WO2000062736A3 - Oligonucleotide antisens a faible teneur en adenosine, compositions, kit et procede pour le traitement d'affections des voies aeriennes associees a la bronchoconstriction, a l'inflammation pulmonaire, aux allergies et a la depletion de surfactant - Google Patents

Oligonucleotide antisens a faible teneur en adenosine, compositions, kit et procede pour le traitement d'affections des voies aeriennes associees a la bronchoconstriction, a l'inflammation pulmonaire, aux allergies et a la depletion de surfactant Download PDF

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Abstract

L'invention concerne un procédé in vivo de libération sélective d'un acide nucléique sur un gène cible ou ARNm, qui consiste à appliquer localement, par exemple sur le système respiratoire d'un sujet, une dose thérapeutique d'un oligonucléotide (oligo) antisens par rapport à la région du codon initiateur, à la région codante, aux jonctions intron-exon 3' ou 5' dans 2 à 10 nucléotides des jonctions du gène, ou antisens par rapport à un ARNm complémentaire du gène, en quantité efficace pour que le polynucléotide cible soit atteint, et à réduire ou à inhiber l'expression. Par ailleurs, un procédé de traitement d'un effet à médiation adénosinique, consiste à administrer localement à un sujet un oligo antisens, en dose efficace pour le traitement de maladie respiratoire, pulmonaire ou des voies aériennes. Afin de minimiser le déclenchement des récepteurs d'adénosine par leur métabolisme, les oligos administrés présentent une faible teneur en adénosine ou en sont sensiblement exempts. L'invention porte sur une composition et des préparations pharmaceutiques qui comprennent l'oligo antisens par rapport à un récepteur d'adénosine, des gènes et des ARNm les codant, des régions adjacentes génomiques et d'ARNm, des limites introniques et exoniques et tous les segments apparentés au plan régulatoire et fonctionnel des gènes et des ARNm codant pour les polypeptides, leurs sels et leurs mélanges. Diverses préparations contiennent un véhicule requis, et éventuellement d'autres additifs et des agents bioactifs. Les agents à faible teneur en adénosine ou exempts d'adénosine (des-A) utilisés pour la mise en oeuvre du procédé de l'invention, peuvent être préparés par la sélection d'un ou plusieurs gènes cibles, d'une ou plusieurs régions adjacentes génomiques, d'un ou plusieurs ARN et/ou d'un ou plusieurs polypeptides associés à une ou plusieurs maladies ou un ou plusieurs états affectant les voies aériennes pulmonaires, par l'obtention de la séquence du ou des ARN correspondant au(x) gène(s) et/ou à la ou aux régions adjacentes génomiques, et/ou des ARN codant pour le(s) polypeptide(s) cibles, par la sélection d'au moins un segment de l'ARNm qui peut être jusqu'à 60 % exempt de thymidine (T) et par la synthèse d'un ou plusieurs oligonucléotides antisens par rapport aux segments d'ARNm qui sont exempts d'adénosine (A), par le remplacement de A par une base universelle, lorsqu'elle est présente dans l'oligonucléotide. L'agent peut être préparé par la sélection de séquences nucléotidiques cibles à fragments de G et C, qui présentent une faible teneur en T, et par le remplacement éventuel de A dans les oligonucléotides antisens par une base universelle ou de remplacement. L'agent, la composition et les préparations sont utilisés pour le traitement prophylactique, préventif et thérapeutique d'affections associées à une respiration altérée, aux allergies pulmonaires et/ou à l'inflammation et à la déplétion de surfactant pulmonaire ou à l'hypoproduction de surfactant, comme la vasoconstriction pulmonaire, l'inflammation, les allergies, la rhinite allergique, l'asthme, les troubles de la respiration, la douleur pulmonaire, la fibrose kystique du poumon, la bronchoconstriction. Le traitement de l'invention est conçu pour être administré conjointement avec d'autres traitements, par exemple avant, pendant et après d'autres traitements, dont, entre autres, le rayonnement, la chimiothérapie, la thérapie par anticorps et la chirurgie. Ledit agent peut également être administré efficacement à des fins thérapeutiques ou prophylactiques, seul pour des états sans thérapies connues ou en tant que substitut aux thérapies à effets secondaires indésirables. Le traitement de l'invention peut être administré directement dans le système respiratoire d'un sujet, de manière que l'agent atteigne directement les poumons, ou par d'autres modes d'a
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