WO2000063171A1 - Composes tricycliques - Google Patents

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ring
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PCT/JP2000/002573
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Naoyuki Nishikawa
Masaharu Sugai
Kozo Aoki
Makoto Suzuki
Akihiko Ikegawa
Kazunobu Takahashi
Fukuichi Ohsawa
Naomi Takei
Nobukazu Kakui
Jiro Tanaka
Yuji Tabata
Kenji Asai
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Meiji Seika Kaisha, Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a tricyclic compound useful in the field of medicine and a drug containing the compound as an active ingredient.
  • Neuropeptide Y (hereinafter sometimes abbreviated as “NPY” in the present specification) is a peptide consisting of 36 amino acids, and was first isolated from Tsubmoto et al. ), 296, 659 (1982)]. NPY was found to belong to the pancreatic polypeptide (PP) family from its amino acid primary sequence homology. As polypeptides belonging to this family, pancreatic polypeptide (PP) produced in endocrine cells of the knee and peptide YY (PYY) produced in endocrine cells of the digestive tract are known.
  • ⁇ family peptides all consist of 36 amino acids, but the amino acid sequence at the carboxy terminus (C-terminus) is well conserved, especially at the C-terminus (36th amino acid: ⁇ 36). Tyrosine.
  • receptors for the ⁇ family of peptides are called type ⁇ receptors.
  • the type I receptor has also been found to be a seven-transmembrane receptor coupled to a G protein.
  • ⁇ is widely distributed in the central nervous system and peripheral nervous system, and as one of the most abundant peptides in the nervous system, plays various functions in living organisms. For example, regulation of blood pressure, regulation of eating behavior, regulation of intestinal function, inhibition of regulation of insulin rhythm and insulin secretion, prolactin, luteinizing hormone, ACTH, gonadotropin-releasing hormone, vasopressin, etc. It is involved in the suppression of hormone secretion.
  • ⁇ is continuously administered intraventricularly, It is known to induce obesity and insulin resistance. It is also involved in emotional control and the function of the central autonomic nervous system.
  • NPY coexists with norepinephrine at sympathetic endings and has been linked to the tone of the sympathetic nervous system.
  • Peripheral administration of NPY is known to cause vasoconstriction and enhance the effects of other vasoconstrictors, including norepinephrine [Inna Yuni Nationale 'journale' off, 'Obecity 1 (Internatin 1) ional j ournal of obes ity), 19, 517 (1995); Endocrinology, 133, 1753 (1993); Pretty journal / ob pharmacology-(Brit ish Journal of Pharmacology) 95, 419 (1988)].
  • NPY The function of NPY is expressed by binding to the NPY Y-type receptor present in the central or peripheral nervous system.
  • NPY receptors At least six subtypes have been identified as NPY receptors, and their genes have been isolated except for Y3.
  • Y1 is the first cloned receptor [FEBS Lett., Vol. 271, p. 81 (1990)], which is mainly distributed in blood vessels at the periphery and constricts blood vessels (blood pressure). Rise). In the center, it is mainly distributed in the cerebral cortex, thalamus, and amygdala, and it is said that anxiety in the amygdala is expressed via the Y1 receptor.
  • the history of the Y2 receptor which has been classified pharmacologically as a receptor different from the Y1 receptor, has been isolated and its existence has been clarified [Journal-of-biological- Chemistry (J. Biol. Chem.), 270, 22661 (1995)].
  • This receptor is expressed mainly in the brain, especially in the cerebral cortex, hippocampus, and amygdala, but has not been detected in the cerebellum or spinal cord.
  • the ⁇ 3 receptor has been classified pharmacologically, but no gene has yet been isolated.
  • the ⁇ 4 receptor has been found using the human Y1 receptor cDNA as a probe and the gene has been isolated [Journal of Biological Chemistry (J. Biol. Chem.), 270, 26762 (1995 Year) ].
  • Expression sites are specific to the prostate, colon, knee, and small intestine, and have not been detected in the brain, kidney, lung, heart, spleen, and the like.
  • NPY neuropeptide Y5 receptor
  • the Y5 receptor has low homology to other NPY receptors of 35% or less, and its expression site is restricted to the hypothalamus of the brain, and is most involved in the control of feeding.
  • the Y6 receptor is found only in mice and does not function as a pseudogene in humans.
  • Substances that have an affinity for these Y-type receptors and act as agonists or antagonists for these receptors can regulate the expression of NPY.
  • Substances having such properties are used for various diseases involving NPY, such as hypertension, kidney disease, heart disease, and circulatory diseases such as vasospasm, such as bulimia, depression, epilepsy, and dementia. It is expected to be useful in the prevention or treatment of diseases such as obesity, diabetes, hyperlipidemia, metabolic diseases such as hormonal abnormalities, and anorexia and glaucoma in cancer patients. [Trend-in 'Pharmacology' Science ( Trends in Pharmacological Sciences), 15, 153 (1994)].
  • NPY / Y5 receptor substances that have a selective affinity for the Y5 receptor of the NPY receptor
  • NPY / Y5 receptor substances that have a selective affinity for the Y5 receptor of the NPY receptor. It is expected to be useful for prevention and / or treatment and to be used without side effects such as enhancing or antagonizing the function of other Y-type receptors.
  • Y5 receptor Since Y5 receptor is most involved in the control of eating, it can be used as a food intake regulator such as anorexia in bulimia and cancer patients, as well as central nervous system such as depression, epilepsy and dementia. It can be used for the prevention or treatment of metabolic diseases such as diseases, obesity, diabetes, hyperlipidemia, and hormonal abnormalities.
  • International Publication W097 / 19682 states that Sulfonamide and sulfamide derivatives, International Publication W097 / 20820, International Publication W097 / 20821, International Publication W097 / 20822, and International Publication W097 / 20823, quinazoline derivatives, International Publication W098 / 35944, and International Publication W098 / 35957 describes amide derivatives, International Publication W098 / 40356 describes aminopyridine derivatives, International Publication W098 / 24768, International Publication W098 / 25907, International Publication W098 / 25908, and International Publication W098 / 27063.
  • An object of the present invention is to provide a substance having an affinity for an NPY receptor, particularly a substance having a selective affinity for an NPY / Y5 receptor.
  • Another object of the present invention is to provide a medicament having an action of controlling eating, which is useful as a drug for regulating eating, such as anorexia in bulimia and cancer patients.
  • Still another object of the present invention is to provide a medicament useful for the prevention or treatment of central diseases such as depression, epilepsy, and dementia, and metabolic diseases such as obesity, diabetes, hyperlipidemia, and hormonal abnormalities. It is to provide.
  • the present inventors have conducted intensive studies to solve the above-mentioned problems, and as a result, a novel compound represented by the following general formula (I) has affinity for the NPY receptor, and the action of NPY They have been found to have the effect of regulating expression. Further, they have found that a compound represented by the following general formula (IV) also has a similar effect. Furthermore, these substances have a selective affinity especially for the NPY / Y5 receptor, and these substances are useful as medicaments for regulating food intake or preventing or treating the above diseases. It was found that The present invention has been completed based on these findings.
  • A is a 5- to 7-membered hydrocarbon ring group (one or two or more selected from the group consisting of a hydroxyl group, a lower alkyl group, a lower acyl group, a lower alkoxy group, and a halogen atom on the ring)
  • L may have a substituent
  • the lower alkyl group, the lower acryl group, or the lower alkoxy group may have one or more substituents).
  • R 3 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a lower acyl group, and the lower alkyl group or the lower acyl group may have one or more substituents.
  • a linking group that is
  • M is an alkylene linking group having 2 to 10 carbon atoms
  • the alkylene linking group may have one or more substituents, and a carbon atom constituting the carbon chain of the alkylene linking group (at least 1 May be substituted with a nitrogen atom, an oxygen atom, a zirconium atom, or a 3- to 8-membered cycloalkylene group, and the nitrogen atom is substituted with a lower alkyl group or a lower acyl group.
  • the cycloalkylene group may have one or more substituents], provided that when L represents —NR 3 —CO—, M may be a single bond. ;
  • X is - S -, -0-, - NR 4 -, -NR 5 - CO -, -NR 5 - CS -, and - NR 5 - S0 2 -
  • R 4 is a hydrogen atom, an alkyl group, Or the alkyl group or the lower acyl group may have one or more substituents, the alkyl group may have a ring structure, and R 5 is hydrogen.
  • R 4 is a hydrogen atom, an alkyl group, Or the alkyl group or the lower acyl group may have one or more substituents, the alkyl group may have a ring structure, and R 5 is hydrogen.
  • Y is an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms (the alkyl group may have a ring structure), an aryl group having 6 to 12 carbon atoms, an amino group, a monoalkylamino group having 1 to 8 carbon atoms A dialkylamino group having 2 to 16 carbon atoms, an azacycloalkyl group having 4 to 8 carbon atoms, a phosphoryl group, a monoalkylphosphoryl group having 1 to 8 carbon atoms, and a dialkylphosphoryl having 2 to 16 carbon atoms A substituent selected from the group consisting of a group, an aromatic heterocyclic group, and a 5- to 7-membered non-aromatic heterocyclic group (the above group further has one or more substituents; May be combined with R 5 to form a ring).
  • Y is an aromatic heterocyclic group or a 5- to 7-membered non-aromatic
  • R 4 and Y may combine with each other to form a ring together with the nitrogen atom to which they are attached (wherein R 4 and Y One or more hetero atoms may be contained as ring-constituting atoms other than the nitrogen atom to be bonded, and one or more substituents may be present on the ring):
  • R 1 is a substituent selected from the group consisting of a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, and a lower acyl group (the above group may have a ring structure, and may have one or more substituents; May be present);
  • R 21 , R 22 , and R 23 each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a lower acyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom, an amino group, a mono-lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a lower A substituent selected from the group consisting of an acylamino group and an amide group (the substituent may have one or more substituents) or a salt thereof. It is.
  • A is a 5- to 7-membered hydrocarbon ring group (having one or more substituents selected from the group consisting of a hydroxyl group, a lower alkyl group, a lower acyl group, a lower alkoxy group, and a halogen atom on the ring;
  • the lower alkyl group, the lower acyl group, or the lower alkoxy group may have one or more substituents);
  • L is, - NR 3 - C0-, - CO- NR 3 -, - NR 3 - CS -, - CS- NR 3 -, - NR 3 - S0 2 -, and - S0 2 - NR 3 - (in the formula And R 3 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a lower acyl group, and the lower alkyl group or the lower acyl group may have one or more substituents. Indicates a linking group to be selected;
  • M is an alkylene linking group having 2 to 10 carbon atoms
  • the alkylene linking group may have one or more substituents, and a carbon atom constituting the carbon chain of the alkylene linking group (at least 1 May be substituted with a nitrogen atom, an oxygen atom, a thio atom, or a 3- to 8-membered cycloalkylene group, and the nitrogen atom is a lower alkyl group.
  • the cycloalkylene group may have one or more substituents.
  • X is -S -, - 0-, - NR 4 -, -NR 5 Hiroshi, - NR 5 _CS -, and - NR 5 - S0 2 - (wherein, the R 4 and R 5 Waso respectively independently A hydrogen atom, a lower alkyl group, or a lower acyl group; the lower alkyl group or the lower acyl group may have one or more substituents, and R 4 is linked to M to form a ring;
  • R 1 is a substituent selected from the group consisting of a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, and a lower acyl group (the above group may have a ring structure, and may have one or more substituents; May be present);
  • R 21 , R 22 , and R 23 each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a lower acyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom, an amino group, a mono-lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a lower And a substituent selected from the group consisting of an acylamino group and an amide group (the substituent may have one or more substituents).
  • A represents the following formula (la), (lb), or (Ic):
  • the above ring may have one or more substituents selected from the group consisting of a hydroxyl group, a lower alkyl group, a lower acyl group, a lower alkoxy group, and a halogen atom, and the lower alkyl group, the lower
  • L is - NR 3 - CO - in and, X is - NR 5 -C0- or - NR 5 - S0 2 - the compound represented by the above general formula (I) is or salts thereof;
  • Oyobi Shi is - CO- NR 3 - a and, X is - NR 5 - CO- or - NR 5 - S0 2 - above general formula or a salt thereof (I) is provided which is Is done.
  • A is a 5- to 7-membered hydrocarbon ring group (having one or more substituents selected from the group consisting of a lower alkyl group, a lower alkoxy group, and a halogen atom on the ring.
  • the lower alkyl group or the lower alkoxy group may have one or more substituents).
  • R 101 represents a lower alkyl group or a lower acryl group (the lower alkyl group or the lower acryl group may have a ring structure and may have one or more substituents);
  • R lfl2 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms (the alkyl group may have a ring structure and may have one or more substituents);
  • R 1Q3 represents the total carbon number of 1 to 20 alkyl group (said alkyl group rather it may also contain a ring structure, may have one or more substituents), R IQ2 and R 1113 may be bonded to each other to form a ring together with the nitrogen atom to which they are bonded (the ring has one or more heteroatoms in addition to the nitrogen atom to which R lfl2 and R 1Q3 are bonded).
  • R 1Q4 , R lfl5 , and R lfl6 each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, or may have one or more substituents on the ring.
  • A represents the following general formula (la), (lb), or (Ic):
  • the ring may have one or two or more substituents selected from the group consisting of a lower alkyl group, a lower alkoxy group, and a halogen atom, and the lower alkyl group or the lower alkoxy group may have one or more substituents.
  • R 1 () 1 is a lower alkyl group (the alkyl group may have a ring structure, and 1 or 2 or more A compound represented by the above general formula (XXI) or a salt thereof, wherein R 1Q3 is a heteroatom selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom
  • R 1Q3 is a heteroatom selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom
  • R 1Q3 is a heteroatom selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom
  • R 1Q3 is a heteroatom selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom
  • R 1Q3 is a heteroatom selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom
  • R 1Q3 is a heteroatom selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur
  • R ID2 and R IQ3 are bonded to each other to form a ring together with the nitrogen atom to which they are bonded, represented by the following general formula (XXI I)
  • X is - CH 2 -, - 0-, - S -, - NH -, or - NR lG8 -
  • R LQ8 is a lower alkyl group, a lower Ashiru group, heterocyclic phenyl group, or to Group (the lower alkyl group, the lower acyl group
  • a group, the phenyl group, or the heterocyclic group may have one or more substituents).
  • n an integer of 1 to 4.
  • R 1 ( "is a hydroxyl group, an amino group, a cyano group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a lower alkyl group, a propyl group (the lower alkyl group, the lower alkoxy group, the lower alkylthio group, or the lower alkyl group)
  • the alkylcarbonyl group may have a ring structure and may have one or more substituents, an aryl group (the aryl group has one or more substituents). Or a heterocyclic group;
  • n represents an integer of 0 to 4, and when there are a plurality of R 1Q7 , each R 1 [) 7 is independent and may be the same or different.] or a salt thereof XXI); and X is - CH 2 -, - 0-, or - or a salt thereof and S- is the general formula (XXI) is provided.
  • the compound represented by the above general formula (I) or a salt thereof has an affinity for the NPY receptor, and in particular, acts as a ligand for the NPY / Y5 receptor and regulates the expression of NPY action. Can be. Therefore, the compound represented by the above general formula (I) or a salt thereof is useful for preventing and treating or treating NPY-related diseases, particularly NPY / Y5 receptor-related diseases.
  • a compound selected from the group consisting of the compound represented by the general formula (I) and a physiologically acceptable salt thereof, and a hydrate and a solvate thereof is used as an active ingredient.
  • the above-mentioned medicament is useful, for example, as a feed-regulating drug or a medicament for preventing and / or treating diabetes, or a medicament for preventing and / or treating hypercholesterolemia, hyperlipidemia, or arteriosclerosis. is there.
  • a method for regulating use and eating comprising a compound represented by the above general formula (I), a physiologically acceptable salt thereof, a hydrate thereof, and a solvent thereof.
  • a method comprising administering an effective amount of a substance selected from the group consisting of a human to a mammal including a human, and a method for treating and / or preventing a disease involving NPY, the method comprising: A step of administering an effective amount of a compound selected from the group consisting of the compound represented by I), a physiologically acceptable salt thereof, and a hydrate and a solvate thereof to a mammal including a human.
  • the present invention provides a compound represented by the following general formula (IV):
  • a ' is a 5- to 7-membered hydrocarbon ring group (a hydroxyl group, a lower alkyl group, a lower acyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom, an amino group, a mono-lower alkylamino group, a di-lower alkyl It may have one or two or more substituents selected from the group consisting of an amino group, a lower acylamino group, and an amide group, and the lower alkyl group, the lower acyl group, or the lower alkoxy group has one or more substituents. Which may have two or more substituents);
  • L is, - NR 63 -C0-, - CO- NR 63 -, -NR 63 -CS-, _CS-NR 63 -, - NR 63 - S0 2 -, and - S0 2 - NR 63 - (in the formula, R 63 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a lower acyl group, and the lower alkyl group or the lower acyl group may have one or more substituents.
  • Q represents an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an alkylalkenyl group, a cycloalkyl group, an alkylcycloalkylalkyl group, an aryl group, a heterocyclic group, an alkylcycloalkyl group, a cycloalkylalkyl group, and an alkylazacycloalkyl group.
  • R 41 is a substituent selected from the group consisting of a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, and a lower acyl group (the substituent may have a ring structure, and may have one or more substituents; May be present);
  • R 52, and R 53 are each independently a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a lower ⁇ sill group, a lower alkoxy group, a halogen atom, an amino group, a mono-lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a lower A substituent selected from the group consisting of an acylamino group and an amide group (the substituent may have one or more substituents); or a physiologically acceptable compound
  • An NPY receptor ligand containing the salt as an active ingredient is provided. According to a preferred embodiment of the present invention, there is provided the above NPY receptor ligand, wherein L ′ is —CONR 63 —.
  • the present invention is selected from the group consisting of the compound represented by the above general formula (IV) and a physiologically acceptable salt thereof, and a hydrate and a solvate thereof according to the present invention.
  • a drug for regulating food intake containing a substance as an active ingredient, and a drug for preventing and / or treating diabetes containing the substance as an active ingredient, or for hypercholesterolemia, hyperlipidemia, or arteriosclerosis A medicament for prevention and / or treatment is provided.
  • a method for regulating dietary savings wherein the compound represented by the general formula (IV) and a physiologically acceptable salt thereof, and a hydrate and a solvate thereof are effectively used.
  • a method comprising administering an amount to a mammal including a human, and a method for treating and / or preventing a disease associated with NPY, wherein the compound represented by the above general formula (IV) and a physiologically acceptable compound
  • a method comprising the step of administering to a mammal, including a human, an effective amount of a substance selected from the group consisting of salts thereof, and hydrates and solvates thereof.
  • the alkyl moiety in the “alkyl group” or a substituent containing an alkyl moiety may be straight-chain, branched, cyclic, Or any combination thereof.
  • the cyclic alkyl group may be a polycyclic alkyl group.
  • C 2 is an alkyl group.
  • Alkyl group can be preferably used C c 12 alkyl groups, more preferably c r c 8 alkyl group, more preferably a c r c 6 alkyl group, particularly preferably c r c 4 alkyl group.
  • lower alkyl groups include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, cyclopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, cyclobutyl, cyclobutylmethyl, Examples include, but are not limited to, n-pentyl, neopentyl, n-hexyl, cyclohexyl, n-heptyl and the like.
  • halogen atom may be any of a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • a monocyclic or condensed polycyclic aromatic group can be used, for example, a monocyclic to tetracyclic aromatic group, preferably a monocyclic to tricyclic aromatic group
  • An aromatic group, more preferably a monocyclic or bicyclic aromatic group can be used.
  • the aryl group has 6 to 20, preferably 6 to 16, more preferably 6 to 12, and even more preferably 6 to 10, carbon atoms.
  • aryl group examples include a phenyl group, a naphthyl group, an anthryl group, a phenanthryl group, a biphenyl group and the like, and preferably a phenyl group, a naphthyl group, a 2-naphthyl group and the like.
  • An aryl group can be attached at any position on the ring.
  • heterocyclic group refers to a monocyclic to tetracyclic heterocyclic group containing one or more heteroatoms such as a nitrogen atom, an oxygen atom, and a zeolite atom.
  • a monocyclic to tricyclic heterocyclic group more preferably, a monocyclic or bicyclic heterocyclic group can be used.
  • heteroatom Means an atom other than a carbon atom, such as a nitrogen atom, an oxygen atom, and a zeo atom, unless otherwise specified. If they contain two or more heteroatoms, they may be the same or different.
  • the hetero ring may be a saturated, partially saturated, or aromatic ring.
  • “Aromatic heterocyclic group” means a heterocyclic group in which the heterocyclic part is an aromatic ring
  • non-aromatic heterocyclic group means a heterocyclic part in which the heterocyclic part is saturated or partially saturated.
  • Te means a ring group.
  • Heterocyclic groups can be attached at any position on the ring.
  • heterocyclic group examples include, for example, an isochromanyl group, a chromanyl group, a pyrrolidinyl group, a pyrrolinyl group, an imidazolidinyl group, an imidazolinyl group, a bilazolidinyl group, a bilazolinyl group, a piperidyl group, a piperidino group, a morpholinyl group, a morpholino group, and thiomorpholino group.
  • a functional group when referred to as "optionally having a substituent", the functional group may have one or more optional substituents unless otherwise specified. It means that it may have. When it has two or more substituents, they may be the same or different. Position of substituents is limited It is not defined and can be present at any substitutable site.
  • substituent is not particularly limited, for example, (: C 2 "alkyl group, (: ⁇ C 7 Luque alkenyl group, C 2 - C 2Q alkynyl group, C 6 -C 2 () ⁇ re Ichiru group, Heterocyclic group, halogen atom (in the present specification, a halogen atom may be any of a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom), a hydroxy group, an oxo group, an amino group, an ammonium group, an imino group group, a mercapto group, Chiokiso group, Shiano group, a nitro group, carboxyl group, phosphoric acid group, a sulfo group, a hydrazino group, C, - C 15 ureido group, C r C 15 imide groups, Isochioshiana one Bok group, Isoshiana one C, C 2
  • Ararukiruo alkoxy group a heterocyclic Arukiruokishi group, C r C 2Q alkoxycarbonyl group, C 6 -C 2 ⁇ rie Ruo carboxymethyl local Poni group, a heterocyclic Okishikaruponiru group, c 2 - C 1G alkylcarboxy alkylsulfonyl group, c 6 -.
  • substituents exemplified above may be further substituted with one or more other substituents.
  • substituents for example, hydroxy C r C 2 () alkyl group, a halogenated c r c 2.
  • ( ⁇ alkylsulfonylamino alkylthio group, c 3 etc. -c 2Q alkylcarbonylaminoalkyl thio group can be exemplified also In any case, the substituents described above are for the purpose of illustration, and the present invention is not limited thereto.
  • an arylcarbonyl group such as a benzoyl group or an alkylcarbonyl group such as an acetyl group can be used, and these may have a substituent.
  • the arylcarbonyl group having a substituent include a P-methoxybenzoyl group and a p-chlorobenzoyl group.
  • the alkylcarbonyl group having a substituent include a chloroacetyl group, Examples thereof include a trifluoroacetyl group and a benzylcarbonyl group.
  • alkoxy group examples include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, neopentoxy, n -Hexoxy groups and the like.
  • the number of double bonds present in the “alkenyl group” is not particularly limited, but is preferably 1 to 3, more preferably 1 to 2, and still more preferably 1. When it contains two or more double bonds, they may be either conjugated or non-conjugated.
  • the number of triple bonds present in the “alkynyl group” is not particularly limited, but is preferably! The number is preferably from 3 to 3, more preferably from 1 to 2, and still more preferably 1.
  • the alkynyl group may contain one or more double bonds.
  • the two alkyl groups present in the “dialkylamino group” or “dialkyl phosphoryl group” may be the same or different.
  • the number of nitrogen atoms contained as ring-constituting atoms of the “azacycloalkyl group” is not particularly limited, but is preferably 1 to 3, more preferably 1 to 2, and still more preferably 1.
  • A represents a 5- to 7-membered hydrocarbon ring group.
  • the hydrocarbon ring group may contain one or two double bonds.
  • A for example, Alternatively, a hydrocarbon ring group represented by the above (Ia), (lb), or (Ic) can be used.
  • A is a 6-membered hydrocarbon ring group, and particularly preferably a benzene ring or a hydrocarbon group represented by (lb).
  • the ring of A may have one or more substituents selected from the group consisting of a hydroxyl group, a lower alkyl group, a lower acyl group, a lower alkoxy group, and a halogen atom, and the lower alkyl group,
  • the lower acyl group or the lower alkoxy group may have one or more substituents.
  • a lower alkyl group and a lower alkoxy group are preferable.
  • L represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a lower acyl group, and preferably, a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, or the like can be used.
  • the lower alkyl group or the lower acyl group may have one or more substituents. Examples of such a substituent include a halogen atom.
  • L is - NR 3 -C0- or - C0-NR 3 - a, and still more preferably - CO- NR 3 -, and particularly preferably - a CO- NH-.
  • M represents an alkylene linking group having 2 to 10 carbon atoms
  • the alkylene linking group may have one or more substituents
  • the carbon chain of the alkylene linking group has 1 or 2 or more It may have a branched chain.
  • carbon atoms constituting the carbon chain of the alkylene linking group carbon atoms excluding at least one carbon atom are substituted with a nitrogen atom, an oxygen atom, an iodine atom, or a 3- to 8-membered cycloalkylene group.
  • the nitrogen atom may be substituted with a lower alkyl group or a lower acyl group
  • the cycloalkylene group may have one or more substituents.
  • L is - NR 3 - to indicate CO-
  • M is other alkylene linking groups described above may be a single binding.
  • R 3 is preferably a hydrogen atom.
  • Examples of the alkylene linking group represented by M include an alkylene group, an alkyleneoxyalkylene group, an alkylenethioalkylene group, a cycloalkylenealkylene group, an alkylenecycloalkylene group, Group, or - ZLZ 2 - Z 3 -, a group represented by [Z 1 and Z 3 are each independently Al Killen group having 2 to 7 carbon atoms, alkylene O alkoxy alkylene group, alkylene wrench O alkylene group, consequent opening alkylene alkylene Z 2 represents an oxygen atom, an iodine atom, or NR 6 (R 6 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower acyl group, and the lower alkyl group or the lower acyl group represents 1 Or a group which has two or more substituents and is represented by the following formula:]
  • Examples of M include, for example,-(CH 2 ) 4 -,-((3 ⁇ 4) 5- ,-(CH 2
  • substituents present M for example, A hydroxyl group, a lower alkyl group, a lower acyl group, a lower alkoxy group, a mono-lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, or a lower acylamino group; and the like.
  • the lower alkyl group, the lower alkoxy group, The lower acylamino group may have a substituent.
  • X is - S -, - 0-, - NR and, - NR 5 - C0_, -NR 5 - CS -, and - NR 5 - S0 2 - represents a linkage group or a single bond selected from the group consisting of.
  • R 4 represents a hydrogen atom, an alkyl group, or a lower acyl group; the alkyl group or the lower acyl group may have one or more substituents; and the alkyl group has a ring structure.
  • R 5 represents a hydrogen atom, lower alkyl group, or a lower Ashiru group, lower alkyl group or said lower Ashiru group may have one or more substituents
  • R 4 May combine with M to form a ring.
  • R 4 and R 5 preferably include a hydrogen atom, a methyl group, or an ethyl group.
  • the alkyl group or lower acyl group represented by R 4 or the lower alkyl group or lower acyl group represented by R 5 may have a substituent.
  • As X preferably -NR 5 _C0- or - NR 5 - S0 2 - may be used, - NR 5 - S0 2 - is particularly preferred.
  • X is - NR 4 - represents a group represented by, in this case R represents a hydrogen atom or an alkyl group, the alkyl group may contain a ring structure It may have one or more substituents.
  • R represents a hydrogen atom or an alkyl group
  • the alkyl group may contain a ring structure It may have one or more substituents.
  • X is the - NR 5 - C0-, - NR 5 - CS -, and - NR 5 - S0 2 - (wherein, R 5 is as defined above der Represents a linking group selected from the group consisting of
  • Examples of the substituent of the alkyl group or lower acryl group represented by R 4 include a hydroxyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, a carbamoyl group, a cyano group, and a halogen atom.
  • R 4 a hydrogen atom, a hydroxymethyl group, a hydroxyethyl group, a methoxymethyl group, a methoxyethyl group, a methylthiomethyl group, a methylthioethyl group, a cyanomethyl group, a cyanoethyl group, a hydroxymethyl group, a hydroxyethyl group And a carbamoylmethyl group.
  • R 4 may be linked to M to form a ring.
  • R 4 can be linked to Z 1 or Z 2 to form a ring, and preferably forms a 5- to 7-membered ring.
  • a piperazine ring, a piperidine ring, a pyrrolidine ring and the like can be formed.
  • L is - NR 3 -C0-, - NR 3 - CS -, or - NR 3 -S0 2 - is preferably a linking group selected from, in particular, L is - NR 3 - Preferably it is CO-.
  • the substituent of the lower alkyl group or lower acyl group represented by R 5 include a halogen atom.
  • R 5 is preferably a hydrogen atom or a methyl group.
  • Y is an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms (the alkyl group may have a ring structure), an aryl group having 6 to 12 carbon atoms, an amino group, a monoalkylamino group having 1 to 8 carbon atoms A dialkylamino group having 2 to 16 carbon atoms, an azacycloalkyl group having 4 to 8 carbon atoms, a phosphoryl group, a monoalkylphosphoryl group having 1 to 8 carbon atoms, and a dialkylphosphoryl having 2 to 16 carbon atoms A substituent selected from the group consisting of a group, an aromatic heterocyclic group, and a 5- to 7-membered non-aromatic heterocyclic group.
  • alkyl group having 1 to 20 carbon atoms represented by Y a linear or branched alkyl group having 1 to 12 carbon atoms or a cycloalkyl group having 3 to 12 carbon atoms is preferably used.
  • the cycloalkyl group includes, for example, a bicyclic or tricyclic cycloalkyl group such as an adamantyl group.
  • the above substituents represented by Y may further have one or more substituents.
  • substituents include a hydroxyl group, a halogen atom, a dimethylamino group and the like.
  • the substituents indicated Y is in the form a ring with R 5 May be implemented.
  • R 5 May be implemented as an example of the case where Y and R 5 are bonded to form a ring, there is a case where a phthalimide ring is formed.
  • Y represents an aromatic heterocyclic group or a 5- to 7-membered non-aromatic heterocyclic group.
  • R 4 and Y may form a ring together with the nitrogen atom to which they are attached, (said ring in addition to the nitrogen atom to which R 4 and Y are bonded It may contain one or more hetero atoms as ring-constituting atoms, and may have one or more substituents on the ring).
  • X is - NR 5 - C0-, - NRS -CS -, or - NR 5 - S0 2 - to indicate a linking group selected from as Y, preferably a straight chain having 1 to 6 carbon atoms Alternatively, a branched-chain alkyl group, aryl group, heterocyclic group, monoalkylamino group, dialkylamino group, or azacycloalkyl group having 5 to 7 carbon atoms can be used.
  • X is - S -, - 0-, or - NR 4 - in the case illustrated a linking group represented as Y
  • good Mashiku is Ariru group, dialkyl phosphoryl group, heterocyclic group or a non-aromatic Aromatic heterocyclic groups are preferred.
  • preferable examples include a tetrazolyl group, a triazolyl group, an imidazolyl group, an oxazolyl group, a thiazolyl group, a getyl phosphoryl group, a hydantoin ring, a thiazolidinedione ring, an oxazolidone ring, and a pyrrolodion ring.
  • Y represents an aromatic heterocyclic group or a 5- to 7-membered non-aromatic heterocyclic group, specifically, for example, a tetrazolyl group, a triazolyl group, an imidazolyl group
  • Preferred examples include a group, an oxazolyl group, a thiazolyl group, a hydantoin ring, a thiazolidinedione ring, an oxazolidone ring and a pyrrolodion ring.
  • R 1 represents a substituent selected from the group consisting of a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, and a lower acyl group, and these groups may have a ring structure.
  • a lower alkyl group or a lower acyl group can be preferably used.
  • the above group represented by R 1 may have one or more substituents. Examples of the substituent of the above group represented by include a hydroxyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, a carbamoyl group, a cyano group, and a halogen atom.
  • R 1 examples include, for example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, cyclopropyl group, cyclopropylmethyl group, Methoxymethyl group, methoxyethyl group, methylthiomethyl group, methylthioethyl group, cyanomethyl group, cyanoethyl group, propargylmethyl group, hydroxymethyl group, hydroxyethyl group, acetyl group, carbamoylmethyl group, and the like.
  • R 21 , R 22 , and R 23 each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a lower acyl group, a lower alkoxy group, an halogen atom, an amino group, a mono-lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a lower And a substituent selected from the group consisting of an acylamino group and an amide group. It is preferred that R 21 , R 22 and R 23 are all hydrogen atoms.
  • R 21 , R 22 , or R 23 is a substituent other than a hydrogen atom, preferably a hydroxyl group, a lower alkyl group, a lower acyl group, a lower alkoxy group, or a halogen atom
  • a substituent other than a hydrogen atom preferably a hydroxyl group, a lower alkyl group, a lower acyl group, a lower alkoxy group, or a halogen atom
  • An atom and a di-lower alkylamino group can be used, and more preferably, a hydroxyl group, a methyl group, a methoxy group, a halogen atom, a carbamoyl group, an amino group, a dimethylamino group and the like can be used.
  • the above groups represented by R 21 , R 22 and R 23 may have one or more substituents, for example, may have a halogen atom or the like.
  • R 41 , R 51 , R 52 , R 53 , R 63 , and L the groups described in the aforementioned R 1 R 21 , R 22 , R 23 , R 3 and L are used be able to.
  • a 'in general formula (IV) In this case, a 5- to 7-membered hydrocarbon ring group specifically described for A can be used.
  • substituents selected from the group consisting of: a lower alkyl group, a lower acyl group, and a lower alkoxy group having one or more substituents. Is also good.
  • a hydroxyl group, an amino group, a mono-lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, and a lower acylamino group are preferable.
  • Q is an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an alkylalkenyl group, a cycloalkyl group, an alkylcycloalkylalkyl group, an aryl group, a heterocyclic group, an alkylcycloalkyl group, a cycloalkylalkyl group, and an alkylazaalkyl group.
  • an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, a cyclopropyl group, a cyclopropylmethyl group and the like can be used.
  • the above group represented by Q may have one or more substituents.
  • Examples of such a substituent include a hydroxyl group, a carbamoyl group, a sulfamoyl group, a sulfamoylalkoxy group, a sulfamoylalkylthio group, a sulfamoylalkoxy group, a sulfamoylalkylthio group, a dialkylphosphoryl group, Examples include a monoalkyl phosphoryl group and a phosphoryl group.
  • the hydrocarbon ring group may contain one or two double bonds.
  • the 5- to 7-membered hydrocarbon ring groups specifically described can be used.
  • a hydrocarbon ring group represented by the above (Ia), (lb), or (Ic) is particularly preferred.
  • One or more substituents selected from the group consisting of a lower alkyl group, a lower alkoxy group, and a halogen atom may be present on the ring of A, and the lower alkyl group or the lower alkoxy group Alternatively, it may have two or more substituents.
  • a substituent present on the ring of A Lower alkyl groups are preferred.
  • Preferred examples of the lower alkyl group or lower acyl group represented by R lfll include, for example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, cyclopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group.
  • R 102 represents, preferably alkyl group containing a total number of 1-10 carbons, more preferably a lower alkyl group. Particularly preferred is a methyl group.
  • the alkyl group having 1 to 20 carbon atoms represented by R 1D3 it preferably has one or more substituents having one or more hetero atoms consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom
  • An alkyl group having 1 to 20 carbon atoms in total preferably, the alkyl moiety is a linear or cyclic lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and the total carbon number is the number of carbon atoms of the substituent; including).
  • Preferred examples of the substituent having one or more hetero atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom present on the alkyl group having 1 to 20 carbon atoms represented by Rlfl3 include: For example, a hydroxyl group, an amino group, a cyano group, a sulfamoyl group, a sulfamoyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a lower alkylsulfonylamino group, a lower alkylcarbonylamino group, a hydroxyalkyl group, a hydroxyalkyloxy group, Alkoxyalkyloxy group, monoalkylamino group, dialkylamino group, lower alkylsulfonylaminoalkoxy group, lower alkylcarbonylcarbonylaminoalkoxy group, lower alkylsulfonylaminoalkylthio group, lower alky
  • tetrazolyl, triazolyl, imidazolyl, pyridyl, morpholinyl Preferred examples include a heterocyclic group such as a group, a morpholino group, a thiomorpholino group, a piperazino group, a piperazinyl group, a piperidino group, a piperidinyl group, and a pyrrolidinyl group; and a heterocyclic thio group such as a triazolylthio group or an imidazolylthio group.
  • No. More preferred are a lower alkoxy group and a pyridyl group, and particularly preferred are a methoxy group, a 3-pyridyl group and a 4-pyridyl group.
  • R IQ2 and R 1113 may combine with each other to form a ring together with the nitrogen atom to which they are attached.
  • the ring has one or more hetero atoms other than the nitrogen atom to which R 1D3 is bonded, preferably one or more hetero atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom as ring members. Is also good.
  • one or more substituents may be present on the ring, and when a plurality of substituents are present, they may be the same or different.
  • the ring to be formed is preferably a 5- to 8-membered ring, particularly preferably a group represented by the above general formula (XXII).
  • R 1Q4 , R 1D5 , and R 1 () 6 each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a lower acyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom, an amino group, a mono-lower alkylamino group, a di-lower alkylamino A substituent selected from the group consisting of a lower acylamino group, and an amido group (the substituent may have one or more substituents, and the above R 21 , R 22 And the groups specifically described for R 23. It is preferred that R 1M , 105 , and ⁇ 6 are all hydrogen atoms, in which case either R lfl5 or R 1Q6 is halogen. Also preferred is an atom, preferably a fluorine atom.
  • the compound represented by the general formula (I) or the general formula (IV) may have one or more asymmetric carbons depending on the type of the substituent, and may have one or more asymmetric carbons.
  • Stereoisomers such as optically active isomers based on carbon and diastereoisomers based on two or more asymmetric carbons, may exist.
  • the configuration may be either Z or E.
  • Salts include acid addition salts such as inorganic acid salts and organic acid salts; metal salts and ammonium salts Base addition salts such as salts and organic ammonium salts; and amino acid addition salts can be used.
  • Acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, nitrate, hydrobromide, sulfate, hydrogen sulfate, monohydrogen phosphate and dihydrogen phosphate, as well as aliphatic monocarboxylic acids, Organic acids such as dicarboxylic acids, hydroxyalkanoic acids, hydroxyalkane diacids, amino acids, aromatic carboxylic acids, or aliphatic or aromatic sulfonic acids can be used.
  • inorganic acid salts such as hydrochloride, nitrate, hydrobromide, sulfate, hydrogen sulfate, monohydrogen phosphate and dihydrogen phosphate, as well as aliphatic monocarboxylic acids
  • Organic acids such as dicarboxylic acids, hydroxyalkanoic acids, hydroxyalkane diacids, amino acids, aromatic carboxylic acids, or aliphatic or aromatic sulfonic acids can be used.
  • Organic acids include formate, acetate, propionate, benzoate, maleate, malonate, fumarate, phthalate, cooctarate, tartrate, citrate, mandelic acid
  • Organic salts such as salt, oxalate, methanesulfonate, P-toluenesulfonate, benzenesulfonate, lactate, malate, glycolate, aspartate, or glutamate
  • the metal salt include alkali metal salts such as lithium salt, sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt, aluminum salt, zinc salt and the like.
  • ammonium salt examples include ammonium and tetramethylammonium salts
  • organic ammonium salt examples include addition salts such as morpholine and piperidine.
  • amino acid addition salt examples include addition salts such as glycine, phenylalanine, glutamic acid, and lysine.
  • the compound represented by the general formula (I) or the general formula (IV) or a salt thereof may exist as a hydrate or a solvate.
  • the type of the solvent that forms the solvate is not particularly limited, and examples thereof include alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol, and ethers such as tetrahydrafuran.
  • the compounds of general formula (I) in free form or any salts thereof, or hydrates or solvates thereof, are all included in the scope of the present invention.
  • the isomers, pure mixtures of the above-mentioned isomers, arbitrary mixtures, racemic isomers and the like of the present invention represented by the general formula (I) are all included in the scope of the present invention.
  • the active ingredient of the medicament of the present invention includes a compound in free form represented by the general formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof, Alternatively, hydrates or solvates thereof can be used.
  • the active ingredient of the medicament of the present invention the above-mentioned isomer in a pure form, an arbitrary mixture of the above-mentioned isomers, a racemate and the like may be used. Further, a biological equivalent or a chemical equivalent of the compound represented by the general formula (I) or (IV) may be used as an active ingredient of the medicament of the present invention. For example, dimers or prodrugs of these compounds may be used as the active ingredient of the medicament of the present invention.
  • Compound 12-3 The compound represented by the general formula (I) or (IV) can be produced, for example, as follows, but the method for producing the compound is not limited to the following method.
  • L is - NR3-C0-, - NR 3 - CS -, or - NR 3 - S0 2 - and is, X is - NR 5 - C0-, - NR 5 - CS -, or -NR 5 -S0 2 -
  • X is - NR 5 - C0-, - NR 5 - CS -, or -NR 5 -S0 2 -
  • R′X 1 (wherein, R 1 is as defined above, and X 1 is Is reacted with an organic solvent in the presence of a base in an organic solvent to give a compound of the general formula (VI):
  • the leaving group X 1 of R′X 1 used in the above reaction is preferably a halogen atom, a tosyl group, or a mesyl group.
  • the type of organic solvent used in the reaction is not particularly limited as long as it is inert in the reaction.For example, a common organic solvent such as acetonitrile, tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, and acetone is used. be able to.
  • As the base used for example, Common bases such as sodium hydride, sodium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, and triethylamine can be exemplified.
  • the reaction temperature is usually from 20 ° C to 100 ° C, preferably from 0 ° C to room temperature.
  • the reaction time is generally 1 minute to 3 days, preferably 1 hour to 1 day.
  • A, RR 21 , R 22 , and R 23 have the same meanings as described above).
  • Various general methods can be used as the reduction method, and a typical method is reduction using iron.
  • Acetic acid can be used as a preferred reaction solvent.
  • the reaction temperature is usually 0 to 100 ⁇ , preferably room temperature to 70 ° C.
  • the reaction time is generally 1 minute to 3 days, preferably 1 hour to 1 day.
  • X 2 is -C00H
  • a general condensation method such as DCC condensation, DCC / HOBt method, WSC method, mixed acid anhydride method, CDI method, or DPPA method can be employed for the condensation reaction.
  • DCC condensation, DCC / HOBt method, or WSC method is preferred.
  • a general base such as potassium carbonate or tritylamine is present in a common organic solvent such as tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethylacetamide, or dichloromethane.
  • the reaction temperature of the condensation reaction is usually 1 ( ⁇ ⁇ ⁇ ( ⁇ , preferably (re ⁇ room temperature.
  • the reaction time is usually 10 minutes ⁇ 3 days, preferably 1 hour to 1 day.
  • amino protecting group for X 3 various protecting groups can be employed (see, for example, Protective Groups in Organic Synthes is, TW Greene, John Wiley & Sons, Inc., 1981). And the like.
  • an appropriate method can be adopted depending on the protecting group used.
  • a method using a dioxane solution of hydrochloric acid or trifluoroacetic acid is preferable.
  • the reaction temperature is usually from 120 ° C to 50 ° C, preferably from 120 ° C to room temperature.
  • the reaction time is generally 10 minutes to 3 days, preferably 30 minutes to 3 hours.
  • R 3 is other than a hydrogen atom
  • a compound represented by the general formula (VI I) and a compound represented by the general formula: (R 3 has the same meaning as described above and X 1 represents a leaving group) Is reacted in an organic solvent in the presence of NaOH, and then the amino protecting group is deprotected.
  • a fluorinated group is preferred as the amino protecting group represented by X 3 , but this protecting group can be deprotected using hydrazine.
  • Q is an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an alkyl alkenyl group, a cycloalkyl group, alkylcycloalkyl Al
  • a compound represented by the general formula (VI I) is condensed with a compound represented by the general formula: X 2 -Q (wherein X 2 has the same meaning as described above) by the same method as in production method 1, and The compound of IV) can be produced.
  • L is - C0-NR 3 -
  • X is - NR 5 I, -NR 5 - CS -, or - NR 5 - S0 2 - at a production method of general formula (I) compounds represented by
  • the leaving group X 1 used is preferably a halogen, a tosyl group, or a mesyl group.
  • the type of the organic solvent is not particularly limited as long as it is inert in the reaction, and a common organic solvent such as acetonitrile, tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, and acetone can be used.
  • a common organic solvent such as acetonitrile, tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, and acetone can be used.
  • common bases such as potassium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate and triethylamine.
  • reaction temperature is usually from 20 to 100 ° C, preferably from 0 ° C to room temperature.
  • reaction time is usually 10 minutes to 3 days, preferably 1 hour to 1 day.
  • a compound represented by the general formula (X) and a compound represented by the general formula: HR 3 N-M-NR 5 X 3 (wherein X 3 , M, R 3 , and R 5 are as defined above)
  • the reaction temperature of the condensation reaction is usually ⁇ 2 (T to 10 (rC, preferably 0 to room temperature.)
  • the reaction time is usually 10 minutes to 3 days, preferably 1 hour to 1 day.
  • various protecting groups can be employed, for example, a Boc group is preferable, etc.
  • reaction temperature is usually -20T: ⁇ 50 ° C, preferably from 1-20 ° C to room temperature, and the reaction time is usually from 10 minutes to 3 days. Preferably, it is 30 minutes to 3 hours.
  • the compound of the general formula: R3 ⁇ 4N-MX-Y (wherein R 3 , M, X, and Y are as defined above) is condensed to form a compound of the general formula (I) (where L is- CO- NR 3 - a and, X is - NR 3 - CO-, - NR 3 -CS -, or - NR 3 -S0 2 - and is) can be obtained.
  • ordinary DCC condensation, DCC / HOBt method, or WSC method can be employed.
  • the reaction temperature is usually from 120 to 100 ° C., preferably (TC to room temperature.
  • the reaction time is usually from 10 minutes to 3 days, preferably from 1 hour to 1 day.
  • the reaction sequence may be changed according to the suitability of the target compound.
  • R 1 R 21 , R 22 and R 23 have the same meanings as defined above, to produce the carboxylic acid represented by the general formula (X).
  • oxidation method a method using a permanganic acid-containing realm in acetone is preferable.
  • L ′ is —CO—NR 63 —
  • Q is an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an alkylalkenyl group, a cycloalkyl group, an alkylcycloalkylalkyl group, an aryl group, a heterocyclic group, an alkylcycloalkyl group,
  • a compound of the general formula (XI) is condensed with a compound of the general formula (XI) and a compound of the general formula: R3 ⁇ 4N-Q (wherein R 3 and Q are as defined above) in the same manner as in Production method 3 to give a compound of the general formula (IV) Can be manufactured.
  • L is _NH- CO- or - CO- NR 3 - a and, X is - S -, - 0 -, -N -, or preparation of a compound represented by a single bond and is the general formula (I)
  • the compound represented by the general formula (VI I) obtained in the above-mentioned production method 1 is condensed with a compound represented by HOOC-M-0H (wherein M is as defined above), or
  • the compound represented by the general formula (X) obtained by the method 3 is condensed with a compound represented by HR 3 N-M-0H (wherein M is as defined above), and the compound represented by the general formula (XI I):
  • U represents a leaving group
  • the leaving group represented by U is preferably a tosyl group, a mesyl group, or a halogen atom.
  • U is a tosyl group
  • the usual reaction conditions for tosylation can be employed, but a method of reacting with tosyl chloride in pyridine is preferred.
  • the reaction temperature is usually from 20 ° C (: to 100 ° C, preferably from 0 ° C to room temperature.
  • the reaction time is usually from 10 minutes to 3 days, preferably from 1 hour to 1 day.
  • U is a halogen atom
  • ordinary halogenation conditions can be employed. For example, when U is a bromine atom, a method using carbon tetrabromide and phosphine in dichloromethane at room temperature is preferable.
  • the compound represented by the general formula (XI II) By reacting the compound represented by the general formula (XI II) with the compound represented by HXY in an organic solvent in the presence of a base, the compound represented by the general formula (I) (L-NH-C0- or- CO- NR 3 - a and, X is - S -, - 0-, -NR 4 -, or a single bond) can be obtained.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 2 (T to 100, preferably 0 ° C. to room temperature.
  • the reaction time is usually 10 minutes to 3 days, preferably 1 hour to 1 day.
  • Acetonitrile can be used as a preferable organic solvent, and triethylamine or carbonated lime can be used as a preferable base.
  • ⁇ - ⁇ (Y represents a dialkylphosphoryl group) by reacting the compound represented by the general formula (I) wherein X is —NR 4 — and Y is a dialkylphosphoryl group. Can be produced.
  • the reaction can be performed in an organic solvent in the presence of a base.
  • the reaction temperature is usually
  • the temperature is from 20 ° C to 100 ° C, preferably from 0 ⁇ to room temperature.
  • the reaction time is usually 10 minutes to 3 days, preferably 1 hour to 1 day.
  • Acetonitrile can be used as a preferred organic solvent, and triethylamine or potassium carbonate can be given as a preferred base.
  • the compound represented by the general formula (XIV) can also be synthesized by tosylating the compound represented by the general formula (XI I), converting the compound to an azide, and subjecting the compound to hydrogenolysis. .
  • the compound represented by the general formula (XXI) included in the general formula (I) can be produced, for example, as follows, but the method for producing the above compound is not limited to the following method. Absent.
  • the leaving group X 1 of RHX 1 used in the above reaction is preferably a logene atom, a tosyl group, or a mesyl group.
  • the type of organic solvent used in the reaction is not particularly limited as long as it is inert in the reaction.For example, a common organic solvent such as acetonitrile, tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, and acetone can be used.
  • Examples of the base used include common bases such as sodium hydride, sodium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, and triethylamine.
  • the reaction temperature is usually from 20 to 100 ° C, preferably (T to room temperature.
  • the reaction time is usually from 1 minute to 3 days, preferably from 1 hour to 1 day.
  • reaction temperature is It is always 0 ° C to 100 ° C, preferably room temperature to 70 ° C.
  • the reaction time is generally 1 minute to 3 days, preferably 1 hour to 1 day.
  • a "and R lfll have the same meanings as described above.)
  • organic solvents such as tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethylacetamide, dichloromethane, and acetonitrile.
  • the condensation can be carried out in the presence of a general base such as potassium carbonate, tritylamine, etc.
  • the reaction temperature of the condensation reaction is usually from 120 to 100, preferably from 120 to room temperature.
  • the time is usually from 10 minutes to 3 days, preferably from 1 hour to 1 day.
  • a compound represented by the general formula (XXVI) obtained above and a compound represented by the general formula: HN (R 1 () 2 ) (R 103 ) (wherein, R lfl2 and R 103 are as defined above) are converted to an organic compound.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (XXI) can be obtained.
  • the organic solvent a general organic solvent such as tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethylacetamide, dichloromethane, and acetonitrile, or a mixed solvent thereof can be used.
  • the base a general solvent such as potassium carbonate or triethylamine can be used. Bases can be used.
  • the reaction temperature of the condensation reaction is usually 0 ° (: to 20 (T, preferably room temperature to 120.
  • the reaction time is usually 10 minutes to 3 days, preferably 1 hour to 1 day.
  • the compound of the general formula (XXI) can also be obtained.
  • R 1Q2 , R lfl3 , and X 1 have the same meanings as described above), and in the final step, a general formula: R ⁇ -X 1 (where R I (M is as defined above) Wherein X 1 represents a leaving group) to produce a compound represented by the general formula (XXI) in an organic solvent in the presence of a base.
  • the preparation of representative compounds is described specifically and in detail in the Examples herein. Therefore, based on the description of the general production method and the examples described above, by appropriately selecting the starting compounds, the reaction reagents, the reaction conditions, and the like, and as necessary, the method disclosed in the examples.
  • a person skilled in the art can produce any of the compounds encompassed by the general formulas (I) and (IV) by making appropriate modifications or alterations to the compounds.
  • the reaction yield may be increased in some cases by appropriately protecting the reactive functional group.
  • the protecting group can be appropriately selected according to the type of the reactive functional group.For example, the protecting group can be selected by referring to Protective Groups in Organic Synthes is, TW Greene, John Wiley & Sons, Inc., 1981. It will be easier.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) and the compound represented by the general formula (IV) have an affinity for the NPY Y-type receptor, and are particularly selective for the Y5 receptor. It has the characteristic of having affinity. Therefore, the compound of the present invention represented by the general formula (I) and the compound represented by the general formula (IV) have an effect of regulating the expression of the action of NPY, and are used for various diseases associated with NPY. Cardiovascular diseases such as hypertension, kidney disease, heart disease, and vasospasm; central diseases such as binge eating, depression, epilepsy, and dementia; obesity, It is useful for preventing or treating metabolic diseases such as diabetes, hyperlipidemia, and hormonal abnormalities, or anorexia and glaucoma in cancer patients.
  • metabolic diseases such as diabetes, hyperlipidemia, and hormonal abnormalities, or anorexia and glaucoma in cancer patients.
  • the above-mentioned compounds have an effect of regulating eating, such as anorexia in bulimia and cancer patients, as well as depression, epilepsy, dementia, etc. It is useful for prevention and treatment of metabolic diseases such as central diseases, obesity, diabetes, hypercholesterolemia, hyperlipidemia, arteriosclerosis, and hormonal abnormalities.
  • the medicament provided by the present invention comprises a compound selected from the group consisting of a compound represented by the general formula (I) and a physiologically acceptable salt thereof, and a hydrate or a solvate thereof. Or a compound selected from the group consisting of a compound represented by the general formula (IV) and a physiologically acceptable salt thereof, and a hydrate or a solvate thereof as an active ingredient. I have.
  • the medicament of the present invention can be administered orally or parenterally. Parenteral administration can include routes of administration such as intratracheal, intrarectal, subcutaneous, intramuscular, and intravenous.
  • the above-mentioned substance as an active ingredient may be administered as it is, but generally, a pharmaceutical composition is prepared and administered using one or more pharmaceutical additives.
  • a pharmaceutical composition is prepared and administered using one or more pharmaceutical additives.
  • suitable formulations include, for example, tablets, granules, fine granules, powders, syrups, solutions, capsules, chewables, and suspensions.
  • suitable formulations include: injections, drops, inhalants, sprays, suppositories, transdermal absorbers, transmucosal absorbers, eye drops, ear drops, nasal drops, or patches. And so on.
  • Liquid preparations such as injections and infusions are provided, for example, as a powdered pharmaceutical composition in lyophilized form, and dissolved in water or other appropriate medium (eg, saline, glucose infusion, buffer, etc.) at the time of use Alternatively, they may be used after being suspended.
  • water or other appropriate medium eg, saline, glucose infusion, buffer, etc.
  • Pharmaceutical additives can be appropriately selected according to the form of the pharmaceutical composition, and the type thereof is not particularly limited. Examples thereof include a stabilizer, a surfactant, a plasticizer, a lubricant, a solubilizer, and a buffer. Agents, sweeteners, bases, adsorbents, flavoring agents, binders, suspending agents, brighteners, coating agents, flavoring agents, fragrances, wetting agents, wetting regulators, fillers, defoamers, Chewing agents, fresheners, coloring agents, sugar coatings, tonicity agents, pH regulators, softeners, emulsifiers, adhesives, increased adhesion Strongeners, thickeners, thickeners, foaming agents, excipients, dispersants, propellants, disintegrants, disintegration aids, fragrances, moisture inhibitors, preservatives, preservatives, soothing agents, solvents, Examples thereof include solubilizers, solubilizers, and fluidizers, and these may be used in combination
  • a pharmaceutical composition in a desired form can be produced according to a method commonly used in the art.
  • the above-mentioned pharmaceutical composition is prepared so that the above-mentioned substance as an active ingredient is 1.0 to 100% (W / W), preferably 1.0 to 60% (W / W). be able to.
  • gelatin lactose, sucrose, titanium oxide, starch, crystalline cellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, corn starch, microcrystalline wax, white petrolatum, magnesium metasilicate, magnesium aluminate, anhydrous calcium phosphate , Cunic acid, trisodium citrate, hydroxypropylcellulose, sorbitol, sorbitan fatty acid ester, polyisopate, sucrose fatty acid ester, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyvinylpyrrolidone, magnesium stearate, light caffeic anhydride , Talc, vegetable oil, benzyl alcohol, gum arabic, propylene glycol, polyalkylene glycol, cyclodextrin or hydroxypropyl cyclode It can be used pharmaceutical additives such as stringent, but it has a name that is not limited thereto.
  • the dose and frequency of administration of the medicament of the present invention are not particularly limited, but may be appropriately determined according to various conditions such as the purpose of treatment or prevention, the type of disease, the age, weight, and symptoms of the patient.
  • the number of times can be determined. In the case of oral administration, it can be administered once or several times a day so that the active ingredient content is 0.1 to 100 mg / kg per day for adults. It is preferable to administer 0.001 to 10 mg / kg once or several times a day.
  • Example 2 Compound 1-2
  • N-Boc-6-aminocaproic acid prepared according to the method described in Journal of Medicinal 'Chemistry (J. Med. Cheni. Vol. 35, p. 272 (1993)) (7. 58 g) and 7.58 g of 3-amino-9-ethylcarbazole were dissolved in 75 mL of dimethylformamide, 10.4 g of WSC hydrochloride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3.5 hours. The organic layer was washed with a 1N aqueous sodium hydroxide solution, a 10% aqueous citric acid solution and a saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • 6-aminocaproylamino-9-ethylcarbazole (530 mg) was dissolved in 18 mL of acetonitrile, and 494 mg of sodium hydrogen carbonate and 255 mg of nicotinic acid chloride were added. Stirred. Water was added to the reaction solution, neutralized with a 10% aqueous solution of citric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer is dried over anhydrous magnesium sulfate, After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue is purified by silica gel chromatography.
  • 6-Nitro-1,, 3,4-tetrahydrophenol (5.04 g) prepared by the method of Journal of The Chemical Society, page 833 (1924) It was dissolved in 50 mL of acetone, 2.25 g of potassium hydroxide and 8.45 g of isopropyl iodide were added, and the mixture was heated to 50 and stirred for 3 hours. Water was added to the reaction solution, and the precipitated precipitate was collected to obtain 2.60 g of N-isopropyl-6-nitro-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol.
  • N-isopropyl-6-nitro-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole (2.60 g) was dissolved in 100 mL of acetic acid, and 2.75 g of iron powder was added. Warmed and stirred for 3 hours. The reaction solution was filtered, and the filtrate was diluted with water. The reaction solution was made basic with 1N-sodium hydroxide solution and extracted with dichloromethane. After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • N-isopropyl-6-amino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole (228 mg) obtained above, 6- (tonafurensurensulfonyl) aminocaproic acid (321 mg) obtained above , DCC (226 mg) and HOBt (153 mg) were dissolved in 3 mL of DMF and stirred at room temperature for 12 hours.
  • the reaction solution was filtered, a 10% aqueous solution of citric acid was added to the filtrate, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • N-ethylcarbazole-3-carboxylic acid (4.78 g) and the journal 'OB' ⁇ - ⁇ -Boc-aminopentylamine (4.04 g), DCC (4.32 g), and HOBt (3.06 g) prepared by the method described in Medicinal Chemistry, Vol. 40, p. 2643 (1997) Dissolved in DMF (mL) and stirred at room temperature for 6 hours.
  • the reaction solution was filtered, a 10% aqueous solution of citric acid was added to the filtrate, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with a saturated aqueous solution of hydrogen carbonate and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • N-ethyl-3- ( ⁇ -aminopentylaminopotassium rubonyl) -potassium (162 mg), indole-5-carboxylic acid (95 mg), DCC ( 103 mg) and HOBt (77 mg) were dissolved in 3 mL of DMF and stirred at room temperature for 24 hours.
  • the reaction solution was filtered, a 10% aqueous solution of citric acid was added to the filtrate, and the mixture was extracted with dichloromethane.
  • the organic layer was washed with a saturated aqueous solution of hydrogen carbonate and dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 26 Compound 1-26
  • Example 27 FAB-MS (m / e) 532 (M + H) + The materials used in Example 27 were replaced with the materials corresponding to the desired compounds, respectively. -The compound of Example 34 was synthesized.
  • the trans_4-aminomethylcyclohexanecarboxylic acid (6.04) was dissolved in a 1N aqueous solution of sodium hydroxide, and 8.71 sodium trisulfonyl chloride was added, followed by stirring at room temperature for 3 hours.
  • the reaction mixture was acidified with 4N hydrochloric acid, diluted with water, and the precipitated solid was washed with water. The solid was collected by filtration to give 10.1 g of sulfonamide.
  • the obtained sulfonamide (2.57 g) was dissolved in 20 mL of toluene, and 1.6 mL of diphenylphosphoryl azide and i. OniL triethylamine were added, followed by stirring at 70 ° C. for 2 hours.
  • silica gel column chromatography (Methanol) Purification was carried out using the same method as in Example 1 (1.5%) to obtain 1.09 g of an isocyanate.
  • the obtained isocyanate was dissolved in 40 mL of toluene, 1.5 mL of concentrated hydrochloric acid was added dropwise, and the mixture was heated and refluxed at 120-130 for 2 hours.
  • the precipitated white solid was washed with water, dried, dissolved in 15 mL of dimethylformamide, and 0.76 g of (9-ethylcarbazole) -3-carboxylic acid and 0.61 g of WSC hydrochloride were added. And stirred at room temperature for 30 minutes. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • ⁇ -NR 300MHz, CDC 1 3) ⁇ 0. 8- 1. 0 (m, 2H), 1. 0-1. 3 (m, 3H), 1. 35 (t, 3H), 1. 6- 2.0 (m, 4H), 2.70 (m, 2H), 3.83 (m, 1H), 4.27 (Q, 2H), 5.48 (bs, 1H), 5.63 (bs , 1H), 7.1-7.7 (m, 8H), 7.8-8.3 (m, 5H), 8.69 (m, 1H)
  • Example 3 8 Compound 1 3 8 7-Ethoxytetrahydrocarbazole-6-carboxylic acid obtained in Example 37 was dissolved in 8 mL of toluene, 2.14 g of chloranil was added, and the mixture was refluxed for 2 hours and 30 minutes. The reaction mixture was filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate) to obtain 336 mg of 9-ethyl-5-ethoxycarbazole-6-carboxylic acid. Was.
  • Example 41 FAB-MS (m / e) 530 (M + H) + The raw materials used in Example 41 were changed to the raw materials corresponding to the desired compounds, respectively. The compound of Example 44 was synthesized.
  • 1,2,3,4-tetrahydrohydrorubazol-6-carboxylate methyl ester (460 mg) prepared by the method of Journal of Chemical Society, page 809 (1992).
  • Example 46 Compound 1-1 46
  • N-ethyl-3- ( ⁇ -aminopentylaminocarbonyl) -caproluvyl (162 mg) and phthalic anhydride (74 mg) obtained by the method of Example 10 in 3 mL of chloroform After dissolving in mouth form and stirring for 5 hours under reflux conditions, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the mixture was allowed to stand at 100 under reduced pressure for 5 hours. The obtained residue was purified by silica gel chromatography (eluent: dichloromethane / ethyl acetate 82) to give 20 mg of compound 1-56.
  • Example 58 Compound 1-157
  • Negation R (300MHz, CDC1 3) ⁇ 1. 8-2. 0 (m, 4H), 2. 72 (m, 4H), 3. 28 (s, 3H), 3. 5-3. 8 (m, , 4.21 (t, 2H), 6.52 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.96 (d, 1H)
  • Example 65 Compound 2-2
  • i-band R 300MHz, CDC I 3) ⁇ 1.2-1.4 (m, 9H), 1.8-2.0 (m, 4H), 2.70 (m, 4 ⁇ ), 3.0-3.2 (m, 3H), 3.55 (t, 2H), 3.68 (b, 4H), 4.0-4.2 (m, 6H), 6.65 (m, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.98 (d, 1H)
  • 6-Nitro-1,2,3,4-tetrahydrophenol (5.04 g) prepared by the method of Journal of Chemical Society, page 833 (1924) Dissolved in 50 mL of acetone, added 2.25 g of potassium hydroxide and 8.45 g of isopropyl iodide, and heated to 5 (TC and stirred for 3 hours. Water was added to the reaction solution to precipitate it. The precipitate was collected to give 2.60 N-Isopropyl-6-nitro-1,1,2,3,4-tetrahydrobenzene.
  • Example 71 N-isopropyl-6-amino-1,5 Synthesis of 2,3,4-tetrahydrocarbazole
  • N-Isopropyl-6-phenoxycarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydropyrazole (88 mg) was dissolved in 3 mL of a mixture of dichloromethane and acetonitrile (11), and 40% methyl Amine methanol solution (96 mg) was added, and the mixture was stirred under reflux conditions for 8 hours. The reaction solution was allowed to stand at room temperature, and the precipitated crystals were collected and washed with acetonitrile to obtain 63 mg of compound 4-1.
  • N-Isopropyl-6-phenoxycarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrophenol 88 mg was dissolved in dichloromethane, and 31 mg of hydroxyethylamine was added. The mixture was stirred at for 8 hours. The reaction solution was allowed to stand at room temperature, and the precipitated crystals were collected and washed with acetonitrile to obtain 35 mg of compound 412.
  • Example 7 5 Synthesis of compound 413 In the description of Example 74, hydroxybutylamine was used in place of hydroxyethylamine, and thereafter, compound 4-3 was synthesized in the same manner as in Example 74.
  • Example 74 4-aminobutyronitrile was used in place of hydroxyethylamine, and then compound 4_4 was synthesized in the same manner as in Example 74.
  • the compound 4-5 was synthesized in the same manner as in Example 74, except that hydroxyethoxyethylamine was used in place of hydroxyethylamine in the description in Example 74.
  • ⁇ -NMR 300MHz, CDC1 3 ) ⁇ 1. 57 (d, 6H), 1. 8-2. 0 (m, 4H), 2. 6-2. 8 (m, 4H), 3. 42 (t , 2H), 3.54 (m, 4H), 3.66 (m, 2H), 4.59 (m, 1H), 6.95 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 7 . 38 (d, 1H)
  • Example 74 2-picolylamine was used in place of hydroxyethylamine, and then compound 417 was synthesized in the same manner as in Example 74.
  • ⁇ -Marauder R (300MHz, CDC1 3 ) (5 1.57 (d, 6H), 1.8-2.0 (m, 4H), 2.64-2.78 (m, 4H), 4.50 -4.62 (in, 3H), 5.93 (br, 1H), 6.61 (br, 1H), 6.98 (dd, 1H), 7.17 (ddd, 1H), 7. 32- 7.40 (m, 3H), 7.67 (ddd, 1H), 8.46 (dd, 1H)
  • Example 74 3-picolylamine was used in place of hydroxyethylamine, and thereafter, Compound 4-8 was synthesized in the same manner as in Example 74.
  • Example 74 4-picolylamine was used in place of hydroxyethylamine, and then the compound 419 was synthesized in the same manner as in Example 74.
  • Example 74 In the description in Example 74, imidazolylmethylamine was used in place of hydroxyethylamine, and then compound 4 10 was synthesized in the same manner as in Example 74.
  • Example 71 N-isopropyl-6-amino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole (228 mg) obtained in 1 (1), 161 mg of dimethylaminocarbonyl chloride, and 152 mg of triethylamine were added in 2 mL. It was dissolved in dichloromethane and stirred at room temperature. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and then ethyl acetate was added. The organic layer was washed with a 10% aqueous solution of citric acid, then with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 84 Synthesis of compound 5-2 In the description in Example 74, N-methylisopropylamine was used in place of hydroxyethylamine, and the synthesis was performed in the same manner as in Example 74.
  • Example 74 N-methylbutylamine was used in place of hydroxyethylamine, and the synthesis was performed in the same manner as in Example 74.
  • Example 74 N-methylhydroxystylamine was used in place of hydroxyethylamine, and the synthesis was performed in the same manner as in Example 74.
  • Example 74 In the description in Example 74, ⁇ , ⁇ , ⁇ ′-trimethylethylenediamine was used in place of hydroxyethylamine, and the synthesis was performed in the same manner as in Example 74.
  • Example 74 4-methylaminobutanol was used in place of hydroxyethylamine, and the synthesis was performed in the same manner as in Example 74.
  • Example 8 Compound 5-6 (195 mg) synthesized in 8 was dissolved in 5 mL of pyridine, 50.6 methanesulfonyl chloride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. The reaction was quenched with water, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed twice with 1N hydrochloric acid, once with water and saturated saline, and then concentrated under reduced pressure.
  • the residue was dissolved without purification in 5 mL of dimethylformamide, added 106 mg of sodium azide and heated in an oil bath at 90 for 30 minutes. After terminating the reaction with water and extracting with ethyl acetate, the organic layer was washed three times with water and once with a saturated saline solution, and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (form: chloroform) to give an azide (205 mg). The obtained azide (205 nig) was added to 6 mL of ethanol. After dissolving, 40 nig of 10% palladium on carbon was added and replaced with hydrogen (normal pressure).
  • Example 74 3-methylaminopentionitrile was used in place of hydroxyethylamine, and the synthesis was performed in the same manner as in Example 74.
  • benzyloxycarbonylamino compound (0.96 g) was taken in 200 mL of trilofurasco and replaced with nitrogen, and dissolved in 4 mL of anhydrous tetrahydrofuran. After ice cooling, slowly add 310 mg of lithium aluminum hydride, heat to 60 ° C and stir for 30 minutes did. The reaction was stopped with methanol, the solid was removed by filtration, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in 10 mL of chloroform without purification, and the N-isopropyl-6-phenoxycarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole obtained in Example 3 (150 mg) and heated under reflux for 12 hours.
  • Example 92 cyclohexylamine was used in place of 2- (2-aminoethoxy) ethanol, and the synthesis was performed in the same manner as in Example 92.
  • Example 92 trans-4-aminocyclohexanol was used in place of 2- (2-aminoethoxy) ethanol, and the synthesis was performed in the same manner as in Example 92.
  • Example 74 N-methyltetrahydrofurfurylamine was used in place of hydroxyethylamine, and the synthesis was performed in the same manner as in Example 74.
  • Example 74 instead of hydroxyethylamine, it is obtained by the method described in Tetrahedron, 48, 199, (1992) (2-piberidinoethyl). The synthesis was performed in the same manner as in Example 74, using -N-methylamine.
  • Example 74 instead of hydroxyethylamine, it can be obtained by the method described in Tetrahedron, 48, 199, (1992) (2- (4 Using -N-methylbiperazino) ethyl) -N-methylamine, the subsequent synthesis was carried out in the same manner as in Example 74.
  • Example 74 instead of hydroxyethylamine, (2-morpholinoethyl) -N-methylamine obtained by the method described in Tetrahedron, 48, 1999 (1992) is used. The compound was synthesized in the same manner as in Example 74.
  • Example 92 2-aminomethylviridine was used in place of 1- (2-aminoethoxy) ethanol, and the synthesis was performed in the same manner as in Example 92.
  • Example 74 2- (2-methylaminoethyl) -pyridine was used in place of hydroxyethylamine, and the synthesis was performed in the same manner as in Example 74.
  • Example 74 instead of hydroxyethylamine, it was obtained by the method described in Journal "OB” Heterocycle Chemistry, vol. 27, p. 147, (1990). Using the obtained 3- (2-methylaminoethyl) -pyridine, the subsequent synthesis was carried out in the same manner as in Example 74.
  • Example 74 4- (2-methylaminoethyl) -pyridine was used in place of hydroxyethylamine, and the synthesis was performed in the same manner as in Example 74.
  • Example 88 Compound 5-6 (195 mg) obtained by the method described in 8 was dissolved in 5 mL of pyridine, methanesulfonyl chloride (50.) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours. The reaction was quenched with water, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed twice with 1N hydrochloric acid, once with water and saturated saline, and then concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in 5 mL of dimethylformamide without purification, and 111 mg of potassium phthalimide was added. The mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours.
  • Toluene (3-aminopropyl) imidazole (5.00 g) was dissolved in 40 mL of acetonitrile, 5.03 g of sodium hydrogen carbonate was added, and the mixture was cooled with ice. 6. 55 mL of benzyloxycarbonyl chloride was slowly added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Then, the solvent was distilled off under reduced pressure and diluted with water. After dilution with water and extraction with ethyl acetate, the organic layer was washed with water and saturated saline and concentrated under reduced pressure. The obtained residue is subjected to silica gel column chromatography.
  • benzyloxycarponylamino compound (1.31 g) was placed in 200 mL of triloflasco and replaced with nitrogen.
  • Anhydrous tetrahydrofuran (15 mL) was added, and after ice cooling, 336 mg of lithium aluminum hydride was slowly added, and the mixture was heated to 60 and stirred for 30 minutes.
  • the reaction was stopped with methanol, insolubles were removed by filtration, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was dissolved without purification in 30 mL of chloroform and heated for 1.5 h with 230 mg of N-isopropyl-6-phenoxycarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole did.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel column chromatography (methanol Z-form: 1-20) to obtain 220 mg of compound 5-222.
  • benzyloxycarbonylamino compound (5.40 g) was dissolved in 30 mL of pyridine, and after cooling with ice, 6.33 g of tosyl sulfide was added and stirred for 1.5 hours. The reaction was stopped with water, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed twice with 1N hydrochloric acid, once with water and saturated brine, and then concentrated under reduced pressure. The precipitated solid was purified by washing with ethyl acetate to obtain a tosyl acetate (5.40 g).
  • the obtained triazole-substituted product (552 mg) was placed in a 200-mL three-necked flask, purged with nitrogen, cooled with ice, 15 mL of anhydrous tetrahydrofuran, and 151 mg of lithium aluminum hydride were added. Stirred for hours. After cooling, ethyl acetate was poured, a small amount of water was added, and the mixture was filtered. The filtrate was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • Example 74 instead of hydroxyethylamine, 3-methylamino Using -1,2-propanediol, synthesis was carried out in the same manner as in Example 74.
  • Example 74 4-ethylaminobutanol was used in place of hydroxyethylamine, and the synthesis was performed in the same manner as in Example 74.
  • Example 74 diethanolamine was used in place of hydroxyethylamine, and the synthesis was performed in the same manner as in Example 74.
  • Example 74 di (2-methoxyethyl) amine was used in place of hydroxyethylamine, and the synthesis was performed in the same manner as in Example 74.
  • Example 74 the synthesis was carried out in the same manner as in Example 74 after using pyrrolidine instead of hydroxyethylamine.
  • Example 74 In the description of Example 74, piperidine was used in place of hydroxyethylamine, and the synthesis was carried out in the same manner as in Example 74.
  • Example 74 hexamethyleneimine was used in place of hydroxyethylamine, and the synthesis was performed in the same manner as in Example 74.
  • Example 74 3-pyrrolidinol was used in place of hydroxyethylamine, and the synthesis was performed in the same manner as in Example 74.
  • Example 74 In the description in Example 74, (s)-(+)-2-pyrrolidinemethanol was used instead of hydroxyethylamine, and the synthesis was performed in the same manner as in Example 74.
  • Example 74 In the description in Example 74, (R) -H-2-pyrrolidinemethanol was used instead of hydroxyethylamine, and the synthesis was performed in the same manner as in Example 74.
  • Example 74 4-hydroxypyridine was used in place of hydroxyethylamine, and the synthesis was performed in the same manner as in Example 74.
  • ⁇ -NMR 300MHz, CDC1 3 ) ⁇ 1.50-1.80 (m + d, 8H), 1.80-2.00 (m, 6H), 2.60-2.80
  • Example 74 3-hydroxypyridine was used in place of hydroxyethylamine, and the subsequent synthesis was performed in the same manner as in Example 74.
  • Example 74 2-piperidine methanol was used in place of hydroxyethylamine, and the synthesis was performed in the same manner as in Example 74.
  • Example 74 3-piperidine methanol was used in place of hydroxyethylamine, and the subsequent synthesis was performed in the same manner as in Example 74.
  • Example 74 2-piperidineethanol was used in place of hydroxyethylamine, and the subsequent synthesis was performed in the same manner as in Example 74.
  • Example 74 4-piperidineethanol was used in place of hydroxyethylamine, and the synthesis was performed in the same manner as in Example 74.
  • Example 74 4-piperidine noviperidine was used in place of hydroxyethylamine, and the synthesis was performed in the same manner as in Example 74.
  • Example 125 Synthesis of compound 7-14 In the description in Example 74, thiazolidine was used in place of hydroxyethylamine, and then synthesized in the same manner as in Example 74.
  • Example 74 thiomorpholine was used in place of hydroxyethylamine, and the subsequent synthesis was performed in the same manner as in Example 74.
  • Example 74 2,6-dimethylmorpholine was used in place of hydroxyethylamine, and the synthesis was performed in the same manner as in Example 74.
  • Example 74 2-hydroxyethylmorpholine was used in place of hydroxyethylamine, and the synthesis was performed in the same manner as in Example 74.
  • ⁇ -NMR 300MHz, dmso-d 6 ) ⁇ 5 1.50-1.75 (i + d, 8H), 1.75-2.00 (m, 4H), 2.33 (br, 1H), 2.60-2.75 (m, 5H), 2.80-3.04 (m, 1H), 3.45-3.60 (m, 2H), 3.65-3.90 (m, 5H ), 4.55 (sep, 1H), 6.64 (br, 1H), 6.99 (dd, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.39 (d, 1H)
  • Example 74 In the description of Example 74, piperazine was used in place of hydroxyethylamine, and the synthesis was performed in the same manner as in Example 74.
  • Example 74 N-methylbiperazine was used in place of hydroxyethylamine, and the synthesis was performed in the same manner as in Example 74.
  • Example 74 tri (2-pyridyl) piperazine was used in place of hydroxyethylamine, and the synthesis was performed in the same manner as in Example 74.
  • Example 74 tri (2-pyrimidyl) piperazine was used in place of hydroxyethylamine, and the synthesis was performed in the same manner as in Example 74.
  • NZ- (N-Boc-piperazino) ethylamine (1.33 g) was dissolved in 5 mL of dioxane, 5 mL of 4N dioxane hydrochloride solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in 1N hydrochloric acid.
  • the aqueous layer was washed with ethyl acetate, adjusted to pH 9 with a 40% aqueous sodium hydroxide solution, and extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain 610 mg of NZ-ethylamine.
  • NZ-ethylethylamine (610 mg) and N-isopropyl-6-phenoxycarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydropotassium (810 mg) obtained by the method of Example 3 were combined.
  • Dissolve in 3 ml dichloromethane, 232 mg triethylamine, 3 ml acetate Nitril was added, and the mixture was stirred at 80 ° C for 20 hours.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the residue, and the mixture was extracted with dichloromethane.
  • the phorbazole derivative (258 mg) obtained above was dissolved in 20 mL of methanol, 50 mg of 10% palladium on carbon was added, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere for 16 hours.
  • -6- (2-Aminoethyl) piperazinocarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrol-rubazole was obtained.
  • Ammonium chloride (1.27 g) was dissolved in 24 ml of water, 240 ml of isopropyl alcohol and 13.1 g of iron powder were added, and the mixture was refluxed for 15 minutes with stirring. Then, jar Add 6-dito-1,2,3,4-tetrahydropyrazole (10.0 g) prepared according to the method described in p. 833 (1 924) of Naruov Chemical Society. For 5 hours, and ammonium chloride (0.53 g) and iron powder (5.19 g) were further added and stirred for 4 hours. After allowing the reaction solution to cool to room temperature, insolubles were removed by filtration, and the filtrate was concentrated.
  • the 6-morpholinocarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrophenol (503 mg) obtained above was dissolved in 8 ml of dimethylformamide, and 414 mg of potassium hydroxide was added. A mixed solution of 237 mg of methyl iodide and 8 ml of dimethylformamide was added dropwise. After stirring at room temperature for 15 minutes, water was added, and 2N hydrochloric acid was further added, and the resulting precipitate was collected by filtration. The obtained precipitate was recrystallized from a mixed solvent of methanol and ethyl acetate to give 89 mg of compound 7-1.
  • Example 135 propyl iodide was used in place of thiol iodide, and the synthesis was performed in the same manner as in Example 135.
  • Example 71 N-Isopropyl-6-amino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole (2.28 g) obtained in 1, 1.80 g of 4-morpholinocarbonyl chloride, 1.20 g Triethylamine was dissolved in 20 mL of tetrahydrofuran, followed by stirring at room temperature. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate was added, and the organic layer was washed with a 10% aqueous solution of citric acid, subsequently with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 70 butyl iodide was used in place of isopropyl iodide, and the subsequent synthesis was carried out in the same manner as in Examples 71 and 137.
  • Example 135 isobutyl iodide was used in place of ethyl iodide, and the synthesis was performed in the same manner as in Example 135.
  • Example 135 bromomethylcyclopropane was used in place of thiol iodide, and the synthesis was performed in the same manner as in Example 135.
  • Example 135 In the description in Example 35, bromoethylmethyl ether was used in place of thiol iodide, and the synthesis was performed in the same manner as in Example 135.
  • Example 135 bromoethanol was used in place of thiol iodide, and the synthesis was performed in the same manner as in Example 135.
  • ⁇ -NR 300MHz, CDC1 3 ) ⁇ 1.80-2.00 (m, 4H), 2.60-2.80 (m, 4H), 3.50 (t, 4H), 3.77 (t, 4H), 3.91 (t, 2H), 4.19 (t, 2H), 6.42 (brs, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.48 (d, 1H)
  • Example 70 chloroacetonitrile was used in place of isopropyl iodide, and the subsequent synthesis was performed in the same manner as in Examples 71 and 137.
  • Compound 912 was synthesized in the same manner as in Example 144, except that 4-methoxycyclohexanone was used as a starting material.
  • Windole was prepared from cyclopentene according to the method of Journal of Chemical Society, pp. 833 (1924), followed by Example 70, Compound 10-1 was synthesized in the same manner as in Example 71, Example 72, and Example 88.
  • Example 149 Synthesis of compound 10-3 2-Nitro-hexahydrocyclopentz [b] indole was prepared from cyclopene according to the method of Journal of Chemical Society, pp. 833 (1924), followed by the implementation. Compound 10-3 was synthesized in the same manner as in Example 70, Example 71, Example 72, and Example 101.
  • 2-Nitro-hexahydrocyclopentz [b] indole was prepared from cyclopentene according to the method of Journal of Chemical Society, p. 833 (1924), followed by Examples.
  • Compound 10-4 was synthesized in the same manner as in Example 70, Example 71, Example 72, and Example 137.
  • Example 70 Preparation of 2-nitro-hexahydrocycloheptyl [b] indole from cyclohexanone according to the method of Journal of Chemical Society, p. 833 (1 924) Then, Example 70, Example 71, Example 72, and Example 1 Compound 111 was synthesized in the same manner as 37.
  • the obtained amino compound (500 mg) was dissolved in chloroform (10 ml), and phenyl chloroformate (190 mg) was added dropwise thereto, followed by stirring for 2 hours. Water was added to the reaction solution for extraction. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (carrier: silica gel, developing solvent: ethyl acetate: hexane), and phenyl urethane (263 mg, 61%).
  • phenyl urethane (900 mg) and (4-pyridino) ethylamine (400 mg) were dissolved in acetonitrile (15 ml) and refluxed for 2 hours. Water was added to the reaction solution in the solvent for extraction. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue obtained was purified by column chromatography (carrier: silica gel, developing solvent: ethyl acetate: hexane) to give compound 12-1 ( 814 mg, 81%).
  • Example 70 N-isopropyl-6-nitro-one was prepared by using 2-fluoro-4-12-trophenylenylhydrazine according to the method described in Journal of Chemical Society, page 833 (1924). 8—Fluoro 1,
  • Compound 12-3 was synthesized in the same manner as in Example 102, except that phenylthiochloroformate was used in place of phenyl chloroformate in Example 72.
  • the human ⁇ ⁇ 5 receptor gene was isolated by amplifying a gene fragment by PCR based on its cDNA sequence [Nature, 382, 168 (1996)] and incorporating it into the expression vector pcDNA3. went. The sequence of the obtained human Y5 gene was analyzed using ABI PRISM Dye Terminator Kit (manufactured by Perkin Elmer), and it was confirmed that the sequence was correct. Human ⁇ ⁇ 5 receptor was expressed using a baculovirus expression system. Using a baculovirus expression system kit (Li fe Teclmokogies), a recombinant virus containing the human Y5 gene was prepared and infected into High Five insect cells to express a large amount of the human Y5 receptor.
  • baculovirus expression system kit Li fe Teclmokogies
  • a membrane preparation prepared from an insect cell expressing the human Y5 receptor was combined with a test compound (10 M) and 3 H-NPY (manufactured by Amersham Pharmacia Biotech) in an Atssey buffer (1 mM magnesium chloride, 0 mM). Incubated for 2 hours at 41: in 50 mM HEPES buffer, pH 7.4) containing 25 mg / ml bacitracin, 10 g / ml leptin, lg / ml ebelactone B, 1% fetal bovine serum albumin. . The radioactivity bound to the membrane was recovered by a filtration method using a 96-well Dunifilter.
  • Test Example 2 Animal test for eating behavior induced by NPY
  • mice Male ddY mice (5-week-old, 25-35 g) were kept under anesthesia, and neuropeptide Y (human) was injected into the lateral ventricle (1.0 band to the right of bregma) using a two-stage needle (2.5 mm). / rat NPY, 300 pmol / mouse). The test compound was dissolved in distilled water and orally administered 1 hour before NPY administration. Food consumption was measured over 4 hours after NPY administration. The compound of the present invention significantly reduced the amount of food intake induced by NPY as compared with the control group to which only distilled water was orally administered.
  • Test Example 3 Animal test for eating behavior induced by fasting
  • mice Male ddY mice (5 weeks old, 25-35 g) were fasted from noon on the day before the experiment and feeding was resumed 24 hours later.
  • the test compound was dissolved in distilled water and orally administered 1 hour before the start of refeeding. Food consumption was measured over 4 hours after refeeding.
  • the compounds of the present invention significantly reduced the food intake induced by fasting as compared to the control group to which only distilled water was orally administered.
  • Test example 4 Continuous injection test for obese diseased animals
  • mice Male ob / ob mice (8 weeks old, 41 g-53 g) were treated daily with test compound dissolved in distilled water. Oral administration was performed twice a week for 2 weeks, and the amount of food consumed was measured. The compound of the present invention significantly reduced the amount of food consumed as compared with the control group to which only distilled water was orally administered. In addition, as a result of measuring blood parameters at the end of continuous administration, the compound of the present invention reduced glucose, insulin, lipid and corticosterone concentrations as compared with the control group to which only distilled water was orally administered. Industrial applicability
  • the compounds represented by the general formula (I) or (IV) of the present invention include, for example, diseases involving NPY, particularly various diseases involving NPY / Y5 receptor, such as bulimia and cancer patients.
  • Eating regulators such as anorexia, central illnesses such as depression, epilepsy and dementia, and metabolic diseases such as obesity, diabetes, hypercholesterolemia, hyperlipidemia, arteriosclerosis, and hormonal abnormalities It is useful as an active ingredient of a medicament for treatment and / or prevention.

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Description

明 細 書 三環性 化 合物 技術分野
本発明は医薬の分野で有用な三環性化合物と該化合物を有効成分として含む医 薬に関するものである。 背景技術
神経ペプチド Y (以下、 本明細書において 「NPY」 と略す場合がある。） は 36 アミノ酸からなるペプチドであり、 1982年に立元らによりブ夕脳から初めて単離 された [ネィチヤ一（Nature) , 296巻、 659頁（1982年）]。 NPYは、 そのアミノ酸 一次配列の相同性から pancreat ic polypept ide (PP)ファミリーに属することが 明らかにされた。 このファミリ一に属するポリペプチドとして、 膝臓の内分泌系 細胞で産生される pancreat ic polypept ide (PP)と消化管の内分泌系細胞で産生 される pept ide YY (PYY)が知られている。 これら ΡΡファミリーのペプチドは全て 36個のアミノ酸からなるが、カルボキシ末端（C-末端）の数個のアミノ酸配列が良 く保存されており、 特に C-末端 （36番目のアミノ酸： Υ36) は全てチロシンであ る。 こうした理由から、 ΡΡファミリーのペプチドの受容体は Υ型受容体と呼ばれ ている。 Υ型受容体は、 G蛋白に共役した 7回膜貫通型の受容体であることも判 明している。
ΝΡΥ は中枢神経系及び末捎神経系に広く分布しており、 神経系における最も多 量に存在するペプチドの一つとして、 生体において多様な機能を担っている。 例 えば、 血圧の調節、 摂食行動の調節、 腸の機能調節、 サ一力ディアンリズムの調 節やインスリン分泌に対する抑制的な制御、 プロラクチン ·黄体形成ホルモン · ACTH ·ゴナドトロピン放出ホルモン ·バゾプレツシンなどのホルモンの分泌抑制 などに関与している。 ΝΡΥ を脳室内に連続投与すると、 これらの作用に基づいて 肥満及びインスリン抵抗性を誘発することが知られている。 また、 感情の制御や 中枢自立神経系の機能などにも関係している。
さらに、 NPY は交感神経終末においてノルェピネフリンと共存しており、 交換 神経系の緊張性と関係している。 NPY の末梢投与は血管収縮を引き起こし、 ノル ェピネフリンを初めとする他の血管収縮物質の作用を増強することが知られてい る [ィン夕一ナショナレ'ジャーナレ'オフ、'ォべシティ一（Internat ional j ournal of obes i ty) , 19巻、 517頁 ( 1995年） ；エンドクリノロジー（Endocr inology)、 133巻、 1753頁 （1993年）；プリティシュ ·ジャーナル ·ォブ ·ファーマコロジ - (Bri t ish Journal of Pharmacology) 95巻、 419頁 (1988年) ]。
NPYの機能は中枢又は末梢神経系に存在する NPYの Y型受容体と結合すること により発現される。 NPY受容体として今までに少なくとも 6種類のサブタイプが 確認されており、 Y3を除きその遺伝子が単離されている。 Y1は最初にクローニン グされた受容体であり [フエブス ·レター（FEBS Let t. )、 271巻、 81頁（1990年）]、 末梢では主に血管に分布しており、 血管の収縮 （血圧の上昇） に関与している。 中枢では、 大脳皮質 ·視床 ·扁桃体に主に分布しており、 扁桃体での不安作用は Y1受容体を介して発現されていると言われている。
Y2受容体は、 薬理学的に Y1受容体とは異なる受容体として分類されてきた経 緯がぁり、遺伝子が単離されてその存在が明確となった [ジャーナル ·ォブ ·バイ ォロジカル ·ケミストリー（J. Biol. Chem. ) , 270巻、 22661頁 （1995年） ]。 こ の受容体の発現部位は主に脳であり、特に大脳皮質 ·海馬 ·扁桃体などに局在し、 一方、 小脳や脊髄では検出されていない。 Υ3受容体は、 薬理学的に分類されてい るが、 現在、 まだ遺伝子は単離されていない。 Υ4受容体は、 ヒト Y1受容体 cDNA をプローブとして見出され、遺伝子が単離されている [ジャーナル ·ォブ ·バイオ ロジカル ·ケミストリー（J. Biol. Chem. )、 270巻、 26762頁 （1995年） ]。 発現 部位は、 前立腺 ·結腸 ·膝臓 ·小腸に特異的であり、 脳 ·腎臓 ·肺 ·心臓 ·脾臓 などでは検出されていない。
以前から、 Y1受容体に近いリガンド親和性を有し、摂食行動を制御する別の NPY 受容体サブタイプが視床下部に存在することが示唆されていたが、 Gerald らは、 ラット視床下部 cDNAライブラリ一から摂食を制御する Y5受容体のクローニング に成功した [ネイチヤー (Nature) , 382巻、 168頁 （1996年） ]。 Y5受容体は、 他 の NPY受容体との相同性が 35%以下と低く、 発現部位は脳の視床下部に限局され ており、 摂食のコントロールに最も関与している。 Y6受容体はマウスでのみ見出 され、 ヒトでは偽遺伝子として機能していない。
これらの Y型受容体に対して親和性を有し、 この受容体に対してァゴニスト又 はアンタゴニストとして作用する物質は、 NPY の作用発現を調節することができ る。 このような性質を有する物質は、 NPYが関与する各種の疾患、例えば高血圧、 腎臓病、 心疾患、 血管痙攣などの循環器系疾患、 例えば過食症、 うつ病、 てんか ん、 痴呆などの中枢性疾患、 例えば肥満症、 糖尿病、 高脂血症、 ホルモン異常な どの代謝性疾患又は癌患者などの食欲不振や緑内障などの予防又は治療における 有用性が期待できる [トレンド ·イン 'ファーマコロジカル 'サイエンス（Trends in Pharmacological Sciences)、 15巻、 153頁 (1994年） ]。
特に、 NPY受容体のうちの Y5受容体 （以下、 「NPY/Y5受容体」 と記する場合が ある） に対して選択的親和性を有する物質は、 NPY/Y5受容体が関与する疾患の予 防及び 又は治療に有用であり、 他の Y型受容体の機能を亢進又は拮抗するとい つた副作用なしに使用できることが期待される。 Y5受容体は、 摂食のコントロー ルに最も関与していることから、 例えば過食症や癌患者などの食欲不振などの摂 食調節薬として使用できるほか、 うつ病、 てんかん、 痴呆などの中枢性疾患、 肥 満症、 糖尿病、 高脂血症、 ホルモン異常などの代謝性疾患などの予防又は治療に 使用できると考えられる。
NPY/Y5受容体をコードする遺伝子とその用途に関しては、 米国特許 5， 602, 024 号、国際公開 W096/16542号公報、国際公開 W096/46250号公報に開示されている。 しかしながら、 これらの刊行物には本発明の化合物は何ら具体的に開示も示唆も されていない。
NPY/Y5受容体に対する拮抗剤としては、 国際公開 W097/19682号にはァリール スルホンアミド及びスルフアミド誘導体、 国際公開 W097/20820 号、 国際公開 W097/20821号、 国際公開 W097/20822号、 及び国際公開 W097/20823号にはキナゾ リン誘導体、 国際公開 W098/35944号及び国際公開 W098/35957号にはアミド誘導 体、国際公開 W098/40356号にはァミノピリジン誘導体、国際公開 W098/24768号、 国際公開 W098/25907号、国際公開 W098/25908号、及び国際公開 W098/27063号に はピラゾール誘導体、国際公開 WO98/47505号などにはキサンテン誘導体が開示さ れている。 しかしながら、 これらの刊行物には本発明の化合物は何ら具体的に開 示も示唆もされていない。 なお、 国際公開 W099/27965号には、 NPY/Y5受容体拮 抗剤が高コレステロール血症、 高脂血症、 又は動脈硬化症の予防や治療に有用で あることが記載されている。
本発明の一般式（I)又は一般式（IV)で表される化合物と構造的に関連する化合 物としては、 欧州特許公開 EP882726 号、 国際公開 W098/01417 号、 国際公開 W097/40017 号、 特開平 8-301846 号公報、 特開昭 54-017932 号公報、 特開昭 48-054061号公報、国際公開 W095/04720号、カナダ国特許第 1, 299, 577号明細書、 国際公開 W092/15590号、 国際公開 W098/06717号、 国際公開 W094/14773号、米国 特許 3， 932456号明細書などに記載されている化合物を挙げることができる。しか しながら、 これらの刊行物には、 それぞれ開示された化合物の NPY拮抗作用につ いては全く記載されておらず、 また、 又本発明者らが新たに創製した化合物に関 しては、 何ら具体的に開示も示唆もされていない。
また、本発明の一般式 (XXI)で表される化合物と構造的に関連する化合物は、国 際公開 W098/11895号、 国際公開 W098/06402号、 欧州特許公開 EP746962号、米国 特許 5, 708, 187号明細書、米国特許 5， 814, 653号明細書、および C. R. Heb. Seances Acad. Sic.誌、 251巻、 2728頁、 1960年、 J. Phamacol. Expt l. The rap.誌、 99 巻、 450頁、 1950年に記載されている。 しかしながら、 これらの刊行物には、 本 発明の化合物、 およびその NPY拮抗作用については何ら具体的に開示も示唆もさ れていない。 発明の開示
本発明の課題は、 NPY受容体に対して親和性を有する物質、 特に NPY/Y5受容体 に対して選択的な親和性を有する物質を提供することにある。 本発明の別の課題 は、 摂食のコントロール作用を有し、 例えば過食症や癌患者などの食欲不振など の摂食調節薬として有用な医薬を提供することにある。 また、 本発明のさらに別 な課題は、 うつ病、 てんかん、 痴呆などの中枢性疾患、 肥満症、 糖尿病、 高脂血 症、 ホルモン異常などの代謝性疾患などの予防又は治療に有用な医薬を提供する ことにある。
本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究を行なった結果、 下記の一般式 (I)で表される新規化合物が NPY受容体に対して親和性を有しており、 NPYの作用 発現を調節する作用を有していることを見出した。 また下記の一般式（IV)で表さ れる化合物も同様の作用を有していることを見出した。さらに、これらの物質が、 特に NPY/Y5受容体に対して選択的な親和性を有していること、及びこれらの物質 が摂食調節又は上記の疾患の予防や治療のための医薬として有用であることを見 出した。 本発明はこれらの知見を基にして完成されたものである。
すなわち、 本発明は、 下記の一般式（I) ：
Figure imgf000007_0001
〔式中、 Aは 5〜7員の炭化水素環基（環上には水酸基、 低級アルキル基、 低級ァ シル基、 低級アルコキシ基、 及びハロゲン原子からなる群から選ばれる 1又は 2 個以上の置換基を有してもよく、 該低級アルキル基、 該低級ァシル基、 又は該低 級アルコキシ基は 1又は 2個以上の置換基を有していてもよい） を示し； Lは、 - NR3- CO-、 -CO-NR3-, _NR3-CS -、 - CS- NR3-、 - NR3-S02-、及び- S02- NR3- (式中、 R3は水素原子、 低級アルキル基、 又は低級ァシル基を示し、 該低級アルキル基又 は該低級ァシル基は 1又は 2個以上の置換基を有していてもよい） からなる群か ら選ばれる連結基を示し；
Mは炭素数 2〜10個のアルキレン連結基 [該アルキレン連結基は 1又は 2個以上 の置換基を有していてもよく、 該アルキレン連結基の炭素鎖を構成する炭素原子 (少なくとも 1個の炭素原子を除く） は窒素原子、 酸素原子、 ィォゥ原子、 又は 3〜8員のシクロアルキレン基で置換されていてもよく、該窒素原子は低級アルキ ル基又は低級ァシル基で置換されていてもよく、 該シクロアルキレン基は 1又は 2個以上の置換基を有していてもよい] を示し、 ただし Lが- NR3- CO-を示す場合 には Mが単結合であってもよく ；
Xは - S -、 -0-、 - NR4 -、 -NR5- CO -、 -NR5- CS -、 及び- NR5- S02- (式中、 R4は水素原子、 アルキル基、 又は低級ァシル基を示し、 該アルキル基又は該低級ァシル基は 1又 は 2個以上の置換基を有していてもよく、 該アルキル基は環構造を含んでいても よく、 R5は水素原子、 低級アルキル基、 又は低級ァシル基を示し、 該低級アルキ ル基又は該低級ァシル基は 1又は 2個以上の置換基を有していてもよく、 R4は M と連結して環を形成してもよい） からなる群から選ばれる連結基又は単結合を示 すが、 Mが単結合を示す場合には Xは- NR4-を示し （ただしこの場合において R4 は水素原子又はアルキル基を示し、 該アルキル基は環構造を含んでいてもよく、 1又は 2個以上の置換基を有していてもよい）、 Aがベンゼン環を示す場合には、 Xは上記- NR5- CO -、 - NR5- CS -、 及び- NR5- S02 - (式中、 R5は上記と同義である) か らなる群から選ばれる連結基を示し；
Yは炭素数 1〜20個のアルキル基 （該アルキル基は環構造を含んでいてもよい）、 炭素数 6〜12個のァリール基、アミノ基、炭素数 1〜8個のモノアルキルアミノ基、 炭素数 2〜16個のジアルキルアミノ基、 炭素数 4〜8個のァザシクロアルキル基、 ホスホリル基、炭素数 1〜8個のモノアルキルホスホリル基、炭素数 2〜16個のジ アルキルホスホリル基、芳香族へテロ環基、及び 5〜7員の非芳香族へテロ環基か らなる群から選ばれる置換基 （上記の基はさらに 1又は 2個以上の置換基を有し ていてもよく、 R5と結合して環を形成してもよい） を示すが、 Xが単結合を示す 場合には、 Yは芳香族へテロ環基又は 5〜7員の非芳香族へテロ環基を示し、 Mが 単結合を示す場合には、 R4及び Yは互いに結合してそれらが結合する窒素原子と ともに環を形成してもよく （該環は R4及び Yが結合する窒素原子以外に 1又は 2 個以上のへテロ原子を環構成原子として含んでいてもよく、 環上に 1又は 2個以 上の置換基を有していてもよい）：
R1は低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 及び低級ァシル基 からなる群から選ばれる置換基 （上記の基は環構造を含んでいてもよく、 1又は 2個以上の置換基を有していてもよい） を示し；
R21、 R22、 及び R23はそれぞれ独立に水素原子、 水酸基、 低級アルキル基、 低級ァ シル基、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 アミノ基、 モノ低級アルキルアミノ 基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級ァシルァミノ基、 及びアミド基からなる群か ら選ばれる置換基 （該置換基は 1又は 2個以上の置換基を有していてもよい） を 示す〕 で表わされる化合物又はその塩を提供するものである。
上記発明の好ましい態様によれば、 上記一般式（I)において、
Aは 5〜7員の炭化水素環基 （環上には水酸基、 低級アルキル基、 低級ァシル基、 低級アルコキシ基、 及びハロゲン原子からなる群から選ばれる 1又は 2個以上の 置換基を有してもよく、 該低級アルキル基、 該低級ァシル基、 又は該低級アルコ キシ基は 1又は 2個以上の置換基を有していてもよい） を示し；
Lは、 - NR3- C0-、 - CO- NR3-、 - NR3- CS -、 - CS- NR3-、 - NR3- S02-、及び- S02- NR3- (式中、 R3は水素原子、 低級アルキル基、 又は低級ァシル基を示し、 該低級アルキル基又 は該低級ァシル基は 1又は 2個以上の置換基を有していてもよい） からなる群か ら選ばれる連結基を示し；
Mは炭素数 2〜10個のアルキレン連結基 [該アルキレン連結基は 1又は 2個以上 の置換基を有していてもよく、 該アルキレン連結基の炭素鎖を構成する炭素原子 (少なくとも 1個の炭素原子を除く） は窒素原子、 酸素原子、 ィォゥ原子、 又は 3〜8員のシクロアルキレン基で置換されていてもよく、該窒素原子は低級アルキ ル基又は低級ァシル基で置換されていてもよく、 該シクロアルキレン基は 1又は 2個以上の置換基を有していてもよい] を示し；
Xは -S -、 - 0-、 - NR4-、 -NR5普、 - NR5_CS -、 及び- NR5- S02- (式中、 R4及び R5はそ れぞれ独立に水素原子、 低級アルキル基、 又は低級ァシル基を示し、 該低級アル キル基又は該低級ァシル基は 1又は 2個以上の置換基を有していてもよく、 R4は Mと連結して環を形成してもよい） からなる群から選ばれる連結基又は単結合を 示すが、 Aがベンゼン環を示す場合には、 Xは上記- NR5- CO-、 - NR5- CS -、 及び -NR5-S02- (式中、 は上記と同義である）からなる群から選ばれる連結基を示し； Yは炭素数 1〜12個のアルキル基、 炭素数 6〜12個のァリール基、 アミノ基、 炭 素数 1〜8個のモノアルキルアミノ基、炭素数 2〜 16個のジアルキルアミノ基、炭 素数 4〜8個のァザシクロアルキル基、 ホスホリル基、 炭素数 1〜8個のモノアル キルホスホリル基、 炭素数 2〜16個のジアルキルホスホリル基、 芳香族へテロ環 基、及び 5〜7員の非芳香族へテロ環基からなる群から選ばれる置換基（上記の基 はさらに 1又は 2個以上の置換基を有していてもよく、 R5と結合して環を形成し てもよい） を示すが、 Xが単結合を示す場合には、 Yは芳香族へテロ環基又は 5 〜7員の非芳香族へテロ環基を示し；
R1は低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 及び低級ァシル基 からなる群から選ばれる置換基 （上記の基は環構造を含んでいてもよく、 1又は 2個以上の置換基を有していてもよい） を示し；
R21、 R22、 及び R23はそれぞれ独立に水素原子、 水酸基、 低級アルキル基、 低級ァ シル基、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 アミノ基、 モノ低級アルキルアミノ 基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級ァシルァミノ基、 及びアミド基からなる群か ら選ばれる置換基 （該置換基は 1又は 2個以上の置換基を有していてもよい） を 示す。
上記の好ましい態様において、 Aが下記の式（la)、 (lb) , 又は（Ic) ：
Figure imgf000011_0001
( la ) ( lb ) ( lc )
(上記の環は水酸基、 低級アルキル基、 低級ァシル基、 低級アルコキシ基、 及び ハロゲン原子からなる群から選ばれる 1又は 2個以上の置換基を有してもよく、 該低級アルキル基、 該低級ァシル基、 又は該低級アルコキシ基は 1又は 2個以上 の置換基を有していてもよい） で表わされる炭化水素環基である上記化合物又は その塩；及び、 Aがベンゼン環 （該ベンゼン環は水酸基、 低級アルキル基、 低級 ァシル基、 低級アルコキシ基、 及びハロゲン原子からなる群から選ばれる 1又は
2個以上の置換基を有してもよく、 該低級アルキル基、 該低級ァシル基、 又は該 低級アルコキシ基は 1又は 2個以上の置換基を有していてもよい） であることが 好ましい。また、さらに好ましい態様によれば、 Lが- NR3- CO -であり、 Xが- NR5-C0- 又は- NR5- S02-である上記一般式（I)で表される化合物又はその塩；及びしが - CO- NR3-であり、 Xが- NR5- CO-又は- NR5- S02-である上記一般式（I)で表される化合 物又はその塩が提供される。
また、 上記一般式（I)に包含される別の好ましい態様として、 下記の一般式
(XXI) ：
Figure imgf000011_0002
〔式中、 A"は 5〜7員の炭化水素環基 （環上には低級アルキル基、 低級アルコキ シ基、 及びハロゲン原子からなる群から選ばれる 1又は 2個以上の置換基を有し ていてもよく、 該低級アルキル基又は該低級アルコキシ基は 1又は 2個以上の置 換基を有していてもよい） を示し；
R101は低級アルキル基又は低級ァシル基 （該低級アルキル基又は該低級ァシル基 は環構造を含んでいてもよく、 1又は 2個以上の置換基を有していてもよい） を 示し；
Rlfl2は水素原子又は総炭素数 1〜20個のアルキル基 （該アルキル基は環構造を含 んでいてもよく、 1又は 2個以上の置換基を有していてもよい） を示し；
R1Q3は総炭素数 1〜20個のアルキル基 （該アルキル基は環構造を含んでいてもよ く、 1又は 2個以上の置換基を有していてもよい） を示し、 RIQ2及び R1113は互いに 結合してそれらが結合する窒素原子とともに環を形成してもよく （該環は Rlfl2及 び R1Q3が結合する窒素原子以外に 1又は 2個以上のへテロ原子を環構成原子とし て含んでいてもよく、 環上に 1又は 2個以上の置換基を有していてもよい）； R1Q4、 Rlfl5、 及び Rlfl6はそれぞれ独立に水素原子、 水酸基、 低級アルキル基、 低級 ァシル基、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 アミノ基、 モノ低級アルキルアミ ノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級ァシルァミノ基、 及びアミド基からなる群 から選ばれる置換基 （該置換基は 1又は 2個以上の置換基を有していてもよい） を示す〕 で表わされる化合物又はその塩が提供される。
この発明の好ましい態様によれば、 A"が下記の一般式（la)、 (lb) , 又は（Ic) ：
Figure imgf000012_0001
( la ) ( lb ) ( Ic )
(上記の環は、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 及びハロゲン原子からなる 群から選ばれる 1又は 2個以上の置換基を有していてもよく、 該低級アルキル基 又は該低級アルコキシ基は 1又は 2個以上の置換基を有していてもよい） で表さ れる炭化水素環基である上記一般式 (XXI)で表される化合物又はその塩が提供さ れる。
上記一般式 (XXI)で表される化合物又はその塩のさらに好ましい態様によれば、 R1()1が低級アルキル基 （該アルキル基は環構造を含んでいてもよく、 1又は 2個 以上の置換基を有していてもよい）である上記一般式 (XXI)で表される化合物又は その塩； R1Q3が窒素原子、 酸素原子、 及び硫黄原子からなる群から選ばれるへテ 口原子を 1又は 2個以上有する置換基を 1又は 2個以上有するアルキル基である 上記一般式 (XXI)で表される化合物又はその塩； Rlfl3が示すアルキル基上の置換基 が、 水酸基、 アミノ基、 シァノ基、 力ルバモイル基、 スルファモイル基、 低級ァ ルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 低級アル キルカルボニルァミノ基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシアルキルォキシ基、 アルコキシアルキルォキシ基、 モノアルキルアミノ基、 ジアルキルアミノ基、 低 級アルキルスルホニルァミノアルコキシ基、 低級アルキル力ルポニルァミノアル コキシ基、 低級アルキルスルホニルアミノアルキルチオ基、 低級アルキルカルボ ニルアミノアルキルチオ基、テトラゾリル基、 トリァゾリル基、イミダゾリル基、 ピリジル基、 モルホリニル基、 モルホリノ基、チオモルホリノ基、 ピペラジノ基、 ピペラジニル基、 ピペリジノ基、 ピペリジニル基、 ピロリジニル基、 トリァゾリ ルチオ基、 及びイミダゾリルチオ基からなる群から選ばれる置換基である上記一 般式 (XXI)で表される化合物又はその塩が提供される。
また、 さらに好ましい態様によれば、 RID2及び RIQ3が互いに結合してそれらが結 合する窒素原子とともに形成する環が下記の一般式 (XXI I) ：
(XXII )
Figure imgf000013_0001
〔式中、 Xは- CH2-、 - 0-、 - S -、 - NH -、 又は- NRlG8- [式中、 RlQ8は低級アルキル基、 低級ァシル基、 フエニル基、 又はへテロ環基 （該低級アルキル基、 該低級ァシル
I I 基、 該フエ二ル基、 又は該ヘテロ環基は 1又は 2個以上の置換基を有していても よい） を示す] を示し；
nは 1〜4の整数を示し；
R1("は水酸基、 アミノ基、 シァノ基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級 アルキルチオ基、 低級アルキル力ルポニル基 （該低級アルキル基、 該低級アルコ キシ基、 該低級アルキルチオ基、 又は該低級アルキルカルボ二ル基は環構造を含 んでいてもよく、 1又は 2個以上の置換基を有していてもよい）、 ァリール基（該 ァリール基は 1又は 2個以上の置換基を有していてもよい）、又はへテロ環基を示 し；
mは 0〜4の整数を示し、 R1Q7が複数個存在する場合には R1[)7はそれぞれ独立であ り、同一でも異なっていてもよい〕で表わされる環である上記一般式 (XXI)で表さ れる化合物又はその塩；及び Xが- CH2-、 - 0-、 又は- S-である上記一般式 (XXI)で 表される化合物又はその塩が提供される。
上記一般式（I)で表される化合物又はその塩は NPY受容体に対して親和性を有 しており、 特に NPY/Y5受容体のリガンドとして作用し、 NPYの作用発現を調節す ることができる。 従って、 上記一般式（I)で表される化合物又はその塩は、 NPYが 関与する疾患、とりわけ NPY/Y5受容体が関与する疾患の予防及びノ又は治療に有 用である。
従って、本発明により、上記一般式（I)で表される化合物及び生理学的に許容さ れるその塩、 並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれ る物質を有効成分として含む医薬が提供される。 上記医薬は、 例えば、 摂食調整 薬又は糖尿病の予防及び 又は治療のための医薬、 あるいは高コレステロール血 症、 高脂血症、 又は動脈硬化症の予防及び/又は治療のための医薬として有用で ある。また、上記医薬の製造のための上記一般式（I)で表される化合物及び生理学 的に許容されるその塩、 並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群 から選ばれる物質の使用、摂食の調節方法であって、上記一般式（I)で表される化 合物及び生理学的に許容されるその塩、 並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒 和物からなる群から選ばれる物質の有効量をヒ卜を含む哺乳類動物に投与するェ 程を含む方法、 及び NPYが関与する疾患の治療及び/又は予防方法であって、 上 記一般式（I)で表される化合物及び生理学的に許容されるその塩、並びにそれらの 水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質の有効量をヒ卜を含む 哺乳類動物に投与する工程を含む方法が提供される。
さらに別の観点からは、 本発明により、 下記の一般一般式（IV) ：
Figure imgf000015_0001
〔式中、 A 'は 5〜7員の炭化水素環基 （環上には水酸基、 低級アルキル基、 低級 ァシル基、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 アミノ基、 モノ低級アルキルアミ ノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級ァシルァミノ基、 及びアミド基からなる群 から選ばれる 1又は 2個以上の置換基を有してもよく、 該低級アルキル基、 該低 級ァシル基、 又は該低級アルコキシ基は 1又は 2個以上の置換基を有していても よい） を示し；
L は、 - NR63-C0-、 - CO- NR63-、 -NR63-CS-, _CS-NR63-、 - NR63- S02-、 及び- S02- NR63- (式中、 R63は水素原子、 低級アルキル基、 又は低級ァシル基を示し、 該低級アル キル基又は該低級ァシル基は 1又は 2個以上の置換基を有していてもよい） から なる群から選ばれる連結基を示し；
Qはアルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 アルキルアルケニル基、 シクロ アルキル基、 アルキルシクロアルキルアルキル基、 ァリール基、 ヘテロ環基、 ァ ルキルシクロアルキル基、 シクロアルキルアルキル基、 及びアルキルァザシクロ アルキル基からなる群から選ばれる置換基 （該置換基は 1又は 2個以上の置換基 を有していてもよい） を示し； R41は低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 及び低級ァシル基 からなる群から選ばれる置換基 （該置換基は環構造を含んでいてもよく、 1又は 2個以上の置換基を有していてもよい） を示し；
51, R52、 及び R53はそれぞれ独立に水素原子、 水酸基、 低級アルキル基、 低級ァ シル基、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 アミノ基、 モノ低級アルキルアミノ 基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級ァシルァミノ基、 及びアミド基からなる群か ら選ばれる置換基 （該置換基は 1又は 2個以上の置換基を有していてもよい） を 示す〕 で表わされる化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含 む NPY受容体リガンドが提供される。 この発明の好ましい態様によれば、 L 'が -CONR63-である上記 NPY受容体リガンドが提供される。
また、 別の観点から、 本発明により上記一般式（IV)で表わされる化合物及び生 理学的に許容されるその塩、 並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からな る群から選ばれる物質を有効成分として含む摂食調整のための医薬、 及び上記物 質を有効成分として含む糖尿病の予防及び 又は治療のための医薬、 あるいは高 コレステロール血症、 高脂血症、 又は動脈硬化症の予防及び/又は治療のための 医薬が提供される。 さらに、 上記医薬の製造ための上記一般式（IV)で表わされる 化合物及び生理学的に許容されるその塩、 並びにそれらの水和物及びそれらの溶 媒和物からなる群から選ばれる物質の使用、 節食の調節方法であって、 上記一般 式（IV)で表わされる化合物及び生理学的に許容されるその塩、 並びにそれらの水 和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質の有効量をヒトを含む哺 乳類動物に投与する工程を含む方法、 及び NPYが関与する疾患の治療及び 又は 予防方法であって、 上記一般式（IV)で表わされる化合物及び生理学的に許容され るその塩、 並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる 物質の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が提供される。 発明を実施するための最良の形態
本明細書において用いられる用語の意味は以下の通りである。 「アルキル基」 又はアルキル部分を含む置換基 （例えば、 アルコキシ基、 モノ アルキルアミノ基、 ジアルキルアミノ基など） におけるアルキル部分は、 特に言 及しない場合には、 直鎖状、 分岐鎖状、 環状、 又はそれらの組み合わせのいずれ でもよい。 環状のアルキル基は多環式アルキル基であってもよい。 アルキル基と しては、 C2。アルキル基、 好ましくは C c12アルキル基、 より好ましくは crc8 アルキル基、 さらに好ましくは crc6アルキル基、 特に好ましくは cr c4アルキル 基を用いることができる。
ある置換基について 「低級」 という場合には、 特に言及しない場合には、 その 置換基の炭素数が 1〜7個、好ましくは 1〜5個、特に好ましくは 1〜4個であるこ とを意味する。 例えば、 低級アルキル基としては、 メチル基、 ェチル基、 n-プロ ピル基、 イソプロピル基、 シクロプロピル基、 n-ブチル基、 sec-ブチル基、 t e r t - ブチル基、 シクロブチル基、 シクロプロピルメチル基、 n-ペンチル基、 ネオペン チル基、 n-へキシル基、 シクロへキシル基、 n-ヘプチル基などを挙げることがで きるが、 これらに限定されることはない。 「ハロゲン原子」 という場合には、 フッ 素原子、 塩素原子、 臭素原子、 又はヨウ素原子のいずれでもよい。
「ァリール基」 としては、 単環式又は縮合多環式の芳香族基を用いることがで き、例えば、単環式〜 4環式の芳香族基、好ましくは単環式〜 3環式の芳香族基、 より好ましくは単環式又は 2環式の芳香族基を用いることができる。 ァリール基 の炭素数は 6〜20個、 好ましくは 6〜16個、 より好ましくは 6〜12個、 さらに好 ましくは 6〜10個である。 ァリール基としては、 フエニル基、 ナフチル基、 アン スリル基、 フエナンスリル基、 ビフエ二ル基などが挙げられるが、 好ましくはフ ェニル基、 卜ナフチル基、 2-ナフチル基などを用いることができる。 ァリール基 は環上の任意の位置で結合することができる。
「ヘテロ環基」 としては、 特に言及しない場合には、 窒素原子、 酸素原子、 ィ ォゥ原子などのへテロ原子を 1個又は 2個以上含む単環式〜 4環式のへテロ環基、 好ましくは単環式〜 3環式のへテロ環基、 より好ましくは単環式又は 2環式のへ テロ環基を用いることができる。 本明細書において 「ヘテロ原子」 という場合に は、 特に言及しない場合には、 窒素原子、 酸素原子、 ィォゥ原子などの炭素原子 以外の原子を意味する。 2個以上のへテロ原子を含む場合には、 それらは同一で も異なっていてもよい。 ヘテロ環は飽和、 部分飽和、 又は芳香環のいずれであつ てもよい。 「芳香族へテロ環基」 とは、ヘテロ環部分が芳香環のへテロ環基を意味 しており、 「非芳香族へテロ環基」 とは、ヘテロ環部分が飽和又は部分飽和のへテ 口環基を意味している。ヘテロ環基は環上の任意の位置で結合することができる。 ヘテロ環基として、 例えば、 イソクロマニル基、 クロマニル基、 ピロリジニル 基、 ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、 ビラゾリジニル基、 ビラゾリニル基、 ピペリジル基、 ピペリジノ基、 モルホリニル基、 モルホリノ基、 チオモルホリニル基、 チオモルホリノ基、 ピペラジニル基、 インドリニル基、 ィ ソインドリニル基、 キヌクリジニル基、 チェニル基、 チアンスレニル基、 フリル 基、 ビラ二ル基、 イソべンゾフラニル基、 クロメニル基、 キサンテニル基、 フエ ノキサチニル基、 2H-ピロリル基、 ピロリル基、 イミダゾリル基、 ピラゾリル基、 イソチアゾリル基、 イソォキサゾリル基、 ピリジル基、 ビラジニル基、 ピリミジ ニル基、 ピリダジニル基、 インドリジニル基、 イソインドリル基、 3H-インドリル 基、 インドリル基、 1H -インダゾリル基、 プリニル基、 キノリジニル基、 イソキノ リル基、 キノリル基、 フ夕ラジニル基、 ナフチリジニル基、 キノキサリニル基、 キナゾリニル基、 シンノリニル基、 プテリジニル基、 4aH-カルバゾリル基、 カル バゾリル基、 3 _カルボリニル基、 フエナンスリジニル基、 ァクリジニル基、 ペリ ミジニル基、 フエナンスロリニル基、 フエナジニル基、 フエナルサジニル基、 フ エノチアジニル基、 フラザニル基、 フエノキサジニル基、 へキサメチレンィミノ 基、ヘプタメチレンイミノ基、 ォキサゾリル基、チアゾリル基、 トリァゾリル基、 テトラゾリル基などを挙げることができるが、 これらに限定されることはない。 本明細書において、 ある官能基について 「置換基を有していてもよい」 という 場合には、 その置換基について特に言及しない場合には、 その官能基が 1又は 2 個以上の任意の置換基を有していてもよいことを意味する。 2個以上の置換基を 有する場合には、 それらは同一でも異なっていてもよい。 置換基の存在位置は限 定されず、 置換可能な任意の部位に存在することができる。
置換基の種類は特に限定されないが、 例えば、 （： C2„アルキル基、 （：厂 C 7ルケ ニル基、 C2- C2Qアルキニル基、 C6-C2()ァリ一ル基、 ヘテロ環基、 ハロゲン原子（本 明細書においてハロゲン原子という場合には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、 又はヨウ素原子のいずれでもよい）、 ヒドロキシ基、 ォキソ基、 アミノ基、 アンモ ニゥム基、 イミノ基、 メルカプト基、 チォキソ基、 シァノ基、 ニトロ基、 カルボ キシル基、 リン酸基、 スルホ基、 ヒドラジノ基、 C,- C15ウレイド基、 Cr C15イミド 基、 イソチオシアナ一卜基、 イソシアナ一卜基、 C C2Qアルコキシ基、 CrC2()アル キルチオ基、 C6-C2fl 7リールォキシ基、ヘテロ環ォキシ基、 C6-C2flァリ一ルチオ基、 ヘテロ環チォ基、 C7- C2Qァラルキル基、 ヘテロ環アルキル基、 C7 - ァラルキルォ キシ基、 ヘテロ環アルキルォキシ基、 CrC2Qアルコキシカルボニル基、 C6-C2。ァリ ールォキシカルポニル基、 ヘテロ環ォキシカルポニル基、 c2- C1Gアルキルカルボ ニル基、 c6- c2。ァリールカルボニル基、 ヘテロ環カルボニル基、 c2- C1Qアルキル力 ルポニルォキシ基、 c6-c2eァリールカルボニルォキシ基、 ヘテロ環カルボニルォ キシ基、 c2-c8アルキル力ルポニルァミノ基、 c,- スルホニル基、 crc2()スルフィ ニル基、 Cr C8スルホニルァミノ基、 CrC1()力ルバモイル基、 （：2-( |()スルファモイル 基、 crc2。モノアルキルアミノ基、 c2 - c4。ジアルキルアミノ基、 crc2。アルキルス ルホニルァミノ基、 c2 - C アルキルカルボニルァミノ基、 c6- C ァリールカルポ二 ルァミノ基、 crc2。アルキルスルホニル基、 c6- c2。ァリールスルホニル基、 crc20 アルキルスルフィニル基、 C6- C2。ァリールスルフィニル基、 C c2。アルキルスルホ ニルァミノ基、 c6- CMァリールスルホニルァミノ基、 c2-c2()アルキルアミノカルボ ニル基、 c6-c20ァリールアミノカルポニル基、 c,- c2。アルキルアミノスルホニル基、 又は c6- C2Qァリ一ルァミノスルホニル基などを挙げることができる。
さらに、 上記に例示した置換基は、 さらに 1又は 2個以上の他の置換基で置換 されていてもよい。 このような例として、例えば、 ヒドロキシ Cr C2()アルキル基、 ハロゲン化 crc2。アルキル基、 ハロゲン化（；广 。アルキルカルボニル基、 ハロゲ ン化 C6- C2()ァリール基、 ヒドロキシ C6- C2Qァリ一ル基、 モノ若しくはジ（：广(：2()アル キル力ルバモイル基、 c,- C2Dヒドロキシアルキルォキシ基、 c2- アルコキシアル キルォキシ基、 c2-c2。アルキルスルホニルァミノアルコキシ基、 c3- C2Qアルキル力 ルポニルァミノアルコキシ基、 C2 - (^アルキルスルホニルアミノアルキルチオ基、 c3-c2Qアルキルカルボニルアミノアルキルチオ基などを挙げることができる。 も つとも、 上記に説明した置換基は例示のためのものであり、 これらに限定される ことはない。
「ァシル基」 としては、 ベンゾィル基などのァリールカルボニル基、 又はァセ チル基などのアルキルカルボ二ル基を用いることができ、 これらは置換基を有し ていてもよい。 置換基を有するァリ一ルカルポニル基としては、 例えば、 P-メト キシベンゾィル基、 p-クロ口ベンゾィル基などを挙げることができ、 置換基を有 するアルキルカルボニル基としては、 例えば、 クロロアセチル基、 トリフルォロ ァセチル基、 ベンジルカルボニル基などを挙げることができる。 アルコキシ基と しては、 例えば、 メトキシ基、 エトキシ基、 n-プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 n-ブトキシ基、 sec-ブトキシ基、 tert-ブトキシ基、 n-ペントキシ基、 ネオペン卜 キシ基、 n-へキソキシ基などを挙げることができる。
「アルケニル基」 に存在する二重結合の数は特に限定されないが、 好ましくは 1〜3個、 より好ましくは 1〜2個、 さらに好ましくは 1個である。 2個以上の二重 結合を含む場合には、それらは共役又は非共役のいずれであってもよい。 「アルキ ニル基」 に存在する三重結合の数は特に限定されないが、 好ましくは！〜 3個、 よ り好ましくは 1〜2個、 さらに好ましくは 1個である。該アルキニル基は 1又は 2 個以上の二重結合を含んでいてもよい。 「ジアルキルアミノ基」又は「ジアルキル ホスホリル基」に存在する 2つのアルキル基は同一でも異なっていてもよい。 「ァ ザシクロアルキル基」 の環構成原子として含まれる窒素原子の個数は特に限定さ れないが、 好ましくは 1〜3個、 より好ましくは 1〜2個、 さらに好ましくは 1個 である。
一般式（I)において、 Aは 5〜7員の炭化水素環基を示す。 該炭化水素環基は 1 又は 2個の二重結合を含んでいてもよい。 Aとしては、 例えば、 ベンゼン環のほ か、 上記（I a)、 (lb) , 又は（Ic)で表される炭化水素環基を用いることができる。 好ましくは、 Aとして 6員の炭化水素環基を用いることができ、 特に好ましくは ベンゼン環又は（lb)で表される炭化水素基を用いることができる。 Aの環上には 水酸基、 低級アルキル基、 低級ァシル基、 低級アルコキシ基、 及びハロゲン原子 からなる群から選ばれる 1又は 2個以上の置換基を有してもよく、 該低級アルキ ル基、 該低級ァシル基、 又は該低級アルコキシ基は 1又は 2個以上の置換基を有 していてもよい。 Aの環上に存在する置換基としては、 低級アルキル基、 低級ァ ルコキシ基が好ましい。
一般式（I)において、 Lは、 - NR3- CO-、 - CO- NR3-、 - NR3- CS -、 - CS- NR3-、 - NR3-S02-、 及び- S02-NR3-からなる群から選ばれる連結基を示す。 R3は水素原子、 低級アルキ ル基、 又は低級ァシル基を示すが、 好ましくは、 水素原子、 メチル基、 ェチル基 などを用いることができる。 該低級アルキル基又は該低級ァシル基は 1又は 2個 以上の置換基を有していてもよいが、 このような置換基として、 例えばハロゲン 原子などを挙げることができる。好ましくは、 Lは- NR3-C0-又は- C0-NR3-であり、 さらに好ましくは- CO- NR3 -であり、 特に好ましくは- CO- NH-である。
Mは炭素数 2〜10個のアルキレン連結基を示し、該アルキレン連結基は 1又は 2個以上の置換基を有していてもよく、 該アルキレン連結基の炭素鎖は 1又は 2 個以上の分岐鎖を有していてもよい。 また、 該アルキレン連結基の炭素鎖を構成 する炭素原子のうち、 少なくとも 1個の炭素原子を除く炭素原子は、 窒素原子、 酸素原子、ィォゥ原子、又は 3〜8員のシクロアルキレン基で置換されていてもよ レ^ さらに、 該窒素原子は低級アルキル基又は低級ァシル基で置換されていても よく、 該シクロアルキレン基は 1又は 2個以上の置換基を有していてもよい。 た だし、 Lが- NR3- CO-を示す場合には、 Mは上記のアルキレン連結基のほか、 単結 合であってもよい。 Mが単結合を示す場合、 R3は水素原子であることが好ましい。
Mで表されるアルキレン連結基としては、 例えば、 アルキレン基、 アルキレン ォキシアルキレン基、 アルキレンチォアルキレン基、 シクロアルキレンアルキレ ン基、 アルキレンシクロアルキレン基、 基、 又は - ZLZ2- Z3-で表される基 [Z1及び Z3はそれぞれ独立に炭素数 2〜7のアル キレン基、 アルキレンォキシアルキレン基、 アルキレンチォアルキレン基、 シク 口アルキレンアルキレン基、 アルキレンシクロアルキレン基を示し、 Z2は酸素原 子、ィォゥ原子、又は NR6 (R6は水素原子、低級アルキル基、低級ァシル基を示し、 該低級アルキル基又は該低級ァシル基は 1又は 2個以上の置換基を有していても ょレ で表される基を示す]を挙げることができる。 Mとしては、例えば、 - (CH2) 4 -、 - ((¾) 5-、 - (CH2) 6-、 又は 1個の酸素原子、 ィォゥ原子、 又は窒素原子を含むアル キレン基（例えば、 - (CH2) 2-0- (CH2) 2 -、 - (CH2) 2-S- (CH2) 2-、又は-（CH2) 2-NR6- (CH2) 2- など） などが好ましい。 Mに存在する置換基としては、 例えば、 水酸基、 低級ァ ルキル基、 低級ァシル基、 低級アルコキシ基、 モノ低級アルキルアミノ基、 ジ低 級アルキルアミノ基、 又は低級ァシルァミノ基などを挙げることができ、 該低級 アルキル基、 該低級アルコキシ基、 該低級ァシルアミノ基は置換基を有していて もよい。
Xは- S -、 - 0-、 - NRし、 - NR5- C0_、 -NR5- CS -、 及び- NR5- S02-からなる群から選ば れる連結基又は単結合を示す。 R4は水素原子、 アルキル基、 又は低級ァシル基を 示し、 該アルキル基又は該低級ァシル基は 1又は 2個以上の置換基を有していて もよく、 該アルキル基は環構造を含んでいてもよく、 R5は水素原子、 低級アルキ ル基、 又は低級ァシル基を示し、 該低級アルキル基又は該低級ァシル基は 1又は 2個以上の置換基を有していてもよく、 R4は Mと連結して環を形成してもよい。 R4及び R5として、 好ましくは水素原子、 メチル基、 又はェチル基などを挙げるこ とができる。 R4が示すアルキル基又は低級ァシル基、 あるいは R5が示す低級アル キル基又は低級ァシル基は置換基を有していてもよい。 Xとして、 好ましくは -NR5_C0-又は- NR5- S02-を用いることができ、 - NR5- S02-が特に好ましい。 ただし、 Mが単結合を示す場合には、 Xは- NR4-で表される基を示し、 この場合において Rは水素原子又はアルキル基を示し、該アルキル基は環構造を含んでいてもよく、 1又は 2個以上の置換基を有していてもよい。 また、 Aがベンゼン環を示す場合 には、 Xは上記- NR5- C0-、 - NR5- CS -、 及び- NR5- S02- (式中、 R5は上記と同義であ る） からなる群から選ばれる連結基を示す。
R4が示すアルキル基又は低級ァシル基の置換基としては、 例えば、 水酸基、 ァ ルコキシ基、 アルキルチオ基、 力ルバモイル基、 シァノ基、 ハロゲン原子などを 挙げることができる。 具体的には、 R4として、 水素原子、 ヒドロキシメチル基、 ヒドロキシェチル基、 メトキシメチル基、 メトキシェチル基、 メチルチオメチル 基、 メチルチオェチル基、 シァノメチル基、 シァノエチル基、 ヒドロキシメチル 基、 ヒドロキシェチル基、 力ルバモイルメチル基などを挙げることができる。 ま た、 R4は Mと連結して環を形成してもよい。 例えば、 R4は上記 Z1又は Z2と連結し て環を形成することができ、 5〜7 員環を形成することが好ましい。 具体的には、 ピぺラジン環、 ピぺリジン環、 ピロリジン環などを形成することができる。 環を 形成する場合は、 Lが- NR3-C0-、 - NR3- CS -、 又は- NR3-S02-から選択される連結基 であることが好ましく、 特に Lが- NR3- CO-であることが好ましい。 R5が示す低級 アルキル基又は低級ァシル基の置換基としては、 例えば、 ハロゲン原子などを挙 げることができる。 R5としては水素原子又はメチル基が好ましい。
Yは炭素数 1〜20個のアルキル基（該アルキル基は環構造を含んでいてもよい）、 炭素数 6〜12個のァリール基、アミノ基、炭素数 1〜8個のモノアルキルアミノ基、 炭素数 2〜16個のジアルキルアミノ基、 炭素数 4〜8個のァザシクロアルキル基、 ホスホリル基、炭素数 1〜8個のモノアルキルホスホリル基、炭素数 2〜16個のジ アルキルホスホリル基、芳香族へテロ環基、及び 5〜7員の非芳香族へテロ環基か らなる群から選ばれる置換基を示す。 Yが示す炭素数 1〜20個のアルキル基とし ては、 好ましくは、 炭素数 1〜12個の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、 又は炭 素数 3〜12個のシクロアルキル基などを用いることができる。 該シクロアルキル 基には、 例えば、 ァダマンチル基などの二環式又は三環式のシクロアルキル基が 包含される。
Yが示す上記の置換基はさらに 1又は 2個以上の置換基を有していてもよい。 このような置換基として、 例えば、 水酸基、 ハロゲン原子、 ジメチルァミノ基な どを挙げることができる。 また、 Yが示す上記の置換基は、 R5と結合して環を形 成してもよい。 Yと R5が結合して環を形成する場合の例として、 フタルイミド環 を形成する場合を挙げることができる。 ただし、 Xが単結合を示す場合には、 Y は芳香族へテロ環基又は 5〜7員の非芳香族へテロ環基を示す。 また、 Mが単結合 を示す場合には、 R4及び Yは互いに結合してそれらが結合する窒素原子とともに 環を形成してもよい （該環は R4及び Yが結合する窒素原子以外に 1又は 2個以上 のへテロ原子を環構成原子として含んでいてもよく、 環上に 1又は 2個以上の置 換基を有していてもよい）。
Xが- NR5- C0-、 - NRS-CS -、又は- NR5- S02-から選択される連結基を示す場合には、 Yとして、 好ましくは、 炭素数 1〜6個の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、 ァリ ール基、 ヘテロ環基、 モノアルキルアミノ基、 ジアルキルアミノ基、 又は炭素数 5〜7個のァザシクロアルキル基などを用いることができる。具体的には、例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 フエニル基、 ナ フチル基、 キノリル基、 ピリジル基、 ベンズイミダゾリル基、 ベンズトリアゾリ ル基、 モノメチルァミノ基、 ジメチルァミノ基、 ピロリジノ基、 ピペラジノ基、 モルホリノ基などを挙げることができる。
Xが- S -、 - 0-、 若しくは- NR4-で表される連結基を示す場合には、 Yとして、 好 ましくは、 ァリール基、 ジアルキルホスホリル基、 芳香族へテロ環基又は非芳香 族へテロ環基が好ましい。 具体的には、 例えば、 テトラゾリル基、 トリァゾリル 基、 イミダゾリル基、 ォキサゾリル基、 チアゾリル基、 ジェチルホスホリル基、 ヒダントイン環、 チアゾリジンジオン環、 ォキサゾリ ドン環、 ピロロジオン環な どが好ましい例として挙げられる。
Xが単結合を示す場合には、 Yは芳香族へテロ環基又は 5〜7員の非芳香族へテ 口環基を表し、 具体的には、 例えば、 テトラゾリル基、 トリァゾリル基、 イミダ ゾリル基、 ォキサゾリル基、 チアゾリル基、 ヒダン卜イン環、 チアゾリジンジォ ン環、 ォキサゾリドン環、 ピロロジオン環などが好ましい例として挙げられる。
R1は低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 及び低級ァシル 基からなる群から選ばれる置換基を示し、 これらの基は環構造を含んでいてもよ レ^ R1として、 好ましくは、 低級アルキル基又は低級ァシル基を用いることがで きる。 R1が示す上記の基は、 1又は 2個以上の置換基を有していてもよい。 が 示す上記の基が有する置換基としては、 例えば、 水酸基、 アルコキシ基、 アルキ ルチオ基、 力ルバモイル基、 シァノ基、 又はハロゲン原子などが挙げられる。
R1の好ましい例として、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 n-プロピル基、 イソプ 口ピル基、 n-ブチル基、 sec-ブチル基、 tert-ブチル基、 シクロプロピル基、 シク 口プロピルメチル基、 メ卜キシメチル基、 メトキシェチル基、 メチルチオメチル 基、 メチルチオェチル基、 シァノメチル基、 シァノエチル基、 プロパルギルメチ ル基、 ヒドロキシメチル基、 ヒドロキシェチル基、 ァセチル基、 力ルバモイルメ チル基などを挙げることができ、 より好ましくは、 メチル基、 ェチル基、 n-プロ ピル基、 イソプロピル基、 n-ブチル基、 シクロプロピル基、 シクロプロピルメチ ル基、 メ卜キシェチル基、 シァノメチル基、 シァノエチル基、 ヒドロキシメチル 基、 ヒドロキシェチル基、 ァセチル基、 力ルバモイルメチル基などを用いること ができる。
R21、 R22, 及び R23はそれぞれ独立に水素原子、 水酸基、 低級アルキル基、 低級 ァシル基、 低級アルコキシ基、 八ロゲン原子、 アミノ基、 モノ低級アルキルアミ ノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級ァシルァミノ基、 及びアミド基からなる群 から選ばれる置換基を示す。 R21、 R22、 及び R23がいずれも水素原子である場合が 好ましい。 あるいは R21、 R22, 又は R23のいずれか、 または 2個以上が水素原子以 外の置換基である場合には、 好ましくは、 水酸基、 低級アルキル基、 低級ァシル 基、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ジ低級アルキルアミノ基を用いることが でき、 さらに好ましくは、 水酸基、 メチル基、 メ卜キシ基、 ハロゲン原子、 カル バモイル基、 アミノ基、 ジメチルァミノ基などを用いることができる。 R21、 R22、 及び R23が示す上記の基は 1又は 2個以上の置換基を有していてもよく、 例えば、 ハロゲン原子などを有していてもよい。
一般式（IV)において、 R41、 R51、 R52、 R53、 R63、 及び L としては、 前記の R1 R21、 R22、 R23、 R3及び Lで説明した基を用いることができる。 一般式（IV)中の A 'とし ては、 Aについて具体的に説明した 5〜7員の炭化水素環基を用いることができる。 A 'の環上には水酸基、 低級アルキル基、 低級ァシル基、 低級アルコキシ基、 ハ ロゲン原子、 アミノ基、 モノ低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級ァシルァミノ基、 及びアミド基からなる群から選ばれる 1又は 2個以上の置 換基が存在していてもよく、 該低級アルキル基、 該低級ァシル基、 又は該低級ァ ルコキシ基は 1又は 2個以上の置換基を有していてもよい。 A 'の環上に存在す る置換基としては、 水酸基、 アミノ基、 モノ低級アルキルアミノ基、 ジ低級アル キルアミノ基、 低級ァシルァミノ基が好ましい。
Qはアルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 アルキルアルケニル基、 シク 口アルキル基、 アルキルシクロアルキルアルキル基、 ァリール基、 ヘテロ環基、 アルキルシクロアルキル基、 シクロアルキルアルキル基、 及びアルキルァザシク 口アルキル基からなる群から選ばれる置換基を示し、 好ましくは低級アルキル基 のほか、 前述の- M-X- Y (式中、 M、 X、 Y は前記と同義である） で表される基を用 いることができる。 Qとして、 例えば、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 sec-ブチル基、 tert-ブチル基、 シクロプロピル基、 シクロプロピルメ チル基などを用いることができる。 Qが示す上記の基は、 1又は 2個以上の置換 基を有していてもよい。 このような置換基としては、 例えば、 水酸基、 カルバモ ィル基、 スルファモイル基、 力ルバモイルアルコキシ基、 力ルバモイルアルキル チォ基、 スルファモイルアルコキシ基、 スルファモイルアルキルチオ基、 ジアル キルホスホリル基、モノアルキルホスホリル基、ホスホリル基などが挙げられる。 一般式 (XXI)において、 A"は 5〜7員の炭化水素環基を示す。該炭化水素環基は 1又は 2個の二重結合を含んでいてもよい。 A"としては、 Aについて具体的に説 明した 5〜7員の炭化水素環基を用いることができる。 例えば、 上記（Ia)、 (lb) , 又は（Ic)で表される炭化水素環基が特に好ましい。 Aの環上には低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 及びハロゲン原子からなる群から選ばれる 1又は 2個以上の 置換基が存在していてもよく、 該低級アルキル基又は該低級アルコキシ基は 1又 は 2個以上の置換基を有していてもよい。 Aの環上に存在する置換基としては、 低級アルキル基が好ましい。
Rlfllが示す低級アルキル基又は低級ァシル基の好ましい例として、 例えば、 メ チル基、 ェチル基、 n-プロピル基、 イソプロピル基、 シクロプロピル基、 n-プチ ル基、 イソブチル基、 sec-ブチル基、 tert-ブチル基、 シクロブチル基、 シクロブ 口ピルメチル基、 メ卜キシメチル基、 メトキシェチル基、 メチルチオメチル基、 メチルチオェチル基、シァノメチル基、シァノエチル基、プロパルギルメチル基、 ヒドロキシメチル基、 ヒドロキシェチル基、 ァセチル基、 力ルバモイルメチル基 などを挙げることができ、 より好ましくは、 ェチル基、 π-プロピル基、 イソプロ ピル基、 イソブチル基、 シクロプロピル基、 シクロプロピルメチル基等を挙げる ことができ、 特に好ましくはィソプロピル基又はィソブチル基である。
R102が示す総炭素数 1〜20個のアルキル基のうち、 好ましくは総炭素数 1〜 10 個のアルキル基であり、 さらに好ましくは低級アルキル基である。 特に好ましい のはメチル基である。 R1D3が示す総炭素数 1〜20個のアルキル基として、 好まし くは、 窒素原子、 酸素原子、 及び硫黄原子からなるヘテロ原子を 1又は 2個以上 有する置換基を 1又は 2個以上有する総炭素数 1から 20 個のアルキル基である (アルキル部分としては、 好ましくは直鎖又は環状の炭素数 1から 4個の低級ァ ルキル基であり、 総炭素数は該置換基の炭素原子数を含む)。
Rlfl3が示す総炭素数 1〜20個のアルキル基上に存在する窒素原子、 酸素原子、 及び硫黄原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を 1又は 2個以上有する置換基 の好ましい例としては、例えば、 水酸基、 アミノ基、 シァノ基、 力ルバモイル基、 スルファモイル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 低級アルキルスル ホニルァミノ基、 低級アルキルカルボニルァミノ基、 ヒドロキシアルキル基、 ヒ ドロキシアルキルォキシ基、 アルコキシアルキルォキシ基、 モノアルキルアミノ 基、 ジアルキルアミノ基、 低級アルキルスルホニルァミノアルコキシ基、 低級ァ ルキルカルボニルァミノアルコキシ基、 低級アルキルスルホニルアミノアルキル チォ基、低級アルキルカルボニルアミノアルキルチオ基等が挙げられる。さらに、 テ卜ラゾリル基、 トリァゾリル基、 イミダゾリル基、 ピリジル基、 モルホリニル 基、 モルホリノ基、 チオモルホリノ基、 ピペラジノ基、 ピペラジニル基、 ピペリ ジノ基、 ピペリジニル基、 ピロリジニル基等のへテロ環基や、 トリアゾリルチオ 基又はイミダゾリルチオ基等のへテロ環チォ基なども好ましい例として挙げられ る。 より好ましくは低級アルコキシ基又はピリジル基であり、 特に好ましいのは メトキシ基、 3-ピリジル基、 又は 4-ピリジル基である。
RIQ2及び R1113は互いに結 してそれらが結合する窒素原子とともに環を形成し てもよい。 該環は 及び R1D3が結合する窒素原子以外にヘテロ原子、 好ましく は窒素原子、 酸素原子、 及び硫黄原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を環構 成原子として 1又は 2個以上を有してもよい。 また、 環上には 1又は 2個以上の 置換基が存在していてもよく、 複数の置換基が存在する場合にはそれらは同一で も異なっていてもよい。形成する環としては 5〜8員環が好ましく、特に上記の一 般式 (XXI I)で表わされる基が好ましい。
R1Q4、 R1D5、 及び R1()6はそれぞれ独立に水素原子、 水酸基、 低級アルキル基、 低 級ァシル基、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 アミノ基、 モノ低級アルキルァ ミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級ァシルァミノ基、 及びアミド基からなる 群から選ばれる置換基 (該置換基は 1又は 2個以上の置換基を有していてもょレ を示すが、 それぞれ上記の R21、 R22、 及び R23について具体的に説明した基を用い ることができる。 R1M、 105,及び Κιϋ6がいずれも水素原子である場合が好ましく、 この場合において Rlfl5又は R1Q6のいずれかがハロゲン原子、 好ましくはフッ素原 子であることも好ましい。
一般式（I)又は一般式（IV)で表される化合物は、置換基の種類に応じて 1個又は 2個以上の不斉炭素を有する場合があり、 1個又は 2個以上の不斉炭素に基づく 光学活性体、 2個以上の不斉炭素に基づくジァステレオ異性体などの立体異性体 が存在する場合がある。また、一般式（I)又は一般式（IV)で表される化合物がアル ケニル基を有する場合には、 その配置は Z又は Eのいずれでもよい。
また、一般式（I)又は一般式（IV)で表される化合物は、塩として存在することも ある。 塩としては、 無機酸塩、 有機酸塩などの酸付加塩；金属塩、 アンモニゥム 塩、 有機アンモニゥム塩などの塩基付加塩；又はアミノ酸付加塩などを用いるこ とができる。 酸付加塩としては、 塩酸塩、 硝酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 硫酸 水素塩、 リン酸一水素塩、 リン酸二水素塩などの無機酸塩のほか、 脂肪族のモノ カルボン酸、 ジカルボン酸、 ヒドロキシアルカン酸、 ヒドロキシアルカン二酸、 アミノ酸、 芳香族カルボン酸、 又は脂肪族若しくは芳香族のスルホン酸などの有 機酸を用いることができる。
有機酸としては、 ギ酸塩、 酢酸塩、 プロピオン酸塩、 安息香酸塩、 マレイン酸 塩、 マロン酸塩、 フマル酸塩、 フタル酸塩、 コ八ク酸塩、 酒石酸塩、 クェン酸塩、 マンデル酸塩、 シユウ酸塩、 メタンスルホン酸塩、 P-トルエンスルホン酸塩、 ベ ンゼンスルホン酸塩、乳酸塩、 リンゴ酸塩、 グリコール酸塩、 ァスパラギン酸塩、 又はグルタミン酸塩などの有機酸塩を挙げることができる。 金属塩としては、 例 えば、 リチウム塩、 ナトリウム塩、 カリウム塩などのアルカリ金属塩、 マグネシ ゥム塩、 カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、 アルミニウム塩、 亜鉛塩など を挙げることができる。 アンモニゥム塩としてはアンモニゥム、 テトラメチルァ ンモニゥム塩などを挙げることができ、 有機アンモニゥム塩としては、 モルホリ ン、 ピぺリジンなどの付加塩を挙げることができる。 また、 アミノ酸付加塩とし ては、 例えば、 グリシン、 フエ二ルァラニン、 グルタミン酸、 リジンなどの付加 塩を挙げることができる。 さらに、 一般式（I)又は一般式（IV)で表される化合物又 はその塩は、 水和物又は溶媒和物として存在する場合がある。 溶媒和物を形成す る溶媒の種類は特に限定されないが、 例えば、 メタノール、 エタノール、 イソプ ロパノールなどのアルコール類、 テ卜ラヒドラフランなどのエーテル類などを挙 げることができる。
遊離形態の一般式（I)の化合物若しくはその任意の塩、又はそれらの水和物若し くはそれらの溶媒和物はいずれも本発明の範囲に包含される。 また、 一般式（I) で表される本発明の純粋な形態の上記異性体、 上記異性体の任意の混合物、 ラセ ミ体などはいずれも本発明の範囲に包含される。 本発明の医薬の有効成分として は、一般式（I)で表される遊離形態の化合物若しくは生理学的に許容されるその塩、 又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物を用いることができる。 本発明の 医薬の有効成分としては、純粋な形態の上記異性体、上記異性体の任意の混合物、 ラセミ体などを用いてもよい。さらに、一般式（I)又は一般式（IV)で表される化合 物の生物学的均等物又は化学的均等物を本発明の医薬の有効成分として用いても よい。 例えば、 これらの化合物のダイマ一やプロドラッグなどを本発明の医薬の 有効成分として用いてもよい。
一般式（I)又は一般式（IV)で表される化合物の具体例を以下に示すが、 一般式 (I)又は一般式（IV)で表される化合物はこれらに限定されることはない。
化合物 1— 1 6 0
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
ィ匕合物 1—24 0 化合物 1一 32 0
Figure imgf000033_0001
化合物 1一 4 4 化合物 1一 3 化合物 1一 3 8
化合物 1一 4 6 o
Figure imgf000033_0002
化合物 1一 3 9
Figure imgf000033_0003
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0001
化合
Figure imgf000035_0002
Figure imgf000035_0003
化合物 2— 2 化合物 2— 5
Figure imgf000035_0004
化合
Figure imgf000035_0005
上記以外の一般式（IV)で表される化合物の具体例を以下に示すが、 一般式（IV) で表される化合物はこれらに限定されることはない。 化合物 3— 1 化合物 3— 6
H
N丫 CF3
// I 0
、N 、ΝΓ 化合物 3— 2 化合物 3 -
化合物 3—
化合物 3—
化合物 3—
Figure imgf000036_0001
一般式 (XXI)で表される化合物の具体例を以下に示すが、本発明の化合物はこれ らに限定されることはない。
Figure imgf000037_0001
化合物番号 R 102 R 103 化合物 4-1 H 一 CH 化合物 4 - 2 H OH 化合物 4-3 H
化合物 4 - 4 H CN 化合物 4-5 H O 化合物 4-6 H 化合物 4-7 H 化合物 4 - 8 H 化合物 4-9 H 化合物 4-10 H
Figure imgf000037_0002
Figure imgf000038_0001
化合物番号 R1D2 R103 化合物番号 R1Q2 R103 化合物 5-1 CH3 化合物 5-2 -CH 化合物 5-3 — CH3 化合物 5-4 — CHa 化合物 5-5 — CH3 化合物 5-6 — CH3 化合物 5-7 — CH
Figure imgf000038_0002
化合物 5-8 — CH3 化合物 5-9 — CH3 化合物 5-10 — CH3 化合物 5-11 — CH3 化合物 5-12 -CHa
Figure imgf000038_0003
化合物 5-13 -CH3 HN- 化合物 5-25 — CH3 S N 化合物 5-14 — CH3 OH
Figure imgf000038_0004
化合物 5-26 — CH3 .OH
Figure imgf000039_0001
103 化合物番号 R1Q2 R 化合物 6-1 \/CH3 OH 化合物 6-2 OH OH 化合物 6-3 OCHa OCH3
Figure imgf000040_0001
110
R 110 化合物番号 化合物番号 R 化合物 7-1 化合物 7-2 化合物 7-3 化合物 7-4
化合物 7-5 化合物 7-6
Figure imgf000040_0002
/ ~ \ 化合物 7 - 7 — N 化合物 7-18 -Ν ΝΗ 化合物
化合物 化合物
化合物
Figure imgf000040_0003
.N、
Figure imgf000041_0001
化合物番号 R 101 化合物 8-1 CH3 化合物 8-2 CH3 化合物 8-3 CH3
CH3 化合物 8-4
CH3 化合物 8-5 化合物 8 - 6 化合物 8-7
Figure imgf000041_0002
化合物 8-8 -CH, ひ 化合物 8-9 OH
CN
化合物 8-10
CH 3 化合物 8 - 11
o
Figure imgf000042_0001
化合物番号 111
R 化合物 9-1 -CH3
化合物 9-2 — OCH3
Figure imgf000042_0002
化合物番号 102 103
R R 化合物 10-1 — CH3 化合物 10-2 — CH3 化合物 10-3 — CH3
Figure imgf000042_0003
化合物 〗0 - 4 O 102
N、 , 103
R
H3C CH 化合物番号 R 102 103
R
化合物 Π- 1 — CH3
化合物 11 - 2 -CH, 化合物 11-3 — CH2
Figure imgf000043_0001
化合物 11 - 4 ひ 化合物 12-1
化合物 12-2
化合物 12-3
Figure imgf000043_0002
一般式（I)又は一般式（IV)で表される化合物は、例えば、以下のようにして製造 することができるが、 上記化合物の製造方法は下記の方法に限定されることはな い。
ぐ製造法 1 >
Lが- NR3-C0-、 - NR3 - CS -、 又は- NR3- S02-であり、 Xが- NR5- C0-、 - NR5- CS -、 又は -NR5-S02 -である一般式（I)の化合物の製造方法
一般式 (V) ：
Figure imgf000044_0001
(式中、 A、 R21、 R22、 及び R23は前記と同義である） で表わされる化合物と一般 式： R'X1 (式中、 R1は前記と同義であり、 X1は脱離基を示す） で示される化合物と を有機溶媒中で塩基存在下に反応させて、 一般式 (VI) ：
Figure imgf000044_0002
(式中、 A、 R1, R21、 R22、 R23は前記と同義である） で示される化合物を製造する ことができる。
上記反応において用いる R'X1の脱離基 X1としては、 ハロゲン原子、 トシル基、 又はメシル基が好ましい。 反応に用いる有機溶媒の種類は反応において不活性で あれば特に限定されないが、 例えば、 ァセトニ卜リル、 テトラヒドロフラン、 ジ メチルホルムアミド、 ジメチルァセトアミド、 ジメチルスルホキシド、 アセトン などの一般的な有機溶媒を用いることができる。 用いる塩基としては、 例えば、 水素化ナトリウム、 水酸化ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水 素ナトリウム、 トリェチルァミンなどの一般的な塩基を挙げることができる。 反 応温度は、 通常一 20°C〜100°Cであり、 好ましくは 0°C〜室温である。 反応時間は 通常 1分〜 3日間であり、 好ましくは 1時間から 1日間である。
ついで、 一般式 (VI)で表される化合物のニトロ基を還元し、 一般式 (VI I) ：
Figure imgf000045_0001
(式中、 A、 R R21、 R22、 R23は前記と同義である） で表される化合物に変換する ことができる。 還元方法としては種々の一般的な方法を採用できるが、 代表的な 方法として鉄を用いた還元を挙げることができる。 好ましい反応溶媒としては、 酢酸を用いることができる。 反応温度は、 通常 0 〜 100^であり、 好ましくは室 温〜 70°Cである。 反応時間は通常 1分〜 3日間であり、 好ましくは 1時間から 1 日間である。
次に、一般式 (VI I)で表される化合物と一般式： X2-M-N (R5) (X3) (式中、Γは- C00H、 -COCK -CSCK 又は- S02C1 を示し、 X3はァミノ保護基を示し、 M及び R5は前記と 同義である） で示される化合物を縮合し、 ァミノ保護基を脱保護する。 縮合反応 には、 X2が- C00Hの場合には、 通常の縮合法、 例えば DCC縮合、 DCC/HOBt法、 WSC 法、混合酸無水物法、 CDI法、又は DPPA法などが採用できるが、 DCC縮合、 DCC/HOBt 法、 又は WSC法が好ましい。 また、 X2が- C0C1、 -CSCK 又は- S02C1の場合には、 テトラヒドロフラン、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセトアミド、 ジクロロ メタンなどの一般の有機溶媒中で炭酸カリウム、 トリヱチルァミンなどの一般の 塩基存在下で縮合する方法を採用することができる。 縮合反応の反応温度は、 通 常一 2(το〜ιο( οであり、 好ましくは（re〜室温である。 反応時間は通常 10分〜 3日間であり、 好ましくは 1時間から 1日間である。
X3のァミノ保護基としては、種々の保護基が採用できるが（例えば、 Protec t ive Groups in Organic Synthes i s, T. W. Greene, John Wi ley & Sons, Inc. , 1981な どを参照）、例えば Boc基などが好ましい。脱保護には用いた保護基に応じて適宜 の方法を採用できる。 例えば、 Boc 基の場合、 塩酸のジォキサン溶液、 トリフル ォロ酢酸を用いる方法が好ましい。 反応温度は、 通常一 20Ϊ：〜 50°Cであり、 好ま しくは一 20 〜室温である。 反応時間は通常 10 分〜 3日間であり、 好ましくは 30分間から 3時間である。
R3が水素原子以外の場合は、 一般式 (VI I)で表される化合物と一般式： (R3 は前記と同義であり、 X1は脱離基を示す）で表される化合物とを有機溶媒中で NaOH の存在下に反応させた後、 ァミノ保護基を脱保護する。 この場合には、 X3で示さ れるァミノ保護基としてフ夕ルイミド基が好ましいが、 この保護基はヒドラジン を用いて脱保護できる。最後に、得られた生成物を一般式： X4-Y (式中、 X4は- C00H、 -COCK -CSCK -S02C1を示し、 Yは前記と同義である] で表わされる化合物と縮 合することにより一般式（I)で表される化合物を製造することができる。縮合法と しては前記の方法を用いることができる。また、対応する無水物を用いてもよい。 なお、 一般式： Χ2-Μ- Χ-Υ (式中、 X2、 Μ、 X、 及び Υは前記と同義である） が入 手容易な場合は、一般式 (VI I)の化合物と一般式： Χ2-Μ- Χ-Υの化合物とを縮合し、 一般式（I)の化合物（Lカ NR3- C0_、- NR3- CS -、又は- NR3- S02-であり、 Xが- NR5- CO -、 - NR5- CS -、 又は- NR5- S02-である） を得ることができる。 また、 上記の製造法は、 目的とする化合物の適性に従ってその反応順序を変更してもよい。
ぐ製造法 2 >
L'が- NR63- CO-、 - NR63- CS -、又は- NR63- S02-であり、 Qがアルキル基、アルケニル基、 アルキニル基、 アルキルアルケニル基、 シクロアルキル基、 アルキルシクロアル キルアルキル基、 ァリール基、 ヘテロ環基、 アルキルシクロアルキル基、 シクロ アルキルアルキル基、 及びアルキルァザシクロアルキル基からなる群から選ばれ る置換基 （該置換基は 1又は 2個以上の置換基を有していてもよい） である一般 一般式（IV)で表される化合物の製造方法
一般式 (VI I)で表される化合物と一般式： X2-Q (式中、 X2は前記と同義である） の化合物とを製造法 1と同様な方法により縮合し、 一般式（IV)の化合物を製造す ることができる。
ぐ製造法 3 >
Lが- C0-NR3-、 Xが- NR5I、 -NR5- CS -、 又は- NR5- S02-である一般式（I)で表される 化合物の製造方法
一般式 (VI I I) ：
Figure imgf000047_0001
(式中、 A、 R21、 R22、 及び R23は前記と同義である） で表わされる化合物を有機 溶媒中で塩基の存在下にて、 一般式：] ?Ψ (式中、 R1は前記と同義であり、 X1は脱 離基を示す） で示される化合物を反応させ、 一般式（IX) ：
Figure imgf000047_0002
(式中、 A、 R R2I、 R22、 及び R23は前記と同義である） で表される化合物を製造 することができる。 用いる の脱離基 X1としては、 ハロゲン、 トシル基、 又は メシル基が好ましい。 有機溶媒の種類は反応において不活性であれば特に限定さ れないが、 ァセトニトリル、 テトラヒドロフラン、 ジメチルホルムアミド、 ジメ チルァセ卜アミド、 ジメチルスルホキシド、 アセトンなどの一般的な有機溶媒を 用いることができる。 用いる塩基としては、 水素化ナトリウム、 水酸化ナトリウ ム、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナトリウム、 卜リエチルァミンな どの一般的な塩基を挙げることができる。
ついで、 通常のアルカリ加水分解により、 一般式 (X) ：
Figure imgf000048_0001
(式中、 A、 R1, R21、 R22、 及び R23は前記と同義である） で示される化合物に変換 することができる。 反応には、 テトラヒドロフラン、 メタノール、 エタノールな どの一般的な有機溶媒と水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸カリウム、 又 は炭酸ナトリウムなどの 0. 1N〜2Nの水溶液を用いることができる。 反応温度は、 通常一 20で〜 100°Cであり、 好ましくは 0°C〜室温である。 反応時間は通常 10分 〜3日間であり、 好ましくは 1時間から 1日間である。
次に一般式 (X)の化合物と一般式： HR3N- M-NR5X3 (式中、 X3、 M、 R3、 及び R5は 前記と同義である） で示される化合物とを縮合し、 ァミノ保護基を脱保護する。 縮合反応には上記に例示した通常の縮合法を用いることができるが、 DCC 縮合又 は DCC/HOBt法が好ましい。 縮合反応の反応温度は、 通常— 2(T 〜10(rCであり、 好ましくは 0で〜室温である。 反応時間は通常 10分〜 3日間であり、 好ましくは 1時間から 1日間である。 X3のァミノ保護基としては種々の保護基が採用できる が、 例えば Boc基などが好ましい。 脱保護には用いた保護基に応じて適宜の方法 を採用できる。 例えば、 Boc 基の場合、 塩酸のジォキサン溶液、 トリフルォロ酢 酸を用いる方法が好ましい。 反応温度は、 通常— 20T：〜 50°Cであり、 好ましくは 一 20°C〜室温である。 反応時間は通常 10分〜 3日間であり、 好ましくは 30分間 から 3時間である。
最後に、 得られた生成物を一般式： X4- Y (式中、 X4は- C00H、 -COCK -CSCK 又 は- S02C1を示し、 Yは前記と同義である） で表わされる化合物と縮合することに より一般式（I)の化合物を製造することができる。縮合法としては前記の方法を用 いることができ、 対応の無水物を用いてもよい。
上記本製造法に関して、 一般式： R¾N-M-X- Y (式中、 R3、 M、 X、 Yは前記と 同義である） の化合物と縮合し、 一般式（I)の化合物 （Lが - CO- NR3-であり、 X が - NR3- CO-、 - NR3-CS -、 又は- NR3-S02-である） を得ることもできる。 縮合反応に は、 通常の DCC縮合、 DCC/HOBt法、 又は WSC法を採用することができる。 反応温 度は、 通常一 20で〜 100°Cであり、 好ましくは (TC〜室温である。 反応時間は通常 10分〜 3日間であり、 好ましくは 1時間から 1日間である。 また、 上記製造方法 は、 目的とする化合物の適性に従って、 その反応順序を変更してもよい。
さらに、上記製造方法において、 Aがベンゼン環である場合には、一般式 (XI) ：
Figure imgf000049_0001
(式中、 A、 R1 R21、 R22、 及び R23は前記と同義である） で表されるアルデヒドを 酸化して一般式 (X)で示されるカルボン酸を製造することもできる。酸化方法とし ては種々の一般的な酸化方法を用いることができるが、 アセトン中で過マンガン 酸力リゥムを用いる方法が好ましい。
<製造法 4 >
L'が- CO- NR63-であり、 Qがアルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 アルキル アルケニル基、 シクロアルキル基、 アルキルシクロアルキルアルキル基、 ァリー ル基、 ヘテロ環基、 アルキルシクロアルキル基、 シクロアルキルアルキル基、 及 びアルキルァザシクロアルキル基からなる群から選ばれる置換基 （該置換基は 1 又は 2個以上の置換基を有していてもよい） である一般式（IV)で表される化合物 の製造方法
一般式 (XI)の化合物と一般式： R¾N- Q (式中、 R3及び Qは前記と同義である） の化合物を製造法 3と同様な方法により縮合し、 一般式（IV)の化合物を製造する ことができる。 ぐ製造法 5 >
Lが _NH- CO-又は- CO- NR3-であり、 Xが- S -、 - 0 -、 -N -、 又は単結合である一般式 (I)で表される化合物の製造法
上記、 製造法 1で得られた一般式 (VI I)で表される化合物と HOOC- M-0H (式中、 Mは前記と同義である） で示される化合物とを縮合するか、 あるいは製造法 3で 得られた一般式 (X)で表される化合物と HR3N- M- 0H (式中、 Mは前記と同義である） で表される化合物とを縮合し、 一般式 (XI I) ：
Figure imgf000050_0001
(式中、 A、 R R2I、 R22、 R23、 及び Mは前記と同義である） で表される化合物を 合成する。 縮合反応には、 通常の DCC縮合、 DCC/HOBt法、 又は WSC法を採用する ことができる。 反応温度は、 通常一 20T：〜 100でであり、 好ましくは 0で〜室温で ある。反応時間は通常 10分〜 3日間であり、好ましくは 1時間から 1日間である。 次に、 一般式 (XI I)で表される化合物を、 一般式 (XI I I) ：
Figure imgf000050_0002
(式中、 A、 R R21、 R22、 R23、 及び Mは前記と同義であり、 Uは脱離基を示す） で表される化合物に変換する。 Uで示される脱離基としては、 卜シル基、 メシル 基、 又はハロゲン原子などが好ましい。 Uが卜シル基である場合には通常のトシ ル化の反応条件が採用できるが、 ピリジン中で塩化トシルと反応する方法が好ま しい。 反応温度は、 通常一 20° (：〜 100°Cであり、 好ましくは 0°C〜室温である。 反 応時間は通常 10分〜 3日間であり、 好ましくは 1時間から 1日間である。 また、 Uがハロゲン原子の場合には、通常のハロゲン化の条件を採用することができる。 例えば、 Uが臭素原子の場合には、 ジクロロメタン中で室温下に四臭化炭素とホ スフィンを用いる方法が好ましい。
一般式 (XI I I)で表される化合物と H-X-Yで表される化合物とを有機溶媒中で塩 基存在下に反応させることによって、 一般式（I)の化合物 （Lカ NH-C0-又は -CO- NR3-であり、 Xが- S -、 - 0-、 -NR4-、 又は単結合である） を得ることができる。 この時、反応温度は、通常— 2(T 〜100ででであり、好ましくは 0°C〜室温である。 反応時間は通常 10分〜 3日間であり、好ましくは 1時間から 1日間である。好ま しい有機溶媒としてはァセトニトリルを用いることができ、 好ましい塩基として はトリェチルァミン又は炭酸力リゥムなどを挙げることができる。
なお、 一般式： X2- M- X- Y (式中、 X2、 M、 X、 及び Yは前記と同義である） が 入手容易な場合には、 一般式 (VI I)の化合物と一般式： X2- M- X-Y の化合物とを縮 合し、 一般式（I)の化合物 （Lが- NH- CO-であり、 Xが- S -、 - 0-、 - N -、 又は単結 合である） を得ることができる。 また、 上記製造法に関して、 一般式： R N- M- X-Y
(式中、 、 M、 X、 及び Yは前記と同義である） の化合物と縮合し、 一般式（I) の化合物 ( Lが- NH- CO-又は- CO- NR3-であり、 Xが- S -、 -0 -、 - NR4_、 又は単結合 である） を得ることもできる。 さらに、 上記の製造法は、 目的とする化合物の適 性に従って、 その反応順序を変更してもよい。
ぐ製造法 6 >
Xが- NR4-であり、 Yがジアルキルホスホリル基である一般式（I)で表される化合 物の製造法
上記の製造法 1又は製造法 3で得られる一般式 (XIV) ：
Figure imgf000051_0001
で表される化合物と Π-Υ (Yはジアルキルホスホリル基を示す） とを反応するこ とにより、 Xが- NR4-であり、 Yがジアルキルホスホリル基である一般式（I)で表 される化合物を製造することができる。
反応は、 有機溶媒中で塩基の存在下に行うことができる。 反応温度は、 通常一
20°C〜100°Cであり、 好ましくは 0^〜室温である。 反応時間は通常 10分〜 3日 間であり、 好ましくは 1時間から 1日間である。 好ましい有機溶媒としてはァセ トニトリルを用いることができ、 好ましい塩基としてはトリェチルァミン又は炭 酸カリウムなどを挙げることができる。 なお、 一般式 (XIV)で表される化合物は、 一般式 (XI I)で表される化合物をトシル化した後に、アジドに変換し、加水素分解 することによつても合成することができる。
製造法 1〜6において、 Aで示される炭化水素環基上の置換基、 R21、 R22、 及び R23などを、 必要に応じてあらかじめ適当な保護基で保護し、 最終工程又は中間ェ 程において適当な方法により脱保護してもよい。
一般式（I)に包含される一般式 (XXI)で表される化合物は、 例えば、 以下のよう にして製造することができるが、 上記化合物の製造方法は下記の方法に限定され ることはない。
ぐ製造法 7 >
ジャーナル ·ォブ ·ケミカル ·ソサイァティー誌、 8 3 3頁 （1 9 2 4 ) の記 載等の方法で調製することができる一般式 (XXI I I) ： ( XXIII )
Figure imgf000052_0001
(式中、 A"は前記と同義である） で表わされる化合物と一般式： RHX1 (式中、 Rlfllは前記と同義であり、 X1は脱離基を示す）で示される化合物とを有機溶媒中で 塩基存在下に反応させて、 一般式 (XXIV) ：
Figure imgf000053_0001
(式中、 A "及び Rlfllは前記と同義である） で示される化合物を製造することがで さる。
上記反応において用いる RHX1の脱離基 X1としては 、ロゲン原子、トシル基、 又はメシル基が好ましい。 反応に用いる有機溶媒の種類は反応において不活性で あれば特に限定されないが、 例えば、 ァセトニトリル、 テトラヒドロフラン、 ジ メチルホルムアミド、 ジメチルァセ卜アミド、 ジメチルスルホキシド、 アセトン などの一般的な有機溶媒を用いることができる。 用いる塩基としては、 例えば、 水素化ナトリウム、 水酸化ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水 素ナトリウム、 トリェチルァミンなどの一般的な塩基を挙げることができる。 反 応温度は、 通常一 20 ：〜 100°Cであり、 好ましくは (T 〜室温である。 反応時間は 通常 1分〜 3日間であり、 好ましくは 1時間から 1日間である。
ついで、 一般式 (XXIV)で表される化合物のニトロ基を還元し、 一般式 (XXV) ：
Figure imgf000053_0002
(式中、 A"及び R1Q1は前記と同義である） で表される化合物に変換することがで きる。 還元方法としては種々の一般的な方法を採用できるが、 代表的な方法とし て鉄を用いた還元を挙げることができる。 好ましい反応溶媒としては、 酢酸、 ィ ソプロピルアルコールを用いることができ、 イソプロピルアルコールを用いる場 合には塩化アンモニゥムの存在化にて反応を行うことができる。 反応温度は、 通 常 0°C〜100°Cであり、 好ましくは室温〜 70°Cである。 反応時間は通常 1分〜 3日 間であり、 好ましくは 1時間から 1日間である。
次に、一般式 (XXV)で表される化合物とクロロギ酸フエニルを有機溶媒中で塩基 存在下に反応させて、 一般式 (XXVI) ：
Figure imgf000054_0001
(式中、 A"及び Rlfllは前記と同義である） で示される化合物を製造することがで きる。 テトラヒドロフラン、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセトアミド、 ジ クロロメタン、 ァセトニトリル等の一般の有機溶媒中で、 炭酸カリウム、 トリヱ チルァミンなどの一般の塩基存在下で縮合を行うことができる。 縮合反応の反応 温度は、 通常一 20で〜 100でであり、 好ましくは一 20で〜室温である。反応時間は 通常 10分〜 3日間であり、 好ましくは 1時間から 1日間である。
上記で得られた一般式 (XXVI)の化合物と一般式： HN (R1()2) (R103) (式中、 Rlfl2及び R103は前記と同義である） で示される化合物を有機溶媒存在下又は非存在下で、 及び塩基存在下又は非存在下で反応して本発明の一般式 (XXI)で示される化合物 を得ることができる。 有機溶媒としては、 テトラヒドロフラン、 ジメチルホルム アミド、 ジメチルァセトアミド、 ジクロロメタン、 ァセトニトリルなどの一般の 有機溶媒、 あるいはそれの混合溶媒を用いることができ、 塩基としては、 炭酸力 リウム、 卜リエチルァミンなどの一般の塩基を用いることができる。 縮合反応の 反応温度は、 通常 0° (：〜 20(T であり、 好ましくは室温〜 120でである。 反応時間 は通常 10分〜 3日間であり、 好ましくは 1時間から 1日間である。
また、 上記製造法により得られた一般式 （XXV) で示される化合物と一般式： (R102) ( 103) N-C0-X1 (式中、 Rl02、 R'。3、 X1は前記と同義である) の化合物を縮合し、 一般式 (XXI)の化合物を得ることもできる。 さらに、 一般式 (XXI I I)で示される化 合物を還元してァミノ体に変換した後、 一般式 : (R'。2) (R103) N-C0-X1 (式中、 R'。2、 R10\ X1は前記と同義である） の化合物を縮合して一般式 (XXVI I) ：
Figure imgf000055_0001
で示される化合物 （式中、 R1Q2、 Rlfl3、 X1は前記と同義である） に導き、 最終工程 にて一般式： R^-X1 (式中、 RI(Mは前記と同義であり、 X1は脱離基を示す） で示さ れる化合物とを有機溶媒中で塩基存在下に反応させて、一般式 (XXI)で示される化 合物を製造することもできる。
代表的な化合物の製造方法が、 本明細書の実施例に具体的かつ詳細に説明され ている。 従って、 上記の一般的な製造方法及び実施例の説明を基にして、 原料化 合物、 反応試薬、 反応条件などを適宜選択することにより、 また必要に応じて実 施例に開示された方法に適宜の修飾ないし改変を加えることにより、 当業者は上 記一般式（I)及び一般式（IV)に包含される化合物をいずれも製造することができ る。 なお、 上記の反応を行うにあたり、 反応性官能基を適宜保護することにより 反応収率を高めることができる場合がある。 保護基は反応性官能基の種類に応じ て適宜選択可能であるが、 例えば、 Protect ive Groups in Organic Synthes is, T. W. Greene, John Wi ley & Sons, Inc. , 1981 などを参照することにより選択が 容易になる。
一般式（I)で表される本発明の化合物及び一般式（IV)で表される化合物は、 NPY の Y型受容体に親和性を有しており、特に Y5受容体に対して選択的親和性を有す るという特徴がある。 従って、 一般式（I)で表される本発明の化合物及び一般式 (IV)で表される化合物は、 NPYの作用発現を調節する作用を有しており、 NPYが関 与する各種の疾患、 例えば高血圧、 腎臓病、 心疾患、 血管痙攣などの循環器系疾 患、 例えば過食症、 うつ病、 てんかん、 痴呆などの中枢性疾患、 例えば肥満症、 糖尿病、 高脂血症、 ホルモン異常などの代謝性疾患又は癌患者などの食欲不振や 緑内障などの予防又は治療に有用である。特に Y5受容体は摂食のコントロールに 最も関与していることから、 上記化合物は、 例えば過食症や癌患者などの食欲不 振などの摂食調節作用を有するほか、うつ病、てんかん、痴呆などの中枢性疾患、 肥満症、 糖尿病、 高コレステロール血症、 高脂血症、 動脈硬化症、 ホルモン異常 などの代謝性疾患などの予防及び Z又は治療に有用である。
本発明により提供される医薬は、一般式（I)で表される化合物及び生理学的に許 容されるその塩、 並びにそれらの水和物又はそれらの溶媒和物からなる群から選 ばれる物質、又は一般式（IV)で表される化合物及び生理学的に許容されるその塩、 並びにそれらの水和物又はそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効 成分として含有することを特徴としている。 本発明の医薬は経口的又は非経口的 に投与することができる。非経口投与としては、 気道内、直腸内、皮下、筋肉内、 及び静脈内などの投与経路を挙げることができる。 本発明の医薬としては、 有効 成分である上記の物質をそのまま投与してもよいが、 一般的には、 1又は 2以上 の製剤用添加物を用いて医薬組成物を製造して投与することが望ましい。 経口投 与に適する製剤の例としては、 例えば、 錠剤、 顆粒剤、 細粒剤、 散剤、 シロップ 剤、 溶液剤、 カプセル剤、 チユアブル剤、 又は懸濁剤などを挙げることができ、 非経口投与に適する製剤の例としては、 例えば、 注射剤、 点滴剤、 吸入剤、 噴霧 剤、 坐剤、 経皮吸収剤、 経粘膜吸収剤、 点眼剤、 点耳剤、 点鼻剤、 又は貼付剤な どを挙げることができる。 注射剤や点滴剤などの液体製剤を、 例えば凍結乾燥形 態の粉末状医薬組成物として提供し、 用時に水又は他の適当な媒体 （例えば生理 食塩水、 ブドウ糖輸液、 緩衝液など） に溶解又は懸濁させて用いてもよい。
製剤用添加物は医薬組成物の形態に応じて適宜選択可能であり、 その種類は特 に限定されないが、 例えば、 安定化剤、 界面活性剤、 可塑剤、 滑沢剤、 可溶化剤、 緩衝剤、 甘味剤、 基剤、 吸着剤、 矯味剤、 結合剤、 懸濁化剤、 光沢化剤、 コーテ イング剤、 着香剤 ·香料、 湿潤剤、 湿潤調節剤、 充填剤、 消泡剤、 咀嚼剤、 清涼 化剤、 着色剤、 糖衣剤、 等張化剤、 pH調節剤、 軟化剤、 乳化剤、 粘着剤、 粘着増 強剤、 粘稠剤、 粘稠化剤、 発泡剤、 賦形剤、 分散剤、 噴射剤、 崩壊剤、 崩壊補助 剤、 芳香剤、 防湿剤、 防腐剤、 保存剤、 無痛化剤、 溶剤、 溶解剤、 溶解補助剤、 流動化剤などを挙げることができ、これらを 2種以上組み合わせて用いてもよい。 これらの製剤用添加物の具体例は、 例えば、 医薬品添加物事典 （日本医薬品添加 剤協会編集、 薬事日報社発行） に説明されているので、 当業者は医薬組成物の形 態に応じて適宜の製剤用添加物を選択し、 当業界で汎用の方法に従って所望の形 態の医薬組成物を製造することができる。 一般的には、 上記の医薬組成物は有効 成分である上記の物質を 1. 0〜 100% (W/W)、 好ましくは 1. 0〜60% (W/W)となるよ うに調製することができる。
より具体的には、 ゼラチン、 乳糖、 白糖、 酸化チタン、 デンプン、 結晶セル口 —ス、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 カルボキシメチルセルロース、 ト ゥモロコシデンプン、 マイクロクリスタルワックス、 白色ワセリン、 メタケイ酸 アルミン酸マグネシウム、 無水リン酸カルシウム、 クェン酸、 クェン酸三ナトリ ゥム、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ソルビトール、 ソルビ夕ン脂肪酸エステ ル、ポリイソペート、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、 ポリビニルピロリ ドン、 ステアリン酸マグネシウム、 軽質無水ケィ酸、 タルク、 植物油、 ベンジルアルコール、 アラビアゴム、 プロピレングリコール、 ポリアル キレングリコール、 シクロデキストリン又はヒドロキシプロビルシクロデキスト リンなどの製剤用添加物を用いることができるが、 これらに限定されることはな い。
本発明の医薬の投与量及び投与回数は特に限定されないが、 治療又は予防の目 的、 疾患の種類、 患者の年齢、 体重、 症状などの種々の条件に応じて、 適宜の投 与量及び投与回数を決定することができる。 経口投与の場合には、 成人 1日あた り有効成分量として 0. l〜100 mg/kgとなるように、一日あたり一回又は数回投与 することができ、 非経口投与の場合は、 0. 001〜10 mg/kg を一日あたり一回又は 数回に分けて投与するのが好ましい。 実施例
以下、 実施例により本発明をさらに具体的に説明するが， 本発明の範囲は下記 の実施例に限定されることはない。 なお、 実施例中の化合物番号は， 上記に具体 的に示した化合物の化合物番号と対応している。 実施例 1 ：化合物 1一 1の合成
2. 00 gの 5-アミノ- n-吉草酸を 25 mLの 1N-水酸化ナ卜リゥム水溶液に溶かし、 3. 87 gの卜ナフ夕レンスルホニルクロリドを加え、 室温で 4時間撹拌した。 反応 混合物を 4N-塩酸で酸性とした後、 水で希釈して酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を水及び飽和食塩水で洗浄後、 減圧下にて濃縮した。 次に、 上記で得られたスル ホンアミド （0. 73 g)、 0. 50 gの 3-ァミノ- 9 -ェチルカルバゾ一ルを 5. 0 mLのジ メチルホルムアミドに溶解し、 0. 45 gの WSC (塩酸塩） を加え室温で 3時間撹拌 した。 反応液に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 有機層を 1N -水酸化ナトリウム 水溶液、 0. 4N-塩酸、飽和食塩水で順次洗浄して無水硫酸ナトリゥムで乾燥した後、 減圧下にて濃縮した。 得られた残留物をクロ口ホルムで洗浄し、 ろ過して 0. 83 g の化合物 1一 1を得た。
Ή-NMR (300MHz, DMS0-d6) δ 1. 30 (t, 3H) , 1. 41 (m, 2H) , 1. 54 (m， 2H) , 2. 20 (t, 2H) , 2. 83 (m, 2H) , 4. 40 (q, 2H) , 7. 16 (dd， 1H， ）， 7. 4-7. 8 (m, 7H) , 7. 9-8. 3 (Hi, 5H) , 8. 36 (s, 1H) , 8. 66 (d, 1H) , 9. 80 (s, 1H)
FAB-MS (m/e) 500 (M+H) + 実施例 1で用いた原料をそれぞれ所望の化合物に対応する原料に替え、 他は実 施例 1と同様にして、 実施例 2〜実施例 7の化合物を合成した。 実施例 2 ：化合物 1一 2
Ή-NMR (300MHz, DMS0-d6) δ 1. 2-1. 6 (m, 6H) , 1. 30 (t, 3H) , 2. 20 (t, 2H) , 2. 79 (m, 2H) , 4. 40 (Q, 2H)， 7. 16 (dd, 1H)， 7. 4-7. 8 (m, 7H) , 7. 9-8. 3 (m, 5H) , 8. 39 (s， 1H), 8.66 (d, 1H), 9.80 (s, 1H)
FAB-MS We) 514 (M+H) + 実施例 3 ：化合物 1一 3
Ή-NMR (300MHz, DMSO— d6) δ 1.0-1.4 (m， 8H) , 1.30 (t, 3H), 1.49 (m, 2H), 2.25 (t, 2H), 2.77 (m, 2H) , 4.41 (Q, 2H) , 7.18 (dd, 1H) , 7.4-7.8 (in, 7H) , 7.9-8.3 (m, 5H), 8.40 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 9.84 (s， 1H)
FAB-MS We) 541 (M+H) + 実施例 4 ：化合物 1一 4
Ή-NMR (300MHz, DMS0-d6) δ I 29 (t, 3H), 2.53 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 439 (α, 2H), 7.17 (t, 1H), 7.4-7.8 (m, 7H) , 7.9-8.3 (m, 5H) , 8.34 (s, 1H) , 8.68 (d, 1H), 9.92 (s, 1H)
FAB-MS (m/e) 472 (M+H) + 実施例 5 ：化合物 1一 5
Ή-NMR (300MHz, DMS0-d6) δ 1.30 (t, 3H) , 1.70 (m, 2H)， 2.30 (t, 2H), 2.85 (m, 2H)， 4.40 (Q, 2H) , 7.17 (dd, 1H) , 7.4-7.8 (m, 7H) , 7.9-8.3 (m, 5H) , 8.34 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 9.82 (s, 1H)
FAB-MS (m/e) 486 (M+H) + 実施例 6 ：化合物 1一 6
Ή-NMR (300MHz, DMSO— d6) δ 1.30 (t, 3H) , 1.4-1.7 (in, 4H) , 2.26 (t, 2H) , 2.82 (m, 2H), 4.41 (Q, 2H) , 7.17 (dd, 1H) , 7.4—7.9 (m, 8H) , 8.0-8.2 (m, 4H) , 8.37 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 9.83 (s, 1H)
FAB-MS (m/e) 500 (M+H) + 実施例 7 ：化合物 1一 7
Ή-NMR (300MHz, DMSO— d6) δ 1. 2-1. 7 (m, 6H) , 1. 35 (t, 3H) , 2. 27 (t, 2H)， 2. 84
(m, 2H) , 4. 26 (Q， 2H) , 6. 44 (bs, 1H)， 7. 1-7. 7 (m, 6H) , 7. 84 (s, 1H) , 7. 96
(dd, 2H) , 8. 20 (m, 1H) , 8. 27 (d, 1H) , 8. 40 (m, 1H) , 8. 96 (d, 1H)
FAB-MS We) 515 (M+H) + 実施例 8 ：化合物 1一 8の合成
ジャーナル ·ォブ ·メディシナル 'ケミストリ一誌 （J. Med. Cheni. 第 3 5巻、 2 7 2頁 （1 9 9 3年） 記載の方法により調製した N- Boc-6-アミノカプロン酸 (7. 58 g)、 7. 58 gの 3-ァミノ- 9-ェチルカルバゾ一ルを 75 mLのジメチルホルム アミドに溶解し、 10. 4 gの WSC塩酸塩を加え室温で 3. 5時間撹拌した。 反応液に 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N水酸化ナトリウム水溶液、 10%ク ェン酸水溶液、 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧 下にて濃縮した。 残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し （溶離液：へ キサン 酢酸ェチル = 1 Z 1 )、 10. 3 gの 3- (N- Boc-6 -ァミノ力プロィル）ァミノ -9 -エヂルカルバゾールを得た。
得られた 3 - (N-Boc-6-アミノカプロィル）ァミノ- 9-ェチルカルバゾール （6. 01 g) を 60 mLのジォキサンに溶解し、 60 mLの 4N塩酸のジォキサン液を加え、 氷 冷下で 30分間、 続いて室温で 1. 5時間撹拌した。 反応液にエーテルを加え、 得ら れた残留物をエーテルで洗った後、 水に溶解した。 溶液を 1N-水酸化ナトリウム 液で塩基性とした後、 酢酸ェチルで抽出した。 得られた有機層を飽和塩化ナトリ ゥム水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下で留去して 0. 44 gの 6 -ァミノ力プロィルァミノ -9-ェチルカルバゾールを得た。
得られた 6-アミノカプロィルアミノ- 9-ェチルカルバゾール （530 mg) を 18 mL のァセトニトリルに溶解し、 494 mgの炭酸水素ナトリウム、 255 mgのニコチン酸 クロリ ドを加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応液に水を加え、 10%クェン酸水溶液 で中和した後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下で留去した後に残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し
(溶離液：クロ口ホルム/メタノール = 9 6 / 4 ) , 236 mg の化合物 1— 8を得 た。
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ 1. 2—1. 7 (m, 6H) , 1. 31 (t, 3H) , 2. 31 (t, 2H) , 3. 34 (m, 2H) , 4. 17 (Q, 2H) , 7. 0-7. 2 (m, 3H) , 7. 22-7. 46 (m， 3H) , 7. 60 (brs, 1H) , 7. 87 (dd, 1H) , 8. 06 (dd， 1H) , 8. 20 (d, 1H) , 8. 51 (m, 1H) , 8. 59 (d, 1H) , 9. 01 (d, 1H)
FAB-MS (m/e) 428 M+ 実施例 9 ：化合物 1一 9の合成
ジャーナル .ォブ'ケミカル · ソサイァティー誌、 8 3 3頁 （1 9 2 4 ) の方 法により調製した 6 -二トロ- 1, , 3， 4-テトラヒドロ力ルバゾ一ル（5. 04 g)を 50 mL のアセトンに溶解し、 2. 25 gの水酸化カリウム、 8. 45 gのよう化イソプロピルを 加え、 50でに加温して 3時間撹拌した。反応液に水を加え、析出した沈澱を集め、 2. 60 gの N-イソプロピル- 6 -二トロ- 1, 2, 3， 4 -テトラヒドロ力ルバゾ一ルを得た。 得られた N-イソプロピル- 6-ニトロ- 1, 2, 3, 4-テトラヒドロカルバゾール（2. 60 g) を 100 mLの酢酸に溶解し、 2. 75 gの鉄粉を加え、 50でに加温して 3時間撹拌し た。 反応液をろ過し、 ろ液に水を加え希釈した。 反応液を 1N-水酸化ナトリウム 液で塩基性とし、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾 燥した後、 溶媒を減圧下で留去した。 残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで 精製し （溶離液： ジクロロメ夕ン 酢酸ェチル = 7ノ 3 )、 1. 35 gの N-イソプロ ピル- 6-ァミノ- 1， 2, 3, 4 -テトラヒドロカルバゾールを得た。
次に、 5. 43 gの 6-アミノカプロン酸メチルエステル塩酸塩、 6. 78 gの卜ナフ 夕レンスルホニルクロリド、 3. 03 gのトリエチルァミンを 50 mLのジクロロメ夕 ンに溶解し、 1 2時間撹拌した。 反応液を 1 クェン酸水溶液、 続いて飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下 で留去した後、 残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し （溶離液：へキ サン 酢酸ェチル = 7 / 3 )、 5. 50 gの 6- (卜ナフ夕レンスルホニル） アミノカ ブロン酸メチルエステルを得た。 得られた 6- (卜ナフタレンスルホニル） ァミノ カブロン酸メチルエステル （3. 35 g) をメタノールに溶解し、 20 mLの 1N-水酸化 ナトリウム液を加えて 3時間撹拌した。次に、メタノールを減圧下で留去した後、 1N -塩酸で酸性として酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥 した後、 溶媒を減圧下で留去し、 3. 02 gの 6- (卜ナフ夕レンスルホニル） ァミノ 力プロン酸を得た。
上記で得られた N-イソプロピル- 6-ァミノ- 1， 2, 3, 4-テトラヒドロカルバゾー ル （228 mg)、 上記で得られた 6- (卜ナフ夕レンスルホニル） アミノカプロン酸 (321 mg)、 DCC (226 mg)、 HOBt ( 153 mg) を 3 mLの DMFに溶解し、 室温で 1 2 時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液に 10%クェン酸水溶液を加え、 酢酸ェチル で抽出した。 有機層を飽和炭酸水素水溶液で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。 溶媒を減圧下で留去した後、 残留物をシリカゲルクロマトグラフィー で精製し （溶離液：へキサン 酢酸ェチル = 7 3 )、 250 mg の化合物 1一 9を 得た。
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ 1. 1-1. 6 (m, 6H) , 1. 52 (d, 6H) , 1. 7-2. 0 (m, 4H) , 2. 15 (t, 2H) , 2. 54-2. 76 (m, 4H) , 2. 86 (m, 2H) , 4. 52 (sep. , 1H) , 5. 33 (t, 1H) , 7. 1-7. 7 (m, 6H) , 7. 90 (d, 1H) , 8. 01 (d, 1H) , 8. 23 (d, 1H) , 8. 68 (d, 1H) FAB-MS (ni/e) 532 (M+H) + 実施例 1 0 ：化合物 1一 1 0の合成
50 gの N-ェチルカルバゾ一ル- 3-カルボキサアルデヒドを 1 Lのアセトンに溶 解し、氷冷下にて過マンガン酸力リウム 70. 6 gを加えて 3時間撹拌した後、 100 mL のメタノールを加え、 ろ過した。 ろ液を減圧下で留去した後、 炭酸水素ナトリウ ム水溶液に溶解した。 次に、 濃塩酸を加て液を酸性とし、 析出した沈澱を集め、 33 gの N-ェチルカルバゾ一ル -3-カルボン酸を得た。
得られた N-ェチルカルバゾール -3-カルボン酸 （4. 78 g) とジャーナル 'ォブ ' メディシナル ·ケミストリ誌、 第 40巻、 2643頁 （1997年） 記載の方法 により調製した ω-Ν- Boc -ァミノペンチルァミン （4.04 g)、 DCC (4.32 g)、 HOBt (3.06 g) を 50 mLの DMFに溶解し、 室温で 6時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液に 10%クェン酸水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水 素水溶液で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去し た後、 残留物を lOOmLのジォキサンに溶解し、 lOOmLの 4N-塩酸のジォキサン溶 液を加え、室温で 30分間撹拌した。 反応液にへキサンを加え、 析出した沈澱を集 め、 4.02 gの N-ェチル -3- (ω-ァミノペンチルァミノカルボニル） -カルバゾー ルを得た。
得られた Ν-ェチル- 3- (ω -ァミノペンチルァミノカルボニル） -力ルバゾ一ル (198 mg) と炭酸カリウム （310 mg) を 2 mLの DMFに溶解し、 メタンスルホニル クロリド （45 mL) を加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応液に水を加えてジクロロ メタンで抽出した後、 有機層を 10%クェン酸水溶液、 水、 飽和塩化ナトリウム水 溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去した後、 酢 酸ェチルとへキサンの混合液から再結晶を行い、 85 mgの化合物化合物 1一 10 を得た。
Ή-NMR (300MHz, CDC13) :(51.3—1.9 (m, 6H) , 1.50 (t, 3Η) , 2.98 (s, 3Η) , 3.29 (m, 2Η), 3.58 (m, 2H) , 4.39 (Q, 2H) , 4.50 (t, 1H) , 6.34 (t, 1H) , 7.20-7.30 (m, 1H), 7.4—7.6 (m, 3H), 7.92 (dd, 1H) , 8.16 (d, 1H)， 8.58 (d, 1H) FAB-MS We) 401 M+ 実施例 1 0で用いた原料をそれぞれ所望の化合物に対応する原料に替え、 他は実 施例 1 0と同様にして、 実施例 1 1〜実施例 24の化合物を合成した。 実施例 1 1 ：化合物 1一 1 1
Ή-NMR (300MHz, CDC13) ： <51.04 (t, 3H, J=7.4Hz), 1.4—1.9 (m， 10H), 1.44 (t, 3H), 2.9-3.0 (m, 2H), 3.2-3.4 (m, 2H) , 3.53 (m, 2H) , 4.38 (Q, 2H) , 4.48 (brs, 1H), 6.44 (brs, 1H) , 7.2— 7.6 (m， 4H) , 7.90 (dd, 1H), 8.15 (d, 1H) , 8.57 (d, 1H)
FAB-MS (m/e) 430 (M+H) + 実施例 12 ：化合物 1一 1 2
'H-NMR (300MHz, CDC13) :50.87 (t, 3H) , 1.4-1.7 (m, 15H), 1.44 (t, 3H), 2.90 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 4.3-4.5 (m, 3H), 6.4 (brs, 1H), 7.2- 7.6 (m, 4H), 7.94 (dd, 1H) , 8.18 (d, 1H) , 8.57 (d, 1H)
FAB-MS (m/e) 500 (M+H) + 実施例 13 ：'化合物 1一 1 3
Ή-NMR (300MHz, CDC13) : (51.3-1.9 (m, 6H) , 1.36 (d, 6H) , 1.43 (t, 3H) ,
3.1-3.24 (m, 3H)， 3.52 (m, 2H) , 4.3-4.5 (m， 3H)， 6.50 (br, 1H) , 7.2-7.6 (m，
4H)， 7.92 (dd, 1H), 8.12 (d, IH), 8.57 (d, 1H)
FAB-MS (m/e) 430 (M+H) + 実施例 14 ：化合物 1一 14
Ή-NMR (300MHz, CDC13) ： δ 1.3-1.7 (m, 6Η) , 1.42 (t， 3Η) , 3.06 (br, 2Η), 3.48 (in, 2H), 4.38 (Q, 2H) , 4.9 (br, IH) , 6.35 (br, IH)， 7.2-7.7 (m, 6H), 7.8-8.0 (m, 5H), 8.18 (d, IH), 8.43 (d， IH)， 8.56 (d， IH)
FAB-MS (m/e) 514 (M+H) + 実施例 15 ：化合物 1一 1 5
'H-NMR (300MHz, CDC13) ： δ 1.4-1.8 (m, 6H) , 1.44 (t, 3H) , 3.02 (m, 2H) , 3.49 (m, 2H) , 4.38 ( , 2Η) , 4.9 (br, IH) , 6.40 (br, IH)， 7.2- 7.6 (m, 7H)， 7.8-8.0 (m, 3H), 8.18 (d, IH)， 8.57 (d, IH)
FAB-MS (m/e) 464 (M+H) + 実施例 16 ：化合物 1一 1 6
Ή-NMR (300MHz, CDC13) ： δ 1.4-1.8 (m, 6H)， 1.45 (t, 3H) , 2.90 (m, 2H) , 3.42
(m, 2H), 4.39 (α, 2H), 6.3 (br, 1H), 6.40 (br, 1H)， 7.2- 7.7 (m, 6H) , 7.92
(dd, 1H), 8.08 (dd， 1H), 8.18 (dd, 1H) , 8.28 (dd， 1H) , 8.48 (dd， 1H) , 8.54 (d, 1H), 9.04 (dd, 1H)
FAB-MS We) 515 (M+H) + 実施例 1 7 ：化合物 1— 1 7
Ή-NMR (300MHz, CDC13) ： δ 1.2-1.5 (m, 6H) , 1.38 (t, 3H) , 2.8-2.9 (m, 2H), 2.84 (s， 6H), 3.33 (m, 2H) , 4.30 (Q, 2H) , 5.34 (t, 1H), 6.56 (t, 1H) , 7.1-
7.5 (m， 7H), 7.92 (dd, 1H) , 8.07 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.33 (d) , 8.58 (d， 1H)
FAB-MS (m/e) 557 (M+H) + 実施例 18 ：化合物 1一 18
Ή-N R (300MHz, CDC13) δ I U (d, 6H) , 1.4-1.7 (m, 6H), 1. 5 (t, 3H) , 2.34 (sep.， 1H)， 3.29 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 4.39 (Q, 3H), 5.65 (br, 1H) , 6.42 (br, 1H), 7.2— 7.6 (m, 4H)， 7.91 (dd, 1H), 8.14 (d, 1H) , 8.58 (d, 1H) FAB-MS (m/e) 394 (M+H) + 実施例 19 ：化合物 1一 19
Ή-NMR (300MHz, CDC13) ： δ 1. 0—1.8 (m, 16H), 1.40 (t, 3H) , 2.0-2.1 (m, 1H),
3.29 (m, 2H), 3.41 (m， 2H), 4.38 ( , 2H) , 5.64 (t, 1H), 6.48 (t, 1H) , 7.2-
7.6 (m, 4H), 7.94 (dd, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.60 (d, 1H)
FAB-MS (m/e) 434 (M+H) + 実施例 20 ：化合物 1一 20
Ή-NMR (300MHz, CDC13) :51,4—2.0 (m， 21H), 1.45 (t, 3H) , 3.27 (m, 2H) , 3.52
(m， 2H)， 4.36 (α, 2H) , 5.70 (br, 1H) , 6.60 (br, 1H)， 7.2- 7.6 (m, 4H)， 7.94 (dd， 1H)， 8.18 (d， 1H), 8.59 (d, 1H)
FAB-MS (m/e) 486 (M+H) + 実施例 2 1 ：化合物 1一 2 1
Ή-NMR (300MHz, CDC13) ： δ 1.4-1.9 (m, 6Η) , 1.45 (t, 3Η)， 3.45-3.60 (m, 4H) , 4.39 (Q, 2Η), 6.40 (br, 1Η) , 6.42 (br, 1H) , 7.2-7.6 (m, 7H), 7.70-7.80 (m, 2H), 7.90 (dd, 1H) , 8.12 (d, 1H), 8.56 (d, 1H)
FAB-MS (m/e) 428 (M+H) + 実施例 22 ：化合物 1一 22
Ή-NMR (300MHz, CDC13) :51.41 (t, 3H) , 1.5-1.9 (m, 6H) , 3.50- 3.60 (m, 4H) ,
4.30 (Q, 2H) ' 6.30 (br, 1H) , 6.42 (br, 1H) , 7.1- 7.6 (m, 8H) , 7.80-7.90 (m,
3H), 8.06 (d, 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.51 (d, 1H)
FAB-MS (m/e) 478 (M+H) + 実施例 23 ：化合物 1一 23
Ή-NMR (300MHz, CDC13) ： δ 1.43 (t, 3Η) , 1.5-1.6 (m， 2Η) , 1.6-1.8 (m, 4Η) , 3.45-3.60 (m, 4Η)， 4.36 (Q, 2H) , 6.60 (t, 1H), 7.08 (t, 1H) , 7.2- 7.3 (m, 2H), 7.37 (d， 1H), 7.43 (d， 1H) , 7.50 (dd)， 7.86 (dd, 1H)， 8.08 (d， 1H) , 8.16 (ddd, 1H)， 8.53 (d， 1H), 8.61 (d, 1H) , 9.10 (d, 1H)
FAB-MS (m/e) 429 (M+H) + 実施例 24 ：化合物 1一 24
Ή-NMR (300MHz, CDC13) ： δ 1.35-1.50 (m, 2Η) , 1.36 (t, 3Η) , 1.50-1.70 (m, 4Η) 2. 74 (s, 6H) , 3. 10 (m, 2H) , 3. 46 (m, 2H) , 4. 28 (q, 2H) , 4. 90 (br, 1H) , 6. 78 (br, 1H) , 7. 21 (dd, 1H) , 7. 31 (d, 1H)， 7. 37 (d, 1H) , 7. 46 (dd, 1H) , 7. 92 (dd, 1H) , 8. 08 (d, 1H) , 8. 59 (d, 1H)
FAB-MS (m/e) 431 (M+H) + 実施例 2 5 ：化合物 1一 2 5の合成
上記、 実施例 1 0の方法で得られた N-ェチル -3- ( ω-ァミノペンチルァミノ力 ルポニル） -力ルバゾール （162 mg) とインドール- 5-カルボン酸 （95 mg)、 DCC (103 mg)、 HOBt (77 mg) を 3 mLの DMFに溶解し、 室温で 2 4時間撹拌した。 反 応液をろ過し、 ろ液に 10%クェン酸水溶液を加え、 ジクロロメタンで抽出した。 次に、有機層を飽和炭酸水素水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した後、 溶媒を減圧下で留去した。 残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し （溶 離液：へキサン Z酢酸ェチル = 7 3 )、 250 mgの化合物 1一 2 5を得た。
Ή-NMR (300MHz, CDC ： δ 1. 43 (t, 3H)， 1. 5-1. 6 (m, 2H) , 1. 64-1. 80 (m, 4H) ,
3. 50-3. 60 (m, 4H) , 4. 58 (q, 2H) , 6. 37 (br, 1H) , 6. 45 (br, 1H) , 6. 54 (br, 1H) , 7. 20-7. 38 (m, 4H) , 7. 42 (d， 1H) , 7. 49 (ddd, 1H)， 7. 63 (dd, 1H) , 7. 89 (dd, 1H) , 8. 08 (d, 1H) , 8. 11 (d, 1H) , 8. 42 (br, 1H)， 8. 58 (d， 1H)
FAB-MS (m/e) 467 (M+H) + 実施例 2 5で用いた原料を所望の化合物に対応する原料に替え、 他は実施例 2 5と同様にして、 実施例 2 6の化合物を合成した。 実施例 2 6 ：化合物 1一 2 6
Ή—NMR (300MHz, CD30D) ： δ 1. 41 (t, 3H) , 1. 46-1. 82 (m, 6H) , 3. 40-3. 52 (m, 4H) ,
4. 30 (Q, 2H) , 7. 22 (ddd, 1H) , 7. 44-7. . 56 (m, 3H) , 7. 78 (d, 1H) , 7. 88 (dd, 1H)， 7. 93 (dd, 1H) , 8. 04 (d， 1H) , 8. 35 (s， 1H) , 8. 57 (d, 1H)
FAB-MS (m/e) 469 (M+H) + 実施例 2 7 ：化合物 1 一 2 7の合成
氷冷下において、 5. 29 gのアミノエチルチオェチルァミンに 1. 00 gの卜ナフ 夕レンスルホニルク口リ ドを溶解したァセトニトリル液 120 mLを滴下し、室温で 2日間撹拌した。 反応液を減圧下で留去した後、 残留物に 500 mLの水を加え、 ジ クロロメタンで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を減 圧下で留去し、 1. 50 gの卜ナフタレンスルホニルアミノエチルチオェチルァミン を得た。
得られた 卜ナフ夕レンスルホニルアミノエチルチオェチルァミン （600 mg)、 実施例 1 0記載の方法で得られた N-ェチルカルバゾール -3-力ルボン酸（459 mg)、 WSC塩酸塩 （560 mg)、 トリェチルァミン （0. 30 mL) を 3 mLの DMFに溶解し、 室 温で 1時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸ェチルで抽出した後、有機層を 10% クェン酸水溶液、 飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。 溶媒を減圧下で留去し、 残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製 し （溶離液：へキサン Z酢酸ェチル = 7 3 )、 600 mgの化合物 1—2 7を得た。
-NMR (300MHz, CDC13) ： δ 1. 40 (t, 3H) , 2. 50-2. 65 (m, 4Η) , 3. 11 (Q, 2Η)， 3. 51 (q, 2H)， 4. 32 (q, 2H) , 5. 81 (t, 1H) , 6. 74 (t, 1H) , 7. 20-7. 64 (m, 7H) , 7. 82-7. 91 (m, 2H) , 7. 88 (dd, 1H)， 8. 01 (d, 1H) , 8. 23 (d， 1H) , 8. 53 (d, 1H) , 8. 68 (d, 1H)
FAB-MS (m/e) 532 (M+H) + 実施例 2 7で用いた原料をそれぞれ所望の化合物に対応する原料に替え、 他は 実施例 2 7と同様にして、 実施例 2 8〜実施例 3 4の化合物を合成した。 実施例 2 8 ：化合物 1一 2 8
Ή-NMR (300MHz, CDC 13) ： <5 1. 42 (t, 3H) , 3. 15 (Q, 2H) , 3. 30-3. 40 (m, 4Η) , 3. 54 (Q, . 2Η) , 4. 35 (Q, 2Η) , 5. 54 (t, 1Η)， 6. 66 (t, 1Η) , 7. 20-7. 60 (m, 7Η) , 7.86-7.96 (m, 2H) , 7.88 (dd, 1H) , 8.06 (d, 1H) , 8.23 (d, 1H) , 8.56 (d, 1H) ,
8.68 (dd, 1H)
FAB-MS We) 516 (M+H) + 実施例 29 ：化合物 1一 29
Ή-NMR (300MHz, CDC13) : δ 1.35 (t, 3Η) , 2.80-2.90 (m, 4Η) , 3.05-3.15 (m, 2Η) , 3.55-3.65 (m, 2Η) , 4.26 (Q, 2Η) , 7.18 (dd, 1Η) , 7.28 (d， 1Η) , 7.36 (d, 1H) , 7.40-7.56 (m, 6H) , 7.84-7.91 (m, 2H) , 7.86 (dd, 1H) ) , 7.88 (d, 1H) , 8.06 (d, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.63 (d, 1H) , 8.68 (dd, 1H)
FAB-MS We) 515 (M+H) + 実施例 30 ：化合物 1一 30
Ή-NMR (300MHz, CDC13) : δ 1.39 (t, 3Η) , 2.41 (t, 2Η) , 2.49 (t, 2Η), 2.99 (t, 2H)， 3.49 (m, 2H) , 4.32 (Q, 2H), 6.80 (t, 1H) , 7.18 (dd, 1H)， 7.32-7.50 (m, 6H), 7.86 (dd, 1H)), 7.92-8.00 (m, 2H) , 8.16 (d, 1H) , 8.24 (d, 1H) , 8.60- 8.68 (m, 2H)
FAB-MS We) 529 (M+H) + 実施例 31 ：化合物 1一 31
Ή- NMR (300MHz, CDC13) δ 1.36 (t, 2H) , 1.40-1.60 (m， 4H) , 2.92 (m, 2H) , 3.34
(m, 2H)， 4.28 (Q, 2H) , 5.71 (t， 1H) , 6.56 (t， 1H), 7.20 (dd, 1H) , 7.27 (d,
1H), 7.30-7.70 (m, 6H) , 7.80-7.90 (m, 2H) , 8.03 (d, 1H)， 8.18 (d, 1H) , 8.24 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.68 (dd, 1H)
FAB-MS We) 500 (M+H) + 実施例 32 ：化合物 1一 32
Ή-NMR (300MHz, CDC13) (51.2-1.7 (m, 6H) , 1.44 (t, 3H) , 2.92 (m, 2H) , 3.38 (m, 2H), 4.38 (q, 2H) , 5.04 (t, 1H), 6.31 (bs, 1H), 7.26 (m, 1H) , 7.4-7.7 (m, 6H), 7.91 (m, 2H) , 8.03 (d， 1H) , 8.18 (d， 1H), 8.25 (d， 1H)， 8.56 (d, 1H), 8.66 (dd， 1H)
FAB-MS We) 514 (M+H) + 実施例 33 ：化合物 1一 33
Ή-NMR (300MHz, DMS0-d6) δ 1.1-1.5 (m, 8H) , 1.32 (t, 3H) , 2.79 (m, 2H) , 3.20 (m, 2H), 4.48 ( , 2H), 7.26 (t, 1H), 7.52 (dd, 1H) , 7.60-7.80 (m, 5H),
7.90-8.40 (m, 2H) , 8.06-8.18 (m, 2H) , 8.18-8.24 (m, 2H) , 8.40 (t, 1H),
8.60-8.72 (m, 2H)
FAB-MS (m/e) 528 (M+H) + 実施例 34 ：化合物 1一 34
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ 1.22 (d, 3H) , 1.24-1.58 (m, 6H) , 1.45 (t, 3H) , 2.92
(m, 2H), 4.28 (sep. 1H), 4.42 (α, 2H), 5.02 (t, 1H, ) , 5.86 (d, 1H) , 7.26 (ddd, 1H), 7.4-7.7 (m, 6H) , 7.910-7.96 (m, 2H) , 8.03 (d, 1H) , 8.18 (d, 1H)， 8.26 (d, 1H), 8.58 (d, 1H) , 8.68 (dd, 1H)
FAB-MS (m/e) 528 (M+H) + 実施例 35 ：化合物 1一 35の合成
6.04 の trans_4-アミノメチルシクロへキサンカルボン酸を 1N水酸化ナトリ ゥム水溶液に溶かし、 8.71 の卜ナフ夕レンスルホニルクロリドを加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応混合物を 4N塩酸で酸性とし、 水で希釈した後、 析出してき た固体を水で洗浄した。 この固体を濾取して 10.1 gのスルホンアミドを得た。 得 られたスルホンアミド （2.57 g) を 20 mLのトルエンに溶解し、 1.6 mLのジフエ ニルホスホリルアジド、 i. OniLの卜リエチルァミンを加え、 70°Cで 2時間撹拌し た。反応混合物を減圧濃縮した後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィ （メタノー ル Zクロ口ホルム = 1 5 0 )で精製し、 1. 09 gのイソシアナ一卜を得た。
得られたィソシアナ一トを 40 mLのトルエンに溶解し、 1. 5 mLの濃塩酸を滴下 して、 120- 130でで 2時間加熱還流した。析出してきた白色固体を水で洗い乾燥し た後、 15 mL のジメチルホルムアミドに溶解し、 0. 76 g の（9-ェチルカルバゾー ル) -3-カルボン酸と 0. 61 gの WSC塩酸塩を加えて室温で 30分撹拌した。 反応液 に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、 0. 1N水酸化ナトリゥム水溶液で、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 この有機層を減圧濃縮し て得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ （酢酸ェチルズへキサン = 1/2)で精製し、 0. 31 gの化合物 1— 3 5を得た。
Ή-N R (300MHz, CDC 13) δ 0. 8- 1. 0 (m, 2H) , 1. 0-1. 3 (m, 3H) , 1. 35 (t, 3H) , 1. 6-2. 0 (m， 4H)， 2. 70 (m, 2H) , 3. 83 (m, 1H) , 4. 27 (Q, 2H) , 5. 48 (bs， 1H) , 5. 63 (bs, 1H) , 7. 1-7. 7 (m, 8H) , 7. 8-8. 3 (m, 5H)， 8. 69 (m, 1H)
FAB-MS We) 540 (M+H) + 実施例 3 6 ：化合物 1一 3 6の合成
氷冷下において、 7. 91 gの 1, 5-ジァミノペンタンに 1. 75 の卜ナフ夕レンス ルホニルクロリドを溶解したァセトニトリル液 240 mLを滴下し、室温で 1時間撹 拌した。 反応液を減圧下で留去した後、 残留物に 500 mLの水を加え、 ジクロロメ タンで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下で 留去し、 1. 90 gの 5- (卜ナフ夕レンスルホニル） ァミノペンチルァミンを得た。
(9-ェチル -4-メトキシカルバゾール ) -3-カルボン酸の合成
次に、 150 mgの水素化力トリウムに窒素気流下において lO mLのテトラヒドロ フランを加え、 240 mg のギ酸メチル、 及びへテロサイクルズ誌（He t erocyc l es)、 45巻、 585頁 （1997年） に記載の方法により得られた 9-ェチル -テトラヒドロカ ルバゾ一ル- 4-オン （850 mg)を加え、 5 時間、 還流させた。 反応液に水を加えて 酢酸ェチルで洗浄し、 塩酸で中和した後に酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下で留去した後、 残留物を 3 mL のトル ェンに溶解し、 910 mgの DDQを加えて室温で 10分間攪拌した。 不溶物をろ過に より除去し、 ろ液を減圧下で留去した後、 残留物をシリカゲルクロマトグラフィ 一 （クロ口ホルム） により精製し、 518 mgの（9-ェチル -4-ヒドロキシカルバゾ一 ル) - 3-アルデヒドを得た。
得られた（9-ェチル -4-ヒドロキシカルバゾール）-3-アルデヒド （500 mg)を 5 mLのアセトンに溶解し、 870 mgの炭酸カリウム、 260 mgのヨウ化メチルを加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 有機層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去して 501 mgの（9-ェチル- 4 - メトキシカルバゾール）-3-アルデヒドを得た。
得られた（9-ェチル -4 -メトキシカルバゾール） - 3-アルデヒド （502 mg)を 1 mL のアセトンに溶解し、 600 mgの過マンガン酸カリウムを加えて 2時間 30分間攪 拌した。 不溶物をろ過により除去し、 ろ液を減圧下で留去した後、 1 N 水酸化ナ トリウム水溶液に溶解した。水溶液を酢酸ェチルで洗浄した後に塩酸で酸性とし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減 圧下で留去し、 残留物を酢酸ェチルから再結晶して 348 mg の（9-ェチル -4-メト キシカルバゾ一ル) -3-カルボン酸を得た。
得られた 5- (卜ナフタレンスルホニル）ァミノペンチルアミン 378 mgと 348 mg の（9-ェチル -4-メトキシカルバゾール） -3-力ルボン酸を 3 mLのジメチルホルムァ ミドに溶解し、 247 mgの WSC塩酸塩を加えて室温で 3時間撹拌した。 次に、 反応 液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄した。 溶媒を減圧下にて濃縮し、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （酢酸ェチル Zへキサン = 1 2 ) で精製し、 96 mgの化合物 1一 3 6を得た。 Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ 1. 2-1. 6 (m, 6H)， 1. 44 (t, 3H) , 2. 92 (m, 2H) , 3. 38 (m, 2H) , 4. 02 (s, 3H) , 4. 35 (Q， 2H) , 5. 24 (bs, 1H) , 7. 2-7. 6 (m, 7H) , 7. 9-8. 3 (m, 6H) , 8. 67 (m, 1H)
FAB-MS (m/e) 544 (M+H)† 実施例 3 7 ：化合物 1一 3 7
300 mLの水に 11. 3 gの 3-ヒドロキシ- 4-カルボキシフエニルヒドラジン、 21 g の酢酸ナトリウムと 67. 7 mLのシクロへキサノンを加えて、 100でで 30分間加熱 した。 反応液中の固体をろ取し、 水、 及びへキサンで洗浄して 11. 8 gのヒドラゾ ンを得た。 そして、 得られたヒドラゾン（11. 8 g)に 200 mLのトリフルォロ酢酸を 加えた。 反応液を 8時間還流させた後、 水に反応液を投じ、 析出した固体をろ取 して 5-ヒドロキシテトラヒドロ力ルバゾール -6-カルボン酸と 7-ヒドロキシテ卜 ラヒドロ力ルバゾール -6-カルボン酸の 1 : 1混合物（7. 82 g)を得た。
次に、 得られた混合物（2. 05 g)を 60 mLのアセトンに溶解し、 3. 0 gの水酸化 カリウム、 7 mLのヨウ化メチルを加え、 4時間、 還流させた。 反応液を減圧下で 留去した後、 残留物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した後、 溶媒を減圧下で留去し、 シリカゲルカラムクロマトダラ フィー （酢酸ェチル /へキサン = 12 85〜25/75) により精製し、 1. 27 g の 5 - エトキシテトラヒドロカルバゾール -6-カルボン酸ェチルエステルと 0. 77 gの 7- エトキシテトラヒドロカルバゾール -6-カルボン酸ェチルエステルを得た。得られ た 7-エトキシテトラヒドロカルバゾール -6-カルボン酸ェチルエステルをアル力 リ加水分解によりカルボン酸に変換した。得られた 7-エトキシテトラヒドロカル バゾール- 6-カルボン酸を用いて、後は実施例 3 6と同様な方法により化合物 1— 3 7を得た。
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ 1. 2-1. 5 (m, 12H) , 1. 7-2. 0 (m, 4H)， 2. 6-2. 7 (m, 4H) , 2. 90 (m, 2H) , 3. 33 (m, 2H) , 4. 00 (Q, 2H) , 4. 19 (Q, 2H) , 5. 08 (t, 1H) , 6. 71 (s, 1H) , 7. 5-7. 6 (HI, 3H) , 7. 90 (dd, 1H) , 8. 02 (d， 1H) , 8. 14 (t, 1H) , 8. 24 (d， 1H) , 8. 37 (s, 1H) , 8. 66 (d, 1H)
FAB-MS (m/e) 561 M+ 実施例 3 8 ：化合物 1一 3 8 実施例 3 7で得られた 7-エトキシテトラヒドロカルバゾール -6-カルボン酸を 8 mLのトルエンに溶解し、 2. 14 gのクロラニルを加え、 2時間 30分、 還流させ た。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧下で濃縮した後、 シリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一 （酢酸ェチル） により精製し、 336 mgの 9-ェチル -5-エトキシカルバゾ ール- 6-カルボン酸を得た。 得られた 9-ェチル -5-エトキシカルバゾール -6-カル ボン酸を用いて、 後は実施例 3 6と同様な方法により化合物 1一 3 8を得た。 Ή-NMR (300MHz, CDC δ 1. 2-1. 7 (m, 12H) , 2. 92 (m, 2H) , 3. 38 (m, 2H) , 4. 24-4. 40 (m, 4H) , 4. 86 (t， 1H) , 6. 81 (s， 1H) , 7. 2-7. 6 (m, 7H) , 7. 90 (dd, 1H) , 8. 02 (d, 1H)， 8. 14 (t, 1H)， 8. 24 (dd, 1H) , 8. 66 (d, 1H)
FAB-MS We) 558 (M+H) + 実施例 3 9 ：化合物 1一 3 9
実施例 3 7で得られた 5-エトキシテトラヒドロカルバゾール -6-カルボン酸ェ チルエステルを用いて、 後は実施例 3 7と同様な方法により化合物 1— 3 9を得 た。
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ 1. 2- 1. 7 (m, 6H) , 1. 42 (t, 3H) , 1. 55 (t, 3H) , 2. 92 (m, 2H) , 3. 38 (m, 2H) , 4. 22 (q, 2H) , 4. 37 ( , 2H) , 5. 07 (bs, 1H) , 7. 22 (dd, 1H) , 7. 3-7. 7 (m, 6H) , 7. 92 (dd, 1H)， 8. 02-8. 16 (m, 3H) , 8. 25 (dd, 1H) , 8. 66 (dd, 1H)
FAB-MS (m/e) 558 (M+H) + 実施例 4 0 ：化合物 1一 4 0
実施例 3 7で得られた 5-エトキシテトラヒドロカルバゾール -6-カルボン酸ェ チルエステルを用いて、後は実施例 3 7と同様な方法により 5-ェトキシテトラヒ ドロカルバゾ一ル- 6-カルボン酸を合成し、続いて実施例 3 8と同様な方法により 化合物 1一 4 0を得た。
Ή-NMR (300MHz, CDC 13) δ 1. 2-1. 5 (m, 6H) , 1. 26 (t, 3H) , 1. 42 (t, 3H) , 1. 8-2. 0 (m, 4H), 2.71 (m, 1H), 2.91 (m, 4H)， 3.32 (m， 2H), 4.02 (q, 2H), 4.12 (a,
2H), 5.06 (bs, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.5-7.6 (m, 3H) , 7.8-8.1 (m, 4H), 8.25 (dd， 1H), 8.67 (dd， 1H)
FAB-MS (m/e) 562 (M+H) + 実施例 41 ：化合物 1一 41
実施例 36の方法で得られた化合物 1—36 (63 mg) を 2 mLのジクロ口メタ ンに溶解し、 -78でに冷却した。 この溶液に 1.2mLの 1.0M三臭化ホウ素ジクロ口 メタン溶液を滴下し、 30分間撹拌した。 次に、 反応混合物に水を加え、 ジクロロ メタンで抽出して、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 溶媒を減圧下にて濃縮し、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチルノへキサン = 1 /2) で精製し、 30 mgの化合物 1一 41を得た。
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ 1.2-1.6 (m, 6H) , 1.43 (t, 3H) , 2.90 (m, 2H) , 3.30 (m, 2H)， 4.29 (a, 2H)， 4.98 (t, 1H)， 6.35 (bs, 1H), 6.79 (d, 1H) , 7.2-7.7 (m, 8H), 7.91 (d, 1H) , 8.04 (d, 1H) , 8.24 (d, 1H) , 8.42 (d, 1H) , 8.65 (d, 1H)
FAB-MS (m/e) 530 (M+H) + 実施例 4 1で用いた原料をそれぞれ所望の化合物に対応する原料に替え、 他は実 施例 41と同様にして、 実施例 42〜実施例 44の化合物を合成した。 実施例 42 ：化合物 1一 42
Ή-NMR (300MHz, CDC13) (51.2—1.7 (m, 6H) , 1.42 (t, 3Η)， 2.94 (m, 2H) , 3.36 (m, 2Η), 4.24 (Q, 2H) , 4.79 (bs, 1H), 6.55 (bs, 1H) , 6.86 (s, 1H), 7.1-7.7 (m, 6H), 7.9-8.1 (m, 2H), 8.11 (s, 1H) , 8.26 (dd, 1H) , 8.65 (d, 1H) FAB-MS (m/e) 530 (M+H) + 実施例 4 3 ：化合物 1一 4 3
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ 1. 2-1. 7 (m, 6Η) , 1. 42 (t, 3Η) , 1. 80-2. 00 (m, 4Η) ,
2. 63 (m, 4Η)， 2. 89 (m, 2Η) , 3. 28 (m, 2Η) , 3. 93 (Q, 2H) , 4. 89 (t, 1H) , 6. 43
(t, 1H) , 6. 77 (s, 1H)， 7. 45 (s, 1H) , 7. 5-7. 7 (m, 3H) , 7. 92 (dd, 1H) , 8. 05
(d, 1H) , 8. 25 (dd, 1H) , 8. 65 (d， 1H)
FAB-MS (in/e) 534 (M+H) + 実施例 4 4 ：化合物 1一 4 4
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ 1. 2-1. 7 (m, 9H) , 1. 7-2. 0 (m, 4H) , 2. 6-2. 7 (m, 2H) , 2. 92 (m, 2H) , 2. 94-3. 02 (m, 2H) , 3. 28 (m, 2H) , 4. 02 (q, 2H) , 4. 75 (br, 1H) , 6. 10 (br, 1H) , 6. 68 (d, 1H) , 6. 98 (d, 1H) , 7. 4-7. 7 (m, 3H) , 7. 92 (dd, 1H) , 8. 06 (dd, 1H) , 8. 28 (dd, 1H) , 8. 68 (dd, 1H)
FAB-MS (m/e) 534 (M+H) + 実施例 4 5 ：化合物 1一 4 5の合成
ジャーナル ·ォブ ·ケミカル ·ソサイァティー誌、 8 0 9頁 （1 9 2 6 ) の方 法により調製した 1, 2, 3, 4-テ卜ラヒドロ力ルバゾール -6-カルボン酸メチルエス テル （460 mg) を 2. 5 mLの MFに溶解し、 0. 3 mLのよう化工チル、 120 mgの水 素化ナトリウムを加え、 窒素気流下にて 50 に室温で 2時間撹拌した。 続いて、 反応液に水を加えた後に 2N-塩酸にて中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下で留去した。 残留 物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し （溶離液：ジクロロメタン）、 490 mg の N-ェチル - 1, 2, 3， 4-テ卜ラヒドロカルバゾ一ル- 6-カルボン酸メチルエステル を得た。
次に、 480 mgの N-ェチル - 1, 2， 3, 4-テトラヒドロ力ルバゾール -6-カルボン酸メ チルエステルを 5 mLのメタノールに溶解し、 4 mLの N-水酸化ナトリウム水溶液 を加え、 室温で 2時間撹拌した。 続いて、 反応液を冷却後、 塩酸で中和して析出 した沈澱を集め、 400 ^の ェチル-1， 2, 3, 4-テトラヒドロ力ルバゾ一ル -6 -カル ボン酸を得た。得られた N-ェチル -1, 2， 3， 4-テトラヒドロカルバゾール- 6-カルボ ン酸 （73mg)、 実施例 36で得られた 6- (卜ナフタレンスルホニル） ァミノペン チルァミン （100 mg)、 WSC (68 mg) を 2 mLの DMFに溶解し、 室温で 4時間撹拌 した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 次に、 有機層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下で留去した。 残留物をシリカゲ ルクロマトグラフィ一で精製し（溶離液：ク口口ホルムノ酢酸ェチル = 95/5)、 50 mgの化合物 1一 45を得た。
'H-NMR (300MHz, CDC13) 61.2-1.5 (m, 6H) , 1.33 (t, 3Η) , 1.7-2.0 (m, 4Η) ,
2.65-2.57 (in, 4Η)， 2.91 (m, 2H) , 3.31 (m, 2Η) , 4.09 (Q, 2Η) , 4.88 (t, 1Η)， 6.11 (t, 1H), 7.2-7.3 (m, 1H) , 7.5-7.7 (m, 4H)， 7.9—8.0 (in, 2H), 8.08 (dd, 1H), 8.25 (d， 1H), 8.68 (dd, 1H)
FAB-MS (m/e) 518 (M+H) + 実施例 45で用いた原料をそれぞれ所望の化合物に対応する原料に替え、 他は実 施例 45と同様にして、 実施例 46〜実施例 53の化合物を合成した。 実施例 46 ：化合物 1一 46
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ I 20-1.34 (tt, 2H) , 1.4-1.6 (m, 4H) , 2.94 (m, 2H) ,
3.39 (m, 2H), 3.88 (s, 3H) , 4.90 (t, 1H), 6.25 (t, 1H) , 7.20-7.35 (m, 1H) , 7.38-7.45 (m, 2H) , 7.48-7.66 (m, 4H) , 7.90-7.96 (m, 2H) , 8.06 (dd, 1H), 8.14 (dd, 1H), 8.26 (dd, 1H)， 8.55 (d, 1H), 8.67 (dd, 1H)
FAB-MS (m/e) 499 M+ 実施例 47 ：化合物 1一 47
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ 1.20-1.34 (m, 2H) , 1.4-1.6 (m, 4H) , 1.70 (d, 6H) , 2.92 (in, 2H), 3.39 (m, 2H) , 4.95 (t, 1H) , 5.01 (Sep. , 1H) , 6.26 (t, 1H) , 7.20-7.35 (m, 1H) , 7.4-7.7 (m, 6H)， 7.86-7.96 (m， 2H) , 8.04 (d, 1H) , 8.15 (d, 1H), 8.26 (dd， 1H), 8.56 (d, 1H), 8.67 (dd, 1H)
FAB-MS (m/e) 528 (M+H) + 実施例 48 ：化合物 1一 48
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ 0.95 (t, 3H) , 1.2-1.6 (m, 8H) , 1.60 (m, 2H) , 2.92 (m, 2H), 3.4 Km, 2H), 3.80 (t, 2H), 4.91 (t, 1H), 6.24 (t, 1H), 7.20-7.35 (m,
1H), 7.4-7.7 (m, 6H), 7.88-7.96 (m, 2H) , 8.05 (d， 1H) , 8.14 (d, 1H) , 8.26 (dd, 1H), 8.55 (d, 1H) , 8.67 (dd, 1H)
FAB-MS (m/e) 542 (M+H) + 実施例 49 ：化合物 1— 49
IH-NMR (300MHz, CDC13) δ 1.20-1.40 (m, 2H) , 1.4-1.6 (m, 4H) , 2.96 (m, 2H) , 3.40 (m, 2H), 3.80 (t, 2H)， 4.51 (t, 2H) , 5.05 (t, 1H) , 6.38 (t, 1H) , 7.20-7.30 (m, 1H), 7.45-7.70 (m, 6H), 7.90-8.00 (m, 2H), 8.06 (d, 1H)， 8.14 (d， 1H), 8.27 (dd, 1H)， 8.58 (d, 1H) , 8.69 (dd, 1H)
FAB-MS (m/e) 544 (M+H) + 実施例 50 ：化合物 1一 50
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ 1.36 (d, 6H) , 1.80-2.00 (m, 4H), 2.70-2.80 (m, 4H) , 3.18 (sep. 1H), 3.28 (s， 3H), 3.36 (m， 2H), 3.62 (t， 4H) , 3.69 (m, 4H) , 4.20 (t, 3H), 4.58 (brs, 1H) , 6.58 (brs, 1H) , 7.28 (d, 1H) , 7.58 (dd, 1H)， 7.96 (d, 1H)
FAB-MS (m/e) 465 M+ 実施例 51 ：化合物 1一 51
Ή-NMR (300MHz, CDC13) (51.33 (t, 3H) , 1.80-2.00 (m， 4H), 2.70-2.80 (m, 4H) , 2. 94 (s, 3H) , 3. 34 (m, 2H) , 3. 63 (t, 2H) , 3. 69 (m, 4H) , 4. 09 (Q, 2H) , 4. 91
(brs, 1H) , 6. 56 (brs, 1H) , 7. 27 (d, 1H) , 7. 59 (dd, 1H) , 7. 97 (d, 1H) FAB-MS (m/e) 407 M+ 実施例 5 2 ：化合物 1一 5 2
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ 1. 35 (d, 6H) , 1. 80-2. 00 (m， 4H) , 2. 70-2. 80 (m, 4H) ,
3. 16 (sep. 1H) , 3. 33 (m, 2H) , 3. 63 (t, 4H) , 3. 69 (m, 4H) , 4. 08 (q, 2H) , 4. 58 (t, 1H) , 6. 64 (brs, 1H) , 7. 27 (d, 1H)， 7. 59 (dd, 1H) , 7. 97 (d, 1H)
FAB-MS (m/e) 435 M+ 実施例 5 3 ：化合物 1一 5 3
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ 1. 80-2. 00 (m, 4H) , 2. 70-2. 80 (m, 4H) , 2. 94 (s, 3H) , 3. 29 (s, 3H)， 3. 33 (m, 2H) , 3. 60-3. 74 (m, 8H) , 4. 20 (t, 2H) , 4. 92 (brs, 1H) , 6. 59 (brs, 1H) , 7. 29 (d， 1H) , 7. 60 (dd, 1H) , 7. 96 (d, 1H)
FAB-MS (m/e) 437 M+ 実施例 5 4 ： 3- (卜ナフチルスルホニルァミノペンチルァミノカルボニル）力ルバ ゾールの合成
450 mgの力ルバゾール -3-カルボン酸メチルエステルを 7 mLのメタノールに溶 解し、 2. 5 mLの 2N水酸化ナトリウム水溶液を加え、 6 0 °Cで 3時間撹拌した。 続いて、 反応液を冷却後、 塩酸で中和して析出した沈澱を集め、 410 mgの力ルバ ゾール -3-カルボン酸を得た。 得られた力ルバゾール -3-カルボン酸 （205 mg)、 実 施例で得られた 6- (卜ナフ夕レンスルホニル） ァミノペンチルァミン （292 mg)、 WSC (192 mg) を 5 mLの DMFに溶解し、 室温で 3時間撹拌した。 反応液に水を加 え、 酢酸ェチルで抽出した。 次に、 有機層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥した後、 溶媒を減圧下で留去した。 残留物をシリカゲルクロマトグラフィー で精製し（溶離液：クロロホルムノメ夕ノ一ル= 9 5 / 5 )、 123 mgの化合物 3- (卜 ナフチルスルホニルァミノペンチルァミノカルボニル）力ルバゾ一ルを得た。
- NMR (300MHz, DMS0-d6) δ 1.16-1.30 (m, 2H) , 1.3-1. 8 (m, 4H)， 2.79 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 7.21 (ddd, 1H)， 7.39 (ddd, 1H), 7.46-7.54 (m, 2H) , 7.60-7.74 (m, 3H), 7.89 (dd, 1H), 7.94 (t, 1H), 8.06-8.16 (m, 3H), 8.21 (dd, 1H) , 8.31 (t, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.66 (dd, 1H) , 11.54 (s， 1H)
FAB-MS (m/e) 486 (M+H) + 実施例 55 ：化合物 1一 54の合成
実施例 54の方法で得た 3- (卜ナフチルスルホニルァミノペンチルァミノカル ボニル）力ルバゾール （70 mg) 0.3 mLのジメチルァセトアミドと 1.0 mLのァセ トニトリルの混合液に溶解し、 0.030 mLのトリエチルァミン、 0. OlOmLの塩化ァ セチルを加え、 窒素気流下にて室温で 5時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸 ェチルで抽出し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下で留去した。 残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し （溶離液： ジクロロメタンノ酢 酸ェチル = 9/1), 56 mgの化合物 1一 54を得た。
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ 1.13-1.30 (m, 2H) , 1.3-1.48 (m, 4H) , 2.06 (s, 3H) , 2.84 (m, 2H), 3.73 (t, 2H) , 4.64 (t, 1H) , 7.27-7.36 (m, 1H) , 7.44-7.70 (m, 6H), 7.72 (dd, 1H) , 7.94 (d, 1H)， 8.08 (d, 1H)， 8.11 (d， 1H)， 8.22 (d， 1H) , 8.42-8.46 (m, 2H) , 8.63 (dd, 1H)
FAB-MS (m/e) 528 (M+H) + 実施例 56 ：化合物 1— 55の合成
実施例 32の方法で得られた化合物 1— 32 (256 mg)を 2mLの DMFに溶解し、 112 mgのよう化メチル、 690 mgの炭酸力リウムを加え、 60°Cで 3時間撹拌した。 反応液に 10%クェン酸水溶液を加え、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層を飽和 炭酸水素水溶液で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で 留去した後、 残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し （溶離液： ジクロ ロメタン Z酢酸ェチル = 9Z 1 )、 169 mgの化合物 1一 55を得た。
'H -丽 (300MHz, CDC δ 1.32-1.54 (m, 3H) , 1.44 (t, 3Η) , 1.58-1.70 (m, 4Η) ,
2.85 (s, 3Η), 3.25 (t, 2H) , 3.46 (m, 2H) , 4.37 (q, 2H) , 6.52 (t, 1H) , 7.26 (dd， 1H), 7.4-7.7 (m, 6H) , 7.92 (d， 1H)， 7.98 (dd, 1H), 8.05 (d, 1H)， 8.13-8.24 (m, 2H), 8.62 (d， 1H), 8.74 (d, 1H)
FAB-MS We) 528 (M+H) + 実施例 57 ：化合物 1一 56の合成
実施例 1 0の方法で得られた N -ェチル- 3- (ω-ァミノペンチルァミノカルボ二 ル） -力ルバゾ一ル （162 mg) と無水フタル酸 （74 mg) を 3 mLのクロ口ホルムに 溶解し、 還流条件下で 5時間撹拌した後、 溶媒を減圧下で留去し、 減圧下で 1 0 0でに 5時間放置した。 得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製 し （溶離液： ジクロロメタンノ酢酸ェチル = 8 2)、 20mgの化合物 1— 56を 得た。
Ή-N R (300MHz, CDC13) δ 1.4-1.55 (m, 2H) , 1.42 (t, 3H) , 1.60-1.80 (m, 4H) ,
3.51 (m, 2H), 3.72 (t, 2H) , 4.37 (Q, 2H) , 6.44 (t, 1H) , 7.26 (ddd, 1H) , 7.34-7.46 (m, 2H) , 7.45 (ddd, 1H) , 7.62 (dd, 2H) , 7.76 (dd, 2H) , 7.91 (dd, 2H), 8.12 (d, 1H), 8.56 (d， 1H)
FAB-MS (m/e) 454 (M+H) + 実施例 45で用いた原料をそれぞれ所望の化合物に対応する原料に替え、 他は実 施例 45と同様にして、 実施例 58〜実施例 64の化合物を合成した。 実施例 58 ：化合物 1一 57
Ή-NMR (300MHz, CDC13) <51.40 - 1.50 (t+m, 5H) , 1.55 — 1.70 (m, 4H) , 3.00 - 3.10 (m, 2H), 3.47 - 3.68 (m, 2H) , 4.38 (Q, 2Η) , 5.70 (br, 1Η) , 6.50 (br, 1Η), 7.26 (s， 1H), 7.38 - 7.55 (m, 4H) , 7.93 (d, 1H) , 8.14 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8, 57 ― 8.63 (m, 1H), 8.75 一 8, 78 (m, 1H), 9.08 ― 9.14 (in, 1H)
FAB-MS (ni/e) 465 (M+H) + 実施例 59 ：化合物 1一 58
漏 R (300MHz, CDC13) (51.85 — 2.05 (m, 4H) , 2.68— 2.78 (m, 4H) , 3.21 (q, 2H), 3.28 (s, 3H)， 3.53 - 3.67 (m, 8H)， 4.18 (t, 2H) , 5.80 (br, 1H) , 6.67 (br, 1H)， 7.25 - 7.40 (in, 2H) , 7.59 (d， 1H)， 7.97 (s， 1H) , 8.12 (d， 1H) , 8.65 - 8.80 (in, 1H)， 9.00 - 9.20 ( 1H)
FAB-MS (m/e) 501 (M+H) + 実施例 60 ：化合物 1一 59
Ή-NMR (300MHz, CDC13) 51.36 (d， 6H) , 1. -1.9 (m, 6H) , 1.80— 2.00 (m, 4H) , 2.70-2.80 (m, 4H)， 3.1-3.2 (m, 3H) , 3.49 (m, 2H) , 3.92 (t, 2H) , 4.18 (br, 1H), 4.21 (t, 2H)， 6.28 (br, 1H) , 7.29 (d， 1H), 7.56 (dd, 1H) , 7.94 (d, 1H) FAB-MS (m/e) 450 (M+H) + 実施例 61 ：化合物 1一 60
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ 1.36 (d， 6H) , 1. -1.9 (m, 6H), 1.80 - 2.00 (m, 4H) , 2.70-2.80 (m, 4H) , 3.05-3.20 (m， 3H) , 3.40-3.55 (m, 4H) , 3.60 (t, 2H) , 3.73 (t, 2H)， 4.23 (t, 2H), 4.34 (br, 1H) , 6.34 (br, 1H), 7.29 (d, 1H) , 7.56 (dd, 1H), 7.93 (d， 1H)
FAB-MS (m/e) 494 (M+H) + 実施例 62 ：化合物 1一 61
•H-NMR (300MHz, CDC13) δ I 36 (d, 6H), 1.4—1.9 (m, 6H), 1.80 - 2.00 (m, 4H),
2.65-2.80 (m， 4H) , 3.1-3.2 (m, 3H)， 3.49 (m, 2H) , 4.48 (t, 1H)， 4.66 (s， 2H) ,
5.33 (br, 1H), 5.59 (br, 1H) , 6.41 (br, 1H), 7.19 (d, 1H) , 7.60 (dd, 1H), 7. 99 (d, 1H)
FAB-MS (m/e) 463 (M+H) + 実施例 6 3 ：化合物 1一 6 2
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ 1. 8-2. 0 (m, 4H) , 2. 72 (m, 4H) , 3. 27 (s, 3H) , 3. 43 (m, 2H) , 3. 5-3. 7 (m, 8H) , 4. 18 (t, 2H) , 6. 65 (m, 1H) , 6. 93 (m, 1H) , 7. 25 (d, 1H)， 7. 56 (dd, 1H) , 7. 94 (d, 1H)
FAB-MS (m/e) 492 (M+H) + 実施例 6 4 ：化合物 1一 6 3
匪 R (300MHz, CDC13) δ 1. 8-2. 0 (m, 4H) , 2. 72 (m, 4H) , 3. 28 (s, 3H) , 3. 5-3. 8 (m, 画, 4. 21 (t, 2H)， 6. 52 (m, 1H) , 7. 18 (m, 1H) , 7. 29 (d, 1H)， 7. 57 (dd, 1H) , 7. 96 (d, 1H)
FAB-MS (m/e) 455 M+ 実施例 6 5 ：化合物 2一 1の合成
9 -ェチル -1， 2, 3， 4 -テトラヒドロカルバゾール -6-カルボン酸 2. 30 g と 2- (2 - アミノエトキシ）エタノール 1. 00 gをジメチルホルムアミド 30 mLに溶解し、 こ こに WSC (塩酸塩） 1. 81 gを加え室温で 1. 5時間撹拌後、 水を入れ反応を停止し た。 有機層を酢酸ェチルで抽出して、 水で 3回、 飽和食塩水で 1回洗浄後、 減圧 濃縮して得られたものをシリカゲルカラムクロマトグラフィ （メタノールノジク ロロメタン = 5 Z 9 5 ) で精製しアルコール 1. 86 gを得た。
次にこのアルコール 1. 55 gをピリジン 10 mLに溶解し、 トルエンスルホニルク ロリ ド 1. 07 gを加え室温で 3時間撹拌した。水で反応を停止し有機層を酢酸ェチ ルで抽出して、 IN塩酸で 1回、 水で 3回、 飽和食塩水で 1回洗浄後、 減圧濃縮し てトシラート 1. 79 gを得た。 トシラート 91 mgと 3-メルカプト- 1, 2, 4-トリァゾ ール 19mgをァセトニトリル 3 ml に溶解し、 トリェチルァミン 0. 034 mLを加え 90〜100度で 9時間加熱した。 水で反応停止後、 有機層を酢酸ェチルで抽出しプ レパラティブ TLC (酢酸ェチルのみ） で精製し化合物 2— 1 (18 nig) を得た。 Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ 1. 30 (t, 3H) , 1. 8-2. 0 (m, 4H) , 2. 70 (b, 4H) , 3. 28 (t, 2H) , 3. 66 (bs, 4H) , 3. 76 (t， 2H) , 4. 05 (Q, 2H) , 6. 90 (b, 1H) , 7. 24 (d， 1H) , 7. 60 (dd, 1H) , 8. 00 (s, 1H) , 8. 04 (d， 1H)
FAB-MS We) 414 (M+l) 実施例 6 5で用いた原料をそれぞれ所望の化合物に対応する原料に替え、 他は実 施例 6 5と同様にして、 実施例 6 6〜実施例 6 7の化合物を合成した。 実施例 6 6 ：化合物 2— 2
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ 1. 32 (t, 3H)， 1. 8-2. 1 (m, 4H) , 2. 20 (m, 2H) , 2. 7-2. 8
(in, 4H) , 2. 71 (t, 2H) , 2. 92 (t， 2H) , 3. 60 (m, 2H) , 4. 08 (q, 2H)， 4. 16 (t,
2H)， 6. 63 (t, 1H) , 6. 96 (s， 1H) , 7. 06 (s, 1H) , 7. 26 (d, 1H) , 7. 56 (s, 1H) , 7. 57 (dd, 1H) , 7. 95 (d, 1H)
FAB-MS We) 397 (M+l) 実施例 6 7 ：化合物 2— 3
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ 1. 31 (t, 3H) , 1. 8-2. 0 (m, 4H) , 2. 70 (m, 4H)， 3. 12 (t， 2H) , 3. 70 (m, 6H)， 4. 07 (Q, 2H) , 6. 85 (m, 1H) , 7. 02 (s， 2H) , 7. 24 (d, 1H) , 7. 60 (dd, 1H) , 7. 99 (d， 1H)
FAB-MS (m/e) 412 (M) 実施例 6 8 ：化合物 2— 4及び化合物 2— 5の合成
実施例 6 5において 3-メルカプト- 1， 2, 4-トリァゾ一ルの代わりに 5 -ァミノ - 1H-テトラゾールを用いることにより、 同様にして化合物 2—4と化合物 2— 5 を得た。 化合物 2— 4と化合物 2— 5はプレパラティブ TLC (酢酸ェチル） で分 離精製した。
化合物 2— 4
Έー丽 R (300MHz, CDC 13) 5 1. 33 (t， 3H) , 1. 7-2. 0 (m， 4H) , 2. 72 (m, 4H) , 3. 67 (m, 4H)， 3. 83 (t, 2H) , 4. 10 (Q, 2H) , 4. 31 (t, 2H) , 5. 22 (bs, 1H) , 6. 56 (t， 1H) , 7. 26 (d, 1H)， 7. 53 (dd, 1H) , 7. 94 (d, 1H)
FAB-MS We) 398 (M+l)
化合物 2— 5
Ή-NMR (300MHz, CDC13) 5 1. 33 (t, 3H) , 1. 7-2. 0 (m, 4H) , 2. 72 (m, 4H) , 3. 65 (m, 4H)， 3. 97 (t, 2H) , 4. 0-4. 2 (m, 4H) , 4. 61 (t, 1H)， 6. 70 (t, 1H) , 7. 28 (d, 1H)， 7. 56 (dd, 1H)， 7. 99 (d, 1H)
FAB-MS (m/e) 398 (M+l) 実施例 6 9 ：化合物 2— 6の合成
実施例 6 5で得られたトシラート 1. 27 gをジメチルホルムアミド 8mLに溶解し、 アジ化ナトリウム 0. 51 gを加えて約 100°Cの油浴で 1. 5時間反応させた。 反応混 合物に水を加えて反応を停止し、 鲊酸ェチルで抽出した。 有機層を水で 2回、 飽 和食塩水で 1回洗浄後、 減圧濃縮してアジドを得た。 このアジド体をエタノール 15 mLに溶解し 10%パラジウム活性炭 150 mgを加えて反応容器を水素置換し （常 圧）、 室温で 5時間撹拌した。 反応溶液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮して、 得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ （メタノール ジクロロメタン = 1 5 / 8 5 ) で精製してァミン 0. 56 gを得た。
このアミン 140 mgをァセトニトリル 5 ml に溶解し、 炭酸カリウム 117 mg、 ク ロロリン酸ジェチル 0. 08 mLを加えて室温で 5時間撹拌した。 反応混合物に水を 加えて反応を停止した後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後 に減圧濃縮し、 得られた残渣をプレパラティブ TLC (メタノールノクロロホルム = 1 / 9 ) で精製して化合物 2— 6 (79 mg) を得た。
i一匪 R (300MHz, CDC I 3) δ 1. 2- 1. 4 (m, 9H)， 1. 8-2. 0 (m, 4H) , 2. 70 (m, 4Η) , 3. 0-3. 2 (m, 3H) , 3. 55 (t, 2H) , 3. 68 (b， 4H) , 4. 0-4. 2 (m, 6H) , 6. 65 (m, 1H) , 7. 25 (d, 1H)， 7. 58 (dd, 1H) , 7. 98 (d， 1H)
FAB-MS (m/e) 466 (M) 実施例 7 0 ： N -ィソプロピル - 6-二卜口- 1， 2, 3, 4-テトラヒドロ力ルバゾールの合 成
ジャーナル ·ォブ ·ケミカル ·ソサイァティー誌、 8 3 3頁 （1 9 2 4 ) の方 法により調製した 6-ニトロ- 1， 2, 3, 4-テトラヒドロ力ルバゾ一ル（5. 04 g)を 50 mL のアセトンに溶解し、 2. 25 gの水酸化カリウム、 8. 45 gのよう化イソプロピルを 加え、 5(TCに加温して 3時間撹拌した。反応液に水を加え、析出した沈澱を集め、 2. 60 の N -ィソプロピル- 6-二ト口 -1, 2， 3， 4-テトラヒドロ力ルバゾ一ルを得た。 実施例 7 1 ： N-イソプロピル- 6-ァミノ- 1, 2， 3， 4-テトラヒドロカルバゾ一ルの合 成
N -イソプロピル - 6 -二トロ- 1， 2, 3, 4 -テトラヒドロ力ルバゾール（2. 60 g) を 100 mLの酢酸に溶解し、 2. 75 gの鉄粉を加え、 50°Cに加温して 3時間撹拌した。 反応 液をろ過し、 ろ液に水を加え希釈した。 反応液を IN-水酸化ナトリウム液で塩基 性とし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下で留去した。 残留物をシリカゲルクロマトグラフィー （溶離液：ジ クロロメ夕ン 酢酸ェチル = 7 Z 3 ) で精製し、 1. 35 gの N-イソプロピル- 6-ァ ミノ- 1, 2, 3, 4 -テトラヒドロカルバゾールを得た。 実施例 7 2 ： N -ィソプロピル- 6-フエノキシカルボニルアミソ- 1， 2, 3， 4-テトラヒ ドロ力ルバゾールの合成
N-イソプロピル- 6 -ァミノ- 1， 2, 3, 4-テトラヒドロ力ルバゾール（9. 84g)、 5. 05g の卜リエチルァミンを lOOmLのジクロロメタンに溶解し、 7. 85gのクロ口ギ酸フ ェニルを滴下により加えた。 室温で 3時間撹拌した後、 反応液を 10%のクェン酸 水溶液、 続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。 溶媒を減圧下で留去し、 残留物をシリカゲルクロマトグラフィー （溶 離液：へキサン Z酢酸ェチル = 8 Z 2 ) で精製した後、 へキサンと酢酸ェチルの 混合溶液から再結晶を行い、 2. 27 gの N-イソプロピル- 6-フエノキシカルボニル ァミノ- 1， 2, 3, 4-テトラヒドロ力ルバゾールを得た。 実施例 7 3 ：化合物 4一 1の合成
N -イソプロピル - 6 -フエノキシカルボニルァミノ- 1, 2， 3, 4-テトラヒドロ力ルバ ゾール （88 mg) を 3 mLのジクロロメタン、 ァセトニトリル混合液 （ 1 1 ) に 溶解し、 40%のメチルァミンメタノール溶液 （96 mg) を加えて還留条件にて 8時 間撹拌した。 反応液を室温で静置し、 析出した結晶を集め、 ァセトニトリルで洗 浄して 63 mgの化合物 4— 1を得た。
Ή-NMR (300MHz, CDC 13) δ 1. 60 (d, 6H) , 1. 8-2. 0 (m, 4H) , 2. 68-2. 82 (m+d, 7H) , 4. 62 (sep. 1H) , 6. 10 (br， 1H) , 6. 96 (dd, 1H) , 7. 34 (d， 1H) , 7. 41 (d, 1H) FAB-MS We) 285 (M) + 実施例 7 4 ：化合物 4一 2の合成
N-イソプロピル - 6-フエノキシカルボニルァミノ- 1， 2, 3, 4 -テトラヒドロ力ルバ ゾール （88 mg) をジクロロメタンに溶解し、 31 mgのヒドロキシェチルァミンを 加えて、 還留条件にてにて 8時間撹拌した。 反応液を室温で静置し、 析出した結 晶を集め、 ァセトニトリルで洗浄して 35 mgの化合物 4一 2を得た。
Ή-NMR (300MHz, CDC 13) 6 1. 60 (d, 6H) , 1. 8-2. 0 (m， 4Η) , 2. 66-2. 82 (m, 4Η) , 3. 38 (m, 2Η) , 3. 71 (t, 2H) , 4. 62 (sep. 1H) , 5. 12 (t, 1H) , 6. 28 (br, 1H) , 6. 96 (dd, 1H) , 7. 36 (d, 1H) , 7. 41 (d, 1H)
FAB-MS (m/e) 315 (M) + 実施例 7 5 ：化合物 4一 3の合成 実施例 7 4中の記述で、 ヒドロキシェチルァミンの代わりにヒドロキシブチル アミンを用い、 後は実施例 7 4と同様にして化合物 4— 3を合成した。
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ 1. 50-1. 80 (m+d, 10H) , 1. 8-2. 0 (m, 4H)， 2. 66-2. 82 (m, 4H) , 3. 26 (m, 2H) , 3. 66 (m, 2H) , 4. 62 (sep. 1H) , 6. 15 (br, 1H) , 6. 96 (dd, 1H) , 7. 32 (d， 1H) , 7. 41 (d, 1H)
FAB-MS (m/e) 343 (M) + 実施例 7 6 ：化合物 4一 4の合成
実施例 7 4中の記述で、 ヒドロキシェチルァミンの代わりに 4-アミノブチロニ トリルを用い、 後は実施例 7 4と同様にして化合物 4 _ 4を合成した。
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ 1. 59 (d, 6H) , 1. 6-2. 0 (m, 6H) , 2. 37 (t, 2H) , 2. 7-2. 8 (m, 4H) , 3. 31 (t, 2H) , 4. 61 (m, 1H) , 6. 92 (dd, 1H)， 7. 30 (d, 1H) , 7. 42 (d, 1H)
FAB-MS (m/e) 338 (M) + 実施例 7 7 ：化合物 4一 5の合成
実施例 7 4中の記述で、 ヒドロキシェチルァミンの代わりにヒドロキシェトキ シェチルァミンを用い、 後は実施例 7 4と同様にして化合物 4— 5を合成した。 Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ 1. 57 (d, 6H) , 1. 8-2. 0 (m, 4H) , 2. 6-2. 8 (m, 4H) , 3. 42 (t, 2H) , 3. 54 (m, 4H) , 3. 66 (m, 2H) , 4. 59 (m, 1H) , 6. 95 (dd, 1H) , 7. 33 (d, 1H) , 7. 38 (d, 1H)
FAB-MS (m/e) 359 (M) + 実施例 7 8 ：化合物 4一 6の合成
実施例 7 4中の記述で、 ヒドロキシェチルァミンの代わりにイソプロピルスル ホニルプチルァミンを用い、 後は実施例 7 4と同様にして化合物 4一 6を合成し た。 'Η-丽 R (300MHz, CDC 13) δ 1. 60 (d， 6H) , 1. 52-1. 68 (m+d, 10H) , 1. 8-2. 0 (m, 4H) , 2. 66-2. 82 (m, 4H) , 3. 10-3. 26 (m, 4H) , 4. 56 (t, 1H) , 4. 62 (sep. 1H) , 4. 75 (br, 1H) , 6. 15 (br, 1H)， 6. 96 (dd, 1H) , 7. 32 (d, 1H)， 7. 41 (d, 1H)
FAB-MS (m/e) 448 (M) + 実施例 7 9 ：化合物 4一 7の合成
実施例 7 4中の記述で、 ヒドロキシェチルァミンの代わりに 2-ピコリルアミン を用い、 後は実施例 7 4と同様にして化合物 4一 7を合成した。
Έ -匪 R (300MHz, CDC13) (5 1. 57 (d, 6H) , 1. 8-2. 0 (m, 4H) , 2. 64-2. 78 (m, 4H) , 4. 50-4. 62 (in, 3H) , 5. 93 (br, 1H) , 6. 61 (br, 1H) , 6. 98 (dd, 1H) , 7. 17 (ddd, 1H) , 7. 32-7. 40 (m, 3H) , 7. 67 (ddd, 1H) , 8. 46 (dd, 1H)
FAB-MS (m/e) 363 (M+H) + 実施例 8 0 ：化合物 4一 8の合成
実施例 7 4中の記述で、 ヒドロキシェチルァミンの代わりに 3-ピコリルアミン を用い、 後は実施例 7 4と同様にして化合物 4— 8を合成した。
Ή-NMR (300MHz, CDC13) «5 1. 57 (d, 6H) , 1. 8-2. 0 (m, 4Η) , 2. 64-2. 78 (m, 4Η) , 4. 42 (d, 2Η) , 4. 56 (sep. , 1H) , 5. 09 (t, 1H) , 6. 25 (br, 1H) , 6. 94 (dd, 1H) , 7. 20-7. 26 (m, 1H) , 7. 32 (d， 1H) , 7. 38 (d, 1H) , 7. 65-7. 68 (m, 1H) , 8. 4-68. 49 (m, 2H)
FAB-MS (m/e) 363 (M+H) + 実施例 8 1 ：化合物 4一 9の合成
実施例 7 4中の記述で、 ヒドロキシェチルァミンの代わりに 4-ピコリルアミン を用い、 後は実施例 7 4と同様にして化合物 4一 9を合成した。
Ή-NMR (300MHz, CDC δ 1. 57 (d， 6H)， 1. 8-2. 0 (m， 4H)， 2. 64-2. 78 (m, 4H) , 4. 43 (d, 2Η) , 4. 56 (sep. , 1H) , 5. 24 (t, 1H) , 6. 41 (br, 1H) , 6. 98 (dd, 1H)， 7. 24 (d， 2H) , 7. 36 (d, 1H) , 7. 39 (d, 1H) , 8. 50 (d, 2H)
FAB-MS We) 363 (M+H) 1 実施例 8 2 ：化合物 4一 1 0の合成
実施例 7 4中の記述で、 ヒドロキシェチルァミンの代わりにイミダゾリルメチ ルァミンを用い、 後は実施例 7 4と同様にして化合物 4 _ 1 0を合成した。
Ή-NMR (300MHz, CDC 13) δ 1. 57 (d， 6H)， 1. 8-2. 1 (m, 6H)， 2. 65 (m， 2H) , 2. 73 (m, 2H) , 3. 19 (da, 2H) , 4. 00 (t, 2H) , 4. 58 (m, 1H) , 5. 02 (m, 1H) , 6. 46 (bs, 1H)， 6. 92 (s, 1H) , 6. 93 (dd， 1H) , 7. 03 (s, 1H) , 7. 34 (d， 1H)， 7. 36 (d, 1H) , 7. 63 (s, 1H)
FAB-MS We) 379 (M) + 実施例 8 3 ：化合物 5— 1の合成
実施例 7 1で得られた N -イソプロピル - 6 -ァミノ- 1， 2, 3, 4 -テトラヒドロカル バゾール （228 mg)、 161 mgのジメチルァミノカルボニルクロライド、 152 mgの 卜リエチルァミンを 2 mLのジクロロメタンに溶解し、 室温でー晚撹拌した。 反応 液を減圧下にて濃縮した後に酢酸ェチルを加え、有機層を 10%のクェン酸水溶液、 続いて飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄して無水硫酸ナトリゥムで乾燥した 溶媒を減圧下で留去し、 残留物をシリカゲルクロマトグラフィー （溶離液：ジク ロロメタン Z酢酸ェチル = 8 2 ) で精製した後、 ジクロロメタンとへキサンの 混合溶液から再結晶を行い、 78 mgの化合物 5― 1を得た。
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ 1. 57 (d， 6H)， 1. 80-2. 00 (m, 4H) , 2. 64-2. 74 (m， 4H) , 3. 04 (s, 6H) , 4. 56 (sep. , 1H) , 6. 25 (br, 1H) , 7. 02 (dd， 1H) , 7. 31 (d, 2H) , 7. 6 (d， 1H)
FAB-MS We) 299 (M) + 実施例 8 4 ：化合物 5— 2の合成 実施例 7 4中の記述で、 ヒドロキシェチルァミンの代わりに N-メチルイソプロ ピルアミンを用い、 後は実施例 7 4と同様に合成した。
Ή-NMR (300MHz, CDC 13) (5 1. 18 (d, 6H) 1. 54 (d， 6H) , 1. 80-2. 00 (m, 4H) ,
2. 60-2. 80 (m, 棚, 2. 86 (s, 3H) , 4. 46-4. 68 (m, 2H) , 6. 40 (br, 1H)， 7. 02 (dd, 1H) , 7. 30 (d, 2H) , 7. 6 (d, 1H)
FAB-MS We) 327 (M) + 実施例 8 5 ：化合物 5— 3の合成
実施例 7 4中の記述で、 ヒドロキシェチルァミンの代わりに N-メチルブチルァ ミンを用い、 後は実施例 7 4と同様に合成した。
'H-NMR (300MHz, CDC13) (5 0. 94 (t, 3H)， 1. 25- 1. 45 (m， 2H) , 1. 57-1. 70 (m+d, 8Η) , 1. 80-2. 00 (m, 4H) , 2. 60-2. 80 (m, 4H) , 3. 01 (s, 3H) , 3. 38 (t, 2H) , 4. 55 (sep. , 1H) , 6. 28 (br, IH) , 7. 02 (dd, 1H) , 7. 32 (d, 2H) , 7. 8 (d， 1H) FAB-MS (m/e) 341 (M) + 実施例 8 6 ：化合物 5— 4の合成
実施例 7 4中の記述で、 ヒドロキシェチルァミンの代わりに N-メチルヒドロキ シェチルァミンを用い、 後は実施例 7 4と同様に合成した。
!H-NMR (300MHz, CDC 13) δ 1. 52 (d, 6H) , 1. 80-2. 00 (m, 4H)， 2. 60-2. 75 (m, 4H) ,
3. 04 (s, 3H)， 3. 50 (t, 2H) , 3. 80 (t， 2H) , 4. 55 (sep. , 1H) , 7. 02 (dd, 1H) , 7. 10 (br, 1H) , 7. 31 (d， 2H) , 7. 44 (d, 1H)
FAB-MS (m/e) 329 (M) + 実施例 8 7 ：化合物 5— 5の合成
実施例 7 4中の記述で、 ヒドロキシェチルァミンの代わりに Ν, Ν, Ν' -トリメチ ルエチレンジァミンを用い、 後は実施例 7 4と同様に合成した。
•H-NMR (300MHz, CDC δ ΐ. 54 (d, 6H) , 1. 65- 1. 90 (m, 6Η) , 2. 28 (S, 6Η) , 2. 39 ， 2H) , 2. 60-2. 75 (m, 4H) , 2. 91 (s, 3H) , 3. 39 (t, 2H) , 4. 52 (sep, 1H)， 7. 01 (dd， 1H) , 7. 27 (d, 1H) , 7. 57 (d, 1H) , 9. 36 (br, 1H)
FAB-MS We) 370 (M) + 実施例 8 8 ：化合物 5— 6の合成
実施例 7 4中の記述で、 ヒドロキシェチルァミンの代わりに 4-メチルアミノブ 夕ノールを用い、 後は実施例 7 4と同様に合成した。
Ή-NM (300MHz, CDC13) 6 1. 55 (d， 6H) , 1. 60-2. 00 (m, 8H) , 2. 60-2. 80 (m, 4H) , 3. 00 (s, 3H) , 3. 41 (t, 2H) , 3. 70 (t, 2H) , 4. 54 (sep, 1H) , 6. 50 (br, 1H) , 7. 03 (dd, 1H) , 7. 30 (d, 1H) , 7. 46 (d, 1H)
FAB-MS (ni/e) 358 (M+H) + 実施例 8 9 ：化合物 5— 7の合成
4 -ァミノ-卜ブ夕ノール （8. 0 g) を 150 mLのメタノールに溶解して氷冷し、 こ こに 39 gの二炭酸ジ- 1-プチルをゆっくり加えた。 室温で 1時間撹拌後濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー（MeOH : CHCl3= l : 20)で原点成分を除いた。得 られた Boc体 （9. 0 g) を 500 mLの三口フラスコにとり、 窒素置換して 100 mL の無水テトラヒドロフラン、 4. 4 g の水素化リチウムアルミニウムを加え、 60で の油浴で 9. 5時間撹拌した。 氷冷後メタノールで反応を停止し、 固体成分をろ過 で除去してろ液を濃縮した。 さらにメタノール （100 mL) を加えて氷冷し、 9. 8 g の二炭酸ジ- 1-ブチルをゆつくり加えた。室温で 5時間撹拌後濃縮し、水を加えろ 過で固体成分を除去しながら有機層を酢酸ェチルで抽出した。 水および飽和食塩 水で 1回づっ洗浄後、 減圧濃縮し、 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール：クロ口ホルム） により精製して 4· 25 gの N-Boc - N -メチルァミノ ブ夕ノールを得た。
得られた N-Boc- N-メチルアミノブ夕ノール （4. 00 g) を 200 mLの三ロフラス コにとり、 窒素置換して 35 mLの無水テトラヒドロフランに溶解し、 60%水素化ナ トリウム （1. 77 g) を加え、 室温で 30分撹拌した。 続いて、 1. 87 mLのヨウ化メ チルを滴下し 50°Cの油浴で 1. 5時間撹拌した。 水で反応を停止し、 有機層を酢酸 ェチルで抽出し、 水および飽和食塩水で 1回づっ洗浄後、 減圧濃縮した。 これを シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル /へキサン = 1 Z 4 ) により 精製して 4. 25 gの N- Boc- N-メチル- N-メトキシブチルァミンを得た。
次に、 得られたメトキシ体 （956 mg) を 10 mL のジォキサンに溶解し、 20 niL の 4N塩酸 Zジォキサン溶液を加え、室温で 2時間撹拌した。反応液をトリェチル ァミンで中和した後、 ろ過し、 減圧下にて濃縮した。 残留物を 20 mLのクロロホ ルム溶液に溶解し、 実施例 7 2で得られた N-イソプロピル- 6-フエノキシカルボ ニルァミノ- 1， 2, 3, 4 -テトラヒドロカルバゾ一ル （95 mg) を加えて 1時間加熱還 流した。 溶媒を留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル Zへ キサン = 4 Z 6 ) により精製して 202 mgの化合物 5— 7を得た。
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ 1. 55 (d, 6H) , 1. 6-2. 0 (m, 8H) , 2. 6-2. 8 (m, 4H)， 3. 00 (s, 3H) , 3. 36 (s, 3H) , 3. 40 (t, 2H) , 3. 47 (t, 2H) , 4. 54 (m, 1H)， 6. 63 (bs, 1H) , 7. 04 (dd， 1H) , 7. 30 (d， 1H) , 7. 45 (d, 1H)
MS (m/e) 371 (M) FAB-MS (m/e) 370 (M) + 実施例 9 0 ：化合物 5— 8の合成
実施例 8 8で合成した化合物 5— 6 (195 mg)を 5 mLのピリジンに溶解し、 50. 6 のメタンスルホニルクロリドを加え、 室温で 20分撹拌した。水で反応を停止 し、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を 1 N塩酸で 2回、 水および飽和食塩水で 1回 づっ洗浄後、 減圧濃縮した。
残留物を精製することなくジメチルホルムアミド 5 mLに溶解し、 106 mgのァ ジ化ナトリウムを加え、 90での油浴で 30分加熱した。水で反応を停止し、 酢酸ェ チルで抽出した後、有機層を水で 3回、飽和食塩水で 1回洗浄後、減圧濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム） により精製し、 アジ化物 （205 mg) を得た。 得られたアジ化物 （205 nig) を 6 mLのエタノールに 溶解し、 40 nigの 10%のパラジウム炭素を加え水素置換 （常圧） した。 室温で 2.5 時間撹拌後、 不溶物をろ過で除去し、 ろ液の溶媒を留去して、 シリカゲルカラム クロマトグラフィー （メタノール/"クロ口ホルム = 1Z9〜 1 5Z85) により 精製して 138 mgの化合物 5— 8を得た。
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ 1.3-1.6 (m, 4H) , 1.52 (d, 6H) , 1.8-2.0 (m, 4H)， 2.43 (m, 2H), 2.6-2.7 (m, 4H), 2.93 (s， 3H), 3.24 (t, 2H) , 4.53 (m, 1H), 6.80 (br， 1H), 7.05 (dd， 1H), 7.32 (d, 1H) , 7.41 (d, 1H) , 8.01 (b, 2H)
FAB-MS We) 357 (M+H) FAB-MS (m/e) 370 (M) + 実施例 91 ：化合物 5— 9の合成
実施例 74中の記述で、ヒドロキシェチルァミンの代わりに 3-メチルアミノプ 口ピオ二トリルを用い、 後は実施例 74と同様に合成した。
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ 1.55 (d， 6H)， 1.80-2.00 (m, 4H) , 2.65-2.80 (m, 6H) , 3.20 (s, 3H), 3.71 (t, 2H) , 4.58 (sep. , 1H), 6.39 (br, 1H) , 7.02 (dd, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.44 (d, 1H)
FAB-MS (m/e) 338 (M) + 実施例 92 ：化合物 5— 10の合成
2- (2-アミノエトキシ） エタノール （4.19 g) を 10 mLのトルエンに溶解し、 2.84 mLのべンジルォキシカルポニルクロリドを加えた。 室温で 1時間撹拌した 後、 溶媒を減圧留去して水で希釈した。 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水および 飽和食塩水で洗浄後、 減圧濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一 （メタノール クロロホルム = 1 /20) により精製して 2.61 gのべンジル ォキシカルボニルァミノ体を得た。
次に、 得られたベンジルォキシカルボニルァミノ体 （0.96g) を 200 mL三ロフ ラスコにとり窒素置換し、 4 mL の無水テトラヒドロフランに溶解した。 氷冷後、 310 mgの水素化リチウムアルミニウムをゆつくり加え、 60°Cに加熱し 30分撹拌 した。 メタノールで反応を停止し、 固体をろ過で除去した後、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥して減圧濃縮した。 残留物を精製することなく 10 mLのクロ口ホルム に溶解し、 実施例 3で得られた N-イソプロピル- 6-フエノキシカルボニルァミノ - 1, 2, 3， 4-テトラヒドロ力ルバゾール （150 mg) を加えて 1 2時間加熱還流した。 反応液を減圧下にて濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （メ 夕ノール クロロホルム = 1Z99— 2ノ 99) により精製した後、 シリカゲル 薄層クロマトグラフィー（メタノール Zクロ口ホルム = 5 Z95)により精製し、 132 mgの化合物 5_ 1 0を得た。
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ 1.57 (d, 6H) , 1.8-2.0 (m, 4H)， 2.6-2.8 (m, 4H) , 3.03 (s, 3H) , 3.59 (t, 2H), 3.72 (m, 4H) , 3.83 (m, 2H), 4.57 (m, 1H) , 7.03 (dd, 1H)， 7.32 (d， 1H), 7.48 (d, 1H)
FAB-MS We) 373 (M) + 実施例 93 ：化合物 5— 1 1の合成
実施例 92中の記述で、 2- (2-アミノエトキシ）エタノールの代わりにシクロへ キシルァミンを用い、 後は実施例 92と同様に合成した。
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ 1.55 (d, 6H) , 1.3-2.0 (m， 14H), 2.6-2.7 (m, 4H), 2.88 (s, 3H) , 4.15 (m, 1H) , 4.56 (m, 1H)， 6.24 (bs, 1H)， 7.01 (dd, 1H) , 7.30 (d, 1H), 7.52 (d， 1H)
MS (m/e) 367 (M) + 実施例 94 ：化合物 5— 12の合成
実施例 92中の記述で、 2- (2-ァミノエトキシ）ェ夕ノールの代わりに t rans-4- アミノシクロへキサノールを用い、 後は実施例 92と同様に合成した。
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ 1.55 (d, 6H) , 1.4-2.1 (m， 12H), 2.6-2.7 (in, 4H), 2.86 (s， 3H), 3.59 (m, 1H) , 4.24 (m, 1H), 4.55 (m, 1H) , 6.24 (bs, 1H) , 7.01 (dd, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.50 (d， 1H) MS (in/e) 383 (M) + 実施例 9 5 ：化合物 5— 1 3の合成
実施例 7 4中の記述で、 ヒドロキシェチルァミンの代わりに N-メチルテトラヒ ドロフルフリルアミンを用い、 後は実施例 7 4と同様に合成した。
Ή- NMR (300MHz, CDC13) δ 1. 54-2. 0 (m+d, 画， 2. 65-2. 80 (m, 4H) , 3. 03 (s, 3H) , 3. 30 (dd, 1H) , 3. 61 (dd, 1H) , 3. 82-3. 90 (m, 1H) , 3. 92-4. 01 (m, 1H) , 4. 08-4. 16 (m, 1H)， 4. 52 (sep. , 1H) , 6. 98 (dd, 1H) , 7. 28 (d, 1H) , 7. 50 (d, 1H) , 8. 05 (brs, 1H)
FAB-MS (m/e) 369 (M) + 実施例 9 6 ：化合物 5— 1 4の合成
実施例 7 4中の記述で、ヒドロキシェチルァミンの代わりにテトラへドロン誌、 4 8巻、 1 9 9 9頁、 （1 9 9 2年）記載の方法で得られる（2-ピベリジノエチル） - N -メチルァミンを用い、 後は実施例 7 4と同様に合成した。
Ή -賺 (300MHz, CDC13) δ \. 40-1. 54 (m, 2H) , 1. 55 (d, 6Η) , 1. 56-1. 70 (m, 4Η)， 1. 78-2. 00 (m, 4H)， 2. 45-2. 60 (m, 6H) , 2. 60-2. 80 (m, 4H) , 2. 98 (s, 3H) , 3. 39 (t, 2H)， 4. 54 (sep, 1H)， 7. 09 (dd, 1H) , 7. 30 (d, 1H)， 7. 44 (d, 1H)， 9. 48 (brs, 1H)
FAB-MS We) 397 (M+H) + 実施例 9 7 ：化合物 5— 1 5の合成
実施例 7 4中の記述で、ヒドロキシェチルァミンの代わりにテトラへドロン誌、 4 8巻、 1 9 9 9頁、 （1 9 9 2年）記載の方法で得られる（2- (4- N-メチルビペラ ジノ）ェチル) - N-メチルァミンを用い、 後は実施例 7 4と同様に合成した。
Ή-NMR (300MHz, CDC 13) δ 1. 55 (d( 6H) , 1. 75- 1. 95 (m, 4H) , 2. 31 (S, 3H)， 2. 40-2. 80 (m, 14H) , 2. 98 (s， 3H)， 3. 41 (t, 2H) , 4. 54 (sep. , 1H)， 7. 12 (dd, 1H), 7.31 (d， 1H), 7.43 (d, 1H) , 8.98 (br, 1H)
FAB-MS We) 412 (M+H) + 実施例 98 ：化合物 5— 16の合成
実施例 74中の記述で、ヒドロキシェチルァミンの代わりにテトラへドロン誌、 48巻、 1 999頁、 （1 992年）記載の方法で得られる（2-モルホリノエチル） - N-メチルァミンを用い、 後は実施例 74と同様に合成した。
Ή-NMR (300MHz, CDC δ 1.55 (d， 6H), 1.75-1.95 (m， 4H), 2.55-2.80 (m, 匪)， 2.99 (s, 3H), 3.43 (t, 2H) , 3.70-3.80 (m, 4H) , 4.54 (sep. , 1H) , 7.06 (dd， 1H), 7.31 (d, 1H), 7.45 (d, 1H) , 8.72 (brs, 1H)
FAB-MS (m/e) 399 (M+H) + 実施例 99 ：化合物 5— 1 7の合成
実施例 92中の記述で、 1- (2 -アミノエトキシ） エタノールの代わりに 2-アミ ノメチルビリジンを用い、 後は実施例 92と同様に合成した。
Ή-NMR (300MHz, CDC δ 1.56 (d, 6H), 1.8-2.0 (m, 4H)， 2.6-2.8 (m, 4H) , 3.04 (s, 3H)， 4.56 (m, 1H) , 4.64 (s, 2H) , 6.36 (bs, 1H) , 7.03 (dd, 1H) , 7.24 (d, 1H), 7.32 (d, 1H)， 7.46 (d， 1H), 8.58 (d, 2H)
FAB-MS (m/e) 376 (M) + 実施例 1 00 :化合物 5— 1 8の合成
実施例 74中の記述で、 ヒドロキシェチルァミンの代わりに 2- (2-メチルアミ ノエチル) -ピリジンを用い、 後は実施例 74と同様に合成した。
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ 1.55 (d, 6H) , 1.75-2.00 (m, 4H)， 2.60-2.80 (m, 4H) , 2.98 (S, 3H), 3.15 (t, 2H), 3.86 (t， 2H) , 4.54 (sep, 1H) , 7.05 (dd, 1H) , 7.18 (ddd, 1H), 7.23 (d， 1H), 7.30 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.63 (td, 1H), 7.80 (brs, 1H), 8.62 (dd, 1H) FAB-MS (m/e) 391 (M+H) + 実施例 1 0 1 :化合物 5— 1 9の合成
実施例 7 4中の記述で、ヒドロキシェチルァミンの代わりにジャーナル'ォブ' ヘテロサイクル ·ケミストリ一誌、 2 7巻、 1 4 7頁、 （1 9 9 0年） 記載の方法 で得られる 3- (2-メチルアミノエチル) -ピリジンを用い、 後は実施例 7 4と同様 に合成した。
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ 1. 54 (d， 6H) , 1. 78-1. 98 (m, 4H) , 2. 65-2. 75 (m, 4H) , 2. 86 (t, 2H) , 2. 94 (s, 3H)， 3. 60 (t, 3H) , 4. 56 (sep, 1H) , 6. 40 (br， 1H) , 6. 98 (dd, 1H)， 7. 15-7. 30 (m, 3H)， 7. 48 (d, 1H) , 7. 66 (ddd, 1H) , 7. 788 (brs, 1H) , 8. 64 (dd, 1H)
FAB-MS (m/e) 391 (M+H) + 実施例 1 0 2 :化合物 5— 2 0の合成
実施例 7 4中の記述で、 ヒドロキシェチルァミンの代わりに 4- (2-メチルアミ ノエチル) -ピリジンを用い、 後は実施例 7 4と同様に合成した。
Ή-NMR (300MHz, CDC δ 1. 55 (d， 6H)， 1. 75-2. 00 (m, 4H) , 2. 65-2. 80 (m， 4Η)， 2. 92 (t, 2H)， 2. 96 (S， 3H) , 3. 64 (t, 2H) , 4. 56 (sep, 1H) , 6. 18 (brs, 1H) , 6. 89 (dd, 1H)， 7. 20 (d, 2H) , 7. 31 (d, 1H) , 7. 40 (d， 1H) , 8. 52 (d, 2H) FAB-MS (m/e) 391 (M+H) + 実施例 1 0 3 :化合物 5— 2 1の合成
実施例 8 8記載の方法により得られたで化合物 5— 6 ( 195 mg) を 5 mLのピリ ジンに溶解し、 50. のメタンスルホニルクロリドを加え、 室温で 2. 5時間撹 拌した。 水で反応を停止し、 酢酸ェチルで抽出して、 有機層を 1 N塩酸で 2回、 水および飽和食塩水で 1回づっ洗浄後、 減圧濃縮した。 残留物を精製することな く 5 mLのジメチルホルムアミドに溶解し、 111 mgのフタルイミドカリウムを加 え、 室温で 1. 5時間撹拌した。 水で反応を停止し、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層 を水で 2回、 飽和食塩水で 1回洗浄後、 減圧濃縮した。 残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （クロ口ホルム） により精製して 153 mgの化合物 5— 2 1 を得た。
Ή-NMR (300MHz, CDC 13) δ 1. 55 (d, 6H) , 1. 6-2. 0 (m, 8H) , 2. 6-2. 7 (m, 4H) , 3. 01 (s， 3H) , 3. 44 (t, 2H) , 3. 75 (t, 2H) , 4. 54 (m, 1H) , 6. 43 (bs, 1H)， 7. 07 (dd, 1H)， 7. 27 (d, 1H)， 7. 48 (d， 1H)， 7. 70 (m, 2H) , 7. 83 (m, 2H)
FAB-MS We) 486 (M) + 実施例 1 0 4 :化合物 5— 2 2の合成
卜（3-ァミノプロピル）イミダゾール （5. 00 g) を 40 mLのァセトニトリルに溶 解し、 5. 03 gの炭酸水素ナトリウムを加え氷冷した。 6. 55 mLのべンジルォキシ カルボニルクロリドをゆっくり加え、 室温で 1時間撹拌した後、 溶媒を減圧留去 し水で希釈した。 水で希釈後酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水および飽和食塩水 で洗浄後、 減圧濃縮した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマ
― (メタノールノクロロホルム = 1ノ 2 0 ) により精製；
ポニルァミノ体 （9. 28 g) を得た。
次に得られたベンジルォキシカルポニルァミノ体 （1. 31 g) を 200 mLの三ロフ ラスコにとり窒素置換した。 無水テトラヒドロフラン （15 mL) を加え、 氷冷後、 336 mgの水素化リチウムアルミニウムをゆつくり加え、 60 に加熱し 30分撹拌 した。 メタノールで反応を停止し、 不溶物をろ過で除去した後、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し減圧濃縮した。 残留物を精製することなく 30 mLのクロ口ホルム に溶解し、 230 mg の N-イソプロピル- 6-フエノキシカルボニルァミノ- 1， 2, 3, 4 - テトラヒドロカルバゾールとともに 1. 5時間加熱 流した。 反応液を減圧下で濃 縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （メタノール Zクロ口ホルム = 1ノ 2 0 ) により精製して 220 mgの化合物 5— 2 2を得た。
Ή-NMR (300MHz, CDC 13) δ 1. 58 (d, 6H) , 1. 8-2. 0 (m, 4H) , 2. 10 (m, 2H) , 2. 72 (m, 4H), 3.01 (s, 3H) , 3.48 (t, 2H) , 4.04 (t, 2H) , 4.58 (m, 1H)， 6.30 (bs， 1H), 7.00 (s, 1H), 7.05 (dd, 1H) , 7.09 (s, 1H), 7.35 (d, 1H) , 7.46 (d, 1H) , 7.54 (s， 1H)
FAB-MS We) 394 (M+H) + 実施例 105 :化合物 5— 23の合成
2 -アミノエタノール （7.2 mL) を 20 mLのトルエンに溶解して氷冷し、 ベンジ ルォキシカルポニルクロリド （7.2mL) とトルエン（40 mL)の混合液をゆっくり滴 下した。 1 時間撹拌後、 反応液を水で 2回、 飽和食塩水で 1回洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。 得られた残留物をへキサンノ酢酸ェチル = 1Z1の混合液で再結晶してベンジルォキシカルポニルァミノ体 （8.20 g) を 得た。
次に、 得られたベンジルォキシカルボニルァミノ体 （5.40 g) を 30 mLのピリ ジンに溶解し、 氷冷後、 6.33 gのトシルク口リドを加え 1.5時間撹拌した。 水で 反応を停止し、 酢酸ェチルで抽出して、 有機層を 1N塩酸で 2回、 水および飽和 食塩水で 1回づっ洗浄後、 減圧濃縮した。 析出した固体を酢酸ェチルで洗浄する ことにより精製し、 トシラ一卜 （5.40 g) を得た。
続いて、 得られたトシラート （2.26 g) を 15 mLのァセトニトリルに溶解し、 654 mgの 3-メルカプト- 1, 2, 4-トリァゾール、 1.35 mLのトリェチルアミンを順 次加え、 80でで 7時間加熱した。 溶媒を留去した後、 水を加え、 酢酸エヂルで抽 出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮 した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （メタノール Zクロ口ホル ム =1/50) により精製してトリァゾ一ル置換体 （1.39 mg) を得た。
得られたトリァゾ一ル置換体（552 mg)を 200 mL三口フラスコに入れ窒素置換、 氷冷し、 15 mLの無水テトラヒドロフラン、 151 mgの水素化リチウムアルミニゥ ムを加え、 70 の油浴で 3時間撹拌した。 放冷後、 酢酸ェチルを注ぎ、 少量の水 を入れろ過し、 ろ液を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。 残留物を 20 mLのクロ口ホルムに溶解し、 75 mgの N-イソプロピル -6-フエノキシ力ルポ二 ルァミノ- 1， 2, 3, 4-テトラヒドロ力ルバゾールを加えて 1時間加熱還流した。溶媒 を留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （メタノール クロロホルム = 3/97-5/95) により精製して 116 mgの化合物 5— 23を得た。
Ή-NMR (300MHz, CDC13) 51.56 (d, 6H), 1.8-2.0 (in, 4H) , 2.6-2.8 (m, 4H) , 3.13 (s, 3H), 3.30 (t, 2H), 3.67 (t, 2H), 4.55 (m, 1H), 7.08 (dd， 1H) , 7.33 (d, 1H), 7.40 (d, 1H)， 8.00 (s, 1H)
FAB-MS We) 412 (M) + 実施例 1 06 :化合物 5— 24の合成
実施例 1 05中の記述で、 2-アミノエ夕ノールの代わりに 3-ァミノ-卜プロパ ノールを用いることにより、 後は同様に合成した。
Ή—NMR (300MHz, CDC13) δ 1.54 (d， 6H) , 1.7—1.9 (m, 6H) , 2.6-2.8 (m, 4H) , 2.99 (s， 3H), 3.53 (t, 2H), 3.62 (t, 2H)， 3.96 (b, 1H) , 4.54 (m, 1H) , 6.70 (bs, 1H), 7.03 (dd， 1H), 7.30-7. 0 (m, 2H), 7.41 (d, 1H)
MS We) 427 画 + 実施例 107 :化合物 5— 25の合成
実施例 1 05中の記述で、 3-メルカプト- 1， 2， 4-トリァゾールの代わりに 2 -メ ルカプトイミダゾールを用いることにより、 後は同様に合成した。
Ή-NMR (300MHz, CDC13) (51.56 (d, 6H)， 1.8-2.0 (m, 4H), 2.6-2.8 (m， 4H) , 3.09 (s, 3H)， 3.10 (t, 2H), 3.69 (t, 2H) , 4.57 (m, 1H) , 7.04 (s， 2H) , 7.11 (dd, 1H)， 7.34 (d, 1H), 7.43 (d, 1H)
MS We) 412 画) + 実施例 108 :化合物 5— 26の合成
実施例 74中の記述で、 ヒドロキシェチルァミンの代わりに 3-メチルァミノ -1, 2-プロパンジオールを用い、 後は実施例 74と同様に合成した。
'Η -丽 R (300MHz, CDC13) δ 1.56 (d, 6H) , 1.8-2.0 (m, 4Η) , 2.6-2.8 (m, 4Η) , 3.09
(s, 3Η), 3.34 (d, 2H)， 3.50 (br， 2H) , 3.84 (m, 1H) , 4.55 (sep. , 1H) , 6.98
(dd， 1H), 7.26 (d, 1H) , 7.38 (d, 1H)
MS We) 359 (M) + 実施例 109 :化合物 6— 1の合成
実施例 74中の記述で、 ヒドロキシェチルァミンの代わりに 4-ェチルアミノブ 夕ノールを用い、 後は実施例 74と同様に合成した。
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ 1.38 (t, 3H), 1.56 (d， 6H) , 1.60-2.00 (m, 8H) , 2.60-2.80 (m, 氣 3.32-3.46 (m, 4H), 3.68 (t, 2H) , 4.58 (sep, 1H) , 6.60 (br, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H)， 7.48 (d, 1H)
FAB-MS We) 372 (M+H) + 実施例 110 :化合物 6— 2の合成
実施例 74中の記述で、 ヒドロキシェチルァミンの代わりにジエタノールアミ ンを用い、 後は実施例 74と同様に合成した。
Ή-NMR (300MHz, CDC13) <51.56 (d， 6H), 1.80-2.00 (m, 4H) , 2.60-2.80 (m， 4Η) , 3.48 (t, 4Η), 3.78 (t, 4H), 4.08 n (br, 2H) , 4.56 (sep, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H)， 7.40 (d, 1H), 8.28 (s, 1H)
FAB-MS We) 359 (M) + 実施例 11 1 ：化合物 6— 3の合成
実施例 74中の記述で、 ヒドロキシェチルァミンの代わりにジ （2-メトキシェ チル） アミンを用い、 後は実施例 74と同様に合成した。
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ 1.54 (d, 6H), 1.75-2.00 (m, 4H) , 2.60-2.80 (m, 4H) , 3.40 (s, 6H), 3.55-3.70 (m 8H) , 4.54 (sep, 1H) , 6.94 (dd, 1H) , 7.30 (d, 1H) , 7.44 (d, 1H), 8.14 (br, 1H)
FAB-MS (m/e) 387 (M) + 実施例 1 12 :化合物 7— 1の合成
実施例 74中の記述で、ヒドロキシェチルァミンの代わりにピロリジンを用レ 後は実施例 74と同様に合成した。
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ 1.55 (d， 6H) , 1.80-2.00 (m, 8H), 2.60-2.80 (m, 4H), 3.40-3.50 (m, 4H) , 4.55 (sep, 1H), 6.14 (br, 1H), 7.04 (dd, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.50 (d, 1H)
FAB-MS (m/e) 325 (M) + 実施例 1 13 :化合物 7— 2の合成
実施例 74中の記述で、ヒドロキシェチルァミンの代わりにピぺリジンを用レ 後は実施例 74と同様に合成した。
Ή-NMR (300MHz, CDC <51.50-2.00 (m+d, 16H), 2.60-2.80 (m, 4H)， 3.50-3.80
(m, 4H), 4.55 (sep, 1H), 6.15 (br, 1H)， 7.04 (dd, 1H) , 7.31 (d, 1H), 7.48 (d, 1H)
FAB-MS (m/e) 340 画) + 実施例 1 14 :化合物 7— 3の合成
実施例 74中の記述で、 ヒドロキシェチルァミンの代わりにへキサメチレンィ ミンを用い、 後は実施例 74と同様に合成した。
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ 1.55 (d， 6H) , 1.60-2.00 (m, 12H)， 2.60-2.80 (m, 4H) , 3.50-3.60 (m, 4H)， 4.55 (sep, 1H), 6.28 (br, 1H), 7.03 (dd, 1H) , 7.31 (d, 1H) , 7.48 (d, 1H)
FAB-MS (m/e) 353 (M) + 実施例 1 15 :化合物 7— 4の合成
実施例 74中の記述で、 ヒドロキシェチルァミンの代わりに 3-ピロリジノール を用い、 後は実施例 74と同様に合成した。
Ή-NMR (200MHz, CDC δ 1.50-2.00 (m+d, 14H), 2.60-2.80 (m， 4H), 3.45-3.80 (m, 4H), 4.20 (br, 1H), 4.55 (sep, 1H), 6.20 (br， 1H), 7.04 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.40 (d, 1H)
FAB-MS (in/e) 340 (M- H) + 実施例 1 16 :化合物 7— 5の合成
実施例 74中の記述で、 ヒドロキシェチルァミンの代わりに（s)-(+)- 2-ピロリ ジンメタノールを用い、 後は実施例 74と同様に合成した。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) <51.50-1.80 (m+d, 7H), 1.80-2.00 (m, 7H) , 2.60-2.80 (ι, 4Η)， 3.45-3.80 (m, 4Η)， 4.20 (br, 1H) , 4.55 (sep, 1H) , 6.20 (br, 1H) ,
7.04 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.40 (d, 1H)
FAB-MS (m/e) 354 (M-H) + 実施例 1 17 :化合物 7— 6の合成
実施例 74中の記述で、 ヒドロキシェチルァミンの代わりに（R)-H- 2-ピロリ ジンメタノールを用い、 後は実施例 74と同様に合成した。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) <51.50-1.80 (m+d, 7H) , 1.80-2.00 (m, 7H) , 2.60-2.80 (m, 4H), 3. 5-3.80 (m, 4H), 4.20 (br, 1H)， 4.55 (sep, 1H) , 6.70 (br, 1H)，
7.05 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.41 (d, 1H)
FAB-MS (m/e) 354 (M - H) + 実施例 1 18 :化合物 7— 7の合成
実施例 74中の記述で、 ヒドロキシェチルァミンの代わりに 4-ヒドロキシピぺ リジンを用い、 後は実施例 74と同様に合成した。 Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ 1.50-1.80 (m+d， 8H) , 1.80-2.00 (m, 6H) , 2.60-2.80
(m, 4H), 3.10-3.20 (m, 2H) , 3.80-4.00 (m， 3H) , 4.55 (sep, 1H), 6.34 (br, 1H) , 6.99 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H) , 7.41 (d, 1H)
FAB-MS (m/e) 355 (M) + 実施例 119 :化合物 7— 8の合成
実施例 74中の記述で、 ヒドロキシェチルァミンの代わりに 3-ヒドロキシピぺ リジンを用い、 後は実施例 74と同様に合成した。
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ 1.50-1.80 (m+d, 8H) , 1.80-2.00 (m, 6H)， 2.60-2.80 (m, 4H)， 3.30-3.50 (m, 3H) , 3.39 (dd, 2H) , 3.57 (m, 1H) , 4.54 (sep, 1H) , 6.34 (br, 1H), 6.99 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.41 (d， 1H)
FAB-MS (m/e) 354 (M-H) + 実施例 120 :化合物 7— 9の合成
実施例 74中の記述で、 ヒドロキシェチルァミンの代わりに 2-ピぺリジンメタ ノールを用い、 後は実施例 74と同様に合成した。
Ή-NMR (300MHz, CDC13) <51.50-1.80 (m+d, 12H), 1.80-2.00 (m, 4H) , 2.60-2.80 (m, 4Η)， 2.80-3.00 (m, 1Η), 3.58 (dd, 1H)， 3.92 (m, 2H) , 4.30-4.40 (br, 1H) , 4.54 (sep, 1H), 6.98 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H) , 7.35 (d, 1H)
FAB-MS (m/e) 369 (M) + 実施例 121 :化合物 7— 10の合成
実施例 74中の記述で、 ヒドロキシェチルァミンの代わりに 3-ピぺリジンメタ ノールを用い、 後は実施例 74と同様に合成した。
Ή-NMR (300MHz, CDC13) <51.50-1.80 (m, 11H), 1.80-2.00 (m, 4H) , 2.60-2.80 (m, 4H), 3.35-3.50 (m, 2H) , 3.50-3.62 (m, 4H)， 4.55 (sep, 1H), 6.60 (br, 1H) , 7.02 (dd, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.41 (d， 1H) FAB-MS We) 369 (M) + 実施例 122 :化合物 7— 1 1の合成
実施例 74中の記述で、 ヒドロキシェチルァミンの代わりに 2-ピぺリジンエタ ノールを用い、 後は実施例 74と同様に合成した。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) d 1.50-2.00 (m+d, 18H), 2.60-2.80 (m+t, 6H) , 3.50-4.00 (m, 3H), 4.58 (m, 2H) , 6.85 (br, 1H), 7.06 (dd， 1H) , 7.36 (d, 1H)， 7.40 (d， 1H)
FAB-MS We) 384 (M) + 実施例 123 :化合物 7— 12の合成
実施例 74中の記述で、 ヒドロキシェチルァミンの代わりに 4-ピぺリジンエタ ノールを用い、 後は実施例 74と同様に合成した。
Ή-NMR (200MHz, CDC13) 6 1.20-2.00 (m+d, 17H), 2.60-2.80 (m+t, 6H) , 3.70-4.00 (m, 2H), 4.00-4.20 (m, 2H) , 4.56 (sep, 1H) , 6.45 (br, 1H) , 7.06 (dd， 1H), 7.36 (d, 1H) , 7.40 (d, 1H)
FAB-MS We) 384 (M+H) + 実施例 124 :化合物 7— 13の合成
実施例 74中の記述で、 ヒドロキシェチルァミンの代わりに 4-ピぺリジンノビ ペリジンを用い、 後は実施例 74と同様に合成した。
Ή-NMR (300MHz, CDC13) 61.45-2.00 (d, 20H), 2.45-2.60 (m, 5H) , 2.66 (t, 2H) , 2.72 (t, 2H), 2.86 (ddd, 2H)， 4.15 (ddd, 2H) , 4.55 (sep, 1H) , 6.34 (br, 1H)， 6.99 (dd， 1H), 7.31 (d, 1H), 7.41 (d, 1H)
FAB-MS We) 423 (M+H) + 実施例 125 :化合物 7— 14の合成 実施例 74中の記述で、 ヒドロキシェチルァミンの代わりにチアゾリジンを用 レ 後は実施例 74と同様に合成した。
Ή -丽 R (300MHz, CDC13) (51.55 (d, 6H)， 1.80-2.00 (m, 4H), 2.60-2.80 (m， 4H)， 3.11 (t， 2H), 3.79 (t, 2H)， 4.55 (sep, 1H), 4.58 (s, 2H) , 6.25 (br, 1H) , 7.02 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.44 '
(d, 1H)
FAB-MS (m/e) 343 (M) + 実施例 126 :化合物 7— 15の合成
実施例 74中の記述で、 ヒドロキシェチルァミンの代わりにチオモルホリンを 用い、 後は実施例 74と同様に合成した。
Ή-NMR (300MHz, dmso-d6) δ 1.48 (d, 6H)， 1.80-2.00 (m, 4H)， 2.54-2.60 (m， 6H), 2.70-2.75 (m, 2H ) , 3.70-3.75 (m, 4H) , 4.55 (sep, 1H) , 7.04 (dd, 1H)， 7.33 (d, 1H), 7.38 (d, 1H)， 8.29 (s, 1H)
FAB-MS (m/e) 357 ( ) + 実施例 127 :化合物 7— 16の合成
実施例 74中の記述で、 ヒドロキシェチルァミンの代わりに 2, 6 -ジメチルモル ホリンを用い、 後は実施例 74と同様に合成した。
Ή-NMR (300MHz, CDC13) 61.21 (d, 6H), 1.55 (d， 6H) , 1.80-2.00 (m, 4H) , 2.60-2.80 (m, 4H) , 3.30-3.50 (m, 2H) , 3.64 (d， 1H) , 3.65 (d， 1H)， 4.56 (sep, 1H), 6.40 (br, 1H) , 7.06 (dd, 1H)， 7.34 (d, 1H), 7.41 (d, 1H)
FAB-MS (m/e) 368 (M-H) + 実施例 128 :化合物 7— 17の合成
実施例 74中の記述で、 ヒドロキシェチルァミンの代わりに 2-ヒドロキシェチ ルモルホリンを用い、 後は実施例 74と同様に合成した。 Ή-NMR (300MHz, dmso-d6) <5 1. 50-1. 75 (i+d, 8H)， 1. 75-2. 00 (m, 4H) , 2. 33 (br， 1H) , 2. 60-2. 75 (m, 5H) , 2. 80-3. 04 (m, 1H ) , 3. 45-3. 60 (m, 2H)， 3. 65-3. 90 (m, 5H) , 4. 55 (sep, 1H) , 6. 64 (br, 1H) , 6. 99 (dd, 1H) , 7. 31 (d， 1H) , 7. 39 (d, 1H)
FAB-MS (m/e) 385 (M) + 実施例 1 2 9 :化合物 7— 1 8の合成
実施例 7 4中の記述で、ヒドロキシェチルァミンの代わりにピぺラジンを用い、 後は実施例 7 4と同様に合成した。
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ 1. 55 (d, 6H) , 1. 80-2. 00 (m, 4H) , 2. 60-2. 80 (m， 4H) , 2. 92 (t, 4H ) , 3. 48 (t, 4H) , 4. 55 (sep, 1H) , 6. 35 (br, 1H) , 7. 00 (dd, 1H)， 7. 31 (d， 1H)， 7. 42 (d, 1H)
FAB-MS (m/e) 341 (M+H) + 実施例 1 3 0 :化合物 7— 1 9の合成
実施例 7 4中の記述で、 ヒドロキシェチルァミンの代わりに N-メチルビペラジ ンを用い、 後は実施例 7 4と同様に合成した。
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ 1. 55 (d, 6H)， 1. 80-2. 00 (m, 4H) , 2. 37 (s， 3H) , 2. 51 (t, 4H)， 2. 60-2. 80 (m， 4H) , 3. 55 (t, 4H ) , 4. 55 (sep, 1H) , 6. 32 (br, 1H) , 6. 99 (dd, 1H) , 7. 31 (d, 1H) , 7. 41 (d, 1H)
FAB-MS (m/e) 354 (M) + 実施例 1 3 1 :化合物 7— 2 0の合成
実施例 7 4中の記述で、 ヒドロキシェチルァミンの代わりに卜（2-ピリジル）ピ ペラジンを用い、 後は実施例 7 4と同様に合成した。
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ 1. 56 (d, 6H)， 1. 80-2. 00 (m, 4H) , 2. 60-2. 80 (in, 4H) , 3. 66 (br, 8H ) , 4. 56 (sep, 1H) , 6. 35 (br, 1H)， 6. 60-6. 70 (m, 2H) , 7. 03 (dd, 1H) , 7. 33 (d， 1H) , 7. 44 (d， 1H)， 7. 52 (ddd, 1H) , 8. 21. (dd， 1H)
FAB-MS We) 418 (M+H) + 実施例 1 3 2 :化合物 7— 2 1の合成
実施例 7 4中の記述で、 ヒドロキシェチルァミンの代わりに卜（2-ピリミジル） ピぺラジンを用い、 後は実施例 7 4と同様に合成した。
]H-NMR (300MHz, CDC13) δ 1. 56 (d, 6H)， 1. 80-2. 00 (m, 4H)， 2. 60-2. 80 (m, 4H)， 3. 61 (t， 4H )， 3. 93 (t, 4H) , 4. 56 (sep, 1H) , 6. 55 (t, 1H)， 7. 03 (dd, 1H) , 7. 33 (d, 1H) , 7. 44 (d, 1H) , 8. 35 (d， 2H)
FAB-MS (m/e) 418 (M) + 実施例 1 3 3 :化合物 7— 2 2の合成
N- Z -エタノールァミン （1. 57 g) と N- Boc-ピぺラジン （0· 93 g) を 50 mLのァ セトニトリルに溶解し、 1. 39 gの炭酸力リゥムを加え、 5 0でで 5時間撹拌した。 反応液を減圧下にて濃縮し、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで洗浄した後、 減圧下にて濃縮した。 残留物をシリカ ゲルクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル = 7 / 3 ) で精製し、 1. 33 gの N-Z- (N - Boc -ピペラジノ）ェチルァミンを得た。
得られた N - Z- (N- Boc-ピペラジノ）ェチルァミン （1. 33 g) を 5 mLのジォキサ ンに溶解し、 5 mLの 4N塩酸ジォキサン溶液を加え、 室温で二時間撹拌した。 反 応液を減圧下にて濃縮し、残留物を 1N塩酸に溶解した。水層を酢酸ェチルで洗浄 した後、 40%水酸化ナトリウム水溶液で pH 9とし、 鲊酸ェチルで抽出した。 抽出 液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下にて濃縮し、 610 mgの N- Z-ェチルアミ ンを得た。
得られた N- Z-ェチルァミン （610 mg) と実施例 3の方法で得た N-イソプロピル -6-フエノキシカルボニルァミノ- 1， 2, 3, 4-テトラヒドロ力ルバゾール （810 mg) を 3 mlのジクロロメタンに溶解し、 232 mgのトリエチルァミン、 3 mLのァセト 二トリルを加え、 8 0 °Cで 2 0時間撹拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残留物 に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 ジクロロメタンで抽出した。 抽出液を 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下にて濃縮し、 残留物をシリカゲルクロマト グラフィー （へキサン 酢酸ェチル = 3 7 ) で精製し、 0. 53 gの N-イソプロピ ル- 6- (2- (N - Z-ァミノ）ェチル）ピぺリラジノカルポニルァミノ- 1, 2， 3, 4-テトラヒ ドロ力ルバゾールを得た。
上記で得られた力ルバゾール誘導体（258 mg)を 20 mLのメタノールに溶解し、 50 mgの 10%パラジウム炭素を加え、 水素雰囲気下で 1 6時間撹拌した。 ろ過によ り不溶物を除き、 ろ液を減圧下にて濃縮し、 残留物をシリカゲルクロマトグラフ ィ一 （クロ口ホルム メタノール = 8 2〜7 3 ) で精製して 120 mgの N -ィ ソプロピル- 6- (2 -アミノエチル）ピペリラジノカルボニルァミノ- 1， 2, 3, 4-テトラ ヒドロ力ルバゾールを得た。
得られたアミン体 （100 mg) をジクロロメタンに溶解し、 55 mg のイソプロピ ルスルホニルクロリ ド、 39 mg のトリエチルァミンを加えて室温で 8時間撹拌し た。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 ジクロロメタンで抽出し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下にて濃縮した。 残留物をシリカゲ ルの薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン メタノール = 1 Z 1 )で精製し、 16 mgの化合物 7— 2 2を得た。
Ή-NMR (300MHz, CDC 13) δ 1. 37 (d, 6H) , 1. 56 (d， 6H) , 1. 80-2. 00 (i, 4H) , 2. 45 (t, 4H) , 2. 51 (t, 2H) , 2. 60-2, 80 (m, 4H) , 3. 18 (t， 2H )， 3. 46 (t, 4H) , 4. 56 (sep, 1H) , 4. 86 (br, 1H) , 6. 50 (br, 1H) , 7. 01 (dd， 1H) , 7. 30 (d, 1H)， 7. 41 (d, 1H)
FAB-MS We) 489 (M) + 実施例 1 3 4 :化合物 8— 1の合成
塩化アンモニゥム（1. 27 g)を 24 mlの水に溶解し、 240 mlのイソプロピルアル コール、 13. 1 gの鉄粉を加え、 撹拌しつつ 15分間還流させた。 続いて、 ジャー ナル ·ォブ ·ケミカル ·ソサイァティー誌、 8 3 3頁 （1 9 2 4 ) の方法により 調製した 6-二ト口- 1， 2, 3, 4 -テトラヒドロ力ルバゾール （10. 0 g)を加えて 5時間 撹拌し、 さらに塩化アンモニゥム（0. 53 g)及び鉄粉（5. 19 g)を加え 4時間撹拌し た。 反応液を室温まで放冷した後、 不溶物をろ過により除き、 ろ液を濃縮した。 次に、 残留物を 72 mlのテトラヒドロフランに溶解し、 5. 66 gのトリェチルアミ ン、 5. 83 gのモルホリノカルボニルクロリドと 15 mlのテトラヒドロフランの混 合溶液を滴下した。 1時間半室温で撹拌した後、一昼夜室温で放置し、水を加え、 ジクロロメタンで抽出した。有機層を 0. 2N塩酸、水、次いで飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 残留物をジクロロメタンとメ夕ノ ールの混合溶液で洗浄し、 減圧乾燥することにより 5. 64 gの 6-モルホリノカル ボニルアミノ- 1， 2, 3, 4-テトラヒドロ力ルバゾ一ルを得た。
上記で得られた 6-モルホリノカルボニルァミノ- 1， 2, 3, 4-テトラヒドロ力ルバ ゾール（503 mg)を 8 ml のジメチルホルムアミドに溶解し、 414 mgの水酸化カリ ゥムを加えた後、 237 mgのヨウ化メチルと 8 ml のジメチルホルムアミドの混合 溶液を滴下した。 室温で 15分間撹拌した後、 水を加え、 さらに 2N塩酸を加えた て得られた沈澱を濾取した。 得られた沈澱をメタノールと酢酸ェチルの混合溶媒 から再結晶して 89 mgの化合物 8— 1を得た。
Ή-NMR (300MHz, CDC (5 1. 80-2. 00 (m, 氣 2. 62-2. 75 (in, 4H) , 3. 48 (t, 4H) , 3. 60 (s, 3H) , 3. 75 (t， 4H) , 6. 35 (br, 1H) , 7. 04 (dd, 1H)， 7. 16 (d, 1H)， 7. 45 (d, 1H)
FAB-MS (m/e) 313 (M) + 実施例 1 3 5 :化合物 8— 2の合成
実施例 1 3 4で得られた 6 -モルホリノカルボニルァミノ- 1, 2, 3， 4-テトラヒド ロカルバゾ一ル（503 mg)を 15 mlのジメチルホルムアミドに溶角 し、 414 mgの水 酸化カリウムを加えた後、 のヨウ化工チルを滴下して室温で一時間撹拌し た。 反応液に水を加え、 2N塩酸を加えて中和した後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽 出液を 0. 2N塩酸、 水、 飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した後、 減圧下で濃縮した。 残留物をシリカゲルクロマトグラフィー (ジクロロメタン 酢酸ェチル == 1 1 ) で精製し、 138 mgの化合物 8— 2を得 た。
Ή-NMR (300MHz, CDC13) 5 1. 30 (t, 3H) , 1. 8-2. 0 (m, 4Η) , 2. 62-2. 80 (m, 4Η) , 3. 46 (t, 4Η)， 3. 73 (t, 4Η)， 4. 04 (Q, 2H) , 6. 40 (brs, 1H) , 7. 03 (dd, 1H) , 7. 17 (d， 1H)， 7. 43 (d， 1H)
FAB-MS We) 328 (M+H) + 実施例 1 3 6 :化合物 8— 3の合成
実施例 1 3 5中の記述で、 ヨウ化工チルの代わりにヨウ化プロピルを用い、 後 は実施例 1 3 5と同様に合成した。
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ Q. 92 (t, 3H) , 1. 76 (m, 2H) , 1. 80-2. 00 (m, 4H) , 2. 60-2. 70 (m, 4H) , 3. 47 (t, 4H) , 3. 74 (t, 4H) , 3. 94 (t, 2H) , 6. 33 (br, 1H) , 7. 02 (dd, 1H) , 7. 17 (d, 1H) , 7. 3 (d， 1H)
FAB-MS We) 341 (M) + 実施例 1 3 7 :化合物 8— 4の合成
実施例 7 1で得られた N-ィソプロピル - 6-ァミノ- 1, 2, 3, 4-テトラヒドロカル バゾール （2. 28 g)、 1. 80 gの 4-モルホリノカルポニルクロライド、 1. 20 gのト リエチルァミンを 20 mLのテトラヒドロフランに溶解し、 室温でー晚撹拌した。 反応液を減圧下にて濃縮した後に酢酸ェチルを加え、 有機層を 10%のクェン酸水 溶液、 続いて飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄して無水硫酸ナトリゥムで乾 燥した。 溶媒を減圧下で留去し、 残留物をシリカゲルクロマトグラフィー （溶離 液： ジクロロメタン Z酢酸ェチル = 8 2 ) で精製した後、 エタノールから再結 晶を行い、 1. 30 gの化合物 8— 4を得た。
'H-NMR (300MHz, CDC13) <5 1. 55 (d, 6H) , 1. 80-2. 00 (m, 4H) , 2. 62-2. 75 (m, 4H) , 3.48 (t， 4H), 3.75 (t, 4H) , 4.55 (sep. 1H), 6.27 (br, 1H)， 7.00 (dd, 1H), 7.32 (d， 1H), 7.41 (d, 1H)
FAB-MS We) 341 (M) + 実施例 138 :化合物 8— 5の合成
実施例 70中の記述で、 ヨウ化イソプロピルの代わりにヨウ化ブチルを用い、 後は実施例 7 1、 137にしたがって同様に合成した。
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δθ.93 (t, 3H) , 1.34 (m, 2H) , 1.69 (m, 2H) , 1.80-2.00 (m, 4H), 2.68 (m, 4H), 3.48 (t, 4H) , 3.75 (t, 4H), 3.97 (t, 2H) , 6.29 (brs, 1H), 7.02 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.43 (d, 1H)
FAB-MS We) 355 (M) + 実施例 139 :化合物 8— 6の合成
実施例 135中の記述で、 ヨウ化 ェチルの代わりにヨウ化イソブチルを用い、 後は実施例 135と同様に合成した。
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ 0.90 (d, 6H) , 1.80-2.00 (m， 4H) , 2.15 (sep. , 1H) , 2.68 (t, 4H), 3.47 (t, 4H) , 3.71-3.77 (m, 6H) , 6.31 (brs, 1H) , 7.02 (dd, 1H) , 7.15 (d， 1H), 7.43 (d, 1H)
FAB-MS We) 355 (M) + 実施例 140 :化合物 8— 7の合成
実施例 135中の記述で、 ヨウ化工チルの代わりにブロモメチルシクロプロパ ンを用い、 後は実施例 135と同様に合成した。
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ 0.25-0.35 (m, 2H) , 0.45-0.55 (m, 2H) , 1.10-1.25 (m, 1H)， 1.80-2.00 (m, 4H), 2.60-2.75 (m, 4H)， 3.48 (t, 4H) , 3.74 (t, 4H) , 3.89 (d, 2H), 6.30 (brs, 1H), 7.03 (dd, 1H)， 7.20 (d， 1H) , 7.43 (d, 1H)
FAB-MS (m/e) 353 (M) + 実施例 141 :化合物 8— 8の合成
実施例 1 35中の記述で、 ヨウ化工チルの代わりにブロモェチルメチルエーテ ルを用い、 後は実施例 135と同様に合成した。
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ 1.80-2.00 (m, 4H) , 2.60-2.80 (m, 4H) , 3.28 (s， 3H) , 3.48 (t， 4H), 3.60 (t, 2H) , 3.74 (t, 4H) , 4.16 (t, 2H) , 6.35 (br, 1H) , 7.03 (dd， 1H), 7.18 (d, 1H)， 7.43 (d， 1H)
FAB-MS We) 357 (M) + 実施例 142 :化合物 8— 9の合成
実施例 135中の記述で、 ヨウ化工チルの代わりにブロモエタノールを用い、 後は実施例 135と同様に合成した。
Ή-N R (300MHz, CDC13) δ 1.80-2.00 (m, 4H) , 2.60-2.80 (m, 4H), 3.50 (t, 4H), 3.77 (t, 4H), 3.91 (t, 2H) , 4.19 (t, 2H) , 6.42 (brs, 1H) , 7.05 (dd, 1H) , 7.14 (d, 1H), 7.48 (d, 1H)
FAB-MS (m/e) 343 (M) + 実施例 143 :化合物 8— 1 0の合成
実施例 70中の記述で、 ヨウ化イソプロピルの代わりにクロロアセトニトリル を用い、 後は実施例 7 1、 1 37にしたがって同様に合成した。
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ 1.75-2.10 (m, 4H) , 2.55-2.80 (m, 4H)， 3.48 (t, 4H) , 3.76 (t, 4H), 4.87 (s, 2H) , 6.34 (brs, 1H)， 7.10 (dd, 1H) , 7.19 (d, 1H) , 7.53 (d, 1H)
FAB-MS (m/e) 338 (M) + 実施例 144 :化合物 8— 1 1の合成
実施例 1 34で得られた 6 -モルホリノ力ルポニルァミノ- 1， 2, 3, 4-テトラヒド ロカルバゾ一ル（503 mg)に 5 mLの無水酢酸を加え、 3 0分間撹拌した後、 トリフ ルォロボランエーテル錯体を数滴加えて 2時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢 酸ェチルで抽出し有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。 抽出液を減圧下で留去し、 残留物をシリカゲルクロマトグラフィー （溶離 液：クロ口ホルム メタノール = 9 6 / 4 ) で精製し、 97mgの化合物 8— 1 1を 得た。
Ή一 NMR (300MHz, CDC13) δ 1. 80-2. 00 (m, 4H) , 2. 62 (t, 2H) , 2. 65 (s, 3H) , 2. 97 (t, 2H) , 3. 50 (t, 4H) , 3. 75 (t, 4H) , 6. 45 (brs, 1H) , 7. 05 (dd， 1H)， 7. 58 (d， 1H)， 7. 95 (d, 1H)
FAB-MS (m/e) 342 (M+H) + 実施例 1 4 5 :化合物 9一 1の合成
4-メチルシクロへキサノンからジャーナル ·ォブ ·ケミカル ·ソサイァティー 誌、 8 3 3頁 （1 9 2 4 ) の方法に準じて 3-メチル -6 -ニトロ- 1， 2, 3, 4 -テ卜ラヒ ドロ力ルバゾ一ルを調製し、 続いて、 実施例 7 0、 および実施例 7 1と同様にし て N -イソプロピル- 3-メチル -6-ニトロ- 1， 2, 3， 4 -テトラヒドロ力ルバゾールに変 換した後、 実施例 1 3 7と同様にして化合物 9— 1を合成した。
Ή-NMR (300MHz, CDC δ 1. 10 (d, 3H) , 1. 54 (d, 3Η)， 1. 56 (d, 3H) , 1. 50-1. 70 (m, 1H) , 1. 80-2. 00 (m, 2H) , 2. 20-2. 30 (m， 1H)， 2. 70-2. 90 (m， 3H) , 3. 47 (t, 4H)， 3. 74 (t, 4H)， 4. 55 (sep. , 1H) 6. 31 (br， 1H) , 6. 99 (dd, 1H) , 7. 32 (d, 1H) , 7. 40 (d, 1H)
FAB-MS (m/e) 355 (M) + 実施例 1 4 6 :化合物 9一 2の合成
4 -メトキシシクロへキサノンを出発物質に用い、 後は実施例 1 4 5と同様にし て化合物 9一 2を合成した。
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ 1. 54 (d， 3H) , 1. 56 (d， 3H) , 1. 90-2. 05 (m， 1H) , 2.10-2.30 (m, 1H)， 2.64 (dd， 1H) , 2.80 (ddd, 1H) , 2.86 (ddd, 1H) , 3.08 (dd, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.50 (t, 4H)， 3.68-3.80 (m, 1H)， 3.75 (t, 4H) , 4.55 (sep. , 1H) 6.31 (br， 1H), 6.99 (dd, 1H) , 7.32 (d, 1H) , 7.44 (d, 1H)
FAB-MS (m/e) 371 (M) + 実施例 147 :化合物 10— 1の合成
シクロペン夕ノンからジャーナル ·ォブ ·ケミカル ·ソサイァティー誌、 83 3頁 （1924) の方法に準じて 2-ニトロ-へキサヒドロシクロペンツ [Wインド —ルを調製し、 続いて、 実施例 70、 実施例 71、 実施例 72、 および実施例 8 8と同様にして化合物 10— 1を合成した。
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ 1.49 (d, 6H), 1.60-1.80 (m, 6H) , 2.49-2.60 (m, 2H) , 2.78 (t, 2H), 2.97 (t, 2H)， 3.03 (s, 3H) , 3.45 (t, 2H) , 3.74 (t, 2H) , 4.61 (sep. 1H)， 6.51 (br, 1H) , 7.05 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.47 (d， 1H) FAB-MS (m/e) 344 (M+H) + 実施例 148 :化合物 10— 2の合成
シクロペン夕ノンからジャーナル ·ォブ ·ケミカル ·ソサイァティー誌、 83 3頁 （ 1924) の方法に準じて 2-ニトロ-へキサヒドロシクロペンツ [b]インド ールを調製し、 続いて、 実施例 70、 実施例 71、 実施例 72、 および実施例 1 00と同様にして化合物 10— 2を合成した。
Ή-NMR (300MHz, CDC13) 51.47 (d， 6H)， 2.50 (m， 2H) , 2.76 (t, 2Η) , 2.94 (t， 2Η), 3.00 (s, 3H)， 3.18 (t， 2H) , 3.87 (t, 2H) , 4.59 (sep. 1H) , 7.03 (dd, 1H) , 7.19 (d， 1H), 7.19-7.28 (m, 2H)， 7.47 (d， 1H) , 7.69 (ddd, 1H) , 8.61 (ddd, 1H)
FAB-MS (m/e) 377 (M+H) + 実施例 149 :化合物 10— 3の合成 シクロペン夕ノンからジャーナル ·ォブ ·ケミカル ·ソサイァティ一誌、 83 3頁 （1 924) の方法に準じて 2 -ニトロ-へキサヒドロシクロペンツ [b]インド —ルを調製し、 続いて、 実施例 70、 実施例 71、 実施例 72、 および実施例 1 01と同様にして化合物 10— 3を合成した。
!H-NMR (300MHz, CDC13) (51.47 (d, 6H) , 2.51 (m, 2Η) , 2.76 (t, 2Η) , 2.90-2.97 (m, 7Η), 2.97 (s, 3H), 3.65 (t, 2H)， 4.59 (sep. 1H), 6.16 (br, 1H), 6.96 (dd, 1H), 7.18-7.22 (m, 3H), 7.42 (d, 1H) , 8.53 (m, 1H)
FAB-MS We) 377 (M+H) + 実施例 150 :化合物 10— 4の合成
シクロペン夕ノンからジャーナル ·ォブ ·ケミカル ·ソサイァティ一誌、 83 3頁 （1924) の方法に準じて 2-ニトロ-へキサヒドロシクロペンツ [b]インド —ルを調製し、 続いて、 実施例 70、 実施例 71、 実施例 72、 および実施例 1 37と同様にして化合物 10— 4を合成した。
•H-NMR (300MHz, CDC13) δ 1.50 (d, 6H) , 2.53 (m, 2H) , 2.68 (t, 2H) , 2.98 (t， 2H), 3.52 (t， 4H)， 3.78 (t, 4H) , 4.65 (sep. 1H) , 6.37 (br, 1H) , 7.02 (dd, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.45 (d， 1H)
FAB-MS (m/e) 327 (M) + 実施例 151 :化合物 1 1一 1の合成
シクロへキサノンからジャーナル ·ォブ ·ケミカル ·ソサイァティー誌、 83 3頁 （1924) の方法に準じて 2-ニトロ-へキサヒドロシクロへプッ [b]インド ールを調製し、 続いて、 実施例 70、 実施例 71、 実施例 72、 および実施例 8 8と同様にして化合物 1 1一 1を合成した。
Ή-NMR (300MHz, CDC13) 61.50-2.00 (m†d, 16H), 2.60-2.70 (m, 2H) , 2.85-3.00 (m, 2H), 3.02 (s, 3H) , 3.42 (t， 2H) , 3.72 (t, 2H) , 4.68 (sep. , 1H) , 6.47 (br, 1H), 6.99 (dd, 1H) , 7.29 (d， 1H), 7.48 (d, 1H) FAB-MS We) 371 (M) + 実施例 1 5 2 :化合物 1 1一 2の合成
シクロへキサノンからジャーナル ·ォブ'ケミカル'ソサイァティー誌、 8 3 3頁 （1 9 2 4 )'の方法に準じて 2-ニトロ-へキサヒドロシクロへプッ [b]インド ールを調製し、 続いて、 実施例 7 0、 実施例 7 1、 実施例 7 2、 および実施例 1 0 0と同様にして化合物 1 1—2を合成した。
Ή一 NMR (300MHz, CDC13) 6 1. 57 (d, 6H) , 1. 60- 1. 80 (m, 6Η) , 2. 75-2. 79 (m, 2Η) , 2. 86-2. 90 (m， 2Η)， 2. 97 (s, 3H) , 3. 14 (t, 2Η)， 3. 85 (t, 2H) , 4. 68 (sep. 1Η) , 7. 01 (dd, 1H)， 7. 17 (dd, 1H)， 7. 18 (d, 2H) , 7. 29 (d, 1H) , 7. 51 (d, 1H) , 7. 62 (ddd, 1H) , 7. 79 (br, 1H) , 8. 63 (ddd, 1H)
FAB-MS We) 404 (M) + 実施例 1 5 3 :化合物 1 1一 3の合成
シクロへキサノンからジャーナル ·ォブ ·ケミカル ·ソサイァティー誌、 8 3 3頁 （1 9 2 4 ) の方法に準じて 2-ニトロ-へキサヒドロシクロへプッ [b]インド ールを調製し、 続いて、 実施例 7 0、 実施例 7 1、 実施例 7 2、 および実施例 1 0 1と同様にして化合物 1 1一 3を合成した。
Ή-NMR (300MHz, CDC 13) δ 1. 57 (d, 3H) , 1. 60-2. 00 (m, 6H)， 2. 75-2. 79 (m, 2H) , 2. 87-2. 95 (m, 4H) , 2. 97 (s, 3H) , 3. 65 (t， 2H) , 4. 69 (sep, 1H) , 6. 17 (brs, 1H)， 6. 94 (dd, 1H) , 7. 19 (dd, 2H) , 7. 30 (d, 1H) , 7. 44 (d, 1H) , 8. 53 (dd, 2H) FAB-MS We) 404 (M) + 実施例 1 5 4 :化合物 1 1一 4の合成
シクロへキサノンからジャーナル ·ォブ ·ケミカル ·ソサイァティ一誌、 8 3 3頁 （1 9 2 4 ) の方法に準じて 2 -ニトロ-へキサヒドロシクロへプッ [b]インド ールを調製し、 続いて、 実施例 7 0、 実施例 7 1、 実施例 7 2、 および実施例 1 3 7と同様にして化合物 1 1一 4を合成した。
Ή-NMR (300MHz, CDC13) 5 1. 60 (d, 6H) , 1. 70-1. 95 (m, 6Η) , 2. 76-2. 84 (m, 2Η) , 2. 88-2. 96 (m， 2Η) , 3. 50 (t, 4Η) , 3. 76 (t, 4Η) , 4. 74 (sep. 1H) , 6. 33 (br, 1H) , 6. 98 (dd, 1H)， 7. 34 (d, 1H) , 7. 47 (d, 1H)
FAB-MS We) 355 (M) + 実施例 1 5 5 :化合物 5— 1 8の塩酸塩の調製
実施例 1 0 0の方法で得られた化合物 5 _ 1 8を酢酸ェチルに溶解し、 4N塩酸 ジォキサン溶液を滴下して得られた沈澱をエーテルで洗い、 それぞれ化合物 5— 1 8の塩酸塩を得た。 化合物 5— 2 0、 化合物 5— 2 1、 化合物 1 0— 2、 化合 1 0 - 3 , 化合物 1 1 一 2、 化合物 1 1 一 3の塩酸塩も同様の方法により調製し た。 実施例 1 5 6 :化合物 1 2— 1の合成
3—フルオローべンゾヒドラジン （3. 3 g) とシクロへキサノン （2. 2 g) をェ 夕ノール （30 ml) に加え、 環流下 2時間撹拌する。 反応液を濃縮して得られた残 さをへキサン中で再結晶し、 7—フルオロー力ルバゾール（1. 81 g、 48%)を得た。 次に、 濃硫酸 （20 ml) を 0 まで冷やし、 7—フルオロー力ルバゾール （2. l g) と硝酸ナトリウム （900 mg) を加え 1 0分間撹拌する。 反応物をアイス層に注入 し、 ろ過することより、 7—フルオロー 6—ニトロ一力ルバゾ一ル （1, 1 g、 42%) を得た。 得られた 7—フルォロ— 6—ニトロ一一力ルバゾール （500 mg) と K0H (200 mg) をァセトニドリル溶媒中撹拌し、 其の中に 2—ヨウ卜一プロパン （500 mg) を滴下し、 8時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽 出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さをカラ ムクロマトグラフィー （担体：シリカゲル、 展開溶媒：酢酸ェチル：へキサン） で精製し、 7—フルオロー 1 Γソプロピル— 6—ニトロ—力ルバゾール（254 mg、 43¾)を得た。得られた 7—フルオロー 1 一イソプロピル一 6—ニトロ—カルバゾ ール （500 mg) と Fe (400 mg) を 1 : 1 i-PrOH水溶媒中、 環流しながら撹拌し た。 反応液を酢酸ェチルで抽出し無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留 去して得られた残さをカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、展開溶媒： 酢酸ェチル：へキサン） で精製し、 6—アミノー 7 _フルオロー 1 —イソプロピ ル一力ルバゾ一ル （290 mg、 65¾) を得た。 得られたアミノ体 （500 mg) をクロ口 ホルム （10 ml) に溶かし、 其の中にクロ口ぎ酸フエニル （190 mg) を滴下し、 2 時間撹拌した。 反応液に水を加え抽出した。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥 し、 減圧下溶媒を留去して得られた残さをカラムクロマトグラフィー （担体：シ リカゲル、 展開溶媒：酢酸ェチル：へキサン） で精製し、 フエニルウレタン （263 mg、 61%) を得た。
得られたフエニルウレタン（900 mg) と（4—ピリジノ）ェチルァミン（400 mg) をァセトニトリル （15 ml ) に溶かし、 2時間環流した。 溶媒中反応液に水を加え 抽出した。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して得られ た残さをカラムクロマトグラフィー（担体：シリカゲル、展開溶媒：酢酸ェチル： へキサン） で精製し、 化合物 1 2— 1 (814 mg, 81¾) を得た。
Ή-NMR (300MHz, CDC 13) δ 1. 53-1. 57 (m， 6H)， 1. 77-1. 93 (m, 4H) , 2. 68-2. 73 (m, 4H) , 2. 97 (t， 2H) , 3. 01 (s， 3H) , 3. 68 (t， 2H) , 4. 50 (Sept, 1H)， 6. 39 (d， 1H) , 7. 15 (d, 1H) , 7. 22 (d, 2H) , 7. 98 (d, 1H) , 8. 55 (d, 2H)
FAB-MS (m/e) 409 (M+H) + 実施例 1 5 7 :化合物 1 2— 2の合成
実施例 7 0でジャーナル ·ォブ ·ケミカル ·ソサイァティー誌、 8 3 3頁 （1 9 2 4 ) の方法に準じて 2—フルオロー 4一二トロフエニルヒドラジンを用いて N—イソプロピル— 6—ニトロ一 8—フルオロー 1 ,
2 , 3， 4ーテトラヒドロカルバゾールを合成し、後は実施例 7 1、実施例 7 2、 実施例 1 0 2の合成と同様にして化合物 1 2— 2を合成した。
Ή-NMR (300MHz, CDC 13) δ 1. 50 (d， 6H) , 1. 75-1. 95 (m, 4H) , 2. 68-2. 73 (m, 4H) , 2. 93 (t, 2H)， 2. 97 (s, 3H) , 3. 65 (t， 2H) , 4. 65 (Sept, 1H) , 6. 17 (br, 1H) 6. 87 (dd, 1H) , 7. 10 (d, 1H) , 7. 20 (d, 2H) , 8. 54 (d, 2H)
FAB-MS (m/e) 408 M+ 実施例 1 5 8 :化合物 1 2— 3の合成
実施例 7 2でクロロギ酸フエニルの代わりにフエ二ルチオクロ口ホルメートを 用い、 後は実施例 1 0 2の合成と同様にして化合物 1 2— 3を合成した。
Ή-NMR (300MHz, CDC13) <5 1. 59 (d, 6H) , 1. 80-2. 00 (m, 4H)， 2. 68-2. 73 (m, 4H) , 3. 09 (t, 2H) , 3. 15 (s， 3H) , 4. 16 (t, 2H) , 4. 65 (Sept, 1H) , 6. 86 (dd, 1H) , 7. 19 (s， 1H) , 7. 25 (d, 2H) , 7. 29 (d， 1H)， 7. 38 (d, 2H) , 8. 54 (d, 2H) FAB-MS (m/e) 406 M+ 試験例 1 ： Y5受容体結合阻害試験
ヒト Υ5受容体遺伝子の単離は、 その cDNA配列 [ネィチヤ一（Nature) , 382巻、 168頁（1996年）]を基に、 PCR法により遺伝子断片を増幅し、発現ベクター pcDNA3 に組み込むことにより行った。 ABI PRISM Dye Terminat ior Ki t (Perkin elmer 社製）を用いて得られたヒト Y5遺伝子のシークェンスを解析し、正しい配列であ ることを確認した。 ヒト Υ5受容体の発現は、バキュロウィルス発現系を用いて行 つた。 バキュロウィルス発現系キット（Li fe Teclmokogies社） を用いて、 ヒト Y5 遺伝子を含む組換えウィルスを調製し High Five昆虫細胞に感染させることによ り、 ヒト Y5受容体を大量に発現させた。
ヒト Y5受容体を発現させた昆虫細胞より調製した膜標品を、 被検化合物（10 M)及び3 H-NPY (Amersham Pharmac ia Biotech社製） とともに、 アツセィ緩衝液 （1 mM塩化マグネシウム、 0. 25 mg/mlバシトラシン、 lO g/mlロイぺプチン、 l g/ml エベラクトン B、 1%牛胎児血清アルブミンを含む 50 mM HEPES緩衝液、 pH 7. 4) 中で、 41：で 2時間インキュベートした。 膜に結合した放射活性の回収は、 96穴 ュニフィルターを用い濾過法で行った。 ヒト Y5受容体への特異的結合は、 コール ド NPYを過剰添加した際に拮抗される結合とした。 結果を表 1に示す。 表中、 阻 害率は、被検化合物の溶媒群の Y5特異的結合量に対する被検化合物の阻害率（％) で示した。
表 1
匕匕匕匕
合合合合 %阻害率 %阻害率 被物物物験化合物 ( 1 0 M) 被験化合物 ( 1 0 tiM) 一 1 9 5 化合物 1一 3 9 8 0 - 2 9 1 化合物 1一 4 0 9 1 一 3 7 8 化合物 1一 4 1 5 2 - 4 1 0 0 化合物 1一 4 2 7 4 化合物 一 5 9 8 化合物 1一 4 3 5 4 化合物 一 6 9 3 化合物 1一 4 4 6 9 化合物 一 7 1 0 0 化合物 1一 4 5 8 7 化合物 一 8 1 0 0 化合物 1一 4 6 1 0 2 化合物 一 9 1 0 0 化合物 1一 4 7 1 0 0 化合物 - 1 0 9 9 化合物 1一 4 8 9 6 化合物 1 0 3 化合物 1一 4 9 9 1 化合物 1 2 7 7 化合物 1一 5 0 8 9 化合物 1 3 1 0 9 化合物 1一 5 1 8 0 化合物 1 4 1 0 6 化合物 1一 5 2 8 8 化合物 1 5 化合物 1一 5 3 6 6 化合物 1一 1 6 9 4 化合物 1一 5 4 8 8 化合物 1— 1 7 9 3 化合物 1一 5 6 9 4 化合物 1一 1 8 8 8 化合物 1一 5 7 8 9 化合物 1一 1 9 8 4 化合物 1一 5 8 6 6 化合物 1— 2 0 8 6 化合物 1一 5 9 9 3 化合物 1一 2 1 9 7 化合物 1一 6 0 8 6 化合物 1一 2 2 8 9 化合物 1一 6 1 7 7 化合物 1一 2 3 7 7 化合物 1一 6 2 5 0 化合物 1一 2 4 9 8
化合物 1一 2 5 1 0 0 化合物 2一 1 7 1 化合物 1一 2 6 8 2 化合物 2— 4 8 5 化合物 1一 2 7 9 6 化合物 2— 6 6 7 化合物 1一 2 8 1 0 0
化合物 1一 2 9 8 9 化合物 3— 8 8 化合物 1一 3 0 9 9 化合物 3— 9 4 化合物 1一 3 1 9 4 化合物 3— 8 9 化合物 1一 3 2 9 7 化合物 3— 9 6 化合物 1一 3 3 8 2 化合物 3— 1 0 0 化合物 1一 3 4 8 8 化合物 3— 9 1 化合物 1一 3 5 7 5 化合物 3— 9 5 化合物 1一 3 6 9 2 化合物 3— 7 3 表 2
%阻害率 %阻害率 被験化合物 (1 0 M) 被験化合物 (1 0 Μ) 化合物 4一 1 8 5 化合物 7— 4 90 化合物 4一 2 8 9 化合物 7— 5 1 0 0 化合物 4一 3 9 9 化合物 7— 6 8 8 化合物 4一 4 9 8 化合物 7 _ 7 9 7 化合物 4一 5 1 0 2 化合物 7— 8 9 7 化合物 4一 6 9 9 化合物 7— 9 9 1 化合物 4一 7 9 3 化合物 7— 1 0 9 7 化合物 4一 8 84 化合物 7— 1 1 9 5 化合物 4一 9 8 6 化合物 7— 1 2 94 化合物 4一 1 0 9 2 化合物 7— 1 3 8 3 化合物 7— 1 4 9 6 化合物 5— 1 9 0 化合物 7— 1 5 8 8 化合物 5— 2 9 7 化合物 7— 1 6 9 6 化合物 5— 3 9 8 化合物 7— 1 7 9 9 化合物 5— 4 1 0 1 化合物 7— 1 8 9 2 化合物 5— 5 8 2 化合物 7— 1 9 7 5 化合物 5— 6 8 9 化合物 7— 2 0 8 9 化合物 5— 7 1 0 0 化合物 7 2 1 8 0 化合物 5— 8 7 5 化合物 7 2 2 8 6 化合物 5— 9 9 8
化合物 5— 1 0 1 04 化合物 8— 1 8 2 化合物 5— 1 1 9 7 化合物 8— 2 9 5 化合物 5— 1 2 1 0 0 化合物 8— 3 1 0 1 化合物 5— 1 3 9 8 化合物 8— 4 98 化合物 5— 1 4 9 5 化合物 8— 5 8 5 化合物 5— 1 5 8 7 化合物 8— 6 1 0 0 化合物 5— 1 6 8 6 化合物 8— 7 1 00 化合物 5— 1 7 1 0 0 化合物 8— 8 7 3 化合物 5— 1 8 1 0 0 化合物 8— 9 1 0 1 化合物 5— 1 9 1 0 0 化合物 8— 1 0 7 8 化合物 5— 2 0 1 0 3 化合物 8— 1 1 1 0 2 化合物 5— 2 1 9 9
化合物 5— 2 2 1 0 0 化合物 9一 1 9 6 化合物 5— 2 3 9 8 化合物 9一 2 7 8 化合物 5— 24 9 5
化合物 5— 2 5 1 0 1 化合物 1 0— 1 1 0 0 化合物 5— 2 6 1 0 8 化合物 1 0— 2 8 3
化合物 1 0— 3 9 5 化合物 6— 1 9 4 化合物 1 0— 4 9 4 化合物 6— 2 8 6
化合物 6— 3 1 0 2 化合物 1 1一 1 I 0 0
化合物 1 1一 2 9 6 化合物 7— 1 9 2 化合物 1 1一 3 1 0 0 化合物 7— 2 9 9 化合物 1 1一 4 9 7 化合物 7— 3 9 8
化合物 1 2— 1 L 0 0 化合物 1 2— 2 9 6 化合物 1 2— 3 9 7
試験例 2 ： NPYにより誘発される摂食行動に対する動物試験
雄性 ddYマウス （5週齢、 25- 35g) を無麻酔下で保定し、 二段針 （2. 5mm) を用 いて側脳室 （bregma より右に 1. 0匪） にニューロペプチド Y (human/rat NPY，300pmol/mouse)を投与した。 被検化合物は蒸留水に溶解させ、 NPY投与の 1 時間前に経口投与した。 NPY投与から 4時間にかけて摂食量を計測した。 本発明 の化合物は蒸留水のみを経口投与した対照群に比べて、 NPY により誘発される摂 食量を有意に抑制した。 試験例 3 ：絶食により誘発される摂食行動に対する動物試験
雄性 ddYマウス （5週齢、 25_35g) を実験前日の正午より絶食させ、 24時間後 に給餌を再開させた。 被検化合物は蒸留水に溶解させ、 再給餌開始の 1時間前に 経口投与した。 再給餌から 4時間にかけて摂食量を計測した。 本発明の化合物は 蒸留水のみを経口投与した対照群に比べて、 絶食により誘発される摂食量を有意 に抑制した。
試験例 4'：肥満病態動物に対する連投試験
雄性 ob/obマウス （8週齢、 41 g— 53g) に蒸留水に溶解した被検化合物を毎日 2回、 2週間経口投与し摂食量を測定した。 本発明の化合物は、 蒸留水のみを経 口投与した対照群に比べて摂食量を有意に抑制した。 また連投終了時に血液パラ メ一夕を測定した結果、 本発明の化合物は、 蒸留水のみを経口投与した対照群に 比べてグルコース、 インスリン、 脂質ならびにコルチコステロン濃度を低下させ た。 産業上の利用可能性
本発明の一般式（I)又は一般式（IV)で表される化合物は、 例えば、 NPYが関与す る疾患、特に NPY/Y5受容体が関与する各種の疾患、例えば過食症や癌患者などの 食欲不振などの摂食調節薬、 うつ病、てんかん、痴呆などの中枢性疾患、肥満症、 糖尿病、 高コレステロール血症、 高脂血症、 動脈硬化症、 ホルモン異常などの代 謝性疾患の治療及び/又は予防のための医薬の有効成分として有用である。

Claims

下記の一般式（I)
Figure imgf000127_0001
青 の
〔式中、 Aは 5〜7員の炭化水素環基 （環上には水酸基、 低級アルキル基、 低級ァ シル基、 低級アルコキシ基、 及びハロゲン原子囲からなる群から選ばれる 1又は 2 個以上の置換基を有してもよく、 該低級アルキル基、 該低級ァシル基、 又は該低 級アルコキシ基は 1又は 2個以上の置換基を有していてもよい） を示し； Lは、 - NR3- CO-、 - CO- NR3-、 - NR3_CS -、 - CS- NR3-、 - NR3- S02-、及び- S02- NR3- (式中、 R3は水素原子、 低級アルキル基、 又は低級ァシル基を示し、 該低級アルキル基又 は該低級ァシル基は 1又は 2個以上の置換基を有していてもよい） からなる群か ら選ばれる連結基を示し；
Mは炭素数 2〜10個のアルキレン連結基 [該アルキレン連結基は 1又は 2個以上 の置換基を有していてもよく、 該アルキレン連結基の炭素鎖を構成する炭素原子 (少なくとも 1個の炭素原子を除く） は窒素原子、 酸素原子、 ィォゥ原子、 又は 3〜8員のシクロアルキレン基で置換されていてもよく、該窒素原子は低級アルキ ル基又は低級ァシル基で置換されていてもよく、 該シクロアルキレン基は 1又は 2個以上の置換基を有していてもよい] を示し、 ただし Lが- NR3- CO-を示す場合 には Mが単結合であってもよく ；
Xは- S -、 - 0 -、 - NR4-、 - NR5- CO-、 - NR5- CS -、 及び- NR5- S02 - (式中、 R4は水素原子、 アルキル基、 又は低級ァシル基を示し、 該アルキル基又は該低級ァシル基は 1又 は 2個以上の置換基を有していてもよく、 該アルキル基は環構造を含んでいても よく、 R5は水素原子、 低級アルキル基、 又は低級ァシル基を示し、 該低級アルキ ル基又は該低級ァシル基は 1又は 2個以上の置換基を有していてもよく、 R4は M と連結して環を形成してもよい） からなる群から選ばれる連結基又は単結合を示 すが、 Mが単結合を示す場合には Xは- NR4-を示し （ただしこの場合において R4 は水素原子又はアルキル基を示し、 該アルキル基は環構造を含んでいてもよく、 1又は 2個以上の置換基を有していてもよい）、 Aがベンゼン環を示す場合には、 Xは上記- NR5- C0-、 -NR5-CS -、 及び- NR5-S02- (式中、 R5は上記と同義である） か らなる群から選ばれる連結基を示し；
Yは炭素数 1〜20個のアルキル基 （該アルキル基は環構造を含んでいてもよい）、 炭素数 6〜 12個のァリール基、アミノ基、炭素数 1〜8個のモノアルキルアミノ基、 炭素数 2〜16個のジアルキルアミノ基、 炭素数 4〜8個のァザシクロアルキル基、 ホスホリル基、炭素数 1〜8個のモノアルキルホスホリル基、炭素数 2〜16個のジ アルキルホスホリル基、芳香族へテロ環基、及び 5〜7員の非芳香族へテロ環基か らなる群から選ばれる置換基 （上記の基はさらに 1又は 2個以上の置換基を有し ていてもよく、 R5と結合して環を形成してもよい） を示すが、 Xが単結合を示す 場合には、 Yは芳香族へテロ環基又は 5〜7員の非芳香族へテロ環基を示し、 Mが 単結合を示す場合には、 R4及び Yは互いに結合してそれらが結合する窒素原子と ともに環を形成してもよく （該環は R4及び Yが結合する窒素原子以外に 1又は 2 個以上のへテロ原子を環構成原子として含んでいてもよく、 環上に 1又は 2個以 上の置換基を有していてもよい）；
R1は低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 及び低級ァシル基 からなる群から選ばれる置換基 （上記の基は環構造を含んでいてもよく、 1又は 2個以上の置換基を有していてもよい） を示し；
R21、 R22、 及び R23はそれぞれ独立に水素原子、 水酸基、 低級アルキル基、 低級ァ シル基、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 アミノ基、 モノ低級アルキルアミノ 基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級ァシルァミノ基、 及びアミド基からなる群か ら選ばれる置換基 （該置換基は 1又は 2個以上の置換基を有していてもよい） を 示す〕 で表わされる化合物又はその塩。
2 . Aが 5〜7員の炭化水素環基 （環上には水酸基、 低級アルキル基、 低級ァシル 基、 低級アルコキシ基、 及びハロゲン原子からなる群から選ばれる 1又は 2個以 上の置換基を有してもよく、 該低級アルキル基、 該低級ァシル基、 又は該低級ァ ルコキシ基は 1又は 2個以上の置換基を有していてもよい） を示し； Lが、 -NR3- CO -、 -C0-NR3-, - NR3- CS -、 -CS - NR3 -、 - NR3_S02-、及び - S02- NR3- (式中、 R3は水素原子、 低級アルキル基、 又は低級ァシル基を示し、 該低級アルキル基又 は該低級ァシル基は 1又は 2個以上の置換基を有していてもよい） からなる群か ら選ばれる連結基を示し；
Mが炭素数 2〜10個のアルキレン連結基 [該アルキレン連結基は 1又は 2個以上 の置換基を有していてもよく、 該アルキレン連結基の炭素鎖を構成する炭素原子 (少なくとも 1個の炭素原子を除く） は窒素原子、 酸素原子、 ィォゥ原子、 又は 3〜8員のシクロアルキレン基で置換されていてもよく、該窒素原子は低級アルキ ル基又は低級ァシル基で置換されていてもよく、 該シクロアルキレン基は 1又は 2個以上の置換基を有していてもよい] を示し；
Xが- S -、 - 0-、 - NR4-、 - NR5- CO-、 -NR5- CS -、 及び- NR5-S02- (式中、 R4及び R5はそ れぞれ独立に水素原子、 低級アルキル基、 又は低級ァシル基を示し、 該低級アル キル基又は該低級ァシル基は 1又は 2個以上の置換基を有していてもよく、 R4は Mと連結して環を形成してもよい） からなる群から選ばれる連結基又は単結合を 示すが、 Aがベンゼン環を示す場合には、 Xは上記- NR5- CO-、 -NR5- CS -、 及び -NR5-S02- (式中、 R5は上記と同義である）からなる群から選ばれる連結基を示し； Yが炭素数 1〜12個のアルキル基、 炭素数 6〜12個のァリール基、 アミノ基、 炭 素数 1〜8個のモノアルキルアミノ基、炭素数 2〜16個のジアルキルアミノ基、炭 素数 4〜8個のァザシクロアルキル基、 ホスホリル基、 炭素数 1〜8個のモノアル キルホスホリル基、 炭素数 2〜16個のジアルキルホスホリル基、 芳香族へテロ環 基、及び 5〜7員の非芳香族へテロ環基からなる群から選ばれる置換基（上記の基 はさらに 1又は 2個以上の置換基を有していてもよく、 R5と結合して環を形成し てもよい） を示すが、 Xが単結合を示す場合には、 Yは芳香族へテロ環基又は 5 〜7員の非芳香族へテロ環基を示し；
R'が低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 及び低級ァシル基 からなる群から選ばれる置換基 （上記の基は環構造を含んでいてもよく、 1又は 2個以上の置換基を有していてもよい） を示し；
R2 I、 R22、 及び R23がそれぞれ独立に水素原子、 水酸基、 低級アルキル基、 低級ァ シル基、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 アミノ基、 モノ低級アルキルアミノ 基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級ァシルァミノ基、 及びアミド基からなる群か ら選ばれる置換基 （該置換基は 1又は 2個以上の置換基を有していてもよい） を 示す請求の範囲第 1項に記載の化合物又はその塩。
3 . Aが下記の式（la)、 (lb) , 又は（Ic) ：
Figure imgf000130_0001
( la ) ( lb ) ( ic )
(上記の環は水酸基、 低級アルキル基、 低級ァシル基、 低級アルコキシ基、 及び ハロゲン原子からなる群から選ばれる 1又は 2個以上の置換基を有してもよく、 該低級アルキル基、 該低級ァシル基、 又は該低級アルコキシ基は 1又は 2個以上 の置換基を有していてもよい） で表わされる炭化水素環基である請求の範囲第 1 項又は第 2項に記載の化合物又はその塩。
4 . Aがベンゼン環 （該ベンゼン環は水酸基、 低級アルキル基、 低級ァシル基、 低級アルコキシ基、 及びハロゲン原子からなる群から選ばれる 1又は 2個以上の 置換基を有してもよく、 該低級アルキル基、 該低級ァシル基、 又は該低級アルコ キシ基は 1又は 2個以上の置換基を有していてもよい） である請求の範囲第 1項 又は第 2項に記載の化合物又はその塩。
5 . Lが- NR3- CO-であり、 Xが- NR5-C0-又は- NR5- S02-である請求の範囲第 1項か ら第 4項のいずれか 1項に記載の化合物又はその塩。
6 . Lが- C0-NR3-であり、 Xが- NR5- CO-又は- NR5- S02-である請求の範囲第 1項か ら第 4項のいずれか 1項に記載の化合物又はその塩。
7 . 下記の一般式 (XXI) ：
Figure imgf000131_0001
〔式中、 A"は 5〜7員の炭化水素環基 （環上には低級アルキル基、 低級アルコキ シ基、 及びハロゲン原子からなる群から選ばれる 1又は 2個以上の置換基を有し ていてもよく、 該低級アルキル基又は該低級アルコキシ基は 1又は 2個以上の置 換基を有していてもよい） を示し；
R101は低級アルキル基又は低級ァシル基 （該低級アルキル基又は該低級ァシル基 は環構造を含んでいてもよく、 1又は 2個以上の置換基を有していてもよい） を 示し；
R1Q2は水素原子又は総炭素数 1〜20個のアルキル基 （該アルキル基は環構造を含 んでいてもよく、 1又は 2個以上の置換基を有していてもよい） を示し；
RIQ3は総炭素数 1〜20個のアルキル基 （該アルキル基は環構造を含んでいてもよ く、 1又は 2個以上の置換基を有していてもよい） を示し、 Rlfl2及び Rlfl3は互いに 結合してそれらが結合する窒素原子とともに環を形成してもよく （該環は R1"12及 び R1D3が結合する窒素原子以外に 1又は 2個以上のへテロ原子を環構成原子とし て含んでいてもよく、 環上に 1又は 2個以上の置換基を有していてもよい） ； RHM、 R 105 ¾ 及び はそれぞれ独立に水素原子、 水酸基、 低級アルキル基、 低級 ァシル基、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 アミノ基、 モノ低級アルキルアミ ノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級ァシルァミノ基、 及びアミド基からなる群 から選ばれる置換基 （該置換基は 1又は 2個以上の置換基を有していてもよい） を示す〕 で表わされる請求の範囲第 1項に記載の化合物又はその塩。
8 . A"が下記の一般式（la)、 (lb) , 又は（Ic) ：
Figure imgf000132_0001
da ) ( lb ) ( Ic )
(上記の環は、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 及びハロゲン原子からなる 群から選ばれる 1又は 2個以上の置換基を有していてもよく、 該低級アルキル基 又は該低級アルコキシ基は 1又は 2個以上の置換基を有していてもよい） で表わ される炭化水素環基である請求の範囲第 7項に記載の化合物又はその塩。
9 . Rlfllが低級アルキル基 （該アルキル基は環構造を含んでいてもよく、 1又は 2個以上の置換基を有していてもよい） である請求の範囲第 7項又は第 8項に記 載の化合物又はその塩。
1 0 . R1Q3が窒素原子、 酸素原子、 及び硫黄原子からなる群から選ばれるヘテロ 原子を 1又は 2個以上有する置換基を 1又は 2個以上有するアルキル基である請 求項の範囲第 7項から第 9項のいずれか 1項に記載の化合物又はその塩。
1 1 . R1Q3が示すアルキル基上の置換基が、 水酸基、 アミノ基、 シァノ基、 カル バモイル基、 スルファモイル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 低級 アルキルスルホニルァミノ基、 低級アルキルカルボニルァミノ基、 ヒドロキシァ ルキル基、 ヒドロキシアルキルォキシ基、 アルコキシアルキルォキシ基、 モノア ルキルアミノ基、 ジアルキルアミノ基、 低級アルキルスルホニルアミノアルコキ シ基、 低級アルキル力ルポニルァミノアルコキシ基、 低級アルキルスルホニルァ ミノアルキルチオ基、 低級アルキルカルボニルアミノアルキルチオ基、 テトラゾ リル基、 トリァゾリル基、 イミダゾリル基、 ピリジル基、 モルホリニル基、 モル ホリノ基、 チオモルホリノ基、 ピペラジノ基、 ピペラジニル基、 ピペリジノ基、 ピペリジニル基、 ピロリジニル基、 トリァゾリルチオ基、 及びイミダゾリルチオ 基からなる群から選ばれる置換基である請求の範囲第 10 項に記載の化合物又は その塩。
1 2 . R1()2及び] が互いに結合してそれらが結合する窒素原子とともに形成する 環が下記の式 (XXI I) ： (XXII )
Figure imgf000133_0001
〔式中、 Xは- CH2_、 - 0-、 - S -、 - NH -、 又は- NRlD8- [式中、 Rl()8は低級アルキル基、 低級ァシル基、 フエニル基、 又はへテロ環基 （該低級アルキル基、 該低級ァシル 基、 該フエ二ル基、 又は該ヘテロ環基は 1又は 2個以上の置換基を有していても よい） を示す] を示し；
nは 1〜4の整数を示し；
Rlfl7は水酸基、 アミノ基、 シァノ基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級 アルキルチオ基、 低級アルキルカルボニル基 （該低級アルキル基、 該低級アルコ キシ基、 該低級アルキルチオ基、 又は該低級アルキルカルボ二ル基は環構造を含 んでいてもよく、 1又は 2個以上の置換基を有していてもよい）、 ァリール基（該 ァリール基は 1又は 2個以上の置換基を有していてもよい）、又はへテロ環基を示 し；
1は 0〜4の整数を示し、 R1D7が複数個存在する場合には R1*17はそれぞれ独立であ り、 同一でも異なっていてもよい〕 で表わされる環である請求の範囲第 7項から 第 1 1項のいずれか 1項に記載の化合物又はその塩。
1 3 . Xが- CH2-、 - 0-、 又は- S-である請求の範囲第 12項に記載の化合物又はそ の塩。
1 4 .請求の範囲第 1項から第 13項のいずれか 1項に記載の化合物及び生理学的 に許容されるその塩、 並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群か ら選ばれる物質を有効成分として含む医薬。
1 5 . 摂食調整のための請求の範囲第 14項に記載の医薬。
1 6 . 糖尿病の予防及び 又は治療のための請求の範囲第 14項に記載の医薬。
1 7 . 高コレステロール血症、 高脂血症、 又は動脈硬化症の予防及び Z又は治療 のための請求の範囲第 14項に記載の医薬。
1 8 .神経べプチド Y受容体リガンドである請求の範囲第 1項から第 13項のいず れか 1項に記載の化合物又は生理学的に許容されるその塩。
1 9 . 請求の範囲 14項から第 16項に記載の医薬の製造ための請求の範囲第 1項 から第 13項のいずれか 1項に記載の化合物及び生理学的に許容されるその塩、並 びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質の使用。
2 0 . 節食の調節方法であって、請求の範囲第 1項から第 13項に記載の化合物及 び生理学的に許容されるその塩、 並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物か らなる群から選ばれる物質の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含 む方法。
2 1 . NPY が関与する疾患の治療及びノ又は予防方法であって、 請求の範囲第 1 項から第 13項に記載の化合物及び生理学的に許容されるその塩、並びにそれらの 水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質の有効量をヒトを含む 哺乳類動物に投与する工程を含む方法。
2 2 . 下記の一般式（IV) ：
Figure imgf000134_0001
〔式中、 A 'は 5〜了員の炭化水素環基 （環上には水酸基、 低級アルキル基、 低級 ァシル基、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 アミノ基、 モノ低級アルキルアミ ノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級ァシルァミノ基、 及びアミド基からなる群 から選ばれる 1又は 2個以上の置換基を有してもよく、 該低級アルキル基、 該低 級ァシル基、 又は該低級アルコキシ基は 1又は 2個以上の置換基を有していても よい） を示し；
L 'は、 -NR63- CO-、 - CO- NR63_、 -NR63 - CS -、 _CS - NR63 -、 - NR63-S02-、 及び- S02 - NR63- (式中、 R63は水素原子、 低級アルキル基、 又は低級ァシル基を示し、 該低級アル キル基又は該低級ァシル基は 1又は 2個以上の置換基を有していてもよい） から なる群から選ばれる連結基を示し；
Qはアルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 アルキルアルケニル基、 シクロ アルキル基、 アルキルシクロアルキルアルキル基、 ァリ一ル基、 ヘテロ環基、 ァ ルキルシクロアルキル基、 シクロアルキルアルキル基、 及びアルキルァザシクロ アルキル基からなる群から選ばれる置換基 （該置換基は 1又は 2個以上の置換基 を有していてもよい） を示し；
は低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 及び低級ァシル基 からなる群から選ばれる置換基 （該置換基は環構造を含んでいてもよく、 1又は 2個以上の置換基を有していてもよい） を示し；
R51、 R52、 及び R53はそれぞれ独立に水素原子、 水酸基、 低級アルキル基、 低級ァ シル基、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 アミノ基、 モノ低級アルキルアミノ 基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級ァシルァミノ基、 及びアミド基からなる群か ら選ばれる置換基 （該置換基は 1又は 2個以上の置換基を有していてもよい） を 示す〕 で表わされる化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含 む神経ペプチド Y受容体リガンド。
2 3 . L 'が- C0NR63-である請求の範囲第 22項に記載の一般式（IV)で表わされる 化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む神経ペプチド Y受 容体リガンド。
2 4 . 請求の範囲第 1項又は第 23項に記載の一般式（IV)で表わされる化合物及 び生理学的に許容されるその塩、 並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物か らなる群から選ばれる物質を有効成分として含む摂食調整のための医薬。
2 5 . 請求の範囲第 II項又は第 23項に記載の一般式（IV)で表わされる化合物及 び生理学的に許容されるその塩、 並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物か らなる群から選ばれる物質を有効成分として含む糖尿病の予防及び/又は治療の ための医薬。
2 6 . 請求の範囲第 22項又は第 23項に記載の一般式（IV)で表わされる化合物及 び生理学的に許容されるその塩、 並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物か らなる群から選ばれる物質を有効成分として含む高コレステロール血症、 高脂血 症、 又は動脈硬化症の予防及び Z又は治療のための医薬。
2 7 . 請求の範囲 24項から第 26 項に記載の医薬の製造ための請求の範囲第 1 項又は第 23項に記載の化合物及び生理学的に許容されるその塩、並びにそれらの 水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質の使用。
2 8 . 節食の調節方法であって、 請求の範囲第 22項又は第 23項に記載の一般式 (IV)で表わされる化合物及び生理学的に許容されるその塩、 並びにそれらの水和 物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質の有効量をヒトを含む哺乳 類動物に投与する工程を含む方法。
2 9 . NPYが関与する疾患の治療及びノ又は予防方法であって、 請求の範囲第 22 項又は第 23 項に記載の一般式（IV)で表わされる化合物及び生理学的に許容され るその塩、 並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる 物質の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法。
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