WO2001028565A1 - Medicaments contre la proliferation des pigments et des melanocytes - Google Patents

Medicaments contre la proliferation des pigments et des melanocytes Download PDF

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Juichiro Nakayama
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Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic agent for pigmentation and a growth inhibitor for vitamin D, which contain a vitamin D derivative as an active ingredient.
  • the color of human skin and mucous membranes is generally defined by melanin, oxidized and reduced hemoglobin, carotene, etc., and takes on a blackish brown, white, yellow, red, or blue tone.
  • melanin is an important skin color determinant, and pigmentation occurs due to abnormalities in the amount of melanin produced and the number or function of melanocytes that are melanin-producing cells.
  • Melanocytes are pigment-forming cells that intervene between basal cells, and the produced melanin pigment is transported from the projections of the cells to adjacent basal cells and spinous cells.
  • Pigmentation on the skin or mucous membranes includes pigmentation after sunburn, caffeine *, spots, sparrow eggs, liver spots, melasma, senile pigmentation, petal pigmentation, actinic keratosis, color Nervous nevus, Ota nevus, Bellrock dermatitis and the like.
  • the mechanisms of the occurrence of these pigmentations are still largely unknown, and in general, medical disorders such as endocrine and metabolic disorders, genetic predisposition, pregnancy, stimulation of sunlight ultraviolet rays, and skin such as photodynamic substances It is considered that melanin is abnormally deposited on skin or mucous membranes due to irritation, exacerbation of allergic contact dermatitis, etc.
  • Imaging conditions associated with pigmentation include Addison's disease, Cushing's disease or syndrome, hyperpituitarism, ectopic ACTH producing tumors, hyperthyroidism, adrenal genital syndrome, Nelson ( There are endocrine and metabolic disorders such as Nelson's syndrome, collagen diseases such as systemic scleroderma, and melanomas associated with visceral malignancies. In addition, Von Recklinghausen disease, Albright
  • Treatments for such pigmentation include oral use of vitamins (:, daltathione, tranexamic acid (Japanese Patent Laid-Open No. 1-93519), topical use of vitamins (:, cysteine, hydroquinone, etc.), laser therapy, etc.
  • vitamins :, daltathione, tranexamic acid (Japanese Patent Laid-Open No. 1-93519)
  • topical use of vitamins :, cysteine, hydroquinone, etc.
  • laser therapy etc.
  • the effects of administration of vitamin C, dalyu thione, cysteine, tranexamic acid, etc. are extremely slow, and the effects of hydroquinone administration and laser therapy on the skin and mucous membranes are strong, and there is a problem of recurrence. is there.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 63-145452 discloses the use of a cosmetic containing a vitamin D derivative for "stain” and “dullness”, but the actual effect is not shown. Therefore, development of an effective treatment for pigmentation was awaited. Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to provide a drug effective for such pigmentation.
  • the present inventors have conducted intensive studies on a therapeutic agent for pigmentation, and as a result, have found that a vitamin D derivative has a melanocyte growth inhibitory effect and is effective in improving and treating pigmentation. completed.
  • the present invention provides a therapeutic agent for pigmentation and a melanin growth inhibitor comprising a vitamin D derivative as an active ingredient.
  • the therapeutic agent for pigmentation and the melanocyte growth inhibitor of the present invention are represented by the following general formula (I):
  • R 2 is the same or different and represents a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, A represents one CH 2 —, an oxygen atom or a sulfur atom, and n represents 2 or 3). It is preferable to contain a compound as an active ingredient.
  • the therapeutic agent for pigmentation and the growth inhibitor of melanosite of the present invention have the general formula
  • R 2 is the same or different and represents a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, A represents one CH 2 _, an oxygen atom or a sulfur atom, and n represents 2 or 3)
  • R 2 is the same or different and represents a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, A represents —CH 2 —, an oxygen atom or a sulfur atom, and n represents 2 or 3). May be contained as an active ingredient.
  • R 2 is the same or different and each is a methyl group or an ethyl group, and more preferably, R 2 is the same and is a methyl group or an ethyl group .
  • therapeutic agent for pigmentation and the melanocyte growth inhibitor of the present invention are represented by the following formula:
  • FIG. 1 is a graph showing the inhibitory effect of 22-oxacalcitriol (OCT) and calcitriol on the growth of cultured human melanocytes.
  • FIG. 2 is a graph showing the inhibitory effect of 22-oxacalcitriol (OCT) and calcitriol on the growth of cultured human keratinocytes.
  • FIG. 3 is a graph showing the inhibitory effect of 22-oxacalcitriol (OCT) and calcitriol on the uptake of 3 [H] -TdR in cultured human melanocytes.
  • the vitamin D derivative in the present invention 25-dihydroxy Vita Mi emissions 0 3 (calcitriol, calcitriol), 1 alpha-hydroxyvitamin D 3, 25-hydroxy-O carboxymethyl vitamin D 3, 22-O Kisaka Rushito triol (22- oxacalcitriol, OCT), 22- thia calcitriol, 5, 6- tr an s - 25- a vitamin D derivatives such as hydroxy vitamin D 3, preferably exhibits a physiology activity in vivo.
  • R 2 is the same or different and each represents a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, A represents —CH 2 —, an oxygen atom or a sulfur atom, and n represents 2 or 3). It is preferable to contain a biminmin D derivative as an active ingredient.
  • the lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms may be linear or branched, such as methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl. Examples include a monobutyl group, an s-butyl group, and a monobutyl group, and a methyl group or an ethyl group is preferable.
  • I ⁇ and R 2 may be the same or different, but are preferably the same.
  • R 2 when R 2 is the same or different and each is a methyl group or an ethyl group, or the general formula (I) In (II) or (in), the case where R 2 is a methyl group or an ethyl group can be exemplified.
  • vitamin D derivatives of the present invention those in which A in the general formula is an oxygen atom are described in, for example, Japanese Patent Publication No. 3-74664, International Publication WO90 / 9991, and the like. ing. Further, those in which A is a sulfur atom are described in International Publication WO94 / Z1476666, Abstracts of the 15th Medicinal Chemistry Symposium (Japanese Pharmaceutical Society, Pharmaceutical Chemistry Subcommittee, Pharmaceutical Society of Japan, Published January 1, 4 years, pages 97 to 98).
  • vitamin D is known to exhibit a wide variety of physiological activities, such as calcium metabolism regulation, growth suppression of tumor cells and the like, differentiation induction, and immunomodulation. However, there is no report suggesting that it is effective in suppressing melanocyte proliferation or treating pigmentation.
  • Examples of the dosage form of the pigmentation treatment agent or melanocyte proliferation inhibitor of the present invention include, in addition to external preparations such as creams, ointments, and lotions prepared by the usual preparation method of vitamin D, for example, aqueous preparations
  • external preparations such as creams, ointments, and lotions prepared by the usual preparation method of vitamin D, for example, aqueous preparations
  • Non-invasive preparations such as liquid preparations such as injections containing the above-mentioned solvents as main components or oral preparations are possible, but external preparations are preferred.
  • an oral preparation or an injection can be systemically administered.
  • the dose of the vitamin D derivative of the present invention varies depending on age, sex, symptoms, etc. Usually, it is 0.01 to 10,000 g per person per day, preferably 0.1 to 1000 g, and particularly preferably 1 to 10 O ⁇ g.
  • the compound of the present invention can be synthesized, for example, by the method described in JP-A-8-268894, column 4, line 36 to column 13, line 10, but the method is not particularly limited to this method, and other known methods can be used. Can also be synthesized using the method described in
  • Keatinocytes Normal human epidermal melanocytes (NHEM : KM-4009, Kurabo Industries) Keratinocytes: Normal human epidermal keratinocytes (HEKn: C-001-5C, Kurabo II)
  • Vitamin D derivatives 22-oxacalcitriol (OCT), calcitriol (one, 25-dihydroxyvitamin D 3 )
  • both the calcitriol-added group and the 22-oxaxacalcitriol-added group showed a growth inhibitory effect of 30% or more on the 6th day of addition.
  • keratinocytes also showed a 40% inhibition rate in the calcitriol-added group and a 25% inhibition rate in the 22-oxaxacitriol-added group.
  • vitamin D derivatives such as 22-oxacalcitriol and calcitriol inhibit melanocyte proliferation are unknown.
  • the suppression of melanocyte proliferation and a decrease in the number of melanocytes may result in a decrease in melanin production, leading to improvement and treatment of pigmentation caused by increased melanin.
  • the vitamin D derivative of the present invention has an excellent melanocyte proliferation inhibitory effect and is expected to be useful as a melanocyte proliferation inhibitor and a therapeutic agent for pigmentation.

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Description

明細書 色素沈着の治療剤およびメラノサイト増殖抑制剤 技術分野
本発明はビタミン D誘導体を有効成分として含有する色素沈着の治療剤および トの増殖抑制剤に関する。 背景技術
人の皮膚や粘膜の色は一般にメラニン、 酸化および還元ヘモグロビン、 カロチ ン等により規定され、 黒褐色、 白色、 黄色、 赤色、 喑青色調等を呈する。 中でも メラニンは重要な皮膚色決定因子であり、 その産生量およびメラニン産生細胞で あるメラノサイトの数またはその機能の異常により、 色素沈着などを生じる。 メ ラノサイトは、 基底細胞の間に介在する色素形成細胞であり、 産生されたメラ二 ン色素は、 同細胞の突起から隣接する基底細胞や有棘細胞に送り込まれる。
皮膚あるいは粘膜の色素沈着としては、 日焼け後の色素沈着、 カフェ *ォ ' レ 斑、 雀卵斑、 肝斑、 黒皮症、 老人性色素斑、 花弁状色素沈着症、 日光角化症、 色 素性母斑、 大田母斑、 ベルロック皮膚炎などが挙げられる。 これらの色素沈着の 発生の機序は、 未だに不明な点も多く、 一般には、 内分泌、 代謝異常症等の内科 疾患、 遺伝的素因、 妊娠、 日光の紫外線の刺激、 光力学的物質などの皮膚刺激、 アレルギー性接触皮膚炎の悪化等により、 皮膚あるいは粘膜内にメラニンが異常 沈着するものと考えられる。
色素沈着と関連する内科疾患としては、 アジソン （Addison) 病、 カツシン グ （Cushing) 病または症候群、 下垂体機能亢進症、 異所性 A C TH産生腫瘍、 甲状腺機能亢進症、 副腎性器症候群、 ネルソン （Nelson) 症候群等の内分泌や 代謝異常症、 全身性強皮症等の膠原病、 内臓悪性腫瘍に伴う黒色表皮腫等がある。 さらに、 レックリングハウゼン （Von Recklinghausen) 病、 アルブライト
(Albright ) 症候群、 多発性黒子症候群、 ポイツ—ジャガース （Peutz - Jeghers) 症候群、 神経皮膚黒皮症等の遺伝性または先天性疾患、 抗癌薬 （5 - FU, シクロホスフアミド， ブレオマイシン， メトトレキサート， ブスルファン など） 、 A C TH、 ヒダントイン系薬剤、 経口避妊薬等の薬剤投与などによって も色素沈着が認められる。
こうした、 色素沈着に対する治療法としては、 ビタミン (：、 ダルタチオン、 ト ラネキサム酸 （特開平 1— 9 3 5 1 9 ) などの内服、 ビタミン (：、 システィン、 ハイドロキノン等の外用、 レーザー療法等が行われている。 しかし、 ビタミン C、 ダル夕チオン、 システィン、 トラネキサム酸等の投与は、 効果の発現がきわめて 緩慢であり、 ハイドロキノン投与やレーザー療法は皮膚や粘膜への刺激が強く、 再発の問題もある。
特開昭 6 3— 1 4 5 2 1 1には、 「しみ」 や 「くすみ」 に対するビタミン D誘 導体を含有する化粧料の使用が開示されているが、 その実際の効果は示されてあ らず、 色素沈着に対する有効な治療法の開発が待たれていた。 発明の開示
上述したように、 現在までの治療法や治療薬は、 皮膚や粘膜の色素沈着に対し て十分な効果を有するものではなかった。 本発明は、 こうした色素沈着に対して 有効な薬剤を提供することを目的とする。
本発明者は、 色素沈着の治療剤に関して鋭意研究を行った結果、 ビタミン D誘 導体が、 メラノサイトの増殖抑制作用を有し、 色素沈着の改善 ·治療に効果を示 すことを見いだし本発明を完成した。
すなわち、 本発明はビタミン D誘導体を有効成分として含有する色素沈着の治 療剤およびメラニン増殖抑制剤を提供するものである。
本発明の色素沈着の治療剤およびメラノサイトの増殖抑制剤は、 一般式 （I )
Figure imgf000004_0001
(式中、 R2は同一または異なってそれぞれ炭素数 1から 4の低級アルキル 基を示し、 Aは一 CH2—、 酸素原子または硫黄原子を示し、 nは 2または 3を 示す） で表される化合物を有効成分として含有することが好ましい。
本発明の色素沈着の治療剤およびメラノサイ 卜の増殖抑制剤は、 一般式
(II)
Figure imgf000004_0002
(式中、 R2は同一または異なってそれぞれ炭素数 1から 4の低級アルキル 基を示し、 Aは一 CH2_、 酸素原子または硫黄原子を示し、 nは 2または 3を 示す）
あるいは、 一般式 （III)
Figure imgf000005_0001
(式中、 R2は同一または異なってそれぞれ炭素数 1から 4の低級アルキル 基を示し、 Aは—C H 2—、 酸素原子または硫黄原子を示し、 nは 2または 3を 示す） で表される化合物を有効成分として含有してもよい。
上記の一般式 （I ) 、 （II) あるいは （ill) において、 好ましくは R2 が同一または異なってそれぞれメチル基またはェチル基であり、 さらに好ましく は R2が同一でメチル基またはェチル基である。
また、 本発明の色素沈着の治療剤およびメラノサイトの増殖抑制剤は、 式
(IV)
Figure imgf000005_0002
で表される化合物を有効成分として含有することが好ましい。 図面の簡単な説明
図 1は、 2 2—ォキサカルシトリオール（OCT)とカルシトリオール (calcitriol) による培養ヒトメラノサイトの増殖抑制効果を示すグラフで ある。
図 2は、 2 2—ォキサカルシトリオール（OCT)とカルシトリオール (calcitriol) による培養ヒトケラチノサイトの増殖抑制効果を示すグラフ である。
図 3は、 2 2 —ォキサカルシトリオール（OCT)とカルシトリオール (calcitriol) による、 培養ヒトメラノサイトの 3 [H] -TdR取り込み阻害効 果を示すグラフである。
発明を実施するための好ましい形態
本発明においてビタミン D誘導体としては、 , 25—ジヒドロキシビタミ ン03 (カルシトリオール、 calcitriol) 、 1 α—ヒドロキシビタミン D 3、 25—ヒドロキシォキシビタミン D3、 22—ォキサカルシトリオール （22- oxacalcitriol, OCT) , 22—チアカルシトリオール、 5， 6— t r an s - 25—ヒドロキシビタミン D3等のビタミン D誘導体であって、 生体内で生 理的活性を示すものが好ましい。
特に、 一般式 （ I )
( I)
Figure imgf000006_0001
(式中、 R2は同一または異なってそれぞれ炭素数 1から 4の低級アルキル 基を示し、 Aは— C H 2—、 酸素原子または硫黄原子を示し、 nは 2または 3を 示す） で表されるビ夕ミン D誘導体を有効成分として含有することが好ましい。 本発明において、 炭素数 1から 4の低級アルキル基は直鎖のものでも分岐鎖状 のものでもよく、 たとえばメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 i —プロピル 基、 n—ブチル基、 i 一ブチル基、 s—ブチル基、 t一ブチル基などがあげられ、 好ましくはメチル基またはェチル基である。 また、 本発明の I^、 R2は同一でも 異なっていてもよいが、 同一であることが好ましい。 具体例として、 例えば、 一 般式 （I ) 、 （II) または （ill) において、 R2が同一または異なってそ れぞれメチル基またはェチル基である場合、 あるいは、 一般式 （I ) 、 （I I) または （in) において、 R2が伺一でメチル基またはェチル基である場合 を挙げることができる。
本発明のビタミン D誘導体のうち一般式中の Aが酸素原子のものは、 たとえば 特公平 3— 7 4 6 5 6号公報、 国際公開 WO 9 0 / 0 9 9 9 1号公報などに記載 されている。 また Aが硫黄原子のものは国際公開 WO 9 4 Z 1 4 7 6 6号公報、 第 1 5回メデイシナルケミストリーシンポジウム講演要旨集 （社団法人 日本薬 学会、 日本薬学会医薬化学部会、 1 9 9 4年 1 1月 1日発行、 9 7から 9 8ベー ジ） に記載されている。
一般的にビタミン D類は、 カルシウム代謝調節作用、 腫瘍細胞などの増殖抑制 作用や分化誘導作用、 免疫調節作用など多岐にわたって生理活性を示すことが知 られている。 しかし、 メラノサイトの増殖を抑制することや色素沈着の治療に有 効であることを示唆する報告はまだない。
本発明の色素沈着の治療剤あるいはメラノサイト増殖抑制剤の剤型としては、 ビタミン D類の通常の製剤方法により製造されるクリーム剤、 軟膏剤、 ローショ ン剤等の外用剤の他に、 例えば水系の溶剤を主成分とした注射剤などの液剤など の非侵襲的製剤、 あるいは経口剤も可能であるが、 外用剤が好ましい。
本発明の薬剤の投与方法としては、 外用剤などによる局所投与が好ましいが、 場合によっては経口剤あるいは注射剤を全身投与することも可能である。
本発明のビタミン D誘導体の投与量は、 年齢、 性別、 症状等により異なるが、 通常一人一日あたり、 0. 01から 10000 gであり、 0. 1から 1000 gが好ましく、 特に 1から 10 O ^gが好ましい。
本発明の化合物は、 例えば、 特開平 8— 268894号公報第 4欄第 36行〜 第 13欄第 10行に記載の方法により合成することができるが、 特にこの方法に 限らず、 他の公知の方法を用いても合成できる。
なお、 本出願が主張する優先権の基礎となる出願である特願平 1 1一 2966 49号の開示は全て引用により本明細書の中に取り込まれる。 実施例
以下の実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、 本発明はこれらによ つて限定されることはない。
以下の実施例においては、 培養ヒトメラノサイトおよびケラチノサイ卜に対す るビ夕ミン D誘導体の増殖抑制効果を検討した。
なお、 各実施例において、 メラノサイト、 ケラチノサイトおよびビタミン D誘 導体としてそれぞれ下記のものを用いた。
メラノサイト：正常ヒト表皮メラノサイト （NHEM:KM-4009、 クラボウ） ケラチノサイト ：正常ヒト表皮ケラチノサイト （HEKn:C-001-5C、 クラボ ゥ）
ビタミン D誘導体： 22—ォキサカルシトリオ一ル （OCT) 、 カルシトリオ ール （1ひ， 25—ジヒドロキシビタミン D3)
(実施例 1 )
メラノサイ卜を、 2 X105 /ウエ^/で、 MGM3 (Melanocyte Growth Med ium 3、 宝酒造） を培養液として使用して培養した。 ケラチノサイトを、 1 X1 05/ゥェルで、 KGM 2 (Keratinocyte Growth Medium 2、 宝酒造） を使 用して培養した。 それぞれのゥエルに、 22—ォキサカルシトリオールあるいは カルシトリオールを最終濃度が 10—7Mとなるように添加し、 培養を継続した。 添 加 3日および 6日目の細胞数をコール夕一カウンタ一 （Coulter Counter) で測定した。 結果を図 1および 2に示す。 各データは、 5回の実験の平均値を表す。 図 1の バーは、 士 S . Eを示す。 図 1に示すごとく、 メラノサイトに対しては、 カル シトリオール添加群も 2 2一ォキサカルシトリオール添加群も、 添加 6日目には 30 %以上の増殖抑制効果を示した。 図 2に示すごとく、 ケラチノサイトに対し ても、 添加 6日目で、 カルシトリオール添加群は 40 %、 2 2—ォキサカルシト リオール添加群は 25 %の抑制率を示した。
(実施例 2 )
ヒトメラノサイトを M GM 3を培養液として 5 Χ ΐο 5Ζゥエルで培養し、 それ ぞれのゥエルに、 2 2一ォキサカルシトリオールとカルシトリオールを最終濃度 力 10·7Μとなるように添加し、 添加 1、 3、 5日目に細胞のトリチウムチミジン (3 t H ] -TdR) の取り込みを液体シンチレ一ションカウンターで測定した。
結果を図 3に示す。 カルシトリオール添加群では、 添加 1日目に 50 %の取り 込み率の低下が認められた。 添加 3日後には、 カルシトリオール添加群も 2 2— ォキサカルシトリオール添加群も 80 %以上の取り込み率の低下を示した。
実施例 1から示されるように、 2 2—ォキサカルシトリオ一ルもカルシトリオ ールも 10一7 Mの濃度でメラノサイトの増殖を明らかに抑制した。 この抑制効果 は、 実施例 2で認められたトリチウムチミジン取り込み率の明らかな低下によつ ても示された。
2 2—ォキサカルシトリオールやカルシトリオール等のビタミン D誘導体のメ ラノサイト増殖抑制機構の詳細は不明である。 しかし、 メラノサイトの増殖が抑 制されメラノサイトの数が減少することは、 結果としてメラニン産生量の減少を もたらし、 メラニン増加に起因する色素沈着の改善 ·治療に結びつくものと考え られる。
例えば、 レックリングハウゼン病にみられるカフェ ·ォ ·レ斑等の色素沈着症 では、 表皮基底層のメラノサイトの増加が報告されている。 したがって、 2 2— ォキサカルシトリオール等のビタミン D誘導体を含む治療剤を、 こうした色素沈 着に適用すれば、 メラノサイトの増殖を抑制することで、 色素沈着の改善に寄与 することが予想される。 産業上の利用の可能性
上述のように、 本発明のビタミン D誘導体は、 優れたメラノサイト増殖抑制作 用を有し、 メラノサイト増殖抑制剤および色素沈着の治療剤として有用であると 期待される。

Claims

請求 の 範 囲
1. ビ夕ミン D誘導体を有効成分として含有することを特徴とする色素沈着の 治療剤。
2. 一般式 （ I )
Figure imgf000011_0001
(式中、 I^、 R2は同一または異なってそれぞれ炭素数 1から 4の低級アルキル 基を示し、 Aは _CH2—、 酸素原子または硫黄原子を示し、 nは 2または 3を 示す） で表される化合物を有効成分として含有することを特徴とする請求項 1記
3. 一般式 （II)
Figure imgf000011_0002
(式中、 R1 R2は同一または異なってそれぞれ炭素数 1から 4の低級アルキル 基を示し、 Aは— CH2—、 酸素原子または硫黄原子を示し、 nは 2または 3を 示す） で表される化合物を有効成分として含有することを特徴とする請求項 1ま たは 2記載の色素沈着の治療剤。
4 . 一般式 （II I)
Figure imgf000012_0001
(式中、 R1 R2は同一または異なってそれぞれ炭素数 1から 4の低級アルキル 基を示し、 Aは— C H 2—、 酸素原子または硫黄原子を示し、 nは 2または 3を 示す） で表される化合物を有効成分として含有することを特徴とする請求項 1ま たは 2記載の色素沈着の治療剤。
5 . R1¾ R2が同一または異なってそれぞれメチル基またはェチル基であるこ とを特徴とする請求項 1乃至 4の何れか 1項記載の色素沈着の治療剤。
6 . R2が同一で、 メチル基またはェチル基であることを特徴とする請求 項 1乃至 4の何れか 1項記載の色素沈着の治療剤。
7 . 式 （IV)
Figure imgf000012_0002
で表される化合物を有効成分として含有することを特徴とする請求項 1乃至 4の 何れか 1項記載の色素沈着の治療剤。
8 . ビタミン D誘導体を有効成分として含有することを特徴とするメラノサイ トの増殖抑制剤。
9 . 一般式 （ I )
Figure imgf000013_0001
(式中、 、 R2は同一または異なってそれぞれ炭素数 1から 4の低級アルキル 基を示し、 Aは— C H 2—、 酸素原子または硫黄原子を示し、 nは 2または 3を 示す） で表される化合物を有効成分として含有することを特徴とする請求項 8記 載のメラノサイトの増殖抑制剤。
1 0 . 一般式 （I I)
Figure imgf000013_0002
(式中、 I^、 R2は同一または異なってそれぞれ炭素数 1から 4の低級アルキル 基を示し、 Aは— C H 2—、 酸素原子または硫黄原子を示し、 nは 2または 3を 示す） で表される化合物を有効成分として含有することを特徴とする請求項 8ま たは 9記載のメラノサイトの増殖抑制剤。
1 1 . 一般式 （ill)
Figure imgf000014_0001
(式中、 R1 R2は同一または異なってそれぞれ炭素数 1から 4の低級アルキル 基を示し、 Aは一 C H 2―、 酸素原子または硫黄原子を示し、 nは 2または 3を 示す） で表される化合物を有効成分として含有することを特徴とする請求項 8ま たは 9記載のメラノサイトの増殖抑制剤。
1 2 . R1¾ R2が同一または異なってそれぞれメチル基またはェチル基である ことを特徴とする請求項 8乃至 1 1の何れか 1項記載のメラノサイ卜の増殖抑制 剤。
1 3 . R1¾ R2が同一で、 メチル基またはェチル基であることを特徴とする請 求項 8乃至 1 1の何れか 1項記載のメラノサイトの増殖抑制剤。
1 4. 式 （IV)
Figure imgf000015_0001
で表される化合物を有効成分として含有することを特徴とする請求項 8乃至 1 1 の何れか 1項記載のメラノサイトの増殖抑制剤。
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