JP2001114780A - 三環性縮合イミダゾール誘導体 - Google Patents

三環性縮合イミダゾール誘導体

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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 シクロオキシゲナーゼ−２に対する阻害作用
を有する副作用の少ない物質を提供する。 【解決手段】 一般式（１） （式中、Ｒ１は低級アルコキシル基、ハロゲン原子な
ど、Ｒ２は水素原子、低級アルキル基など、Ｘ−Ａは−
（ＣＨ２）ｍ−、−ＯＣＨ２−など、Ｙ−Ｚは＝Ｃ（Ｒ
５）−Ｎ＝、＝Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ６）＝など、ｎは１
〜３の整数、Ｒ５、Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子など
を示す）で表される三環性縮合イミダゾール誘導体。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は抗炎症作用を有する新規
な三環性縮合イミダゾール誘導体に関する。
【０００２】
【従来技術】アスピリンやインドメタシンなどの非ステ
ロイド系抗炎症薬（NSAIDs）は、汎用されている薬剤の
一つであるが、消化管粘膜障害などの副作用が問題とな
っている。NSAIDsの副作用は、その主作用であるシクロ
オキシゲナーゼ（COX）の阻害によるプロスタグランジ
ン（PG）の生合成の低下によるものと考えられている。
最近、COXには二つのアイソフォーム、COX-1とCOX-2が
存在することが明らかにされた。COX-1は全組織に広く
存在し、その生理機能の恒常性維持に寄与し、COX-2は
主に炎症部位に誘導されると考えられている。従って、
選択的なCOX-2阻害薬は消化管粘膜障害などのない抗炎
症薬として期待されることから、従来のNSAIDsよりも有
用である。
【０００３】そのような抗炎症薬は、ジャーナル オブ
メディシナル ケミストリー(J. Med. Chem)３７、３８
７８（１９９４）、J. Med. Chem., ３８、４５７０
（１９９５）、 J. Med. Chem., ４０、１３４７（１９
９７）、 J. Med. Chem., ４０、１６１９（１９９
７）、 J. Med. Chem., ４０、１６３４（１９９７）、
バイオオーガニック & メディシナル ケミストリー レ
ターズ(Bioorganic & MedicinalChemistry Letters)
６、８７（１９９６）及びBioorganic & Medicinal Che
mistry Letters., ６、２８２７（１９９６）などに様
々な化合物が開示されている。しかしながら、消化管粘
膜障害等の副作用の少ない炎症の治療に有効な化合物を
得るためには、更に効果的にPGE2などの炎症のメディエ
ーターの産生を抑制する化合物の創製が待望されてい
る。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の課題
は、シクロオキシゲナーゼ−２に対する阻害作用を有す
る副作用の少ない物質を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、ある種の
三環性縮合イミダゾール誘導体が選択的にCOX-2を阻害
することにより、PGE2の産生を著しく抑制することを見
い出し、本発明を完成した。
【０００６】即ち、本発明は、一般式（１）
【化２】
【０００７】（式中、Ｒ１は、低級アルコキシル基、低
級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級
アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、またはハ
ロゲン原子、Ｒ２は、水素原子、低級アルキル基、低級
アルコキシル基、低級アルキルチオ基、トリハロゲノメ
チル基、低級アルキルスルホニル基、アミノスルホニル
基、モノまたはジハロゲン原子、Ｘ−Ａは、−（CH2）n
−、−OCH2−、−ＳCH2−、または−C(R3)=C(R4)−であ
って、この場合、nは１−３の整数、Ｒ３、Ｒ４は、水
素原子、ハロゲン原子であり、Ｙ−Ｚは、＝C(R5)−Ｎ
＝、＝Ｎ−C(R6)＝、または＝C(R5)−C(R6)＝であっ
て、この場合、Ｒ5、Ｒ6は、水素原子、ハロゲン原子、
低級アルキル基、ヒドロキシメチル基、モノハロゲノメ
チル基、ジハロゲノメチル基、トリハロゲノメチル基、
シアノ基、ニトロ基、ホルミル基、カルボキシル基、低
級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシメチル基、
置換または非置換のアラルキルオキシメチル基、または
アリールオキシメチル基であることを示す）で表される
三環性縮合イミダゾール誘導体に関する。また、本発明
は、上記三環性縮合イミダゾール誘導体を有効成分とす
るシクロオキシゲナーゼ−２の阻害剤に関する。さらに
本発明は、上記三環性縮合イミダゾール誘導体を有効成
分とする医薬に関する。以下、本発明を詳細に説明す
る。
【０００８】
【発明の実施の形態】本発明の三環性縮合イミダゾール
誘導体は新規化合物であり、下記の方法で製造すること
ができるが、これらは本発明を制限するものではない。
例えば、式１−１の方法でＲ６が低級アルキル基でＹが
窒素原子（Ｎ）である三環性縮合イミダゾール誘導体を
製造することができる。
【０００９】
【化３】 式１−１
【００１０】（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６は、先の定義に
同じ。）
【００１１】化合物Ｉを塩基の存在下Ｒ６が、低級アル
キル基であるハロゲン化カルボニル化合物（halo−CH2C
OR６）と反応させてN-アルキル体（化合物ＩＩ）を得
る。例えば、 Ｒ６がメチル基の場合、クロロアセトン
が例示される。塩基としては炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアル
カリ金属塩、ピリジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピ
リジン（DMAP）、トリエチルアミン、ジイソブチルアミ
ン等の有機塩基類が挙げられる。
【００１２】溶媒としてはアセトン、テトラヒドロフラ
ン（THF）、ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、
Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（DMF）等を用いることが
できるが、乾燥アセトン中無水炭酸カリウムの存在下加
熱還流することが好ましい。アルカリ金属塩を使用する
場合、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、テトラブチ
ルアンモニウム塩などの４級アンモニウム塩を添加する
のが好ましい。化合物ＩＩを酢酸アンモニウムと酢酸中
加熱還流することによりイミダゾール体（化合物ＩＩ
Ｉ）とし、次いで、化合物ＩＩＩをハロゲン化すること
により、1-位ハロゲノ体（化合物ＩＶ）が得られる。
ハロゲン化は、臭素（Br2）、N−ブロモこはく酸イミド
（NBS）、一塩化よう素（ICl）、N−ヨードこはく酸イ
ミド（NCI）を用いることによりブロム体、ヨード体が
得られる。溶媒としては酢酸またはアセトニトリルなど
が用いられるが、酢酸が好ましい。また、反応は遮光下
行うことが望ましい。
【００１３】最後に、化合物ＩＶとアミノスルホニル基
を除く上記で定義したＲ２を有するアリールほう酸類と
のSuzukiカップリング反応によりアリール基を導入して
本発明化合物Ｖを製造することができる。Suzukiカップ
リング反応の触媒としてはテトラキストリフェニルホス
フィンパラジウム（Pd[PPh3]4）が好ましく、塩基とし
ては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属塩、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化ア
ルカリ及びこれらの水溶液が挙げられる。溶媒としては
メタノール、エタノール、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン等及びこれらの混合溶媒を用い、アルゴンガス雰囲気
下で加熱還流することが望ましい。例えば、塩基として
２Ｍ 炭酸ナトリウム水溶液を用い、エタノール−トル
エンの混合溶媒中でアルゴンガス雰囲気下加熱還流する
方法が例示される。
【００１４】Ｘ−Ａが−(CH2)n−や−O−CH2−で、Ｒ1
が低級アルキルチオ基の化合物Ｖの場合、m-クロロ過安
息香酸（mCPBA）や過酸化水素等の酸化剤を用いて酸化
することにより、低級アルキルスルフィニル体及び低級
アルキルスルホニル体を製造することができる。例え
ば、メチルチオ体を塩化メチレン中1当量のmCPBAで処理
してメチルスルフィニル体を、２．２当量用いることに
よりメチルスルホニル体を製造することができる。
【００１５】また、Ｘ−Ａがイオウ原子を含みＲ１が低
級アルキルスルホニル基の化合物Ｖの場合、Ｒ１が低級
アルキルスルホニル基の化合物Ｉを出発物質に用いるこ
とが望ましい。式１−２の方法でＲ６が低級アルキル基
を除く上記の定義で表され、Ｙが窒素原子（Ｎ）の場合
の三環性縮合イミダゾール誘導体を製造することができ
る。
【００１６】
【化４】 式１−２
【００１７】（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６は、先の定義に
同じであり、Ｒ７は、水素原子、 ハロゲン原子、Ｒ2基
を有するアリール基、Xは、−CH2−、−CH2CH2−、酸素
原子、またはイオウ原子を表す。）
【００１８】化合物ＩをLawesson試薬で処理してチオア
ミド体（化合物ＶＩ）へと変換し、次いで、塩基の存在
下ハロゲン化メチルとの反応でメチルチオ体（化合物Ｖ
ＩＩ）を得る。 Lawesson試薬との反応の溶媒として
は、THF、塩化メチレン、クロロホルム等が使用でき
る。Ｓ−メチル化反応は、ハロゲン化メチルとしてよう
化メチルや臭化メチルなどを用い、THF、塩化メチレ
ン、クロロホルム、DMF等を溶媒として行うことができ
る。塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属
塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリ
ウム、n-ブチルリチウム、tert−ブトキシカリウムまた
はトリエチルアミンなどの３級アミンが例示できる。
【００１９】化合物ＶＩＩとアミン（NH2CH2COR７）と
の反応でアミジン体（化合物ＶＩＩＩ）を得る。アミジ
ノ化反応は、溶媒としてアセトニトリル、THF、塩化メ
チレン、クロロホルム、DMF等を用いて行うことができ
る。好ましくは、乾燥したアセトニトリル中加熱還流す
ることが望ましい。アミンとしては、Ｒ７が、上記で定
義したＲ２を有するアリール基で表されるアリールカル
ボニルメチルアミン類、またはそれらの塩を用いる。塩
酸塩などの塩を用いる場合、トリエチルアミン等の塩基
を共存させることが望ましい。また、Ｒ６が、水素原子
すなわちアルデヒド化合物の場合、カルボニル基が通常
用いられる保護基で保護されたアルキルアセタール類
（NH2CH2CH[Oアルキル]２）が用いられる。例えば、ア
ミノアセトアルデヒドジメチルアセタールが例示され
る。
【００２０】Ｒ７が、上記で定義したＲ２を有するアリ
ール基である化合物ＶＩＩＩを酸で処理することにより
環化し、Ｒ６が水素原子である三環性縮合イミダゾール
誘導体（化合物Ｖ）を製造することができる。環化反応
は、無水ｐ−トルエンスルホン酸の存在下に溶媒として
乾燥したベンゼン、トルエン、キシレン等を用い、加熱
還流下に行われる。また、Ｒ７が、水素原子である化合
物ＶＩＩＩ（アルキルアセタール体）を塩酸、臭化水素
酸、硫酸等の鉱酸やｐ−トルエンスルホン酸等で処理す
ることにより、例えば、１N塩酸中加熱還流することで
環化し、Ｒ６が水素原子である三環性縮合イミダゾール
誘導体（化合物ＩＩＩ）を得る。このものを式１−１に
示した方法と同様に、１位の選択的ハロゲン化、次い
で、アミノスルホン基を除く上記で定義したR2を有する
アリールほう酸類とのSuzukiカップリング反応によりＲ
６が水素原子である三環性縮合イミダゾール誘導体類
（化合物Ｖ）を製造することができる。Ｒ１が低級アル
キルチオ基の場合、適当な酸化剤、例えばmCPBAで酸化
することによりメチルスルフィニル体及びメチルスルホ
ニル体を製造することができる。
【００２１】Ｒ６が、低級アルキル基を除く上記で定義
した置換基、例えば、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ
基、トリフルオロメチル基を有する三環性縮合イミダゾ
ール誘導体（化合物Ｖ）は、 Ｒ６が、水素原子または
それから誘導されるハロゲン原子、好ましくはブロム原
子の化合物Ｖの置換反応で製造することができる。例え
ば、Ｒ６が水素原子の化合物を反応の溶媒としてアセト
ニトリルまたは酢酸を用い、NCSまたはNBSと処理するこ
とでクロロ体及びブロム体を、無水酢酸中硝酸と加熱す
ることでニトロ体を製造できる。また、ブロム体をDMF
中シアン化第一銅と加熱（170℃）することでシアノ体
を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（DMA）中よう化銅
の存在下トリフルオロ酢酸ナトリウムと煮沸還流するこ
とでトリフルオロメチル体を製造できる。
【００２２】式２−１の方法でＺが窒素原子（Ｎ）であ
る三環性縮合イミダゾール誘導体を製造することができ
る。
【００２３】
【化５】 式２−１
【００２４】（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５は、先の定義に
同じ。）
【００２５】化合物ＩＸは、ジャーナル オブ ヘテロサ
イクリック ケミストリー（J. Heterocyclic Chem.）,
２０、１６０５（１９８３）及び J. Heterocyclic Che
m.,２６、２０５（１９８９）．に開示された方法を参
考に製造することができる。すなわち、化合物ＩをDMF
を溶媒として用い、カリウムtert-ブトキシドの存在下
クロロりん酸ジエチルで処理し、活性なイミダート体と
し、この反応液にカリウムtert-ブトキシドの存在下イ
ソシアノ酢酸アルキルエステルを作用させ、Ｒ５が、低
級アルコキシカルボニル基である三環性縮合イミダゾー
ル類（化合物ＩＸ）を得る。Ｒ１が、低級アルキルチオ
基の場合は、前述のように酸化して低級アルキルスルフ
ィニル基及び低級アルキルスルホニル基へと変換するこ
とができる。Ｘがイオウ原子の場合、 Ｒ１が、低級ア
ルキルスルホニル基の化合物Ｉを用いることが望まし
い。
【００２６】次いで、化合物ＩＸをハロゲン化すること
により、1-位ハロゲノ体（化合物Ｘ）を得る。 ハロゲ
ン化反応の条件は、化合物ＩＩＩのハロゲン化の場合と
同様である。この場合、溶媒としてはアセトニトリルが
好ましい。ハロゲン化反応において、Ｘが、−CH2−の
場合、デヒドロ体（Ｘ−Ａが−CH=CH−）が得られる。
例えば、式２−２（製造例２２）に示す様に、化合物Ｉ
ＸbのNBSによるブロム化で、テトラヒドロ体（化合物Ｘ
a）とデヒドロ体（化合物Ｘｂ）が得られる。反応を遮
光下行うことにより化合物Ｘaの生成比は増加する。
【００２７】最後に、化合物Ｘとアミノスルホニル基を
除く上記で定義したR2を有するアリールほう酸類との前
述のSuzukiカップリング反応によりアリール基を導入し
て本発明化合物ＸＩを製造することができる。 Suzuki
カップリング反応の条件は、上記式１−１の場合と同様
である。反応に依存して、はじめに、Ｒ５が低級アルコ
キシカルボニル基の化合物、例えば、ＸＩ’が得られ
る。また、化合物Ｘaと化合物Ｘbは分離が困難であるた
め、混合物としてSuzukiカップリング反応を行った後分
離することにより化合物ＸＩ−１及び化合物ＸＩ−２を
得ることができる。化合物ＸＩ−２は、ロジウムを触媒
として用い、酢酸を溶媒として還元することにより化合
物ＸＩ−１へ変換することができる。
【００２８】
【化６】 式２−２
【００２９】次いで、式３に示す様に低級アルコキシカ
ルボニル基を通常用いられる反応により変換すること
で、上記で定義したＲ５を有するＺが窒素原子（Ｎ）で
ある三環性縮合イミダゾール類（化合物ＸＩ）を製造で
きる。
【００３０】
【化７】 式３
【００３１】（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５は、先の定義に
同じ。）
【００３２】Ｒ５が、低級アルコキシカルボニル基であ
る化合物ＸＩを、通常用いられる条件で加水分解してカ
ルボキシ体を得る。例えば、塩基として水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水溶液を用
い、メタノール、エタノール等のアルコール類を溶媒と
して加熱還流することで得られる。カルボキシ体をキノ
リン中銅粉末と220-225℃で加熱し、脱炭酸することに
よりＲ５が、水素原子の化合物 を製造できる。Ｒ
５が、水素原子の化合物をハロゲン化することによりＲ
５にクロル及びブロム原子の導入された化合物を製造で
きる。ハロゲン化反応は、溶媒としてアセトニトリルま
たは酢酸を用い、臭素、塩素、NCSやNBS等のＮ−ハロゲ
ン化こはく酸イミドを用いて行うことができる。Ｘが、
−CH2−の場合、例えば実施例４１及び実施例４２で示
す様に、化合物ＸＩ−４をアセトニトリル中NCSで処理
することにより化合物ＸＩ−５（ジヒドロ−クロル
体）、ＸＩ−６（デヒドロ−クロル体）及びＸＩ−７
（デヒドロ−ジクロル体）が得られる。
【００３３】ブロム体をDMF中シアン化第一銅と加熱
（１７０−１８０℃）することで、また、DMA中よう化
第一銅存在下トリフルオロ酢酸ナトリウムと加熱還流す
ることで、シアノ体及びトリフルオロメチル体を製造で
きる。
【００３４】また、低級アルコキシカルボニル体をTHF
中水素化リチウムアルミニウムを用いて還元することで
ヒドロキシメチル体に変換できる。このものを乾燥塩化
メチレン中サルファー トリフルオリド ジエチルアミン
コンプレクス（DAST）で処理することでモノフルオロ
メチル体を、また、乾燥クロロホルム中チオニルクロリ
ドで処理することによりクロロメチル体を製造できる。
クロロメチル体をDMF中ナトリウムアリールオキシドと
反応することでアリールオキシメチル体を製造できる。
また、ヒドロキシメチル体をTHFまたはDMF中塩基の存在
下低級ハロゲン化アルキル及びハロゲン化アラルキルで
処理して低級アルコキシメチル体及びアラルキルオキシ
メチル体を製造できる。この場合、塩基としては、水素
化ナトリウム（NaH）やブチルリチウムなどのアルカリ
金属塩が例示される。また、ヒドロキシメチル体は、塩
化メチレン中Dess-Martin試薬で処理してホルミル体に
変換できる。更に、ホルミル体を無水のメタノール中ピ
リジン存在下ヒドロキシアミン-O-スルホン酸と煮沸還
流することでシアノ体を、また、塩化メチレン中DASTで
処理してジフルオロメチル体を製造できる。
【００３５】Ｒ１またはＲ２がアミノスルホニル基であ
る化合物Ｖあるいは化合物ＸＩは、対応するメチルスル
ホニル体よりテトラヘドロン レターズ、３５、７２０
１（１９９４）に記載された方法を参考にして製造する
ことができる。例えば、実施例８４で示す様に、メチル
スルホン体（化合物Ｖ−６５）をTHF中塩化プロピルマ
グネシウム、トリエチルほう素と反応させた後、酢酸ナ
トリウム及びヒドロキシルアミン-O-スルホン酸と処理
することでアミノスルホニル体（化合物Ｖ−６８）を製
造できる。
【００３６】上記の反応の出発物出である環状ラクタム
化合物（化合物Ｉ）は、例えば、下記の式 に示した方
法で製造することができる。
【００３７】
【化８】
【００３８】Ｘ−Ａが−(CH2)2−のジヒドロキノリン類
の場合、例えば、メチルチオ体（化合物Ia）は、文献記
載（Chem, Pharm, Bull., ３１、７９８（１９８３））
のチオール体（Ｓ−２）を塩基の存在下メチル化するこ
とで得られる。メチル化剤としてよう化メチル、臭化メ
チル等を用い、溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ）、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）等を使用し、塩基として水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ、炭酸水
素ナトリウムや炭酸水素カリウム等のアルカリ金属塩ま
たはトリエチルアミンなどの有機塩基を用いることがで
きる。例えば、溶媒としてＤＭＦを使用し、塩基として
トリエチルアミンを用いる方法が例示される。Ｓ−２の
製造に際して、文献に記載されたクロロスルホニル体の
還元工程は、理由は分からないが文献記載の条件では良
好な結果が得られず、酢酸中活性化亜鉛を用いることで
中程度の収率で得ることができる（参考例２）。
【００３９】また、化合物Ｉｂは、ジャーナル オブ オ
ルガニック ケミストリー（J, Org,Chem.,）５５、１７
４４（１９９０）及びJ. Heterocyclic Chem., ２５、
１２７９（１９８８）に記載された方法に従い、市販の
テトラヒドロキノリンをタングステン酸ナトリウムで酸
化、ヒドロキシルアミン-O-メチル体とし、酸触媒での
転移反応により製造できる。
【００４０】
【化９】
【００４１】Ｘが−CH2CH2−の出発原料である化合物Ic
は、米国特許ＰＣＴ／ＵＳ９２／０２２７１及びＥＰ０
３２５ ９６３ Ａ１に開示されている方法で得られ
る。しかしながら、理由は分からないが、最初の工程の
ベンゼン中塩化アルミニウムによる脱メチル化反応及び
最終工程のメタンスルホン酸−無水りん酸中のオキシム
体のベックマン転移反応の収率は低いものであった。そ
こで、脱メチル化反応は４７％臭化水素酸中加熱還流す
ることにより、高収率でヒドロキシ体が得られた。ま
た、ベックマン転移反応は、８５％りん酸−無水りん酸
中９０℃で加熱するかもしくは、オキシム体をピリジン
中塩化トシルで処理し、次いで加熱還流することでＩｃ
が中程度の収率で得られた。
【００４２】
【化１０】
【００４３】（式中Ｒ１は、低級アルキルチオ基、低級
アルキルスルホン基、またはハロゲン原子を表す。）
【００４４】Ｘ−Ａが-O-CH2-のベンゾオキサジノン類
の場合、５位にＲ１基を有する２−ニトロフェノール類
を塩基の存在下ハロゲン化酢酸アルキルエステルを用い
てＯ−アルキル化し、次いで、ニトロ基を還元すると同
時に環化して製造することができる。 Ｏ−アルキル化
反応は、溶媒としてアセトン、ＴＨＦ、ＤＭＦ等が使用
でき、塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、
水素化ナトリウム、tert−ブトキシカリウム等が挙げら
れる。
【００４５】Ｒ１が、低級アルキルチオ基である化合物
Ｉの場合、５−フルオロ−２−ニトロフェノールを出発
原料に用い、溶媒としてＤＭＦ、ＴＨＦ等を使用し、塩
基の存在下低級チオアルキコキシドナトリウムを作用さ
せることでフッ素原子をイオウで置換し、次いで前記と
同様にして製造できる。例えば、製造例２３に示す様
に、ＤＭＦを溶媒として用い、１Ｎ 水酸化ナトリウム
の存在下、チオメトキシドナトリウムとの反応でメチル
チオ体（化合物Ｉｄ）が製造できる。また、Ｒ１が、低
級アルキルチオ基の場合、適当な酸化剤、例えばmCPBA
で酸化することによりメチルスルフィニル体及びメチル
スルホニル体を製造できる。還元−環化反応は、例え
ば、溶媒としてメタノール、エタノール等のアルコール
を用い、鉄−塩酸、錫−塩酸、及び塩化錫−塩酸等と加
熱還流することで行うことができる。
【００４６】
【化１１】
【００４７】（式中Ｒ１は、低級アルコキシル基、低級
アルキルスルホニル基、またはハロゲン原子を表す。）
【００４８】Ｘ−Ａが-S-CH2-のベンゾチアジノン類の
場合、上記の式に従って製造することができる。例え
ば、Ｒ１基が、ハロゲン原子の化合物は、４位にハロゲ
ン原子を有する２−フルオロニトロベンゼン類を塩基の
存在下チオグリコール酸アルキルエステルを用いてフッ
素原子をイオウ原子で置換し、次いで、ニトロ基を還元
すると同時に環化して製造することができる。チオグリ
コール酸アルキルエステルの置換反応は、溶媒として、
ＴＨＦ、ＤＭＦ等が使用でき、塩基としては、炭酸カリ
ウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、tert−ブト
キシカリウム等が挙げられる。また、還元−環化反応の
条件は、Ｘが酸素の場合と同様である。例えば、Ｒ１が
フッ素原子の化合物Ｉｇの場合、２、４−ジフルオロニ
トロベンゼンをＤＭＦ中炭酸カリウムの存在下、チオグ
リコール酸メチルと８０℃で加熱することで５−フルオ
ロ−２−ニトロチオエーテル体へ変換し、次いでエタノ
ール中鉄−塩酸と加熱還流することで製造できる（製造
例５１及び製造例５４）。また、Ｒ１が、低級アルキル
スルホニル基の場合は、前記の５−フルオロ−２−ニト
ロチオエーテル体と低級アルキルスルフィン酸ナトリウ
ムをＤＭＦを溶媒として用い、加熱することで低級アル
キルスルホニル体へ変換し、次いで前記したように還元
と同時に閉環して製造できる。例えば、メチルスルフィ
ン酸ナトリウムを用いることで、化合物Ｉｆ（Ｒ１がCH
3SO2）を製造できる（製造例５２及び製造例５３）。
【００４９】Ｒ１が、低級アルコキシル基の化合物は、
２−アミノ−６−アルコキシベンゾチアゾールをアルカ
リ加水分解し、生成するチオフェノキシド体をハロゲン
化酢酸アルキルエステルによりＳ−アルキル化し、次い
で酢酸などを添加し酸性条件下で加熱還流し、環化する
ことで製造できる。加水分解反応は、水酸化カリウム水
溶液、水酸化ナトリウム水溶液等の水酸化アルカリ中加
熱還流する方法が挙げられる。また、ハロゲン化酢酸ア
ルキルエステルとしては塩化酢酸メチル、臭化酢酸エチ
ル、臭化酢酸メチル、よう化酢酸エチル等が例示でき
る。
【００５０】本発明に係る三環性縮合イミダゾール誘導
体は、シクロオキシゲナーゼ−２に対する強い阻害活性
を有しており、選択性の高い抗炎症剤として有用であ
る。また、使用上問題となるような生理作用は確認され
ていない。
【００５１】本発明は、三環性縮合イミダゾール誘導体
を有効成分とし薬学的、製剤的に許容される医薬品添加
物を含有する薬剤組成物を提供する。有効成分の三環性
縮合イミダゾール誘導体は、１日当たり約０．００１ｎ
ｇ〜約１００ｍｇの範囲で投与することが可能である
が、もちろん症状、年齢、疾患の程度、併用する薬剤な
どに応じ、副作用などを生じないようにその投与量を選
択することができるし、投与回数も１日当たり１回から
それ以上の複数回といったように適宜選択することがで
きる。有効成分の三環性縮合イミダゾール誘導体は、製
剤に０．０００１％〜５０％の範囲で配合することがで
きるが、必要に応じその量は適宜選択することは可能で
ある。
【００５２】本発明の薬剤組成物は混合などによって調
製され、適宜必要に応じて安定化剤、ｐＨ調節剤、界面
活性剤、緩衝剤、香料、防腐剤、基剤、溶剤、希釈剤、
充填剤、増量剤、溶解補助剤、可溶化剤、等張化剤、乳
化剤、懸濁化剤、分散剤、増粘剤、ゲル化剤、硬化剤、
吸収剤、粘着剤、弾性剤、可塑剤、結合剤、崩壊剤、噴
射剤、保存剤、抗酸化剤、遮光剤、保湿剤、緩和剤、帯
電防止剤、無痛化剤などを単独もしくは組合わせて含有
させることができる。安定化剤としては、グリシンなど
のアミノ酸あるいはその塩、ブドウ糖、ショ糖などの
糖、マンニトール、ソルビトールなどの糖アルコール、
オリゴ糖、多糖、アルブミン、ゼラチン、グロブリン、
プロタミンなどのタンパク質、ペプチドなどが挙げられ
る。ｐＨ調節剤としては、塩酸、硫酸、燐酸、炭酸など
の無機酸、クエン酸などの有機酸、あるいはそれらの塩
が挙げられる。その他、医薬品に配合されて用いること
が知られているものから適宜必要に応じ選択して用いる
ことが出来る。 本発明の医薬組成物は、好ましくは塩
類（塩化ナトリウム、リン酸塩など）、賦形剤（乳糖、
トウモロコシデンプンなど）、軟膏基剤（白色ワセリ
ン、パラフィン、オリーブ油、マクロゴール４００、マ
クロゴール軟膏など）、溶解剤（注射用蒸留水、アセト
ン、エーテル、プロピレングリコールなど）、矯味・矯
臭・着色剤（単シロップ、ｌ−メントール、ハッカ油、
クエン酸など）を配合することができる。
【００５３】本発明の医薬組成物は、もちろん他の抗炎
症剤などの薬剤と併用することも可能である。
【００５４】本発明の医薬組成物は、経口、局所、経
皮、静脈内、筋肉内、皮下、皮内もしくは腹腔内投与に
適用し得るが、腫瘍患部への直接投与も可能であり、ま
たある場合には好適でもある。また好ましくはヒトを含
む哺乳動物に経口的に、あるいは非経口的（例、腫瘍
内、静脈内、筋肉内、皮下、皮内、腹腔内、胸腔内、脊
髄腔内、点滴静脈内、注腸、経直腸、点眼や点鼻、皮膚
や粘膜への塗布など）に投与することができる。本発明
の医薬組成物は、散剤、顆粒剤、錠剤、硬カプセル剤、
軟カプセル剤、マイクロカプセル剤、軟膏製剤、硬膏製
剤、溶液剤、水剤、油剤、クリーム剤、パスタ剤、パッ
プ剤、リニメント剤、ローション剤、エアゾール剤、ス
プレー剤、点鼻剤、懸濁剤、乳濁剤、チンキ剤、皮膚用
水剤、点眼剤、埋込剤、直腸坐剤、灌注剤、貼付剤、輸
液剤、注射剤、注射用液剤などのための粉末剤、凍結乾
燥製剤等を任意に選択することができる。
【００５５】錠剤、カプセル剤などの固体の単位投与形
態では、慣用の形態のものでよいが、例えば本発明の三
環性縮合イミダゾール誘導体と、トウモロコシデンプ
ン、バレイショデンプン、アルギン酸ナトリウム、カル
ボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ゼラチンなどの崩
壊剤、デキストリン、アラビアゴム、トラガント、トウ
モロコシデンプン、白糖、ヒドロキシプロピルセルロー
ス（ＨＰＣ）などの結合剤、ステアリン酸塩（Ａｌ、
Ｋ、Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ）などの滑沢剤、乳糖、結晶セル
ロース、微結晶セルロース、セラックなどの担体と混合
され、製剤化されて錠剤、カプセル剤などの固体製剤に
される。非経口投与には、界面活性剤及びその他の薬学
的に許容される助剤を加えるか、あるいは加えずに、
水、エタノール又は油のような無菌の薬学的に許容され
る液体中に溶液あるいは懸濁液の形態に製剤化される。
製剤に使用される油としては、天然、半合成あるいは合
成の油脂類が挙げられ、例えばピーナツ油、トウモロコ
シ油、大豆油、ごま油などの植物油が挙げられる。一般
的には、水、食塩水、デキストロース水溶液、その他関
連した糖の溶液、エタノール、プロピレングリコール、
ポリエチレングリコールなどのグリコール類が好ましい
注射剤用液体担体としてあげられる。
【００５６】次に、実施例により、本発明を更に詳細に
説明するが、これによって本発明の範囲は限定されるも
のではない。実施例で用いられる略語は、以下に示す意
味を表す。 DMF：N,N-ジメチルホルムアミド、 DMA：N,N-ジメチル
アセトアミド、NBS：N-ブロモこはく酸イミド、 NCS：N
-クロロこはく酸イミド、 NIS：Ｎ-ヨードこはく酸イミ
ド、 TEBAC：塩化 ベンジルトリエチルアンモニウム、
THF：テトラヒドロフラン、 mCPBA：m-クロロ過安息香
酸、 Pd(PPh3)4：テトラキストリフェニルホスフィンパ
ラジウム(0)、DAST：サルファー トリフルオリド ジエ
チルアミン コンプレクス、 NaH：水素化ナトリウム、
DMSO：ジメチルスルフォキシド。
【００５７】参考例１： 6-クロロスルホニル-3,4-ジヒ
ドロ-2(1H)-キノリノン(化合物S-1)の製造：(Chem. Pha
rm. Bull., 31, 798(1983)) 3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリノン(40.0 g, 0.27 mol)の
四塩化炭素(190 ml)溶液に、氷冷化クロロスルホン酸(1
26 ml)を加え、室温で３時間撹拌した。反応液を氷水に
注ぎ析出物を吸引ろ過後、水、エーテルで洗浄、次いで
乾燥し、結晶性固体として表題化合物(49.7g, 収率 74
%)を得た。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 2.43(2H, t, J=7
Hz, CH2), 2.86(2H, t, J=7Hz, CH2), 6.76〜7.40(3H,
m, aromatic-H), 10.05(1H, br, NH). IR(KBr): 3178,
3059, 2908, 1686, 1582, 1484, 1374, 1168, 853 c
m-1. EI-MS m/z : 245(M+), 247(M++2).
【００５８】参考例２： 3,4-ジヒドロ-6-メルカプト-2
(1H)-キノリノン(化合物S-2)の製造：(Chem. Pharm. Bu
ll., 31, 798(1983)) 化合物S-1(10.0 g, 40.7 mmol)の酢酸(50 ml)溶液に、
室温で活性化亜鉛(10.0g)を加え、1.5時間加熱還流し
た。反応液に水を加え、氷浴で冷却後、析出物を吸引ろ
取した。このものを0.5 N水酸化ナトリウム水溶液(98 m
l, 48.9 mmol)に溶解し、不溶物をろ去し、ろ液に6 N塩
酸(9.5 ml, 57.0 mmol)を加え、析出する固形物をろ取
した。ろ取物を水で洗浄後乾燥し、結晶性固体として表
題化合物(2.81 g, 収率 39%)を得た。 1H-NMR(DMSO-d6)
δ(ppm) : 2.40(2H, t, J=7Hz, CH2), 2.81(2H, t, J=7
Hz, CH2), 5.01 (1H, s, SH), 6.73〜7.10(3H, m, arom
atic-H), 9.96 (1H, br, NH). IR(KBr): 3177, 3053, 2
935, 2526, 1685, 1491, 1372, 1197, 815 cm-1. EI-MS
m/z : 179(M+).
【００５９】製造例１： 3,4-ジヒドロ-6-メチルチオ-2
(1H)-キノリノン(化合物Ｉa)の製造： 化合物S-2(5.20 g, 29.1 mmol)及びトリエチルアミン
(3.09 g, 30.5 mmol)のDMF(50 ml)溶液に、氷冷アルゴ
ン気流下、よう化メチル(4.33 g, 30.5 mmol)のDMF(40
ml)溶液を滴下し、２時間撹拌した。反応液にクロロホ
ルムを加え、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後減圧下に濃縮乾固し、残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフ法(クロロホルム)により精製し、結晶性
固体として表題化合物(4.86 g, 収率 87%）を得た。1H-
NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm): 2.46(3H, s,CH3), 2.63(2H,
t, J=7Hz, CH2), 2.95 (2H, t, J=7Hz, CH2), 6.71〜7.
12(3H,m, aromatic-H), 8.20 (1H, br, NH). IR(KBr):
3177, 3047, 2909, 1711, 1494, 1375, 1198, 812 c
m-1. EI-MS m/z : 193(M+).
【００６０】製造例２： 3,4-ジヒドロ-6-メチルチオ-1
-(2-オキソプロピル)-2-キノリノン(化合物ＩＩa)の製
造： 化合物Ｉa(6.66 g, 34.5 mmol)、クロロアセトン(12.8
g, 138 mmol)、炭酸カリウム(14.3 g, 104 mmol)、TEBA
C (3.93 g, 17.3 mmol)、よう化カリウム(2.86g, 17.3
mmol)をアセトン(100ml)に加えアルゴン気流下、16時間
加熱還流した。反応混合物を減圧下に濃縮乾固し、残留
物にクロロホルムを加え、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。次いで減圧下に濃縮乾固し、残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(ジクロロメ
タン→クロロホルム)により精製し、結晶性固体として
表題化合物(4.57 g, 収率 53%)を得た。1H-NMR(CDCl3/T
MS)δ(ppm) : 2.22(3H, s, CH3), 2.46(3H, s, CH3),
2.71(2H, t, J=7Hz, CH2),2.94(2H, t, J=7Hz, CH2),
4.67(2H, s, CH2), 6.55〜7.12(3H, m, aromatic-H). I
R(KBr): 3059, 2919, 1724, 1661, 1494, 1369, 1186,
797 cm-1. EI-MS m/z: 249(M+).
【００６１】製造例３： 4,5-ジヒドロ-2-メチル-7-メ
チルチオイミダゾ[1,2-a]キノリン(化合物ＩＩＩa)の製
造： 化合物ＩＩa(5.89 g, 23.7 mmol)及び酢酸アンモニウム
(18.2 g, 237 mmol)を酢酸(60 ml)に加え、３時間加熱
還流した。反応混合物を減圧下に濃縮後、濃縮液に飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液を加えpH8〜9に調製し、クロ
ロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮乾固し、残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(1%メタノール-ク
ロロホルム)により精製し、結晶性固体として表題化合
物(3.58 g, 収率 66%)を得た。1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(pp
m): 2.32(3H, d, J=1Hz, CH3), 2.50(3H, s, CH3), 3.0
0(2H, t, J=7Hz, CH2), 3.14 (2H, t, J=7Hz, CH2), 7.
07〜7.23(4H, m, aromatic-H). IR(KBr): 2965, 2948,
1527, 1496, 1423, 1310, 1188, 822, 744 cm-1. EI-MS
m/z : 230(M+).
【００６２】製造例４： 4,5-ジヒドロ-2-メチル-7-メ
チルスルホニルイミダゾ[1,2-a]キノリン(化合物ＩＩＩ
b)の製造： 化合物ＩＩＩa(0.94 g, 4.09 mmol)の塩化メチレン(15
ml)溶液に、氷冷下mCPBA(純度70%, 2.42 g, 9.82 mmol)
の塩化メチレン(20ml)溶液を滴下し、その後、室温で1.
5時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液を加えてpH8〜9に調製し、クロロホルムで抽出した。
有機層を水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下
に濃縮乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フ法(クロロホルム→1%メタノール-クロロホルム)によ
り精製し、結晶性固体として表題化合物(0.54 g, 収率
51%)を得た。 1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm): 2.31(3H, d,
J=1Hz, CH3), 3.08(3H, s, CH3), 3.09〜3.18 (4H, m,
CH2 ×2), 7.12 〜7.91 (4H, m, aromatic-H). IR(nea
t): 2951, 1496, 1399, 1317, 1143, 957 cm-1. EI-MS
m/z : 262(M+).
【００６３】製造例５： 1-ブロモ-4,5-ジヒドロ-2-メ
チル-7-メチルチオイミダゾ[1,2-a]キノリン(化合物Ｉ
Ｖa)の製造： 化合物ＩＩＩa(3.58 g, 15.6 mmol)の酢酸(30ml)溶液
に、NBS(3.05 g, 17.1 mmol)を加え、室温で１時間撹拌
した。反応液を減圧下に濃縮乾固し、残留物をクロロホ
ルムに溶解し、７％炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和
食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に
濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フ法(クロロホルム)により精製し、結晶性固体として表
題化合物(2.57 g, 収率 53%）を得た。1H-NMR(CDCl3/TM
S)δ(ppm) : 2.27(3H, s, CH3), 2.51(3H, s, CH3), 2.
92〜3.04(4H, m, CH2 ×2), 7.20〜8.03(3H, m, aromat
ic-H). IR(KBr): 2964, 2901, 1527, 1491, 1410, 138
2, 1194, 806 cm-1. EI-MS m/z : 308(M+), 310(M++2).
【００６４】製造例６： 1-ブロモ-4,5-ジヒドロ-2-メ
チル-7-メチルスルホニルイミダゾ[1,2-a]キノリン(化
合物ＩＶb)の製造： 製造例５と同様の実験操作により、化合物ＩＩＩb(0.29
g, 1.11 mmol)、NBS(0.29 g, 1.62 mmol)及び酢酸(5 m
l)から、結晶性固体として表題化合物(0.16 g,収率 42
%）を得た。1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm) : 2.30(3H, s,
CH3), 3.07〜3.14(7H, m, CH3 & CH2×2), 7.92〜8.32
(3H, m, aromatic-H). IR(KBr): 3002, 2910, 1581, 15
33, 1488, 1379, 1294, 1143, 971, 784 cm-1. EI-MS m
/z : 340(M+), 342(M++2).
【００６５】製造例７： 4,5-ジヒドロ-1-ヨード-2-メ
チル-7-メチルチオイミダゾ[1,2-a]キノリン(化合物Ｉ
Ｖc)の製造： 製造例５と同様の実験操作により、化合物ＩＩＩa(1.00
g, 4.35 mmol)、NIS(1.08 g, 4.78 mmol)及び酢酸(10
ml)から、結晶性固体として表題化合物(1.06 g, 収率 6
8%）を得た。1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm): 2.35(3H, s,
CH3), 2.52 (3H, s, CH3), 2.94〜3.09(4H, m, CH2 ×
2), 7.21〜8.12(3H, m, aromatic-H). IR(KBr): 2974,
2901, 1539, 1488, 1412, 1380, 1186, 827 cm-1. EI-M
S m/z : 356(M+).
【００６６】1-アリール-4,5-ジヒドロ-2-メチル-7-メ
チルチオイミダゾ[1,2-a]キノリン類の一般合成法： 化合物ＩＶaまたは化合物ＩＶc(100-400 mg, 0.32-1.12
mmol)及び各種置換基を有するフェニルほう酸類(1.2当
量)をトルエン(3-10 ml)−エタノール(3-10 ml)混液に
溶解または懸濁し、2 M炭酸ナトリウム水溶液(4.0当量)
とPd(PPh3)4 (5モル％)を加え、アルゴンガス雰囲気下
激しく撹拌しながら3.5時間加熱還流した。反応混合物
を減圧下に濃縮乾固し、残留物をクロロホルムに溶解
し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフ法により精製して表題化合物類を
得た。
【００６７】実施例１： 4,5-ジヒドロ-2-メチル-7-メ
チルチオ-1-フェニルイミダゾ[1,2-a]キノリン(化合物
Ｖ−1)： 化合物ＩＶa及びフェニルほう酸を用い、タール状物質
として表題化合物(収率88%)を得た。1H-NMR(CDCl3/TMS)
δ(ppm): 2.23(3H, s, CH3), 2.43(3H, s, CH3), 2.99
〜3.03(4H, m, CH2 ×2), 6.48〜7.43(8H, m, aromatic
-H). IR(neat):2951, 1489, 147, 816 cm-1. EI-MS m/z
: 306(M+).
【００６８】実施例２： 4,5-ジヒドロ-1-(3-フルオロ
フェニル)-2-メチル-7-メチルチオイミダゾ[1,2-a]キノ
リン(化合物Ｖ−2)： 化合物ＩＶa及び3-フルオロフェニルほう酸を用い、タ
ール状物質として表題化合物(収率 86%)を得た。1H-NMR
(CDCl3/TMS)δ(ppm): 2.24(3H, s, CH3), 2.44(3H, s,
CH3), 2.99〜3.03(4H, m, CH2 ×2), 6.48〜7.40(7H,
m, aromatic-H).IR(neat): 2948, 1488, 1432, 1264, 8
68 cm-1. EI-MS m/z : 324(M+). 実施例３： 1-(3-ブロモフェニル)- 4,5-ジヒドロ-2-メ
チル-7-メチルチオイミダゾ[1,2-a]キノリン(化合物Ｖ
−3)： 化合物ＩＶc及び3-ブロモフェニルほう酸を用い、結晶
性固体として表題化合物(収率 56%)を得た。1H-NMR(CDC
l3/TMS)δ(ppm) : 2.26(3H, s, CH3), 2.46(3H, s, C
H3), 3.00〜3.11(4H, m, CH2 x 2), 6.49〜7.55(7H, m,
aromatic-H). IR(KBr): 2910, 1488, 1413, 1377, 81
0, 781cm-1. EI-MS m/z : 384(M+), 386(M++2).
【００６９】実施例４： 4,5-ジヒドロ-1-(3-メトキシ
フェニル)-2-メチル-7-メチルチオイミダゾ [1,2-a]キ
ノリン(化合物Ｖ−4)： 化合物ＩＶa及び3-メトキシフェニルほう酸を用い、タ
ール状物質として表題化合物(収率 89％)を得た。 1H-N
MR(CDCl3/TMS)δ(ppm) : 2.24(3H, s, CH3), 2.44(3H,
s, CH3S), 2.99〜3.03(4H, m, CH2CH2), 3.80(3H, s, C
H3O), 6.54(1H,d, J=9Hz, 9-H), 6.83〜6.86(3H, m, 8-
H & aromatic-H), 6.91(1H, m, aromatic-H), 7.16(1H,
d, J=2Hz, 6-H), 7.32(1H, t, J=8Hz, aromatic-H). E
I-MS(m/z) : 336[M+]
【００７０】実施例５： 4,5-ジヒドロ-1-(4-フルオロ
フェニル)-2-メチル-7-メチルチオイミダゾ[1,2-a]キノ
リン(化合物Ｖ−5)： 化合物ＩＶa及び4-フルオロフェニルほう酸を用い、結
晶性固体として表題化合物(収率 70%)を得た。mp.101〜
102℃。1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm): 2.13 (3H,s, CH3),
2.36(3H, s, CH3), 2.90〜2.98(4H, m, CH2×2), 6.38
〜7.20(7H, m,aromatic-H). IR(KBr): 2942, 1501, 141
2, 1382, 1290, 839, 811 cm-1. EI-MS m/z : 324
(M+)。
【００７１】実施例６： 1-(4-クロロフェニル)- 4,5-
ジヒドロ-2-メチル-7-メチルチオイミダゾ[1,2-a] キノ
リン(化合物Ｖ−6)： 化合物ＩＶa及び4-クロロフェニルほう酸を用い、ター
ル状物質として表題化合物(収率 100%)を得た。1H-NMR
(CDCl3/TMS)δ(ppm) : 2.22(3H, s, CH3), 2.45(3H, s,
CH3), 2.97〜3.03(4H, m, CH2 ×2), 6.48〜7.40(7H,
m, aromatic-H).IR(neat): 2950, 1488, 1417, 1091, 8
34 cm-1. EI-MS m/z : 340(M+), 342(M++2)。
【００７２】実施例７： 4,5-ジヒドロ-2-メチル-1-(4-
メチルフェニル)-7-メチルチオイミダゾ[1,2-a]キノリ
ン(化合物Ｖ−7)： 化合物ＩＶa及び4-メチルフェニルほう酸を用い、ター
ル状物質として表題化合物(収率 98%）を得た。1H-NMR
(CDCl3/TMS)δ(ppm): 2.22 (3H, s, CH3), 2.41(3H, s,
CH3), 2.43(3H, s, CH3), 2.96〜3.04(4H, m, CH2×
2), 6.52〜7.23(7H, m, aromatic-H). IR(neat): 2922,
1492, 1434, 825 cm-1. EI-MS m/z : 320(M+).
【００７３】実施例８： 4,5-ジヒドロ-2-メチル-7-メ
チルチオ-1-(4-トリフルオロメチルフェニル)イミダゾ
[1,2-a]キノリン(化合物Ｖ−8)： 化合物ＩＶa及び4-トリフルオロメチルフェニルほう酸
を用い、タール状物質として表題化合物(収率 96%）を
得た。1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm) : 2.26(3H, s, CH3),
2.45 (3H, s, CH3), 3.01〜3.05(4H, m, CH2×2), 6.4
4〜7.68(7H, m,aromatic-H). IR(neat): 2950, 1490, 1
323, 1127, 846 cm-1. EI-MS m/z : 374(M+).
【００７４】実施例９： 4,5-ジヒドロ-1-(4-メトキシ
フェニル)-2-メチル-7-メチルチオイミダゾ[1,2-a]キノ
リン(化合物Ｖ−9)： 化合物ＩＶa及び4-メトキシフェニルほう酸を用い、タ
ール状物質として表題化合物(収率 100%)を得た。 1H-N
MR(CDCl3/TMS)δ(ppm) : 2.20(3H, s, CH3), 2.42(3H,
s, CH3), 2.96〜3.02(4H, m, CH2 ×2), 3.84(3H, s, C
H3), 6.53〜7.20(7H, m, aromatic-H). IR(neat): 298
2, 1507, 1488, 1244, 835 cm-1. EI-MSm/z : 336(M+).
【００７５】実施例１０： 4,5-ジヒドロ-2-メチル-7-
メチルチオ-1-(4-メチルチオフェニル)イミダゾ[1,2-a]
キノリン(化合物Ｖ−10)： 化合物ＩＶa及び4-メチルチオフェニルほう酸を用い、
タール状物質として表題化合物(収率 81%)を得た。 1H-
NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm) : 2.24(3H, s, CH3),2.45(3H,
s, CH3), 2.54(3H, s, CH3), 3.00〜3.07(4H, m, CH2×
2), 6.55〜7.30(7H, m, aromatic-H). IR(neat): 2983,
1489, 1417, 1093, 826 cm-1. EI-MSm/z : 352(M+).
【００７６】実施例１１： 1-(3-クロロ-4-フルオロフ
ェニル)- 4,5-ジヒドロ-2-メチル-7-メチルチオイミダ
ゾ[1,2-a]キノリン(化合物Ｖ−11)： 化合物ＩＶa及び3-クロロ-4-フルオロフェニルほう酸を
用い、タール状物質として表題化合物(収率 83%)を得
た。1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm) : 2.21(3H, s, CH3),
2.45(3H, s, CH3), 2.99〜3.03 (4H, m, CH2 ×2), 6.4
7〜7.36(6H, m, aromatic-H). IR(neat): 2947, 1490,
1429, 1258, 824 cm-1. EI-MS m/z : 358(M +), 360(M++
2).
【００７７】1-アリール-4,5-ジヒドロ-2-メチル-7-メ
チルスルフィニルイミダゾ[1,2-a]キノリン類の一般合
成法： メチルチオ体(化合物Ｖ−2-4、8、9、11)を塩化メチレ
ン(10-50 mg/ml)に溶解し、氷冷下mCPBA (1.0モル)を加
え、室温で1.5時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃
縮乾固し、残留物をクロロホルムに溶解し、7%炭酸水素
ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を
分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下に濃縮乾固
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法によ
り精製して表題化合物類を得た。
【００７８】実施例１２：4,5-ジヒドロ-１−（３ーフ
ルオロフェニル）−２−メチル−７−メチルスルフィニ
ルイミダゾ[1,2-a]キノリン(化合物Ｖ−１２）： 化合物Ｖ−２を用いて、結晶性固体として表題化合物
(収率80%)を得た。1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm): 2.25(3
H, s, CH3), 2.73(3H, s, CH3), 3.09〜3.13(4H,m, CH2
×2), 6.69〜7.65(7H, m, aromatic-H). IR(KBr): 290
6, 1582, 1485, 1417, 1378, 1048, 866 cm-1.EI-MS m/
z :340(M+).
【００７９】実施例１３： 1-(3-ブロモフェニル)- 4,5
-ジヒドロ-2-メチル-7-メチルスルフィニルイミダゾ[1,
2-a]キノリン (化合物Ｖ−13)： 化合物Ｖ−3を用いて、結晶性固体として表題化合物(収
率86%)を得た。1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm): 2.29 (3H,
s, CH3), 2.73(3H, s, CH3), 3.14〜3.16(4H,m, CH2×
2), 6.71〜7.67(7H, m, aromatic-H). IR(KBr): 2908,
1487, 1417, 1376, 1049, 824 cm-1.EI-MS m/z :401
(M+),403(M++2).
【００８０】実施例１４： 4,5-ジヒドロ-1-(3-メトキ
シフェニル)-2-メチル-7-メチルスルフィニルイミダゾ
[1,2-a]キノリン(化合物Ｖ−14)： 化合物Ｖ−４を用いて、タール状物質として表題化合物
(収率72%)を得た。1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm) : 2.25(3
H, s, CH3), 2.72(3H, s, CH3SO), 3.06〜3.12(4H, m,
CH2CH2), 3.81(3H, s, CH3O), 6.75(1H, d, J=8Hz, 9-
H), 6.82〜6.86(2H, m, aromatic-H), 6.95(1H, m, aro
matic-H), 7.21(1H, dd, J=2, 8Hz, 8-H), 7.35(1H, t,
J=8Hz, aromatic-H), 7.63(1H, d, J=2Hz, 6-H). EI-M
S(m/z) :352[M+]
【００８１】実施例１５： 4,5-ジヒドロ-2-メチル-7-
メチルスルフィニル-1-(4-トリフルオロメチルフェニ
ル)イミダゾ[1,2-a]キノリン(化合物Ｖ−15)： 化合物Ｖ−８を用いて、結晶性固体として表題化合物
(収率68%)を得た。 1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm): 2.34(3
H, s, CH3), 2.74(3H, s, CH3), 3.15〜3.26(4H,m, CH
2 ×2), 6.68〜7.75(7H, m, aromatic-H). IR(KBr): 29
46, 1504, 1379,1324, 1119, 845 cm-1.EI-MS m/z :390
(M+).
【００８２】実施例１６： 4,5-ジヒドロ-1-(4-メトキ
シフェニル)-2-メチル-7-メチルスルフィニルイミダゾ
[1,2-a]キノリン(化合物Ｖ−16)： 化合物Ｖ−９を用いて、結晶性固体として表題化合物
(収率 64%)を得た。 1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm) : 2.22
(3H, s, CH3), 2.71(3H, s, CH3SO), 3.07〜3.11(4H,
m, CH2CH2), 3.88(3H, s, CH3O), 6.74(1H, d, J=9Hz,
9-H), 6.97(2H, d,J=8Hz, aromatic-H), 7.18〜7.22(3
H, m, 8-H & aromatic-H), 7.62(1H, d, J=2Hz, 6-H).
EI-DI(m/z) : 352[M+]
【００８３】実施例１７： 1-(3-クロロ-4-フルオロフ
ェニル)- 4,5-ジヒドロ-2-メチル-7-メチルスルフィニ
ルイミダゾ[1,2-a]キノリン(化合物Ｖ−17)： 化合物Ｖ−11を用いて、結晶性固体として表題化合物
(収率68%)を得た。 1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm): 2.23(3
H, s, CH3), 2.73(3H, s, CH3), 3.07〜3.13(4H,m, CH
2 X 2), 6.67〜7.67(6H, m, aromatic-H). IR(KBr): 29
09, 1489, 1416,1362, 1255, 1052, 824 cm-1. EI-MS m
/z : 374(M+), 376(M++2).
【００８４】1-アリール-4,5-ジヒドロ-2-メチル-7-メ
チルスルホニルイミダゾ[1,2-a]キノリン類の一般合成
法： 化合物ＩＶb及び各種置換基を有するフェニルほう酸類
を用いて、1-アリール-4,5-ジヒドロ-2-メチル-7-メチ
ルチオイミダゾ[1,2-a]キノリン類の一般合成法と同様
に反応、後処理して表題化合物を得た。また、別法とし
てメチルチオ体（化合物Ｖ−2-6、8、9、11）を塩化メ
チレン(10-50 mg/ml)に溶解し、氷冷下mCPBA (2.2モル)
を加え、1-アリール-4,5-ジヒドロ-2-メチル-7-メチル
スルフィニルイミダゾ[1,2-a]キノリン類の一般合成法
と同様に反応、後処理して表題化合物を得た。
【００８５】実施例１８： 4,5-ジヒドロ-2-メチル-7-
メチルスルホニル-1-フェニルイミダゾ[1,2-a]キノリン
(化合物Ｖ−18)： 化合物ＩＶb及びフェニルほう酸を用いて、アモルファ
ス粉末として表題化合物(収率 92%)を得た。 1H-NMR(CD
Cl3/TMS)δ(ppm): 2.26(3H, s, CH3), 3.04(3H, s, C
H3), 3.12〜3.16(4H, m, CH2 ×2), 6.71〜7.88(8H, m,
aromatic-H). IR(KBr): 2951, 1489, 1378, 1307, 114
3, 758 cm-1. EI-MS m/z : 338(M+).
【００８６】実施例１９： 4,5-ジヒドロ-1-(3-フルオ
ロフェニル)-2-メチル-7-メチルスルホニルイミダゾ[1,
2-a]キノリン(化合物Ｖ−19)： 化合物Ｖ−2を用いて、 結晶性固体として表題化合物
(収率80%)、を得た。1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm): 2.25
(3H, s, CH3), 3.05(3H, s, CH3), 3.09〜3.13(4H, m,
CH2×2), 6.73〜7.89(7H, m, aromatic-H). IR(KBr): 2
914, 1487, 1424,1378, 1309, 1143, 758 cm-1.EI-MS m
/z :356(M+).
【００８７】実施例２０： 1-(3-ブロモフェニル)- 4,5
-ジヒドロ-2-メチル-7-メチルスルホニルイミダゾ[1,2-
a]キノリン (化合物Ｖ−20) ： 化合物Ｖ−3を用いて、結晶性固体として表題化合物(収
率94%)を得た。1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm): 2.28(3H,
s, CH3), 3.06(3H, s, CH3), 3.14〜3.18(4H, m, CH2×
2), 6.74〜7.91(7H, m, aromatic-H). IR(KBr): 2913,
1488, 1420, 1376, 1309, 1145, 758 cm-1.EI-MS m/z :
417(M+),419(M++2).
【００８８】実施例２１： 4,5-ジヒドロ-1-(3-メトキ
シフェニル)-2-メチル-7-メチルスルホニルイミダゾ[1,
2-a]キノリン(化合物Ｖ−21)： 化合物Ｖ−4を用いて、タール状物質として表題化合物
(収率 86%)を得た。1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm) : 2.25
(3H, d, J=1Hz, CH3), 3.04(3H, s, CH3SO2), 2.99〜3.
13(4H, m, CH2CH2), 3.82(3H, s, CH3O), 6.77(1H, d,
J=9Hz, 9-H), 6.83(2H, m, aromatic-H), 6.96(1H, m,
aromatic-H), 7.36(1H, t, J=8Hz, aromatic-H), 7.54
(1H, dd, J=2, 9Hz, 8-H), 7.86(1H, d, J=2Hz, 6-H).
EI-MS(m/z): 368[M+]
【００８９】実施例２２： 4,5-ジヒドロ-1-(4-フルオ
ロフェニル)-2-メチル-7-メチルスルホニルイミダゾ[1,
2-a]キノリン(化合物Ｖ−22)： 化合物Ｖ−5を用いて、結晶固体でとして表題化合物(収
率 56%）を得た。mp.112〜115℃。1H-NMR(CDCl3/TMS)δ
(ppm): 2.25(3H, s, CH3), 3.06(3H, s, CH3),3.12〜3.
19(4H, m, CH2 ×2), 6.71〜7.90(7H, m, aromatic-H).
IR(KBr): 2915, 1526, 1454, 1379, 1313, 1145, 840,
758 cm-1. EI-MS m/z : 356(M+).
【００９０】実施例２３： 1-(4-クロロフェニル)- 4,5
-ジヒドロ-2-メチル-7-メチルスルホニルイミダゾ[1,2-
a]キノリン(化合物Ｖ−23)： 化合物Ｖ−6を用い、 結晶性固体として表題化合物(収
率65%)を得た。1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm): 2.29(3H,
s, CH3), 3.06(3H, s, CH3), 3.21〜3.25(4H, m,CH2 ×
2), 6.76〜7.92(7H, m aromatic-H). IR(KBr): 2989, 1
488, 1377, 1309, 1145, 759 cm-1.EI-MS m/z :372
(M+),374(M++2).
【００９１】実施例２４： 4,5-ジヒドロ-2-メチル-1-
(4-メチルフェニル)-7-メチルスルホニルイミダゾ[1,2-
a]キノリン(化合物Ｖ−24)： 化合物ＩＶb及び4-メチルフェニルほう酸を用いて、結
晶性固体として表題化合物(収率 100%）を得た。1H-NMR
(CDCl3/TMS)δ(ppm): 2.24(3H, s, CH3), 2.44(3H, s,
CH3), 3.04(3H, s, CH3), 3.10〜3.14(4H, m, CH2 ×
2), 6.75〜7.87(7H, m, aromatic-H). IR(KBr): 2910,
1489, 1377, 1309, 1144, 759 cm-1. EI-MS m/z : 352
(M+).
【００９２】実施例２５： 4,5-ジヒドロ-2-メチル-7-
メチルスルホニル-1-(4-トリフルオロメチルフェニル)
イミダゾ[1,2-a]キノリン(化合物Ｖ−25)： 化合物Ｖ−8を用い、結晶性固体として表題化合物(収率
78%)を得た。1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm): 2.31(3H, s,
CH3), 3.06(3H, s, CH3), 3.16〜3.20(4H, m,CH2 ×2),
6.69〜7.93(7H, m, aromatic-H). IR(KBr): 2915, 150
4, 1324, 1146, 1115, 846 cm-1.EI-MS m/z :406(M+).
【００９３】実施例２６： 4,5-ジヒドロ-1-(4-メトキ
シフェニル)-2-メチル-7-メチルスルホニルイミダゾ[1,
2-a]キノリン(化合物Ｖ−26)： 化合物Ｖ−９を用い、 アモルファス粉末として表題化
合物(収率 47%)を得た。1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm): 2.
22(3H, s, CH3), 3.04(3H, s, CH3), 3.09〜3.11(4H,
m, CH2×2), 3.88(3H, s, CH3), 6.76〜7.86(7H, m, ar
omatic-H). IR(KBr): 2909, 1532, 1506, 1378, 1309,
1246, 1145, 835 cm-1.EI-MS m/z :368(M +).
【００９４】実施例２７： 4,5-ジヒドロ-2-メチル-7-
メチルスルホニル-1-(4-メチルチオフェニル)イミダゾ
[1,2-a]キノリン(化合物Ｖ−27)： 化合物ＩＶb及び4-メチルチオフェニルほう酸を用い、
結晶性固体でとして表題化合物(収率 93%）を得た。1H-
NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm): 2.31(3H, s, CH3), 2.55(3H,
s, CH3), 3.06(3H, s, CH3), 3.14〜3.29(4H, m, CH2×
2), 6.84〜7.91(7H, m, aromatic-H). IR(KBr): 2912,
1489, 1376, 1308, 1144, 759 cm-1. EI-MS m/z : 384
(M+).
【００９５】実施例２８： 1-(3-クロロ-4-フルオロフ
ェニル)- 4,5-ジヒドロ-2-メチル-7-メチルスルホニル
イミダゾ[1,2-a]キノリン(化合物Ｖ−28)： 化合物Ｖ−11を用い、結晶性固体として表題化合物(収
率82%)を得た。1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm): 2.22 (3H,
s, CH3), 3.06(3H, s, CH3), 3.07〜3.12(4H, m, CH2
×2), 6.71〜7.90(6H, m, aromatic-H). IR(KBr): 291
1, 1490, 1361, 1309, 1145, 759 cm-1. EI-MS m/z : 3
90(M+), 392(M++2).
【００９６】製造例８： 3,4-ジヒドロ-6-メトキシ-1-
(2-オキソプロピル)-2-キノリノン(化合物ＩＩb)の製
造： 3,4-ジヒドロ-6-メトキシ-2(1H)-キノリノンＩb(4.77
g, 26.95 mmol)のアセトン溶液(100 ml)にTEBAC(2.06
g, 10.79 mmol)、炭酸カリウム(5.75 g, 41.60mmol)、
クロロアセトン(3.15 g, 34.04 mmol)を加え、48時間煮
沸還流した。製造例２と同様に後処理し、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフ法(移動相：クロロホルム)
により精製して表題化合物(0.37 g, 収率 6%)を得た。1
H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm): 2.21(3H, s, Me), 2.71(2H,
t, J=7Hz, CH2), 2.93(2H, t,J=7Hz, CH2), 3.78(3H,
s, OMe), 4.66(2H, s, CH2), 6.56(1H, d, J=8Hz, arom
atic-H), 6.76(1H, m, aromatic-H), 7.62(1H, m, arom
atic-H). EI-MS(m/z):233(M+).
【００９７】製造例９： 4,5-ジヒドロ-7-メトキシ-2-
メチルイミダゾ[1,2-a]キノリン(化合物ＩＩＩc)の製
造： 化合物ＩＩb(110 mg, 0.48 mmol)の酢酸溶液(10 ml)に
酢酸アンモニウム(520mg, 6.75 mmol)を加え、20時間煮
沸還流した。製造例３と同様に後処理し、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフ法(移動相：酢酸エチル:n-
ヘキサン=4:1)により精製して表題化合物(90 mg, 収率
88%)を得た。1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm):2.26(3H, d, J
=1Hz, Me), 2.94〜3.04(4H, m, CH2CH2), 3.81(3H, s,
OMe), 6.79〜6.82(2H, m, aromatic-H), 7.02(1H, d, J
=1Hz, 1-H), 7.12〜7.17(1H, m,aromatic-H). EI-MS(m/
z):214(M+).
【００９８】製造例１０： 1-ブロモ-4,5-ジヒドロ-7-
メトキシ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]キノリン(化合物Ｉ
Ｖd)の製造： 化合物ＩＩＩc(90 mg, 0.42 mmol)の酢酸溶液(10 ml)
に、NBS(188 mg, 1.06 mmol)を加え、室温で3時間攪拌
した。製造例５と同様に後処理し、残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフ法(移動相;酢酸エチル:n-ヘキサ
ン=4:1)により精製して表題化合物(50 mg, 収率 41%)を
得た。 EI-MS(m/z):292(M+), 294(M+2).
【００９９】実施例２９： 4,5-ジヒドロ-7-メトキシ-2
-メチル-1-(4-メチルスルホニルフェニル)イミダゾ[1,2
-a]キノリン(化合物Ｖ−29)の合成： Pd(PPh3)4 (18 mg, 0.016 mmol)存在下、化合物ＩＶd
(50 mg, 0.17 mmol)のエタノール(5 ml)、トルエン(5 m
l)混合溶液に2M炭酸ナトリウム水溶液(0.35 ml)及び4-
メチルスルホニルフェニルほう酸(41 mg, 0.20 mmol)を
加え、激しく撹拌しながら21時間煮沸還流した。反応混
合物を減圧下に濃縮乾固し、残留物に水を加え、クロロ
ホルムで抽出した。抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、濾液を減圧下濃縮乾固し、残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフ法(移動相;酢酸エチル:n-ヘ
キサン=4:1)により精製し、表題化合物(20 mg, 収率 32
%)を得た。1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm):2.29(3H, s, M
e), 3.02(4H, s, CH2CH2), 3.14(3H, s, SO2Me), 3.77
(3H, s, OMe), 6.42〜6.54(2H, m, aromatic-H), 6.86
(1H, d, J=3Hz, aromatic-H), 7.46〜7.49(2H, m, arom
atic-H), 7.96〜7.98(2H, m, aromatic-H). EI-MS(m/
z):368(M+).
【０１００】参考例３： 6-ヒドロキシ-1-テトラロン
(化合物S-3)の製造：（EP 0325963 A参照） 6-メトキシ-1-テトラロン(50 g, 0.28 mol)を47%臭化水
素酸(500ml)に懸濁し、1.5時間煮沸還流した。反応混合
物を冷却し、水(500 ml)を加え酢酸エチル(500 ml)で3
回抽出した。抽出液を合し、飽和食塩水で洗浄、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後減圧下に濃縮乾固した。残留物を
n-ヘキサン−アセトンから再結晶して淡黄褐色粉末の表
題化合物(38.52 g)を得た。ろ液部を減圧下に濃縮乾固
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(1% メ
タノール−クロロホルム)により精製して表題化合物(5.
20 g、総収量43.72 g、収率 95 %)を得た。1H-NMR(CDCl
3): 2.09(2H, m), 2.61(2H, t, J=7Hz), 2.88(2H, t, J
=6Hz), 6.70(1H, d, J=2Hz), 6.78(1H, dd, J=2, 9Hz),
7.01(1H, s), 7.97(1H, d, J=9Hz).
【０１０１】参考例４： 6-ジメチルチオカルバモイル
オキシ-1-テトラロン(化合物S-4)の製造：（EP 0325963
A参照） 化合物S-3(56.06 g, 0.35 mol)を1 N水酸化カリウム水
溶液(346 ml, 0.35 mol)に溶解し、この溶液に氷冷下攪
拌しながら塩化ジメチルチオカルバモイル(55.55 g, 0.
45 mol)のTHF(200 ml)溶液を1時間で滴下した。滴下後
反応混合物を室温で0.5時間攪拌し、酢酸エチル(1.5 リ
ットル)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(1.0 リット
ル)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下に
濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フ法(1% メタノール−クロロホルム)により精製して黄
橙色粘性油状物を得た。この油状物にエーテル(200 ml)
を加え、種晶を添加して結晶化し、更にn-へキサン(300
ml)を加えてろ取、減圧下に乾燥して無色固体として表
題化合物(77.04 g, 収率 89 %)を得た。1H-NMR(CDCl3):
2.13(2H, m), 2.63(2H, m), 2.95(2H, m), 3.32(3H,
s), 3.43(3H, s), 6.94(1H, d, J=2Hz), 6.99(1H, dd,
J=2, 9Hz), 8.05(1H, d, J=9Hz).
【０１０２】参考例５： 6-ジメチルカルバモイルチオ-
1-テトラロン(化合物S-5)の製造：（EP 0325963 A参
照） 化合物S-4(10.0 g, 0.04 mol)をミネラルオイル(60 ml)
に懸濁し、徐々に昇温して約270℃で3時間加熱した。ま
た、同様に11.0 g(0.04 mol)を処理し、合して以下の後
処理を行った。反応混合物を徐々に室温に冷却すると茶
褐色固体と無色針状晶を含むミネラルオイルの2層に分
離した。無色針状晶をろ取し、n-ヘキサンで洗浄後減圧
下に乾燥して表題化合物(1.68 g)を得た。茶褐色固体は
クロロホルムに溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フ法(クロロホルム)により精製した。n-ヘキサン−エー
テルから再結晶して淡黄色固体として表題化合物(16.87
g: 総収量18.55 g, 収率 88 %)を得た。 1H-NMR(CDC
l3): 2.12(2H, m), 2.63(2H,m), 2.95(2H, m), 3.02(3
H, br-s), 3.07(3H, br-s), 7.37〜7.43(2H, m), 7.99
(1H, d, J=8Hz).
【０１０３】参考例６： 6-メチルチオ-1-テトラロン
(化合物S-6)の製造：（EP 0325963 A参照） 化合物S-5(19.36g, 0.08 mol)をメタノール(230 ml)に
懸濁し、この溶液に水酸化ナトリウム(13.67 g, 0.34 m
ol)を加え2時間煮沸還流した。反応混合物を氷冷し、攪
拌しながらよう化メチル(13.23 g, 0.09 mol)を加え2時
間煮沸還流した。反応混合物を減圧下に濃縮乾固し、残
留物に水を加えクロロホルムで2回抽出した。有機層を
合し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下に濃縮乾固した。残留物をクロロホルムに溶
解し、活性炭処理した後減圧下に濃縮乾固し、油状の粗
生成物を得た。粗生成物をn-ヘキサン−クロロホルムか
ら結晶化し、淡褐色プリズム晶の表題化合物(11.79 g)
を得た。ろ液部を減圧下に濃縮乾固し、残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフ法(クロロホルム)により精製
して表題化合物(1.37 g: 総収量13.16 g, 収率 88%)を
得た。 1H-NMR(CDCl3): 2.10(2H, m), 2.49(3H, s), 2.
60(2H, m), 2.90(2H, t, J=6Hz), 7.02(1H, d, J=2Hz),
7.11(1H, dd, J=2, 8Hz), 7.92(1H, d, J=8Hz).
【０１０４】参考例７： 6-メチルチオ-1-テトラロンオ
キシム(化合物S-7)の製造：(PCT/US92/02271参照） 水(32 ml)に室温で攪拌しながら酢酸ナトリウム(11.23
g, 0.14 mol)及び塩酸ヒドロキシルアミン(9.51 g, 0.1
4 mol)を溶解し、この溶液にエタノール(70 ml)及び化
合物S-6(13.16 g, 0.07 mol)を加えた。反応混合物を内
温75℃まで徐々に昇温し(約40〜50分)、75〜80℃で75分
間攪拌した。反応混合物を内温32℃以下に冷却し、氷水
(500 ml)中に注ぎ、氷片が溶解後沈殿物をろ取し、吸引
乾燥した。ろ取物をエーテルで洗浄、減圧下に乾燥し、
淡黄色粉末として表題化合物(14.09 g, 収率 99 %)を得
た。1H-NMR(CDCl3): 1.85(2H, m), 2.47(3H, s), 2.71
(2H, t, J=6Hz), 2.78(2H, t, J=7Hz), 6.99(1H, d, J=
2Hz), 7.06(1H, dd, J=2, 8Hz), 7.78(1H, d, J=8Hz),
8.09(1H, br-s). EI-MS m/z: 207(M+).
【０１０５】製造例１１： 7-メチルチオ-2,3,4,5-テト
ラヒドロ-1H-1-ベンズアゼピン-2-オン(化合物Ｉc)の製
造： 85 %りん酸(60 ml)に攪拌しながら無水りん酸(100 g)を
加え90℃に加熱した。その混合物に化合物S-7(8.58 g,
0.04 mol)を分割して(約30〜40分)加え、4時間攪拌し
た。反応混合物を室温に冷却し、攪拌しながら氷水中に
加え、析出する沈殿物を酢酸エチルで2回抽出した。抽
出液を合し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウム
で乾燥、活性炭処理後減圧下に濃縮乾固した。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフ法(1 %メタノール−ク
ロロホルム)により精製し、淡桃色固体として表題化合
物(2.76 g, 収率 32 %)を得た。1H-NMR(CDCl3): 2.20(2
H, m), 2.33(2H, m), 2.47(3H, s), 2.76(2H, t, J=7H
z), 6.88(1H, d, J=9Hz), 7.07〜7.13(2H, m), 7.58(1
H, br-s). EI-MS m/z: 207(M+).
【０１０６】化合物Ｉcの別途製造： 化合物S-7(1.56 g, 7.53 mmol)をピリジン(15 ml)に溶
解し、この溶液に塩化p-トルエンスルホニル(1.58 g,
8.28 mmol)を加え、50〜60℃で1時間攪拌した。次い
で、反応混合物を10分間煮沸還流し、減圧下に濃縮乾固
した。残留物に氷水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、
抽出液を合し、1 N塩酸及び飽和食塩水で洗浄、無水硫
酸マグネシウムで乾燥、活性炭で処理し、減圧下に濃縮
乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法
(1 %メタノール−クロロホルム)により精製し、淡黄色
固体として表題化合物(648 mg, 収率 42 %)を得た。
【０１０７】製造例１２： 7-メチルチオ-1-(2-オキソ
プロピル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンズアゼピン-2-
オン(化合物ＩＩc)の製造： 乾燥アセトン(25 ml)に化合物Ｉc(960 mg, 4.63 mmo
l)、無水炭酸カリウム(960 mg, 6.95 mmol)及びTEBAC(3
69 mg, 1.62 mmol)を加え、この混合物にクロロアセト
ン(1.54 g, 16.67 mmol)を3回に分割して加え、激しく
攪拌しながら24時間煮沸還流した。反応混合物から不溶
物を濾去し、クロロホルムで洗浄、濾洗液を合し、減圧
下に乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フ法(0.5 %メタノール−クロロホルム)により精製し、
黄色粘性油状物として表題化合物(1.10g, 収率 90 %)を
得た。1H-NMR(CDCl3): 2.15(4H, s), 2.17(3H, s), 2.3
1(2H,t, J=7Hz), 2.45(3H, s), 4.50(2H, s), 6.92(1H,
d, J=8Hz), 7.06(1H, d, J=2Hz), 7.09(1H, dd, J=2,
8Hz). EI-MS m/z: 263(M+).
【０１０８】製造例１３： 2-メチル-8-メチルチオ-4,
5,6-トリヒドロイミダゾ[1,2-a]ベンズアゼピン(化合物
ＩＩＩd)の製造： 化合物ＩＩc(1.10 g, 4.18 mmol)を酢酸(20 ml)に溶解
し、この溶液に酢酸アンモニウム(3.22 g, 41.80 mmol)
を加え、3時間煮沸還流した。製造例３と同様に後処理
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(1 %メ
タノール−クロロホルム)により精製して淡黄褐色固体
として表題化合物(730 mg, 収率 72 %)を得た。1H-NMR
(CDCl3): 2.29(2H, quintet, J=7Hz), 2.31(3H, d, J=1
Hz), 2.57(3H, s), 2.63(2H, t, J=7Hz), 2.76(2H, t,
J=7Hz), 6.86(1H, d, J=1Hz), 7.20-7.33(3H, m). EI-M
S m/z: 244(M+).
【０１０９】製造例１４： 1-ブロモ-2-メチル-8-メチ
ルチオ-4,5,6-トリヒドロイミダゾ[1,2-a]ベンズアゼピ
ン(化合物ＩＶe)の製造： 化合物ＩＩＩd(300 mg, 1.23 mmol)を酢酸(6 ml)に溶解
し、この溶液にNBS(240 mg, 1.35 mmol)を加え、遮光し
て室温で1時間攪拌した。製造例５と同様に後処理し、
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(クロロホ
ルム)により精製して淡黄色固体として表題化合物(250
mg, 収率 63 %)を得た。1H-NMR(CDCl3):2.05〜2.13(1H,
m), 2.22〜2.61(4H, m), 2.23(3H, s), 2.51(3H, s),
2.85〜2.93(1H, m), 7.17(1H, d, J=2Hz), 7.21(1H, d
d, J=2, 9Hz), 7.30 (1H, d, J=9Hz). EI-MS m/z: 322
(M+).
【０１１０】製造例１５： 2-メチル-8-メチルスルホニ
ル-4,5,6-トリヒドロイミダゾ[1,2-a]ベンズアゼピン
(化合物ＩＩＩe)の製造： 化合物ＩＩＩd(240 mg, 0.98 mmol)を塩化メチレン(5 m
l)に溶解し、この溶液にmCPBA(373 mg[90 %], 2.16 mmo
l)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を塩化メ
チレンで希釈し、7 %炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽
和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下に
濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フ法(0.5 %メタノール−クロロホルム)により精製し、
無色固体として表題化合物(200 mg, 収率 74 %)を得
た。1H-NMR(CDCl3): 2.25(3H, d, J=1Hz), 2.30(2H,
m), 2.66〜2.74(4H, m), 3.09(3H, s), 6.86(1H, d, J=
1Hz), 7.41(1H, d, J=9Hz), 7.85〜7.95(2H, m). EI-MS
m/z: 276(M+).
【０１１１】製造例１６： 1-ブロモ-2-メチル-8-メチ
ルスルホニル-4,5,6-トリヒドロイミダゾ[1,2-a]ベンズ
アゼピン(化合物ＩＶf)の製造： 化合物ＩＩＩe(180 mg, 0.65 mmol)を酢酸(5 ml)に溶解
し、この溶液にNBS(128 mg, 0.72 mmol)を加え、遮光し
て室温で1時間攪拌した。製造例５と同様に後処理し、
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(0.5 %メタ
ノール−クロロホルム)により精製し、無色固体として
表題化合物(220 mg, 収率 95 %)を得た。 1H-NMR(CDC
l3): 2.11〜2.20(1H, m), 2.24(3H, s), 2.29〜2.43(2
H, m), 2.53〜2.64(1H, m), 2.71〜2.80(1H, m), 2.91
〜3.02(1H, m), 3.12(3H, s), 7.58(1H,d, J=8Hz), 7.9
3(1H, d, J=2Hz), 7.95 (1H, dd, J=2, 8Hz),). EI-MS
m/z: 354(M+).
【０１１２】実施例３０： 1-(4-メトキシフェニル)-2-
メチル-8-メチルチオ-4,5,6-トリヒドロイミダゾ[1,2-
a]ベンズアゼピン(化合物Ｖ−30)の合成： 化合物ＩＶe(150 mg, 0.46 mmol)及びp-メトキシフェニ
ルほう酸(85 mg, 0.56mmol)をトルエン(2 ml)−エタノ
ール(2 ml)混液に溶解し、この溶液に2 M炭酸ナトリウ
ム水溶液(2 ml)及びPd(PPh3)4(37 mg, 0.03 mmol)を加
え、アルゴンガス雰囲気下激しく攪拌しながら22時間煮
沸還流した。反応混合物を減圧下に乾固し、残留物をク
ロロホルムに溶解し、7 %炭酸水素ナトリウム水溶液及
び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧
下に濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフ法(0.5 %メタノール−クロロホルム)により精製
し、淡黄色粘性油成物として表題化合物(155 mg, 収率
95 %)を得た。1H-NMR(CDCl 3): 2.22(2H, m), 2.26(3H,
s), 2.45(3H, s), 2.56(2H, t, J=7Hz), 2.69(2H,t, J=
7Hz), 3.78(3H, s), 6.48(1H, d, J=8Hz), 6.80(2H, d,
J=9Hz), 6.87(1H,dd, J=2, 8Hz), 6.94 (2H, d, J=9H
z), 7.16(1H, d, J=2Hz). EI-MS m/z: 350(M+).
【０１１３】実施例３１： 1-(4-メトキシフェニル)-2-
メチル-8-メチルスルホニル-4,5,6-トリヒドロイミダゾ
[1,2-a]ベンズアゼピン(化合物Ｖ−31)の合成： 化合物Ｖ−３０(155 mg, 0.44 mmol)を塩化メチレン(10
ml)に溶解し、この溶液にmCPBA(196 mg[90 %], 1.02 m
mol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を塩化
メチレンで希釈し、7 %炭酸水素ナトリウム水溶液及び
飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下
に濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフ法(0.5 %メタノール−クロロホルム)により精製
し、無色アモルファス粉末として表題化合物(170 mg,
収率 96 %)を得た。1H-NMR(CDCl3):2.10〜2.48(3H, b
r), 2.27(3H, s), 2.78〜2.87(2H, br-m), 2.90〜3.08
(1H, br), 3.07(3H, s), 3.79(3H, s), 6.73(1H, d, J=
8Hz), 6.82(2H, d, J=9Hz), 6.93(2H, d, J=9Hz), 7.58
(1H, dd, J=2, 8Hz), 7.91(1H, d, J=2Hz). EI-MS m/z:
382(M+).
【０１１４】化合物Ｖ−31別途合成法： 化合物ＩＶf(2
10 mg, 0.59 mmol)及びp-メトキシフェニルほう酸(108
mg, 0.71 mmol)をトルエン(3 ml)−エタノール(3 ml)混
液に溶解し、この溶液に2 M炭酸ナトリウム水溶液(3 m
l)及びPd(PPh3)4 (46 mg, 0.04 mmol)を加え、アルゴン
ガス雰囲気下激しく攪拌しながら3時間煮沸還流した。
実施例３０と同様に後処理し、残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフ法(0.5 %メタノール−クロロホルム)
により精製して表題化合物(78 mg, 収率 35 %)を得た。
【０１１５】製造例１７： 3,4-ジヒドロ-6-メチルチオ
-2(1H)-キノリンチオン(化合物ＶＩa)の製造： 化合物Ｉa(3.07 g, 15.9 mmol)のTHF溶液(150 ml)にLaw
esson試薬(3.29 g, 81.4 mmol)を加え、室温で22時間攪
拌した。反応混合物を減圧下に濃縮乾固し、残留物にエ
タノールを加え不溶物を濾過、乾燥することにより表題
化合物(3.0 g,収率90%)を得た。EI-MS(m/z):209(M+).
【０１１６】製造例１８： 3,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル
チオキノリン(化合物ＶＩＩa)の製造： 氷冷下、化合物ＶＩa(3.0 g, 14.5 mmol)のTHF溶液(150
mmol)に水素化ナトリウム(0.41 g, 17.1 mmol)を加
え、15分間攪拌した。次いで、よう化メチル(2.5g, 17.
7 mmol)を加え、室温で18時間攪拌した。反応混合物を
減圧下に濃縮乾固し、残留物に水を加え、クロロホルム
で抽出した。抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ
過し、ろ液を減圧下に濃縮乾固した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフ法(移動相：クロロホルム)によ
り精製し、表題化合物(1.84 g, 収率 57%)を得た。1H-N
MR(CDCl3/TMS)δ(ppm):2.47(2H, t, J=8Hz, CH2), 2.48
(3H, s, Me), 2.51(3H, s, Me), 2.75(2H, t, J=8Hz, C
H2), 7.00(1H, m, aromatic-H), 7.12(1H, dd, J=2, 8H
z, aromatic-H),7.18(1H, d, J=8Hz, aromatic-H).EI-M
S(m/z):233(M+).
【０１１７】製造例１９： 3,4-ジヒドロ-〔2-(4-メト
キシフェニル）-2-オキソエチルアミノ〕-6-メチルチオ
キノリン(化合物ＶＩＩＩa)の製造： トリエチルアミン(0.36 g, 3.56 mmol)存在下、化合物
ＶＩＩa(0.76 g, 3.41mmol)のアセトニトリル溶液(30 m
l)に2-アミノ-4'-メトキシアセトフェノン塩酸塩(0.70
g, 3.48 mmol)を加え、24時間煮沸還流した。反応混合
物を減圧下に濃縮乾固し、残留物に水を加え、クロロホ
ルムで抽出した。抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、ろ過し、ろ液を減圧下に濃縮乾固した。残留物に少
量の酢酸エチルを加え、不溶物をろ過、乾燥することで
表題化合物(0.88 g, 収率 76%)を得た。1H-NMR(DMSO-d6
/TMS)δ(ppm):2.47(3H, s, SMe), 2.92〜3.04(4H, m, C
H2CH 2), 3.89(3H, s, OMe), 5.21(2H, s, CH2), 7.10〜
7.22(5H, m, aromatic-H), 8.04〜8.07(2H, m, aromati
c-H), 11.38(1H, br-s, NH). EI-MS(m/z):340(M+).
【０１１８】実施例３２： 4,5-ジヒドロ-1-(4-メトキ
シフェニル)-7-メチルチオイミダゾ[1,2-a]キノリン(化
合物Ｖ−32)の合成： 化合物ＶＩＩＩa(1.71 g, 5.0 mmol)のトルエン溶液(30
0 ml)に無水p-トルエンスルホン酸(0.44 g, 2.56 mmol)
を加え、18時間煮沸還流した。反応混合物を減圧下に濃
縮乾固し、残留物に水を加え、クロロホルムで抽出し
た。抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ
液を減圧下に濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフ法(クロロホルム)により精製し、表題化
合物(1.38 g, 収率 86%)を得た。1H-NMR(CDCl3/TMS)δ
(ppm):2.46(3H, s, SMe), 2.97〜3.09(4H, m, CH2CH2),
3.86(3H, s, OMe), 6.72(1H, d, J=8Hz, aromatic-H),
6.88〜6.97(4H, m, aromatic-H), 7.19(1H, d, J=2H
z), 7.26〜7.29(2H, m, aromatic-H). EI-MS(m/z):322
(M+).
【０１１９】実施例３３： 4,5-ジヒドロ-1-(4-メトキ
シフェニル)-7-メチルスルホニルイミダゾ[1,2-a]キノ
リン(化合物Ｖ−33)の合成： 化合物Ｖ−32(0.59 g, 1.83 mmol)の塩化メチレン溶液
(30 ml)にmCPBA(0.79 g, 4.60 mmol)を加え、室温で22
時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮乾固し、残留
物に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液は無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮乾
固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法
(クロロホルム)により精製し、表題化合物(0.56 g, 収
率 86%)を得た。1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm):3.06(3H,
s, SMe), 3.10〜3.14(4H, m, CH2CH2),3.87(3H, s, OM
e), 6.95〜6.97(2H, m, aromatic-H), 7.02(1H, s, 2-
H), 7.24〜7.27(3H, m, aromatic-H), 7.59(1H, dd, J=
2, 8Hz, aromatic-H), 7.89(1H,d, J=2Hz, aromatic-
H). EI-MS(m/z):354(M+).
【０１２０】実施例３４： 2-クロロ-4,5-ジヒドロ-1-
(4-メトキシフェニル)-7-メチルスルホニルイミダゾ[1,
2-a]キノリン(化合物Ｖ−34)の合成： 化合物Ｖ−33(100 mg, 0.29 mmol)の酢酸溶液(5 ml)にN
CS(55 mg, 0.41 mmol)を加え、24時間煮沸還流した。反
応混合物を氷水中に注ぎ、クロロホルムで抽出した。抽
出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減
圧下に濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフ法(酢酸エチル:n-ヘキサン=4:1)により精製
し、アモルファス粉末として表題化合物(40 mg, 収率 3
6%)を得た。 1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm):3.05(3H, s, SO
2Me), 3.07〜3.15(4H, m, CH2CH2),3.89(3H, s, OMe),
6.84(1H, d, J=8Hz, aromatic-H), 6.99〜7.01(2H, m,
aromatic-H), 7.27〜7.29(2H, m, aromatic-H), 7.58(1
H, dd, J=2, 8Hz, aromatic-H), 7.88(1H, d, J=2Hz, a
romatic-H). EI-MS(m/z):388(M+).
【０１２１】実施例３５： 2-ブロモ-4,5-ジヒドロ-1-
(4-メトキシフェニル)-7-メチルスルホニルイミダゾ[1,
2-a]キノリン(化合物Ｖ−35)の合成： 化合物Ｖ−33(0.56 g, 1.58 mmol)の酢酸溶液(20 ml)に
NBS(0.31 g, 1.75 mmol)を加え、室温で24時間攪拌し
た。反応混合物を氷水に注ぎ、クロロホルムで抽出し
た。抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ
液を減圧下濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフ法(クロロホルム)により精製し、表題化合
物(0.48 g, 収率 70%)を得た。mp.114〜116℃。1H-NMR
(CDCl3/TMS)δ(ppm):3.05(3H, s, SO2Me), 3.08〜3.15
(4H, m, CH2CH2), 3.89(3H, s, OMe), 6.80(1H, d, J=8
Hz, aromatic-H), 6.98〜7.01(2H, m, aromatic-H), 7.
26〜7.29(2H, m, aromatic-H), 7.57(1H, dd, J=2,8Hz,
aromatic-H), 7.88(1H, d, J=2Hz, aromatic-H). EI-M
S(m/z):432(M+), 434(M+2).
【０１２２】実施例３６： 2-シアノ-4,5-ジヒドロ-1-
(4-メトキシフェニル)-7-メチルスルホニルイミダゾ[1,
2-a]キノリン(化合物Ｖ−36)の合成： 化合物Ｖ−35(0.60 g, 1.40 mmol)のDMF溶液(1 ml)にシ
アン化銅(Ｉ)(0.15 g,1.67 mmol)を加え、アルゴン雰囲
気下170℃で19時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル
で希釈し、不溶物をセライトパッドを用いてろ去した。
ろ液は飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮乾固し、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフ法(5%メタノール/クロロ
ホルム)により精製し、表題化合物(40 mg, 収率 8%)を
得た。mp.208〜209.5℃。1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm):3.
07(3H, s, SO2Me), 3.13〜3.16(4H, m, CH2CH2), 3.90
(3H,s, OMe), 6.96(1H, d, J=8Hz, aromatic-H), 7.01
〜7.05(2H, m, aromatic-H),7.34〜7.37(2H, m, aromat
ic-H), 7.64(1H, dd, J=2, 8Hz, aromatic-H), 7.94(1
H, d, J=2Hz, aromatic-H). EI-MS(m/z):379(M+).
【０１２３】実施例３７： 4,5-ジヒドロ-1-(4-メトキ
シフェニル)-7-メチルスルホニル-2-トリフルオロメチ
ルイミダゾ[1,2-a]キノリン(化合物Ｖ−37)の合成： 化合物Ｖ−35(0.48 g, 1.11 mmol)のDMA溶液(15 ml)に
トリフルオロ酢酸ナトリウム(0.61 g, 4.51 mmol)及び
ヨウ化銅(Ｉ)(0.42 g, 2.22 mmol)を加え、18時間煮沸
還流した。反応混合物にクロロホルム及び1.5 N塩酸を
加えて分液し、水層は再度クロロホルムで抽出した。有
機層を合し、不溶物をセライトパッドを用いてろ去し
た。ろ液は飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮乾固し、残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフ法(酢酸エチル:n-ヘキ
サン=4:1)により精製し、表題化合物(0.1 g, 収率21%)
を得た。1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm):3.05(3H, s, SO2M
e), 3.15(4H, s, CH2CH2), 3.89(3H, s, OMe), 6.71(1
H, d, J=8Hz, aromatic-H), 6.98〜7.12(2H, m, aromat
ic-H), 7.25〜7.29(2H, m, aromatic-H), 7.55(1H, dd,
J=2, 8Hz, aromatic-H),7.90(1H, d, J=2Hz, aromatic
-H). EI-MS(m/z):422(M+).
【０１２４】製造例２０： 4,5-ジヒドロ-3-エトキシカ
ルボニル-7-メチルチオイミダゾ[1,5-a]キノリン(化合
物ＩＸa)の製造： 化合物Ｉa(7.89g, 40.88mmol)の乾燥DMF(116ml)溶液
に、アルゴンガス雰囲気下で氷冷しながらカリウム ter
t-ブトキシド(5.05g, 44.97mmol)を加え10分間攪拌し
た。この反応液にクロロりん酸ジエチル(14.11g, 81.76
mmol)を加え5分間攪拌後、イソシアノ酢酸エチル(6.94
g, 61.32mmol)の乾燥DMF(64ml)溶液及びカリウム tert-
ブトキシド(6.88g, 61.32mmol)を加え、17時間反応させ
た。この間、温度は室温まで上昇させた。氷水に反応混
合液を注ぎ析出物をろ取し、クロロホルムに溶解した。
クロロホルム溶液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥、減圧下に濃縮し粗表題化合物を得た。このものを
シリカゲルカラムクロマトグラフ法(n-ヘキサン : 酢酸
エチル＝1 : 1→2 : 3→3 : 7→1 : 4)により精製し、
結晶性固体として表題化合物(3.01g, 収率 26%)を得
た。 1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm) : 1.42(3H, t, J＝7H
z, CH3 CH2), 2.51(3H, s, CH3S), 2.93(2H, t, J＝7Hz,
CH2 CH2), 3.34(2H, t, J＝7Hz, CH2CH2 ), 4.40(2H, 8,
J＝7Hz, CH3CH2 ), 7.21(2H, m, 6-H & 8-H), 7.39(1H,
d, J＝9Hz, 9-H), 7.98(1H, s, 1-H). EI-MS(m/z) : 2
88[M+]
【０１２５】製造例２１： 4,5-ジヒドロ3-エトキシカ
ルボニル-7-メチルスルホニルイミダゾ[1,5-a]キノリン
(化合物ＩＸb)の製造： 化合物ＩＸa(3.01g, 10.45mmol)の塩化メチレン(75ml)
溶液に、氷冷下mCPBA(4.51g, 26.13mmol)の塩化メチレ
ン(75ml)溶液を滴下した。氷冷下2.5時間攪拌した後、
反応液を塩化メチレンで希釈し、有機層を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下に濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフ法(1%メタノール含有クロロホルム)によ
り精製し、結晶性固体として表題化合物(3.28g, 収率 9
8%)を得た。1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm) : 1.43(3H, t,
J＝7Hz, CH 3CH2), 3.07(2H, t, J＝7Hz, CH 2CH2), 3.10
(3H, s, CH3SO2), 3.41(2H, t, J＝7Hz,CH 2CH2), 4.42
(2H, 8, J＝7Hz, CH3CH 2), 7.66(1H, d, J＝9Hz, 9-H),
7.95(1H, dd, J＝2, 9Hz, 8-H), 7.96(1H, d, J＝2Hz,
6-H), 8.09(1H, s, 1-H) EI-MS(m/z) : 320[M+]
【０１２６】製造例２２： 1-ブロモ-4,5-ジヒドロ-3-
エトキシカルボニル-7-メチルスルホニルイミダゾ[1,5-
a]キノリン(化合物Ｘa)及び 1-ブロモ-3-エトキシカル
ボニル-7-メチルスルホニルイミダゾ[1,5-a]キノリン
(化合物Ｘb)の製造： 遮光容器中、化合物ＩＸb(1.98g, 6.19mmol)のアセトニ
トリル(190ml)溶液に、室温でNBS(1.82g, 13.61mmol)を
加え、1.5時間加熱還流した。反応液を減圧下に濃縮乾
固し、残留物をクロロホルムに溶解し、水で洗浄、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮乾固した。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(クロロホルム)
により精製し、結晶性固体として化合物ＸaとＸbの混合
物(2.18g, 1H-NMR比Ｘa: Ｘb＝6 : 1)を得た。これらは
分離困難のため、そのまま次の反応に使用した。 化合
物Ｘa： 1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm) : 1.42(3H, t, J＝
7Hz, CH 3H2), 3.02(2H, t, J＝7Hz, CH 2CH2), 3.11(3H,
s, CH3SO2), 3.36(2H, t,J＝7Hz, CH2CH 2), 4.42(2H,
8, J＝7Hz, CH3CH2), 7.97(1H, d, J＝2Hz, 6-H),7.99
(1H, dd, J＝2, 9Hz, 8-H), 8.41(1H, d, J＝9Hz, 9-H)
EI-MS(m/z) : 398[M+], 400[M++2]
【０１２７】化合物Ｘb： 1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm) :
1.48(3H, t, J＝7Hz, CH3CH2), 3.16(3H, s, CH3SO2),
4.50(2H, 8, J＝7Hz, CH3CH2), 7.47(1H, d, J＝10H
z), 8.19(1H, dd, J＝2, 9Hz, 8-H), 8.28(1H, d, J＝1
0Hz), 8.39(1H, d, J＝2Hz, 6-H), 9.61(1H, d, J＝9H
z, 9-H) EI-MS(m/z) : 396[M+], 398[M++2]
【０１２８】実施例３８： 4,5-ジヒドロ-3-エトキシカ
ルボニル-1-(4-メトキシフェニル)-7-メチルスルホニル
イミダゾ[1,5-a]キノリン(化合物ＸＩ−1)及び 3-エト
キシカルボニル-1-(4-メトキシフェニル)-7-メチルスル
ホニルイミダゾ[1,5-a]キノリン(化合物ＸＩ−2)の合
成： 製造例２２で製造した化合物ＸaとＸbの混合物(2.18g)
のトルエン(200ml)-エタノール(100ml)溶液に、室温で4
-メトキシフェニルほう酸(1.25g, 8.20mmol)、Pd(PPh3)
4 (0.63g, 0.55mmol)及び2M炭酸ナトリウム水溶液(10.9
ml, 21.86mmol)を加え、アルゴンガス雰囲気下2.5時間
加熱還流した。反応混合物を減圧下に濃縮乾固し、残留
物をクロロホルムに溶解し、水で洗浄、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧下に濃縮乾固した。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフ法(5%酢酸エチル含有ジクロ
ロメタン→10%酢酸エチル含有ジクロロメタン)により精
製し、結晶性固体として表題化合物ＸＩ−1(2.13g, 収
率 81%(2工程))と化合物ＸＩ−2(0.34g, 収率13%(2工
程))を各々単離した。化合物ＸＩ−1：mp.196〜198℃,
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm) : 1.42(3H, t,J=7Hz, CH 3CH
2), 3.07(2H, t, J＝7Hz, CH 2CH2), 3.08(3H, s, CH3SO
2), 3.38(2H, t, J＝7Hz, CH2CH 2), 3.87(3H,s, CH 3O),
4.44(2H, 8, J＝7Hz, CH3CH 2), 6.95(2H, d, J＝9Hz),
7.08(1H, d,J＝9Hz, 9-H), 7.47(2H, d, J＝9Hz), 7.6
2(1H, dd, J＝2, 9Hz, 8-H), 7.94(1H, d, J＝2Hz, 6-
H) EI-MS(m/z) : 426[M+]. 化合物ＸＩ−2： mp.244〜2
46℃, 1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm) : 1.47(3H, t, J＝7H
z, CH 3CH2), 3.09(3H, s, CH3SO 2), 3.93(3H, s, CH
3O), 7.07(2H, d, J＝9Hz), 7.43(1H, d, J＝10Hz), 7.
55(2H, d, J＝9Hz), 7.74(1H, d, J＝9Hz, 9-H), 7.79
(1H, dd, J＝2, 9Hz, 8-H), 8.32(1H, d, J＝10Hz), 8.
33(1H, d, J＝2Hz, 6-H) EI-MS(m/z) : 424[M+].
【０１２９】化合物ＸＩ−1の別途合成 (化合物ＸＩ−2
の接触還元)： 化合物ＸＩ―2(0.61 g, 1.44 mmol)の酢酸(60 ml)溶液
中に、10% Rh-Al2O3(100 mg)を加え、水素ガス雰囲気
下、80℃で2日間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルム
で抽出した。クロロホルム層を分取し、飽和食塩水で洗
浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮乾固し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(n-ヘ
キサン：酢酸エチル＝2：3)により精製し、結晶性固体
として表題化合物(0.54 g, 収率 89%)を得た。
【０１３０】実施例３９： 3-カルボキシ-4,5-ジヒドロ
-1-(4-メトキシフェニル)-7-メチルスルホニルイミダゾ
[1,5-a]キノリン(化合物ＸＩ−3)の合成： 化合物ＸＩ−1(1.20 g, 2.82 mmol)のメタノール(250 m
l)溶液に、室温で1 N水酸化ナトリウム(14.1 ml, 14.1
mmol)を加え、20時間加熱還流した。反応液を1 N 塩酸
でpH 5〜6に調製し、減圧下に濃縮乾固した。残留物を
クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧下に濃縮乾固し、結晶性固体と
して表題化合物(1.02 g, 収率91%)を得た。1H-NMR(CDCl
3/TMS)δ(ppm) : 3.07〜3.11(5H, m, CH3SO2 & CH2),
3.39(2H, t, J＝7Hz, CH2), 3.89(3H, s, CH3O), 6.98
(2H, d, J＝9Hz), 7.12(1H, d, J＝9Hz, 9-H), 7.47(2
H, d,J＝9Hz), 7.65(1H, dd, J＝2, 9Hz, 8-H), 7.96(1
H, d, J＝2Hz, 6-H) EI-MS(m/z) : 399[M+]
【０１３１】実施例４０： 4,5-ジヒドロ-1-(4-メトキ
シフェニル)-7-メチルスルホニルイミダゾ[1,5-a]キノ
リン(化合物ＸＩ−4)の合成： 化合物ＸＩ−3(0.96 g, 2.41 mmol)のキノリン(3.5 ml)
溶液に、室温で銅粉末(168 mg, 2.65 mmol)を加え、220
〜225℃で1時間攪拌した。反応液にクロロホルムを加
え、不溶物をろ去し、ろ液を飽和食塩水で洗浄、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮乾固した。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(30%酢酸エチル含
有ジクロロメタン)により精製し、アモルファス粉末と
して表題化合物(0.39 g, 収率 46%)を得た。1H-NMR(DMS
O-d6)δ(ppm) : 2.90〜3.05(4H, m,CH2×2), 3.21(3H,
s, CH3SO2), 3.82(3H, s, CH3O), 6.95(1H, s, 3-H),
7.00(1H, d, J＝9Hz, 9-H), 7.03(2H, d, J＝9Hz), 7.4
2(2H, d, J＝9Hz), 7.64(1H, dd, J＝2, 9Hz, 8-H), 8.
00(1H, d, J＝2Hz, 6-H) EI-MS(m/z) : 354[M+]
【０１３２】実施例４１： 3-クロロ-4,5-ジヒドロ-1-
(4-メトキシフェニル)-7-メチルスルホニルイミダゾ[1,
5-a]キノリン(化合物ＸＩ−5)及び3-クロロ-1-(4-メト
キシフェニル)-7-メチルスルホニルイミダゾ[1,5-a]キ
ノリン(化合物ＸＩ−6)の合成： 化合物ＸＩ−4(240 mg, 0.86 mmol)をアセトニトリル(1
2 ml)に溶解し、NCS(90 mg, 0.68 mmol)を加えて、遮光
下45℃で4日間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮乾固
し、残留物をクロロホルムに溶解し、水で洗浄、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後減圧下に濃縮乾固した。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフ法により精製し、先に
溶出する画分を減圧下に濃縮乾固し、n-ヘキサン−クロ
ロホルムから再結晶して無色針状晶として化合物ＸＩ−
6(41 mg, 収率16%)を得た。次いで溶出する画分を減圧
下に濃縮乾固し、n-ヘキサン−クロロホルムから再結晶
して淡黄色固体として化合物ＸＩ−5(110 mg, 収率42%)
を得た。化合物ＸＩ−5： 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 2.8
9〜2.95(2H, m, CH2), 3.01〜3.08(2H, m, CH2), 3.05
(3H, s, CH3SO2), 3.85(3H, s, CH3O), 6.93(2H, d, J=
9Hz ), 7.10(1H, d, J=9Hz, 9-H), 7.43(2H, d, J=9H
z), 7.59(1H, dd, J=2, 9Hz, 8-H), 7.90(1H, d,J=2Hz,
6-H). EI-DI m/z : 388[M+]. 化合物ＸＩ−6： 1H-NMR
(DMSO-d6)δ(ppm): 3.24(3H, s, CH3SO2), 3.88(3H, s,
CH3O), 7.15(2H, d, J=9Hz), 7.46(1H,d, J=10Hz, C4
or C5-H), 7.52-7.63(4H, m), 7.84(1H, dd, J=2, 9Hz,
8-H), 8.44(1H, d, J=2Hz, 6-H). EI-DI m/z : 386
[M+].
【０１３３】実施例４２： 3,5-ジクロロ-1-(4-メトキ
シフェニル)-7-メチルスルホニルイミダゾ[1,5-a]キノ
リン(化合物ＸＩ−7)の合成： 化合物ＸＩ−4(0.13 g, 0.37 mmol)のアセトニトリル(3
ml)溶液に、室温でNCS(86 mg, 0.66 mmol)を加え500C
で7時間攪拌した。反応液にクロロホルムを加え、飽和
食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減
圧下に濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフ法(30%n-ヘキサン含有酢酸エチル)により精製
し、黄色固体として表題化合物(34mg, 収率 22%)及び化
合物ＸＩ−６(17mg, 収率 12%)を得た。1H-NMR(CDCl3/T
MS)δ(ppm) : 3.11(3H, s, CH3SO2), 3.93(3H, s, CH
3O), 7.07(2H, d, J=9Hz, aromatic-H), 7.53(2H, d, J
=9Hz,aromatic-H), 7.58(1H, s, 4-H), 7.78(1H, d, J=
9Hz, 9-H), 7.82(1H, dd, J=2, 9Hz, 8-H), 8.65(1H,
d, J=2Hz, 6-H). EI-DI(m/z) : 420[M+], 422[M++2], 4
24[M++4].
【０１３４】実施例４３： 3-ブロモ-4,5-ジヒドロ-1-
(4-メトキシフェニル)-7-メチルスルホニルイミダゾ[1,
5-a]キノリン(化合物ＸＩ−8)の合成： 化合物ＸＩ−4(0.37 g, 1.05 mmol)のアセトニトリル(1
0 ml)溶液に、室温でNBS(205 mg, 1.15 mmol)を加え50
℃で15分間攪拌した。反応液にクロロホルムを加え、飽
和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下
に濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフ法(5% 酢酸エチル含有ジクロロメタン→10% 酢酸エ
チル含有ジクロロメタン)により精製し、結晶性固体と
して表題化合物(0.30 g, 収率67%)を得た。mp.250.5〜2
52℃。1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm): 2.91〜3.09(7H, m,
CH3SO2 & CH2×2), 3.87(3H, s, CH3O), 6.95(2H, d, J
＝9Hz), 7.11(1H, d, J＝9Hz, 9-H), 7.45(2H, d, J＝9
Hz), 7.61(1H, dd, J＝2, 9Hz, 8-H), 7.92(1H, d, J＝
2Hz, 6-H) EI-MS(m/z) : 432[M+], 434[M++2].
【０１３５】実施例４４： 3-シアノ-4,5-ジヒドロ-1-
(4-メトキシフェニル)-7-メチルスルホニルイミダゾ[1,
5-a]キノリン(化合物ＸＩ−9)の合成： 化合物ＸＩ−8(108 mg, 0.25 mmol)の乾燥DMF(3 ml)溶
液に、室温でシアン化銅(Ｉ)(27 mg, 0.30 mmol)を加
え、アルゴンガス雰囲気下170℃で18時間攪拌した。反
応液を室温まで冷却しエチレンジアミン(0.5 ml)水(3 m
l)溶液を加え、よく振り混ぜ銅イオンを除去した。この
混液にクロロホルムを加え、水で洗浄、無水硫酸ナトリ
ウムにより乾燥、減圧下に濃縮乾固した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフ法(5 %酢酸エチル含有ジク
ロロメタン→10 %酢酸エチル含有ジクロロメタン)によ
り精製し、結晶性固体として表題化合物(33 mg, 収率 3
5%)を得た。mp.256.2〜259.5℃。1H-NMR(CDCl3/TMS)δ
(ppm) : 3.08(3H, s, CH3SO2),3.11〜3.15(4H, m, CH2C
H2), 3.89(3H, s, CH3O), 6.98(2H, d, J＝9Hz), 7.14
(1H, d, J＝9Hz, 9-H), 7.45(2H, d, J＝9Hz), 7.66(1
H, dd, J＝2, 9Hz, 8-H),7.96(1H, d, J＝2Hz, 6-H). E
I-MS(m/z) : 379[M+].
【０１３６】実施例４５： 4,5-ジヒドロ-1-(4-メトキ
シフェニル)-7-メチルスルホニル-3-トリフルオロメチ
ルイミダゾ[1,5-a]キノリン(化合物ＸＩ−10)の合成： 化合物ＸＩ−8(0.15 g, 0.35 mmol)のDMA(5 ml)溶液
に、室温でトリフルオロ酢酸ナトリウム(189 mg, 1.39
mmol)及びヨウ化銅(Ｉ)(132 mg, 0.69 mmol)を加え、ア
ルゴンガス雰囲気下5.5時間加熱還流した。反応液にク
ロロホルムを加え、水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾
燥、減圧下に濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフ法(n-ヘキサン : 酢酸エチル＝1 : 1)に
より精製し、結晶性固体として表題化合物(13 mg, 収率
9%)を得た。mp.278.5〜280℃。1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(p
pm) : 3.08(3H, s, CH3SO2), 3.08〜3.13(4H, m, CH2×
2),3.88(3H, s, CH3O), 6.96(2H, d, J＝9Hz), 7.12(1
H, d, J＝8.5Hz, 9-H), 7.47(2H, d, J＝9Hz), 7.64(1
H, dd, J＝2, 9Hz, 8-H), 7.94(1H, d, J＝2Hz, 6-H)EI
-MS(m/z) : 422[M+].
【０１３７】実施例４６： 4,5-ジヒドロ-3-ヒドロキシ
メチル-1-(4-メトキシフェニル)-7-メチルスルホニルイ
ミダゾ[1,5-a]キノリン(化合物ＸＩ−11)の合成： 化合物ＸＩ−1(0.26 g, 0.61 mmol)の乾燥THF(7 ml)溶
液に、氷冷下水素化リチウムアルミニウム(53 mg, 1.40
mmol)を加え、20分間攪拌した。反応液に過剰の酢酸エ
チルを加え数分間攪拌した後、不溶物をろ去した。ろ液
にクロロホルムを加え、水で洗浄、無水硫酸ナトリウム
で乾燥、減圧下に濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフ法(1% メタノール含有クロロホル
ム)により精製し、結晶性固体として表題化合物(0.13
g, 収率 57%)を得た。mp.188.5〜189.5℃。1H-NMR(CDCl
3/TMS)δ(ppm) : 2.99(2H, t, J＝4Hz, CH 2CH2), 3.04
(2H,t, J＝4Hz, CH2CH 2), 3.07(3H, s, CH3SO2), 3.87
(3H, s, CH3O), 4.68(2H, s,CH 2OH), 6.95(2H, d, J＝9
Hz), 7.07(1H, d, J＝9Hz), 7.44(2H, d, J＝9Hz), 7.6
0(1H, dd, J＝2, 9Hz, 8-H), 7.90(1H, d, J＝2.2Hz, 6
-H). EI-MS(m/z) : 384[M+].
【０１３８】実施例４７： 4,5-ジヒドロ-3-フルオロメ
チル-1-(4-メトキシフェニル)-7-メチルスルホニルイミ
ダゾ[1,5-a]キノリン(化合物ＸＩ−12)の合成： 化合物ＸＩ−11(60 mg, 0.16 mmol)の乾燥塩化メチレン
(12 ml)溶液に、氷冷下DAST(31 μl, 0.23 mmol)を加
え、アルゴン雰囲気下90分間攪拌した。反応液を塩化メ
チレンにより希釈し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナト
リウムで乾燥、減圧下に濃縮乾固した。残留物をクロロ
ホルム-n-ヘキサンから再結晶し、結晶性固体として表
題化合物(19 mg, 収率 32%)を得た。mp.180〜181℃。1H
-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm) : 3.04〜3.08(4H, m, CH2C
H2), 3.08(3H, s, CH3SO2), 3.87(3H, s, CH3O), 5.43
(2H, d, J＝50Hz, CH2F), 6.96(2H, d, J＝9Hz), 7.11
(1H, d,J＝9Hz, 9-H), 7.46(2H, d, J＝9Hz), 7.62(1H,
dd, J＝2, 9Hz, 8-H), 7.92(1H, d, J＝2Hz, 6-H). EI
-MS(m/z) : 386[M+].
【０１３９】実施例４８： 4,5-ジヒドロ-3-メトキシメ
チル-1-(4-メトキシフェニル)-7-メチルスルホニルイミ
ダゾ[1,5-a]キノリン(化合物ＸＩ−13)の合成： 化合物ＸＩ−11(0.10 g, 0.26 mmol)の乾燥THF(10 ml)
溶液に、アルゴンガス雰囲気下室温でNaH(9 mg, 0.39 m
mol)、よう化メチル(74 mg, 0.52 mmol)を加え、室温で
1.5日間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、飽
和食塩水により洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧
下に濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフ法(移動相：クロロホルム)により精製し、結晶性
固体として表題化合物(63 mg, 収率 61%)を得た。mp.18
2〜186℃。1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm) : 2.98〜3.06(4
H, m, CH2 ×2), 3.07(3H, s, CH3SO2), 3.48(3H, s, C
H3O), 3.86(3H, s, CH3O), 4.48(2H, s, CH2O), 6.94(2
H, d, J=9Hz, aromatic-H),7.08(1H, d, J=9Hz, 9-H),
7.45(2H, d, J=9Hz, aromatic-H), 7.59(1H, d, J=2, 9
Hz, 8-H), 7.90(1H, d, J=2Hz, 6-H). EI-MS(m/z) : 39
8[M+].
【０１４０】実施例４９： 4,5-ジヒドロ-3-エトキシメ
チル-1-(4-メトキシフェニル)-7-メチルスルホニルイミ
ダゾ[1,5-a]キノリン(化合物ＸＩ−14)の合成： 化合物ＸＩ−11(0.10 g, 0.26 mmol)の乾燥DMF(5 ml)溶
液に、アルゴンガス雰囲気下室温でNaH(12 mg, 0.52 mm
ol)、よう化エチル(122 mg, 0.78 mmol)を加え、室温で
1日間攪拌した。実施例４８と同様に後処理し、残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(移動相：クロロ
ホルム)により精製して結晶性固体として表題化合物(81
mg, 収率 76%)を得た。1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm) :
1.27(3H, t, J=7Hz, OCH2CH 3), 3.00〜3.04(4H, m, CH2
CH2), 3.07(3H, s, CH3SO2), 3.66(2H, 8, J=7Hz, OCH 2
CH3), 3.86(3H, s, CH3O), 4.53(2H, s, CH2O), 6.93(2
H, d, J=9Hz, aromatic-H), 7.06(1H, d, J=9Hz, 9-H),
7.44(2H, d, J=9Hz, aromatic-H), 7.59(1H, dd, J=2,
9Hz, 8-H), 7.90(1H, d, J=2Hz, 6-H). EI-MS(m/z): 4
12[M+].
【０１４１】実施例５０： 4,5-ジヒドロ3-ベンジルオ
キシメチル-1-(4-メトキシフェニル)-7-メチルスルホニ
ルイミダゾ[1,5-a]キノリン(化合物ＸＩ−15)の合成： 化合物ＸＩ−11(0.10 g, 0.26 mmol)の乾燥THF(10 ml)
溶液に、アルゴンガス雰囲気下室温でNaH(8 mg, 0.31 m
mol)、臭化ベンジル(67 mg, 0.39 mmol)を加え3時間加
熱還流した。実施例４８と同様に後処理し、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフ法(移動相：クロロホル
ム)により精製して結晶性固体としてである表題化合物
(38 mg, 収率 31%)を得た。mp.140〜142℃。1H-NMR(CDC
l3/TMS)δ(ppm) : 2.94〜3.02(4H, m, CH2×2), 3.07(3
H, s, CH3SO2), 3.87(3H, s, CH3O), 4.59(2H, s, CH 2O
CH2), 4.67(2H, s, CH2OCH 2), 6.94(2H, d, J=9Hz, aro
matic-H), 7.07(1H, d, J=9Hz, 9-H), 7.34(5H, m, P
h), 7.45(2H, d, J=9Hz, aromatic-H), 7.59(1H, dd, J
=2, 9Hz, 8-H), 7.89(1H, d, J=2Hz, 6-H). EI-DI(m/
z): 474[M+].
【０１４２】実施例５１： 4,5-ジヒドロ-3-(4-メトキ
シベンジルオキシメチル)-1-(4-メトキシフェニル)-7-
メチルスルホニルイミダゾ[1,5-a]キノリン(化合物ＸＩ
−16)の合成： 化合物ＸＩ−11(50 mg, 0.13 mmol)の乾燥DMF(5 ml)溶
液に、アルゴンガス雰囲気下室温でNaH(6 mg, 0.26 mmo
l)、塩化4-メトキシベンジル(41 mg, 0.26 mmol)を加
え、室温で2時間攪拌した。実施例４８と同様に後処理
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(移動
相：n-ヘキサン：酢酸エチル＝3：7)により精製して結
晶性固体として表題化合物(43 mg, 収率 65%)を得た。m
p.154〜156℃。1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm) : 2.93〜3.0
3(4H, m, CH2×2), 3.07(3H, s, CH3SO2), 3.80(3H,
s, CH3O), 3.87(3H, s, CH3O), 4.55(2H, s, CH 2OCH2),
4.60(2H, s, CH2OCH 2), 6.88(2H, d, J=8.5Hz, aromat
ic-H), 6.94(2H, d, J=9Hz, aromatic-H), 7.07(1H, d,
J=9Hz, 9-H), 7.32(2H, d, J=9Hz, aromatic-H), 7.45
(2H, d, J=9Hz, aromatic-H), 7.59(1H, dd, J=2, 9Hz,
8-H), 7.89(1H, d, J=2Hz, 6-H). EI-DI(m/z) : 505[M
++H].
【０１４３】実施例５２： 4,5-ジヒドロ-3-クロロメチ
ル-1-(4-メトキシフェニル)-7-メチルスルホニルイミダ
ゾ[1,2-a]キノリン(化合物ＸＩ−17)の合成： 化合物ＸＩ−11(0.14 g, 0.37 mmol)のクロロホルム(5
ml)溶液に、室温で塩化チオニル(52 μl, 0.73 mmol)
を加え1時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、
これに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホ
ルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸
ナトリウムで乾燥、減圧下に濃縮乾固して表題化合物
(0.12 g, 収率 80%)を得た。このものは粗製のまま次の
反応に使用した。1H-NMR (CDCl3/TMS)δ(ppm) : 2.99-
3.07(4H, m, CH2×2), 3.07(3H, s,CH3SO2), 3.87(3H,
s, CH3O), 4.69(2H, s, CH2Cl), 6.95(2H, d, J=9Hz, a
romatic-H), 7.10(1H, d, J=9Hz, 9-H), 7.46(2H, d, J
=9Hz, aromatic-H), 7.61(1H, dd, J=2, 9Hz, 8-H), 7.
92(1H, d, J=2Hz, 6-H). EI-DI(m/z) : 366[M+−36].
【０１４４】実施例５３： 4,5-ジヒドロ-1-(4-メトキ
シフェニル)-7-メチルスルホニル-3-フェノキシメチル
イミダゾ[1,5-a]キノリン(化合物ＸＩ−18)の合成： 粗製の化合物ＸＩ−17(0.10 g, 0.25 mmol)の乾燥DMF(5
ml)溶液に、アルゴンガス雰囲気下室温でNaH(15 mg,
0.63 mmol)及びフェノール(94 mg, 1.00 mmol)を加え、
室温で1晩攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、
飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下
に濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフ法(移動相：1回目,クロロホルム、2回目,n-ヘキサ
ン：酢酸エチル＝3：7)で2回精製し、結晶性固体として
表題化合物(47 mg, 収率 41%)を得た。mp.206〜209℃。
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm) : 3.01〜3.05(4H, m, CH2CH
2), 3.07(3H, s, CH3SO2), 3.87(3H, s, CH3O), 5.11(2
H, s, CH2O), 6.95(2H, d, J=9Hz, aromatic-H), 6.97
(1H, m, aromatic-H), 7.05(2H, m, aromatic-H),7.10
(1H, d, J=9Hz, 9-H), 7.31(2H, m, aromatic-H), 7.47
(2H, d, J=9Hz, aromatic-H), 7.60(1H, dd, J=2, 9Hz,
8-H), 7.90(1H, d, J=2Hz, 6-H). EI-DI(m/z) : 460[M
+]
【０１４５】製造例２３： 5-メチルチオ-2-ニトロフェ
ノール(化合物S-8)の製造： 5-フルオロ-2-ニトロフェノール(25.0 g, 0.16mol)をDM
F(600 ml)に溶解し、室温で攪拌しながら1 N水酸化ナト
リウム(190 ml, 0.19 mol)及びナトリウム チオメトキ
シド(15% 水溶液、123g, 0.26mol)を加え、9時間攪拌し
た。反応混合物に酢酸エチル(1000 ml)を加え、１ N塩
酸(300 ml)次いで飽和食塩水で洗浄後、酢酸エチル層を
分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下
に留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法
により精製後n-ヘキサン−クロロホルムから再結晶して
黄色結晶性固体として表題化合物(28.6 g, 収率 97%)を
得た。1H-NMR(CDCl3): 2.51(3H, s, SCH3), 6.77(1H, d
d, J=2, 9Hz, 4-H), 6.84(1H, d, J=2Hz, 6-H), 7.95(1
H, d, J=9Hz, 3-H), 10.86(1H, s, OH). MS(EI-DI)m/z:
185[M+].
【０１４６】製造例２４： (5-メチルチオ-2-ニトロ)フ
ェノキシ酢酸エチル(化合物S-9)の製造： 化合物 S-8(57.16 g, 0.31 mol)をアセトン(800 ml)に
溶解し、炭酸カリウム(51.14 g, 0.37 mol)及びブロモ
酢酸エチル(61.85 g, 0.37 mol)を加え、6時間煮沸還流
した。反応混合物から不溶物をろ去し、ろ液を減圧下に
濃縮乾固して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフ法により精製して黄色粘性油状の表題化合物
を定量的に得た。1H-NMR(CDCl3): 1.25(3H, t, J=7Hz,
CO2CH2CH3 ), 2.47(3H, s, SCH3), 4.23(2H, q, J=7Hz,
CO2CH2 CH3), 4.72(2H, s, OCH2), 6.74(1H, d, J=2Hz,
6-H), 6.84(1H, dd, J=2, 9Hz, 4-H), 7.85(1H, d, J=9
Hz,3-H). MS(EI-DI) m/z: 271[M+].
【０１４７】製造例２５： (5-フルオロ-2-ニトロ)フェ
ノキシ酢酸エチル(化合物 S-10)の製造： 5-フルオロ-2-ニトロフェノール(25.0 g, 0.16 mol)を
アセトン(500 ml)に溶解し、炭酸カリウム(26.4 g, 0.1
9 mol)及びブロモ酢酸エチル(31.9 g, 0.19 mol)を加
え、15時間煮沸還流した。反応混合物から不溶物をろ去
し、ろ液を減圧下に濃縮乾固して得られる粗生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフ法により精製して黄色固
体の表題化合物を定量的に得た。1H-NMR(CDCl3): 1.27
(3H, t, J=7Hz, CO2CH2CH3 ), 4.25(2H, q, J=7Hz, CO2C
H2 CH3), 4.74(2H, s, OCH2), 6.66(1H, dd, J=2, 10Hz,
6-H), 6.77(1H, ddd, J=2, 7, 9Hz, 4-H), 7.95(1H, d
d, J=6, 9Hz, 3-H). MS(EI-DI) m/z: 198[M+-45].
【０１４８】製造例２６： 7-メチルチオ-2H-1,4-ベン
ゾオキサジン-3(4H)-オン(化合物Ｉd)の製造： 化合物S-9(83.73 g, 0.31 mol)をエタノール(1500 ml)
に溶解し、鉄粉(53.19g, 0.96 mol)及び濃塩酸(207 ml)
を加え、5時間煮沸還流した。反応混合物を減圧下に濃
縮し、析出する黄色固体をろ取、ろ取物を水及びエーテ
ルで洗浄し、無色結晶性固体として表題化合物(48.01
g, 収率 80%)を得た。1H-NMR(DMSO-d6):2.41(3H, s, SC
H3), 4.54(2H, s, CH2), 6.80〜6.89(3H, m, 5, 6, 8-
H), 10.67(1H, s, NH). MS(EI-DI) m/z: 195[M+].
【０１４９】製造例２７： 7-フルオロ-2H-1,4-ベンゾ
オキサジン-3(4H)-オン(化合物Ｉe)の製造： 化合物S-10(37.0 g, 0.15 mol)をエタノール(820 ml)に
溶解し、鉄粉(27.5 g)及び濃塩酸(106 ml)を加え、15時
間煮沸還流した。反応混合物を冷却後不溶物をろ去し、
ろ取物をメタノール−クロロホルム混液で洗浄し、ろ洗
液を合して減圧下に濃縮乾固した。残留物を水及びエー
テルで洗浄し、無色結晶性固体として表題化合物(22.7
g, 収率 89%)を得た。クロロホルムから再結晶して無色
針状晶。1H-NMR(DMSO-d6): 4.57(2H, s, CH2), 6.75〜
6.91(3H, m, 5, 6, 8-H), 10.70(1H, s, NH). MS(EI-D
I) m/z: 167[M+].
【０１５０】製造例２８： 7-メチルチオ-4-(2-オキソ
プロピル)-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3 -オン(化合物Ｉ
Ｉd)の製造： 化合物Ｉd(19.50 g, 0.10 mol)をアセトン(500ml)に懸
濁し、炭酸カリウム(20.70 g, 0.15 mol)、TEBAC(8.00
g, 35.0 mmol)及びクロロアセトン(12.0 g, 0.13 mol)
を加え、24時間煮沸還流した。反応混合物から不溶物を
ろ去し、ろ取物をクロロホルムで洗浄し、ろ洗液を合し
て減圧下に濃縮乾固した。粘性油状残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフ法により精製し、n-ヘキサン−ク
ロロホルムから再結晶して無色針状晶として表題化合物
(22.6 g, 収率 90%)を得た。 1H-NMR(CDCl3): 2.23(3H,
s, CH3), 2.43(3H, s, SCH3), 4.25(2H, s, CH2), 4.6
5(2H, s, CH2), 6.51(1H, d, J=8Hz, 5-H), 6.86(1H, d
d, J=2, 8Hz, 6-H), 6.92(1H, d, J=2Hz, 8-H). MS(EI-
DI) m/z: 251[M+].
【０１５１】製造例２９： 7-フルオロ-4-(2-オキソプ
ロピル)-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3-オン(化合物ＩＩ
e)の製造： 化合物Ｉe(10.20 g, 61.0 mmol)をアセトン(200 ml)に
懸濁し、炭酸カリウム(12.81 g, 92.7 mmol)、TEBAC(4.
88 g, 21.4 mmol)及びクロロアセトン(6.78 g,73.2 mmo
l)を加え、17時間煮沸還流した。反応混合物から不溶物
をろ去し、ろ取物をクロロホルムで洗浄し、ろ洗液を合
して減圧下に濃縮乾固した。粘性油状残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフ法により精製し、エーテルから
再結晶して無色針状晶として表題化合物(11.06 g, 収率
81%)を得た。 1H-NMR(CDCl3): 2.24(3H, s, CH3), 4.6
5(2H, s, CH2), 4.66(2H, s, CH2), 6.52(1H, dd, J=5,
9Hz, 5-H), 6.68(1H, ddd, J=3, 8, 9Hz, 6-H), 6.75
(1H, dd, J=3, 9Hz, 8-H).MS(EI-DI) m/z: 223[M+].
【０１５２】製造例３０： 7-メチルチオ-2-メチル-4H-
イミダゾ[2,1-c][1,4]ベンゾオキサジン(化合物ＩＩＩ
f)の製造： 化合物ＩＩd(25.0 g, 0.10 mol)を酢酸(430 ml)に溶解
し、酢酸アンモニウム(77.10 g, 1.00 mol)を加え、26
時間煮沸還流した。反応混合物を減圧下に濃縮乾固し、
残留物にクロロホルムを加え、水、7%炭酸水素ナトリウ
ム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下に濃縮乾固し、残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフ法により精製、n-ヘキサン-エ
タノールから再結晶して淡黄色固体として表題化合物(1
7.72 g, 収率 76%) を得た。1H-NMR(CDCl3): 2.30(3H,
d, J=1Hz, CH3), 2.47(3H, s, SCH3), 5.25(2H, s, C
H2), 6.93(1H, dd, J=2, 8Hz, 8-H), 6.96(1H, d, J=2H
z, 6-H), 7.04(1H, d, J=1Hz,1-H), 7.12(1H, d, J=8H
z, 9-H). MS(EI-DI) m/z: 232[M+].
【０１５３】製造例３１： 7-フルオロ-2-メチル-4H-イ
ミダゾ[2,1-c][1,4]ベンゾオキサジン(化合物ＩＩＩg)
の製造： 化合物ＩＩe(6.70 g, 30.0 mmol)を酢酸(100 ml)に溶解
し、酢酸アンモニウム(23.1 g, 0.30 mol)を加え、43時
間煮沸還流した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物
にクロロホルムを加え、１N水酸化ナトリウム及び飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧
下に濃縮乾固した後残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフ法により精製し、n-ヘキサン−クロロホルムから
再結晶して無色プリズム晶として表題化合物(5.34 g,
収率 85%)を得た。 1H-NMR(CDCl3): 2.28(3H, d, J=1H
z, CH3), 5.24(2H, s, CH2), 6.75(1H, ddd, J=3, 8, 9
Hz,8-H), 6.80(1H, dd, J=3, 9Hz, 6-H), 7.03(1H, d,
J=1Hz, 1-H), 7.15(1H, dd,J=5, 9Hz, 9-H). MS(EI-DI)
m/z: 204[M+].
【０１５４】製造例３２： 1-ブロモ-2-メチル-7-メチ
ルチオ-4H-イミダゾ[2,1-c][1,4]ベンゾオキサジン(化
合物ＩＶg)の製造： 化合物ＩＩＩf(6.00 g, 25.8 mmol)を酢酸(120 ml)に溶
解し、NBS(4.83 g, 27.1 mmol)を加え、室温で2時間攪
拌した。反応混合物にクロロホルムを加え、水、7%炭酸
水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に濃縮乾固し、残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフ法により精製後n-ヘ
キサンを用いて結晶化し、黄色粉末として表題化合物
(5.76 g,収率 72%) を得た。1H-NMR(CDCl3): 2.26(3H,
s, CH3), 2.48(3H, s, SCH3), 5.12(2H, s, CH2), 6.97
(1H, dd, J=2, 9Hz, 8-H), 7.00(1H, d, J=2Hz, 6-H),
8.08(1H, d, J=9Hz, 9-H). MS(EI-DI) m/z: 310[M+], 3
12[M++2].
【０１５５】製造例３３： 1-ブロモ-7-フルオロ-2-メ
チル-4H-イミダゾ[2,1-c][1,4]ベンゾオキサジン(化合
物ＩＶh)の製造： 化合物ＩＩＩg(3.06 g, 15.0 mmol)を酢酸(30ml)に溶解
し、NBS(2.93 g, 16.5mmol)を加え、室温で1時間攪拌し
た。反応混合物にクロロホルムを加え、水、7%炭酸水素
ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。減圧下に濃縮乾固し、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフ法により精製後n-ヘキサ
ン−クロロホルムから再結晶し、淡黄色結晶性固体とし
て表題化合物(3.69 g, 収率 87%) を得た。1H-NMR(CDCl
3): 2.24(3H, s, CH3), 5.12(2H, s, CH2), 6.82(1H, d
dd, J=3, 8, 9Hz, 8-H), 6.86(1H, dd, J=3, 9Hz, 6-
H), 8.14(1H, dd, J=5, 9Hz, 9-H). MS(EI-DI) m/z: 28
2[M+], 284[M++2].
【０１５６】1-アリール-2-メチル-7-メチルチオ-4H-イ
ミダゾ[2,1-c][1,4]ベンゾオキサジンの一般合成法： 化合物ＩＶg(500 mg, 1.6 mmol)及び各種置換基を有す
るフェニルほう酸類(1.9 mmol)をトルエン(5 ml)−エタ
ノール(5 ml)混液に溶解し、2 M炭酸ナトリウム水溶液
(5 ml)とPd(PPh3)4(0.1 mmol)を加え、アルゴンガス雰
囲気下激しく撹拌しながら3時間煮沸還流した。反応混
合物を減圧下に濃縮乾固し、残留物をクロロホルムに溶
解し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフ法により精製して表題化合物を
得た。
【０１５７】実施例５４： 2-メチル-7-メチルチオ-1-
フェニル-4H-イミダゾ[2,1-c][1,4]ベンゾオキサジン
(化合物Ｖ−38)の合成： フェニルほう酸を用い、淡黄褐色固体（収率89%）。1H-
NMR(CDCl3): 2.23(3H,s, CH3), 2.42(3H, s, SCH3), 5.
26(2H, s, CH2), 6.50(1H, d, J=9Hz, 9-H),6.61(1H, d
d, J=2, 9Hz, 8-H), 6.98(1H, d, J=2Hz, 6-H), 7.28〜
7.34(2H, m,aromatic), 7.43〜7.49(3H, m, aromatic).
MS(EI-DI) m/z: 308[M+].
【０１５８】実施例５５： 1-(3-フルオロフェニル)-2-
メチル-7-メチルチオ-4H-イミダゾ[2, 1-c][1,4]ベンゾ
オキサジン(化合物Ｖ−39)の合成： 3-フルオロフェニルほう酸を用い、黄橙色固体（収率78
%）。 1H-NMR(CDCl3):2.20(3H, s, CH3), 2.42(3H, s,
SCH3), 5.18(2H, s, CH2), 6.51(1H, d, J=9Hz, 9-H),
6.64(1H, dd, J=2, 9Hz, 8-H), 6.98(1H, d, J=2Hz, 6-
H), 7.00〜7.16(3H, m, aromatic), 7.38〜7.45(1H, m,
aromatic). MS(EI-DI) m/z: 326[M+].
【０１５９】実施例５６： 1-(4-フルオロフェニル)-2-
メチル-7-メチルチオ-4H-イミダゾ[2,1-c][1,4]ベンゾ
オキサジン(化合物Ｖ−40)の合成： 4-フルオロフェニルほう酸を用い、淡黄色個体（収率88
%）mp.74〜76℃。1H-NMR(CDCl3): 2.18(3H, s, CH3),
2.42(3H, s, SCH3), 5.21(2H, s, CH2), 6.47(1H, d, J
=9Hz, 9-H), 6.63(1H, dd, J=2, 9Hz, 8-H), 6.98(1H,
d, J=2Hz, 6-H),7.15(2H, dd, J=9, 9Hz, aromatic),
7.29(2H, dd, J=5, 9Hz, aromatic). MS(EI-DI) m/z: 3
26[M+].
【０１６０】実施例５７： 1-(4-クロロフェニル)-2-メ
チル-7-メチルチオ-4H-イミダゾ[2,1-c][1,4]ベンゾオ
キサジン(化合物Ｖ−41)の合成： 4-クロロフェニルほう酸を用い、淡黄色固体（収率87
%）。1H-NMR(CDCl3): 2.19(3H, s, CH3), 2.43(3H, s,
SCH3), 5.18(2H, s, CH2), 6.51(1H, d, J=9Hz,9-H),
6.65(1H, dd, J=2, 9Hz, 8-H), 6.98(1H, d, J=2Hz, 6-
H), 7.24(2H, d,J=9Hz, aromatic), 7.42(2H, d, J=9H
z, aromatic). MS(EI-DI) m/z: 342[M+].
【０１６１】実施例５８： 2-メチル-1-(4-メチルフェ
ニル)-7-メチルチオ-4H-イミダゾ[2,1-c][1,4]ベンゾオ
キサジン(化合物Ｖ−42)の合成： 4-メチルフェニルほう酸を用い、淡褐色固体（収率99
%）。1H-NMR(CDCl3): 2.21(3H, s, CH3), 2.42(3H, s,
SCH3), 2.43(3H, s, CH3), 5.25(2H, s, CH2), 6.55(1
H, d, J=9Hz, 9-H), 6.62(1H, dd, J=2, 9Hz, 8-H), 6.
98(1H, d, J=2Hz,6-H), 7.19(2H, d, J=8Hz, aromati
c), 7.26(2H, d, J=8Hz, aromatic). MS(EI-DI) m/z: 3
22[M+].
【０１６２】実施例５９： 2-メチル-7-メチルチオ-1-
(4-トリフルオロメチルフェニル)-4H-イミダゾ[2,1-c]
[1,4]ベンゾオキサジン(化合物Ｖ−43)の合成： 4-トリフルオロメチルフェニルほう酸を用い、淡黄色固
体（収率78%）。 1H-NMR(CDCl3): 2.22(3H, s, CH3),
2.42(3H, s, SCH3), 5.20(2H, s, CH2), 6.47(1H, d, J
=9Hz, 9-H), 6.66(1H, dd, J=2, 9Hz, 8-H), 7.00(1H,
d, J=2Hz, 6-H),7.44(2H, d, J=8Hz, aromatic), 7.70
(2H, d, J=8Hz, aromatic). MS(EI-DI) m/z: 376[M+].
【０１６３】実施例６０： 1-(3-メトキシフェニル)-2-
メチル-7-メチルチオ-4H-イミダゾ[2,1-c][1,4]ベンゾ
オキサジン(化合物Ｖ−44)の合成： 3-メトキシフェニルほう酸を用い、淡黄褐粘性油成物
（収率94%）。1H-NMR(CDCl3): 2.20(3H, s, CH3), 2.42
(3H, s, SCH3), 3.79(3H, s, OCH3), 5.20(2H, s, C
H2), 6.55(1H, d, J=9Hz, 9-H), 6.63(1H, dd, J=2, 9H
z, 8-H), 6.82〜6.99(4H, m, aromatic), 7.35(1H, dd,
J=8, 8Hz, aromatic 5-H). MS(EI-DI) m/z:338[M+].
【０１６４】実施例６１： 1-(4-メトキシフェニル)-2-
メチル-7-メチルチオ-4H-イミダゾ[2,1-c][1,4]ベンゾ
オキサジン(化合物Ｖ−45)の合成： 4-メトキシフェニルほう酸を用い、黄橙色固体（収率86
%）。 1H-NMR(CDCl3):2.16(3H, s, CH3), 2.41(3H, s,
SCH3), 3.86(3H, s, OCH3), 5.13(1H, d, J=14Hz, 4-
H), 5.19(1H, J=14Hz, 4-H), 6.54(1H, d, J=9Hz, 9-
H), 6.62(1H, dd,J=2, 9Hz, 8-H), 6.96(2H, d, J=9Hz,
aromatic), 6.97(1H, d, J=2Hz, 6-H), 7.22(2H, d, J
=9Hz, aromatic). MS(EI-DI) m/z: 338[M+].
【０１６５】実施例６２： 1-(3-クロロ-4-フルオロフ
ェニル)-2-メチル-7-メチルチオ-4H-イミダゾ[2,1-c]
[1,4]ベンゾオキサジン(化合物Ｖ−46)の合成： 3-クロロ-4-フルオロフェニルほう酸を用い、淡黄色固
体（収率79%）。 1H-NMR(CDCl3): 2.18(3H, s, CH3),
2.43(3H, s, SCH3), 5.18(2H, s, CH2), 6.48(1H, d, J
=9Hz, 9-H), 6.66(1H, dd, J=2, 9Hz, 8-H), 6.99(1H,
d, J=2Hz, 6-H),7.17(1H, ddd, J=2, 5, 8Hz, aromatic
6-H), 7.22(1H,dd, J=9, 9Hz, aromatic5-H), 7.38(1
H, dd, J=2, 7Hz, aromatic 2-H). MS(EI-DI) m/z: 360
[M+].
【０１６６】実施例６３： 1-(3,5-ジクロロフェニル)-
2-メチル-7-メチルチオ-4H-イミダゾ[2,1-c][1,4]ベン
ゾオキサジン(化合物Ｖ−47)の合成： 3,5-ジクロロフェニルほう酸を用い、無色〜淡黄色固体
（収率73%）。1H-NMR(CDCl3): 2.22(3H, s, CH3), 2.44
(3H, s, SCH3), 5.21(2H, s, CH2), 6.52(1H,d, J=9Hz,
9-H), 6.70(1H, dd, J=2, 9Hz, 8-H), 7.01(1H, d, J=
2Hz, 6-H), 7.20(2H, d, J=2Hz, aromatic 2, 6-H), 7.
44(1H, dd, J=2, 2Hz, aromatic 4-H).MS(EI-DI) m/z:
376[M+].
【０１６７】1-アリール-2-メチル-7-メチルスルフィニ
ル-4H-イミダゾ[2,1-c][1,4]ベンゾオキサジンの一般合
成法： メチルチオ体(化合物Ｖ−38-47)を塩化メチレン(50 mg/
ml)に溶解し、mCPBA(1.0当量)を加え、室温で0.5時間攪
拌した。反応混合物を減圧下に濃縮乾固し、残留物を酢
酸エチルに溶解し、7%炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽
和食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を分取し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後減圧下に濃縮乾固した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフ法により精製して表題化
合物を得た。
【０１６８】実施例６４： 2-メチル-7-メチルスルフィ
ニル-1-フェニル-4H-イミダゾ[2,1-c][1,4]ベンゾオキ
サジン(化合物Ｖ−48)の合成： 化合物Ｖ−38を用い、無色固体（収率88%）。1H-NMR(CD
Cl3): 2.21(3H, s, CH 3), 2.68(3H, s, SOCH3), 5.26(1
H, d, J=14Hz, 4-H), 5.30(1H, d, J=14Hz, 4-H), 6.72
(1H, d, J=9Hz, 9-H), 7.01(1H, dd, J=2, 9Hz, 8-H),
7.28〜7.34(2H,m, aromatic), 7.39(1H, d, J=2Hz, 6-
H), 7.44〜7.50(3H, m, aromatic). MS(EI-DI) m/z: 32
4[M+].
【０１６９】実施例６５： 1-(3-フルオロフェニル)-2-
メチル-7-メチルスルフィニル-4H-イミダゾ[2,1-c][1,
4]ベンゾオキサジン(化合物Ｖ−49)の合成： 化合物Ｖ−39を用い、無色固体（収率88%）。1H-NMR(CD
Cl3): 2.20(3H, s, CH 3), 2.70(3H, s, SOCH3), 5.22(1
H, d, J=14Hz, 4-H), 5.26(1H, d, J=14Hz, 4-H), 6.73
(1H, d, J=9Hz, 9-H), 7.01〜7.13(4H, m, aromatic),
7.40〜7.47(2H,m, aromatic). MS(EI-DI) m/z: 342
[M+].
【０１７０】実施例６６： 1-(4-フルオロフェニル)-2-
メチル-7-メチルスルフィニル-4H-イミダゾ[2,1-c][1,
4]ベンゾオキサジン(化合物Ｖ−50)の合成： 化合物Ｖ−40を用い、無色固体（収率87%）。1H-NMR(CD
Cl3): 2.16(3H, s, CH 3), 2.69(3H, s, SOCH3), 5.20(1
H, d, J=14Hz, 4-H), 5.24(1H, d, J=14Hz, 4-H), 6.70
(1H, d, J=9Hz, 9-H), 7.01(1H, dd, J=2, 9Hz,8-H),
7.16(2H, dd, J=9, 10Hz), 7.29(2H, dd, J=5, 9Hz),
7.40(1H, d, J=2Hz, 6-H).MS(EI-DI) m/z:342[M+].
【０１７１】実施例６７： 1-(4-クロロフェニル)-2-メ
チル-7-メチルスルフィニル-4H-イミダゾ[2,1-c][1,4]
ベンゾオキサジン(化合物Ｖ−51)の合成： 化合物Ｖ−41を用い、無色固体（収率96%）。1H-NMR(CD
Cl3): 2.18(3H, s, CH 3), 2.69(3H, s, SOCH3), 5.22(1
H, d, J=14Hz, 4-H), 5.25(1H, d, J=14Hz, 4-H), 6.73
(1H, d, J=8Hz, 9-H), 7.03(1H, dd, J=2, 8Hz, 8-H),
7.24(2H, d, J=9Hz, aromatic), 7.41(1H, d, J=2Hz, 6
-H), 7.44(2H, d, J=9Hz, aromatic). MS(EI-DI) m/z:
358[M+].
【０１７２】実施例６８： 2-メチル-1-(4-メチルフェ
ニル)-7-メチルスルフィニル-4H-イミダゾ[2,1-c][1,4]
ベンゾオキサジン(化合物Ｖ−52)の合成： 化合物Ｖ−42を用い、淡黄色粉末（収率89%）。1H-NMR
(CDCl3): 2.17(3H, s,CH3), 2.42(3H, s, SOCH3), 2.68
(3H, s, CH3), 5.22(1H, d, J=14Hz, 4-H), 5.26(1H,
d, J=14Hz, 4-H), 6.76(1H, d, J=9Hz, 9-H), 7.01(1H,
dd, J=2, 9Hz,8-H), 7.18(2H, d, J=8Hz, aromatic),
7.25(2H, d, J=8Hz, aromatic), 7.37(1H, d, J=2Hz, 6
-H). MS(EI-DI) m/z: 338[M+].
【０１７３】実施例６９： 2-メチル-7-メチルスルフィ
ニル-1-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4H-イミダゾ
[2,1-c][1,4]ベンゾオキサジン(化合物Ｖ−53)の合成： 化合物Ｖ−43を用い、無色アモルファス粉末（収率85
%）。1H-NMR(CDCl3): 2.20(3H, s, CH3), 2.69(3H, s,
SOCH3), 5.20(1H, d, J=14Hz, 4-H), 5.24(1H, d, J=14
Hz, 4-H), 6.67(1H, d, J=8Hz, 9-H), 7.03(1H, dd, J=
2, 8Hz, 8-H), 7.40〜7.45(3H, m, aromatic), 7.71(2
H, d, J=8Hz, aromatic). MS(EI-DI) m/z:392[M+].
【０１７４】実施例７０： 1-(3-メトキシフェニル)-2-
メチル-7-メチルスルフィニル-4H-イミダゾ[2,1-c][1,
4]ベンゾオキサジン(化合物Ｖ−54)の合成： 化合物Ｖ−44を用い、無色アモルファス粉末（収率83
%）。 1H-NMR(CDCl3): 2.16(3H, s, CH3), 2.66(3H, s,
SOCH3), 3.77(3H, s, OCH3), 5.20(2H, s, CH2), 6.75
(1H, d, J=9Hz, 9-H), 6.79〜6.88(2H, m), 6.94(1H,
m), 6.99(1H, dd,J=2, 9Hz, 8-H), 7.31〜7.38(2H, m).
MS(EI-DI) m/z: 354[M+].
【０１７５】実施例７１： 1-(4-メトキシフェニル)-2-
メチル-7-メチルスルフィニル-4H-イミダゾ[2,1-c][1,
4]ベンゾオキサジン(化合物Ｖ−55)の合成： 化合物Ｖ−45を用い、淡黄色アモルファス粉末（収率79
%）。 1H-NMR(CDCl3):2.51(3H, s, CH3), 2.67(3H, s,
SOCH3), 3.85(3H, s, OCH3), 5.19(1H, d, J=14Hz, 4-
H), 5.23(1H, d, J=14Hz, 4-H), 6.75(1H, d, J=9Hz, 9
-H), 6.96(2H,d, J=9Hz, aromatic), 6.99(1H, dd, J=
2, 9Hz, 8-H), 7.20(2H, d, J=9Hz, aromatic), 7.36(1
H, d, J=2Hz, 6-H). MS(EI-DI) m/z: 354[M+].
【０１７６】実施例７２： 1-(3-クロロ-4-フルオロフ
ェニル)-2-メチル-7-メチルスルフィニル-4H-イミダゾ
[2,1-c][1,4]ベンゾオキサジン(化合物Ｖ−56)の合成： 化合物Ｖ−46を用い、無色アモルファス粉末（収率96
%）。1H-NMR(CDCl3): 2.16(3H, s, CH3), 2.68(3H, s,
SOCH3), 5.21(1H, d, J=14Hz, 4-H), 5.22(1H, d, J=14
Hz, 4-H), 6.70(1H, d, J=9Hz, 9-H), 7.03(1H, dd, J=
2, 9Hz, 8-H), 7.16(1H, ddd, J=2, 5, 9Hz, aromatic
6-H), 7.23(1H, dd, J=9, 9Hz, aromatic5-H), 7.37(1
H, dd, J=2, 7Hz, aromatic 2-H), 7.40(1H, d, J=2Hz,
6-H). MS(EI-DI) m/z: 376[M+].
【０１７７】実施例７３： 1-(3,5-ジクロロフェニル)-
2-メチル-7-メチルスルフィニル-4H-イミダゾ[2,1-c]
[1,4]ベンゾオキサジン(化合物Ｖ−57)の合成： 化合物Ｖ−47を用い、無色固体（収率78%）。1H-NMR(CD
Cl3): 2.20(3H, s, CH 3), 2.71(3H, s, SOCH3), 5.23(2
H, s, CH2), 6.74(1H, d, J=9Hz, 9-H), 7.08(1H, dd,
J=2, 9Hz, 8-H), 7.20(2H, d, J=2Hz, aromatic 2, 6-H
), 7.43(1H, d, J=2Hz, 6-H), 7.44(1H,dd, J=2, 2Hz,
aromatic 4-H). MS(EI-DI) m/z: 392[M +].
【０１７８】1-アリール-2-メチル-7-メチルスルホニル
-4H-イミダゾ[2,1-c][1,4]ベンゾオキサジンの一般合成
法： メチルチオ体(化合物Ｖ−38-47)を塩化メチレン(50 mg/
ml)に溶解し、2.4当量のmCPBAを加え、室温で0.5時間攪
拌した。反応混合物を減圧下に濃縮乾固し、残留物を酢
酸エチルに溶解し、7%炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽
和食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を分取し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後減圧下に濃縮乾固した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフ法により精製して表題化
合物を得た。
【０１７９】実施例７４： 2-メチル-7-メチルスルホニ
ル-1-フェニル-4H-イミダゾ[2,1-c][1,4]ベンゾオキサ
ジン(化合物Ｖ−58)の合成： 化合物Ｖ−38を用い、淡黄色固体（収率79%）。mp.176
〜177℃。1H-NMR(CDCl3): 2.21(3H, s, CH3), 3.01(3H,
s, SO2CH3), 5.29(2H, s, CH2), 6.74(1H, d,J=9Hz, 9
-H), 7.26〜7.34(3H, m, aromatic), 7.44〜7.52(3H,
m, aromatic), 7.65(1H, d, J=2Hz, 6-H). MS(EI-DI) m
/z: 340[M+].
【０１８０】実施例７５： 1-(3-フルオロフェニル)-2-
メチル-7-メチルスルホニル-4H-イミダゾ[2,1-c][1,4]
ベンゾオキサジン(化合物Ｖ−59)の合成： 化合物Ｖ−39を用い、淡黄色固体（収率86%）。mp.201
〜202℃。1H-NMR(CDCl3): 2.21(3H, s, CH3), 3.02(3H,
s, SO2CH3), 5.27(2H, s, CH2), 6.75(1H, d,J=9Hz, 9
-H), 7.00〜7.21(3H, m, aromatic), 7.42〜7.49(1H,
m, aromatic), 7.35(1H, dd, J=2, 9Hz, 8-H), 7.67(1
H, d, J=2Hz, 6-H). MS(EI-DI) m/z: 358[M+].
【０１８１】実施例７６： 1-(3-メトキシフェニル)-2-
メチル-7-メチルスルホニル-4H-イミダゾ[2,1-c][1,4]
ベンゾオキサジン(化合物Ｖ−60)の合成： 化合物Ｖ−44を用い、無色針状晶（収率 76%）。 1H-NM
R(CDCl3): 2.19(3H, s, CH3), 3.01(3H, s, SO2CH3),
3.80(3H, s, OCH3), 5.26(2H, s, CH2), 6.78(1H, d, J
=9Hz, 9-H), 6.80〜6.90(2H, m, aromatic), 6.97〜7.0
3(1H, m, aromatic), 7.30〜7.42(2H, m, aromatic),
7.64(1H, d, J=2Hz, 6-H). MS(EI-DI) m/z: 370[M+].
【０１８２】実施例７７： 1-(4-フルオロフェニル)-2-
メチル-7-メチルスルホニル-4H-イミダゾ[2,1-c][1,4]
ベンゾオキサジン(化合物Ｖ−61)の合成： 化合物Ｖ−40を用い、無色〜淡黄色固体（収率81%）。m
p.224〜226℃。1H-NMR(CDCl3): 2.21(3H, s, CH3), 3.0
2(3H, s, SO2CH3), 5.33(2H, s, CH2), 6.74(1H, d, J=
9Hz, 9-H), 7.20(2H, dd, J=9, 9Hz, aromatic 3, 5-
H), 7.30(2H, dd,J=5, 9Hz, aromatic 2, 6-H), 7.35(1
H, dd, J=2, 9Hz, 8-H), 7.68(1H, d, J=2Hz, 6-H). MS
(EI-DI) m/z: 358[M+].
【０１８３】実施例７８： 1-(4-クロロフェニル)-2-メ
チル-7-メチルスルホニル-4H-イミダゾ[2,1-c][1,4]ベ
ンゾオキサジン(化合物Ｖ−62)の合成： 化合物Ｖ−41を用い、淡黄色固体（収率73%）。mp.229
〜232℃。1H-NMR(CDCl3): 2.18(3H, s, CH3), 3.02(3H,
s, SO2CH3), 5.25(2H, s, CH2), 6.75(1H, d,J=9Hz, 9
-H), 7.24(2H, d, J=8Hz, aromatic), 7.35(1H, dd, J=
2, 9Hz, 8-H),7.45(2H, d, J=8Hz, aromatic), 7.66(1
H, d, J=2Hz, 6-H). MS(EI-DI) m/z: 374[M+].
【０１８４】実施例７９： 2-メチル-1-(4-メチルフェ
ニル)-7-メチルスルホニル-4H-イミダゾ[2,1-c][1,4]ベ
ンゾオキサジン(化合物Ｖ−63)の合成： 化合物Ｖ−42を用い、淡黄色固体（収率55%）。mp.180
〜182℃。 1H-NMR(CDCl 3): 2.17(3H, s, CH3), 2.43(3
H, s, CH3), 3.01(3H, s, SO2CH3), 5.25(2H, s,CH2),
6.77(1H, d, J=9Hz, 9-H), 7.17(2H, d, J=8Hz, aromat
ic), 7.26(2H, d, J=8Hz, aromatic), 7.31(1H, dd, J=
2, 9Hz, 8-H), 7.63(1H, d, J=2Hz, 6-H). MS(EI-DI) m
/z: 354[M+].
【０１８５】実施例８０： 2-メチル-7-メチルスルホニ
ル-1-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4H-イミダゾ[2,
1-c][1,4]ベンゾオキサジン(化合物Ｖ−64)の合成： 化合物Ｖ−43を用い、淡黄色固体（収率98%）。mp.225
〜228℃。 1H-NMR(CDCl 3): 2.23(3H, s, CH3), 3.03(3
H, s, SO2CH3), 5.28(2H, s, CH2), 6.71(1H, d,J=9Hz,
9-H), 7.37(1H, dd, J=2, 9Hz, 8-H), 7.44(2H, d, J=
8Hz, aromatic),7.69(1H, d, J=2Hz, 6-H), 7.74(2H,
d, J=8Hz, aromatic). MS(EI-DI) m/z: 408[M+].
【０１８６】実施例８１： 1-(4-メトキシフェニル)-2-
メチル-7-メチルスルホニル-4H-イミダゾ[2,1-c][1,4]
ベンゾオキサジン(化合物Ｖ−65)の合成： 化合物Ｖ−45を用い、淡黄色固体（収率82%）。mp.225
〜227.5℃。1H-NMR(CDCl3): 2.18(3H, s, CH3), 3.01(3
H, s, SO2CH3), 3.87(3H, s, OCH3), 5.27(2H,s, CH2),
6.79(1H, d, J=9Hz, 9-H), 6.99(2H, d, J=9Hz, aroma
tic), 7.22(2H,d, J=9Hz, aromatic), 7.32(1H, dd, J=
2, 9Hz, 8-H), 7.64(1H, d, J=2Hz, 6-H). MS(EI-DI) m
/z: 370[M+].
【０１８７】実施例８２： 1-(3-クロロ-4-フルオロフ
ェニル)-2-メチル-7-メチルスルホニル-4H-イミダゾ[2,
1-c][1,4]ベンゾオキサジン(化合物Ｖ−66)の合成： 化合物Ｖ−46を用い、無色〜淡黄色固体（収率96%）。
1H-NMR(CDCl3): 2.19(3H, s, CH3), 3.03(3H, s, SO2CH
3), 5.26(2H, s, CH2), 6.74(1H, d, J=9Hz, 9-H), 7.1
8(1H, ddd, J=2, 5, 9Hz, aromatic 6-H), 7.26(1H, d
d, J=9, 9Hz, aromatic 5-H), 7.36〜7.41(2H, m, arom
otic), 7.67(1H, d, J=2Hz, 6-H). MS(EI-DI) m/z: 392
[M+].
【０１８８】実施例８３： 1-(3,5-ジクロロフェニル)-
2-メチル-7-メチルスルホニル-4H-イミダゾ[2,1-c][1,
4]ベンゾオキサジン(化合物Ｖ−67)の合成： 化合物Ｖ−47を用い、無色〜淡黄色固体（収率98%）。
1H-NMR(CDCl3): 2.22(3H, s, CH3), 3.04(3H, s, SO2CH
3), 5.27(2H, s, CH2), 6.77(1H, d, J=9Hz, 9-H), 7.2
0(2H, d, J=2Hz, aromatic 2, 6-H), 7.42(1H, dd, J=
2, 9Hz, 8-H), 7.43(1H, dd, J=2, 2Hz, aromatic 4-
H), 7.69(1H, d, J=2Hz, 6-H). MS(EI-DI)m/z: 408
[M+].
【０１８９】実施例８４： 7-アミノスルホニル-1-(4-
メトキシフェニル)-2-メチル-4H-イミダゾ[2,1-c][1,4]
ベンゾオキサジン(化合物Ｖ−68)の合成： 化合物Ｖ−65(1.00 g, 2.70 mmol)を無水THF(25 ml)に
懸濁し、アルゴンガス雰囲気下に氷冷、攪拌しながら塩
化n-プロピルマグネシウム(1.5 ml, 2.97 mmol: 2.0Mエ
ーテル溶液)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物
を再び氷冷し、トリエチルホウ素(4.1 ml, 4.05 mmol:
1.0Mテトラヒドロピラン溶液)を加え、45時間煮沸還流
した。反応混合物を氷冷し、攪拌下に酢酸ナトリウム水
溶液(2.06g, 25.10 mmol/3.5 ml)及びヒドロキシルアミ
ン-O-スルホン酸(2.46 g, 21.79mmol)を加え、室温で4
時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、7%炭
酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後酢酸エ
チル層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下
に濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフ法(クロロホルム次いで2%メタノール含有クロロホ
ルム)により精製し、n-ヘキサン−クロロホルムから結
晶化して微黄色粉末として表題化合物(40 mg,4%)を得
た。 mp.202〜205℃(dec.). 1H-NMR(DMSO-d6): 2.07(3
H, s, 2-CH3), 3.83(3H, s, OCH3), 5.29(2H, s, OC
H2), 6.68(1H, d, J=9Hz, 9-H), 7.08(2H, d,J=9Hz),
7.27(1H, dd, J=2, 9Hz, 8-H), 7.28(2H, d, J=9Hz),
7.38(2H, s, SO 2NH2), 7.54(1H, d, J=2Hz, 6-H). MS(E
I-DI) m/z: 371[M+].
【０１９０】実施例８５： 7-フルオロ-2-メチル-1-(4-
メチルチオフェニル)-4H-イミダゾ[2,1-c][1,4]ベンゾ
オキサジン(化合物Ｖ−69)の合成： 化合物ＩＶh(500 mg, 1.6 mmol)及び4-メチルチオフェ
ニルほう酸(1.9 mmol)を用い、1-アリール-2-メチル-7-
メチルチオ-4H-イミダゾ[2,1-c][1,4]ベンゾオキサジン
の一般合成法に従って反応、後処理して淡褐色固体とし
て表題化合物を得た。収率86%。mp.126〜128℃。1H-NMR
(CDCl3): 2.16(3H, s, CH3), 2.52(3H,s, SCH3), 5.17
(2H, s, CH2), 6.47(1H, ddd, J=3, 8, 9Hz, 8-H), 6.6
1(1H, dd, J=6, 9Hz, 9-H), 6.81(1H, dd, J=3, 9Hz, 6
-H), 7.20(2H, d, J=9Hz), 7.29(2H, d, J=9Hz). MS(EI
-DI) m/z: 326[M+].
【０１９１】実施例８６： 7-フルオロ-2-メチル-1-(4-
メチルスルフィニルフェニル)-4H-イミダゾ[2,1-c][1,
4]ベンゾオキサジン(化合物Ｖ−70)の合成： 化合物Ｖ−69を用い、1-アリール-2-メチル-7-メチルス
ルフィニル-4H-イミダゾ[2,1-c][1,4]ベンゾオキサジン
の一般合成法に従って反応、後処理して黄橙色固体とし
て表題化合物を得た。収率85%。1H-NMR(CDCl3): 2.21(3
H, s, CH3), 2.81(3H, s, SOCH3), 5.18(2H, s, CH2),
6.45〜6.54(2H, m, 8,9-H), 6.86(1H, dd, J=3, 9Hz, 6
-H), 7.47(2H, d, J=9Hz), 7.73(2H, d, J=9Hz). MS(EI
-DI) m/z: 342[M+].
【０１９２】実施例８７： 7-フルオロ-2-メチル-1-(4-
メチルスルホニルフェニル)-4H-イミダゾ[2,1-c][1,4]
ベンゾオキサジン(化合物Ｖ−71)の合成： 化合物Ｖ−69を用い、1-アリール-2-メチル-7-メチルス
ルホニル-4H-イミダゾ[2,1-c][1,4]ベンゾオキサジンの
一般合成法に従って反応、後処理して淡黄色固体として
表題化合物を得た。収率89%。mp.171〜173℃。1H-NMR(C
DCl3): 2.27(3H, s, CH3), 3.14(3H, s, SO2CH3), 5.29
(2H, s, CH2), 6.48〜6.60(2H, m, 8, 9-H), 6.90(1H,
dd, J=2, 9Hz, 6-H), 7.53(2H, d, J=8Hz, aromatic),
8.04(2H,d, J=8Hz, aromatic). MS(EI-DI) m/z: 358
[M+].
【０１９３】実施例８８： 1-(4-アミノスルホニルフェ
ニル)-7-フルオロ-2-メチル-4H-イミダゾ[2,1-c][1,4]
ベンゾオキサジン(化合物Ｖ−72)の合成： 化合物Ｖ−71(990 mg, 2.8 mmol)を無水THF(15 ml)に溶
解し、アルゴンガス雰囲気下に氷冷、攪拌しながら塩化
n-プロピルマグネシウム(1.5 ml, 3.0 mmol: 2.0 Mエー
テル溶液)を加え、室温で0.5時間攪拌した。反応混合物
を再び氷冷し、トリエチルホウ素(4.2 ml, 4.2 mmol:
1.0 Mテトラヒドロピラン溶液)を加え、45時間煮沸還流
した。反応混合物を氷冷し、攪拌下に酢酸ナトリウム水
溶液(2.10g/3.5 ml)およびヒドロキシルアミン-O-スル
ホン酸(2.52 g, 22.3 mmol)を加え、室温で4時間攪拌し
た。実施例８４と同様に後処理、精製し、n-ヘキサン−
クロロホルムから再結晶して無色固体として表題化合物
(80 mg, 収率 8%)を得た。1H-NMR(CDCl3): 2.11(3H, s,
CH3), 5.26(2H, s, CH2), 6.56(1H, dd, J=5, 9Hz, 9-
H), 6.79(1H, ddd, J=3, 9, 9Hz, 8-H), 7.17(1H, dd,
J=3, 9Hz, 6-H), 7.47(2H, s, NH2), 7.55(2H, d, J=9H
z, aromatic), 7.91(2H, d, J=9Hz, aromatic). MS(EI-
DI) m/z: 359[M+].
【０１９４】製造例３４： 7-メチルチオ-2H-1,4-ベン
ゾオキサジン-3(4H)-チオン(化合物ＶＩb)の製造： 化合物Ｉd(15.6 g, 80.0 mmol)を乾燥THF(900 ml)に溶
解し、Lawesson試薬(16.20 g, 40.0 mmol)を加え、室温
で14時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮乾固し、
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法により精製
し、エタノールから再結晶して無色針状晶として表題化
合物(5.22 g, 収率 95%)を得た。1H-NMR(CDCl3): 2.45
(3H, s, SCH3), 4.85(2H, s, CH2), 6.78(1H, d, J=8H
z, 5-H), 6.84(1H, dd, J=2, 8Hz, 6-H), 6.87(1H, d,
J=2Hz, 8-H), 9.76(1H, br-s, NH).MS(EI-DI) m/z: 211
[M+].
【０１９５】製造例３５： 7-フルオロ-2H-１,4-ベンゾ
オキサジン-3(4H)-チオン(化合物ＶＩc)の製造： 化合物Ｉe(5.01 g, 30.0 mmol)を乾燥THF(350 ml)に溶
解し、Lawesson試薬(6.06 g, 15.0 mmol)を加え、室温
で1.5時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮乾固
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法により
精製し、エタノールから再結晶して黄色針状晶として表
題化合物(14.98 g, 収率 89%)を得た。1H-NMR(CDCl3):
4.86(2H, s, CH2), 6.65〜6.76(2H, m, 6, 8-H), 6.83
(1H, dd, J=5,9Hz, 5-H), 9.90(1H, br, NH). MS(EI-D
I) m/z: 183[M+].
【０１９６】製造例３６： 3, 7-ジメチルチオ-2H-1,4-
ベンゾオキサジン(化合物ＶＩＩb)の製造： 化合物ＶＩb(15.6 g, 73.8 mmol)を乾燥THF(160 ml)に
溶解し、氷冷下攪拌しながらNaH(2.13 g, 88.6 mmol)を
加え0.5時間攪拌し、次いで室温で0.25時間攪した後よ
う化メチル(21.0 g, 147.7 mmol)を加え、2時間攪拌し
た。 反応混合物を減圧下に濃縮乾固し、残留物にクロ
ロホルムを加え、水及び飽和食塩水で洗浄した。クロロ
ホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下に濃縮
乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法に
より精製して淡黄色固体として表題化合物(15.03 g, 収
率 90%)を得た。1H-NMR(CDCl3): 2.45(3H, s, SCH3),
2.55(3H, s, SCH3), 4.47(2H, s, CH2), 6.75(1H, d, J
=2Hz, 8-H), 6.85(1H, dd, J=2, 8Hz, 6-H), 7.20(1H,
d, J=8Hz, 5-H). MS(EI-DI) m/z: 225[M+].
【０１９７】製造例３７： 7-フルオロ-3-メチルチオ-2
H-1,4-ベンゾオキサジン(化合物 ＶＩＩc)の製造： 化合物ＶＩc(4.58 g, 25.0 mmol)を乾燥THF(60 ml)に溶
解し、氷冷下攪拌しながらNaH(0.72 g, 30.0 mmol)を加
え、0.5時間攪拌した。ついで室温で0.25時間攪拌後よ
う化メチル(7.10 g, 50.0 mmol)を加え、1.5時間攪拌し
た。製造例３６と同様に後処理、精製して黄色固体とし
て表題化合物(4.62 g, 収率 94%)を得た。1H-NMR(CDC
l3): 2.52(3H, s, SCH3), 4.47(2H, s, CH2), 6.59(1H,
dd, J=3,9Hz, 8-H), 6.67(1H, ddd, J=3, 9, 9Hz, 6-
H), 7.21(1H, dd, J=6, 9Hz, 5-H).MS(EI-DI) m/z: 197
[M+].
【０１９８】製造例３８： 3-(2,2-ジメトキシエチルア
ミノ)-7-メチルチオ-2H-1,4-ベンゾオキサジン(化合物
ＶＩＩＩb)の製造： 化合物VIIb(14.0 g, 62.1 mmol)を乾燥アセトニトリル
(70 ml)に溶解し、アミノアセトアルデヒド ジメチルア
セタール(13.06 g, 105.1 mmol)を加え、5日間煮沸還流
した。反応混合物を減圧下に濃縮乾固し、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフ法により精製して定量的に
黄褐色粘性油状物として表題化合物を得た。1H-NMR(CDC
l3): 2.40(3H, s, SCH3), 3.38(6H, s, OCH3×2), 3.57
(2H, d,J=5Hz, CH2), 4.35(2H, s, CH2), 4.49(1H, t,
J=5Hz, CH), 6.76(1H, d, J=2Hz, 8-H), 6.83(1H, dd,
J=2, 8Hz, 6-H), 6.99(1H, d, J=8Hz, 5-H). MS(EI-DI)
m/z: 282[M+].
【０１９９】製造例３９： 3-(2,2-ジメトキシエチルア
ミノ)-7-フルオロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン(化合物 Ｖ
ＩＩＩc)の製造： 化合物ＶＩＩc(1.97 g, 10.0 mmol)を乾燥アセトニトリ
ル(10 ml)に溶解し、アミノアセトアルデヒド ジメチル
アセタール(2.10 g, 20.0 mmol)を加え、3日間煮沸還流
した。反応混合物を減圧下に濃縮乾固し、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフ法により精製して定量的に
黄色粘性油状物として表題化合物を得た。1H-NMR(CDC
l3): 3.42(6H, s, OCH3×2), 3.60(2H, d, J=5Hz, C
H2), 4.39(2H, s, CH2), 4.52(1H, t, J=5Hz, CH), 6.5
8(1H, dd, J=3, 9Hz, 8-H), 6.63(1H, ddd, J=3, 9, 9H
z, 6-H), 7.02(1H, dd, J=6, 9Hz, 5-H). MS(EI-DI) m/
z: 254[M+].
【０２００】製造例４０： 7-メチルチオ-4H-イミダゾ
[2,1-c][1,4]ベンゾオキサジン(化合物ＩＩＩh)の製
造： 化合物ＶＩＩＩb(17.0 g, 60.2 mmol)を1 N塩酸 (900 m
l)に加え、1.5時間煮沸還流した。反応混合物に氷冷下
攪拌しながら2 N水酸化ナトリウム水溶液(500ml)を加
え、クロロホルムで二回抽出した。有機層を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下に濃縮乾
固し、残留物をn-へキサン−クロロホルムから再結晶し
て無色固体として表題化合物(12.4 g, 収率 94%)を得
た。1H-NMR(CDCl3): 2.47(3H, s, SCH3), 5.25(2H, s,
CH2), 6.93(1H, dd, J=2, 8Hz, 8-H), 6.97(1H, d, J=2
Hz, 6-H), 7.16(1H, d, J=2Hz), 7.18(1H, d, J=8Hz, 9
-H),7.32(1H, d, J=2Hz). MS(EI-DI) m/z: 218[M+].
【０２０１】製造例４１： 7-フルオロ-4H-イミダゾ[2,
1-c][1,4]ベンゾオキサジン(化合物ＩＩＩi)の製造： 化合物ＶＩＩＩc(2.30 g, 9.1 mmol)を1 N塩酸 (120 m
l)に加え、1.5時間煮沸還流した。反応混合物に氷冷下
攪拌しながら2 N水酸化ナトリウム(65 ml)を加え、クロ
ロホルムで二回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下に濃縮乾固し、
残留物をn-へキサン−クロロホルムから再結晶して無色
固体として表題化合物(1.54 g, 収率 90%)を得た。1H-N
MR(CDCl3): 5.35(2H, s, CH2), 6.81(1H, ddd, J=3, 8,
9Hz, 8-H), 6.86(1H, dd, J=3, 9Hz,6-H), 7.26(1H, d
d, J=5, 9Hz, 9-H), 7.32(1H, d, J=2Hz), 7.36(1H, d,
J=2Hz). MS(EI-DI) m/z: 190 [M+].
【０２０２】製造例４２： 1-ブロモ-7-メチルチオ-4H-
イミダゾ[2,1-c][1,4]ベンゾオキサジン(化合物ＩＶi)
の製造： 化合物ＩＩＩh(1.00 g, 4.6 mmol)を酢酸(10 ml)に溶解
し、水浴中で攪拌しながらNBS(856 mg, 4.8 mmol)を加
え、2時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈
し、水、7%炭酸水素ナトリウム水溶液次いで飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減
圧下に留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フ法により精製して黄色固体として表題化合物(170 mg,
収率 13%)を得た。1H-NMR(CDCl3): 2.48(3H, s, SC
H3), 5.12(2H, s, CH2), 6.97(1H, dd, J=2, 9Hz, 8-
H), 7.00(1H, d, J=2Hz, 6-H), 7.10(1H, s, 2-H), 8.0
9(1H, d, J=9Hz, 9-H). MS(EI-DI) m/z: 296 [M+], 298
[M++2].
【０２０３】製造例４３： 1-ブロモ-7-フルオロ-4H-イ
ミダゾ[2,1-c][1,4]ベンゾオキサジン(化合物ＩＶj)の
製造： 化合物ＩＩＩi(860 mg, 4.5 mmol)を酢酸(10 ml)に溶解
し、水浴中で攪拌しながらNBS(845 mg, 4.8 mmol)を加
え、1時間攪拌した。製造例４２と同様に後処理、精製
して黄色固体として表題化合物(260 mg, 収率 21%)を得
た。 1H-NMR(CDCl 3): 5.12(2H, s, CH2), 6.81(1H, dd
d, J=3, 8, 9Hz, 8-H), 6.86(1H, dd, J=3,9Hz, 6-H),
7.09(1H, s, 2-H), 8.15(1H, dd, J=5, 9Hz, 9-H). 13C
-NMR(CDCl3): 64.63, 98.53, 106.29(d, J=26Hz), 109.
44(d, J=23Hz), 118.30(d, J=9Hz),121.90, 131.30, 14
1.43, 148.28(d, J=13Hz), 160.81(d, J=246Hz). MS(EI
-DI) m/z: 268 [M+], 270[M++2].
【０２０４】実施例８９： 1-(4-フルオロフェニル)-7-
メチルチオ-4H-イミダゾ[2,1-c][1,4]ベンゾオキサジン
(化合物Ｖ−73)の合成： 化合物ＩＶi(140 mg, 0.5 mmol)及び4-フルオロフェニ
ルほう酸(79 mg, 0.6 mmol)をトルエン(1.5 ml)−エタ
ノール(1.5 ml)混液に溶解し、2 M炭酸ナトリウム水溶
液(1.5 ml)とPd(PPh3)4(37 mg, 0.03 mmol)を加え、ア
ルゴンガス雰囲気下激しく撹拌しながら3時間煮沸還流
した。反応混合物を減圧下に濃縮乾固し、残留物をクロ
ロホルムに溶解し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法により精製して
淡黄色固体として表題化合物(130 mg, 収率 90%)を得
た。1H-NMR(CDCl3): 2.43(3H, s, CH3), 5.18(2H, s, C
H2), 6.65〜6.69(2H, m), 7.00(1H, m), 7.03(1H, s, 2
-H), 7.11(2H, dd, J=9, 9Hz, aromatic 3, 5-H), 7.35
(2H, dd, J=5, 9Hz, aromatic 2, 6-H). MS(EI-DI) m/
z: 312[M+].
【０２０５】参考例８： 4-メチルスルホニルフェニル
ほう酸の製造： 4-メチルチオフェニルほう酸(1.50 g, 8.93 mmol)の水
酸化ナトリウム(0.75 g, 18.8 mmol)水溶液(50 ml)に、
氷冷下、過マンガン酸カリウム(2.96 g, 18.8 mmol)水
溶液(50 ml)を滴下し、室温で1時間攪拌した。エタノー
ル(5〜10 ml)を加え未反応の過マンガン酸塩を分解した
後、吸引ろ過により二酸化マンガンの沈殿をろ別した。
ろ液に濃塩酸を加え、析出する結晶を吸引ろ過による集
め、水から再結晶して表題化合物(1.56 g, 収率 87%)を
得た。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 3.18(3H, s, CH3),
7.86〜7.88(2H, d, J=8Hz), 7.99〜8.01(2H, d, J=8H
z), 8.30(2H, s, OH×2). EI-MS(m/z) : 200(M+).
【０２０６】製造例４４： 7-メチルスルホニル-4H-イ
ミダゾ[2,1-c][1,4]ベンゾオキサジン(化合物ＩＩＩj)
の製造： 化合物ＩＩＩh(5.00 g, 22.9 mmol)を塩化メチレン(50
ml)に溶解し、mCPBA(9.50 g, 55.1 mmol)を加え、室温
で40分間攪拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈
し、7%炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄
後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮乾固し
た。残留物をn-ヘキサン−塩化メチレンから結晶化して
無色固体として表題化合物(5.40g, 収率 94%)を得た。m
p.223〜226℃(dec.). 1H-NMR(CDCl3): 3.06(3H, s, SO2
CH3), 5.35(2H, s, OCH2), 7.23(1H, s,), 7.40(1H,
s), 7.44(1H, d, J=9Hz, 8-H), 7.64-7.69(2H, m). MS
(EI-DI)m/z: 250[M+].
【０２０７】製造例４５： 1-ブロモ-7-メチルスルホニ
ル-4H-イミダゾ[2,1-c][1,4]ベンゾオキサジン(化合物
ＩＶk)の製造： 化合物ＩＩＩj(5.20 g, 20.78 mmol)をアセトニトリル
(520 ml)に懸濁し、NBS(4.07 g, 22.87 mmol)を加えて5
0℃で2時間加熱攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮乾
固し、残留物にクロロホルムを加え、不溶物をろ去し、
クロロホルムで洗浄した。ろ洗液を合し、水で洗浄、
有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下
に濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフ法(0.5%メタノール含有クロロホルム)により精製
し、微黄色固体として表題化合物(3.95 g, 収率 58%)を
得た。mp.167〜169℃(dec.). 1H-NMR(CDCl3): 3.07(3H,
s,SO2CH3), 5.21(2H, s, OCH2), 7.16(1H, s, 2-H),
7.68〜7.74(2H, m), 8.40(1H, d, J=9Hz, 8-H). MS(EI-
DI) m/z: 328[M+], 330[M++2].
【０２０８】実施例９０： 1-(4-メトキシフェニル)-7-
メチルスルホニル-4H-イミダゾ[2,1-c][1,4]ベンゾオキ
サジン(化合物Ｖ−74)の合成： 化合物ＩＶk(3.95 g, 12.00 mmol)、4-メトキシフェニ
ルほう酸(2.19 g, 14.40 mmol)及びPd(PPh3)4(947 mg,
0.82 mmol)の混合物にトルエン(40 ml)、エタノール(40
ml)及び2 M炭酸ナトリウム水溶液(40 ml)を加え、アル
ゴンガス雰囲気下で3時間激しく攪拌しながら煮沸還流
した。反応混合物を減圧下に濃縮乾固し、残留物にクロ
ロホルムを加え、水及び飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マ
グネシウムで乾燥、減圧下に濃縮乾固した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフ法（クロロホルム−n-ヘ
キサン混液(3:1)次いで0.5%メタノール含有クロロホル
ム）により精製し、表題化合物(4.16 g, 収率 97%)を得
た（エタノールから再結晶して無色針状結晶）。 mp.19
3〜195℃.1H-NMR(CDCl3): 3.03(3H, s, SO2CH3), 3.87
(3H, s, OCH3), 5.27(2H, s, OCH2), 6.97(2H, d, J=9H
z), 6.98(1H, d, J=9Hz, 9-H), 7.05(1H, s, 2-H), 7.2
8(2H, d, J=9Hz), 7.37(1H, dd, J=2, 9Hz, 8-H), 7.67
(1H, d, J=2Hz, 6-H). MS(EI-DI) m/z: 356[M+].
【０２０９】実施例９１： 2-クロロ-1-(4-メトキシフ
ェニル)-7-メチルスルホニル-4H-イミダゾ[2,1-c][1,4]
ベンゾオキサジン(化合物Ｖ−75)の合成： 化合物Ｖ−74(100 mg, 0.28 mmol)を酢酸(4 ml)に溶解
し、NCS(39 mg, 0.29 mmol)を加え、80℃で2時間攪拌し
た。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、7%炭酸水素
ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮乾固した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフ法(クロロホルム−n-ヘ
キサン混液(4:1)次いで2%メタノール含有クロロホルム)
により精製し、無色固体として表題化合物(60 mg, 収率
55%)を得た。 mp.217〜219℃(dec.).1H-NMR(CDCl3):
3.02(3H, s, SO2CH3), 3.87(3H, s, OCH3), 5.23(2H,
s, OCH2), 6.86(1H, d, J=9Hz, 9-H), 7.01(2H, d, J=9
Hz), 7.29(2H, d, J=9Hz), 7.36(1H, dd, J=2, 9Hz, 8-
H), 7.66(1H, d, J=2Hz, 6-H). MS(EI-DI) m/z: 390
[M+].
【０２１０】実施例９２： 2-ブロモ-1-(4-メトキシフ
ェニル)-7-メチルスルホニル-4H-イミダゾ[2,1-c][1,4]
ベンゾオキサジン(化合物Ｖ−76)の合成： 化合物Ｖ−74(600 mg, 1.68 mmol)を酢酸(18 ml)に溶解
し、NBS(315 mg, 1.77mmol)を加え、室温で3時間攪拌し
た。反応混合物をクロロホルムで希釈し、1 N水酸化ナ
トリウム水溶液(310 ml)及び飽和食塩水で洗浄後無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮乾固した。残留
物をn-ヘキサン−クロロホルムから結晶化して、淡黄色
固体として表題化合物(705 mg, 収率 96%)を得た。 mp.
243〜244℃(dec.). 1H-NMR(CDCl3): 3.02(3H, s, SO2CH
3), 3.88(3H, s, OCH3), 5.24(2H, s, OCH2), 6.83(1H,
d, J=9Hz, 9-H), 7.01(2H, d, J=9Hz), 7.29(2H, d, J
=9Hz), 7.35(1H, dd, J=2, 9Hz, 8-H), 7.66(1H, d, J=
2Hz, 6-H). IR(KBr): 1495, 1420, 1315, 1300cm-1. MS
(EI-DI) m/z: 434[M+], 436 [M++2].
【０２１１】実施例９３： 1-(4-メトキシフェニル)-7-
メチルスルホニル-2-トリフルオロメチル-4H-イミダゾ
[2,1-c][1,4]ベンゾオキサジン(化合物Ｖ−77)の合成： 化合物Ｖ−76(700 mg, 1.61 mmol)をDMA(14 ml)に溶解
し、トリフルオロ酢酸ナトリウム(876 mg, 6.44 mmol)
及びよう化銅(I)(590 mg, 3.10 mmol)を加え、5.5時間
煮沸還流した。反応混合物にクロロホルム(20 ml)及び
1.5 N塩酸(20 ml)を加えて分液し、水層は更にクロロホ
ルムで抽出した。有機層を合し、不溶物をセライトパッ
ドを用いてろ去し、ろ液部を飽和食塩水で洗浄後無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮乾固した。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(クロロホルム
−n-ヘキサン混液(3:2)次いで2%メタノール含有クロロ
ホルム)により精製し、n-ヘキサン−クロロホルムから
結晶化して無色固体として表題化合物(200 mg, 収率 29
%)を得た。 mp.188〜190℃. 1H-NMR(CDCl3): 3.01(3H,
s, SO2CH3), 3.89(3H, s, OCH3), 5.29(2H, s, OCH2),
6.70(1H, d, J=9Hz, 9-H), 7.01(2H, d, J=9Hz), 7.29
(2H, d, J=9Hz), 7.33(1H, dd, J=2, 9Hz, 8-H),7.68(1
H, d, J=2Hz, 6-H). MS(EI-DI) m/z: 424[M+].
【０２１２】実施例９４： 2-シアノ-1-(4-メトキシフ
ェニル)-7-メチルスルホニル-4H-イミダゾ[2,1-c][1,4]
ベンゾオキサジン(化合物Ｖ−78)の合成： 化合物Ｖ−76(210 mg, 0.48 mmol)をDMF(0.5 ml)に溶解
し、シアン化銅(I)(52mg, 0.58 mmol)を加え、アルゴン
ガス雰囲気下170℃で2時間攪拌した。反応混合物を酢酸
エチルで希釈し、不溶物をセライトパッドを用いてろ去
した。ろ液部を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下に濃縮乾固した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフ法(クロロホルム−n-ヘキサン
混液[3:1])により精製し、n-ヘキサン−クロロホルムか
ら結晶化して無色固体として表題化合物(50 mg, 収率 2
7%)を得た。 mp.226〜228℃. 1H-NMR(CDCl3): 3.04(3H,
s, SO2CH3), 3.89(3H, s, OCH3), 5.26(2H, s, OCH2),
7.00(1H, d, J=9Hz, 9-H), 7.05(2H, d, J=9Hz), 7.37
(2H, d, J=9Hz), 7.42(1H, dd, J=2, 9Hz, 8-H),7.73(1
H, d, J=2Hz, 6-H). IR(KBr): 2220, 1500, 1400, 131
5, 1300cm-1.MS(EI-DI) m/z: 381[M+].
【０２１３】実施例９５： 1-(4-メトキシフェニル)-7-
メチルスルホニル-2-ニトロ-4H-イミダゾ[2,1-c][1,4]
ベンゾオキサジン(化合物Ｖ−79)の合成： 化合物Ｖ−74(200 mg, 0.56 mmol)を無水酢酸(4 ml)に
溶解し、硝酸(d=1.52,48μl, 1.16 mmol)を加え、50℃
で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮乾固し、
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(クロロホ
ルム−n-ヘキサン混液(7:3)次いで5%メタノール含有ク
ロロホルム)により精製し、n-ヘキサン−クロロホルム
から結晶化して淡黄色固体として表題化合物(60 mg, 収
率 27%)を得た。 mp.250〜252℃(dec.). 1H-NMR(CDC
l3): 3.02(3H, s, SO2CH3), 3.90(3H, s, OCH3), 5.29
(2H, s, OCH2), 6.72(1H, d, J=9Hz, 9-H), 7.06(2H,
d, J=9Hz),7.36(2H, d, J=9Hz), 7.37(1H, dd, J=2, 9H
z, 8-H), 7.72(1H, d, J=2Hz, 6-H). IR(KBr): 1515, 1
395, 1315, 1300cm-1. MS(EI-DI) m/z: 401[M+].
【０２１４】製造例４６： 3-エトキシカルボニル-7-メ
チルチオ-4H-イミダゾ[5,1-c][1,4]ベンゾオキサジン
(化合物ＩＸc)の製造： 化合物Ｉd(5.50 g, 28.17 mmol)を乾燥DMF(80 ml)に溶
解し、アルゴンガス雰囲気下で氷冷しながらカリウムte
rt-ブトキシド(3.35 g, 29.86 mmol)を加え15分間攪拌
した。この反応混合物にクロロりん酸ジエチル(8.75 g,
50.71 mmol)を加え10分間攪拌後、イソシアノ酢酸エチ
ル(4.56 g, 40.28 mmol)の乾燥DMF溶液(40 ml)及びカリ
ウムtert-ブトキシド(4.43 g, 39.45 mmol)を加え15分
間攪拌し、次いで室温で22時間攪拌した。氷冷下攪拌し
ながら反応混合物に酢酸(5.5 ml)を滴下し、これを氷水
(1000 ml)に加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層
を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥、減圧下に濃縮乾固し、茶褐色固体として粗表題化合
物を得た。このものは精製することなく次の反応に使用
した。一部をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(クロ
ロホルム)により精製し、n-ヘキサン−エタノールから
結晶化して淡黄色粉末として表題化合物を得た。 mp.16
2〜164℃.1H-NMR(CDCl3): 1.40(3H, t, J=7Hz, CO2CH2C
H3 ), 2.48(3H, s, SCH3), 4.39(2H, q, J=7Hz, CO2CH2 C
H3), 5.50(2H, s, OCH2), 6.95(1H, dd, J=2, 8Hz, 8-
H), 6.98(1H, d, J=2Hz, 6-H), 7.37(1H, d, J=8Hz, 9-
H), 8.01(1H, s, 1-H). IR(KBr): 1715, 1595, 1515, 1
285, 1165cm-1. MS(EI-DI) m/z: 290[M+].
【０２１５】製造例４７： 7-メチルスルホニル-2H-1,4
-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン(化合物Ｉf)の製造： 化合物Ｉd(6.00 g, 30.73 mmol)を塩化メチレン(150 m
l)に懸濁し、mCPBA(11.67 g, 67.61 mmol)を加え、室温
で2時間攪拌した。析出物を濾取し、塩化メチレンで洗
浄後水に懸濁し、攪拌しながら7%炭酸水素ナトリウム水
溶液を発泡しなくなるまで加え、不溶物をろ取、水及び
エーテルで洗浄、乾燥して無色固体として表題化合物
(6.77 g, 収率 97%)を得た。 mp.273〜276℃(dec.). 1H
-NMR(DMSO-d6): 3.16(3H, s, SO2CH3), 4.68(2H, s, OC
H2), 7.06(1H, d, J=8Hz, 5-H), 7.43(1H, d, J=2Hz, 8
-H), 7.49(1H, dd, J=2, 8Hz, 6-H), 11.13(1H, br-s).
MS(EI-DI) m/z: 227[M+].
【０２１６】製造例４８： 3-エトキシカルボニル-7-メ
チルスルフィニル-4H-イミダゾ[5,1-c][1,4]ベンゾオキ
サジン(化合物ＩＸd)の製造： 化合物ＩＸc(100 mg, 0.34 mmol)を酢酸(3 ml)に溶解
し、NBS(67 mg, 0.38 mmol)を加え、室温で分30間加熱
攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水、7%炭酸
水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥、減圧下に濃縮乾固した。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(2→5%メタノール
含有クロロホルム)により精製し、無色固体として表題
化合物(100mg, 収率 85%)を得た。 mp.157〜166℃. 1H-
NMR(CDCl3): 1.40(3H, t, J=7Hz, CO2CH2CH3 ), 2.74(3
H, s, SOCH3), 4.39(2H, q, J=7Hz, CO2CH2 CH3), 5.57
(2H, s, OCH2), 7.37(1H, dd, J=2, 8Hz, 8-H), 7.41(1
H, d, J=2Hz, 6-H), 7.63(1H,d, J=8Hz, 9-H), 8.06(1
H, s, 1-H). MS(EI-DI) m/z: 306[M+].
【０２１７】製造例４９： 3-エトキシカルボニル-7-メ
チルスルホニル-4H-イミダゾ[5,1-c][1,4]ベンゾオキサ
ジン(化合物ＩＸe)の製造： [A法]粗生の化合物ＩＸc（製造例46）(28.17 mmol)を塩
化メチレン(100 ml)に溶解し、氷冷下攪拌しながらmCPB
A(10.69 g, 61.95 mmol)を加え、室温で3時間攪拌し
た。析出物をろ去し(化合物If： 2.20 g)、塩化メチレ
ンで洗浄し、ろ洗液を合して7%炭酸水素ナトリウム水溶
液及び飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下に濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフ法(2%メタノール含有クロロホルム)によ
り精製し、n-ヘキサン−エタノールから結晶化して淡黄
色固体として表題化合物(4.02 g, 収率 44.3%)を得た。
mp.198〜201℃. 1H-NMR(CDCl3): 1.41(3H, t, J=7Hz,
CO2CH2CH3 ), 3.07(3H, s, SO 2CH3), 4.40(2H, q, J=7H
z, CO2CH2 CH3), 5.60(2H, s, OCH2), 7.61-7.72(3H,
m), 8.06(1H, s, 1-H). MS(EI-DI) m/z: 322[M+].
【０２１８】[B法] 化合物Ｉf(5.00 g, 22.00 mmol)を
乾燥DMF(100 ml)に溶解し、アルゴンガス雰囲気下で氷
冷しながらカリウムtert-ブトキシド(2.62 g, 23.32 mm
ol)を加え20分間攪拌した。この反応混合物にクロロり
ん酸ジエチル(6.83 g, 39.60 mmol)を加え5分間攪拌
後、イソシアノ酢酸エチル(3.56 g, 31.46 mmol)の乾燥
DMF溶液(50 ml)及びカリウムtert-ブトキシド(3.48 g,
31.02 mmol)を加え15分間攪拌し、次いで室温で20時間
攪拌した。反応混合物に酢酸(5 ml)を滴下し、これを氷
水(60 ml)に加え1.5時間攪拌した。析出物をセライトパ
ッドを用いて濾取し、水洗後クロロホルム−メタノール
混液で溶出した。溶出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後減圧下に濃縮乾固した。濾洗液
部は酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後減圧下に濃縮乾固し、残留物をク
ロロホルムで洗浄し、減圧下に乾燥して原料If(720 mg,
14%)を回収した。クロロホルム洗浄液は先の濃縮乾固
物と合してシリカゲルカラムクロマトグラフ法(1→2%メ
タノール含有クロロホルム)により精製し、n-ヘキサン
−クロロホルムから結晶化して淡黄色粉末として表題化
合物(1.63 g, 収率 23%)を得た。
【０２１９】[C法] 化合物ＩＸd(80 mg, 0.26 mmol)を
塩化メチレン(2 ml)に溶解し、mCPBA(50 mg, 0.29 mmo
l)を加え、室温で40分間攪拌した。反応混合物を塩化メ
チレンで希釈し、7%炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和
食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
に濃縮乾固した。残留物をn-ヘキサン−クロロホルムか
ら結晶化して無色固体として表題化合物(59 mg, 収率 7
0%)を得た。
【０２２０】製造例５０： 1-ブロモ-3-エトキシカルボ
ニル-7-メチルスルホニル-4H-イミダゾ[5,1-c][1,4]ベ
ンゾオキサジン(化合物Ｘc)の製造： 化合物ＩＸe(2.00 g, 6.20 mmol)をアセトニトリル(200
ml)に溶解し、NBS(2.43 g, 13.65 mmol)を加え、攪拌
しながら2時間煮沸還流した。反応混合物を減圧下に濃
縮乾固し、残留物をクロロホルムに溶解し、7%炭酸水素
ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥、減圧下に濃縮乾固した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフ法(0.5%メタノール含有
クロロホルム)により精製し、淡黄色固体として表題化
合物(1.32 g, 収率 53%)を得た。1H-NMR(CDCl3): 1.40
(3H, t, J=7Hz, CO2CH2CH3 ), 3.08(3H, s, SO2CH3), 4.
41(2H,q, J=7Hz, CO2CH2 CH3), 5.49(2H, s, OCH2), 7.7
0〜7.77(2H, m), 8.50(1H, d,J=9Hz, 9-H). MS(EI-DI)
m/z: 400, 402[M+].
【０２２１】実施例９６： 3-エトキシカルボニル-1-(4
-メトキシフェニル)-7-メチルスルホニル-4H-イミダゾ
[5,1-c][1,4]ベンゾオキサジン(化合物ＸＩ−19)の合
成： 化合物Ｘc(1.32 g, 3.29 mmol)、4-メトキシフェニルほ
う酸(0.60 g, 3.95 mmol)及びPd(PPh3)4(260 mg, 0.22
mmol)の混合物にトルエン(15 ml)、エタノール(15 ml)
及び2M炭酸ナトリウム水溶液(15 ml)を加え、アルゴン
ガス雰囲気下で3時間激しく攪拌しながら煮沸還流し
た。反応混合物を冷却し、これにクロロホルム及び水を
加えて分液した。クロロホルム層を分取し、飽和食塩水
で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下に濃縮乾
固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法
(クロロホルム−n-ヘキサン混液(3:1)次いで1%メタノー
ル含有クロロホルム)により精製し、表題化合物(842 m
g, 収率 60%)を得た(エタノールから再結晶して無色針
状結晶)。 mp.204.5〜206.5℃. 1H-NMR(CDCl3): 1.40(3
H, t, J=7Hz, CO2CH2CH3 ), 3.05(3H, s, SO2CH3), 3.87
(3H, s, OCH3), 4.42(2H, q,J=7Hz, CO2CH2 CH3), 5.54
(2H, s, OCH2), 6.97(2H, d, J=9Hz), 7.10(1H, d, J=9
Hz, 9-H), 7.39(1H, dd, J=2, 9Hz, 8-H), 7.46(2H, d,
J=9Hz), 7.71(1H, d,J=2Hz, 6-H). MS(EI-DI) m/z: 42
8[M+].
【０２２２】実施例９７： 3-カルボキシ-1-(4-メトキ
シフェニル)-7-メチルスルホニル-4H-イミダゾ[5,1-c]
[1,4]ベンゾオキサジン(化合物ＸＩ−20)の合成： 化合物ＸＩ−19(300 mg, 0.70 mmol)をメタノール(5 m
l)に懸濁し 、1 N水酸化ナトリウム(5 ml, 5.0 mmol)を
加え、攪拌しながら1時間煮沸還流した。反応混合物を
減圧下に濃縮乾固し、残留物に水と酢酸を加えクロロホ
ルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥、減圧下に濃縮乾固し、残留物をn-ヘキサン−
クロロホルムより再結晶して無色固体として表題化合物
(266 mg,収率 95%)を得た。 mp.251〜252℃(dec.). 1H-
NMR(DMSO-d6): 3.24(3H, s, SO2CH3), 3.84(3H, s, OCH
3), 5.55(2H, s, OCH2), 7.40〜7.12(3H, m), 7.47(1H,
dd, J=2, 9Hz, 8-H), 7.51(2H, d, J=9Hz), 7.73(1H,
d, J=2Hz, 6-H), 12.91(1H, br, CO2H). MS(EI-DI) m/
z: 400[M+].
【０２２３】実施例９８： 1-(4-メトキシフェニル)-7-
メチルスルホニル-4H-イミダゾ[5,1-c][1,4]ベンゾオキ
サジン(化合物ＸＩ−21)の合成： 化合物ＸＩ−20(250 mg, 0.62 mmol)と銅粉末(44 mg,
0.69 mmol)の混合物にキノリン(2.5 ml)を加え、220〜2
25℃で1時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加
え、不溶物を濾去し、濾液を飽和食塩水で洗浄、無水硫
酸マグネシウムで乾燥、減圧下に濃縮乾固した。残留物
を留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(クロロホ
ルム次いで0.5%メタノール含有クロロホルム)により精
製し、エーテル−クロロホルムより結晶化して淡黄色固
体として表題化合物(112 mg, 収率 50%)を得た。 mp.13
7〜144℃. 1H-NMR(CDCl3): 3.04(3H, s, SO2CH3), 3.87
(3H, s, OCH3), 5.21(2H, s, OCH2), 6.98(2H, d, J=9H
z), 7.08(1H, s, 3-H), 7.17(1H, d, J=9Hz, 9-H), 7.3
9(1H, dd, J=2, 9Hz, 8-H), 7.46(2H, d, J=9Hz), 7.70
(1H, d, J=2Hz, 6-H ). MS(EI-DI) m/z: 356[M+].
【０２２４】実施例９９： 3-クロロ-1-(4-メトキシフ
ェニル)-7-メチルスルホニル-4H-イミダゾ[5,1-c][1,4]
ベンゾオキサジン(化合物ＸＩ−22)の合成： 化合物ＸＩ−21(70 mg, 0.20 mmol)のアセトニトリル(7
ml)溶液にNCS(29 mg,0.22 mmol)を加え、煮沸還流下に
19時間攪拌した。反応混合物を減圧下に乾固し、残留物
をクロロホルムに溶解し、水及び飽和食塩水で洗浄、無
水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下に濃縮乾固した。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(1% メタノール
含有クロロホルム)により精製し、n-ヘキサン−クロロ
ホルムより結晶化して無色粉末として表題化合物(28 m
g, 収率 36%)を得た。 mp.212〜214℃.1H-NMR(CDCl3)
δ: 3.04(3H, s, SO2CH3), 3.87(3H, s, OCH3), 5.17(2
H,s, OCH2), 6.97(2H, d, J=9Hz), 7.15(1H, d, J=9Hz,
9-H), 7.39(1H, dd, J=2,9Hz, 8-H), 7.44(2H, d, J=9
Hz), 7.70(1H, d, J=2Hz, 6-H). EI-MS m/z: 390(M+).
【０２２５】実施例１００： 3-ブロモ-1-(4-メトキシ
フェニル)-7-メチルスルホニル-4H-イミダゾ[5,1-c][1,
4]ベンゾオキサジン(化合物ＸＩ−23)の合成： 化合物ＸＩ−21(40 mg, 0.11 mmol)をアセトニトリル(4
ml)に溶解し、NBS(30mg, 0.17 mmol)を加え、50℃で1
時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮乾固し、残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(クロロホルム
−n-ヘキサン混液[2:1])により精製し、淡黄色粉末とし
て表題化合物(25 mg, 収率 51%)を得た。 mp.198〜200
℃(dec.). 1H-NMR(CDCl3): 3.04(3H, s, SO2CH3), 3.86
(3H, s,OCH3), 5.41(2H, s, OCH2), 6.96(2H, d, J=9H
z), 7.14(1H, d, J=9Hz, 9-H), 7.39(1H, dd, J=2, 9H
z, 8-H), 7.43(2H, d, J=9Hz), 7.70(1H, d, J=2Hz, 6-
H).MS(EI-DI) m/z: 434, 436[M+].
【０２２６】実施例１０１： 1-(4-メトキシフェニル)-
7-メチルスルホニル-3-トリフルオロメチル-4H-イミダ
ゾ[5,1-c][1,4]ベンゾオキサジン(化合物ＸＩ−24)の合
成： 化合物ＸＩ−23(300 mg, 0.69 mmol)、トリフルオロ酢
酸ナトリウム(362 mg,2.66 mmol)及びよう化銅(I)(240
mg, 1.26 mmol)をDMA(6 ml)に加え、煮沸還流下に6時間
攪拌した。反応混合物を減圧下に乾固し、残留物にクロ
ロホルムを加え、不溶物をセライトパッドを用いてろ去
した。ろ液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで
乾燥、減圧下に濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフ法(1% メタノール含有クロロホルム)
により精製し、粗精の表題化合物(96 mg)を得た。次い
で粗生成物を逆相のHPLC法により精製し、目的の画分を
合し減圧下に濃縮した。濃縮液に飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液及び塩化ナトリウムを加え、クロロホルムで3
回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下に濃縮乾
固した。残留物を石油エーテル−クロロホルムから再結
晶して無色針状晶として表題化合物(62 mg, 収率 21%)
を得た。mp 224−226℃. [HPLC操作条件]装置：Waters
Delta Prep 4000、移動相：0.01Mりん酸二水素カリウム
−アセトニトリル(1:1)、流速：30 ml/min.、検出器：U
V(254 nm)。1H-NMR(CDCl3)δ: 3.05(3H, s, SO2CH3),
3.87(3H, s, OCH3), 5.32(2H, d, J=1Hz, OCH2), 6.98
(2H, d, J=9Hz), 7.15(1H, d, J=9Hz, 9-H), 7.42(1H,
dd, J=2, 9Hz, 8-H), 7.46(2H, d, J=9Hz), 7.73(1H,
d, J=2Hz, 6-H). EI-MS m/z: 424(M+).
【０２２７】実施例１０２： 3-ヒドロキシメチル-1-(4
-メトキシフェニル)-7-メチルスルホニル-4H-イミダゾ
[5,1-c][1,4]ベンゾオキサジン(化合物ＸＩ−25)の合
成： 化合物ＸＩ−19(100 mg, 0.23 mmol)をTHF(10 ml)に溶
解し、水素化リチウムアルミニウム(20 mg, 0.53 mmol)
を加え室温で30分間攪拌した。反応混合物に水を加えて
過剰の水素化リチウムアルミニウムを分解し、減圧下に
濃縮乾固した。残留物に酢酸エチルと水を加え分液し、
両層に不溶の固形物をセライトパッドを用いてろ去し、
酢酸エチル層を分取、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥、減圧下に濃縮乾固した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフ法(3%メタノール含有クロ
ロホルム)により精製し、 n-ヘキサン−クロロホルムよ
り結晶化して無色固体として表題化合物(61 mg, 収率 6
8%)を得た。 mp.204〜207℃(dec.).1H-NMR(CDCl3): 2.2
9(1H, br, OH), 3.04(3H, s, SO2CH3), 3.86(3H,s, OCH
3), 4.70(2H, s, CH2 OH), 5.26(2H, s, OCH2), 6.97(2
H, d, J=9Hz), 7.12(1H, d, J=9Hz, 9-H), 7.37(1H, d
d, J=2, 9Hz, 8-H), 7.42(2H, d, J=9Hz), 7.68(1H, d,
J=2Hz, 6-H). MS(EI-DI) m/z: 386[M+].
【０２２８】実施例１０３： 3-フルオロメチル-1-(4-
メトキシフェニル)-7-メチルスルホニル-4H-イミダゾ
[5,1-c][1,4]ベンゾオキサジン(化合物ＸＩ−26)の合
成： 化合物ＸＩ−25(60 mg, 0.16 mmol)を乾燥塩化メチレン
(12 ml)に懸濁し 、DAST試薬(31μl, 0.24 mmol)を加え
室温で30分間攪拌した。反応混合物を塩化メチレンで希
釈し、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾
燥、減圧下に濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフ法(0.5%メタノール含有クロロホルム)に
より精製し、 n-ヘキサン−クロロホルムより結晶化し
て無色固体として表題化合物(40 mg, 収率 68%)を得
た。 mp.223〜226℃(dec.).1H-NMR(CDCl3): 3.05(3H,
s, SO2CH3), 3.87(3H, s, OCH3), 5.27(2H, d, J=1Hz,
OCH2), 5.43(2H, d, J=49Hz, CH2 F), 6.97(2H, d, J=9H
z), 7.14(1H, d, J=9Hz, 9-H), 7.39(1H, dd, J=2, 9H
z, 8-H), 7.44(2H, d, J=9Hz), 7.70(1H, d, J=2Hz, 6-
H).MS(EI-DI) m/z: 388[M+].
【０２２９】実施例１０４： 3-ホルミル-1-(4-メトキ
シフェニル)-7-メチルスルホニル-4H-イミダゾ[5,1-c]
[1,4]ベンゾオキサジン(化合物ＸＩ−27)の合成： 化合物ＸＩ−25(350 mg, 0.91 mmol)の塩化メチレン(10
0 ml)懸濁溶液に、Dess-Martin Periodinan(580 mg, 1.
37 mmol)を加え室温で30分間攪拌した。反応混合物に1
N水酸化ナトリウムを加え分液し、有機層を分取、飽和
食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下に濃
縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
法(クロロホルム)により精製し、表題化合物(320 mg,
収率92%)を得た。n-ヘキサン-クロロホルムから再結晶
して無色固体。 mp.248〜250.5℃. 1H-NMR(CDCl3)δ: 3.
07(3H, s), 3.91(3H, s), 5.56(2H, s), 7.03(2H, d, J
=9Hz), 7.17(1H, d, J=9Hz), 7.43(1H, dd, J=2, 9Hz),
7.49(2H, d, J=9Hz), 7.74(1H, d, J=2Hz), 10.03(1H,
s). EI-MS m/z: 384(M+).
【０２３０】実施例１０５： 3-ジフルオロメチル-1-(4
-メトキシフェニル)-7-メチルスルホニル-4H-イミダゾ
[5,1-c][1,4]ベンゾオキサジン(化合物ＸＩ−28)の合
成： 化合物ＸＩ−27(160 mg, 0.42 mmol)の乾燥塩化メチレ
ン(10 ml)懸濁溶液にDAST試薬(160 μl, 1.25 mmol)を
加え、室温で46時間攪拌した。反応混合物を塩化メチレ
ンで希釈し、水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下
に濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフ法(n-ヘキサン-クロロホルム, 3:2)により精製し、
無色固体(n-ヘキサン-クロロホルム)として表題化合物
(80 mg, 収率 47%)を得た。 mp.177〜178℃. 1H-NMR(CD
Cl3)δ: 3.05(3H, s), 3.87(3H, s), 5.34(2H, t, J=2H
z), 6.76(1H, t, J=56Hz), 6.98(2H, d, J=9Hz), 7.14
(1H,d, J=9Hz), 7.40(1H, dd, J=2, 9Hz), 7.44(2H, d,
J=9Hz), 7.71(1H, d, J=2Hz). EI-MS m/z: 406(M+).
【０２３１】実施例１０６： 3-シアノ-1-(4-メトキシ
フェニル)-7-メチルスルホニル-4H-イミダゾ[5,1-c][1,
4]ベンゾオキサジン(化合物ＸＩ−29)の合成： 化合物ＸＩ−27(200 mg, 0.52 mmol)及びヒドロキシル
アミン-O-スルホン酸(118 mg, 1.04 mmol)の無水メタノ
ール(25 ml)懸濁溶液に無水ピリジン(2.3 ml)を加え、
煮沸還流下に4時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃
縮乾固し、残留物を塩化メチレンに溶解、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナト
リウムで乾燥、減圧下に濃縮乾固した。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフ法(クロロホルム)により精製
し、表題化合物(151 mg, 収率 76%)を得た。n-ヘキサン
-クロロホルムから再結晶して無色固体。 mp.230〜231
℃. 1H-NMR(CDCl3)δ: 3.06(3H, s), 3.88(3H, s), 5.3
3(2H, s), 7.00(2H, d, J=9Hz), 7.17(1H, d, J=9Hz),
7.41-7.46(3H, m), 7.75(1H, d, J=2Hz). EI-MS m/z:38
1(M+).
【０２３２】実施例１０７： 3-メトキシメチル-1-(4-
メトキシフェニル)-7-メチルスルホニル-4H-イミダゾ
[5,1-c][1,4]ベンゾオキサジン(化合物ＸＩ−30)の合
成： 化合物ＸＩ−25(100 mg, 0.26 mmol)の乾燥DMF(3 ml)溶
液にNaH(13 mg, 0.52mmol)を加え、室温で5分間攪拌し
た後ヨウ化メチル(111 mg, 0.78 mmol)を加えて1時間攪
拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水洗、無水
硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下に濃縮乾固した。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(1% メタノール含
有クロロホルム)により精製し、n-ヘキサン-クロロホル
ムから再結晶して無色針状晶として表題化合物(44 mg,
収率 42%)を得た。mp.185〜186℃. 1H-NMR(CDCl3)δ:
3.04(3H, s), 3.45(3H, s), 3.86(3H, s), 4.50(2H,
s),5.25(2H, s), 6.96(2H, d, J=9Hz), 7.12(1H, d, J=
9Hz), 7.36(1H, dd, J=2,9Hz), 7.43(2H, d, J=9Hz),
7.68(1H, d, J=2Hz). EI-MS m/z: 400(M+).
【０２３３】実施例１０８： 3-エトキシメチル-1-(4-
メトキシフェニル)-7-メチルスルホニル-4H-イミダゾ
[5,1-c][1,4]ベンゾオキサジン(化合物ＸＩ−31)の合
成： 実施例１０７の合成法に従って、化合物ＸＩ−25(100 m
g, 0.26 mmol)とヨウ化エチル(122 mg, 0.78 mmol)より
表題化合物(57 mg, 収率 53%)を得た。無色粉末(石油エ
ーテル−クロロホルム). mp.139〜141℃.1H-NMR(CDCl3)
δ: 1.25(3H,t, J=7Hz), 3.04(3H, s), 3.62(2H, q, J=
7Hz), 3.86(3H, s), 4.55(2H, s), 5.27(2H, s), 6.95
(2H, d, J=9Hz), 7.11(1H, d, J=9Hz), 7.36(1H, dd, J
=2, 9Hz), 7.42(2H, d, J=9Hz), 7.67(1H, d, J=2Hz).
EI-MS m/z: 414(M+).
【０２３４】実施例１０９： 3-ベンジルオキシメチル-
1-(4-メトキシフェニル)-7-メチルスルホニル-4H-イミ
ダゾ[5,1-c][1,4]ベンゾオキサジン(化合物ＸＩ−32)の
合成： 実施例１０７の合成法に従って、化合物ＸＩ−25(130 m
g, 0.34 mmol)と臭化ベンジル(174 mg, 1.02 mmol)より
表題化合物(62 mg, 収率40%)を得た。無色針状晶(石油
エーテル−クロロホルム)。mp.175〜177.5℃。1H-NMR(C
DCl3)δ: 3.04(3H, s), 3.86(3H, s), 4.61(2H, s), 4.
64(2H, s), 5.22(2H, s), 6.96(2H, d,J=9Hz), 7.11(1
H, d, J=9Hz), 7.21〜7.40(6H, m), 7.43(2H, d, J=9H
z), 7.66(1H, d, J=2Hz). EI-MS m/z: 476(M+).
【０２３５】実施例１１０： 3-(4-メトキシベンジルオ
キシメチル)-1-(4-メトキシフェニル)-7-メチルスルホ
ニル-4H-イミダゾ[5,1-c][1,4]ベンゾオキサジン(化合
物ＸＩ−33)の合成： 実施例１０７の合成法に従って、化合物ＸＩ−25(100 m
g, 0.26 mmol)と塩化4-メトキシベンジル(122 mg, 0.78
mmol)より表題化合物(79 mg, 収率 60%)を得た。無色
粉末(石油エーテル−クロロホルム). mp.211〜213℃. 1
H-NMR(CDCl3)δ: 3.04(3H, s), 3.79(3H, s), 3.86(3H,
s), 4.56(2H, s), 4.58(2H, s), 5.21(2H, s), 6.88(2
H, d, J=9Hz), 6.96(2H, d, J=9Hz), 7.11(1H, d, J=9H
z), 7.29(2H, d, J=9Hz), 7.36(1H, dd, J=2, 9Hz), 7.
43(2H, d, J=9Hz), 7.66(1H, d,J=2Hz). EI-MS m/z: 37
0(M+−136).
【０２３６】実施例１１１： 3-クロロメチル-1-(4-メ
トキシフェニル)-7-メチルスルホニル-4H-イミダゾ[5,1
-c][1,4]ベンゾオキサジン(化合物ＸＩ−34)及び1-(4-
メトキシフェニル)-7-メチルスルホニル-3-フェノキシ
メチル-4H-イミダゾ[5,1-c][1,4]ベンゾオキサジン(化
合物ＸＩ−35)の合成： 化合物ＸＩ−25(150 mg, 0.39 mmol)の乾燥クロロホル
ム(5 ml)懸濁溶液に、塩化チオニル(93 mg, 0.78 mmol)
を加え、煮沸還流下に1時間攪拌した。反応混合物を減
圧下に濃縮乾固し、残留物を乾燥DMF(4 ml)に溶解し、
このものをフェノール(73 mg, 0.78 mmol)の乾燥DMF(2
ml)溶液にNaH(14 mg, 0.59 mmol)を加え、室温で10分間
攪拌した混合物に加えた。混合物を室温で20時間攪拌
し、酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄、無
水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下に濃縮乾固した。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(クロロホルム)
により精製し、無色粉末として化合物ＸＩ−35(105 mg,
収率 58%, 石油エーテル-クロロホルムから再結晶)及
び無色粉末として化合物ＸＩ−34(27 mg, 収率 17%,石
油エーテル-クロロホルムから再結晶)を得た。 化合物
ＸＩ−34： mp.218〜224℃. １H-NMR(CDCl3)δ: 3.05(3
H, s), 3.87(3H, s), 4.64(2H, s), 5.26(2H, s), 6.97
(2H, d, J=9Hz), 7.13(1H, d, J=9Hz), 7.39(1H, dd, J
=2, 9Hz), 7.44(2H, d, J=9Hz), 7.70(1H, d, J=2Hz).
化合物ＸＩ−35： mp.176〜177℃. １H-NMR(CDCl3)δ:
3.04(3H, s), 3.87(3H, s), 5.15(2H, s), 5.28(2H,
s), 6.42〜7.22(5H, m), 7.13(1H, d, J=9Hz), 7.27〜
7.34(2H, m), 7.37(1H, dd, J=2, 9Hz), 7.45(2H, d, J
=9Hz), 7.67(1H, d, J=2Hz). EI-MS m/z: 462(M+).
【０２３７】実施例１１２： 3-エトキシカルボニル-1-
(4-フルオロフェニル)-7-メチルスルホニル-4H-イミダ
ゾ[5,1-c][1,4]ベンゾオキサジン(化合物ＸＩ−36)の合
成： 化合物Ｘc(0.93 g, 2.32 mmol)、4-フルオロフェニルほ
う酸(0.49 g, 3.48 mmol)及びPd(PPh3)4(266 mg, 0.23
mmol)の混合物にトルエン(10 ml)、エタノール(10 ml)
及び2M炭酸ナトリウム水溶液(10 ml)を加え、アルゴン
ガス雰囲気下で3時間激しく攪拌しながら煮沸還流し
た。実施例96と同様に後処理及び精製し、表題化合物(7
98 mg, 収率 81%)を得た。1H-NMR(CDCl3): 1.43(3H, t,
J=7Hz, CO2CH2CH3 ), 3.07(3H, s, SO2CH3), 4.45(2H,
q, J=7Hz, CO2CH2 CH3), 5.57(2H, s,OCH2), 7.06(1H,
d, J=9Hz, 9-H), 7.19(2H, m), 7.42(1H, dd, J=2, 9H
z, 8-H), 7.57(2H, m), 7.75(1H, d, J=2Hz, 6-H). MS
(EI-DI) m/z: 416[M+].
【０２３８】製造例５１： (5-フルオロ-2-ニトロ)チオ
フェノキシ酢酸メチル(化合物S-11)の製造： 炭酸カリウム(21.71 g, 0.16 mol)存在下、2,4-ジフル
オロニトロベンゼン(25g, 0.16 mol)のDMF溶液（250 m
l）にチオグリコール酸メチルエステル(16.68 g, 0.16
mol)を加え、80℃で 30 分間撹拌した。反応混合物を氷
水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液は無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下に濃縮乾固
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(移動
相：クロロホルム：ヘキサン＝１：１)により精製し、
表題化合物(23.05 g, 収率 60%）を得た。1H-NMR(TMS/C
DCl3): 3.72(2H, s, CH2), 3.77(3H, s, CH3), 6.96〜
6.99 (1H, m), 7.20(1H, dd, J=10, 3Hz), 8.30(1H, d
d, J=10, 5Hz). EI-MS m/z :245(M+).
【０２３９】製造例５２： (5-メチルスルホニル-2-ニ
トロ)チオフェノキシ酢酸メチル(化合物S-12)の製造： 化合物S-11(11.94 g, 0.05 mol)のDMF溶液(100 ml)にメ
タンスルフィン酸ナトリウム(5.85 g, 0.06 mmol)を加
え、100℃で 60 分間撹拌した。反応混合物を氷水中に
注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液は無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下に濃縮乾固し、残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(移動相：ク
ロロホルム)により精製し、表題化合物(8.81 g, 収率 6
0%)を得た。 1H-NMR(TMS/CDCl3): 3.11(3H, s, SO2CH3),
3.76(3H, s, CO2CH3), 3.83 (2H, s, CH2), 7.82(1H,
dd, J=9, 2Hz), 8.15(1H, d, J=2Hz), 8.36(1H, d, J=9
Hz).EI-MS m/z :305(M+).
【０２４０】製造例５３： 7-メチルスルホニル-2H-1,4
-ベンゾチアジン-3(4H)-オン(化合物Ｉg)の製造： 化合物S-12(8.81 g, 28.88 mmol)のエタノール溶液(850
ml)に鉄粉(4.87 g)及び濃塩酸(20 ml)を加え、2時間煮
沸還流した。反応混合物を減圧下に濃縮、析出した結晶
を濾過し、クロロホルム−ヘキサン混液で洗浄、乾燥
し、表題化合物(4.35 g, 収率 62%)を得た。1H-NMR(DMS
O-d6): 3.19(3H, s, SO2CH3), 3.57(2H, s, CH2), 7.14
(1H, d, J=9Hz), 7.70(1H, dd, J=2, 9Hz), 7.87(1H,
d, J=2Hz),11.00(1H, br-s, NH). EI-MS m/z :243(M+).
【０２４１】製造例５４： 7-フルオロ-2H-1,4-ベンゾ
チアジン-3(4H)-オン(化合物Ｉｈ)の製造： 化合物S-11を用い、製造例５３に従って反応、後処理し
て表題化合物(収率74%)を得た。1H-NMR(DMSO-d6): 3.48
(2H, s, CH2), 6.97 (1H, dd, J=9, 5Hz), 7.04(1H, dd
d, J=9, 9, 3Hz), 7.25(1H, dd, J=9, 3Hz), 10.57(1H,
br-s, NH). IR(KBr): 1683cm-1. EI-MS m/z : 183
(M+).
【０２４２】製造例５５： 7-メチルスルホニル-4-(2-
オキソプロピル)-2H-1,4-ベンゾチアジン-3-オン(化合
物ＩＩf)の製造： 化合物Ｉg(1.08 g, 4.68 mmol)のアセトン溶液(100 ml)
にTEBAC(0.37 g, 1.87mmol)、炭酸カリウム(1.00 g, 7.
24 mmol)、クロロアセトン(0.49 g, 5.30 mmol)を加
え、14時間煮沸還流した。反応混合物を減圧下に濃縮乾
固し、残留物に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽
出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減
圧下に濃縮乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフ法(移動相：クロロホルム)により精製し、表題化
合物(0.65 g, 収率 47%)を得た。mp. 167〜168℃. 1H-N
MR(TMS/CDCl3): 2.32(3H, s, COCH3), 3.05(3H, s, SO2
CH 3), 3.52(2H, s, SCH2), 4.77 (2H, s, CH2CO), 6.84
(1H, d, J=9Hz), 7.74(1H,dd, J=9, 2Hz), 7.97(1H, d,
J=2Hz). IR(KBr): 1723, 1674, 1322, 1148cm-1.EI-MS
m/z : 299(M+).
【０２４３】製造例５６： 7-フルオロ-4-(2-オキソプ
ロピル)-1,4-ベンゾチアジン-3-オン(化合物 ＩＩg)の
製造： 化合物Ｉhを用い、製造例５５に従って反応、後処理し
て表題化合物(収率65%)を得た。 mp.83〜85℃. 1H-NMR
(TMS/CDCl3): 2.27(3H, s, COCH3), 3.48(3H, s,CH2),
4.69(2H, s, CH2CO), 6.69(1H, dd, J=9, 5Hz), 6.88〜
6.93(1H, m), 7.12(1H, dd, J=8, 3Hz). IR(KBr): 172
3, 1663cm-1. EI-MS m/z : 239(M+).
【０２４４】製造例５７： 2-メチル-7-メチルスルホニ
ル-4H-イミダゾ[2,1-c][1,4]ベンゾチアジン(化合物Ｉ
ＩＩk)の製造： 化合物ＩＩf(1.04 g, 3.48 mmol)の酢酸溶液(15 ml)に
酢酸アンモニウム(2.68g, 34.77 mmol)を加え、19時間
煮沸還流した。反応混合物を減圧下に濃縮乾固し、残留
物に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液は無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下に濃縮
乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法
(移動相：酢酸エチル：ヘキサン＝４：１)により精製
し、表題化合物(0.94 g, 収率 97%)を得た。mp. 158〜1
59℃. 1H-NMR(TMS/CDCl3): 2.31(3H, d, J=1Hz, CH3),
3.09(3H, s, SO2CH3), 4.11(2H, s, CH2), 7.12(1H, d,
J=1Hz), 7.43(1H, d, J=8Hz), 7.84(1H, dd, J=8, 2H
z), 8.03(1H, d, J=2Hz). IR(KBr): 3337, 1309, 1149c
m-1. EI-MS m/z : 280(M+).
【０２４５】製造例５８： 7-フルオロ-2-メチル-4H-イ
ミダゾ[2,1-c][1,4]ベンゾチアジン(化合物ＩＩＩl)の
製造： 化合物ＩＩgを用い、製造例５７に従って反応、後処理
して表題化合物(収率 71%)を得た。 mp. 149〜150℃. 1
H-NMR(TMS/CDCl3): 2.29(3H, d, J=1Hz, CH3),4.05(2H,
s, CH2), 6.96〜7.01(1H, m), 7.04(1H, d, J=1Hz),
7.17(1H, dd, J=8, 3Hz),7.24(1H, dd, J=9, 5Hz). IR
(KBr):1491,1438cm-1. EI-MS m/z : 220(M +).
【０２４６】製造例５９： 1-ブロモ-2-メチル-7-メチ
ルスルホニル-4H-イミダゾ[2,1-c][1,4]ベンゾチアジン
(化合物ＩＶl)の製造： 化合物ＩＩＩk(0.53 g, 1.89 mmol)の酢酸溶液(10 ml)
にNBS（0.34 g, 1.93 mmol）を加え、室温で30 分間撹
拌した。反応混合物を氷水水に注ぎ、クロロホルムで抽
出した。抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過
し、ろ液を減圧下に濃縮乾固し、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフ法(移動相：酢酸エチル：ヘキサン
＝４：１)により精製し、表題化合物(0.6 g, 収率 89%)
を得た。1H-NMR(TMS/CDCl3): 2.29 (3H, s, CH3), 3.11
(3H, s, SO2CH3), 4.01(2H, s, CH2),7.89(1H, dd, J=
9, 2Hz), 8.11(1H, d, J=2Hz), 8.19(1H, d, J=9Hz). I
R(KBr): 2956, 1398, 1146cm-1. EI-MS m/z : 358(M+),
360(M+2).
【０２４７】実施例１１３： 2-メチル-7-メチルスルホ
ニル-1-フェニル-4H-イミダゾ[2,1-c][1,4]ベンゾチア
ジン(化合物Ｖ−80)の合成： 化合物ＩＶl(60 mg, 0.17 mmol)のエタノール(5 ml)、
トルエン(5 ml)混合溶液に、２M炭酸ナトリウム水溶液
(0.35 ml)、フェニルほう酸(26 mg, 0.21 mmol)及びPd
(PPh3)4(20 mg, 0.017 mmol)を加え、3時間煮沸還流し
た。反応混合物を減圧下濃縮乾固し、残留物に水を加
え、クロロホルムで抽出した。抽出液は無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下に濃縮乾固し、残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(移動相：酢
酸エチル：ヘキサン＝４：１)により精製し、表題化合
物(39 mg, 収率 65%)を得た。 mp.190〜192℃. 1H-NMR
(TMS/CDCl 3):2.29 (3H, s, CH3), 3.06(3H, s, SO2C
H3), 4.14(2H, s, CH2), 6.80(1H, d,J=9Hz), 7.19〜7.
22(2H, m), 7.44〜7.49(4H, m), 8.09(1H, d, J=2Hz).
IR(KBr): 1307, 1151cm-1. EI-MS m/z : 356(M+).
【０２４８】実施例１１４： 1-(4-フルオロフェニル)-
2-メチル-7-メチルスルホニル-4H-イミダゾ[2,1-c][1,
4]ベンゾチアジン(化合物Ｖ−81)の合成： 4-フルオロフェニルほう酸を用い、実施例１１３と同様
に反応、後処理して表題化合物(収率 87%)を得た。 mp.
211〜213℃.1H-NMR(TMS/CDCl3): 2.24(3H, s,CH3), 3.0
7(3H, s, SO2CH3), 4.08(2H, s, CH2), 6.78 (1H, d, J
=9Hz), 7.12〜7.21(3H, m), 7.49(2H, dd, J=9, 2Hz),
8.09(1H, d, J=2Hz). IR(KBr): 1309,1150cm-1. EI-MS
m/z : 374(M+).
【０２４９】実施例１１５： 1-(4-クロロフェニル)-2-
メチル-7-メチルスルホニル-4H-イミダゾ[2,1-c][1,4]
ベンゾチアジン(化合物Ｖ−82)の合成： 4-クロロフェニルほう酸を用い、実施例１１３と同様に
反応、後処理して表題化合物(収率88%)を得た。 mp.240
〜242℃.1H-NMR(TMS/CDCl3): 2.25(3H, s, CH3), 3.07
(3H, s, SO2CH3), 4.07(2H, s, CH2), 6.79(1H, d, J=9
Hz), 7.13〜7.15(2H, m), 7.41〜7.43(2H, m), 7.52(1
H, dd, J=9, 2Hz), 8.10(1H, d, J=2Hz).IR(KBr): 131
1, 1151cm-1. EI-MS m/z : 390(M+), 392(M+2).
【０２５０】実施例１１６： 2-メチル-1-(4-メチルフ
ェニル)-7-メチルスルホニル-4H-イミダゾ[2,1-c][1,4]
ベンゾチアジン(化合物Ｖ−83)の合成： 4-メチルフェニルほう酸を用い、実施例１１３と同様に
反応、後処理して表題化合物(収率93%)を得た。 mp. 18
1〜183℃.1H-NMR(CDCl3): 2.28(3H, s, CH3),2.43(3H,
s, SCH3), 3.06(3H, s, SO2CH3), 4.15(2H, s, CH2),
6.84(1H, d, J=9Hz), 7.08(2H, d, J=8Hz), 7.25(2H,
d, J=8Hz), 7.50(1H, dd, J=9, 2Hz), 8.08(1H, d, J=
2Hz). IR(KBr):1305,1149cm-1. EI-MS m/z :370(M+).
【０２５１】実施例１１７： 1-(4-メトキシフェニル)-
2-メチル-7-メチルスルホニル-4H-イミダゾ[2,1-c][1,
4]ベンゾチアジン(化合物Ｖ−84)の合成： 4-メトキシフェニルほう酸を用い、実施例１１３と同様
に反応、後処理して表題化合物(収率72%)を得た。 mp.1
38〜140℃.1H-NMR(TMS/CDCl3): 2.24(3H, s, CH3), 3.0
6(3H, s, SO2CH3), 3.87(3H, s, OCH3), 4.08 (2H, s,
CH2), 6.84(1H,d, J=9Hz), 6.96(2H, d, J=7Hz), 7.12
(2H, d, J=7Hz), 7.48(1H, dd, J=9, 2Hz), 8.07(1H,
d, J=2Hz). IR(KBr): 1310, 1151cm-1. EI-MS m/z : 38
6(M+).
【０２５２】実施例１１８： 2-メチル-7-メチルスルホ
ニル-1-(4-メチルチオフェニル)-4H-イミダゾ[2,1-c]
[1,4]ベンゾチアジン(化合物Ｖ−85)の合成： 4-メチルチオフェニルほう酸を用い、実施例１１３と同
様に反応、後処理して表題化合物(収率93%)を得た。 m
p. 135〜137℃.1H-NMR(TMS/CDCl3): 2.25(3H, s, CH3),
2.54(3H, s, SCH3), 3.07(3H, s, SO2CH3), 4.07(2H,
s, CH2), 6.85(1H, d, J=9Hz), 7.09〜7.11(2H, m), 7.
26〜7.29(2H, m), 7.50(1H, d, J=9, 2Hz), 8.08(1H,
d, J=2Hz). IR(KBr): 1311,1151cm-1. EI-MS m/z : 402
(M+).
【０２５３】実施例１１９： 1-(3, 5-ジクロロフェニ
ル)-2-メチル-7-メチルスルホニル-4H-イミダゾ[2,1-c]
[1,4]ベンゾチアジン(化合物Ｖ−86)の合成： 3,5-ジクロロフェニルほう酸を用い、実施例１１３と同
様に反応、後処理して表題化合物(収率86%)を得た。 m
p.226〜228℃.1H-NMR(TMS/CDCl3): 2.27(3H, s,CH3),
3.08(3H, s, SO2CH3), 4.05(2H, s, CH2), 6.79(1H, d,
J=9Hz), 7.09(2H, d, J=2Hz), 7.42(1H, t, J=2Hz),
7.58(1H, dd, J=9, 2Hz), 8.12(1H, d, J=2Hz). IR(KB
r): 1310, 1149cm-1. EI-MS m/z: 424(M+), 426(M+2).
【０２５４】製造例６０： 7-メチルスルホニル-2H-1,4
-ベンゾチアジン-3(4H)-チオン(化合物ＶＩd)の製造： 化合物Ｉg(4.00 g, 16.5 mmol)のTHF溶液(300 ml)にLaw
esson試薬(3.33 g, 8.23 mmol)を加え、室温で20時間攪
拌した。反応混合物を減圧下に濃縮乾固し、残留物にエ
タノールを加え、不溶物をろ過、乾燥することにより、
表題化合物(3.96 g, 収率 93%）を得た。1H-NMR(DMSO-d
6)δ(ppm) : 3.19(3H, s, CH3SO2), 3.99(2H, s, CH2),
7.36 (1H, d, J=8Hz), 7.72(1H, dd, J=2, 8Hz), 7.90
(1H, d,J=2Hz), 12.80(1H, br-s, NH). EI-MS(m/z) : 2
59(M+).
【０２５５】製造例６１： 7-メチルスルホニル-3-メチ
ルチオ-2H-1,4-ベンゾチアジン(化合物ＶＩＩd)の製
造： 化合物ＶＩd(3.85 g, 14.9 mmol)のTHF溶液（300 ml）
にNaH（0.43 g, 17.8 mmol）を加え、15分間攪拌した。
次いで、ヨウ化メチル(4.22 g, 29.7 mmol)を加え、5時
間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮乾固し、残留物
に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液は無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下に留去
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(移動
相：クロロホルム)により精製し、表題化合物(3.47 g,
収率 86%)を得た。1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm) : 2.59(3
H, s, CH3S), 3.06(3H, s, CH3SO2), 3.28(2H, s, C
H2), 7.43(1H, d, J=8Hz), 7.71(1H, dd, J=2, 8Hz),
7.87(1H, d, J=2Hz). EI-MS(m/z): 273(M+).
【０２５６】製造例６２： 3-(2,2-ジメトキシエチルア
ミノ)-7-メチルスルホニル-2H-1,4-ベンゾチアジン(化
合物ＶＩＩＩd)の製造： 化合物ＶＩＩd(3.37 g, 12.3 mmol)のアセトニトリル溶
液(150 ml)にアミノアセトアルデヒドジメチルアセター
ル(3.37 g, 32.1 mmol)を加え、7日間煮沸還流した。反
応混合物を減圧下に濃縮乾固し、残留物に水を加え、ク
ロロホルムで抽出した。抽出液は無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下に濃縮乾固し、残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフ法(移動相：クロロホ
ルム)により精製し、表題化合物(3.46 g, 収率 85%）を
得た。1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm): 3.06(3H, s, CH3S
O2), 3.12(2H, s, SCH2), 3.44(6H, s, CH3×2), 3.71
(2H,t, J=5Hz, CH2), 4.57(1H, t, J=5Hz, CH), 5.09(1
H, br-s, NH), 7.21(1H, d,J=8Hz), 7.64(1H, dd, J=2,
8Hz), 7.80(1H, d, J=2Hz). EI-MS(m/z) : 330(M+).
【０２５７】製造例６３： 7-メチルスルホニル-4H-イ
ミダゾ[2,1-c][1,4]ベンゾチアジン(化合物ＩＩＩm)の
製造： 化合物ＶＩＩＩd(3.03 g, 9.18 mmol)のトルエン溶液(1
50 ml)にp-トルエンスルホン酸(0.79 g, 4.59 mmol)を
加え、2時間煮沸還流した。反応混合物を減圧下に濃
縮、残留物に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出
液は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧
下に濃縮乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフ法(移動相：クロロホルム)により精製し、表題化合
物(2.07 g,収率 85%)を得た。1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(pp
m) : 3.09(3H, s, CH3), 4.12(2H, s, CH2), 7.19 (1H,
d, J=2Hz), 7.40(1H, d, J=2Hz), 7.49(1H, d, J=8H
z), 7.86(1H, dd, J=2, 8Hz), 8.05(1H, d, J=2Hz). EI
-MS(m/z) : 266(M+).
【０２５８】製造例６４： 1-ブロモ-7-メチルスルホニ
ル-4H-イミダゾ[2,1-c][1,4]ベンゾチアジン(化合物Ｉ
Ｖm)の製造： 化合物ＩＩＩm(50 mg, 0.19 mmol)の酢酸溶液(1.5 ml)
にNBS(33 mg, 0.19 mmol)を加え、室温で2時間攪拌し
た。反応混合物を氷水中に注ぎ、クロロホルムで抽出し
た。抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ
液を減圧下に濃縮乾固し、残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフ法(移動相：クロロホルム)により精製し、
表題化合物(12 mg, 収率 19%)を得た。1H-NMR(CDCl3/TM
S)δ(ppm): 3.11(3H, s, CH3), 4.02(2H, s, CH2), 7.1
6(1H, s), 7.90(1H, dd, J=2, 8Hz), 8.13(1H, d, J=2H
z), 8.21(1H, d, J=8Hz). EI-MS(m/z) : 344(M+), 346
(M++2).
【０２５９】製造例６５： 3-〔2-(4-メトキシフェニ
ル)-2-オキソエチルアミノ〕-7-メチルスルホニル-2H-
1,4-ベンゾチアジン(化合物ＶＩＩＩe)の製造： トリエチルアミン(388 mg, 3.84 mmol)存在下、化合物
ＶＩＩd(1.00 g, 3.66mol)のアセトニトリル溶液(15 m
l)に2-アミノ-(4-メトキシ)アセトフェノン塩酸塩(738
mg, 3.66 mmol)を加え、4時間煮沸還流した。反応混合
物を減圧下に濃縮乾固し、残留物に水を加え、クロロホ
ルムで抽出した。抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、ろ過し、ろ液を減圧下に濃縮乾固した。残留物に少
量の酢酸エチルを加え、不溶物をろ過、乾燥することに
より、表題化合物(210 mg, 収率 61%)を得た。1H-NMR(C
DCl3/TMS)δ(ppm) : 3.08(3H, s, SO2CH3), 3.25(2H,
s, SCH2), 3.91(3H, s, OCH3), 4.97(2H, d, COCH2),
6.13(1H, br, NH), 7.01(2H, dd,J=2, 6Hz), 7.27(1H,
d, J=8Hz), 7.67(1H, dd, J=2, 8Hz), 7.83(1H, d, J=2
Hz), 8.05(2H, dd, J=2, 6Hz). EI-MS(m/z) : 390(M+).
【０２６０】実施例１２０： 1-(4-メトキシフェニル)-
7-メチルスルホニル-4H-イミダゾ[2,1-c][1,4]ベンゾチ
アジン(化合物Ｖ−87)の合成： 化合物ＶＩＩＩe(360 mg, 0.92 mmol)のトルエン溶液(4
0 ml)に無水p-トルエンスルホン酸(79 mg, 0.46 mmol)
を加え、22時間煮沸還流した。反応混合物を減圧下に濃
縮、残留物に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出
液は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧
下に濃縮乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフ法(移動相：クロロホルム)により精製し、表題化合
物(4.35g, 収率 62%)を得た。1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(pp
m) : 3.08(3H, s, CH3SO2), 3.86(3H, s, CH3O), 4.06
(2H, s, CH2), 6.93(2H, d, J=8Hz), 7.00(1H, d, J=8H
z),7.06(1H, s), 7.18(2H, d, J=8Hz), 7.53(1H, dd, J
=2, 8Hz), 8.1(1H, d, J=2Hz). EI-MS(m/z) : 372(M+).
【０２６１】実施例１２１： 2-ブロモ-1-(4-メトキシ
フェニル)-7-メチルスルホニル-4H-イミダゾ[2,1-c][1,
4]ベンゾチアジン(化合物Ｖ−88)の合成： 化合物Ｖ−87(15 mg, 0.04 mmol)の酢酸溶液(4 ml)にNB
S(8 mg, 0.04 mmol)を加え、室温で4時間攪拌した。反
応混合物を氷水中に注ぎ、クロロホルムで抽出した。抽
出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減
圧下に濃縮乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフ法(移動相：酢酸エチル：ヘキサン＝４：１)によ
り精製し、表題化合物(0.6 g, 収率 88%)を得た。 1H-N
MR(CDCl 3/TMS)δ(ppm) : 3.06(3H, s, CH3SO2), 3.88(3
H, s, CH3O), 4.03(2H, s, CH2), 6.87(1H, d, J=8Hz),
6.97(2H, d, J=8Hz), 7.21(2H, d, J=8Hz), 7.50(1H,
dd, J=2, 8Hz), 8.08(1H, d, J=2Hz). EI-MS(m/z) : 45
0(M+), 452(M++2).
【０２６２】製造例６６： 7-メトキシ-2H-1,4-ベンゾ
チアジン-3(4H)-オン(化合物Ｉi)の製造： ２-アミノ-６-メトキシベンゾチアゾール(10.0 g, 55.5
0 mmol)の水溶液(100ml)に室温で水酸化カリウム(54.9
g, 0.83 mmol)を加え、2時間加熱還流した。この溶液を
室温に冷却し、酢酸(43.3 g, 0.72 mol)及びブロモ酢酸
エチル(13.9g, 83.20 mmol)を加え1時間加熱還流後、更
に酢酸(10.0 g, 0.17 mol)を加え1時間加熱還流した。
室温に冷却後、析出物をろ取、エタノールから再結晶し
て表題化合物(5.20 g, 収率 48%)を得た。1H-NMR(CDCl3
/TMS)δ(ppm) : 3.42(2H, s, CH2), 3.78(3H, s, CH
3O), 6.73(1H, dd, J=2, 9Hz), 6.76(1H, d, J=9Hz),
6.87(1H, d, J=2Hz), 7.93(1H, br-s, NH). EI-MS(m/z)
: 195(M+).
【０２６３】製造例６７： 7-メトキシ-4-(2-オキソプ
ロピル)-2H-1,4-ベンゾチアジン-3-オン(化合物ＩＩh)
の製造 ： 化合物Ｉi(5.20 g, 26.7 mmol)、クロロアセトン(4.94
g, 53.3 mmol)、炭酸カリウム(5.53 g, 40.0 mmol)及び
TEBAC(3.04 g, 13.3 mmol)のアセトン(100 ml)溶液をア
ルゴン気流下、一晩加熱還流した。反応混合物を減圧下
濃縮し、クロロホルムを加え、飽和食塩水で洗浄、無水
硫酸ナトリウムで乾燥次いで減圧下に濃縮乾固し、残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(ジクロロメタ
ン：クロロホルム＝３：２→クロロホルム)により精製
し、結晶性固体として表題化合物(4.80 g, 収率 72%)を
得た。1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm) : 2.23(3H, s, CH3C
O), 3.47(2H, s, CH2), 3.78(3H, s, CH3O), 4.67(2H,
s, NCH2), 6.66〜6.92(3H, m, aromatic-H). EI-MS(m/
z) : 251(M+).
【０２６４】製造例６８： 7-メトキシ-2-メチル-4H-イ
ミダゾ[2,1-c][1,4]ベンゾチアジン(化合物ＩＩＩn)の
製造： 化合物ＩＩh(4.6 g, 18.30 mmol)及び酢酸アンモニウム
(14.1 g, 0.18 mol)の酢酸(50 ml)溶液を3時間加熱還流
した。反応液を減圧下に濃縮乾固し、7%炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を
飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
下に濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフ法(クロロホルム)により精製し、結晶性固体とし
て表題化合物(3.21 g, 収率 76%)を得た。1H-NMR(CDCl3
/TMS)δ(ppm) : 2.29(3H, s, CH3), 3.82(3H, s, CH
3O), 4.05(2H, s, CH2), 6.82(1H, dd, J＝3, 9Hz), 6.
96(1H, d, J=3Hz), 7.03(1H, s), 7.20(1H, d, J=9Hz).
EI-MS(m/z) : 232(M+).
【０２６５】製造例６９： 1-ブロモ-7-メトキシ-2-メ
チル-4H-イミダゾ[2,1-c][1,4]ベンゾチアジン(化合物
ＩＶn)の製造： 化合物ＩＩＩn(1.98 g, 8.53 mmol)の酢酸(20 ml)溶液
に室温でNBS(1.67 g, 11.90 mmol)を加え、室温で2時間
攪拌した。反応液を7%炭酸水素ナトリウム水溶液により
pH8〜9に調製し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽
和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減
圧下に濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフ法(ジクロロメタン：クロロホルム=３：２)に
より精製し、結晶性固体として表題化合物(0.68 g, 収
率 26%)を得た。1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm) : 2.27(3H,
s, CH3), 3.84(3H, s, CH3O), 3.97(2H, s, CH2), 6.8
7(1H, dd, J=3, 9Hz), 7.04(1H, d, J=3Hz), 7.92(1H,
d, J=9Hz). EI-MS(m/z) : 310(M+), 312(M++2).
【０２６６】実施例１２２： 7-メトキシ-2-メチル-1-
(4-メチルスルホニルフェニル)-4H-イミダゾ[2,1-c][1,
4]ベンゾチアジン(化合物Ｖ−89)の合成： 化合物ＩＶn(150 mg, 0.48 mmol)、4-メチルスルホニル
フェニルほう酸（参考例８）(116 mg, 0.58 mmol)、Pd
(PPh3)4(56 mg, 0.05 mmol)及び2M炭酸ナトリウム水溶
液(0.96 ml, 1.93 mmol)のトルエン(5 ml)-エタノール
(5 ml)溶液をアルゴン気流下、3.5時間加熱還流した。
反応液を減圧下に濃縮し、クロロホルムを加え、飽和食
塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃
縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
法(ジクロロメタン：クロロホルム=３：２)により精製
し、結晶性固体として表題化合物(159 mg, 収率 90%)を
得た。 1H-NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm) : 2.29(3H, s, C
H3), 3.12(3H, s, CH3SO2), 3.79(3H, s, CH3O), 3.99
(2H, s, CH2), 6.47(1H, d, J=9Hz), 6.52(1H, dd, J＝
3,9Hz), 7.05(1H, d, J＝3Hz), 7.40(2H, d, J＝9Hz),
7.96(2H, d, J＝9Hz). IR(KBr) cm-1 : 2917, 1599, 14
90, 1310, 1149, 773. EI-MS(m/z) : 386(M+).
【０２６７】以上の本発明の化合物例を一覧としてまと
めたものを表１として示す。上記実施例で製造した本発
明化合物のヒツジ胎盤由来のCOX-2及びヒツジ精嚢由来
のCOX-1に対する阻害作用を試験した。なお、以下の試
験例における対照化合物のDCF-Na及びSC58635は、ジク
ロフェナックナトリウム及び4-[5-(4-メチルフェニル)-
3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゼ
ンスルホンアミド（セレコキシブ；J. Med. Chem., １
９９７、４０、１３４７）である。
【０２６８】試験例１：COX-2及びCOX-1阻害作用の測定
並びに選択性 [酵素・試薬] COX-1(Sheep Seminal Ves., Cayman) 及
びCOX-2(Sheep Placenta,Cayman)、アラキドン酸(約90
%、Sigma)、エピネフリン(和光純薬)、グルタチオン(還
元型、和光純薬)、ヘマチン(Sigma)、Prostaglandin E2
EIA Kit(Cayman)。
【０２６９】[COX-1及びCOX-2阻害活性の測定] 被験薬
溶液の調製：被験薬の反応溶液中での濃度が100μMにな
る10.7 mMの被験薬原液(DMSO)を調製し、反応溶液中で
の被験薬の濃度が0.001〜100μMとなるように被験薬原
液をDMSOで希釈する。酵素溶液の調製：購入後直ちに20
0 unitに分注し、凍結保存した。使用時には室温で融解
し、分注した酵素に50 mMトリス塩酸緩衝液(pH 8.0)を
加えて溶かし、1 mlとし、酵素溶液とする。
【０２７０】反応溶液の調製：被験薬の2μlに5 mMグル
タチオン、5 mMエピネフリン及び1μMヘマチンを含む50
mMトリス塩酸緩衝液(pH 8.0)を200μl添加し、酵素溶
液の10μl(2 unit)を添加し、反応溶液とする。インキュベーション ：反応溶液を37℃、30分間のプレイ
ンキュベーション後、アラキドン酸のエタノール溶液2
μl(反応溶液中最終濃度6.6μM)を添加し、さらに37℃
で10分間インキュベーションする。0.2 N塩酸を50μl添
加し、氷槽中で反応を停止後、7分間以上氷槽中に静置
し、0.2 N水酸化ナトリウムを50μl添加して中和する。
PGE2産生量の測定：被験薬のCOX-1及びCOX-2阻害活性
は、PGE2 EIAキットを用いて反応溶液中のPGE2を発色さ
せ、414 nmでの吸光度を測定し、既知のPGE2濃度を含む
標準溶液を同様に発色させ、それらの吸光度より導いた
検量線により算出する。各濃度の被験薬の反応を3回繰
り返し、その平均値を用いる。被験薬を含まないDMSO溶
液を用いて同様の処理を行い、ブランクとする。結果を
表２に示す。
【０２７１】［表１］ 本発明化合物の一覧
【化１２】
【０２７２】
【表１】
【０２７３】
【表２】
【０２７４】
【表３】
【０２７５】
【表４】
【０２７６】
【表５】
【０２７７】
【発明の効果】COX-2を選択的に阻害することにより炎
症に関与するメディエーターであるPGE2の産生抑制活性
を有し、消化管粘膜等の副作用のない抗炎症作用が期待
される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 29/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 487/04 １５０ Ｃ０７Ｄ 487/04 １５０ 498/04 513/04 ３７５ 513/04 ３７５ 498/04 １１２Ｑ (72)発明者 逸見 利幸 東京都港区東新橋１−１−19 株式会社ヤ クルト本社内 (72)発明者 沢田 誠吾 東京都港区東新橋１−１−19 株式会社ヤ クルト本社内 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 AA07 BB04 BB05 CC07 EE01 EE02 EE03 FF02 FF03 FF05 GG02 HH01 4C065 AA03 AA18 BB04 BB06 CC09 DD01 DD02 DD03 EE02 HH01 JJ02 KK02 KK03 KK04 KK05 KK08 LL02 LL06 LL10 PP03 4C072 AA01 AA06 BB02 BB06 CC01 CC02 CC11 CC16 EE07 EE17 FF03 FF05 GG01 GG06 GG09 HH02 UU01 4C086 AA01 AA02 AA03 CB05 CB22 CB26 MA01 NA14 ZB11 ZC20

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ１は、低級アルコキシル基、低級アルキルチ
    オ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスル
    ホニル基、アミノスルホニル基、またはハロゲン原子、 Ｒ２は、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシル
    基、低級アルキルチオ基、トリハロゲノメチル基、低級
    アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、モノまた
    はジハロゲン原子、 Ｘ−Ａは、−（CH2）n−、−OCH2−、−ＳCH2−、また
    は−C(R3)=C(R4)−であって、この場合、nは１−３の整
    数、Ｒ３、Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子であり、 Ｙ−Ｚは、＝C(R5)−Ｎ＝、＝Ｎ−C(R6)＝、または＝C
    (R5)−C(R6)＝であって、この場合、 Ｒ5、Ｒ6は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
    基、ヒドロキシメチル基、モノハロゲノメチル基、ジハ
    ロゲノメチル基、トリハロゲノメチル基、シアノ基、ニ
    トロ基、ホルミル基、カルボキシル基、低級アルコキシ
    カルボニル基、低級アルコキシメチル基、置換または非
    置換のアラルキルオキシメチル基、またはアリールオキ
    シメチル基であることを示す）で表される三環性縮合イ
    ミダゾール誘導体。
  2. 【請求項２】請求項１記載の三環性縮合イミダゾール誘
    導体を有効成分とするシクロオキシゲナーゼ−２の阻害
    剤。
  3. 【請求項３】請求項１記載の三環性縮合イミダゾール誘
    導体を有効成分とする医薬。
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