WO2001017505A1 - Compositions medicinales pour administration orale - Google Patents

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WO2001017505A1
WO2001017505A1 PCT/JP2000/005677 JP0005677W WO0117505A1 WO 2001017505 A1 WO2001017505 A1 WO 2001017505A1 JP 0005677 W JP0005677 W JP 0005677W WO 0117505 A1 WO0117505 A1 WO 0117505A1
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WO
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foam
pharmaceutical composition
oral pharmaceutical
polyethylene glycol
sorbitan
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PCT/JP2000/005677
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Inventor
Yoshio Okubo
Hidetaka Moriya
Noriyasu Saito
Hiroshi Yuasa
Original Assignee
Kissei Pharmaceutical Co., Ltd.
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Publication date
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A61K9/122—Foams; Dry foams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals

Definitions

  • the present invention relates to an oral pharmaceutical composition suitable for administration to patients having difficulty in swallowing, such as dysphagia patients, elderly people, children, and patients requiring rest, such as postoperatively, and a method for administering the same. (Background technology)
  • oral pharmaceutical preparations include solid preparations such as capsules, tablets, granules and powders and liquid preparations for internal use, liquid preparations such as suspensions, emulsions, syrups, elixirs, fragrances, limonade, etc. Is commonly used, and no foam formulation has ever been used.
  • a foam aerosol is frequently used in cosmetics and external preparations, but is not used in oral pharmaceutical formulations at all.
  • some methods of administering powders, liquids for internal use, suspensions, etc. to oral or throat preparations as they are, not as neat but as aerosols or in the form of a mist or drops using an appropriate device are also used.
  • the method of administration in the form of a foam has not been used.
  • swallowing itself was difficult when taking medicine to a patient who needs rest at bedtime or a bedridden patient such as a bedridden patient. Moreover, it was easy to enter the bronchi and was painful. In addition, terminal cancer patients and patients with severe oral health complain of pain that cannot be tolerated by contact with liquids, not to mention solids, and have severely hindered daily life.
  • oral disintegration-type preparations that can be taken with a small amount of water have been devised as preparations suitable for dysphagia patients such as patients with dysphagia or elderly people. It is completely different from the foamed formulation of the invention.
  • liquid preparations such as liquids for internal use and suspensions that are relatively easy to swallow, such as emulsions, syrups, elixirs, fragrances, and limonade, may rapidly flow into the throat. It is easy to enter the bronchus as when pouring a solid product with water, and it may not be possible to take it.
  • the present invention relates to an oral pharmaceutical composition containing an active ingredient and at least one foam-forming agent, which is released by a foam-forming device to form a foam.
  • the present invention also relates to an oral pharmaceutical composition characterized in that an oral pharmaceutical composition containing an active ingredient and at least one foam-forming agent is administered in the form of a foam by being released by a foam-forming device. It relates to a method of administering a substance.
  • the problem to be solved by the present invention is that it can be taken without water, swallows and does not suddenly flow into the throat, has a low risk of entering the bronchi, does not cause waste, furthermore has little physical irritation, and cancer
  • the aim is to develop a formulation and administration method that can be administered to terminally ill patients and severe oral cavity patients.
  • the present inventors have intensively studied to develop an oral pharmaceutical composition and an administration method suitable for the administration of a dysphagic patient or a dysphagia patient, which can solve the above-mentioned problems.
  • Oral liquid preparations such as emulsions, syrups, elixirs, fragrances, limonades, etc. are administered in the form of foam and gradually returned to liquid form after administration.
  • the present invention has been found to be safe and easy to take, without swallowing, suddenly flowing into the throat, causing no choking due to suddenly flowing into the bronchi, with little physical irritation, and achieving the present invention.
  • an oral pharmaceutical composition which contains an active ingredient and at least one foam-forming agent, and which takes the form of a foam when released by a foam-forming device, is administered by foaming with an appropriate foam-forming device, and administered.
  • a fixed amount of the pharmaceutical composition is measured in a foaming device and administered in the form of a foam, so that it is possible to administer the drug at a constant dose without the hassle of measuring before taking the drug.
  • the oral pharmaceutical composition of the present invention contains an active ingredient and at least one foam-forming agent, and is characterized in that it is foamed when released by a foam-forming device. And gradually reverting to a liquid state, the drug can be taken very easily without any irritation at the time of administration and without hydration. This is an epoch-making that the drug and water do not enter into the bronchus when taking the drug, do not cause choking, do not have to worry about weighing before taking the drug, and can be administered easily and always at a constant dose. It shows a typical function and effect.
  • the foam-forming agent that can be used in the oral pharmaceutical composition of the present invention does not cause an interaction such as a change in formulation with the contained active ingredient and the pharmaceutical additive, withstands long-term storage, and is released from the foam-forming device.
  • any foam having a moderate sustainability and non-irritating foam may be used.
  • foam-forming agents preferred are polysorbate, polyethylene lendalicol, and sodium lauryl sulf
  • foam-forming agents may be added alone or as a mixture.
  • the compounding amount is appropriately determined depending on the physical properties of the active ingredient and the excipients contained therein and the properties of the foam-forming agent, but generally, the compounding amount may be 1 to 20% by weight of the whole oral pharmaceutical composition. .
  • the characteristics of the foam to be formed vary depending on the type of foam forming agent to be added. Is long. In addition, even the same type differs depending on the average molecular weight. By utilizing such properties, it is possible to adjust the foam duration by combining multiple foaming agents, and by changing the mixing ratio and amount, according to the drug to be applied or the target patient. It is.
  • the duration of the formed foam is relatively short, since the foam quickly becomes a liquid and flows into the throat because the time required for the administration is short. .
  • the specific duration is preferably about several seconds to several tens of seconds.
  • a foam with a long duration or a liquid with a high viscosity has a long residence time at a drug absorption site or a treatment site, and exhibits a sufficient therapeutic effect. It is preferable because it can be used. In particular, when applied to the oral cavity, it is preferable that it stays in a foamy state, and when applied to the throat, it is preferable that the foam be retained in the foam and flow into the throat.
  • the foam duration can be adjusted by selecting or combining a foaming agent, as described above, when preparing an oral pharmaceutical composition with a long duration, Proper thickening agents may be added to increase the duration of the foam.
  • thickeners examples include acrylic resin alkanolamine solution, sodium alginate, propylene glycol alginate, sodium carmellose, xanthan gum, guar gum, glycerin, sodium chondroitin sulfate, purified lanolin, gelatin, dextrin, potato Starch, Hydroxishechinoresenololose, Hydroxishechinolesmethinoresenololose, Hydroxy cypropinoresenololose, Hydroxypropinolemethinoresenololose, Polyvinolevi lipidone, starch syrup, beeswax, cellulose, etc. Similar ones can be mentioned.
  • Viscous agents can be used for the purpose of extending the residence time after liquefaction because the viscosity of the liquid is increased and the residence time after liquefaction is extended at the same time as the foam duration is extended.
  • thickeners may be added alone or as a mixture of two or more.
  • the amount to be blended is appropriately determined depending on the physical properties of the active ingredient and the excipient contained in the original liquid pharmaceutical preparation for oral use and the properties of the thickener. What is necessary is just to mix
  • the foam duration is determined not only by the type, blending ratio, and molecular weight of the foaming agent, but also by the type of solution or formulation as appropriate, such as sweeteners, fragrances, pH regulators, buffers, stabilizers, etc. It depends on the type and amount of the various excipients, so it is necessary to adjust it according to the final prescription.
  • a foaming agent is added together with the active ingredient and the pharmaceutical additive, and a thickening agent is added if necessary.
  • a liquid pharmaceutical preparation for oral use is prepared and, upon administration, a foaming agent and, if necessary, a thickening agent are prepared.
  • the active ingredient to be used is unstable when converted to a liquid formulation, prepare a liquid base for an oral pharmaceutical composition that does not contain the active ingredient beforehand. You can add it. Alternatively, it may be in the form of a powder such as lyophilized in advance, and water may be added at the time of administration to make the liquid.
  • flavoring agents used in ordinary preparations may be added.
  • a pH adjuster for maintaining solubility, stability, etc. Buffers, stabilizers and the like may be added.
  • an oral preparation which contains an active ingredient and at least one foam-forming agent prepared by a usual method, and which forms a foam by being released by a foam-forming device.
  • the active ingredient is unstable when converted to a liquid formulation, prepare a liquid base for the oral pharmaceutical composition containing no active ingredient in advance, and add the active ingredient to this at the time of administration.
  • they may be administered using a foam former.
  • the foam former used for administration of the oral pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited as long as it has a function of foaming a certain amount of the oral pharmaceutical composition.
  • Good Preferable examples include an aerosol container having a metering valve, or a container in which a fixed amount of air is mixed with a fixed amount of a composition and discharged through a porous material such as a mesh.
  • the oral pharmaceutical composition of the present invention can be dissolved, emulsified or suspended in water, and can be applied to any active ingredient as long as it can adjust viscosity as required.
  • Example 1 The content of the present invention will be described in more detail in the following Examples and Reference Examples, but the present invention is not limited to the content.
  • Example 1 The content of the present invention will be described in more detail in the following Examples and Reference Examples, but the present invention is not limited to the content.
  • liquid formulations with different compounding ratios were prepared.
  • purified water as a control, the foam formation and the foam duration due to the change in the compounding ratio were measured. It was measured.
  • the concentration of polyethylene glycol was fixed at 1 O mg / m1, and sodium lauryl sulfate was mixed so that the ratio was as shown in Table 1 below when the concentration was 100.
  • the foam duration the foam was formed by injecting the liquid agent with a foam former, and the foam was sprayed at a height of 30 cm on a vertical plastic plate.
  • the time (seconds) required for the liquid to flow down and reach the lower end of the plate was measured by the method (hereinafter referred to as method A). The test was performed three times, and the average was determined. The measurement results are shown in Table 1 below. Purified water (control) did not form a foam, and the foam duration was prolonged with an increase in the amount of sodium lauryl sulfate added. [table 1 ]
  • Example 2 Using Polysorbate 80 and Polyethylene Dalicol (Mac Goal 600,000) as foam-forming agents, liquid formulations having different blending ratios were produced. As in Example 1, foam formation and foam duration due to a change in blending ratio were carried out. Was measured. The test solution was prepared by fixing the concentration of polyethylene glycol to 1 O mg Zm 1 and mixing polysorbate 80 so that the ratios shown in Table 2 below were obtained when the concentration was 100. The foam duration was measured by the method A in the same manner as in Example 1. The test was performed three times, and the average was determined. The measurement results are shown in Table 2 below, and the foam duration was prolonged as the amount of polysorbate 80 added increased.
  • Example 2 sodium lauryl sulfate and polyethylene glycol (Macrogol 600) were used as foam-forming agents. And Makuchigoru 6000 were prepared with different mixing ratios, and the foam formation and the change in the foam duration due to the change in the mixing ratio were measured.
  • the test solution was prepared so that the total of sodium lauryl sulfate and Macrogol 6000 was 0.5% w / w.
  • the measurement of the foam duration is performed in accordance with the flow down the mouth and throat. Was moved down the funnel and moved to a measuring cylinder, and the time (seconds) required for the foam to liquefy 50% (liquid volume 5 ml) was measured as the foam duration time (hereinafter referred to as method B).
  • Example 2 sodium lauryl sulfate and polyethylene glycol (Macrogol 6000) were used as foaming agents, and a liquid formulation was prepared so that the total of the two foaming agents was 1 OmgZml.
  • one solution was prepared using purified water (formulation 10), and the other was prepared using Mcllvaine buffer solution (pH 7) (formulation 11).
  • the method for measuring the foam duration was exactly the same as in Example 1. The results, as shown in Table 4 below, show that when a buffer was used, the foam duration was reduced.
  • Formulation 10 1 1 Preparation solution Purified water Mcllvaine buffer (pH 7) Sodium lauryl sulfate 0.5 0.5
  • the liquid preparation of Formula 11 prepared in Example 4 was stored in a glass container at 5 ° C., 40 and 60 ° C. for 2 weeks, and the appearance of the liquid preparation and changes in the foam duration were measured.
  • the foam duration was measured by the method A in Example 1 and the method B in Example 3. As shown in Table 5 below, the results were stable without significant changes in appearance and foam duration. [Table 5]
  • Example 4 Formulation of Example 4 The active ingredient was added to the liquid preparation of 11 to prepare a concentration of 125 mgZml, and it was continuously ejected 10 times with a foam former (0.8 mlZ) to form a foam. Once formed, the content of each active ingredient was measured. The results were almost constant as shown in Table 6 below.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be taken without moisture, swallowing force does not rapidly flow into the throat, is less likely to enter the bronchus, is less irritating, and has less physical irritation. Medication is also possible for patients and severe oral cavity patients.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be constantly administered in a fixed amount without any trouble such as measurement, and can be easily taken even in a recumbent state.
  • a drug absorption site or a treatment site in the oral cavity or throat It is suitable for administration to patients with dysphagia or those who have difficulty swallowing.

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Description

明細書 経口用医薬品組成物 〔技術分野〕
本発明は、 嚥下障害患者、 高齢者、 小児あるいは術後等安静を要する患者な ど嚥下が困難な患者の投与に好適な経口用医薬品組成物およびその投与方法に 関するものである。 〔背景技術〕
従来、 経口用医薬品製剤としては、 カプセル剤、 錠剤、 顆粒剤、 散剤等の固 形製剤および内用液剤、 懸濁剤，乳剤、 シロップ剤、 エリキシル剤、 芳香水剤、 リモナーデ剤等の液状製剤が一般的に用いられており、 泡沫化製剤はこれまで 全く用いられていない。
他方、 泡沫化製剤としては、 泡沫状エアゾール剤が化粧品および外用薬など で多く使用されているが、 経口用医薬品製剤では全く用いられていない。 また、 口腔または咽喉用剤で、 散剤、 内用液剤、 懸濁剤などをそのままではなくエア ゾール剤としてあるいは適当な器具を使用して霧状あるいは滴状にして投与す る方法も一部用いられているが、 泡沫状にして投与する方法は用いられていな い。
嚥下障害患者、 高齢者、 小児あるいは術後等の安静を要する患者など、 嚥下 が困難あるいは不得手な患者が従来の経口用医薬品製剤を服用する場合、 通常 のカプセル剤、 錠剤、 顆粒剤、 散剤等の固形製剤はそれ自体が嚥下しづらく、 服用時に水分を必要とし、 しかも、 水分と一緒に一気に流し込むため、 時には むせたりして、 服用に種々問題があった。
特に、 術後等で安静を要する患者や寝たきりの患者等横臥状態の患者へ服薬 させる場合は嚥下自体も困難で、 しかも、 気管支にも入り易く、 さらに苦痛を 伴うものであった。 さらに、 ガン末期患者や重症の口腔へルぺス患者などは、 固体は言うまでも なく、 液体の接触でも耐え難い痛みを訴え、 日常生活にも大きな支障をきたし ている。
これまで、 嚥下障害患者あるいは高齢者などのような嚥下困難者に適した製 剤として少量の水分で服用できる口腔内崩壊型の製剤などが考案されている力 レ、ずれも固形製剤であり本発明の泡沫化製剤とは全く異なるものである。
他方、 比較的飲み込みやすい、 内用液剤、 懸濁剤 '乳剤、 シロップ剤、 エリ キシル剤、 芳香水剤、 リモナ一デ剤等の液状の製剤においても急激にのどに流 れ込むことがあり、 固形製剤を水分で流し込む場合と同様に気管支に入り易く、 むせて服用できないことがある。
しかも、 上記のように、 液体の接触でも物理的刺激が強く、 耐え難い痛みを 訴えるガン末期患者や重症の口腔へルぺス患者などに対しては十分なものでは なレ、。
さらに、 液状製剤の場合、 服用の前に計量する煩わしさを伴い、 しかも、 投 与量を常に一定して計り取ることも容易ではないという問題もあった。
さらにまた、 従来の液状製剤は、 咽喉部などの局所に適用させる場合には、 薬物吸収部位又は治療部位への到達は早いが、 通過時間も早く、 十分な治療効 果が期待できないという欠点も有している。 〔発明の開示〕
本発明は、 有効成分と少なくとも 1種類の泡沫形成剤を含有し、 泡沫形成器 により放出することにより泡沫状を呈する経口用医薬品組成物に関するもので ある。
また、 本発明は、 有効成分と少なくとも 1種類の泡沫形成剤を含有する経口 用医薬品組成物を、 泡沫形成器により放出することにより泡沫化させて投与す ることを特徴とする経口用医薬品組成物の投与方法に関するものである。
〔発明を実施するための最良の形態〕 本発明で解決しょうとする課題は、 水分なしで服用可能で、 嚥下しゃすくか つ急激にのどに流れ込まずに、 気管支に入り込む恐れが少なく、 むせることが なく、 更に物理的刺激が少なく、 ガン末期患者や重症の口腔へルぺス患者など に対しても投薬可能な製剤および投与方法を開発することである。
また、 計量などの煩わしさがなく、 常に一定量投薬でき、 しかも、 横臥状態 でも容易に服用でき、 さらには、 口腔内、 咽喉部の薬物吸収部位又は治療部位 に十分持続滞留できるような製剤および投与方法を開発することである。
本発明者らは、 上記課題を解決しうる、 嚥下障害患者あるいは嚥下困難者の 投与に好適な経口用医薬品組成物および投与方法を開発すべく鋭意研究した結 杲、 内用液剤、 懸濁剤 ·乳剤、 シロップ剤、 エリキシル剤、 芳香水剤、 リモナ ーデ剤等の経口用液状製剤を泡沫化して投与し、 投与後徐々に液状に戻るよう にすることにより、 水分なしで服用可能で、 嚥下しゃすくかつ急激にのどに流 れ込んで気管支に入り込むことによるむせの発生もなく、 物理的刺激も少なく、 安全、 且つ容易に服薬できる事を見出し、 本発明を成すに至った。
すなわち、 有効成分と少なくとも 1種類の泡沫形成剤を含有し、 泡沫形成器 により放出することにより泡沫状を呈する経口用医薬品組成物を、 適当な泡沫 形成器で泡沫化させて投与することにより、 投与時の刺激もなく、 余分な水分 の補給も不要で、 特別に嚥下の努力を必要とせず、 自然に咽喉部に流入し、 し 力も、 急激に喉に流れ込むこともなく、 気管支に入り込んでむせを発生するこ ともなく、 嚥下障害患者あるいは嚥下困難者の投与に極めて好適であることを 見出しに o
また、 投与時、 泡沫形成器に一定量の医薬品組成物を計りとり、 泡沫化させ て投与することにより、 服用前に計量する煩わしさもなく、 しかも、 常に一定 した投与量で投与することができる。
本発明の経口用医薬品組成物は、 有効成分と少なくとも 1種類の泡沫形成剤 を含有し、 泡沫形成器により放出することにより泡沫状を呈する点に特徴を有 するものであり、 投与時にのみ泡沫化させ、 徐々に液状に戻すことにより、 投 与時の刺激もなく、 水分を補給することなく、 極めて容易に服薬でき、 しかも、 服薬時、 薬剤や水分が気管支に入り込むことによるむせを発生することもなく、 また、 服薬前の計量の煩わしさもなく、 容易に、 且つ、 常に一定した投与量で 投与することができるという画期的な作用効果を示すものである。
本発明の経口用医薬品組成物に使用できる泡沫形成剤は、 含有される活性成 分および医薬品添加物と配合変化などの相互作用を起こさず、 長期の保存にも 耐え、 泡沫形成器より放出した際に適度の持続性を有し、 刺激性のない泡沫を 形成させるものであればよく、 例えば、 ポリエチレングリコール、 ステアリル アルコール、 サポニン、 プロピレングリコール、 中鎖脂肪酸トリダリセライド、 カカオ脂、 ショ糖脂肪酸エステル、 ステアリン酸ポリオキシル、 ポリオキシェ チレン硬化ヒマシ油、 ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、 セスキォレイン酸ソルビタン、 トリオレイン酸ソルビタン、 モノラウリル酸ソ ルビタン、 ポリソルベート、 モノステアリン酸グリセリン、 ラウリル硫酸ナト リゥム、 ラウロマクロゴール等およびそれに類するものを挙げることができる。 これらの泡沫形成剤の中で好適なものとしては、 ポリソルベート、 ポリェチ レンダリコール、 ラウリル硫酸ナトリウムを挙げることができ、 特にポリェチ レンダリコールとポリソルベートまたはラウリル硫酸ナトリゥムの混合物が好 適である。
これらの泡沫形成剤は、 単独で添カ卩しても、 複数混合して添加してもよい。 配合量は含有される活性成分および医薬品添加物の物性および泡沫形成剤の性 質により適宜決定されるが、 概ね、 経口用医薬品組成物全体の 1〜2 0重量％ の範囲で配合すればよい。
また、 加える泡沫形成剤の種類によって形成する泡沫の特質も異なり、 例え ばポリエチレンダリコールを使用した場合は泡沫持続時間が短く、 ポリソルべ ートゃラウリル硫酸ナトリウムなどを使用した場合は泡沫持続時間が長い。 ま た、 同じ種類であっても平均分子量によって相違する。 このような性質を利用 して、 複数の泡沫形成剤を組み合せることにより、 さらに、 配合比や配合量を 変えることにより、 適用する薬剤または対象患者に応じて泡沫持続時間を調整 することが可能である。 本発明の経口用医薬品組成物を通常の内服薬に適用する場合は、 形成した泡 沫の持続時間が比較的短い方が速やかに液状となって喉に流れ込むため服薬に 要する時間が短く好適である。 具体的な持続時間としては、 数秒から数十秒程 度が好ましい。
また、 口腔内や咽喉部に適用させる場合には、 泡沫持続時間の長いものある いは液体の粘度が高いものが薬物吸収部位又は治療部位での滞留時間が長く、 十分な治療効果を発揮させることができるので好ましい。 特に口腔内に適用す る場合は泡沫状のままで滞留するものが好適であり、 咽喉部に適用する場合は、 泡沫状を維持しつつ咽喉部に流れ込むものが好適である。
泡沫持続時間は、 上記のように、 泡沫化剤を選択するかあるいは組み合せる ことにより調製することができる力 持続時間の長い経口用医薬品組成物を製 造する場合は、 泡沫化剤の外に適当な粘稠剤を加えて、 泡沫の持続時間を長く することもできる。
このような粘稠剤としては、 例えばアクリル樹脂アルカノールァミン液、 ァ ルギン酸ナトリウム、 アルギン酸プロピレングリコールエステル、 カルメロ一 スナトリウム、 キサンタンガム、 グァガム、 グリセリン、 コンドロイチン硫酸 ナトリウム、 精製ラノリン、 ゼラチン、 デキストリン、 バレイショデンプン、 ヒ ドロキシェチノレセノレロース、 ヒ ドロキシェチノレメチノレセノレロース、 ヒ ドロキ シプロピノレセノレロース、 ヒ ドロキシプロピノレメチノレセノレロース、 ポリビニノレビ 口リ ドン、 水あめ、 ミツロウ、 メチルセルロース等およびそれに類するものを 挙げることができる。
粘凋剤は、 泡沫持続時間を延長させると同時に、 液体の粘性を増加させ、 液 化した後の滞留時間を延長させるので、 液化後の局所における滞留時間延長を 目的として使用することもできる。
これらの粘稠剤は、 単独で添加しても、 複数混合して添加してもよレ、。 また、 配合量は元の経口用医薬品液状製剤に含有される活性成分および医薬品添加物 の物性および粘稠剤の性質により適宜決定されるが、 概ね、 経口用医薬品組成 物全体の 1〜 1 0重量％の範囲で配合すればよい。 泡沫持続時間は、 泡沫形成剤の種類、 配合比、 分子量だけでなく、 溶液の種 類あるいは調剤上適宜添加される、 甘味剤、 芳香剤、 p H調整剤、 緩衝剤、 安 定化剤などの各種医薬品添加剤の種類および添加量などによつても変動するの で、 最終的な処方に合わせて調整することが必要である。
本発明の経口用医薬品組成物を製造するには、 通常の調剤方法に従い、 活性 成分および医薬品添加剤とともに泡沫化剤、 さらに必要に応じ粘稠化剤を加え 製造する力、、 一旦、 通常の経口用医薬品液状製剤を調製し、 投与時、 これに泡 沫化剤および必要に応じ粘稠化剤を加え製造する。 また、 使用する活性成分が 液状製剤にした場合不安定である時は、 あらかじめ、 活性成分を含まない経口 用医薬品組成物用の液状基剤を調製しておき、 投与時、 これに活性成分を加え てもよレ、。 あるいは、 あらかじめ凍結乾燥等の粉末状にしておき投与時に水を 加えて液状にしてもよい。
また、 必要に応じ、 通常の調剤において使用される嬌味剤、 芳香剤などを加 えてもよく、 さらにまた、 活性成分の特性に応じ、 溶解性、 安定性などを保つ ための p H調整剤、 緩衝剤、 安定化剤などを加えてもよい。
本発明の経口用医薬品組成物を実際に投与するには、 通常の方法により調製 した、 有効成分と少なくとも 1種類の泡沫形成剤を含有し、 泡沫形成器により 放出することにより泡沫状を呈する経口用医薬品組成物を適当な泡沫形成器を 使用して投与するか、 あるいは、 あらかじめ調製した通常の経口用医薬品液状 製剤に、 用時、 泡沫化剤および必要に応じ粘稠化剤を加え、 泡沫形成器を使用 して投与する。 また、 活性成分が液状製剤にした場合不安定である時は、 あら かじめ、 活性成分を含まない経口用医薬品組成物用の液状基剤を調製しておき、 投与時、 これに活性成分を加え、 泡沫形成器を使用して投与してもよい。
このように泡沫形成器を使用して投与することにより、 通常の経口用医薬品 液状製剤を服用する場合のような服用量を計量する煩わしさも不要であり、 し 力も常に一定量を服用することができ、 極めて容易、 且つ安全な服用ができる。 本発明の経口用医薬品組成物の投与に使用する泡沫形成器としては、 経口用 医薬品組成物を一定量泡沫化する機能を持つものならば特に限定されない。 好 ましいものとしては定量バルブを有したエアゾール容器、 または一定量の組成 物に一定量の空気を混合し、 メッシュ等の多孔質を通過させて放出する容器が 挙げられる。
本発明の経口用医薬品組成物は、 水に溶解、 乳化または懸濁させることがで き、 必要に応じて粘性調整ができるものであれば、 どのような活性成分にでも 適用できる。
主としては、 嚥下障害患者、 高齢者、 小児あるいは術後等の安静を要する患 者など、 嚥下が困難あるいは苦痛を伴う患者を対象とした薬剤、 特に、 ガン末 期患者や重症の口腔へルぺス患者などを対象とした局所麻酔剤などの薬剤、 あ るいは水なしでの投薬を必要とする薬剤、 摂水制限のある患者用製剤、 頓服用 薬剤等に適用するのが好適である。 また、 比較的投与量の少ない薬剤の方が好 ましいが、 大量の投与量を必要とする場合は、 複数回に分けて投薬することも できる。 〔実施例〕
本発明の内容を以下の実施例おょぴ参考例でさらに詳細に説明するが、 本発 明はその内容に限定されるものではない。 実施例 1
泡沫形成剤としてラウリル硫酸ナトリゥムおよびポリエチレングリコール (マクロゴール 6 0 0 0 ) を用い、 配合比の異なる液剤を製し、 精製水を対照 として、 泡沫形成および配合比の変ィヒによる泡沫持続時間を測定した。 試験液 はポリエチレングリコールの濃度を 1 O m g /m 1に固定し、 それを 1 0 0と した場合に以下の表 1に示す各割合になるようにラウリル硫酸ナトリウムを配 合した。 泡沫持続時間の測定は、 液剤を泡沫形成器により噴射して泡沫を形成 させ、 垂直に立てたプラスチック製プレー卜の高さ 3 0 c mの位置に泡沫を噴 射し、 噴射後、 泡沫が液化、 流下して、 液の先端がプレートの下端に達するに 要した時間 （秒） を泡沫持続時間とする方法 （以下 A法という） で測定した。 試験は 3回行い、 その平均値を求めた。 測定結果は以下の表 1に示すとおりで あり、 精製水 （対照） は泡沫を形成せず、 ラウリル硫酸ナトリゥムの添加量の 増加に伴って泡沫持続時間が延長した。 [表 1 ]
Figure imgf000009_0001
実施例 2
泡沫形成剤としてポリソルベート 8 0およびポリエチレンダリコール （マク 口ゴール 6 0 0 0 ) を用い、 配合比の異なる液剤を製し、 実施例 1と同様に、 泡沫形成および配合比の変化による泡沫持続時間を測定した。 試験液はポリエ チレンダリコールの濃度を 1 O m g Zm 1に固定し、 それを 1 0 0とした場合 に以下の表 2に示す各割合になるようにポリソルベート 8 0を配合した。 泡沫 持続時間の測定は、 実施例 1と同様に A法で測定した。 試験は 3回行い、 その 平均値を求めた。 測定結果は以下の表 2に示すとおりであり、 ポリソルベート 8 0の添加量の増加に伴つて泡沫持続時間が延長した。
[表 2 ]
Figure imgf000009_0002
実施例 3
実施例 1と同様に、 泡沫形成剤としてラウリル硫酸ナトリウムおよびポリェ チレングリコール （マクロゴール 6 0 0 0 ) を用い、 ラウリル硫酸ナトリウム とマク口ゴール 6000の配合比の異なる液剤を製し、 泡沫形成および配合比 の変化による泡沫持続時間の変化を測定した。 試験液はラゥリル硫酸ナトリウ ムとマクロゴール 6000を合計して 0. 5 %w/wになるように調製した。 泡沫持続時間の測定は、 口腔および咽喉の流下に即し、 液剤 10m lを量りと り、 全量を泡沫形成器により噴射して泡沫をメスシリンダーと接続したロート 上に形成させ、 噴射後、 泡沫がロートを流下してメスシリンダーに移動し、 泡 沫が 50%液化 （液量 5m l) するに要した時間 （秒） を泡沫持続時間とする 方法 （以下 B法という） で測定した。 試験は 3回行い、 その平均値を求めた。 測定結果は以下の表 3に示すとおりであり、 ラウリル硫酸ナトリウム単独 （処 方 9) の場合、 マクロゴール 6000単独 （処方 6) の場合に比べ、 約 10倍 に泡沫持続時間が延長し、 ラウリル硫酸ナトリゥムの配合比の増加に伴って泡 沫持続時間が延長した。
[表 3]
Figure imgf000010_0001
実施例 4
実施例 1と同様に泡沫形成剤としてラウリル硫酸ナトリウムおよびポリェチ レンダリコール （マクロゴール 6000) を用い、 2種の泡沫形成剤を合計し て 1 OmgZmlになるように液剤を調製した。 調製の際に、 片方は精製水を 用い （処方 10) もう片方は Mcllvaine緩衝液 (pH7) を用いて （処方 1 1 ) 液剤を製した。 泡沫持続時間の測定方法は実施例 1と全く同様に行った。 結果 は以下の表 4に示すとおり、 緩衝液を使用した場合、 泡沫持続時間が短縮した。 4] 処方 10 処方 1 1 調製液 精製水 Mcllvaine緩衝液 (pH 7 ) ラウリル硫酸ナトリウム 0. 5 0. 5
マクロゴーノレ 6000 99. 5 99. 5
泡沫持続時間 （秒） 85 13
参考例 1
安定性試験
実施例 4で調製した処方 1 1の液剤を、 ガラス容器中、 5°C、 40でおよび 60°Cで 2週間保存し、 液剤の外観および泡沫持続時間の変化を測定した。 泡 沫持続時間の測定は実施例 1の A法および実施例 3の B法で行った。 結果は以 下の表 5に示すとおり、 外観、 泡沫持続時間共に大きな変化はなく安定であつ た。 [表 5 ]
Figure imgf000011_0001
参考例 2
含量均一性確認試験
実施例 4の処方 1 1の液剤に活性成分を加え、 濃度 1 25mgZm lにな るよう調製し、 泡沫形成器 （嘖出量 0. 8m lZ回） で 1 0回連続して噴出、 泡沫を形成し、 各々の活性成分の含有量を測定した。 結果は以下の表 6に示す とおり、 ほぼ一定の含有量であった。
[表 6] n 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 0 含有量 (mg) 0.93 0.95 0.92 0.94 0.94 1.02 0.98 0.99 0.97 0.97 平均含量： 0. 96mg RSD： 3. 2%
〔産業上の利用可能性〕
本発明の医薬品組成物は、 水分なしで服用可能で、 嚥下しゃすく力 急激に のどに流れ込まずに、 気管支に入り込む恐れが少なく、 むせることがなく、 更 に物理的刺激が少ないため、 ガン末期患者や重症の口腔へルぺス患者などに対 しても投薬が可能である。 また、 本発明の医薬品組成物は、 計量などの煩わし さがなく、 常に一定量投薬でき、 しかも、 横臥状態でも容易に服用でき、 さら には、 口腔内、 咽喉部の薬物吸収部位又は治療部位に十分持続滞留できるもの であり、 嚥下障害患者あるいは嚥下困難者の投与に好適である。

Claims

請求の範囲
1 . 有効成分と少なくとも 1種類の泡沫形成剤を含有し、泡沫形成器により 放出することにより泡沫状を呈する経口用医薬品組成物。
2 . 泡沫形成剤が、 ポリエチレングリコール、 サポニン、 ショ糖脂肪酸エス テル、 ステアリン酸ポリオキシル、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、 ポリオ キシエチレンポリオキシプロピレングリコール、 セスキォレイン酸ソルビタン、 トリオレイン酸ソルビタン、 モノステアリン酸ソルビタン、 モノパルミチン酸 ソルビタン、 モノラウリル酸ソルビタン、 ポリソルベート、 モノステアリン酸 グリセリン、 ラウリル硫酸ナトリゥムおよびラウロマクロゴールの中から選ば れる少なくとも 1種である、 請求項 1記載の経口用医薬品組成物。
3 . 泡沫形成剤が、 ポリソルベート、 ポリエチレングリコールおよびラウリ ル硫酸ナトリウムの中から選ばれる少なくとも 1種である、 請求項 2記載の経 口用医薬品組成物。
4 . 泡沫形成剤が、 ポリエチレングリコールとポリソノレべートまたはポリエ チレングリコールとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物である、 請求項 3記載 の経口用医薬品組成物。
5 . 有効成分と少なくとも 1種類の泡沫形成剤を含有する経口用医薬品組 成物を、 泡沫形成器により放出することにより泡沫化させて投与することを特 徴とする経口用医薬品組成物の投与方法。
6 . 泡沫形成剤が、 ポリエチレングリコール、 サポニン、 ショ糖脂肪酸エス テル、 ステアリン酸ポリオキシル、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、 ポリオ キシエチレンポリオキシプロピレングリコ一ノレ、 セスキォレイン酸ソルビタン、 トリオレイン酸ソルビタン、 モノステアリン酸ソルビタン、 モノパルミチン酸 ソルビタン、 モノラウリル酸ソルビタン、 ポリソルべ一ト、 モノステアリン酸 グリセリン、 ラウリル硫酸ナトリゥムおよびラウロマクロゴールの中から選ば れる少なくとも 1種である、 請求項 5記載の経口用医薬品組成物の投与方法。
7. 泡沫形成剤が、 ポリソルベート、 ポリエチレングリコールおよびラウリ ル硫酸ナトリゥムの中から選ばれる少なくとも 1種である、 請求項 6記載の経 口用医薬品組成物の投与方法。
8 . 泡沫形成剤が、 ポリエチレングリコールとポリソルベートまたはポリエ チレンダリコールとラウリル硫酸ナトリゥムとの混合物である、 請求項 7記載 の経口用医薬品組成物の投与方法。
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