WO2001029038A1 - Derives d'imidazole fusionnes tricycliques - Google Patents

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WO2001029038A1
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Takashi Yaegashi
Hiroyuki Nishiyama
Toshiyuki Henmi
Seigo Sawada
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Kabushiki Kaisha Yakult Honsha
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a novel tricyclic fused imidazole derivative having an anti-inflammatory action. ⁇ Background technology
  • Non-steroidal anti-inflammatory drugs such as aspirin and indomethacin are one of the most widely used drugs, but their side effects such as gastrointestinal mucosal damage are problematic.
  • the side effects of NSAIDs are thought to be due to reduced prostaglandin (PG) biosynthesis due to inhibition of its main effect, cyclooxygenase (COX).
  • PG prostaglandin
  • COX cyclooxygenase
  • COX-1 COX-1
  • COX-2 is thought to be mainly induced in inflammatory sites. Therefore, a selective COX-2 inhibitor is expected to be an anti-inflammatory drug without gastrointestinal mucosal damage, and is more useful than conventional NSAIDs.
  • an object of the present invention is to provide a substance having an inhibitory action on cyclooxygenase-2 and having few side effects.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (1):
  • R ′ is a lower alkoxyl group, a lower alkylthio group, a lower alkylsulfinyl group, a lower alkylsulfol group, an aminosulfonyl group, or a halogen atom,
  • R 2 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxyl group, a lower alkylthio group, a trihalogenomethyl group, a lower alkylsulfonyl group, an aminosulfonyl group, a mono or dihalogen atom,
  • R 5 and R 6 are a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxymethyl group, a monohalogenomethyl group, a dihalogenomethyl group, a trihalogenomethyl group, a cyano group, a nitro group, a formyl group, a carboxyl group, a lower alkoxy group Indicates a carbonyl group, lower alkoxymethyl group, substituted or unsubstituted aralkyloxymethyl group, or aryloxymethyl group)
  • the present invention relates to a cyclooxygenase-2 inhibitor comprising the above tricyclic fused imidazole derivative as an active ingredient. Furthermore, the present invention relates to a medicament comprising the above tricyclic fused imidazole derivative as an active ingredient.
  • the tricyclic fused imidazole derivative of the present invention is a novel compound and can be produced by the following method, but these do not limit the present invention.
  • a tricyclic fused imidazole derivative in which R 6 is a lower alkyl group and Y is a nitrogen atom (N) can be produced by the method of Formula 11-11.
  • the compound I is reacted with a halogenated carbonyl compound (halo—CH 2 COR 6 ) in which R 6 is a lower alkyl group in the presence of a base to obtain an N-alkyl compound (compound II).
  • a halogenated carbonyl compound halo—CH 2 COR 6
  • R 6 is a lower alkyl group
  • bases include carbonates, sodium carbonate, sodium bicarbonate, alkali metal salts such as sodium hydrogen carbonate, pyridine, 4-N, N-dimethylaminopyridine (DMAP), triethylamine, disobutylamine. And other organic bases.
  • acetone tetrahydrofuran (THF), dimethoxetane, benzene, toluene, N, N-dimethylformamide (DMF), etc.
  • THF tetrahydrofuran
  • DMF dimethoxetane
  • benzene toluene
  • N, N-dimethylformamide (DMF) etc.
  • heating is performed in the presence of anhydrous carbon dioxide in dry acetone.
  • reflux Preferably reflux .
  • a quaternary ammonium salt such as a benzyltriethylammonium salt or a tetrabutylammonium salt.
  • the compound II is heated and refluxed in ammonium acetate and acetic acid to give an imidazole compound (compound III), and then the compound III is halogenated to give a 1-position hapogeno compound (compound IV).
  • Halogenation is achieved by using bromine (Br 2 ), N-bromosuccinate imide (NBS), iodine monochloride (IC1), and N_odosuccinate imide (NCI) to form bromine and iodo. can get.
  • Acetic acid or acetonitrile is used as the solvent, and acetic acid is preferred. It is desirable that the reaction be shielded from light.
  • the present compound V can be produced by introducing an aryl group by a Suzuki coupling reaction of the compound IV with an arylboric acid having R 2 as defined above except for the aminosulfonyl group.
  • Tetrakistriphenylphosphine palladium (Pd [PPh 3 ] 4 ) is preferred as the catalyst for the Suzuki force coupling reaction
  • the base is an alkali metal salt such as sodium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium hydrogencarbonate, and water as the base. Examples thereof include alkali hydroxides such as sodium oxide, potassium hydroxide, and lithium hydroxide, and aqueous solutions thereof.
  • a solvent methanol, ethanol, benzene, toluene, xylene and the like and a mixed solvent thereof are preferably used and heated to reflux in an argon gas atmosphere.
  • a 2 M aqueous solution of sodium carbonate is used as a base and the mixture is heated to reflux in a mixed solvent of ethanol and toluene under an argon gas atmosphere.
  • X—A is — (CH 2 ) n — or 1—CH 2 — and R 1 is a lower alkylthio group compound V
  • an oxidizing agent such as m-chloroperbenzoic acid (mCPBA) or hydrogen peroxide
  • mCPBA m-chloroperbenzoic acid
  • hydrogen peroxide By oxidizing with the use of a compound, a lower alkylsulfinyl compound and a lower alkylsulfonyl compound can be produced.
  • the methylsulfone form can be produced by treating the methylthio form with 1 equivalent of mCPBA in methylene chloride and using 2.2 equivalents of the methylsulfiel form.
  • X—A contains a zeo atom and R ′ is a compound V having a lower alkylsulfonyl group
  • R ′ is a compound V having a lower alkylsulfonyl group
  • a compound I where R ′ is a lower alkylsulfonyl group as a starting material.
  • a tricyclic fused imidazole derivative in which R 6 is represented by the above definition excluding a lower alkyl group and Y is a nitrogen atom (N) can be produced.
  • R 7 is a hydrogen atom, a halogen atom, an aryl group having an R 2 group, X is — CH 2 _, _ CH 2 CH 2 — Represents an oxygen atom or a zeo atom.
  • Compound I is treated with Lawesson's reagent to convert it into a thioamide form (compound VI), and then reacted with methyl halide in the presence of a base to obtain a methylthio form (compound VII).
  • a solvent for the reaction with the Lawesson reagent THF, methylene chloride, chloroform can be used.
  • the S-methylation reaction can be performed using methyl iodide, methyl bromide, or the like as a methyl halide, and using THF, methylene chloride, chloroform, DMF, or the like as a solvent.
  • Examples of the base include alkali metal salts such as sodium hydrogencarbonate, potassium hydrogencarbonate, sodium carbonate, and potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride, n-butyllithium, tert-butoxycalidium, and triethylamine. Of the tertiary amine.
  • An amidine compound (compound VIII) is obtained by reacting compound VII with an amine (NH 2 CH 2 COR 7 ).
  • the amidination reaction can be carried out using acetonitrile, THF, methylene chloride, chloroform, DMF or the like as a solvent.
  • As the amine an arylcarbonylcarbonylamine represented by the aryl group having R 2 as defined above for R 7 , or a salt thereof is used.
  • salts such as hydrochloride, tryethylamido It is desirable to allow a base such as a salt to coexist.
  • R 6 is a hydrogen atom, that is, an aldehyde compound, an alkyl acetal (NH 2 CH 2 CH [0 alkyl] 2 ) in which a carbonyl group is protected by a commonly used protecting group is used.
  • an alkyl acetal (NH 2 CH 2 CH [0 alkyl] 2 ) in which a carbonyl group is protected by a commonly used protecting group is used.
  • aminoacetaldehyde dimethyl acetal is exemplified.
  • the compound VIII in which R 7 is an aryl group having R 2 as defined above, is cyclized by treating with an acid to produce a tricyclic fused imidazole derivative (, compound V) in which R 6 is a hydrogen atom. be able to.
  • the cyclization reaction is carried out in the presence of p-toluenesulfonic anhydride in the presence of dried benzene, toluene, xylene, etc. as a solvent under heat reflux.
  • R 6 is a substituent as defined above excluding a lower alkyl group, for example, a tricyclic fused imidazole derivative (compound V) having a halogen atom, a nitro group, a cyano group, or a trifluoromethyl group, wherein R 6 is , A hydrogen atom or a halogen atom derived therefrom, preferably a bromo atom.
  • a compound having a hydrogen atom as R 6 can be treated with NCS or NBS using acetonitrile or acetic acid as a reaction solvent, and the chloro form and the bromo form can be produced by heating with a nitric acid in acetic anhydride to produce a nitro form.
  • the bromo form was heated with cuprous cyanide in DMF (170.C) to convert the cyano form into sodium trifluoroacetate in the presence of copper iodide in N, N-dimethylacetamide (DMA). By boiling and refluxing, a trifluoromethyl compound can be produced.
  • a tricyclic fused imidazole derivative in which Z is a nitrogen atom (N) by the method of Formula 2-1 Can be manufactured c
  • the compound IX is halogenated to obtain a 1-position halogeno compound (compound X).
  • the conditions for the halogenation reaction are the same as those for the halogenation of compound III. In this case, acetonitrile is preferred as the solvent.
  • a dehydro form (X—A is 1 CH 2 CH—) is obtained.
  • compound I Xb The tetrahydro form (compound Xa) and the dehydro form (compound Xb) can be obtained by the polymerization. By performing the reaction in the dark, the production ratio of compound Xa increases.
  • an aryl group is introduced by the above-mentioned Suzuki force coupling reaction between the compound X and an aryl boric acid having R 2 as defined above except for an aminosulfonyl group, thereby producing the compound XI of the present invention.
  • the conditions of the Suzuki coupling reaction are the same as in the case of the above equation 1_1.
  • a compound in which R 5 is a lower alkoxycarbonyl group, for example XI ′ is obtained.
  • compound XI-1 and compound XI_2 can be obtained by performing a Suzuki force coupling reaction as a mixture and then separating.
  • Compound XI-2 can be converted to compound XI_1 by reduction using rhodium as a catalyst and acetic acid as a solvent.
  • R- CH 2 OAlkyl, AraDcyl
  • R 5 is a compound XI is a lower alkoxycarbonyl group, to obtain a carboxy body was hydrolyzed under conditions usually used. For example, it can be obtained by using an aqueous solution of sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide or the like as a base, and heating and refluxing with an alcohol such as methanol or ethanol as a solvent. By heating the carboxy compound with copper powder in quinoline at 220-225 ° C and decarboxylation, a compound in which R 5 is a hydrogen atom can be produced. By halogenating a compound in which R 5 is a hydrogen atom, a compound having a chloro and bromo atom introduced into R 5 can be produced.
  • the halogenation reaction can be performed using acetonitrile or acetic acid as a solvent, bromine, chlorine, or N-halogenated succinic acid imide such as NCS or NBS.
  • X is CH 2 _, for example, as shown in Example 41 and Example 42, compound XI 4 is treated with NCS in acetonitrile to give compound XI—5 (dihydromonochloride), XI— 6
  • the aryloxy form By reacting the chloromethyl form with sodium dimethyl sulfoxide in DMF, the aryloxy form can be produced.
  • the hydroxymethyl form can be treated with a lower alkyl halide and an aralkyl halide in the presence of a base in THF or DMF to produce a lower alkoxymethyl form and an aralkyloxymethyl form.
  • examples of the base include alkali metal salts such as sodium hydride (NaH) and butyllithium.
  • the hydroxymethyl form can be converted to the formyl form by treating with the Dess-Martin reagent in methylene chloride.
  • the formyl form can be treated with hydroxyamine-0-sulfonic acid in anhydrous methanol in the presence of pyridine and boiled under reflux to treat the cyano form and DAST in methylene chloride to produce a difluoromethyl form.
  • Compound V or compound XI in which R ′ or R 2 is an aminosulfonyl group can be obtained by the method described in tetrahedron letters, 35, 720 (1994) from the corresponding methylsulfonyl compound. It can be manufactured with reference. For example, as shown in Example 84, a methylsulfone compound (compound V-65) is reacted with propylmagnesium chloride and triethylboron in THF, and then treated with sodium acetate and hydroxylamine-0-sulfonic acid. By doing so, an aminosulfonyl compound (compound V-68) can be produced.
  • the cyclic lactam compound (compound I) as a starting material of the above reaction can be produced, for example, by the method shown in the following formula.
  • An organic base such as sodium oxide, a metal hydroxide such as sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate or a metal salt such as sodium bicarbonate, or triethylamine can be used.
  • a method using DMF as a solvent and triethylamine as a base is exemplified.
  • the reduction process of the chlorosulfonyl compound described in the literature does not give good results under the conditions described in the literature, for unknown reasons. It can be obtained with a moderate yield (Reference Example 2).
  • Beckmann rearrangement reaction is performed by heating at 90 ° C in 85% phosphoric acid-monobasic phosphoric acid or treating the oxime compound with tosyl chloride in pyridine and then heating and refluxing to obtain a medium yield of Ic. Was obtained.
  • R ′ represents a lower alkylthio group, a lower alkyl sulfone group, or a halogen atom.
  • X—A is a benzoxazinone of —OC—
  • a 2-ditrophenol having an R ′ group at the 5-position is O-alkylated using a halogenated acetic acid alkyl ester in the presence of a base, It can be produced by reducing and simultaneously cyclizing the nitro group. it can.
  • acetone, THF, DMF, or the like can be used as a solvent, and examples of the base include carbonated sodium, sodium carbonate, sodium hydride, and tert-butoxycalime.
  • R 1 is a lower alkylthio group
  • methylsulfinyl and methylsulfonyl can be produced by oxidizing with a suitable oxidizing agent such as mCPBA.
  • the reduction unification reaction can be performed, for example, by using an alcohol such as methanol or ethanol as a solvent and heating and refluxing with iron monohydrochloride, tin monohydrochloride, tin chloride monohydrochloride, or the like.
  • R ′ represents a lower alkoxyl group, a lower alkylsulfonyl group, or a halogen atom.
  • X—A is a benzothiazinone of —S—CH 2 —
  • a compound in which the R ′ group is a halogen atom is obtained by substituting a fluorine atom with a zeo atom using 2-thiofluorinated benzenes having a halogen atom at the 4-position in the presence of a base using a thiodalicholate alkyl ester, It can be produced by reducing and cyclizing the group at the same time.
  • substitution reaction of the thiodaricholic acid alkyl ester, THF, DMF, etc. can be used as a solvent, and carbonic acid is used as a base.
  • R ' is a fluorine-containing compound Ig, 2,4-difluoronitrobenzene is heated at 80 ° C with methyl thioglycolate at 80 ° C in the presence of carbon dioxide in DMF. It can be produced by converting into a fluoro-2-nitrothioether compound and then heating and refluxing with iron-hydrochloric acid in ethanol (Production Examples 51 and 54).
  • R ′ is a lower alkylsulfonyl group
  • the above 5-fluoro-2-nitrothioether and sodium lower alkylsulfinate are converted to a lower alkylsulfonyl by heating using DMF as a solvent, Then, as described above, the ring can be produced simultaneously with the reduction.
  • compound If (R ′ is CH 3 SO 2 ) can be produced by using sodium methylsulfinate (Production Examples 52 and 53).
  • R 1 is a lower alkoxyl group
  • Compounds in which R 1 is a lower alkoxyl group can be obtained by subjecting 2-amino-6-alkoxybenzothiazole to alkaline hydrolysis, converting the resulting thiophenoxide to S-alkyl with a halogenated acetic acid alkyl ester, and then adding acetic acid and the like under acidic conditions. It can be produced by heating under reflux and cyclizing.
  • a method of heating and refluxing in an aqueous solution of potassium hydroxide such as an aqueous solution of potassium hydroxide or an aqueous solution of sodium hydroxide may be used.
  • examples of the alkyl ester of nodogenated acetate include methyl chloride acetate, ethyl bromide acetate, methyl bromide acetate, and ethyl iodide acetate.
  • the tricyclic fused imidazole derivative according to the present invention has a strong inhibitory activity on cyclooxygenase-2 and is useful as a highly selective anti-inflammatory agent. In addition, no physiological effects that cause problems in use have been confirmed.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition containing a tricyclic fused imidazole derivative as an active ingredient and a pharmaceutically and pharmaceutically acceptable excipient.
  • the tricyclic fused imidazole derivative of the active ingredient can be administered in the range of about 0.001 ng to about 100 mg per day, but of course the symptom, age, degree of disease, and concomitant use Depending on the drug, the dose can be selected so as not to cause any side effects, and the number of doses can be selected as appropriate, from once to multiple times per day.
  • the tricyclic fused imidazole derivative of the active ingredient is It can be blended in the range of 50% to 50%, but the amount can be appropriately selected as needed.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is prepared by mixing and the like, and if necessary, a stabilizer, a pH regulator, a surfactant, a buffer, a fragrance, a preservative, a base, a solvent, a diluent, a filler, Fillers, Solubilizers, Solubilizers, Isotonicizers, Emulsifiers, Suspending Agents, Dispersants, Thickeners, Gelling Agents, Hardeners, Absorbents, Adhesives, Elasticizers, Plasticizers, Binding Agents, disintegrants, propellants, preservatives, antioxidants, sunscreens, humectants, emollients, antistatic agents, soothing agents, etc., alone or in combination.
  • Examples of the stabilizer include amino acids such as daricin or salts thereof, sugars such as glucose and sucrose, sugar alcohols such as mannitol and sorbitol, oligosaccharides, polysaccharides, albumin, gelatin, proteins such as globulin and protamine, and peptides.
  • Examples of the pH regulator include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and carbonic acid, organic acids such as citric acid, and salts thereof. In addition, it can be appropriately selected and used from those known to be used in pharmaceuticals.
  • the pharmaceutical composition of the present invention preferably comprises a salt (eg, sodium chloride, phosphate), an excipient (eg, lactose, corn starch), an ointment base (eg, white petrolatum, paraffin, olive oil, macrogol). 400, macrogol ointment, etc.), dissolving agent (distilled water for injection, acetone, ether, propylene glycol, etc.), flavoring 'smelling' coloring agent (single syrup, 1-menthol, potato oil, citric acid, etc.) Can be blended.
  • a salt eg, sodium chloride, phosphate
  • an excipient eg, lactose, corn starch
  • an ointment base eg, white petrolatum, paraffin, olive oil, macrogol. 400, macrogol ointment, etc.
  • dissolving agent distilled water for injection, acetone, ether, propylene glycol, etc.
  • flavoring 'smelling' coloring agent single syrup, 1-menthol
  • composition of the present invention can, of course, be used in combination with other drugs such as anti-inflammatory agents.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be applied to oral, topical, transdermal, intravenous, intramuscular, subcutaneous, intradermal or intraperitoneal administration, but can also be directly administered to the affected tumor. It is also suitable in some cases. Also preferably, orally, or parenterally (eg, intratumorally, intravenously, intramuscularly, subcutaneously, intradermally, intraperitoneally, intrathoracically, intrathecally, intrathecally, intravenously to a mammal including human) , Enema, rectum, eye drops and nose drops, application to skin and mucous membranes, etc.).
  • parenterally eg, intratumorally, intravenously, intramuscularly, subcutaneously, intradermally, intraperitoneally, intrathoracically, intrathecally, intrathecally, intravenously to a mammal including human
  • Enema, rectum, eye drops and nose drops application to skin and mucous membranes, etc.
  • compositions of the present invention include powders, granules, tablets, hard capsules, soft capsules, microcapsules, ointments, plasters, solutions, solutions, oils, creams, pastas, and nips.
  • Agents, liniments, lotions, aerosols Formulations, sprays, nasal drops, suspensions, emulsions, tinctures, skin solutions, eye drops, implants, rectal suppositories, irrigants, patches, infusions, injections, injections Powders, lyophilized preparations, etc. for liquid preparations for use can be arbitrarily selected.
  • Solid unit dosage forms such as tablets and capsules may be in conventional forms.
  • the tricyclic fused imidazole derivative of the present invention corn starch, starch, sodium alginate, sodium alginate, carboxymethyl cellulose (CM C ), Disintegrants such as gelatin, binders such as dextrin, gum arabic, tragacanth, corn starch, sucrose, hydroxypropylcellulose (HPC), stearates (A, K, Na, Ca, Mg) ) Is mixed with carriers such as lactose, lactose, crystalline cellulose, microcrystalline cellulose, and shellac, and formulated into solid formulations such as tablets and capsules.
  • HPC hydroxypropylcellulose
  • stearates A, K, Na, Ca, Mg
  • the drug may be added to a sterile pharmaceutically acceptable liquid, such as water, ethanol or oil, with or without the addition of surfactants and other pharmaceutically acceptable auxiliaries. It is formulated into a solution or suspension.
  • a sterile pharmaceutically acceptable liquid such as water, ethanol or oil
  • surfactants and other pharmaceutically acceptable auxiliaries It is formulated into a solution or suspension.
  • the oil used in the preparation include natural, semi-synthetic or synthetic oils and fats, and for example, vegetable oils such as peanut oil, corn oil, soybean oil, and sesame oil.
  • water, saline, aqueous dextrose solution, solutions of related sugars, and daricols such as ethanol, propylene glycol, and polyethylene glycol are preferred liquid carriers for injections.
  • COX-2 By selectively inhibiting COX-2, it has an activity to suppress the production of PGE2, a mediator involved in inflammation, and is expected to have an anti-inflammatory effect without side effects such as gastrointestinal mucosa.
  • DMF ⁇ , ⁇ -dimethylformamide
  • DMA N, N-dimethylacetamide
  • NBS N-bromosuccinic imid
  • NCS N-chlorosuccinic imid
  • NIS —Dosuccinic acid imide
  • TEBAC benzyltriethylammonium chloride
  • THF tetrahydrofuran
  • mCPBA m-chloroperbenzoic acid
  • Pd (PPh 3 ) 4 tetra Kist triphenyl phosphine palladium (0)
  • DAST Sulfur trifluoride
  • getylamine complex NaH: sodium hydride
  • DMSO dimethyl / snorreoxide.
  • Production Example 1 Production of 3,4-dihydro-6-methylthio-2 (1H) -quinolinone (Compound Ia): Compound S-2 (5.20 g, 29.1 mmol) and triethylamine (3.09 g, 30.5 mmol) To a solution of DMF (50 ml) was added dropwise a solution of methyl iodide (4.33 g, 30.5 mmol) in DMF (40 ml) under an ice-cooled argon stream, followed by stirring for 2 hours.
  • NBS (3.05 g, 17.1 mmol) was added to a solution of compound IIIa (3.58 g, 15.6 mmol) in acetic acid (30 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • the reaction solution was concentrated to dryness under reduced pressure, the residue was dissolved in chloroform, washed with 7% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated to dryness under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform) to give the title compound (2.57 g, yield 53%) as a crystalline solid.
  • Example 11 1 l- (3-Couguchi-4-fluorophenyl) -4,5-dihydro-2-methyl-7-methylthioimidazo "l, 2-alquinoline (compound V-11):
  • the methylthio form (compounds V-2-4, 8, 9, 11) was dissolved in methylene chloride (10-50 mg / ml), mCPBA (1.0 monole) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours.
  • the reaction mixture was concentrated to dryness under reduced pressure, the residue was dissolved in chloroform, and washed with a 7% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated saline.
  • the organic layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated to dryness under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel gel chromatography to obtain the title compounds.
  • Example 27 4,5-dihydro-2-methyl-7-methylsulfonyl-1- (4-methylthiophenyl) imidazo, 2-alquinoline (compound V — 27): The title compound (93% yield) was obtained as a crystalline solid using Compound IVb and 4-methylthiophenidyl boric acid.
  • Example 28 l- (3-co-mouth-4-fluorophenyl) -4,5-dihydro-2-methyl-7-methylsulfonylimidazo "l, 2-alquinoline (compound V-28) :
  • 6-Methoxy-1-tetrabutane (50 g, 0.28 mol) was suspended in 47% hydrobromic acid (500 ml) and refluxed for 1.5 hours. The reaction mixture was cooled, water (500 ml) was added, and the mixture was extracted three times with ethyl acetate (500 ml). The extracts were combined, washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and then concentrated to dryness under reduced pressure. The residue was recrystallized from n-hexane-acetone to give the title compound (38.52 g) as a pale tan powder.
  • Phosphoric anhydride 100 g was added to 85% phosphoric acid (60 ml) with stirring, and the mixture was heated to 90 ° C.
  • Compound S-7 (8.58 g, 0.04 mol) was dividedly added to the mixture (about 30 to 40 minutes), and the mixture was stirred for 4 hours.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, added to ice water with stirring, and the precipitated precipitate was extracted twice with ethyl acetate. Combine the extracts and wash with saturated saline, sulfuric anhydride After drying with magnesium and treatment with activated carbon, the mixture was concentrated to dryness under reduced pressure.
  • Production Example 18 Production of 3,4-dihydro-2,6-dimethylthioquinoline (Compound VIIa): A solution of Compound VIa (3.0 g, 14.5 mmol) in THF (150 mmol) under ice cooling. Sodium hydride (0.41 g, 17.1 mmol) was added and stirred for 15 minutes. Then, methyl iodide (2.5 g, 17.7 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was concentrated to dryness under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with chloroform. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure.
  • Example 38 4,5-dihydroxy-3-ethoxycarbonyl-l- (4-methoxyphenyl) -7-methylsulfonylimidazo "l, 5-alquinoline (compound XI-1) and 3-ethoxycarbonyl Synthesis of -1- (4-methoxyphenyl) -7-methylsulfonylimidazo, 5-alquinoline (Compound XI-12):
  • Example 41 3-chloro-4,5-dihydro-1- (4-methoxyphenyl) -7-methylsulfonilimidazo "l, 5-alquinoline (compound XI-5) and Synthesis of 1- (4-methoxyphenyl) -7-methylsulfonylimidazo "l, 5-alquinoline (compound XI-16): Compound XI-4 (240 mg, 0.86 mmol) was dissolved in acetonitrile (12 ml), NCS (90 mg, 0.68 mmol) was added, and the mixture was stirred at 45 ° C for 4 days under light shielding.
  • Example 5 1 4,5-dihydro-3- (4-methoxybenzyloxymethyl) -l- (4-methoxyphenyl) -methylsulfonylimidazo "l, 5-alquinoline (compound XI-16 Compound XI-11 (50 mg, 0.13 mmol) in dry DMF (5 ml)
  • 5-Fluoro-2--2-trophenol (25.0 g, 0.16 mol) was dissolved in DMF (600 ml), and stirred at room temperature with 1N sodium hydroxide (190 ml, 0.19 mol) and sodium thiomethoxide ( A 15% aqueous solution, 123 g, 0.26 mol) was added, and the mixture was stirred for 9 hours.
  • Ethyl acetate 1000 ml was added to the reaction mixture, and the mixture was washed with 1 N hydrochloric acid (300 ml) and then with a saturated saline solution. The ethyl acetate layer was separated and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Production Example 24 Production of -methylthio-2-nitro) _ethyl phenoxyacetate (Compound S-9) _ Did you mix S-8 (57.16 g, 0.31 mol) with Acetone (800 ml)? Then, carbonated lime (51 • 14 g, 0.37 mol) and ethyl bromoacetate (61.85 g, 0.37 mol) were added, and the mixture was refluxed for 6 hours. The insoluble material was removed by filtration from the reaction mixture, and the filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography to quantitatively obtain the title compound as a yellow viscous oil.
  • the methyl thio form (I-Danigo V-38-47) was dissolved in methylene chloride (50 mg / ml), 2.4 equivalents of mCPBA was added, and the mixture was stirred at room temperature for 0.5 hour.
  • the reaction mixture was concentrated to dryness under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate, and washed with a 7% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated saline.
  • the ethyl acetate layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound.
  • Example 8 7 7-Fluoro-2-methyl-l- (4-methylsulfoylphenyl) -4H-imidazo f2, l-cl [l, 41-benzoxazine (diamide V-71) Synthesis of:
  • Production Example 40 Production of 7-methylthio-4H-imidazo "2, l-cl” l, 4l benzoxazine (compound IIIh): Compound VIIIb (17.0 g, 60.2 mmol) was added to 1 N hydrochloric acid (900 ml), and the mixture was boiled under reflux for 1.5 hours. A 2N aqueous sodium hydroxide solution (500 ml) was added to the reaction mixture while stirring under ice-cooling, and the mixture was extracted twice with chloroform.
  • Aqueous sodium permanganate solution (2.96 g, 18.8 mmo 1) in sodium hydroxide (0.75 g, 18.8 mmol) aqueous solution (50 ml) of 4-methylthiophenenyl borate (1.50 g, 8.93 mmol) under ice-cooling (50 ml) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • Ethanol (5 to 10 ml) was added to decompose unreacted permanganate, and the precipitate of manganese dioxide was separated by suction filtration.
  • Dissolved compound V-76 (700 mg, 1.61 mmol) was dissolved in DMA (14 ml), and sodium trifluoroacetate (876 mg, 6.44 mmol) and copper (I) iodide (590 mg, 3.10 mmol) were added. In addition, the mixture was refluxed for 5.5 hours. To the reaction mixture were added form-form (20 ml) and 1.5 N hydrochloric acid (20 ml), and the mixture was separated. The aqueous layer was further extracted with form-form. The organic layers were combined, the insolubles were removed by filtration using a celite pad, the filtrate was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated to dryness under reduced pressure.
  • the filtrate was extracted with ethyl acetate, washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated to dryness under reduced pressure, the residue was washed with chloroform, dried under reduced pressure, and dried under reduced pressure. 720 mg, 14%).
  • the port-form wash solution is combined with the above concentrated and dried product, purified by silica gel column chromatography (chloroform containing 1 ⁇ 2% methanol), crystallized from n-hexane / chloroform and converted to the title compound as a pale yellow powder. (1.63 g, 23% yield).
  • NCS 29 mg, 0.22 mmol
  • acetonitrile 7 ml
  • the reaction mixture was evaporated to dryness under reduced pressure, the residue was dissolved in chloroform, washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated to dryness under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform containing 1% methanol) and crystallized from n-hexane monochloroform to give the title compound (28 mg, yield 36%) as a colorless powder. .
  • Example 107 According to the synthesis method of Example 107, the title compound (57 mg, yield 53%) was obtained from compound XI-125 (100 mg, 0.26 mmol) and chlorinated thiol (122 mg, 0.78 mmol). Colorless powder (petroleum ether-chloroform). Mp. 39-141 ° C.
  • Example 107 According to the synthesis method of Example 107, the title compound (62 mg, yield 40%) was obtained from compound XI-25 (130 mg, 0.34 mmol) and benzylamide (174 mg, 1.02 mmol). Colorless needles (form petroleum ether form). mp. 75-75 ° C.
  • Example 107 According to the synthesis method of Example 107, the title compound (79 mg, yield 60%) was obtained from compound XI-25 (100 mg, 0.26 mmol) and salted 4-methoxybenzyl (122 mg, 0.78 mmol). Obtained. Colorless powder (petroleum ether-black mouth form). Mp. 211-213 ° C.
  • Production Example 5 5 Production of 7-methylsulfonyl-4- (2-oxopropyl) -2H-1,4-benzothiazin-3-one (I-Fid Compound I If):
  • NBS (0.34 g, 1.93 mmol) was added to an acetic acid solution (10 ml) of the compound IIIk (0.53 g, 1.89 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • the reaction mixture was poured into ice water and extracted with chloroform.
  • Example 1 15 Synthesis of l- (4-co-mouth phenyl) -2-methyl-7-methylsulfoel-4H-imidazo "2, l-cl" 1,41 benzothiazine (compound V-82) :
  • Example 1 16 Synthesis of 2-methyl-l- (4-methylphenyl) -7-methylsulfonyl-4H-imidazo "2,1-cl" 1,41 benzothiazine (compound V-83):
  • Example 1 18 Synthesis of 2-methyl-7-methylsulfonyl-1- (4-methylthiophenyl) -4H-imidazo "2, l-cl" 1,41 benzothiazine (compound V-85):
  • Example 1 19 Synthesis of l- (3,5-dimethoxyphenyl) -2-methyl-7-methylsulfonyl-4H-imidazo "2, l-cl, 41benzothiazine (compound V-86):
  • a Lawesson reagent (3.33 g, 8.23 mmol) was added to a THF solution (300 ml) of the compound I g (4.00 g, 16.5 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The reaction mixture was concentrated to dryness under reduced pressure, ethanol was added to the residue, and the insolubles were filtered and dried to give the title compound (3.96 g, yield 93%).
  • NBS (33 mg, 0.19 mmol) was added to an acetic acid solution (1.5 ml) of the compound III m (50 mg, 0.19 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • the reaction mixture was poured into iced water and extracted with black-mouthed form. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (mobile phase: chloroform) to give the title compound (12 mg, yield Rate of 19%).
  • Production Example 6 8 Production of 7-methoxy-2-methyl-4H-imidazo "2, l-cl 41 benzothiazine (diamide I I In):
  • NBS (1.67 g, 11.90 mmol) was added to a solution of compound IIIn (1.98 g, 8.53 mmol) in acetic acid (20 ml) at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • the reaction solution was adjusted to pH 8 to 9 with a 7% aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with chloroform.
  • the organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated to dryness under reduced pressure.
  • Table 1 summarizes the above compound examples of the present invention as a list.
  • COX-1 Sheep Seminal Ves., Cayman
  • C0X-2 Sheep Placent a, Cayman
  • arachidonic acid about 90%, Sigma
  • epinephrine Wang Chemical
  • glutathione Reduced form
  • Wako Junyaku Hematin
  • Prostaglandin E2 EIA Kit Cay man
  • test drug solution Prepare a 10.7 mM test drug stock solution (DMSO) so that the concentration of the test drug in the reaction solution becomes 100 zM. Dilute the test drug stock solution with DMSO so that the concentration of the test drug in the above procedure is 0.001 to 100 // M.
  • DMSO test drug stock solution
  • enzyme solution Immediately after purchase, the solution was dispensed into 200 units and stored frozen. When used, melt at room temperature, add 50 mM Tris-HCl buffer (pH 8.0) to the dispensed enzyme, dissolve to make 1 ml, and use as enzyme solution.
  • reaction solution 200 ⁇ l of 50 mM Tris-HCl buffer (pH 8.0) containing 5 mM daltathione, 5 mM epinephrine and 1 ⁇ hematin was added to 2 / xl of the test drug, and 10 ⁇ l of the enzyme solution was added. 2 units) to make a reaction solution.
  • Measurement of PGE 2 production amount COX-1 and COX-2 inhibition activity of a test drug, to cause a color PGE 2 in the reaction solution using P GE 2 EIA kit, to measure the absorbance at 414 nm, known standard solutions containing PGE 2 concentration are developed similarly, it is calculated by a calibration curve derived from their absorbance. Repeat the reaction with the test drug at each concentration three times, and use the average value. Perform the same treatment using a DMSO solution that does not contain the test drug to make a blank. Table 5 shows the results.
  • the tricyclic fused imidazole compound of the present invention has an inhibitory action on cyclooxygenase-2 and has few side effects, and thus can be used as an anti-inflammatory drug. Therefore, the present invention has excellent technical value in the pharmaceutical industry.

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Description

明 細 書
三環性縮合ィミダゾール誘導体
技術分野
本発明は抗炎症作用を有する新規な三環性縮合イミダゾール誘導体に関する。 · 背景技術
アスピリンやインドメタシンなどの非ステロイ ド系抗炎症薬 （NSAIDs) は、 汎用されている薬剤の一つであるが、 消化管粘膜障害などの副作用が問題となつ ている。 NSAIDsの副作用は、 その主作用であるシクロォキシゲナーゼ （COX ) の阻害によるプロスタグランジン （PG) の生合成の低下によるものと考えら れている。 最近、 COXには二つのァイソフォーム、 COX-1と COX-2力;存在する ことが明らかにされた。 COX-1は全組織に広く存在し、 その生理機能の恒常性 維持に寄与し、 COX-2は主に炎症部位に誘導されると考えられている。 従って 、 選択的な COX-2阻害薬は消化管粘膜障害などのない抗炎症薬として期待され ることから、 従来の NSAIDsよりも有用である。
そのような抗炎症薬は、 ジャーナル ォブ メデイシナル ケミストリー (J. Me d. Chem) 37、 3878 (1994)、 J. Med. Chem.， 38、 4570 (19 95)、 J. Med. Chem., 40 , 1347 (1997)、 J. Med. Chem., 40 , 1619 (1997)、 J. Med. Chem., 40、 1634 (1997)、 バイォォ ーガニック &メディシナル ケミストリ一 レターズ (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters) 6、 87 (1996) 及び Bioorganic & Medicinal Chemis try Letters., 6, 2827 (1996) などに様々な化合物が開示されている。 しかしながら、 消化管粘膜障害等の副作用の少ない炎症の治療に有効な化合物を 得るためには、 更に効果的に PGE2などの炎症のメディエーターの産生を抑制す る化合物の創製が待望されている。
発明の開示
従って、 本発明の課題は、 シクロォキシゲナーゼー 2に対する阻害作用を有す る副作用の少ない物質を提供することにある。
本発明者らは、 ある種の三環性縮合イミダゾ一ル誘導体が選択的に COX-2を 阻害することにより、 PGE2の産生を著しく抑制することを見い出し、 本発明を 完成した。
即ち、 本発明は、 一般式 （1 )
Figure imgf000004_0001
(式中、 R 'は、 低級アルコキシル基、 低級アルキルチオ基、 低級アルキルスルフ ィニル基、 低級アルキルスルホ-ル基、 アミノスルホニル基、 またはハロゲン原 子、
R 2は、 水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシル基、 低級アルキルチオ基 、 トリハロゲノメチル基、 低級アルキルスルホニル基、 アミノスルホニル基、 モ ノまたはジハロゲン原子、
X— Aは、 ― （CH2) n―、 — OCH2—、 — S CH2—、 または一 C(R3)=C(R4)—で あって、 この場合、 nは 1— 3の整数、 R 3' R 4は、 水素原子、 ハロゲン原子で あり、
Y—Zは、 = C(R5)— N =、 = N— C(R6) =、 または = C(R5)— C(RG)=であって 、 この場合、
R5、 R6は、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ヒ ドロキシメチル基 、 モノハロゲノメチル基、 ジハロゲノメチル基、 トリハロゲノメチル基、 シァノ 基、 ニトロ基、 ホルミル基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 低 級アルコキシメチル基、 置換または非置換のァラルキルォキシメチル基、 または ァリールォキシメチル基であることを示す）
で表される三環性縮合ィミダゾール誘導体に関する。
また、 本発明は、 上記三環性縮合イミダゾール誘導体を有効成分とするシクロ ォキシゲナーゼー 2の阻害剤に関する。 さらに本発明は、 上記三環性縮合ィミダゾール誘導体を有効成分とする医薬に 関する。
発明の実施の形態
以下、 本発明の実施の形態を説明する。
本発明の三環性縮合ィミダゾール誘導体は新規化合物であり、 下記の方法で製 造することができるが、 これらは本発明を制限するものではない。
例えば、 式 1一 1の方法で R 6が低級アルキル基で Yが窒素原子 （N) である三 環性縮合ィミダゾール誘導体を製造することができる。
Figure imgf000005_0001
式 1— 1
(式中、 R '、 R 2、 R 6は、 先の定義に同じ。）
化合物 Iを塩基の存在下 R 6が、 低級アルキル基であるハロゲン化カルボニル化 合物 （halo— CH2COR6) と反応させて N-アルキル体 （化合物 I I ) を得る。 例 えば、 R 6がメチル基の場合、 クロ口アセトンが例示される。 塩基としては炭酸 力リゥム、 炭酸ナトリゥム、 炭酸水素ナトリゥム、 炭酸水素力リゥム等のアル力 リ金属塩、 ピリジン、 4— N， N—ジメチルァミノピリジン （DMAP)、 トリエ チルァミン、 ジィソブチルァミン等の有機塩基類が挙げられる。
溶媒としてはアセトン、 テトラヒ ドロフラン （THF)、 ジメ トキシェタン、 ベ ンゼン、 トルエン、 N , N-ジメチルホルムアミ ド （DMF) 等を用いることがで きるが、 乾燥ァセトン中無水炭酸力リゥムの存在下加熱還流することが好ましい 。 アルカリ金属塩を使用する場合、 ベンジルトリェチルアンモニゥム塩、 テトラ ブチルアンモユウム塩などの 4級アンモニゥム塩を添加するのが好ましい。 化合 物 I Iを酢酸アンモニゥムと酢酸中加熱還流することによりイミダゾール体 （ィヒ 合物 I I I ) とし、 次いで、 化合物 I I Iをハロゲン化することにより、 1-位ハ 口ゲノ体 （化合物 I V) が得られる。 ハロゲン化は、 臭素 （Br2)、 N—ブロモ こはく酸イミ ド （NBS)、 一塩化よう素 （IC1)、 N_ョードこはく酸イミ ド （NC I) を用いることによりブロム体、 ョード体が得られる。 溶媒としては酢酸また はァセトニトリルなどが用いられるが、 酢酸が好ましい。 また、 反応は遮光下 うことが望ましい。
最後に、 化合物 I Vとアミノスルホニル基を除く上記で定義した R 2を有するァ リールほう酸類との Suzukiカツプリング反応によりァリール基を導入して本発 明化合物 Vを製造することができる。 Suzuki力ップリング反応の触媒としては テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム （Pd[PPh3]4) が好ましく、 塩基 としては炭酸ナトリゥム、 炭酸力リゥム、 炭酸水素ナトリゥム、 炭酸水素力リゥ ム等のアルカリ金属塩、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウム等 の水酸化アルカリ及びこれらの水溶液が挙げられる。 溶媒としてはメタノール、 エタノール、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等及びこれらの混合溶媒を用い、 ァ ルゴンガス雰囲気下で加熱還流することが望ましい。 例えば、 塩基として 2 M 炭 酸ナトリゥム水溶液を用い、 エタノール一 トルエンの混合溶媒中でアルゴンガス 雰囲気下加熱還流する方法が例示される。
X— Aが—（CH2)n—や一 0— CH2—で、 R 1が低級アルキルチオ基の化合物 Vの 場合、 m-クロ口過安息香酸 （mCPBA) や過酸化水素等の酸化剤を用いて酸化す ることにより、 低級アルキルスルフィニル体及び低級アルキルスルホ二ル体を製 造することができる。 例えば、 メチルチオ体を塩化メチレン中 1当量の mCPBA で処理してメチルスルフィエル体を、 2 . 2当量用いることによりメチルスルホ -ル体を製造することができる。
また、 X— Aがィォゥ原子を含み R 'が低級アルキルスルホニル基の化合物 Vの 場合、 R 'が低級アルキルスルホニル基の化合物 Iを出発物質に用いることが望ま しい。 式 1一 2の方法で R 6が低級アルキル基を除く上記の定義で表され、 Yが窒素原 子 （N) の場合の三環性縮合ィミダゾール誘導体を製造することができる。
Figure imgf000007_0001
VI νπ
Figure imgf000007_0002
式 1— 2
(式中、 R '、 R R 6は、 先の定義に同じであり、 R 7は、 水素原子、 ハロゲン 原子、 R 2基を有するァリール基、 Xは、 — CH2_、 _ CH2CH2—、 酸素原子、 ま たはィォゥ原子を表す。）
化合物 Iを Lawesson試薬で処理してチオアミ ド体 （化合物 V I ) へと変換し 、 次いで、 塩基の存在下ハロゲン化メチルとの反応でメチルチオ体 （化合物 V I I ) を得る。 Lawesson試薬との反応の溶媒としては、 THF、 塩化メチレン、 クロ口ホルム等が使用できる。 S—メチル化反応は、 ハロゲン化メチルとしてよ う化メチルや臭化メチルなどを用い、 THF、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 DM F等を溶媒として行うことができる。 塩基としては、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸 水素カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等のアルカリ金属塩、 水酸化ナト リウム、 水酸化カリウム、 水素化ナトリウム、 n-ブチルリチウム、 tert—ブトキ シカリゥムまたはトリエチルァミンなどの 3級ァミンが例示できる。
化合物 V I I とァミン （NH2CH2COR7 ) との反応でアミジン体 （化合物 V I I I ) を得る。 アミジノ化反応は、 溶媒としてァセトニトリル、 THF、 塩化メ チレン、 クロ口ホルム、 DMF等を用いて行うことができる。 好ましくは、 乾燥 したァセトニトリル中加熱還流することが望ましい。 ァミンとしては、 R 7が、 上 記で定義した R 2を有するァリール基で表されるァリールカルボニルメチルァミン 類、 またはそれらの塩を用いる。 塩酸塩などの塩を用いる場合、 トリェチルアミ ン等の塩基を共存させることが望ましい。 また、 R 6が、 水素原子すなわちアルデ ヒ ド化合物の場合、 カルボニル基が通常用いられる保護基で保護されたアルキル ァセタール類 （NH2CH2CH[0アルキル ] 2) が用いられる。 例えば、 アミノアセ トアルデヒ ドジメチルァセタールが例示される。
R 7が、 上記で定義した R 2を有するァリール基である化合物 V I I Iを酸で処 理することにより環化し、 R 6が水素原子である三環性縮合イミダゾール誘導体 （, 化合物 V) を製造することができる。 環化反応は、 無水 p— トルエンスルホン酸 の存在下に溶媒として乾燥したベンゼン、 トルエン、 キシレン等を用い、 加熱還 流下に行われる。 また、 R 7が、 水素原子である化合物 V I I I (アルキルァセタ ール体） を塩酸、 臭化水素酸、 硫酸等の鉱酸ゃ p— トルエンスルホン酸等で処理 することにより、 例えば、 1 N塩酸中加熱還流することで環化し、 R 6が水素原 子である三環性縮合イミダゾール誘導体 （化合物 I I I ) を得る。 このものを式 1一 1に示した方法と同様に、 1位の選択的ハロゲン化、 次いで、 アミノスルホ ン基を除く上記で定義した R2を有するァリールほう酸類との Suzuki力ップリン グ反応により R 6が水素原子である三環性縮合ィミダゾール誘導体類 （化合物 V) を製造することができる。 R 'が低級アルキルチオ基の場合、 適当な酸化剤、 例え ば mCPBAで酸化することによりメチルスルフィニル体及びメチルスルホニル体 を製造することができる。
R 6が、 低級アルキル基を除く上記で定義した置換基、 例えば、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 トリフルォロメチル基を有する三環性縮合イミダゾール誘 導体 （化合物 V) は、 R 6が、 水素原子またはそれから誘導されるハロゲン原子 、 好ましくはブロム原子の化合物 Vの置換反応で製造することができる。 例えば 、 R 6が水素原子の化合物を反応の溶媒としてァセトニトリルまたは酢酸を用い、 NCSまたは NBSと処理することでクロロ体及びブロム体を、 無水酢酸中硝酸と 加熱することでニトロ体を製造できる。 また、 ブロム体を DMF中シアン化第一 銅と加熱 （170。C) することでシァノ体を、 N， N—ジメチルァセトアミ ド （D MA) 中よう化銅の存在下トリフルォロ酢酸ナトリゥムと煮沸還流することでト リフルォロメチル体を製造できる。
式 2— 1の方法で Zが窒素原子 （N) である三環性縮合ィミダゾール誘導体を 製造することができる c
Figure imgf000009_0001
XT' XI
式 2— 1
(式中、 R'、 R R5は、 先の定義に同じ。）
化合物 I Xは、 ジャーナル ォブ ヘテロサイクリック ケミストリー （J. Hete rocyclic Chem.) ，20、 1 605 (1983) 及び J. Heterocyclic Chem., 26
、 205 (1 989). に開示された方法を参考に製造することができる。 すなわ ち、 化合物 Iを DMFを溶媒として用い、 カリウム tert-ブトキシドの存在下クロ 口りん酸ジェチルで処理し、 活性なィミダート体とし、 この反応液に力リゥム te rt-ブトキシドの存在下イソシァノ酢酸アルキルエステルを作用させ、 R5が、 低 級アルコキシカルボニル基である三環性縮合イミダゾール類 （化合物 I X) を得 る。 R'が、 低級アルキルチオ基の場合は、 前述のように酸化して低級アルキルス ルフィニル基及び低級アルキルスルホニル基へと変換することができる。 Xがィ ォゥ原子の場合、 R1が、 低級アルキルスルホニル基の化合物 Iを用いることが 望ましい。
次いで、 化合物 I Xをハロゲン化することにより、 1-位ハロゲノ体 （化合物 X ) を得る。 ハロゲン化反応の条件は、 化合物 I I Iのハロゲン化の場合と同様で ある。 この場合、 溶媒としてはァセトニトリルが好ましい。 ハロゲン化反応にお いて、 Xが、 一 CH2—の場合、 デヒ ドロ体 （X— Aが一 CH二 CH— ) が得られる 。 例えば、 式 2— 2 (製造例 22) に示す様に、 化合物 I Xbの NBSによるブロ ム化で、 テトラヒ ドロ体 （化合物 Xa) とデヒ ドロ体 （化合物 X b ) が得られる 。 反応を遮光下行うことにより化合物 X aの生成比は増加する。
最後に、 化合物 Xとアミノスルホニル基を除く上記で定義した R2を有するァリ ールほう酸類との前述の Suzuki力ップリング反応によりァリ一ル基を導入して 本発明化合物 X Iを製造することができる。 Suzukiカツプリング反応の条件は 、 上記式 1 _ 1の場合と同様である。 反応に依存して、 はじめに、 R 5が低級アル コキシカルボニル基の化合物、 例えば、 X I ' が得られる。 また、 化合物 Xaと 化合物 Xbは分離が困難であるため、 混合物として Suzuki力ップリング反応を行 つた後分離することにより化合物 X I— 1及び化合物 X I _ 2を得ることができ る。 化合物 X I— 2は、 ロジウムを触媒として用い、 酢酸を溶媒として還元する ことにより化合物 X I _ 1へ変換することができる。
Figure imgf000010_0001
Xa Xb
Figure imgf000010_0002
XI-1 XI-2
R -A1203, H2 式 2— 2
次いで、 式 3に示す様に低級アルコキシカルボ二ル基を通常用いられる反応に より変換することで、 上記で定義した R 5を有する Zが窒素原子 （N) である三環 性縮合ィミダゾール類 （化合物 X I ) を製造できる。 R^=CH2F Rr-CN
Figure imgf000011_0001
N め
「、 r
R-=CH2OAlkyl, AraDcyl
Figure imgf000011_0002
XI-6 XI-7
R' =CF3
式 3
(式中、 R '、 R R 5は、 先の定義に同じ。）
R 5が、 低級アルコキシカルボニル基である化合物 X Iを、 通常用いられる条件 で加水分解してカルボキシ体を得る。 例えば、 塩基として水酸化ナトリウム、 水 酸化カリウム、 水酸化リチウム等の水溶液を用い、 メタノール、 エタノール等の アルコール類を溶媒として加熱還流することで得られる。 カルボキシ体をキノリ ン中銅粉末と 220-225°Cで加熱し、 脱炭酸することにより R 5が、 水素原子の化 合物 を製造できる。 R 5が、 水素原子の化合物をハロゲン化することにより R 5に クロル及びブロム原子の導入された化合物を製造できる。 ハロゲン化反応は、 溶 媒としてァセトニトリルまたは酢酸を用レ、、 臭素、 塩素、 NCSや NBS等の N— ハロゲン化こはく酸イミ ドを用いて行うことができる。 Xが、 CH2 _の場合、 例えば実施例 4 1及び実施例 4 2で示す様に、 化合物 X I 4をァセトニトリル 中 NCSで処理することにより化合物 X I — 5 (ジヒ ドロ一クロル体）、 X I — 6
(デヒ ドロークロル体） 及び X I — 7 (デヒ ドロ一ジクロル体） が得られる。 ブロム体を DMF中シアン化第一銅と加熱 （1 7 0 — 1 8 0 °C ) することで、 また、 DMA中よう化第一銅存在下トリフルォロ酢酸ナトリゥムと加熱還流する ことで、 シァノ体及び卜リフルォロメチル体を製造できる。 また、 低級アルコキシカルボ二ル体を THF中水素化リチウムアルミニウムを 用いて還元することでヒ ドロキシメチル体に変換できる。 このものを乾燥塩化メ チレン中サルファー トリフルオリ ド ジェチルァミン コンプレクス (DAST) で処理することでモノフルォロメチル体を、 また、 乾燥クロ口ホルム中チォニル クロリ ドで処理することによりクロロメチル体を製造できる。 クロロメチル体を DMF中ナトリゥムァリールォキシドと反応することでァリールォキシメチル体 を製造できる。 また、 ヒ ドロキシメチル体を THFまたは DMF中塩基の存在下低 級ハロゲン化アルキル及びハロゲン化ァラルキルで処理して低級アルコキシメチ ル体及びァラルキルォキシメチル体を製造できる。 この場合、 塩基としては、 水 素化ナトリウム （NaH) やブチルリチウムなどのアルカリ金属塩が例示される 。 また、 ヒ ドロキシメチル体は、 塩化メチレン中 Dess-Martin試薬で処理してホ ルミル体に変換できる。 更に、 ホルミル体を無水のメタノール中ピリジン存在下 ヒ ドロキシァミン- 0-スルホン酸と煮沸還流することでシァノ体を、 また、 塩化 メチレン中 D ASTで処理してジフルォロメチル体を製造できる。
R 'または R 2がァミノスルホニル基である化合物 Vあるいは化合物 X Iは、 対 応するメチルスルホニル体よりテトラへドロン レターズ、 3 5、 7 2 0 1 ( 1 9 9 4 ) に記載された方法を参考にして製造することができる。 例えば、 実施例 8 4で示す様に、 メチルスルホン体 （化合物 V— 6 5 ) を THF中塩化プロピルマ グネシゥム、 トリェチルほう素と反応させた後、 酢酸ナトリウム及びヒ ドロキシ ルアミン -0-スルホン酸と処理することでアミノスルホニル体 （化合物 V— 6 8 ) を製造できる。
上記の反応の出発物出である環状ラクタム化合物 （化合物 I ) は、 例えば、 下 記の式 に示した方法で製造することができる。
Figure imgf000013_0001
lb
X— Aがー (CH2)2—のジヒ ドロキノリン類の場合、 例えば、 メチルチオ体 （ィ匕 合物 la) は、 文献記載 （Chem, Pharm, Bull., 31、 798 (1 983)) の チ オール体 （S— 2) を塩基の存在下メチル化することで得られる。 メチル化剤と してよう化メチル、 臭化メチル等を用い、 溶媒として N, N—ジメチルホルムァ ミ ド （DMF)、 クロロホルム、 塩化メチレン、 テトラヒ ドロフラン （THF) 等 を使用し、 塩基として水酸化ナトリウム、 水酸化力リゥム等の水酸化アル力リ、 炭酸水素ナトリゥムゃ炭酸水素力リゥム等のアル力リ金属塩またはトリェチルァ ミンなどの有機塩基を用いることができる。 例えば、 溶媒として DMFを使用し 、 塩基としてトリェチルァミンを用いる方法が例示される。 S— 2の製造に際し て、 文献に記載されたクロロスルホニル体の還元工程は、 理由は分からないが文 献記載の条件では良好な結果が得られず、 酢酸中活性化亜鉛を用いることで中程 度の収率で得ることができる （参考例 2)。
また、 化合物 I bは、 ジャーナル ォブ オルガニック ケミストリー （J, Org, Chem.,) 55、 1 744 (1 990) 及び J. Heterocyclic Chem., 25、 1 2 79 ( 1 988) に記載された方法に従い、 市販のテトラヒ ドロキノリンをタン ダステン酸ナトリゥムで酸化、 ヒ ドロキシルァミン -O-メチル体とし、 酸触媒で の転移反応により製造できる。
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0002
Ic
Xが— CH2CH2—の出発原料である化合物 Icは、 米国特許 PCT/US 92/ 0227 1及び£? 0 325 963 A 1に開示されている方法で得られる。 し かしながら、 理由は分からないが、 最初の工程のベンゼン中塩化アルミニウムに よる脱メチル化反応及び最終工程のメタンスルホン酸ー無水りん酸中のォキシム 体のベックマン転移反応の収率は低いものであった。 そこで、 脱メチル化反応は 47%臭化水素酸中加熱還流することにより、 高収率でヒ ドロキシ体が得られた 。 また、 ベックマン転移反応は、 85%りん酸一無水りん酸中 90°Cで加熱する かもしくは、 ォキシム体をピリジン中塩化トシルで処理し、 次いで加熱還流する ことで I cが中程度の収率で得られた。
Figure imgf000014_0003
Figure imgf000014_0004
(式中 R'は、 低級アルキルチオ基、 低級アルキルスルホン基、 またはハロゲン原 子を表す。）
X— Aが- O-C -のベンゾォキサジノン類の場合、 5位に R'基を有する 2— 二トロフエノール類を塩基の存在下ハロゲン化酢酸アルキルエステルを用いて O —アルキル化し、 次いで、 ニトロ基を還元すると同時に環化して製造することが できる。 O—アルキル化反応は、 溶媒としてアセトン、 T H F、 DM F等が使用 でき、 塩基としては、 炭酸力リゥム、 炭酸ナトリゥム、 水素化ナトリゥム、 tert —ブトキシカリゥム等が挙げられる。
R 'が、 低級アルキルチオ基である化合物 Iの場合、 5 _フルオロー 2—ニトロ フエノールを出発原料に用い、 溶媒として DM F、 T H F等を使用し、 塩基の存 在下低級チオアルキコキシドナトリゥムを作用させることでフッ素原子をィォゥ で置換し、 次いで前記と同様にして製造できる。 例えば、 製造例 2 3に示す様に 、 DM Fを溶媒として用い、 1 N 水酸化ナトリウムの存在下、 チオメ トキシドナ トリウムとの反応でメチルチオ体 （化合物 I d ) が製造できる。 また、 R 1が、 低 級アルキルチオ基の場合、 適当な酸化剤、 例えば mCPBAで酸化することにより メチルスルフィニル体及びメチルスルホニル体を製造できる。 還元一環化反応は 、 例えば、 溶媒としてメタノール、 エタノール等のアルコールを用い、 鉄一塩酸 、 錫一塩酸、 及び塩化錫一塩酸等と加熱還流することで行うことができる。
Figure imgf000015_0001
(式中 R 'は、 低級アルコキシル基、 低級アルキルスルホニル基、 またはハロゲン 原子を表す。）
X— Aが- S-CH2-のべンゾチアジノン類の場合、 上記の式に従って製造するこ とができる。 例えば、 R '基が、 ハロゲン原子の化合物は、 4位にハロゲン原子を 有する 2—フルォロニト口ベンゼン類を塩基の存在下チォダリコール酸アルキル エステルを用いてフッ素原子をィォゥ原子で置換し、 次いで、 ニトロ基を還元す ると同時に環化して製造することができる。 チォダリコール酸アルキルエステル の置換反応は、 溶媒として、 T H F、 DM F等が使用でき、 塩基としては、 炭酸 カリウム、 炭酸ナトリウム、 水素化ナトリウム、 tert—ブトキシカリゥム等が挙 げられる。 また、 還元一環化反応の条件は、 Xが酸素の場合と同様である。 例え ば、 R 'がフッ素原子の化合物 I gの場合、 2 、 4ージフルォロニトロベンゼンを D M F中炭酸力リゥムの存在下、 チォグリコール酸メチルと 8 0 °Cで加熱するこ とで 5 _フルオロー 2—二トロチォエーテル体へ変換し、 次いでエタノール中鉄 一塩酸と加熱還流することで製造できる （製造例 5 1及び製造例 5 4 )。 また、 R 'が、 低級アルキルスルホニル基の場合は、 前記の 5—フルオロー 2—ニトロチォ エーテル体と低級アルキルスルフィン酸ナトリゥムを DM Fを溶媒として用い、 加熱することで低級アルキルスルホニル体へ変換し、 次いで前記したように還元 と同時に閉環して製造できる。 例えば、 メチルスルフィン酸ナトリウムを用いる ことで、 化合物 I f ( R 'が CH3S02) を製造できる （製造例 5 2及び製造例 5 3 )。
R 1が、 低級アルコキシル基の化合物は、 2 _アミノー 6—アルコキシベンゾチ ァゾールをアルカリ加水分解し、 生成するチオフヱノキシド体をハロゲン化酢酸 アルキルエステルにより S—アルキル化し、 次いで酢酸などを添加し酸性条件下 で加熱還流し、 環化することで製造できる。 加水分解反応は、 水酸化カリウム水 溶液、 水酸化ナトリゥム水溶液等の水酸化アル力リ中加熱還流する方法が挙げら れる。 また、 ノヽロゲン化酢酸アルキルエステルとしては塩化酢酸メチル、 臭化酢 酸ェチル、 臭化酢酸メチル、 よう化酢酸ェチル等が例示できる。
本発明に係る三環性縮合ィミダゾール誘導体は、 シクロォキシゲナーゼー 2に 対する強い阻害活性を有しており、 選択性の高い抗炎症剤として有用である。 また、 使用上問題となるような生理作用は確認されていない。
本発明は、 三環性縮合イミダゾール誘導体を有効成分とし薬学的、 製剤的に許 容される医薬品添加物を含有する薬剤組成物を提供する。 有効成分の三環性縮合 ィミダゾール誘導体は、 1 日当たり約 0 . 0 0 1 n g〜約 1 0 0 m gの範囲で投 与することが可能であるが、 もちろん症状、 年齢、 疾患の程度、 併用する薬剤な どに応じ、 副作用などを生じないようにその投与量を選択することができるし、 投与回数も 1 日当たり 1回からそれ以上の複数回といったように適宜選択するこ とができる。 有効成分の三環性縮合イミダゾール誘導体は、 製斉 IJに 0 . 0 0 0 1 %〜 5 0 %の範囲で配合することができるが、 必要に応じその量は適宜選択する ことは可能である。
本発明の薬剤組成物は混合などによって調製され、 適宜必要に応じて安定化剤 、 p H調節剤、 界面活性剤、 緩衝剤、 香料、 防腐剤、 基剤、 溶剤、 希釈剤、 充填 剤、 増量剤、 溶解補助剤、 可溶化剤、 等張化剤、 乳化剤、 懸濁化剤、 分散剤、 増 粘剤、 ゲル化剤、 硬化剤、 吸収剤、 粘着剤、 弾性剤、 可塑剤、 結合剤、 崩壊剤、 噴射剤、 保存剤、 抗酸化剤、 遮光剤、 保湿剤、 緩和剤、 帯電防止剤、 無痛化剤な どを単独もしくは組合わせて含有させることができる。 安定化剤としては、 ダリ シンなどのアミノ酸あるいはその塩、 ブドウ糖、 ショ糖などの糖、 マンニトール 、 ソルビトールなどの糖アルコール、 オリゴ糖、 多糖、 アルブミン、 ゼラチン、 グロブリン、 プロタミンなどのタンパク質、 ペプチドなどが挙げられる。 p H調 節剤としては、 塩酸、 硫酸、 燐酸、 炭酸などの無機酸、 クェン酸などの有機酸、 あるいはそれらの塩が挙げられる。 その他、 医薬品に配合されて用いることが知 られているものから適宜必要に応じ選択して用いることが出来る。 本発明の医薬 組成物は、 好ましくは塩類 （塩化ナトリウム、 リン酸塩など）、 賦形剤 （乳糖、 ト ゥモロコシデンプンなど）、 軟膏基剤 （白色ワセリン、 パラフィン、 オリ一ブ油、 マクロゴール 4 0 0、 マクロゴール軟膏など）、 溶解剤 （注射用蒸留水、 アセトン 、 エーテル、 プロピレングリコールなど）、 矯味 '矯臭 '着色剤 （単シロップ、 1 —メントール、 ハツ力油、 クェン酸など） を配合することができる。
本発明の医薬組成物は、 もちろん他の抗炎症剤などの薬剤と併用することも可 能である。
本発明の医薬組成物は、 経口、 局所、 経皮、 静脈内、 筋肉内、 皮下、 皮内もし くは腹腔内投与に適用し得るが、 腫瘍患部への直接投与も可能であり、 またある 場合には好適でもある。 また好ましくはヒ トを含む哺乳動物に経口的に、 あるい は非経口的 （例、 腫瘍内、 静脈内、 筋肉内、 皮下、 皮内、 腹腔内、 胸腔内、 脊髄 腔内、 点滴静脈内、 注腸、 経直腸、 点眼や点鼻、 皮膚や粘膜への塗布など） に投 与することができる。 本発明の医薬組成物は、 散剤、 顆粒剤、 錠剤、 硬カプセル 剤、 軟カプセル剤、 マイクロカプセル剤、 軟膏製剤、 硬膏製剤、 溶液剤、 水剤、 油剤、 クリーム剤、 パスタ剤、 ノ ップ剤、 リニメント剤、 ローション剤、 エアゾ ール剤、 スプレー剤、 点鼻剤、 懸濁剤、 乳濁剤、 チンキ剤、 皮膚用水剤、 点眼剤 、 埋込剤、 直腸坐剤、 灌注剤、 貼付剤、 輸液剤、 注射剤、 注射用液剤などのため の粉末剤、 凍結乾燥製剤等を任意に選択することができる。
錠剤、 カプセル剤などの固体の単位投与形態では、 慣用の形態のものでよいが 、 例えば本発明の三環性縮合ィミダゾール誘導体と、 トウモロコシデンプン、 ノ レイショデンプン、 アルギン酸ナトリ ウム、 カルボキシメチルセルロース （CM C )、 ゼラチンなどの崩壊剤、 デキストリン、 アラビアゴム、 トラガント、 トウモ ロコシデンプン、 白糖、 ヒ ドロキシプロピルセルロース （H P C ) などの結合剤 、 ステアリン酸塩 （Aし K、 N a、 C a、 M g ) などの滑沢剤、 乳糖、 結晶セ ルロース、 微結晶セルロース、 セラックなどの担体と混合され、 製剤化されて錠 剤、 カプセル剤などの固体製剤にされる。 非経口投与には、 界面活性剤及びその 他の薬学的に許容される助剤を加える力 \ あるいは加えずに、 水、 エタノール又 は油のような無菌の薬学的に許容される液体中に溶液あるいは懸濁液の形態に製 剤化される。 製剤に使用される油としては、 天然、 半合成あるいは合成の油脂類 が挙げられ、 例えばピーナツ油、 トウモロコシ油、 大豆油、 ごま油などの植物油 が挙げられる。 一般的には、 水、 食塩水、 デキストロース水溶液、 その他関連し た糖の溶液、 ェタノール、 プロピレングリコ一ル、 ポリエチレングリコールなど のダリコール類が好ましい注射剤用液体担体としてあげられる。
COX-2を選択的に阻害することにより炎症に関与するメディエータ一である P GE2の産生抑制活性を有し、 消化管粘膜等の副作用のない抗炎症作用が期待さ れる。
実施例
次に、 実施例により、 本発明を更に詳細に説明するが、 これによつて本発明の 範囲は限定されるものではない。 実施例で用いられる略語は、 以下に示す意味を 表す。
DMF： Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ド、 DMA： N，N-ジメチルァセトアミ ド、 N BS： N-ブロモこはく酸イミ ド、 NCS： N-クロ口こはく酸イミ ド、 NIS : N-ョ —ドこはく酸イミ ド、 TEBAC：塩化 べンジルトリェチルアンモニゥム、 TH F :テトラヒ ドロフラン、 mCPBA： m-クロ口過安息香酸、 Pd(PPh3)4：テトラ キス トリフエニルホスフィンパラジウム (0)、 DAST : サルファー トリフルオリ ド ジェチルァミン コンプレタス、 NaH：水素化ナトリウム、 DMSO： ジメ チ^/スノレフォキシド。
参考例 1 ： 6-クロロスルホニル -3,4-ジヒ ドロ- 2(1H)-キノリノン (ィ匕合物 S-1)の製 造：（Chem. Pharm. Bull., 31， 798(1983))
3,4-ジヒ ドロ- 2(1H)-キノリノン (40.0 g, 0.27 mol)の四塩化炭素 (190 ml)溶液に 、 氷冷化クロロスルホン酸 (126 ml)を加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応液を氷 水に注ぎ析出物を吸引ろ過後、 水、 エーテルで洗浄、 次いで乾燥し、 結晶性固体 として表題化合物 (49.7g,収率 74%)を得た。 'H-NMR(DMSO-d6) δ (ppm)： 2.43 (2H， t, J=7Hz, CH2)， 2.86(2H， t, J=7Hz, CH2), 6·76〜7.40(3Η, m, aromatic-H ), 10.05(1H， br, NH). IR(KBr): 3178, 3059, 2908, 1686, 1582, 1484, 1374, 116 8, 853 cm 1. EI-MS m/z： 245(M+), 247(M++2).
参考例 2 ： 3,4-ジヒ ドロ- 6-メルカプト- 2(1H)-キノリノン (ィ匕合物 S-2)の製造：（C hem. Pharm. Bull., 31， 798(1983))
化合物 S-l(10.0 g, 40.7 mmol)の酢酸 (50 ml)溶液に、 室温で活性化亜鉛 (10.0 g )を加え、 1.5時間加熱還流した。 反応液に水を加え、 氷浴で冷却後、 析出物を吸 引ろ取した。 このものを 0.5 N水酸化ナトリゥム水溶液 (98 ml, 48.9 mmol)に溶 解し、 不溶物をろ去し、 ろ液に 6 N塩酸 (9.5 ml, 57.0 mmol)を加え、 析出する固 形物をろ取した。 ろ取物を水で洗浄後乾燥し、 結晶性固体として表題化合物 (2.8 1 g,収率 39%)を得た。 lH-NMR(DMSO-d6) δ (ppm)： 2.40(2H, t, J=7Hz, CH2 ), 2.81(2H, t, J=7Hz, CH2), 5.01 (1H, s， SH)， 6.73〜7.10(3H, m, aromatic-H), 9.96 (1H, br, NH). IR(KBr): 3177, 3053, 2935, 2526, 1685, 1491, 1372, 1197, 815 cm 1. EI-MS m/z： 179(M+).
製造例 1 ： 3,4-ジヒ ドロ- 6-メチルチオ- 2(1H)-キノ リノン (化合物 I a)の製造： 化合物 S-2(5.20 g, 29.1 mmol)及びトリェチルァミン (3.09 g, 30.5 mmol)の D MF(50 ml)溶液に、 氷冷アルゴン気流下、 よう化メチル (4.33 g, 30.5 mmol)の D MF(40 ml)溶液を滴下し、 2時間撹拌した。 反応液にクロ口ホルムを加え、 飽和 食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下に濃縮乾固し、 残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフ法 (クロロホルム）により精製し、 結晶性固体として 表題化合物 (4.86 g,収率 87%) を得た。 'H-NMI^CDC TMS) δ (ppm): 2.46(3 H， s， CH3)， 2.63(2H, t， J=7Hz, CH2), 2.95 (2H, t， J=7Hz, CH2), 6.71〜7.12(3H, m， aromatic-H), 8.20 (1H， br, NH). IR(KBr): 3177, 3047, 2909, 1711, 1494， 1375， 1198, 812 cm 1. EI-MS m/z： 193(M+).
製造例 2 ： 3,4-ジヒ ドロ- 6-メチルチオ- 1-(2-ォキソプロピル) -2-キノ リノン (化合 物 I I a)の製造：
化合物 I a(6.66 g, 34.5 mmol)、 クロロアセトン (12.8 g, 138 mmol)、 炭酸力 リ ゥム（14.3 g, 104 mmol)、 TEBAC (3.93 g, 17.3 mmol)、 よう化力リ ゥム (2.86 g, 17.3 mmol)をァセトン (100ml)に加えアルゴン気流下、 16時間加熱還流した 。 反応混合物を減圧下に濃縮乾固し、 残留物にクロ口ホルムを加え、 飽和食塩水 で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 次いで減圧下に濃縮乾固し、 残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフ法 (ジクロロメタン→クロロホルム）により精製 し、 結晶性固体として表題化合物 (4.57 g,収率 53%)を得た。 'H-NMR(CDC T MS) δ (ppm)： 2.22(3H, s, CH3), 2.46(3H, s, CHs), 2.71(2H, t, J=7Hz, CH2), 2.9 4(2H, t, J=7Hz, CH2), 4.67(2H, s， CH2), 6.55〜7.12(3H, m, aromatic-H). IR(K Br): 3059, 2919， 1724, 1661, 1494, 1369, 1186, 797 cm 1. EI-MS m/z： 249(M+) 製造例 3 ： 4,5-ジヒ ドロ- 2-メチル -7-メチルチオィミダゾ『l,2-alキノ リン (化合物 I I I a)の製造：
化合物 I I a(5.89 g, 23.7 mmol)及び酢酸アンモニゥム（18.2 g, 237 mmol)を 酢酸 (60 ml)に加え、 3時間加熱還流した。 反応混合物を減圧下に濃縮後、 濃縮 液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え pH8〜9に調製し、 クロロホルムで抽 出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に濃 縮乾固し、 残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトダラフ法 (1%メタノ一ル-ク口口 ホルム)により精製し、 結晶性固体として表題化合物 (3.58 g,収率 66%)を得た。 !H-NMR^DCWTMS) δ (ppm): 2.32(3H, d, J=lHz, CHs), 2.50(3H, s, CH3), 3.0 0(2H, t, J=7Hz, CH2), 3.14 (2H, t, J=7Hz, CH2), 7.07~7.23(4H, m, aromatic- H). IR(KBr): 2965, 2948, 1527, 1496, 1423, 1310, 1188， 822， 744 cm 1. EI-MS m/z： 230(M+). 製造例 4 ： 4,5-ジヒ ドロ- 2-メチル -7-メチルスルホニルイミダゾ「l,2-alキノ リン( 化合物 I I I b)の製造：
化合物 I I I a(0.94 g, 4.09 mmol)の塩化メチレン (15 ml)溶液に、 氷冷下 mC PBA (純度 70%, 2.42 g, 9.82 mmol)の塩化メチレン (20ml)溶液を滴下し、 その後 、 室温で 1.5時間撹拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて pH 8〜9に調製し、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を水で洗浄、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥、 減圧下に濃縮乾固し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 (クロロホルム→1。/0メタノール-クロロホルム）により精製し、 結晶性固体として 表題化合物 (0.54 g,収率 51%)を得た。 'H-NMI^CDCWTMS) δ (ppm): 2.31(3H ， d， J=lHz, CH3), 3.08(3H, s, CH3), 3.09〜3.18 (4H, m, CH2 X 2), 7.12 -7.91 ( 4H, m, aromatic-H). IR(neat): 2951, 1496, 1399, 1317, 1143, 957 cm 1. EI-MS m/z： 262(M+).
製造例 5 ： 1-ブロモ -4,5-ジヒ ドロ- 2-メチル -7-メチルチオィミダゾ [1,2-alキノ リ ン (化合物 I Va)の製造：
化合物 I I I a(3.58 g, 15.6 mmol)の酢酸 (30ml)溶液に、 NBS(3.05 g, 17.1 m mol)を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を減圧下に濃縮乾固し、 残留物を クロ口ホルムに溶解し、 7 %炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に濃縮乾固した。 残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフ法 (クロロホルム)により精製し、 結晶性固体として表題化合物（ 2.57 g,収率 53%) を得た。 'H-NMRiCDC TMS) δ (ppm) ： 2.27(3H, s, CH3), 2.51(3H, s， CH3), 2.92〜3.04(4H, m, CH2 X 2), 7.20〜8.03(3H, m, aromatic-H).
IR(KBr): 2964, 2901, 1527, 1491， 1410, 1382, 1194, 806 cm 1. EI-MS m/z： 3 08(M+), 310(M++2).
製造例 6 ： 1-ブロモ -4，5-ジヒ ドロ- 2-メチル -7-メチルスルホニルイミダゾ『l，2-al キノリン (化合物 I Vb)の製造：
製造例 5と同様の実験操作により、 化合物 I I I b(0.29 g, 1.11 mmol), NBS (0.29 g, 1.62 mmol)及び酢酸 (5 ml)から、 結晶性固体として表題化合物 (0.16 g, 収率 42%) を得た。 Ή-ΝΜΙ (Οθ 3/ΤΜ8) δ (ppm)： 2.30(3H, s, CH3)， 3.07〜3. 14(7H， m， CHs & CH2 X 2), 7.92〜8.32(3H, m, aromatic-H). I軍 Br): 3002, 29 10， 1581， 1533, 1488， 1379, 1294, 1143, 971, 784 cm 1. EI-MS m/z： 340(M+), 342(M++2).
製造例 Ί ： 4,5-ジヒ ドロ- 1-ョード -2-メチル -7-メチルチオィミダゾ 2-alキノリ ン (化合物 I Vc)の製造：
製造例 5と同様の実験操作により、 化合物 I I I a(1.00 g， 4.35 mmol)、 NIS( 1.08 g, 4.78 mmol)及び酢酸 (10 ml)から、 結晶性固体として表題化合物 (1.06 g, 収率 68%) を得た。 'H-NMR(CDC13/TMS) δ (ppm): 2.35(3H, s， CH3), 2.52 (3H , s， CH3), 2.94〜3.09(4H, m, CH2 X 2), 7·21〜8.12(3Η, m, aromatic-H). IR(KBr ): 2974, 2901, 1539, 1488, 1412, 1380， 1186, 827 cm"1. EI-MS m/z： 356(M+). 1-ァリール- 4，5-ジヒ ドロ- 2-メチル -7-メチルチオィミダゾ『l，2-alキノリン類の一 般合成法：
化合物 I Vaまたは化合物 I Vc(100-400 mg, 0.32-1.12 mmol)及び各種置換基 を有するフエニルほう酸類 (1.2当量）をトルエン (3-10 ml)—エタノール (3-10 ml) 混液に溶解または懸濁し、 2 M炭酸ナトリゥム水溶液 (4.0当量）と Pd(PPh3)4 (5モ ル％)を加え、 アルゴンガス雰囲気下激しく撹拌しながら 3.5時間加熱還流した。 反応混合物を減圧下に濃縮乾固し、 残留物をクロ口ホルムに溶解し、 水及び飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下に留去し、 残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法により精製して表題化合物類を得た。 実施例 1 ： 4，5-ジヒ ドロ- 2-メチル -7-メチルチオ- 1-フエ二ルイミダゾ『l，2-alキノ リン (化合物 V— 1)：
化合物 I Va及びフエニルほう酸を用い、 タール状物質として表題化合物 (収率 88%)を得た。 'H-NMR(CDC13/TMS) δ (ppm): 2.23(3H, s, CH3), 2.43(3H, s, C H3), 2.99〜3.03(4H, m， CH2 X 2), 6·48〜7.43(8Η， m, aromatic-H). IR(neat): 29 51， 1489, 147, 816 cm 1. EI-MS m/z： 306(M+).
実施例 2 ： 4,5-ジヒ ドロ- 1-(3-フルオロフェニル )-2-メチル -7-メチルチオィミダ ゾ「l,2-alキノリン (化合物 V _2)：
化合物 I Va及び 3-フルオロフェニルほう酸を用い、 タール状物質として表題 化合物 (収率 86%)を得た。 'H-NMRiCDCL/TMS) δ (ppm): 2.24(3H, s， CH3), 2.4 4(3H， s, CH3), 2.99〜3.03(4H, m, CH2 X 2), 6.48〜7.40(7H, m, aromatic-H). IR (neat): 2948, 1488, 1432， 1264, 868 cm 1. EI-MS m/z： 324(M+). 実施例 3 ： l-(3-ブロモフエ二ル)- 4,5-ジヒ ドロ- 2-メチル -7-メチルチオィミダゾ , 2-alキノリン (化合物 V— 3)：
化合物 I Vc及び 3-ブロモフエニルほう酸を用い、 結晶性固体として表題化合 物 (収率 56%)を得た。 'H-NMI^CDCWTMS) δ (ppm)： 2·26(3Η, s， CH3), 2.46(3 H, s, CHs), 3.00〜3.11(4H， m, C x 2), 6.49〜7.55(7H, m, aromatic-H). IR(K Br): 2910, 1488, 1413, 1377, 810， 781cm 1. EI-MS m/z： 384(M+), 386(M++2). 実施例 4 4，5-ジヒ ドロ- 1-(3-メ トキシフエニル) -2-メチル -7-メチルチオイミダ ゾ 『l,2-alキノリン (化合物 V— 4)：
化合物 I V a及び 3-メ トキシフヱニルほう酸を用い、 タール状物質として表題 化合物 (収率 89%)を得た。 'H-NMR(CDC13/TMS) δ (ppm)： 2.24(3H， s, CH3), 2.44(3H， s, CHaS), 2.99〜3·03(4Η, m, CH2CH2), 3.80(3H, s， CHaO), 6.54(1H, d , J=9Hz， 9-H), 6.83〜6.86(3H, m, 8-H & aromatic-H)， 6.91(1H, m, aromatic- H)， 7.16(1H, d, J=2Hz, 6-H), 7.32(1H, t， J=8Hz, aromatic-H). EI-MS(m/z)： 3 36 [M+]
実施例 5 ： 4,5-ジヒ ドロ- 1-(4-フルオロフェニル )-2-メチル -7-メチルチオィミダ ゾ『l,2-alキノリン (化合物 V— 5)：
化合物 I V a及び 4-フルオロフヱニルほう酸を用い、 結晶性固体として表題化 合物 (収率 70%)を得た。 mp.101〜： 102。C。 'H-NMR(CDC13/TMS) δ (ppm): 2.13 (3H, s, CH3), 2.36(3H, s， CH3), 2.90〜2.98(4H， m, CH2 X 2), 6.38〜7.20(7H, m， aromatic-H). IR(KBr): 2942, 1501, 1412, 1382， 1290, 839, 811 cm 1. EI-MS m/z： 324(M+)。
実施例 6 ： l-(4-クロ口フエニル) - 4,5-ジヒ ドロ- 2-メチル -7-メチルチオィミダゾ 「l,2-alキノ リン (化合物 V— 6)：
化合物 I V a及び 4-クロロフヱニルほう酸を用い、 タール状物質として表題化 合物 (収率 100%)を得た。 'H-NMR(CDCl3/TMS) δ (ppm)： 2.22(3H, s, CH3), 2.4 5(3H， s， CH3), 2.97〜3.03(4H, m， CH2 X 2), 6·48〜7·40(7Η, m， aromatic-H). IR (neat): 2950, 1488， 1417, 1091, 834 cm 1. EI-MS m/z： 340(M+), 342(M++2)。 実施例 7 ： 4,5-ジヒ ドロ- 2-メチル - l-(4-メチルフエニル) -7-メチルチオィミダゾ『 1,2-alキノリン (化合物 V— 7)：
化合物 I V a及び 4-メチルフエニルほう酸を用い、 タール状物質として表題化 合物 (収率 98%) を得た。 'H-NMR(CDCl3/TMS) δ (ppm): 2.22 (3H, s, CH3)， 2.4 1(3H, s， CH3)， 2.43(3H, s， CHs), 2.96〜3.04(4H， m, CH2 X 2), 6.52〜7.23(7H, m, aromatic-H). IR(neat): 2922, 1492， 1434, 825 cm 1. EI-MS m/z： 320(M+). 実施例 8 ： 4,5-ジヒ ドロ- 2-メチル -7-メチルチオ- 1-(4-トリフルォロメチルフエ ニル)ィミダゾ 『l,2-alキノリン (ィ匕合物 V— 8)：
化合物 I V a及び 4-トリフルォロメチルフヱニルほう酸を用い、 タール状物質 として表題化合物 (収率 96%) を得た。 'H-NMI^CDCWTMS) δ (ppm)： 2.26(3H ， s, CH3), 2.45 (3H, s, CH3)， 3.01〜3·05(4Η， m， CH2 X 2), 6.44〜7.68(7H, m, ar omatic-H). IR(neat): 2950, 1490, 1323, 1127, 846 cm 1. EI-MS m/z： 374(M+). 実施例 9 ： 4,5-ジヒ ドロ- 1-(4-メ トキシフエニル) -2-メチル -7-メチルチオイミダ ゾ『l，2-alキノリン (化合物 V— 9)：
化合物 I V a及び 4-メ トキシフヱニルほう酸を用い、 タール状物質として表題 化合物 (収率 100%)を得た。 'H-NMR(CDC13/TMS) δ (ppm)： 2.20(3H, s, CH3), 2.42(3H, s, CH3), 2.96〜3·02(4Η, m, CH2 X 2), 3.84(3H, s, CHs), 6.53—7.20(7 H, m, aromatic-H). IR(neat): 2982, 1507, 1488, 1244, 835 cm 1. EI-MS m/z： 3 36(M+).
実施例 1 0 ： 4,5-ジヒ ド口 -2-メチル -7-メチルチオ- 1-(4-メチルチオフエニル)ィ ミダゾ ， 2-alキノリン (化合物 V— 10)：
化合物 I Va及び 4-メチルチオフエニルほう酸を用い、 タール状物質として表 題化合物 (収率 81%)を得た。 'H-NMR(CDC13/TMS) δ (ppm)： 2.24(3H, s, CH3), 2.45(3H, s, CH3), 2.54(3H, s, CH3), 3.00〜3.07(4H， m， CH2 X 2), 6.55〜7.30(7 H, m, aromatic-H). IR(neat): 2983, 1489, 1417， 1093， 826 cm 1. EI-MS m/z： 3 52 (M+).
実施例 1 1 ： l-(3-ク口口- 4-フルオロフェニル) - 4,5-ジヒ ドロ- 2-メチル -7-メチル チオイミダゾ『l,2-alキノリン (化合物 V— 11)：
化合物 I V a及び 3-クロ口- 4-フルオロフヱニルほう酸を用い、 タール状物質と して表題化合物 (収率 83%)を得た。 'H-NMI^CDCWTMS) δ (ppm)： 2.21(3H， s, CH3), 2.45(3H, s, CH3), 2.99-3.03 (4H, m， CH2 X 2), 6.47〜7.36(6H， m, aro matic-H). IR(neat): 2947, 1490, 1429, 1258, 824 cm 1. EI-MS m/z： 358(M+), 3 60(M++2).
1-ァリール- 4，5-ジヒ ドロ- 2-メチル -7-メチルスルフィ二ルイミダゾ『l,2-alキノ リ ン類の一般合成法：
メチルチオ体 (化合物 V— 2-4、 8、 9、 11)を塩化メチレン (10-50 mg/ml)に溶解 し、 氷冷下 mCPBA (1.0モノレ)を加え、 室温で 1.5時間攪拌した。 反応混合物を減 圧下に濃縮乾固し、 残留物をクロ口ホルムに溶解し、 7%炭酸水素ナトリウム水 溶液及び飽和食塩水で洗浄した。 有機層を分取し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後 減圧下に濃縮乾固した。 残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフ法により精製 して表題化合物類を得た。
実施例 1 2 ： 4,5-ジヒ ドロ- 1— ( 3—フルオロフェニル） 一 2—メチルー 7— メチルスルフィ二ルイミダゾ【l，2-alキノリン (化合物 V— 1 2 ) ：
化合物 V— 2を用いて、 結晶性固体として表題化合物 (収率 80%)を得た。 'Η-Ν MR(CDCWTMS) 5 (ppm): 2.25(3H, s, CH3), 2.73(3H, s, CH3), 3.09〜3.13(4H, m, CH2 X 2), 6.69〜7.65(7H， m, aromatic-H). IR(KBr): 2906, 1582, 1485, 1417 ， 1378, 1048, 866 cm^.EI-MS m/z :340(M+).
実施例 1 3 ： l-(3-ブロモフエニル) - 4,5-ジヒ ドロ- 2-メチル -7-メチルスルフィ二 ルイミダゾ「l,2-alキノ リン （化合物 V— 13)：
化合物 V— 3を用いて、 結晶性固体として表題化合物 (収率 86%)を得た。 'Η-Ν MR(CDC13/TMS) δ (ppm): 2.29 (3H, s, CH3), 2.73(3H, s, CH3), 3.14〜3.16(4H, m, CH2 X 2), 6.71〜7·67(7Η, m， aromatic-H). IR(KBr): 2908, 1487, 1417， 1376 ， 1049, 824 cm '.EI-MS m/z :401(M+),403(M++2).
実施例 1 4 ： 4,5-ジヒ ドロ- 1-(3-メ トキシフエニル) -2-メチル -7-メチルスルフィ 二ルイミダゾ「l,2-alキノリン (化合物 V— 14)：
化合物 V— 4を用いて、 タール状物質として表題化合物 (収率 72%)を得た。 Ή -NMR(CDCWTMS) δ (ppm)： 2.25(3H, s， CH3), 2.72(3H, s, CH3SO), 3.06-3.12 (4H， m, CH2CH2), 3.81(3H， s, CHaO), 6.75(1H, d, J=8Hz, 9-H), 6.82〜6·86(2Η, m， aromatic-H), 6.95(1H, m， aromatic-H), 7.21(1H, dd， J=2, 8Hz, 8-H), 7.35( 1H, t, J=8Hz, aromatic-H), 7.63(1H, d， J=2Hz, 6-H). EI-MS(m/z) ： 352 [M+] 実施例 1 5 ： 4,5-ジヒ ドロ- 2-メチノレ- 7-メチルスルフィニル -1-(4-トリフルォロ メチルフエニル)ィミダゾ ， 2-alキノリン (化合物 V— 15) ：
化合物 V— 8を用いて、 結晶性固体として表題化合物 (収率 68%)を得た。 Ή- NMR(CDC13/TMS) δ (ppm): 2.34(3H, s, CH3)， 2.74(3H, s, CH3), 3·15〜3.26(4Η, m, CH2 X 2), 6.68〜7.75(7H, m, aromatic-H). IR(KBr): 2946， 1504, 1379, 132 4, 1119, 845 cm '.EI-MS m/z :390(M+).
実施例 1 6 ： 4,5-ジヒ ドロ- 1-(4-メ トキシフエニル) -2-メチル -7-メチルスルフィ 二ルイミダゾ ， 2-alキノリン (化合物 V— 16)：
化合物 V— 9を用いて、 結晶性固体として表題化合物 (収率 64%)を得た。
-NMR(CDC13/TMS) δ (ppm)： 2.22(3H, s, CH3), 2.71(3H, s， CHaSO), 3.07〜3.11 (4H, m, CH2CH2), 3.88(3H, s, CH30), 6.74(1H, d, J=9Hz， 9-H), 6.97(2H, d, J= 8Hz, aromatic-H), 7.18〜7.22(3H, m, 8-H & aromatic-H), 7.62(1H, d， J=2Hz, 6-H). EI-DI(m/z)： 352 [M+]
実施例 1 7 ： l-(3-ク口口- 4-フルオロフェニル) - 4,5-ジヒ ドロ- 2-メチル -7-メチル スルフィニルイミダゾ「l,2-alキノリン (化合物 V— 17)：
化合物 V— 11を用いて、 結晶性固体として表題化合物 (収率 68%)を得た。 Ή- NMR(CDCWTMS) δ (ppm): 2.23(3H, s, CHa), 2.73(3H, s, CH3)， 3.07〜3.13(4H, m， CH2x 2), 6.67〜7.67(6H, m, aromatic-H). IR(KBr): 2909, 1489, 1416， 1362 , 1255， 1052, 824 cm 1. EI-MS m/z： 374(M+), 376(M++2).
1-ァリール- 4,5-ジヒ ドロ- 2-メチル -7-メチルスルホニルイミダゾ『l,2-alキノリン 類の一般合成法：
化合物 I Vb及び各種置換基を有するフ ニルほう酸類を用いて、 1-ァリール- 4,5-ジヒ ドロ- 2-メチル -7-メチルチオィミダゾ [l，2-a]キノリン類の一般合成法と 同様に反応、 後処理して表題化合物を得た。
また、 別法としてメチルチオ体 （化合物 V— 2-6、 8、 9、 11) を塩化メチレン (10-50 mg/ml)に溶解し、 氷冷下 mCPBA (2.2モノレ）を加え、 1-ァリール- 4,5-ジヒ ドロ- 2-メチル -7-メチルスルフイエルイミダゾ [l，2-a]キノリン類の一般合成法と 同様に反応、 後処理して表題化合物を得た。 実施例 1 8 ： 4,5-ジヒ ドロ- 2-メチノレ- 7-メチルスルホニノレ- 1-フエ二ルイミダゾ il ,2-alキノリン (化合物 V— 18) ：
化合物 I Vb及びフ-ニルほう酸を用いて、 アモルファス粉末として表題化合 物 (収率 92%)を得た。 'H-NMR(CDC13/TMS) δ (ppm): 2.26(3H, s, CH3)， 3.04(3 H, s, CHs), 3.12〜3.16(4H， m, CH2 X 2), 6.71〜7.88(8H, m， aromatic-H). IR(K Br): 2951, 1489， 1378, 1307, 1143, 758 cm 1. EI-MS m/z： 338(M+).
実施例 1 9 ： 4,5-ジヒ ドロ -1-(3-フルオロフェニル) -2-メチル -7-メチルスルホニ ルイミダゾ『l,2-alキノリン (化合物 V— 19) ：
化合物 V— 2を用いて、 結晶性固体として表題化合物 (収率 80%)、 を得た。 -NMR(CDCWTMS) δ (ppm): 2.25(3H, s, CHs), 3.05(3H, s, CH3), 3.09〜3.13(4H , m, CH2 X 2), 6.73〜7.89(7H， m， aromatic-H). IR(KBr): 2914, 1487, 1424, 137 8, 1309, 1143, 758 cm '.EI-MS m/z :356(M+).
実施例 2 0 ： l-(3-ブロモフエニル) - 4,5-ジヒ ドロ- 2-メチル -7-メチルスルホニル ィミダゾ n,2-alキノリ ン （化合物 V— 20) ：
化合物 V— 3を用いて、 結晶性固体として表題化合物 (収率 94%)を得た。 Ή-Ν MR(CDC13/TMS) δ (ppm): 2.28(3H， s， CHs), 3.06(3H, s, CHs), 3·14〜3·18(4Η, m, CH2 X 2), 6.74—7.91(7H, m, aromatic-H). IR(KBr): 2913, 1488, 1420, 1376 , 1309, 1145, 758 cm '.EI-MS m/z :417(M+),419(M++2).
実施例 2 1 ： 4,5-ジヒ ドロ- 1-(3-メ トキシフエニル) -2-メチル -7-メチルスルホニ ルイミダゾ「l,2-alキノリン (化合物 V— 21)：
化合物 V— 4を用いて、 タール状物質として表題化合物 (収率 86%)を得た。 Ή -NMR(CDCWTMS) δ (ppm)： 2.25(3H， d, J=lHz, CH3), 3.04(3H, s, CH3SO2), 2. 99〜3.13(4H, m, CH2CH2), 3.82(3H, s, CHsO), 6.77(1H, d, J=9Hz, 9-H), 6.83(2 H, m， aromatic-H), 6.96(1H, m， aromatic-H), 7.36(1H, t, J=8Hz， aromatic-H), 7.54(1H, dd, J=2, 9Hz, 8-H), 7.86(1H, d, J=2Hz, 6-H). EI-MS(m/z)： 368 [M+] 実施例 2 2 ： 4,5-ジヒ ドロ- 1-(4-フルオロフェニル )-2-メチル -7-メチルスルホニ ルイミダゾ「l,2-alキノリン (化合物 V— 22) ：
化合物 V— 5を用いて、 結晶固体でとして表題化合物 (収率 56%) を得た。 mp .112〜： 115。C。 'H-NMRiCDCL/TMS) δ (ppm): 2·25(3Η, s, CH3), 3.06(3H, s, CH 3), 3.12〜3.19(4H, m, CH2 X 2), 6.71〜7.90(7H， m， aromatic-H). IR(KBr): 2915 ， 1526, 1454, 1379， 1313, 1145, 840, 758 cm 1. EI-MS m/z： 356(M+).
実施例 2 3 ： l-(4-ク口口フエニル) - 4，5-ジヒ ドロ- 2-メチル -7-メチルスルホニル ィミダゾ『l，2-alキノリン (化合物 V— 23)：
化合物 V— 6を用い、 結晶性固体として表題化合物 (収率 65%)を得た。 Ή-ΝΜ R(CDCWTMS) δ (ppm): 2.29(3H, s, CH3), 3.06(3H， s, CH3), 3·21〜3·25(4Η, m, CH2 X 2), 6.76〜7.92(7H, m aromatic-H). IR(KBr): 2989, 1488， 1377, 1309， 11 45, 759 cm '.EI-MS m/z :372(M+),374(M++2).
実施例 2 4 ： 4,5-ジヒ ドロ- 2-メチル -1-(4-メチルフエニル) -7-メチルスルホニル ィミダゾ『l,2-alキノリン (化合物 V— 24)：
化合物 I Vb及び 4-メチルフエニルほう酸を用いて、 結晶性固体として表題化 合物 (収率 100%) を得た。 'H-NMR(CDCl3/TMS) δ (ppm): 2.24(3H, s, CH3), 2. 44(3H， s, CHa), 3.04(3H, s, CH3), 3.10〜3.14(4H, m, CH2 X 2), 6.75〜7.87(7H， m， aromatic-H). IR(KBr): 2910, 1489, 1377, 1309, 1144, 759 cm"1. EI-MS m/z ： 352(M+).
実施例 2 5 ： 4,5-ジヒ ドロ- 2-メチノレ- 7-メチルスルホニル -l-(4-ト リフルォロメ チルフエニル)ィミダゾ「l，2-alキノ リン (ィ匕合物 V— 25)：
化合物 V— 8を用い、 結晶性固体として表題化合物 (収率 78%)を得た。 Ή-ΝΜ R(CDCWTMS) δ (ppm): 2.31(3H, s， CH3)， 3.06(3H, s, CH3), 3.16〜3.20(4H, m, CH2 X 2), 6.69〜7·93(7Η， m， aromatic-H). IR(KBr): 2915， 1504, 1324, 1146, 1 115, 846 cm '.EI-MS m/z :406(M+).
実施例 2 6 ： 4,5-ジヒ ドロ- 1-(4-メ トキシフエニル) -2-メチル -7-メチルスルホニ ルイミダゾ「l，2-alキノ リン (化合物 V— 26)：
化合物 V— 9を用い、 アモルファス粉末として表題化合物 (収率 47%)を得た 。 'H-NMR(CDCl3/TMS) 5 (ppm): 2.22(3H, s, CH3), 3.04(3H, s, CH3), 3·09〜3·1 1(4H， m, CH2 X 2), 3.88(3H, s, CH3), 6.76〜7.86(7H, m， aromatic-H). IR(KBr): 2909, 1532, 1506, 1378, 1309， 1246， 1145, 835 cm '.EI-MS m/z :368(M+). 実施例 2 7 ： 4,5-ジヒ ドロ- 2-メチル -7-メチルスルホニル -1-(4-メチルチオフエ ニル)ィミダゾ , 2-alキノリン (化合物 V— 27)： 化合物 I Vb及び 4-メチルチオフヱニルほう酸を用い、 結晶性固体でとして表 題化合物 (収率 93%) を得た。 'H-NMR(CDC13/TMS) δ (ppm): 2.31(3H, s, CH3), 2.55(3H, s， CH3)， 3.06(3H, s， CH3), 3.14〜3.29(4H, m, CH2 X 2), 6.84〜7.91(7 H, m, aromatic-H). IR(KBr): 2912, 1489, 1376, 1308, 1144， 759 cm"1. EI-MS m/z： 384(M+).
実施例 2 8 ： l-(3-ク口口- 4-フルオロフェニル)- 4,5-ジヒ ドロ- 2-メチル -7-メチル スルホ二ルイミダゾ『l,2-alキノリン (化合物 V— 28)：
化合物 V— 11を用い、 結晶性固体として表題化合物 (収率 82%)を得た。 Ή-ΝΜ R(CDCWTMS) δ (ppm): 2.22 (3H， s, CH3), 3.06(3H, s, CH3), 3.07〜3.12(4H, m， CH2 X 2), 6.71〜7.90(6H, m, aromatic-H). IR(KBr): 2911， 1490, 1361, 1309， 1145, 759 cm 1. EI-MS m/z： 390(M+), 392(M++2).
製造例 8 ： 3,4-ジヒ ドロ- 6-メ トキシ -1-(2-ォキソプロピル) -2-キノ リノン (化合物 I I b)の製造：
3,4-ジヒ ドロ- 6-メ トキシ -2(1H)-キノ リノン I b(4.77 g, 26.95 mmol)のァセト ン溶液 (100 ml)に TEBAC(2.06 g, 10.79 mmol), 炭酸力リゥム (5.75 g, 41.60 m mol)、 クロロアセトン (3.15 g, 34.04 mmol)を加え、 48時間煮沸還流した。 製造 例 2と同様に後処理し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 (移動相： クロ口ホルム）により精製して表題化合物 (0.37 g,収率 6%)を得た。 Ή-ΝΜΙ (0 DCWTMS) δ (ppm): 2.21(3H, s, Me), 2.71(2H, t, J二 7Hz, CH2), 2.93(2H, t, J=7 Hz, CH2), 3.78(3H, s, OMe), 4.66(2H, s， CH2)， 6.56(1H, d, J=8Hz, aromatic-H )， 6.76(1H, m, aromatic-H), 7.62(1H, m, aromatic-H). EI-MS(m/z):233(M+). 製造例 9 ： 4，5-ジヒ ドロ- 7-メ トキシ -2-メチルイミダゾ「l,2-alキノリン (化合物 I I I c)の製造：
化合物 I I b(110 mg, 0.48 mmol)の酢酸溶液 (10 ml)に酢酸アンモニゥム（520 mg， 6.75 mmol)を加え、 20時間煮沸還流した。 製造例 3と同様に後処理し、 残 留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 (移動相：酢酸ェチル: n-へキサン =4:1) により精製して表題化合物 (90 mg,収率 88%)を得た。 'H-NMR(CDC13/TMS) δ ( ppm):2.26(3H, d, J=lHz, Me), 2.94〜3.04(4H, m， CH2CH2), 3.81(3H， s, OMe), 6·79〜6·82(2Η, m, aromatic-H), 7.02(1H, d， J=lHz, 1-H)， 7.12〜7.17(1H, m， a romatic-H). EI-MS(m/z):214(M+).
製造例 1 0 ： 1-ブロモ -4，5-ジヒ ドロ- 7-メ トキシ -2-メチルイミダゾ「l，2-alキノリ ン (化合物 I Vd)の製造：
化合物 I I I c(90 mg, 0.42 mmol)の酢酸溶液 (10 ml)に、 NBS(188 mg, 1.06 mmol)を加え、 室温で 3時間攪拌した。 製造例 5と同様に後処理し、 残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフ法 (移動相;酢酸ェチル: n-へキサン =4:1)により精 製して表題化合物 (50 mg,収率 41%)を得た。 EI-MS(m/z):292(M+), 294(M+2). 実施例 2 9 ： 4,5-ジヒ ドロ- 7-メ トキシ -2-メチル -1-(4-メチルスルホユルフェ二 ル)ィミダゾ『l，2-alキノ リン (ィ匕合物 V— 29)の合成：
Pd(PPh3)4 (18 mg, 0.016 mmol)存在下、 化合物 I Vd (50 mg, 0.17 mmol)の ェタノール (5 ml), トルエン (5 ml)混合溶液に 2M炭酸ナトリゥム水溶液 (0.35 ml )及び 4-メチルスルホニルフヱニルほう酸 (41 mg, 0.20 mmol)を加え、 激しく撹 拌しながら 21時間煮沸還流した。 反応混合物を減圧下に濃縮乾固し、 残留物に 水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液は無水硫酸ナトリ ウムで乾燥し、 濾 過し、 濾液を減圧下濃縮乾固し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（ 移動相;酢酸ェチル: n-へキサン =4:1)により精製し、 表題化合物 (20 mg,収率 32 %)を得た。 'H-NMR(CDC13/TMS) δ (ppm):2.29(3H, s， Me), 3.02(4H, s, CH2CH2 ), 3.14(3H, s, S02Me), 3.77(3H, s, OMe), 6.42〜6.54(2H, m, aromatic-H), 6.86 (1H, d, J=3Hz, aromatic-H), 7.46〜7.49(2H, m， aromatic-H), 7.96〜7.98(2H, m, aromatic-H). EI-MS(m/z):368(M+).
参考例 3 ： 6-ヒ ドロキシ -1-テトラ口ン (化合物 S-3)の製造： （EP 0325963 A参照 )
6-メ トキシ -1-テトラ口ン (50 g, 0.28 mol)を 47%臭化水素酸 (500ml)に懸濁し、 1.5時間煮沸還流した。 反応混合物を冷却し、 水 (500 ml)を加え酢酸ェチル (500 ml)で 3回抽出した。 抽出液を合し、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥後減圧下に濃縮乾固した。 残留物を n-へキサン一アセトンから再結晶して淡 黄褐色粉末の表題化合物 (38.52 g)を得た。 ろ液部を減圧下に濃縮乾固し、 残留 物をシリカゲルカラムク口マトグラフ法 (1%メタノ一ルークロロホルム）により 精製して表題化合物 (5.20 g、 総収量 43.72 g、 収率 95 %)を得た。 'H-NMR(CD Cl3): 2.09(2H, m), 2.61(2H, t, J=7Hz), 2.88(2H, t, J=6Hz), 6.70(1H, d, J=2Hz), 6.78(1H, dd， J=2, 9Hz)， 7.01(1H, s), 7.97(1H， d, J=9Hz).
参考例 4 ： 6-ジメチルチオ力ルバモイルォキシ -1-テトラロン (化合物 S-4)の製造 上 (EP 0325963 A参照）
化合物 S-3(56.06 g, 0.35 mol)を 1 N水酸化力リゥム水溶液 (346 ml, 0.35 mol) に溶解し、 この溶液に氷冷下攪拌しながら塩化ジメチルチオ力ルバモイル (55.55 g, 0.45 mol)の THF(200 ml)溶液を 1時間で滴下した。 滴下後反応混合物を室温 で 0.5時間攪拌し、 酢酸ェチル (1.5 リットル)で抽出した。 抽出液を飽和食塩水 (1. 0 リツトル)で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下に濃縮乾固した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 (1% メタノールークロロホルム）に より精製して黄橙色粘性油状物を得た。 この油状物にエーテル (200 ml)を加え、 種晶を添加して結晶化し、 更に n-へキサン (300 ml)を加えてろ取、 減圧下に乾燥 して無色固体として表題化合物 (77.04 g,収率 89 %)を得た。 'H-NMR(CDC13): 2 .13(2H, m)， 2.63(2H, m), 2.95(2H, m), 3.32(3H, s), 3.43(3H, s), 6.94(1H, d, J= 2Hz), 6.99(1H, dd, J=2, 9Hz), 8.05(1H, d， J=9Hz).
参考例 5 ： 6-ジメチルカルバモイルチオ- 1-テトラロン (ィ匕合物 S-5)の製造： （EP 0325963 A参照）
化合物 S-4(10.0 g, 0.04 mol)をミネラルオイル (60 ml)に懸濁し、 徐々に昇温し て約 270°Cで 3時間加熱した。 また、 同様に 11.0 g(0.04 mol)を処理し、 合して以 下の後処理を行った。 反応混合物を徐々に室温に冷却すると茶褐色固体と無色針 状晶を含むミネラルオイルの 2層に分離した。 無色針状晶をろ取し、 n-へキサン で洗浄後減圧下に乾燥して表題化合物 (1.68 g)を得た。 茶褐色固体はクロロホル ムに溶解し、 シリカゲル力ラムクロマトグラフ法 (ク口口ホルム）により精製した 。 n-へキサン一エーテルから再結晶して淡黄色固体として表題化合物 (16.87g： 総収量 18.55 g,収率 88 %)を得た。 'H-NMRCCDCL): 2.12(2H, m), 2.63(2H, m ), 2.95(2H, m), 3.02(3H, br-s), 3.07(3H, br-s), 7·37〜7·43(2Η, m)， 7.99(1H, d, J=8Hz).
参考例 6 ： 6-メチルチオ- 1-テトラ口ン (化合物 S-6)の製造： （EP 0325963 A参照
) 化合物 S-5(19.36g, 0.08 mol)をメタノール (230 ml)に懸濁し、 この溶液に水酸 化ナトリゥム (13.67 g, 0.34 mol)を加え 2時間煮沸還流した。 反応混合物を氷冷 し、 攪拌しながらよう化メチル (13.23 g, 0.09 mol)を加え 2時間煮沸還流した。 反応混合物を減圧下に濃縮乾固し、 残留物に水を加えクロ口ホルムで 2回抽出し た。 有機層を合し、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下 に濃縮乾固した。 残留物をクロ口ホルムに溶解し、 活性炭処理した後減圧下に濃 縮乾固し、 油状の粗生成物を得た。 粗生成物を n-へキサン—クロ口ホルムから結 晶化し、 淡褐色プリズム晶の表題化合物 (11.79 g)を得た。 ろ液部を減圧下に濃 縮乾固し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 (クロロホルム）により精 製して表題化合物 (1.37 g:総収量 13.16 g,収率 88%)を得た。 'H-NMI^CDCL):
2.10(2H, m)， 2·49(3Η， s)， 2.60(2Η, m)， 2.90(2Η， t, J=6Hz), 7.02(1H, d, J=2H z), 7.11(1H, dd， J=2, 8Hz), 7.92(1H, d, J=8Hz).
参考例 7 ： 6-メチルチオ- 1-テトラ口ンォキシム (化合物 S-7)の製造：（PCT/US9 2/02271参照）
水 (32 ml)に室温で攪拌しながら酢酸ナトリゥム（11.23 g, 0.14 mol)及び塩酸ヒ ドロキシルァミン (9.51 , 0.14 mol)を溶解し、 この溶液にエタノール (70 ml)及 び化合物 S-6(13.16 g, 0.07 mol)を加えた。 反応混合物を内温 75°Cまで徐々に昇 温し (約 40〜50分)、 75〜80°Cで 75分間攪拌した。 反応混合物を内温 32°C以下に 冷却し、 氷水 (500 ml)中に注ぎ、 氷片が溶解後沈殿物をろ取し、 吸引乾燥した。 ろ取物をエーテルで洗浄、 減圧下に乾燥し、 淡黄色粉末として表題化合物 (14.09 g,収率 99 °/o)を得た。 'Η-匪 R(CDC13): 1.85(2H, m), 2.47(3H， s), 2.71(2H, t, J=6Hz), 2.78(2H, t, J=7Hz), 6.99(1H, d, J=2Hz), 7.06(1H, dd, J=2, 8Hz), 7.78 (1H, d, J=8Hz), 8.09(1H, br-s). EI-MS m/z: 207(M+).
製造例 1 1 ： 7-メチルチオ- 2,3,4,5-テトラヒ ドロ- 1H-1-ベンズァゼピン- 2-オン ( 化合物 I c)の製造：
85 %りん酸 (60 ml)に攪拌しながら無水りん酸 (100 g)を加え 90°Cに加熱した。 その混合物に化合物 S-7(8.58 g, 0.04 mol)を分割して (約 30〜40分)加え、 4時間 攪拌した。 反応混合物を室温に冷却し、 攪拌しながら氷水中に加え、 析出する沈 殿物を酢酸ェチルで 2回抽出した。 抽出液を合し、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥、 活性炭処理後減圧下に濃縮乾固した。 残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフ法 (1 %メタノールークロロホルム）により精製し、 淡桃色 固体として表題化合物 (2.76 g,収率 32 %)を得た。 'H-NMR(CDC13): 2.20(2H, m), 2.33(2H, m)， 2.47(3H, s), 2.76(2H, t, J=7Hz), 6.88(1H, d, J=9Hz), 7.07〜7 .13(2H， m), 7.58(1H, br-s). EI-MS m/z: 207(M+).
化合物 I cの別途製造：
化合物 S-7(1.56 g, 7.53 mmol)をピリジン (15 ml)に溶解し、 この溶液に塩化 p- トルエンスルホニル (1·58 g， 8.28 mmol)を加え、 50〜60°Cで 1時間攪拌した。 次 いで、 反応混合物を 10分間煮沸還流し、 減圧下に濃縮乾固した。 残留物に氷水 を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出し、 抽出液を合し、 1 N塩酸及び飽和食塩水で洗 浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 活性炭で処理し、 減圧下に濃縮乾固した。 残 留物をシリカゲルカラムク口マトグラフ法（1 %メタノ一ルークロロホルム）によ り精製し、 淡黄色固体として表題化合物 (648 mg,収率 42 %)を得た。
製造例 1 2 ： 7-メチルチオ- 1-(2-ォキソプロピル) -2，3，4，5-テトラヒ ドロ- 1-ベン ズァゼピン- 2-オン (化合物 I I c)の製造：
乾燥ァセトン (25 ml)に化合物 I c(960 mg, 4.63 mmol), 無水炭酸力リウム (96 0 mg, 6.95 mmol)及び TEBAC(369 mg, 1.62 mmol)を加え、 この混合物にク口 ロアセトン (1.54 g, 16.67 mmol)を 3回に分割して加え、 激しく攪拌しながら 24 時間煮沸還流した。 反応混合物から不溶物を濾去し、 クロ口ホルムで洗浄、 濾洗 液を合し、 減圧下に乾固した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 (0.5
%メタノ一ルークロ口ホルム）により精製し、 黄色粘性油状物として表題化合物（ 1.10 g,収率 90 %)を得た。 'H-NMRiCDCL): 2· 15(4Η, s)， 2.17(3H, s), 2.31(2H, t, J=7Hz), 2.45(3H, s), 4.50(2H, s), 6.92(1H, d, J=8Hz), 7.06(1H, d, J=2Hz), 7.09(1H, dd, J=2, 8Hz). EI-MS m/z: 263(M+).
製造例 1 3 ： 2-メチル -8-メチルチオ- 4,5,6-トリヒ ドロイミダゾ「l，2-alベンズァ ゼピン (化合物 I I I d)の製造：
化合物 I I c(1.10 g， 4.18 mmol)を酢酸 (20 ml)に溶角 ¥し、 この溶液に酢酸アン モニゥム (3.22 g, 41.80 mmol)を加え、 3時間煮沸還流した。 製造例 3と同様に 後処理し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 (1 %メタノール一クロ 口ホルム)により精製して淡黄褐色固体として表題化合物 (730 mg，収率 72 %)を 得た。 'H-NMR(CDC13): 2·29(2Η, quintet, J=7Hz), 2.31(3H, d, J=lHz), 2.57(3 H， s), 2.63(2H, t, J=7Hz), 2.76(2H, t, J=7Hz), 6,86(1H, d, J=lHz), 7.20-7.33(3 H, m). EI-MS m/z: 244(M+)
製造例 1 4 ： 1-ブロモ -2-メチル -8-メチルチオ- 4,5,6-トリヒ ドロイミダゾ『l,2-al ベンズァゼピン (化合物 I Ve)の製造：
化合物 I I I d(300 mg， 1.23 mmol)を酢酸 (6 ml)に溶解し、 この溶液に NBS(2 40 mg, 1.35 mmol)を加え、 遮光して室温で 1時間攪拌した。 製造例 5と同様に 後処理し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 (クロロホルム）により精 製して淡黄色固体として表題化合物 (250 mg,収率 63 %)を得た。 'H-NMR(CDC 13)： 2.05〜2.13(lH，m), 2.22〜2.61(4H, m)， 2.23(3H, s), 2.51(3H, s), 2.85~2.93( 1H， m), 7.17(1H, d, J=2Hz), 7.21(1H, dd, J=2, 9Hz), 7.30 (1H, d, J=9Hz). EI- MS m/z: 322(M+).
製造例 1 5 ： 2-メチル -8-メチルスルホニル -4,5,6-トリ ヒ ドロイミダゾ『l,2-alベ ンズァゼピン (化合物 I I I e)の製造：
化合物 I I I d(240 mg, 0.98 mmol)を塩化メチレン (5 ml)に溶解し、 この溶液 に mCPBA(373 mg[90 %], 2.16 mmol)を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応混合 物を塩化メチレンで希釈し、 Ί。/。炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗 浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧下に濃縮乾固した。 残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフ法 (0.5 %メタノール一クロ口ホルム）により精製し、 無色固 体として表題化合物 (200 mg,収率 74 %)を得た。 'H-NMR(CDCl3): 2.25(3H, d, J=lHz), 2.30(2H, m), 2.66〜2.74(4H, m), 3.09(3H, s), 6.86(1H, d， J=lHz), 7.4 1(1H， d, J=9Hz), 7,85〜7.95(2H, m). EI-MS m/z: 276(M+).
製造例 1 6 ： 1-ブロモ -2-メチル -8-メチルスルホニル -4,5,6-トリ ヒ ドロイミダゾ 『l,2-alベンズァゼピン (ィ匕合物 I Vf)の製造：
化合物 I I I e(180 mg, 0.65 mmol)を酢酸 (5 ml)に溶解し、 この溶液に NBS(1 28 mg, 0.72 mmol)を加え、 遮光して室温で 1時間攪拌した。 製造例 5と同様に 後処理し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 (0.5 %メタノール一クロ 口ホルム)により精製し、 無色固体として表題化合物 (220 mg,収率 95 %)を得た 。 'H-NMR(CDC13): 2.11〜2.20(1H, m)， 2.24(3H, s), 2.29〜2.43(2H, m), 2.53〜 2.64(1H, m)， 2·71〜2·80(1Η， m), 2.91〜3.02(1H, m), 3.12(3H, s), 7.58(1H, d, J =8Hz), 7.93(1H, d, J=2Hz), 7.95 (1H， dd， J=2， 8Hz)，). EI-MS m/z: 354(M+). 実施例 3 0 ： l-(4-メ トキシフエ二ル) -2-メチル -8-メチルチオ- 4，5，6-トリヒ ドロ ィミダゾ『l,2-alベンズァゼピン (ィ匕合物 V— 30)の合成：
化合物 I Ve(150 mg, 0.46 mmol)及び p-メ トキシフエ二ルほう酸 (85 mg, 0.56 mmol)をトルエン (2 ml)—エタノール (2 ml)混液に溶解し、 この溶液に 2 M炭酸 ナトリゥム水溶液 (2 ml)及び Pd(PPh3 (37 mg, 0.03 mmol)を加え、 アルゴンガ ス雰囲気下激しく攪拌しながら 22時間煮沸還流した。 反応混合物を減圧下に乾 固し、 残留物をクロ口ホルムに溶解し、 7 %炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和 食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧下に濃縮乾固した。 残留物をシ リ力ゲル力ラムクロマトグラフ法 (0.5 %メタノ一ルークロロホルム）により精製 し、 淡黄色粘性油成物として表題化合物 (155 mg,収率 95 %)を得た。 'Η-ΝΜΙ^ CDCL): 2.22(2H, m), 2.26(3H, s), 2.45(3H, s), 2.56(2H, t, J=7Hz), 2.69(2H, t, J=7Hz), 3.78(3H, s), 6.48(1H, d, J=8Hz)， 6.80(2H, d, J=9Hz), 6.87(1H, dd, J二 2, 8Hz), 6.94 (2H， d， J=9Hz), 7.16(1H, d, J=2Hz). EI-MS m/z: 350(M+).
実施例 3 1 ： l-(4-メ トキシフエ二ル) -2-メチル -8-メチルスルホニル -4,5,6-トリ ヒ ドロイミダゾ【l，2-alベンズァゼピン (化合物 V— 31)の合成：
化合物 V— 3 0 (155 mg, 0.44 mmol)を塩ィ匕メチレン（10 ml)に溶解し、 この溶 液に mCPBA(196 mg[90 %], 1.02 mmol)を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応混 合物を塩化メチレンで希釈し、 7 %炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で 洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧下に濃縮乾固した。 残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフ法 (0.5 %メタノールークロロホルム）により精製し、 無色 アモルファス粉末として表題化合物 (170 mg,収率 96 %)を得た。 'H-NMI^CDC L): 2·10〜2.48(3Η, br), 2.27(3H, s), 2.78〜2.87(2H, br-m), 2.90〜3.08(1H, br), 3.07(3H, s), 3.79(3H, s), 6.73(1H, d, J=8Hz), 6.82(2H, d, J=9Hz), 6.93(2H, d, J=9Hz), 7.58(1H, dd, J=2, 8Hz), 7.91(1H, d, J=2Hz). EI-MS m/z: 382(M+). 化合物 V— 31別途合成法： 化合物 I Vf(210 mg, 0.59 mmol)及び p-メ トキシ フヱニルほう酸 (108 mg, 0.71 mmol)をトルエン (3 ml)—エタノール (3 ml)混液 に溶解し、 この溶液に 2 M炭酸ナトリゥム水溶液 (3 ml)及び Pd(PPh3)4 (46 mg, 0. 04 mmol)を加え、 アルゴンガス雰囲気下激しく攪拌しながら 3時間煮沸還流した 。 実施例 3 0と同様に後処理し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 (0 .5 %メタノール一クロ口ホルム）により精製して表題化合物 (78 mg,収率 35 %) を得た。
製造例 1 7 ： 3,4-ジヒ ドロ- 6-メチルチオ- 2(1H)-キノリンチオン (化合物 V I a)の 製造：
ィ匕合物 I a(3.07 g, 15.9 mmol)の THF溶液 (150 ml)に Lawesson試薬 (3.29 g, 81 .4 mmol)を加え、 室温で 22時間攪拌した。 反応混合物を減圧下に濃縮乾固し、 残留物にエタノールを加え不溶物を濾過、 乾燥することにより表題化合物 (3.0 g, 収率 90%)を得た。 EI-MS(m/z):209(M+).
製造例 1 8 ： 3,4-ジヒ ドロ- 2,6-ジメチルチオキノ リン (化合物 V I I a)の製造： 氷冷下、 化合物 V I a(3.0 g, 14.5 mmol)の THF溶液 (150 mmol)に水素化ナト リウム (0.41 g, 17.1 mmol)を加え、 15分間攪拌した。 次いで、 よう化メチル (2.5 g, 17.7 mmol)を加え、 室温で 18時間攪拌した。 反応混合物を減圧下に濃縮乾固 し、 残留物に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液は無水硫酸ナトリウム で乾燥し、 ろ過し、 ろ液を減圧下に濃縮乾固した。 残留物をシリカゲルカラムク 口マトグラフ法 (移動相： クロ口ホルム）により精製し、 表題化合物 (1.84 g，収率 57%)を得た。 'H-NMR(CDC13/TMS) δ (ppm):2.47(2H, t, J=8Hz, CH2), 2.48(3H, s, Me), 2.51(3H, s, Me), 2.75(2H, t, J二 8Hz, CH2), 7.00(1H, m, aromatic-H), 7 .12(1H, dd, J=2, 8Hz， aromatic-H), 7.18(1H, d, J=8Hz， aromatic-H). EI-MS(m/ z):233(M+).
製造例 1 9 ： 3,4-ジヒ ドロ- 〔2-(4-メ トキシフエニル） -2-ォキソェチルァミノ〕 -6-メチルチオキノ リン (化合物 V I I I a)の製造：
トリェチルァミン (0.36 g, 3.56 mmol)存在下、 化合物 V I I a(0.76 g, 3.41 m mol)のァセトニトリル溶液 (30 ml)に 2-アミノ -4'-メ トキシァセトフエノン塩酸塩 (0.70 g, 3.48 mmol)を加え、 24時間煮沸還流した。 反応混合物を減圧下に濃縮 乾固し、 残留物に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液は無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、 ろ過し、 ろ液を減圧下に濃縮乾固した。 残留物に少量の酢酸ェチ ルを加え、 不溶物をろ過、 乾燥することで表題化合物 (0.88 g，収率 76%)を得た 。 'H-NMI^DMSO-dJTMS) δ (ppm):2.47(3H, s， SMe), 2·92〜3.04(4Η， m， CH2 CH2), 3.89(3H, s, OMe), 5.21(2H, s, C ), 7.10〜7.22(5H, m, aromatic-H), 8.0 4〜8.07(2H， m, aromatic-H), 11.38(1H, br-s, NH). EI-MS(m/z):340(M+).
実施例 3 2 ： 4,5-ジヒ ドロ- 1-(4-メ トキシフヱ二ル) -7-メチルチオイミダゾ『l,2-a 1キノリン (ィヒ合物 V— 32)の合成：
化合物 V I I I a(1.71 , 5.0 mmol)のトルエン溶液 (300 ml)に無水 p-トルエン スルホン酸 (0.44 g， 2.56 mmol)を加え、 18時間煮沸還流した。 反応混合物を減 圧下に濃縮乾固し、 残留物に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液は無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過し、 ろ液を減圧下に濃縮乾固した。 残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフ法 (クロ口ホルム）により精製し、 表題化合物 (1.38 g ,収率 86%)を得た。 'H-NMR(CDC13/TMS) δ (ppm):2.46(3H, s, SMe), 2.97-3.0 9(4H, m, CH2CH2), 3.86(3H, s, OMe), 6.72(1H, d, J=8Hz, aromatic-H), 6.88〜 6.97(4H, m, aromatic-H), 7.19(1H, d, J=2Hz), 7.26~7.29(2H, m, aromatic-H) . EI-MS(m/z):322(M+).
実施例 3 3 ： 4，5-ジヒ ドロ- 1-(4-メ トキシフエ二ル) -7-メチルスルホニルイミダ ゾ il，2-alキノリン (ィヒ合物 V— 33)の合成：
化合物 V— 32(0.59 g, 1.83 mmol)の塩化メチレン溶液 (30 ml)に mCPBA(0.79 g, 4.60 mmol)を加え、 室温で 22時間攪拌した。 反応混合物を減圧下に濃縮乾固 し、 残留物に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液は無水硫酸ナトリウム で乾燥し、 ろ過し、 ろ液を減圧下濃縮乾固した。 残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフ法 (クロ口ホルム）により精製し、 表題化合物 (0.56 g，収率 86%)を得 た。 'H-NMRCCDCL/TMS) δ (ppm):3.06(3H, s, SMe), 3·10〜3.14(4Η, m, CH2C H2), 3.87(3H, s, OMe), 6.95~6.97(2H, m， aromatic-H), 7.02(1H, s, 2-H), 7.24 〜7.27(3H, m, aromatic-H), 7.59(1H, dd, J=2, 8Hz, aromatic-H), 7.89(1H, d, J=2Hz, aromatic-H). EI-MS(m/z):354(M+).
実施例 3 4 ： 2-クロ口- 4,5-ジヒ ドロ- 1-(4-メ トキシフエニル) -7-メチルスルホニ ルイミダゾ , 2-alキノリン (化合物 V— 34)の合成：
ィ匕合物 V— 33(100 mg, 0.29 mmol)の酢酸溶液 (5 ml)に NCS(55 mg, 0.41 mmo 1)を加え、 24時間煮沸還流した。 反応混合物を氷水中に注ぎ、 クロ口ホルムで抽 出した。 抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過し、 ろ液を減圧下に濃縮乾 固した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 (酢酸ェチル: n-へキサン =4: 1)により精製し、 アモルファス粉末として表題化合物 (40 mg,収率 36%)を得た 。 'H-NMRiCDCL/TMS) δ (ppm):3.05(3H, s, S02Me), 3.07〜3.15(4H， m， CH2C H2), 3.89(3H, s， OMe), 6.84(1H, d, J=8Hz, aromatic-H), 6.99—7.01(2H, m, ar omatic-H), 7.27〜7.29(2H, m, aromatic-H), 7.58(1H, dd, J=2, 8Hz, aromatic-
H) , 7.88(1H, d, J二 2Hz, aromatic-H). EI-MS(m/z):388(M+).
実施例 3 5 ： 2-ブロモ -4,5-ジヒ ドロ- 1-(4-メ トキシフエニル) -7-メチルスルホニ ルイミダゾ『l,2-alキノリン (ィ匕合物 V— 35)の合成：
化合物 V— 33(0.56 g, 1.58 mmol)の酢酸溶液 (20 ml)に NBS(0.31 g, 1.75 mmo
I)を加え、 室温で 24時間攪拌した。 反応混合物を氷水に注ぎ、 クロ口ホルムで抽 出した。 抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過し、 ろ液を減圧下濃縮乾固 した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 (クロロホルム）により精製し 、 表題化合物 (0.48 g,収率 70%)を得た。 mp.114〜： L16°C。 'H-NMR(CDC13/TM S) δ (ppm):3.05(3H, s, S02Me), 3.08—3.15(4H, m, CH2CH2), 3.89(3H, s, OMe),
6.80(1H， d, J=8Hz， aromatic-H), 6.98〜7.01(2H， m, aromatic-H), 7.26~7.29( 2H, m, aromatic-H), 7.57(1H, dd, J=2,8Hz, aromatic-H), 7.88(1H, d， J=2Hz, aromatic-H). EI-MS(m/z):432(M+), 434(M+2).
実施例 3 6 ： 2-シァノ -4,5-ジヒ ドロ- 1-(4-メ トキシフエ二ル) -7-メチルスルホニ ルイミダゾ「l,2-alキノ リン (化合物 V— 36)の合成：
化合物 V— 35(0.60 g, 1.40 mmol)の DMF溶液 (1 ml)にシアン化銅（ I )(0.15 g, 1.67 mmol)を加え、 アルゴン雰囲気下 170°Cで 19時間攪拌した。 反応混合物を酢 酸ェチルで希釈し、 不溶物をセライ トパッドを用いてろ去した。 ろ液は飽和食塩 水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過した。 ろ液を減圧下に濃縮乾固し 、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 (5%メタノール/クロロホルム）に より精製し、 表題化合物 (40 mg,収率 8%)を得た。 mp.208〜209.5°C。 'H-NMR (CDC TMS) δ (ppm):3.07(3H, s， SOaMe), 3.13〜3.16(4H, m, CH2CH2), 3.90(3 H， s， OMe), 6.96(1H， d, J=8Hz, aromatic-H), 7·01〜7·05(2Η, m, aromatic-H), 7.34〜7.37(2H, m, aromatic-H), 7.64(1H, dd, J=2, 8Hz, aromatic-H), 7.94(1H, d, J=2Hz, aromatic-H). EI-MS(m/z):379(M+).
実施例 3 7 ： 4,5-ジヒ ドロ- 1-(4-メ トキシフエ二ル) -7-メチルスルホニル -2-トリ フルォロメチルイミダゾ , 2-alキノリン (化合物 V— 37)の合成：
化合物 V— 35(0.48 g, 1.11 mmol)の DMA溶液 (15 ml)にトリフルォロ酢酸ナト リゥム (0.61 , 4.51 mmol)及びョゥ化銅（ I )(0.42 g, 2.22 mmol)を加え、 18時間 煮沸還流した。 反応混合物にクロ口ホルム及び 1.5 N塩酸を加えて分液し、 水層 は再度クロ口ホルムで抽出した。 有機層を合し、 不溶物をセライ トパッドを用い てろ去した。 ろ液は飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過した 。 ろ液を減圧下に濃縮乾固し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 (酢 酸ェチル: n-へキサン =4:1)により精製し、 表題化合物 (0.1 g,収率 21%)を得た。 1 H-NMR(CDC13/TMS) δ (ppm):3.05(3H, s, S02Me), 3.15(4H, s, CH2CH2), 3.89(3 H, s， OMe)， 6.71(1H, d, J二 8Hz， aromatic-H), 6.98〜7.12(2H, m， aromatic-H), 7.25~7.29(2H, m, aromatic-H), 7.55(1H， dd, J=2, 8Hz, aromatic-H), 7.90(1H, d， J=2Hz, aromatic-H). EI-MS(m/z):422(M+).
製造例 2 0 ： 4,5-ジヒ ドロ- 3-ェトキシカルボニル -7-メチルチオィミダゾ , 5-al キノ リン (化合物 I Xa)の製造：
化合物 I a(7.89g, 40.88mmol)の乾燥 DMF(116ml)溶液に、 アルゴンガス雰囲 気下で氷冷しながら力リゥム tert-ブトキシド (5.05g, 44.97mmol)を加え 10分間 攪拌した。 この反応液にクロロりん酸ジェチル (14.11g, 81.76mmol)を加え 5分間 攪拌後、 イソシァノ酢酸ェチル (6.94g, 61.32mmol)の乾燥 DMF(64ml)溶液及び カリウム tert-ブトキシド (6.88g， 61.32mmol)を加え、 17時間反応させた。 この 間、 温度は室温まで上昇させた。 氷水に反応混合液を注ぎ析出物をろ取し、 クロ 口ホルムに溶解した。 クロロホルム溶液を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾 燥、 減圧下に濃縮し粗表題化合物を得た。 このものをシリカゲルカラムクロマト グラフ法 (n-へキサン ：酢酸ェチル = 1： 1→2： 3→3： 7→1： 4)により精製し、 結 晶性固体として表題化合物 (3.01g,収率 26%)を得た。 'H-NMR(CDC13/TMS) δ ( ppm)： 1.42(3H, t, J = 7Hz, CH3CH2), 2.51(3H， s, CH3S), 2.93(2H， t, J=7Hz, C H2CH2), 3.34(2H, t， J = 7Hz, CH2CH2), 4.40(2H, 8, J= 7Hz, CH3CH2), 7.21(2H, m, 6-H & 8-H), 7.39(1H, d, J=9Hz, 9-H), 7.98(1H, s, 1-H). EI-MS(m/z)： 288 [M+]
製造例 2 1 ： 4,5-ジヒ ドロ 3-ェトキシカルボニル -7-メチルスルホニルイミダゾ Γ 1,5-alキノリン (化合物 I Xb)の製造：
化合物 I X a(3.01g, 10.45mmol)の塩化メチレン (75ml)溶液に、 氷冷下 mCPB A(4.51g, 26.13mmol)の塩化メチレン (75ml)溶液を滴下した。 氷冷下 2.5時間攪拌 した後、 反応液を塩化メチレンで希釈し、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下に濃縮乾固した。 残留物をシリ 力ゲル力ラムクロマトダラフ法 (1%メタノール含有クロロホルム）により精製し 、 結晶性固体として表題化合物 (3.28g，収率 98%)を得た。 'H-NMI^CDCWTMS ) δ (ppm)： 1.43(3H, t， J = 7Hz, CH3CH2), 3.07(2H, t, J= 7Hz, CH2CH2), 3.10(3 H, s， CH3SO2), 3.41(2H, t, J= 7Hz,CH2CH2), 4.42(2H, 8， J= 7Hz, CH3CH2), 7. 66(1H, d, J = 9Hz, 9-H), 7.95(1H, dd, J=2, 9Hz， 8-H), 7.96(1H, d, J=2Hz, 6- H), 8.09(1H, s， 1-H) EI-MS(m/z)： 320 [M+]
製造例 2 2 ： 1-ブロモ -4，5-ジヒ ドロ - 3-ェトキシカノレポ二ノレ- 7-メチ スノレホニノレ ィミダゾ「l，5-alキノリン (化合物 X a)及び 1-ブロモ -3-ェトキシカルボニル -7-メ チルスルホニルイミダゾ「l，5-alキノリン (化合物 Xb)の製造：
遮光容器中、 化合物 I Xb(1.98g, 6.19mmol)のァセトニトリル (190ml)溶液に 、 室温で NBS(1.82g, 13.61mmol)を加え、 1.5時間加熱還流した。 反応液を減圧 下に濃縮乾固し、 残留物をクロ口ホルムに溶解し、 水で洗浄、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し、 減圧下に濃縮乾固した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ 法 (クロ口ホルム）により精製し、 結晶性固体として化合物 Xaと Xbの混合物 (2.1 8g, Ή-NMR比 Xa: Xb = 6： 1)を得た。 これらは分離困難のため、 そのまま次の 反応に使用した。 化合物 Xa： 'H-NMRiCDCL/TMS) 5 (ppm)： 1·42(3Η, t, J = 7Hz, CH3H2), 3.02(2H, t, J= 7Hz, CH2CH2), 3.11(3H, s， CH3SO2), 3.36(2H, t, J = 7Hz, CH2CH2), 4.42(2H, 8, J = 7Hz, CH3CH2), 7.97(1H, d, J = 2Hz, 6-H), 7.9 9(1H， dd, J=2， 9Hz, 8-H), 8.41(1H, d, J=9Hz， 9-H) EI-MS(m/z)： 398[M+], 40 0[M++2]
化合物 Xb： 'H-NMRiCDCL/TMS) δ (ppm)： 1.48(3H, t, J= 7Hz, CH3CH2), 3.16(3H, s, CH3SO2), 4.50(2H, 8， J=7Hz, CH3CH2), 7.47(1H, d, J= 10Hz), 8.1 9(1H, dd, J = 2, 9Hz, 8-H), 8.28(1H, d， J= 10Hz), 8.39(1H, d， J=2Hz, 6-H)， 9. 61(1H, d, J = 9Hz, 9-H) EI-MS(m/z)： 396 [M+], 398[M++2]
実施例 3 8 ： 4，5-ジヒ ドロ- 3-エトキシカルボニル -l-(4-メ トキシフエニル) -7-メ チルスルホニルイミダゾ「l，5-alキノリン (化合物 X I— 1)及び 3-ェトキシカルボ ニル -1-(4-メ トキシフエニル) -7-メチルスルホニルイミダゾ , 5-alキノ リン (化合 物 X I一 2)の合成：
製造例 2 2で製造した化合物 Xaと Xbの混合物 (2.18g)のトルエン (200ml)-ェ タノール (100ml)溶液に、 室温で 4-メ トキシフエニルほう酸 (1.25g， 8.20mmol)、
Pd(PPh3)4 (0.63g, 0.55mmol)及び 2M炭酸ナトリゥム水溶液 (10.9ml, 21.86mmo 1)を加え、 アルゴンガス雰囲気下 2.5時間加熱還流した。 反応混合物を減圧下に 濃縮乾固し、 残留物をクロ口ホルムに溶解し、 水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥し、 減圧下に濃縮乾固した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 (5 0/0酢酸ェチル含有ジクロロメタン→ 10%酢酸ェチル含有ジクロロメタン）により 精製し、 結晶性固体として表題化合物 X I - l(2.13g,収率 81%(2工程)）と化合物 X I -2(0.34g,収率 13%(2工程)）を各々単離した。 化合物 X I— 1： mp.l96〜19 8°C, 'H-NMR(CDC13/TMS) δ (ppm)： 1.42(3H, t，J=7Hz, CH3CH2), 3.07(2H, t, J = 7Hz, CH2CH2), 3.08(3H, s, CH3SO2), 3.38(2H, t, J=7Hz, CH2CH2), 3.87(3H, s, CH30), 4.44(2H, 8, J=7Hz, CH3CH2), 6.95(2H, d， J = 9Hz), 7.08(1H, d, J = 9Hz, 9-H), 7.47(2H, d, J = 9Hz), 7.62(1H, dd, J = 2， 9Hz, 8-H), 7.94(1H, d, J = 2Hz, 6-H) EI-MS(m/z)： 426 [M+].化合物 X I 一 2： mp.244〜246。C， Ή-NMR (CDCls/TMS) δ (ppm)： 1.47(3H， t, J=7Hz, CH3CH2), 3.09(3H, s, CH3SO2), 3.9 3(3H, s， CHaO), 7.07(2H, d, J=9Hz), 7.43(1H, d, J= 10Hz), 7.55(2H, d, J=9 Hz), 7.74(1H; d, J = 9Hz, 9-H), 7.79(1H, dd, J=2, 9Hz, 8-H), 8.32(1H, d, J= l 0Hz), 8.33(1H， d， J = 2Hz, 6-H) EI-MS(m/z)： 424 [M+].
化合物 X I一 1の別途合成 （化合物 X I一 2の接触還元）：
化合物 X I 一 2(0.61 , 1.44 mmol)の酢酸 (60 ml)溶液中に、 10% Rh-Al2O3(l OO mg)を加え、 水素ガス雰囲気下、 80°Cで 2日間攪拌した。 反応液を室温まで冷 却し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ 口ホルム層を分取し、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下 に濃縮乾固した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 (n-へキサン：酢 酸ェチル = 2： 3)により精製し、 結晶性固体として表題化合物 (0.54 g,収率 89%) を得た。
実施例 3 9 ： 3-カルボキシ -4,5-ジヒ ドロ- 1-(4-メ トキシフエニル) -7-メチルスル ホニルイミダゾ ， 5-alキノリン (化合物 X I一 3)の合成：
化合物 X I - 1(1.20 g, 2.82 mmol)のメタノール (250 ml)溶液に、 室温で 1 N 水酸化ナトリゥム (14.1 ml, 14.1 mmol)を加え、 20時間加熱還流した。 反応液を 1 N塩酸で pH 5〜6に調製し、 減圧下に濃縮乾固した。 残留物をクロ口ホルムで 抽出し、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下に濃縮乾固し 、 結晶性固体として表題化合物 (1.02 g,収率 91%)を得た。 'H-NMR(CDC13/TMS) δ (ppm)： 3.07〜3· 11(5Η, m， CH3S02 & CH2), 3.39(2H, t， J= 7Hz, CH2), 3.89( 3H, s, CHaO), 6.98(2H, d， J= 9Hz), 7.12(1H, d, J= 9Hz, 9-H), 7.47(2H, d， J = 9Hz), 7.65(1H, dd, J= 2, 9Hz， 8-H), 7.96(1H, d， J= 2Hz, 6-H) EI-MS(m/z)： 39 9[M+]
実施例 4 0 ： 4，5-ジヒ ドロ- 1-(4-メ トキシフエニル) -7-メチルスルホニルイミダ ゾ ri，5-alキノリン (化合物 X I 一 4)の合成：
化合物 X I 一 3(0.96 g, 2.41 mmol)のキノリン (3.5 ml)溶液に、 室温で銅粉末（ 168 mg, 2.65 mmol)を加え、 220〜225°Cで 1時間攪拌した。 反応液にクロロホ ルムを加え、 不溶物をろ去し、 ろ液を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥し、 減圧下に濃縮乾固した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 (3 0%酢酸ェチル含有ジクロロメタン)により精製し、 アモルファス粉末として表 題化合物 (0.39 g,収率 46%)を得た。 'H-NMR(DMSO-dG) δ (ppm)： 2·90〜3·05(4 H, m, CH2 X 2), 3.21(3H, s， CH3SO2), 3.82(3H, s, CHaO), 6.95(1H, s, 3-H), 7. 00(1H, d, J 9Hz, 9-H), 7.03(2H, d, J= 9Hz)， 7.42(2H, d, J = 9Hz), 7.64(1H, d d, J= 2, 9Hz, 8-H), 8.00(1H, d, J= 2Hz, 6-H) EI-MS(m/z)： 354[M+]
実施例 4 1 ： 3-クロ口- 4,5-ジヒ ドロ- 1-(4-メ トキシフエ二ル) -7-メチルスルホニ ルイミダゾ『l，5-alキノリン (化合物 X I — 5)及び 3-クロ口- 1-(4-メ トキシフエエル） -7-メチルスルホニルイミダゾ『l, 5-alキノリン (化合物 X I 一 6)の合成： 化合物 X I—4(240 mg, 0.86 mmol)をァセトニト リル (12 ml)に溶解し、 NCS( 90 mg， 0.68 mmol)を加えて、 遮光下 45°Cで 4日間攪拌した。 反応液を減圧下に 濃縮乾固し、 残留物をクロ口ホルムに溶解し、 水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥後減圧下に濃縮乾固した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法によ り精製し、 先に溶出する画分を減圧下に濃縮乾固し、 n-へキサン一クロ口ホルム から再結晶して無色針状晶として化合物 X I -6(41 mg,収率 16%)を得た。 次い で溶出する画分を減圧下に濃縮乾固し、 n-へキサン一ク口口ホルムから再結晶し て淡黄色固体として化合物 X I一 5(110 mg,収率 42%)を得た。 化合物 X I— 5：
•H-NMRiCDCls) δ (ppm)： 2·89〜2.95(2Η, m， CH2)， 3.01〜3.08(2H, m, CH2), 3.05(3H, s, CH3SO2), 3.85(3H, s, CHsO), 6.93(2H, d， J=9Hz ), 7.10(1H, d, J=9 Hz, 9-H), 7.43(2H, d, J=9Hz), 7.59(1H, dd, J=2, 9Hz, 8-H), 7.90(1H, d, J=2H z, 6-H). EI-DI m/z： 388 [M+].化合物 X I— 6 : 'H-NMR(DMSO-d6) 6 (ppm)： 3. 24(3H, s， CH3SO2), 3.88(3H， s, CH30), 7.15(2H, d, J=9Hz), 7.46(1H, d, J=10H z, C4 or C5-H), 7.52-7.63(4H, m), 7.84(1H, dd, J=2, 9Hz, 8-H), 8.44(1H, d, J=2 Hz, 6-H). EI-DI m/z： 386 [M+].
実施例 4 2 ： 3,5-ジクロロ- 1-(4-メ トキシフエニル) -7-メチルスルホニルイミダ ゾ「l,5-alキノリン (化合物 X I _ 7)の合成：
化合物 X I -4(0.13 g, 0.37 mmol)のァセ トニ ト リル (3 ml)溶液に、 室温で NC S(86 mg, 0.66 mmol)を加え 50°Cで 7時間攪拌した。 反応液にク口口ホルムを加 え、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 次いで減圧下に濃縮乾固 した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 (30°/on-へキサン含有酢酸ェ チル)により精製し、 黄色固体として表題化合物 (34mg,収率 22%)及び化合物 X I― 6 (17mg,収率 12%)を得た。 'H-NMR(CDC13/TMS) δ (ppm)： 3·11(3Η, s， C H3SO2), 3.93(3H, s, CH30), 7.07(2H, d, J=9Hz， aromatic-H), 7.53(2H, d, J=9H z, aromatic-H), 7.58(1H, s， 4-H), 7.78(1H, d, J=9Hz, 9-H), 7.82(1H, dd, J=2, 9 Hz, 8-H), 8.65(1H, d, J=2Hz, 6-H). EI-DI(m/z)： 420 [M+], 422[M++2]， 424[M++ 4]·
実施例 4 3 ： 3-ブロモ -4,5-ジヒ ドロ- 1-(4-メ トキシフエニル) -7-メチルスルホニ ルイミダゾ , 5-alキノリ ン (化合物 X I 8)の合成： 化合物 X I -4(0.37 g, 1.05 mmol)のァセトニトリル (10 ml)溶液に、 室温で N BS(205 mg, 1.15 mmol)を加え 50°Cで 15分間攪拌した。 反応液にクロ口ホルム を加え、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下に濃縮乾固し た。 残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフ法 (5%酢酸ェチル含有ジクロ口 メタン→10%酢酸ェチル含有ジクロロメタン)により精製し、 結晶性固体として 表題化合物 (0.30 g,収率 67%)を得た。 mp.250.5〜252°C。 'H-NMRiCDCWTMS) δ (ppm)： 2.91〜3.09(7H， m， CH3SO2 & CH2 X 2), 3.87(3H, s, CHaO), 6.95(2H, d, J= 9Hz), 7.11(1H, d, J= 9Hz, 9-H), 7.45(2H, d， J=9Hz)， 7.61(1H， dd, J = 2,
9Hz, 8-H), 7.92(1H， d, J = 2Hz, 6-H) EI-MS(m/z)： 432 [M+], 434[M++2].
実施例 4 4 ： 3-シァノ -4,5-ジヒ ドロ- 1-(4-メ トキシフエ二ル) -7-メチルスルホニ ルイミダゾ「l，5-alキノリン (化合物 X I一 9)の合成：
化合物 X I -8(108 mg, 0.25 mmol)の乾燥 DMF(3 ml)溶液に、 室温でシアン 化銅（ I )(27 mg, 0.30 mmol)を加え、 アルゴンガス雰囲気下 170°Cで 18時間攪拌 した。 反応液を室温まで冷却しエチレンジァミン (0.5 ml)水 (3 ml)溶液を加え、 よく振り混ぜ銅イオンを除去した。 この混液にクロ口ホルムを加え、 水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムにより乾燥、 減圧下に濃縮乾固した。 残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフ法 (5 %酢酸ェチル含有ジクロロメタン→10 %酢酸ェチル含 有ジクロロメタン)により精製し、 結晶性固体として表題化合物 (33 mg,収率 35 %)を得た。 mp.256.2〜259.5°C。 'H-NMR(CDC13/TMS) δ (ppm)： 3.08(3H， s, C H3SO2), 3.11〜3.15(4H, m, CH2CH2), 3.89(3H， s, CHaO), 6.98(2H, d, J = 9Hz), 7.14(1H, d, J= 9Hz, 9-H), 7.45(2H, d, J= 9Hz), 7.66(1H, dd, J = 2, 9Hz, 8-H), 7.96(1H, d, J= 2Hz, 6-H). EI-MS(m/z)： 379[Μ+]·
実施例 4 5 ： 4，5-ジヒ ドロ- 1-(4-メ トキシフエニル) -7-メチルスルホニル -3-トリ フルォロメチルイミダゾ『l,5-alキノ リン (化合物 X I—10)の合成：
化合物 X I - 8(0.15 g, 0.35 mmol)の DMA(5 ml)溶液に、 室温でトリフルォロ 酢酸ナトリゥム（189 mg, 1.39 mmol)及びョゥ化銅（ I )(132 mg, 0.69 mmol)をカロ え、 アルゴンガス雰囲気下 5.5時間加熱還流した。 反応液にクロ口ホルムを加え 、 水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧下に濃縮乾固した。 残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフ法 (n-へキサン ：酢酸ェチル = 1： 1)により精製し、 結晶性固体として表題化合物 (13 mg,収率 9%)を得た。 mp.278.5〜280°C。 Ή- NMR(CDC13/TMS) δ (ppm) ： 3.08(3H, s, CH3SO2), 3.08〜3· 13(4Η， m, CH2 X 2), 3.88(3H, s， CHsO), 6.96(2H, d， J=9Hz), 7.12(1H, d， J= 8.5Hz, 9-H), 7.47(2H, d， J=9Hz)， 7.64(1H, dd, J = 2, 9Hz, 8-H), 7.94(1H, d, J=2Hz, 6-H) EI-MS( m/z) ： 422 [M+].
実施例 4 6 ： 4,5-ジヒ ドロ- 3-ヒ ドロキシメチル -1-(4-メ トキシフエ二ル) -7-メチ ルスルホニルイミダゾ『l，5-alキノリン (化合物 X I —11)の合成：
化合物 X I - 1(0.26 g, 0.61 mmol)の乾燥 THF(7 ml)溶液に、 氷冷下水素化リ チウムアルミニウム (53 mg, 1.40 mmol)を加え、 20分間攪拌した。 反応液に過 剰の酢酸ェチルを加え数分間攪拌した後、 不溶物をろ去した。 ろ液にクロ口ホル ムを加え、 水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧下に濃縮乾固した。 残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 (1%メタノール含有クロロホルム）によ り精製し、 結晶性固体として表題化合物 (0.13 g,収率 57%)を得た。 mp. l88.5〜 189.5。C。 'H-NMRCCDCls/TMS) δ (ppm) ： 2.99(2H, t, J=4Hz, CH2CH2), 3.04(2 H, t, J=4Hz, CH2CH2), 3.07(3H, s， CH3SO2), 3.87(3H, s, CH30), 4.68(2H, s, C H2OH), 6.95(2H, d， J = 9Hz), 7.07(1H, d， J=9Hz), 7.44(2H, d, J=9Hz), 7.60(1 H， dd, J = 2, 9Hz, 8-H), 7.90(1H, d, J= 2.2Hz, 6-H). EI-MS(m/z) ： 384[M+]. 実施例 4 7 ： 4,5-ジヒ ドロ- 3-フルォロメチル -l-(4-メ トキシフヱニル) -7-メチノレ スルホ二ルイミダゾ『l,5-alキノリン (化合物 X I—12)の合成：
化合物 X I 一 11(60 mg, 0.16 mmol)の乾燥塩化メチレン (12 ml)溶液に、 氷冷 下 DAST(31 μ 1， 0.23 mmol)を加え、 アルゴン雰囲気下 90分間攪拌した。 反応液 を塩化メチレンにより希釈し、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧下に濃縮乾固した。 残留物をクロ口ホルム- n-へキサンから再結晶し、 結晶 性固体として表題化合物 (19 mg,収率 32%)を得た。 mp.180〜： 181°C。 'H-NMR( CDCL/TMS) δ (ppm) ： 3·04〜3.08(4Η， m, CH2CH2), 3.08(3Η， s, CH3SO2), 3.87( 3Η， s, CHsO), 5.43(2Η, d， J= 50Hz， CH2F), 6.96(2H, d, J= 9Hz), 7.11(1H, d， J = 9Hz, 9-H), 7.46(2H, d, J=9Hz), 7.62(1H, dd, J = 2, 9Hz， 8-H), 7.92(1H, d, J = 2Hz, 6-H). EI-MS(m/z) ： 386 [M+].
実施例 4 8 ： 4,5-ジヒ ドロ- 3-メ トキシメチル -1-(4-メ トキシフエニル) -7-メチル スルホ二ルイミダゾ『l，5-alキノ リン (化合物 X I一 13)の合成：
化合物 X I - 11(0.10 g, 0.26 mmol)の乾燥 THF(10 ml)溶液に、 アルゴンガス 雰囲気下室温で NaH(9 mg, 0.39 mmol), よう化メチル (74 mg, 0.52 mmol)をカロ え、 室温で 1.5日間攪拌した。 反応液をクロ口ホルムで希釈し、 飽和食塩水によ り洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧下に濃縮乾固した。 残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフ法 (移動相： クロ口ホルム）により精製し、 結晶性固体と して表題化合物 (63 mg,収率 61%)を得た。 mp.182〜： 186°C。 'H-NMI^CDCWT MS) δ (ppm)： 2·98〜3·06(4Η, m, CH2 X 2), 3.07(3H, s, CH3SO2), 3.48(3H, s， C HsO), 3.86(3H， s, CHaO), 4.48(2H, s， CH2O), 6.94(2H, d， J=9Hz， aromatic-H), 7.08(1H, d' J=9Hz， 9-H), 7.45(2H, d, J=9Hz， aromatic-H), 7.59(1H, d, J=2, 9 Hz, 8-H), 7.90(1H, d， J=2Hz, 6-H). EI-MS(m/z)： 398 [M+].
実施例 4 9 ： 4,5-ジヒ ドロ- 3-エトキシメチル -l-(4-メ トキシフエニル) -7-メチル スルホ二ルイミダゾ『l,5-alキノ リン (化合物 X I—14)の合成：
化合物 X I - 11(0.10 g, 0.26 mmol)の乾燥 DMF(5 ml)溶液に、 アルゴンガス 雰囲気下室温で NaH(12 mg, 0.52 mmol), よう化工チル (122 mg, 0.78 mmol)を 加え、 室温で 1日間攪拌した。 実施例 4 8と同様に後処理し、 残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフ法 (移動相： クロ口ホルム）により精製して結晶性固体と して表題化合物 (81 mg,収率 76%)を得た。 'H-NMI^CDCWTMS) δ (ppm)： 1.2 7(3H, t, J=7Hz, OCH2CH3), 3.00~3.04(4H, m, CH2CH2), 3.07(3H, s, CH3S02)， 3.66(2H, 8， J=7Hz， OCHzCHa), 3.86(3H, s, CHsO), 4.53(2H, s, CH2O), 6.93(2 H, d, J=9Hz, aromatic-H), 7.06(1H, d, J=9Hz, 9-H), 7.44(2H, d, J二 9Hz， arom atic-H), 7.59(1H, dd, J=2, 9Hz, 8-H), 7.90(1H， d, J=2Hz, 6-H). EI-MS(m/z)： 4 12 [M+].
実施例 5 0 ： 4,5-ジヒ ドロ 3-ベンジルォキシメチル -l-(4-メ トキシフエニル) -7- メチルスルホニルイミダゾ『l,5-alキノ リン (化合物 X I 一 15)の合成：
化合物 X I 一 11(0.10 g, 0.26 mmol)の乾燥 THF(10 ml)溶液に、 アルゴンガス 雰囲気下室温で NaH(8 mg, 0.31 mmol), 臭化べンジル (67 mg, 0.39 mmol)を力!] え 3時間加熱還流した。 実施例 4 8と同様に後処理し、 残留物をシリ力ゲル力ラ ムクロマトグラフ法 (移動相： クロ口ホルム）により精製して結晶性固体としてで ある表題化合物 (38 mg,収率 31%)を得た。 mp.140〜： 142°C。 'H-NMI^CDC T MS) δ (ppm)： 2.94〜3.02(4H, m, CH2 X 2), 3.07(3H, s， CH3SO2), 3.87(3H, s, C HaO), 4.59(2H, s， CH2OCH2), 4.67(2H, s, CH2OCH2), 6.94(2H, d, J=9Hz, arom atic-H), 7.07(1H, d， J=9Hz, 9-H), 7.34(5H, m， Ph), 7.45(2H, d, J=9Hz, aroma tic-H), 7.59(1H, dd， J=2, 9Hz, 8-H), 7.89(1H, d, J=2Hz, 6-H). EI-DI(m/z) ： 47 4[M+].
実施例 5 1 : 4,5-ジヒ ドロ- 3-(4-メ トキシベンジルォキシメチル) -l-(4-メ トキシ フエニル) -メチルスルホニルイミダゾ「l，5-alキノリン (化合物 X I—16)の合成 化合物 X I - 11(50 mg, 0.13 mmol)の乾燥 DMF(5 ml)溶液に、
雰囲気下室温で NaH(6 mg, 0.26 mmol)、 塩化 4-メ トキシベンジル (41 mg, 0.26 mmol)を加え、 室温で 2時間攪拌した。 実施例 4 8と同様に後処理し、 残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフ法 (移動相： n-へキサン：酢酸ェチル =3 ： 7)に より精製して結晶性固体として表題化合物 (43 mg,収率 65%)を得た。 mp.l54〜 156。C。 'H-NMR(CDC13/TMS) δ (ppm)： 2.93〜3.03(4H， m， CH2 X 2), 3.07(3H, s, CH3SO2), 3.80(3H, s, CHaO), 3.87(3H, s, CHsO), 4.55(2H, s， CH2OCH2), 4.6 0(2H, s, CH2OCH2), 6.88(2H, d， J=8.5Hz， aromatic-H), 6.94(2H, d, J=9Hz, ar omatic-H), 7.07(1H, d, J=9Hz, 9-H), 7.32(2H, d, J=9Hz, aromatic-H), 7.45(2H ， d， J=9Hz, aromatic-H), 7.59(1H, dd， J=2, 9Hz, 8-H), 7.89(1H, d, J=2Hz, 6-H ). EI-DI(m/z) ： 505[M++H].
実施例 5 2 ： 4,5-ジヒ ドロ- 3-クロロメチル -l-(4-メ トキシフエニル) -7-メチルス ルホニルイミダゾ「l,2-alキノリン (化合物 X I 一 17)の合成：
化合物 X I - 11(0.14 g, 0.37 mmol)のクロロホルム（5 ml)溶液に、 室温で塩化 チォニル (52 μ 1, 0.73 mmol)を加え 1時間加熱還流した。 反応液を室温まで冷却 し、 これに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有 機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリ ウムで乾燥、 減圧下に濃縮乾固して表 題化合物 (0.12 g,収率 80%)を得た。 このものは粗製のまま次の反応に使用した 。 Ή-NMR (CDC TMS) δ (ppm)： 2.99-3.07(4H, m, CH2 X 2), 3.07(3H, s， CHs SO2), 3.87(3H, s, CHaO), 4.69(2H, s， CH2CI), 6.95(2H, d, J=9Hz, aromatic-H), 7.10(1H, d， J=9Hz, 9-H), 7.46(2H, d, J=9Hz, aromatic-H), 7.61(1H, dd, J=2, 9 Hz, 8-H), 7.92(1H, d, J=2Hz， 6-H). EI-DI(m/z)： 366[M+— 36].
実施例 5 3 ： 4,5-ジヒ ドロ- 1-(4-メ トキシフエニル) -7-メチルスルホニノレ- 3-フエ ノキシメチルイミダゾ「l，5-alキノリン (化合物 X I—18)の合成：
粗製の化合物 X I - 17(0.10 g, 0.25 mmol)の乾燥 DMF(5 ml)溶液に、 ァルゴ ンガス雰囲気下室温で NaH(15 mg, 0.63 mmol)及びフエノール (94 mg, 1.00 m mol)を加え、 室温で 1晚攪拌した。 反応液をクロ口ホルムで希釈し、 飽和食塩水 で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧下に濃縮乾固した。 残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフ法 (移動相： 1回目，クロロホルム、 2回目，η-へキサン：酢 酸ェチル =3： 7)で 2回精製し、 結晶性固体として表題化合物 (47 mg,収率 41%) を得た。 mp.206〜209。C。 Ή-匪 R(CDC13/TMS) δ (ppm)： 3.01〜3·05(4Η， m， CH2CH2), 3.07(3H, s, CH3SO2), 3.87(3H, s, CH30)， 5.11(2H, s， CH2O), 6.95(2H , d, J=9Hz, aromatic-H), 6.97(1H, m， aromatic-H), 7.05(2H, m, aromatic-H), 7.10(1H, d， J=9Hz, 9-H), 7.31(2H, m, aromatic-H), 7.47(2H, d， J=9Hz, aroma tic-H), 7.60(1H, dd, J=2, 9Hz, 8-H), 7.90(1H, d, J=2Hz, 6-H). EI-DI(m/z)： 46 0[M+]
製造例 2 3 ： 5-メチルチオ- 2-二トロフエノール (化合物 S-8)の製造：
5-フルォ口- 2-二トロフエノール (25.0 g, 0.16mol)を DMF(600 ml)に溶解し、 室温で攪拌しながら 1 N水酸化ナトリゥム（190 ml, 0.19 mol)及びナトリウム チ オメ トキシド (15%水溶液、 123g, 0.26mol)を加え、 9時間攪拌した。 反応混合物 に酢酸ェチル (1000 ml)を加え、 1 N塩酸 (300 ml)次いで飽和食塩水で洗浄後、 酢酸ェチル層を分取し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下に留去し 、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法により精製後 n-へキサン一クロ口 ホルムから再結晶して黄色結晶性固体として表題化合物 (28.6 g,収率 97%)を得 た。 'H-NMRCCDCL): 2.51(3H, s, SCH3), 6.77(1H, dd, J=2, 9Hz, 4-H), 6.84(1H ， d, J=2Hz， 6-H), 7.95(1H, d, J=9Hz, 3-H), 10.86(1H, s， OH). MS(EI-DI) m/z: 185[M+].
製造例 2 4 : -メチルチオ- 2-二トロ) _フエノキシ酢酸ェチル (化合物 S-9)_の製造 ィ匕合物 S-8(57.16 g, 0.31 mol)をァセトン (800 ml)に溶角？し、 炭酸力リゥム（51 •14 g, 0.37 mol)及びブロモ酢酸ェチル (61.85 g, 0.37 mol)を加え、 6時間煮沸還 流した。 反応混合物から不溶物をろ去し、 ろ液を減圧下に濃縮乾固して得られる 粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法により精製して黄色粘性油状の表 題化合物を定量的に得た。 'H-NMI^CDCla): 1.25(3H， t, J=7Hz, CO2CH2CH3), 2 .47(3H, s, SCH3), 4.23(2H, q, J=7Hz, CO2CH2CH3), 4.72(2H, s, OCH2), 6.74(1 H, d, J=2Hz， 6-H), 6.84(1H, dd, J=2, 9Hz， 4-H), 7.85(1H, d, J=9Hz， 3-H). MS (EI-DI) m/z: 271[M+].
製造例 2 5 ： (5-フルォ口- 2-二トロ）フエノキシ酢酸ェチル (ィヒ合物 S-10)の製造
5-フルォ口- 2-二トロフヱノール (25.0 g, 0.16 mol)をァセトン (500 ml)に溶解 し、 炭酸力リゥム (26.4 g, 0.19 mol)及びブロモ酢酸ェチル (31.9 g, 0.19 mol)を 加え、 15時間煮沸還流した。 反応混合物から不溶物をろ去し、 ろ液を減圧下に 濃縮乾固して得られる粗生成物をシリカゲル力ラムクロマトグラフ法により精製 して黄色固体の表題化合物を定量的に得た。 'H-NMR(CDC13): 1.27(3H, t, J=7H z， CO2CH2CH3), 4.25(2H, q, J=7Hz, CO2CH2CH3), 4.74(2H, s, OCH2), 6.66(1H, dd, J=2, 10Hz, 6-H), 6.77(1H, ddd, J二 2， 7, 9Hz, 4-H), 7.95(1H, dd, J=6, 9Hz , 3-H). MS(EI-DI) m/z: 198[M+-45].
製造例 2 6 ： 7-メチルチオ- 2H-1，4-ベンゾォキサジン- 3(4H)-オン (ィ匕合物 I の 製造：
ィ匕合物 S-9(83.73 g, 0.31 mol)をエタノール (1500 ml)に溶解し、 鉄粉 (53.19 g, 0.96 mol)及び濃塩酸 (207 ml)を加え、 5時間煮沸還流した。 反応混合物を減圧下 に濃縮し、 析出する黄色固体をろ取、 ろ取物を水及びエーテルで洗浄し、 無色結 晶性固体として表題化合物 (48.01 g,収率 80%)を得た。 'H-NMR(DMSO-d6): 2.4 1(3H, s， SCH3), 4.54(2H, s, CH2)， 6.80〜6.89(3H, m, 5, 6, 8-H), 10.67(1H， s， N H). MS(EI-DI) m/z: 195 [M+].
製造例 2 7 ： 7-フルォ口- 2H-1,4-ベンゾォキサジン- 3(4H)-オン (化合物 I e)の製 造：
化合物 S-10(37,0 g, 0.15 mol)をェタノ—ル (820 ml)に溶解し、 鉄粉 (27.5 g)及 び濃塩酸 (106 ml)を加え、 15時間煮沸還流した。 反応混合物を冷却後不溶物をろ 去し、 ろ取物をメタノール一クロ口ホルム混液で洗浄し、 ろ洗液を合して減圧下 に濃縮乾固した。 残留物を水及びエーテルで洗浄し、 無色結晶性固体として表題 化合物 (22.7 g,収率 89%)を得た。 クロロホルムから再結晶して無色針状晶。 1 H-NMR(DMSO-de): 4.57(2H, s, CH2), 6.75〜6.91(3H, m, 5， 6， 8-H), 10.70(1H, s, NH). MS(EI-DI) m/z: 167[M+] .
製造例 2 8 ： 7-メチルチオ- 4-(2-ォキソプロピル) -2H- 1,4-ベンゾォキサジン- 3- オン (化合物 I I d)の製造：
化合物 I d(19.50 g, 0.10 mol)をァセトン (500ml)に懸濁し、 炭酸力リゥム (20. 70 g, 0.15 mol), TEBAC(8.00 g, 35.0 mmol)及びク口口ァセトン (12.0 g, 0.13 mol)を加え、 24時間煮沸還流した。 反応混合物から不溶物をろ去し、 ろ取物を クロ口ホルムで洗浄し、 ろ洗液を合して減圧下に濃縮乾固した。 粘性油状残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフ法により精製し、 n-へキサン一クロ口ホルム から再結晶して無色針状晶として表題化合物 (22.6 g,収率 90%)を得た。 'Η-Ν MR(CDCL): 2.23(3H, s, CH3)， 2.43(3H, s, SCH3), 4.25(2H, s, CH2), 4.65(2H, s, CH2), 6.51(1H, d, J=8Hz, 5-H), 6.86(1H, dd, J=2, 8Hz， 6-H), 6.92(1H, d, J=2 Hz, 8-H). MS(EI-DI) m/z: 251[M+].
製造例 2 9 ： 7-フルォ口- 4-(2-ォキソプロピル) -2H-1,4-ベンゾォキサジン -3-ォ ン (化合物 I I e)の製造：
化合物 I e(10.20 g, 61.0 mmol)をァセトン (200 ml)に懸濁し、 炭酸力リゥム（1 2.81 g, 92.7 mmol) , TEBAC(4.88 g, 21.4 mmol)及びク口口ァセトン (6.78 g, 7 3.2 mmol)を加え、 17時間煮沸還流した。 反応混合物から不溶物をろ去し、 ろ取 物をクロ口ホルムで洗浄し、 ろ洗液を合して減圧下に濃縮乾固した。 粘性油状残 留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法により精製し、 エーテルから再結晶し て無色針状晶として表題化合物 (11.06 g,収率 81%)を得た。 'H-NMR(CDC13): 2.24(3H, s, CHa), 4.65(2H, s, CH2), 4.66(2H, s, CH2)， 6.52(1H, dd, J=5， 9Hz, 5 -H), 6.68(1H, ddd, J=3, 8， 9Hz, 6-H), 6.75(1H， dd, J=3, 9Hz, 8-H). MS(EI-DI) m/z: 223 [M+] .
製造例 3 0 ： 7-メチルチオ- 2-メチル -4H-ィミダゾ『2，l-cl『l,41ベンゾォキサジン ( 化合物 I I I f)の製造：
化合物 I I d(25.0 g, 0.10 mol)を酢酸 (430 ml)に溶解し、 酢酸アンモニゥム (77 .10 g, 1.00 mol)を加え、 26時間煮沸還流した。 反応混合物を減圧下に濃縮乾固 し、 残留物にクロ口ホルムを加え、 水、 7%炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下に濃縮乾固し、 残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法により精製、 n-へキサン-エタノールか ら再結晶して淡黄色固体として表題化合物 (17.72 g,収率 76%)を得た。 Ή-ΝΜ R(CDC13): 2.30(3H, d， J=lHz， CH3)， 2.47(3H, s， SCH3), 5.25(2H， s, CH2)， 6.93( 1H, dd, J=2, 8Hz, 8-H), 6.96(1H, d, J=2Hz, 6-H), 7.04(1H, d, J=lHz, 1-H), 7. 12(1H， d, J=8Hz， 9-H). MS(EI-DI) m/z: 232[M+] .
製造例 3 1 ： 7-フルォ口- 2-メチル -4H-ィミダゾ「2，l-cl「l,41ベンゾォキサジン (化 合物 I I I g)の製造：
化合物 I I e(6.70 g, 30.0 mmol)を酢酸 (100 ml)に溶解し、 酢酸アンモ-ゥム（ 23.1 g, 0.30 mol)を加え、 43時間煮沸還流した。 反応混合物を減圧下に濃縮し、 残留物にクロ口ホルムを加え、 1 N水酸化ナトリゥム及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 減圧下に濃縮乾固した後残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフ法により精製し、 n-へキサン クロ口ホルムから再結晶して 無色プリズム晶として表題化合物 (5.34 g,収率 85%)を得た。 'H-NMR(CDC13):
2.28(3H, d, J=lHz, CH3), 5.24(2H, s, CH2), 6.75(1H, ddd, J=3, 8， 9Hz, 8-H), 6.80(1H, dd, J=3, 9Hz, 6-H), 7.03(1H, d, J=lHz, 1-H), 7.15(1H, dd, J=5, 9Hz,
9-H). MS(EI-DI) m/z: 204[M+] .
製造例 3 2 ： 1-ブロモ -2-メチル -7-メチルチオ- 4H-ィミダゾ『2，l-cl「l,41ベンゾォ キサジン (化合物 I V g)の製造：
化合物 I I I f(6.00 g, 25.8 mmol)を酢酸 (120 ml)に溶解し、 NBS(4.83 g, 27. 1 mmol)を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応混合物にクロ口ホルムを加え、 水 、 7%炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 減圧下に濃縮乾固し、 残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフ法 により精製後 n-へキサンを用いて結晶化し、 黄色粉末として表題化合物 (5.76 g, 収率 72%)を得た。 'H-NMR(CDC13): 2.26(3H, s, CH3), 2.48(3H, s, SCH3), 5.12 (2H, s, CH2)， 6.97(1H, dd, J=2, 9Hz， 8-H), 7.00(1H, d, J=2Hz, 6-H), 8.08(1H， d, J=9Hz, 9-H). MS(EI-DI) m/z: 310[M+] , 312[M++2] .
製造例 3 3 ： l-ブロモ -7-フルォ口- 2-メチル -4H-ィミダゾ [2, l-cl「l,41ベンゾォキ サジン (化合物 I Vh)の製造：
化合物 I I I g(3.06 g, 15.0 mmol)を酢酸 (30ml)に溶解し、 NBS(2.93 g, 16.5 mmol)を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応混合物にクロ口ホルムを加え、 水、 7%炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。 減圧下に濃縮乾固し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法に より精製後 n-へキサン一クロ口ホルムから再結晶し、 淡黄色結晶性固体として表 題化合物 (3.69 g,収率 87%)を得た。 'H-NMR(CDC13): 2.24(3H, s, CHa), 5.12(2 H， s, CH2)， 6.82(1H, ddd, J=3， 8, 9Hz, 8-H), 6.86(1H, dd, J=3, 9Hz, 6-H), 8.14 (1H, dd, J=5, 9Hz, 9-H). MS(EI-DI) m/z: 282[M+], 284[M++2] .
1-ァリール -2-メチル -7-メチルチオ- 4H-ィミダゾ「2，l-cl『l，4lベンゾォキサジンの 一般合成法：
化合物 I V g(500 mg, 1.6 mmol)及び各種置換基を有するフニニルほう酸類 (1. 9 mmol)をトルエン (5 ml)—エタノール (5 ml)混液に溶解し、 2 M炭酸ナトリウ ム水溶液 (5 ml)と Pd(PPh3)4(0.1 mmol)を加え、 アルゴンガス雰囲気下激しく撹 拌しながら 3時間煮沸還流した。 反応混合物を減圧下に濃縮乾固し、 残留物をク ロロホルムに溶解し、 水及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。 溶媒を減圧下に留去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法により 精製して表題化合物を得た。
実施例 5 4 ： 2-メチル -7-メチルチオ- 1-フエニル -4H-ィミダゾ『2，l-c|「l,41ベンゾ ォキサジン (化合物 V— 38)の合成：
フエニルほう酸を用い、 淡黄褐色固体 （収率 89%)。 'H-NMRCCDCL): 2.23(3 H, s, CH3), 2.42(3H, s， SC ), 5.26(2H, s， CH2), 6.50(1H, d, J=9Hz, 9-H), 6.61 (1H, dd, J=2, 9Hz, 8-H), 6.98(1H, d, J=2Hz, 6-H), 7·28〜7.34(2Η, m, aromati c)， 7.43〜7.49(3H， m, aromatic). MS(EI-DI) m/z: 308 [M+] .
実施例 5 5 ： l-(3-フルオロフェニル )-2-メチル -7-メチルチオ- 4H-ィミダゾ『2, l-c 1『1，41ベンゾォキサジン (ィヒ合物 V— 39)の合成： 3-フルオロフヱニルほう酸を用い、 黄橙色固体 （収率 78%)。
Figure imgf000053_0001
): 2.20(3H, s, CH3), 2.42(3H, s, SCH3), 5.18(2H, s， CH2), 6.51(1H, d, J=9Hz, 9- H)， 6.64(1H， dd, J=2, 9Hz, 8-H), 6.98(1H, d, J=2Hz, 6-H), 7.00〜7.16(3H, m， aromatic), 7.38〜7.45(1H， m, aromatic). MS(EI-DI) m/z: 326 [M+].
実施例 5 6 ： l-(4-フルオロフェニル )-2-メチル -7-メチルチオ- 4H-ィミダゾ , 1-c 1『1，41ベンゾォキサジン (ィヒ合物 V— 40)の合成：
4-フルオロフヱニルほう酸を用い、 淡黄色個体 （収率 88%) mp.74〜76°C。 'Η -NMR(CDC13): 2· 18(3Η， s， CH3), 2·42(3Η， s, SCH3)， 5.21(2H, s, CH2)， 6.47(1H, d， J=9Hz, 9-H), 6.63(1H, dd, J=2, 9Hz, 8-H), 6.98(1H， d， J=2Hz， 6-H), 7.15( 2H， dd, J=9, 9Hz, aromatic), 7.29(2H, dd, J=5, 9Hz, aromatic). MS(EI-DI) m/ z: 326[M+] .
実施例 5 7 ： l-(4-ク口口フエニル) -2-メチル -7-メチルチオ- 4H-ィミダゾ「2, l-cl『 1,41ベンゾォキサジン (ィヒ合物 V— 41)の合成：
4-クロロフヱニルほう酸を用い、 淡黄色固体 （収率 87%)。 *H-NMR(CDCl3): 2 .19(3H, s, CHs), 2.43(3H, s， SCH3)， 5.18(2H, s, CH2)， 6.51(1H, d, J=9Hz, 9-H), 6.65(1H, dd, J=2， 9Hz, 8-H), 6.98(1H, d, J=2Hz, 6-H), 7.24(2H, d, J=9Hz, ar omatic), 7.42(2H, d， J=9Hz， aromatic). MS(EI-DI) m/z: 342 [M+] .
実施例 5 8 ： 2-メチル - 1-(4-メチルフェニル) -7-メチルチオ- 4H-ィミダゾ「2， 1-cl「 1,41ベンゾォキサジン (化合物 V— 42)の合成：
4-メチルフエニルほう酸を用い、 淡褐色固体 （収率 99%)。 'H-NMR(CDCl3): 2 •21(3H， s, CHs), 2.42(3H, s, SCHa), 2.43(3H， s, CH3), 5·25(2Η, s， CH2)， 6.55(1 H, d, J=9Hz, 9-H), 6.62(1H, dd, J=2, 9Hz, 8-H), 6.98(1H, d, J=2Hz， 6-H), 7.1 9(2H, d, J=8Hz, aromatic), 7.26(2H, d, J=8Hz, aromatic). MS(EI-DI) m/z: 32 2[M+] .
実施例 5 9 ： 2-メチル -7-メチルチオ- 1-(4-トリフルォロメチルフエニル) -4H-ィ ミダゾ , l-cl『l，4lベンゾォキサジン (化合物 V—43)の合成：
4-トリフルォロメチルフエニルほう酸を用い、 淡黄色固体 （収率 78%)。 Ή- NMR(CDC13): 2·22(3Η, s, CHs), 2.42(3H, s, SCH3), 5.20(2H, s, CH2), 6.47(1H, d, J=9Hz， 9-H), 6.66(1H, dd, J=2, 9Hz, 8-H), 7.00(1H, d, J=2Hz, 6-H), 7.44(2 H, d, J=8Hz， aromatic), 7.70(2H, d, J=8Hz， aromatic). MS(EI-DI) m/z: 376[M +].
実施例 6 0 ： l-(3-メ トキシフエ二ル) -2-メチル -7-メチルチオ- 4H-ィミダゾ「2, l-c 1「1, 41ベンゾォキサジン (ィ匕合物 V— 44)の合成：
3-メ トキシフエニルほう酸を用い、 淡黄褐粘性油成物 （収率 94%)。 'H-NMR( CDCls): 2.20(3H, s, CH3), 2.42(3H, s, SCHa), 3.79(3H, s, OCHa), 5.20(2H, s, C H2), 6.55(1H, d, J=9Hz, 9-H), 6.63(1H, dd, J=2, 9Hz, 8-H), 6.82~6.99(4H, m, aromatic), 7.35(1H, dd, J=8, 8Hz, aromatic 5-H). MS(EI-DI) m/z: 338 [M+] . 実施例 6 1 ： l-(4-メ トキシフエニル) -2-メチル -7-メチルチオ- 4H-ィミダゾ [2，l-c 1『1，41ベンゾォキサジン (ィ匕合物 V— 45)の合成：
4-メ トキシフヱニルほう酸を用い、 黄橙色固体 （収率 86°/。）。 ¾-NMR(CDCl3 ): 2.16(3H， s， CH3), 2.41(3H, s, SCH3)， 3.86(3H， s, OCH3)， 5.13(1H, d， J=14Hz , 4-H), 5.19(1H, J=14Hz, 4-H), 6.54(1H, d, J=9Hz， 9-H), 6.62(1H, dd, J=2, 9H z, 8-H), 6.96(2H, d, J=9Hz， aromatic), 6.97(1H, d, J=2Hz， 6-H), 7.22(2H, d， J =9Hz, aromatic). MS(EI-DI) m/z: 338[M+] .
実施例 6 2 ： l-(3-クロロ- 4-フルオロフェニル )-2-メチル -7-メチルチオ- 4H-ィミ ダゾ「2，l-cHl,41ベンゾォキサジン (化合物 V— 46)の合成：
3-クロ口- 4-フルオロフヱニルほう酸を用レ、、 淡黄色固体 （収率 79%)。 Ή-Ν MR(CDC13): 2.18(3H, s, CH3), 2.43(3H, s, SCH3), 5.18(2H, s, CH2), 6.48(1H, d, J=9Hz, 9-H), 6.66(1H, dd, J=2, 9Hz, 8-H), 6.99(1H, d, J=2Hz, 6-H), 7.17(1H ， ddd, J=2, 5， 8Hz, aromatic 6-H), 7.22(lH,dd, J=9, 9Hz, aromatic 5-H), 7.38( 1H, dd, J=2, 7Hz, aromatic 2-H). MS(EI-DI) m/z: 360 [M+] .
実施例 6 3 ： l-(3,5-ジク口口フエニル) -2-メチル -7-メチルチオ- 4H-ィミダゾ『2, l-cl「l,41ベンゾォキサジン (ィ匕合物 V— 47)の合成：
3，5-ジクロロフ: -ルほう酸を用い、 無色〜淡黄色固体 （収率 73%)。 Ή-ΝΜ R(CDCL): 2.22(3H, s， CH3), 2.44(3H, s, SCH3)， 5.21(2H, s, CH2), 6.52(1H, d， J =9Hz, 9-H), 6.70(1H， dd, J=2, 9Hz， 8-H), 7.01(1H， d, J=2Hz, 6-H), 7.20(2H, d , J=2Hz, aromatic 2， 6-H), 7.44(1H, dd, J=2, 2Hz， aromatic 4-H). MS(EI-DI) m/z: 376[M+] 1-ァリ一ル -2-メチル -7-メチルスルフィニル -4H-ィミダゾ『2, l-cl【l，41ベンゾォキ サジンの一般合成法：
メチルチオ体 (ィヒ合物 V—38-47)を塩化メチレン (50 mg/ml)に溶解し、 mCPBA (1.0当量)を加え、 室温で 0.5時間攪拌した。 反応混合物を減圧下に濃縮乾固し、 残留物を酢酸ェチルに溶解し、 7%炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で 洗浄した。 酢酸ェチル層を分取し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下に濃縮乾 固した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法により精製して表題化合物 を得た。
実施例 6 4 ： 2-メチル -7-メチルスルフィ二ノレ- 1-フエニル -4H-ィミダゾ「2, l-cl「l, 41ベンゾォキサジン (化合物 V— 48)の合成：
化合物 V— 38を用い、 無色固体 （収率 88°/。）。 Ή-ΝΜΚ(σϋ013): 2.21(3H, s, C H3)， 2.68(3H, s， SOCHs), 5.26(1H， d, J=14Hz, 4-H), 5.30(1H, d， J=14Hz, 4-H), 6.72(1H, d， J=9Hz, 9-H), 7.01(1H， dd, J二 2, 9Hz, 8-H), 7·28〜7.34(2Η, m， aro matic), 7.39(1H, d, J=2Hz, 6-H), 7.44〜7.50(3H, m, aromatic). MS(EI-DI) m/z ： 32學 +].
実施例 6 5 ： 1-(3-フルオロフェニル )-2-メチル -7-メチルスルフィニル -4H-ィミ ダゾ [2， 1 -cl「 1， 41ベンゾォキサジン (化合物 V— 49)の合成：
化合物 V— 39を用い、 無色固体 （収率 88%)。 'H-NMR(CDC13): 2.20(3H, s, C Η3)， 2·70(3Η, s, SOCHa), 5.22(1Η, d， J=14Hz, 4-H), 5.26(1H, d, J=14Hz, 4-H), 6.73(1H, d, J=9Hz, 9-H), 7.01〜7.13(4H, m, aromatic), 7·40〜7·47(2Η, m, ar omatic). MS(EI-DI) m/z: 342 [M+] .
実施例 6 6 ： l-(4-フルオロフェニル )-2-メチル -7-メチルスルフィエル- 4H-ィミ ダゾ「2，l-cl「l，41ベンゾォキサジン (ィヒ合物 V— 50)の合成：
化合物 V— 40を用い、 無色固体 （収率 87%)。 'H-NMRiCDCL): 2.16(3H, s, C Ha), 2.69(3H, s， SOCHs), 5.20(1H， d, J=14Hz, 4-H), 5.24(1H, d, J=14Hz, 4-H), 6.70(1H, d， J=9Hz, 9-H), 7.01(1H， dd, J=2, 9Hz,8-H), 7.16(2H, dd, J=9, 10H z)， 7.29(2H, dd, J=5， 9Hz), 7.40(1H， d， J=2Hz, 6-H).MS(EI-DI) m/z: 342 [M+] . 実施例 6 7 ： l-(4-ク口口フエニル) -2-メチル -7-メチルスルフィニル -4H-ィミダ ゾ『2, l-c丌 1，41ベンゾォキサジン (化合物 V— 51)の合成： 化合物 V— 41を用い、 無色固体 （収率 96%)。 'H-NMR(CDC13): 2.18(3H, s, C H3), 2.69(3H, s, SOCH3), 5.22(1H, d， J=14Hz, 4-H), 5.25(1H, d, J=14Hz, 4-H), 6.73(1H, d, J=8Hz, 9-H), 7.03(1H, dd, J=2, 8Hz, 8-H), 7.24(2H, d, J=9Hz, ar omatic), 7.41(1H, d, J=2Hz, 6-H), 7.44(2H, d， J=9Hz, aromatic). MS(EI-DI) m/z: 358[M+].
実施例 6 8 ： 2-メチル -l-(4-メチルフエニル) -7-メチルスルフィニル -4H-ィミダ ゾ「2，l-cl『l，41ベンゾォキサジン (化合物 V—52)の合成：
化合物 V— 42を用い、 淡黄色粉末 （収率 89%)。 'H-NMR(CDC13): 2.17(3H, s, CH3), 2.42(3H, s， SOCHa), 2.68(3H, s， CH3), 5.22(1H， d, J=14Hz, 4-H), 5.26(1 H， d, J=14Hz, 4-H), 6.76(1H, d, J=9Hz, 9-H), 7.01(1H， dd, J=2, 9Hz, 8-H), 7. 18(2H, d, J=8Hz, aromatic), 7.25(2H, d, J=8Hz, aromatic), 7.37(1H, d， J=2Hz , 6-H). MS(EI-DI) m/z: 338 [M+].
実施例 6 9 ： 2-メチル -7-メチルスルフィエル- 1-(4-トリフルォロメチルフエ二 ル) -4H-ィミダゾ「2，l-cl , 41ベンゾォキサジン (化合物 V— 53)の合成：
化合物 V— 43を用い、 無色アモルファス粉末 （収率 85%)。 'H-NMR(CDC13): 2.20(3H, s, CHs), 2.69(3H, s, SOCHs), 5.20(1H, d, J=14Hz, 4-H), 5.24(1H， d， J =14Hz， 4-H), 6.67(1H, d， J=8Hz， 9-H), 7.03(1H， dd, J=2, 8Hz, 8-H), 7.40〜7·4 5(3H， m, aromatic), 7.71(2H, d， J=8Hz, aromatic). MS(EI-DI) m/z: 392 [M+]. 実施例 7 0 ： l-(3-メ トキシフエニル) -2-メチル -7-メチルスルフィニル -4H-ィミ ダゾ『2,l-cl「l,41ベンゾォキサジン (ィヒ合物 V— 54)の合成：
化合物 V— 44を用い、 無色アモルファス粉末 （収率 83%)。 'H-NMRiCDCL): 2.16(3H, s, CH3), 2.66(3H, s, SOCH3), 3.77(3H, s, OCHs), 5.20(2H, s， CH2), 6 .75(1H, d， J=9Hz, 9-H), 6.79~6.88(2H, m), 6.94(1H, m), 6.99(1H， dd, J=2, 9 Hz, 8-H), 7.31〜7.38(2H, m). MS(EI-DI) m/z: 354[M+].
実施例 Ί 1 ： 1- (4-メ トキシフエ二ル) -2-メチル -7-メチルスルフィニル -4H-ィミ ダゾ『2， 1-cl「1,41ベンゾォキサジン (化合物 V - 55)の合成：
化合物 V— 45を用い、 淡黄色アモルファス粉末 （収率 79%)。 Ή-ΝΜΚ(0ϋ01 3): 2.51(3H, s, CH3), 2.67(3H, s, SOCHa), 3.85(3H, s, OCH3), 5.19(1H, d, J=14 Hz, 4-H), 5.23(1H, d, J=14Hz， 4-H), 6.75(1H, d, J=9Hz, 9-H), 6.96(2H, d， J=9 Hz, aromatic), 6.99(1H, dd, J=2, 9Hz, 8-H), 7.20(2H， d, J=9Hz, aromatic), 7.3 6(1H, d, J=2Hz, 6-H). MS(EI-DI) m/z: 354[M+].
実施例 Ί 2 ： l-(3-ク口口- 4-フルオロフェニル )-2-メチル -7-メチルスルフィ二ノレ- 4H-ィミダゾ『2，l-cl「l,4lベンゾォキサジン (ィ匕合物 V— 56)の合成：
化合物 V— 46を用い、 無色アモルファス粉末 （収率 96%)。 'H-NMRCCDCL): 2.16(3H, s, CH3), 2.68(3H, s, SOCHs), 5.21(1H, d， J=14Hz， 4-H), 5.22(1H, d, J =14Hz, 4-H), 6.70(1H, d， J二 9Hz， 9-H), 7.03(1H, dd, J=2, 9Hz, 8-H), 7.16(1H, ddd, J=2, 5, 9Hz， aromatic 6-H), 7.23(1H, dd, J=9， 9Hz, aromatic 5-H), 7.37( 1H， dd, J=2, 7Hz, aromatic 2-H), 7.40(1H, d, J=2Hz, 6-H). MS(EI-DI) m/z: 3 76 [M+].
実施例 7 3 ： l-(3,5-ジク口口フエニル) -2-メチル -7-メチルスルフィニル -4H-ィ ミダゾ『2, l-c丌 1,41ベンゾォキサジン (化合物 V— 57)の合成：
化合物 V— 47を用い、 無色固体 （収率 78%)。 'H-NMR(CDC13): 2.20(3H, s， C H3), 2.71(3H, s, SOCH3), 5.23(2H, s, CH2), 6.74(1H, d, J=9Hz, 9-H), 7.08(1H, dd, J=2, 9Hz, 8-H), 7.20(2H, d, J=2Hz, aromatic 2, 6-H ), 7.43(1H, d, J=2Hz, 6-H), 7.44(lH,dd, J=2, 2Hz, aromatic 4-H). MS(EI-DI) m/z: 392 [M+].
I—ァリール—2-メチル -7-メチルスルホニル -4H-ィミダゾ『2,l-cl「l,41ベンゾォキサ ジンの一般合成法：
メチルチオ体 (ィ匕合物 V— 38-47)を塩化メチレン (50 mg/ml)に溶解し、 2.4当量 の mCPBAを加え、 室温で 0.5時間攪拌した。 反応混合物を減圧下に濃縮乾固し 、 残留物を酢酸ェチルに溶解し、 7%炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水 で洗浄した。 酢酸ェチル層を分取し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下に濃縮 乾固した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法により精製して表題化合 物を得た。
実施例 7 4 ： 2-メチル -7-メチルスルホニノレ- 1-フエニル -4H-ィミダゾ ， l-c| [l,41 ベンゾォキサジン (化合物 V _ 58)の合成：
化合物 V— 38を用い、 淡黄色固体 （収率 79%)。 mp. l76〜177°C。 Ή-ΝΜΙ (0 DCL): 2.21(3H, s, CH3)， 3.01(3H, s, S02CH3), 5.29(2H, s, CH2)， 6.74(1H, d， J二 9Hz， 9-H), 7.26〜7.34(3H, m， aromatic), 7.44〜7.52(3H, m, aromatic), 7.65(1 H, d, J=2Hz, 6-H). MS(EI-DI) m/z: 340 [M+].
実施例 Ί 5 ： l-(3-フルオロフェニル )-2-メチル -7-メチルスルホニル -4H-ィミダ ゾ「2,1-(；1 41ベンゾォキサジン (化合物 V— 59)の合成：
化合物 V— 39を用い、 淡黄色固体 （収率 86%)。 mp.201〜202°C。 Ή-ΝΜϋ(0 DCls): 2.21(3H, s, CH3), 3.02(3H, s, SO2CH3), 5.27(2H, s, CH2), 6.75(1H, d, J= 9Hz, 9-H), 7.00〜7.21(3H， m, aromatic), 7.42〜7.49(1H， m, aromatic), 7.35(1 H, dd, J二 2, 9Hz， 8-H), 7.67(1H, d, J=2Hz， 6-H). MS(EI-DI) m/z: 358 [M+]. 実施例 7 6 ： l-(3-メ トキシフエニル) -2-メチル -7-メチルスルホニル -4H-ィミダ ゾ『2，l-c丌 1,41ベンゾォキサジン (ィヒ合物 V— 60)の合成：
化合物 V— 44を用い、 無色針状晶 (収率 76%)。 'H-NMR(CDC13): 2.19(3H, s, CHa), 3.01(3H, s, SO2CH3), 3.80(3H, s, OCH3), 5.26(2H, s, CH2), 6.78(1H, d,
J=9Hz, 9-H), 6.80〜6.90(2H, m， aromatic), 6.97~7.03(1H, m， aromatic), 7.3 0〜7·42(2Η, m， aromatic), 7.64(1H, d, J=2Hz, 6-H). MS(EI-DI) m/z: 370[M+]. 実施例 7 7 ： l-(4-フルオロフェニル )-2-メチル -7-メチルスルホニル -4H-ィミダ ゾ「2，l-cl「l,4lベンゾォキサジン (化合物 V— 61)の合成：
化合物 V— 40を用い、 無色〜淡黄色固体 （収率 81%)。 mp.224〜226°C。 Ή-Ν MR(CDCL): 2.21(3H, s, CH3), 3.02(3H, s， S02CH3)， 5.33(2H, s, CH2), 6.74(1H, d, J=9Hz, 9-H), 7.20(2H, dd, J=9, 9Hz, aromatic 3, 5-H), 7.30(2H, dd, J=5， 9Hz， aromatic 2， 6-H), 7.35(1H, dd, J=2, 9Hz, 8-H), 7.68(1H, d， J=2Hz, 6-H).
MS(EI-DI) m/z: 358[M+].
実施例 7 8 ： l-(4-ク口口フエニル) -2-メチル -7-メチルスルホニル -4H-ィミダゾ「 2,l-cl「l,4lベンゾォキサジン (ィ匕合物 V— 62)の合成：
化合物 V— 41を用い、 淡黄色固体 （収率 73%)。 mp.229〜232°C。 'H-NMR(C DCls): 2.18(3H, s， CHa), 3.02(3H， s， SO2CH3), 5.25(2H, s, CH2), 6.75(1H， d, J= 9Hz， 9-H), 7.24(2H， d, J=8Hz, aromatic), 7.35(1H, dd, J二 2, 9Hz， 8-H), 7.45(2 H， d, J=8Hz, aromatic), 7.66(1H, d, J=2Hz, 6-H). MS(EI-DI) m/z: 374[M+]. 実施例 7 9 ： 2-メチル -l-(4-メチルフエニル) -7-メチルスルホニル -4H-ィミダゾ「 2,1-c丌 1,41ベンゾォキサジン (ィ匕合物 V— 63)の合成：
化合物 V— 42を用い、 淡黄色固体 （収率 55%)。 mp.l80〜182°C。 'H-NMR(C DCls): 2.17(3H, s， CHs), 2.43(3H, s， CH3), 3.01(3H, s, SO2CH3), 5.25(2H, s, CH 2), 6.77(1H, d, J=9Hz, 9-H), 7.17(2H, d， J=8Hz, aromatic), 7.26(2H, d, J=8Hz, aromatic), 7.31(1H, dd, J=2, 9Hz， 8-H), 7.63(1H, d, J=2Hz, 6-H). MS(EI-DI) m/z: 354[M+〗.
実施例 8 0 : 2-メチル -7-メチルス/レホニノレ- 1-(4-トリフルォロメチルフエニル) - 4H-ィミダゾ「2, l-cl『l,41ベンゾォキサジン (化合物 V— 64)の合成：
化合物 V— 43を用い、 淡黄色固体 （収率 98%)。 mp.225〜228°C。 'Η-ΝΜΙ^ CDCls): 2.23(3H, s, CH3), 3.03(3H, s, SO2CH3), 5.28(2H, s, CH2), 6.71(1H, d, J =9Hz, 9-H), 7.37(1H, dd, J=2, 9Hz, 8-H), 7.44(2H, d， J=8Hz, aromatic), 7.69( 1H， d， J=2Hz, 6-H), 7.74(2H, d, J=8Hz， aromatic). MS(EI-DI) m/z: 408 [M+] . 実施例 8 1 ： l-(4-メ トキシフエニル) -2-メチル -7-メチルスルホニル -4H-ィミダ ゾ「2, l-cl , 41ベンゾォキサジン (化合物 V— 65)の合成：
化合物 V— 45を用い、 淡黄色固体 （収率 82%)。 mp.225〜227.5°C。 'H-NMR( CDCls): 2.18(3H, s， CHs), 3·01(3Η, s, S02CH3), 3.87(3H， s， OCHs), 5.27(2H, s, CH2), 6.79(1H, d， J=9Hz, 9-H), 6.99(2H, d， J=9Hz, aromatic), 7.22(2H, d, J=9 Hz, aromatic), 7.32(1H, dd, J=2, 9Hz, 8-H), 7.64(1H, d, J=2Hz, 6-H). MS(EI- DI) m/z: 370[M+].
実施例 8 2 ： l-(3-ク口口- 4-フルオロフェニル )-2-メチル -7-メチルスルホニル -4 H-ィミダゾ『2，l-cl『l，41ベンゾォキサジン (化合物 V— 66)の合成：
化合物 V— 46を用い、 無色〜淡黄色固体 （収率 96°/。）。 'H-NMR(CDC13): 2.1 9(3H， s， CH3), 3.03(3H, s, S02CH3), 5.26(2H, s, CH2)， 6.74(1H, d， J=9Hz, 9-H) , 7.18(1H, ddd， J=2， 5， 9Hz, aromatic 6-H), 7.26(1H, dd, J二 9, 9Hz， aromatic 5-H), 7·36〜7·41(2Η， m, aromotic), 7.67(1H, d, J=2Hz, 6-H). MS(EI-DI) m/z: 392 [M+] .
実施例 8 3 ： l-(3，5-ジク口口フエニル) -2-メチル -7-メチルスルホニル -4H-ィミ ダゾ「2， l-cl「l ,41ベンゾォキサジン (ィ匕合物 V— 67)の合成：
化合物 V— 47を用い、 無色〜淡黄色固体 （収率 98°/。）。 'H-NMRiCDCL): 2.2 2(3H， s， CHa), 3·04(3Η, s, SO2CH3), 5.27(2H, s, CH2), 6.77(1H， d, J=9Hz, 9-H) , 7.20(2H, d, J=2Hz, aromatic 2, 6-H), 7.42(1H, dd, J=2, 9Hz, 8-H), 7.43(1H, dd， J=2, 2Hz, aromatic 4-H), 7.69(1H, d, J=2Hz, 6-H). MS(EI-DI) m/z: 408 [M Ί.
実施例 8 4 7-アミノスルホニル - l-(4-メ トキシフエニル) -2-メチル -4H-ィミダ ゾ「2, l-cl【l,4lベンゾォキサジン (化合物 V— 68)の合成：
化合物 V— 65(1.00 g, 2.70 mmol)を無水 THF(25 ml)に懸濁し、 アルゴンガス 雰囲気下に氷冷、 攪拌しながら塩化 n-プロピルマグネシウム（1.5 ml, 2.97 mmol:
2.0Mエーテル溶液)を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応混合物を再び氷冷し、 トリェチルホウ素 (4.1 ml, 4.05 mmol: 1.0Mテトラヒ ドロピラン溶液）を加え、 4 5時間煮沸還流した。 反応混合物を水冷し、 攪拌下に酢酸ナトリウム水溶液 (2.06 g, 25.10 mmol/3.5 ml)及びヒ ドロキシルァミン- 0-スルホン酸 (2.46 g, 21.79 m mol)を加え、 室温で 4時間攪拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 7%炭酸 水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後酢酸ェチル層を分取し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥、 減圧下に濃縮乾固した。 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフ法（クロロホルム次いで 2%メタノール含有クロロホルム）により精製し 、 n-へキサン一クロ口ホルムから結晶化して微黄色粉末として表題化合物 (40 m g, 4%)を得た。 mp.202〜205°C(dec.). 'H-NMRiDMSO-de): 2.07(3H, s, 2-CH3),
3.83(3H， s, OCH3), 5.29(2H, s, OCH2), 6.68(1H, d, J=9Hz, 9-H), 7.08(2H, d, J=9Hz), 7.27(1H, dd， J=2， 9Hz, 8-H), 7.28(2H, d， J=9Hz), 7.38(2H, s, SO2NH2 ), 7.54(1H, d, J=2Hz, 6-H). MS(EI-DI) m/z: 371 [M+] .
実施例 8 5 ： 7-フルォ口- 2-メチル - 1-(4-メチルチオフエュル) -4H-ィミダゾ [2, 1-c 1「1，41ベンゾォキサジン (化合物 V _ 69)の合成：
化合物 I V h(500 mg, 1.6 mmol)及び 4-メチルチオフエニルほう酸 (1.9 mmol) を用い、 1-ァリール -2-メチル -7-メチルチオ- 4H-ィミダゾ [2，l-c] [l,4]ベンゾォキ サジンの一般合成法に従って反応、 後処理して淡褐色固体として表題化合物を得 た。 収率 86%。 mp. l26〜128°C。 'H-NMRiCDCL): 2· 16(3Η, s, CH3)， 2.52(3H, s , SCH3), 5.17(2H, s， CH2), 6.47(1H, ddd, J=3， 8, 9Hz, 8-H), 6.61(1H, dd, J=6, 9Hz， 9-H), 6.81(1H, dd, J=3, 9Hz, 6-H), 7.20(2H, d, J=9Hz), 7.29(2H, d, J=9 Hz). MS(EI-DI) m/z: 326 [M+] .
実施例 8 6 ： 7-フルォ口- 2-メチル -1-(4-メチルスルフィユルフェ二ノレ) -4H-ィミ ダゾ『2, 1 -cl「l , 41ベンゾォキサジン (化合物 V— 70)の合成：
化合物 V— 69を用い、 1-ァリール -2-メチル -7-メチルスルフィエル- 4H-ィミダ ゾ [2,1-c] [1,4]ベンゾォキサジンの一般合成法に従って反応、 後処理して黄橙色固 体として表題化合物を得た。 収率 85%。 'H-NMRiCDCla): 2.21(3H, s, CHs), 2.8 1(3H， s, SOCHa), 5.18(2H, s， CH2), 6.45〜6.54(2H, m, 8,9-H), 6.86(1H, dd, J= 3, 9Hz, 6-H), 7.47(2H, d, J=9Hz), 7.73(2H, d， J=9Hz). MS(EI-DI) m/z: 342 [M+
]·
実施例 8 7 ： 7-フルォ口- 2-メチル -l-(4-メチルスルホユルフェ-ル) -4H-ィミダ ゾ f2，l-cl『l，41ベンゾォキサジン (ィ匕合物 V— 71)の合成：
化合物 V— 69を用い、 1-ァリール -2-メチル -7-メチルスルホ-ル -4H-ィミダゾ [ 2, 1-c] [1,4]ベンゾォキサジンの一般合成法に従って反応、 後処理して淡黄色固体 として表題化合物を得た。 収率 89%。 mp.171〜： L73°C。 'H-NMR(CDC13): 2.27(3 H, s, CHa), 3.14(3H， s, SO2CH3), 5.29(2H, s, CH2), 6.48〜6.60(2H, m, 8, 9-H), 6.90(1H, dd, J=2, 9Hz, 6-H), 7.53(2H, d， J=8Hz, aromatic), 8.04(2H, d, J=8H z, aromatic). MS(EI-DI) m/z: 358 [M+].
実施例 8 8 ： l-(4-アミノスルホニルフエニル) -7-フルォ口- 2-メチル -4H-ィミダ ゾ【2,l-cl『l，41ベンゾォキサジン (化合物 V— 72)の合成：
化合物 V— 71(990 mg, 2.8 mmol)を無水 THF(15 ml)に溶解し、 アルゴンガス 雰囲気下に氷冷、 攪拌しながら塩化 n-プロピルマグネシウム（1.5 ml, 3.0 mmol: 2.0 Mエーテル溶液)を加え、 室温で 0.5時間攪拌した。 反応混合物を再び氷冷し 、 トリェチルホゥ素 (4.2 ml, .2 mmol: 1.0 Mテトラヒ ドロビラン溶液）を加え、 45時間煮沸還流した。 反応混合物を氷冷し、 攪拌下に酢酸ナトリウム水溶液 (2.1 0 g/3.5 ml)およびヒ ドロキシルァミン -0-スルホン酸 (2.52 g, 22.3 mmol)を加え 、 室温で 4時間攪拌した。 実施例 8 4と同様に後処理、 精製し、 n-へキサンーク ロロホルムから再結晶して無色固体として表題化合物 (80 mg,収率 8%)を得た 。 'H-NMR(CDC13): 2.11(3H, s， CHa), 5.26(2H, s， CH2), 6.56(1H, dd, J=5, 9Hz , 9-H), 6.79(1H, ddd, J=3, 9, 9Hz， 8-H), 7.17(1H, dd, J=3, 9Hz, 6-H), 7.47(2H, s， NH2), 7.55(2H, d, J=9Hz, aromatic), 7.91(2H, d， J=9Hz, aromatic). MS(EI -DI) m/z: 359[M+]. 製造例 3 4 ： 7-メチルチオ- 2H-1.4-ベンゾォキサジン- 3(4H)-チオン (ィ匕合物 V I b)の製造：
化合物 I d(15.6 g, 80.0 mmol)を乾燥 THF(900 ml)に溶解し、 Lawesson試薬 (1 6.20 g, 40.0 mmol)を加え、 室温で 14時間攪拌した。 反応混合物を減圧下に濃縮 乾固し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法により精製し、 エタノール から再結晶して無色針状晶として表題化合物 (5.22 g,収率 95%)を得た。 Ή-ΝΜ R(CDC13): 2.45(3H, s, SCH3), 4.85(2H, s, CH2), 6.78(1H, d, J=8Hz, 5-H), 6.84( 1H, dd， J=2, 8Hz， 6-H), 6.87(1H, d, J=2Hz, 8-H)， 9.76(1H, br-s, NH). MS(EI- DI) m/z: 211[M+].
製造例 3 5 ： 7-フルォ口- 2H- 1，4-ベンゾォキサジン- 3(4H)-チオン (化合物 V I c) の製造：
化合物 I e(5.01 g, 30.0 mmol)を乾燥 THF(350 ml)に溶解し、 Lawesson試薬 (6 .06 g, 15.0 mmol)を加え、 室温で 1.5時間攪拌した。 反応混合物を減圧下に濃縮 乾固し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法により精製し、 エタノール から再結晶して黄色針状晶として表題化合物 (14.98 g，収率 89%)を得た。 Ή-Ν MR(CDC13): 4.86(2H, s, CH2)， 6·65〜6.76(2Η, m, 6, 8-H), 6.83(1H, dd, J=5, 9 Hz, 5-H), 9.90(1H, br, NH). MS(EI-DI) m/z: 183[M+].
製造例 3 6 ： 3, 7-ジメチルチオ- 2H-1,4-ベンゾォキサジン (化合物 V I I b)の製 造：
化合物 V I b(15.6 g, 73.8 mmol)を乾燥 THF(160 ml)に溶解し、 氷冷下攪拌し ながら NaH(2.13 g, 88.6 mmol)を加え 0.5時間攪拌し、 次いで室温で 0.25時間攪 した後よぅ化メチル (21.0 g, 147.7 mmol)を加え、 2時間攪拌した。 反応混合物 を減圧下に濃縮乾固し、 残留物にクロ口ホルムを加え、 水及び飽和食塩水で洗浄 した。 クロ口ホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧下に濃縮乾固し、 残 留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法により精製して淡黄色固体として表題 化合物 (15.03 g,収率 90%)を得た。 'H-NMR(CDC13): 2.45(3H, s, SCH3), 2.55(3 H, s, SCHs), 4.47(2H, s， CH2), 6.75(1H, d, J=2Hz, 8-H), 6.85(1H, dd, J=2, 8H z， 6-H), 7.20(1H, d, J=8Hz, 5-H). MS(EI-DI) m/z: 225[M+].
製造例 3 7 ： 7-フルォ口- 3-メチルチオ- 2H-1，4-ベンゾォキサジン (ィ匕合物 V I I c)の製造：
化合物 V I c(4.58 g, 25.0 mmol)を乾燥 THF(60 ml)に溶解し、 氷冷下攪拌しな がら NaH(0.72 g, 30.0 mmol)を加え、 0.5時間攪拌した。 ついで室温で 0.25時間 攪拌後よう化メチル (7.10 g, 50.0 mmol)を加え、 1.5時間攪拌した。 製造例 3 6 と同様に後処理、 精製して黄色固体として表題化合物 (4.62 g,収率 94%)を得た 。 'H-NMR(CDC13): 2·52(3Η, s, SCHa), 4.47(2H, s, CH2), 6.59(1H, dd, J=3, 9H z, 8-H), 6.67(1H, ddd, J=3, 9, 9Hz, 6-H), 7.21(1H, dd, J=6， 9Hz, 5-H). MS(EI- DI) m/z: 197 [M+].
製造例 3 8 ： 3-(2,2-ジメ トキシェチルアミノ） -7-メチルチオ- 2H-1,4-ベンゾォキ サジン (化合物 V I I l b)の製造：
化合物 VIIb(14.0 g, 62.1 mmol)を乾燥ァセトニトリル (70 ml)に溶解し、 ァミ ノアセトアルデヒ ド ジメチルァセタール (13.06 g, 105.1 mmol)を加え、 5日間 煮沸還流した。 反応混合物を減圧下に濃縮乾固し、 残留物をシリカゲルカラムク ロマトグラフ法により精製して定量的に黄褐色粘性油状物として表題化合物を得 た。 Ή-匪 R(CDC13): 2·40(3Η， s， SCH3), 3.38(6H, s, OCH3 X 2), 3.57(2H, d, J= 5Hz, CH2), 4.35(2H, s, CH2), 4.49(1H, t, J=5Hz, CH), 6.76(1H, d, J=2Hz， 8-H) ， 6.83(1H, dd, J=2, 8Hz, 6-H), 6.99(1H, d, J=8Hz, 5-H). MS(EI-DI) m/z: 282[ M+].
製造例 3 9 ： 3-(2，2-ジメ トキシェチルアミノ） -7-フルォ口- 2H-1,4-ベンゾォキサ ジン (化合物 V I I I c)の製造：
化合物 V I I c(1.97 g, 10.0 mmol)を乾燥ァセトニトリル (10 ml)に溶解し、 ァ ミノァセトアルデヒ ド ジメチルァセタール (2.10 g， 20.0 mmol)を加え、 3日間 煮沸還流した。 反応混合物を减圧下に濃縮乾固し、 残留物をシリカゲルカラムク ロマトグラフ法により精製して定量的に黄色粘性油状物として表題化合物を得た 。 'H-NMR(CDC13): 3.42(6H, s, OCH3 X 2), 3.60(2H, d， J=5Hz， CH2), 4.39(2H, s, CH2), 4.52(1H, t, J=5Hz， CH), 6.58(1H, dd, J=3, 9Hz, 8-H), 6.63(1H, ddd, J =3, 9, 9Hz, 6-H), 7.02(1H, dd, J=6, 9Hz, 5-H). MS(EI-DI) m/z: 254[M+].
製造例 4 0 ： 7-メチルチオ- 4H-ィミダゾ「2,l-cl『l,4lベンゾォキサジン (化合物 I I I h)の製造： 化合物 V I I I b(17.0 g, 60.2 mmol)を 1 N塩酸 (900 ml)に加え、 1.5時間煮沸 還流した。 反応混合物に氷冷下攪拌しながら 2 N水酸化ナトリゥム水溶液 (500 m 1)を加え、 クロ口ホルムで二回抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥、 減圧下に濃縮乾固し、 残留物を n-へキサン—クロ口ホルム から再結晶して無色固体として表題化合物 (12.4 g,収率 94%)を得た。 'H-NMR( CDCla): 2.47(3H, s, SCHs), 5·25(2Η, s, CH2), 6.93(1H, dd， J=2, 8Hz, 8-H), 6.9 7(1H, d， J=2Hz， 6-H), 7.16(1H, d, J=2Hz), 7.18(1H， d, J=8Hz, 9-H), 7.32(1H, d， J=2Hz). MS(EI-DI) m/z: 218[M+].
製造例 4 1 ： 7-フルォ口- 4H-ィミダゾ『2，l-cl【l,41ベンゾォキサジン (ィ匕合物 I I I i)の製造：
化合物 V I I I c(2.30 g, 9.1 mmol)を 1 N塩酸 (120 ml)に加え、 1.5時間煮沸 還流した。 反応混合物に氷冷下攪拌しながら 2 N水酸化ナトリウム (65 ml)をカロ え、 クロ口ホルムで二回抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥、 減圧下に濃縮乾固し、 残留物を n-へキサン一クロ口ホルムから再 結晶して無色固体として表題化合物 (1.54 g,収率 90%)を得た。 'H-NMR(CDC13) ： 5.35(2H, s， CH2), 6.81(1H, ddd, J=3, 8, 9Hz, 8-H), 6.86(1H, dd, J=3, 9Hz, 6- H), 7.26(1H， dd, J=5， 9Hz, 9-H), 7.32(1H, d, J=2Hz), 7.36(1H, d, J=2Hz). MS (EI-DI) m/z: 190 [M+] .
製造例 4 2 ： 1-ブロモ -7-メチルチオ- 4H-ィミダゾ [2，l-c|『l，41ベンゾォキサジン ( 化合物 I Vi)の製造：
化合物 I I I h(1.00 g, 4.6 mmol)を酢酸 (10 ml)に溶解し、 水浴中で攪拌しな がら NBS(856 mg, 4.8 mmol)を加え、 2時間攪拌した。 反応混合物を酢酸ェチル で希釈し、 水、 7%炭酸水素ナトリウム水溶液次いで飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下に留去し、 残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフ法により精製して黄色固体として表題化合物 (170 mg,収率 13 %)を得た。 'H-NMI^CDCL): 2·48(3Η, s, SCH3), 5.12(2H, s, CH2), 6.97(1H, dd, J=2, 9Hz, 8-H), 7.00(1H, d, J=2Hz, 6-H), 7.10(1H, s， 2-H), 8.09(1H， d, J=9H z, 9-H). MS(EI-DI) m/z: 296 [M+]， 298[M++2] .
製造例 4 3 ： 1-ブロモ -7-フルォ口- 4H-ィミダゾ ， l-cl「l,41ベンゾォキサジン (ィ匕 合物 I Vi)の製造：
化合物 I I I i(860 mg, 4.5 mmol)を酢酸 (10 ml)に溶解し、 水浴中で攪拌しな がら NBS(845 mg, 4.8 mmol)を加え、 1時間攪拌した。 製造例 4 2と同様に後処 理、 精製して黄色固体として表題化合物 (260 mg,収率 21%)を得た。 'Η-ΝΜΙΚ CDCla): 5.12(2H, s, CH2), 6.81(1H, ddd, J=3， 8, 9Hz， 8-H), 6.86(1H, dd, J=3， 9Hz, 6-H)， 7.09(1H, s， 2-H), 8.15(1H, dd, J=5, 9Hz, 9-H). 13C-NMR(CDC13): 64 .63, 98.53, 106.29(d, J=26Hz), 109.44(d, J=23Hz), 118.30(d， J=9Hz)， 121.90, 131.30, 141.43, 148.28(d, J=13Hz)， 160.81(d, J=246Hz). MS(EI-DI) m/z: 268 [ M+]， 270[M++2].
実施例 8 9 ： l-(4-フルオロフェニル )-7-メチルチオ- 4H-ィミダゾ r2,l-cl「l，41ベ ンゾォキサジン (化合物 V— 73)の合成：
ィ匕合物 I Vi(140 mg, 0.5 mmol)及び 4-フルオロフ：^ニルほう酸 (79 mg, 0.6 m mol)をトルエン (1.5 ml)—エタノール (1.5 ml)混液に溶解し、 2 M炭酸ナトリゥ ム水溶液 (1.5 ml)と Pd(PPh3)4(37 mg, 0.03 mmol)を加え、 アルゴンガス雰囲気 下激しく撹拌しながら 3時間煮沸還流した。 反応混合物を減圧下に濃縮乾固し、 残留物をク口口ホルムに溶解し、 水及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 溶媒を減圧下に留去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトダラ フ法により精製して淡黄色固体として表題化合物 (130 mg,収率 90%)を得た。 1 H-NMR(CDC13): 2.43(3H, s, CH3), 5.18(2H, s, CH2), 6.65〜6.69(2H, m), 7.00(1 H, m), 7.03(1H, s， 2-H), 7.11(2H, dd, J=9, 9Hz, aromatic 3, 5-H), 7.35(2H, dd ， J=5， 9Hz, aromatic 2, 6-H). MS(EI-DI) m/z: 312[M+].
参考例 8 ： 4-メチルスルホニルフヱニルほう酸の製造：
4-メチルチオフエニルほう酸 (1.50 g, 8.93 mmol)の水酸化ナトリ ウム (0.75 g, 18.8 mmol)水溶液 (50 ml)に、 氷冷下、 過マンガン酸力リゥム (2.96 g, 18.8 mmo 1)水溶液 (50 ml)を滴下し、 室温で 1時間攪拌した。 ェタノール (5〜： 10 ml)を加え 未反応の過マンガン酸塩を分解した後、 吸引ろ過により二酸化マンガンの沈殿を ろ別した。 ろ液に濃塩酸を加え、 析出する結晶を吸引ろ過による集め、 水から再 結晶して表題化合物 (1.56 g,収率 87%)を得た。 Ή-画華 MSO-dG) δ (ppm)： 3. 18(3H, s, CH3), 7.86〜7.88(2H, d, J=8Hz), 7.99〜8.01(2H, d, J=8Hz), 8.30(2H , s, OH X 2). EI-MS(m/z)： 200(M+).
製造例 4 4 ： 7-メチルスルホニル -4H-ィミダゾ『2,l-cl , 41ベンゾォキサジン (ィ匕 合物 I I I i)の製造：
化合物 I I I h(5.00 g， 22.9 mmol)を塩化メチレン (50 ml)に溶解し、 mCPBA( 9.50 g， 55.1 mmol)を加え、 室温で 40分間攪拌した。 反応混合物を塩化メチレン で希釈し、 7%炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、 減圧下に濃縮乾固した。 ¾留物を n-へキサン一塩化メチレン から結晶化して無色固体として表題化合物 (5.40g，収率 94%)を得た。 mp.223〜 226°C(dec). Ή-画 R(CDC13): 3·06(3Η， s， SO2CH3), 5.35(2Η, s, OCH2), 7.23(1 Η， s,)， 7.40(1Η, s), 7.44(1Η, d, J=9Hz， 8-H), 7.64-7.69(2H, m). MS(EI-DI) m/z ： 250[M+].
製造例 4 5 ： 1-ブロモ -7-メチルスルホニル -4H-ィミダゾ [2，l-cl『l,41ベンゾォキ サジン (化合物 I Vk)の製造：
化合物 I I I j(5.20 g, 20.78 mmol)をァセトニトリル (520 ml)に懸濁し、 NBS (4.07 g, 22.87 mmol)を加えて 50°Cで 2時間加熱攪拌した。 反応混合物を減圧下 に濃縮乾固し、 残留物にクロ口ホルムを加え、 不溶物をろ去し、 クロ口ホルムで 洗浄した。 ろ洗液を合し、 水で洗浄、 有機層を分取し、 無水硫酸マグネシウムて 乾燥、 減圧下に濃縮乾固した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 (0.5 %メタノール含有クロ口ホルム)により精製し、 微黄色固体として表題化合物 (3.9 5 g,収率 58%)を得た。 mp.l67〜169°C(dec.). 'H-NMRiCDCL): 3.07(3H, s， S02 CH3), 5.21(2H, s， OCH2), 7.16(1H, s, 2-H), 7.68〜7.74(2H, m), 8.40(1H, d, J=9 Hz, 8-H). MS(EI-DI) m/z: 328[M+], 330[M++2].
実施例 9 0 ： l-(4-メ トキシフエ二ル) -7-メチルスルホニル -4H-ィミダゾ『2,l-cl『l ,41ベンゾォキサジン (化合物 V— 74)の合成：
化合物 I Vk(3.95 g, 12.00 mmol), 4-メ トキシフエ二ルほう酸 (2.19 g, 14.40 mmol)及び Pd(PPh3)4(947 mg, 0.82 mmol)の混合物にトルエン (40 ml)、 ェタノ ール (40 ml)及び 2 M炭酸ナトリゥム水溶液 (40 ml)を加え、 アルゴンガス雰囲気 下で 3時間激しく攪拌しながら煮沸還流した。 反応混合物を減圧下に濃縮乾固し 、 残留物にクロ口ホルムを加え、 水及び飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マ： ムで乾燥、 減圧下に濃縮乾固した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法
(クロロホルム一 n-へキサン混液 (3: 1)次いで 0.5%メタノール含有クロロホルム ) により精製し、 表題化合物 (4.16 g,収率 97%)を得た （エタノールから再結晶 して無色針状結晶）。 mp.193〜： 195°〇.Ή-ΝΜΙΙ(〇ϋ 3): 3.03(3H, s, SO2CH3), 3. 87(3H, s， OCHa), 5.27(2H, s, OCH2), 6.97(2H, d, J=9Hz), 6.98(1H, d, J=9Hz, 9-H), 7.05(1H, s, 2-H), 7.28(2H, d, J=9Hz), 7.37(1H, dd, J=2, 9Hz， 8-H), 7.67( 1H, d, J=2Hz, 6-H). MS(EI-DI) m/z: 356[M+] .
実施例 9 1 ： 2-クロ口- 1-(4-メ トキシフエニル) -7-メチルスルホニル -4H-ィミダ ゾ「2，l-cl「l，41ベンゾォキサジン (化合物 V— 75)の合成：
化合物 V— 74(100 mg, 0.28 mmol)を酢酸 (4 ml)に溶解し、 NCS(39 mg, 0.29 mmol)を加え、 80°Cで 2時間攪拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 水、 7%炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、 減圧下に濃縮乾固した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（ クロロホルム一 n-へキサン混液 (4: 1)次いで 2%メタノール含有クロロホルム）によ り精製し、 無色固体として表題化合物 (60 mg,収率 55%)を得た。 mp.217〜21
Figure imgf000067_0001
3.02(3H, s, S02CH3)， 3.87(3H, s, OCH3), 5.23(2H, s ， OCH2), 6.86(1H, d, J=9Hz, 9-H), 7.01(2H, d, J=9Hz), 7.29(2H, d, J=9Hz), 7. 36(1H, dd, J=2， 9Hz, 8-H), 7.66(1H, d, J二 2Hz， 6-H). MS(EI-DI) m/z: 390 [M+] . 実施例 9 2 ： 2-ブロモ -l-(4-メ トキシフエニル) -7-メチルスルホニル -4H-ィミダ ゾ【2，l-cUl,41ベンゾォキサジン (化合物 V— 76)の合成：
化合物 V— 74(600 mg, 1.68 mmol)を酢酸 (18 ml)に溶解し、 NBS(315 mg, 1.7 7 mmol)を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応混合物をクロ口ホルムで希釈し、 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 (310 ml)及び飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、 減圧下に濃縮乾固した。 残留物を n-へキサン一クロ口ホルムから 結晶化して、 淡黄色固体として表題化合物 (705 mg,収率 96%)を得た。 mp.24 3〜244。C(dec.). 'H-NMRiCDCL): 3.02(3H, s, SO2CH3), 3.88(3H, s, OCH3), 5.24 (2H, s， OCH2), 6.83(1H, d, J=9Hz， 9-H), 7.01(2H, d, J=9Hz), 7.29(2H, d, J=9 Hz), 7.35(1H, dd, J=2， 9Hz, 8-H), 7.66(1H, d, J=2Hz, 6-H). IR(KBr): 1495, 14 20, 1315, 1300cm 1. MS(EI-DI) m/z: 434 [M+], 436 [M++2] . 実施例 9 3 ： l-(4-メ トキシフエニル) -7-メチルスルホニル -2-トリフルォロメチ ル -4H-ィミダゾ「2,l-cl「l，41ベンゾォキサジン (化合物 V— 77)の合成：
ィ匕合物 V— 76(700 mg, 1.61 mmol)を DMA(14 ml)に溶解し、 トリフルォロ酢 酸ナトリゥム (876 mg, 6.44 mmol)及びよう化銅 (I)(590 mg, 3.10 mmol)を加え 、 5.5時間煮沸還流した。 反応混合物にクロ口ホルム (20 ml)及び 1.5 N塩酸 (20 m 1)を加えて分液し、 水層は更にクロ口ホルムで抽出した。 有機層を合し、 不溶物 をセライ トパッドを用いてろ去し、 ろ液部を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、 減圧下に濃縮乾固した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフ法（ク口口ホルム一 n-へキサン混液 (3:2)次いで 2%メタノール含有ク口口ホル ム)により精製し、 n-へキサン一クロ口ホルムから結晶化して無色固体として表 題化合物 (200 mg,収率 29%)を得た。 mp.188〜： 190°C. 'H-NMRiCDCla): 3.01( 3H, s, SO2CH3), 3.89(3H, s, OCH3)， 5.29(2H, s， OCH2), 6.70(1H, d， J=9Hz, 9- H), 7.01(2H, d, J=9Hz)， 7.29(2H, d, J=9Hz), 7.33(1H, dd, J=2, 9Hz， 8-H), 7.6 8(1H, d, J=2Hz, 6-H). MS(EI-DI) m/z: 424 [M+].
実施例 9 4 ： 2-シァノ -l-(4-メ トキシフエニル) -7-メチルスルホ -ル -4H-ィミダ ゾ [2,l-clfl,41ベンゾォキサジン (ィヒ合物 V— 78)の合成：
化合物 V _ 76(210 mg, 0.48 mmol)を DMF(0.5 ml)に溶解し、 シアン化銅 (I)(5 2 mg, 0.58 mmol)を加え、 アルゴンガス雰囲気下 170°Cで 2時間攪拌した。 反応 混合物を酢酸ェチルで希釈し、 不溶物をセライ トパッドを用いてろ去した。 ろ液 部を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に濃縮乾固した 。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（クロロホルム一 n-へキサン混液 [ 3:1])により精製し、 n-へキサン一クロ口ホルムから結晶化して無色固体として表 題化合物 (50 mg,収率 27%)を得た。 mp.226〜228°C. *H-NMR(CDC13): 3.04(3 H， s, SO2CH3), 3.89(3H, s， OCHa), 5.26(2H, s， OCH2), 7.00(1H, d, J=9Hz, 9-H) ， 7.05(2H, d, J=9Hz), 7.37(2H, d, J=9Hz), 7.42(1H, dd, J=2， 9Hz, 8-H), 7.73(1 H, d, J=2Hz, 6-H). IR(KBr): 2220, 1500, 1400, 1315， 1300cm '.MS(EI-DI) m/z ： 381 [M+].
実施例 9 5 ： l-(4-メ トキシフエニル) -7-メチルスルホニル -2-二トロ- 4H-ィミダ ゾ『2，l-cl「l,41ベンゾォキサジン (化合物 V— 79)の合成： 化合物 V— 74(200 mg, 0.56 mmol)を無水酢酸 (4 ml)に溶解し、 硝酸 (d=1.52， 48 /Π, 1.16 mmol)を加え、 50°Cで 2時間攪拌した。 反応混合物を減圧下に濃縮乾 固し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（クロロホルム _ n-へキサン 混液 (7:3)次いで 5%メタノール含有クロロホルム）により精製し、 n-へキサンーク ロロホルムから結晶化して淡黄色固体として表題化合物 (60 mg,収率 27%)を得 た。 mp.250〜252°C(dec.). 'H-NMRiCDCL): 3.02(3H, s， SO2CH3), 3.90(3H, s, OCHa), 5.29(2H, s， OCH2), 6.72(1H, d, J=9Hz, 9-H), 7.06(2H, d, J=9Hz), 7.36( 2H, d, J=9Hz), 7.37(1H, dd， J=2, 9Hz, 8-H), 7.72(1H, d， J=2Hz, 6-H). IR(KBr ): 1515, 1395, 1315, 1300cm '· MS(EI-DI) m/z: 401 [M+].
製造例 4 6 ： 3-ェトキシカルボニル -7-メチルチオ- 4H-ィミダゾ『5, l-cl「l,41ベン ゾォキサジン (化合物 I X c)の製造：
化合物 I d(5.50 g, 28.17 mmol)を乾燥 DMF(80 ml)に溶解し、 アルゴンガス雰 囲気下で氷冷しながら力リゥム tert-ブトキシド (3.35 g, 29.86 mmol)を加え 15分 間攪拌した。 この反応混合物にクロロりん酸ジェチル (8.75 g, 50.71 mmol)をカロ え 10分間攪拌後、 イソシァノ酢酸ェチル (4.56 g, 40.28 mmol)の乾燥 DMF溶液 (4
0 ml)及び力リゥム tert-ブトキシド (4.43 g, 39.45 mmol)を加え 15分間攪拌し、 次いで室温で 22時間攪拌した。 氷冷下攪拌しながら反応混合物に酢酸 (5.5 ml)を 滴下し、 これを氷水 (1000 ml)に加え酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽 和食塩水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧下に濃縮乾固し、 茶 褐色固体として粗表題化合物を得た。 このものは精製することなく次の反応に使 用した。
一部をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（クロロホルム）により精製し、 n-へ キサン一エタノールから結晶化して淡黄色粉末として表題化合物を得た。 mp. l
62〜： 164。C .'H-NMR(CDC13): 1·40(3Η， t, J=7Hz, CO2CH2CH3), 2.48(3H, s, SCH 3), 4.39(2H, q, J=7Hz, CO2CH2CH3), 5.50(2H, s, OCH2), 6.95(1H, dd, J=2, 8Hz , 8-H), 6.98(1H, d, J=2Hz, 6-H), 7.37(1H, d, J=8Hz, 9-H), 8.01(1H, s, 1-H). IR (KBr): 1715, 1595, 1515， 1285, 1165cm 1. MS(EI-DI) m/z: 290 [M+] .
製造例 4 7 ： 7-メチルスルホニル -2H- 1，4-ベンゾォキサジン -3(4H)-オン (化合物
1 f)の製造： 化合物 I d(6.00 g, 30.73 mmol)を塩化メチレン (150 ml)に懸濁し、 mCPBA(l 1.67 g， 67.61 mmol)を加え、 室温で 2時間攪拌した。 析出物を濾取し、 塩化メチ レンで洗浄後水に懸濁し、 攪拌しながら 7%炭酸水素ナトリゥム水溶液を発泡し なくなるまで加え、 不溶物をろ取、 水及びエーテルで洗浄、 乾燥して無色固体と して表題化合物 (6.77 g,収率 97%)を得た。 mp.273〜276°C(dec.). Ή-匪 R(D MSO-de): 3.16(3H, s， S02CH3)， 4.68(2H, s， OCH2), 7.06(1H, d, J=8Hz, 5-H), 7. 43(1H, d, J=2Hz, 8-H), 7.49(1H, dd， J=2, 8Hz, 6-H), 11.13(1H, br-s). MS(EI- DI) m/z: 227[M+].
製造例 4 8 ： 3-ェトキシカルボニル -7-メチルスルフィニル -4H-ィミダゾ『5，l-cl『 1,41ベンゾォキサジン (化合物 I Xd)の製造：
化合物 I Xc(100 mg, 0.34 mmol)を酢酸 (3 ml)に溶解し、 NBS(67 mg， 0.38 m mol)を加え、 室温で分 30間加熱攪拌した。 反応混合物に酢酸ェチルを加え、 水 、 7%炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥、 減圧下に濃縮乾固した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 (2→5%メタノール含有クロ口ホルム）により精製し、 無色固体として表題化合物（ 100 mg,収率 85%)を得た。 mp.157〜： 166°C. 'H-NMR(CDC13): 1.40(3H， t, J=7 Hz, CO2CH2CH3), 2.74(3H, s, SOCHa), 4.39(2H, q, J=7Hz, CO2CH2CH3), 5.57( 2H, s, OCH2), 7.37(1H, dd, J=2, 8Hz， 8-H), 7.41(1H, d， J=2Hz, 6-H), 7.63(1H, d, J=8Hz, 9-H), 8.06(1H, s， 1-H). MS(EI-DI) m/z: 306 [M+].
製造例 4 9 ： 3-ェトキシカルボ二ノレ- 7-メチルスルホニル -4H-ィミダゾ『5，l-clfl， 41ベンゾォキサジン (化合物 I Xe)の製造：
[A法]粗生の化合物 I Xc (製造例 46) (28.17 mmol)を塩化メチレン (100 ml)に 溶解し、 氷冷下攪拌しながら mCPBA(10.69 g, 61.95 mmol)を加え、 室温で 3時 間攪拌した。 析出物をろ去し (化合物 If： 2.20 g)、 塩化メチレンで洗浄し、 ろ洗 液を合して 7%炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、 減圧下に濃縮乾固した。 残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフ法 (2%メタノール含有クロロホルム）により精製し、 n-へキサン一エタノー ルから結晶化して淡黄色固体として表題化合物 (4.02 g,収率 44.3%)を得た。 m P.198〜201°C. 'H-NMR(CDC13): 1.41(3H， t， J=7Hz, CO2CH2CH3), 3.07(3H, s, SO2CH3), 4.40(2H, q, J=7Hz, C02Ci^CH3), 5.60(2H, s, OCH2), 7.61-7.72(3H, m), 8.06(1H, s， 1-H). MS(EI-DI) m/z: 322 [M+].
[B法]化合物 I f(5.00 g, 22.00 mmol)を乾燥 DMF(100 ml)に溶解し、 アルゴン ガス雰囲気下で氷冷しながら力リゥム tert-ブトキシド (2.62 g, 23.32 mmol)をカロ え 20分間攪拌した。 この反応混合物にクロ口りん酸ジェチル (6.83 g, 39.60 mmo 1)を加え 5分間攪拌後、 イソシァノ酢酸ェチル (3.56 g, 31.46 mmol)の乾燥 DMF 溶液 (50 ml)及び力リゥム tert-ブトキシド (3.48 g, 31.02 mmol)を加え 15分間攪拌 し、 次いで室温で 20時間攪拌した。 反応混合物に酢酸 (5 ml)を滴下し、 これを氷 水 (60 ml)に加え 1.5時間攪拌した。 析出物をセライ トパッドを用いて濾取し、 水 洗後クロロホルム一メタノール混液で溶出した。 溶出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下に濃縮乾固した。 濾洗液部は酢酸ェチルで 抽出し、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下に濃縮乾固し 、 残留物をクロ口ホルムで洗浄し、 減圧下に乾燥して原料 If(720 mg, 14%)を回 収した。 クロ口ホルム洗浄液は先の濃縮乾固物と合してシリカゲルカラムクロマ トグラフ法 (1→2%メタノール含有クロロホルム）により精製し、 n-へキサン一ク ロロホルムから結晶化して淡黄色粉末として表題化合物 (1.63 g,収率 23%)を得 た。
[C法]化合物 I X d(80 mg, 0.26 mmol)を塩化メチレン (2 ml)に溶解し、 mCP BA(50 mg, 0.29 mmol)を加え、 室温で 40分間攪拌した。 反応混合物を塩化メチ レンで希釈し、 7%炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、 減圧下に濃縮乾固した。 残留物を n-へキサン一クロロホ ルムから結晶化して無色固体として表題化合物 (59 mg,収率 70%)を得た。
製造例 5 0 ： 1-ブロモ -3-ェトキシカルボ二ノレ- 7-メチルスルホニル -4H-ィミダゾ 「5, l-cUl,41ベンゾォキサジン (ィヒ合物 Xc)の製造：
化合物 I Xe(2.00 g, 6.20 mmol)をァセトニトリル (200 ml)に溶解し、 NBS(2. 43 g, 13.65 mmol)を加え、 攪拌しながら 2時間煮沸還流した。 反応混合物を減圧 下に濃縮乾固し、 残留物をクロ口ホルムに溶解し、 7%炭酸水素ナトリウム水溶 液及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥、 減圧下に濃縮乾固し た。 残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフ法 (0.5%メタノール含有クロロホ ルム）により精製し、 淡黄色固体として表題化合物 (1.32 g,収率 53%)を得た。 'Η -NMR(CDC13): 1.40(3H, t, J=7Hz， COiCHiCiL), 3.08(3H， s， SO2CH3)， 4.41(2H, q, J=7Hz, CO2CH2CH3), 5.49(2H, s, OCH2), 7.70〜7.77(2H, m), 8.50(1H, d, J =9Hz, 9-H). MS(EI-DI) m/z: 400, 402 [M+].
実施例 9 6 ： 3-ェトキシカルボニル -l-(4-メ トキシフエニル) -7-メチルスルホニ ノレ- 4H-ィミダゾ [5,l-cUl,41ベンゾォキサジン (ィ匕合物 X I—19)の合成：
ィ匕合物 Xc(1.32 g, 3.29 mmol)、 4-メ トキシフエ二ルほう酸 (0.60 g, 3.95 mmol )及び Pd(PPh3)4(260 mg, 0.22 mmol)の混合物にトルエン (15 ml)、 エタノール (1 5 ml)及び 2M炭酸ナトリゥム水溶液 (15 ml)を加え、 アルゴンガス雰囲気下で 3時 間激しく攪拌しながら煮沸還流した。 反応混合物を冷却し、 これにクロ口ホルム 及び水を加えて分液した。 クロ口ホルム層を分取し、 飽和食塩水で洗浄後無水硫 酸マグネシウムで乾燥、 減圧下に濃縮乾固した。 残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフ法（クロロホルム一 n-へキサン混液 (3:1)次いで 1%メタノール含有ク口 口ホルム）により精製し、 表題化合物 (842 mg,収率 60%)を得た (エタノールから 再結晶して無色針状結晶)。 mp.204.5〜206.5°C. 'H-NMR(CDC13): 1.40(3H, t, J=7Hz, COaCftCPL), 3·05(3Η， s， SO2CH3), 3.87(3H, s, OCH3), 4.42(2H, q, J=7 Hz, CO2CH2CH3), 5.54(2H, s， OCH2), 6.97(2H, d, J=9Hz)， 7.10(1H， d， J=9Hz, 9-H), 7.39(1H, dd， J=2, 9Hz, 8-H), 7.46(2H, d, J=9Hz), 7.71(1H, d, J=2Hz, 6- H). MS(EI-DI) m/z: 428[M+].
実施例 9 7 ： 3-カルボキシ -l-(4-メ トキシフエニル) -7-メチルスルホニル -4H-ィ ミダゾ「5,l-cl『l，41ベンゾォキサジン (ィ匕合物 X I一 20)の合成：
化合物 X I— 19(300 mg, 0.70 mmol)をメタノール (5 ml)に懸濁し 、 1 N水酸 化ナトリウム (5 ml, 5.0 mmol)を加え、 攪拌しながら 1時間煮沸還流した。 反応 混合物を減圧下に濃縮乾固し、 残留物に水と酢酸を加えクロ口ホルムで抽出した 。 クロ口ホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧下に濃縮乾固し、 残留物 を n-へキサン一クロ口ホルムより再結晶して無色固体として表題化合物 (266 mg, 収率 95%)を得た。 mp.251〜252°C(dec.). 'H-NMR(DMSO-d6): 3.24(3H， s， S 02CH3), 3.84(3H, s, OCH3), 5.55(2H, s, OCH2), 7.40〜7.12(3H, m), 7.47(1H, d d, J=2, 9Hz， 8-H), 7.51(2H, d, J=9Hz), 7.73(1H, d， J二 2Hz， 6-H), 12.91(1H, br, CO2H). MS(EI-DI) m/z: 400[M+] .
実施例 9 8 ： l-(4-メ トキシフエニル) -7-メチルスルホニル -4H-ィミダゾ『5, l-cl『l ,41ベンゾォキサジン (化合物 X I —21)の合成：
化合物 X I —20(250 mg, 0.62 mmol)と銅粉末 (44 mg, 0.69 mmol)の混合物に キノリン (2.5 ml)を加え、 220〜225°Cで 1時間攪拌した。 反応混合物に酢酸ェチ ルを加え、 不溶物を濾去し、 濾液を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥、 減圧下に濃縮乾固した。 残留物を留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ 法（ク口口ホルム次いで 0.5%メタノール含有ク口口ホルム）により精製し、 エーテ ルークロロホルムより結晶化して淡黄色固体として表題化合物 (112 mg,収率 50 %)を得た。 mp.137〜： L44°C. 'H-NMR(CDC13): 3.04(3H, s, SO2CH3), 3.87(3H, s , OCHa), 5.21(2H, s, OCH2), 6.98(2H, d， J=9Hz), 7.08(1H, s， 3-H), 7.17(1H, d, J=9Hz， 9-H), 7.39(1H, dd, J=2, 9Hz, 8-H), 7.46(2H, d, J=9Hz), 7.70(1H, d, J= 2Hz, 6-H ). MS(EI-DI) m/z: 356[M+] .
実施例 9 9 ： 3-ク口口- 1-(4-メ トキシフエニル) -7-メチルスルホ-ル -4H-ィミダ ゾ『5, l-cl「l,41ベンゾォキサジン (化合物 X I —22)の合成：
化合物 X I -21(70 mg, 0.20 mmol)のァセトニトリル (7 ml)溶液に NCS(29 m g, 0.22 mmol)を加え、 煮沸還流下に 19時間攪拌した。 反応混合物を減圧下に乾 固し、 残留物をクロ口ホルムに溶解し、 水及び飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナト リウムで乾燥、 減圧下に濃縮乾固した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトダラ フ法 (1%メタノール含有クロロホルム）により精製し、 n-へキサン一クロ口ホル ムより結晶化して無色粉末として表題化合物 (28 mg,収率 36%)を得た。 mp.21 2〜214°〇·Ή-ΝΜΙΙ(Οϋ 3) δ： 3.04(3H, s, SO2CH3), 3.87(3H, s, OCH3)， 5.17(2H , s, OCH2), 6.97(2H, d, J=9Hz), 7.15(1H, d, J=9Hz， 9-H), 7.39(1H, dd, J二 2, 9 Hz, 8-H), 7.44(2H, d， J=9Hz)， 7.70(1H, d, J=2Hz, 6-H). EI-MS m/z: 390(M+). 実施例 1 0 0 : 3-ブロモ - l-(4-メ トキシフエニル) -7-メチルスルホニル -4H-ィミ ダゾ『5, l-cl「l，4lベンゾォキサジン (化合物 X I一 23)の合成：
化合物 X I - 21(40 mg, 0.11 mmol)をァセトニトリノレ (4 ml)に溶解し、 NBS(3 0 mg, 0.17 mmol)を加え、 50°Cで 1時間攪拌した。 反応混合物を減圧下に濃縮乾 固し、 残留物をシリ力ゲルカラムクロマトグラフ法（クロロホルム一 n-へキサン 混液 [2: 1])により精製し、 淡黄色粉末として表題化合物 (25 mg,収率 51%)を得た 。 mp. l98〜200°C(dec.). Ή-匪 R(CDC13): 3.04(3H, s， SO2CH3), 3.86(3H, s, O CH3), 5.41(2H, s, OCH2), 6.96(2H, d, J=9Hz), 7.14(1H, d, J=9Hz, 9-H), 7.39(1 H, dd, J=2, 9Hz, 8-H), 7.43(2H, d, J=9Hz), 7.70(1H, d, J=2Hz, 6-H). MS(EI- DI) m/z: 434， 436 [M+].
実施例 1 0 1 : l-(4-メ トキシフエ二ル) -7-メチルスルホニル -3-トリフルォロメ チル -4H-ィミダゾ「5，l-c丌 1,41ベンゾォキサジン (ィヒ合物 X I —24)の合成：
化合物 X I - 23(300 mg, 0.69 mmol)、 トリフルォロ酢酸ナトリゥム（362 mg, 2.66 mmol)及びよう化銅 (I)(240 mg, 1.26 mmol)を DMA(6 ml)に加え、 煮沸還 流下に 6時間攪拌した。 反応混合物を減圧下に乾固し、 残留物にクロ口ホルムを 加え、 不溶物をセライ 卜パッドを用いてろ去した。 ろ液を飽和食塩水で洗浄、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧下に濃縮乾固した。 残留物をシリカゲルカラムク ロマトグラフ法 (1%メタノール含有クロ口ホルム）により精製し、 粗精の表題化 合物 (96 mg)を得た。 次いで粗生成物を逆相の HPLC法により精製し、 目的の画 分を合し減圧下に濃縮した。 濃縮液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び塩化ナ トリウムを加え、 クロ口ホルムで 3回抽出し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧 下に濃縮乾固した。 残留物を石油エーテル一クロ口ホルムから再結晶して無色針 状晶として表題化合物 (62 mg,収率 21%)を得た。 mp 224— 226°C. [HPLC操作 条件]装置： Waters Delta Prep 4000、 移動相： 0.01Mりん酸二水素力リウムー ァセトニトリル (1 : 1)、 流速： 30 ml/min.、 検出器： UV(254 nm)。 'H-NMR(CD Cla) 6： 3·05(3Η, s， SO2CH3), 3.87(3Η, s， OCH3)， 5.32(2H, d, J=lHz, OCH2), 6 .98(2H, d, J=9Hz), 7.15(1H, d, J=9Hz, 9-H), 7.42(1H, dd, J=2， 9Hz, 8-H), 7.4 6(2H, d, J=9Hz), 7.73(1H, d， J=2Hz, 6-H). EI-MS m/z: 424(M+).
実施例 1 0 2 : 3-ヒ ドロキシメチル -l-(4-メ トキシフエニル) -7-メチルスルホニ ル -4H-ィミダゾ「5, l-cl ， 41ベンゾォキサジン (化合物 X I —25)の合成：
化合物 X I - 19(100 mg, 0.23 mmol)を THF(10 ml)に溶解し、 水素化リチウ ムアルミニウム (20 mg, 0.53 mmol)を加え室温で 30分間攪拌した。 反応混合物 に水を加えて過剰の水素化リチウムアルミニウムを分解し、 減圧下に濃縮乾固し た。 残留物に酢酸ェチルと水を加え分液し、 両層に不溶の固形物をセライ トパッ ドを用いてろ去し、 酢酸ェチル層を分取、 飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥、 減圧下に濃縮乾固した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ 法 (3%メタノール含有クロロホルム）により精製し、 n-へキサン一クロ口ホルム より結晶化して無色固体として表題化合物 (61 mg,収率 68%)を得た。 mp.204 〜207。C(decVH-NMR(CDCl3): 2·29(1Η, br, OH), 3·04(3Η, s, SO2CH3), 3.86(3 H, s, OCH3), 4.70(2H, s, CPLOH), 5.26(2H, s， OCH2), 6.97(2H, d， J=9Hz)， 7.1 2(1H, d， J=9Hz, 9-H), 7.37(1H, dd, J=2, 9Hz, 8-H), 7.42(2H, d, J=9Hz)， 7.68( 1H, d, J=2Hz, 6-H). MS(EI-DI) m/z: 386[M+].
実施例 1 0 3 : 3-フルォロメチル -1-(4-メ トキシフエ二ル) -7-メチルスルホニル- 4H-ィミダゾ「5，l-cl ， 41ベンゾォキサジン (ィ匕合物 X I—26)の合成：
化合物 X I - 25(60 mg, 0.16 mmol)を乾燥塩化メチレン (12 ml)に懸濁し 、 D AST試薬 (31 μ 1, 0.24 mmol)を加え室温で 30分間攪拌した。 反応混合物を塩化メ チレンで希釈し、 飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧下に濃 縮乾固した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 (0.5%メタノール含有 クロ口ホルム）により精製し、 n-へキサン一ク口口ホルムより結晶化して無色固 体として表題化合物 (40 mg,収率 68%)を得た。 ιηρ.223〜226°。({1θ(;.).Ή-ΝΜΙΙ (CDCL): 3.05(3H, s, SO2CH3), 3·87(3Η, s, OCH3), 5.27(2H, d, J=lHz, OCH2), 5 .43(2H, d， J=49Hz, CH2F), 6.97(2H, d, J=9Hz), 7.14(1H, d, J=9Hz, 9-H), 7.39 (1H， dd, J=2, 9Hz, 8-H), 7.44(2H, d, J=9Hz), 7.70(1H, d, J=2Hz, 6-H). MS(EI -DI) m/z: 388 [M+].
実施例 1 0 4 : 3-ホルミル- 1-(4-メ トキシフエニル) -7-メチルスルホニル -4H-ィ ミダゾ『5,l-cl「l，41ベンゾォキサジン (化合物 X I—27)の合成：
化合物 X I -25(350 mg, 0.91 mmol)の塩化メチレン（100 ml)懸濁溶液に、 De ss-Martin Periodinan(580 mg, 1.37 mmol)を加え室温で 30分間攪拌した。 反応 混合物に 1 N水酸化ナトリウムを加え分液し、 有機層を分取、 飽和食塩水で洗浄 、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧下に濃縮乾固した。 残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフ法 (クロロホルム)により精製し、 表題化合物 (320 mg,収率 92% )を得た。 n-へキサン-クロ口ホルムから再結晶して無色固体。 mp.248〜250.5 0C.'H-NMR(CDC13) δ： 3.07(3H, s), 3·91(3Η， s), 5.56(2H, s)， 7.03(2H, d, J=9Hz ), 7.17(1H, d, J=9Hz), 7.43(1H, dd, J=2， 9Hz), 7.49(2H, d, J=9Hz), 7.74(1H, d ， J=2Hz), 10.03(1H, s). EI-MS m/z: 384(M+).
実施例 1 0 5 : 3-ジフルォロメチル -1-(4-メ トキシフエニル) -7-メチルスルホニ ル -4H-ィミダゾ「5，l-cUl,41ベンゾォキサジン (ィ匕合物 X I—28)の合成：
化合物 X I -27(160 mg, 0.42 mmol)の乾燥塩化メチレン (10 ml)懸濁溶液に D AST試薬 (160 μ \, 1.25 mmol)を加え、 室温で 46時間攪拌した。 反応混合物を塩 化メチレンで希釈し、 水洗、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧下に濃縮乾固した 。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 (n-へキサン-クロロホルム， 3:2)に より精製し、 無色固体 (n-へキサン-クロロホルム）として表題化合物 (80 mg,収率 47%)を得た。 mp.177〜： L78°C. 'H-NMR(CDC13) δ 3·05(3Η, s), 3.87(3H, s), 5 .34(2H, t, J=2Hz), 6.76(1H, t， J=56Hz), 6.98(2H, d, J=9Hz), 7.14(1H， d， J=9H z), 7.40(1H, dd, J=2, 9Hz), 7.44(2H, d, J=9Hz), 7.71(1H, d, J=2Hz). EI-MS m /z: 406(M+).
実施例 1 0 6 : 3-シァノ -l-(4-メ トキシフエニル) -7-メチルスルホニル -4H-ィミ ダゾ [5,l-c|「l,4lベンゾォキサジン (化合物 X I—29)の合成：
化合物 X I -27(200 mg, 0.52 mmol)及びヒ ドロキシルアミン -0-スルホン酸（ 118 mg, 1.04 mmol)の無水メタノール (25 ml)懸濁溶液に無水ピリジン (2.3 ml) を加え、 煮沸還流下に 4時間攪拌した。 反応混合物を減圧下に濃縮乾固し、 残留 物を塩化メチレンに溶解、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗浄 、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧下に濃縮乾固した。 残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフ法 (クロ口ホルム)により精製し、 表題化合物 (151 mg，収率 76 %)を得た。 n-へキサン-クロ口ホルムから再結晶して無色固体。 mp.230〜231 °C. 'H-NMR(CDCl3) δ： 3.06(3Η, s)， 3.88(3Η, s), 5.33(2Η, s), 7.00(2Η, d， J=9H z), 7.17(1H, d, J=9Hz), 7.41-7.46(3H, m), 7.75(1H, d, J=2Hz). EI-MS m/z: 381 (M+).
実施例 1 0 7 : 3-メ トキシメチル -l-(4-メ トキシフエニル) -7-メチルスルホニル- 4H-ィミダゾ「5,l-cl「l,41ベンゾォキサジン (化合物 X I—30)の合成：
化合物 X I -25(100 mg, 0.26 mmol)の乾燥 DMF(3 ml)溶液に NaH(13 mg, 0. 52 mmol)を加え、 室温で 5分間攪拌した後ョゥ化メチル (111 mg, 0.78 mmol)を 加えて 1時間攪拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 水洗、 無水硫酸ナト リウムで乾燥、 減圧下に濃縮乾固した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトダラ フ法 (1% メタノール含有クロ口ホルム）により精製し、 n-へキサン-クロ口ホルム から再結晶して無色針状晶として表題化合物 (44 mg,収率 42%)を得た。 mp.185 〜186。C. 'H-NMR(CDCl3) δ： 3·04(3Η, s)， 3.45(3Η, s), 3.86(3Η, s)， 4.50(2Η, s), 5.25(2Η, s), 6.96(2Η, d, J=9Hz)， 7.12(1H, d, J=9Hz), 7.36(1H, dd, J=2, 9Hz), 7.43(2H, d, J=9Hz), 7.68(1H, d, J=2Hz). EI-MS m/z: 400(M+).
実施例 1 0 8 : 3-ェトキシメチル -l-(4-メ トキシフエニル) -7-メチルスルホニル- 4H-ィミダゾ「5，l-cl[l，41ベンゾォキサジン (ィ匕合物 X I 一 31)の合成：
実施例 1 0 7の合成法に従って、 化合物 X I一 25(100 mg, 0.26 mmol)とョゥ 化工チル (122 mg, 0.78 mmol)より表題化合物 (57 mg,収率 53%)を得た。 無色 粉末 (石油エーテルークロロホルム）. mp.l39〜141°C.1H-NMR(CDCl3) 5 : 1.25(3 H, t, J=7Hz), 3.04(3H, s)， 3.62(2H, q, J=7Hz), 3.86(3H, s), 4.55(2H, s)， 5.27(2 H, s), 6.95(2H, d, J=9Hz), 7.11(1H, d, J=9Hz), 7.36(1H, dd, J=2, 9Hz), 7.42(2 H, d, J=9Hz), 7.67(1H, d, J=2Hz). EI-MS m/z: 414(M+).
実施例 1 0 9 : 3-ベンジルォキシメチル -1-(4-メ トキシフエニル) -7-メチルスル ホニル -4H-ィミダゾ「5,l-cl「l,41ベンゾォキサジン (ィ匕合物 X I—32)の合成：
実施例 1 0 7の合成法に従って、 化合物 X I -25(130 mg, 0.34 mmol)と臭ィ匕 ベンジル (174 mg, 1.02 mmol)より表題化合物 (62 mg,収率 40%)を得た。 無色針 状晶 (石油エーテル一クロ口ホルム)。 mp.l75〜177.5°C。 'H-NMI^CDCL) δ： 3.0 4(3H, s)， 3.86(3H， s)， 4.61(2H, s), 4.64(2H， s)， 5.22(2H, s)， 6.96(2H, d, J=9Hz) , 7.11(1H, d, J=9Hz)， 7.21〜7.40(6H, m)， 7.43(2H, d, J=9Hz), 7.66(1H, d, J=2 Hz). EI-MS m/z: 476(M+).
実施例 1 1 0 : 3-(4-メ トキシベンジルォキシメチル) -l-(4-メ トキシフエ二ル) -7- メチルスルホニル -4H-ィミダゾ「5,l-ciri,41ベンゾォキサジン (化合物 X I—33)の 合成：
実施例 1 0 7の合成法に従って、 化合物 X I -25(100 mg, 0.26 mmol)と塩ィ匕 4-メ 卜キシベンジル (122 mg, 0.78 mmol)より表題化合物 (79 mg,収率 60%)を 得た。 無色粉末 (石油エーテル—クロ口ホルム）. mp.211〜213°C. 'H-NMR(CDC1 3) δ： 3.04(3H, s), 3.79(3H, s)， 3.86(3H, s), 4.56(2H, s), 4.58(2H, s), 5.21(2H, s), 6.88(2H, d, J=9Hz)， 6.96(2H, d, J=9Hz), 7.11(1H, d, J=9Hz), 7.29(2H, d, J=9 Hz), 7.36(1H, dd， J=2, 9Hz)， 7.43(2H, d, J=9Hz), 7.66(1H, d， J=2Hz). EI-MS m/z: 370(M+— 136).
実施例 1 1 1 : 3-クロロメチル -l-(4-メ トキシフエニル) -7-メチルスルホニル -4 H-ィミダゾ『5，l-cl[l,41ベンゾォキサジン (ィ匕合物 X I— 34)及び 1-(4-メ トキシフエ ニル) -7-メチルスルホニル -3-フエノキシメチル -4H-ィミダゾ『5，1-じ1「1,41べンゾォ キサジン (化合物 X I—35)の合成：
化合物 X I -25(150 mg, 0.39 mmol)の乾燥クロロホルム（5 ml)懸濁溶液に、 塩化チォニル (93 mg, 0.78 mmol)を加え、 煮沸還流下に 1時間攪拌した。 反応混 合物を減圧下に濃縮乾固し、 残留物を乾燥 DMF(4 ml)に溶解し、 このものをフ ェノール (73 mg, 0.78 mmol)の乾燥 DMF(2 ml)溶液に NaH(14 mg, 0.59 mmol) を加え、 室温で 10分間攪拌した混合物に加えた。 混合物を室温で 20時間攪拌し 、 酢酸ェチルで希釈し、 水及び飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧下に濃縮乾固した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 (クロロホ ルム）により精製し、 無色粉末として化合物 X I - 35(105 mg,収率 58%,石油ェ 一テル-クロロホルムから再結晶)及び無色粉末として化合物 X I一 34(27 mg,収 率 17%，石油エーテル-クロロホルムから再結晶）を得た。 化合物 X I - 34： m p.218〜224。C. 1 H-NMR(CDC13) δ： 3.05(3Η, s), 3.87(3Η, s), 4.64(2Η, s)， 5.26(2 Η, s), 6.97(2Η, d, J=9Hz), 7.13(1H, d， J=9Hz), 7.39(1H, dd, J=2, 9Hz), 7.44(2 H, d, J=9Hz), 7.70(1H, d, J=2Hz).化合物 X I— 35 : mp.176〜： L77°C. Ή-ΝΜ R(CDC13) δ： 3.04(3H, s), 3.87(3H, s), 5.15(2H, s), 5.28(2H, s), 6·42〜7.22(5Η, m), 7.13(1H, d， J=9Hz), 7.27〜7.34(2H, m)， 7.37(1H, dd, J=2, 9Hz), 7.45(2H, d， J=9Hz), 7.67(1H, d, J=2Hz). EI-MS m/z: 462(M+).
実施例 1 1 2 : 3-ェトキシカルボニル -l-(4-フルオロフェニル )-7-メチルスルホ ニル -4H-ィミダゾ「5,l-cl[l，41ベンゾォキサジン (ィ匕合物 X I—36)の合成：
化合物 Xc(0.93 g, 2.32 mmol), 4-フルオロフェニルほう酸 (0.49 g, 3.48 mmol )及び Pd(PPh3)4(266 mg, 0.23 mmol)の混合物にトルエン（10 ml)、 エタノール (1 0 ml)及ぴ 2M炭酸ナトリゥム水溶液 (10 ml)を加え、 アルゴンガス雰囲気下で 3時 間激しく攪拌しながら煮沸還流した。 実施例 96と同様に後処理及び精製し、 表 題化合物 (798 mg,収率 81%)を得た。 'H-NMR(CDC13): 1.43(3H， t, J=7Hz, CO2 CH2CH3), 3.07(3H, s, SO2CH3), 4.45(2H, q， J=7Hz,
Figure imgf000079_0001
5.57(2H, s， O CH2), 7.06(1H, d, J=9Hz, 9-H), 7.19(2H, m), 7.42(1H, dd, J=2, 9Hz, 8-H), 7.5 7(2H, m), 7.75(1H, d, J=2Hz, 6-H). MS(EI-DI) m/z: 416[M+].
製造例 5 1 ： {_5-フルォロ -2-ニトロ)—チオフエノキシ酢酸メチル ij匕合物 S- 11の 炭酸力リゥム (21.71 g, 0.16 mol)存在下、 2，4-ジフルォロニトロベンゼン (25 g, 0.16 mol)の DMF溶液 （250 ml) にチォグリコール酸メチルエステル (16.68 g, 0.16 mol)を加え、 80°Cで 30分間撹拌した。 反応混合物を氷水中に注ぎ、 酢酸 ェチルで抽出した。 抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過し、 ろ液を減圧 下に濃縮乾固し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 (移動相： クロ口 ホルム ：へキサン = 1 ： 1 )により精製し、 表題化合物 (23.05 g,収率 60%) を 得た。 'H-NMRiTMS/CDCls): 3.72(2H， s, CH2), 3.77(3H, s, CHs), 6.96〜6.99 (1 H， m), 7.20(1H, dd, J=10, 3Hz), 8.30(1H, dd, J=10, 5Hz). EI-MS m/z :245(M+) 製造例 5 2 ： (5-メチルスルホニル -2-二ト口）チオフエノキシ酢酸メチル (化合物 S-12)の製造： .
化合物 S-ll(11.94 g, 0.05 mol)の DMF溶液 (100 ml)にメタンスルフィン酸ナト リゥム（5.85 g, 0.06 mmol)を加え、 100°Cで 60分間撹拌した。 反応混合物を氷 水中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ 過し、 ろ液を減圧下に濃縮乾固し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 (移動相： クロロホルム)により精製し、 表題化合物 (8.81 g,収率 60%)を得た。 1 H-NMR(TMS/CDC13): 3·11(3Η， s, S02C ), 3.76(3H, s, C02CH3), 3.83 (2H, s, CH2), 7.82(1H, dd, J=9, 2Hz), 8.15(1H， d, J=2Hz), 8.36(1H, d, J=9Hz). EI-MS m/z :305(M+).
製造例 5 3 ： 7-メチルスルホニル -2H- 1，4-ベンゾチアジン -3(4H)-オン (ィ匕合物 I g)の製造：
化合物 S-12(8.81 g, 28.88 mmol)のエタノール溶液 (850 ml)に鉄粉 (4.87 g)及び 濃塩酸 (20 ml)を加え、 2時間煮沸還流した。 反応混合物を減圧下に濃縮、 析出し た結晶を濾過し、 クロ口ホルム一へキサン混液で洗浄、 乾燥し、 表題化合物 (4.3 5 g,収率 62%)を得た。 Ή-匪 R(DMSO-d6): 3.19(3H， s, SO2CH3), 3.57(2H, s, CH2), 7.14 (1H, d, J=9Hz), 7.70(1H， dd, J=2, 9Hz), 7.87(1H, d, J=2Hz), 11.00( 1H, br-s, NH). EI-MS m/z :243(M+).
製造例 5 4 ： 7-フルォロ -2H- 1,4-ベンゾチアジン -3(4H)-オン (ィヒ合物 I h )_の製 化合物 S-11を用い、 製造例 5 3に従って反応、 後処理して表題化合物 (収率 74 %)を得た。 Ή-匪 R(DMSO-d6): 3·48(2Η, s, C ), 6.97 (1H, dd, J=9， 5Hz), 7.0 4(1H, ddd, J=9， 9， 3Hz), 7.25(1H, dd, J=9, 3Hz), 10.57(1H, br-s, NH). IR(KBr ): 1683cm-l. EI-MS m/z： 183(M+).
製造例 5 5 ： 7-メチルスルホニル -4-(2-ォキソプロピル) -2H-1,4-ベンゾチアジン -3-オン (ィ匕合物 I I f)の製造：
化合物 I g(1.08 g, 4.68 mmol)のァセトン溶液 (100 ml)に TEBAC(0.37 g, 1.87 mmol)、 炭酸力リゥム（1.00 g, 7.24 mmol), クロロァセトン (0.49 g, 5.30 mmol) を加え、 14時間煮沸還流した。 反応混合物を減圧下に濃縮乾固し、 残留物に水 を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過 し、 ろ液を減圧下に濃縮乾固し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（ 移動相： クロロホルム）により精製し、 表題化合物 (0.65 g,収率 47%)を得た。 mp. 167〜： 168。C. 'H-NMRiTMS/CDCL): 2.32(3H, s, COCHs), 3·05(3Η, s, SO2C Ha), 3.52(2H, s, SCH2), 4.77 (2H， s， CH2CO), 6.84(1H, d， J=9Hz), 7.74(1H, dd, J=9, 2Hz), 7.97(1H, d， J=2Hz). IR(KBr): 1723, 1674, 1322, 1148cm 1. EI-MS m/z： 299(M+).
製造例 5 6 ： 7-フルォ口- 4-(2-ォキソプロピル) -1,4-ベンゾチアジン- 3-オン (ィ匕合 物 I I g)の製造：
化合物 I hを用い、 製造例 5 5に従って反応、 後処理して表題化合物 (収率 65% )を得た。 mp.83〜85。C. 'H-NMRiTMS/CDC ): 2.27(3H, s, COCH3), 3·48(3Η, s， CH2), 4.69(2H, s, CH2CO), 6.69(1H, dd, J=9, 5Hz), 6.88〜6.93(1H, m), 7.12( 1H， dd, J=8, 3Hz). IR(KBr): 1723, 1663cm"1. EI-MS m/z： 239(M+). 製造例 5 7 ： 2-メチル -7-メチルスルホニル -4H-ィミダゾ『2, l-cl「l,41ベンゾチア ジン (化合物 I I I k)の製造：
化合物 I I f(1.04 g, 3.48 mmol)の酢酸溶液 (15 ml)に酢酸アンモニゥム (2.68 g ， 34.77 mmol)を加え、 19時間煮沸還流した。 反応混合物を減圧下に濃縮乾固し 、 残留物に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液は無水硫酸ナトリウムで 乾燥し、 ろ過し、 ろ液を減圧下に濃縮乾固した。 残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフ法 (移動相：酢酸ェチル：へキサン = 4 ： 1 )により精製し、 表題化合 物 (0.94 g,収率 97%)を得た。 mp. 158〜： 159°C. 'H-NMRCTMS/CDCla): 2.31(3H , d， J=lHz, CH3), 3·09(3Η， s, S02CH3), 4.11(2H, s, CH2)， 7.12(1H, d, J=lHz), 7.43(1H， d, J=8Hz), 7.84(1H, dd, J=8, 2Hz), 8.03(1H， d, J=2Hz). IR(KBr): 33 37, 1309， 1149cm 1. EI-MS m/z： 280(M+).
製造例 5 8 ： 7-フルォ口- 2-メチル -4H-ィミダゾ「2, 1-cl「1,41ベンゾチアジン (ィ匕合 物 I I I 1)の製造：
化合物 I I gを用い、 製造例 5 7に従って反応、 後処理して表題化合物 (収率つ 1%)を得た。 mp. 149〜150°C. 'H-NMR(TMS/CDCl3): 2.29(3H, d, J=lHz, CH3 )' 4.05(2H, s， CH2), 6.96〜7.01(1H, m), 7.04(1H, d, J=lHz), 7.17(1H, dd, J=8, 3Hz),7.24(lH, dd, J=9, 5Hz). IR(KBr): 1491, 1438cm 1. EI-MS m/z： 220(M+). 製造例 5 9 ： 1-ブロモ -2-メチル -7-メチルスルホニル -4H-ィミダゾ「2, l-cl H，41ベ ンゾチアジン (化合物 I VI)の製造：
ィ匕合物 I I I k(0.53 g， 1.89 mmol)の酢酸溶液 (10 ml)に NBS (0.34 g, 1.93 m mol) を加え、 室温で 30分間撹拌した。 反応混合物を氷水水に注ぎ、 クロロホ ルムで抽出した。 抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過し、 ろ液を減圧下 に濃縮乾固し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 (移動相：酢酸ェチ ル：へキサン = 4 ： 1 )により精製し、 表題化合物 (0.6 g,収率 89%)を得た。 Ή- NMR(TMS/CDCL): 2.29 (3H, s, CH3), 3· 11(3Η, s， S02CH3), 4·01(2Η， s, CH2), 7.89(1H, dd, J=9, 2Hz), 8, 11(1H, d, J=2Hz)， 8.19(1H, d, J=9Hz). IR(KBr): 29 56, 1398, 1146cm ' . EI-MS m/z： 358(M+), 360(M+2).
実施例 1 1 3 : 2-メチル -7-メチルスルホニル - 1-フエ二ル -4H-ィミダゾ「2, 1-cl『1, 41ベンゾチアジン (化合物 V—80)の合成： 化合物 I Vl(60 mg, 0.17 mmol)のエタノール (5 ml)、 トルエン (5 ml)混合溶液 に、 2 M炭酸ナトリウム水溶液 (0.35 ml)、 フェニルほう酸 (26 mg, 0.21 mmol) 及び Pd(PPh3)4(20 mg, 0.017 mmol)を加え、 3時間煮沸還流した。 反応混合物を 減圧下濃縮乾固し、 残留物に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液は無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過し、 ろ液を減圧下に濃縮乾固し、 残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフ法 (移動相：酢酸ェチル：へキサン = 4 ： 1 )により精 製し、 表題化合物 (39 mg,収率 65%)を得た。 mp.l90〜192°C. 'H-NMR TMS/ CDC13):2.29 (3H, s, CHa), 3.06(3H， s， SO2CH3), 4.14(2H, s, CH2), 6.80(1H, d， J =9Hz), 7.19〜7.22(2H, m), 7.44〜7·49(4Η, m), 8.09(1H, d, J=2Hz). IR(KBr): 1 307， 1151cm 1. EI-MS m/z： 356(M+).
実施例 1 1 4 ： l-(4-フルオロフェニル )-2-メチル -7-メチルスルホニル -4H-ィミ ダゾ ， 1 -cl『1 ,41ベンゾチアジン (化合物 V— 81)の合成：
4-フルオロフヱニルほう酸を用い、 実施例 1 1 3と同様に反応、 後処理して表 題化合物 (収率 87%)を得た。 ιηρ.211〜213°。.Ή-ΝΜΙΙ(ΤΜ3/〇0〇13): 2.24(3Η, s, CHa), 3.07(3H, s, SO2CH3), 4.08(2H, s, CH2), 6.78 (1H, d, J=9Hz), 7.12〜7.2 1(3H, m), 7.49(2H, dd， J=9， 2Hz), 8.09(1H, d, J=2Hz). IR(KBr): 1309, 1150c m 1. EI-MS m/z： 374(M+).
実施例 1 1 5 : l-(4-ク口口フエニル) -2-メチル -7-メチルスルホエル- 4H-ィミダ ゾ「2,l-cl『l,41ベンゾチアジン (化合物 V— 82)の合成：
4-クロ口フエニルほう酸を用い、 実施例 1 1 3と同様に反応、 後処理して表題 化合物 (収率 88%)を得た。 mp.240〜242°C.'H-NMR(TMS/CDCl3): 2.25(3H, s, CH3), 3.07(3H, s, SO2CH3), 4.07(2H, s, CH2), 6.79(1H, d, J=9Hz), 7·13〜7·15(2 H, m), 7.41〜7.43(2H, m)， 7.52(1H, dd, J=9, 2Hz), 8.10(1H， d, J=2Hz). IR(KB r): 1311, 1151cm 1. EI-MS m/z： 390(M+), 392(M+2).
実施例 1 1 6 : 2-メチル -l-(4-メチルフエニル) -7-メチルスルホニル -4H-ィミダ ゾ「2， 1-cl「1,41ベンゾチアジン (化合物 V— 83)の合成：
4-メチルフエニルほう酸を用い、 実施例 1 1 3と同様に反応、 後処理して表題 化合物 (収率 93%)を得た。 mp.
Figure imgf000082_0001
2.28(3H, s, CH3), 2.43(3H, s, SCHa), 3.06(3H, s, SO2CH3), 4.15(2H, s, CH2), 6.84(1H, d, J=9Hz), 7.08(2H, d, J=8Hz), 7.25(2H, d, J=8Hz), 7.50(1H, dd, J=9, 2Hz), 8.08(1H, d, J=2Hz). IR(KBr): 1305, 1149cm 1. EI-MS m/zし: 370(M+).
実施例 1 1 7 : l-(4-メ トキシフエニル) -2-メチル -7-メチルスルホニル -4H-ィミ ダゾ『2, 1 -cl「1， 41ベンゾチアジン (化合物 V— 84)の合成：
4-メ トキシフヱニルほう酸を用い、 実施例 1 1 3と同様に反応、 後処理して表 題化合物 (収率 72%)を得た。 mp.138〜： CrC H-NMR TMS/CDCL): 2.24(3H, s , CH3), 3.06(3Η, s， SO2CH3), 3.87(3Η, s, OCH3), 4.08 (2Η, s， CH2), 6.84(1H, d, J=9Hz), 6.96(2H， d, J=7Hz), 7.12 (2H, d, J=7Hz)， 7.48(1H， dd, J=9, 2Hz), 8.0 7(1H, d, J=2Hz). IR(KBr): 1310, 1151cm 1. EI-MS m/z： 386(M+).
実施例 1 1 8 : 2-メチル -7-メチルスルホニル - 1-(4-メチルチオフエニル) -4H-ィ ミダゾ『2, l-cl『l,41ベンゾチアジン (化合物 V— 85)の合成：
4-メチルチオフエニルほう酸を用い、 実施例 1 1 3と同様に反応、 後処理して 表題化合物 (収率 93%)を得た。 mp. 135〜： 137°。.Ή-ΝΜΙΙ(ΤΜ8/Οθ 3): 2.25(3Η , s, CHs), 2.54(3H, s， SCH3), 3.07(3H, s， SO2CH3), 4.07(2H, s, CH2), 6.85(1H, d , J=9Hz), 7.09〜7.11(2H, m), 7.26〜7.29(2H, m), 7.50(1H， d, J=9, 2Hz)， 8.08( 1H, d, J=2Hz). IR(KBr): 1311, 1151cm 1. EI-MS m/z： 402(M+).
実施例 1 1 9 : l-(3, 5-ジク口口フエニル) -2-メチル -7-メチルスルホニル -4H-ィ ミダゾ「2, l-c l,41ベンゾチアジン (化合物 V— 86)の合成：
3, 5-ジクロロフェニルほう酸を用い、 実施例 1 1 3と同様に反応、 後処理して 表題化合物 (収率 86%)を得た。 mp Se SSSeCH-NMR TMS/CDCL): 2.27(3H, s, CHs), 3·08(3Η, s, SO2CH3), 4.05(2H, s， CH2), 6.79(1H, d, J=9Hz), 7.09(2H, d, J=2Hz), 7.42(1H, t, J=2Hz), 7.58(1H, dd, J=9, 2Hz), 8.12(1H, d, J=2Hz). I R(KBr): 1310, 1149cm 1. EI-MS m/z: 424(M+), 426(M+2).
製造例 6 0 ： 7-メチルスルホニル- 2H-1，4-ベンゾチアジン- 3(4H)-チオン (ィヒ合物 V I d)の製造：
化合物 I g(4.00 g, 16.5 mmol)の THF溶液 (300 ml)に Lawesson試薬 (3.33 g, 8. 23 mmol)を加え、 室温で 20時間攪拌した。 反応混合物を減圧下に濃縮乾固し、 残留物にエタノールを加え、 不溶物をろ過、 乾燥することにより、 表題化合物 (3 .96 g,収率 93%) を得た。 'H-NMR(DMSO-d6) δ (ppm)： 3· 19(3Η, s, CH3SO2), 3.99(2H, s, CH2), 7.36 (1H, d， J=8Hz), 7.72(1H, dd， J=2, 8Hz), 7.90(1H, d, J二 2Hz), 12.80(1H, br-s, NH). EI-MS(m/z)： 259(M+).
製造例 6 1 ： 7-メチルスルホニル -3-メチルチオ- 2H-1,4-ベンゾチアジン (化合物 V I I d)の製造：
化合物 V I d(3.85 g, 14.9 mmol)の THF溶液 (300 ml) に NaH (0.43 g, 17.8 mmol) を加え、 15分間攪拌した。 次いで、 ヨウ化メチル (4.22 g， 29.7 mmol)を 加え、 5時間攪拌した。 反応混合物を減圧下に濃縮乾固し、 残留物に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過し、 溶媒 を減圧下に留去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 (移動相 ： クロ 口ホルム）により精製し、 表題化合物 (3.47 g，収率 86%)を得た。 'H-NMR(CDC13 /TMS) δ (ppm)： 2.59(3H, s， CHsS), 3.06(3H, s, CH3SO2), 3.28(2H, s, CH2)， 7.4 3(1H， d, J=8Hz), 7.71(1H, dd, J=2, 8Hz), 7.87(1H, d, J=2Hz). EI-MS(m/z)： 2 73(M+).
製造例 6 2 ： 3-(2,2-ジメ トキシェチルアミノ） -7-メチルスルホニル -2H-1,4-ベン ゾチアジン (化合物 V I I I d)の製造：
化合物 V I I d(3.37 g, 12.3 mmol)のァセトニトリル溶液 (150 ml)にァミノア セトアルデヒ ドジメチルァセタール (3.37 g, 32.1 mmol)を加え、 7日間煮沸還流 した。 反応混合物を減圧下に濃縮乾固し、 残留物に水を加え、 クロ口ホルムで抽 出した。 抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過し、 ろ液を減圧下に濃縮乾 固し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 (移動相： クロロホルム）によ り精製し、 表題化合物 (3.46 g,収率 85%) を得た。 'H-NMI^CDCWTMS) δ (pp m)： 3.06(3H, s， CH3SO2), 3.12(2H, s, SCH2), 3.44(6H, s， CH3 X 2), 3.71(2H, t, J=5Hz, CH2), 4.57(1H, t, J=5Hz, CH), 5·09(1Η, br-s, NH), 7.21(1H, d, J=8Hz) , 7.64(1H, dd, J=2, 8Hz), 7·80(1Η, d, J=2Hz). EI-MS(m/z)： 330(M+).
製造例 6 3 ： 7-メチルスルホニル -4H-ィミダゾ f2,l-cl「l，41ベンゾチアジン (ィ匕合 物 I I I tn)の製造：
化合物 V I I I d(3.03 g, 9.18 mmol)のトルエン溶液 (150 ml)に p-トルエンス ルホン酸 (0.79 g， 4.59 mmol)を加え、 2時間煮沸還流した。 反応混合物を減圧下 に濃縮、 残留物に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液は無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、 ろ過し、 ろ液を減圧下に濃縮乾固し、 残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフ法 (移動相： クロロホルム）により精製し、 表題化合物 (2.07 g,収 率 85%)を得た。 'H-NMR(CDC13/TMS) δ (ppm)： 3.09(3H, s, CH3)， 4.12(2H, s， CH2), 7.19 (1H， d, J=2Hz), 7.40(1H， d， J=2Hz), 7.49(1H, d， J=8Hz), 7.86(1H, dd， J=2, 8Hz), 8.05(1H, d, J=2Hz). EI-MS(m/z)： 266(M+).
製造例 6 4 ： 1-ブロモ -7-メチルスルホニル -4H-ィミダゾ『2,l-cl『l，41ベンゾチア ジン (化合物 I Vm)の製造：
化合物 I I I m(50 mg, 0.19 mmol)の酢酸溶液 (1.5 ml)に NBS(33 mg, 0.19 m mol)を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応混合物を氷水中に注ぎ、 クロ口ホルム で抽出した。 抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過し、 ろ液を減圧下に濃 縮乾固し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 (移動相： クロロホルム） により精製し、 表題化合物 (12 mg,収率 19%)を得た。 'H-NMR(CDC13/TMS) δ ( ppm)： 3.11(3H, s, CH3), 4.02(2H, s, CH2)， 7.16(1H, s), 7.90(1H, dd， J=2, 8Hz) , 8.13(1H, d, J=2Hz), 8.21(1H, d, J=8Hz). EI-MS(m/z)： 344(M+)， 346(M++2). 製造例 6 5 ： 3- 〔2-(4-メ トキシフエニル) -2-ォキソェチルァミノ〕 -7-メチルス ルホニル -2H-1,4-ベンゾチアジン (化合物 V I I I e)の製造：
トリェチルァミン (388 mg, 3.84 mmol)存在下、 化合物 V I I d(1.00 g, 3.66 mol)のァセトニトリル溶液 (15 ml)に 2-アミノ -(4-メ トキシ)ァセトフエノン塩酸 塩 (738 mg， 3.66 mmol)を加え、 4時間煮沸還流した。 反応混合物を減圧下に濃 縮乾固し、 残留物に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液は無水硫酸ナト リウムで乾燥し、 ろ過し、 ろ液を減圧下に濃縮乾固した。 残留物に少量の酢酸ェ チルを加え、 不溶物をろ過、 乾燥することにより、 表題化合物 (210 mg,収率 61 %)を得た。 'H-NMR(CDCl3/TMS) δ (ppm)： 3.08(3H, s， S02CH3), 3.25(2H, s, S CH2)， 3.91(3H, s, OCH3), 4.97(2H, d, COCH2), 6.13(1H, br, NH)， 7.01(2H, dd, J=2, 6Hz), 7.27(1H, d, J=8Hz), 7.67(1H, dd, J=2, 8Hz), 7.83(1H, d， J=2Hz), 8 •05(2H， dd, J=2, 6Hz). EI-MS(m/z)： 390(M+).
実施例 1 2 0 : l-(4-メ トキシフエニル) -7-メチルスルホニル -4H-ィミダゾ『2, l-c 1『1，41ベンゾチアジン (ィ匕合物 V— 87)の合成：
化合物 V I I I e(360 mg， 0.92 mmol)のトルエン溶液 (40 ml)に無水 P-トルェ ンスルホン酸 (79 mg， 0.46 mmol)を加え、 22時間煮沸還流した。 反応混合物を 減圧下に濃縮、 残留物に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液は無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、 ろ過し、 ろ液を減圧下に濃縮乾固し、 残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフ法 (移動相： クロ口ホルム）により精製し、 表題化合物 (4.35 g,収率 62%)を得た。 'H-NMR(CDC13/TMS) δ (ppm)： 3.08(3H, s, CH3SO2), 3. 86(3H， s, CHaO), 4.06(2H, s, CH2), 6.93(2H, d， J=8Hz), 7.00(1H, d, J=8Hz)， 7. 06(1H， s), 7.18(2H, d, J=8Hz)， 7.53(1H, dd, J=2, 8Hz), 8.1(1H, d, J=2Hz). EI- MS(m/z)： 372(M+).
実施例 1 2 1 : 2-ブロモ -l-(4-メ トキシフエニル) -7-メチルスルホニル -4H-ィミ ダゾ , 1-cl「1,41ベンゾチアジン (化合物 V— 88)の合成：
化合物 V— 87(15 mg, 0.04 mmol)の酢酸溶液 (4 ml)に NBS(8 mg, 0.04 mmol) を加え、 室温で 4時間攪拌した。 反応混合物を氷水中に注ぎ、 クロ口ホルムで抽 出した。 抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過し、 ろ液を減圧下に濃縮乾 固し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 (移動相：酢酸ェチル：へキ サン = 4 ： 1 )により精製し、 表題化合物 (0.6 g,収率 88%)を得た。 'H-NMR(C DCWTMS) δ (ppm)： 3.06(3H， s， CH3SO2), 3.88(3H, s， CH30), 4.03(2H, s, CH2) , 6.87(1H, d, J=8Hz), 6.97(2H, d， J=8Hz), 7.21(2H, d, J=8Hz), 7.50(1H, dd, J =2, 8Hz)， 8.08(1H, d, J=2Hz). EI-MS(m/z)： 450(M+), 452(M++2).
製造例 6 6 ： 7-メ トキシ -2H-1,4-ベンゾチアジン- 3(4H)-オン (化合物 I i)の製造
2 -ァミノ- 6 -メ トキシベンゾチアゾール（10.0 g, 55.50 mmol)の水溶液 (100 m 1)に室温で水酸化力リゥム (54.9 g, 0.83 mmol)を加え、 2時間加熱還流した。 こ の溶液を室温に冷却し、 酢酸 (43.3 g, 0.72 mol)及びブロモ酢酸ェチル (13.9 g, 83 .20 mmol)を加え 1時間加熱還流後、 更に酢酸 (10.0 g, 0.17 mol)を加え 1時間加熱 還流した。 室温に冷却後、 析出物をろ取、 エタノールから再結晶して表題化合物 (5.20 g,収率 48%)を得た。 ^-NMRiCDCL/TMS) δ (ppm)： 3.42(2H, s, CH2), 3 .78(3H, s, CH3O), 6.73(1H, dd, J=2, 9Hz), 6.76(1H, d， J=9Hz), 6.87(1H, d, J= 2Hz), 7.93(1H, br-s, NH). EI-MS(m/z)： 195(M+).
製造例 6 7 ： 7-メ トキシ -4-(2-ォキソプロピル) -2H-1，4-ベンゾチアジン- 3-オン ( 化合物 I I h)の製造 ：
化合物 I i(5.20 g, 26.7 mmol)、 クロロアセトン (4.94 g, 53.3 mmol)、 炭酸力 リゥム (5.53 g, 40.0 mmol)及び TEBAC(3.04 g, 13.3 mmol)のァセトン（100 ml) 溶液をアルゴン気流下、 一晩加熱還流した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 クロ口 ホルムを加え、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥次いで減圧下に濃 縮乾固し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 (ジクロロメタン： クロ 口ホルム = 3 ： 2→クロ口ホルム)により精製し、 結晶性固体として表題化合物（ 4.80 g,収率 72%)を得た。 'H-NMR(CDC13/TMS) δ (ppm)： 2·23(3Η, s, CHaCO) , 3.47(2H, s, CH2), 3.78(3H, s, CHaO), 4.67(2H, s, NCH2)， 6·66〜6·92(3Η， m， a romatic-H). EI-MS(m/z)： 251(M+).
製造例 6 8 ： 7-メ トキシ -2-メチル -4H-ィミダゾ「2,l-cl 41ベンゾチアジン (ィ匕合 物 I I I n)の製造：
化合物 I I h(4.6 g, 18.30 mmol)及び酢酸アンモニゥム（14.1 , 0.18 mol)の酢 酸 (50 ml)溶液を 3時間加熱還流した。 反応液を減圧下に濃縮乾固し、 7%炭酸水 素ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗 浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下に濃縮乾固した。 残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフ法 (クロロホルム)により精製し、 結晶性固体として表題化 合物 (3.21 g,収率 76%)を得た。 'H-NMR(CDC13/TMS) δ (ppm)： 2.29(3H, s, CH 3), 3.82(3H， s， CHaO), 4.05(2H, s, CH2), 6.82(1H, dd， J = 3, 9Hz)， 6.96(1H, d, J =3Hz)， 7.03(1H, s), 7.20(1H, d, J=9Hz). EI-MS(m/z)： 232(M+).
製造例 6 9 ： 1-ブロモ -7-メ トキシ -2-メチル -4H-ィミダゾ『2,l-ciri，41ベンゾチア ジン (化合物 I Vn)の製造：
化合物 I I I n(1.98 g, 8.53 mmol)の酢酸 (20 ml)溶液に室温で NBS(1.67 g, 11 .90 mmol)を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を 7%炭酸水素ナトリゥム水溶 液により pH8〜9に調製し、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗 浄、 無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、 減圧下に濃縮乾固した。 残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフ法（ジクロロメタン： クロロホルム = 3 ： 2 )により精 製し、 結晶性固体として表題化合物 (0.68 g,収率 26%)を得た。 'H-NMI^CDCW TMS) δ (ppm)： 2.27(3H, s, CH3), 3.84(3H, s， CHsO), 3.97(2H, s, CH2), 6.87(1 H, dd， J=3, 9Hz), 7.04(1H, d， J=3Hz), 7.92(1H， d, J=9Hz). EI-MS(m/z)： 310( M+)， 312(M++2).
実施例 1 2 2 : 7-メ トキシ -2-メチル -l-(4-メチルスルホニルフエ二ノレ) -4H-ィミ ダゾ「2, 1-cl「1,41ベンゾチアジン (化合物 V - 89)の合成：
化合物 I Vn(150 mg， 0.48 mmol)、 4-メチルスルホニルフヱニルほう酸 （参 考例 8 ) (116 mg, 0.58 mmol)、 Pd(PPh3)4(56 mg, 0.05 mmol)及び 2M炭酸ナト リゥム水溶液 (0.96 ml, 1.93 mmol)のトルエン (5 ml)-エタノール (5 ml)溶液をァ ルゴン気流下、 3.5時間加熱還流した。 反応液を減圧下に濃縮し、 クロ口ホルム を加え、 飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下に濃縮乾固し た。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 (ジクロロメタン： クロロホル ム = 3 ： 2 )により精製し、 結晶性固体として表題化合物 (159 mg，収率 90%)を 得た。 1H-NMR(CDC13/TMS) δ (ppm)： 2.29(3H, s, CH3), 3.12(3H, s, CH3SO2), 3.79(3H, s, CHaO), 3.99(2H, s, CH2), 6.47(1H, d, J=9Hz), 6.52(1H, dd, J = 3, 9 Hz), 7.05(1H, d, J= 3Hz), 7.40(2H, d, J=9Hz), 7.96(2H, d, J=9Hz). IR(KBr) cm 1： 2917, 1599, 1490, 1310, 1149, 773. EI-MS(m/z)： 386(M+).
以上の本発明の化合物例を一覧としてまとめたものを表 1として示す。
上記実施例で製造した本発明化合物のヒッジ胎盤由来の COX-2及びヒッジ精 嚢由来の COX-1に対する阻害作用を試験した。 なお、 以下の試験例における対 照化合物の DCF-Na及び SC58635は、 ジクロフエナックナトリゥム及び 4-[5-(4- メチルフエニル) -3-(トリフノレオ口メチル) -1H-ピラゾール -1-ィノレ]ベンゼンスルホ ンアミ ド （セレコキシブ； J. Med. Chem., 1 9 9 7、 4 0、 1 3 4 7 ) である 試験例 1 ： COX-2及び C0X-1阻害作用の測定並びに選択性
[酵素 ·試薬] COX-1 (Sheep Seminal Ves., Cayman)及び C0X-2(Sheep Placent a, Cayman), ァラキドン酸 (約 90%、 Sigma), ェピネフリン (和光純薬)、 グルタ チオン (還元型、 和光純薬)、 へマチン (Sigma)、 Prostaglandin E2 EIA Kit(Cay man)0
[COX-1及び COX-2阻害活性の測定]被験薬溶液の調製：被験薬の反応溶液中 での濃度が 100 z Mになる 10.7 mMの被験薬原液 (DMSO)を調製し、 反応溶液中 での被験薬の濃度が 0.001〜100//Mとなるように被験薬原液を DMSOで希釈す る。 酵素溶液の調製：購入後直ちに 200 unitに分注し、 凍結保存した。 使用時に は室温で融解し、 分注した酵素に 50 mMトリス塩酸緩衝液 (pH 8.0)を加えて溶 かし、 1mlとし、 酵素溶液とする。
反応溶液の調製：被験薬の 2/xlに 5 mMダルタチオン、 5 mMェピネフリン及び 1 μΜへマチンを含む 50 mMトリス塩酸緩衝液 (pH 8.0)を 200 μ 1添加し、 酵素溶液 の 10 μ 1(2 unit)を添加し、 反応溶液とする。
ィンキュベーション：反応溶液を 37°C、 30分間のプレインキュベーション後、 ァラキドン酸のエタノール溶液 2μ1 (反応溶液中最終濃度 6.6μΜ)を添加し、 さら に 37°Cで 10分間インキュベーションする。 0.2 N塩酸を 50 il添加し、 水槽中で 反応を停止後、 7分間以上氷槽中に静置し、 0.2 N水酸化ナトリゥムを 50μ1添加 して中和する。 PGE2産生量の測定：被験薬の COX-1及び COX-2阻害活性は、 P GE2EIAキットを用いて反応溶液中の PGE2を発色させ、 414 nmでの吸光度を測 定し、 既知の PGE2濃度を含む標準溶液を同様に発色させ、 それらの吸光度より 導いた検量線により算出する。 各濃度の被験薬の反応を 3回繰り返し、 その平均 値を用いる。 被験薬を含まない DMSO溶液を用いて同様の処理を行い、 ブラン クとする。 結果を表 5に示す。
[表 1] 本発明化合物の一覧
Figure imgf000089_0001
〈表 1〉 化合物番号 X-A Y Z Ri R2 化合物 ν·ι CH2-CH2 N C-CH3 CH3S H 化合物 V-2 CHS-CH2 N C-CH3 CH3S 3-F 化合物 V-3 CH2-CH2 N C-CH3 CHaS 3-Br 化合物 V.4 CH2-CH2 N C-CHs CH3S 3-OCH3 化合物 V-5 CH2-CH2 N C-CH3 CH3S 4-F 化合物 V.6 CH2.CH2 N C-CH3 cms 4.C1 化合物 V.7 CH2-CH2 N C-CH3 CHaS 4-CH3 化合物 V.8 CH2-CH2 N C-CH3 CHaS 4.CF3 化合物 V-9 CH2-CH2 N C-CH3 CH3S 4.OCH3 化^ IV-10 CH2-CH2 N C-CH3 CH3S 4-SCH3 化合物 V-U CH2-CH2 N C-CH3 CH3S 3· CI, 4-F 化合物 V-12 CH2-CH2 N C.C¾ CH3SO 3-F 化合物 V-13 CH2.CH2 N C.C CH3SO 3-Br 化 U CH2.CH2 N C.C¾ CH3SO 3-OCH3 化合物 V-15 C .C N C.CH3 C画 4-CF3 化合物 V-16 CH2.CH2 N C-C¾ C画 4-OCHs 化合物 V-17 CH2.CH2 N C-CH3 C腿 3-C1, Ί-F 化合物 V-18 CH2-C¾ N C.C C嶋 H 化合物 V.19 CH2.CH2 N C.C¾ C腿 2 3-F 化合物 V-20 CH2-CH2 N C-C¾ CHsSOz 3-Br 化 21 CH2-CH2 N C.CH3 C¾S02 3.0C 化合物 22 CH2.CH2 N C-CH3 C腿 2 4-F 化^ IV-23 CH2-CH2 N C-CHs C議 2 4-Cl 化合物 V.24 CHs-CHs N C-C¾ C腿 2 4-CHa 化 V-25 CH2-CII2 N C-CH3 C睡 2 4.CF3 〈表 2〉
Figure imgf000091_0001
〈表 3〉 化合物 V-42 0-CH2 N C-CH3 CHaS 4-CHa 化台物 V-43 0-CII2 N C-CHa CHaS 4-CF3 化合物 V-44 0-CH2 N C-CHa GHaS 3-OCH3 化合物 V-45 0-CH2 N C-CHa CH3S 4-OCH3 化合物 ν-4β 0-CH2 N C-CHa CHaS 3-C1, F 化合物 V-47 0-CH2 N C-CHs CH3S 3, 6-diCl 化合物 V-48 0-CII2 N C-CHs CH3SO H 化合物 V-49 o-cri2 N C-CIIa CIIsSO 3-F 化合物 V-50 O-CIh N C-CHa CTTnSO 4-F 化合物 V-51 Ο-CIL· N C-CIIa CII3SO 4-C1 化合物 V-52 0-CH2 N C-CH3 CHHSO 4-CHH 化合物 V-53 0-CH2 N C-CH3 CHHSO 4-CFH 化合物 V-54 0-CH2 N C-CH.-. CHHSO 3-OCHa 化合物 V-55 0-CH2 N C-CH.1 CH3SO 4-OCH3 化合物 V-56 O-CH2 N C-CHa CHaSO 3-C1, 4-F 化合物 V-57 O-CH2 N C-CHa CHaSO 3, 5-diCl 化合物 V-58 0-CH2 N C-CH3 CH3SO2 H 化合物 V-59 O-CH2 N C-CHs CH3SO2 3-F 化合物 V-60 O-CH2 N C-CHa CH3SO2 3-OCH3 化合物 V-61 O-CH2 N C-CHs CH3SO2 4-F 化合物 V-62 O-CH2 N C-CHs CH3SO2 4-C1 化合物 V-63 O-CH2 N C-CHa CH3SO2 4-CHa 化合物 V-64 O-CH2 N C-CHs CH3SO2 4-CF3 化合物 V-fifi O-CH2 N C-CHs CH3SO2 4-OCH3 化台物 V-6fi O-CH2 N C-CHa CH3SO2 3-C1. 4-F 化合物 V-67 O-CH2 N C-CHs CHaSOa 3, 5-diCl 化合物 V-68 O-CH2 N C-CHa H2NSO2 4-OCHa 化合物 V-69 O-CH2 N C-CHa F 4-SCHa 化合物 V-70 O-CH2 N C-CHa F 4-SOCH3 化合物 V-71 O-CH2 N C-CH3 F 4-SOzCH3 化合物 V-72 0-CH2 N C-CHa F 4-SO2NH2 化^物 V-73 0-CH2 N C-H CHaS 4-F 化合物 V-74 O-CH2 N C-H CH.1SO2 4-OCTI3 化合物 V-75 O-CHs N C-Cl CH3SO2 4-OCH.o 化合物 V-76 O-CHa N C-Br CH3SO2 4-OCHa 〈表 4〉
Figure imgf000093_0001
〈表 5〉
Figure imgf000094_0001
産業上の利用可能性
本発明の三環性縮合ィミダゾール化合物は、 シクロォキシゲナーゼー 2に対す る阻害作用を有し、 かつ副作用が少ないため、 抗炎症薬として用いることができ る。 したがって、 本発明は、 医薬業界において、 優れた技術的価値を有するもの である。

Claims

請求の範囲
一般式 （1 )
Figure imgf000095_0001
(式中、 R 'は、 低級アルコキシル基、 低級アルキルチオ基、 低級アルキルスルフ ィニル基、 低級アルキルスルホニル基、 アミノスルホニル基、 またはハロゲン原 子、
R 2は、 水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシル基、 低級アルキルチオ基 、 トリハロゲノメチル基、 低級ァノレキルスルホニル基、 アミノスルホニル基、 モ ノまたはジハロゲン原子、
X— Aは、 ― （CH2) n―、 — OCH2—、 — S CH2—、 または一 C(R3)=C(R4)—で あって、 この場合、 nは 1 _ 3の整数、 R 3' R 4は、 水素原子、 ハロゲン原子で あり、
Y— Zは、 = C(R5)— N =、 = N— C(RG) =、 または = C(R5)— C(R6)=であって 、 この場合、
R5、 RGは、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ヒ ドロキシメチル基 、 モノハロゲノメチル基、 ジハロゲノメチル基、 トリハロゲノメチル基、 シァノ 基、 ニトロ基、 ホルミル基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 低 級アルコキシメチル基、 置換または非置換のァラルキルォキシメチル基、 または ァリールォキシメチル基であることを示す）
で表される三環性縮合ィミダゾ一ル誘導体。
2 . 請求項 1記載の三環性縮合ィミダゾール誘導体を有効成分とするシクロォキ シゲナーゼー 2の阻害剤。
3 . 請求項 1記載の三環性縮合ィミダゾール誘導体を有効成分とする医薬。
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