WO2001000595A1 - Verfahren zur herstellung von 2-heterocyclylmethyl-benzoesäurederivaten - Google Patents

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Definitions

  • the invention relates to a new process for the preparation of 2-heterocyclyl-methyl-benzoic acid derivatives, which as intermediates for the preparation of
  • Active ingredients for pharmaceutical and agricultural applications can be used.
  • n the numbers 0, 1, 2 or 3
  • X stands for nitro, cyano, carbamoyl, thiocarbamoyl, halogen, or for optionally substituted alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkylamino, dialkylamino or dialkylaminosulfonyl, and Z represents heterocyclyl bound via N (nitrogen),
  • n and X have the meaning given above,
  • the 2-heterocyclylmethyl-benzoic acid derivatives of the general formula (1) can be obtained selectively in good yields and in high purity by the process according to the invention, although according to the prior art given above, the formation of N-heterocyclyl to a large extent as a side reaction -2-hydroxymethyl-benzamide derivatives was expected.
  • the process according to the invention represents a technically well practicable route to 2-heterocyclylmethyl-benzoic acid derivatives based on phthalides which are easily accessible by known methods.
  • the desired benzoic acid derivatives are immediately obtained when the ring is opened. i
  • n is preferably the number 0, 1, 2 or 3.
  • X preferably represents nitro, cyano, carbamoyl, thiocarbamoyl, halogen, each optionally substituted by halogen, Cj -C ⁇ alkoxy, C] -C4-alkylthio, C] -C4-alkylsulfinyl or -C-C4-alkylsulfonyl-substituted alkyl, alkoxy,
  • Z preferably represents one of the heterocyclic group
  • Q oxygen or sulfur
  • Rl for hydrogen, hydroxyl, mercapto, cyano, halogen, for alkyl optionally substituted by cyano, halogen, C 1 -C 4 alkoxy, C] -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 alkylsulfinyl or C 1 -C 4 alkylsulfonyl , Alkylcarbonyl, alkoxy, alkoxycarbonyl, alkylthio, alkylsulfinyl or alkylsulfonyl each having up to 6 carbon atoms in the alkyl groups, for each alkylamino or dialkylamino optionally substituted by halogen, each having up to 6 carbon atoms in the alkyl groups, each optionally using halogen Substituted alkenyl, alkynyl, alkenyloxy, alkenylthio or alkenylamino, each having up to 6 carbon atoms in the alkenyl or alkyny
  • Cycloalkylamino, cycloalkylalkyl, cycloalkylalkoxy, cycloalkylalkylthio or cycloalkylalkylamino each having 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl groups and optionally up to 4 carbon atoms in the alkyl part, or for each optionally by Halogen, C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy substituted phenyl, phenyloxy, phenylthio, phenylamino, benzyl, benzyloxy, benzylthio or benzylamino, or - in the event that two adjacent radicals R 1 and R 1 are attached to a double bond are - together with the adjacent radical R 1 also represents a benzo group, and
  • R ⁇ for hydrogen, hydroxy, A ino, alkylidene amino with up to 4 carbon atoms, for each optionally substituted by cyano, halogen or C ] -C4-alkoxy alkyl, alkoxy, alkylamino, dialkylamino or alkanoylamino each with up to 6 carbon atoms in the alkyl groups, each for alkenyl, alkynyl or alkenyloxy optionally substituted by halogen, each having up to 6 carbon atoms in the alkenyl or alkynyl groups, for cycloalkyl, cycloalkylalkyl or cycloalkylamino, each optionally substituted by halogen, each having 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl groups and optionally up to 3 carbon atoms in the alkyl part, or for phenyl or benzyl optionally substituted in each case by halogen, C1-C4-alkyl or Cj
  • n particularly preferably represents the numbers 0, 1 or 2.
  • X particularly preferably represents nitro, cyano, carbamoyl, thiocarbamoyl,
  • Q represents oxygen or sulfur
  • R ' for hydrogen, hydroxy, mercapto, cyano, fluorine, chlorine, bromine, iodine, for each optionally by fluorine, chlorine, methoxy, ethoxy, n- or i-propoxy, n-, i-, s- or t-butoxy, methylthio, ethylthio, n- or i-propylthio, n-, i-, s- or t-butylthio, methylsulfinyl, ethylsulfinyl, n- or i -Propylsulfinyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n- or i- propylsulfonyl substituted methyl, ethyl, n- or i-propyl, n-, i-, s- or t-butyl, methoxy, ethoxy
  • Benzo grouping stands, and R ⁇ for hydrogen, hydroxyl, amino, for methyl, ethyl, n- or i-propyl, n-, i- or s-butyl, methoxy, ethoxy, n- each optionally substituted by fluorine and / or chlorine, methoxy or ethoxy or i-propoxy, methylamino, ethylamino or dimethylamino, for each optionally substituted by fluorine and / or chlorine, ethenyl, propenyl, ethynyl, propynyl or propenyloxy, for each optionally substituted by fluorine and / or chlorine, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopropylmethyl , Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl or Cyclohexylmethyl, or for each optionally by fluorine, chlorine
  • R 1 and R 2 are defined as in the particularly preferred definitions of Z.
  • R 1 and R 2 are defined as in the most particularly preferred definitions of Z.
  • the phthalides of the general formula (II) required as starting materials in the process according to the invention are known and / or can be prepared by processes known per se (cf. Heterocycles 31 (1990), 1261-1270; Synth. Commun. 20 (1990), 2641 -2652; J. Org. Chem. 57 (1992), 2029-2033).
  • the alkali metal and alkaline earth metal salts such as the lithium, sodium, rubidium, cesium, magnesium, calcium and barium salts, very particularly preferably the sodium and potassium salts of these compounds become.
  • Formula (I) is carried out using an aprotic polar diluent.
  • aprotic polar diluent include in particular ethers such as diisopropyl ether, dioxane, tetrahydrofuran or ethylene glycol dimethyl or diethyl ether; Ketones such as acetone, butanone, methyl isopropyl ketone or methyl isobutyl ketone; Nitriles such as acetonitrile, propionitrile or butyronitrile; Amides such as N, N-dimethylformamide,
  • Esters such as methyl acetate or ethyl acetate, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, and sulfones such as tetramethylene sulfone (sulfolane).
  • Ketones such as methyl isobutyl ketone
  • amides such as N, N-dimethyl formamide and N, N-dimethyl acetamide, are very particularly preferred as diluents.
  • the process according to the invention for the preparation of the compounds of the general formula (I) is optionally carried out using a basic reaction auxiliary.
  • the usual inorganic or organic bases or acid acceptors are generally suitable. These preferably include alkali metal or alkaline earth metal acetates, amides, carbonates, bicarbonates, hydrides, hydroxides or alkanolates, such as sodium, potassium or calcium acetate, lithium, sodium, potassium or Calcium amide, sodium, potassium or calcium carbonate, sodium, potassium or calcium hydrogen carbonate, lithium, sodium, potassium or calcium hydride, lithium, sodium, potassium or calcium hydroxide, Sodium or potassium methoxide, ethanolate, n or i-propanolate, n, i, s or t-butanolate; also basic organic nitrogen compounds, such as trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, ethyl diisopropylamine, N, N-
  • Alkali metal and alkaline earth metal hydrides, hydroxides and alkanolates such as lithium, sodium, potassium or calcium hydride, lithium, sodium, potassium or calcium hydroxide, sodium or potassium methoxide, - ethanolate, -n- or -i-propanolate, -n-, -i-, -s- or -t-butanolate are very particularly preferred as basic reaction auxiliaries.
  • reaction temperatures can be varied within a substantial range when carrying out the process according to the invention. In general, temperatures between 0 ° C and 200 ° C, preferably between 10 ° C and 180 ° C.
  • the process according to the invention is generally carried out under normal pressure. However, it is also possible to increase the process according to the invention or reduced pressure - generally between 0.1 bar and 10 bar.
  • 1 mole of phthalide of the general formula (II) is generally between 0.8 and 1.2 mole, preferably between 0.95 and 1.05 mole, of nitrogen heterocycle of the general formula (III) or a salt of this one.
  • reaction components are mixed at room temperature or with cooling and the reaction mixture is then
  • the workup can be carried out according to customary methods.
  • the mixture is concentrated under reduced pressure, the residue is washed with an organic solvent which is practically immiscible with water, then in
  • the 2-heterocyclylmethylbenzoic acid derivatives of the general formula (I) to be prepared by the process according to the invention can be used as intermediates for

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Abstract

Verfahren zur Herstellung von 2-Heterocyclylmethyl-benzoesäurederivaten der allgemeinen Formel (I) in guten Ausbeuten und in hoher Reinheit, dadurch gekennzeichnet, daß Phthalide der allgemeinen Formel (II) mit Stickstoffheterocyclen der allgemeinen Formel (III): H-Z, in welcher Z für N (Stickstoff) gebundenes Heterocyclyl steht, - oder mit Metallsalzen von Stickstoffheterocyclen der allgemeinen Formel (II) - in Gegenwart eines aprotisch polaren Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen Reaktionshilfsmittels umgesetzt werden.

Description

Verfahren zur Herstellung von 2-HeterocyclylmethyI-benzoesäurederivaten
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 2-Heterocyclyl- methyl-benzoesäurederivaten, welche als Zwischenprodukte zur Herstellung von
Wirkstoffen für pharmazeutische und landwirtschaftliche Anwendungen verwendet werden können.
Es ist bekannt, daß die Umsetzung von 2-Benzofuran-l(3H)-onen („Phthaliden") mit Phthalimid-Kaliumsalz zu entsprechenden N-(2-Carboxy-benzyl)-phthalimid-Deriva- ten führt (vgl. Organic Syntheses Coll. Vol. IV (1963), 810-812; Arch. Pharm. 318 (1985), 640-649; Synthetic Communications 28 (1998), 4525-4530).
Es ist aber auch bekannt, daß bei der Umsetzung von Phthaliden mit Arylalkyl- aminen nicht die bei gleichartigem Reaktionsablauf zu erwartenden 2-Arylalkyl- aminomethyl-benzoesäuren, sondern N-Arylalkyl-2-hydroxymethyl-benzamid-Deri- vate erhalten werden (vgl. Arch. Pharm. 318 (1985), 640-649).
Es wurde nun gefunden, daß man 2-Heterocyclylmethyl-benzoesäurederivate der all- gemeinen Formel (I)
Figure imgf000002_0001
in welcher
n für die Zahlen 0, 1 , 2 oder 3 steht,
X für Nitro, Cyano, Carbamoyl, Thiocarbamoyl, Halogen, oder für jeweils gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsul- fonyl, Alkylamino, Dialkylamino oder Dialkylaminosulfonyl steht, und Z für über N (Stickstoff) gebundenes Heterocyclyl steht,
in guten Ausbeuten und in hoher Reinheit erhält, wenn man Phthahde der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000003_0001
in welcher
n und X die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Stickstoffheterocyclen der allgemeinen Formel (III)
H-Z (III)
in welcher
die oben angegebene Bedeutung hat,
- oder mit Metallsalzen von Stickstoffheterocyclen der allgemeinen Formel (II) -
in Gegenwart eines aprotisch polaren Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen Reaktionshilfsmittels umsetzt.
Überraschenderweise können die 2-Heterocyclylmethyl-benzoesäurederivate der all- gemeinen Formel (1) nach dem erfindungsgemäßen Verfahren selektiv in guten Ausbeuten und in hoher Reinheit erhalten werden, obwohl nach dem oben angegebenen Stand der Technik in größerem Umfang als Nebenreaktion die Bildung von N-Heterocyclyl-2-hydroxymethyl-benzamid-Derivaten zu erwarten war. Das erfindungsgemäße Verfahren stellt einen technisch gut praktikablen Weg zu 2-Heterocyclylmethyl-benzoesäurederivaten auf Basis von nach bekannten Methoden leicht zugänglichen Phthaliden dar. Bei der Ringöffnung fallen sofort die gewünschten Benzoesäurederivate an. i
Die alternative Synthese über die die Umsetzung von 2-Halogenmefhyl-benzoesäure- estern mit Stickstoffheterocyclen der Formel (II) setzt die häufig aufwendige und vielstufige Synthese von 2-Methyl-benzoesäureestern voraus. Die entsprechenden Benzoesäuren müssten durch Spaltung der Ester hergestellt werden, wobei jedoch
) nicht alle weiteren Substituenten unter den Bedingungen der Esterspaltung stabil sind.
Bevorzugte Substituenten bzw. Bereiche der oben und nachstehend aufgeführten Formeln und Reste werden im folgenden definiert.
n steht vorzugsweise für die Zahlen 0, 1, 2 oder 3.
X steht vorzugsweise für Nitro, Cyano, Carbamoyl, Thiocarbamoyl, Halogen, für jeweils gegebenenfalls durch Halogen, Cj -C^Alkoxy, C]-C4-Alkylthio, C]-C4-Alkylsulfinyl oder Cι-C4-Alkylsulfonyl substituiertes Alkyl, Alkoxy,
Alkylthio, Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen, oder für Alkylamino, Dialkylamino oder Di- alkylaminosulfonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen
Z steht vorzugsweise für eine der nachstehenden heterocyclischen Gruppie-
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000006_0001
worin jeweils die gestrichelt gezeichnete Bindung eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung ist,
Q für Sauerstoff oder Schwefel steht,
Rl für Wasserstoff, Hydroxy, Mercapto, Cyano, Halogen, für jeweils ge- gebenenfalls durch Cyano, Halogen, Cι-C4-Alkoxy, C]-C4-Alkyl- thio, Cι -C4-Alkylsulfinyl oder Cι-C4-Alkylsulfonyl substituiertes Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkylthio, Alkyl- sulfinyl oder Alkylsulfonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen, für jeweils gegebenenfalls durch Halogen substi- tuiertes Alkylamino oder Dialkylamino mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen, für jeweils gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Alkenyl, Alkinyl, Alkenyloxy, Alkenylthio oder Alkenylamino mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen in den Alkenyl- bzw. Alkinylgruppen, für jeweils gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkyloxy, Cycloalkylthio.
Cycloalkylamino, Cycloalkylalkyl, Cycloalkylalkoxy, Cycloalkyl- alkylthio oder Cycloalkylalkylamino mit jeweils 3 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Cycloalkylgruppen und gegebenenfalls bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, oder für jeweils gegebenenfalls durch Halogen, Cι-C4-Alkyl oder Cj-C4-Alkoxy substituiertes Phenyl, Phenyloxy, Phenylthio, Phenylamino, Benzyl, Benzyloxy, Benzylthio oder Benzylamino steht, oder - für den Fall, daß zwei benachbarte Reste R1 und R1 sich an einer Doppelbindung befinden - zusammen mit dem benachbarten Rest R1 auch für eine Benzogruppierung steht, und
R^ für Wasserstoff, Hydroxy, A ino, Alkylidenamino mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, für jeweils gegebenenfalls durch Cyano, Halogen oder C] -C4-Alkoxy substituiertes Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Dialkyl- amino oder Alkanoylamino mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen, für jeweils gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Alkenyl, Alkinyl oder Alkenyloxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen in den Alkenyl- bzw. Alkinylgruppen, für jeweils ge- gebenenfalls durch Halogen substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl oder Cycloalkylamino mit jeweils 3 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Cycloalkylgruppen und gegebenenfalls bis zu 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, oder für jeweils gegebenenfalls durch Halogen, C1-C4- Alkyl oder Cj-C4-Alkoxy substituiertes Phenyl oder Benzyl steht, oder zusammen mit einem benachbarten Rest R^ oder R^ für gegebenenfalls durch Halogen oder Cj-C4-Alkyl substituiertes Alkandiyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen steht,
wobei die einzelnen Reste R1 und R2 - soweit mehrere davon an gleiche heterocyclische Gruppierungen gebunden sind, gleiche oder verschiedene Bedeutungen im Rahmen der obigen Definition haben können,
n steht besonders bevorzugt für die Zahlen 0, 1 oder 2.
X steht besonders bevorzugt für Nitro, Cyano, Carbamoyl, Thiocarbamoyl,
Fluor, Chlor, Brom, für jeweils gegebenenfalls durch Fluor und/oder Chlor, Methoxy, Ethoxy, n- oder i-Propoxy, Methylthio, Ethylthio, n- oder i-Propyl- thio, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Methylsulfonyl oder Ethylsulfonyl substituiertes Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, i-, s- oder t-Butyl, für jeweils gegebenenfalls durch Fluor und/oder Chlor, Methoxy, Ethoxy, n- oder i- Propoxy substituiertes Methoxy, Ethoxy, n- oder i-Propoxy, für jeweils gegebenenfalls durch Fluor und/oder Chlor substituiertes Methylthio, Ethylthio, n- oder i-Propylthio, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, n- oder i-Propylsulfinyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n- oder i-Propylsulfonyl, oder für Methyl- amino, Ethylamino, n- oder i-Propylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Dime hylaminosulfonyl oder Diethylaminosulfonyl.
steht besonders bevorzugt für eine der nachstehenden heterocyclischen
Gruppierungen
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000009_0001
worin jeweils die gestrichelt gezeichnete Bindung eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung ist,
Q für Sauerstoff oder Schwefel steht.
R ' iür Wasserstoff, Hydroxy, Mercapto, Cyano, Fluor, Chlor, Brom, lod, für jeweils gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Methoxy, Ethoxy, n- oder i-Propoxy, n-, i-, s- oder t-Butoxy, Methylthio, Ethylthio, n- oder i-Propylthio, n-, i-, s- oder t-Butylthio, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, n- oder i-Propylsulfinyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n- oder i- Propylsulfonyl substituiertes Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, i-, s- oder t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, n- oder i-Propoxy, n-, i-, s- oder t-
Butoxy, Methylthio, Ethylthio, n- oder i-Propylthio, n-, i-, s- oder t- Butylthio, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, n- oder i-Propylsulfinyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n- oder i-Propylsulfonyl, für Methyl- amino, Ethylamino, n- oder i-Propylamino, n-, i-, s- oder t-Butyl- amino, Dimethylamino, Diethylamino, Di-n-propylamino oder Di-i- propylamino, für jeweils gegebenenfalls durch Fluor und/oder Chlor substituiertes Ethenyl, Propenyl, Butenenyl, Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Propenyloxy, Butenyloxy, Propenylthio, Butenylthio, Propenylamino oder Butenylamino, für jeweils gegebenenfalls durch Fluor und/oder Chlor substituiertes Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclo- pentyl, Cyclohexyl, Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, Cyclopropylthio, Cyclobutylthio, Cyclopentylthio, Cyclohexylthio, Cyclopropylamino, Cyclobutylamino, Cyclopentyl- amino, Cyclohexylamino, Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, Cyclopropylmethoxy, Cyclo- butylmethoxy, Cyclopentylmethoxy, Cyclohexylmethoxy, Cyclo- propylmethylthio, Cyclobutylmethylthio, Cyclopentylmethylthio, Cyclohexylmethylthio, Cyclopropylmethylamino, Cyclobutylmethyl- amino, Cyclopentylmethylamino oder Cyclohexylmethylamino, oder für jeweils gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, i-, s- oder t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, n- oder i-Propoxy substituiertes Phenyl, Phenyloxy, Phenylthio, Phenylamino, Benzyl, Benzyloxy, Benzylthio oder Benzylamino steht, oder - für den Fall, daß zwei benachbarte Reste R und R sich an einer Doppelbindung befinden - zusammen mit dem benachbarten Rest R1 auch für eine
Benzogruppierung steht, und R^ für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, für jeweils gegebenenfalls durch Fluor und/oder Chlor, Methoxy oder Ethoxy substituiertes Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, i- oder s-Butyl, Methoxy, Ethoxy, n- oder i-Propoxy, Methylamino, Ethylamino oder Dimethylamino, für jeweils gegebenenfalls durch Fluor und/oder Chlor substituiertes Ethenyl, Propenyl, Ethinyl, Propinyl oder Propenyloxy, für jeweils gegebenenfalls durch Fluor und/oder Chlor substituiertes Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclo- butylmethyl, Cyclopentylmethyl oder Cyclohexylmethyl, oder für jeweils gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, n- oder i- Propyl, n-, i-, s- oder t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, n- oder i-Propoxy substituiertes Phenyl oder Benzyl steht, oder zusammen mit einem benachbarten Rest Rl oder R^ für jeweils gegebenenfalls durch Methyl und/oder Ethyl substituiertes Propan-l,3-diyl (Trimethylen), Butan-
1 ,4-diyl (Tetramethylen) oder Pentan-l ,5-diyl (Pentamethylen steht,
wobei die einzelnen Reste R1 und R2 - soweit mehrere davon an gleiche heterocychsche Gruppierungen gebunden sind, gleiche oder verschiedene Be- deutungen im Rahmen der obigen Definition haben können.
steht ganz besonders bevorzugt für eine der nachstehenden heterocyclischen
Gruppierungen
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000012_0001
wobei Q, R1 und R2 wie bei den besonders bevorzugten Definitionen von Z definiert sind.
Unter den ganz besonders bevorzugten Definitionen für Z sei die folgende hetero- cycliche Gruppe hervorgehoben:
Figure imgf000012_0002
wobei R1 und R2 wie bei den ganz besonders bevorzugten Definitionen von Z definiert sind.
Verwendet man beispielsweise 5-Fluor-2-benzofuran-l(3H)-on und l-Oxo-2(lH)- phthalazin als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf beim erfindungsgemäßen
Verfahren durch das folgende Formelschema skizziert werden:
Figure imgf000012_0003
Die beim erfϊndungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe benötigten Phthahde der allgemeinen Formel (II) sind bekannt und/oder können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden (vgl. Heterocycles 31 (1990), 1261-1270; Synth. Commun. 20 (1990), 2641-2652; J. Org. Chem. 57 (1992), 2029-2033).
Die beim erfmdungsgemäßen Verfahren weiter als Ausgangsstoffe benötigten Stickstoffheterocyclen der allgemeinen Formel (III) sind weitgehend bekannte Synthesechemikalien.
Als Metallsalze der Stickstoffheterocyclen der allgemeinen Formel (III) können insbesondere die Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze, wie die Lithium-, Natrium-, Rubidium-, Cäsium-, Magnesium, Calcium- und Bariumsalze, ganz besonders bevorzugt die Natrium- und Kaliumsalze dieser Verbindungen eingesetzt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen
Formel (I) wird unter Verwendung eines aprotisch polaren Verdünnungsmittels durchgeführt. Hierzu gehören insbesondere Ether, wie Diisopropylether, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Ethylenglykoldimethyl- oder -diethylether; Ketone, wie Aceton, Butanon, Methyl-isopropyl-keton oder Methyl-isobutyl-keton; Nitrile, wie Acetonitril, Propionitril oder Butyronitril; Amide, wie N,N-Dimefhylformamid,
N,N-Dimethylacetamid, N-Methyl-formanilid, N-Methyl-pyrrolidon oder Hexa- methylphosphorsäuretriamid; Ester wie Essigsäuremethylester oder Essigsäure- ethylester, Sulfoxide, wie Dimefhylsulfoxid, sowie Sulfone, wie Tetramethylensulfon (Sulfolan).
Ketone, wie Methyl-isobutyl-keton, und Amide, wie N,N-Dimefhyl-formamid und N,N-Dimethyl-acetamid, werden als Verdünnungsmittel ganz besonders bevorzugt.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wird gegebenenfalls unter Verwendung eines basischen Reaktionshilfsmittels durchgeführt. Als Reaktionshilfsmittel für das erfindungsgemäße Verfahren kommen im allgemeinen die üblichen anorganischen oder organischen Basen oder Säureakzeptoren in Betracht. Hierzu gehören vorzugsweise Alkalimetall- oder Erdalkalimetall- -acetate, -amide, -carbonate, -hydrogencarbonate, -hydride, -hydroxide oder -alkanolate, wie beispielsweise Natrium-, Kalium- oder Calcium-acetat, Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Calcium-amid, Natrium-, Kalium- oder Calcium- carbonat, Natrium-, Kalium- oder Calcium-hydrogencarbonat, Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Calcium-hydrid, Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Calcium-hydroxid, Natrium- oder Kalium- -methanolat, -ethanolat, -n- oder -i-propanolat, -n-, -i-, -s- oder -t-butanolat; weiterhin auch basische organische Stickstoffverbindungen, wie beispielsweise Trimethylamin, Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Ethyl-di- isopropylamin, N,N-Dimefhyl-cyclohexylamin, Dicyclohexylamin, Ethyl-dicyclo- hexylamin, N,N-Dimethyl-anilin, N,N-Dimethyl-benzylamin, Pyridin, 2-Methyl-, 3- Methyl-, 4-Methyl-, 2,4-Dimethyl-, 2,6-Dimethyl-, 3,4-Dimethyl- und 3,5-Dimethyl- pyridin, 5-Ethyl-2-methyl-pyridin, 4-Dimethylamino-pyridin, N-Methyl-piperidin, l ,4-Diazabicyclo[2,2,2]-octan (DABCO), l ,5-Diazabicyclo[4,3,0]-non-5-en (DBN), oder 1 ,8 Diazabicyclo[5,4,0]-undec-7-en (DBU).
Alkalimetall- und Erdalkalimetall- -hydride, -hydroxide und -alkanolate, wie Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Calcium-hydrid, Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Calcium-hydroxid, Natrium- oder Kalium- -methanolat, -ethanolat, -n- oder -i- propanolat, -n-, -i-, -s- oder -t-butanolat, werden als basische Reaktionshilfsmittel ganz besonders bevorzugt.
Die Reaktionstemperaturen können bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen 0°C und 200°C, vorzugsweise zwischen 10°C und 180°C.
Das erfindungsgemäßen Verfahren wird im allgemeinen unter Normaldruck durchge- führt. Es ist jedoch auch möglich, das erfindungsgemäße Verfahren unter erhöhtem oder vermindertem Druck - im allgemeinen zwischen 0,1 bar und 10 bar - durchzuführen.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man auf 1 Mol Phthalid der allgemeinen Formel (II) im allgemeinen zwischen 0,8 und 1,2 Mol, vorzugsweise zwischen 0,95 und 1,05 Mol, Stickstoffheterocyclus der allgemeinen Formel (III) oder ein Salz hiervon ein.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden die Reaktionskomponenten bei Raumtemperatur oder unter Kühlen vermischt und die Reaktionsmischung wird dann
- vorzugsweise bei erhöhter Temperatur - bis zum Ende der Umsetzung gerührt.
Die Aufarbeitung kann nach üblichen Methoden durchgeführt werden. Beispielsweise wird unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand mit einem mit Wasser praktisch nicht mischbaren organischen Lösungsmittel gewaschen, dann in
Wasser aufgenommen, durch Zugabe einer starken Säure, wie beispielsweise Salzsäure, ausgefällt und durch Absaugen isoliert (vgl. die Herstellungsbeispiele).
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herzustellenden 2-Heterocyclylmethyl- benzoesäurederivate der allgemeinen Formel (I) können als Zwischenprodukte zur
Herstellung von Wirkstoffen für pharmazeutische und landwirtschaftliche Anwendungen verwendet werden (vgl. Arzneimittelforschung 27 (1977), 2364-2368 - zitiert in Chem. Abstracts 88:98893; GB-A-1427408; DE-A-19833360).
Herstellungsbeispiele:
Beispiel 1
Figure imgf000016_0001
10,0 g (60 mMol) 4-Methyl-5-trifluormethyl-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on werden in 100 ml Methyl-isobutyl-keton aufgenommen und unter Rühren portionsweise mit 4,0 g (60 mMol) 85%igem Kaliumhydroxid versetzt. Nach Rühren über Nacht wird der Feststoff durch Absaugen isoliert und unter vermindertem Druck bei 80°C getrocknet.
1,03 g (5 mMol) des so erhaltenen Kaliumsalzes von 4-Methyl-5-trifluormethyl- 2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on und 0,67 g (5 mMol) 2-Benzofuran-l (3H)-on (Phthalid) werden in 8 ml N,N-Dimethyl-formamid aufgenommen und die Reak- tionsmischung wird 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird im Wasserstrahlvakuum eingeengt, der Rückstand mit Diethylether gewaschen, in Wasser gelöst und mit 2N-Salzsäure angesäuert. Das kristallin angefallene Produkt wird durch Absaugen isoliert.
Man erhält 1 ,1 g (74 % der Theorie) 2-[(4-Methyl-3-trifluormethyl-5-oxo-4,5-di- hydro-l H- l ,2,4-triazol-l -yl)-mefhyl]-benzoesäure vom Schmelzpunkt 132°C.
Η-NMR (CDCh, δ): 3,46 (s), 5,59 (s), 7, 1 1 (d), 7,41 (t), 7,55 (t), 8,1 1 (dd). Beispiel 2
Figure imgf000017_0001
2,9 g (20 mMol) 4-Methyl-5-methylthio-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on werden in 60 ml N,N-Dimefhyl-formamid gelöst und nach Zugabe von 0,88 g (22 mMol) Natriumhydrid wird die Mischung 30 Minuten bei Raumtemperatur (ca. 20°C) gerührt. Anschließend werden 2,68 g (20 mMol) 2-Benzofuran-l(3H)-on (Phthalid) dazu gegeben und die Reaktionsmischung wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird im Wasserstrahlvakuum eingeengt, der Rückstand mit Diethylether gewaschen, dann in Wasser gelöst und mit 2N-Salzsäure angesäuert. Das hierbei kristallin angefallene Produkt wird durch Absaugen isoliert.
Man erhält 3,5 g (63 % der Theorie) 2-[(4-Methyl-3-methylthio-5-oxo-4,5-dihydro- lH-l,2,4-triazol-l-yl)-methyl]-benzoesäure vom Schmelzpunkt 122°C.
Η-NMR (CDC13, δ): 2,55 (s), 3,25 (s), 5,44 (s), 7,18 (d), 7,39 (dt), 7,49 (dt), 7,99 (dd).
Analog zu den Beispielen 1 und 2 sowie entsprechend der allgemeinen Beschreibung des erfindungsgemäßen Herstellungsverfahrens können beispielsweise auch die in der nachstehenden Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt werden.
Figure imgf000018_0001
Tabelle 1: Beispiele für die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen
Figure imgf000018_0002
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001

Claims

Patentansprtiche
1. Verfahren zum Herstellen von 2-Heterocyclylmethyl-benzoesäurederivate der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000023_0001
in welcher
n für die Zahlen 0, 1 , 2 oder 3 steht,
X für Nitro, Cyano, Carbamoyl, Thiocarbamoyl, Halogen, oder für jeweils gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkyl- sulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkylamino, Dialkylamino oder Dialkyl- aminosulfonyl steht, und
Z für über N (Stickstoff) gebundenes Heterocyclyl steht,
dadurch gekennzeichnet, daß Phthahde der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000023_0002
in welcher
n und X die oben angegebene Bedeutung haben.
mit Stickstoffheterocyclen der allgemeinen Formel (III) H-Z (III)
in welcher
Z die oben angegebene Bedeutung hat,
- oder mit Metallsalzen von Stickstoffheterocyclen der allgemeinen Formel (III) -
in Gegenwart eines aprotisch polaren Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen Reaktionshilfsmittels umgesetzt werden.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0°C und 200°C durchgeführt wird.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß
n für die Zahlen 0, 1, 2 oder 3 steht,
X für Nitro, Cyano, Carbamoyl, Thiocarbamoyl, Halogen, für jeweils gegebenenfalls durch Halogen, C]-C4-Alkoxy, C]-C4-Alkylthio, Cι-C4-Alkylsulfinyl oder Cι-C4-Alkylsulfonyl substituiertes Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen, oder für Alkylamino, Dialkylamino oder Dialkylaminosulfonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen steht,
Z für eine der nachstehenden heterocyclischen Gruppierungen
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
steht, worin jeweils die gestrichelt gezeichnete Bindung eine Einfach- 5 bindung oder eine Doppelbindung ist, und
Q für Sauerstoff oder Schwefel steht,
Rl für Wasserstoff, Hydroxy, Mercapto, Cyano, Halogen, für 10 jeweils gegebenenfalls durch Cyano, Halogen, Cj-C4-Alkoxy,
C1-C4- Alkylthio, Cι -C -Alkylsulfinyl oder C1 -C4- Alkylsulfonyl substituiertes Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkoxy, Alkoxy- carbonyl, Alkylthio, Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen, für 15 jeweils gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Alkylamino oder Dialkylamino mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen, für jeweils gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Alkenyl, Alkinyl, Alkenyloxy, Alkenyl- thio oder Alkenylamino mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoff- 20 atomen in den Alkenyl- bzw. Alkinylgruppen, für jeweils gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Cycloalkyl, Cyclo- alkyloxy, Cycloalkylthio, Cycloalkylamino, Cycloalkylalkyl, Cycloalkylalkoxy, Cycloalkylalkylthio oder Cycloalkylalkyl- amino mit jeweils 3 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Cyclo- alkylgruppen und gegebenenfalls bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, oder für jeweils gegebenenfalls durch Halogen, C1 -C4- Alkyl oder C1-C4- Alkoxy substituiertes Phenyl, Phenyloxy, Phenylthio, Phenylamino, Benzyl, Benzyloxy, 5 Benzylthio oder Benzylamino steht, oder - für den Fall, daß zwei benachbarte Reste R1 und R1 sich an einer Doppelbindung befinden - zusammen mit dem benachbarten Rest R1 auch für eine Benzogruppierung steht, und
10 R2 für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Alkylidenamino mit bis zu
4 Kohlenstoffatomen, für jeweils gegebenenfalls durch Cyano, Halogen oder C1-C4- Alkoxy substituiertes Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino oder Alkanoylamino mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen, für jeweils gege-
15 benenfalls durch Halogen substituiertes Alkenyl, Alkinyl oder
Alkenyloxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen in den Alkenyl- bzw. Alkinylgruppen, für jeweils gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl oder Cycloalkylamino mit jeweils 3 bis 6 Kohlenstoffatomen in den
20 Cycloalkylgruppen und gegebenenfalls bis zu 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, oder für jeweils gegebenenfalls durch Halogen, C1 -C4- Alkyl oder C1-C4- Alkoxy substituiertes Phenyl oder Benzyl steht, oder zusammen mit einem benachbarten Rest Rl oder R^ für gegebenenfalls durch Halogen oder
25 C1-C4- Alkyl substituiertes Alkandiyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen steht,
wobei die einzelnen Reste R und R~ - soweit mehrere davon an gleiche heterocychsche Gruppierungen gebunden sind, gleiche oder
30 verschiedene Bedeutungen im Rahmen der obigen Definition haben können. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß
für 0, 1 oder 2 steht,
X für Nitro, Cyano, Carbamoyl, Thiocarbamoyl, Fluor, Chlor, Brom, für jeweils gegebenenfalls durch Fluor und/oder Chlor, Methoxy, Ethoxy, n- oder i-Propoxy, Methylthio, Ethylthio, n- oder i-Propylthio, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Methylsulfonyl oder Ethylsulfonyl substituiertes Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, i-, s- oder t-Butyl, für jeweils gegebenenfalls durch Fluor und/oder Chlor, Methoxy, Ethoxy, n- oder i-Propoxy substituiertes Methoxy, Ethoxy, n- oder i-Propoxy, für jeweils gegebenenfalls durch Fluor und/oder Chlor substituiertes Methylthio, Ethylthio, n- oder i-Propylthio, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, n- oder i-Propylsulfinyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n- oder i-Propylsulfonyl, oder für Methylamino, Ethylamino, n- oder i- Propylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Dimethylaminosulfonyl oder Diefhylaminosulfonyl steht,
Z für eine der nachstehenden heterocyclischen Gruppierungen
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
steht, worin worin jeweils die gestrichelt gezeichnete Bindung eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung ist,
Q für Sauerstoff oder Schwefel steht,
5
Rl für Wasserstoff, Hydroxy, Mercapto, Cyano, Fluor, Chlor, Brom, lod, für jeweils gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Methoxy, Ethoxy, n- oder i-Propoxy, n-, i-, s- oder t-Butoxy, Methylthio, Ethylthio, n- oder i-Propylthio, n-, i-, s- oder t-
10 Butylthio, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, n- oder i-Propylsulfinyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n- oder i-Propyl- sulfonyl substituiertes Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, i-, s- oder t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, n- oder i-Propoxy, n-, i-, s- oder t-Butoxy, Methylthio, Ethylthio, n- oder i-Propylthio, n-,
15 i-, s- oder t-Butylthio, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, n- oder i-
Propylsulfinyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n- oder i- Propylsulfonyl, für Methylamino, Ethylamino, n- oder i- Propylamino, n-, i-, s- oder t-Butylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Di-n-propylamino oder Di-i-propylamino, für
20 jeweils gegebenenfalls durch Fluor und/oder Chlor substituiertes Ethenyl, Propenyl, Butenenyl, Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Propenyloxy, Butenyloxy, Propenylthio, Butenylthio, Propenylamino oder Butenylamino, für jeweils gegebenenfalls durch Fluor und/oder Chlor substituiertes Cyclopropyl, Cyclo-
25 butyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropyloxy, Cyclobutyl- oxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, Cyclopropylthio, Cyclo- butylthio, Cyclopentylthio, Cyclohexylthio, Cyclopropyl- amino, Cyclobutylamino, Cyclopentylamino, Cyclohexyl- amino, Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentyl-
30 methyl, Cyclohexylmethyl, Cyclopropylmethoxy, Cyclobutyl- methoxy, Cyclopentylmethoxy, Cyclohexylmethoxy, Cyclo- propylmethylthio, Cyclobutylmethylthio, Cyclopentylmethyl- thio, Cyclohexylmethylthio, Cyclopropylmethylamino, Cyclo- butylmethylamino, Cyclopentylmethylamino oder Cyclohexylmethylamino, oder für jeweils gegebenenfalls durch Fluor, 5 Chlor, Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, i-, s- oder t-Butyl,
Methoxy, Ethoxy, n- oder i-Propoxy substituiertes Phenyl, Phenyloxy, Phenylthio, Phenylamino, Benzyl, Benzyloxy, Benzylthio oder Benzylamino steht, oder - für den Fall, daß zwei benachbarte Reste R1 und R1 sich an einer Doppel- 10 bindung befinden - zusammen mit dem benachbarten Rest R1 auch für eine Benzogruppierung steht, und
R^ für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, für jeweils gegebenenfalls durch Fluor und/oder Chlor, Methoxy oder Ethoxy substitu-
15 iertes Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, i- oder s-Butyl,
Methoxy, Ethoxy, n- oder i-Propoxy, Methylamino, Ethylamino oder Dimethylamino, für jeweils gegebenenfalls durch Fluor und/oder Chlor substituiertes Ethenyl, Propenyl, Ethinyl, Propinyl oder Propenyloxy, für jeweils gegebenenfalls durch
20 Fluor und/oder Chlor substituiertes Cyclopropyl, Cyclobutyl,
Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmefhyl, Cyclobutyl- methyl, Cyclopentylmethyl oder Cyclohexylmethyl, oder für jeweils gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, i-, s- oder t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, n- oder
25 i-Propoxy substituiertes Phenyl oder Benzyl steht, oder zusammen mit einem benachbarten Rest R* oder R^ für jeweils gegebenenfalls durch Methyl und/oder Ethyl substituiertes Propan-l,3-diyl (Trimethylen), Butan- 1 ,4-diyl (Tetramethylen) oder Pentan-l,5-diyl (Pentamethylen steht, wobei die einzelnen Reste R1 und R2 - soweit mehrere davon an gleiche heterocychsche Gruppierungen gebunden sind, gleiche oder verschiedene Bedeutungen im Rahmen der obigen Definition haben können.
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