WO2001034124A2 - Verwendung von 5ht-1a-serotonin-rezeptor-agonisten zur behandlung von genetischen oder funktionellen atemrhythmusstörungen - Google Patents

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Definitions

  • 5HT-1A serotonin receptor agonists for the treatment of genetic or functional arrhythmias.
  • This invention relates to the use of a 5HT-1A serotonin agonist or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof for the therapy or prophylaxis of disorders of the central rhythmogenesis of respiration.
  • the respiratory center was located by Smith et al., Science 254, (1991), 1726-729, in the lower brainstem, the so-called Pre-Bötzinger complex.
  • the functioning of this center is controlled by coupled neuron groups that interact chemically-synaptically (Richter et al., Current Opinion in Neurobiology 2, 1992, 788-793).
  • the question of the origin of the network drive is still unanswered.
  • respiratory rhythm disorders to be treated according to the invention are primary respiratory rhythm disorders, i.e.
  • the 5HT-1A receptor subform is widely used in the CNS, especially in the hypocampus, septum and amygdala, in areas which are believed to be related to mood control.
  • Neurons in the respiratory center predominantly express the 5HT-1A receptor type, but also the 5HT-2 receptor type, not or hardly at all the 5HT-3 receptor type.
  • serotonin 1A receptor agonists include 8-hydroxy-2-dipropylaminotetralin (8-OH-DTAT), 8- ⁇ 4- (2-pyrimidinyl) -1-piperazinyl [butyl ⁇ -8-azaspirole] 4,5,) decan-7,9-dione ( Buspirone), 5-carboxamidotryptamine (Dipropyl-5CT), R (+) - 5-fluoro-8-hydroxy-2-dipropylaminotetralin (R (+) - UH-301), 2- (2,6-
  • 8-Hydroxydipropylaminotetralin absolute selectivity for the 5HT-1A receptor while the non-benzodiazepine anxiolytics buspirone and Gepiron and other ligands such as MDL 72832 are partial agonists.
  • serotonin receptor agonists according to the invention have been described as Anxiolytics used to take advantage of its lack of sedative and respiratory depressive effects.
  • buspirone as an effective medicament for the treatment of panic and / or anxiety in patients with respiratory disorders, ie as an anxiolytic for shortness of breath and Dyspnea as a result of airway obstruction.
  • Mendelson Am. Rev. Resp. Dis. 141, (1990), 1527-1530, describes the positive effects of buspirone as a respiratory stimulant, which also occurs during sleep
  • buspirone itself does not have a breath-depressing effect, like a large number of anxiety drugs such as barbiturates and benzodiazepines, but has a breath-stimulating effect, see also Garner et al. At the. Rev. Resp. Dis. 1989, 13914: 946-50.
  • the inspiratory activity in the respiratory center is usually ended by the so-called lung stretch reflex (or also called Hering-Breuer reflex after the first descriptors).
  • the sensitive afferent signals that trigger the reflex come from the so-called lung stretch receptors in the walls of the bronchial tree.
  • These afferents, which run in the vagus nerve, are first switched in the lower brainstem (ventrolateral nucleus of the solitary tract) and then extend to areas in the pons (Nucl. Parabrachialis and Nucl. Kölliker- Fuse). After they are switched again there, the efferent pathways of reflex move to the caudal center of the respiratory system and inhibit the salvage discharge of inspiratory nerve cells.
  • the RETT syndrome a developmental disorder (genetic), which v. a. is diagnosed in girls aged 6-18 months and occurs with a frequency of 1: 10,000.
  • hypoplasia and degenerative diseases in the area of the brain stem ie developmental disorders that affect the brain stem, among other things, and hypoplasia or degeneration in the area of the brain stem, for example of the olivo-ponto-cerebellar atrophy type.
  • Olivo-ponto-cerebellar atrophy is a degenerative disease that mainly affects occurs in adulthood. A similar complex of symptoms can also occur in young children as a developmental disorder. Among other things, the areas of the pons, locus coerulus and the upper parts of the brain stem, which are important for nervous respiratory regulation. Respiratory rhythm disturbances can occur during the progression of the OPCA syndrome.
  • a significant improvement in spontaneous breathing was found in a female RETT syndrome patient under therapy with 3x2 mg buspirone orally in control polysomnography.
  • the frequency of the apneusis states had dropped significantly and their severity was significantly reduced.
  • the arterial saturation values of O2 also decreased only minimally to 91%, cf. previously 55%, from.
  • the invention provides 5HT-1A receptor agonists for the first time as a medicament for the treatment and prophylaxis of genetically and functionally related primary and secondary respiratory rhythm disorders and as an additional medication for anesthesia.
  • the 5HT-1A receptor agonists mentioned above can, as is known in pharmaceutical practice, be formulated with the customary excipients into pharmaceutical forms for oral, parenteral, intracerebral, rectal or intranasal administration.
  • the individual dosage of the individual active substances according to the invention depends on several factors, such as. B. the type and severity of the disease, the individual response of the patient, the concomitant medication, the age or the weight of the patient.

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Abstract

Diese Erfindung betrifft die Verwendung eines 5HT-1A-Serotonin-Agonisten oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Esters davon zur Therapie oder Prophylaxe von Störungen der zentralen Rhythmogenese der Atmung.

Description

Verwendung von 5HT-1A-Serotonin-Rezeptor-Agonisten zur Behandlung von genetischen oder funktioneilen Atemrhythmusstörungen.
Diese Erfindung betrifft die Verwendung eines 5HT-1A-Serotonin-Agonisten oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Esters davon zur Therapie oder Prophylaxe von Störungen der zentralen Rhythmogenese der Atmung.
Das Atemzentrum wurde von Smith et al., Science 254, (1991 ), 1726-729, im unteren Hirnstamm, dem sogenannten Pre-Bötzinger-Komplex lokalisiert. Die Funktionsweise dieses Zentrums wird durch gekoppelte Neuronenverbände kontrolliert, die chemisch-synaptisch interagieren (Richter et al., Current Opinion in Neurobiology 2, 1992, 788-793). Die Frage nach dem Ursprung des Netzwerkantriebes ist noch ungeklärt.
Besonders zu erwähnen sind bei den erfindungsgemäß zu behandelnden Atemrhythmusstörungen primäre Atemrhythmusstörungen, d.h.
Entwicklungsstörungen des ZNS, bei denen Atemrhythmusstörungen auftreten, z.B. beim RETT-Syndrom, welches genetisch bedingt ist, bei Entwicklungsstörungen oder Degenerationen des ZNS, bei denen Atemrhythmusstörungen auftreten, z. B. bei der Olivo-ponto-cerebellären Atrophie, bei Ausfall der glycinergen Hemmung, beispielsweise bei einer genetischen Erkrankung vom Typ Hyperekplexie und bei Früh- bzw. Neugeborenen mit langen Apnoephasen zur Prophylaxe eines Plötzlichen Kindstodes (Sudden Infant Death Syndrome = SIDS).
Bei den erfindungsgemäßen sekundären Atemrhythmusstörungen sind besonders zu erwähnen die bei Überdosierung von Barbituraten (auch Narkose, Schlafmittel) oder bei Überdosierung von Opiaten auftretenden Atemstillstände, wie auch der Atemstillstand bei einer Opiatnarkose und Drogenmißbrauch und bei einem Ausfall der glutamatergen synaptischen Prozesse (NMDA-Block). Diese Vielzahl von Atemrhythmusstörungen war mit den bisher zur Verfügung stehenden Therapeutika nur schwer oder gar nicht zu behandeln oder vorzubeugen.
Die 5HT-1A Rezeptor Unterform ist im ZNS weit verbreitet , v.a. in Hypocampus, Septum und Amygdala, in Arealen, von welchen man annimmt, daß sie mit der Kontrolle der Stimmung zusammenhängen.
Neuronen im respiratorischen Zentrum exprimieren vorwiegend den 5HT-1A- Rezeptortyp, aber auch den 5HT-2-Rezeptortyp, nicht oder kaum den 5HT-3- Rezeptortyp.
Bekannte Serotonin-1A-Rezeptoragonisten sind u.a. 8-Hydroxy-2- dipropylaminotetralin (8-OH-DTAT), 8-{4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl [butyl}-8- azaspirol]4,5,) decan-7,9-dion (Buspiron), 5-Carboxamidotryptamin (Dipropyl-5CT), R(+)-5-fluor-8-hydroxy-2-dipropylaminotetralin (R(+)-UH-301 ), 2-(2,6-
Dimethoxyphenoxyethyl)aminomethyl-1 ,4-benzodioxan (WP-4101 ), Gepiron, Ipsapiron, MDL 72832 und RU 24969, hiervon wird Buspiron besonders bevorzugt.
Von diesen zeigt v.a. 8-Hydroxydipropylaminotetralin absolute Selektivität für den 5HT-1A Rezeptor, während die Nicht-Benzodiazepin-Anxiolytika Buspiron und Gepiron und andere Liganden, wie MDL 72832, partielle Agonisten sind.
Bisher wurden die erfindungsgemäßen Serotonin Rezeptor Agonisten als v.a. Angstlöser (Anxiolytika) eingesetzt unter Ausnützung seiner fehlenden sedierenden und atemdepressiven Wirkung.
Unter anderem Smoller et al., Am I. Resp. Critical Care Med. 154, (1996), 6-17, beschreiben Buspiron als effektives Medikament zur Behandlung von Panik und/oder Angstzuständen bei Patienten mit Atemerkrankungen, d. h. als Anxiolytikum bei Atemnot und Dyspnoe als Folge von Atemwegsverlegungen. Mendelson, Am. Rev. Resp. Dis. 141 , (1990), 1527-1530, beschreibt die positiven Effekte von Buspiron als Atmungsstimulanz, welches auch im Schlaf seine
Wirkung nicht verliert.
Argyropoulu, Respiration 60, (1993), 216-220, beschreibt einen Zusammenhang zwischen Buspiron und der Atmungskontrolle und schlägt Buspiron als
Therapeutikum der Dyspnoe bei Patienten mit chronischen Lungenerkrankungen vor.
Somit ergibt sich, daß Buspiron selber keine atemdepressive Wirkung, wie ein Großteil der Anxyolytika wie Barbiturate und Benzodiazepine sondern eine atemstimulierende Wirkung hat, siehe auch Garner et al. Am. Rev. Resp. Dis. 13914 (1989), 946-50.
In der Publikation Wilken et al, J. Pediatr. 130, (1997), 89-94, wird in der Diskussion die Einsatzmöglichkeit von 5-HT 1A Rezeptoragonisten bei apneuistischen Atemrhythmusstörungen erörtert.
Es wird aufgeführt, daß die inspiratorische Aktivität im Atemzentrum normalerweise durch den sog. Lungendehnungsreflex (oder nach den Erstbeschreibern auch Hering-Breuer-Reflex genannt) beendet wird. Die sensiblen Afferenzsignale, die den Reflex auslösen, kommen von den sog. Lungendehnungsrezeptoren in den Wänden des Bronchialbaums. Diese, im N. vagus verlaufenden Afferenzen werden zuerst im unteren Hirnstamm (ventrolateraler Nucleus des Tractus solitarius) umgeschaltet und verlaufen dann zu Gebieten in der Pons (Nucl. parabrachialis und Nucl. Kölliker- Fuse). Nachdem sie dort abermals umgeschaltet werden, ziehen die efferenten Bahnen des Reflexes zu dem kaudal gelegenen Atemzentrum und hemmen dort die Salvenentladung inspiratorischer Nervenzellen.
Das bedeutet, eine direkte mechanische Läsion oder ein aufgrund von Minderdurchblutung auftretender Ausfall dieser kranialen Gebiete in der Pons schalten also den Lungendehnungsreflex aus. Es resultiert eine apneustische Verlängerung der Inspiration.
Aus dieser Publikation ist also zu entnehmen, daß durch mechanische Zerstörungen oder durch lokale Minderdurchblutung/cerebrovaskuläre Insulte ausgelösten Ausfälle dieser pontinen Gebiete zu apneustischen Atemrhythmusstörungen führen und durch Buspiron behandelt werden können. Überraschenderweise wurde nun aber gefunden, daß durch Serotonin Rezeptor Agonisten nicht nur durch mechanische Zerstörungen oder durch lokale Minderdurchblutungen/cerebrovaskuläre Insulte ausgelöste apneustischen Atemrhythmusstörungen behandelt werden können, sondern auch solche, die durch genetische oder funktionelle Störungen ganz anderer Art auftreten, die den Lungendehnungsreflex nicht direkt involvieren.
Erfindungsgemäß werden die folgenden Indikationsgebiete bevorzugt.
1. Das RETT-Syndrom, eine Entwicklungsstörung (genetisch bedingt), welche v. a. bei Mädchen im Alter von 6-18 Lebensmonaten diagnostiziert wird und mit einer Häufigkeit von 1 :10.000 auftritt.
In der Progression treten Störungen der Motorik, der Sprache und der Atmung auf. Man vermutet, daß der Atemrhythmusstörung eine Fehlfunktion der synaptischen Interaktion im respirato schen Netzwerk zugrunde liegt. Vermutlich sind glutamaterge, aber auch inhibitorische und seratonerge Prozesse involviert.
2.1 Entwicklungsstörungen, Hypoplasien und degenerative Erkrankungen im Bereich des Hirnstammes, d.h. Entwicklungsstörungen die u.a. auf den Hirnstamm betreffen und Hypoplasien bzw. Degenerationen im Bereich des Hirnstammes z.B. vom Typ der olivo-ponto-cerebellären Atrophie.
Die Olivo-ponto-cerebelläre Atrophie (OPCA) ist eine degenerative Erkrankung, die v.a. im Erwachsenenalter auftritt. Ein ähnlicher Symptomkomplex kann aber auch bei Kleinkindern als Entwicklungsstörung vorkommen. Dabei sind u.a. die für die nervöse Atmungsregulation wichtige Gebiete des Pons, des Locus coerulus und die oberen Teile des Hirnstammes betroffen. Während der Progression des OPCA-Syndroms können Atemrhythmusstörungen auftreten.
3. Entwicklungsstörungen der Glycinrezeptoren für synaptische Hemmung, bei einem genetischen Ausfall der giycinergen Hemmung, welcher zum Krankheitsbild der Hyperkplexie führt. Durch den relativen Verlust jeglicher glycinerger Hemmung während der postnatalen Entwicklung kommt es zu dem klinischen Symptom einer verstärkten Schreckreaktion und Störung der nervösen Regulation der Motorik, was zu dem Begriff Hyperekplexie führt, und auch zu einer Störung der zentralen Rhythmogenese der Atmung und der
Regulation der pharyngo-laryngealen Motorik.
4. Zur Prophylaxe das Plötzlichen Kindstods (SIDS) bei Säuglingen mit häufigen und langen Schlafapnoeperioden.
Es wird vermutet, daß die Todesursache beim Plötzlichen Kindstod in einer terminalen hypoxischen Depression der Ventilation aufgrund der Blockade der synaptischen Interaktion im Atemzetrum liegt und schließlich in einen Kollaps der kardio-respirato schen Regulation mündet
5. Einsatz zur Therapie und Prophylaxe von durch Barbiturat- oder Opiatüberdosierung sowie bei Drogenabusus auftretenden Atemrhythmusstörungen und zur Prophylaxe bei jeglicher Narkose, desweiteren auch bei Atemrhythmusstörungen bei Ausfall der glutamatergen synaptischen Prozesse (NMDA-Rezeptorblockade), z.B. in der Epilepsie- und Schmerztherapie.
Erfindungsgemäß konnte bei einer weiblichen RETT-Syndrom-Patientin, unter der Therapie mit 3x2 mg Buspiron oral in der Kontrollpolysomnographie eine erhebliche Verbesserung der Spontanatmung festgestellt werden. Die Frequenz der Apneusiszustände war deutlich abgefallen und ihr Schweregrad signifikant reduziert. Auch die arteriellen Sättigungswerte von O2 sanken nur noch minimal auf 91 % , vgl. vorher 55 %, ab.
Ein Einfluß auf die übrige Behandlung oder signifikante Nebenwirkungen konnten nicht beobachtet werden.
Bei der Behandlung eines männlichen Patienten, welcher an Hypoplasie von Cerebellum, Pons und Ncl. olivaris, konnte unter der Therapie mit 2x2 mg, Buspiron oral, ebenfalls eine eindrucksvolle Reduktion der Apneusiszustände und seiner Folgen herbeigeführt werden. Insbesondere bestand keine Notwendigkeit zur Beutelbeatmung mehr. Die Frequenz der Apneusisattacken konnte von 60 Zuständen auf 3-5 pro Tag reduziert werden, wobei auch die Intensität vermindert wurde.
Somit stellt die Erfindung erstmals 5HT-1A-Rezeptor-Agonisten als Arzneimittel zur Behandlung und Prophylaxe von genetisch und funktionell bedingten primären und sekundären Atemrhythmusstörungen zur Verfügung sowie als Zusatzmedikament bei Narkosen.
Die oben erwähnten 5HT-1A-Rezeptor-Agonisten können, wie in der pharmazeutischen Praxis bekannt, mit den üblichen Hilfsstoffen zu Arzneiformen zur oralen, parenteralen, intracerebralen, rektalen oder intranasalen Applikation formuliert werden.
Wie für den Fachmann selbstverständlich, hängt die individuelle Dosierung der einzelnen erfindungsgemäßen Wirkstoffe von mehreren Faktoren ab, wie z. B. der Art und Schwere der Erkrankung, dem individuellen Ansprechen des Patienten, der Begleitmedikation, dem Alter oder dem Gewicht des Patienten.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung eines 5HT-1A-Agonisten oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, zur Therapie oder von genetischen oder funktionellen Atemrhytmusstörungen.
2. Verwendung nach Anspruch 1 , wobei die Störungen der zentralen Rhythmogenese durch Blockade hemmender Intemeurone bzw. von ihnen gesteuerter Prozesse verursacht werden.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Störung der zentralen Rhythmogenese durch Entwicklungsstörungen und/oder Degenerationen im Bereich des Hirnstamms verursacht werden.
4. Verwendung nach Anspruch 2 bei Narkosen als Zusatzmedikation, Barbituratüberdosierung, -abusus, Opiatüberdosierung, oder -abusus.
5. Verwendung nach Anspruch 2 oder 3 bei Hypoxie/Ischämie des Hirnstammes bei akuter oder chronischer Hypoxie/Ischämie (Schlafapnoe, Pickwick Syndrom) und cerebraler Durchblutungstörung.
6. Verwendung nach Anspruch 2 oder 3 zur Prophylaxe des Sudden Infant Death Syndroms (SIDS).
7. Verwendung nach Anspruch 2 oder 3 bei Behandlung von Atemrhythmusstörungen bei Ausfall von glutamatergen synaptischen Prozessen während einer Behandlung mit NMDA-Blockern.
8. Verwendung nach Anspruch 3 bei Behandlung der Atemrhythmusstörungen beim RETT-Syndrom.
. Verwendung nach Anspruch 3 bei Atemrhythmusstörungen verursacht durch Entwicklungsstörungen, die den Hirnstamm betreffen.
10. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei der 5HT-1 A-Agonist Buspiron oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist.
11. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei der 5HT-1 A-Agonist 8- Hydroxy-2-dipropyl-aminotetralin (8-OH-DPAT) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist.
12. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei der 5HT-1 A-Agonist 5- Carboxamidotryptamin (Dipropyl-5CT) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist.
13. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei der 5HT-1 A-Agonist R(+)-5-Fluor-8-hydroxy-2-dipropylaminotetralin (R(+)-UH-301 ) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist.
14. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei der 5HT-1 A-Agonist 2- (2,6-Dimethoxyphenoxyethyl)aminomethyl-1 ,4-benzodioxan (WP-4101 ) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist.
15. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei der 5HT-1A-Agonist- Gepiron oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist.
16. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei der 5HT-1A-Agonist- Ipsapiron oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist.
17. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei der 5HT-1A-Agonist- MDL 72832 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist.
18. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei der 5HT-1A-Rezeptor- Agonist RU 24969 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist.
9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei der 5HT-1A-
Rezeptor-Agonist BAYR 1531 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist.
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