WO2001012601A1 - Derives d'anilide ou sels correspondants, et medicaments a base de ces derives - Google Patents

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WO2001012601A1
WO2001012601A1 PCT/JP2000/005402 JP0005402W WO0112601A1 WO 2001012601 A1 WO2001012601 A1 WO 2001012601A1 JP 0005402 W JP0005402 W JP 0005402W WO 0112601 A1 WO0112601 A1 WO 0112601A1
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PCT/JP2000/005402
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French (fr)
Inventor
Masaharu Yokomoto
Satoshi Inoue
Yuzo Hirao
Koichi Tamura
Hirotaka Amano
Kenichi Inokuma
Mitsuhiko Osaki
Hisashi Akamatsu
Shizuka Aoki
Original Assignee
Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to a novel anilide derivative or a salt thereof having an excellent microsomal triglyceride transfer protein inhibitory action, and a medicament containing the substance as an active ingredient.
  • Hyperlipidemia is one of the risk factors for arteriosclerotic diseases such as ischemic heart disease as well as diabetes, hypertension and smoking, and its improvement is a very important issue in the treatment of such diseases.
  • Hyperlipidemia is caused by primary diseases such as enzymes involved in lipoprotein metabolism, primary hyperlipidemia caused by genetic abnormalities of proteins or lipoprotein receptors, and various diseases and drugs. Secondary hyperlipidemia, especially hyperlipidemia caused by increased lipoprotein synthesis in the liver is important as a pathological condition in overnutrition situations like today. .
  • anticholesterolemia drugs useful for preventing and treating arteriosclerotic diseases and triglyceride lowering agents useful for preventing and treating ischemic heart disease drugs are known.
  • the mechanism of the lipid-lowering effect of triglyceride-lowering drugs (fibrates) is complicated, and there is a drawback that the dosage is large.
  • patients with hypertriglycerides and hypercholesterolemia (lib type) often use a combination of a suctin-based cholesterol synthesis inhibitor and a fibrate-based tridaliceride-lowering agent. It has been reported that serious side effects may occur due to additive or synergistic enhancement of the synthesis inhibitory effect.
  • triglyceride absorbed in the small intestine is apoprotein in the rough envelope of intestinal epithelial cells It forms a chylomicron complex with protein B (apo B), phospholipids and cholesterol, enters the blood via lymphatic vessels, and is transported to other tissues, including adipose tissue.
  • apo B protein B
  • phospholipids and cholesterol enters the blood via lymphatic vessels, and is transported to other tissues, including adipose tissue.
  • Microsomal triglyceride transfer protein is a protein with a molecular weight of about 150,000 purified as a soluble protein of the microsomal fraction in the liver and small intestine (Wetterau JR, Aggerbeck LP, Lapland PM, McLean LR, Biochemistry 30, 4406-4412, 1991), has the activity to transfer neutral lipids, especially triglycerides to apo B, and is said to be deeply involved in the production of chiral micron and VLDL (Sha ⁇ D, BlindermanL, Combs KA, Kienzel B'Ricci B, Wager SK, Gill CM, Turck CW, Bouma ME, Rader DJ, Aggerbeck LP, Gregg RE.
  • VLDL Very ⁇ D, BlindermanL, Combs KA, Kienzel B'Ricci B, Wager SK, Gill CM, Turck CW, Bouma ME, Rader DJ, Aggerbeck LP, Gregg RE.
  • an inhibitor of MTP activity is considered to be an excellent therapeutic agent for hyperlipidemia that suppresses the production of lipoproteins such as chylomicron and VLDL.
  • suppression of intestinal MTP suppresses the production of phyllomicron and is expected to suppress the absorption of excess tridaliceride, which is a cause of hyperlipidemia. It can be a medicine.
  • MTP inhibitors can clearly reduce the amount of triglyceride in serum more clearly than conventional tridaliceride-lowering agents, and are expected to lower cholesterol simultaneously with triglyceride. Is expected to have a wide range of clinical applications, including in patients with type IIb hyperlipidemia, in which both glycerol and triglyceride have high levels.
  • An object of the present invention is to provide a novel compound which has an MTP inhibitory effect and can be used as a medicament for preventing and treating hyperlipidemia. Disclosure of the invention
  • the present inventors have synthesized and studied various compounds.As a result, the specific anilide derivative and its salt have excellent MTP inhibitory activity, and inhibit secretion of apoB lipoprotein, They have found that they are useful as preventive and therapeutic agents for hyperlipidemia and Z or arteriosclerosis, and have completed the present invention.
  • R 1 is a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, an alkenyl group which may have a substituent, an alkoxy group which may have a substituent, an alkylthio group, Represents an amino group which may have a substituent, a saturated cyclic amino group which may have a substituent or a halogen atom; R and a hydrogen atom; an alkyl group which may have a substituent; Alkenyl group which may have a substituent, alkoxy group which may have a substituent, alkylthio group, amino group which may have a substituent, saturated cyclic group which may have a substituent Represents an amino group or a halogen atom, or A represents R 6 together with R 6 in the case of CR 6 forms a condensed bicyclic or tricyclic hydrocarbon or fused heterocyclic ring with an adjacent ring, and R 3 represents a hydrogen atom, an alkyl group or a halogen atom,
  • the present invention also provides a medicine containing the anilide derivative or a salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention provides the anilide derivative or a salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier. And a pharmaceutical composition containing the same.
  • the present invention also provides use of the anilide derivative or a salt thereof as a medicament.
  • the present invention provides a method for treating hyperlipidemia, Z or arteriosclerosis, which comprises administering the anilide derivative or a salt thereof.
  • the alkyl group in the optionally substituted alkyl group represented by R 1 and R 2 may be a linear or branched chain having 1 to 12 carbon atoms.
  • a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms is preferable, and a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group and an isobutyl group are particularly preferable.
  • a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as tert-butyl group, n-pentyl group and n-hexyl group is preferred.
  • alkenyl group in the alkenyl group which may have a substituent represented by R 1 and R 2 include a linear or branched alkenyl group having 4 to 12 carbon atoms.
  • -8 straight-chain alkenyl groups are preferred, in particular, an aryl group, a vinyl group, a 1-propenyl group, a 2-butenyl group, a 3-butenyl group, a 2-pentenyl group,
  • a linear alkenyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a 4-hexenyl group and a 5-hexenyl group, is preferred.
  • Examples of the group which can be substituted with such an alkyl group and an alkenyl group include an alkoxyl group such as a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group and a propoxycarbon group, a benzyl group, a 2-phenylethyl group, and a 3-phenylpropyl group.
  • Aralkyl groups such as 4-, phenylbutyl and the like, alkoxy groups such as methoxy, ethoxy, propoxy and butoxy groups, aralkyloxy groups such as a benzyloxy group and 2-phenylethyloxy group, alkoxy groups and hydroxy groups.
  • Examples of the alkoxy group which may have a substituent represented by R 1 and R 2 include a linear or branched alkoxy group having 1 to 12 carbon atoms, and among these, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms A straight-chain or branched alkoxy group is preferred. Particularly, a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, an n_butoxy group, an isobutoxy group, a tert-butoxy group, an n-pentyloxy group, and an n-hexyloxy group And a straight-chain or branched-chain alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Examples of the group that can be substituted for such an alkoxy group include a halogen atom such as a fluorine atom and a chlorine atom, an alkoxy group such as a methoxy group, an ethoxy group and a propoxy group, and a hydroxy group.
  • Examples of the alkylthio group represented by R 1 and R 2 include a linear or branched alkylthio group having 1 to 12 carbon atoms, of which a linear or branched alkylthio group having 1 to 8 carbon atoms is included. And particularly preferably 1 to 6 carbon atoms such as methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, isobutylthio, tert-butylthio, n-pentylthio, and n_hexylthio. Of these, a linear or branched alkylthio group is preferred.
  • Examples of the amino group which may have a substituent represented by R 1 and R 2 include an amino group, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isopropyl group and a tert-butyl group.
  • Alkyl groups such as 2-fluoroethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, halogenoalkyl group such as 3-fluoropropyl group, cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, etc.
  • Alkoxy groups such as chloroalkyl group, methoxy group, ethoxy group, propoxy group and butoxy group; aralkyl groups such as benzyl group, 2-phenylethyl group, 3-phenylpropyl group and 4-phenylbutyl group; Amino or substituted with an amino-protecting group such as a benzyl group, a benzyloxycarbonyl group, a benzhydryl group, or a hydroxy group. Groups.
  • cyclic amino group examples include 4- to 8-membered cyclic amino groups such as an azetidinyl group, a pyrrolidinyl group, a piperidino group, and a piperazinyl group.
  • the groups that can be substituted on the ring include the above substituents. And the same substituents as those in the optionally substituted amino group.
  • halogen atom represented by RR 2 , R ⁇ R 6 , R 7 and W examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom, and among them, R 1 , R 2 , R 3 , R 6 and R 7 is preferably a fluorine atom or a chlorine atom, and W is preferably an iodine atom or a bromine atom.
  • the alkyl group represented by RR 5 and R 8 include the ones the same way as shown in R 1 and R 2.
  • alkyl group and the alkenyl group in the alkenyl which may have an optionally substituted alkyl group and substituents represented by R 4, the same as that shown by R 1 and R 2
  • substituents include C 3 _ 6 cycloalkyl group, a chlorine atom, such as fluorine atom 1-2 substitution with a halogen atom, amino group, alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, etc.) or amino protecting group (eg, benzyl, 2-phenylenyl, tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzhydryl, etc.) Amino groups, methoxy, ethoxy, propoxy, etc., formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, Lil, isovaleryl, Arukanoiru group
  • examples of the alkyl group having a substituent include a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a 2-fluoroethyl group, a 2,2-difluoroethyl group, a 2,2,2-trifluoroethyl group, and a pen.
  • Halogenoalkyl groups such as fluorethyl group, 3-fluoropropyl group, and heptafluoropropyl group; Cimethyl group, Methoxyethyl group, Methoxypropyl group, Methoxybutyl group, Ethoxymethyl group, Ethoxyethyl group, Ethoxypropyl group, Ethoxybutyl group, Propoxymethyl group, Propoxyethyl group, Propoxypropyl group, Proboxoxybutyl group, Isopropoxymethyl Group, isopropoxystyl group, isopropoxy butyl group, isopropoxybutyl group, butoxymethyl group, butoxyshethyl group, butoxypropyl group, butoxybutyl group, isobutoxymethyl group, isobutoxyethyl group, isobutoxypropyl group, isobutoxy group Butyl, sec—butoxymethyl, sec—butoxyethyl, sec—butoxypropyl, sec—butoxybut
  • Examples of the cycloalkyl group in the optionally substituted cycloalkyl group represented by R 4 include a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, for example, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group. These may be substituted with 1 to 3 substituents.
  • Examples of such a substituent include an alkyl group such as a methyl group, an ethyl group and a propyl group, a halogen atom, a nitro group, a hydroxy group, Examples include a carboxy group, a cyano group, and an amino group.
  • the aralkyl group in the aralkyl group which may have a substituent represented by R 4 includes an aralkyl group having an alkylene chain having 1 to 6 carbon atoms and having a total of 6 to 14 carbon atoms.
  • two Lou C, _ 6 alkyl, naphthyl - C doctor 6 alkyl is more preferred, and phenylalanine alkyl group, in particular base Njiru group, 2 _ phenylene Ruechi group, 3-phenylpropyl group, 4-phenylbutyl And a 5-phenylpentyl group.
  • the alkylene chain in the aralkyl group may be substituted with 1 to 5 substituents.
  • Examples of such a substituent include a halogen atom, a nitro group, a hydroxy group, a carboxy group, a cyano group, an amino group, Acetyl, propionyl, petyryl, isoptyryl, valeryl, isovaleryl, vivaloy And an alkanol group such as a benzyl group and a benzoyl group.
  • the alkoxy group in the alkoxy group which may have a substituent represented by R 4 include the same ones as shown by R 1 and R 2, the substituents are as groups that obtained by substituting these Examples are the same as those in the case of the aralkyl group which may have a group.
  • Examples of the aralkyloxy group in the aralkyloxy group which may have a substituent represented by R 4 include an aralkyloxy group having an alkylene chain having 1 to 6 carbon atoms and having 6 to 14 carbon atoms in total.
  • a phenyl C 6 alkyloxy group is preferred, and a benzyloxy group, a 2-phenylethyloxy group and the like are particularly preferred.
  • Examples of the groups that can be substituted with these groups include the same as the above-mentioned aralkyl groups which may have a substituent.
  • the Ariru group in the optionally substituted Ariru group represented by R 4 include an aromatic hydrocarbon group having a carbon number of 6-1 4, for example phenyl group, naphthyl group, and the like.
  • the heteroaryl group in the optionally substituted heteroaryl group represented by R 4 includes a 5- to 14-membered monocyclic or bicyclic having 1 to 3 nitrogen, oxygen or sulfur atoms.
  • Heteroaryl groups such as pyridyl group, furanyl group, phenyl group, pyrrolyl group, pyrimidinyl group, imidazolyl group, triazolyl group, villazolyl group, isothiazolyl group, isooxazolyl group, thiazolyl group, oxazolyl group, thiadiazolyl group, and pyridazinyl group.
  • Cycloalkyl in the optionally substituted cycloalkenyl group represented by R 4 examples include a cycloalkenyl group having 4 to 12 carbon atoms, for example, a 1-cyclobutenyl group, a 1-cyclopentenyl group, a 1-cyclohexenyl group, a 1-cycloheptenyl group, and the like.
  • Ariru groups represented by these R 4, Heteroariru group and cycloalkenyl group may be substituted with 1 to 3 substituents on the ring, as the such substituents, C, _ 6 alkyl group, Mono-, di- or trihalogenoalkyl groups, alkoxy groups, halogen atoms such as fluorine atoms and chlorine atoms, nitro groups, hydroxy groups, carboxy groups, cyano groups, amino groups, sulfonyl groups, sulfinyl groups, sulfamoyl groups, acetyl groups, And alkanoyl groups such as propionyl group and butyryl group, and aryloyl groups such as benzoyl group.
  • the amino group which may have a substituent represented by R 4, other Amino groups, like alkyl group, C 3-8 cycloalkyl group, a 1-2-substituted amino group Ariru group And preferably an alkylamino group such as a methylamino group, an ethylamino group, a tert-butylamino group, a cycloalkylamino group such as a cyclopropylamino group, a cyclobutylamino group, a cyclopentylamino group, a cyclohexylamino group, or an anilino group. And an arylamino group such as a naphthylamino group.
  • Examples of the saturated heterocyclic group which may have a substituent represented by R 4 include a 4- to 8-membered group such as an azetidinyl group, a pyrrolidinyl group, a piperidyl group, a piperidino group, a piperazinyl group, a morphonyl group, and a morpholino group.
  • a group which can be substituted on a carbon atom or a nitrogen atom on the ring for example, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, tert- Alkyl groups such as butyl group, methoxy groups, ethoxy groups, propoxy groups, butoxy groups and other alkoxy groups, benzyl groups, 2-phenylethyl groups, 3-phenylpropyl groups, and aralkyl groups such as 4-phenylbutyl groups; -Amino protecting groups such as butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, and benzhydryl, and hydroxy I can do it.
  • alkanoyl group represented by R 4 examples include alkanoyl groups having 2 to 10 carbon atoms, such as an acetyl group, a propionyl group, a petyryl group, and a valeryl group.
  • Examples of the aryl group which may have a substituent represented by W include those similar to the ones represented by R 4 , and examples of the substituent include a C 6 _ alkyl group and a CH alkenyl group.
  • a halogenoalkyl group such as a formyl group, a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, and a trifluoromethyl group; an alkoxy group such as a methoxy group and an ethoxy group; a halogenoalkoxy group such as a fluoromethoxy group, a difluoromethoxy group and a trifluoromethoxy group;
  • Preferred are an alkylthio group such as a methylthio group, an ethylthio group, and a propylthio group, and an alkanol group such as an acetyl group and a propionyl group, and a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine
  • the heteroaryl group to be substituted represented by W the same as those shown by R 4 and 1, 3 _ benzodioxanyl O benzodioxole group and the like, substituted on the ring as it will be group C, _ 6 alkyl group, a methoxy group, an alkoxy group such as ethoxy group, a fluorine atom, a chlorine atom, a halogen atom such as a bromine atom.
  • aromatic hydrocarbon represented by ring E examples include 6 to 14 membered aromatic hydrocarbons such as benzene and naphthalene, and a benzene ring is particularly preferred.
  • aromatic heterocyclic ring represented by ring E examples include furan, thiol, pyrrol, pyridine, pyrimidine, imidazole, triazole, pyrazole, isothiazole, isoxoxapur, thiazole, oxaxol, thiadiazole, and the like.
  • 5- to 10-membered aromatic complex rings such as pyridazine, pyrazine, benzofuran, benzothiol, benzopyran, quinoline, fumarazine, naphthyridine, quinoxaline, quinazoline, etc., and in particular, furan, thiol, pyrrole, pyridine, etc. Of 5 to 6 members Are preferred.
  • Examples of the unsaturated cyclic hydrocarbon represented by ring E include 4- to 12-membered unsaturated cyclic hydrocarbons such as cyclobutene, cyclopentene, cyclohexene, and cycloheptene. 5- to 6-membered unsaturated cyclic hydrocarbons such as hexene are preferred.
  • G is specifically represented by any one of formulas (a) to (d), for example, as (a), azetidine, pyrrolidine, azetidine-3-ylmethyl, pyrrolidine-3-ylmethyl, piperidine, pyridine Lysine-l-ylmethyl, piperidine_4-ylmethyl,
  • the alkylene group or alkenylene group represented by Y is preferably a straight-chain alkylene or alkenylene having 1 to 6 carbon atoms, for example, methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, propenylene, butene. Len, pentenylene, hexenylene and the like.
  • the bicyclic or tricyclic fused hydrocarbon and the bicyclic or tricyclic fused heterocyclic ring are specifically as follows: Is 7: KI £-
  • R 1 is an alkoxy group, an alkylthio group, an alkylamino group or a saturated cyclic amino group
  • R 2 is an alkoxy group, an alkylthio group
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 is an alkyl group
  • a cycloalkyl group or an alkylamino group A is a CH or nitrogen atom
  • B is a CH or nitrogen atom
  • W is a phenyl group
  • D is an oxygen atom
  • E ring is a benzene ring.
  • G is the formula (a)
  • X is a single bond
  • Y is an alkylene group.
  • the salt of the compound (1) of the present invention is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt.
  • examples thereof include (a) salts with mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, (mouth) formic acid, Acids, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, salts with organic carboxylic acids such as fumaric acid and maleic acid, (c) methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, mesitylenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid Acid addition salts such as salts with sulphonic acid, etc .; (ii) salts with alkali metals such as sodium and potassium; (b) salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium;
  • (C ') ammonium salt (2') trimethylamine, triethylamine, tributylamine, pyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylbiperidine, N_methylmorpholine, getylamine, cyclohexylamine, proforcein, dibenzylamine
  • base addition salts such as salts with nitrogen-containing organic bases such as N-benzyl-3- / 3-phenethylamine, 1-ephenamine and N, N'-dibenzylethylenediamine.
  • the compound (1) of the present invention or a salt thereof also includes a solvate represented by a hydrate.
  • the compound (1) of the present invention may have, depending on the type and combination of substituents, geometric isomers such as cis- and trans-forms, optical isomers such as d-forms and one-forms, and rotational isomers such as Although various isomers may exist, the present invention includes all such isomers.
  • the compound (1) of the present invention or a salt thereof is produced, for example, by any of the following Production Examples IV.
  • the compound (1-A) in which G is one of the formulas (a) to (d) and (g) can be produced according to Production Examples I to IV shown below.
  • R 9 represents a group —CO—R 4 or a group CS—R 4 (R 4 represents the same as described above)
  • G ′ N represents a formula (a) to (d) represented by G ) Or (g)
  • Z 1 and Z 2 represent a leaving group such as a halogen atom, a methanesulfonyl group or a p-toluenesulfonyl group
  • RR 2 , R 3 , R 5 , A, B, W, X , Y and E rings are the same as described above.
  • the compound (A) as a raw material, which N- Ashiru reduction or Chioashirui spoon to compounds by introducing a group R 9 and (B), and a further N- alkylated to give compound (C), Amino it By reacting with the compound (D), the compound (1— A) is manufactured.
  • the acylation reaction of compound (A) is carried out, for example, by compounding compound (A) with (a) a corresponding acid halide, an inorganic base such as potassium hydroxide, sodium carbonate, cesium carbonate or pyridin, 4-dimethylaminopyridine.
  • an inorganic base such as potassium hydroxide, sodium carbonate, cesium carbonate or pyridin, 4-dimethylaminopyridine.
  • ndene (DBU) Halogenated hydrocarbons such as methylene, chloroform, carbon tetrachloride, and cyclobenzene, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, ethers such as tetrahydrofuran, getyl ether, and dioxane, acetone, and methyl ethyl ketone
  • DBU ndene
  • Halogenated hydrocarbons such as methylene, chloroform, carbon tetrachloride, and cyclobenzene
  • aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene
  • ethers such as tetrahydrofuran, getyl ether, and dioxane
  • acetone acetone
  • Aprotic polar solvents such as ketones such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide or acetate
  • a solvent such as Le, - 3
  • the thioacylation reaction is carried out, for example, by reacting compound (A) with (i) a corresponding thioic acid halide, an inorganic base such as potassium hydroxide, sodium carbonate, cesium carbonate or pyridine, 4-dimethylaminopyridine, Methylene chloride, in the presence or absence of organic bases such as picoline, N, N-dimethylaniline, N-methylmorpholine, dimethylamine, triethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] indene (DBU) Halogenated hydrocarbons such as chloroform, carbon tetrachloride, and benzene; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; ethers such as tetrahydrofuran, getyl ether, and dioxane; acetone, and methyl ethyl ketone Aprotic polar solvents such as ketones, acetone, and methyl ethyl ketone Aprotic
  • the alkylation of compound (B) is carried out, for example, by hydrogenating compound (B) with a dihalide represented by Z 1 —Y—Z 2 or a dialcohol activated with a sulfonyl group such as methanesulfonyl or p_toluenesulfonyl.
  • Inorganic bases such as sodium, potassium hydride, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, sodium methoxide, sodium ethoxide or pyridine, picoline, N, N-dimethylaniline, N-methylmorpholine, dimethylamine, triethylamine, 1 , 8-diazabicyclo [5.4.0]
  • organic base such as pendene (DBU)
  • aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene
  • ethers such as tetrahydrofuran and dioxane
  • acetonitrile In a non-protonic polar solvent such as N, N-dimethylformamide, 0 ⁇ room temperature, 30 minutes to 10 hours, preferably carried out by reacting for 30 minutes to 1 hour.
  • a normal amination reaction is used for the reaction between the compound (C) and the amino compound (D).
  • the compound (C) and the amino compound (D) can be converted to potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, or the like.
  • Inorganic base alkoxide such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium-tert-butoxide or pyridine, picolin, N, N-dimethylaniline, N_methylmorpholine, dimethylamine, triethylamine, 1,8-diazabicyclo [5 [4.0]
  • an organic base such as pendene (DBU)
  • a halogen exchange agent such as potassium iodide, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, chromatography.
  • Halogenated hydrocarbons such as benzene, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, tetrahydrofuran, and getyl
  • an aprotic polar solvent such as ethers such as ether and dioxane, a ketone such as acetone and methyl ethyl ketone, acetonitrile, N, N-dimethylformamide or a solvent such as ethyl acetate, 0 ° (: to 20 ° C.) O 2, preferably at 80 to 150 ° C., for 1 hour to 50 hours, preferably 24 hours to 36 hours.
  • the compound (D-1) in which X is a single bond among the amino compounds (D) can be synthesized by the following method. Deprotection
  • Z 3 represents a halogen atom or a trifluoromethanesulfonyl group
  • R l () represents a carboxy protecting group
  • the cross-coupling reaction is preferably performed using a transition metal catalyst.
  • M of the compound (i) in the above reaction formula is copper, lithium, or a metal halide, benzene or toluene is used.
  • the reaction is preferably carried out in an inert solvent such as dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, in the presence of a nickel complex, a platinum complex, preferably a palladium complex.
  • Z 3 is — B ( ⁇ 1 ⁇ ) 2
  • inorganic bases such as amines, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, thallium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, thallium hydroxide, or alkoxides of these alkali metals It is preferred to carry out the reaction below.
  • an inorganic base that is insoluble in an organic solvent it must be used as an aqueous solution, and is preferably carried out in the presence of a phase transfer catalyst such as tetra_n-butylammonium bromide or crown ether.
  • examples of the halogen atom represented by Z 3 include a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom, and preferably a bromine atom and an iodine atom.
  • Examples of the halogenated metal represented by M such as single ZnC 1 group, - MgC l group, - CuC l group, one BC 1 2 group, -ZnB r group, - MgB r group, - CuB r group, - BB r 2 group can be mentioned, - B (OR 11;? ⁇ as, for example - B (OH) 2 group, - B (OCH 3) 2 group, -8 [ ⁇ (3 1 11 3) 2 ] 2 groups etc.
  • Examples of the palladium catalyst used in the above reaction formula include tetrakis (triphenylphosphine) palladium, bis (dibenzylideneacetone) palladium, tris (dibenzylideneacetone) palladium, or divalent palladium phosphine. Quin complexes.
  • the catalyst may be activated in the reaction mixture.
  • tris (dibenzylideneacetone) palladium is added to the reaction mixture containing triphenylphosphine, and the resulting activated triphenylphosphine palladium complex is used.
  • Activation of the catalyst is performed by using a divalent palladium salt such as palladium chloride, palladium bromide, or palladium acetate and triarylphosphine, generally, dialkyl zinc, alkyl zinc halide, dialkyl magnesium, alkyl magnesium halide, or trialkyl sulfide.
  • Alkyl aluminum, dialkyla The reaction can also be carried out by reacting triphenylphosphine in the presence of a reducing agent such as luminium halide, sodium borohydride, hydrazine, arylporonic acid, preferably acetylethyl zinc.
  • a reducing agent such as luminium halide, sodium borohydride, hydrazine, arylporonic acid, preferably acetylethyl zinc.
  • the compound (D-12) in which X is an oxygen atom or a sulfur atom among the amino compounds (D) can be synthesized by the following method.
  • R 12 represents a cyano group or an alkoxyl group
  • X ′ represents an oxygen atom or an io atom
  • the compound (m) and the compound (n) are subjected to a coupling reaction to give a compound (o), which is then hydrolyzed to a carboxylic acid compound (P), which is then reacted with a cyclic amine (1) to give a compound (D) — 2) can be obtained.
  • the coupling reaction is carried out in the presence or absence of a copper catalyst in the presence or absence of benzene, toluene, methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, methanol, ethanol, propanol, dimethoxy.
  • Basic conditions by adding an inorganic base such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, etc. in a suitable solvent such as ethane, ethyl acetate, dichloromethane, tetrahydrofuran, ether, dioxane, etc. 0 ° C ⁇ 200 ° C, preferably 100 ⁇ 180 ° C,
  • the reaction can be carried out for 30 minutes to 10 hours, preferably for 5 hours to 10 hours.
  • cuprous halide such as cuprous bromide and cuprous iodide, cupric oxide and the like are used.
  • the hydrolysis reaction of the compound (o) is carried out by a generally known reaction.
  • an inorganic base such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, etc.
  • alcohols such as methanol, ethanol, propanol, etc.
  • ethers such as tetrahydrofuran, getyl ether, dioxane, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, and solvents such as acetic acid.
  • the reaction can be carried out at 0 for 1 hour to 24 hours.
  • R 12 is a cyano group
  • a mineral acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, or a base such as potassium hydroxide, sodium hydroxide or barium hydroxide
  • a solvent such as ethanol, ethylene glycol or water
  • the reaction can be performed at room temperature to 200, preferably at room temperature to 60 t, for 1 hour to 24 hours.
  • P represents an amino protecting group
  • G ′ N, Z 1 and Z 2 Indicates the same as above.
  • compound (A) is used as a raw material, the amino group is protected to give compound (F), and then N-alkylated to give compound (G), which is reacted with amino compound (D) to give compound (H); compounds of the protecting groups eliminated as (I), the compound of the present invention by introducing a group R 9 by Ashiru of or Chi Oashiru of (1-a) is of manufacture It is.
  • Examples of the amino protecting group represented by P include a tert-butoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, a diphenylmethoxycarbonyl group, an anthrylmethoxycarbonyl group, a benzyl group, a p-methoxybenzyl group, and a phenethyl group.
  • a group which can be eliminated by hydrogenation or hydrolysis such as an aralkyl group such as a benzhydryl group and a trityl group.
  • benzyloxycarbonyl chloride or the like may be added to compound (A) by adding an inorganic base such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, or cesium carbonate, or pyridine, picoline, N , N-Dimethylaniline, N-methylmorpholine, dimethylamine, triethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] aromatics such as benzene and toluene in the presence or absence of organic bases such as dexdecene (DBU)
  • DBU dexdecene
  • hydrocarbons ethers such as tetrahydrofuran, getyl ether and dioxane, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, or aprotic polar solvents such as acetonitrile and N, N-dimethylformamide, 0 X: ⁇ 10 0, preferably 5O: ⁇ 10O :, 30 minutes to 10 hours,
  • the elimination of the amino protecting group of the compound (H) is carried out by a generally known deprotection reaction.
  • catalytic reduction for example, in the presence of palladium monocarbon, palladium hydroxide monocarbon, or the like, hydrogen or formic acid as a hydrogen source
  • a solvent such as methanol or ethanol or an alcohol such as acetic acid
  • ammonia in a solvent such as methanol or ethanol or an alcohol such as acetic acid, at room temperature to 100 ° C, preferably 70 to 120: 30 minutes to 10 hours, preferably 1 hour to 5 hours.
  • the reaction can be carried out or by a hydrolysis reaction with a mineral acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid or an organic acid such as trifluoroacetic acid.
  • the acylation or thioacylation of the compound (11-A) can be carried out in the same manner as in Production Example I.
  • a group represented by R g - C_ ⁇ - R 4 or a group - CS- in R 4 R 4 is an amino group which may be substituted compounds is to Urea reduction or Chiourea of compound (I) Can also be manufactured.
  • Such a reaction is carried out by reacting compound (I) with an alkyl isocyanate (eg, methyl isocyanate, ethyl isocyanate) or an alkyl isothiocyanate (eg, methyl isothiocyanate, ethyl isothiocyanate).
  • DBU penden
  • Y ′ represents an alkylene group or an alkenylene group
  • reaction between compound (A) and dicarboxylic anhydride can be performed, for example, Maleic acid, dartaric anhydride, adipic anhydride in a solvent such as dichloromethane, acetonitril, ethyl acetate, tetrahydrofuran, ether, dioxane, etc.
  • a solvent such as dichloromethane, acetonitril, ethyl acetate, tetrahydrofuran, ether, dioxane, etc.
  • the reaction can be carried out at 0 to 200, preferably at room temperature to 100, for 1 hour to 50 hours, preferably for 1 hour to 12 hours.
  • the reduction reaction of compound (K) is carried out by a generally known method, for example, by adding compound (K) to a compound such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride in the presence of a reducing agent such as lithium aluminum hydride, sodium borohydride, or poran.
  • a reducing agent such as lithium aluminum hydride, sodium borohydride, or poran.
  • solvents such as halogenated hydrocarbons such as benzene, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, ethers such as tetrahydrofuran, ethyl ether and dioxane, and alcohols such as methanol, ethanol and propanol.
  • solvents such as halogenated hydrocarbons such as benzene, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, ethers such as tetrahydrofuran, ethyl ether and dioxane, and alcohols such
  • the hydrolysis reaction carried out subsequent to the acylation or thioacylation of the compound (L) is carried out by a generally known method, for example, in the presence of an inorganic base such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, lithium carbonate, sodium carbonate or cesium carbonate.
  • an inorganic base such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, lithium carbonate, sodium carbonate or cesium carbonate.
  • the reaction can be carried out for 1 hour to 24 hours.
  • Leaving group conversion of compound (M), for example, iodination can be performed by adding compound (M) to ethyl (ethyl) acetate, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, chlorobenzene, etc. in the presence of imidazole and triphenylphosphine.
  • halogenated hydrocarbons aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, ethers such as tetrahydrofuran, getyl ether and dioxane or non-protonic polar solvents such as acetonitrile and N, N-dimethylformamide, 0 ° C.
  • Compound (M) may contain an inorganic base such as potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate or pyridine, picoline, N, N-dimethylaniline, N-methylmorpholine, dimethylamine, triethylamine, 1,8-diazabicyclo.
  • an inorganic base such as potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate or pyridine, picoline, N, N-dimethylaniline, N-methylmorpholine, dimethylamine, triethylamine, 1,8-diazabicyclo.
  • the reaction can be carried out by reacting alkylsulfonyl chloride or arylsulfonyl chloride in the presence of an organic base such as pendene (DBU).
  • DBU pendene
  • the compound (A) is used as a raw material, which is acylated or thioacylated to introduce a group R 9 to give a compound (B), which is N-alkylated to give a compound (C), and the amino compound (O) Or (P) is introduced into a compound (Q) or (R), and the compound (Q) is deprotected and the compound (R) is reduced to a compound (S), which is converted into an acyl compound (
  • the compound (1_A) of the present invention is produced by reacting the compound with T).
  • the reduction reaction of compound (R) can be carried out by a generally known method, for example, using (a) hydrogen or ammonium formate as a hydrogen source in the presence of palladium-carbon, palladium hydroxide-carbon, etc.
  • Contact reduction method in which a reaction is carried out in a solvent at room temperature to 100, preferably 70 to 120, for 30 minutes to 10 hours, preferably for 1 hour to 5 hours.
  • the reaction between the compound (C) and the amino compound (- ⁇ ) or (P) can be carried out in the same manner as the reaction between the compound (C) and the amino compound (D) shown in Production Example I.
  • the reaction between the compound (S) and the acyl compound (T) can be carried out under the same conditions as those described in Production Example I for acylation of the compound (A).
  • the carboxylic acid compound (k) or (P) shown in Production Example I can be obtained by converting the carboxylic acid compound ( ⁇ ) or (P) into a halogenated hydrocarbon such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, and cyclobenzene, or benzene.
  • a halogenating agent such as oxalyl chloride or salt ichthionyl at room temperature to 10 ot: in a solvent such as aromatic hydrocarbons such as toluene, ethers such as tetrahydrofuran, dimethyl ether, and dioxane.
  • the compound (1-1B) or (1-C) wherein G is the formula (e) or (f) can be produced by the following method.
  • R 13 represents an alkyl group
  • the ring, X, Y, V and Ha1 are the same as defined above.
  • compound (A) is used as a raw material, which is acylated or thioacylated to introduce a group R 9 into compound (B), into which a group —Y—C ⁇ R 13 is introduced, followed by hydrolysis.
  • the compound (11-B) of the present invention is produced by reacting the compound (V) with the acyl compound (T).
  • the compound (V) is reacted with R 8 —H a1 to give an N-alkylated compound.
  • the compound (W) is reacted with the acyl compound (T) to produce the compound (1-1C) of the present invention.
  • the cyclization reaction of the compound (U) is carried out, for example, by adding thiosemicarbazide or semicarbazide to the compound (U) in the presence of a mineral acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride at room temperature to 1501:
  • the reaction can be carried out at 80 to 120 for 1 hour to 10 hours.
  • the alkylation reaction from compound (V) to compound (W) can be carried out in the same manner as in Production Example I for the alkylation of compound (B).
  • the compound of the present invention thus obtained can be isolated and purified according to a conventional method. Depending on the conditions of isolation and purification, the compound of the present invention can be obtained in the form of a salt, free carboxylic acid or free amine, which can be mutually converted as required to produce the desired compound of the present invention.
  • the obtained compound of the present invention (1) or a salt thereof has an excellent MTP inhibitory activity and an inhibitory effect on apoB lipoprotein secretion, and is useful as a medicament such as a preventive or therapeutic agent for hyperlipidemia and arteriosclerosis. Useful.
  • the compound of the present invention (1) or a salt thereof when used as a medicament, it may be used for injection, rectal, It can be formulated as a composition with a pharmaceutically acceptable carrier for parenteral administration, oral administration in solid or liquid form, and the like.
  • compositions according to the present invention for injection include pharmaceutically acceptable sterile water, non-aqueous solutions, suspensions or emulsions.
  • suitable non-aqueous carriers, diluents, solvents or vehicles include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, and injectable organic esters such as ethyl ethyl oleate.
  • Such compositions may also contain adjuvants such as preserving, wetting, emulsifying, and dispersing agents.
  • compositions may be sterilized, for example, by filtration through a bacterial retention filter, or by incorporating a sterilizing agent in the form of a sterile solid composition, which can be dissolved immediately before use in sterile water or some other sterile injectable medium. can do.
  • solid preparations for oral administration include capsules, tablets, pills, powders, and granules.
  • the compound of the present invention is generally mixed with at least one inert diluent, for example, sucrose, lactose, starch and the like.
  • the formulation may also include additional substances other than inert diluents in normal formulation such as lubricants (eg, magnesium stearate, etc.).
  • lubricants eg, magnesium stearate, etc.
  • Tablets and pills can additionally be provided with an enteric coating.
  • Liquid preparations for oral administration include inert diluents commonly used by those skilled in the art, such as pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs and the like, including water.
  • inert diluents commonly used by those skilled in the art, such as pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs and the like, including water.
  • the compositions can also include adjuvants such as wetting agents, emulsifying, suspending, sweetening, flavoring, and flavoring agents.
  • excipients such as cocoa butter and a suppository wax in addition to the compound of the present invention.
  • the dose of the compound (1) of the present invention or a salt thereof depends on the properties of the compound to be administered, the administration route, the desired treatment period and other factors, but is generally about 1 day. 0.1 to: L 0 OmgZkg, particularly preferably about 0.5 to 5 OmgZkg. If desired, the daily dose can be divided and administered in 2 to 4 times.
  • 4,6-Dichloro-5-nitropyrimidine (10 g) was added to an ethanol solution of sodium ethylate prepared by adding sodium (3 g) to ethanol (200 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water (500 mL) and chloroform (500 mL) were added to the reaction solution, and the mixture was separated. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and distilled off to obtain 8 g of the title compound.
  • Putyryl chloride (1.8 mL) was added dropwise to a mixture of 2-ethyl-6-methylaniline (2 g) and triethylamine (2.3 mL) in methylene chloride (20 mL) at room temperature, and the reaction mixture was cooled to room temperature. For 30 minutes. The reaction mixture was washed with water (25 mL) and a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution (25 mL) in that order. The organic phase was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. Ether was added to the obtained solid residue, and the solid was collected by filtration to obtain 2.59 g of the title compound.
  • N- (4-chlorobutyl) _1-cyclopropylcarbonylamino-2-methylnaphthalene (11) 55% oily sodium hydride in a solution of 1-cyclopropylcarbonylamino-2-methylnaphthylene (225mg) in N, N-dimethylformamide (3mL)
  • Example 1 The following compounds (16) to (59) were obtained in the same manner as in Example 1 (1).
  • Example 1 (2) The following compounds (16) to (59) were obtained in the same manner as in Example 1 (1).
  • N- (piperidine-4-yl) 1-4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carpoxamide (0.23 g) was dissolved in acetonitrile (5 mL), and N- (4-chlorobutyl) -1 (2, 6-Dimethyl) butananilide (0.20 g) and triethylamine (0.21 mL) were added, and the mixture was stirred overnight while heating under reflux. Water was added to the reaction solution, and extracted twice with methylene chloride. After the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off.
  • the filtrate was added with 20% hydrochloric acid (10 OmL) and washed with ether (10 OmL).
  • the aqueous layer was neutralized with aqueous sodium hydroxide solution and extracted with methylene chloride (10 OmL).
  • the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Butyric anhydride (0.18 mL) was added to a methylene chloride solution (5 mL) of compound (140) (21 lmg) and triethylamine (0.17 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.

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Description

明 細 書 新規ァニリド誘導体又はその塩及びこれを含有する医薬 技術分野
本発明は、 優れたミクロソームトリグリセリド転送蛋白阻害作用を有する新規 なァニリド誘導体又はその塩及び該物質を有効成分とする医薬に関する。 背景技術
高脂血症は、 糖尿病、 高血圧、 喫煙などとともに虚血性心疾患などの動脈硬化 性疾患等の危険因子の一つであり、 その改善は、 当該疾患の治療において極めて 重要な課題である。 高脂血症には、 リポ蛋白の代謝に関与する酵素や、 蛋白若し くはリポ蛋白受容体などの遺伝的異常によって生じる原発性高脂血症と、 種々の 疾患や薬物等に起因して生じる二次性高脂血症とがあるが、 とりわけ肝臓におけ るリポ蛋白合成の亢進に起因する高脂血症は、 今日のような栄養過多の状況にお いては病態として重要である。
従来、 高脂血症治療薬としては、 動脈硬化性疾患の予防及び治療として有用な 抗コレステロール血症薬や、 虚血性心疾患薬の予防及び治療として有用なトリグ リセリド低下剤が知られている。 しかし、 トリグリセリド低下剤 （フイブラート 系薬剤） の脂質低下作用のメカニズムは複雑で、 投与量も多いという欠点があ る。 また、 高トリグリセリドと高コレステロール血症を有する患者 （l i b型） に は、 ス夕チン系のコレステロール合成阻害剤と、 フイブラート系のトリダリセリ ド低下剤が併用されることが多いが、 この場合、 コレステロール合成抑制作用が 相加又は相乗的に増強されることに起因する重篤な副作用が出現する場合がある ことが報告されている。
一方、 小腸で吸収されたトリグリセリドは、 小腸上皮細胞の粗面小包体でアポ 蛋白質 B (アポ B) 、 リン脂質及びコレステロールと共にカイロミクロン複合体 を形成し、 リンパ管を経由して血液に入り、 脂肪組織をはじめ他の組織に移送さ れる。 ミクロソームトリグリセリド転送蛋白 （MTP) は、 肝臓と小腸でミクロ ソ一ム分画の可溶性蛋白として精製された分子量約 1 5万の蛋白であるが (Wetterau JR, Aggerbeck LP, Lapland PM, McLean LR, Biochemistry 30, 4406- 4412, 1991) 、 中性脂質特にトリグリセリドのアポ Bへの転送活性を有し、 カイ 口ミクロン及び VLDLの産生に深く関与しているといわれている （Sha卬 D, BlindermanL, Combs KA,Kienzel B'Ricci B, Wager SK,Gill CM, Turck CW, Bouma ME,Rader DJ, Aggerbeck LP, Gregg RE. Gordon DA, Wetterau JR, Nature 365, 65- 69， 1993: Wetterau JR, Z i lversmi t DB, J Biol Chem 259, 10863 - 10866， 1984) 。 また、 低脂質性を呈する遺伝性疾患である無) 3リポ蛋白血症において は、 MTPが欠損していることが最近明らかにされており （Wetterau JR, Zilversmit DB,Biochem Biop ys Acta 875, 610-617, 1986) 、 MTPの欠損に よってリポ蛋白の分泌が起こらず低脂血症を来すこと、 逆に M T P活性の上昇に 伴なつて高脂血症を生じると推察されている。 従って、 MTP活性の阻害物質 は、 カイロミクロン及び V L D L等のリポ蛋白質の産生を抑制する優れた高脂血 症治療薬になり得ると考えられる。 また、 腸管の MTPを抑制することにより力 イロミクロンの産生が抑制され、 高脂血症の原因である過剰のトリダリセリド吸 収を抑制することも予想され、 これまでにない新たな高脂血症治療薬となり得 る。
このように MT P阻害剤は、 メカニズムが明確で従来のトリダリセリド低下剤 よりも強力に血清中トリグリセリド量を下げることができ、 更に、 トリグリセリ ドとともにコレステロールも同時に下げることが予測されるため、 コレステロ一 ルとトリグリセリドの両方が高値を示す II b型高脂血症患者を含めた幅広い臨床 適用が期待されているが、 これまでに僅かな報告があるだけで （特開平 6—
38761号公報、 特開平 7— 165712号公報、 WO 96 26205号公 報、 WO 96/40640号公報、 W〇 97/43257号公報、 WO 98 27979号公報、 WO 98 541 35号公報、 SCIENCE, vol. 282,p751, 1998) 、 未だ臨床に応用されている薬剤は存在しない。
本発明の目的は、 MTP阻害作用を有し高脂血症予防治療用の医薬として用い ることのできる新規な化合物を提供することにある。 発明の開示
斯かる実情において、 本発明者らは、 種々の化合物を合成し検討した結果、 特 定のァニリド誘導体及びその塩が優れた MTP阻害活性を有し、 且つアポ Bリポ 蛋白質の分泌を阻害し、 高脂血症及び Z又は動脈硬化症の予防 ·治療薬として有 用であることを見出し、 本発明を完成した。
即ち、 本発明は、 下記の一般式（1)
Figure imgf000005_0001
〔式中、 R1は水素原子、 置換基を有していてもよいアルキル基、 置換基を有し ていてもよいアルケニル基、 置換基を有していてもよいアルコキシ基、 アルキル チォ基、 置換基を有していてもよいアミノ基、 置換基を有していてもよい飽和環 状ァミノ基又はハロゲン原子を示し、 R ま水素原子、 置換基を有していてもよ いアルキル基、 置換基を有していてもよいアルケニル基、 置換基を有していても よいアルコキシ基、 アルキルチオ基、 置換基を有していてもよいアミノ基、 置換 基を有していてもよい飽和環状アミノ基又はハロゲン原子を示すか、 或いは Aが C R6で示される場合における R6と一緒になつて隣接環と共に 2又は 3環式の縮 合炭化水素若しくは縮合複素環を形成し、 R3は水素原子、 アルキル基又はハロ ゲン原子を示し、 R4は置換基を有していてもよいアルキル基、 置換基を有して いてもよいシクロアルキル基、 置換基を有していてもよいアルケニル基、 置換基 を有していてもよいシクロアルケニル基、 置換基を有していてもよいァラルキル 基、 置換基を有していてもよいアルコキシ基、 置換基を有していてもよいァラル キルォキシ基、 置換基を有していてもよいァリール基、 置換基を有していてもよ いへテロァリール基、 置換基を有していてもよいアミノ基、 置換基を有していて もよい飽和複素環式基又はアルカノィル基を示し、 Aは窒素原子又は C R6を示 し （ここで、 R6は水素原子又はハロゲン原子を示すか、 或いは R2と一緒になつ て上記の縮合環を形成する） 、 Bは窒素原子又は C R7を示し （ここで、 R7は水 素原子又はハロゲン原子を示す） 、 Wは水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有し ていてもよいァリール基又は置換基を有していてもよいへテロアリール基を示 し、 Dは酸素原子又は硫黄原子を示し、 E環は芳香族炭化水素、 芳香族複素環又 は不飽和環状炭化水素を示し、 Gは次式 （a ) 〜 （g )
Figure imgf000007_0001
(a) (b)
Figure imgf000007_0002
(c) (d)
Figure imgf000007_0003
(e) (f) (g)
(ここで、 eは 3〜 7の整数を示し、 fは 1又は 2の整数を示し、 gは 2又は 3 の整数を示し、 hは 0又は 1の整数を示し、 iは 1〜3の整数を示し、 jは 0〜 5の整数を示し、 nは 0又は 1の整数を示し、 Jは NH、 酸素原子又は硫黄原子 を示し、 Vは酸素原子又は硫黄原子を示し、 R8はアルキル基を示す （但し、 h が 0の場合 iは 2又は 3の整数を示す） 。 ) を示し、 Xは酸素原子、 硫黄原子又 は単結合を示し、 Yはアルキレン基又はアルケニレン基を示し、 Gと隣接窒素原 子との結合は Gが式 （f) である場合は二重結合を示し、 それ以外は単結合を示 す （ここで、 単結合である場合は R5が存在し、 該 R5は水素原子、 アルキル基又 はァラルキル基を示すか或いは E環上の炭素原子と共に 5〜 6員の飽和若しくは 不飽和ラクタム環を形成するアルキレン鎖又はアルキルアミノ鎖を示す） 。 〕 で表されるァニリド誘導体又はその塩を提供するものである。
また、 本発明は当該ァニリド誘導体又はその塩を有効成分とする医薬を提供す るものである。
また、 本発明は、 当該ァニリド誘導体又はその塩及び薬学的に許容される坦体 を含有する医薬組成物を提供するものである。
また、 本発明は、 当該ァニリド誘導体又はその塩の医薬としての使用を提供す るものである。
さらに本発明は、 当該ァニリド誘導体又はその塩を投与することを特徴とする 高脂血症及び Z又は動脈硬化症の処置方法を提供するものである。 発明を実施するための最良の形態
本発明化合物を示す一般式 （1 ) 中、 R1及び R2で示される置換基を有してい てもよいアルキル基におけるアルキル基としては、 炭素数 1〜1 2の直鎖又は分 岐鎖のアルキル基が挙げられるが、 このうち炭素数 1〜 8の直鎖又は分岐鎖のァ ルキル基が好ましく、 特にメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル 基、 n—ブチル基、 イソブチル基、 t e r t _ブチル基、 n—ペンチル基、 n - へキシル基等の炭素数 1〜 6の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が好ましい。
R 1及び R2で示される置換基を有していてもよいアルケニル基におけるァルケ ニル基としては、 炭素数 4〜1 2の直鎖又は分岐鎖のアルケニル基が挙げられ、 このうち炭素数 1〜8の直鎖のアルケニル基が好ましく、 特にァリル基、 ビニル 基、 1 _プロぺニル基、 2—ブテニル基、 3—ブテニル基、 2 _ペンテニル基、
3—ペンテニル基、 4—ペンテニル基、 2—へキセニル基、 3—へキセニル基、
4—へキセニル基、 5—へキセニル基等の炭素数 1〜 6の直鎖のアルケニル基が 好ましい。
斯かるアルキル基及びアルケニル基に置換し得る基としては、 メトキシカルボ ニル基、 エトキシカルポニル基、 プロポキシカルボエル基等のアルコキシ力ルポ ニル基、 ベンジル基、 2—フエニルェチル基、 3—フエニルプロピル基、 4—フ ェニルブチル基等のァラルキル基、 メトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 ブ トキシ基等のアルコキシ基、 ベンジルォキシ基、 2—フエ二ルェチルォキシ基等 のァラルキルォキシ基、 力ルポキシ基及びヒドロキシ基等が挙げられる。 R 1及び R2で示される置換基を有していてもよいアルコキシ基としては、 炭素 数 1〜 1 2の直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基が挙げられるが、 このうち炭素数 1 〜 8の直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基が好ましく、 特にメトキシ基、 エトキシ 基、 n—プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 n _ブトキシ基、 イソブトキシ基、 t e r t —ブトキシ基、 n—ペンチルォキシ基、 n—へキシルォキシ基等の炭素 数 1〜 6の直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基が好ましい。
斯かるアルコキシ基に置換し得る基としては、 フッ素原子、 塩素原子等のハロ ゲン原子、 メトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基等のアルコキシ基、 ヒドロキ シ基等が挙げられる。
R 1及び R2で示されるアルキルチオ基としては、 炭素数 1〜1 2の直鎖又は分 岐鎖のアルキルチオ基が挙げられるが、 このうち炭素数 1〜 8の直鎖又は分岐鎖 のアルキルチオ基が好ましく、 特にメチルチオ基、 ェチルチオ基、 n—プロピル チォ基、 イソプロピルチオ基、 n—プチルチオ基、 イソプチルチオ基、 t e r t 一プチルチオ基、 n—ペンチルチオ基、 n _へキシルチオ基等の炭素数 1〜6の 直鎖又は分岐鎖のアルキルチオ基が好ましい。
R 1及び R2で示される置換基を有していてもよいアミノ基としては、 アミノ基 の他、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソプチ ル基、 t e r t _ブチル基等のアルキル基、 2—フルォロェチル基、 2， 2 , 2 —トリフルォロェチル基、 3—フルォロプロピル基等のハロゲノアルキル基、 シ クロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基等のシ クロアルキル基、 メトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 ブトキシ基等のアル コキシ基；ベンジル基、 2—フエニルェチル基、 3—フエニルプロピル基、 4— フエニルブチル基等のァラルキル基、 t e r t—ブトキシカルボ二ル基、 ベンジ ルォキシカルボニル基、 ベンズヒドリル基等のアミノ保護基及びヒドロキシ基等 で 1〜 2置換されたァミノ基が挙げられる。
R 1及び R2で示される置換基を有していてもよい飽和環状アミノ基における飽 和環状アミノ基としては、 ァゼチジニル基、 ピロリジニル基、 ピペリジノ基、 ピ ペラジニル基等の 4〜 8員の環状アミノ基等が挙げられ、 該環上に置換し得る基 としては上記の置換基を有していてもよいアミノ基における置換基と同様のもの が挙げられる。
R R2、 R\ R 6、 R 7及び Wで示されるハロゲン原子としては、 フッ素原 子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子が挙げられ、 このうち R 1, R2、 R 3、 R 6 及び R 7としてはフッ素原子又は塩素原子が好ましく、 Wとしてはヨウ素原子又 は臭素原子が好ましい。
R R5及び R8で示されるアルキル基としては、 R 1及び R2で示したものと同 様のものが挙げられる。
R 4で示される置換基を有していてもよいアルキル基及び置換基を有していて もよいアルケニル基におけるアルキル基及びアルケニル基としては、 R 1及び R2 で示したものと同様のものが挙げられが、 当該アルキル基及びアルケニル基は 1 〜 1 0個の置換基で置換されていてもよく、 斯かる置換基としては、 C3_6シクロ アルキル基、 塩素原子、 フッ素原子等のハロゲン原子、 アミノ基、 アルキル基 (例えばメチル、 ェチル、 プロピル等） 又はアミノ保護基 （例えばベンジル、 2 一フエニルェチル、 t e r t—ブトキシカルボニル、 ベンジルォキシカルポ二 ル、 ベンズヒドリル等） 等で 1〜 2置換されたァミノ基、 メトキシ、 エトキシ、 プロポキシ等のアルコキシ基、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 イソブチリル、 バレリル、 イソバレリル、 ビバロイル等のアルカノィル基、 ニト 口基、 ヒドロキシ基、 カルボキシ基、 シァノ基及びベンゾィル基等が挙げられ る。
特に、 置換基を有するアルキル基としては、 フルォロメチル基、 ジフルォロメ チル基、 トリフルォロメチル基、 2—フルォロェチル基、 2 , 2—ジフルォロェ チル基、 2 , 2 , 2—トリフルォロェチル基、 ペン夕フルォロェチル基、 3—フ ルォロプロピル基、 ヘプ夕フルォロプロピル基等のハロゲノアルキル基、 メ卜キ シメチル基、 メトキシェチル基、 メトキシプロピル基、 メトキシブチル基、 エト キシメチル基、 エトキシェチル基、 エトキシプロピル基、 エトキシブチル基、 プ 口ポキシメチル基、 プロポキシェチル基、 プロポキシプロピル基、 プロボキシブ チル基、 イソプロポキシメチル基、 イソプロポキシェチル基、 イソプロボキシプ 口ピル基、 イソプロポキシブチル基、 ブトキシメチル基、 ブトキシェチル基、 ブ トキシプロピル基、 ブトキシブチル基、 イソブトキシメチル基、 イソブトキシェ チル基、 イソブトキシプロピル基、 イソブトキシブチル基、 s e c —ブトキシメ チル基、 s e c—ブトキシェチル基、 s e c —ブトキシプロピル基、 s e c—ブ トキシブチル基、 t e r t—ブトキシメチル基、 t e r t—ブトキシェチル基、 t e r t—ブトキシプロピル基、 t e r t—ブトキシブチル基等のアルコキシァ ルキル基が好ましい。
R4で示される置換基を有していてもよいシクロアルキル基におけるシクロア ルキル基としては、 炭素数 3〜8のシクロアルキル基、 例えばシクロプロピル 基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基が挙げられ、 これら は 1〜3個の置換基で置換されていてもよく、 斯かる置換基としては、 メチル 基、 ェチル基、 プロピル基等のアルキル基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 ヒドロキ シ基、 カルボキシ基、 シァノ基、 アミノ基等が挙げられる。
R4で示される置換基を有していてもよいァラルキル基におけるァラルキル基 としては、 炭素数 1〜6のアルキレン鎖を有し総炭素数 6〜1 4のァラルキル基 が挙げられ、 このうちフエ二ルー C ,_6アルキル、 ナフチル— Cい 6アルキルがより 好ましく、 特にフエニルアルキル基、 具体的にはべンジル基、 2 _フエ二ルェチ ル基、 3—フエニルプロピル基、 4—フエニルブチル基、 5 _フエ二ルペンチル 基等が好ましい。 また、 当該ァラルキル基におけるアルキレン鎖は 1〜 5個の置 換基で置換されていてもよく、 斯かる置換基としては、 ハロゲン原子、 ニトロ 基、 ヒドロキシ基、 カルボキシ基、 シァノ基、 アミノ基、 ァセチル基、 プロピオ ニル基、 プチリル基、 イソプチリル基、 バレリル基、 イソバレリル基、 ビバロイ ル基等のアルカノィル基及びべンゾィル基等が挙げられる。
R4で示される置換基を有していてもよいアルコキシ基におけるアルコキシ基 としては、 R 1及び R2で示したものと同様のものが挙げられ、 これらに置換し得 る基としては上記置換基を有していてもよいァラルキル基の場合と同様のものが 挙げられる。
R4で示される置換基を有していてもよいァラルキルォキシ基におけるァラル キルォキシ基としては、 炭素数 1〜 6のアルキレン鎖を有し総炭素数 6〜 1 4の ァラルキルォキシ基が挙げられ、 このうちフエ二ルー C卜6アルキルォキシ基が好 ましく、 特にべンジルォキシ基、 2—フエニルェチルォキシ基等が好ましい。 ま た、 これらに置換し得る基としては上記置換基を有していてもよいァラルキル基 の場合と同様ものものが挙げられる。
R4で示される置換されていてもよいァリール基におけるァリール基として は、 炭素数 6〜1 4の芳香族炭化水素基が挙げられ、 例えばフエニル基、 ナフチ ル基等が挙げられる。
R4で示される置換基を有していてもよいへテロアリール基におけるヘテロァ リール基としては、 窒素原子、 酸素原子又は硫黄原子を 1〜 3個有する 5〜1 4 員の単環又は 2環式のへテロアリール基、 例えばピリジル基、 フラニル基、 チェ ニル基、 ピロリル基、 ピリミジニル基、 イミダゾリル基、 トリァゾリル基、 ビラ ゾリル基、 イソチアゾリル基、 イソォキサゾリル基、 チアゾリル基、 ォキサゾリ ル基、 チアジアゾリル基、 ピリダジニル基、 ビラジニル基、 ベンゾフリル基、 ベ ンゾチェニル基、 ベンゾピラニル基、 キノリル基、 フ夕ラジニル基、 ナフチリジ ニル基、 キノキサリニル基、 キナゾリニル基、 シンノリニル基、 インドリル基、 イソインドリル基等が挙げられ、 中でもピリジル基、 フラニル基、 チェニル基、 チアゾリル基、 ォキサゾリル基、 ナフチリジニル基、 キノリル基等の 5〜1 0員 のへテロァリール基が好ましい。
R4で示される置換基を有していてもよいシクロアルケニル基におけるシク口 アルケニル基としては、 炭素数 4〜1 2のシクロアルケニル基、 例えば 1—シク ロブテニル基、 1ーシクロペンテニル基、 1ーシクロへキセニル基、 1—シクロ ヘプテニル基等が挙げられる。
これら R4で示されるァリール基、 ヘテロァリール基及びシクロアルケニル基 は、 その環上において 1〜 3個の置換基で置換されていてもよく、 斯かる置換基 としては、 C ,_6アルキル基、 モノー、 ジー若しくはトリハロゲノアルキル基、 アルコキシ基、 フッ素原子、 塩素原子等のハロゲン原子、 ニトロ基、 ヒドロ キシ基、 カルポキシ基、 シァノ基、 アミノ基、 スルホニル基、 スルフィニル基、 スルファモイル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基等のアルカノィル 基及びべンゾィル基等のァリロイル基等が挙げられる。
R4で示される置換基を有していてもよいアミノ基としては、 ァミノ基の他、 アルキル基、 C3-8シクロアルキル基、 ァリール基等で 1〜 2置換されたアミ ノ基が挙げられ、 好ましくは、 メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 t e r t—ブ チルァミノ基等のアルキルアミノ基、 シクロプロピルアミノ基、 シクロブチルァ ミノ基、 シクロペンチルァミノ基、 シクロへキシルァミノ基等のシクロアルキル アミノ基、 ァニリノ基基、 ナフチルァミノ基等のァリールアミノ基等が挙げられ る。
R4で示される置換基を有していてもよい飽和複素環式基としては、 例えばァ ゼチジニル基、 ピロリジニル基、 ピペリジル基、 ピペリジノ基、 ピペラジニル 基、 モルホニル基、 モルホリノ基等の 4〜 8員の含窒素飽和複素環式基が挙げら れ、 該環上の炭素原子又は窒素原子に置換し得る基として、 メチル基、 ェチル 基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 ter t -プチル基等 のアルキル基、 メトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 ブトキシ基等のアルコ キシ基、 ベンジル基、 2—フエニルェチル基、 3 —フエニルプロピル基、 4ーフ ェニルブチル基等のァラルキル基、 t e r t —ブトキシカルポニル基、 ベンジル ォキシカルポニル基、 ベンズヒドリル基等のアミノ保護基、 ヒドロキシ基等が挙 げられる。
R 4で示されるアルカノィル基としては、 炭素数 2〜 1 0のアルカノィル基が 挙げられ、 例えばァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 バレリル基等が挙 げられる。
R 5で示されるァラルキル基としては、 R4で示したものと同様のものが挙げら れる。
Wで示される置換基を有していてもよいァリール基としては、 R4で示したも のと同様のものが挙げられるが、 置換基としては特に C ,_6アルキル基、 C Hアル ケニル基、 ホルミル基、 フルォロメチル基、 ジフルォロメチル基、 トリフルォロ メチル基等のハロゲノアルキル基、 メトキシ基、 エトキシ基等のアルコキシ基、 フルォロメトキシ基、 ジフルォロメトキシ基、 トリフルォロメトキシ基等のハロ ゲノアルコキシ基、 メチルチオ基、 ェチルチオ基、 プロピルチオ基等のアルキル チォ基及びァセチル基、 プロピオニル基等のアルカノィル基又はフッ素原子、 塩 素原子、 臭素原子等のハロゲン原子等が好ましい。
Wで示される置換基を有していてもよいへテロアリール基としては、 R4で示 したものと同様のもの及び 1 , 3 _ベンゾジォキソール基等が挙げられ、 該環上 に置換し得る基としては C ,_6アルキル基、 メトキシ基、 エトキシ基等のアルコキ シ基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子等のハロゲン原子等が好ましい。
E環で示される芳香族炭化水素としては、 ベンゼン、 ナフタレン等の 6〜 1 4 員の芳香族炭化水素が挙げられるが、 特にベンゼン環が好ましい。
また、 E環で示される芳香族複素環としては、 フラン、 チオール、 ピロ一ル、 ピリジン、 ピリミジン、 イミダゾ一ル、 トリァゾ一ル、 ピラゾール、 イソチアゾ ール、 イソォキサプール、 チアゾ一ル、 ォキサプール、 チアジアゾール、 ピリダ ジン、 ピラジン、 ベンゾフラン、 ベンゾチオール、 ベンゾピラン、 キノリン、 フ 夕ラジン、 ナフチリジン、 キノキサリン、 キナゾリン等の 5〜 1 0員の芳香族複 素環が挙げられるが、 特にフラン、 チオール、 ピロール、 ピリジン等の 5〜6員 の単環式芳香族複素環が好ましい。
また、 E環で示される不飽和環状炭化水素としては、 シクロブテン、 シクロべ ンテン、 シクロへキセン、 シクロヘプテン等 4〜1 2員の不飽和環状炭化水素が 挙げられるが、 特に 1—シクロペンテン、 1ーシクロへキセン等の 5〜 6員の不 飽和環状炭化水素が好ましい。
更に、 W— X— E環の具体的態様を以下に示す。
Figure imgf000016_0001
また、 R5が E環上の炭素原子と共に 5〜 6員の飽和若しくは不飽和ラクタム 環を形成するアルキレン鎖又はアルキルアミノ鎖を示す場合の好ましい態様を以 下に示す。
Figure imgf000017_0001
Gが式 （a) 〜 （d) であるものを具体的に示せば、 例えば （a) としてァゼ チジン、 ピロリジン、 ァゼチジン _ 3—ィルメチル、 ピロリジン— 3—ィルメチ ル、 ピぺリジン、 ピぺリジン一 3 _ィルメチル、 ピぺリジン _ 4 _ィルメチル、
(b) としてピぺラジン— 3 _ィルメチル、 モルホリン一 3 _ィルメチル、 チォ モルホリン— 3—ィルメチル、 （c) として 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へ キサン、 3—ァザビシクロ [3. 2. 0] ヘプタン、 3—ァザビシクロ [3. 3. 0] オクタン、 （d) としてインドリン、 イソインドリン、 1， 2， 3, 4 —テトラヒドロキノリン、 1， 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン等が挙げ られる。
更に、 Y— G— Nの具体的態様を以下に示す。 - TN
N
Y— N
Figure imgf000018_0001
Y、ノ S\^N Y^^\^N Y^/°\^-N Y~^ /°\ -N
W
N— N II N—N W
N— li
N— N
N
Yで示されるアルキレン基又はアルケニレン基としては、 炭素数 1〜 6の直鎖 アルキレン又はアルケニレンが好ましく、 例えばメチレン、 エチレン、 トリメチ レン、 テトラメチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレン、 プロぺニレン、 ブテ 二レン、 ペンテ二レン、 へキセニレン等が挙げられる。
R2と R6が隣接する環と一緒になつて環を形成する場合における 2又は 3環式 の縮合炭化水素、 及び 2又は 3環式の縮合複素環とは、 具体的には以下の通りで ある 7:KI£ -
Figure imgf000019_0001
更に、 本発明の一般式 （1 ) で示される化合物のうち好ましい態様としては、 R1がアルコキシ基、 アルキルチオ基、 アルキルアミノ基又は飽和環状アミノ基 であり、 R2がアルコキシ基、 アルキルチオ基、 アルキルアミノ基又は飽和環状 アミノ基又は R2と R6が隣接する環と一緒になつて 2環式の縮合炭化水素を形成 する場合であり、 R3が水素原子であり、 R4がアルキル基、 シクロアルキル基又 はアルキルアミノ基であり、 Aが C H又は窒素原子であり、 Bが C H又は窒素原 子であり、 Wがフエニル基であり、 Dが酸素原子であり、 E環がベンゼン環、 ピ リジン環、 シクロへキセニル環であり、 Gが式 （a ) であり、 Xが単結合であ り、 Yがアルキレン基である場合が挙げられる。
本発明化合物 （1 ) の塩としては、 薬学的に許容される塩であれば特に制限さ れないが、 例えば、 （ィ） 塩酸、 硫酸などの鉱酸との塩、 （口） ギ酸、 クェン 酸、 酢酸、 トリクロ口酢酸、 トリフルォロ酢酸、 フマール酸、 マレイン酸などの 有機カルボン酸との塩、 （ハ） メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p—ト ルエンスルホン酸、 メシチレンスルホン酸、 ナフタレンスルホン酸などのスルホ ン酸との塩等の酸付加塩、 （ィ' ） ナトリウム、 カリウムなどのアルカリ金属と の塩、 （口' ） カルシウム、 マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩、
(ハ' ) アンモニゥム塩、 （二' ） トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 トリ ブチルァミン、 ピリジン、 N， N—ジメチルァニリン、 N—メチルビペリジン、 N _メチルモルホリン、 ジェチルァミン、 シクロへキシルァミン、 プロ力イン、 ジベンジルァミン、 N—ベンジル— /3—フエネチルァミン、 1 _エフェナミン、 N, N ' —ジベンジルエチレンジァミンなどの含窒素有機塩基との塩等の塩基付 加塩を挙げることができる。
また、 本発明化合物 （1 ) 又はその塩には、 水和物に代表される溶媒和物も含 まれる。
更に、 本発明化合物 （1 ) には置換基の種類や組み合わせによって、 シス体、 トランス体等の幾何異性体、 d体一、 1体一等の光学異性体及び回転異性体等の 各種異性体が存在し得るが、 本発明はそれら何れの異性体も包含するものであ る。
また、 本発明化合物 （1) 又はその塩は、 例えば次の製造例 I〜Vの何れかの 方法によって製造される。
(1) 本発明の化合物のうち Gが式 （a) 〜 （d) 及び （g) である化合物 （1 -A) は以下に示す製造例 I〜IVによって製造することができる。
[製造例 I ]
Figure imgf000021_0001
(A) (B) (C)
Figure imgf000021_0002
〔式中、 R9は基— CO— R4又は基一 CS— R4 (R4は前記と同じものを示す） を示し、 G'=Nは Gで示される式 （a) 〜 （d) 又は （g) を示し、 Z1及び Z2はハロゲン原子、 メタンスルホニル基又は p—トルエンスルホニル基等の脱 離基を示し、 R R2、 R3、 R5、 A、 B、 W、 X、 Y及び E環は前記と同じも のを示す。 〕
すなわち、 化合物 （A) を原料とし、 これを N—ァシル化又はチオアシルイ匕し て基 R9を導入して化合物 （B) とし、 更に N—アルキル化して化合物 （C) と し、 これをァミノ化合物 （D) と反応させることにより本発明の化合物 （1— A) が製造される。
化合物 （A) のァシル化反応は、 例えば化合物 （A) を、 （ィ） 対応する酸ハ ライドと、 水酸化カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸セシウム等の無機塩基又はピ リジン、 4ージメチルァミノピリジン、 ピコリン、 N， N _ジメチルァニリン、 N—メチルモルホリン、 ジメチルァミン、 トリェチルァミン、 1， 8—ジァザビ シクロ [ 5 . 4 . 0 ] ゥンデセン （D B U) 等の有機塩基の存在下又は非存在 下、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 クロ口ベンゼン等のハロゲン化 炭化水素類、 ベンゼン、 トルエン等の芳香族炭化水素類、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 ジォキサン等のエーテル類、 アセトン、 メチルェチルケトン 等のケトン類、 ァセトニトリル、 N, N—ジメチルホルムアミド等の非プロトン 性極性溶媒又は酢酸ェチル等の溶媒中、 — 3 0〜1 0 0 で反応させること、
(口） 対応する酸無水物を— 3 0〜1 0 0 °Cで反応させること、 （八） 対応する 酸とカルボニルジイミダゾール （C D I ) 、 ジシクロへキシルカルポジイミド
(D C C ) 等の縮合剤の存在下反応させること、 等により行なうことができる。 また、 チオアシル化反応は、 例えば化合物 （A) に対して、 （ィ） 対応するチ ォ酸ハライドと、 水酸化カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸セシウム等の無機塩基 あるいはピリジン、 4—ジメチルァミノピリジン、 ピコリン、 N, N—ジメチル ァニリン、 N _メチルモルホリン、 ジメチルァミン、 トリェチルァミン、 1 , 8 —ジァザビシクロ [ 5 . 4. 0 ] ゥンデセン （D B U) 等の有機塩基の存在下又 は非存在下、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 クロ口ベンゼン等のハ ロゲン化炭化水素類、 ベンゼン、 トルエン等の芳香族炭化水素類、 テトラヒドロ フラン、 ジェチルエーテル、 ジォキサン等のエーテル類、 アセトン、 メチルェチ ルケトン等のケトン類、 ァセトニトリル、 N， N—ジメチルホルムアミド等の非 プロトン性極性溶媒又は酢酸ェチル等の溶媒中、 一 3 0〜 1 0 0 で反応させる こと、 （口） 対応するチォカルボン酸エステル又はジチォカルボン酸及びそのェ ステルを 0〜1 0 0 °Cで反応させること、 （八） 対応するジチォカルボン酸とジ イミダゾリルスルフィド等の縮合剤の存在下反応させること、 （二） 前記ァシル 化反応を行なった後、 五硫化二リンとキシレン又はピリジン中、 0〜150 で 反応させること、 等により行なうことができる。
化合物 （B) のアルキル化は、 例えば化合物 （B) と Z1— Y— Z2で示される ジハロゲン化物又はメタンスルホニル、 p_トルエンスルホニル等のスルホニル 基で活性化されたジアルコール等を水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 炭酸力 リウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸セシウム、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムェ トキシド等の無機塩基又はピリジン、 ピコリン、 N, N_ジメチルァニリン、 N —メチルモルホリン、 ジメチルァミン、 トリェチルァミン、 1, 8—ジァザビシ クロ [5. 4. 0] ゥンデセン （DBU) 等の有機塩基の存在下あるいは非存在 下、 ベンゼン、 トルエン等の芳香族炭化水素類、 テトラヒドロフラン、 ジォキサ ン等のエーテル類又はァセトニトリル、 N， N—ジメチルホルムアミド等の非プ 口トン性極性溶媒中、 0°C〜10 Ot:、 好ましくは 0 〜室温で、 30分〜 10 時間、 好ましくは 30分〜 1時間反応させることにより行うことができる。 化合物 （C) とァミノ化合物 （D) との反応には、 通常のアミノ化反応が用い られ、 例えば化合物 （C) とァミノ化合物 （D) を、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリ ゥム、 炭酸セシウム等の無機塩基、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシ ド、 カリウム— t e r t—ブトキシド等のアルコキシドあるいはピリジン、 ピコ リン、 N， N—ジメチルァニリン、 N_メチルモルホリン、 ジメチルァミン、 ト リエチルァミン、 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデセン （DBU) 等の有機塩基の存在下あるいは非存在下、 ヨウ化カリウム等のハロゲン交換剤の 存在下あるいは非存在下、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 クロ口べ ンゼン等のハロゲン化炭化水素類、 ベンゼン、 トルエン等の芳香族炭化水素類、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 ジォキサン等のエーテル類、 ァセト ン、 メチルェチルケトン等のケトン類、 ァセトニトリル、 N, N—ジメチルホル ムアミド等の非プロトン性極性溶媒又は酢酸ェチル等の溶媒中、 0° (：〜 20 O 、 好ましくは 80 〜 150°Cで、 1時間〜 50時間、 好ましくは 24時間 〜 36時間反応させることにより行なうことができる。
尚、 ァミノ化合物 （D) のうち Xが単結合である化合物 （D— 1) は、 以下の 方法により合成することができる。 脱保護
Figure imgf000024_0001
(h) (J)
Figure imgf000024_0002
(k) (D-l)
〔式中、 Z3はハロゲン原子又はトリフルォロメタンスルホ二ル基を示し、 Rl()は カルボキシ保護基を示し、 Mは水素原子、 銅原子、 リチウム原子、 ハロゲン化金 属又は基一 BiOR11;^ (ここで、 R11は水素原子又は低級アルキル基を示す） を 示し、 R5、 W、 G' =N及び E環は前記と同じものを示す。 〕
化合物 （h) と化合物 （i) をクロスカップリング反応させることにより化合 物 （j ) とし、 次いで脱保護してカルボン酸体 （k) とし、 環状アミン （1) と 反応させることにより化合物 （D— 1) が製造される。
クロスカップリング反応は、 遷移金属触媒を用いて反応させることが好まし く、 具体的には上記反応式の化合物 （i) の Mが銅、 リチウム、 ハロゲン化金属 の場合には、 ベンゼン、 トルエン、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジ ォキサン， ァセトニトリル、 N， N—ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、 ニッケル錯体、 白金錯体、 好ましくはパラジウム錯体の存在下に行なうのが好ま しい。 また、 Z3が— B (〇1^)2である場合には、 ベンゼン、 トルエン、 ジェチ ルェ一テル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン， ァセトニトリル、 N， N—ジメ チルホルムアミド、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 ジメトキシェ夕 ン、 水等の適切な溶媒中、 ニッケル錯体、 白金錯体、 好ましくはパラジウム錯体 の存在下、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン等の非求核性三級ァ ミン類、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸セシウム、 炭酸 タリウム、 水酸化カリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化タリウム等の無機塩基、 あるいは、 これらアルカリ金属類のアルコキシド等の添加による塩基性条件下に 反応を行なうのが好ましい。 有機溶媒に不溶の無機塩基を用いる場合には、 水溶 液として用いる必要があり、 テトラ _n—プチルアンモニゥムブロミド、 クラウ ンエーテル等の相間移動触の存在下に行なうのが好ましい。
上記反応式において、 Z3で示されるハロゲン原子としては、 塩素原子、 臭素 原子、 ヨウ素原子が挙げられ、 好ましくは臭素原子、 ヨウ素原子である。
上記反応式において、 Mで示されるハロゲン化金属としては、 例えば一 ZnC 1基、 — MgC l基、 — CuC l基、 一 BC 12基、 —ZnB r基、 — MgB r 基、 — CuB r基、 — BB r2基が挙げられ、 — B (OR11;^としては、 例えば — B(OH)2基、 — B(OCH3)2基、 —8[〇(3?1 113)2]2基等が挙げられる。 上記反応式において用いられるパラジウム触媒としては、 テトラキス （トリフ ェニルホスフィン） パラジウム、 ビス （ジベンジリデンアセトン） パラジウム、 トリス （ジベンジリデンアセトン） パラジウム、 或いは二価のパラジウムホスフ ィン錯体が挙げられる。
本反応において、 反応混合物中で触媒を活性化して行なうこともできる。 例え ば、 トリフエニルホスフィンを加えた反応混合物中に、 トリス （ジベンジリデン アセトン） パラジウムを添加し、 生成する活性化されたトリフエニルホスフィン パラジウム錯体を用いる。 触媒の活性化は， パラジウムクロリド、 パラジウムブ ロミド、 パラジウムアセテート等の二価のパラジウム塩とトリァリールホスフィ ン、 一般的にはジアルキル亜鉛、 アルキル亜鉛ハラィド、 ジアルキルマグネシゥ ム、 アルキルマグネシウムハライド、 トリアルキルアルミニウム、 ジアルキルァ ルミニゥムハライド、 水素化ホウ素ナトリウム、 ヒドラジン、 ァリールポロン 酸、 好ましくはジェチル亜鉛等の還元剤の存在下、 トリフエニルホスフィンを反 応させて行なうこともできる。
また、 ァミノ化合物 （D) のうち Xが酸素原子又は硫黄原子である化合物 （D 一 2) は、 以下の方法により合成することができる。
Figure imgf000026_0001
〔式中、 R12はシァノ基又はアルコキシ力ルポ二ル基を示し、 X'は酸素原子又 はィォゥ原子を示し、 R5、 W、 G'=N、 Z3及び E環は前記と同じものを示 す。 〕
化合物 （m) と化合物 （n) をカップリング反応させて化合物 （o) とし、 次 いで加水分解することによりカルボン酸体 （P) とし、 これに環状アミン （1) を反応させて化合物 （D— 2) を得ることができる。
カップリング反応は、 銅触媒の存在下あるいは非存在下、 ベンゼン、 トルェ ン、 ジェチルェ一テル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン， ァセトニトリル、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリドン、 メタノール、 エタノー ル、 プロパノール、 ジメトキシェタン、 酢酸ェチル、 ジクロロメタン、 テトラヒ ドロフラン、 エーテル、 ジォキサンなどの適切な溶媒中、 水酸化カリウム、 水酸 化ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸セシウムなどの無機塩基等 の添加による塩基性条件下、 0°C〜200°C、 好ましくは 100で〜 180 、 反応時間は 3 0分〜 1 0時間、 好ましくは 5時間〜 1 0時間反応させることによ り行なうことができる。
上記反応に用いられる銅触媒としては、 銅粉、 臭化第一銅、 ヨウ化第一銅等の ハロゲン化第一銅、 酸化第二銅等が用いられる。
化合物 （o ) の加水分解反応は一般公知の反応により行われ、 例えば、 R 12が アルコキシカルボニル基の場合、 水酸化カリウム、 水酸化ナトリウム、 炭酸カリ ゥム、 炭酸ナトリウム、 炭酸セシウム等の無機塩基の存在下、 水、 メタノール、 エタノール、 プロパノール等のアルコール類、 テトラヒドロフラン、 ジェチルェ 一テル、 ジォキサン等のエーテル類， アセトン、 メチルェチルケトン等のケトン 類、 酢酸等の溶媒中、 0 ：〜 1 0 0 で、 1時間〜 2 4時間反応させることによ り行なうことができる。 また、 R12がシァノ基の場合は、 塩酸、 硫酸等の鉱酸、 水酸化カリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化バリウム等の塩基の存在下、 ェタノ ール、 エチレングリコール、 水等の溶媒中、 室温〜 2 0 0 、 好ましくは室温〜 6 0 t、 1時間〜 2 4時間反応させることにより行なうことができる。
[製造例 11]
Figure imgf000028_0001
(A) (F)
(G)
Figure imgf000028_0002
脱保護
Figure imgf000028_0003
ァシル化又はチォアシノレ化
Figure imgf000028_0004
〔式中、 Pはァミノ保護基を示し、 R'、 R2、 R3、 R5、 R9、 A、 B、 W、 X、 Y、 E環、 G'=N、 Z1及び Z2は前記と同じものを示す。 〕
すなわち、 化合物 （A) を原料とし、 アミノ基を保護して化合物 （F) とし、 次いで N—アルキル化して化合物 （G) とし、 ァミノ化合物 （D) と反応させて 化合物 （H) とし、 ァミノ保護基を脱離して化合物 （I) とし、 ァシル化又はチ オアシル化して基 R9を導入することにより本発明の化合物 （1—A) が製造さ れる。
Pで示されるァミノ保護基としては、 t e r t—ブトキシカルポニル基、 ベン ジルォキシカルボ二ル基、 ジフエ二ルメトキシカルボニル基、 アントリルメトキ シカルポ二ル基等又はべンジル基、 p—メトキシベンジル基、 フエネチル基、 ベ ンズヒドリル基、 トリチル基等のァラルキル基等の水素添加あるいは加水分解に より脱離し得る基が好ましい。
当該アミノ基保護反応は、 例えば化合物 （A) に、 ベンジルォキシカルボニル クロリド等を、 水酸化カリウム、 水酸化ナトリウム. 炭酸カリウム、 炭酸ナトリ ゥム、 炭酸セシウム等の無機塩基あるいはピリジン、 ピコリン、 N， N—ジメチ ルァニリン、 N _メチルモルホリン、 ジメチルァミン、 トリェチルァミン、 1 , 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4. 0 ] ゥンデセン （D B U) 等の有機塩基の存在下 あるいは非存在下、 ベンゼン、 トルエン等の芳香族炭化水素類、 テトラヒドロフ ラン、 ジェチルエーテル、 ジォキサン等のエーテル類、 アセトン、 メチルェチル ケトン等のケトン類又はァセトニトリル、 N， N—ジメチルホルムアミド等の非 プロトン性極性溶媒中、 0 X：〜 1 0 0 、 好ましくは 5 O ：〜 1 0 O ：、 3 0分 〜1 0時間、 好ましくは 1時間〜 1 0時間反応させることにより行なうことがで さる。
化合物 （H) のァミノ保護基の脱離は、 一般公知の脱保護反応により行われ、 通常、 接触還元、 例えば， パラジウム一炭素、 水酸化パラジウム一炭素等の存在 下、 水素源として水素又はギ酸アンモニゥムを用い、 メタノール、 エタノール等 のアルコール又は酢酸等の溶媒中、 室温〜 1 0 0 °C、 好ましくは 7 0 〜 1 2 O : , 3 0分〜 1 0時間、 好ましくは 1時間〜 5時間反応させることによ り、 あるいは、 塩酸、 硫酸等の鉱酸又はトリフルォロ酢酸等の有機酸による加水 分解反応により行なうことができる。
尚、 上記反応における化合物 （F ) から化合物 （G) への N—アルキル化反 応、 化合物 （G) から化合物 （H) へのアミノ化反応及び化合物 （I ) から化合 物 （ 1一 A) へのァシル化又はチオアシル化反応は何れも製造例 Iで用いられた 方法と同様に行うことができる。
尚、 Rgで示される基— C〇— R4又は基— C S— R4において R4が置換されて いてもよいアミノ基である化合物は、 化合物 （I ) をゥレア化又はチォゥレア化 することによつても製造することができる。 斯かる反応は、 化合物 （I ) に、 ァ ルキルイソシァネート （メチルイソシァネート、 ェチルイソシァネート等） 又は アルキルイソチオシァネート （メチルイソチオシァネート、 ェチルイソチオシァ ネート等） 、 ァリールイソシァネート （フエ二ルイソシァネート等） 又はァリー ルイソチオシァネート （フエ二ルイソチオシァネート等） 、 ァラルキルイソシァ ネート （ベンジルイソシァネート等） 又はァラルキルイソチオシァネート （ベン ジルイソチオシァネート等） 等を、 水酸化カリウム、 水酸化ナトリウム、 炭酸力 リウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸セシウム等の無機塩基又はピリジン、 ピコリン、 N, N—ジメチルァニリン、 N—メチルモルホリン、 ジメチルァミン、 トリェチ ルァミン、 1， 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4. 0 ] ゥンデセン （D B U) 等の有 機塩基の存在下あるいは非存在下、 ベンゼン、 トルエン等の芳香族炭化水素類、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 ジォキサン等のエーテル類、 ァセト ン、 メチルェチルケトン等のケトン類又はァセトニトリル、 N, N—ジメチルホ ルムアミド等の非プロトン性極性溶媒中、 O t：〜 2 0 0 °C、 好ましくは室温〜 1 5 0 、 1時間〜 2 4時間、 好ましくは 1時間〜 1 0時間反応させることにより 行なうことができる。
[製造例 II I]
Figure imgf000031_0001
(A) ( ) (L)
1)ァシル化又は
チオアシル化
2)加水分解
Figure imgf000031_0002
(M) (N)
Figure imgf000031_0003
(1-A)
〔式中、 Y' はアルキレン基又はアルケニレン基を示し、 R'、 R2、 R R5、 R9、 A、 B、 W、 E環、 G'=N、 X、 Y及び Z 1は前記と同じものを示す。 〕 すなわち、 化合物 （A) を原料とし、 ジカルボン酸無水物を反応させて化合物
(K) とし、 これを還元して化合物 （L) とし、 ァシル化又はチオアシル化反応 に付して N—ァシル又はチオアシル化と O—ァシル又はチオアシル化を同時に行 つた後、 続けて加水分解を行って N—ァシル又はチオアシル体 （M) とし、 脱離 基変換反応を行い化合物 （N) とし、 これにァミノ化合物 （D) を反応させるこ とにより本発明の化合物 （1—A) が製造される。
化合物 （A) と、 ジカルボン酸無水物との反応は、 例えば無水コ八ク酸、 無水 マレイン酸、 無水ダルタル酸、 無水アジピン酸を、 ジクロロメタン、 ァセトニト リル、 酢酸ェチル、 テトラヒドロフラン、 エーテル、 ジォキサンなどの溶媒中、
0 〜 2 0 0で、 好ましくは室温〜 1 0 0で、 1時間〜 5 0時間、 好ましくは 1 時間〜 1 2時間反応させることにより行うことができる。
化合物 （K) の還元反応は、 一般公知の方法、 例えば化合物 （K) に、 水素化 リチウムアルミニウム、 水素化ホウ素ナトリウム、 ポラン等の還元剤の存在下、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 クロ口ベンゼン等のハロゲン化炭化 水素類、 ベンゼン、 トルエン等の芳香族炭化水素類、 テトラヒドロフラン、 ジェ チルエーテル、 ジォキサン等のエーテル類、 メタノール、 エタノール、 プロパノ ール等のアルコール類等の溶媒中、 — 2 0 〜 1 5 0 T：、 好ましくは 0 〜 1 0 O t , 1時間〜 5 0時間、 好ましくは 1時間〜 1 2時間反応させることによ り行なうことができる。
化合物 （L ) のァシル化又はチオアシル化に引き続き行われる加水分解反応 は、 一般公知の方法、 例えば水酸化カリウム、 水酸化ナトリウム. 炭酸力リウ ム、 炭酸ナトリウム、 炭酸セシウム等の無機塩基の存在下、 水、 メタノール、 ェ 夕ノール、 プロパノール等のアルコール類、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエー テル、 ジォキサン等のエーテル類， アセトン、 メチルェチルケトン等のケトン 類、 酢酸等の溶媒中、 0 t：〜 1 0 0でで、 1時間〜 2 4時間反応させることによ り行なうことができる。
化合物 （M) の脱離基変換例えばョード化は、 化合物 （M) に、 イミダゾー ル、 トリフエニルホスフィンの存在下、 酢酸ェチル、 塩化メチレン、 クロ口ホル ム、 四塩化炭素、 クロ口ベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、 ベンゼン、 トルェ ン等の芳香族炭化水素類、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 ジォキサン 等のェ一テル類又はァセトニトリル、 N, N—ジメチルホルムアミド等の非プロ トン性極性溶媒中、 0 °C〜 1 0 0 °C、 好ましくは O :〜室温、 3 0分〜 1 0時 間、 好ましくは 3 0分〜 1時間反応させることにより、 また、 スルホニル化は、 化合物 （M) に、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸セシウム等の無機塩基あ るいはピリジン、 ピコリン、 N， N—ジメチルァニリン、 N—メチルモルホリ ン、 ジメチルァミン、 ト リェチルァミン、 1， 8 —ジァザビシクロ
[ 5 . 4. 0 ] ゥンデセン （D B U) 等の有機塩基等の有機塩基の存在下、 アル キルスルホニルクロリド又はァリールスルホニルクロリド等を反応させることに より行なうことができる。
上記反応における化合物 （L) から化合物 （M) へのァシル化又はチオアシル 化反応及び化合物 （N) から化合物 （1 一 A) へのアミノ化反応は何れも製造例
Iで用いられた方法と同様に行うことができる。
[製造例 IV]
Figure imgf000034_0001
(A) (B) (C)
Figure imgf000034_0002
(1-A)
〔式中、 Ha 1はハロゲン原子を示し、 R' R2 R3 R5 R9 A B W E環、 G'=N P X Y Z1及び Z2は前記と同じものを示す。 〕 すなわち、 化合物 （A) を原料とし、 これをァシル化又はチオアシル化して基 R9を導入して化合物 （B ) とし、 これを N—アルキル化して化合物 （C ) と し、 ァミノ化合物 （O) 又は （P ) を導入して化合物 （Q) 又は （R) とし、 化 合物 （Q) は脱保護により、 化合物 （R) は還元することにより化合物 （S ) と し、 これをァシル化合物 （T) と反応させることにより本発明の化合物 （1 _ A) が製造される。
化合物 （R) の還元反応は、 一般公知の方法、 例えば （ィ） パラジウム一炭 素、 水酸化パラジウム一炭素等の存在下、 水素源として水素またはギ酸アンモニ ゥムを用い、 メタノール、 エタノール等の溶媒中、 室温〜 1 0 0 、 好ましくは 7 0 〜 1 2 0で、 3 0分〜 1 0時間、 好ましくは 1時間〜 5時間反応させる接 触還元法、 （口） 鉄、 スズ等の金属を、 メタノール、 エタノール等のアルコール 溶媒中、 塩酸等の酸の存在下反応させる方法、 等により行うことができる。 化合物 （C) とァミノ化合物 （-〇） 又は （P ) との反応は、 製造例 Iにおいて 示した化合物 （C) とァミノ化合物 （D) との反応と同様に行うことができる。 また、 化合物 （S ) とァシル化合物 （T) との反応は、 製造例 Iにおいて化合 物 （A) のァシル化として示した条件と同様に行うことができる。
上記反応における化合物 （A) から化合物 （B) へのァシル化又はチオアシル 化反応、 化合物 （B ) から化合物 （C ) へのアルキル化反応、 並びに化合物 (Q) から化合物 （S ) への脱保護反応は何れも製造例 Ι〜Πで用いられたもの と同様の方法により行うことができる。
尚、 ァシル化合物 （Τ) は、 製造例 Iにおいて示したカルボン酸体 （k ) 又は ( P ) を塩化メチレン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 クロ口ベンゼン等のハロゲ ン化炭化水素類、 ベンゼン、 トルエン等の芳香族炭化水素類、 テトラヒドロフラ ン、 ジェチルェ一テル、 ジォキサン等のエーテル類等の溶媒中、 ォキサリルクロ リド又は塩ィヒチォニル等のハロゲン化剤と室温〜 1 0 o t:で反応させることによ り製造することができる。 (2) 本発明の化合物のうち Gが式 （e) 又は （f) である化合物 （1一 B) 又 は （1— C) は以下の方法によって製造することができる。
[製造例 V]
R3
Figure imgf000036_0001
〔式中、 R13はアルキル基を示し、 R'、 R2、 R R8、 R9、 A、 B、 W、 E 環、 X、 Y、 V及び H a 1は前記と同じものを示す。 〕
すなわち、 化合物 （A) を原料とし、 これをァシル化又はチオアシル化して基 R9を導入して化合物 （B ) とし、 これに基— Y— C〇〇R13を導入し続いて加水 分解することにより化合物 （U) とし、 これを環化反応に付して化合物 （V) を 得る。 化合物 （V) をァシル化合物 （T) と反応させることにより本発明の化合 物 （1一 B ) が製造され、 化合物 （V) に R8— H a 1を反応させて N—アルキ ル化して化合物 （W) とした後、 ァシル化合物 （T) と反応させることにより本 発明の化合物 （1一 C) が製造される。
化合物 （U) の環化反応は、 例えば化合物 （U) に、 塩酸、 硫酸、 ォキシ塩化 リン、 五塩化リン等の鉱酸の存在下、 チォセミカルバジド又はセミカルバジドを 室温〜 1 5 01：、 好ましくは 8 0 〜 1 2 0でで 1時間〜 1 0時間反応させるこ とにより行なうことができる。
化合物 （V) から化合物 （W) へのアルキル化反応は、 製造例 Iにおいて化合 物 （B ) のアルキル化で示した条件と同様に行うことができる。
上記反応における化合物 （A) から化合物 （B) へのァシル化又はチオアシル 化反応、 化合物 （V) 又は化合物 （W) とァシル化合物 （T) との反応、 並びに 化合物 （B) から化合物 （U) へのアルキル化及び加水分解反応は、 何れも前記 製造例 I〜IVで用いられたものと同様の方法により行うことができる。
かくして得られた本発明の化合物は、 常法に従って単離、 精製することができ る。 単離、 精製条件によって、 塩の形、 遊離カルボン酸や遊離のァミンの形で得 られるが、 これらは所望により相互に変換され、 目的とする形の本発明の化合物 が製造される。
得られた本発明化合物 （1 ) 又はその塩は、 優れた MT P阻害作用及びアポ B リポ蛋白質の分泌抑制作用を有し、 高脂血症及び動脈硬化症の予防 ·治療剤等の 医薬として有用である。
本発明化合物 （1 ) 又はその塩を医薬として使用する場合、 注射、 経直腸等の 非経口投与、 固形若しくは液体形態での経口投与等のための製薬上許容し得る担 体と共に組成物として処方することができる。
注射剤のための本発明による組成物の形態としては、 製薬上許容し得る無菌 水、 非水溶液、 懸濁液又は乳濁液が挙げられる。 適当な非水担体、 希釈剤、 溶媒 又はビヒクルの例としては、 プロピレングリコール、 ポリエチレングリコール、 ォリーブ油等の植物油、 ォレイン酸ェチル等の注射可能な有機エステルが挙げら れる。 このような組成物は、 防腐剤、 湿潤剤、 乳化剤、 分散剤等の補助剤をも含 有することができる。 これらの組成物は、 例えば細菌保持フィルターによる濾過 により、 又は使用直前に滅菌水あるいは若千の他の滅菌注射可能な媒質に溶解し 得る無菌固形組成物の形態で滅菌剤を混入することにより滅菌することができ る。
経口投与のための固形製剤としては、 カプセル剤、 錠剤、 丸剤、 散剤、 顆粒剤 等が挙げられる。 この固形製剤の調製に際しては、 一般に本発明化合物を少なく とも 1種の不活性希釈剤、 例えばスクロース、 乳糖、 でんぷん等と混和する。 こ の製剤は、 また通常の製剤化において不活性希釈剤以外の追加の物質例えば滑沢 剤 （例えばステアリン酸マグネシウム等） を包含させることができる。 カプセル 剤、 錠剤及び丸剤の場合 は、 緩衝剤をも包含し得る。 錠剤及び丸剤には更に腸 溶性被膜を施すこともできる。
経口投与のための液体製剤としては、 当業者間で普通に使用される不活性希釈 剤、 例えば水を含む製薬上許容し得る乳剤、 溶液、 懸濁剤、 シロップ剤、 エリキ シール剤等が挙げられる。 かかる不活性希釈剤に加えて、 組成物には湿潤剤、 乳 化、 懸濁剤、 甘味剤、 調味剤、 香味剤等の補助剤をも配合することができる。 経 直腸投与のための製剤の場合、 本発明化合物に加えてカカオ脂、 坐剤ワックス等 の賦形剤を含有するのが好ましい。
本発明化合物 （1 ) 又はその塩の投与量は、 投与される化合物の性状、 投与経 路、 所望の処置期間及びその他の要因によって左右されるが、 一般に一日当り約 0. 1〜： L 0 OmgZkg, 特に約 0. 5〜 5 OmgZkgが好ましい。 また、 所望によ りこの一日量を 2〜4回に分割して投与することもできる。 実施例
次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明する。
参考例 1
4， 6—ジェ卜キシ _ 5 _ニトロピリミジン （1)
エタノール （200mL) にナトリウム （3 g) を加えて調製したナトリウム ェチラートのエタノール溶液に 4， 6—ジクロロ— 5—ニトロピリミジン （10 g) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に水 （500mL) およびクロロホ ルム （500mL) を加え分液した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後留 去し、 標題化合物を 8 g得た。
性状：淡黄色プリズム晶
融点： 64— 65
Ή-NMR (CDC 13) <5 ：
1. 41 (6H, t , J = 7Ηζ) , 4. 54 (4Η, q, J = 7Hz) , 8. 39 ( 1 Η, s)
参考例 2
4, 6—ビス （ェチルチオ） —5—ニトロピリミジン （2)
4, 6—ジクロロ一 5—ニトロピリミジン （0. 56 g) のァセトニトリル (5mL) 懸濁液にナトリウムエタンチォレート （0. 61 g) を加え、 60°C で 2時間攪拌した。 溶媒を留去し、 反応液に水 （30mL) および塩化メチレン (4 OmL) を加え分液した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後留去し た。 残渣をカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒；酢酸ェチル Zへキサン =1 10) で精製し、 標題化合物を 0. 21 g得た。
性状：黄色プリズム晶 融点： 70— 71で
Ή-NMR (CDC 13) (5 ：
1. 38 (6H, t, J = 7Hz) , 3. 21 (4H, q, J = 7Hz) , 8. 68 (1H, s)
参考例 3
5—ァミノ _4, 6—ジエトキシピリミジン （3)
4, 6—ジエトキシ一5—ニトロピリミジン （8 g) をエタノール （100 mL) に溶解し、 10%パラジウム炭素 （120mg) を加え、 水素気流下室温 で一晩攪拌した。 触媒を濾去後、 濾液を留去した。 得られた残渣をクロ口ホルム に溶解し、 10%炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後留去して標題化合物を 7. 2 g得た。
性状：無色プリズム晶
融点： 62— 63で
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
1. 41 (6Η, t , J = 7Hz) , 2. 02 (2Η, b r s) ， 4. 43 (4
H, q, J = 7Hz) , 7. 94 ( 1 H, s)
参考例 4
5—ァミノ— 4, 6—ビス （ェチルチオ） ピリミジン （4)
鉄粉 (143mg) を加えた水 （5mL) に濃塩酸 (0. 05mL) を加え、 80°Cに加熱しながら、 4， 6_ビス （ェチルチオ） 一 5—ニトロピリミジン (21 Omg) を溶解したエタノール （2mL) —トルエン （4mL) 混液を滴 下した。 反応混合物を一晩加熱還流した。 不溶物を濾別し、 濾液の有機層を分取 した。 溶媒を留去し、 標題化合物を 18 Omg得た。
性状：淡橙色油状物
Ή-NMR (CDC 13) <5 ：
I. 42 (6H, t， J = 8Hz) ， 3. 30 (4H， q, J = 8Hz) ， 8. 41 (1H, s)
参考例 5
(2—ェチル _ 6—メチル） ブタンァニリド （5)
2—ェチルー 6—メチルァニリン （2 g) および、 トリェチルァミン （2. 3 mL) を塩化メチレン （20mL) に加えた混合物に、 塩化プチリル （1. 8 mL) を室温で滴下し、 その反応混合物を室温で 30分間攪拌した。 反応混合物 を水 （25mL) 、 5%炭酸水素ナトリウム水溶液 （25mL) の順に洗った。 有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下、 濃縮した。 得られた固体残渣にェ —テルを加え、 固体を濾取し、 標題化合物を 2. 59 g得た。
性状：無色プリズム晶
融点： >135 （昇華性）
Ή-NMR (CDC 13) (5 ：
1. 04 (3H, t, J = 7Hz) ， 1. 17 (3H, t, J = 7Hz) , 1. 79 (2 H, s e x t , 7Hz) , 2. 21 (3H， s) , 2. 38 (2H， t , J = 7Hz) , 2. 57 (2H, q, J = 7H z) ， 6. 88 ( 1 H, b r s ) , 7. 06 (1H, d, J = 7 H z ) ， 7. 08 (1H, d, J = 7H z) , 7. 15 ( 1 H, t、 J = 7Hz)
参考例 6 (1)
1—ブチリルアミノー 5， 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン （6) 5， 6, 7, 8—テトラヒドロー 1—ナフチルァミン （2. O g) をァセトニ トリル （10mL) に溶解し、 トリェチルァミン （2. 3mL) を加えた。 室温 で塩化プチリル （1. 7mL) を滴下し、 室温で 2時間攪拌した。 反応液に水を 加え酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を 7%塩酸、 7%水酸化ナトリウムで洗 浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去した。 残 渣にへキサンを加え、 生じた固体を濾取し、 標題化合物を 1. 82 g得た。 性状：無色針状晶 融点： 99. 5- 1 o o
Ή-NMR (CDC 1 J δ
1. 02 (3H, t, J = 7Hz) , 1. 73— 1. 87 (6H, m) ， 2. 3 6 (2H, b r s) , 2. 58 (2H, b r s) ， 2. 78 (2H， b r s) ,
6. 87 (1H, r s) , 6. 91 (1H, d， J = 8Hz) , 7. 1 1 (1
H, t , J = 7Hz) , 7. 65 (1H, d, J = 7Hz)
参考例 6 (2) 一 （4)
参考例 6 (1) と同様にして、 以下の化合物 （7) - (9) を得た。
参考例 6 (2)
(2， 6 _ジェチル） ブタンァニリド （7)
性状：無色針状晶
融点： >105 （昇華性）
Ή-NMR (CDC 13) (5 ：
I. 05 (3H， t， J = 7Hz) , 1. 19 (6H, t, J = 8Hz) ， 1. 80 (2H， s e x t , J = 7Hz, J = 7Hz) , 2. 39 (2H, t， J = 7Hz) , 2. 58 (4H, q, J = 7Hz) , 6. 69 ( 1 H, b r s) ,
7. 06-7. 30 (3H, m)
参考例 6 (3)
4, 6—ビス （メチルチオ） —5—プチリルアミノビリミジン （8) 性状：無色プリズム晶
融点： >165で （昇華性）
一 NMR (CDC 13) δ ：
1. 07 (3Η, t, J = 8Hz) 1. 80- 1. 84 (2H, m) , 2. 4 1 (2H, t， J = 8Hz) , 2. 53 (6H, s) , 8. 67 ( 1 H, s) 参考例 6 (4)
1 - (2, 2, 2—トリフルォロプロピオニル） 一 2—メチルナフタレン （9) 性状：無色針状晶
融点： >190 （昇華性）
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
2. 67 (3Η, s) , 3. 40 (2Η, q, J = 11 Hz) , 7. 33— 7. 90 (6Η, m)
参考例 7
N— （4 _クロロブチル） — 2， 6—ビス （メチルチオ） ブタンァニリ ド (10)
2, 6_ビス （メチルチオ） ブタンァニリド （255mg) の N, N—ジメチ ルホルムアミド溶液 （lmL) に 55%油性水素化ナトリウム （57mg) を室 温で加え、 反応混合物を 30分攪拌した。 反応混合物に 1—プロモー 4一クロ口 ブタン （0. 13mL) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応混合物に水 （10 mL) を加え、 へキサン （1 OmL) で抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、 減圧下、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：酢酸ェチル /へキサン = 1Z4) で精製し、 標題化合物を 160 mg得た。
性状：無色プリズム晶
融点： 61 _ 62
Ή-NMR (CDC 13) <5 ：
0. 83 (3H, t , J = 8Hz) , 1. 56— 1. 60 (2Η, m) , 1. 7
5 (4H, b r s) 1. 94 (2H, t , J = 8Hz) ， 2. 42 (6H, s) , 3. 40-3. 60 (4H, m) 、 6. 95 (2H, d, J = 8Hz) ， 7. 32 (1 H， t J = 8Hz)
参考例 8
N— (4—クロロブチル） _ 1—シクロプロピルカルボニルアミノー 2—メチ ルナフタレン （1 1) 1—シクロプロピルカルボニルァミノ— 2 _メチルナフ夕レン （225mg) の N, N—ジメチルホルムアミド溶液 （3mL) に 55%油性水素化ナトリウム
(57mg) を室温で加え、 反応混合物を 30分攪拌した。 混合物に 1—ブロモ 一 4一クロロブタン （0. 15mL) を加え、 室温で一晩攪拌した。 残渣に水
(4 OmL) を加え、 へキサン （4 OmL) で抽出した。 抽出液を無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （溶出溶媒：酢酸ェチル /へキサン =1Z6) で精製し、 標題化合物を 310 mg得た。
性状：無色油状物
Ή-NMR (CDC 13) <5 ：
0. 39-0. 40 (1H, m) , 0. 52 - 0. 55 (lH， m) , 0. 97 - 1. 00 (2H, m) ， 1. 05 - 1. 08 ( 1 H, m) , 1. 74 (4Η， s) , 2. 47 (3Η, s) , 3. 46 (2Η， t , J = 7Hz) ， 3. 69- 3. 80 (2Η, m) , 7. 43 ( 1 H, d, J = 8Hz) , 7. 48— 7. 8 7 (5H, m)
参考例 9 (1)
N- (4—ブロモー 2—ブテニル） —4, 6—ビス （メチルチオ） —5—ブチ リルアミノビリミジン （12)
4, 6_ビス （メチルチオ） — 5—プチリルアミノビリミジン （257mg) の N, N—ジメチルホルムアミド溶液に溶液 （lmL) に 55%油性水素化ナト リウム （57mg) を室温で加え、 反応混合物を 30分攪拌した。 混合物に、 1， 4一ジブロモ— 2—ブテン （321mg) を加え、 室温で 1時間半晚攪拌し た。 反応混合物に水 （lmL) を加え、 へキサン （5mL) —酢酸ェチル （20 mL) 混液で抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃縮し た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：酢酸ェチル Zへキ サン =1 10) で精製し、 標題化合物を 12 lmg得た。 性状：無色プリズム晶
融点： 100— 101 X：
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
0. 86 (3H， t , J = 8Hz) ， 1. 58— 1. 64 (2H, m) , 1. 9 7 (2H, t， J = 7Hz) ， 2. 54 (6H， s) , 3. 83 (2H, d， J = 7Hz) , 4. 23 (2H, d, J = 7Hz) , 5. 68 - 5. 77 ( 1 H， m) , 5. 89 - 5. 96 ( 1 H, m) , 8. 69 (1H, s)
参考例 9 (2) - (3)
参考例 9 (1) と同様にして、 以下の化合物 （13) — （14) を得た。 参考例 9 (2)
N- (4—クロロブチル） 一 （2， 6—ジェチル） ブタンァニリド （13) 性状：無色油状物
Ή-NMR (CDC 13) <5 ：
0. 82 (3H, t, J = 8Hz) , 1. 25 (6H， t , J = 7Hz) ， 1. 52 - 1. 63 (4Η， m) , 1. 67— 1. 84 (4Η， m) , 2. 46— 2. 62 (4Η, m) ， 3. 54 (4Η, b r s) , 7. 15-7. 37 (3 H, m)
参考例 9 (3)
N- (4—プロモブチル） _ 1—プチリルァミノ— 5， 6， 7， 8—テトラヒ ドロナフ夕レン （14)
Ή-NMR (CDC 13) (5 ：
0. 82 (3H, t, J = 8Hz) ， 1. 52-2. 01 (12H, m) , 2. 52 (2H, b r s) , 2. 83 (2H, b r s) 2. 90 - 2. 98 ( H， m) ， 3. 43 (2H, t, J = 5Hz) , 4. 17 4. 26 ( 1 H, m) , 6. 89 (1H， d， J = 7Hz) , 7. 09— 7. 17 (m, 2H) 実施例 1 (1) N- [1— (4一 (N- (2, 6—ビス （ェチルチオ） フエニル） シクロプチ ルカルポニルァミノ） プチル） ピペリジン— 4一ィル] 一 4' —トリフルォロメ チルビフエ二ルー 2—カルボキサミド （15)
2, 6—ビス （ェチルチオ） シクロブタンカルポキサニリド （89mg) の N, N—ジメチルホルムアミド溶液に溶液 （0. 5mL) に 55%油性水素化ナ トリウム （16mg) を室温で加え、 反応混合物を 30分攪拌した。 混合物に、 1—プロモー 4一クロロブタン （69 L) を加え、 室温で 30分攪拌した。 反 応混合物に水 （1 OmL) を加え、 へキサン （5mL) —酢酸ェチル （10 mL) の混合溶媒で抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下 濃縮した。 残渣に N— （ピペリジン— 4一ィル） —4' —トリフルォロメチルビ フエ二ルー 2—カルポキサミド （105mg) 、 炭酸カリウム （50mg) 、 ョ ゥ化カリウム （50mg) 、 およびァセトニトリル （5mL) を加え、 2日間加 熱還流した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣を酢酸ェチル （10mL) で抽出した。 抽出液を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶 媒：クロ口ホルム メタノール =50 1) で精製し、 標題化合物を 139mg 得た。
性状：無色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
1. 24-2. 90 (25Η, m) , 3. 51 (2H， s) , 3. 82 ( 1 H, b r s) ， 5. 25 ( 1 H， b r s ) , 6. 96 (2H， d, J = 8Hz) , 7. 25 - 7. 64 (9H, m)
実施例 1 (2) - (47)
実施例 1 (1) と同様にして、 以下の化合物 （16) — （59) を得た。 実施例 1 (2)
N- [4— (3— (N— （2—メチルー 1一ナフチル） プチリルァミノ） プロ ピル） モルホリン—2 _ィル] メチル _N—メチルー 4，—トリフルォロメチル ビフエ二ルー 2—カルポキサミド （16)
性状：無色油状物
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
0. 75 (3H， t， J-7Hz) , 1. 52 - 3. 80 (19Η, m) , 7. 34- 7. 87 (14 Η， m)
実施例 1 (3)
Ν- [4一 （3— (Ν- (2, 6—ジェチルフエニル） ブチリルァミノ） プロ ピル） モルホリン一 2 _ィル] メチルー Ν—メチル—4' —トリフルォロメチル ビフエ二ルー 2—カルボキサミド （17)
性状：無色油状物
Ή-NMR (CDC 13) (5 ：
0. 82 (3Η, t, J = 7Hz) ， 1. 26 (6H, t , J = 8Ηζ) , 1. 55 - 3. 77 (26Η, m) ， 7. 21 (2Η, d, J = 8Ηζ) , 7. 29 -7. 66 (9Η， m)
実施例 1 (4)
Ν- [2 - (3— (Ν— (2 _メチル _ 1—ナフチル） プチリルァミノ） プロ ピル） イソインドリン— 5 Γル] —4' 一トリフルォロメチルビフエニル _ 2 —カルボキサミド （18)
性状：淡褐色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
0. 74 (3Η, t , J = 8Hz) , 1. 52— 1. 91 (6Η, m) , 2. 4 1 (3H， s) ， 2. 69 (2H, t， J = 7Hz) , 3. 79 (6H， s) ， 6. 79 (1H, d， J = 8Hz) , 6. 89 (1H, s) , 7. 01 ( 1 H， d, J = 8Hz) , 7. 13 (1H, s) , 7. 39 - 7. 87 ( 13 H, m) 実施例 1 (5)
N— [2— （3— (N- (2， 6—ジェチルフエニル） ブチリルァミノ） プロ ピル） イソインドリン— 5 _ィル] —4' 一トリフルォロメチルビフエ二ルー 2 一力ルポキサミド （19)
性状：淡褐色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) (5 ：
0. 82 (3H, t, J = 8Hz) ， 1. 25 (6H, t, J = 8Hz) ， 1. 56 - 1. 60 (2H， m) ， 1. 82 (2H, t , J = 8Hz) , 1. 89 (2H, b r s) , 2. 52 - 2. 59 (4H， m) , 2. 74 (2H, t, J = 7Hz) , 3. 61 (2H, t , J = 8Hz) ， 3. 87 (4H, s) , 6. 82 (1H, d， J = 8Hz) ， 6. 94 ( 1 H, s) ， 7. 04 ( 1 H, d, J = 8Hz) , 7. 17 (1 H, s) ， 7. 21 (2H, d, J =8Hz) , 7. 30 - 7. 82 (8H, m)
実施例 1 (6)
N- [2 - (4一 （N— (2, 6—ジェチルフエニル） ブチリルアミノ） ブチ ル） イソインドリン— 5—ィル] 一 4' —トリフルォロメチルビフエニル— 2 _ 力ルポキサミド （20)
性状：淡褐色粉末
融点： 157 _ 158
Ή-NMR (CDC 13) <5 ：
0. 82 (3H, t, J = 8Ηζ) , 1. 25 (6Η, t , J = 8Ηζ) ， 1. 54- 1. 64 (6H， m) , 1. 81 (2H， t , J = 8Hz) , 2. 51— 2. 60 (4H， m) , 2. 69 (2H， t， J = 8Hz) , 3. 56 (2H, t, J = 8 H z ) , 3. 83 (4H， s ) , 6. 82 ( 1 H, d, J = 9H z) , 6. 96 ( 1 H, s) , 7. 05 (1H， d, J = 8Hz) , 7. 16 ( 1 H, s ) ， 7. 22 (2H, d， J = 8Hz) ， 7. 27 - 7. 82 (8 H, m)
実施例 1 (7) N— [1— (4一 (N- (2, 6—ジェチルフエニル） シクロブチルカルボ二 ルァミノ） プチル） ピペリジン— 4—ィル] —4' 一トリフルォロメチルビフエ 二ルー 2—力ルポキサミド （21)
性状：無色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
1. 26 - 2. 88 (23Η, m) , 1. 34 (6H， t, J = 7Hz) , 3. 52 (2H, t, J = 8Hz) , 3. 83 ( 1 H, b r s) ， 3. 96-4. 0 1 (4H， m) ， 5. 23 ( 1 H, b r s) , 6. 52 (2 H, d， J = 9 H z) ， 7. 18-7. 68 (9H, m)
実施例 1 (8)
N- [1— (4— (N— (2, 6—ジェチルフエニル） シクロプロピルカルボ ニルァミノ） プチル） ピぺリジン—4 _ィル] _4' —トリフルォロメチルビフ ェニル _ 2 _カルポキサミド （22)
性状：無色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
0. 47 -0. 50 (2Η, m) , 0. 90 (2H, s) , 1. 14 ( 1 H, b r s) , 1. 36 (6H， t， J = 7Hz) , 1. 43 (4H, s) ， 1. 63 (2H， b r s) , 2. 01 (2H, b r s) , 2. 25 (2 H, b r s) , 2. 57 (2 H, r s) , 3. 57 (2 H, s) , 3. 79 (2 H, b r s) ， 4. 02 (4H， q, J = 7Hz) , 5. 14 ( 1 H， b r s) , 6. 5 5 (2H， d， J = 8Hz) , 7. 18-7. 67 (9H, m)
実施例 1 (9)
N- [1— (4一 （N— (2, 6—ビス （ジェチルチオ） 一4一フルオロフェ ニル） イソバレリルァミノ） プチル） ピぺリジン _ 4 _ィル] —4' —トリフル ォロメチルビフエ二ルー 2—カルボキサミド （23)
性状：淡褐色アモルファス Ή-NMR (CDC 13) <5 :
0. 84 (6H, d, J = 7Hz) , 1. 35 (6H, t, J = 7Hz) , 1. 65 - 1. 75 (7H， m) ， 1. 83 (2H, d， J = 7Hz) , 2. 11一 2. 19 (2H, m) , 2. 56 (2H, b r s ) , 2. 80 (2 H, b r s) , 2. 91 (4H, q, J = 7Hz) ， 3. 12 (2H, b r s) ， 4. 0 0 (1H, b r s) ， 5. 62 (1H， b r s) , 6. 66 (2H, d, J = 9 Hz) , 7. 35 - 7. 67 (8H, m)
実施例 1 (10)
N- [1 - (4- (N- (2， 6—ビス （ジェチルチオ） 一4—フルオロフェ ニル） メトキシァセチルァミノ） プチル） ピぺリジン— 4—ィル] _4' —トリ フルォロメチルビフエニル— 2—カルボキサミド （24)
性状：無色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) (5 ：
1. 36 (6H, t, J = 7Ηζ) , 1. 70 (2Η, b r s) ， 1. 89 (1 OH, m) , 2. 73 (2H， r s) ， 2. 93 (4H, q, J = 7Hz) , 3. 40 (3H， s) ， 3. 52 (2H， s) ， 3. 71 (2H， s) , 4. 0 6 (1H， b r s) , 5. 65 ( 1 H, b r s) , 6. 67 (2H， d, J = 9 Hz) , 7. 35 - 7. 67 (8H， m)
実施例 1 (1 1)
N— [ 1 - (4— (N- (2, 6_ビス （ジェチルチオ） _ 4 _フルオロフェ ニル） シクロプチルカルポニルァミノ） プチル） ピぺリジン— 4一ィル] —4' 一トリフルォロメチルビフエ二ルー 2—力ルポキサミド （25)
性状：淡褐色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
1. 36 (6Η, t, J = 8Hz) ， 1. 65 - 1. 80 ( 13 H, m) , 2. 23 (2 H, r s) , 2. 50 ( 1 H, b r s) , 2. 72-3. 12 (5 H, m) , 2. 89 (4H， q, J = 8Hz) ， 3. 98 ( 1 H, b r s ) ,
6. 66 (2H, d， J = 9H z) , 7. 36— 7. 68 (8H， m) 実施例 1 (12)
N- [1— (4- (N- (2, 6—ビス （ジェチルチオ） 一4—フルオロフェ ニル） シクロプロピル力ルポニルァミノ） プチル） ピぺリジン— 4—ィル] ― 4' 一トリフルォロメチルビフエニル—2 _カルポキサミド （26) 性状：淡褐色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) <5 ：
0. 60 (2H, d, J = 5Ηζ) , 0. 91 (2Η, s) , 1. 16 ( 1 Η， b r s) , 1. 36 (6Η, t， J = 8Hz) , 1. 69 (2H， t, J = 7H z) , 1. 85 (8H, b r s) , 2. 70 (2H， r s) , 2. 92 (4 H， q, J = 8Hz) ， 3. 37 (2H, r s) , 3. 52 (2H， t, J = 7Hz) ， 4. 07 (1H, b r s) ， 6. 70 (2H, d， J = 9H z) ,
7. 35 - 7. 68 (8H, m)
実施例 1 (13)
N— [1 - (4一 (N- (2, 6—ビス （ジェチルチオ） 一 4一フルオロフェ ニル） プチリルアミノ） プチル） ピぺリジン— 4—ィル] —4' —トリフルォロ メチルビフエニル— 2—カルボキサミド （27)
性状：淡褐色アモルファス
一 NMR (CDC 13) δ ：
0. 82 (3Η, t , J = 8Ηζ) , 1. 35 (6Η, t， J = 8Hz) ， 1. 55 - 1. 70 ( 1 OH, m) , 1. 91 (2H, t, J -= 8 H z ) , 2. 22 (2H， b r s) , 2. 46 (2H, b r s) , 2. 76 (2H, b r s) , 2. 89 (4H, q, J = 7Hz) ， 3. 49 (2H, t， J = 8Hz) , 3. 86 (1H， r s) , 5. 37 (1H， b r s) , 6. 65 (2H, d, J = 9Hz) ， 7. 35 - 7. 67 (8H， m) 実施例 1 (14)
N- [1— (4- (N- (4, 6—ビス （ジェチルチオ） 一5—ピリミジニ ル） プチリルァミノ） プチル） ピぺリジン一 4—ィル] —4' —トリフルォロメ チルビフエ二ルー 2—カルボキサミド （28)
性状：淡黄色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
0. 84 (3Η, t, J = 7Hz) ， 1. 20 (2H， b r s) , 1. 34 (6
H, t, J = 7Hz) , 1. 47-2. 31 (14 H, m) , 2. 63 (2H, b r s) , 3. 16 (4H, q, J = 7Hz) , 3. 50 (2H, b r s) , 3. 81 ( 1 H, b r s) , 5. 18 ( 1 H, r s) , 7. 36— 7. 65
(8H, m) , 8. 64 ( 1 H, s)
実施例 1 (15)
N- [1— (4— (N- (2, 6—ビス （ジェチルチオ） フエニル） メトキシ ァセチルァミノ） プチル） ピぺリジン一 4 _ィル] —4' —トリフルォロメチル ビフエニル— 2—カルボキサミド （29)
性状：無色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
I. 35 (3Η, t , J = 8Hz) ， 1. 52 (2H, b r s) ， 1. 64 (4 H， r s) , 1. 74 (2H, b r s) , 2. 37 (2H, b r s) , 2. 5 9 (2 H, b r s) ， 2. 88 - 2. 95 (6 H, m) ， 3. 34 (3H, s ) , 3. 55 (2 H, s ) , 3. 70 (2 H, s) ， 3. 91 ( 1 H， b r s) , 5. 56 (1H, b r s) ， 6. 97 (2H， d, J = 9Hz) , 7. 2 8-7. 67 (9H, m)
実施例 1 (16)
N— [1— (4— (N— （2, 6—ジエトキシフエニル） ― （2—メチルブチ リル） ァミノ） プチル） ピぺリジン—4 _ィル] 一 4' —トリフルォロメチルビ フエニル— 2—カルボキサミド （30)
性状：無色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
0. 73 (3Η, t , J = 8Hz) ， 0. 93 (3H, d， J = 7Hz) ， 1. 23 - 2. 8 1 (23H, m) ， 3. 45— 3. 6 1 (2H, m) , 3. 86 (1H, b r s) ， 4. 00 (4H, q, J = 7Hz) , 5. 45 (1H, b r s) , 6. 53 (2H, d, J = 8Hz) , 7. 20 - 7. 66 (9H， m) 実施例 1 (1 7)
N— [ 1 - (4— (N- (2, 6—ジエトキシフエニル） イソバレリルアミ ノ） プチル） ピぺリジン一 4—ィル] 一 4' 一トリフルォロメチルビフエ二ルー 2—力ルポキサミド （3 1)
性状：無色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
0. 79 (6Η, d, J=6Hz) , 1. 20 - 1. 70 (9Η, m) , 1. 3 4 (6H, d, J = 7Hz) , 1. 80 (2H, d, J = 7Hz) ， 2. 04- 2. 1 0 (2H， m) ， 2. 3 5 (2 H, b r s) , 2. 68 (2H, b r s ) ， 3. 54 (2H, m) , 3. 83 ( 1 H, b r s) ， 4. 00 (4H， q, J = 7Hz) , 5. 20 ( 1 H, r s) , 6. 53 (2H, d， J = 9H z) , 7. 20 - 7. 67 (9H, m)
実施例 1 (18)
N- [1— (4一 (N- (2， 6—ジエトキシ— 4—フルオロフェニル） ブチ リルァミノ） プチル） ピペリジン— 4—ィル] _4' —トリフルォロメチルビフ ェニルー 2 _カルポキサミド （32)
性状：淡黄色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
0. 78 (3Η, t, J = 7Hz) , 1. 1 1 - 1. 66 (10 H, m) , 1. 34 (6H, t , J = 7Hz) , 1. 87 (2H, t， J = 8Hz) , 2. 03 (2H, b r s) , 2. 26 (2H, b r s) , 2. 55 (2H, b r s) , 3. 49 (2H， b r s) , 3. 78 ( 1 H, r s) ， 3. 96 (4H, q, J = 7Hz) ， 5. 25 ( 1 H, b r s) , 6. 27 (2H, d， J = 1 1 H z) , 7. 35 - 7. 66 (8H, m)
実施例 1 (19)
N— [1 - (4- (N- (2—エトキシ— 6—ビニルフエニル） プチリルアミ ノ） プチル） ピぺリジン—4 _ィル] —4' 一トリフルォロメチルビフエ二ルー 2—カルボキサミド （33)
性状：淡褐色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
0. 78 (3Η, t , J = 8Hz) , 1. 15— 1. 64 ( 10 H, m) , 1. 36 (3Η， t, J = 7Hz) , 1. 86 (2Η, b r s) , 2. 08 (2Η, b r s) , 2. 32 (2Η, b r s) , 2. 63 (2H， b r s) , 3. 32- 3. 72 (2H， m) , 3. 81 (1H, b r s) ， 4. 01 (2H, q, J = 7Hz) , 5. 20 (1H, b r s) , 5. 33 (1H， d， J =l 1Hz) , 5. 76 (1H, d， J = 18Hz) , 6. 67 ( 1 H, dd， J =l 1Hz, 18Hz) , 6. 84 ( 1 H, d， J = 9Hz) , 7. 20— 7. 67 (10 H， m)
実施例 1 (20)
N— [1 - (4— (N- (6—プロボキシキノリン— 5 Γル） ブチリルアミ ノ） プチル） ピペリジン— 4—ィル] —4' —トリフルォロメチルビフエ二ルー 2—カルボキサミド （34)
性状：淡黄色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
0. 73 (3Η, t , J = 7Hz) , 0. 86 - 2. 56 (2 OH, m) , 1. 06 (3H， t, J = 8Hz) , 3. 53 (1H, b r s) ， 3. 79 (2H， b r s) , 4. 1 1 (2H, q, J = 7Hz) ， 5. 17 ( 1 H, s) , 7. 3 5— 7. 67 ( 1 OH, m) , 8. 05 ( 1 H, d， J = 9Hz) , 8. 14 ( 1 H, d, J = 10Hz) , 8. 82 ( 1 H, S)
実施例 1 (2 1)
N- [2 - (3— （N— （2—エトキシ— 6—メチルチオフエニル） プチリル ァミノ） プロピル） イソインドリン一 5 _ィル] 一 2— (4—トリフルォロメチ ルフエ二ル） 一 1—シクロへキセン— 1—カルボキサミド （35)
性状：褐色油状物
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
0. 81 (3Η, t, J=8Hz) , 1. 37 (3H， t , J = 7Hz) ， 1. 54- 2. 53 (16Η, m) , 2. 40 (3H, s) ， 2. 77 (2H， b r s) , 3. 40 (1H， b r s) , 3. 84— 3. 86 (4H, m) , 4. 02 (2H, q, J = 7Hz) , 6. 60— 7. 57 (1 OH, m)
実施例 1 (22)
N— [1— (4- (N- (2, 6—ビス （ェチルチオ） フエニル） プチリルァ ミノ） ブチル） ピぺリジン— 4一^ Γル] _4' 一トリフルォロメチルビフエニル _ 2—力ルポキサミド （36)
性状：無色油状物
Ή-NMR (CDC 13) <5 ：
0. 83 (3H, t , J = 8Hz) , 1. 1 5— 1. 70 ( 13 H, m) , 1. 34 (3H， t , J = 8Hz) ， 1. 93 (2H, t , J = 8Hz) , 2. 06 (2H, b r s) , 2. 29 (2H, b r s) , 2. 62 (1H， r s) , 2. 92 (4H， q, J = 8Hz) , 3. 53 (2H, t， J = 8Hz) , 3. 80 ( 1 H, b r s) , 5. 15 (1H, r s) , 6. 98 (2H, d, J = 8Hz) ， 7. 24- 7. 67 (9H, m) 実施例 1 (23)
N- [1— (4一 （N— (2—ェチルー 6— （メチルチオ） フエニル） ブチリ ルァミノ） プチル） ピぺリジン— 4—ィル] 一 4' —トリフルォロメチルビフエ 二ルー 2—力ルポキサミド （37)
性状：無色油状物
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
0. 81 (3Η, t， J
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7Hz) , 1. 50— 2. 80 (2 OH, m) ， 2. 41 (3H, s) , 3. 49 ( 1 H, b r s) ， 3. 54 (1H， b r s) ， 3. 86 ( 1 H, b r s ) , 5. 18 (1 H， b r s) , 7. 02 ( 1 H, d， J = 8Hz) , 7. 12 (1H， d, J = 8Hz) ， 7. 29 - 7. 68 (9H， m)
実施例 1 (24)
N— [1— (4- (N— (2—エトキシー 6 _ (メチルチオ） フエニル） プチ リルァミノ） ブチル） ピぺリジン一 4—ィル] _N_メチル— 4' —トリフルォ ロメチルビフエ二ルー 2 _カルポキサミド （38)
性状：淡黄色油状物
Ή-NMR (CDC 13) (5 ：
0. 82 (3H, t , J = 7Hz) , 1. 36 (3H， t , J = 7Hz) ， 1. 36 - 3. 47 (20 Η, m) , 2. 87 (3 Η, s) ， 2. 95 (3Η， s) ， 3. 75 (1Η， b r s) , 4. 02 (2Η， q, J = 7Ηζ) ， 6. 7 1 (1Η， d， J = 8Hz) ， 6. 75 ( 1 Η, d, J = 8Ηζ) , 7. 36- 7. 65 (9Η， m)
実施例 1 (25)
Ν- [2 - (3 - (Ν- (6 - (メチルチオ） キノリン一 5—ィル） プチリル ァミノ） プロピル） イソインドン— 5—ィル] —4' —トリフルォロメチルビフ ェニル—2—カルボキサミド （39) 性状：褐色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
0. 75 (3Η, t, J = 7Hz) , 1. 54- 1. 99 (6H, m) , 2. 5 8 (3H, s) ， 2. 69 (2H, t, J = 8Hz) , 3. 74 (4H， s) , 3. 77 - 3. 86 (2 H, m) , 6. 91 (1H, dd, J = 97Hz, 8H z) ， 7. 00 (1H, d, J = 32 Hz) , 7. 42 - 7. 79 ( 1 1 H， m) ， 8. 04 (1H， d， J = 9H z) ， 8. 13 ( 1 H, d, J = 1 OH z) , 8. 88 (1H, d, J = 5Hz)
実施例 1 (26)
N- [1— (4一 (N- (6 - (メチルチオ） キノリン一 5—ィル） プチリル ァミノ） プチル） ピぺリジン— 4—ィル] _4' —トリフルォロメチルビフエ二 ルー 2一力ルポキサミド （40)
性状：淡黄色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
0. 72 (3Η, t , J = 8Hz) , 1. 14— 2. 45 (13H， m) , 2. 56 (5H, s) , 3. 47 - 3. 58 (3H， m) ， 3. 77 (3H, m) , 5. 20 ( (1H, b r s ) , 7. 1 1— 7. 65 (10 H, m) , 7. 99 (1H, d, J = 8Hz) , 8. 12 ( 1 H， d, J = 9Hz) ， 8. 86 (1 H, s)
実施例 1 (27)
N- [1 - (4— (N— (2， 6—ビス （メチルチオ） フエニル） プチリルァ ミノ） プチル） ピぺリジン—4—ィル] _2_ (4—トリフルォロメチルフエ二 ル） — 1ーシクロペンテン一 1一力ルポキサミド （41)
性状：黄色アモルファス
— NMR (CDC 13) <5 ：
0. 82 (3H， t, J = 7Hz) ， 1. 52— 2. 18 (14H， m) ， 2. 41 (6H, s) ， 2. 57 - 3. 55 ( 12 H， m) , 4. 01 ( 1 H, b r s) ， 5. 83 ( 1 H, d, J = 8 H z ) , 6. 93 (2 H, d, J = 8 H z) , 7. 30 - 7. 60 (5H, m)
実施例 1 (28)
N- [1 - (4一 (N- (2, 6—ビス （メチルチオ） フエニル） プチリルァ ミノ） プチル） ピペリジン— 4—ィル] —2— (4—トリフルォロメチルフエ二 ル） _ 1ーシクロへキセン— 1一力ルポキサミド （42)
性状：淡黄色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) <5 ：
0. 78 (3H, t, J = 8Hz) ， 1. 51 - 3. 76 (35 H, m) , 5. 27 (1 H, b r s) , 6. 90 (2H， s) ， 7. 27 - 7. 53 (5 H, m)
実施例 1 (29)
N— [1— (4- (N— （4, 6—ビス （メチルチオ） 一 5—ピリミジニル） プチリルァミノ） —2—ブテニル） ピぺリジン—4 _ィル] —4' —トリフルォ ロメチルビフエ二ルー 2—力ルポキサミド （43)
性状：無色粉末
融点： 93 _ 95
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
0. 85 (3Η, t , J = 8Hz) , 1. 04— 1. 97 (1 OH, m) , 2. 41 (2H, b r s) ， 2. 49 (6H， s) ， 2. 78 (2H, d， J = 6 H z) ， 3. 75 (1H， b r s) , 4. 23 (2H, d, J = 7Hz) ， 5. 1 2 ( 1 H, d, J = 8H z) ， 5. 46 - 5. 49 ( 1 H, m) , 5. 66— 5. 59 ( 1 H, m) , 7. 35 - 7. 68 (8H， m) ， 8. 64 ( 1 H, s)
実施例 1 (30) N- [1— (4- (N- (4, 6—ビス （メチルチオ） 一 5—ピリミジニル） プチリルァミノ） プチル） ピぺリジン— 4一ィル] 一 4' 一トリフルォロメチル ビフエ二ルー 2—カルボキサミド （44)
性状：淡黄色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
0. 84 (3Η, t , J=8Hz) , 1. 05— 2. 25 ( 16 H, m) , 2. 50 (8Η， s) , 3. 52 (2Η, t, J = 6Ηζ) , 3. 77 ( 1 Η, b r s) , 5. 12 ( 1 Η, d, J = 9Hz) , 7. 34— 7. 67 (8H, m) , 8. 68 (1H， s)
実施例 1 (3 1)
N— [2 - (3— (N— (2, 6—ジェチルフエニル） ブチリルァミノ） プロ ピル） イソインドリン一 5—ィル] —2— (4—トリフルォロメチルフエニル） _ 1—シクロペンテン— 1 _カルポキサミド （45)
性状：淡褐色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) δ
0. 81 (3Η, t, J = 8Hz) , 1. 22— 1. 27 (6Η, m) , 1. 5 5— 1. 60 (4H， m) , 1. 80 - 1. 86 (4H, m) ， 2. 08 (2 H， t , J = 8Hz) ， 2. 49-2. 58 (4H， m) , 2. 68 ( 1 H, b r s ) , 2. 9 1 - 2. 9 5 (4H, m) ， 3. 6 1 (2 H, t , J = 8H z) ， 3. 81 (3H, b r s) ， 6. 87 (2H, d, J = 9Hz) ， 7. 0 3 (1H， d, J = 8Hz) , 7. 20 (2H, d， J = 7Hz) , 7. 26- 7. 3 1 ( 1 H, m) ， 7. 48 (2H, d, J = 8Hz) , 7. 61 (d, J = 8Hz)
実施例 1 (32)
N- [1 - (4— (N- (2, 6—ジェチルフエニル） プチリルァミノ） プチ ル） ピぺリジン一 4—ィル] —2— (4—トリフ レオロメチルフエニル） 一 1— シクロペンテン— 1一カルボキサミド （46)
性状：無色粉末
融点： 129— 131 "
Ή-NMR (CDC \3) 6
0. 79 (3H, t, J = 8Hz) , 1. 14— 1. 25 (2Η, m) , 1. 2 1 (6H， t， J = 8Hz) ， 1. 37 - 1. 39 (2H, m) ， 1. 40— 1. 57 (4H, m) , 1. 73— 1. 79 (4H， m) ， 1. 99— 2. 05 (4H, m) , 2. 22 - 2. 25 (2H， m) ， 2. 45-2. 56 (6H, m) , 2. 81-2. 83 (4H， m) , 3. 48 (2H， t, J = 8Hz) , 3. 78 (1H, b r s) , 5. 14 (1H， d, J = 8Hz) , 7. 18 (2 H， d， J = 8Hz) ， 7. 27 ( 1 H, q, J = 8Hz) ， 7. 42 (2H， d， J = 8Hz) ， 7. 57 (2H, d, J = 8Hz)
実施例 1 (33)
N- [1— (4— (N- (2, 6—ビス （メチルチオ） フエニル） プチリルァ ミノ） プチル） ピぺリジン— 4—ィル] _4' —トリフルォロメチルビフエニル 一 2—カルボキサミド （47)
性状：無色粉末
融点： 65—68
Ή-NMR (CDC 13) (5 ：
0. 81 (3H， t , J = 8Hz) , 1. 06— 1. 14 (2Η, m) , 1. 3 8 - 1. 41 (2H， m) , 1. 55— 1. 63 (5H, m) , 1. 94-2. 03 (5H, m) , 2. 21 -2. 24 (2H, m) , 2. 40 (6H, s) ， 2. 53 (2H, b r s) , 3. 53 (2H, t , J = 9Hz) , 3. 76 (1 H, b r s) , 5. 17 ( 1 H, d, J = 8Hz) ， 6. 93 (2H， d, J = 8Hz) , 7. 28 - 7. 66 (9H， m)
実施例 1 (34) N— [1— (4— (N— （2, 6—ジェチルフエニル） シクロプロピルカルボ ニルァミノ） プチル） ピぺリジン— 4一ィル] —4' —トリフルォロメチルビフ ェニル—2—カルボキサミド （48)
性状：無色油状物
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
0. 55 (2Η, dd， J = 4Hz, 8Hz) ， 0. 97 (2H, t, J = 3H z) ， 1. 09- 1. 13 (3H， m) , 1. 23 (6H， t, J = 8Hz) , 1. 36-2. 24 (1 OH, m) , 2. 54— 2. 61 (6H， m) ， 3. 5 2-3. 55 (2H, m) ， 3. 77 ( 1 H, b r s) , 5. 15 (1H, d, J = 8Hz) , 7. 20 - 7. 68 (1 1 H, m)
実施例 1 (35)
N— [4- (4- (N- (2， 6—ジェチルフエニル） シクロプロピルカルボ ニルァミノ） プチル） モルホリン一 2 _ィルメチル] 一 4' 一トリフルォロメチ ルビフエニル— 2 _カルポキサミド （49)
性状：無色油状物
Ή-NMR (CDC 13) (5 ：
0. 54 (2H, d d, J = 8 H z , 4Hz) , 0. 94— 0. 96 (2 H, m) ， 1. 10- 1. 16 (1H, m) , 1. 24 (6H, t, J = 8Hz) , 1. 37 - 3. 55 (21 H, m) , 5. 70 ( 1 H, b r s) , 7. 21 (2 H， d, J = 8Hz) ， 7. 28 - 7. 67 (9H, m)
実施例 1 (36)
N— [3— (4— (N— (2， 6—ジェチルフエニル） プチリルァミノ） プチ ル） ー 1ひ， 5 , 6ひ一 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へキサン一 6—ィ ル] 一 4' 一トリフルォロメチルビフエニル— 2—カルポキサミド （50) 性状：無色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) (5 ： 0. 79 (3H, t, J = 7Hz) ， 1. 12 (2H, s) , 1. 22 (6H, t , J = 8Hz) , 1. 30- 3. 48 (21 H, m) , 5. 30 ( 1 H, b r s) ， 7. 19 (2H, d, J = 8Hz) ， 7. 27 - 7. 68 (9H, m) 実施例 1 (37)
N- [1— (3- (N- (2， 6—ジェチルフエニル） プチリルァミノ） プロ ピル） ピぺリジン— 4—ィル] —4， —トリフルォロメチルビフエ二ルー 2 _力 ルポキサミド （51)
性状：無色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
0. 80 (3Η, t , J = 8Hz) , 1. 08— 1. 10 (2Η, m) , 1. 2 2 (6H, t , J = 8Hz) , 1. 54- 2. 56 ( 18 H, m) , 3. 49 (2H, t , J = 8Hz) , 3. 77 (2H, b r s) , 5. 15 ( 1 H, d, J = 8Hz) , 7. 21 (2H, d， J = 8Hz) , 7. 28— 7. 68 (9 H, m)
実施例 1 (38)
N- [1 - (4- (N- (2, 6—ジェチルフエニル） ブチリルァミノ） ブチ ル） ピぺリジン— 4一ィル] —2— (3 _トリフルォロメチルフエノキシ） ベン ズアミド （52)
性状：無色油状物
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
0. 80 (3Η, t , J = 7Ηζ) , 1. 22 (6Η, t, J = 8Ηζ) , 1. 35— 1. 93 (8Η, m) , 2. 17-2. 84 ( 12Η, m) , 3. 49一 3. 52 (4Η, m) ， 4. 00 ( 1 H, b r s) ， 6. 89 (2H， d, J = 8Hz) , 7. 14— 7. 51 (9H， m) ， 8. 19 ( 1 H, dd, J = 1 H z， 7Hz)
実施例 1 (39) N— [ 1 - (4— (N- (2， 6—ジェチルフエニル） プチリルアミノ） プチ ル） ピぺリジン— 4 Γル] — 2— (3—メトキシフエノキシ） ベンズアミド
(53)
性状：褐色油状物
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
0. 80 (3Η, t, J = 7Hz) , 1. 23 (6H， t, J = 8Hz) , 1.
35- 1. 81 (1 OH, m) , 1. 96 -2. 85 (10H, m) ， 3. 48 -3. 52 (4H, m) , 3. 78 (3H， s) ， 4. 03 ( 1 H, b r s) , 6. 53 - 6. 57 (2H， m) ， 6. 7 1 ( 1 H， d d, J = 2Hz, 8 H z) , 6. 91 (1H， d, J = 8Hz) ， 7. 19— 7. 56 (7H, m) , 8. 20 ( 1 H, d， J = 8Hz)
実施例 1 (40)
N- [1— (4— (N- (2， 6—ジェチルフエニル） プチリルァミノ） プチ ル） ピぺリジン一 4 _ィル] — 2— (2—メチルフエノキシ） ベンズアミド
(54)
性状：無色油状物
Ή-NMR (CDC \3) δ ：
0. 80 (3Η, t , J = 7Hz) ， 1. 23 (6H, t , J = 8Ηζ) , 1.
4 1 - 1. 60 (7Η, m) , 1. 75 - 1. 80 (3Η, m) , 1. 97— 1. 99 (2Η， m) ， 2. 1 0 (2 Η, b r s) ， 2. 23 (3Η， s ) , 2. 25 - 2. 28 (2Η, m) , 2. 45-2. 58 (4Η, m) , 2. 70
(2Η, b r s) , 3. 48— 3. 52 (2Η， m) ， 4. 04 ( 1 Η, b r s ) , 6. 6 5 ( 1 Η, d， J = 8Hz) , 6. 9 1 (1 H, d, J = 8 H z) , 7. 13-7. 33 (8H, m) , 7. 77 ( 1 H, d, J = 8Hz) , 8. 24 (1H, d d, J = 2Hz, 8Hz)
実施例 1 (41) N- [1— (4一 （N— (2, 6—ジェチルフエニル） プチリルアミノ） プチ ル） ピぺリジン一 4一ィル] ー 2— （3—メチルフエノキシ） ベンズアミド
(55)
性状：無色油状物
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
0. 80 (3Η, t, J = 7Hz) ， 1. 22 (6H, t, J = 8Hz) , 1. 41 - 1. 65 (8H, m) ， 1. 77 - 1. 80 (2H, m) ， 1. 91一 1. 93 (2H, m) , 2. 09 (2 H, b r s ) , 2. 24- 2. 27 (2 H， m) , 2. 33 (3H， s) , 2. 46— 2. 58 (4H, m) , 2. 67 (2 H, b r s ) , 3. 49 - 3. 52 (2H， m) , 4. 00 ( 1 H, b r s) ， 6. 78 - 6. 80 (2H, m) , 6. 87 (1H， d， J = 8Hz) , 6. 97 (1H, d， J = 8Hz) , 7. 18— 7. 39 (6H， m) , 7. 6 3 (1H, d， J = 7Hz) , 8. 22 ( 1 H, d d, J = 2Hz, 8Hz) 実施例 1 (42)
N- [1— (4— (N— (2, 6—ジェチルフエニル） プチリルァミノ） プチ ル） ピぺリジン一 4一ィル] — 2— (4—メチルフエノキシ） ベンズアミド
(56)
性状：無色油状物
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
0. 80 (3Η, t , J = 7Ηζ) , 1. 23 (6Η, t， J = 8Ηζ) , 1. 39 - 1. 60 (8Η, m) ， 1. 77 - 1. 80 (2H， m) , 1. 93 - 1. 95 (2H, m) ， 2. 08-2. 12 (2H, m) , 2. 25— 2. 28 (2H， m) , 2. 35 (3H， s) , 2. 46— 2. 59 (4H, m) , 2. 68 (2H, b r s) , 3. 49— 3. 52 (2H, m) , 4. 01 ( 1 H, b r s ) , 6. 83 (1H， d, J = 8Hz) ， 6. 89 (2 H, d， J = 9 H z) ， 7. 13-7. 37 (7H， m) , 7. 69 (1H， d, J = 7Hz) , 8. 2 2 (1 H， d d, J = 2Hz, 8Hz)
実施例 1 (43)
N— [1— (4— (N— （2， 6—ジェチルフエニル） プチリルァミノ） プチ ル） ピぺリジン一 4 _ィル] 一 4' —メチルビフエニル— 2—力ルポキサミド
(5 7)
性状：無色粉末
融点： 1 40— 1 42で
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
0. 8 0 (3Η, t, J = 8Ηζ) , 1. 2 3 (6Η, t, J = 7Hz) ， 1. 5 1 - 1. 67 (4H， m) ， 1. 76— 1. 97 (8H, m) ， 2. 40 (3 H, s) ， 2. 44- 2. 5 2 (4H， m) ， 2. 70 (2H， b r s) ， 2. 9 8 (2H, b r s) ， 3. 44- 3. 5 1 (4H, m) ， 3. 98— 4. 00 (1H, m) , 5. 50 (1H， d， J = 8Hz) ， 7. 1 9— 7. 48 (1 0 H, m) , 7. 5 9 (1 H, d, J = 8Hz)
参考例 1 0
N- [3 - (5—ニトロイソインドリン一 2—ィル） プロピル] — 2, 6—ビ ス （メチルチオ） ブタンァニリド （5 8)
N— (3—クロ口プロピル） 一 2， 6—ビス （メチルチオ） ブタンァニリ ド (1 99mg) 、 5—ニトロイソインドリン · 2臭化水素酸塩 （1 62mg) 、 ヨウ化カリウム （l O Omg) 、 およびトリェチルァミン （0. 1 8mL) をァ セトニトリル （5mL) に加え、 ー晚加熱還流した。 反応液にクロ口ホルムを加 え、 1 0%炭酸ナトリウム水溶液で洗净した。 得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （溶出溶媒；酢酸ェチル） で分離し、 油状の標題化合物を 1 3 5mg得た。
性状：褐色油状物
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 0. 85 (3H， t, J = 7Hz) , 1. 62 (2H, q, J = 7Hz) ， 1. 96— 2. 05 (4H， m) , 2. 43 (6H, s ) , 2. 77 (2H, t , J = 7Hz) ， 3. 67 (2H, t , J = 8Hz) ， 3. 97， 3. 98 (e a c h 3H, e a c h s) ， 6. 95 (2H, d, J = 8Hz) , 7. 30 - 7. 34 (2H, m) ， 8. 03 (1H， s) , 8. 08 ( 1 H, d, J = 9H z)
参考例 1 1
N- [3- (5—ァミノイソインドリン一 2—ィル） プロピル] —2, 6—ビ ス （ェチルチオ） ブタンァニリド （59)
鉄粉 （97mg) を加えた水 （0. 5mL) に濃塩酸 （0. O lmL) を加 え、 80 に加熱しながら、 化合物 （58) (135mg) を溶解したエタノー ル （0. 3mL) 一トルエン （2mL) 混液を滴下した。 反応混合物を 3時間加 熱還流した。 塩ィ匕メチレン （10mL) を加え、 不溶物を濾別し、 濾液の有機層 を分取した。 溶媒を留去し、 標題化合物を 122mg得た。
性状：褐色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
0. 82 (3Η, t , J = 8Hz) , 1. 54— 1. 60 (2Η, m) , 1. 9 4— 2. 00 (4H, m) ， 2. 32 (2 H, b r s) , 2. 48 (6 H, s) , 3. 40- 3. 83 (6H， m) ， 6. 57 ( 1 H, s) , 6. 95 (2 H， d, J = 8Hz) , 7. 34- 7. 38 (2H, m)
実施例 2 (1)
N— [2 - (3— (N- (2, 6—ビス （メチルチオ） フエニル） プチリルァ ミノ） プロピル） イソインドリン— 5—ィル] —2— (4—トリフルォロメチル フエニル） 一 1ーシクロへキセン _ 1一力ルポキサミド （60)
化合物 （59) (122mg) 、 2— (4—トリフルォロメチルフエニル） 一 1—シクロへキセン _ 1一力ルボン酸 （9 lmg) 、 1ーェチルー 3— (3， ― ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド塩酸塩 （65mg) 、 およびトリェチ ルァミン （47 L) を加えた塩化メチレン （5mL) 溶液を、 室温で一晩攪拌 した。 反応液を水 （10mL) 次いで 10%炭酸水素ナトリウム水溶液 （10 mL) で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 留去した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （溶出溶媒；酢酸ェチル） で分離した。 残渣にエーテ ルを加え固化、 濾取し、 標題化合物を 7mg得た。
性状：無色粉末
融点： 145— 150 （分解着色）
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
0. 84 (3Η, t, J = 7Hz) , 1. 58-2 05 (13H, m) , 2. 42 (6Η, s) , 2. 54 (2H, b r s) , 2 69 (2H, t, J = 8H z) ， 3. 63 - 3. 66 (2H, m) ， 3. 77— 3. 82 (3H, m) , 6. 51 (1H, s) ， 6. 57 ( 1 H, d, J = 8Hz) ， 6. 94 (3H， d, J = 8Hz) , 7. 31 (1H， t , J = 8Hz) , 7. 40 (2H， d， J = 8Hz) , 7. 56 (2H, d， J = 8Hz)
実施例 2 (2)
実施例 2 (1) と同様にして、 以下の化合物 （61). を得た。
N- [2 - (3 - (N— （4， 6—ビス （メチルチオ） ピリミジン一5—ィ ル） プチリルァミノ） プロピル） イソインドリン一 5 _ィル] —4' 一トリフル ォロメチルビフエ二ルー 2—カルボキサミド （61)
性状：淡褐色粉末
融点： 1 10 _ 1 12 （分解着色）
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
0. 87 (3H， t , J = 8Hz) , 1. 59— 1. 65 (2H, m) , 1. 9 7— 2. 00 (4H， m) , 2. 53 (6 H, s ) , 2. 78 (2 H, b r s) , 3. 65 (2H, t， J = 8Hz) , 3. 89 (4H， b r s) , 6. 7 9-7. 82 (1 1H, m) , 8. 70 ( 1 H, s)
実施例 3 (1)
N- [1 - (4— (N— (2, 6—ジメチルフエニル） プチリルアミノ ） ブ チル） ピぺリジン— 4—ィル] —4' 一トリフルォロメチルビフエニル _ 2—力 ルポキサミド ·塩酸塩 （62)
N— (ピペリジン— 4—ィル） 一4' —トリフルォロメチルビフエニル—2— カルポキサミド （0. 23 g) をァセトニトリル （5mL) に溶解し、 N— (4 一クロロブチル） 一 （2， 6—ジメチル） ブタンァニリド （0. 20 g) および トリェチルァミン （0. 21mL) を加え、 加熱還流下一晩攪拌した。 反応液に 水を加え、 塩化メチレンで 2回抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥 した後、 溶媒を留去した。 残渣に 14%塩酸 Zジォキサン （0. 5mL) を加え 室温で 5分間攪拌した。 溶媒を留去し、 残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄 し、 標題化合物を 0. 23 g得た。
性状：無色粉末
融点： 123— 125
Ή-NMR (CDC 13) <5 ：
0. 82 (3H， t , J = 8. 2Hz) ， 1. 57 (2H, s e x t, J = 8. 2Hz) , 1. 62- 1. 74 (5H, m) ， 1. 84 (3 H, t, J = 8 H z) ， 1. 87 - 2. 02 (6H, s) ， 2. 51 (1H, b r s) , 2. 64 (3H, b r s) , 3. 01 (2H, b r s) , 3. 32 (6H, m) , 4. 2 0-4. 45 (1H, b r s) , 7. 06 - 7. 81 ( 1 1 H, m) 実施例 3 (2) - (38)
実施例 3 (1) と同様にして、 以下の化合物 （63) - (99) を得た。 実施例 3 (2)
N— [1 - (4- (N— （2， 6—ジェチルフエニル） プチリルァミノ） プチ ル） ピぺリジン一 4—ィル] —2— (4—トリフルォロメチルフエニル） _ 1一 シクロへキセン一 1一力ルポキサミド ·塩酸塩 （63)
性状：無色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) <5 ：
0. 79 (3H, t , J = 8Hz) ， 1. 27 (6H, t , J = 8Ηζ) , 1. 35 - 2. 53 (3 OH, m) , 3. 47 (2Η, t , J = 9Hz) , 3. 56 (1Η， b r s) ， 4. 78 (1Η， d， J = 7Hz) , 7. 18 (2H， d， J = 8Hz) , 7. 27 (1H, d, J = 1 1 Hz) , 7. 33 (2H, d， J = 8Hz) , 7. 55 (2H， d， J = 8Hz)
実施例 3 (3)
N- [2 - (3— （N— (2, 6—ジェチルフエニル） プチリルァミノ） プロ ピル） イソインドリン— 5—ィル] —4' —トリフルォロメチルビフエニル一 2 一力ルポキサミド ·塩酸塩 （64)
性状：褐色アモルファス
■H-NMR (CDC 13) δ ：
0. 80 (3Η, t , J = 7Ηζ) , 1. 25 (6Η, t, J = 8Hz) ， 1. 52 (2H， t , J = 8Hz) , 1. 80 (2H, t , J = 8Hz) , 2. 25 (2H, b r s) ， 2. 46-2. 53 (4H, m) ， 3. 29 (2H, m) , 3. 5 5 (2H， s) ， 4. 1 7 (2H， b r s) , 4. 8 1 (2 H, b r s) ， 6. 9 6 ( 1 H, d, J = 8 H z ) , 7. 0 7 (2 H, d, J = 8 H z) ， 7. 2 1 (2H， d， J = 8Hz) , 7. 30— 7. 76 ( 10 H, m) 実施例 3 (4)
N- [4- (4— (N— (2， 6—ジメチルフエニル） プチリルアミノ ） ブ チル） モルホリン— 2—ィル] メチル—N—メチル—4' —トリフルォロメチル ビフエ二ルー 2—カルボキサミド ·塩酸塩 （65)
性状：無色アモルファス
Ή— NMR (CDC 13) 6 0. 82 (3H， t , J = 8Hz) ， 1. 57 (s e x t, 2 H, J = 8 H z) ， 1. 62- 1. 74 (5H, m) , 1. 84 (2H, t， J = 8Hz) ,
1. 87— 2. 02 (2H, m) ， 2. 20 (6H, s) ， 2. 51 ( 1 H, b r s) , 2. 64 (3H, s) , 3. 01 (2H, b r s) , 3. 32 (6H， m) , 4. 20 -4. 45 ( 1 H， b r s) , 7. 06— 7. 81 ( 1 1 H, m)
実施例 3 (5)
N— [4— (4— (N— (2 _メチル _ 1一ナフチル） プチリルアミノ ） ブ チル） モルホリン— 2 _ィル] メチル _N_メチル _4' —トリフルォロメチル ビフエ二ルー 2—力ルポキサミド ·塩酸塩 （66)
性状：無色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
0. 74 (3 H， t, J =8Ηζ) , 1. 45— 1. 97 ( 10 Η, m) , 2. 40 (3Η, s) ， 2. 63 (3Η, s) ， 2. 97 (2Η, b r s) , 3. 3 5 (2H， b r s) , 3. 45 (2H, b r s) , 3. 62— 4. 41 (5H, m) ， 7. 38 - 7. 88 (14H, m)
実施例 3 (6)
N— [4— (5— (N- (2—メチルー 1 _ナフチル） プチリルァミノ） ペン チル） モルホリン一 2—ィル] メチルー N—メチル—4' —トリフルォロメチル ビフエニル _ 2—力ルポキサミド ·塩酸塩 （67)
性状：無色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) <5 ：
0. 73 (3H, t , J = 7Ηζ) , 1. 35 (2 Η, b r s) , 1. 50 -
1. 88 (12Η, m) , 2. 40 (3H, s) ， 2. 63 (3H， s) ， 2. 87 (2H, r s) , 3. 34-4. 42 (7H, m) , 7. 35— 7. 87
(14H， m) 実施例 3 (7)
N— [4- (4— (N— (2， 6—ジェチルフエニル） プチリルァミノ） プチ ル） モルホリン一 2—ィル] メチルー N—メチル—4' —トリフルォロメチルビ フエ二ルー 2—カルボキサミド ·塩酸塩 （68)
性状：無色アモルファス 、
Ή-NMR (CDC \ 3) δ ：
0. 8 1 (3Η, t, J = 7Hz) ， 1. 24 (6H， t, J = 7Hz) ， 1. 55 (2H， q, J = 8Hz) ， 1. 6 5 (2H, b r s) ， 1. 82 (2H, t, J = 8Hz) ， 1. 9 1 (2H, b r s) , 2. 2 1 (2H, s) , 2. 4 7 - 2. 54 (4H, m) , 2. 6 3 ( 3 H, s ) ， 3. 0 1 (3 H, b r s) ， 3. 36-4. 48 (9H， m) , 7. 2 1 (2H, d, J = 8Hz) , 7. 2 9 - 7. 7 1 (9H， m)
実施例 3 (8)
N- [4— (5 - (N- (2, 6—ジェチルフエニル） プチリルァミノ） ペン チル） モルホリン一 2—ィル] メチル —メチル—4' —トリフルォロメチル ビフエ二ルー 2一力ルポキサミド ·塩酸塩 （69)
性状：無色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) 5 ：
0. 8 1 (3Η, t , J = 7Hz) , 1. 24 (6H， t J = 8Hz) ， 1. 36 (2Η, b r s) ， 1. 52 - 1. 58 (2H, m) 1. 62 (2H， b r s) ， 1. 80 - 1. 9 1 (8H, m) , 2. 47— 2 5 6 (4H， m) ， 2. 6 5 (3H, s) ， 2. 8 9 (2H， b r s) ， 3. 3 6 -4. 44 (7 H, m) ， 7. 2 0 (2H, d, J = 8Hz) ， 7. 2 9— 7. 7 1 (9H, m)
実施例 3 (9)
N— [1 - (4一 （N— (2, 6—ジェチルフエニル） ブチリルァミノ） プチ ル） ピぺリジン— 3—ィル] メチル _N—メチルー 4， 一トリフルォロメチルビ フエ二ルー 2—力ルポキサミド ·塩酸塩 （70)
性状：黄色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) 6 ：
0. 80 (3H, t, J = 7Hz) ， 1. 22 (6H, t, J = 8Hz) ， 1. 52 - 3. 56 (3 OH, m) ， 7. 20 (2H, d, J = 8Hz) ， 7. 29 一 7. 69 (9H, m)
実施例 3 (10)
N— [1— (4— (N- (2—メチル— 1一ナフチル） プチリルアミノ ） ブ チル） ピぺリジン— 3—ィル] メチルー N—ェチルー 4' —トリフルォロメチル ビフエ二ルー 2 _力ルポキサミド ·塩酸塩 （7 1)
性状：淡黄色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) <5 ：
0. 7 1 - 3. 72 (34H, m) ， 7. 33— 7. 84 (14H, m) 実施例 3 (1 1)
N— [4- (4一 (N- (2, 6—ジェチルフエニル） プチリルァミノ） プチ ル） モルホリン一 2 _ィルメチル] _2— （4_トリフルォロメチルフエニル） 一 1ーシクロペンテン— 1—力ルポキサミド ·塩酸塩 （72)
性状：無色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
0. 81 (3Η, t , J = 7Hz) ， 1. 23 (6H, t , J = 8Ηζ) ， 1. 38— 1. 41 (2H， m) , 1. 53 - 1. 65 (5H, m) , 1. 79 (2 H， t, J = 8Hz) , 1. 88— 1. 92 ( 1 H, m) , 2. 01— 2. 05 (2H, m) , 2. 24 (2 H, t , J = 8Hz) , 2. 49 -2. 6 1 (6 H， m) , 2 · 84— 2. 8 6 (4 H, m) ， 2. 9 5— 3. 04 ( 1 H, m) ， 3. 37-3. 61 (6H, m) , 5. 69 ( 1 H, b r s) , 7. 20 (2H, d， J = 8Hz) ， 7. 30 ( 1 H， q, J = 8Hz) ， 7. 42 (2 H, d, J = 8Hz) , 7. 59 (2H, d, J = 9Hz)
実施例 3 (12)
N- [4一 （4— (N- (2, 6—ジメトキシフエ二ル） プチリルアミノ ） プチル） モルホリン一 2—ィルメチル] —4' —トリフルォロメチルビフエニル _ 2—力ルポキサミド ·塩酸塩 （73)
性状：無色アモルファス ' Ή-NMR (CDC 13) <5 ：
0. 78 (3H, t , J = 8. 2Hz) ， 1. 49 (4H， m) ， 1. 71 (1 H， b r s) , 1. 88-2. 03 (4H, m) , 2. 37 - 2. 79 ( 1 H, b r s) , 3. 07 (1H， b r s) , 3. 20— 3. 69 (5H, m) , 3. 74-4. 31 (9H, m) , 5. 81 ( 1 H， b r s) ， 6. 61 (2H, d, J = 8. 2Hz) , 6. 73 ( 1 H, s ) ， 7. 24 - 7. 76 (8H, m)
実施例 3 (13)
N- [4- (4- (N- (2—メチルナフ夕レン— 1—ィル） プチリルアミノ ) プチル） モルホリン—2 _ィルメチル] —4' —トリフルォロメチルビフエ 二ルー 2—力ルポキサミド ·塩酸塩 （74)
性状：淡褐色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) <5 ：
0. 71 (3H, t , J = 8Hz) ， 1. 50 (2H, b r s) , 1. 64 (2 Η, b r s) ， 1. 74- 1. 97 (4Η， m) , 2. 07 (2Η, b r s) , 2. 34- 2. 45 (4Η， m) , 2. 64 ( 1 Η, b r s) , 2. 96 (2 Η, b r s) , 3. 23 -3. 43 (4Η, m) , 3. 59 - 3. 77 (2Η, m) , 3. 83 (1Η， b r d) , 4. 14— 4. 27 (2Η, m) , 6. 1 1 (1Η, b r s) , 7. 20 - 7. 92 (14 Η， m) 実施例 3 (14)
N— [4- (4- (N- (2—メトキシ— 6 _メチルフエニル） プチリルアミ ノ ） プチル） モルホリン— 2—ィルメチル] _4' —トリフルォロメチルビフ ェニルー 2—カルボキサミド ·塩酸塩 （75)
性状：無色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
0. 81 (3Η, t , J = 8. 2Hz) , 1. 55 (2Η， s e χ t , J = 8Η ζ) ， 1. 62 - 1. 73 (3 Η, m) , 1. 83 (2Η, t , J = 8. 2 Η ζ) , 1. 94 (2Η, b r s) , 2. 19 (3Η, s) ， 2. 53— 2. 72 (4Η, m) ， 3. 01 (2H, b r s) , 3. 27— 3. 61 (6H, m) , 3. 85 ( 1 H, b r d) , 4. 26 (2H, m) , 5. 82 (1H, b r s ) , 7. 10-7. 77 (1 1 H， m)
実施例 3 (15)
N- [4一 (4- (N- (2—ェチル _ 6—メチルフエニル） プチリルアミノ ) プチル） モルホリン— 2—ィルメチル] 一 4' 一トリフルォロメチルビフエ 二ルー 2—カルボキサミド ·塩酸塩 （76)
性状：淡褐色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) (5 ：
0. 75- 0. 82 (3H, m) , 1. 40- 1. 57 (3H, m) , 1. 62 (1H, b r s) ， 1. 79 - 2. 03 (9H, m) , 2. 19 (3H, d, J
=3. 2Hz) , 2. 44 (1H, b r s) , 2. 72 (1H, b r s) , 2.
99 ( 1 H, b r s) , 3. 12 ( 1 H, b r s) , 3. 23— 3. 46 (4
H, m) , 3. 81 ( 1 H, b r s) , 3. 97 ( 1 H, b r s) , 4. 26 (2H, b r s) , 5. 85 (1 H, b r s) ， 6. 81 ( 1 H, d， J = 7.
8Hz) , 6. 89 (1H, d , J = 7. 8Hz) , 7. 21— 7. 76 (9
H， m) 実施例 3 (16)
N- [1— (4— (N— (2, 6—ジェチルフエニル） プチリルアミノ） プチ ル） ピぺリジン— 4—ィル] —4' 一トリフルォロメチルビフエニル— 2—カル ボキサミド ·塩酸塩 （77)
性状：無色粉末
融点： 172— 175
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
0. 80 (3H， t , J = 1 OH ζ) , 1. 23 (6H, t , J = 8Hz) ， 1. 49 - 1. 95 (10 H, m) , 2. 13 (2H， b r s ) , 2. 43—
2. 54 (4H, m) , 2. 72 (2 H, b r s) ， 3. 0 1 (2 H, b r s) , 3. 50 (4H， b r s ) , 4. 03 ( 1 H, b r s ) , 6. 00 (1 H, b r s ) , 7. 12-7. 70 ( 1 1 H, m)
実施例 3 (17)
N- [1— (4— (N— (2 _ェチル— 6 _メチルフエニル） プチリルアミノ ) ブチル） ピぺリジン一 4—ィル] _4， 一トリフルォロメチルビフエニル— 2—カルボキサミド ·塩酸塩 （78)
性状：無色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) <5 ：
0. 81 (3H, t, J = 8Hz) , 1. 23 (3Η, t, J = 8Hz) ， 1. 47 - 1. 97 (1 OH, m) , 2. 08— 2. 22 (5H, m) , 2. 48 (2H, b r s) , 2. 75 (2H， b r s) , 3. 03 (2H, b r s ) ,
3. 41 -3. 59 (4H, m) ， 4. 04 (1H, b r s ) , 6. 03 (1 H， b r s) , 7. 05 - 7. 69 ( 1 1 H, m)
実施例 3 (18)
N- [ 1 - (4一 (N- (2—クロロー 6—ェチルフエニル） ブチリルァミノ ) ブチル） ピぺリジン— 4—ィル] —4' 一トリフルォロメチルビフエニル— 2—カルボキサミド ·塩酸塩 （79)
性状：無色粉末
融点： 142— 145
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
0. 82 (3Η, t , J = 6Hz) , 1. 51— 1. 83 (7Η, m) , 1. 8 9— 1. 98 (3H, m) , 2. 1 3 (2 H, b r s ) , 2. 23 (3H， s) ， 2. 73 (2H, b r s) , 3. 02 (2H, b r s ) , 3. 3 1 ( 1 H, b r s) , 3. 48 (2H, b r s) , 3. 81 (1H， b r s) , 4. 0 3 (1 H, b r s) , 5. 95 (1H, b r s ) , 7. 1 7 -7. 70 (1 1 H， m)
実施例 3 (1 9)
N- [1— (4- (N- (2, 6—ジメトキシフエ二ル） プチリルアミノ ） ブチル） ピぺリジン— 4一ィル] —4， —トリフルォロメチルビフエニル—2 _ 力ルポキサミド ·塩酸塩 （80)
性状：淡橙色粉末
融点： 1 75— 178 : (着色分解）
Ή-NMR (CDC 13) δ
0. 79 (3Η, t , J = 6Hz) , 1. 42— 1. 54 (5Η, m) , 1. 8 0 (1 H, b r s) ， 1. 86- 1. 98 (4H， m) , 2. 16 (2H， b r s) ， 2. 76 (2H, b r s) , 3. 1 0 (2 H, b r s) , 3. 48 (2 H, m) , 3. 54 (2H, b r s) , 3. 8 1 (6H, s) ， 4. 04 ( 1 H, r s) , 5. 90 (1H, b r s) , 6. 60 ( 1 H, d, J = 8. 2H z) , 7. 27 - 7. 68 (1 OH, m)
実施例 3 (20)
N- [1— (4— (N- (2—メチルナフ夕レン一 1 _ィル） プチリルアミノ ) ブチル） ピぺリジン一 4 _ィル] —4' —トリフルォロメチルビフエ二ルー 2—カルボキサミド ·塩酸塩 （81)
性状：無色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
0. 81 (3Η, t , J =8Ηζ) , 1. 50— 1. 68 (4Η， m) , 1. 7 4— 2. 02 (6Η， m) ， 2. 13 (2Η, m) , 2. 44 (3Η, s) , 2. 73 (2Η， b r s) ， 2. 98 (1Η， b r s) , 3. 10 (1Η， b r s) , 3. 25 (1H, b r s) , 3. 48 (2H， b r s) , 3. 99 (2 H， b r s) , 5. 99 ( 1 H, b r s) , 6. 98— 7. 70 (14H, m) 実施例 3 (21)
N— [1 - (4- (N- (2- (メチルチオ） フエニル） プチリルアミノ ） ブチル） ピぺリジン一 4—ィル] —4' —トリフルォロメチルビフエニル— 2— 力ルポキサミド ·塩酸塩 （82)
性状：淡黄色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
0. 73 (3Η, t, J = 6Hz) , 1. 46— 1. 94 (10Η, m) ， 2. 13 (2H, b r s) , 2. 38 (3H, s) , 2. 70 (2H, b r s) , 2. 98 (2H, b r s) , 3. 46 (2H, b r s) , 3. 61— 3. 78 (2H， m) , 4. 02 ( 1 H, b r s) , 6. 08 (1H, r s) , 7. 3 1 -7. 90 (12 H， m)
実施例 3 (22)
N— [4一 （4一 (N- (2— (メチルチオ） フエニル） プチリルアミノ ） プチル） モルホリン— 2—ィルメチル] —4， —トリフルォロメチルビフエニル 一 2—力ルポキサミド ·塩酸塩 （83)
性状：無色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
0. 80 (3Η, t, J = 8Hz) ， 1. 48— 2. 07 (8H， m) , 2. 4 2 (1H， b r s) , 2. 45 (3H, s) ， 2. 69 (1H, b r s) , 3. 98 (1H， b r s) ， 3. 10 (1 H, b r s) , 3. 23 - 3. 45 (5 H， m) , 3. 85 (1 H, b r s) , 3. 99 ( 1 H, b r s) , 4. 24
(2H， b r s) , 5. 90 (1 H, b r s) , 7. 01-7. 80 (12 H, m)
実施例 3 (23)
N- [4- (4一 （N— （2, 6—ジェチルフエニル） プチリルアミノ） プチ ル） モルホリン— 2 _ィルメチル] 一 4' —トリフルォロメチルビフエニル— 2 —カルポキサミド，塩酸塩 （84)
性状：淡橙色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
0. 80 (3Η, t , J = 7Hz) ， 1 24 (6H， t, J = 9Hz) ， 1. 49- 1. 98 (8H， m) ， 2. 36 2. 55 (5 H, m) , 2. 67 (1
H, b r s) , 3. 02 (2H, r s) , 3. 27— 3. 56 (6H, m) ， 3. 86 (1H， b r s) , 4. 24 (2H, b r s) , 7. 17- 7. 75 (1 1H， m)
実施例 3 (24)
N- [1— (4— (N- (4, 6—ジエトキシー 2—メチル一5—ピリミジニ ル） プチリルアミノ） プチル） ピぺリジン— 4—ィル] _4' —トリフルォロメ チルビフエ二ルー 2—カルボキサミド ·塩酸塩 （85)
性状：無色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) <5 ：
0. 81 (3H, t, J = 8Ηζ) , 1. 08 (2Η, b r s) 1. 31 (6 Η, t, J = 7Hz) , 1. 38 - 1. 63 (8Η， m) , 1 91 (2H, t , J = 8 Η ζ ) ， 1. 96 - 2. 06 (2Η, m) , 2. 20 (2 Η, b r s) , 2. 50 (5Η, s) , 3. 49 (2Η, b r s) ， 3. 77 ( 1 H, b r s) , 4. 40 (4H， q, J = 7Hz) ， 5. 08 (1H, b r s) ， 7. 36 - 7. 67 (8H, m)
実施例 3 (25)
N- [1— (4- (N— （2， 6—ジェチルフエニル） プチリルアミノ） プチ ル） ピぺリジン—4—ィル] _N—メチル—4' 一トリフルォロメチルビフエ二 ルー 2 _力ルポキサミド ·塩酸塩 （86)
性状：無色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
0. 80 (3Η, t , J = 8Hz) ， 1. 22 (6H, t, J = 8Hz) , 1. 53- 3. 00 (24H, m) , 2. 43 (3H, s) ， 3. 49 (4H， b r s) , 4. 70 (1H， b r s) , 7. 18— 7. 64 ( 1 1 H, m) 実施例 3 (26)
N— [1 - (4- (Ν' —プチリル— 2, 4， 6—トリメチルァニリノ） プチ ル） ピぺリジン—4—ィル] _4， —トリフルォロメチルビフエニル— 2—カル ポキサミド ·塩酸塩 （87)
性状：無色粉末
融点： 201—205 （着色分解）
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
0. 81 (3Η, t, J = 7Ηζ) , 1. 50— 1. 64 (4Η, m) , 1. 7 7 - 1. 92 (6H， m) ， 2. 07-2. 12 (2Η, m) , 2. 13 (6 H, s ) , 2. 30 (3H, s ) , 2. 75 (2 H, b r s) , 3. 01 (2 H, r s) ， 3. 45- 3. 52 (4H， m) , 4. 00— 4. 02 ( 1 H, m) ， 5. 87 (1H， d， J = 8Hz) ， 6. 93 (2H, s) , 7. 33— 7. 52 (6H, m) , 7. 64 (2H， d, J = 8Hz)
実施例 3 (27)
N— [1— (4一 （N— （2, 6—ジェチルフエニル） エトキシカルボニルァ ミノブチル） ピぺリジン— 4—ィル] _4， —トリフルォロメチルビフエ二ルー 2—力ルポキサミド ·塩酸塩 （88)
性状：無色粉末
融点： 172— 175t: (着色分解）
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
1. 10 (3Η, t, J = 7Hz) , 1. 18 (6H， t, J = 7Hz) , 1. 60— 1. 64 (2H, m) ， 1. 76— 1. 78 (2H, m) , 1. 86— 1. 90 (2H， m) ， 2. 08-2. 15 (2H, m) , 2. 43— 2. 54 (4H， m) , 2. 66 - 2. 70 (2H, m) ， 2. 94— 2. 96 (2H， m) , 3. 44— 3. 49 (4H， m) ， 4. 05 (2H， q, J = 7Hz) , 5. 62 (1H， b r s ) , 7. 13 (2H, d, J = 7H z) , 7. 23— 7. 66 (9H, m)
実施例 3 (28)
N— [1— (4— (N— (2, 6—ジェチルフエニル） プロポキシカルボニル ァミノ） プチル） ピぺリジン— 4—ィル] —4， 一トリフルォロメチルビフエ二 ルー 2—カルボキサミド ·塩酸塩 （89)
性状：無色粉末
融点： 139— 140
Ή-NMR (CDC 13) <5 ：
0. 73 (3H, t , J = 7Hz) ， 1. 18 (6H, t , J = 7Hz) , 1. 44- 1. 48 (2H, m) , 1. 60— 1. 66 (2H, m) ， 1. 77 - 1. 90 (4H, m) , 2. 12— 2. 15 (2H, m) , 2. 45-2. 52
(4H, m) , 2. 77 (2H， b r s) ， 2. 96 - 2. 99 (2H， m) , 3. 44-3. 49 (4H, m) ， 3. 91— 3. 94 (2H, m) , 4. 05
( 1 H, b r s) , 5. 92 ( 1 H, d， J = 8Hz) , 7. 13 (2H, d, J = 8 H z ) , 7. 24 ( 1 H, t, J = 8 H z ) , 7. 33— 7. 65 (8 H， m) ， 1 1. 75 (1H, b r s)
実施例 3 (29)
N— [1 - (4— (N- (2, 6—ジェチルフエ二ル） — （2—メチルプロボ キシ） 力ルポニルァミノ） プチル） ピぺリジン— 4—ィル] —4' 一トリフルォ ロメチルビフエニル— 2—力ルポキサミド ·塩酸塩 （90)
性状：無色粉末
融点： 130_ 132
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
0. 69 (6Η, d， J = 7Hz) , 1. 19 (6H, t, J = 8Hz) ， 1. 61 - 1. 91 (7H, m) , 2. 12-2. 18 (2H， m) , 2. 45— 2. 53 (4H, m) ， 2. 79 (2H， b r s) , 2. 98— 3. 01 (2 H， m) ， 3. 44- 3. 50 (4H， m) , 3. 74 (2H, d, J = 6H z) ， 4. 04— 4. 06 (1H, m) ， 5. 89 ( 1 H, d, J = 8Hz) , 7. 13 (2H, d, J = 7Hz) , 7. 23 ( 1 H, t, J = 7Hz) ， 7. 33 - 7. 50 (6H, m) ， 7. 64 (2H， d, J = 8Hz)
実施例 3 (30)
N— [1— (4— (N- (2, 6—ジプロポキシフエニル） プチリルァミノ） ブチル） ピぺリジン— 4一ィル] _4' 一トリフルォロメチルビフエ二ルー 2— 力ルポキサミド ·塩酸塩 （91)
性状：無色粉末
融点： 127— 129 °C
Ή-NMR (CDC 13) (5 ：
0. 79 (3H, t , J = 7Ηζ) , 0. 99 (6Η, t , J = 7Hz) ， 1. 17 (2 Η, b r s) , 1. 44 (4Η, r s) , 1. 48 - 1. 56 (2 H， m) ， 1. 64 (2 H, b r s) , 1. 72- 1. 79 (4H, m) , 1. 91 (2H, t , J = 7Hz) ， 2. 04 (2H, b s) , 2. 28 (2H, b r s) , 2. 59 (2H, b r s) , 3. 53— 3. 56 (2H, m) ， 3. 80 (1H， b r s) ， 3. 89 (4H, t, J = 6Hz) ， 5. 14 ( 1 H， b r s) , 6. 54 (2H, d, J = 8Hz) ， 7. 20 ( 1 H, t, J = 8H z) ， 7. 35 - 7. 67 (8H, m)
実施例 3 (31)
N- [1— (4- (N— (2， 6—ジエトキシフエ二ル） ブチリルァミノ） ブ チル） ピペリジン— 4—ィル] _4， —トリフルォロメチルビフエニル—2 _力 ルポキサミド ·塩酸塩 （92)
性状：無色粉末
融点： 129. 5- 13 It
— NMR (CDC 13) δ ：
0. 80 (3H， t , J = 7Hz) , 1. 36 (6H, t , J = 7Hz) , 1. 48— 1. 55 (4H, m) , 1. 75— 1. 77 (2 H, m) , 1. 90— 2. 01 (4H， m) , 2. 09— 2. 11 (2H, m) , 2. 72 (2H, b r s) ， 3. 10 (2H, b r s) , 3. 43— 3. 46 (2H, m) , 3. 5 4-3. 57 (2H， m) ， 3. 98— 4. 05 (5H, m) , 5. 50 ( 1
H, d, J = 7Hz) , 6. 55 (2H, d, J = 8Hz) , 7. 22 ( 1 H, t， J = 8Hz) ， 7. 36 - 7. 68 (8H， m)
実施例 3 (32)
N— [1— (4- (N— (2, 6—ジェチルフエニル） ベンゾィルァミノ） ブ チル） ピぺリジン— 4一ィル] —4' 一トリフルォロメチルビフエニル— 2—力 ルポキサミド ·塩酸塩 （93)
性状：無色粉末
融点： 188 _ 190で
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
I . 10 (6Η, t , J = 7Hz) , 1. 70- 1. 81 (4Η， m) , 1. 9 1 - 1. 98 (2H， m) ， 2. 09 - 2. 1 6 (2H, m) , 2. 40— 2.
48 (2H, m) ， 2. 52 - 2. 60 (2H, m) , 2. 7 3- 2. 80 (2 H, m) ， 3. 0 0— 3. 04 (2 H， m) , 3. 4 9— 3. 5 2 (2 H， m) , 3. 9 9 -4. 0 3 (lH， m) , 5. 84 (1H, d, J = 8Hz) , 7. 06 - 7. 6 6 (1 6 H, m)
実施例 3 (3 3)
N- [1— (4— (N- (2—エトキシ— 6— (メチルチオ） フエニル） ベン ゾィルァミノ） プチル） ピペリジン— 4—ィル] —4' —トリフルォロメチルビ フエニル— 2—力ルポキサミド ·塩酸塩 （94)
性状：無色粉末
融点： 1 3 5— 1 3 8で
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
0. 8 1 (3Η, t, J = 7Hz) ， 1. 36 (3H, t, J = 7Hz) , 1.
5 0 -2. 1 3 (1 2Η, m) , 2. 4 1 (3Η， s) , 2. 74 (2Η, b r s) ， 3. 0 2 - 3. 1 1 (2H, m) , 3. 3 5 - 3. 45 (3H， m) ， 3. 69 - 3. 7 5 (1H, m) ， 4. 00 -4. 07 (3H, m) , 5. 64
( 1H, d， J = 8Hz) , 6. 7 1 ( 1 H， d， J = 8Hz) ， 6. 7 6 ( 1 H, d, J = 8Hz) ， 7. 2 8 - 7. 6 7 (9H, m)
実施例 3 (34)
N- [ 1— (4- (N- (2—メトキシー 6— (メチルチオ） フエニル） プチ リルァミノ） プチル） ピぺリジン—4 _ィル] —4' —トリフルォロメチルビフ ェニルー 2—力ルポキサミド ·塩酸塩 （9 5)
性状：無色粉末
融点： 1 5 3— 1 5 5
Ή-NMR (CDC 13) δ
0. 8 1 (3Η, t, J = 7Hz) , 1. 52 - 2. 00 (1 0H， m) ， 2. 20 (2H, b r s) , 2. 43 (3 H, s) ， 2. 82 (2H, b r s) , 3. 07 - 3. 52 (5 H, m) ， 3. 73 ( 1 H, b r s) , 3. 82 (3 H， s) ， 4. 10 (1H， b r s) , 5. 56 ( 1 H, d， J = 8Hz) , 6. 75 ( 1 H, d, J = 8Hz) ， 6. 78 ( 1 H, d， J = 8Hz) , 7. 30 - 7. 68 (9H, m)
実施例 3 (35)
N- [1— (4- (N- (2, 6—ジェチルフエニル） プチリルアミノ） プチ ル） ピぺリジン— 4一^ Γル] 一 2— （3—メトキシフエ二ルチオ） ベンズアミ ド ·塩酸塩 （96)
性状：無色粉末
融点： 188— 190
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
0. 81 (3H， t , J = 7Hz) , 1. 24 (6H, t , J = 7Hz) , 1. 51 - 1. 67 (4H， m) ， 1. 79— 2. 16 ( 6 H， m) , 2. 34— 2. 55 (6H， m) ， 2. 83 (2H， b r s) , 3. 05 (2 H, b r s) ， 3. 50- 3. 58 (4H， m) ， 3. 77 (3H， s) ， 4. 24 (1 H, b r s) , 6. 68-6. 93 (4H, m) ， 7. 17— 7. 33 (7H, m) ， 7. 56 ( 1 H, d， J = 8Hz)
実施例 3 (36)
N- [1— (4- (N- (2， 6—ジェチルフエニル） ブチリルァミノ） ブチ ル） ピペリジン— 4—ィル] ビフエニル— 2—力ルポキサミド ·塩酸塩 （97) 性状：無色粉末
融点： 163 _ 165
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
0. 80 (3Η, t , J = 7Hz) ， 1. 23 (6H, t , J =8Ηζ) , 1. 50 - 1, 95 (12H， m) , 2. 44— 2. 52 (4Η, m) , 2. 71— 2. 73 (2H, m) ， 2. 97 (2H, b r s ) , 3. 42— 3. 50 (4 H, m) , 3. 98— 3. 99 ( 1 H， m) ， 5. 53 ( 1 H, d， J = 8H z) , 7. 20 (2H, d, J = 8Hz) , 7. 29— 7. 50 (9H, m) , 7. 58 (1H, d, J = 8Hz)
実施例 3 (37)
N- [ 1 - (4- (N- (2， 6—ジエトキシ一 3， 5—ジフルオロフェニ ル） プチリルァミノ） プチル） ピペリジン— 4一ィル] —4' 一トリフルォロメ チルビフエ二ルー 2—力ルポキサミド ·塩酸塩 （98)
性状：淡黄色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
0. 82 (3Η, t , J = 7Hz) , 1. 30 (6Η, t J = 7Hz) , 1. 50- 1. 59 (4H， m) ， 1. 76 (2H, b r s) 1. 88 (2H, b r s) , 1. 94 (2H， t , J = 8 H z ) , 2. 1 0— 2. 12 (2 H, m) , 2. 70 (2H， b r d, J = 11Hz) , 3. 02 (2H， b r s) ,
3. 44 (2H, d， J = 10Hz) , 3. 54 (2H， t， J = 7 H z ) , 3. 99 (1H， b r s) ， 4. 12 (4H， q, J = 7Hz) , 5. 80 (1 H, d， J = 9Hz) , 6. 91 ( 1 H, t, J = 7Hz) ， 7. 33-7. 5 4 (6H， m) , 7. 64 (2H， d， J = 8H z)
実施例 4
N— [2 - (3— (N- (4， 6—ビス （メチルチオ） 一 5—ピリミジニル） ブチリルァミノ） プロピル） イソインドリン一 5 Γル] —4' 一トリフルォロ メチルビフエ二ルー 2一力ルポキサミド ·メタンスルホン酸塩 （99) 化合物 （61) (9 Omg) を塩化メチレン （2mL) に溶解し、 メタンスルホ ン酸 （9 L) を加えた。 溶媒を留去し、 残渣にエーテルを加え、 固化した。 固 体を濾取し、 92 mgの標題化合物を得た。
性状：淡褐色粉末 融点： 128 _ 130 °C
Ή-NMR (CDC 13) δ :
0. 85 (3H, t, J = 8Hz) , 1. 57— 1. 61 (2H, m) ， 1. 6 4 (3H， s ) , 1. 97 - 2. 00 (2 H, m) ， 2. 2 7 (2 H, b r s) , 2. 57, 2. 59 (e a c h 3H, e a c h s) , 3. 42-3. 49 (2H， m) ， 3. 63 - 3. 70 (2H, m) , 4. 25— 4. 27 (2
H, m) ， 4. 93 - 5. 02 (2H, m) , 6. 98— 7. 80 ( 1 1 H, m) ， 8. 72 (1 H, s)
参考例 12
ベンジル （4， 6—ジエトキシピリミジン— 5—ィル） 力ルバメート （10 0)
5—ァミノ— 4, 6—ジェトキシピリミジン （1. 8 g) を 7%水酸化ナトリ ゥム （l OmL) および、 1， 4一ジォキサン （20mL) に溶解し、 クロロギ 酸べンジル （4. 0 g) を滴下し、 50でで 3時間攪拌した後に、 反応液にクロ 口ホルムを加え、 水洗した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 留去し得 られた残渣をジイソプロピルエーテルに分散して濾取、 乾燥して標題化合物を 2. 5 g得た。
性状：無色針状晶
融点： 1 10— 1 1 1 °c
Ή-NMR (CDC \ ,) δ
I. 36 (6Η, t, J = 7Hz) ， 4. 44 (4H, q, J = 7Hz) ， 5. 1 9 (2H, s) ， 5. 86 (1H, b r s) , 7. 3 1 - 7. 38 (5H, m) , 8. 29 (1 H, s)
参考例 13
ベンジル 1 _ (2， 6—ジェチルフエニル） 力ルバメート （101)
2, 6—ジェチルァニリン （3. 0 g) を 7%水酸化ナトリウム （10mL) および、 1， 4—ジォキサン （ 1 0mL) に溶解し、 クロロギ酸べンジル (3. 4g) を滴下し、 室温で 2時間攪拌した後に、 反応液にクロ口ホルムを加 え、 水および 4%塩酸で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 留 去し得られた残渣を n—へキサンに分散して濾取、 乾燥して標題化合物を 1. 5 g得た。
性状：無色粉末
融点： 72. 5 - 73. 5°C
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
1. 18 (6H， t, J = 8Hz) ， 2. 62 (4H, q, J =8Hz) ， 5. 20 (2H, s) ， 6. 06 (1H， b r s) , 7. 11 (2H, d， J = 8H z) , 7. 21 (1H, t , J = 8Hz) , 7. 35 - 7. 42 (5H， m) 参考例 14
ベンジル N— (4—クロロブチル） ― （4， 6—ジェトキシピリミジン _ 5 一ィル） 力ルバメート （102)
ベンジル （4， 6—ジェトキシピリミジン _ 5—ィル） 力ルバメート (3. 0 g) を N， N—ジメチルホルムアミド （15mL) に溶解し、 水素化ナ トリウム （60% i n o i l, 0. 7 g) を加え室温で 1時間攪拌した。 こ れに、 1 _ブロモ—4—クロロブタン （2. 0 g) を加え室温でー晚攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 10%クェン酸水溶液で洗 浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 留去した。 得られた油状物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （溶出溶媒；クロ口ホルム/へキサン = 1 1から 徐々にへキサンの濃度を下げ、 最終的にクロ口ホルムのみとした） で分離し、 標 題化合物を 4. 2 g得た。
性状：無色油状物
Ή-NMR (CDC 13) <5 ：
1. 29 (6H, t , J = 7Ηζ) , 1. 58 - 1. 63 (2Η, m) , 1. 8 3- 1. 89 (2H, m) , 3. 53— 3. 59 (4H, m) ， 4. 28-4. 48 (4H， m) ， 5. 08 (2H, s) ， 7. 1 7— 7. 42 (5H， m) , 8. 30 (1H, s)
参考例 15
ベンジル N— (4—クロロブチル） 一 1一 （2， 6—ジェチルフエニル） 力 ルバメート （103)
化合物 （101) (1. 4 g) を N， N—ジメチルホルムアミド （10mL) に溶解し、 水素化ナトリウム （60% i n o i 0. 3 g) を加え室温で 30分間攪拌した。 これに、 1—ブロモ—4—クロロブタン （0. 8 g) をカロえ 室温で一晩攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 10%クェン酸水溶液で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 留去した。 得 られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒；クロ口ホルム ノメタノール = 100Z0から徐々にメタノールの濃度を上げ、 最終的にクロ口 ホルム メタノール =100ノ3とした） で分離し、 油状の標題化合物を 2. 0 g得た。
性状：無色油状物
Ή-NMR (CDC \3) δ ：
1. 13 (6Η, t , J = 8Hz) ， 1. 69- 1. 77 (4H， m) , 2. 5 0 (4H, Q, J = 8Hz) ， 3. 45-3. 54 (4H， m) , 5. 06 (2 H, s) , 7. 1 3- 7. 26 (8H, m) ,
実施例 5
N- [1— (4— (N- (4, 6—ジエトキシ— 5 _ピリミジニル） ベンジル ォキシカルボニルァミノ） プチル） ピぺリジン一 4 _ィル] 一 4' —トリフルォ ロメチルビフエ二ルー 2—カルボキサミド （104)
化合物 （102) (4. 2 g) 、 N— (ピペリジン一 4—ィル） — 4' _トリ フルォロメチルビフエ二ルー 2—カルポキサミド （3. 5 g) 、 炭酸カリウム (1. 4 g) 、 をァセトニトリル （50mL) に加え、 2日間加熱還流した。 反 応液にクロ口ホルムを加え、 1 0%炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。 得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒；クロ口ホルム/メタノ 一ル= 1 00Z0から徐々にメタノールの濃度を上げ、 最終的にクロ口ホルム メタノール = 1 00 3とした） で分離し、 油状の標題化合物を 6. 2 g得た。 性状：淡黄色油状物
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
1. 2 9 (6Η, t , J = 7Hz) , 1. 50— 1. 5 3 (2H， m) ， 1. 7 7 - 2. 1 7 (6H， m) ， 2. 64 (2H， b r s) , 2. 99 (2H, b r s) , 3. 33 (2H， b r s) , 3. 49— 3. 5 1 (2H, m) , 4. 00 (1H, b r s) , 4. 3 1 -4. 48 (4H， m) , 5. 04 (2H, s) ， 5. 7 9 (1H, b r s) , 7. 1 8- 7. 68 ( 1 3 H, m) , 8. 32 (1 H, s)
実施例 6
N- [1— (4- (N— (2, 6—ジェチルフエニル） ベンジルォキシカルポ ニルァミノ） プチル） ピぺリジン一 4一ィル] —4' —トリフルォロメチルビフ ェニル— 2—カルボキサミド （1 0 5)
化合物 （1 03) (2. O g) 、 N— (4—ピペリジニル） — 4' —トリフル ォロメチルビフエニル— 2—力ルポキサミ ド （ 1. 7 g) 、 炭酸カリウム (1. 3 g) をァセトニトリル （2 5mL) に加え、 一晩加熱還流した。 反応液 にクロ口ホルムを加え、 1 0 %クェン酸水溶液、 水次いで 1 0 %炭酸ナトリウム 水溶液で洗浄した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出 溶媒；クロ口ホルムノメタノール = 1 00 0から徐々にメタノールの濃度を上 げ、 最終的にクロ口ホルム Zメタノール = 1 0 0Z3とした） で分離し、 油状の 標題化合物を 2. 5 g得た。
性状：無色油状物 Ή-NMR (CDC 13) δ :
1. 12 (6H, t, J = 7Hz) , 1. 56- 1. 94 (6H, m) , 2. 0
4- 2. 14 (2H， m) ， 2. 45 (4H， q, J = 7Hz) ， 2. 73— 2. 76 (2H, m) ， 2. 94- 2. 97 (2H， m) ， 3. 41— 3. 48
(4H, m) ， 4. 02 ( 1 H, b r s) , 5. 03 (2H, s) , 6. 07 (1H， d， J = 8Hz) ， 7. 1 1-7. 65 (16H, m) ,
実施例 6 (2)
実施例 6と同様にして、 以下の化合物 （106) を得た。
N— [1— (4— (N— (2, 6—ジエトキシフエニル） ベンジルォキシカルボ ニルァミノ） プチル） ピぺリジン— 4一ィル] —4' 一トリフルォロメチルビフ ェニル _ 2—カルボキサミド （106)
性状：無色油状物
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
1. 26 (6Η, t , J = 7Hz) ， 1. 46-2. 56 (14H, m) , 3. 53 (2Η, b r s) , 3. 78 (1Η, b r s) , 3. 96 (4H， q, J = 7Hz) , 5. 07 (2H， s) , 6. 51 (2H, d， J = 8Hz) , 7. 1
5- 7. 68 ( 14H, m) ,
参考例 16 ( 1 )
N— [1— (4一 （4， 6—ジエトキシ _ 5—ピリミジニルァミノ） プチル） ピぺリジンー4 Γル] —4， 一トリフルォロメチルビフエニル） 一 2—力ルポ キサミド · 2塩酸塩 （107)
化合物 （104) (6. 2 g) をエタノール （10 OmL) に溶解し、 ギ酸ァ ンモニゥム （7. 0 g) とパラジウム黒 (2 g) を加え、 80 で 3時間攪拌し た。 触媒を濾去後、 濾液を留去した。 得られた残渣をクロ口ホルムに溶解し、 10%食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後留去し、 塩酸 塩とした。 得られた残渣をァセトニトリルに分散して濾取、 乾燥して標題化合物 を 1. 3 g得た。
性状：無色粉末
融点： 12 1— 124
Ή-NMR (CDC 13) <5 ：
1. 46 (6H, t , J = 7Hz) , 1. 8 1 (4Η， b r s) ， 2. 07 - 2. 16 (4Η, m) , 3. 00— 3. 1 1 (4H, m) ， 3. 46— 3. 55
(4H, m) , 4. 1 3 ( 1 H， b r s ) , 4. 53 (4H， q, J = 7 H z) , 6. 49 (1H, b r s) , 7. 37— 7. 63 (8H, m) , 8. 34
(1H, s) 1 1. 67 (1H， b r s)
参考例 16 (2) 一 (3)
参考例 16 (1) と同様にして、 以下の化合物 （1 08) - ( 109) を得 た。
N— [1— (4- (2, 6—ジェトキシァニリノ） プチル） ピペリジン一 4— ィル] —4' 一トリフルォロメチルビフエニル— 2—カルボキサミド · 2塩酸塩
(108)
性状：淡褐色アモルファス
Ή-NMR (CDC \ 3) 6 ：
1. 29 (6H, t, J = 7Hz) , 1. 78-2. 15 (12Η, m) , 3. 0 2 (4H, m) , 3. 50 (4H, m) , 4. 1 1 (4H, q, J = 7 H z) , 6. 27 (1H， b r s) , 6. 54 (2H， d, J = 9Hz) , 7. 2 2- 7. 62 (9H， m)
N— [1— (4— (2, 6—ジェチルァニリノ） プチル） ピペリジン— 4—ィ ル] —4' —トリフルォロメチルビフエ二ルー 2—力ルポキサミド （1 09) 性状：無色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
1. 08- 1. 14 (2H, m) , 1. 23 (6H, t, J = 7Hz) , 1. 5 1— 1. 58 (4H, m) , 1. 66- 1. 68 (2H, m) , 1. 99-2. 04 (2H， m) ， 2. 26 - 2. 29 (2H, m) , 2. 56 (2H, b r s) , 2. 63 (4H, q, J = 7 H z ) , 2. 9 1 (2H, t, J = 6H z) ， 3. 81 (1H, b r s) , 5. 09 ( 1 H， d, J = 8Hz) ， 6. 9
3 (1 H, t, J = 8Hz) ， 7. 30 (2H， d, J = 8Hz) ， 7. 35 - 7. 68 (8H， m)
実施例 7 (1)
N- [1 - (4一 (N- (4, 6—ジエトキシー 5—ピリミジニル） プチリル ァミノ） プチル） ピぺリジン— 4—ィル] 一 4' —トリフルォロメチルビフエ二 ルー 2—カルボキサミド （1 10)
化合物 （107) (33 Omg) 、 トリェチルァミン （20 Omg) をクロ口 ホルム （10mL) に溶解し、 n—酪酸クロリド （6 Omg) を加え室温で 30 分間攪拌した。 反応液を 10%クェン酸水溶液、 食塩水次いで 10%炭酸ナトリ ゥム水溶液で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 留去した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒；クロ口ホルム/メタノール = 100 Z 0から徐々にメタノールの濃度を上げ、 最終的にクロ口ホルム メ夕ノール = 100Z3とした） で分離し、 得られた固体をジイソプロピルエーテルに分散し た後濾取し、 標題化合物を 16 Omg得た。
性状：無色粉末
融点： 108— 1 10
— NMR (CDC 13) δ ：
0. 82 (3Η, t , J = 7Hz) , 1. 07— 1. 09 (2Η, m) , 1. 3
4 (6H, t , J = 7Hz) , 1. 36 - 1. 43 (4H， m) , 1. 52 - 1. 59 (2H, m) , 1. 63 - 1. 65 (2H, m) , 1. 91 (2 H, t , J = 7Hz) ， 1. 96 - 2. 00 (2H， m) ， 2. 19— 2. 22 (2 H, m) , 2. 52 (2H, b r s) , 3. 50— 3. 52 (2H, m) , 3. 7 4- 3. 8 0 (1 H, m) , 4. 44 (4H， q, J = 7 Hz) , 5. 1 0 ( 1 H, d, J = 8Hz) ， 7. 3 5 - 7. 6 8 (8 H， m) , 8. 34 ( 1 H， s)
実施例 7 (2) - (3)
実施例 7 (1) と同様にして、 以下の化合物 （1 1 1) 一 （1 1 2) を得た。 実施例 7 (2)
N— [1 - (4- (N- (4， 6—ジエトキシ— 5—ピリミジニル） シクロブ チルカルボニルァミノ） プチル） ピぺリジン— 4一ィル] _4' 一トリフルォロ メチルビフエニル— 2—カルボキサミド （1 1 1)
性状：無色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) (5 ：
1. 1 6 - 2. 2 5 (1 8H, m) , 2. 58 (2H, b r s) , 2. 8 1 (1 H， b r s ) ， 3. 49 (2 H, s ) , 4. 42 (4H， s ) , 5. 1 7 ( 1 H, s) , 7. 3 7 - 7. 66 (8H， m) , 8. 34 ( 1 H, s) 実施例 7 (3)
N- [1— (4- (N- (4, 6—ジエトキシ一 5—ピリミジニル） イソバレ リルァミノ） プチル） ピぺリジン— 4一ィル] —4' —トリフルォロメチルビフ ェニル— 2—カルボキサミド （1 1 2)
性状：無色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) <5 ：
0. 8 1 (6H, d, J = 7H z) 1. 1 0 (2H, d， J = 1 0Hz) , 1. 3 3 (6H, t, J = 8Hz) 1. 36 - 1. 3 9 (4H, m) , 1. 6 3 (2H, d， J = 1 0Hz) , 1 7 9 (2H, d, J = 7Hz) , 1. 97 - 2. 1 2 (3H, m) , 2. 2 1 (2H， t， J = 8Hz) ， 2. 5 3 (2
H, b r s ) , 3. 5 0 (2H, t , J = 7 H z ) , 3. 7 8 ( 1 H, b r s) , 4. 39 -4. 45 (4H, m) , 5. 14 ( 1 H， b r s) , 7. 34 -7. 67 (8H， m) ， 8. 34 (1H, s)
実施例 8 (1)
N- [1— (4— (N— (4， 6—ジエトキシ—5 _ピリミジニル） ジフルォ ロアセチルァミノ） プチル） ピぺリジン— 4一ィル] —4' —トリフルォロメチ ルビフエ二ルー 2—カルボキサミド （113)
化合物 （107) (158mg) 、 ジフルォロ酢酸 （25 L) 、 1—ェチル —3- (3' —ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド塩酸塩 （77mg) 、 およびトリェチルァミン （97 L) を加えた塩化メチレン （10mL) 溶液 を、 室温で一晩攪拌した。 反応液を水 （10mL) 次いで 10%炭酸水素ナトリ ゥム水溶液 （10mL) で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒；クロ口ホルム Zメ夕ノ ール =40Z1) で分離し、 標題化合物を 83mg得た。
性状：無色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
1. 14 (2Η, b r s) , 1. 35 (6H, t， J = 7Hz) ， 1. 46 (4 H, s) , 1. 64 (2 H, s) , 2. 04 (2H, s) , 2. 25 (2H, s) , 2. 55 (2H, b r s) , 3. 57 (2H, s) , 3. 80 ( 1 H， b r s) , 4. 46 (4H， q, J = 7Hz) , 5. 13 ( 1 H, b r s) ， 5. 66 (1H, t， J = 54Hz) , 7. 35 - 7. 68 (8H, m) ， 8. 37 (1H, s)
実施例 8 (2) 一 (7)
実施例 8 (1) と同様にして、 以下の化合物 （114) - (119) を得た。 実施例 8 (2)
N- [1一 （4— (N- (4, 6—ジエトキシ— 5 _ピリミジェル） —2—ケ トブチリルァミノ） プチル） ピぺリジン一 4 _ィル] 一 4' —トリフルォロメチ ルビフエニル— 2—カルボキサミド （1 14) 性状：無色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
1. 04 (3H， t , J = 8Hz) , 1. 34 (2H, s) ， 1. 43 (6H, t , J = 7Hz) ， 1. 44 (4H, s) ， 1. 72 (2H， s) , 2. 1 0 (2H, s) ， 2. 33 (2H, s) , 2. 64 (2H， s) , 2. 83 (2
H, q, J = 8Hz) , 3. 67 (2H， s) ， 3. 87 ( 1 H, b r s) ， 4. 50 (4H, q, J = 7Hz) , 5. 20 ( 1 H, b r s) , 7. 35— 7. 76 (8H, m) , 8. 37 (1H, s)
実施例 8 (3)
N— [1— (4- (N- (4， 6—ジエトキシ一 5—ピリミジニル） メトキシ ァセチルァミノ） プチル） ピぺリジン一 4—ィル] —4' —トリフルォロメチル ビフエニル— 2—カルボキサミド （1 1 5)
性状：無色アモルファス
•H-NMR (CDC 13) δ ：
I. 36 (6Η, t , J = 7Ηζ) , 1. 75 (4Η， s) ， 1. 94 (2Η， s) ， 2. 07— 2. 13 (2H， m) , 2. 72 (2H, b r s) , 3. 06
(2H, b r s) , 3. 20 (3H, s) , 3. 32 -3. 54 (4H， m) ， 3. 70 (2H, s) , 4. 00 (1H， r s) , 4. 47 (4H, q, J = 7Hz) , 5. 7 1 (1 H, b r s) , 7. 35 - 7. 67 (8H, m) , 8. 36 (1H, s)
実施例 8 (4)
N— [1— (4— (N— (4, 6—ジエトキシ— 5—ピリミジニル） イソニコ チノィルァミノ） ブチル） ピぺリジン一 4—ィル] —4' 一トリフルォロメチル ビフエニル— 2—カルボキサミド （1 16)
性状：淡黄色油状物
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 14- 1. 16 (2H， m) , 1. 36 (6H, t， J = 7Hz) , 1. 5 1 (4H， b r s) ， 1. 65— 1. 67 (2H, m) , 2. 03— 2. 07
(2H， m) , 2. 29 (2H, b r s) ， 2. 59 (2H, b r s) , 3. 6 6-3. 68 (2H, m) ， 3. 80 ( 1 H, b r s) ， 4. 32— 4. 42
(4H, m) , 5. 24 ( 1 H, d, J = 8Hz) ， 7. 14 (2H, d, J = 7Hz) , 7. 35 - 7. 68 (8H, m) , 8. 18 (1H， s) ， 8. 44
(2H， d, J = 7Hz)
実施例 8 (5)
N- [1— (4— (N- (4， 6—ジエトキシ一 5—ピリミジニル） —2—つ ロイルァミノ） プチル） ピぺリジン— 4一ィル] —4' —トリフルォロメチルビ フエニル— 2—カルボキサミド （117)
性状：淡黄色油状物
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
1. 10- 1. 12 (2H， m) , 1. 22 (6H, t , J = 7Hz) , 1. 4
7— 1. 53 (4H, m) , 1. 64- 1. 66 (2H， m) , 2. 00— 2. 03 (2H， m) , 2. 23— 2. 26 (2H, m) , 2. 55 (2H, b r s) , 3. 65 - 3. 68 (2H， m) ， 3. 78 (1H， b r s) , 4. 36
(4H， q, J = 7Hz) ， 5. 12 ( 1 H, d， J = 8Hz) , 6. 26- 6. 27 (1H, m) , 6. 45 ( 1 H, d, J = 4Hz) , 7. 22-7. 6
8 (8H, m) , 8. 34 ( 1 H, s)
実施例 8 (6)
N— [1— (4- (N— (4， 6—ジエトキシ— 5 _ピリミジニル） メトキシ 力ルポニルァミノ） プチル） ピぺリジン一 4 _ィル] _4' —トリフルォロメチ ルビフエ二ルー 2—力ルポキサミド （1 18)
性状：淡黄色油状物
— NMR (CDC 1,) δ ： 1. 09 (2H, b r s) , 1. 34 (6H, t , J = 7Hz) ， 1. 42 (4 H, b r s) ， 1. 63 (2H, b r s) , 1. 99 (2H， b r s) , 2. 2 1 (2H, b r s) , 2. 53 (2H, b r s) , 3. 46-3. 49 (2H, m) , 3. 60 (3H， s) ， 3. 79 (1H， b r s) , 4. 38— 4. 44 (4H, m) , 5. 08 (1 H, b r s) , 7. 35- 7. 68 (8H, m) , 8. 29 ( 1 H, s)
実施例 8 (7)
N- [1— (4— (N- (4， 6—ジエトキシー 5—ピリミジニル） — n—プ 口ポキシカルボニルァミノ） プチル） ピぺリジン— 4—ィル] —4' —トリフル ォロメチルビフエニル— 2—カルボキサミド （119)
性状：淡黄色油状物
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
0. 78 (3Η, t , J = 7Hz) ， 1. 00 (2H， b r s) , 1. 34 (6 H, t , J = 7Hz) , 1. 41- 1. 52 (6H, m) , 1. 68 (2H， b r s) , 2. 14 (2H, b r s) , 2. 25 (2H， b r s) , 2. 37 (2 H， b r s) , 3. 46-3. 49 (2H, m) , 3. 84 (1H， b r s) , 3. 95 - 3. 97 (2H, m) , 4. 36— 4. 47 (4H, m) ， 5. 18 (1H, b r s) , 7. 36 - 7. 68 (8H, m) ， 8. 30 ( 1 H， s) 実施例 9 (1)
N— [1— (4— (N— (4, 6—ジエトキシ— 5—ピリミジニル） —3, 3， 3—トリフルォロプロピオニルァミノ） ブチル） ピペリジン— 4一^ Γル] ― 4' —トリフルォロメチルビフエニル— 2—カルボキサミド ·塩酸塩 (120) 化合物 （ 107) ( 132mg) 、 3, 3, 3—トリフルォロプロピオン酸 (7 lmg) 、 1ーェチ J ~3— (3 ' —ジメチルァミノプロピル） カルポジィ ミド塩酸塩 （115mg) 、 およびトリェチルァミン （0. 13mL) を加えた 塩化メチレン （ 1 0mL) 溶液を、 室温で 6時間攪拌した。 反応液を水 (1 OmL) 次いで 10%炭酸水素ナトリウム水溶液 （1 OmL) で洗浄後、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥し、 留去した。 残渣に 14%塩酸一ジォキサン溶液
(0. 5mL) 、 塩化メチレン （0. 5mL) を加え、 溶媒を留去し、 標題化合 物を 1 1 Omg得た。
性状：無色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
1. 20- 1. 21 (2Η, m) , 1. 36 (6H, t , J = 7Hz) , 1. 5 3 (2H， b r s) , 1. 78-3. 81 (14H, m) , 3. 90 (1 H, b r s) , 4. 03 (1H, b r s) ， 4. 48 (4H， q, J = 7Hz) ， 5. 88 ( 1 H, b r s) , 7. 35 - 7. 67 (8H, m) ， 8. 39 (1H， s)
実施例 9 (2) - (3)
実施例 9 (1) と同様にして、 以下の化合物 （121) — (122) を得た。 実施例 9 ( 2)
N- [1— (4一 （N— （4， 6—ジエトキシ— 5—ピリミジェル） —4， 4， 4_トリフルォロブチリルァミノ） プチル） ピペリジン— 4—ィル] —4' —トリフルォロメチルビフエ二ルー 2—カルボキサミド ·塩酸塩 （121) 性状：無色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
1. 18- 1. 19 (2H， m) , 1. 35 (6H, t , J = 7Hz) , 1. 5 1 (2H, r s) , 1. 78 - 3. 54 (16 H, m) , 3. 88 ( 1 H, b r s) , 4. 03 (1H, r s) , 4. 47 (4H， q, J = 7Hz) ， 5. 96 (1H, r s) ， 7. 35— 7. 66 (8H， m) , 8. 38 ( 1 H, s)
実施例 9 (3)
N— [1— (4- (N- (4， 6—ジエトキシー 5—ピリミジニル） シクロプ 口ピル力ルポニルァミノ） プチル） ピぺリジン一 4一ィル] —4' —トリフルォ ロメチルビフエニル— 2—カルボキサミド ·塩酸塩 （122)
性状：無色粉末
融点： 196— 198 （着色分解）
'H-NMR (CDC 13) δ ：
0. 60-0. 64 (2Η, m) , 0. 88— 0. 91 (2H, m) , 1. 19 - 1. 23 (2Η, m) , 1. 37 (3Η， t, J = 7Hz) , 1. 48— 1. 53 (2Η, m) , 1. 75 - 1. 77 (2Η, m) , 1. 89— 1. 93 (2 H， m) ， 2. 07-2. 14 (2Η, m) , 2. 69 (2H， b r s) ， 3. 03 (2H， b r s) ， 3. 42— 3. 45 (2H, m) ， 3. 55 (2H, t, J = 7Hz) , 3. 96-4. 02 (1H, m) , 4. 46 (4H, q, J = 7Hz) ， 5. 60 (1H, d， J = 8Hz) ， 7. 36— 7. 67 (8H， m) , 8. 36 ( 1 H, s ) , 12. 12 ( 1 H, b r s)
実施例 10 (1)
N— [1— (4- (N- (4, 6—ジエトキシ一 5 _ピリミジニル） トリフ Jレ ォロアセチルァミノ） プチル） ピぺリジン— 4—ィル] —4' —トリフルォロメ チルビフエ二ルー 2 _カルポキサミド （123)
化合物 （107) (15 Omg) をピリジン （2mL) に溶解し、 無水トリフ ルォロ酢酸 （6 Omg) を加え室温で一晩攪拌した。 反応液にクロ口ホルムを加 え、 10%クェン酸水溶液で 2回、 食塩水次いで 10%炭酸ナトリウム水溶液で 洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 留去した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （溶出溶媒；クロ口ホルム/メタノール = 100 0から徐々 にメタノールの濃度を上げ、 最終的にクロ口ホルム/メタノール = 100 3と した） で分離し、 得られた残渣を n—へキサンに分散して濾取し、 標題化合物を 6 Omg得た。
性状：無色粉末 融点： 90— 94°C (着色分解）
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
1. 08— 1. 13 (2Η, m) , 1. 37 (6H, t , J = 7Hz) , 1. 4
5— 1. 54 (4H， m) , 1. 64— 1. 65 (2H, m) ， 2. 00 (2 H, b r s) , 2. 22 (2H， b r s) , 2. 51 (2H, b r s) , 3. 5 7 (2H， t, J = 7Hz) ， 3. 78 ( 1 H, b r s) , 4. 41-4. 48
(4H， m) ， 5. 09 ( 1 H, d, J = 8Hz) ， 7. 35— 7. 68 (8
H, m) , 8. 36 ( 1 H, s)
実施例 10 (2) — (3)
実施例 10 (1) と同様にして、 以下の化合物 （124) - (125) を得 た。
実施例 10 (2)
N- [1— (4- (N— (4, 6—ジエトキシ— 5—ピリミジニル） パーフル ォロプロピオニルァミノ） プチル） ピぺリジン— 4一ィル] _4' 一トリフルォ ロメチルビフエ二ルー 2—カルポキサミド （124)
性状：淡黄色油状物
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
I. 10- 1. 12 (2Η, m) , 1. 34 (6 H, t， J = 7Hz) , 1. 4 2— 1. 54 (4Η， m) , 1. 64— 1. 66 (2Η, m) ， 1. 99— 2. 04 (2 Η, m) , 2. 23— 2. 25 (2 Η, m) ， 2. 52 (2 Η, b r s) ， 3. 55 - 3. 58 (2H, m) , 3. 79 ( 1 H, b r s) , 4. 40 一 4. 49 (4H, m) , 5. 11 ( 1 H, d, J = 8Hz) , 7. 35-7.
68 (8H, m) , 8. 36 ( 1 H, s)
実施例 10 (3)
N- [1— (4- (N- (4, 6—ジエトキシ— 5—ピリミジニル） パーフル ォロブチリルァミノ） プチル） ピぺリジン一 4—ィル] —4' 一トリフルォロメ チルビフエ二ルー 2—カルボキサミド （125)
性状：淡黄色油状物
Ή-NMR (CDC 13) (5 ：
1. 14 (2H, b r s) ， 1. 40 (6H， t , J = 7Ηζ) , 1. 47 - 1. 66 (6Η, m) , 2. 03 (2 Η, b r s ) , 2. 27 (2 Η, b r s) ， 2. 58 (2H, b r s) ， 3. 59 (2H， t , J = 8Hz) ， 3. 8 1 (1H, b r s) , 4. 41-4. 49 (4H， m) ， 5. 11 (1H, b r s ) , 7. 30 - 7. 69 (8H, m) , 8. 36 ( 1 H, s)
実施例 1 1 (1)
N— [1— (4— (3—ェチル _1_ (4, 6—ジェトキシピリミジン— 5— ィル） ウレイド） プチル） ピペリジン— 4一ィル] —4' —トリフルォロメチル ビフエ二ルー 2—カルボキサミド （126)
化合物 （107) (20 Omg) 、 ジメチルァミノピリジン （5mg) 、 トリ ェチルァミン （30 Omg) をァセトニトリル （5mL) に溶解し、 ェチルイソ シァネート （20 Omg) を加えー晚加熱還流した。 反応液にクロ口ホルムを加 え、 10 %クェン酸水溶液、 食塩水次いで 10 %炭酸ナトリゥム水溶液で洗浄 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （溶出溶媒；クロ口ホルム Zメタノール = 100Z0から徐々にメ 夕ノールの濃度を上げ、 最終的にクロ口ホルム Zメタノール = 100Z3とし た） で分離し、 得られた固体をジイソプロピルエーテルに分散して濾取し、 標題 化合物を 98mg得た。
性状：無色粉末
融点： 135 _ 137
Ή-NMR (CDC 13) (5 ：
1. 03 (3H, t , J = 7Hz) , 1. 08— 1. 10 (2H, m) , 1. 3 5 (6 Η, t， J = 7Hz) ， 1. 38 - 1. 40 (4Η, m) , 1. 63— 1. 6 5 (2 H, m) , 1. 9 9 (2 H, b r s ) , 2. 2 1 (2 H, b r s) , 2. 5 3 (2H, b r s) , 3. 1 7— 3. 22 (2H, m) , 3. 47 - 3. 5 0 (2 H， m) ， 3. 7 8 ( 1 H, b r s) , 4. 0 6 (1 H, b r s) , 4. 40 -4. 46 (4H, m) ， 5. 1 0 ( 1 H, d, J = 8Hz) ， 7. 3 5 - 7. 68 (8H, m) ， 8. 3 3 ( 1 H, s)
実施例 1 1 (2) — (1 0)
実施例 1 1 ( 1) と同様にして、 以下の化合物 （1 2 7) — (1 34) を得 た。
実施例 1 1 (2)
N- [1— (4一 （3—ェチル— 1 _ (2， 6—ジエトキシフエニル） ゥレイ ド） プチル） ピぺリジン— 4—ィル] _4' —トリフルォロメチルビフエ二ルー 2—カルボキサミド （1 2 7)
性状：無色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) ：
0. 98 (3H, t, J = 7Ηζ) , 1. 36 (6Η, t , J = 7Hz) ， 1. 37 -4. 1 5 (1 7Η, m) , 4. 0 2 (4H， q, J = 7Hz) ， 6. 5 6 (2H, d， J = 9Hz) ， 7. 1 9 - 7. 6 7 (9H， m)
実施例 1 1 (3)
N— [ 1— (4- (3 _ェチルー 1— (2， 6—ジェチルフエニル） ゥレイ ド） ブチル） ピペリジン— 4一ィル] _4' 一トリフルォロメチルビフエ二ルー 2—カルボキサミド （1 2 8)
性状無色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) (5 ：
0. 97 (3H, t , J = 8Hz) ， 1. 1 0— 1. 1 2 (2H, m) , 1. 2 0 (6Η， t , J = 7Hz) , 1. 36 - 2. 2 3 (1 0 Η, m) , 2. 5 1— 2. 6 0 (6Η, m) , 3. 1 4— 3. 1 6 (2Η, m) , 3. 4 7 (2 Η, t , 8Hz) ， 3. 78 (1H, b r s) , 3. 93 ( 1 H, s) , 5. 2 1 ( 1 H, d, J = 8Hz) , 7. 19— 7. 67 ( 1 1 H, m)
実施例 1 1 (4)
N— [4— （4一 （3—ェチル— 1— (2， 6—ジェチルフエニル） ゥレイ ド） プチル） モルホリン一 2—ィルメチル] 一 4' —トリフルォロメチルビフエ 二ルー 2—カルボキサミド （129)
性状：無色油状物
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
0. 99 (3Η, t, J = 8Hz) ， 1. 23 (6H, t, J = 8Hz) , 1. 39- 3. 64 (22H, m) , 3. 94 ( 1 H, b r s) , 5. 82 (1H， b r s) , 7. 22 (2 H, d， J = 8Hz) , 7. 30— 7. 69 (9H， m)
実施例 1 1 (5)
N- [1— (4- (3—ェチル _ 1— (2, 6—ジェチルフエニル） チォウレ イド） プチル） ピぺリジン— 4_ィル] —4' —トリフルォロメチルビフエニル —2—カルボキサミド （130)
性状：無色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
1. 03 (3Η, t , J = 7Hz) , 1. 22 -4. 08 ( 16 H, m) , 1. 35 (6H, t , J = 7Hz) ， 3. 89 ( 1 H， b r s) , 4. 02 (4H, q, J = 7Hz) , 5. 27 ( 1 H， b r s) , 6. 58 (2H, d, J = 9H z) , 7. 25-7. 68 (9H, m)
実施例 1 1 (6)
N— [1— (4- (3—プロピル— 1_ (4， 6—ジエトキシピリミジン— 5 一ィル） ウレイド） プチル） ピペリジン— 4—ィル] _4' 一トリフルォロメチ ルビフエニル— 2—カルボキサミド （131) 性状：無色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
0. 83 (3Η, t, J = 7Hz) ， 1. 14 (2H, b r s) , 1. 34 (6
H, t, J = 7H z) ， 1. 38 - 1. 45 (4H， m) ， 1. 64- 1. 66 (2H， m) , 2. 03 (2H， r s) , 2. 27 (2H, b r s) ， 2. 5
8 (2H, b r s) , 3. 09— 3. 13 (2H, m) , 3. 49 (2H, t , J = 7Hz) , 3. 80 (1H， b r s) , 4. 09-4. 12 (lH， m) , 4. 38-4. 47 (4H， m) ， 5. 12 ( 1 H， b r s) ， 7. 35— 7. 68 (8H, m) , 8. 34 (1H， s )
実施例 11 (7)
N— [1 - (4— (3—フエニル _1— (4， 6—ジエトキシピリミジン— 5 —ィル） ウレイド） プチル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 4' —トリフルォロメチ ルビフエニル— 2—カルボキサミド （132)
性状：無色粉末
融点： 175— 176
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
I . 13 (2Η, b r s) ， 1. 34 (6H, t , J = 7Hz) ， 1. 46 (4 H, b r s) , 1. 64- 1. 66 (2H， m) ， 2. 03 (2H, r s) , 2. 26 (2 H, b r s) , 2. 58 (2 H, b r s) , 3. 54— 3. 57
(2H， m) , 3. 80 ( 1 H, b r s) , 4. 43— 4. 50 (4H， m) ， 5. 10 ( 1 H, b r s) , 6. 05 (1H, b r s) , 6. 98— 7. 67
(13H, m) ， 8. 38 (1H， s)
実施例 11 (8)
N， _ 4— [4— (4， —トリフルォロメチルビフエ二ルー 2 _カルポキサ ミド） ピペリジノ] ブチル—N' — （4, 6—ジエトキシピリミジン一 5—ィ ル） ゥレイド酢酸ェチルエステル （133) 性状：無色粉末
融点： 134— 135°C
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
1. 13 (2Η, b r s) , 1. 24 (3H, t, J = 7Hz) , 1. 35 (6 H, t, J = 7Hz) , 1. 42 (4H, b r s) , 1. 64— 1. 66 (2
H, m) , 2. 02 (2H， r s) , 2. 25 (2H, b r s) , 2. 57 (2H， r s) , 3. 49— 3. 52 (2H, m) , 3. 79 (1 H, b r s ) ， 3. 94 (2H, d, J = 5Hz) , 4. 14 (2 H, q, J = 7 H z) , 4. 40-4. 49 (4H, m) ， 4. 65 ( 1 H, b r s) , 5. 12 (1H, b r s) , 7. 35 - 7. 68 (8H, m) , 8. 34 (1H， s) 実施例 1 1 (9)
N— [1— (4— (3—フエニル— 1一 （4, 6—ジエトキシピリミジン一 5 —ィル） チォウレイド） プチル） ピぺリジン一 4—ィル] _4' —トリフルォロ メチルビフエニル— 2—カルポキサミド （134)
性状：無色粉末
融点： 144— 146
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
I . 09 (2 H, b r s) , 1. 39 (6H, t , J = 7Hz) , 1. 42 - 1. 44 (2H， m) ， 1. 57- 1. 64 (4H, m) ， 2. 01 (2H, b r s) , 2. 26 (2H, b r s) , 2. 53 (2H, b r s) , 3. 78 (1 H, b r s) ， 4. 05 (2H, b r s) , 4. 43— 4. 54 (4H， m) ， 5. 07 ( 1 H, b r s) , 6. 95 (1H， r s) , 7. 14—7. 68
(13H， m) , 8. 35 ( 1 H, s)
実施例 12 (1)
N— [1— (4— (N- (2, 6—ジェチルフエニル） ァセチルァミノ） プチ ル） ピぺリジン一 4一ィル] —4' —トリフルォロメチルビフエ二ルー 2 _カル ポキサミド ·塩酸塩 （1 35)
化合物 （109) (300mg) をピリジン （2mL) に溶解し、 無水酢酸 (50 Omg) を加え室温でー晚攪拌した。 反応液にクロ口ホルムを加え、 10 %クェン酸水溶液で 2回、 食塩水次いで 10 %炭酸ナトリゥム水溶液で洗浄 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （溶出溶媒；クロ口ホルム/メタノール = 100ノ0から 徐々にメタノールの濃度を上げ、 最終的にクロ口ホルム メタノール = 100/ 3とした） で分離した。 得られた油状物に 14%塩酸 Zl， 4一ジォキサン溶液 (lmL) を加え溶媒を留去した、 得られた残渣を酢酸ェチルに分散し、 濾取し て標題化合物を 18 Omg得た。
性状：無色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
1. 23 (6Η, t, J = 7Hz) ， 1. 55— 1. 59 (2H, m) , 1. 6 8 ( 3 Η, s) , 1. 74 (6 Η, b r s ) , 2. 49— 2. 54 (4Η， m) , 2. 71 (4Η, b r s) , 3. 12 (2H， b r s) ， 3. 49— 3. 52 (2H, m) , 3. 93 ( 1 H, b r s ) , 5. 56 ( 1 H, b r s) ， 7. 19-7. 67 (1 1 H, m)
実施例 12 (2)
実施例 12 (1) と同様にして、 以下の化合物 （1 36) を得た。
N— [1— (4— (N- (2, 6—ジェチルフエニル） パ一フルォロプロピオ ニルァミノ） プチル） ピペリジン— 4—ィル] —4' 一トリフルォロメチルビフ ェニルー 2一カルボキサミド ·塩酸塩 （136)
性状：無色粉末
融点： 142— 145 °C
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
1. 25 (6H， t, J = 7Hz) , 1. 72- 1. 78 (4H, m) , 1. 9 2 (2H, b r s) , 2. 08— 2. 10 (2H, m) ， 2. 45-2. 56 (4H, m) ， 2. 74 (2H， b r s) , 2. 97 (2H, b r s) 、 3. 4 5-3. 47 (2H, m) , 3. 55— 3. 58 (2H, m) ， 4. 02 ( 1
H, b r s) , 5. 82 (1H, d, J = 8Hz) , 7. 20 (2H, d, J = 8Hz) ， 7. 32 - 7. 65 (9H， m) ， 12. 30 (1 H, b r s) 実施例 13 (1)
N- [1— (4- (3—ェチル— 1— (2， 6—ジェチルフエニル） チォウレ イド） プチル） ピぺリジン一 4 _ィル] —4' —トリフルォロメチルビフエニル —2—力ルポキサミド ·塩酸塩 （137)
化合物 （109) (20 Omg) 、 ジメチルァミノピリジン （5mg) 、 トリ ェチルァミン （l O Omg) をァセトニトリル （2mL) に溶解し、 これにェチ ルイソチオシァネート （200mg) を加え一晩加熱還流した。 反応液にクロ口 ホルムを加え、 10%クェン酸水溶液、 食塩水次いで 10%炭酸ナトリウム水溶 液で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 留去した。 得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒；クロ口ホルム/メタノール = 100 ノ 0から徐々にメ夕ノールの濃度を上げ、 最終的にクロロホルムノメ夕ノ一ル = 100Z3とした） で分離した。 得られた油状物に 14%塩酸/ ^1， 4_ジォキ サン溶液 （lmL) を加え溶媒を留去して標題化合物を 10 Omg得た。
性状：淡黄色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
I. 02 (3Η, t, J = 7Hz) , 1. 06— 1. 10 (2Η, m) , 1. 1 8 (6 H, t , J = 7Hz) , 1. 34- 1. 40 (2H， m) ， 1. 56 - 1. 64 (4H, m) , 1. 96— 2. 00 (2H, m) , 2. 21-2. 24
(2H, m) , 2. 42 -2. 52 (6H, m) , 3. 54- 3. 59 (2H, m) , 3. 75 - 3. 78 ( 1 H, m) , 3. 96— 3. 99 (2H， m) ， 5. 01-5. 03 (1H, m) , 5. 08 ( 1 H, d, J = 8Hz) , 7. 2 4 (2H, d, J = 8Hz) , 7. 33 - 7. 67 (9H, m) 実施例 13 (2)
実施例 13 (1) と同様にして、 以下の化合物 （138) を得た。
N- [1— (4- (3—ェチル— 1— (4， 6—ジエトキシピリミジン— 5— ィル） チォウレイド） プチル） ピペリジン— 4—ィル] —4， 一トリフルォロメ チルビフエ二ルー 2—力ルポキサミド （138)
性状：淡黄色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
1. 10 (3Η, t， J = 7Hz) ， 1. 12- 1. 15 (2H, m) , 1. 3 4 (6Η, t, J = 7Hz) , 1. 36- 1. 64 (6H， m) ， 2. 01 (2 H， b r s) , 2. 24 (2H, b r s) , 2. 53 (2H, b r s) , 3. 6 3 (2H, b r s) , 3. 79 (1H， b r s) , 4. 00 (2H， b r s) , 4. 46 (4H， q, J = 7Hz) , 5. 12 ( 1 H, b r s) , 5. 21 ( 1 H， b r s) , 7. 38 - 7. 69 (8H， m) , 8. 39 (1H, s ) 参考例 17
4- (2, 6—ジメチルァニリノ） — 4—ケト酪酸 （139)
2, 6—ジメチルァニリン （25mL) の塩化メチレン溶液 （500mL) に 無水コ八ク酸 （20 g) を加え、 反応混合物を 31時間加熱還流した。 析出晶を 濾取し、 標題化合物を 42 g得た。
性状：無色針状晶
融点： 202— 203で
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
2. 12 (6Η, s ) , 2. 50 - 2. 58 (4Η, m) , 7. 04 (3H, s) , 9. 23 (1 H, s) , 12. 1 1 ( 1 H, s )
参考例 18
4- (2, 6—ジメチルァニリノ） ブチルアルコール （140) 水素化リチウムアルミニウム （ 3. 0 4 g ) のテトラヒドロフラン (5 OmL) 懸濁液に、 化合物 （ 139) (4. 43 g) のテトラヒドロフラン (7 OmL) 溶液を室温で 1時間かけて滴下した。 、 反応混合物を室温で 24時 間攪拌した後、 3時間加熱還流した。 反応混合物に酢酸ェチル （5 OmL) を室 温で 20分かけて滴下し、 一晩攪拌した。 反応混合物に水 （10mL) をゆつく り加え、 室温で 3. 5時間攪拌した。 不溶物をセライトを通し濾別した。 濾液を 20%塩酸 10 OmLを加え、 エーテル 10 OmLで洗った。 水層を水酸化ナト リウム水溶液で中和し、 塩化メチレン （10 OmL) で抽出した。 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （溶出溶媒：酢酸ェチル Zへキサン =1Z 2) で精製し、 標題化合物を 0. 81 g得た。
性状：淡黄色油状物
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
1. 70- 1. 72 (4Η, m) , 2. 30 (6H, s) , 2. 99 (2Η, b r s) , 3. 69 (2H, b r s) , 6. 84 (1H, t , J = 8Hz) , 7. 00 (2H, d, J = 8Hz)
参考例 19
N— (4—ヒドロキシブチル） — （2， 6—ジメチル） ブタンァニリ ド (141)
化合物 （140) (21 lmg) 、 およびトリェチルァミン （0. 17mL) の塩化メチレン溶液 （5mL) に無水酪酸 （0. 18mL) を加え、 室温で 30 分攪拌した。 4—ジメチルァミノピリジン （25mg) 、 トリェチルァミン
(0. 17mL) および無水酪酸 （0. 18mL) を加え、 24時間攪拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣に水 （10mL) を加え、 塩化メチレン （10mL) で抽出した。 抽出液を希塩酸 （1 0mL) 、 5 %炭酸水素ナトリウム水溶液
(1 OmL) の順に洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣にエタノール （1 OmL) および 10%水酸化ナトリウム水溶液 （2mL) を加え、 室温で一晩攪拌した。 反応混合物に水 （1 OmL) を加え、 塩化メチレ ン （1 OmL) で抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃 縮し、 標題化合物を 23 lmg得た。
性状：淡黄色油状物
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
0. 82 (3Η, t , J = 7Hz) , 1. 51- 1. 86 (8H, m) , 2. 2 1 (6Η， s) ， 3. 58 (2Η， t， J = 7Ηζ) , 3. 69 (2Η, t， J
Figure imgf000110_0001
参考例 20
Ν— （4—ョ一ドブチル） ― （2, 6—ジメチル） ブタンァニリド （142) 化合物 140 (22 lmg) 、 イミダゾ一ル （127mg) およびトリフエ二 ルホスフィン （583mg) のテトラヒドロフラン溶液 （15mL) にョ一ド (274mg) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応混合物に水 （2 OmL) を 加え、 へキサン （4 OmL) で抽出した。 抽出液を 5%亜硫酸ナトリウム水溶液 (2 OmL) で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 標 題化合物を 22 lmg得た。
性状：無色油状物.
Ή-NMR (CDC 13) <5 ：
0. 82 (3H, t , J = 7Hz) , 1. 51- 1. 88 (8Η, m) , 2. 2 1 (6H, s) ， 3. 19 (2H， t , J = 7Hz) , 3. 56 (2H， t， J
= 8Hz) , 7. 13-7. 19 (3H, m)
実施例 14
N— [1 - (4- (N- (2, 6—ジメチルフエニル） プチリルァミノ） プチ ル） ピペリジン— 4—ィル] ベンズアミド '塩酸塩 （143)
化合物 （142) (l O Omg) 、 N— (ピペリジン— 4—ィル） ベンズアミ ド （55mg) 、 炭酸カリウム （45mg) 、 をァセトニトリル （3mL) に加 え、 1時間加熱還流した。 溶媒を留去し、 残渣をクロ口ホルムで抽出した。 溶媒 を留去し、 得られた残渣にへキサンを加え、 固化した。 固体を濾取し、 標題化合 物を 7 Omg得た。
性状：無色粉末
融点： 135_ 136
Ή-NMR (CDC 13) (5 ：
0. 82 (3H, t , J = 7Hz) ， 1. 44-2. 36 (16H, m) , 2. 83 (2Η, b r s) , 3. 56 (2H, t , J = 8Hz) ， 3. 98 ( 1 H， b r s) ， 6. 04 (1H， d, J = 8Hz) ， 7. 43 (2H, d, J = 7H z) , 7. 75 (1H， d， J = 7Hz)
参考例 21
5— （N— (2, 6—ジェチルフエニル） プチリルァミノ） 吉草酸ェチルエス テル （144)
2, 6—ジェチルブタンァニリド （4. 4 g) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （2 OmL) に溶解し、 水素化ナトリウム （60% i n o i l、 1. 6 g) を 2回に分けて加えた。 室温で 30分間攪拌後、 5—プロモ吉草酸ェチル (43g) を加え同温で 3時間攪拌した。 反応液に n—へキサン （30 OmL) を加え、 10%クェン酸水溶液で 3回洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウム で乾燥後、 留去し得られた油状物をシリカゲルカラム （溶出溶媒： n—へキサン から徐々に酢酸ェチルの濃度を上げて最終的に 10 %酢酸ェチル n—へキサ ン） で分離し、 標記化合物を 4. 85 g得た。
性状：無色油状物
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
0. 81 (3Η, t , J = 7Hz) , 1. 20— 1. 25 (8Η, m) , 1. 5 4— 1. 61 (7H, m) , 1. 79 (2 H, t , J = 7Hz) , 2. 28— 2. 31 (2 H, m) , 2. 47— 2. 57 (4H, m) , 3. 52 (2 H, s) ， 4. 09 (2 H, q, J = 7Hz) ， 7. 1 9 (2 H, d, J = 7 H z) , 7. 30 (1H， t, J = 7Hz)
参考例 22
5- (N- (2， 6—ジェチルフエニル） プチリルアミノ） 吉草酸 （145) 5- [N—ブチリルー N— (2, 6—ジェチルフエニル） ァミノ] 吉草酸ェチ ルエステル （4. 85 g) をエタノール （10mL) に溶解し、 これに 7%水酸 化ナトリウム （20mL) を加え室温で 1時間攪拌した。 反応液に水 （50 mL) を加え、 濃塩酸で酸性にしクロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後留去し、 標記化合物を 4. 3 g得た。
性状：無色油状物
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
0. 80 (3Η, t , J = 7Hz) ， 1. 23 (6H, t, J = 7Hz) , 1. 53 - 1. 63 (6H， m) ， 1. 81 (2Η, t, J = 7Hz) , 2. 35- 2. 38 (2H, m) , 2. 47-2. 57 (4H, m) , 3. 51— 3. 54 (2H, s) ， 7. 20 (2H, d， J = 7Hz) , 7. 30 ( 1 H， t, J = 7Hz)
参考例 23
,Ν- [4- (2—ァミノ _ 1， 3， 4—チアジアゾ一ルー 5—ィル） プチル] - (2, 6—ジェチル） ブタンァニリド （146)
5— （N— (2, 6—ジェチルフエニル） プチリルァミノ） 吉草酸 （1. 0 g) 、 チォセミカルバジド （0. 27 g) を硫酸 （2. OmL) に加え、 80で で 30分間攪拌した。 反応液に水を加え、 10 %水酸化ナトリゥム水溶液でアル カリ性にして、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後 留去し、 標記化合物を 66 Omg得た。
性状：無色油状物 Ή-NMR (CDC 13) δ :
0. 81 (3H, t, J = 8Hz) , 1. 23 (6H, t, J = 7Hz) ， 1. 53 - 1. 60 (2H, m) ， 1. 64- 1. 74 (4H, m) , 1. 80 (2 H， t, J = 7Hz) , 2. 47 - 2. 50 (4H， m) ， 2. 9 1 (2 H, t , J = 7Hz) ， 3. 52 - 3. 5 5 (2H, m) , 5. 24 (2H, b r s) , 7. 20 (2H, d, J = 8Hz) ， 7. 30 ( 1 H, t, J = 8Hz) 実施例 14 (1)
N- [5 - (4一 (N- (2, 6—ジェチルフエニル） プチリルァミノ） プチ ル） — 1， 3， 4—チアジアゾールー 2 _ィル] _4， —トリフルォロメチルビ フエ二ルー 2 _カルポキサミド （147)
化合物 146 (25 Omg) 、 4'— (トリフルォロメチル） —2—ビフエ二 ルカルボン酸 （15 Omg) 、 トリェチルァミン （10 Omg) および 1—ヒド ロキシベンズトリアゾ一ル （7 Omg) をクロ口ホルム （10mL) に溶解し、 WS C ·塩酸塩 （ 10 Omg) を加え、 室温で 6日間攪拌した。 反応液を 10 % クェン酸水溶液、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液次いで水で洗浄した。 有機 層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 留去し得られた残渣をシリカゲルカラム (溶出溶媒：クロ口ホルム メタノール = 100/0から徐々にメタノールの濃 度を上げて最終的にクロ口ホルム Zメタノール =50Z1とした） で分離し、 油 状の標記化合物を 2 Omg得た。
性状：無色油状物
Ή-NMR (CDC 13) <5 ：
0. 8 1 (3H, t , J = 7Hz) , 1. 21 (6H, t, J = 8Hz) , 1. 53- 1. 8 1 (8H， m) , 2. 47 - 2. 56 (4H, m) , 2. 92 - 2. 95 (2H， m) ， 3. 54— 3. 57 (2H, m) , 7. 20 (2H, d, J =8Hz) , 7. 28 - 7. 60 (8H, m) ， 7. 79 ( 1 H， d, J = 8Hz) ， 1 1. 94 ( 1 H, b r s) 実施例 14 (2)
実施例 14 (1) と同様にして、 以下の化合物 （148) を得た。
N— [5— (4— (N- (2, 6—ジェチルフエニル） プチリルァミノ） プチ ル） — 1， 3， 4—チアジアゾールー 2—ィル] —4—クロ口べンズアミド
(148)
性状：淡黄色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
0. 81 (3H， t, J = 7Hz) ， 1. 22 (6H， t， J = 7Hz) ， 1.
53- 1. 61 (2H, m) , 1. 70— 1. 86 (6H, m) , 2. 47— 2. 59 (4H， m) , 3. 05— 3. 08 (2H, m) , 3. 57— 3. 60
(2H, m) , 7. 19 (2H, d, J = 7Hz) , 7. 28 ( 1 H, t , J = 7Hz) ， 7. 46 (2H, d， J = 9Hz) , 8. 21 (2H, d, J = 9H z)
参考例 24
6— (N- (2, 6—ジェチルフエニル） プチリルァミノ） へキサン酸ェチル (149)
(2， 6—ジェチル） ブタンァニリド （2. 2 g) を N, N—ジメチルホルム アミド （ 1 OmL) に溶解し、 水素化ナトリウム （60 % i n o i l、
60 Omg) を加え室温で 30分間攪拌した。 これに、 6—プロモへキサン酸ェ チル （5. OmL) を加え室温でー晚攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチル
(3 OmL) Zn—へキサン （3 OmL) 混液で抽出した。 有機層を 10%クェ ン酸水溶液で 3回洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 留去した。 得られた 油状物をシリカゲルカラム （溶出溶媒： n—へキサン Z酢酸ェチル =100/0 から徐々に酢酸ェチルの濃度を上げて最終的に n—へキサン 酢酸ェチル = 10 1とした） で分離し、 標記化合物を 3. O g得た。
性状：無色油状物 Ή-NMR (CDC 13) δ :
0. 81 (3H, t, J = 7Hz) , 1. 20— 1. 32 (1 OH, m) , 1. 53— 1. 63 (7H, m) , 1. 79 (2H， t, J = 7 H z ) , 2. 26 (2H, t， J = 7Hz) ， 2. 46- 2. 60 (4H, m) , 3. 49— 3. 52 (2H， m) ， 4. 09 (2H, q, J = 7Hz) ， 7. 20 (2H, d, J = 8Hz) , 7. 30 (1H， t , J = 8Hz)
参考例 25
N— [5 - (2—ァミノ _ 1， 3， 4—チアジアゾ一ル _ 5 _ィル） ペンチ ル] ― (2， 6—ジェチル） ブタンァニリド （150)
6 - (N—ブチリルー 2, 6—ジェチルァニリノ） へキサン酸ェチル （3. 0 g) をエタノール （20mL) に溶解し、 4%水酸化ナトリウム （20mL) を 加え、 室温で 1. 5時間攪拌した。 反応液に塩酸を加えて酸性にし、 クロ口ホル ムで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後留去した。 残渣に、 チォ セミカルバジド （970mg) 、 硫酸 （8. OmL) を加え、 80でで 1時間攪 拌した。 反応液に水を加えクロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナト リウム水溶液で洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 留去した。 得 られた残渣を n—へキサンより固化して標記化合物を 97 Omg得た。
性状：無色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
0. 81 (3Η, t , J = 8Hz) ， 1. 23 (6H, t , J = 8Ηζ) , 1. 33 - 1. 39 (2H， m) , 1. 54— 1. 63 (4H， m) ， 1. 69— 1. 75 (2Η, m) , 1. 80 (2H， t， J = 7Hz) , 2. 46— 2. 5 7 (4H, m) , 2. 87 (2H， t , J = 8Hz) , 3. 48— 3. 52 (2 H， m) , 5. 1 1 (2 H, b r s ) , 7. 20 (2 H, d， J = 7 H z ) , 7. 30 (1H, t , J = 7Hz)
実施例 15 N- [5— (5 - (N— (2, 6—ジェチルフエニル） プチリルァミノ） ペン チル） — 1， 3， 4—チアジアゾール—2—ィル] 一 4' —トリフルォロメチル ビフエ二ル— 2—カルポキサミド （1 5 1)
N— [5 - (2—アミノー 1, 3， 4—チアジアゾ一ルー 5—ィル） ペンチ ル] ― (2， 6—ジェチル） ブタンァニリド （200mg) 、 4'一 （トリフル ォロメチル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸 （1 5 Omg) 、 卜リエチルァミン (l O Omg) および 1—ヒドロキシベンズトリアゾ一ル （7 Omg) をクロ口 ホルム （10mL) に溶解し、 WSC '塩酸塩 （10 Omg) を加え、 室温で一 晚攪拌した。 反応液を 10%クェン酸水溶液、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液次いで水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 留去し得られ た残渣をシリカゲルカラム （溶出溶媒：クロ口ホルムから徐々にメタノールの濃 度を上げて最終的に 2%メタノール クロロホルムで溶出） で分離し、 油状の標 記化合物を 20 Omg得た。
性状：無色油状物
Ή-NMR (CDC \3) 6
0. 81 (3H， t, J = 7Hz) , 1. 23 (6Η, t, J = 7Hz) , 1. 35 - 1. 39 (2H, m) , 1. 55— 1. 62 (4H， m) ， 1. 72— 1. 81 (4H, m) , 2. 47-2. 59 (4H， m) , 2. 91— 2. 94 (2H， m) ， 3. 49 - 3. 52 (2H, m) ， 7. 1 9— 7. 6 1 (1 0 H, m) , 7. 80 ( 1 H, d, J = 8Hz) ， 1 1. 16 ( 1 H, b r s) 参考例 26
N- [5 - (2—ィミノ一 3—メチル— 1, 3, 4—チアジアゾリン— 5—ィ ル） ペンチル] _ ( 2， 6—ジェチル） ブタンァニリ ド · ヨウ化水素酸 (152)
N- [5— (2—ァミノ _ 1， 3， 4—チアジアゾール— 5—ィル） ペンチ ル] ― (2， 6—ジェチル） ブタンァニリド （18 Omg) をエタノール （10 mL) に溶解し、 ヨウ化メチル （200mg) を加え 5時間加熱還流した。 溶媒 を留去し、 得られた残渣を酢酸ェチルに分散して濾取、 乾燥して標記化合物を
8 Omg得た。
性状：無色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
0. 73 (3Η, t, J = 7Hz) ， 1. 18 (6H, t, J = 7Hz) ， 1. 39- 1. 46 (2H, m) ， 1. 51- 1. 62 (4H， m) , 1. 71 (2 H, t , J = 7Hz) , 2. 40 - 2. 48 (4H， m) ， 2. 88 (2 H, t， J = 8Hz) ， 3. 43- 3. 46 (2H, m) , 3. 72 (3H, s) ， 7. 26 (2H, d， J = 7Hz) ， 7. 33 ( 1 H, t, J = 7Hz) ， 9. 62 ( 1 H, s )
実施例 16
N— [5— （4_ (N— (2, 6—ジェチルフエニル） プチリルァミノ） プチ ル） — 1, 3， 4—チアジアゾリン— 2—イリデン] —4' —トリフルォロメチ ルビフエニル— 2—カルボキサミド （153)
N— [5 - (2—ィミノ一 3 _メチル— 1， 3, 4—チアジアゾリン一 5—ィ ル） ペンチル] 一 （2， 6—ジェチル） ブタンァニリド ·ヨウ化水素酸 （80 mg) 、 4' _ (トリフルォロメチル） _ 2—ビフエ二ルカルボン酸 （50 mg) 、 トリェチルァミン （8 Omg) および 1—ヒドロキシベンズトリァゾー ル （4 Omg) をクロ口ホルム （ 1 OmL) に溶解し、 WS C ·塩酸塩 （50 mg) を加え、 室温で一晩攪拌した。 反応液を 10%クェン酸水溶液、 水、 飽和 炭酸水素ナトリゥム水溶液次いで水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウム で乾燥後、 留去し得られた残渣をシリカゲルカラム （クロ口ホルムで溶出） で分 離し、 油状の標記化合物を 5 Omg得た。
性状：無色油状物
Ή-NMR (CDC 1,) (5 ： 0. 81 (3H， t , J = 7Hz) , 1. 21 (6H， t, J = 7Hz) , 1. 53- 1. 81 (8H, m) , 2. 46— 2. 55 (4H, m) ， 2. 79- 2. 82 (2H, m) ， 3. 37 (3H， s) , 3. 52 - 3. 55 (2H, m) , 7. 20 (2H, d， J = 8Hz) ， 7. 26 - 7. 59 (8H, m) ， 8. 10 (1H, d d, J = lHz， 7Hz)
実施例 17 ( 1 ) — （17)
実施例 1と同様にして、 以下の化合物 （154) — (170) を得た。
実施例 17 (1)
N- [1— (4- (N- (4, 6—ジエトキシー 5 _ピリミジニル） ビバロイ ルァミノ） プチル） ピペリジン— 4—ィル] _4' 一トリフルォロメチルビフエ ニル— 2—力ルポキサミド （154)
性状：淡褐色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
1. 00 - 1. 46 (17H， m) , 1. 66 (2 H, d, J = 11 Hz) , 2. 13 (2H, b r s) , 2. 34 (2H, b r s) , 2. 71 (2H， b r s) , 3. 40 (2H, t , J = 8Hz) ， 3. 83 ( 1 H, b r s) , 4. 3 9-4. 47 (4H, m) , 5. 32 ( 1 H, b r s) , 7. 35— 7. 67 (8H, m) , 8. 34 ( 1 H, s )
実施例 17 (2)
N— [1— (4— (N— (4, 6—ジエトキシ— 5—ピリミジニル） —トラン ス— （2—フエニルシクロプロピルカルボニル） ァミノ） プチル） ピぺリジン— 4—ィル] — 4' —トリフルォロメチルビフエ二ルー 2—力ルポキサミ ド (155)
性状：無色アモルファス
— NMR (CDC 13) δ ：
1. 01- 1. 65 (17Η, m) , 1. 96— 2. 03 (2H， m) ， 2. 2 2 (2 H, s ) ， 2. 42 - 2. 4 5 ( 1 H, m) ， 2. 5 5 (2 H, b r s) , 3. 4 5 - 3. 5 0 ( 1 H, m) , 3. 6 1 - 3. 6 7 ( 1 H, m) , 3. 7 5 - 3. 82 (1H, m) , 3. 96— 4. 0 2 (1H, m) ， 4. 2 5 —4. 30 (1 H, m) ， 4. 44— 4. 49 (2H， m) , 5. 1 3 ( 1 H, d, J = 8Hz) , 6. 90 - 7. 67 (1 3 H, m) , 8. 2 9 (1H， s) 実施例 1 7 (3)
N— [1— (4- (N- (4， 6—ジエトキシー 5—ピリミジニル） エトキシ ァセチルァミノ） プチル） ピぺリジン— 4—ィル] —4' —トリフルォロメチル ビフエニル _ 2—カルポキサミド （1 56)
性状：無色油状物
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
1. 1 1 (3Η, t , J = 7Hz) , 1. 1 0 - 1. 1 2 (2Η, m) ， 1. 3 2 (6H, t , J = 7Hz) , 1. 37 - 1. 42 (4H， m) ， 1. 62 (2 H, d， J = 1 0Hz) , 1. 97 -2. 02 (2H, m) ， 2. 20- 2. 2 2 (2H, m) , 2. 5 3 (2H, b r s) ， 3. 42 (2H， q, J = 7H z) ， 3. 5 1 (2H， t , J = 7Hz) , 3. 7 4 (2 H, s) , 3. 7 6 (1H, b r s) ， 4. 42 (4H， q, J = 7Hz) ， 5. 1 5 (1H， d, J = 9Hz) , 7. 34- 7. 6 5 (8H， m) , 8. 3 2 ( 1 H, s) 実施例 1 7 (4)
N- [1— (4一 (N- (4, 6—ジエトキシ— 5—ピリミジニル） — 1—シ クロペンテン一 1—カルボニルァミノ） ブチル） ピペリジン— 4一ィル] —4' —トリフルォロメチルビフエニル— 2 _力ルポキサミド （1 5 7)
性状：無色アモルファス
Ή-NMR (CDC 1 ,) δ
1. 1 8 (2Η, m) , 1. 32 (6Η, t , J = 7Hz) ， 1. 42— 1. 4 5 (4H, m) , 1. 6 2 - 1. 7 1 (4H, m) ， 2. 0 2— 2. 0 8 (2 H, m) , 2. 14-2. 18 (2H， m) ， 2. 28 (2H， s) ， 2. 34 -2. 37 (2H, m) , 2. 58 (2H, b r s) ， 3. 54 (2H, t, J = 7Hz) , 3. 79 (1H, b r s) ， 4. 40 (4H, q, J = 7Hz) ， 5. 20 (1H, d， J = 3Hz) , 5. 60 ( 1 H， s) , 7. 32-7. 6 5 (8H, m) , 8. 26 (1H, s)
実施例 17 (5)
N— [1 - (4一 (N- (4， 6—ジェトキシ—5 _ピリミジニル） イソプチ リルァミノ） プチル） ピペリジン— 4—ィル] —4' —トリフルォロメチルビフ ェニル—2—カルボキサミド （158)
性状：無色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
0. 96 (6Η, t , J = 7Hz) , 1. 10- 1. 18 (2Η, m) , 1. 3 3 (6H， t, J = 7Hz) ， 1. 39- 1. 44 (4H, m) ， 1. 61—
I. 67 (2H, m) , 2. 00— 2. 04 (2H, m) , 2. 15-2. 20 (1H, m) , 2. 22 - 2. 26 (2H, m) ， 2. 55 (2H, b r s) ,
3. 45- 3. 49 (2H, m) ， 3. 77 ( 1 H， b r s) ， 4. 37— 4. 48 (4H， m) ， 5. 20 ( 1 H, d, J = 8Hz) ， 7. 33— 7. 66 (8H, m) ， 8. 32 ( 1 H, s)
実施例 17 (6)
N- [1 - (4— (N- (4, 6—ジエトキシ— 5—ピリミジニル） ベンゾィ ルァミノ） プチル） ピぺリジン— 4一ィル] —4' —トリフルォロメチルビフエ 二ルー 2—カルボキサミド （159)
性状：無色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) (5 ：
1. 10- 1. 15 (2H， m) ， 1. 31 (6H, t， J = 7Hz) , 1. 4 6- 1. 50 (4H， m) , 1. 62 - 1. 65 (2H， m) , 1. 98— 2. 03 (2H, m) ， 2. 22 - 2. 27 (2H, m) , 2. 55 (2H, b r s) ， 3. 65 (2H, t , J = 7Hz) , 3. 78 ( 1 H, b r s) , 4. 2 4-4. 37 (4H, m) ， 5. 26 (1 H, d， J = 9Hz) ， 7. 10—
7. 65 (13H， m) ， 8. 12 ( 1 H, s )
実施例 17 (7)
N- [1— (4- (N- (4, 6—ジエトキシ _ 5—ピリミジニル） ァクリロ ィルァミノ） プチル） ピペリジン— 4—ィル] 一 4' —トリフルォロメチルビフ ェニルー 2—カルボキサミド （160)
性状：無色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
1. 09- 1. 14 (2Η, m) ， 1. 32 (6H, t , J = 7Hz) , 1. 4
4 (4Η， s) , 1. 63 - 1. 65 (2Η， m) ， 1. 99— 2. 03 (2 Η, m) , 2. 24 (2Η， s ) , 2. 55 (2Η, b r s ) ， 3. 58 (2 H, t， J = 7Hz) ， 3. 80 ( 1 H, b r s ) , 4. 40-4. 44 (4 H, m) ， 5. 14 (1 H, d， J = 9Hz) , 5. 48 ( 1 H, dd, J = 1 lHz， 2Hz) , 5. 92 ( 1 H， dd, J = 1 7Hz, 1 1Hz) , 6. 3 0 (1H, dd, J = 1 7Hz, 2Hz) , 7. 35 - 7. 68 (8H, m) ,
8. 35 ( 1 H, s)
実施例 17 (8)
N- [1— (4— (N- (4, 6—ジエトキシ— 5—ピリミジニル） シクロプ 口ピルァセチルァミノ） プチル） ピぺリジン— 4一ィル] 一 4' —トリフルォロ メチルビフエニル _ 2 _カルポキサミド （16 1)
性状：褐色油状物
Ή-NMR (CDC \3) 6
0. 45 (2H, d, J = 13Hz) ， 0. 95— 0. 99 ( 1 H, m) , 1. 12- 1. 16 (2H， m) ， 1. 33 (6H, t , J = 7H z) , 1. 39— 1. 45 (4H, m) ， 1. 63— 1. 66 (2H, m) , 1. 86 (2H, d, J = 7Hz) , 2. 03 - 2. 26 (6H, m) , 3. 51 (2H, t, J = 7Hz) ， 3. 78 (1H, b r s) ， 4. 42 (4H, q, J = 7Hz) ， 5. 17 (1H， d, J = 8Hz) , 7. 34— 7. 67 (8H， m) , 8. 3 3 ( 1 H, s)
実施例 17 (9)
N- [1— (4— (N— (4， 6—ビス （ェチルチオ） 一 5—ピリミジニル） メトキシァセチルァミノ） プチル） ピぺリジン—4 _ィル] —4' —トリフルォ ロメチルビフエ二ルー 2—カルポキサミド （162)
性状：無色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) <5 ：
1. 36 (6H, t, J = 8Hz) , 1. 58— 1. 80 (8Η, m) ， 2. 5 0 (4H， b r s) , 2. 77 (2H, b r s) , 3. 17— 3. 21 (4H， m) , 3. 35 (3H, s) ， 3. 55 (2H， t , J = 7Hz) ， 3. 76 (2H， s) , 3. 98 (1 H, b r s) , 5. 49 ( 1 H, b r s) , 7. 3 6-7. 69 (8H, m) , 8. 66 ( 1 H, s)
実施例 17 (10)
N— [1— (4- (N— (4， 6—ビス （ェチルチオ） 一 5—ピリミジニル） シクロプロピル力ルポニルァミノ） プチル） ピペリジン— 4—ィル] 一 4' —ト リフルォロメチルビフエ二ルー 2—力ルポキサミド （163)
性状：淡褐色アモルファス
一 NMR (CDC 13) δ ：
0. 58 (2Η, d， J=4Hz) ， 0. 82 (2H, s) , 0. 92 ( 1 Η， s) ， 1. 30 (6Η， t , J = 8Hz) ， 1. 34— 1. 67 (8H， m) , 2. 19 (2H, b r s) , 2. 43 (2H, b r s) , 2. 75 (2H， b r s ) ， 3. 1 2 (4H， q, J = 8 H z ) , 3. 48 (2 H, t , J = 8H z) , 3. 82 (1H, b r s) ， 5. 28 ( 1 H, b r s) ， 7. 30— 7. 62 (8H， m) , 8. 59 ( 1 H, s)
実施例 17 (1 1)
N— [1— (4- (N— （4, 6_ビス （ェチルチオ） 一 5—ピリミジニル） シクロブチルカルボニルァミノ） プチル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 4' 一トリ フルォロメチルビフエ二ルー 2—力ルポキサミド （164)
性状：淡褐色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
1. 18- 1. 21 (2H， m) ， 1. 35 (6H, t , J = 8Hz) , 1. 3
6 (2H， b r s) , 1. 417-1. 76 (l lH， m) ， 2. 07 (2H， b r s) ， 2. 31-2. 36 (4H, m) , 2. 63 (1H, b r s) , 2.
78- 2. 92 (1H, m) ， 3. 12-3. 20 (4H， m) , 3. 51 (2
H, t， J = 8Hz) ， 3. 8 1 ( 1 H, b r s ) , 5. 18 ( 1 H, b r s) ， 7. 36 - 7. 68 (8H, m) , 8. 64 ( 1 H, s)
実施例 17 (12)
N— [1— (4- (N- (4, 6_ビス （ェチルチオ） 一 5—ピリミジニル） クロトノィルァミノ） プチル） ピぺリジン _ 4 _ィル] —4' —トリフルォロメ チルビフエ二ルー 2—カルボキサミド （165)
性状：褐色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
I. 17- 1. 87 (16H, m) ， 2. 06 (3H, d, J = 16Hz) , 2. 30 (2H, b r s) , 2. 62 (2H, b r s) , 3. 15 (4H, b r s) ， 3. 57 (2H， b r s) , 3. 80 (1H， b r s) , 5. 20 ( 1 H, b r s) ， 5. 46 ( 1 H, d, J = 16Hz , ) , 6. 96 (1H， b r s) ， 7. 35 - 7. 66 (8H, m) , 8. 66 ( 1 H, s )
実施例 17 (13) N— [2— (3— (N— (4, 6—ジエトキシ一 5—ピリミジニル） — 4, 4， 4一トリフルォロブチリルァミノ） プロピル） _ 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 6—ィル] —4' —トリフルォロメチルビフエニル— 2—力 ルポキサミド （1 6 6)
性状：淡褐色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
1. 36 (6Η, t , J = 8Hz) , 1. 7 0 - 2. 9 5 (1 2H, m) , 3. 5 0 (2 Η, s) , 3. 6 2 (2Η， t , J = 8Ηζ) , 4. 43— 4. 5 1 (4Η, m) ， 6. 86 (2Η, s) , 6. 92 ( 1 Η, s) ， 7. 42 - 7. 8 1 (8Η, m) ， 8. 3 7 (1Η, s)
実施例 1 7 (14)
Ν- [2— (3— (Ν- (4， 6—ジエトキシ一 5—ピリミジニル） イソバレ リルァミノ） プロピル） _ 1， 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 6—ィ ル] —4' —トリフルォロメチルビフエニル— 2—カルボキサミド （1 6 7) 性状：無色粉末
融点： 1 2 1— 1 2 3
— NMR (CDC 13) (5 ：
0. 83 (6Η, d, J = 6Hz) , 1. 3 5 (6Η, t, J = 7Hz) , 1. 74 (2 H, s ) , 1. 8 2 (2H， d， J = 7 H z ) , 2. 0 6— 2. 1 2
( 1 H, m) , 2. 5 0 (2 H, s ) , 2. 64 (2 H, s ) ， 2. 7 7 (2 H, s) ， 3. 50 (2H, s) ， 3. 60 (2H， s) ， 4. 42 -4. 48
(4H, m) ， 6. 8 3 - 6. 9 1 (2H, m) ， 7. 44- 7. 80 (8H, m) , 8. 3 5 (1H, s)
実施例 1 7 (1 5)
N- [3— (4- (N— (4， 6—ジエトキシ一 5—ピリミジニル） イソバレ リルアミノ） ブチル） _ 1 α， 5 , 6 α— 3—ァザビシクロ [3. 1. 0] へ キサン— 6—ィル] 一 4， —トリフルォロメチルビフエ二ルー 2—カルボキサ: ド （168)
性状：無色アモルファス
融点： 121— 123
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
0. 82 (6Η, d， J=6Hz) , 1 13 (2H, s) ， 1. 34 (6H, s) ， 1. 67- 1. 81 (6H， m) 2. 10 (1 H, b r s) , 2. 22 (2H, s) , 2. 32 (2H, s) ， 2. 82 (2H, s) ， 3. 02 (2
H, s) ， 3. 50 (2H, s) , 4. 34 (4H, s) , 5. 18 ( 1 H, b r s) , 7. 35 - 7. 67 (8H, m) ， 8. 35 ( 1 H, s)
実施例 17 (16)
N- [1— (4— (N- (5, 6, 7， 8—テトラヒドロナフタレン一 1—ィ ル） プチリルアミノ） プチル） ピぺリジン— 4—ィル] 一 4' —トリフルォロメ チルビフエ二ルー 2—力ルポキサミド （169)
性状：無色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
0. 82 (3Η, t , J = 7Hz) , 1. 26— 2. 92 (28Η, m) ， 3. 82 (1H, b r s) , 5. 23 ( 1 H， d, J = 8Hz) , 6. 85 ( 1 H, d， J = 7Hz) , 7. 09-7. 14 ( 1 H, m) , 7. 35— 7. 68 (9 H, m)
実施例 17 (17)
N- [1— (4- (N- (7—メチルキノリン _8_ィル） プチリルアミノ） ブチル） ピぺリジン一 4 _ィル] _4' —トリフルォロメチルビフエニル— 2— 力ルポキサミド （170)
性状：淡褐色アモルファス
— NMR (CDC 13) δ ： 0. 65 (3H, t , J = 7Hz) , 1. 19— 1. 71 ( 10 H, m) , 2. 16 (2H, b r s) ， 2. 28— 2. 34 (4H, m) , 2. 41 (3H, s) ， 2. 71 (2H, b r s) , 3. 52 - 3. 58 (lH， m) ， 3. 78 -3. 84 (2H, m) , 5. 33 ( 1 H, b r s) , 7. 30— 7. 62 ( 1 OH, m) ， 7. 70 (1H， d， J = 9Hz) ， 8. 09 (1H， d, J = 9 Hz) , 8. 84 (1H, d， J = 3Hz)
実施例 18
実施例 3 (1) と同様にして、 以下の化合物 （171) を得た。
N— [4— (4— (N- (4, 6—ジエトキシ一 5—ピリミジニル） イソバレ リルァミノ） プチル） モルホリン _ 2 _ィル] メチル _N_メチル— 4' —トリ フルォロメチルビフエニル— 2—力ルポキサミド ·塩酸塩 （171) 性状：無色アモルファス
融点： 121— 123
Ή-NMR (CDC 13) <5 ：
0. 82 (6H, s) ， 1. 25 (2H, s) , 1. 37 (6H, s) , 1. 5 5-3. 88 (21 H, m) , 4. 47 (4H, s) , 7. 40— 7. 74 (8 H, m) , 8. 38 (1H, s)
実施例 19 (1)
N- [1— (4— (N— (4， 6—ジエトキシ _ 5—ピリミジニル） シクロブ チルカルポニルァミノ） プチル） ピぺリジン _ 4 _ィル] _4' —トリフルォロ メチルビフエ二ルー 2—カルボキサミド · 1Z2フマル酸塩 （172)
化合物 （1 1 1) (10 Omg) 、 およびフマル酸 （9mg) を酢酸ェチル (lmL) 一メタノール （lmL) の混合溶媒に溶解した後、 溶媒を減圧下留去 した。 エーテルを加え固体化し、 析出した固体を濾取し、 標題化合物を 61mg 得た。
性状：無色粉末 融点： 98— 100
Ή-NMR (CDC 1 , ν) δ ：
1. 34 (6Η， t, J = 7Ηζ) , 1. 44 (2Η， t, J = 7Ηζ) , 1. 7 1 - 1. 73 ( 13Η, m) , 2. 20 - 2. 23 (2H， m) , 2. 50 (1Η， b r s ) , 2. 79 - 2. 82 (2Η, m) , 3. 16 ( 1 Η, b r s) ， 3. 50 (2H， t, J = 8Hz) ， 4. 37—4. 45 (4H， m) , 5. 90 ( 1 H, s) ， 6. 59 ( 1 H, s) ， 7. 34- 7. 66 (8H, m) ， 8. 34 ( 1 H, s)
実施例 19 (2) 一 （4)
実施例 1 9 (1) と同様にして、 以下の化合物 （1 73) — ( 175) を得 た。
実施例 19 (2)
N- [1— (4- (N- (4， 6—ジエトキシ _ 5—ピリミジニル） イソバレ リルァミノ） プチル） ピぺリジン _ 4 _ィル] —4' —トリフルォロメチルビフ ェニル _ 2—力ルポキサミド · 1Z2フマル酸塩 （173)
性状：無色粉末
融点： 1 1 1— 1 14
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
0. 82 (6Η, d, J = 7Hz) ， 1. 20— 1. 23 (2H, m) , 1. 3 4 (6Η， t , J = 7Hz) , 1. 43- 1. 7 1 (9H， m) , 1. 81 (2 Η， d, J = 7Hz) , 2. 04-2. 08 (lH， m) , 2. 40 ( 1 Η, b r s) ， 2. 70 (1H, b r s) , 3. 05 (1H, b r s) , 3. 48 (2 H, t , J = 7Hz) ， 3. 90 ( 1 H, b r s) ， 4. 42— 4. 46 (4 H, m) , 5. 83 (1H， b r s) , 6. 60 ( 1 H, s) ， 7. 35— 7. 66 (8H, m) , 8. 35 ( 1 H, s)
実施例 1 9 (3) N— [ 1 - (4— (N— (4, 6—ジエトキシー 5—ピリミジニル） 一4， 4, 4—トリフルォロブチリルァミノ） プチル） ピぺリジン— 4一ィル] —4' 一トリフルォロメチルビフエ二ルー 2—カルボキサミ ド · 1Z2フマル酸塩 (174)
性状：無色粉末
融点： 128— 130
Ή-NMR (CDC 13) (5 ：
1. 34 (6 H, t， J = 7 H z ) , 1. 46 (2Η, t, J = 7Hz) , 1. 68 (2H, b r s) ， 1. 76 (4H, b r s) , 2. 18 (2H, t， J = 7Hz) , 2. 39-2. 54 (4H, m) ， 2. 87 (2H, b r s) , 3. 28 (2H, b r s) , 3. 48 (2H, t, J = 7Hz) , 3. 96 ( 1 H， b r s) , 4. 42-4. 49 (4H， m) ， 6. 15 ( 1 H, b r s) , 6. 59 (1H， s) ， 7. 33 - 7. 64 (8H, m) ， 8. 36 (1H， s) 実施例 19 (4)
N— [1— (4— (N- (4, 6—ジエトキシ— 5—ピリミジニル） 一 3, 3, 3—トリフルォロプロピオニルァミノ） プチル） ピぺリジン—4—ィル] ― 4' —トリフルォロメチルビフエニル—2—力ルポキサミド · 1/2フマル酸塩 (175)
性状：無色粉末
融点： 1 12— 1 151:
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
1. 35 (6Η, t, J = 7Hz) , 1. 44— 1. 70 (8H， m) ， 2. 3 1 (2H, b r s) , 2. 60 (2H， b r s) , 2. 39 (2H， q, J = 1 0Hz) , 2. 95 (2H, b r s) , 3. 53— 3. 59 (2H， m) , 3. 89 ( 1 H, b r s) ， 4. 41—4. 49 (4H， m) , 5. 65 ( 1 H, b r s) ， 6. 62 (1H, s) , 7. 34- 7. 66 (8H, m) ， 8. 37 (1H, s)
実施例 20
実施例 1 (1) と同様にして、 以下の化合物 （176) を得た。
N- [4— (4— (1H— 1 _ォキソイソインドール _2_ィル） ピペリジノ） プチル] 一 N_ [4, 6—ジエトキシピリミジン— 5—ィル] シクロブチルカル ボキサミド （176)
性状：無色油状物
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
1. 35 (3Η, t， J = 7Hz) , 1. 43— 2. 37 (18H， m) , 2. 80-2. 85 (1H, m) , 3. 00 (2H, s) , 3. 53 (2H, t， J = 7Hz) , 4. 28 (1H, b r s) , 4. 34 (2H， s) , 4. 44 (4 H， q, J = 7 Hz) ， 7. 43— 7. 53 (3H, m) ， 7. 83 ( 1 H， d， J = 8Hz) , 8. 34 ( 1 H, s )
実施例 21
実施例 1 (1) と同様にして、 以下の化合物 （177) を得た。
N— [2 - (3 - (N- (4, 6—ジエトキシー 5—ピリミジニル） シクロプチ ルカルポニルァミノ） プロピル） テトラヒドロイソキノリン _ 6 _ィル] —4' —トリフルォロメトキシビフエ二ルー 2 _カルボキサミド （177) 性状：淡黄色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) (5 ：
1. 35 (6H, t , J = 7Hz) , 1. 69 - 1. 76 (7H, m) , 2. 2 2-2. 30 (2Η, m) , 2. 50 (2Η, t , J = 8Hz) ， 2. 65 (2 Η， t， J = 6Hz) , 2. 78 (2H, t, J = 6Hz) ， 2. 82-2. 8 8 ( 1 H, m) , 3. 50 (2H, s) ， 3. 58 (2H, t , J = 8Hz) , 4. 43 (4H, q, J = 6Hz) ， 6. 79— 6. 89 (3H， m) , 6. 9 8 ( 1 H, s) ， 7. 28 (2H, d， J = 7Hz) ， 7. 40— 7. 54 (4 H, m) ， 7. 82 (1H, d, J = 7Hz) , 8. 34 (1H, s) 実施例 22
実施例 1 (1) と同様にして、 以下の化合物 （1 78) を得た。
N- [2- (3— (N— （4, 6—ジエトキシ— 5—ピリミジニル） シクロプチ ルカルポニルァミノ） プロピル） テトラヒドロイソキノリン— 6—ィル] _4' 一トリフルォロメチルビフエニル— 2—カルボキサミド （178)
性状：無色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) <5 ：
I. 35 (6H, t, J = 7Hz) , 1. 66— 1. 73 (7Η, m) , 2. 2 5-2. 27 (2H, m) , 2. 51 (2H, t , J = 7Hz) , 2. 64 (2 H, s) , 2. 79 - 2. 85 (3H, m) , 3. 50 (2H, s) ， 3. 59
(2H, t, J = 8Hz) , 4. 43 (4H, q, J = 7Hz) , 6. 86 (2
H, d, J = l lHz) ， 6. 92 ( 1 H, s) ， 7. 43 - 7. 69 (7H, m) ， 7. 81 (1H， d, J = 7Hz) ， 8. 34 ( 1 H, s) , 実施例 23
実施例 1 (1) と同様にして、 以下の化合物 （1 79) を得た。
N— [4— （4— ( t e r t—ブトキシカルボニルァミノ） ピペリジノ） ブチ ル] — N— (4, 6—ジエトキシピリミジン— 5 _ィル） シクロプチルカルポキ サミド （1 79)
性状：無色油状物
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
I. 35 (6Η, t , J = 7Hz) ， 1. 44 (9H， s) ， 1. 72 (8H, b r s) , 1. 90 (2 H, b r s) ， 2. 02 (2H, b r s) , 2. 21— 2. 29 (5H, m) ， 2. 82 (4H, b r s ) , 3. 45— 3. 53 (3 H, m) ， 4. 41 -4. 44 (5H, m) , 8. 34 ( 1 H， s ) 実施例 24 N— [4— （4一アミノビペリジノ） プチル] 一 N— （4, 6—ジエトキシピ リミジン一 5—ィル） シクロブチルカルボキサミド （1 8 0)
実施例 23で得られた化合物 1 7 9 (1. 1 5 g) 塩化メチレン （1 OmL) および、 14%塩酸 ジォキサン （2mL) を加え室温で一晩攪拌した。 反応溶 液に水を加え、 炭酸水素ナトリウムでアルカリ性とした。 クロ口ホルムで抽出 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 標題化合物を 0. 88 g得 た。
性状：淡黄色油状物
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
1. 3 5 (6Η, t， J = 7Hz) 1. 38- 1. 7 9 (14 H， m) ， 1. 9 3 (2H, t， J = 9Hz) , 2 2 3- 2. 30 (4H, m) ， 2. 6 1 - 2. 6 5 (1 H， m) ， 2. 7 8 - 2. 8 5 (3H， m) ， 3. 5 1 (2H, t , J = 7Hz) ， 4. 3 9 -4. 46 (4H, m) , 8. 34 ( 1 H, s) 実施例 2 5
N- [1 - (4- (N- (4， 6—ジエトキシ— 5 _ピリミジニル） シクロブ チルカルポニルァミノ） プチル） ピぺリジン _ 4 _ィル] _ 3 ' —トリフルォロ メチルビフエ二ルー 2—カルボキサミド （1 8 1)
実施例 24で得られた化合物 1 8 0 (1 2 2mg) およびトリェチルァミン ( 8 1 L) を加えた塩化メチレン （1 2mL) 溶液に、 3—トリフルォロメチ ルビフエ二ルー 2—力ルボン酸 （1 1 6mg) および塩化ォキザリル （7 6 fi L) から得られた酸クロリ ドを加え， 室温で 1時間半攪拌した。 反応液を 1 0%塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、 溶媒を無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 留去した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 標題化 合物 （1 8 1) を 142mg得た。
性状：無色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) (5 ： 1. 31 (6H， t, J = 7Hz) , 1. 34— 1. 46 (6H, m) , 1. 6 6— 1. 70 (6H, m) ， 2. 1 9— 2. 27 (4H, m) ， 2. 47 (2
H, t, J = 8Hz) ， 2. 78 (2H， t, J = 8Hz) , 2. 85 ( 1 H, b r s) , 3. 45 (2H, t, J = 7Hz) ， 3. 83 (1H， b r s) ,
4. 37-4. 42 (4H, m) , 5. 54 (1H, d， J = 8Hz) ， 7. 2 0-7. 64 (8H, m) , 8. 32 ( 1 H, s)
実施例 26
実施例 1 (1) と同様にして、 以下の化合物 （182) を得た。
N- [1— (4- (N- (4, 6—ジエトキシ— 5—ピリミジニル） シクロプチ ルカルポ二ル―ァミノ） プチル） ピぺリジン— 4一ィル] —2— (4—トリフル ォロメチルフエニル） — 1—シクロペンテン _ 1 _カルポキサミド （182) 性状：淡褐色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
I. 33 (6Η, t, J = 7Ηζ) , 1. 36— 1. 50 (7Η, m) , 1. 6 9- 1. 80 (6H， m) ， 1. 95 ( 1 Η, t, J = 8Hz) , 2. 03 (2 H， t , J = 7Hz) , 2. 23 (4H, t , J = 7H z) ， 2. 45 (2H, t , J = 8Hz) , 2. 76 - 2. 85 (m, 9 H) , 3. 48 (2H, t , J = 7Hz) , 3. 86 ( 1 H, b r s ) , 4. 38— 4. 45 (m, 4H) ,
5. 34 (1H， d， J = 8Hz) , 7. 43 (2H, d， J = 8Hz) , 7. 58 (2H, d, J = 8Hz) , 8. 34 ( 1 H， s)
実施例 27
実施例 25と同様にして、 以下の化合物 （183) を得た。
N— [ 1 - (4- (N— （4， 6—ジエトキシ— 5—ピリミジニル） シクロプチ ルカルポニルァミノ） プチル） ピペリジン— 4—ィル] 一 4' 一トリフルォロメ トキシビフエ二ルー 2 _カルボキサミド （183)
性状：淡褐色油状物 Ή-NMR (CDC 13) δ :
1. 3 1 (6H, t , J = 7Hz) ， 1. 34— 1. 41 (6H, m) , 1. 5 9- 1. 74 (6H, m) , 2. 03 (2H, t， J =l 1Hz) , 2. 20— 2. 29 (4H, m) , 2. 63 (2H, b r s) , 2. 78 (1H, t , J = 8Hz) , 3. 46 (2H， t , J = 7H z) , 3. 77 (1H， r s) , 4. 35— 4. 43 (4H, m) , 5. 13 ( 1 H, d， J = 8Hz) , 7. 2 3-7. 47 (7H, m) ， 7. 61 ( 1 H, d, J = 8Hz) , 8. 3 1 (1
H, s)
実施例 28
実施例 25と同様にして、 以下の化合物 （184) を得た。
N- [1— (4— (N- (4, 6—ジエトキシ— 5_ピリミジニル） シクロプチ ルカルボニルァミノ） プチル） ピぺリジン— 4—ィル] —2— （4_トリフルォ ロメチルフエニル） 一 1—シクロヘプテン— 1—カルボキサミド （184) 性状：淡褐色アモルファス
— NMR (CDC \3) 6
I . 31 (6H, t , J = 7Hz) , 1. 65— 2. 81 (32 H, m) , 3. 45 (3Η, s) , 4. 35-4. 42 (4H, m) , 7. 16 (2H, d， J = 8Hz) , 7. 48 (2H, d, J = 8Hz) , 8. 31 ( 1 H， s ) 実施例 29
実施例 25と同様にして、 以下の化合物 （185) を得た。
N- [1 - (4— (N— (4， 6—ジエトキシ—5—ピリミジニル） シクロプチ ルカルポニル） アミノブチル） ピぺリジン— 4—ィル] 一 2— (4—トリフルォ ロメチルフエニル） — 1—シクロへキセン一 1—カルボキサミド （185) 性状：淡褐色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
1. 32 (6Η, t, J = 7Hz) , 1. 06— 1. 74 (13Η, m) , 2. 05 (2H, b r s) , 2. 21 -2. 81 (14H, m) , 3. 45 (2H, s) , 3. 47 (1H, b r s) ， 4. 41 (4H， q, J = 7Hz) ， 4. 8 9 (1H, b r s) , 7. 34 (2H， d, J = 8Hz) , 7. 55 (2H， d, J = 8Hz) , 8. 33 (1H, s)
実施例 30
実施例 1 (1) と同様にして、 以下の化合物 （186) を得た。
N- [2 - (3— (N- (4, 6—ジエトキシ—5—ピリミジニル） シクロプチ ルカルポニルァミノ） プロピル） イソインドリン一 5—ィル] —2— (4—トリ フルォロメチルフエニル) _ 1—シクロへキセン— 1一力ルポキサミ ド
(186)
性状：褐色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) <5 ：
1. 33 (6H, t , J = 7Hz) , 1. 70— 1. 78 (10Η, m) ， 2. 10-2. 25 (8H, m) , 2. 42 (2H, s) , 2. 53 (2H, s) ， 2. 70 (2H， t, J = 7Hz) , 2. 81 ( 1 H, r s) , 3. 58 (2 H， t, J = 7Hz) ， 3. 77 (2H, d, J = 5Hz) ， 3. 84— 3. 8 7 (1H, m) , 4. 41 (4H， q, J = 7Hz) ， 6. 58 ( 1 H， d, J = 8Hz) ， 6. 91-6. 94 (2H, m) , 7. 39 (2H， d, J = 8H z) , 7. 56 (2H, d， J = 8Hz) , 8. 33 ( 1 H， s)
実施例 31
実施例 25と同様にして、 以下の化合物 （187) を得た。
N— [1— (4- (N- (4, 6—ジエトキシ— 5—ピリミジニル） シクロプチ ルカルポニルァミノ） ブチル） ピぺリジン一 4一ィル] —2—ョ一ドベンズアミ ド （187)
性状：淡黄色アモルファス
Ή-NMR (CDC 1,) (5 ： 1. 35 (6H， t, J = 7Hz) , 1. 36— 1. 69 (15H, m) ， 2. 12 (1H, b r s ) , 2. 25 ( 2 H, b r s ) , 2. 47 (1 H, b r s) , 2. 82 (1H, t, J = 8Hz) , 2. 99 (1H， b r s) ， 3. 5 2 (2H， t, J = 7Hz) , 4. 05 (1H, b r s) ， 4. 39— 4. 47
(4H, m) , 5. 75 ( 1 H, b r s) , 7. 09 ( 1 H, t, J = 5H z) , 7. 38 (2H， s) , 7. 85 ( 1 H, d, J = 8Hz) ， 8. 34
(1H, s)
実施例 32
実施例 25と同様にして、 以下の化合物 （188) を得た。
N- [1— (4— (N- (4， 6—ジエトキシ— 5—ピリミジニル） シクロプチ ルカルポニルァミノ） プチル） ピぺリジン— 4—ィル] —2—クロ口ニコチンァ ミド （188)
性状：無色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
1. 35 (6Η, t , J = 7Hz) , 1. 53 (2H， t, J = 7Ηζ) ， 1. 74- 1. 78 (4H， m) ， 1. 95 (4H， r s) ， 2. 20-2. 22 (5H, m) , 2. 43 (2H， b r s) , 2. 82— 2. 84 (2H, m) ， 3. 14 (2H, b r s) , 3. 54 (2H, t , J = 6Hz) , 3. 61 (1 H, b r s) ， 4. 31 (1 H, b r s) , 4. 40— 4. 48 (4H， m) , 7. 33 (1H， dd， J = 2Hz, 5Hz) , 7. 96 - 8. 03 ( 1 H, m) ， 8. 36 ( 1 H, s) ， 8. 46 ( 1 H, d, J = 3Hz)
実施例 33
実施例 25と同様にして、 以下の化合物 （189) を得た。
N- [1一 （4一 （N— （4， 6—ジエトキシ一 5—ピリミジニル） シクロプチ ルカルポニルァミノ） プチル） ピペリジン— 4—ィル] —3—ブロモ—2—ピリ ジン力ルポキサミド （189) 性状：褐色油状物
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
1. 3 5 (6Η, t, J = 7Hz) ， 1. 3 5— 1. 72 (1 0 H, m) , 2. 00 - 2. 32 (9H, m) ， 2. 82— 2. 84 (3H, m) , 3. 5 3 (2
H, t , J = 7Hz) , 3. 9 6 ( 1 H, b r s) , 4. 3 9— 4. 47 (4 H， m) ， 7. 6 8 (1 H， b r s ) ， 8. 0 3 ( 1 H, d, J = 1 H z ) , 8. 34 (1 H， s) , 8. 5 0 ( 1 H, t, J = 1 Hz)
実施例 34
実施例 2 5と同様にして、 以下の化合物 （1 90) を得た。
N— [1— (4- (N- (4， 6—ジエトキシ— 5—ピリミジニル） シクロプチ ルカルポニルァミノ） プチル） ピぺリジン— 4—ィル] — 2— (4—トリフルォ ロメチルフエニル） ニコチンアミド （1 9 0)
性状：淡褐色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) (5 ：
I. 2 0 - 1. 39 (6H, m) ， 1. 3 1 (6H, t, J = 7Hz) , 1. 5 8— 1. 6 9 (6H， m) ， 2. 0 2 (2 Η, b r s ) , 2. 1 9 - 2. 2 3
(4H, m) , 2. 5 9 (2 H, b r s ) ， 2. 7 8 ( 1 H， t , J = 8H z) ， 3. 46 (2H， t , J = 7Hz) , 3. 82 ( 1 H, b r s) ， 4. 3 6 -4. 42 (4H, m) ， 5. 42 ( 1 H, b r s ) ， 7. 3 5 ( 1 H, d d, J = 8H， 5Hz) , 7. 68 (2H, d, J = 8Hz) 7. 7 7 (2H, d, 8H z) , 7. 9 3 (1 H, d, J = 7Hz) , 8. 3 1 (1 H, s) , 8. 7 2 (1 H， d, J =4Hz)
実施例 3 5
実施例 1 5と同様にして、 以下の化合物 （1 9 1) を得た。
N- [5 - (5— （N— (2, 6—ジェチルフエニル） プチリルァミノ） ペンチ ル） — 1， 3， 4—チアジアゾ一ル— 2—ィル] 一 2— (4—トリフルォロメチ ルフエ二ル） 一 1—シクロへキセン— 1—カルポキサミド （191) 性状：無色油状物
Ή-NMR (CDC 13) <5 ：
0. 80 (3H, t, J = 7Hz) , 1. 22 (6H， t, J = 7Hz) , 1. 38 (2H， t, J = 7Hz) , 1. 54-1. 61 (5H, m) , 1. 76 - 1. 81 (8H， m) ， 2. 38— 2. 56 (8H， m) ， 2. 95 (2 H, t , J = 7Hz) , 3. 50 (2H， t , J = 8Hz) ， 7. 18- 7. 57 (7H, m)
実施例 36
N- [1— (4- (N— (4, 6—ジエトキシ— 5—ピリミジニル） シクロブ チルカルポニルァミノ） プチル） ピぺリジン— 4一ィル] —4' —メトキシビフ ェニル— 2—カルボキサミド （192)
実施例 31で得られた化合物 187 (110mg) 、 4—メトキシフエ二ルポ ロン酸 （26mg) 、 ビストリフエニルホスフィンジクロ口パラジウム （20 mg) 、 トリフエニルホスフィン （16mg) 、 および 11 %炭酸ナトリウム水 溶液 （0. 21mL) をトルエン （3mL) に加えた混合物を、 窒素雰囲気下、 一晩加熱還流した。 有機層を分取し、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィーで精製し、 標題化合物 （192) を 61mg得た。
性状：無色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
1. 32 (6H， t , J = 7Ηζ) ， 1. 39 (4H， s) ， 1. 70— 1. 7 4 (6H, m) , 2. 02 (4H, b r s) ， 2. 23 (4H, t , J = 9H z) , 2. 58 (2H, b r s) , 2. 79 (1H, t , J = 8Hz) ， 3. 4 7 (2H， t , J = 7Hz) , 3. 78 ( 1 H, b r s) , 3. 82 (3H, s) ， 4. 36-4. 44 (4H, m) , 5. 12 ( 1 H, d, J = 8Hz) ， 6. 92 (2H, d, J = 8Hz) ， 7. 30-7. 44 (5H, m) , 7. 6 8 (1H， d, J = 7Hz) , 8. 39 ( 1 H, s)
実施例 37
実施例 36と同様にして、 以下の化合物 （193) を得た。
N- [1- (4— (N— （4， 6—ジェトキシ— 5—ピリミジニル） シクロプチ ルカルポニルァミノ） プチル） ピぺリジン—4—ィル] ー4， —ビニルビフエ二 ル—2—カルボキサミド （193)
性状：淡褐色油状物
Ή-NMR (CDC 13) <5 ：
1. 31 (6H, t , J = 7Ηζ) , 1. 34- 1. 38 (4Η， m) , 1. 6 4- 1. 75 (6Η, m) , 1. 96 (3Η， b r s) ， 2. 19— 2. 24 (5Η, m) ， 2. 50 (2Η， b r s) , 2. 75 - 2. 82 (lH， m) ,
3. 47 (2Η, t , J = 7Hz) ， 3. 77 ( 1 H， b r s) , 4. 36 -
4. 43 (4H， m) , 5. 11 ( 1 H, b r s) , 5. 27 (1H， d， J = l lHz) ， 5. 77 (1H, d, J =l 7Hz) , 6. 72 ( 1 H, dd， J = 7Hz, 11Hz) , 7. 31-7. 55 (5H， m) ， 7. 63-7. 68
(3H, m) ， 8. 31 ( 1 H, s)
実施例 38
実施例 36と同様にして、 以下の化合物 （194) を得た。
N- [1一 (4- (N- (4, 6—ジエトキシ— 5 _ピリミジニル） シクロプチ ルカルポニルァミノ） プチル） ピぺリジン— 4—ィル] 一 3' ， 5 ' —ビス （ト リフルォロメチル） ビフエ二ルー 2—カルボキサミド （194)
性状：淡褐色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
1. 33 (6Η, t , J = 7Hz) , 1. 41— 1. 78 ( 12 H, m) , 2. 03 (2 Η, s ) ， 2. 21 -2. 25 (4Η， m) , 2. 67 (2Η， b r s) , 2. 78-2. 81 (1Η, m) ， 3. 49 (2H, t， J = 6Hz) , 3. 80 ( 1 H, b r s ) , 4. 39 -4. 42 (4H， m) , 5. 41 (1 H， b r s) , 7. 30 - 7. 60 (4H, m) , 7. 86 (3H， s) ， 8. 32 (1H, s)
実施例 39
実施例 36と同様にして、 以下の化合物 （195) を得た。
N— [1一 (4- (N— (4, 6—ジエトキシ _ 5—ピリミジニル） シクロプチ ルカルポニルァミノ） プチル） ピぺリジン _ 4 _ィル] 一 2— (1—ナフチル） 一 2一べンズアミド （195)
性状：褐色油状物
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
1. 23 - 1. 32 (11H, m) , 1. 69— 1. 74 (7H, m) , 2. 0 3 (5Η, b r s) , 2. 21— 2. 24 (3H, m) , 2. 77— 2. 80
(1H, m) 3. 45 (3H， b r s ) ， 4. 36— 4. 42 (4H, m) , 5. 05 (1H， b r s) , 7. 34- 7. 67 (8H, m) , 7. 87-7. 93 (3H, m) , 8. 32 (1H, s)
実施例 40
実施例 36と同様にして、 以下の化合物 （196) を得た。
N— [1— (4- (N- (4, 6—ジエトキシー 5—ピリミジニル） シクロプチ ルカルポニルァミノ） プチル） ピぺリジン _ 4 _ィル] —4' —エトキシビフエ 二ルー 2—力ルポキサミド （196)
性状：淡褐色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
1. 32 (6Η, t, J = 7Hz) , 1 41— 1. 43 (6H， m) ， 1. 6 8-2. 03 (11 H, m) , 2. 21 2. 24 (4Η, m) , 2. 57 (2
H， b r s) , 2. 77 - 2. 82 (1 H, m) , 3. 48 (2H， b r s) , 3. 78 (1H， b r s) , 4. 05 (2 H, q, J = 7Hz) , 4. 35— 4. 44 (4H, m) , 5. 1 1 ( 1 H， s) , 6. 9 1 (2H， d， J = 9H z) , 7. 29- 7. 44 (5H, m) ， 7. 68 ( 1 H, d， J = 6Hz) , 8. 32 (1 H, s)
実施例 4 1
実施例 3 6と同様にして、 以下の化合物 （1 9 7) を得た。
N— [1— (4— (N— (4， 6—ジエトキシ— 5 _ピリミジニル） シクロプチ ルカルポニルァミノ） プチル） ピぺリジン— 4—ィル] 一 4' —ホルミルビフエ 二ルー 2—力ルポキサミド （1 9 7)
性状：淡褐色油状物
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
1. 32 (6Η, t， J = 7Hz) ， 1. 39 (4H, s) ， 1. 69 (6H, s) ， 1. 9 9 - 2. 0 3 (3H, m) , 2. 2 1— 2. 24 (5H， m) ， 2. 62 (5H, m) , 2. 7 9 ( 1 H, t , J = 8Hz) ， 3. 47 (2H, t , J = 6Hz) , 3. 7 8 ( 1 H, b r s) , 4. 3 8 -4. 4 1 (4H， m) , 5. 2 0 (1 H， b r s) ， 7. 34- 7. 64 ( 1 H， d, J = 7 H z) ， 7. 98 (2H, d， J = 8Hz) ， 8. 32 ( 1 H, s)
実施例 42
実施例 3 6と同様にして、 以下の化合物 （1 9 8) を得た。
N- [1— (4— (N- (4， 6—ジエトキシー 5—ピリミジニル） シクロプチ ルカルポニルァミノ） プチル） ピぺリジン一 4一ィル] —4' —ェチルビフエ二 ルー 2 _力ルポキサミド （1 9 8)
性状：褐色油状物
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
1. 2 5 (3Η, t , J = 8Hz) ， 1. 33 (6H, t, J = 7Hz) , 1. 40 (4H, r s) ， 1. 6 0 - 1. 7 5 (6H， m) , 1. 9 7 (3H, b r s) , 2. 23 - 2. 26 (5H, m) ， 2. 5 3 (2H, b r s) , 2. 6 6-2. 70 (2H, m) , 2. 79 - 2. 84 (1 H, m) ， 3. 49 (2 H， t, J = 6Hz) , 3. 77 ( 1 H, b r s) , 4. 36— 4. 45 (4
H, m) , 5. 06 ( 1 H, d, J = 7Hz) ， 7. 23 - 7. 46 (7 H, m) , 7. 71 (1H, d， J = 8Hz) ， 8. 33 ( 1 H, s)
実施例 43
実施例 36と同様にして、 以下の化合物 （199) を得た。
N- [1一 （4— (N— （4, 6—ジエトキシ— 5_ピリミジニル） シクロプチ ルカルボニルァミノ） プチル） ピぺリジン—4 _ィル] —2— （2—ナフチル） - 2—ベンズアミド （199)
性状：淡褐色油状物
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
I. 25- 1. 31 (1 OH, m) , 1. 51-2. 03 (11 H, m) , 2. 22 (5H， t, J = 9Hz) , 2. 78 ( 1 H, t, J = 8Hz) , 3. 43
(2H, b r s ) , 3. 75 ( 1 H, b r s ) , 4. 36-4. 42 (4H, m) ， 5. 14 ( 1 H, b r s) , 7. 30— 7. 87 ( 11 H, m) , 8. 3 1 (1H, s)
実施例 44
実施例 36と同様にして、 以下の化合物 （200) を得た。
N— [1— (4- (N- (4， 6—ジエトキシ一 5 _ピリミジェル） シクロプチ ルカルポニルァミノ） プチル） ピぺリジン一 4 _ィル] — 3' , 5， 一ビス （メ トキシ） ビフエニル _ 2—カルポキサミド （200)
性状：無色油状物
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
1. 32 (6Η, t , J = 7Ηζ) , 1. 24— 1. 39 (4Η， m) , 1. 6 3- 1. 73 (6Η, m) , 2. 02 (4Η, s) , 2. 23 (4Η, t , J = 9Hz) , 2. 58 (2Η， b r s) , 2. 77 - 2. 92 (lH， m) ， 3. 47 (2H, t, J = 6Hz) ， 3. 7 8 ( 1 H, b r s) , 3. 8 5 (3H， s) ， 3. 90 (3H， s) ， 4. 3 5 -4. 45 (4H, m) , 5. 1 6 (1
H, d， J = 8Hz) ， 6. 8 9 - 6. 9 5 (3H， m) ， 7. 3 2 ( 1 H, d， J = 7Hz) , 7. 3 8 (1 H, t , J = 7Hz) , 7. 44 ( 1 H, t， J = 6Hz) , 7. 6 9 ( 1 H, d, J = 8Hz) ， 8. 3 2 ( 1 H, s ) 実施例 45
実施例 36と同様にして、 以下の化合物 （2 0 1) を得た。
N- [1— (4一 （N— (4, 6—ジエトキシ— 5 _ピリミジニル） シクロプチ ルカルポニルァミノ） プチル） ピぺリジン一 4_ィル] —2— (3—ピリジル） - 2—ベンズアミド （2 0 1)
性状：淡褐色油状物
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
I. 32 (6Η, t, J = 7Hz) ， 1. 38— 1. 3 9 (4H, m) , 1. 6 9 - 1. 7 0 (6H， m) ， 2. 0 1 (2H， b r s) , 2. 2 1 - 2. 2 7
(6 H, m) , 2. 6 9 ( 2 H, b r s ) , 2. 7 9 ( 1 H, t , J = 7 H z) ， 3. 48 (2H， t , J = 7Hz) , 3. 82 ( 1 H, b r s) ， 4. 3 9 -4. 42 (4H, m) ， 5. 29 ( 1 H， b r s) ， 7. 34 (2H, t, J = 5Hz) , 7. 45 (1 H， t , J = 7Hz) , 7. 5 1 ( 1 H, t , J = 7Hz) , 7. 64 ( 1 H, d, J = 8Hz) ， 7. 74 ( 1 H, d, J = 8H z) ， 8. 3 2 ( 1 H, s) ， 8. 6 0 (1 H, d， J = 5 Hz) ， 8. 64
(1 H, s)
実施例 46
実施例 1 (1) と同様にして、 以下の化合物 （2 0 2) を得た。
N- [1一 （4— (N- (4, 6—ジエトキシー 5—ピリミジニル） シクロプロ ピルァセチルァミノ） プチル） ピぺリジン— 4—ィル] —4' 一トリフルォロメ トキシビフエニル— 2 _カルボキサミド （20 2) 性状：淡褐色油状物
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
0. 07— 0. 04 (2Η, m) ， 0. 44— 0. 47 (2H, m) ， 0. 94 一 1. 00 (1H, m) , 1. 34 (6H, t, J = 7Hz) , 1. 37- 1. 44 (6Η, m) , 1. 62 (2Η, b r s) , 1. 87 (2Η, d, J = 7H z) , 2. 04 (2H, r s) , 2. 25— 2. 28 (2H， m) ， 2. 61 (2H， r s) ， 3. 52 (2H, t, J = 7Hz) , 3. 79 (1H, b r s) , 4. 43 (4H, q, J = 7Hz) , 5. 15 ( 1 H, b r s) ， 7. 2 7 - 7. 48 (7H， m) ， 7. 64 ( 1 H， dd， J = lHz， 6Hz) , 8. 33 (1H, s)
実施例 47
実施例 33で得られた化合物 189 (l O Omg) を用いて、 実施例 36と同 様の操作を行ない、 以下の化合物 （203) を 76mg得た。
N— [1— (4- (N- (4， 6—ジエトキシ— 5—ピリミジニル） シクロプチ ルカルポニルァミノ） プチル） ピぺリジン _ 4 _ィル] _3_ (4—トリフルォ ロメチルフエニル） —2—ピリジンカルポキサミド （203)
性状：褐色油状物
Ή-NMR (CDC 12) 6 ：
1. 35 (6H, t , J = 7Hz) , 1. 41— 1. 77 ( 1 1 H, m) , 1. 92- 1. 94 (2Η, m) , 2. 05 (2Η, b r s) , 2. 22-2. 36 (5H， m) ， 2. 79 - 2. 85 (2H, m) , 3. 52 (2H, t， J = 7 Hz) , 3. 83 (1H, r s) ， 4. 39— 4. 46 (4H， m) , 7. 4 2 (2H, d， J =8Hz) , 7. 48 ( 1 H, dd， J = 3Hz, 5Hz) , 7. 63— 7. 66 (2H， m) ， 7. 91 ( 1 H, d， J = 8Hz) , 8. 3 4 (1H, s) , 8. 6 1 (1H， d d, J = 3Hz, 1Hz)
実施例 48 実施例 47と同様にして、 以下の化合物 （204) を得た。
N- [1一 (4- (N- (4, 6—ジエトキシー 5—ピリミジニル） シクロプチ ルカルポニルァミノ） プチル） ピぺリジン一 4一ィル] ー3— （4—トリフルォ ロメトキシフエ二ル） _2—ピリジンカルポキサミド （204)
性状：淡褐色油状物
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
1. 33 (6Η, t， J = 7Hz) , 1. 41— 1. 56 (7Η, m) , 1. 6 9 (4H, t, J =8Hz) ， 1. 90 (2H， b r s) ， 2. 04 (2H, b r s) , 2. 22— 2. 29 (5H， m) ， 2. 80— 2. 81 (2H, m) ,
3. 50 (2 H, t , J = 7Hz) , 3. 83 ( 1 H, b r s ) , 4. 37—
4. 45 (4H, m) ， 7. 22 (1H, d， J = 8Hz) , 7. 32 (2H， d, J = 9Hz) ， 7. 44 ( 1 H, dd, J = 3Hz, 5Hz) ， 7. 62
( 1 H, d d, J = 1 H z , 6Hz) , 7. 81 (1H， d, J = 8HZ) , 8. 32 (1H， s) , 8. 56 ( 1 H, dd， J = 1Hz, 3Hz) 実施例 49
実施例 25と同様にして、 以下の化合物 （205) を得た。
N— [ 1 - [4— [N- (4, 6—ジェトキ— 5 _ピリミジニル） シクロブチル カルボニルァミノ] プチル] ピぺリジン—4 _ィル] —2— (2, 2—ジフルォ 口べンゾジォキソール— 5—ィル） ベンズアミド （205)
性状：無色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
1. 33 (6Η, t , J = 7Hz) , 1. 35— 1. 94 ( 11 H, m) , 2. 23 (3Η, b r s) , 2. 31 (2H, b r s) , 2. 55 (2H, t , J = 8Hz) ， 2. 80 (1H, b r s) , 3. 00— 3. 04 (2H， m) ， 3. 45- 3. 50 (2H, m) , 3. 86 ( 1 H, b r s) , 4. 33— 4. 43 (4H, m) , 5. 71 ( 1 H, d, J = 8 H z ) ， 6. 91— 7. 53 (5 H， m) , 7. 64 (1H, d, J = 7Hz) ， 7. 87 ( 1 H， d, J = 7H z) ， 8. 34 (1H， s)
実施例 50
実施例 25と同様にして、 以下の化合物 （206) を得た。
N- [1一 [4- [N- (4, 6—ジエトキシー 5—ピリミジニル） シクロプチ ルカルボニルァミノ] プチル] ピぺリジン一 4—ィル] _2_ (ベンゾ [b] フ ラン—2—ィル） ベンズアミド （206)
性状：黄色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) <5 ：
1. 33 (6H, t, J = 7Hz) , 1. 40— 1. 46 (4Η, m) , 1. 7 1— 1. 75 (4H， m) ， 1. 90 (3H， b r s) , 2. 12 (2H， b r s) ， 2. 22 - 2. 82 (3H, m) , 3. 49 (2H, t , J = 7Hz) , 4. 00 (1H, b r s ) ， 4. 38—4. 44 (4H, m) , 5. 64 ( 1 H， b r s) , 7. 02 (1H, s) , 7. 22 - 7. 58 (7H, m) , 7. 81 (1H, d, J = 7Hz) , 8. 33 ( 1 H, s)
実施例 51
実施例 25と同様にして、 以下の化合物 （207) を得た。
N- [1— [4— [N- (4， 6—ジエトキシ— 5—ピリミジニル） シクロプチ ルカルポニルァミノ] プチル] ピぺリジン一 4—ィル] —2— (ベンゾ [b] チ ォフェン—3 _ィル） ベンズアミド （207)
性状：黄色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) (5 ：
1. 34 (6H, t, J = 7Hz) , 1. 43— 2. 38 ( 18 H, m) , 2. 81 (1H, t, J = 8Hz) , 2. 91 (2H, b r s) , 3. 52 (2H, t , J = 7Hz) , 4. 08 ( 1 H, b r s) , 4. 38 ( 1 H, b r s) , 4. 46 (4H， m) ， 5. 69 ( 1 H, b r s) , 7. 07 - 7. 85 (9 H, m) , 8. 34 ( 1H, s)
実施例 5 2
実施例 2 5と同様にして、 以下の化合物 （2 0 8) を得た。
N- [1一 [4— [N- (4， 6—ジエトキシ一 5—ピリミジニル） シクロプロ ピルァセチルァミノ] プチル] ピぺリジン一 4—ィル] — 2— (2， 2—ジフル ォロベンゾジォキソ一ル— 5—ィル） ベンズアミド （2 0 8)
性状：無色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
0. 0 5 - 0. 06 (2H， m) , 0. 45— 0. 46 (2H, m) , 0. 9 7 ( 1 H, b r s ) , 1. 34 (6H, t , J = 7Hz) , 1. 40— 1. 5 1 (8H, m) , 1. 78 - 1. 80 (2H, m) , 1. 86 (2H, t, J = 7 Hz) , 2. 1 8 (1H, b r s) , 2. 38 (2H, b r s) , 2. 7 9 (1 H, b r s ) , 3. 5 3 (2 H, t , J = 7 H z) , 3. 84 ( 1 H, b r s) , 4. 44 (4H, q, J = 7Hz) , 5. 5 1 ( 1 H, r s) ， 7. 0 6 - 7. 1 3 (3H， m) ， 7. 3 8— 7. 54 (3H, m) , 7. 6 7 ( 1
H, d, J = 8Hz) , 8. 34 ( 1 H, s)
実施例 5 3
実施例 3 6と同様にして、 以下の化合物 （20 9) を得た。
N- [1 - (4一 (N- (4, 6—ジエトキシ— 5—ピリミジニル） シクロプチ ルカルポニルァミノ） ブチル） ピぺリジン一 4—ィル] 一 4' —メチルチオビフ ェニル— 2—カルボキサミド （2 0 9)
性状：褐色油状物
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
I . 32 (6Η, t , J = 7Hz) ， 1. 40 (4H， m) , 1. 68 - 1. 7 6 (7H， m) ， 2. 00 (2Η, s) , 2. 2 3 (2H， t , J = 9Hz) , 2. 49 (3H， s) , 2. 6 3 (2H， b r s) , 2. 7 6 - 2. 8 3 ( 1 H, m) , 3. 48 (2H， t， J = 7Hz) ， 3. 79 ( 1 H, b r s) ， 4. 37-4. 44 (4H, m) ， 5. 13 ( 1 H, d， J = 7Hz) , 7. 2 6-7. 32 (5H, m) , 7. 39 ( 1 H, t , J = 8Hz) , 7. 44 (1 H, t , J = 7Hz) ， 7. 66 (1H, d, J = 8Hz) , 8. 32 ( 1 H, s)
実施例 54
N- [1— (4一 (N- (4, 6—ジエトキシ— 5—ピリミジニル） シクロブ チルカルポニルァミノ） プチル） イミダゾールー 4一ィル] 一 4' 一トリフルォ ロメチルビフエ二ルー 2—力ルポキサミド （210)
N— (4， 6—ジエトキシ _ 5—ピリミジニル） シクロブチルカルボキサミド
(89mg) の N, N—ジメチルホルムアミド溶液 （0. 5mL) に 55%油性 水素化ナトリウム （16mg) を室温で加え、 反応混合物を 30分攪拌した。 混 合物に、 1一プロモー 4一クロロブタン （69 L) を加え、 室温で 30分攪拌 した。 反応混合物に水 （10mL) を加え、 へキサン （5mL) —酢酸ェチル
(1 OmL) の混合溶媒で抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 残渣に 4—ニトロイミダゾ一ル （105mg) 、 炭酸カリウム
(5 Omg) 、 ヨウ化カリウム （50mg) 、 およびァセトニトリル （5mL) を加え、 2日間加熱還流した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣を酢酸ェチル （10 mL) で抽出した。 抽出液を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一 （溶出溶媒：クロ口ホルム Zメタノール = 50Z1) で精製し、 N—
[4- (4—ニトロイミダゾールー 1—ィル） ブチル] —N— (4， 6—ジエト キシー 5—ピリミジニル） シクロプチルカルポキサミドを 488 m g得た。 得ら れた化合物に 10%パラジウム炭素 （55mg) およびエタノール （2 OmL) を加え、 水素雰囲気下、 室温で一晚攪挣した。 不溶物をろ別し、 溶媒を留去し、 N— [4- (4—ァミノイミダゾールー 1—ィル） ブチル] _N— (4, 6—ジ エトキシー 5 _ピリミジニル） シクロプチルカルポキサミドを 104mg得た。 得られた化合物 80mg、 およびトリェチルァミン 42 Lを加えた塩化メチレ ン溶液に、 4—トリフルォロメチルビフエニル— 2—力ルボン酸 （71mg) お よび塩化ォキザリル （26 L) 力、ら得られた酸クロリドを加え， 室温で 1時間 半攪拌した。 反応液を 10%塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、 溶媒 を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 留去した。 シリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一で精製し、 標題化合物 （2 10) を 30mg得た。
性状：無色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
1. 29 (6Η, t, J = 7Hz) , 1. 34— 1. 38 (3H， m) , 1. 7 0 - 1. 76 (6H, m) , 2. 22 - 2. 23 (2H, m) , 2. 80 ( 1
H, b r s) , 3. 51 (2H, t, J = 7Hz) , 3. 83 (2H, t , J = 7Hz) , 4. 40 (4H， q, J = 7Hz) , 6. 51 ( 1 H, s) , 7. 1 6 -7. 65 (9H, m) , 8. 33 ( 1 H, s)
実施例 55
実施例 32で得られた化合物 188 (56mg) を用いて、 実施例 36と同様 の操作を行ない、 以下の化合物 （2 1 1) を 35mg得た。
N- [1— (4— (N— (4, 6—ジエトキシ _ 5—ピリミジニル） シクロブ チルカルポニルァミノ） プチル） ピぺリジン一 4—ィル] _2_ (4—トリフル ォロメトキシフエ二ル） ニコチンアミド （2 1 1)
性状：淡黄色油状物
Ή-NMR (CDC 13) <5 ：
I . 34 (6H, t , J = 7Hz) , 1. 35— 1. 42 (6Η, m) , 1. 6 9 - 1. 72 (5H, m) ， 2. 03 (2 H, b r s) , 2. 22 - 2. 26
(4H， m) , 2. 64 (2H, b r s) , 2. 79 - 2. 82 (lH， m) , 3. 46-3. 51 (3H, m) ， 3. 84 ( 1 H, b r s) , 4. 38— 4. 45 (4H, m) , 5. 29 ( 1 H， b r s) , 7. 30 (2H， d, J = 8H z) , 7. 36 ( 1 H, d, J = 5 H z ) , 7. 70 (2H, d， J = 9 H z) , 7. 97 (1H， d， J = 6H z) , 8. 33 (1H, s) , 8. 73 (1 H, d, J = 3Hz)
実施例 56
実施例 55と同様にして、 以下の化合物 （212) を得た。
N- [1— (4- (N- (4, 6—ジエトキシ— 5—ピリミジニル） シクロプチ ルカルポニルァミノ） プチル） ピぺリジン一 4—ィル] —2— (3—トリフルォ ロメチルフエニル） ニコチンアミド （212)
性状：淡黄色油状物
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
1. 31 (6Η, t, J = 7Hz) , 1. 36— 1. 40 (5H， m) ， 1. 6 6— 1. 72 (6H, m) , 1. 98— 2. 02 (2H, m) , 2. 19— 2. 24 (4H, m) , 2. 63 (2H, b r s) , 2. 76 - 2. 79 ( 1 H, m) , 3. 43- 3. 48 (3H, m) , 3. 79 ( 1 H, b r s) , 4. 34 -4. 44 (4H， m) , 5. 37 ( 1 H， b r s) , 7. 34 ( 1 H, dd， J =2Hz, 5Hz) ， 7. 55 (1H， t , J = 8Hz) , 7. 67 (1H， d， J = 7Hz) , 7. 84 (1 H, d, J = 7Hz, ) 7. 84 ( 1 H， d, J = 8Hz) , 7. 93 (2 H, d， J = 8Hz) ， 8. 30 ( 1 H, s ) , 8. 71 (1H， d, J =4Hz)
実施例 57
実施例 55と同様にして、 以下の化合物 （213) を得た。
N- [1— (4— (N— (4, 6—ジエトキシー 5 _ピリミジニル） シクロプチ ルカルポニルァミノ） プチル） ピぺリジン一 4—ィル] 一 2_ (2—ナフチル） ニコチンアミド （213)
性状：淡黄色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 0. 9 9 (2 H, b r s) , 1. 2 8— 1. 3 1 ( 1 0 H, m) , 1. 5 8— 1. 7 3 (6 H, m) , 1. 9 0 (2 H, b r s ) , 2. 1 0 (2 H, b r s) ， 2. 20 - 2. 2 3 (3H, m) ， 2. 39 (2H， b r s) , 2. 7 7
( 1 H, t , J = 8Hz) , 3. 43 (2H, b r s) ， 3. 8 1 (1H, b r s) ， 4. 34 - 4. 4 1 (4H, m) , 5. 3 1 ( 1 H, b r s) 7. 34
( 1 H, d d, J = 3H z, 5Hz) ， 7. 5 1 (2 H, t , J =4Hz) , 7. 74 ( 1 H, d, J = 8Hz) , 7. 85 (2H， d, J = 9Hz) ， 7. 90 (1H， d, J = 8Hz) ， 8. 04 ( 1 H， d, J = 7Hz) , 8. 1 2
( 1 H, s) ， 8. 3 0 (1 H， s) ， 8. 7 5 ( 1 H， d, J =4Hz) 実施例 5 8
実施例 5 5と同様にして、 以下の化合物 （2 14) を得た。
N— [1一 （4— (N- (4, 6—ジエトキシ _ 5—ピリミジニル） シクロプチ ルカルポニルァミノ） プチル） ピぺリジン—4—ィル] — 2— (ベンゾ [b] フ ラン _ 2 _ィル） ニコチンアミド （2 14)
性状：淡黄色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
1. 32 (6Η, t , J = 7Hz) ， 1. 34— 1. 4 1 (4H, m) , 1. 6 7 - 1. 7 3 (4H， m) ， 1. 98— 2. 0 9 (5H, m) , 2. 2 1— 2. 2 7 (5H, m) , 2. 7 7 - 2. 80 (3H， m) , 3. 48 (2H, t , J = 7Hz) , 4. 0 3 ( 1 H, b r s) , 4. 3 6 - 4. 43 (4H, m) , 5. 7 5 (1H, d, J = 8Hz) , 7. 22 - 7. 2 8 ( 1 H, m) , 7. 3 2 (1H, t, J = 8Hz) , 7. 39 ( 1 H， s) ， 7. 48 ( 1 H, d， J = 8Hz) , 7. 6 1 (1H， d, J = 8Hz) , 7. 7 8 ( 1 H, d, J = 1 Hz) , 7. 79 (1H, d, J = 1Hz) , 8. 3 1 ( 1 H， s) , 8. 6 9
(1 H, t , J = 1 Hz)
実施例 5 9 実施例 1 (1) と同様にして、 以下の化合物 （215) を得た。
N— [4一 (4- (4—ォキソ—3, 4—ジヒドロキナゾリン一 3—ィル） ピぺ リジノ） ブチル] 一 N— (4， 6—ジエトキシピリミジン— 5—ィル） シクロブ チルカルポキサミド （215)
性状：淡黄色油状物
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
1. 34 (6Η, t , J = 7Hz) , 1. 44- 1. 51 (4H， m) , 1. 6 9 (3Η, s) , 1. 93 (5Η, s) ， 2. 14 (2H， s) ， 2. 22— 2. 25 (2H， m) ， 2. 37 (2H, s) , 2. 79 - 2. 82 (1 H， m) , 3. 04-3. 06 (2H, m) , 3. 52 (2H, t， J = 7Hz) ， 4. 38 -4. 46 (4H， m) , 4. 85 (1H, b r s ) , 7. 48 (1
H, t , J = 8Hz) , 7. 68 (1H, d, J = 8Hz) ， 7. 73 ( 1 H， t， J = 7 H z) , 8. 1 3 ( 1 H, s) ， 8. 29 ( 1 H, d， J = 8 H z) ， 8. 33 (1 H, s)
実施例 60
実施例 25と同様にして、 以下の化合物 （216) を得た。
N- [1— [4- [N- (4, 6—ジェトキシ— 5—ピリミジニル） シクロプチ ルカルボニルァミノ] プチル] ピペリジン— 4—ィル] _1一 （4一トリフルォ 口フエニル） — 2—ピロ一ルカルポキサミド （216)
性状：無色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
I . 33 (6Η, t, J = 7Hz) , 1. 39— 1. 58 (6H， m) ， 1. 6 8— 1. 70 (4H, m) , 1. 91— 2. 10 (2H, m) , 2. 12-2. 38 (5H, m) , 2. 78 -2. 88 (4H, m) , 3. 50 (2H, t , J = 7Hz) , 3. 82 - 3. 84 ( 1 H, m) ， 4. 37— 4. 44 (4H, m) , 5. 28 ( 1 H, b r s) , 6. 27 ( 1 H, t , J =4Hz) , 6. 7 2 (1 H, dd， J = 1 H z , 2Hz) , 6. 87 ( 1 H， t , J = 2Hz) , 7. 40 (2H, d, J = 8Hz) , 7. 66 (2H, d, J = 9Hz) ， 8.
32 (1H， s)
実施例 61
実施例 25と同様にして、 以下の化合物 （2 1 7) を得た。
N— [1— [4一 [N— （4， 6—ジエトキシ— 5—ピリミジニル） シクロプチ ルカルポニルァミノ] プチル] ピぺリジン一 4 _ィル] _2_ (3—ブロモベン ゾ [b] フラン—2 _ィル） ベンズアミド （2 17)
性状：淡黄色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
1. 33 (6Η, t, J = 7Hz) , 1. 38— 1. 44 (6H, m) ， 1. 7
1 - 1. 72 (6H， m) ， 2. 05— 2. 07 (2H， m) , 2. 22— 2.
29 (4H, m) , 2. 66 (2H, b r s) , 2. 79 - 2. 82 ( 1 H, m) , 3. 47 (2H, t, J = 7Hz) , 3. 88 ( 1 H, b r s) , 4. 4
2 (4H, q, J = 6Hz) , 5. 52 ( 1 H， d, J = 7Hz) , 7. 37 (2H， t , J = 7 H z ) , 7. 45 ( 1 H， d, J = 8 H z ) ， 7. 54—
7. 57 (3H， m) ， 7. 72 ( 1 H， d， J = 7Hz) ， 7. 79 ( 1 H, d, J = 7Hz) , 8. 34 ( 1 H, s)
参考例 27
4， 6—ビス （N—ベンジル— N—ェチルァミノ） _ 5—二トロピリミジン (2 18)
4， 6—ジクロロー 5—二トロピリミジン （1. 94g) および炭酸水素ナト リウム （2. 00 g) を加えたァセトニトリル （50mL) の混合物に、 N—べ ンジル—N—ェチルァミン （3. 3mL) を加え、 3時間加熱還流した。 溶媒を 留去し、 酢酸ェチル （50mL) で抽出した。 溶媒を濃縮し、 4. 66 gの標題 化合物を得た。 性状：黄色油状物
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
1. 20 (6Η, t , J = 7Ηζ) , 3. 51 (4Η, q, J = 7Hz) ， 4. 66 (4H, s) , 7. 10-7. 32 ( 10 H, m) , 7. 97 (1 H， s) 参考例 28
5—アミノー 4, 6—ビス （N—ベンジル一 N—ェチルァミノ） ピリミジン (219)
鉄粉 （1. 68 g) 、 水 （60mL) および塩酸 (0. 3mL) を加えた混合 物に、 参考例 27で得られた化合物 218 (4. 66 g) のエタノール （60 mL) 溶液を 90 で滴下した。 混合物を 6時間 90 で激しく攪拌しながら加 熱した。 不溶物をろ別し、 ろ液から酢酸ェチルで抽出した。 溶媒を濃縮し、 標題 化合物を 3. 29 g得た。
性状：褐色油状物
— NMR (CDC 13) δ ：
1. 11 (6Η, t , J = 7Hz) ， 3. 29 (4H, q, J = 7Hz) , 4. 48 (4H, s ) , 7. 31-7. 32 ( 10 H, m) ， 8. 17 ( 1 H， s) 実施例 62
N- [1— [4一 [N— (4, 6—ビス （N—ベンジルー N—ェチルァミノ） —5—ピリミジニル） シクロブチルカルボニルァミノ] プチル] ピペリジン— 4 —ィル] —4' —トリフルォロメチルビフエニル— 2—カルボキサミド 異性体
B (220)
参考例 28で得られた化合物 219にシクロブチルカルボニルクロリ ドを加 え、 参考例 5と同様の操作を行い、 4, 6—ビス （N—べンジルー N—ェチルァ ミノ） 一 5—シクロプチルカルポニルァミノピリミジンの粗生成物を得た。 得ら れた 4, 6—ビス （N—べンジル—N—エヂルァミノ） _ 5—シクロブチルカル ポニルァミノピリミジンの （2. 24 g) の N, N—ジメチルホルムアミド (2 OmL) 溶液に水素化ナトリウム （60%油性， 0. 26 g) を加え、 室温 で 30分間を攪拌した。 混合物に 1—プロモー 4一クロロブタン （0. 75 mL) を加え、 室温で 5時間半攪拌した。 混合物に水 （12 OmL) を加え、 酢 酸ェチル （12 OmL) で抽出し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーで分離精製し、 4， 6—ビス （N—ベンジルー N—ェチ ルァミノ） _N— （4—クロロブチル） —5—シクロブチルカルボニルアミノピ リミジン異性体 Bを 1. 62 g得た。
4, 6—ビス （N—ベンジルー N—ェチルァミノ） — N— （4—クロロブチル） 一 5—シクロプチルカルポニルァミノピリミジン異性体 B (427mg) 、 N - (ピペリジン— 4 Γル） —4' —トリフルォロメチルビフエニル— 2—カル ポキサミド （279mg) 、 ヨウ化カリウム （133mg) および無水炭酸カリ ゥム （132mg) をァセトニトリル （10mL) に加え、 24時間加熱還流し た。 溶媒を留去し、 残渣に水 （1 OmL) を加え、 酢酸ェチル （1 OmL) で抽 出後、 溶媒を減圧下、 留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで 分離精製し、 標題化合物 （220) を 640mg得た。
性状：無色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) (5 ：
1. 04 (6H, t , J = 7Hz) ， 1. 24— 1. 27 (4H, m) , 1. 6
1— 1. 89 (10Η, m) ， 1. 95— 2. 04 (2H, m) , 2. 26 (2 H, b r s) ， 2. 45 ( 1 H, b r s) ， 3. 16-3. 19 (4H， m) ，
3. 37-3. 44 (4H, m) , 3. 75 ( 1 H, b r s) , 4. 46—4.
61 (4H， m) , 5. 06 (1 H, b r s) , 7. 14-7. 67 (18H， m) ， 8. 36 (1H， s)
実施例 63
N- [1— [4一 [N- (4, 6—ジェチルァミノ— 5 _ピリミジニル） シク ロブチルカルポニルァミノ] プチル] ピぺリジン一 4一ィル] _4' 一トリフル ォロメチルビフエニル— 2—カルボキサミド （221)
実施例 62で得られた化合物 220 (0. 64 g) に 10% パラジウム炭素 (1. 0 g) およびエタノール （20mL) を加え、 水素雰囲気下、 4日間加熱 還流した。 不溶物を濾別し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一で分離精製し、 標題化合物 （221) を 0. 17 g得た。
性状：無色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
1. 25 (6Η, t , J = 7Hz) , 1. 23 (2Η, b r s) , 1. 50 (4
H, s) ， 1. 66 - 1. 72 (3H, m) , 1. 82 (3H， t , J = 6H z) , 2. 12 (2H, r s) , 2. 19— 2. 27 (2H, m) , 2. 34
(2H, r s) , 2. 67 (2H, r s) , 2. 89 - 2. 95 ( 1 H, m) , 3. 41-3. 47 (6H, m) ， 3. 81 ( 1 H, b r s) , 4. 37
(2H, t, J = 5Hz) , 5. 28 ( 1 H， b r s) ， 7. 34 (1H, d, J = 8HZ) , 7. 44-7. 45 ( 1 H， m) , 7. 48- 7. 50 ( 1 H, m) , 7. 52 (2 H, d， J = 8H z) , 7. 62 (1 H, d， J = 6 H z) ， 7. 65 (2H， d， J = 8Hz) , 8. 19 ( 1 H, s)
実施例 64
実施例 1 (1) と同様にして、 以下の化合物 （222) を得た。
N- [ (3 S) 一 （ + ) - 1 - [4— [N- (4, 6—ジェトキシ— 5_ピリミ ジニル） シクロプチルカルポニルァミノ] プチル] ピロリジン一 3—ィル] ― 4' 一トリフルォロメチルビフエニル— 2—カルボキサミド （222) 性状：無色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
I. 34 (6 Η, t , J = 7Hz) , 1. 39— 1. 76 (10 H, m) , 2. 15-2. 21 (3Η, m) , 2. 50 (1H， r s) , 2. 70 (2H， b r s) , 2. 76 - 2. 87 (lH， m) , 2. 95 ( 1 H, b r s) , 3. 4 5— 3. 52 (2H, m) , 3. 61 ( 1 H, b r s) , 4. 38— 4. 48 (4H， m) ， 4. 56 (1H， b r s) ， 6. 65 ( 1 H, b r s) , 7. 3 1 -7. 68 (8H, m) , 8. 35 (1H, s)
実施例 65
実施例 1 (1) と同様にして、 以下の化合物 （223) を得た。
N- [ (3 R) - (一） - 1 - [4- [N- (4, 6—ジエトキシ一 5—ピリミ ジニル） シクロプチルカルポニルァミノ] プチル] ピロリジン— 3—ィル] 一 4' —トリフルォロメチルビフエニル— 2—カルボキサミド （223) 性状：無色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
1. 34 (6Η, t, J = 7Hz) , 1. 39— 1. 76 (10 H, m) , 2. 15-2. 21 (3H， m) ， 2. 50 ( 1 H, b r s) , 2. 70 (2H， b r s) ， 2. 76 -2. 87 ( 1 H, m) , 2. 95 (1H， b r s) , 3. 4 5-3. 52 (2H, m) , 3. 61 (1H， b r s) , 4. 38— 4. 48 (4H, m) , 4. 56 (1 H, b r s) ， 6. 65 ( 1 H， b r s) , 7. 3 1— 7. 68 (8H， m) ， 8. 35 (1 H， s)
参考例 29
参考例 27と同様にして、 以下の化合物 （224) を得た。
4， 6 _ビス （N—ェチル一N—メチルァミノ） — 5—ニトロピリミジン
(224)
性状：黄色油状物
— NMR (CDC 13) <5 ：
1. 33 (6H, t, J = 7Hz) ， 3. 16 (6H， s) , 3. 79 (4H， q, J = 7Hz) , 7. 92 ( 1 H， s)
参考例 30
参考例 3と同様にして、 以下の化合物 （225) を得た。 5—ァミノ一 4， 6—ビス （N_ェチル _N—メチルァミノ） ピリミジン (225)
性状：黄色油状物
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
1. 17 (6Η, t, J = 7Hz) ， 2. 86 (6H, s) , 3. 24 (4Η， q, J = 7Hz) , 3. 37 (2Η， s) ， 8. 15 ( 1 Η, s)
実施例 66
参考例 30で得られた化合物 225を用いて、 実施例 62と同様にして、 以下 の化合物 （226) を得た。
N- [1— [4— [N- (4， 6—ビス （N—ェチル—N—メチルァミノ） —5 一ピリミジニル） シクロプチルカルポニルァミノ] プチル] ピペリジン— 4—ィ ル] —4， —トリフルォロメチルビフエニル— 2—カルボキサミド （226) 性状：無色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
1. 03- 1. 11 (3H， m) ， 1. 11 (6H， t , J = 7Hz) , 1. 3 8— 1. 40 (4Η, m) , 1. 61— 1. 64 (3Η, m) , 1. 81— 1. 99 (5Η, m) , 2. 17-2. 19 (2Η, m) , 2. 31— 2. 39 (2 Η, m) ， 2. 48 (1 Η, b r s) ， 2. 79 (6H， s) ， 3. 22-3. 27 (lH， m) ， 3. 34- 3. 50 (6H, m) , 3. 77 (1H, b r s) , 5. 07 (1H, d， J = 8Hz) ， 7. 35 ( 1 H, d， J = 8 H z) ， 7. 44- 7. 54 (4H, m) , 7. 65 ( 1 H, d, J = 6Hz) , 7. 66 (2H, d, J = 8Hz) , 8. 17 ( 1 H, s)
参考例 31
参考例 27と同様にして、 以下の化合物 （227) を得た。
4， 6_ビス （N， N—ジメチルァミノ） —5—ニトロピリミジン （227) 性状：黄色粉末 Ή-NMR (CDC 13) (5 :
3. 23 (12H, s) ， 7. 92 ( 1 H, s)
参考例 32
参考例 3と同様にして、 以下の化合物 （228) を得た。
5—ァミノ一 4， 6—ビス （N, N—ジメチルァミノ） ピリミジン （228) 性状：黄色粉末
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
2. 89 (12 Η, s) , 3. 38 (2Η, s) , 8. 15 ( 1 H, s) 実施例 67
参考例 32で得られた化合物 228を用いて、 実施例 62と同様にして、 以下 の化合物 （229) を得た。
N- [1— [4- [N- (4， 6—ビス （N， N—ジメチルァミノ） 一5—ピリ ミジニル） シクロプチルカルポニルァミノ] プチル] ピぺリジン— 4—ィル] 一 4' 一トリフルォロメチルビフエニル— 2—カルポキサミド （229) 性状：無色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
1. 08- 2. 50 (20Η, m) ， 2. 91 (12 H， s) , 3. 21— 3. 29 (1H， m) , 3. 42— 3. 43 (2 H, m) , 3. 78 ( 1 H， b r s) , 5. 09 (1H， b r s) , 7. 34-7. 67 (8H， m) , 8. 19 (1H， s)
参考例 33
参考例 27と同様にして、 以下の化合物 （230) を得た。
4， 6—ジ （ァゼチジン— 1—ィル） —5—ニトロピリミジン （230) 性状：黄色粉末
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
2. 31 -2. 38 (4Η, m) , 4. 12-4. 15 (8H, m) , 8. 06 (1H, s)
参考例 34
参考例 3と同様にして、 以下の化合物 （231) を得た。
5—ァミノ一 4， 6—ジ （ァゼチジン一 1—ィル） ピリミジン （231) 性状：無色粉末
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
2. 29- 2. 36 (4Η, m) 4. 11—4. 14 (1 OH, m) , 8. 03 (1Η, s)
実施例 68
参考例 34で得られた化合物 231を用いて、 実施例 62と同様にして、 以下 の化合物 （232) を得た。
N— [1— [4— [N- (4， 6—ジ （ァゼチジン—1—ィル） —5—ピリミジ. ニル） シクロプチルカルポニルァミノ] プチル] ピぺリジン— 4—ィル] —4' —トリフルォロメチルビフエニル—2—力ルポキサミド （232)
性状：無色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
1. 14-2. 41 (22Η, m) , 2. 54 (2H， b r s) , 3. 22 -
3. 30 ( 1 H, m) , 3. 38 (2 H, b r s ) , 3. 81 (1H， b r s) ， 3. 91-4. 11 (8H， m) , 5. 13 (1H， d， J = 8Hz) , 7. 36 - 7. 68 (8H, m) ， 8. 08 ( 1 H, s)
参考例 35
参考例 27と同様にして、 以下の化合物 （233) を得た。
4- (N—ベンジル一 N—ェチルァミノ） 一 6—クロ口 _ 5—ニトロピリミジン (233)
性状：橙色油状物
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 18 (3H, t, J = 7Hz) , 3. 39 (2H, q, J = 7 H z ) ， 4. 82 (2H， s) , 7. 20 - 7. 36 (5H, m) , 8. 39 (1H, s) 参考例 36
参考例 1と同様にして、 以下の化合物 （234) を得た。
4— (N—べンジルー N—ェチルァミノ） _ 6—エトキシ _ 5—二トロピリミジ ン （234)
性状：黄色油状物
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
1. 14 (3Η, t, J = 7Hz) ， 1. 38 (3H, t , J = 7Hz) , 3. 34 (2Η, q, J = 7Ηζ) ， 4. 47 (2Η， q, J = 7Ηζ) ， 4. 80 (2Η, s) ， 7. 22 - 7. 34 (5H, m) , 8. 23 ( 1 Η， s) 参考例 37
参考例 28と同様にして、 以下の化合物 （235) を得た。
5—ァミノ一 4一 （N—ベンジル一 N—ェチルァミノ） 一6—エトキシピリミジ ン （235)
性状：橙色油状物
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
1. 09 (3Η, t , J = 7Ηζ) , 1. 41 (3Η, t , J = 7Hz) , 1. 41 (3Η， t, J = 7Ηζ) , 3. 28 (2Η, q, J = 7Ηζ) , 3. 51 (2Η, s) ， 4. 43 (2Η, q, J = 7Hz) , 4. 47 (2Η, s) ， 7. 22 - 7. 32 (5H， m) ， 8. 06 (1H, s) ,
実施例 69
参考例 37で得られた化合物 235を用いて、 実施例 62と同様にして、 以下 の化合物 （236) を得た。
N— [1一 [4一 [N— （4— (N—ベンジル— N—ェチルァミノ） —6—エト キシー 5—ピリミジニル） シクロプチルカルポニルァミノ] プチル] ピぺリジン 一 4_ィル] _4' —トリフルォロメチルビフエ二ルー 2—力ルポキサミド (236)
性状：無色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
1. 07 (3Η, t, J = 7Hz) , 1. 28 (3Η, t , J = 7HZ) , 1. 24- 1. 32 (4H, m) ， 1. 58— 1. 86 (13H, m) , 2. 20— 2. 24 (3H, m) , 2. 78 - 2. 80 ( 1 H, m) , 3. 02 (2H, t， J = 9Hz) ， 3. 27 (1H, q, J = 7Hz) ， 3. 66 (1H, q, J = 7Hz) ， 3. 89 ( 1 H, b r s) , 4. 23 ( 1 H, q, J =4H z) , 4. 33 (1H， q, J =4Hz) , 4. 52 ( 1 H， d, J = 16H z) ， 5. 00 (1H， d， J = 16Hz) , 5. 08 (1H, r s) , 7. 14-7. 67 (13H, m) ， 8. 24 (1H， s)
参考例 38
参考例 27と同様にして、 以下の化合物 （237) を得た。
4— (N, N—ジメチルァミノ） 一 6—クロ口一 5—ニトロピリミジン (237)
性状：黄色粉末
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
3. 15 (6Η, s) , 8. 37 ( 1 Η, s)
参考例 39
参考例 1と同様にして、 以下の化合物 （238) を得た。
4 - (N, N—ジメチルァミノ） 一 6 _エトキシ一 5 _ニトロピリミジン (238)
性状：黄色プリズム結晶
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
1. 39 (3Η, t, J = 7Ηζ) , 3. 10 (6Η， s) ， 4. 48 (2Η， q, J = 7Hz) , 8. 21 ( 1 H， s)
参考例 40
参考例 3と同様にして、 以下の化合物 （239) を得た。
5—アミノー 4一 (N, N—ジメチルァミノ） 一 6—エトキシピリミジン
(239)
性状淡黄色油状物
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
1. 42 (3Η, t， J = 7Hz) , 2. 89 (6Η， s) , 3. 47 (2Η， s) ， 4. 44 (2Η, q, J = 7Ηζ) ， 8. 06 ( 1 Η， s)
実施例 Ί 0
参考例 40で得られた化合物 239を用いて、 実施例 62と同様にして、 以下 の化合物 （240) を得た。
Ν- [ 1 - [4- [Ν- (4- (Ν, Ν—ジメチルァミノ） — 6_エトキシー5 一ピリミジニル） シクロプチルカルポニルァミノ] プチル] ピペリジン一 4—ィ ル] —4' —トリフルォロメチルビフエニル—2—カルポキサミド （240) 性状：無色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
1. 30 (3Η, t, J = 7Hz) ， 1. 22— 1. 87 (15H, m) , 2. 10 (1Η, b r s) , 2. 33— 2. 34 (3H, m) , 2. 64 (1H, b r s) , 2. 75-2. 81 ( 1 H, m) , 3. 07 (6H, s) , 3. 10— 3. 13 (lH， m) ， 3. 83 ( 1 H, b r s ) , 3. 95— 4. 01 (1 H, m) , 4. 26-4. 38 (2H, m) , 5. 20 (1H, b r s) , 7. 37 - 7. 70 (8H, m) , 8. 23 ( 1 H, s)
参考例 41
参考例 27と同様にして、 以下の化合物 （241) を得た。
4- (ァゼチジン— 1—ィル） 一 6_クロ口一 5_ニトロピリミジン （241) 性状：黄色粉末
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
2. 43— 2. 49 (2Η, m) , 4. 22 (4Η, s) ， 8. 32 ( 1 H, s)
参考例 42
参考例 1と同様にして、 以下の化合物 （242) を得た。
4 - (ァゼチジン— 1—ィル） _ 6 _エトキシ— 5 _ニトロピリミジン
(242)
性状：黄色油状物
Ή-NMR (CDC 13) <5 ：
1. 39 (3H, t, J = 7Ηζ) , 2. 39— 2. 45 (2Η， m) , 4. 1 4-4. 19 (4Η， m) ， 4. 48 (2Η, q, J = 7Hz) , 8. 21 (1 Η, s)
実施例 71
参考例 42で得られた化合物 242 (6 Omg) を用いて、 参考例 3と同様に して、 5—ァミノ— 4— (ァゼチジン一 1_ィル） —6—エトキシピリミジンを 15mg得た。 得られた 5—ァミノ— 4— (ァゼチジン— 1—ィル） _6—エト キシピリミジン 52mgを用いて、 実施例 62と同様にして、 以下の化合物
(243) を得た。
N— [1— [4— [N— (4— (ァゼチジン— 1—ィル） — 6—エトキシー 5— ピリミジニル） シクロプチルカルポニルァミノ] プチル] ピぺリジン一 4—ィ ル] 一 4' —トリフルォロメチルビフエニル— 2—カルボキサミド （243) 性状：無色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
1. 30 (3Η, t, J = 7Hz) , 1. 34- 1. 67 ( 16 H, m) , 2. 17 (2 Η, b r s ) , 2. 37 (4Η， b r s) ， 2. 73— 2. 77 (2 H， m) , 3. 84 (1 H, b r s) , 4. 00— 4. 20 (5H, m) , 4
35 (2H， q, J = 7Hz) , 5. 21 ( 1 H， b r s) , 7. 35— 7 6 7 (8H, m) , 8. 18 ( 1 H, s)
実施例 72
実施例 1 (1) と同様にして、 以下の化合物 （244) を得た。
N- [1— (4一 （N— （4， 6—ジエトキシ— 5—ピリミジニル） ― (1 ベ ンズヒドリルァゼチジン— 4一ィル） 力ルポニルァミノ） プチル） ピぺリジン一 4一ィル] —4' —トリフルォロメチルビフエニル— 2—カルボキサミ ド
(244)
性状：無色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) (5 ：
1. 24 (6H, t, J = 7Hz) ， 1. 35 - 1. 76 (19H, m) , 2. 97-3. 19 (3H, m) ， 3 48 (2H, t , J = 8Hz) ， 4. 36
(4H， q, J = 7Hz) , 7. ： 2-7. 65 (18 H, m) , 8. 29 (1
H, s)
実施例 73
実施例 62と同様にして、 以下の化合物 （245) を得た。
N- [4— (4— (4—ォキソ _3， 4—ジヒドロキナゾリン— 3—ィル） ピぺ リジノ） プチル] 一 N— （4， 6—ジ （ァゼチジン— 1—ィル） —5—ピリミジ ニル） シクロプチルカルポキサミド （245)
性状：無色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
I . 53— 1. 54 (4Η, m) , 1. 82 - 2. 03 (8H, m) , 2. 13 -2. 31 (6Η, m) , 2. 37— 2. 44 (4H， m) , 3. 08 (2H， d， J = 11 Hz) , 3. 27 - 3. 32 (lH， m) ， 3. 43 (2H， t，
J = 7Hz) ， 3. 96 (4H， q, J = 8HZ) , 4. 12 (4H, q, J = 8Hz) , 4. 86 - 4. 88 (1H, m) , 7. 49— 7. 52 ( 1 H, m) ， 7. 70-7. 71 ( 1 H, m) , 7. 74— 7. 78 (1 H, m) ， 8. 10 (1H， s) ， 8. 16 (1H， s) ， 8. 32 ( 1 H, d， J = 8H z)
実施例 74
実施例 62と同様にして、 以下の化合物 （246) を得た。
N- [4- (4一 （4—ォキソ—3， 4—ジヒドロキナゾリン— 3—ィル） ピぺ リジノ） プチル] — N— (4— (ァゼチジン一 1—ィル） —6—エトキシピリミ ジン— 5—ィル） シクロブチルカルボキサミド （246)
性状：無色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
1. 31 (3Η, t, J = 7Hz) ， 1. 45— 1 83 (12H, m) ， 2. 04-2. 40 (8H， m) ， 2. 84 ( 1 H, t J = 1 ΟΗζ) , 3. 06
(4H， s) ， 4. 03 (2H， q, J = 8Hz) 4. 18 (2Η, q, J = 8Hz) , 4. 26 - 4. 37 (2H， m) ， 4. 85 - 4. 88 (1 H， m) , 7. 49 (1H, t , J = 7 H z ) , 7. 69 ( 1 H, d, J = 8 H z) ， 7. 74 (1H, d, J = 7Hz) ， 8. 15 ( 1 H， s) , 8. 19
(1H， s) ， 8. 30 (1H, d, J = 8Hz)
参考例 43
4—クロ口 _ 6—ェチルァミノ一 5 _ニトロピリミジン （247)
4, 6—ジクロ口— 5_ニトロピリミジン （1. 94g) およびェチルァミン塩 酸塩 （0. 98 g) を加えたァセトニトリル （50mL) の混合物に、 トリェチ ルァミン （2. 93mL) を滴下し、 室温で 1時間半撹拌した。 反応混合物にェ チルァミン塩酸塩 （0. 10 g) およびトリェチルァミン （0. 3mL) を加 え、 1時間撹拌した。 溶媒を留去し、 残渣に水 （40mL) を加え、 酢酸ェチル (4 OmL) で抽出した。 溶媒を濃縮し、 0. 99 gの標題化合物を得た。 性状：褐色粉末
Ή-NMR (CDC \3) 6 ：
1. 30 (3Η, t, J = 7Hz) ， 3. 66 (2H, q, J = 7Hz) ， 7. 53 (1H, b r s) ， 8. 39 (1H, s)
参考例 44
参考例 43で得られた化合物 247を用いて、 参考例 1と同様にして、 以下の化 合物 （248) を得た。
4 _ェチルアミノー 6—エトキシ一 5—ニトロピリミジン （248) 性状：黄色プリズム晶
Ή-NMR (CDC 13) (5 ：
1. 28 (3H, t , J = 7Hz) ， 1. 43 (3H, t , J = 7Ηζ) ， 3. 6 1 -3. 66 (2Η， m) , 4. 55 (2Η, q, J = 7Hz) , 8. 23 (1H， s)
参考例 45
参考例 44で得られた化合物 248を用いて、 参考例 3と同様にして、 以下の化 合物 （249) を得た。
5—ァミノ一 4ーェチルァミノ— 6 _エトキシピリミジン （249) 性状：褐色粉末
Ή-NMR (CDC \3) δ ：
1. 26 (3Η, t , J = 7Hz) , 1. 39 (3Η, t, J = 7Hz) , 3. 49- 3. 52 (2 H, m) , 3. 72 (2H， q, J = 7 H z) ， 4. 40 (2H, q, J = 7Hz) ， 4. 50 ( 1 H， b r s) ， 8. 05 ( 1 H， s) 参考例 46
参考例 45で得られた化合物 249を用いて、 参考例 5と同様にして、 以下の化 合物 （250) を得た。
5ーシクロブチルカルボニルァミノ _4_ェチルアミノー 6—エトキシピリミジ ン （250)
性状：無色粉末
Ή-NMR (CDC 1 ,) δ
1. 25 (3Η, t, J = 7Hz) , 1. 37 (3H, t, J = 7Hz) , 1. 96 - 2. 07 (2H， m) , 2. 28-2. 41 (4H， m) , 3. 24 - 3. 29 (lH， m) , 3. 51 (2H， q, J = 7Hz) , 4. 39 (2H， q, J = 7Hz) , 5. 73 ( 1 H, s) , 6. 77 ( 1 H, s) ， 8. 20 (1H， s)
参考例 47
参考例 46で得られた化合物 250を用いて、 参考例 7と同様にして、 以下の化 合物 （251) を得た。
N— (4—クロロブチル） 一 5—シクロプチルカルポニルアミノー 4—ェチルァ ミノ _ 6—エトキシピリミジン （251)
無色プリズム晶
Ή-NMR (CDC 13) <5 ：
1. 21 (3H, t， J = 7Hz) ， 1. 32 (3H， t， J = 7Hz) , 1. 58- 1. 79 (6H， m) ， 2. 27 (2H, s) ， 2. 89 (2H, s) ， 2. 96 ( 1 H, s) , 3. 29 ( 1 H, b r s ) , 3. 52 (4H， b r s) ， 3. 73 (1H, b r s) , 4. 33— 4. 40 (2H, m) , 4. 74 (1H, b r s) , 8. 27 (1H， s)
実施例 75
参考例 47で得られた化合物 251を用いて、 実施例 5と同様にして、 以下の化 合物 （252) を得た。
N— [ 1 - [4- [N— (4—ェチルァミノ一 6—エトキシー 5—ピリミジニ ル） シクロプチルカルポニルァミノ] プチル] ピペリジン— 4一ィル] _4' - トリフルォロメチルビフエ二ルー 2—力ルポキサミド （252) 性状：無色粉末
Ή-NMR (CDC 13) <5 ：
1. 18 (3H, t, J = 7Hz) , 1. 29 (3Η， t, J = 7Ηζ) ， 1.
43- 2. 27 (16 Η, m) , 2. 58 (1Η, b r s) , 2. 84 (1H, b r s) , 3. 29 ( 1 H, b r s) , 3. 49— 3. 59 (5H, m) , 3. 80 (1H， b r s) , 4. 32 -4. 36 (2H, m) ， 4. 75 ( 1 H， b r s) , 5. 14 (1H, r s) , 7. 36 - 7. 67 (8H, m) ， 8. 2
5 (1H， s)
参考例 48 '
参考例 43および参考例 1と同様にして、 以下の化合物 （253) を得た。 6—エトキシ— 4— (2—フルォロェチルァミノ） 一 5_ニトロピリミジン (253)
性状：黄色針状晶
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
1. 44 (3Η, t， J = 7Hz) , 3. 93 ( 1 H, q, J = 5Hz) ， 3. 98 (1H， q, J = 5Hz) , 4. 55— 4. 59 (3 H, m) ， 4. 67 (1H, t, J = 5Hz) ， 8. 24 ( 1 H, s) ， 8. 48 ( 1 H， b r s) 参考例 49
参考例 48で得られた化合物 253を用いて、 参考例 3と同様にして、 以下の化 合物 （254) を得た。
5—ァミノ一 6—エトキシ _ 4一 （2—フルォロェチルァミノ） ピリミジン (254)
性状：褐色針状晶
Ή-NMR (CDC \3) δ
1. 24 (3Η, t , J = 7Ηζ) , 3. 78 ( 1 Η, q, J = 6Ηζ) , 3. 84 ( 1 Η, q, J = 6Ηζ) , 4. 40 (2Η, q, J = 7Ηζ) ， 4. 56 (1H, t, J = 5Hz) ， 4. 66 ( 1 H， t， J = 5Hz) , 4. 89 (1 H， b r s) , 8. 02 ( 1 H, s)
参考例 50
参考例 49で得られた化合物 254を用いて、 参考例 5と同様にして、 以下の化 合物 （255) を得た。
5—シクロブチルカルボニルァミノ— 6—エトキシ—4— (2—フルォロェチル ァミノ） ピリミジン （255)
性状：淡橙色粉末
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
1. 37 (3Η, t, J = 7Hz) ， 1. 96 (1H， b r s) ， 2. 04 (1
H, q, J = 9Hz) ， 2. 28— 2. 41 (4H， m) , 3. 28 ( 1 H, t， J = 9Hz) , 3. 80 (1H, q, J = 5Hz) ， 3. 85 ( 1 H, q,
J = 5Hz) , 4. 40 (2H, q, J = 7Hz) , 4. 55 ( 1 H, t, J = 5Hz) ， 4. 64 ( 1 H, t， J = 5Hz) , 6. 1 3 ( 1 H, b r s) , 6. 78 (1H， s) , 8. 19 ( 1 H, s)
実施例 76
参考例 50で得られた化合物 255を用いて、 実施例 1 (1) と同様にして、 以 下の化合物 （256) を得た。
N- [1— [4- [N- (6—エトキシ— 4_ (2 _フルォロェチルァミノ） 一 5 _ピリミジニル） シクロプチルカルポニルァミノ] プチル] ピペリジン— 4— ィル] 一 4' —トリフルォロメチルビフエニル _ 2 _カルポキサミド （256) 性状：無色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) 6
I. 31 (3H， t , J = 7Ηζ) , 1. 45-4. 05 (27Η, m) , 4. 3 1—4. 40 (2 Η, m) ， 4. 49 ( 1 Η, t, J = 5Hz) ， 4. 58
( 1 H, t , J = 7Hz) , 5. 18 ( 1 H, b r s) ， 7. 35— 7. 68 (8H, m) , 8. 24 (1H， s)
参考例 51
参考例 43と同様にして、 以下の化合物 （257) を得た。
4—クロ口一 6—シクロプロピルアミノ一 5—ニトロピリミジン （257) 性状：黄色粉末
Ή-NMR (CDC 13) <5 ：
0. 67 (2H, s) ， 0. 97 (2H, d, J = 6Hz) ， 3. 03 ( 1 H, t , J=4Hz) , 7. 50 (1H, b r s) , 8. 48 ( 1 H, s) 参考例 52
参考例 51で得られた化合物 257を用いて、 参考例 1と同様にして、 以下の化 合物 （258) を得た。
4—シクロプロピルァミノ一 6 _エトキシ一 5—ニトロピリミジン （258) 性状：黄色針状晶
— NMR (CDC 13) δ ：
0. 66 (2Η, t, J = 3Hz) , 0. 94 (2Η, q, J = 6Hz) ， 1. 44 (3H， t， J = 7Hz) , 3. 03— 3. 07 (1 H, m) , 4. 56 (2H, q， J = 7Hz) , 8. 26 ( 1 H, b r s) , 8. 33 ( 1 H, s) 参考例 53
参考例 52で得られた化合物 258を用いて、 参考例 3と同様にして、 以下の化 合物 （259) を得た。
5—ァミノ一 4ーシクロプロピルアミノー 6—エトキシピリミジン （259) 性状：淡褐色プリズム晶
Ή-NMR (CDC 13) <5 ：
0. 56 (2H, s) , 0. 85 (2H, q， J = 6Hz) ， 1. 39 (3H， t， J = 6 H z ) , 2. 84 (1H, s) ， 4. 41 (2 H, q, J = 6 H z) , 4. 82 (1H, b r s) , 8. 14 ( 1 H, s) 参考例 54
参考例 53で得られた化合物 259を用いて、 参考例 5と同様にして、 以下の化 合物 （260) を得た。
5—シクロブチルカルボニルァミノ一 4—シクロプロピルァミノ— 6—エトキシ ピリミジン （260)
性状：無色プリズム晶
■H-NMR (CDC 13) δ ：
0. 53 (2Η, s) ， 0. 82 (2Η, d, J = 6Hz) ， 1. 37 ( 3 H, t , J = 7Hz) , 1. 95 - 2. 07 (2H， m) , 2. 29- 2. 39 (4 H, m) ， 2. 86 (1H, s) , 3. 26 ( 1 H, t, J = 9Hz) , 4. 4 0 (2H, q, J = 7Hz) ， 6. 07 ( 1 H, s) , 6. 78 ( 1 H, s) ， 8. 30 (1H， s)
実施例 77
参考例 54で得られた化合物 260を用いて、 実施例 1 (1) と同様にして、 以 下の化合物 （261) を得た。
N— [1— [4— [N- (4—シクロプロピルァミノ一 6—エトキシ一 5—ピリ ミジニル） シクロプチルカルポニルァミノ] プチル] ピペリジン— 4一ィル] 一 4' —トリフルォロメチルビフエニル— 2—カルボキサミド （261) 性状：無色アモルファス
— NMR (CDC 13) δ ：
0. 49 (2Η, s) ， 0. 86 (2Η, q, J = 6Hz) , 1. 30 (3Η， t, J = 7Hz) , 1. 46-2. 32 (19H, m) , 2. 64 (1 H, b r s) , 2. 81 (2H, s) , 3. 23 (1H， t , J = 8Hz) , 3. 59
(1H, b r s) , 3. 82 ( 1 H, b r s) , 4. 30— 4. 40 (2H, m) ， 4. 95 (1H, s) , 5. 21 (1H, b r s) , 7. 35— 7. 68
(8H， m) ， 8. 35 (1H， s) 参考例 55
参考例 43と同様にして、 以下の化合物 （262) を得た。
4一クロロー 6—プロピルアミノ一 5—二トロピリミジン （262) 性状：黄色油状物
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
1. 01 (3Η, t , J = 7Hz) 1. 66- 1. 73 (2 H, m) , 3. 5 9 (2H, q, J = 7Hz) , 7. 60 ( 1 H, b r s) ， 8. 39 ( 1 H, s)
参考例 56
参考例 55で得られた化合物 262を用いて、 参考例 1と同様にして、 以下の化 合物 （263) を得た。
6—エトキシー 4—プロピルァミノ一 5_ニトロピリミジン （263) 性状：淡褐色プリズム晶
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
0. 99 (3Η, t, J = 7Hz) , 1. 43 (3Η, t, J = 7Hz) , 1. 64- 1. 7 1 (2H， m) , 3. 54— 3. 58 (2H, m) , 4. 55 (2 H, q, J = 7Hz) , 8. 22 ( 1 H, s) ， 8. 38 ( 1 H, b r s) 参考例 57
参考例 56で得られた化合物 263を用いて、 参考例 3と同様にして、 以下の化 合物 （264) を得た。
5—アミノー 6 _エトキシ一 4一プロピルアミノピリミジン （264) 性状：褐色粉末
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
0. 99 (3Η, t , J = 7Hz) ， 1. 38 (3H, t， J = 7Hz) , 1. 6 1 - 1. 67 (2H, m) , 3. 72 (2H, q, J = 7Hz) , 4. 39 (2H, q, J = 7 H z) , 8.. 04 ( 1 H, s ) 参考例 58
参考例 57で得られた化合物 264を用いて、 参考例 5と同様にして、 以下の化 合物 （265) を得た。
5—シクロプチルカルポニルァミノ— 6—エトキシ一 4—プロピルアミノピリミ ジン （265)
性状：淡褐色油状物
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
0. 98 (3Η, t, J = 7Ηζ) , 1. 36 (3Η, t， J = 7Ηζ) ， 1. 62 - 1. 67 (4Η, m) , 2. 28— 2. 42 (4Η， m) ， 3. 24- 3. 29 (1Η， m) , 4. 08 (2Η, t, J = 7Ηζ) ， 4. 38 (2Η， q, J = 7Hz) , 5. 79 ( 1 H, s) ， 6. 78 (1H, s) , 8. 19 (1H, s)
実施例 78
参考例 58で得られた化合物 265を用いて、 実施例 1 (1) と同様にして、 以 下の化合物 （266) を得た。
N- [1 - [4- [N- (6—エトキシ— 4—プロピルァミノ— 5—ピリミジニ ル） シクロブチルカルボニルァミノ] プチル] ピぺリジン _ 4 _ィル] —4' 一 トリフルォロメチルビフエニル— 2—力ルポキサミド （266)
性状：淡褐色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) <5 ：
0. 93 (3H, t , J = 7Hz) ， 1. 30 (3H， t , J = 7Hz) , 1. 46 - 1. 78 ( 17 H, m) , 2. 19-2. 95 (6H， m) , 3. 21 ( 1 H, b r s) , 3. 42 (2 H, b r s) , 3. 68 ( 1 H, b r s ) , 3. 94 ( 1 H, b r s) , 4. 32 -4. 37 (2H, m) , 4. 85 (1 H， s) ， 5. 49 (1H， b r s) , 7. 35— 7. 67 (8H， m) , 8. 24 (1H, s) 実施例 Ί 9
実施例 36と同様にして、 以下の化合物 （267) を得た。
Ν- [1— [4- [Ν- (4， 6—ジエトキシ—5—ピリミジニル） シクロプチ ルカルポニルァミノ] プチル] ピペリジン— 4—ィル] — 2' ， 4' —ジメトキ シビフエ二ルー 2—力ルポキサミド （267)
性状：無色油状物
Ή-NMR (CDC 13) δ
1. 09 (2Η, b r s) , 1. 34 (3H， t, J = 7Hz) , 1. 41 (4
H, b r s) , 1. 67 - 1. 75 (7H, m) ， 1. 99 (4H， b r s) ，
2. 23-2. 26 (4H， m) ， 2. 60 (2H, b r s) , 2. 79— 2. 84 (1H, m) , 3. 50 (2H, t, J = 6Hz) 3. 73 (4H, s) ，
3. 85 (3H, s) , 4. 38-4. 46 (4H, m) ， 5. 51 ( 1 H， b r s ) , 6. 5 1 ( 1 H, s) , 6. 53 - 6. 56 (lH， m) ， 7. 1 3
(1H, d, J = 8Hz) , 7. 37 - 7. 45 (3H， m) ， 7. 77 ( 1 H， d, J = 7Hz) , 8. 34 ( 1 H, s)
実施例 80
実施例 36と同様にして、 以下の化合物 （268) を得た。
N- [1— [4- [N- (4, 6—ジエトキシ— 5 _ピリミジニル） シクロプチ ルカルボニルァミノ] プチル] ピぺリジン— 4一ィル] — 2_ (ベンゾジォキソ ール— 5—ィル） ベンズアミド （268)
性状：無色アモルファス
— NMR (CDC 13) δ ：
I. 1 5 (2 Η, b r s) , 1. 33 (3H, t， J = 7Hz) ， 1. 4 1 - 1. 43 (6H， m) ， 1. 69 - 1. 73 (7H, m) ， 2. 04 (2H, b r s) , 2. 20 -2. 25 (4H, m) , 2. 64 (2H， b r s) , 2. 7 7 -2. 83 (lH， m) ， 3. 49 (2 H, t， J = 7Hz) 3. 83 ( 1 H, b r s) ， 4. 37 -4. 45 (4H， m) , 5. 18 (1H, b r s) ， 6. 00 (2H, s) , 6. 84 ( 1 H, s) ， 6. 86 (2H， d, J = 8H z) , 7. 30 - 7. 45 (3H, m) ， 7. 67 (1H， d, J = 8Hz) , 8. 33 (1H, s)
参考例 59
4一クロロー 6—エトキシ _5—ニトロピリミジン （269)
エタノール （3mL) にナトリウム （0. 14g) を加えて調製したナトリウム ェチラートのエタノール溶液を、 4, 6—ジクロ口 _ 5—ニトロピリミジン
(0. 97 g) トルエン （15mL) 懸濁液に加え、 室温で 2時間半攪拌した。 反応液を 10%クェン酸水 （20mL) で洗い、 溶媒を留去した。 残渣をカラム クロマトグラフィー （溶出溶媒；酢酸ェチル へキサン =1Z6) で精製し、 標 題化合物を 0. 77 g得た。
性状：黄色プリズム晶
Ή-NMR (CDC 13) <5 ：
I. 42 (3H, t , J = 7Hz) , 4. 59 (2Η, q, J = 7Ηζ) , 8. 60 (1 Η, s)
参考例 60
6—エトキシ _ 4— (2, 2, 2—トリフルォロェチルァミノ） —5—ニトロピ リミジン （270)
参考例 59で得られた化合物 269 (204mg) および 2, 2, 2—トリフル ォロェチルァミン （0. 18mL) を加えたァセトニトリル （5mL) の混合物 を 80 で 4時間加熱した。 2， 2, 2—トリフルォロェチルァミン （0. 4 mL) およびァセトニトリル （10mL) を加え、 3時間加熱還流した。 水 (1 OmL) を加え、 酢酸ェチル （10mL) で抽出した。 溶媒を濃縮し、 19 lmgの標題化合物を得た。
性状：黄色プリズム晶 Ή-NMR (CDC 13) δ :
1. 45 (3H, t , J = 7Hz) , 4. 33—4. 40 (2H, m) ， 4. 5 8 (2H， q, J = 7Hz) , 8. 29 ( 1 H， s ) ， 8. 39 ( 1 H, b r s)
参考例 61
参考例 60で得られた化合物 270を用いて、 参考例 3と同様にして、 以下の化 合物 （271) を得た。
5—アミノー 6 _エトキシ一 4— (2, 2, 2—トリフルォロェチルァミノ） ピ リミジン （271)
性状：淡褐色粉末
Ή-NMR (CDC 13) <5 ：
1. 39 (3H, t , J = 7Hz) ， 4. 17-4. 24 (2H， m) , 4. 4 1 (2H, q, J = 7Hz) , 4. 87 ( 1 H， s) ， 8. 05 ( 1 H, s) 参考例 62
参考例 61で得られた化合物 271を用いて、 参考例 5と同様にして、 以下の化 合物 （272) を得た。
5—シクロプチルカルポニルァミノ— 6 _エトキシ— 4— (2, 2, 2—トリフ ルォロェチルァミノ） ピリミジン （272)
性状：無色粉末
■H-NMR (CDC 13) (5 ：
1. 39 (3H, t , J = 7Hz) ， 1. 97 - 2. 08 (2H, m) , 2. 3 1 -2. 41 (4Η, m) , 3. 30 ( 1 Η, t , J = 9 Η ζ ) ， 4. 23 - 4. 26 (2Η, m) ， 4. 43 (2Η, q, J = 7Hz) ， 6. 44 ( 1 H, b r s) , 6. 93 (1H， b r s) , 8. 21 (1H， s)
実施例 81
参考例 62で得られた化合物 272を用いて、 実施例 1 (1) と同様にして、 以 下の化合物 （273) を得た。
N- [1— [4一 [N- (6—エトキシ—4— (2， 2, 2—トリフルォロェチ ルァミノ） 一 5 _ピリミジニル） シクロプチルカルポニルァミノ] プチル] ピぺ リジン— 4—ィル] —4' 一トリフルォロメチルビフエニル— 2—カルボキサミ ド （273)
性状：無色粉末
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
1. 32 (3Η, t , J = 7Hz) , 1. 49— 2. 31 (2 OH, m) ， 2. 83 (1H, b r s) , 3. 48 (2H, s) , 3. 83 ( 1 H, b r s) , 4. 12 (2H, q, J = 7Hz) , 4. 32— 4. 42 (2H, m) ， 5. 1 8 (2H， b r s) , 7. 35— 7. 68 (8H, m) , 8. 28 (1H, s) 実施例 82
実施例 49で得られた化合物 205を用い、 実施例 19 (1) と同様にして、 以 下の化合物 （274) を得た。
N- [1 - [4— [N- (4， 6—ジエトキシ— 5—ピリミジニル） シクロプチ ルカルポニルァミノ] プチル] ピペリジン— 4一ィル] —2— (2, 2—ジフル ォ口べンゾジォキソール— 5—ィル） ベンズアミド フマル酸塩 （274) 性状：無色粉末 （22 Omg) .
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
1. 32 (3Η, t , J = 7Ηζ) , 1. 46 (2Η, t , J = 7Ηζ) ， 1. 70 - 1. 73 (7Η, m) , 1. 95 (4Η, s) , 2. 20— 2. 23 (2 H， m) , 2. 65 (2Η， b r s) ， 2. 78— 2. 83 (1 Η, m) , 3. 00 (2H， s) ， 3. 49 (4H, t , J = 7Hz) ， 4. 03— 4. 04
(1H, m) , 4. 38-4. 44 (4H, m) , 6. 49 ( 1 H， b r s) ， 6. 69 (2H, s) , 7. 03-7. 13 (3H, m) , 7. 38— 7. 51
(3H， m) ， 7. 66 ( 1 H, d, J = 6Hz) , 8. 33 ( 1 H， s) 参考例 63
1 - (6—エトキシー 5—ニトロピリミジン _4一^ Γル） 一 2_プロパノール (275)
60%油性水素化ナトリウム （3. 68 g) のテトラヒドロフラン （100 mL) 懸濁液に、 ァセト酢酸 t e r t一ブチルエステル （13. 9mL) のテト ラヒドロフラン （20mL) 溶液を氷冷下 30分かけて滴下した。 混合物を 15 分間撹拌した。 反応混合物に参考例 59で得られた化合物 269 (7. 81 g) のテトラヒドロフラン （20mL) 溶液を室温で滴下した。 反応混合物を室温で ー晚撹拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣に 10%クェン酸水 （l O OmL) を 加え、 混合物を酢酸ェチル （15 OmL) で抽出した。 抽出液を減圧下濃縮し た。 得られた 2— (6—エトキシ— 5—ニトロピリミジン— 4一ィル） ァセト酢 酸 t e r t—プチルエステルの粗油状物の残渣に、 トリフルォロ酢酸 （ 1 5 mL) を加え、 1時間半撹拌した。 反応混合物にトリフルォロ酢酸 （35mL) を加え、 1時間撹拌した。 さらにトリフルォロ酢酸 （5mL) を加え、 1時間室 温で撹拌し、 70°Cで 1時間加熱した。 反応混合物に水 （10 OmL) を加 え、 炭酸水素ナトリウムで中和し、 酢酸ェチル （150mL) で 2回抽出した。 抽出液を合わせ、 減圧下濃縮した。 残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、 得られた （ 6—エトキシー 5—ニトロピリミジン _ 4 _ィル） アセトン (3. 29 g) のメタノール （5 OmL) 溶液に、 水素化ホウ素ナトリウム (0. 60 g) を室温でゆっくり加え、 50分撹拌した。 反応混合物に 10%ク ェン酸水 （6 OmL) を加え、 混合物を酢酸ェチル （10 OmL) で抽出した。 抽出液を減圧下濃縮し、 標題化合物を 2. 81 g得た。
性状：黄色油状物
Ή-NMR (CDC 13) <5 ：
1. 30 (3H, d, J = 6Hz) ， 1. 43 (3H, t， J = 7Hz) ， 2. 80-2. 91 (2H, m) , 3. 76 ( 1 H, b r s) ， 4. 30 (1H， s) , 4. 58 (2H， q, J = 7Hz) , 8. 72 ( 1 H, s)
参考例 64
1 - (6 _エトキシ _ 5—ニトロピリミジン— 4一ィル） —2—プロパノール メタンスルホネート （276)
塩化メチレン （60mL) に参考例 63で得られた化合物 275 (2. 81 g) およびトリェチルァミン （2. 1 mL) を加え、 メタンスルホニルクロリド (1. lmL) の塩化メチレン （10mL) 溶液を氷冷下 10分か て滴下し た。 反応混合物を室温で一晩撹拌した。 混合物を水 （40mL) で洗い、 溶媒を 減圧下留去し、 標題化合物を 1. 71 g得た。
性状：褐色油状物
— NMR (CDC 13) δ ：
1. 43 (3H， t , J = 7Ηζ) , 1. 53 (3Η， d， J = 6Ηζ) ， 2. 93 (3Η， s) ， 2. 98 - 3. 02 (1Η, m) ， 3. 17— 3. 22 (1 H， m) , 4. 58 (2H, q, J = 7Hz) ， 5. 33— 5. 36 ( 1 H， m) , 8. 75 (1H， s)
参考例 65
4一エトキシ _ 6— [ (I E) — 1 _プロぺニル] — 5—二卜口ピリミジン (277)
参考例 64で得られた化合物 276 (0. 31 g) のァセトニトリル （4mL) 溶液にトリェチルァミン （0. 15mL) を加え、 続けて反応混合物を 10分撹 拌した。 反応混合物にトリェチルァミン （0. 02mL) を加え、 続けて反応混 合物を 2時間半撹拌した。 反応混合物にトリェチルァミン （0. 04mL) を加 え、 続けて反応混合物を 1時間撹拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣に水 （10 mL) を加え、 混合物を酢酸ェチル （1 OmL) で抽出した。 抽出液を減圧下濃 縮し、 標題化合物を 0. 21 g得た。
性状：淡黄色針状晶 Ή-NMR (CDC 13) δ :
1. 41 (3H, t， J = 7Hz) ， 1. 99 (3H, dd， J = 2Hz, 5H z) ， 4. 54 (2H， q, J = 7Hz) , 6. 39 ( 1 H, dd, J = 2 H z, 13Hz) , 7. 34-7. 41 ( 1 H, m) , 8. 64 ( 1 H, s) 参考例 66
参考例 65で得られた化合物 277を用いて、 参考例 3と同様にして、 以下の化 合物 （278) を得た。
5—アミノー 4_エトキシ一 6—プロピルピリミジン （278)
性状：黄色油状物
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
1. 01 (3Η, t , J = 7Hz) ， 1. 43 (3H， t , J = 7Hz) ， 1. 73 - 1. 80 (2H, m) , 2. 60 (2H, t , J = 8Hz) ， 3. 65 (2H, s) , 4. 44 (2H, q, J = 7Hz) , 8. 21 (1H, s) 参考例 67
参考例 65で得られた化合物 277を用いて、 参考例 4と同様にして、 以下の化 合物 （279) を得た。
5—アミノー 4 _エトキシ一 6 _ [ ( 1 E) _ 1 _プロぺニル] ピリミジン (279)
褐色針状晶
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
1. 43 (3Η, t, J = 7Hz) ， 1. 96 (3H， d d, J = 2Hz, 5H z ) , 4. 46 (2 H, q, J = 7Hz) ， 6. 44 ( 1 H, dd， J = 2 H z, 15Hz) , 6. 85 - 6. 92 (lH， m) ， 8. 18 ( 1 H, s) 実施例 83
N— [ 1 - [4— [N- (4—エトキシー 6—プロピル— 5—ピリミジニル） シ クロプチルカルポニルァミノ] プチル] ピぺリジン _ 4 _ィル] _4' 一トリフ ルォロメチルビフエ二ルー 2—カルボキサミド 1Z2 フマル酸塩 （280) 参考例 66で得られた化合物 278を用いて参考例 5と同様の処理をした後、 実 施例 1 (1) と同様にして、 N— [1— [4- [N- (4—エトキシ— 6 _プロ ピル— 5—ピリミジニル） シクロプチルカルポニルァミノ] プチル] ピぺリジン _4一ィル] 一 4' —トリフルォロメチルビフエ二ルー 2—カルボキサミドを得 た。 さらに、 実施例 1 9 (1) と同様に処理して、 標題化合物を得た。
性状：無色粉末
Ή— NMR (CDC 13) δ ：
0. 97 (3Η, t , J = 7Hz) ， 1. 34 (3H, t, J = 7Hz) ， 1. 46- 1. 75 (13H, m) , 2. 30— 2. 19 (3H, m) , 2. 53— 2. 56 (4H, m) , 2. 70 (2H, t, J = 9Hz) , 2. 94 (2H, b r s) ， 3. 16 (2H, b r s) , 3. 80 (1H， b r s) , 3. 88 (1H, b r s ) , 4. 39 -4. 44 (2 H, m) ， 5. 59 (1H， b r s) ， 6. 60 (1H， s) , 7. 34- 7. 67 (8H， m) , 8. 64 (1 H， s)
実施例 84
参考例 67で得られた化合物 279を用いて参考例 5と同様の処理をした後、 実 施例 1 (1) と同様にして、 以下の化合物 （28 1) を得た。
N— [ 1 - [4— [N- (4—エトキシ— 6— ( (1 E) _ 1—プロぺニル） 一
5—ピリミジニル） シクロプチルカルポニルァミノ] プチル] ピぺリジン一 4 _ ィル] —4' —トリフルォロメチルビフエ二ルー 2—カルボキサミド （281) 性状：淡褐色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) 6
1. 35 (3H, t, J = 7Hz) , 1. 42— 1. 7 1 (l lH， m) ， 1. 95 (3H， d, J = 7Hz) , 2. 04- 3. 54 ( 1 1 H, m) , 3. 80 (2H, b r s ) , 4. 40-4. 45 (2H, m) , 5. 1 6 (1H, b r s) , 6. 38 (1H， d, J = 16 H z ) , 7. 22 - 7. 27 ( 1 H, m) ， 7. 35 - 7. 68 (8H， m) , 8. 58 (1H， s)
参考例 68
4一エトキシ— 6— (2—フルォロエトキシ） — 5—ニトロピリミジン (282)
2—フルォロエタノール （0. 2mL) のテトラヒドロフラン （4mL) 溶液に ナトリウム （46mg) を室温で加え、 反応混合物を 1時間半撹拌した。 反応混 合物に 2—フルォロエタノール （0. 2mL) を加え反応混合物を 1時間撹拌し た。 反応混合物に参考例 59で得られた化合物 269 (204mg) を加え、 室 温で 2時間撹拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣に水 （10mL) を加え、 混合 物を酢酸ェチル （10mL) で抽出した。 抽出液を減圧下濃縮し、 標題化合物を 204mg得た。
性状：淡黄色プリズム晶
Ή-NMR (CDC 13) <5 ：
1. 41 (3H, t, J = 7Hz) ， 4. 55 (2H, q, J = 7Hz) ， 4. 67 -4. 72 (2H, m) ， 4. 77 (2H， d， J = 6Hz) ， 8. 40 (1H， s)
参考例 69
参考例 68で得られた化合物 282を用いて参考例 3と同様にして、 以下の化合 物 （283) を得た。
5—ァミノ一 4—エトキシ一 6— (2—フルォロエトキシ） ピリミジン (283)
性状：無色針状晶
Ή-NMR (CDC 13) <5 ：
1. 41 (3H, t , J = 7Hz) ， 3. 59 (2H, s) ， 4. 44 (2H, q, J = 7Hz) , 4. 60-4. 80 (4H, m) , 7. 91 ( 1 H, s ) 実施例 85
参考例 69で得られた化合物 283を用いて参考例 5と同様の処理をした後、 実 施例 1 (1) と同様にして、 以下の化合物 （284) を得た。
N- [1一 [4- [N— (4—エトキシー 6— (2—フルォロエトキシ） —5— ピリミジニル） シクロプチルカルポニルァミノ] プチル] ピペリジン— 4—ィ ル] —4' 一トリフルォロメチルビフエニル— 2—カルボキサミド （284) 性状：無色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
1. 22 - 1. 27 (2Η, m) , 1. 32 (3H, t， J = 7Hz) , 1. 4 8 (2 Η, s) ， 1. 67 (6Η， s) ， 2. 1 1— 2. 22 (6Η， m) ， 2. 34 (2Η， s) , 2. 65 (2Η， b r s) ， 2. 77— 2. 80 (1 Η, m) , 3. 42 - 3. 56 (2Η, m) , 3. 81 (1 Η, b r s) , 4. 40 (2Η, q, J = 7Hz) ， 4. 52— 4. 70 (4H, m) ， 5. 30 (1H， d， J = 7 H z ) , 7. 32 - 7. 64 (8H， m) , 8. 3 1 ( 1 H， s)
参考例 Ί 0
4， 6—ビス （ 2 _フルォロエトキシ） 一 5—ニトロピリミジン （285) 2—フルォロエタノール （0. 59mL) のテトラヒドロフラン （3mL) 溶液 にナトリウム （69mg) を加え、 室温でナトリウムが溶解するまで撹拌した。 反応混合物に 4, 6—ジクロロー 5_ニトロピリミジン （194mg) を加え、 室温で 3時間半撹拌した。 反応混合物に 2—フルォロエタノール （0. 4mL) およびナトリウム （20mg) を加え、 一晩撹拌した。 反応混合物に水 （1 0 mL) を加え、 混合物を酢酸ェチル （1 OmL) で抽出した。 抽出液を減圧下濃 縮し、 残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、 標題化合物を 1 55mg得 た。
性状：無色プリズム晶 Ή-NMR (CD C 13) δ ：
4. 6 7 -4. 7 3 (4 H, m) , 4. 7 7 (4 H, s) , 8. 42 ( 1 H， s)
参考例 7 1
参考例 3と同様にして、 以下の化合物 （2 8 6) を得た。
5—ァミノ一 4, 6—ビス （2—フルォロエトキシ） ピリミジン （ 28 6 ) 性状：無色針状晶
Ή-NMR (CD C 13) δ ：
4. 6 1 -4. 8 1 ( 1 0 Η, m) , 7. 9 0 ( 1 H, s)
実施例 8 6
参考例 7 1で得られた化合物 286を用いて参考例 5と同様の処理をした後、 実 施例 1 ( 1) と同様にして、 以下の化合物 （ 2 87) を得た。
N- [1— [4- [N— (4, 6—ビス （2—フルォロエトキシ） 一5—ピリミ ジニル） シクロブチルカルボニルァミノ] ブチル] ビぺリジン— 4—ィル] 一
4' —トリフルォロメチルビフエニル一 2—カルボキサミ ド （2 87) 性状：無色アモルファス
!H-NMR (CD C 13) δ ：
1. 36 - 1. 75 ( 1 0 H， m) ， 2. 2 1 - 2. 88 ( 1 1 H, m) ， 3. 54 ( 2 H， t , J = 7 H z) , 3. 8 6 ( 1 H， s) ， 4. 5 6 -4. 7 3 (8H， m) , 5. 2 6 ( 1 H, s) , 7. 35 -7. 68 (8H, m) ， 8. 3 5 ( 1 H, s)
参考例 7 2
2 , 2, 2—トリフルォロエタノールおよび参考例 5 9で得られた化合物 2 6 9 を用いて参考例 6 8と同様にして、 以下の化合物 （2 8 8) を得た。
4—エトキシ一 6— (2 , 2， 2—トリフルォロエトキシ） 一 5—二トロピリミ ジン （ 2 88) 性状：淡褐色油状物
Ή-NMR (CDC 1 3 Jノ δ
1. 42 (3Η, t, J = 7Hz) , 4. 58 (2H, q, J = 7Hz) ， 4. 90 (2H， q, J = 8Hz) ， 8. 44 ( 1 H， s)
参考例 Ί 3
参考例 72で得られた化合物 288を用いて参考例 3と同様にして、 以下の化合 物 （289) を得た。
5—ァミノ一4—エトキシ一 6— (2, 2, 2—トリフルォロエトキシ） ピリミ ジン （289)
性状：淡黄色針状晶
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
1. 42 (3Η, t, J = 7Ηζ) , 3. 62 (2Η, s) , 4. 46 (2Η, q, J = 7Ηζ) , 4. 81 (2H， q, J = 9Hz) , 7. 92 (1H, s) 実施例 87
参考例 73で得られた化合物 289を用いて参考例 5と同様の処理をした後、 実 施例 1 (1) と同様にして、 以下の化合物 （290) を得た。
N- [1— [4- [N— (4—エトキシ— 6— (2, 2, 2—トリフルォロエト キシ） 一 5_ピリミジニル） シクロブチルカルボニルァミノ] プチル] ピベリジ ン—4—ィル] —4， —トリフルォロメチルビフエ二ルー 2 _カルボキサミド (290)
性状：淡黄色アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) δ ：
1. 35 (3Η, t, J = 7Hz) , 1. 38— 1. 57 (6H， m) ， 1. 7 0— 1. 76 (6H, m) ， 2. 24- 2. 25 (4H, m) , 2. 41 (2 H， s) ， 2. 76 - 2. 79 (2H， m) ， 3. 43— 3. 47 ( 1 H, m) , 3. 53 - 3. 57 (2H， m) ， 3. 86 (1H, b r s) , 4. 44 -4. 48 (2H, m) , 4. 71—4. 92 (2H, m) ， 5. 26 (1 H, b r s) , 7. 35 - 7. 67 (8H， m) , 8. 36 (1H， s) 試験例 1 培養細胞のアポ Bリポ蛋白質の分泌抑制試験
10 %ゥシ胎児血清を含むダルベッコ変法イーグル培地で 48時間前培養を行 なったヒト肝癌由来 H e p G 2細胞を被検化合物を含む培地で 16時間処理した 後に、 培養上清中に分泌されたアポ Bリポ蛋白質を定量した。 定量は抗ヒトアポ B蛋白マウスモノクローナル抗体を固相化した EL I S Aプレートに結合した培 養上清中のアポ Bリポ蛋白質をペルォキシダ一ゼ標識抗ヒトアポ B蛋白マウスモ ノクロ一ナル抗体により検出するサンドイッチ EL I S A法を用いた。 溶媒コン トロールを対照として分泌阻害率を算出した。 結果を表 1に示す。
表 1
Figure imgf000186_0001
試験例 2 MTPの脂質転送能阻害試験
ヒト肝癌由来細胞株 (He pG2) より調製したミクロソーム画分を MTP画 分として用い、 これに被検化合物、 MTP画分により外部に引き出されたときに 蛍光を発する脂質を含む脂質供与リボソーム （Do) および脂質受容リボソーム (Ac) を加えて 37 °Cにて反応させ、 4時間後に 465 nmの光で励起された 538 nmの蛍光を測定した。 D oと A cは Ro a r B i ome d i c a l 社より購入した。 溶媒対照群を 100%、 MTP画分無添加群を 0%として被検 化合物の阻害率を算出した。 結果を表 2に示す。
表 2
Figure imgf000187_0001
産業上の利用可能性
本発明化合物 （1) 又はその塩は、 優れた MTP阻害作用及びアポ Bリポ蛋白 質の分泌抑制作用を有し、 強力に血清中トリグリセリド量を下げるとともにコレ ステロールも同時に下げ、 高脂血症及び Z又は動脈硬化症などの予防 ·治療用医 薬として、 lib型高脂血症患者を含めた幅広い臨床適応が期待できる。

Claims

請求の範囲
. 下記の一般式 （1 )
W
Figure imgf000188_0001
〔式中、 R 1は水素原子、 置換基を有していてもよいアルキル基、 置換基を有し ていてもよいアルケニル基、 置換基を有していてもよいアルコキシ基、 アルキル チォ基、 置換基を有していてもよいアミノ基、 置換基を有していてもよい飽和環 状ァミノ基又はハロゲン原子を示し、 R2は水素原子、 置換基を有していてもよ いアルキル基、 置換基を有していてもよいアルケニル基、 置換基を有していても よいアルコキシ基、 アルキルチオ基、 置換基を有していてもよいアミノ基、 置換 基を有していてもよい飽和環状アミノ基又はハロゲン原子を示すか、 或いは Aが C R6で示される場合における R6と一緒になつて隣接環と共に 2又は 3環式の縮 合炭化水素若しくは縮合複素環を形成し、 R3は水素原子、 アルキル基又は八口 ゲン原子を示し、 R4は置換基を有していてもよいアルキル基、 置換基を有して いてもよいシクロアルキル基、 置換基を有していてもよいアルケニル基、 置換基 を有していてもよいシクロアルケニル基、 置換基を有していてもよいァラルキル 基、 置換基を有していてもよいアルコキシ基、 置換基を有していてもよいァラル キルォキシ基、 置換基を有していてもよいァリール基、 置換基を有していてもよ いへテロァリール基、 置換基を有していてもよいアミノ基、 置換基を有していて もよい飽和複素環式基又はアルカノィル基を示し、 Aは窒素原子又は C R6を示 し （ここで、 R6は水素原子又はハロゲン原子を示すか、 或いは R2と一緒になつ て上記の縮合環を形成する） 、 Bは窒素原子又は CR7を示し （ここで、 R7は水 素原子又はハロゲン原子を示す） 、 Wは水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有し ていてもよいァリール基又は置換基を有していてもよいへテロアリール基を示 し、 Dは酸素原子又は硫黄原子を示し、 E環は芳香族炭化水素、 芳香族複素環又 は不飽和環状炭化水素を示し、 Gは次式 （a) 〜 （g)
Figure imgf000189_0001
(a) (b)
Figure imgf000189_0002
(c) (d)
Figure imgf000189_0003
(ここで、 eは 3〜 7の整数を示し、 f は 1又は 2の整数を示し、 gは 2又は 3 の整数を示し、 hは 0又は 1の整数を示し、 iは 1〜3の整数を示し、 jは 0〜 5の整数を示し、 nは 0又は 1の整数を示し、 Jは NH、 酸素原子又は硫黄原子 を示し、 Vは酸素原子又は硫黄原子を示し、 R8はアルキル基を示す （但し、 h が 0の場合 iは 2又は 3の整数を示す） 。 ） を示し、 Xは酸素原子、 硫黄原子又 は単結合を示し、 Yはアルキレン基又はアルケニレン基を示し、 Gと隣接窒素原 子との結合は Gが式 （f) である場合は二重結合を示し、 それ以外は単結合を示 す （ここで、 単結合である場合は R5が存在し、 該 R5は水素原子、 アルキル基又 はァラルキル基を示すか或いは E環上の炭素原子と共に 5〜 6員の飽和若しくは 不飽和ラクタム環を形成するアルキレン鎖又はアルキルアミノ鎖を示す） 。 〕 で表されるァニリド誘導体又はその塩。
2 . 請求項 1記載のァニリド誘導体又はその塩を有効成分とする医薬。
3 . 高脂血症及び/又は動脈硬化症の予防 ·治療剤である請求項 2記載の医 薬。
4. 請求項 1記載のァニリド誘導体又はその塩及び薬学的に許容される坦体を 含有する医薬組成物。
5 . 高脂血症及び Z又は動脈硬化症の予防 ·治療剤組成物である請求項 4記載 の医薬組成物。
6 . 請求項 1記載のァニリド誘導体又はその塩の医薬としての使用。
7 . 請求項 1記載のァニリド誘導体又はその塩を投与することを特徴とする高 脂血症及び Z又は動脈硬化症の処置方法。
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