニトロ、（iv) シァノ、（V) ハロゲン化されていてもよい C , ₆アルキル、（vi) ハロゲン化されていてもよい C_{2 6}アルケニル、 (vi i) ハロゲン化されていてもよい C_{2 6}アルキニル、（vi i i) C _{3 6}シクロアルキル、（ix) 1ないし 3個のハロゲン原子、モノ—またはジー Cぃ₆ アルキルアミノもしくは C , - 6アルコキシ一力ルポニルを有していてもよい C 6アルコキシ、（X) ハロゲン化されていてもよい C アルキルチオ、（xi) ヒドロキシ、（xi i) ァミノ、（xi i i) モノー d- 6アルキルァミノ、（xiv) ジ— d ₆アルキルァミノ、（XV) 5ないし 6員環状ァミノ、（xvi) C ₆ァルキル一力ルポニル、（xvi i) カルポキシル、（xvi i i) d ₆アルコキシ—力ルポニル、（X ）力ルバモイル、（XX) チォカルバモイル、（xxi) モノ C アルキル—力ルバモイル、（xxii) ジー C ,-₆アルキル一力ルバモイル、 (xxiii) C_s— ,。ァリール—力ルバモイル、（xxiv) スルホ、（xxv) C，— ₆ァルキルスルホニル、（xxvi) Cs-!。ァリール、（xxvi i) C₆ ,。ァリールォキシ、（xxviii) C ₇-i₆ァラルキルォキシおよび（xxix) ォキソから成る群から選ばれる基で置換されていてもよい C ₆アルキル基， C _{2 6}アルケニル基， C ₂一 ₆アルキニル基， C₃— ₆シクロアルキル基， C₃-₆シクロアルキル基と 1ないし 3個の C , -₆アルコキシ基を有していてもよいベンゼン環とが縮合した基，

C ₆— , ァリール基もしくは C ₇ ァラルキル基を示す）で表される基を示し、

R ⁸は水素原子、 C ,— ₆アルキルで置換されていてもよいヒドロキシ基、または力ルポキシル基を示す第〔1〕項記載の剤、

〔1 0〕 A r ¹および A r ²がそれぞれ（1) ハロゲン原子もしくは Cぃ₆アルキルで置換されていてもよいフエニル基または（2)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる 1ないし 4個のへテロ原子を含む 5ないし 8員の芳香族複素環基で、 B環が式

[式中、 Zは窒素原子またはメチン基を示し、 Z ¹および Z ²はそれぞれヒドロキシ基、ォキソ基または d アルキル基で置換されていてもよい直鎖状

₄アルキレン基を示す] で表される環で、 Xが結合手、酸素原子または NHで、 Yが

( i ) d— ₆アルキレン基、

(ii) - (CH₂) p 'O—、

(iii) - (CH₂) p¹題—、

(iv) - (CH₂) -、

(v) - (CH₂) ^ CH (OH) (CH₂) Q ²0_、

(vi) - (CH₂) q ^X CH (OH) (CH₂) Q ²NH -、

(vil) - (CH₂) q ' CH (OH) (CH₂) Q²S―、

(viil) 一 (CH₂) p' CONH―、

(iX) 一 COO (CH₂) p'〇一、

(x) - C OO (CH₂) p'NH—、

(xi) - C OO (CH₂) p ¹ S -、

(xii) ― (CH₂) Q 'O (CH₂) Q ²0—、 (xiii) 一 (CH₂) q Ό (CH₂) Q²NH—または

(xiv) 一 (CH₂) q Ό (CH₂) q ²S - ( p ¹は:！〜 6の整数を示し、 Q ' および q²はそれぞれ 1〜 3の整数を示す）で表される基で、 Aが窒素原子または CR⁷' (R⁷'は水素原子、ハロゲン原子、 d-6アルキル基、 C ,-₆アルコキシ一力ルポニル基またはカルボキシル基を示す）で、 R ¹が（1 ) 水素原子、 (2) ( i ) カルボキシル，（ii) d- 6アルコキシ—力ルポニル，（iii) ヒドロキシまたは（iv) モノもしくはジ— d- 6アルキルを有していてもよい力ルバモイルから成る群から選ばれる基で置換されていてもよい 6アルキル基、（3) C₆— ₁₄ァリール基、（4) C ₆アルコキシ基、（5) d— ₆アルコキシ—カルポニル基、（6) カルボキシル基、（7) カルボキシルもしくは C ,ー₆アルコキシ—力ルポニルで置換されていてもよい Cぃ₆アルキルを有していてもよい力ルバモイル基、または（8) C , -6アルコキシ一力ルポ二ルで置換されていてもよい C₃— ₆シクロアルキル基で、 R²が水素原子、 d— ₆アルキル基、 d-6アルコキシ—力ルポニル基または力ルポキシル基で、 R³が水素原子で、 R⁸が水素原子またはヒドロキシ基である第〔1〕項記載の剤、

〔1 1〕 A r ¹および A r ²がフエニル基で、 B環が式

[式中、 Z'はメチン基を示し、 Z および Z²'はメチレン基またはエチレン基を示す] で表される環で、 Xが結合手または酸素原子で、 Yがー（CH₂) p ^:ΝΗ- (ρ ¹は:！〜 6の整数を示す）で表される基で、 Αが CR⁷' ' (R⁷' ' は水素原子または C , -₆アルキル基を示す）で、 R¹が（1 ) 水素原子、（2) 力ルポキシルまたは C,— _sアルコキシ一力ルポニルで置換されていてもよい C 6アルキル基（特に、イソプロピル基）または（3) d— ₆アルコキシ一カルポニルで置換されていてもよい C ₆アルキルを有していてもよい力ルバモイル基で、 R ²が水素原子で、 R ³が水素原子で、 R ⁸が水素原子である第〔1〕項記載の剤、〔12〕 A r ¹および A r ²がそれぞれ置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基である第〔1〕項記載の剤、

〔 1 3〕 A r ¹および A r ²がそれぞれ置換基を有していてもよいフエニル基である第〔1〕項記載の剤、

〔14〕 A r ¹および A r ²がそれぞれ（1) ハロゲン原子もしくは C ,— ₆アルキルで置換されていてもよいフエニル基または（2)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる 1ないし 4個のへテロ原子を含む 5ないし 8員の芳香族複素環基である第〔1〕項記載の剤、

〔15〕 B環が式

[式中、 Zは窒素原子またはメチン基を示し、 Z 'および Z ²はそれぞれヒドロキシ基、ォキソ基または C ,-_fiアルキル基で置換されていてもよい直鎖状 C , - ₄アルキレン基を示す] で表される環である第〔1〕項記載の剤、

〔16〕 Z ¹および Z²がそれぞれ直鎖状 C,-₂アルキレン基である第〔1 5〕項記載の剤、

〔17〕 Xが結合手、酸素原子または NHである第〔1〕項記載の剤、

〔18〕 Xが結合手または酸素原子である第〔1〕項記載の剤、

〔19〕 Yが式

一 (CH₂) m- Y¹- (CH₂) n - Y²-

[式中、 Y¹および Y²はそれぞれ同一または異なって結合手、酸素原子、 S (〇） ρ (ρは 0ないし 2の整数を示す）、 NR⁴ (R ⁴は水素原子または低級アルキル基を示す）、カルボニル基、カルボニルォキシ基または式

R⁵

I

一 C一

R (式中、 R⁵および R⁶はそれぞれ同一または異なってヒドロキシ基または C , -₄アルキル基を示す）で表される基を示し、 mおよび nはそれぞれ 0ないし 4 の整数を示す（但し、 mと nの和は 6以下である）]で表される基である第〔 1〕項記載の剤、

〔2 0〕 Yが

( i ) d— 6アルキレン基、

(ii) 一 (C H₂) p '〇_

(iii) - (C H₂) p 'NH -

(iv) ― (C H₂) - (ν) - (CH₂) q ^JCH (OH) (C H₂) q ²〇一、

(vi) - (C H₂) q ' C H (OH) (C H₂) Q ²NH―

(vii) - (CH₂) q ¹ C H (OH) (C H₂) q ²S―

(viii) - (C H₂) p ' C ONH―

(ix) - COO (CH₂) p '〇_

(x) - C OO (C H₂) p !NH—、

(xi) -COO (CH₂) p ' S―

(xii) ― (C H₂) q ^:0 (C H₂) q ²〇_ ,

(xiii) ― (CH₂) q Ό (C H₂) q²NH—または

(xiv) - (C H₂) q ^:0 (C H₂) q ²S - ( p ¹は 1〜 6の整数を示し、 q ¹ および Q ²はそれぞれ 1〜 3の整数を示す）で表される基である第〔1〕項記載の剤、

〔2 1〕 R R R³および R⁷がそれぞれ同一または異なって（1 ) 水素原子、（2) カルボキシル基または C ,-₆アルコキシ一力ルポニル基で置換されていてもよい C ₆アルキル基、（3) (：ぃ ₆アルコキシ基、（4) d— 6アルコキシ一カルボニル基または（5) 力ルポキシル基である第〔1〕項記載の剤、〔2 2〕 R¹が（1 ) 水素原子、（2) ( i ) カルボキシル，（ii) d- 6アルコキシ一力ルポニル，（iii) ヒドロキシまたは（iv) モノもしくはジ _ d - ₆アルキルを有していてもよい力ルバモイルから成る群から選ばれる基で置換されていてもよい C ,— ₆アルキル基、（3) C₆— ,₄ァリール基、（4) C ,-₆ アルコキシ基、（5) C ₆アルコキシ一カルボニル基、（6) カルボキシル基、（7) カルボキシルもしくは C ,— ₆アルコキシ—カルボニルで置換されていてもよい C ,-₆アルキルを有していてもよい力ルバモイル基、または（8) C ₆アルコキシ—力ルポニルで置換されていてもよい. C ₃— ₆シクロアルキル基である第〔1〕項記載の剤、

〔2 3〕 R²が水素原子、 C ,-₆アルキル基、 d- 6アルコキシ一カルボニル基またはカルボキシル基である第〔 1〕項記載の剤、

〔2 4〕 R³が水素原子である第〔1〕項記載の剤、

〔2 5〕 R⁷が水素原子、' ハロゲン原子、 C ,-₆アルキル基、 d— ₆アルコキシ一カルボニル基または力ルポキシル基である第〔1〕項記載の剤、

〔2 6〕 R⁸が水素原子またはヒドロキシ基である第〔1〕項記載の剤、

〔2 7〕 Aが窒素原子である第〔1〕項記載の剤、

〔2 8〕 Aが CR⁷' (R⁷'は水素原子、ハロゲン原子、 d— ₆アルキル基、 C, —₆アルコキシ—力ルポニル基またはカルボキシル基を示す）である第〔1〕項記載の剤、

〔2 9〕 Aが CHである第〔1〕項記載の剤、

〔3 0〕化合物が 2— [6 - [3— [4— (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ] プロピルァミノ] イミダゾ [ 1 2— b] ピリダジン— 2 Γル] — 2—メチルプロピオン酸ェチルまたはその塩である第〔1〕項記載の剤、

〔3 1〕化合物が 2— [6 - [3 - [4 - (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ] プロピルァミノ] イミダゾ [ 1 2— b] ピリダジン一 2—ィル] 一 2—メチルプロピオン酸またはその塩である第〔1〕項記載の剤、

〔3 2〕化合物が N— [6 - [3— [4一（ジフエニルメトキシ）ピペリジノ] プロピルァミノ] イミダゾ [ 1 2— b] ピリダジン _ 2 _カルボニル] ダリシンェチルまたはその塩である第〔1〕項記載の剤、

〔3 3〕化合物が 2— [6— [ 3— [4 - (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ] プロピルァミノ] _ 3—メチルイミダゾ [ 1 2 _ b] ピリダジン— 2—ィル] 一 2—メチルプロピオン酸ェチルまたはその塩である第〔 1〕項記載の剤、〔34〕化合物が 2— [6 - [3— [4 - (ジフエニルメチルァミノ）ピペリジノ] プロピルァミノ] イミダゾ [1， 2— b] ピリダジン一 2—ィル] 一 2 一メチルプロピオン酸ェチルまたはその塩である第〔1〕項記載の剤、〔3 5〕化合物が 2 _ [6 - [3 - [4— (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ] プロピルァミノ] ― 3—メチルイミダゾ [ 1 , 2 _ b] ピリダジン— 2—ィル] 一 2—メチルプロピオン酸またはその塩である第〔1〕項記載の剤、〔36〕化合物が式 C00R (に'）

[式中、 Rは水素原子またはェチル基を示す、 ] で表される化合物の水和物、あるいは化合物（ 1") のコハク酸塩またはクェン酸塩である第〔1〕項記載の剤、

〔37] 化合物が 2— [6 - [3 - [4— (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ] プロピルアミノ] イミダゾ [ 1， 2— b] ピリダジン— 2—ィル ] _ 2—メチルプロピオン酸ェチルニコハク酸塩である第〔1〕項記載の剤、および

〔38〕化合物が 2 _ [6 - [3— [4一（ジフエニルメトキシ）ピペリジノ] プロピルァミノ] イミダゾ [ 1， 2— b] ピリダジン— 2—ィル] 一 2—メチルプロピオン酸ェチルクェン酸塩である第〔1〕項記載の剤を提 (共する。さらに、化合物（ I ) またはその塩が構造中に不斉炭素を含有する場合、光学活性体およびラセミ体の何れも本発明の範囲に含まれ、これらの化合物またはその塩は水和物、無水物のどちらであってもよい。

発明を実施するための最良の形態

上記式中、 A r ¹および A r ²は「置換基を有していてもよい芳香族基」を示し、 A r ¹と A r ²は隣接する炭素原子と共に縮合環基を形成していてもよい。

A r ¹および A r ²で表される「芳香族基」としては、例えば、

①単環式あるいは縮合多環式芳香族炭化水素基、より具体的には、フエニル、トリル、キシリル、ビフエニル、 1 一ナフチル、 2—ナフチル、 2—インデニル、 1 一アントリル、 2—アントリル、 9—アントリル、 1 一フエナントリル、 2—フエナントリル、 3—フエナントリル、 4—フエナントリルまたは 9—フェナントリルなどの C ₆— _{l 4}7リール基など（好ましくは、フエニル、トリル、キシリル、ビフエ二ル、 1 _ナフチルまたは 2—ナフチルなど、特に好ましくはフエニルなど） 6ないし 1 4員の単環式あるいは縮合多環式芳香族炭化水素基など、

②炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる好ましくは 1種または 2種のへテロ原子を 1個以上（例えば、 1ないし 4個、好ましくは 1ないし 3個）を含む単環基（好ましくは 5ないし 8員）またはその縮合芳香族複素環基、より具体的には、チォフェン、ベンゾ [ b ] チォフェン、ベンゾ [ b ] フラン、ベンズイミダゾール、ベンズォキサゾール、ベンゾチアゾ一ル、ベンズイソチアゾール、ナフト [ 2 , 3 - b ] チォフェン、チアントレン、フラン、イソインドリジン、キサントレン、フエノキサチイン、ピロール、イミダゾール、トリァゾール、チアゾール、ォキサゾ一ル、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインドール、 1 H—ィンダゾ一ル、プリン、 4 H—キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、 /3 _力ルポリン、フエナントリジン、ァクリジン、フエナジン、イソチアゾール、フエノチアジン、イソォキサゾール、フラザン、フエノキサジンまたはィソクロマンなどの芳香族複素環（好ましくは、ピリジン、チォフェンまたはフランなど、より好ましくはピリジンなど）、または

③これらの環（好ましくは、前記した単環の複素環）が 1個あるいは複数個（好ましくは 1または 2個、さらに好ましくは 1個）の芳香環（例えば、上記した芳香族炭化水素基など、好ましくはベンゼン環等）と縮合して形成された環、例えば、上記①の 6ないし 1 4員の単環式あるいは縮合多環式芳香族炭化水素基と上記②の炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる好ましくは 1種または 2種のへテロ原子を 1個以上を含む単環基またはその縮合芳香族複素環基が縮合して形成された環から任意の水素原子を除いてできる 1価の基などが用いられる。

A r ¹および A r ²で表される「置換基を有していてもよい芳香族基」の「芳香族基」としては、例えば、フエニル基などが好ましい。

A r ¹および A r ²で表され芳香族基の「置換基」としては、例えば、（i) ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（i i) 低級アルキレンジォキシ基（例えば、メチレンジォキシ、エチレンジォキシなどの C, -₃ァルキレンジォキシ基など）、（i i i) ニトロ基、（iv) シァノ基、（V) ハロゲン化されていてもよい低級アルキル基、（vi) ハロゲン化されていてもよい低級アルケニル基、（vi i)ハロゲン化されていてもよい低級アルキニル基、 (vi i i) 低級シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシルなどの C ₃— ₆シクロアルキル基など）、（ix) 置換されていてもよい低級アルコキシ基、（X) ハロゲン化されていてもよい低級アルキルチオ基、（xi) ヒドロキシル基、（xii) アミノ基、（xiii) モノー低級アルキルアミノ基（例えば、メチルァミノ、ェチルァミノ、プロピルァミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノなどのモノー C , - ₆アルキルアミノ基など）、 (xiv) ジー低級アルキルアミノ基（例えば、ジメチルァミノ、ジェチルアミノ、ジプロピルァミノ、ジブチルァミノなどのジ— d -₆アルキルアミノ基など）、（XV) 5ないし 6員環状アミノ基（例えば、モルホリノ、ピぺラジン— 1一ィル、ピペリジノ、ピロリジン一 1ーィルなど）、（xvi) 低級アルキル一カルボニル基（例えば、ァセチル、プロピオニルなどの 6アルキル一力ルポニル基など）、（xvi i) カルボキシル基、（xvi i i) 低級アルコキシ一力ルポニル基（例えば、メトキシカルポニル、エトキシカルボニル、プロポキシ力ルポニル、ブトキシカルポニルなどの C,-₆アルコキシ一カルボニル基など）、 (xix) 力ルバモイル基、（XX) チォカルバモイル、（xxi) モノ—低級アルキルー力ルバモイル基（例えば、メチルカルバモイル、ェチルカルバモイルなどのモノ— アルキル一力ルバモイル基など）、（xxi i) ジー低級アルキル一力ルバモイル基（例えば、ジメチルカルバモイル、ジェチルカルバモイルなどのジ— C ,-₆アルキル力ルバモイル基など）、（xxiii) ァリール—カルバモィル（例えば、フエ二ルカルバモイル、ナフチルカルバモイルなどの C 6 0 ァリール一力ルバモイルなど）、（xxiv) スルホ基、（XXV) 低級アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、ェチルスルホニルなどのアルキルスルホニル基など）、（XXV i) ァリール基（例えば、フエニル、ナフチルなどの C ₆-, «ァリール基など）、（xxvii) ァリールォキシ基（例えば、フエノキシ、ナフチルォキシなどの C 6—,。ァリールォキシ基など）、（xxvii i) ァラルキルォキシ基（例えば、ベンジルォキシなどの C ₇- ₁₆ァラルキルォキシ基など）などが用いられる。

上記「ハロゲン化されていてもよい低級アルキル基」としては、例えば、 1 ないし 3個のハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を有していてもよい低級アルキル基（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、、 sec-ブチル、 ter卜ブチル、ペンチル、へキシルなどの C ,-₆アルキル基など）などが挙げられ、具体例としては、メチル、フルォロメチル、クロロメチル、ジフルォロメチル、トリクロロメチル、トリフルォロメチル、ェチル、 2—ブロモェチル、 2, 2 , 2—トリフルォロェチル、プロピル、 3, 3, 3 _トリフルォロプロピル、イソプロピル、ブチル、 4, 4， 4一トリフルォロブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert_ブチル、ぺンチル、イソペンチル、ネオペンチル、 5， 5, 5—トリフルォロペンチル、へキシル、 6, 6, 6—トリフルォ口へキシルなどが用いられる。

上記「ハロゲン化されていてもよい低級アルケニル基」および「ハロゲン化されていてもよい低級アルキニル基」としては、例えば、 1ないし 3個のハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を有していてもよい低級ァルケニル基（例えば、ビニル、プロぺニル、イソプロぺニル、 2 _ブテン— 1 —ィル、 4—ペンテン— 1—ィル、 5—へキセン一 1—ィルなどの C₂-₆アルケニル基など）および 1ないし 3個のハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を有していてもよい低級アルキニル基（例えば、 2 _ブチン一 1一ィル、 4—ペンチン一 1—ィル、 5—へキシン一 1—ィルなどの C₂-₆ァルキニル基など）などが用いられる。

上記「置換されていてもよい低級アルコキシ基」としては、例えば、 1ないし 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、モノーまたはジ —低級アルキルアミノ基（例えば、メチルァミノ、ジメチルァミノ、ェチルァミノ、ジメチルァミノなどのモノ一またはジー C 卜 ₆アルキルアミノ基など）または低級アルコキシ—カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、ェトキシカルボニルなどの C アルコキシ一力ルポニル基など）を有していてもよい低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロボキシ、 n _ブトキシ、イソブトキシ、 sec—ブトキシ、 t er t—ブ卜キシなどの C ぃ ₆アルコキシ基など）などが用いられる。

上記「ハロゲン化されていてもよい低級アルキルチオ基」としては、例えば、

1ないし 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を有していてもよい低級アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、ェチルチオ、 n—プロピルチオ、イソプロピルチオ、 n-ブチルチオ、イソブチルチオ、 sec-ブチルチオ、 t er t-プチルチオなどの d - ₆アルキルチオ基など）などがあげられ、具体例としては、メチルチオ、ジフルォロメチルチオ、トリフルォロメチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、 4 , 4 , 4 一トリフルォロブチルチオ、ペンチルチオ、へキシルチオなどが用いられる。

A r ¹と A r ²が隣接する炭素原子と共に縮合環基を形成する場合の具体例としては、例えば、 '

[式中、 R ⁸は前記と同意義を示す。 ] などで表される縮合環基などが用いられる。

A r 'および A r ²としては、それぞれ同一または異なって、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基（例、 C ₆ - _{1 4}芳香族炭化水素基）が好ましく、置換基を有していてもよいフエニル基がより好ましい。より具体的には、 A r ¹ および A r ²としては、それぞれ（1 ) ハロゲン原子もしくは Cい ₆アルキルで置換されていてもよいフエニル基または（2 ) 炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる 1ないし 4個のへテロ原子を含む 5ないし 8員の芳香族複素環基などが好適である。

上記式中、 B環は「置換基を有していてもよい含窒素複素環」を示す。ただし、 B環で示される含窒素複素環は式

(0) n

(式中、 nは 0または 1を示す）で表わされる複素環でない。

B環で表される「含窒素複素環」としては、例えば、 1個の窒素原子を含み、さらに例えば窒素原子、酸素原子、硫黄原子などから選ばれた 1ないし 3個のヘテロ原子を含んでいてもよい 3ないし 1 3員の含窒素複素環などが用いられる。上記式においては、 B環の窒素原子とその他の原子からそれぞれ水素原子を 1個ずつ取り除いた 2価の基を形成することが好ましい。具体的には、例えば

などの 3ないし 9員（さらに好ましくは 3ないし 6員）の含窒素複素環基などが好ましい。

B環で表される含窒素複素環の置換基としては、例えば、上記 A r ¹および A r ²で表される「置換基を有していてもよい芳香族基」の「置換基」の他、ォキソ基などが用いられる。

B環の好ましい具体例としては、例えば、式

[式中、 Zは窒素原子またはメチン基を示し、 Z¹および Z²はそれぞれヒドロキシ基、ォキソ基または C, ₆アルキル基で置換されていてもよい直鎖状 d - ₄アルキレン基を示す。 ] で表される環などが用いられる。

該「^-₆アルキル基」としては、例えば、メチル、ェチル、プロピル、ィソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、ペンチル、へキシルなどの直鎖状または分枝状の C , - ₆アルキル基などが用いられる。

該「直鎖状 d— ₄アルキレン基」としては、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンで表される直鎖状の Cぃ₄アルキレン基を示す。

Z ¹および Z ²で表される「ヒドロキシ基、ォキソ基または d- 6アルキル基で置換されていてもよい直鎖状 d- 4アルキレン基」として好ましくは、無置換の直鎖状 d ₄アルキレン基などが用いられ、特に、無置換の直鎖状 C,-₂ アルキレン基が好適である。 .

B環としてより好ましくは、ピぺリジン、ピぺラジンなどが用いられる。上記式中、 Xおよび Yはそれぞれ同一または異なって①結合手、②酸素原子、 ③ S (〇） p (pは 0ないし 2の整数を示す）、 ④ NR⁴ (R⁴は水素原子または低級アルキル基を示す。）または⑤置換基を有していてもよく、ヘテロ原子 1ないし 3個を介していてもよい 2価の直鎖状低級炭化水素基を示す。

R ⁴で表される低級アルキル基をしては、例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、ペンチル、へキシルなどの直鎖状または分枝状の C, -₆アルキル基などが用いられる。

Xおよび Yで表される「ヘテロ原子 1ないし 3個を介していてもよい 2価の直鎖状低級炭化水素基」としては、低級（d— 6) 炭化水素の同一または異なつた炭素原子に結合する水素原子を 1個ずつ（計 2個）取り除いてできる基であり、例えば、酸素原子、硫黄原子などから選ばれたヘテロ原子を炭化水素鎖中に含んでいてもよい基を示す。

「2価の直鎖状低級炭化水素基」として具体的には、

(i) ₆アルキレン基（例えば、 _CH₂— , - (CH₂) ₂-, 一 (CH₂) ₃—，一 (CH₂) ₄— , 一 (CH₂) ₅—，一 (CH₂) ₆—など）、

(ii) C₂— ₆アルケニレン基（例えば、 _CH=CH_, -CH=CH-CH₂-, — CH₂ -CH=CH-CH₂-, ― (CH₂) ₂ - CH=CH— CH₂—， - (CH₂) ₂— CH=CH— (CH₂) 2 - , - (CH₂) ₃— CH=CH— CH₂—など）、

(iii) C₂— ₆アルキニレン基（例えば、 _C三 C_, — C≡C— CH₂— ,— CH₂— C≡ C— CH₂—， - (CH₂)₂— C≡C-CH₂—，-（CH₂)₂- C三 C- (CH₂)₂— ,—（CH₂)₃— C三 C— CH₂— など）などが用いられる。

Xおよび Yで表される「ヘテロ原子 1ないし 3個を介していてもよい 2価の直鎖状低級炭化水素基」の「置換基」としては、例えば、上記 A r ¹および A r ²で表される「置換基を有していてもよい芳香族基」の「置換基」の他、ォキソ基などが用いられるが、特に、ヒドロキシ基またはォキソ基が好ましい。

Xとしては、結合手、酸素原子または NHが好ましく、特に、結合手または酸素原子が好適である。

Yとして好ましくは、例えば式 .

- (CH₂) m- Y¹- (CH₂) n— Y²_

[式中、 Y¹および Y²はそれぞれ同一または異なって結合手、酸素原子、 S (0)

Ρ (Ρ前記と同意義を示す）、 NR⁴ (R⁴は前記と同意義を示す。）、カルボニル基、カルボニルォキシ基または式 ― R⁵ 一 C I一

R

(式中、 R⁵および R⁶はそれぞれ同一または異なってヒドロキシ基または C , 4アルキル基を示す。）で表される基を示し、 mおよび ηはそれぞれ 0ないし 4の整数を示す（但し、 mと nの和は 6以下である） ] で表される基などが用いられる。

R⁵および R⁶で表される「C ,-₄アルキル基」としては、例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec-ブチル、 tert- ブチルなどの直鎖状または分枝状の C ,— ₄アルキル基などが用いられる。

Yとしては、例えば、

( i ) d— ₆アルキレン基、

(Π) - (CH₂) p ^!0-,

(iii) 一 (CH₂) p'NH -、

(iv) 一 (CH₂) p'S―、

(v) ― (CH₂) q 'CH (OH) (CH₂) Q ²0—、

(vi) - (CH₂) q ¹ CH (OH) (CH₂) Q²NH―、

(vii) ― (CH₂) q ^!CH (OH) (CH₂) Q ²S―、

(viii) ― (CH₂) p'CONH―、

(ix) -COO (CH₂) p'O—、

(x) -COO (CH₂) p 'NH—、

(xi) -COO (CH₂) p'S-,

(xii) - (CH₂) q ^]0 (CH₂) Q ²0—、

(xiii) - (CH₂) q ^J0 (CH₂) Q²NH—または

(xiv) - (CH₂) Q'〇 (CH₂) q²S— （ p ¹は 1〜 6の整数を示し、 Q¹ および q ²はそれぞれ 1〜 3の整数を示す）で表される基が好ましい。

なかでも、 Yとしては、例えば、結合手、 -(CH₂)₂-0-,-(CH₂) 3-0-,-(CH₂)₄ -0-, - (CH ₂ ) ₆ - 0- , - (CH ₂ ) ₂ -NH-， -（CH ₂ ) ₃ -NH-, - (CH ₂ ) ₄ -NH -， -（CH ₂ ) ₃ - S- , - CH ₂ - CH (OH) -CH 2-0-, -(CH₂) ₂ -CO- NH- , -CH ₂ -CO- NH -, -CO-0- (CH ₂ ) ₂ - 0 -， -CO - 0 - (CH ₂ ) 3-0-, -(CH₂) 6-NH- ,_(CH₂)₆- S-，-（CH₂) ₂ - 0- (CH₂) ₂- 0- , - (CH₂) ₂- 0- (CH₂) ₂- S- などが好適である。

上記式中、 Aは窒素原子または CR⁷ (R⁷は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、ァシル基または置換基を有していてもよいヒドロキシ基を示す。）を示す。

R ⁷で表される「ハロゲン原子」としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素があげられる。

R ⁷で表される「炭化水素基」としては、例えば、炭化水素化合物から水素原子を 1個取り除いた基を示し、その例としては、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ァリール基、ァラルキル基などの鎖状または環状炭化水素基があげられる。このうち、炭素数 1ないし 1 6個の鎖状（直鎖状あるいは分枝状）または環状炭化水素基などが好ましく、 a ) アルキル基 [好ましくは、低級アルキル基（例えば、メチル、ェチル、プ口ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 t er t—ブチル、ペンチル、へキシルなどの d - ₆アルキル基など） ] 、

b ) アルケニル基 [好ましくは、低級アルケニル基（例えば、ビニル、ァリル、イソプロぺニル、ブテニル、イソブテニル、 sec—ブテニルなどの C ₂ - ₆アルケニル基など） ] 、

C ) アルキニル基 [好ましくは、低級アルキニル基（例えば、プロパルギル、ェチニル、プチニル、 1—へキシニルなどの c ₂— ₆アルキニル基など） ] 、 d ) シクロアルキル基 [好ましくは、低級シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、 1ないし 3個の低級アルコキシ基

(例えば、メトキシなどの d— ₆アルコキシ基など）などを有していてもよいベンゼン環と縮合していてもよいシクロへキシルなどの C ₃ - ₆シクロアルキル基） ] 、

e ) ァリール基（例えば、フエニル、トリル、キシリル、ビフエ二ル、 1—ナフチル、 2 _ナフチル、 2 _インデニル、 1 一アントリル、 2—アントリル、 9 _アントリル、 1 _フエナントリル、 2 _フエナントリル、 3—フエナントリル、 4 _フエナントリルまたは 9—フエナントリルなどの (：₆—_{1 4}ァリール基など、好ましくはフエニル基）、

f ) ァラルキル基 [好ましくは、低級ァラルキル基（例えば、ベンジル、フエネチル、ジフエニルメチル、 1 一ナフチルメチル、 2—ナフチルメチル、 2— フエニルェチル、 2—ジフエニルェチル、 1—フエニルプロピル、 2—フエ二ルプロピル、 3—フエニルプロピル、 4 _フエニルブチル、 5—フエ二ルペンチルなどの C_{7 16}ァラルキル基など、さらに好ましくはべンジル基） ] などが好ましい。

R ⁷で表される「炭化水素基」の「置換基」としては、例えば、上記 A r ¹ および A r ²で表される「置換基を有していてもよい芳香族基」の「置換基」の他、ォキソ基などが用いられる。

R ⁷で表される「ァシル基」としては、例えば、 ― （C =〇） — R⁹、 -SO ₂— R⁹、一 SO— R⁹、 - (C = 0) NR¹⁰R⁹、一（C =〇） 0_R⁹、一 (C =S) 〇— R⁹、 - (C = S) NR^{1 U}R⁹、（R⁹は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよいヒドロキシ基を示し、 R^1Qは水素原子または低級アルキル基（例えば、メチル，ェチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル， sec—ブチル， tert ブチル，ペンチル，へキシルなどの d -₆アルキル基など、特にメチル，ェチル，プロピル，イソプロピルなどの d- 3アルキル基などが好ましい。）を示す。）などがあげられる。

このうち好ましくは、一（C = 0) — R⁹、一 S0₂— R⁹、一 SO— R⁹、 - (C = 0) NR¹⁰R⁹、 - (C =〇）〇— R⁹であり、 ― (C = 0) _R⁹がより好ましい。

R⁹で示される「炭化水素基」は、炭化水素化合物から水素原子を 1個取り除いた基を示し、その例としては、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ァリール基、ァラルキル基などの鎖状（直鎖状もしくは分枝状）または環状炭化水素基があげられる。具体的には、上記の R ⁷で示された「炭化水素基」などがあげられ、なかでも炭素数 1ないし 16個の鎖状または環状炭化水素基などが好ましく、特に、低級（d ₆) アルキル基が好ましい。

R⁹で示される「炭化水素基」が有していてもよい「置換基」としては、例えば、上記 A r 'および A r ²で表される「置換基を有していてもよい芳香族基」の「置換基」の他、ォキソ基などが用いられる。

R⁹で示される「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、後述の R⁷で表される「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」と同様のものなどが用いられる。

R⁷で表される「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、（1) ヒドロキシ基または（2) ヒドロキシ基の水素原子の代わりに例えば、前記「置換基を有していてもよい炭化水素基」などを 1個有するヒドロキシ基を示す。

R⁷としては、（1) 水素原子、（2) カルボキシル基または C, ₆アルコキシ —力ルポキシルで置換されていてもよい d ₆アルキル基、（3) アルコキシ基、（4) d ₆アルコキシ一力ルポニル基または（5) カルボキシル基が好ましく、特に、水素原子、ハロゲン原子、 d- 6アルキル基、 d- 6アルコキシ一力ルポニル基またはカルボキシル基が好適である。

Aとしては、窒素原子または CR⁷' (R⁷'は水素原子、ハロゲン原子、 d -₆アルキル基、 d ₆アルコキシ—力ルポニル基またはカルボキシル基を示す）が好ましく、なかでも窒素原子、 CHまたは C— CH₃が好ましく、特に窒素原子または CHが好適である。

上記式中、 R¹, R²および R³はそれぞれ同一または異なって水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、ァシル基または置換基を有していてもよいヒドロキシ基を示す。）を示す。

R'、 R²および R³で表される「ハロゲン原子」としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素があげられる。

R R²および R³で表される「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、例えば、上記 R⁷で表される「置換基を有していてもよい炭化水素基」などが用いられる。

R'、 R²および R³で表される「ァシル基」としては、例えば、上記 R⁷で表される「ァシル基」などが用いられる。

R R²および R³で表される「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、上記 R⁷で表される「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」などが用いられる。

R R²および R³としては、それぞれ同一または異なって（1) 水素原子、 (2)カルボキシル基または C アルコキシ—カルボニルで置換されていてもよい ₆アルキル基、（3) C, ₆アルコキシ基、（4) C, ₆アルコキシ一力ルポニル基、（5) 力ルポキシル基または（6) C₆-₁₄7リール基（特にフエ二ル）が好ましく、（1) 水素原子、（2) 力ルポキシル基または — ₆アルコキシ—力ルポニルで置換されていてもよい C , ₆アルキル基、（3) d ₆アルコキシ基、（4) ₆アルコキシ一力ルポニル基または（5) 力ルポキシル基がより好ましい。 ' また、 R¹としては、（1) 水素原子、（2) ) カルポキシル，（ii) C , ₆アルコキシ—力ルポニル，（iii) ヒドロキシまたは（iv) モノもしくはジー C , -₆アルキルを有していてもよい力ルバモイルから成る群から選ばれる基で置換されていてもよい d ₆アルキル基、（3) C_{6 14}ァリール基、（4) d- 6アルコキシ基、（5) d- 6アルコキシ—カルボ二ル基、（6) カルボキシル基、（7) 力ルポキシルもしくは Ci- 6アルコキシ一力ルポニルで置換されていてもよい C，-₆アルキルを有していてもよい力ルバモイル基、または

(8) C i-₆アルコキシ—カルボニルで置換されていてもよい C ₃-₆シクロアルキル基なども好ましい。

R²としては、水素原子、 d- 6アルキル基、 d- 5アルコキシ—カルポニル基または力ルポキシル基なども好ましい。

R³としては、水素原子が好ましい。

上記式中、 R.⁸は水素原子、低級アルキル基で置換されていてもよいヒドロキシ基を示す。

上記式中、 R⁸で表される「低級アルキル基で置換されていてもよいヒドロキシ基」の「低級アルキル基」としては、例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert ブチル、ペンチル、へキシルなどの C i - ₆アルキル基などがあげられる。 R ⁸としては水素原子またはヒドロキシ基が好ましく、特に水素原子が好ましい。

本発明の化合物（ I ) としては、 A r ¹および A r ²がそれぞれ（ 1 ) ハロゲン原子もしくは C ,-₆アルキルで置換されていてもよいフエニル基または（2) 炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる 1ないし 4個のへテロ原子を含む 5ないし 8員の芳香族複素環基で、 B環が式

[式中、 Zは窒素原子またはメチン基を示し、 Z ¹および Z ²はそれぞれヒドロキシ基、ォキソ基または d- 6アルキル基で置換されていてもよい直鎖状 d - ₄アルキレン基を示す] で表される環で、 Xが結合手、酸素原子または NHで、 Yが

( i ) C ₆アルキレン基、

(ii) - (CH₂) ρ'〇一、

(iii) ― (CH₂) ρ ΝΗ―

(iv) - (CH₂) ¹ S

(v) 一 (CH₂) q'CH (OH) (CH₂) Q ²0 -

(vi) - (CH₂) q ¹ CH (OH) (CH₂) Q ²NH―

(vii) - (CH₂) q ¹ CH (OH) (CH₂) q²S->

(viii) - (CH₂) p ¹ CONH-,

(ix) -COO (CH₂) p'O—

(x) 一 COO (CH₂) p'NH―

(xi) -COO (CH₂) p ¹ S

(xii) 一 (CH₂) q Ό (CH₂) Q ²〇一、

(xiii) 一 (CH₂) q Ό (CH₂) Q ²NH—または

(xiv) ― (CH₂) q Ό (CH₂) q ² S - ( p ¹は 1〜 6の整数を示し、 Q ¹ および Q ²はそれぞれ 1〜3の整数を示す）で表される基で、 Aが窒素原子または CR⁷' (R⁷'は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、 d ₆アルコキシ一力ルポニル基またはカルボ二ル基を示す）で、 R ¹が（1 ) 水素原子、 (2) ( i ) カルボキシル，（ii) C , ₆アルコキシカルボニル，（iii) ヒドロキシまたは（iv) モノもしくはジ— d- 6アルキルを有していてもよい力ルバモイルから成る群から選ばれる基で置換されていてもよい C ,-₆アルキル基、（3) C_{6 14}ァリ一ル基、（4) C ,_₆アルコキシ基、（5) d ₆アルコキシ一力ルポニル基、（6) カルボキシル基、（7) 力ルポキシルもしくは C , _fiアルコキシ—カルボニルで置換されていてもよい C ! — 6アルキルを有していてもよい力ルバモイル基、または（8) d- 6アルコキシ—力ルポニルで置換されていてもよい C₃-₆シクロアルキル基で、 R²が水素原子、 d ₆アルキル基、 d- 6アルコキシ一力ルポニル基または力ルポキシル基で、 R³が水素原子で、 R⁸が水素原子またはヒドロキシル基である化合物が好ましい。

特に、 A r ¹および A r ²がフエニル基で、 B環が式

[式中、 Z'はメチン基を示し、 Z および Z ²'はメチレン基またはエチレン基（好ましくは、エチレン基）を示す] で表される環で、 Xが結合手、酸素原子または NH (好ましくは、結合手または酸素原子）で、 Yが— （CH₂) p ¹ NH- (p ¹は 1〜6の整数を示す）で表される基で、 Aが C R⁷' ' (R⁷' 'は水素原子またはアルキル基を示す）で、 R iが（1 ) 水素原子、（2) 力ルポキシルまたは C !-₆アルコキシ—カルボニルで置換されていてもよい C

6アルキル基または（3) C，— ₆アルコキシ一力ルポニルで置換されていてもよい Cぃ₆アルキルを有していてもよい力ルバモイル基で、 R²が水素原子で、 R ³が水素原子で、 R ⁸が水素原子である化合物が好適である。

より具体的には、後述する参考例 B 1〜参考例 B 1 3 8で製造された化合物が用いられ、なかでも

① 2— [6— [3— [4— (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ] プロピルアミノ] イミダゾ [ 1, 2— b] ピリダジン一 2—ィル] _ 2—メチルプロピオン酸ェチルまたはその塩（特に、ニフマル酸塩、ニコハク酸塩、クェン酸塩など）、

② 2— [6 - [3— [4 - (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ] プロピルアミノ] イミダゾ [ 1， 2— b] ピリダジン一 2—^ Γル] 一 2—メチルプロピオン酸またはその塩（特に、二水和物）、

③ N— [6— [3— [4— (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ] プロピルアミノ] イミダゾ [ 1, 2— b] ピリダジン— 2—力ルポニル] グリシンェチルまたはその塩、

④ 2 _ [6 - [3— [4— (ジフエニルメトキシ），ピペリジノ] プロピルアミノ] — 3—メチルイミダゾ [ 1， 2— b] ピリダジン— 2—ィル] — 2—メチルプロピオン酸ェチルまたはその塩（特に、二塩酸塩）、

(5)2 - [6 - [3— [4一（ジフエニルメチルァミノ）ピペリジノ] プロピルァミノ] イミダゾ [ 1, 2 _b] ピリダジン— 2—ィル] — 2—メチルプロピオン酸ェチルまたはその塩、

⑥ 2 _ [6 - [3— [4— （ジフエニルメトキシ）ピペリジノ] プロピルアミノ] _ 3—メチルイミダゾ [ 1， 2— b] ピリダジン一 2—ィル] — 2—メチルプロピオン酸またはその塩、および

⑦ N— [6— [3 - [4一（ジフエニルメトキシ）ピペリジノ] プロピルアミノ] — 3—メチルイミダゾ [ 1， 2— b] ピリダジン— 2—カルボニル] ダリシンまたはその塩などが好適である。

上記した化合物（ I ) またはその塩（以下、本発明の化合物（ I ) と略記する）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により本発明の化合物（ I ) に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして本発明の化合物（ I ) に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして本発明の化合物（ I ) に変化する化合物であってよい。本発明の化合物（ I ) のプロドラッグとしては、本発明の化合物（ I ) のァミノ基がァシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例、本発明の化合物 ( I ) のァミノ基がエイコサノィル化、ァラエル化、ペンチルァミノ力ルポ二ル化、（5—メチル— 2 _ォキソ一 1 , 3 —ジォキソレン— 4—ィル）メトキシカルポニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ビバロイルォキシメチル化、 t e r t 一ブチル化された化合物など）；本発明の化合物（ I ) の水酸基がァシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、本発明の化合物（ I ) の水酸基がァセチル化、パルミトイル化、プロパノィル化、ピバロイル化、サクシ二ル化、フマリル化、ァラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）；本発明の化合物（ I ) のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例、本発明の化合物（ I ) のカルポキシル基がェチルエステル化、フエニルエステル化、カルポキシメチルエステル化、ジメチルァミノメチルエステル化、ビバロイルォキシメチルエステル化、エトキシカルポニルォキシェチルエステル化、フタリジルエステル化、（5— メチル— 2 —ォキソ一 1 , 3 _ジォキソレン— 4—ィル）メチルエステル化、シクロへキシルォキシカルポニルェチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって本発明の化合物（ I ) から製造することができる。

また、本発明の化合物（ I ) のプロドラッグは、広川書店 1 9 9 0年刊「医薬品の開発」第 7巻分子設計 1 6 3頁から 1 9 8頁に記載されているような、生理的条件で、本発明の化合物に変化するものであってもよい。

次に、化合物（ I ) またはその塩の製造法を述べる。

化合物（ I ) またはその塩は、

[式中、 Q ¹は脱離基を、その他の各記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物またはその塩と式

[式中、 Q ²は脱離基を、その他の各記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物またはその塩とを反応させることにより製造することができる。

Q ¹で表される脱離基としては、例えばナトリウム、カリウムなどのアル力リ金属などが用いられる。また、 Q ¹は水素原子であってもよい。 '

Q ²で表される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、塩素、臭素、ヨウ素など）、 C s - i。ァリールスルホニルォキシ基（例えばベンゼンスルホニルォキシ、 p—トリルスルホニルォキシなど）、 d - 4アルキルースルホニルォキシ基（例えば、メタンスルホニルォキシなど）などが用いられる。本反応において、化合物（Π Γ) またはその塩 1モルに対して化合物（Ι Ι') またはその塩を、通常約 1ないし約 5モル、好ましくは約 1ないし約 2モルを用いる。

本反応は、通常塩基の存在下で縮合させるのがよく、該塩基としては、例えば、水素化ナトリウム，水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属、ナトリウムメトキシド，ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、.水酸化ナトリウム，水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属、炭酸ナトリウム，炭酸力リゥムなどのアル力リ金属炭酸塩などが用いられる。

さらに、本反応は、メタノール，エタノールなどのアルコール類、ジォキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン，トルエン，キシレンなどの芳香族炭化水素類、ァセトニトリルなどの二トリル類、 Ν , Ν—ジメチルホルムアミド， Ν, Ν—ジメチルァセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの不活性溶媒中で行うこともできる。反応温度は、通常約 1 0ないし約 2 0 o ,好ましくは約 5 0ないし約 1 0

0 °Cである。

反応時間は、通常約 3 0分ないし約 2 4時間、好ましくは約 1ないし約 6時間である。また、化合物（ I ) またはその塩は

[式中、各記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物またはその塩と式

[式中、各記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物またはその塩とを反応させることにより製造することができる。

本反応において、化合物（Π Γ) またはその塩 1モルに対して化合物（IV) またはその塩を、通常約 1ないし約 5モル、好ましくは約 1ないし約 2モルを用いる。本反応は、通常塩基の存在下で縮合させるのがよく、該塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属、ナトリゥムメトキシド、ナトリゥムエトキシドなどのアル力リ金属アルコキシド、水酸化ナトリゥム、水酸化力リゥムなどの水酸化アル力リ金属、炭酸ナトリゥム、炭酸カリゥムなどのアル力リ金属炭酸塩などが用いられる。

さらに、本反応は、メタノール，エタノールなどのアルコール類、ジォキサン，テトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン，トルエン，キシレンなどの芳香族炭化水素類、ァセトニトリルなどの二トリル類、 N , N—ジメチルホルムアミド， N， N—ジメチルァセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの不活性溶媒中で行うこともできる。

反応温度は、通常約 1 0ないし約 2 0 0 °C、好ましくは約 5 0ないし約 1 0 0 である。

反応時間は、通常約 3 0分ないし約 2 4時間、好ましくは約 1ないし約 6時間である。

また、化合物（ I ) またはその塩は

本反応において、化合物（vr ) またはその塩 1モルに対して化合物（V) またはその塩を、通常約 1ないし約 5モル、好ましくは約 1ないし約 2モルを用いる。

本反応は、通常塩基の存在下で縮合させるのがよく、該塩基としては、例えば、水素化ナトリウム，水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属、ナトリウムメトキシド，ナトゥムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、水酸化ナトリウム，水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属、炭酸ナトリウム，炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩などが用いられる。

さらに、本反応は、メタノール，エタノールなどのアルコール類、ジォキサン，テトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン，トルエン，キシレンなどの芳香族炭化水素類、ァセトニトリルなどの二トリル類、 N , N—ジメチルホルムアミド， N， N—ジメチルァセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの不活性溶媒中で行うこともできる。反応温度は、通常約 1 0ないし約 2 0 0 °C ,好ましくは約 5 0ないし約 1 0 0 °Cである。

また、化合物（ I ) またはその塩は

本反応において、化合物（VI) またはその塩 1モルに対して化合物（VI I ) またはその塩を、通常約 1ないし約 5モル、好ましくは約 1ないし約 2モルを用いる。

本反応は、通常塩基の存在下で縮合させるのがよく、該塩基としては、例えば、水素化ナトリウム，水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属、ナトリウムメトキシド，ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、水酸化ナトリウム，水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属、炭酸ナトリウム，炭酸カリゥムなどのアル力リ金属炭酸塩などが用いられる。

さらに、本反応は、メタノール，エタノールなどのアルコール類、ジォキサン，テトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン，トルエン，キシレンなどの芳香族炭化水素類、ァセトニトリルなどの二トリル類、 N , N—ジメチルホルムアミド， N , N—ジメチルァセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの不活性溶媒中で行うこともできる。反応温度は、通常約 1 0ないし約 2 0 0 °C、好ましくは約 5 0ないし約 1 0 o °cである。

さらに、化合物（ I ) またはその塩は、

本反応において、化合物（VI I I) またはその塩 1モルに対して化合物（VI I) またはその塩を、通常約 1ないし約 5モル、好ましくは約 1ないし約 2モルを用いる。

さらに、本反応は、メタノール，エタノールなどのアルコール類、ジォキサン，テトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン，トルエン，キシレンなどの芳香族炭化水素類、ァセトニトリルなどの二トリル類、 N， N—ジメチルホルムアミド， N , N—ジメチルァセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの不活性溶媒中で行うこともできる。反応温度は、通常約 1 0ないし約 2 0 0 、好ましくは約 5 0ないし約 1 0 0 °Cである。

かくして得られた本発明の化合物は、遊離体の場合定法に従って塩にすることかでき、また塩を形成している場合は定法に従って遊離体またはその他の塩にすることができる。かくして得られた本発明の化合物またはその塩は、公知の手段、例えば溶媒抽出、液性変換、転溶、塩析、晶出、再結晶、クロマトグラフィ一などによって単離精製することができる。本発明の化合物またはその塩が光学異性体を含む場合は通常の光学分割手段により、 R体、 S体に分割することもできる。

化合物（ I ) の塩としては、例えば、無機塩（例えば、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸など）との塩、あるいは行有機酸（例えば、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クェン酸、リンゴ酸、蓚酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸など）との塩などが用いられる。さらに、化合物（ I ) が置換基としてカルボン酸などの酸性基を有している場合、無機塩基（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属など、またはアンモニアなど）または有機塩基（例えば、トリェチルァミンなどのトリ— C ,-₃アルキルァミン）との塩を形成してもよい。

次に、本発明の化合物の原料化合物（II) ないし（VIII) またはそれらの塩の製造法を述べる。これらの原料化合物の塩としては、化合物（ I ) の塩と同様のものが用いられる。

原料化合物（II)および（IV) またはそれらの塩は、例えば、ジャーナルォブメデイシナルケミストリー（J . Me d. C h em. ) 32卷、 583頁 ( 1 98 9年）に記載の方法またはそれに準じた方法により合成できる。

原料化合物（III) またはその塩は、例えばジャーナルォブオルガニックケミストリー（J . O r g. C h em. ) 3 9巻、 2 143頁（1 974年）に記載の方法またはそれに準じた方法により合成できる。

原料化合物（V) またはその塩は、例えば、特開昭 62 - 27 39などに記載の方法またはそれに準じた方法により合成できる。

原料化合物（VI) および（VIII) またはそれらの塩は、例えば、特開平 3— 22328 7などに記載の方法またはそれに準じた方法により合成できる。原料化合物（VII) またはその塩は、例えば、ジャーナルォブメデイシナルケミストリー（J . Me d. C h em. ) 38巻、 2472頁（1 99 5 年）に記載の方法またはそれに準じた方法により合成できる。

かくして得られたこれらの原料化合物またはその塩は、公知の手段、例えば、溶媒抽出、液性変換、転溶、塩析、晶出、再結晶、クロマトグラフィーなどによって単離精製することができるが、単離することなくそのまま反応混合物のまま次の工程の原料として供されてもよい。

また、前記本発明の各反応および原料化合物合成の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基，カルボキシル基，ヒドロキシル基を有する場合、これらの基にペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基が導入されたものであってもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。

ァミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル、置換基を有していてもよい、

C卜₆アルキルカルポニル（例えば、ァセチル、ェチルカルボニルなど）、フェニルカルポニル、 d - 6アルキル一ォキシカルポニル（例えば、メトキシカルポニル、エトキシカルポニルなど）、フエニルォキシカルポニル、 c ₇一 _{1 0} ァラルキル—カルボニル（例えば、ベンジルカルポニルなど）、トリチル、フ夕ロイルまたは N , N—ジメチルアミノメチレンなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、 d— ₆アルキル一力ルポニル（例えば、メチルカルポニル、ェチルカルボニル、プチルカルポニルなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は 1ないし 3 個程度である。

カルボキシル基の保護基としては、例えば、置換基を有していてもよい、 C ,ー₆アルキル（例えば、メチル、ェチル、 n—プロピル、 i 一プロピル、 n _ プチル、 ter t—ブチルなど）、フエニル、トリチルまたはシリルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ホルミル、 d— ₆アルキル—カルポニル（例えば、ァセチル、ェチルカルポニル、プチルカルポニルなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は 1ないし 3個程度である。

ヒドロキシル基の保護基としては、例えば、置換基を有していてもよい、 C , - 6アルキル（例えば、メチル、ェチル、 n _プロピル、 i 一プロピル、 n _ プチル、 t er t—ブチルなど）、フエニル、 C ₇ - ,。ァラルキル（例えば、ベンジルなど）、ホルミル、 Cい ₆アルキル一力ルポニル（例えば、ァセチル、ェチルカルポニルなど）、フエニルォキシカルポニル、ベンゾィル、 C ₇ - ,。ァラルキル一力ルポニル（例えば、ベンジルカルポニルなど）、ピラニル、フラニルまたはシリルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、 d— ₆アルキル（例えば、メチル、ェチル、 n—プロピルなど）、フエニル、 C ₇ - ,。ァラルキル（例えば、ベンジルなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は 1ないし 4個程度である。また、保護基の除去方法としては、それ自体公知またはそれに準じた方法が用いられるが、例えば酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フエニルヒドラジン、 N—メチルジチォ力ルバミン酸ナトリウム、テトラプチルアンモニゥムフルオリド、酢酸パラジウムなどで処理する方法が用いられる。

化合物（ I ) もしくはその塩またはそのプロドラッグは、優れた抗アレルギ一作用、抗ヒスタミン作用、抗炎症作用、抗 P A F (血小板活性化因子）作用、好酸球化学遊走抑制作用などを有しており、かつ毒性が低い（急性毒性： L D 5 0 > 2 g /kg) ので、哺乳動物（例えば、ヒト，マウス，ィヌ，ラット，ゥシなど）に対して安全な抗アレルギー剤として使用できる。

さらに、化合物（ I ) もしくはその塩またはそのプロドラッグは、抗ヒス夕ミン作用と共に好酸球化学遊走抑制作用を併有し、前記哺乳動物におけるァレルギー性疾患、炎症性疾患、皮膚疾患、呼吸器疾患などの治療または予防に用いることができる。

化合物（ I ) もしくはその塩またはそのプロドラッグは、特に、鼻腔抵抗上昇、くしゃみ、鼻汁分泌、眼の痒み、眼の炎症を抑制することができるので、鼻や眼のアレルギー性 ·炎症性疾患などの治療または予防に有用である。

アレルギー性疾患としては、アレルギー性皮膚疾患（例、湿疹、湿疹 ·皮膚炎、接触性皮膚炎、搔痒、乾燥性皮膚炎、慢性蓴麻疹、急性奪麻疹、痒疹、ァトビ一性皮膚炎など）、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、過敏性肺臓炎などが挙げられる。

皮膚疾患としては、アトピー性皮膚炎、湿疹、湿疹 ·皮膚炎、接触性皮膚炎、搔痒、乾燥性皮膚炎、慢性蓴麻疹、急性蓴麻疹、痒疹、疱疹性皮膚炎、乾癬などのアレルギー性 ·炎症性皮膚疾患が挙げられる。呼吸器疾患としては、喘息，好酸球性肺炎（P I E症候群），慢性閉塞性肺疾患（C O P D ) などが挙げられる。

鼻のアレルギー性 ·炎症性疾患としては、アレルギー性鼻炎、上気道過敏症、花粉症などが挙げられる。

眼のアレルギー性 ·炎症性疾患としては、結膜炎（例、アレルギー性結膜炎、巨大乳頭性結膜炎、接触性眼瞼結膜炎など）、春季カタル、花粉症などが挙げられる。

上記疾患のなかでも、化合物（ I ) もしくはその塩またはそのプロドラッグは、結膜炎（例、アレルギー性結膜炎，巨大乳頭性結膜炎，接触性眼瞼結膜炎など）、春季カタル、アレルギー性鼻炎、花粉症などの鼻や眼のアレルギー性 ·炎症性疾患の予防 ·治療剤として有用である。

さらに、化合物（ I ) もしくはその塩またはそのプロドラッグは、従来の縮合ピリダジン化合物に比べて、中枢移行性が軽減されている。

これらの予防 ·治療剤の投与経路は経口、非経口のいずれでもよい。

本発明で用いられる製剤は、活性成分として、化合物（ I ) もしくはその塩またはそのプロドラッグ以外の他の医薬成分を含有していてもよい。

このような医薬活性成分としては、例えば、抗喘息剤（例えば、テオフイリン、プロ力テロール、ケトチフェン、ァゼラスチン、セラトロダストなど）、抗アレルギー剤（例えば、ケトチフェン、テルフエナジン、ァゼラスチン、ェピナスチンなど）、抗炎症剤（例えば、ジクロフェナクナトリウム、イブプロフェン、インドメタシンなど）、抗菌剤（例えば、セフィキシム、セフジニル、オフロキサシン、卜スフロキサシンなど）、抗真菌剤（例えば、フルコナゾ一ル、イトラコナゾールなど）などが挙げられる。

これらの成分は本発明の目的が達成される限り特に限定されず、適宜適当な配合割合で使用が可能である。剤形の具体例としては、例えば、点鼻用剤、点眼剤、エアゾール剤、眼軟膏、硬膏剤、座剤、トローチ剤、パップ剤、リニメント剤、持続性製剤、徐放剤などが用いられる。

特に、アレルギー性鼻炎、花粉症などの予防 ·治療には点鼻用剤が、アレルギー性結膜炎，巨大乳頭性結膜炎，接触性眼瞼結膜炎などの結膜炎、春季カタルなどの予防 ·治療には点眼剤が好適である。

これらの製剤は、医薬製剤に一般的に用いられる添加剤を使用して、常法に従って調製される。例えば、点眼剤は、日本薬局方の製剤総則に記載の方法などに従って、製造することができる。

本発明の点鼻用剤および点眼剤に用いられる添加剤としては、例えば、緩衝剤、安定化剤、増粘剤、懸濁化剤、保存剤（防腐剤）、等張化剤、溶解補助剤、 P H調整剤、清涼化剤などが用いられる。

緩衝剤としては、例えば、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、結晶リン酸二水素ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂、炭酸ナトリウム、 L—ダル夕ミン酸ナトリウムまたはこれらの組み合わせ、弱酸，弱塩基もしくはその塩まらはこれらの組み合わせなどが用いられる。

安定化剤としては、例えば、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メ夕亜硫酸水素ナトリウム、チォ硫酸ナトリウム、ロンガリット、チォグリセ口ール、チォグリコール酸、チォ乳酸、システィン、ダル夕チオン、チォ酢酸、メチォニン、チォソルビトール、チォグルコース、チォ尿素等のィォゥ化合物；ホウ酸、ホウ砂、リン酸、メタリン酸、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機酸およびその塩類；ギ酸、シユウ酸、酒石酸、クェン酸、ェデト酸等の有機酸およびその塩類（例、ェデト酸ナトリウム）；ァセトアミド、ジェチルァセトアミド、ニコチン酸アミド、尿素、バルピタール等の酸アミド；尿素誘導体；グリコール、プロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレンダリコール、ブドウ糖、ァスコルビン酸等の多価アルコール；糖類；フエノール、チモール、キノン、クマロン、イソクマロン等のフエノール類；ジブチルヒドロキシトルエン、グリシン、グルタミン酸、リジン、フエ二ルァラニン、カゼイン、ェデスチン等のアミノ酸；タンパク質などが用いられる。

増粘剤または懸濁化剤としては、例えば、グリセリン、マクロゴール等の多価アルコール；ソルビ! ^一ル、マンニトール、ショ糖等の糖類；メチルセル口ース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース類；ポリビニールアルコール、ポリビニールピロリドン、カルボキシビ二ルポリマー等の合成高分子；コンドロイチン硫酸などが用いられる。保存剤（防腐剤）としては、例えば、パラォキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチルなどのパラォキシ安息香酸エステル類；メチルパラベン、ェチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン等のパラベン類；塩化べンザルコニゥム；塩化べンゼトニゥム；ダルコン酸クロルへキシジン；塩化セチルピリジゥム等の逆性石ケン類；クロロブタノール、フエニルェチルアルコール、ベンジルアルコール等のアルコール誘導体；デヒドロ酢酸ナトリゥム、ソルビン酸、ソルビン酸ナトリゥム等の有機酸およびその塩類；パラクロルメトキシフエノール、パラクロルメタクレゾール等のフエノール類；チメロザール、硝酸フエノール水銀、ホウ酸フエニル水銀、酢酸フエニル水銀、ニトロメゾール等の有機水銀剤；硫酸ポリミキシン Bなどが用いられる。

等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化力リウム、濃グリセリン、プロピレングリコール、マンニ! ^一ル、ショ糖などが用いられる。

溶解補助剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン K 3 0、マクロゴール 4 0 0 0、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、 D—マンニト一ル、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスァミノメタン、コレステロール、トリエタノールァミン、炭酸ナトリウム、クェン酸ナトリウムなどが用いられる。

p H調整剤としては、例えば、水酸化ナトリウムなどが用いられる。

清涼化剤としては、例えば、 1—メントール、 d 1—カンフルなどが用いられる。

本発明の点鼻用剤は、前記した成分を用い、公知の方法、例えば製造機械を用いることで溶解液、懸濁液として製造することができる。また、乳糖等の適当な賦形剤で倍散し粉末製剤として用いることもできる。具体的には、前記した成分を均一に溶解、懸濁すること、あるいは粉末製剤を畜圧式（メカ二力ルポンプ）、圧力式（エアゾール）、スクイズ式、吸入式等の一般的に用いられる点鼻用投与器具に充填することで、製品として供給することができる。本発明の製剤において、化合物（ I ) もしくはその塩またはそのプロドラッグの含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約 0. 00 1ないし約 30重量％、好ましくは約 0. 0 1ないし約 10重量％、さらに好ましくは約 0. 05ないし約 2重量％程度である。

これらの製剤の投与量は、年令，体重，症状，投与経路，投与回数などにより異なるが、例えば、成人のアレルギー性鼻炎患者に対して、 1日当たり有効成分（化合物（ I ) もしくはその塩またはそのプロドラッグ）に換算して通常約 0.00 1ないし約 3 Omg/ヒト、好ましくは約 0. 0 1ないし約 1 0 mg ヒト、より好ましくは約 0. 05ないし約 2 mgノヒトを 1日 1または 2回に点鼻するのがよい。また、成人のアレルギー性結膜炎患者に対して、 1日当たり有効成分（化合物（ I) もしくはその塩またはそのプロドラッグ）に換算して通常約 0.00 1ないし約 3 Omg ヒト、好ましくは約 0. 01ないし約 1 0 mgZヒト、より好ましくは約 0. 05ないし約 SmgZヒトを 1日 1または 2回に点眼するのがよい。以下において、参考例、実施例および実験例により本発明をより具体的にするが、この発明はこれらに限定されるものではない。

参考例における目的物を含む画分の検出は、 T L C (Thin Layer Chromatography, 薄層クロマトグラフィー）による観察下に行われた。 T L C 観察においては、 TL Cプレートとしてメルク（Merck)社製の 60 F ₂₅₄を、検出法として UV検出器を採用した。

粉末 X線回折分析は次のようにして測定した。

RINT 1100 (理学）測定器を用いて、試料を XRPD パターン測定のために石英 (0散乱）の試料ホルダーに入れた。 CuX線管源、第一ビームモノクロメータ一および位置検出器 (PSD)を具備した粉末回折計を使用した。入射ビームを 1。発散スリットを使用して平行にした。 X線管源を 40KV および 40mA に設定し、 CuK _α1放射線を試料に照射した。 XRPD データを 3- 350において 6.000 /min の速度で測定した。最も顕著なピークを 100%として、それに対して 30%以上に達する X線ピークを表示した。

実施例

参考例 B 1

6- [3- [4- (ジフエ二ルメチル）-卜ピペラジニル]プロボキシ] [1，2，4] トリアゾ口 [l，5-b]ピリダジン二塩酸塩の製造

4- (ジフエニルメチル） -卜ピペラジンプロパノール 466mg を乾燥テトラヒドロフラン 10 ml に溶かしてナトリウム ter t-ブトキシド 173mg を加えて 30 分間加熱還流した。冷後、 6-クロ口 [1 , 2，4] トリァゾロ [1 , 5-b]ピリダジン 268mg を加えて 3時間加熱還流した。冷後、氷水を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマ卜に付し、酢酸ェチル：メタノール（10 : 1)で溶出した。目的のフラクションを集めて酢酸ェチル 10ml に溶かし、 4N 塩化水素酢酸ェチル溶液 0. 7ml を加えて得られる結晶を 95%含水エタノールから再結晶して標記化合物 413mg を得た。

融点 251-253 X：

元素分析値： C_{2 5}H_{3 ()}N₆0C1₂ として

計算値）： C, 59. 88 ； H, 6. 03 ； N, 16. 76

実測値）： C, 59. 76 ； H, 6. 09 ； N, 16. 80

参考例 B 2

6- [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロボキシ] [1 , 2, 4] トリアゾロ [l，5-b]ピリダジンフマル酸塩の製造

4- (ジフエニルメトキシ）-卜ピペリジンプロパノール 390mg を乾燥テトラヒドロフラン 10 ml に溶かしてナトリウム ter卜ブトキシド 127mg を加えて 30分間加熱還流した。冷後、 6-クロ口 [1，2, 4] トリァゾロ [1 , 5-b]ピリダジン 215mg を加えて 3時間加熱還流した。冷後、氷水を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル：メタノール：トリエチルァミン（95:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めてエタノール 10ml に溶かし、フマル酸 93mg を加えて結晶化させ、エタノールから再結晶して標記化合物 218mg を得た。

融点 157-159 °C

元素分析値： C₃。H₃₃N₅0₆ として

計算値 (%) ： C, 64.39 ； H, 5.94 ； N, 12.51

実測値 (¾) ： C, 64.16 ； H, 5.71 ； , 12.32

参考例 B 3

6- [3- [4- (ジフエニルメチル） -卜ピペラジニル]プロボキシ] -7-ィソプ口ピル [1，2， 4]トリァゾロ [1， 5- b]ピリダジン二塩酸塩の製造

4- (ジフエニルメチル） -卜ピペラジンプロパノール 466mg を乾燥テトラヒドロフラン 10 ml に溶かしてナトリウム tert-ブトキシド 173mg を加えて 30 分間加熱還流した。冷後、 6-クロ口- 7-イソプロピル [1,2,4]トリァゾロ [1,5- b]ピリダジン 295mg を加えて 3時間加熱還流した。冷後、氷水を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル：メタノール（10:1)で溶出した。目的のフラクションを集めてエタノール 10mlに溶かし、 1N 塩酸 3ml を加えて減圧下濃縮し得られる結晶を酢酸ェチルから再結晶して標記化合物 582mg を得た。

融点 177 °C

元素分析値： C₂₈H₃₆N_fi0Cl₂ として

計算値（： C, 59.89 ； H, 6.82 ； N, 14.97

実測値 00 ： C, 59.47 ； H, 6.89 ； N, 14.45

参考例 B 4

6-[3-[4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロポキシ ]-7-ィソプロピル [1,2,4]トリアゾロ [1,5-b]ピリダジンフマル酸塩の製造

4- (ジフエニルメトキシ） -卜ピペリジンプロパノール 488mg を乾燥テトラヒドロフラン 10 ml に溶かしてナトリウム tert-ブトキシド 173mg を加えて 30分間加熱還流した。冷後、 6-クロ口- 7-イソプロピル [1,2,4] トリァゾロ [l，5-b]ピリダジン 295mg を加えて 3時間加熱還流した。冷後、氷水を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル：メタノール：トリェチルァミン（95:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めてエタノール 10ml に溶かし、フマル酸 98mg を加えて結晶化させ、ェ夕ノールから再結晶して標記化合物 385mg を得た。

融点 163-165 °C

元素分析値： C₃₃H₃₉N₅0_s として

計算値）： C, 65.87 ； H, 6.53 ； N, 11.64

実測値 (¾) ： C, 65.77 ； H, 6.46 ； N, 11.71

参考例 B 5

6 - [3- [4- (ジフエニルメチル） -卜ピペラジニル]プロピルァミノ] [1， 2,4] トリァゾロ [l，5-b]ピリダジンの製造

工程 A:6-(3-ヒドロキシプロピルァミノ） [1,2,4]トリァゾロ [1 , 5-b]ピリダジンの製造

6 -クロ口 [1, 2, 4] トリァゾロ [1， 5-b]ピリダジン 928mg をエタノール 10ml に溶かして 3-ァミノ- 1-プロパノール 1.23g を加えて 20時間加熱還流した。冷後、減圧下半量までに濃縮し、得られる結晶をエタノールで洗い、乾燥して標記化合物 835 mg を得た。

融点 193-194 °C

元素分析値： CsHnNsO として

計算値 (%) ： C,49.73 ； H, 5.74 ； N, 36.25

実測値 (¾) ： C, 49.70 ； H, 5.53 ； N, 36.28

工程 B ：

6-(3-ヒドロキシプロピルアミノ） [1,2， 4] トリァゾロ [1,5- b]ピリダジン 450mg をテトラヒドロフラン 15ml に懸濁して N-ェチルジイソプロピルアミン 582mg とメタンスルホニルクロリド 533mg 加えて室温で 1時間かきまぜた。氷水と食塩を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシゥムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物を Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 10ml に溶かし、卜（ジフエニルメチル）ピぺラジン 504 mg,よう化ナトリウム 298mg,炭酸カリウム 276mg を加えて 60°Cで 2時間かきまぜた。冷後、氷水を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル：メタノール：トリエチルァミン（90: 10:1)で溶出した。目的のフラクシヨンを集めて濃縮し、得られる結晶をェチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 281 mg を得た。

融点 139-140 °C

元素分析値： C₂₅H₂₉N₇'0.5H₂0 として

計算値 (¾) ： C, 68.78 ； H, 6.93 ； N, 22.46

実測値 (%) ： C, 68.72 ； H, 6,86 ； N, 22.16

参考例 B 6

6- [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ] [1,2, 4]トリァゾ口 [1, 5- b]ピリダジンの製造

6-(3-ヒドロキシプロピルアミノ） [1，2，4] トリァゾロ [l，5-b]ピリダジン 290mg をテトラヒドロフラン 10ml に懸濁して N-ェチルジイソプロピルアミン 388mg とメタンスルホニルクロリド 344mgを加えて室温で 1時間かきまぜた。氷水と食塩を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物を Ν,Ν-ジメチルホルムァミド 5ml に溶かし、 4- (ジフエニルメトキシ）ピぺリジン 352 mg,よう化ナトリウム 208mg，炭酸カリウム 193mg を加えて室温で 15時間、 60°Cで 3時間かきまぜた。冷後、氷水を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル：メタノール：トリエチルァミン（90 :10:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、得られる結晶をェチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 209 mg を得た。融点 136-138

. 元素分析値： C₂₆H₃。N₆0 として

計算値）： C, 70.56 ； H, 6.83 ； N, 18.99

実測値）： C, 70.43 ； H.6.83 ； N, 19.04

参考例 B 7

6-[3-[4- (ジフエニルメチル） -卜ピペラジニル]プロピルチオ] [1,2,4]トリァゾロ [1, 5-b]ピリダジンの製造

工程 A :6-(3-ブロモプロピルチオ） [1， 2， 4]トリァゾロ [1, 5-b]ピリダジンの 3-メルカプトプロピオン酸メチル 3.9ml をメタノール 40ml に溶かし、 2N ナトリウムメトキシドメ夕ノール溶液 15ml と 6-クロ口 [1,2, 4]トリァゾロ [1,5- b]ピリダジン l,55gとを加えて 1時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮し、残留物に酢酸ェチルを加えて析出する結晶を集めて酢酸ェチルで洗い、テトラヒドロフラン 40ml に懸濁して 1,3-ジブロモプロパン 3.06ml を加えて 2時間加熱還流した。冷後、氷水を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物に酢酸ェチルーへキサン（1:1)を加えて析出した結晶を集めて、乾燥して標記化合物 1.97g を得た。

融点 133-135 °C

元素分析値： C₈H₉N₄SBr として

計算値（¾) ： C35.18 ； H, 3.32 ； N, 20.51

実測値 (¾) ： C35.ll ； H,3.13 ； N, 20.43

工程 B ：

6-(3-ブロモプロピルチオ） [1,2,4]トリアゾロ [1，5- b]ピリダジン 546mg と卜（ジフエニルメチル）ピぺラジン 505 mgをァセトニトリル 15ml に溶かし、よう化ナトリウム 373mg,炭酸カリウム 277mg を加えて 50-60°Cで 15時間かきまぜた。氷水を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル：メタノール（95:5)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、得られる結晶をェチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 507 mg を得た。

融点 128-130 °C

元素分析値： C₂₅H₂₈N₆S として

計算値 0 ： C, 67.54 ； H, 6.35 ； N, 18.90

実測値（％) ： C, 67.25 ； H, 6.29 ； N, 18.78

参考例 B 8

6 - [3 - [4 -（ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルチオ] [1，2，4]トリァゾロ [l，5-b]ピリダジンフマル酸塩の製造

6-(3-ブロモプロピルチオ） [1， 2， 4]トリァゾロ [1,5- b]ピリダジン 546mg と 4- (ジフエニルメトキシ）ピぺリジン 535 mgをァセトニトリル 15ml に溶かし、よう化ナトリウム 373mg,炭酸カリウム 277mg を加えて 50-60 で 15 時間かきまぜた。冷後、氷水を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル：メタノール：トリエチルァミン（95:5:1) で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、エタノール 20ml に溶かしフマル酸 159mg 加えた。析出する結晶を集めてェチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 435 mg を得た。

融点 185-187 °C

元素分析値： C₃„H₃₃N₅0₅S-0.5H₂0 として

計算値）： C, 61.63 ； H, 5.86 ； N, 11.98

実測値（： C61.98 ； H, 5.83 ； N, 11.95

参考例 B 9

6- [3- [4- (ジフエ二ルメチル）-卜ピペラジニル]プ口ピルチオ] -7-ィソプ口ピル [1,2， 4]トリアゾロ [1， 5 - b]ピリダジンの製造

工程 A :6- (3-クロロプロピルチオ） -7-ィソプロピル [1,2,4] トリァゾロ

[1,5-b]ピリダジンの製造 3 -メルカプトプロピオン酸メチル 3. 9ml をメタノール 40ml に溶かし、 2N ナトリウムメトキシドメタノール溶液 15ml と 6-クロ口- 7-イソプロピル [1 , 2, 4]トリァゾロ [1， 5-b]ピリダジン 1. 97gとを加えて 40分間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮し、残留物に酢酸ェチルを加えて析出する結晶を集めて酢酸ェチルで洗い、テトラヒドロフラン 40ml に懸濁して卜ブロモ -3-クロロプ口パン 2ml を加えて 2時間加熱還流した。冷後、氷水を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、へキサン：酢酸ェチル（2 : 3) で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、析出した結晶を濾過、乾燥して標記化合物 2. 39g を得た。

融点 82-83 °C

元素分析値： C n H^N Cl として

計算値 (¾) ： C 48. 79 ； H, 5. 58 ； N, 20. 69

実測値）： C, 48. 79 ； H, 5. 53 ； N, 20. 87

工程 B ：

6- (3-クロ口プロピルチオ） -7-イソプロピル [ 1， 2， 4] トリァゾロ [ 1， 5 - b]ピリダジン 542mg と卜（ジフエニルメチル）ピぺラジン 555 mgをァセトニトリル 15ml に溶かし、よう化ナトリウム 447mg,炭酸カリウム 277mg を加えて 20時間加熱還流した。冷後、氷水を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチルで溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、得られる結晶を酢酸ェチル：ェチルエーテル（1 : 1)で再結晶、乾燥して標記化合物 607 mg を得た。

融点 137-139 で - 元素分析値： C_{2 8}H_{3 4}N₆S として

計算値）： C, 69. 10 ； H, 7. 04 ； N, 17. 27

実測値 (¾) ： C 69. 04 ； H, 7. 06 ； N, 17. 33

参考例 B 1 0 6-[3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルチオ] -7-ィソプロピル

[1,2,4]トリァゾロ [1,5-b]ピリダジンフマル酸塩の製造

6- (3-クロロプロピルチオ） - 7 -ィソプロピル [1,2, 4]トリァゾロ [1， 5-b]ピリダジン 542mg と 4- (ジフエニルメトキシ）ピぺリジン 535 mgをァセトニトリル 15ml に溶かし、よう化ナトリウム 447mg,炭酸カリウム 277mg を加えて 15時間加熱還流した。冷後、氷水を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル：メタノール（95:5)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、残留物をエタノール 20ml に溶かし、フマル酸 196mg を加えた。析出する結晶を集めてエタノールで洗い、乾燥して標記化合物 780 mg を得た。

融点 164-165 X：

元素分析値： C₃₃H₃₉N₅0₅S として

計算値 (¾) ： C, 64.16 ； H, 6.36 ； N, 11.34

実測値）： C, 64.45 ； H, 6.49 ； N, 11.67

参考例 B 1 1

6- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ] [1,2,4]トリアゾロ [1，5- b]ピリダジンの製造

4- (ジフエニルメトキシ）ピぺリジン 1.12g と 6-クロ口 [1,2, 4]トリァゾロ

[1,5-b]ピリダジン 558mgを卜ブタノ一ル 25 ml に溶かして N-ェチルジィソプロピルァミン 700mgを加えて 17時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮し、残留物に氷水を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、へキサン：酢酸ェチル（1:3)で溶出した。目的のフラクションを集めてエタノールから再結晶して標記化合物 757mg を得た。

融点 137-139 °C

元素分析値： C₂₃H₂₃N₅0 として

計算値 (¾) ： C, 71.67 ； H, 6.01 ； , 18.17 実測値）： C, 71.75 ； H, 5.90 ； N, 18.34

参考例 B 1 2

6 - [4- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プチルァミノ] [1， 2,4]トリアゾロ [1,5- b]ピリダジンの製造

4- (ジフエニルメトキシ）-卜ピペリジンブタンァミン 1.83g と 6-クロ口 [1， 2， 4] トリァゾロ [1,5- b]ピリダジン 557mgを卜ブ夕ノール 30 ml に溶かして N -ェチルジイソプロピルアミン 931 m gを加えて 14時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮し、残留物に氷水を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル：メタノール：トリェチルァミン（45:5:1) で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、析出する結晶を集めて、ェチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 149mg を得た。

融点 102-104 X：

元素分析値： C₂₇H₃₂N₆0 として

計算値）： C71.03 ； H, 7.06 ； N, 18.41

実測値）： C, 70.78 ； H, 6.77 ； N, 18.40

参考例 B 1 3

6-[2- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]ェチルァミノ] [1， 2,4]トリアゾロ [l，5-b]ピリダジンの製造

工程 A:6-(2-ヒドロキシェチルァミノ） [1,2,4] トリァゾロ [1， 5-b]ピリダジンの製造

2-アミノエタノ一ル 2.01g と 6-クロ口 [1,2,4]トリァゾロ [1, 5- b]ピリダジン 2.03gをエタノール 22ml に溶かして 20時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮し、析出する結晶を集めて、乾燥して標記化合物 1.48g を得た。

融点 219-221

元素分析値： C₇H₉N₅0 として

計算値 (¾) ： C, 46.92 ； H, 5.06 ； N, 39.09

実測値 (¾) ： C, 46.67 ； H, 5.00 ； N, 38.93 工程 B:

6 -（2 -ヒドロキシェチルアミノ） [1，2，4] トリァゾロ [1,5-b]ピリダジン 1.25g をテトラヒドロフラン 40ml に懸濁して N-ェチルジイソプロピルアミン 1.81g とメタンスルホニルクロリド 1.60g を加えて室温で 45分間かきまぜた。氷水を加え、塩化ナトリウムを加えて飽和させ、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物を N，N-ジメチルホルムアミド 21ml に溶かし 4- (ジフエニルメトキシ）ピぺリジン 1.79g、よう化ナトリウム 1.00g、炭酸カリウム 927mg を加えて室温で 15時間、 60°Cで 1.5時間かきまぜた。氷水を加え、ェチルエーテルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、析出する結晶を集めてェチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 1.13g を得た。

融点 152-154 °C

元素分析値： C₂₅H₂₈N₆0 として

計算値）： C, 70.07 ； H, 6.59 ； N, 19.61

実測値 (¾) ： C, 69.66 ； H, 6.40 ； N, 20.03

参考例 B 1 4

6- [2- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]ェトキシ] [1, 2,4] トリァゾロ [l，5-b]ピリダジンフマル酸塩の製造

4- (ジフエニルメトキシ）-卜ピペリジンエタノール 774mg を乾燥テトラヒドロフラン 20 ml に溶かしてナトリウム tert-ブトキシド 263mg を加えて 30分間加熱還流した。冷後、 6-クロロ [1, 2, 4]トリアゾロ [1,5-b]ピリダジン 385mg を加えて 6時間加熱還流した。冷後、氷水を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル：メタノール（10:1)で溶出した。目的のフラクションを集めてエタノール 10ml に溶かし、フマル酸 216mg を加えて結晶化させ、エタノールから再結晶して標記化合物 420mg を得た。融点 176-177 °C

元素分析値： C₂₉H₃,N₅0₆ 'H₂0 として

計算値 (¾) ： C, 61.80 ； H, 5.90 ； N, 12.43

実測値）： C61.72 ； Η, 5.65 ； Ν, 12.03

参考例 Β 1 5

7 - tert-ブチル -6-[2-[4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]エトキシ] [1， ,4] 卜リアゾロ [1， 5-b]ピリダジンの製造

4- (ジフエニルメトキシ）-卜ピペリジンエタノール 740mg を乾燥テトラヒドロフラン 18 ml に溶かしてナトリウム tert-ブトキシド 251mg を加えて 25 分間加熱還流した。冷後、 7461^-ブチル-6-クロロ [1,2，4]トリァゾロ[1,5- b]ピリダジン 501mg を加えて 2時間加熱還流した。冷後、氷水を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチルで溶出した。目的のフラクションを集めて酢酸ェチルから再結晶して標記化合物 380mg を得た。

融点 133-135 X：

元素分析値： C₂₉H₃₅N₅0₂ として

計算値 (¾) ： C, 71.73 ； H, 7.26 ； N, 14.42

実測値 (¾) ： C71.47 ； H, 7.06 ； N, 14.19

参考例 B 1 6

卜 [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ] -3- ( [1 , 2, 4] トリァゾロ [1， 5-b]ピリダジン- 6-ィルォキシ） -2-プロパノールの製造

工程 A:6- (2-ォキシラニルメトキシ） [1,2,4] トリアゾロ [1, 5-b]ピリダジンの製造

グリシドール 0.13ml と 6-クロ口 [1， 2, 4] トリァゾロ [1 , 5 - b]ピリダジン 309mg を N，N-ジメチルホルムアミド 5ml に懸濁して、室温で 60%油性水素化ナトリウム 80mg を加えて 3時間かきまぜた。食塩水を加えて酢酸ェチルで抽出して、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチルで溶出した。目的のフラクションを集めて乾燥して標記化合物 170mg を得た。

¹ H-NMR(CDC1₃) δ ppm:2.7-2.9 (1H, m), 2.9-3.1 (1H, m)， 3.3-3.4(lH,m),4.1- 4.4(1H, m),4.7-4.9(lH,m),7.11 (1H, d, J=9Hz) , 8.02 (1H, d, J=9Hz) , 8.34 (1H, s) . 工程 B:

6-(2-ォキシラニルメトキシ） [1, 2,4]トリアゾロ [1, 5-b]ピリダジン 171mg と 4- (ジフエニルメトキシ）ピぺリジン 238mg をエタノール 8ml に懸濁して 60 で 5時間かきまぜた。減圧下濃縮し、残留物に酢酸ェチルを加えて析出する結晶を集めてェチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 327mg を得た。

融点 133-135 °C

元素分析値： C₂₆H₂₉N₅0₃ として

計算値 00 ： C, 67.96 ； H, 6.36 ； N, 15.24

実測値）： C, 67.84 ； H, 6.13 ； N, 15.34

参考例 B 17

1-[4- (ジフエニルメチル） -卜ピペラジニル ]-3- ([1， 2,4]トリアゾロ [1,5-b]ピリダジン- 6-ィルォキシ） -2-プロパノール二塩酸塩の製造

6-(2-ォキシラニルメトキシ） [1, 2,4]トリアゾロ [1, 5-b]ピリダジン 485mg と卜（ジフエニルメチル）ピぺラジン 764mg をエタノール 30ml に懸濁して 60°C で 15時間かきまぜた。減圧下濃縮し、残留物に酢酸ェチルを加えて析出する結晶を集めてェチルエーテルで洗い、得られる結晶を酢酸ェチル 20ml に溶かし、 4N塩化水素酢酸ェチル溶液 5ml を加えて減圧下濃縮した。析出した結晶をエタノールから再結晶して標記化合物 392mg を得た。

融点 242 °C (decomp.) .

元素分析値： C₂₅H₃。N_e0₂Cl₂'H₂0 として

計算値 (¾) ： C, 56.08 ； H, 6.02 ； N, 15.69

実測値）： C 56.44 ； H, 6.03 ； N, 15.84

参考例 B 1 8 3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ] -N- ( [1， 2, 4]トリァゾロ [1 , 5-b]ピリダジン- 6-ィル）プロピオンアミドの製造

工程 A： 3-クロ口- N -（[1,2， 4]トリァゾロ [1, 5-b]ピリダジン- 6-ィル）プロピオンアミド

6-ァミノ [1,2,4]トリァゾロ [1， 5-b]ピリダジン 0.80g を Ν,Ν-ジメチルァセトアミド 7ml に溶かし、氷冷下で 3-クロ口プロピオニルクロリド 0.68ml を加えて室温で 1時間かきまぜた。反応液を氷水に注ぎ酢酸ェチル-テトラヒドロフラン（1:1)で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物にェチルエーテルを加えて、析出した結晶を濾過、乾燥して標記化合物 0.875g を得た。

^-NMRCDMSO-d ₆) δ ppm: 2.99(2H, t, J = 7Hz), 3.91 (2H, t, J = 7Hz), 8.36, 8.43(各111,[1， 10112)， 8.57(lH,s), 11.37(1H, s).

工程 B ：

3-クロ口- N- ( [1 , 2， 4]トリァゾロ [1 , 5-b]ピリダジン -6-ィル）プロピオンァミド 339mg と 4- (ジフエニルメトキシ）ピぺリジン 401 mgをァセトニトリル 15ml に溶かし、よう化ナトリウム 447mg，炭酸カリウム 249mg を加えて室温で 15時間かきまぜた。反応液に氷水を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトに付し、酢酸ェチル-メ夕ノ一ル（85： 15)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、得られる結晶をエタノールで再結晶、乾燥して標記化合物 495 mg を得た。

融点 176-177 °C

元素分析値： C₂₆H₂₈N₆0₂ として

計算値）： C, 68.40 ； H, 6.18 ； N, 18.41

実測値）： C, 68.20 ； H.6.00 ； N, 18.36

参考例 B 1 9

3 - [4- (ジフエニルメチル） -卜ピペラジニル] -N- ( [1， 2, 4]トリァゾロ [1 , 5-b]ピリダジン- 6-ィル）プロピオンアミドの製造 3-クロ口- N- ( [1， 2， 4] トリァゾロ [1 , 5-b]ピリダジン- 6-ィル）プロピオンァミド 339mg と卜（ジフエニルメチル）ピぺラジン 379 mgをァセトニトリル 15ml に溶かし、よう化ナトリウム 447mg，炭酸カリウム 249mg を加えて室温で 15時間かきまぜ、さらに 8時間加熱還流した。冷後、反応液に氷水を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、得られる結晶をエタノールで再結晶、乾燥して標記化合物 408 mg を得た。

融点 176-177 X：

元素分析値： C₂₅H₂₇N₇0 として

計算値）： C, 66.65 ； H, 6.26 ； N, 21.76

実測値）： C, 66.36 ； H, 6.16 ； N, 21.95

参考例 B 20

6-[3-[4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルアミノ] -2-メチル

[1,2,4]トリァゾロ [1, 5-b]ピリダジンの製造

6-クロ口- 2-メチル [1,2, 4]トリァゾロ [1,5- b]ピリダジン 655mg と 4- (ジフェニルメトキシ） -卜ピペリジンプロパンァミン 1.26g を卜ブ夕ノール 20ml に懸濁して N-ェチルジイソプロピルアミン 1.94ml を加えて 22時間加熱還流した。氷水と炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル：メタノール：トリェチルァミン (50:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、得られる結晶をへキサンで洗い、乾燥して標記化合物 547 mg を得た。

融点 119-120

元素分析値： C₂₇H₃₂N₆0 として

計算値）： C, 71.03 ； H, 7.06 ； N, 18.41

実測値 (¾) ： C, 70.91 ； H, 6.95 ； N, 18.18

参考例 B 2 1

6 - [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロポキシ ]-2-メチル [1,2, 4] トリアゾロ [1,5- b]ピリダジンの製造

4- (ジフエニルメトキシ）-卜ピペリジンプロパノール 743mg を乾燥テトラヒドロフラン 17 ml に溶かしてナトリウム tert-ブ卜キシド 241mg を加えて 60でに加熱して 30分間かきまぜた。冷後、 6-クロ口- 2-メチル [1,2, 4]トリアゾロ [l，5-b]ピリダジン 384mg を加えて 21時間加熱還流した。冷後、氷水を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル：メタノール：トリエチルァミン（50: 5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて得られる結晶をジェチルェ一テルで洗い、乾燥して標記化合物 700mg を得た。

融点 134-136

元素分析値： C₂₇H₃₁N₅0₂ として

計算値）： C, 70.87 ； H, 6.83 ； N, 15.31

実測値 (¾) ： C, 70.67 ； H, 6.94 ； N, 15.34

参考例 B 22

6 - [4-[4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]ブトキシ] [1,2,4] トリァゾロ [1,5-b]ピリダジンフマル酸塩の製造

4- (ジフエニルメトキシ） -卜ピペリジンブ夕ノール 2.04g を乾燥テトラヒドロフラン 60 ml に溶かして 60%油性水素化ナトリウム 480mg を加えて 70分間加熱還流した。冷後、 6-クロ口 [1， 2， 4]トリァゾロ [1,5- b]ピリダジン 927mg と Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 30mlを加えて 18時間加熱還流した。冷後、氷水を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシゥムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル：メタノール：卜リエチルァミン（50: 5:1)で溶出した。目的のフラクシヨンを集めて得られる油性物をエタノールに溶かしフマル酸 80mg を加え、減圧下濃縮して、メタノールから再結晶し、乾燥して標記化合物 266mg を得た。融点 159-161 °C

元素分析値： C₃₁H₃₅N₅0₆ として計算値 ) ： C, 64.91 ； H,6.15 ； N, 12.21

実測値 (¾) ： C, 64.72 ； H, 6.10 ； N, 12.06

参考例 B 2 3

2 - [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ] -N-([l, 2，4] トリアゾロ [l，5-b]ピリダジン- 6-ィル）ァセトアミドの製造

工程 A： 2-ブロモ -N-([l, 2,4]トリァゾロ [1, 5-b]ピリダジシ -6-ィル）ァセトアミドの製造

6-ァミノ [1，2,4] トリァゾロ [1,5-b]ピリダジン 1.32g を Ν,Ν-ジメチルァセトアミド 12ml に溶かし、氷冷下でブロモアセチルブロミド 1.02ml を加えて室温で 30分間かきまぜた。反応液を氷水に注ぎ析出した結晶を水と酢酸ェチルで洗い、乾燥して標記化合物 2.37g を得た。

融点 210 °C (decomp.)

元素分析値： C₇H₆N₅0Br として

計算値 (¾) ： C, 32.83 ； H, 2.36 ； N, 27.35

実測値（％) ： C, 33.04 ； H, 2.50 ； N, 26.84

工程 B ： ·

2 -ブロモ - N- ([1，2，4]トリアゾロ [1，5- b]ピリダジン- 6-ィル）ァセトアミド 605mg と 4- (ジフエニルメトキシ）ピぺリジン 632 mgをァセトニトリル 20ml に溶かし、炭酸カリウム 391mg を加えて室温で 3時間かきまぜた。反応液に氷水を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシゥムで乾燥した。減圧下濃縮し、析出した結晶を濾過して集め、エタノールで再結晶、乾燥して標記化合物 769 mg を得た。

融点 158-160 °C

元素分析値： C₂₆H₂₆N₆0₂ として

計算値）： C, 67.86 ； H, 5.92 ； N, 18.99

実測値 (¾) ： C, 67.59 ； H, 5.91 ； , 18.76

参考例 B 2 4

2-[4- (ジフエニルメチル） -卜ピペラジニル] -N-([l,2，4]トリアゾロ [1,5-b]ピリダジン- 6-ィル）ァセトアミドの製造

2-ブロモ -N_([l， 2，4]トリアゾロ [1，5- b]ピリダジン- 6-ィル）ァセトアミド 636mg と卜（ジフエニルメチル）ピぺラジン 627 mgをァセトニトリル 20ml に溶かし、炭酸カリウム 411mg を加えて室温で 2時間かきまぜた。反応液に氷水を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシゥムで乾燥した。減圧下濃縮し、析出した結晶を濾過して集め、メタノールで再結晶、乾燥して標記化合物 525 mg を得た。

融点 203-204 。C

元素分析値： C₂₄H₂₅N₇0 として

計算値）： C, 67.43 ； H, 5.89 ； N, 22.93

実測値 (¾) ： C, 67.22 ； H, 5.87 ； N, 22.97

参考例 B 25

6- [2- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノカルポニルォキシ]ェトキシ] [1,2， 4]トリァゾロ [l，5-b]ピリダジンの製造

工程 A ： 2- ([1， 2, 4]トリァゾロ [1,5- b]ピリダジン- 6-ィルォキシ）エタノールの製造

60%油性水素化ナトリウム 510mg を Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 70ml に懸濁して 2- (tert-プチルジフエニルシリルォキシ）エタノール 3.83g を加えて室温で 1時間かきまぜた。 6-ク口口 [1,2,4] トリァゾロ [1，5- b]ピリダジン 1.98g を加えて室温で 5時間かきまぜた。反応液を氷水に注ぎェチルエーテルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン 40ml に溶かし、テトラ- n-プチルアンモニゥムフルオリド 3水和物 2.02g を加えて室温で 10分間かきまぜた。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル：へキサン（1:1) で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し標記化合物 0.875g を得た。

1 H-NMR(CDC13 ) δ ppm: 4.06 (2H， t， J=5Hz) , 4.5 - 4.7 (2H， m) , 7.10, 8.01 (各 lH,d, J = 10Hz),8.34(lH,s).

工程 B ： 2 -（[1,2, 4] トリァゾロ [1,5-b] ピリダジン- 6-ィルォキシ）エタノール 275mg をテトラヒドロフラン Πηιΐ に溶かし、 N, Ν'-カルボニルジイミダゾル 544mg を加えて室温で 3時間かきまぜた。そこに 4- (ジフエニルメトキシ）ピぺリジン 900 mgと N-ェチルジイソプロピルアミン 0.53ml を加えて室温でさらに 13時間かきまぜた。反応液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチルで溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮して標記化合物 490 mg を得た。

融点 75-76 °C

元素分析値： C_2BH₂₇N₅0₄ として

計算値）： C, 65.95 ； H, 5.75 ； N, 14.79

実測値 (¾) ： C, 65.88 ； H, 5.84 ； N, 14.88

参考例 B 26

6-[2- [4- (ジフエニルメチル） -卜ピペラジニルカルポニルォキシ]ェトキシ] [1,2,4]トリァゾロ [l，5-b]ピリダジンの製造

2-([1,2，4]トリァゾロ [1,5-b]ピリダジン- 6-ィルォキシ）エタノール 450mg をテトラヒドロフラン 20ml に溶かし、 Ν，Ν'-力ルポニルジイミダゾ一ル 649mg を加えて室温で 3時間かきまぜた。そこに卜（ジフエニルメチル）ピペラジン 1.07gと N-ェチルジイソプロピルアミン 0·73ηι1 を加えて 60°Cで 17時間かきまぜた。反応液を減圧下濃縮し残留物に氷水を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し残留物をシリカゲル力ラムクロマトに付し、酢酸ェチル：へキサン（1： 1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、得られる結晶を酢酸ェチルから再結晶して標記化合物 464 mg を得た。

融点 157-159 °C

元素分析値： C₂₅H₂₆N₆0₃ '0.5H₂0 として

計算値 (¾) ： C, 64.23 ； H, 5.82 ； N, 17.98

実測値）： C 64.32 ； H,5.50 ； N, 17.56

参考例 B 2 7 6- [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノカルボニルォキシ]プロポキシ] [1,2, 4]トリァゾロ [l，5-b]ピリダジンの製造

工程 A :1- [3-(tert-ブチルジフエ二ルシリルォキシ）プロポキシカルボ二ル]- 4- (ジフエニルメトキシ）ピぺリジンの製造

3- (tert-ブチルジフエニルシリルォキシ）プロパノール 2.12g をテトラヒドロフラン 20ml に溶かし、 Ν,Ν' -カルボニルジイミダゾール 1.20g を加えて室温で 20分間かきまぜた。そこに 4- (ジフエニルメトキシ）ピぺリジン 1.98g と N-ェチルジイソプロピルアミン 1.28ml を加えて室温で 23時間かきまぜた。反応液を減圧下濃縮し残留物に氷水を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗"、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル：へキサン（1:10)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮して標記化合物 3.95g を得た。

^-NMRCCDCl ₃) δ ppm: 1.04(9H, s), 1.50-1.90 (6H, m), 3.05-3.25 (2H, m) ,

3.50-3.80 (5H,m), 4.21 (2H, t, J=7Hz), 5.51 (1H, s) , 7.2-7.8(20H, in).

工程 B :3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノカルポ二ルォキシ]-卜プロパノールの製造

1 - [3- ( t e r t -ブチルジフエニルシリルォキシ）プロポキシカルボニル] -4- (ジフエニルメトキシ）ピぺリジン 1.95g をテトラヒドロフラン 15ml に溶かしテトラ- n-プチルアンモニゥムフルオリド 3水和物 2.02g を加えて室温で 3 時間かきまぜた。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチルで溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し標記化合物 1.33g を得た。

'H-NMR(CDC1₃) δ ppm: 1.5-2.0(6H, m) , 3.1-3.4 (2H, m) , 3.5-3.9(5H, m) ,

4.26(2H, t, J = 6Hz), 5.52(1H, s), 7.1-7.5 (10H, m) .

工程 C ：

3-[4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノカルボニルォキシ] -卜プロパノール 1.33g をテトラヒドロフラン 30ml に溶かし、ナトリウム tert-ブトキシド 339mg を加えて 60 で 1.5時間かきまぜた。冷後、 6-クロ口 [1, 2， 4]トリァゾ口 [1,5- b]ピリダジン 496mg を加えて 2時間加熱還流した。反応液に氷水を加えて酢酸ェチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチルで溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、檫記化合物 0.730g を得た。融点 119-120

元素分析値： C₂₇H₂₉N₅0₄ として

計算値）： C, 66.51 ； H, 6.00 ； N, 14.36

実測値）： C, 66.65 ； H, 5.78 ； N, 14.64

参考例 B 28

6-[3- [4- (ジフエ二ルメチル）-卜ピペラジニルカルボニルォキシ]プロポキシ] [1,2， 4]トリアゾロ [1,5-b]ピリダジン塩酸塩の製造

工程 A :1- [3- (tert -プチルジフエ二ルシリルォキシ）プロポキシカルボ二ル] -4- (ジフエニルメチル）ピぺラジンの製造

3-(tert-ブチルジフエニルシリルォキシ）プロパノール 1.71g をテトラヒドロフラン 16ml に溶かし、 Ν,Ν'-力ルポニルジイミダゾ一ル 0.97g を加えて室温で 20分間かきまぜた。そこに卜（ジフエニルメチル）ピぺラジン 1.51gと N-ェチルジイソプロピルアミン 1.03ml を加えて 60でで 16時間かきまぜた。冷後、反応液を減圧下濃縮し残留物に氷水を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル：へキサン（1:10)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮して標記化合物 2.53g を得た。

¹ H-N R(CDC1 a ) δ pm: 1.03(9H, s), 1.7-2.0(2H, m) , 2.2-3.6 (8H, ra) , 3.71 (2H, t, J=6Hz), 4.21 (2H, t, J=6Hz), 4.21 (1H, s), 7.1-7.7 (20H, m) .

工程 B :3- [4- (ジフエニルメチル） -卜ピペラジニルカルポニルォキシ] -卜プロパノールの製造

1 - [3- ( t e r t -ブチルジフエニルシリルォキシ）プロポキシ力ルポニル] -4- (ジフエニルメチル）ピぺラジン 2.50g をテトラヒドロフラン 12ml に溶かしテトラ -n -プチルアンモニゥムフルオリド 3水和物 1.46g を加えて室温で 3時間かきまぜた。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル：へキサン（1:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し標記化合物 1.51g を得た。

'H-NMRCCDCls) δ ppm: 1.7-2.0 (6H, m) , 2.2-3.6(8H,m), 3· 64 (2H， t, J = 6Hz) , 4.25 (2H, t, J-6Hz), 4.24(1H, s), 7.1-7.5 (10H, m) .

工程 C ：

3 - [4- (ジフエニルメチル） -卜ピペラジニルカルポニルォキシ] -卜プロパノール 1.44g をテトラヒドロフラン 30ml に溶かし、ナトリウム tert-ブトキシド 429mg を加えて 60°Cで 0· 5時間かきまぜた。冷後、 6-クロ口 [1， 2， 4]トリァゾロ [l，5-b]ピリダジン 627mg を加えて 3時間加熱還流した。反応液に氷水を加えて酢酸ェチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル：へキサン（3:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、残留物を酢酸ェチル 10ml に溶かし、 4N塩化水素酢酸ェチル溶液 0.32ml を加えて減圧下濃縮し、析出した結晶をエタノールから再結晶して標記化合物 0.450g を得た。

融点 167-169 °C

元素分析値： C₂₆H₂₉N₆0₃Cl-0.5H₂0 として

計算値（： C, 60.29 ； H, 5.84 ； N, 16.22

実測値： C, 60.52 ； H, 5.96 ； N, 16.05

参考例 B 29

6 - [6- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]へキシルォキシ] [1, 2,4]トリアゾ口 [1,5-b]ピリダジンフマル酸塩の製造

4- (ジフエニルメトキシ）-卜ピペリジンへキサノール 0.905g をテトラヒド口フラン 15ml に溶かし、 60%油性水素化ナトリウム 118mg を加えて 1時間加熱還流した。冷後、 6-クロ口 [1,2,4]トリァゾロ [l，5-b]ピリダジン 381mg を加えて 3時間加熱還流した。反応液に氷水を加えて酢酸ェチル抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリ力ゲルカラムクロマ卜に付し、酢酸ェチル：メタノール：トリエチルアミン (50:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、酢酸ェチル 10ml に溶かしフマル酸 263mg のメタノール 10ml 溶液を加えて濃縮し、残留物を酢酸ェチルから再結晶して標記化合物 0.979g を得た。

融点 136-138 °C

元素分析値： C₃₃H₃₉N₅0_B として

計算値（％) ： C, 65.87 ； H, 6.53 ； N, 11.64

実測値）： C, 65.79 ； H.6.54 ； N, 11.62

参考例 B 30

6-[6-[4- (ジフエニルメチル） -卜ピペラジニル]へキシルォキシ] [1, 2,4]トリァゾロ [1， 5- b]ピリダジンフマル酸塩の製造

4 -（ジフエニルメチル） -卜ピペラジンへキサノール 0.640g をテトラヒドロフラン 10ml に溶かし、 60%油性水素化ナトリウム 145mg を加えて 1時間加熱還流した。冷後、 6-クロ口 [1,2， 4]トリァゾロ [l，5-b]ピリダジン 281mg を加えて 1.5時間加熱還流した。反応液に氷水を加えて酢酸ェチル抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリ力ゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチルで溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、酢酸ェチル 10ml に溶かしフマル酸 140mg のメタノール 10ml 溶液を加えて濃縮した。残留物をエタノールから再結晶して標記化合物 189mg を得た。

融点 149-151 °C

元素分析値： C₃₂H₃₈N₆0₅ '0.5H₂0 として

計算値）： C, 64.52 ； H, 6.60 ； N, 14.11

実測値 (¾) ： C, 64.95 ； H, 6.64 ； N, 13.91

参考例 B 3 1

6 - [3-[4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロポキシ ]-2-フエニル [1,2， 4] トリァゾロ [1， 5-b]ピリダジン塩酸塩の製造

4- (ジフエニルメトキシ）-卜ピペリジンプロパノール 487mg を乾燥テトラヒドロフラン 10 ml に溶かしてナトリウム tert-ブトキシド 144mg を加えて 40分間加熱還流した。冷後、 6-クロ口- 2-フエニル [1,2,4] トリァゾロ [l，5-b]ピリダジン 315mg を加えて 4時間加熱還流した。冷後、氷水を加え、酢酸ェチル -テトラヒドロフラン（2:1)で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル：メタノール（10:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、残留物を酢酸ェチル 10ml に溶かし、 4N 塩化水素酢酸ェチル溶液 0.25ml を加えて減圧下濃縮した。析出した結晶をエタノールから再結晶して標記化合物 0.334g を得た。

融点 127-129 X：

元素分析値： C₃₂H₃₄N₅0₂C1'H₂0 として

計算値 (¾) ： C, 66.95 ； H, 6.32 ； N, 12.20

実測値）： C, 67.01 ； H, 6.46 ； N, 12.27

参考例 B 32

6- [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルアミノ]- 2-フエニル [1,2,4]トリァゾロ [1,5- b]ピリダジンの製造

6-クロロ-2-フェニル[1,2，4]トリァゾロ[1，5-13]ピリダジン 365mg と 4- (ジフエニルメトキシ） -卜ピペリジンプロパンァミン 0.513g を卜ブタノール 8ml に懸濁して N-ェチルジイソプロピルアミン 0.54ml を加えて 19時間加熱還流した。氷水と炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマ卜に付し、酢酸ェチル：メタノール：トリエチルァミン (50:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、得られる結晶を酢酸ェチルで再結晶して標記化合物 308 mg を得た。

融点 170-172 °C

元素分析値： C₃₂H₃₄N₆0'0.5H₂0 として

計算値）： C, 72.84 ； H, 7.69 ； N, 15.93

実測値 (¾) ： C, 73.08 ； H, 7.61 ； , 16.03 参考例 B 33

2- ter卜ブチル -6-[3-[4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ ]プロポキシ] [1,2， 4]トリァゾロ [l，5-b]ピリダジンフマル酸塩の製造

4- (ジフエニルメトキシ）-卜ピペリジンプロパノール 911mg を乾燥テトラヒドロフラン 20 ml に溶かしてナトリウム ter卜ブトキシド 296mg を加えて 30分間加熱還流した。冷後、 2- tert-ブチル -6-クロ口 [1，2,4]トリァゾロ [1,5- b]ピリダジン 589mg を加えて 6時間加熱還流した。冷後、氷水を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル：メタノール：トリェチルァミン（50:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、残留物を酢酸ェチル 10ml に溶かしフマル酸 102mg のメタノール 10ml 溶液を加えて濃縮した。残留物を酢酸ェチルから再結晶して標記化合物 382mg を得た。

融点 170-172

元素分析値： ₄H_4lN₅0₆ として

計算値 (¾) ： C, 66.32 ； H, 6.71 ； , 11.37

実測値（％) ： C, 66.15 ； H, 6.74 ； N, 11.28

参考例 B 34

2 - tert-ブチル -6-[3-[4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルアミノ] [1,2,4]トリァゾロ [1， 5 - b]ピリダジンフマル酸塩の製造

2-tert -ブチル -6-クロ口 [1,2, 4]トリァゾロ [1， 5 - b]ピリダジン 276mg と 4- (ジフエニルメトキシ）-卜ピペリジンプロパンァミン 0.425g を卜ブ夕ノール 8ml に懸濁して N-ェチルジイソプロピルアミン 0.45ml を加えて 40時間加熱還流した。氷水と炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル：メタノール：トリエチルァミン (50:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、残留物を酢酸ェチル 10ml に溶かしフマル酸 40mg のメタノール 5ml 溶液を加えて濃縮し、残留物をェチルエーテルを加えて粉末化し、濾過して集めて標記化合物 164mg を得た。

融点 80

元素分析値： C₃₄H₄₂N₆0₅ 'H₂0, 0.5Et₂0 として

計算値（％) ： C, 64.55 ； H, 7.37 ； N, 12.55

実測値： C, 64.79 ； Η, 7.76 ； Ν, 12.44

参考例 Β 3 5

6 - [6- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]へキシルァミノ] [1,2,4]トリアゾ口 [1,5 - b]ピリダジンの製造

ェ程：6-[([1, 2,4] トリァゾロ [1, 5-b]ピリダジン- 6 -ィル）アミノ]-卜へキサノールの製造

6 -クロ口 [1,2, 4]トリァゾロ [1,5- b]ピリダジン 2.03g をエタノール 20ml に溶かして 6 -ァミノ-卜へキサノール 3.85g を加えて 19時間加熱還流した。冷後、得られる結晶を濾過して集めエタノールで洗い、乾燥して標記化合物 3.64g を得た。

¹ H-NMRCCDC1 3 ) δ ppm: 1.3-1.8 (8H, m) , 3.46 (2H, t, J=6Hz) , 3.67 (2Η, q, J=6Hz)，4.58(lH,broad s), 6.71, 7.78(各 1H, d, J = 10Hz),8.19(1H, s).

工程 B ：

6-[([l, 2,4]トリアゾロ [1， 5-b]ピリダジン- 6-ィル）ァミノ]-卜へキサノール 1.64g をテトラヒドロフラン 40ml に懸濁して N-ェチルジイソプロピルァミン 2.25g とメタンスルホニルクロリド 2.0g 加えて室温で 5.5時間かきまぜた。氷水と食塩を加え、酢酸ェチル -テトラヒドロフラン（2:1)で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をァセトニトリル 14ml に溶かし、 4- (ジフエニルメトキシ）ピぺリジン 743 mg，よう化カリウム 457mg,炭酸カリウム 380mg を加えて 50°Cで 16時間かきまぜた。冷後、氷水を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル：メタノール：トリエチルァミン（50: 5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、得られる結晶を酢酸ェチル -ェチルェ一テル（1:1)から再結晶して標記化合物 597 mg を得た。

融点 97-98 °C

元素分析値： C₂₉H₃₆N₆0 として

計算値）： C, 71.87 ； H, 7.49 ； N, 17.34

実測値（： C, 71.77 ； H, 7.37 ； N, 17.36

参考例 B 36

6 - [3-[4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ] [1,2， 4]トリァゾ口 [1， 5- b]ピリダジン- 2-カルボン酸メチルの製造 ' 6-クロ口 [1, 2， 4] トリァゾロ [1,5-b]ピリダジン- 2-カルボン酸メチル 0· 92g と 4- (ジフエニルメトキシ）-卜ピペリジンプロパンァミン 1.40g を N，N -ジメチルホルムアミド 20ml に懸濁して N-ェチルジイソプロピルアミン 1.49ml を加えて 80°Cで 15時間加熱還流した。冷後、氷水と塩化ナトリウムを加え、酢酸ェチル-テトラヒドロフラン（1:2)で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマ卜に付し、酢酸ェチル：メタノール：トリェチルァミン（50: 5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、残留物をエタノール-酢酸ェチル（1： 2)から再結晶して標記化合物 639mg を得た。

融点 93-96 °C

元素分析値： C₂₈H₃₂N₆0₃ '0.5H₂0 として

計算値（： C, 65.99 ； H, 6.53 ； N, 16.49

実測値 (¾) ： C, 65.69 ； H, 6.28 ； N, 16.58

参考例 B 37

6-[6-[4- (ジフエ二ルメチル）-卜ピペラジニル]へキシルァミノ] [1,2,4]トリァゾロ [l，5-b]ピリダジンの製造

6-(6-ヒドロキシへキシルアミノ） [1,2,4] トリァゾロ [l，5-b]ピリダジン 1.64 g をテトラヒドロフラン 40ml に懸濁して N-ェチルジイソプロピルアミン 2.25g とメタンスルホニルクロリド 2.0g を加えて室温で 1時間かきまぜた。氷水と食塩を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物を Ν,Ν-ジメチルホルムァミド 13ml に溶かし、 1- (ジフエニルメチル）ピぺラジン 694mg，よう化力リウム 456mg，炭酸カリウム 379mg を加えて室温で 2時間、 60°Cで 4時間かきまぜた。冷後、氷水を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシゥムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル：メタノール：トリェチルァミン（50: 5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、得られる結晶を酢酸ェチルで再結晶し、乾燥して標記化合物 702 mg を得た。

融点 130-132 °C

元素分析値： C₂₈H₂₅N₇ として

計算値 (¾) ： C, 71.61 ； H, 7.51 ； , 20.88

実測値）： C, 71.39 ； H, 7.39 ； N, 21.04

参考例 B 38

6- [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロボキシ]イミダゾ [ 1 , 2-b]ピリダジンフマル酸塩の製造

ナトリウム tert-ブトキシド 159mg を N, N-ジメチルホルムアミド 15ml に溶かして 4- (ジフエニルメトキシ） -卜ピペリジンプロパノール 489mg を加えて、 60°C で 30分間かきまぜた。冷後、 6-クロロイミダゾ [1， 2- b]ピリダジン 253mg を加えて 80-90°C で 3時間かきまぜた。冷後、氷水を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル：メタノ —ル：トリエチルァミン（90: 10:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて酢酸ェチル 10ml に溶かし、フマル酸 93mg をメタノール 10ml に溶かした溶液を加えて濃縮し、析出した結晶を濾過して集めて酢酸ェチルで洗い、乾燥して標記化合物 288mg を得た。

融点 155-157 で

元素分析値： C₃₁H₃₄N₄06'H₂0 として計算値）： C, 64.57 ； H, 6.29 ； N, 9.72

実測値 (¾) ： C, 64.24 ； H, 5.98 ； N, 9.28

参考例 B 3 9

6 - [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ]イミダゾ [1 , -b] ピリダジンフマル酸塩 [2 :3]の製造

4- (ジフエニルメトキシ） -卜ピペリジンプロパンァミン 325mg と 6-クロロイミダゾ [1， 2-b]ピリダジン 184mg とを 180°C で 1時間かきまぜた。冷後、重層水を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシゥムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル：メタノール：トリェチルァミン（90:10:1)で溶出した。目的のフラクシヨンを集めて酢酸ェチル 10ml に溶かし、フマル酸 193mg をメタノール 10ml に溶かした溶液を加えて濃縮した。残留物にアセトンを加えて析出した結晶を濾過して集めてアセトンで洗い、乾燥して標記化合物 246mg を得た。融点 137-139 °C

元素分析値： ₃Η₃₇Ν₅0₇ ·0.5Η₂0 として

計算値（： C, 63.45 ； Η, 6.13 ； Ν, 11.21

実測値（： C, 63.66 ； Η, 6.00 ； Ν, 11.12

参考例 Β 40

2 - [6-[3-[4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ [1， 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチルニフマル酸塩の製造

4- (ジフエニルメトキシ） -卜ピペリジンプロパンァミン 4.2g と 2- (6-クロロイミダゾ [1,2- b]ピリダジン- 2-ィル） -2-メチルプロピオン酸ェチル 1.76g とを 190- 200°C で 3.5時間かきまぜた。冷後、重層水を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル：メタノール：トリエチルァミン（100:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて酢酸ェチル 16ml に溶かし、フマル酸 867mg をメタノール 16ml に溶かした溶液を加えて濃縮し、残留物にアセトンを加えて析出した結晶を濾過して集めてァセトンで洗い、乾燥して標記化合物 2. 30g を得た。

融点 126-128

元素分析値：

として

計算値（： C, 62. 50 ； Η, 6. 27 ； Ν, 8. 89

実測値 (¾) ： C, 62. 8 ； Η, 6. 15 ； Ν, 8. 97

参考例 Β 4 1

6- [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロポキシ ] -2-メトキシイミダゾ [l，2-b]ピリダジンの製造

4- (ジフエニルメトキシ） -卜ピペリジンプロパノール 758mg を Ν, Ν-ジメチルホルムアミド 40ml に溶かして 60%油性水素化ナトリウム 102mg を加えて、 60°C で 40分間かきまぜた。冷後、 6-クロ口- 2-メトキシイミダゾ [1， 2-b]ピリダジン 428mg を加えて 100 で 2. 5時間かきまぜた。冷後、氷水と塩化ナトリゥムを加え、酢酸ェチル-テトラヒドロフラン（1 : 2)で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル：メ夕ノール：トリェチルアミン (50 : 5 : 1)で溶出した。目的のフラクションを集めて析出した結晶をエタノールから再結晶して標記化合物 499mg を得た。

融点 133-135 °C

元素分析値： C_{2 8}H_{3 2}N₄0₃ として

計算値 (¾) ： C, 71. 16 ； H, 6. 83 ； N, 1 1. 86

実測値 (¾) ： C, 71. 23 ； H, 6. 83 ； N, 11. 94

参考例 B 4 2

6- [3- [4- (ジフエニルメチル） -卜ピペラジニル]プロポキシ ] -2-メトキシイミダゾ [1， 2- b]ピリダジンの製造

4- (ジフエニルメチル） -卜ピペラジンプロパノール 251mg を N，N-ジメチルホルムアミド 14ml に溶かして 60%油性水素化ナトリウム . 36mg を加えて、 60°C で 30分間かきまぜた。冷後、 6-クロ口- 2-メトキシイミダゾ [l，2-b]ピリダジン 149mg を加えて 90°C で 4.5時間かきまぜた。冷後、氷水と塩化ナトリゥムを加え、酢酸ェチル -テトラヒドロフラン（1:2)で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチルで溶出した。目的のフラクションを集めて析出した結晶を酢酸ェチルから再結晶して標記化合物 99mg を得た。

融点 144-146 °C

元素分析値： C₂₇H₃₁N₅0₂ として

計算値）： C, 70.87 ； H, 6.83 ； N, 15.31

実測値 (¾) ： C, 70.79 ； H, 6.82 ； N, 15.39

参考例 B 43

2 - [6- [3-[4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ

[1,2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸の製造

2- [6- [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ]イミダゾ

[1,2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチル 468mg をエタノール 3ml に溶かし 1N 水酸化ナトリウム水溶液 2ml を加えて室温で 15時間かきまぜた。減圧下濃縮して残留物を水で薄め酢酸ェチルで洗い、水層に 1N 塩酸を加えて PH7 として酢酸ェチル-テトラヒドロフラン（1:1)で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し残留物に酢酸ェチルを加えて析出した結晶を濾過して集めて酢酸ェチルで洗い、乾燥して標記化合物 267mg を得た。アセトンから再結晶できる。

融点 205-206 。C

元素分析値： C₃₁H₃₇N₅0₃ として

計算値 (¾) ： C, 70.56 ； H, 7.07 ； N, 13.27

実測値（％) ： C, 70.46 ； H, 7.06 ； N, 13.36

参考例 B 44

2-[6-[3-[4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロボキシ]イミダゾ [1,2 - b] ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルニフマル酸塩の製 60%水素化ナトリウム 70mg を Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 5ml に溶かして 4 -（ジフエニルメトキシ） -卜ピペリジンプロパノール 570mg を加えて室温減圧下で 30分間かきまぜた。 2- (6-クロロイミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2 -ィル）- 2-メチルプロピオン酸 tert-ブチル 520mg を加えて室温で 8時間かきまぜた。氷水を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシゥムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル：メタノール：トリェチルァミン（195:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて酢酸ェチル 5ml に溶かし、フマル酸 233mg をメ夕ノール 10mlに溶かした溶液を加えて濃縮し、析出した結晶を濾過して集めてァセトンで洗い、乾燥して標記化合物 631mg を得た。

融点 162-164 °C

元素分析値： C₄₃H₅₂N₄0₁₂ として

計算値）： C, 63.22 ； H, 6.42 ； N, 6.86

実測値（： C62.91 ； H, 6.36 ； N, 6.90

参考例 B 45

2-[6- [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロボキシ]イミダゾ [1, 2-b] ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロ.ピオン酸の製造

2 - [6-[3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロボキシ]イミダゾ [1, 2- b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸 tert-ブチル 818mg を卜ブ夕ノール 8ml に溶かし水酸化カリウム 393mg を加えて 90°Cで 14時間かきまぜた。冷後、水層に 1N 塩酸 7ml を加えて酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し残留物に酢酸ェチルを加えて析出した結晶を濾過して集めて酢酸ェチルで洗い、乾燥して標記化合物 465mg を得た。

融点 183-185 °C

元素分析値： C₃₁H₃₆N₄0₄'2.5H₂0 として

計算値）： C, 64.90 ； H, 7.20 ； N, 9.77

実測値（D ： C, 65.15 ； H, 6.73 ； N, 9.52 参考例 B 46

2- [6- [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロボキシ]イミダゾ [1,2-b] ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチルニフマル酸塩の製造

2 - [6- [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロボキシ]イミダゾ [1,2 - b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸 529mg を N，N-ジメチルホルムアミド 3ml に溶かし N-ェチルジイソプロピルアミン 0.207ml とヨウ化工チル 0.135ml を加えて室温で 15時間かきまぜた。反応液に氷水を加えて酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エヂル：メタノ —ル：トリェチルァミン（100:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて酢酸ェチル 3ml に溶かし、フマル酸 153mg をメタノール 3mlに溶かした溶液を加えて濃縮し、析出した結晶を濾過して集めて酢酸ェチルで洗い、乾燥して標記化合物 406mg を得た。

融点 116-122 X：

元素分析値： C₄₁H₄₈N₄0₁₂'0.5H₂0 として

計算値 (¾) ： C, 61.72 ； H, 6.19 ； N, 7.02

実測値）： C, 61.61 ； H, 6.11 ； , 6.85

参考例 B 47

6- [2- [2- [4- (ジフエニルメチル） -卜ピペラジニル]エトキシ]エトキシ] -7-メチル [1，2，4]トリァゾロ [1,5-b]ピリダジンの製造

60%水素化ナトリウム 260mg をテトラヒドロフラン 20ml に懸濁して 2 - [2-[4- (ジフエニルメチル） -卜ピペラジニル]エトキシ]エタノール 1.15g を加えて 1時間加熱還流した。冷後、 6-クロ口- 7-メチル [1,2, 4]トリァゾロ

[1,5-b]ピリダジン 540mg を加えて 3時間加熱還流した。冷後、氷水を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、ジクロロメタン：酢酸ェチル：メタノール（10:10:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて、析出した結晶を濾過して集めてェチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 730mg を得た。

融点 71-72 °C

元素分析値： C₂₇H₃₂N₆0₂ として

計算値 (¾) ： C, 68.62 ； H, 6.82 ； N, 17.78

実測値（ ) ： C, 68.35 ； Η, 6.71 ； , 17.79

参考例 Β 48

6 - [2- [2- [4- (ジフエニルメチル） -卜ピペラジニル]エトキシ]ェトキシ] [1,2， 4]トリァゾロ [1,5-b]ピリダジン二塩酸塩の製造

60 水素化ナトリウム lOOmg をテトラヒドロフラン 20ml に懸濁して 2 - [2-[4- (ジフエニルメチル） -卜ピペラジニル]エトキシ]エタノール 470mg を加えて 1時間加熱還流した。冷後、 6-クロ口 [1,2, 4]トリァゾロ [l，5-b]ピリダジン 200mg を加えて 4.5時間加熱還流した。冷後、氷水を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水、で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、ジクロロメタン：酢酸ェチル：メタノール（10:10:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて酢酸ェチル 5ml に溶かし 4N塩化水素酢酸ェチル溶液 0.83ml を加えて、析出した結晶を濾過して集めてェチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 0.54g を得た。融点 182-184 X：

元素分析値： C₂₆H₃₂N₆0₂C1₂-H₂0 として

計算値（％) :C, 56.83 ； H, 6. 4 ； N, 15.29

実測値）： C, 56.98 ； H.6.10 ； N, 15.39

参考例 B 49

6- [4- [4- (ジフェニルメチル） -卜ピペラジニル]ブトキシ] -7-メチル [1， 2， 4]トリァゾロ [1,5-b]ピリダジン二塩酸塩の製造

60%油性水素化ナトリウム 240mg をテトラヒドロフラン 20ml に懸濁して 4 -（ジフエ二ルメチル）-卜ピペラジンブ夕ノール 0.99g を加えて 1時間加熱還流した。冷後、 6-クロ口- 7-メチル [1,2, 4] トリァゾロ [1,5-b]ピリダジン 510mg を加えて 3時間加熱還流した。冷後、氷水を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、ジクロロメタン：酢酸ェチル：メタノール（20:20:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて、酢酸ェチル 5ml に溶かし 4N塩化水素酢酸ェチル溶液 0.64ml を加えて、析出した結晶を濾過して集めてェチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 470mg を得た。

融点 190-192 °C

元素分析値： C₂₇H₃4N₆OCl₂-0.5AcOEt-H₂0 として

計算値）： C, 58.88 ； H, 6.82 ； N, 14.21

実測値 (¾) :C, 59.11 ； H, 6.82 ； N, 14.03

参考例 B 50

6 - [2- [2-[4- (ジフエニルメチル） -卜ピペラジニル]エトキシ]ェチルチォ] [1,2, 4]トリァゾロ [1,5-b]ピリダジン二塩酸塩の製造

工程 A :6 - [2 -（2 -プロモェトキシ）ェチルチオ] [1,2,4]トリアゾロ [1,5-b]ピリダジンの製造

3-メルカプトプロピオン酸メチル 2.8ml をメタノール 10ml に溶かし、 2N ナトリウムメトキシドメ夕ノール溶液 19.4ml と 6-クロ口 [1， 2, 4]トリァゾ口 [l，5-b]ピリダジン l.Ogとを加えて 1時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮し、残留物に酢酸ェチルを加えて析出する結晶を集めて酢酸ェチルで洗い、テトラヒドロフラン 20ml に懸濁して 2-ブロモェチルエーテル 1.63ml を加えて 2時間加熱還流した。 '冷後、氷水を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマ卜に付し、ジクロロメタン：酢酸ェチル：メタノール (20:20:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて標記化合物 0.60g を油状物として得た。

1 H-NMR(CDC1 ₃ ) δ pm: 3.49(2H, t, J=6Hz), 3.55 (2H, t, J = 6Hz), 3.86 (2H, t, J-6Hz), 3.90(2H, t, J=6Hz), 7.22, 7.93 ( 各 1H, d, J=9Hz)， 8.37(1H, s).

工程 B ： 6- [2- (2-ブロモエトキシ）ェチルチオ] [1,2,4]トリアゾロ [1， 5-b]ピリダジン 890mg と卜（ジフエニルメチル）ピぺラジン 740 mgを N， N-ジメチルホルムアミド 10ml に溶かし、炭酸カリウム 490mg を加えて室温で 24時間かきまぜた。氷水を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシゥムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、ジクロロメタン：メタノール（10:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、残留物を酢酸ェチル 5ml に溶かし 4N 塩化水素酢酸ェチル溶液 1.64ml を加えて、析出した結晶を濾過して集めてェチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 1.13g を得た。

融点 188-189

元素分析値： C₂₆H₃₂N₆0SC1₂-H₂0 として

計算値（： C, 55.22 ； H, 6.06 ； N, 14.86

実測値）： C, 55.49 ； H, 6.02 ； N, 15.08

参考例 B 5 1

6- [6- [4- (ジフエニルメチル） -卜ピペラジニル]へキシルォキシ ]-7-メチル

[1,2,4]トリアゾロ [1, 5-b]ピリダジン二塩酸塩の製造

60%水素化ナトリウム 210mg をテトラヒドロフラン 15ml に懸濁して 4 - (ジフエニルメチル） -卜ピペラジンへキサノール 0.91g を加えて 1時間加熱還流した。冷後、 6-クロ口- 7-メチル [1， 2, 4] トリァゾロ [1, 5-b]ピリダジン 440mg を加えて 3時間加熱還流した。冷後、氷水を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、ジクロロメタン：酢酸ェチル：メ夕ノール（10:10:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて、酢酸ェチル 5ml に溶かし 4N 塩化水素酢酸ェチル溶液 1.44ml を加えて、析出した結晶を濾過して集めてェチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 1.06g を得た。ェタノ一ルから再結晶した。

融点 170-172 °C

元素分析値： C₂₉H₃₈N₆0Cl₂-0.5Et0H として計算値）： C, 62.06 ； H, 7.11 ； , 14.47

実測値 (¾) ： C, 61.77 ； H, 6.94 ； N, 14.33

参考例 B 52

6 - [6-[4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]へキシルォキシ ]-7-メチル [1,2,4]トリァゾロ [l，5-b]ピリダジン塩酸塩の製造

60%水素化ナトリウム 160mg をテトラヒドロフラン 20ml に懸濁して 4- (ジフエニルメトキシ）-卜ピペリジンへキサノール 1.24g を加えて 1時間加熱還流した。冷後、 6-クロロ-7-メチル[1,2，4] トリァゾロ [1，5-1)]ピリダジン 570mg を加えて 1時間加熱還流した。冷後、氷水を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル：メタノール（10:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて、酢酸ェチル 5ml に溶かし 4N 塩化水素酢酸ェチル溶液 0.54ml を加えて、析出した結晶を濾過して集めてェチルェ一テルで洗い、乾燥して標記化合物 0.70g を得た。

融点 208-209 。

元素分析値： C₃oH₃₈N₅0₂Cl-0.8H₂0 として

計算値）： C 65.45 ； H, 7.25 ； N, 12.72

実測値）： C, 65.47 ； H, 7.21 ； , 12.60

参考例 B 53

6- [2-[2-[4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]エトキシ]エトキシ] -7-メチル [1,2, 4]トリアゾロ [1, 5-b]ピリダジンの製造

60%水素化ナトリウム 190mg をテトラヒドロフラン 15ml に懸濁して 2- [2- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]エトキシ]エタノール 1.47g を加えて 1時間加熱還流した。冷後、 6-クロ口- 7-メチル [1, 2， 4]トリァゾロ [1， 5 - b] ピリダジン 660mg を加えて 3時間加熱還流した。冷後、氷水を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル：メタノール（10:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて、析出した結晶を濾過して集めてェチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 1.23g を得た。

融点 80-82 °C

元素分析値： C₂₈H₃₃N₅0₃ として

計算値 (¾) ： C, 68.97 ； H, 6.82 ； N, 14.36

実測値）： C, 68.75 ； H, 6.70 ； N, 14.57

参考例 B 54

6-[6-[4- (ジフエニルメチル） -卜ピペラジニル]へキシルチオ] -7-メチル

[1,2,4]トリァゾロ [l，5-b]ピリダジン二塩酸塩の製造

工程 A :6- (6-ブロモへキシルチオ） -7-メチル [1,2, 4]トリアゾロ [l，5-b]ピリダジンの製造

3-メルカプトプロピオン酸メチル 5.57g をメタノール 20ml に溶かし、 2N ナトリウムメトキシドメ夕ノール溶液 35.6ml と 6-クロ口- 7-メチル [1,2, 4] トリァゾロ [1,5-b]ピリダジン 2.0gとを加えて 1時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮し、残留物に酢酸ェチルを加えて析出する結晶を集めて酢酸ェチルで洗い、テトラヒドロフラン 30ml に懸濁して 1,6-ジブ口モへキサン 3.65ml を加えて 3時間加熱還流した。冷後、氷水を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物にェチルエーテルを加えて析出した結晶を濾過して集めて標記化合物 2.42g を得た。

^-NMRCCDCl ₃) <5 ppm: 1.49-1.54 (4H, m) , 1.75-1.95 (4H, m) , 2.40(3Η, s),

3.31 (2Η, t, J=7Hz), 3· 43 (2H， t, J=7Hz) , 7.72(1H, s), 8.30(1H, s).

工程 B ：

6- (6-ブロモへキシルチオ）- 7-メチル [1,2, 4]トリァゾロ [1， 5-b]ピリダジン l.Og と卜（ジフエニルメチル）ピぺラジン 770 mgを N，N-ジメチルホルムァミド 10ml に溶かし、炭酸カリウム 500mg を加えて室温で 18時間かきまぜた。氷水を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシゥムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル：メタノール（20:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、残留物を酢酸ェチル 5ml に溶かし 4N 塩化水素酢酸ェチル溶液 1.96ml を加えて、析出した結晶を濾過して集めてェチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 0.98g を得た。

融点 180-182 °C

元素分析値： C₂₉H₃₈N₆SC1₂'0.4H₂0 として

計算値）： C, 59.97 ； H, 6.73 ； N, 14.47

実測値）： C, 60.17 ； H, 6.55 ； N, 14.62

参考例 B 55

6- [2- [2- [4- (ジフエニルメチル） -1 -ピペラジニル]エトキシ]ェチルチオ] -7- メチル [1,2, 4]トリァゾロ [1,5- b]ピリダジン二塩酸塩の製造

工程 A :6-[2-(2-ブロモエトキシ）ェチルチオ]- 7-メチル [1，2，4]トリァゾロ [1,5-b]ピリダジンの製造

3-メルカプトプロピオン酸メチル 5.57g をメタノール 20ml に溶かし、 2N ナトリウムメトキシドメ夕ノール溶液 35.6ml と 6-クロ口- 7-メチル [1，2，4] トリァゾロ [l，5-b]ピリダジン 2.0gとを加えて 1時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮し、残留物に酢酸ェチルを加えて析出する結晶を集めて酢酸ェチルで洗い、テトラヒドロフラン 30ml に懸濁して 2-ブロモェチルエーテル 2.98ml を加えて 3時間加熱還流した。冷後、氷水を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、ジクロロメタン：酢酸ェチル：メ夕ノール（30:30:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて標記化合物 2.06g を油状物として得た。

'H-NMRCCDCls) δ pm: 2.42(3H, s), 3.50 (2H, t, J=6Hz), 3.56(2H, t, J=6Hz), 3.86(2H, t, J=6Hz), 3.91 (2H, t, J=6Hz), 7.74(1H, s) , 8.30(lH,s).

工程 B ：

6-[2-(2-ブロモエトキシ）ェチルチオ] -7-メチル [1, 2,4]トリアゾロ [1， 5- b]ピリダジン l.Og と卜（ジフエニルメチル）ピぺラジン 790 mgを Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 10ml に溶かし、炭酸カリウム 520mg を加えて室温で 23時間かきまぜた。氷水を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、ジクロロメタン：酢酸ェチル：メタノール（5: 5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、残留物を酢酸ェチル 5ml に溶かし 4N 塩化水素酢酸ェチル溶液 1.55ml を加えて、析出した結晶を濾過して集めてェチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 0.85g を得た。エタノールから再結晶した。

融点 198-200 。C

元素分析値： C₂₇H₃₄N₆0SC1₂ として

計算値（％) ： C, 57.75 ； H, 6.10 ； N, 14.97

実測値（ ) ： 57.53 ； H, 6.00 ； N, 14.93

参考例 B 56

6- [6- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]へキシルチオ] -7-メチル [1, 2,4] トリァゾロ [1， 5- b]ピリダジンフマル酸塩の製造

6-(6-ブロモへキシルチオ） -7-メチル [1,2,4]トリァゾロ [l,5_b]ピリダジン l.Og と 4- (ジフエニルメトキシ）ピぺリジン 810 mgを Ν,Ν-ジメチルホルムァミド 10ml に溶かし、炭酸カリウム 500mg を加えて室温で 24時間かきまぜた。氷水を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシゥムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル：メタノール（10:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、残留物をエタノール 10ml に溶かし、フマル酸 290mg を加えて濃縮した。残留物にェチルエーテルを加えて析出した結.晶を濾過して集めてェチルェ一テルで洗い、乾燥して標記化合物 1.43g を得た。

融点 137-138 °C

元素分析値： C₃₄H₄₁N₅0₅S'0.5H₂0 として

計算値）： C, 63.73 ； H, 6.61 ； , 10.93

実測値 (¾) ： C, 63.97 ； H, 6.44 ； N, 11.00

参考例 B 57 6- [2- [2- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]ェトキシ]ェチルチオ] -7-メチル [1,2, 4]トリァゾロ [1,5-b]ピリダジンフマル酸塩の製造

6-[2-(2-ブロモエトキシ）ェチルチオ]- 7-メチル [1， 2，4]トリアゾロ [1， 5-b] ピリダジン 1.09g と 4- (ジフエニルメトキシ）ピぺリジン 840 mgを Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 10 ml に溶かし、炭酸カリウム 520mg を加えて室温で 23 時間かきまぜた。氷水を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗レ、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、ジクロロメタン：酢酸ェチル：メタノール（5： 5： 1)で溶出した。目的のフラクションを集めて残留物をエタノール 10ml に溶かし、フマル酸 200mg を加えて濃縮した。残留物にェチルエーテルを加えて析出した結晶を濾過して集めてェチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 0.78g を得た。融点 119-122 X：

元素分析値： C₃₂H₃₇N₅0₆S'0.5H₂0 として

計算値）： C, 61.13 ； H, 6.09 ； N, 11.14

実測値（％) ： C, 61.12 ； H， 5.82 ； N，l 1.40

参考例 B 58

6-[2-[2- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]エトキシ]ェチルチオ] [1,2,4] トリァゾロ [1, 5-b]ピリダジンフマル酸塩の製造

6- [2- (2-ブロモエトキシ）ェチルチオ] [1，2，4]トリアゾロ [1， 5-b]ピリダジン 1.35g と 4- (ジフエニルメトキシ）ピぺリジン 19gを N，N-ジメチルホルムアミド 15ml に溶かし、炭酸カリウム 740mg を加えて室温で 17時間かきまぜた。氷水を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシゥムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル：メタノール（10:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、残留物をエタノール 10ml に溶かしフマル酸 360mg を加えて濃縮した。残留物にェチルエーテルを加えて析出した結晶を濾過して集めてェチルェ一テルで洗い、乾燥して標記化合物 1.64g を得た。

融点 110-111 °C 元素分析値： C₃₁H₃₅N₅0₆S'0.5H₂0 として

計算値）： C, 60.57 ； H, 5.90 ； N, 11.39

実測値 (¾) ： C, 60.35 ； H, 5.73 ； N, 11.16

参考例 B 59

6- [2- [2- [4- (ジフエニルメチル） -卜ピペラジニル]ェトキシ]ェチルチオ] - 7 - イソプロピル [1， 2， 4]トリァゾロ [1, 5-b]ピリダジン二塩酸塩の製造

工程 A :6-[2-(2-ブロモェトキシ）ェチルチォ]-7-ィソプロピル[1,2,4]トリァゾロ [1, 5-b]ピリダジンの製造

3-メルカプトプロピオン酸メチル 2.05g をメタノール 10ml に溶かし、 2N ナトリウムメトキシドメ夕ノール溶液 7.64ml と 6-クロ口- 7-イソプロピル [1,2,4]トリアゾロ [l，5-b]ピリダジン l.Ogとを加えて 1時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮し、残留物に酢酸ェチルを加えて析出する結晶を集めて酢酸ェチルで洗い、テトラヒドロフラン 15ml に懸濁して 2-ブロモェチルエーテル 1.28ml を加えて 2時間加熱還流した。冷後、氷水を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル：メタノール（20:1) で溶出した。目的のフラクションを集めて標記化合物 0.98g を得た。

'H-NMRCCDC ) δ ppm: 1.35(6H, s) , 3.15-3.30(1H, m) , 3.50 (2H， t, J=6Hz)， 3.55 (2H, t, J = 6Hz), 3.86 (2H, t, J=6Hz), 3.91 (2H, t, J = 6Hz), 7.80(1H, s), 8.31 (lH,s).

工程 B ：

6- [2 -（2-ブロモエトキシ）ェチルチオ] -7-ィソプロピル [1，2，4]トリァゾロ [1,5- b]ピリダジン 0.98g と卜（ジフエニルメチル）ピぺラジン 720 mgを N，N- ジメチルホルムアミド 10ml に溶かし、炭酸カリウム 470mg を加えて室温で 15時間かきまぜた。氷水を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル：メタノール（10:1)で溶出した。目的のフラクシヨンを集めて濃縮し、残留物を酢酸ェチル 5ml に溶かし 4N塩化水素酢酸ェチル溶液 1.45ml を加えて、析出した結晶を濾過して集めてェチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 1.04g を得た。エタノールから再結晶した。融点 143-145 °C

元素分析値： C₂₉H₃₈N₆0SC1₂'H₂0 として

計算値（¾) ： C, 57.32 ； H, 6.64 ； N, 13.83

実測値 (¾) ： C, 57.20 ； H, 6.43 ； N, 13.89

参考例 B 60

6- [2- [2- [4- (ジフエ二ルメチル）-卜ピペラジニル]エトキシ]ェチルチオ] - 7 - 161~卜ブチル[1，2，4]トリァゾロ [1,5-b]ピリダジンの製造

工程 A :6- [2-(2-ブロモエトキシ）ェチルチオ] -7-tert-ブチル [1, 2,4]トリァゾロ [l，5-b]ピリダジンの製造

3-メルカプトプロピオン酸メチル 2.23g をメタノール 10ml に溶かし、 2N ナトリウムメトキシドメ夕ノール溶液 7.2ml と 6-クロ口- 7-tert-ブチル [1,2, 4]トリアゾロ [1, 5-b]ピリダジン 1.0gとを加えて 1時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮し、残留物に酢酸ェチルを加えて析出する結晶を集めて酢酸ェチルで洗い、テトラヒドロフラン 20ml に懸濁して 2-ブロモェチルエーテル 1.19ml を加えて 3時間加熱還流した。冷後、氷水を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル：へキサン（2:1) で溶出した。目的のフラクションを集めて標記化合物 1.06g を得た。

'Η-腿（CDC ) S ppm: 1.56(9H, s), 3.50(2H, t, J-6Hz), 3.58(2H, t, J=6Hz), 3.86 (2H, t, J=6Hz), 3.92 (2H, t, J = 6Hz), 7.94(1H, s), 8.32(1H, s) .

工程 B ：

6-[2-(2-ブロモエトキシ）ェチルチオ]- 7- tert-ブチル [1， 2,4]トリアゾロ [1,5-b]ピリダジン 1.06g と卜（ジフエニルメチル）ピぺラジン 740 mgを Ν,Ν- ジメチルホルムアミド 10ml に溶かし、炭酸カリウム 480mg を加えて室温で 18時間かきまぜた。氷水を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル：メタノール（20:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、析出した結晶を濾過して集めてェチルエーテルで洗い. 乾燥して標記化合物 0.85g を得た。

融点 106-108 。C

元素分析値： C₃。H₃₈N₆0S として

計算値）： C, 67.89 ； H, 7.22 ； N, 15.83

実測値）： C, 67.65 ； H, 7.33 ； N, 15.98

参考例 B 6 1

6 - [2- [2- [4- (ジフエニルメチル） -卜ピペラジニル]エトキシ]エトキシ] -7 -ィソプロピル [1,2， 4]トリァゾロ [1, 5-b]ピリダジンの製造

60%水素化ナトリウム 160mg をテトラヒドロフラン 20ml に懸濁して 2- [2 - [4- (ジフエ二ルメチル）-卜ピペラジニル]エトキシ]エタノール 1.20g を加えて 1時間加熱還流した。冷後、 6-クロ口- 7-イソプロピル [1,2, 4]トリァゾ口 [1， 5- b]ピリダジン 610mg を加えて 1時間加熱還流した。冷後、氷水を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル：メタノール（10:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて、析出した結晶を濾過して集めてェチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 790mg を得た。融点 119-120 °C

元素分析値： C₂₉H₃₆N_B0₂'0.5H₂0 として

計算値）： C, 68.34 ； H, 7.32 ； N, 16.49

実測値 (%) ： C, 68.64 ； H, 7.31 ； , 16.54

参考例 B 6 2

7 - tert-ブチル -6- [2- [2- [4- (ジフエニルメチル） -卜ピペラジニル]エトキシ] エトキシ] [1,2， 4]トリァゾロ [1， 5-b]ピリダジン二塩酸塩の製造

60%水素化ナトリウム 150mg をテトラヒドロフラン 20ml に懸濁して 2 - [2- [4- (ジフエニルメチル） -卜ピペラジニル]エトキシ]エタノール 1.05g を加えて 1時間加熱還流した。冷後、 7- ter卜ブチル - 6-クロ口 [1，2，4]トリァゾ口 [1,5- b]ピリダジン 650mg を加えて 2時間加熱還流した。冷後、氷水を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル：メタノール（10:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて、残留物を酢酸ェチル 5ml に溶かし 4N 塩化水素酢酸ェチル溶液 2.1ml を加えて、析出した結晶を濾過して集めてェチルエーテルで洗い、乾燥して析出した結晶を濾過して集めてェチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 1.55g を得た。

融点 150-152 °C

元素分析値： C₃oH_4ON₆0₂Cl₂-0.5H₂0 として

計算値）： C, 60.39 ； H, 6.92 ； N, 14.09

実測値 (¾) ： C, 60.20 ； H, 6.64 ； N, 14.09

参考例 B 63

7-tert-ブチル - 6-[2-[2-[4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]エトキシ]エトキシ] [ 2, 4]トリァゾロ [1,5- b]ピリダジンフマル酸塩の製造

60%水素化ナトリウム 120mg をテトラヒドロフラン 20ml に懸濁して 2- [2-[4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]エトキシ]エタノール 0.94g を加えて 1時間加熱還流した。冷後、 7-tert-ブチル -6-クロ口 [1,2,4]トリァゾロ [l，5-b]ピリダジン 530mg を加えて 3時間加熱還流した。冷後、氷水を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル：メタノール（10:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて、残留物をェタノ —ル 10ml に溶かしフマル酸 250mg を加えて濃縮した。残留物にェチルェ一テルを加えて析出した結晶を濾過して集めてェチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 1.17g を得た。

融点 80-82 °C

元素分析値： C₃₅H₄₃N₅0₇ '1.3H₂0 として

計算値）： C, 62.82 ； H, 6.87 ； N, 10.46

実測値）： C, 62.89 ； H, 6.69 ； N, 10.22 参考例 B 64

2-[6-[5-[4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]ペンチルアミノ]イミダゾ [1,2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチルニフマル酸塩の製造

4- (ジフエニルメトキシ） -卜ピペリジンペンタンアミン 1.41g と 2- (6-クロロイミダゾ [1,2-b]ピリダジン- 2-ィル） -2-メチルプロピオン酸ェチル 0.536g とを 190-200°Cで 3.5時間かきまぜた。冷後、酢酸ェチル-テトラヒド口フラン（2:1)を加え、重層水と飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル：メタノール：トリェチルァミン（185:15:2)で溶出した。目的のフラクションを集めてエタノール 5ml に溶かし、フマル酸 235mg をメタノール 5ml に溶かした溶液を加えて濃縮した。残留物にェチルエーテルを加えて析出した粉末を濾過して集めてェチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 0.629g を得た。融点 138 °C

元素分析値：

として

計算値（： C, 63.30 ； H, 6.55 ； N, 8.58

実測値 (¾) ： C, 64.24 ； H, 6.92 ； N, 8.42

参考例 B 65

2-[6- [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ] -2-ヒドロキシプロピルアミノ]イミダゾ [1， 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチルニフマル酸塩の製造

卜ァミノ- 3-[4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ] -2-プロパノール 0.511g と 2-(6-クロロイミダゾ [1， 2-b]ピリダジン- 2-ィル） -2-メチルプロピオン酸ェチル 0.268g とを 190-200でで 3時間かきまぜた。冷後、酢酸ェチル-テトラヒドロフラン（2:1)を加え、重層水と飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル：メタノール：トリエチルァミン（90 :10:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて酢酸ェチル 5ml に溶かし、フマル酸 82mg をメタノール 5ml に溶かした溶液を加えて濃縮した。残留物にェチルエーテルを加えて析出した粉末を濾過して集めてェチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 0.223g を得た。融点 145 °C

元素分析値： C₄₁H₄₉N₅0₁₂'Et₂0 として

計算値）： C, 61.56 ； H, 6.77 ； N, 7.98

実測値 (¾) ： C, 61.39 ； H, 6.49 ； N, 7.91

参考例 B 66

2- [6- [3- [4- [ビス（4-フルオロフェニル）メトキシ]ピぺリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ [l，2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチルニフマル酸塩の製造

4- [ビス（4-フルオロフェニル）メトキシ]-卜ピペリジンプロパンアミン 1.62g と 2-(6-クロロイミダゾ [1,2-b]ピリダジン- 2-ィル） - 2-メチルプロピオン酸ェチル 0.803g とを 190-200°Cで 3時間かきまぜた。冷後、重層水と食塩水を加えて、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシゥムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル：メタノール：トリエチルァミン（90: 10:1)で溶出した。目的のフラクシヨンを集めて酢酸ェチル 20ml に溶かし、フマル酸 301mg をメタノール 10ml に溶かした溶液を加えて濃縮した。残留物にアセトンを加えて析出した結晶を濾過して集めてアセトンで洗い、乾燥して標記化合物 0.966g を得た。融点 159-161 °C

元素分析値： C₄₁H₄₇N₅0, ,F₂-0.5H₂0 として

計算値（： C, 59.13 ； H, 5.81 ； , 8.41

実測値 (¾) ： C, 58.94 ； H, 5.84 ； N, 8.34

参考例 B 6 7

6-[3-[4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ]イミダゾ [1,2 - b] ピリダジン- 2-力ルポン酸ェチルニフマル酸塩の製造

4 -（ジフエニルメトキシ） -卜ピペリジンプロパンァミン 686mg と 6-クロ口イミダゾ [1,2- b]ピリダジン- 2-カルボン酸ェチル 477mg とを N，N-ジメチルホルムアミド 7ml に溶かし N-ェチルジイソプロピルアミン 0.73ml を加えて油浴中（80 :)で 18.5時間かきまぜた。冷後、氷水と食塩を加えて酢酸ェチル -テトラヒドロフラン（1:1)で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシゥムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル：メタノール：トリエチルァミン（50: 5:1)で溶出した。目的のフラク , シヨンを集めて酢酸ェチル 5ml に溶かし、フマル酸 95mg をエタノール 5ml に溶かした溶液を加えて濃縮した。残留物にアセトン-ェチルエーテル（1:2) を加えて再結晶し、濾過して集めてェチルエーテルで洗い、標記化合物 211mg を得た。

融点 176-179 °C

元素分析値： C₃₈H₄₃N₅0,, として

計算値 (¾) ： C61.20 ； H, 5.81 ； .9.39

実測値 (¾) ： C, 61.17 ； H, 5.98 ； N, 9.80

参考例 B 68

2- [6- [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロボキシ]イミダゾ [1， 2-b] ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸イソプロピルニフマル酸塩の製造

4- (ジフエニルメトキシ） -卜ピペリジンプロパノール 8.10gを Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 60ml に溶かし、 60%水素化ナトリウム l.llg を加えて減圧下、室温で 1時間かきまぜた。氷冷下、 2-(6-クロロイミダゾ [1, 2-b]ピリダジン - 2 - ィル） -2-メチルプロピオン酸イソプロピル 7.79g を加えて、同温下 4時間かきまぜた。氷水を加え、酢酸ェチル-テトラヒドロフラン（1:1)で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチルで溶出した。目的のフラクションを集めて減圧下濃縮し、残留物をエタノール 10ml に溶かし、フマル酸 476mg を加えて再度濃縮した。残留物に酢酸ェチルを加えて結晶化し、濾過して集めて酢酸ェチルで洗い、乾燥して標記化合物 1.05g を得た。

融点 145-147 元素分析値： C₄₂H₅。N₄0₁₂ として

計算値）： C, 62.83 ； H, 6.28 ； N, 6.98

実測値 (%) ： C, 62.50 ； H, 6.10 ； N, 7.04

参考例 B 6 9

2-[6-[3-[4- [ビス（4-メチルフエニル）メトキシ]ピペリジノ]プロピルァミノ] イミダゾ [ 1， 2-b]ピリダジン- 2 -ィル] -2 -メチルプロピオン酸ェチルニフマル酸塩の製造

4- [ビス（4-メチルフエニル）メトキシ] -卜ピペリジンプロパンァミン 2. llg と 2-(6-クロロイミダゾ [1， 2-b]ピリダジン- 2-ィル） -2-メチルプロピオン酸ェチル 0.803g とを 190-200 で 3時間かきまぜた。冷後、重層水を加えて、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル：メタノール：卜リエチルァミン（95:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて酢酸ェチル 20ml に溶かし、フマル酸 358mg をメタノール 20mlに溶かした溶液を加えて濃縮した。残留物にアセトンを加えて析出した結晶を濾過して集めてアセトンで洗い、乾燥して標記化合物 0.901g を得た。

融点 159-161 °C

元素分析値： C^H^NsOn として

計算値）： C, 63.30 ； H, 6.55 ； N, 8.56

実測値（： C, 63.29 ； H, 6.32 ； N, 8.67

参考例 B 7 0

N - [6-[3-[4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ

[1,2-b]ピリダジン- 2-力ルポニル]ダリシンェチルエステルの製造

4- (ジフエニルメトキシ） -卜ピペリジンプロパンァミン 1.90g と N- (6-クロロイミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-カルボニル）ダリシンェチルエステル 1.38g とを卜メチル -2-ピロリドン 15ml に溶かし N-ェチルジイソプロピルァミン 0.841ml を加えて油浴中（90- 100°C)で 24時間かきまぜた。冷後、氷水を加えて酢酸ェチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸' 燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル：メタノール：トリエチルァミン（95: 5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて酢酸ェチルで再結晶して標記化合物 1.28g を得た。

融点 172-174 X：

元素分析値： C₃₂H₃₈N₆0₄ '0.5H₂0 として

計算値 (¾) ： C, 66.30 ； H, 6.78 ； N, 14.50

実測値）： C, 66.42 ； H, 6.68 ； N, 14.55

参考例 B 7 1

N-[6- [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルアミノ]ィミダゾ

[1， 2- b]ピリダジン- 2-カルボニル]グリシンェチルエステル二塩酸塩の製造 N - [6- [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ

[1, 2-b]ピリダジン- 2-力ルポニル]グリシンェチルエステル 0.628g をテトラヒドロフラン 10ml に溶かし 4N塩化水素酢酸ェチル溶液 1.5ml を加えて減圧下濃縮した。残留物にメタノール 10ml を加えて減圧下濃縮した。得られる結晶を集めて酢酸ェチルで洗い標記化合物 0.658g を得た。

融点 205

元素分析値： C₃₂H₄。N₆0₄C1₂ として

計算値 (¾) ： C, 59.72 ； H, 6.26 ； N, 13.06

実測値 (¾) ： C, 59.74 ； H, 6.41 ； N, 12.63

参考例 B 72

[1,2-b]ピリダジン- 2-力ルポエル]ダリシンの製造

N-[6-[3-[4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ]イミダゾ

[1,2- b]ピリダジン - 2-力ルポニル]グリシンェチルエステル 0.810g をェ夕ノール ½1 に溶かし 1N水酸化ナトリウム水溶液 2ml を加えて室温で 3時間かきまぜた。減圧下濃縮し、残留物に氷水と 1N塩酸 2. lml を加えて酢酸ェチル- テトラヒドロフラン（1:2)で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネ

;乾燥した。減圧下濃縮し、残留物に酢酸ェチルを加えて粉末化させ濾過して集め酢酸ェチルで洗い標記化合物 0.183g を得た。

融点 171 で

元素分析値： C_3OH₃₄N₆0₄ '2H₂0'Ac0Et として

計算値 (%) ： C, 61.25 ； H, 6.95 ； N, 12.60

実測値（％) ： C, 61.30 ； Η, 6.74 ； Ν, 12.45

参考例 Β 7 3

2- [6- [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ [1,2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオンアミド二塩酸塩の製造

4- (ジフエニルメトキシ） -卜ピペリジンプロパンァミン 1.29g と 2_(6-クロロイミダゾ [1,2-b]ピリダジン- 2-ィル） -2-メチルプロピオンアミド 0.478g とを 190- 200 で 70分間かきまぜた。冷後、重層水を加えて酢酸ェチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル：メタノール：トリエチルァミン（90:10:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて残留物を酢酸ェチル 10ml に溶かし 4N 塩化水素酢酸ェチル溶液 1.5ml を加えて減圧下濃縮した。残留物に酢酸ェチルを加えて析出した粉末を滤過して集めて酢酸ェチルで洗い、乾燥して標記化合物 0.823g を得た。

融点 191 °C

元素分析値： C₃₁H₄₀N₆0₂Cl₂-AcOEt として

計算値（： C, 64.11 ； H, 7.38 ； N, 12.82

実測値 (%) ： C, 63.70 ； H, 7.27 ； N, 12.34

参考例 B 74

2-[6-[3-[4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ [1， 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -N， N, 2-トリメチルプロピオンアミド二塩酸塩の

4- (ジフエニルメトキシ）-卜ピペリジンプロパンァミン 1.04g と 2-(6 -クロロイミダゾ [1 , 2-b]ピリダジン -2-ィル） -N, N, 2-トリメチルプロピオンアミド 0.426g とを 190-200T:で 60分間かきまぜた。冷後、重層水を加えて酢酸ェチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル：メタノール：トリエチルァミン（85 :15:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて残留物を酢酸ェチル 10ml に溶かし 4N 塩化水素酢酸ェチル溶液 1.5ml を加えて減圧下濃縮した。残留物をアセトンから再結晶して標記化合物 0.823gを得た。融点 183 °C

元素分析値： C₃₃H₄₄N₆0₂C1₂'1.5H₂0 として

計算値）： C, 60.54 ； H, 7.24 ； N, 11.84

実測値 (%) ： C, 60.48 ； H, 7.28 ； N, 11.90

参考例 B 7 5 '

2- [6- [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ]イミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロパノールの製造

4- (ジフエニルメトキシ） -卜ピペリジンプロパンァミン 1.29g と 2-(6-クロロイミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル） -2-メチルプロパノール 0.451g とを 190- 200°Cで 90分間かきまぜた。冷後、重層水を加えて酢酸ェチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル：メタノール：トリエチルァミン（90: 10:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて残留物をェチルェ一テルから再結晶して標記化合物 0.465g を得た。

融点 105-108

元素分析値： C₃₁H₃₉N₅0₂ - 0.5H₂0 として

計算値 (¾) :C, 71.24 ； H, 7.71 ； , 13.40

実測値）： C, 71.22 ； H, 7.87 ； N, 13.32

参考例 B 7 6

N-[6- [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルアミノ]ィミダゾ [1 , 2-b]ピリダジン- 2-力ルポニル] -2, 2-ジメチルグリシンェチルエステル二塩酸塩の製造

4- (ジフエニルメトキシ）-卜ピペリジンプロパンァミン 1.23g と N- (6-クロロイミダゾ [1,2-b]ピリダジン- 2 -カルボニル） -2， 2-ジメチルダリシンェチルエステル 1.18g とを Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 15ml に溶かし N-ェチルジイソプロピルアミン 1.31ml を加えて 70°Cで 9.5時間かきまぜた。冷後、重層水を加えて酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシゥムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル：メタノール：トリエチルァミン（50: 5:1)で溶出した。目的のフラクシヨンを集めて減圧下濃縮し、酢酸ェチル 5ml に溶かし、 4N塩化水素酢酸ェチル溶液 0.28ml を加えて再度濃縮した。残留物に酢酸ェチルを加えて析出した結晶を濾過して集めてェチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 284mg を得た。

融点 194-196 °C

元素分析値： C₃₄H₄₄N₆0₄C1₂ として

計算値）： C, 60.80 ； H, 6.60 ； N, 12.51

実測値（： C, 60.82 ； H, 6.67 ； N, 12.77

参考例 B 77

2- [6- [3- [4- (ジフエニルメチル）ピペラジノ]プロピルァミノ]イミダゾ [1 , 2- b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチル三塩酸塩の製造

4- (ジフエニルメチル） -卜ピペラジンプロパンァミン 1.31g と 2- (6-クロロイミダゾ [1， 2-b]ピリダジン -2-ィル） -2-メチルプロピオン酸ェチル 567mg とを 185t:で 3時間かきまぜた。冷後、重層水を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル：メタノール：トリエチルァミン（50:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて減圧下濃縮し、酢酸ェチル 5ml に溶かし、 4N塩化水素酢酸ェチル溶液 0.80ml を加えて再度濃縮した。残留物にエタノールを加えて析出した結晶を濾過して集めてエタノール -酢酸ェチル（1:3)で洗い、乾燥して標記化合物 502mg を得た。

融点 190-193 。

元素分析値： C₃₂H₄₃N₆0₂C1₃'H₂0 として計算値 (¾) ： C, 57.53 ； H, 6.79 ； N, 12.58

実測値 (¾) ： C, 57.27 ； H, 6.52 ； N, 12.55

参考例 B 7 8

2 - [6- [4- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プチルァミノ]イミダゾ [1， 2 - b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸の製造

4- (ジフエニルメトキシ） -卜ピペリジンブタンァミン 1.56g と 2- (6-クロロイミダゾ [ 1 ,、 2-b]ピリダジン- 2-ィル） - 2-メチルプロピオン酸ェチル 617mg とを 185 で 3時間かきまぜた。冷後、重層水を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル：メタノール：トリエチルァミン（50:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて減圧下濃縮し、エタノール 5ml に溶かし、 4N 塩化水素酢酸ェチル溶液 0.52ml を加えて濃縮した。残渣をエタノール 4ml に溶かし、 1N 水酸化ナトリウム水溶液 4ml を加えて室温で 4時間かきまぜ、 2N 水酸化ナトリウム水溶液 1ml を加えて 50 で 16時間かきまぜた。減圧下濃縮して残留物を水で薄め、酢酸ェチルで洗い、水層に 4N 塩酸を加えて ρΗ4·5 として酢酸ェチル-テトラヒドロフラン（1:1)で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物に酢酸ェチルを加えて粉末化し、濾過して集め、乾燥して標記化合物 271mg を得た。

非晶形

元素分析値： C₃₂H₃₉N₅0₃ '2.1H₂0，0.5Ac0Et として

計算値）： C, 65.49 ； H, 7.63 ； N, 11.23

実測値）： C, 65.23 ； H, 7.29 ； N, 11.19

参考例 B 7.9

2-[6-[2-[4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]ェチルァミノ]イミダゾ [1,2- b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸の製造

工程 A： 2- [6- (2-ヒドロキシェチルァミノ）イミダゾ [1， 2-b]ピリダジン -2 -ィル]- 2-メチルプロピオン酸イソプロピルの製造 2-アミノエ夕ノール 130mg と 2 -（6-クロロイミダゾ [1,2-b]ピリダジン - 2 - ィル） -2-メチルプロピオン酸イソプロピル 300mg とを 170°Cで 4時間かきまぜた。冷後、 2-アミノエ夕ノール 260mg を加え、 170 で 45分間かきまぜた。冷後、水を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシゥムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル：メタノール（10:1)で溶出した。目的のフラクションを集め減圧下濃縮し、析出した結晶を集めて乾燥して、標記化合物 145mg を得た。

δ ppm:l.29(3H, s), 1.32 (3Η, s), 1.64(6H, s),

3.44(2H， td，J=4.6，6.1Hz), 3.88 (2H, t, J-4.6Hz) , 4.96-5.15(lH,m),

5.43 (1H, t, J = 6.2Hz), 5.72(1H, d, J=9.7Hz), 6.98 (1H, d, J=9.7Hz) ,

7.45(1H, s).

工程 B: 2- [6- [(2 -メタンスルホニルォキシ）ェチルァミノ]イミダゾ [1， 2 - b] ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ィソプロピルの製造

2-[6-(2-ヒドロキシェチルァミノ）イミダゾ [1,2- b]ピリダジン- 2-ィル] - 2- メチルプロピオン酸イソプロピル 2.18g をテトラヒドロフラン 20ml に懸濁して N-ェチルジイソプロピルアミン 2.45ml とメタンスルホニルクロリド 1.10ml を加えて室温で 1時間かきまぜた。氷水を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、乾燥して標記化合物 2.37g を得た。

^-NMRCCDCU) δ ppm:l.19(3H, s), 1.22(3H, s), 1.63(6H, s), 3.40(3H, s),

3.74 (2H, td， J = 5.1, 5.4Hz), 4.48 (2H, t， J = 5.1Hz), 4.76 (1H, t, J = 5.4Hz),

4.95-5.12(1H, m), 6.39(1H, d, J= 9.6Hz) , 7.54(1H, s), 7.62 (1H, d, J=9.6Hz) . 工程 C : 2- [6- [2- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]ェチルァミノ]イミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ィソプロピルの製造 2-[6- [2- (メタンスルホニルォキシ）ェチルァミノ]イミダゾ [1， 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸イソプロピル 1.13gを N，N-ジメチルホルムアミド 15ml に溶かし、 4- (ジフエニルメトキシ）ピぺリジン 943mg、よう化カリウム 586mg、炭酸カリウム 488mg を加えて、 60 で 2時間かきまぜた。氷水を加え、食塩で飽和させ、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗レ硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エヂル：メタノール（10:1)で溶出した。目的のフラクシヨンを集め減圧下濃縮し、乾燥して標記化合物 571mg を得た。

1 H-NMRCCDC1 ₃ ) δ ppm: 1.18(3H, s), 1.21 (3H, s), 1.60-1. 0 (4H, m) , 1.62(6H, s), 2.10-2.30(2H,m), 2.59(2H, t, J=5.6Hz), 2.70-2.85 (2H,m), 3.35(2H,dt, J = 5.3, 5.6Hz), 3.35-3.55 (lH,m)， 4.90-5.10(lH,m), 5.05(1H), 5.53(1H, s), 6.39(1H, d, J-9.4Hz), 7.16-7.39(10H, m) , 7.54(1H, s), 7.57(lH,d, J=9.4Hz).

工程 D:

2-[6-[2- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]ェチルアミノ]ィミダゾ

[1,2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸イソプロピル 565mg をェ夕ノール 4ml に溶かし、 IN 水酸化ナトリウム水溶液 2.0½1 を加えて 20時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して残留物を水で薄め、 1N 塩酸を加えて PH5.5 とした。酢酸ェチルを加え、析出した結晶を濾過して集め、水と酢酸ェチルで洗い、乾燥して標記化合物 443mg を得た。

融点 194-198

元素分析値： C_3oH₃₅N₅0₃ , 2.5H₂0 として

計算値（％) ： C, 64.50 ； H, 7.22 ； N, 12.54

実測値）： C, 64.57 ； H, 7.03 ； N, 12.58

参考例 B 80

[6-[3-[4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ]イミダゾ [1,2- b]ピリダジン- 2-ィル]カルボン酸の製造

[6 - [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ [l，2-b]ピリダジン- 2-ィル]カルボン酸ェチル 876mg をエタノール 5ml に溶かし 1N 水酸化ナトリウム水溶液 1.9ml を加えて室温で 3時間かきまぜた。減圧下濃縮して残留物を水で薄め、酢酸ェチルで洗い、水層を 1N塩酸を加えて PH5 とした。析出した結晶を濾過して集めて水と酢酸ェチルで洗い、乾燥して標記化合物 256mg を得た。

融点 152-155 。C

元素分析値： C ₈H₃₁N₅0₃ - 1.5H₂0 として

計算値 (%) ： C, 65.61 ； H, 6.69 ； N, 13.66

実測値）： C, 65.52 ； H, 6.61 ； , 13.61

参考例 B 8 1

2-[3-クロ口- 6-[3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロボキシ]イミダゾ [1, -b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチル 0.5フマル酸塩の製造

4- (ジフエニルメトキシ） -卜ピペリジンプロパノール 334mg を Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 20ml に溶かして 60 油性水素化ナトリウム 45mg を加えて、減圧下、室温で 35分間かきまぜた。その後、 2- [3,6-ジクロロイミダゾ [1,2 - b] ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチル 310mg を加えて 0°Cで 2時間かきまぜた。氷水を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチルで溶出した。目的のフラクションを集めて析出した結晶をエタノール 5ml に溶かし、フマル酸 160mg を加えて濃縮した。減圧下濃縮し、残渣に酢酸ェチルを加え、重曹水、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシゥムで乾燥して減圧濃縮した。残留物に酢酸ェチルを加え、結晶化して濾過して集め、ェチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 168mg を得た。

融点 186-188 。C

元素分析値： C₃₅H₄₁N₄0₆C1-0.5H₂0 として

計算値 (¾) ： C, 63.87 ； H, 6.43 ； N, 8.51

実測値 (¾) ： C, 63.33 ； H, 6.34 ； N, 8.85

参考例 B 82

2- [3-クロ口- 6- [3- [4- (ジフエ二ルメチル）-卜ピペラジニル]プロボキシ]イミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチル二塩酸塩の製 4- (ジフエニルメチル） -卜ピペラジンプロパノール l.Og を Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 10ml に溶かして 60%油性水素化ナトリウム 142mg を加えて、減圧下、室温で 40分間かきまぜた。反応液に、 2-(3，6-ジクロロイミダゾ [l，2-b] ピリダジン- 2-ィル） -2-メチルプロピオン酸ェチル 973mg を加えて 0 で 2時間かきまぜた。氷水を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗レ、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、へキサン：酢酸ェチル：トリエチルァミン（50 :50:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて減圧下濃縮し、析出した結晶を酢酸ェチル 5ml に溶かし、 4N塩化水素酢酸ェチル溶液 1.01ml を加えて再度濃縮した。メタノールから再結晶して濾過して集め、酢酸ェチルで洗い、乾燥して標記化合物 424mg を得た。

融点 203-205 °C

元素分析値： C₃₂H₄。N₅0₃C1₃'H₂0 として

計算値 (¾) ： C, 57.62 ； H, 6.35 ； N, 10.50

実測値 C ： C, 57.60 ； H, 6.37 ； N, 10.15

参考例 B 83

2-[3-クロ口- 6-[3-[4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ]ィミダゾ [ 1， 2 -b]ピリダジン- 2 -ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチルニ塩酸塩の

4- (ジフ 'ェニルメトキシ） -卜ピペリジンプロパンァミン 2.56g と 2-[3,6- ジクロロイミダゾ [1， 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチル 1.19g とを 160°Cで 3時間かきまぜた。冷後、重層水を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル：メタノール：トリェチルァミン（50:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて酢酸ェチル 5ml に溶かし、 4N塩化水素酢酸ェチル溶液 0.80ml.を加えて濃縮した。残留物にエーテルを加えて粉末化し、乾燥して標記化合物 1.33g を得た。

非晶形 ― 元素分析値： C₃₃H₄₂N₅0₃C1₃-0.5H₂0 として

計算値）： C, 58.97 ； H, 6.45 ； N, 10.42

実測値 (¾) ： C, 58.98 ； H, 6.64 ； N, 10.42

参考例 B 84

2- [3-ク口口- 6- [3- [4- (ジフェニルメチル） -卜ピペラジニル]プロピルァミノ] ィミダゾ [1， 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチル三塩酸塩の製造

4- (ジフエニルメチル） -卜ピペラジンプロパンァミン 1.75g と 2- [3, 6-ジクロ口イミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチル 854mg とを 160°Cで 4時間かきまぜた。冷後、重層水を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲル力ラムクロマトに付し、酢酸ェチル：メタノール（30： 1) で溶出した。目的のフラクションを集めて減圧下濃縮し、酢酸ェチル 5ml に溶かし、 4N 塩化水素酢酸ェチル溶液 1.55ml を加えて再度濃縮した。析出した結晶にエタノール-酢酸ェチル（1:3)を加えて洗い、濾過して集め、乾燥して標記化合物 628mg を得た。

融点 203-205 °C

元素分析値： C₃₂H₄₂N₆0₂C1₄'H₂0 として

計算値 (%) ： C, 54.71 ； H, 6.31 ； , 11.96

実測値： C, 54.88 ； H, 6.07 ： N, 11.97

参考例 B 8 5

2- [3-ク口口- 6- [3- [4- (ジフエニルメチル） -卜ピペラジニル]プロピルァミノ ] ィミダゾ [1， 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸の製造

2- [3-クロ口- 6- [3- [4- (ジフエ二ルメチル）-卜ピペラジニル]プロピルアミノ]イミダゾ [1， 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチル三塩酸塩 633mgをエタノール 6ml に溶かし 2N 水酸化ナトリウム水溶液 2.31ml を加えて 1.5時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して残留物を水で薄め酢酸ェチルで洗い、水層に 1N 塩酸を加えて pH5 とした。メタノールを加え、析出した結晶を濾過して集めて水-酢酸ェチルで洗い、乾燥して標記化合物 462mg を得た。

融点 184-186 。C

元素分析値： C₃。H₃₅N₆0₂C1'H₂0 として

計算値（％) ： C, 63.76 ； H.6.60 ； N, 14.87

実測値）： C, 63.49 ； H, 6.52 ； N, 14.81

参考例 B 86

2-[6-[2-[4- (ジフエニルメチル） -卜ピペラジニル]ェチルァミノ]イミダゾ

[1,2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸の製造

工程 A:2- [6-[2- [4- (ジフエニルメチル） -卜ピペラジニル]ェチルァミノ]ィミダゾ [ 1， 2- b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸イソプロピルの製造

2 - [6- [2 -(メタンスルホニルォキシ）ェチルァミノ]イミダゾ [1,2- b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸イソプロピル 1.24g を Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 15ml に溶かし、 1- (ジフエニルメチル）ピペラ.ジン 977mg、よう化カリウム 642mg、炭酸カリウム 535mg を加えて、室温で 1時間、 60 で 1.5 時間かきまぜた。氷水と食塩を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチルで溶出した。目的のフラクションを集め減圧下濃縮し、乾燥して標記化合物 570mg を得た。

¹ H-NMR(CDC1 3 ) δ ppm:l.17(3H, s) , 1.20(3Η, s), 1.62(6H，s), 2.36- 2.60 (8Η, m), 2.63 (2H， t， J=5.8Hz) , 3.37 (2H, dt, J = 5.6, 5.8Hz), 4.24(1H, s), 4.37 (1H), 4.90-5.10(lH,m), 6.38(1H, d, J=9.6Hz), 7.13-7.44(1 OH, m) , 7.52(1H, s), 7.55(1H, d, J=9.4Hz).

工程 B:

2- [6-[2- [4- (ジフエニルメチル） -卜ピペラジニル]ェチルァミノ]イミダゾ

[1,2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸イソプロピル 565mg をェ夕ノール 4ml に溶かし、 1N 水酸化ナトリウム水溶液 2.09ml を加えて 19時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して残留物を水で薄め 1N 塩酸を加えて PH5 とした。酢酸ェチルを加え、析出した結晶を濾過して集めて水、メタノールで洗い、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド-酢酸ェチル（5:1)を加えて再度結晶化し、濾過して集めて酢酸ェチルで洗い、乾燥して標記化合物 249mg を得た。

融点 192-194

元素分析値： C₂₉H₃₄N₆0₂ - 3.0H₂0 として

計算値）： C, 63.02 ； H, 7.30 ； N, 15.21

実測値 (¾) ： C, 62.99 ； H, 6.72 ； N, 15.01

参考例 B 87

2- [3-クロ口 -6- [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ]ィミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸の製造

2-[3-クロ口- 6-[3-[4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ] イミダゾ [1 , 2-b]ピリダジン -2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチル二塩酸塩 653mg をエタノール 6ml に溶かし 2N 水酸化ナトリウム水溶液 1.97ml を加えて 2.5時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して残留物を水で薄め酢酸ェチルで洗い、水層に 1N 塩酸を加えて pH4.5とした。アセトンを加え、析出した結晶を濾過して集めて水-アセトン（5:1)で洗い、乾燥して標記化合物 465mg を得た。

融点 133-135

元素分析値： C₃₁H₃₆N₅0₃C1'H₂0 として

計算値）： C, 64.18 ； H, 6.60 ； N, 12.07

実測値 (¾) ： C, 64.16 ； H, 6.64 ； N, 12.33

参考例 B 88

2 - [3-クロ口- 6- [3- [4- (ジフエニルメチル） -卜ピペラジニル]プロボキシ]イミダゾ [1， 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸の製造

2- [3-ク口口- 6- [3- [4- (ジフエニルメチル） -卜ピペラジニル]プロポキシ]ィミダゾ [1,2- b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチル三塩酸塩 458mg を 2-プロパノール 4ml に溶かし、 2N 水酸化ナトリウム水溶液 1.34ml を加えて 80でで 1.5時間かきまぜた後、 2N 水酸化ナトリウム水溶液 0.3ml を加えて 2時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して残留物を水で薄め、酢酸ェチルで洗い、水層に 1N 塩酸を加えて pH4 として、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、酢酸ェチル-ェチルエーテル -へキサン（2:5:1)を加え結晶化して、濾過して集め、ェチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 125mg を得た。

融点 118-121 °C

元素分析値： C30H34 5O.3Cl-l.5H2O として

計算値（ ) ： C, 62.65 ； Η, 6.48 ； Ν, 12.18

実測値）： C, 62.95 ； Η, 6.47 ； Ν, 11.76

参考例 Β 89

2 - [6- [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロポキシ ]-7-メチルイミダゾ [1,2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸の製造 .

Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 10ml の中に 60%油性水素化ナトリウム 0.16g と 4- (ジフエニルメトキシ）-卜ピペリジンプロパノール 1.30g とを加えて室温、減圧下で 1時間かきまぜた。その反応液を氷水で冷却して 2-(6-クロ口- 7- メチルイミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル） -2-メチルプロピオン酸ィソプロピル 1.31g を加えて室温で 1.5時間かきまぜた。反応液に氷水を加えて酢酸ェチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、へキサン：酢酸ェチル (1:5)で溶出した。目的のフラクションを集めて 2- [6- [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロポキシ ]-7-メチルイミダゾ [1,2-b]ピリダジン- 2-ィル]- 2-メチルプロピオン酸イソプロピル 582mg を油状物として得た。この油状物をエタノール ½1に溶かし、 1N水酸化ナトリウム水溶液 2ml を加えて 7 時間加熱還流する。冷後、減圧下濃縮して残留物に氷冷下 1N塩酸 2ml を加えて酢酸ェチル-テトラヒドロフラン（1:1)で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗レ硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物に少量の水とェチルエーテルを加えて結晶化させ、濾過して集め、ェチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 0.413g を得た。

融点 122 :

元素分析値： C₃₂H₃₈N₄0₄-1.5H₂0 として

計算値）： C, 67.47 ； H, 7.25 ； N, 9.83

実測値）： C, 67.61 ； H, 7. -13 ； N, 9.68

参考例 B 90

2- [6-[3-[4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ] -7-メチルイミダゾ [1,2- b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸二塩酸塩の製造 4- (ジフエニルメトキシ）-卜ピペリジンプロパンァミン 1.40g と 2-(6-クロロ- 7-メチルイミダゾ [1,2-b]ピリダジン- 2-ィル） -2-メチルプロピオン酸ィソプロピル 0.636g とを 190-200°Cで 3時間かきまぜた。冷後、重層水を加えて酢酸ェチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル：メタノール：トリエチルァミン（185 :15: 2)で溶出した。目的のフラクションを集めて 2-[6- [3-[4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ]- 7-メチルィミダゾ [1,2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ィソプロピル 0.737g を油状物として得た。この油状物をエタノール 6ml に溶かし、 1N 水酸化ナトリウム水溶液 3.15ml を加えて 7時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して残留物を氷冷下 1N 塩酸 1.89ml を加えて酢酸ェチルで洗った。水層に 1N 塩酸 1.89ml を加えて、食塩を飽和させ、酢酸ェチル-テトラヒドロフラン (1:1)で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物に 1N 塩酸 1.89ml を加えて減圧下濃縮乾固し、残留物にェチルエーテルを加えて結晶化させ、濾過して集め、ェチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 0.445g を得た。 .

融点 202 (分解）

元素分析値： C₃₂H₄₁N₅0₃C1₂'0.5H₂0 として

計算値 (¾) ： C, 61.63 ； H, 6.79 ； N, 11.23

実測値 (¾) ： C, 61.66 ； H, 6.83 ； N, 11.11 参考例 B 9 1

2- [6- [3-[4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ピバロィルォキシメチルニフマル酸塩の製造

2_[6-[3- (4-ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチルニフマル酸塩 1.36g を酢酸ェチル 20ml に懸濁して重層水で水洗し、酢酸ェチル層を硫酸マグネシゥムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をエタノール 8ml に溶かし、 1 水酸化ナトリウム水溶液 4.3ml を加えて室温で 40時間かきまぜた。減圧下濃縮して残留物に氷冷下 1N 塩酸 4.3ml と食塩水を加えて酢酸ェチル -テトラヒドロフラン（1:1)で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシゥムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物を Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 5ml に溶かし、ビバリン酸クロロメチル 0.374ml と炭酸カリウム 0.357g を加えて室温で 20時間かきまぜた。氷水を加えて、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲル力ラムクロマトに付し、酢酸ェチル：メタノール：トリエチルァミン（185 :15 :2) で溶出した。目的のフラクションを集めて酢酸ェチル 10ml に溶かし、フマル酸 227mg をメタノール 5ml に溶かした溶液を加えて濃縮した。残留物を酢酸ェチルから再結晶して標記化合物 0.772g を得た。

融点 164-167 °C

元素分析値： C₄₅H₅₅N₅0₁₃ として

計算値 (¾) ： C, 61.84 ； H, 6.34 ； N, 8.01

実測値 (%) ： C, 61.83 ； H, 6.30 ； N, 8.10

参考例 B 92

2- [6- [4-[4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プチル]イミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチル二塩酸塩の製造

工程 A： 2- [6- (4-クロ口プチル）イミダゾ [1， 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチルの製造卜クロ口- 4-ョードブタン 5.0g をトルエン- Ν,Ν-ジメチルァセトアミド 50-5ml に溶かし、銅で活性化した亜鉛 2.24g を加えて窒素雰囲気下、 80°Cで 3.5時間かきまぜた。冷後、 2-(6-クロロイミダゾ [1,2- b]ピリダジン- 2-ィル） -2-メチルプロピオン酸ェチル 3.06g とジクロ口ビス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（Π) 160mg を加えて 80°Cで 4時間かきまぜた。冷後、水と酢酸ェチルを加えて不溶物をセライト濾過し、水層を分離後、有機層を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、へキサン：酢酸ェチル（1:1)で溶出した。目的のフラクシヨンを集め減圧下濃縮し、乾燥して標記化合物 1.74g を得た。

δ ppm: 1.23 (3Η, t, J-6.8Hz), 1.68(6H, s), 1.80-2.00 (4H, m), 2.84(2H, t, J=7.2Hz), 3.59(2H, t, J=6.0Hz), 4.17(2H,q, J = 7.1Hz),

6.89(1H, d， J=9.5Hz), 7.80(lH，s), 7.82 (1H, d, J=9.2Hz) .

工程 B:

2- [6- (4-クロロブチル）イミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチル 828mg をァセトニトリル 10ml に溶かし、 4- (ジフエニルメトキシ）ピぺリジン 752mg、よう化カリウム 552mg、炭酸カリウム 460mg を加えて、 60°Cで 4時間かきまぜた後、 18時間加熱還流した。冷後、氷水を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル：メタノール：トリエチルァミン（100:5 :2)で溶出した。目的のフラクションを集めて減圧下濃縮し、酢酸ェチル 5ml に溶かし、 4N 塩化水素酢酸ェチル溶液 1.01mlを加えて、減圧下濃縮した。ェチルエーテルから粉末化して、濾過して集め、乾燥して標記化合物 1.18g を得た。

非晶形

元素分析値： C₃₄H₄₄N₄0₃C1₂'H₂0 として

計算値 (¾) ： C, 63.25 ； H, 7.18 ； N, 8.68

実測値 (¾) ： C, 63.10 ； H, 7.43 ； N, 8.64

参考例 B 93 2 - [6- [4- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プチル]イミダゾ [l，2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ナトリゥムの製造

2-[6-[4-[4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プチル]イミダゾ [1,2- b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチル二塩酸塩 631mg をエタノール ' 4ml に溶かし、 IN 水酸化ナトリウム水溶液 5.5ml を加えて 3時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して残留物を水で薄め 1N 塩酸を加えて PH5.5 とした。アセトンを加え結晶化して水-アセトン（2:1)で洗い、乾燥して標記化合物 345mg を得た。

融点 177-179 °C

元素分析値： C₃₂H₃₇N₄0₃Na'1.75H₂0 として

計算値）： C, 66.25 ； H.7.04 ； N, 9.66

実測値 (%) ： C, 66.13 ； H, 6.93 ； N, 9.81

参考例 B 94

2- [6- [4- [4- (ジフェニルメチル） -卜ピペラジニル]プチル]ィミダゾ [1 , 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチルの製造

2- [6- (4-クロ口プチル）イミダゾ [1 , 2-b]ピリダジン -2-ィル] -2-メチルプ口ピオン酸ェチル 921mg を Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 10ml に溶かし、 1- (ジフエニルメチル）ピぺラジン 789mg、よう化カリウム 433mg、炭酸カリウム 520mg を加えて、 601：で 5時間かきまぜた。冷後、酢酸ェチルを加え、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル：トリエチルァミン（50:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて減圧下濃縮し、ェチルエーテル-へキサン（1:1) から結晶化して、濾過して集めてへキサンで洗い、乾燥して標記化合物 554mg を得た。

融点 105-106 X：

元素分析値： C33H4. 5O2 -O. 5H2O として

計算値（： C, 72.23 ； H, 7.71 ； , 12.76

実測値 (¾) ： C, 72.48 ； H, 7.73 ； N, 12, 95 参考例 B 9 5

2- [6- [4- [4- (ジフェニルメチル） -卜ピペラジニル]プチル]イミダゾ [1 , 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸の製造

2- [6- [4- [4- (ジフエニルメチル） -卜ピペラジニル]プチル]イミダゾ [1,2 - b] ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチル 482mg をエタノール 2ml に溶かし、 1N 水酸化ナトリウム水溶液 1.8ml を加えて 1時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して、残留物を水で薄め、 1N 塩酸を加えて pH5 とした。酢酸ェチルを加えて結晶化して、水-アセトン（2:1)で洗い、乾燥して標記化合物 386mg を得た。

融点 108-110 °C

元素分析値： C₃₁H₃₇N₅0₂ 'H₂0 として

計算値 (¾) ： C, 70.30 ； H, 7.42 ； N, 13.22

実測値 (¾) ： C, 70. 2 ； H, 7.73 ； N, 13.32

参考例 B 96

卜 [6- [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルアミノ]ィミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル]シクロペンタンカルボン酸ィソプロピル二塩酸塩の製造

4 -（ジフエニルメトキシ） -卜ピペリジンプロパンァミン 1.67g と 1- (6 -クロロイミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル）シクロペンタン力ルポン酸ィソプロピル 793mg とを 165°Cで 5.5時間かきまぜた。冷後、重層水を加えて酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル：メタノ一ル：トリエチルァミン（100: 5 :2)で溶出した。目的のフラクションを集めて減圧下濃縮し、酢酸ェチル 5ml に溶かし、 4N 塩化水素酢酸ェチル溶液 0.84ml を加えて濃縮した。残留物にェチルエーテルを加えて粉末化し、濾過して集めてェチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 999mg を得た。

非晶形

元素分析値： C₃₆H₄₇N₅0₃Cl₂'0.5H₂0,0.5Et₂0 として計算値）： C, 63.85 ； H, 7.47 ； N, 9.80

実測値 (¾) ： C, 63.83 ； H, 7.54 ； N, 9.83

参考例 B 9 7

卜 [6-[3-[4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルアミノ]ィミダゾ [1,2-b]ピリダジン- 2-ィル]シクロペンタンカルボン酸の製造

卜 [6-[3-[4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ]イミダゾ [1,2-b]ピリダジン- 2-ィル]シクロペン夕ンカルボン酸ィソプロピル二塩酸塩 598mg をエタノール 3ml に溶かし、 2N 水酸化ナトリウム水溶液 2.2½1 を加えて 7時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して残留物を水で薄め、酢酸ェチルで洗い、 1N 塩酸を加えて PH4.5 とした。食塩で飽和させ、酢酸ェチル -テトラヒドロフラン（1： 2)で抽出し、抽出液を硫酸マグネシゥムで乾燥した。減圧下濃縮し、酢酸ェチル-ェチルエーテル（1:1)を加え、粉末化してェチルェ一テルで洗い、乾燥して標記化合物 349mg を得た。

非晶形

元素分析値： C₃₃H₃₉N₅0₃ '3.0H₂0 として

計算値 (¾) ： C, 65.22 ； H, 7.46 ； N, 11.52

実測値 (¾) ： C, 65.19 ； H, 7.17 ； N, 11.29

参考例 B 9 8

卜 [6_[3-[4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロボキシ]イミダゾ [l，2-b] ピリダジン- 2-ィル]シクロプロパンカルボン酸の製造

工程 A： 1 - [6- [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロボキシ]イミダゾ [1, 2- b]ピリダジン- 2-ィル]シクロプロパンカルボン酸ィソプロピルの製造

4 -（ジフエニルメトキシ） -卜ピペリジンプロパノール 1.14g を N，N-ジメチルホルムアミド 15ml に溶かして 60 油性水素化ナトリウム Omg を加えて、減圧下、室温で 30分間かきまぜた。その反応液に氷冷下、 1-(6-クロロイミダゾ [1， 2-b]ピリダジン- 2-ィル）シクロプロパン力ルポン酸ィソプロピル 980mg を加えて、同温下 4時間かきまぜた。氷水を加え、食塩で飽和させ、酢酸ェチル-テトラヒドロフラン（1:1)で抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチルで溶出した。目的のフラクションを集めて減圧下濃縮し、標記化合物 496mg を得た。

1 H-NMR(CDC1 3 ) δ ppm: 1.25 (3Η, s), 1.28(3H, s), 1.40-2.25 (1 H, m) , 2.43- 2.55(2H,m), 2.70-2.88 (2H, s)， 3.36-3.55 (1H, m),4.33 (2H, t， J=6.3Hz),4.98— 5.18(lH,m), 5.52 (1H, s)， 6.58(lH,d, J=9.8Hz), 7.15- 7.40(1 OH, m), 7.64(1H, d， J=9.4Hz),8.03 (1H, s).

工程 B:

卜 [6- [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロボキシ]イミダゾ [1 , 2- b]ピリダジン- 2-ィル]シクロプロパンカルボン酸イソプロピル 490mg をエタノール 2ml に溶かし、 2N 水酸化ナトリウム水溶液 0.86ml を加えて 2時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して残留物を水で薄め、 1N 塩酸を加えて pH5 とした。酢酸ェチル -テトラヒドロフラン（1:3)で抽出し、抽出液を食塩水で洗レ硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、ェチルエーテルを加え、粉末化してェチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 382mg を得た。

非晶形

元素分析値： C3.H34 4O4-2. OH2O として

計算値（％) ： C, 66.17 ； Η, 6.81 ； , 9.96

実測値 (¾) ： C, 66.27 ； Η, 7.00 ； Ν, 9.75

参考例 Β 9 9

卜 [6-[3-[4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルアミノ]ィミダゾ [1,2-b]ピリダジン- 2-ィル]シクロプロパンカルボン酸ィソプロピル二塩酸塩の製造

4 -（ジフエニルメトキシ）-卜ピペリジンプロパンァミン 2.72g と卜（6-クロロイミダゾ [1， 2-b]ピリダジン- 2-ィル）シクロプロパンカルボン酸イソプロピル 1.27g とを 165 で4.5時間かきまぜた。冷後、重層水を加えて酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル：メタノール：トリエチルァミン（50: 5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて減圧下濃縮し、酢酸ェチル 5ml に溶かし、 4N 塩化水素酢酸ェチル溶液 0.72ml を加えて再度濃縮した。残留物に酢酸ェチル-アセトン（2:1)を加えて結晶化し、濾過して集めて酢酸ェチルで洗い、乾燥して標記化合物 7 mg を得た。

融点 206-208 。C

元素分析値： C₃₄H₄₃N₅0₃C1₂'0.5H₂0 として

計算値 CK) ： C, 62.86 ； H, 6.83 ； N, 10.78

実測値 (¾) ： C, 63.10 ； H, 6.88 ； N, 10.83

参考例 B 100

卜 [6- [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ]イミダゾ

[1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル]シクロプロパンカルボン酸の製造

卜 [6- [3-[4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ]イミダゾ

[1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル]シクロプロパンカルボン酸ィソプロピル二塩酸塩 554mgをエタノール 3ml に溶かし 2N 水酸化ナトリウム水溶液 1.73ml を加えて 1.5時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して残留物を水で薄め、酢酸ェチルで洗い、 1N塩酸を加えて PH5.5 とした。アセトンを加え、結晶化させ、アセトンで洗い、乾燥し.て標記化合物 321mg を得た。

融点 115-117 X：

元素分析値： C₃₁H₃₅N₅0₃ 'H₂0 として

計算値）： C, 68.49 ； H, 6.86 ； N, 12.88

実測値）： C, 68.24 ； H, 6.89 ； N, 12.93

参考例 B 10 1

2- [6- [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピル]イミダゾ [1 , 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチル二塩酸塩の製造

工程 A :2- [6- [3- (テトラヒドロビラニル -2-ォキシ）プロピル]イミダゾ [1， 2- b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチルの製造

2-(3-ョードプロボキシ）テトラヒドロピラン 10.6g をトルエン- N，N-ジメチルァセトアミド 106- 10.6ml に溶かし、銅で活性化した亜鉛 3.87g を加えて窒素雰囲気下、 80 で 3時間かきまぜた。冷後、 2-(6-クロロイミダゾ [1,2- b]ピリダジン- 2-ィル） -2-メチルプロピオン酸ェチル 5.28g とジクロ口ビス (トリフエニルホスフィン）パラジウム（II) 277mg を加えて 80 で 14時間かきまぜた。冷後、氷水と酢酸ェチルを加えて不溶物をセライト濾過し、瀘液を酢酸ェチルで抽出後、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、へキサン：酢酸ェチル（1:1)で溶出した。目的のフラクションを集め減圧下濃縮し、乾燥して標記化合物 2.64g を得た。

'H-NMRiCDCU) <5 ppm: 1.23 (3H, t, J=7. OHz) , 1.68(6H, s), 1.40-1.95 (6H, m) , 1.98-2.15(2H,m), 2.87-2.96 (2H, m) , 3.40-3.56 (2H, m) , 3.75-3.94 (2H,m), 4.17(2H,q, J=7.1Hz), 4.54-4.62 (1H, broad t)， 6.91 (1H, d, J=9.2Hz) ,

7.79(1H, s), 7.80(1H, d, J=9.0Hz).

工程 B： 2- [6- (3-ヒドロキシプロピル）ィミダゾ [1， 2-b]ピリダジン -2-ィル] - 2 -メチルプロピオン酸ェチルの製造

2- [6-[3- (テトラヒドロビラニル -2-ォキシ）プロピル]イミダゾ [1,2- b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチル 3.67g をエタノール 38ml に溶かし、 P-トルエンスルホン酸一水和物 2.40g を加え、室温で 24時間かきまぜた。エタノールを減圧留去し、残渣を水で薄めて酢酸ェチルとテトラヒドロフランで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチルで溶出した。目的のフラクションを集め減圧下濃縮し、乾燥して標記化合物 2.05g を得た。

'H-NMRiCDCla) δ ppm:l.23(3H, t, J = 7.2Hz), 1.68(6H, s), 1.95-2.10(2H,m), 2.94(2H, t, J = 7.5Hz), 3.74(2H,q, J-7.1Hz), 4.17(2H,q, J=7.1Hz),

6.91(lH，d, J=9.0Hz), 7.80(lH,s), 7.82 (1H, d, J-9.2Hz).

工程 C: 2- [6- [3- (メタンスルホニルォキシ）プロピル]イミダゾ [1， 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチルの製造

2- [6- (3-ヒドロキシプロピル）イミダゾ [1 , 2-b]ピリダジン -2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチル 2.04g をテトラヒドロフラン 40ml に懸濁して、氷冷下、 N-ェチルジイソプロピルアミン 2.41ml とメタンスルホニルクロリド 0.83ml を加えて室温で 15分間かきまぜた。氷水を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、乾燥して標記化合物 2.78g を得た。

'H-NMR(CDC1₃) δ ppm:l.23(3H, t, J=7.1Hz), 1.68(6H,s), 2.15-2.35 (2H, m) , 2.97(2H, t, J = 7.5Hz), 3.03 (3H, s), 4.17(2H,q, J=7.4Hz), 4.34(2H, t, J=6.2Hz) , 6.89(1H, d, J=9.2Hz), 7.80(1H, s), 7.84(1H, d, J-lOHz).

工程 D:

2 - [6- [3 -(メタンスルホニルォキシ）プロピル]イミダゾ [1 , 2-b]ピリダジン - 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチル 1.32g を N，N-ジメチルホルムアミド 15ml に溶かし、 4- (ジフエニルメトキシ）ピぺリジン 1.15g、よう化カリウム 712mg、炭酸カリウム 593mg を加えて、 60°Cで 2時間かきまぜた。冷後、氷水を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル：メタノール：トリエチルァミン（50:5:1)で溶出し、目的のフラクションを集めて減圧下濃縮し、酢酸ェチル 5ml に溶かし、 4N塩化水素酢酸ェチル溶液 1.6ml を加えて減圧下濃縮した。ェチルエーテルから粉末化して濾過して集め、乾燥して標記化合物 1.55g を得た。

非晶形

元素分析値： C₃₃H₄₂N₄0₃C1₂'0.5H₂0 として

計算値）： C, 63.66 ； H, 6.96 ； N, 9.00

実測値）： C, 63.61 ； H, 6.94 ； N, 9.07

参考例 B 102

2-[6-[3-[4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピル]イミダゾ [1,2 ]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸の製造

2 - [6- [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピル]イミダゾ [1， 2-b] ピリダジン— ₂_ィル] _₂_メチルプロピオン酸ェチル二塩酸塩 905mg をェ夕ノール 6ml に溶かし 1N 水酸化ナトリウム水溶液 5.9ml を加えて 2時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して残留物を水で薄め、 1N 塩酸を加えて pH4.5 とした。アセトンを加え、結晶化させアセトンで洗い、乾燥して標記化合物 476mg を得た。

融点 195-205

元素分析値： C₃ ,11₃₍^₄0₃ ·0.3Η₂0 として

計算値）： C, 71.87 ； Η, 7.12 ； Ν, 10.81

実測値）： C, 71.95 ； Η, 6.94 ； Ν, 10.73

参考例 Β 1 03

2 - [6- [3- [4- (ジフエ二ルメチル）-卜ピペラジニル]プロピル]イミダゾ [1 , 2-b] ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチル三塩酸塩の製造

2- [6- [3 -(メタンスルホニルォキシ）プロピル]イミダゾ [ 1 , 2- b]ピリダジン - 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチル 1.41g を Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 15ml に溶かし、 1- (ジフエニルメチル）ピぺラジン 1.16g、よう化カリウム 760mg、炭酸カリウム 633mg を加えて、 60 で 2時間かきまぜた。氷水を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル：トリエチルァミン（50:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて減圧下濃縮し、酢酸ェチル 5ml に溶かし、 4N 塩化水素酢酸ェチル溶液 2.½1 を加えて再度濃縮した。アセトン：酢酸ェチル（1:1)から再結晶して、濾過して集め、乾燥して標記化合物 1.39g を得た。

融点 183-185 °C

元素分析値： C₃₂H₄₂N₅0₂C1₃'H₂0 として

計算値（ ) ： C, 58.85 ； Η, 6.79 ； Ν, 10.72

実測値 (¾) ： C, 58.82 ； Η, 6.52 ； Ν, 10.67

参考例 Β 1 04

2- [6- [3- [4- (ジフェニルメチル） -1-ピペラジニル]プロピル]イミダゾ [1 , 2-b] ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸の製造

2 - [6- [3- [4- (ジフエニルメチル） -卜ピペラジニル]プロピル]イミダゾ [1,2- b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチル三塩酸塩 1.08g をエタノール 8ml に溶かし 1N 水酸化ナトリウム水溶液 8.5ml を加えて 2時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して残留物を水で薄め、 1N 塩酸を加えて pH4.5 とした。アセトンを加え、結晶化させ、水-アセトン（2:1)で洗い、乾燥して標記化合物 435mg を得た。

融点 176-178 °C

元素分析値： C₃。H₃₅N₅0₂ '0.5H₂0 として

計算値 (¾) ： C, 71.12 ； H, 7.16 ； N, 13.82

実測値 (¾) ： C, 70.79 ； H, 6.86 ； N, 13.87

参考例 B 105

2- [6- [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ] -3-メチルイミダゾ [l，2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチル二塩酸塩の

4 -（ジフエニルメトキシ） -卜ピペリジンプロパンァミン 2.38g と 2-(6-クロロ- 3-メチルイミダゾ [1,2-b]ピリダジン- 2-ィル） -2-メチルプロピオン酸ェチル 1.03g とを 160°Cで 7.5時間かきまぜた。冷後、重層水を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル：メタノール：トリエチルァミン（50: 5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて減圧下濃縮し、酢酸ェチル 5ml に溶かし、 4N塩化水素酢酸ェチル溶液 0.96ml を加えて再度濃縮した。残留物にェチルエーテルを加えて粉末化し、濾過して集め、乾燥して標記化合物 666mg を得た。

非晶形

元素分析値： C₃₄H₄₅N₅0₃C1₂'1.5H₂0 として

計算値 (¾) ： C, 60.98 ； H, 7.22 ； N, 10.46

実測値 (¾) ： C, 60.70 ； H, 6.95 ； N, 10.34

参考例 B 106

[6-[3 - [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ]- 2-メチルイミダゾ [1,2- b]ピリダジン- 3-ィル]カルボン酸ェチルの製造

4 -（ジフエニルメトキシ）-卜ピペリジンプロパンァミン 1.98g と（6-クロロ- 2-メチルイミダゾ [1， 2-b]ピリダジン- 3-ィル）カルボン酸ェチル 1.46g とを卜メチル -2-ピロリドン 15ml に溶かし N-ェチルジイソプロピルアミン 1.05ml を加えて 120でで 40時間かきまぜた。冷後、重層水を加えて酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル：メタノール：トリエチルァミン（50: 5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、残留物にェチルエーテル-へキサン（1:2)を加えて、析出した結晶を濾過して集め、へキサンで洗い、乾燥して標記化合物 412mg を得た。

融点 117-119 X：

元素分析値： C₃₁H₃₇N₅0₃ として

計算値）： C, 70.56 ； H, 7.07 ； N, 13.27

実測値 (¾) ： C, 70.16 ； H, 6.93 ； N, 13.01

参考例 B 1 07

[6- [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルアミノ] -2 -メチルイミダゾ [1， 2-b]ピリダジン- 3-ィル]カルボン酸の製造

[6-[3-[4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ] -2-メチルイミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 3-ィル]カルポン酸ェチル 770mg をエタノール 5 ml に溶かし 1N 水酸化ナトリウム水溶液 3.2ml を加えて室温で 3.5時間かきまぜた。冷後、減圧下濃縮して残留物を水で薄め、酢酸ェチルで洗い、 1N 塩酸を加えて PH4.5 とした。析出した結晶を濾過して集めて、水と酢酸ェチルで洗い、乾燥して標記化合物 265mg を得た。

融点 101-103 °C

元素分析値： C₂₉H₃₃N₅0₃ '0.5H₂0 として

計算値（： C, 68.48 ； H, 6.74 ； N, 13.77

実測値）： C, 68.63 ； H, 6.77 ； N, 13.91

参考例 B 108 2- [6- [3- [4- (ジフエニルメチルァミノ）ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ

[1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチルの製造

4- (ジフエニルメチルァミノ）-卜ピペリジンプロパンァミン 3.12g と 2- (6 -クロロイミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル） -2-メチルプロピオン酸ェチル 1.72g とを 180°Cで 3時間かきまぜた。冷後、重層水を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル:メタノール：トリェチルァミン（50:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて減圧下濃縮し、残留物にェチルエーテル-へキサン（1:3)を加えて結晶化し、濾過して集め、へキサンで洗い、乾燥して標記化合物 1.83g を得た。

融点 115-117

元素分析値： C₃₃H₄₂N₆0₂ として

計算値 (%) ： C, 71.45 ； H, 7.63 ； N, 15.15

実測値（％) ： C71.40 ； H, 7.70 ； N, 14.94

参考例 B 1 0 9

2-[6- [3- [4- (ジフエニルメチルァミノ）ピペリジノ]プロピルァミノ]イミダゾ

[1,2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸の製造

2 - [6-[3-[4- (ジフエニルメチルァミノ）ピペリジノ]プロピルァミノ]イミダゾ [1， 2- b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチル 612mg をェタノール 5ml に溶かし、 IN 水酸化ナトリウム水溶液 2.2ml を加えて 6時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して残留物を水で薄め、酢酸ェチルで洗い、 1N 塩酸を加えて PH5 とした。食塩で飽和させ、テトラヒドロフランで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、ェチルエーテルを加えて粉末化し、濾過して集め、乾燥して標記化合物 503nig を得た。

非晶形

元素分析値： C₃₁H₃8N₆0₂ - 2.7H₂0-0.8Et₂0 として

計算値）： C, 64.93 ； H, 7.87 ； N, 13.28

実測値 (¾) ： C, 64.99 ； H, 7.72 ； N, 12.85 参考例 B 1 1 0

2 - [6-[3-[4- (ジフエニルメトキシ）ピぺリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ [1,2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-ェチル酪酸ェチル二塩酸塩の製造

4 -（ジフエニルメトキシ）-卜ピペリジンプロパンァミン 3.03g と 2- (6-クロロイミダゾ [1,2- b]ピリダジン- 2-ィル） -2-ェチル酪酸ェチル 1.38g とを 160 で 1.5時間かきまぜた後、 180でで 2時間かきまぜた。 90 に冷却後、ェ夕ノールと重層水を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル：メタノール：トリエチルァミン（100: 5 :2)で溶出した。目的のフラクションを集めて減圧下濃縮し、酢酸ェチル 5ml に溶かし、 4N 塩化水素酢酸ェチル溶液 1.4ml を加えて再度濃縮した。残留物にェチルエーテルを加えて粉末化し、乾燥して標記化合物 893mg を得た。

非晶形

元素分析値： C₃₅H₄₇N₅0₃Cl₂'Et₂0 として

計算値（％) ： C, 64.10 ； Η, 7.86 ； Ν, 9.58

実測値 (¾) ： C, 63.78 ； Η, 7.57 ； Ν, 9.96

参考例 B i l l

N-[3-クロ口- 6-[3-[4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ]ィミダゾ [l，2-b]ピリダジン- 2-力ルポニル]ダリシンェチルエステルの製造

4- (ジフエニルメトキシ）-卜ピペリジンプロパンァミン 0.649g と N-(3, 6 - ジクロロイミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-カルボニル）ダリシンェチルエステル 0.53g とを卜メチル -2-ピロリドン 7ml に溶かし N-ェチルジイソプロピルァミン 0.345ml を加えて油浴中（90-100°C)で 24時間かきまぜた。冷後、氷水を加えて酢酸ェチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル：メタノール：トリエチルァミン（185 :15 :2)で溶出した。目的のフラクションを集めて酢酸ェチルから再結晶して標記化合物 0.711g を得た。

融点 178-180 X：元素分析値： C₃₂H₃₇N₆0₄C1 として

計算値 (¾) ： C, 63.51 ； H, 6.16 ； N, 13.89

実測値 (¾) ： C, 63.56 ； H.6.21 ； , 13.78

参考例 B 1 12

N-[6-[3-[4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ

[1, 2-b]ピリダジン- 2-カルボニル] -]3-ァラニンェチルエステルの製造

4 -（ジフエニルメトキシ） -卜ピペリジンプロパンァミン 0.649g と N- (6-クロロイミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-力ルポ二ル）- jS-ァラニンェチルエステル 0.594g とを卜メチル -2-ピロリドン 7ml に溶かし N-ェチルジイソプロピルァミン 0.345ml を加えて油浴中（90-100 ）で 24時間かきまぜた。冷後、氷水を加えて酢酸ェチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル：メタノール：トリエチルァミン（370 :30 :4)で溶出した。目的のフラクションを集めてェチルエーテルから再結晶して標記化合物 0.347g を得た。

融点 83-86 °C

元素分析値： C₃₃H₄。N₆0₄ として

計算値 (¾) ： C, 67.79 ； H, 6.90 ； N, 14.37

実測値 ' (％) ： C, 68.05 ； H, 6.87 ； N, 14.38

参考例 B 1 1 3

[1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ナトリゥムの製造

2 - [6- [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ [l，2-b]ピリダジン - 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸（528 mg) のメタノール (2 mL) 溶液に 2 規定水酸化ナトリウム水溶液（0.47 mL) を加え、室温で 5 分間攪拌した。この溶液を 2-プロパノールで希釈し減圧濃縮、残渣を 2-プロパノールに溶解し再度減圧濃縮した。この残渣に 2-プロパノールおよびェチルエーテルを加え、析出した粉末をろ取して標記化合物（474 mg) を得た。非晶形元素分析値： C₃₁H₃₆N₅0₃Na'0.5H₂0 として

計算値 (%) ： C, 66.65 ； H, 6.68 ； N, 12.54

実測値（： C, 66.45 ； H, 6.54 ； N, 12.53

参考例 B 1 1 4

6 - [5- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]ペンチルァミノ] [1, 2，4]トリアゾ口 [l，5-b]ピリダジンの製造

4 -（ジフエニルメトキシ）-卜ピペリジンペンタンアミン 0.705g と 6-クロ口 [1， 2， 4]トリァゾロ [1, 5- b]ピリダジン 0.309g とを 135-140 で 1.5時間かきまぜた。冷後、重層水を加えて酢酸ェチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムク口マトに付し、酢酸ェチル：メタノール：トリエチルァミン（95 :5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めてェチルエーテルから再結晶し、乾燥して標記化合物 0.629g を得た。

融点 96-98 V,

元素分析値： C₂₈H₃₄N₆0'H₂0 として

計算値（％) ： C, 70.12 ； H, 7.36 ； N, 17.52

実測値 (¾) ： C, 70.29 ； H, 7.19 ； N, 17.62

参考例 B 1 1 5

1- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ] - 3-[([1,2，4]トリアゾロ [1,5-b]ピリダジン- 6-ィル）ァミノ]- 2-プロパノールの製造

卜ァミノ- 3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ] -2-プロパノール 0.675g と 6-クロ口 [1,2,4]トリァゾロ [1, 5-b]ピリダジン 0.335g とを 135- 140 で 3時間かきまぜた。冷後、重層水を加えて酢酸ェチル -テトラヒドロフラン (2:1)で抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル：メタノール：トリエチルァミン（90 :10:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて酢酸ェチルから再結晶し、乾燥して標記化合物 0.509g を得た。

融点 82-87 °C 元素分析値： C₂₆H₃。N₆0₂ 'H₂0 として

計算値 (¾) ： C, 65.53 ； H, 6.77 ； N, 17.63

実測値 (¾) ： C, 65.36 ； H, 6.50 ； N, 17.25

参考例 B 1 1 6

[6- [3-[4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ] [1， 2， 4] トリアゾロ [1， 5-b]ピリダジン- 2-ィル]カルボン酸 tert-ブチルの製造

4- (ジフエニルメトキシ） -卜ピペリジンプロパンァミン 563mg と（6-クロ口 [1,2,4] トリァゾロ [1,5-b]ピリダジン- 2 -ィル）カルボン酸 tert-ブチル 442mg をピリジン 5mlに溶かし、 80°Cで 13.5時間かきまぜた。冷後、水を加えて酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル：メタノール：トリエチルァミン（50: 5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて減圧下濃縮し、残留物に酢酸ェチルを加えて結晶化し、濾過して集めてェチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 365mg を得た。

融点 133-135 °C

元素分析値： C₃₁H₃₈N₆0₃ として

計算値）： C, 68.61 ； H, 7.06 ； N, 15.49

実測値 (¾) ： C, 68.18 ； H, 6.81 ； , 15.46

参考例 B 1 1 7

[6-[3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ] [1,2, 4] トリァゾロ [1 , 5-b]ピリダジン -2-ィル]カルボン酸の製造

4 -（ジフエニルメトキシ） -卜ピペリジンプロパンァミン 2.33g と（6-クロ口 [1,2,4]トリァゾロ [1,5-b]ピリダジン- 2-ィル）カルボン酸 7 mg を 175°C で 30分間かきまぜた。冷後、反応混合物に水-酢酸ェチル-エタノール（2:2:1) を加えて結晶化し、濾過して集め、水-酢酸ェチル-ェチルエーテル（2: 1:2)で洗い、乾燥して標記化合物 598mg を得た。

融点 135-138 。C

元素分析値： C₂₇H₃oN_fi0₃-0.5H₂0 として計算値（％) ： C, 65.44 ； H, 6.31 ； N, 16.96

実測値 (¾) ： C, 65.76 ； H, 6.13 ； N, 16.97

参考例 B 1 1 8

[6-[3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ] [1，2，4] トリアゾロ [1 , 5-b]ピリダジン- 7-ィル]力ルポン酸メチルの製造

4- (ジフエニルメトキシ）-卜ピペリジンプロパンァミン 1.42g と（6-クロ口 [1, 2， 4]トリァゾロ [1, 5-b]ピリダジン- 7-ィル）カルボン酸メチル 929mg を Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 20ml に溶かし N-ェチルジイソプロピルアミン 1.51ml を加えて 70°Cで 6時間かきまぜた。冷後、水を加えて食塩で飽和させ、酢酸ェチル-テトラヒドロフラン（1:1)で抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル：メタノール：トリエチルァミン（50: 5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、残留物に酢酸ェチル-ェチルエーテル-へキサン（1:2:1)を加えて結晶化し、濾過して集め、へキサンで洗い、乾燥して標記化合物 905mg を得た。

融点 120-122 °C

元素分析値： C₂₈H₃₂N₆0₃ として

計算値）： C, 67.18 ； H, 6.44 ； N, 16.79

実測値 (%) ： C, 67.11 ； H, 6.54 ； N, 16.87

参考例 B 1 1 9

[6 - [3- [4- (ジフエルメトキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ] [1, 2,4] トリアゾロ [1 , 5-b]ピリダジン -7-ィル]カルボン酸の製造

[6-[3-[4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ] [1,2， 4]トリァゾロ [1， 5-b]ピリダジン- 7-ィル]カルボン酸メチル 1.58g をエタノール 10ml に溶かし 1N 水酸化ナトリウム水溶液 8.0ml を加えて室温で 1.5時間かきまぜた。冷後、減圧下濃縮して残留物を水で薄め、酢酸ェチルで洗い、 1N 塩酸を加えて PH4.5 とした。食塩で飽和させ、テトラヒドロフランで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して得られた結晶をェチルエーテルで洗い、濾過して集め、乾燥して標記化合物 788mg を得た。

融点 207-209 °C

元素分析値： C₂₇H₃oN₆0₃-0.5H₂0 として

計算値 (¾) ： C, 65.44 ； H, 6.30 ； N, 16.96

実測値）： C65.17 ； H, 6.19 ； N, 16.90

参考例 B 1 20

N-[6-[3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ] [1,2,4]トリァゾロ [1， 5-b]ピリダジン- 2-力ルポニル]グリシンェチルエステルの製造

4- (ジフエニルメトキシ）-卜ピペリジンプロパンァミン 1.41g と N-(6-クロロ [1,2, 4] 卜リアゾロ [1, 5-b]ピリダジン- 2-カルボニル）ダリシンェチルェステル 1.23g を N，N-ジメチルホルムアミド 17ml に溶かし N-ェチルジイソプロピルアミン 1.50ml を加えて室温で 28時間かきまぜた後、 60°Cで 19時間かきまぜた。冷後、重曹水を加えて酢酸ェチル -テトラヒドロフラン（1:1)で抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル：メタノール：トリエチルァミン（50:5:1) で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、テトラヒドロフランを加えて再結晶し、濾過して集めてェチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 987mg を得た。

融点 175-177 °C

元素分析値： C₃₁H₃₇N₇0₄ として

計算値）： C, 64.12 ； H, 6.60 ； N, 16.88

実測値）： C, 63.99 ； H, 6.52 ； N, 16.85

参考例 B 1 2 1

N-[6-[3-[4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルアミノ] [1, 2,4]トリァゾロ [1,5- b]ピリダジン- 2-力ルポ二ル]- 2, 2-ジメチルダリシンェチルエステルフマル酸塩の製造

4 -（ジフエニルメトキシ）-卜ピペリジンプロパンァミン 1.56g と N- (6 -クロロ [1,2， 4]トリァゾロ [1,5-b]ピリダジン- 2-カルボニル） -2， 2 -ジメチルダリシンェチルエステル 1.50g を N，N-ジメチルホルムアミド 20ml に溶かし、 N- ェチルジイソプロピルアミン 1.65ml を加えて 70 で 16時間かきまぜた。冷後、重曹水を加えて酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシゥムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル：メタノール：トリエチルァミン（50: 5:1)で溶出した。目的のフラクシヨンを集めて濃縮し、得られた油状物のうち 880mg をエタノール 5ml に溶かし、フマル酸 170mg を加えて濃縮し、ェチルエーテルを加えて粉末化してェチルエーテルで洗い、濾過して集めて乾燥して標記化合物 931mg を得た。非晶形

元素分析値： ₇Η₄₅Ν₇0₈ ·Η₂0·0.5Et₂0 として

計算値）： C, 60.76 ； H, 6.80 ； N, 12.72

実測値： C, 60.71 ； Η, 6.85 ； Ν, 12.34

参考例 Β 122

[6-[3-[4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロボキシ] [1，2，4]トリアゾロ

[1, 5-b]ピリダジン- 2-ィル]カルボン酸イソプロピルの製造

4- (ジフエニルメトキシ）-卜ピペリジンプロパノール 653mg を Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 10ml に溶かして 60 油性水素化ナトリウム 88mg を加えて、減圧下、室温で 1.5時間かきまぜた。反応液に氷冷下、（6-クロ口 [1,2,4]トリァゾロ [1， 5-b]ピリダジン- 2-ィル）カルボン酸イソプロピル 483mg を加えて、同温下、 3.5時間かきまぜた。氷水を加え、酢酸ェチル-テトラヒドロフラン (1:1)で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル-メタノール（10:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、析出した結晶をェチルエーテルで洗い、濾過して集めて乾燥して標記化合物 462mg を得た。融点 126-127 X：

元素分析値： C₃。H₃₅N₅0₄ として

計算値 (¾) ： C, 68.03 ； H, 6.66 ； N, 13.22

実測値 (¾) ： C, 68：01 ； H, 6.79 ； N, 13.42 参考例 B 123

[6-[3-[4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロボキシ] [1,2,4] 卜リアゾロ

[1,5-b]ピリダジン- 2-ィル]カルボン酸の製造

[6 - [3-[4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロボキシ] [1,2,4]トリアゾ口 [1,5-b]ピリダジン- 2-ィル]カルボン酸イソプロピル 1.85g をテトラヒド口フラン 18ml に溶かし、 1N 水酸化ナトリウム水溶液 3.8ml を加えて室温で

3.5時間かきまぜた。冷後、減圧下濃縮して残留物を水で薄め、酢酸ェチルで洗い、 1N 塩酸を加えて PH4.5 とした。エタノール-アセトン（1:2)を加えて結晶化し、濾過して集めて水と酢酸ェチルで洗い、乾燥して標記化合物 1.33g を得た。

融点 173-177 °C

元素分析値： C₂₇H₂₉N₅0₄-2.5H₂0 として

計算値（）： C, 60.89 ； H, 6.43 ； N, 13.15

実測値）： C, 60.86 ； H,6.21 ； , 13.06

参考例 B 1 24

N - [6- [3-[4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ] [1,2,4] トリァゾロ [1, 5-b]ピリダジン- 2-カルボ二ル]- 2, 2-ジメチルダリシンの製造

N- [6- [3 - [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ] [1,2,4] トリアゾロ [1,5 - b]ピリダジン- 2-カルボニル] -2， 2-ジメチルグリシンェチルェステル 1.71g をエタノール 6ml に溶かし 1N 水酸化ナトリウム水溶液

4.5ml を加えて室温で 2時間かきまぜた。氷冷下、 1N 塩酸を加えて pH5 として、得られた結晶を水と酢酸ェチルで洗い、濾過して集めて乾燥して標記化合物 1.24g を得た。

融点 247-249 で

元素分析値： C₃₁H₃₇N₇0₄ 'H₂0 として

計算値）： C, 63.14 ； H, 6.67 ； N, 16.63

実測値 (¾) ： C, 63.09 ； H, 6.81 ； , 16.70

参考例 B 1 2 5 N-[6-[3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ] [1, 2,4]トリァゾロ [l，5-b]ピリダジン- 2-カルボニル]ダリシンの製造

N - [6-[3-[4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ] [1, 2,4]トリアゾロ [1,5-b]ピリダジン- 2-カルボニル]ダリシンェチルエステル 928mg をエタノール 7ml に溶かし、 IN 水酸化ナトリウム水溶液 2.2ml を加えて室温で 1.5時間かきまぜた。減圧下濃縮して残留物を水で薄め、 1N 塩酸を加えて PH4.5 として、得られた結晶を水とアセトンと酢酸ェチルで洗い、濾過して集め、乾燥して標記化合物 443mg を得た。

融点 256-258 V

元素分析値： C₂₉H₃₃N₇0₄ '1.5H₂0 として

計算値 (¾) ： C61.04 ； H, 6.36 ； N, 17.18

実測値 (¾) ： C, 61.29 ； H, 6.28 ； N, 17.35

参考例 B 126

N-[6-[3-[4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロボキシ] [1, 2,4]トリアゾ口 [1, 5-b]ピリダジン- 2 -カルボ二ル]- 2,2-ジメチルダリシンェチルエステル 1.5フマル酸塩の製造

[6- [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロポキシ ] [1， 2， 4]トリァゾ口 [1， 5-b]ピリダジン- 2-ィル]カルボン酸 986mg と N-ェチルジイソプロピルァミン 0.38ml を N，N-ジメチルホルムアミド 10ml に懸濁させ、 N， N' -力ルポニルジイミダゾ一ル 361mg を加え、室温で 3時間かきまぜた。 2-ァミノイソ酪酸ェチル塩酸塩 372mg を加えて 43時間かきまぜた後、 60 で 5時間かきまぜた。氷水を加えて酢酸エヂル-テトラヒドロフラン（1:1)で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル：メタノール：トリェチルァミン (50:1:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて減圧濃縮後、エタノール 5ml に溶かし、フマル酸 139mg を加えて濃縮した。エタノール-酢酸ェチル (1:3)を加えて結晶化してェチルエーテルで洗い、濾過して集め、乾燥して標記化合物 581mg を得た。融点 127-130 °C

元素分析値：

として

計算値 (%) ： C, 60.45 ； H, 5.98 ； N, 10.85

実測値 (¾) ： C, 60.06 ； H, 5.91 ； N, 10.80

参考例 B 127

N - [6- [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルアミノ]- 3-メチルイミダゾ [ 1， 2-b]ピリダジン- 2-力ルポニル]グリシンェチルエステルの製造

4- (ジフエニルメトキシ）-卜ピペリジンプロパンァミン 1.17g と N- (6-クロロ- 3-メチルイミダゾ [1， 2-b]ピリダジン- 2-カルボニル）ダリシンェチルェステル 0.891g とを卜メチル -2-ピロリドン 10ml に溶かし N-ェチルジイソプロピルアミン 0.517ml を加えて油浴中（90-100で）で 15時間かきまぜた。冷後、氷水を加えて酢酸ェチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシゥムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル：メタノール：トリエチルァミン（90 :10:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて酢酸ェチル-ェチルエーテル（1： 1)で再結晶して標記化合物 0.629g を得た。

融点 158-160 °C

元素分析値： C₃₃H₄。N₆0₄ として

計算値）： C, 67.79 ； H, 6.90 ； N, 14.37

実測値）： C, 67.52 ； H, 6.92 ； N, 14.13

参考例 B 128

6 - [3-[4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルアミノ]- 2-イソプロピルイミダゾ [1, 2-b]ピリダジン塩酸塩の製造

4 -（ジフエニルメトキシ） -卜ピペリジンプロパンァミン（2.60g)、 6-クロ口 -2-イソプロピルイミダゾ [1,2- b]ピリダジン（0.783 g)、およびヨウ化力リウム（0.133 g) の混合物を窒素雰囲気下、 190 で 5 時間攪拌した。反応混合物を 100°Cに冷却し、エタノール（2mL) を滴下した後室温に冷却した。この混合物に炭酸水素ナトリウム（0.40 g) の水溶液を加え、酢酸ェチルで 2 回抽出した。合わせた有機層を水洗、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル、次いで酢酸ェチル：メタノール：トリェチルァミン 500:25:1 の後 50:5:1) に供した。これをメタノールに溶解し 10% 塩化水素 Zメタノール溶液（3 mL) を加え、減圧濃縮して標記化合物 (1.13 g) を得た。

非晶形

元素分析値： C3 oH₃₈N₅0Cl-0.75H₂0 として

計算値 (¾) ： C, 67.52 ； H, 7.46

実測値 (¾) ： C, 67.32 ； H, 7.42

参考例 B 1 29

2- [6- [3- [4- [フエニル（2-チェニル）メチルァミノ]ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ [1 , 2-b]ピリダジン -2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチル三塩酸塩の製造

4 - [フエニル（2-チェニル）メチルアミノ] -卜ピペリジンプロパンァミン 1.44g と 2- (6-クロロイミダゾ [1， 2-b]ピリダジン- 2-ィル） -2-メチルプロピオン酸ェチル 585mg を 1-メチル -2-ピロリドン 3ml に溶かし、 1701：で 4時間かきまぜた。冷後、エタノールと飽和重曹水を加えて酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル：メタノール：トリエチルァミン（50:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、残留物を酢酸ェチル 5ml に溶かし、 4N 塩化水素酢酸ェチル溶液 0.86ml を加えて減圧下濃縮した。エタノール-酢酸ェチル（1:4)から結晶化して濾過して集めて乾燥して標記化合物 609mg を得た。

融点 175-178 °C

元素分析値： C₃₁H₄₃N₆0₂SC1₃'H₂0 として

計算値 (¾) ： C, 54.11 ； H, 6.59 ； N, 12.21

実測値 (¾) ： C, 54.17 ； H, 6.49 ； N, 12.08

参考例 B 1 30 2-[6- [3-[4- (ヒドロキシジフエニルメチル）ピペリジノ]プロピルァミノ]イミダゾ [1,2- b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチル二塩酸塩の製造

4- (ヒドロキシジフエ二ルメチル）-卜ピペリジンプロパンァミン 427mg と 2- (6-クロロイミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル） -2-メチルプロピオン酸ェチル 235mg とを 160° Cで 3.5時間かきまぜた。冷後、エタノールと飽和重層水を加えて酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル：メタノール：トリエチルァミン（50: 5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、残渣を酢酸ェチル 5ml に溶かし、 4N 塩化水素酢酸ェチル溶液 0.23ml を加えて濃縮した。残留物にエーテルを加えて粉末化し、濾過して集め、乾燥して標記化合物 216mg を得た。

非晶形

元素分析値： C₃₃H₄₃N₅0₃Cl₂'H₂0'0.5Et₂0 として

計算値）： C, 61.49 ； H, 7.37 ； N, 10.24

実測値 00 ： C, 61.47 ； H, 7.36 ； N, 9.87

参考例 B 1 3 1

2-[6-[3- [3- (ジフエニルメトキシ）ピロリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ

[1,2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチル二塩酸塩の製造 3- (ジフエニルメトキシ）-卜ピロリジンプロパンァミン 1.53g と 2-(6 -クロロイミダゾ [1,2-b]ピリダジン- 2-ィル）- 2-メチルプロピオン酸ェチル 660mg とを卜メチル -2-ピロリドン 3ml に溶かし、 170T:で 8時間かきまぜた。冷後、飽和重層水を加えて酢酸ェチルで抽出し、抽出液を水、飽和食塩水で洗レ硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル：メタノール：トリエチルァミン（50: 5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、残渣を酢酸ェチル 5ml に溶かし、 4N 塩化水素酢酸ェチル溶液 0.81ml を加えて濃縮した。残留物にエーテルを加えて粉末化し、濾過して集め、乾燥して標記化合物 877mg を得た。非晶形

元素分析値： C₃₂H₄,N₅0₃C1₂'H₂0 として

計算値）： C, 60.75 ； H, 6.85 ； N, 11.07

実測値 (¾) ： C, 60.50 ； H, 6.55 ； N, 10.81

参考例 B 1 32

2-[6-[3-[4-(10， U-ジヒドロ- 5H-ジベンゾ [a，d]シクロヘプテン- 5-ォキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ]イミダゾ [1， 2- b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチルの製造

4-(10, 1卜ジヒドロ- 5H-ジベンゾ [a， d]シクロヘプテン- 5-ォキシ） -卜ピペリジンプロパンァミン 1.69g と 2-(6-クロロイミダゾ [1,2-b]ピリダジン- 2-ィル）- 2-メチルプロピオン酸ェチル 645mg とを卜メチル -2-ピロリドン 3ml に溶かし、 170°Cで 7時間かきまぜた。冷後、飽和重層水を加えて酢酸ェチルで抽出し、抽出液を水、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル：メタノール：トリエヂルァミン（50:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、再度シリカゲルカラムクロマトに付し、塩化メチレン：メタノール：トリエチルァミン（100:1:2)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮し、標記化合物 340mg を得た。

'H-NMRCCDC ) δ ppm:l.21 (3H, t, J = 7.0Hz) , 1.52-2.20 (8H,m), 1.64(6H, s), 2.43-2.60 (2H,m), 2.70-2.92 (2H, m) , 2.95-3.10(2H,m), 3.28-3.62 (5H,m), 6.14 (2H, d, J=7.0Hz), 6.29 (1H， d， J=9.4Hz) , 6.40-6.50 (1H, brs) , 7.05- 7.22(6H, m), 7.33-7.43 (2H, m) , 7.54(1H, d, J=9.4Hz).

参考例 A 1

4- (ジフエニルメトキシ） -卜ピペリジンプロパノールの製造

4- (ジフエニルメトキシ）ピぺリジン 2.67g を N，N-ジメチルホルムアミド 20ml に溶かし、 3-ブロモプロパノール 1.09ml と炭酸カリウム 1.66g を加えて室温で 40時間かきまぜた。氷水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル：メタノール：トリエチルァミン（90 :10:1) で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮して標記化合物 2.32g を得た。

'H-NMR(CDC1₃) δ ppm:l.5-2.4 (10H, m) , 2.58(2H, t, J = 5Hz), 3.3-3.6 (1H, m) , 3.78(2H, t, J=5Hz), 5.50(1H, s), 7.1-7.5 (10H, m) .

参考例 A 2

4- (ジフエニルメトキシ）-卜ピペリジンブタノールの製造

4 -（ジフエニルメトキシ）ピぺリジン 1.05g を N，N-ジメチルホルムアミド 10ml に溶かし、酢酸（4-ブロモブチル） 0.57ml と炭酸カリウム 652mg を加えて 50°Cで 3時間かきまぜた。氷水を注ぎ、ェチルエーテルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物をェ夕ノール 15ml に溶かし、 1N 水酸化ナトリウム水溶液 8ml を加えて室温で 1時間かきまぜた。減圧下濃縮して残留物を 1N塩酸で中和後酢酸ェチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して析出した結晶を集めて、ェチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 1.21g を得た。

'H-NMR(CDC1₃) δ ppm:2.95 (2H, t, J = 5Hz), 1.6-3.4(13H,m),

3.74(2H, t, J=5Hz), 5.43(1H, s), 7.2-7.5(10H, m) .

参考例 A 3

4 -（ジフエニルメトキシ） -卜ピペリジンへキサノールの製造

4 -（ジフエニルメトキシ）ピぺリジン l.OOg を Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 10ml に溶かし、 6 -ブロモ-卜へキサノール 0.49ml、よう化ナトリウム 0.56g と炭酸カリウム 0.62g を加えて 100°Cで 1時間かきまぜた。氷水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物をシリカゲル力ラムクロマトに付し、酢酸ェチル：メタノール：トリエチルァミン（90: 10:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮して標記化合物 1.24g を得た。

'H-NMR(CDC1₃) δ ppm: 1.2-2.0 (12Η, m) , 2.0-2.2 (2H, m) , 2.30(2H, t, J=8Hz), 2.6-2.9(2H,m), 3.3-3.6 (1H, m) , 3.63(2H, t, J=6Hz), 5.52(lH,s), 7.1- 7.5(1 OH, m). 参考例 A 4

2-[2-[4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]エトキシ]エタノールの製造

4- (ジフエニルメトキシ）ピぺリジン 1.30g を Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 10ml に溶かし、 2-(2-クロ口エトキシ）エタノール 0·52ιη1、よう化ナトリウム 0.73g と炭酸カリウム 0.81g を加えて 100°Cで 1時間かきまぜた。氷水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトに付し、酢酸ェチル：メタノール：トリエチルァミン（90: 10:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮して標記化合物 1.47g を得た。

'H-NMRCCDCL δ ppm: 1.6-2.4 (6Η, m) , 2.54 (2H, t, J=6Hz)， 2.6-3.0 (2H, m) ,

3.3-3.5 (1H, Hi), 3.5-3.8 (6H, m) , 5.50 (1H, s), 7.1-7.5(10H, m) .

参考例 A 5

2- [2- [4- (ジフエニルメチル） -卜ピペラジニル]エトキシ]ェ夕ノ一ルの製造 1 -（ジフエニルメチル）ピぺラジン l.OOg を Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 10ml に溶かし、 2-(2-クロ口エトキシ）エタノール 0·42ιη1、よう化ナトリウム 0.59g と炭酸カリウム 0.66g を加えて lOOt:で 1時間かきまぜた。氷水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、ジクロロメタン：酢酸ェチル：メタノール（10:10:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮して標記化合物 1.47g を得た。

δ ppm: 2.3-2.8 (8H, m) , 2.57(2H, t, J=6Hz), 3.5-3.8 (6H, m) ,

4.21 (1H, s), 7.1-7.5(1 OH, m).

参考例 A 6

2 - ter t-ブチル - 6-クロロ [1， 2， 4]トリァゾロ [1, 5- b]ピリダジンの製造

工程 A:N-(6-クロ口ピリダジン- 3-ィル）ピバルアミドォキシム

N，N-ジメチルビバルアミド 36g をトルエン 85ml に溶かし氷冷下ォキシ塩化リン 11.3ml 滴下して室温で 24時間かきまぜた。そこに 3-ァミノ- 6-クロ口ピリダジン 12.0gを加えて 60-70でで 24時間かきまぜた。冷後、酢酸ェチルを加えて、 2N 水酸化ナトリウム水溶液と食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマト付し、へキサン：酢酸ェチル：トリエチルァミン（50 :50 :2)で溶出した。目的のフラクションを集めて、 N²-(6-クロロピリダジン- 3-ィル） -N¹, N¹-ジメチルビバルアミジン 6.38g を得る。母液からシリカゲルカラムクロマト精製してさらにアミジン 6.07g を得た。得られたアミジン誘導体 12.5g をメタノール 60ml に溶かしヒドロキシルァミン塩酸塩 4.31g をメタノール 40ml に溶かし溶液を加えて室温で 2時間かきまぜた。減圧下メタノールを半量まで濃縮して析出した結晶を濾過して集め、水とェチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 10.44gを得た。融点 128-130 X：

元素分析値： C₉H₁₃N₄0C1として

計算値（D ： C, 47.27 ； H, 5.73 ； N, 24.50

実測値 (¾) ： C,47.28 ； H, 5.59 ； N, 24.34

工程 B:

N- (6-クロ口ピリダジン- 3-ィル）ピバルアミドォキシム 4.07g をクロロホルム 170mlに懸濁してォキシ塩化リン 8.3ml を滴下して 5時間加熱還流した。冷後、氷水と 2N 水酸化ナトリウム水溶液を加えてクロ口ホルムで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、へキサン：酢酸ェチル（5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮して標記化合物 1.12g を得た。

融点 95-97 °C

元素分析値： HHN 卜 0.3H₂0として

計算値 CO ： C, 50.03 ； H, 5.41 ； , 25.93

実測値 (¾) ： C, 50.23 ； H, 5.12 ； N, 25.90

参考例 A 7

6-クロロ [1, 2, 4]トリアゾロ [1, 5- b]ピリダジン- 2-カルボン酸メチルの造工程 A:6-クロロ [1, 2, 4]トリアゾロ [1, 5- b]ピリダジン - 2-カルボン酸

6-クロ口- 2-メチル [1，2，4] トリァゾロ [1,5-b]ピリダジン lO.Og を氷冷下濃硫酸 55ml に加えて、同温度で重クロム酸ナトリウム二水塩 19.4g を少しずつ加えて室温に戻し、 4日間かきまぜた。氷水下で氷水を約 200ml を加えて析出した結晶を濾過して集め、水とェチルエーテルで洗い乾燥して、標記化合物 9.74gを得た。

融点 221 °C (decomp.)

元素分析値： C₆H₃N₄0₂C1として

計算値 (¾) ： C, 36.29 ； H, 1.52 ； N, 28.22

実測値 (¾) ： C, 35.96 ； H, 1.59 ； N, 28.12

工程 B:

6-クロ口 [1， 2,4] トリァゾロ [1, 5-b]ピリダジン- 2-カルボン酸 3.02g を N，N-ジメチルホルムアミド 50ml に溶かし、 N-ェチルジイソプロピルアミン 3.15ml を加えて氷水下でかきまぜながらヨウ化メチル 1.14ml を加えた。室温で 19時間かきまぜたのち氷水を約 200ml を加えて析出した結晶を濾過して集め、水とェチルエーテルで洗い、母液からシリカゲルカラムクロマト精製して得られた結晶を合わせて乾燥して標記化合物 2.91g を得た。

融点 208-209 t:

元素分析値： C₇H₅N₄0₂C1として

計算値（¾) ： C, 39.55 ； H, 2.37 ； N, 26.35

実測値）： C, 39.65 ； H, 2.46 ； N, 26.34

参考例 A 8

2 -（6-クロロイミダゾ [1 , 2-b]ピリダジン- 2-ィリレ） -2-メチルプロピオン酸ェチルの製造

方法 A

工程 A :6-クロロイミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-酢酸ェチル

3-ァミノ- 6-クロ口ピリダジン 11.2g をエタノール 150ml に懸濁して 4 -クロロァセト酢酸ェチル 28.6g を加えて 24時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて pH 7 として酢酸ェチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、へキサン：酢酸ェチル（2 :3)で溶出した。目的のフラクションを集めて標記化合物 12.7gを得た。

'H-NMR(CDC1₃) δ ppm:l.29(3H, t, J=7Hz), 3.89 (2H, s), 4.23 (2H, q, J=7Hz) , 7.05, 7.85(^lH,d,J=9Hz), 7.95(1H, s).

工程 B:

6-クロロイミダゾ [l，2-b]ピリダジン- 2-酢酸ェチル 6.8g を N，N-ジメチルホルムアミド 50ml に溶かし、氷水下でかきまぜながら 60%油性水素化ナトリゥム 2.46g を少しずつ加え、室温にもどして、 30分間かきまぜた。氷水下でよう化メチル 4.36ml を加えて室温で 2時間かきまぜた。氷水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトに付し、へキサン：酢酸ェチル (2:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮して標記化合物 4.06g を得た。

融点 64-65 °C

元素分析値： C₁₂H₁₄N₃0₂C1として

計算値）： C, 53.84 ； H, 5.27 ； N, 15.70

実測値（： C, 53.85 ； H, 5.16 ； N, 15.80

方法 B

標記化合物は以下の方法によっても合成される。

3-ァミノ- 6-クロ口ピリダジン（80.0g)、 4-ブロモ -2， 2-ジメチル -3-ォキソブタン酸ェチル（201 g)、およびリン酸水素ニナトリウム（131 g) のェタノ —ル（300 mL) 懸濁液を 8 時間加熱還流した。反応混合物に水（300 mL) を加え、酢酸ェチル（300 mL) で 2 回抽出した。合わせた有機層を水（600 mL) で 2 回、飽和塩化ナトリウム水溶液（300 mL) で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、活性炭処理、ろ過、減圧濃縮した。残渣にジィソプロピルエーテル（200 mL) を加えて不溶物をろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル 100:1、 2:1, の後 1:1) に供し、へキサンから結晶化させて標記化合物（99.3 g) を得た。参考例 A 9

2 -（6-クロロイミダゾ [1 , 2-b]ピリダジン- 2-ィル） -2-メチルプロピオン酸メチルの製造

3 -ァミノ- 6-クロ口ピリダジン 10. lg をメタノール 120ml に懸濁して 4-クロロァセト酢酸メチル 23. 5g を加えて 20時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて pH 7 としてェチルエーテルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、へキサン：酢酸ェチル（1 : 4) で溶出した。目的のフラクションを集めて 6-クロロイミダゾ [1， 2-b]ピリダジン -2-酢酸メチル 9. 15g を得た。 6-クロロイミダゾ [l，2-b]ピリダジン- 2-酢酸メチル 9. 15g を Ν, Ν-ジメチルホルムアミド 70ml に溶かし、氷水下でかきまぜながら 60%油性水素化ナトリウム 3. 5g を少しずつ加え、室温にもどして、 30分間かきまぜた。氷水下でよう化メチル 6. 3ml を加えて室温で 5時間かきまぜた。氷水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシゥムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、へキサン：酢酸ェチル（1 : 1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮して標記化合物 . l g を得た。

融点 92-93

元素分析値：，11 , ₂^0₂(：1として

計算値）： C, 52. 08 ； H, 4. 77 ； N, 16. 56

実測値（： C 52. 01 ； Η, 4. 60 ； Ν, 16. 59

参考例 A 1 0

2 -（6-クロロイミダゾ [1 , 2-b]ピリダジン- 2-ィル） -2-メチルプロピオン酸の

2- (6-クロロイミダゾ [1， 2-b]ピリダジン- 2-ィル）- 2-メチルプロピオン酸メチル 1. 40g をテトラヒドロフラン 15ml に溶かして 1N 水酸化ナトリウム水溶液 9ml を加えて室温で 3時間かきまぜた。減圧下濃縮して残留物に 1N 塩酸を加えて pH 4 として析出した結晶を濾過して集め標記化合物 1. 06g を得た。

融点 159-161 °C

元素分析値：。 H,。N₃0₂C1として

計算値（： C, 50.12 ； H,4.21 ； , 17.53

実測値（％) ： C.50.36 ； H,4.34 ； N, 17.32

参考例 A 1 1

2_(6-ク口ロイミダゾ [1,2-b]ピリダジン- 2-ィル） -2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルの製造

2-(6-クロロイミダゾ [1， 2-b]ピリダジン- 2-ィル） -2-メチルプロピオン酸 0.863g をトルエン 10ml に懸濁して、 N， N-ジメチルホルムアミドジ- tert-ブチルァセ夕一ル 2.6ml を加えて 80°Cで 1時間かきまぜた。冷後、酢酸ェチルで薄めて炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物にェチルエーテルを加えて析出した結晶を集めて乾燥し、標記化合物 0.52g を得た。

'H-NMRCCDC ) δ ppm: 1.43 (9Η, s) , 1.64(6H, s), 7.02, 7.87 (各 1H， d, J=9Hz)， 7.84(1H, s).

参考例 A 1 2

6-クロ口- 2-メトキシイミダゾ [1, 2-b]ピリダジンの製造

6-クロ口- 2-ヒドロキシイミダゾ [1,2- b]ピリダジン 2.69g を N，N-ジメチルホルムアミド 30ml に懸濁し、 60%油性水素化ナトリウム 838mg を少しずつ加え、室温で 30分間かきまぜた。氷水下でよう化メチル 1.2ml を加えて室温で 3日間かきまぜた。氷水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、へキサン：酢酸ェチル（5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮して標記化合物 1.05g を得た。

融点 134-136 X：

元素分析値： C₇H₆N₃0C1として

計算値）： C 45.79 ； H, 3.29 ； N, 22.89 実測値）： C, 45.68 ； H, 3.27 ； N, 22.79

参考例 A 1 3

4 -（ジフエニルメトキシ） -卜ピペリジンペン夕ンァミンの製造

フタルイミドカリウム 3.70g を Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 20ml に溶かし、 1, 5-ジブロモペンタン 5.4ml を加えて室温で 15時間かきまぜた。反応液に氷水を加えて酢酸ェチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、へキサン -酢酸ェチル（4:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて N-(5-ブロモペンチル）フタルイミド 4.68gを油状物として得た。 N-(5-ブロモペンチル）フ夕ルイミド 4.68g と 4- (ジフエニルメトキシ）ピぺリジン 4.25g とを Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 30ml に溶かし炭酸カリウム 2.42g を加えて室温で 15時間かきまぜた。反応液に氷水を加えて酢酸ェチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシゥムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、へキサン-酢酸ェチル-トリエチルァミン（50:50:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて N- [5- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]ペンチル]フタルイミド 6.67gを油状物として得た。 N-[5- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]ペンチル]フタルイミド 6.6gをエタノール 30ml に溶かし、ヒドラジン一水和物 0.694ml を加えて 3時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して残留物に酢酸ェチルを加えて析出した結晶を集めて 1N 水酸化ナトリウム水溶液 15ml と水 20ml に溶かし酢酸ェチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸ナトリゥムで乾燥した。減圧下濃縮して得られる結晶を集めて標記化合物 3.29g を得た。

¹ H-NMRCCDC1 3 ) 6 ppm:l.2-2.9 (18H, m) , 3.3-3.6 (1H, m), 5.52 (1H, s), 7.1- 7.4(10H, m).

参考例 A 14

卜ァミノ- 3-[4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ] -2-プロパノールの製造フタルイミドカリウム 3.70g を Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 20ml に溶かし、ェピブ口モヒドリン 2.58ml を加えて室温で 15時間かきまぜた。反応液に氷水を加えて酢酸ェチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物にェチルエーテルを加えて析出した結晶を集めて N- (2-ォキシラニルメトキシ）フ夕ルイミド 3. 7gを得た。

N -（2-ォキシラニルメトキシ）フタルイミド 0. 61g と 4- (ジフエニルメトキシ）ピぺリジン 0. 802g とをエタノール 10ml に溶かし 2時間加熱還流した。反応液を減圧下に濃縮し残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチルで溶出した。目的のフラクションを集めて N- [3- (4-ジフエニルメトキシ）ピぺリジノ -2-ヒドロキシプロピル]フタルイミド 1. 30gを油状物として得た。この油状物をエタノール 10ml に溶かし、ヒドラジン一水和物 0. 14ml を加えて 3 時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して残留物にエタノールを加えて析出した結晶を集めて 1N 水酸化ナトリウム水溶液 3ml と水 10ml に溶かし酢酸ェチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮して得られた結晶を集めて標記化合物 0. 76g を得た。

^-NMR CCDC l s) δ ppm: l . 2-3. 0 (12H, m) , 3. 3-3. 55 (lH, m) , 3. 55-3. 8 (1H, m) , 5. 52 (1H, s) , 7. 1-7. 5 (10H, m) .

参考例 A 1 5

4- [ビス（4-フルオロフェニル）メトキシ] -卜ピペリジンプロパンァミンの製造 4, 4' -ジフルォ口べンゾフエノン 25g をエタノール-テトラヒドロフラン (180ml- 60ml)に溶かし氷冷下水素化ホウ素ナトリウム 2. 16g を加えて室温で 30分間かきまぜた。減圧下濃縮して残留物を氷水で薄めて、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して得られる油状物（29. 2g)をトルエン 800ml に溶かし、 4-ヒドロキシピペリジン 1 1. 6g と P-トルエンスルホン酸一水和物 23. 7g を加えて 2時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して残留物に氷水と 1N 水酸化ナトリウム水溶液 130mlを加えて酢酸ェチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して得られる油状物（34. 5g)を N，N-ジメチルホルムアミド 100ml に溶かし、 N- (3-ブロモプロピル）フタルイミド 16. 3g と炭酸カリウム 10. 5g を加えて室温で 20時間かきまぜた。反応液に氷水を加えて酢酸ェチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、へキサン-酢酸ェチル（1:2)で溶出した。目的のフラクションを集めて N-[3- [4- [ビス（4-フルオロフェニル）メトキシ]ピペリジノ]プロピル]フタルイミド 20.5gを油状物として得た。この油状物 20.5g をエタノール 150ml に溶かし、ヒドラジン一水和物 2.02ml を加えて 3時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して残留物にエタノールを加えて析出した結晶を集めて 1N 水酸化ナトリウム水溶液 40ml に溶かし酢酸ェチル-テトラヒドロフラン（2:1)で抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮して標記化合物 12.07g を油状物として得た。

'H-NMRCCDCls) δ pm: 1.5-2.2 (10Η, m) , 2.36 (2H, d, J=7Hz) ,

2.74(2H, d, J=7Hz), 3.3-3.5 (1H, m) , 5.47(lH,s), 6.9-7.4(8H, m) .

参考例 A 16

4- [ビス（4-メチルフエニル）メトキシ] -卜ピペリジンプロパンァミンの製造 4， 4'-ジメチルベンゾフエノン 25g をエタノール-テトラヒドロフラン (180nd-60ml)に溶かし氷冷下水素化ホウ素ナトリウム 2.23g を加えて室温で 24時間かきまぜた。減圧下濃縮して残留物に氷水を加えて析出した結晶を集めて乾燥し、得られた結晶（30.5g)をトルエン 800ml に溶かし、 4-ヒドロキシピペリジン 11.9g と P-トルエンスルホン酸一水和物 24.9g を加えて 3時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して残留物に氷水 100ml と 1N 水酸化ナトリゥム水溶液 140mlを加えて酢酸ェチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸エヂル-メタノール-トリエヂルァミン（90:10:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて 4- [ビス（4-メチルフエニル）メトキシ]ピペリジン 32· 8gを油状物として得た。 4- [ビス（4-メチルフエニル）メトキシ]ピぺリジン 16.4gを N，N-ジメチルホルムアミド 100ml に溶かし、 N- (3-ブロモプロピル）フタルイミド 14.2g と炭酸カリウム 8.15g を加えて室温で 16時間かきまぜた。反応液に氷水を加えて酢酸ェチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシゥムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、へキサン-酢酸ェチル（1:2)で溶出した。目的のフラクションを集めて N- [3- [4- [ビス（4-メチルフエ二リレ）メトキシ]ピペリジノ]プロピル]フタルイミド 21.2gを油状物として得た。この油状物 20.5g をエタノール 150ml に溶かし、ヒドラジン一水和物 2.18ml を加えて 3時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して残留物にエタノールを加えて析出した結晶を集めて 1N 水酸化ナトリウム水溶液 40ml に溶かし酢酸エヂル-テトラヒドロフラン（2:1)で抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮して標記化合物 10.5g を油状物として得た。

¹ H-NMR(CDC13 ) δ ppm: 1.4-2.9 (14H, m) , 2.31 (6H, s), 3.3-3.50 (1H, m) , 5.46 (1H, s), 7.11, 7.22 (each 4H, d, J=8Hz) .

参考例 A 1 7

N-(6-クロロイミダゾ [l，2-b]ピリダジン- 2-力ルポニル）ダリシンェチルエステルの製造

6 -クロロイミダゾ [l，2-b]ピリダジン- 2-カルポン酸 0.593g を Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 7.5ml に懸濁し、 Ν,Ν'-カルボニルジイミダゾ一ル 0.535g とグリシンェチルエステル塩酸塩 0.46g を加えて室温で 30分間かきまぜた。そこにトリェチルァミン 0.457ml 加えてさらに 1時間かきまぜた。反応液中に氷水を加えて析出した結晶を濾過して集め、水で洗い、乾燥して標記化合物 0.749g を得た。

融点 190-191 °C

元素分析値： CnH ^OsClとして

計算値 (¾) ： C 46.74 ； H, 3.92 ； N, 19.82

実測値（： C, 46.70 ； H, 4.03 ； N, 19.75

参考例 A 1 8

2-(6-クロロイミダゾ [1,2-b]ピリダジン- 2-ィル） -2-メチルプロピオンアミドの製造

2 -（6-クロロイミダゾ [1， 2-b]ピリダジン- 2-ィル） -2-メチルプロピオン酸 1.20g を N，N-ジメチルホルムアミド 8ml に溶かし、 N， N' -カルボニルジイミダゾール 0.892g を加えて室温で 30分間かきまぜた。そこに氷冷下塩化アンモニゥム 0.321g とトリエチルァミン 0.832ml 加えて室温で 3時間かきまぜた。反応液中に氷水を加えて析出した結晶を濾過して集め、水で洗い、乾燥して標記化合物 0.697g を得た。

融点 194-195 X：

元素分析値：。 Η,,Ι^ΟΠとして

計算値）： C, 50.32 ； Η, 4.65 ； Ν, 23.47

実測値（％) ： C, 50.34 ； Η, 4.60 ； Ν, 23.43

参考例 A 1 9

2- (6-クロロイミダゾ [1, 2- b]ピリダジン- 2-ィル） - N，N， 2-トリメチルプロピオンアミドの製造

2 -（6-クロロイミダゾ [1 , 2-b]ピリダジン -2-ィル） -2-メチルプロピオン酸 0.959g を Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 6ml に溶かし、 N, N' -カルボニルジイミダゾール 0.714g を加えて室温で 60分間かきまぜた。そこに氷冷下ジメチルァミン塩酸塩 0.392g とトリエチルァミン 0.665ml 加えて室温で 3時間かきまぜた。反応液中に食塩水を加えて酢酸ェチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル-メタノール（95:5)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮して得られる結晶を濾過して集めて標記化合物 0.608g を得た。融点 149-151

元素分析値： C₁₂H₁₅N₄0C1として

計算値（： C, 54.04 ； H, 5.67 ； N.21.01

実測値 (¾) ： C, 53.90 ； H, 5.85 ； N, 21.04

参考例 A 20

2- (6-クロロイミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル） -2-メチルプロパノールの製造 2- (6-クロ口イミダゾ [1 , 2-b]ピリダジン -2-ィル） -2-メチルプロピオン酸 0.719g をテトラヒドロフラン 15ml に溶かし、 N， N' -力ルポニルジイミダゾール 0.535g を加えて室温で 60分間かきまぜた。そこに氷冷下水素化ホウ素テトラ- n-プチルアンモニゥム 1.15g 加えて室温で 1時間かきまぜた。反応液中に 5N 塩酸 2ml を加えて減圧下濃縮した。残留物に重曹水を加えて PH7 として酢酸ェチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチルで溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮して得られる結晶を濾過して集めて標記化合物 0.488g を得た。

' H-NMR(CDC1 3 ) 6 pm: 1.39 (6H, s), 3.72 (2H, s), 7.04, 7.82 (each 1H, d, J=9.5Hz), 7.76(1H, s).

参考例 A 2 1

N-(6-クロロイミダゾ [1，2- b]ピリダジン- 2-力ルポニル） -2, 2-ジメチルダリシンェチルエステルの製造

6-クロロイミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-カルボン酸 1.28g を N，N-ジメチルホルムアミド 12ml に懸濁し、 Ν,Ν'-カルボニルジイミダゾール 1.16g を加え、室温で 30分間かきまぜた。反応液に 2-ァミノイソ酪酸ェチルエステル塩酸塩 1.20g とトリエチルァミン 1.00ml を加え、室温で 16時間かきまぜた。水を加えて析出した結晶を瀘取し、瀘液を酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、瀘取した結晶と合わせてシリカゲルカラムクロマトに付し、へキサン：酢酸ェチル（2:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて減圧下濃縮し、標記化合物 1.20g 得た。

7.2Hz), 1.70(6H, s),

4.25(2H, q, J-7.0Hz), 7.13(lH,d, J=9.4Hz), 7.87 (1H, brs) ,

7.89(lH,d, J=9.6Hz), 8.41(lH,s).

参考例 A 22

2- (3, 6-ジクロロイミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル） -2-メチルプロピオン酸ェチルの製造

2- (6-ク口ロイミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル） -2-メチルプロピオン酸ェチル 4.07g を酢酸ェチル 60ml に懸濁し、 N-クロ口こはく酸イミド 2.13g を加えて、 4時間加熱還流した。冷後、水を加えて酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して、残留物にシリ力ゲル力ラムクロマトに付し、へキサン：酢酸ェチル（5： 1)で溶出した。目的のフラクションを集めて減圧下濃縮し、標記化合物 4.48g を得た。

融点 66-67 °C

元素分析値： C₁₂H₁₃N₃0₂C1₂ として

計算値 (¾) ： C, 47.70 ； H,4.34 ； N, 13.91

実測値）： C, 47.67 ； H, 4.23 ； N, 13.93

参考例 A 2 3

2- (6-ク口口- 7-メチルイミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル） -2-メチルプロピオン酸メチルの製造

工程 A :6-ク口口- 7-メチルイミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-酢酸メチルの製造 6-ァミノ- 3-クロ口- 4-メチルピリダジン 15.3g をメタノール 200ml に懸濁して、 4-クロロアセト酢酸メチル 25.0ml を加えて 36時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて pH 7 として酢酸ェチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物をシリカゲル力ラムクロマトに付し、へキサン：酢酸ェチル（1： 4)で溶出した。目的のフラクションを集めて標記化合物 14.3gを得た。融点 98-99 °C

元素分析値： Ci oH^NsO^lとして

計算値）： C, 50.12 ； H, 4.21 ； , 17.53

実測値 (¾) ： C 50.07 ； H, 4.25 ； N, 17.74

工程 B:

60%油性水素化ナトリウム 4.8g を Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 150ml に懸濁し、氷水下でかきまぜながら 6-クロ口- 7-メチルイミダゾ [1,2-b]ピリダジン -2-酢酸メチル 11.4g を少しずつ加え、室温にもどして、 30分間かきまぜた。氷水下でよう化メチル 7.5ml を加えて室温で 6時間かきまぜた。氷水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、へキサン：酢酸ェチル（1:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて濃縮して標記化合物 9.17g を得た。

融点 109-110 °C

元素分析値： C₁₂H₁₄N₃0₂C1として

計算値）： C, 53.84 ； H, 5.27 ； N, 15.70

実測値）： C, 53.96 ； H, 5.19 ； N, 15.86

参考例 A 24

1-（6-クロロイミダゾ [1,2- b]ピリダジン- 2-ィル）シクロペンタンカルボン酸ィソプロピルの製造

工程 A: 1- (6-クロロイミダゾ [l，2-b]ピリダジン- 2-ィル）シクロペンタン力ルボン酸メチルの製造

6-クロロイミダゾ [l，2-b]ピリダジン- 2-酢酸メチル 5.48g を Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 42ml に溶かし、氷冷下でかきまぜながら 60%油性水素化ナトリウム 1.07g を少しずつ加え、室温にもどして、 1.5時間かきまぜた。氷冷下で 1,4-ジブロモブタン 3.19ml を滴下して、室温で 18時間かきまぜた。氷水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチル：へキサン（1:3)で溶出した。目的のフラクションを集めて減圧下濃縮して、標記化合物 1.72g を得た。

1 H-NMR(CDC1 ₃ ) δ pm: 1.63-1.85 (4Η, m), 2.10-2.38 (2H, m) , 2.42- 2.68(2H,m), 3.69 (3H, s), 7.02(1H, d, J=9.4Hz),7.84 (1H, s), 7.86(1H, d， J = 8.6Hz ).

工程 B:

2-プロパノール 30ml に濃硫酸 0.81ml を溶解させ、 1-(6-クロロイミダゾ [1， 2- b]ピリダジン- 2-ィル）シクロペンタンカルボン酸メチル 1.7g を加え、 7.5時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮し、重曹水を加えて中和し、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、析出した結晶を濾過して集め、へキサンで洗い、乾燥して標記化合物 1.30g を得た。濾液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、へキサン：酢酸ェチル（3:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて減圧下濃縮し、乾燥して標記化合物 356mg を得た。

'H-NMR(CDC1₃) δ ppm: 1.18 (3Η, s), 1.21 (3H, s), 1.68-1.85 (4H, m) , 2.13- 2.32 (2H,m), 2.45-2.60 (2H, m) , 4.94-5.13(lH,m), 7.02 (1H, d, J=9.6Hz) , 7.83(1H, s), 7.86(1H, d, J = 9.4Hz).

参考例 A 25

卜（6-クロロイミダゾ [1， -b]ピリダジン- 2-ィル）シクロプロパンカルボン酸イソプロピルの製造

工程 A：卜（6-クロロイミダゾ [1， 2-b]ピリダジン- 2-ィル）シクロプロパン力ルボン酸メチルの製造

6-クロロイミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-酢酸メチル 5.93g を Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 45ml に溶かし、氷冷下でかきまぜながら 60%油性水素化ナトリウム 2.31g を少しずつ加え、室温にもどして、 40分間かきまぜた。氷冷下で 1， 2-ジブロモェタン 2.49ml を滴下して、室温で 14時間かきまぜた。氷水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、へキサン：酢酸ェチル（2:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて減圧下濃縮して、標記化合物 3.67g を得た。

'H- NMR(CDC1₃) <5 ppm: 1.60-1.68 (2H, m) , 1.70-1.85 (2H, m) , 3.75 (3H, s), 7.00(1H, d, J=9.6Hz), 7.77 (1H, d, J=9.6Hz) , 8.28(1H, s).

工程 B:

2 -プロパノール 70ml に濃硫酸 1.82ml を溶解させ、 1- (6-クロロイミダゾ [1,2- b]ピリダジン- 2-ィル）シクロプロパンカルボン酸メチル 3.44g を加え、 7.5時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮し、重曹水を加えて中和し、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、析出した結晶を濾過して集め、エーテルとへキサンで洗い、乾燥して標記化合物 1.98g を得た。濾液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、へキサン：酢酸ェチル（5:1)で溶出した。目的のフラクシヨンを集めて減圧下濃縮し、乾燥して標記化合物 650mg を得た。

融点 112-114 。C

元素分析値： C₁₃H₁₄N₃0₂C1として

計算値）： C, 55.82 ； H, 5.04 ； N, 15.02

実測値（： C, 55.75 ； H, 5.17 ； N, 14.99

参考例 A 26

2 -（6-クロ口- 3-メチルイミダゾ [1, 2- b]ピリダジン- 2-ィル） -2-メチルプロピオン酸ェチルの製造

工程 A: 6-クロロ- 3-メチルイミダゾ [1， 2-b]ピリダジン -2-酢酸ェチル

3 -ァミノ- 6-クロ口ピリダジン 2.44g をエタノール 37ml に懸濁して 4 -ブロモ -3-ォキソペンタン酸ェチル 8.40g を加えて 18時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して残留物に重曹水を加えて pH 7 とし、ェチルエーテルを加えて、析出物を瀘取した。ェチルエーテルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、へキサン：酢酸ェチル（1:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて標記化合物 2.63gを得た。

¹ H-NMRCCDC1 3 ) δ pm: 1.27 (3Η, t, J=7.1Hz), 2.54 (3H, s), 3.85 (2H, s),

4.19(2H,q, J = 7.1Hz), 6.99 (1H, d, J=9.6Hz) , 7.82(1H, d, J=9.6Hz).

工程 B:

6-クロ口- 3-メチルイミダゾ [1， 2-b]ピリダジン- 2-酢酸ェチル 5.41g を N，N-ジメチルホルムアミド 40ml に溶かし、氷冷下でかきまぜながら 60%油性水素化ナトリウム 1.87g を少しずつ加え、室温にもどして、 40分間かきまぜた。氷冷下でよう化メチル 3.32ml を加えて室温で 15時間かきまぜた。氷水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、へキサン：酢酸ェチル（3:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて減圧下濃縮して標記化合物 2.69g を得た。 ¹ H-NMR(CDC1 a ) δ ppm:l.21 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.69(6H, s), 2.48(3H，s)， 4.47(2H,q, J = 7.2Hz), 7.21 (1H, d, J=9.6Hz) , 7.88(1H, d, J=9.6Hz).

参考例 A 2 7

6-ク口口- 2-メチルイミダゾ [1, 2- b]ピリダジン- 3-カルボン酸ェチル

3-ァミノ- 6-クロ口ピリダジン 12.9g をエタノール 250ml に懸濁して 2 -クロロ- 3-ォキソブタン酸ェチル 18. lg を加えて 6時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して残留物に重曹水を加えて PH 7 とし、ェチルエーテルを加えて、析出物を瀘取した。ェチルエーテルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して、エタノール- 1N水酸化ナトリウム水溶液（1:1)を加えて、析出した結晶を濾取し、瀘液を再度濃縮した。残留物に酢酸ェチルを加えて結晶化し、濾過して集め、標記化合物 3.09gを得た。

'H-NMRCCDCla) δ ppm: 1. 5 (3Η, t, J=7.2Hz) , 2.74(3H, s),

4.18(2H, q, J=7.2Hz), 6.97 (1H, d, J=9.4Hz) , 7.85 (1H, d, J=9.6Hz) .

参考例 A 28

N-(6-クロロ [1, 2， 4]トリァゾロ [1, 5-b]ピリダジン- 2-カルボニル）グリシンェチルエステルの製造

6-クロ口 [1,2， 4]トリァゾロ [1， 5- b]ピリダジン- 2-カルボン酸 2.86g と N - ェチルジイソプロピルアミン 2.72ml を Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 30ml に懸濁し、 Ν,Ν'-カルボニルジイミダゾール 2.63g を加え、室温で 1時間かきまぜた。反応液にグリシンェチルエステル塩酸塩 2.21g を加え、室温で 5時間かきまぜた。水を加えて析出した結晶を瀘取し、水とエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 2.93g得た。

融点 175-177 。C

元素分析値： C,。H,。N₅0₃C1として

計算値）： C,42.34 ； H, 3.55 ； N, 24.69

実測値）： C, 42.40 ； H, 3.56 ； N, 24.76

参考例 A 2 9 "

2 -（6-クロロイミダゾ [l，2-b]ピリダジン- 2-ィル） -2-ェチルブタン酸ェチルの工程 A:4-ブロモ - 2, 2-ジェチル -3-ォキソブタン酸ェチルの製造

2,2-ジェチル -3-ォキソブタン酸ェチル 11.5g を酢酸 50ml に溶かして、 25%臭化水素酸酢酸溶液 1ml を加え、水浴下、臭素 3.50ml の酢酸 10ml 溶液を滴下した。室温で 3時間かきまぜた後、減圧下濃縮し、残渣をへキサンに溶かして水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して、標記化合物 16.4g 得た。

¹ H-NMR(CDC1 3 ) δ ppm:0.65-0.90 (6H, m) , 1.28(3H, t, J = 7.2Hz) , 1.80- 2.15(4H,m), 4.09 (2H, s), 4.22(2H, q, J=7.2Hz) .

工程 B:

4-ブロモ -2， 2-ジェチル -3-ォキソブタン酸ェチル 13.2g、 3-ァミノ- 6-クロ口ピリダジン 5.89g、重曹 5.76g をエタノール 33ml に懸濁させ、 1日間加熱還流した。冷後、水を注ぎ、ジイソプロピルエーテルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物をシリ力ゲルカラムクロマトに付し、へキサン：酢酸ェチル（4:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて減圧下濃縮して標記化合物 5.20gを得た。

融点 68-70 °C

元素分析値： C₁₄H₁₈N₃0₂C1として

計算値）： C, 55.85 ； H, 6.13 ； N, 14.21

実測値）： C, 55.86 ； H, 6.07 ； N, 13.99

参考例 A 3 0

4- (ジフエニルメチルァミノ） -卜ピペリジンプロパンァミンの製造

工程 A:N- [3- [4- (ジフエニルアミノメチル）ピペリジノ]プロピル]フタルイミドの製造

N- (3-ブロモプロピル）フタルイミド 7.38g と 4- (ジフエニルメチルァミノ）ピぺリジン 7.07g とを N，N-ジメチルホルムアミド 80ml に溶かし、炭酸カリゥム 4.04g を加えて室温で 17時間かきまぜた。反応液に氷水を加えて酢酸ェチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、へキサン-酢酸ェチル- トリエチルァミン（50 :50 :2)で溶出した。目的のフラクションを集めて減圧下濃縮して標記化合物 9.65gを油状物として得た。

¹ H-NMR(CDC1 3 ) δ ppm: 1.08-1.30 (2Η, m) , 1.42-1.64 (2H, m) , 1.74- 1.92(4H, m), 2.25-2.42 (lH,m), 2.34(2H, t, J=7.2Hz) , 2.65-2.83 (2H, m) , 3.73 (2H, t, J=6.9Hz), 4.96(lH，s), 7.12-7.40(10H, m) , 7.65-7.73 (2H,m), 7.78-7.88 (2H,m).

工程 B:

N-[3- [4- (ジフエニルアミノメチル）ピペリジノ]プロピル]フタルイミド 9.65gをエタノール 40ml に溶かし、ヒドラジン一水和物 1.08ml を加えて 3.5 時間加熱還流した。冷後、反応液にジイソプロピルエーテルを加えて、析出した結晶を集めてジイソプロピルエーテルで洗い、 1N 水酸化ナトリウム水溶液 45mK テトラヒドロフラン 20ml、水 20ml に溶かし、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮して標記化合物 4.02g を得た。

¹ H-NMRCCDC1 3 ) δ ppm:l.23-1.67 (4H,m), 1.82-1.98(4H, m) , 2.29- 2.36(2H,m), 2.32-2.52 (1H, m), 3.73(2H, t, J=7.4Hz), 2.71 (2H, d, J=6.8Hz) , 2.73-2.9. (2H, brm), 5.02(1H, s), 7.10-7.57(10H,m).

参考例 A 3 1

N-(3，6-ジクロロイミダゾ [1,2- b]ピリダジン- 2 -カルボニル）ダリシンェチルエステルの製造

N -（6-クロロイミダゾ [1， 2-b]ピリダジン- 2 -カルボニル）ダリシンェチルェステル 0.86g を酢酸ェチル 30ml に懸濁し、 N-クロ口こはく酸イミド 1.2g を加えて 20時間加熱還流した。冷後、テトラヒドロフラン 30ml を加えてチォ硫酸ナトリゥム水溶液と食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して残留物にェチルエーテルを加えて析出した結晶を濾過して集め、ェチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物 0.552g を得た。

¹ H-NMR(CDC1 3 ) δ ppm: 1.32 (3Η, t, J-7.2Hz) , 4.27 (2H, d, J=5.6Hz) , 4.27(2H,q, J=7.2Hz), 7.21, 7.91 (each lH,d, J=9.6Hz) , 7.82 (1H, t， J=5.6Hz) . 参考例 A 32

N-(6-クロロイミダゾ [1， 2-b]ピリダジン- 2-カルボニル） i3-ァラニンェチルェステルの製造

6-クロロイミダゾ [1， 2- b]ピリダジン- 2-カルボン酸 1.98g を N，N-ジメチルホルムアミド 25ml に懸濁し、 Ν，Ν' -カルボニルジイミダゾール 1.78g を加えて室温で 1時間かきまぜた。そこに ]3-ァラニンェチルエステル塩酸塩 1.69g とトリエチルァミン 1.53ml 加えてさらに 3時間かきまぜた。反応液中に氷水を加えて析出した結晶を濾過して集め、水で洗い、乾燥して標記化合物 2.57g を得た。

融点 132-134 X：

元素分析値： C₁₂H₁₃N₄0₃C1として

計算値 (%) ： 48.58 ； H.4.42 ； N, 18.88

実測値 (%) ： C, 48.43 ； H,4.33 ； N, 18.68

参考例 A 33

6-ク口口- 3-メチルイミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-カルボン酸ェチルの製造

3 -ァミノ- 6-クロ口ピリダジン 5.83g をエタノール 70ml に懸濁して 3 -ブロモ- 2-ォキソ酪酸メチル 9.75g と N-ェチルジイソプロピルアミン 8.6ml を加えて 5時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して残留物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて pH 7 として酢酸ェチル -テトラヒドロフラン（1:1)で抽出し、抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下濃縮して残留物に酢酸ェチルを加えて析出した結晶を集めて酢酸ェチルで洗い、乾燥して標記化合物 3.90gを得た。

融点 170-171

元素分析値：。。^0₂(：1として

計算値 (¾) ： C, 50.12 ； H,4.21 ； , 17.53

実測値 (¾) ： C, 50.28 ； H, 4.18 ； N, 17.23

参考例 A 34 N-(6-ク口口- 3-メチルイミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-カルボニル）ダリシンェチルエステルの製造

6-クロ口- 3-メチルイミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-カルボン酸ェチル 3.9g をテトラヒドロフラン 40ml に懸濁して 1N 水酸化ナトリウム水溶液 30ml を加えて室温で 3時間かきまぜた。減圧下濃縮して残留物に水 50ml と IN塩酸を加えて pH4 として析出した結晶を濾過して集め、乾燥して 6-クロ口- 3 - メチルイミダゾ [1,2- b]ピリダジン- 2-カルボン酸 2.55g を得た。このカルボン酸 1.27g を Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 20ml に溶かし、 Ν,Ν'-カルポニルジイミダゾ一ル 1.07g を加えて室温で 30分間かきまぜた。そこにグリシンェチルエステル塩酸塩 0.922g とトリエチルァミン 0.915ml 加えてさらに 3時間かきまぜた。反応液中に氷水 60ml を加えて析出した結晶を濾過して集め、水で洗い、乾燥して標記化合物 1.18g を得た。

融点 192-195 °C

元素分析値： C₁₂H₁₃N₄0₃C1として

計算値）： C, 48.58 ； H,4.42 ； N, 18.88

実測値 (¾) ： C, 48.65 ； H, 4.13 ； N, 18.93

参考例 A 35

6-ク口口- 2-ィソプロピルイミダゾ [1, 2-b]ピリダジンの製造

3-メチル -2-ブ夕ノン（5.17 g) のメタノール（60 mL) 溶液に氷冷下臭素 (3.1 m を加えて 45 分間攪拌した。これに水（30 mL) を加え、室温で 30 分間攪拌した。この混合物に水およびへキサンを加え、有機層を分離、水層をへキサンで抽出した。合わせた有機層を水および飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をエタノール (20 mL) に溶解し、 3-ァミノ- 6-クロ口ピリダジン（5.18 g) および炭酸水素ナトリウム（6.30g) を加え、 3 時間加熱還流した。反応混合物に水および酢酸ェチルを加え不溶物をろ過、有機層を分離、水層を酢酸ェチルで抽出した。合わせた有機層を水洗、活性炭処理、ろ過、減圧濃縮した。残渣を酢酸ェチルに懸濁し不溶物をろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトダラフィー（へキサン：酢酸ェチル 3:1) に供し、へキサンから再結晶させて標記化合物（1.37 g) を得た。

融点 106-108 °C

元素分析値： C₉H,。N₃C1 として

計算値 (¾) ： C, 55.25 ； H, 5.15 ； N, 21.48 ； C1, 18.12

実測値 (¾) ： C, 55.35 ； H, 5.10 ； N, 21.50 ； C1, 18.03

参考例 A 36

6-クロロ [1， 2, 4]トリアゾロ [1, 5-b]ピリダジン- 2-カルボン酸ィソプロピルの 6-クロ口 [1,2,4]トリァゾロ [1,5- b]ピリダジン- 2-カルボン酸 2.14g と N -ェチルジイソプロピルアミン 5.57ml を Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 30ml に溶かし、よう化イソプロピル 3.23ml を加え、室温で 10時間、 50 で 3時間かきまぜた。冷後、水を加えて酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチルで溶出した。目的のフラクションを集めて減圧下濃縮し、標記化合物 2.21g得た。

¹ H-NMR(CDC1 3 ) δ ppm: 1.46 (3Η, s) , 1.49(3H, s), 5.33-5.53 (1H, m), 7.52(lH,d, J=9.6Hz), 8.19 (1H, d, J=9.6Hz) .

参考例 A 37

N- (6-クロ口 [1,2,4]トリアゾロ [l，5-b]ピリダジン- 2-カルボニル） -2, 2-ジメチルダリシンェチルエステルの製造

6-クロ口 [1,2, 4]トリァゾロ [1,5- b]ピリダジン- 2-カルボン酸 1.52g と N- ェチルジイソプロピルアミン 1.45ml を Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 15ml に懸濁し、 Ν，Ν'-カルボニルジイミダゾール 1.37g を加え、室温で 3時間かきまぜた。反応液に 2-ァミノイソ酪酸ェチルエステル塩酸塩 1.41g を加え、室温で 4時間かきまぜた。水を加えて酢酸ェチル-テトラヒドロフラン（1： 1)で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、析出した結晶をェチルエーテルで洗い、濾過して集め、乾燥して標記化合物 1.48g を得た。瀘液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、酢酸ェチルで溶出した。目的のフラクションを集めて減圧下濃縮し、標記化合物 450mg 得た。

'H-NMRCCDC ) δ ppm: 1. 9 (3Η, t, J=7.1Hz), 1.73(6H, s),

4.26(2H, q, J=7.2Hz) , 7.52(1H, d, J=9.4Hz) , 7.94 (1H, brs) ,

8.16(lH,d, J=9.4Hz).

参考例 A 3 8

2- (6-クロロイミダゾ [1， 2- b]ピリダジン- 2-ィル） -2-メチルプロピオン酸ィソプロピルの製造

イソプロパノール 18ml に濃硫酸 995mg を溶解させ、 2^(6-クロロイミダゾ [1, 2- b]ピリダジン- 2-ィル） -2-メチルプロピオン酸メチル l.Og を加え、 40 時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮し、重曹水を加えて中和し、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、析出する結晶を集めて、へキサンで洗い、乾燥して標記化合物 794mg を得た。濾液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトに付し、へキサン：酢酸ェチル（5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて乾燥して、標記化合物 215mg を得た。

融点 100-101 °

元素分析値： C₁₃H₁₆N₃0₂C1 として

計算値 (¾) ： C, 55.42 ； H, 5.72 ； N, 14.91

実測値 {%) ： C, 55.46 ； H, 5.53 ； N, 14.94

参考例 B 1 3 3

2 - [6-[3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ [1， 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプ口ピオン酸ェチルニコハク酸塩の製造

参考例 B 4 0で合成した 2- [6- [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プ口ピルァミノ]イミダゾ [1,2- b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチル 0.278g をエタノール lmL に溶かし、コハク酸 0.118g を加えて溶かし、減圧で濃縮した。残留物にテトラヒドロフラン 0.5mL を加えて溶かし、酢酸ェチル 2mL を加えて析出した結晶を濾過して集めて酢酸ェチルで洗い、乾燥して標記化合物 0.382g を得た。

融点 98-101 °C (分解）

元素分析値： C₄₁H₅₃N₅0, 1/3CH₃C0₂C₂H₅ として

計算値）： C, 61.92 ； H, 6.83 ； N, 8.53

実測値）： C, 61.54 ； H, 6.83 ； N, 8.50

参考例 B 1 34

2-[6-[3-[4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ

[1， 2- b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチルクェン酸塩（ 1) の製造

参考例 B 40で合成した 2- [6- [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プ口ピルァミノ]イミダゾ [l，2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチル 1.667g をエタノール 8mL に溶かし、クェン酸一水和物 0.631g を加えて加熱して溶かし、減圧で濃縮した。残留物に酢酸ェチル 23mL を加えて析出した結晶を濾過して集めて酢酸ェチル 12mL で洗った。この結晶にメタノール 30mL を加えて加熱して溶かし、減圧で濃縮した。残留物にエタノール 30mL を加えて溶かし、静置後析出した結晶を濾過して集めてエタノール 10mL で洗レ乾燥して標記化合物 2.01g を得た。

融点 176 °C (分解）

元素分析値： C₃₉H₄₉N₅0₁₍₎ として

計算値（： C, 62.64 ； H, 6.60 ； N, 9.36

実測値（％) ： C, 62.50 ； H, 6.56 ； N, 9.43

参考例 B 1 3 5

[1,2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ニ水和物の製造法

4 -（ジフエニルメトキシ）-卜ピぺリジンプロノンアミン 363.6g(1120mmol), 2- (6 -クロロイミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル） -2-メチルプロピオン酸ェチル 200.0g(747mmol)，炭酸ナトリウム 158.4g(1490inmol) をジメチルスルホキシド 600mL に懸濁して、窒素ガスを通じながら油浴（浴温 165-170° C)中で加熱し、 3.5時間かきまぜた。室温まで冷却し、酢酸ェチル 2000mL と水 2000mL を添加して分液した。有機層を水 lOOOmL で 2回洗浄し、有機層を減圧濃縮した。残留物にエタノール lOOOmL を添加し、減圧下濃縮して粗 2-[6 - [3-[4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ [l，2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチル 588g を油状物として得た。この油状物をエタノール OOmL に溶かし、水酸化ナトリウム 59.8g(1490mmol) を水 600mL に溶解して添加した。反応液を 60 °C (内温）に加熱して 1時間かきまぜた。反応液を減圧下濃縮して残留物に水 2000mL と酢酸ェチル 2000mL を添加して分液した。水層を酢酸ェチル lOOOmL で 2回洗浄し、水層にエタノール 2000mL を添加した。 1N 塩酸 1000mL を加えて約 pH 6 として析出した結晶を濾過して集めて、水 800mL とエタノール：水 (l:l) 800mL で洗浄し、乾燥して粗標記化合物 353.6g を得た。 HPLC 純度面積百分率 97.7 ，収率 82.0%。

ここで得られた粗標記化合物 353.6g にエタノール 1240mL を加えて 1時間加熱還流した。反応液を氷冷下かきまぜ、析出した結晶を濾過して集め、冷ェ夕ノール 930mL で洗い、乾燥した。得られた結晶を水 2000mL に懸濁して水浴（内温 65-70° C)中で加熱しながら 1時間¾、きまぜた。室温まで冷やし、析出した結晶を濾過して集め、水 1000mL で洗い、乾燥して標記化合物 276g を得た。融点 203-205 °C (110- 120 で軟化しはじめ、再び固化）

元素分析値： C₃₁H₃₇N₅03 - 2H₂0 として

計算値）： C, 66.05 ； H, 7.33 ； N, 12.42

実測値 (¾) ： C, 66.35 ； H, 7.29 ； N, 12.39

粉末 X線回折分析結果

D-面間隔、オングストローム強度 1/1。 (%)

6.94 84

12.88 41 13.72 62

15.10 53

17.56 84

18.70 39

19.24 62

20.66 60

21.06 100

21.76 54

26.42 43

28.24 37

参考例 B 1 36

2 - [6-[3-[4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ [1,2- b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸（無水物）の製造法参考例 B 1 3 5で得られた 2-[6-[3-[4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ] プロピルァミノ]イミダゾ [1, 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸二水和物 3.20g(5.67mmol) をエタノール 500mL に加熱して溶かし、常圧で全量が 250mL になるまで濃縮した。室温で静置して析出した結晶を濾過して集めて、エタノールで洗浄し、乾燥して標記化合物 2.67g を得た。

融点 205-206t: (分解）

元素分析値： C₃₁H₃₇N₅0₃ として

計算値 (%) ： C, 70.56 ； H, 7.07 ； N, 13.27

実測値 (¾) ： C, 70.42 ； H, 6.89 ； N, 13.32

粉末 X線回折分析結果

D-面間隔、オングストローム強度 1/1。）

3.20 32

3.48 100

11.62 30

15.46 35 16.60 37

17.56 33

18.46 72

19.26 33

20.12 30

20.58 38

23.38 32

23.40 33

参考例 B 1 3 7

2-[6-[3-[4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ [1,2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸ニ水和物の製造法

参考例 B 1 3 6で得られた 2- [6- [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ] プロピルァミノ]イミダゾ [ 1， 2-b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸 (無水物） 0.250g を水 10mL に懸濁して水浴（浴温 80° C)中で 3時間かきまぜた。室温まで冷却し、析出した結晶を濾過して集めて、水で洗浄し、乾燥して標記化合物 0.233g を得た。ここで得られた 2-[6-[3-[4- (ジフエ二ルメトキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ]イミダゾ [1 , 2-b]ピリダジン -2-ィル] -2 -メチルプロピオン酸ニ水和物は参考例 B 1 3 5で得られた化合物と、融点、元素分析値、粉末 X線回折分析等のデータが一致することから、同一化合物と決定した。

参考例 B 1 38

2-[6- [3- [4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ]- 3-メチルイミダゾ [1,2- b]ピリダジン- 2-ィル] -2-メチルプロピオン酸の製造

4- (ジフエニルメトキシ） -卜ピペリジンプロパンァミン 17.0g と 2- (6 -クロロ- 3-メチルイミダゾ [1 , 2-b]ピリダジン -2-ィル） -2-メチルプロピオン酸ェチル 7.39g とを N-メチル -2-ピロリジノン 25mL に溶かし、 160° C で 8.5時間かきまぜた。冷後、水層を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマ卜に付し、酢酸ェチル：メタノール：卜リエチルァミン（50: 5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて減圧下濃縮し、 2-[6- [3-[4- (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ]プロピルァミノ ] -3-メチルイミダゾ [1， 2-b]ピリダジン- 2 -ィル] -2-メチルプロピオン酸ェチル 10.4g を油状物として得た。この油状物 10.4g をエタノール lOOmL に溶かし、 5N 水酸化ナトリウム水溶液 18.3mL を加えて 2時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮して残留物を水で薄め、ジィソプロピルエーテルで洗い、水層に 5N 塩酸を加えて pH5 とした。析出した結晶を濾過して集め、メタノール-水（10:1)から再結晶し、乾燥して標記化合物 4.09g を得た。

融点 219-220 °C

元素分析値： C₃₂H₃₉N₅0₃ として

計算値（％) ： C, 70.95 ； H, 7.26 ； N, 12： 93

実測値）： C, 70.85 ； H, 7.00 ； N, 13.20

実験例 1

モルモットにおけるヒスタミン惹起皮膚血管透過性亢進反応に対する作用

雄性（ハートレー） Hart ley系モルモット（体重約 500g)を使用した。ジェチルエーテル麻酔下に背部体毛を電気バリカンを用いて刈った後、 2. % ボン夕ミンスカイブル一液 1ml を静脈内投与し、直ちに背部左右二力所の皮内に S/zg/ml のヒスタミン液 0.1ml をそれぞれ投与した。 30分後に動物を頭部殴打により気絶させた後、頸部を切断し放血により屠殺した。背部の皮を剥ぎそれぞれのブルー ·スポットの長径および短径（mm) を測定しその積を求め、積の平均値を血管透過性指数とした。薬物はいずれも 5% アラビアゴム液に懸濁し、ヒスタミン投与 1時間前に 0.2ml/100g 体重の容量で経口投与した。また対照群の動物には同容量の 5¾ アラビアゴム液を投与した。被検体の本反応に対する抑制率を〔数 1〕に従い算出し、結果を〔表 1〕にまとめた。

〔数 1〕ヒスタミン惹起皮膚血管透過性亢進抑制率）

= 100 X (1一薬物投与時の血管透過性指数/対照群の血管透過性指数）〔表 1〕化合物ヒスタミン惹起皮膚血管透過性亢進抑制率

3mg/kg経口投与

参考例 B 6 91

参考例 B 12 91

参考例 B 18 91

参考例 B 20 92

参考例 B 21 91

参考例 B 37 92

参考例 B 41 92

参考例 B 45 91

参考例 B 135 91

実験例 2

1 ) モルモット好酸球の調製

ハ一トレー系雄性モルモットに馬血清（Bio-Whit ker， Inc.) 2 ml を週 1回 8週間連続に腹腔内投与した。最終投与 48時間後に生理食塩液 75ml を腹腔内に注入した後、その回収液を 400Xg で 5分間遠心した。その沈渣を Percoll 液（比重 d=1.07) 5mlに懸濁し、 PercoH 比重不連続層（比重 d = l.112, 5ml ;d = l.095, 10ml ;1.090, 10ml ; d=l .085, 5ml) に重層し、 1000 X g で 25分間（20°C)遠心した。比重 d = 1.112 および d = 1.095 の境界面にできた細胞層を分取した。分取した細胞沈渣に混入する赤血球は低張処理 (水に 30分間懸濁）により除去した。

10mM Hepes (同仁化学）を含む Hanks 液（Hanks- Hepes) にて 3回洗浄し、 2%ヒト血清アルブミン（和光純薬または Sigma)を含む Hanks- Hepes 液 (Hanks- Hepes- HSA) に懸濁し， 5.56X10⁶ce 11 s/ml に調製した。なお、好酸球の純度は、 90%であり、その viabi l ity は 98%以上であった。

2 ) 化学遊走反応抑制測定法

下室の 24穴培養皿に Hanks- Hepes-HSA 液に溶解した LTB₄ (最終濃度 10"⁸M, Cascade Biochemical Ltd. ) 600 / 1 を入れ、炭酸ガスインキュべ一夕一中で 37°C、 30分間保温した。また、 37°C, 15分間恒温槽でィンキュベーションした好酸球浮遊液 200 1 (5X10⁶cel ls/ml)を 24穴培養皿に上室となる Chemo taxi eel 1 (Polycarbonate membrane, pore size 3 m、厚さ lO m) を装着した後に、上室に添加した。炭酸ガスインキュベーターで 2 時間反応後、 Chemolaxicell を除去し下室内液に Π (W/V)EDTA生理食塩水溶液 60 1 を添加した。氷冷した後、下室内液中に遊走した細胞数を血球計算機（Coulter Counter (商品名））にて計測した。なお、薬物は N，N - ジメチルホルムアミドに溶解し、最終濃度 10— ⁵M となるように下室と上室の両方に添加した。

〔数 2〕

化学遊走反応抑制率 =

( 1 一薬物添加時の遊走細胞数 Z薬物非添加時の遊走細胞数） X 1 0 0 被検体（IX 10 M濃度）の LTB₄ による化学遊走反応に対する抑制率を求めた。結果を〔表 2〕に示す。

〔表 2〕化合物抑制率（

参考例 B 2 54

参考例 B 6 64

参考例 B 20 61

参考例 B 34 50

参考例 B 35 52

参考例 B 36 64

参考例 B 47 54 参考例 B 51 80

参考例 B 59 54

参考例 B 61 50

参考例 B 62 52

実験例 3 鼻腔内圧および鼻汁分泌に対する効果

1 ) 薬物投与

動物をペントバルビタールナトリウム（3 0 mg/kg、 i. p. ) 麻酔下に、参考例 B 1 3 5化合物および溶媒（0. 1¾ リン酸ニ水素ナトリウム + 0. 1¾ Tween80) をモルモットに 2 0 L量を両鼻腔内投与し、その約 0 . 5時間後に以下の試験を行った。

2 ) 鼻腔内圧および鼻汁分泌量の測定

麻酔動物を背位保定し、頸部を正中切開して気管を露出させ、呼吸維持のため、気管内下方にポリエチレンチューブを挿入した。さらに、気管切開部より鼻咽腔内にポリエチレンチューブを挿入し、シリコンチューブを介して人工呼吸器に接続して、 4 mLZ回の容量、 7 0回/分の頻度で鼻腔内に送気した。なお、口腔内への送気漏れを防ぐため、 Aron al f a A (登録商標、三共、東京）で切歯管を閉じた。鼻腔内圧は鼻腔内に挿入したチューブの側枝に接続したトランスデューサーを用いて測定した。人工呼吸器と鼻腔内チューブとの間に接続した超音波ネブラィザ一によりヒスタミン 1000 pi g/mL液をエアロゾル化し、鼻腔内に 3分間送気した。ヒスタミン送気終了後 15分間の鼻腔内圧をオシログラフに描記し、曲線下面積を求めた。

また、ヒスタミン送気後 1 5分間に鼻腔より流出あるいは鼻腔内に貯溜した鼻汁を綿棒で拭き取り、その重量を電子天秤により測定した。

なお、必要に応じて、陰性対照として生理的食塩水を鼻腔内に噴霧し、鼻腔内圧および鼻汁分泌の測定を行った。

3 ) 結果

参考例 B 1 3 5化合物の 0. 1および 1. 0%溶液を点鼻投与時の鼻腔内圧上昇に対する阻害率を表 3に示す。

〔表 3〕 0.1%溶液を点鼻投与時の鼻腔内圧上昇に対する阻害率 70%

1.0%溶液を点鼻投与時の鼻腔内圧上昇に対する阻害率 62%

参考例 B 1 35化合物の 0.1および 1.0%溶液を点鼻投与時の鼻汁分泌に対する阻害率を表 4に示す。

〔表 4〕

0.1%溶液を点鼻投与時の鼻汁分泌に対する阻害率 72%

1.0%溶液を点鼻投与時の鼻汁分泌に対する阻害率 78%

この結果から、参考例 B 1 35化合物は、鼻腔内圧の上昇および鼻汁分泌増加を軽減させることが分かつた。

実験例 4 中枢移行性

1) 測定方法

参考例 B 135化合物を Hartley系雄性モルモットに経口投与し（10あるいは 100mg/kg) 、その 1時間後に断頭屠殺した。大脳皮質および肺組織を摘出し、リン酸緩衝液中でホモゲナイズ後、 4°Cで 1000 X g、 10分間遠心した上清を更に 5000 X g、 10分間遠心することにより粗膜画分を得た。同膜画分を緩衝液にて懸濁し、蛋白濃度を 1. 0 mg/mLに調整した後、トリチウム標識ピリラミン（2 nM)の結合実験を行った。 ex vivo結合実験での脳および肺の膜画分におけるピリラミン特異的結合に対する阻害作用を算出して、薬物を経口投与した際の生体における末梢ヒスタミン Hi受容体への選択性の指標とした。

2) 結果

参考例 B 1 35化合物 100mg/kgを経口投与時の阻害率を表 5に示す。

〔表 5〕

肺膜画分でのピリラミン特異的結合に対する阻害率 95%

脳膜画分でのピリラミン特異的結合に対する阻害率 44 %

参考例 B 1 35化合物 10mg/kgを経口投与時の阻害率を表 6に示す。

〔表 6〕

肺膜画分でのピリラミン特異的結合に対する阻害率. 95%

脳膜画分でのピリラミン特異的結合に対する阻害率一 2. 9% この結果から、参考例 B 1 3 5化合物は中枢移行性が軽減されていることが分かった。

実施例 1

参考例 B 1 3 5化合物 1. Omg

リン酸水素ナトリウム 1 Omg 緩衝剤結晶リン酸二水素ナトリウム 1. 6 5 m g 緩衝剤ポリビニルピロリドン K 3 0 5 0 m g 溶解補助剤濃グリセリン 1 3 mg 等張化剤パラォキシ安息香酸プロピル 0. 3 5mg 防腐剤パラォキシ安息香酸ブチル 0. 1 m g 防腐剤水酸化ナトリウム pH調整剤精製水加えて全量 1 m 1

上記成分を混合して、点鼻用剤とする

実施例 2

参考例 B 1 3 6化合物 1. Omg 主薬リン酸水素ナトリウム 1 0 m g 緩衝剤結晶リン酸二水素ナトリウム 1. 6 5 m g 緩衝剤ポリビニルピロリドン K 3 0 5 0 m g 溶解補助剤濃グリセリン 1 3mg 等張化剤パラォキシ安息香酸プロピル 0. 3 5mg 防腐剤パラォキシ安息香酸ブチル 0. 1 m g 防腐剤水酸化ナトリウム pH調整剤精製水加えて全量 1 m 1

上記成分を混合して、点鼻用剤とする。

実施例 3

参考例 B 1 3 5化合物 1 Omg 主薬乳糖 7 Omg 賦形剤上記成分を混合して、点鼻用剤とする。

実施例 4 参考例 B 1 36化合物 1. Omg 主薬乳糖 7. Omg 賦形剤上記成分を混合して、点鼻用剤とする。

参考例 C 1

参考例 B 1 35化合物 0. 05 g

ホウ酸 1. 2 g 緩衝剤

L一グルタミン酸ナトリウム 0. 2 g 緩衝剤ェデト酸ナトリウム 0. 005 g 安定化剤ジブチルヒドロキシトルエン 0. 005 g 安定化剤ク口ロブ夕ノール 0. 1 g 保存剤塩化ベンザルコニゥム（10wZv%) 0 05 mL 保存剤

1—メントール 0 008 g 清涼化剤マクロゴール 4000 0 4 g 溶解補助剤水酸化ナトリウム pH調整剤滅菌精製水加えて 100m l

上記成分を混合して点眼剤とする。

参考例 C 2

参考例 B 1 36化合物 0 05 g 主薬ホウ酸 1 2 g 緩衝剤

L—グルタミン酸ナトリウム 0 2 g 緩衝剤ェデト酸ナトリウム 0 005 g 安定化剤ジブチルヒドロキシトルエン 0 005 g 安定化剤クロロブタノ一ル 0 1 保存剤塩化ベンザルコニゥム（1 0wZv%) 0 05mL 保存剤 1—メントール 0 008 g 清涼化剤マクロゴール 4000 0 4 g 溶解補助剤水酸化ナトリウム pH調整剤滅菌精製水加えて 1 00m l 上記成分を混合して点眼剤とする。産業上の利用可能性

化合物（ I ) もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有する点鼻用剤は、アレルギー性鼻炎、花粉症などに対する優れた予防 ·治療剤として有用である

Claims

請求の範囲

1. 式

[式中、 A r 'および A r ²はそれぞれ置換基を有していてもよい芳香族基を示し、 A r ¹と A r ²は隣接する炭素原子と共に縮合環基を形成していてもよく、 B環は置換基を有していてもよい含窒素複素環を示し、 Xおよび Yはそれぞれ同一または異なって結合手、酸素原子、 S (〇） p (pは 0ないし 2の整数を示す）、 NR⁴ (R⁴は水素原子または低級アルキル基を示す）または置換基を有していてもよく、ヘテロ原子 1ないし 3個を介していてもよい 2価の直鎖状低級炭化水素基を示し、 Aは窒素原子または CR⁷ (R⁷は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、ァシル基または置換基を有していてもよいヒドロキシ基を示す）を示し、 R¹, R²および R³はそれぞれ同一または異なって水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、ァシル基または置換基を有していてもよいヒドロキシ基を示し、 R⁸は水素原子、低級アルキル基で置換されていてもよいヒドロキシ基またはカルボキシル基を示す。ただし、 B環で示される含窒素複素環は式

(0)n

(式中、 nは 0または 1を示す）で表わされる複素環でない。 ] で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる点鼻用剤。

2.抗ヒスタミンおよびまたは好酸球化学遊走抑制剤である請求項 1記載の剤。

3. 抗アレルギー剤である請求項 1記載の剤。

4. アレルギー性鼻炎の予防 ·治療剤である請求項 1記載の剤。

5. 2— [6— [3— [4一（ジフエニルメトキシ）ピペリジノ] プロピルァミノ] イミダゾ [ 1， 2— b] ピリダジン— 2—ィル] _ 2 _メチルプロピオン酸またはその塩を含有してなる請求項 1記載の剤。

6. 2— [6— [3 - [4— (ジフエニルメトキシ）ピペリジノ] プロピルァミノ] イミダゾ [1, 2— b] ピリダジン— 2—ィル ] _ 2—メチルプロピオン酸が二水和物である請求項 5記載の剤。

7. 哺乳動物に対して式

[式中、 A r ¹および A r ²はそれぞれ置換基を有していてもよい芳香族基を示し、 A r ¹と A r ²は隣接する炭素原子と共に縮合環基を形成していてもよく、 B環は置換基を有していてもよい含窒素複素環を示し、 Xおよび Yはそれぞれ同一または異なって結合手、酸素原子、 S (〇） p (pは 0ないし 2の整数を示す）、 NR⁴ (R⁴は水素原子または低級アルキル基を示す）または置換基を有していてもよく、ヘテロ原子 1ないし 3個を介していてもよい 2価の直鎖状低級炭化水素基を示し、 Aは窒素原子または CR⁷ (R⁷は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、ァシル基または置換基を有していてもよいヒドロキシ基を示す）を示し、 R¹, R²および R³はそれぞれ同一または異なって水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、ァシル基または置換基を有していてもよいヒドロキシ基を示し、 R⁸は水素原子、低級アルキル基で置換されていてもよいヒドロキシ基またはカルポキシル基を示す。ただし、 B環で示される含窒素複素環は式

Nへ

S

(0)n

(式中、 nは 0または 1を示す）で表わされる複素環でない。 ] で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる点鼻用剤を有効量投与することを特徴とするアレルギー性鼻炎の予防 ·治療方法。

8. 点鼻用剤を製造するための式

( I )

[式中、 A r 'および A r ²はそれぞれ置換基を有していてもよい芳香族基を示し、 A r ¹と A r ²は隣接する炭素原子と共に縮合環基を形成していてもよく、 B環は置換基を有していてもよい含窒素複素環を示し、 Xおよび Yはそれぞれ同一または異なって結合手、酸素原子、 S (O) p (pは 0ないし 2の整数を示す）、 NR⁴ (R⁴は水素原子または低級アルキル基を示す）または置換基を有していてもよく、ヘテロ原子 1ないし 3個を介していてもよい 2価の直鎖状低級炭化水素基を示し、 Aは窒素原子または CR⁷ (R⁷は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、ァシル基または置換基を有していてもよいヒドロキシ基を示す）を示し、 R¹, R²および R³はそれぞれ同一または異なって水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、ァシル基または置換基を有していてもよいヒドロキシ基を示し、 R⁸は水素原子、低級アルキル基で置換されていてもよいヒドロキシ基またはカルポキシル基を示す。ただし、 B環で示される含窒素複素環は式

(0)n

(式中、 nは 0または 1を示す）で表わされる複素環でない。 ] で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。